CN116723856A - 靶向丝氨酸413处磷酸化的tau的高亲和力抗体 - Google Patents
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Abstract
本文提供了特异性结合人tau‑pS413的高亲和力抗体或其抗原结合片段。还提供了涉及此类抗体或其抗原结合片段的组合物、试剂盒、方法和用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年06月25日提交的美国临时申请号63/044,291的优先权的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及特异性结合tau-pS413(例如，具有丝氨酸413处磷酸化的SEQ ID NO:1的氨基酸序列的人tau)的高亲和力抗体或其抗原结合片段。本发明还涉及涉及本文公开的高亲和力抗体或其抗原结合片段的组合物、试剂盒、方法和用途。
背景技术
Tau是由MAPT基因编码的蛋白，其位于人基因组中的17号染色体(17q21)上。Tau蛋白是在中枢神经系统中大量表达的微管结合蛋白之一。已发现Tau是阿尔茨海默氏病(AD)(最突出的神经退行性疾病之一)中形成神经原纤维缠结(NFT)的成对螺旋细丝和直的细丝(straight filament)中的主要成分蛋白，并且其细胞内积累已在多种神经病理学病状中得到证实。由tau的这种细胞内积累引起的疾病统称为“tau蛋白病”(Tetsuaki Arai,“Shinkei Naika”(日本文档)，Vol.72，特刊(增刊6)，2010,pp.46-51)。Tau蛋白病包括神经退行性疾病，如AD、皮质基底节变性(CBD)或皮质基底综合征(CBS)、进行性核上性麻痹、皮克氏病、嗜银颗粒性痴呆(嗜银颗粒病)、伴有早老性痴呆的多系统tau蛋白病(MSTD)、与17号染色体关联的额颞叶痴呆及帕金森病(FTDP-17)、神经纤维缠结性痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结(DNTC)、伴有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病(WMT-GGI)、具有tau病理学的额颞叶变性(FTLD-tau)。Tau蛋白病还包括非神经退行性疾病，包括：感染性疾病，如Economo氏脑炎后遗症和亚急性硬化性全脑炎；以及创伤诱发的病状，如拳击手脑病(Tetsuaki Arai,“Shinkei Naika”(日本文档)，Vol.72，特刊(增刊6)，2010,pp.46-51)。
Tau可以在大量氨基酸残基上磷酸化，并且磷酸化的Tau被认为是Tau蛋白病的病理性tau种类。虽然在本领域中具有不同特异性的tau和抗tau抗体(例如，靶向总tau、非磷酸化tau或者在各种氨基酸残基处磷酸化的tau)上存在很多已知的磷酸化位点，但仍然不确定治疗Tau蛋白病的最佳靶点的磷酸化tau种类。在已知抗tau抗体中，有些不区分病理性tau种类(例如，在AD患者脑中的tau)和正常tau(例如，在健康人类脑中的tau)，且其他不具有足够高的亲和力，因此必须以非常高的剂量施用才能在脑中达到有效量。因此，产生特异性靶向病理性tau种类(例如，tau-pS413)的高亲和力抗tau抗体的需求尚未得到满足。
发明内容
本公开内容提供了结合tau-pS413(例如，具有丝氨酸413处磷酸化的SEQ ID NO:1的氨基酸序列的tau)的高亲和力抗体或其抗原结合片段。本文还提供了包含编码此类高亲和力抗体或其抗原结合片段的多核苷酸序列的分离的核酸和载体，包含此类分离的核酸或载体的细胞(例如，宿主细胞)，包含此类高亲和力抗体或其抗原结合片段的组合物或试剂盒，以及涉及此类高亲和力抗体或其抗原结合片段的方法或用途。
在一个方面中，本文提供了一种结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:41的氨基酸序列的重链可变区互补性决定区1(VH-CDR1)；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的重链可变区互补性决定区2(VH-CDR2)；和包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的重链可变区互补性决定区3(VH-CDR3)；和包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的轻链可变区互补性决定区1(VL-CDR1)；包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的轻链可变区互补性决定区2(VL-CDR2)；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的轻链可变区互补性决定区3(VL-CDR3)。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:86的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:88的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:94的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:90的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:100的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:106的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的重链可变区(VH)的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链可变区(VL)的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在本文公开的结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段的各种实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:59、60、61、62、63、64、65、66、67或68的氨基酸序列的重链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQID NO:60的氨基酸序列的重链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的重链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的重链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的重链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的重链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQID NO:68的氨基酸序列的重链恒定区。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:57或58的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:59、60、61、62、63、64、65、66、67或68的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57或58的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的重链。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的重链。
在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的重链。
在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的两条重链。
在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的两条重链。
在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的两条重链。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：由SEQ ID NO:71的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:72的氨基酸序列组成的两条重链。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：由SEQ ID NO:73的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:74的氨基酸序列组成的两条重链。
在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：由SEQ ID NO:75的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:76的氨基酸序列组成的两条重链。
在本文公开的抗体或其抗原结合片段的各种实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有1×10-8M或更低的平衡解离常数(KD)。在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有9×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有8×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有7×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有6×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有5×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有4×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有3×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有2×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在一些实施方式中，KD是通过表面等离子体共振(SPR)测定来测量的，其中抗体或其抗原结合片段被固定的。在一个实施方式中，KD是通过Biacore测量的。在另一个实施方式中，KD是通过KinExA测量的。
在另一个方面中，提供了编码本文公开的各种多肽的分离的核酸。
在某些实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体或其抗原结合片段的VH。在一些实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体或其抗原结合片段的VL。在其他实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体或其抗原结合片段的VH和VL。
在某些实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体或其抗原结合片段的重链。在一些实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体或其抗原结合片段的轻链。在其他实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体或其抗原结合片段的重链和轻链。
在又一个方面中，提供了一种表达载体，其包含本文公开的各种分离的核酸。
在又一个方面中，提供了一种宿主细胞，其包含本文公开的各种分离的核酸的一种或多种或者各种表达载体的一种或多种。在一些实施方式中，宿主细胞包含本文公开的各种分离的核酸的一种或多种。在其他实施方式中，宿主细胞包含本文公开的各种表达载体的一种或多种。
在另外一个方面中，提供了一种产生本文公开的抗体或其抗原结合片段的方法。在某些实施方式中，本文公开的抗体或其抗原结合片段的产生方法包括在其中表达抗体或其抗原结合片段的条件下表达本文所述的分离的核酸。在一些实施方式中，本文公开的抗体或其抗原结合片段的产生方法包括在其中表达抗体或其抗原结合片段的条件下表达本文所述的表达载体。在其他实施方式中，本文公开的抗体或其抗原结合片段的产生方法包括在其中表达抗体或其抗原结合片段的条件下培养宿主细胞，所述宿主细胞包含本文所述的分离的核酸或表达载体。
在另一个方面中，提供了一种组合物，其包含本文所述的抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，组合物还包含其他药剂。
在特定实施方式中，其他药剂是有效治疗与本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段用于治疗相同或不同病症的药剂。在一些实施方式中，其他药剂是有效减轻本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的一种或多种副作用的药剂。示例性其他药剂包括但不限于：胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明(rovastigmine)和他克林)、NMDA受体拮抗剂(如美金刚)、淀粉样β肽聚集抑制剂、抗氧化剂、γ分泌酶调节剂、神经生长因子(NGF)模拟物或NGF基因疗法、PPARy激动剂、HMS-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、安帕金、钙通道阻断剂、GABA受体拮抗剂、糖原合成酶激酶抑制剂、静脉内免疫球蛋白、毒蕈碱受体激动剂、烟碱受体调节剂、用于免疫的主动或被动淀粉样β肽、磷酸二酯酶抑制剂、血清素受体拮抗剂、抗淀粉样β肽抗体、生长激素、神经营养因子、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-4/5、成纤维细胞生长因子(FGF)-2和其他FGF、神经营养素(NT)-3、促红细胞生成素(EPO)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-α、TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)、白介素-1受体拮抗剂(IL-lra)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质源性神经营养因子(GDNF)、神经秩蛋白、血小板源性生长因子(PDGF)、调蛋白、神经调节蛋白、神经鞘胚素(artemin)、persephin、白介素、神经胶质细胞系源性神经营养因子(GFR)、粒细胞集落刺激因子(CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF、纺锤蛋白、心肌营养素-1、hedgehogs、白血病抑制因子(LIF)、中期因子(midkine)、多效生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、纺锤蛋白、皂素、信号素、干细胞因子(SCF)，或不同抗tau抗体。
在又一个方面中，提供了一种试剂盒，其包含本文所述的抗体或其抗原结合片段。
在又一个方面中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所述的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，方法还包括向受试者施用其他药剂。
在特定实施方式中，其他药剂是有效治疗与本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段用于治疗相同或不同病症的药剂。在一些实施方式中，其他药剂是有效减轻本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的一种或多种副作用的药剂。示例性其他药剂包括但不限于：胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明(rovastigmine)和他克林)、NMDA受体拮抗剂(如美金刚)、淀粉样β肽聚集抑制剂、抗氧化剂、γ分泌酶调节剂、神经生长因子(NGF)模拟物或NGF基因疗法、PPARy激动剂、HMS-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、安帕金、钙通道阻断剂、GABA受体拮抗剂、糖原合成酶激酶抑制剂、静脉内免疫球蛋白、毒蕈碱受体激动剂、烟碱受体调节剂、用于免疫的主动或被动淀粉样β肽、磷酸二酯酶抑制剂、血清素受体拮抗剂、抗淀粉样β肽抗体、生长激素、神经营养因子、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-4/5、成纤维细胞生长因子(FGF)-2和其他FGF、神经营养素(NT)-3、促红细胞生成素(EPO)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-α、TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)、白介素-1受体拮抗剂(IL-lra)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质源性神经营养因子(GDNF)、神经秩蛋白、血小板源性生长因子(PDGF)、调蛋白、神经调节蛋白、神经鞘胚素(artemin)、persephin、白介素、神经胶质细胞系源性神经营养因子(GFR)、粒细胞集落刺激因子(CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF、纺锤蛋白、心肌营养素-1、hedgehogs、白血病抑制因子(LIF)、中期因子(midkine)、多效生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、纺锤蛋白、皂素、信号素、干细胞因子(SCF)或不同抗tau抗体。
在该方法的一些实施方式中，tau蛋白病是神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏病(AD)、皮质基底节变性(CBD)或皮质基底综合征(CBS)、进行性核上性麻痹、皮克氏病、嗜银颗粒性痴呆(嗜银颗粒病)、伴有早老性痴呆的多系统tau蛋白病(MSTD)、与17号染色体关联的额颞叶痴呆及帕金森病(FTDP-17)、神经纤维缠结性痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结(DNTC)、伴有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病(WMT-GGI)或具有tau病理学的额颞叶变性(FTLD-tau)。在一个实施方式中，Tau蛋白病是AD。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是CBD。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是进行性核上性麻痹。在另外一个实施方式中，Tau蛋白病是皮克氏病。在一个实施方式中，Tau蛋白病是嗜银颗粒性痴呆。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是MSTD。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是FTDP-17。在另外一个实施方式中，Tau蛋白病是神经纤维缠结性痴呆。在一个实施方式中，Tau蛋白病是DNTC。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是WMT-GGI。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是FTLD-tau。
在方法的其他实施方式中，Tau蛋白病是非神经退行性疾病，包括但不限于感染性疾病，如Economo氏脑炎后遗症和亚急性硬化性全脑炎，以及创伤诱导的病状，如拳击手脑病。在一个实施方式中，Tau蛋白病是Economo氏脑炎后遗症。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是亚急性硬化性全脑炎。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是拳击手脑病。
在另外一个方面中，提供了一种在受试者的脑中降低tau-pS413的量的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，方法还包括向受试者施用其他药剂。
在特定实施方式中，其他药剂是有效治疗与本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段用于治疗相同或不同病症的药剂。在一些实施方式中，其他药剂是有效减轻本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的一种或多种副作用的药剂。示例性其他药剂包括但不限于：胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明(rovastigmine)和他克林)、NMDA受体拮抗剂(如美金刚)、淀粉样β肽聚集抑制剂、抗氧化剂、γ分泌酶调节剂、神经生长因子(NGF)模拟物或NGF基因疗法、PPARy激动剂、HMS-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、安帕金、钙通道阻断剂、GABA受体拮抗剂、糖原合成酶激酶抑制剂、静脉内免疫球蛋白、毒蕈碱受体激动剂、烟碱受体调节剂、用于免疫的主动或被动淀粉样β肽、磷酸二酯酶抑制剂、血清素受体拮抗剂、抗淀粉样β肽抗体、生长激素、神经营养因子、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-4/5、成纤维细胞生长因子(FGF)-2和其他FGF、神经营养素(NT)-3、促红细胞生成素(EPO)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-α、TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)、白介素-1受体拮抗剂(IL-lra)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质源性神经营养因子(GDNF)、神经秩蛋白、血小板源性生长因子(PDGF)、调蛋白、神经调节蛋白、神经鞘胚素(artemin)、persephin、白介素、神经胶质细胞系源性神经营养因子(GFR)、粒细胞集落刺激因子(CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF、纺锤蛋白、心肌营养素-1、hedgehogs、白血病抑制因子(LIF)、中期因子(midkine)、多效生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、纺锤蛋白、皂素、信号素、干细胞因子(SCF)、或不同抗tau抗体。
在另外的其他实施方式中，提供了本文公开的抗体或其抗原结合片段在受试者中治疗tau蛋白病的用途。
在另外的其他实施方式中，提供了本文公开的抗体或其抗原结合片段用于在受试者中治疗tau蛋白病的用途。
在另外的其他实施方式中，提供了本文公开的抗体或其抗原结合片段用于制备在受试者中治疗tau蛋白病的药物的用途。
在本文所述的各种用途的一些实施方式中，Tau蛋白病是阿尔茨海默氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、皮克氏病、嗜银颗粒性痴呆(嗜银颗粒病)、伴有早老性痴呆的多系统tau蛋白病(MSTD)、与17号染色体关联的额颞叶痴呆及帕金森病(FTDP-17)、神经纤维缠结性痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结(DNTC)、伴有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病(WMT-GGI)、具有tau病理学的额颞叶变性(FTLD-tau)、Economo氏脑炎后遗症、亚急性硬化性全脑炎或拳击手脑病。在一个实施方式中，Tau蛋白病是AD。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是CBD。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是进行性核上性麻痹。在另外一个实施方式中，Tau蛋白病是皮克氏病。在一个实施方式中，Tau蛋白病是嗜银颗粒性痴呆。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是MSTD。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是FTDP-17。在另外一个实施方式中，Tau蛋白病是神经纤维缠结性痴呆。在一个实施方式中，Tau蛋白病是DNTC。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是WMT-GGI。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是FTLD-tau。在一个实施方式中，Tau蛋白病是Economo氏脑炎后遗症。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是亚急性硬化性全脑炎。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是拳击手脑病。
在又一个进一步的实施方式中，提供了本文公开的抗体或其抗原结合片段，其用于在受试者中治疗tau蛋白病的方法中。
在又一个其他实施方式中，提供了本文公开的抗体或其抗原结合片段，其用于在受试者中诊断tau蛋白病的方法中。
附图说明
图1A和图1B显示了本文所述的代表性抗体的VH(图1A)和VL(图1B)的氨基酸序列比对。在这些图中显示的CDR是通过Kabat编号系统定义的。
图2A-2F证实了特异性结合tau-pS413肽的示例性高亲和力抗tau-pS413抗体V8-AFM和V5-AFM。V8-AFM(例如，V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE、V8-AFM-hIgG1-LALA、V8-AFM-hIgG4-S228P)和V5-AFM(例如，V5-AFM-hIgG4-S228P)结合具有磷酸化的丝氨酸413的肽(图2A)，但不结合无丝氨酸413磷酸化的相同肽(图2B)或者在tau蛋白的其他位置处磷酸化的肽(图2C-图2F)。
图3A和图3B显示了竞争性tau-pS413免疫测定，其证实了各种示例性抗tau-pS413抗体与AD患者脑匀浆的结合。图3A显示了以OD 450nm作为读数且hIgG作为同种型对照的曲线拟合的代表图。图3B显示了以占用率％作为读数的曲线拟合的代表图。
图4A-4E证实了用各种示例性抗tau-pS413抗体免疫耗竭AD脑匀浆的P2提取物防止在hiPSC神经元中诱导tau病理学。图4A阐明了中和方案的示意图。图4B和图4C表示分别用于证实成功耗竭tau-pS413和总tau的数据。图4D显示了与未处理对照(左图)相比，用P2级分处理的神经元中的病理性MC1 tau(红点)的代表性图像(右图)。图4E表示用具有不同浓度的示例性抗tau-pS413抗体或IgG对照的免疫耗竭的AD脑源性P2级分接种5天后hiPSC神经元中MC1-tau病理的高含量影响分析。
图5显示了在施用示例性高亲和力抗tau-p413抗体V8-AFM-mIgG1与小鼠亲代抗tau-s413抗体pTa1505-mIgG1对tau病理学减少的剂量反应。
图6显示了与V1-AFM-hIgG1-LALA-YTE(其VH中不包含K54E突变)相比，V6-AFM-hIgG1-LLA-YTE(其VH中包含K54E突变体)具有改善的抗体分子产生。
图7A和图7B显示了来自AD患者或非AD人类的CSF样品中V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE的离体靶向接合(engagement)。图7A显示在浓度增加的V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE的存在下，来自AD患者或非AD人类的CSF样品的tau-pS413 MSD测定中的A.U.读数。图7B显示了来自AD患者或非AD人类的CSF样品中游离tau-pS413(未结合V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE)的降低百分比。
具体实施方式
缩略语
在发明的聚糖实施方式和实施例通篇将使用下述缩略语：
ADCC 抗体依赖性细胞毒性
CDC 补体依赖性细胞毒性
CDR 免疫球蛋白可变区中的互补性决定区
CHO 中国仓鼠卵巢
EC50 导致50％效应或结合的浓度
ELISA 酶联免疫吸附测定
FR 抗体框架区：排除CDR区的免疫球蛋白可变区。
IC50 导致50％抑制的浓度
IgG 免疫球蛋白G
Kabat 由Elvin A.Kabat开创的免疫球蛋白比对和编号系统((1991)Sequencesof Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.)
