CN108026172B - 单克隆抗il-1racp抗体 - Google Patents

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Abstract

一种特异性结合IL‑1RAcP的单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含：a)包含CDR1H、CDR2H和/或CDR3H的重链可变区(VH)，其中所述CDR1H区包含选自SEQ ID NO:155～231的组的氨基酸序列，其中所述CDR2H区包含选自SEQ ID NO:232～308的组的氨基酸序列，且其中所述CDR3H区包含选自SEQ ID NO:309～385的组的氨基酸序列；和b)包含CDR1L、CDR2L和/或CDR3L的轻链可变区(VL)，其中所述CDR1L区包含选自SEQ ID NO:386～462的组的氨基酸序列，其中所述CDR2L区包含选自SEQ ID NO:463～539的组的氨基酸序列，且其中所述CDR3L区包含选自SEQ ID NO:540～616的组的氨基酸序列。所述单克隆抗体的特征在于其抑制IL‑1RAcP诱导的NFkB活性，可用于治疗IL‑1RAcP相关的疾病。

Description

单克隆抗IL-1RACP抗体
技术领域
本发明涉及单克隆抗IL-1RAcP抗体、其制备方法和应用。
背景技术
人IL-1RAcP(Q9NPH3(IL1AP_HUMAN,UniProtKB/Swiss-Prot)是通过IL-1家族的受体传递信号所需的辅助蛋白。白细胞介素-1受体复合体是IL-1R1和IL-1RAcP的异源二聚体。在与IL-1结合后，IL-1R1与IL-1RAcP关联从而形成功能性信号传导受体复合体，后者刺激NFkB活性。
IL-33、其受体ST2以及IL-1RAcP也形成复合体(IL-33/ST2/IL-1RAcP)，该复合体具有与IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP复合体相似的在NFkB激活方面的活性。IL-36(IL-36α(IL-1F6)、IL-36β(IL-1F8)和IL-36γ(IL-1F9))、其受体IL-36R以及IL-1RAcP也形成复合体(IL-36/Il-36R/IL-1RAcP)，该复合体具有与IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP复合体相似的在NFkB激活方面的活性。
WO199623067涉及与鼠IL-1受体辅助蛋白特异性结合的IL-1RAcP抗体。实施例15和16描述了尝试生成中和IL-1生物活性的抗人IL-1RAcP抗体。然而，WO199623067并没有提供这样的抗体，描述IL-1诱导的IL-6检测的实施例16仅仅是假设性的。Do-Young Yoon D-Y和Charles A.Dinarello CA在J.Immunol.1998；160:3170-3179中描述了针对鼠IL-1RAcP的结构域II和III的多克隆抗体，其抑制IL-1β活性而不是结合。然而，在更高的IL-1β浓度(1000pg/ml)，该多克隆抗血清并未阻断D10S细胞的增殖(D10S是鼠D10.G4.1辅助T细胞的亚克隆体，其在没有有丝分裂原存在时增殖至亚飞摩尔(渺摩尔)浓度的IL-1β或IL-1α，参见Orencole SF和Dinarello CA；Cytokine 1(1989)14-22)。Jaras M.等，PNAS 107(2010)16280-16285描述了兔多克隆抗IL1RAcP抗体KMT-1在杀伤CML干细胞中的应用。该抗体以由其兔Fc部分所导致的非IL1RAcP-依赖性方式诱导ADCC。Jaras等预期“潜在的未来治疗性IL1RAP靶向抗体据预期对正常造血细胞显示出低毒性”。Do-Young Yoon和CharlesA.Dinarello,Journal of Biochemistry and Molecular Biology,第40卷，第4期，2007年7月，562-570页中也提及抗鼠IL-1RAcP的多克隆兔抗体。
与小鼠、大鼠和人IL1RAcP结合的兔多克隆抗体(ab8110)可从Abcam,Cambridge,Massachusetts(美国)商购获得。Abcam的ab8109仅结合人IL1RAcP。BALAGURUNATHAN Y.等，Mol.Cancer Ther.7(2008)3071-3080提及了Abcam的多克隆兔抗-IL1RAP抗体在鉴定胰腺肿瘤细胞中的应用。
WO2002064630也涉及IL-1RAcP及其应用，但并未描述针对IL-1RAcP的抗体。WO2004022718和WO2009120903在理论上提及可根据当时现有技术生成针对CSF1R、IL13RA1、IL1RAP、IFNAR1、IL5R、INSR、IL1RL1、LTK和TACSTD1的抗体。然而，文中也未描述针对IL-1RAcP的抗体。WO2011021014和WO 2012098407(US20140017167)涉及多克隆兔抗人IL-1RAcP抗血清KMT-1(参见Jaras等，2010)及其应用。WO2014100772涉及与IL-1RAcP结合的抗IL-1RAcP抗体。然而，并未描述与对刺激NFkB活性的任何功能性信号传导受体复合体(如IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP)的抑制相关的活性。US6280955涉及IL-1RAcP及其应用，但仍然没有描述针对IL-1RAcP的抗体。US7390880提到IL1RAcP的N端片段，但也未描述针对IL-1RAcP的抗体。
WO2004100987涉及白细胞介素(IL-1)拮抗剂在制备用于治疗新生内膜增生的药物中的应用以及IL-1拮抗剂在治疗新生内膜增生中的应用。作为这样的拮抗剂，提出了一种抗-IL-1RAcP抗体但未进一步阐述。US2003026806涉及与IL-1结合的抗体。WO2002064630也涉及针对IL-1RAcP蛋白的IL-1拮抗剂。尽管提到了IL-1RAcP在筛选IL-1RAcP拮抗剂中的应用，但并未公开这样的方法或拮抗剂。
WO2003014309涉及IL-1RAcP蛋白在治疗慢性髓性白血病中的应用。WO2013023015涉及确定AML的预后的方法和通过施用抑制早期干细胞中的IL-1RAcP表达或活性的试剂来治疗AML的方法。由此，提到了IL-1RAcP的shRNA试剂。
人NF-kB是参与炎症、免疫响应和细胞凋亡的数种基因的表达的重要调节剂，因此NFkB的功能障碍涉及到各种疾病的病理，包括自体免疫疾病、神经退行性疾病、炎症和癌症。例如，NF-kB途径是治疗OA的重要靶标，且对人IL1β刺激的人NFkB活性的抑制可能例如在治疗骨关节炎中非常重要。因此，通过抑制人IL-1R1/IL-1RAcP复合体的信号传导活性来调节人NFkB途径的单克隆抗体将是治疗各种人类疾病的有价值的治疗剂。
然而，超过15年来制备针对人IL1RAcP的功能性单克隆抗体的尝试均未成功，从而该需求时至今日仍然存在。
发明内容
本发明提供了针对人IL-1RAcP的单克隆抗体。优选地，根据本发明的抗体另外与鼠IL-1RAcP结合。
本发明提供了针对人IL-1RAcP的单克隆抗体，其特征在于抑制IL-1RAcP诱导的NFkB活性。
本发明提供了与人IL-1RAcP特异性结合的单克隆抗体。优选地，根据本发明的抗体另外与鼠IL-1RAcP结合。
本发明提供了与人IL-1RAcP特异性结合的单克隆抗体，其特征在于抑制IL-1RAcP诱导的NFkB活性。优选地，根据本发明的抗体另外抑制鼠IL-1RAcP诱导的鼠NFkB活性。
本发明提供了针对人IL-1RAcP的单克隆抗体，其特征在于抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性。本发明提供了针对人IL-1RAcP的单克隆抗体，其特征在于抑制IL-1α刺激的NFkB活性。本发明提供了针对人IL-1RAcP的单克隆抗体，其特征在于抑制IL-1β刺激的NFkB活性。
本发明提供了针对人IL-1RAcP的单克隆抗体，其特征在于抑制IL-33刺激的NFkB活性。本发明提供了针对人IL-1RAcP的单克隆抗体，其特征在于抑制IL-36刺激的NFkB活性。
本发明提供了针对人IL-1RAcP的单克隆抗体，其特征在于抑制由选自由IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP、IL-1α/IL-1R1/IL-1RAcP IL-33/ST2/IL-1RAcP和IL-36/Il-36R/IL-1RAcP组成的组的复合体刺激的NFkB活性。
优选地，根据本发明的抗体特征在于结合鼠IL-1RAcP并抑制鼠IL-1RAcP诱导的鼠NFkB活性。
优选地，根据本发明的抗体的特征在于，相对于没使用本申请所述的抗体的相同检测，该抗体以5μg/ml的浓度(兔IgG同种型的分子量为150KD)将用0.5μg/ml人IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36(分子量参见UniProtKB/Swiss-Prot)刺激的293T/17细胞裂解物(293T/17[HEK 293T/17](
Figure BDA0001570472760000041
CRL-11268TM))中的NFkB活性抑制了70％以上，优选80％以上，优选90％以上，且更优选95％以上。
优选地，根据本发明的抗体的特征在于，相对于没使用本申请所述的抗体的相同检测，该抗体以5μg/ml的浓度将用0.5μg/ml鼠IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36(分子量参见UniProtKB/Swiss-Prot)刺激的对应小鼠细胞系裂解物中的NFkB活性抑制了70％以上，优选80％以上，优选90％以上，且更优选95％以上。
优选地，根据本发明的抗体的特征在于，该抗体展示出的ADCC降低至由包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体所诱导的ADCC的至少20％以下、优选至少10％以下。
优选地，根据本发明的抗体的特征在于，该抗体展示出的对人FcγRIIIA和/或FcγRIIA和/或FcγRI的亲和力低于包含野生型IgG Fc区的根据本发明的抗体，并且其中根据本发明的所述抗体所诱导的ADCC降低至由包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体所诱导的ADCC的至少20％。
优选地，根据本发明的抗体具有降低的效应子功能，如降低的ADCC和/或C1q结合。特别地，本发明提供了包含野生型人IgG Fc区的Fc变体的根据本发明的抗体，所述Fc变体包含在Pro329位的氨基酸取代以及至少一个其它氨基酸取代，其中残基根据Kabat的EU索引编号，且其中根据本发明的所述抗体与包含野生型IgG Fc区的根据本发明的抗体相比，展示出降低的对人FcγRIIIA和/或FcγRIIA和/或FcγRI的亲和力，并且其中根据本发明的所述抗体所诱导的ADCC降低至由包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体所诱导的ADCC的至少20％。
在一个具体实施方式中，上文所述的多肽中的野生型人Fc区的Pro329被甘氨酸或精氨酸或者大至足以破坏Fcγ受体界面内的脯氨酸夹心的氨基酸残基所取代，所述脯氨酸夹心形成于Fc的脯氨酸329和FcγRIII的色氨酸残基Trp 87和Tip 110之间(Sondermann等:Nature 406,267-273(2000年7月20日))。在本发明的另一方面，Fc变体中的至少一个其他氨基酸取代选自由S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S组成的组，而在另一个实施方式中，所述至少一个其他氨基酸取代是人IgG1Fc区的L234A和L235A或者人IgG4Fc区的S228P和L235E。
在本发明的另一方面，所提供的根据本发明的抗体与包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体相比，展示出降低的对包含人受体Fcγl、FcγllA和C1q的组的至少一种其它受体的亲和力。在本发明的另一方面，根据本发明的抗体包含人IgG1或IgG4 Fc区。
本发明的另一方面在于包含野生型人IgG Fc区的Fc变体的根据本发明的抗体的应用，根据本发明的所述抗体的人IgG Fc区的Pro329被甘氨酸取代，其中残基根据Kabat的EU索引编号，且其中根据本发明的所述抗体展示出降低的对人FcγRIIIA和FcγRIIA的亲和力，从而将ADCC下调至由包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体所诱导的ADCC的至少20％和/或下调ADCC。
本发明的另一方面在于包含野生型人IgG Fc区的Fc变体的根据本发明的抗体的应用，根据本发明的所述抗体的人IgG Fc区的Pro329被甘氨酸取代，且其中Fc变体包含在人IgG1Fc区的L234A和L235A或者人IgG4Fc区的S228P和L235E的至少两个其它氨基酸取代，其中残基根据Kabat的EU索引编号，其中根据本发明的所述抗体展示出降低的对人FcγRIIIA和FcγRIIA的亲和力，从而将ADCC下调至由包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体所诱导的ADCC的至少20％和/或下调ADCC。
在本发明的另一方面，提供了治疗患有疾病的个体的方法，其中所述个体用根据本发明的抗体治疗，所述方法包括对个体施用有效量的根据本发明的所述抗体，根据本发明的所述抗体的人IgG Fc区的Pro329被甘氨酸取代，其中残基根据Kabat的EU索引编号，其中根据本发明的所述抗体的特征在于与包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体相比极大地降低与FcγRIIIA和/或FcγRIIA的结合。
在本发明的另一方面，在所述方法中所用的根据本发明的抗体包含在人IgG1Fc区的L234A和L235A或者人IgG4Fc区的S228P和L235E的至少两个其它氨基酸取代。
本发明优选提供了针对人IL-1RAcP的抗体，其特征在于重链可变区(VH)与选自由SEQ ID NO:1～77的VH区组成的组的VH区具有至少90％的同一性。
本发明优选提供了针对人IL-1RAcP的抗体，其特征在于述轻链可变(VL)区与选自由SEQ ID NO:78～154的VL区组成的组的VL区具有至少90％的同一性。
本发明优选提供了根据本发明的抗体，其特征在于其VH区与SEQ ID NO:1+n的VH区具有至少90％的同一性，且其VL区与SEQ ID NO:78+n的VL区具有至少90％的同一性，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
本发明优选提供了根据本发明的抗体，其特征在于其VH区选自由SEQ ID NO:1+n的VH区组成的组，且其VL区选自由SEQ ID NO:78+n的VL区组成的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
本发明优选提供了根据本发明的抗体，其特征在于所述抗体包含VH区，该VH区选自包含SEQ ID NO:155+n的CDR1H区、SEQ ID NO:232+n的CDR2H区和SEQ ID NO:309+n的CDR3H区的VH区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
本发明优选提供了根据本发明的抗体，其特征在于所述抗体包含VL区，该VL区选自包含SEQ ID NO:386+n的CDR1L区、SEQ ID NO:463+n的CDR2L区和SEQ ID NO:540+n的CDR3L区的VL区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
本发明优选提供了根据本发明的抗体，其特征在于所述抗体包含VH区和VL区，所述VH区选自包含SEQ ID NO:155+n的CDR1H区、SEQ ID NO:232+n的CDR2H区和SEQ ID NO:309+n的CDR3H区的VH的组，而所述VL区选自包含SEQ ID NO:386+n的CDR1L区、SEQ ID NO:463+n的CDR2L区和SEQ ID NO:540+n的CDR3L区的VL区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
本发明优选提供了根据本发明的抗体，其特征在于所述抗体包含VH区和VL区，所述VH区和所述VL区包含选自由以下抗体组成的组的抗体的对应CDR1、CDR2和CDR3区：P013.S.01.B.B03、P013.S.01.B.A05、P013.S.01.B.C04、P013.S.01.B.H01、P013.S.01.B.D03、P013.S.01.B.E02、P013.S.02.B.A04、P013.S.02.B.A05、P013.S.02.B.A02、P013.S.02.B.D03、P013.S.02.B.H01、P013.S.02.B.F01、P013.S.02.B.B04、P013.S.02.B.C02、P013.S.02.B.B05、P013.S.02.B.A03、P013.S.02.B.H03和P013.S.02.B.G05。
本发明优选提供了根据本发明的抗体，其特征在于所述抗体包含VH区和VL区，所述VH区和所述VL区包含选自由以下抗体组成的组的抗体的对应CDR1、CDR2和CDR3区：P013.S.01.B.B03、P013.S.01.B.A05、P013.S.01.B.C04、P013.S.01.B.H01、P013.S.01.B.D03、P013.S.01.B.E02、P013.S.02.B.A04、P013.S.02.B.A05、P013.S.02.B.A02、P013.S.02.B.D03、P013.S.02.B.H01、P013.S.02.B.F01、P013.S.02.B.B04、P013.S.02.B.C02、P013.S.02.B.B05、P013.S.02.B.A03、P013.S.02.B.H03和P013.S.02.B.G05。
本发明优选提供了特异性结合人IL-1RAcP的抗体，其特征在于抑制IL-1RAcP诱导的NFkB活性并且与选自以下抗体的组的抗体结合相同的表位：P013.S.01.B.B03、P013.S.01.B.A05、P013.S.01.B.C04、P013.S.01.B.H01、P013.S.01.B.D03、P013.S.01.B.E02、P013.S.02.B.A04、P013.S.02.B.A05、P013.S.02.B.A02、P013.S.02.B.D03、P013.S.02.B.H01、P013.S.02.B.F01、P013.S.02.B.B04、P013.S.02.B.C02、P013.S.02.B.B05、P013.S.02.B.A03、P013.S.02.B.H03和P013.S.02.B.G05。
本发明优选提供了根据本发明的抗体，其特征是其为单克隆兔抗体、兔/人嵌合抗体或人源化兔抗体。
本发明提供了一种制备抗人IL-1RAcP的单克隆兔抗体的方法，所述抗体的特征在于抑制本发明所述的IL1β刺激的NFkB活性，所述方法的特征在于：
i)在用IL-1RAcP对所述兔进行免疫后，分离出源自所述兔的大量抗体产生性单细胞，
ii)对于所述单细胞的上清液分开测定与IL-1RAcP的结合，
iii)如果单细胞的上清液显示出与人IL-1RAcP和鼠的结合并且抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性，则选择该单细胞，
iv)从所述选择的细胞中分离具有iii)的性质的抗体。
优选地，所述兔的抗体产生性单细胞是单个B兔杂交瘤细胞。
本发明提供了一种制备结合人IL-1RAcP并且抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性的单克隆兔抗体的方法。
本发明提供了一种制备本发明的单克隆兔抗体的方法，其特征在于在用所述抗原对所述兔进行免疫后，从所述动物分离出单个抗体产生性细胞(优选来自B细胞)或者分离来自所述兔的兔杂交瘤细胞，对于所述细胞根据本发明发现了其与人IL-1RAcP的结合以及对由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性的抑制。
本发明优选提供了根据本发明的抗体在制备药物组合物中的应用。
本发明提供了兔抗体产生性单细胞(优选单一B细胞或兔杂交瘤细胞)的上清液，其特征在于，根据本发明其结合人IL-1RAcP并且抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性。
本发明优选提供了兔抗体产生性单细胞(优选本发明的单一B细胞或兔杂交瘤细胞)的上清液，其特征在于，其根据本发明结合人IL-1RAcP并且抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性，对所述细胞的上清液与人IL-1RAcP的结合以及对由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性的抑制进行测定，如果其显示出根据本发明的性质，则从所述细胞分离出所述抗体。
本发明提供了一种制备本发明的单克隆兔抗体的方法，其特征在于：
i)在用所述靶抗原对所述兔进行免疫后，分离出源自所述兔的大量抗体产生性单细胞，
ii)对于所述单细胞的上清液分开测定与IL-1RAcP的结合，
iii)如果单细胞的上清液显示出与人IL-1RAcP和鼠的结合并且抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性，则选择该单细胞，
iv)如果抗体显示出根据iii)的性质，则从所述选择的细胞分离该抗体。
优选地，用于免疫的抗原(IL-1RAcP)是由所述抗原和人Fc多肽组成的融合多肽。优选地，在步骤i)中，CFA用作佐剂。优选地，在步骤i)中，将CFA和IFA一起用作佐剂。
优选地，在步骤ii)中，从兔的血液分离B细胞。B细胞优选作为PBMC从巨噬细胞中分离，并耗竭。在步骤iv)中用于分离B细胞的抗原是靶蛋白IL-1RAcP或其功能性片段，优选为胞外结构域或其部分、或者在其表面呈递所述抗原的细胞等。
优选地，在步骤iii)中，优选通过FACS分离出分泌免疫球蛋白(优选IgG)的单一B细胞。优选地，随后在进行步骤vi)前，用饲养细胞处理单一B细胞。
