KR20230023802A - 세린 413에서 인산화된 타우를 표적화하는 고친화도 항체 - Google Patents

세린 413에서 인산화된 타우를 표적화하는 고친화도 항체 Download PDF

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Abstract

인간 타우-pS413에 특이적으로 결합하는 고친화도 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다. 또한, 이러한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 수반하는 조성물, 키트, 방법 및 용도가 제공된다.

Description

세린 413에서 인산화된 타우를 표적화하는 고친화도 항체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 63/044,291을 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
분야
본 발명은 타우-pS413 (예를 들어, 세린 413에서 인산화된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 인간 타우)에 특이적으로 결합하는 고친화도 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 고친화도 항체 또는 항원 결합 단편을 수반하는 조성물, 키트, 방법 및 용도에 관한 것이다.
타우는 인간 게놈 내의 염색체 17 (17q21) 상에 위치하는 MAPT 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. 타우 단백질은 중추 신경계에서 풍부하게 발현되는 미세관-결합 단백질 중 하나이다. 타우는 가장 두드러진 신경변성 질환 중 하나인 알츠하이머병 (AD)에서 신경원섬유 엉킴 (NFT)을 형성하는 쌍형성된 나선형 필라멘트 및 직쇄형 필라멘트에서 주요 구성성분 단백질인 것으로 밝혀졌고, 그의 세포내 축적은 다양한 신경병리학적 상태에서 입증되었다. 이러한 타우의 세포내 축적에 의해 유발되는 질환은 집합적으로 "타우병증"으로 지칭된다 (Tetsuaki Arai, "Shinkei Naika" (Japanese document), Vol.72, special number, (Suppl.6), 2010, pp.46-51). 타우병증은 신경변성 질환 예컨대 AD, 피질기저 변성 (CBD) 또는 피질기저 증후군 (CBS), 진행성 핵상 마비, 픽병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 치매 동반 다계통 타우병증 (MSTD), 파킨슨증 동반 염색체 17-연관 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 신경원섬유 엉킴 치매, 석회화 동반 미만성 신경원섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 봉입체 동반 백질 타우병증 (WMT-GGI), 타우-양성 봉입체 동반 전두측두엽 변성 (FTLD-타우)을 포함한다. 타우병증은 또한 감염성 질환, 예컨대 에코노모 뇌염 후유증 및 아급성 경화성 범뇌염; 및 외상-유발 상태, 예컨대 복서 뇌병증을 포함한 비-신경변성 질환을 포함한다 (Tetsuaki Arai, "Shinkei Naika" (Japanese document), Vol.72, special number, (Suppl.6), 2010, pp.46-51).
타우는 다수의 아미노산 잔기 상에서 인산화될 수 있고, 인산화된 타우는 타우병증에서의 병리학적 타우 종인 것으로 여겨졌다. 관련 기술분야에서 타우 상의 많은 공지된 인산화 부위 및 상이한 특이성을 갖는 항-타우 항체 (예를 들어, 전체 타우, 비-인산화 타우, 또는 다양한 아미노산 잔기에서 인산화된 타우를 표적화함)가 존재하지만, 인산화된 타우 종이 타우병증을 치료하기 위한 최상의 표적인지는 여전히 불확실하다. 공지된 항-타우 항체 중에서, 일부는 병리학적 타우 종 (예를 들어, AD 환자의 뇌에서의 타우)과 정상 타우 (예를 들어, 건강한 인간의 뇌에서의 타우)를 구별하지 않고, 다른 것은 충분히 높은 친화도를 갖지 않으므로, 뇌에서 유효량에 도달하기 위해 매우 높은 용량으로 투여되어야 한다. 따라서, 병리학적 타우 종 (예를 들어, 타우-pS413)을 특이적으로 표적화하는 고친화도 항-타우 항체를 생산할 미충족 필요가 존재한다.
발명의 개요
본 개시내용은 인간 타우-pS413 (예를 들어, 세린 413에서 인산화된 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 갖는 타우)에 결합하는 고친화도 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 또한, 이러한 고친화도 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 및 벡터, 이러한 단리된 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포 (예를 들어, 숙주 세포), 이러한 고친화도 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물 또는 키트, 및 이러한 고친화도 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 수반하는 방법 또는 용도가 본원에 제공된다.
한 측면에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1 (VH-CDR1); 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2 (VH-CDR2); 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3 (VH-CDR3); 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1 (VL-CDR1); 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2 (VL-CDR2); 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3 (VL-CDR3)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH)의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
본원에 개시된 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 또는 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57 또는 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 또는 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57 또는 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄로 이루어진다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄로 이루어진다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 75의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄로 이루어진다.
본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 1 x 10-8 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 9 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 8 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 7 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 6 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 5 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 4 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 3 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 2 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, KD는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 고정된 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 검정에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, KD는 비아코어(Biacore)에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, KD는 키넥사(KinExA)에 의해 측정된다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 다양한 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다.
특정 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH를 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL을 코딩한다. 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH 및 VL을 코딩한다.
특정 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄를 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄를 코딩한다. 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 및 경쇄를 코딩한다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 다양한 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 다양한 단리된 핵산 중 하나 이상 또는 다양한 발현 벡터 중 하나 이상을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 개시된 다양한 단리된 핵산 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 개시된 다양한 발현 벡터 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 생산하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 생산하는 방법은 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 발현되는 조건 하에 본원에 기재된 단리된 핵산을 발현시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 생산하는 방법은 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 발현되는 조건 하에 본원에 기재된 발현 벡터를 발현시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 생산하는 방법은 본원에 기재된 단리된 핵산 또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 발현되는 조건 하에 배양하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 추가의 작용제를 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 치료에 사용되는 것과 동일하거나 상이한 장애를 치료하는 데 효과적인 작용제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 하나 이상의 부작용을 완화시키는 데 효과적인 작용제이다. 예시적인 추가의 작용제는 콜린에스테라제 억제제 (예컨대 도네페질, 갈란타민, 로바스티그민 및 타크린), NMDA 수용체 길항제 (예컨대 메만틴), 아밀로이드 베타 펩티드 응집 억제제, 항산화제, 감마-세크레타제 조정제, 신경 성장 인자 (NGF) 모방체 또는 NGF 유전자 요법, PPARγ 효능제, HMS-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 암파카인, 칼슘 채널 차단제, GABA 수용체 길항제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 정맥내 이뮤노글로불린, 무스카린성 수용체 효능제, 니코틴성 수용체 조정제, 면역화를 위한 활성 또는 수동적 아밀로이드 베타 펩티드, 포스포디에스테라제 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 항-아밀로이드 베타 펩티드 항체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀-4/5, 섬유모세포 성장 인자 (FGF)-2 및 다른 FGF, 뉴로트로핀 (NT)-3, 에리트로포이에틴 (EPO), 간세포 성장 인자 (HGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자 (TGF)-알파, TGF-베타, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 신경교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF), 뉴르투린, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 헤레귤린, 뉴레귤린, 아르테민, 페르세핀, 인터류킨, 신경교 세포주 유래 신경영양 인자 (GFR), 과립구-콜로니 자극 인자 (CSF), 과립구-대식세포-CSF, 네트린, 카디오트로핀-1, 헤지호그, 백혈병 억제 인자 (LIF), 미드카인, 플레이오트로핀, 골 형태발생 단백질 (BMP), 네트린, 사포신, 세마포린, 줄기 세포 인자 (SCF), 또는 상이한 항-타우 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 키트가 제공된다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 치료에 사용되는 것과 동일하거나 상이한 장애를 치료하는 데 효과적인 작용제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 하나 이상의 부작용을 완화시키는 데 효과적인 작용제이다. 예시적인 추가의 작용제는 콜린에스테라제 억제제 (예컨대 도네페질, 갈란타민, 로바스티그민 및 타크린), NMDA 수용체 길항제 (예컨대 메만틴), 아밀로이드 베타 펩티드 응집 억제제, 항산화제, 감마-세크레타제 조정제, 신경 성장 인자 (NGF) 모방체 또는 NGF 유전자 요법, PPARy 효능제, HMS-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 암파카인, 칼슘 채널 차단제, GABA 수용체 길항제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 정맥내 이뮤노글로불린, 무스카린성 수용체 효능제, 니코틴성 수용체 조정제, 면역화를 위한 활성 또는 수동적 아밀로이드 베타 펩티드, 포스포디에스테라제 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 항-아밀로이드 베타 펩티드 항체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀-4/5, 섬유모세포 성장 인자 (FGF)-2 및 다른 FGF, 뉴로트로핀 (NT)-3, 에리트로포이에틴 (EPO), 간세포 성장 인자 (HGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자 (TGF)-알파, TGF-베타, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 신경교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF), 뉴르투린, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 헤레귤린, 뉴레귤린, 아르테민, 페르세핀, 인터류킨, 신경교 세포주 유래 신경영양 인자 (GFR), 과립구-콜로니 자극 인자 (CSF), 과립구-대식세포-CSF, 네트린, 카디오트로핀-1, 헤지호그, 백혈병 억제 인자 (LIF), 미드카인, 플레이오트로핀, 골 형태발생 단백질 (BMP), 네트린, 사포신, 세마포린, 줄기 세포 인자 (SCF), 또는 상이한 항-타우 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
방법의 일부 실시양태에서, 타우병증은 알츠하이머병 (AD), 피질기저 변성 (CBD) 또는 피질기저 증후군 (CBS), 진행성 핵상 마비, 픽병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 초로기 치매 동반 다계통 타우병증 (MSTD), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증 (FTDP-17), 신경원섬유 엉킴 동반 치매, 석회화 동반 미만성 신경원섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 봉입체 동반 백질 타우병증 (WMT-GGI), 또는 타우 병리상태 동반 전두측두엽 변성 (FTLD-타우)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경변성 질환이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 AD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 CBD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 진행성 핵상 마비이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 픽병이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 은친화성 입자 치매이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 MSTD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 FTDP-17이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 신경원섬유 엉킴을 갖는 치매이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 DNTC이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 WMT-GGI이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 FTLD-타우이다.
방법의 다른 실시양태에서, 타우병증은 감염성 질환, 예컨대 에코노모 뇌염 후유증 및 아급성 경화성 범뇌염, 및 외상-유발 상태, 예컨대 복서 뇌병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-신경변성 질환이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 에코노모 뇌염 후유증이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 아급성 경화성 범뇌염이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 복서 뇌병증이다.
또 다른 측면에서, 뇌 내 타우-pS413의 양의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 뇌 내 타우-pS413의 양을 감소시키는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 치료에 사용되는 것과 동일하거나 상이한 장애를 치료하는 데 효과적인 작용제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 하나 이상의 부작용을 완화시키는 데 효과적인 작용제이다. 예시적인 추가의 작용제는 콜린에스테라제 억제제 (예컨대 도네페질, 갈란타민, 로바스티그민 및 타크린), NMDA 수용체 길항제 (예컨대 메만틴), 아밀로이드 베타 펩티드 응집 억제제, 항산화제, 감마-세크레타제 조정제, 신경 성장 인자 (NGF) 모방체 또는 NGF 유전자 요법, PPARy 효능제, HMS-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 암파카인, 칼슘 채널 차단제, GABA 수용체 길항제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 정맥내 이뮤노글로불린, 무스카린성 수용체 효능제, 니코틴성 수용체 조정제, 면역화를 위한 활성 또는 수동적 아밀로이드 베타 펩티드, 포스포디에스테라제 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 항-아밀로이드 베타 펩티드 항체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀-4/5, 섬유모세포 성장 인자 (FGF)-2 및 다른 FGF, 뉴로트로핀 (NT)-3, 에리트로포이에틴 (EPO), 간세포 성장 인자 (HGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자 (TGF)-알파, TGF-베타, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 신경교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF), 뉴르투린, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 헤레귤린, 뉴레귤린, 아르테민, 페르세핀, 인터류킨, 신경교 세포주 유래 신경영양 인자 (GFR), 과립구-콜로니 자극 인자 (CSF), 과립구-대식세포-CSF, 네트린, 카디오트로핀-1, 헤지호그, 백혈병 억제 인자 (LIF), 미드카인, 플레이오트로핀, 골 형태발생 단백질 (BMP), 네트린, 사포신, 세마포린, 줄기 세포 인자 (SCF), 또는 상이한 항-타우 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
본원에 기재된 다양한 용도의 일부 실시양태에서, 타우병증은 알츠하이머병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 픽병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 초로기 치매 동반 다계통 타우병증 (MSTD), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증 (FTDP-17), 신경원섬유 엉킴 동반 치매, 석회화 동반 미만성 신경원섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 봉입체 동반 백질 타우병증 (WMT-GGI), 타우 병리상태 동반 전두측두엽 변성 (FTLD-타우), 에코노모 뇌염 후유증, 아급성 경화성 범뇌염, 또는 복서 뇌병증이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 AD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 CBD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 진행성 핵상 마비이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 픽병이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 은친화성 입자 치매이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 MSTD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 FTDP-17이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 신경원섬유 엉킴을 갖는 치매이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 DNTC이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 WMT-GGI이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 FTLD-타우이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 에코노모 뇌염 후유증이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 아급성 경화성 범뇌염이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 복서 뇌병증이다.
추가 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 진단하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 제공된다.
도 1a 및 1b는 본원에 기재된 대표적인 항체의 VH (도 1a) 및 VL (도 1b)의 아미노산 서열 정렬을 보여준다. 이들 도면에 제시된 CDR은 카바트(Kabat) 넘버링 시스템에 의해 정의된다.
도 2a-2f는 예시적인 고친화도 항-타우-pS413 항체 V8-AFM 및 V5-AFM이 타우-pS413 펩티드에 특이적으로 결합한다는 것을 입증한다. V8-AFM (예를 들어, V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE, V8-AFM-hIgG1-LALA, V8-AFM-hIgG4-S228P) 및 V5-AFM (예를 들어, V5-AFM-hIgG4-S228P)은 인산화 세린 413을 갖는 펩티드 (도 2a)에는 결합하지만, 인산화 세린 413이 없는 동일한 펩티드 (도 2b) 또는 타우 단백질 내의 다른 위치에서 인산화된 펩티드 (도 2c-2f)에는 결합하지 않는다.
도 3a 및 3b는 AD 환자 뇌 균질물에 대한 다양한 예시적인 항-타우-pS413 항체의 결합을 입증하는 경쟁적 타우-pS413 면역검정을 보여준다. 도 3a는 판독치로서 OD 450 nm 및 이소형 대조군으로서 hIgG를 사용한 곡선 피트의 대표적인 그래프를 보여준다. 도 3b는 판독치로서 점유율 (%)을 사용한 곡선 피트의 대표적인 그래프를 보여준다.
도 4a-4e는 다양한 예시적인 항-타우-pS413 항체를 사용한 AD 뇌 균질물의 P2 추출물의 면역-고갈이 hiPSC 뉴런에서의 타우 병리상태의 유도를 방지한다는 것을 입증한다. 도 4a는 중화 프로토콜의 개략적 표현을 도시한다. 도 4b 및 4c는 각각 타우-pS413 및 전체 타우의 성공적인 고갈을 확인하는 데 사용된 알파리사(AlphaLISA)® 데이터를 나타낸다. 도 4d는 비-처리 대조군 (좌측 패널)과 비교하여 P2 분획으로 처리된 뉴런 (우측 패널)에서의 병리학적 MC1 타우 (적색 스팟)를 입증하는 대표적인 영상을 보여준다. 도 4e는 다양한 농도의 예시적인 항-타우-pS413 항체 또는 IgG 대조군을 사용하여 면역-고갈된 AD 뇌-유래 P2 분획으로의 시딩 5일 후 hiPSC 뉴런에서의 MC1 타우 병리상태의 고함량 영상 분석을 나타낸다.
도 5는 타우 병리상태의 감소에 대한 예시적인 고친화도 항-타우-pS413 항체 V8-AFM-mIgG1 대 마우스 모 항-타우-pS413 항체 pTa1505-mIgG1의 투여 시의 용량 반응을 나타낸다.
도 6은 VH에 K54E 돌연변이를 포함하는 V6-AFM-hIgG1-LALA-YTE가 그의 VH에 K54E 돌연변이를 포함하지 않는 V1-AFM-hIgG1-LALA-YTE와 비교하여 항체 분자의 개선된 생산을 가졌다는 것을 보여준다.
도 7a 및 7b는 AD 환자 또는 비-AD 인간으로부터의 CSF 샘플에서 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE에 의한 생체외 표적 결속을 입증한다. 도 7a는 증가된 농도의 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE의 존재 하에 AD 환자 또는 비-AD 인간으로부터의 CSF 샘플에 대한 타우-pS413 MSD 검정에서의 A.U. 판독치를 보여준다. 도 7b는 AD 환자 또는 비-AD 인간으로부터의 CSF 샘플에서 유리 타우-pS413 (V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE에 의해 결합되지 않음)의 감소 백분율을 보여준다.
상세한 설명
약어
본 발명의 상세한 설명 및 실시예 전반에 걸쳐 다음 약어가 사용될 것이다:
ADCC 항체-의존성 세포성 세포독성
CDC 보체-의존성 세포독성
CDR 이뮤노글로불린 가변 영역 중의 상보성 결정 영역
CHO 차이니즈 햄스터 난소
EC50 50% 효능 또는 결합을 생성하는 농도
ELISA 효소-연결 면역흡착 검정
FR 항체 프레임워크 영역: CDR 영역을 배제한 이뮤노글로불린 가변 영역
IC50 50% 억제를 생성하는 농도
IgG 이뮤노글로불린 G
카바트 엘빈 에이. 카바트(Elvin A. Kabat)에 의해 개척된 이뮤노글로불린 정렬 및 넘버링 시스템 ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)
mAb 모노클로날 항체
PK 약동학
V 영역 상이한 항체들 간의 서열에 있어서 가변적인 IgG 쇄의 절편. 이는 경쇄 내의 카바트 잔기 109 및 중쇄 내의 잔기 113까지 연장된다.
