JP2015501814A - Pdgf受容体ベータ結合ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2011年12月5日に出願された米国仮出願61/566,778および2012年3月14日に出願された米国仮出願61/610,905の優先権を主張し、その両者の全体がここに引用により援用される。
血小板由来成長因子(PDGF)は、間充織源の有糸分裂促進物質および化学誘因物質であり、多くの疾患の病理に係る。PDGFは、3つの区別されるPDGFアイソフォームであるAA、BB、またはABを形成するように組合せることができる2つの相同鎖AまたはBからなるジスルフィド結合二量体として存在する。PDGFのすべてのアイソフォームは、細胞表面PDGF受容体(PDGFR)に結合することによって、それらの有糸分裂促進性効果を媒介する。
本発明は、高い親和性で標的抗原(たとえばヒト抗原、たとえばヒトPDGF)に特異的に結合する結合ポリペプチド(たとえば、抗体またはそのフラグメント)を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、高い親和性でPDGFRβ(たとえばヒトPDGFRβ)に結合し、PDGFRβ活性化に拮抗する結合ポリペプチドを提供する。そのような結合ポリペプチドは、PDGFRβ関連の疾患または不調(たとえば加齢黄斑変性症(AMD))を治療するのに特に有用である。本発明は、結合ポリペプチドのライブラリ、医薬組成物、ならびに結合ポリペプチドをエンコードする核酸、組換え発現ベクター、およびそのような結合ポリペプチドを作るための宿主細胞も提供する。PDGFRβを検出し、PDGFRβ活性を調節する、本発明の結合ポリペプチドを用いる方法も本発明に包含される。
本発明は、高い親和性で標的抗原(たとえばヒト抗原)に特異的に結合する結合ポリペプチド(たとえば、抗体またはそのフラグメント)を提供する。好ましい実施形態では、本発明の結合ポリペプチドは、高い親和性でPDGFRβ(たとえばヒトPDGFRβ)に結合し、PDGFRβの活性を抑制する。そのような結合ポリペプチドは、PDGFRβ関連の疾患または不調(たとえば加齢黄斑変性症(AMD))を治療するのに特に有用である。本発明は、結合ポリペプチドのライブラリ、医薬組成物、ならびに結合ポリペプチドをエンコードする核酸、組換え発現ベクター、およびそのような結合ポリペプチドを作るための宿主細胞も提供する。PDGFRβを検出し、PDGFRβ活性を調節する、本発明の結合ポリペプチドを用いる方法も発明に包含される。
本発明をより容易に理解し得るようにするために、ある用語をまず定義する。
1つの局面では、本発明は、VHドメインを備える結合ポリペプチドを提供し、単離されたドメインとして、VHドメインは、約200pM未満(たとえば、約200、190、180、175、170、160、150、140、130、120、110、100、95、90、80、75、70、65、60、55、50、40、30、20、10、5、または1pM以下)のKdで抗原に結合する。
ある実施形態では、本発明の結合ポリペプチドは1つ以上の修飾を備えてもよい。本発明の結合ポリペプチドの修飾された形態は、当該技術分野で公知の任意の技術を用いて作ることができる。
ある実施形態では、本発明の結合ポリペプチド(たとえば、抗体またはその抗原結合フラグメント)は、当該技術分野で認識される技術を用いてそれらの免疫原性を低減するように修飾される。たとえば、抗体またはそのフラグメントは、キメラ化、ヒト化、および/または脱免疫化され得る。
本発明の結合ポリペプチドは、1つ以上のエフェクタ機能を媒介する抗体定常領域(たとえば、IgG定常領域、たとえばヒトIgG定常領域、たとえばヒトIgG1またはIgG4定常領域)を備えてもよい。たとえば、抗体定常領域に対する補体のC1成分の結合は補体系を活性化させてもよい。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン作用および溶解において重要である。補体の活性化は炎症反応も刺激し、自己免疫過敏症にも係ることがある。さらに、抗体は、抗体Fc領域上のFc受容体結合部位が細胞上のFc受容体(FcR)に結合した状態で、Fc領域を介してさまざまな細胞上の受容体に結合する。