mAb 单克隆抗体
PK 药代动力学
V区 不同抗体之间的序列可变的IgG链的片段。其延伸至轻链中的Kabat残基109和重链中的113。
VH 免疫球蛋白重链可变区
VL 免疫球蛋白轻链可变区
定义
为了更容易理解本发明，下面具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
如本文(包括所附权利要求书)中所使用，词语的单数形式(例如“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”)包括其对应的复数引用，除非上下文另有明确规定。同样，除非上下文另有明确规定，否则单词的复数形式包括其对应的单数引用。
当在人类种类的背景下使用时，术语“tau蛋白”指具有SEQ ID NO:1至6中定义的氨基酸序列的人tau蛋白的六种亚型，即，4R2N(在SEQ ID NO:1中定义)、4R1N(在SEQ IDNO:2中定义)、4R0N(在SEQ ID NO:3中定义)、3R2N(在SEQ ID NO:4中定义)、3R1N(在SEQ IDNO:5中定义)和3R0N(在SEQ ID NO:6中定义)以及其基因变体。根据本发明的tau蛋白还涵盖与根据BLAST法(以由NCBI提供的PBLAST的默认条件)在SEQ ID NO:1中定义的人tau蛋白的氨基酸序列及其亚型具有80％或更高的相似性或同一性的蛋白。此类tau蛋白还包括来源于非人种类(例如黑猩猩、猕猴、马、猪、犬、小鼠、兔和大鼠)的tau。出于改善靶动物的认知功能的目的，可产生靶向来源于此类非人动物的tau的治疗剂或预防剂。
本文中使用的术语“tau肽”指包含tau蛋白的氨基酸序列的一部分的肽。来源于tau蛋白的tau肽的位置不应受到限制。Tau肽的长度也不应受到限制，但是应优选具有四个或更多个，特别是六个或更多个，更特别是八个或更多个氨基酸长度。
本文中使用的术语“tau”统称为tau蛋白或tau肽。
在本发明的背景下，tau蛋白或tau肽中的氨基酸残基的位置由氨基酸编号表示，该氨基酸编号基于SEQ ID NO:1中定义的氨基酸序列进行鉴定以澄清。例如，“丝氨酸413”、“Ser413”或“S413”指对应于SEQ ID NO:1的Ser413的氨基酸残基，其中包括在SEQ ID NO:1的氨基酸位置413处(4R2N)、SEQ ID NO:2的氨基酸位置384(4R1N)、SEQ ID NO:3的氨基酸位置355(4R0N)、SEQ ID NO:4的氨基酸位置382(3R2N)、SEQ ID NO:5的氨基酸位置353(3R1N)或SEQ ID NO:6的氨基酸位置324(3R0N)处的丝氨酸残基。Tau亚型之间的氨基酸残基位置的对应关系如下表1中所示。
表1：人tau蛋白的亚型
虽然表1显示了与SEQ ID NO:1中定义的氨基酸序列的位置410至421相对应的所述亚型的氨基酸残基的位置，但基于例如WO 2018/254390的图1A和1B，可以容易地识别其他区域中氨基酸残基位置的对应关系，其全部公开内容通过引用并入本文。为了知晓亚型或同源物中氨基酸的对应位置，本领域技术人员将能够使用成对序列比对(如Needleman-Wunsch法或Smith-Waterman法)或多序列比对(如ClustalW法或PRRP法)进行分析。作为相应位置分析的示例，WO 2018/25439的图1A和图1B显示了基于ClustalW的六种人亚型(用一个字母代码表示)的氨基酸序列的比对。这些图表明，围绕与SEQ ID NO:1中定义的氨基酸序列的Ser413相对应的氨基酸残基的结构在六种亚型中是保守的，并且也有助于识别彼此相对应的氨基酸。
如本文所用，氨基酸残基被“磷酸化”的说法指磷酸基团与氨基酸残基的侧链酯连接。可以被磷酸化的典型氨基酸残基包括丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)和酪氨酸(Tyr)。
如本文所用，术语“tau-pS413”、“tau-PS413”、“tau-pSer413”、“pS413-tau”、“PS413-tau”或“pSer413-tau”指在对应于SEQ ID NO:1的Ser413的氨基酸残基处磷酸化的tau蛋白或肽，包括包括在SEQ ID NO:1的氨基酸位置413处(4R2N)，SEQ ID NO:2的氨基酸位置384(4R1N)、SEQ ID NO:3的氨基酸位置355(4R0N)、SEQ ID NO:4的氨基酸位置382(3R2N)、SEQ ID NO:5的氨基酸位置353(3R1N)或SEQ ID NO:6的氨基酸位置324(3R0N)处的丝氨酸残基。在一些实施方式中，tau-pS413是仅在S413处磷酸化。在某些实施方式中，tau-pS413是在S403处和在一个或多个其他氨基酸残基处磷酸化。
如本文所用，“抗tau-pS403抗体”指特异性结合tau-pS413蛋白或tau-pS413肽的抗体。
如本文所用，术语“V1-AFM”、“V2-AFM”、“V3-AFM”、“V4-AFM”、“V5-AFM”、“V6-AFM”、“V7-AFM”或“V8-AFM”的每一个是指如本文所述的HmzTa1505-hIgG4-S228P的亲和力突变的变体，包含如表4中所述的定义的VH和VL，以及在表5和表6中公开的SEQ ID NO。每个术语涵盖具有任一个已知的重链恒定区(例如，IgG1、IgG1-LALA、IgG1-LALA-YTE、IgG2、IgG3、IgG4、IgG4-S228P等)或其变体和任一个已知的轻链恒定区(例如，λ或κ)或其变体的抗体。
术语“结合(bind)”或“结合(binding)”指分子之间的相互作用，包括例如以形成复合物。相互作用可以是例如非共价相互作用，包括氢键、离子键、疏水性相互作用和/或范德华相互作用。复合物还可以包括通过共价或非共价键、相互作用或力将两个或多个分子结合在一起。抗体上的单个抗原结合位点与靶分子(如tau)的单个表位之间的总非共价相互作用的强度是抗体或功能片段对该表位或靶点的“亲和力”。除非另有说明，否则如本文所用，“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如，抗体和抗原)之间1:1相互作用的固有结合亲和力。抗体与单价抗原的解离率(koff)与结合率(kon)之比(koff/kon)是“解离常数”(或可互换使用的“平衡解离常数”)KD，其与亲和力成反比。KD值越低，抗体的亲和性越高。KD值因抗体和抗原的不同复合物而异，并取决于kon和koff。本文提供的抗体的解离常数KD可以使用本文提供的任何方法或本领域技术人员熟知的任何其他方法来测定，例如表面等离子体共振(SPR)测定，其包括但不限于Biacore和KinExA。在一个结合位点的亲和力并不总是反映抗体和抗原之间相互作用的真实强度。当含有多个重复抗原决定簇的复合抗原(如多价抗原)与含有多个结合位点的抗体接触时，抗体与抗原在一个位点的相互作用将增加在第二个位点发生反应的概率。多价抗体和抗原之间这种多重相互作用的强度称为“亲合力”。抗体的亲合力可以比其单个结合位点的亲和力更好地衡量其结合能力。例如，高亲合力可以弥补低亲和力，有时五聚体IgM抗体的亲和力比IgG低，但IgM的亲合力高，由于其多价性，使其能够有效结合抗原。除非另有说明，否则本文中使用的术语“亲和力”或“结合亲和力”指抗tau-pS413抗体与tau-PPS413蛋白或肽之间的单价(1:1)相互作用。KD可以使用抗tau-pS413抗体或tau-PPS413被固定的SPR来测量。在此说明书中公开的KD值是使用被固定的抗tau-pS413抗体测量的。
术语“特异性结合tau-pS413的抗体”、“特异性结合tau-pS313蛋白或肽的抗体”和类似术语在本文中可互换使用，并指特异性结合tau-pS413多肽的抗体，如tau-pS413蛋白或肽(例如，人tau-pS413，如人tau-pS413蛋白或肽)。特异性结合tau-pS413(例如，人tau-pS413)的抗体可以与来源于其他物种的tau-pS413(例如，食蟹猴tau-pS413)交叉反应。在某些实施方式中，特异性结合tau-pS413的抗体不与其他[tau]蛋白或肽(如在S413未磷酸化的tau蛋白或肽或在S413以外的另一氨基酸残基磷酸化的tau蛋白或肽)交叉反应。可以鉴定特异性结合tau-pS413的抗体，例如，通过免疫测定、Biacore或本领域技术人员公知的其他技术。当抗体以比使用实验技术(如放射免疫测定法(MA)和酶联免疫吸附测定法(ELISA))测定的任何交叉反应蛋白或肽更高的亲和力结合tau-pS413时，抗体特异性结合tau-pS413。通常，特异性反应将是背景信号或噪声的至少两倍，并且可以是背景的10倍以上。关于抗体特异性的讨论，参见，例如，Fundamental Immunology 332-36(Paul编著，第2版，1989)。关于抗体与靶分子的结合，术语“特异性结合”、“特异性结合至”特定多肽或特定多肽靶点上的表位或“对”特定多肽或特定多肽靶点上的表位“具有特异性”是指与非特异性相互作用显著不同的结合。例如，特异性结合可以通过测定与对照分子的结合相比的分子的结合来测量，对照分子通常是具有类似结构但不具有结合活性的分子。例如，与靶点的特异性结合可以通过与同靶点类似的对照分子竞争来确定，例如，过量的非标记靶点。在这种情况下，如果标记的靶点与探针的结合被过量的未标记靶点竞争性地抑制，则表明特异性结合。
适用于动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的“施用于(administrating)”或“施用(administration)”是指外源药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。
术语“受试者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如，人、大鼠、小鼠、犬、猫或兔)。在一个优选的实施方式中，术语“受试者”指人。
术语“抗体”、“免疫球蛋白”或“Ig”在本文中可互换使用，并在最广义上使用并且特别地涵盖，例如，单个单克隆抗体(包括中和抗体、全长或完整的单克隆抗体)、具有多表位或单表位特异性的抗体组合物、多克隆或单价抗体、多价抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体，只要其表现出所需的生物活性)，其由至少两个完整抗体形成，单链抗体和抗体片段，如下文所述。抗体可以是人源的、人源化的、嵌合的和/或亲和力突变的，以及来自其他物种的抗体，例如，小鼠和家兔等。抗体还包括但不限于合成抗体、重组产生的抗体、骆驼化抗体、胞内抗体、抗独特型(抗-Id)抗体和上述任何一种的功能性片段(例如，其抗原结合片段)，其指抗体重链或轻链多肽的一部分，其保留了衍生该片段的抗体的一些或全部结合活性。功能性片段(例如，其抗原结合片段)的非限制性实例包括单链Fvs(scFv)(例如，包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab)2片段、F(ab’)2片段、二硫键连接的Fv(dsFv)、Fd片段、Fv片段、双体、三体、四体和微型抗体。特别地，本文提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如，包含结合tau-pS413蛋白或肽的抗原结合位点的抗原结合结构域或分子(例如，抗tau-pS413抗体的一个或多个CDR)。此类抗体片段可以发现于例如，Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual(1989)；Mol.Biology and Biotechnology:A Comprehensive Desk Reference(Myers编著，1995)；Huston等，1993,Cell Biophysics 22:189-224；Pluckthun和Skerra,1989,Meth.Enzymol.178:497-515；以及Day,Advanced Immunochemistry(第2版1990)。本文提供的抗体可以是任何类别(例如，IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)或任何子类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)的免疫球蛋白分子。
“Fab片段”由一条轻链和一条重链的CH1和可变区组成。Fab分子的重链不能与另一个重链分子形成二硫键。“Fab片段”可以是抗体的木瓜蛋白酶切割产物。
“Fc”区包含含有抗体的CH1和CH2结构域的两个重链片段。所述两个重链片段通过两个或多个二硫键和CH3结构域的疏水相互作用结合在一起。
“Fab’片段”包含一条轻链和一条重链的一部分或片段，所述重链包含VH结构域和CH1结构域以及CH1和CH2结构域之间的区域，使得在两个Fab’片段的两条重链之间可以形成链间二硫键以形成F(ab’)2分子。
“F(ab’)2片段”包含两条轻链和两条重链，所述重链包含CH1和CH 2结构域之间的恒定区的一部分，使得在两条重链之间形成链间二硫键。因此，一个F(ab’)2片段由两个Fab’片段组成，这两个Fab’片段通过两条重链之间的二硫键结合在一起。“F(ab’)2片段”可以是抗体的胃蛋白酶裂解产物。
“Fv片段”或“Fv区”包含重链和轻链两者的可变区，但是缺乏恒定区。
如本文所用，术语“单克隆抗体”指基本上同质的抗体群，即，除了可能存在少量的自然发生的突变之外，组成该群的抗体分子在氨基酸序列上是相同的。而相比之下，常规(多克隆)抗体制剂通常包括在其可变结构域中具有不同氨基酸序列的多种不同抗体，这些抗体通常对不同表位具有特异性。修饰语“单克隆”表示抗体的特异性是从基本均匀的抗体群中获得的，不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过Kohler等(1975)Nature 256:495首次描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组DNA方法(参见，例如，美国专利号4,816,567)。“单克隆抗体”也可以使用例如Clackson等，(1991)Nature 352:624-628和Marks等，(1991)J.Mol.Biol.222:581-597中描述的技术从噬菌体抗体文库分离。亦参见Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116:731。
如本文所用，术语“人源化抗体”指含有人和非人(例如，鼠、大鼠)抗体序列的抗体形式。在通常情况下，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个，通常是两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的那些，并且所有或基本上所有的框架(FR)区是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体可以任选地包含人免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。
在通常情况下，基本抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包含两对相同的多肽链，每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包含主要负责抗原识别的约100至110个或更多个氨基酸的可变区。重链的羧基末端部分可以限定主要负责效应功能的恒定区。
“效应功能”指可归因于抗体Fc区的那些生物活性，其随抗体同种型而变化。抗体效应功能的实例包括：Clq结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如，B细胞受体)的下调；和B细胞激活。
通常，人轻链分为κ和λ轻链。此外，人类重链通常被分类为μ、δ、γ、α或ε，并将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链中，可变区和恒定区由约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，重链还包括约10个以上氨基酸的“D”区。一般，参见，Fundamental Immunology第7章，(Paul,W.编著，第2版，Raven Press,N.Y.(1989))。
如本文所用，“可变区”、“可变结构域”或“V区”或“V链”是指不同抗体之间序列可变的IgG链的片段。抗体的“可变区”指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区，单独或组合。重链的可变区可以称为“VH”。轻链的可变区可以称为“VL”。通常，重链和轻链两者的可变区包含三个高变区，也称为互补性决定区(CDR)，其位于相对保守的框架区(FR)内。CDR通常与框架区对齐，从而能够与特定表位结合。在通常情况下，从N末端到C末端，轻链和重链可变结构域两者均包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。氨基酸在各结构域中的分配一般根据Sequences of Proteins of Immunological Interest,Kabat等；NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.第5版；NIH Publ.No.91-3242(1991)(“Kabat 1”)；Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75(“Kabat 2”)；Kabat等，(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616(“Kabat 3”)；Chothia等，(1987)J Mol.Biol.196:901-917(“Chothia 1”)或Chothia等，(1989)Nature 342:878-883(“Chothia2”)的定义。
“CDR”指抗体VHβ-片层框架非框架区域内的三个高变区(H1、H2或H3)之一，或者抗体VLβ-片层框架非框架区内的三个高变区(L1、L2或L3)之一。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区域是本领域技术人员熟知的，且已经由例如Kabat定义为抗体可变结构域内最高变的区域(见上文Kabat 1-3)。CDR区序列在结构上也被Chothia定义为不是保守β-片层框架的一部分的那些残基，因此能够适应不同的构象(见上文Chothia 1-2)。用于定义抗体可变区内CDR序列的Kabat和Chothia方法都是本领域公认的。CDR区序列也由AbM、Contact和IMGT定义。已通过多种结构的比较确定标准抗体可变区内CDR的位置(Al-Lazikani等，1997,J.Mol.Biol.273:927-48；Morea等，2000,Methods 20:267-79)。由于高变区内的残基数量在不同抗体中有所不同，因而相对于标准位置的额外残基通常用标准可变区编号方案中的残基编号旁边的a、b、c等进行编号(Al Lazikani等，同上)。此类命名对于本领域技术人员而言是公知的。编号系统(包括，例如，Kabat编号和IMGT独特编号系统)之间的对应性是本领域技术人员熟知的，并且如下表2所示。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR由本领域技术人员公知的任何编号系统定义。
表2：CDR编号系统之间的氨基酸位置的对应性
“保守修饰的变体”或“保守取代”是指用具有类似特征(例如，电荷、侧链尺寸、疏水性/亲水性、骨架构象和刚性等)的其他氨基酸取代蛋白中的氨基酸，从而可以在不改变蛋白的生物活性的情况下频繁进行改变。本领域技术人员认识到，通常，多肽非必需区中的单个氨基酸取代不会实质上改变生物活性(参见，例如，Watson等，(1987)MolecularBiology of the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,p.224(第4版))。此外，结构或功能相似的氨基酸的取代不太可能破坏生物活性。示例性保守性取代如表3中所示。
表3：示例性保守性氨基酸取代
| 原始残基 | 保守性取代 |
| Ala(A) | Gly；Ser |
| Arg(R) | Lys；His |
| Asn(N) | Gln；His |
| Asp(D) | Glu；Asn |
| Cys(C) | Ser；Ala |
| Gln(Q) | Asn |
| Glu(E) | Asp；Gln |
| Gly(G) | Ala |
| His(H) | Asn；Gln |
| Ile(I) | Leu；Val |
| Leu(L) | Ile；Val |
| Lys(K) | Arg；His |
| Met(M) | Leu；Ile；Tyr |
| Phe(F) | Tyr；Met；Leu |
| Pro(P) | Ala |
| Ser(S) | Thr |
| Thr(T) | Ser |
| Trp(W) | Tyr；Phe |
| Tyr(Y) | Trp；Phe |
| Val(V) | Ile；Leu |
如本文所用，术语“表位”是在“抗原结合分子”，如抗体(Ab)与其相应的“抗原”(Ag)之间的分子相互作用的背景下定义的。通常，“表位”是指Ag上与Ab特异性结合的范围或区域，即与Ab物理接触的范围或区域。物理接触可通过Ab和Ag分子中原子的距离标准(例如，的距离截止)定义。表位可以是线形表位或构象表位。线形表位是由蛋白中连续的氨基酸序列形成的。构象表位是由蛋白序列中不连续的氨基酸组成的，但这些氨基酸在蛋白折叠成三维结构时结合在一起。当蛋白的三维结构处于改变的构象时，如在另一蛋白或配体的激活或结合之后，诱导的表位形成。
“分离的核酸”是指基因组、mRNA、cDNA或合成来源的DNA或RNA多核苷酸或其一些组合，其与自然界中发现的分离的多核苷酸的全部或部分多核苷酸未结合，或者与自然界中未连接的多核苷酸相连。“包含”特定核酸序列的分离的核酸分子除了特定序列以外还可以包含多达十个或甚至多达二十个或更多个其他蛋白或其部分或片段的编码序列，或者可以包含可操作地连接的调控序列(其控制所述核酸序列的编码区的表达)，和/或可以包含载体序列或非编码序列。
短语“控制序列”指在特定宿主生物体中表达可操作地连接的编码序列所必需的DNA序列。适于原核生物的控制序列，例如，包括启动子，任选的操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞使用启动子、聚腺苷酸化信号和增强子。
当核酸与另一条核酸序列形成功能关系时，其“可操作地连接”。例如，如果多肽作为参与多肽分泌的前蛋白表达，则用于前序列或分泌前导的DNA与用于多肽的DNA可操作地连接；如果启动子或增强子影响编码序列的转录，则其可操作地连接到编码序列；或者如果核糖体结合位点被定位以促进翻译，则其可操作地连接到编码序列。通常，“可操作地连接”指连接的DNA序列是连续的，在分泌型前导的情况下，是连续的并且处于阅读阶段。然而，增强子不一定是连续的。连接是通过在方便的限制位点连接完成的。如果不存在这样的位点，则根据常规实践使用合成寡核苷酸衔接子或接头。