VH 이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역
VL 이뮤노글로불린 경쇄 가변 영역
정의
본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정의 기술 과학 용어가 다음에 구체적으로 정의된다. 본원 명세서에서 달리 구체적으로 규정되지 않으면, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 단수 형태의 단어는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다. 유사하게, 복수 형태의 단어는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 그의 상응하는 단수 지시대상을 포함한다.
용어 "타우 단백질"은, 인간 종의 맥락에서 사용되는 경우에, 하기의 서열식별번호: 1 내지 6에 정의된 아미노산 서열을 갖는 인간 타우 단백질의 6종의 이소형을 지칭한다: 즉, 4R2N (서열식별번호: 1에 정의됨), 4R1N (서열식별번호: 2에 정의됨), 4R0N (서열식별번호: 3에 정의됨), 3R2N (서열식별번호: 4에 정의됨), 3R1N (서열식별번호: 5에 정의됨), 및 3R0N (서열식별번호: 6에 정의됨), 뿐만 아니라 그의 유전자 변이체. 본 발명에 따른 타우 단백질은 또한 BLAST 방법 (NCBI에 의해 제공되는 PBLAST의 디폴트 조건 사용)에 따라 서열식별번호: 1에 정의된 인간 타우 단백질의 아미노산 서열에 대해 80% 이상의 유사성 또는 동일성을 갖는 단백질 및 그의 이소형을 포괄한다. 이러한 타우 단백질은 또한 비-인간 종, 예컨대 침팬지, 마카크, 말, 돼지, 개, 마우스, 토끼 및 래트로부터 유래된 타우를 포함한다. 표적 동물의 인지 기능을 개선시킬 목적으로 이러한 비-인간 동물로부터 유래된 타우를 표적으로 하는 치료제 또는 예방제를 생산하는 것이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "타우 펩티드"는 타우 단백질의 아미노산 서열의 일부를 포함하는 펩티드를 의미한다. 타우 단백질로부터 유래된 타우 펩티드의 위치는 제한되지 않아야 한다. 타우 펩티드의 길이 또한 제한되지 않아야 하지만, 바람직하게는 아미노산 길이가 4개 이상, 특히 6개 이상, 보다 특히 8개 이상이어야 한다.
본원에 사용된 용어 "타우"는 타우 단백질 또는 타우 펩티드를 집합적으로 의미한다.
본 발명의 문맥에서, 타우 단백질 또는 타우 펩티드 내의 아미노산 잔기의 위치는 아미노산 번호에 의해 표시되고, 이는 명확화를 위해 서열식별번호: 1에 정의된 아미노산 서열에 기초하여 확인된다. 예를 들어, "세린 413", "Ser413" 또는 "S413"은 서열식별번호: 1의 아미노산 위치 413 (4R2N), 서열식별번호: 2의 아미노산 위치 384 (4R1N), 서열식별번호: 3의 아미노산 위치 355 (4R0N), 서열식별번호: 4의 아미노산 위치 382 (3R2N), 서열식별번호: 5의 아미노산 위치 353 (3R1N), 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 위치 324 (3R0N)에서의 세린 잔기를 포함한, 서열식별번호: 1의 Ser413에 상응하는 아미노산 잔기를 지칭한다. 타우 이소형 사이의 아미노산 잔기의 위치의 상응성은 하기 표 1에 제시된다.
표 1. 인간 타우 단백질의 이소형
Figure pct00001
표 1은 서열식별번호: 1에 정의된 아미노산 서열의 위치 410 내지 421에 상응하는 언급된 이소형의 아미노산 잔기의 위치를 제시하지만, 다른 영역에서의 아미노산 잔기의 위치의 상응성은, 예를 들어 WO 2018/254390의 도 1a 및 1b에 기초하여 용이하게 인식될 수 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이소형 또는 상동체 내의 아미노산의 상응하는 위치를 알기 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 쌍별 서열 정렬, 예컨대 니들만-분쉬(Needleman-Wunsch) 방법 또는 스미스-워터만(Smith-Waterman) 방법, 또는 다중 서열 정렬, 예컨대 클러스탈W(ClustalW) 방법 또는 PRRP 방법을 사용하여 분석을 수행할 수 있을 것이다. 상응하는 위치의 분석의 예로서, WO 2018/254390의 도 1a 및 1b는 클러스탈W에 기초한 6종의 인간 이소형 (1 문자 코드로 표시됨)의 아미노산 서열의 정렬을 보여준다. 이들 도면은 서열식별번호: 1에 정의된 아미노산 서열의 Ser413에 상응하는 아미노산 잔기를 둘러싸는 구조가 6개의 이소형 사이에서 보존된다는 것을 나타내고, 또한 서로 상응하는 아미노산을 확인하는 것을 돕는다.
본원에 사용된 아미노산 잔기가 "인산화"된다는 언급은 포스페이트 기가 아미노산 잔기의 측쇄에 에스테르-연결된다는 것을 의미한다. 인산화될 수 있는 전형적인 아미노산 잔기는 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr) 및 티로신 (Tyr)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "타우-pS413", "타우-PS413", "타우-pSer413", "pS413-타우", "PS413-타우" 또는 "pSer413-타우"는 서열식별번호: 1의 아미노산 위치 413 (4R2N), 서열식별번호: 2의 아미노산 위치 384 (4R1N), 서열식별번호: 3의 아미노산 위치 355 (4R0N), 서열식별번호: 4의 아미노산 위치 382 (3R2N), 서열식별번호: 5의 아미노산 위치 353 (3R1N), 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 위치 324 (3R0N)에서의 세린 잔기를 포함한, 서열식별번호: 1의 Ser413에 상응하는 아미노산 잔기에서 인산화된 타우 단백질 또는 펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 타우-pS413은 S413에서만 인산화된다. 특정 실시양태에서, 타우-pS413은 S413 및 1개 이상의 추가의 아미노산 잔기에서 인산화된다.
본원에 사용된 "항-타우-pS413 항체"는 타우-pS413 단백질 또는 타우-pS413 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 각각의 용어 "V1-AFM", "V2-AFM", "V3-AFM", "V4-AFM", "V5-AFM", "V6-AFM", "V7-AFM" 또는 "V8-AFM"은 표 5 및 6에 개시된 서열식별번호를 갖는, 표 4에 기재된 바와 같은 정의된 VH 및 VL을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 HmzTa1505-hIgG4-S228P의 친화도 성숙 변이체를 지칭한다. 각각의 용어는 공지된 중쇄 불변 영역 (예를 들어, IgG1, IgG1-LALA, IgG1-LALA-YTE, IgG2, IgG3, IgG4, IgG4-S228P 등) 중 어느 하나 또는 그의 변이체 및 공지된 경쇄 불변 영역 (예를 들어, 람다 또는 카파) 중 어느 하나 또는 그의 변이체를 갖는 항체를 포괄한다.
용어 "결합하다" 또는 "결합하는"은 예를 들어 복합체를 형성하는 것을 포함하는 분자 사이의 상호작용을 지칭한다. 상호작용은, 예를 들어 수소 결합, 이온 결합, 소수성 상호작용 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 포함한 비-공유 상호작용일 수 있다. 복합체는 또한 공유 또는 비-공유 결합, 상호작용 또는 힘에 의해 함께 유지되는 2개 이상의 분자의 결합을 포함할 수 있다. 항체 상의 단일 항원-결합 부위와 타우와 같은 표적 분자의 단일 에피토프 사이의 전체 비-공유 상호작용의 강도는 그 에피토프 또는 표적에 대한 항체 또는 기능적 단편의 "친화도"이다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 1가 항원에 대한 항체의 해리 속도 (koff) 대 회합 속도 (kon)의 비 (koff/kon)는 친화도에 반비례하는 "해리 상수" (또는 상호교환가능하게 사용된 "평형 해리 상수") KD이다. KD 값이 낮을수록, 항체의 친화도가 더 높다. KD의 값은 항체 및 항원의 상이한 복합체에 따라 달라지고, kon 및 koff 둘 다에 의존한다. 본원에 제공된 항체에 대한 해리 상수 KD는 본원에 제공된 임의의 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 임의의 다른 방법, 예컨대 비아코어 및 키넥사를 포함하나 이에 제한되지는 않는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 결합 부위에서의 친화도는 항체와 항원 사이의 상호작용의 진정한 강도를 항상 반영하지는 않는다. 다중, 반복 항원 결정기, 예컨대 다가 항원을 함유하는 복합 항원이 다중 결합 부위를 함유하는 항체와 접촉하게 되는 경우에, 한 부위에서의 항체와 항원의 상호작용은 제2 부위에서의 반응 확률을 증가시킬 것이다. 다가 항체와 항원 사이의 이러한 다중 상호작용의 강도는 "결합력"으로 불린다. 항체의 결합력은 그의 개별 결합 부위의 친화도보다 그의 결합 능력의 보다 우수한 척도일 수 있다. 예를 들어, 높은 결합력은 IgG보다 더 낮은 친화력을 가질 수 있는 오량체 IgM 항체에 대해 때때로 발견되는 바와 같이 낮은 친화력을 보상할 수 있지만, 그의 다가(multivalence)로부터 발생되는 IgM의 높은 결합력은 항원에 효과적으로 결합할 수 있게 한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "친화도" 또는 "결합 친화도"는 항-타우-pS413 항체와 타우-pS413 단백질 또는 펩티드 사이의 1가 (1:1) 상호작용을 지칭한다. KD는 항-타우-pS413 항체 또는 고정된 타우-pS413과 함께 SPR을 사용하여 측정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 KD 값은 고정된 항-타우-pS413 항체를 사용하여 측정된다.
용어 "타우-pS413에 특이적으로 결합하는 항체", "타우-pS413 단백질 또는 펩티드에 특이적으로 결합하는 항체", 및 유사한 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 타우-pS413 폴리펩티드, 예컨대 타우-pS413 단백질 또는 펩티드 (예를 들어, 인간 타우-pS413, 예컨대 인간 타우-pS413 단백질 또는 펩티드)에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 타우-pS413 (예를 들어, 인간 타우-pS413)에 특이적으로 결합하는 항체는 또 다른 종으로부터 유래된 타우-pS413 (예를 들어, 시노몰구스 타우-pS413)과 교차-반응성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 타우-pS413에 특이적으로 결합하는 항체는 다른 [타우] 단백질 또는 펩티드, 예컨대 S413에서 인산화되지 않은 타우 단백질 또는 펩티드 또는 S413 이외의 또 다른 아미노산 잔기에서 인산화된 타우 단백질 또는 펩티드와 교차-반응하지 않는다. 타우-pS413에 특이적으로 결합하는 항체는, 예를 들어 면역검정, 비아코어, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 확인될 수 있다. 항체는 실험 기술, 예컨대 방사선면역검정 (MA) 및 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용하여 결정된 바와 같이 임의의 교차-반응성 단백질 또는 펩티드보다 더 높은 친화도로 타우-pS413에 결합하는 경우에 타우-pS413에 특이적으로 결합하는 것이다. 전형적으로, 특이적 반응은 배경 신호 또는 노이즈의 적어도 2배일 것이고, 배경의 10배 초과일 수 있다. 예를 들어, 항체 특이성에 관한 논의에 대해서는 문헌 [Fundamental Immunology 332-36 (Paul ed., 2d ed. 1989)]을 참조한다. 표적 분자에 대한 항체의 결합과 관련하여, "특이적 결합", 특정 폴리펩티드 또는 특정 폴리펩티드 표적 상의 에피토프"에 특이적으로 결합하는", 또는 그"에 특이적인"이라는 용어는 비-특이적 상호작용과 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 표적에 대한 특이적 결합은 표적과 유사한 대조 분자, 예를 들어 과량의 비-표지된 표적과의 경쟁에 의해 결정될 수 있다. 이 경우에, 프로브에 대한 표지된 표적의 결합이 과량의 비표지된 표적에 의해 경쟁적으로 억제된다면 특이적 결합으로 나타낸다.
동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용되는 바와 같은 "투여하는 것" 또는 "투여"는 외인성 제약, 치료제, 진단제 또는 조성물을 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 접촉시키는 것을 지칭한다.
용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 인간, 래트, 마우스, 개, 고양이 또는 토끼)을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용어 "대상체"는 인간을 지칭한다.
용어 "항체", "이뮤노글로불린" 또는 "Ig"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 예를 들어 개별 모노클로날 항체 (중화 항체, 전장 또는 무손상 모노클로날 항체 포함), 폴리에피토프 또는 단일에피토프 특이성을 갖는 항체 조성물, 폴리클로날 또는 1가 항체, 다가 항체, 적어도 2종의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 (예를 들어, 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이중특이적 항체), 단일 쇄 항체, 및 하기 기재된 바와 같은 항체의 단편을 포괄한다. 항체는 인간, 인간화, 키메라 및/또는 친화도 성숙 항체, 뿐만 아니라 다른 종, 예를 들어 마우스 및 토끼 등으로부터의 항체일 수 있다. 항체는 또한 합성 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 낙타화 항체, 인트라바디, 항-이디오타입 (항-Id) 항체, 및 단편이 유래된 항체의 결합 활성의 일부 또는 전부를 보유하는 항체 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드의 부분을 지칭하는 상기 중 임의의 것의 기능적 단편 (예를 들어, 그의 항원-결합 단편)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
기능적 단편 (예를 들어, 그의 항원-결합 단편)의 비제한적 예는 단일-쇄 Fv (scFv) (예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 등 포함), Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab)2 단편, F(ab')2 단편, 디술피드-연결된 Fv (dsFv), Fd 단편, Fv 단편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 미니바디를 포함한다. 특히, 본원에 제공된 항체는 이뮤노글로불린 분자 및 이뮤노글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 예를 들어 항원-결합 도메인 또는 타우-pS413 단백질 또는 펩티드에 결합하는 항원-결합 부위 (예를 들어, 항-타우-pS413 항체의 1개 이상의 CDR)를 함유하는 분자를 포함한다. 이러한 항체 단편은, 예를 들어 문헌 [Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (1989); Mol. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference (Myers ed., 1995); Huston et al., 1993, Cell Biophysics 22:189-224; Pluckthun and Skerra, 1989, Meth. Enzymol. 178:497-515; Day, Advanced Immunochemistry (2d ed. 1990)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 제공된 항체는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 부류 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA) 또는 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)일 수 있다.
"Fab 단편"은 1개의 경쇄 및 CH1 및 1개의 중쇄의 가변 영역으로 구성된다. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 디술피드 결합을 형성할 수 없다. "Fab 단편"은 항체의 파파인 절단의 생성물일 수 있다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 함유한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 디술피드 결합에 의해 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지된다.
"Fab' 단편"은 1개의 경쇄, 및 VH 도메인 및 CH1 도메인 및 또한 CH1 및 CH2 도메인 사이의 영역을 함유하는 1개의 중쇄의 부분 또는 단편을 함유하여, 쇄간 디술피드 결합이 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄 및 CH1과 CH 2 도메인 사이의 불변 영역의 부분을 함유하는 2개의 중쇄를 함유하여, 쇄간 디술피드 결합이 2개의 중쇄 사이에 형성되도록 한다. 따라서, F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다. "F(ab')2 단편"은 항체의 펩신 절단의 생성물일 수 있다.
"Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역이 결여되어 있다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외한 아미노산 서열에서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 종종 상이한 에피토프에 대해 특이적인 그들의 가변 도메인에서의 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의해 항체가 생산되어야 한다는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 인간 및 비-인간 (예를 들어, 뮤린, 래트) 항체 둘 다로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 (FR) 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 인간 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부를 임의로 포함할 수 있다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각 사량체는 2개의 동일한 폴리펩티드 쇄 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 규정할 수 있다.
"이펙터 기능"은 항체 이소형에 따라 달라지는, 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 지칭한다. 항체 이펙터 기능의 예는 Clq 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식세포작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어 B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화를 포함한다.
전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 또한, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되며, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 더 많은 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.
본원에 사용된 "가변 영역", "가변 도메인" 또는 "V 영역" 또는 "V 쇄"는 상이한 항체 사이의 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 항체의 "가변 영역"은 단독 또는 조합된 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. 중쇄의 가변 영역은 "VH"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 영역은 "VL"로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 영역은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되고, 이는 특정한 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 할당은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991) ("카바트 1"); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75 ("카바트 2"); Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616 ("카바트 3"); Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 ("코티아 1") 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883 ("코티아 2")]의 정의에 따른다.
"CDR"은 항체 VH β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (H1, H2, 또는 H3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (L1, L2, 또는 L3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 배치된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 항체 가변 도메인 내의 가장 초가변성인 영역으로서 카바트에 의해 정의되었다 (상기 카바트 1-3 참조). CDR 영역 서열은 또한 코티아에 의해 구조적으로, 보존된 β-시트 프레임워크의 일부가 아니고, 따라서 상이한 입체형태에 적응할 수 있는 잔기로서 정의되었다 (상기 코티아 1-2 참조). 항체 가변 영역 내의 CDR 서열을 규정하기 위한 카바트 및 코티아 방법론 둘 다는 관련 기술분야에 널리 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, 접촉, 및 IMGT에 의해 정의되었다. 정규 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 수많은 구조의 비교에 의해 결정되었다 (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol. 273:927-48; Morea et al., 2000, Methods 20:267-79). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체에서 다양하기 때문에, 정규 위치 대비 추가의 잔기는 통상적으로 정규 가변 영역 넘버링 스킴에서 잔기 번호 옆에 a, b, c 등으로 넘버링된다 (Al-Lazikani et al., 상기 문헌). 이러한 명명법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 유사하게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 포함한 넘버링 시스템 사이의 상응성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 하기 표 2에 제시된다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
표 2. CDR 넘버링 시스템 사이의 아미노산 위치의 상응성
Figure pct00002
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성을 변경시키지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 단백질 내의 아미노산을 유사한 특징 (예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 이 분야의 통상의 기술자는 일반적으로, 폴리펩티드의 비-필수 영역 내의 단일 아미노산 치환물이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 방해할 가능성이 낮다. 예시적인 보존적 치환은 표 3에서 설명된다.
