JP6805142B2 - Cd73に対する抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
エクト5’−ヌクレオチダーゼ(エクト5’NT、EC 3.1.3.5)としても知られる表面抗原分類73(CD73)は、大部分の組織に見られるが、特に内皮細胞および造血細胞のサブセットで発現される、グリコシル−ホスファチジルイノシトール(GPI)結合細胞表面酵素である(Resta et al., Immunol Rev 1998;161:95-109 and Colgan et al., Prinergic Signal 2006;2:351-60)。CD73は、細胞外ヌクレオシド一リン酸の、アデノシンのようなヌクレオシドへの脱リン酸化を触媒することが知られている。アデノシンは、A1、A2A、A2BおよびA3を含む数受容体を経るその生物学的効果に介在する、広く研究されているシグナル伝達分子である。アデノシンは、多くの癌の増殖および遊走を制御し、抗腫瘍T細胞の制御により免疫抑制効果を有することが示されている(Zhang et al., Cancer Res 2010;70:6407-11)。
ここに提供されるのは、CD73に特異的に結合し、望ましい機能的性質を有する、モノクローナル抗体(その抗原結合部分)、特にヒトモノクローナル抗体のような単離抗体である。これらの性質は、ヒトCD73への高親和性結合、サルCD73(例えば、カニクイザルCD73)への結合およびCD73酵素活性阻害能を含む。ここに記載する抗体は、腫瘍増殖阻害、アデノシン産生低減、免疫応答刺激およびサンプル内のCD73タンパク質検出に使用できる。
(a)CD73酵素活性の阻害;
(b)カニクイザルCD73への結合;
(c)CD73の細胞、例えば、腫瘍細胞への抗体介在内在化;および
(d)ヒトCD73のアミノ酸65〜83および157〜172を含む立体エピトープへの結合。
(a)それぞれ配列番号5、6および7を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号9、10および11を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(b)それぞれ配列番号5、6および7を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号13、14および15を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(c)それぞれ配列番号17、18および19を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号21、22および23を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(d)それぞれ配列番号17、18および19を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号25、26および27を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(e)それぞれ配列番号17、18および19を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号29、30および31を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(f)それぞれ配列番号33、34および35を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号37、38および39を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(g)それぞれ配列番号41、42および43を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号45、46および47を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(h)それぞれ配列番号41、42および43を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号49、50および51を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(i)それぞれ配列番号53、54および55を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号57、58および59を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(j)それぞれ配列番号61、62および63を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号65、66および67を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(k)それぞれ配列番号69、70および71を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号73、74および75を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(l)それぞれ配列番号69、70および71を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号77、78および79を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(m)それぞれ配列番号81、82および83を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号85、86および87を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;または
(n)それぞれ配列番号89、90および91を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号93、94および95を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列
を含む。
ここに記載するのは、CD73に特異的に結合し、それによりCD73活性を低減する、単離抗体、特にモノクローナル抗体、例えば、ヒトモノクローナル抗体(“アンタゴニスト抗CD73抗体”)である。ある態様において、ここに記載する抗体は、特定の重鎖および軽鎖生殖系列配列由来であり、かつ/または特定のアミノ酸配列を含むCDR領域のような特定の構造的特徴を有する。ここに提供されるのは、単離抗体、このような抗体を製造する方法、このような抗体を含む免疫複合体および二重特異性分子および該抗体を含むように製剤した医薬組成物である。またここに提供されるのは、腫瘍増殖のために、抗体を、単独でまたは他の治療剤(例えば、抗体)および/または癌治療と組み合わせて使用する方法である。したがって、ここに記載する抗CD73抗体を、例えば、腫瘍増殖の阻止、転移の阻止および腫瘍に対する免疫応答の増強を含む、広範な治療適用における処置において使用し得る。
本記載がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。さらなる定義は、明細書の記載の中に示す。
ここに記載するのは、特定の機能的特徴または性質により特徴付けられる抗体、例えば、完全ヒト抗体である。例えば、抗体は、ヒトCD73に特異的に結合する。さらに、抗体は、カニクイザルCD73のような1以上の非ヒト霊長類からのCD73と交差反応し得る。
(a)産生されるアデノシンを減少させる、CD73酵素活性の阻害;
(b)cyno CD73への結合;
(c)細胞、例えば、腫瘍細胞への抗体介在CD73内在化;および
(d)ヒトCD73のアミノ酸65〜83および157〜172を含む立体エピトープへの結合。
− 10nM以下、5nM以下、1nM以下または0.1〜10nMまたは0.1〜1nMのEC50;Calu6細胞における少なくとも90%、95%または98%のYmax(内在化の最大パーセンテージ)およびCalu6細胞における30分未満または10分未満のT1/2;
− ヒト細胞、例えば、Calu6細胞、HCC44細胞、H2030細胞、H2228細胞、HCC15細胞、SKLU1細胞、SKMES1細胞またはSW900細胞における30分未満または10分未満のT1/2。
− Calu6細胞における1時間以下のT1/2および少なくとも70%のYmax;
− NCI−H292細胞における30分以下のT1/2および少なくとも70%のYmax;
− SNUC1細胞における2時間以下のT1/2および少なくとも30%のYmax;および/または
− NCI−H1437細胞における30分以下のT1/2および少なくとも60%のYmax。
(1)例えば、BIACORE(登録商標)SPR分析により測定して、例えば、10nM以下(例えば、0.01nM〜10nM)のKDで、ヒトCD73、例えば、ビーズ結合ヒト単量体および二量体ヒトCD73アイソフォーム1および2に結合する;
(2)例えば、1nM以下(例えば、0.01nM〜1nM)のEC50で、膜結合型ヒトCD73に結合する;
(3)例えば、10nM以下(例えば、0.01nM〜10nM)のEC50で、カニクイザルCD73に結合する、例えば、膜結合型カニクイザルCD73に結合する;
(4)例えば、10nM以下のEC50で、ヒトCD73酵素活性を阻害する;
(5)例えば、10nM以下のEC50で、cyno CD73酵素活性を阻害する;
(6)Calu6細胞における内在性(細胞性)ヒトCD73酵素活性を、10nM以下のEC50で阻害する;
(7)インビボでヒトCD73酵素活性を阻害する;
(8)例えば、1時間未満、30分未満または10分未満のT1/2および/または少なくとも70%、80%または90%のYmaxで、細胞に内在化、例えば、抗体介在(または依存的)CD73内在化する;
(9)ヒトCD73上の立体エピトープ、例えば、アミノ酸残基FTKVQQIRRAEPNVLLLDA(配列番号96)および/またはLYLPYKVLPVGDEVVG(配列番号97)の全てまたは一部を含むアミノ酸配列(配列番号1)内の不連続エピトープに結合する;
(10)ヒトCD73への結合について、CD73.4−1、CD73.4−2、CD73.3、11F11−1、11F11−2、4C3−1、4C3−2、4C3−3、4D4、10D2−1、10D2−2、11A6、24H2、5F8−1、5F8−2、6E11および/または7A11といずれかの方向でまたは両方向で競合する;および
(11)X線結晶学により決定して、CD73.4と類似するパターンでヒトCD73と相互作用する。
抗CD73抗体の可変領域
ここに記載する特定の抗体は、抗体11F11−1、11F11−2、4C3−1、4C3−2、4C3−3、4D4、10D2−1、10D2−2、11A6、24H2、5F8−1、5F8−2、6E11、7A11、CD73.3−1、−2または−3、CD73.4−1および−2、CD73.4−2、CD73.5−1および−2、CD73.6−1および−2、CD73.7−1および−2、CD73.8−1および−2、CD73.9−1および−2、CD73.10−1および−2およびCD73.11のCDRおよび/または可変領域配列を有する抗体、例えば、モノクローナル抗体ならびにこれらの可変領域またはCDR配列と少なくとも80%同一性(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%同一性)を有する抗体である。表4は、各抗体のVHおよびVL領域のCDRのならびにVHおよびVL領域の配列番号を示す。実施例においてさらに記載するように、ある重鎖は1を超える軽鎖と共に存在でき、また軽鎖の配列番号も下記表に提供する。
(a)それぞれ配列番号135および8を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(b)それぞれ配列番号135および12を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(c)それぞれ配列番号4および8を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(d)それぞれ配列番号4および12を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(e)それぞれ配列番号16および20を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(f)それぞれ配列番号16および24を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(g)それぞれ配列番号16および28を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(h)それぞれ配列番号32および36を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(i)それぞれ配列番号40および44を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(j)それぞれ配列番号40および48を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(k)それぞれ配列番号52および56を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(l)それぞれ配列番号60および64を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(m)それぞれ配列番号68および72を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(n)それぞれ配列番号68および76を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(o)それぞれ配列番号68および238を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(p)それぞれ配列番号80および84を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(q)それぞれ配列番号88および92を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(r)それぞれ配列番号170および20を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(s)それぞれ配列番号170および24を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(t)それぞれ配列番号170および28を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(u)それぞれ配列番号171および8を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(v)それぞれ配列番号171および12を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(w)それぞれ配列番号172および8を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(x)それぞれ配列番号172および12を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(y)それぞれ配列番号173および8を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(z)それぞれ配列番号173および12を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(a2)それぞれ配列番号174および8を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(b2)それぞれ配列番号174および12を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(c2)それぞれ配列番号175および8を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(d2)それぞれ配列番号175および12を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(e2)それぞれ配列番号176および8を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;
