JP7348072B2 - 三重併用抗体療法 - Google Patents
三重併用抗体療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7348072B2 JP7348072B2 JP2019565817A JP2019565817A JP7348072B2 JP 7348072 B2 JP7348072 B2 JP 7348072B2 JP 2019565817 A JP2019565817 A JP 2019565817A JP 2019565817 A JP2019565817 A JP 2019565817A JP 7348072 B2 JP7348072 B2 JP 7348072B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cha
- cpa
- antibodies
- tigit
- antibody
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3061—Blood cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an allotypic or isotypic determinant on Ig
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
この出願は、2017年6月1日に出願された米国特許出願第62/513,960号、2017年6月5日に出願された同第62/515,452号、2017年7月28日に出願された同第62/538,563号、2017年8月17日に出願された同第62/547,051号、2017年11月7日に出願された同第62/582,756号、および2018年1月16日に出願された同第62/618,005号に対して米国特許法第119条に基づく優先権を主張するものであり、これらの全ては、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
PD-1のような免疫のチェックポイント阻害剤に対する治療用抗体は、がん治療のための診療所における限られた状況で非常に有望であることを示す。がんは、患者ががん性細胞を認識し排除する能力がないものと考えることができる。多くの場合、これらの形質転換した(例えば、がん性)細胞は、免疫監視に反作用する。体内でのT細胞活性化を制限して無制限なT細胞活性を予防する天然の制御機構が存在し、これを、がん性細胞が免疫応答を回避または抑制するために利用し得る。免疫エフェクター細胞、特にT細胞ががんを認識し排除する能力を回復させることが、免疫療法の目的である。「免疫療法」と称されることがある免疫腫瘍学の分野は、急速に進化しており、Yervoy(登録商標)、Keytruda(登録商標)、およびOpdivo(登録商標)などのT細胞チェックポイント阻害抗体が、いくつかの最近承認されたものである。これらの抗体は、それらがT細胞性免疫の通常は負の制御性因子を遮断するため、一般に「チェックポイント阻害剤」と称される。共刺激性と共抑制性の両方の種々の免疫調節シグナルを使用して、最適な抗原特異的免疫応答を統合することができると一般に理解されている。
B.定義
本出願をより完全に理解できるようにするために、いくつかの定義を以下に示す。かかる定義は、文法的同等物を包含することを意図する。
V.抗体
以下で論じられるように、「抗体」という用語は全般的に使用される。従来の抗体構造単位は、典型的には四量体を含む。各四量体は、典型的には、2本の同一のポリペプチド鎖対からなり、各対は、1本の「軽」鎖(典型的には、約25kDaの分子量)と、1本の「重」鎖(典型的には、約50~70kDaの分子量)とを有する。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ軽鎖として分類される。本発明は、一般にIgGクラスに基づく抗体を対象とし、これは、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含むがこれらに限定されない、いくつかのサブクラスを有する。一般に、IgG1、IgG2、およびIgG4が、IgG3よりも頻繁に使用される。IgG1は、356(DまたはE)および358(LまたはM)で多型を有する異なるアロタイプを有することに留意すべきである。本明細書に図示される配列は356D/358Mアロタイプを使用するが、他のアロタイプが本明細書に含まれる。すなわち、本明細書に含まれるIgG1 Fcドメインを含む任意の配列は、356D/358Mアロタイプの代わりに356E/358Lを有することができる。
A.キメラおよびヒト化抗体
いくつかの実施形態では、本明細書の抗体は、異なる種由来の混合物、例えばキメラ抗体および/またはヒト化抗体に由来し得る。一般に、「キメラ抗体」および「ヒト化抗体」の両方は、2つ以上の種由来の領域を組み合わせる抗体を指す。例えば、「キメラ抗体」は典型的には、マウス(または場合によってはラット)由来の可変領域(複数可)およびヒト由来の定常領域(複数可)を含む。「ヒト化抗体」は一般に、可変ドメインフレームワーク領域がヒト抗体に見出される配列で交換された、非ヒト抗体を指す。一般に、ヒト化抗体において、CDRを除く抗体全体は、ヒト起源のポリヌクレオチドによってコードされるか、またはそのCDR内を除いてかかる抗体と同一である。非ヒト生物を起源とする核酸によって一部または全てがコードされるCDRを、ヒト抗体可変領域のベータシートフレームワークに接合して、その特異性が接合されたCDRによって決定される抗体を作製する。かかる抗体の作製は、例えば、WO92/11018、Jones,1986,Nature 321:522-525、Verhoeyen et al.,1988,Science 239:1534-1536に記載され、これらは全て参照により組み込まれる。選択されたアクセプターフレームワーク残基の、対応するドナー残基への「逆変異」が、最初の接合された構築物において失われた親和性を回復するためにしばしば必要とされる(US5530101、US5585089、US5693761、US5693762、US6180370、US5859205、US5821337、US6054297、US6407213、これらは全て参照により組み込まれる)。ヒト化抗体はまた、最適には、免疫グロブリン定常領域、典型的にはヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部分を含み、したがって典型的にはヒトFc領域を含むであろう。ヒト化抗体はまた、遺伝子操作された免疫系を有するマウスを用いて生成され得る。Roque et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639-654、参照により全体が本明細書に組み込まれる。非ヒト抗体をヒト化および再形成するための様々な技法および方法は、当該技術分野で周知である(Tsurushita &Vasquez,2004,Humanization of Monoclonal Antibodies,Molecular Biology of B Cells,533-545,Elsevier Science(USA)、およびそこで引用される参考文献を参照されたく、これらは全て参照により組み込まれる)。ヒト化方法には、Jones et al.,1986,Nature 321:522-525;Riechmann et al.,1988;Nature 332:323-329、Verhoeyen et al.,1988,Science,239:1534-1536、Queen et al.,1989,Proc Natl Acad Sci,USA 86:10029-33、He et al.,1998,J.Immunol.160:1029-1035、Carter et al.,1992,Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9、Presta et al.,1997,Cancer Res.57(20):4593-9、Gorman et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:4181-4185、O’Connor et al.,1998,Protein Eng 11:321-8に記載される方法が含まれるが、これらに限定されず、これらは全て参照により組み込まれる。ヒト化、または非ヒト抗体可変領域の免疫原性を低下させる他の方法には、例えば、参照により全体が組み込まれるRoguska et al.,1994,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:969-973に記載されているような表面再構成法が含まれ得る。
B.特異的抗TIGIT抗体
本発明は、いくつかの特異的なTIGITと結合する列挙される6つのCDRのセット、および定義された可変重(vh、VH、またはVH)、および可変軽(vl、VLまたはVL)を含む、全長抗体を含む抗原結合ドメインを提供する。
C.併用療法において使用するための追加の抗TIGIT抗体
本明細書で概説される抗PVRIG抗体および任意で抗PD-1抗体との組み合わせにおいて使用できる追加の抗TIGIT抗体も含まれる。以下でさらに詳細に論じられるように、抗TIGIT抗体は、抗PVRIG抗体との組み合わせにおいて特定の有効性を示す。したがって、いくつかの実施形態において、代替の抗TIGIT抗体は、本明細書で概説される抗PVRIG抗体、特にCHA.7.538.1.2.H4(S241P)またはCHA.7.518.1.H4(S241P)のいずれかと組み合わせて使用される。
CPA.9.018、CPA.9.018.VH、CPA.9.018.VL、CPA.9.018.HC、CPA.9.018.LC、CPA.9.018.H1、CPA.9.018.H2、CPA.9.018.H3、CPA.9.018.H4;CPA.9.018.H4(S241P);CPA.9.018.vhCDR1、CPA.9.018.vhCDR2、CPA.9.018.vhCDR3、CPA.9.018.vlCDR1、CPA.9.018.vlCDR2、CPA.9.018.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.018;
CPA.9.027、CPA.9.027.VH、CPA.9.027.VL、CPA.9.027.HC、CPA.9.027.LC、CPA.9.027.H1、CPA.9.027.H2、CPA.9.027.H3、CPA.9.027.H4;CPA.9.018.H4(S241P);CPA.9.027.vhCDR1、CPA.9.027.vhCDR2、CPA.9.027.vhCDR3、CPA.9.027.vlCDR1、CPA.9.027.vlCDR2、CPA.9.027.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.027;
CPA.9.049、CPA.9.049.VH、CPA.9.049.VL、CPA.9.049.HC、CPA.9.049.LC、CPA.9.049.H1、CPA.9.049.H2、CPA.9.049.H3;CPA.9.049.H4;CPA.9.049.H4(S241P);CPA.9.049.vhCDR1、CPA.9.049.vhCDR2、CPA.9.049.vhCDR3、CPA.9.049.vlCDR1、CPA.9.049.vlCDR2、CPA.9.049.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.049;
CPA.9.057、CPA.9.057.VH、CPA.9.057.VL、CPA.9.057.HC、CPA.9.057.LC、CPA.9.057.H1、CPA.9.057.H2、CPA.9.057.H3;CPA.9.057.H4;CPA.9.057.H4(S241P);CPA.9.057.vhCDR1、CPA.9.057.vhCDR2、CPA.9.057.vhCDR3、CPA.9.057.vlCDR1、CPA.9.057.vlCDR2、CPA.9.057.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.057;
CPA.9.059、CPA.9.059.VH、CPA.9.059.VL、CPA.9.059.HC、CPA.9.059.LC、CPA.9.059.H1、CPA.9.059.H2、CPA.9.059.H3;CPA.9.059.H4;CPA.9.059.H4(S241P);CPA.9.059.vhCDR1、CPA.9.059.vhCDR2、CPA.9.059.vhCDR3、CPA.9.059.vlCDR1、CPA.9.059.vlCDR2、CPA.9.059.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.059;
CPA.9.083、CPA.9.083.VH、CPA.9.083.VL、CPA.9.083.HC、CPA.9.083.LC、CPA.9.083.H1、CPA.9.083.H2、CPA.9.083.H3;CPA.9.083.H4;CPA.9.083.H4(S241P);CPA.9.083.vhCDR1、CPA.9.083.vhCDR2、CPA.9.083.vhCDR3、CPA.9.083.vlCDR1、CPA.9.083.vlCDR2、CPA.9.083.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.083;
CPA.9.086、CPA.9.086.VH、CPA.9.086.VL、CPA.9.086.HC、CPA.9.086.LC、CPA.9.086.H1、CPA.9.086.H2、CPA.9.086.H3;CPA.9.086.H4;CPA.9.086.H4(S241P);CPA.9.086.vhCDR1、CPA.9.086.vhCDR2、CPA.9.086.vhCDR3、CPA.9.086.vlCDR1、CPA.9.086.vlCDR2、CPA.9.086.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.086;
CPA.9.089、CPA.9.089.VH、CPA.9.089.VL、CPA.9.089.HC、CPA.9.089.LC、CPA.9.089.H1、CPA.9.089.H2、CPA.9.089.H3;CPA.9.089.H4;CPA.9.089.H4(S241P);CPA.9.089.vhCDR1、CPA.9.089.vhCDR2、CPA.9.089.vhCDR3、CPA.9.089.vlCDR1、CPA.9.089.vlCDR2、CPA.9.089.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.089;
CPA.9.093、CPA.9.093.VH、CPA.9.093.VL、CPA.9.093.HC、CPA.9.093.LC、CPA.9.093.H1、CPA.9.093.H2、CPA.9.093.H3;CPA.9.093.H4;CPA.9.093.H4(S241P);CPA.9.093.vhCDR1、CPA.9.093.vhCDR2、CPA.9.093.vhCDR3、CPA.9.093.vlCDR1、CPA.9.093.vlCDR2、CPA.9.093.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.093;
CPA.9.101、CPA.9.101.VH、CPA.9.101.VL、CPA.9.101.HC、CPA.9.101.LC、CPA.9.101.H1、CPA.9.101.H2、CPA.9.101.H3;CPA.9.101.H4;CPA.9.101.H4(S241P);CPA.9.101.vhCDR1、CPA.9.101.vhCDR2、CPA.9.101.vhCDR3、CPA.9.101.vlCDR1、CPA.9.101.vlCDR2、CPA.9.101.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.101;ならびに
CPA.9.103、CPA.9.103.VH、CPA.9.103.VL、CPA.9.103.HC、CPA.9.103.LC、CPA.9.103.H1、CPA.9.103.H2、CPA.9.103.H3;CPA.9.103.H4;CPA.9.103.H4(S241P);CPA.9.103.vhCDR1、CPA.9.103.vhCDR2、CPA.9.103.vhCDR3、CPA.9.103.vlCDR1、CPA.9.103.vlCDR2、CPA.9.103.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.103。
CHA.9.536.1、CHA.9.536.1.VH、CHA.9.536.1.VL、CHA.9.536.1.HC、CHA.9.536.1.LC、CHA.9.536.1.H1、CHA.9.536.1.H2、CHA.9.536.1.H3;CHA.9.536.1.H4、CHA.9.536.1.H4(S241P)、CHA.9.536.1.vhCDR1、CHA.9.536.1.vhCDR2、CHA.9.536.1.vhCDR3、CHA.9.536.1.vlCDR1、CHA.9.536.1.vlCDR2、およびCHA.9.536.1.vhCDR3;
CHA.9.536.3、CHA.9.536.3.VH、CHA.9.536.3.VL、CHA.9.536.3.HC、CHA.9.536.3.LC、CHA.9.536.3.H1、CHA.9.536.3.H2、CHA.9.536.3.H3;CHA.9.536.3.H4、CHA.9.536.3.H4(S241P);CHA.9.536.3.vhCDR1、CHA.9.536.3.vhCDR2、CHA.9.536.3.vhCDR3、CHA.9.536.3.vlCDR1、CHA.9.536.3.vlCDR2、およびCHA.9.536.3.vhCDR3;
CHA.9.536.4、CHA.9.536.4.VH、CHA.9.536.4.VL、CHA.9.536.4.HC、CHA.9.536.4.LC、CHA.9.536.4.H1、CHA.9.536.4.H2、CHA.9.536.4.H3;CHA.9.536.4.H4、CHA.9.536.4.H4(S241P)、CHA.9.536.4.vhCDR1、CHA.9.536.4.vhCDR2、CHA.9.536.4.vhCDR3、CHA.9.536.4.vlCDR1、CHA.9.536.4.vlCDR2、およびCHA.9.536.4.vhCDR3;
CHA.9.536.5、CHA.9.536.5.VH、CHA.9.536.5.VL、CHA.9.536.5.HC、CHA.9.536.5.LC、CHA.9.536.5.H1、CHA.9.536.5.H2、CHA.9.536.5.H3;CHA.9.536.5.H4、CHA.9.536.5.H4(S241P)、CHA.9.536.5.vhCDR1、CHA.9.536.5.vhCDR2、CHA.9.536.5.vhCDR3、CHA.9.536.5.vlCDR1、CHA.9.536.5.vlCDR2、およびCHA.9.536.5.vhCDR3;
CHA.9.536.6、CHA.9.536.6.VH、CHA.9.536.6.VL、CHA.9.536.6.HC、CHA.9.536.6.LC、CHA.9.536.6.H1、CHA.9.536.6.H2、CHA.9.536.6.H3;CHA.9.536.6.H4、CHA.9.536.6.vhCDR1、CHA.9.536.6.vhCDR2、CHA.9.536.6.vhCDR3、CHA.9.536.6.vlCDR1、CHA.9.536.6.vlCDR2、およびCHA.9.536.6.vhCDR3;
CHA.9.536.7、CHA.9.536.7.VH、CHA.9.536.7.VL、CHA.9.536.7.HC、CHA.9.536.7.LC、CHA.9.536.7.H1、CHA.9.536.7.H2、CHA.9.536.7.H3;CHA.9.536.7.H4、CHA.9.536.5.H4(S241P);CHA.9.536.7.vhCDR1、CHA.9.536.7.vhCDR2、CHA.9.536.7.vhCDR3、CHA.9.536.7.vlCDR1、CHA.9.536.7.vlCDR2、およびCHA.9.536.7.vhCDR3;
CHA.9.536.8、CHA.9.536.8.VH、CHA.9.536.8.VL、CHA.9.536.8.HC、CHA.9.536.8.LC、CHA.9.536.8.H1、CHA.9.536.8.H2、CHA.9.536.8.H3;CHA.9.536.8.H4、CHA.9.536.8.H4(S241P)、CHA.9.536.8.vhCDR1、CHA.9.536.8.vhCDR2、CHA.9.536.8.vhCDR3、CHA.9.536.8.vlCDR1、CHA.9.536.8.vlCDR2、およびCHA.9.536.8.vhCDR3;
CHA.9.560.1、CHA.9.560.1VH、CHA.9.560.1.VL、CHA.9.560.1.HC、CHA.9.560.1.LC、CHA.9.560.1.H1、CHA.9.560.1.H2、CHA.9.560.1.H3;CHA.9.560.1.H4、CHA.9.560.1.H4(S241P)、CHA.9.560.1.vhCDR1、CHA.9.560.1.vhCDR2、CHA.9.560.1.vhCDR3、CHA.9.560.1.vlCDR1、CHA.9.560.1.vlCDR2、およびCHA.9.560.1.vhCDR3;
CHA.9.560.3、CHA.9.560.3VH、CHA.9.560.3.VL、CHA.9.560.3.HC、CHA.9.560.3.LC、CHA.9.560.3.H1、CHA.9.560.3.H2、CHA.9.560.3.H3;CHA.9.560.3.H4、CHA.9.560.3.H4(S241P);CHA.9.560.3.vhCDR1、CHA.9.560.3.vhCDR2、CHA.9.560.3.vhCDR3、CHA.9.560.3.vlCDR1、CHA.9.560.3.vlCDR2、およびCHA.9.560.3.vhCDR3;
CHA.9.560.4、CHA.9.560.4VH、CHA.9.560.4.VL、CHA.9.560.4.HC、CHA.9.560.4.LC、CHA.9.560.4.H1、CHA.9.560.4.H2、CHA.9.560.4.H3;CHA.9.560.4.H4、CHA.9.560.4.H4(S241P)、CHA.9.560.4.vhCDR1、CHA.9.560.4.vhCDR2、CHA.9.560.4.vhCDR3、CHA.9.560.4.vlCDR1、CHA.9.560.4.vlCDR2、およびCHA.9.560.4.vhCDR3;
CHA.9.560.5、CHA.9.560.5VH、CHA.9.560.5.VL、CHA.9.560.5.HC、CHA.9.560.5.LC、CHA.9.560.5.H1、CHA.9.560.5.H2、CHA.9.560.5.H3;CHA.9.560.5.H4、CHA.9.560.5.vhCDR1、CHA.9.560.5.vhCDR2、CHA.9.560.5.vhCDR3、CHA.9.560.5.vlCDR1、CHA.9.560.5.vlCDR2、およびCHA.9.560.5.vhCDR3;
CHA.9.560.6、CHA.9.560.6VH、CHA.9.560.6.VL、CHA.9.560.6.HC、CHA.9.560.6.LC、CHA.9.560.6.H1、CHA.9.560.6.H2、CHA.9.560.6.H3;CHA.9.560.6.H4、CHA.9.560.6.H4(S241P)、CHA.9.560.6.vhCDR1、CHA.9.560.6.vhCDR2、CHA.9.560.6.vhCDR3、CHA.9.560.6.vlCDR1、CHA.9.560.6.vlCDR2、およびCHA.9.560.6.vhCDR3;
CHA.9.560.7、CHA.9.560.7VH、CHA.9.560.7.VL、CHA.9.560.7.HC、CHA.9.560.7.LC、CHA.9.560.7.H1、CHA.9.560.7.H2、CHA.9.560.7.H3;CHA.9.560.7.H4;CHA.9.560.7.H4(S241P);CHA.9.560.7.vhCDR1、CHA.9.560.7.vhCDR2、CHA.9.560.7.vhCDR3、CHA.9.560.7.vlCDR1、CHA.9.560.7.vlCDR2、およびCHA.9.560.7.vhCDR3;
CHA.9.560.8、CHA.9.560.8VH、CHA.9.560.8.VL、CHA.9.560.8.HC、CHA.9.560.8.LC、CHA.9.560.8.H1、CHA.9.560.8.H2、CHA.9.560.8.H3;CHA.9.560.8.H4、CHA.9.560.8.H4(S241P);CHA.9.560.8.vhCDR1、CHA.9.560.8.vhCDR2、CHA.9.560.8.vhCDR3、CHA.9.560.8.vlCDR1、CHA.9.560.8.vlCDR2、およびCHA.9.560.8.vhCDR3;
CHA.9.546.1、CHA.9.546.1VH、CHA.9.546.1.VL、CHA.9.546.1.HC、CHA.9.546.1.LC、CHA.9.546.1.H1、CHA.9.546.1.H2、CHA.9.546.1.H3;CHA.9.546.1.H4、CHA.9.546.1.H4(S241P)、CHA.9.546.1.vhCDR1、CHA.9.546.1.vhCDR2、CHA.9.546.1.vhCDR3、CHA.9.546.1.vlCDR1、CHA.9.546.1.vlCDR2、およびCHA.9.546.1.vhCDR3;
CHA.9.547.1、CHA.9.547.1VH、CHA.9.547.1.VL、CHA.9.547.1.HC、CHA.9.547.1.LC、CHA.9.547.1.H1、CHA.9.547.1.H2、CHA.9.547.1.H3;CHA.9.547.1.H4、CHA.9.547.1.H4(S241P)、CHA.9.547.1.vhCDR1、CHA.9.547.1.vhCDR2、CHA.9.547.1.vhCDR3、CHA.9.547.1.vlCDR1、CHA.9.547.1.vlCDR2、およびCHA.9.547.1.vhCDR3;
CHA.9.547.2、CHA.9.547.2VH、CHA.9.547.2.VL、CHA.9.547.2.HC、CHA.9.547.2.LC、CHA.9.547.2.H1、CHA.9.547.2.H2、CHA.9.547.2.H3;CHA.9.547.2.H4、CHA.9.547.2.H4(S241P)、CHA.9.547.2.vhCDR1、CHA.9.547.2.vhCDR2、CHA.9.547.2.vhCDR3、CHA.9.547.2.vlCDR1、CHA.9.547.2.vlCDR2、およびCHA.9.547.2.vhCDR3;
CHA.9.547.3、CHA.9.547.3VH、CHA.9.547.3.VL、CHA.9.547.3.HC、CHA.9.547.3.LC、CHA.9.547.3.H1、CHA.9.547.3.H2、CHA.9.547.3.H3;CHA.9.547.3.H4、CHA.9.547.3.H4(S241P)、CHA.9.547.3.vhCDR1、CHA.9.547.3.vhCDR2、CHA.9.547.3.vhCDR3、CHA.9.547.3.vlCDR1、CHA.9.547.3.vlCDR2、およびCHA.9.547.3.vhCDR3;
