JP7312111B2 - 抗ccr7抗体薬物コンジュゲート - Google Patents
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Description
本出願は、2017年2月3日に出願された米国仮特許出願第62/454,476号の利益を主張するものであり、この仮特許出願の内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。2018年1月10日に作成された前記ASCIIコピーは、PAT057594-WO-PCT_SL.txtと称され、387,054バイトのサイズである。
CCR7(EBI1、BLR2、CC-CKR-7、CMKBR7、CD197およびCDw197とも呼ばれる)は、特に、B細胞悪性腫瘍(例えば、CLL、MCL、バーキットリンパ腫)、T細胞悪性腫瘍(例えば、ATLL)、HNSCC、ESCC、胃癌、NSCLC、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、および子宮頸癌を含む多くの悪性腫瘍において過剰発現されることも知られている。例えば、大腸癌、ESCC、膵臓癌、HNSCC、および胃癌におけるCCR7の過剰発現は、進行した腫瘍病期、リンパ節転移および低い生存率に関連していた(例えば、Malietzis et al.,Journal of Surgical Oncology 2015;112:86-92;Irino et al.,BMC Cancer 2014,14:291;Guo et al.,Oncology Letters 5:1572-1578,2013;Xia et al.,Oral Dis. 2015 Jan;21(1):123-31;Du et al.,Gastric Cancer.2016 Mar 16を参照)。
抗体薬物コンジュゲート(「ADC」)は、癌の治療において細胞毒性剤の局所的送達に使用されている(例えば、Lambert,Curr.Opinion In Pharmacology 5:543-549,2005を参照)。ADCは、最小の毒性で最大の有効性が達成され得る薬物部分の標的化送達を可能にする。ADCは、その細胞増殖抑制性または細胞毒性活性のために選択される薬物に関連した、治療的介入の標的とされる細胞に結合するその能力のために選択される抗体を含む。それによって、標的化細胞への抗体の結合は、その治療効果が必要とされる部位に薬物を送達する。
a.配列番号1のHCDR1(重鎖相補性決定領域1)、配列番号2のHCDR2(重鎖相補性決定領域2)、および配列番号3のHCDR3(重鎖相補性決定領域3)を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号17のLCDR1(軽鎖相補性決定領域1)、配列番号18のLCDR2(軽鎖相補性決定領域2)、および配列番号19のLCDR3(軽鎖相補性決定領域3)を含む軽鎖可変領域;
b.配列番号4のHCDR1、配列番号5のHCDR2、および配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号20のLCDR1、配列番号21のLCDR2、および配列番号22のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
c.配列番号7のHCDR1、配列番号8のHCDR2、および配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号23のLCDR1、配列番号24のLCDR2、および配列番号25のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
d.配列番号10のHCDR1、配列番号11のHCDR2、および配列番号12のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、および配列番号28のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
e.配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、および配列番号35のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号49のLCDR1、配列番号50のLCDR2、および配列番号51のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
f.配列番号36のHCDR1、配列番号37のHCDR2、および配列番号38のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号52のLCDR1、配列番号53のLCDR2、および配列番号54のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
g.配列番号39のHCDR1、配列番号40のHCDR2、および配列番号41のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号55のLCDR1、配列番号56のLCDR2、および配列番号57のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
h.配列番号42のHCDR1、配列番号43のHCDR2、および配列番号44のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号58のLCDR1、配列番号59のLCDR2、および配列番号60のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
i.配列番号65のHCDR1、配列番号66のHCDR2、および配列番号67のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号81のLCDR1、配列番号82のLCDR2、および配列番号83のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
j.配列番号68のHCDR1、配列番号69のHCDR2、および配列番号70のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号84のLCDR1、配列番号85のLCDR2、および配列番号86のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
k.配列番号71のHCDR1、配列番号72のHCDR2、および配列番号73のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号87のLCDR1、配列番号88のLCDR2、および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
l.配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、および配列番号76のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号90のLCDR1、配列番号91のLCDR2、および配列番号92のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
m.配列番号596のHCDR1、配列番号597のHCDR2、および配列番号598のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号612のLCDR1、配列番号613のLCDR2、および配列番号614のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
n.配列番号599のHCDR1、配列番号600のHCDR2、および配列番号601のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号615のLCDR1、配列番号616のLCDR2、および配列番号617のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
o.配列番号602のHCDR1、配列番号603のHCDR2、および配列番号604のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号618のLCDR1、配列番号619のLCDR2、および配列番号620のLCDR3を含む軽鎖可変領域;または
p.配列番号605のHCDR1、配列番号606のHCDR2、および配列番号607のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号621のLCDR1、配列番号622のLCDR2、および配列番号623のLCDR3を含む軽鎖可変領域
を含む、CCR7に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを開示する。
a.配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
b.配列番号45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号61のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
c.配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);または
d.配列番号608のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号624のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
も含み得る。
a.配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖;
b.配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖;
c.配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
d.配列番号610のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号626のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む。
Ab-(L-(D)m)n
(式中、
Abが、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合抗原結合フラグメントであり;
Lがリンカーであり;
Dが薬物部分であり;
mが、1~8の整数であり;
nが、1~12の整数である)
またはその薬学的に許容できる塩を含む抗体薬物コンジュゲートを開示する。
(式中、*が、抗体におけるチオール官能基に結合され、**が、薬物部分のチオール官能基に結合され;ここで:
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
で表される。
(式中、L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;ここで、nが、約3~約4である);またはその薬学的に許容できる塩を含む。
(式中、nが、約3~約4であり、Abが、配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である);またはその薬学的に許容できる塩を有する。
a)細胞を除去し、培養物をろ過する工程と;
b)アフィニティークロマトグラフィーによって、培養物を精製する工程と;
c)pHを3.4~3.6に調整し、次に、pHを5.8~6.2に再調整することによって培養物中のあらゆるウイルスを不活化し、培養物をろ過する工程と;
d)カチオン交換クロマトグラフィーによって培養物を精製し、培養物のオンカラム還元を行う工程と;
e)培養物におけるアニオン交換クロマトグラフィーを行う工程と;
f)ナノろ過によってウイルスを除去する工程と;
g)抗体を含有する培養物をろ過する工程と;
h)精製された抗体を得る工程と
を含む。
(a)下式:
(式中:
薬物部分が、DM1、DM3またはDM4であり、薬物部分が、そのチオール官能基を介してリンカーに結合され;
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
のリンカー-薬物部分を予め形成することと;
(b)前記リンカー-薬物部分を、本明細書に開示される細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法である。
(a)下式:
のリンカー-薬物部分を予め形成することと、
(b)前記リンカー-薬物部分を、本明細書に開示される細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む。
(a)下式:
(式中:
薬物部分が、DM1、DM3またはDM4であり、薬物部分が、そのチオール官能基を介してリンカーに結合され;
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
のリンカー-薬物部分を予め形成することと;
(b)前記リンカー-薬物部分を、本明細書に開示される抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む。
(a)下式:
のリンカー-薬物部分を予め形成することと、
(b)前記リンカー-薬物部分を、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合フラグメントにコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む。
a)薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
と反応させて;
を形成することと;
b)形成された
を、
と反応させて;
リンカー-薬物部分:
(式中:
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;
RG1およびRG2が、基Xを形成する2つの反応性基である)
を形成することとを含む。
a)薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
と反応させて;
を形成することと;
b)形成された
を、
と反応させて;
リンカー-薬物部分:
を形成することとを含む。
(a)SMCCまたはMPETを、薬物部分DM-1またはDM-4に化学的に結合して、リンカー-薬物を形成することと;
(b)前記リンカー-薬物を、本明細書に開示される抗体またはその抗原結合フラグメントにコンジュゲートすることと;
(c)抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法を開示する。
特に規定されない限り、本明細書において使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される:
本発明は、CCR7に特異的に結合する抗体、抗原結合フラグメントまたはその機能的等価物が、薬物部分に結合された、イムノコンジュゲートとも呼ばれる抗体薬物コンジュゲートを提供する。一態様において、本発明の抗体、抗原結合フラグメントまたはそれらの機能的等価物は、リンカーによる共有結合を介して、抗癌剤である薬物部分に結合される。本発明の抗体薬物コンジュゲートは、有効用量の抗癌剤(例えば、細胞毒性剤)を、CCR7を発現する腫瘍組織に送達することができ、それによって、より高い選択性(およびより低い有効用量)が達成され得る。
Ab-(L-(D)m)n
(式中、Abが、本明細書に記載されるCCR7結合抗体を表し;
Lがリンカーであり;
Dが薬物部分であり;
mが、1~8の整数であり;
nが、1~20の整数である)
のイムノコンジュゲートを提供する。一実施形態において、nが、1~10、2~8、または2~5の整数である。特定の実施形態において、nが、2、3、または4である。ある実施形態において、mが1であり;他の実施形態において、mが、2、3または4である。
(式中、波線が、抗体薬物コンジュゲートのリンカーへの、メイタンシノイドの硫黄原子の共有結合を示す)
を有するものを含むメイタンシノイド薬物部分である。Rが、それぞれ、独立して、HまたはC1~C6アルキルである。アミド基を硫黄原子に結合するアルキレン鎖は、メタニル、エタニル、またはプロピルであり得、すなわち、rが、1、2、または3である。(米国特許第633,410号明細書、米国特許第5,208,020号明細書、Chari et al.(1992)Cancer Res.52;127-131、Lui et al.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.93:8618-8623)。