표 3. 예시적인 보존적 아미노산 치환
Figure pct00003
본원에 사용된 용어 "에피토프"는 "항원 결합 분자", 예컨대 항체 (Ab)와 그의 상응하는 "항원" (Ag) 사이의 분자 상호작용의 문맥에서 정의된다. 일반적으로, "에피토프"는 Ab가 특이적으로 결합하는 Ag 상의 구역 또는 영역, 즉 Ab와 물리적으로 접촉하는 구역 또는 영역을 지칭한다. 물리적 접촉은 Ab 및 Ag 분자 내의 원자에 대한 거리 기준 (예를 들어 4Å의 거리 컷-오프)을 통해 정의될 수 있다. 에피토프는 선형 에피토프 또는 입체형태적 에피토프일 수 있다. 선형 에피토프는 단백질 내의 아미노산의 연속적인 서열에 의해 형성된다. 입체형태적 에피토프는 단백질 서열에서 불연속적이지만, 단백질의 그의 3차원 구조로의 폴딩시에 함께 생성되는 아미노산으로 형성된다. 유도된 에피토프는 단백질의 3차원 구조가 변경된 입체형태일 때, 예컨대 또 다른 단백질 또는 리간드의 활성화 또는 결합 후에 형성된다.
"단리된 핵산"은 단리된 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드의 전부 또는 일부와 회합되지 않거나, 또는 자연에서 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 연결되는 게놈, mRNA, cDNA, 또는 합성 기원의 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드 또는 그의 일부 조합을 의미한다. 명시된 핵산 서열을 "포함하는" 단리된 핵산 분자는 명시된 서열에 추가로, 최대 10개 또는 심지어 최대 20개 또는 그 초과의 다른 단백질 또는 그의 부분 또는 단편에 대한 코딩 서열을 포함할 수 있거나, 또는 언급된 핵산 서열의 코딩 영역의 발현을 제어하는 작동가능하게 연결된 조절 서열을 포함할 수 있고/거나, 벡터 서열 또는 비-코딩 서열을 포함할 수 있다.
어구 "제어 서열"은 특정한 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 발현에 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 원핵생물에 적합한 제어 서열은 예를 들어 프로모터, 임의로 오퍼레이터(operator) 서열, 및 리보솜 결합 부위를 포함한다. 진핵 세포는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 및 인핸서를 사용하는 것으로 공지되어 있다.
핵산은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 위치할 때 "작동가능하게 연결된" 것이다. 예를 들어, 프리서열(presequence) 또는 분비 리더(leader)에 대한 DNA는 폴리펩티드의 분비에 참여하는 프리단백질(preprotein)로서 발현되는 경우에, 폴리펩티드에 대한 DNA에 작동가능하게 연결된 것이거나; 프로모터 또는 인핸서는 코딩 서열의 전사에 영향을 끼치는 경우에, 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 것이거나; 또는 리보솜 결합 부위는 번역을 용이하게 하도록 위치한 경우에, 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 것이다. 일반적으로, "작동가능하게 연결된"은 연결되는 DNA 서열이 인접하고, 분비 리더의 경우에 인접하면서 리딩 페이즈(reading phase)인 것을 의미한다. 그러나, 인핸서는 인접할 필요는 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 라이게이션에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우에, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커는 통상적인 실시에 따라 사용된다.
본원에 사용된 표현 "세포", "숙주 세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 상호교환가능하게 사용되고, 모든 이러한 명칭은 자손을 포함한다.
"치료하다" 또는 "치료"는 작용제, 예컨대 본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 중 임의의 것을 함유하는 조성물을, 작용제가 치료 활성을 갖는 1종 이상의 질환 증상을 갖거나 또는 질환을 갖는 것으로 의심되는 대상체 또는 환자에게 내부적으로 또는 외부적으로 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 작용제는 치료된 대상체 또는 집단에서 임의의 임상적으로 측정가능한 정도만큼 1종 이상의 질환 증상의 퇴행을 유도하거나 또는 이러한 증상(들)의 진행을 억제하거나, 지연시키거나 또는 늦춤으로써, 1종 이상의 질환 증상을 완화시키는 데 유효한 양으로 투여된다. 임의의 특정한 질환 증상을 완화시키는 데 효과적인 작용제의 양은 환자의 질환 상태, 연령, 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 도출하는 약물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 질환 증상이 완화되었는지 여부는 그 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 다른 숙련된 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상 측정에 의해 평가될 수 있다. 이 용어는 장애와 연관된 증상의 발생의 지연 및/또는 이러한 장애의 증상의 중증도의 감소를 추가로 포함한다. 이 용어는 기존의 제어되지 않는 또는 원치않는 증상의 개선, 추가 증상의 예방, 및 이러한 증상의 근본적인 원인의 개선 또는 예방을 추가로 포함한다. 따라서, 이 용어는 유익한 결과가 장애, 질환 또는 증상이 있거나 그러한 장애, 질환 또는 증상이 발생할 잠재력을 갖는 척추동물 대상체에 대해 제시됨을 나타낸다.
타우-pS413
타우는 인간 게놈 내의 염색체 17 (17q21) 상에 위치하는 MAPT 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다. 타우 단백질은 중추 신경계에서 풍부하게 발현되는 미세관-결합 단백질 중 하나이다. 타우 단백질은 가장 두드러진 신경변성 질환 중 하나인 AD에서 NFT를 형성하는 쌍형성된 나선형 필라멘트 및 직선형 필라멘트에서 주요 구성성분 단백질인 것으로 밝혀졌고, 그의 세포내 축적은 다양한 신경병리학적 상태에서 입증되었다. 이러한 타우의 세포내 축적에 의해 유발되는 질환은 집합적으로 "타우병증"으로 지칭된다 (Tetsuaki Arai, "Shinkei Naika" (Japanese document), Vol.72, special number, (Suppl.6), 2010, pp.46-51). 타우병증은 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병 (AD), 피질기저 변성 (CBD) 또는 피질기저 증후군 (CBS), 진행성 핵상 마비, 픽병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 치매 동반 다계통 타우병증 (MSTD), 파킨슨증 동반 염색체 17-연관 전두측두엽 치매 (FTDP-17), 신경원섬유 엉킴 치매, 석회화 동반 미만성 신경원섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 봉입체 동반 백질 타우병증 (WMT-GGI), 타우-양성 봉입체 동반 전두측두엽 변성 (FTLD-타우)을 포함한다. 타우병증은 또한 감염성 질환, 예컨대 에코노모 뇌염 후유증 및 아급성 경화성 범뇌염; 및 외상-유발 상태, 예컨대 복서 뇌병증을 포함한 비-신경변성 질환을 포함한다 (Tetsuaki Arai, "Shinkei Naika" (Japanese document), Vol.72, special number, (Suppl.6), 2010, pp.46-51).
MAPT 유전자는 선택적 스플라이싱을 통해 다수의 상이한 단백질 이소형으로서 발현될 수 있는, 게놈 상에 배치된 13개의 엑손으로 이루어진 것으로 확인되었다 (Tetsuaki Arai, "Shinkei Naika" (Japanese document), Vol.72, special number, (Suppl.6), 2010, pp.46-51). 타우의 구조는 엑손 2 및 엑손 3의 선택적 스플라이싱에 의존적인 29개의 아미노산의 0-2개의 반복 서열 (N) (N0-N2)을 함유하는 N-말단 산성 도메인, 프롤린이 풍부한 중간 도메인, 및 미세관 결합에 기여하는 3개의 반복 서열 (R) (3R) 또는 4개의 반복 서열 (R) (4R)을 함유하는 C-말단 미세관-결합 도메인 (엑손 9 내지 12에 의해 코딩됨)을 포함한다 (Alistair Burns et al. (Edit.), Dementia, 3rd Edition, 2005, CRC Press, pp.408-464; Tetsuaki Arai, "Shinkei Naika" (Japanese document), Vol.72, special number, (Suppl.6), 2010, pp.46-51). 따라서, 인간 타우는 29개의 아미노산 반복 서열 (N) 및 이를 함유하는 미세관-결합 반복 서열 (R)의 개수에 따라 6개의 대표적인 이소형: 3R0N (352개의 아미노산), 3R1N (381개의 아미노산), 3R2N (410개의 아미노산), 4R0N (383개의 아미노산), 4R1N (412개의 아미노산), 및 4R2N (441개의 아미노산)을 갖는다. 임의의 이들 타우 이소형에서 아미노산 잔기의 위치를 명백하게 확인하기 위해, 가장 긴 이소형, 즉 4R2N (서열식별번호: 1에 정의됨)의 아미노산 번호 (1 내지 441)가 본원에서 참조로 사용된다. 예를 들어, "Ser413"은 4R2N의 413번째 아미노산 위치 (서열식별번호: 1에 정의됨)의 세린 잔기를 지칭하며, 이는 4R1N의 384번째 아미노산 위치 (서열식별번호: 2에 정의됨), 4R0N의 355번째 아미노산 위치 (서열식별번호: 3에 정의됨), 3R2N의 382번째 아미노산 위치 (서열식별번호: 4에 정의됨), 3R1N의 353번째 아미노산 위치 (서열식별번호: 5에 정의됨), 및 3R0N의 324번째 아미노산 위치 (서열식별번호: 6에 정의됨)의 세린에 상응한다.
또한, 신경변성 질환에 축적된 타우는 인산화를 통해 고도로 변형되는 것을 특징으로 한다. 경도 인지 장애를 나타내는 환자에서, 척수액에서의 인산화된 타우의 수준과 뇌하수체 위축의 정도 사이에 상관관계가 관찰되며, 이는 인산화된 타우가 타우병증을 갖는 환자에서 신경변성에 대한 고도로 신뢰가능한 바이오마커임을 시사한다 (Wendy Noble et al., Expert Opinion on Drug Discovery, 2011, Vol.6, No.8, pp.797-810). 그러나, 타우에서 인산화될 수 있는 다수의 부위가 존재하지만, 인산화 부위가 타우병증을 치료하는 데 효과적인 항체에 관한 정보는 실질적으로 존재하지 않는다.
또한, 치료제 또는 예방제용 활성 화합물로서 항체를 사용하는 경우, 부작용을 피하고, 면역원성, 제조 능력 및 의료 비용과 같은 문제를 최소화하기 위해, 환자에서 투여되는 항체의 양을 고려하는 것이 필요하다. 이는 만성 질환 또는 유전 질환에 대한 용량과 관련하여 특히 중요하다. 또한, 뇌는 인지 장애, 예컨대 AD에서 치료할 표적 기관이지만, 정맥내 또는 피하 경로에 의한 전신 투여는 일반적으로 혈액-뇌 장벽의 존재로 인해 혈액으로부터 뇌로의 항체의 낮은 이동 속도를 유발하는 것으로 생각된다. 따라서, 인지 장애의 치료에 사용되는 항체가 다른 기관과 연루된 질환의 치료와 비교하여 높은 투여량을 필요로 할 것으로 예상된다는 상당한 문제가 있다. 따라서, 이들 도전과제의 배경에 대항하여, 본 발명자들이 비-병리학적 타우에 영향을 미치지 않거나 또는 매우 높은 투여량으로 투여되지 않으면서 충분한 치료 효과를 달성할 수 있는 고친화도 항-타우-pS413 항체를 생성한 것은 특히 예상치 못한 놀라운 일이다.
고친화도 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편
항-타우-pS413 항체의 이전 개시내용은 WO 2013/180238 및 WO 2018/254390을 포함하며, 이들 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 선행 개시내용과 별개로, 본 발명은 보다 높은 친화도의 항-타우-pS413 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다. 이들 고친화도 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 재조합 타우-pS413 단백질 또는 펩티드, 타우 트랜스제닉 마우스 뇌, AD 환자의 뇌 균질물, 및 AD 환자의 CSF 샘플에 대해 이전에 개시된 항-타우-pS413 항체와 비교하여 증가된 결합 효력 (예를 들어, 적어도 10배 내지 40배 증가)을 나타낸다. 이러한 고친화도 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 AD 뇌 균질물의 시딩에 의해 유도된 hu-iPSC 뉴런에서 타우 병리상태의 발생을 효과적으로 예방할 수 있다.
본 개시내용에서, 이전에 개시된 항-타우-pS413 항체의 최적화된 (예를 들어, 보다 높은 친화도) 버전을, 효력을 개선시키기 위한 친화도 성숙에 의해 또는 pI (등전점)를 저하시키고, 친화도를 개선시키고, 항체 분자의 생산을 증가시키는 1개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, K54E 또는 K54D)를 확인하기 위한 구조-기반 모델링에 의해 수득하였다. 일부 실시양태에서, 최적화된 (예를 들어, 보다 높은 친화도) 항-타우-pS413 항체는 친화도 성숙에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 최적화된 (예를 들어, 보다 높은 친화도) 항-타우-pS413 항체는 pI를 저하시키고, 친화도를 개선시키고, 항체 분자의 생산을 증가시키는 1개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, K54E 또는 K54D)를 확인하기 위한 구조-기반 모델링에 의해 수득될 수 있다. 다른 실시양태에서, 최적화된 (예를 들어, 보다 높은 친화도) 항-타우-pS413 항체는 친화도 성숙 및 pI를 저하시키고, 친화도를 개선시키고, 항체 분자의 생산을 증가시키는 1개 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, K54E 또는 K54D)를 확인하기 위해 구조-기반 모델링에 의해 수득될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 최적화된 (예를 들어, 보다 높은 친화도) 항-타우-pS413 항체의 중쇄 불변 영역은 감소된 Fc 이펙터 기능을 유지하면서 콜로이드 안정성 및 보다 낮은 점도를 개선시키기 위해 IgG4-S228P 이소형으로부터 IgG1-LALA로 전환된다. 추가 실시양태에서, 반감기 연장 YTE 돌연변이는 Fc 영역 내로 통합되어 최적화된 (예를 들어, 보다 높은 친화도) 항-타우-pS413 항체의 반감기를 증가시킨다. 또 다른 실시양태에서, 최적화된 (예를 들어, 보다 높은 친화도) 항-타우-pS413 항체의 중쇄 불변 영역은 IgG4-S228P 이소형으로부터 IgG1-LALA로 전환되고, 반감기 연장 YTE 돌연변이는 Fc 영역 내로 통합된다. 바람직한 실시양태에서, 최적화된 (예를 들어, 보다 높은 친화도) 항-타우-pS413 항체 (예를 들어, V1-AFM-hIgG1-LALA-YTE, V2-AFM-hIgG1-LALA-YTE, V3-AFM-hIgG1-LALA-YTE, V4-AFM-hIgG1-LALA-YTE, V5-AFM-hIgG1-LALA-YTE, V6-AFM-hIgG1-LALA-YTE, V7-AFM-hIgG1-LALA-YTE, 또는 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE)는 1) 친화도 성숙, 2) 항체 분자의 pI를 저하시키고, 친화도를 개선시키고, 생산을 증가시키는 돌연변이 (예를 들어, K54E 또는 K54D)를 확인하기 위한 구조-기반 모델링, 3) 감소된 Fc 이펙터 기능을 유지하면서 콜로이드성 안정성 및 보다 낮은 점도를 개선시키기 위해 이소형을 IgG1-LALA로 전환시키는 것, 및 4) 반감기를 연장시키기 위해 YTE 돌연변이를 Fc 영역 내로 통합시키는 것에 의해 수득된다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함한다.
본원에 개시된 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 또는 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57 또는 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 또는 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57 또는 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 59의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 61의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 63의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 65의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 67의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 75의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단에 리신 잔기가 존재한다. 다른 실시양태에서, 중쇄 불변 영역의 C-말단의 리신 잔기는 부재한다.
본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 다양한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 1 x 10-8 M 이하, 9 x 10-9 M 이하, 8 x 10-9 M 이하, 7 x 10-9 M 이하, 6 x 10-9 M 이하, 5 x 10-9 M 이하, 4 x 10-9 M 이하, 3 x 10-9 M 이하, 또는 2 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 1 x 10-8 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 9 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 8 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 7 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 6 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 5 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 4 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 3 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 타우-pS413에 대해 2 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일부 실시양태에서, KD는 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 검정에 의해 측정된다. 특정 실시양태에서, KD는 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 고정된 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 검정에 의해 측정된다. 다른 실시양태에서, KD는 항원이 고정된 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 검정에 의해 측정된다. 한 실시양태에서, KD는 비아코어에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, KD는 키넥사에 의해 측정된다. 하나의 구체적 실시양태에서, KD는 고정된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 비아코어에 의해 측정된다.
특정 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 1 x 10-8 M 이하의 KD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 9 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 8 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 특정 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 7 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 6 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 5 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 4 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 3 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 2 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 구체적 실시양태에서, KD는 고정된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 비아코어에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 1 x 10-8 M 이하의 KD를 갖는다. 특정 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 9 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 8 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 7 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 특정 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 6 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 5 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 4 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 3 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하고; 타우-pS413에 대해 2 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 구체적 실시양태에서, KD는 고정된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 비아코어에 의해 측정된다.