CHA.9.547.4、CHA.9.547.4VH、CHA.9.547.4.VL、CHA.9.547.4.HC、CHA.9.547.4.LC、CHA.9.547.4.H1、CHA.9.547.4.H2、CHA.9.547.4.H3;CHA.9.547.4.H4、CHA.9.547.4.H4(S241P)、CHA.9.547.4.vhCDR1、CHA.9.547.4.vhCDR2、CHA.9.547.4.vhCDR3、CHA.9.547.4.vlCDR1、CHA.9.547.4.vlCDR2、およびCHA.9.547.4.vhCDR3;
CHA.9.547.6、CHA.9.547.6 VH、CHA.9.547.6.VL、CHA.9.547.6.HC、CHA.9.547.6.LC、CHA.9.547.6.H1、CHA.9.547.6.H2、CHA.9.547.6.H3;CHA.9.547.6.H4、CHA.9.547.6.H4(S241P)、CHA.9.547.6.vhCDR1、CHA.9.547.6.vhCDR2、CHA.9.547.6.vhCDR3、CHA.9.547.6.vlCDR1、CHA.9.547.6.vlCDR2、およびCHA.9.547.6.vhCDR3;
CHA.9.547.7、CHA.9.547.7VH、CHA.9.547.7.VL、CHA.9.547.7.HC、CHA.9.547.7.LC、CHA.9.547.7.H1、CHA.9.547.7.H2、CHA.9.547.7.H3;CHA.9.547.7.H4、CHA.9.547.7.H4(S241P)、CHA.9.547.7.vhCDR1、CHA.9.547.7.vhCDR2、CHA.9.547.7.vhCDR3、CHA.9.547.7.vlCDR1、CHA.9.547.7.vlCDR2、およびCHA.9.547.7.vhCDR3;
CHA.9.547.8、CHA.9.547.8VH、CHA.9.547.8.VL、CHA.9.547.8.HC、CHA.9.547.8.LC、CHA.9.547.8.H1、CHA.9.547.8.H2、CHA.9.547.8.H3;CHA.9.547.8.H4、CHA.9.547.8.H4(S241P)、CHA.9.547.8.vhCDR1、CHA.9.547.8.vhCDR2、CHA.9.547.8.vhCDR3、CHA.9.547.8.vlCDR1、CHA.9.547.8.vlCDR2、およびCHA.9.547.8.vhCDR3;
CHA.9.547.9、CHA.9.547.9、CHA.9.547.9VH、CHA.9.547.9.VL、CHA.9.547.9.HC、CHA.9.547.9.LC、CHA.9.547.9.H1、CHA.9.547.9.H2、CHA.9.547.9.H3;CHA.9.547.9.H4、CHA.9.547.9.H4、CHA.9.547.9.H4(S241P)、CHA.9.547.9.H4(S241P)、CHA.9.547.9.vhCDR1、CHA.9.547.9.vhCDR2、CHA.9.547.9.vhCDR3、CHA.9.547.9.vlCDR1、CHA.9.547.9.vlCDR2、およびCHA.9.547.9.vhCDR3;
CHA.9.547.13、CHA.9.547.13、CHA.9.547.13VH、CHA.9.547.13.VL、CHA.9.547.13.HC、CHA.9.547.13.LC、CHA.9.547.13.H1、CHA.9.547.13.H2、CHA.9.547.13.H3;CHA.9.547.13.H4、CHA.9.547.13.H4、CHA.9.547.13.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、CHA.9.547.13.vhCDR1、CHA.9.547.13.vhCDR2、CHA.9.547.13.vhCDR3、CHA.9.547.13.vlCDR1、CHA.9.547.13.vlCDR2、およびCHA.9.547.13.vhCDR3;
CHA.9.541.1、CHA.9.541.1.VH、CHA.9.541.1.VL、CHA.9.541.1.HC、CHA.9.541.1.LC、CHA.9.541.1.H1、CHA.9.541.1.H2、CHA.9.541.1.H3;CHA.9.541.1.H4、CHA.9.541.1.H4(S241P)、CHA.9.541.1.vhCDR1、CHA.9.541.1.vhCDR2、CHA.9.541.1.vhCDR3、CHA.9.541.1.vlCDR1、CHA.9.541.1.vlCDR2、およびCHA.9.541.1.vhCDR3;
CHA.9.541.3、CHA.9.541.3.VH、CHA.9.541.3.VL、CHA.9.541.3.HC、CHA.9.541.3.LC、CHA.9.541.3.H1、CHA.9.541.3.H2、CHA.9.541.3.H3;CHA.9.541.3.H4、CHA.9.541.3.H4(S241P)、CHA.9.541.3.vhCDR1、CHA.9.541.3.vhCDR2、CHA.9.541.3.vhCDR3、CHA.9.541.3.vlCDR1、CHA.9.541.3.vlCDR2、およびCHA.9.541.3.vhCDR3;
CHA.9.541.4、CHA.9.541.4.VH、CHA.9.541.4.VL、CHA.9.541.4.HC、CHA.9.541.4.LC、CHA.9.541.4.H1、CHA.9.541.4.H2、CHA.9.541.4.H3;CHA.9.541.4.H4、CHA.9.541.4.H4(S241P)、CHA.9.541.4.vhCDR1、CHA.9.541.4.vhCDR2、CHA.9.541.4.vhCDR3、CHA.9.541.4.vlCDR1、CHA.9.541.4.vlCDR2、およびCHA.9.541.4.vhCDR3;
CHA.9.541.5、CHA.9.541.5.VH、CHA.9.541.5.VL、CHA.9.541.5.HC、CHA.9.541.5.LC、CHA.9.541.5.H1、CHA.9.541.5.H2、CHA.9.541.5.H3;CHA.9.541.5.H4、CHA.9.541.5.H4(S241P)、CHA.9.541.5.vhCDR1、CHA.9.541.5.vhCDR2、CHA.9.541.5.vhCDR3、CHA.9.541.5.vlCDR1、CHA.9.541.5.vlCDR2、およびCHA.9.541.5.vhCDR3;
CHA.9.541.6、CHA.9.541.6.VH、CHA.9.541.6.VL、CHA.9.541.6.HC、CHA.9.541.6.LC、CHA.9.541.6.H1、CHA.9.541.6.H2、CHA.9.541.6.H3;CHA.9.541.6.H4、CHA.9.541.6.H4(S241P)、CHA.9.541.6.vhCDR1、CHA.9.541.6.vhCDR2、CHA.9.541.6.vhCDR3、CHA.9.541.6.vlCDR1、CHA.9.541.6.vlCDR2、およびCHA.9.541.6.vhCDR3;
CHA.9.541.7、CHA.9.541.7.VH、CHA.9.541.7.VL、CHA.9.541.7.HC、CHA.9.541.7.LC、CHA.9.541.7.H1、CHA.9.541.7.H2、CHA.9.541.7.H3;CHA.9.541.7.H4、CHA.9.541.7.H4(S241P)、CHA.9.541.7.vhCDR1、CHA.9.541.7.vhCDR2、CHA.9.541.7.vhCDR3、CHA.9.541.7.vlCDR1、CHA.9.541.7.vlCDR2、およびCHA.9.541.7.vhCDR3;ならびに
CHA.9.541.8、CHA.9.541.8.VH、CHA.9.541.8.VL、CHA.9.541.8.HC、CHA.9.541.8.LC、CHA.9.541.8.H1、CHA.9.541.8.H2、CHA.9.541.8.H3;CHA.9.541.8.H4、CHA.9.541.8.H4(S241P);CHA.9.541.8vhCDR1、CHA.9.541.8.vhCDR2、CHA.9.541.8.vhCDR3、CHA.9.541.8.vlCDR1、CHA.9.541.8.vlCDR2、およびCHA.9.541.8.vhCDR3。
D.抗PD-1抗体と組み合わせた抗TIGIT抗体
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗PD-1抗体との組み合わせを提供する。2つの承認された抗PD-1抗体、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))およびニボルマブ(Opdivo(登録商標))、ならびに開発中のさらに多くのものが存在し、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。
E.特異的抗PVRIG抗体
本発明は、いくつかの特異的なPVRIGと結合する列挙される6つのCDRのセット、および定義された可変重(vh、VH、またはVH)、および可変軽(vl、VLまたはVL)を含む、全長抗体を含む抗原結合ドメインを提供する。
F.追加の抗PVRIG抗体
本発明の三重併用よる用途を見出すことができるPVRIG抗体は、以下のように名付ける。本明細書に記載されるこれらのPVRIG抗体は、以下のように名付ける。PVRIG抗体は、例えば「CPA.7.013」のような参照番号を有する。これは、例えば図63に図示されるような、可変重および可変軽鎖の組み合わせを表す。「CPA.7.013.VH」はCPA.7.013の可変重部分を指し、一方「CPA.7.013.VL」は可変軽鎖である。「CPA.7.013.vhCDR1」、「CPA.7.013.vhCDR2」、「CPA.7.013.vhCDR3」、「CPA.7.013.vlCDR1」、「CPA.7.013.vlCDR2」、および「CPA.7.013.vlCDR3」は、示されるCDRを指す。「CPA.7.013.HC」は、この分子の重鎖全体(例えば、可変および定常ドメイン)を指し、「CPA.7.013.LC」は、同じ分子の軽鎖全体(例えば、可変および定常ドメイン)を指す。「CPA.7.013.H1」は、ヒトIgG1の定常ドメインを含む可変重および軽ドメインを含む完全長抗体を指す(したがってH1;IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を例えば図1に提供する)。したがって、「CPA.7.013.H2」は、ヒトIgG2と連結されたCPA.7.013可変ドメインである。「CPA.7.013.H3」は、ヒトIgG3と連結されたCPA.7.013可変ドメインであり、「CPA.7.013.H4」は、ヒトIgG4と連結されたCPA.7.013可変ドメインである。
CPA.7.001、CPA.7.001.VH、CPA.7.001.VL、CPA.7.001.HC、CPA.7.001.LC、およびCPA.7.001.H1、CPA.7.001.H2、CPA.7.001.H3、CPA.7.001.H4;CPA.7.001.vhCDR1、CPA.7.001.vhCDR2、CPA.7.001.vhCDR3、CPA.7.001.vlCDR1、CPA.7.001.vlCDR2、およびCPA.7.001.vlCDR3;
CPA.7.003、CPA.7.003.VH、CPA.7.003.VL、CPA.7.003.HC、CPA.7.003.LC、CPA.7.003.H1、CPA.7.003.H2、CPA.7.003.H3、CPA.7.003.H4;CPA.7.003.vhCDR1、CPA.7.003.vhCDR2、CPA.7.003.vhCDR3、CPA.7.003.vlCDR1、CPA.7.003.vlCDR2、およびCPA.7.003.vlCDR3;
CPA.7.004、CPA.7.004.VH、CPA.7.004.VL、CPA.7.004.HC、CPA.7.004.LC、CPA.7.004.H1、CPA.7.004.H2、CPA.7.004.H3 CPA.7.004.H4;CPA.7.004.vhCDR1、CPA.7.004.vhCDR2、CPA.7.004.vhCDR3、CPA.7.004.vlCDR1、CPA.7.004.vlCDR2、およびCPA.7.004.vlCDR3;
CPA.7.006、CPA.7.006.VH、CPA.7.006.VL、CPA.7.006.HC、CPA.7.006.LC、CPA.7.006.H1、CPA.7.006.H2、CPA.7.006.H3 CPA.7.006.H4;CPA.7.006.vhCDR1、CPA.7.006.vhCDR2、CPA.7.006.vhCDR3、CPA.7.006.vlCDR1、CPA.7.006.vlCDR2、およびCPA.7.006.vlCDR3;
CPA.7.008、CPA.7.008.VH、CPA.7.008.VL、CPA.7.008.HC、CPA.7.008.LC、CPA.7.008.H1、CPA.7.008.H2、CPA.7.008.H3 CPA.7.008.H4;CPA.7.008.vhCDR1、CPA.7.008.vhCDR2、CPA.7.008.vhCDR3、CPA.7.008.vlCDR1、CPA.7.008.vlCDR2、およびCPA.7.008.vlCDR3;
CPA.7.009、CPA.7.009.VH、CPA.7.009.VL、CPA.7.009.HC、CPA.7.009.LC、CPA.7.009.H1、CPA.7.009.H2、CPA.7.009.H3 CPA.7.009.H4;CPA.7.009.vhCDR1、CPA.7.009.vhCDR2、CPA.7.009.vhCDR3、CPA.7.009.vlCDR1、CPA.7.009.vlCDR2、およびCPA.7.009.vlCDR3;
CPA.7.010、CPA.7.010.VH、CPA.7.010.VL、CPA.7.010.HC、CPA.7.010.LC、CPA.7.010.H1、CPA.7.010.H2、CPA.7.010.H3 CPA.7.010.H4;CPA.7.010.vhCDR1、CPA.7.010.vhCDR2、CPA.7.010.vhCDR3、CPA.7.010.vlCDR1、CPA.7.010.vlCDR2、およびCPA.7.010.vlCDR3;
CPA.7.011、CPA.7.011.VH、CPA.7.011.VL、CPA.7.011.HC、CPA.7.011.LC、CPA.7.011.H1、CPA.7.011.H2、CPA.7.011.H3 CPA.7.011.H4;CPA.7.011.vhCDR1、CPA.7.011.vhCDR2、CPA.7.011.vhCDR3、CPA.7.011.vlCDR1、CPA.7.011.vlCDR2、およびCPA.7.011.vlCDR3;
CPA.7.012、CPA.7.012.VH、CPA.7.012.VL、CPA.7.012.HC、CPA.7.012.LC、CPA.7.012.H1、CPA.7.012.H2、CPA.7.012.H3 CPA.7.012.H4;CPA.7.012.vhCDR1、CPA.7.012.vhCDR2、CPA.7.012.vhCDR3、CPA.7.012.vlCDR1、CPA.7.012.vlCDR2、およびCPA.7.012.vlCDR3;
CPA.7.013、CPA.7.013.VH、CPA.7.013.VL、CPA.7.013.HC、CPA.7.013.LC、CPA.7.013.H1、CPA.7.013.H2、CPA.7.013.H3 CPA.7.013.H4;CPA.7.013.vhCDR1、CPA.7.013.vhCDR2、CPA.7.013.vhCDR3、CPA.7.013.vlCDR1、CPA.7.013.vlCDR2、およびCPA.7.013.vlCDR3;
CPA.7.014、CPA.7.014.VH、CPA.7.014.VL、CPA.7.014.HC、CPA.7.014.LC、CPA.7.014.H1、CPA.7.014.H2、CPA.7.014.H3 CPA.7.014.H4;CPA.7.014.vhCDR1、CPA.7.014.vhCDR2、CPA.7.014.vhCDR3、CPA.7.014.vlCDR1、CPA.7.014.vlCDR2、およびCPA.7.014.vlCDR3;
CPA.7.015、CPA.7.015.VH、CPA.7.015.VL、CPA.7.015.HC、CPA.7.015.LC、CPA.7.015.H1、CPA.7.015.H2、CPA.7.015.H3 CPA.7.015.H4;CPA.7.015.vhCDR1、CPA.7.015.vhCDR2、CPA.7.015.vhCDR3、CPA.7.015.vlCDR1、CPA.7.015.vlCDR2、およびCPA.7.015.vlCDR3;
CPA.7.017、CPA.7.017.VH、CPA.7.017.VL、CPA.7.017.HC、CPA.7.017.LC、CPA.7.017H1、CPA.7.017.H2、CPA.7.017.H3 CPA.7.017.H4;CPA.7.017.vhCDR1、CPA.7.000171.vhCDR2、CPA.7.017.vhCDR3、CPA.7.017.vlCDR1、CPA.7.017.vlCDR2、およびCPA.7.017.vlCDR3;
CPA.7.018、CPA.7.018.VH、CPA.7.018.VL、CPA.7.018.HC、CPA.7.018.LC、CPA.7.018.H1、CPA.7.018.H2、CPA.7.018.H3 CPA.7.018.H4;CPA.7.017.vhCDR1、CPA.7.017.vhCDR2、CPA.7.017.vhCDR3、CPA.7.017.vlCDR1、CPA.7.017.vlCDR2、およびCPA.7.017.vlCDR3;
CPA.7.019、CPA.7.019.VH、CPA.7.019.VL、CPA.7.019.HC、CPA.7.019.LC、CPA.7.019.H1、CPA.7.019.H2、CPA.7.019.H3 CPA.7.019.H4;CPA.7.019.vhCDR1、CPA.7.019.vhCDR2、CPA.7.019.vhCDR3、CPA.7.019.vlCDR1、CPA.7.019.vlCDR2、およびCPA.7.019.vlCDR3;
CPA.7.021、CPA.7.021.VH、CPA.7.021.VL、CPA.7.021.HC、CPA.7.021.LC、CPA.7.021.H1、CPA.7.021.H2、CPA.7.021.H3 CPA.7.021.H4;CPA.7.021.vhCDR1、CPA.7.021.vhCDR2、CPA.7.021.vhCDR3、CPA.7.021.vlCDR1、CPA.7.021.vlCDR2、およびCPA.7.021.vlCDR3;
CPA.7.022、CPA.7.022.VH、CPA.7.022.VL、CPA.7.022.HC、CPA.7.022.LC、CPA.7.022.H1、CPA.7.022.H2、CPA.7.022.H3 CPA.7.022.H4;CPA.7.022.vhCDR1、CPA.7.022.vhCDR2、CPA.7.002201.vhCDR3、CPA.7.022.vlCDR1、CPA.7.022.vlCDR2、およびCPA.7.022.vlCDR3;
CPA.7.023、CPA.7.023.VH、CPA.7.023.VL、CPA.7.023.HC、CPA.7.023.LC、CPA.7.023.H1、CPA.7.023.H2、CPA.7.023.H3 CPA.7.023.H4;CPA.7.023.vhCDR1、CPA.7.023.vhCDR2、CPA.7.023.vhCDR3、CPA.7.023.vlCDR1、CPA.7.023.vlCDR2、およびCPA.7.023.vlCDR3;
CPA.7.024、CPA.7.024.VH、CPA.7.024.VL、CPA.7.024.HC、CPA.7.024.LC、CPA.7.024.H1、CPA.7.024.H2、CPA.7.024.H3 CPA.7.024.H4;CPA.7.024.vhCDR1、CPA.7.024.vhCDR2、CPA.7.024.vhCDR3、CPA.7.024.vlCDR1、CPA.7.024.vlCDR2、およびCPA.7.024.vlCDR3;
CPA.7.033、CPA.7.033.VH、CPA.7.033.VL、CPA.7.033.HC、CPA.7.033.LC、CPA.7.033.H1、CPA.7.033.H2、CPA.7.033.H3 CPA.7.033.H4;CPA.7.033.vhCDR1、CPA.7.033.vhCDR2、CPA.7.033.vhCDR3、CPA.7.033.vlCDR1、CPA.7.033.vlCDR2、およびCPA.7.033.vlCDR3;
CPA.7.034、CPA.7.034.VH、CPA.7.034.VL、CPA.7.034.HC、CPA.7.034.LC、CPA.7.034.H1、CPA.7.034.H2、CPA.7.034.H3 CPA.7.034.H4;CPA.7.034.vhCDR1、CPA.7.034.vhCDR2、CPA.7.034.vhCDR3、CPA.7.034.vlCDR1、CPA.7.034.vlCDR2、およびCPA.7.034.vlCDR3;
CPA.7.036、CPA.7.036.VH、CPA.7.036.VL、CPA.7.036.HC、CPA.7.036.LC、CPA.7.036.H1、CPA.7.036.H2、CPA.7.036.H3 CPA.7.036.H4;CPA.7.036.vhCDR1、CPA.7.036.vhCDR2、CPA.7.036.vhCDR3、CPA.7.036.vlCDR1、CPA.7.036.vlCDR2、およびCPA.7.036.vlCDR3;
CPA.7.040、CPA.7.040.VH、CPA.7.040.VL、CPA.7.040.HC、CPA.7.040.LC、CPA.7.040.H1、CPA.7.040.H2、CPA.7.040.H3、およびCPA.7.040.H4;CPA.7.040.vhCDR1、CPA.7.040.vhCDR2、CPA.7.040.vhCDR3、CPA.7.040.vlCDR1、CPA.7.040.vlCDR2、およびCPA.7.040.vlCDR3;
CPA.7.046、CPA.7.046.VH、CPA.7.046.VL、CPA.7.046.HC、CPA.7.046.LC、CPA.7.046.H1、CPA.7.046.H2、CPA.7.046.H3 CPA.7.046.H4;CPA.7.046.vhCDR1、CPA.7.046.vhCDR2、CPA.7.046.vhCDR3、CPA.7.046.vlCDR1、CPA.7.046.vlCDR2、およびCPA.7.046.vlCDR3;
CPA.7.047、CPA.7.047.VH、CPA.7.047.VL、CPA.7.047.HC、CPA.7.047.LC、CPA.7.047.H1、CPA.7.047.H2、CPA.7.047.H3 CPA.7.047.H4;CPA.7.047.vhCDR1、CPA.7.047.vhCDR2、CPA.7.047.vhCDR3、CPA.7.047.vlCDR1、CPA.7.004701.vlCDR2、およびCPA.7.047.vlCDR3;
CPA.7.049、CPA.7.049.VH、CPA.7.049.VL、CPA.7.049.HC、CPA.7.049.LC、CPA.7.049.H1、CPA.7.049.H2、CPA.7.049.H3 CPA.7.049.H4;CPA.7.049.vhCDR1、CPA.7.049.vhCDR2、CPA.7.049.vhCDR3、CPA.7.049.vlCDR1、CPA.7.049.vlCDR2、およびCPA.7.049.vlCDR3;ならびに
CPA.7.050、CPA.7.050.VH、CPA.7.050.VL、CPA.7.050.HC、CPA.7.050.LC、CPA.7.050.H1、CPA.7.050.H2、CPA.7.050.H3 CPA.7.050.H4、CPA.7.050.vhCDR1、CPA.7.050.vhCDR2、CPA.7.050.vhCDR3、CPA.7.050.vlCDR1、CPA.7.050.vlCDR2、およびCPA.7.050.vlCDR3。
CPA.7.028、CPA.7.028.VH、CPA.7.028.VL、CPA.7.028.HC、CPA.7.028.LC、CPA.7.028.H1、CPA.7.028.H2、CPA.7.028.H3、およびCPA.7.028.H4;CPA.7.028.vhCDR1、CPA.7.028.vhCDR2、CPA.7.028.vhCDR3、CPA.7.028.vlCDR1、CPA.7.028.vlCDR2、およびCPA.7.028.vlCDR3。
CHA.7.502.vhCDR1、CHA.7.502.vhCDR2、CHA.7.502.vhCDR3、CHA.7.502.vlCDR1、CHA.7.502.vlCDR2、およびCHA.7.502.vlCDR3。
G.抗腫瘍抗体とのTIGIT抗体
いくつかの実施形態において、本発明の抗TIGIT抗体は、一般に免疫系に作用して患者の自然免疫応答を増加させる免疫腫瘍/チェックポイント阻害剤とは異なり、代わりに特異的な腫瘍標的抗原(TTA)に指向される抗体と共投与される。本発明のTIGIT抗体と組み合わせることができる、承認されたまたは開発中のいずれかの多数の抗TTA抗体が存在する。現在承認されている抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、ニノツズマブ(全てEGFRに対する)、リツキシマブ(CD20)、トラスツズマブおよびペルツズマブ(HER2)、アレムツズマブ(CD52)、ベバシズマブ(VEGF)、オファツムマブ(CD20)、デノスマブ(RANKリガンド)、ブレンツキシマブ(CD30)、ダラツムマブ(CD38)、イブリツモマブ(CD20)およびイピリムマブ(CTLA-4)が含まれるが、これらに限定されない。本明細書の抗TIGIT抗体と組み合わせることができる、臨床治験における特異的な標的腫瘍抗体には、イピリムマブ、トレメリムマブ(例えば、米国特許公開第2017/0306025号を参照されたい)等の抗CTLA4 mAb;ニボルマブBMS-936558/MDX-1106/ONO-4538、AMP224、CT-011、MK-3475等の抗PD-1、アテゾリズマブ(IMpower133)、BMS-936559/MDX-1105、MEDI4736、RG-7446/MPDL3280A等の抗PD-L1アンタゴニスト、および米国特許公開番号2017/0281764に記載されるそれらのもの;IMP-321等の抗LAG-3、抗TIM-3、抗BTLA、抗B7-H4、抗B7-H3、抗VISTA;CP-870、893、ルカツムマブ、ダセツズマブ等の抗CD40 mAbを含む、免疫刺激タンパク質を標的とするアゴニスト抗体;BMS-663513ウレルマブ(抗4-1BB、例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,288,638号および同第8,962,804号を参照されたい)等の抗CD137 mAb;PF-05082566ウトミルマブ(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第8,821,867号、同第8,337,850号、および同第9,468,678号、ならびに国際特許出願公開第WO2012/32433号を参照されたい);抗OX40等の抗OX40 mAb(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2006/029879またはWO2010096418を参照されたい);TRX518(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,812,135号を参照されたい)等の抗GITR mAb;バルリルマブCDX-1127(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2016/145085および米国特許公開第US2011/0274685号および同第US2012/0213771号を参照されたい)等の抗CD27 mAb、抗ICOS mAb(例えば、MEDI-570、JTX-2011、および抗TIM3抗体(例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、WO2013/006490または米国特許出願公開第US2006/2557758号を参照されたい)、ならびに前立腺がん、卵巣がん、乳がん、子宮内膜がん、多発性骨髄腫、黒色腫、リンパ腫、小細胞肺がんを含む肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、胃がん、脳がんに対するモノクローナル抗体(一般にwww.clinicaltrials.govを参照されたい)が含まれるが、これらに限定されない。