N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、
N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、
N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)および
N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)-2-スルホ-ブタノエート(スルホ-SPDB)
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル17-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-5,8,11,14-テトラオキソ-4,7,10,13-テトラアザヘプタデカン-1-オエート(CX1-1)
(式中:
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
によって表される。
式中、*が、抗体におけるチオール官能基に結合され、**が、薬物部分のチオール官能基に結合される(例えばメイタンシノイド薬物部分DM1、DM3またはDM4)。
式中、yが、1~11であり;*が、抗体におけるチオール官能基に結合され、**が、薬物部分(例えばメイタンシノイド薬物DM1、DM3またはDM4)のチオール官能基に結合される。
(式中
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
のリンカー-薬物部分に関する。
(式中、L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
のうちの1つで表されるリンカー-薬物部分化合物に関する。
のいずれか1つによって表され、式中:
Abが、CCR7に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abの第一級アミンとのアミド結合の形成によってAbに結合されたリンカー-薬物(L-D-)基の数を示すnが、1~20の整数である。一実施形態において、nが、1~10、2~8または2~5の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。
のいずれかによって表され;
式中:
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;
Abが、抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abの第一級アミンとのアミド結合の形成によってAbに結合されたリンカー-薬物(L-D-)基の数を示すnが、1~20の整数である。一実施形態において、nが、1~10、2~8または2~5の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
で表され;
式中:
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である;
Abが、抗体または抗原結合フラグメントであり;
Abの第一級アミンとのアミド結合の形成によってAbに結合されたリンカー-薬物(L-D-)基の数を示すnが、1~20の整数である。一実施形態において、nが、1~10、2~8または2~5の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
で表され;
式中:
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;
Abが、抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abの第一級アミンとのアミド結合の形成によってAbに結合されたリンカー-薬物(L-D)基の数を示すnが、1~20の整数である。一実施形態において、nが、1~10、2~8または2~5の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
で表され;
式中:
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;
Abが、抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abの第一級アミンとのアミド結合の形成によってAbに結合されたリンカー-薬物(L-D-)基の数を示すnが、1~20の整数である。一実施形態において、nが、1~10、2~8または2~5の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
のいずれか1つによって表され;
式中:
Abが、抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abのスルフヒドリルとのチオエステル結合の形成によってAbに結合されたD-L基の数を示すnが、1~12、または1~8、または好ましくは1~4の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
のいずれか1つ;
ならびにスクシンイミドの対応する開放形態によって表され;
式中:
Abが、抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abのスルフヒドリルとのチオエステル結合の形成によってAbに結合されたD-L基の数を示すnが、1~12、または1~8、または好ましくは1~4の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
のいずれか1つ;
ならびにスクシンイミドの対応する開放形態によって表され;
式中:
yが、1~11、好ましくは1~5であり;
Abが、抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abのスルフヒドリルとのチオエステル結合の形成によってAbに結合されたD-L基の数を示すnが、1~12、または1~8、または好ましくは1~4の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
ならびにスクシンイミドの対応する開放形態によって表され;
式中:
Abが、抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abのスルフヒドリルとのチオエステル結合の形成によってAbに結合されたD-L基の数を示すnが、1~12、または1~8、または好ましくは1~4の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
によって表され、式中:
Abが、抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Abのスルフヒドリルとのチオエステル結合の形成によってAbに結合されたD-L基の数を示すnが、1~20の整数である。ある実施形態において、nが、1~12の整数である。ある実施形態において、nが、1~8の整数である。ある実施形態において、nが、1~4の整数である。特定の実施形態において、nが、3または4である。別の実施形態において、平均n値が、約3~約4である。ある実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、腫瘍細胞において発現される抗原に結合する。一実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、CCR7に特異的に結合する。他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、P-カドヘリン、カドヘリン6、FGFR2、またはFGFR4に特異的に結合する。
本発明は、CCR7に特異的に結合するイムノコンジュゲートを提供する。本発明の抗体薬物コンジュゲートは、薬物部分、例えば、抗癌剤、自己免疫治療剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、または麻酔薬にコンジュゲートされた抗CCR7抗体、抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)または機能的等価物を含む。本発明の抗体、抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)または機能的等価物は、当該技術分野において公知の任意の方法を用いて、いくつかの同一のまたは異なる薬物部分にコンジュゲートされ得る。
(本出願において開示されるAURIX2である);および
(本出願において開示されるAURIX1である)である。
本明細書において使用される際、「リンカー」は、抗体、抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)または機能的等価物を、薬物部分などの別の部分に結合することが可能な任意の化学部分である。リンカーは、化合物または抗体が活性のままである条件下で、酸誘導性切断、光誘導性切断、ペプチダーゼ誘導性切断、エステラーゼ誘導性切断、グリコシダーゼ誘導性切断、ホスホジエステラーゼ誘導性切断、ホスファターゼ誘導性切断およびジスルフィド結合切断などの切断を起こしやすいものであり得る(切断性リンカー)。あるいは、リンカーは、切断に対して実質的に抵抗性であり得る(例えば、安定性リンカーまたは非切断性リンカー)。ある態様において、リンカーは、プロチャージリンカー、親水性リンカー、またはジカルボン酸に基づくリンカーである。
リンカー-ペイロードを抗原結合部分にコンジュゲートする多くの方法が、当該技術分野において公知である(例えば:Antibody-Drug Conjugate,Methods in Molecular Biology,Vol.1045,Editor L.Ducry,Humana Press(2013)において概説される)。従来、薬物は、抗体の天然リシンまたは天然システイン残基にコンジュゲートされる。得られる調製物は、複合混合物である。より最近では、部位特異的コンジュゲーション方法が、ADC調製物の治療指数および均一性を改善するために用いられる(For review:Panowski,S.;Bhakta,S.;Raab,H.;Polakis,P.;Junutula,J.R.mAbs 2014,6,34)。糖鎖工学(Zhou,Q.et al.Bioconjugate chemistry 2014,25,510;Zhu,Z.et al. mAbs 2014,6,1190)に加えて;部位特異的ADCを調製するより一般的な方法のいくつかは、抗体骨格中への操作システイン(Junutula,J.R.et al.,Nature biotechnology 2008,26,925;Shinmi,D.et al.,Bioconjugate chemistry 2016,27,1324)、非標準アミノ酸(Tian,F.et al.,Proceedings National Academy of Sciences USA 2014,111,1766;Axup,J.Y.et al.,Proceedings National Academy of Sciences USA 2012,109,16101)または短鎖ペプチド配列(Drake,P.M.et al.,Bioconjugate chemistry 2014,25,1331;Strop,P.et al.,Chemistry & biology 2013,20,161;Beerli,R.R.et al.,PloS one 2015,10,e0131177;Grunewald,J.et al.,Bioconjugate chemistry 2015,26,2554)の組み込みに基づいている。これらの方法は、従来通りに調製されたADCと比べて、コンジュゲートのより良好な薬物動態(PK)、安全性、および有効性プロファイルをもたらす、細胞毒素の化学量論および結合部位に対する制御を提供する。
本発明のコンジュゲートは、例えば、部位特異的突然変異誘発によって、抗体中に操作されるシステイン残基を用いて調製され得る。このような部位特異的コンジュゲートは、均質であり、向上した特性を有する(Junutula JR,Raab H,Clark S,Bhakta S,Leipold DD,Weir S,Chen Y,Simpson M,Tsai SP,Dennis MS,Lu Y,Meng YG,Ng C,Yang J,Lee CC,Duenas E,Gorrell J,Katta V,Kim A,McDorman K,Flagella K,Venook R,Ross S,Spencer SD,Lee Wong W,Lowman HB,Vandlen R,Sliwkowski MX,Scheller RH,Polakis P,Mallet W.(2008)Nature Biotechnology 26:925-932)。
にしたがって調製され得、式中:
薬物部分が、チオール官能基を介してリンカーに結合され;
L1が、C1~6アルキレンであり、ここで、メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;
RG1およびRG2が、基Xを形成する2つの反応性基である。
本明細書に記載されるリンカー-薬物部分はまた、抗体の部分的還元を含む手順を用いて、非操作抗体の天然システイン残基にコンジュゲートされ得る(Doronina,S.O.,Toki,B.E.,Torgov,M.Y.,Mendelsohn,B.A.,Cerveny,C.G.,Chace,D.F.,DeBlanc,R.L.,Gearing,R.P.,Bovee,T.D.,Siegall,C.B.,Francisco,J.A.,Wahl,A.F.,Meyer,D.L.,and Senter,P.D.(2003)Development of potent monoclonal antibody auristatin conjugates for cancer therapy.Nat.Biotechnol.21,778-784)。以下のプロトコルは、このようなコンジュゲートが以下に調製され得るかの非限定的な例である:(典型的に、5~10mg/mlの濃度で)抗体の鎖間および鎖内ジスルフィド結合は、TCEPを10mMの最終濃度になるまで加え、混合物を37℃で1時間にわたってインキュベートすることによって、2mMのEDTAを含有するPBS中で最初に部分的に還元される。脱塩および1%w/vのPS-20洗浄剤の添加の後、部分的に還元された抗体(1~2mg/ml)が、10mgの抗体につきリンカーペイロード化合物を含有する0.5~1mgのマレイミドと、4℃で一晩反応される。得られたコンジュゲートは、標準的な方法およびPBSに交換された緩衝液によるプロテインAのクロマトグラフィーによって精製され、典型的に、それらの薬物対抗体比、凝集傾向、および疎水性についての、質量分析(MS)、分析サイズ排除クロマトグラフィー(AnSEC)、および分析疎水性相互作用クロマトグラフィー(AnHIC)によって、ならびに活性アッセイによって概略を示される。
一実施形態において、本発明のコンジュゲートは、薬物を、抗体におけるリシン残基に架橋するための一工程方法によって調製され得る。本方法は、好適なpHで、任意選択的に1つまたは複数の共溶媒を含有する実質的に水性の媒体中で、抗体、薬物および架橋剤を組み合わせることを含む。一実施形態において、本方法は、本発明の抗体を、薬物(例えば、DM1またはDM4)と接触させて、抗体および薬物を含む第1の混合物を形成し、次に、約4~約9のpHを有する溶液中で、抗体および薬物を含む第1の混合物を、架橋剤(例えば、SMCC、スルホ-SMCC、SPDB、スルホ-SPDBまたはCX1-1)と接触させて、(i)コンジュゲート(例えば、Ab-MCC-DM1、Ab-SPDB-DM4、またはAb-CX1-1-DM1)、(ii)遊離薬物(例えば、DM1またはDM4)、および(iii)反応副生成物を含む混合物を得る工程とを含む。