(f2)それぞれ配列番号176および12を含む重鎖および軽鎖可変領域配列;または
(g2)それぞれ配列番号177と36を含む重鎖および軽鎖可変領域配列
を含む、単離抗体またはその抗原結合部分である。
(a)配列番号5、17、33、41、53、61、69、81および89からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR1;
(b)配列番号6、18、34、42、54、62、70、82および90からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR2;
(c)配列番号、7、19、35、43、55、63、71、83および91からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域CDR3;
(d)配列番号9、13、21、25、29、37、45、49、57、65、73、77、85および93からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR1;
(e)配列番号10、14、22、26、30、38、46、50、58、66、74、78、86および94からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR2;および
(f)配列番号11、15、23、27、31、39、47、51、59、67、75、79、87および95からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域CDR3;
を含む単離抗体またはその抗原結合部分であり、ここで、該抗体は、ヒトCD73に特異的に結合する。
配列番号9〜11;13〜15;21〜23;25〜27;29〜31;37〜39;45〜47;49〜51;57〜59;65〜67;73〜75;77〜79;85〜87;または93〜95を含み、ここで、該抗体は、ヒトCD73に特異的に結合する。
(a)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号5〜7を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号9〜11を含むか;
(b)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号5〜7を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号13〜15を含むか;
(c)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号17〜19を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号21〜23を含むか;
(d)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号17〜19を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号25〜27を含むか;
(e)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号17〜19を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号29〜31を含むか;
(f)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号33〜35を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号37〜39を含むか;
(g)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号41〜43を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号45〜47を含むか;
(h)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号41〜43を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号49〜51を含むか;
(i)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号53〜55を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号57〜59を含むか;
(j)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号61〜63を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号65〜67を含むか;
(k)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号69〜71を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号73〜75を含むか;
(l)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号69〜71を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号77〜79を含むか;
(m)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号81〜83を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号85〜87を含むか;または
(n)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号89〜91を含み、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号93〜95を含み;
ここで、該抗体はヒトCD73に特異的に結合し、所望により表3に挙げる特徴の1以上、例えば、AMPの脱リン酸化を阻害するおよび受容体依存的CD73内在化に介在する能力を有する。
(a)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号5〜7からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号9〜11からなるか;
(b)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号5〜7からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号13〜15からなるか;
(c)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号17〜19からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号21〜23からなるか;
(d)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号17〜19からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号25〜27からなるか;
(e)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号17〜19からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号29〜31からなるか;
(f)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号33〜35からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号37〜39からなるか;
(g)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号41〜43からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号45〜47からなるか;
(h)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号41〜43からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号49〜51からなるか;
(i)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号53〜55からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号57〜59からなるか;
(j)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号61〜63からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号65〜67からなるか;
(k)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号69〜71からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号73〜75からなるか;
(l)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号69〜71からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号77〜79からなるか;
(m)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号81〜83からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号85〜87からなるか;または
(n)重鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号89〜91からなり、軽鎖可変領域CDR1、CDR2およびCDR3はそれぞれ配列番号93〜95からなり;
ここで、該抗体はヒトCD73に特異的に結合し、所望により表3に挙げる特徴の1以上、例えば、AMPの脱リン酸化を阻害するおよび受容体依存的CD73内在化に介在する能力を有する。
ここに記載する抗CD73抗体の重鎖定常領域は、アイソタイプのいずれか、例えば、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4またはこれらの組み合わせおよび/またはその修飾体であり売る。抗CD73抗体は、エフェクター機能を有しても、エフェクター機能が低減されていても失われていてもよい。ある態様において、ここに記載する抗CD73抗体は、抗体の性質を増強させる修飾重鎖定常領域を含む。実施例に示すように、11F11抗体の可変領域を有するもののような、IgG2ヒンジおよび所望によりIgG2 CH1ドメインを有する抗CD73抗体は、同一の可変領域を有するが、非IgG2ヒンジまたはCH1を有する抗体、例えば、IgG1ヒンジまたはIgG1ヒンジおよびIgG1 CH1を有する抗体と比べて、良好にかつ速く内在化される。例えば11F11抗体の可変領域を含み、IgG2ヒンジおよび所望によりIgG2 CH1およびIgG1 CH2およびIgG1 CH3ドメインを含み、エフェクター機能を有するかまたは有さないいずれかである抗体は、IgG1ヒンジまたはIgG1ヒンジおよびIgG1 CH1ドメインを有する以外同一の抗体と比較して、細胞膜上のCD73への結合により、細胞により効率的に内在化される。ここでさらに示すように、IgG2ヒンジを有し、抗体の残りがIgG1アイソタイプであるCD73抗体は、ヒンジがIgG1アイソタイプである同一抗体より効率的に内在化される。IgG2ヒンジに加えて、IgG2 CH1ドメインを有する抗体は、CH1ドメインがIgG1 CH1ドメインである同一抗体よりもさらに効率的に内在化される。ここでさらに示すように、IgG2ヒンジおよび所望によりIgG2 CH1を有する抗CD73抗体は、IgG1ヒンジまたはIgG1ヒンジおよびIgG1 CH1を有する抗体よりも大きな抗体/抗原複合体も形成する。内在化増加は、抗体/抗原複合体サイズの増加と相関するように見える。実施例においてさらに記載するように、内在化増強は、抗体の親和性の高低と関係しないように見える。したがって、ここに提供されるのは、抗体介在CD73内在化に介在する修飾重鎖定常領域を有する抗CD73抗体であり、ここで、該修飾重鎖定常領域を有する抗体は、異なる重鎖定常領域を有する以外、同一抗体と類似する親和性でCD73と結合する。
ERKCCVECPPCPAPPVAG(配列番号348);
ERKSCVECPPCPAPPVAG(配列番号349);
ERKCSVECPPCPAPPVAG(配列番号350);
ERKXCVECPPCPAPPVAG(配列番号351);
ERKCXVECPPCPAPPVAG(配列番号352);
ERKCCVECPPCPAPPVAGX(配列番号353);
ERKSCVECPPCPAPPVAGX(配列番号354);
ERKCSVECPPCPAPPVAGX(配列番号355);
ERKXCVECPPCPAPPVAGX(配列番号356);
ERKCXVECPPCPAPPVAGX(配列番号357);
ERKCCVECPPCPAPELLGG(配列番号358);
ERKSCVECPPCPAPELLGG(配列番号359);
ERKCCSVECPPCPAPELLGG(配列番号360);
ERKXCVECPPCPAPELLGG(配列番号361);
ERKCXVECPPCPAPELLGG(配列番号362);
ERKCCVECPPCPAPELLG(配列番号363);
ERKSCVECPPCPAPELLG(配列番号364);
ERKCCSVECPPCPAPELLG(配列番号365);
ERKXCVECPPCPAPELLG(配列番号366);
ERKCXVECPPCPAPELLG(配列番号367);
ERKCCVECPPCPAP(配列番号368);
ERKSCVECPPCPAP(配列番号369);
ERKCSVECPPCPAP(配列番号370);
ERKXCVECPPCPAP(配列番号371);または
ERKCXVECPPCPAP(配列番号372)
(ここで、Xはシステイン以外の任意のアミノ酸である)