如本文所用，表达“细胞”、“宿主细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可互换使用，所有这些名称都包括子代。
“治疗(treat)”或“疗法(treatment)”指向具有一种或多种疾病症状的受试者或患者，或疑似患有该药剂具有治疗活性的疾病的受试者或患者内部或外部施用药剂，例如含有本发明的任何抗体或其抗原结合片段的组合物。通常，所述药剂以有效缓解治疗受试者或人群中的一种或多种疾病症状的量施用，无论是否以任何临床上可测量的程度诱导一种或多种这些症状的消退，或者抑制、延迟或减缓所述症状的进展。有效缓解任何特定疾病症状的药剂的量可根据诸如患者的疾病状态、年龄和体重以及药物在受试者中引发期望应答的能力等因素而变化。可以通过医生或其他熟练的医疗保健提供者通常使用的任何临床测量来评估疾病症状是否已经缓解，以评估该症状的严重程度或进展状态。该术语还包括与病症相关的症状发展的推迟和/或这种病症症状的严重程度的降低。该术语还包括改善现有的不受控制或不想要的症状，预防另外的症状，以及改善或预防这些症状的潜在原因。因此，这些术语表示已向患有病症、疾病或症状或具有发展这种病症、疾病或症状的可能性的脊椎动物受试者授予了有益的结果。
Tau-pS413
Tau是由MAPT基因编码的蛋白，其位于人基因组的17号染色体(17q21)上。Tau蛋白是在中枢神经系统中大量表达的微管结合蛋白之一。已发现Tau蛋白是AD(最突出的神经退行性疾病之一)中形成NFT的成对螺旋细丝和直的细丝(straight filament)中的主要成分蛋白，并且其细胞内积累已在多种神经病理学条件中得到证实。由tau的这种细胞内积累引起的疾病统称为“tau蛋白病”(Tetsuaki Arai,“Shinkei Naika”(日本文档)，Vol.72，特刊(增刊6)，2010,pp.46-51)。Tau蛋白病包括神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病(AD)、皮质基底节变性(CBD)或皮质基底综合征(CBS)、进行性核上性麻痹、皮克氏病、嗜银颗粒性痴呆(嗜银颗粒病)、多系统tau蛋白病伴痴呆(MSTD)、与17号染色体关联的额颞叶痴呆及帕金森病(FTDP-17)、神经纤维缠结性痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结(DNTC)、伴有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病(WMT-GGI)、具有tau病理学的额颞叶变性(FTLD-tau)。Tau蛋白病还包括非神经退行性疾病，包括：感染性疾病，如Economo氏脑炎后遗症和亚急性硬化性全脑炎；以及创伤诱发的病状，如拳击手脑病(Tetsuaki Arai,“Shinkei Naika”(日本文档)，Vol.72，特刊(增刊6)，2010,pp.46-51)。
MAPT基因已被鉴定为由位于基因组上的13个外显子组成，可通过选择性剪接表达为多种不同的蛋白亚型(Tetsuaki Arai,“Shinkei Naika”(日本文档)，Vol.72，特刊(增刊6)，2010,pp.46-51)。Tau的结构包含含有0至2个重复的29个氨基酸序列(N)(取决于外显子2和外显子3(N0-N2)的选择性剪接)的N末端酸性结构域，富含脯氨酸的中间结构域以及含有3个(3R)或4个(4R)有助于微管结合的重复序列(R)的C末端微管结合结构域(由外显子9至12编码)(Alistair Burns等(编著)，Dementia，第3版，2005,CRC Press,pp.408-464；Tetsuaki Arai,“Shinkei Naika”(日本文档)，Vol.72，特刊(增刊6)，2010,pp.46-51)。因此，取决于29个氨基酸重复序列(N)及其包含的微管结合重复序列(R)的数量，人tau具有六个代表性亚型：3R0N(352个氨基酸)、3R1N(381个氨基酸)、3R2N(410个氨基酸)、4R0N(383个氨基酸)、4R1N(412个氨基酸)和4R2N(441个氨基酸)。为了明确地鉴定这些tau亚型的任何一个中氨基酸残基的位置，在本文中使用最长亚型(即，4R2N(在SEQ ID NO:1中定义))的氨基酸编号(1至441)作为参照。例如，“Ser413”指4R2N(在SEQ ID NO:1中定义)中在第413个氨基酸位置处的丝氨酸残基，其对应于4R1N(在SEQ ID NO:2中定义)中在第384个氨基酸位置处、4R0N(在SEQ ID NO:3中定义)中在第355个氨基酸位置处、3R2N(在SEQ ID NO:4中定义)中在第382个氨基酸位置处、3R1N(在SEQ ID NO:5中定义)中在第353个氨基酸位置处和3R0N(在SEQ ID NO:6中定义)中在324个氨基酸位置处的丝氨酸。
此外，在神经退行性疾病中的tau积累的特征是通过磷酸化被高度修饰。在表现出轻度认知障碍的患者中，观察到脑脊液中磷酸化tau水平与垂体萎缩程度之间的相关性，这表明磷酸化tau是患有tau蛋白病患者中神经退行性病变的高度可靠的生物标志物(WendyNoble等，Expert Opinion on Drug Discovery,2011,Vol.6,No.8,pp.797-810)。然而，tau中有大量位点可以磷酸化，而实际上没有关于磷酸化位点对哪些抗体有效治疗tau蛋白病的信息。
此外，当使用抗体作为治疗剂或预防剂的活性化合物时，有必要考虑在患者中施用的抗体的量，以避免副作用病最小化诸如免疫原性、制造能力和医疗成本等问题。这对于慢性病或遗传病的给药而言尤为重要。此外，尽管大脑是认知障碍(例如AD)的治疗靶器官，但由于血脑屏障的存在，通常认为通过静脉或皮下途径全身施用会导致抗体从血液向脑的迁移率较低。因此，与涉及其他器官的疾病的治疗相比，用于治疗认知障碍的抗体预计需要高剂量，这是一个重大问题。因此，在这些挑战的背景下，本发明人产生了高亲和力抗tau-pS413抗体，该抗体能够在不影响非病理性tau或必须以非常高的剂量施用的情况下实现充分的治疗效果，这是特别出乎意料和令人吃惊的。
高亲和力抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段
抗tau-pS413抗体此前的公开内容包括WO 2013/180238和WO 2018/254390，其全部公开内容通过引用并入本文。不同于此前的公开内容，本发明提供了更高亲和力抗tau-pS413抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段。这些高亲和力抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段显示相比于此前公开的抗tau-pS413抗体，对重组tau-pS413蛋白或肽、tau转基因小鼠脑、AD患者的脑匀浆和AD患者的CSF样品的结合效力增加(例如，增加至少10倍至40倍)。此类高亲和力抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段还能够有效防止通过接种AD脑匀浆诱导的hu-iPSC神经元中tau病理学的发展。
在本公开内容中，此前公开的抗tau-pS413抗体的优化(例如，更高亲和力)形式是通过亲和力成熟以改善效力或通过基于结构的建模以鉴定一个或多个氨基酸突变(例如，K54E或K54D)获得，所述突变降低pI(等电点)、改善亲和力并增加抗体分子的产生。在一些实施方式中，优化的(例如，较高亲和力)抗tau-pS413抗体可以通过亲和力突变获得。在某些实施方式中，优化的(例如，较高亲和力)抗tau-pS413抗体可以通过基于结构的建模以鉴定一个或多个氨基酸突变(例如，K54E或K54D)获得，所述突变降低pI、改善亲和力并增加抗体分子的产生。在其他实施方式中，优化的(例如，较高亲和力)抗tau-pS413抗体可以通过亲和力突变或通过基于结构的建模以鉴定一个或多个氨基酸突变(例如，K54E或K54D)获得，所述突变降低pI、改善亲和力并增加抗体分子的产生。在其他实施方式中，优化的(例如，较高亲和力)抗tau-pS413抗体的重链恒定区从IgG4-S228P同种型转换为IgG1-LALA以改善胶体稳定性和更低的粘度，同时保持降低的Fc效应功能。在进一步的实施方式中，将半衰期延长YTE突变整合至Fc区以增加优化的(例如，较高亲和力)抗tau-pS413抗体的半衰期。在另外其他实施方式中，优化的(例如，较高亲和力)抗tau-pS413抗体的重链恒定区从IgG4-S228P同种型转换为IgG1-LALA并且将半衰期延长YTE突变整合至Fc区。在一个优选的实施方式中，优化的(例如，较高亲和力)抗tau-pS413抗体(例如，V1-AFM-hIgG1-LALA-YTE、V2-AFM-hIgG1-LALA-YTE、V3-AFM-hIgG1-LALA-YTE、V4-AFM-hIgG1-LALA-YTE、V5-AFM-hIgG1-LALA-YTE、V6-AFM-hIgG1-LALA-YTE、V7-AFM-hIgG1-LALA-YTE或V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE)是通过以下获得：1)亲和力突变，2)基于结构的建模以鉴定一个或多个氨基酸突变(例如，K54E或K54D)，其降低pI、改善亲和力并增加抗体分子的产生，3)同种型转换为IgG1-LALA以改善胶体稳定性病降低粘度，同时保持降低的Fc效应功能，和4)将YTE突变整合至Fc区以延长半衰期。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:86的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:88的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:94的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:90的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:100的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQID NO:106的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。在一些实施方式中，CDR是根据Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是根据IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是根据Contact编号系统定义的。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含与SEQ IDNO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ ID NO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在另一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在本文公开的结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段的各种实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:59、60、61、62、63、64、65、66、67或68的氨基酸序列的重链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQID NO:60的氨基酸序列的重链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的重链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的重链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的重链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的重链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQID NO:68的氨基酸序列的重链恒定区。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:57或58的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:59、60、61、62、63、64、65、66、67或68的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57或58的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ IDNO:62的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ IDNO:65的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQID NO:68的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:57的氨基酸序列的轻链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:60的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ IDNO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:61的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:62的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ IDNO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:64的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:65的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在另一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:66的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在又一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:67的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在另外一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段还包含具有SEQ ID NO:68的氨基酸序列的重链恒定区，和具有SEQ ID NO:58的氨基酸序列的轻链恒定区。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的两条重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的两条重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的两条重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：由SEQ ID NO:71的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:72的氨基酸序列组成的两条重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：由SEQ ID NO:73的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:74的氨基酸序列组成的两条重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段由以下组成：由SEQ ID NO:75的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:76的氨基酸序列组成的两条重链。在某些实施方式中，在重链恒定区的C末端处存在赖氨酸残基。在其他实施方式中，在重链恒定区的C末端处不存在赖氨酸残基。
在本文所述的抗体或其抗原结合片段的各种实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有1×10-8M或更低、9×10-9M或更低、8×10-9M或更低、7×10-9M或更低、6×10-9M或更低、5×10-9M或更低、4×10-9M或更低、3×10-9M或更低或者2×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有1×10-8M或更低的平衡解离常数(KD)。在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有9×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有8×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在某些实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有7×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有6×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有5×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有4×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有3×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在另外其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段对于tau-pS413具有2×10-9M或更低的平衡解离常数(KD)。在一些实施方式中，KD是通过表面等离子体共振(SPR)测定测量的。在某些实施方式中，KD是通过表面等离子体共振(SPR)测定来测量的，其中抗体或其抗原结合片段被固定的。在其他实施方式中，KD是通过表面等离子体共振(SPR)测定来测量的，其中抗原被固定的。在一个实施方式中，KD是通过Biacore测量的。在另一个实施方式中，KD是通过KinExA测量的。在一个特定的实施方式中，KD是通过Biacore测量的，其中抗体或其抗原结合片段被固定的。
在某些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ IDNO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有1×10-8M或更低的KD。在一些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有9×10-9M或更低的KD。在其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有8×10-9M或更低的KD。在某些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有7×10- 9M或更低的KD。在一些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有6×10-9M或更低的KD。在其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有5×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有4×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有3×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有2×10-9M或更低的KD。在一个特定实施方式中，KD是通过Biacore测量的，其中抗体或其抗原结合片段被固定的。
在一些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有1×10-8M或更低的KD。在某些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有9×10-9M或更低的KD。在其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有8×10-9M或更低的KD。在一些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有7×10-9M或更低的KD。在某些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ IDNO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有6×10-9M或更低的KD。在其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有5×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有4×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有3×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；并且对于tau-pS413具有2×10-9M或更低的KD。在一个特定实施方式中，KD是通过Biacore测量的，其中抗体或其抗原结合片段被固定的。