IgG(ガンマ受容体)、IgE(イプシロン受容体)、IgA(アルファ受容体)、およびIgM(ミュー受容体)を含む、抗体の異なるクラスに特異的な多数のFc受容体が存在する。細胞表面上のFc受容体への抗体の結合は、抗体コーティング粒子の抱き込みおよび破壊、免疫複合体の除去、(抗体依存性細胞媒介性細胞傷害またはADCCと呼ばれる)キラー細胞による抗体コーティング標的細胞の溶解、炎症伝達物質の解放、胎盤通過、および免疫グロブリン産生の制御を含む、多数の重要かつ多様な生物学的応答をトリガする。好ましい実施形態では、本発明の結合ポリペプチド(たとえば、抗体またはその抗原結合フラグメント)はFc−ガンマ受容体に結合する。代替的な実施形態では、本発明の結合ポリペプチドは、1つ以上のエフェクタ機能(たとえばADCC活性)がないおよび/またはFcγ受容体に結合することができない定常領域を備えてもよい。
本発明の結合ポリペプチドは、たとえば、結合ポリペプチドがその同源のエピトープに特異的に結合するのを共有結合が妨げないような結合ポリペプチドへの分子の共有結合によって修飾されてもよい。たとえば、しかし限定のためではなく、本発明の抗体またはそのフラグメントは、細胞リガンドまたは他のタンパク質などへの公知の保護基/ブロック基、タンパク質分解切断、結合によるグリコシル化、アセチル化、ベグ化、リン酸化、アミド化、誘導によって修飾されてもよい。特異的化学分解、アセチル化、ホルミル化などを含むがそれらに限定されない公知の技術によって、数多くの化学的修飾のうち任意のものを行ってもよい。加えて、誘導体は、1つ以上の古典的なアミノ酸を含有してもよい。
上述のような本発明の結合ポリペプチドを与える単離された遺伝子材料の操作に従って、遺伝子は典型的に、所望の量の請求される抗体またはそのフラグメントを産生するように用いられてもよい宿主細胞への導入のために発現ベクター中に挿入される。
別の局面では、本発明は、抗PDGFRβ抗体またはそのフラグメントを備える医薬組成物を提供する。
本発明の結合ポリペプチドまたはそのフラグメントは、PDGFRβ活性に拮抗するのに有用である。したがって、別の局面では、本発明は、本発明の1つ以上の抗PDGFRβ抗体またはその抗原結合フラグメントを備える医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することによってPDGFRβ関連の疾患または不調を治療するための方法を提供する。
本発明は、さらなる限定と解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに図示される。配列表、図、ならびにこの出願を通じて引用されるすべての文献、特許、および公開特許出願の内容が本明細書中に引用により明示的に援用される。
特異的にヒトPDGFRβに結合するVHドメインは、その全体がここに引用により援用されるWO2010/011944に記載のようなDNAディスプレイを用いて選択された。具体的に、10人の骨髄ドナーに由来するナイーブヒトVHドメインDNAディスプレイライブラリがヒトPDGFRβに対する6ラウンドの選択を受けた。選択されたバインダはクローニングされ、配列化された。このスクリーンから、VHドメインクローンA4、B4、およびG2が選択された。そのアミノ酸配列を表3に記載する。
A.VHライブラリ構成
改良された結合特性を有するVHドメインのスクリーニングのため、(XB1511と指定される)クローンA4のHCDR3配列がナイーブヒトVHライブラリにシャッフリングされ、これはさらに、ヒトPDGFRβおよびマウスPDGFRβへの結合のために選択された。具体的に、クローンA4(SEQ ID NO:1)のHCDR3のためのDNA配列コーディングが合成され、フレームワーク特異的オリゴヌクレオチドを用いて骨髄B細胞およびPBMCから増幅されたナイーブヒトVHドメインのフレームワーク領域1−3を備えるライブラリの中にアセンブルされた。ヒトVHフレームワーク領域1−3は、5′VHファミリー特異的および3′ジェネリックFR3リバースプライマーを用いて増幅されて、VHファミリーフレームワーク領域の別個のライブラリを作り出した。VHファミリーフレームワークライブラリおよびXB1511 HCDR3は、5’T7TMVおよび3’XB1511 FR3CDR3FR4オリゴを用いたさらなるPCR増幅によってシャッフリングされた。これは、インビボ転写/翻訳のために、5’端においてT7TMVプロモータ配列も加えた。(翻訳後の精製のための)C末端Cμ3配列およびFLAGタグも、5’T7TMVプライマーとともに、それぞれFR4 Cu3リバースおよびY109プライマーを用いてPCRによって加えられた。HCDR3シャッフリングされたVHライブラリの調製のために用いられたオリゴヌクレオチドの核酸配列を表5に記載する。VHライブラリ構成の概略を図1に記載する。