または、アミノ酸残基CVEとCPPの間に1〜5、1〜3、1〜2または1アミノ酸が挿入されている、上記配列のいずれか。ある態様において、THTまたはGGGが挿入される。
FTKVQQIRRAEPNVLLLDA(配列番号96)
内のアミノ酸残基に結合し、例えば、HDX−MSにより決定して、ヒトCD73(配列番号1または2)のアミノ酸残基65〜83に対応する。
FTKVQQIRRAEPNVLLLDA(配列番号96)
の全てまたは部分と結合し、これは、例えば、HDX−MSにより決定して、ヒトCD73(配列番号1または2)のアミノ酸残基65〜83に対応する。
LYLPYKVLPVGDEVVG(配列番号97)
内のアミノ酸残基に結合し、例えば、HDX−MSにより決定して、ヒトCD73(配列番号1または2)のアミノ酸残基157〜172に対応する。
LYLPYKVLPVGDEVVG(配列番号97)
の全てまたは部分と結合し、これは、例えば、HDX−MSにより決定して、ヒトCD73(配列番号1または2)のアミノ酸残基157〜172に対応する。
FTKVQQIRRAEPNVLLLDA(配列番号96)およびLYLPYKVLPVGDEVVG(配列番号97)
内の不連続アミノ酸残基と結合する。
FTKVQQIRRAEPNVLLLDA(配列番号96)およびLYLPYKVLPVGDEVVG(配列番号97)
内の不連続アミノ酸残基の全てまたは部分と結合し、これは、例えば、HDX−MSにより決定して、ヒトCD73(配列番号1または2)のアミノ酸残基65〜83および157〜172に対応する。
ある態様において、抗CD73抗体は、特定の生殖系列重鎖免疫グロブリン遺伝子からの重鎖可変領域および/または特定の生殖系列軽鎖免疫グロブリン遺伝子からの軽鎖可変領域を含む。
ここに記載する好ましい抗体のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を有する抗体が包含され、ここで、抗体は、ここに記載する抗CD73抗体の所望の機能的性質を保持する。
(a)重鎖可変領域は配列番号4、16、32、40、52、60、68、80、88、135および170〜177からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むかまたは配列番号4、16、32、40、52、60、68、80、88、135および170〜177からなる群から選択されるアミノ酸配列に対してそれぞれ1、2、3、4、5、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25または1〜50アミノ酸変化(すなわち、アミノ酸置換、付加または欠失)を含む;
(b)軽鎖可変領域は配列番号8、12、20、24、28、36、44、48、56、64、72、76、84、92および138からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むかまたは配列番号8、12、20、24、28、36、44、48、56、64、72、76、84、92および238からなる群から選択されるアミノ酸配列に対してそれぞれ1、2、3、4、5、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25または1〜50アミノ酸変化(すなわち、アミノ酸置換、付加または欠失)を含む;
(c)抗体はCD73に特異的に結合する、かつ
(d)抗体は、表3に挙げた機能的性質の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てを示す。
(a)重鎖は配列番号100、103、107、109、112、114、116、119、121、133、184〜210からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むかまたは配列番号100、103、107、109、112、114、116、119、121、133および184〜210からなる群から選択されるアミノ酸配列に対してそれぞれ1、2、3、4、5、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25または1〜50アミノ酸変化(すなわち、アミノ酸置換、付加または欠失)を含む;
(b)軽鎖は配列番号101、102、104、105、106、108、110、111、113、115、117、118、120および122からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列を含むかまたは配列番号101、102、104、105、106、108、110、111、113、115、117、118、120および122からなる群から選択されるアミノ酸配列に対してそれぞれ1、2、3、4、5、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25または1〜50アミノ酸変化(すなわち、アミノ酸置換、付加または欠失)を含む;
(c)抗体はCD73に特異的に結合する、かつ
(d)抗体は、表3に挙げた機能的性質の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てを示す。
抗CD73抗体は、CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含んでよく、ここで、これらのCDR配列の1以上は、ここに記載する好ましい抗体、例えば、CD73.4−1、CD73.4−2、CD73.3、11F11−1、11F11−2、4C3−1、4C3−2、4C3−3、4D4、10D2−1、10D2−2、11A6、24H2、5F8−1、5F8−2、6E11および/または7A11またはその保存的修飾に基づいて特定されたアミノ酸配列を含み、抗体は、ここに記載する抗CD73抗体の所望の機能的性質を保持する。したがって、単離抗CD73抗体またはその抗原結合部分は、CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む重鎖可変領域ならびにCDR1、CDR2およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を含んでよく、ここで、
(a)重鎖可変領域CDR3配列は、配列番号7、19、35、43、55、63、71、83および91およびその保存的修飾、例えば、1、2、3、4、5、1〜2、1〜3、1〜4または1〜5保存的アミノ酸置換のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む;
(b)軽鎖可変領域CDR3配列は、配列番号11、15、23、27、31、39、47、51、59、67、75、79、87および95およびその保存的修飾、例えば、1、2、3、4、5、1〜2、1〜3、1〜4または1〜5保存的アミノ酸置換のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む;
(c)抗体はCD73に特異的に結合する、かつ
(d)抗体は、表3に挙げた機能的性質の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てを示す。
また提供されるのは、特定のここに記載する抗CD73抗体(例えば、抗体CD73.4、CD73.3、11F11、4C3、4D4、10D2、11A6、24H2、5F8、6E11および7A11)とCD73の結合について競合する抗体である。このような競合抗体は、標準CD73結合アッセイにおいてモノクローナル抗体11F11−1、11F11−2、4C3−1、4C3−2、4C3−3、4D4、10D2−1、10D2−2、11A6、24H2、5F8−1、5F8−2、6E11、7A11および/またはCD73.3またはCD73.4(これらの抗体についてここに記載したあらゆる定常領域および軽鎖を有する)の1以上のCD73の結合について競合的に阻害する能力に基づき、同定され得る。例えば、組み換えヒトCD73タンパク質をプレートに固定し、種々の濃度の非標識第一抗体を添加し、プレートを洗浄し、標識第二抗体を添加し、洗浄し、結合標識の量を測定する、標準ELISAアッセイまたは競合的ELISAアッセイを使用できる。非標識(第一)抗体(“遮断抗体”とも称する)の濃度の増加により、標識(第二)抗体の結合が阻害されるならば、第一抗体は、プレート上の標的への第二抗体の結合を阻害するまたは第二抗体の結合と競合すると言える。これに加えてまたはこれとは別に、BIACORE(登録商標)SPR分析を、抗体が競合する能力の評価に使用できる。試験抗体がここに記載する抗CD73抗体のCD73への結合を阻害する能力は、試験抗体が、CD73への結合について該抗体と競合できることを示す。
VHおよびVL領域
また提供されるのは、修飾抗体を作製するための出発物質としてここに開示するVHおよびVL配列の1以上を有する抗体を使用して製造できる、改変され、修飾された抗体であり、この修飾抗体は、出発抗体とは異なる性質を有し得る。抗体は、一方または両方の可変領域内(すなわち、VHおよび/またはVL)、例えば1以上のCDR領域内および/または1以上のフレームワーク領域内の1以上の残基の修飾により改変され得る。これに加えてまたはこれとは別に、抗体は、例えば、抗体のエフェクター機能を改変するために、定常領域内の残基の修飾により改変され得る。
種々の態様において、本発明の抗体を、抗原結合が有害であろう組織および環境における抗原結合を選択的に遮断するが、有益であろう場所で抗原結合を可能とするよう、修飾する。ある態様において、抗体の抗原結合表面に異的に結合し、抗原結合を妨害する遮断ペプチド“マスク”が産生され、このマスクを、ペプチダーゼ開裂可能リンカーにより抗体の結合アームの各々に連結させる。例えば、米国特許8,518,404(CytomX)参照。このような構築物は、非腫瘍組織と比較して腫瘍微小環境においてプロテアーゼレベルが高度に上昇している癌の処置に有用である。腫瘍微小環境における開裂可能リンカーの選択的開裂は、抗原結合が望まない副作用を起こす末梢組織ではなく、腫瘍において選択的にマスキング/遮断ペプチドを解離させ、抗原結合させる。
抗原結合ドメインの抗原への結合に起因する治療抗体の活性(例えばアンタゴニスト抗体の場合同族リガンドもしくは受容体タンパク質のまたはアゴニスト抗体の場合誘発シグナル伝達の遮断)に加えて、抗体のFc部分は、多数の生物学的効果を惹起するために、一般に複雑な方法で免疫系と相互作用する。免疫グロブリンのFc領域は、抗原依存性細胞傷害(ADCC)、補体依存性細胞傷害(CDC)および抗体依存性細胞食作用(ADCP)のようなエフェクター機能のような多くの重要な抗体機能を担い、機能の違いはあれど、標的細胞を殺す。
ADCC活性を、Fc領域の修飾により低減し得る。ある態様において、Fc受容体への結合に影響する部位、好ましくはサルベージ受容体結合部位以外の部位を除去してよい。他の態様において、Fc領域を修飾して、ADCC部位を除去し得る。ADCC部位は当分野で知られる;例えば、IgG1におけるADCC部位に関して、Sarmay et al., (1992) Molec. Immunol. 29 (5): 633-9参照。ある態様において、ヒトIgG1のG236RおよびL328Rバリアントは、効率的にFcγR結合を排除する。Horton et al., (2011) J. Immunol. 186:4223およびChu et al., (2008) Mol. Immunol. 45:3926。他の態様において、FcγRへの結合が低減したFcは、アミノ酸置換L234A、L235EおよびG237Aを含む。Gross et al., (2001) Immunity 15:289。
あるいは、ADCC活性を、Fc領域の修飾により増強させ得る。ADCC活性に関して、ヒトIgG1≧IgG3>>IgG4≧IgG2であり、ゆえにIgG2またはIgG4ではなく、IgG1定常ドメインを、ADCCが望ましいときの薬物における使用に選択すべきである。あるいは、次の位置の1以上のアミノ酸の修飾によりFc領域を修飾して、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を増加および/またはFcγ受容体に対する親和性を増加し得る:234、235、236、238、239、240、241、243、244、245、247、248、249、252、254、255、256、258、262、263、264、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、299、301、303、305、307、309、312、313、315、320、322、324、325、326、327、329、330、331、332、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、433、434、435、436、437、438または439。WO2012/142515参照;またWO00/42072参照。置換の例は、236A、239D、239E、268D、267E、268E、268F、324T、332Dおよび332Eを含む。バリアントの例は、239D/332E、236A/332E、236A/239D/332E、268F/324T、267E/268F、267E/324Tおよび267E/268F/324Tを含む。例えば、所望によりI332Eと組み合わせ得るG236Aバリアントを含むヒトIgG1Fcは、FcγIIA/FcγIIB結合親和性比の約15倍の増加を示す。Richards et al., (2008) Mol. Cancer Therap. 7:2517; Moore et al., (2010) mAbs 2:181。FcyRおよび補体相互作用を増強する他の修飾は、置換298A、333A、334A、326A、247I、339D、339Q、280H、290S、298D、298V、243L、292P、300L、396L、305Iおよび396Lを含むが、これらに限定されない。これらおよび他の修飾は、Strohl (2009) Current Opinion in Biotechnology 20:685-691にレビューされている。特に、ADCCおよびCDCの両者を、IgG1のE333位の変化、例えばE333Aにより増強し得る。Shields et al., (2001) J. Biol. Chem. 276:6591。IgG1におけるエフェクター機能を増強するためのP247IおよびA339D/Q変異の使用はWO2006/020114に開示され、D280H、K290S±S298D/VはWO2004/074455。K326A/Wに記載され、ヒトIgG1におけるE333A/Sバリアント、IgG2におけるE333Sは、エフェクター機能を増加することが示されている。Idusogie et al., (2001) J. Immunol. 166:2571。
IgG4定常ドメインを使用するとき、置換228Pを包含させることが通常好ましく、これは、IgG1におけるヒンジ配列を模倣し、それゆえに、IgG4分子を安定化し、例えば治療抗体と処置患者における内在性IgG4の間のFabアーム交換を減少させる。Labrijn et al., (2009) Nat. Biotechnol. 27:767; Reddy et al., (2000) J. Immunol. 164:1925。