在某些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ IDNO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有1×10-8M或更低的KD。在一些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有9×10-9M或更低的KD。在其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有8×10-9M或更低的KD。在某些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有7×10-9M或更低的KD。在一些实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有6×10-9M或更低的KD。在其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有5×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有4×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有3×10-9M或更低的KD。在另外其他实施方式中，结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段包含包含与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH和包含与SEQ ID NO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；并且对于tau-pS413具有2×10-9M或更低的KD。在一个特定实施方式中，KD是通过Biacore测量的，其中抗体或其抗原结合片段被固定的。
本公开内容还包括本文公开的抗tau-pS413抗体的功能性片段。功能性片段(例如，抗原结合片段，如tau-pS413结合片段)的非限制性实例包括单链Fv(scFv)(例如，包括单特异性、双特异性等)、Fab片段、F(ab’)片段、F(ab)2片段、F(ab’)2片段、二硫键连接的Fv(dsFv)、Fd片段、Fv片段、双体、三体、四体和微型抗体。特别地，本文提供的抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如，包含结合tau-pS413抗原的抗原结合位点的抗原结合结构域或分子(例如，抗tau-pS413抗体的一个或多个CDR)。此类抗体片段可以参见，例如，Harlow和Lane,Antibodies:A Laboratory Manual(1989)；Mol.Biology andBiotechnology:A Comprehensive Desk Reference(Myers编著，1995)；Huston等，1993,Cell Biophysics22:189-224；Pluckthun和Skerra,1989,Meth.Enzymol.178:497-515；以及Day,Advanced Immunochemistry(第2版，1990)；Hudson等，2003,Nature Med.9:129-34。
免疫球蛋白可根据其重链恒定结构域的氨基酸序列分为不同的类别。有至少五个主要类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且这些中的若干可以进一步分成亚类(同种型)，例如，IgG-1、IgG-2、IgG-3和IgG-4；IgA-1和IgA-2。本发明包括任何这些抗体类别或亚类的抗体和抗原结合片段。
在一个实施方式中，抗体或抗原结合片段包含重链恒定区，例如，人恒定区，如γ1、γ2、γ3或γ4人重链恒定区或其变体。在另一个实施方式中，抗体或抗原结合片段包含轻链恒定区，例如，人轻链恒定区，如λ或κ人轻链区或其变体。
Fc区的抗体工程化
本文公开的抗体还可以被工程化以包含Fc区内的修饰，通常改变抗体的一个或多个功能性质，例如血清半衰期、补体固定、Fc受体结合和/或效应功能(例如，抗原依赖性细胞毒性)。此外，本公开内容的抗体可以被化学修饰(例如，可以将一个或多个化学部分附接到抗体上)或者被修饰以改变其糖基化，再次改变抗体的一个或多个功能性质。下面将进一步详细描述这些实施方式中的每一个。在Fc区中残基的编号是Kabat的EU索引的编号。
本文公开的抗体也包括具有修饰(或阻断)的Fc区以提供改变的效应物功能的抗体。参见例如美国专利号5,624,821；WO2003/086310；WO2005/120571；WO2006/0057702。此类修饰可用于增强或抑制免疫系统的各种反应，其具有诊断和疗法中的可能有益作用。Fc区的改变包括氨基酸变化(取代、缺失和插入)、糖基化或去糖基化和添加多个Fc区。Fc的改变也可改变治疗抗体中抗体的半衰期，实现不太频繁的给药，并因此增加便利性并减少物质使用。参见Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116:731 734-35。
在一个实施方式中，人野生型IgG1的恒定结构域(CH1-铰链-CH2-CH3)被两个氨基酸取代L234A和L235A(有时称为“LALA”突变)修饰，其降低/消除效应功能。在另一个实施方式中，人野生型IgG1的恒定结构域(CH1-铰链-CH2-CH3)被三个氨基酸取代L234A、L235A和D265S修饰，其降低/消除效应功能。在又一个实施方式中，人野生型IgG1的恒定结构域(CH1-铰链-CH2-CH3)被三个氨基酸取代M252Y、S254T和T256E修饰，其增加抗体在血清中的半衰期。在另外一个实施方式中，人野生型IgG1的恒定结构域(CH1-铰链-CH2-CH3)被五个氨基酸取代L234A、L235A、M252Y、S254T和T256E修饰，其降低/消除效应功能并增加抗体在血清中的半衰期。在又一个实施方式中，人野生型IgG1的恒定结构域(CH1-铰链-CH2-CH3)被六个氨基酸取代L234A、L235A、D265S、M252Y、S254T和T256E修饰，其降低/消除效应功能并增加抗体在血清中的半衰期。在另一个实施方式中，人野生型IgG1的恒定结构域(CH1-铰链-CH2-CH3)被氨基酸取代N297A修饰，其消除糖基化位点和降低/消除效应功能。在另外一个实施方式中，人野生型IgG1的恒定结构域(CH1-铰链-CH2-CH3)被氨基酸取代N297Q修饰，其消除糖基化位点和降低/消除效应功能。
在一个实施方式中，抗体是在对应于重链恒定区的铰链区中的位置228(S228P；EU索引)的氨基酸位置处包含丝氨酸变为脯氨酸突变的IgG4同种型抗体。已报道此突变消除铰链区中重链间二硫键的异质性(Angal等，同上；位置241基于Kabat编号系统)。
在一个实施方式中，CH1的铰链区被修饰，以使得铰链区中半胱氨酸残基的数量增加或减少。在美国专利号5,677,425中进一步描述了该方法。在CH1的铰链区中半胱氨酸残基的数量改变，例如，以促进轻链和重链的组装或者增加或降低抗体的稳定性。
在另一个实施方式中，抗体被修饰以增加其生物半衰期。各种方法都是可能的。例如，可以引入下述氨基酸突变中的一个或多个：T252L、T254S、T256F，如在美国专利号6,277,375中描述的。或者，如在美国专利号5,869,046和6,121,022中描述的，为增加生物半衰期，可在CH1或CL区内改变抗体以含有取自IgG的Fc区的CH2结构域的两个环的补救受体结合表位。
在另外其他实施方式中，通过用不同的氨基酸残基替换至少一个氨基酸残基来改变Fc区，以改变抗体的一个或多个效应功能。例如，选自位置234、235、236、237、297、318、320和322的氨基酸残基的一个或多个氨基酸可以用不同的氨基酸残基替换，以使得抗体对效应配体具有改变的亲和力，但保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力被改变的效应配体例如可以是Fc受体或补体的C1成分。在美国专利号5,624,821和5,648,260中进一步描述了该方法。
在另一个实例中，选自位置329、331和332的氨基酸残基的一个或多个氨基酸可以用不同的氨基酸残基替换，以使得抗体改变了C1q结合和/或降低或消除补体依赖性细胞毒性(CDC)。在美国专利号6,194,551中进一步描述了该方法。
在另一个实例中，在氨基酸位置231和239内的一个或多个氨基酸残基被改变，从而改变抗体固定补体的能力。在PCT公开号WO 94/29351中进一步描述了该方法。
在又另一个实例中，Fc区被修饰以增加或减少抗体介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的能力和/或通过修饰以下位置的一个或多个氨基酸来增加或减少抗体对Fcγ受体的亲和力：238、239、243、248、249、252、254、255、256、258、264、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、298、301、303、305、307、309、312、315、320、322、324、326、327、329、330、331、333、334、335、337、338、340、360、373、376、378、382、388、389、398、414、416、419、430、434、435、437、438或439。在PCT公开WO 00/42072中进一步描述了该方法。此外，已绘制了FcγR1、FcγRII、FcβRIII和FcRn在人IgG1上的结合位点，并描述了具有改进结合的变体(参见Shields等，(2001)J.Biol.Chem.276:6591-6604)。在位置256、290、298、333、334和339处的特异性突变可提高与FcγRIII的结合。此外，以下组合突变显示改善的FcγRIII结合：T256A/S298A、S298A/E333A、S298A/K224A和S298A/E333A/K334A。
在一个实施方式中，Fc区被修饰以降低抗体介导效应功能的能力和/或通过修饰位置243和264处的氨基酸残基来增加抗炎性质。在一个实施方式中，通过将位置243和264处的氨基酸残基变为丙氨酸来修饰抗体的Fc区。在一个实施方式中，Fc区被修饰以通过修饰位置243、264、267和328处的氨基酸残基来降低抗体介导效应功能的能力和/或增加抗炎性质。
在另外一个实施方式中，抗体包含特定的糖基化模式。例如，可以制备无糖基化抗体(即，缺乏糖基化的抗体)。可以改变抗体的糖基化模式以例如增加抗体对抗原的亲和力或亲合力。此类修饰可通过例如改变抗体序列内的糖基化位点中的一个或多个进行。例如，可以作出一个或多个氨基酸取代，以导致去除可变区框架糖基化位点中的一个或多个，从而消除该位点处的糖基化。此类无糖基化可以增加抗体对抗原的亲和力或亲合力。参见，例如美国专利号5,714,350和6,350,861。
还可以制备其中糖基化模式包括低岩藻糖基化或非岩藻糖化聚糖的抗体，如低岩藻糖基化抗体或非岩藻糖基化抗体在聚糖上具有减少量的岩藻糖残基。抗体还可以包括具有增加量的二等分GlcNAc结构的聚糖。这种改变的糖基化模式已被证明可以增加抗体的ADCC能力。此类修饰可以通过，例如，在宿主细胞中表达抗体实现，其中糖基化途径被基因工程化以产生具有特定糖基化模式的糖蛋白。已在本领域中描述了这些细胞，并且可以用作宿主细胞，其中表达本发明的重组抗体，从而产生具有改变的糖基化的抗体。例如，细胞系Ms704、Ms705和Ms709缺乏岩藻糖基转移酶基因FUT8(α(1,6)-岩藻糖基转移酶)，从而使得Ms704、Ms705和Ms709细胞系中表达的抗体在其碳水化合物上缺乏岩藻糖。Ms704、Ms705和Ms709 FUT8-/-细胞系是通过使用两种替代载体靶向破坏CHO/DG44细胞中的FUT8基因而产生的(参见美国专利公开号20040110704和Yamane-Ohnuki等，(2004)Biotechnol Bioeng87:614-22)。作为另一个实例，EP 1176195描述了一种具有功能性破坏的FUT8基因的细胞系，该基因编码岩藻糖基转移酶，使得在这种细胞系中表达的抗体通过减少或消除α-1,6键相关酶而表现出低岩藻糖基化。EP 1,176,195还描述了对于将岩藻糖添加到结合抗体Fc区的N-乙酰基葡糖胺的具有低酶活性或不具有酶活性的细胞系，例如大鼠骨髓瘤细胞系YB2/0(ATCC CRL 1662)。PCT公开WO 03/035835描述了一种变体CHO细胞系Lec13细胞，其将岩藻糖附着到Asn(297)连接的碳水化合物上的能力降低，也导致宿主细胞中表达的抗体的岩藻糖基化降低(亦参见Shields等，(2002)J.Biol.Chem.277:26733-26740)。如PCT公开WO 06/089231中所述，具有修饰的糖基化谱的抗体也可以在鸡卵中产生。或者，具有修饰的糖基化谱的抗体可以在植物细胞中产生，如浮萍属(美国专利7,632,983)。在美国专利6,998,267和7,388,081中公开了在植物系统中产生抗体的方法。PCT公开WO 99/54342描述了工程化以表达糖蛋白修饰糖基转移酶的细胞系(例如，β(1,4)-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III(GnTIII))，以使得在工程细胞系中表达的抗体表现出增加的二等分GlcNac结构，这导致抗体的ADCC活性增加(亦参见Umana等，(1999)Nat.Biotech.17:176-180)。
或者，抗体的岩藻糖残基可以使用岩藻糖苷酶切割；例如，岩藻糖苷酶α-L-岩藻糖苷酶从抗体中去除岩藻糖基残基(参见，Tarentino等，(1975)Biochem.14:5516-23)。
本文公开的抗体还包括在低等真核生物宿主细胞(特别是真菌宿主细胞，如酵母和丝状真菌，其已被基因工程化以产生具有哺乳动物或人样糖基化模式的糖蛋白)中产生的抗体(参见，例如，Choi等，(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100:5022-5027；Hamilton等，(2003)Science 301:1244-1246；Hamilton等，(2006)Science 313:1441-1443)。与目前使用的哺乳动物细胞系相比，这些遗传修饰的宿主细胞的一个特别的优势是能够控制细胞中产生的糖蛋白的糖基化分布，以使得可以产生其中特定N-聚糖结构占主导地位的糖蛋白组合物(参见，例如，美国专利号7,029,872和美国专利号7,449,308)。这些基因修饰的宿主细胞已被用于产生主要具有特定N-聚糖结构的抗体(参见，例如，Li等，(2006)Nat.Biotechnol.24:210-215)。
抗体缀合物
本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段还可以缀合至一种或多种药剂(例如，肽或化学部分)。化学部分尤其可以是聚合物、放射性核素或者治疗剂或预防剂。在特定实施方式中，化学部分是增加受试者体内抗体分子半衰期的聚合物。适宜的聚合物包括但不限于亲水性聚合物，其包括但不限于聚乙二醇(PEG)(例如，分子量为2kDa、5kDa、10kDa、12kDa、20kDa、30kDa或40kDa的PEG)、葡聚糖和单甲氧基聚乙二醇(mPEG)。Lee等，(1999)(Bioconj.Chem.10:973-981)公开了PEG缀合的单链抗体。Wen等，(2001)(Bioconj.Chem.12:545-553)公开了具有附接至放射性金属螯合剂(二乙烯三胺五乙酸(DTPA))的PEG的缀合抗体。
本文公开的抗体和抗体片段可以聚乙二醇化，例如以增加其生物(例如，血清)半衰期。为了聚乙二醇化抗体，抗体或其片段通常在一个或多个PEG基团变为与抗体或抗体片段附接的条件下与聚乙二醇(PEG)的反应形式(例如PEG的反应酯或醛衍生物)反应。在特定实施方式中，聚乙二醇化通过与反应性PEG分子(或类似的反应性水溶性聚合物)的酰化反应或烷基化反应进行。如本文所用，术语“聚乙二醇”旨在涵盖用于衍生其他蛋白的任何形式的PEG，如单(C1-C10)烷氧基或芳氧基聚乙二醇或聚乙二醇马来酰亚胺。在某些实施方式中，待聚乙二醇化的抗体是非糖基化抗体。聚乙二醇化蛋白的方法是本领域公知的，并且可以应用于本发明的抗体。参见，例如，EP 0 154 316和EP 0 401 384。
本文公开的抗体和抗体片段还可以缀合至可检测物质，包括但不限于各种酶，如但不限于辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；辅基，例如但不限于链霉亲合素/生物素或亲合素/生物素；荧光材料，例如但不限于伞形酮、荧光素、荧光素异硫氰酸酯、罗丹明、二氯三嗪胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料，例如但不限于鲁米诺；生物发光材料，例如但不限于荧光素酶、荧光素或水母发光蛋白；化学发光材料，例如但不限于基于吖啶鎓的化合物或HALOTAG；放射性材料，例如但不限于碘(131I、125I、123I和121I)、碳(14C)、硫(35S)、氚(3H)、铟(115In、113In、112In和111In)、锝(99Tc)、铊(201Ti)、镓(68Ga和67Ga)、钯(103Pd)、钼(99Mo)、氙(133Xe)、氟(18F)、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn或117Sn；使用各种正电子发射断层图的正电子发射金属；以及非放射性顺磁性金属离子。
在其他实施方式中，抗体或其抗原结合片段可以重组融合或化学缀合(共价或非共价缀合)至外源蛋白或多肽(或其片段，例如，结合约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100个氨基酸的多肽)以产生融合蛋白。特别地，本文提供了融合蛋白，其包含本文提供的抗体的抗原结合片段(例如，Fab片段、Fc片段、Fv片段、F(ab)2片段、VH结构域、VH CDR、VL结构域或VL CDR)和外源蛋白、多肽或肽。在一个实施方式中，抗体融合的异源蛋白、多肽或肽可用于将抗体靶向特定细胞类型，如神经元细胞。例如，结合由特定神经元细胞类型表达的细胞表面受体的抗体可以与本文提供的修饰抗体融合或缀合。
可以采用本领域公知的用于将抗体分子缀合至各种部分的任何方法，包括Hunter等，(1962)Nature 144:945；David等，(1974)Biochemistry 13:1014；Pain等，(1981)J.Immunol.Meth.40:219；和Nygren,J.,(1982)Histochem.and Cytochem.30:407描述的那些方法。使用高亲和力抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的方法
本公开内容还包括使用本文所述的高亲和力抗tau-pS413抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的方法。这些抗体可用于治疗、诊断或监测tau蛋白病的进展，或者降低患有tau蛋白病的受试者的脑中tau-pS413的量。
在一个方面中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的本文所述的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段。
在另外一个方面中，提供了一种降低患有tau蛋白病的受试者的脑中tau-pS413的量的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段。
在另外其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段在受试者中治疗tau蛋白病的用途。
在另外其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段降低患有tau蛋白病的受试者的脑中tau-pS413的量的用途。
在另外其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段用于在受试者中治疗tau蛋白病的用途。
在另外其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段用于制备在受试者中治疗tau蛋白的药物的用途。
在另外进一步的实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段，其用于在受试者中治疗tau蛋白病的方法中。
在又一个实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段，其用于降低患有tau蛋白病的受试者的脑中tau-pS413的量的方法中。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:88的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:84的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VL-CDR3。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:94的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:90的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另外一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:100的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQID NO:96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ IDNO:106的氨基酸序列的VH-CDR3；以及包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的VL-CDR3。
在另一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
在又一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：具有SEQ IDNO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
在另外一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ IDNO:71的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的重链。
在另外一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ IDNO:73的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的重链。
在另外一个实施方式中，提供了一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，包括向受试者施用有效量的抗体或其抗原结合片段，其中抗体或其抗原结合片段包含：包含SEQ IDNO:75的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的重链。
在一些实施方式中，所述方法还包括向受试者施用其他药剂。
