JP2016531915A - 部位特異的抗体コンジュゲーション方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年8月28日に出願された米国仮出願第61/871,173号、2013年8月28日に出願された米国仮出願第61/871,289号の利益を請求し、2014年8月27日に出願されたPCT国際出願第PCT/US2014/053014である。これらの各々は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
本出願は、EFS−WebによるASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、その全体が参照によって本明細書に援用される。2014年8月28日に作成されたこのASCIIコピーは、「sc0003pct_ S69697_ 1190WO_ SEQL_ 082814.txt」という名称で、サイズは538KB(551,262バイト)である。
式:
Ab−[L−D]n
の抗体薬物コンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩[式中、
Abは、1または複数の不対合システインを含む抗体を含み、
Lは、任意選択のリンカーを含み、
Dは、薬物を含み、
nは、約1〜約8の整数である]を含む。
a)不対合システインを含む操作された抗体を用意するステップと、
b)操作された抗体を選択的に還元するステップと、
c)選択的に還元された操作された抗体を薬物にコンジュゲートさせるステップと
を含む方法を含む。
a.前記被験体から組織試料を得るステップと、
b.組織試料を少なくとも1種の部位特異的コンジュゲートと接触させるステップと、
c.試料と会合した部位特異的コンジュゲートを検出または定量するステップと
を含む方法を含む。
本発明は、多くの異なる形態で実施されうるが、本明細書では、本発明の原理について例示する、その具体的な例示的実施形態が開示される。本発明は、例示される具体的な実施形態に限定されるわけではないことが強調されるべきである。さらに、本明細書で使用される任意の節見出しは、構成上の目的のためだけのものであり、記載される対象物を限定すると解釈されるべきではない。最後に、本開示の目的では、全ての配列識別受託番号は、そうでないことが注意されない限り、NCBI基準配列(RefSeq)データベース内および/またはNCBI GenBankアーカイブ配列データベース内で見出すことができる。
当業者であれば、任意の関連する決定基を特異的に認識または会合する任意の抗体から操作された抗体またはコンジュゲートを作製することができることを認識する。本明細書において使用される場合、「決定基」は、特定の細胞、細胞集団または組織と同定可能に会合するまたはその中もしくは表面上に特異的に見出される、任意の検出可能な形質、特性、マーカーまたは因子を意味する。決定基は、その性質が形態的、機能的または生化学的であってもよく、一般に表現型的である。ある特定の好ましい実施形態において、決定基は、その物理的構造および/または化学組成に関して差次的に修飾されるタンパク質である、あるいは特異的な細胞型またはある特定の条件下の細胞(例えば、細胞周期の特異点(specific point)における細胞または特定のニッチにおける細胞)によって差次的に発現(上方または下方調節)されるタンパク質である。本発明の目的のため、決定基は、好ましくは、化学修飾、提示の形態(例えば、スプライス変異体)、タイミングまたは量によって証明される、異常細胞によって差次的に発現される細胞表面抗原またはタンパク質(複数可)を含む。ある特定の実施形態において、決定基は、SEZ6、DLL3もしくはCD324タンパク質またはこれらの変異体、アイソフォームもしくはファミリーメンバーのいずれか、およびこれらの特異的なドメイン、領域もしくはエピトープを含むことができる。「免疫原性決定基」または「抗原決定基」または「免疫原」または「抗原」は、免疫応答性動物に導入されると免疫応答を刺激することができ、この免疫応答から産生された抗体によって認識されるポリペプチドの任意の断片、領域またはドメインを意味する。本明細書において企図される決定基は、その存在(正の決定基)または非存在(負の決定基)によって細胞、細胞亜集団または組織(例えば、腫瘍)を同定することができる。
1.抗体構造
上で言及されている通り、本発明の特に好ましい実施形態は、選択された決定基上の1個または複数のエピトープと優先的に会合する、部位特異的抗体またはその免疫反応性断片の形態で細胞結合剤を有する開示されているコンジュゲートを含む。この点に関して、一般に認められた命名法および番号付けシステムを含む抗体ならびにその部位特異的変異体および誘導体については、例えば、Abbasら(2010年)Cellular and Molecular Immunology(第6版)、W.B. Saunders Company;またはMurpheyら(2011年)Janeway’s Immunobiology(第8版)Garland Scienceに広範に記載されている。
本開示に基づけば、当業者は、本明細書で記載される操作された構築物をたやすく作ることができる。本明細書で使用される「操作された抗体」、「操作された構築物」、または「部位特異的抗体」とは、重鎖内または軽鎖内の少なくとも1つのアミノ酸を、少なくとも1つの遊離システインをもたらすように、欠失させるか、変化させるか、または置換した(好ましくは別のアミノ酸で)、抗体またはその免疫反応性断片を意味する。同様に、「操作されたコンジュゲート」または「部位特異的コンジュゲート」とは、操作された抗体と、不対合システイン(複数可)にコンジュゲートさせた少なくとも1つの細胞毒素とを含む、抗体薬物コンジュゲートを意味するように理解するものとする。ある特定の実施形態では、不対合システイン残基は、不対合鎖内残基を含む。他の好ましい実施形態では、遊離システイン残基は、不対合鎖間システイン残基を含む。操作された抗体は、多様なアイソタイプ、例えば、IgG、IgE、IgA、またはIgDであることが可能であり、これらのクラス内で、抗体は、多様なサブクラス、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4でありうる。このようなIgG構築物に関して述べると、抗体の軽鎖は、各々が、好ましい実施形態では、IgG1重鎖内のC220残基の欠如に起因して不対合でありうる、各々がC214を組み込んでいる、カッパアイソタイプまたはラムダアイソタイプのいずれかを含みうる。
a.ポリクローナル抗体
当技術分野では、ウサギ、マウス、ラットなどを含む、多様な宿主動物におけるポリクローナル抗体の産生が周知である。一部の実施形態では、ポリクローナル抗体含有血清は、動物から採血するか、またはこれを屠殺することにより得る。血清は、研究を目的として、動物から得られた形態で使用することもでき、代替的に、免疫グロブリン画分または均一な抗体調製物をもたらすように、抗体を、部分的または完全に精製することもできる。
加えて、本発明は、モノクローナル抗体の使用を意図する。当技術分野で公知の「モノクローナル抗体」(またはmAb)という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指す、すなわち、少量で存在しうる可能な変異(例えば、天然に存在する変異)を除き、集団を構成する個々の抗体は、同一である。ある特定の実施形態では、このようなモノクローナル抗体は、抗原に結合するか、またはこれと会合するポリペプチド配列を含む抗体であって、抗原結合性ポリペプチド配列が、単一の標的結合性ポリペプチド配列の、複数のポリペプチド配列からの選択を含むプロセスにより得られた抗体を含む。