ここに記載する抗体は、軽鎖または重鎖可変領域のいずれかに1以上のグリコシル化部位を含み得る。このようなグリコシル化部位は、抗原結合の改変により、抗体の免疫原性増加または抗体のpKの改変にいたり得る(Marshall et al (1972) Annu Rev Biochem 41:673-702; Gala and Morrison (2004) J. Immunol 172:5489-94; Wallick et al (1988) J Exp Med 168:1099-109; Spiro (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh et al (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al., (2000) Mol Immunol 37:697-706)。グリコシル化は、N−X−S/T配列を含むモチーフで生じることが知られている。ある状況において、可変領域グリコシル化を含まない抗CD73抗体を有することが好ましい。これは、可変領域にグリコシル化モチーフを含まない抗体を選択するか、グリコシル化領域内の残基を変異させることにより、達成できる。
上記のように、ここに開示するVHおよびVL配列を有する抗CD73抗体を使用して、VHおよびVL配列またはそれに結合した定常領域の修飾により、新規抗CD73抗体を創出できる。それゆえに、ここに記載する他の面において、ここに記載する抗CD73抗体、例えばCD73.4、11F11、4C3、4D4、10D2、11A6、24H2、5F8、6E11および/または7A11の構造的特徴を使用して、ヒトCD73およびカニクイザルCD73への結合のような、ここに記載する抗体の機能的性質の少なくとも一つを保持する構造的に関連する抗CD73抗体を創出する。例えば、11F11、4C3、4D4、10D2、11A6、24H2、5F8、6E11および/または7A11の1以上のCDR領域またはその変異を、既知フレームワーク領域および/または他のCDRと遺伝子組み換え的に組み合わせて、上記のように、さらなる、組み換えによりエンジニアリングされた、ここに記載する抗CD73抗体を創出できる。他のタイプの修飾は、先のセクションに記載したものを含む。改変法のための出発物質は、1以上のここに提供するVHおよびVL配列または1以上のそのCDR領域である。改変抗体を創出するために、ここに提供するVHおよびVL配列または1以上のそのCDR領域の1以上を有する抗体を実際に製造する(すなわち、タンパク質を発現する)必要はない。むしろ、配列に含まれる情報を、元の配列に由来する“第二世代”配列の創出のための出発物質として使用し、次いで、“第二世代”配列を製造し、タンパク質として発現させる。
(a)(i)配列番号5、17、33、41、53、61、69、81および89からなる群から選択されるCDR1配列、配列番号6、18、34、42、54、62、70、82および90からなる群から選択されるCDR2配列および/または配列番号7、19、35、43、55、63、71、83および91からなる群から選択されるCDR3配列を含む重鎖可変領域抗体配列;および(ii)配列番号9、13、21、25、29、37、45、49、57、65、73、77、85および93からなる群から選択されるCDR1配列、配列番号10、14、22、26、30、38、46、50、58、66、74、78、86および94からなる群から選択されるCDR2配列および/または配列番号11、15、23、27、31、39、47、51、59、67、75、79、87および95からなる群から選択されるCDR3配列を含む軽鎖可変領域抗体配列を提供し;
(b)重鎖可変領域抗体配列および/または軽鎖可変領域抗体配列内の少なくとも1アミノ酸残基を改変して、少なくとも一つの改変抗体配列を創出し;そして
(c)改変抗体配列をタンパク質として発現させる
ことを含む、方法である。
好ましくは、改変抗体配列によりコードされる抗体は、表3に挙げるものを含むここに記載する抗CD73抗体の機能的性質の1個、数個または全てを保持する。
ここに記載する他の面は、ここに記載する抗体をコードする核酸分子である。核酸は、細胞全体、細胞ライセートまたは一部精製したまたは実質的に純粋な形態で存在し得る。核酸は、他の細胞成分または他の汚染物、例えば、他の細胞核酸(例えば、他の染色体DNA、例えば、天然で単離されたDNAと連結している染色体DNA)またはタンパク質から、アルカリ/SDS処理、CsClバンディング、カラムクロマトグラフィー、制限酵素、アガロースゲル電気泳動および当分野で周知のその他を含む標準技術により精製されたとき、“単離”されまたは“実質的に純粋”である。F. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York参照。ここに記載する核酸は、例えば、DNAでもRNAでもよく、イントロン配列を含んでも、含んでいなくてもよい。ある態様において、核酸はcDNA分子である。
多様な本発明の抗体、例えばここに開示する抗ヒトCD73抗体と競合するまたは同一エピトープに結合するものは、Kohler and Milstein, Nature 256: 495 (1975)により記載された標準体細胞ハイブリダイゼーション技術のような、多様な既知技術を使用して、産生できる。体細胞ハイブリダイゼーション法が好ましいが、原則として、例えば、Bリンパ球のウイルス性または発癌性形質転換、ヒト抗体遺伝子のライブラリーを使用するファージディスプレイ技術のような、モノクローナル抗体を産生する他の技術も使用できる。
CD73への完全ヒト抗体を産生するために、ヒト免疫グロブリン遺伝子を含むトランスジェニックまたは染色体導入マウス(例えば、HCo12、HCo7またはKMマウス)を、例えば、Lonberg et al., (1994) Nature 368(6474): 856859; Fishwild et al., (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851およびWO98/24884により、他の抗原について記載されているように、CD73抗原の精製または富化調製物および/またはCD73を発現する細胞で免疫化できる。あるいは、マウスを、ヒトCD73をコードするDNAで免疫化できる。好ましくは、マウスは、最初の注入時6〜16週齢である。例えば、組み換えCD73抗原の精製または富化調製物(5〜50μg)を、腹腔内でのHuMAbマウスの免疫化に使用できる。CD73抗原の精製または富化調製物を使用する免疫化が抗体を生じない場合、マウスを、CD73を発現する細胞、例えば、細胞株で免疫化して、免疫応答を促進し得る。細胞株の例は、CD73過発現安定CHOおよびRaji細胞株を含む。
ここに記載するヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを産生するために、免疫化マウスからの脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離し、マウス骨髄腫細胞株のような適切な不死化細胞株に融合し得る。得られたハイブリドーマを、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングできる。例えば、免疫化マウスからの脾臓リンパ球の単一細胞懸濁液を、Sp2/0非分泌性マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1581)に50%PEGを用いて融合させ得る。細胞を、平底マイクロタイタープレートに約2×105で播種し、続いて10%FetalClone血清、18%“653”順化培地、5%origen(IGEN)、4mM L−グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0.055mM 2−メルカプトエタノール、50単位/ml ペニシリン、50mg/mlストレプトマイシン、50mg/ml ゲンタマイシンおよび1X HAT(Sigma)含有選択培地で2週間インキュベーションする。約2週間後、細胞を、HATがHTに置き換わった培地で培養できる。次いで、個々のウェルを、ヒトモノクローナルIgMおよびIgG抗体についてELISAでスクリーニングできる。広範なハイブリドーマ増殖が生じたら、培地を、通常10〜14日後に得てよい。抗体分泌ハイブリドーマを再播種し、再スクリーニングし、なおヒトIgGに陽性であるならば、該モノクローナル抗体を、少なくとも2回、限界希釈によりサブクローン化する。次いで、安定なサブクローンをインビトロで培養して、特徴付けのために、組織培養培地で少量の抗体を産生させ得る。
CD73に対するモノクローナル抗体を産生するトランスフェクトーマの産生
配列が提供されている特定の抗体および他の関連抗CD73抗体の両者を含む本発明の抗体を、当分野で周知のように、例えば、組み換えDNA技術と遺伝子トランスフェクション法の組み合わせを使用して、宿主細胞トランスフェクトーマにおいて産生させ得る(Morrison, S. (1985) Science 229:1202)。
ここに記載する抗体を、例えば、標準ELISAにより、CD73への結合について試験できる。簡潔にいうと、マイクロタイタープレートを、PBS中1〜2μg/mlの精製CD73でコーティングし、次いでPBS中5%ウシ血清アルブミンで遮断する。抗体の希釈物(例えば、CD73免疫化マウスの血漿の希釈物)を各ウェルに添加し、1〜2時間、37℃でインキュベートする。プレートをPBS/Tweenで洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートした二次試薬(例えば、ヒト抗体について、ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的ポリクローナル試薬)と、1時間、37℃でインキュベートする。洗浄後、プレートをABTS基質(Moss Inc.、製品: ABTS-1000)で展開し、分光光度計でOD415〜495で分析する。免疫化マウスからの血清を、次いで、ヒトCD73を発現する細胞株に結合するが、CD73を発現しない対照細胞株に結合しないことについて、フローサイトメトリーによりさらにスクリーニングする。簡潔にいうと、抗CD73抗体の結合を、CD73発現CHO細胞と、抗CD73抗体を、1:20希釈でインキュベートすることにより評価する。細胞を洗浄し、結合を、PE標識抗ヒトIgG Abを使用して検出する。フローサイトメトリー分析を、FACScanフローサイトメトリー(Becton Dickinson, San Jose, CA)を使用して行う。好ましくは、最高力価を発生させるマウスを、融合に使用する。
ここに記載する抗体を、サンプル試験およびインビボ造影を含む診断目的で使用でき、この目的で、抗体(またはその結合フラグメント)を、適切な検出可能剤とコンジュゲートして、免疫複合体を形成できる。診断目的で、適切な薬剤は、全身造影のための放射性同位体ならびにサンプル試験のための放射性同位体、酵素、蛍光標識および他の適当な抗体標識を含む、検出可能標識である。
(a)カリチアマイシン(例えば、Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3464および3466参照)およびウンシアラマイシン(例えば、Davies et al.、WO2007/038868A2(2007)およびChowdari et al., US8,709,431 B2 (2012)参照)のようなエンジイン類;
(b)ツブリシン類(例えば、Domling et al., US7,778,814 B2 (2010); Cheng et al.、US8,394,922B2(2013);およびCong et al.、US2014/0227295A1参照);
(c)CC−1065およびデュオカルマイシン(例えば、Boger、US6,5458,530B1(2003);Sufi et al.、US8,461,117B2(2013);およびZhang et al.、US2012/0301490A1(2012)参照);
(d)エポチロン類(例えば、Vite et al.、US2007/0275904A1(2007)およびUSRE42930E(2011)参照);
(e)オーリスタチン類(例えば、Senter et al.、US6,844,869B2(2005)およびDoronina et al.、US7,498,298B2(2009)参照);
(f)ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体(例えば、Howard et al.、US2013/0059800A1(2013);US2013/0028919A1(2013);およびWO2013/041606A1(2013)参照);および
(g)DM1およびDM4のようなマイタンシノイド類(例えば、Chari et al.、US5,208,020(1993)およびAmphlett et al.、US7,374,762B2(2008)参照)。
ここに記載する抗体を、二重特異性分子の形成に使用し得る。抗CD73抗体またはその抗原結合部分を、他の官能性分子、例えば、他のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体に対する他の抗体またはリガンド)で誘導体化または連結して、少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を産生できる。ここに記載する抗体は、実際1個を超える他の官能性分子で誘導体化または連結して、2つを超える異なる結合部位および/または標的分子と結合する多特異的分子を産生できる;このような多特異的分子も、ここで使用する用語“二重特異性分子”に包含されることを意図する。ここに記載する二重特異性分子を創出するために、ここに記載する抗体を、二重特異性分子が生じるように、他の抗体、抗体フラグメント、ペプチドまたは結合模倣剤のような1以上の他の結合分子と機能的に連結できる(例えば、化学カップリング、遺伝的融合、非共有結合的結合またはその他)。
さらに薬学的に許容される担体と共に製剤された、ここに記載する抗CD73抗体またはその抗原結合部分の1個または組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物が提供される。このような組成物は、ここに記載する抗体または免疫複合体または二重特異性分子の1個または組み合わせ(例えば、2以上の異なる)を含み得る。例えば、ここに記載する医薬組成物は、標的抗原の異なるエピトープに結合するまたは相補性活性を有する抗体の組み合わせ(または免疫複合体または二特異性)を含み得る。
ここに記載する抗体、抗体組成物および方法は、例えば、アデノシンシグナル伝達減少またはCD73検出により、多くのインビトロおよびインビボ適用、例えば、腫瘍増殖阻止、腫瘍転移阻止、免疫応答増強を有する。好ましい態様において、ここに記載する抗体はヒト抗体である。例えば、ここに記載する抗CD73抗体を、培養中の細胞に、インビトロまたはエクスビボでまたはヒト対象に、例えば、インビボで投与し、腫瘍細胞増殖を阻害できる。したがって、ここに提供されるのは、対象に、対象における腫瘍増殖が低減するように、ここに記載する抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、対象における腫瘍増殖を修飾する方法である。
抗CD73抗体によるCD73の阻害は、患者における腫瘍増殖および転移を低減する。抗CD73抗体によるCD73の阻害は、患者における癌性細胞に対する免疫応答も増強し得る。ここに提供されるのは、対象が処置されるように、例えば、癌性腫瘍の増殖が阻止または低減するおよび/また腫瘍が退行するように、対象にここに記載する抗CD73抗体を投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法である。抗CD73抗体を、癌性腫瘍の増殖阻止に単独で使用できる。あるいは、抗CD73抗体を、下記のように、他の薬剤、例えば、他の免疫原性薬剤、標準癌処置または他の抗体と組み合わせて使用できる。
上記組み合わせ治療に加えて、ここに記載する抗CD73抗体は、下記のように、例えば、癌の処置のために、組み合わせ治療でも用い得る。