在特定实施方式中，其他药剂是有效治疗与本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段用于治疗相同或不同病症的药剂。在一些实施方式中，其他药剂是有效减轻本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的一种或多种副作用的药剂。示例性其他药剂包括但不限于：胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明(rovastigmine)和他克林)、NMDA受体拮抗剂(如美金刚)、淀粉样β肽聚集抑制剂、抗氧化剂、γ分泌酶调节剂、神经生长因子(NGF)模拟物或NGF基因疗法、PPARy激动剂、HMS-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、安帕金、钙通道阻断剂、GABA受体拮抗剂、糖原合成酶激酶抑制剂、静脉内免疫球蛋白、毒蕈碱受体激动剂、烟碱受体调节剂、用于免疫的主动或被动淀粉样β肽、磷酸二酯酶抑制剂、血清素受体拮抗剂、抗淀粉样β肽抗体、生长激素、神经营养因子、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-4/5、成纤维细胞生长因子(FGF)-2和其他FGF、神经营养素(NT)-3、促红细胞生成素(EPO)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-α、TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)、白介素-1受体拮抗剂(IL-lra)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质源性神经营养因子(GDNF)、神经秩蛋白、血小板源性生长因子(PDGF)、调蛋白、神经调节蛋白、神经鞘胚素(artemin)、persephin、白介素、神经胶质细胞系源性神经营养因子(GFR)、粒细胞集落刺激因子(CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF、纺锤蛋白、心肌营养素-1、hedgehogs、白血病抑制因子(LIF)、中期因子(midkine)、多效生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、纺锤蛋白、皂素、信号素、干细胞因子(SCF)，或不同抗tau抗体。
上述这种联合疗法包括联合施用(其中两种或多种药剂包含在相同或单独的制剂中)和单独施用，在这种情况下，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的施用可以在施用其他药剂和/或佐剂之前、同时和/或之后进行。本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段还可以用于与其他介入疗法联用，例如但不限于放射疗法、行为疗法或本领域公知且适用于待治疗或预防的神经病症的其他疗法，例如，使用包括基因疗法、基因修饰的细胞疗法、细胞疗法和组织工程化的生物技术以重建或建立正常脑功能的再生医学方法。
抗tau-pS413抗体或其片段还可以用于tau-pS413的诊断测定，例如，检测其在特定神经元细胞、脑组织、CSF或间质液(ISF)中的存在。这种诊断方法可用于各种疾病诊断或监测疾病进展。
例如，特定实施方式包括结合本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的使用的ELISA测定。
示例性方法包括下述步骤：
(a)用第一抗体或其抗原结合片段包被基板(例如，微量滴定板孔的表面，例如，塑料板)；
(b)将待检测tau-pS413的存在的样品施加至基板；
(c)洗板，使得去除样品中未结合的材料；
(d)施加可检测标记的二抗(例如，酶联抗体)；
(e)洗涤基板，以使得去除未结合的标记的二抗；
(f)如果标记的二抗是酶连接的，则施加由酶转化为荧光信号的化学物质；和
(g)检测标记的二抗的存在。
本文描述的抗tau-pS413抗体可以是上文示例性方法中的一抗或二抗或者一抗和二抗两者。在一个实施方式中，本文描述的抗tau-pS413抗体是一抗，则二抗是对tau或磷酸化tau具有特异性的不同抗体。在另一个实施方式中，本文所述的抗tau-pS413抗体是二抗，则一抗是对tau或磷酸化tau具有特异性的不同抗体。
在一个其他实施方式中，标记的抗tau-pS413抗体是用过氧化物标记，其与ABTS(例如，2,2’-叠氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸))或3,3’,5,5’-四甲基联苯胺反应以产生可检测的颜色变化。或者，标记的抗tau-pS413抗体是使用可检测的放射性同位素(例如，3H)标记的，其可以在闪烁体存在下由闪烁计数器检测。
本文所述的抗tau-pS413抗体可以用于Western印迹或免疫蛋白印迹程序。
示例性方法包括下述步骤：
(1)使待检测tau-pS413或其片段的存在的膜或其他固体基板与本文所述的抗tau-pS413抗体或片段接触；
(2)将膜洗涤一次或多次以去除未结合的抗tau-pS413抗体或片段及其他未结合的物质；和
(3)检测结合的抗tau-pS413抗体或片段。
这种膜可以采取硝酸纤维素或乙烯基(例如，聚偏氟乙烯(PVDF))膜的形式，在非变性PAGE(聚丙烯酰胺凝胶电泳)凝胶或SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE))凝胶中测试tau-pS413存在的蛋白已经转移到该膜上(例如，在凝胶中电泳分离之后)。在膜与抗tau-pS413抗体或片段接触之前，膜任选地被封闭，例如，用脱脂奶粉或类似物，以封闭膜上的非特异性蛋白结合位点。
结合的抗体或片段的检测可以通过将抗体或片段与可检测标记的二抗(抗免疫球蛋白抗体)结合，然后检测二抗的存在。
本文公开的抗tau-pS413抗体及其抗原结合片段还可以用于免疫组织化学。此类方法形成本公开内容的一部分并且包括，例如，(1)将待检测tau-pS413存在的细胞或组织与本文所述的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段接触；和(2)检测细胞上或细胞内或者组织内的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段。如果抗tau-pS413抗体或片段本身被可检测地标记，则可以直接检测。或者，抗tau-pS413抗体或片段可与检测到的可检测标记的二抗结合。
本文公开的抗tau-pS413抗体及其抗原结合片段还可以用于体内成像。这样的方法可以包括将放射性标记的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段注射到患者体内，所述患者为待测试与tau-pS413存在相关的tau蛋白病的存在的患者，随后对患者的身体进行核成像，以检测标记的抗tau-pS413抗体或片段的存在，例如，在包含高浓度的抗tau-pS413抗体或片段的基因座，所述抗tau-pS413抗体或片段结合脑中的tau-pS413。
成像技术包括SPECT成像(单光子发射计算机断层扫描)或PET成像(正电子发射断层扫描)。标记包括，例如，碘-123(123I)和锝-99m(99mTc)，例如，结合SPECT成像或11C、13N、15O或18F一起，例如，结合PET成像或铟-111一起(参见例如，Gordon等，(2005)InternationalRev.Neurobiol.67:385-440)。
因此，在其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段在受试者中诊断tau蛋白病的用途。
在另外其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段在受试者中监测tau蛋白病进展的用途。
在另外其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段用于在受试者中诊断tau蛋白病的用途。
在另外其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段在受试者中用于在受试者中监测tau蛋白病进展的用途。
在另外其他实施方式中，提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段，其用于在受试者中诊断tau蛋白病的方法的用途。
在另外其他实施方式中，提供了提供了本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段，其用于在受试者中监测tau蛋白病进展的方法中。
在一些实施方式中，在受试者中诊断tau蛋白病的方法包括向受试者施用有效量的本文所述的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段；和对受试者的脑成像。
在其他实施方式中，在受试者中诊断tau蛋白病的方法包括获得来自受试者的CSF或ISF样品；使用本文所述的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段进行免疫诊断测定(例如，ELISA)；和确定受试者是否患有tau蛋白病。
在某些实施方式中，在受试者中监测tau蛋白病进展的方法包括向受试者施用有效量的本文所述的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段；和对受试者的脑成像。
在其他实施方式中，在受试者中监测tau蛋白病进展的方法包括获得来自受试者的CSF或ISF样品；使用本文所述的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段进行免疫诊断测定(例如，ELISA)；和确定受试者的tau蛋白病进展。
在本文所述的各种方法和用途的一些实施方式中，Tau蛋白病是一种神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏病(AD)、皮质基底节变性(CBD)或皮质基底综合征(CBS)、进行性核上性麻痹、皮克氏病、嗜银颗粒性痴呆(嗜银颗粒病)、伴有早老性痴呆的多系统tau蛋白病(MSTD)、与17号染色体关联的额颞叶痴呆及帕金森病(FTDP-17)、神经纤维缠结性痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结(DNTC)、伴有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病(WMT-GGI)或具有tau病理学的额颞叶变性(FTLD-tau)。在一个实施方式中，Tau蛋白病是AD。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是CBD。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是进行性核上性麻痹。在另外一个实施方式中，Tau蛋白病是皮克氏病。在一个实施方式中，Tau蛋白病是嗜银颗粒性痴呆。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是MSTD。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是FTDP-17。在另外一个实施方式中，Tau蛋白病是神经纤维缠结性痴呆。在一个实施方式中，Tau蛋白病是DNTC。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是WMT-GGI。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是FTLD-tau。
在本文所述的各种方法和用途的其他实施方式中，Tau蛋白病是非神经退行性疾病，包括但不限于感染性疾病，如Economo氏脑炎后遗症和亚急性硬化性全脑炎，以及创伤诱导的病状，如拳击手脑病。在一个实施方式中，Tau蛋白病是Economo氏脑炎后遗症。在另一个实施方式中，Tau蛋白病是亚急性硬化性全脑炎。在又一个实施方式中，Tau蛋白病是拳击手脑病。
制备抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的核酸、表达载体、细胞和方法
本文还提供了包含编码本文公开的此类高亲和力抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的多核苷酸序列的分离的核酸和载体，包含此类分离的核酸或载体的细胞(例如，宿主细胞)，以及制备此类高亲和力抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的方法。
在一个方面中，提供了一种编码本文公开的各种多肽的分离的核酸。
在某些实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的VH(例如，SEQ ID NO:44、48、52、56或24)。在一些实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的VL(例如，SEQ ID NO:32、36、40、28或20)。在其他实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的VH(例如，SEQ ID NO:44、48、52、56或24)和VL(例如，SEQ ID NO:32、36、40、28或20)。
在某些实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的重链(例如，SEQ ID NO:72、74或76)。在一些实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的轻链(例如，SEQ ID NO:71、73或75)。在其他实施方式中，分离的核酸编码本文公开的各种抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的重链(例如，SEQ ID NO:72、74或76)和轻链(例如，SEQ ID NO:71、73或75)。
在一个实施方式中，分离的核酸编码VH结构域，其包含在表5中公开的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3。
在另一个实施方式中，分离的核酸编码VL结构域，其包含在表6中公开的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在又一个实施方式中，分离的核酸编码VH结构域，其包含在表5中公开的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3，和VL结构域，其包含在表6中公开的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
在一个特定实施方式中，分离的核酸包含SEQ ID NO:107中所示的核苷酸序列。在另一个特定实施方式中，分离的核酸包含SEQ ID NO:108中所示的核苷酸序列。
在另外一个实施方式中，核酸还编码信号序列。
在另一个方面中，提供了一种表达载体，其包含本文公开的各种分离的核酸的一种或多种，其中一种或多种核酸可操作地连接至控制序列，当用表达载体转染宿主细胞时，所述控制序列可被宿主细胞识别。
在又一个方面中，提供了宿主细胞，其包含本文公开的各种分离的核酸或各种表达载体的一种或多种。在一些实施方式中，宿主细胞包含本文公开的各种分离的核酸的一种或多种。在其他实施方式中，宿主细胞包含本文公开的各种表达载体的一种或多种。
在又一个方面中，提供了制备本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的方法，其包括：在其中表达抗体或其抗原结合片段的条件下，在培养基中培养包含编码所述抗体或其抗原结合片段的表达载体的宿主细胞。
还提供了制备本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AFM、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的方法，包括：在其中表达抗体或其抗原结合片段的条件下表达包含本文公开的一种或多种分离的核酸的表达载体。
还提供了制备本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AF进一步、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的方法，包括：在其中表达抗体或其抗原结合片段的条件下表达本文公开的一种或多种分离的核酸。
在制备本文公开的抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AF进一步、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段的各种方法的某些实施方式中，所述方法还包括从宿主细胞或培养基，或者体外表达系统中分离抗体或其抗原结合片段。
可作为宿主用于表达本文公开的抗体或片段的哺乳动物细胞系是本领域公知的，并且包括可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的很多永生化细胞系。这些尤其包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NSO、SP2细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)、A549细胞、3T3细胞、HEK-293细胞和多种其他细胞系。可以使用的其他细胞系是昆虫细胞系，如Sf9细胞、两栖动物细胞、细菌细胞、植物细胞和真菌细胞。可以向这些细胞系的基因组中引入各种修饰(例如，谷氨酰胺合成酶敲除、营养缺陷型突变等)，以实现宿主细胞的所需性质和/或表达的抗体或其抗原结合片段的所需性质。
当将编码重链或其抗原结合片段和/或轻链或其抗原结合片段的重组表达载体引入宿主细胞内时，通过将宿主细胞培养足以允许在宿主细胞中表达抗体或其抗原结合片段的时间，或者更优选地，将抗体或其抗原结合片段分泌至其中宿主细胞生长的培养基内，以产生所述抗体或其抗原结合片段。
可以使用标准蛋白纯化方法从培养基中回收抗体。
在通常情况下，在特定细胞系或转基因动物中产生的糖蛋白将具有糖基化模式，这是细胞系或转基因动物中产生的糖蛋白的特征。因此，抗体的特定糖基化模式将取决于用于产生抗体的特定细胞系或转基因动物。然而，由本文提供的核酸分子编码的或包含本文提供的氨基酸序列的所有抗体均包含本发明，与抗体可能具有的糖基化模式无关。类似地，在特定实施方式中，具有仅包含非岩藻糖基化N-聚糖的糖基化模式的抗体可能是有利的，因为这些抗体在体外和体内通常表现出比其岩藻糖基化对应物更有效的效力(参见，例如，Shinkawa等，J.Biol.Chem.278:3466-3473(2003)；美国专利号6,946,292和7,214,775)。这些具有非岩藻糖基化N-聚糖的抗体不太可能具有免疫原性，因为其碳水化合物结构是存在于人血清IgG中的群体的正常组成部分。
药物组合物和施用
在另一个方面中，提供了一种组合物，其包含本文所述的抗tau-pS413抗体(例如，V1-AFM、V2-AFM、V3-AF进一步、V4-AFM、V5-AFM、V6-AFM、V7-AFM或V8-AFM的各种同种型)或其抗原结合片段和药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，所述组合物还包含其他药剂。
在特定实施方式中，其他药剂是有效治疗与本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段用于治疗相同或不同病症的药剂。在一些实施方式中，其他药剂是有效减轻本文公开的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的一种或多种副作用的药剂。示例性其他药剂包括但不限于：胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明(rovastigmine)和他克林)、NMDA受体拮抗剂(如美金刚)、淀粉样β肽聚集抑制剂、抗氧化剂、γ分泌酶调节剂、神经生长因子(NGF)模拟物或NGF基因疗法、PPARy激动剂、HMS-CoA还原酶抑制剂(他汀类)、安帕金、钙通道阻断剂、GABA受体拮抗剂、糖原合成酶激酶抑制剂、静脉内免疫球蛋白、毒蕈碱受体激动剂、烟碱受体调节剂、用于免疫的主动或被动淀粉样β肽、磷酸二酯酶抑制剂、血清素受体拮抗剂、抗淀粉样β肽抗体、生长激素、神经营养因子、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-4/5、成纤维细胞生长因子(FGF)-2和其他FGF、神经营养素(NT)-3、促红细胞生成素(EPO)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-α、TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)、白介素-1受体拮抗剂(IL-lra)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质源性神经营养因子(GDNF)、神经秩蛋白、血小板源性生长因子(PDGF)、调蛋白、神经调节蛋白、神经鞘胚素(artemin)、persephin、白介素、神经胶质细胞系源性神经营养因子(GFR)、粒细胞集落刺激因子(CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF、纺锤蛋白、心肌营养素-1、hedgehogs、白血病抑制因子(LIF)、中期因子(midkine)、多效生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、纺锤蛋白、皂素、信号素、干细胞因子(SCF)或不同抗tau抗体。
为了制备本文所述的抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段的药物或无菌组合物，将抗体或其抗体结合片段与药学上可接受的载体或赋形剂混合。参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences and U.S.Pharmacopeia:National Formulary,MackPublishing Company,Easton,PA(1984)。
