CN107353342B - PDGF受体β结合多肽 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以高亲和性特异性结合于靶抗原(例如人类抗原，例如人类PDGFRβ)的结合多肽(例如抗体或其片段)。本发明亦提供结合多肽的文库、药物组合物，以及编码结合多肽的核酸、重组表达载体及用于制造这样的结合多肽的宿主细胞。本发明亦涵盖使用本发明的结合多肽以诊断及治疗疾病的方法。

Description

PDGF受体β结合多肽
本申请主张2011年12月5日申请的美国临时申请61/566,778以及2012年3月14日申请的美国临时申请61/610,905的优先权，所述临时申请均以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及PDGF受体β结合多肽。
背景技术
血小板源性生长因子(PDGF)是间叶活动来源的细胞中的强力分裂原及化学引诱物且涉及许多疾病的病理学。PDGF以二硫化物连接的二聚物存在，所述二聚物是由两条可组合形成三种独特PDGF同种型AA、BB或AB的同源链A或B组成。PDGF的所有同种型均通过结合至细胞表面PDGF受体(PDGFR)来介导其促有丝分裂效果。
PDGF受体属于酪氨酸激酶家族且由两种受体同种型α及β组成。α及β同种型可通过其独特配体结合特异性加以区分。PDGFβ受体可仅结合至B链(同种型BB及AB)，而PDGFα受体可结合至PDGF的所有同种型。
PDGF与细胞表面PDGFR的结合引起受体二聚化及反式自体磷酸化，进而又引起细胞内信号传导事件，所述事件尤其引起细胞增殖及细胞迁移。因此，阻断PDGF结合和/或受体二聚化的PDGFR拮抗剂可用以治疗或预防与PDGFR活化相关的疾病。
因此，在本领域中需要可用以治疗与PDGFR活化相关的疾病的新颖PDGFR拮抗剂。
发明内容
本发明提供以高亲和性特异性结合于靶抗原(例如人类抗原，例如人类PDGF)的结合多肽(例如抗体或其片段)。在一优选实施方案中，本发明提供以高亲和性结合于PDGFRβ(例如人类PDGFRβ)且拮抗PDGFRβ活化的结合多肽。这样的结合多肽尤其适用于治疗PDGFRβ相关疾病或病症(例如年龄相关的黄斑变性(AMD))。本发明亦提供结合多肽的文库、药物组合物，以及编码结合多肽的核酸、重组表达载体及用于制造这样的结合多肽的宿主细胞。本发明亦涵盖使用本发明的结合多肽来检测PDGFRβ及调节PDGFRβ活性的方法。
因此，在一方面，本发明提供经分离结合多肽，其包含VH域，其中作为分离域，VH域以小于100pM的Kd结合于抗原。
在另一方面，本发明提供特异性结合于PDGFRβ的经分离结合多肽，其包含如SEQID NO:1中所示的CDR3序列。
在某些实施方案中，结合多肽包含VH域，所述VH域包含SEQ ID NO:1所示的HCDR3氨基酸序列。VH域可进一步包括包含选自SEQ ID NO:2-32的氨基酸序列的HCDR2和/或包含选自SEQ ID NO:33-62的氨基酸序列的HCDR1。
在某些实施方案中，多肽包含VH域，所述VH域包含与选自SEQ ID NO:318-368的VH域氨基酸序列享有至少80％(例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)氨基酸同一性的氨基酸序列。
在某些实施方案中，多肽包含VH域，所述VH域包含选自SEQ ID NO:318-368的氨基酸序列。
在某些实施方案中，结合多肽包含VL域。VH域可进一步包括包含选自SEQ ID NO:63-147的氨基酸序列的LCDR3、包含选自SEQ ID NO:148-232的氨基酸序列的LCDR2和/或包含选自SEQ ID NO:233-317的氨基酸序列的LCDR1。
在某些实施方案中，多肽包含VL域，所述VL域包含与选自SEQ ID NO:369-453的VL域氨基酸序列享有至少80％(例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)氨基酸同一性的氨基酸序列。
在某些实施方案中，多肽包含VL域，所述VL域包含选自SEQ ID NO:369-453的氨基酸序列。
在其它方面，本发明提供结合多肽，其与包含SEQ ID No:318所示的VH域氨基酸序列的结合多肽结合于PDGFRβ上的相同表位。在一优选实施方案中，结合多肽包含与选自SEQID NO:318-368的VH域氨基酸序列享有至少80％氨基酸同一性(例如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)的VH域氨基酸序列。
在另一方面，本发明提供结合多肽，其与包含如SEQ ID No:318所示的VH域氨基酸序列的结合多肽竞争结合于PDGFRβ。在一优选实施方案中，结合多肽包含与选自SEQ IDNO:318-368的VH域氨基酸序列享有至少80％氨基酸同一性的VH域氨基酸序列。
在某些实施方案中，本发明的结合多肽抑制PDGFRβ活性。在一实施方案中，PDGFRβ活性通过拮抗PDGF与PDGFRβ的结合来抑制。在另一实施方案中，PDGFRβ活性通过拮抗PDGFRβ二聚化来抑制。
在某些实施方案中，本发明的结合多肽以小于100pM的Kd和/或以小于10-3s-1的解离速率结合于PDGFRβ。
在某些实施方案中，本发明的结合多肽特异性结合于小鼠及人类PDGFRβ。
在某些实施方案中，本发明的结合多肽以小于5nM的IC50拮抗PDGF与PDGFRβ的结合、以小于4nM的IC50抑制PDGFRβ的配体诱导性酪氨酸磷酸化、以小于6nM的IC50抑制视网膜周细胞迁移，和/或具有至少68℃的熔融温度(Tm)。
在另一方面，本发明提供编码本发明的结合多肽的经分离核酸。
在另一方面，本发明提供包含编码本发明的结合多肽的经分离核酸的重组表达载体。
在另一方面，本发明提供表达本发明的结合多肽的宿主细胞。
在另一方面，本发明提供制造特异性结合于人类PDGFRβ的结合多肽的方法，其包括将能够表达本发明的结合多肽的宿主细胞在使得所述宿主细胞产生结合多肽的条件下进行培养。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的结合多肽及一种或更多种药学上可接受的载体(carrier)。
在另一方面，本发明提供用于治疗疾病或病症PDGFRβ相关疾病或病症(例如年龄相关的黄斑变性(AMD)或癌症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的药物组合物。
在另一方面，本发明提供不成对VH域的多样文库，其中文库各成员结合于人类PDGFRβ。在一优选实施方案中，文库各成员包含SEQ ID NO:1所示的CDR3氨基酸序列及在于FR1-FR3区域的多样性。在一优选实施方案中，文库为核酸展示文库(例如DNA展示文库)。
在另一方面，本发明提供稳定VH/VL对的多样文库，其中文库各成员结合于人类PDGFRβ。在一优选实施方案中，文库各成员包含VH域，所述VH域包含SEQ ID NO:1所示的CDR3氨基酸序列。在一优选实施方案中，VL域为人类VL域。在一优选实施方案中，文库为核酸展示文库(例如DNA展示文库)。
附图说明
图1为用于所公开方法的示范性VH域核酸展示文库构建的示意图。
图2描绘量测XB1511VH域、未经选择的XB1511CDR3/构架改组DNA展示文库(R0)及XB1511CDR3/构架改组DNA展示文库池在四轮选择(R4)后与人类或小鼠PDGFRβ的结合的体外结合分析结果。
图3描绘量测XB1511及构架改组衍生物XB2202及XB2708与人类PDGFRβ的结合动力学的表面等离子体共振结合研究的结果。
图4描绘量测XB2202与人类(A)及小鼠(B)PDGFRβ的结合动力学的表面等离子体共振结合分析的结果。
图5描绘量测XB2708与人类(A)及小鼠(B)PDGFRβ的结合动力学的表面等离子体共振结合分析的结果。
图6为用于所公开方法的示范性VL核酸展示文库的构建的示意图。
图7描绘量测包含自VH/VL成对DNA展示筛选的第二轮筛选池分离的VL域的XB1511/VL scFv与人类PDGFRβ的结合的ELISA分析的结果。
图8描绘量测包含自VH/VL成对DNA展示筛选的第三轮筛选池分离的VL域的XB1511/VL scFv与人类PDGFRβ的结合的ELISA分析的结果。
图9描绘量测包含自VH/VL成对DNA展示筛选的第二轮筛选池分离的VL域的XB2202/VL scFv与人类PDGFRβ的结合的ELISA分析的结果。
图10描绘量测来自图9中所示的XB1511/VL scFv的不成对VL域与人类PDGFRβ的结合的ELISA分析的结果。
图11描绘量测35S Met标记的XB1511VH域及获自VH/VL成对DNA展示筛选的含XB1511的scFV与人类PDGFRβ的结合的溶液结合亲和性研究的结果。
图12描绘量测35S Met标记的XB2202VH域及获自VH/VL成对DNA展示筛选的含XB2202的scFV与人类PDGFRβ的结合的溶液结合亲和性研究的结果。
图13描绘量测在各种浓度的XB2202下PDGF-BB与PDGFRβ结合的动力学的表面等离子体共振竞争结合分析的结果。
图14描绘量测XB2708对周细胞迁移的抑制的体外细胞迁移分析的结果。
图15描绘量测含XB1511的IgG1抑制人类包皮纤维母细胞迁移能力的无标记迁移分析的结果。
图16描绘量测XB2202VH域及XB2202/A4scFv在各种温度下孵育后与人类PDGFRβ的结合的ELISA分析的结果。
具体实施方式
本发明提供以高亲和性特异性结合于靶抗原(例如人类抗原)的结合多肽(例如抗体或其片段)。在一优选实施方案中，本发明的结合多肽以高亲和性结合于PDGFRβ(例如人类PDGFRβ)且抑制PDGFRβ活性。这样的结合多肽尤其适用于治疗PDGFRβ相关疾病或病症(例如年龄相关的黄斑变性(AMD))。本发明亦提供结合多肽的文库、药物组合物、以及编码结合多肽的核酸、重组表达载体及用于制造这样的结合多肽的宿主细胞。本发明亦涵盖使用本发明的结合多肽来检测PDGFRβ及调节PDGFRβ活性的方法。
I：定义
为使本发明可较容易地理解，首先定义某些术语。
如本文所用，术语“PDGFRβ”指血小板源性生长因子受体β。本领域中熟知PDGFRβ核苷酸及多肽序列。示范性人类PDGFRβ氨基序列阐述于GenBank保藏GI:4505683中，且示范性小鼠PDGFRβ氨基序列阐述于GenBank保藏GI:226371752中。
如本文所用，术语“PDGF”指血小板源性生长因子。本领域中熟知PDGF核苷酸及多肽序列。示范性人类PDGF氨基序列阐述于GenBank保藏GI:4505681中，且示范性小鼠PDGF氨基序列阐述于GenBank保藏GI:400744中。
如本文所用，术语“结合多肽”指含有抗体的抗原结合位点的全部或一部分(例如重链和/或轻链可变域的全部或一部分，例如重链可变域的至少HCDR3)以使结合多肽特异性识别靶抗原的多肽。结合多肽的非限制性实例包括抗体或其片段，及已变为包含抗体的抗原结合位点的全部或一部分的免疫球蛋白样域(例如纤连蛋白域)。
如本文所用，术语“抗体”指包含四条多肽链，即通过双硫键互连的两条重链(H)链及两条轻(L)链的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如IgM)。各重链包含重链可变区(缩写为VH)及重链恒定区。重链恒定区包含三个域，即CH1、CH2及CH3。各轻链包含轻链可变区(缩写为VL)及轻链恒定区。轻链恒定区包含一个域(CL1)。VH及VL区可进一步细分成称为互补决定区(CDR)的高变区，穿插有称为构架区(FR)的更保守区。
如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的以酶促方式可获得的合成或基因工程化的多肽或醣蛋白。抗体的抗原结合片段可使用任何适合的标准技术例如源于完整抗体分子，所述标准技术诸如为蛋白水解消化或重组遗传工程化技术，其涉及操作及表达DNA编码抗体可变及任选的恒定域。抗原结合部分的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；及(vii)由模拟抗体高变区(例如经分离互补决定区(CDR))的氨基酸残基组成的最小识别单元。表述“抗原结合部分”亦涵盖其它工程化的分子，诸如双抗体(diabody)、三抗体(triabody)、四抗体(tetrabody)及微型抗体。
如本文所用，术语“VH域”及“VL域”分别指单一抗体可变重链及轻链域，其包含FR(构架区)1、2、3及4及CDR(互补决定区)1、2及3(参见Kabat等人,(1991)Sequences ofProteins of Immunological Interest.(NIH出版第91-3242期,Bethesda)。
如本文所用，术语“FR1-FR3”指涵盖FR1、CDR2、FR2、CDR2及FR3但排除CDR3及FR4区的VH区。
如本文所用，术语“不成对”指VH或VL分别未连接(共价或非共价)于互补VL或VH域。
如本文所用，术语“互补VL或VH域”指分别与VH或VL域相联以形成VH/VL对的VL或VH域。
如本文所用，术语“VH/VL对”指单一VH与单一VL域的非共价二聚体，其中VL与VH域以类似于在完整四聚免疫球蛋白分子中所观察到的方式相联，且所述二聚体可特异性结合于至少一种靶抗原。“稳定VH/VL对”为不显示取代基VH与VL域在生理条件下显著解离的VH/VL对。
如本文所用，术语“CDR”或“互补决定区”意思是见于重链与轻链多肽两者的可变区内的非连续的抗原结合位点。Kabat等人,J.Biol.Chem.252,6609-6616(1977)及Kabat等人,Sequences of protein of immunological interest.(1991)，及Chothia等人,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)及MacCallum等人,J.Mol.Biol.262:732-745(1996)已描述了这些特定区域，其中所述定义包括当彼此相比较时氨基酸残基的重迭或子集。阐述涵盖如上文引用的参考文献各自所定义的CDR的氨基酸残基以便比较。优选地，术语“CDR”为如Kabat基于序列比较所定义的CDR。
如本文所用，术语“构架(FR)氨基酸残基”指免疫球蛋白链的构架区中的那些氨基酸。如本文所用，术语“构架区”或“FR区”包括作为可变区的部分而非CDR(例如，使用Kabat定义的CDR)的部分的氨基酸残基。
如本文所用，术语“特异性结合于”指结合多肽以至少约1×10-6M、1×10-7M、1×10-8M、1×10-9M、1×10-10M、1×10-11M、1×10-12M或更多的Kd结合于抗原，和/或以比其对非特异性抗原的亲和性至少两倍大的亲和性结合于抗原的能力。然而应了解，结合多肽能够特异性结合于两种或更多在序列中相关的抗原。举例而言，本发明的结合多肽可特异性结合于人类与非人类(例如小鼠或非人类灵长动物)两者的PDGFRβ。
如本文所用，术语“抗原”指由结合多肽所识别的结合位点或表位。
如本文所用，术语“核酸展示文库”指任何技术上公认的体外无细胞表型-基因型连接的展示，其包括(不限于)例如以下所示：美国专利第7,195,880号；第6,951,725号；第7,078,197号；第7,022,479号；第6,518,018号；第7,125,669号；第6,846,655号；第6,281,344号；第6,207,446号；第6,214,553号；第6,258,558号；第6,261,804号；第6,429,300号；第6,489,116号；第6,436,665号；第6,537,749号；第6,602,685号；第6,623,926号；第6,416,950号；第6,660,473号；第6,312,927号；第5,922,545号；及第6,348,315号，及WO2010/011944，所述专利均以全文引用的方式并入本文中。
如本文所用，术语“载体”意欲指能够输送其已连接的另一核酸的核酸分子。一种类型的载体为“质粒”，其指可连接其它DNA区段的圆形双链DNA环。另一类型的载体为病毒载体，其中其它DNA区段可连接至病毒基因组。某些载体能够在其被引入的宿主细胞(例如，具有细菌复制起点的细菌载体，及游离型哺乳动物载体)中自体复制。其它载体(例如非游离型哺乳动物载体)在引入宿主细胞中时可整合至宿主细胞的基因组中，由此连同宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导其可操作地连接到的基因的表达。这样的载体在本文中称作“重组表达载体”(或简称“表达载体”)。一般而言，表达载体在重组DNA技术中的效用经常呈质粒形式。术语“质粒”与“载体”可互换使用。然而，本发明意欲包括这样的表达载体的其它形式，诸如病毒载体(例如，复制缺陷反转录病毒、腺病毒及腺相关病毒)，其提供等效功能。
如本文所用，术语“宿主细胞”意欲指已引入重组表达载体的细胞。应了解，此术语不仅意欲指特定受试细胞，而且指这样细胞的子代。因为后代中可能因突变或环境影响而出现某些修改，所以此子代实际可能不与亲本细胞相同，但仍包括于如本文所用的术语“宿主细胞”的范畴内。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗的(treating)”、“治疗(treatment)”指本文所述的治疗或预防措施。“治疗”方法采用向受试者，例如患有PDGFRβ相关疾病或病症(例如AMD)或易患此疾病或病症的受试者施用本发明的抗体或抗原结合部分，以预防、治愈、延迟疾病或病症或复发性疾病或病症、降低其严重性，或改善其一种或更多种症状，或以延长受试者存活期以超出无此治疗时的预期存活期。
如本文所用，术语“PDGFRβ相关疾病或病症”包括与PDGFRβ活性相关的疾病病况和/或症状。示范性PDGFRβ相关疾病或病症包括(但不限于)年龄相关的黄斑变性(AMD)及癌症。
如本文所用，术语“有效量”指当向受试者施用时足以实现如本文所述的PDGFRβ相关疾病或病症的治疗、预后或诊断的结合多肽的量。治疗有效量将视所治疗的受试者及疾病病状、受试者体重及年龄、疾病病状的严重性、施用方式等而变化，其可由本领域普通技术人员轻易确定。施用剂量可介于例如本发明的结合多肽的约1ng至约10,000mg、约1μg至约5,000mg、约1mg至约1,000mg、约10mg至约100mg范围内。可调整给药方案以提供最佳治疗反应。有效量亦为结合多肽的任何毒性或有害作用(亦即副作用)均已减到最小和/或有利效果更重要的量。
如本文所用，术语“受试者”包括任何人类或非人类动物。
如本文所用，术语“表面等离子体共振”指光学现象，其允许通过例如使用BIAcoreTM系统(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)来检测生物传感器基质内的蛋白质浓度变化来分析实时相互作用。
如本文所用，术语“KD”指特定结合多肽/抗原相互作用的平衡解离常数。
如本文所用，术语“解离速率”指特定结合多肽/抗原相互作用的解离速率(Koff)。
如本文所用，术语“表位”指在本发明的结合分子中与特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可具有一个以上表位。因此，不同抗体可结合于抗原上的不同区域且可具有不同生物作用。表位可为构象的或线性的。构象表位通过来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生。线性表位为通过多肽链中相邻氨基酸残基产生的表位。
II.结合多肽
在一方面，本发明提供包含VH域的结合多肽，其中作为经分离域，VH域以小于约200pM(例如约200、190、180、175、170、160、150、140、130、120、110、100、95、90、80、75、70、65、60、55、50、40、30、20、10、5或1pM或更少)的Kd结合于抗原。
在另一方面，本发明提供特异性结合于PDGFRβ且抑制PDGFRβ活性的结合多肽(例如，抗体或其抗原结合片段)。这样的结合多肽尤其适用于治疗PDGFRβ相关疾病或病症(例如年龄相关的黄斑变性或AMD)。
一般而言，本发明的PDGFRβ结合多肽包含特异性结合于PDGFRβ的重链CDR3(HCDR3)氨基酸序列。一种适用于本发明的结合多肽的非限制性HCDR3序列为如SEQ ID NO:1(HGGDRSY)所示的重链CDR3氨基酸序列。在其它实施方案中，重链CDR3序列为SEQ ID NO:1的变体，其相对于SEQ ID NO:1包含至少一个(例如一、二或三个)保守氨基酸取代。
可合并特异性结合于PDGFRβ的重链CDR3氨基酸序列(例如SEQ ID NO:1(HGGDRSY)所示的CDR3氨基酸序列)的任何结合多肽均可用于本发明的结合多肽中，包括(不限于)抗体或其片段，及免疫球蛋白样域。适合的免疫球蛋白样域包括(不限于)纤连蛋白域(参见例如Koide等人,(2007),Methods Mol.Biol.352:95-109，其以全文引用的方式并入本文中)、DARPin(参见例如Stumpp等人,(2008)Drug Discov.Today 13(15-16):695-701，其以全文引用的方式并入本文中)、蛋白质A的Z域(参见Nygren等人,(2008)FEBS J.275(11):2668-76，其以全文引用的方式并入本文中)、脂质运载蛋白(Lipocalin)(参见，例如Skerra等人,(2008)FEBS J.275(11):2677-83，其以全文引用的方式并入本文中)、Affilin(无对应中译文)(参见例如Ebersbach等人,(2007)J.Mol.Biol.372(1):172-85，其以全文引用的方式并入本文中)、Affitin(参见例如Krehenbrink等人,(2008).J.Mol.Biol.383(5):1058-68，其以全文引用的方式并入本文中)、Avimer(无对应中译文)(参见例如Silverman等人,(2005)Nat.Biotechnol.23(12):1556-61，其以全文引用的方式并入本文中)、Fynomer(无对应中译文)(参见例如Grabulovski等人,(2007)J Biol Chem 282(5):3196-3204，其以全文引用的方式并入本文中)及库尼兹(Kunitz)域肽(参见,例如Nixon等人,(2006)Curr Opin DrugDiscov Devel 9(2):261-8，其以全文引用的方式并入本文中).