(1)上記のようなCTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2およびLAG−3ならびに次のタンパク質のいずれか:TIM−3、ガレクチン9、CEACAM−1、BTLA、CD69、ガレクチン−1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、CD73、PD1H、LAIR1、TIM−1、TIM−4、CD39のような、T細胞活性化)を阻害するタンパク質(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)のアンタゴニスト(阻害剤または遮断剤)。
(2)B7−1、B7−2、CD28、4−1BB(CD137)、4−1BBL、GITR、GITRL、ICOS、ICOS−L、OX40、OX40L、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28HのようなT細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト。
抗CD73抗体と組み合わせ得るさらなる薬剤は、腫瘍抗原提示を増強する薬剤、例えば、樹状細胞ワクチン、GM−CSF分泌性細胞ワクチン、CpGオリゴヌクレオチドおよびイミキモドまたは腫瘍細胞の免疫原性を増強する治療(例えば、アントラサイクリン)を含む。
アルキル化剤(窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア類およびトリアゼンを含むが、これらに限定されない):ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド(シトキサンTM)、フォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホrアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミド。
代謝拮抗剤(葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない):メトトレキサート、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビン。
1. ヒト表面抗原分類73(CD73)に結合し、次の性質の1以上を示す、単離ヒト抗体またはその抗原結合部分:
(a)CD73酵素活性阻害;
(b)腫瘍細胞への内在化または
(c)ヒトCD73のアミノ酸65〜83および157〜172を含む立体構造エピトープに結合。
(a)配列番号4と8
(b)配列番号4と12;
(c)配列番号16と20;
(d)配列番号16と24;
(e)配列番号16と28;
(f)配列番号32と36;
(g)配列番号40と44;
(h)配列番号40と48;
(i)配列番号52と56;
(j)配列番号60と64;
(k)配列番号68と72;
(l)配列番号68と76;
(m)配列番号80と84;
(n)配列番号88と92;
(o)配列番号135と8;および
(p)配列番号135と12。
(a)それぞれ配列番号5、6および7を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号9、10および11を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(b)それぞれ配列番号5、6および7を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号13、14および15を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(c)それぞれ配列番号17、18および19を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号21、22および23を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(d)それぞれ配列番号17、18および19を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号25、26および27を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(e)それぞれ配列番号17、18および19を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号29、30および31を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(f)それぞれ配列番号33、34および35を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号37、38および39を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(g)それぞれ配列番号41、42および43を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号45、46および47を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(h)それぞれ配列番号41、42および43を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号49、50および51を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(i)それぞれ配列番号53、54および55を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号57、58および59を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(j)それぞれ配列番号61、62および63を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号65、66および67を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(k)それぞれ配列番号69、70および71を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号73、74および75を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(l)それぞれ配列番号69、70および71を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号77、78および79を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;
(m)それぞれ配列番号81、82および83を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号85、86および87を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列;または
(n)それぞれ配列番号89、90および91を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列および/またはそれぞれ配列番号93、94および95を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列。
(a)配列番号4と8
(b)配列番号4と12;
(c)配列番号16と20;
(d)配列番号16と24;
(e)配列番号16と28;
(f)配列番号32と36;
(g)配列番号40と44;
(h)配列番号40と48;
(i)配列番号52と56;
(j)配列番号60と64;
(k)配列番号68と72;
(l)配列番号68と76;
(m)配列番号80と84;
(n)配列番号88と92;
(o)配列番号135と8;および
(p)配列番号135と12。
(1)可溶性ヒトCD73に、例えば、BIACORE(登録商標)SPR分析で測定して、例えば、10nM以下(例えば、0.01nM〜10nM)のKDで結合;
(2)膜結合型ヒトCD73に、例えば、1nM以下(例えば、0.01nM〜1nM)のEC50で結合;
(3)カニクイザルCD73に結合、例えば、膜結合型カニクイザルCD73に、例えば、10nM以下(例えば、0.01nM〜10nM)のEC50で結合;
(4)ヒトCD73酵素活性を、例えば、10nM以下のEC50で阻害;
(5)cyno CD73酵素活性を、例えば、10nM以下のEC50で阻害;
(6)インビボでヒトCD73酵素活性の阻害;
多価架橋を必要とすることなくT細胞活性化誘発または増強;
(7)例えば、10分未満のT1/2で細胞に内在化;
(8)ヒトCD73の立体エピトープ、例えば、アミノ酸残基FTKVQQIRRAEPNVLLLDA(配列番号96)および/またはLYLPYKVLPVGDEVVG(配列番号97)を含むアミノ酸配列(配列番号1)内の不連続エピトープに結合;
(9)非グリコシル化ヒトCD73ではなく、グリコシル化ヒトCD73に結合;および
(10)ヒトCD73への結合について、CD73.4−1、CD73.4−2、CD73.3、11F11−1、11F11−2、4C3−1、4C3−2、4C3−3、4D4、10D2−1、10D2−2、11A6、24H2、5F8−1、5F8−2、6E11および/または7A11といずれかの方向でまたは両方向で競合。
(a)それぞれ配列番号100と101;
(b)それぞれ配列番号100と102;
(c)それぞれ配列番号103と104;
(d)それぞれ配列番号103と105;
(e)それぞれ配列番号103と106;
(f)それぞれ配列番号107と108;
(g)それぞれ配列番号109と110;
(h)それぞれ配列番号109と111;
(i)それぞれ配列番号112と113;
(j)それぞれ配列番号114と115;
(k)それぞれ配列番号116と117;
(l)それぞれ配列番号116と118;
(m)それぞれ配列番号119と120;
(n)それぞれ配列番号121と122;
(o)それぞれ配列番号133と101;および
(p)それぞれ配列番号133と102。
(a)CD73酵素活性阻害;
(b)腫瘍細胞への内在化または
(c)ヒトCD73のアミノ酸65〜83および157〜172を含む立体構造エピトープに結合。
ヒト抗ヒトCD73モノクローナル抗体を、HμMAb(登録商標)トランスジェニックマウス(“HμMAb”は、Medarex, Inc., Princeton, New Jerseyの商標である)のHco7、Hco27、Hco20、Hco12、Hco17およびHc2系統ならびにKMマウス(KMマウス(登録商標)系統は、PCT公開WO02/43478に記載のようにSC20導入染色体を含む)において産生した。HC2/KCo27 HμMAbマウスおよびKMマウスを米国特許5,770,429および5,545,806に記載のように産生し、それらの開示全体を、引用により本明細書に包含させる。
種々の遺伝子型のトランスジェニックマウス(例えばKM、Hco7、Hco27、Hco20、Hco12、Hco17およびHc2)を含むマウスを、種々の免疫化戦略(種々の抗原、種々の用量、期間、投与経路(足蹠(fp)、腹腔内(ip)および皮下(sc)およびアジュバント(CFA/IFA、Ribiおよび抗体)など)で免疫化した。マウスからの融合を実施し、スクリーニングし、抗体をこれらの融合体から同定した。さらに特徴付けにより、11F11−1、11F11−2、4C3−1、4C3−2、4C3−3、4D4−1、10D2−1、10D2−2、11A6−1、24H2−1、5F8−1、5F8−2、6E11−1および7A11−1と命名した抗体を含む、特に興味深い抗体の単離に至った。表7(下記)は、各抗体についての重鎖のIgGアイソタイプおよびアロタイプならびに軽鎖のタイプを提供する。軽鎖のみ異なる抗体は、ダッシュ記号の後の数字を変えることにより表す。例えば、11F11−1は、11F11−2と同一重鎖を有するが、11F11−1は軽鎖VK1を有し、一方11F11−2は軽鎖VK2を有する。特に断らない限り、表における抗体のVH領域に基づく組み換え抗体を、優勢な軽鎖と共に製造した。
抗体11F11のVH領域のフレームワーク領域を、次のアミノ酸残基の変異の1以上の導入により変異させた(周辺のアミノ酸を示し、変異アミノ酸には下線を引く):T25(フレームワーク変異;… RLSCATSGFTF…)、L52(CDR2変異;…WVAVILYDGSN…)、G54(CDR2変異;…VILYDGSNKYY…)およびV94(フレームワーク変異;…AEDTAVYYCAR…)。構築物の名称およびそれらの各々の置換を表8に示す。
構築物のヒトFcγRへの結合をSPRで測定した。IgG1.1分子およびIgG2分子のhCD64およびhCD32a−H131結合データは、異なるFcについて予測した値に一致した。IgG1.1fは、最も不活性なFcである。IgG2およびIgG2−C219Sは、IgG2に典型的FcR結合を示した。予想通り、IgG2−C219S−G1.1fのデータは、野生型IgG1またはIgG2より結合が有意に弱いが、IgG1.1fと比較して結合が増加していることを示した。IgG2−C219S−G1.1fは弱いhCD32a−H131結合(2.3μMのKD)を有し、他の全FcγRに対する結合親和性は5μMより低かった。cyno FcγRに対するIgG2−C219S−G1.1fの結合親和性は、5μMより低かった。ヒトFcRnに対するIgG2−C219S−G1.1f結合のSPR分析は、pH依存性結合を示した(pH6で強く、pH7.4で急速な解離を伴い弱い結合)。
組み換え調製物は、しばしば重鎖のC末端Lys欠失が判明した。例えば、Ab CD73.4.IgG2−C219S−G1.1fの重鎖の97%がC末端リシンを欠失した。ある調製物は、重鎖のN末端Q(グルタミン)にピロ−Qを有した。例えば、Ab CD73.4.IgG2−C219S−G1.1fの重鎖のN末端グルタミンの94%はピロ−Qであった。
A. 表面プラズモン共鳴(SPR)
CD73結合動態および親和性を、Biacore T100装置(GE Healthcare)を25℃で使用する表面プラズモン共鳴(SPR)により試験した。
hCD73のN末端ドメイン(ヒトCD73の残基26〜336からなる;N−hCD73と呼ぶ)の抗体への結合を試験した一つの実験形式は、固定化プロテインA表面への捕捉であった。これらの実験のために、プロテインA(Pierce)を、0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005%v/v tween 20のランニング緩衝液中、エタノールアミン遮断を用いて、標準エチル(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)/N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)化学を使用するCM5センサーチップ(GE Healthcare)のフローセル1〜4上に3000〜4000RUの密度で固定化した。動態実験を、まず、10μl/分で30秒接触時間を使用して、抗体(5〜10μg/ml)をプロテインA表面に捕捉させ、600nM、200nM、66.7nM、22.2nM、7.4nMおよび2.5nM N−hCD73−hisの結合を、30μl/分の流速で、180秒結合時間および360秒解離時間を使用して実施した。動態実験のためのランニング緩衝液は、10mM リン酸ナトリウム、130mM 塩化ナトリウム、0.05%tween 20、pH7.1であった。表面を、各サイクル後、30μl/分の流速で10mM グリシンpH1.5の2回の30秒パルスを使用して、再生させた。Sensogramデータを二重参照し、次いでBiacore T100評価ソフトウェアv2.0.4を使用して1:1ラングミュアモデルに適合させて、結合速度定数(ka)、解離速度定数(kd)および平衡解離定数(KD)を決定した。