別の実施形態では、本発明の抗体は、少なくとも2つの異なる種または抗体クラスに由来する、共有結合的に結合されたタンパク質セグメントから誘導されたキメラ抗体を含みうる。「キメラ」抗体という用語は、重鎖および/または軽鎖の部分が、特定の種から誘導されるか、または特定の抗体クラスもしくは抗体サブクラスに属する抗体内の対応する配列と同一であるかまたは相同であるが、鎖(複数可)の残りの部分は、別の種から誘導されるか、または別の抗体クラスもしくは抗体サブクラスに属する抗体内、およびこのような抗体の断片内の対応する配列と同一であるかまたは相同である構築物を対象とする(U.S.P.N.4,816,567;Morrisonら、1984年、PMID:6436822)。
別の実施形態では、抗体は、完全ヒト抗体を含みる。「ヒト抗体」という用語は、ヒトにより産生される抗体、および/またはヒト抗体を作製するための技法のうちのいずれかを使用して作製される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を保有する抗体を指す。
部位特異的抗体およびその断片は、抗体産生細胞から得られる遺伝子材料および組換え技術を使用して、産生または改変することができる(例えば、BergerおよびKimmel、Guide to Molecular Cloning Techniques、Methods in Enzymology、152巻、Academic Press, Inc.、San Diego、CA;SambrookおよびRussell(編)(2000年)、Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3版)、NY、Cold Spring Harbor Laboratory Press;Ausubelら(2002年)、Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology、Wiley、John & Sons, Inc.(2006年までの増補);ならびにU.S.P.N.7,709,611を参照されたい)。
a.断片
本発明を実施するのにどのような形態の部位特異的抗体(例えば、キメラ、ヒト化など)を選択するのかに関わらず、部位特異的抗体の免疫反応性断片を、本明細書の教示に従い使用しうることが認識される。「抗体断片」は、無傷抗体の少なくとも一部を含む。本明細書で使用される抗体分子の「断片」という用語は、抗体の抗原結合性断片を含み、「抗原結合性断片」という用語は、少なくとも1つの遊離システインを含む免疫グロブリンまたは抗体のポリペプチド断片であって、選択された抗原もしくはその免疫原性決定基に免疫特異的に結合するか、もしくはこれと反応するか、または断片が由来する無傷抗体と、特異的抗原結合について競合するポリペプチド断片を指す。
一実施形態では、本発明の部位特異的コンジュゲートは、一価の場合もあり、多価(例えば、二価、三価など)の場合もある。本明細書で使用される「価数」という用語は、抗体に付随する潜在的な標的結合部位の数を指す。各標的結合部位は、1つの標的分子または標的分子上の特異的位置もしくは特異的遺伝子座に特異的に結合する。抗体が一価である場合、分子の各結合部位は、単一の抗原上の位置またはエピトープに特異的に結合する。抗体が、1つを超える標的結合部位を含む(多価)場合、各標的結合部位は、同じ分子に特異的に結合する場合もあり、異なる分子に特異的に結合する場合もある(例えば、異なるリガンドに結合する場合もあり、異なる抗原に結合する場合もあり、あるいは同じ抗原上の異なるエピトープもしくは位置に結合する場合もある)。例えば、U.S.P.N.2009/0130105を参照されたい。各場合に、結合部位のうちの少なくとも1つは、DLL3アイソフォームと関連するエピトープ、モチーフ、またはドメインを含む。
遊離システインを作製する部位特異的コンジュゲートを含む、上記で示した、開示される、部位特異的コンジュゲートの可変領域または結合性領域に対する多様な修飾、置換、付加、または欠失に加えて、当業者は、本発明の選択された実施形態はまた、定常領域(すなわち、Fc領域)の置換または修飾も含みうることを認識する。より特定すると、本発明の部位特異的抗体は、とりわけ、薬物動態の変化、血清中半減期の延長、結合親和性の増加、免疫原性の低減、産生の増加、FcリガンドのFc受容体(FcR)への結合の変化、「ADCC」(抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用)または「CDC」(補体依存性細胞傷害作用)活性の増強または低減、グリコシル化および/またはジスルフィド結合の変化、ならびに結合特異性の修飾を含むがこれらに限定されない、好ましい特徴を有する化合物を結果としてもたらす、1種または複数のさらなるアミノ酸残基の置換、変異、および/または修飾を含有しうることが意図される。これに関して、これらのFc変異体は、開示されるモジュレーターの、有効な抗新生物特性を増強するように使用すると有利でありうることが認識される。
さらに他の実施形態は、1つまたは複数の操作された糖形態、すなわち、グリコシル化パターンの変化またはタンパク質(例えば、Fcドメインにおいて)に共有結合で結合させた炭水化物組成の変化を含むDLL3部位特異的抗体を含む。例えば、Shields, R. L.ら(2002年)、J. Biol. Chem.、277巻:26733〜26740頁を参照されたい。操作された糖形態は、エフェクター機能を増強もしくは低減すること、標的に対するモジュレーターの親和性を増加させること、またはモジュレーターの生成を容易とすることを含むがこれらに限定されない、様々な目的に有用でありうる。エフェクター機能の低減が所望される、ある特定の実施形態では、その分子を、非グリコシル化形態を発現するように操作することができる。1つまたは複数の可変領域フレームワークのグリコシル化部位の消失を結果としてもたらして、これにより、その部位におけるグリコシル化を消失させうる置換が周知である(例えば、U.S.P.N.5,714,350および同6,350,861を参照されたい)。逆に、1つまたは複数のさらなるグリコシル化部位において操作することにより、エフェクター機能の増強または結合性の改善を、Fc含有分子に付与することもできる。
部位特異的抗体またはコンジュゲートは、生成の間に、または生成後に、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、公知の保護/ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、抗体分子または他の細胞リガンドへの連結などにより差次的に修飾することができる。多数の化学修飾のうちのいずれかを、臭化シアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V8プロテアーゼ、NaBH4による特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、酸化、還元、ツニカマイシンの存在下における代謝的合成などを含むがこれらに限定されない公知の技法により実行することができる。