一実施形態において、本発明のコンジュゲートは、米国特許第7,811,572号明細書および米国特許出願公開第2006/0182750号明細書に記載されるように調製され得る。本方法は、(a)本発明の抗体を、架橋剤(例えば、SMCC、スルホ-SMCC、SPDB、スルホ-SPDBまたはCX1-1)と接触させて、リンカー(すなわち、Ab-SMCC、Ab-SPDBまたはAb-CX1-1)を抗体に共有結合し、それによって、リンカーが結合された抗体を含む第1の混合物を調製する工程と;(b)任意選択的に、第1の混合物を、精製方法に供して、リンカーが結合された抗体の精製された第1の混合物を調製する工程と;(c)約4~約9のpHを有する溶液中で、リンカーが結合された抗体を、薬物(例えば、DM1、DM3、またはDM4)と反応させることによって、薬物(例えば、DM1、DM3、またはDM4)を、第1の混合物中のリンカーが結合された抗体にコンジュゲートして、(i)コンジュゲート(例えば、Ab-MCC-DM1、Ab-SPDB-DM4またはAb-CX1-1-DM1)、(ii)遊離薬物(例えば、DM1、DM3またはDM4);および(iii)反応副生成物を含む第2の混合物を調製する工程と;(d)第2の混合物を、精製方法に供して、第2の混合物の他の成分からコンジュゲートを精製する工程とを含む。あるいは、精製工程(b)は省略され得る。本明細書に記載される任意の精製方法が、工程(b)および(d)に使用され得る。一実施形態において、TFFが、両方の工程(b)および(d)に使用される。別の実施形態において、TFFが、工程(b)に使用され、吸着クロマトグラフィー(例えば、CHT)が、工程(d)に使用される。
一実施形態において、米国特許第6,441,163号明細書および米国特許出願公開第2011/0003969号明細書および同第2008/0145374号明細書に記載されるように、本発明のコンジュゲートは、予め形成されたリンカー-薬物化合物(例えば、SMCC-DM1、スルホ-SMCC-DM1、SPDB-DM4またはCX1-1-DM1)を、本発明の抗体にコンジュゲートした後、精製工程を行うことによって調製され得る。本明細書に記載される任意の精製方法が、使用され得る。リンカー-薬物化合物は、薬物(例えば、DM1、DM3、またはDM4)を、架橋剤(例えば、SMCC、スルホ-SMCC、SPDB、スルホ-SPDBまたはCX1-1)と反応させることによって調製される。リンカー-薬物化合物(例えば、SMCC-DM1、スルホ-SMCC-DM1、SPDB-DM4またはCX1-1-DM1)は、抗体にコンジュゲートされる前に、任意選択的に、精製に供される。
本発明は、CCR7に特異的に結合する抗体または抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)を提供する。本発明の抗体または抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)としては、限定はされないが、実施例に記載されるように単離される、ヒトモノクローナル抗体またはそのフラグメントが挙げられる。
本発明はまた、表1および4に記載される抗CCR7抗体と同じエピトープに特異的に結合するか、または表1および4に記載される抗体と交差競合する抗体および抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)を提供する。したがって、さらなる抗体および抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)は、例えばBIACOREを介したCCR7結合アッセイまたは結合を測定するための当業者に公知のアッセイにおいて、本発明の他の抗体と交差競合する(例えば、統計学的に有意な方法で、その結合を競合的に阻害する)それらの能力に基づいて同定され得る。CCR7(例えば、ヒトCCR7)への本発明の抗体および抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)の結合を阻害する試験抗体の能力は、試験抗体が、CCR7への結合について抗体または抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)と競合し得ることを示し;このような抗体は、非限定的理論によれば、それが競合する抗体または抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)と同じかまたは関連する(例えば、構造的に類似しているか、または空間的に近いか、または重なっている)、CCR7タンパク質上のエピトープに結合し得る。特定の実施形態において、表1および4に記載される抗体または抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)と同じ、CCR7上のエピトープに結合する抗体は、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である。このようなヒトまたはヒト化モノクローナル抗体は、本明細書に記載されるように調製され、単離され得る。
本発明のイムノコンジュゲートは、例えば、抗体の特性を改善するために、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基に対する修飾をさらに含む、修飾された抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。ある実施形態において、フレームワーク修飾が、抗体の免疫原性を低下させるために行われる。例えば、1つの手法は、1つまたは複数のフレームワーク残基を、対応する生殖系列配列に「復帰突然変異(back-mutate)」させることである。より具体的には、体細胞突然変異を起こした抗体は、抗体が由来する生殖系列配列と異なるフレームワーク残基を含有し得る。このような残基は、抗体フレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することによって同定され得る。フレームワーク領域配列を、それらの生殖系列構成に戻すために、体細胞突然変異は、例えば、部位特異的突然変異誘発によって、生殖系列配列に「復帰突然変異」され得る。このような「復帰突然変異」された抗体も、本発明によって包含されることが意図される。
抗CCR7抗体およびその抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)は、限定はされないが、組み換え発現、化学合成、および抗体四量体の酵素的消化を含む、当該技術分野において公知の任意の手段によって製造され得るが、完全長モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマまたは組み換え生成によって得られる。組み換え発現は、当該技術分野において公知の任意の適切な宿主細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞などに由来し得る。
本発明の抗体、抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)、および抗体薬物コンジュゲートは、限定はされないが、固形癌もしくはヘム悪性腫瘍などの、癌の治療または予防を含む様々な用途に有用である。特定の実施形態において、本発明の抗体、抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)、および抗体薬物コンジュゲートは、腫瘍成長の阻害、分化の誘導、腫瘍体積の減少、および/または腫瘍の発癌性の低下にとって有用である。使用方法は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ方法であり得る。
特定の場合に、本発明の抗体、抗体フラグメント(例えば、抗原結合フラグメント)、または抗体薬物コンジュゲートは、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤(または制吐剤)、疼痛緩和剤、細胞保護剤、およびそれらの組合せなどの他の治療剤と組み合わされる。
イムノコンジュゲートを含む医薬組成物または滅菌組成物を調製するために、本発明のイムノコンジュゲートは、薬学的に許容できる担体または賦形剤と混合される。組成物は、CCR7発現癌(慢性リンパ球性白血病(CLL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、例えば成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)および未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばマントル細胞リンパ腫(MCL)、バーキットリンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌(NPC)、食道癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、腎細胞癌、および子宮頸癌を含むがこれらに限定されない)を治療または予防するのに好適な1つまたは複数の他の治療剤をさらに含有し得る。
ヒト、ラット、マウスおよびカニクイザルCCR7についての発現構築物の生成
完全長ヒト、カニクイザルおよびマウスCCR7遺伝子を、GenBankまたはUniprotデータベース(配列番号97、配列番号99、配列番号101)からのアミノ酸配列に基づいて合成した。ラットCCR7 cDNA鋳型を、様々なラット組織から単離されたmRNAを用いて生成されたアミノ酸配列情報(配列番号103)に基づいて遺伝子合成した。全ての合成されたDNAフラグメントを、適切な発現ベクター中にクローニングした。
安定したCCR7発現細胞株を、レトロウイルス導入を用いて生成した。製造業者の推奨にしたがって、Fugene 6トランスフェクション試薬(Promega,USA、cat# E2692)を用いて、293T細胞を、CCR7レトロウイルス発現ベクターおよびpCL-EcoまたはpCL-10A1充填ベクター(Novus,USA、cat#NBP2-29540またはNBP2-2952)と共トランスフェクトした。細胞を、37℃の加湿されたCO2培養器中でインキュベートし、ウイルス上清を、トランスフェクションの48時間後に収集した。NIH/3T3および300.19細胞を、ほぼコンフルエントの単層に成長させた。成長培地を細胞から除去し、ウイルス上清を、8ugのポリブレン/ml(最終濃度)(EMD Millipore、cat#TR-1003-G)の存在下で加えた。37℃で3~6時間にわたるインキュベーションの後、新鮮な培地を加えた。次に、細胞を、適切な選択条件下で培養して、安定したCCR7発現細胞株を生成した。
HEK293TまたはNIH/3T3細胞を、10%のFBSを含むDMEM中で維持した。VLPを作製するために、細胞を、4%のFBSを含むDMEM中に交換し、次に、3:2のμg比率で、CCR7発現プラスミドおよびレトロウイルスGag発現プラスミドと共トランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞上清を収集し、卓上遠心分離機において5分間にわたって2500×gでの遠心分離によって清澄化し、氷上に保持した。Sorvall RC 6+超遠心分離機において、Beckman Coulter SW 32 TiローターにおけるBeckman Ultra-Clear 38mlの遠心分離管(カタログ番号344058)中で、20%のスクロースクッションを介して、100,000×gでの超遠心分離によって、VLPを精製した。得られたペレットを、300μlの低温滅菌PBS中で再懸濁させ、BCA Assay(Pierceカタログ番号23225)を用いて定量化した。
G共役タンパク質受容体ファミリーのメンバーは、可変の長さの連結配列によってそれぞれ連結される7つの膜貫通ヘリックス(TM1・・・TM7)を含む膜タンパク質である。タンパク質のアミノ末端は、細胞表面のエクト側にあり、これは、タンパク質の4つの領域が、細胞の表面、アミノ末端(N末端)および3つの細胞外ループ領域(EC1、EC2およびEC3)に曝される可能性があることを示す。したがって、これらの領域は、抗体に対する抗原として利用可能である。
マウス免疫化のための移植構築物を、表3からのN末端配列を、マウスFab足場(MGFTX1と呼ばれる)の重鎖のN末端に融合し、位置24においてシステイン残基がセリンに突然変異されたEC2配列の改変形態(表3および配列番号113の下線+太字の配列)を、MGFTX1足場のCDR3中に移植することによって生成し、次に、重鎖および軽鎖免疫グロブリン鎖の両方を生成して、最終的なタンパク質構築物を作製した。したがって、FabCCR7M1と呼ばれる構築物は、マウス免疫応答が指向されるヒト配列と組み合わされて免疫耐性であるべきであるマウスフレームワークを含んでいた。
Bcl-2トランスジェニックマウス(C57BL/6-Tgn(bcl-2)22 WEHI株)を、反復性複数部位免疫化(Repetitive Immunization at Multiple Sites)(RIMMS)(McIntyre GD.Hybridoma 1997)を必要とする手順を用いて、抗原で免疫化した。簡潔に述べると、マウスに、末梢リンパ節(PLN)に近い8つの特定の部位で、1~3μgのCCR7免疫原を注射した。この手順を、12日間にわたって8回繰り返した。12日目に、試験血液を収集し、血清抗体力価を、FACSによって分析した。ある場合に、BALB/cおよび/またはC57Bl/6マウスを、ヒトCCR7(配列番号97)を安定的に過剰発現するNIH3T3または300.19細胞で免疫化した。動物に、3か月間にわたって月に1回、PBS中5×106個の細胞を皮下注射し、その後、25μgのヒトCCR7発現VLPで静脈内追加免疫した。追加免疫の2日後、試験血液を収集し、血清抗体力価を、FACSによって分析した。脾臓およびプールされたPLNを、高力価マウスから除去した。リンパ球を採取するために、脾臓およびPLNを、DMEMで2回洗浄し、次に、70ミクロンのスクリーン(Falcon #352350)に通すことによって分離させた。得られたリンパ球を、Cytofusion培地(BTXpress Cytofusion(登録商標)電気穿孔培地cat# 47001)中での融合の前に、さらに2回洗浄した。
融合の10日後、ハイブリドーマプレートを、フローサイトメトリーを用いてCCR7特異的抗体の存在についてスクリーニングして、CCR7を安定的に過剰発現するかまたは内因性発現する細胞株への候補抗体の特異的結合を確認した。細胞を、PBSで十分にすすぎ、Accutase(Millipore #SCR005)で処理して、成長プレートから剥離させ、低温PBS中で再懸濁させた。細胞を、製造業者の指示(FluoReporter Cell-Surface Biotinylation Kit、Thermo Fisher Scientific Cat# F-20650;PE-Cy7 Steptavidin,ThermoFisher Scientific Cat# SA1012)にしたがって、蛍光色素でビオチン化標識した。細胞を、FACS緩衝液(1×DPBS、3%のFBS、5mMのEDTA、0.1%のアジ化ナトリウム)中で、約1×106個の細胞/mlで再懸濁させた。384ウェルプレート中で、20μLのハイブリドーマ上清を、予め播種し、20μLの細胞懸濁液を加えた。細胞を、4℃で1時間インキュベートし、低温FACS緩衝液で2回洗浄し、20μLの1:400の二次抗体FACS緩衝液(アロフィコシアニンコンジュゲートF(ab’)2ヤギ抗ヒトIgG、Fcγ特異的;Jackson Immunoresearch、Cat# 109-136-098)中で再懸濁させた。4℃で45分間にわたるさらなるインキュベーションの後、細胞を、FACS緩衝液で2回洗浄し、2μg/mlのヨウ化プロピジウムを含む20uLのFACS緩衝液(Sigma Aldrich Cat# P4864-10ML)中で再懸濁させた。幾何平均蛍光強度を、FlowJo(商標)ソフトウェアを用いて、生単細胞において計算した。
マウス可変領域およびヒト定常領域を含むキメラ抗体を調製した。さらに、システイン突然変異(例えば、重鎖の位置K360C、または位置E152CおよびS375Cにおけるシステイン)を含むキメラ形態を、本明細書においてさらに詳細に記載されるような、薬物部分およびADCの調製物のコンジュゲーションのために設計した。ハイブリドーマの可変領域(VHおよびVL)DNA配列を、選択されたハイブリドーマmAb121G12、mAb506E15、mAb674J13およびmAb684E12のそれぞれについて最適化された配列(例えば、ヒト化、好ましい特性)の生成のために取得した。マウスモノクローナル抗体からの可変領域DNAを、標準的な方法を用いて、各選択されたハイブリドーマ細胞株から得られたRNAからRACEによって増幅した。マウス可変重鎖/軽鎖のそれぞれについてのポリペプチド配列が、674J13、121G12、506E15および684E12ハイブリドーマのそれぞれについて、それぞれ配列番号128/配列番号144、配列番号160/配列番号176、配列番号192/配列番号208、および配列番号224/配列番号240に示される。ハイブリドーマのそれぞれについての対応する得られる可変重鎖/軽鎖ヌクレオチド配列が、配列番号129/配列番号145、配列番号161/配列番号177、配列番号193/配列番号209、および配列番号225/配列番号241に示される。キメラ抗体の調製のために、ハイブリドーマVLおよびVHドメインをコードするDNA配列を、それぞれのヒト野生型または操作されたCysまたはD265A/P329A(DAPA)突然変異重鎖およびヒト軽鎖定常領域配列(IgG1、κ)を含有する発現ベクター中にサブクローニングした。