結果を表10に示す。本表は、種々の実験からのデータを編集している。2以上のセット数が示されている抗体について、各セットは、別々の実験で出たデータに対応する。
CD73.4−IgG2−C219S−IgG1.1fの10実験の平均KDは1.1±0.4nMである。11F11と比較したT25A変異は、親和性に影響しない。
結果は、全抗CD73抗体がヒトCD73に良好な親和性で結合し、解離速度が遅いことを示す。
結合試験の結果、結合活性は、11F11、4C3または4D4への変異導入またはアイソタイプスイッチ後維持されたが、いくつかの抗体では、元の抗体(すなわち、11F11、4C3または4D4)と比較して親和性が低下したことを示す。特に、CD73.10(T25A、L52W、G54E)は、CD73.4(T25A)またはCD73.11(4D4)より速い解離速度を有する。全IgG2分子の比較は、11F11およびCD73.4(11F11−T25A)が、最高の一価CD73親和性(KD=1.1nM±0.4nM)を有することを示す。CD73.10(11F11−T25A、L52W、G54E)は、11F11またはCD73.4より約10倍低いCD73親和性を有した。これは、L52WまたはG54Eまたは両変異が、他の11F11配列と組み合わせたとき、CD73親和性を低下させることを示唆する。4D4およびCD73.11は、CD73.10と同等の親和性(KD約5nM)を有したが、動態は異なった。4C3エピトープは、CD73のNおよびCドメインの領域を含むと考えられ、それゆえに測定した単離Nドメインに対するKDは弱い(KD=100〜200nM)。
図19に示す結果は、CD73.4−IgG2−C219S−IgG1.1fが、類似する親和性および動態でcynoおよびヒトCD73に結合することを示す。CD73.4−IgG2−C219S−IgG1.1fは、完全長ヒトおよびcyno CD73二量体に、1nM未満のKDで結合する。CD73.4−IgG2−C219S−IgG1.1f toマウスまたはラットCD73への顕著な交差反応性は観察されなかった。
タイトレーション結合曲線を、Calu6細胞(CD73内在性発現体;ヒト肺腺癌細胞株)、DMS114細胞(CD73陰性;ヒト小細胞肺癌細胞株)、CHO−cynoCD73細胞(cynoCD73遺伝子導入)およびCHO−K1細胞(cynoCD73陰性)上のCD73抗体で、Alexa Fluor(登録商標)647ヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Invitrogen Cat#A-21445)を二次抗体として使用して、次の方法を使用して作成した。
100000細胞を、ウェルあたり100μL PBS+2%FBS中で播種し、20分遮断した。U底96深ウェルプレートを使用して、抗体およびPBS+2%FBSの体積を、下の表12に示すように組み合わせた。
図20A1、20A2、20B1、20B2、20C1、20C2、20D1、20D2および表13に示す結果は、CD73抗体全てが、CD73を自然に発現する細胞(Calu6細胞)およびcyno CD73を発現するように遺伝子導入したCHO細胞に結合するが、これらの抗体は、CD73を発現しない細胞(DMS114およびCHO−K1)には結合しないことを示す。各抗体で得られた結合のEC50を表13に示す。
A. 直列マルチアングル光散乱検出器と連結したサイズ排除クロマトグラフィー(SEC−MALS)
CD73 mAbのオリゴマー状態を、直列マルチアングル光散乱検出器と連結したサイズ排除クロマトグラフィー(SEC−MALS)により試験した。定組成分離を、Prominence Shimadzu UFLCに連結したShodex PROTEIN KW-803カラムで、0.02%Naアジド(0.1μm濾過)含有200mM K2HPO4、150mM NaCl、pH6.8を含む緩衝液中、0.5mL/分で流して実施した。サンプルを、SIL-20AC Prominence Shimadzuオートサンプラーを使用してカラムに注入し、データを、連続的にProminence SPD-20ADダイオードアレイUV/vis分光光度計、続いてWyatt miniDAWNTM TREOSマルチアングル光散乱検出器、次いでWyatt Optilab T-rEX屈折率検出器に連結した3オンライン検出器から得た。データ(下の表15に示す)を、Astra(Wyatt)およびLabsolutions(Shimadzu)ソフトウェアを使用して採取し、分析した。結果を表15に示す。
CD73 mAbの熱安定性を、MicroCal Capillary DSC装置(GE Healthcare)を使用して決定した。抗体PBS pH7.1中、0.5〜0.75mg/mlの濃度で分析した。DSC装置ベースラインを安定させ、一貫した熱履歴を得るために、サンプルおよび対照細胞両者で緩衝液単独の複数スキャンを、サンプル分析前に記録した。サンプルスキャンは、サンプル細胞にmAbおよび対照細胞にPBS pH7.1を含んだ。全スキャンを、10〜110℃で、60°/時間のスキャン速度で5分プレサイクルサーモスタット時間および無ポストサイクルサーモスタット時間で実施した。データ(下記表15に示す)を、MicroCal Origin Cap DSC分析ソフトウェアを使用して分析した。適切な緩衝液−緩衝液ブランクスキャンをサンプル−緩衝液データから減じ、転移中点温度(Tm)値を、データをnon-2-stateモデルに適合させて決定した。結果を表15に示す。Tm1、Tm2およびTm3は、抗体の異なるドメインのTmである。
A. ビーズ結合CD73酵素活性の阻害
抗CD73抗体によるビーズ結合CD73酵素活性阻害を評価するために、次の材料および方法を使用した。
材料
TM緩衝液:25mM Tris、5mM MgCl2の水溶液
0.5mM リン酸ナトリウム緩衝液、pH8.0
洗浄緩衝液(10mL 0.5mM リン酸ナトリウム、pH8.0;10mL 5M NaCl;34mL 水;10μL Tween−20)
アデノシン5’−一リン酸二ナトリウム塩、Sigma Cat#01930-%G、TM緩衝液中300mM
アデノシン5’−三リン酸二ナトリウム塩水和物、Sigma Cat#A6419-1G、TM緩衝液中100mM
rhCD73、0.781mg/mL
cyno CD73、Ino Biological Inc Cat#90192-C08H
磁気hisタグビーズ、Invitrogen Cat# 10103D
CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay, Promega Cat#G7572
mAbO、CD73に結合しない無関係の抗体
表16に記載する抗CD73抗体の6点連続希釈(最高濃度10μg/mL)を、表16に示す体積の組み合わせにより実施し、3倍希釈した(225μLを450μL TM緩衝液に移した)。IgG2ヒンジを有する全抗体はC219S変異を含んだ。
本実施例は、抗CD73抗体で処理後のAMPのCD73脱リン酸化に対するCalu6(CD73陽性)およびDMS−114(CD73陰性)細胞の評価を記載する。
材料:
CD73抗体;下記参照
MabO対照抗体、5.38mg/mL
TM緩衝液:25mM Tris、5mM MgCl2の水溶液
アデノシン5’−一リン酸二ナトリウム塩、Sigma Cat#01930-5G、TM緩衝液中300mM
アデノシン5’−三リン酸二ナトリウム塩水和物、Sigma Cat#A6419-1G、TM緩衝液中100mM rhCD73、0.781mg/mL
CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay, Promega Cat#G7572
抗体を、下の表19に示すように、U底96ウェルプレートで精製抗体およびPBSの体積を合わせることにより連続希釈した。抗体(最高濃度25μg/mL、300μL)および60μLを240μL PBSに移した5倍希釈の6点連続希釈を実施した。IgG2ヒンジを有する全抗体はC219S変異を含んだ。
プレートを1500rpmで5分遠沈し、200μL PBS/ウェルで1回洗浄した。プレートを再び遠沈し、100μL AMPに再懸濁した。他の全ウェルを、100μL TM緩衝液に再懸濁させた。細胞を、AMPと60分、37℃でインキュベートした。ATPのTM緩衝液中の7.5mLの60μMストックを調製した。プレートを、1500rpmで5分遠沈し、50μLの上清を黒色96ウェルプレートに移した。50μLのATPを添加した。rhCD73を、陽性対照として、ウェルあたり75ngであるウェルに添加した。rhCD73を受けていないウェルをTM緩衝液で100μLとした。最終濃度は90μM AMP:30μM ATPであった。インキュベーションは37℃で15分であった。CellTiterGloアッセイ(ATPを検出する)に関して、100μLをウェルあたりに添加し、プレートを読んだ。
2本実施例のセクションAからのデータ。抗体を1〜5回の独立した実験で試験しており、平均値を示す。
3記載した細胞株における細胞CD73活性の阻害。抗体を2〜4回の独立した実験で試験しており、平均値を示す。
均一性時間分解蛍光(HTRF)cAMPアッセイ
CD73抗体を、0.2%BSA含有PBS緩衝液で連続希釈し、384ウェル白色底プロキシプレート(PerkinElmer, Waltham, MA)で5μl/ウェルで播種した。Calu−6細胞を採取し、0.2%BSA含有PBSに再懸濁し、次いで5μlの細胞(300細胞/ウェル)をプレートに添加した。細胞を、抗体と10分、37℃、5%CO2および95%湿度でインキュベートし、続いて5μl/ウェル80mM AMPを添加した。細胞をさらにAMPと30分、37℃でインキュベートした。この間、HEK293/A2AR細胞を採取し、0.2%BSA含有PBS中40万/mlに希釈した。それらを、アッセイプレートに5μl/ウェルで添加し、37℃で1時間インキュベートを続けた。HRTFアッセイを、製造業者の指示に従い、溶解緩衝液に10μl/ウェルcAMPコンジュゲートd2および10μl/ウェルユウロピウムクリプテートコンジュゲート抗cAMP抗体を添加することにより、均一性時間分解蛍光(HTRF)HiRange cAMP検出キット(Cisbio, Bedford, MA)を使用して実施した。プレートを、室温で60分インキュベートし、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)シグナル(665および615nM)をEnVisionプレートリーダー(PerkinElmer, Waltham, MA)を使用して読んだ。FRETシグナルを、665nm(アクセプター)および615nm(ドナー)チャネルからのシグナルの比として計算し、10,000倍した。IC50およびYmaxを測定した。Ymaxを、内部最大としての100nM用量の11F11との比較により決定した。すべての計算を、100%としたこの対照と比較した阻害のパーセンテージとして決定した。
Calu6細胞における酵素阻害も、上記cAMPアッセイを使用する、表26に示す多様な重鎖定常領域を含むCD73.4抗体についても決定した。EC50および阻害レベル対背景(“S:B”)の観点での結果を、表28の右端の2列に示す。結果は、全CD73.4抗体がCalu6細胞においてヒトCD73酵素活性を阻害することを示す。
酵素活性の阻害を、LC/MS/MSによるアデノシン産生の評価により、経時的にも評価した。Calu6細胞を、50μM AMP添加後、11F11または4C3と30分、2時間または4時間インキュベーションし、標準方法を使用するLC/MS/MSによりアデノシン産生を評価した。
装置:Xevo TQ-S(Waters 2777Cと共に)
CD73の抗CD73抗体介在内在化を、2つの異なるアッセイで測定した。
抗CD73抗体を、抗体インキュベーション2時間後の細胞発現を評価することにより、Calu6細胞における抗CD73抗体依存性CD73内在化を試験した。20μlの完全培地(10%熱不活化ウシ胎児血清含有Gibco RPMI Media 1640)中の細胞(2,000細胞/ウェル)を、384ウエルBD Falconプレートに播種し、一夜、37℃、5%CO2および95%湿度で増殖させた。抗CD73抗体を0.2%BSA含有PBS緩衝液で連続希釈し、細胞プレートに5μl/ウェルで添加した。細胞を、抗体と2時間、37℃、5%CO2および95%湿度でインキュベートし、続いてPBS緩衝液で1回洗浄した。ホルムアルデヒド(最終PBS中4%)を、細胞プレートに20μl/ウェルで添加し、プレートを室温で10分インキュベートした。その後、全液体を吸引し、細胞を30μl PBSで洗浄した。検出抗体(2.5μg/ウェルの抗CD73 Ab CD73.10.IgG2C219S)を、固定細胞プレートに15μg/ウェルで添加した。細胞を4℃で一夜インキュベートした。翌日、プレートをPBS緩衝液で2回洗浄し、続いてAlexa-488ヤギ抗ヒトおよびDAPIを含む二次抗体を添加し、1時間、室温で染色した。PBS緩衝液で3回洗浄後、プレートをArrayscan Vti(Cellomics, Pittsburgh, PA)で洗浄した。IC50およびYmaxを測定した。Ymaxは、内部最大としての100nM用量の11F11との比較により決定した。全ての計算を、100%としたこの対照と比較した内在化パーセンテージとして決定した。
NA=適用せず
内在化アッセイを11F11 FabおよびF(ab’)2でも実施した。図22Cに示す結果は、F(ab’)2フラグメントで内在化が起こるが、Fabフラグメントでは起こらないことを示した。それゆえに、Fc領域は、11F11内在化に必要ではない。
CD73の抗CD73抗体介在内在化を、フローサイトメトリーでも試験した。記載する細胞を、10μg/mLの標記抗体と30分、氷上でインキュベートし、数回洗浄し、記載する時間、37℃に移した。細胞を、示すインキュベーション時間後、同一時間で採取した。細胞を、一次抗体(最初のインキュベーションに使用したのと同じ抗体)で再び、続いて抗ヒト二次抗体で染色した。細胞を、次いで、CD73の発現についてフローサイトメトリーでアッセイした。
図23Eおよび表25に示す結果は、上記内在化アッセイで得られたものに一致し、IgG2ヒンジおよびCH1を有する全抗体が迅速かつ完全な内在化を誘発したことを示す。CD73レベルは、洗い流した22時間後低いままであり、内在化が持続性であることを示す。
内在化アッセイをヒトSNU−C1(結腸癌細胞株)およびNCI−H1437(非小細胞肺癌細胞株)細胞でも実施した。図23IおよびJおよび表25に示す結果は、迅速なな内在化を示し、最大レベルに5時間いないに到達し、内在化の最大レベルはCD73.4.IgG2−C219S−IgG1.1fについてSNU−C1で約50%およびNCI−H1437細胞で60%であった。図23GおよびHは、Calu6およびNCI−H292細胞におけるCD73.4.IgG2−C219S−IgG1.1fの内在化の類似する動態を示した。CD73内在化%を示すグラフについて、この数値は次のようにして得た:
結果を図23K、L、Mおよび表27および28に示す。表27に示すデータは、実施例6Bに記載するのと同一のプロトコールを使用して作成した。表28に示すデータは、実施例6Aに記載するのと同一のプロトコールを使用して作成した。