在一优选实施方案中，PDGFRβ结合多肽为抗体或其抗原结合片段，其包含VH域和/或VL域。表1-4中阐述适用于本发明的示范性CDR、VH及VL氨基酸序列。因此，在某些实施方案中，结合多肽可包含HCDR3(SEQ ID NO:1)以及HCDR2和/或HCDR1序列，其独立地选自表1中所示的重链HCDR2或HCDR1序列中任一者。在某些实施方案中，本发明的结合多肽可进一步包含轻链CDR，其独立地选自表2中所示的轻链CDR1、CDR2或CDR3序列中任一者。举例而言，本发明的结合多肽可包含表3中所示的重链可变(VH)域中任一者，任选地与表4中所示的轻链可变(VL)域中任一者配对。
表1：示范性抗PDGFRβ抗体的重链CDR氨基酸序列
Figure BDA0001380274300000091
表2：示范性抗PDGFRβ抗体的轻链CDR氨基酸序列
Figure BDA0001380274300000092
Figure BDA0001380274300000101
Figure BDA0001380274300000111
表3：示范性抗PDGFRβ抗体的重链可变域(VH)氨基酸序列
Figure BDA0001380274300000112
Figure BDA0001380274300000121
Figure BDA0001380274300000131
表4：示范性抗PDGFRβ抗体的轻链可变域(VL)氨基酸序列
Figure BDA0001380274300000141
Figure BDA0001380274300000151
Figure BDA0001380274300000161
Figure BDA0001380274300000171
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1的重链CDR3序列以及一种或更多选自SEQ ID NO:2-317的CDR区氨基酸序列。在示范性实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含分别选自以下的HCDR3、HCDR2及HCDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:1、2及3；1、2及34；1、3及35；1、4及35；1、5及36；1、6及36；1、3及36；1、7及36；1、8及36；1、9及36；1、10及38；1、2及38；1、11及39；1、12及40；1、13及41；1、13及42；1、13及33；1、14及43；1、14及44；1、15及45；1、16及45；1、17及46；1、18及47；1、19及47；1、20及48；1、2及49；1、21及50；1、2及51；1、2及52；1、2及53；1、22及54；1、23及55；1、24及56；1、25及46；1、26及57；1、27及58；1、28及59；1、29及60；1、30及61；1、31及62；及1、32及62。
在其它实施方案中，抗体或其抗原结合片段进一步包含分别选自以下的LCDR3、LCDR2及LCDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:63、148及233；64、149及234；65、150及235；66、151及236；67、152及237；68、153及238；69、154及239；70、155及240；71、156及241；72、157及242；73、158及243；741、159及244；75、160及245；76、161及246；77、162及247；78、163及248；79、164及249；80、165及250；81、166及251；82、167及252；83、168及253；84、169及254；85、170及255；86、171及256；87、172及257；88、173及258；89、174及259；90、175及260；91、176及261；92、177及262；93、178及263；94、179及264；95、180及265；96、181及266；97、182及267；98、183及268；99、184及269；100、185及270；101、186及271；102、187及272；103、188及273；104、189及274；105、190及275；106、191及276；107、192及277；108、193及278；109、194及279；110、195及280；111、196及281；112、197及282；113、198及283；114、199及284；115、200及285；116、201及286；117、202及287；118、203及288；119、204及289；120、205及290；121、206及291；122、207及292；123、208及293；124、209及294；125、210及295；126、211及296；127、212及297；128、213及298；129、214及299；130、215及300；131、216及301；132、217及302；133、218及303；134、219及304；135、220及305；136、221及306；137、222及307；138、223及308；139、224及309；140、225及310；141、226及311；142、227及312；143、228及313；144、229及314；145、220及315；146、231及316；及147、232及317。
在其它实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:1中所示的的HCDR3氨基酸序列，及分别选自以下的LCDR3、LCDR2及LCDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:63、148及233；64、149及234；65、150及235；66、151及236；67、152及237；68、153及238；69、154及239；70、155及240；71、156及241；72、157及242；73、158及243；741、159及244；75、160及245；76、161及246；77、162及247；78、163及248；79、164及249；80、165及250；81、166及251；82、167及252；83、168及253；84、169及254；85、170及255；86、171及256；87、172及257；88、173及258；89、174及259；90、175及260；91、176及261；92、177及262；93、178及263；94、179及264；95、180及265；96、181及266；97、182及267；98、183及268；99、184及269；100、185及270；101、186及271；102、187及272；103、188及273；104、189及274；105、190及275；106、191及276；107、192及277；108、193及278；109、194及279；110、195及280；111、196及281；112、197及282；113、198及283；114、199及284；115、200及285；116、201及286；117、202及287；118、203及288；119、204及289；120、205及290；121、206及291；122、207及292；123、208及293；124、209及294；125、210及295；126、211及296；127、212及297；128、213及298；129、214及299；130、215及300；131、216及301；132、217及302；133、218及303；134、219及304；135、220及305；136、221及306；137、222及307；138、223及308；139、224及309；140、225及310；141、226及311；142、227及312；143、228及313；144、229及314；145、220及315；146、231及316；及147、232及317。
在其它实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含分别选自以下的HCDR3、HCDR2及HCDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:1、2及3；1、2及34；1、3及35；1、4及35；1、5及36；1、6及36；1、3及36；1、7及36；1、8及36；1、9及36；1、10及38；1、2及38；1、11及39；1、12及40；1、13及41；1、13及42；1、13及33；1、14及43；1、14及44；1、15及45；1、16及45；1、17及46；1、18及47；1、19及47；1、20及48；1、2及49；1、21及50；1、2及51；1、2及52；1、2及53；1、22及54；1、23及55；1、24及56；1、25及46；1、26及57；1、27及58；1、28及59；1、29及60；1、30及61；1、31及62；及1、32及62，及分别选自以下的LCDR3、LCDR2及LCDR1氨基酸序列：SEQ ID NO:63、148及233；64、149及234；65、150及235；66、151及236；67、152及237；68、153及238；69、154及239；70、155及240；71、156及241；72、157及242；73、158及243；741、159及244；75、160及245；76、161及246；77、162及247；78、163及248；79、164及249；80、165及250；81、166及251；82、167及252；83、168及253；84、169及254；85、170及255；86、171及256；87、172及257；88、173及258；89、174及259；90、175及260；91、176及261；92、177及262；93、178及263；94、179及264；95、180及265；96、181及266；97、182及267；98、183及268；99、184及269；100、185及270；101、186及271；102、187及272；103、188及273；104、189及274；105、190及275；106、191及276；107、192及277；108、193及278；109、194及279；110、195及280；111、196及281；112、197及282；113、198及283；114、199及284；115、200及285；116、201及286；117、202及287；118、203及288；119、204及289；120、205及290；121、206及291；122、207及292；123、208及293；124、209及294；125、210及295；126、211及296；127、212及297；128、213及298；129、214及299；130、215及300；131、216及301；132、217及302；133、218及303；134、219及304；135、220及305；136、221及306；137、222及307；138、223及308；139、224及309；140、225及310；141、226及311；142、227及312；143、228及313；144、229及314；145、220及315；146、231及316；及147、232及317。
在其它实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:318-368所示的VH氨基酸序列中至少一个。
在其它实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:369-453所示的VL氨基酸序列中至少一个。
在其它实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:318、321或360中所示的VH区氨基酸序列，其与选自SEQ ID NO:369-453的VL区氨基酸序列成对。
在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含一种或更多选自SEQ ID NO:1-317的CDR氨基酸序列，其中所述一个或更多个CDR区氨基酸序列包含至少一个或更多保守氨基酸取代(例如1、2、3、4或5个保守氨基酸取代)。保守氨基酸取代包括一类氨基酸经同一类氨基酸取代，其中一类是由以下定义：共同物理化学氨基酸侧链性质及自然界中所见的同源蛋白质中的高取代频率，例如通过标准Dayhoff频率交换矩阵或BLOSUM矩阵确定。已分类出六大类氨基酸侧链且其包括：I类(Cys)；II类(Ser、Thr、Pro、Ala、Gly)；III类(Asn、Asp、Gln、Glu)；IV类(His、Arg、Lys)；V类(Ile、Leu、Val、Met)；及VI类(Phe、Tyr、Trp)。举例而言，以Asp取代另一III类残基，诸如Asn、Gln或Glu为保守取代。因此，抗PDGFRβ抗体中的预测非必需氨基酸残基优选经同一类的另一氨基酸残基置换。本领域中熟知鉴定不消除抗原结合的氨基酸保守取代的方法(参见例如Brummell等人,Biochem.32:1180-1187(1993)；Kobayashi等人,Protein Eng.12(10):879-884(1999)；及Burks等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:412-417(1997))。
在另一实施方案中，本发明提供抗PDGFRβ抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQID NO:318-368中所示的VH区氨基酸序列和/或SEQ ID NO:369-453所示的VL区氨基酸序列分别具有约80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和/或VL区氨基酸序列。
在另一方面，本发明提供与包含SEQ ID NO:318所示的VH域氨基酸序列的抗体或其抗原结合片段结合于相同表位和/或交叉竞争的抗PDGFRβ抗体。这样的抗体可使用常规竞争结合分析，包括例如基于表面等离子体共振(SPR)的竞争分析来识别。
在另一方面，本发明提供不成对VH域的多样文库，其中文库各成员特异性结合于人类PDGFRβ且其中多样性处于FR1-FR3区中。在一优选实施方案中，文库各成员包含特异性结合于人类PDGFRβ的一致重链CDR3(例如，SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列)氨基酸序列，且其中多样性处于FR1-FR3区中。
在另一方面，本发明提供稳定VH/VL对的多样文库，其中文库各成员结合于人类PDGFRβ。文库各成员优选包含VH域，所述VH域包含SEQ ID NO:1所示的CDR3氨基酸序列。可使用本领域中已知的任何方法来选择稳定VH/VL对，所述方法包括(不限于)以全文引用的方式并入本文中的美国临时专利申请案61/453,106中所示的那些。
任何类型的VH或VL域表达文库均可用于本发明的方法中。适合的表达文库包括(不限于)核酸展示、噬菌体展示及细胞表面展示文库(例如酵母、哺乳动物及细菌细胞)。在一优选实施方案中，文库为根据以全文引用的方式并入本文中的WO2010/011944所示的方法产生的核酸展示文库。本领域中熟知筛选表达文库的方法。参见例如AntibodyEngineering:Methods and Protocols.Methods in Molecular Biology第248卷,(B.K.C.Lo,Ed)Humana Press,2004(ISBN:1-58829-092-1)，其以全文引用的方式并入本文中。
III.经修饰的结合多肽
在某些实施方案中，本发明的结合多肽可包含一种或更多种修饰。修饰形式的本发明的结合多肽可使用本领域中已知的任何技术制造。
i)降低免疫原性
在某些实施方案中，使用本领域认可的技术修饰本发明的结合多肽(例如抗体或其抗原结合片段)以降低其免疫原性。举例而言，抗体或其片段可经嵌合化、人化和/或去除免疫化。
在一实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合片段可为嵌合的。嵌合抗体为抗体的不同部分源自不同动物物种的抗体，诸如具有源自鼠单克隆抗体的可变区及人类免疫球蛋白恒定区的抗体。本领域中已知制造嵌合抗体或其片段的方法。参见例如Morrison,Science 229:1202(1985)；Oi等人,BioTechniques 4:214(1986)；Gillies等人,J.Immunol.Methods 125:191-202(1989)；美国专利第5,807,715号；第4,816,567号；及第4,816,397号，其以全文引用的方式并入本文中。为制造“嵌合抗体”所开发的技术(Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.81:851-855(1984)；Neuberger等人,Nature 312:604-608(1984)；Takeda等人,Nature 314:452-454(1985))可用于合成所述分子。举例而言，编码结合特异性的小鼠抗PDGFRβ抗体分子的遗传序列可与具有适当生物活性的人类抗体分子的序列融合在一起。如本文所用，嵌合抗体为不同部分源自不同动物物种的分子，诸如具有源自鼠单克隆抗体的可变区及人类免疫球蛋白恒定区的分子，例如人化抗体。
在另一实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合部分经人化。人化抗体具有包含来自非人类抗体的一或多个互补决定区(CDR)及来自人类抗体分子的构架区的结合特异性。人类构架区中的构架残基经常经CDR供体抗体的相应残基取代以改变，优选地改进抗原结合。这样的构架取代通过本领域熟知的方法鉴定，例如通过模型化CDR与构架残基的相互作用来鉴定对于抗原结合重要的构架残基，及进行序列比较以鉴定在特定位置的不常见构架残基。(参见例如Queen等人,美国专利第5,585,089号；Riechmann等人,Nature 332:323(1988)，其以全文引用的方式并入本文中。)抗体可使用本领域中已知的各种技术人类化，所述技术包括例如CDR移植(EP 239,400；PCT公开号WO 91/09967；美国专利第5,225,539号；第5,530,101号；及第5,585,089号)、面饰(veneering)或表面重整(resurfacing)(EP592,106；EP 519,596；Padlan,Molecular Immunology 28(4/5):489-498(1991)；Studnicka等人,Protein Engineering 7(6):805-814(1994)；Roguska.等人,PNAS91:969-973(1994))及链改组(美国专利第5,565,332号)。
在一些实施方案中，去除免疫化可用以降低PDGFRβ结合多肽(例如抗体或其抗原结合部分)的免疫原性。如本文所用，术语“去除免疫化”包括改变多肽(例如抗体或其抗原结合部分)以修饰T细胞表位(参见例如WO9852976A1、WO0034317A2)。举例而言，可分析本发明起始的PDGFRβ特异性抗体或其抗原结合部分的VH及VL序列，且可自各V区产生显示与序列内互补决定区(CDR)及其它关键残基有关的表位位置的人类T细胞表位“图”。分析来自T细胞表位图的个别T细胞表位以鉴定具有低风险的改变最终抗体活性的替代性氨基酸取代。设计一系列包含氨基酸取代组合的替代性VH及VL序列，且随后将这些序列并入一系列用于本文公开的诊断及治疗方法中的PDGFRβ特异性抗体或其片段中，接着测试其功能。通常产生及测试在12个与24个之间的变异型抗体。接着将包含经修饰V及人类C区的完整重及轻链基因克隆到表达载体中且将后续质粒引入细胞系中以便制造全抗体(wholeantibody)。接着在适当生物化学及生物分析中比较抗体，且鉴定最佳变异体。
ii)效应功能及Fc修饰
本发明的结合多肽可包含介导一种或更多种效应功能的抗体恒定区(例如IgG恒定区，例如人类IgG恒定区，例如人类IgG1或IgG4恒定区)。举例而言，补体的C1组分结合于抗体恒定区可活化补体系统。在细胞病原体的调理及溶解中，补体活化为重要的。补体活化亦刺激炎性反应且亦可涉及自身免疫过敏。此外，抗体经由Fc区结合于各种细胞上的受体，其中抗体Fc区上的Fc受体结合位点结合于细胞上的Fc受体(FcR)。存在许多对不同类抗体具有特异性的Fc受体，包括IgG(γ受体)、IgE(ε受体)、IgA(α受体)及IgM(μ受体)。抗体结合于细胞表面上的Fc受体引发许多重要且多样的生物反应，包括由杀伤细胞(称为抗体依赖性细胞介导性细胞毒性或ADCC)吞噬及破坏抗体包被粒子、清除免疫复合物、溶解抗体包被靶细胞，释放炎性介质、胎盘转移及控制免疫球蛋白产生。在优选实施方案中，本发明的结合多肽(例如抗体或其抗原结合片段)结合于Fc-γ受体。在替代性实施方案中，本发明的结合多肽可包含缺乏一种或更多种效应功能(例如ADCC活性)和/或不能结合Fcγ受体的恒定区。
本发明的某些实施方案包括抗PDGFRβ抗体，其中一或多个恒定区域中的至少一个氨基酸已缺失或另外改变以便提供所需生物化学特征，诸如当与大约相同免疫原性的未改变的全抗体相比时，减小或增强的效应功能、非共价二聚的能力、定位在肿瘤位点的能力提高、血清半衰期减少或血清半衰期增加。举例而言，用于本文所述的诊断及治疗方法的某些抗体或其片段为域缺失抗体，其包含类似于免疫球蛋白重链的多肽链，但缺乏一或多个重链域的至少一部分。举例而言，在某些抗体中，经修饰抗体的恒定区的一个完整域将会缺失，例如CH2域的全部或部分将会缺失。
在某些其它实施方案中，结合多肽包含源自不同抗体同型的恒定区(例如来自人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4中两个或更多的恒定区)。在其它实施方案中，结合多肽包含嵌合铰链(亦即包含源自不同抗体同型的铰链域(例如IgG4分子的上铰链域及IgG1中间铰链域)的铰链部分的铰链)。在一实施方案中，结合多肽包含人类IgG4分子的Fc区或其部分，及分子的核心铰链区中的Ser228Pro突变(EU编号)。
在某些实施方案中，可使用本领域中已知的技术使Fc部分突变以增大或减小效应功能。举例而言，恒定区域的缺失或不活化(经由点突变或其它手段)可减小循环(circulating)的经修饰抗体的Fc受体结合，由此增大肿瘤定位。在其它情况下，符合本发明的恒定区修饰可能使补体结合缓和，因此减少接合细胞毒素的血清半衰期及非特异性相联。然而，恒定区的其它修饰可用以修饰二硫键或寡糖部分，其因抗原特异性或柔性增大而允许定位增强。修饰的所得生理学概况、生物可用性及其它生物化学作用(诸如肿瘤定位、生物分布及血清半衰期)可使用熟知免疫学技术在无不当实验的情况下来轻易量测及定量。
在某些实施方案中，本发明的抗体中所用的Fc域为Fc变异体。如本文所用，术语“Fc变异体”指相对于产生所述Fc域的野生型Fc域具有至少一个氨基酸取代的Fc域。举例而言，其中Fc域源自人类IgG1抗体，所述人类IgG1Fc域的Fc变异体相对于所述Fc域包含至少一个氨基酸取代。
Fc变异体的氨基酸取代可位于Fc域内任何位置(亦即任何EU常规氨基酸位置)。在一实施方案中，Fc变异体在位于铰链域或其部分的氨基酸位置包含取代。在另一实施方案中，Fc变异体在位于CH2域或其部分的氨基酸位置包含取代。在另一实施方案中，Fc变异体在位于CH3域或其部分的氨基酸位置包含取代。在另一实施方案中，Fc变异体在位于CH4域或其部分的氨基酸位置包含取代。
本发明的结合多肽可采用任何本领域认可的Fc变异体，已知其在效应功能和/或FcR结合方面赋予改进(例如减小或增强)。所述Fc变异体可包括例如以下中公开的任一氨基酸取代：国际PCT公布WO88/07089A1、WO96/14339A1、WO98/05787A1、WO98/23289A1、WO99/51642A1、WO99/58572A1、WO00/09560A2、WO00/32767A1、WO00/42072A2、WO02/44215A2、WO02/060919A2、WO03/074569A2、WO04/016750A2、WO04/029207A2、WO04/035752A2、WO04/063351A2、WO04/074455A2、WO04/099249A2、WO05/040217A2、WO05/070963A1、WO05/077981A2、WO05/092925A2、WO05/123780A2、WO06/019447A1、WO06/047350A2及WO06/085967A2或美国专利第5,648,260号；第5,739,277号；第5,834,250号；第5,869,046号；第6,096,871号；第6,121,022号；第6,194,551号；第6,242,195号；第6,277,375号；第6,528,624号；第6,538,124号；第6,737,056号；第6,821,505号；第6,998,253号；及第7,083,784号，其各自以引用的方式并入本文中。在一示范性实施方案中，本发明的结合多肽可包含在EU位置268(例如H268D或H268E)上含有氨基酸取代的Fc变异体。在另一示范性实施方案中，本发明的结合多肽可在EU位置239(例如S239D或S239E)和/或EU位置332(例如I332D或I332Q)上含有氨基酸取代。
在某些实施方案中，本发明的结合多肽可包含Fc变异体，该Fc变异体包含改变抗体的抗原独立性效应功能，特别是改变结合多肽的循环半衰期的氨基酸取代。当与缺乏这些取代的结合多肽相比时，这样的结合多肽显示对FcRn的结合增大或减小，因此在血清中的半衰期分别增加或减少。预期具有对FcRn改进亲和性的Fc变异体具有更长血清半衰期，且这样的分子在需要所施用抗体具有长半衰期的治疗哺乳动物的方法中具有适用的应用，例如以治疗慢性疾病或病症。相反地，预期FcRn结合亲和性降低的Fc变异体具有更短半衰期，且这样的分子亦适用于例如向哺乳动物施用，其中循环时间缩短可能有利，例如以便活体内诊断成像，或起始抗体当长时期存在于循环中时具有毒性副作用的情况。FcRn结合亲和性降低的Fc变异体亦不太可能穿过胎盘，因此亦适用于治疗孕妇的疾病或病症。另外，可能需要减小的FcRn结合亲和性的其它应用包括需要脑、肾和/或肝定位的那些应用。在一示范性实施方案中，本发明的经改变结合多肽(例如抗体或其抗原结合片段)显示自脉管系统穿过肾小球上皮的输送减少。在另一实施方案中，本发明的经改变结合多肽(例如抗体或其抗原结合片段)显示自脑部穿过血脑障壁(BBB)进入血管空间的输送减少。在一实施方案中，具有改变的FcRn结合的抗体包含在Fc域的“FcRn结合环”内具有一或多个氨基酸取代的Fc域。FcRn结合环包含氨基酸残基280-299(根据EU编号)。以引用的方式并入本文中的国际PCT公布第WO05/047327号公开改变FcRn结合活性的示范性氨基酸取代。在某些示范性实施方案中，本发明的结合多肽(例如抗体或其抗原结合片段)包含具有一或多个以下取代的Fc域：V284E、H285E、N286D、K290E及S304D(EU编号)。
在其它实施方案中，用于本文所述的诊断及治疗方法的结合多肽具有恒定区，例如IgG1或IgG4重链恒定区，其经改变以减少或消除糖基化。举例而言，本发明的结合多肽(例如抗体或其抗原结合片段)亦可包含Fc变异体，该Fc变异体包含改变抗体Fc的糖基化的氨基酸取代。举例而言，所述Fc变异体可具有减少的糖基化(例如N连接或O连接糖基化)。在示范性实施方案中，Fc变异体包含减少糖基化的N连接聚糖，其通常见于氨基酸位置297(EU编号)。在另一实施方案中，抗体在糖基化基序(例如含有氨基酸序列NXT或NXS的N连接糖基化基序)附近或内部具有氨基酸取代。在一具体实施方案中，抗体包含在氨基酸位置228或299(EU编号)具有氨基酸取代的Fc变异体。在更具体的实施方案中，抗体包含IgG1或IgG4恒定区，该恒定区包含S228P及T299A突变(EU编号)。
以引用的方式并入本文中的国际PCT公布第WO05/018572号公开赋予减少或改变的糖基化的示范性氨基酸取代。在优选实施方案中，修饰本发明的抗体或其片段以消除糖基化。这样的抗体或其片段可称为“无糖基化(agly)”抗体或其片段(例如“无糖基化”抗体)。尽管不受理论约束，但认为“无糖基化”抗体或其片段可具有改进的活体内安全性及稳定性概况。示范性无糖基化抗体或其片段包含IgG4抗体的无糖基化(aglycosylated)Fc区，其缺乏Fc效应功能，由此消除对表达PDGFRβ的正常重要器官造成Fc介导性毒性的可能。在其它实施方案中，本发明的抗体或其片段包含经改变的聚糖。举例而言，抗体可在N聚糖上在Fc区的Asn297处具有减少数目的海藻糖残基，亦即经无海藻糖基化(afucosylated)。在另一实施方案中，抗体可在N聚糖上在Fc区的Asn297处具有改变数目的唾液酸残基。
iii)共价连接
可如下修饰本发明的结合多肽：例如使分子共价连接于结合多肽以使共价连接不会阻止结合多肽特异性结合于其同源表位。举例而言，但无限制，本发明的抗体或其片段可通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、通过已知保护/阻隔基的衍生、蛋白水解切割、连接于细胞配体或其它蛋白质等来修饰。众多化学修饰中任一个均可通过已知技术进行，所述已知技术包括(但不限于)特异性化学切割、乙酰化、甲酰化等。另外，衍生物可含有一或多个非经典氨基酸。
本发明的结合多肽(例如抗体或其片段)可进一步与异源多肽在N端或C端重组融合或与多肽或其它组分化学接合(包括共价及非共价接合)。举例而言，抗PDGFRβ抗体可与适用作检测分析中标记的分子及效应分子(诸如异源多肽、药物、放射性核素或毒素)重组融合或接合。参见例如PCT公布WO 92/08495；WO91/14438；WO 89/12624；美国专利第5,314,995号；及EP 396,387。
可使用本领域中已知的方法使结合多肽与异源多肽融合以增加活体内半衰期或用于免疫分析。举例而言，在一实施方案中，PEG可与本发明的结合多肽接合以增加其活体内半衰期。Leong,S.R.等人,Cytokine 16:106(2001)；Adv.in Drug Deliv.Rev.54:531(2002)；或Weir等人,Biochem.Soc.Transactions 30:512(2002)。
此外，本发明的结合多肽可与标记序列(诸如肽)融合以有助于其纯化或检测。在优选实施方案中，标记氨基酸序列为六组氨酸肽，诸如为在pQE载体中提供的标签(QIAGEN公司,9259Eton Avenue,Chatsworth,Calif.,91311)，其中许多为商业上可获得的。如Gentz等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:821-824(1989)中所述，举例而言，六组氨酸为融合蛋白提供便利的纯化。适用于纯化的其它肽标签包括(但不限于)“HA”标签，其对应于源自流感血球凝集素蛋白的表位(Wilson等人,Cell37:767(1984))，及“flag”标签。
本发明的结合多肽可以非接合形式使用或可与各种分子中至少一个接合，例如以改进分子的治疗性质以有助于靶检测，或用于患者的成像或疗法。本发明的结合多肽可纯化之前或之后、在进行纯化时经标记或接合。具体地，本发明的结合多肽可与治疗剂、前药、肽、蛋白质、酶、病毒、脂质、生物应答调节剂、医药剂或PEG接合。
本发明进一步涵盖接合至诊断剂或治疗剂的本发明的结合多肽。结合多肽可以诊断方式用以例如监测免疫细胞病症(例如CLL)的发展或进展(作为临床测试程序的部分)以例如确定既定治疗和/或预防方案的功效。使结合多肽与可检测物质偶联可有助于检测。可检测物质的实例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料、放射性材料、正电子发射金属(使用各种正电子发射断层摄影术)及非放射性顺磁性金属离子。参见例如美国专利第4,741,900号关于可与根据本发明的适用作诊断物的抗体相接合的金属离子。适合酶的实例包括辣根过氧化酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；适合辅基复合物的实例包括抗生蛋白链菌素/生物素及抗生物素蛋白/生物素；适合荧光材料的实例包括伞酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明(rhodamine)、二氯三嗪基胺(dichlorotriazinylamine)荧光素、丹磺酰氯或藻红素；发光材料的实例包括流明诺(luminol)；生物发光材料的实例包括荧光素酶、荧光素及水母发光蛋白(aequorin)；且适合放射性材料的实例包括125I、131I、111In或99Tc。
用于本文公开的诊断及治疗方法的结合多肽可与以下接合：细胞毒素(诸如放射性同位素、细胞毒性药或毒素)治疗剂、细胞生长抑制剂、生物毒素、前药、肽、蛋白质、酶、病毒、脂质、生物应答调节剂、医药剂、免疫活性配体(例如淋巴介质或其它抗体，其中所得分子结合于赘生细胞及效应细胞，诸如T细胞)或PEG。
在另一实施方案中，用于本文公开的诊断及治疗方法的抗PDGFRβ抗体可与降低肿瘤细胞生长的分子接合。在其它实施方案中，所公开的组合物可包含与药物或前药偶合的抗体或其片段。本发明的其它实施方案包含与特异性生物体毒素或其细胞毒素片段(诸如蓖麻毒蛋白(ricin)、白树素(gelonin)、绿脓杆菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)或白喉毒素)接合的抗体或其片段的用途。选择何种接合或非接合抗体加以使用将视癌症类型及阶段、辅助治疗(例如化学疗法或外部辐射)的使用及患者病状而定。应了解，本领域技术人员可鉴于本文启示来轻易进行此选择。
应了解，在先前研究中，以同位素标记的抗肿瘤抗体已成功用以破坏动物模型中以及在一些情况下在人类中的肿瘤细胞。示范性放射性同位素包括：90Y、125I、131I、123I、111In、105Rh、153Sm、67Cu、67Ga、166Ho、177Lu、186Re及188Re。放射性核素通过产生电离辐射来起作用，电离辐射引起核DNA中多链断裂，从而使得细胞死亡。用以产生治疗性接合的同位素通常产生具有短路径长度的高能α或β粒子。这样的放射性核素杀死其紧邻的细胞，例如接合物已连接或已进入的赘生细胞。其对非局部化细胞具有极少影响或无影响。放射性核素为基本上非免疫原性。
IV.结合多肽的表达
在如上所述操作经分离遗传物质以提供本发明的结合多肽后，通常将基因插入表达载体中以便引入可用以产生所需量的所要求的抗体或其片段的宿主细胞中。
术语“载体”或“表达载体”在本文中用于说明书及权利要求的目的，意思是根据本发明所用的载体，其用作将所需基因引入细胞中及在细胞中表达的运载体。如本领域技术人员已知，这样的载体可轻易选自质粒、噬菌体、病毒及反转录病毒。一般而言，与本发明相容的载体将包含选择标记、适当限制位点以有助于克隆所需基因及进入真核或原核细胞和/或在其中复制的能力。
众多表达载体系统可用于本发明的目的。举例而言，一类的载体利用源自动物病毒的DNA元件，所述动物病毒诸如为牛乳突状瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、痘疮病毒、杆状病毒、反转录病毒(RSV、MMTV或MOMLV)或SV40病毒。其它涉及使用具有内部核糖体结合位点的多顺反子系统。另外，可通过引入一或多个允许选择经转染宿主细胞的标记来选择已将DNA整合于其染色体中的细胞。标记可提供营养缺陷宿主的原养型、杀生物剂抗性(例如抗生素)或抗重金属(诸如铜)性。可选标记基因可直接连接至待表达的DNA序列，或通过共转化引入相同细胞中。亦可能需要其它元件来最佳地合成mRNA。这样的元件可包括信号序列、剪接信号、以及转录启动子、强化子及终止信号。在尤其优选的实施方案中，将克隆的可变区基因以及如上所述合成的重链及轻链恒定区基因(优选为人类)插入表达载体中。
在其它优选实施方案中，本发明的结合多肽或其片段可使用多顺反子构建体来表达。在这样的表达系统中，诸如抗体的重链及轻链的目标多基因产物可自单一多顺反子构建体制得。这样的系统有利地使用内部核糖体进入位点(IRES)以在真核宿主细胞中提供相对高水平的本发明多肽。并入本文中的美国专利第6,193,980号中公开相容性IRES序列。本领域技术人员应了解，这样的表达系统可用以有效制得本申请案中公开的整套多肽。
更一般而言，一旦已制备载体或编码抗体或其片段的DNA序列，表达载体即可引入适当宿主细胞中。亦即，可转化宿主细胞。可通过本领域技术人员熟知的各种技术来实现将质粒引入宿主细胞中。其包括(但不限于)转染(包括电泳及电穿孔)、原生质体融合、磷酸钙沈淀、与包膜DNA细胞融合、显微注射及以完整病毒感染。参见Ridgway,A.A.G.“MammalianExpression Vectors”第24.2章,第470-472页,Vectors,Rodriguez及Denhardt编,(Butterworths,Boston,Mass.1988)。最优选地，经由电穿孔将质粒引入宿主中。使转化细胞在适于产生轻链及重链的条件下生长，且分析重链和/或轻链蛋白质合成。示范性分析技术包括酶联免疫吸附剂分析法(ELISA)、放射免疫分析(RIA)或荧光活化细胞分选器分析(FACS)、免疫组织化学等。
如本文所用，术语“转化”应以广义使用以指将DNA引入受体宿主细胞，其改变基因型，因此产生在受体细胞中的变化。
按照这样相同思路，“宿主细胞”指已用使用重组DNA技术构建且编码至少一种异源基因的载体已经转化的细胞。在自重组宿主分离多肽的方法的描述中，除非另外明确规定，否则术语“细胞”与“细胞培养物”可互换使用以表示抗体来源。换言之，自“细胞”回收多肽可意谓自短暂离心的全细胞，或自含有培养基与悬浮细胞的细胞培养物回收。