优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌特异性结合人IL-1RAcP并抑制IL-1RAcP诱导的NFkB活性的抗体。优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌特异性结合人和鼠IL-1RAcP并另外抑制鼠IL-1RAcP诱导的鼠NFkB活性的抗体。
优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌针对人IL-1RAcP的抗体，该抗体特征在于抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性。优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌针对人IL-1RAcP和抑制IL-1α刺激的NFkB活性的抗体。优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌针对人IL-1RAcP的抗体和抑制IL-1β刺激的NFkB活性。
优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌针对人IL-1RAcP的抗体和抑制IL33刺激的NFkB活性。优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌针对人IL-1RAcP的抗体和抑制IL36刺激的NFkB活性。
优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌针对人IL-1RAcP的抗体和抑制由选自由以下组成的组的复合体刺激的NFkB活性：IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP、IL-1α/IL-1R1/IL-1RAcP IL-33/ST2/IL-1RAcP和IL-36/Il-36R/IL-1RAcP。
优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌结合鼠IL-1RAcP的抗体和抑制鼠IL-1RAcP诱导的鼠NFkB活性。
优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌以下抗体：相对于没有本申请所述的抗体的相同检测，该抗体以5μg/ml的浓度(兔IgG同种型的分子量为150KD)将用0.5μg/ml人IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36(分子量参见UniProtKB/Swiss-Prot)刺激的293T/17细胞裂解物(293T/17[HEK 293T/17](
Figure BDA0001570472760000091
CRL-11268TM))中的NFkB活性抑制了70％以上，优选80％以上，优选90％以上，且更优选95％以上。
优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌以下抗体：相对于没有本申请所述的抗体的相同检测，该抗体以5μg/ml的浓度将用0.5μg/ml鼠IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36(分子量参见UniProtKB/Swiss-Prot)刺激的对应小鼠细胞系裂解物中的NFkB活性抑制了70％以上，优选80％以上，优选90％以上，且更优选95％以上。
优选地，在步骤iii)中，分离单一B细胞，其特征在于分泌抑制了NF-kB报道基因控制下的荧光素酶转染的293T/17细胞中的由mol/l IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的抗体(如抗体XX等)。
优选地，本发明的方法的特征在于在步骤iii)中选择下述单一B细胞，该B细胞包含编码特异性结合人IL-1RAcP的抗体的VH区的mRNA。
优选地，所述抗体为兔单克隆抗体。
优选地，对由所述单一B细胞产生的抗体是否与对应抗原特异性结合进行测试(优选通过ELISA)。
优选地，对抗体是否与IL-1RAcP特异性结合进行测试，且如果其结合则选定该抗体。优选地，所述抗体基于其核酸和/或多肽序列而重组产生。
优选地，在步骤iii)中，选择包含编码如图2所述的IL-1RAcP特异性抗体的VH区(所述VH区具有与SEQ ID NO:1+n的VH区至少90％的同一性)的mRNA和编码特异性结合IL-1RAcP的抗体的VL区(所述VL区具有与SEQ ID NO:78+n的VL区至少90％的同一性)的mRNA的单一B细胞，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
根据本发明，“n为选自由0～76组成的组的数字”是指选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30,31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50 51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75和76的组的数字。根据本发明，数字“n”对于同一抗体、其重链和轻链、其可变区和CDR区应该是相同的。
本发明包括单克隆抗体，其特征在于特异性结合包含本文所述的氨基酸序列。
优选地，IL-1RAcP特异性抗体的重链可变区(VH)的特征在于所述VH区与选自由SEQ ID NO:1～77的VH区组成的组的VH区具有至少90％同一性。优选地，HER特异性抗体的轻链可变区(VL)的特征在于所述VL区与选自由SEQ ID NO:78～154的VL区组成的组的VL区具有至少90％同一性。优选地，根据本发明的抗体的特征在于，其VH区与SEQ ID NO:1+n的VH区具有至少90％同一性，且其VL区与SEQ ID NO:78+n的VL区具有至少90％同一性，其中n为选自由0～76组成的组的数字。优选地，根据本发明的抗体的特征在于，其VH区选自由SEQID NO:1+n的VH区组成的组，且其VL区选自由SEQ ID NO:78+n的VL区组成的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。优选地，根据本发明的抗体的特征在于包含VH区和VL区，所述VH区和所述VL区包含选自由图2中所列出的抗体组成的组的抗体的对应CDR1、CDR2和CDR3区。优选地，根据本发明的抗体的特征在于，所述抗体包含VH区，该VH区选自包含SEQ IDNO:155+n的CDR1H区、SEQ ID NO:232+n的CDR2H区和SEQ ID NO:309+n的CDR3H区的VH区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
优选地，根据本发明的抗体的特征在于，所述抗体包含VL区，该VL区选自包含SEQID NO:386+n的CDR1L区、SEQ ID NO:463+n的CDR2L区和SEQ ID NO:540+n的CDR3L区的VL区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
优选地，根据本发明的抗体的特征在于，所述抗体包含VH区和VL区，所述VH区选自包含SEQ ID NO:155+n的CDR1H区、SEQ ID NO:232+n的CDR2H区和SEQ ID NO:309+n的CDR3H区的VH区的组，而所述VL区选自包含SEQ ID NO:386+n的CDR1L区、SEQ ID NO:463+n的CDR2L区和SEQ ID NO:540+n的CDR3L区的VL区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
本发明还提供了根据本发明的抗体的组合物、B细胞、使用方法以及制备方法。
优选地，根据本发明的抗体的特征在于其是所述抗体的人源化或嵌合版本。优选地，根据本发明的抗体是包含移植在异源的非人、人或人源化序列(例如，框架和/或恒定结构域序列)中的来自兔供体的抗原结合序列的抗体。优选地，根据本发明的抗体具有兔V区或兔CDR区和人C区和/或框架。优选地，将兔VL区或包含兔轻链CDR的人框架区与人κ轻链恒定区融合。优选地，将兔VH区或包含兔重链CDR的人框架区与人恒定区(优选IgG1)融合。优选地，本发明涉及嵌合或人源化兔抗体，其特征在于其包含代替位于可变轻链VL的75至85位氨基酸之间的位置处的半胱氨酸的丝氨酸。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于包含根据本发明的抗体。本发明还提供了根据本发明的抗体在制备药物组合物中的应用。本发明还提供了用于治疗需要所述治疗的患者、优选用于治疗癌症的抗体。本发明还提供了用于治疗乳腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌的根据本发明的抗体。本发明还提供了根据本发明的抗体在制备用于治疗需要所述治疗的患者、优选用于治疗癌症的药物中的应用。本发明还提供了根据本发明的抗体在制备用于治疗乳腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌的药物中的应用。本发明还提供了用于治疗需要所述治疗的患者、优选用于治疗癌症、优选用于治疗乳腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌的根据本发明的抗体。
本发明还提供了编码根据本发明的抗体的核酸。本发明还提供了用于在原核或真核宿主细胞中表达根据本发明的抗体的表达载体，其特征在于包含本发明的核酸。本发明还提供了包含本发明的核酸的原核或真核宿主细胞。本发明还提供了制备根据本发明的抗体的方法，其特征在于在原核或真核宿主细胞中表达本发明的核酸并从所述细胞或细胞培养物上清液中回收所述抗体。
优选地，根据本发明的抗体是拮抗剂抗体。
所述抗体的序列、包含所述VH和/或VL区或者所述CDR区的抗体如图2所示。
具体实施方式
根据本发明的术语“兔”是指分类学兔形目的成员的动物，包括兔科(野兔和家兔)和鼠兔科(鼠兔)，优选兔属。
术语“抗体”涵盖了包括但不限于全抗体和抗体片段的各种形式的抗体结构，只要其显示出根据本发明的性质即可。根据本发明的抗体处于由兔B细胞产生的初级形式且与IL-1RACP。因此，根据本发明的抗体基于其抗原结合部分(优选其包含3个VH CDR的VH区和/或其包含3个VL CDR的VL区)与IL-1RACP特异性结合。
根据本发明的术语“兔单克隆抗体”是指通过对兔进行免疫而产生并从所述兔的抗原产生性细胞中分离的单克隆抗体，以及经进一步修饰的这类抗体(优选其人源化抗体、嵌合抗体、片段)或者经进一步遗传工程化和重组产生的抗体，只要根据本发明的特性得以保留即可。优选地，所述抗体来自B细胞或者所述兔的兔杂交瘤细胞。
根据本发明的术语“抗体产生性细胞”是指产生抗体的兔B细胞、优选B细胞或兔杂交瘤细胞。
“天然抗体”通常是由两个相同轻(L)链和两个相同重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。每个轻链通过一个共价二硫键与重链连接，而二硫键的数目在不同免疫球蛋白同种型的重链间有所不同。每个重链和轻链还具有有规律间隔开的链内二硫键。每个重链在一端具有后续有多个恒定结构域的可变结构域(VH)。每个轻链在一端具有可变结构域(VL)且在其另一端具有恒定结构域。轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，且轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。特定的氨基酸残基据信会在轻链和重链可变结构域之间形成界面。
术语“VL(或VH)区”与VL(或VH)结构域具有同样含义。根据本发明的抗体的初级形式为成熟抗体，其可能不同于简单种系抗体。在不受理论束缚的情况下，抗原与种系抗体的结合据信会导致显著的结构重整，而成熟化抗体的未结合状态可能更接近于其结合状态。因此，抗体的成熟形式比其种系形式可能具有更为固定的结构。种系抗体因此可能更具有构象变化性，这导致更慢的结合速率(参见例如Wedemayer GJ等，Science.1997 Jun 13；276(5319):1665-9；Structural insights into the evolution of an antibodycombining site)。成熟抗体的据推测变化性更小的结构可能改善根据本发明的抗体的生理化学性质，例如溶解性或低聚结，从而导致治疗性质的改善。从兔B细胞鉴定出的根据本发明的抗体是具有天然来源的可变区的抗体。根据本发明，“天然来源”是指这类抗体具有在其氨基酸序列方面与兔中天然存在的可变区的序列相同的可变区。根据本发明的抗体可以进一步进行修饰，且优选为兔抗体、人源化抗体、嵌合抗体、其片段，或者经进一步遗传工程化和重复产生的抗体，只要根据本发明的特性得以保留即可。所述抗体可以结合另外的试剂，例如，免疫缀合物。优选地，根据本发明的抗体是兔抗体。
优选地，处于其初级形式的抗体特异性结合人IL-1RAcP和鼠IL-1RAcP。
根据本发明，术语“单个细胞的上清液”是指兔抗体产生性单细胞(优选为B细胞或兔杂交瘤细胞)的培养物的上清液。这类上清液包含根据本发明的单克隆抗体。Fc部分/恒定部分因此处于天然存在的糖基化条件下。
根据本发明，术语“Fc受体”或"FcR"是指与抗体的Fc区结合的人受体。FcR结合IgG抗体并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括等位基因变体和这些受体的替代性剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，其具有相似的氨基酸序列，所述序列主要在其胞浆结构域中有差异。激活性受体FcγRIIA在其胞浆结构域含有免疫受体酪氨酸类激活基序(ITAM)。抑制性受体FcγRIIB在其胞浆结构域含有免疫受体酪氨酸类抑制基序(ITIM)(参见综述M.in Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcRIIIA(CD16a)介导ADCC。在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)；Capel等，Immunomethods 4:25-34(1994)；和de Haas等，J.Lab.CHn.Med.126:330-41(1995)中对FcR进行了综述。这些以及所有其它FcR均涵盖在本文术语“FcR”中。该术语还包括新生儿受体FcRn，其负责母体IgG向胎儿的转移(Guyer等，J.Immunol.117:587(1976)and Kim et al,J.Immunol.24:249(1994)并介导更慢的分解代谢，由此具有更长的半衰期。
“恒定结构域(恒定部分)”不直接参与抗体与抗原的结合，而是也展示出例如效应子功能。对应于人IgG1的重链恒定区称为γ1链。对应于人IgG3的重链恒定区称为γ3链。人恒定γ重链在Kabat,E.A.等，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991)和Brueggemann,M.等，J.Exp.Med.166(1987)1351-1361；Love,T.W.等，Methods Enzymol.178(1989)515-527中有详细描述。IgG1或IgG3型的恒定结构域在Asn297处糖基化。根据本发明，“Asn297”是指位于Fc区的大约297位处的氨基酸天冬酰胺；基于抗体的微小序列变化，Asn297也可能位于上游或下游的某氨基酸处(通常不超过+3氨基酸)。
人IgG1或IgG3的糖基化发生在Asn297处，其是末端为至多2个Gal(半乳糖)残基的核心岩藻糖基化双角(bianntennary)复合体寡糖糖基化。根据末端Gal残基的量，将这些结构指定为G0、G1(α1,6或α1,3)或G2聚糖残基(Raju,T.S.,BioProcess International 1(2003)44-53)。抗体Fc部分的CHO型糖基化例如Routier,F.H.,Glycoconjugate J.14(1997)201-207中所述。如Umana,P.等，Nature Biotechnol.17(1999)176-180,NaokoYamane-Ohnuki和Mitsuo Satoh,MAbs.2009；1(3):230–236和US 6,602,684、WO 2005/044859、WO 2004/065540、WO2007/031875中所述，通过对附接在抗体的Fc区的寡糖进行工程化(脱岩藻糖基化)，可以进一步强化根据本发明的抗体的如ADCC等细胞介导的效应子功能。这些方法例如，使用具有降低的固有α-1,6岩藻糖基化能力的宿主细胞(例如，Lec13，部分缺失GMD功能的CHO细胞的变体；或者YB2/0，具有固有地降低的FUT8活性的大鼠-大鼠杂交瘤细胞系)；引入针对α-1,6岩藻糖基化相关基因的小干扰RNA(siRNA)；共同引入β-1,4-N-乙酰基葡糖氨基转移酶(GnTIII)和高尔基α-甘露糖苷酶II(ManII)；58,83,84和负责α-1,6岩藻糖基化的基因组基因座的破坏。
本文所用的术语“抗体效应子功能”或“效应子功能”是指由IgG的Fc效应子结构域(例如，免疫球蛋白的Fc区)所赋予的功能。这类功能可以通过例如Fc效应子结构域与具有噬菌活性或裂解活性的免疫细胞上的Fc受体结合或者通过Fc效应子结构域与补体系统的成分的结合来实现。典型的效应子功能为ADCC、ADCP和CDC。“抗体片段”是指除完好抗体以外的分子，其包含结合完好抗体所结合的抗原的完好抗体部分。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；二价抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如，scFv)；和由抗体片段所形成的多特异性抗体。
作为参照抗体的“结合相同表位的抗体”是指在竞争检测中将参照抗体与其抗原的结合阻断50％以上的抗体，相反地，参照抗体在竞争检测中将所述抗体与其抗原的结合阻断50％以上。本文提供了示例性的竞争检测。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”和“ADCC”是指一种细胞介导的反应，其中表达FcR的非特异性的细胞毒性细胞(例如，天然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上的结合的抗体并随后导致靶细胞的裂解。介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcyRIII，而单核细胞表达FcyRI、FcyRII和FCYRIII。造血细胞的FCR表达总结在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9(1991)457-492的第464页表3中。术语“抗体依赖性细胞吞噬”和“ADCP”是指经抗体涂覆的细胞被结合免疫球蛋白Fc区的吞噬免疫细胞(例如，巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突细胞)完全或部分地内化的过程。
“C1q”是包括免疫球蛋白的Fc区的结合位点的多肽。C1q与两个丝氨酸蛋白酶C1r和C1s形成复合体C1，其为补体依赖性细胞毒性(CDC)途径的第一成分。人C1q可以商购自例如Quidel,San Diego,Calif.。
抗体的“类(class)”是指由其重链所拥有的恒定结构域或恒定区的类型。存在5类主要抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些中的一些可以进一步划分为亚类(同种型(isotype))，例如IgGi、IgG2、IgG3、IgG4、IgAi和IgA2。与不同类的免疫球蛋白相对应的重链恒定结构域分别称为a、δ、ε、γ和μ。
“效应子功能”是指抗体的Fc区域所具有的生物学活性，其根据抗体同种型而有所不同。抗体效应子功能的实例包括：Clq结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用(ADCP)；细胞表面受体(例如，B细胞受体)的下调；和B细胞激活。本文所用的“降低的效应子功能”是指例如ADCC或CDC等特定效应子功能与对照(例如，具有野生型Fc区的多肽)相比降低至少20％，而本文所用的“极大降低的效应子功能”是指例如ADCC或CDC等特定效应子功能与对照相比降低至少50％。
例如药物组合物等试剂的“有效量”是指在剂量或所需时长上可有效地实现所希望的治疗或预防结果的量。
本文中的术语“Fc区”用于限定含有至少恒定区的至少一部分的免疫球蛋白重链的C端区。该术语包括天然序列Fc区和可变Fc区。在一个实施方式中，人IgG重链Fc区从Cys226或从Pro230延伸至重链的羧基端。然而，Fc区的C端赖氨酸(Lys447)可能存在或不存在。除非在本文中另外指明，Fc区或恒定区的氨基酸残基的编号遵照EU编号系统(也称EU索引)，如Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版，PublicHealth Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991)中所述。“可变Fc区”包括鉴于至少一个本文所定义的“氨基酸修饰”而不同于“天然”或“野生型”序列Fc区的氨基酸序列。优选地，可变Fc区域天然序列Fc区或者亲本多肽的Fc区相比具有至少一个氨基酸取代，例如，约1个至约10个氨基酸取代，且优选天然序列Fc区或亲本多肽的Fc区中的约1个至约5个氨基酸取代。本文中的可变Fc区将优选具有与天然序列Fc区和/或与亲本多肽的Fc区的至少约80％同源性(homology)，且更优选具有与其的90％同源性，更优选具有与其的95％同源性。
