ES2655877T3 - Composiciones y métodos para aumentar el crecimiento muscular - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo monoclonal terapéutico humano ActRIIB o proteína funcional que comprende una porción de unión a antígeno del mismo, que comprende una secuencia de polipéptido VH que tiene al menos un 95% de identidad de secuencia con al menos una de las SEQ ID NOs: 99-112 y una secuencia de polipéptido VL que tiene al menos un 95% de identidad de secuencia con al menos una de las SEQ ID NOs: 85-98, en donde dicho anticuerpo o proteína funcional que comprende una porción de unión a antígeno del mismo inhibe la unión de miostatina a ActRIIB.

Description

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En una realización, el anticuerpo de la invención es aquél codificado por pBW522 o pBW524 (depositados en DSMZ, Inhoffenstr. 7B, D-38124 Braunschweig, Alemania el 18 de Agosto de 2009 bajo los números de depósito DSM22873 y DSM22874, respectivamente).
Anticuerpos Homólogos
En todavía otra realización, un anticuerpo de la invención tiene secuencias de aminoácidos de cadena pesada y ligera de longitud completa; secuencias de nucleótidos de cadena pesada y ligera de longitud completa; secuencias de nucleótidos de cadena pesada y ligera de región variable; o secuencias de aminoácidos de cadena pesada y ligera de región variable, que son homólogas a las secuencias de aminoácidos y de nucleótidos de los anticuerpos descritos en la presente, y en donde los anticuerpos retienen las propiedades funcionales deseadas de los anticuerpos anti-ActRIIB de la invención.
Por ejemplo, la invención proporciona un anticuerpo anti-ActRIIB recombinante aislado (o una proteína funcional que comprende una porción de enlace de antígeno del mismo), que comprende una región variable de cadena pesada y una región variable de cadena ligera, en donde: la región variable de cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos que es cuando menos 95-99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada a partir del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 99-112; la región variable de cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos que es cuando menos el 95 %, idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada a partir del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 85-98; y el anticuerpo exhibe cuando menos una de las siguientes propiedades funcionales: (i) inhibe el enlace de miostatina in vitro o in vivo y/o (ii) disminuye la inhibición de la diferenciación muscular a través de la senda dependiente de Smad.
En un ejemplo adicional, la invención proporciona un anticuerpo anti-ActRIIB recombinante aislado (o una proteína funcional que comprende una porción de enlace de antígeno del mismo), que comprende una cadena pesada de longitud completa y una cadena ligera de longitud completa, en donde: la cadena pesada de longitud completa comprende una secuencia de aminoácidos que es cuando menos el 95 %, idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada a partir del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 146-150 y 156-160; la cadena ligera de longitud completa comprende una secuencia de aminoácidos que es cuando menos el 95 %, idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada a partir del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 141-145 y 151-155; y el anticuerpo exhibe cuando menos una de las siguientes propiedades funcionales: (i) inhibe el enlace de miostatina in vitro o in vivo y/o (ii) disminuye la inhibición de la diferenciación muscular a través de la senda dependiente de Smad. De preferencia, este anticuerpo se enlaza al dominio de enlace de ligando del ActRIIB.
En otro ejemplo, la invención proporciona un anticuerpo anti-ActRIIB recombinante aislado (o una proteína funcional que comprende una porción de enlace de antígeno del mismo), que comprende una cadena pesada de longitud completa y una cadena ligera de longitud completa, en donde: la cadena pesada de longitud completa es codificada por una secuencia de nucleótidos que consiste en las SEQ ID NOs: 166-170 y 176-180; la cadena ligera de longitud completa es codificada por una secuencia de nucleótidos que es idéntica a una secuencia de nucleótidos seleccionada a partir del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 161-165 y 171-175; y el anticuerpo exhibe cuando menos una de las siguientes propiedades funcionales: (i) inhibe el enlace de miostatina in vitro o in vivo y/o (ii) disminuye la inhibición de la diferenciación muscular a través de la senda dependiente de Smad. De preferencia, este anticuerpo se enlaza al dominio de enlace de ligando del ActRIIB.