部位特異的コンジュゲートがどのようにして得られるにせよ、部位特異的コンジュゲートが上述の形態のうちのいずれを取るにせよ、開示される抗体の多様な実施形態は、ある特定の特徴を呈示しうる。選択された実施形態では、抗体産生細胞(例えば、ハイブリドーマまたは酵母コロニー)を、例えば、頑健な増殖、高い抗体産生、および、下記でより詳細に論じられる通り、所望の部位特異的抗体の特徴を含む好適な特性について選択し、クローニングし、さらにスクリーニングすることができる。他の場合には、抗体の特徴は、特定の抗原(例えば、特異的DLL3アイソフォーム)または標的抗原の免疫反応性断片を動物への接種のために選択することによって、付与され得るかまたは影響され得る。また他の実施形態では、選択された抗体は、上記に記載した通り、親和性または薬物動態など、免疫化学的特徴を増強または洗練するように操作することができる。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、「中和」抗体またはその誘導体もしくは断片を含む。すなわち、本発明は、特異的ドメイン、特異的モチーフ、または特異的エピトープに結合し、例えばDLL3の生物学的活性を遮断、低減、または阻害することが可能な抗体分子を含みうる。より一般に、「中和抗体」という用語は、標的分子またはリガンドに結合するかまたはこれらと相互作用し、標的分子の、受容体または基質などの結合パートナーへの結合または会合を防止し、これにより、他の方法でその分子の相互作用から生じる生物学的応答を妨げる抗体を指す。
発現したDLL3タンパク質の実質的な部分は、腫瘍形成性細胞表面との会合を維持し、これにより、開示される、部位特異的コンジュゲートの局在化および内部移行を可能とするという証拠が存在する。好ましい実施形態では、このようなモジュレーターを、操作された遊離システイン部位(複数可)を介して、1つまたは複数の薬物と会合させるかまたはそれにコンジュゲートさせるが、これらは、内部移行すると、細胞を死滅させる。特に好ましい実施形態では、部位特異的コンジュゲートは、内部移行ADCを含む。
他の実施形態では、部位特異的コンジュゲートは、枯渇化抗体またはその誘導体もしくは断片を含む。「枯渇化」抗体という用語は、好ましくは、細胞表面上または細胞表面近傍において、抗原に結合するかまたはこれと会合し、細胞の死滅または消失を誘導するか、促進するか、または引き起こす(例えば、CDC、ADCCまたは細胞傷害剤の導入によって)抗体を指す。好ましい実施形態では、選択された枯渇化抗体を、薬物と会合させるかまたはこれにコンジュゲートさせる。
開示される部位特異的抗体コンジュゲートは、選択された標的またはその断片により提示される、個別のエピトープまたは免疫原性決定基と会合するかまたはこれに結合することがさらに認識される。ある特定の実施形態では、エピトープまたは免疫原性決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、またはスルホニル基など、化学的に活性の表面基(grouping)を含み、ある特定の実施形態では、特異的な三次元構造特徴、および/または特異的な電荷特徴を有しうる。したがって、本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、免疫グロブリンもしくはT細胞受容体への特異的結合、または他の形での分子との相互作用が可能な任意のタンパク質決定基を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、それがタンパク質および/または高分子の複合混合物中のその標的抗原を優先的に認識する場合に、抗原に特異的に結合する(または免疫特異的に結合するかまたは反応する)という。好ましい実施形態では、抗体は、平衡解離定数(KD)が、10−6M未満であるかもしくはこれと等しいか、または10−7M未満であるかもしくはこれと等しい場合に、より好ましくは、平衡解離定数が、10−8M未満であるかもしくはこれと等しく、なおより好ましくは、該解離定数が、10−9M未満であるかもしくはこれと等しい場合に、抗原に特異的に結合するという。
エピトープ特異性のほか、開示される部位特異的抗体は、例えば、結合親和性などの物理的特徴を使用しても特徴づけることができる。これに関して、本発明は、1つまたは複数のDLL3アイソフォーム、または、パン抗体の場合は、DLLファミリーの1つを超えるメンバーに対して高結合親和性を有する抗体の使用もさらに包含する。本明細書で使用される、IgG抗体についての「高親和性」という用語は、標的抗原に対するKDが、10−8Mまたはこれ未満、より好ましくは、10−9Mまたはこれ未満であり、なおより好ましくは、10−10Mまたはこれ未満である抗体を指す。しかし、「高親和性」結合は、他の抗体アイソタイプに応じて変化しうる。例えば、IgMアイソタイプについての「高親和性」結合とは、KDが、10−7Mまたはこれ未満、より好ましくは、10−8Mまたはこれ未満、なおより好ましくは、10−9Mまたはこれ未満である抗体を指す。
本発明の部位特異的コンジュゲートが、不対合システインを介して1個または複数の薬物ペイロード(複数可)に共有結合により連結された(好ましくは、リンカー部分により)部位特異的抗体(例えば、抗DLL3、抗SEZ6、抗CD324)を含むことが認識される。本明細書で論じられている通り、本発明の部位特異的コンジュゲートを使用して、標的位置(例えば、腫瘍形成性細胞)に細胞毒素または他のペイロードをもたらすことができる。これは、薬物ペイロードの放出および活性化前では相対的に非反応性、無毒性状態で、結合されたペイロードを標的部位へと方向付ける、開示されている部位特異的ADCによって有利に達成される。本明細書で論じられている通り、ペイロードのこの標的化放出は、1個または複数の遊離システインを介したペイロードの安定的部位特異的コンジュゲーションと、過剰コンジュゲートされた毒性種を最小化するADC調製物の相対的に均質な組成物により、大部分は達成される。腫瘍部位に送達されるとペイロードを大部分放出するように設計された薬物リンカーとカップリングされると、本発明のコンジュゲートは、望ましくない非特異的毒性を実質的に低下させることができる。これは、非標的化細胞および組織の曝露を最小化しつつ、相対的に高レベルの活性細胞毒素を腫瘍部位に有利にもたらし、これにより、従来の薬物コンジュゲートと比較して増強された治療指数をもたらす。
Ab−[L−D]n
または薬学的に許容されるその塩[式中、
a)Abは、1または複数の不対合システインを含む抗体を含み、
b)Lは、任意選択のリンカーを含み、
c)Dは、薬物を含み、
d)nは、約1〜約8の整数である]
によって表すことができることが認識される。
示されている通り、本発明の部位特異的抗体は、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗脈管形成剤、減量剤、化学療法剤、放射線療法剤、標的化抗がん剤、生物学的応答修飾因子、がんワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、抗転移薬剤および免疫療法剤が挙げられるがこれらに限定されない、抗がん剤などの治療用部分または薬物である薬学的活性部分にコンジュゲート、連結もしくは融合するまたは他の仕方で会合させることができる。