HCDR3シャッフリングされたVHドメインライブラリは次にmRNAライブラリに転写され、WO2010/011944に記載のようにdsDNAディスプレイ技術を用いた選択を受けた。選択は、4ラウンドにわたる交互のラウンドでヒトPDGFRβおよびマウスPDGFRβを用いて行なわれた。速度論的に制御されたオンおよびオフレート選択が連続ラウンドで適用されて、選択の厳しさを増大させ、およびしたがってPDGFRβについて高い親和性を有するVHドメインを選択した。具体的に、選択は以下のように行なわれた。ラウンド1(R1)は、10nMの固定されたヒトPDGFRβを用い、R2は、固定された100nMのマウスPDGFRβを用い、R3は、10nMの可溶性ヒトPDGFRβを用い、200nMの固定されたヒトPDGFRβと24時間および120時間競合され、R4は、10nMのマウスPDGFRβを用いた。R4結合プールは、DNA配列化のためにサブクローニングされた。R4結合プールの配列の分析は、XB1511のHCDR3がさまざまな異なるフレームワーク文脈の中に存在することを示した。分析された配列の組からは野生型親配列は得られなかった。選択されたVHドメインのアミノ酸配列を本明細書中では表3に記載する。
以上選択されたR4結合プールは、35S Met標識インビトロ翻訳ライブラリを用いて、ヒトPDGFRβおよびマウスPDGFRβの両方への結合について評定された。具体的に、エポキシビーズ、100nMのヒトIgG、ヒトPDGFRβ、およびマウスPDGFRβに対するプールの結合が評定された。図2に示されるように、親XB1511 VHドメインは、ヒトPDGFRβに対する特異的結合を、またマウスPDGFRβに対する検出不可能な結合を示した。フレームワークシャッフリングされた、予め選択されたライブラリは、ヒトPDGFRβに対する弱い結合を示した。しかしながら、これに対し、R4フレームワークシャッフリングされたライブラリは、ヒトPDGFRβおよびマウスPDGFRβの両方に対してかなりの結合を示した。
A.VL DNAライブラリの構成
ヒトVLライブラリ(VカッパおよびVラムダ)は、RT−PCRによる若い健常ドナー(Allcells)のB細胞から構築された。ライブラリの多様性を確実にするため、3億個の骨髄一核性細胞および1億個の末梢血単核細胞が10人のドナーから得て、ナイーブVHおよびVLライブラリ構築のために用いた。ライブラリ生成法の概略を図3に示す。
この実施例で述べる方法を用いて生成されたVκおよびVλ DNAライブラリは、T7Megascriptキット(Invitrogen、Cat#AM1334)を用いてmRNAライブラリに転写された。mRNAは、キットが提供する実験計画案に従って、RNeasy MinElute Cleanup Kit(Qiagen、Cat#74204)を用いて精製された。合計600pmolのRNA(300pmolのVκおよびVλライブラリ)が、WO2010/011944に記載のようにdsDNAディスプレイリンカーおよび成分と結合され、アセンブルされた。アセンブルされたVLライブラリは、各々のVLドメイン(表現型)が安定してそのコーディング配列(遺伝子型)に融合される融合ライブラリを作り出すためにインビトロ翻訳された。35S Metを翻訳プロセスに組入れて、融合を放射性同位元素で識別した。次に、ライブラリはオリゴdTセルロースを用いて精製されて、後にフラグタグ精製を伴う逆転写、RNアーゼH消化、第2鎖DNA合成の標準的な分子生物学技術を用いてdsDNAディスプレイライブラリに変換された。