在一实施方案中，用于抗体表达的宿主细胞系具有哺乳动物来源；本领域技术人员可确定具体宿主细胞系，其最适于所需基因产物表达于其中。示范性宿主细胞系包括(但不限于)DG44及DUXB11(中国仓鼠卵巢细胞系(Chinese Hamster Ovary line)，DHFR-)、HELA(人类子宫颈癌)、CVI(猴肾细胞系)、COS(具有SV40T抗原的CVI衍生物)、R1610(中国仓鼠纤维母细胞)BALBC/3T3(小鼠纤维母细胞)、HAK(仓鼠肾细胞系)、SP2/O(小鼠骨髓瘤)、BFA-1c1BPT(牛内皮细胞)、RAJI(人类淋巴细胞)、293(人类肾)。在一实施方案中，细胞系提供由此表达的抗体的经改变糖基化，例如无海藻糖基化(例如PER.C6.RTM.(Crucell)或FUT8基因敲除CHO细胞系(Potelligent.RTM.Cells)(Biowa,Princeton,N.J.))。在一实施方案中，可使用NS0细胞。CHO细胞尤其优选。宿主细胞系通常可获自商业服务、美国组织培养物收藏中心(American Tissue Culture Collection)或获自公开文献。
体外制造允许扩大规模以得到大量所需多肽。在组织培养条件下进行哺乳动物细胞培养的技术为本领域中已知且包括均质悬浮液培养物，例如在气升式反应器中或在连续搅拌反应器中，或固定或里入(entrap)的细胞培养物，例如在中空纤维、微胶囊中、在琼脂糖微珠或陶瓷筒上。必要和/或需要时，多肽溶液可通过惯用层析方法纯化，所述方法例如为凝胶过滤、离子交换层析、DEAE-纤维素层析和/或(免疫)亲和性层析。
编码本发明的结合多肽或其片段的基因亦可为表达的非哺乳动物细胞，诸如细菌或酵母或植物细胞。就此而言，应了解各种单细胞非哺乳动物微生物(诸如细菌)亦可被转化；亦即那些能够在培养物中生长或发酵的。易转化的细菌包括肠内菌科(enterobacteriaceae)成员，诸如以下的菌株：大肠杆菌(Escherichia coli)或沙门氏菌(Salmonella)；芽孢杆菌科(Bacillaceae)，诸如枯草杆菌(Bacillus subtilis)；肺炎球菌(Pneumococcus)；链球菌(Streptococcus)及流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)。应进一步了解，当在细菌中表达时，多肽可变成包涵体的部分。多肽必须经分离、纯化及接着组装入功能分子中。
除原核生物外，亦可使用真核微生物。啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)或常见烘焙酵母(baker's yeast)在真核微生物中为最常用，但通常可用许多其它菌株。为在酵母菌中表达，常用质粒YRp7，例如(Stinchcomb等人,Nature,282:39(1979)；Kingsman等人,Gene,7:141(1979)；Tschemper等人,Gene,10:157(1980))。此质粒已含有TRP1基因，其为缺乏在色氨酸中生长能力的酵母突变株(ATCC编号44076或PEP4-1)提供选择标记(Jones,Genetics,85:12(1977))。作为酵母宿主细胞基因组表征的trpl病变存在接着通过在不存在色氨酸下生长为检测转化提供有效环境。
V.结合多肽的药物制剂及施用方法
在另一方面，本发明提供包含抗PDGFRβ抗体或其片段的药物组合物。
制备本发明的抗体或其片段及将其施用至受试者的方法为本领域技术人员所熟知或由本领域技术人员轻易确定。本发明的抗体或其片段的施用途径可以是口服、肠胃外、通过吸入或局部。如本文所用，术语非经肠包括静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、经直肠或经阴道施用。非经肠施用的静脉内、动脉内、皮下及肌肉内形式一般为优选。尽管所有这些施用形式均明确涵盖于本发明的范畴内，但施用形式将为注射用溶液，特别用于静脉内或动脉内注射或点滴。适用于注射的药物组合物通常可包含缓冲剂(例如乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、界面活性剂(例如聚山梨醇酯)、任选地稳定剂(例如人类白蛋白)等。然而，在与本文启示相容的其它方法中，多肽可直接传递至不利细胞群体的位点，由此增加疾病组织对治疗剂的暴露。
用于非经肠施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液及乳液。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)及可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水及缓冲介质。在主题发明中，药学上可接受的载体包括(但不限于)0.01-0.1M及优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。其它常见非经肠媒剂包括磷酸钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化钠、乳酸化林格氏液，或不挥发性油。静脉内媒剂包括流体及营养素补充剂、电解液补充剂，诸如基于林格氏右旋糖的物等。亦可存在防腐剂及其它添加剂，诸如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂及惰性气体等。更具体地，适用于可注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(其中水溶性)或分散液及无菌散剂以便临时制备无菌可注射溶液或分散液。在这样的情况下，组合物必须无菌且应为流体(至存在易可注射性的程度)。其应在制造及储存条件下稳定且优选将免受诸如细菌及真菌的微生物的污染作用而保藏。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇等)及其适合混合物的溶剂或分散介质。适当流动性可例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散液情况下通过维持所需粒度及通过使用界面活性剂来维持。防止微生物作用可通过各种抗细菌剂及抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、乙汞硫柳酸钠等)来达成。在许多情况下，组合物中优选包括等张剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。可注射组合物的长久吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝及明胶)来达成。
在任何情况下，无菌可注射溶液均可如下制备：将活性化合物(例如单独的抗体或抗体与其它活性剂组合)根据需要以所需量并入具有一种本文所列举的成分或其组合的适当溶剂中，接着进行过滤灭菌。一般而言，分散液通过将活性化合物并入无菌媒剂中来制备，该无菌媒剂含有碱性分散介质及来自上文列举那些的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌散剂的情况下，优选制备方法为真空干燥及冷冻干燥，其得到活性成分加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何其它所需成分的散剂。根据本领域中已知的方法处理注射用制剂、填充至诸如安瓿、袋子、瓶子、注射器或小瓶的容器中，及在无菌条件下密封。此外，制剂可以诸如同在申请中的美国专利序号第09/259,337号及美国专利序号第09/259,338号(其各自以引用的方式并入本文中)中所述的试剂盒形式包装及出售。这样的制品将优选具有标记或包装说明书来指示相关组合物适用于治疗罹患或易患自体免疫病症或赘生性病症的受试者。
治疗上述病状的本发明的稳定化抗体或其片段的有效剂量视许多不同因素而变化，所述因素包括施用手段、靶部位、患者生理状态、患者为人类或动物、所施用的其它医药及治疗为预防性的或治疗性的。通常，患者为人类，但亦可治疗包含转基因哺乳动物的非人类哺乳动物。治疗剂量可使用本领域技术人员已知的常规方法滴定以使安全性及功效最佳化。
为用本发明的抗体进行被动免疫，剂量可介于例如约0.0001至100mg/kg且更通常介于0.01至5mg/kg(例如0.02mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kg等)宿主体重的范围内。举例而言，剂量可为1mg/kg体重或10mg/kg体重或在1-10mg/kg的范围内，优选为至少1mg/kg。上述范围中间的剂量亦意欲在本发明的范畴内。
可每日、隔日、每周或根据经验分析确定的任何其它时程向受试者施用这样的剂量。示范性治疗需要历经长时期(例如至少六个月)施用多次剂量。其它示范性治疗方案需要每两周施用一次或一月施用一次或每3至6个月施用一次。示范性剂量时程包括在连续日1-10mg/kg或15mg/kg、隔日30mg/kg或每周60mg/kg。在一些方法中，同时施用两种或更多具有不同结合特异性的单克隆抗体，在该情况下，各抗体的施用剂量可属于指定范围内。
本发明的抗体或其片段可在多个场合下施用。单次剂量之间的间隔可为例如每日、每周、每月或每年。间隔亦可不规则，如通过量测患者体内多肽或靶分子的血液水平所示。在一些方法中，调整剂量以达成某一血浆抗体或毒素浓度，例如1-1000μg/ml或25-300μg/ml。或者，抗体或其片段可以作为持续释放制剂来施用，在该情况下需要以更小频率施用。剂量及频率视患者体内抗体半衰期而变化。一般而言，人化抗体显示最长半衰期，接着为嵌合抗体及非人类抗体。在一实施方案中，本发明的抗体或其片段可以以非接合形式施用。在另一实施方案中，本发明的抗体可以以接合形式多次施用。在又一实施方案中，本发明的抗体或其片段可以以非接合形式施用，接着以接合形式施用，或反之亦然。
施用剂量及频率可视治疗为预防性的或治疗性的而变化。在预防性应用中，向尚未处于疾病状态的患者施用含有本发明的抗体或其混合物的组合物以增强患者抵抗力。此量定义为“预防性有效剂量”。在此用途中，精确量又视患者健康状况及全身免疫性而定，但一般介于每剂0.1至25mg，特别每剂0.5至2.5mg的范围内。以相对不频繁的间隔施用相对较低剂量历经一长段时间。一些患者在其余生继续接受治疗。
在治疗性应用中，有时需要相对较短间隔下的相对较高剂量(例如每剂约1至400mg/kg抗体，其中5至25mg的剂量更常用于辐射免疫接合物及更高剂量用于细胞毒素-药物接合分子)直至疾病进展减小或终止为止，且优选直至患者显示疾病症状部分或完全改善为止。此后，可向患者施用预防性方案。
在一实施方案中，可用编码本发明的多肽的核酸分子(例如在载体中)治疗受试者。编码多肽的核酸的剂量介于每个患者约10ng至1g、100ng至100mg、1μg至10mg或30-300μg DNA的范围内。感染性病毒载体的剂量自每剂10-100个或更多病毒粒子变化。
治疗剂可通过非经肠、表面、静脉内、经口、皮下、动脉内、颅内、腹膜内、鼻内或肌肉内手段来施用以便预防性和/或治疗性治疗。对于施用本发明的抗体，肌肉内注射或静脉内输注为优选。在一些方法中，将治疗性抗体或其片段直接注射至颅腔中。在一些方法中，以持续释放组合物或装置(诸如MedipadTM装置)形式施用抗体或其片段。
本发明的试剂可任选地与有效治疗需要治疗(例如预防性或治疗性)的病症或病状的其它试剂组合施用。优选其它试剂为本领域认可的且标准式施用以用于特定病症的试剂。
90Y标记的本发明抗体的有效单次治疗剂量(亦即治疗有效量)介于约5与约75mCi之间、更优选地介于约10与约40mCi之间的范围内。131I标记的抗体的有效单次治疗非骨髓去除性剂量介于约5与约70mCi之间、更优选地介于约5mCi与约40mCi之间的范围内。131I标记的抗体的有效单次治疗去除性剂量(亦即可能需要自体骨髓移植)介于约30与约600mCi之间、更优选地介于约50与小于约500mCi之间的范围内。结合嵌合修饰抗体，由于相对于鼠类抗体的更长循环半衰期，因此碘-131标记的嵌合抗体的有效单次治疗非骨髓去除性剂量介于约5与约40mCi之间、更优选地在小于约30mCi的范围内。例如111In标记的成像准则通常小于约5mCi。
尽管用131I及90Y已获得了许多临床经验，但其它放射性标记为本领域中已知且已用于类似目的。将其它放射性同位素用于成像。举例而言，与本发明范畴相容的其它放射性同位素包括(但不限于)123I、125I、32P、57Co、64Cu、67Cu、77Br、81Rb、81Kr、87Sr、113In、127Cs、129Cs、132I、197Hg、203Pb、206Bi、177Lu、186Re、212Pb、212Bi、47Sc、105Rh、109Pd、153Sm、188Re、199Au、225Ac、211A、213Bi。就此而言，α、γ及β发射体均与本发明相容。此外，鉴于本公开，本领域技术人员认为可在无不当实验的情况下轻易确定何种放射性核素与所选疗程相容。为此目的，已用于临床诊断中的其它放射性核素包括125I、123I、99Tc、43K、52Fe、67Ga、68Ga，以及111In。亦用多种放射性核素标记抗体以便可能用于靶向免疫疗法中(Peirersz等人,Immunol.Cell Biol.65:111-125(1987))。这样的放射性核素以较少程度包括188Re及186Re以及199Au及67Cu。美国专利第5,460,785号提供关于这样的放射性同位素的其它资料且以引用的方式并入本文中。
如先前讨论，本发明的抗体或其片段可以药学上有效量施用以便活体内治疗哺乳动物病症。就此而言，应了解，所公开的抗体或其片段将经调配以便有助于施用活性剂及促进活性剂稳定性。根据本发明的药物组合物优选包含药学上可接受的无毒性无菌载体，诸如生理盐水、无毒缓冲剂、防腐剂等。出于本申请的目的，与治疗剂接合或未接合的本发明抗体的药学上有效量应被认为意思是足以达成有效结合于靶及达成益处(例如改善疾病或病症的症状或检测物质或细胞)的量。在肿瘤细胞的情况下，多肽优选将能够与赘生细胞或免疫活性细胞上的所选免疫活性抗原相互作用且提供那些细胞死亡的增加。当然，本发明的药物组合物可以单次或多次剂量施用以提供药学上有效量的多肽。
与本公开的范畴相一致，可根据上述治疗方法以足以产生治疗性或预防性作用的量向人类或其它动物施用本发明的抗体。本发明的多肽可以通过根据已知技术组合本发明的抗体与药学上可接受的常规载体或稀释剂制备的常规剂型向此人类或其它动物施用。本领域技术人员应认识到，药学上可接受的载体或稀释剂的形式及特征通过与其组合的活性成分的量、施用途径及其它熟知变数来规定。本领域技术人员应进一步了解，可证明包含一种或更多种本发明多肽物质的混合物尤其有效。
VI.治疗PDGFRβ相关疾病或病症的方法
本发明的结合多肽或其片段适用于拮抗PDGFRβ活性。因此，在另一方面，本发明提供通过向有需要的受试者施用包含一种或更多种本发明的抗PDGFRβ抗体或其抗原结合片段的药物组合物来治疗PDGFRβ相关疾病或病症的方法。
接受治疗的PDGFRβ相关疾病或病症包括(不限于)：年龄相关的黄斑变性(AMD)；再狭窄，包括动脉血管手术、粥样斑切除术(atherectomy)或其它斑块移除侵入法后冠脉再狭窄，及相同程序后肾或周边动脉再狭窄；与其它急性损伤形式相关的血管增生现象及纤维化，诸如：与成人呼吸窘迫症候群相关的肺纤维化、与肾炎相关的肾纤维化、与川崎病(Kawasake's disease)相关的冠脉狭窄，及与其它动脉炎(诸如高安病(Takayasha'sdisease))相关的血管变窄；纤维变性过程，诸如硬皮病、肌纤维变性；及癌症(例如肿瘤细胞增殖及新血管生成)
本领域技术人员应能够通过常规实验来确定用于治疗PDGFRβ相关疾病或病症的目的的抗体(或其它治疗剂)的有效、无毒量。举例而言，多肽的治疗活性量可根据诸如以下的因素而变化：受试者的疾病阶段(例如I阶段相对于IV阶段)、年龄、性别、医学并发症(例如免疫抑制的病状或疾病)及体重，及抗体在受试者体内引发所需反应的能力。可调整给药方案以提供最佳治疗反应。举例而言，可每日施用若干分次剂量，或剂量可如由治疗情况的急迫性所指定按比例减少。然而，一般而言，预期有效剂量在每公斤体重每日约0.05至100毫克且更优选地在每公斤体重每日约0.5至10毫克的范围内。
实施例
本发明是由以下实例进一步说明，不应将所述以下实例视为作进一步限制。序列表、附图及在整个本申请案中引用的所有参考文献、专利及公开专利申请的内容均以引用的方式明确并入本文中。
实施例1：分离特异性结合于人类PDGFRβ的VH域
使用如WO2010/011944(以全文引用的方式并入本文中)中所示的DNA展示来选择特异性结合于人类PDGFRβ的VH域。特别地，针对人类PDGFRβ，对源自十个骨髓供体的原生人类VH域DNA展示文库进行六轮选择。克隆所选结合物且对其测序。自此筛选选择VH域克隆A4、B4及G2，其氨基酸序列阐述于表3中。
实施例2：HCDR3改组
A.VH文库构建
为筛选具有结合特征改进的VH域，将克隆A4(指定为XB1511)的HCDR3序列改组至原生人类VH文库中，针对结合于人类及小鼠PDGFRβ对其进行进一步选择。特别地，合成编码克隆A4的HCDR3(SEQ ID NO:1)的DNA序列且使用构架特异性寡核苷酸将其组装至包含自骨髓B细胞及PBMC扩增的原生人类VH域的构架区1-3的文库中。使用5'VH家族特异性及3'通用FR3反向引物来扩增人类VH构架区1-3以产生VH家族构架区的个别文库。通过使用5'T7TMV及3'XB1511FR3CDR3FR4寡核苷酸进行进一步PCR扩增来改组VH家族构架文库及XB1511HCDR3。此亦在5'末端添加T7TMV启动子序列以便体外转录/翻译。亦通过分别使用FR4Cu3反向及Y109引物以及5'T7TMV引物进行PCR来添加C端Cμ3序列及FLAG标签(用于翻译后纯化)。表5中阐述用于制备HCDR3改组VH文库的寡核苷酸的核酸序列。图1中阐述VH文库构建的示意图。
表5：用于构建HCDR3改组VH文库的寡核苷酸
Figure BDA0001380274300000341
B.文库筛选
接着将HCDR3改组VH域文库转录至mRNA文库中且用如WO2010/011944中所述的dsDNA展示技术进行选择。以交替的轮用人类及小鼠PDGFRβ进行选择4轮。在连续轮应用动力学控制的吸附及解离速率筛选以提高选择严谨性，因此选择对PDGFRβ具有高亲和性的VH域。具体地，如下进行选择：第1轮(R1)用10nM固定的人类PDGFRβ；R2用固定的100nM小鼠PDGFRβ；R3用10nM可溶人类PDGFRβ且与200nM固定的人类PDGFRβ竞争24小时及120小时；且R4用10nM小鼠PDGFRβ。亚克隆R4结合池以便DNA测序。R4结合池的序列分析显示XB1511的HCDR3存在于多种不同构架内容中。自所分析的序列组未获得野生型亲本序列。本文表3中阐述所选VH域的氨基酸序列。
C.所选HCDR3改组VH域的结合特异性
使用35S Met标记的体外翻译文库评估上文所选的R4结合池对人类与小鼠PDGFRβ的结合。具体地，评估所述池对环氧树脂珠粒、100nM人类IgG、人类PDGFRβ及小鼠PDGFRβ的结合。如图2中所示，亲本XB1511VH域显示特异性结合于人类PDGFRβ，且不可检测地结合于小鼠PDGFRβ。构架改组预选文库显示对人类PDGFRβ的弱结合。然而，相反地，R4构架改组文库显示显著结合于人类与小鼠PDGFRβ。
实施例3：鉴定稳定VL/VH对
A.构建VL DNA文库
通过RT-PCR自年轻健康供体(Allcells)的B细胞构建人类VL文库(Vκ及Vλ)。为确保文库多样性，自十个供体获得3亿个骨髓单核细胞及1亿个周边血液单核细胞且用于原生VH及VL文库构建。图3中阐述文库产生方法的示意图。
如表4中所述来设计用于Vκ及Vλ序列的cDNA合成及后续PCR扩增的寡核苷酸引物。具体地，自具有上游UTR序列的各家族的Vκ及VλFR1区设计多种正义引物。自嵌套于Cκ1(Cκ2)或具有相同Cκ2下游的Jλ(JλCκ2)的恒定区设计用于κ及λ基因扩增的反义引物。Vκ与Vλ文库携带相同C端序列以便在选择周期期间进行PCR扩增。
使用FastTrack mRNA制备试剂盒(Invitrogen)按照试剂盒所提供的方案自个别供体制备mRNA。使用对轻链κ及λ恒定区(Cκ1及Cλ1)具有特异性的引物自经分离mRNA合成第一链cDNA。
用Cκ2及Vκ家族特异性或JλCκ2混合物及Vλ家族特异性引物使用cDNA作为模板进行Vκ及Vλ序列的PCR扩增。对个别Vκ及Vλ家族及个别供体进行PCR持续18-20个周期。在凝胶纯化后，汇集来自各不同来源的Vκ及Vλ文库以产生最终Vκ及Vλ文库。
表6：用于构建人类Vλ及VκDNA展示文库的寡核苷酸
Figure BDA0001380274300000361
B.通过dsDNA展示产生VL融合文库
使用T7Megascript试剂盒(Invitrogen,目录号AM1334)将使用本实施例中所述的方法产生的Vκ及VλDNA文库转录至mRNA文库中。用RNeasy MinElute Cleanup试剂盒(Qiagen,目录号74204)按照试剂盒所提供的方案来纯化mRNA。如WO2010/011944中所述，总共600pmol RNA(300pmol Vκ及Vλ文库)与dsDNA展示连接子及组分接合及组装。对组装的VL文库进行体外翻译以产生融合文库，其中各VL域(表型)与其编码序列(基因型)稳定融合。将35S Met并入翻译过程中以对融合物进行放射性标记。该文库接着用寡聚dT纤维素纯化、使用反转录的标准分子生物学技术转化为dsDNA展示文库、RNaseH分解、第2链DNA合成，接着进行flag标签纯化。
C.识别XB1511及XB2202VH域的VL对
将XB1511VH域翻译为游离蛋白质(将35S Met并入翻译反应中)且经由c端flag标签进行亲和性纯化。接着以等摩尔比混合XB1511VH域与纯化的VL域融合物文库(如上制备)，且在25℃下孵育过夜以使VH与VL融合域经由其疏水片来体外相联。接着使混合物与预固定于Epoxy450珠粒上或溶液中的PDGFRβ靶接触，且由蛋白质A珠粒捕获，洗涤结合于固定的PDGFRβ靶的复合物且用0.1N KOH洗脱。用VL特异性引物组进行PCR以回收结合于PDGFRβ靶的VL，两者均呈VH-VL对且呈不成对VL域。进行3轮VL成对，前2轮具有低严谨性(100nMPDGFRβ)以及第三轮具有高严谨性(10nM PDGFRβ)。两轮类似地，XB2202VH域亦与VL文库成对。对于各轮XB2202/VL成对及选择，如下提高严谨性：通过动力学的控制的吸附及解离速率策略，以鉴定与XB2202VH域稳定成对的VL域且增强VH结合。
接着将上文鉴定的VL域池克隆至Blunt Zero TOPO载体(Invitrogen)中，且通过使用M13正向及反向引物进行PCR自所得菌落扩增编码VL DNA序列。接着对个别的经扩增的编码VL DNA序列进行测序。自VL池获得的序列数据显示VL的多样谱经由该方法得到增浓。多个家族及构架存在于池中。若干VL以复本或家族形式存在。可鉴定独特VL家族且若干VL存在不止一次。本文表4中阐述使用本发明方法鉴定的与PDGFRβ结合VH域XB1511及XB2202成对的示范性VL序列。
D.评估经鉴定的VH与VL对
为评估经鉴定VH-VL对的特征，通过体外翻译或通过大肠杆菌(E.coli)表达来构建及产生10-12个来自各池的scFV，接着进行亲和性纯化。
进行PDGFRβ结合ELISA分析以评估scFv对固定PDGFRβ的结合且确定EC50。具体地，在4℃下将PBS中的2μg/mL人类PDGFRβ及人类Fc或IgG固定于Maxisorp板上过夜。接着洗涤该板且用superblock封闭。将体外翻译的粗scFv溶菌产物1:3稀释于1×PBST中。将100μl稀释scFv溶菌产物上样至Maxisorp板的各孔中且在室温下孵育1小时。通过抗flag抗体-HRP(在1:5000稀释度下)及TMB底物来检测结合于固定PDGFRβ的scFv。在OD 450nm下进行终点分析的Molecular Device板读取器上读取该板。如第4、5及6图中所示，在ELISA结合分析中，对于XB1511及XB2202产生的scFv中大于50％显示特异性结合于PDGFRβ。相反地，单独的不成对VL不显示结合于PDGFRβ(参见图7)。
通过基于溶液的平衡结合分析确定若干scFv的亲和性。具体地将120pmol的scFvRNA翻译至并有35S Met的游离蛋白质中。在含有1×PBS与0.025％氚核(triton)、1mg/mLBSA及0.1mg/mL sssDNA的结合缓冲液中将经翻译反应混合物稀释至3倍。将人类PDGFRβ在同一结合缓冲液中稀释至100nM至0nM的最终浓度。将稀释的scFv混合物与hPDGFRβ一起以100μl的最终体积在Kingfisher板(Thermofisher Scientific,97002084)上孵育。在孵育之后，使用25μl蛋白质A磁性珠粒(Invitrogen)以自溶液中捕获PDGFRβ。洗涤捕获的PDGFRβ且在kingfisher Reader(Thermofisher Scientific)中洗脱。使用闪烁计数器对结合于磁性珠粒-固定hPDGFRβ的scFv(以35S Met标记)的量进行计数，且用Graph Pad Prism 5计算Kd。对于所测试的XB1511源性scFv，当与单独的XB1511VH相比时，2个scFv显示高8-10倍的Kd，1个显示高2.5倍的Kd，且4个显示类似Kd(图8)。仅1个scFv显示低于单独的XB1511VH的KD。如图9中所示，当与单独的XB2202VH相比时，所测试的XB2202源性scFv均显示约8-10倍更好的Kd。
实施例4：抗PDGFRβVH域对人类及小鼠PDGFRβ的结合亲和性
将实施例2中所选的R4构架改组的人类及小鼠PDGFRβ增浓的VH域池克隆至大肠杆菌表达载体中、产生及纯化。在Biacore T100上使用表面等离子体共振确定VH域对人类及小鼠PDFGR的结合动力学。简言之，使用与抗hIgG1Fc单克隆抗体偶合的Series CM5感测晶片(CM5)分别固定人类及小鼠PDGFR-hIgG1-Fc嵌合融合蛋白。对于各周期，首先捕获PDGFR融合蛋白，接着以100μL/min的流动速率注射VH 115秒(相联)。在相联阶段之后立即为600秒的解离阶段。在各周期单次注射3M MgCl2(10μL/min，60秒)使表面再生。注射多种浓度的VH域(0.55nM-40nM)且用T100Evaluation软件来分析所得感测图。使用1:1结合曲线拟合来确定结合动力学。第10、11及12图中分别展示VH域克隆XB2202及XB2708对人类及小鼠PDGFRβ的结合动力学。这样的结果显示XB2202及XB2708与亲本XB1511相比亲和性改进50-150倍。具体地，XB2202及XB2708的Kd分别为249pM及93pM，且解离速率(Koff)分别为1.86×10-3及9.267×10-4。XB2202与XB2708均结合于人类及小鼠PDGFRβ。尤其请注意，尽管其共用相同HCDR3，但XB2202源自VH1家族生殖系序列且XB2708源自VH3家族生殖系序列。
实施例5：抑制PDGFBB结合至PDGFRβ
使用表面等离子体共振在Biacore T100上评估本文公开的XB2202VH域拮抗PDGFBB配体结合于人类PDFGRb的能力。简言之，使用与抗hIgG1Fc单克隆抗体偶联的SeriesCM5感测晶片固定人类PDGFR-hIgG1-Fc嵌合融合蛋白。将10nM人类PDGFBB注射于预捕获的人类PDGFRβ，获得在不存在VH下对PDGFRβ的100％结合反应单元。对于各连续周期，首先捕获PDGFR融合蛋白，接着注射VH域120秒。在冲掉未结合的VH域后，接着注射10nM的PDGFBB持续120秒。在各周期单次注射3M MgCl2(10μL/min，60秒)使表面再生。注射多种浓度的VH(0.46nM-60nM)，用T100Evaluation软件来分析所得感测图，且计算PDGFBB结合抑制。如图13中所示，XB2202以小于5nM的IC50抑制PDGFBB结合于人类PDFGRb。
实施例6：抑制周细胞迁移
确定本文公开的XB2708VH域拮抗PDGF-BB诱导性体外周细胞迁移的能力。自CellSystems Corporation(Kirkland,WA)获得初级人类视网膜周细胞且根据制造商建议使用CSC完整生长介质来培养。将约125个细胞(2-5继代)接种于涂有人类血浆纤连蛋白(5μg/ml于PBS中)的384孔
Figure BDA0001380274300000391
生物感测板的各孔中，且在含有0.1％BSA的无血清介质中用含BSA(1％于PBS中)封闭。允许细胞粘着，接着血清挨饿过夜。在血清挨饿之后，将细胞与各种浓度的针对人类PDGFRβ受体的VH在组织培养恒温箱中一起孵育1小时。在抗体预孵育结束时通过将PDGF-BB以5ng/ml的最终浓度添加至无血清培养基中来刺激迁移。在组织培养恒温箱中在37℃与5％CO2及>75％湿度下使用
Figure BDA0001380274300000392
扫描仪每18分钟获得孔影像持续20小时。使用基于Matlab的质心鉴定及追踪演算法以计算10小时与16小时之间的细胞速度来分析所收集的数据。图14中所述的结果显示XB2708可以0.54nM的IC50拮抗PDGF-BB诱导性周细胞迁移。
实施例7：VH-VL对转化为异源四聚IgG及生物活性的证明
XB1511VH与D8VL在293T细胞中的异源四聚IgG中一起表达。在48小时及96小时后收集细胞培养物上清液，且用蛋白质A琼脂糖珠粒纯化表达的IgG。IgG以8mg/L制造而无任何最佳化。为评估XB1511/D8IgG的生物活性，将HFF-1人类包皮纤维母细胞接种于384孔BIND生物传感器中且使其在无血清培养基中附着隔夜。接着用5ng/mL或10ng/mL PDGFBB配体刺激成纤维细胞，且使其在100nM XB1511/D8IgG存在或不存在下迁移18小时。每15分钟捕获BIND扫描仪影像且使用软件分析工具以量测个别细胞迁移反应的轨迹长度。轨迹长度是由自蓝色(无迁移)至红色(最大迁移)的“热图(heat map)”表示。如图15中所示，XB1511/D8IgG能够完全阻断人类纤维母细胞的PDGFBB诱导性迁移。
实施例8：scFv热稳定性
确定XB2202VH及XB2202/A4scFv的热稳定性。具体地，在4℃、37℃、60℃及70℃下孵育1mg/mL XB2202及XB2202-A4持续12小时，且进行PDGFRβ结合ELISA以测试蛋白质在孵育后的结合活性。如图16中所示，XB2202VH域在60℃下孵育之后失去显著PDGFRβ结合活性，且在70℃下孵育之后完全失去结合活性。XB2202的Tm量测为约62℃。相反地，XB2202/A4scFv在70℃下孵育12小时之后完全具有活性，表明XB2202scFv的Tm大于70℃。
实施例9：IgG1抗体的表达、纯化及浓缩
XB1511/D8及XB2202/A4VH/VL对分别以全长异源四聚IgG1抗体形式在293T细胞中表达，且加以纯化。本文表7中阐述XB1511/D8及XB2202/A4IgG1抗体的重链及轻链的氨基酸序列。
细胞培养物上清液通过过滤获得且使用两步纯化流程纯化所表达的抗体。具体地，进行蛋白质A亲和性纯化，结合抗体在pH 3.5下洗脱。使用1M Tris将蛋白质A洗出液的pH值调节至pH 7，且通过使用HiTrap Q XL管柱(GE Healthcare)的离子交换层析进一步纯化。纯化的抗体储存于pH 7PBS中。
表7：格式为全长异源四聚IgG1抗体形式的XB1511/D8及XB2202/A4VH/VL对的氨基酸序列。
Figure BDA0001380274300000411
通过量测抗体溶液的A280来确定在各纯化步骤后的抗体表达水平及抗体浓度。纯化的抗体的纯度及品质通过尺寸排除高效液相层析(SEC-HPLC)来确定。本文表8中阐述这样的实验的结果。这样的数据显示当XB1511/D8及XB2202/A4VH/VL对格式为全长异源四聚IgG1抗体形式时，所得抗体为高度可制造的，因为其表达水平高、容易纯化至高纯度且显示极少聚集。
表8：XB1511/D8及XB2202/A4IgG1抗体的表达及纯化的分析。
Figure BDA0001380274300000412
进一步分析纯化的XB1511/D8及XB2202/A4IgG1抗体的浓缩能力。具体地，使用具有10kDa及30kDa截断限制的centricon超滤旋转管柱将各抗体溶液浓缩至50mg/ml。通过SEC-HPLC分析浓缩溶液的完整性。自此分析确定50mg/ml XB1511/D8IgG1溶液的纯度为约96％且含有约2.4％抗体聚集体，而50mg/ml XB2202/A4IgG1溶液的纯度为约97.8％且含有约2.2％抗体聚集体。这样的数据证明XB1511/D8及XB2202/A4IgG1抗体在浓缩溶液中高度稳定。
实施例10：XB1511/D8及XB2202/A4IgG1抗体的热稳定性
使用基于荧光的分析确定XB1511/D8及XB2202/A4IgG1抗体的热稳定性。具体地，使5mg/ml纯化的XB1511/D8IgG1、XB2202/A4IgG1或人类IgG1对照物与Sypro橙色染料(Sigma)混合，且将混合物温度以1度增量自25℃提高至95℃。当温度提高且IgG展开时将Sypro橙色染料并入IgG中。使用BioRad CFX96仪器来监测Sypro橙色染料与IgG相联所产生的荧光信号。在此分析中，将Sypro橙色信号的负回归(negative regression)用以鉴定各蛋白质的峰值熔融(亦即Tm)点。
自此分析确定XB1511/D8及XB2202/A4的熔融温度(Tm)分别为67℃至70℃。将此与Tm为72℃的人类IgG1对照抗体充分比较。此数据证明本发明的VH及VH/VL对能够设计成高度热稳定性全长IgG分子的形式。
实施例11：XB2202VH、scFv及IgG1抗体对人类的结合亲和性
使用表面等离子体共振在Biacore T100上确定XB2202VH域、XB2202/A4scFv及XB2202/A4IgG1对人类PDFGR的结合动力学。简言之，将重组人类PDGFR-hIgG1-Fc嵌合融合蛋白(R&D,#385-PR-100/CF)固定于与抗hIgG1Fc单克隆抗体(对于VH及ScFv分析)或抗6His抗体(对于IgG分析)偶联的Series CM5感测晶片上。使XB2202VH域、XB2202/A4scFv及XB2202/A4IgG1在50μl/min或100μl/min下以不同浓度(75nM、50nM、25nM、10nM、5nM及1nM)在表面上方流动3分钟且允许解离10分钟。使用Biacore T100分析软件使用1:1模型来分析数据。检查质量输送且使其避免以允许精确量测。所有数据均根据Biacore标准协定加以双重参考。
本文表9中展示XB2202VH域、XB2202/A4scFv及XB2202/A4IgG1抗体对人类PDGFRβ的结合动力学。这样的数据显示XB2202VH域、XB2202/A4scFv及XB2202/A4IgG1各自对PDGFRβ具有高结合亲和性。尤其请注意，与单独的不成对XB2202VH域的解离速率(2.95×10-3s-1)相比，XB2202/A4scFv及XB2202/A4IgG1显示改进的解离速率(分别为1.54×10-3s-1及1.56×10-3s-1)。
表9：XB2202VH域、XB2202/A4scFv及XB2202/A4IgG1对人类PDGFRβ的结合动力学
抗体 吸附速率(M<sup>-1</sup>s<sup>-1</sup>) 解离速率(s<sup>-1</sup>) Kd(M)
XB2202VH 1.30×10<sup>7</sup> 2.95×10<sup>-3</sup> 2.27×10<sup>-10</sup>
XB2202/A4ScFv 7.06×10<sup>5</sup> 1.54×10<sup>-3</sup> 2.18×10<sup>-9</sup>
XB2202/A4IgG1 9.80×10<sup>5</sup> 1.56×10<sup>-3</sup> 1.59×10<sup>-9</sup>
实施例12：使用活体内小鼠模型进行抗PDGFRβ抗体的功能分析
使用Nobuo等人,Am.J.Path,(2006)168(6),2036-2052(以全文引用的方式并入本文中)中所述的在发展中的视网膜血管结构模型、角膜新血管生成模型和/或脉络膜新血管生成模型来评估本文公开的抗PDGFRβ抗体活体内抑制PDGF诱导性血管化的能力。在这样的分析中，以VH域、scFv和/或全长IgG的形式向小鼠施用抗体。
序列表
<110> X博迪生物科学公司
<120> PDGF 受体β结合多肽
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<212> PRT
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<220>
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Gly
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Gly
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Gly
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Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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Gly
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Asp
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Gly
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<220>
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Ser Ser Tyr Ile His