他の好ましい実施形態において、本発明の部位特異的抗体またはその断片もしくは誘導体は、例えば、生物学的分子(例えば、ペプチドまたはヌクレオチド)、低分子、フルオロフォアまたは放射性同位元素であってよい、診断剤または検出可能な剤、マーカーまたはレポーターにコンジュゲートされる。標識された抗体は、過剰増殖性障害の発症または進行のモニタリングに、あるいは開示されている抗体を含む特定の治療法の有効性を決定するための(すなわち、セラグノスティック(theragnostics))または将来の処置経過を決定するための臨床検査手順の一部として有用となり得る。このようなマーカーまたはレポーターは、抗体分析(例えば、エピトープ結合性または抗体ビニング)、腫瘍形成性細胞の分離もしくは単離または前臨床手順または毒物学研究における使用のための、選択された抗体の精製において有用であり得る。
選択される実施形態において、本発明の操作された抗体は、所望の通りに抗体特徴の調整、変化、改善または緩和に使用することができる生体適合性修飾因子とコンジュゲートすることができる。例えば、市販のポリエチレングリコール(PEG)または同様の生体適合性ポリマーなど、相対的に高分子量のポリマー分子を結合することにより、in vivo半減期が増加した抗体または融合構築物を作製することができる。当業者であれば、抗体に特異的な特性を付与するために選択することができる(例えば、半減期を調整することができる)、多くの異なる分子量および分子立体配置のPEGを得ることができることを認識する。PEGは、多機能リンカーありまたはなしで、抗体もしくは抗体断片のN末端もしくはC末端へのまたはリシン残基上に存在するイプシロン−アミノ基を介するか、のいずれかのPEGの部位特異的コンジュゲーションにより、前記抗体または抗体断片または誘導体に結合することができる。生物学的活性の喪失を最小にする直鎖状または分枝状ポリマー誘導体化を使用することができる。コンジュゲーションの程度は、SDS−PAGEおよび質量分析によって厳密にモニタリングして、抗体分子へのPEG分子の最適なコンジュゲーションを確実にすることができる。未反応のPEGは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィーによって、抗体−PEGコンジュゲートから分離することができる。抗体または抗体断片をin vivoでより安定にするために、またはin vivoにおける半減期をより長くするために、同様の様式で、開示されている抗体は、アルブミンにコンジュゲートすることができる。この技法は、当技術分野において周知であり、例えば、WO93/15199、WO93/15200およびWO01/77137;ならびにEP0413,622を参照されたい。他の生体適合性コンジュゲートは、当業者に明らかであり、本明細書の教示に従って容易に同定することができる。
上述のペイロードと同様に、多数のリンカー化合物が、本発明と適合性であり、本明細書の教示と組み合わせて使用して、開示されている抗DLL3部位特異的コンジュゲートをもたらすことに成功することができる。広い意味では、リンカーは、遊離システインによってもたらされる反応性チオールおよび選択された薬物化合物と共有結合することを単に必要とする。しかし、他の実施形態において、適合性リンカーは、任意の置換基を含む任意の到達可能な部位において、選択された薬物を共有結合させることができる。したがって、操作された抗体の遊離システイン(複数可)と反応し、本発明の相対的に安定な部位特異的コンジュゲートをもたらすために使用することができるいかなるリンカーも、本明細書の教示と適合性である。
を含む。
−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、−Val−Cit−、−Phe−Cit−、−Leu−Cit−、−Ile−Cit−、−Phe−Arg−、および−Trp−Cit−[式中、Citは、シトルリンである]
から選択される。
−Phe−Lys−、−Val−Ala−、−Val−Lys−、−Ala−Lys−、および−Val−Cit−
から選択されることが好ましい。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、および−NHC(=O)NH−
から選択される結合により接続することができる。
に例示される、−NH−Val−Ala−CO−NH−PABC−基を形成する。酵素によりジペプチドが切断されると、自壊型リンカーは、遠隔部位が活性化されて、保護された化合物(すなわち、細胞毒素)の完全な放出が可能となり、下記:
に示される流れに沿って進行する。薬物の完全な放出により、所望の毒性活性の維持が確保される。
−C(=O)NH−、−C(=O)O−、−NHC(=O)−、−OC(=O)−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)NH−、および−NHC(=O)NH−
から選択される結合により接続することができる。
である。この実施形態では、S原子は、遊離システイン抗体に由来することが好ましい。
他の適合性リンカーに関して述べると、結合部分は、活性化チオールと反応して、所望の部位特異的コンジュゲートをもたらしうる、末端ヨードアセトアミドを含む。このリンカーに好ましいコンジュゲーション手順は、他の実施形態で見出され、下記の実施例で示される、選択的還元を含むマレイミド結合基に好ましいコンジュゲーション手順と若干異なる。いずれにせよ、当業者であれば、開示される薬物−リンカー化合物の各々を、本開示の観点で適合性の抗DLL3部位特異的抗体とたやすくコンジュゲートさせうる。
上記で論じた通り、本発明により提供されるコンジュゲート調製物は、本明細書で示される、操作された遊離システイン部位(複数可)および/または新規のコンジュゲーション手順の提供に少なくとも部分的に起因して、安定性の増強および実質的な均一性を呈示する。コンジュゲーション部位をもたらすのに、抗体の鎖内または鎖間のジスルフィド結合の各々を完全還元または部分還元する、従来のコンジュゲーション方法論と異なり、本発明は、ある特定の、調製された遊離システイン部位の選択的還元と、薬物−リンカーの遊離システイン部位への方向づけとをもたらす点が有利である。操作された部位および随伴する選択的還元により促進されるコンジュゲーションの特異性により、所望の位置における、高百分率の部位指向性コンジュゲーションが可能となる。軽鎖定常領域の末端領域内に存在するコンジュゲーション部位など、これらのコンジュゲーション部位の一部は、他の遊離システインと交差反応するので、効果的にコンジュゲートするのが典型的に困難であることは重要である。しかし、分子的操作および結果として得られる遊離システインの選択的還元を介して、効率的なコンジュゲーション率を得ることができ、これにより、望ましくない高DAR夾雑物および非特異的毒性が大幅に低減される。より一般に、操作された構築物、および開示される、新規の、選択的還元を含むコンジュゲーション法により、明白に、薬物動態および/または薬力学が改善されたADC調製物がもたらされ、潜在的には、治療指数の改善がもたらされる。