治疗剂和诊断剂的制剂可通过与例如，冻干粉、浆料、水溶液或混悬液形式的可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备(参见，例如，Hardman等，(2001)Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw-Hill,New York,NY；Gennaro(2000)Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott,Williams和Wilkins,New York,NY；Avis等(编著)，(1993)Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,Marcel Dekker,NY；Lieberman等(编著)(1990)PharmaceuticalDosage Forms:Tablets,Marcel Dekker,NY；Lieberman等(编著)(1990)PharmaceuticalDosage Forms:Disperse Systems,Marcel Dekker,NY；Weiner和Kotkoskie(2000)Excipient Toxicity and Safety,Marcel Dekker,Inc.,New York,NY)。
单独或与另一种药剂组合施用的抗体组合物的毒性和治疗效果可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来测定，例如，用于测定LD50(对50％人群致死的剂量)和ED50(在50％人群中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数(LD50/ED50)。在特定方面中，显示出高治疗指数的抗体是理想的。从这些细胞培养测定和动物实验中获得的数据可用于配制用于人体的一系列剂量。此类化合物的剂量优选在循环浓度范围内，包括毒性很小或没有毒性的ED50。剂量可在该范围内变化，这取决于所用的剂型和施用途径。
在一个其他实施方式中，根据Physicians’Desk Reference 2003(ThomsonHealthcare；第57版(2002年11月1日))向受试者施用包含本文公开的抗体或抗原片段的组合物。
施用模式可以改变。适宜的施用途径包括口服、直肠、经粘膜、肠外、肌内、皮下、皮内、髓内、鞘内、直接脑室内、静脉内、腹腔内、鼻内、眼内、吸入、吹入、局部、皮肤、经皮或动脉内。
在特定实施方式中，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段可以通过有创途径如通过注射施用(参见上文)。在本发明的其他实施方式中，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段或其药物组合物经静脉内、皮下、鞘内、肌内或脑内施用。在一个特定的实施方式中，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段或其药物组合物经静脉内施用。在另一个特定实施方式中，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段或其药物组合物皮下施用。在又一个特定实施方式中，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段或其药物组合物鞘内施用。在又一个特定实施方式中，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段或其药物组合物肌内施用。在又一个特定实施方式中，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段或其药物组合物脑内施用。
可以使用本领域公知的医疗器械施用组合物。例如，本发明的药物组合物可以通过皮下注射针头注射施用，皮下注射针头包括例如预充式注射器或自动注射器。
本文公开的药物组合物还可以通过输注施用。
施用方案取决于几个因素，包括治疗性抗体的血清或组织转化率、穿过血脑屏障的治疗性抗体比例、症状水平、治疗性抗体免疫原性以及生物基质中靶细胞的可及性。优选地，施用方案递送足够的治疗性抗体，以改善目标疾病状态，同时最小化不需要的副作用。因此，所递送的生物制剂的量部分取决于特定的治疗抗体和所治疗病况的严重程度。可以使用选择适当剂量的治疗抗体的指南(参见，例如，Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,Bios Scientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK；Kresina(编著)(1991)MonoclonalAntibodies,Cytokines and Arthritis,Marcel Dekker,New York,NY；Bach(编著)(1993)Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases,MarcelDekker,New York,NY；Baert等，(2003)New Engl.J.Med.348:601-608；Milgrom等，(1999)New Engl.J.Med.341:1966-1973；Slamon等，(2001)New Engl.J.Med.344:783-792；Beniaminovitz等，(2000)New Engl.J.Med.342:613-619；Ghosh等，(2003)NewEngl.J.Med.348:24-32；Lipsky等，(2000)New Engl.J.Med.343:1594-1602)。
临床医生例如使用本领域已知或怀疑的影响治疗的参数或因素来确定适当剂量。通常，剂量以略低于最佳剂量的量开始，然后以小增量增加，直到相对于任何负面副作用达到所需或最佳效果。一般来说，所使用的生物制剂最好来源于与治疗目标动物相同的物种，从而使对试剂的任何免疫反应最小化。在人受试者的情况下，例如，嵌合的、人源化的和全人抗体可能是理想的。
如此前所述，抗tau-pS413抗体或其抗原结合片段可以与一种或多种其他药剂共同施用。抗体可以与药剂连接(如免疫复合物)或这可以与药剂分别施用(固定剂量)。在后一种情况下(单独施用)，抗体可以在药剂之前、之后或与药剂同时施用，或者可以与其他已知疗法共同施用。
试剂盒
本文还提供了试剂盒，其包含本文提供的抗体(例如，抗tau-pS413抗体)或其组合物(例如，药物组合物)，所述试剂盒包装在适当的包装材料中。试剂盒任选地包含标签或包装说明书，其包括组分的描述或其中组分的体外、体内或离体的使用说明。
术语“包装材料”指容纳试剂盒组分的物理结构。包装材料可以保持组分无菌，并且可以由通常用于此类目的的材料制成(例如，纸、瓦楞纤维、玻璃、塑料、箔、安瓿、小瓶、管等)。
本文提供的试剂盒可以包括标签或插页。标签或插页包括“印刷品”，例如，纸或纸板，单独或粘贴在组分、试剂盒或包装材料(例如，盒)上，例如，含有试剂盒组分的安瓿、管或小瓶。标签或插页可以另外包括计算机可读介质，如磁盘(例如，硬盘、卡、存储盘)、光盘(如CD或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁带)或电存储介质(如RAM和ROM)或这些介质的混合体(如磁/光存储介质、闪存介质或存储类型卡)。标签或插页可以包括标识制造商信息、批号、制造商地点和日期的信息。
本文提供的试剂盒可以另外包括其他组分。套件的每个组分都可以封装在一个单独的容器中，所有不同的容器都可以放在一个包装内。试剂盒还可以设计用于冷藏。试剂盒可进一步设计成包含本文提供的抗体，或包含编码本文提供抗体的核酸的细胞。试剂盒中的细胞可以保持在适当的储存条件下，直到准备好使用。
一般方法
分子生物学中的标准方法描述在Sambrook,Fritsch和Maniatis(1982&1989第2版，2001第3版)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Sambrook和Russell(2001)MolecularCloning，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA)中。标准方法亦出现在Ausbel等，(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1-4,John Wiley andSons,Inc.New York,NY中，其描述细菌细胞和DNA诱变中的克隆(Vol.1)、哺乳动物细胞和酵母菌中的克隆(Vol.2)、糖缀合物和蛋白表达(Vol.3)以及生物信息学(Vol.4)。
描述用于蛋白纯化的方法，其中包括免疫沉淀法、层析法、电泳、离心和结晶(Coligan等，(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.1,John Wiley andSons,Inc.,New York)。描述化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生、蛋白的糖基化(参见，例如，Coligan等，(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.2,John Wiley and Sons,Inc.,New York；Ausubel等，(2001)Current Protocols inMolecular Biology,Vol.3,John Wiley and Sons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17；Sigma-Aldrich,Co.(2001)Products for Life Science Research,St.Louis,MO；pp.45-89；Amersham Pharmacia Biotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391)。描述多克隆和单克隆抗体的产生、纯化和片段化(Coligan等，(2001)Current Protocolsin Immunology,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,New York；Harlow和Lane(1999)UsingAntibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Harlow和Lane同上)。可使用用于表征配体/受体相互作用的标准技术(参见，例如，Coligan等，(2001)Current Protocols in Immunology,Vol.4,John Wiley,Inc.,New York)。
可以制备单克隆、多克隆和人源化抗体(参见，例如，Sheperd和Dean(编著)(2000)Monoclonal Antibodies,Oxford Univ.Press,New York,NY；Kontermann和Dubel(编著)(2001)Antibody Engineering,Springer-Verlag,New York；Harlow和Lane(1988)Antibodies ALaboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold SpringHarbor,NY,pp.139-243；Carpenter等，(2000)J.Immunol.165:6205；He等，(1998)J.Immunol.160:1029；Tang等，(1999)J.Biol.Chem.274:27371-27378；Baca等，(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684；Chothia等，(1989)Nature 342:877-883；Foote和Winter(1992)J.Mol.Biol.224:487-499；美国专利号6,329,511)。
人源化的替代方案是在转基因小鼠中使用噬菌体或人抗体文库上展示的人抗体文库(Vaughan等，(1996)Nature Biotechnol.14:309-314；Barbas(1995)Nature Medicine1:837-839；Mendez等，(1997)Nature Genetics 15:146-156；Hoogenboom和Chames(2000)Immunol.Today 21:371-377；Barbas等，(2001)Phage Display:ALaboratory Manual,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York；Kay等，(1996)PhageDisplay of Peptides and Proteins:A Laboratory Manual,Academic Press,SanDiego,CA；de Bruin等，(1999)Nature Biotechnol.17:397-399)。
可以使用用于流式细胞术的方法，其中包括荧光活化细胞分选(FACS)(参见，例如，Owens等，(1994)Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ；Givan(2001)Flow Cytometry，第2版；Wiley-Liss,Hoboken,NJ；Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ)。可以使用适用于修饰核酸，包括核酸引物和探针、多肽和抗体的荧光试剂，例如，用作诊断试剂(Molecular Probes(2003)Catalogue,Molecular Probes,Inc.,Eugene,OR；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。
描述免疫系统的组织学的标准方法(参见，例如，Muller-Harmelink(编著)(1986)Human Thymus:Histopathology and Pathology,Springer Verlag,New York,NY；Hiatt等，(2000)Color Atlas of Histology,Lippincott,Williams,and Wilkins,Phila,PA；Louis等，(2002)Basic Histology:Text and Atlas,McGraw-Hill,New York,NY)。
可以使用用于测定例如抗原片段、前导序列、蛋白折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(参见，例如，GenBank,VectorSuite(Informax,Inc,Bethesda,MD)；GCG Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Diego,CA)；(TimeLogic Corp.,Crystal Bay,Nevada)；Menne等，(2000)Bioinformatics 16:741-742；Menne等，(2000)Bioinformatics Applications Note 16:741-742；Wren等，(2002)Comput.Methods Programs Biomed.68:177-181；von Heijne(1983)Eur.J.Biochem.133:17-21；von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.14:4683-4690)。
实施例1：亲和力突变和点突变
HmzTa1505-hIgG4-S228P是由小鼠亲代抗体Ta1505-mIgG2a产生的人源化抗体，其详细内容记录在WO 2018/254390中。
HmzTa1505-hIgG4-S228P的亲和力成熟是通过基于结构的设计的亲和力成熟文库的酵母菌展示筛选进行的。文库设计由apo Ta1505Fab结晶结构指导，在DNA水平下引入79:7:7:7非等摩尔(掺杂)部分随机突变为溶剂暴露的重链和轻链CDR残基。建立并筛选三个初始文库；所述文库由CDR-H1/H2(总计9个残基)、CDR-H3(总计8个残基)和CDR-VL(总计12个残基)中的突变组成。用生物素化的tau-pS413肽和抗κ轻链标记的酵母细胞的FACS分选被用于分离亲和力增加且同时保持磷酸化特异性的前导序列。随后组合来自初始文库的FACS分选输出以产生最终组合的VH/VL酵母菌展示文库用于协同改善并以相同方式筛选。将来自组合文库的三十个命中重新格式化为hIgG4-S228P同种型并重组产生，接着进行Biacore和蛋白分析。最高命中之一是V1-AFM-hIgG4-S228P，相比于HmzTa1505-hIgG4-S228P，其显示单价亲和力改善10倍和AD患者脑脊液(CSF)中的磷酸化Tau的结合改善>40x(参见表8)。
转换来自亲和力成熟的最高命中的VH或VL并与另一最高命中的VL或VH匹配以产生更多抗体变体。
各种VH中的其他突变(K54E或K54D)是通过基于结构的设计鉴定，其目的是鉴定降低等电点(pI)同时保持或改善亲和力的突变。所述设计是由计算饱和诱变和结合至tau-pS413肽的Ta1505 Fab的共结晶指导。
例如，将K54E添加至V1-AFM的VH产生V6-AFM。V6-AFM-hIgG1-LALA-YTE显示相比于V1-AFM-hIgG1-LALA-YTE(pI＝8.87)更低的pI(8.54)。与V1-AFM相比，对于所有3种经测试的同种型(hIgG1-LALA、hIgG1-LALA-YTE和hIgG4-S228P)，V6-AFM表现出对于tau-pS413的改善的单价亲和力(参见表8)。令人吃惊的是，与V1-AFM相比，对于IgG1-LALA同种型(数据未显示)和IgG1-LALA-YTE同种型(图6)，V6-AFM甚至表现出改善的抗体分子的产生。
在另一个实施方式中，用K54D替换V2-AFM的VH中的K54E突变。与在V2-AFM的VH的位置54处具有K的参照抗体(pI＝8.28)相比，位置54处的E和D突变两者均将pI降低至7.58。此外，K54E和K54D突变将参考抗体的KD分别增加1.9倍和1.4倍。
最后，将不同的重链同种型恒定区(例如，IgG1、IgG1-LALA、IgG1-LALA-YTE、IgG4、IgG4-S228P)添加到各种示例性抗体的VH。
表4中描述产生的示例性抗体。表5中列出了各种VH和VH-CDR的相应SEQ ID NO(由Kabat编号系统定义)和表6中列出了各种VL和VL-CDR的SEQ ID NO(由Kabat编号系统定义)。为阐述不同CDR编号系统如何影响抗体中CDR的序列，表7中列出了由常用编号系统定义的V8-AFM的CDR。
表4：示例性抗体
表5：VH和VH-CDR的SEQ ID NO(由Kabat编号系统定义)
表6：VL和VL-CDR的SEQ ID NO(由Kabat编号系统定义)
表7：由不同编号系统定义的V8-AFM的CDR序列
图1A中显示示例性VH间的序列比对，和图1B中显示示例性VL间的序列比对。
实施例2：通过表面等离子体共振(SPR)测定对于Tau-pS413肽的亲和力
使用SPR测定以测定mAb对tau-pS413肽(SEQ ID NO:109)的单价结合亲和力。抗体分别以约1000RU胺偶联至CM5传感器芯片。使用含有3mM EDTA和0.05％ Tween-20，pH 7.4的HBS-EP运行缓冲液进行结合测定。将滴定浓度(HmzTa1505-hIgG4-S228P最高为200nM，所有其他mAb最高为80nM，6点，2.5倍稀释系列和两个零点)的tau-pS413肽进样至被固定的mAb上。对于每次进样，允许tau-pS413肽结合180秒，接着解离900秒。各个样品进样接着进样20mM乙酸钠，pH 3.5，历时60秒，以再生表面用于后续进样。所有测定均在Biacore T200和/或4000仪器(GE Healthcare)上运行并使用Biaevaluation软件将数据拟合至1:1结合模型。由结合和解离速率常数将亲和力计算为KD＝koff/kon。
所有mAb均结合tau-pS413肽(表8)。与HmzTa1505-hIgG4-S228P相比，所有亲和力成熟的抗体变体(V1-AFM至V8-AFM)均表现出约2倍至约30倍亲和力增加。
表8：示例性抗体与tau-pS413肽的结合亲和力
| 抗体名称 | KD(M)平均值 | HmzTa1505-hIgG4-S228P的KD/KD(倍数变化) |
| Ta1505-mIgG2a | 9.40E-09 | 3.09 |
| V0-hIgG1 | 2.43E-08 | 1.19 |
| V0-hIgG4-S228P | 3.93E-08 | 0.74 |
| HmzTa1505-hIgG4-S228P | 2.90E-08 | 1.00 |
| V1-AFM-hIgG4-S228P | 2.81E-09 | 10.31 |
| V1-AFM-hIgG1-LALA | 1.40E-09 | 20.66 |
| V1-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 1.74E-09 | 16.67 |
| V2-AFM-hIgG1-LALA | 1.87E-09 | 15.51 |
| V2-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 1.96E-09 | 14.80 |
| V3-AFM-hIgG4-S228P | 1.31E-08 | 2.22 |
| V4-AFM-hIgG1-LALA | 6.83E-09 | 4.25 |
| V4-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 3.26E-09 | 8.89 |
| V5-AFM-hIgG4-S228P | 3.57E-09 | 8.12 |
| V6-AFM-hIgG4-S228P | 1.35E-09 | 21.43 |
| V6-AFM-hIgG1-LALA | 1.02E-09 | 28.50 |
| V6-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 9.75E-10 | 29.77 |
| V7-AFM-hIgG4-S228P | 4.34E-09 | 6.69 |
| V7-AFM-hIgG1-LALA | 4.36E-09 | 6.65 |
| V7-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 3.82E-09 | 7.59 |
| V8-AFM-hIgG4-S228P | 2.26E-09 | 12.81 |
| V8-AFM-hIgG1-LALA | 1.76E-09 | 16.52 |
| V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 1.92E-09 | 15.13 |
实施例3：高亲和力抗tau-pS413抗体特异性结合丝氨酸413处磷酸化的tau肽
