DE69033857T2 - Humanisierte Antikörper - Google Patents

Humanisierte Antikörper

Info

Publication number
DE69033857T2
DE69033857T2 DE69033857T DE69033857T DE69033857T2 DE 69033857 T2 DE69033857 T2 DE 69033857T2 DE 69033857 T DE69033857 T DE 69033857T DE 69033857 T DE69033857 T DE 69033857T DE 69033857 T2 DE69033857 T2 DE 69033857T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
antibody
residues
cdr
grafted
mouse
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Revoked
Application number
DE69033857T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69033857D1 (de
Inventor
John Robert Adair
Diljeet Singh Athwal
John Spencer Emtage
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Celltech Ltd
Original Assignee
Celltech R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10668300&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69033857(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Celltech R&D Ltd filed Critical Celltech R&D Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69033857D1 publication Critical patent/DE69033857D1/de
Publication of DE69033857T2 publication Critical patent/DE69033857T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Revoked legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
    • C07K16/464—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another
    • C07K16/465—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another with additional modified FR-residues
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft humanisierte Antikörpermoleküle und therapeutische oder diagnostische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
  • Der Begriff "humanisiertes Antikörpermolekül" wird verwendet, um ein Molekül mit einer Antigenbindungsstelle, abgeleitet von einem Immunglobulin einer nicht- humanen Spezies, und die übrigen Immunglobulin-abgeleiteten Teile des Moleküls, abgeleitet von einem humanen Immunglobulin, zu beschreiben. Die Antigenbindungsstelle umfaßt typischerweise komplementaritätsbestimmende Regionen bzw. "Complementarity Determining Regions" (CDRs) in den variablen Domänen, welche die Bindungsspezifität des Antikörpermoleküls bestimmen und welche von geeigneten Gerüstregionen getragen werden. Es gibt drei CDRs (CDR1, CDR2 und CDR3) in jeder variablen Domäne der schweren und leichten Kette.
  • In der Beschreibung wird auf eine Reihe von Publikationen durch Nummern verwiesen. Die Publikationen sind in nummerischer Reihenfolge am Ende der Beschreibung aufgelistet.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Natürliche Immunglobuline sind seit vielen Jahren bekannt sowie verschiedene Fragmente davon, wie die Fab-, (Fab')&sub2;- und Fc-Fragmente, welche durch enzymatische Spaltung erhalten werden können. Natürliche Immunglobuline umfassen allgemein ein Y-förmiges Molekül mit einer Antigenbindungsstelle zum Ende jedes oberen Armes hin. Der Rest der Struktur, insbesondere der Stamm des Y, vermittelt die Effektorfunktionen, welche mit Immunglobulinen assoziiert sind.
  • Natürliche Immunglobuline sind in Nachweisverfahren, in der Diagnostik und, in einem eher begrenzten Umfang, für die Therapie verwendet worden. Solche Anwendungen jedoch, insbesondere für die Therapie, wurden bis vor kurzem durch die polyklonale Natur der natürlichen Immunglobuline verhindert. Ein bedeutender Schritt in Richtung der Realisierung des Potentials der Immunglobuline als therapeutische Mittel war die Entdeckung von Verfahren zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern (MAbs) mit definierter Spezifität (1).
  • Die meisten MAbs werden jedoch aus Hybridomen, welche Verschmelzungen aus Nagetiermilzzellen mit Nagetiermyelomzellen sind, hergestellt. Sie sind daher im wesentlichen Nagetierproteine. Es gibt nur sehr wenige Berichte über die Herstellung von humanen MAbs.
  • Weil die meisten verfügbaren MAbs von Nagetieren stammen, sind sie natürlicherweise im Menschen antigen und können daher eine unerwünschte Immunantwort, bezeichnet als HAMA (Mensch-anti-Maus-Antikörper)-Antwort, hervorrufen. Daher ist die Verwendung von Nagetier-MAbs als therapeutische Mittel im Menschen von Natur aus durch die Tatsache begrenzt, daß die Versuchsperson eine Immunantwort gegen den MAb aufbauen und ihn entweder ganz entfernen oder zumindest in seiner Effektivität vermindern wird. In der Praxis können MAbs, welche von Nagetieren stammen, nicht in Patienten für mehr als eine oder wenige Behandlungen verwendet werden, da sich bald eine HAMA-Reaktion entwickelt, welche den MAb ineffektiv macht sowie auch unerwünschte Reaktionen hervorruft. Zum Beispiel ist OKT3, ein Maus-IgG2a/k-MAb, weicher ein Antigen im T-Zell- Rezeptor-CD3-Komplex erkennt, für die Verwendung in vielen Ländern überall in der Welt als ein immunsuppressives Mittel zur Behandlung der akuten Allotransplantatabstoßungsreaktion [Chatenoud et al. (2) und Jeffers et al. (3)] verbessert worden. Angesichts der Nagetiernatur dieses oder anderer solcher MAbs, kann sich jedoch eine bedeutende HAMA-Reaktion, welche auch eine Haupt- Antiidiotyp-Komponente einschließen kann, durch die Verwendung aufbauen. Offensichtlich wäre es sehr wünschenswert, diese unerwünschte HAMA-Reaktion zu verringern oder zu verhindern und so die Bereiche der Verwendung von diesen sehr nützlichen Antikörpern zu vergrößern.