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1 5
<210> 60
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链 CDR，克隆： A06
<400> 60
Gly His Trp Met His
1 5
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链 CDR，克隆： C05
<400> 61
Ser Asn Trp Met His
1 5
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链 CDR
<400> 62
Ser Asp Trp Met His
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B10
<400> 63
His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H10
<400> 64
His Gln Ser Ser Ser Leu Pro His Thr
1 5
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F10
<400> 65
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Gly Leu His
1 5 10
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B12
<400> 66
His Gln Thr Ser Ser Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B11
<400> 67
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E7
<400> 68
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Gln Thr
1 5
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E8
<400> 69
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H8
<400> 70
Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H12
<400> 71
Gln Gln Phe Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F8
<400> 72
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D11
<400> 73
Gln Gln Tyr Gly Ala Ser Pro Arg Thr
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G8
<400> 74
Gln Gln Tyr Gly Ser Ala Leu Leu Thr
1 5
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H9
<400> 75
Gln Gln Tyr Gly Asn Ser Trp Thr
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H11
<400> 76
His Gln Ser Arg Asn Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 77
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G12
<400> 77
His Gln Ser Arg Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 78
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E11
<400> 78
Gln Gln Tyr Glu Thr Ser Trp Thr
1 5
<210> 79
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F12
<400> 79
Arg Asp Gly Leu Asn His Leu Val
1 5
<210> 80
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C8
<400> 80
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Val Val Ile
1 5 10
<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A8
<400> 81
His Gln Thr Gly Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B8
<400> 82
Leu Leu Ser Tyr Ser Gly Pro Arg Val Val
1 5 10
<210> 83
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F7
<400> 83
Gln Gln Ser Tyr Arg Thr Pro Phe Ser
1 5
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B7
<400> 84
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Val Ile
1 5
<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G9
<400> 85
Lys Ser Arg Asp Ser Ser Ala Met Arg Trp Val
1 5 10
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A9
<400> 86
Leu Leu Tyr Phe Asn Pro Thr Arg Val
1 5
<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A11
<400> 87
Gly Ala Asp His Gly Arg Val
1 5
<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E12
<400> 88
Gln Val Trp His Ser Gly Val Ile
1 5
<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H7
<400> 89
His Gln Ser Arg Ser Ser His Thr
1 5
<210> 90
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A10
<400> 90
Gln Ser Phe Asp Val Tyr Ser His Glu Val Val
1 5 10
<210> 91
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C11
<400> 91
Met Gln Ser Thr His Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D10
<400> 92
Gln Gln Tyr Asp Ser Pro Pro Trp Thr
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D12
<400> 93
Gln Gln His Asp Thr Ser Gln Trp Thr
1 5
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C7
<400> 94
Met Gln Gly Leu His Ile Pro His Thr
1 5
<210> 95
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D7
<400> 95
Met Gln Ser Thr His Gln Trp Thr
1 5
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C9
<400> 96
Gln Gln Tyr Asp Ser Tyr Ser Arg Thr
1 5
<210> 97
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C12
<400> 97
Gln Gln Ser Phe Ser Met Arg Thr
1 5
<210> 98
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D8
<400> 98
Gln Gln Tyr Val Asn Ser Arg Thr
1 5
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D9
<400> 99
Gln Gln Tyr Asn Asp Phe Phe Thr
1 5
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G7
<400> 100
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Ser
1 5
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G11
<400> 101
Gln Gln Tyr Gly Asp Ser Val Phe Thr
1 5
<210> 102
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F9
<400> 102
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 103
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E9
<400> 103
Gln Glu Ser Tyr Ser Thr Leu Leu Tyr Thr
1 5 10
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B1
<400> 104
Gln Val Trp Glu Ser Gly Ser Glu His Tyr Val
1 5 10
<210> 105
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E6
<400> 105
Gln Val Trp Glu Ser Thr Ser Asp His Pro Thr
1 5 10
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F3
<400> 106
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val
1 5 10
<210> 107
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H4
<400> 107
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Gly His Arg Gly Val
1 5 10
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H5
<400> 108
Gln Val Trp Asp Ser Ala Thr Asp His Val Val
1 5 10
<210> 109
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B5
<400> 109
Gln Val Trp Asp Ser Asp Arg His His Val Val
1 5 10
<210> 110
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G6
<400> 110
Gln Val Trp Asp Ile Asn Asp Asp Tyr Ala Val
1 5 10
<210> 111
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C1
<400> 111
Gln Gln Tyr Val Ser Ser Pro Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F1
<400> 112
Gln Gln Tyr Val Thr Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A3
<400> 113
Gln Gln Tyr Asp Ser Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B4
<400> 114
Gln Gln Tyr Glu Asp Leu Pro Ser Phe
1 5
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B6
<400> 115
Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Tyr Ser
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F2
<400> 116
Gln Gln Tyr Gln Asn Pro Pro Phe Thr
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D3
<400> 117
Gln Gln Tyr Lys Thr Phe Pro His Thr
1 5
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G2
<400> 118
Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 119
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A4
<400> 119
Gln Gln Tyr Asn Asn Val Leu Arg Thr
1 5
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G4
<400> 120
Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Thr Phe
1 5
<210> 121
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D5
<400> 121
Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A1
<400> 122
Gln Gln Arg Ser Asn Gly Val Thr Phe
1 5
<210> 123
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H2
<400> 123
Gln His Tyr His Thr Tyr Pro Phe Thr
1 5
<210> 124
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E2
<400> 124
Gln Gln Tyr Tyr Leu Thr Pro Thr Phe Thr Val Thr
1 5 10
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F4
<400> 125
Gln Gln Thr Asn Thr Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C5
<400> 126
Gln Gln Tyr His Thr Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E5
<400> 127
Gln Gln Ser Phe Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F6
<400> 128
Gln Gln Ser Phe Thr Thr Leu Val Thr
1 5
<210> 129
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G5
<400> 129
Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Ser
1 5 10
<210> 130
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A5
<400> 130
Gly Ala Asp His Gly Ser Gly Ser Asn Leu Val Tyr Val
1 5 10
<210> 131
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D6
<400> 131
Gly Ala Asp His Gly Ser Gly Ser Asp Phe Val Tyr Val
1 5 10
<210> 132
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E4
<400> 132
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val
1 5 10
<210> 133
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： F5
<400> 133
Ala Ala Trp Asp Asp Arg Leu Ser Gly Pro Val
1 5 10
<210> 134
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G1
<400> 134
Ala Thr Trp Asp Asp Asp Leu Ser Asn Pro Lys Trp Val
1 5 10
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E3
<400> 135
Met Gln Ala Leu Gln Thr Ser Trp Thr
1 5
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A2
<400> 136
Met Gln Gly Thr His Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： D1
<400> 137
Met Gln Ser Arg Asn Leu Pro Lys Thr
1 5
<210> 138
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C4
<400> 138
Met Val Trp Tyr Ser Ala Trp Val
1 5
<210> 139
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： E1
<400> 139
His Val Leu Asp Ser Ser Thr Ile Val Ile
1 5 10
<210> 140
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： A6
<400> 140
His Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Tyr Thr
1 5 10
<210> 141
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： H1
<400> 141
Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： B2
<400> 142
Leu Leu Ser Tyr Ser Gly Ala Gly Val
1 5
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： C2
<400> 143
Leu Gln Asp Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆： G3
<400> 144
Gln Ala Trp Asp Ser Ser His Ala Val
1 5
<210> 145
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H3
<400> 145
Gln Ser Glu Asp Ser Arg Gly Pro Val
1 5
<210> 146
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D4
<400> 146
Val Gln Ala Thr His Phe Pro Val Thr
1 5
<210> 147
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C6
<400> 147
Cys Ser Tyr Thr Thr Gly Ser Thr Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 148
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B10
<400> 148
Ala Tyr Gln Ser Val Ser
1 5
<210> 149
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H10
<400> 149
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1 5
<210> 150
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F10
<400> 150
Ala Ser Gln Ser Met Ser
1 5
<210> 151
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B12
<400> 151
Ala Ser Gln Pro Phe Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B11
<400> 152
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 153
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 154
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H8
<400> 155
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 158
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 159
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 160
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 161
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 162
Ser Ser Gln Ser Ile Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Arg Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 165
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 166
Leu Ala Ser Gln Ser Phe Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 167
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 168
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 169
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 170
Gly Lys Asp Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A9
<400> 171
Asp Thr His Asn Arg His Ser
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<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 172
Gly Ile Val Gly Ser Lys Gly Asp
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Phe Asp Ser Asp Arg Pro Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 174
Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 175
Gly Asn Asn Gln Arg Pro Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 177
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 178
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ala
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 179
Glu Val Ser Gly Arg Phe Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D7
<400> 180
Ser Val Ser Lys Arg Asp Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 181
Glu Ala Ser Arg Leu Glu Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 182
Gly Ala Ser Gly Leu Gln Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D8
<400> 183
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D9
<400> 184
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G7
<400> 185
Lys Ile Ser Asn Arg Met Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 186
Gly Gly Ser Ile Arg Ala Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 188
Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 190
Tyr Asp Asn Asp Arg Pro Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F3
<400> 191
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 192
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 192
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H5
<400> 193
Ser Asp Arg Asp Arg Pro Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B5
<400> 194
Asp Asp Tyr Gly Arg Pro Ser
1 5
<210> 195
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G6
<400> 195
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 196
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C1
<400> 196
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 197
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F1
<400> 197
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Gly
1 5
<210> 198
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A3
<400> 198
Gly Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 199
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B4
<400> 199
Glu Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 200
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B6
<400> 200
Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 201
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F2
<400> 201
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Arg
1 5
<210> 202
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D3
<400> 202
Ala Ala Ser Tyr Leu Gln Thr
1 5
<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G2
<400> 203
Lys Val Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 204
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A4
<400> 204
Glu Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G4
<400> 205
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 206
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D5
<400> 206
Ala Ala Ser Thr Leu His Tyr
1 5
<210> 207
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A1
<400> 207
Glu Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 208
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H2
<400> 208
Gln Ala Ser Ser Leu Lys Thr
1 5
<210> 209
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E2
<400> 209
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 210
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F4
<400> 210
Arg Ala Thr Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 211
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C5
<400> 211
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 212
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E5
<400> 212
Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
1 5
<210> 213
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F6
<400> 213
Ser Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 214
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G5
<400> 214
Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr
1 5
<210> 215
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A5
<400> 215
Val Gly Thr Gly Gly Ile Val Gly Ser Arg Gly Asp
1 5 10
<210> 216
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D6
<400> 216
Val Gly Thr Gly Gly Ile Val Gly Ser Arg Gly Asp
1 5 10
<210> 217
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E4
<400> 217
Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 218
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F5
<400> 218
Thr Thr Asp Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 219
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G1
<400> 219
Thr Thr Asn Gln Arg Pro Ser
1 5
<210> 220
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E3
<400> 220
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 221
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A2
<400> 221
Gln Val Ser Thr Arg Asp Ser
1 5
<210> 222
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D1
<400> 222
Glu Ala Ser Ser Arg Phe Ser
1 5
<210> 223
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C4
<400> 223
Arg Ser Asp Ser Asp Arg His Gln Gly Ser
1 5 10
<210> 224
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E1
<400> 224