특정 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 1 x 10-8 M 이하의 KD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 9 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 8 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 특정 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 7 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 6 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 5 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 4 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 3 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 포함하는 VL을 포함하고; 타우-pS413에 대해 2 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는다. 구체적 실시양태에서, KD는 고정된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 비아코어에 의해 측정된다.
본 개시내용은 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체의 기능적 단편을 추가로 포함한다. 기능적 단편 (예를 들어, 항원-결합 단편, 예컨대 타우-pS413-결합 단편)의 비제한적 예는 단일-쇄 Fv (scFv) (예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 등 포함), Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab)2 단편, F(ab')2 단편, 디술피드-연결된 Fv (dsFv), Fd 단편, Fv 단편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 미니바디를 포함한다. 특히, 본원에 제공된 항체는 이뮤노글로불린 분자 및 이뮤노글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 예를 들어 항원-결합 도메인 또는 타우-pS413 항원에 결합하는 항원-결합 부위 (예를 들어, 항-타우-pS413 항체의 1개 이상의 CDR)를 함유하는 분자를 포함한다. 이러한 항체 단편은, 예를 들어 문헌 [Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (1989); Mol. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference (Myers ed., 1995); Huston et al., 1993, Cell Biophysics 22:189-224; Pluckthun and Skerra, 1989, Meth. Enzymol. 178:497-515; Day, Advanced Immunochemistry (2d ed. 1990); Hudson et al., 2003, Nature Med. 9:129-34]에서 찾아볼 수 있다.
이뮤노글로불린은 그의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라서 상이한 부류로 배정될 수 있다. 이뮤노글로불린은 적어도 5가지의 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 이들 중 몇 가지는 하위부류 (이소형), 예를 들어 IgG-1, IgG-2, IgG-3 및 IgG-4; IgA-1 및 IgA-2로 추가로 나눠질 수 있다. 본 발명은 이들 부류 또는 하위부류의 항체 중 어느 것의 항체 및 항원 결합 단편을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 불변 영역, 예컨대 γ1, γ2, γ3 또는 γ4 인간 중쇄 불변 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 경쇄 불변 영역, 예컨대 람다 또는 카파 인간 경쇄 영역 또는 그의 변이체를 포함한다.
Fc 영역의 항체 조작
본원에 개시된 항체는 또한 전형적으로 항체의 1개 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 이펙터 기능 (예를 들어, 항원-의존성 세포성 세포독성)을 변경시키기 위해 Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 항체는 화학적으로 변형될 수 있거나 (예를 들어, 1개 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음), 또는 그의 글리코실화를 변경시켜 다시 항체의 1개 이상의 기능적 특성을 변경시키도록 변형될 수 있다. 이들 실시양태 각각은 하기에 추가로 상세히 기재된다. Fc 영역 내의 잔기 넘버링은 카바트의 EU 지수에 따른 것이다.
본원에 개시된 항체는 또한 변경된 이펙터 기능을 제공하도록 변형된 (또는 차단된) Fc 영역을 갖는 항체를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; WO 2003/086310; WO 2005/120571; WO 2006/0057702를 참조한다. 이러한 변형은 면역계의 다양한 반응을 증진 또는 억제하는 데 사용될 수 있고, 가능하게는 진단 및 요법에서 유익한 효과가 있을 수 있다. Fc 영역의 변경은 아미노산 변화 (치환, 결실 및 삽입), 글리코실화 또는 탈글리코실화, 및 다중 Fc 부가를 포함한다. Fc에 대한 변화는 또한 치료 항체에서 항체의 반감기를 변경시켜, 보다 덜 빈번한 투여를 가능하게 하고 따라서 편의성을 증가시키고 물질의 사용을 감소시킨다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734-35]을 참조한다.
한 실시양태에서, 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)은 이펙터 기능을 감소/제거하는 2개의 아미노산 치환, L234A 및 L235A (때때로 "LALA" 돌연변이로 지칭됨)로 변형된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)은 이펙터 기능을 감소/제거하는 3개의 아미노산 치환, L234A, L235A 및 D265S로 변형된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)은 혈청에서 항체의 반감기를 증가시키는 3개의 아미노산 치환, M252Y, S254T 및 T256E로 변형된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)은 이펙터 기능을 감소/제거하고 혈청에서 항체의 반감기를 증가시키는 5개의 아미노산 치환, L234A, L235A, M252Y, S254T 및 T256E로 변형된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)은 이펙터 기능을 감소/제거하고 혈청에서 항체의 반감기를 증가시키는 6개의 아미노산 치환, L234A, L235A, D265S, M252Y, S254T 및 T256E로 변형된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)은 글리코실화 부위를 제거하고 이펙터 기능을 감소/제거하는 아미노산 치환 N297A로 변형된다. 또 다른 실시양태에서, 인간 야생형 IgG1의 불변 도메인 (CH1-힌지-CH2-CH3)은 글리코실화 부위를 제거하고 이펙터 기능을 감소/제거하는 아미노산 치환 N297Q를 갖는다.
한 실시양태에서, 항체는 중쇄 불변 영역의 힌지 영역 내의 위치 228에 상응하는 아미노산 위치에서 세린에서 프롤린으로의 돌연변이 (S228P; EU 인덱스)를 포함하는 IgG4 이소형 항체이다. 이러한 돌연변이는 힌지 영역에서 중쇄간 디술피드 가교의 이질성을 제거하는 것으로 보고되었다 (상기 문헌 [Angal et al.]; 위치 241은 카바트 넘버링 시스템에 기초함).
한 실시양태에서, CH1의 힌지 영역은 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 증가 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,677,425에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키기 위해 변경된다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,277,375에 기재된 바와 같이, 하기 아미노산 돌연변이 중 1개 이상이 도입될 수 있다: T252L, T254S, T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 기재된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 유도된 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시킴으로써 변경된다. 예를 들어, 항체가 이펙터 리간드에 대한 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력은 보유하도록, 위치 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322에서의 아미노산 잔기로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어 Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소되거나 또는 제거된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 위치 329, 331 및 322에서의 아미노산 잔기로부터 선택되는 1개 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551에 추가로 상세히 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 1개 이상의 아미노산 잔기가 변경되어 그에 의해 보체를 고정시키는 항체의 능력이 변경된다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 94/29351에 추가로 기재되어 있다.
또 다른 예에서, Fc 영역은 하기 위치에서 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가 또는 감소시키고/거나 Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가 또는 감소시키도록 변형된다: 238, 239, 243, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 00/42072에 추가로 기재되어 있다. 또한, 인간 IgG1 상의 FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 결합 부위는 맵핑되어 있고, 결합이 개선된 변이체가 기재되어 있다 (문헌 [Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339에서의 특이적 돌연변이는 FcγRIII에 대한 결합을 개선시키는 것으로 나타났다. 추가로, 하기 조합 돌연변이체가 FcγRIII 결합을 개선시키는 것으로 나타났다: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A.
한 실시양태에서, Fc 영역은 위치 243 및 264의 아미노산 잔기를 변형시킴으로써 이펙터 기능을 매개하는 항체의 능력을 감소시키고/거나 항염증 특성을 증가시키도록 변형된다. 한 실시양태에서, 항체의 Fc 영역은 위치 243 및 264의 아미노산 잔기를 알라닌으로 변화시킴으로써 변형된다. 한 실시양태에서, Fc 영역은 위치 243, 264, 267 및 328의 아미노산 잔기를 변형시킴으로써 이펙터 기능을 매개하는 항체의 능력을 감소시키고/거나 항염증 특성을 증가시키도록 변형된다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 특정한 글리코실화 패턴을 포함한다. 예를 들어, 비-글리코실화 항체가 제조될 수 있다 (즉, 항체는 글리코실화가 결여됨). 항체의 글리코실화 패턴은 예를 들어 항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력을 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 항체 서열 내의 글리코실화 부위 중 1개 이상을 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위 중 하나 이상을 제거하여 그 부위에서 글리코실화를 제거하는 1개 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861을 참조한다.
글리코실화 패턴이 저푸코실화 또는 비-푸코실화 글리칸을 포함하는 항체가 또한 제조될 수 있으며, 예컨대 저푸코실화 항체 또는 비-푸코실화 항체는 글리칸 상에 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는다. 항체는 또한 증가된 양의 양분성 GlcNAc 구조를 갖는 글리칸을 포함할 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 변형은, 예를 들어 글리코실화 경로가 특정한 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하도록 유전자 조작된 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 이들 세포는 관련 기술분야에 기재되었으며, 본 발명의 재조합 항체를 발현함으로써 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705 및 Ms709는 푸코실트랜스퍼라제 유전자 FUT8 (α (1,6)푸코실트랜스퍼라제)이 결여되어 있어서, Ms704, Ms705 및 Ms709 세포주에서 발현된 항체의 탄수화물에 푸코스가 결여되어 있다. Ms704, Ms705, 및 Ms709 FUT8-/- 세포주를 2개의 대체 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 FUT8 유전자의 표적화된 파괴에 의해 생성하였다 (미국 특허 공개 번호 20040110704 및 문헌 [Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22] 참조). 또 다른 예로서, EP 1176195는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는, 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주를 기재하며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 α-1,6 결합-관련 효소를 감소 또는 제거함으로써 저푸코실화를 나타낸다. EP1,176,195는 또한 항체의 Fc 영역에 결합하는 N-아세틸글루코사민에 푸코스를 부가하는 낮은 효소 활성을 갖는 세포주, 또는 효소 활성을 갖지 않는 세포주, 예를 들어 래트 골수종 세포주 YB2/0 (ATCC CRL 1662)을 기재한다. PCT 공개 WO 03/035835는 푸코스를 Asn(297)-연결된 탄수화물에 부착시키는 능력이 감소되고, 또한 이 숙주 세포에서 발현된 항체를 저푸코실화시키는 변이체 CHO 세포주 Lec13 세포를 기재한다 (또한, 문헌 [Shields et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). 또한, 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항체는 PCT 공개 WO 06/089231에 기재된 바와 같이 계란에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 변형된 글리코실화 프로필을 갖는 항체는 식물 세포, 예를 들어 개구리밥(Lemna) 내에서 생산될 수 있다 (미국 특허 7,632,983). 식물 시스템에서 항체의 생산 방법은 미국 특허 6,998,267 및 7,388,081에 개시되어 있다. PCT 공개 WO 99/54342는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 세포주를 조작하여, 조작된 세포주 내에서 발현된 항체의 양분성 GlcNac 구조가 증가하도록 만들고, 이에 의해 항체의 ADCC 활성을 증가시키는 것을 기재한다 (또한, 문헌 [Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180] 참조).
대안적으로, 항체의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단될 수 있고; 예를 들어, 푸코시다제 α-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다 (Tarentino et al. (1975) Biochem. 14:5516-23).
본원에 개시된 항체는 추가로 하등 진핵생물 숙주 세포에서 생산된 것을 포함하고, 특히 진균 숙주 세포, 예컨대 효모 및 사상 진균은 유전자 조작되어 포유동물- 또는 인간-유사 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하였다 (예를 들어, 문헌 [Choi et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027; Hamilton et al., (2003) Science 301: 1244-1246; Hamilton et al., (2006) Science 313: 1441-1443] 참조). 현재 사용되는 포유동물 세포주에 비해 이들 유전자 변형된 숙주 세포의 특정한 이점은 세포에서 생산되는 당단백질의 글리코실화 프로파일을 제어하는 능력으로, 이로써 특정한 N-글리칸 구조가 우세한 당단백질 조성이 생산될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,029,872 및 미국 특허 번호 7,449,308 참조). 이들 유전자 변형된 숙주 세포는 우세하게 특정한 N-글리칸 구조를 갖는 항체를 생산하는 데 사용되었다 (예를 들어, 문헌 [Li et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24: 210-215] 참조).
항체 접합체
본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 1종 이상의 작용제 (예를 들어, 펩티드 또는 화학적 모이어티)에 접합될 수 있다. 화학적 모이어티는 특히 중합체, 방사성핵종, 또는 치료제 또는 예방제일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학적 모이어티는 대상체의 신체 내에서 항체 분자의 반감기를 증가시키는 중합체이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12 kDa, 20 kDa, 30 kDa 또는 40 kDa의 분자량을 갖는 PEG), 덱스트란 및 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)을 포함하나 이에 제한되지 않는 친수성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Lee, et al., (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)]은 PEG-접합된 단일쇄 항체를 개시한다. 문헌 [Wen, et al., (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553)]은 항체를 방사성금속 킬레이트화제 (디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA))에 부착된 PEG와 접합시키는 것을 개시한다.
본원에 개시된 항체 및 항체 단편은, 예를 들어 그의 생물학적 (예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화될 수 있다. 항체를 PEG화하기 위해, 항체 또는 그의 단편을 전형적으로 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되는 조건 하에 PEG의 반응성 형태, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. 특정한 실시양태에서, PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는 데 사용된 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화되는 항체는 비-글리코실화 항체이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 및 EP 0 401 384를 참조한다.
본원에 개시된 항체 및 항체 단편은 또한 다양한 효소, 예컨대, 비제한적으로, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 또는 아세틸콜린에스테라제; 보결분자단, 예컨대, 비제한적으로, 스트렙타비딘/비오틴 또는 아비딘/비오틴; 형광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드, 또는 피코에리트린; 발광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 루미놀; 생물발광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 루시페라제, 루시페린, 또는 에쿼린; 화학발광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 아크리디늄 기재 화합물 또는 할로태그 (HALOTAG); 방사성 물질, 예컨대, 비제한적으로, 아이오딘 (131I, 125I, 123I, 및 121I), 탄소 (14C), 황 (35S), 삼중수소 (3H), 인듐 (115In, 113In, 112In, 및 111In), 테크네튬 (99Tc), 탈륨 (201Ti), 갈륨 (68Ga 및 67Ga), 팔라듐 (103Pd), 몰리브데넘 (99Mo), 크세논 (133Xe), 플루오린 (18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn, 또는 117Sn, 또는 다양한 양전자 방출 단층촬영을 사용한 양전자 방출 금속; 및 비-방사성 상자성 금속 이온을 포함하나 이에 제한되지는 않는 검출가능한 물질에 접합될 수 있다.
다른 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 이종 단백질 또는 폴리펩티드 (또는 그의 단편, 예를 들어 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 또는 약 100개 아미노산의 폴리펩티드)에 재조합적으로 융합되거나 화학적으로 접합되어 (공유 또는 비-공유 접합) 융합 단백질을 생성할 수 있다. 특히, 본원에 제공된 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 단편, Fc 단편, Fv 단편, F(ab)2 단편, VH 도메인, VH CDR, VL 도메인, 또는 VL CDR) 및 이종 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 포함하는 융합 단백질이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 항체가 융합된 이종 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드는 항체를 특정한 세포 유형, 예컨대 뉴런 세포에 표적화하는 데 유용하다. 예를 들어, 특정한 뉴런 세포 유형에 의해 발현되는 세포 표면 수용체에 결합하는 항체는 본원에 제공된 변형된 항체에 융합 또는 접합될 수 있다.
항체 분자를 다양한 모이어티에 접합시키는 관련 기술분야에 공지된 모든 방법이 사용될 수 있는데, 이는 문헌 [Hunter, et al., (1962) Nature 144:945; David, et al., (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al., (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; and Nygren, J., (1982) Histochem. and Cytochem. 30:407]에 기재된 방법을 포함한다.
고친화도 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하는 방법
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 고친화도 항-타우-pS413 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하는 방법을 포함한다. 이들 항체는 타우병증의 진행을 치료, 진단 또는 모니터링하거나, 또는 타우병증을 갖는 대상체의 뇌에서 타우-pS413의 양을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 타우병증을 갖는 대상체의 뇌 내 타우-pS413의 양의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 뇌 내 타우-pS413의 양을 감소시키는 방법이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 치료하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 타우병증을 갖는 대상체의 뇌 내 타우-pS413의 양을 감소시키기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 치료하기 위한 방법에서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 항원 결합 단편이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 타우병증을 갖는 대상체의 뇌 내 타우-pS413의 양을 감소시키는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 94의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL을 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 치료에 사용되는 것과 동일하거나 상이한 장애를 치료하는 데 효과적인 작용제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 하나 이상의 부작용을 완화시키는 데 효과적인 작용제이다. 예시적인 추가의 작용제는 콜린에스테라제 억제제 (예컨대 도네페질, 갈란타민, 로바스티그민 및 타크린), NMDA 수용체 길항제 (예컨대 메만틴), 아밀로이드 베타 펩티드 응집 억제제, 항산화제, 감마-세크레타제 조정제, 신경 성장 인자 (NGF) 모방체 또는 NGF 유전자 요법, PPARy 효능제, HMS-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 암파카인, 칼슘 채널 차단제, GABA 수용체 길항제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 정맥내 이뮤노글로불린, 무스카린성 수용체 효능제, 니코틴성 수용체 조정제, 면역화를 위한 활성 또는 수동적 아밀로이드 베타 펩티드, 포스포디에스테라제 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 항-아밀로이드 베타 펩티드 항체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀-4/5, 섬유모세포 성장 인자 (FGF)-2 및 다른 FGF, 뉴로트로핀 (NT)-3, 에리트로포이에틴 (EPO), 간세포 성장 인자 (HGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자 (TGF)-알파, TGF-베타, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 신경교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF), 뉴르투린, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 헤레귤린, 뉴레귤린, 아르테민, 페르세핀, 인터류킨, 신경교 세포주 유래 신경영양 인자 (GFR), 과립구-콜로니 자극 인자 (CSF), 과립구-대식세포-CSF, 네트린, 카디오트로핀-1, 헤지호그, 백혈병 억제 인자 (LIF), 미드카인, 플레이오트로핀, 골 형태발생 단백질 (BMP), 네트린, 사포신, 세마포린, 줄기 세포 인자 (SCF), 또는 상이한 항-타우 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 이러한 조합 요법은 조합 투여 (여기서 2종 이상의 작용제가 동일한 제제 또는 개별 제제에 포함됨), 및 개별 투여를 포괄하고, 이 경우에 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 투여는 추가의 작용제 및/또는 아주반트의 투여 전에, 그와 동시에 및/또는 그 후에 일어날 수 있다. 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 다른 개입 요법, 예컨대, 비제한적으로, 방사선 요법, 행동 요법, 또는 관련 기술분야에 공지되고 치료 또는 예방될 신경계 장애에 적절한 다른 요법, 예를 들어 정상 뇌 기능을 회복 또는 확립하기 위해 유전자 요법, 유전자-변형된 세포 요법, 세포 요법 및 조직 조작을 포함한 생명공학기술을 사용하는 재생 의학 접근법과 조합되어 사용될 수 있다.