  • Es wurden daher Vorschläge gemacht, nicht-humane MAbs weniger antigen im Menschen zu machen. Solche Techniken können allgemein als "Humanisierungs"- Techniken bezeichnet werden. Diese Techniken schließen typischerweise die Verwendung von rekombinanter DNA-Technologie ein, um DNA-Sequenzen, welche für die Polypeptidketten des Antikörpermoleküls kodieren, zu manipulieren.
  • Frühe Methoden zur Humanisierung der MAbs schlossen die Herstellung von chimeren Antikörpern ein, in welchen eine antigenbindende Stelle, welche die vollständige variable Domäne eines Antikörpers umfaßt, mit konstanten Domänen verknüpft ist, welche von einem anderen Antikörper abgeleitet ist. Verfahren zur Durchführung solcher Chimärisierungsverfahren sind in EP-A-0 120 694 (Celltech Limited), EP-A-0 125 023 (Genentech Inc. and City of Hope), EP-A-0 171 496 (Res. Dev. Corp. Japan), EP-A-0 173 494 (Stanford University) und WO 86/01533 (Celltech Limited) beschrieben. Die letztere Celltech-Anmeldung (WO 86/01533) offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines Antikörpermoleküls mit den variablen Domänen von einem Maus-MAb und den konstanten Regionen von einem humanen Immunglobulin. Solche humanisierten chimeren Antikörper enthalten jedoch noch immer einen bedeutenden Anteil an nicht-humanen Aminosäuresequenzen, d. h. die vollständigen nicht-humanen variablen Domänen, und können daher noch immer irgendeine HAMA-Reaktion auslösen, insbesondere falls sie über eine längere Periode verabreicht werden. [Begent et al. (4)].
  • In einem alternativen, in EP-A-0 239 400 (Winter) beschriebenen Versuch werden die "Complementarity Determining Regions" bzw. hypervariablen Regionen (CDRs) eines Maus-MAb auf die Gerüstregionen der variablen Regionen eines humanen Immunglobulins durch spezifische Mutagenese unter Verwendung langer Oligonukleotide gepfropft bzw. übertragen. Die vorliegende Erfindung betrifft humanisierte Antikörpermoleküle, hergestellt gemäß diesem alternativen Versuch, d. h. CDR-gepfrofte humanisierte Antikörpermoleküle. Derartige CDR-gepfropfte humanisierte Antikörper lösen weniger wahrscheinlich eine HAMA-Reaktion aus als ein humanisierter chimärer Antikörper angesichts des sehr viel geringeren Anteils von nicht-humaner Aminosäuresequenz, welche diese enthalten.
  • Die früheste Arbeit über humanisierte MAbs durch CDR-Pfropfung wurde mit MAbs durchgeführt, welche synthetische Antigene, wie NP- oder NIP-Antigene, erkennen. Es sind jedoch Beispiele, in welchen ein Maus-MAb, welcher Lysozym erkennt, und ein Ratten-MAb, welcher ein Antigen auf humanen T-Zellen erkennt, durch CDR- Pfropfung humanisiert wurden, von Verhoeyen et al. (5) bzw. Riechmann et al. (6) beschrieben worden. Die Herstellung eines CDR-gepfropften Antikörpers gegen das Antigen von humanen T-Zellen ist ebenso in WO 89/07452 (Medical Research Council) beschrieben.