H.特異的抗PD-1抗体
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗PD-1抗体との組み合わせを提供する。承認された2つの抗PD-1抗体、ペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標);MK-3475-033)、セミプリマブ(REGN2810;US2017/0174779を参照されたい)、およびニボルマブ(Opdivo(登録商標);CheckMate078)、ならびに開発中のさらに多くのものが存在し、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。他の実施形態において、抗PD-1抗体には、例えばSHR-1210(CTR20160175およびCTR20170090)、SHR-1210(CTR20170299およびCTR20170322)、JS-001(CTR20160274)、IBI308(CTR20160735)、BGB-A317(CTR20160872)、および/または米国特許公開第2017/0081409号に列挙されるPD-1抗体が含まれる。例示的な抗PD-1抗体配列は図7に示されており、これらのうちのいずれも本明細書に記載される併用療法の方法と共に使用することができる。
I.特異的抗PD-L1抗体
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗TIGIT抗体と抗PD-L1抗体との組み合わせを提供する。3つの承認された抗PD-L1抗体、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標);MPDL3280A)、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標);MSB001071 8C)、およびデュルバルマブ(MEDI4736)、ならびに開発中の他の抗PD-L1抗体が存在する。多数の抗PD-L1抗体が利用可能であり、およびさらに多くのものが開発中であり、、これらは本発明の抗TIGIT抗体と併用され得る。実施形態において、PD-L1抗体は、米国特許公開第2017/0281764号、ならびに国際特許公開第WO2013/079174(アベルマブ)、およびWO2010/077634(または米国特許出願第20160222117号、もしくは米国特許第8,217,149号;アテゾリズマブ)に記載されるものである。いくつかの実施形態において、PD-L1抗体は、配列番号34の重鎖配列、および配列番号36の軽鎖配列(US2017/281764から)を含む。いくつかの実施形態において、PD-L1抗体はアテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標);MPDL3280A;IMpower110)である。いくつかの実施形態実施形態において、PD-L1抗体はアベルマブ(BAVENCIO(登録商標);MSB001071 8C)である。いくつかの実施形態において、PD-L1抗体はデュルバルマブ(MEDI4736)である。いくつかの実施形態において、PD-L1抗体は、例えば、アテゾリズマブ(IMpower133)、BMS-936559/MDX-1105、および/またはRG-7446/MPDL3280A、および/またはYW243.55.S70、ならびに本明細書の図62に提供されるそれらのいずれをも含む。
本発明の抗体は、アミノ酸置換によってアミノ酸配列を改変するように修飾または操作され得る。本明細書で考察されるように、アミノ酸置換は、抗原に対するCDRの親和性を改変するため(結合の増加および減少の両方を含む)、ならびに抗体の追加の機能特性を改変するために行われ得る。例えば、抗体は、Fc領域内に修飾を含むように、典型的には、抗体の1つ以上の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、Fc受容体結合、および/または抗原依存性細胞傷害性を改変するように操作され得る。さらに、本発明の少なくともいくつかの実施形態に従う抗体は、同じく抗体の1つ以上の機能特性を改変するために、化学修飾され得る(例えば、1つ以上の化学的部分が抗体に結合し得る)か、またはそのグリコシル化を改変するように修飾され得る。かかる実施形態については、以下にさらに記載される。Fc領域内の残基の付番は、KabatのEUインデックスの付番である。
VI.併用療法における抗TIGIT抗体
本発明のTIGITおよびPVRIG抗体は、本明細書に記載されるように、例えば抗PD-1抗体などのチェックポイント阻害剤と組み合わせて使用される場合に、がんの治療において特定の用途を見出す。一般に、本発明の抗体は、がん性細胞を直接的に攻撃するというよりは免疫調節性であり、本発明の抗TIGITおよび抗PVRIG抗体は、一般にそれぞれTIGITおよびPVRIGの作用を阻害することにより免疫系を刺激する。したがって、腫瘍成長および発達に必須である分子経路を阻害すること、ならびに/または腫瘍細胞を枯渇させることを目的とする腫瘍標的化療法とは異なり、がん免疫療法は、患者自身の免疫系を刺激してがん細胞を排除し、息の長い腫瘍破壊を提供することを目的とする。種々のアプローチをがん免疫療法において使用することができ、腫瘍特異的T細胞応答を誘導するための治療用がんワクチン、および免疫抑制経路を除去するための免疫刺激抗体(すなわち、抑制性受容体の拮抗物質=免疫チェックポイント)がその一部である。
VII.核酸組成物
本発明の抗TIGIT、抗PVRIG、および抗PD-1抗体をコードする核酸組成物、ならびに核酸および核酸で形質転換した宿主細胞を含む発現ベクター、および/または発現ベクター組成物も提供される。当該技術者には理解されようが、本明細書に図示されるタンパク質配列は、遺伝コードの縮重に起因して、任意の数の可能性のある核酸配列によってコードされ得る。
VIII.本発明の抗体の製剤
前述の方法の実行に使用される治療用組成物は、所望の送達方法に好適な担体を含む薬学的組成物に製剤化され得る。好適な担体には、治療用組成物と組み合わせたときに、その治療用組成物の抗腫瘍機能を保持し、かつ一般に患者の免疫系と反応性ではない任意の物質が含まれる。例としては、いくつかの標準的な薬学的担体、例えば、無菌リン酸緩衝生理食塩水、静菌水等のうちの任意のものが含まれるが、これらに限定されない(一般には、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th Edition,A.Osal.,Ed.,1980を参照されたい)。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対し無毒であり、緩衝液を含み得る。
A.併用製剤
本発明の抗体(抗TIGIT、抗PVRIG、および抗PD-1抗体の三重併用として、または抗TIGITおよび抗PVRIG抗体の二重併用としてのいずれか)は、当業者が理解するように、様々な方法で行うことができる。いくつかの場合において、抗体は、例えば別個の注入(例えば、各IVバッグが単一の抗体を保持する)として、または抗体の混合物の1回の注入として同時に投与される。あるいは、抗体は、例えば数時間または数日間にわたって連続的に投与され得る。
IX.併用療法および使用
A.がん療法
本明細書で使用される「がん」は、悪性増殖または腫瘍(例えば、無制御性細胞増殖)を引き起こす異常および無制御の細胞分裂を特徴とする任意の腫瘍性疾患(浸潤性または転移性であろうと)を広く指す。本明細書で使用される用語「がん」または「がん性」は、悪性増殖または腫瘍を引き起こす異常および無制御の細胞分裂を特徴とする任意の腫瘍性疾患(浸潤性、非浸潤性、または転移性であろうと)を包含するものと理解すべきであり、これらの非限定的例が本明細書に記載される。これは、無制御性細胞増殖を典型的に特徴とする哺乳動物におけるいずれの生理学的状態も含む。がんの例は、実施例において例示されており、また、明細書内にも記載される。
CPA.7.001、CPA.7.001.VH、CPA.7.001.VL、CPA.7.001.HC、CPA.7.001.LC、およびCPA.7.001.H1、CPA.7.001.H2、CPA.7.001.H3、CPA.7.001.H4;CPA.7.001.vhCDR1、CPA.7.001.vhCDR2、CPA.7.001.vhCDR3、CPA.7.001.vlCDR1、CPA.7.001.vlCDR2、およびCPA.7.001.vlCDR3;
CPA.7.003、CPA.7.003.VH、CPA.7.003.VL、CPA.7.003.HC、CPA.7.003.LC、CPA.7.003.H1、CPA.7.003.H2、CPA.7.003.H3、CPA.7.003.H4;CPA.7.003.vhCDR1、CPA.7.003.vhCDR2、CPA.7.003.vhCDR3、CPA.7.003.vlCDR1、CPA.7.003.vlCDR2、およびCPA.7.003.vlCDR3;
CPA.7.004、CPA.7.004.VH、CPA.7.004.VL、CPA.7.004.HC、CPA.7.004.LC、CPA.7.004.H1、CPA.7.004.H2、CPA.7.004.H3 CPA.7.004.H4;CPA.7.004.vhCDR1、CPA.7.004.vhCDR2、CPA.7.004.vhCDR3、CPA.7.004.vlCDR1、CPA.7.004.vlCDR2、およびCPA.7.004.vlCDR3;
CPA.7.006、CPA.7.006.VH、CPA.7.006.VL、CPA.7.006.HC、CPA.7.006.LC、CPA.7.006.H1、CPA.7.006.H2、CPA.7.006.H3 CPA.7.006.H4;CPA.7.006.vhCDR1、CPA.7.006.vhCDR2、CPA.7.006.vhCDR3、CPA.7.006.vlCDR1、CPA.7.006.vlCDR2、およびCPA.7.006.vlCDR3;
CPA.7.008、CPA.7.008.VH、CPA.7.008.VL、CPA.7.008.HC、CPA.7.008.LC、CPA.7.008.H1、CPA.7.008.H2、CPA.7.008.H3 CPA.7.008.H4;CPA.7.008.vhCDR1、CPA.7.008.vhCDR2、CPA.7.008.vhCDR3、CPA.7.008.vlCDR1、CPA.7.008.vlCDR2、およびCPA.7.008.vlCDR3;
CPA.7.009、CPA.7.009.VH、CPA.7.009.VL、CPA.7.009.HC、CPA.7.009.LC、CPA.7.009.H1、CPA.7.009.H2、CPA.7.009.H3 CPA.7.009.H4;CPA.7.009.vhCDR1、CPA.7.009.vhCDR2、CPA.7.009.vhCDR3、CPA.7.009.vlCDR1、CPA.7.009.vlCDR2、およびCPA.7.009.vlCDR3;
CPA.7.010、CPA.7.010.VH、CPA.7.010.VL、CPA.7.010.HC、CPA.7.010.LC、CPA.7.010.H1、CPA.7.010.H2、CPA.7.010.H3 CPA.7.010.H4;CPA.7.010.vhCDR1、CPA.7.010.vhCDR2、CPA.7.010.vhCDR3、CPA.7.010.vlCDR1、CPA.7.010.vlCDR2、およびCPA.7.010.vlCDR3;
CPA.7.011、CPA.7.011.VH、CPA.7.011.VL、CPA.7.011.HC、CPA.7.011.LC、CPA.7.011.H1、CPA.7.011.H2、CPA.7.011.H3 CPA.7.011.H4;CPA.7.011.vhCDR1、CPA.7.011.vhCDR2、CPA.7.011.vhCDR3、CPA.7.011.vlCDR1、CPA.7.011.vlCDR2、およびCPA.7.011.vlCDR3;
CPA.7.012、CPA.7.012.VH、CPA.7.012.VL、CPA.7.012.HC、CPA.7.012.LC、CPA.7.012.H1、CPA.7.012.H2、CPA.7.012.H3 CPA.7.012.H4;CPA.7.012.vhCDR1、CPA.7.012.vhCDR2、CPA.7.012.vhCDR3、CPA.7.012.vlCDR1、CPA.7.012.vlCDR2、およびCPA.7.012.vlCDR3;
CPA.7.013、CPA.7.013.VH、CPA.7.013.VL、CPA.7.013.HC、CPA.7.013.LC、CPA.7.013.H1、CPA.7.013.H2、CPA.7.013.H3 CPA.7.013.H4;CPA.7.013.vhCDR1、CPA.7.013.vhCDR2、CPA.7.013.vhCDR3、CPA.7.013.vlCDR1、CPA.7.013.vlCDR2、およびCPA.7.013.vlCDR3;
CPA.7.014、CPA.7.014.VH、CPA.7.014.VL、CPA.7.014.HC、CPA.7.014.LC、CPA.7.014.H1、CPA.7.014.H2、CPA.7.014.H3 CPA.7.014.H4;CPA.7.014.vhCDR1、CPA.7.014.vhCDR2、CPA.7.014.vhCDR3、CPA.7.014.vlCDR1、CPA.7.014.vlCDR2、およびCPA.7.014.vlCDR3;
CPA.7.015、CPA.7.015.VH、CPA.7.015.VL、CPA.7.015.HC、CPA.7.015.LC、CPA.7.015.H1、CPA.7.015.H2、CPA.7.015.H3 CPA.7.015.H4;CPA.7.015.vhCDR1、CPA.7.015.vhCDR2、CPA.7.015.vhCDR3、CPA.7.015.vlCDR1、CPA.7.015.vlCDR2、およびCPA.7.015.vlCDR3;
CPA.7.017、CPA.7.017.VH、CPA.7.017.VL、CPA.7.017.HC、CPA.7.017.LC、CPA.7.017H1、CPA.7.017.H2、CPA.7.017.H3 CPA.7.017.H4;CPA.7.017.vhCDR1、CPA.7.000171.vhCDR2、CPA.7.017.vhCDR3、CPA.7.017.vlCDR1、CPA.7.017.vlCDR2、およびCPA.7.017.vlCDR3;
CPA.7.018、CPA.7.018.VH、CPA.7.018.VL、CPA.7.018.HC、CPA.7.018.LC、CPA.7.018.H1、CPA.7.018.H2、CPA.7.018.H3 CPA.7.018.H4;CPA.7.017.vhCDR1、CPA.7.017.vhCDR2、CPA.7.017.vhCDR3、CPA.7.017.vlCDR1、CPA.7.017.vlCDR2、およびCPA.7.017.vlCDR3;
CPA.7.019、CPA.7.019.VH、CPA.7.019.VL、CPA.7.019.HC、CPA.7.019.LC、CPA.7.019.H1、CPA.7.019.H2、CPA.7.019.H3 CPA.7.019.H4;CPA.7.019.vhCDR1、CPA.7.019.vhCDR2、CPA.7.019.vhCDR3、CPA.7.019.vlCDR1、CPA.7.019.vlCDR2、およびCPA.7.019.vlCDR3;
CPA.7.021、CPA.7.021.VH、CPA.7.021.VL、CPA.7.021.HC、CPA.7.021.LC、CPA.7.021.H1、CPA.7.021.H2、CPA.7.021.H3 CPA.7.021.H4;CPA.7.021.vhCDR1、CPA.7.021.vhCDR2、CPA.7.021.vhCDR3、CPA.7.021.vlCDR1、CPA.7.021.vlCDR2、およびCPA.7.021.vlCDR3;
CPA.7.022、CPA.7.022.VH、CPA.7.022.VL、CPA.7.022.HC、CPA.7.022.LC、CPA.7.022.H1、CPA.7.022.H2、CPA.7.022.H3 CPA.7.022.H4;CPA.7.022.vhCDR1、CPA.7.022.vhCDR2、CPA.7.002201.vhCDR3、CPA.7.022.vlCDR1、CPA.7.022.vlCDR2、およびCPA.7.022.vlCDR3;
CPA.7.023、CPA.7.023.VH、CPA.7.023.VL、CPA.7.023.HC、CPA.7.023.LC、CPA.7.023.H1、CPA.7.023.H2、CPA.7.023.H3 CPA.7.023.H4;CPA.7.023.vhCDR1、CPA.7.023.vhCDR2、CPA.7.023.vhCDR3、CPA.7.023.vlCDR1、CPA.7.023.vlCDR2、およびCPA.7.023.vlCDR3;
CPA.7.024、CPA.7.024.VH、CPA.7.024.VL、CPA.7.024.HC、CPA.7.024.LC、CPA.7.024.H1、CPA.7.024.H2、CPA.7.024.H3 CPA.7.024.H4;CPA.7.024.vhCDR1、CPA.7.024.vhCDR2、CPA.7.024.vhCDR3、CPA.7.024.vlCDR1、CPA.7.024.vlCDR2、およびCPA.7.024.vlCDR3;
CPA.7.033、CPA.7.033.VH、CPA.7.033.VL、CPA.7.033.HC、CPA.7.033.LC、CPA.7.033.H1、CPA.7.033.H2、CPA.7.033.H3 CPA.7.033.H4;CPA.7.033.vhCDR1、CPA.7.033.vhCDR2、CPA.7.033.vhCDR3、CPA.7.033.vlCDR1、CPA.7.033.vlCDR2、およびCPA.7.033.vlCDR3;
CPA.7.034、CPA.7.034.VH、CPA.7.034.VL、CPA.7.034.HC、CPA.7.034.LC、CPA.7.034.H1、CPA.7.034.H2、CPA.7.034.H3 CPA.7.034.H4;CPA.7.034.vhCDR1、CPA.7.034.vhCDR2、CPA.7.034.vhCDR3、CPA.7.034.vlCDR1、CPA.7.034.vlCDR2、およびCPA.7.034.vlCDR3;
CPA.7.036、CPA.7.036.VH、CPA.7.036.VL、CPA.7.036.HC、CPA.7.036.LC、CPA.7.036.H1、CPA.7.036.H2、CPA.7.036.H3 CPA.7.036.H4;CPA.7.036.vhCDR1、CPA.7.036.vhCDR2、CPA.7.036.vhCDR3、CPA.7.036.vlCDR1、CPA.7.036.vlCDR2、およびCPA.7.036.vlCDR3;
CPA.7.040、CPA.7.040.VH、CPA.7.040.VL、CPA.7.040.HC、CPA.7.040.LC、CPA.7.040.H1、CPA.7.040.H2、CPA.7.040.H3、およびCPA.7.040.H4;CPA.7.040.vhCDR1、CPA.7.040.vhCDR2、CPA.7.040.vhCDR3、CPA.7.040.vlCDR1、CPA.7.040.vlCDR2、およびCPA.7.040.vlCDR3;
CPA.7.046、CPA.7.046.VH、CPA.7.046.VL、CPA.7.046.HC、CPA.7.046.LC、CPA.7.046.H1、CPA.7.046.H2、CPA.7.046.H3 CPA.7.046.H4;CPA.7.046.vhCDR1、CPA.7.046.vhCDR2、CPA.7.046.vhCDR3、CPA.7.046.vlCDR1、CPA.7.046.vlCDR2、およびCPA.7.046.vlCDR3;
CPA.7.047、CPA.7.047.VH、CPA.7.047.VL、CPA.7.047.HC、CPA.7.047.LC、CPA.7.047.H1、CPA.7.047.H2、CPA.7.047.H3 CPA.7.047.H4;CPA.7.047.vhCDR1、CPA.7.047.vhCDR2、CPA.7.047.vhCDR3、CPA.7.047.vlCDR1、CPA.7.004701.vlCDR2、およびCPA.7.047.vlCDR3;
CPA.7.049、CPA.7.049.VH、CPA.7.049.VL、CPA.7.049.HC、CPA.7.049.LC、CPA.7.049.H1、CPA.7.049.H2、CPA.7.049.H3 CPA.7.049.H4;CPA.7.049.vhCDR1、CPA.7.049.vhCDR2、CPA.7.049.vhCDR3、CPA.7.049.vlCDR1、CPA.7.049.vlCDR2、およびCPA.7.049.vlCDR3;ならびに
CPA.7.050、CPA.7.050.VH、CPA.7.050.VL、CPA.7.050.HC、CPA.7.050.LC、CPA.7.050.H1、CPA.7.050.H2、CPA.7.050.H3 CPA.7.050.H4、CPA.7.050.vhCDR1、CPA.7.050.vhCDR2、CPA.7.050.vhCDR3、CPA.7.050.vlCDR1、CPA.7.050.vlCDR2、およびCPA.7.050.vlCDR3。
CPA.7.028、CPA.7.028.VH、CPA.7.028.VL、CPA.7.028.HC、CPA.7.028.LC、CPA.7.028.H1、CPA.7.028.H2、CPA.7.028.H3、およびCPA.7.028.H4;CPA.7.028.vhCDR1、CPA.7.028.vhCDR2、CPA.7.028.vhCDR3、CPA.7.028.vlCDR1、CPA.7.028.vlCDR2、およびCPA.7.028.vlCDR3。
CPA.7.030、CPA.7.030.VH、CPA.7.030.VL、CPA.7.030.HC、CPA.7.030.LC、CPA.7.030.H1、CPA.7.030.H2、CPA.7.030.H3、およびCPA.7.030.H4;CPA.7.030.vhCDR1、CPA.7.030.vhCDR2、CPA.7.030.vhCDR3、CPA.7.030.vlCDR1、CPA.7.030.vlCDR2、およびCPA.7.030.vlCDR3。
CPA.7.041、CPA.7.041.VH、CPA.7.041.VL、CPA.7.041.HC、CPA.7.041.LC、CPA.7.041.H1、CPA.7.041.H2、CPA.7.041.H3、およびCPA.7.041.H4;CPA.7.041.vhCDR1、CPA.7.041.vhCDR2、CPA.7.041.vhCDR3、CPA.7.041.vlCDR1、CPA.7.041.vlCDR2、およびCPA.7.041.vlCDR3。
CPA.7.016、CPA.7.016.VH、CPA.7.016.VL、CPA.7.016.HC、CPA.7.016.LC、CPA.7.016.H1、CPA.7.016.H2、CPA.7.016.H3、およびCPA.7.016.H4;CPA.7.016.vhCDR1、CPA.7.016.vhCDR2、CPA.7.016.vhCDR3、CPA.7.016.vlCDR1、CPA.7.016.vlCDR2、およびCPA.7.016.vlCDR3。
CPA.7.020、CPA.7.020.VH、CPA.7.020.VL、CPA.7.020.HC、CPA.7.020.LC、CPA.7.020.H1、CPA.7.020.H2、CPA.7.020.H3、およびCPA.7.020.H4;CPA.7.020.vhCDR1、CPA.7.020.vhCDR2、CPA.7.020.vhCDR3、CPA.7.020.vlCDR1、CPA.7.020.vlCDR2、およびCPA.7.020.vlCDR3。
CPA.7.038、CPA.7.038.VH、CPA.7.038.VL、CPA.7.038.HC、CPA.7.038.LC、CPA.7.038.H1、CPA.7.038.H2、CPA.7.038.H3、およびCPA.7.038.H4;CPA.7.038.vhCDR1、CPA.7.038.vhCDR2、CPA.7.038.vhCDR3、CPA.7.038.vlCDR1、CPA.7.038.vlCDR2、およびCPA.7.038.vlCDR3。
CPA.7.044、CPA.7.044.VH、CPA.7.044.VL、CPA.7.044.HC、CPA.7.044.LC、CPA.7.044.H1、CPA.7.044.H2、CPA.7.044.H3、およびCPA.7.044.H4;CPA.7.044.vhCDR1、CPA.7.044.vhCDR2、CPA.7.044.vhCDR3、CPA.7.044.vlCDR1、CPA.7.044.vlCDR2、およびCPA.7.044.vlCDR3。
CPA.7.045、CPA.7.045.VH、CPA.7.045.VL、CPA.7.045.HC、CPA.7.045.LC、CPA.7.045.H1、CPA.7.045.H2、CPA.7.045.H3、およびCPA.7.045.H4;CPA.7.045.vhCDR1、CPA.7.045.vhCDR2、CPA.7.045.vhCDR3、CPA.7.045.vlCDR1、CPA.7.045.vlCDR2、およびCPA.7.045.vlCDR3。
CPA.9.018、CPA.9.018.VH、CPA.9.018.VL、CPA.9.018.HC、CPA.9.018.LC、CPA.9.018.H1、CPA.9.018.H2、CPA.9.018.H3、CPA.9.018.H4;CPA.9.018.H4(S241P);CPA.9.018.vhCDR1、CPA.9.018.vhCDR2、CPA.9.018.vhCDR3、CPA.9.018.vlCDR1、CPA.9.018.vlCDR2、CPA.9.018.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.018;
CPA.9.027、CPA.9.027.VH、CPA.9.027.VL、CPA.9.027.HC、CPA.9.027.LC、CPA.9.027.H1、CPA.9.027.H2、CPA.9.027.H3、CPA.9.027.H4;CPA.9.018.H4(S241P);CPA.9.027.vhCDR1、CPA.9.027.vhCDR2、CPA.9.027.vhCDR3、CPA.9.027.vlCDR1、CPA.9.027.vlCDR2、CPA.9.027.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.027;
CPA.9.049、CPA.9.049.VH、CPA.9.049.VL、CPA.9.049.HC、CPA.9.049.LC、CPA.9.049.H1、CPA.9.049.H2、CPA.9.049.H3;CPA.9.049.H4;CPA.9.049.H4(S241P);CPA.9.049.vhCDR1、CPA.9.049.vhCDR2、CPA.9.049.vhCDR3、CPA.9.049.vlCDR1、CPA.9.049.vlCDR2、CPA.9.049.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.049;