それゆえに、抗CD73抗体mAb−CD73.4−IgG2CS−IgG1.1fは、試験した細胞株より迅速な内在化を誘発する。内在化のT1/2は、数分から1時間以内である。大部分の試験した細胞株は、10分以内のT1/2を有する。ほぼ完全な内在化がある細胞株で誘発され、試験した全て、表面CD73発現が少なくとも50%低下し、これは、一般に5時間までに到達される最大レベルであり、いくつかの例では遙かに短かった。
SEC−MALSおよびDLSデータは、IgG1ヒンジおよびCH1領域(IgG1.1f)を含むものと比較して、大きな複合体がhCD73−hisと、IgG2ヒンジおよびCH1領域(IgG2−C219SまたはIgG2−C219S−IgG1.1f)を含むmAbで形成されることを示す。
皮下ヒトCalu6腫瘍を担持するマウスを、7日飼育後、CD73.10−IgG1.1、CD73.10−IgG2CSまたはCD73.10−IgG2CS−IgG1.1で処置した。抗体を10mg/kg IPで投与した。腫瘍を、抗体投与1日目、2日目、3日目および7日目に摘出し、OCTに包埋し、冷イソペンタンで急速凍結した。OCT包埋腫瘍を5〜6μm切片に切り、一夜、RTで乾燥させた。腫瘍切片を、2.5分、冷10%リン酸緩衝化ホルマリンおよびアセトンの1:1混合物で固定し、1時間、RTで2mM CaCl2および0.25Mスクロース含有50mM Tris−マレイン酸緩衝液、pH7.4でプレインキュベートした。1時間後、プレインキュベーション緩衝液を除き、5mM MnCl2、2mM Pb(NO3)2、2.5%デキストランT200、2.5mM レバミソールおよび1mM AMPを添加した同一緩衝液に置き換えた。酵素反応を、1時間、37℃で実施した。DI水で濯いだ後、切片を正確に1分、1%(NH4)2Sとインキュベートし、DI水ですぐに濯いだ。切片を、ヘマトキシリンで対比染色し、脱水し、キシレンベースのマウンティング培地にマウントとした。褐色は活性CD73の存在を示し、一方褐色がないことは、CD73酵素活性が抗体により阻害されたことを示した。
結果は、CD73.10−IgG1.1、CD73.10−IgG2CSおよびCD73.10−IgG2CS−IgG1.1がインビボでCD73酵素活性を阻害することを示す。CD73.10−IgG2CS−IgG1.1抗体で処置したマウスからの腫瘍の代表的染色切片を図24A〜Eに示す。他の2抗体で処置したマウスからの腫瘍の染色切片は類似であった。CD73の阻害の程度は、抗体の血清レベルと相関した。それゆえに、3日目例で観察されたCD73活性のわずかに高いレベルは、7日目例より低い抗体血清レベルと相関した。
図24Fのグラフに示す結果は、対照抗体処置マウスと比較したとき、抗CD73抗体投与動物でCD73活性が顕著に低下し、全3濃度での抗体による強いCD73酵素阻害を示した。それゆえに、抗CD73抗体CD73.4CS−IgG1.1fは、インビボで効率的にCD73酵素活性を阻害する。抗CD73抗体によるCD73阻害の動態も、4T1同系腫瘍モデルで。TY/23(rat抗マウスCD73抗体)またはラットIgG対照(10mg/kg)を、4T1腫瘍細胞注射7日後に注射した。腫瘍、脾臓、全血および血清を、Ab処置1日、2日、3日、6日および7日後に採取した。CD73活性の阻害を、上のセクションに記載のように、記載する日に測定した。代表的腫瘍切片を図25AおよびBに示す。データは、TY/23がCD73活性をインビボで阻害することを示す。
エピトープビニング試験を、Biolayer Interferometry(BLI) using an Octet RED装置(Pall Fortebio)で、25℃で実施した。これらの試験のために、20〜30μg/ml hCD73−hisを、90〜180秒ローディング相を使用して抗ペンタ−hisセンサー上に捕捉した。抗体競合を、ある抗体(mAb1)をhCD73−his表面に180秒結合させ、直ぐに第二の抗体溶液(mAb2)に180秒曝すことにより評価した。mAb1の前結合後のmAb2の結合シグナルを、競合非存在下でのmAb2と比較し、mAb1およびmAb2が、hCD73−his表面への結合について競合するか否かを決定した。これらの実験を、競合プロファイルおよびエピトープビンを確率するために、両方向(mAb1、次いでmAb2およびmAb2、次いでmAb1)で多数のmAb対で実施した(下記表29に要約のとおり)。
図26AおよびBに示すフローサイトメトリーベースの交差遮断の結果は、上に示すSPRエピトープビニングデータを確認する。例えば、7A11は11F11と競合するが、4C3はしない。
本実施例は、CD73.4−IgG2CS−IgG1.1fが結合するヒトCD73上のエピトープの同定のためのHDX−MSを記載する。
水素/重水素交換マススペクトロメトリー(HDX−MS)法は、タンパク質主鎖アミド水素原子(プロリン以外)の重水素交換の速度および程度をモニタリングすることにより、溶液中のタンパク質立体構造および立体構造的力学を探索する。HDXの交換レベルは、タンパク質溶媒近接性および水素結合により、HDXによるタンパク質質量増加は、MSにより正確に測定できる。この技術を酵素消化と組み合わせたとき、ペプチドレベルでの構造特徴を解析でき、表面に露出しているペプチドを、内部に折りたたまれているものから区別することが可能となる。エピトープマッピング実験において、重水素標識および続く停止実験を、抗原および抗原/mAb複合体で平行して実施し、続いてオンライン消化消化、ペプチド分離およびMS分析を行う。
HDX−MSによるCD73におけるCD73.4−IgG2−CS−IgG1.1fのエピトープマッピング前に、非重水素化実験を実施して、組み換えヒト完全長ECD二量体CD73(12μM)および組み換えヒトCD73とCD73 mAbのタンパク質複合体(1:1モル比、CD73 mAbについて12μM)の共通消化性ペプチドの一覧を作成し、完全長ECD CD73の88%の配列カバー率を達成した。HDX−MS実験において、5μLのCD73(配列番号99)またはCD73とCD73.4−IgG2−CS−IgG1.1f mAbを、55μLのD2O緩衝液(10mM リン酸緩衝液、D2O、pD7.0)で希釈し、室温で標識反応を開始させた。使用したCD73タンパク質は、配列番号99を有するグリコシル化完全長二量体hCD73であった(また下にも示す)。反応を種々の時間実施した:20秒、1分、10分および240分。各標識反応時間の最後に、反応を停止緩衝液(100mM リン酸緩衝液と4M GdnClおよび0.4M TCEP、pH2.5、1:1、v/v)の添加により停止させ、50μLの停止サンプを、分析のためにWaters HDX-MSシステムに注入した。共通消化性ペプチドの重水素取り込みレベルを、CD73 mAb非存在下/存在下でモニターした。
CD73におけるCD73 mAbのHDX−MS測定は、CD73.4−IgG2−CS−IgG1.1f mAbが、CD73のN末端領域における2ペプチド領域からなる不連続エピトープを認識することを示す:
ペプチド領域1(65−83):FTKVQQIRRAEPNVLLLDA(配列番号96)
ペプチド領域2(157−172):LYLPYKVLPVGDEVVG(配列番号97)
相互作用の3次元図(図27B)は、これら2領域が幾何的に近いことを示す。相互作用の詳細な地図を図27Aに示す。
この実施例は、CD73(26−336)Hisに結合する11F11のFab’の結晶構造を記載する。
CD73(26−336)Hisを、標準プロトコールを使用して一過性に遺伝子導入したHEK−293 E細胞から精製し、そのまままたはPNGase F処理により脱グリコシル化し、1.2mg/mlに濃縮した。抗体11F11 Fab’を、標準プロトコールを使用する11F11のペプシン消化により調製し、1.1mg/mlに濃縮した。
複合体を、等体積の脱グリコシル化hCD73(26−336)Hisおよび11F11 Fab’と一夜、4℃でインキュベートすることにより形成させ、GE Superdex 200 26/60カラムを使用して精製し、10kMWCOスピンコンセントレータを使用して9.5mg/mlに濃縮した。
結晶を、蒸気拡散実験のシッティング・ドロップで成長させ、液滴は、0.25μLリザーバー溶液と混合した0.25μLタンパク質であった。7100を超える結晶化実験を設定した。最初の結晶リードは約10μmほど小さかった。最適化結晶は、200〜300μmサイズであった。結晶化最適化は、添加物、界面活性剤、沈殿剤、pH、温度および緩衝液タイプのスクリーニングを含んだ。結晶形成を可能にした条件は、次のとおりであった:34%ポリプロピレングリコールP400、0.1M Na/K PO4 pH6.5および15μM CYMAL−7からなるリザーバー溶液;結晶化実験を室温で設定し、次いでインキュベートのために4℃に移した;そして4℃で7日インキュベーションした。結晶形成は、グリコシル化CD73タンパク質でのみ観察された。
結晶を、結晶化滴から直接採取し、直接液体N2に入れた。100を超える結晶を、社内回折でスクリーニングした。
BLAST(Altschul et al. (1990) “Basic local alignment search tool.” J. Mol. Biol. 215:403-410)サーチに使用して、分子置換サーチに使用するRCSBタンパク質データバンクにおけるCD73 N末端ドメインおよびFcおよびFvドメインと最も近いモデルを発見した:CD73モデルは、PDBエントリー4H1Sからであった(Heuts et al. Chembiochem. 2012 Nov 5;13(16):2384-91)。
これらを、PHASER(McCoy et al. J. Appl. Cryst. (2007). 40, 658-674)分子置換サーチの出発モデルとして使用した。CD73サーチは、非対称単位に5分子を発見した。CD73固定を維持して、重鎖サーチモデルは、非対称単位に2分子を発見した。CD73および重鎖固定を維持して、軽鎖での第三のPHASERサーチもまた、非対称単位に2分子を発見した。5個の完全複合体の混成モデルを、5CD73を重層し、重鎖および軽鎖を合わせることにより、部分溶液から製造した。これを、BUSTER(Bricogne et al. (2011) BUSTER version 2.11.6. Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd)改良の出発モデルとして使用した。
モデルは、改装され、アミノ酸は、11F11配列を反映するように帰られた。モデルは広範な手動モデル構築および改良に付された。計5個のBUSTER改良サイクルを、改良を完了するために行った。27,484タンパク質原子および24溶媒分子について、最終R−因子は20.59%(R−free=24.58%)であった。
結晶構造は1個以外の全相互作用がCDR領域における残基由来であり、相互作用の大部分がVHドメイン由来で、VLドメインからのさらなる2つの相互作用を伴うことを示す(図28A)。ヒトCD73および11F11 Fab’の相互作用残基を表30に示す。
e CD73/11F11複合体のHDX−MSマッピングおよびX線結果の比較は、CD73(65〜83および157〜172)上の類似エピトープを示すという基本的一致があることを示す。しかしながら、X線構造は、Met−105〜Asp−111(H−結合〜Arg−109およびTyr−110を含む)、Lys−135〜Pro−139およびAsp−317〜Ile−320(H−結合〜Ser−319を含む)の領域におけるさらなる相互作用(6Å未満)を示す。
上記実施例に示すように、IgG2ヒンジおよびCH1を有する抗CD73抗体は、細胞上のCD73酵素活性の良好な阻害剤であり、IgG1ヒンジを有する同一抗体より良好に内在化する。この観察およびIgG2ヒンジがIgG1ヒンジより堅いとの事実に基づき、抗原とIgG2ヒンジを有する抗体の間で、IgG1ヒンジを有する抗体に比して大きな複合体が形成されるとの仮説が立てられる。次の実験を、この仮説を分析するために実施した。
溶液中のCD73/抗体複合体の構造およびオリゴマー状態を、SEC−MALSおよびDLSにより試験した。これらの実験に関して、IgG1またはIgG2定常領域を含む抗体を、種々のモル比で、C末端ポリヒスチジンタグを含むヒト−CD73の完全長細胞外ドメイン(ヒト−CD73のアミノ酸残基26〜546、“hCD73−his”と称す)またはヒト−CD73のN末端ドメインに対応するフラグメント(アミノ酸残基26〜336、“N−hCD73−his”と賞する)を含む組み換えタンパク質と混合した。
CD73/抗体複合体のオリゴマー状態を、直列マルチアングル光散乱検出器と連結したサイズ排除クロマトグラフィー(SEC−MALS)により試験した。定組成分離を、Prominence Shimadzu UFLCに連結したShodex PROTEIN KW-803カラムで、0.02%Naアジド(0.1μm濾過)を含む200mM K2HPO4、150mM NaCl、pH6.8を含む緩衝液中、0.5mL/分で流して実施した。サンプルを、SIL-20AC Prominence Shimadzuオートサンプラーを使用してカラムに注入し、データを、連続的にProminence SPD-20ADダイオードアレイUV/vis分光光度計、続いてWyatt miniDAWNTM TREOSマルチアングル光散乱検出器、次いでWyatt Optilab T-rEX屈折率検出器に連結した3オンライン検出器から得た。データを、Astra(Wyatt)およびLabsolutions(Shimadzu)ソフトウェアを使用して採取し、分析した。
動的光散乱(DLS)試験を、Wyatt DynaProプレートリーダーで、384ウェルプレート中、25℃で実施した。実験パラメータは、測定あたり各5秒の20取得であり、測定値を4つ記録し、平均および標準偏差を報告する。強度自動補正機能を、力学ソフトウェア(Wyatt Technologies)における“正則化”アルゴリズムを使用して適合させた。
ある抗体とN−hCD73−hisの等モル量混合物は、SECで単一種として溶出され、抗体またはN−hCD73−his単独よりも短い保持時間ならびにDLSによる大きな流体力学的半径(Rh)を融資、これは、複合体の形成と一致する。MALSデータは、これらの複合体の質量を約210kDaと示す。これは、1N−hCD73−his分子がある抗体の2Fabドメインの各々に結合し、1:2抗体:N−hCD73−his複合体を形成することと一致する。
SEC−MALSおよびDLSデータをまとめると、IgG1ヒンジおよびCH1領域(IgG1.1f)を含むものと比較して、hCD73−hisと、IgG2ヒンジおよびCH1領域(IgG2−C219SまたはIgG2−C219S−IgG1.1f)を含むmAbの間で大きな複合体が形成されることを示す。さらに、IgG2 CH1ドメインを有する抗体は、IgG1 CH1ドメインより大きな複合体を形成する。
表31に示す重鎖定常領域を有する抗CD73抗体(CD73.4)を製造し、上記抗体介在CD73内在化アッセイにおけるように試験した。
● CH2ドメインは、
○ a) 形式“KH”(ERKCCVECPPCPAPELLGG(配列番号22))と比較して、形式“AY”(IgG2ヒンジERKCCVECPPCPAPPVAG(配列番号8)を有する)を有する修飾重鎖定常領域を含む抗体で観察される内在化能の差異は微小であった(セット5、6および7);
○ b) CH2交換は、野生型G1またはG2で同等である(セット5および6);および
○ c)残基237は内在化に影響しない:IgG2ヒンジへの“G”残基付加もIgG1ヒンジにおけるC末端“G”の欠失も、内在化に影響しない(セット9)
ことにより示されるように、影響を有しないように見える。