XB1511 VHドメインは、(翻訳反応への35S Metの組入れにより)遊離タンパク質として翻訳され、c末端フラグタグを通してアフィニティ精製された。XB1511 VHドメインおよび(以上のように調製された)精製されたVLドメイン融合ライブラリは次に等モル比で混合され、25Cで1晩インキュベーションされて、それらの疎水性パッチを通してVHおよびVL融合ドメインのインビトロ会合を可能にした。次に混合物は、エポキシ450ビーズ上または溶液の中で予め固定され、かつタンパク質Aビーズによって捕らえられたPDGFRβ標的と接するようにされた。固定されたPDGFRβ標的に結合した複合体は0.1NのKOHで洗浄され、溶出された。PCRは、VL特異的プライマーセットを用いて行なわれて、両者ともVH−VL対としておよび不対VLドメインとしてPDGFRβ標的に結合したVLを回収した。VLペアリングは、初めの2ラウンドについては厳しさを低くして(100nMのPDGFRβ)、3ラウンド目については厳しさを高くして(10nMのPDGFRβ)、3ラウンド行なった。XB2202 VHドメインも、2ラウンド同様にVLライブラリとペアリングされた。XB2202/VLペアリングおよび選択の各ラウンド毎に、厳しさは、速度論的に制御されたオンおよびオフレート戦略によって増大されて、安定してXB2202 VHドメインとペアリングされたVLドメインを同定してVH結合を向上させた。
同定されたVH−VL対の特性を評価するため、各々のプールからの10−12個のscFvが、インビトロ翻訳によってまたは大腸菌発現によって構築され、産生され、その後アフィニティ精製された。
実施例2で選択されたR4フレームワークシャッフリングされたヒトPDGFRβおよびマウスPDGFRβ濃縮VHドメインプールは、大腸菌発現ベクターにクローニングされ、産生され、かつ精製された。ヒトPDGFRおよびマウスPDGFRへのVHドメインの結合キネティクスは、BiacoreT100での表面プラズモン共鳴を用いて測定された。簡単に述べると、ヒトおよびマウスPDGFR−hIgG1−Fcキメラ融合タンパク質は、抗hIgG1 Fcモノクローナル抗体に結合されたSeries CM5センサチップ(CM5)を用いて別個に固定された。各サイクル毎に、PDGFR融合タンパク質がまず捕らえられ、その後に、流量100uL/分で115秒間、VHを注射した(会合)。会合段階のすぐ後に、600秒の解離段階がある。表面は、3MのMgCl2(10uL/分、60秒)の単回注射で各サイクルに再生された。VHドメインの複数の濃縮物が注射され(0.55nM−40nM)、結果的に得られたセンサグラムがT100評価ソフトウェアで分析された。結合キネティクスは、1:1結合曲線当てはめを用いて測定された。ヒトPDGFRβおよびマウスPDGFRβに対するVHドメインクローンXB2202およびXB2708の結合キネティクスを、それぞれ図10、図11、および図12に示す。これらの結果は、XB2202およびXB2708が、親XB1511と比較して、50−150倍の親和性向上を有することを示す。具体的に、XB2202およびXB2708は、それぞれ249pMおよび93pMのKd、ならびにそれぞれ1.86×10-3および9.267×10-4のオフレート(Koff)を有する。XB2202およびXB2708の両者ともがヒトPDGFRβおよびマウスPDGFRβに結合した。それらは同じHCDR3を共有したが、XB2202は、VH1ファミリー生殖細胞系配列に由来し、XB2708は、VH3ファミリー生殖細胞系配列に由来したことに特に注目すべきである。
本明細書中に開示されるXB2202 VHドメインの、ヒトPDFGRbへのPDGFBBリガンドの結合に拮抗する能力は、BiacoreT100での表面プラズモン共鳴を用いて評定された。簡単に述べると、ヒトPDGFR−hIgG1−Fcキメラ融合タンパク質は、抗hIgG1 Fcモノクローナル抗体と結合されたSeries CM5センサチップを用いて固定された。10nMのヒトPDGFBBは、予め捕らえられたヒトPDGFRβに注射されて、VHの不在下でPDGFRβに対する100%の結合応答ユニットを得た。各連続サイクル毎に、PDGFR融合タンパク質がまず捕らえられ、次に、VHドメインが次に120秒間注射された。未結合のVHドメインを洗浄した後、次に10nMのPDGFBBを120秒間注射した。表面は、3MのMgCl2(10uL/分、60秒)の単回注射によって各サイクルに再生された。VHの複数の濃縮物が注射され(0.46nM−60nM)、結果的に得られるセンサグラムがT100評価ソフトウェアで分析され、PDGFBB結合抑制が算出された。図13に示されるように、XB2202は、5nM未満のIC50でのヒトPDFGRbへのPDGFBB結合を抑制する。