CPA.9.057、CPA.9.057.VH、CPA.9.057.VL、CPA.9.057.HC、CPA.9.057.LC、CPA.9.057.H1、CPA.9.057.H2、CPA.9.057.H3;CPA.9.057.H4;CPA.9.057.H4(S241P);CPA.9.057.vhCDR1、CPA.9.057.vhCDR2、CPA.9.057.vhCDR3、CPA.9.057.vlCDR1、CPA.9.057.vlCDR2、CPA.9.057.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.057;
CPA.9.059、CPA.9.059.VH、CPA.9.059.VL、CPA.9.059.HC、CPA.9.059.LC、CPA.9.059.H1、CPA.9.059.H2、CPA.9.059.H3;CPA.9.059.H4;CPA.9.059.H4(S241P);CPA.9.059.vhCDR1、CPA.9.059.vhCDR2、CPA.9.059.vhCDR3、CPA.9.059.vlCDR1、CPA.9.059.vlCDR2、CPA.9.059.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.059;
CPA.9.083、CPA.9.083.VH、CPA.9.083.VL、CPA.9.083.HC、CPA.9.083.LC、CPA.9.083.H1、CPA.9.083.H2、CPA.9.083.H3;CPA.9.083.H4;CPA.9.083.H4(S241P);CPA.9.083.vhCDR1、CPA.9.083.vhCDR2、CPA.9.083.vhCDR3、CPA.9.083.vlCDR1、CPA.9.083.vlCDR2、CPA.9.083.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.083;
CPA.9.086、CPA.9.086.VH、CPA.9.086.VL、CPA.9.086.HC、CPA.9.086.LC、CPA.9.086.H1、CPA.9.086.H2、CPA.9.086.H3;CPA.9.086.H4;CPA.9.086.H4(S241P);CPA.9.086.vhCDR1、CPA.9.086.vhCDR2、CPA.9.086.vhCDR3、CPA.9.086.vlCDR1、CPA.9.086.vlCDR2、CPA.9.086.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.086;
CPA.9.089、CPA.9.089.VH、CPA.9.089.VL、CPA.9.089.HC、CPA.9.089.LC、CPA.9.089.H1、CPA.9.089.H2、CPA.9.089.H3;CPA.9.089.H4;CPA.9.089.H4(S241P);CPA.9.089.vhCDR1、CPA.9.089.vhCDR2、CPA.9.089.vhCDR3、CPA.9.089.vlCDR1、CPA.9.089.vlCDR2、CPA.9.089.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.089;
CPA.9.093、CPA.9.093.VH、CPA.9.093.VL、CPA.9.093.HC、CPA.9.093.LC、CPA.9.093.H1、CPA.9.093.H2、CPA.9.093.H3;CPA.9.093.H4;CPA.9.093.H4(S241P);CPA.9.093.vhCDR1、CPA.9.093.vhCDR2、CPA.9.093.vhCDR3、CPA.9.093.vlCDR1、CPA.9.093.vlCDR2、CPA.9.093.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.093;
CPA.9.101、CPA.9.101.VH、CPA.9.101.VL、CPA.9.101.HC、CPA.9.101.LC、CPA.9.101.H1、CPA.9.101.H2、CPA.9.101.H3;CPA.9.101.H4;CPA.9.101.H4(S241P);CPA.9.101.vhCDR1、CPA.9.101.vhCDR2、CPA.9.101.vhCDR3、CPA.9.101.vlCDR1、CPA.9.101.vlCDR2、CPA.9.101.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.101;ならびに
CPA.9.103、CPA.9.103.VH、CPA.9.103.VL、CPA.9.103.HC、CPA.9.103.LC、CPA.9.103.H1、CPA.9.103.H2、CPA.9.103.H3;CPA.9.103.H4;CPA.9.103.H4(S241P);CPA.9.103.vhCDR1、CPA.9.103.vhCDR2、CPA.9.103.vhCDR3、CPA.9.103.vlCDR1、CPA.9.103.vlCDR2、CPA.9.103.vlCDR3、およびscFv-CPA.9.103。
CHA.9.536.1、CHA.9.536.1.VH、CHA.9.536.1.VL、CHA.9.536.1.HC、CHA.9.536.1.LC、CHA.9.536.1.H1、CHA.9.536.1.H2、CHA.9.536.1.H3;CHA.9.536.1.H4、CHA.9.536.1.H4(S241P)、CHA.9.536.1.vhCDR1、CHA.9.536.1.vhCDR2、CHA.9.536.1.vhCDR3、CHA.9.536.1.vlCDR1、CHA.9.536.1.vlCDR2、およびCHA.9.536.1.vhCDR3;
CHA.9.536.3、CHA.9.536.3.VH、CHA.9.536.3.VL、CHA.9.536.3.HC、CHA.9.536.3.LC、CHA.9.536.3.H1、CHA.9.536.3.H2、CHA.9.536.3.H3;CHA.9.536.3.H4、CHA.9.536.3.H4(S241P);CHA.9.536.3.vhCDR1、CHA.9.536.3.vhCDR2、CHA.9.536.3.vhCDR3、CHA.9.536.3.vlCDR1、CHA.9.536.3.vlCDR2、およびCHA.9.536.3.vhCDR3;
CHA.9.536.4、CHA.9.536.4.VH、CHA.9.536.4.VL、CHA.9.536.4.HC、CHA.9.536.4.LC、CHA.9.536.4.H1、CHA.9.536.4.H2、CHA.9.536.4.H3;CHA.9.536.4.H4、CHA.9.536.4.H4(S241P)、CHA.9.536.4.vhCDR1、CHA.9.536.4.vhCDR2、CHA.9.536.4.vhCDR3、CHA.9.536.4.vlCDR1、CHA.9.536.4.vlCDR2、およびCHA.9.536.4.vhCDR3;
CHA.9.536.5、CHA.9.536.5.VH、CHA.9.536.5.VL、CHA.9.536.5.HC、CHA.9.536.5.LC、CHA.9.536.5.H1、CHA.9.536.5.H2、CHA.9.536.5.H3;CHA.9.536.5.H4、CHA.9.536.5.H4(S241P)、CHA.9.536.5.vhCDR1、CHA.9.536.5.vhCDR2、CHA.9.536.5.vhCDR3、CHA.9.536.5.vlCDR1、CHA.9.536.5.vlCDR2、およびCHA.9.536.5.vhCDR3;
CHA.9.536.6、CHA.9.536.6.VH、CHA.9.536.6.VL、CHA.9.536.6.HC、CHA.9.536.6.LC、CHA.9.536.6.H1、CHA.9.536.6.H2、CHA.9.536.6.H3;CHA.9.536.6.H4、CHA.9.536.6.vhCDR1、CHA.9.536.6.vhCDR2、CHA.9.536.6.vhCDR3、CHA.9.536.6.vlCDR1、CHA.9.536.6.vlCDR2、およびCHA.9.536.6.vhCDR3;
CHA.9.536.7、CHA.9.536.7.VH、CHA.9.536.7.VL、CHA.9.536.7.HC、CHA.9.536.7.LC、CHA.9.536.7.H1、CHA.9.536.7.H2、CHA.9.536.7.H3;CHA.9.536.7.H4、CHA.9.536.5.H4(S241P);CHA.9.536.7.vhCDR1、CHA.9.536.7.vhCDR2、CHA.9.536.7.vhCDR3、CHA.9.536.7.vlCDR1、CHA.9.536.7.vlCDR2、およびCHA.9.536.7.vhCDR3;
CHA.9.536.8、CHA.9.536.8.VH、CHA.9.536.8.VL、CHA.9.536.8.HC、CHA.9.536.8.LC、CHA.9.536.8.H1、CHA.9.536.8.H2、CHA.9.536.8.H3;CHA.9.536.8.H4、CHA.9.536.8.H4(S241P)、CHA.9.536.8.vhCDR1、CHA.9.536.8.vhCDR2、CHA.9.536.8.vhCDR3、CHA.9.536.8.vlCDR1、CHA.9.536.8.vlCDR2、およびCHA.9.536.8.vhCDR3;
CHA.9.560.1、CHA.9.560.1VH、CHA.9.560.1.VL、CHA.9.560.1.HC、CHA.9.560.1.LC、CHA.9.560.1.H1、CHA.9.560.1.H2、CHA.9.560.1.H3;CHA.9.560.1.H4、CHA.9.560.1.H4(S241P)、CHA.9.560.1.vhCDR1、CHA.9.560.1.vhCDR2、CHA.9.560.1.vhCDR3、CHA.9.560.1.vlCDR1、CHA.9.560.1.vlCDR2、およびCHA.9.560.1.vhCDR3;
CHA.9.560.3、CHA.9.560.3VH、CHA.9.560.3.VL、CHA.9.560.3.HC、CHA.9.560.3.LC、CHA.9.560.3.H1、CHA.9.560.3.H2、CHA.9.560.3.H3;CHA.9.560.3.H4、CHA.9.560.3.H4(S241P);CHA.9.560.3.vhCDR1、CHA.9.560.3.vhCDR2、CHA.9.560.3.vhCDR3、CHA.9.560.3.vlCDR1、CHA.9.560.3.vlCDR2、およびCHA.9.560.3.vhCDR3;
CHA.9.560.4、CHA.9.560.4VH、CHA.9.560.4.VL、CHA.9.560.4.HC、CHA.9.560.4.LC、CHA.9.560.4.H1、CHA.9.560.4.H2、CHA.9.560.4.H3;CHA.9.560.4.H4、CHA.9.560.4.H4(S241P)、CHA.9.560.4.vhCDR1、CHA.9.560.4.vhCDR2、CHA.9.560.4.vhCDR3、CHA.9.560.4.vlCDR1、CHA.9.560.4.vlCDR2、およびCHA.9.560.4.vhCDR3;
CHA.9.560.5、CHA.9.560.5VH、CHA.9.560.5.VL、CHA.9.560.5.HC、CHA.9.560.5.LC、CHA.9.560.5.H1、CHA.9.560.5.H2、CHA.9.560.5.H3;CHA.9.560.5.H4、CHA.9.560.5.vhCDR1、CHA.9.560.5.vhCDR2、CHA.9.560.5.vhCDR3、CHA.9.560.5.vlCDR1、CHA.9.560.5.vlCDR2、およびCHA.9.560.5.vhCDR3;
CHA.9.560.6、CHA.9.560.6VH、CHA.9.560.6.VL、CHA.9.560.6.HC、CHA.9.560.6.LC、CHA.9.560.6.H1、CHA.9.560.6.H2、CHA.9.560.6.H3;CHA.9.560.6.H4、CHA.9.560.6.H4(S241P)、CHA.9.560.6.vhCDR1、CHA.9.560.6.vhCDR2、CHA.9.560.6.vhCDR3、CHA.9.560.6.vlCDR1、CHA.9.560.6.vlCDR2、およびCHA.9.560.6.vhCDR3;
CHA.9.560.7、CHA.9.560.7VH、CHA.9.560.7.VL、CHA.9.560.7.HC、CHA.9.560.7.LC、CHA.9.560.7.H1、CHA.9.560.7.H2、CHA.9.560.7.H3;CHA.9.560.7.H4;CHA.9.560.7.H4(S241P);CHA.9.560.7.vhCDR1、CHA.9.560.7.vhCDR2、CHA.9.560.7.vhCDR3、CHA.9.560.7.vlCDR1、CHA.9.560.7.vlCDR2、およびCHA.9.560.7.vhCDR3;
CHA.9.560.8、CHA.9.560.8VH、CHA.9.560.8.VL、CHA.9.560.8.HC、CHA.9.560.8.LC、CHA.9.560.8.H1、CHA.9.560.8.H2、CHA.9.560.8.H3;CHA.9.560.8.H4、CHA.9.560.8.H4(S241P);CHA.9.560.8.vhCDR1、CHA.9.560.8.vhCDR2、CHA.9.560.8.vhCDR3、CHA.9.560.8.vlCDR1、CHA.9.560.8.vlCDR2、およびCHA.9.560.8.vhCDR3;
CHA.9.546.1、CHA.9.546.1VH、CHA.9.546.1.VL、CHA.9.546.1.HC、CHA.9.546.1.LC、CHA.9.546.1.H1、CHA.9.546.1.H2、CHA.9.546.1.H3;CHA.9.546.1.H4、CHA.9.546.1.H4(S241P)、CHA.9.546.1.vhCDR1、CHA.9.546.1.vhCDR2、CHA.9.546.1.vhCDR3、CHA.9.546.1.vlCDR1、CHA.9.546.1.vlCDR2、およびCHA.9.546.1.vhCDR3;
CHA.9.547.1、CHA.9.547.1VH、CHA.9.547.1.VL、CHA.9.547.1.HC、CHA.9.547.1.LC、CHA.9.547.1.H1、CHA.9.547.1.H2、CHA.9.547.1.H3;CHA.9.547.1.H4、CHA.9.547.1.H4(S241P)、CHA.9.547.1.vhCDR1、CHA.9.547.1.vhCDR2、CHA.9.547.1.vhCDR3、CHA.9.547.1.vlCDR1、CHA.9.547.1.vlCDR2、およびCHA.9.547.1.vhCDR3;
CHA.9.547.2、CHA.9.547.2VH、CHA.9.547.2.VL、CHA.9.547.2.HC、CHA.9.547.2.LC、CHA.9.547.2.H1、CHA.9.547.2.H2、CHA.9.547.2.H3;CHA.9.547.2.H4、CHA.9.547.2.H4(S241P)、CHA.9.547.2.vhCDR1、CHA.9.547.2.vhCDR2、CHA.9.547.2.vhCDR3、CHA.9.547.2.vlCDR1、CHA.9.547.2.vlCDR2、およびCHA.9.547.2.vhCDR3;
CHA.9.547.3、CHA.9.547.3VH、CHA.9.547.3.VL、CHA.9.547.3.HC、CHA.9.547.3.LC、CHA.9.547.3.H1、CHA.9.547.3.H2、CHA.9.547.3.H3;CHA.9.547.3.H4、CHA.9.547.3.H4(S241P)、CHA.9.547.3.vhCDR1、CHA.9.547.3.vhCDR2、CHA.9.547.3.vhCDR3、CHA.9.547.3.vlCDR1、CHA.9.547.3.vlCDR2、およびCHA.9.547.3.vhCDR3;
CHA.9.547.4、CHA.9.547.4VH、CHA.9.547.4.VL、CHA.9.547.4.HC、CHA.9.547.4.LC、CHA.9.547.4.H1、CHA.9.547.4.H2、CHA.9.547.4.H3;CHA.9.547.4.H4、CHA.9.547.4.H4(S241P)、CHA.9.547.4.vhCDR1、CHA.9.547.4.vhCDR2、CHA.9.547.4.vhCDR3、CHA.9.547.4.vlCDR1、CHA.9.547.4.vlCDR2、およびCHA.9.547.4.vhCDR3;
CHA.9.547.6、CHA.9.547.6 VH、CHA.9.547.6.VL、CHA.9.547.6.HC、CHA.9.547.6.LC、CHA.9.547.6.H1、CHA.9.547.6.H2、CHA.9.547.6.H3;CHA.9.547.6.H4、CHA.9.547.6.H4(S241P)、CHA.9.547.6.vhCDR1、CHA.9.547.6.vhCDR2、CHA.9.547.6.vhCDR3、CHA.9.547.6.vlCDR1、CHA.9.547.6.vlCDR2、およびCHA.9.547.6.vhCDR3;
CHA.9.547.7、CHA.9.547.7VH、CHA.9.547.7.VL、CHA.9.547.7.HC、CHA.9.547.7.LC、CHA.9.547.7.H1、CHA.9.547.7.H2、CHA.9.547.7.H3;CHA.9.547.7.H4、CHA.9.547.7.H4(S241P)、CHA.9.547.7.vhCDR1、CHA.9.547.7.vhCDR2、CHA.9.547.7.vhCDR3、CHA.9.547.7.vlCDR1、CHA.9.547.7.vlCDR2、およびCHA.9.547.7.vhCDR3;
CHA.9.547.8、CHA.9.547.8VH、CHA.9.547.8.VL、CHA.9.547.8.HC、CHA.9.547.8.LC、CHA.9.547.8.H1、CHA.9.547.8.H2、CHA.9.547.8.H3;CHA.9.547.8.H4、CHA.9.547.8.H4(S241P)、CHA.9.547.8.vhCDR1、CHA.9.547.8.vhCDR2、CHA.9.547.8.vhCDR3、CHA.9.547.8.vlCDR1、CHA.9.547.8.vlCDR2、およびCHA.9.547.8.vhCDR3;
CHA.9.547.9、CHA.9.547.9、CHA.9.547.9VH、CHA.9.547.9.VL、CHA.9.547.9.HC、CHA.9.547.9.LC、CHA.9.547.9.H1、CHA.9.547.9.H2、CHA.9.547.9.H3;CHA.9.547.9.H4、CHA.9.547.9.H4、CHA.9.547.9.H4(S241P)、CHA.9.547.9.H4(S241P)、CHA.9.547.9.vhCDR1、CHA.9.547.9.vhCDR2、CHA.9.547.9.vhCDR3、CHA.9.547.9.vlCDR1、CHA.9.547.9.vlCDR2、およびCHA.9.547.9.vhCDR3;
CHA.9.547.13、CHA.9.547.13、CHA.9.547.13VH、CHA.9.547.13.VL、CHA.9.547.13.HC、CHA.9.547.13.LC、CHA.9.547.13.H1、CHA.9.547.13.H2、CHA.9.547.13.H3;CHA.9.547.13.H4、CHA.9.547.13.H4、CHA.9.547.13.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、CHA.9.547.13.vhCDR1、CHA.9.547.13.vhCDR2、CHA.9.547.13.vhCDR3、CHA.9.547.13.vlCDR1、CHA.9.547.13.vlCDR2、およびCHA.9.547.13.vhCDR3;
CHA.9.541.1、CHA.9.541.1.VH、CHA.9.541.1.VL、CHA.9.541.1.HC、CHA.9.541.1.LC、CHA.9.541.1.H1、CHA.9.541.1.H2、CHA.9.541.1.H3;CHA.9.541.1.H4、CHA.9.541.1.H4(S241P)、CHA.9.541.1.vhCDR1、CHA.9.541.1.vhCDR2、CHA.9.541.1.vhCDR3、CHA.9.541.1.vlCDR1、CHA.9.541.1.vlCDR2、およびCHA.9.541.1.vhCDR3;
CHA.9.541.3、CHA.9.541.3.VH、CHA.9.541.3.VL、CHA.9.541.3.HC、CHA.9.541.3.LC、CHA.9.541.3.H1、CHA.9.541.3.H2、CHA.9.541.3.H3;CHA.9.541.3.H4、CHA.9.541.3.H4(S241P)、CHA.9.541.3.vhCDR1、CHA.9.541.3.vhCDR2、CHA.9.541.3.vhCDR3、CHA.9.541.3.vlCDR1、CHA.9.541.3.vlCDR2、およびCHA.9.541.3.vhCDR3;
CHA.9.541.4、CHA.9.541.4.VH、CHA.9.541.4.VL、CHA.9.541.4.HC、CHA.9.541.4.LC、CHA.9.541.4.H1、CHA.9.541.4.H2、CHA.9.541.4.H3;CHA.9.541.4.H4、CHA.9.541.4.H4(S241P)、CHA.9.541.4.vhCDR1、CHA.9.541.4.vhCDR2、CHA.9.541.4.vhCDR3、CHA.9.541.4.vlCDR1、CHA.9.541.4.vlCDR2、およびCHA.9.541.4.vhCDR3;
CHA.9.541.5、CHA.9.541.5.VH、CHA.9.541.5.VL、CHA.9.541.5.HC、CHA.9.541.5.LC、CHA.9.541.5.H1、CHA.9.541.5.H2、CHA.9.541.5.H3;CHA.9.541.5.H4、CHA.9.541.5.H4(S241P)、CHA.9.541.5.vhCDR1、CHA.9.541.5.vhCDR2、CHA.9.541.5.vhCDR3、CHA.9.541.5.vlCDR1、CHA.9.541.5.vlCDR2、およびCHA.9.541.5.vhCDR3;
CHA.9.541.6、CHA.9.541.6.VH、CHA.9.541.6.VL、CHA.9.541.6.HC、CHA.9.541.6.LC、CHA.9.541.6.H1、CHA.9.541.6.H2、CHA.9.541.6.H3;CHA.9.541.6.H4、CHA.9.541.6.H4(S241P)、CHA.9.541.6.vhCDR1、CHA.9.541.6.vhCDR2、CHA.9.541.6.vhCDR3、CHA.9.541.6.vlCDR1、CHA.9.541.6.vlCDR2、およびCHA.9.541.6.vhCDR3;
CHA.9.541.7、CHA.9.541.7.VH、CHA.9.541.7.VL、CHA.9.541.7.HC、CHA.9.541.7.LC、CHA.9.541.7.H1、CHA.9.541.7.H2、CHA.9.541.7.H3;CHA.9.541.7.H4、CHA.9.541.7.H4(S241P)、CHA.9.541.7.vhCDR1、CHA.9.541.7.vhCDR2、CHA.9.541.7.vhCDR3、CHA.9.541.7.vlCDR1、CHA.9.541.7.vlCDR2、およびCHA.9.541.7.vhCDR3;ならびに
CHA.9.541.8、CHA.9.541.8.VH、CHA.9.541.8.VL、CHA.9.541.8.HC、CHA.9.541.8.LC、CHA.9.541.8.H1、CHA.9.541.8.H2、CHA.9.541.8.H3;CHA.9.541.8.H4、CHA.9.541.8.H4(S241P);CHA.9.541.8vhCDR1、CHA.9.541.8.vhCDR2、CHA.9.541.8.vhCDR3、CHA.9.541.8.vlCDR1、CHA.9.541.8.vlCDR2、およびCHA.9.541.8.vhCDR3。
B.バイオマーカー分析
本明細書に示されるように、施される併用療法の選択は、腫瘍生検からの特定のバイオマーカーの発現の評価を使用して行うことができる。すなわち、患者の腫瘍試料から生検を採取し、タンパク質染色化および選別化を使用して特定のタンパク質の存在およびレベルを試験することにより、好適な療法を選択できる。実施例2において示されるように、腫瘍からの細胞をスクリーニングし、免疫細胞集団と非免疫細胞集団とを特定することができ、その後免疫細胞集団は、リガンドおよび抗原レベルの両方を調査することを含むPD-1、PD-L1、PVRIG、PVR、PVRL2、およびTIGITを含むいくつかのバイオマーカーのレベルについて評価した。
1.抗TIGIT、抗PVRIG、および抗PD-1抗体の併用療法
いくつかの実施形態において、PD-1、PD-L1、PVRIG、PVR、PVRL2、およびTIGITから選択される少なくとも1つの細胞表面マーカーの発現について、腫瘍からの免疫細胞が任意に試験されたら、治療の決定を下すことができる。PD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞の発現が>1%である場合に、患者は、本明細書で概説される抗TIGIT、抗PVRIG、および抗PD-1抗体の三重併用を施すことができる。
2.抗TIGITおよび抗PVRIG抗体の併用療法
同様に、PD-1、PD-L1、PVRIG、PVR、PVRL2、およびTIGITから選択される少なくとも1つの細胞表面マーカーの発現について、腫瘍からの免疫細胞が試験されていると、治療の決定を下すことができる。PD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞の発現が<1%である場合に、患者は、本明細書で概説される抗TIGITおよび抗PVRIG抗体の二重併用を施すことができる。
3.難治性患者に対するPD-1抗体を伴う抗TIGITおよび抗PVRIG抗体の併用療法
いくつかの実施形態において、治療は、高PD-L1発現を有する腫瘍細胞を標的とするための抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体、および抗PD-1抗体の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、治療は、腫瘍がPD-L1を発現する患者に使用するための抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体、および抗PD-1抗体の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、治療は、腫瘍がPD-L1を発現する、および/または抗PD-1療法に対して難治性であるがん患者に使用するための抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体、および抗PD-1抗体の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、治療は、腫瘍がPD-L1を発現し、かつ抗PD-1療法に対して難治性であるがん患者に使用するための抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体、および抗PD-1抗体の組み合わせを含む。
4.治療の評価