本発明の利点のうちの1つは、緊密に調整されたDAR分布を含む、比較的均質なコンジュゲート調製物を作製する能力である。これに関して、開示される構築物および/または選択的なコンジュゲーションは、薬物と操作された抗体との間の化学量論比についての、試料中のADC種の均質性をもたらす。上記で簡略に論じた通り、「薬物対抗体比」または「DAR」という用語は、薬物の、部位特異的抗体に対するモル比を指す。一部の実施形態では、コンジュゲート調製物は、そのDAR分布に関して、実質的に均質でありうるが、これは、調製物中に、特定のDAR(例えば、2または4のDAR)を有する部位特異的ADCの主要な種であって、ローディング部位(すなわち、遊離システイン上)に関してもまた均質な種が存在することを意味する。本発明のある特定の実施形態では、部位特異的抗体または選択的な組合せの使用により、所望の均質性を達成することが可能である。他の好ましい実施形態では、所望の均質性は、選択的還元と組み合わせた、部位特異的構築物の使用により達成することができる。さらに他の特に好ましい実施形態では、調製物は、解析用クロマトグラフィー技法または分取クロマトグラフィー技法を使用して、さらに精製することができる。これらの実施形態の各々では、ADC試料の均質性を、SDS−PAGE、HPLC(例えば、サイズ排除HPLC、RP−HPLC、HIC−HPLCなど)、またはキャピラリー電気泳動を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の多様な技法を使用して解析することができる。
1.製剤および投与経路
選択される部位特異的コンジュゲートの形態、意図される送達方式、処置またはモニタリングされる疾患、および他の多数の変数に応じ、当技術分野で認識された技法を使用して、本発明の組成物を、所望の通りに製剤化することができる。一部の実施形態では、本発明の治療用組成物は、さらなる成分を伴わずに投与することもでき、最小限のさらなる成分を伴って投与することもできるが、そのほかは、任意選択で、適切な、薬学的に許容される担体であって、当技術分野で周知の賦形剤および補助剤を含む担体を含有するように製剤化することもできる(例えば、Gennaro、Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus、20版(2003年); Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、7版、Lippencott Williams and Wilkins(2004年);Kibbeら、Handbook of Pharmaceutical Excipients、3版、Pharamaceutical Press (2000年)を参照されたい)。ビヒクル、アジュバント、および希釈剤を含む、多様な、薬学的に許容される担体は、多数の市販の供給源からたやすく入手可能である。さらにまた、pH調整剤および緩衝剤、等張性調整剤、安定化剤、湿潤剤など、薬学的に許容される補助物質一式も入手可能である。ある特定の非限定的な例示的担体は、食塩液、緩衝食塩液、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびこれらの組合せを含む。
同様に、ある特定の投与レジメン、すなわち、用量、投与時期、および投与回数は、特定の個体およびその個体の病歴、ならびに薬物動態(例えば、半減期、クリアランス速度など)などの経験的な検討事項に依存する。投与頻度は、治療コースにわたり決定および調整することができ、増殖性細胞または腫瘍形成性細胞の数の低減、このような新生物性細胞の低減の維持、新生物性細胞の増殖の低減、または転移の発生の遅延に基づく。他の実施形態では、投与される投与量を調整するかまたは減じて、潜在的な副作用および/または毒性を管理することができる。代替的に、対象の治療用組成物の連続的な徐放製剤も適切でありうる。
本発明によれば、組合せ療法は、望ましくない新生物性の細胞増殖を減少させるもしくは阻害するか、がんの発生を減少させるか、がんの再発を減少させるかもしくは防止するか、またはがんの拡大もしくは転移を減少させるもしくは防止するのに特に有用でありうる。このような場合、本発明のADCは、除去しなければ腫瘍塊を支持して永続化させるCSCを除去し、これにより現行の標準治療である減量剤または抗がん剤のより有効な使用を可能とする、増感剤または化学増感剤として機能することが可能である。すなわち、ある特定の実施形態では、開示されるADCは、投与される別の治療剤の作用様式を強化する、効果の増強(例えば、本質的に相加的または相乗作用的増強)をもたらしうる。本発明の文脈では、「組合せ療法」は、広義に解釈されるものとし、単に部位特異的ADCおよび1種または複数の抗がん剤の投与を指し、その抗がん剤としては、特異的アプローチおよび非特異的アプローチの両方を含む、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗脈管形成剤、減量剤、化学療法剤、放射線療法および放射線療法剤、標的化された抗がん剤(モノクローナル抗体および低分子実体の両方を含む)、BRM、治療用抗体、がんワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、照射療法、および抗転移剤、ならびに免疫療法剤を含むがこれらに限定されない。
用語「抗がん剤」または「抗増殖剤」は、がんなど、細胞増殖性障害の処置に使用することができる任意の薬剤を意味し、その例として、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、抗脈管形成剤、減量剤、化学療法剤、放射線療法および放射線療法剤、標的化抗がん剤、BRM、治療抗体、がんワクチン、サイトカイン、ホルモン療法、放射線療法ならびに抗転移薬剤ならびに免疫療法剤が挙げられるがこれらに限定されない。上で論じた通り、選択される実施形態において、このような抗がん剤が、コンジュゲートを構成することができ、投与に先立ち開示されている部位特異的抗体と会合させることができることが認識される。より具体的には、ある特定の実施形態において、選択された抗がん剤は、操作された抗体の不対合システインに連結されて、本明細書に示されている操作されたコンジュゲートをもたらす。したがって、このような操作されたコンジュゲートは、本発明の範囲内にあると明確に企図されている。他の実施形態において、開示されている抗がん剤は、上に示されている異なる治療剤を含む部位特異的コンジュゲートと組み合わせて与えられる。
本発明はまた、部位特異的コンジュゲートの、放射線療法(すなわち、腫瘍細胞内で局所的にDNAの損傷を誘導する任意の機構であって、例えば、ガンマ線照射、X線、UV照射、マイクロ波、電子放出などの機構)との組合せももたらす。また、放射性同位元素の、腫瘍細胞への方向付けられた送達を使用する組合せ療法も意図され、開示されるコンジュゲートを、標的化された抗がん剤または他の標的化手段との関連で使用することができる。放射線療法は、約1〜約2週間の期間にわたり、パルスで投与されることが典型的である。頭頸部がんを有する被験体には、放射線療法を、約6〜7週間にわたり投与することができる。任意選択で、放射線療法は、単回投与として投与することもでき、複数回にわたる逐次投与として投与することもできる。