本明細書においてさらに詳細に記載されるような、薬物部分およびADCの調製物のコンジュゲーションのためにシステイン突然変異(例えば、重鎖の位置K360C、または位置E152CおよびS375Cにおけるシステイン)を含むように;ならびに低下したFcエフェクター機能を有する構築物を含むように、Fcエフェクター突然変異(例えば、Fc領域におけるD265A/P329A突然変異)の修飾のために、およびそれらの組合せのために、可変領域構築物を、配列のヒト化および最適化(例えば、翻訳後修飾、好ましくない部位の除去など)のために設計した。
表4は、マウスハイブリドーマに由来する親およびヒト化抗CCR7抗体についての関連する配列情報を記載する。本出願全体を通して、抗体を説明するとき、「ハイブリドーマ」および「親」という用語は、同義的に使用され、ハイブリドーマに由来するAbを指す。
ADCCを媒介する候補抗体の能力を、代理ADCCレポーターアッセイを用いて評価した。CCR7およびCD20発現JVM2細胞を、標的細胞として使用した。JVM2細胞を洗浄し、8×104個の細胞/ml細胞/mlで再懸濁させた。このアッセイにおけるエフェクター細胞は、CD16V158およびNFAT依存的ルシフェラーゼレポーター(Jurkat-V158)を安定的に発現するJurkat細胞株であり;ルシフェラーゼの発現は、CD16を介した標準ADCCシグナル伝達の代わりである。簡潔に述べると、懸濁液中で成長されたJurkat-V158細胞を、沈降させて、使用済み培地を除去し、ペレットを、アッセイ培地中で再懸濁させ、1.6×106個の細胞/ml細胞/mLに調整した。等体積のエフェクターおよび標的細胞を混合して、細胞のマスターミックスを作製して、1:5または1:20の標的対エフェクター細胞の比率を生じた。抗体の滴定を、アッセイウェルにおいて50ug/mLの最終最高濃度で、アッセイ培地中で希釈した。12.5uLのAb溶液を、384ウェル丸底プレートに加え、次に、12.5ulのマスター細胞ミックスを加えた。抗体および細胞を、ピペッティングによって十分に混合し、5%のCO2中で、37℃で4時間インキュベートした。インキュベーションの後、15uLのBright Glo基質(Promega#G7572)を、各ウェルに加え、1050rpmで、室温で5分間振とうした。発光シグナルを、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)において読み取った。
CCR7に対する抗CCR7抗体の親和性
CCR7およびその種オーソログに対する様々な抗体およびADCの親和性を、FACSを用いて決定した。精製されたIgGを滴定して、細胞表面発現CCR7への結合についてのEC50値を決定した。
結合および親和性も、組み換えCCR7(Origene#TP306614)を用いたELISAに基づくアッセイにおいて評価した。Maxisorp(商標)384ウェルプレート(Thermo Nunc)を、PBS中で希釈された3.5μg/mlの組み換えCCR7で被覆した。PBS-T(PBS中0.01%のTween 20)で3回プレートを洗浄しながら、室温で1時間にわたってPBS中3%のBSA(ウシ血清アルブミン)でブロックした後、一次抗体を、連続希釈で加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを再度洗浄し、結合抗体を、室温で1時間にわたって西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP;Jackson ImmunoResearch、Cat#115-035-098)にコンジュゲートされた1:5000の抗hFc γとのインキュベーションによって検出した後、BS-Tで洗浄し、その後、SureBlueペルオキシダーゼ基質(KPL、#52-00-03)基質を加えた。15分後、650nMにおける吸光度を記録し、GraphPad Prism6において分析した。
CCR7のN末端およびEC2を含む最小エピトープ空間への結合を評価するために、FabGraft ELISAを行った。簡潔に述べると、Maxisorp(商標)384ウェルプレート(Thermo Nunc)を、5μg/mlのFabGraftで被覆した。他の場合、上述される一般的なELISAプロトコル指示にしたがった。全ての抗CCR7抗体は、以下の表12に示されるように、二重FabGraftに結合することが可能である。
CCR7結合CCL19が、受容体-リガンド複合体を内在化することが知られている。しかしながら、CCR7が、細胞表面に再循環する一方、CCL19は、分解のためにリソソームに分類され、取り込まれたCCR7およびそのリガンドと逆の運命を示す(Otero et al.,J Immunol 2006;177:2314-2323)。上首尾の抗CCR7 ADCのために、抗体が、リガンドと同様に挙動する、例えば、迅速に内在化するが、CCR7とともに再循環しないことが好ましい。これを行うために、本発明者らは、低pH条件下でCCR7へのより弱い結合を示すであろう、ph依存的抗体を確実に選択する。
抗CCR7抗体の機能性を決定するために、アゴニスト機能の評価のためのアゴニストモードまたはアンタゴニスト機能の評価のためのアンタゴニストモードのいずれかで、DiscoverX製のPathHunter Flash Detection Kit(#93-0247)を用いて、β-アレスチンアッセイを行った。
CCR7リガンドとの抗体競合を確認するために、FACSアッセイを、過剰なリガンド濃度の存在下で実施した。FACSアッセイを、上述されるように行った。いくらかの変更をプロトコルに加え、例えば、CCL19を、1μMの一定の濃度に保持した一方、一次抗体を、100nM程度から開始して数logにわたる範囲のDEL細胞に同時に適用した。氷冷FACS緩衝液中で30分間のインキュベーション時間の後、細胞を洗浄し、二次抗hFc.PE抗体を、15分間適用し、MFIを、上述されるように決定した。
上首尾の抗CCR7 ADCの別の態様は、CCR7の発現差分布の最適な使用を確実にすることである。正常なCCR7発現細胞の代表例として、CD4+T細胞を、健常なドナーPBMCから単離した。さらに、ある範囲の受容体密度を示すいくつかのCCR7陽性癌細胞株を選択した。本発明者らは、CCR7+癌細胞よりCCR7+T細胞においてよりより弱い見掛けのFACS結合親和性を有する抗体を意図的に選択した。さらに、本明細書に記載されるpHrodoアッセイは、抗CCR7抗体において低pH活性化フルオロフォア標識を用いて、蛍光によって測定される細胞への抗体取り込みが、受容体密度と相関するかどうかを評価する。治療域を最大にするために正常細胞への抗体取り込みを最小限に抑えるのが好ましい。
抗hCCR7親抗体のエピトープビニングを、バイオレイヤー干渉法(BLI)を測定するOctet Red96系(ForteBio,USA)を用いて行った。CCR7免疫原足場を、製造業者の推奨にしたがって、BirAビオチンリガーゼを用いる(AviTag(商標)、LLC、USA cat#BirA500)によってビオチン化した。ビオチン化免疫原足場を、予め平衡化されたストレプトアビジンセンサー(ForteBio,USA)上に1.5μg/mlで充填した。次に、センサーを、1×動力学緩衝液(ForteBio,USA)中の100nMの抗体Aを含有する溶液に移した。センサーを、1×動力学緩衝液中で短時間洗浄し、100nMの競合抗体を含有する第2の溶液に移した。結合速度を、Octet Red96系分析ソフトウェア(Version6.3、ForteBio,USA)を用いて、生データから決定した。抗体を、両方の抗体Aおよび競合抗体として、全ての対の組合せ(pairwise combination)で試験した。
さらなるエピトープマッピングを、突然変異体CCR7細胞株を用いて行った。ヒトCCR7の突然変異体を発現するNIH/3T3細胞株を生成した。ヒトCCR7残基を対応するマウスCCR7残基中に交換するように特定の位置において突然変異を導入した。生成される突然変異は、D35E、F44Y、L47V、S49F、D198G、R201K、S202N、S204G、Q206D、A207T、M208L、I213V、T214S、E215A、およびH216Qを含んでいた。突然変異体CCR7プラスミド構築物を、部位特異的突然変異誘発によって生成し、NIH/3T3細胞に導入して、安定的に発現する細胞株を生成した。各突然変異体CCR7細胞株への候補抗体の特異的結合を、フローサイトメトリーによって評価した。細胞を、PBSで十分にすすぎ、Accutase(Millipore#SCR005)で処理して、成長プレートから剥離させ、1×FACS緩衝液(PBS中の2%のFBS+0.1%のNaN3)中で、約1*105個の細胞/90μLで再懸濁させた。96ウェルU底プレート中で、10μLの、FACS緩衝液中の10×抗体溶液を予め播種し、90μLの細胞懸濁液を加えた。細胞を、4℃で30分間インキュベートし、低温PBSで1回洗浄し、100μLの1:500の二次抗体1×FACS緩衝液(アロフィコシアニンコンジュゲートF(ab’)2ヤギ抗ヒトIgG、Fcγ特異的;Jackson Immunoresearch、Cat#109-136-098)中で再懸濁させた。4℃で15分間にわたるさらなるインキュベーションの後、細胞を、PBSで2回洗浄し、100μLの1×FACS緩衝液+4μg/mLのヨウ化プロピジウム(Life Technologies、Cat#P3566)中で再懸濁させた。幾何平均蛍光強度を、FlowJoを用いて生単細胞において計算し、WT CCR7幾何平均蛍光強度の%としてプロットした。
以下の節において、uLおよびμLは、マイクロリットルを指すために同義的に使用される。同様に、uMおよびμMは、マイクロモルを指すために同義的に使用され;umは、マイクロメートルを指すのに使用される。
実施例4A:抗体薬物コンジュゲート121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4の調製
精製された121G12.CysMab.DAPAおよびMPET.DM4のコンジュゲーション:
出発材料は、10mMのヒスチジン塩酸塩緩衝液中で、127mg/ml(10mg/mlのIgG溶液について13.7の吸光係数を有するOD280)の121G12.CysMab.DAPA抗体であった。7.9mlの抗体(1003mg)に、16mlの0.5Mのリン酸ナトリウムpH8(Teknova S1280)を加え、pHが7未満であると確認され、次に、抗体を、室温で穏やかに回転させながら、25分間にわたって100.3mlのRMPプロテインA樹脂(GE Healthcare 1-223BPO/I)に吸収させた。10mgのAb/ml床で充填された樹脂を、ボトルトップ0.2umフィルタユニット(Nalgene 567-0020)に通した真空ろ過によって15床体積の1×PBS緩衝液(Hyclone SH30256.02)で洗浄し、次に、100.3mlの1×PBS中で再懸濁させて、50%のスラリーを得た。
分析方法
特に示されない限り、以下のHPLCおよびHPLC/MS方法を、中間体および実施例の調製に使用した。LC/MS分析を、Agilent 1200sl/6140システムにおいて行った。
カラム:Waters Acquity HSS T3 C18、50×2.0、1.8um
工程1:(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼンアシクロテトラデカファン-10,12-ジエン-4-イルN-(4-((2-アミノエチル)ジスルファニル)-4-メチルペンタノイル)-N-メチル-L-アラニネートの調製
PBS緩衝液(10.5mL)および無水THF(21mL)に溶解されたDM4(480mg、0.62mmol)に、2-(ピリジン-2-イルジスルファニル)エタン-1-アミン(151mg、0.68mmol)およびDIEA(0.27mL、1.54mmol)を室温で加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。水性残渣を、CH3CN(1mL)およびH2O(2mL)で希釈し、10~60%のアセトニトリル-0.05%のTFAを含有するH2Oで溶離される逆相ISCOによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、所望の生成物(555mg、93%の収率)を得た。1H NMR(400MHz、MeOD-d4)δ ppm 0.83(s,3H)1.21(d,J=5.0Hz、3H)1.25(s,3H)1.28(s,3H)1.30(d,J=5.0Hz、3H)1.45-1.55(m,3H)1.67(s,3H)1.84-1.88(m,1H)1.95-2.01(m,1H)2.14(dd,J=5.0および15.0Hz、1H)2.37-2.43(m,1H)2.53-2.59(m,1H)2.64(dd,J=10.0および15.0Hz、1H)2.82-2.89(m,5H)2.91(d,J=10.0Hz、1H)3.16(dd,J=5.0および10.0Hz、2H)3.20(s,3H)3.23(d,J=10.0Hz、1H)3.35(s,3H)3.55(d,J=5.0Hz、1H)3.58(d,J=10.0Hz、1H)4.15-4.20(m,1H)4.64(dd,J=5.0および10.0Hz、1H)5.43(q,J=5.0Hz、2H)5.66(dd,J=10.0および15.0Hz、1H))6.58(dd,J=10.0および15.0Hz、1H)6.65(d,J=10.0Hz、1H)6.66(s,1H)7.11(bs,1H)7.28(bs,1H);MS m/z 855.3(M+H)、保持時間 0.988分間.
無水DMSO(7mL)に溶解された(14S,16S,32S,33S,2R,4S,10E,12E,14R)-86-クロロ-14-ヒドロキシ-85,14-ジメトキシ-33,2,7,10-テトラメチル-12,6-ジオキソ-7-アザ-1(6,4)-オキサジナナ-3(2,3)-オキシラナ-8(1,3)-ベンゼンアシクロテトラデカファン-10,12-ジエン-4-イルN-(4-((2-アミノエチル)ジスルファニル)-4-メチルペンタノイル)-N-メチル-L-アラニネート(555mg、0.57mmol)に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパノエート(171mg、0.63mmol)およびDIEA(249mL、1.43mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、TFAを用いて中和した。混合物を、氷浴で0℃に冷却した後、CH3CN(2mL)およびH2O(7mL)を加え、次に、10~70%のアセトニトリル-0.05%のTFAを含有するH2Oで溶離される逆相ISCOによって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、所望の生成物(430mg、66%の収率))を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 0.81(s,3H)1.23(s,3H)1.24(s,3H)1.25(s,1H)1.28(d,J=5.0Hz、3H)1.31(d,J=5.0Hz、3H)1.43-1.49(m,1H)1.61(d,J=15.0Hz、1H)1.64(s,3H)1.81-1.87(m,1H)1.94-2.01(m,1H)2.19(dd,J=5.0および15.0Hz、1H)2.30-2.36(m,1H)2.54(t,J=5.0Hz、2H)2.61(dd,J=10.0および15.0Hz、1H)2.70(t,J=5.0Hz、2H)2.88(s,3H)3.00(d,J=10.0Hz、1H)3.13(d,J=10.0Hz、1H)3.21(s,3H)3.55(s,3H)3.45(q,J=5.0Hz、2H)3.49(d,J=5.0Hz、1H)3.62(d,J=10.0Hz、1H)3.83(t,J=5.0Hz、1H)3.98(s,3H)4.32(m,1H)4.80(dd,J=5.0および10.0Hz、1H)5.28(d,J=5.0Hz、1H)5.66(dd,J=10.0および15.0Hz、1H))6.22(bs,1H)6.42(dd,J=10.0および15.0Hz、1H)6.50(s,1H)6.63(s,1H)6.66(d,J=10.0Hz、1H)6.70(s,2H)6.83(s,1H);MS m/z 988.3(M+H-H2O)、保持時間 1.145分間.