一般に、本発明の抗体は、単独でまたは併用(PVRIGと共にPD-1、TIGITと共にPD-1、またはTIGITと共にPVRIG、および/またはPVRIGと共にTIGITとPD-1との両方)でがんを有する患者に投与され、本明細書に記載されるいくつかの方法で有効性が評価される。このため、がん量、腫瘍のサイズ、転移の存在または程度の評価等の、有効性の標準的なアッセイを実行し得るが、免疫腫瘍学的治療もまた免疫状態評価に基づいて評価され得る。これは、生体外アッセイおよび生体内アッセイの両方を含むいくつかの方法で行うことができる。例えば、腫瘍量、サイズ、侵襲性、LN関与、転移などといった「古典的な」測定と併せて、免疫状態(例えば、ipi治療後のICOS+CD4+T細胞の存在)の変化の評価を実施することができる。したがって、以下のうちのいずれかまたは全てを評価することができる:CD4+T細胞活性化もしくは増殖、CD8+T(CTL)細胞活性化もしくは増殖、CD8+T細胞媒介性細胞傷害性活性および/もしくはCTL媒介性細胞枯渇、NK細胞活性およびNK媒介性細胞枯渇に対するPVRIGの抑制効果、Treg細胞分化および増殖ならびにTreg細胞もしくは骨髄由来サプレッサ細胞(MDSC)媒介性免疫抑制もしくは免疫耐性に対するPVRIGの増強効果、ならびに/または免疫細胞による炎症性サイトカイン産生、例えば、T細胞もしくは他の免疫細胞によるIL-2、IFN-γもしくはTNF-α産生に対するPVRIGの影響。
いくつかの実施形態において、治療の評価は、酵素活性(プロテアーゼ活性を含む)、細胞膜透過性、細胞接着、ATP産生、補酵素産生、およびヌクレオチド取り込み活性などの多数の細胞パラメーターを推測することを通した標的細胞生存検出によって測定される細胞傷害性活性を評価することによって行なわれる。これらのアッセイの具体的な例としては、トリパンブルーまたはPI染色、51Crまたは35S放出法、LDH活性、MTTおよび/またはWSTアッセイ、カルセイン-AMアッセイ、発光系アッセイ、ならびに他のものが含まれるが、これらに限定されない。
有効性を測定するためのアッセイ
いくつかの実施形態において、T細胞活性化は、実施例に記載のように、混合リンパ球反応(MLR)アッセイを使用して評価される。活性の増加は免疫刺激活性を示す。活性の適切な増加を以下に概説する。
X.例示的な実施形態
1.患者においてがんを治療する方法であって、
a)腫瘍細胞を含む該患者からの生検を提供することと、
b)該生検におけるPD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞の頻度を測定することと、
c)該PD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞の頻度が、使用される抗体に関連するアイソタイプ対照抗体を用いて同じ腫瘍細胞を染色する場合と比較して1%を超える場合に、抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体、および抗PD-1抗体を含む三重併用療法を施すことと、
d)該PD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞の頻度が、使用される抗体に関連するアイソタイプ対照抗体を用いて同じ腫瘍細胞を染色する場合と比較して1%未満の場合に、抗TIGIT抗体および抗PVRIG抗体を含む二重併用療法を施すこととを含む、方法。
2.該抗TIGIT抗体が、図3において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗TIGIT抗体から選択される抗体である、請求項1に記載の方法。
3.該抗PVRIG抗体が、図5および/または図63において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗PVRIG抗体から選択される抗体である、請求項1に記載の方法。
4.該抗PD-1抗体が、図7において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗PD-1抗体から選択される抗体である、請求項1に記載の方法。
5.該抗TIGIT抗体が、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、およびCHA.9.547.13.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
6.該抗PVRIG抗体が、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
7.該抗PD-1抗体が、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、およびニボルマブのうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
8.該二重併用療法が、CPA.9.083.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の投与から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
9.該三重併用療法が、CPA.9.083.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の投与から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
10.該記抗体が、同時に投与される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
11.該抗体が連続的に投与される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
12.該がんが、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、メルケル細胞がん、および高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
13.該がんが、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、およびメルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
14.抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体、および抗PD-1抗体を含む三重併用療法を施すことを含む、患者においてがんを治療する方法。
15.該抗TIGIT抗体が、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、およびCHA.9.547.13.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項14に記載の方法。
16.該抗PVRIG抗体が、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項14または15に記載の方法。
17.該抗PD-1抗体が、ペンブロリズマブおよびニボルマブからなる群から選択される抗体である、請求項14、15、または16のいずれか一項に記載の方法。
18.該三重併用療法が、CPA.9.083.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の投与から選択される二重併用療法と組み合わせた抗PD-1抗体の投与を含む、請求項14~17のいずれか一項に記載の方法。
19.該三重併用療法が、CPA.9.083.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、ペンブロリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P、セミプリマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の投与から選択される、請求項14~18のいずれか一項に記載の方法。
20.該記抗体が、同時に投与される、請求項14~19のいずれか一項に記載の方法。
21.該抗体が連続的に投与される、請求項14~20のいずれか一項に記載の方法。
22.該がんが、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項14~21のいずれか一項に記載の方法。
23.該がんが、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、およびメルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項14~22のいずれか一項に記載の方法。
24.
a)抗TIGIT抗体の単位用量を含む容器と、
b)抗PVRIG抗体の単位用量を含む容器と、を含む、医薬品投与キット。
25.
a)抗TIGIT抗体の単位用量を含む容器と、
b)抗PVRIG抗体の単位用量を含む容器と、
c)抗PD-1抗体を含む容器と、を含む、医薬品投与キット。
26.該抗TIGIT抗体が、図3において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗TIGIT抗体から選択される抗体である、請求項24または25に記載の方法。
27.該抗PVRIG抗体が、図5および/または図63において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗PVRIG抗体から選択される抗体である、請求項24または25に記載の方法。
28.該抗PD-1抗体が、図7において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗PD-1抗体から選択される抗体である、請求項24または25に記載の方法。
29.
a)患者の腫瘍試料から細胞集団を提供することと、
b)該集団を、
i)TIGITタンパク質、
ii)PVRIGタンパク質、
ii)PVRタンパク質、
iii)PD-1タンパク質、
v)PD-L1タンパク質、
vi)PVRL2、および
vii)i)~vi)の抗体に対して関連するアイソタイプ対照と結合する標識抗体で染色することと、
c)蛍光活性化セルソーティング(FACS)を実行することと、
d)TIGIT、PVRIG、PVR、PD-1、PVRL2、およびPD-L1のそれぞれについて、該アイソタイプ対照抗体と比較したタンパク質を発現する該集団における細胞の割合を決定し、
TIGITまたはPVRのいずれか、PVRIGまたはPVRL2のいずれか、およびPD-1またはPD-L1のいずれかで陽性細胞の割合が>1%の場合に、ステップe)に進むことと、
e)TIGIT、PVRIG、およびPD-1に対する抗体を該患者に投与することとを含む、方法。
30.該抗TIGIT抗体が、図3において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗TIGIT抗体から選択される抗体である、請求項27に記載の方法。
31.該抗PVRIG抗体が、図5および/または図63において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗PVRIG抗体から選択される抗体である、請求項27に記載の方法。
32.該抗PD-1抗体が、図7において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗PD-1抗体から選択される抗体である、請求項27に記載の方法。
33.前記TIGIT抗体がCPA.9.086である、請求項29、31、または32に記載の方法。
34.該PD-1抗体が、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、およびニボルマブから選択される、請求項29、30、または31に記載の方法。
35.該PVRIG抗体がCHA.7.518.1.H4(S241P)である、請求項29、30、または32に記載の方法。
36.患者においてがんを治療する方法であって、
a)腫瘍細胞を含む該患者からの生検を提供することと、
b)該生検におけるPD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞の頻度を測定することと、
c)該PD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞の頻度が、使用される抗体に関連するアイソタイプ対照抗体を用いて同じ腫瘍細胞を染色する場合と比較して1%を超える場合に、抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体、および抗PD-L1抗体を含む三重併用療法を施すことと、
d)該PD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞の頻度が、使用される抗体に関連するアイソタイプ対照抗体を用いて同じ腫瘍細胞を染色する場合と比較して1%未満の場合に、抗TIGIT抗体および抗PVRIG抗体を含む二重併用療法を施すこととを含む、方法。
37.該抗TIGIT抗体が、図3において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗TIGIT抗体から選択される抗体である、請求項36に記載の方法。
38.該抗PVRIG抗体が、図5および/または図63において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗PVRIG抗体から選択される抗体である、請求項36に記載の方法。
39.該抗PD-1抗体が、図62において記載されるもののうちのいずれをも含む、本明細書に記載されるあらゆる抗PD-L1抗体から選択される抗体である、請求項36に記載の方法。
40.該抗TIGIT抗体が、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、およびCHA.9.547.13.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項36~39のいずれか一項に記載の方法。
41.該抗PVRIG抗体が、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項36~39のいずれか一項に記載の方法。
42.該抗PD-L1抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブのうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項36~41のいずれか一項に記載の方法。
43.該二重併用療法が、CPA.9.083.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の投与から選択される、請求項36~42のいずれか一項に記載の方法。
44.該三重併用療法が、CPA.9.083.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P、アベルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P、デュルバルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の投与から選択される、請求項36~43のいずれか一項に記載の方法。
45.該記抗体が、同時に投与される、請求項36~44のいずれか一項に記載の方法。
46.該抗体が連続的に投与される、請求項36~45のいずれか一項に記載の方法。
47.該がんが、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項36~46のいずれか一項に記載の方法。
48.該がんが、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、およびメルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項36~47のいずれか一項に記載の方法。
49.抗TIGIT抗体、抗PVRIG抗体、および抗PD-L1抗体を含む三重併用療法を施すことを含む、患者においてがんを治療する方法。
50.該抗TIGIT抗体が、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、およびCHA.9.547.13.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項49に記載の方法。
51.該抗PVRIG抗体が、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項49または50に記載の方法。
52.該抗PD-L1抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、およびデュルバルマブからなる群から選択される抗体である、請求項49、50、または51のいずれか一項に記載の方法。
53.該三重併用療法が、CPA.9.083.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の投与から選択される二重併用療法と組み合わせた抗PD-L1抗体の投与を含む、請求項49~52のいずれか一項に記載の方法。
54.該三重併用療法が、CPA.9.083.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、アテゾリズマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P、アベルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)、アベルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CHA.9.547.13.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P)、CPA.9.083.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P、デュルバルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)、ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)、デュルバルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)の投与から選択される、請求項49~53のいずれか一項に記載の方法。
55.該記抗体が、同時に投与される、請求項49~54のいずれか一項に記載の方法。
56.該抗体が連続的に投与される、請求項49~54のいずれか一項に記載の方法。
57.該がんが、前立腺がん、肝臓がん(HCC)、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、膵臓がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、子宮頸がん、頭頸部がん、甲状腺がん、精巣がん、尿路上皮がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、神経膠腫、腎がん(RCC)、リンパ腫(NHLまたはHL)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、精巣胚細胞腫瘍、中皮腫、食道がん、メルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項49~56のいずれか一項に記載の方法。
58.該がんが、トリプルネガティブ乳がん、胃(stomach)(胃(gastric))がん、肺がん(小細胞肺、非小細胞肺)、およびメルケル細胞がん、高頻度MSIがん、KRAS変異腫瘍、成人T細胞白血病/リンパ腫、および骨髄異形成症候群(MDS)からなる群から選択される、請求項49~57のいずれか一項に記載の方法。
この研究の目的は、ヒトT細胞機能でのCHA.7.518.1.H4(S241P)の機能的活性を、主要な生体外細胞系アッセイで単独、または抗TIGITおよび/もしくは抗PD-1抗体との組み合わせのいずれかで特徴付けることである。CHA.7.518.1.H4(S241P)が、CD8T細胞応答を研究するための抗原代用物モデルとして利用されるウイルス抗原特異的CD8T細胞のサイトカイン産生を増強したことを示す。CHA.7.518.1.H4(S241P)と抗TIGIT抗体との組み合わせは、T細胞機能の相加的増加、またはいくつかの条件では相乗的増加をもたらす。さらに、CHA.7.518.1.H4(S241P)、抗TIGIT、抗PD-1の三重併用を実行し、二重併用または個々の抗体と比較して、三重併用を使用してPD-L1高標的腫瘍細胞と共培養されたT細胞機能の最大の増加を観察した。PD-L1低標的腫瘍細胞との共培養において、CHA.7.518.1.H4(S241P)、抗TIGIT、抗PD-1の三重併用は、CHA.7.518.1.H4(S241P)および抗TIGITの二重併用と比較して、T細胞機能をさらに増強せず、CHA.7.518.1.H4(S241P)および抗TIGIT治療は、PD-L1発現が低いか、または陰性の患者に有効であり得ることを示唆する。総合すると、ヒトCD8+T細胞機能の増強におけるCHA.7.518.1.H4(S241P)の有効性を、個別に、または抗TIGIT、または抗PD-1と組み合わせて示す。
この報告は、細胞系アッセイにおける完全ヒト化IgG4抗PVRIG抗体であるCHA.7.518.1.H4(S241P)の特徴付けについて記載する。CHA.7.518.1.H4(S241P)は、高い親和性および特異性でPVRIGと結合し、PVRIGとPVRL2との相互作用を遮断する。T細胞機能でのCHA.7.518.1.H4(S241P)の効果を理解するために、生体外アッセイでサイトカイン産生に対するCHA.7.518.1.H4(S241P)の効果を調査した。このアッセイは、T細胞活性化の2つのシグナル仮説に基づいて設計された:シグナル1はT細胞受容体の活性化に由来する;シグナル2はT細胞応答の増強または阻害を助ける免疫制御性受容体である。これらのアッセイの設計は、ウイルス抗原(CMV)に由来する抗原ペプチドでパルスした標的細胞株とヒトT細胞との共培養からなる。このシグナルは、T細胞受容体を介したT細胞活性化の「シグナル1」を提供する。これらの標的細胞株は、内在性PVRL2を発現し、この状況下のPVRL2において、T細胞に「シグナル2」を提供する。
CMV:腫瘍細胞株アッセイ
CMVpp65応答性T細胞を、CTL「凍結保存PBMCの解凍」プロトコルに従ってCMV応答性ドナーを解凍することにより拡大し、2e6細胞/mlを、1%glutamax(Gibco)、1%NEAA、ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco)、10%ヒトAB血清(Corning)、1ug/ml CMVペプチド、2ng/ml IL-2(R&D)、および10ng/ml IL-7(R&D)を添加した培地(Gibco)に再懸濁した。PBMCは、3日目および6日目にIL-2およびIL-7を補充して8日間培養した。8日目に細胞を採取し、完全RPMI培地中の2e6/mlを低用量IL-2(100U/ml)で5日間再播種した。9日目に、CD8+T細胞の純度およびCMV四量体応答性について細胞表現型を決定する。細胞を、0.25μLのCD3(クローン:OKT)-アロフィコシアニンセブン(APC-Cy7;Biolegend)、0.25ulのCD8(クローン:H1T8a)-Alexafluor 488(AF488;Biolegend)、0.125μLのCD14(クローン:HCD14)、0.5ulのCD19(クローン:HIBCD14)、0.5ulのCD56(クローン:HCD56)-ペリジニンクロロフィルタンパク質(PerCP;Biolegend)、1.25ul μLのTIGIT(クローン:MBSA43)-アロフィコシアニン(APC;e-Bioscience)、または1.25μLのIgG4(社内)-アイソタイプ対照(APC:Biolegend)、1.25ulのCHA.7.518.1.H4(S241P)-アロフィコシアニン(社内)、または1.25μLのIgG4-APCアイソタイプ対照(社内)、および0.5ulのPD-1(クローン:EH12.2H7)-ブリリアントバイオレット421(BV421;Biolegend)、または1.25ulのIgG1(クローン:MOPC21)-ブリリアントバイオレット421(BV421;Biolegend)で染色した。四量体応答性CD8+T細胞の頻度を評価するために、非標識PBMCは、10μLのiTAg四量体-HLA-A*02:01 CMV pp65(NLVPMVATV)-フィコエリトリン(PE、MBL-BION)で室温で30分間培養後に染色した。細胞をPBS/BSA/アジド溶液で洗浄し、緩衝液に再懸濁した。Fortessaを使用してデータを取得し、FlowJo(Treestar)およびPrism(Graphpad)ソフトウェアを使用して解析した。
1.結果および考察
a.CMV T細胞アッセイ:CMVpp65応答性T細胞は、PVRIG、TIGIT、およびPD1を発現する。
b.CHA.7.518.1.H4(S241P)、抗TIGIT、および抗PD1抗体は、IFN-γ分泌を増強した
CD8 CMV細胞によるTIGIT、PVRIG、およびPD-1発現の上方制御がT細胞機能不全と相関するという理論的根拠により、炎症性サイトカイン産生能に対するPVRIG、TIGIT、およびPD-1遮断の効果を評価することを目的とした。2ドナーからのCMVpp65応答性T細胞を、サイトカイン産生のフローサイトメトリー分析の前に、CMVペプチドを負荷したPD-L1高(Panc04.05)およびPD-L1低(Colo205)腫瘍細胞株と共培養した(図10)。
c.概要
ヒト抗CMV T細胞応答は生体外での抗原特異的な方法として利用され、チェックポイント阻害剤抗体の機能的能力を評価する。TIGITおよびCHA.7.518.1.H4(S241P)の共遮断は、単一の抗体遮断と比較して、T細胞機能のより大きな回復をもたらすことを観察し、TIGITおよびPVRIG経路の破壊は、CD8腫瘍細胞の共培養におけるPD1経路の破壊よりも重要であり得ることを示唆する。さらに、PD-1、TIGIT、およびPVRIGに対する抗体を使用した三重遮断により、PD-L1陽性腫瘍細胞または免疫細胞が>1%の場合に、IFN-γが最大限に増強することが観察され、それはPD-L1高発現レベルと同等である。これらの発見は、TIGITおよびPVRIG遮断がPD-L1低腫瘍におけるCD8+T細胞応答を増強するのに十分であり、三重併用がPD-L1高腫瘍におけるT細胞活性化の最大限の増強をもたらしたことを示す。
実施例2:ヒトがんおよび正常な隣接組織におけるPVRIGおよびPVRL2の発現
この研究の目的は、ヒト腫瘍および正常な隣接試料におけるPVRIGおよびPVRL2の発現を調査することであった。PVRIGは、CD8+T細胞で最も高く、それに続いてNK細胞、CD4-CD8-T細胞、およびCD4+T細胞で発現されたことを観察した。単球、mDC、pDC、または腫瘍細胞では発現を観察しなかった。調査した腫瘍種のうち、子宮内膜、肺、および腎臓腫瘍は、リンパ球で最も高いレベルのPVRIGを発現した。同一患者からの腫瘍組織と比較した、正常な隣接組織からのCD4+およびCD8+T細胞でのPVRIG発現の比較は、腫瘍組織のPVRIGにおいて有意な増強を示した。PVRIG発現の程度とTIGITまたはPD-1発現の程度との相関分析により、CD4およびCD8 T細胞で正の有意な相関を示した。さらに、PD-1、TIGIT、およびPVRIGの共発現単一細胞分析により、PVRIGは細胞のサブセットでPD-1およびTIGITと共発現されることが示された。これらのデータは、PVRIGおよびTIGIT、ならびに/またはPD-1の組み合わせの遮断がT細胞応答の増強をもたらすであろうという結論を支持する。PVRIG、PVRL2についてのリガンドは、骨髄細胞(単球、mDC、pDC)、および腫瘍上皮と間質細胞とで構成される可能性が高い複数の腫瘍からのCD45非免疫細胞で発現した。正常な隣接対腫瘍組織に由来する細胞でのPVRL2の比較は、単球およびCD45非免疫細胞でのPVRL2の発現において有意な増強を示した。PVRL2発現の程度とPD-L1発現の程度との相関分析により、CD45非免疫細胞および単球で正の有意な相関を示した。これらの試料において、同一試料でPVRIGとPVRL2との共発現を評価して、どの腫瘍種が受容体とリガンドとの両方の高い共発現を有するかを評価した。調査した腫瘍種のうち、子宮内膜試料、腎臓試料、肺腫瘍試料の大部分でPVRIGとPVRL2との両方の高発現が観察された。まとめると、これらのデータは、PVRIGおよびPVRL2が腫瘍微小環境からの白血球および腫瘍細胞に発現されることを示しており、この経路を利用して抗腫瘍応答を制御できることを示唆する。