本発明のADCを使用して、任意の増殖性障害の発生または再発を処置、防止、管理、または阻害しうることが認識される。したがって、単独で投与されるのであれ、抗がん剤または放射線療法と組み合わせて投与されるのであれ、本発明のADCは、患者または被験体における新生物性状態であって、良性腫瘍または悪性疾患(例えば、副腎癌、肝臓(liver)癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、肝臓(hepatic)癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、食道癌、および子宮癌;肉腫;神経膠芽腫;および多様な頭頸部腫瘍);白血病およびリンパ系悪性疾患;ニューロンの障害、神経膠障害、星状細胞障害、視床下部障害、ならびに他の腺障害、マクロファージ障害、上皮障害、間質障害、および胞胚腔障害;ならびに炎症性障害、脈管形成性障害、免疫障害、および病原体により引き起こされる障害など、他の障害を含みうる新生物性状態を一般に処置するのに特に有用である。特に、処置の重要な標的は、充実性腫瘍を含む新生物性状態であるが、血液悪性疾患も、本発明の範囲内にある。
1.診断
本発明は、増殖性障害を検出、診断またはモニタリングするためのin vitroおよびin vivo方法、ならびに患者由来の細胞をスクリーニングして、腫瘍形成性細胞を含む腫瘍細胞を同定する方法を提供する。このような方法は、がんを有する個体を、がん進行の処置またはモニタリングのために同定するステップを含み、このステップは、患者または患者から得られる試料(in vivoまたはin vitroのいずれか)を本明細書に記載されている抗体と接触させるステップと、試料中の結合または遊離標的分子への抗体の会合の存在または非存在またはレベルを検出するステップを含む。一部の実施形態において、抗体は、本明細書に記載されている検出可能な標識またはレポーター分子とを含む。
ある特定の実施形態において、決定基と相互作用することにより腫瘍細胞の機能または活性を変化させる化合物または薬剤(例えば、増殖性疾患の処置のための薬物)を同定するために、抗体を使用して、試料をスクリーニングすることができる。一実施形態において、系または方法は、ある特定の決定基(例えば、SEZ6、DLL3またはCD324)を発現する腫瘍細胞および化合物または薬剤(例えば、薬物)を含み、該細胞および化合物または薬剤は、互いに接触している。このような実施形態において、対象細胞は、開示されている抗体を使用して同定、モニタリングおよび/または富化されていてよい。
また、1つまたは複数の容器を含む医薬パックおよび医薬キットであって、1回または複数回の投与分の部位特異的ADCを含むパックおよびキットもまた提供される。ある特定の実施形態では、1種または複数のさらなる薬剤を有するかまたは伴わずに、例えば、抗DLL3コンジュゲートを含む所定量の組成物を含有する、単位投与量が提供される。他の実施形態では、このような単位投与量は、単回使用用の注射用プレフィルドシリンジで供給される。また他の実施形態では、単位投与量中に含有される組成物は、食塩液、スクロースなど、ホスフェートなどの緩衝剤などを含む場合もあり、かつ/または安定で有効なpH範囲内で製剤化される場合もある。代替的に、ある特定の実施形態では、コンジュゲート組成物を、適切な液体、例えば、滅菌水または食塩液を添加すると再構成されうる凍結乾燥粉末として提供することもできる。ある特定の好ましい実施形態では、組成物は、タンパク質の凝集を阻害する1種または複数の物質であって、スクロースおよびアルギニンを含むがこれらに限定されない物質を含む。容器(複数可)上の任意の表示、または容器(複数可)と関連する任意の表示は、封入されたコンジュゲート組成物が、えり抜きの新生物性疾患状態を処置するのに使用されることを示す。
本明細書でそうでないことが規定されない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によりそうでないことが要求されない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。より具体的に述べると、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される通り、文脈によりそうでないことが明確に指定されない限り、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その」は、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「タンパク質(a protein)」への言及は、複数のタンパク質を含み、「細胞(a cell)」への言及は、細胞の混合物を含むなどである。加えて、本明細書および添付の特許請求の範囲で提示される範囲は、端点および端点の間の全ての点の両方を含む。したがって、2.0〜3.0の範囲は、2.0、3.0、および2.0と3.0との間の全ての点を含む。
本明細書で引用される、全ての特許、特許出願、および刊行物、ならびに電子的に入手可能な材料(例えば、GenBankおよびRefSeqにおける、ヌクレオチド配列の寄託、ならびに、例えば、SwissProt、PIR、PRF、PBDにおけるアミノ酸配列の寄託、ならびにGenBankおよびRefSeqにおける、注釈を付けたコード領域からの翻訳を含む)についての完全な開示は、特定の参考文献との関連で「参照により組み込まれる」という語句が使用されているのかいないのかに関わらず、参照により組み込まれる。上記の詳細な記載および後続の実施例は、理解の明確さのためだけに与えられる。そこから不要な限定がなされるわけではないものと理解されたい。本発明は、示され、記載される、正確な詳細に限定されるわけではない。特許請求の範囲により定義される本発明には、当業者に明白な変形も含まれる。本明細書で使用される任意の節見出しは、構成上の目的のためだけのものであり、記載される対象物を限定するとは解釈されるべきではない。
抗DLL3抗体の作製
抗DLL3マウス抗体は、以下の通りに生成した。第1の免疫戦略では、3匹のマウス(以下の系統:Balb/c、CD−1、FVBの各々から1匹ずつ)に、等体積のTiterMax(登録商標)またはアラムアジュバント(alum adjuvant)で乳化した、ヒトDLL3−fcタンパク質(hDLL3−Fc)を接種した。hDLL3−Fc融合構築物は、Adipogen International(型番AG−40A−0113)から購入した。初期免疫は、マウス1匹当たりTiterMax中の10μgのhDLL3−Fcのエマルジョンにより実施した。次いで、マウスには、毎週2回、マウス1匹当たりアラムアジュバント中の5μgのhDLL3−Fcを追加投与した。融合前の最後の注射では、マウス1匹当たりPBS中の5μgのhDLL3−Fcを施した。
抗DLL3抗体の配列決定
上記に基づき、多数の、例示的な、別個のモノクローナル抗体であって、固定化されたヒトDLL3またはh293−hDLL3細胞に見かけ上の高親和性で結合するモノクローナル抗体を、配列決定およびさらなる解析のために選択した。選択された、実施例1で作製されたモノクローナル抗体に由来する軽鎖可変領域および重鎖可変領域についての配列解析により、多くの抗体が、新規の相補性決定領域を有し、しばしば、新規のVDJ配置を提示することが確認された。
ヒト化抗DLL3抗体の作製
実施例1の通りに作製された、ある特定のマウス抗体(SC16.13、SC16.15、SC16.25、SC16.34、およびSC16.56と称する)を使用して、ヒトアクセプター抗体へのマウスCDRグラフト化を含む、ヒト化抗体を得た。好ましい実施形態では、下記で記載される通り、本実施例で記載される、ヒト化重鎖可変領域およびヒト化軽鎖可変領域を、開示される、部位特異的コンジュゲート内に組み込むことができる。
抗SEZ6抗体の作製およびヒト化