Arg Asp Thr Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 225
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A6
<400> 225
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H1
<400> 226
Gly Lys Asn Thr Arg Pro Ser
1 5
<210> 227
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B2
<400> 227
Asp Ala Ser Asn Lys His Ser
1 5
<210> 228
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C2
<400> 228
Asp Ser Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 229
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G3
<400> 229
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 230
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H3
<400> 230
Lys Asp Thr Glu Arg Pro Ser
1 5
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D4
<400> 231
Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 232
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C6
<400> 232
Asp Val Asn Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 233
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B10
<400> 233
Arg Ala Ser Gln Thr Ile Gly Ser Thr Leu His
1 5 10
<210> 234
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H10
<400> 234
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His
1 5 10
<210> 235
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F10
<400> 235
His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 236
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B12
<400> 236
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ile Lys Leu His
1 5 10
<210> 237
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B11
<400> 237
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 238
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E7
<400> 238
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 239
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E8
<400> 239
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 240
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H8
<400> 240
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 241
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H12
<400> 241
Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser Tyr Val Ala
1 5 10
<210> 242
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F8
<400> 242
Ser Gly Gly Arg Ser Asn Ile Gly Gly Asn Ala Val Asn
1 5 10
<210> 243
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D11
<400> 243
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Thr Ser Asn Phe Phe Ala
1 5 10
<210> 244
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G8
<400> 244
Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ser Gly Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 245
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H9
<400> 245
Arg Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 246
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H11
<400> 246
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His
1 5 10
<210> 247
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G12
<400> 247
Arg Ala Ser Glu Ser Ile Gly Thr Ala Leu His
1 5 10
<210> 248
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E11
<400> 248
Arg Thr Ser Gln Ile Leu His Ser Gln Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 249
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F12
<400> 249
Gln Gly Asp Thr Leu Arg Thr Cys Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 250
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C8
<400> 250
Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Lys Asn Phe Val Ser
1 5 10
<210> 251
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A8
<400> 251
Arg Ala Ser Arg Tyr Ile Gly Ser Asn Leu His
1 5 10
<210> 252
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B8
<400> 252
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Ser Pro Phe
1 5 10
<210> 253
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F7
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 253
Lys Ser Ser Xaa Ser Leu Leu Tyr Arg Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 254
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B7
<400> 254
Gly Gly Ala Asn Ile Ala Asn Lys Asn Val His
1 5 10
<210> 255
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G9
<400> 255
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 256
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A9
<400> 256
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Tyr
1 5 10
<210> 257
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A11
<400> 257
Thr Leu Ser Ser Gly Tyr Ser Asn Tyr Lys Val Asp
1 5 10
<210> 258
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E12
<400> 258
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
<210> 259
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H7
<400> 259
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Asn Ser Leu His
1 5 10
<210> 260
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A10
<400> 260
Thr Arg Cys Thr Gly Asn Ile Ala Ser His Phe Val Gln
1 5 10
<210> 261
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C11
<400> 261
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Asp Asp Gly Lys Thr Tyr Leu
1 5 10 15
Tyr
<210> 262
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D10
<400> 262
Gln Ala Ser His Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 263
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D12
<400> 263
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 264
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C7
<400> 264
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asp Gly Lys Thr His Leu Phe
1 5 10 15
<210> 265
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D7
<400> 265
Arg Ser Ser His Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Ile Tyr Leu Asn
1 5 10 15
<210> 266
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C9
<400> 266
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 267
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C12
<400> 267
Arg Thr Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 268
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D8
<400> 268
Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 269
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D9
<400> 269
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys Leu Ala
1 5 10
<210> 270
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G7
<400> 270
Arg Ser Ser Glu Ser Pro Val His Ser Asp Gly Asn Ile Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 271
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G11
<400> 271
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Arg Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 272
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F9
<400> 272
Arg Ala Ser Asp Asn Ile Gly Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 273
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E9
<400> 273
Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 274
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B1
<400> 274
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Tyr Asp Ser Val His
1 5 10
<210> 275
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E6
<400> 275
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ala Thr Thr Val
1 5 10
<210> 276
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F3
<400> 276
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
<210> 277
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H4
<400> 277
Gly Gly Asn Asn Ile Val Ser Lys Gly Val His
1 5 10
<210> 278
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H5
<400> 278
Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ile Val His
1 5 10
<210> 279
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B5
<400> 279
Ala Gly Asn Asn Ile Gly Gly Lys Ser Val Gln
1 5 10
<210> 280
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G6
<400> 280
Ser Gly Asp Asn Leu Gly His Thr Asn Ala Cys
1 5 10
<210> 281
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C1
<400> 281
Thr Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr Tyr Leu Thr
1 5 10
<210> 282
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F1
<400> 282
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asp Tyr Asp Leu Ala
1 5 10
<210> 283
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A3
<400> 283
Gln Ala Ser Gln Val Ile Asp Lys Tyr Val Asn
1 5 10
<210> 284
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B4
<400> 284
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Phe His Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 285
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B6
<400> 285
Arg Ala Ser Gln Ser Phe Gly Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 286
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F2
<400> 286
Gln Ala Ser Gln Phe Ile His Ile Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 287
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D3
<400> 287
Arg Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Tyr Val Ala
1 5 10
<210> 288
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G2
<400> 288
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Thr Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 289
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A4
<400> 289
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Trp Leu Asn
1 5 10
<210> 290
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G4
<400> 290
Arg Val Ser Gln Asn Val Phe Ser Asp Leu Ala
1 5 10
<210> 291
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D5
<400> 291
Arg Ala Ser Asp Asn Ile Gly Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 292
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A1
<400> 292
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 293
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H2
<400> 293
Arg Ala Thr Glu Ser Ile Ser Ile Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 294
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E2
<400> 294
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 295
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F4
<400> 295
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 296
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C5
<400> 296
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 297
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E5
<400> 297
Arg Ala Ser Gln Thr Phe Thr Ser His Leu Asn
1 5 10
<210> 298
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F6
<400> 298
Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Val Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 299
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G5
<400> 299
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ser Leu Ala
1 5 10
<210> 300
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A5
<400> 300
Thr Val Ser Ser Gly Tyr Arg Ser Tyr Glu Val Asp
1 5 10
<210> 301
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D6
<400> 301
Thr Leu Ser Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Asn Val Asp
1 5 10
<210> 302
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E4
<400> 302
Ser Gly Ser Ser Thr Asn Ile Gly Ser Asn Ala Val Asn
1 5 10
<210> 303
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：F5
<400> 303
Ser Gly Gly Gly Ser Asn Ile Gly Ser Asn Phe Gly Tyr
1 5 10
<210> 304
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G1
<400> 304
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val Asp
1 5 10
<210> 305
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E3
<400> 305
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Phe Leu Asp
1 5 10 15
<210> 306
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A2
<400> 306
Cys Asp Asp Thr Val Ser Thr Leu Pro Ala Arg His Pro
1 5 10
<210> 307
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D1
<400> 307
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 308
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C4
<400> 308
Thr Leu Ser Ser Gly Phe Asn Val Val Ser Tyr Asn Ile Tyr
1 5 10
<210> 309
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：E1
<400> 309
Ala Gly Asn Asn Ile Gly Thr Tyr Tyr Val His
1 5 10
<210> 310
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：A6
<400> 310
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 311
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H1
<400> 311
Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser
1 5 10
<210> 312
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：B2
<400> 312
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly His Tyr Pro Tyr
1 5 10
<210> 313
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C2
<400> 313
Arg Pro Ser Gln Asp Ile Gly Thr Asp Leu Gly
1 5 10
<210> 314
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：G3
<400> 314
Ser Gly Asp Glu Leu Lys Tyr Lys Tyr Thr Cys
1 5 10
<210> 315
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：H3
<400> 315
Ser Gly Ser Thr Phe Pro Lys Leu Tyr Ser Phe
1 5 10
<210> 316
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：D4
<400> 316
Arg Ser Ser Glu Ser Val Val His Asp Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 317
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链 CDR，克隆：C6
<400> 317
Thr Gly Thr Ser Asp Asp Val Gly Arg Tyr Asp Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 318
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： A4 XB1511
<400> 318
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 319
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： B4
<400> 319
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 320
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： G2
<400> 320
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Lys Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 321
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： XB2202
<400> 321
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Leu Lys Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 322
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C4
<400> 322
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Leu Lys Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 323
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： B12
<400> 323
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Leu Lys Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asn Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 324
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： D07
<400> 324
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
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35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Leu Lys Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 325
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C05
<400> 325
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Val Leu Pro Ile Leu Lys Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 326
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： E05
<400> 326
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Lys Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg His
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Leu Lys Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 327
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： E2
<400> 327
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 328
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： A3
<400> 328
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Tyr Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 329
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C3
<400> 329
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gly Ile Leu Pro Ile Leu Lys Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 330
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： F10
<400> 330
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Ala Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 331
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C12
<400> 331
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 332
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： H2
<400> 332
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr His Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 333
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： F11
<400> 333
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr His Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Pro Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 334
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： B1
<400> 334
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Asn Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Ile Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Glu Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 335
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： E11