항-타우-pS413 항체 또는 그의 단편은 또한 타우-pS413에 대한 진단 검정, 예를 들어 특정 뉴런 세포, 뇌 조직, CSF, 또는 간질액 (ISF)에서의 그의 존재를 검출하는 데 유용할 수 있다. 이러한 진단 방법은 다양한 질환 진단 또는 질환의 진행 모니터링에 유용할 수 있다.
예를 들어, 특정한 실시양태는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 사용을 포함하는 ELISA 검정을 포함한다.
예시적인 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 기판 (예를 들어, 마이크로타이터 플레이트 웰, 예를 들어 플라스틱 플레이트의 표면)을 제1 항체 또는 그의 항원 결합 단편으로 코팅하는 단계;
(b) 타우-pS413의 존재에 대해 시험될 샘플을 기판에 적용하는 단계;
(c) 샘플 내의 미결합 물질이 제거되도록 플레이트를 세척하는 단계;
(d) 검출가능하게 표지된 제2 항체 (예를 들어, 효소-연결된 항체)를 적용하는 단계;
(e) 비결합된 표지된 제2 항체가 제거되도록 기판을 세척하는 단계;
(f) 표지된 제2 항체가 효소 연결된 경우, 효소에 의해 형광 신호로 전환되는 화학물질을 적용하는 단계; 및
(g) 표지된 제2 항체의 존재를 검출하는 단계.
본원에 기재된 항-타우-pS413 항체는 상기 예시적인 방법에서 제1 항체 또는 제2 항체, 또는 제1 및 제2 항체 둘 다일 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-타우-pS413 항체는 제1 항체이고, 제2 항체는 타우 또는 인산화 타우에 특이적인 상이한 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-타우-pS413 항체는 제2 항체이고, 제1 항체는 타우 또는 인산화 타우에 특이적인 상이한 항체이다.
추가 실시양태에서, 표지된 항-타우-pS413 항체는 ABTS (예를 들어, 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산)) 또는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘과 반응하여 검출가능한 색 변화를 생성하는 퍼옥시다제로 표지된다. 대안적으로, 표지된 항-타우-pS413 항체는 섬광제의 존재 하에 섬광 계수기에 의해 검출될 수 있는 검출가능한 방사성동위원소 (예를 들어, 3H)로 표지된다.
본원에 기재된 항-타우-pS413 항체는 웨스턴 블롯 또는 면역-단백질 블롯 절차에 사용될 수 있다.
예시적인 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 타우-pS413 또는 그의 단편의 존재에 대해 시험될 막 또는 다른 고체 기판을 본원에 기재된 항-타우-pS413 항체 또는 단편과 접촉시키는 단계;
(2) 막을 1회 이상 세척하여 미결합 항-타우-pS413 항체 또는 단편 및 다른 미결합 물질을 제거하는 단계; 및
(3) 결합된 항-타우-pS413 항체 또는 단편을 검출하는 단계.
이러한 막은 비-변성 PAGE (폴리아크릴아미드 겔 전기영동) 겔 또는 SDS-PAGE (소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동) 겔에서 타우-pS413의 존재에 대해 시험될 단백질이 전달된 (예를 들어, 겔에서의 전기영동 분리 후) 니트로셀룰로스 또는 비닐계 (예를 들어, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF)) 막의 형태를 취할 수 있다. 막을 항-타우-pS413 항체 또는 단편과 접촉시키기 전에, 막은 막 상의 비-특이적 단백질 결합 부위를 차단하도록, 예를 들어 탈지 분유 등으로 임의로 차단된다.
결합된 항체 또는 단편의 검출은 항체 또는 단편을 검출가능하게 표지된 2차 항체 (항-이뮤노글로불린 항체)와 결합시킨 다음, 2차 항체의 존재를 검출함으로써 실시될 수 있다.
본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 및 그의 항원 결합 단편은 또한 면역조직화학에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 본 개시내용의 일부를 형성하고, 예를 들어 (1) 타우-pS413의 존재에 대해 시험될 세포 또는 조직을 본원에 기재된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 접촉시키는 단계; 및 (2) 세포 상에서 또는 세포 내에서 또는 조직 내에서 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 검출하는 단계를 포함한다. 항-타우-pS413 항체 또는 단편 자체가 검출가능하게 표지된 경우에, 이는 직접 검출될 수 있다. 대안적으로, 항-타우-pS413 항체 또는 단편은 검출되는 검출가능하게 표지된 2차 항체에 의해 결합될 수 있다.
본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 및 그의 항원 결합 단편은 또한 생체내 영상화에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 방사성표지된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 타우-pS413의 존재와 연관된 타우병증의 존재에 대해 시험될 환자의 신체 내로 주사한 다음, 예를 들어 뇌에서 타우-pS413에 결합된 고농도의 항-타우-pS413 항체 또는 단편을 포함하는 장소에서 표지된 항-타우-pS413 항체 또는 단편의 존재를 검출하기 위해 환자의 신체를 핵 영상화하는 것을 포함할 수 있다.
영상화 기술은 SPECT 영상화 (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영) 또는 PET 영상화 (양전자 방출 단층촬영)를 포함한다. 표지는 예를 들어 SPECT 영상화와 관련된 아이오딘-123 (123I) 및 테크네튬-99m (99mTc) 또는 PET 영상화와 관련된 11C, 13N, 15O 또는 18F 또는 인듐-111을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Gordon et al., (2005) International Rev. Neurobiol. 67:385-440] 참조).
따라서, 추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 진단하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증의 진행을 모니터링하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증의 진단을 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증의 진행의 모니터링을 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 용도가 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 진단하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 대상체에서 타우병증의 진행을 모니터링하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편이 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 진단하는 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; 대상체의 뇌를 영상화하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체에서 타우병증을 진단하는 방법은 대상체로부터 CSF 또는 ISF의 샘플을 수득하는 단계; 본원에 기재된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편으로 면역진단 검정 (예를 들어, ELISA)을 실행하는 단계; 및 대상체가 타우병증을 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 타우병증의 진행을 모니터링하는 방법은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 투여하는 단계; 대상체의 뇌를 영상화하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 대상체에서 타우병증의 진행을 모니터링하는 방법은 대상체로부터 CSF 또는 ISF의 샘플을 수득하는 단계; 본원에 기재된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편으로 면역진단 검정 (예를 들어, ELISA)을 실행하는 단계; 및 대상체에서 타우병증의 진행을 결정하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 다양한 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 타우병증은 알츠하이머병 (AD), 피질기저 변성 (CBD) 또는 피질기저 증후군 (CBS), 진행성 핵상 마비, 픽병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 초로기 치매 동반 다계통 타우병증 (MSTD), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증 (FTDP-17), 신경원섬유 엉킴 동반 치매, 석회화 동반 미만성 신경원섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 봉입체 동반 백질 타우병증 (WMT-GGI), 또는 타우 병리상태 동반 전두측두엽 변성 (FTLD-타우)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신경변성 질환이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 AD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 CBD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 진행성 핵상 마비이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 픽병이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 은친화성 입자 치매이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 MSTD이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 FTDP-17이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 신경원섬유 엉킴을 갖는 치매이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 DNTC이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 WMT-GGI이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 FTLD-타우이다.
본원에 기재된 다양한 방법 및 용도의 다른 실시양태에서, 타우병증은 감염성 질환, 예컨대 에코노모 뇌염 후유증 및 아급성 경화성 범뇌염, 및 외상-유발 상태, 예컨대 복서 뇌병증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-신경변성 질환이다. 한 실시양태에서, 타우병증은 에코노모 뇌염 후유증이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 아급성 경화성 범뇌염이다. 또 다른 실시양태에서, 타우병증은 복서 뇌병증이다.
항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 핵산, 발현 벡터, 세포 및 방법
또한, 본원에 개시된 이러한 고친화도 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 및 벡터, 이러한 단리된 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포 (예를 들어, 숙주 세포), 및 이러한 고친화도 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 다양한 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다.
특정 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 VH (예를 들어, 서열식별번호: 44, 48, 52, 56 또는 24)를 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 VL (예를 들어, 서열식별번호: 32, 36, 40, 28 또는 20)을 코딩한다. 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 VH (예를 들어, 서열식별번호: 44, 48, 52, 56 또는 24) 및 VL (예를 들어, 서열식별번호: 32, 36, 40, 28 또는 20)을 코딩한다.
특정 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 (예를 들어, 서열식별번호: 72, 74 또는 76)를 코딩한다. 일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄 (예를 들어, 서열식별번호: 71, 73 또는 75)를 코딩한다. 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 다양한 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 (예를 들어, 서열식별번호: 72, 74 또는 76) 및 경쇄 (예를 들어, 서열식별번호: 71, 73 또는 75)를 코딩한다.
한 실시양태에서, 단리된 핵산은 표 5에 개시된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 도메인을 코딩한다.
또 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 표 6에 개시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL 도메인을 코딩한다.
또 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 표 5에 개시된 바와 같은 VH-CDR1, VH-CDR2 및 VH-CDR3을 포함하는 VH 도메인 및 표 6에 개시된 바와 같은 VL-CDR1, VL-CDR2 및 VL-CDR3을 포함하는 VL 도메인을 코딩한다.
구체적 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열식별번호: 107에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열식별번호: 108에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 핵산은 신호 서열을 추가로 코딩한다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 다양한 단리된 핵산 중 하나 이상을 포함하는 발현 벡터가 제공되며, 여기서 핵산(들)은 숙주 세포가 발현 벡터로 형질감염될 때 숙주 세포에 의해 인식되는 제어 서열에 작동가능하게 연결된다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 다양한 단리된 핵산 또는 다양한 발현 벡터 중 하나 이상을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 일부 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 개시된 다양한 단리된 핵산 중 하나 이상을 포함한다. 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 개시된 다양한 발현 벡터 중 하나 이상을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 발현되는 조건 하에 배양 배지에서 배양하는 것을 포함하는, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 방법이 제공된다.
또한, 본원에 개시된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편이 발현되는 조건 하에 본원에 개시된 1개 이상의 단리된 핵산(들)을 포함하는 발현 벡터를 발현시키는 것을 포함하는, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 방법이 제공된다.
본원에 개시된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편이 발현되는 조건 하에 본원에 개시된 1개 이상의 단리된 핵산(들)을 발현시키는 것을 포함하는, 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 방법이 추가로 제공된다.
본원에 개시된 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편을 제조하는 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 숙주 세포 또는 배양 배지, 또는 시험관내 발현 시스템으로부터 항원 또는 그의 항원 결합 단편을 단리하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 항체 또는 단편의 발현을 위한 숙주로서 이용가능한 포유동물 세포주는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 입수가능한 여러 불멸화된 세포주를 포함한다. 이들은 특히 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, NSO, SP2 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포성 암종 세포 (예를 들어, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포, HEK-293 세포 및 다수의 다른 세포주를 포함한다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주, 예컨대 Sf9 세포, 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 다양한 변형이 이들 세포주의 게놈 내로 도입되어 (예를 들어, 글루타민 신테타제 녹아웃, 영양요구성 돌연변이 등) 숙주 세포의 목적하는 특성 및/또는 발현된 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 목적하는 특성을 달성할 수 있다.
중쇄 또는 그의 항원 결합 단편 및/또는 경쇄 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 재조합 발현 벡터가 숙주 세포 내로 도입되는 경우에, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 숙주 세포에서의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 발현, 또는 보다 바람직하게는 숙주 세포가 성장하는 배양 배지 내로의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 분비를 허용하기에 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다.
항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
일반적으로, 특정 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질은 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질에 대해 특징적인 글리코실화 패턴을 가질 것이다. 따라서, 항체의 특정한 글리코실화 패턴은 항체를 생산하는 데 사용된 특정한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에 좌우될 것이다. 그러나, 본원에 제공된 핵산 분자에 의해 코딩되거나, 또는 본원에 제공된 아미노산 서열을 포함하는 모든 항체는 항체가 가질 수 있는 글리코실화 패턴과 무관하게 본 발명을 포함한다. 유사하게, 특정한 실시양태에서, 단지 비-푸코실화 N-글리칸만을 포함하는 글리코실화 패턴을 갖는 항체는 이들 항체가 전형적으로 시험관내 및 생체내 둘 다에서 그의 푸코실화 대응물보다 더 강력한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌기 때문에 유리할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003)]; 미국 특허 번호 6,946,292 및 7,214,775 참조). 비-푸코실화 N-글리칸을 갖는 이들 항체는 그의 탄수화물 구조가 인간 혈청 IgG에 존재하는 집단의 정상 성분이기 때문에 면역원성일 가능성이 없다.
제약 조성물 및 투여
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항-타우-pS413 항체 (예를 들어, V1-AFM, V2-AFM, V3-AFM, V4-AFM, V5-AFM, V6-AFM, V7-AFM, 또는 V8-AFM의 다양한 이소형) 또는 그의 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 추가의 작용제를 추가로 포함한다.
특정한 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 치료에 사용되는 것과 동일하거나 상이한 장애를 치료하는 데 효과적인 작용제이다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 본원에 개시된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 부작용을 완화시키는 데 효과적인 작용제이다. 예시적인 추가의 작용제는 콜린에스테라제 억제제 (예컨대 도네페질, 갈란타민, 로바스티그민 및 타크린), NMDA 수용체 길항제 (예컨대 메만틴), 아밀로이드 베타 펩티드 응집 억제제, 항산화제, 감마-세크레타제 조정제, 신경 성장 인자 (NGF) 모방체 또는 NGF 유전자 요법, PPARy 효능제, HMS-CoA 리덕타제 억제제 (스타틴), 암파카인, 칼슘 채널 차단제, GABA 수용체 길항제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 정맥내 이뮤노글로불린, 무스카린성 수용체 효능제, 니코틴성 수용체 조정제, 면역화를 위한 활성 또는 수동적 아밀로이드 베타 펩티드, 포스포디에스테라제 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 항-아밀로이드 베타 펩티드 항체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀-4/5, 섬유모세포 성장 인자 (FGF)-2 및 다른 FGF, 뉴로트로핀 (NT)-3, 에리트로포이에틴 (EPO), 간세포 성장 인자 (HGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자 (TGF)-알파, TGF-베타, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 신경교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF), 뉴르투린, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 헤레귤린, 뉴레귤린, 아르테민, 페르세핀, 인터류킨, 신경교 세포주 유래 신경영양 인자 (GFR), 과립구-콜로니 자극 인자 (CSF), 과립구-대식세포-CSF, 네트린, 카디오트로핀-1, 헤지호그, 백혈병 억제 인자 (LIF), 미드카인, 플레이오트로핀, 골 형태발생 단백질 (BMP), 네트린, 사포신, 세마포린, 줄기 세포 인자 (SCF), 또는 상이한 항-타우 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 제약 또는 멸균 조성물을 제조하기 위해, 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)]을 참조한다.
치료제 및 진단제의 제제는 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합함으로써, 예를 들어 동결건조 분말, 슬러리, 수용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY)] 참조).
단독으로 또는 또 다른 작용제와 조합되어 투여되는 항체 조성물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 (집단의 50%에 치사성인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료상 유효한 용량)을 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이다 (LD50/ED50). 특정한 측면에서, 높은 치료 지수를 나타내는 항체가 바람직하다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제제화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 항체 단편을 포함하는 조성물은 문헌 [Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002))]에 따라 대상체에게 투여된다.
투여 방식은 다양할 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장, 비경구, 근육내, 피하, 피내, 수질내, 척수강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 안내, 흡입, 취입, 국소, 피부, 경피 또는 동맥내를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 침습성 경로, 예컨대 주사 (상기 참조)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 제약 조성물은 정맥내로, 피하로, 척수강내로, 근육내로, 또는 뇌내로 투여된다. 하나의 구체적 실시양태에서, 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 제약 조성물은 정맥내로 투여된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 제약 조성물은 피하로 투여된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 제약 조성물은 척수강내로 투여된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 제약 조성물은 근육내로 투여된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 그의 제약 조성물은 뇌내로 투여된다.
조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 사전충전 시린지 또는 자동주사기를 포함한 피하 바늘을 사용한 주사에 의해 투여될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물은 또한 주입에 의해 투여될 수 있다.
투여 요법은 치료 항체의 혈청 또는 조직 전환율, 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 치료 항체의 비, 증상의 수준, 치료 항체의 면역원성, 및 생물학적 매트릭스에서의 표적 세포의 접근성을 포함한 여러 인자에 따라 달라진다. 바람직하게는, 투여 요법은 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 동시에 표적 질환 상태의 개선을 달성하기에 충분한 치료 항체를 전달한다. 따라서, 전달되는 생물제제의 양은 부분적으로 특정한 치료 항체 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라진다. 치료 항체의 적절한 용량을 선택하는 데 있어서의 지침이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602)] 참조).