標準分子技法を使用してヒトSEZ6タンパク質のECD部分をヒトIgG2 Fcドメインに融合させることにより、SEZ6抗原を作製した。SEZ6抗原の産生のより詳細な記載は、これに関して参照により本明細書に組み込まれるPCT/US2013/0027391に提供されている。6匹の雌マウスの接種後に、実質的に実施例1に示されている通りに、抗体産生ハイブリドーマを作製した。先に論じた通りにハイブリドーマをスクリーニングし、目的のハイブリドーマから遺伝子材料を得た。実質的に実施例2に示されている通りに、抗SEZ6抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列を決定した。
ヒト化抗CD324抗体の作製
実質的に上の実施例1〜3に示されている通りに、抗CD324ヒト化抗体を作製した。CD324抗原および相当する抗体の産生のより詳細な記載は、これに関して参照により本明細書に組み込まれるPCT/US2013/25356に提供されている。6匹の雌マウスの接種後に、実質的に実施例1に示されている通りに、抗体産生ハイブリドーマを作製した。先に論じた通りにハイブリドーマをスクリーニングし、目的のハイブリドーマから遺伝子材料を得た。実質的に実施例2に示されている通りに、抗SEZ6抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の配列を決定した。
部位特異的抗DLL3抗体の作製
4つの操作されたヒトIgG1/カッパ抗DLL3部位特異的抗体を構築した。4つの操作された抗体のうちの2つは、天然の軽鎖定常領域を含み、重鎖内の変異であって、軽鎖内のシステイン214と鎖間ジスルフィド結合を形成する、重鎖の上部ヒンジ領域内のシステイン220(C220)を、セリンで置換する(C220S)か、または除去する(C220Δ)変異を有した。残りの2つの操作された抗体は、天然の重鎖定常領域と、変異させた軽鎖であって、軽鎖のシステイン214を、セリンで置換する(C214S)か、または除去した(C214Δ)軽鎖とを含んだ。アセンブルされると、重鎖と軽鎖とは、治療剤へのコンジュゲーションに適する、2つの遊離システインを含む抗体を形成する。例示的なhSC16.56構築物の各々について、抗体重鎖および抗体軽鎖のアミノ酸配列は、図5Aおよび5Bに示すが、すぐ下の表9では、変化についてまとめる。図5Aおよび5Bに関して述べると、反応性システイン(または遊離システイン)に、重鎖については220位において、軽鎖については214位において変異させた残基(ss1内およびss4内の)と同様に下線を付す。そうでないことが注記されない限りにおいて、定常領域残基の全ての番号付けは、Kabatらにおいて示されるEU番号付けスキームに従う。
部位特異的抗SEZ6抗体の製作
実質的に実施例6に示されている通りに、出発点としてヒト化抗体hSC17.200を使用して、4種の操作されたヒトIgG1/カッパ抗SEZ6部位特異的抗体を構築した。4種の操作された抗体のうち2種は、天然の軽鎖定常領域を含み、重鎖に変異を有しており、軽鎖のシステイン214と鎖間ジスルフィド結合を形成する重鎖の上部ヒンジ領域におけるシステイン220(C220)が、セリンに置換されていた(C220S)、あるいは除去されていた(C220Δ)。残る2種の操作された抗体は、天然の重鎖定常領域および変異した軽鎖を含み、軽鎖のシステイン214が、セリンに置換されていた(C214S)、あるいは除去されていた(C214Δ)。集合させると、重鎖および軽鎖は、治療剤とのコンジュゲーションに適した2つの遊離システインを含む抗体を形成する。例示的なhSC17.200構築物それぞれについての抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を図6Aおよび図6Bに示す一方、直ぐ下の表10は、変化を纏める。図6Aおよび図6Bに関して、重鎖の220位のおよび軽鎖の214位における変異した残基(ss1およびss4における)のように、反応性システインに下線を引く。他に断りがなければ、定常領域残基のあらゆる番号付けは、Kabatらに示されているEU番号付けスキームに従う。
部位特異的抗CD324抗体の製作
4種の操作されたヒトIgG1/カッパ抗CD324部位特異的抗体を構築した。4種の操作された抗体のうち2種は、天然の軽鎖を含み、重鎖に変異を有し、軽鎖のシステイン214と鎖間ジスルフィド結合を形成する重鎖の上部ヒンジ領域におけるシステイン220(C220)が、セリンに置換されていた(C220S)、あるいは除去されていた(C220Δ)。残る2種の操作された抗体は、天然の重鎖および変異した軽鎖を含み、軽鎖のシステイン214が、セリンに置換されていた(C214S、図7を参照)、あるいは除去されていた(C214Δ)。次の通りに操作された抗体を作製した。
部位特異的構築物は、結合特徴を保持する
先の実施例に示されている通りに製作された部位特異的抗DLL3抗体を、ELISAアッセイによってスクリーニングして、これがDLL3精製タンパク質に結合するか決定した。親の天然抗体を対照として使用し、部位特異的抗DLL3抗体と並行して実験した。ヒトIgG1分子上に存在するエピトープに結合する、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートされたモノクローナル抗体(mAb)レポーター抗体(Southern Biotech、Cat.No.SB9052−05)により、DLL3への抗体の結合を検出した。HRPは、その基質テトラメチルベンジジン(TMB)と反応する。加水分解されたTMBの量は、DLL3に結合された被験抗体の量に正比例する。
部位特異的抗SEZ6 ADCのコンジュゲーション
実施例7に記載されている抗体など、操作された抗SEZ6抗体が、val citリンカーを介してチオール反応性モノメチルアウリスタチンE(vcMMAE、例えば、U.S.P.N.7659241を参照)にコンジュゲートされる、部位特異的抗体コンジュゲーションを行った。部位特異的コンジュゲーションは、種の不均質性および複雑性が低下したADCの集団を生じる。上で論じた通り、均質な組成物を含むADCの相同集団は、安定性、薬物動態、凝集および最終的には安全性プロファイルに都合よい影響を有することができる。
部位特異的抗体のコンジュゲーション
部位特異的コンジュゲーションを実証するために、vcMMAEを含むリンカー−薬物とのコンジュゲーションに先立ち、上の実施例6および7に示されている通りに製作された部位特異的抗体(hSC16.56ss1およびhSC17.200ss1)を、DTTを使用して完全に還元した、あるいはTCEP(tris(2−カルボキシエチル)ホスフィン)を使用して部分的に還元した。
操作された抗体のコンジュゲーション
選択的還元プロセスの使用
コンジュゲーションの特異性および最終産物の均質性をさらに改善するために、MMAEを含むリンカー−薬物とのコンジュゲーションに先立ち、安定化剤(例えば、L−アルギニン)および穏やかな還元剤(例えば、グルタチオン)を含む新規プロセスを使用して、実施例6および7に示されている通りに製作された部位特異的抗体を選択的に還元した。上で論じた通り、選択的コンジュゲーションは、遊離システインに細胞毒素を優先的にコンジュゲートさせ、非特異的コンジュゲーションは僅かである。
異なる系による選択的還元
安定化剤および還元剤の様々な組合せを使用した選択的還元の利点をさらに実証するため、コンジュゲーションに先立ち、異なる穏やかな還元剤(例えば、N−アセチル−システインまたはNAC)と組み合わせた異なる安定化剤(例えば、L−リシン)を使用して、hSC16.56ss1を選択的に還元した。