腫瘍およびNAT試料を外科用メスで小片に切断し、酵素混合物を含むGentleMACs(商標)Cチューブ(Miltenyi Biotec)に移した。製造元のプロトコルに従って、GentleMACs(Miltenyi Biotec)で試料を解離した。解離後、FACS染色化の前に細胞を100μmフィルターを通してろ過した。
2.抗体および試薬:
免疫および非免疫細胞集団を特定するために、次の抗体は製造元が推奨する濃度であった:
3.FACS染色
PBMCまたは解離した腫瘍細胞の1×106個の細胞を、染色のために96穴V底プレートに播種した。試料を最初に生細胞と死細胞とを区別するためにLive Dead(Thermo Scientific)水溶液で染色し、Fc受容体を遮断するために抗CD16(Biolegend)、抗CD32(Thermo Scientific)、抗CD64(Biolegend)抗体の混合物で染色した。試料をFACSバッファーで2回洗浄し、使用した抗体に対する抗体に関連するアイソタイプ対照または「抗体および試薬」の段落に記載される標的抗体混合物で染色した。全ての染色を、4Cで30分間行った。その後、試料を2回洗浄し、BD Fortessaフローサイトメータで取得した。FlowJoを使用して分析を行い、上記の表1において特定された特定の集団をゲーティングした(全て生細胞でゲーティング)。
4.結果および考察
a.PVRIGは複数の腫瘍種のTILで発現し、TIGITおよびPD1と共に共発現した。
b.PVRIG発現は、正常な隣接組織に対して腫瘍からのT細胞で有意に増強した
結腸/直腸/胃、子宮内膜、腎臓、肺、または卵巣腫瘍のサブセットについては、同ドナーから適合される腫瘍および正常な隣接腫瘍(NAT)試料を取得することができた。これらの適合される試料を使用して、NATまたは腫瘍試料に由来する細胞のPVRIGおよびPD1の発現を比較し、健康な組織と比較して腫瘍において発現の変調があるかを特定した(図15)。全体として、PVRIGは、適合される正常な隣接部位と比較して、腫瘍組織由来のCD4およびCD8T細胞で有意に増強した(図15A)。腫瘍種内で、PVRIGは、結腸腫瘍9個のうち3個、子宮内膜腫瘍1個または2個、腎臓腫瘍11個のうち4個、および肺腫瘍5個のうち4個で少なくとも2倍に上方制御された(図15A)。同試料において、PD-1発現も評価した。CD4およびCD8T細胞のPVRIG倍率変化(NATと腫瘍との間)とPD-1倍率変化との間の相関分析は、これらの試料において正の有意な相関を示し、これらの分子が腫瘍において同様に共制御できることを示唆する。
c.PVRL2は、複数の腫瘍の骨髄細胞およびCD45-(非免疫)細胞に発現した
調査したPVRIG発現と同試料において、PVRIGのリガンドであるPVRL2の発現も調査した。PVRL2発現を、2つの主要な細胞サブセット、単球、mDC、およびpDC集団を含む骨髄細胞、ならびに腫瘍上皮、間質細胞、および内皮細胞で構成される可能性が高いCD45非免疫細胞で検出した(図16)。
図18)。骨髄細胞(単球、mDC、pDC)でのPVRL2の発現の中央値は、腫瘍種にわたって同等であった。
d.PVRIGおよびPVRL2が同腫瘍内で共発現した
さらに、どの腫瘍種がT細胞でのPVRIGと、単球および腫瘍細胞の各々でのPVRL2との両方の高い発現を有するかを評価した。この試料セットにおいて、子宮内膜、肺、および腎臓組織からの腫瘍は、T細胞ではPVRIG、および単球またはCD45-細胞のいずれかではPVRL2の両方の高い発現を示し(図20)、これらの腫瘍種は、CHA.7.518.1.H4(S241P)治療により応答し得ることを示唆する。
e.結論
これらの研究の結果は、PVRIGが腫瘍微小環境内のCD8T細胞およびNK細胞などのエフェクターリンパ球に発現されることを示す。PVRIGおよびPVRL2の両方が、乳房、結腸/直腸/胃、子宮内膜、肺、前立腺、および卵巣腫瘍からの複数の腫瘍試料で発現した。T細胞でのPVRIGの発現は、適合される正常な隣接組織と比較して腫瘍組織で有意に増強した。さらに、子宮内膜試料からのCD4およびCD8T細胞での、PVRIGおよびPD-1、ならびにPVRIGおよびTIGIT発現の間に有意な直接相関を観察した。単一細胞系で、PVRIGとPD1、またはPVRIGとTIGITとの共発現をCD8T細胞で観察した。PVRIG、PVRL2についてのリガンドは、抗原提示細胞(単球、mDC、pDC)およびさらに複数の腫瘍組織からのCD45-細胞(おそらく上皮、間質、内皮細胞で構成される)で発現される。PVRL2発現の誘導を、正常な隣接組織と比較して腫瘍由来の細胞で検出した。受容体およびリガンドの細胞発現プロファイルは、複数の腫瘍種に対するエフェクターリンパ球応答の制御におけるこの経路の役割を示唆する。
実施例3:IHCによるヒトのがんおよび正常組織におけるPVRL2およびPD-L1の発現
この研究の目的は、ヒトの健康な組織およびがん組織におけるPVRL2およびPD-L1の発現を調査することであった。ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)固定試料においてPVRL2を染色するために、PVRL2に対する2つの抗体を特定した。PD-L1を、商業的に検証された抗体を使用して評価した。これらの抗体を使用して、乳房、結腸、肺、卵巣、および皮膚組織からなる腫瘍マイクロアレイ(TMA)の連続的な組織切片におけるPVRL2およびPD-L1の発現を調査した。PVRL2発現は、健康な組織と比較して、乳、結腸、肺、卵巣、および皮膚がんで増強されることを観察した。2つのPVRL2抗体間でも同様の染色が観察され、得られた結果を確証するための助けとなる。PD-L1発現は、健康な組織と比較して、乳、結腸、肺、卵巣、および皮膚がんでも増強した。PVRL2の発現を、腫瘍上皮および浸潤免疫細胞でも観察した。これらの腫瘍試料において、PD-L1発現よりもPVRL2発現のより高い増強があった。個々の腫瘍試料を、PD-L1陰性および陽性発現によってさらに分類し、PVRL2発現をこれらのサブグループにおいて分析した。全てのPD-L1陽性腫瘍でもPVRL2を発現し、腫瘍における併用療法に対する理論的根拠を提供する。PD-L1陰性腫瘍において、これらの試料のサブセットでPVRL2発現を検出し、PD-L1陰性腫瘍におけるPVRL2経路を標的とする理論的根拠を提供した。総合すると、これらのデータは、PVRL2発現が、乳、結腸、肺、卵巣、および皮膚がんからの腫瘍微小環境において増強し、PVRL2経路を標的とする薬剤を用いた単剤療法および併用治療に対して理論的根拠を提供することを示す。
プロトコル
抗体
この研究において、抗PVRL2(Abcam ab135246、Sigma HPA-012759)および抗PDL1(SpringBio Sp142)を使用した。アイソタイプ対照抗体(ウサギIgG)を陰性対照として使用した。
IHC染色化
乳房、結腸、肺、卵巣、皮膚腫瘍からのマイクロアレイを取得した。各マイクロアレイには、スライド上に重複して存在する2~4ドナーからの健康な組織と、30~40ドナーからの腫瘍組織とが含まれる。抗PVRL2 Abcam ab135246染色化を、熱誘導性抗原回復(HIER)を伴わずに1:250希釈で実行した。抗PVRL2(Sigma HPA-012759)を、pH9.5でのHIERを伴って0.1ug/mlで使用した。抗PD-L1(SpringBio SP142)を、製造元の推奨に基づくpH6.2でのHIERを伴って1ug/mlで使用した。各関連する条件で、適合されるウサギIgGアイソタイプ対照を使用した。各コアを、2つの個々の作動因子による染色化なし(スコア0)、部分陽性(スコア1)、陽性(スコア2)、強い陽性(スコア3)に基づいて定性的にスコア化した。2つの作動因子の間にスコアの不一致がある場合に、最終スコアのために試料を両方の作動因子により再評価した。同腫瘍に由来する2つのコアからのスコアを平均化し、各腫瘍について1つのスコアを取得した。供給元によって提供された病理学データによってスコアをプロットし、試料をグループ化した。
結果および考察
PVRL2およびPD-L1の発現は、乳、結腸、肺、卵巣、および皮膚がんで増強した
2つの抗PVRL2抗体(ab135246、HPA-012759)を、ホルマリン固定パラフィン包埋組織におけるPVRL2発現を評価するための能力について試験した。PVRL2およびPD-L1の発現を、乳、結腸、肺、卵巣、および皮膚がんの腫瘍マイクロアレイの連続的な切片で評価した。PVRL2およびPD-L1の発現は、乳、結腸、肺、卵巣、および皮膚がんにおいて増強した(図21)。
PVRL2は、PD-L1陽性およびPD-L1陰性腫瘍において発現した。
PVRL2は、上皮細胞および浸潤前部での免疫区画に発現した
腫瘍の浸潤前部での免疫チェックポイントの空間的発現は、抗腫瘍応答の制御において重要である。PD-1およびPD-L1などの既知のチェックポイント標的は、浸潤前部で顕著な発現を有する。これらのTMAはパンチ生検から生成され、腫瘍全体を含んでいないため、これらの試料を腫瘍の浸潤前部での免疫浸潤の存在について検査した。免疫浸潤巣および腫瘍上皮においてPVRL2の発現を観察した1つの試料を特定した(図23)。PD-L1発現が免疫浸潤巣で観察され、さらにこれが腫瘍の浸潤前部である可能性を示唆した。
結論
これらの結果は、同器官の健康な組織と比較して、乳、結腸、肺、卵巣、皮膚腫瘍においてPVRL2発現が増強したことを示す。PVRL2は、腫瘍上皮および浸潤白血球の両方に発現した。さらに、全てのPD-L1陽性腫瘍がPVRL2を発現することを示し、PVRL2経路を標的とする薬剤がPD-1/PD-L1阻害剤と組み合わせて有効であり得ることを示唆する。さらに、PVRL2発現がPD-L1陰性腫瘍で検出され、PVRL2経路を標的とする薬剤がPD-L1陰性腫瘍で有効であり得ることを示唆する。
実施例4:CT26腫瘍モデルにおける単一、二重、および三重併用抗体治療の抗腫瘍応答
論理的根拠および目的
PVRIG、TIGIT、およびPD-L1の抗体遮断が、単一または二重抗体治療と比較して、同系マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍の成長阻害および生存率を増強できるかを調査する。
材料および方法
生体内腫瘍モデル
CT26結腸がん性細胞(ATCC)を、10%FBS、および100ug/mLペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI 1640で培養した。腫瘍移植のために、5x105個のCT26細胞を、8週齢の雌BALB/cマウスの右脇腹内の皮下に注入した。腫瘍の無作為化に続いて、抗体を腹腔内(i.p.)注入により投与し、腫瘍注入後7日目に腫瘍が60~90mm3の体積に達した際に開始し、合計6回の投与で3週間継続した。腫瘍サイズは、2~3日毎に電子キャリパーで測定し、0.5×W2×Lmm3と報告された。マウスを、研究終了時、または≧3250mm3の腫瘍体積、腫瘍潰瘍、≧20%の体重減少、または瀕死の外観を含む臨床エンドポイントのいずれかで屠殺した。
抗体
これらの研究において使用したキメラ抗マウスPVRIG抗体(クローン407、内製)は、マウスIgG1(mIgG1)抗体として操作した。この抗体は、マウスPVRIGを過剰発現する293HEK細胞と結合し、リガンドであるマウスPVRL2の結合を遮断することを示した。抗マウスPD-L1 mIgG1抗体(クローンYW243.55.S70)を、WO/2010/077634における記載に従って生成した。抗マウスTIGIT mIgG1抗体(クローン11A11)を、WO2016/028656における記載に従って生成した。Synagis IgG1をアイソタイプ対照として使用し、内部で生産した。抗体を、低エンドトキシン(<0.05EU/mg)の滅菌PBSで製剤化した。抗PVRIG抗体を10mg/kg、抗PD-L1を5mg/kg、抗TIGITを18mg/kgの用量で投与した。
統計分析
反復測定を伴う二元配置ANOVA、続いて選択された対の群についての反復測定を伴う二元配置ANOVAを、JUMPソフトウェア(Statistical Discoveries(商標))により決定した。全ての研究動物が生存していた最終日に測定した腫瘍体積を比較することによって、腫瘍増殖測定値の分析を行った。腫瘍のないマウスの割合の統計的差異を、Log Rank Mantel-Cox試験によって決定した。P<0.05の値を有意とみなした。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
結果
抗PD-L1抗体と組み合わせた抗TIGITおよび抗PVRIG抗体の生体内での有効性
マウスPVRIG、TIGIT、およびPD-L1遮断の併用療法の生体内での有効性を、マウス同系CT26.WT異所性皮下腫瘍モデルにおいて評価した。担腫瘍マウスを抗PD-L1抗体と組み合わせた抗PVRIG抗体で治療すると、アイソタイプ対照と比較して47%の腫瘍成長阻害(TGI)をもたらした。しかしながら、この研究において、単独の抗PD-L1抗体治療と比較して、抗PD-L1抗体と抗PVRIG抗体との二重併用では利点を観察しなかった。三重併用(抗PVRIG、抗TIGIT、および抗PD-L1)におけるTIGITの遮断は、抗TIGIT抗体を用いた他の二重併用治療と比較した場合に、TGIにおいて有意な改善をもたらした(抗PDL-1+抗TIGIT、抗PVRIG+抗TIGIT、および抗PDL-1+抗TIGIT、それぞれ29%、61%、および55%TGIに相応する)(図24AおよびC)。三重併用は、より高い応答率(55%対40%)、促進された持続性のある抗腫瘍活性、35日目までの生存率がより高くなる傾向をもたらした(図24B)。
実施例5:PVRIGアンタゴニスによりT細エフェクター機能が増強され、腫瘍増殖が低下する
摘要
最近の進歩にもかかわらず、大多数の患者は、チェックポイント阻害剤から長期的な利益を得ていない。PVRIGは、DNAM/TIGITファミリーの新規免疫抑制性受容体であり、ここでは、抗腫瘍応答の制御におけるPVRIGの役割を実証する。PVRIGはPVRL2と結合し、正常な組織由来のリンパ球と比較して、腫瘍浸潤リンパ球で発現が著しく増強される。PVRIG拮抗作用がヒトT細胞活性化を増強し、PVRIGとPD-1阻害剤またはTIGIT阻害剤との併用により、さらに相乗的にリンパ球機能が増加した。次に、前臨床腫瘍モデルにおけるPVRIGの役割について検討した。PVRIG-/-マウスは、生体外で有意にT細胞活性化の増強を示し、CD8エフェクター機能の増強によって媒介されるMC38腫瘍増殖を低下させた。アンタゴニスト抗PVRIG抗体は、抗PD-L1と組み合わせて、またはTIGIT-/-マウスで試験した場合に、腫瘍増殖を有意に低下させた。要約すると、PVRIG-PVRL2経路がヒトがんにおいて誘導され、PVRIG-PVRL2相互作用に拮抗することによりT細胞機能の増強および腫瘍増殖の低下が生じることを示す。
重要度
これらのデータにより、PVRIGががん治療のための有望な標的であることが示され、単剤療法として、またはTIGITもしくはPD1と組み合わせて新規ながん免疫療法剤としてPVRIG阻害剤CHA.7.518.1.H4(S241P)を試験するための論理的根拠が提供される。
導入
ますます多くの証拠により、内因性免疫応答ががんの開始、進行、および抑制を形作る際に重要であることが示されている(1)(2)。患者の免疫状態および腫瘍微小環境(TME)内の腫瘍浸潤白血球(TIL)の内容は、がん生存率だけでなく、患者が療法にどのように応答するかの主要な予後指標でもある(3)(4)。T細胞は、抗腫瘍応答を引き起こすことができるTILの重要な構成要素であり、ほとんどの抗腫瘍免疫応答は、最終的に、エフェクターリンパ球細胞の機能性に依存する。患者の腫瘍のTMEにおけるCD8T細胞のエンリッチメント、ならびに変異荷重およびTh1極性化TMEなどの有効なCD8T細胞応答に対する免疫応答を偏らせる他の因子は全て、好都合な抗腫瘍免疫応答に関する重要な予後指標である(5)(6)。
材料および方法
ヒト末梢血および腫瘍発現研究
健康なドナーのヒトPBMCは、ヘルシンキ宣言に従ってStanford Universityから入手した。ヒト組織は、National Cancer Institute支援リソースであるCooperative Human Tissue Networkによって提供された。ヒトがん組織および適合される正常な隣接組織を、製造業者のプロトコル(Miltenyi Biotec)に従って単一細胞に解離させた。解離させた細胞を、異なる細胞サブセットでの様々な標的の発現についてフローサイトメトリーによって分析した。個々の細胞サブセットでの各標的発現について、アイソタイプ対照のMFI値で割った標的のMFI値をとることによって発現倍率値を算出した。他の研究者がこれらの同じ組織標本から試料を受け取った可能性がある。腫瘍種を、各試料の病理学的報告の検討に基づいて決定した。IHC試験では、補足的方法に記載の条件を用いて、抗PVRL2抗体(HPA-012759、Sigma)およびPD-L1(Sp142、SpringBio)を用いて腫瘍マイクロアレイ(Biochain institute)を染色した。スコアリングは、同腫瘍からの2連したコアについて2人の独立した評者によって行われた。
PVRIG抗体の作製および特徴付け
抗ヒトPVRIGおよび抗マウスPVRIG抗体を、補足的方法で詳述したように作製した。簡潔には、抗体結合特異性および親和性を、遺伝子を発現しない細胞への検出可能な結合がないPVRIG操作細胞への選択的結合によって評価した。これらの抗PVRIG抗体の拮抗活性を、PVRIGとPVRL2との相互作用が妨害されたELISAおよびFACSに基づくアッセイを用いて決定した。細胞に基づくアッセイにおける特徴付けのために、抗体を、PBMCまたは腫瘍由来T細胞との培養中でPVRL2を発現する標的細胞からなるいくつかのT細胞標的化細胞共培養アッセイ系において試験した。gp100特異的T細胞株は、既に記載したように黒色腫腫瘍から増殖させた(23)。CMVpp65応答性T細胞を、CMVpp65(495~503)、IL-2、およびIL-7を用いて、健康なドナーのPBMC(CTL immunospot)から10日間増殖させた。併用試験のために、PD-1、TIGIT、およびPVRIGに対する抗体を10μg/mlで使用した。馴化培地中のサイトカイン濃度を、Cytometric Bead Array(CBA)を用いて決定し、補足的方法に記載されているようにFACS染色を行った。
マウスPVRIGの発現および機能の特徴付け
マウスPVRIGとmPVRL2およびmPVRとの結合相互作用を、組換えPVRIG、PVRL2、およびPVRタンパク質を用いたSPRおよびELISA、ならびに異所的に操作したPVRIGおよびPVRL2過剰発現細胞株またはPVRもしくはPVRL2 siRNAトランスフェクト細胞株を用いたFACSによって評価した。PVRIGおよびTIGIT欠損マウスを、補足的方法に記載されているように作製した。発現分析を行って、様々な細胞サブセットにおける脾臓、リンパ節、および腫瘍中のPVRIGの発現を調べた。マウスPVRIGのT細胞調節活性を示す細胞機能アッセイを、補足的材料および方法に詳述されるように、WTおよびPVRIG-/-T細胞、ならびにPVRL2 FcまたはPVRL2を異所的に発現した標的細胞を使用して確立した。CT26、MC38、およびB16/Db-hmgp100腫瘍モデルを、補足的方法に記載されるように行った。全ての試験は、Tel-Aviv University(Tel-aviv,Israel)またはJohns Hopkins University(Baltimore,USA)のInstitutional Animal Care and Use committeeによって承認された。
結果
PVRIG発現は、末梢血および腫瘍のエフェクターT細胞で最も高い。
PVRL2発現は正常な隣接組織と比較して腫瘍組織において増強される
PD-L1発現がPD-1阻害剤に対する応答を予測するのに役立つことが示されたので、PVRL2の発現がヒトがん組織におけるその同族受容体PVRIGの発現と同時であるかを調べた。IHCにおいて使用を検証したPVRL2抗体を使用して(図35A)、肺、結腸、皮膚、乳、卵巣/子宮内膜、および腎臓がん組織からなる腫瘍マイクロアレイ(TMA)を染色した。腎臓を除くPVRL2発現は、これらの器官からの正常組織の大部分において存在しないか、または最小限に発現された。腫瘍組織において、PVRL2は相当数の肺、結腸、皮膚、乳、および卵巣/子宮内膜がん試料において誘導された(図28A)。PVRL2発現は、腫瘍細胞および浸潤全部での免疫細胞で検出された(図28B)。PVRL2を発現する特定の免疫細胞サブセットを決定するために、新たに解離した腫瘍に対してフローサイトメトリーを行った。IHC発現プロファイルと一致して、CD45+免疫細胞、特に骨髄細胞(例えば、CD14+腫瘍関連マクロファージ(TAM)および骨髄DC)上、ならびに複数の腫瘍型由来のCD45-非免疫細胞上でPVRL2の発現が検出された(図28C、D)。リンパ球ではPVRL2の発現は検出されなかった(データは図示せず)。結腸、肺、腎臓、子宮内膜、および卵巣腫瘍から単離されたCD45-細胞およびTAM上のPVRL2発現の比較により、同ドナーの適合される正常な隣接組織(NAT)から単離された細胞と比較して、腫瘍から単離された細胞においてPVRL2の有意な誘導が示された(図36D)。どの腫瘍がPVRIGとPVRL2との両方を発現するかを評価するために、骨髄細胞および複数の腫瘍種のCD45-細胞のPVRL2と比較した、リンパ球でのPVRIGの発現を調査した。調査したがん種の中で、子宮内膜、肺、および腎臓がんが、PVRIGhiリンパ球およびPVRL2高TAMまたはCD45-非免疫細胞の最も高い分布率を有した(図28E、図37)。これらのデータは、PVRIG-PVRL2経路が、子宮内膜、肺、および腎臓がんにおけるT細胞-TAM相互作用およびT細胞-腫瘍細胞相互作用を制御することにより、抗腫瘍応答の調節において特に重要であり得ることを示す。
PD-L1と比較して、PVRL2発現は、PD-L1-腫瘍で異なって制御され、存在する。
CHA.7.518.1.H4(S241P)は、PVRIGとPVRL2との相互作用を妨害する、PVRIGに対する高親和性ヒト化モノクローナル抗体である
ヒトPVRIG-PVRL2相互作用に拮抗する機能的結果を調査するために、PVRIGとPVRL2との相互作用を遮断する高親和性のアンタゴニスト抗PVRIG抗体CHA.7.518.1.H4(S241P)を作製した。この抗体は、ヒトPVRIGまたはカニクイザルPVRIGを異所的に発現するHEK293細胞と選択的に結合し、ナノモル以下の親和性でPVRIGを内因性発現するJurkat細胞とも結合した(図30A)。生化学的アッセイにおいて、CHA.7.518.1.H4(S241P)は、PVRIG FcとPVRL2+HEK293細胞との相互作用を遮断し(図30B)、またPVRL2 FcのPVRIG+HEK293細胞との結合を遮断した(図30C)。この抗体を用いて、いくつかのT細胞アッセイにおいてアンタゴニスト抗PVRIGの機能的効果を観察した。細胞表面抗CD3抗体およびヒトPVRL2を異所的に発現する人工の抗原提示細胞(aAPC)を作製し、抗PVRIG(CHA.7.518.1.H4(S241P))またはアイソタイプ対照の存在下で初代ヒトCD4T細胞と共培養した。CHO抗CD3 aAPCとの共培養の際に増殖しているCD4T細胞でPVRIG発現を誘導した(図38A)。CHA.7.518.1.H4(S241P)によるPVRIGの拮抗作用により、複数のドナー由来のCD4T細胞の増殖が増強された(図30D)。さらに、黒色腫腫瘍に由来した2つのヒトgp100応答性CD8T細胞株に対する抗PVRIGの効果を試験した。これらのT細胞系を、アイソタイプ対照IgGまたは抗PVRIG抗体の存在下で、HLA-A2およびPVRL2を発現するaAPCと共に個々に共培養した(図38B)。両方の株において観察されるように、抗PVRIGは、IFN-γおよびTNF-α産生を約20~50%増加させた。用量反応評価において、CHA.7.518.1.H4(S241P)は、複数のアッセイにおいて1桁のナノモルEC50値を示した(図38C、D)。これらのデータをまとめると、CHA.7.518.1.H4(S241P)によってPVRIG-PVRL2相互作用に拮抗することで、T細胞活性化の増加が生じることが示される。
TIGITまたはPD-1阻害剤と組み合わせたCHA7.518.1.H4(S241P)により、T細胞機能の相乗的な増強が生じた。
PVRIGの欠損により、T細胞増殖の増加および腫瘍成長の減少が生じた。
免疫応答におけるPVRIGの役割を描写するために、PVRIG欠損(-/-)マウスを作製した(図40)。PVRIG-/-マウスは予想されるメンデル比で生まれ、10カ月齢まで顕著な発現型を示さず、8週齢で野生型マウスと比較して同様の白血球細胞性(末梢およびリンパ組織)を有した(図41)。野生型(WT)CD8T細胞およびNK細胞はPVRIGを発現し、PVRIG-/-細胞ではPVRIGの発現は検出されなかった(図31C)。マウスT細胞応答の制御におけるPVRIGの役割を調べるために、2つのアッセイ系においてWTおよびPVRIG-/- T細胞の増殖を調査した。WTまたはPVRIG-/-T細胞を、可溶性PVRL2 Fcまたは対照Fcタンパク質の存在下で固定化抗CD3で活性化した。可溶性PVRL2 Fcは、WTCD4+T細胞増殖を有意に阻害したが、PVRIG-/-CD4+T細胞増殖を阻害せず(図31D)、これは、PVRIG-/-細胞が阻害シグナルを欠いていることを示唆する。腫瘍細胞とのCD8+ T細胞の相互作用におけるマウスPVRIGの役割を評価するために、PVRIG-/-マウスを、gp10025-33に特異的なトランスジェニックTCRを発現するpmel TCRトランスジェニックマウスに交配した(28)。活性化したPVRIG-/-またはWT Pmel CD8+T細胞を、PVRL2を内因性発現するB16-Db/gp100黒色腫腫瘍と共培養し(データは図示せず)、活性化およびエフェクター機能を評価した。PVRIG-/-pmel CD8+T細胞は、WT細胞と比較してエフェクターサイトカイン(IFN-γおよびTNF-α)の脱顆粒および産生の増強を示した(図31E)。これらのデータにより、マウスPVRIGがPVRL2+腫瘍標的細胞との共培養の際に腫瘍特異的T細胞の活性化およびエフェクター機能を阻害することが示される。
PD-1抗体またはTIGIT欠損と組み合わせた抗mPVRIG抗体は、腫瘍増殖を阻害した。
考察
CTLA4およびPD-1などの免疫T細胞チェックポイントを標的とする抗体はがん患者の生存を増加させてきたが、がん患者の大部分は依然として臨床的利益を示さない。この可能性のある理由の1つは、T細胞の抗腫瘍免疫を阻害する追加のT細胞調節因子の存在である。ここでは、エフェクターT細胞機能の制御におけるPVRIGの役割を解明し、PVRIG拮抗作用がT細胞の抗腫瘍応答を高め、腫瘍増殖を減少させることを示す。
参考文献
1.Hanahan D,Weinberg RA.The hallmarks of cancer.Cell 2000;100(1):57-70.