本文所用的术语“Fc变体”是指包含在Fc结构域中的修饰的多肽。本发明的Fc变体根据构成其的氨基酸修饰来限定。因此，例如，P329G是在相对于亲本Fc多肽的329位的甘氨酸具有脯氨酸取代的Fc变体，其中编号遵照EU索引。野生型氨基酸的身份可能未指定，在此情况下上述变体称为P329G。对于本发明所讨论的所有位置，编号均遵照EU索引。EU索引或Kabat EU索引或EU编号表是指EU抗体的标号(Edelman等，Proc Natl Acad Sci USA 63(1969)78-85，此处通过援引并入其整体内容)。修饰可以是添加、缺失或取代。取代可以包括天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。变体可以包含非天然氨基酸。实例包括美国专利6,586,207号；WO 98/48032；WO 03/073238；US 2004/0214988 Al；WO 05/35727 A2；WO05/74524 A2；Chin,J.W.等，Journal of the American Chemical Society 124(2002)9026-9027；Chin,J.W.和Schultz,P.G.,ChemBioChem 11(2002)1135-1137；Chin,J.W.等，PICAS United States of America 99(2002)11020-11024；和Wang,L.和Schultz,P.G.,Chem.(2002)1-10，均通过援引整体并入本文。
术语“含Fc区的多肽”是指包含Fc区的多肽，例如抗体或免疫粘附蛋白(immunoadhesin)(参见下文定义)。
术语“Fc受体”或“FcR”用于描述与抗体的Fc区结合的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。而且，优选FcR是结合IgG抗体的受体(γ受体)，并且包括FcyRI、FcyRII和FcyRIII亚类的受体，包括等位基因变体和这些受体的替代性剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活性受体”)和FcγRIIB(“抑制性受体”)，其具有相似的氨基酸序列，所述序列主要在其胞浆结构域中有差异。激活性受体FcγRIIA在其胞浆结构域含有免疫受体酪氨酸类激活基序(ITAM)。抑制性受体FcγRIIB在其胞浆结构域含有免疫受体酪氨酸类抑制基序(ITIM)(参见综述Daeron,M.,Annu.Rev.Immunol.15(1997)203-234)。在Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol 9(1991)457-492；Capel等，Immunomethods 4(1994)25-34；和de Haas等，J.Lab.Clin.Med.126(1995)330-41中对FcR进行了综述。其它FcR，包括在将来鉴定出的FcR，均涵盖在本文术语“FcR”中。该术语还包括新生儿受体FcRn，其负责母体IgG向胎儿的转移(Guyer等，J.Immunol.117(1976)587和Kim等，J.Immunol.24(1994)249)。
本文所用的“IgG Fc配体”是指来自与IgG抗体的Fc区结合而形成Fc/Fc配体复合体的任何生物体的分子(优选多肽)。Fc配体包括但不限于FcyRs、FcyRs、FcyRs、FcRn、Clq、C3、甘露聚糖结合凝集素、甘露糖受体、葡萄球菌蛋白A、葡萄球菌蛋白G和病毒FcyR。Fc配体还包括Fc受体同系物(FcRH)，其为与FcyRs同源的Fc受体家族(Davis等，ImmunologicalReviews 190(2002)123-136，通过援引整体并入)。Fc配体可以包括未发现的结合Fc的分子。具体的IgG Fc配体为FcRn和Fcγ受体。本文所用的“Fc配体”是指来自与抗体的Fc区结合而形成Fc/Fc配体复合体的任何生物体的分子(优选多肽)。
本文所用的“Fcγ受体”、"FcyR"或"FcγR"是指结合IgG抗体Fc区的蛋白家族的任何成员，且由FcyR基因编码。在人中，该家族包括但不限于：FcyRI(CD64)，包括亚型FcyRIA、FcyRIB和FcyRIC；FcyRII(CD32)，包括亚型FcyRIIA(包括同种异型(allotype)H131和R131)、FcyRIIB(包括FcyRIIB-l和FcyRIIB-2)和FcyRIIc；和FcyRIII(CD 16)，包括亚型FcyRIIIA(包括同种异型VI 58和F158)和FcyRIIIb(包括同种异型FcyRIIB-NAl和FcyRIIB-NA2)(Jefferis等，Immunol Lett 82(2002)57-65，通过援引整体并入)，以及任何未发现的人FcyR或FcyR亚型或同种异型。FcyR可以来自任何生物体，包括但不限于人、小鼠、大鼠、兔和猴。小鼠FcyR包括但不限于FcyRI(CD64)、FcyRII(CD32)、FcyRIII(CD 16)和FCYRIII-2(CD 16-2)，以及任何未发现的小鼠FcyR或FcyR亚型或同种异型。
本文所用的"FcRn"或“新生儿Fc受体”是指结合IgG抗体Fc区且至少部分地由FcRn基因编码的蛋白。FcRn可以来自任何生物体，包括但不限于人、小鼠、大鼠、兔和猴。如本领域所已知，功能性FcRn蛋白包括两个多肽，通常称为重链和轻链。轻链是β-2-微球蛋白，而重链由FcRn基因编码。除非本文中另外注明，FcRn或FcRn蛋白是指FcRn重链与β-2-微球蛋白的复合体。
本文所用的术语“IL-1RAcP特异性抗体”是指对于人IL-1RAcP具特异性的抗体。“IL-1RAcP特异性抗体”结合实施例1中指定的VH、VL和CDR序列指示出具有图2所示的特异性的抗体。因此举例而言，“IL-1RAcP特异性抗体，其特征在于其VH区选自由SEQ ID NO:1+n的VH组成的组且其VL区选自由SEQ ID NO:37+n的VL组成的组，其中n为0至3的数字”是指“选自由IL-1RAcP特异性抗体组成的组的抗体，其特征在于SEQ ID NO:1的VH区和SEQ IDNO:37的VL区、SEQ ID NO:2的VH区和SEQ ID NO:38的VL区、SEQ ID NO:4的VH区和SEQ IDNO:40的VL区的IL-1RAcP特异性抗体，以及特征在于SEQ ID NO:3的VH区和SEQ ID NO:39的VL区的IL-1RAcP特异性抗体”。
“免疫缀合物”是指与一种或多种细胞毒性剂缀合的抗体，所述细胞毒性剂诸如为化疗剂、药物、生长抑制剂、毒素、另一种抗体或放射性同位素。
“抗体片段”包含全长抗体的一部分，优选其可变区，或者至少其抗原结合位点。抗体片段的实例包括二价抗体、Fab片段和单链抗体分子。scFv抗体例如Huston,J.S.,Methods in Enzymol.203(1991)46-88中所描述。
本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单一氨基酸组成的抗体分子制备物。术语“嵌合抗体”是指包含来自兔的可变区(即，结合区)以及源自不同来源或物种的恒定区的至少一部分的单克隆抗体，其通常通过重组DNA技术制备。根据本发明，优选的是包含兔可变区和人恒定区的嵌合抗体以及人源化的兔抗体。本发明所涵盖的“嵌合抗体”的其它形式有其中原始抗体的类或亚类经修饰或改变的那些抗体。这些“嵌合”抗体也称作“类转换抗体(class-switched antibody)”。产生嵌合抗体的方法涉及现在本领域中所公知的常规重组DNA和基因转染技术(参见例如Morrison,S.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81(1984)6851-6855；US 5,202,238和US 5,204,244)。
术语“人源化抗体”或“抗体的人源化版本”是指其中人可变区经修饰而包含根据本发明的抗体的CDR的抗体。在优选实施方式中，VH和VL的CDR被嫁接至人抗体的框架区来制备“人源化抗体”。参见例如Riechmann,L.等，Nature 332(1988)323-327；和Neuberger,M.S.等，Nature 314(1985)268-270。重链和轻链可变框架区可以源自相同或不同的人抗体序列。人抗体序列可以是天然存在的人抗体的序列。人重链和轻链可变框架区在例如Lefranc,M.-P.,Current Protocols in Immunology(2000)-Appendix IP A.1P.1-A.1P.37中列出，且可在IMGT(国际ImMunoGeneTics
Figure BDA0001570472760000181
)(http://imgt.cines.fr)或http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk获取。
优选地，本发明涉及嵌合或人源化兔抗体，其特征在于包含丝氨酸，代替位于可变轻链VL的75至85位氨基酸之间的位置处的半胱氨酸。
如本文所用，术语“重组抗体”意在包括所有的通过重组方式制备的根据本发明的抗体，例如，来自使用转染至宿主细胞的重组表达载体转染的宿主细胞(例如NS0或CHO细胞)的抗体。此类重组人抗体具有重整形式的可变区和恒定区。
如本文所用，术语“特异性结合、针对靶标、或抗靶的抗体”是指通过ELISA测定的抗体与对应抗原(靶标)的结合，其中所述ELISA优选包括将对应抗原涂覆于固体载体、在允许形成与对应抗原或蛋白的免疫复合体的条件下添加所述抗体、通过使用与跟进本发明的抗体结合的二抗测定光学强度值(OD)来检测所述免疫复合体、以及使用过氧化物酶介导的显色。根据本发明，术语“抗原”是指用于免疫的抗原或者包含所述抗原作为其蛋白序列的一部分的蛋白。例如，对于免疫可以使用蛋白的胞外结构域的免得(例如，前20个氨基酸)，而对于测定/检测等，可以使用该蛋白的胞外结构域或全长蛋白。
本文中的术语“特异性结合”或“特异性识别”是指展示出可观的对抗原的亲和力并且优选不显示出显著交叉反应性的抗体。“可观的”结合亲和力包括以至少10exp7M-1、特别是至少10exp8M-1、更特别是至少10exp9M-1、甚至更特别是至少10exp10M-1的亲和力的结合。“不显示出显著交叉反应性”的抗体是不会可观地与不希望的其它蛋白结合的抗体。对于根据本发明的表位具有特异性的抗体例如不会与IL-1RAcP上的其它表位显著地交叉反应。特异性结合可以根据任何本领域认可的检测这类结合的方式的确定。在某些实施方式中，特异性结合通过竞争性结合检测(例如，ELISA)来确定。
本文所用的术语“抑制IL-1RAcP诱导的NFkB活性”是指在荧光素酶报道基因实验中对NFkB活性的抑制。表达NF-kB-RE萤火虫荧光素酶报道基因的293T/17[HEK 293T/17](
Figure BDA0001570472760000191
CRL-11268TM)细胞被接种至Poly-D-Lysin-Cell培养板。在IL-1RAcP刺激后，使用
Figure BDA0001570472760000192
荧光素酶检测试剂盒(Promega Corp.Madison，美国)对细胞裂解物测试激活的NF-kB。具有功能性抗体的上清液结合IL-1RAcP并抑制NF-kB激活，后者以低信号示出。
Figure BDA0001570472760000193
荧光素酶检测试剂盒描述于：https://www.promega.de/resources/protocols/technical-manuals/0/steady-glo-luciferase-assay-system-protocol和Alam,J.和Cook,J.L.(1990)Anal.Biochem.188,245–54；Wood,K.V.(1991)In:Bioluminescence and Chemiluminescence:Current Status,Stanley,P.和Kricka,L.编著,John Wiley and Sons,Chichester,NY,543；Ow,D.W.等，(1986)Science234,856–9；DeWet,J.R.等，(1987)Mol.Cell.Biol.7,725–37；Wood,K.V.(1990)PromegaNotes 28,1–3；Wood,K.V.(1991)In:Bioluminescence and Chemiluminescence:Current Status,Stanley,P.和Kricka,L.编著,John Wiley and Sons,Chichester,NY,11；以及US5283179、US5641641、US5650289。
根据本发明的抗体包括VH区和VL区或其一部分，两者一同足以特异性结合对应抗原。
本文所用的所有蛋白术语均指人蛋白。如果意指来自其他物种的蛋白，则会明确指出。
本文所用术语“IL-1RAcP”是指人IL-1RAcP(UniProtKB Q9NPH3)，其为IL-36信号传导系统中的IL1RL2的共同受体(Coreceptor)(就相似性而言)。IL-1信号传导系统中的IL1R1的共同受体。与结合至IL1B的IL1R1关联而形成高亲和力白细胞介素-1受体复合体，后者介导NF-κ-B和其它途径的白细胞介素-1-依赖性激活(UniProtKB)。本文所用术语“鼠IL-1RAcP”是指鼠IL-1RAcP(UniProtKB Q61730)。
本文所用的术语“IL-1α”是指人IL-1(UniProtKB P01583)。本文所用的术语“IL-1β”是指人IL-1β(UniProtKB P01584)。IL-1通过诱导IL-2释放、B-细胞成熟和增殖以及成纤维细胞生长因子活性而刺激胸腺细胞增殖。IL-1蛋白参与炎性响应，其被鉴定为内源性热原(UniProtKB)。
本文所用的术语“IL-33”是指人IL-33(UniProtKB O95760)，其为结合IL1RL1/ST2受体并通过其进行信号传导的细胞因子，该IL1RL1/ST2受体继而激活靶细胞中的NF-κ-B和MAPK信号传导途径。
本文所用的术语“IL-36”是指人IL-36α(UniProtKB Q9UHA7)、IL-36β(UniProtKBQ9NZH7)和/或IL-36γ(UniProtKB Q9NZH8)。IL-36是结合IL1RL2/IL-36R受体并通过其进行信号传导的细胞因子，该IL1RL2/IL-36R受体继而激活与促炎性响应相关的靶细胞中的NF-κ-B和MAPK信号传导途径。IL-36信号传导系统的一部分据信称存在于上皮屏障中并且参与局部炎性响应；与其所共享共同受体IL1RAP的IL-1系统类似。IL-36可能通过作用于角朊细胞、树突细胞以及间接作用于T细胞以驱动组织浸润、细胞成熟和细胞增殖而参与皮肤炎性响应(UniProtKB)。
本文所用术语“NFkB”是指人核因子NF-κ-B，其由p105亚基(P19838)和p100亚基(Q00653)组成。“抑制NFkB”根据本发明以对于人细胞中的NFkB依赖性荧光素酶基因表达的抑制来测定。这类方法例如Windheim M.等，Mol.Cell.Biol.28(2008)1783-1791；Huang J.等，PNAS USA 94(1997)12829-12832；Xiaoxia L.等，Mol.Cell,Biol.19(1999)4643-4652中所述。根据本发明所用的抑制293T/17细胞中的IL1β诱导的NFkB表达的方法在本专利申请的实施例部分进行描述。如果文中意指鼠NFkB，则会明确指出。
本文所用的“根据本发明的抗体的可变区(或结构域)”(轻链(VL)的可变区、重链(VH)的可变区)指直接参与抗体与抗原结合的每一对轻链区和重链区。可变轻链和重链区具有相同的一般结构，且每个区包含其序列普遍保守的四个框架区(FR)，所述框架区由3个互补决定区(CDR)连接。在本文中使用时，术语“抗体的抗原结合部分”是指抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。抗体的抗原结合部分优选包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基。CDR序列如Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版，Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)所定义。使用该编号系统，实际的线性氨基酸序列可以包括更少的或额外的氨基酸，其对应于可变区FR或CDR的截短或插入。例如，重链可变区可以包括在H2的残基52之后的单个氨基酸插入(根据Kabat为残基52a)以及在重链FR残基82之后的插入残基(根据Kabat例如为残基82a、82b和82c等)。对于给定抗体的Kabat残基编号可以通过将抗体序列的同源性区域与“标准”Kabat编号序列比对来确定。根据本发明的抗体的重链的可变结构域由单个免疫球蛋白结构域组成，且长度为约110至120个氨基酸。根据本发明的抗体的轻链的可变结构域由单个免疫球蛋白结构域组成，且长度为约110至120个氨基酸。
在一个实施方式中，根据本发明的抗体包含源自人来源的Fc部分或恒定重部分和轻部分，并且优选包含人恒定区的所有部分。如本文所用，术语“源自人来源的Fc部分”是指作为亚类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的人抗体的Fc部分，例如，来自人IgG1亚类的Fc部分，来自人IgG1亚类的突变的Fc部分(优选具有突变L234A+L235A)，来自人IgG4亚类的Fc部分，来自人IgG4亚类的突变的Fc部分(优选具有突变S228P)。在一个实施方式中，根据本发明的抗体是人IgG1亚类。人恒定链是现有技术公知的，且如Kabat,E.A.所描述(参见例如Johnson,G.and Wu,T.T.,Nucleic Acids Res.28(2000)214-218)。
在一个实施方式中，根据本发明的抗体包含重链可变区(VH)序列，该序列具有与选自根据本发明的VH序列的组的氨基酸序列至少90％、92％>、93％>、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性。在某些实施方式中，相对于参照序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的VH序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，由此抗体保持根据本发明的特异性结合对应抗原的能力。在某些实施方式中，在每个所述VH序列中总共1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方式中，取代、插入或缺失出现在CDR之外的区域中(即，FR中)。
在一个实施方式中，根据本发明的抗体包含轻链可变区(VL)，其具有与根据本发明的VL序列的氨基酸序列至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性，其中n是0至5的数字。在某些实施方式中，相对于参照序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性的VL序列含有取代(例如，保守取代)、插入或缺失，由此抗体保持特异性结合对应抗原的能力。在某些实施方式中，在每个所述VL序列中总共1至10个氨基酸经取代、插入和/或缺失。在某些实施方式中，取代、插入或缺失出现在CDR之外的区域中(即，FR中)。本发明还包含可以根据本领域已知的方法产生的亲和力成熟抗体。Marks等，Bio/Technology 10:779-783(1992)描述了通过VH和VL结构域重排(domain shuffling)的亲和力成熟。CDR和/或框架残基的随机诱变在以下文献中描述：Barbas等，Proc Nat.Acad.Sci,USA 91:3809-3813(1994)；Schier等，Gene169:147-155(1995)；Yelton等，J.Immunol.1 55:1994-2004(1995)；Jackson等，J.Immunol.1 54(7):3310-9(1995)；和Hawkins等，J.Mol.Biol.226:889-896(1992)和WO2010108127。相对于肽或多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定义为，在比对序列并在必要时引入空位来实现最大百分比序列同一性之后，且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分，候选序列中与特定的肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。出于确定百分比氨基酸序列同一性的目的的比对可以以现有技术中的各种方式来实现，例如，使用可公开获取的计算机软件，如BLAST,BLAST-2,ALIGN or Megalign(DNASTAR)软件。
根据本发明的抗体优选通过重组方式产生。这些方法是现有技术中公知的，且包括在原核和真核细胞中的蛋白表达和后续对抗体多肽的分离以及通常纯化至药学可接受纯度。对于蛋白表达，通过标准方法将编码根据本发明的抗体的轻链和重链的核酸或其片段插入表达载体内。表达在适当的原核或真核宿主细胞(例如，CHO细胞、NSO细胞、SP2/0细胞、HEK293细胞、COS细胞、酵母菌或大肠杆菌细胞)中进行，并从所述细胞回收抗体(从上清液中或在细胞裂解后)。抗体的重组生产是现有技术中公知的且见述于例如Makrides,S.C.,Protein Expr.Purif.17(1999)183-202；Geisse,S.等，Protein Expr.Purif.8(1996)271-282；Kaufman,R.J.,Mol.Biotechnol.16(2000)151-161；Werner,R.G.,DrugRes.48(1998)870-880的综述文章。抗体可以在全细胞、细胞裂解物中呈现，或者以部分纯化形式或纯形式呈现。通过标准技术进行纯化以便除去其它细胞成分或其它污染物，例如，其它细胞核酸或蛋白，所述标准技术包括柱色谱和本领域公知的其它技术(参见Ausubel,F.等编著，Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing and WileyInterscience,New York(1987))。NSO细胞中的表达例如Barnes,L.M.等，Cytotechnology32(2000)109-123；Barnes,L.M.等，Biotech.Bioeng.73(2001)261-270所述。瞬时表达例如Durocher,Y.等，Nucl.Acids.Res.30(2002)E9所述。各种结构域的克隆见述于Orlandi,R.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86(1989)3833-3837；Carter,P.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89(1992)4285-4289；Norderhaug,L.等，J.Immunol.Methods204(1997)77-87。优选的瞬时表达系统(HEK 293)见述于Schlaeger,E.-J.和Christensen,K.,Cytotechnology 30(1999)71-83以及Schlaeger,E.-J.,J.Immunol.Methods 194(1996)191-199。通过常规免疫球蛋白纯化程序(例如，蛋白A-Sepharose、羟基磷灰石色谱或亲和色谱)从培养基中适当地分离单克隆抗体。