部位特異的コンジュゲートは、結合特徴を保持する
先の実施例に示されている通りに調製された部位特異的抗DLL3 ADCをスクリーニングして、DLL3精製タンパク質に結合するか決定する。代表的なスクリーニングアッセイは、本質的に下記の通りに行われるELISAアッセイである。ELISAを使用して、結合特徴を保持する操作された抗体を選択する。
部位特異的コンジュゲートのIn Vitro細胞傷害性
アッセイを行って、in vitroでヒトDLL3抗原を発現する細胞を有効に殺滅する部位特異的コンジュゲートの能力を実証する。例えば、アッセイを使用して、ヒトDLL3を発現するように操作されたHEK293T細胞を殺滅する抗DLL3部位特異的コンジュゲートの能力を測定することができる。このアッセイにおいて、殺滅は、細胞表面におけるそのDLL3標的へのADC(部位特異的または対照)の結合と、続くADCの内部移行を必要とする。内部移行により、リンカー(例えば、上記のVal−Alaプロテアーゼ切断可能リンカー)が切断され、細胞内部に細胞毒素を放出し、細胞死をもたらす。細胞死は、細胞生存率の代替としてATP含量を測定するCellTiter−Glo試薬を使用して測定される。
血清中での部位特異的コンジュゲートの安定性
本発明の部位特異的コンジュゲートによってもたらされる改善された安定性を実証するために、選択されたコンジュゲートを、in vitroで長期間ヒト血清に曝露する。ADCの分解が経時的に測定される。例えば、代表的なアッセイは、本質的に次の通りに行われる。
血清中での部位特異的コンジュゲートのアルブミンへの移動
従来のADCでは、血清中のアルブミンが、コンジュゲートされた細胞毒素を滲出させ、これにより、非特異的細胞傷害性を増加させ得ることに留意されてきた。アルブミンへの移動によって媒介される部位特異的ADC分解の量を決定するために、ELISAアッセイを開発して、SCAb−細胞毒素およびSCAbss1−細胞毒素に曝露された血清中のアルブミン−細胞毒素(hAlb−細胞毒素)の量を測定した。このELISAは、抗細胞毒素特異的mAbを使用してhAlb−細胞毒素を捕捉し、検出抗体として抗ヒトアルブミンmAbを使用する。遊離ADCは、hAlb−細胞毒素と競合するため、血清試料は、試験に先立ちADCを枯渇させる。定量は、hAlb−細胞毒素検量線から外挿される。先の実施例と共に、本アッセイは、MSD Technology Platformを使用して、データを作成する。代表的なアッセイは、本質的に次の通りに行われる。
部位特異的構築物は、In Vivo有効性を実証する
In vivo実験を行って、本明細書に記載されている部位特異的構築物の細胞殺滅能力を確認する。この目的のため、先の実施例に示されている通りに調製された部位特異的DLL3 ADCを、本質的に次の通りに、皮下の患者由来異種移植片(PDX)小細胞肺がん(SCLC)腫瘍を有する免疫無防備状態のNODSCIDマウスにおけるin vivo治療効果に関して試験する。抗DLL3−細胞毒素コンジュゲート(SCAb−ADC)、HIC精製抗DLL3−細胞毒素コンジュゲート(SCAb−ADCD2)およびHIC精製部位特異的抗DLL3−細胞毒素コンジュゲート(SCAbss1−ADCD2)はそれぞれ、3種の異なるSCLCモデルにおいて試験する。
部位特異的コンジュゲートは、毒性低下を実証する
開示されているコンジュゲート調製物の治療指数をさらに拡大するために、試験を行って、その毒性プロファイルを実証する。特に、このような研究は、より良好に忍容される(例えば、同じ投与回数でで死亡なし、皮膚毒性の発生率低下、骨髄毒性低下、リンパ系組織所見による重症度低下など)抗DLL3部位特異的コンジュゲートを選択するために行われる。有意義なことに、毒性低下は、顕著なより高用量投与および腫瘍部位における細胞毒素の対応するより高い局在濃度をもたらすという点において、治療指数を実質的に増加させる。代表的なアッセイは、本質的に次の通りに行われる。
Claims (20)
- 1または複数の不対合システイン残基を含む操作された抗体であって、DLL3、SEZ6およびCD324の群から選択される決定基と免疫特異的に反応する操作された抗体。
- IgG1抗体を含む、請求項1に記載の操作された抗体。
- モノクローナル抗体を含む、請求項1または2に記載の操作された抗体。
- ヒト化抗体またはCDRグラフト化抗体を含む、請求項1から3のいずれかに記載の操作された抗体。
- 2つの不対合システインを含む、請求項1から4のいずれかに記載の操作された抗体。
- 各抗体軽鎖が、不対合システインを含む、請求項5に記載の操作された抗体。
- 各不対合システインが、C214位にある、請求項6に記載の操作された抗体。
- 各抗体重鎖が、不対合システインを含む、請求項5に記載の操作された抗体。
- 1または複数の不対合システインにコンジュゲートされた薬物をさらに含む、請求項1から8のいずれかに記載の操作された抗体。
- hSC16.13、hSC16.15、hSC16.25、hSC16.34およびhSC16.56からなる群から選択されるDLL3抗体を含む、請求項1から9のいずれかに記載の操作された抗体。
- 式:
Ab−[L−D]n
の抗体薬物コンジュゲートまたは薬学的に許容されるその塩[式中、
a)Abは、1または複数の不対合システインを含む抗体を含み、
b)Lは、任意選択のリンカーを含み、
c)Dは、薬物を含み、
d)nは、約1〜約8の整数である]。 - 前記抗体が、モノクローナル抗体を含む、請求項11に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、ヒト化抗体またはCDRグラフト化抗体を含む、請求項11または12のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記抗体が、2つの不対合システインを含む、請求項11から13のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 各抗体軽鎖が、不対合システイン残基を含む、請求項14に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 各不対合システイン残基が、C214位にある、請求項15に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 請求項1から10のいずれかに記載の操作された抗体または請求項11から16のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 被験体におけるがんを処置する方法であって、該被験体に請求項17に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 抗体薬物コンジュゲートを調製する方法であって、
a)不対合システインを含む操作された抗体を用意するステップと、
b)前記操作された抗体を選択的に還元するステップと、
c)該選択的に還元された操作された抗体を薬物にコンジュゲートさせるステップと
を含む方法。 - 前記抗体を選択的に還元する前記ステップが、該抗体を安定化剤と接触させるステップを含む、請求項19に記載の方法。
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