本明細書中に開示されるXB2708 VHドメインの、インビトロPDGFBB誘導周細胞移動に拮抗する能力が測定された。一次ヒト網膜周細胞がCell Systems Corporation(Kirkland、WA)から得られ、CSC完全成長媒質を用いて、製造者の提案に従って培養された。ほぼ125個の細胞(2−5継代)がヒト血漿フィブロネクチン(PBS中5μg/ml)でコーティングされ、0.1%のBSAを含有する無血清媒質中のBSA(PBS中の1%)で阻害された384ウェルBIND(著作権)バイオセンサプレートの各々のウェルに播種された。細胞は付着を許され、次に1晩血清飢餓とされた。血清飢餓の後に続いて、細胞は、組織培養インキュベータ中で、ヒトPDGFRβ受容体に対するVHのさまざまな濃縮で1時間インキュベーションされた。移動は、無血清培質中5ng/mlの最終濃度に対するPDGF−BBの添加によって、抗体の予めのインキュベーションの終わりに刺激された。ウェルの画像は、5%のCO2および>75%の湿度で37℃で組織培養インキュベータ中で20時間、18分毎にBIND(著作権)スキャナを用いて取得された。集められたデータを、Matlabに基づく重心識別および追跡アルゴリズムを用いて分析して、10時間と16時間との間の細胞の速度を算出した。図14に記載される結果は、XB2708が、0.54nMのIC50でPDGF−BB誘導周細胞移動に拮抗することができることを示す。
XB1511 VHおよびD8 VLは、293T細胞中の異種四量体IgG中にともに発現された。細胞培養上澄みは48時間および96時間後に集められ、発現されたIgGは、タンパク質Aアガロースビーズを用いて精製された。IgGは、最適化を何ら行なわずに、8mg/Lで産生された。XB1511/D8 IgGの生物学的活性を評価するため、HFF−1ヒト包皮線維芽が384ウェルBINDバイオセンサに播種され、無血清培質中で1晩付着を許された。次に、繊維芽細胞は、5ng/mLまたは10ng/mLのPDGFBBリガンドで刺激され、100nMのXB1511/D8 IgGの存在または不在下で、18時間移動を許された。BINDスキャナ画像は15分毎に捕捉され、ソフトウェア分析ツールを用いて個々の細胞移動応答の軌跡長さを測定した。軌跡長さは、青(移動なし)から赤(最大移動)への「ヒートマップ」によって表わされる。図15に示されるように、XB1511/D8 IgGは、ヒト線維芽のPDGF−BB誘導移動を完全に阻害することができた。
XB2202VHおよびXB2202/A4 scFvの熱安定性を定めた。具体的に、1mg/mLのXB2202およびXB2202−A4が、12時間、4℃、37℃、60℃、および70℃でインキュベーションされ、インキュベーション後にPDGFRβ結合ELISAを行なってタンパク質の結合活性を試験した。図16に示されるように、XB2202 VHドメインは、60℃でのインキュベーション後にかなりのPDGFRβ結合活性を失い、70℃でのインキュベーション後に結合活性を完全に失った。XB2202のTmは約62℃であると測定された。これに対し、XB2202/A4 scFvは、70℃での12時間のインキュベーション後に完全に活性であり、このことは、XB2202 scFvのTmが70℃よりも高いことを示した。
XB1511/D8およびXB2202/A4 VH/VL対は、293T細胞中の完全長異種四量体IgG1抗体として別個に発現され、精製された。XB1511/D8およびXB2202/A4 IgG1抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を本明細書中では表7に記載する。
XB1511/D8およびXB2202/A4 IgG1抗体の熱安定性は、蛍光に基づくアッセイを用いて測定された。具体的に、5mg/mlの精製されたXB1511/D8 IgG1、XB2202/A4 IgG1、またはヒトIgG1対照がサイプロ(登録商標)オレンジ染料(シグマ)と混合され、混合物の温度は、25℃から95℃へ1度の増分で上昇された。サイプロオレンジ染料は、温度が上昇してIgGがアンフォールドすると、IgGの中に混ざる。IgGとのサイプロオレンジ染料の会合によって発生する蛍光シグナルは、BioRad CFX96器具を用いてモニタされた。このアッセイでは、サイプロオレンジシグナルの負の回帰を用いて、各々のタンパク質毎にピーク融点(すなわちTm)を同定した。