用各种tau肽通过肽包被的ELISA评估本文所述的高亲和力抗体的结合特异性。在4℃下用50μl的1μg/ml在PBS中的肽69AXY、70AXY、74AXY、84AWK、25AWF或24AWF将板包被过夜。次日，将板洗涤3次，在室温下用200μl超级封闭剂封闭1hr，然后再洗涤3次。将抗体从10μg/ml开始以1:5系列稀释在ELISA缓冲液中稀释。在室温下用50μl系列稀释的抗体将板孵育1hr并洗涤3次。然后在室温下用50μl在ELISA缓冲液中以1:3000稀释的山羊抗小鼠IgG-HRP(Southern Biotech，目录号1030-05)或山羊抗人IgG-HRP(Jackson Immunologics，目录号109-036-0980)将板孵育45分钟，洗涤5次，然后在室温下用ABTS显影5min并在OD405nM下读取。
图2A-2F中显示示例性抗体(V8-AFM-IgG1-LALA、V8-AFM-IgG1-LALA-YTE、V8-AFM-IgG4-S228P、V5-AFM-IgG4-S228P)的结合。例如，它们均特异性结合具有磷酸化丝氨酸413的tau肽[PD17(p)PS413(24AWF)，SEQ ID NO:77](图2A)，但不结合无磷酸化丝氨酸413的相同肽[PD17(25AWF)，SEQ ID NO:78](图2B)。另外，它们不结合除丝氨酸413以外的位置磷酸化的肽，例如pS396/400/404GC(84AWK，SEQ ID NO:79)、pT212/pS214GC(69AXY,SEQ ID NO:80)、T-pT217GC(70AXY，SEQ ID NO:82)或pSer412Cys(74AXY，SEQ ID NO:81)(图2C-2F)。对照抗体(针对RSV的人源化抗体)不结合任何测试肽(图2A-2F)。
实施例4：高亲和力抗tau-pS413抗体在pH 6和pH 7.4下对FcRn的结合亲和力
使用SPR测定以测定本文所述的高亲和力抗体在pH 6.0和7.4下对人和食蟹猴(cyno)FcRn的结合亲和力。将抗人κ抗体胺偶联至CM5芯片。将每种抗体捕获至200-300RU。使用含有0.05％Tween-20，调整至pH 6.0或7.4的PBS运行缓冲液进行结合测定。还使用相应的pH缓冲液制备滴定样品用于测定。将滴定浓度(最高1200mM，6点，3倍稀释系列和两个零点)的人或食蟹猴FcRn进样至捕获的mAb上。各个样品进样后接着两次30秒进样10mM甘氨酸，pH 1.5和12秒进样10mM NaOH以再生表面用于后续抗体捕获和进样。所有测定均在Biacore T200和/或4000仪器(GE Healthcare)上运行并使用Biaevaluation软件将数据拟合至稳态近似模型。在pH6.0下的亲和力被计算为等同于稳态近似值中最大结合信号一半时的浓度(表9)。在pH 7.4下，与预期一致，未检测到结合(数据未显示)。
高亲和力抗tau-pS413抗体在pH 6.0下对FcRn的亲和力在典型范围内。由于YTE突变，V8-AFM-IgG1-LALA-YTE对于人和食蟹猴FcRn分别显示高约6.5和约11倍的亲和力(表9)。
表9：抗tau-pS413抗体对人和食蟹猴FcRn的结合亲和力
实施例5：通过竞争性ELISA，高亲和力抗tau-pS413抗体对来自AD患者和临床前模型的脑匀浆和CSF样品的结合亲和力
在来自AD患者和临床前模型的脑匀浆和CSF样品中测定本文所述的各种抗tau-pS413抗体对内源性tau种类的结合亲和力。简言之，用不同浓度的各种抗tau-pS413抗体或各自的同种型对照预孵育样品。在一小时预孵育期后，将抗原-抗体(Ag-Ab)混合物添加至预先用总tau捕获抗体(Innotest ELISA试剂盒)包被的板。然后由生物素化Ta1505-mIgG2a抗体检测脑匀浆或CSF样品中未结合的(“游离”)tau-pS413。
如下所述制备P2提取物(级分)。以组织/缓冲液1:5(w/v)的稀释度将10克前额皮质组织(ABS Inc)浸入具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(Pierce)的人造CSF缓冲液(aCSF：119mMNaCl、2.5mM KCl、1mM NaH2PO4、1.3mM MgSO4、2.5mM CaCl2、26mM NaHCO3、11mM葡萄糖、10mMHEPES，pH 7.4和无菌水)内。通过GentleMACS解离器将组织匀浆。将裂解的组织在4℃下以3000g离心20分钟。将上清液转移至聚碳酸酯50ml离心管并在4℃下以27,000g离心20分钟。收集上清液(S1级分)并在4℃下以150,000g进一步离心20分钟。将球团重悬(P2级分)在具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的CSF缓冲液中并使用探针超声仪超声处理数秒。通过BCA蛋白测定(Pierce)测定P2级分的浓度并将该P2级分等分并储存在-80℃下。
图3A阐明了原始数据，其显示AD脑匀浆的P2提取物中“游离”未结合的抗原的水平随mAb的浓度增加而降低，但同种型对照并非如此。图3B阐明了转化数据，其中从测试mAb(“游离”)减去同种型对照hIgG OD值(“总”)的吸光度(OD)值并归一化以计算经图谱分析的mAb的占用EC50(表10)。这些研究证实代表性高亲和力抗tau-pS413抗体等同地以显著高于HmzTa1505-hIgG4-S228P的亲和力结合AD脑匀浆。
表10：抗tau-pS413抗体与AD脑匀浆的结合亲和力
| 抗体名称 | EC50(M) |
| HmzTa1505-hIgG4-S228P | 6.50E-10 |
| V1-AFM-hIgG4-S228P | 3.23E-11 |
| V1-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 3.10E-11 |
| V2-AFM-hIgG1-LALA | 3.90E-11 |
| V3-AFM-hIgG4-S228P | 2.55E-11 |
| V5-AFM-hIgG4-S228P | 3.10E-11 |
| V6-AFM-hIgG4-S228P | 2.23E-11 |
| V7-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 4.10E-11 |
| V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE | 2.60E-11 |
| V8-AFM-hIgG1-LALA | 2.60E-11 |
| V8-AFM-hIgG4-S228P | 2.50E-11 |
本文描述的高亲和力抗tau-pS413抗体还结合来自突变tau小鼠的脑匀浆中的tau种类(rTg(tauP301L)4510)(Ramsden M等，2005,J.Neurosci.25(46)10637-10647)和来自解剖AD患者和非洲绿猴的CSF中的tau种类。使用1％十二烷基肌氨酸钠缓冲液和数个高速离心步骤以富集包括tau的不溶性蛋白来制备组织匀浆。因为体积有限，所以无法评估tau突变小鼠的CSF中的结合指标。HmzTa1505-hIgG4-S228P和V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE对各种生物样本中的内源性tau的“有效”结合效力比对用作标准品的重组磷酸化tau蛋白单体的各自的效力高约2倍至约10倍(表11)。这些结果表明抗tau-pS413抗体与靶tau种类的亲合力组分结合。V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE对这些生物tau种类的结合效力也比HmzTa1505-hIgG4-S228P的那些高约30倍至约200倍(表11)。
表11：对来自AD患者和临床前模型的脑匀浆和CSF样品中的tau种类的结合效力
实施例6：在hu-iPSC神经元中接种测定的中和的体外细胞效力
为评价和比较HmzTa1505-hIgG4-S228P与代表性高亲和力抗体V1-AFM-hIgG4-S228P和V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE在疾病细胞系统中的活性，使用来自AD患者的脑匀浆的(P2)提取物在人iPSC来源的神经元中开发tau病理学接种模型。该中和测定由以下构成：用tau抗体或同种型对照免疫耗竭来自P2 AD脑匀浆的Tau种类，然后将P2提取物接种到hu-iPSC神经元培养物中。在用各种浓度的tau抗体或同种型对照的mAb或对应同种型对照(3nM至3pM)将4μg P2提取物的总蛋白预孵育4小时后，使用Dynabead蛋白G进行该免疫耗竭。处理5天后，用MC1抗体(对病理性tau构象具有特异性的tau mAb)(由Dr.Peter Davies,Department of Pathology,Albert Einstein College of Medicine提供)免疫染色神经元。基于MC1抗体的免疫染色，用高含量影像分析定量Tau病理学(图4D中的代表性图像)。该中和测定由以下构成：用HmzTa1505-hIgG4-S228P、V1-AFM-hIgG4-S228P、V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE或对应的同种型对照免疫耗竭来自P2提取物的tau种类，然后将该P2提取物接种至hiPSC神经元中(如图4A的示意图中所描述)。
在测定中检测免疫耗竭的样品以证实用HmzTa1505-hIgG4-S228P、V1-AFM-hIgG4-S228P或V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE成功免疫耗竭总tau(Tau5/HT7抗体对，图4C)或tau-pS413种类(pTa1505 IgG2a/HT7抗体对，图4B)。简言之，在室温下在免疫测定缓冲液中用HT7(Thermofisher)受体小珠(最终浓度20μg/mL)和Tau5(Thermofisher)或Ta1505生物素化抗体(0.6μg/mL)将免疫耗竭的样品孵育2hr。接下来，将链霉亲合素供体小珠(最终浓度40μg/mL)添加至板并在室温下再孵育1hr并轻轻振荡，然后在Envision酶标仪(Perkin Elmer)上读取板。结果证实用0.1nM高亲和力变体V1-AFM-hIgG4-S228P或V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE相比于3nM HmzTa1505-hIgG4-S228P获得有效下拉70-90％的tau-pS413种类和50％总tau种类(图4B和图4C)。
处理五天后，用MC1抗体免疫染色神经元。高含量影像分析显示用HmzTa1505-hIgG4-S228P、V1-AFM-hIgG4-S228P或V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE的中和显著减少神经元中的MC1 tau病理学；然而，用0.1nM高亲和力变体V1-AFM-hIgG4-S228P或V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE相比于3nM HmzTa1505-hIgG4-S228P观察到tau病理学的最大抑制～70-90％(图4E)。这些结果证实抗tau-pS413 mAb能够有效识别AD患者脑中发现的毒性tau种类。另外，高亲和力变体V1-AFM-hIgG4-S228P和V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE比HmzTa1505-hIgG4-S228P更有效30倍以中和毒性tau种类对在人神经元细胞模型中诱导的tau病理学的影响。
实施例7：抗tau-pS413抗体在使用tau转基因小鼠的AD来源tau海马注射模型中的效力
此前研究证实了施用Ta1505-mIgG2a后，tau病理学显著减少，且具有病理学随剂量增加而减少的趋势(参见WO 2018/254390)。该研究的目的在于测定显示对AD P2脑提取物的结合效力增加40倍(AFM-mIgG1为0.013nM相比于pTa1505为0.51nM，数据未显示)鼠源化高亲和力抗tau-pS413抗体(例如，V8-AFM-mIgG1)是否可以比亲代抗体更低的剂量减少tau病理学。使用体内接种模型评价Ta1505-mIgG1(40mg/kg、10mg/kg、5mg/kg)、V8-AFM-mIgG1(40mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg)或mIgG1同种型对照(40mg/kg)对tau病理学发展的影响。抗体处理后，将来自rTg(tauP301L)4510小鼠(Car:Car)小鼠的Sarkosyl不溶性(SI)Tau制剂注射至Tg4510小鼠(WT:Car)小鼠的海马体内以引发注射部位周围tau病理学的传播并扩散至其他脑区域。然后用抗体注射每周处理小鼠。初始剂量三十天后，对动物进行尸检，并对脑组织进行染色，以检测氨基酸位置S202和T205处的tau过度磷酸化(AT-8以1:1500稀释，通过显色染色显示)。评价海马体的注射区域中的Tau病理学。通过Halo软件定量每只动物的海马体的7个切片以测定阳性染色％/面积。
图5显示高剂量的V8-AFM-mIgG1和Ta1505-mIgG1的病理学减少，和同侧海马体中tau病理学的剂量反应减少的趋势。尽管施用V8-AFM-mIgG1未显示tau病理学中的显著更好的减少，但V8-AFM-mIgG1组中药物暴露出乎意料的较低。特别地，对于每个剂量水平，V8-AFM-mIgG1组显示比Ta1505-mIgG1组低20倍的PK水平(表12)。因此，我们无法直接比较有效剂量。然而，在40mg/kg剂量下，对于V8-AFM-mIgG1组，观察到在～300nM血浆水平下病理学减少35％，而对于Ta1505-mIgG1，在高20倍的血浆暴露下观察到减少45％(表13)，这表明高亲和力变体V8-AFM-mIgG1的效力增强。
表12：第30天时mAb处理组的血浆和CSF浓度
表13：tau病理学的减少百分比
| 处理(抗体，剂量) | 与mIgG1对照相比的减少百分比 |
| V8-AFM-mIgG1,40mg/kg | 35％ |
| V8-AFM-mIgG1,10mg/kg | 22％ |
| V8-AFM-mIgG1,5mg/kg | 16％ |
| V8-AFM-mIgG1,1mg/kg | 14％ |
| Ta1505-mIgG1,40mg/kg | 45％ |
| Ta1505-mIgG1,10mg/kg | 20％ |
| Ta1505-mIgG1,5mg/kg | -2％ |
实施例8：抗tau-pS413抗体在来自健康志愿者和AD患者的CSF样品中的靶向接合的离体检测
开发在Meso Scale Discovery S-Plex Platform上的超灵敏电化学发光(ECL)测定以测量人CSF中的tau-pS413的基线水平和在tau-pS413特异性抗体的存在下的游离(即，未结合的)tau-pS413。该方法可用于证实抗tau-pS413抗体的靶向接合减少游离tau-pS413信号。在该夹心免疫测定中，将生物素化小鼠单克隆抗tau-pS413抗体Ta1505用1x S-PLEX包被试剂C1(Mesoscale Discovery目录号C20H0)以1μg/mL被包被于MSD 96孔S-PLEXSECTOR板(Mesoscale Discovery，目录号L45SA)上。将SCF样品1：2稀释于具有0.12mg/mLHeterophilic S封闭试剂1(Scantibodies目录号3KC534-075)的稀释剂100(MesoscaleDiscovery目录号R50AA)中。用1x PBST洗涤包被的板后，除75μL具有1x S-PLEX封闭试剂S1(Mesoscale Discovery目录号R93AG)的稀释剂100外，每孔还加入75μL样品。在4℃下在定轨摇床(700rpm)上将样品孵育过夜。洗涤步骤后，将检测抗体Turbo Boost标记的Ta1505以0.2μg/mL添加到MSD稀释剂101(Mesoscale Discovery目录号R51AD)中的每个孔中，并在室温下在定轨摇床(700rpm)上孵育1小时。按照MSD S-PLEX方案进行色彩增强和显色步骤。在MESO SECTORTM S600仪器上针对电化学发光信号(A.U.)读板。
在用V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE孵育人非AD或AD CSF样品后，通过使用tau-pS413MSD S-PLEX测定以滴定浓度(0.085fM至50nM)定量tau-pS413来评价抗tau-pS413抗体的离体结合。测定信号随V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE浓度的增加而降低(图7A)。抗体在约1.85nM至约50nM的浓度下达到100％靶点占用率。基于在没有V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE的情况下产生的最大信号和在没有50nM V8-AFM-hIgG1-LLA-YTE的情况下产生的最小信号(最大水平和最小水平都减去了没有CSF样本但仅使用缓冲液的背景水平)，计算游离tau-pS413(未结合V8-AFMh-IgG1-LALA-YTE)水平的减少百分比。降低的浓度百分比的非线性回归允许测定AD患者的CSF中V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE的离体效力，IC50＝0.0169nM(95％置信度0.0141至0.0204nM)(图7B)。由于非AD CSF样品中tau-pS413基线信号低且减少窗口窄，来自非AD患者的CSF中IC50＝0.101nM具有较大的95％置信范围(0.045至0.243nM)。
本文中引用的所有参考文献均通过引用并入，其程度如同各个别出版物、数据库条目(例如，Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利具体且个别地指示通过引用并入一样。申请人遵循37C.F.R.§1.57(b)(1)关于各个和每一个别出版物、数据库条目(例如，Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利意欲通过引用并入的陈述，其中各自均遵照37C.F.R.§1.57(b)(2)明确鉴定，即使此类引用不直接接近通过引用并入的专用表述。通过引用并入的专用表述(如果存在)包括于本说明书内不会以任何方式弱化该通过引用并入的一般陈述。本文中参考文献的引用不意欲承认该参考文献为相关现有技术，关于这些出版物或文献的内容或日期，也不构成任何承认。
本发明的范围不受本文描述的具体实施方式所限制。实际上，从前述的描述和附图，除了本文所述的那些之外，本发明的各种修改对本领域技术人员而言将变得显而易见。此类修改意欲落在所附权利要求的范围内。
前述书面说明书被认为足以能够使本领域技术人员实施本发明。除了本文所示和所述的那些之外，本发明的各种修改基于前述的描述对本领域技术人员而言将变得显而易见且落在所附权利要求的范围内。
序列表
本说明书与序列表的计算机可读形式(CRF)副本一起提交。2021年5月13日创建且大小为113,797字节的标题为24996WOPCT-SEQTXT-13MAY2021-ST25.txt的CRF与序列表的纸质副本相同，且其全部内容通过引用并入本文。下表14总结了在本说明书中公开的所有序列。
表14：说明书中公开的序列
Claims (33)
1.一种结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的重链可变区互补性决定区1(VH-CDR1)；包含SEQID NO:42的氨基酸序列的重链可变区互补性决定区2(VH-CDR2)；和包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的重链可变区互补性决定区3(VH-CDR3)；和
包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的轻链可变区互补性决定区1(VL-CDR1)；包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列的轻链可变区互补性决定区2(VL-CDR2)；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的轻链可变区互补性决定区3(VL-CDR3)；
(b)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；
(c)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3；
(d)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3；
(e)包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3；
(f)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3；
(g)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；
(h)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3；
(i)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3；
(j)包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3；
(k)包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3；
(l)包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；
(m)包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3；
(n)包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3；
(o)包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3；
(p)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3；
(q)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；
(r)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3；
(s)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL-CDR3；
(t)包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列的VL-CDR3；
(u)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的VL-CDR3；
(v)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3；