22℃で25mMのHEPES緩衝液pH7.6(3ml;滅菌)およびジメチルアセトアミド(DMAc;0.12ml)の撹拌溶液に、リン酸カリウム緩衝液(10mM、pH6;滅菌)中の121G12.DAPA;MW約145546g/mol;62mg(0.426μmol))の溶液(1.695ml)を加えた。0.242mlのDMAcに溶解されたメイタンシノイドDM4(2.42mg(3.101μmol)を加えた。0.970mlのDMAcに溶解されたリンカースルホSPDB(0.970mg(2.386μmol、アッセイのために補正された)を加えた。18時間後、反応混合物を、SEC-UVおよびHPLCによって反応の完了について分析した。
抗体(親684E12)溶液(7.1mg/mL、3.4mL、約47μM、PBS、pH7.4)に、DMA中の100μLの2mMのDM1(0.17mg)およびDMA中の50μLの4mMのスルホ-SMCC(0.15mg)を加え、混合物をインキュベートし、4℃で一晩穏やかに撹拌した。インキュベーションの後、反応混合物を、流動緩衝液としてPBS、pH7.4を用いてHiPrep 26/10脱塩カラム(GE Healthcare)上で脱塩によって精製し、滅菌ろ過した。精製されたコンジュゲートを、MALDI-MSおよびDARによって分析したところ、2.6であると推定された。分析SECは、試料中に存在する3.7%の凝集(または96.3%のモノマー)を示し、LAL試験(PTS、Charles River Laboratories)は、エンドトキシン値が0.36EU/mgであると決定した。
出発材料は、1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)中で、18.8mg/ml(10mg/mlのIgG溶液について13.7の吸光係数を有するOD280)の506E15.CysMab(WT Fc)抗体であった。1.76mlの抗体を、3mlのRMPプロテインA樹脂(GE Healthcare 1-223BPO/I)に吸収させ、得られたスラリーに、0.5MのホスフェートpH8中で配合された240ulの0.5Mのシステイン(Sigma G121-03)を加え、それに、NaOH(Alfa Aesar A16037)を、13.6g/Lの比率で加えた。スラリーを、室温で30分間にわたって時折回転させ、次に、少なくとも10サイクルのろ過および添加において、50床体積の1×PBSで、ボトルトップ0.2umフィルタユニットを通した真空ろ過によって洗浄した。洗浄された樹脂を、2mlの1×PBS(50%のスラリー)中で再懸濁させ、60ulの100uMのCuCl2(Aldrich 751944)を加えて(正味100nMのCu2+)、再酸化を開始させた。420分後、さらなる90ulの100uMのCuCl2を加えて、再酸化をさらに加速させた。抗体の再酸化を、スラリーの30ulのアリコートを除去し、RPLCによって抗体ピークを変化させることが知られている参照マレイミド:(実施例3、国際公開第2015/095301号パンフレットの110頁)の20mMストック1ulを加え、1分間混合し、10秒間7,000×gで回転させ、上清を除去し、60ulのThermo IgG溶出緩衝液(Thermo Scientific 21009)を加え、10秒間14,000×gで回転させ、上清を採取し、RPLCによって生成物を以下のように分析することによって試験した:2ulの試料を、1.5ml/分で流れる29.5%のCH3CN/水(Millipore TX1280P-1、Burdick and Jackson 407-4)中の0.1%のトリフルオロ酢酸に平衡化された、加熱された(80℃)4.6×50mm Agilent PLRP-Sカラム(5μmの粒子、4000Åの細孔径)中に注入した。カラムを、1.9分間維持された44.5%のCH3CN/水に5分間の勾配で溶離し、ピークを280nmで検出した。コンジュゲーションのための最適な時間が、主要生成物ピークが最大であり、後で溶出するピークが最小限に抑えられ、先に溶出するピークがまだ増加していない時間として定義される。
出発材料は、1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)中で、10mg/ml(10mg/mlのIgG溶液について13.7の吸光係数を有するOD280)の506E15.CysMab.DAPA抗体であった。2.0mlの抗体を、2mlのRMPプロテインA樹脂(GE Healthcare 1-223BPO/I)に吸収させ、得られたスラリーに、0.5MのホスフェートpH8中で配合された160ulの0.5Mのシステイン(Sigma G121-03)を加え、それに、NaOH(Alfa Aesar A16037)を、13.6g/Lの比率で加えた。スラリーを、室温で30分間にわたって時折回転させ、次に、少なくとも10サイクルのろ過および添加において、50床体積の1×PBSで、ボトルトップ0.2umフィルタユニットを通した真空ろ過によって洗浄した。洗浄された樹脂を、2mlの1×PBS(50%のスラリー)中で再懸濁させ、10ulの100uMのCuCl2(Aldrich 751944)を加えて(正味250nMのCu2+)、再酸化を開始させた。抗体の再酸化を、スラリーの30ulのアリコートを除去し、RPLCによって抗体ピークを変化させることが知られている参照マレイミド(実施例3、国際公開第2015/095301号パンフレットの110頁)の20mMストック1ulを加え、1分間混合し、10秒間7,000×gで回転させ、上清を除去し、60ulのThermo IgG溶出緩衝液(Thermo Scientific 21009)を加え、10秒間14,000×gで回転させ、上清を採取し、RPLCによって生成物を以下のように分析することによって試験した:2ulの試料を、1.5ml/分で流れる29.5%のCH3CN/水(Millipore TX1280P-1、Burdick and Jackson 407-4)中の0.1%のトリフルオロ酢酸に平衡化された、加熱された(80℃)4.6×50mm Agilent PLRP-Sカラム(5μmの粒子、4000Åの細孔径)中に注入した。カラムを、1.9分間維持された44.5%のCH3CN/水への5分間の勾配で溶離し、ピークを280nmで検出した。コンジュゲーションのための最適な時間が、主要生成物ピークが最大であり、後で溶出するピークが最小限に抑えられ、先に溶出するピークがまだ増加していない時間として定義される。
出発材料は、1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)中で、9mg/ml(10mg/mlのIgG溶液について13.7の吸光係数を有するOD280)の674J13.CysMab(WT Fc)抗体であった。57.6mlの抗体に、200mMになるまでDTT(Invitrogen 15508-013)を加え、溶液を、75分間インキュベートして、Abを強く還元させた。次に、還元されたAbを、製造業者にしたがって、2.5mlの濃縮物を充填し、3.5mlの1×PBSで溶離しながら、1×PBSに平衡化されたPD-10緩衝液交換カラム(GE Healthcare 17-0851-01)に適用した。次に、PD10からの溶出液をプールして、新鮮なPD10カラムに再度適用して、DTTをより完全に除去した。別個の実験において、カラムが1回のみ使用される場合、PD10カラムが、サイズ排除機構のみを通して見られるより、DTTの除去により有効であることに留意されたい。
出発材料は、1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)中で、31.7mg/ml(10mg/mlのIgG溶液について13.7の吸光係数を有するOD280)の674J13.CysMab.DAR4.DAPA抗体であった。9.5mlの抗体を、30.1mlのRMPプロテインA樹脂(GE Healthcare 1-223BPO/I)に吸収させ、得られたスラリーに、1800mgのDTT(Invitrogen 15508-013)を加えて、Ab(正味200mMのDTT)を強く還元させた。スラリーを、室温で20分間回転させ、次に、少なくとも10サイクルのろ過および添加において、50床体積の1×PBSで、ボトルトップ0.2umフィルタユニットを通した真空ろ過によって洗浄した。洗浄された樹脂を、2mlの1×PBS中で再懸濁させ、室温で回転させ-銅(これにより、再酸化が過度に加速された)を加えなかった。抗体の再酸化を、スラリーの30ulのアリコートを除去し、RPLCによって抗体ピークを変化させることが知られている参照マレイミド(実施例3、国際公開第2015/095301号パンフレットの110頁)の20mMストック1ulを加え、1分間混合し、10秒間7,000×gで回転させ、上清を除去し、60ulのThermo IgG溶出緩衝液(Thermo Scientific 21009)を加え、10秒間14,000×gで回転させ、上清を採取し、RPLCによって生成物を以下のように分析することによって試験した:2ulの試料を、1.5ml/分で流れる29.5%のCH3CN/水(Millipore TX1280P-1、Burdick and Jackson 407-4)中の0.1%のトリフルオロ酢酸に平衡化された、加熱された(80℃)4.6×50mm Agilent PLRP-Sカラム(5μmの粒子、4000Åの細孔径)中に注入した。カラムを、1.9分間維持された44.5%のCH3CN/水に5分間の勾配で溶離し、ピークを280nmで検出した。コンジュゲーションのための最適な時間が、主要生成物ピークが最大であり、後で溶出するピークが最小限に抑えられ、先に溶出するピークがまだ増加していない時間として定義される。
出発材料は、1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)中で16.7mg/ml(10mg/mlのIgG溶液について13.7の吸光係数を有するOD280)の121G12.CysMab.DAPA抗体であった。3.6mlの抗体を、6mlのRMPプロテインA樹脂(GE Healthcare 1-223BPO/I)に吸収させ、得られたスラリーを、室温で125分間回転させ、次に、0.5MのホスフェートpH8中で配合された544ulの0.5Mのシステイン(Sigma G121-03)を加え、それに、NaOH(Alfa Aesar A16037)を、13.6g/Lの比率で加えた。スラリーを、室温で60分間にわたって時折回転させ、次に、少なくとも10サイクルのろ過および添加において、50床体積の1×PBSで、ボトルトップ0.2umフィルタユニットを通した真空ろ過によって洗浄した。洗浄された樹脂を、2mlの1×PBS(50%のスラリー)中で再懸濁させ、16ulの100uMのCuCl2(Aldrich 751944)を加えて(正味250nMのCu2+)、再酸化を開始させた。抗体の再酸化を、スラリーの30ulのアリコートを除去し、RPLCによって抗体ピークを変化させることが知られているAURIX1の20mMストック1ulを加え、1分間混合し、10秒間7,000×gで回転させ、上清を除去し、60ulのThermo IgG溶出緩衝液(Thermo Scientific 21009)を加え、10秒間14,000×gで回転させ、上清を採取し、RPLCによって生成物を以下のように分析することによって試験した:2ulの試料を、1.5ml/分で流れる29.5%のCH3CN/水(Millipore TX1280P-1、Burdick and Jackson 407-4)中の0.1%のトリフルオロ酢酸に平衡化された、加熱された(80℃)4.6×50mm Agilent PLRP-Sカラム(5μmの粒子、4000Åの細孔径)中に注入した。カラムを、1.9分間維持された44.5%のCH3CN/水に5分間の勾配で溶離し、ピークを280nmで検出した。コンジュゲーションのための最適な時間が、主要生成物ピークが最大であり、後で溶出するピークが最小限に抑えられ、先に溶出するピークがまだ増加していない時間として定義される。
出発材料は、1×リン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)中で、12.5mg/ml(10mg/mlのIgG溶液について13.7の吸光係数を有するOD280)の121G12.CysMab(Fc WT)抗体であった。4.8mlの抗体を、6mlのRMPプロテインA樹脂(GE Healthcare 1-223BPO/I)に吸収させ、得られたスラリーを、室温で125分間回転させ、次に、0.5MのホスフェートpH8中で配合された592ulの0.5Mのシステイン(Sigma G121-03)を加え、それに、NaOH(Alfa Aesar A16037)を、13.6g/Lの比率で加えた。スラリーを、室温で60分間にわたって時折回転させ、次に、少なくとも10サイクルのろ過および添加において、50床体積の1×PBSで、ボトルトップ0.2umフィルタユニットを通した真空ろ過によって洗浄した。洗浄された樹脂を、2mlの1×PBS(50%のスラリー)中で再懸濁させ、16ulの100uMのCuCl2(Aldrich 751944)を加えて(正味250nMのCu2+)、再酸化を開始させた。抗体の再酸化を、スラリーの30ulのアリコートを除去し、RPLCによって抗体ピークを変化させることが知られているAURIX1の20mMストック1ulを加え、1分間混合し、10秒間7,000×gで回転させ、上清を除去し、60ulのThermo IgG溶出緩衝液(Thermo Scientific 21009)を加え、10秒間14,000×gで回転させ、上清を採取し、RPLCによって生成物を以下のように分析することによって試験した:2ulの試料を、1.5ml/分で流れる29.5%のCH3CN/水(Millipore TX1280P-1、Burdick and Jackson 407-4)中の0.1%のトリフルオロ酢酸に平衡化された、加熱された(80℃)4.6×50mm Agilent PLRP-Sカラム(5μmの粒子、4000Åの細孔径)中に注入した。カラムを、1.9分間維持された44.5%のCH3CN/水に5分間の勾配で溶離し、ピークを280nmで検出した。コンジュゲーションのための最適な時間が、主要生成物ピークが最大であり、後で溶出するピークが最小限に抑えられ、先に溶出するピークがまだ増加していない時間として定義される。
実施例4Aに記載される方法も、他のシステイン操作抗体とのMPET.DM4コンジュゲートを生成するのに使用される。
抗体薬物コンジュゲート(ADC)を、様々な機能的および分析方法によって特性評価した。ADCは、FACSによって評価した際に、細胞上の標的CCR7タンパク質への結合を保持していた。全てのADCについて、FACS結合アッセイにおける幾何平均蛍光強度は、非コンジュゲート抗体についての値の20%以内であった。分析SECによって、ADCが、所望の分子量で95%超の材料であることが示され;これが初期の反応生成物について観察されなかった場合、分取SECの使用が、必要な仕様を達成した。様々なDAR種の存在度を合計し、各DAR種における薬物分子の数(例えば、単一のDAR2イオンを2と計数し、単一のDAR1イオンを1と計数する)によって重み付けして、脱グリコシル化された還元抗体試料のLCMSによって、薬物抗体比(DAR)を評価した。2つのシステイン突然変異を含む定常領域を含むコンジュゲートは、少なくともDAR3.4またはDAR3.4超であり、最も一般的に、DAR3.8またはDAR3.8超であった。これは、報告されるコンジュゲートにわたって一致していた。
上記で、本発明者らは、全ての3つの抗CCR7抗体のフルオロフォアコンジュゲート形態が、一連の細胞株にわたって細胞の低pH部分において、CCR7を内在化し、コンジュゲートされたフルオロフォアを有効に蓄積することができることを示した。本明細書において、本発明者らは、コンジュゲート物が毒性ペイロードである状況で、細胞内にコンジュゲート物を内在化し、蓄積する抗体の能力を示す。
種にわたる正常な組織発現が、血液およびリンパ器官中のCD4+およびCD8+T細胞を含む造血系由来の細胞に限定され、これは、特に、ADCCおよびリンパ系細胞枯渇につながり得る野生型Fcフォーマットで、CCR7標的化ADCについての潜在的な安全性責任(safety liability)を示す。
様々なペイロードとの直接コンジュゲートされた抗体(ADC)の結合後の細胞傷害効果、およびCCR7(+)細胞中へのそれらの内在化を、4日間の処理後の細胞生存を評価することによって試験した。ADCの3倍希釈を、384ウェル底部白色プレートに3連で加えた(10μl/ml)。それぞれのCCR7(+)細胞を、それらの密度が懸濁細胞について1×106個/mlであり、接着細胞について80%の密集度に達するように播種した。細胞を採取し(接着細胞をAccutaseで剥離させた)、約2×104個の細胞/mlになるまで再懸濁させた。細胞を、抗体(20μl/ウェル)の上で、384ウェルプレートに加えた。プレートを、37℃および5%のCO2で4日間インキュベートした。その後、20μl/ウェルのCellTiter-Glo溶液(CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay;Promega、#G7571)を調製し、細胞に加えた。細胞生存は、発光シグナルによって決定され、発光シグナルは、Envisionリーダーを用いて、22℃および400rpmで10分間のインキュベーションの後に測定された。IC50値を、Graphpad Prismソフトウェアを用いて計算した。
DM4コンジュゲートADCは、ADC分野において十分に確立されている。本明細書において、本発明者らは、再現性よく均一な、DAR制御されるADCバッチを生じる利点を有する抗体のCysMab形態を用いて部位特異的にコンジュゲートされたMPET.DM4の生成および使用を説明し、ここで、DAR(薬物対抗体比)は約4である。非部位特異的コンジュゲートは、高いDARを有する有意な集団を含有することが多いことが記載されており、これは、疎水性の増加、ひいてはより急速なクリアランス、低いPKプロファイルおよび毒性の増加を含む、好ましくない生物物理学的特徴に関連付けられている。以下において、本発明者らは、MPET.DM4に基づく抗CCR7 ADCの様々なインビトロおよびインビボ評価を、そのsSPDB.DM4同等物との比較において示す。
非部位特異的コンジュゲーションを上回る部位特異的コンジュゲーションの別の潜在的な改善は、構造的に、必須のCSD残基の近くにあるリシン-コンジュゲーション部位の潜在的な干渉であり得る。このようなリシン部位へのペイロードコンジュゲーションは、ADCの結合親和性に影響を与えることが予測され得る。内因性リシンコンジュゲートsSPDB.DM4に対して、本明細書に記載されるCysMabコンジュゲートMPET.DM4を用いてADCの結合親和性を試験するために、結合親和性を、上述されるようにFACSによって決定した。以下の表は、いくつかの代表的な親和性データをまとめており、このデータは、MPET.DM4 ADCに対するsSPDB.DM4 ADCの結合親和性の軽度の低下を示す。
ADC 121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4および121G12.DAPA.sSPDB.DM4(DAR3.9)の細胞傷害効果を、上述されるようにインビトロ生存アッセイにおいて評価した。以下の表は、sSPDB.DM4と比較したMPET.DM4コンジュゲートの同様のわずかに改善した活性を示す。これは、より良好な保存された親和性または他の因子の結果であり得る。