2.Hanahan D,Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation.Cell 2011;144(5):646-74 doi 10.1016/j.cell.2011.02.013.
3.Galon J,Mlecnik B,Bindea G,Angell HK,Berger A,Lagorce C,et al.Towards the introduction of the ’Immunoscore’ in the classification of malignant tumours.J Pathol 2014;232(2):199-209 doi 10.1002/path.4287.
4.Zitvogel L,Galluzzi L,Smyth MJ,Kroemer G.Mechanism of action of conventional and targeted anticancer therapies:reinstating immunosurveillance.Immunity 2013;39(1):74-88 doi 10.1016/j.immuni.2013.06.014.
5.Danilova L,Wang H,Sunshine J,Kaunitz GJ,Cottrell TR,Xu H,et al.Association of PD-1/PD-L axis expression with cytolytic activity,mutational load,and prognosis in melanoma and other solid tumors.Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113(48):E7769-E77 doi 10.1073/pnas.1607836113.
6.Topalian SL,Taube JM,Anders RA,Pardoll DM.Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy.Nat Rev Cancer 2016;16(5):275-87 doi 10.1038/nrc.2016.36.
7.Zarour HM.Reversing T-cell Dysfunction and Exhaustion in Cancer.Clin Cancer Res 2016;22(8):1856-64 doi 10.1158/1078-0432.CCR-15-1849.
8.Pardoll DM.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.Nat Rev Cancer 2012;12(4):252-64 doi 10.1038/nrc3239.
9.Sharma P,Allison JP.Immune checkpoint targeting in cancer therapy:toward combination strategies with curative potential.Cell 2015;161(2):205-14 doi 10.1016/j.cell.2015.03.030.
10.Cha E,Klinger M,Hou Y,Cummings C,Ribas A,Faham M,et al.Improved survival with T cell clonotype stability after anti-CTLA-4 treatment in cancer patients.Sci Transl Med 2014;6(238):238ra70 doi 10.1126/scitranslmed.3008211.
11.Robert L,Tsoi J,Wang X,Emerson R,Homet B,Chodon T,et al.CTLA4 blockade broadens the peripheral T-cell receptor repertoire.Clin Cancer Res 2014;20(9):2424-32 doi 10.1158/1078-0432.CCR-13-2648.
12.Tumeh PC,Harview CL,Yearley JH,Shintaku IP,Taylor EJ,Robert L,et al.PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance.Nature 2014;515(7528):568-71 doi 10.1038/nature13954.
13.Chan CJ,Andrews DM,Smyth MJ.Receptors that interact with nectin and nectin-like proteins in the immunosurveillance and immunotherapy of cancer.Curr Opin Immunol 2012;24(2):246-51 doi 10.1016/j.coi.2012.01.009.
14.Martinet L,Smyth MJ.Balancing natural killer cell activation through paired receptors.Nat Rev Immunol 2015;15(4):243-54 doi 10.1038/nri3799.
15.Zhu Y,Paniccia A,Schulick AC,Chen W,Koenig MR,Byers JT,et al.Identification of CD112R as a novel checkpoint for human T cells.J Exp Med 2016;213(2):167-76 doi 10.1084/jem.20150785.
16.Bottino C,Castriconi R,Pende D,Rivera P,Nanni M,Carnemolla B,et al.Identification of PVR (CD155)and Nectin-2 (CD112)as cell surface ligands for the human DNAM-1 (CD226)activating molecule.J Exp Med 2003;198(4):557-67 doi 10.1084/jem.20030788.
17.Yu X,Harden K,Gonzalez LC,Francesco M,Chiang E,Irving B,et al.The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells.Nat Immunol 2009;10(1):48-57 doi 10.1038/ni.1674.
18.Stanietsky N,Simic H,Arapovic J,Toporik A,Levy O,Novik A,et al.The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity.Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(42):17858-63 doi 10.1073/pnas.0903474106.
19.Johnston RJ,Comps-Agrar L,Hackney J,Yu X,Huseni M,Yang Y,et al.The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+)T cell effector function.Cancer Cell 2014;26(6):923-37 doi 10.1016/j.ccell.2014.10.018.
20.Zhang B,Zhao W,Li H,Chen Y,Tian H,Li L,et al.Immunoreceptor TIGIT inhibits the cytotoxicity of human cytokine-induced killer cells by interacting with CD155.Cancer Immunol Immunother 2016;65(3):305-14 doi 10.1007/s00262-016-1799-4.
21.Chan CJ,Martinet L,Gilfillan S,Souza-Fonseca-Guimaraes F,Chow MT,Town L,et al.The receptors CD96 and CD226 oppose each other in the regulation of natural killer cell functions.Nat Immunol 2014;15(5):431-8 doi 10.1038/ni.2850.
22.Fuchs A,Cella M,Giurisato E,Shaw AS,Colonna M.Cutting edge:CD96 (tactile)promotes NK cell-target cell adhesion by interacting with the poliovirus receptor (CD155).J Immunol 2004;172(7):3994-8.
23.Machlenkin A,Uzana R,Frankenburg S,Eisenberg G,Eisenbach L,Pitcovski J,et al.Capture of tumor cell membranes by trogocytosis facilitates detection and isolation of tumor-specific functional CTLs.Cancer Res 2008;68(6):2006-13 doi 10.1158/0008-5472.CAN-07-3119.
24.Ohtani H,Nakajima T,Akari H,Ishida T,Kimura A.Molecular evolution of immunoglobulin superfamily genes in primates.Immunogenetics 2011;63(7):417-28 doi 10.1007/s00251-011-0519-7.
25.Taube JM,Anders RA,Young GD,Xu H,Sharma R,McMiller TL,et al.Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape.Sci Transl Med 2012;4(127):127ra37 doi 10.1126/scitranslmed.3003689.
26.Cerboni C,Fionda C,Soriani A,Zingoni A,Doria M,Cippitelli M,et al.The DNA Damage Response:A Common Pathway in the Regulation of NKG2D and DNAM-1 Ligand Expression in Normal,Infected,and Cancer Cells.Front Immunol 2014;4:508 doi 10.3389/fimmu.2013.00508.
27.de Andrade LF,Smyth MJ,Martinet L.DNAM-1 control of natural killer cells functions through nectin and nectin-like proteins.Immunol Cell Biol 2014;92(3):237-44 doi 10.1038/icb.2013.95.
28.Overwijk WW,Tsung A,Irvine KR,Parkhurst MR,Goletz TJ,Tsung K,et al.gp100/pmel 17 is a murine tumor rejection antigen:induction of ”self”-reactive,tumoricidal T cells using high-affinity,altered peptide ligand.J Exp Med 1998;188(2):277-86.
実施例6:腫瘍細胞殺傷アッセイ
腫瘍細胞殺傷に対する抗ヒトTIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)の単独または併用の効果を、ヒトCMV特異的CD8+T細胞を用いた生体外共培養アッセイによって評価した。アッセイに用いたHLA-A2+標的細胞株は、ヒトPVRおよびPVRL2を安定に発現する黒色腫細胞株Mel624、ならびにヒトPVRおよびPVRL2の内因性レベルを発現する膵臓腺がん細胞株Panc05.04であった。両方の腫瘍細胞株を、レンチウイルス形質導入(System Biosciences)を介してルシフェラーゼレポーター遺伝子で安定に形質導入した。Mel624およびPanc05.04細胞に、それぞれ、0.0033μg/mlまたは0.01μg/mlのCMV pp65ペプチドを37℃で1時間パルスした。次いで、細胞を洗浄し、20,000細胞/ウェルで播種した。ベンチマーク抗ヒトTIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)を、組み合わせて、または10μg/mlの対照hIgG4アイソタイプ抗体と共に培養物に添加した。ドナー4、ドナー72、およびドナー234として示される3種の異なるドナー由来のヒトCMV特異的CD8+T細胞を100,000細胞/ウェルで追加した。共培養物を37℃で16時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをインキュベーターから取り出し、30分間室温に平衡化させた。Bio-Gloルシフェラーゼ基質(Promega)を各ウェルに加え、混合物を遮光しながら室温で10分間平衡化した。超高感度発光検出器を備えたEnvisionマルチラベルリーダー(Perkin Elmer)で、発光または相対光単位(RLU)を定量化した。殺傷率を、[(処理抗体のRLU-培地のみのRLU)/培地のみのRLU]×100によって算出した。
結果
図43AおよびBは、Mel624およびPanc05.04細胞の殺傷に対する抗TIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)治療の効果をそれぞれ示す。単独で共培養物に添加すると、抗TIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)の両方が、アイソタイプ対照抗体と比較して腫瘍細胞株の顕著なT細胞殺傷を誘導した。抗TIGIT抗体について、特異的殺傷率は、Mel624細胞については19~41%、試験した3種の異なるCMV反応性ドナーにわたるPanc05.04細胞については3~44%の範囲であった。CHA.7.518.1.H4(S241P)については、特異的殺傷率は、Mel624細胞については16~20%、Panc05.04細胞については0.21~29%の範囲であった。いくつかの場合では、抗TIGIT抗体およびCHA.7.518.1.H4(S241P)の併用治療において、腫瘍細胞殺傷に対する相加効果が観察された。
実施例7:KD生物学的測定
KinExA平衡実験を、22℃でのKinExA 3200機器(Sapidyne Instruments,Boise,ID,USA)を使用して実行した。組換えHisタグ化ヒトTIGITは、Sino Biologicals(Beijing,China)から入手し、1倍のPBS中に再構成した。KinExA分析のための抗原および抗体試料は全て、100μg/mLの濾過したBSAおよび0.02%のアジ化ナトリウムを含む脱気PBST緩衝液(0.05%のtween20を含むPBS)中で調製した。使用した二次検出抗体は、pH7.4の1倍PBS中0.5mg/mlの原液から上記のPBST緩衝液(BSAおよびアジドを含む)中で400~700倍に希釈した、Alexa Flour 647で標識したヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch Laboratories)であった。各KinExA実験について、約20μgのヒトTIGITを、50mMの炭酸ナトリウム、pH9.2の1mL中に希釈し、これを50mgのアズラクトンビーズ(Ultralink Support,Thermo Scientific,Rockford,IL,USA)に直接添加し、一晩4℃で揺動させた。揺動後、ビーズを10mg/mLのBSAを含有するpH8.5の1Mトリス緩衝液で1回すすぎ、同じ緩衝液中で室温で1時間揺動させる。結合したビーズをKinExA機器のビーズリザーバーに加え、KinExA機器用の泳動緩衝液でもある0.02%のアジ化ナトリウムを含有する1倍のHBS-N(0.01MのHepes、0.15MのNaCl(GE Healthcare))を用いて約30mLに希釈した。全ての抗原結合ビーズは、調製直後に使用した。
結果
CPA.9.083およびCPA.9.086は共に、フェムトモル結合親和性でヒトTIGITに結合したのに対し、CHA.9.547.13およびBM26はピコモル親和性で結合した。したがって、CPA.9.083およびCPA.9.086は、試験した4つの異なる抗体の中で最も高い親和性でヒトTIGITと結合した。
背景:TIGITは、異なる腫瘍型に浸潤するエフェクターおよび制御性CD4+T細胞(Treg)、エフェクターCD8+T細胞、およびNK細胞を含むリンパ球で高度に発現される、共阻害性受容体である。報告されているリガンド、ポリオウイルス受容体(PVR)、およびPVR様タンパク質(PVRL2およびPVRL3)とのTIGITの関与により、リンパ球活性化が直接的に抑制される。PVRはまた、腫瘍中で広く発現され、これは、TIGIT-PVRシグナル伝達軸ががんの主要な免疫逃避機構であり得ることを示唆している。ここでは、TIGITを標的とする治療用抗体であるCPA.9.086の生物物理学的および機能的特徴付けを報告する。さらに、TIGITと新たなチェックポイント阻害剤PVRIGとの共遮断により、T細胞応答が増大することを示す。
実施例9:併用治療に対する適応選択およびバイオマーカーを支持するためのヒトがんにおけるTIGIT/PVRIG軸の分析
背景:PVRIGおよびTIGITは、Compugen’s Predictive Discovery Platformによって免疫阻害受容体として同定され、抗腫瘍活性を阻害することが報告されている。PVRIG(例えば、CHA7.518.1.H4(S241P))およびTIGIT(例えば、CPA.9.083.H4(S241P))に対する拮抗抗体の臨床開発を遂行している。ここでは、TIGIT/PVRIG軸における発現を特徴付けるために原発性ヒトがん組織および免疫細胞を分析し、これらの抗体に対する適応選択および組み合わせ戦略を支持する。
実施例10:PVRIG発現は、T細胞消耗と関連し、TIGITと相乗作用して抗腫瘍応答を阻害する
摘要
独自の算定数値検出’プラットフォームを採用することにより、ネクチンファミリーの2つの阻害性受容体、TIGITおよびPVRIGで構成される新しいチェックポイント受容体ファミリーを特定した。PVRIGおよびTIGITは両方ともT細胞の活性化時に発現するが、T細胞サブセットおよび発現動態の間で相対的な発現の違いを示す。PVRIGがPVRL2と結合するのに対してTIGITはいくつかのリガンドと結合し、その中で、PVRがTIGITに対する主要な機能性リガンドであることを観察した。PVRIGの明確な発現プロファイルおよび独自の高親和性PVRIG-PVRL2相互作用は、PVRIGが免疫の制御において独自の役割を果たしていることを示唆する。新規PVRIG-/-マウスを使用して、PVRIGの遺伝的欠損により前臨床モデルにおいてT細胞応答が増加し、腫瘍増殖の減少をもたらすことを観察し、がんにおけるこの経路を標的とする可能性を示した。PVRIGアンタゴニストに対する臨床的ニッチをさらに定義するために、ヒト腫瘍試料におけるTIGIT/PVRIG、およびPD-1軸の発現を調査した。調査したヒトのがんの中で、腫瘍由来T細胞でのPVRIGおよびTIGITの発現は、子宮内膜、肺、腎臓、および卵巣がんで最も高かった。PVRIG、TIGIT、およびPD1の共発現分析は、PVRIGがTIGITおよびPD1の両方と相関、共発現し、PVRIG+TIGIT+PD1+細胞がCD8腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の大部分を占めることを示した。興味深いことに、CD8+TILでのTIGIT発現ではなくPVRIG発現が、疲労したEomes高T-bet低表現型と関連していた。PVR、PVRL2、およびPD-L1においても相対的な発現レベルにおいて組織特異的な違いを示し、子宮内膜および卵巣腫瘍はPVRまたはPD-L1と比較してより高いPVRL2発現の割合を有した。抗PVRIG(CHA7.518.1.H4(S241P))および抗TIGIT(CPA.9.083.H4(S241P))拮抗抗体を用いた初代ヒトTILの培養は、PD-1遮断と比較して、T細胞機能を同程度以上に増強した。図54~60を参照されたい。
CHA7.518.1.H4(S241P)およびCPA.9.083.H4(S241P)のネクチンおよびネクチン様ファミリーにおける標的PVRIGおよびTIGIT:結論
PVRIGおよびTIGITは非重複性チェックポイント受容体であり、がん治療のための有望な標的である
PVRよりPVRL2が高い腫瘍において、PVRIG/PVRL2の相互作用がより優位であり、PVRIGの直接的な標的化が必要となり得る
実施例11:免疫腫瘍学におけるPVRIG経路の示差的な特徴、および複数固形腫瘍の治療におけるCHA7.518.1.H4(S241P)の可能性を示す新しい前臨床データ
データは、CHA7.518.1.H4(S241P)についての臨床開発計画およびバイオマーカー戦略に対する理論的根拠をさらに強化する
CHA7.518.1.H4(S241P)は、GLP毒性研究において高用量で安全であることが示されている
腫瘍免疫学におけるPVRIG経路の示差的な特徴、および複数固形腫瘍の治療においてPVRIGを標的とする画期的な治療抗体候補であるCHA7.518.1.H4(S241P)の可能性を示す新しい前臨床データを提供する。2018年1月16日から20日に開催されるKeystone Symposia Conference、A3で発表されたデータ:T Cell Dysfunction,Cancer and Infection(実施例9および関連図において提供される)は、免疫腫瘍学におけるPVRIG/TIGIT軸の優位性を示し、単独療法、およびCPA.9.083.H4(S241P)との組み合わせとしてのCHA7.518.1.H4(S241P)に対する会社の臨床開発プログラムおよびバイオマーカー戦略を支持する。
CHA7.518.1.H4(S241P)およびCPA.9.083.H4(S241P)について
CHA7.518.1.H4(S241P)は、Compugenにより発見された新規B7/CD28様免疫チェックポイントの標的候補であるPVRIGと高い親和性で結合するヒト化ハイブリドーマ抗体であり、この標的物とPVRL2との相互作用の遮断を示す。CHA7.518.1.H4(S241P)によるPVRIGの遮断は、腫瘍微小環境でT細胞を活性化して抗腫瘍免疫応答を生成する機構の所望されるメカニズムと一致して、T細胞活性化の強力で再現可能な増強を示している。さらに、アンタゴニスト抗PD-1抗体と組み合わせたCHA7.518.1.H4(S241P)は、ヒトT細胞刺激に対して相乗効果を示しており、これらの組み合わせが腫瘍に対する免疫応答をさらに増強する可能性を示す。
実施例12:三重併用治療を用いた生体内での有効性および生存
論理的根拠および目的
この実施例では、マウスTIGIT、PVRIG、およびPD-L1遮断の組み合わせが、同系マウス腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖阻害(TGI)および生存を有意に増強できるかについてを提供する。
プロトコル
動物
5週齢の雌マウスは、Charles River Laboratoriesから購入した。マウスをCompugen USAでの動物施設で飼育し、餌および水を自由を提供し、研究開始以前に最低6日順応させた。全ての研究は、Compugen USA (South San Francisco,CA)のInstitutional Animal Care and Use Committeeによって承認されたものであった。
同系マウス腫瘍モデル
5×105個のCT26結腸がん性(ATCC)細胞を、雌のBalb/cマウスの右脇腹内の皮下に(s.c.)注入し、最大8日増殖させた。30~60mm3と測定された腫瘍を有するマウスを無作為化(無作為化の日を0日目と示す)し、群毎に10匹のマウスで3つの群とした。動物は、200μLのマウスIgG1(mIgG1)アイソタイプ対照抗体、抗TIGIT mIgG1抗体および抗PVRIG mIgG1抗体の二重併用、または抗TIGIT mIgG1、抗PVRIG mIgG1、および抗PD-L1 mIgG1抗体の三重併用のそれぞれを腹腔内(i.p.)注入により受けた。抗TIGIT mIgG1抗体は、CPA.9.086のヒト可変重および軽鎖とmIgG1の定常領域とを含むCPA.9.086のキメラ形式である。抗体を、8日目で開始されそれから週に3回、2週にわたり10mg/kgの抗TIGIT、10mg/kgの抗PVRIG、および3mg/kgの抗PD-L1の準最適用量の固定用量で投与した。腫瘍の成長を、長さ(L)および幅(W)のキャリパー測定によって決定し、腫瘍サイズは式(LxW2)/2で計算した。腫瘍サイズは、研究のエンドポイントとして指定された2000mm3を超えることは許可されず、マウスはその後安楽死させた。
統計分析
反復測定を伴う二元配置ANOVA、続いて選択された対の群についての反復測定を伴う二元配置ANOVAを、プリズムフトウェアを使用して行った。全ての研究動物が生存していた最後の日に測定した腫瘍体積を比較することによって、腫瘍増殖測定値の分析を行った。腫瘍のないマウスの割合の統計的差異を、Log Rank Mantel-Cox試験によって決定した。
結果と要約
この研究では、3つの異なる免疫チェックポイント経路である、TIGIT、PVRIG、およびPD-L1を遮断する効果を、マウスにおけるTGIおよび生存で調査した。マウス結腸がん性CT26モデルを使用した、抗TIGIT mIgG1と抗PVRIG mIgG1の組み合わせは、アイソタイプ対照抗体を投与したマウスと比較して、小さいが有意なTGI(25日目に20.7%のTGI)をもたらした。3つの抗体を組み合わせた場合に、TGIは25日目で58.3%に増加し、これは二重併用と比較して統計的に有意な有効性であった(25日目の二元配置ANOVAでp<0.001)。研究の終了(28日目)までに腫瘍のない(CR)マウスは存在しなかったが、三重併用における有効性の増強は、二重併用と比較して生存の増加と関連した。三重遮断は、研究のエンドポイント(28日目)での90%の生存を伴う全生存の有意な増強を示した。ここで報告された抗腫瘍効果に加えて、観察された全ての群において著しい体重変化はなかった(データは図示せず)。総合すると、三重併用は忍容性が高く、TIGITおよびPVRIG遮断のみの二重併用と比較した生体内での結腸がん性において優れた抗腫瘍効果をもたらした。図61を参照されたい。
Claims (13)
- 抗TIGIT抗体を含む、がんを治療するための医薬組成物であって、抗PVRIG抗体及び抗PD-1抗体と組み合わせて投与される、医薬組成物。
- 抗TIGIT抗体が、
・配列番号67に記載のvhCDR1、配列番号68に記載のvhCDR2、配列番号69に記載のvhCDR3、配列番号72に記載のvlCDR1、配列番号73に記載のvlCDR2及び配列番号74に記載のvlCDR3;
・配列番号77に記載のvhCDR1、配列番号78に記載のvhCDR2、配列番号79に記載のvhCDR3、配列番号82に記載のvlCDR1、配列番号83に記載のvlCDR2及び配列番号84に記載のvlCDR3;
・配列番号347に記載のvhCDR1、配列番号348に記載のvhCDR2、配列番号349に記載のvhCDR3、配列番号352に記載のvlCDR1、配列番号353に記載のvlCDR2及び配列番号354に記載のvlCDR3;又は
・配列番号477に記載のvhCDR1、配列番号478に記載のvhCDR2、配列番号479に記載のvhCDR3、配列番号482に記載のvlCDR1、配列番号483に記載のvlCDR2及び配列番号484に記載のvlCDR3:
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記抗TIGIT抗体が、CPA.9.083.H4(S241P)、CPA.9.086.H4(S241P)、CHA.9.547.7.H4(S241P)、およびCHA.9.547.13.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記抗PVRIG抗体が、
・配列番号1020に記載のvhCDR1、配列番号1021に記載のvhCDR2、配列番号1022に記載のvhCDR3、配列番号1025に記載のvlCDR1、配列番号1026に記載のvlCDR2及び配列番号1027に記載のvlCDR3;又は
・配列番号1030に記載のvhCDR1、配列番号1031に記載のvhCDR2、配列番号1032に記載のvhCDR3、配列番号1035に記載のvlCDR1、配列番号1036に記載のvlCDR2及び配列番号1037に記載のvlCDR3:
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記抗PVRIG抗体が、CHA.7.518.1.H4(S241P)およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)のうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-1抗体が、ペムブロリズマブ、セミプリマブおよびニボルマブのうちの少なくとも1つから選択される抗体である、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記三重の組み合わせが、CPA.9.083.H4(S241P)、ペムブロリズマブ及びCHA.7.518.1.H4(S241P);CPA.9.086.H4(S241P)、ペムブロリズマブ及びCHA.7.518.1.H4(S241P);CHA.9.547.7.H4(S241P)、ペムブロリズマブ及びCHA.7.518.1.H4(S241P);CHA.9.547.13.H4(S241P)、ペムブロリズマブ及びCHA.7.518.1.H4(S241P);CPA.9.083.H4(S241P)、ペムブロリズマブ及びCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CPA.9.086.H4(S241P)、ペムブロリズマブ及びCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CHA.9.547.7.H4(S241P)、ペムブロリズマブ及びCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CHA.9.547.13.H4(S241P)、ペムブロリズマブ及びCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CPA.9.083.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P);CPA.9.086.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P);CHA.9.547.7.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P);CHA.9.547.13.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P);CPA.9.083.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CPA.9.086.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CHA.9.547.7.H4(S241P、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CHA.9.547.13.H4(S241P)、ニボルマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CPA.9.083.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P);CPA.9.086.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P);CHA.9.547.7.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P);CHA.9.547.13.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.518.1.H4(S241P);CPA.9.083.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CPA.9.086.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P);CHA.9.547.7.H4(S241P、セミプリマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P);ならびにCHA.9.547.13.H4(S241P)、セミプリマブ、およびCHA.7.538.1.2.H4(S241P)から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、順次投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、別個の注入として、または前記抗体の混合物の1回の注入として投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、任意の順序で順次投与される、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、数時間または数日間にわたって連続的に投与される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、扁平上皮がん、肺がん(小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺の腺がん、および肺の扁平上皮がんを含む)、腹膜のがん、肝細胞がん、胃(gastric)がんまたは胃(stomach)がん(胃腸がんを含む)、食道がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん(扁平上皮および基底細胞がん)、精巣胚細胞腫瘍、高頻度MSIがん、中皮腫、メルケル細胞がん、膵臓がん、神経膠腫、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮がん、唾液腺がん、腎臓または腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、および様々な種類の頭頸部がん、喉頭がん、口腔がん、尿路上皮がん、KRAS変異腫瘍、骨髄異形成症候群(MDS)、ならびにB細胞悪性腫瘍、B細胞リンパ腫(NHLまたはHL)(低度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球(SL)NHL;中程度/濾胞性NHL;中程度拡散性NHL;高度免疫芽細胞性NHL;高度リンパ芽球性NHL;高度小型非開裂細胞性NHL;巨大病変NHL;マントル細胞リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む);慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);急性骨髄性白血病(AML)、急性骨髄性白血病(AML)、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病;慢性骨髄芽球性白血病;成人T細胞白血病/リンパ腫;骨髄腫;多発性骨髄腫、および移植後リンパ増殖性障害(PTLD)、リンパ系悪性腫瘍、脂肪腫に関連した異常な血管増殖、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、マイグ症候群、直腸がん、腎細胞がん、軟部組織肉腫、カポジ肉腫、カルチノイドがん、早期または進行性(転移を含む)の卵巣にかかわるものからなる群から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が投与キットで提供され、各抗体の投与単位が、個々の投与単位で個別に、または単一の投与単位としての抗体の混合物として一緒に包装される、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023090131A JP2023123462A (ja) | 2017-06-01 | 2023-05-31 | 三重併用抗体療法 |
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762513960P | 2017-06-01 | 2017-06-01 | |
US62/513,960 | 2017-06-01 | ||
US201762515452P | 2017-06-05 | 2017-06-05 | |
US62/515,452 | 2017-06-05 | ||
US201762538563P | 2017-07-28 | 2017-07-28 | |
US62/538,563 | 2017-07-28 | ||
US201762547051P | 2017-08-17 | 2017-08-17 | |
US62/547,051 | 2017-08-17 | ||
US201762582756P | 2017-11-07 | 2017-11-07 | |
US62/582,756 | 2017-11-07 | ||
US201862618005P | 2018-01-16 | 2018-01-16 | |
US62/618,005 | 2018-01-16 | ||
PCT/IB2018/000696 WO2018220446A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-06-01 | Triple combination antibody therapies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023090131A Division JP2023123462A (ja) | 2017-06-01 | 2023-05-31 | 三重併用抗体療法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020521778A JP2020521778A (ja) | 2020-07-27 |
JP2020521778A5 JP2020521778A5 (ja) | 2021-07-26 |
JP7348072B2 true JP7348072B2 (ja) | 2023-09-20 |
Family
ID=63080202
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019565817A Active JP7348072B2 (ja) | 2017-06-01 | 2018-06-01 | 三重併用抗体療法 |