ヒトPDFGRに対するXB2202 VHドメイン、XB2202/A4 scFv、およびXB2202/A4 IgG1の結合キネティクスは、BiacoreT100での表面プラズモン共鳴を用いて測定された。簡単に述べると、組換えヒトPDGFR−hIgG1−Fcキメラ融合タンパク質(R&D、♯385−PR−100/CF)は、(VHおよびscFvアッセイについては)抗hIgG1 Fcモノクローナル抗体と、または(IgGアッセイについては)抗6His抗体と結合されたSeries CM5センサチップ上に固定された。XB2202 VHドメイン、XB2202/A4 scFv、およびXB2202/A4 IgG1が、異なる濃度(75、50、25、10、5、および1nM)で3分間、50または100ul/分で表面の上に流され、10分間解離するようにされた。データは、1:1モデルを用いてBiacoreT100分析ソフトウェアを用いて分析された。正確な測定を可能にするように、大量輸送がチェックされ、回避された。すべてのデータは、Biacore標準実験計画案に従って、二重参照された。
本明細書中に開示される抗PDGFRβ抗体の、インビボでのPDGF誘導血管新生を抑制する能力は、(その全体が本明細書に引用により援用される)Nobuo et al. Am. J. Path, (2006) 168(6), 2036-2052に記載の成長中の網膜血管系モデル、角膜新血管新生モデル、および/または脈絡膜の新血管新生モデルを用いて評価される。これらのアッセイでは、抗体は、VHドメイン、scFv、および/または完全長IgGとしてマウスに投与される。
Claims (41)
- SEQ ID NO:1に記載のCDR3配列を備える、PDGFRβに特異的に結合する、単離された結合ポリペプチド。
- SEQ ID NO:1に記載のCDR3アミノ酸配列を備えるVHドメインを備える、請求項1に記載の結合ポリペプチド。
- 前記VHドメインは、SEQ ID NO:2−32からなる群から選択されるアミノ酸配列を備えるCDR2をさらに備える、請求項2に記載の結合ポリペプチド。
- 前記VHドメインは、SEQ ID NO:33−62からなる群から選択されるアミノ酸配列を備えるCDR1をさらに備える、請求項3に記載の結合ポリペプチド。
- SEQ ID NO:318−368からなる群から選択されるVHドメインアミノ酸配列との少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を共有するVHドメインアミノ酸配列を備える、請求項4に記載の結合ポリペプチド。
- 前記VHドメインは、SEQ ID NO:318−368からなる群から選択されるアミノ酸配列を備える、請求項4に記載の結合ポリペプチド。
- SEQ ID NO:63−147からなる群から選択されるアミノ酸配列を備えるCDR3を備えるVLドメインを備える、請求項1から6のいずれか1項に記載の結合ポリペプチド。
- 前記VLドメインは、SEQ ID NO:148−232からなる群から選択されるアミノ酸配列を備えるCDR2をさらに備える、請求項6に記載の結合ポリペプチド。
- 前記VLドメインは、SEQ ID NO:233−317からなる群から選択されるアミノ酸配列を備えるCDR1をさらに備える、請求項6に記載の結合ポリペプチド。
- SEQ ID NO:369−453からなる群から選択されるVLドメインアミノ酸配列との少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を共有するVLドメインアミノ酸配列を備える、請求項7に記載の結合ポリペプチド。
- 前記VLドメインは、SEQ ID NO:369−453からなる群から選択されるアミノ酸配列を備える、請求項7に記載の結合ポリペプチド。
- SEQ ID NO.318に記載のVHドメインアミノ酸配列を備える結合ポリペプチドと同じエピトープに、PDGFRβ上で結合する、結合ポリペプチド。
- SEQ ID NO.318に記載のVHドメインアミノ酸配列を備える結合ポリペプチドと、PDGFRβへの結合を競合する、結合ポリペプチド。
- SEQ ID NO:318−368からなる群から選択されるVHドメインアミノ酸配列と少なくとも80%のアミノ酸配列同一性を共有するVHドメインアミノ酸配列を備える、請求項12または13に記載の結合ポリペプチド。