インビボでの121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4および121G12.DAPA.sSPDB.DM4の標的化された抗腫瘍活性を実証するために、各マウスの右脇腹への3×106個の細胞の皮下注射によって、雌SCID-ベージュマウスにおいて、KE97異種移植モデルを確立した。腫瘍が約135mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に応じて無作為に処理群(群当たりn=8)に分けた。マウスに、0.5、2もしくは5mg/kgの最終用量の121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4(DAR4)、0.5、2もしくは5mg/kgの121G12.DAPA.sSPDB.DM4(DAR3.9)、または5mg/kgの非特異的アイソタイプ対照IgG1.CysMab.DAPA.MPET.DM4のいずれかの静脈内(IV)処理を与えた。全ての用量を、個々のマウス体重に合わせて調整した。
より高いバーのインビボモデルを、KE97多発性骨髄腫細胞株を用いて設定して、第1の投与時により大きい開始腫瘍体積を有する腫瘍における121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4 121G12.DAPA.sSPDB.DM4(DAR3.9)の有効性を比較して、様々な切断性リンカーの抗腫瘍有効性をさらに区別した。各マウスの右脇腹への3×106個の細胞の皮下注射によって、雌SCID-ベージュマウスにおいて、KE97異種移植モデルを確立した。腫瘍が約450mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に応じて無作為に2つの処理群(n=8)に分けた。マウスに、2mg/kgの121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4または121G12.DAPA.sSPDB.DM4のいずれかの静脈内(IV)処理を与えた。
121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4の抗腫瘍活性を、CCR7発現HLUX1934原発性非小細胞肺癌異種移植モデルにおいて評価した。雌無胸腺ヌードマウスに、各マウスの右脇腹に腫瘍断片を皮下移植した。腫瘍が約100mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に応じて無作為に処理群(n=8)に分けた。マウスに、10mg/kgの121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4(DAR4)、または10mg/kgの非特異的アイソタイプ対照IgG1.CysMab.DAPA.MPET.DM4のいずれかの静脈内(IV)処理を与えた。2週間後に、各抗体の第2の用量を送達した。全ての用量を、個々のマウス体重に合わせて調整した。
インビボでの684E12.SMCC.DM1の標的化された抗腫瘍活性を実証するために、各マウスの右脇腹への3×106個の細胞の皮下注射によって、雌SCID-ベージュマウスにおいて、KE97異種移植モデルを確立した。腫瘍が約200mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に応じて無作為に処理群(群当たりn=8)に分けた。マウスに、2もしくは6mg/kgの最終用量の親684E12.SMCC.DM1(DAR2.6)または6mg/kgの非特異的アイソタイプ対照IgG1.SMCC.DM1のいずれかの静脈内(IV)処理を与えた。全ての用量を、個々のマウス体重に合わせて調整した。
121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4による処理後のリン酸化ヒストンH3マーカー陽性腫瘍細胞の蓄積を用いて、インビボでのG2/M停止を誘導する抗CCR7 ADCの能力を評価した。
この実施例は、細胞培養物からCCR7抗体121G12.CysMab.DAPAを製造するための方法を説明し、ここで、Abは、Abをコードするベクターから発現される。Abが細胞培養物において発現されたら、Abを、以下のように細胞培養物から精製する:
121G12.CysMab.DAPA抗体薬物原料中間体の精製方法の第1の工程は、インライン深層ろ過、続いて0.2μmろ過による細胞除去からなる。
ABC-DLBCLモデルにおけるインビボでの121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4の標的化された抗腫瘍活性を実証するために、各マウスの右脇腹への10×106個の細胞の皮下注射によって、雌NSGマウスにおいて、OCI-LY3異種移植モデルを確立した。腫瘍が約140mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に応じて無作為に処理群(群当たりn=6)に分けた。試験の1日目および15日目に、マウスに、0.5、1もしくは2mg/kgの最終用量の121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4(DAR4)または2mg/kgの非特異的アイソタイプ対照hIgG1.CysMab.DAPA.MPET.DM4のいずれかの静脈内(IV)処理を与えた。全ての用量を、個々のマウス体重に合わせて調整した。試験される全ての試験薬剤は、忍容性が認められ、毒性の明らかな臨床症状または体重減少は、処理群のいずれにおいても観察されなかった(表26)。
GCB-DLBCLモデルにおけるインビボでの121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4の標的化された抗腫瘍活性を実証するために、各マウスの右脇腹への3×106個の細胞の皮下注射によって、雌Scid-bgマウスにおいて、Toledo異種移植モデルを確立した。腫瘍が約100mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に応じて無作為に処理群(群当たりn=4)に分けた。試験の1日目および15日目に、マウスに、2もしくは5mg/kgの最終用量の121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4(DAR4)または5mg/kgの非特異的アイソタイプ対照hIgG1.CysMab.DAPA.MPET.DM4のいずれかの静脈内(IV)処理を与えた。全ての用量を、個々のマウス体重に合わせて調整した。試験される全ての試験薬剤は、忍容性が認められ、毒性の明らかな臨床症状または体重減少は、処理群のいずれにおいても観察されなかった(表27)。
CCR7陽性ALCLモデルにおけるインビボでの121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4の標的化された抗腫瘍活性を実証するために、各マウスの右脇腹への3×106個の細胞の皮下注射によって、雌Scid-bgマウスにおいて、DEL異種移植モデルを確立した。腫瘍が約100mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に応じて無作為に処理群(群当たりn=4)に分けた。試験の1日目および15日目に、マウスに、2mg/kgの最終用量の121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4(DAR4)または2mg/kgの非特異的アイソタイプ対照アイソタイプ.MPET.DM4のいずれかの静脈内(IV)処理を与えた。全ての用量を、個々のマウス体重に合わせて調整した。
121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4の抗腫瘍活性を、CCR7発現HLUX1787原発性非小細胞肺癌異種移植モデルにおいて評価した。雌NSGマウスに、各マウスの右脇腹に腫瘍断片を皮下移植した。腫瘍が約150mm3に達したら、マウスを、腫瘍体積に応じて無作為に処理群(群当たりn=6)に分けた。1日目に、マウスに、0.5、2または5mg/k121G12.CysMab.DAPA.MPET.DM4(DAR4)のいずれかの静脈内(IV)処理を与え、2週間後の15日目に、第2の用量を送達した。全ての用量を、個々のマウス体重に合わせて調整した。
本発明は次の実施態様を含む。
[1]
ヒトCCR7タンパク質に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、同じアイソタイプの野生型抗体と比較して、低下されたエフェクター機能を有するかまたは有意なエフェクター機能を有さない抗体またはその抗原結合フラグメント。
[2]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、抗体依存性細胞介在性細胞毒性(ADCC)活性の低下したレベルを有するか、または有意なレベルを有さない、上記[1]に記載の抗体。
[3]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、サイレンシングされたFc領域を含む、上記[1]または[2]に記載の抗体。
[4]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、D265A;P329A;P329G;N297A;D265AおよびP329A;D265AおよびN297A;L234およびL235A;P329A、L234AおよびL235A;およびP329G、L234AおよびL235Aから選択されるFc領域における突然変異を含む、上記[3]に記載の抗体。
[5]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、有意な細胞殺滅活性を有さない、上記[1]~[4]のいずれかに記載の抗体。
[6]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、より低いレベルのCCR7を発現する細胞より高いレベルのCCR7を発現する細胞により高い親和性で結合する、上記[1]~[5]のいずれかに記載の抗体。
[7]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、より低いレベルのCCR7を発現する正常細胞より高いレベルのCCR7を発現する癌細胞により高い親和性で結合する、上記[6]に記載の抗体。
[8]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CCR7を発現する正常な造血細胞を実質的に枯渇させない、上記[1]~[7]のいずれかに記載の抗体。
[9]
a.配列番号1のHCDR1(重鎖相補性決定領域1)、配列番号2のHCDR2(重鎖相補性決定領域2)、および配列番号3のHCDR3(重鎖相補性決定領域3)を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号17のLCDR1(軽鎖相補性決定領域1)、配列番号18のLCDR2(軽鎖相補性決定領域2)、および配列番号19のLCDR3(軽鎖相補性決定領域3)を含む軽鎖可変領域;
b.配列番号4のHCDR1、配列番号5のHCDR2、および配列番号6のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号20のLCDR1、配列番号21のLCDR2、および配列番号22のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
c.配列番号7のHCDR1、配列番号8のHCDR2、および配列番号9のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号23のLCDR1、配列番号24のLCDR2、および配列番号25のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
d.配列番号10のHCDR1、配列番号11のHCDR2、および配列番号12のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号26のLCDR1、配列番号27のLCDR2、および配列番号28のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
e.配列番号33のHCDR1、配列番号34のHCDR2、および配列番号35のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号49のLCDR1、配列番号50のLCDR2、および配列番号51のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
f.配列番号36のHCDR1、配列番号37のHCDR2、および配列番号38のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号52のLCDR1、配列番号53のLCDR2、および配列番号54のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
g.配列番号39のHCDR1、配列番号40のHCDR2、および配列番号41のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号55のLCDR1、配列番号56のLCDR2、および配列番号57のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
h.配列番号42のHCDR1、配列番号43のHCDR2、および配列番号44のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号58のLCDR1、配列番号59のLCDR2、および配列番号60のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
i.配列番号65のHCDR1、配列番号66のHCDR2、および配列番号67のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号81のLCDR1、配列番号82のLCDR2、および配列番号83のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
j.配列番号68のHCDR1、配列番号69のHCDR2、および配列番号70のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号84のLCDR1、配列番号85のLCDR2、および配列番号86のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
k.配列番号71のHCDR1、配列番号72のHCDR2、および配列番号73のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号87のLCDR1、配列番号88のLCDR2、および配列番号89のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
l.配列番号74のHCDR1、配列番号75のHCDR2、および配列番号76のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号90のLCDR1、配列番号91のLCDR2、および配列番号92のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
m.配列番号596のHCDR1、配列番号597のHCDR2、および配列番号598のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号612のLCDR1、配列番号613のLCDR2、および配列番号614のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
n.配列番号599のHCDR1、配列番号600のHCDR2、および配列番号601のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号615のLCDR1、配列番号616のLCDR2、および配列番号617のLCDR3を含む軽鎖可変領域;
o.配列番号602のHCDR1、配列番号603のHCDR2、および配列番号604のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号618のLCDR1、配列番号619のLCDR2、および配列番号620のLCDR3を含む軽鎖可変領域;または
p.配列番号605のHCDR1、配列番号606のHCDR2、および配列番号607のHCDR3を含む重鎖可変領域;ならびに配列番号621のLCDR1、配列番号622のLCDR2、および配列番号623のLCDR3を含む軽鎖可変領域
を含む、CCR7に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
[10]
a.配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
b.配列番号45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号61のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
c.配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);または
d.配列番号608のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号624のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、CCR7に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
[11]
a.配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖;
b.配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖;
c.配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
d.配列番号610のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号626のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、CCR7に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。
[12]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、1つまたは複数のシステイン置換を含む、上記[1]~[11]のいずれかに記載の抗体。
[13]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの前記重鎖のS152C、S375C、またはS152CおよびS375Cの両方から選択される1つまたは複数のシステイン置換を含み、ここで、位置が、EU体系にしたがって番号付けされる、上記[12]に記載の抗体。