(w)包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列的VL-CDR3；
(x)包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列的VL-CDR3；
(y)包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的VL-CDR3；
(z)包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列的VL-CDR3；或者
(aa)包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列的VL-CDR3。
2.一种结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的重链可变区(VH)的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链可变区(VL)的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(b)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(c)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(d)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(e)包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(f)包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(g)包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(h)包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(i)包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(j)包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(k)包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(l)包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(m)包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(n)包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(o)包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(p)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(q)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(r)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(s)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(t)包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(u)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；
(v)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3；或者
(w)包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(b)与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(c)与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(d)与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(e)与SEQ ID NO:44的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(f)与SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(g)与SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(h)与SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(i)与SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(j)与SEQ ID NO:48的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(k)与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(l)与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(m)与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(n)与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(o)与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(p)与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(q)与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(r)与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(s)与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:28的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(t)与SEQ ID NO:56的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:20的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(u)与SEQ ID NO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:32的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；
(v)与SEQ ID NO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:36的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL；或者
(w)与SEQ ID NO:24的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VH，和与SEQ IDNO:40的氨基酸序列具有至少90％氨基酸序列同一性的VL。
4.一种结合tau-pS413的抗体或其抗原结合片段，其包含：
(a)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL；
(b)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL；
(c)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL；
(d)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL；
(e)具有SEQ ID NO:44的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL；
(f)具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL；
(g)具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL；
(h)具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL；
(i)具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL；
(j)具有SEQ ID NO:48的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL；
(k)具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL；
(l)具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL；
(m)具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ IDNO:40的氨基酸序列的VL；
(n)具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL；
(o)具有SEQ ID NO:52的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL；
(p)具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL；
(q)具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL；
(r)具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL；
(s)具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的VL；
(t)具有SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的VL；
(u)具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的VL；
(v)具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL；或者
(w)具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的VH，和具有SEQ ID NO:40的氨基酸序列的VL。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其还包含：
(a)重链恒定区，其具有SEQ ID NO:59、60、61、62、63、64、65、66、67或68的氨基酸序列；和
(b)轻链恒定区，其具有SEQ ID NO:57或58的氨基酸序列。
6.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列的VH-CDR2；和包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列的VH-CDR3；和
包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的VL-CDR2；和包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列的VL-CDR3。
7.根据权利要求2所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3；和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL的VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3。
8.根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列的VH和包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列的VL。
9.一种抗体，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的重链；
(b)包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的重链；或者
(c)包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的轻链和包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的重链。
10.一种抗体，其由以下组成：
(a)包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列的两条重链；
(b)包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列的两条重链；或者
(c)包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列的两条轻链和包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的两条重链。
11.一种抗体，其由以下组成：
(a)由SEQ ID NO:71的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:72的氨基酸序列组成的两条重链；
(b)由SEQ ID NO:73的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:74的氨基酸序列组成的两条重链；或者
(c)由SEQ ID NO:75的氨基酸序列组成的两条轻链和由SEQ ID NO:76的氨基酸序列组成的两条重链。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其对于tau-pS413具有1×10-8M或更小、9×10-9M或更小、8×10-9M或更小、7×10-9M或更小、6×10-9M或更小、5×10- 9M或更小、4×10-9M或更小、3×10-9M或更小或者2×10-9M或更小的平衡解离常数(KD)。
13.根据权利要求12所述的抗体或其抗原结合片段，其对于tau-pS413具有2×10-9M或更小的KD。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述KD是通过Biacore测量的，其中所述抗体或其抗原结合片段被固定的。
15.一种分离的核酸，其编码：
(a)权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的VH；
(b)权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的VL；
(c)权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的VH和VL；
(d)权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的重链；
(e)权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的轻链；或者
(f)权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的重链和轻链。
16.一种表达载体，其包含权利要求15所述的分离的核酸。
17.一种宿主细胞，其包含权利要求15所述的分离的核酸或者权利要求16所述的表达载体。
18.一种产生抗体或其抗原结合片段的方法，其包括：
在其中表达所述抗体或其抗原结合片段的条件下，
(a)培养权利要求17所述的宿主细胞；
(b)表达权利要求16所述的表达载体；或者
(c)表达权利要求15所述的分离的核酸。
19.一种组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，和药学上可接受的载体。
20.一种试剂盒，其包含权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段。
21.一种在受试者中治疗tau蛋白病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或者权利要求19所述的组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述tau蛋白病是阿尔茨海默氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、皮克氏病、嗜银颗粒性痴呆(嗜银颗粒病)、伴有早老性痴呆的多系统tau蛋白病(MSTD)、与17号染色体关联的额颞叶痴呆及帕金森病(FTDP-17)、神经纤维缠结性痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结(DNTC)、伴有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病(WMT-GGI)、具有tau病理学的额颞叶变性(FTLD-tau)、Economo氏脑炎后遗症、亚急性硬化性全脑炎或拳击手脑病。
23.一种在受试者的脑中降低tau-pS413的量的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或者权利要求19所述的组合物。
24.根据权利要求21或权利要求23所述的方法，其还包括向所述受试者施用其他药剂。
25.根据权利要求19所述的组合物，其还包含其他药剂。
26.根据权利要求24所述的方法或者权利要求25所述的组合物，其中所述其他药剂选自下组：胆碱酯酶抑制剂、多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明(rovastigmine)、他克林、NMDA受体拮抗剂、美金刚、淀粉样β肽聚集抑制剂、抗氧化剂、γ分泌酶调节剂、神经生长因子(NGF)模拟物或NGF基因疗法、PPARy激动剂、HMS-CoA还原酶抑制剂、他汀类、安帕金、钙通道阻断剂、GABA受体拮抗剂、糖原合成酶激酶抑制剂、静脉内免疫球蛋白、毒蕈碱受体激动剂、烟碱受体调节剂、用于免疫的主动或被动淀粉样β肽、磷酸二酯酶抑制剂、血清素受体拮抗剂、抗淀粉样β肽抗体、生长激素、神经营养因子、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)、神经营养素-4/5、成纤维细胞生长因子(FGF)-2和其他FGF、神经营养素(NT)-3、促红细胞生成素(EPO)、肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-α、TGF-β、血管内皮生长因子(VEGF)、白介素-1受体拮抗剂(IL-lra)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质源性神经营养因子(GDNF)、神经秩蛋白、血小板源性生长因子(PDGF)、调蛋白、神经调节蛋白、神经鞘胚素(artemin)、persephin、白介素、神经胶质细胞系源性神经营养因子(GFR)、粒细胞集落刺激因子(CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF、纺锤蛋白、心肌营养素-1、hedgehogs、白血病抑制因子(LIF)、中期因子、多效生长因子、骨形态发生蛋白(BMP)、纺锤蛋白、皂素、信号素、干细胞因子(SCF)、或不同抗tau抗体，或者其组合。
27.权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段在受试者中治疗tau蛋白病的用途。
28.权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段用于在受试者中治疗tau蛋白病的用途。
29.权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段用于制备在受试者中治疗tau蛋白病的药物的用途。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的用途，其中所述tau蛋白病是阿尔茨海默氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、皮克氏病、嗜银颗粒性痴呆(嗜银颗粒病)、伴有早老性痴呆的多系统tau蛋白病(MSTD)、与17号染色体关联的额颞叶痴呆及帕金森病(FTDP-17)、神经纤维缠结性痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结(DNTC)、伴有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病(WMT-GGI)、具有tau病理学的额颞叶变性(FTLD-tau)、Economo氏脑炎后遗症、亚急性硬化性全脑炎或拳击手脑病。
31.根据权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其用于在受试者中治疗tau蛋白病的方法中。
32.根据权利要求1-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其用于在受试者中诊断tau蛋白病的方法中。
33.根据权利要求31或权利要求32所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述tau蛋白病是阿尔茨海默氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、皮克氏病、嗜银颗粒性痴呆(嗜银颗粒病)、伴有早老性痴呆的多系统tau蛋白病(MSTD)、与17号染色体关联的额颞叶痴呆及帕金森病(FTDP-17)、神经纤维缠结性痴呆、伴有钙化的弥漫性神经原纤维缠结(DNTC)、伴有球状神经胶质包涵体的白质tau蛋白病(WMT-GGI)、具有tau病理学的额颞叶变性(FTLD-tau)、Economo氏脑炎后遗症、亚急性硬化性全脑炎或拳击手脑病。
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