적절한 용량의 결정은, 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 관련 기술분야에 공지되거나 의심되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어진다. 일반적으로, 용량은 최적 용량보다 다소 적은 양으로 시작하고, 그 후에 임의의 부정적 부작용에 비해 목적하거나 최적인 효과가 달성될 때까지 소량 증분으로 증가된다. 일반적으로, 사용될 생물제제는 치료를 위해 표적화된 동물과 동일한 종으로부터 유래되어, 시약에 대한 임의의 면역 반응을 최소화하는 것이 바람직하다. 인간 대상체의 경우에는, 예를 들어 키메라, 인간화 및 완전 인간 항체가 바람직할 수 있다.
이전에 기재된 바와 같이, 항-타우-pS413 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 1종 이상의 추가의 작용제와 공투여될 수 있다. 항체는 작용제에 연결될 수 있거나 (면역복합체로서), 또는 작용제와 별개로 투여될 수 있다 (고정 용량). 후자의 경우에 (개별 투여), 항체는 작용제 전에, 후에 또는 그와 공동으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 공지된 요법과 공-투여될 수 있다.
키트
또한, 적합한 포장 재료 내로 포장된 본원에 제공된, 항체 (예를 들어, 항-타우-pS413 항체), 또는 그의 조성물 (예를 들어, 제약 조성물)을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 임의로 성분에 대한 기재 또는 그 안의 성분의 시험관내, 생체내 또는 생체외 사용에 대한 지침서를 포함하는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다.
용어 "포장 재료"는 키트의 성분을 수용하는 물리적 구조를 지칭한다. 포장 재료는 성분을 멸균적으로 유지할 수 있고, 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 물질 (예를 들어, 종이, 골판지, 유리, 플라스틱, 호일, 앰플, 바이알, 튜브 등)로 제조될 수 있다.
본원에 제공된 키트는 라벨 또는 삽입물을 포함할 수 있다. 라벨 또는 삽입물은 성분, 키트 또는 포장 재료 (예를 들어, 박스)에 별도로 또는 부착되어 있거나, 또는 예를 들어 키트 성분을 함유하는 앰플, 튜브 또는 바이알에 부착되어 있는 "인쇄물", 예를 들어 종이 또는 카드보드를 포함한다. 라벨 또는 삽입물은 추가로 컴퓨터 판독가능 매체, 예컨대 디스크 (예를 들어, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광 디스크, 예컨대 CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테이프, 또는 전기 저장 매체, 예컨대 RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드, 예컨대 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체, 또는 메모리 유형 카드를 포함할 수 있다. 라벨 또는 삽입물은 제조업체 정보, 로트 번호, 제조업체 위치 및 날짜를 확인하는 정보를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 다른 성분을 추가로 포함할 수 있다. 키트의 각각의 성분은 개별 용기 내에 봉입될 수 있고, 모든 다양한 용기는 단일 패키지 내에 있을 수 있다. 키트는 또한 저온 저장을 위해 설계될 수 있다. 키트는 본원에 제공된 항체, 또는 본원에 제공된 항체를 코딩하는 핵산을 함유하는 세포를 함유하도록 추가로 설계될 수 있다. 키트 내의 세포는 사용할 준비가 될 때까지 적절한 저장 조건 하에 유지될 수 있다.
일반 방법
분자 생물학의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3 rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하는 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에서 나타난다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp.16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날 및 인간화 항체를 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; U.S. Pat. No. 6,329,511] 참조).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리, 또는 트랜스제닉 마우스에서 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 포함한 유동 세포측정법이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2 nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조). 예를 들어 진단 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브, 폴리펩티드 및 항체를 포함한, 핵산을 변형시키는 데 적합한 형광 시약이 이용가능하다 (Molecular Probes (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크(GenBank), 벡터(Vector) NTI® 스위트(Suite) (인포맥스, 인크.(Informax, Inc.), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지(Wisconsin Package) (액셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데시퍼(DeCypher)® (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
실시예 1. 친화도 성숙 및 점 돌연변이
HmzTa1505-hIgG4-S228P는 마우스 모 항체 Ta1505-mIgG2a로부터 생성된 인간화 항체이고, 그의 상세한 내용은 WO 2018/254390에 문서화되어 있다.
HmzTa1505-hIgG4-S228P의 친화도 성숙은 구조-기반 설계된 친화도 성숙 라이브러리의 효모 디스플레이 스크리닝을 통해 수행하였다. 라이브러리 설계는 DNA 수준에서 79:7:7:7 비-등몰 (도핑된) 부분 무작위화 돌연변이를 용매-노출된 중쇄 및 경쇄 CDR 잔기에 도입한 apo Ta1505 Fab 결정 구조에 의해 안내되었다. 3개의 초기 라이브러리를 생성하고 스크리닝하였으며; 라이브러리는 CDR-H1/H2 (총 9개 잔기), CDR-H3 (총 8개 잔기) 및 CDR-VL (총 12개 잔기)에서의 돌연변이로 이루어졌다. 비오티닐화 타우-pS413 펩티드 및 항-카파 경쇄로 표지된 효모 세포의 FACS 분류를 사용하여 포스포-특이성을 유지하면서 증가된 친화도를 갖는 리드를 단리하였다. 초기 라이브러리로부터의 FACS 분류된 산출물을 이후에 조합하여 상승작용적 개선을 위한 최종 조합된 VH/VL 효모 디스플레이 라이브러리를 생성하고, 동일한 방식으로 스크리닝하였다. 조합된 라이브러리로부터의 30개의 히트를 hIgG4-S228P 이소형으로 재포맷하고, 재조합적으로 생산한 후, 비아코어 및 단백질 분석을 수행하였다. 상위 히트 중 하나는 V1-AFM-hIgG4-S228P였으며, 이는 HmzTa1505-hIgG4-S228P와 비교하여 AD 환자 뇌척수액 (CSF)에서 1가 친화도의 10배 개선 및 인산화 타우에의 결합의 >40x 개선을 나타냈다 (표 8 참조).
친화도 성숙의 상위 히트로부터의 VH 또는 VL을 전환시키고, 또 다른 상위 히트의 VL 또는 VH와 매칭시켜 보다 많은 항체 변이체를 생성하였다.
다양한 VH에서의 추가의 돌연변이 (K54E 또는 K54D)는 친화도를 유지 또는 개선시키면서 등전점 (pI)을 저하시키는 돌연변이를 확인하는 것을 목표로 하는 구조-기반 설계를 통해 확인되었다. 설계를 컴퓨터 포화 돌연변이유발 및 타우-pS413 펩티드에 결합된 Ta1505 Fab의 공-결정에 의해 유도하였다.
예를 들어, V1-AFM의 VH에의 K54E의 첨가는 V6-AFM을 생성하였다. V6-AFM-hIgG1-LALA-YTE는 V1-AFM-hIgG1-LALA-YTE에 비해 더 낮은 pI (8.54)를 나타냈다 (pI = 8.87). V1-AFM과 비교하여, V6-AFM은 시험된 모든 3종의 이소형 (hIgG1-LALA, hIgG1-LALA-YTE, 및 hIgG4-S228P)에서 타우-pS413에 대해 개선된 1가 친화도를 나타냈다 (표 8 참조). 놀랍게도, V6-AFM은 심지어 V1-AFM과 비교하여 IgG1-LALA 이소형 (데이터는 제시되지 않음) 및 IgG1-LALA-YTE 이소형 (도 6) 상에서 항체 분자의 개선된 생산을 나타냈다.
또 다른 실시양태에서, V2-AFM의 VH에서의 K54E 돌연변이는 K54D로 대체되었다. V2-AFM의 VH의 위치 54에서 K를 갖는 참조 항체 (pI = 8.28)와 비교하여, 위치 54에서 E 및 D 돌연변이 둘 다는 pI를 7.58로 감소시켰다. 또한, K54E 및 K54D 돌연변이는 참조 항체의 KD를 각각 1.9배 및 1.4배 증가시켰다.
최종적으로, 상이한 중쇄 이소형 불변 영역 (예를 들어, IgG1, IgG1-LALA, IgG1-LALA-YTE, IgG4, IgG4-S228P)을 다양한 예시적인 항체의 VH에 첨가하였다.
생성된 예시적인 항체가 표 4에서 기재된다. 다양한 VH 및 VH-CDR (카바트 넘버링 시스템에 의해 정의됨)에 대한 상응하는 서열식별번호를 표 5에 열거하고, 다양한 VL 및 VL-CDR (카바트 넘버링 시스템에 의해 정의됨)에 대한 서열식별번호를 표 6에 열거한다. 상이한 CDR 넘버링 시스템이 항체 내의 CDR의 서열에 어떻게 영향을 미치는지를 예시하기 위해, 통상적으로 사용되는 넘버링 시스템에 의해 규정된 V8-AFM의 CDR을 표 7에 열거한다.
표 4. 예시적인 항체
Figure pct00004
Figure pct00005
표 5. VH 및 VH-CDR에 대한 서열식별번호 (카바트 넘버링 시스템에 의해 정의됨)
Figure pct00006
표 6. VL 및 VL-CDR에 대한 서열식별번호 (카바트 넘버링 시스템에 의해 정의됨)
Figure pct00007
표 7. 상이한 넘버링 시스템에 의해 정의되는 V8-AFM의 CDR 서열
Figure pct00008
예시적인 VH 사이의 서열 정렬은 도 1a에 제시되고, 예시적인 VL 사이의 서열 정렬은 도 1b에 제시된다.
실시예 2. 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의한 타우-pS413 펩티드에 대한 결합 친화도의 결정
SPR 검정을 사용하여 타우-pS413 펩티드 (서열식별번호: 109)에 대한 mAb의 1가 결합 친화도를 결정하였다. 항체를 각각 대략 1000 RU에서 CM5 센서 칩에 아민 커플링시켰다. 3 mM EDTA 및 0.05% 트윈-20, pH 7.4를 함유하는 HBS-EP 구동 완충제를 사용하여 결합 검정을 수행하였다. 타우-pS413 펩티드의 적정 농도 (HmzTa1505-hIgG4-S228P에 대해 200 nM 최고, 모든 다른 mAb에 대해 80 nM 최고, 6-포인트, 2.5배의 일련의 희석물 및 2개의 제로)를 고정화된 mAb 상에 주사하였다. 각각의 주사에 대해, 타우-pS413 펩티드를 180초 동안 회합시킨 후, 900초 동안 해리시켰다. 각각의 샘플 주사 후, 20 mM 아세트산나트륨, pH 3.5를 60초 동안 주사하여 후속 주사를 위한 표면을 재생시켰다. 모든 검정은 비아코어 T200 및/또는 4000 기기 (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 상에서 실행하였고, 데이터는 비아이밸루에이션(Biaevaluation) 소프트웨어를 사용하여 1:1 결합 모델에 피팅하였다. 친화도는 회합 및 해리 속도 상수로부터 KD = koff / kon으로서 계산하였다.
모든 mAb는 타우-pS413 펩티드에 결합하였다 (표 8). 모든 친화도 성숙 항체 변이체 (V1-AFM 내지 V8-AFM)는 HmzTa1505-hIgG4-S228P와 비교하여 약 2배 내지 약 30배 친화도 증가를 나타냈다.
표 8. 타우-pS413 펩티드에 대한 예시적인 항체의 결합 친화도
Figure pct00009
실시예 3. 고친화도 항-타우-pS413 항체는 세린 413에서 인산화된 타우 펩티드에 특이적으로 결합한다.
본원에 기재된 고친화도 항체의 결합 특이성을 펩티드-코팅 ELISA에 의해 다양한 타우 펩티드로 평가하였다. 플레이트를 PBS 내의 1 μg/ml 펩티드 69AXY, 70AXY, 74AXY, 84AWK, 25AWF, 또는 24AWF 50 μl로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 다음날, 플레이트를 3회 세척하고, 200 μl의 슈퍼블록으로 1시간 동안 실온에서 차단한 다음, 다시 3회 세척하였다. 항체를 10 μg/ml로부터 출발하여 ELISA 완충제 중에 1:5 연속 희석으로 희석하였다. 플레이트를 50 μl의 연속 희석된 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 ELISA 완충제 중에 1:3000 희석된 50 μl의 염소 항-마우스 IgG-HRP (서던 바이오테크(Southern Biotech), 카탈로그# 1030-05) 또는 염소 항-인간 IgG-HRP (잭슨 이뮤노로직스(Jackson Immunologics), 카탈로그# 109-036-0980)와 함께 실온에서 45분 동안 인큐베이션하고, 5회 세척한 다음, ABTS로 실온에서 5분 동안 발색시키고, OD 405 nM에서 판독하였다.
예시적인 항체 (V8-AFM-IgG1-LALA, V8-AFM-IgG1-LALA-YTE, V8-AFM-IgG4-S228P, V5-AFM-IgG4-S228P)의 결합을 도 2a-2f에 나타낸다. 예를 들어, 이들은 모두 인산화 세린 413이 있는 타우 펩티드 [PD17(p)PS413 (24AWF), 서열식별번호: 77] (도 2a)에 특이적으로 결합하지만, 인산화 세린 413이 없는 동일한 펩티드 [PD17 (25AWF), 서열식별번호: 78] (도 2b)에는 결합하지 않는다. 추가로, 이들은 세린 413 이외의 위치에서 인산화된 펩티드, 예컨대 pS396/400/404GC (84AWK, 서열식별번호: 79), pT212/pS214GC (69AXY, 서열식별번호: 80), T-pT217GC (70AXY, 서열식별번호: 82) 또는 pSer412Cys (74AXY, 서열식별번호: 81)에는 결합하지 않는다 (도 2c-2f). 대조군 항체인 RSV에 대한 인간화 항체는 시험된 펩티드 중 어느 것에도 결합하지 않는다 (도 2a-2f).
실시예 4. pH 6 및 pH 7.4에서의 FcRn에 대한 고친화도 항-타우-pS413 항체의 결합 친화도
SPR 검정을 사용하여 pH 6.0 및 7.4에서 인간 및 시노몰구스 원숭이 (시노) FcRn에 대한 본원에 기재된 고친화도 항체의 결합 친화도를 결정하였다. 항-인간 카파 항체를 CM5 칩에 아민 커플링시켰다. 각각의 항체를 200-300 RU로 포획하였다. pH 6.0 또는 7.4로 조정된 0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS 구동 완충제를 사용하여 결합 검정을 수행하였다. 검정을 위해 상응하는 pH 완충제를 사용하여 적정 샘플을 또한 제조하였다. 인간 또는 시노 FcRn의 적정 농도 (1200 nM 최고, 6-포인트, 3배의 일련의 희석물 및 2개의 제로)를 포획된 mAb 상에 주사하였다. 각각의 샘플 주사에 이어서 10 mM 글리신, pH 1.5의 2회 30초 주사 및 10 mM NaOH의 12초 주사를 수행하여 후속 항체 포획 및 주사를 위한 표면을 재생시켰다. 모든 검정은 비아코어 T200 및/또는 4000 기기 (지이 헬스케어) 상에서 실행하였고, 데이터는 비아이밸루에이션 소프트웨어를 사용하여 정상-상태 근사 모델에 피팅하였다. pH 6.0에서의 친화도는 정상-상태 근사에서 절반 최대 결합 신호에서의 농도와 동등한 것으로 계산되었다 (표 9). pH 7.4에서, 예상된 바와 같이 결합이 검출가능하지 않았다 (데이터는 제시되지 않음).
pH 6.0에서의 고친화도 항-타우-pS413 항체에 대한 친화도는 FcRn에 대한 전형적인 범위 내에 있었다. YTE 돌연변이로 인해, V8-AFM-IgG1-LALA-YTE는 인간 및 시노 FcRn에 대해 각각 약 6.5배 및 약 11배 더 높은 친화도를 나타냈다 (표 9).
표 9. 인간 및 시노 FcRn에 대한 항-타우-pS413 항체의 결합 친화도
Figure pct00010
실시예 5. 경쟁적 ELISA에 의한 AD 환자 및 전임상 모델로부터의 뇌 균질물 및 CSF 샘플에 대한 고친화도 항-타우-pS413 항체의 결합 친화도
내인성 타우 종에 대한 본원에 기재된 다양한 항-타우-pS413 항체의 결합 친화도를 AD 환자 및 전임상 모델로부터의 뇌 균질물 및 CSF 샘플에서 결정하였다. 간략하게, 샘플을 상이한 농도의 다양한 항-타우-pS413 항체, 또는 각각의 이소형 대조군과 함께 예비-인큐베이션하였다. 1시간의 예비-인큐베이션 기간 후에, 항원-항체 (Ag-Ab) 혼합물을 총 타우 포획 항체 (이노테스트(Innotest) ELISA 키트)로 예비-코팅된 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 뇌 균질물 또는 CSF 샘플에서 미결합 ("유리") 타우-pS413을 비오티닐화 Ta1505-mIgG2a 항체에 의해 검출하였다.
P2 추출물 (분획)을 하기와 같이 제조하였다. 10 그램의 전전두 피질 조직 (에이비에스 인크(ABS Inc))을 조직/완충제 1:5 (w/v)의 희석으로 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (피어스(Pierce))를 함유하는 인공 CSF 완충제 (aCSF: 119 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 1 mM NaH2PO4, 1.3 mM MgSO4, 2.5 mM CaCl2, 26 mM NaHCO3, 11 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4 및 멸균수) 중에 침지시켰다. 조직을 젠틀맥스(GentleMACS) 해리기에 의해 균질화하였다. 용해된 조직을 3000 g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 폴리카르보네이트 50 ml 원심분리 튜브로 옮기고, 27,000 g에서 20분 동안 4℃에서 회전시켰다. 상청액을 수집하고 (S1 분획), 4℃에서 20분 동안 150,000 g에서 추가로 원심분리하였다. 펠릿을 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 aCSF 완충제 중에 P2 분획으로 재현탁시키고, 프로브 소니케이터를 사용하여 수초 동안 초음파처리하였다. P2 분획의 농도를 BCA 단백질 검정 (피어스)에 의해 결정하고, P2 분획을 분취하고, -80℃에서 저장하였다.