<400> 335
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Arg Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 336
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： H1
<400> 336
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Gln Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
His Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Ser Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 337
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： E6
<400> 337
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 338
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： A1
<400> 338
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Ala Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 339
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： H7
<400> 339
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Ala Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 340
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： G04
<400> 340
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 341
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： B2
<400> 341
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gln Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Asn Thr Gly Val Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ala Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 342
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： A7
<400> 342
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Pro Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Asn Thr Gly Val Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ala Thr Ser Ile Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 343
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： H3
<400> 343
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Ser
20 25 30
Phe Met Gln Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Ser Asn Pro Ser Gly Asp Tyr Thr Val Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ala Thr Ser Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Phe Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 344
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： B4
<400> 344
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Ser
20 25 30
Phe Met Gln Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Leu Ser Asn Pro Ser Gly Asp Tyr Thr Val Tyr Ala Pro Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ala Thr Gly Thr Phe Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Phe Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 345
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： H05
<400> 345
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Leu Phe Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 346
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： D06
<400> 346
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 347
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： F3
<400> 347
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser His
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Asp Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 348
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： A12
<400> 348
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser His
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Asp Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 349
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： G3
<400> 349
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 350
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： F05
<400> 350
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 351
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： H12
<400> 351
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asn
20 25 30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 352
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： G12
<400> 352
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Ala Phe Asn Ala Tyr
20 25 30
Pro Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Val Ser Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Tyr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 353
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C06
<400> 353
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Met Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly His
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Thr Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 354
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C11
<400> 354
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Ala Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Arg Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Asp
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 355
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： F08
<400> 355
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 356
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： E9
<400> 356
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Arg Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Gln Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Arg Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Thr Tyr Pro Ala Asp Ser Thr Thr Val Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Val Phe
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 357
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： E11
<400> 357
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asn Asn Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 358
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： H11
<400> 358
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Asn Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asp Thr His Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 359
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C08
<400> 359
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ala Phe
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Ser Ile Asp Gly Thr Thr Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Ser Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 360
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： XB2708
<400> 360
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Arg Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Leu Phe Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 361
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： D03
<400> 361
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asn Asp
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Asn Ala Asp Gly Thr Ser Thr Ala Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 362
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： A10
<400> 362
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Tyr Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Asn Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 363
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C09
<400> 363
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Ala Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asn Asn
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asp Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 364
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： A06
<400> 364
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly His
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser His Ile Ser Asn Asp Gly Ser Ile Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ala Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 365
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： C05
<400> 365
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Lys Thr Asp Gly Ser Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 366
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： H01
<400> 366
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Asp
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Ser Ser Asp Gly Ser Thr Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 367
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： G04
<400> 367
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Asp
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Ser Ser Asp Gly Ser Thr Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 368
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成重链，克隆： G07
<400> 368
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Val Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Ser Ser Asp Gly Ser Ser Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 369
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B10
<400> 369
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Leu Gln Ser Val Thr Pro Arg
1 5 10 15
Glu Lys Leu Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Gly Ser Thr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Val Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Tyr Gln Ser Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 370
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H10
<400> 370
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Ser Pro Lys
1 5 10 15
Asp Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ser Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Thr Gly Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 371
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F10
<400> 371
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Glu Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Gly
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro His Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Arg Tyr Ala Ser Gln Ser Met Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Val
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Met Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 372
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B12
<400> 372
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Gln Asn Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ile Lys
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gln Pro Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Thr Ser Ser Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 373
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B11
<400> 373
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Ile Pro Val Arg Val Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 374
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E7
<400> 374
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Gln Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 375
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E8
<400> 375
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 376
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H8
<400> 376
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Gly Ser Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H12
<400> 377
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Ser
20 25 30
Tyr Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ser Gly Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Thr
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr His Cys Gln Gln Phe Gly Ser Ser Pro
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<220>
<223> 合成轻链，克隆： F8
<400> 378
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1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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<220>
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100 105
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<211> 108
<212> PRT
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<220>
<223> 合成轻链，克隆： G8
<400> 380
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20 25 30
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65 70 75 80
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<220>
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20 25 30
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H11
<400> 382
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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<220>
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<400> 383
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20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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<220>
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<211> 107
<212> PRT
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<220>
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<400> 385
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<220>
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： A8
<400> 387
Gln Ala Gly Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B8
<400> 388
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Leu Leu Ser Tyr Ser Gly
85 90 95
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100 105 110
<210> 389
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F7
<220>
<221> misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 389
Gln Ala Val Val Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
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Ser Tyr Arg Thr Pro Phe Ser Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val
100 105 110
Leu
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<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B7
<400> 390
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
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20 25 30
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Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Arg Ala Gln Ala Arg
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Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Val Ile
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<220>
<223> 合成轻链，克隆： G9
<400> 391
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50 55 60
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65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Ser Ser Ala Met Arg
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<220>
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1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
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<210> 394
<211> 105
<212> PRT
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<220>
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<400> 394
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1 5 10 15
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<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H7
<400> 395
Gln Pro Val Leu Thr Gln Ser Leu Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： A10
<400> 396
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C11
<400> 397
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100 105 110
Leu
<210> 398
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D10
<400> 398
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1 5 10 15
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35 40 45
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<212> PRT
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<220>
<223> 合成轻链，克隆： D12
<400> 399
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<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C7
<400> 400
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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<210> 401
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D7
<400> 401
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100 105 110
<210> 402
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C9
<220>
<221> misc_feature
<222> (75)..(75)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 402
Val Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
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<211> 106
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C12
<400> 403
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Ala Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His Gly Ala Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Met Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 404
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D8
<400> 404
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Thr Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Gly Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
35 40 45
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
50 55 60
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr
65 70 75 80
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gln Gln Tyr Val Asn Ser Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu
100 105 110
Ile Lys
<210> 405
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D9
<400> 405
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Val Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Lys