El anticuerpo puede ser, por ejemplo, un anticuerpo humano. De preferencia, el anticuerpo es un anticuerpo de IgG1 completamente humano.
En otras realizaciones, las secuencias de aminoácidos VH y/o VL pueden ser el 95 %, idénticas a las secuencias estipuladas anteriormente. Un anticuerpo que tenga las regiones VH y VL con una alta identidad (es decir, del 95 %
o mayor) con las regiones VH y VL de la SEQ ID NOs: 99-112 y de las SEQ ID NOs: 85-98, respectivamente, se puede obtener mediante mutagénesis (por ejemplo, mutagénesis dirigida al sitio o mutagénesis mediada por PCR) de las moléculas de aminoácidos de las SEQ ID NOs: 127-140 y 113-126, respectivamente, seguido por la prueba del anticuerpo alterado codificado para determinar la función retenida (es decir, las funciones estipuladas anteriormente), utilizando los ensayos funcionales descritos en la presente.
En otras realizaciones, las secuencias de aminoácidos de cadena pesada de longitud completa y/o de cadena ligera de longitud completa pueden ser el 95 % idénticas a las secuencias estipuladas anteriormente. Un anticuerpo que tenga una cadena pesada de longitud completa y una cadena ligera de longitud completa con una alta identidad (es decir, del 95 % o mayor) con las cadenas pesadas de longitud completa de cualquiera de las SEQ ID NOs: 146-150 y 156-160, y con las cadenas ligeras de longitud completa de cualquiera de las SEQ ID NOs: 141145 y 151-155, respectivamente, se puede obtener mediante mutagénesis (por ejemplo, mutagénesis dirigida al sitio o mutagénesis mediada por reacción en cadena de la polimerasa) de las moléculas de ácido nucleico de las SEQ ID NOs: 166-170 y 176-180, y de las SEQ ID NOs: 161-165 y 171-175, respectivamente, seguido por la prueba del anticuerpo alterado codificado para determinar la función retenida (es decir, las funciones estipuladas anteriormente), utilizando los ensayos funcionales descritos en la presente.
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Andamiaje que no es anticuerpo
Las estructuras o andamiajes que no son de inmunoglobulina conocidos incluyen, pero no se limitan a, adnectinas (fibronectina) (Compound Therapeutics, Inc., Waltham, MA), anquirina (Molecular Partners AG, Zurich, Suiza), anticuerpos de dominio (Domantis, Ltd. (Cambridge, MA) y Ablynx nv (Zwijnaarde, Bélgica)), lipocalina (Anticalina) (Pieris Proteolab AG, Freising, Alemania), productos inmuno-farmacéuticos modulares pequeños (Trubion Pharmaceuticals Inc., Seattle, WA), maxicuerpos (Avidia, Inc. (Mountain View, CA)), Proteína A (Affibody AG, Suecia) y afilina (gamma-cristalina o ubiquitina) (Scil Proteins GmbH, Halle, Alemania), miméticos de epítopos de proteína (Polyphor Ltd, Allschwil, Suiza).
(i) Andamiaje de fibronectina.
Los andamiajes de fibronectina se basan de preferencia en el dominio de fibronectina tipo II (por ejemplo, el décimo módulo de la fibronectina tipo III (dominio 10 Fn3)). El dominio de fibronectina tipo III tiene 7 y 8 cadenas beta, las cuales se distribuyen entre dos hojas beta, las cuales se empacan ellas mismas unas contra otras para formar el núcleo de la proteína, y además contienen ciclos (análogos a las regiones determinantes de complementariedad) que conectan las cadenas beta unas con otras, y se exponen al solvente. Existen cuando menos tres de estos ciclos en cada orilla del emparedado de hojas beta, en donde la orilla es el límite de la proteína perpendicular a la dirección de las cadenas beta (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,818,418).