도 3a는 mAb의 농도가 증가함에 따라 AD 뇌 균질물의 P2 추출물에서 "유리" 미결합 항원의 감소된 수준을 보여주지만 이소형 대조군은 그렇지 않음을 보여주는 미가공 데이터를 예시한다. 도 3b는 이소형 대조군 hIgG OD 값 ("총")의 흡광도 (OD) 값을 시험 mAb ("유리")로부터 차감하고 정규화하여 프로파일링된 mAb의 점유율 EC50을 계산한 변환된 데이터를 예시한다 (표 10). 이들 연구는 대표적인 고친화도 항-타우-pS413 항체들이, HmzTa1505-hIgG4-S228P보다 유의하게 더 높은 친화도로, AD 뇌 균질물에 대등하게 결합한다는 것을 입증한다.
표 10. AD 뇌 균질물에 대한 항-타우-pS413 항체의 결합 친화도
Figure pct00011
본원에 기재된 고친화도 항-타우-pS413 항체는 또한 돌연변이체 타우 마우스로부터의 뇌 균질물 (rTg(타우P301L)4510) (Ramsden M et al., 2005, J.Neurosci. 25 (46) 10637-10647) 및 사후 AD 환자 및 아프리카 녹색 원숭이로부터의 CSF에서 타우 종에 결합한다. 1% 사르코실 완충제를 사용하여 여러 고속 원심분리 단계로 타우를 포함한 불용성 단백질을 풍부화하여 조직 균질물을 제조하였다. 결합 측정은 제한된 부피 때문에 타우 돌연변이체 마우스의 CSF에서 평가할 수 없었다. 다양한 생물학적 시편에서 내인성 타우에 대한 HmzTa1505-hIgG4-S228P 및 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE의 "효과적인" 결합 효력은 표준물로서 사용된 재조합 인산화 타우 단백질 단량체에 대한 각각의 효력보다 약 2배 내지 약 10배 더 높다 (표 11). 이들 결과는 항-타우-pS413 항체가 결합력 성분과 함께 표적 타우 종에 결합한다는 것을 시사한다. 이들 생물학적 타우 종에 대한 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE의 결합 효력은 또한 HmzTa1505-hIgG4-S228P의 것보다 약 30배 내지 약 200배 더 높다 (표 11).
표 11. AD 환자 및 전임상 모델로부터의 뇌 균질물 및 CSF 샘플 내의 타우 종에 대한 결합 효력
Figure pct00012
실시예 6. hu-iPSC 뉴런에서의 시딩 검정의 중화의 시험관내 세포 효능
질환 세포 시스템에서 HmzTa1505-hIgG4-S228P 및 대표적인 고친화도 항체 V1-AFM-hIgG4-S228P 및 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE의 활성을 평가 및 비교하기 위해, AD 환자의 뇌 균질물로부터의 (P2) 추출물을 사용하여 인간 iPSC-유래 뉴런에서 타우 병리학 시딩의 모델을 개발하였다. 이 중화 검정은 hu-iPSC 뉴런 배양물에 P2 추출물을 시딩하기 전에 타우 항체 또는 이소형 대조군을 사용하여 P2 AD 뇌 균질물로부터의 타우 종을 면역고갈시키는 것으로 이루어졌다. 다양한 농도의 mAb 또는 상응하는 이소형 대조군 (3 nM 내지 3 pM)의 타우 항체 또는 이소형 대조군과 함께 4 μg의 P2 추출물의 총 단백질을 4시간 동안 예비-인큐베이션한 후에 디나비즈(Dynabeads) 단백질 G를 사용하여 면역고갈을 수행하였다. 처리 5일 후에, 뉴런을 병리학적 타우 입체형태에 특이적인 타우 mAb인 MC1 항체 (알버트 아인슈타인 의과 대학 병리학과의 피터 데이비스 박사(Dr. Peter Davies)에 의해 제공됨)로 면역-염색하였다. 타우 병리상태를 MC1 항체의 면역-염색에 기초한 고-함량 영상 분석으로 정량화하였다 (도 4d의 대표적인 영상). 이러한 중화 검정은 HmzTa1505-hIgG4-S228P, V1-AFM-hIgG4-S228P, V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE, 또는 상응하는 이소형 대조군을 사용한 P2 추출물로부터의 타우 종의 면역-고갈 후, P2 추출물의 hiPSC 뉴런에의 시딩으로 이루어진다 (도 4a의 개략적 표현에 기재된 바와 같음).
면역-고갈된 샘플을 알파리사® 검정에서 시험하여 HmzTa1505-hIgG4-S228P, V1-AFM-hIgG4-S228P, 또는 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE에 의한 총 타우 (타우5(Tau5)/HT7 항체 쌍, 도 4c) 또는 타우-pS413 종 (pTa1505 IgG2a/HT7 항체 쌍, 도 4b)의 성공적인 면역-고갈을 확인하였다. 간략하게, 면역고갈된 샘플을 HT7 (써모피셔) 수용자 비드 (최종 농도 20 μg/mL) 및 타우5 (써모피셔) 또는 Ta1505 비오티닐화 항체 (0.6 μg/mL)와 함께 실온에서 면역검정 완충제 중에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 다음에, 스트렙타비딘 공여자 비드 (최종 농도 40 μg/mL)를 플레이트에 첨가하고, 부드럽게 진탕하면서 실온에서 추가로 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 플레이트를 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 판독하였다. 결과는 0.1 nM의 고친화도 변이체 V1-AFM-hIgG4-S228P 또는 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE 대 3 nM의 HmzTa1505-hIgG4-S228P로 수득된 타우-pS413 종의 70-90% 및 전체 타우 종의 50%의 효과적인 풀-다운을 입증하였다 (도 4b 및 4c).
처리 5일 후에, 뉴런을 MC1 항체로 면역염색하였다. 고함량 영상 분석은 HmzTa1505-hIgG4-S228P, V1-AFM-hIgG4-S228P, 또는 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE에 의한 중화가 뉴런에서 MC1 타우 병리상태를 유의하게 감소시켰지만; 3 nM의 HmzTa1505-hIgG4-S228P에 비해 0.1 nM의 고친화도 변이체 V1-AFM-hIgG4-S228P 또는 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE에서 타우 병리상태의 ~70-90%의 최대 억제가 관찰되었음을 보여주었다 (도 4e). 이들 결과는 항-타우-pS413 mAb가 AD 환자 뇌에서 발견되는 독성 타우 종을 효과적으로 인식할 수 있음을 입증한다. 또한, 고친화도 변이체 V1-AFM-hIgG4-S228P 및 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE는 인간 뉴런 세포 모델에서 타우 병리상태를 유도하는 데 있어서 독성 타우 종의 효과를 중화시키기에 HmzTa1505-hIgG4-S228P보다 30배 더 강력하다.
실시예 7. 타우 트랜스제닉 마우스를 사용한 AD-유래 타우 해마 주사 모델에서의 항-타우-pS413 항체의 효능
이전의 연구는 Ta1505-mIgG2a의 투여 후 타우 병리상태의 유의한 감소를 입증하였고, 용량이 증가함에 따라 병리상태가 감소하는 경향이 있었다 (WO 2018/254390 참조). 본 연구의 목적은 AD P2 뇌 추출물에 대해 40배 증가한 결합 효력을 나타낸 (AFM-mIgG1의 경우 0.013 nM 대 pTa1505의 경우 0.51 nM, 데이터는 제시되지 않음) 뮤린화 고친화도 항-타우-pS413 항체 (예를 들어, V8-AFM-mIgG1)가 모 항체보다 더 낮은 용량에서 타우 병리상태를 감소시킬 수 있는지 여부를 결정하는 것이었다. 생체내 시딩 모델을 사용하여 타우 병리상태의 발생에 대한 Ta1505-mIgG1 (40 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg), V8-AFM-mIgG1 (40 mg/kg, 10 mg/kg, 5 mg/kg, 1 mg/kg), 또는 mIgG1 이소형 대조군 (40 mg/kg)의 효과를 평가하였다. 항체 처리 후, Tg4510 마우스 (WT:Car) 마우스에 rTg(타우P301L)4510 마우스 (Car:Car) 마우스로부터의 사르코실 불용성 (SI) 타우 제제를 해마 내로 주사하여, 주사 부위 주변의 타우 병리상태의 전달 및 다른 뇌 영역으로의 확산을 도출하였다. 이어서, 마우스를 항체 주사로 매주 처리하였다. 초기 투여 30일 후, 동물을 부검하고, 뇌 조직을 아미노산 위치 S202 및 T205에서 과인산화된 타우에 대해 염색하였다 (1:1500의 희석의 AT-8은 발색 염색으로 밝혀짐). 타우 병리상태를 해마의 주사된 영역에서 평가하였다. 각각의 동물의 해마의 7개 절편을 면적당 양성 염색의 %에 대해 할로(Halo) 소프트웨어에 의해 정량화하였다.
도 5는 고용량의 V8-AFM-mIgG1 및 Ta1505-mIgG1 둘 다에 의한 감소된 병리상태 및 동측 해마에서 타우 병리상태의 용량 반응 감소 경향을 나타냈다. V8-AFM-mIgG1의 투여가 타우 병리상태에서 유의하게 더 우수한 감소를 나타내지 않았지만, 약물 노출은 V8-AFM-mIgG1 군에서 예상외로 더 낮았다. 특히, 각각의 용량 수준에 대해, V8-AFM-mIgG1 군은 Ta1505-mIgG1 군보다 20배 더 낮은 PK 수준을 나타냈다 (표 12). 그 결과, 본 발명자들은 효과적인 용량을 직접 비교할 수 없었다. 그러나, 40 mg/kg 용량시, ~300 nM 혈장 수준에서 V8-AFM-mIgG1 군에 대해 병리상태의 35% 감소가 관찰된 반면, Ta1505-mIgG1에 대해 20배 더 높은 혈장 노출에서 45% 감소가 관찰되었으며 (표 13), 이는 고친화도 변이체 V8-AFM-mIgG1에 대한 증진된 효력을 시사한다.
표 12. 제30일에 mAb 처리군에 대한 혈장 및 CSF 농도
Figure pct00013
표 13. 타우 병리상태의 감소의 백분율
Figure pct00014
실시예 8. 건강한 지원자 및 AD 환자로부터의 CSF 샘플에서 항-타우-pS413 항체에 의한 표적 결속의 생체외 검출
타우-pS413-특이적 항체의 존재 하에 인간 CSF 및 유리 (즉, 미결합) 타우-pS413에서 타우-pS413의 기준선 수준을 측정하기 위해 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) S-Plex 플랫폼 상의 울트라-센시티브 전기-화학발광 (ECL) 검정을 개발하였다. 이 방법은 유리 타우-pS413 신호의 감소로서 항-타우-pS413 항체에 의한 표적 결속을 입증하는 데 사용될 수 있다. 이 샌드위치 면역검정에서, 비오티닐화 마우스 모노클로날 항-타우-pS413 항체 Ta1505를 1x S-PLEX 코팅 시약 C1 (메소스케일 디스커버리 카탈로그 번호 C20H0)을 사용하여 1 μg/mL로 MSD 96-웰 S-PLEX SECTOR 플레이트 (메소스케일 디스커버리, 카탈로그 번호 L45SA) 상에 코팅하였다. CSF 샘플을 0.12 mg/mL 이종친화성 S 차단 시약 1 (스칸티바디즈(Scantibodies) 카탈로그 번호 3KC534-075)을 함유하는 희석제 100 (메소스케일 디스커버리 카탈로그 번호 R50AA) 중에 1:2로 희석하였다. 코팅된 플레이트를 1x PBST로 세척한 후, 1x S-PLEX 차단 시약 S1 (메소스케일 디스커버리 카탈로그 번호 R93AG)을 함유하는 75 μL 희석제 100에 추가로 웰당 75 μL 샘플을 로딩하였다. 샘플을 오비탈 진탕기 (700 rpm) 상에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 세척 단계 후에, 검출 항체, 터보 부스트(Turbo Boost)-태그부착된 Ta1505를 각각의 웰에 MSD 희석제 101 (메소스케일 디스커버리 카탈로그 번호 R51AD) 중 0.2 μg/mL로 첨가하고, 오비탈 진탕기 (700 rpm) 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. MSD S-PLEX 프로토콜에 따라 색상 증진 및 발색 단계를 수행하였다. 플레이트를 전기-화학발광 신호 (A.U.)에 대해 메소 섹터™ S600 기기 상에서 판독하였다.
항-타우-pS413 항체의 생체외 결합을 타우-pS413 MSD S-PLEX 검정을 사용하여 적정된 농도 (0.085 fM 내지 50 nM)에서 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE와 함께 인간 비-AD 또는 AD CSF 샘플을 인큐베이션한 후에 타우-pS413을 정량화함으로써 평가하였다. 검정 신호는 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE의 농도가 증가함에 따라 감소하였다 (도 7a). 항체는 약 1.85 nM 내지 약 50 nM의 농도에서 100% 표적 점유율에 도달하였다. 유리 타우-pS413 (V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE에 의해 결합되지 않음) 수준의 퍼센트 감소를 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE 없이 생성된 최대 신호 및 50 nM V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE 없이 생성된 최소 신호에 기초하여 계산하였다 (최대 수준 및 최소 수준 둘 다는 CSF 샘플이 없지만 완충제만 있는 배경 수준을 차감함). 농도-퍼센트 감소의 비-선형 회귀는 AD 환자로부터의 CSF에서 V8-AFM-hIgG1-LALA-YTE의 생체외 효력, IC50 = 0.0169 nM (95% 신뢰도 0.0141 내지 0.0204 nM)의 결정을 가능하게 한다 (도 7b). 비-AD CSF 샘플에서의 낮은 타우-pS413 기준선 신호 및 좁은 감소 윈도우로 인해, 비-AD 환자로부터의 CSF에서의 IC50 = 0.101 nM은 보다 큰 95% 신뢰 범위 (0.045 내지 0.243 nM)를 가졌다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어 진뱅크 서열 또는 진ID(GeneID) 엔트리), 특허 출원, 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함된다고 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 참조로 포함된다는 상기 언급은 각각의 및 모든 개별 공개문, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어, 진뱅크 서열 또는 진ID 엔트리), 특허 출원, 또는 특허에 대해 관련되도록 37 C.F.R. §1.57(b)(1)에 따라 본 출원인이 의도한 것이고, 이들 각각은 상기 인용이 참조로 포함된다는 전용 언급에 바로 인접하지 않더라도 37 C.F.R. §1.57(b)(2)에 따라 명백하게 확인된다. 존재하는 경우, 본 명세서 내에 참조로 포함된다는 해당 언급의 포함은, 참조로 포함된다는 일반적인 언급을 어떠한 방식으로든 약화시키지 않는다. 본원에서의 참고문헌의 인용은 참고문헌이 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않고, 이들 공개 또는 문헌의 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 인정도 구성하지 않는다.
본 발명은 본원에 기재된 구체적 실시양태에 의해 범위가 제한되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
상기 기재된 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분한 것으로 간주된다. 본원에 제시되고 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 속할 것이다.
서열 목록
본 명세서는 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형태 (CRF) 카피와 함께 출원된다. 2021년 5월 13일에 생성되었고 크기가 113,797 바이트인, 24996WOPCT-SEQTXT-13MAY2021-ST25.txt라는 명칭의 CRF는 서열 목록의 서류 사본과 동일하고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 하기 표 14는 명세서에 개시된 모든 서열을 요약한다.