[14]
前記抗体が、モノクローナル抗体である、上記[1]~[13]のいずれかに記載の抗体。
[15]
式
Ab-(L-(D) m ) n
(式中、
Abが、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合抗原結合フラグメントであり;
Lがリンカーであり;
Dが薬物部分であり;
mが、1~8の整数であり;
nが、1~12の整数である)
またはその薬学的に許容できる塩を含む抗体薬物コンジュゲート。
[16]
前記mが1である、上記[15]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[17]
前記nが、約3~約4である、上記[15]または[16]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[18]
前記リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカー、およびジカルボン酸に基づくリンカーからなる群から選択される、上記[15]~[17]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
[19]
前記リンカーが、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)-2-スルホ-ブタノエート(スルホ-SPDB)、N-スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、N-スクシンイミジル(4-ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、マレイミドPEG NHS、N-スクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N-スルホスクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホ-SMCC)、および2,5-ジオキソピロリジン-1-イル17-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-5,8,11,14-テトラオキソ-4,7,10,13-テトラアザヘプタデカン-1-オエート(CX1-1)からなる群から選択される架橋試薬に由来する、上記[18]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[20]
前記リンカーが、下式(IIA):
(式中、 * が、前記抗体におけるチオール官能基に結合され、 ** が、薬物部分のチオール官能基に結合され;ここで:
L 1 が、C 1~6 アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L 2 が、C 1~6 アルキレンであるか、または-(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 -CH 2 -であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
で表される、上記[18]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[21]
前記リンカーが、下式:
(式中、yが、1~11であり; * が、前記抗体におけるチオール官能基に結合され、 ** が、前記薬物部分のチオール官能基に結合される)
で表される、上記[20]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[22]
前記薬物部分が、V-ATPase阻害剤、プロアポトーシス剤、Bcl2阻害剤、MCL1阻害剤、HSP90阻害剤、IAP阻害剤、mTor阻害剤、微小管安定化剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン、ドラスタチン、メイタンシノイド、MetAP(メチオニンアミノペプチダーゼ)、オーリスタチン、アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、RNAポリメラーゼ阻害剤、タンパク質CRM1の核輸送の阻害剤、DPPIV阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、CDK2阻害剤、CDK9阻害剤、キネシン阻害剤、HDAC阻害剤、DNA損傷剤、DNAアルキル化剤、DNA挿入剤、DNA小溝結合剤およびDHFR阻害剤からなる群から選択される、上記[15]~[21]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
[23]
前記細胞毒性剤が、メイタンシノイドである、上記[22]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[24]
前記メイタンシノイドが、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(3-メルカプト-l-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM3)またはN(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)である、上記[23]に記載の抗体薬物コンジュゲート。
[25]
下式(VIII):
(式中、L 1 が、C 1~6 アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L 2 が、C 1~6 アルキレンであるか、または-(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 -CH 2 -であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;ここで、nが、約3~約4である);またはその薬学的に許容できる塩を有する、上記[15]~[24]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート。
[26]
下式:
(式中、nが、約3~約4であり、Abが、配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である);またはその薬学的に許容できる塩を有する抗体薬物コンジュゲート。
[27]
上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体、またはその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
[28]
上記[15]~[26]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
[29]
癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行う方法であって、上記[15]~[26]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記[27]もしくは[28]に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含み、前記癌がCCR7を発現する方法。
[30]
前記抗体薬物コンジュゲートまたは医薬組成物が、1つまたは複数のさらなる治療化合物と組み合わせて前記患者に投与される、上記[29]に記載の方法。
[31]
前記1つまたは複数のさらなる治療化合物が、標準治療化学療法剤、共刺激分子、またはチェックポイント阻害剤から選択される、上記[30]に記載の方法。
[32]
前記共刺激分子が、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、STING、またはCD83リガンドのアゴニストから選択される、上記[31]に記載の方法。
[33]
前記チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4および/またはTGFRβの阻害剤から選択される、上記[31]に記載の方法。
[34]
薬剤として使用するための、上記[15]~[26]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記[27]もしくは[28]に記載の医薬組成物。
[35]
CCR7発現癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、上記[15]~[26]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記[27]もしくは[28]に記載の医薬組成物。
[36]
CCR7発現癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行うための、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、または上記[15]~[26]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記[27]もしくは[28]に記載の医薬組成物の使用。
[37]
薬剤の製造における、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、または上記[15]~[26]のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記[27]もしくは[28]に記載の医薬組成物の使用。
[38]
前記癌がCCR7を発現する、上記[29]~[33]のいずれかに記載の方法、上記[34]もしくは[35]に記載の抗体薬物コンジュゲート、または上記[36]もしくは[37]に記載の使用。
[39]
前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、例えば成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)および未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばマントル細胞リンパ腫(MCL)、バーキットリンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌(NPC)、食道癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、腎細胞癌、および子宮頸癌からなる群から選択される、上記[38]に記載の方法、抗体薬物コンジュゲート、または使用。
[40]
前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、例えば成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)および未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばマントル細胞リンパ腫(MCL)、バーキットリンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、上記[39]に記載の方法、抗体薬物コンジュゲート、または使用。
[41]
上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードする核酸。
[42]
前記核酸が、配列番号14、16、30、32、46、48、62、64、78、80、94、96、481、483、497、または499のヌクレオチド配列を含む、上記[41]に記載の核酸。
[43]
上記[41]または[42]に記載の核酸を含むベクター。
[44]
上記[43]に記載のベクター、または上記[41]もしくは[42]に記載の核酸を含む宿主細胞。
[45]
抗体または抗原結合フラグメントを製造するための方法であって、上記[44]に記載の宿主細胞を培養し、細胞培養物から前記抗体を回収することを含む方法。
[46]
細胞培養物から前記抗体を回収することが、
a)細胞を除去し、前記培養物をろ過する工程と;
b)アフィニティークロマトグラフィーによって、前記培養物を精製する工程と;
c)pHを3.4~3.6に調整し、次に、pHを5.8~6.2に再調整することによって前記培養物中のあらゆるウイルスを不活化し、前記培養物をろ過する工程と;
d)カチオン交換クロマトグラフィーによって前記培養物を精製し、前記培養物のオンカラム還元を行う工程と;
e)前記培養物におけるアニオン交換クロマトグラフィーを行う工程と;
f)ナノろ過によってウイルスを除去する工程と;
g)前記抗体を含有する前記培養物をろ過する工程と;
h)精製された抗体を得る工程と
を含む、上記[45]に記載の方法。
[47]
抗CCR7抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
(a)下式:
(式中:
前記薬物部分が、DM1、DM3またはDM4であり、前記薬物部分が、そのチオール官能基を介して前記リンカーに結合され;
L 1 が、C 1~6 アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L 2 が、C 1~6 アルキレンであるか、または-(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 -CH 2 -であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
のリンカー-薬物部分を予め形成することと;
(b)前記リンカー-薬物部分を、上記[46]に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
[48]
(b)下式:
のリンカー-薬物部分を予め形成することと、
(b)前記リンカー-薬物部分を、上記[46]に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む、上記[47]に記載の方法。
[49]
抗CCR7抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
(a)下式:
(式中:
前記薬物部分が、DM1、DM3またはDM4であり、前記薬物部分が、そのチオール官能基を介して前記リンカーに結合され;
L 1 が、C 1~6 アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L 2 が、C 1~6 アルキレンであるか、または-(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 -CH 2 -であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
のリンカー-薬物部分を予め形成することと;
(b)前記リンカー-薬物部分を、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
[50]
抗CCR7抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
(a)下式:
のリンカー-薬物部分を予め形成することと、
(b)前記リンカー-薬物部分を、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
[51]
前記リンカー-薬物部分を予め形成する工程が、
c)薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
と反応させて;
を形成することと;
d)前記形成された
を、
と反応させて;
前記リンカー-薬物部分:
(式中:
L 1 が、C 1~6 アルキレンであり、ここで、前記メチレン基の1つが、酸素で置換されてもよく;
L 2 が、C 1~6 アルキレンであるか、または-(CH 2 CH 2 O) y -CH 2 -CH 2 -であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、前記アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;
RG1およびRG2が、基Xを形成する2つの反応性基である)
を形成することとを含む、上記[47]または[49]に記載の方法。
[52]
前記リンカー-薬物部分を予め形成する工程が、
e)前記薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
と反応させて;
を形成することと;
f)前記形成された
を、
と反応させて;
前記リンカー-薬物部分:
を形成することとを含む、上記[48]または[50]に記載の方法。
[53]
UV分光光度計で測定される、約3~約4の平均DARを有する、上記[47]~[52]のいずれかにしたがって作製される抗体薬物コンジュゲート。
[54]
抗CCR7抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
(a)SMCCまたはMPETを、薬物部分DM-1またはDM-4に化学的に結合して、リンカー-薬物を形成することと;
(b)前記リンカー-薬物を、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体にコンジュゲートすることと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。
[55]
UV分光光度計で測定される、約3~約4の平均DARを有する、上記[54]にしたがって作製される抗体薬物コンジュゲート。
[56]
上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む診断試薬。
[57]
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、放射性標識、フルオロフォア、発色団、イメージング剤、または金属イオンで標識される、上記[56]に記載の診断試薬。
Claims (55)
- a.配列番号13のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
b.配列番号45のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号61のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);
c.配列番号77のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号93のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL);または
d.配列番号608のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、および配列番号624のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む、CCR7に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。 - a.配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号31のアミノ酸配列を含む軽鎖;