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asp Phe Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 406
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： G7
<400> 406
Glu Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Glu Ser Pro Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Ile Tyr Leu Ser Trp Leu His Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Leu Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Met Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 407
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： G11
<400> 407
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Gly Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Arg
20 25 30
Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Gly Ser Ile Arg Ala Ser Gly Thr Ser Thr Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Asp Ser Val
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
<210> 408
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F9
<400> 408
Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asp Asn Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Tyr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Val Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Leu Lys
100 105
<210> 409
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E9
<400> 409
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Ser Thr Leu Leu
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 410
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B1
<400> 410
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Tyr Asp Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Phe
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Glu Ser Gly Ser Glu His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 411
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E6
<400> 411
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ala Thr Thr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln His Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Ser Val Ile Phe
35 40 45
Tyr Asp Asn Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Glu Ser Thr Ser Asp His
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 412
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F3
<400> 412
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 413
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H4
<400> 413
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Pro Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Val Ser Lys Gly Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ala Gly Phe
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Gly His
85 90 95
Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 414
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H5
<400> 414
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Met Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Leu Gly Ser Lys Ile Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Ile Tyr
35 40 45
Ser Asp Arg Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ala Thr Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 415
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B5
<400> 415
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Ala Gly Asn Asn Ile Gly Gly Lys Ser Val
20 25 30
Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Val Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Tyr Gly Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Val Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Leu Thr Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Asp Arg His His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 416
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： G6
<220>
<221> misc_feature
<222> (75)..(75)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 416
Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Leu Gly His Thr Asn Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Pro Ala Thr Leu Thr Ile Xaa Arg Val Xaa Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ile Asn Asp Asp Tyr
85 90 95
Ala Val Phe Gly Thr Gly Thr Xaa Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 417
<211> 104
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C1
<400> 417
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr
20 25 30
Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Met Tyr Thr Phe Gly Gln Leu
100
<210> 418
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F1
<220>
<221> misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (65)..(65)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (82)..(82)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 418
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asp Tyr Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Xaa Lys Pro Gly Lys Ala Pro Xaa Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Gly Gly Val Pro Ser Xaa Phe Ser Gly
50 55 60
Xaa Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Xaa Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Thr Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 419
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： A3
<400> 419
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Val Ile Asp Lys Tyr
20 25 30
Val Asn Trp Tyr Arg Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Phe Ser Ile Thr Ser Val Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ile Cys Gln Gln Tyr Asp Ser Val Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Ile Leu Asp Val Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 420
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B4
<400> 420
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Phe His Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Asp Leu Pro Ser
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 421
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B6
<400> 421
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Phe Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Thr
50 55 60
Gly Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Arg Val Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro
85 90 95
Tyr Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 422
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F2
<400> 422
Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Phe Ile His Ile Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Gln Asn Pro Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Asn Gly Thr Val Ala
100 105 110
<210> 423
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D3
<400> 423
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ile Ser Val Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Gly Ile Tyr
20 25 30
Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Arg Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Tyr Leu Gln Thr Ala Val Pro Pro Lys Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Thr Phe Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Asp Phe Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 424
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： G2
<400> 424
Val Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Met
35 40 45
Phe Lys Val Ser Thr Leu Glu Ser Gly Asp Phe Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 425
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： A4
<400> 425
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Val Leu Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 426
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： G4
<220>
<221> misc_feature
<222> (6)..(6)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (79)..(79)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 426
Glu Ile Val Met Thr Xaa Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Val Ser Gln Asn Val Phe Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Arg Lys Thr Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
His Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Thr Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Xaa Ser
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 427
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D5
<400> 427
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Asn Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asp Asn Ile Gly Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu His Tyr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Val Thr Ile Ser Ser Leu Arg Ser
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Thr Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 428
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： A1
<400> 428
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Phe
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Glu Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Ser Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Thr Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Gly Val Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 429
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H2
<400> 429
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Thr Glu Ser Ile Ser Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Val
35 40 45
Ser Gln Ala Ser Ser Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu His Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Val Cys Gln His Tyr His Thr Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Met Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 430
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E2
<220>
<221> misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> Xaa 可以是任何天然存在的氨基酸
<400> 430
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Xaa Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Arg Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Leu Thr Pro Thr Phe Thr Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
100 105 110
Leu Glu Ile Lys
115
<210> 431
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F4
<400> 431
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Thr Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Gly Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Asn Thr Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Val Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 432
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C5
<400> 432
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr His Thr Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 433
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E5
<400> 433
Val Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Phe Thr Ser His
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Gln Ala
65 70 75 80
Thr Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Thr Val Asp Val Lys Gly Thr Val Ala
100 105 110
<210> 434
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F6
<400> 434
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asn Val Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe Thr Thr Leu Val
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Val Asp Val Thr Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 435
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： G5
<400> 435
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Arg Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Cys Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 436
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： A5
<400> 436
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Ala Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Ser Gly Tyr Arg Ser Tyr Glu
20 25 30
Val Asp Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Lys Gly Pro Arg Phe Val Met
35 40 45
Arg Val Gly Thr Gly Gly Ile Val Gly Ser Arg Gly Asp Gly Ile Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Val Trp Gly Ser Gly Leu Asn Arg Tyr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Glu Asp Ile Gln Glu Glu Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Asp
85 90 95
His Gly Ser Gly Ser Asn Leu Val Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys
100 105 110
Val Thr Val Leu
115
<210> 437
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D6
<400> 437
Gln Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Ala Ser Leu Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Asp Tyr Ser Ser Tyr Asn
20 25 30
Val Asp Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Met Gly Pro Arg Phe Leu Met
35 40 45
Arg Val Gly Thr Gly Gly Ile Val Gly Ser Arg Gly Asp Gly Ile Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Val Lys Gly Ser Gly Leu Asn Arg Tyr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Lys Asn Ile Gln Glu Glu Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Asp
85 90 95
His Gly Ser Gly Ser Asp Phe Val Tyr Val Phe Gly Ile Gly Thr Lys
100 105 110
Leu Thr Val Leu
115
<210> 438
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E4
<400> 438
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Thr Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Arg Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 439
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： F5
<400> 439
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Ile Ile Ser Cys Ser Gly Gly Gly Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Phe Gly Tyr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Thr Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Thr Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Arg Leu
85 90 95
Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 440
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： G1
<400> 440
Gln Thr Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Ser Val Asp Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Thr Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Asp Asp Leu
85 90 95
Ser Asn Pro Lys Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 441
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E3
<400> 441
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Phe Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Ser Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 442
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： A2
<400> 442
Asp Ile Cys Arg Ile Arg Pro Leu Ile Arg Leu Thr Ile Gly Thr Ile
1 5 10 15
Thr Ile Tyr Asn Tyr Asn Gly Cys Cys Asp Asp Thr Val Ser Thr Leu
20 25 30
Pro Ala Arg His Pro Trp Thr Ala Gly Leu His Leu Gln Ser Pro Arg
35 40 45
Arg Leu Met Tyr Gln Val Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg
65 70 75 80
Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Thr His
85 90 95
Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg Arg Thr
100 105 110
Val Ala
<210> 443
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D1
<400> 443
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ala Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly His Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Val Tyr Glu Ala Ser Ser Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Ile Ser Gly Ser Ala Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Asn Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95
Arg Asn Leu Pro Lys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 444
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C4
<400> 444
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Thr Ser Leu Ser Ala Ser Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Ser Ser Gly Phe Asn Val Val Ser
20 25 30
Tyr Asn Ile Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Gln Tyr
35 40 45
Leu Leu Arg Tyr Arg Ser Asp Ser Asp Arg His Gln Gly Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Ala Ser Ala Asn Ala Gly Ile
65 70 75 80
Leu Val Ile Ser Ala Leu Gln Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
85 90 95
Met Val Trp Tyr Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly
100 105
<210> 445
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： E1
<400> 445
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Thr Ile Thr Cys Ala Gly Asn Asn Ile Gly Thr Tyr Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Met Tyr
35 40 45
Arg Asp Thr Asn Arg Pro Ser Gly Ile Ser Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Cys Gly Val Gln Val Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Val Leu Asp Ser Ser Thr Ile Val
85 90 95
Ile Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 446
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： A6
<400> 446
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 447
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H1
<400> 447
Gln Ser Val Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Pro Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Thr Tyr Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Thr Arg Pro Ser Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Leu
85 90 95
Leu Leu Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 448