● IgG1におけるセット3(KRGEGSSNLF;KRGEGS;SNLF;ITNDRTPRおよびSNLFPR)に示されるCH1領域のIgG2のものへの交換はほとんど利益を提供しない、すなわち、内在化は、IgG1のものと類似のままである(セット3参照);
● IgG2におけるセット4(RKEGSGNSFL;RKEGSG;NSFL;TIDNTRRPおよびNSFLRP)に示されるCH1領域のIgG1への交換の影響は、種々である:NSFLの交換は影響せず、一方他の2領域(RKEGSG&RP)は、難解である(セット4参照)。セット3および4の結果に基づき、CH1領域とヒンジの間に相互作用があるように見栄、RKEGSGおよびRP領域がNSFL領域よりも重要である;
● ヒンジ領域は内在化に影響する、すなわち、IgG2のヒンジは、IgG1のヒンジと比較して、良好な内在化を提供する(セット7および8参照)。さらに、欠失を有するIgG1(G1−デルタ−ヒンジ)は、IgG1より内在化が改善される。欠失を有するIgG2(G2−デルタ−ヒンジ)は、IgG2ヒンジと類似するレベルの内在化を提供する。これは、ヒンジ領域が内在化に影響し、この効果は、IgG2 CH1により増強されることを示唆する(G2−G1−G2−G2−AYはG1−G2−G1−G1−AYと同等である);
● IgG2.4(C220S)は、IgG2.3(C219S)と比較して、内在化が類似するか、減少する。IgG2.3/4(C219S/C220S)は、IgG2.3またはIgG2.4単独と比較して、内在化がはるかに減少する(セット10参照)。これは、IgG2ヒンジおよびC219Sを有する抗体の内在化が、C220Sを有するIgG2ヒンジのものとほぼ同一であり、この両者が、C219SおよびC220Sの両者を有するIgG2ヒンジよりはるかに良好であることを示唆する;
● IgG2.5(C131S変異)は、C131を有する構築物と比較して、内在化が減少している(セット1、6および7参照)。
表26に示す重鎖定常領域を有するCD73.4抗体も、実施例11に記載のように、SEC−MALSおよびDLS実験により高分子量複合体の形成を試験した。
本研究における16抗体中CD73.4−IgG1.1f、CD73.4−IgG2−C219S(CD73.4−IgG2.3とも称す)およびCD73.4−IgG2−C219S−IgG1.1f(CD73.4−IgG2.3G1.1f−KHとも称す)の3個は先に試験されていた。抗体単独のSEC−MALSおよびDLSデータは、単量体モノクローナル抗体で典型的な保持時間、質量および流体力学的半径を各抗体について示した。各抗体(5.5μM)とhCD73−his(5.5μM)の等モル量複合体は、抗体またはhCD73−his単独と比較して、全複合体で遅い保持時間を示し、複合体の形成を示す。16複合体の各々のSECクロマトグラムデータの重層を、図32Aに示す。クロマトグラムデータを4つの別々のピークに分けることができ、これらを図32Bに示す。ピーク1は、4:4 hCD73−his:mAb複合体より大きな質量当量を有する複合体を示唆するMALS決定質量を有する、最大種を示す。ピーク2は、約2:2 hCD73−his:mAb複合体の複合体を示唆するMALS決定質量をを有する、種を含む。ピーク3は、約1:1 hCD73−his:mAb複合体を示唆する低シグナルおよびMALS決定質量を有する小さい種である。ピーク4は、遊離抗体に一致するMALS決定質量を有するmAb単独の溶出に対応する。各種の相対的量を定量するために、各クロマトグラムの4ピークをピーク1(<12.9分)、ピーク2(12.9〜15.1分)、ピーク3(15.1〜16.7分)、ピーク4(16.7〜19.3分)として統合した。組込みはまた、あらゆる低分子量種を説明するために、ピーク5(>19.3分)と称する付加的な統合範囲も含み、これは、無視できることが判明した(全複合体の<3.5%)。この組込みからの各種のパーセンテージを表32にようやくする。全ての複合体は、類似する小さなパーセンテージのピーク3(約6〜9%)を含んだが、他のピークの量は種々であった。最も顕著なことは、hCD73−hisとhIgG1からのCH1ドメインを含む抗体の間の複合体が、小さな複合体(ピーク2)の顕著に大きなパーセンテージを占め、一方hIgG2からのCH1ドメインを含むものは、大きな複合体(ピーク1)の大きなパーセンテージを占めることである(表32および図32C)。これは、高次複合体形成における、ヒンジ領域だけでなく、またCH1ドメインの重要な役割を示唆する。
本実施例は、CH1およびIgG2のヒンジを含む修飾重鎖定常領域を有する抗体が、IgG1のCH2およびCH3ドメインを含むとき、FcγRに結合することを示す。
可変ドメインによる抗原結合に加えて、抗体は、Fcガンマ受容体(FcgR)に、定常ドメインとの相互作用を介して結合できる。これらの相互作用は、抗体依存性細胞傷害(ADCC)および抗体依存性細胞貪食(ADCP)のようなエフェクター機能に介在できる。エフェクター機能活性はIgG1アイソタイプで高いが、IgG2およびIgG4については、これらのアイソタイプがFcgRに親和性が低いため、エフェクター機能活性はきわめて低いかまたはない。さらに、IgG1のエフェクター機能は、FcgR親和性および選択性を変えるために、定常領域内のアミノ酸残基の変異を介して修飾され得る。
Fcガンマ受容体(FcγRまたはFcgR)への抗体の結合を、Biacore表面プラズモン共鳴(SPR)およびFortebio Biolayer Interferometry(BLI)を含む、バイオセンサー技術を使用して試験した。SPR試験を、Biacore T100装置(GE Healthcare)で25℃で実施した。マウス抗6xHis抗体からのFabフラグメントを、約3000RUの密度で、EDC/NHSを使用してCM5センサーチップ上に固定化した。種々のhisタグ付FcgR(7μg/ml)を、10μl/分で30秒の接触時間を使用してC末端hisタグにより捕捉し、1.0μM抗体の結合を、10mM NaPO4、130mM NaCl、0.05%p20(PBS−T)、pH7.1のランニング緩衝液で評価した。これらの実験のために使用したFcgRは、CD64(FcgRI)、CD32a−H131(FcgRIIa−H131)、CD32a−R131(FcgRIIa−R131)、CD32b(FcgRIIb)、CD16a−V158(FcgRIIIa−V158)、CD16b−NA1(FcgRIIIb−NA1)およびCD16B−NA2(FcgRIIIb−NA2)を含む。BLI実験を、Fortebio Octet RED装置(Pall, Fortebio)で、25℃で、10mM NaPO4、130mM NaCl、0.05%p20(PBS−T)、pH7.1中実施した。抗体を、プロテインA被覆センサー上の非希釈発現上清から捕捉し、続いて1μM hCD32a−H131、hCD32a−R131、hCD32b、hCD16a−V158または0.1μM hCD64検体を結合した。
次セットの構築物を、エフェクター機能を、そうしなければエフェクター機能が陰性であるIgG2アイソタイプに操作するために使用した。この研究のために、上記変異を、IgG2.3定常領域またはIgG2.3G1−AYと呼ばれるIgG2.3/IgG1fハイブリッドにおいて導入した(表33)。抗体を、上清として小規模で発現させ、Fortebio Octet BioLayer Interferometryバイオセンサーテクノロジーを使用して、FcgRへの結合について試験した。抗体が上清に低濃度で存在するため、実験を、プロテインA被覆センサーを使用して上清から抗体を補足し、続いて溶液中のFcgR検体を結合させることにより実施した。野生型IgG1、SE、P238D、V4およびV12抗体を含む精製および上清対照IgG1fも比較のために入れ、これらの対照抗体の各々は、予想されるFcgR結合性質を示した(図34)。IgG2.3抗体も予想される結合プロファイルを示し、CD32a−H131にのみ明らかな結合を有した。しかしながら、IgG2.3にS267E、L328F、P238D、P271G、H268D、A330R、G237DまたはE233D変異を導入するための全変異は、対応する改変IgG1 mAbのFcgR親和性を反復できなかった(図34)。対照的に、IgG2.3G1−AY構築物は、IgG2.3のCH1およびヒンジ領域を保持しながら、野生型IgG1のFcgR結合性質を完全に保存できた。さらに、S267E、L328F、P238D、P271G、H268D、A330R、G237DおよびE233Dを含む全IgG2.3G1−AY変異体は、同一変異を含むIgG1版のmAbと同等なFcgR結合性質を示した(図34)。これは、IgG2のCH1およびヒンジ領域を、野生型または変異体IgG1のエフェクター機能と組み合わせて有する抗体のエンジニアリングが成功したことを示す。
当業者は、せいぜい日常的な実験を使用して、ここに記載の具体的態様の多くの均等物を認識し、または確認できる。このような均等物は、添付する特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (31)
- ヒトCD73に結合し、それぞれ配列番号5、6および7を含む重鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列、およびそれぞれ配列番号13、14および15を含む軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、単離抗体であって、IgG2ヒンジおよびIgG2 CH1ドメインを含む重鎖定常領域を含む、単離抗体。
- ヒンジドメインが、野生型ヒトIgG2ヒンジドメイン(配列番号136)に対して、KabatシステムのEU指数に従うC219Sのアミノ酸置換を含む、請求項1に記載の単離抗体。
- 重鎖定常領域が、
(a)配列番号124のアミノ酸配列を含むCH1ドメイン;および
(b)配列番号123のアミノ酸配列を含むヒンジドメイン
を含む、請求項1または2に記載の単離抗体。 - 抗体が配列番号135に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と配列番号12に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の単離抗体。
- 抗体が配列番号133または189に示すアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号102に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の単離抗体。
- 重鎖および軽鎖がそれぞれ完全長重鎖および軽鎖である、請求項1〜3のいずれかに記載の単離抗体。
- IgG抗体である、請求項6に記載の単離抗体。
- 抗体が配列番号133に示すアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号102に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の単離抗体。
- 抗体が配列番号189に示すアミノ酸配列を含む重鎖と配列番号102に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の単離抗体。
- 次の性質の一つ以上を示す、請求項1〜9のいずれかに記載の単離抗体:
(a)表面プラズモン共鳴(SPR)分析で測定して10nM以下のKDでヒトCD73に結合;
(b)CD73酵素活性阻害;
(c)細胞、例えば、腫瘍細胞への抗体介在CD73内在化によるCD73内在化;および
(d)FACSで測定して0.1〜10nM以下のEC50でヒトCD73に結合。 - 野生型IgG1抗体と比較して低減したエフェクター機能を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の単離抗体。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 1以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項12に組成物。
- さらなる治療剤が、プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、CTLA−4アンタゴニスト、またはリンパ球活性化遺伝子−3(LAG−3)アンタゴニストである、請求項13に記載の組成物。
- 第二の結合特異性を有する分子に連結し、それによって二重特異性分子を形成する、請求項1に記載の抗体。
- 第二の異なる薬剤に連結し、それによって免疫複合体を形成する、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1に記載の抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードする、単離核酸分子。
- 請求項17に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項18に記載の発現ベクターで形質転換した、細胞。
- 請求項15に記載の二重特異性分子または請求項16に記載の免疫複合体を含む、組成物。
- 請求項1に記載の抗体および使用指示を含む、キット。
- 請求項1に記載の抗体の重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸分子を含む発現ベクターで形質転換した細胞で抗体を発現させ、該細胞から抗体を単離することを含む、抗CD73抗体を製造する方法。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体を含む、腫瘍におけるアデノシンレベルを低減するための組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体の有効量を含む、処置を必要とする対象における腫瘍に対して免疫応答を刺激するための組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体を含む、対象における免疫応答を刺激するための組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体を含む、対象における腫瘍増殖を阻止するための組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体の治療有効量を含む、対象における癌を処置するための組成物。
- 癌が膀胱癌、乳癌、子宮/子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、消化器癌、膵臓癌、結腸直腸癌、結腸癌、腎臓癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、胚細胞癌、骨癌、肝臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、中枢神経系の新生物、リンパ腫、白血病、骨髄腫、肉腫およびウイルス関連癌からなる群から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 1以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項27または28に記載の組成物。
- さらなる治療剤が、PD−1アンタゴニスト、PD−L1アンタゴニスト、CTLA−4アンタゴニストまたはLAG−3アンタゴニストである、請求項29に記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗体を含む、サンプルにおけるヒトCD73の存在を検出するための組成物。
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