b.配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖;
c.配列番号79のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号95のアミノ酸配列を含む軽鎖;または
d.配列番号610のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号626のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、CCR7に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、サイレンシングされたFc領域を含む、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、より低いレベルのCCR7を発現する細胞より高いレベルのCCR7を発現する細胞により高い親和性で結合する、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、より低いレベルのCCR7を発現する正常細胞より高いレベルのCCR7を発現する癌細胞により高い親和性で結合する、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、CCR7を発現する正常な造血細胞を枯渇させない、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 式
Ab-(L-(D)m)n
(式中、
Abが、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであり;
Lがリンカーであり;
Dが薬物部分であり;
mが、1~8の整数であり;
nが、1~12の整数である)
またはその薬学的に許容できる塩を含む抗体薬物コンジュゲート。 - 前記mが1である、請求項8に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記nが、3~4である、請求項8または9に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーが、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカー、およびジカルボン酸に基づくリンカーからなる群から選択される、請求項8~10のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーが、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ペンタノエート(SPP)、N-スクシンイミジル4-(2-ピリジルジチオ)ブタノエート(SPDB)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)-2-スルホ-ブタノエート(スルホ-SPDB)、N-スクシンイミジルヨードアセテート(SIA)、N-スクシンイミジル(4-ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、マレイミドPEG NHS、N-スクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC)、N-スルホスクシンイミジル4-(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(スルホ-SMCC)、および2,5-ジオキソピロリジン-1-イル17-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-5,8,11,14-テトラオキソ-4,7,10,13-テトラアザヘプタデカン-1-オエート(CX1-1)からなる群から選択される架橋試薬に由来する、請求項11に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記リンカーが、下式(IIA):
(式中、*が、前記抗体におけるチオール官能基に結合し、**が、薬物部分のチオール官能基に結合し;ここで:
L1が、メチレン基の1つが酸素で置換されてもよいC 1~6 アルキレンであり;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
で表される、請求項11に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - 前記リンカーが、下式:
(式中、yが、1~11であり;*が、前記抗体におけるチオール官能基に結合し、**が、前記薬物部分のチオール官能基に結合する)
で表される、請求項13に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - 前記薬物部分が、V-ATPase阻害剤、プロアポトーシス剤、Bcl2阻害剤、MCL1阻害剤、HSP90阻害剤、IAP阻害剤、mTor阻害剤、微小管安定化剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン、ドラスタチン、メイタンシノイド、MetAP(メチオニンアミノペプチダーゼ)、オーリスタチン、アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、RNAポリメラーゼ阻害剤、タンパク質CRM1の核輸送の阻害剤、DPPIV阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル転移反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、CDK2阻害剤、CDK9阻害剤、キネシン阻害剤、HDAC阻害剤、DNA損傷剤、DNAアルキル化剤、DNA挿入剤、DNA小溝結合剤およびDHFR阻害剤からなる群から選択される、請求項8~14のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記薬物部分が、メイタンシノイドである、請求項15に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 前記メイタンシノイドが、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(3-メルカプト-l-オキソプロピル)-メイタンシン(DM1)、N(2’)-デアセチル-N(2’)-(4-メルカプト-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM3)またはN(2’)-デアセチル-N2-(4-メルカプト-4-メチル-1-オキソペンチル)-メイタンシン(DM4)である、請求項16に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 下式(VIII):
(式中、L1が、メチレン基の1つが酸素で置換されてもよいC 1~6 アルキレンであり;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;ここで、nが、3~4である)で表されるか;またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項8~17のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。 - 下式:
(式中、nが、3~4であり、Abが、配列番号47のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号63のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体である)で表されるか;またはその薬学的に許容できる塩を有する、抗体薬物コンジュゲート。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体、またはその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 請求項8~19のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
- 癌の治療または予防のための医薬組成物であって、前記癌がCCR7を発現する、請求項20または21に記載の医薬組成物。
- 1つまたは複数のさらなる治療化合物と組み合わせて患者に投与される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数のさらなる治療化合物が、標準治療化学療法剤、共刺激分子、またはチェックポイント阻害剤から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記共刺激分子が、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3、STING、またはCD83リガンドのアゴニストから選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4および/またはTGFRβの阻害剤から選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
- 癌の治療または予防のための薬剤として使用するための、請求項8~19のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項20もしくは21に記載の医薬組成物。
- CCR7発現癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、請求項8~19のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項20もしくは21に記載の医薬組成物。
- CCR7発現癌の治療または予防を、それを必要とする患者において行うのに使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌(NPC)、食道癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、腎細胞癌、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項23~28のいずれか一項に記載の医薬組成物もしくは抗体薬物コンジュゲート又は請求項29に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
- 前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項30に記載の医薬組成物、抗体薬物コンジュゲート又は抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
- 末梢性T細胞リンパ腫が、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)又は未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)である、請求項30又は31に記載の医薬組成物、抗体薬物コンジュゲート又は抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
- 非ホジキンリンパ腫が、マントル細胞リンパ腫(MCL)、バーキットリンパ腫またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項30又は31に記載の医薬組成物、抗体薬物コンジュゲート又は抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
- 癌の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、または請求項8~19のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、または請求項20~26のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、胃癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、鼻咽頭癌(NPC)、食道癌、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳癌、腎細胞癌、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項34に記載の使用。
- 前記癌が、慢性リンパ球性白血病(CLL)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項34に記載の使用。
- 末梢性T細胞リンパ腫が、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)又は未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)である、請求項35又は36に記載の使用。
- 非ホジキンリンパ腫が、マントル細胞リンパ腫(MCL)、バーキットリンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項35又は36に記載の使用。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードする核酸。
- 前記核酸が、配列番号14、16、30、32、46、48、62、64、78、80、94、または96のヌクレオチド配列を含む、請求項39に記載の核酸。
- 請求項39または40に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項41に記載のベクター、または請求項39もしくは40に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 抗体または抗原結合フラグメントを製造するための方法であって、請求項42に記載の宿主細胞を培養し、細胞培養物から前記抗体を回収することを含む方法。
- 細胞培養物から前記抗体を回収することが、
a)細胞を除去し、前記培養物をろ過する工程と;
b)アフィニティークロマトグラフィーによって、前記培養物を精製する工程と;
c)pHを3.4~3.6に調整し、次に、pHを5.8~6.2に再調整することによって前記培養物中のあらゆるウイルスを不活化し、前記培養物をろ過する工程と;
d)カチオン交換クロマトグラフィーによって前記培養物を精製し、前記培養物のオンカラム還元を行う工程と;
e)前記培養物におけるアニオン交換クロマトグラフィーを行う工程と;
f)ナノろ過によってウイルスを除去する工程と;
g)前記抗体を含有する前記培養物をろ過する工程と;
h)精製された抗体を得る工程と
を含む、請求項43に記載の方法。 - 抗CCR7抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
(a)下式:
(式中:
前記薬物部分が、DM1、DM3またはDM4であり、前記薬物部分が、そのチオール官能基を介してリンカーに結合し;
L1が、メチレン基の1つが酸素で置換されてもよいC 1~6 アルキレンであり;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
のリンカー-薬物部分を予め形成することと;
(b)前記リンカー-薬物部分を、請求項44に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。 - (b)下式:
のリンカー-薬物部分を予め形成することと、
(b)前記リンカー-薬物部分を、請求項44に記載の細胞培養物から回収された抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む、請求項45に記載の方法。 - 抗CCR7抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
(a)下式:
(式中:
前記薬物部分が、DM1、DM3またはDM4であり、前記薬物部分が、そのチオール官能基を介してリンカーに結合し;
L1が、メチレン基の1つが酸素で置換されてもよいC 1~6 アルキレンであり;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状である)
のリンカー-薬物部分を予め形成することと;
(b)前記リンカー-薬物部分を、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。 - 抗CCR7抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
(a)下式:
のリンカー-薬物部分を予め形成することと、
(b)前記リンカー-薬物部分を、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体にコンジュゲートして、抗体薬物コンジュゲートを製造することと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。 - 前記リンカー-薬物部分を予め形成する工程が、
a)薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
と反応させて;
を形成することと;
b)前記形成された
を、
と反応させて;
前記リンカー-薬物部分:
(式中:
L1が、メチレン基の1つが酸素で置換されてもよいC 1~6 アルキレンであり;
L2が、C1~6アルキレンであるか、または-(CH2CH2O)y-CH2-CH2-であり、ここで、yが、1~11であり;
Xが、-C(O)-NH-、-NHC(O)-またはトリアゾールであり;
ここで、前記アルキレンが、直鎖状または分枝鎖状であり;
RG1およびRG2が、基Xを形成する2つの反応性基である)
を形成することとを含む、請求項45または47に記載の方法。 - 前記リンカー-薬物部分を予め形成する工程が、
c)前記薬物部分を、そのチオール官能基を介して、
と反応させて;
を形成することと;
d)前記形成された
を、
と反応させて;
前記リンカー-薬物部分:
を形成することとを含む、請求項46または48に記載の方法。 - UV分光光度計で測定される、3~4の平均DARを有する、請求項45~50のいずれか一項にしたがって作製される抗体薬物コンジュゲート。
- 抗CCR7抗体薬物コンジュゲートを製造するための方法であって、
(a)SMCCまたはMPETを、薬物部分DM-1またはDM-4に化学的に結合して、リンカー-薬物を形成することと;
(b)前記リンカー-薬物を、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体にコンジュゲートすることと;
(c)前記抗体薬物コンジュゲートを精製することと
を含む方法。 - UV分光光度計で測定される、3~4の平均DARを有する、請求項52にしたがって作製される抗体薬物コンジュゲート。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む診断試薬。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、放射性標識、フルオロフォア、発色団、イメージング剤、または金属イオンで標識される、請求項54に記載の診断試薬。
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