Estos andamiajes basados en fibronectina no son una inmunoglobulina, aunque el pliegue global está estrechamente relacionado con aquél del fragmento de anticuerpo funcional más pequeño, la región variable de la cadena pesada, que comprende la unidad de reconocimiento de antígeno entera en la IgG de camello y de llama. Debido a esta estructura, el anticuerpo que no es de inmunoglobulina imita las propiedades de enlace de antígeno que son similares en su naturaleza y afinidad a las de los anticuerpos. Estos andamiajes se pueden utilizar en una estrategia de selección aleatoria y mezcla de ciclos in vitro que es similar al proceso de maduración de afinidad de los anticuerpos in vivo. Estas moléculas basadas en fibronectina se pueden utilizar como andamiajes, en donde las regiones de ciclo de la molécula pueden ser reemplazadas con las regiones determinantes de complementariedad de la invención empleando técnicas de clonación convencionales.
(ii) Anquirina -Molecular Partners.
La tecnología se basa en la utilización de proteínas con módulos de repetición derivados de anquirina como andamiajes para soportar las regiones variables, las cuales se pueden utilizar para enlazarse a diferentes objetivos. El módulo de repetición de anquirina es un polipéptido de 33 aminoácidos que consiste en dos hélices-α antiparalelas y una vuelta-β. El enlace de las regiones variables se optimiza en su mayor parte mediante el uso de exhibición del ribosoma.
(iii) Maxicuerpos/Avímeros -Avidia.
Los avímeros se derivan a partir de la proteína que contiene el dominio-A natural, tal como LRP-1. Estos dominios son utilizados por la naturaleza para las interacciones de proteína-proteína, y en el ser humano, más de 250 proteínas se basan estructuralmente en los dominios-A. Los avímeros consisten en un número de diferentes monómeros de "dominio-A" (de 2 a 10) enlazados por medio de enlazadores de aminoácidos. Se pueden crear avímeros que puedan enlazarse al antígeno objetivo utilizando la metodología descrita, por ejemplo, en las Patentes Números US2004/0175756; US2005/0053973; US2005/0048512; y US2006/0008844.
(iv)
Proteína A -Affibody.
Los ligandos de afinidad Affibody® son proteínas simples pequeñas compuestas de un haz de tres hélices basado en el andamiaje de uno de los dominios de enlace de IgG de la Proteína A. La Proteína A es una proteína superficial a partir de la bacteria Staphylococcus aureus. Este dominio de andamiaje consiste en 58 aminoácidos, trece de los cuales se seleccionan aleatoriamente para generar las bibliotecas Affibody®, con un gran número de variantes de ligandos (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,831,012). Las moléculas Affibody® imitan a los anticuerpos, tienen un peso molecular de 6 kDa, comparándose con el peso molecular de los anticuerpos, que es de 150 kDa. A pesar de su pequeño tamaño, el sitio de enlace de las moléculas Affibody® es similar a aquél de un anticuerpo.
(v)
Anticalinas -Pieris.
Las Anticalinas® son productos desarrollados por la compañía Pieris ProteoLab AG. Se derivan a partir de las lipocalinas, un grupo ampliamente extendido de proteínas pequeñas y robustas que normalmente están involucradas en el transporte fisiológico o almacenamiento de los compuestos químicamente sensibles o insolubles. Existen varias lipocalinas naturales en los tejidos o líquidos corporales humanos.
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nucleicos en una forma parcialmente purificada o sustancialmente pura. Un ácido nucleico está "aislado" o "se hace sustancialmente puro" cuando se purifica de otros componentes celulares u otros contaminantes, por ejemplo, otros ácidos nucleicos o proteínas celulares, mediante técnicas convencionales, incluyendo tratamiento alcalino/SDS, formación de bandas de CsCl, cromatografía en columna, electroforesis en gel de agarosa, y otras bien conocidas en este campo. Véase F. Ausubel, y colaboradores, Editores, 1987 Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, Nueva York. Un ácido nucleico de la invención puede ser, por ejemplo, ADN o ARN, y puede o no contener secuencias intrónicas. En una realización, el ácido nucleico es una molécula de ADNc. El ácido nucleico puede estar presente en un vector, tal como un vector de exhibición de fago, o en un vector de plásmido recombinante. La invención también proporciona los vectores referidos como pBW522 y pBW524 (depositados en DSMZ, Inhoffenstr. 7B, D-38124 Braunschweig, Alemania el 18 de Agosto de 2009 bajo los números de depósito DSM22873 y DSM22874, respectivamente).