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： B2
<400> 448
Gln Ala Val Leu Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
His Tyr Pro Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Lys His Ser Trp Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Leu Leu Ser Tyr Ser Gly
85 90 95
Ala Gly Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 449
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C2
<400> 449
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ala Ile Ala Cys Arg Pro Ser Gln Asp Ile Gly Thr Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Asp Ser Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Leu Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Thr Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asp Tyr Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
<210> 450
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： G3
<400> 450
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Glu Leu Lys Tyr Lys Tyr Thr
20 25 30
Cys Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Arg Ser Glu Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser His Ala Val
85 90 95
Phe Gly Arg Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 451
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： H3
<400> 451
His Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Phe Pro Gly
1 5 10 15
Gln Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Ser Thr Phe Pro Lys Leu Tyr
20 25 30
Ser Phe Trp Tyr Gln Gln Lys Thr Gly Gln Ala Pro Leu Leu Val Ile
35 40 45
Tyr Lys Asp Thr Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Thr Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Ile Ile Ser Gly Val Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Asp Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Glu Asp Ser Arg Gly Pro
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105
<210> 452
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： D4
<400> 452
Gly Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Leu Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Glu Ser Val Val His Asp
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Ala
85 90 95
Thr His Phe Pro Val Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 453
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成轻链，克隆： C6
<400> 453
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Ala Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Asp Asp Val Gly Arg Tyr
20 25 30
Asp Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Gly Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Leu Tyr Asp Val Asn Arg Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Ala Asn Lys Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Thr Thr Gly
85 90 95
Ser Thr Leu Tyr Leu Phe Gly Thr Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 454
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: FR3 反向
<400> 454
cgcacagtaa tacacggc 18
<210> 455
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH1a
<400> 455
caattactat ttacaattac aatgcaggtk cagctggtgc agtctg 46
<210> 456
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH1b
<400> 456
caattactat ttacaattac aatgcaggtc cagcttgtgc agtctg 46
<210> 457
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH1c
<400> 457
caattactat ttacaattac aatgsaggtc cagctggtac agtctg 46
<210> 458
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH1d
<400> 458
caattactat ttacaattac aatgcaratg cagctggtgc agtctg 46
<210> 459
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH2
<400> 459
caattactat ttacaattac aatgcagrtc accttgaagg agtctg 46
<210> 460
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH3a
<400> 460
caattactat ttacaattac aatggargtg cagctggtgg agtctg 46
<210> 461
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH3b
<400> 461
caattactat ttacaattac aatgcaggtg cagctggtgg agtctg 46
<210> 462
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH3c
<400> 462
caattactat ttacaattac aatggaggtg cagctgttgg agtctg 46
<210> 463
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH4a
<400> 463
caattactat ttacaattac aatgcagstg cagctgcagg ag 42
<210> 464
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH4b
<400> 464
caattactat ttacaattac aatgcaggtg cagctacagc agtgg 45
<210> 465
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH5
<400> 465
caattactat ttacaattac aatggargtg cagctggtgc agtctg 46
<210> 466
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH6
<400> 466
caattactat ttacaattac aatgcaggta cagctgcagc agtcag 46
<210> 467
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: VH7
<400> 467
caattactat ttacaattac aatgcaggtg cagctggtgc aatctg 46
<210> 468
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: T7TMVUTR
<400> 468
taatacgact cactataggg acaattacta tttacaatta ca 42
<210> 469
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: XB1511 FR3CDR3FR4 反向
<400> 469
tgaggagacg gtgaccaggg ttccctggcc ccagtagctc ctgtcgcccc catgtktcgc 60
acagtaatac acggc 75
<210> 470
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: FR4 Cu3 反向
<400> 470
ggagacgagg gggaaaaggg ttgaggagac ggtgaccag 39
<210> 471
<211> 87
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: Y109
<400> 471
tttttttttt tttttttttt aaatagcgga tgctaaggac gacttgtcgt cgtcgtcctt 60
gtagtcggag acgaggggga aaagggt 87
<210> 472
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: Ck1
<400> 472
caactgctca tcagatggcg g 21
<210> 473
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: Cl1
<400> 473
cagtgtggcc ttgttggctt g 21
<210> 474
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: Ck2
<400> 474
agatggtgca gccacagttc g 21
<210> 475
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: Jl1-3Ck2
<400> 475
agatggtgca gccacagttc gtagacggts ascttggtcc c 41
<210> 476
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: Jl7Ck2
<400> 476
agatggtgca gccacagttc ggagacggtc agctgggtgc c 41
<210> 477
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: T7TMVUTR
<400> 477
taatacgact cactataggg acaattacta tttacaatta ca 42
<210> 478
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk1a
<400> 478
caattactat ttacaattac aatgracatc cagatgaccc ag 42
<210> 479
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk1b
<400> 479
caattactat ttacaattac aatggmcatc cagttgaccc ag 42
<210> 480
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk1c
<400> 480
caattactat ttacaattac aatggccatc crgatgaccc ag 42
<210> 481
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk1d
<400> 481
caattactat ttacaattac aatggtcatc tggatgaccc ag 42
<210> 482
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk2a
<400> 482
caattactat ttacaattac aatggatatt gtgatgaccc ag 42
<210> 483
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk2b
<400> 483
caattactat ttacaattac aatggatrtt gtgatgactc ag 42
<210> 484
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk3a
<400> 484
caattactat ttacaattac aatggaaatt gtgttgacrc ag 42
<210> 485
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk3b
<400> 485
caattactat ttacaattac aatggaaata gtgatgacgc ag 42
<210> 486
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk3c
<400> 486
caattactat ttacaattac aatggaaatt gtaatgacac ag 42
<210> 487
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk4a
<400> 487
caattactat ttacaattac aatggacatc gtgatgaccc ag 42
<210> 488
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk5a
<400> 488
caattactat ttacaattac aatggaaacg acactcacgc ag 42
<210> 489
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk6a
<400> 489
caattactat ttacaattac aatggaaatt gtgctgactc ag 42
<210> 490
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVk6b
<400> 490
caattactat ttacaattac aatggatgtt gtgatgacac ag 42
<210> 491
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL1a
<400> 491
caattactat ttacaattac aatgcagtct gtgctgackc ag 42
<210> 492
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL1b
<400> 492
caattactat ttacaattac aatgcagtct gtgytgacgc ag 42
<210> 493
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL2
<400> 493
caattactat ttacaattac aatgcagtct gccctgactc ag 42
<210> 494
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL3a
<400> 494
caattactat ttacaattac aatgtcctat gwgctgactc ag 42
<210> 495
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL3b
<400> 495
caattactat ttacaattac aatgtcctat gagctgacac ag 42
<210> 496
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL3c
<400> 496
caattactat ttacaattac aatgtcttct gagctgactc ag 42
<210> 497
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL3d
<400> 497
caattactat ttacaattac aatgtcctat gagctgatgc ag 42
<210> 498
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL4
<400> 498
caattactat ttacaattac aatgcagcyt gtgctgactc aa 42
<210> 499
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL5
<400> 499
caattactat ttacaattac aatgcagsct gtgctgactc ag 42
<210> 500
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL6
<400> 500
caattactat ttacaattac aatgaatttt atgctgactc ag 42
<210> 501
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL7
<400> 501
caattactat ttacaattac aatgcagrct gtggtgactc ag 42
<210> 502
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL8
<400> 502
caattactat ttacaattac aatgcagact gtggtgaccc ag 42
<210> 503
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL4/9
<400> 503
caattactat ttacaattac aatgcwgcct gtgctgactc ag 42
<210> 504
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸: UTRVL10
<400> 504
caattactat ttacaattac aatgcaggca gggctgactc ag 42
<210> 505
<211> 464
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成抗体链: XB1511 IgG1
<400> 505
Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
20 25 30
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
35 40 45
Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln
65 70 75 80
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr
85 90 95
Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Ile His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
130 135 140
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
145 150 155 160
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
165 170 175
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
180 185 190
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
195 200 205
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
210 215 220
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
225 230 235 240
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
275 280 285
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
290 295 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
355 360 365
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 506
<211> 262
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成抗体链: D8 Cκ
<400> 506
Asp Phe Gln Val Gln Ile Ile Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Ile Met Ser Arg Gly Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu
20 25 30
Thr Leu Ser Pro Gly Glu Gly Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln
35 40 45
Ser Val Thr Ser Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile
65 70 75 80
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Val Asn Ser Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
145 150 155 160
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
165 170 175
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
180 185 190
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
195 200 205
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
210 215 220
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
225 230 235 240
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
245 250 255
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260
<210> 507
<211> 464
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成抗体链: XB2202 IgG1
<400> 507
Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
20 25 30
Gly Ser Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
35 40 45
Arg His Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Gly Ile Leu Pro Ile Leu Lys Thr Pro Asn Tyr Ala Gln
65 70 75 80
Arg Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Asn Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr
85 90 95
Val Tyr Met Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
100 105 110
Tyr Cys Ala Thr His Gly Gly Asp Arg Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
130 135 140
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
145 150 155 160
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
165 170 175
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
180 185 190
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
195 200 205
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
210 215 220
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
225 230 235 240
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
245 250 255
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
260 265 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
275 280 285
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
290 295 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
305 310 315 320
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
325 330 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
340 345 350
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
355 360 365
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
370 375 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385 390 395 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
405 410 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
420 425 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
435 440 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 508
<211> 262
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成抗体链: A4 Cκ
<400> 508
Asp Phe Gln Val Gln Ile Ile Ser Phe Leu Leu Ile Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Ile Met Ser Arg Gly Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
20 25 30
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln
35 40 45
Asp Ile Ser Asn Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro
65 70 75 80
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile
85 90 95
Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
100 105 110
Asn Asn Val Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
115 120 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
130 135 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
145 150 155 160
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
165 170 175
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
180 185 190
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
195 200 205
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
210 215 220
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
225 230 235 240
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
245 250 255
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
260

Claims (24)

1.一种特异性结合于PDGFRβ的经分离的结合多肽，其包含可变重链(VH)域，其中所述VH域包含CDR3,CDR2和CDR1氨基酸序列，
其中所述CDR3的氨基酸序列由SEQ ID NO:1组成，所述CDR2的氨基酸序列由SEQ IDNO:3组成，以及所述CDR1的氨基酸序列由SEQ ID NO:35组成。
2.根据权利要求1所述的结合多肽，其中所述VH域包含与选自SEQ ID NOs:321-324和326的氨基酸序列享有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其中所述结合多肽与SEQ ID NO:321所示的VH域氨基酸序列结合于PDGFRβ上的相同表位或与SEQ ID NO:321所示的VH域氨基酸序列竞争结合于PDGFRβ。
4.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其中所述多肽抑制PDGFRβ的活性。
5.根据权利要求4所述的结合多肽，其中PDGFRβ的活性通过拮抗PDGF与PDGFRβ的结合来抑制。
6.根据权利要求4所述的结合多肽，其中PDGFRβ的活性通过拮抗PDGFRβ二聚化来抑制。
7.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其以小于250pM的Kd结合于PDGFRβ。
8.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其以小于10-3s-1的解离速率结合于PDGFRβ。
9.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其特异性结合于小鼠及人类PDGFRβ。
10.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其以小于5nM的IC50拮抗PDGF与所述PDGFRβ的结合。
11.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其以小于4nM的IC50抑制PDGFRβ的配体诱导性酪氨酸磷酸化。
12.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其包含熔融温度(Tm)为至少68℃的VH域。
13.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其为抗体。
14.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其为scFv。
15.一种经分离核酸，其编码根据权利要求1或2所述的结合多肽。
16.一种重组表达载体，其包含根据权利要求15所述的核酸。
17.一种宿主细胞，其包含根据权利要求16所述的重组表达载体。
18.一种产生特异性结合于人类PDGFRβ的结合多肽的方法，其包括将根据权利要求17所述的宿主细胞在使得所述宿主细胞产生特异性结合于人类PDGFRβ的结合多肽的条件下进行培养。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的结合多肽及一种或更多种药学上可接受的载体。
20.根据权利要求1或2所述的结合多肽，其还包含可变轻链(VL)域，所述VL域包含具有选自SEQ ID NOs:63-147的氨基酸序列的CDR3。
21.根据权利要求20所述的结合多肽，其中所述VL域还包含具有选自SEQ ID NOs:148-232的氨基酸序列的CDR2。
22.根据权利要求21所述的结合多肽，其中所述VL域还包含具有选自SEQ ID NOs:233-317的氨基酸序列的CDR1。
23.根据权利要求21所述的结合多肽，其中所述VL域包含选自SEQ ID NOs:410-453的氨基酸序列。
24.根据权利要求20所述的结合多肽，其中所述VL域包含与选自SEQ ID NOs:410-453的氨基酸序列享有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。
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