JP2023090131A Pending JP2023123462A (ja) | 2017-06-01 | 2023-05-31 | 三重併用抗体療法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023090131A Pending JP2023123462A (ja) | 2017-06-01 | 2023-05-31 | 三重併用抗体療法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11225523B2 (ja) |
EP (1) | EP3630180A1 (ja) |
JP (2) | JP7348072B2 (ja) |
KR (1) | KR20200021474A (ja) |
CN (1) | CN110799213A (ja) |
AU (1) | AU2018276140A1 (ja) |
BR (1) | BR112019025035A2 (ja) |
CA (1) | CA3064331A1 (ja) |
CL (1) | CL2019003509A1 (ja) |
IL (1) | IL271011A (ja) |
MX (1) | MX2019014265A (ja) |
SG (1) | SG10202111336RA (ja) |
WO (1) | WO2018220446A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3032331A1 (en) * | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Compugen Ltd. | Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof |
AU2017368155B2 (en) * | 2016-11-30 | 2022-02-24 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of cancer comprising TIGIT-binding agents |
MA52459A (fr) | 2017-06-05 | 2021-03-10 | Janssen Biotech Inc | Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs méthodes d'utilisation |
CN109970856B (zh) | 2017-12-27 | 2022-08-23 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗lag-3抗体及其用途 |
US20190382477A1 (en) * | 2018-06-01 | 2019-12-19 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig/anti-tigit bispecific antibodies and methods of use |
TWI756621B (zh) * | 2019-01-25 | 2022-03-01 | 大陸商信達生物製藥(蘇州)有限公司 | 新型雙特異性抗體分子以及同時結合pd-l1和lag-3的雙特異性抗體 |
JP2022529269A (ja) | 2019-04-18 | 2022-06-20 | キューエルエスエフ バイオセラピューティック インコーポレイテッド | ヒト化抗pd-l1抗体 |
JP2022537053A (ja) * | 2019-06-21 | 2022-08-23 | シングル セル テクノロジー, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体 |
CA3160313A1 (en) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Surface Oncology, Inc. | Compositions and methods for immunotherapy |
CN115003333A (zh) * | 2020-03-13 | 2022-09-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pvrig结合蛋白及其医药用途 |
CN113563470B (zh) * | 2020-04-29 | 2023-02-10 | 广州昂科免疫生物技术有限公司 | 结合tigit抗原的抗体及其制备方法与应用 |
CN114507284B (zh) * | 2020-05-09 | 2023-05-26 | 华博生物医药技术(上海)有限公司 | 抗tigit的抗体、其制备方法和应用 |
IL298273A (en) * | 2020-05-26 | 2023-01-01 | Regeneron Pharma | Methods for the treatment of cervical cancer using the administration of the pd-1 inhibitory antibody Semilimb |
TW202200616A (zh) | 2020-06-18 | 2022-01-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體及pd-1軸結合拮抗劑之治療 |
WO2021263115A1 (en) * | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Compositions and methods for treating cancer, overcoming pd-1/pd-l1 blockade resistance, and determining resistance to checkpoint inhibitor treatment |
TW202216778A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 美商安進公司 | Tigit及cd112r阻斷 |
US20230365680A1 (en) * | 2020-09-30 | 2023-11-16 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies |
WO2022165275A2 (en) * | 2021-01-28 | 2022-08-04 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1-antibodies |
US20240082397A1 (en) * | 2021-01-28 | 2024-03-14 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig antibodies formulations and uses thereof |
WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
TW202328195A (zh) | 2021-09-15 | 2023-07-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 特異性結合pd-1的蛋白及其醫藥用途 |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023063842A1 (ru) * | 2021-10-12 | 2023-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Пальмира Биофарма" | Нуклеотидная последовательность, кодирующая слитый белок |
WO2023064958A1 (en) * | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies |
WO2023137161A1 (en) * | 2022-01-14 | 2023-07-20 | Amgen Inc. | Triple blockade of tigit, cd112r, and pd-l1 |
WO2023178192A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Compugen Ltd. | Il-18bp antagonist antibodies and their use in monotherapy and combination therapy in the treatment of cancer |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2024026496A1 (en) * | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Compugen Ltd. | Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016106302A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to tigit |
WO2016134333A1 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig antibodies and methods of use |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
CA2006596C (en) | 1988-12-22 | 2000-09-05 | Rika Ishikawa | Chemically-modified g-csf |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
EP0590058B1 (en) | 1991-06-14 | 2003-11-26 | Genentech, Inc. | HUMANIZED Heregulin ANTIBODy |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
EP0672142B1 (en) | 1992-12-04 | 2001-02-28 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
US7368531B2 (en) | 1997-03-07 | 2008-05-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Human secreted proteins |
WO1998048032A2 (en) | 1997-04-21 | 1998-10-29 | Donlar Corporation | POLY-(α-L-ASPARTIC ACID), POLY-(α-L-GLUTAMIC ACID) AND COPOLYMERS OF L-ASP AND L-GLU, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
US20040002117A1 (en) | 1998-02-12 | 2004-01-01 | Hogan Patrick G. | Specific inhibitors of NFAT activation by calcineurin and their use in treating immune-related diseases |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DE69942021D1 (de) | 1998-04-20 | 2010-04-01 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
EP2386574A3 (en) | 1999-01-15 | 2012-06-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
WO2000052151A2 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-08 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human secretory proteins |
DK2270147T4 (da) | 1999-04-09 | 2020-08-31 | Kyowa Kirin Co Ltd | Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle |
US20030224379A1 (en) | 2000-01-21 | 2003-12-04 | Tang Y. Tom | Novel nucleic acids and polypeptides |
US7449443B2 (en) | 2000-03-23 | 2008-11-11 | California Institute Of Technology | Method for stabilization of proteins using non-natural amino acids |
US6586207B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-07-01 | California Institute Of Technology | Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues |
CA2446458A1 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-14 | Yale University | Toll/interleukin-1 receptor adaptor protein (tirap) |
KR100988949B1 (ko) | 2001-10-25 | 2010-10-20 | 제넨테크, 인크. | 당단백질 조성물 |
AU2003248370A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-09 | California Institute Of Technology | Computational method for designing enzymes for incorporation of amino acid analogs into proteins |
WO2003085107A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cellules à génome modifié |
EP2277532A1 (en) | 2002-09-11 | 2011-01-26 | Genentech, Inc. | Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases |
CA2500687A1 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
AU2003290432A1 (en) | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | T cell activating gene |
AU2004229335C1 (en) | 2003-04-04 | 2010-06-17 | Genentech, Inc. | High concentration antibody and protein formulations |
WO2005019258A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
EP1675620B1 (en) | 2003-10-09 | 2019-05-08 | Ambrx, Inc. | Polymer derivatives |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
GB2429207A (en) | 2004-02-02 | 2007-02-21 | Ambrx Inc | Modified human interferon polypeptides and their uses |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US7622265B2 (en) | 2005-02-22 | 2009-11-24 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for modulating prostasin |
PT2343320T (pt) | 2005-03-25 | 2018-01-23 | Gitr Inc | Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações |
ES2609429T3 (es) | 2005-05-12 | 2017-04-20 | Zymogenetics, Inc. | Composiciones y métodos para modular respuestas inmunitarias |
CA2648915A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Zymogenetics, Inc. | Tetramerizing polypeptides and methods of use |
EP2007806A2 (en) | 2006-04-13 | 2008-12-31 | ZymoGenetics, Inc. | Tetramerizing polypeptides and methods of use |
US20090318376A1 (en) | 2006-06-15 | 2009-12-24 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | High Throughput Screening Method of Binding Inhibitor Between caspase3 and XIAP and Binding Inhibitor Screened Thereby |
CA2660286A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Homestead Clinical Corporation | Organ-specific proteins and methods of their use |
RU2009117237A (ru) | 2006-10-06 | 2010-11-20 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) | Средство для профилактики/лечения рака |
WO2009017679A2 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Merck & Co., Inc. | Igf-1r specific antibodies useful in the detection and diagnosis of cellular proliferative disorders |
US20120082659A1 (en) | 2007-10-02 | 2012-04-05 | Hartmut Land | Methods And Compositions Related To Synergistic Responses To Oncogenic Mutations |
CA3179151A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
CA2745961A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | The Regents Of The University Of California | Materials and methods for determining diagnosis and prognosis of prostate cancer |
SG196798A1 (en) | 2008-12-09 | 2014-02-13 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
JP5782385B2 (ja) | 2009-02-17 | 2015-09-24 | ユーシービー ファーマ ソシエテ アノニム | ヒトox40に対する特異性を有する抗体分子 |
US8431530B2 (en) | 2009-06-12 | 2013-04-30 | Morehouse School Of Medicine | Compositions and methods for treating aids or cancer by inhibiting the secretion of microparticles |
TW201132813A (en) | 2010-03-03 | 2011-10-01 | Koo Foundation Sun Yat Sen Cancer Ct | Methods for classifying and treating breast cancers |
US20120213771A1 (en) | 2010-04-13 | 2012-08-23 | Celldex Therapeutics Inc. | Antibodies that bind human cd27 and uses thereof |
KR101958753B1 (ko) | 2010-04-13 | 2019-03-15 | 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. | 인간 cd27에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
US20140045915A1 (en) | 2010-08-31 | 2014-02-13 | The General Hospital Corporation | Cancer-related biological materials in microvesicles |
SG10201506906VA (en) | 2010-09-09 | 2015-10-29 | Pfizer | 4-1bb binding molecules |
US8962804B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-02-24 | City Of Hope | Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof |
WO2012129488A2 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Virginia Commonwealth University | Gene signatures associated with rejection or recurrence of cancer |
WO2012156515A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | Molecular analysis of acute myeloid leukemia |
EP2723924A4 (en) | 2011-06-22 | 2015-03-25 | Oncocyte Corp | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT AND DIAGNOSIS OF CANCER |
US8841418B2 (en) | 2011-07-01 | 2014-09-23 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to TIM3 |
PT2785375T (pt) | 2011-11-28 | 2020-10-29 | Merck Patent Gmbh | Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes |
AU2013271515A1 (en) * | 2012-06-06 | 2015-01-15 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Binding agents that modulate the Hippo pathway and uses thereof |
CN103073644B (zh) | 2012-12-31 | 2014-03-12 | 中国科学技术大学 | 特异性抗小鼠tigit的单克隆抗体及其制备方法、鉴定及应用 |
PT2992017T (pt) | 2013-05-02 | 2021-01-29 | Anaptysbio Inc | Anticorpos dirigidos contra a morte programada 1 (pd-1) |
US9873740B2 (en) | 2013-07-16 | 2018-01-23 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using PD-1 axis binding antagonists and TIGIT inhibitors |
EP4130044A1 (en) | 2013-09-13 | 2023-02-08 | BeiGene Switzerland GmbH | Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
JOP20200094A1 (ar) * | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
US9713364B2 (en) | 2014-02-14 | 2017-07-25 | Alyssa Ashley Simmons | Foot habiliment with easily interchangeable outer |
CA2947687C (en) * | 2014-05-30 | 2021-07-06 | Ventana Medical Systems, Inc. | Multiplex assay for improved scoring of tumor tissues stained for pd-l1 |
EA201790195A1 (ru) | 2014-07-16 | 2017-09-29 | Дженентек, Инк. | Способы лечения рака с применением ингибиторов tigit и противораковых агентов |
EA036311B1 (ru) | 2014-08-19 | 2020-10-26 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Антитела против tigit |
MX2017006323A (es) | 2014-11-21 | 2017-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas. |
EP3259597B1 (en) | 2015-02-19 | 2022-04-06 | Compugen Ltd. | Pvrig polypeptides and methods of treatment |
CN107922484A (zh) | 2015-03-06 | 2018-04-17 | 索伦托治疗有限公司 | 结合tim3的抗体治疗剂 |
US20180044429A1 (en) | 2015-03-09 | 2018-02-15 | Celldex Therapeutics, Inc. | Cd27 agonists |
TWI715587B (zh) | 2015-05-28 | 2021-01-11 | 美商安可美德藥物股份有限公司 | Tigit結合劑和彼之用途 |
WO2016196389A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
JO3620B1 (ar) | 2015-08-05 | 2020-08-27 | Amgen Res Munich Gmbh | مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم |
CN115925931A (zh) | 2015-08-14 | 2023-04-07 | 默沙东公司 | 抗tigit抗体 |
CN114605548A (zh) | 2015-09-01 | 2022-06-10 | 艾吉纳斯公司 | 抗-pd-1抗体及其使用方法 |
CA2997179A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate | Compositions and methods for modulating t-cell mediated immune response |
CA2997130A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusam Ltd. | Antibodies specific to human t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit) |
EP3349792A1 (en) | 2015-09-14 | 2018-07-25 | Compass Therapeutics LLC | Compositions and methods for treating cancer via antagonism of the cd155/tigit pathway and tgf- |
BR112018005862A2 (pt) | 2015-09-25 | 2018-10-16 | Genentech, Inc. | anticorpos, anticorpos isolados, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção do anticorpo, imunoconjugado, composição, usos dos anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de um câncer e de uma doença e para aumentar, potencializar ou estimular uma resposta ou função imune e kit |
UA125062C2 (uk) | 2015-10-01 | 2022-01-05 | Потенза Терапеутікс, Інк. | Анти-tigit антигензв'язуючі білки і способи їх застосування |
MA43186B1 (fr) * | 2015-11-03 | 2022-03-31 | Janssen Biotech Inc | Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations |
HRP20231156T1 (hr) | 2015-12-22 | 2024-01-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Kombinacija anti-pd-1 antitijela i bispecifičnih anti-cd20/anti-cd3 antitijela za liječenje raka |
MY191649A (en) | 2016-03-04 | 2022-07-05 | Jn Biosciences Llc | Antibodies to tigit |
RU2018140960A (ru) | 2016-04-25 | 2020-05-26 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Композиции, содержащие комбинированный состав на основе антител к pd-l1 и ctla-4 |
WO2018017864A2 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Pvrig-binding agents and uses thereof |
CA3032331A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Compugen Ltd. | Anti-tigit antibodies, anti-pvrig antibodies and combinations thereof |
-
2018
- 2018-06-01 BR BR112019025035-2A patent/BR112019025035A2/pt unknown
- 2018-06-01 MX MX2019014265A patent/MX2019014265A/es unknown
- 2018-06-01 SG SG10202111336RA patent/SG10202111336RA/en unknown
- 2018-06-01 JP JP2019565817A patent/JP7348072B2/ja active Active
- 2018-06-01 US US15/996,369 patent/US11225523B2/en active Active
- 2018-06-01 AU AU2018276140A patent/AU2018276140A1/en active Pending
- 2018-06-01 WO PCT/IB2018/000696 patent/WO2018220446A1/en active Application Filing
- 2018-06-01 EP EP18749490.1A patent/EP3630180A1/en active Pending
- 2018-06-01 KR KR1020197037964A patent/KR20200021474A/ko active Search and Examination
- 2018-06-01 CA CA3064331A patent/CA3064331A1/en active Pending
- 2018-06-01 CN CN201880043405.XA patent/CN110799213A/zh active Pending
-
2019
- 2019-11-28 IL IL271011A patent/IL271011A/en unknown
- 2019-11-29 CL CL2019003509A patent/CL2019003509A1/es unknown
-
2021
- 2021-12-07 US US17/544,852 patent/US20230070685A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-31 JP JP2023090131A patent/JP2023123462A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016106302A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to tigit |
WO2016134333A1 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Compugen Ltd. | Anti-pvrig antibodies and methods of use |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Cancer Res., April 2017, Vol. 77, 13_Supplement, Abstract 581 |
Journal of Immunotherapy, Nov. 2017, Vol. 5, Suppl. 2, p. 182, Abstract No. P369 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3064331A1 (en) | 2018-12-06 |
SG10202111336RA (en) | 2021-11-29 |
EP3630180A1 (en) | 2020-04-08 |
JP2023123462A (ja) | 2023-09-05 |
US20230070685A1 (en) | 2023-03-09 |
AU2018276140A1 (en) | 2019-12-19 |
KR20200021474A (ko) | 2020-02-28 |
BR112019025035A2 (pt) | 2020-06-30 |
CN110799213A (zh) | 2020-02-14 |
US20190010246A1 (en) | 2019-01-10 |
WO2018220446A9 (en) | 2019-08-22 |
IL271011A (en) | 2020-01-30 |
JP2020521778A (ja) | 2020-07-27 |
CL2019003509A1 (es) | 2020-10-02 |
US11225523B2 (en) | 2022-01-18 |
WO2018220446A1 (en) | 2018-12-06 |
MX2019014265A (es) | 2020-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7348072B2 (ja) | 三重併用抗体療法 | |
US11701424B2 (en) | Anti-TIGIT antibodies, anti-PVRIG antibodies and combinations thereof | |
EA044486B1 (ru) | Трехкомпонентные комбинированные препараты антител | |
US20230400467A1 (en) | Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment | |
US20240103010A1 (en) | Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment | |
EA040773B1 (ru) | Анти-tigit антитела, анти-pvrig антитела и их комбинации |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210601 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210601 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221108 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230531 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230710 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230728 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230816 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230907 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7348072 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |