JP6636920B2 - Pd−1軸結合アンタゴニスト及びtigit阻害剤を使用するがんの治療方法 - Google Patents
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この出願は、その各々の全体を出典明示によりここに援用する、2013年7月16日出願の米国仮出願第61/846941号、2013年8月13日出願の米国仮出願第61/865582号、2014年3月10日出願の米国仮出願第61/950754号、2014年4月29日出願の米国仮出願第61/985884号、及び2014年5月12日出願の米国仮出願第61/992109号の優先権を主張する。
ASCIIテキストファイルでの次の提出物の内容は、その全体を出典明示によりここに援用する:コンピュータに読み込み可能な形式(CRF)の配列表(ファイル名:146392025940SEQLISTING.TXT、記録された日付:2014年7月16日、サイズ:25KB)。
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(配列番号:13)又は
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(配列番号:14)
に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(配列番号:15)又は
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号:16)
に記載のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(配列番号:13)又は
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(配列番号:14)
に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、抗体重鎖は、
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(配列番号:15)又は
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号:16)
に記載のアミノ酸配列を含む。
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(配列番号:13)又は
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(配列番号:14)、あるいは
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(配列番号:15)又は
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号:16)
にそれぞれ記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖及び/又は重鎖を含む。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号:23)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号:24)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
他の態様では、本開示は、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤と組み合わせてがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害するのに使用するためのPD−1軸結合アンタゴニストを含有する薬学的組成物を提供する。他の態様では、本開示は、PD−1軸結合アンタゴニストと組み合わせてがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害するのに使用するためのTIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤を含有する薬学的組成物を提供する。
他の態様では、本開示は、PD−1軸結合アンタゴニストと組み合わせてがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害するためのに使用するためのCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤を含有する薬学的組成物を提供する。
に記載のアミノ酸配列を含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗TIGIT抗体又はその抗原結合断片において、抗体重鎖は、
に記載のアミノ酸配列を含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗TIGIT抗体又はその抗原結合断片において、抗体軽鎖は、
に記載のアミノ酸配列を含み、かつ抗体重鎖は、
に記載のアミノ酸配列を含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗TIGIT抗体又はその抗原結合断片において、抗体は、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、及びイムノトキシンからなる群から選択される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗TIGIT抗体又はその抗原結合断片は、(1)KSSQSLYYSGVKENLLA(配列番号:1)、ASIRFT(配列番号:2)、QQGINNPLT(配列番号:3)、GFTFSSFTMH(配列番号:4)、FIRSGSGIVFYADAVRG(配列番号:5)、及びRPLGHNTFDS(配列番号:6);あるいは(2)RSSQSLVNSYGNTFLS(配列番号:7)、GISNRFS(配列番号:8)、LQGTHQPPT(配列番号:9)、GYSFTGHLMN(配列番号:10)、LIIPYNGGTSYNQKFKG(配列番号:11)、及びGLRGFYAMDY(配列番号:12)の何れか一つに記載のHVRと少なくとも90%同一である少なくとも一つのHVRを含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗TIGIT抗体又はその抗原結合断片は、
に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖;及び/又は
に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストは、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニスト及びPD−L2結合アンタゴニストからなる群から選択される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストはPD−1結合アンタゴニストである。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは、PD−1のそのリガンド結合パートナーへの結合を阻害する。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストはPD−1のPD−L1への結合を阻害する。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストはPD−1のPD−L2への結合を阻害する。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストはPD−L1とPD−L2双方へのPD−1の結合を阻害する。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストは抗体である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストはMDX−1106である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストはMK−3475である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストはCT−011である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1結合アンタゴニストはAMP−224である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストはPD−L1結合アンタゴニストである。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストはPD−L1のPD−1への結合を阻害する。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストはPD−L1のB7−1への結合を阻害する。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストは、PD−1とB7−1双方へのPD−L1の結合を阻害する。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストは抗PD−L1抗体である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L1結合アンタゴニストは、YW243.55.S70、MPDL3280A、MDX−1105、及びMEDI4736からなる群から選択される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗PD−L1抗体は、GFTFSDSWIH(配列番号:17)のHVR−H1配列、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:18)のHVR−H2配列、及びRHWPGGFDY(配列番号:19)のHVR−H3配列を含む重鎖と;RASQDVSTAVA(配列番号:20)のHVR−L1配列、SASFLYS(配列番号:21)のHVR−L2配列、及びQQYLYHPAT(配列番号:22)のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗PD−L1抗体は、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号:23)、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号:40)、又はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:41)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号:24)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストはPD−L2結合アンタゴニストである。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストは抗体である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎細胞がん、結腸直腸がん、卵巣がん、乳がん、膵がん、胃がん、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ,頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、胸腺がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、及び他の血液悪性腫瘍からなる群から選択される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は連続的に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は間欠的に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤はPD−1軸結合アンタゴニストの前に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤はPD−1軸結合アンタゴニストと同時に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤はPD−1軸結合アンタゴニストの後に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストはCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤の前に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストはCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤と同時に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストはCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤の後に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は、一又は複数の更なる免疫同時阻害性受容体を減少させ又は阻害する薬剤の前に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は、一又は複数の更なる免疫同時阻害性受容体を減少させ又は阻害する薬剤と同時に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は、一又は複数の更なる免疫同時阻害性受容体を減少させ又は阻害する薬剤の後に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は、一又は複数の更なる免疫同時刺激性受容体を増加させ又は活性化する薬剤の前に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は、一又は複数の更なる免疫同時刺激性受容体を増加させ又は活性化する薬剤と同時に投与される。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は、一又は複数の更なる免疫同時刺激性受容体を増加させ又は活性化する薬剤の後に投与される。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号:23)、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号:40)、又は
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:41)
のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号:24)
のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストは抗PD−1抗体である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗PD−1抗体はMDX−1106、MK−3475、又はCT−011である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストはAMP−224である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−1軸結合アンタゴニストはPD−L2結合アンタゴニストである。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストは抗体である。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、PD−L2結合アンタゴニストはイムノアドヘシンである。
に記載のアミノ酸配列を含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗TIGIT抗体又はその抗原結合断片において、抗体重鎖は、
に記載のアミノ酸配列を含む。先の実施態様の何れかと組み合わせることができる所定の実施態様では、抗TIGIT抗体又はその抗原結合断片において、抗体軽鎖は、
に記載のアミノ酸配列を含み、かつ抗体重鎖は、
に記載のアミノ酸配列を含む。
ここに記載され又は参照される技術及び手順は、当業者により一般によく理解され、例えばSambrook等, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3版(2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel等, 編, (2003));シリーズMethods in Enzymology(Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames 及び G.R. Taylor編. (1995)), Harlow 及び Lane編 (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney編. (1987));Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait編, 1984);Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis編, 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney)編, 1987);Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather 及び P.E. Roberts, 1998) Plenum Press;Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, 及びD.G. Newell編, 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir 及び C.C. Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller 及び M.P. Calos, 編, 1987);PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullisら編, 1994);Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan等編, 1991);Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999);Immunobiology (C.A. Janeway 及び P. Travers, 1997);Antibodies (P. Finch, 1997);Antibodies: A Practical Approach (D. Catty編, IRL Press, 1988-1989);Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd 及び C. Dean 編, Oxford University Press, 2000);Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow 及び D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999);The Antibodies (M. Zanetti 及び J. D. Capra編, Harwood Academic Publishers, 1995);及びCancer: Principles and Practice of Oncology (V.T. DeVita等編, J.B. Lippincott Company, 1993)に記載されている広く使用されている方法のような常套的方法を使用して一般に用いられる。
「PD−1軸結合アンタゴニスト」なる用語は、T細胞機能(例えば、増殖、サイトカイン産生、標的細胞死滅)を回復させ又は増強するという結果を伴い、PD−1シグナル伝達軸上のシグナル伝達から生じるT細胞機能不全を除去するように、PD−1軸結合パートナーのその結合パートナーの一又は複数の何れかとの相互作用を阻害する分子である。ここで使用される場合、PD−1軸結合アンタゴニストは、PD−1結合アンタゴニスト、PD−L1結合アンタゴニスト及びPD−L2結合アンタゴニストを含む。
ループ カバット AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (カバット番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia 番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
一態様では、ここに提供されるものは、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤との組合せで有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを個体に投与することを含む、個体におけるがん治療し又はその進行を遅延させるための方法である。
ここに提供されるものは、個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させる方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤との組合せで、個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体におけるがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤との組合せで、個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫関連疾患を治療し又はその進行を遅延させる方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤との組合せで、個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫関連疾患の進行を減少させ又は阻害する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤との組合せで、個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫応答又は機能を増加させ、亢進し又は刺激する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤との組合せで、個体に投与することを含む方法である。
(a)HVR−H1配列はGFTFSX1SWIH(配列番号:33)であり;
(b)HVR−H2配列はAWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号:34)であり;
(c)HVR−H3配列はRHWPGGFDY(配列番号:19)であり;
更にここで、X1はD又はGであり;X2はS又はLであり;X3はT又はSである。
HC−FR1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:25)であり、
HC−FR2はWVRQAPGKGLEWV(配列番号:26)であり、
HC−FR3はRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:27)であり、
HC−FR4はWGQGTLVTVSA(配列番号:28)である。
(a)HVR−L1配列はRASQX4X5X6TX7X8A(配列番号:35)であり;
(b)HVR−L2配列はSASX9LX10S(配列番号:36)であり;
(c)HVR−L3配列はQQX11X12X13X14PX15T(配列番号:37)であり;
更にここで、X4はD又はVであり;X5はV又はIであり;X6はS又はNであり;X7はA又はFであり;X8はV又はLであり;X9はF又はTであり;X10はY又はAであり;X11はY、G、F、又はSであり;X12はL、Y、F又はWであり;X13はY、N、A、T、G、F又はIであり;X14はH、V、P、T又はIであり;X15はA、W、R、P又はTである。
LC−FR1はDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:29)であり、
LC−FR2はWYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:30)であり、
LC−FR3はGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:31)であり、
LC−FR4はFGQGTKVEIKR(配列番号:32)である。
(a)重鎖は、HVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3を含み、ここで更に、
(i)HVR−H1配列はGFTFSX1SWIH(配列番号:33)であり
(ii)HVR−H2配列はAWIX2PYGGSX3YYADSVKG(配列番号:34)であり
(iii)HVR−H3配列はRHWPGGFDY(配列番号:19)であり
(b)軽鎖は、HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3を含み、ここで更に、
(i)HVR−L1配列はRASQX4X5X6TX7X8A(配列番号:35)であり
(ii)HVR−L2配列はSASX9LX10S(配列番号:36)であり
(iii)HVR−L3配列はQQX11X12X13X14PX15T(配列番号:37)であり
更にここで:X1はD又はGであり;X2はS又はLであり;X3はT又はSであり;X4はD又はVであり;X5はV又はIであり;X6はS又はNであり;X7はA又はFであり;X8はV又はLであり;X9はF又はTであり;X10はY又はAであり;X11は、Y、G、F又はSであり;X12は、L、Y、F又はWであり;X13は、Y、N、A、T、G、F又はIであり;X14は、H、V、P、T又はIであり;X15は、A、W、R、P又はTである。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:25)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号:26)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:27)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号:28)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:29)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:30)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号:31)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号:32)。
(a)重鎖は、それぞれGFTFSDSWIH(配列番号:17)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:18)及びRHWPGGFDY(配列番号:19)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含み、又は
(b)軽鎖は、それぞれRASQDVSTAVA(配列番号:20)、SASFLYS(配列番号:21)及びQQYLYHPAT(配列番号:22)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む。
(c)特定の態様では、配列同一性は、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%である。他の態様では、重鎖可変領域は、(HC−FR1)−(HVR−H1)−(HC−FR2)−(HVR−H2)−(HC−FR3)−(HVR−H3)−(HC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含み、軽鎖可変領域は、(LC−FR1)−(HVR−L1)−(LC−FR2)−(HVR−L2)−(LC−FR3)−(HVR−L3)−(LC−FR4)のように、HVR間に並置された一又は複数のフレームワーク配列を含む。更に他の態様では、フレームワーク配列はヒトコンセンサスフレームワーク配列に由来する。また更なる態様では、重鎖フレームワーク配列は、カバットサブグループI、II、又はIII配列に由来する。また更なる態様では、重鎖フレームワーク配列はVHサブグループIIIコンセンサスフレームワークである。また更なる態様では、一又は複数の重鎖フレームワーク配列は次の通りである:
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:25)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号:26)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:27)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号:28)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:29)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:30)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:31)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号:32)。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(配列番号:23)、EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号:40)、又はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:41)
に対して、少なくとも85%の配列同一性を有し、あるいは
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号:24)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:25)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号:26)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:27)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号:28)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:29)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:30)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:31)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号:32)。
(a)重鎖は、それぞれGFTFSDSWIH(配列番号:17)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:18)及びRHWPGGFDY(配列番号:19)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含み、かつ
(b)軽鎖は、それぞれRASQDVSTAVA(配列番号:20)、SASFLYS (配列番号:21)及びQQYLYHPAT(配列番号:22)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:25)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号:26)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:27)
HC−FR4 WGQGTLVTVSA(配列番号:28)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:29)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:30)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:31)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号:32)。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(配列番号:41)に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号:24)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:25)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号:26)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:27)
HC−FR4 WGQGTLVTVSS(配列番号:42)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:29)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:30)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:31)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号:32)。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS(配列番号:43)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWVA(配列番号:44)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:27)
HC−FR4 WGQGTLVTVSS(配列番号:45)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:29)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:30)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (配列番号:31)
LC−FR4 FGQGTKVEIK(配列番号:46)。
(d)重鎖は、それぞれGFTFSDSWIH(配列番号:17)、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:18)及びRHWPGGFDY(配列番号:19)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3配列を更に含み、あるいは
(e)軽鎖は、それぞれRASQDVSTAVA(配列番号:20)、SASFLYS(配列番号:21)及びQQYLYHPAT(配列番号:22)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有するHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3配列を更に含む。
HC−FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:25)
HC−FR2 WVRQAPGKGLEWV(配列番号:26)
HC−FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:27)
HC−FR4 WGQGTLVTVSSASTK(配列番号:47)。
LC−FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:29)
LC−FR2 WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:30)
LC−FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:31)
LC−FR4 FGQGTKVEIKR(配列番号:32)。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTK(配列番号:40)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有し、あるいは
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(配列番号:24)に対して、少なくとも85%の配列同一性を有する。
(a)重鎖配列は、重鎖配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号:48)に対して少なくとも85%の配列同一性を有し、又は
(b)軽鎖配列は、軽鎖配列:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号:49)に対して少なくとも85%の配列同一性を有する。
ここに提供されるものは、個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させる方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤と組み合わせて個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体におけるがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤と組み合わせて個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫関連疾患を治療し又はその進行を遅延させる方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤と組み合わせて個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫関連疾患の進行を減少させ又は阻害する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤と組み合わせて個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫応答又は機能を増加させ、亢進し又は刺激する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストを、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤と組み合わせて個体に投与することを含む方法である。
ここに提供されるものはまた、個体における免疫応答又は機能を増加させ、亢進し又は刺激する方法において、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する有効量の薬剤と、一又は複数の更なる免疫同時阻害性受容体を減少させ又は阻害する薬剤とを個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫応答又は機能を増加させ、亢進し又は刺激する方法において、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する有効量の薬剤と、一又は複数の更なる免疫同時刺激性受容体を増加させ又は活性化する薬剤とを個体に投与することを含む方法である。例えば、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤は、TIGIT発現及び/又は活性のアンタゴニスト、PVR発現及び/又は活性のアンタゴニスト、TIGITのPVRとの相互作用を阻害し及び/又はブロックする薬剤、TIGITのPVRL2との相互作用を阻害し及び/又はブロックする薬剤、TIGITのPVRL3との相互作用を阻害し及び/又はブロックする薬剤、PVRへのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする薬剤、PVRL2へのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする薬剤、PVRL3へのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする薬剤、及びそれらの組合せを含む。
本発明は抗TIGIT抗体を提供する。例示的な抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性、及びヘテロコンジュゲート抗体を含む。本発明はまた他のポリペプチドに対する抗体(すなわち、抗PVR抗体)を提供し、抗TIGIT抗体の作成方法、生産、変種、使用又は他の側面に特に関係するここでの記載の何れも他の非TIGITポリペプチドに特異的な抗体にもまた適用可能であろうことは当業者によって理解されるであろう。
抗TIGIT抗体はポリクローナル抗体を含みうる。ポリクローナル抗体の調製方法は当業者に知られている。ポリクローナル抗体は、哺乳動物において、例えば免疫化剤と、所望されればアジュバントを、一又は複数回注射することによって産生させることができる。典型的には、免疫化剤及び/又はアジュバントを複数回の皮下又は腹腔内注射により、哺乳動物に注射する。免疫化剤は、TIGITポリペプチド又はその融合タンパク質を含みうる。免疫化されている哺乳動物において免疫原性であることが知られているタンパク質に免疫化剤をコンジュゲートさせるのが有用な場合がある。そのような免疫原タンパク質の例には、これらに限定されないが、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、及び大豆トリプシン阻害剤が含まれる。用いられうるアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びMPL−TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート)が含まれる。免疫化プロトコールは、過度の実験なく当業者により選択されうる。
抗TIGIT抗体は、別にはモノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、Kohler及びMilstein, Nature, 256:495 (1975)に記載されているもののような、ハイブリドーマ法を使用して調製することができる。ハイブリドーマ法では、マウス、ハムスター、又は他の適切な宿主動物を、典型的には免疫化剤により免疫化することで、免疫化剤に特異的に結合する抗体を生成するかあるいは生成可能なリンパ球を誘発する。あるいは、リンパ球をインビトロで免疫化することもできる。
本発明の抗TIGIT抗体はヒト化抗体又はヒト抗体を更に含みうる。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化型とは、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖又はその断片(例えばFv、Fab、Fab'、F(ab')2あるいは抗体の他の抗原結合サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものである。ヒト化抗体はレシピエントの相補性決定領域(CDR)由来の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。幾つかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいは殆ど全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいは殆ど全てのFR領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含む。場合によっては、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含むであろう[Jones等, Nature, 321:522-525 (1986);Riechmann等, Nature, 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op Struct. Biol., 2:593-596 (1992)]。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくはヒトもしくはヒト化抗体である。本発明の場合において、結合特異性の一方はTIGITに対してであり、他方は任意の他の抗原、好ましくは細胞表面タンパク質又はレセプター又はレセプターサブユニットに対してである。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた本発明の範囲に入る。ヘテロコンジュゲート抗体は、二つの共有結合した抗体からなる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせるため[米国特許第4676980号]及びHIV感染の治療のために[国際公開第91/00360号;国際公開第92/200373号;欧州特許第03089号]提案されている。この抗体は、架橋剤に関連したものを含む合成タンパク化学における既知の方法を使用して、インビトロで調製することができると考えられる。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか又はチオエーテル結合を形成することにより、イムノトキシンを構築することができる。この目的に対して好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル−4−メルカプトブチルイミデート、及び例えば米国特許第4676980号に開示されたものが含まれる。
本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えばがん治療における抗体の有効性を向上させることが望ましい場合がある。例えば、システイン残基をFc領域に導入し、それにより、この領域に鎖間ジスルフィド結合を形成するようにしてもよい。そのようにして生成されたホモ二量体抗体は、改善された内部移行能力及び/又は増加した補体媒介細胞殺傷及び抗体依存性細胞性細胞傷害(ADCC)を有する場合がある。Caron等, J. Exp. Med. 176: 1191-1195 (1992)及びShopes, J. Immunol. 148: 2918-2922 (1992)を参照のこと。また、向上した抗腫瘍活性を持つホモ二量体抗体は、Wolff等, Cancer research 53: 2560-2565 (1993)に記載されているヘテロ二官能性架橋剤を使用して調製することができる。あるいは、抗体は、二つのFc領域を有するように操作して、それにより補体溶解及びADCC能力を向上させることもできる。Stevenson等, Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989)を参照のこと。
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(配列番号:13)であり、この抗体の重鎖配列は
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(配列番号:15)であり、ここで、各鎖の相補性決定領域(CDR)は太字テキストによって表される。よって、10A7軽鎖のCDR1は配列KSSQSLYYSGVKENLLA(配列番号:1)を有し、10A7軽鎖のCDR2は配列ASIRFT(配列番号:2)を有し、10A7軽鎖のCDR3は配列QQGINNPLT(配列番号:3)を有する。10A7重鎖のCDR1は配列GFTFSSFTMH(配列番号:4)を有し、10A7重鎖のCDR2は配列FIRSGSGIVFYADAVRG(配列番号:5)を有し、10A7重鎖のCDR3は配列RPLGHNTFDS(配列番号:6)を有する。
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(配列番号:14)であり、この抗体の重鎖配列は、
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号:16)であり、ここで、各鎖の相補性決定領域(CDR)は太字テキストによって表される。よって、1F4軽鎖のCDR1は配列RSSQSLVNSYGNTFLS(配列番号:7)を有し、1F4軽鎖のCDR2は配列GISNRFS(配列番号:8)を有し、1F4軽鎖のCDR3は配列LQGTHQPPT(配列番号:9)を有する。1F4重鎖のCDR1は配列GYSFTGHLMN(配列番号:10)を有し、1F4重鎖のCDR2は配列LIIPYNGGTSYNQKFKG(配列番号:11)を有し、1F4重鎖のCDR3は配列GLRGFYAMDY(配列番号:12)を有する。
GATGTTGTGTTGACTCAAACTCCACTCTCCCTGTCTGTCAGCTTTGGAGATCAAGTTTCTATCTCTTGCAGGTCTAGTCAGAGTCTTGTAAACAGTTATGGGAACACCTTTTTGTCTTGGTACCTGCACAAGCCTGGCCAGTCTCCACAGCTCCTCATCTTTGGGATTTCCAACAGATTTTCTGGGGTGCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGTTCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCACAATAAAGCCTGAGGACTTGGGAATGTATTACTGCTTACAAGGTACGCATCAGCCTCCCACGTTCGGTCCTGGGACCAAGCTGGAGGTGAAA(配列番号:38)であると決定され、1F4重鎖をコードするヌクレオチド配列は、
GAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGAACTTCAATGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCCATCTTATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAACCTTGAGTGGATTGGACTTATTATTCCTTACAATGGTGGTACAAGCTATAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCATCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCTCAGTCTGACTTCTGATGACTCTGCAGTCTATTTCTGTTCAAGAGGCCTTAGGGGCTTCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA(配列番号:39)であると決定された。
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(配列番号:13)又は
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(配列番号:14)に記載のアミノ酸配列を含む。
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号:16)に記載のアミノ酸配列を含む。
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(配列番号:13)又は
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(配列番号:14)に記載のアミノ酸配列を含み、かつ抗体重鎖は
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(配列番号:15)又は
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号:16)に記載のアミノ酸配列を含む。
DIVMTQSPSSLAVSPGEKVTMTCKSSQSLYYSGVKENLLAWYQQKPGQSPKLLIYYASIRFTGVPDRFTGSGSGTDYTLTITSVQAEDMGQYFCQQGINNPLTFGDGTKLEIKR(配列番号:13)又は
DVVLTQTPLSLSVSFGDQVSISCRSSQSLVNSYGNTFLSWYLHKPGQSPQLLIFGISNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISTIKPEDLGMYYCLQGTHQPPTFGPGTKLEVK(配列番号:14)、又は
EVQLVESGGGLTQPGKSLKLSCEASGFTFSSFTMHWVRQSPGKGLEWVAFIRSGSGIVFYADAVRGRFTISRDNAKNLLFLQMNDLKSEDTAMYYCARRPLGHNTFDSWGQGTLVTVSS(配列番号:15)又は
EVQLQQSGPELVKPGTSMKISCKASGYSFTGHLMNWVKQSHGKNLEWIGLIIPYNGGTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSDDSAVYFCSRGLRGFYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号:16)に記載のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む軽鎖及び/又は重鎖を含む。
ここに提供されるものは、個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させる方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストとCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤とを個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体におけるがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストとCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤とを個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫関連疾患を治療し又はその進行を遅延させる方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストとCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤とを個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫関連疾患の進行を減少させ又は阻害する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストとCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤とを個体に投与することを含む方法である。ここに提供されるものはまた、個体における免疫応答又は機能を増加させ、亢進し又は刺激する方法において、有効量のPD−1軸結合アンタゴニストとCD226発現及び/又は活性を調節する薬剤とを個体に投与することを含む方法である。
TCRを通しての特異的抗原認識に加えて、T細胞活性化は、同時刺激性受容体によって与えられる正と負のシグナルのバランスを通して調節される。これらの表面タンパク質は典型的にはTNF受容体又はB7スーパーファミリーの何れかのメンバーである。活性化同時刺激性受容体は、CD226、CD28、OX40、GITR、CD137、CD27、HVEM、MICA、ICOS、NKG2D、及び2B4を含む。阻害性同時刺激性受容体は、CTLA−4、PD−1、TIM−3、BTLA、VISTA、LAG−3、B7H4、及びCD96を含む。活性化同時刺激性分子に対するアゴニスト抗体と負の同時刺激性分子に対する阻止抗体はT細胞刺激を亢進して腫瘍破壊を促進しうる。
他の態様では、提供されるものは、PD−1軸結合アンタゴニストと、個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させるため、あるいはがんに罹患している個体の免疫機能を亢進するために、TIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤との組合せでPD−1軸結合アンタゴニストを使用するための説明書を含むパッケージ挿入物とを含むキットである。ここに記載のPD−1軸結合アンタゴニスト、及び/又はTIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤の任意のものを該キットに含めることができる。
ここに記載のTIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤、及び/又は一又は複数の更なる免疫同時阻害性受容体を減少させ又は阻害する薬剤の任意のものを該キットに含めることができる。
ここに記載のTIGIT発現及び/又は活性を減少させ又は阻害する薬剤、及び/又は一又は複数の更なる免疫同時刺激性受容体を増加させ又は活性化する薬剤の任意のものを該キットに含めることができる。
CD8+T細胞がインビトロでの刺激後にTIGITを発現する能力があることを確認するために、MACS富化C57BL6/J脾臓CD8+T細胞を、インビトロで24〜48時間、プレート結合させた抗CD3及び抗CD28で刺激した。フローサイトメトリーを使用してTIGIT発現を測定した。CD4+T細胞によるTIGITの発現(Yu, X.等 The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nature immunology 10, 48-57 (2009))と一致して、マウスCD8+T細胞は、インビトロでの刺激から48時間以内にTIGITを発現した(図1A)。
T細胞消耗におけるTIGITの役割を特徴付けるために、TIGITがT細胞において条件的に欠失されたマウスを作製した(TIGITfl/flCD4−cre+(CKO),図2)。簡潔に述べると、CD4creマウスとTIGITloxP/loxPマウスを、標準的技術を用いてC57BL/6Jバックグラウンドで作製し、交雑させた。品質が試験されたES細胞株(Art B6/3.6(遺伝的背景:C57BL/6 NTac)を、白血病抑制因子及びウシ胎仔血清を含むES細胞培地中、マウス胎仔線維芽細胞からなる有糸分裂的に不活化された支持細胞層で増殖させた。Taconic Artemisの標準作業手順に従って、直線化DNA標的化ベクターを用いて細胞を電気穿孔した。G418及びガンシクロビル選択を、相同組換えクローンの富化メカニズムとして使用した。明確な形態を持つ耐性ES細胞コロニー(ESクローン)を感染の8日後に単離し、一次スクリーニングにおいてサザンブロット法及び/又はPCRによって分析した。相同組換えES細胞クローンを増殖させ、詳細な分子検証後に液体窒素中で凍結させた。Bl/6雌アルビノドナー中へのマイクロインジェクション前にflpEリコンビナーゼによりネオカセットを除去した。キメラ子孫をつくり、尾部を生殖細胞系伝達のためにPCRによりスクリーニングした。TIGIT発現は、TIGITloxP/loxPCD4creマウスにおいてT細胞から96%の効率で消えた。
TIGIT発現は、急性及び慢性ウイルス感染中、特にCD8+T細胞において、PD−1発現と密接に相関していたので(図1)、TIGITとPD−1を組み合わせてブロックすると、何れかの共受容体を単独にブロックすることによって得られるよりも大きなレベルまでT細胞エフェクター機能を回復しうる。
T細胞消耗はまたがんの主要な免疫学的特徴であり、多くの腫瘍浸潤リンパ球(TIL)が高レベルの阻害性共受容体を発現し、エフェクターサイトカインを産生する能力を欠いている(Wherry, E.J. T cell exhaustion. Nature immunology 12, 492-499 (2011);Rabinovich, G.A., Gabrilovich, D. & Sotomayor, E.M. Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells. Annual review of immunology 25, 267-296 (2007))。
マウスにおけるTILによるTIGITをより良好に特徴付けるため、BALB/CマウスにCT26結腸直腸がん細胞を接種した。簡潔に述べると、マトリゲル(BD Biosciences)中に懸濁させた1×105のCT26結腸がん細胞を、BALB/cマウスの右片側胸郭側腹部中に皮下的に接種した。2週間後、およそ200mm3の腫瘍を有するマウスを、3週間の間、週3回の腹腔内注射によって35mg/kgのアイソタイプコントロール抗体、抗PD−L1抗体、及び/又は抗TIGIT抗体を投与される処置群に無作為に補充した。腫瘍をノギスによって週2回測定した。腫瘍が潰瘍性/壊死性になったか又は2000mm3より大きくなった動物を安楽死させた。脾細胞及び腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を接種の14日後に分析し、そのとき腫瘍はおよそ200mm3のサイズに達していた。
TIGITは、ポリオウイルス受容体(PVR)への結合に対して同時刺激性受容体CD226と競合する(Yu, X.等 The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nature immunology 10, 48-57 (2009))。CD226欠損が慢性ウイルス感染中のT細胞消耗を亢進しうるとのことなので(Cella, M.等 Loss of DNAM-1 contributes to CD8+ T-cell exhaustion in chronic HIV-1 infection. European Journal of Immunology 40(4), 949-954 (2010);Welch, M.等 CD8 T cell defect of TNA-a and IL-2 in DNAM-1 deficient mice delays clearance in vivo of a persistent virus infection. Virology 429(2) 163-170 (2012))、TIGITがCD226活性を妨害することによって部分的にT細胞応答を阻害しうることは可能である。
TIGITが細胞表面でCD226と相互作用するかどうかを決定するために、細胞をヒトTIGIT及びヒトCD226で同時トランスフェクトし、免疫沈降に供した。簡潔に述べると、15cmプレートのCOS7細胞を、TIGIT−HA(5ng)又はCD226−Flag(10ng)タグタンパク質の何れかに対するcDNAを含む発現プラスミド、あるいはコントロールプラスミド(pRK)で同時トランスフェクトした。トランスフェクションの23時間後に、細胞をPBSで洗浄し、4mlの氷冷PBS中に収集し、300×gで5分間遠心分離させ、細胞ペレットを4℃で2mlの溶解バッファー中に再懸濁させた。細胞を15分毎にボルテックスして50分かけて溶解し、ついで4Cで15分間、10,00×gで遠心分離した。得られた上清を、4℃で30分回転させることによって160μlのCL6Bセファローススラリーを用いて事前に清澄化し、3000×gで2分間遠心分離した。上清を二つのチューブに等しく分け、標準的な手順を使用して抗HA又は抗flagの何れかで免疫沈降させた。免疫沈降したタンパク質をSDS−PAGEに供し、ウェスタンブロットした。ウェスタンブロットは抗Flag−HRP又は抗HA−HRPの何れかでプローブした。
トランスフェクト細胞中でCD226とTIGITが相互作用する能力を証明することに加えて、一次CD8+T細胞中でのCD226とTIGITの相互作用をまた評価した。簡潔に述べると、MACS富化脾臓C57BL6/JCD8+T細胞を、プレートに結合させた抗CD3及び抗CD28抗体及び組換えIL−2で48時間刺激し、溶解した。細胞可溶化物を抗TIGITで免疫沈降させ、抗CD226でプローブした。図16は、共免疫沈降において双方が検出可能であるように活性化された一次CD8+細胞においてTIGITとCD226が相互作用することを例証している。このデータは、CD226とTIGITがまた一次細胞上で互いに相互作用することを裏付けている。
TIGITとCD226の間に何らかの分子相互作用が存在するかどうかを評価するために、TR−FRET法を用いた。FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)は、近接した供与体受容体の二つのフルオロフォア間のエネルギー移動に基づく。生体分子間の分子相互作用は、各パートナーを蛍光標識とカップリングさせ、エネルギー移動のレベルを検出することによって評価することができる。二つの実体がが互いに十分に近接すると、エネルギー源による供与体の励起が受容体に向けてのエネルギー移動を惹起し、ついでこれが、与えられた波長で特異的蛍光を発する。これらのスペクトル特性のため、供与体−受容体複合体は、未結合パートナーからの物理的分離を必要とすることなく検出することができる。FRETの時間分解(TR)測定の組合せは、シグナルからバックグラウンド蛍光を消すことを可能にする。これは、典型的には、システム励起と蛍光測定の間に時間遅延を導入し、シグナルからあらゆる非特異的な短命の発光を消すことによってなされる。
CD226とTIGITの相互作用の生理的な関連性を試験するために、マウスをクローン13LCMVで慢性的に感染させ、ついで抗CD226阻止抗体の不在下又は存在下で抗TIGIT+抗PD−L1で処置した。簡潔に述べると、C57BL6/JマウスからCD4+T細胞を手短に枯渇させ、クローン13株LCMVで感染させた。慢性感染では、マウスを2×106PFUのクローン13株LCMVで静脈内感染させ、感染の3日前と感染の4日後にそれぞれ500ug及び250ugの枯渇抗CD4抗体(クローンGK1.5)で処置した。示されている場合、クローン13株LCMVで感染させられたマウスは、感染後28日から42日まで毎週3回、200ugのアイソタイプコントロール抗体、500ugの抗CD226抗体、200ugの抗PD−L1抗体+500ugの抗TIGIT抗体、又は500ugの抗CD226抗体+200ugの抗PD−L1抗体+500ugの抗TIGIT抗体の腹腔内注射を受けた。T細胞はこの慢性ウイルス感染モデルにおいてこの時点で大きく消耗しているので、処置は感染後28日目に開始した(Wherry等, Molecular Signature of CD8+ T cell Exhaustion During Chronic Viral Infection, Immunity. 2007 Oct;27(4):670-84)。脾細胞及び肝臓ウイルス価を感染後42日目に分析した。
マウス。 C57BL/6J及びBALB/cマウスをジャクソン研究所及びチャールスリバー研究所から購入した。CD4creマウス及びTIGITloxP/loxPマウスは、標準的な技法を用いてC57BL/6Jバックグラウンドで産生し、交配させた。TIGIT発現はTIGITloxP/loxPCD4creマウスにおいてT細胞から96%の効率で消えた。
材料と方法
バイオインフォマティックス。 RNA−配列決定データの処理と解析を、Bioconductorプロジェクトからの幾つかのパッケージ(http://www.bioconductor.org)と共にRプログラミング言語(http://www.r−project.org)を使用して実施した。がん及び一致した正常な試料のRNA−配列決定データは、5種の異なった徴候に対してTCGAから得た:乳がん(Network, C.G.A. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 490, 61-70 (2012))、結腸腺がん(Network, T.C.G.A. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 487, 330-337 (2012))、腎明細胞がん(Network, C.G.A. Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature 499, 43-49 (2013))、 肺扁平上皮がん(Network, T.C.G.A. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers. Nature 489, 519-525 (2012))、及び子宮内膜がん(Network, T.C.G.A. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature 497, 67-73 (2012))。
材料と方法
ヒト腫瘍及びPBMC試料。 適合した全血及び新鮮な手術で摘出された腫瘍組織はConversant Biosciences又はFoundation Bioから得た。全ての検体は同意書と共に得られ、Hartford Hospital Institutional Review Board(IRB)(NSCLC患者1,図22に示す)又はWestern IRB(NSCLC患者2及びCRC患者1,図23及び図37に示す)によって承認されたプロトコルを使用して集めた。正常な成人の全血は健常者から得た。PBMCはFicoll勾配遠心分離によって全血から精製した。腫瘍組織は小片に切断し、コラゲナーゼ及びデオキシリボヌクレアーゼ(Roche)と共にインキュベートし、gentleMACS Disassociator(Miltenyi)を使用して解離させた。
PD−1又はCTLA−4と異なり、シスのTIGITによって開始されるT細胞阻害性シグナル伝達カスケードの直接的な生化学的証拠はない。しかしながら、同時阻害性受容体は、相補的同時刺激性受容体の活性を制限することにより、例えばCTLA−4によるCD28シグナル伝達の抑制で、また機能しうる。TIGITを腫瘍浸潤及び抗ウイルスCD8+T細胞の負の制御因子として樹立したので、我々は、TIGITが、末梢及び腫瘍浸潤CD8+T細胞によって高度に発現されるその相補的同時刺激性受容体CD226の抑制を介して間接的にT細胞消耗を誘導したのかどうかを問うた(図27)。
TIGITがシスでCD226活性をアンタゴナイズしうるかどうかを試験するために、インビトロでのCD226同時刺激に対するTIGITの効果を試験した。最適以下のレベルの抗CD3で刺激されたTIGIT欠損CD8+T細胞は、野生型同腹仔CD8+T細胞よりもPVR同時刺激に対してより強く応答し、この亢進された応答はCD226に依存性であった(46%の増殖増加,P=0.0061,図29A)。これらのデータと一致して、最適以下の抗CD3及びPVRで刺激された野生型CD8+T細胞は、アイソタイプ一致コントロール抗体の存在下においてなされたよりも抗TIGIT抗体の存在下でより強力に増殖し、この効果もまたCD226に依存性であった(105%の増殖増加,P=0.0010,図29B)。
トランスフェクト細胞株を用いた時間分解蛍光共鳴エネルギー移動。 CHO細胞を、リポフェクタミン2000(Life Technologies)を使用してN末端SNAP標識(ST)CD226及びN末端HA−TIGITでトランスフェクトさせ、1ウェル当たり100000細胞で96ウェルプレート(Costar)に播種した。24時間後、細胞を標識してSNAP−ドナー/SNAP−アクセプター間又はSNAP−アクセプー/抗HAドナー間の何れかのTR−FRETを測定した。1)SNAP−ドナー/SNAP−アクセプター標識:細胞を、DMEM 10%FCSに希釈した100nMのドナーコンジュゲートベンジル−グアニンSNAP−Lumi−4Tb(Cisbio)及び1μMのアクセプターコンジュゲートベンジル−グアニンSNAP−A647(New England Biolabs)と共に37℃,5%CO2で1時間インキュベートした。ついで、細胞をPBSで3回洗浄した後、FRETシグナルを読み取った。2)SNAP−アクセプター/抗HAドナー:細胞を、DMEM 10%FCSに希釈した1μMのアクセプターコンジュゲートベンジル−グアニンSNAP−A647と共に37℃,5%CO2で1時間インキュベートした。PBSでの3回の洗浄後、細胞を、PBS+0.2%BSA中の2nMの抗HA Lumi−4Tb(Cisbio)と共に室温で2時間インキュベートした。ついで、FRETシグナルを、Safire2プレートリーダー(Tecan)を使用し、343nmでのレーザー励起後60μsの遅延後に400μsの間665nmで記録した。抗TIGITを最終10μg/mlで試験したとき、FRETシグナルをまた15分のインキュベーション後に記録した。Flag−ST−CD226/Flag−ST−CD226相互作用に対しては、FRET比を620nmでのドナー発光によって割ったFRET強度として計算したが、これはCD226発現に比例している。FRET強度は次の通りである:(SNAP−ドナー及びアクセプターで標識された細胞からの665nmでのシグナル)−(SNAP−ドナーのみで標識されたトランスフェクト細胞の同じバッチからの665nmでのシグナル)。Flag−ST−CD226/HA−TIGIT相互作用に対しては、FRET比は、抗Flag ELISAによって測定されるFlag−ST−CD226発現によって割られたFRET強度を表す。その場合、FRET強度=(SNAP−アクセプター及び抗HAドナーで標識された細胞からの665nmでのシグナル)−(SNAP−アクセプター及び抗HAドナーで標識された偽トランスフェクト細胞からの665nmでのシグナル)。
Claims (51)
- 有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させるための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させるための医薬であって、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させるための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片及び有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体におけるがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害するための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体におけるがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害するための医薬であって、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 個体におけるがんの再発又はがんの進行を減少させ又は阻害するための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片及び有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体における減少した免疫応答性により特徴付けられる免疫関連疾患を治療し又はその進行を遅延させるための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体における減少した免疫応答性により特徴付けられる免疫関連疾患を治療し又はその進行を遅延させるための医薬であって、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 個体における減少した免疫応答性により特徴付けられる免疫関連疾患を治療し又はその進行を遅延させるための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片及び有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体における減少した免疫応答性により特徴付けられる免疫関連疾患の進行を減少させ又は阻害するための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体における減少した免疫応答性により特徴付けられる免疫関連疾患の進行を減少させ又は阻害するための医薬であって、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 個体における減少した免疫応答性により特徴付けられる免疫関連疾患の進行を減少させ又は阻害するための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片及び有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 減少した免疫応答性により特徴付けられる免疫関連疾患がT細胞機能不全疾患に関連する、請求項7から12の何れか一項に記載の医薬。
- T細胞機能不全疾患が、抗原刺激に対する応答の減少によって特徴付けられる、請求項13に記載の医薬。
- T細胞機能不全疾患が、T細胞アネルギー、又はサイトカインを分泌し、増殖し又は細胞溶解活性を果たす能力の減少によって特徴付けられる、請求項13に記載の医薬。
- T細胞機能不全疾患がT細胞消耗によって特徴付けられる、請求項13に記載の医薬。
- T細胞がCD4+及びCD8+T細胞である、請求項7から16の何れか一項に記載の医薬。
- 減少した免疫応答性により特徴付けられる免疫関連疾患が、未消散急性感染症、慢性感染症、及び腫瘍細胞に対する減少した免疫応答性により特徴付けられる腫瘍免疫関連疾患からなる群から選択される、請求項7から17の何れか一項に記載の医薬。
- 有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体における免疫応答又は機能を増加させ、亢進し又は刺激するための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体における免疫応答又は機能を増加させ、亢進し又は刺激するための医薬であって、有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 個体における免疫応答又は機能を増加させ、亢進し又は刺激するための医薬であって、有効量の抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片及び有効量の抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、医薬。
- 少なくとも1種の化学療法剤が更に組み合わせて投与される、請求項1から21の何れか一項に記載の医薬。
- 個体ががんに罹患している、請求項19から22の何れか一項に記載の医薬。
- 個体のCD4及び/又はCD8 T細胞が、組合せの投与前と比較して、増大し又は亢進したプライミング、活性化、増殖、サイトカイン放出及び/又は細胞溶解活性を有する、請求項1から23の何れか一項に記載の医薬。
- CD4及び/又はCD8 T細胞の数が、組合せの投与前に対して増加している、請求項1から24の何れか一項に記載の医薬。
- 活性化されたCD4及び/又はCD8 T細胞の数が、組合せの投与前に対して増加している、請求項1から25の何れか一項に記載の医薬。
- 活性化されたCD4及び/又はCD8 T細胞が、γ−IFN+産生CD4及び/又はCD8 T細胞及び/又は組合せの投与前と比較して亢進した細胞溶解活性によって特徴付けられる、請求項1から26の何れか一項に記載の医薬。
- CD4及び/又はCD8 T細胞が、組合せの投与前と比較して、IFN−γ、TNF−α及びインターロイキンからなる群から選択されるサイトカインの放出増加を示す、請求項24から27の何れか一項に記載の医薬。
- CD4及び/又はCD8 T細胞が、エフェクターメモリーT細胞である、請求項19から28の何れか一項に記載の医薬。
- CD4及び/又はCD8エフェクターメモリーT細胞が、γ−IFN+産生CD4及び/又はCD8 T細胞及び/又は亢進した細胞溶解活性によって特徴付けられる、請求項29に記載の医薬。
- CD4及び/又はCD8エフェクターメモリーT細胞が、CD44highCD62Llowの発現を有することによって特徴付けられる、請求項29に記載の医薬。
- がんが、増加したレベルのT細胞浸潤を有している、請求項1から6及び22から31の何れか一項に記載の医薬。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、PVR発現及び/又は活性を低減し又は阻害する、PVRとのTIGITの相互作用を阻害し及び/又はブロックする、PVRL2とのTIGITの相互作用を阻害し及び/又はブロックする、PVRL3とのTIGITの相互作用を阻害し及び/又はブロックする、PVRへのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする、PVRL2へのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする、及び/又はPVRL3へのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする、請求項1から32の何れか一項に記載の医薬。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、及びイムノトキシンからなる群から選択される、請求項1から33の何れか一項に記載の医薬。
- 抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、PD−L1のPD−1への結合を阻害する及び/又はPD−L1のB7−1への結合を阻害する、請求項1から34の何れか一項に記載の医薬。
- 抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、GFTFSDSWIH(配列番号:17)のHVR−H1配列、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:18)のHVR−H2配列、及びRHWPGGFDY(配列番号:19)のHVR−H3配列を含む重鎖と;RASQDVSTAVA(配列番号:20)のHVR−L1配列、SASFLYS(配列番号:21)のHVR−L2配列、及びQQYLYHPAT(配列番号:22)のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、請求項1から35の何れか一項に記載の医薬。
- がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎細胞がん、結腸直腸がん、卵巣がん、乳がん、膵がん、胃がん、膀胱がん、食道がん、中皮腫、メラノーマ、頭頸部がん、甲状腺がん、肉腫、前立腺がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、胸腺がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉症、メルケル細胞がん、及び血液悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項1から6及び22から36の何れか一項に記載の医薬。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が連続的に投与される、請求項1から37の何れか一項に記載の医薬。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が間欠的に投与される、請求項1から37の何れか一項に記載の医薬。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片の前に投与される、請求項1から39の何れか一項に記載の医薬。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と同時に投与される、請求項1から39の何れか一項に記載の医薬。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片の後に投与される、請求項1から39の何れか一項に記載の医薬。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させるためのキットであって、抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、キット。
- 個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させるためのキットであって、抗PD−L1アンタゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片及び抗TIGITアンタゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片を含む、キット。
- 抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせて個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させるためのキットであって、抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、キット。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせてがんに罹患している個体の免疫機能を亢進させるためのキットであって、抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、キット。
- がんに罹患している個体の免疫機能を亢進させるためのキットであって、抗PD−L1アンタゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片及び抗TIGITアンタゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片を含む、キット。
- 抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片と組合わせてがんに罹患している個体の免疫機能を亢進させるためのキットであって、抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片を含む、キット。
- 抗PD−L1アンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、GFTFSDSWIH(配列番号:17)のHVR−H1配列、AWISPYGGSTYYADSVKG(配列番号:18)のHVR−H2配列、及びRHWPGGFDY(配列番号:19)のHVR−H3配列を含む重鎖と;RASQDVSTAVA(配列番号:20)のHVR−L1配列、SASFLYS(配列番号:21)のHVR−L2配列、及びQQYLYHPAT(配列番号:22)のHVR−L3配列を含む軽鎖とを含む、請求項43から48の何れか一項に記載のキット。
- 抗TIGITアンタゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、PVR発現及び/又は活性を低減する又は阻害する、PVRとのTIGITの相互作用を阻害し及び/又はブロックする、PVRL2とのTIGITの相互作用を阻害し及び/又はブロックする、PVRL3とのTIGITの相互作用を阻害し及び/又はブロックする、PVRへのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする、PVRL2へのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする、及びPVRL3へのTIGITの結合によって媒介される細胞内シグナル伝達を阻害し及び/又はブロックする、請求項43から49の何れか一項に記載のキット。
- パッケージで、抗TIGITアンタゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片、抗PD−L1アンタゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片、又は抗TIGITアンタゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片及び抗PD−L1アンタゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片の両方と、該キットが個体におけるがんを治療し又はその進行を遅延させるためのものであるか、又はがんに罹患している個体の免疫機能を亢進させるためのものであることを示す添付文書を組み合わせることを含む、請求項43から50の何れか一項に記載のキットの作製方法。
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