编码单克隆抗体的DNA和RNA使用常规程序进行测序。优选使用RT PCR。
从所述细胞系获得的抗体是本发明的优选实施方式。通过在编码抗体编码性DNA中引入核苷酸改变或者通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。也可以对不参与维持抗体的正确构象的任何半胱氨酸残基进行取代(通常用丝氨酸进行)，以改善分子的氧化稳定性并避免异常交联。相反，可以对抗体添加半胱氨酸键以改善其稳定性(特别是在抗体是诸如Fv片段等抗体片段时)。
根据本发明的重链和轻链可变区与启动子序列、翻译起始区、恒定区、3'-未翻译区、多腺苷酸化区和转录终止区组合而形成表达载体构建体。重链和轻链表达构建体可以组合为单个载体、经共转染、连续转染或者分别转染至宿主细胞，后者随后融合而形成表达两条链的单个宿主细胞。
本发明的一个方面是包含根据本发明的抗体的药物组合物。本发明的另一方面是根据本发明的抗体在制备药物组合物中的应用。本发明的再一方面是制备包含根据本发明的抗体的药物组合物的方法。在另一方面，本发明提供了含有与药物载剂一同配制的根据本发明的抗体的组合物，例如药物组合物。
此外，根据本发明的抗体尤其可用于治疗其中靶标的失调(dysregulation)是根本原因的疾病。本发明的另一方面是用于治疗癌症的药物组合物。
本发明的又一方面是用于治疗癌症的根据本发明的抗体。为此，根据本发明的抗体可以在对应的小鼠肿瘤模型中进行研究，例如，根据Krupke DM；Begley DA；SundbergJP；Bult CJ；Eppig JT,The Mouse Tumor Biology database.,Nat Rev Cancer 2008Jun；8(6):459-65进行研究。因此，本发明的一个方面是用于治疗癌症的药物组合物。
本发明的另一方面是用于治疗癌症的根据本发明的抗体。
本发明的再一方面是根据本发明的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
本发明的又一方面是通过对需要治疗的患者施用根据本发明的抗体来治疗罹患癌症的患者的方法。
如本文所用，“药物载剂”包括任何和所有的具生理相容性的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂以及等渗和延迟吸收剂等等。优选地，所述载剂适于静脉内、肌内、皮下、胃肠外、脊髓或表皮施用(例如，通过注射或输注)。
本发明的组合可以通过本领域已知的各种方法来施用。本领域技术人员应该理解，施用的途径和/或模式将根据所需结果而有所不同。为了通过某些施用途径来施用本发明的化合物，可能必要的是将化合物用材料涂布或将化合物与材料共同施用来避免其失活。例如，化合物可以在适当的载剂(例如，脂质体或稀释剂)中施用于受试者。药学可接受的稀释剂包括盐水和缓冲水溶液。药物载剂包括无菌水溶液或分散液以及用于即时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。这类介质和试剂在药物活性物质中的使用是本领域已知的。
本文所用的短语“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”是指除肠内施用和局部施用以外的施用模式，通常通过注射进行，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内(intracapsular)、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
本文所用术语“癌症”可以为例如肺癌、非小细胞肺(NSCL)癌、支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆管癌、中枢神经系统(CNS)赘生瘤、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤(schwanoma)、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤、淋巴瘤、淋巴细胞性白血病，包括上述癌症的任一种的难治形式，或者一种以上的上述癌症的组合。优选地，所述癌症为乳腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌。
这些组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过上述除菌程序或者通过包括各种抗细菌和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸等)来确保避免微生物的存在。此外理想的是在组合物中包括等渗剂，诸如糖和氯化钠等。另外，通过包括诸如单硬脂酸镁和明胶等延迟吸收的试剂可以为注射型药物形式带来延长的吸收。不论所选的施用途径如何，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(其可以以合适的水化形式使用)和/或本发明的药物组合物配制为药学可接受的剂型。本发明的药物组合物中的活性成分的试剂剂量水平可能有所变化，从而获得可以实现对于特定患者、组成和施用模式的期望治疗响应而不会对患者有毒性的活性成分的量。所选的剂量水平将依赖于多种药代动力学因素，包括所采用的本发明的特定组合物的活性、施用途径、使用时间、所采用的特定化合物的排泄速率、治疗时长、与所采用的特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康情况和在先医疗史，以及医学领域公知的类似因素。
总体而言，根据本发明的方法包括以下步骤：免疫、B细胞分离、B细胞富集、单个B细胞分离、优选的与饲养细胞的共培养、包含对应mRNA的单个B细胞的选择、以及根据本发明的抗体的生成。在WO2011147903、WO2007003041、WO2008045140、WO2004106377、EP1255780和EP1633787中针对单特异性抗体的生成对这类方法进行了描述。
免疫
免疫可以根据现有技术已知的方法进行，例如通过使用靶抗原或其片段的DNA、完整蛋白抗原或其片段、抗原表达细胞。优选地，IL-1RACP抗原是由所述抗原和人Fc多肽组成的融合多肽。优选地，步骤i)中的免疫在90天中重复进行至少3次且大约至多6次(如果在例如第4次免疫后已鉴定出根据本发明的抗体，则无需进一步免疫)。优选地，使用完全弗氏佐剂(CFA)或者CFA和不完全弗氏佐剂(IFA)作为佐剂。
B细胞的分离
从兔、优选从兔的血液分离B细胞。在第3次至第6次免疫后的至多8天、优选5至7天分离B细胞。优选地，从巨噬细胞分离并耗竭PBMC(参见例如EP0488470)并用作B细胞。B细胞的分离可以例如通过用非B细胞标记物(例如，抗CD2、CD14、CD16、CD36、CD43和CD235a抗体)来标记非B细胞并将标记的非B细胞从未经标记的B细胞分离来进行。
B细胞的富集
优选通过使用免疫用IL-1RACP抗原或者表达对应抗原的细胞处理B细胞来分离(富集)抗体产生性和抗原特异性的B细胞。优选地，所述抗原和表达所述抗原的细胞以固定方式使用，从而可以容易地分离抗原特异性B细胞。这类方法例如Kodituwakko AP等，Immunol.Cell Biol.(2003)81,163-170和EP0488470中所述。
单个B细胞的分离
单个兔B细胞的分离优选通过FACS进行。优选地，使用抗兔IgG用于FACS选择。如此选出的单个B细胞是抗体产生性B细胞。
与饲养细胞的共培养
优选地，在进行选择步骤(见下)之前将抗原产生性B细胞与饲养细胞(feedercell)共培养。所述饲养细胞优选为胸腺瘤细胞系，诸如鼠EL4胸腺瘤细胞系，其优选经过诱变；优选地，所述胸腺细胞系被诱变为抗溴代脱氧尿苷突变体(例如，EL4-B5细胞，Wen L.等，Eur.J.Immunol.17(1987)887-92)。这增加了细胞上清液中的抗体量(参见例如，Zubler,R.H.等，Eur.J.Immunol.14(1984)357-63,Wen L.等，Eur.J.Immunol.17(1987)887-92,Hoffmann P等，J Immunol.Methods 1996；196(1):85-91,Roy A.等，JHematother.Stem Cell Res.2001；10(6):873-80,Dlu A.等，Proc.Nati.Acad.Sci.USA，第84卷，9140-9144页,1987，和EP0488470)，并且有助于所分泌的兔抗体的分析和选择。
包含mRNA的单个B细胞的选择
优选地在与饲养细胞共培养后，可以通过分析细胞上清液的特异性结合用于免疫的IL-1RACP抗原的分泌兔抗体来选择包含编码多肽(该多肽包含根据本发明的抗体的重链和轻链可变区)的mRNA的单个B细胞。分析优选通过ELISA进行。其后可以从选出的单个人B细胞中回收免疫球蛋白序列(例如，根据de Wildt RM,Hoet RM.Methods Mol.Biol.2002；178:121-31)并例如通过RT PCR进行分析。
由单个B细胞表达的根据本发明的抗体的生产可以通过重组方式进行。
本文描述或参考的技术和程序是例如以下文献中描述的广泛采用的方法：Sambrook等，Molecular Cloning:A Laboratory Manual，第3版(2001)Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等编著(2003))；METHODS IN ENZYMOLOGY系列(Academic Press,Inc.):PCR 2:A PRACTICAL APPROACH(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编著(1995)),Harlow和Lane编著，(1988)ANTIBODIES,A LABORATORY MANUAL,and ANIMAL CELLCULTURE(R.I.Freshney编著(1987))。
根据本发明的合适的源自中国仓鼠卵巢组织的CHO细胞或细胞系是由中国仓鼠(灰仓鼠(Cricetulus griseus))的卵巢组织建立的细胞系的任何细胞。实例包括在以下文献中描述的CHO细胞：例如，Journal of Experimental Medicine,108,945(1958)；Proc.Nat Acad.Sci.USA,60,1275(1968)；Genetics,55,513(1968)；Chromosoma,41,129(1973)；Methods in Cell Science,18,115(1996)；Radiation Research,148,260(1997)；Proc.Nat Acad.Sci.USA,77,4216(1980)；Proc.Nat Acad.Sci.,60,1275(1968)；Cell,6,121(1975)；Molecular Cell Genetics,Appendix I,II(pp.883-900)；等等。另外，本发明中也可以采用在ATCC(美国典型培养物保藏中心)登记的CHO-K1(ATCC CCL-61)、DUXB1 1(ATCC CCL-9096)和Pro-5(ATCC CCL-1781)以及CHO-S(Life Technologies,Cat#1 1619)或者通过使用各种培养基改变所述细胞系获得的子细胞系(sub-cell line)。
下文列出本发明的具体实施方式：
本发明涉及特异性结合人IL-1RAcP的单克隆抗体。
优选地，其特征在于另外结合鼠IL-1RAcP。
此外，优选地，其特征在于抑制IL-1RAcP诱导的NFkB活性。
此外，优选地，其特征在于另外抑制鼠IL-1RAcP诱导的鼠NFkB活性。
此外，优选地，其特征在于抑制IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性。
所述抗体的特征在于抑制IL-1α刺激的NFkB活性。
此外，所述抗体的特征在于抑制IL-1β刺激的NFkB活性。
此外，所述抗体的特征在于抑制IL-33刺激的NFkB活性。
此外，所述抗体的特征在于抑制IL-36刺激的NFkB活性。
其特征在于，抑制选自由IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP、IL-1α/IL-1R1/IL-1RAcP IL-33/ST2/IL-1RAcP和/或IL-36/Il-36R/IL-1RAcP组成的组的复合体刺激的NFkB活性。
所述抗体的特征在于，相对于没有本发明所述的抗体的相同检测，该抗体以5μg/ml的浓度(兔IgG同种型的分子量为150KD)将用0.5μg/ml人IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36(分子量参见UniProtKB/Swiss-Prot)刺激的293T/17细胞裂解物(293T/17[HEK 293T/17](
Figure BDA0001570472760000281
CRL-11268TM))中的NFkB活性抑制了70％以上，优选80％以上，优选90％以上，且更优选95％以上。
优选地，所述抗体的特征在于，相对于没有本发明所述的抗体的相同检测，该抗体以5μg/ml的浓度将用0.5μg/ml鼠IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36(分子量参见UniProtKB/Swiss-Prot)刺激的对应小鼠细胞系裂解物中的NFkB活性抑制了70％以上，优选80％以上，优选90％以上，且更优选95％以上。
该抗体抑制了293T/17细胞(NF-kB报道基因的控制下的荧光素酶转染的293T/17-FR细胞)中分别由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的荧光素酶活性。
此外，其特征在于展示出降低至由包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体所诱导的ADCC的至少20％的ADCC。
优选地，其特征在于，该抗体与包含野生型IgG Fc区的根据本发明的抗体相比，展示出降低的对人FcγRIIIA和/或FcγRIIA和/或FcγRI的亲和力，并且其中根据本发明的所述抗体所诱导的ADCC降低至由包含野生型人IgG Fc区的根据本发明的抗体所诱导的ADCC的至少20％。
所述抗体的特征在于包含在人IgG1Fc区的L234A和L235A或者人IgG4Fc区的S228P和L235E处的至少一处氨基酸取代。
此外，所述抗体的特征在于，重链可变(VH)区与选自由SEQ ID NO:1～77的VH区组成的组的VH区具有至少90％同一性。
优选地，所述抗体的特征在于，轻链可变(VL)区与选自由SEQ ID NO:78～154的VL区组成的组的VL区具有至少90％同一性。
此外，优选地，所述抗体的特征在于，其VH区与SEQ ID NO:1+n的VH区具有至少90％同一性，且其VL区与SEQ ID NO:78+n的VL区具有至少90％同一性，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
优选的是根据本发明的抗体，其特征在于所述抗体包含VH区，该VH区分别包含选自SEQ ID NO:214、216、219、220、221、228、156、159、183、164、163、161、157、155、174、166、173、177、158的重链CDRH1序列、选自SEQ ID NO:291、293、296、297、298、305、233、236、260、241、240、238、234、232、251、243、250、254、235的组的CDRH2序列和选自SEQ ID NO:368、370、373、374、375、382、310、313、337、318、317、315、311、309、328、320、327、331、312的CDRH3序列。
此外，优选的是特征如下的抗体：该抗体包含VL区，该VL区分别包含选自SEQ IDNO:445、447、450、451、452、459、387、390、414、395、394、392、388、386、405、397、404、408、389的组的轻链CDRL1序列、选自SEQ ID NO:522、524、527、528、529、536、464、467、491、472、471、469、465、463、482、474、481、485、466的组的CDRL2序列和选自SEQ ID NO:599、601、604、605、606、613、541、544、568、549、548、546、542、540、559、551、558、562、543的组的CDRL3序列。
在另一个实施方式中，所述抗体的特征在于所述VH区选自由SEQ ID NO:1～77的VH区组成的组。
此外优选的是，所述抗体的特征在于所述VL区选自由SEQ ID NO:78～154的VL区组成的组。
此外优选的是特征如下的抗体：其VH区选自由SEQ ID NO:60、62、65、66、67、74、2、5、29、10、9、7、3、1、20、12、19、23、4的VH区组成的组。
优选地，重链可变区(VH)区序列为SEQ ID NO:60、或者为SEQ ID NO:62、或SEQ IDNO:65、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:67、SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:5、SEQ IDNO:29、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:23，或者为SEQ ID NO:4。
此外优选的是特征如下的抗体：其VL区选自由SEQ ID NO:137、139、142、143、144、151、79、82、106、87、86、84、80、78、97、89、96、100、81的VL区组成的组。
优选地，轻链可变区(VL)区序列为SEQ ID NO:137、或者为SEQ ID NO:139或SEQID NO:142、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:87、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:80、SEQ IDNO:78、SEQ ID NO:97、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:96、SEQ ID NO:100，或者为SEQ ID NO:81。
最优选的是特征如下的抗体：其VH区选自由SEQ ID NO:60、62、65、66、67、74、2、5、29、10、9、7、3、1、20、12、19、23、4的VH区组成的组，且其VL区选自由SEQ ID NO:137、139、142、143、144、151、79、82、106、87、86、84、80、78、97、89、96、100、81的VL区组成的组。
在一个实施方式中，根据本发明的抗体包含SEQ ID NO.:137和60或者SEQ IDNO.:139和62。根据本发明的抗体还可以包含SEQ ID NO.:142和65，或者SEQ ID NO.:143和66，或者SEQ ID NO.:144和67,SEQ ID NO.:151和74，或者SEQ ID NO.:79和2，或者SEQ IDNO.:82和5，或者SEQ ID NO.:106和29，或者SEQ ID NO.:87和10，或者SEQ ID NO.:86和9，或者SEQ ID NO.:84和7，或者SEQ ID NO.:80和3，或者SEQ ID NO.:78和1。作为另选，根据本发明的抗体包含SEQ ID NO.:97和20，或者SEQ ID NO.:89和12，或者SEQ ID NO.:96和19，或者SEQ ID NO.:100和23，或者SEQ ID NO.:81和4。
特别优选的是包含SEQ ID NO.:79和2、或者SEQ ID NO.:81和4、或者SEQ ID NO.:139和62、或者SEQ ID NO.:80和3、或者SEQ ID NO.:78和1的根据本发明的抗体。
优选地，所述抗体的特征在于，其VH区选自由SEQ ID NO:1+n的VH区组成的组，且其VL区选自由SEQ ID NO:78+n的VL区组成的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
在另一个实施方式中，所述抗体的特征在于，所述抗体包含VH区，该VH区选自包含SEQ ID NO:155+n的CDR1H区、SEQ ID NO:232+n的CDR2H区和SEQ ID NO:309+n的CDR3H区的VH区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
优选地，所述抗体的特征在于，所述抗体包含VL区，该VL区选自包含SEQ ID NO:386+n的CDR1L区、SEQ ID NO:463+n的CDR2L区和SEQ ID NO:540+n的CDR3L区的VL区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
优选地，所述抗体的特征在于，所述抗体包含VH区和VL区，所述VH区选自包含SEQID NO:155+n的CDR1H区、SEQ ID NO:232+n的CDR2H区和SEQ ID NO:309+n的CDR3H区的VH区的组，而所述VL区选自由包含SEQ ID NO:386+n的CDR1L区、SEQ ID NO:463+n的CDR2L区和SEQ ID NO:540+n的CDR3L区的VL区的组，其中n为选自由0～76组成的组的数字。
所述抗体的特征可以是包含VH区和VL区，所述VH区和所述VL区包含选自由图2中所列出的抗体组成的组的抗体的对应CDR1、CDR2和CDR3区。
优选地，所述抗体的特征在于，抑制IL-1RAcP诱导的NFkB活性并且与选自以下抗体的组的抗体结合相同的表位：P013.S.01.B.B03、P013.S.01.B.A05、P013.S.01.B.C04、P013.S.01.B.H01、P013.S.01.B.D03、P013.S.01.B.E02、P013.S.02.B.A04、P013.S.02.B.A05、P013.S.02.B.A02、P013.S.02.B.D03、P013.S.02.B.H01、P013.S.02.B.F01、P013.S.02.B.B04、P013.S.02.B.C02、P013.S.02.B.B05、P013.S.02.B.A03、P013.S.02.B.H03和P013.S.02.B.G05。
在一个实施方式中，所述抗体的特征是其为兔/人嵌合或人源化抗体。
本发明还涉及制备抗人IL-1RAcP的单克隆兔抗体的方法，所述抗体的特征在于抑制本发明所述的IL1β刺激的NFkB活性，所述方法的特征在于：
i)在用IL-1RAcP对所述兔进行免疫后，分离出源自所述兔的大量抗体产生性单细胞，
ii)对于所述单细胞的上清液，分开测定与IL-1RAcP的结合，
iii)如果单细胞的上清液显示出与人IL-1RAcP和鼠的结合并且抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性，则选择该单细胞，
iv)从所述选择的细胞中分离具有iii)的性质的抗体。
优选地，所述方法的特征在于所述兔抗体产生性单细胞是单个B兔杂交瘤细胞。
此外，所述方法的特征在于，在用所述抗原对所述兔进行免疫后，从所述动物中分离出单个抗体产生性细胞或者分离来自所述兔的兔杂交瘤细胞，对于所述细胞发现了与人IL-1RAcP的结合以及对由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性的抑制。
本发明涉及所述抗体在制备药物组合物中的应用。
本发明涉及兔抗体产生性单细胞的上清液，其特征在于，其结合人IL-1RAcP并且抑制由IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性。
本发明涉及治疗患者中的IL-1介导的疾病的方法，该方法包括对患者施用药学有效量的所述抗体。
本发明涉及包含药学可接受载剂和治疗有效量的根据所述实施方式中任一个的抗体的药物组合物。
本发明还涉及治疗患者中的IL-1介导的疾病的方法，该方法包括对患者施用本发明的药物组合物。
实施例
实施例1：化合物
Figure BDA0001570472760000321
实施例2：兔的免疫
用hu-IL-1RAcP-Fc对兔反复进行免疫。采集这些动物的血液并分离其B淋巴细胞。将单个B细胞分选至微滴定板的板孔内并繁殖。由这些B细胞调理的上清液在hu-IL-1RAcPELISA进行分析。鉴定出409个结合hu-IL-1RAcP的单克隆抗体(＝所测试的所有上清液的4.7％)。23个单克隆抗体据发现也与鼠IL-1RACP结合并且抑制IL1β诱导的人或鼠NF-κB活性。
a)兔的免疫(方案1)
使用重组人Fc嵌合蛋白融合的人IL-1RACP(IL-1RAcP-Fc)作为免疫原。研究了两种不同的免疫方案：方案1和方案2。对于根据方案1的免疫，通过对3只新西兰白(NZW)兔的每一只于第0、7、14、28、42和56天注射1ml免疫原来对所述动物进行免疫。将蛋白在PBS中稀释，以等摩尔量汇集并在使用前与完全弗氏佐剂(CFA)以1:1(v/v)混合。对于第1次免疫，对每只动物使用最终浓度400μg的免疫原，对于第2、3、4、5和6次免疫，每只动物使用200μg免疫原。在第3、4、5和6次免疫后的免疫后5、6和7天，将血液样品收集于用EDTA涂布的试管中。从第3次免疫后取得的血液样品中分离根据本发明的抗IL-1RACP抗体。在第3、4、5和6次免疫后取得的血液样品中分离根据本发明的抗体。
b)兔的免疫(方案2)
对于根据方案2的免疫，在第0、7、14、28、42、56、70和84天用1ml免疫原对6只NZW兔的每一只在皮下进行免疫。对于第一次注射，将蛋白在PBS中稀释，以等摩尔量汇集并在使用前与CFA以1:1(v/v)混合。对于第一次注射，每只动物使用终浓度为200μg的免疫原。对于第2、3、4、5和6次免疫，将蛋白在PBS中稀释，以等摩尔量汇集并在使用前与非完全弗氏佐剂(IFA)以1:1(v/v)混合。每只动物使用100μg免疫原。在间隔为2周的第3、4、5和6次免疫后的免疫后5、6和7天，将血液样品收集于用EDTA涂布的试管中。
实施例3
免疫原涂布/细胞制备
将免疫用融合蛋白以在PBS/10cm2中8μg的浓度涂布于细胞培养6孔板的表面上并温育。作为另选，用细胞系BT-474(DSMZ ACC 64)在其细胞表面对板接种。在使用前一天，将细胞以导致在24h后约90％汇合的密度接种于DMEM+5％FCS中。
来自兔的外周血单核细胞的分离
从经免疫的兔的全血中分离PBMC。将血液以1:1在PBS中稀释并根据制造商说明在
Figure BDA0001570472760000341
上铺层(Cedarlane,CL5120)。通过密度梯度离心(800xg,20min,RT)从红细胞分离出外周血单核细胞(PBMC)。从界面除去细胞，用PBS洗涤两次(800xg,10min)，并悬浮在基于RPMI 1640的细胞培养基中。
单核细胞耗竭
在塑料上的细胞培养基中温育PBMC。在温育时间过后收集未结合的淋巴细胞。
抗原特异性细胞的富集
在涂布有免疫原的板上或者直接在BT-474细胞上富集抗原特异性淋巴细胞。用PBS洗涤淋巴细胞两次以除去非特异性细胞，随后用750μl胰蛋白酶/10cm2培养表面进行温育7至10分钟。将脱离的细胞收集在细胞培养基中用于其它步骤。
免疫球蛋白G分泌性淋巴细胞的单细胞分选
用FITC(荧光素异硫氰酸酯异构体1)缀合的山羊抗兔IgG抗体(Abd Serotec,STAR121F)对PBMC/淋巴细胞染色。用FACS细胞计进行流式细胞分析和单细胞分选。将单个阳性淋巴细胞直接分选至覆盖有3.0×106个经照射的EL-4B5饲养细胞的200μl细胞培养基中。上述细胞培养基补充有来自兔的5％活化的T细胞巨噬细胞上清液(MicroCoat)。共培养培养基补充有2×10-06g/ml SAC(Staphylococcus Aureus Cowan)溶液。在B细胞和饲养细胞共培养7天后，将上清液转移用于抗体检测并将细胞收集在100μl RNA分离缓冲液(Qiagen,RLT)中。
通过酶联免疫吸附检测对免疫球蛋白的筛选
通过分析上清液来检测分泌的兔抗体，所述分析通过涂布于链霉素微滴定板上的最终浓度为1μg/ml PBS+0,5％BSA+0,05％
Figure BDA0001570472760000342
20的生物素化捕获抗体(山羊中产生的抗兔IgG抗体)和最终浓度为1:7500的马辣根过氧化物酶偶联的抗兔IgG检测抗体进行。通过使用PBS+0.1％
Figure BDA0001570472760000343
20进行洗涤步骤。使用3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(TMB)作为底物并用HCl终止酶促反应。
B细胞上清液中的IL-1RACP特异性抗体的测定
将微滴定板用IL-1RACP和/或IL12Rβ1蛋白(人IL-1RACP或IL12Rβ1的重组Fc嵌合缀合物)。在封闭过程后，来自B细胞上清液的特异性抗体与靶标结合，然后通过POD标记的抗兔IgG抗体检测。IL12Rβ1结合用作反筛选(counter screen)。与IL12Rβ1蛋白类似，将IL-1RACP蛋白用连接子huFc和His等加标签。与所述标签结合的抗体在两种检测中均为阳性，而抗原特异性抗体仅结合IL-1RACP而不结合IL12Rβ1。
将12.5μL在PBS中的0.5μg/mL IL-1RACP转移至微滴定板中，温育并用洗涤缓冲液洗涤3次。向每个板孔添加90μL封闭缓冲液，温育并洗涤。添加12.5μl在ELISA缓冲液中稀释的标准抗体(抗IL-1RAcP兔mAb，抗IL12Rβ1抗体:IL-12β1抗体；GeneTex；目录号GTX103917)或样品，温育并洗涤。添加12.5μl在Elisa缓冲液中的1:5000的POD-抗体(抗兔IgG，过氧化物酶联物种特异性Fab2片段(来自驴)(ECL)；检测稀释度：1:5000)，温育并洗涤。添加15μlTMB，并在充分显色后添加15μl HCl。在450nm/620nm读取吸光度(光学密度O.D.)。结果如图1所示。
ELISA缓冲液：PBS,0.5％BSA,0.05％
Figure BDA0001570472760000351
20
洗涤缓冲液：PBS,0.1％
Figure BDA0001570472760000352
20
封闭缓冲液：PBS,2％BSA,0.05％
Figure BDA0001570472760000353
20
实施例4：结合人IL-1RACP的抗体
测试原理：
用P013_03涂布NUNC
Figure BDA0001570472760000354
384孔微滴定板。在封闭过程后，来自B细胞上清液的特异性抗体结合抗原人(P013-03)或鼠IL-1RACP(P013-04)，然后通过POD标记的抗体进行监测。样品以1:2稀释进行测试。
材料：
板：384孔NUNC
Figure BDA0001570472760000355
板；目录号464718
蛋白：P013-03(浓度1,5mg/ml；检测浓度0,5μg/ml)人
P013-04(浓度1,3mg/ml；检测浓度0,5μg/ml)鼠
标准Ab：P013-02(浓度1mg/ml；起始检测浓度2μg/ml)
检测Ab：抗兔IgG，过氧化物酶联物种特异性完全抗体(来自驴)(ECL)；GE；目录号NA9340；检测稀释度：1:5000
PBS：盒装缓冲液，预混的PBS缓冲液，10x；Roche Applied Sciences；目录号11666789001
BSA：来自牛血清的牛血清白蛋白级分V；Roche Applied Sciences；目录号10735086001
Figure BDA0001570472760000361
20：
Figure BDA0001570472760000362
20；Carl Roth；目录号9127.2
TMB：TMB溶液；Life Technologies；目录号SB02
HCl：1M
Figure BDA0001570472760000363
盐酸；Merck；目录号1090571000
ELISA缓冲液：PBS,0.5％BSA,0.05％
Figure BDA0001570472760000365
洗涤缓冲液：PBS,0.1％
Figure BDA0001570472760000364
封闭缓冲液：PBS,2％BSA,0.05％
Figure BDA0001570472760000366
样品：在Elisa缓冲液中1:2稀释
程序：
1.将12.5μL PBS中的P013-03(0,5μg/ml)添加至384孔NUNC
Figure BDA0001570472760000367
板并在室温(RT)温育1h。
2.用90μl洗涤缓冲液洗涤3x。
3.向每个板孔添加90μL封闭缓冲液并在室温温育1h。
4.用洗涤缓冲液洗涤3x。
5.添加1:2稀释的12.5μL标准抗体或在Elisa缓冲液中1:2稀释的样品，并在室温温育1h。
6.用洗涤缓冲液洗涤3x。
7.添加12.5μL Elisa缓冲液中的1:5000的POD-抗体并在室温温育1h。
8.用洗涤缓冲液洗涤6x。
9.添加15μL TMB。
10.在充分显色后添加15μL HCl。
11.读取450nm/620nm处的吸光度。
实施例5.结合鼠IL-1RACP的抗体
测试原理：
用P013_04涂布NUNC
Figure BDA0001570472760000368
384孔微滴定板。在封闭过程后，来自B细胞上清液的特异性抗体结合抗原，然后通过POD标记的抗体进行检测。样品以1:2稀释进行测试。
材料：
板：384孔NUNC
Figure BDA0001570472760000369
板；目录号464718
蛋白：P013-04(浓度1,3mg/ml；检测浓度0,5μg/ml)
标准Ab：P013-02(浓度1mg/ml；起始检测浓度2μg/ml)
检测Ab：抗兔IgG，过氧化物酶联物种特异性完全抗体(来自驴)(ECL)；GE；目录号NA9340；检测稀释度：1:5000
PBS：盒装缓冲液，预混的PBS缓冲液，10x；Roche Applied Sciences；目录号11666789001
BSA：来自牛血清的牛血清白蛋白级分V；Roche Applied Sciences；目录号10735086001
Tween 20：
Figure BDA0001570472760000371
20；Carl Roth；目录号9127.2
TMB：TMB溶液；Life Technologies；目录号SB02
HCl：1M
Figure BDA0001570472760000372
盐酸；Merck；目录号1090571000
ELISA Buffer：PBS,0.5％BSA,0.05％
Figure BDA0001570472760000373
洗涤缓冲液：PBS,0.1％
Figure BDA0001570472760000374
封闭缓冲液：PBS,2％BSA,0.05％
Figure BDA0001570472760000375
样品：在Elisa缓冲液中1:2稀释
程序：
1.将12.5μL PBS中的P013-04(0,5μg/ml)添加至384孔NUNC
Figure BDA0001570472760000376
板并在室温(RT)温育1h。
2.用90μl洗涤缓冲液洗涤3x。
3.向每个板孔添加90μL封闭缓冲液并在室温温育1h。
4.用洗涤缓冲液洗涤3x。
5.添加1:2稀释的12.5μL标准抗体或在Elisa缓冲液中1:2稀释的样品，并在室温温育1h。
6.用洗涤缓冲液洗涤3x。
7.添加12.5μL Elisa缓冲液中的1:5000POD-抗体并在室温温育1h。
8.用洗涤缓冲液洗涤6x。
9.添加15μL TMB。
10.在充分显色后添加15μL HCl。
11.读取450nm/620nm处的吸光度。
实施例6：ELISA中的EC50测定
在ELISA中分析根据本发明的抗体与人IL-1RAcP的结合：根据现有技术计算EC50值。
实施例7：基于荧光素酶的遗传报道基因检测中的针对IL-1RAcP的抗体的NF-κB中和活性
检测原理：
将表达NF-kB-RE萤火虫荧光素酶报道基因的293T/17-FR细胞接种至Poly-D-赖氨酸-细胞培养板中。在刺激P013后，使用Steady-Glo荧光素酶检测试剂盒测试293T/17-FR裂解物的激活的NF-kB。具有功能性抗体的上清液结合P013并抑制NF-kB激活，其以低信号示出。样品以在P013溶液中1:2稀释进行测试。
材料
板：细胞板：384孔PDL Costar细胞培养板；目录号3844
检测板：384孔
Figure BDA0001570472760000381
白板；Corning；目录号3572
细胞：293T/17-FR；检测浓度250.000细胞/ml
蛋白：P013_05(浓度0,03mg/ml；检测浓度115pg/ml；工作浓度230pg/ml)
IL-1α,IL-33and IL-36
标准Ab：P013_06(浓度0,2mg/ml；起始工作浓度6μg/ml)
试剂盒：Steady-Glo荧光素酶检测系统；Promega；目录号E2510
细胞培养基：DMEM培养基；PAN Biotech；目录号P04-04510
FCS：胎牛血清,HyClone；Thermo；目录号St30070.03
293T/17-FR培养基:DMEM培养基,10％FCS,(+20μg/ml Hygromycin-B,仅用于培养)
调理的B-细胞培养基(MAB Discovery)
样品：DMEM-培养基+10％FCS中1:2稀释的P013_05
程序
1.对于汇合的293T/17-FR细胞，使用胰蛋白酶/EDTA(仅在室温温育30秒)进行分瓶，在每个星期一(分出：5×106细胞/T175瓶)和星期五(分出：3×106细胞/T175瓶)进行。
2.将25μl DMEM+10％FCS中的细胞(0.25×106细胞/ml)接种至384孔PDL板(Corning目录号3844)并在37℃和5％CO2温育过夜。
3.吸出培养基，并添加12.5μl在条件培养基中1:3稀释的样品或P013_06或者仅条件培养基，并在37℃和5％CO2温育30分钟(程序：3次吸出和样品转移)。
4.添加12.5μl DMEM+10％FCS中的P013_05并在37℃和5％CO2温育5小时(程序：4_添加P013_05)。
5.使培养的细胞在室温平衡10分钟。
6.添加25μl
Figure BDA0001570472760000391
试剂并用移液管混合数次(程序：6_Steady
Figure BDA0001570472760000392
)。
7.等待5分钟，然后将45μl上清液转移至384-孔
Figure BDA0001570472760000393
白板(Corning目录号3572)(程序:7_转移45ul)。
8.在Tecan读板器中测定荧光度(Tecan Group Mannedorf,CH):积分时间：0.5秒
实施例8：IL-1α中和检测
材料：
细胞：稳定表达萤火虫荧光素酶NF-kB报道基因和海肾荧光素酶(用于标准化对照)的HEK-293T细胞。IL1RAcP和IL1R1内源性表达。
培养基：DMEM(ATCC目录号30-2002)+10％热失活FBS
试剂：IL-1α–R&D#200-LA；10ug/ml PBS+0.1％BSA
抗-IL1RAcP阳性对照抗体–R&D#AF676；200ug/ml
MAB Discovery抗体–板1抗体，750ug/ml
板2抗体，250ug/ml
荧光素酶测试系统–Promega#E1500
程序：
1.将细胞以50,000/孔铺板接种至96孔板内的100ul DMEM+10％FBS中，37℃，5％CO2温育过夜。
2.以在DMEM+10％FBS中的2x最终浓度制备抗体的4倍稀释液。
3.将培养基从细胞吸走，并添加在60ul DMEM+10％FBS中的2x最终浓度的抗体。将细胞在37℃，5％CO2温育30m。
4.添加在60ul完全培养基中最终浓度175pg/ml的IL-1α(175pg/ml是EC50)。在37℃5％CO2温育4h。
5.用150ul PBS洗涤细胞。
6.在50ul 1x细胞培养裂解试剂(来自Luciferase Assay System)中在振摇器上于室温裂解细胞15分钟。
7.用移液管上下吹打并将20ul裂解物转移至lumitrac-200板。添加100ul荧光素酶检测试剂并使用具有液体注射器的Wallac Victor2或其他合适的光度计读取荧光度。
实施例9：IL-1β中和检测
材料：
细胞：稳定表达萤火虫荧光素酶NF-kB报道基因和海肾荧光素酶(用于标准化对照)的HEK-293T细胞。IL1RAcP和IL1R1内源性表达。
培养基：DMEM(ATCC目录号30-2002)+10％热失活FBS
试剂：IL-1β–R&D#201-LB；10ug/ml PBS+0.1％BSA
抗-IL1RAcP阳性对照抗体–R&D#AF676；200ug/ml
抗-IL1RacP兔pAb阳性对照抗体–ONCO Lot AP14/200ug/ml PBS
普通兔IgG-JL#011-000-003；200ug/ml PBS
MAB Discovery抗体–板1抗体，750ug/ml
板2抗体，250ug/ml
荧光素酶测试系统–Promega#E1500
程序：
1.将细胞以50,000/孔平板接种至96孔板内的100ul DMEM+10％FBS中。37℃，5％CO2温育过夜。
2.以在DMEM+10％FBS中的2x最终浓度制备抗体的4倍稀释液。
3.将培养基从细胞吸走，并添加在60ul DMEM+10％FBS中的2x最终浓度的抗体。将细胞在37℃，5％CO2温育30m。
4.添加在60ul完全培养基中最终浓度175pg/ml的IL-1β。175pg/ml是EC50。在37℃，5％CO2温育4h。
5.用150ul PBS洗涤细胞。
6.在50ul 1x细胞培养裂解试剂(来自Luciferase Assay System)中在振摇器上于室温裂解细胞15分钟。
7.用移液管上下吹打并将20ul裂解物转移至lumitrac-200板。添加100ul荧光素酶检测试剂并使用具有液体注射器的Wallac Victor2或其他合适的光度计读取荧光度。
实施例10：IL-33中和检测
材料：
细胞：以萤火虫荧光素酶NF-kB报道基因、海肾荧光素酶(用于标准化对照)和由CMV启动子驱动的IL-33R瞬时转染的HEK-293T细胞。IL1RAcP内源性表达。
培养基：DMEM(ATCC目录号30-2002)+10％热失活FBS
试剂：IL-33–R&D#3625-IL；10ug/ml PBS+0.1％BSA
抗-IL1RAcP阳性对照抗体–R&D#AF676；200ug/ml
MAB Discovery抗体–板1抗体，750ug/ml
板2抗体，250ug/ml
Luciferase Assay System–Promega#E1500
程序：
1.在检测前约24h在25,000细胞/孔时用荧光素酶报道基因和IL-33R转染细胞。
2.以在DMEM+10％FBS中的2x最终浓度制备抗体的4倍稀释液。
3.将培养基从细胞吸走，并添加在60ul DMEM+10％FBS中的2x最终浓度的抗体。将细胞在37℃，5％CO2温育30m。
4.添加60ul完全培养基中的最终浓度250pg/ml的IL-33。在37℃，5％CO2温育4h。
5.用150ul PBS洗涤细胞。
6.在50ul 1x细胞培养裂解试剂(来自Luciferase Assay System)中在振摇器上于室温裂解细胞15分钟。
7.用移液管上下吹打并将20ul裂解物转移至lumitrac-200板。添加100ul荧光素酶检测试剂并使用具有液体注射器的Wallac Victor2或其他合适的光度计读取荧光度。
实施例11：IL-36β(IL1F8)中和检测
材料：
细胞：以萤火虫荧光素酶NF-kB报道基因、海肾荧光素酶(用于标准化对照)和由CMV启动子驱动的IL-36R稳定转染的HEK-293T细胞。IL1RAcP内源性表达。
培养基：DMEM(ATCC目录号30-2002)+10％热失活FBS
试剂：IL-36β–R&D#6834-IL；10ug/ml PBS+0.1％BSA
抗-IL1RAcP阳性对照抗体–R&D#AF676；200ug/ml
MAB Discovery抗体–板1抗体，750ug/ml
板2抗体，250ug/ml
Luciferase Assay System–Promega#E1500
程序：
1.将细胞以50,000/孔平板接种至96孔板内的100ul DMEM+10％FBS中。37℃，5％CO2温育过夜。
2.以在DMEM+10％FBS中的2x最终浓度制备抗体的4倍稀释液。
3.将培养基从细胞吸走，并添加在60ul DMEM+10％FBS中的2x最终浓度的抗体。将细胞在37℃，5％CO2温育30m。
4.添加在60ul完全培养基中的最终浓度为15ng/ml的IL-36β(15ng/ml是EC50)。在37℃，5％CO2温育4h。
5.用150ul PBS洗涤细胞。
6.在50ul 1x细胞培养裂解试剂(来自Luciferase Assay System)中在振摇器上于室温裂解细胞15分钟。
7.用移液管上下吹打并将20ul裂解物转移至lumitrac-200板。添加100ul荧光素酶检测试剂并使用具有液体注射器的Wallac Victor2或其他合适的光度计读取荧光度。
附图说明
图1：结合人和鼠IL-1RAcP的抗体
实施例3-6中所述的实验结果。
图2：序列(单字母码氨基酸)
D,A,S,K,L,A,S是指DASKLAS。同样适用于图2中所有其他序列。
CDRH1:SEQ ID NO:155-231
CDRH2:SEQ ID NO:232-308
CDRH3:SEQ ID NO:309-385
CDRL1:SEQ ID NO:386-462
CDRL2:SEQ ID NO:463-539
CDRL3:SEQ ID NO:540-616
图3：配体诱导的信号传导的抑制
示出最有前景的18个抗体的信号传导抑制的结果的总结表。实验程序如实施例8-11中详述。
图4：选出的抗体对配体诱导的信号传导的抑制
来自实施例8-11所述的实验的结果的示例图。所示为由于如各图的图题中所述不同配体的信号传导所致的NF-κB刺激百分比。不同颜色对应不同抗体。仅示出所测试抗体的选出的部分。
图5：选出的针对IL-1RAcP的抗体的NF-κB中和活性
实施例7中所述实验的结果。所示为针对IL-1RAcP的抗体在基于荧光素酶的遗传报道基因检测中的NF-κB中和活性。
图6：具有优选序列的抗体对配体诱导的信号传导的抑制
所示为19个优选抗体的信号传导抑制实验的结果。实验程序如实施例8-11中详述。
序列表
<110> MAB发现公司(MAB DISCOVERY GMBH)
<120> 单克隆抗IL-1RACP抗体
<130> B198-0002WO1
<150> EP15174184.0
<151> 2015-06-15
<150> EP15200772.0
<151> 2015-12-17
<160> 616
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 1
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Ser Tyr Ala
20 25 30
Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Val Ile Thr Ser Ser Ala Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Val
65 70 75 80
Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Gly Pro Gly Tyr Ser Thr Asn Thr His Tyr Ala Phe Asp Pro Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 118
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 2
Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Val Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Phe Gly
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Gly Asp Ser Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asn Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Pro Gly Gly Ser Tyr Tyr Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Arg Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 121
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 3
Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Ile Asp Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Phe Ile Gly Tyr Gly Asp Val Thr Trp Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Ser Thr Thr Val
65 70 75 80
Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Ala Leu Gly Ser Ser Gly Tyr Arg Val Asn Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 4
<211> 117
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 4
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Thr Ile Tyr Ile Gly Gly Thr Thr Ala Tyr Ala Ser Trp Pro Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Lys Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Leu Gln
85 90 95
Gly Ala Asn Tyr Tyr Asn Ser Leu Ala Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 123
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 5
Gln Gln Leu Glu Gln Ser Gly Gly Gly Ala Glu Gly Gly Leu Val Lys
1 5 10 15
Pro Gly Gly Ser Leu Glu Leu Cys Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Leu
20 25 30
Ser Ser Ser Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
35 40 45
Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ile Thr Tyr
50 55 60
Tyr Ala Ser Trp Val Asn Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Ile Asp
65 70 75 80
Gln Ser Thr Gly Cys Leu Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr
85 90 95
Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Pro Ser Thr Leu Phe Asn Phe
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6
<211> 117
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 6
Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Asp Asn Tyr Ala
20 25 30
Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Val Ile Ser Ser Asp Gly Phe Phe Tyr Asp Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met
65 70 75 80
Thr Gly Leu Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Asp
85 90 95
Arg Gly Thr Ser Thr Gly Ser Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 122
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 7
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Tyr
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
35 40 45
Ile Ile Ser Gly Ser Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Ala
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Thr His
85 90 95
Tyr Ala Ala Val Ala Gly Tyr Gly Tyr Ala Ser Arg Leu Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 36
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 168
Ser Asp Ala Trp Ile Cys
1 5
<210> 169
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 169
Ser Ser Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 170
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 170
Asn Tyr His Ile Ser
1 5
<210> 171
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 171
Ser Asn Gly Ile Asn
1 5
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 172
Ser Ser Asp Phe Met Cys
1 5
<210> 173
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 173
Ser Thr Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 174
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 174
Ser Asn Tyr Trp Met Cys
1 5
<210> 175
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 175
Ser Ser Tyr Trp Ile Cys
1 5
<210> 176
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 176
Thr Ser Tyr Trp Arg Cys
1 5
<210> 177
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 177
Asn Tyr Ala Met Ser
1 5
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<211> 5
<212> PRT
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<400> 178
Ser Asp Ala Val Gly
1 5
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<212> PRT
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Ser Tyr Tyr Met Ser
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Ser Asn Tyr Tyr Met Cys
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<400> 181
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<211> 6
<212> PRT
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Ser Ala Tyr Trp Ile Cys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 183
Ser Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 184
<211> 5
<212> PRT
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<400> 184
Ser Tyr Tyr Met Ser
1 5
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<211> 5
<212> PRT
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<400> 185
Ser Tyr Ala Met Gly
1 5
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<211> 6
<212> PRT
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<400> 186
Asn Ser Tyr Trp Ile Cys
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 187
Ser Ser Tyr Trp Ile Cys
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 188
Ser Tyr Tyr Met Ser
1 5
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<211> 6
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<400> 189
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1 5
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Gly Tyr Ala Met Ser
1 5
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<211> 6
<212> PRT
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<400> 191
Ser Ser Tyr Trp Ile Cys
1 5
<210> 192
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 192
Ser Asn Tyr Trp Ile Cys
1 5
<210> 193
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 193
Val Tyr Ala Met Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 194
Ser Tyr Ala Met Gly
1 5
<210> 195
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 195
Ser Ser Tyr Trp Ile Cys
1 5
<210> 196
<211> 5
<212> PRT
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<400> 196
Thr Tyr Tyr Met Ser
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<211> 6
<212> PRT
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<400> 197
Ser Asn Tyr Trp Met Cys
1 5
<210> 198
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 198
Ser Ala Tyr Trp Met Cys
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 199
Ala Ser Tyr Trp Ile Cys
1 5
<210> 200
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 200
Ser Gly Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 201
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 201
Ile Tyr Gly Met Gly
1 5
<210> 202
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 202
Val Tyr Asn Met Gly
1 5
<210> 203
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 203
Asp Tyr Tyr Met Gly
1 5
<210> 204
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 204
Ser Gly Gly Met Ser
1 5
<210> 205
<211> 6
<212> PRT
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<400> 205
Tyr Thr Tyr Val Met Cys
1 5
<210> 206
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 206
Ser Asn Tyr Trp Ile Cys
1 5
<210> 207
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 207
Gly Asn Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 208
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 208
Asp Tyr Asp Ile Tyr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 209
Ser Gly Gly Met Thr
1 5
<210> 210
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 210
Ser Tyr Gly Met Ile
1 5
<210> 211
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 211
Arg Cys Ala Met Ile
1 5
<210> 212
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 212
Ser Cys Ala Met Ile
1 5
<210> 213
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 213
Ser Tyr Ala Met Gly
1 5
<210> 214
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 214
Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 215
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 215
Ile Tyr Ala Met Gly
1 5
<210> 216
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 216
Thr Ser Tyr Trp Arg Cys
1 5
<210> 217
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 217
Ser Tyr Asp Met Ser
1 5
<210> 218
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 218
Ser Ser Tyr Trp Ile Cys
1 5
<210> 219
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 219
Thr Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 220
Ser Gly Tyr Asp Met Cys
1 5
<210> 221
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 221
Ser Tyr His Met Ser
1 5
<210> 222
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 222
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 223
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 223
Val Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 224
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 224
Val Tyr Ala Met Gly
1 5
<210> 225
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 225
Ser Tyr His Met Gln
1 5
<210> 226
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 226
Asp Tyr Ala Met Ile
1 5
<210> 227
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 227
Ser Ile Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 228
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 228
Ser Thr Tyr Trp Ile Cys
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 229
Asn Asn Tyr Trp Met His
1 5
<210> 230
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 230
Ser Asp Tyr Trp Ile Cys
1 5
<210> 231
<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 231
Arg Cys Ala Met Ile
1 5
<210> 232
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 232
Val Ile Thr Ser Ser Ala Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 233
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 233
Cys Ile Tyr Gly Asp Ser Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 234
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 234
Cys Ile Phe Ile Gly Tyr Gly Asp Val Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 235
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 235
Thr Ile Tyr Ile Gly Gly Thr Thr Ala Tyr Ala Ser Trp Pro Lys Gly
1 5 10 15
<210> 236
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 236
Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 237
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 237
Val Ile Ser Ser Asp Gly Phe Phe Tyr Asp Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 238
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 238
Ile Ile Ser Gly Ser Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 239
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 239
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 240
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 240
Ser Val Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Arg Gly
1 5 10 15
<210> 241
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 241
Ile Ile Asp Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Arg Gly
1 5 10 15
<210> 242
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 242
Asp Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 243
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 243
Cys Ile Tyr Ala Asn Ser Val Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 244
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 244
Asp Ile Tyr Pro Gly Ser Asp Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 245
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 245
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ala Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 246
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 246
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 247
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 247
Tyr Ile Tyr Ala Gly Arg Asp Phe Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Glu
1 5 10 15
Gly
<210> 248
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 248
Tyr Ile Gly Ala Gly Asp Ile Thr Tyr Cys Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 249
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 249
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Val Ser Ile Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 250
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 250
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 251
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 251
Cys Ile Tyr Thr Gly Gly Ser Gly Val Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 252
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 252
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Ser Gly
<210> 253
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 253
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Asp Ala Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 254
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 254
Ser Val Ile Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 255
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 255
Ile Ile Val Ser Ser Gly Glu Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala Arg Gly
1 5 10 15
<210> 256
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 256
Tyr Ile Tyr Ala Ala Gly Pro Ile Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 257
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 257
Cys Ile Tyr Thr Asn Ser Gly Asn Thr Trp Ser Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 258
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 258
Asp Ile Tyr Ile Ala Ser Asp Gly Thr Trp Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 259
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 259
Cys Ile Tyr Ala Asp Ser Ser Ser Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 260
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 260
Gly Ile Ala Thr Asp Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 261
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 261
Tyr Ile Tyr Ala Ala Gly Pro Ile Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 262
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 262
Ile Ile Asn Ser Tyr Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 263
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 263
Cys Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 264
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 264
Cys Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Ser Gly
<210> 265
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 265
Tyr Ile Tyr Ala Ala Gly Pro Ile Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 266
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 266
Cys Ile Gly Thr Gly Asp Gly Leu Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 267
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 267
Ile Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 268
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 268
Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 269
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 269
Cys Ile Tyr Thr Ser Thr Gly Asn Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 270
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 270
Asp Ile Tyr Thr Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 271
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 271
Ile Ile Ser Asn Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 272
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 272
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 273
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 273
Tyr Met His Val Gly Gly Phe Pro Val Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 274
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 274
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
1 5 10 15
Asn Gly
<210> 275
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 275
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 276
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 276
Cys Ile Tyr Ile Gly Gly Gly Gly Arg Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 277
<211> 17
<212> PRT
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Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Val Asp Pro Gly Tyr Ser Phe Asp Ala Phe Asp Pro
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Val Gly Phe Gly Tyr Phe Asn Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Cys Pro Gly Tyr Asn Gly Asp Lys Tyr Ala Leu Asp Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Gly Pro Gly Tyr Ser Phe Asp Thr Glu Tyr Ala Phe Asp Pro
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Asp Gly Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Tyr Asn Gly Met Asp Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<211> 13
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 335
Glu Ile Asp Ala Gly Tyr Val Gly Tyr Gly Phe Asn Leu
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<211> 11
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Asp Tyr Gly Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Asn Leu
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<211> 15
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Gly Pro Ala Tyr Ser Arg Gly Thr His Tyr Ala Met Asp Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Asp Gly Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Tyr Asn Gly Met Asp Leu
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<211> 12
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 339
Ser Ala Tyr Ser Asn Asn Gly Asp Arg Leu His Leu
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<211> 13
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Asp Ile Tyr Gly Ser Thr Asn Gly Tyr Asp Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 342
Asp Gly Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Gly Tyr Asn Gly Met Asp Leu
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<211> 12
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Asp Arg Tyr Ala Thr Val Ser Gly Ile Leu Asn Leu
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 344
Ala Val Pro Asp Asp Ser Ala Gly Lys Lys Leu
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<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 345
Asp Ala Asn Ser His Tyr Met Met Asn Leu
1 5 10
<210> 346
<211> 10
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 346
Asp Leu Leu Val Val Thr Ser Phe Asn Leu
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 347
Glu Ile Asp Ala Gly Tyr Val Gly Tyr Gly Phe Asn Leu
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<211> 12
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 348