Los ácidos nucleicos de la invención se pueden obtener empleando técnicas de biología molecular convencionales. Para los anticuerpos expresados por hibridomas (por ejemplo, los hibridomas preparados a partir de ratones transgénicos que llevan genes de inmunoglobulina humana, como se describe adicionalmente más adelante), los ADNcs que codifiquen las cadenas ligera y pesada del anticuerpo hecho por el hibridoma, se pueden obtener mediante técnicas convencionales de amplificación con reacción en cadena de la polimerasa o clonación del ADNc. Para los anticuerpos obtenidos a partir de una biblioteca de genes de inmunoglobulina (por ejemplo, utilizando las técnicas de exhibición de fagos), el ácido nucleico que codifique el anticuerpo se puede recuperar a partir de diferentes clones de fagos que sean miembros de la biblioteca.
Dentro del alcance de la invención también se incluyen las secuencias de ácidos nucleicos variantes que comprenden una o más supresiones, adiciones o sustituciones. En una realización, la invención comprende una o más de las SEQ ID NOs: 113-140 o 161-180, las cuales comprenden una sustitución de nucleótido conservadora. Debido a la degeneración del código genético, un aminoácido puede ser codificado por más de un codón. Por consiguiente, es posible enmendar la secuencia de nucleótidos, mientras que la secuencia de aminoácidos traducida siga siendo la misma.
Una vez que se obtienen los fragmentos de ADN que codifican los segmentos VH y VL, estos fragmentos de ADN se pueden manipular adicionalmente mediante técnicas de ADN recombinante convencionales, por ejemplo, para convertir los genes de región variable hasta genes de cadena de anticuerpo de longitud completa, hasta genes de fragmentos Fab, o hasta un gen de scFv. En estas manipulaciones, un fragmento de ADN que codifique VL o VH se enlaza operativamente a otra molécula de ADN, o a un fragmento que codifique otra proteína, tal como una región constante de anticuerpo o un enlazador flexible. El término "operativamente enlazado", como se utiliza en este contexto, pretende significar que los dos fragmentos de ADN se unen de una manera funcional, por ejemplo, de tal manera que las secuencias de aminoácidos codificadas por los dos fragmentos de ADN permanecen dentro del marco, o de tal manera que la proteína se expresa bajo el control de un promotor deseado.
El ADN aislado que codifica la región VH se puede convertir hasta un gen de cadena pesada de longitud completa mediante el enlace operativo del ADN que codifique VH a otra molécula de ADN que codifique las regiones constantes de cadena pesada (CH1, CH2, y CH3). Las secuencias de los genes de región constante de cadena pesada humanos son conocidas en este campo (véase, por ejemplo, Kabat, E. A., y colaboradores, [supra]), y los fragmentos de ADN que abarcan estas regiones se pueden obtener mediante una amplificación convencional con reacción en cadena de la polimerasa. la región constante de cadena pesada puede ser una región constante de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM o IgD. En algunas realizaciones, la región constante de cadena pesada se selecciona entre los isotipos de IgG1. Para un gen de cadena pesada de un fragmento Fab, el ADN que codifica VH se puede enlazar operativamente a otra molécula de ADN que codifique solamente la región constante de cadena pesada CH1.
El ADN aislado que codifica la región VL se puede convertir hasta un gen de cadena ligera de longitud completa (así como hasta un gen de cadena ligera de Fab), mediante el enlace operativo del ADN que codifique VL a otra molécula de ADN que codifique la región constante de cadena ligera, CL. Las secuencias de los genes de región constante de cadena ligera humanos son conocidas en la materia (véase, por ejemplo, Kabat, E. A., y colaboradores, [supra]), y los fragmentos de ADN que abarcan estas regiones se pueden obtener mediante una amplificación convencional con reacción en cadena de la polimerasa. La región constante de cadena ligera puede ser una región constante kappa o lambda.