- PDGFRβの活性を抑制する、請求項1から14のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- PDGFRβの前記活性は、PDGFRβへのPDGF結合に拮抗することによって抑制される、請求項15に記載の結合ポリペプチド。
- PDGFRβの前記活性は、PDGFRβの二量化に拮抗することによって抑制される、請求項15に記載の結合ポリペプチド。
- 250pM未満のKdでPDGFRβに結合する、請求項1から17のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- 100pM未満のKdでPDGFRβに結合する、請求項1から18のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- 10-3s-1未満のオフレートでPDGFRβに結合する、請求項1から19のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- マウスPDGFRβおよびヒトPDGFRβに特異的に結合する、請求項1から20のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- 5nM未満のIC50で前記PDGFRβへのPDGF結合に拮抗する、請求項1から21のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- 4nM未満のIC50でPDGFRβのリガンド誘導チロシンリン酸化を抑制する、請求項1から22のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- 6nM未満のIC50で網膜周細胞移動を抑制する、請求項1から23のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- 溶融温度(Tm)が少なくとも68℃であるVHドメインを備える、請求項1から24のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- 抗体である、請求項1から25のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- scFvである、請求項1から26のいずれかに記載の結合ポリペプチド。
- 請求項1から27のいずれか1項に記載の結合ポリペプチドをエンコードする、単離された核酸。
- 請求項28に記載の核酸を備える、組換え発現ベクター。
- 請求項29に記載の組換え発現ベクターを備える、宿主細胞。
- ヒトPDGFRβに特異的に結合する結合ポリペプチドを産生する方法であって、
ヒトPDGFRβに特異的に結合する結合ポリペプチドが宿主細胞によって産生されるような条件下で請求項30に記載の宿主細胞を培養することを備える、方法。 - 請求項1から27のいずれか1項に記載の結合ポリペプチドと、1つ以上の医薬的に許容可能なキャリアとを備える、医薬組成物。
- 疾患または不調、PDGFRβ関連疾患または不調を治療するための方法であって、
請求項32に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを備える、方法。 - 前記疾患または不調は、加齢黄斑変性症(AMD)または癌である、請求項33に記載の方法。
- ライブラリの各々のメンバーはヒトPDGFRβに結合する、不対VHドメインの多様性ライブラリ。
- 多様性はFR1−FR3領域に存在し、前記ライブラリの各々のメンバーはSEQ ID NO:1に記載のCDR3アミノ酸配列を備える、請求項35に記載のライブラリ。
- ライブラリの各々のメンバーはヒトPDGFRβに結合する、安定したVH/VL対の多様性ライブラリ。
- 前記ライブラリの各々のメンバーは、SEQ ID NO:1に記載のCDR3アミノ酸配列を備えるVHドメインを備える、請求項37に記載のライブラリ。
- VLドメインはヒトVLドメインである、請求項38に記載のライブラリ。
- 前記ライブラリは核酸ディスプレイライブラリである、請求項35から39のいずれか1項に記載のライブラリ。
- 前記核酸ディスプレイライブラリはDNAディスプレイライブラリである、請求項40に記載のライブラリ。
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