표 14. 본 명세서에 개시된 서열
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
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Figure pct00027
Figure pct00028
SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Baker, Jeanne E. Parmentier Batteur, Sophie Cheng, Alan C. Chen, Ming-Tang Hsieh, Chung-Ming Mieczkowski, Carl Suon, Sokreine <120> HIGH AFFINITY ANTIBODIES TARGETING TAU PHOSPHORYLATED AT SERINE 413 <130> 24996-WO-PCT <150> 63/044,291 <151> 2020-06-25 <160> 109 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 441 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 1 5 10 15 Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 20 25 30 Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 35 40 45 Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 50 55 60 Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 65 70 75 80 Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 85 90 95 Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 100 105 110 Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 115 120 125 Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 130 135 140 Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg 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Pro Gly Gly Gly Asn 355 360 365 Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala 370 375 380 Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser 385 390 395 400 Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser 405 410 415 Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val 420 425 430 Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 435 440 <210> 2 <211> 412 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 1 5 10 15 Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 20 25 30 Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 35 40 45 Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 50 55 60 Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly 65 70 75 80 Asp Thr Pro Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala 85 90 95 Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys 100 105 110 Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala 115 120 125 Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala 130 135 140 Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro 145 150 155 160 Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr 165 170 175 Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg 180 185 190 Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser 195 200 205 Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu 210 215 220 Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser 245 250 255 Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro 260 265 270 Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys 275 280 285 Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly 290 295 300 Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg 305 310 315 320 Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile 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Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly 115 120 125 Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser 130 135 140 Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro 145 150 155 160 Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys 165 170 175 Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met 180 185 190 Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu 195 200 205 Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu 210 215 220 Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys 225 230 235 240 His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp 245 250 255 Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His 260 265 270 Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe 275 280 285 Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His 290 295 300 Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe 305 310 315 320 Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr 325 330 335 Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn 340 345 350 Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala 355 360 365 Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 370 375 380 <210> 4 <211> 410 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 1 5 10 15 Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 20 25 30 Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 35 40 45 Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 50 55 60 Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 65 70 75 80 Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 85 90 95 Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 100 105 110 Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 115 120 125 Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 130 135 140 Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro 145 150 155 160 Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro 165 170 175 Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly 180 185 190 Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser 195 200 205 Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys 210 215 220 Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys 225 230 235 240 Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val 245 250 255 Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly 260 265 270 Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr 275 280 285 Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly 290 295 300 Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln 305 310 315 320 Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly 325 330 335 Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys 340 345 350 Ala Lys 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Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro 145 150 155 160 Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr 165 170 175 Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg 180 185 190 Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser 195 200 205 Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu 210 215 220 Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln 225 230 235 240 Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser 245 250 255 Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro 260 265 270 Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp 275 280 285 Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro 290 295 300 Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu 305 310 315 320 Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser 325 330 335 Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser 340 345 350 Ser 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Lys 165 170 175 Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met 180 185 190 Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu 195 200 205 Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val 210 215 220 Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His 225 230 235 240 His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp 245 250 255 Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr 260 265 270 His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr 275 280 285 Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val 290 295 300 Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser 305 310 315 320 Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu 325 330 335 Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln 340 345 350 <210> 7 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ta1505, VL-CDR1 <400> 7 Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu 1 5 10 15 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ta1505, VL-CDR2 <400> 8 Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ta1505, VL-CDR3 <400> 9 Phe Gln Gly Ser His Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 10 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ta1505, VL <400> 10 Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Val Leu Ile Tyr Thr Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 11 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ta1505, light chain <400> 11 Asp Ile Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu 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12 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SFALN <400> 12 Ser Phe Ala Leu Asn 1 5 <210> 13 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ta1505, VH-CDR2 <400> 13 His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ta1505, VH-CDR3 <400> 14 Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr 1 5 10 <210> 15 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ta1505, VH <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asn Ser Phe 20 25 30 Ala Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Val 35 40 45 Val His Ile Arg Ser Lys Thr Asn Asn Tyr Ala Thr Phe Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg Arg Gly Pro Arg Asp Ser Trp Phe Gly Tyr 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tgccctgcag 540 tccggcaact cccaagagtc tgtgaccgag caggactcca aggacagcac ctacagcctg 600 tcctccacac tgaccctgtc caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 660 gtgacccatc agggcctgtc tagccctgtg accaagtctt tcaaccgggg cgagtgt 717 <210> 108 <211> 1410 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA encoding heavy chain <400> 108 atggaatggt cctgggtgtt cctgttcttc ctgtccgtga ccaccggcgt gcactctgaa 60 gtgcagctgg ttgaatctgg cggcggattg gttcagcctg gcggatctct gagactgtct 120 tgtgccgcct ccggcttcac cttctctagc ttcgctctga actgggtccg acaggctcct 180 ggcaaaggac tggaatgggt cggacacatc agatccgaga caaacaacta cgtgaccttc 240 tacgccgcca gcgtgaaggg cagattcacc gtgtccagag atgactccca gaacaccgcc 300 tacctgcaga tgaactccct gaaaaccgag gacaccgcca cctactactg cgtgcgaaga 360 ggccctcggg acagttggtt cggatattgg ggacagggca ccctcgtgac cgtgtcctct 420 gcttctacca agggacccag cgtgttccct ctggctcctt ccagcaagtc tacctctggc 480 ggaacagctg ctctgggctg cctggtcaag gactactttc ctgagcctgt gacagtgtcc 540 tggaactctg gcgctctgac atctggcgtg cacacctttc cagctgtgct gcagtcctcc 600 ggcctgtact ctctgtcctc tgtcgtgaca gtgccctcca gctctctggg aacccagacc 660 tacatctgca atgtgaacca caagccttcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 720 aagtcctgcg acaagaccca cacctgtcct ccatgtcctg ctccagaagc tgctggcggc 780 ccttccgtgt ttctgttccc tccaaagcct aaggacaccc tgtacatcac ccgcgagcct 840 gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtct cacgaggacc ccgaagtgaa gttcaattgg 900 tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ctagagagga acagtacaac 960 tccacctaca gagtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggattggct gaacggcaaa 1020 gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgctc ctatcgaaaa gaccatctcc 1080 aaggccaagg gccagcctag ggaaccccag gtttacacct tgcctccatc tcgggacgag 1140 ctgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc ctcgtgaagg gattctaccc ctccgatatc 1200 gccgtggaat gggagtctaa tggccagcct gagaacaact acaagacaac ccctcctgtg 1260 ctggactccg acggctcatt ctttctgtac tccaagctga cagtggacaa gtccagatgg 1320 cagcagggca acgtgttctc ctgcagcgtg atgcacgagg ccctgcacaa tcactacacc 1380 cagaagtccc tgtctctgtc ccctggcaaa 1410 <210> 109 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> S=phosphorylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> S=phosphorylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> S=phosphorylated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> S=phosphorylated <400> 109 Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser 1 5 10 15 Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val 20 25 30 Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu 35 40 45 Ala Lys Gln Gly Leu 50

Claims (33)

  1. 하기를 포함하는 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편:
    (a) 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1 (VH-CDR1); 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2 (VH-CDR2); 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3 (VH-CDR3); 및
    서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 1 (VL-CDR1); 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 2 (VL-CDR2); 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 상보성 결정 영역 3 (VL-CDR3);
    (b) 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (c) 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (d) 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (e) 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 43의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (f) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (g) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (h) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (i) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (j) 서열식별번호: 45의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 47의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (k) 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (l) 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (m) 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (n) 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (o) 서열식별번호: 49의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 51의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (p) 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (q) 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (r) 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (s) 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (t) 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (u) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (v) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (w) 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (x) 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 83의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 85의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (y) 서열식별번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 90의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3;
    (z) 서열식별번호: 98의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 99의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 100의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 95의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 96의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 97의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3; 또는
    (aa) 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 101의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3.
  2. 하기를 포함하는 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편:
    (a) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH)의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (b) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (c) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (d) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (e) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (f) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (g) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (h) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (i) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (j) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (k) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (l) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (m) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (n) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (o) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (p) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (q) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (r) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (s) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (t) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (u) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3;
    (v) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3; 또는
    (w) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기를 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편:
    (a) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (b) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (c) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (d) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (e) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (f) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (g) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (h) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (i) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (j) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (k) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (l) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (m) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (n) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (o) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (p) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (q) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (r) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (s) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (t) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (u) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL;
    (v) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL; 또는
    (w) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 VL.
  4. 하기를 포함하는 타우-pS413에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편:
    (a) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (b) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (c) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (d) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (e) 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (f) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (g) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (h) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (i) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (j) 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (k) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (l) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (m) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (n) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (o) 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (p) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (q) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (r) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (s) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (t) 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (u) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖는 VL;
    (v) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 갖는 VL; 또는
    (w) 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 갖는 VH, 및 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 갖는 VL.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 서열식별번호: 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 또는 68의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 불변 영역; 및
    (b) 서열식별번호: 57 또는 58의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 불변 영역
    을 추가로 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
  6. 제1항에 있어서, 서열식별번호: 53의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR1; 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR2; 및 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하는 VH-CDR3; 및
    서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR1; 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR2; 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 VL-CDR3
    을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  7. 제2항에 있어서, 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 VH-CDR1, VH-CDR2, 및 VH-CDR3; 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 VL-CDR1, VL-CDR2, 및 VL-CDR3을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  8. 제4항에 있어서, 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  9. (a) 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
    (b) 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    (c) 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
    를 포함하는 항체.
  10. (a) 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄;
    (b) 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄; 또는
    (c) 서열식별번호: 75의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 2개의 중쇄
    로 이루어진 항체.
  11. (a) 서열식별번호: 71의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄;
    (b) 서열식별번호: 73의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄; 또는
    (c) 서열식별번호: 75의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 경쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열로 이루어진 2개의 중쇄
    로 이루어진 항체.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 타우-pS413에 대해 1 x 10-8 M 이하, 9 x 10-9 M 이하, 8 x 10-9 M 이하, 7 x 10-9 M 이하, 6 x 10-9 M 이하, 5 x 10-9 M 이하, 4 x 10-9 M 이하, 3 x 10-9 M 이하, 또는 2 x 10-9 M 이하의 평형 해리 상수 (KD)를 갖는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  13. 제12항에 있어서, 타우-pS413에 대해 2 x 10-9 M 이하의 KD를 갖는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, KD가 고정된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 비아코어에 의해 측정되는 것인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  15. (a) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH;
    (b) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VL;
    (c) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 VH 및 VL;
    (d) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄;
    (e) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 경쇄; 또는
    (f) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 중쇄 및 경쇄
    를 코딩하는 단리된 핵산.
  16. 제15항의 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  17. 제15항의 단리된 핵산 또는 제16항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  18. 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 발현되는 조건 하에
    (a) 제17항의 숙주 세포를 배양하는 단계;
    (b) 제16항의 발현 벡터를 발현시키는 단계; 또는
    (c) 제15항의 단리된 핵산을 발현시키는 단계
    를 포함하는, 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 생산하는 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 키트.
  21. 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제19항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 타우병증이 알츠하이머병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 픽병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 초로기 치매 동반 다계통 타우병증 (MSTD), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증 (FTDP-17), 신경원섬유 엉킴 동반 치매, 석회화 동반 미만성 신경원섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 봉입체 동반 백질 타우병증 (WMT-GGI), 타우 병리상태 동반 전두측두엽 변성 (FTLD-타우), 에코노모 뇌염 후유증, 아급성 경화성 범뇌염, 또는 복서 뇌병증인 방법.
  23. 뇌 내 타우-pS413의 양의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편 또는 제19항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 뇌 내 타우-pS413의 양을 감소시키는 방법.
  24. 제21항 또는 제23항에 있어서, 대상체에게 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제19항에 있어서, 추가의 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 추가의 작용제가 콜린에스테라제 억제제, 도네페질, 갈란타민, 로바스티그민, 타크린, NMDA 수용체 길항제, 메만틴, 아밀로이드 베타 펩티드 응집 억제제, 항산화제, 감마-세크레타제 조정제, 신경 성장 인자 (NGF) 모방체 또는 NGF 유전자 요법, PPARy 효능제, HMS-CoA 리덕타제 억제제, 스타틴, 암파카인, 칼슘 채널 차단제, GABA 수용체 길항제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제, 정맥내 이뮤노글로불린, 무스카린성 수용체 효능제, 니코틴성 수용체 조정제, 면역화를 위한 활성 또는 수동적 아밀로이드 베타 펩티드, 포스포디에스테라제 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 항-아밀로이드 베타 펩티드 항체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 신경 성장 인자 (NGF), 뉴로트로핀-4/5, 섬유모세포 성장 인자 (FGF)-2 및 다른 FGF, 뉴로트로핀 (NT)-3, 에리트로포이에틴 (EPO), 간세포 성장 인자 (HGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자 (TGF)-알파, TGF-베타, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra), 섬모 신경영양 인자 (CNTF), 신경교세포-유래 신경영양 인자 (GDNF), 뉴르투린, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 헤레귤린, 뉴레귤린, 아르테민, 페르세핀, 인터류킨, 신경교 세포주 유래 신경영양 인자 (GFR), 과립구-콜로니 자극 인자 (CSF), 과립구-대식세포-CSF, 네트린, 카디오트로핀-1, 헤지호그, 백혈병 억제 인자 (LIF), 미드카인, 플레이오트로핀, 골 형태발생 단백질 (BMP), 네트린, 사포신, 세마포린, 줄기 세포 인자 (SCF), 또는 상이한 항-타우 항체 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법 또는 조성물.
  27. 대상체에서 타우병증을 치료하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도.
  28. 대상체에서 타우병증의 치료를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도.
  29. 대상체에서 타우병증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 용도.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 타우병증이 알츠하이머병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 픽병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 초로기 치매 동반 다계통 타우병증 (MSTD), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증 (FTDP-17), 신경원섬유 엉킴 동반 치매, 석회화 동반 미만성 신경원섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 봉입체 동반 백질 타우병증 (WMT-GGI), 타우 병리상태 동반 전두측두엽 변성 (FTLD-타우), 에코노모 뇌염 후유증, 아급성 경화성 범뇌염, 또는 복서 뇌병증인 용도.
  31. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 타우병증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  32. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 타우병증을 진단하는 방법에 사용하기 위한 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 타우병증이 알츠하이머병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 픽병, 은친화성 입자 치매 (은친화성 입자 질환), 초로기 치매 동반 다계통 타우병증 (MSTD), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증 (FTDP-17), 신경원섬유 엉킴 동반 치매, 석회화 동반 미만성 신경원섬유 엉킴 (DNTC), 구상 신경교 봉입체 동반 백질 타우병증 (WMT-GGI), 타우 병리상태 동반 전두측두엽 변성 (FTLD-타우), 에코노모 뇌염 후유증, 아급성 경화성 범뇌염, 또는 복서 뇌병증인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023092004A1 (en) 2021-11-17 2023-05-25 Voyager Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders
CN117003863A (zh) * 2022-04-28 2023-11-07 厦门大学 针对p-tau 217的抗体及其用途

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
ATE135370T1 (de) 1988-12-22 1996-03-15 Kirin Amgen Inc Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US20020086009A1 (en) 1996-03-13 2002-07-04 Koichi Ishiguro Anti-phosphorylated tau protein antibodies and methods for detecting alzheimer`s disease with the use of the same
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ES2340112T3 (es) 1998-04-20 2010-05-28 Glycart Biotechnology Ag Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
KR100483494B1 (ko) 1998-12-01 2005-04-15 프로테인 디자인 랩스 인코포레이티드 감마 인터페론에 대한 인간화 항체
ES2558160T3 (es) 1998-12-09 2016-02-02 Phyton Holdings, Llc Glicoproteínas que tienen glicosilación de tipo humano
PL209786B1 (pl) 1999-01-15 2011-10-31 Genentech Inc Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna
CA2704600C (en) 1999-04-09 2016-10-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A method for producing antibodies with increased adcc activity
EP1297172B1 (en) 2000-06-28 2005-11-09 Glycofi, Inc. Methods for producing modified glycoproteins
US7449308B2 (en) 2000-06-28 2008-11-11 Glycofi, Inc. Combinatorial DNA library for producing modified N-glycans in lower eukaryotes
US7632983B2 (en) 2000-07-31 2009-12-15 Biolex Therapeutics, Inc. Expression of monoclonal antibodies in duckweed
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
MXPA04003798A (es) 2001-10-25 2004-07-30 Genentech Inc Composiciones de glicoproteina.
CN102911987B (zh) 2002-04-09 2015-09-30 协和发酵麒麟株式会社 基因组被修饰的细胞
WO2003086310A2 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Prevention of brain inflammation as a result of induced autoimmune response
US7410483B2 (en) 2003-05-23 2008-08-12 Novare Surgical Systems, Inc. Hand-actuated device for remote manipulation of a grasping tool
US20110142858A1 (en) 2004-06-07 2011-06-16 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Method of Passsive Immunization Against Disease or Disorder Charcterized by Amyloid Aggregation with Diminished Risk of Neuroinflammation
BRPI0607796A2 (pt) 2005-02-18 2009-06-13 Medarex Inc composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparação e uso do mesmo, e, composição farmacêutica
US8012936B2 (en) 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
US20070280935A1 (en) 2006-04-07 2007-12-06 Bernd Bohrmann Antibody that recognizes phosphorylated peptides
EP1876185A1 (en) 2006-07-04 2008-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag An antibody which recognizes phosphorylated polypeptides
US9272030B2 (en) 2007-10-17 2016-03-01 Janssen Sciences Ireland Uc Use of tau to monitor immunotherapy
UA107571C2 (xx) 2009-04-03 2015-01-26 Фармацевтична композиція
US8609097B2 (en) 2009-06-10 2013-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases
JP5917394B2 (ja) 2009-06-10 2016-05-11 ニューヨーク・ユニバーシティ 病理学的タウタンパク質の免疫学的標的化方法
DK2462161T3 (en) 2009-08-06 2017-06-06 Immunas Pharma Inc Antibodies specifically binding to A-beta oligomers and their use
WO2012045882A2 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Ac Immune S.A. Pharmaceutical composition
EP2627672B1 (en) 2010-10-11 2018-08-01 Biogen Idec International Neuroscience GmbH Human anti-tau antibodies
US20120244174A1 (en) 2011-01-31 2012-09-27 Intellect Neurosciences Inc. Treatment of tauopathies
BR112014015323B1 (pt) 2011-12-20 2022-09-27 Janssen Biotech, Inc Anticorpos anti-phf-tau, seu método de produção, polinucleotídeo isolado que codifica uma vh de anticorpo, e vetor
DK2857039T3 (da) 2012-05-31 2019-12-16 Univ Osaka City Terapeutisk middel eller profylaktisk middel mod demens
HUE048780T2 (hu) 2012-08-16 2020-09-28 Ipierian Inc Tauopátia kezelésére szolgáló módszerek
LT2935326T (lt) 2012-12-21 2020-12-10 Biogen Ma Inc. Žmogaus antikūnai prieš tau baltymą
KR102153649B1 (ko) 2013-04-25 2020-09-09 루미리즈 홀딩 비.브이. 발광 다이오드 부품
TW202136296A (zh) 2014-06-27 2021-10-01 美商Ｃ２Ｎ醫療診斷有限責任公司 人類化抗-tau抗體
WO2016112078A2 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Janssen Biotech, Inc. Anti-phf-tau antibodies and their uses
EA036821B1 (ru) 2015-07-06 2020-12-23 Юсб Биофарма Срл Тау-связывающие антитела
SG10202010735PA (en) 2015-07-06 2020-11-27 UCB Biopharma SRL Tau-binding antibodies
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
JOP20180014A1 (ar) 2017-02-27 2019-01-30 Teijin Pharma Ltd جسم مضاد متوافق مع البشر لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات الإدراكية، وعملية لإنتاجه، وعامل لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات الإدراكية باستخدامه

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