Con el fin de crear un gen de scFv, los fragmentos de ADN que codifican VH y VL se enlazan operativamente a otro fragmento que codifique un enlazador flexible, por ejemplo, que codifique la secuencia de aminoácidos (Gly4 -Ser)3, de tal manera que las secuencias VH y VL se puedan expresar como una proteína de una sola cadena contigua, con las regiones VL y VH unidas por el enlazador flexible (véanse, por ejemplo, Bird y colaboradores, 1988 Science 242: 423-426; Huston y colaboradores, 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 85:5879-5883; McCafferty y colaboradores, 1990 Nature 348: 552-554).
Generación de los anticuerpos monoclonales de la invención
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a 4°C. La elución ácida de las partículas de fago a partir de las huSkMC que expresan el hActRIIB se llevó a cabo mediante un paso de incubación de 10 minutos con regulador de glicina, pH de 2.2. Después de la centrifugación, el eluato se neutralizó mediante la adición de Tris no regulado. Se utilizó el sobrenadante que contenía los fagos para la infección de un cultivo de TG-1 de E. coli cultivado hasta una OD600nm de 0.6 a 0.8.
5 Después de la infección y de la subsiguiente centrifugación, los gránulos bacterianos se volvieron a suspender en el medio 2xYT, se aplicaron sobre placas de agar de LB/CAM/Glc, y se incubaron durante la noche a 37°C. A la mañana siguiente, las colonias se rasparon de las placas, y los fagos se rescataron y amplificaron principalmente como se describe (Krebs y colaboradores, 2001), con la excepción de que las células infectadas con fagos auxiliares se cultivaron a 22°C durante la noche en un medio que contenía IPTG 0.25 mM.
10 El planteamiento de paneo de más éxito que dio como resultado aglutinantes muy potentes, probó ser el paneo diferencial con las primera y tercera rondas llevadas a cabo sobre el ActRIIB/Fc biotinilado, y la segunda ronda sobre huSkMC.
Después de la secuenciación, se seleccionaron los Fabs para la expresión y la purificación, y se caracterizaron adicionalmente los más prometedores.
15 La mayoría de los anticuerpos anti-ActRIIB mostraron enlace con las células HEK293T/17 transfectadas con hActRIIB con valores EC50 en el intervalo nanomolar individual hasta de doble dígito bajo. Varios Fabs pudieron desplazar la miostatina a partir del ActRIIB/Fc en un ELISA de inhibición de enlace de miostatina, pero entre ellos, solamente el MOR08067 exhibió una inhibición completa de la actividad inducida por la miostatina en el ensayo de gen reportero (Figura 2).
20 Las afinidades resumidas de los Fabs más prometedores para el ActRIIB/Fc humano y de ratón se enlistan en la siguiente tabla (Tabla 1).
Tabla 1. Datos de afinidad del Fab anti-ActRIIB-FH para los antígenos de ActRIIB
Determinación de KD (Biacore)
Fab
ActRIIB-Fc humano KD [nM] ActRIIB-Fc de ratón KD [nM]
MOR07079
51 62
MOR08047
23 22
MOR08062
15 17
MOR08067
<0.1 <0.1
MOR08077
11 13
MOR08078
9 10
El clon de Fab MOR08067 exhibió una buena inhibición en el RGA inducido por la miostatina, así como el enlace a las células HEK293 transfectadas por el rhActRIIB. La determinación de afinidad mediante Biacore reveló valores KD para el ActRIIB/Fc humano y de ratón debajo de 100 pM. El MOR08067 y otros candidatos se seleccionaron para una optimización adicional mediante un planteamiento de clonación cruzada, mientras el MOR08067, que contenía un sitio potencial de glicosilación N-enlazado, también se sometió a un planteamiento de desglicosilación.
Optimización de anticuerpos derivados a partir de la primera maduración de afinidad
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