Asp Arg Tyr Ala Asn Thr His Gly Ile Phe Ser Leu
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<211> 12
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 349
Ser Ile Val Asp Phe Ser Ser Gly Trp Gly Asp Leu
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<211> 11
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 350
Asp Phe Gly Pro Pro Asn Trp Thr Leu Asp Leu
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Pro Gly Tyr Gly Gly Tyr Gly Tyr Tyr Gly Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 352
His Ala Ala Trp Phe Glu Leu Asp Leu
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 353
Asp Pro Val Thr Ser Gly Ser Asp Tyr Val Tyr Asp Leu
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 354
Lys Asp Gly Ser Gly Asn Glu His Tyr Asn Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 355
Ser Asp Gly Tyr Thr Asn Gly Asp Tyr Asp Thr Tyr Phe Asn Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 356
Ala Asp Gly Tyr Thr Glu Gly Asp Tyr Ala Thr Tyr Phe Asn Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 357
Asn Tyr Tyr Ala Gly Leu Ser Asp Val Phe Phe Gly Trp
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<211> 6
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 358
Gly Leu Pro Ser Asp Leu
1 5
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 359
Tyr Ile Gly Ala Trp Gly Pro Trp Ser Leu
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<210> 360
<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 360
Asp Leu Leu Val Val Thr Ser Phe Asn Leu
1 5 10
<210> 361
<211> 14
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 361
Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr Gly Asp Tyr Trp Tyr Phe Thr Leu
1 5 10
<210> 362
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 362
Gly Asp Tyr Ile Met Thr Leu Asp Leu
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 363
Gly Leu Pro Ser Asp Leu
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 364
Asp Gly Asp Ser Ser Asp Tyr Tyr Ala Phe Asn Leu
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<210> 365
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 365
Asp Gly Asp Tyr Ser Asp Tyr Tyr Thr Phe Asp Leu
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<210> 366
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 366
Asp Gly Asp Phe Ser Asp Tyr Tyr Thr Phe Asn Leu
1 5 10
<210> 367
<211> 14
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 367
Leu Ile Thr Val Asp Tyr Tyr Ile Tyr Asp Tyr Phe Asn Leu
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 368
Asp Pro Gln Tyr Phe Ile Leu
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 369
Glu Ile Asp Ala Gly Tyr Val Gly Tyr Gly Phe Asn Leu
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<211> 9
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 370
Gly Val Gly Phe Gly Tyr Phe Asn Leu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 371
Gly Ser Ile Asp Tyr Asp Pro
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 372
Asp Pro Gly Tyr Ser Ser Trp Leu
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 373
Gly Gly Pro Gly Tyr Ser Ile Asp Thr Lys Tyr Ala Phe Asp Pro
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<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 374
Asn Ser Asn Asp Trp Met Tyr Phe Asn Leu
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<211> 15
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 375
Gly Gly Pro Ala Tyr Ser Arg Gly Thr His Tyr Ala Met Asp Leu
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 376
Tyr Thr Ile Asp Ser Gly Ile Tyr Thr Tyr Asp Leu
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 377
His Val Ser Arg Ser Gly Asn Tyr Gly Leu Asp Leu
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<211> 13
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 378
Glu Ile Asp Ala Gly Tyr Val Gly Tyr Gly Phe Asn Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Asp Phe Ala Gly Ser Asp Leu
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1
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 561
Leu Gly Val Tyr Thr His Ile Ser Ala Asp Asn Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 564
Gln Gln Gly Ala Ser Thr Thr Asp Val Asp Asn Val
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Gln Gly Ala Ser Thr Thr Asp Val Asp Asn Val
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 578
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 579
Gln Cys Thr Tyr Gly Gly Ser Gly Ser Gly Asn Gly Ala Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Gln Gly Tyr Thr Val Asn Asn Ile Asp Asn Val
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 585
Gln Gln Gly Tyr Ala Ser Ser Gly Val Asp Asn Val
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Cys Thr Tyr Gly Ile Gly Ser Gly Ser Ser Tyr Gly Val Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Leu Gly Val Cys Thr Asp Ile Ser Ala Asp Asp Leu Tyr Asn Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 592
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<210> 593
<211> 11
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<211> 14
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 594
Leu Ser His Tyr Leu Thr Ser Ser Ser Ser Tyr Gly Asn Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Cys Ser Gly Tyr Asp Thr Thr Gly Val Phe Pro
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 601
Leu Gly Val Tyr Thr His Ile Ser Ala Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 602
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 602
Gln Gln Gly Tyr Ile Thr Ser Ser Asn Ile Lys Asn Val
1 5 10
<210> 603
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 603
Gln Asn Trp Trp Val Ile Glu His Asn Gly Ala Ala
1 5 10
<210> 604
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 604
Gln Gln Gly Ala Thr Thr Tyr Asp Val Asp Asn Val
1 5 10
<210> 605
<211> 15
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 605
Gln Ser Trp Tyr Tyr Ser Gly Ser Gly Ser Tyr His Ser Trp Ala
1 5 10 15
<210> 606
<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 606
Gln Gln Gly Ala Thr Ile Trp Asn Val Asp Asn Pro
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 607
Ala Gly Gly Tyr Ser Ser Thr Ser Asp Asn Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 608
Gln Cys Ala Asp Tyr Ala Thr Thr Tyr Gly Leu Gly Ala
1 5 10
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 609
Gln Ala Thr Tyr Ser Ser Ser Gly Trp Tyr Arg Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 610
Gln Gln Gly Tyr Ser Gly Asn Asn Val Asp Asn Thr
1 5 10
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Ala Gly Ala Tyr Ser Thr Ser Gly Glu Glu Asn Ala
1 5 10
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<213> Oryctolagus cuniculus
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Thr Tyr Tyr Gly Val Tyr Val Tyr Gly Ile Ile
1 5 10
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Leu Gly Val Cys Thr Asp Ile Ser Ala Val Tyr Asn Val
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 615
Gln Gly Asn Tyr Asp Cys Ser Ser Ala Asp Cys Ile Ala
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 616
Gln Cys Ser Gly Tyr Asp Thr Thr Gly Val Phe Pro
1 5 10

Claims (18)

1.一种特异性结合人IL-1RAcP的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述单克隆抗体或其人源化形式的抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含三个重链CDR和三个轻链CDR的组，所述三个重链CDR和三个轻链CDR选自下组：
-根据SEQ ID NO:156的CDR1H，根据SEQ ID NO:233的CDR2H，根据SEQ ID NO:310的CDR3H，根据SEQ ID NO:387的CDR1L，根据SEQ ID NO:464的CDR2L，和根据SEQ ID NO:541的CDR3L；
-根据SEQ ID NO:157的CDR1H，根据SEQ ID NO:234的CDR2H，根据SEQ ID NO:311的CDR3H，根据SEQ ID NO:388的CDR1L，根据SEQ ID NO:465的CDR2L，和根据SEQ ID NO:542的CDR3L；和
-根据SEQ ID NO:158的CDR1H，根据SEQ ID NO:235的CDR2H，根据SEQ ID NO:312的CDR3H，根据SEQ ID NO:389的CDR1L，根据SEQ ID NO:466的CDR2L，和根据SEQ ID NO:543的CDR3L。
2.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含一对重链可变区和轻链可变区(VH和VL)，所述重链可变区和轻链可变区选自下组：
-根据SEQ ID NO:2的VH和根据SEQ ID NO:79的VL，
-根据SEQ ID NO:3的VH和根据SEQ ID NO:80的VL，和
-根据SEQ ID NO:4的VH和根据SEQ ID NO:81的VL。
3.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含根据SEQ ID NO:156的CDR1H，根据SEQ ID NO:233的CDR2H，根据SEQ ID NO:310的CDR3H，根据SEQ ID NO:387的CDR1L，根据SEQ ID NO:464的CDR2L，和根据SEQ ID NO:541的CDR3L。
4.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含根据SEQ ID NO:2的VH和根据SEQ ID NO:79的VL。
5.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含根据SEQ ID NO:157的CDR1H，根据SEQ ID NO:234的CDR2H，根据SEQ ID NO:311的CDR3H，根据SEQ ID NO:388的CDR1L，根据SEQ ID NO:465的CDR2L，和根据SEQ ID NO:542的CDR3L。
6.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含根据SEQ ID NO:3的VH和根据SEQ ID NO:80的VL。
7.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含根据SEQ ID NO:158的CDR1H，根据SEQ ID NO:235的CDR2H，根据SEQ ID NO:312的CDR3H，根据SEQ ID NO:389的CDR1L，根据SEQ ID NO:466的CDR2L，和根据SEQ ID NO:543的CDR3L。
8.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含根据SEQ ID NO:4的VH和根据SEQ ID NO:81的VL。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体(i)抑制IL-1RAcP诱导的NFkB活性；和/或(ii)抑制IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的NFkB活性。
10.根据权利要求9所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体抑制由选自由IL-1β/IL-1R1/IL-1RAcP、IL-1α/IL-1R1/IL-1RAcPIL-33/ST2/IL-1RAcP和/或IL-36/Il-36R/IL-1RAcP组成的组的复合物刺激的NFkB活性。
11.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体以5μg/ml的浓度将用0.5μg/ml人IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的293T/17细胞中的NFkB活性抑制了70％以上。
12.根据权利要求1或11所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体以5μg/ml的浓度将用0.5μg/ml鼠IL-1α、IL-1β、IL-33和/或IL-36刺激的小鼠细胞系中的NFkB活性抑制了70％以上。
13.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体包含至少在人IgG1 Fc区的L234A和L235A或者人IgG4 Fc区的S228P和L235E处的氨基酸取代。
14.根据权利要求1所述的单克隆抗体，其人源化形式，或者所述抗原结合片段，其特征在于，所述单克隆抗体为兔/人嵌合抗体。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体在制备用于治疗患者中的IL1RAcP介导的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的抗体在制备用于治疗患者中的IL-1介导的疾病的药物中的用途。
17.一种药物组合物，其包含药学可接受载剂和治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的抗体。
18.根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗患者中的IL-1介导的疾病的药物中的用途。
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