  • In Riechmann et al./Medical Research Council wurde festgestellt, daß der Transfer der CDR-Regionen allein [wie durch Kabat (7) und (8) definiert] nicht ausreichend war, um eine zufriedenstellende Antigenbindungsaktivität in dem CDR-gepfropften Produkt bereitzustellen. Riechmann et al. Haben festgestellt, daß es notwendig ist, einen Serinrest in Position 27 der humanen Sequenz in den korrespondierenden Ratten-Phenylalaninrest umzuwandeln, um ein CDR-gepfropftes Produkt mit einer verbesserten Antigenbindungsaktivität zu erhalten. Dieser Rest in Position 27 der schweren Kette befindet sich innerhalb der an die CDR1 angrenzende Strukturschleife. Ein weiteres Konstrukt, welches zusätzlich eine Änderung eines humanen Serins in ein Ratten-Threonin in der Position 30 der schweren Kette enthält, wies keine bedeutend veränderte Bindungsaktivität gegenüber dem humanisierten Antikörper mit der alleinigen Änderung des Serins zu Phenylalanin in der Position 27 auf. Diese Ergebnisse zeigen, daß Änderungen der Reste der humanen Sequenz außerhalb der CDR-Regionen, insbesondere in der an CDR1 angrenzenden Strukturschleife, notwendig sein können, um eine wirksame Antigenbindungsaktivität für CDR-gepfropfte Antikörper zu erhalten, welche komplexere Antigene erkennen. Allerdings war die Bindungsaktivität der besten CDR-gepfropften Antikörper, welche erhalten wurden, noch immer bedeutend geringer als die der Original-MAb.
  • Erst kürzlich hat Queen et al. (9) die Herstellung eines humanisierten Antikörpers, welcher an den Interleukin-2-Rezeptor bindet, durch Kombination der CDRs von Maus-MAb (Anti-Tac) mit humanen Immunglobulingerüsten und konstanten Regionen beschrieben. Die humanen Gerüstregionen wurden ausgewählt, um die Homologie mit der Anti-Tac-MAb-Sequenz zu maximieren. Zusätzlich wurde Computermodellierung verwendet, um das Gerüst der Aminosäurereste zu identifizieren, welche möglicherweise mit den CDRs oder Antigenen wechselwirken, und Maus-Aminosäuren wurden an diesen Positionen in dem humanisierten Antikörper verwendet.
  • In WO 90/07861 schlagen Queen et al. vier Kriterien zum Design humanisierter Immunglobuline vor. Das erste Kriterium ist, als humanen Akzeptor das Gerüst von einem bestimmten humanen Immunglobulin, welches eine ungewöhnliche Homologie zu dem nicht-humanen, zu humanisierenden Donorimmunglobulin aufweist, zu verwenden, oder ein Konsensusgerüst aus vielen humanen Antikörpern zu verwenden. Das zweite Kriterium ist eher die Donoraminosäure als Akzeptor zu verwenden, falls der humane Akzeptorrest ungewöhnlich ist und der Donorrest typisch für humane Sequenzen an einem spezifischen Gerüstrest ist. Das dritte Kriterium ist, eher das Donorgerüst des Aminosäurerestes als Akzeptor in den direkt an die CDRs angrenzenden Positionen zu verwenden. Das vierte Kriterium ist, den Donor-Aminosäurerest in Gerüstpositionen zu verwenden, für welche vorhergesagt wird, daß die Aminosäure ein Seitenkettenatom innerhalb von ungefähr 3 Å der CDRs in einem dreidimensionalen Immunglobulin aufweist und dazu befähigt ist, mit dem Antigen oder mit den CDRs der humanisierten Immunglobuline zu wechselzuwirken. Es wird vorgeschlagen, daß das Kriterium zwei, drei oder vier zusätzlich oder als Alternative zu Kriterium eins angewendet wird und allein oder in irgendeiner Kombination angewendet werden kann.
  • WO 90/07861 beschreibt im Detail die Herstellung eines einzelnen CDR-gepfropften humanisierten Antikörpers, eines humanisierten Antikörpers mit einer Spezifität für das p55-Tac-Protein des (L-2-Rezeptors. Die Kombination aller vier Kriterien, wie vorstehend beschrieben, wird zum Design dieses humanisierten Antikörpers, der variablen Gerüstregion des humanen Antikörpers Eu (7), welcher als Akzeptor verwendet wird, verwendet. In dem sich ergebenden humanisierten Antikörper werden die Donor-CDRs, wie bei Kabat et al. (7 und 8) definiert, und zusätzlich Maus-Donorreste anstelle der humanen Akzeptorreste in den Positionen 27, 30, 48, 66, 67, 89, 91, 94, 103, 104, 105 und 107 in der schweren Kette und in den Positionen 48, 60 und 63 in der leichten Kette der variablen Gerüstregion verwendet. Von dem humanisierten anti-Tac-Antikörper, welcher erhalten wird, wird berichtet, daß er eine Affinität für p55 von 3 · 10&sup9; M&supmin;¹, ungefähr ein Drittel von derjenigen des Maus-Mab, aufweist.
  • Wir haben weiter die Herstellung von CDR-gepfropften humanisierten Antikörpermolekülen untersucht und haben eine Hirarchie der Positionen innerhalb des Gerüsts der variablen Regionen identifiziert (d. h. außerhalb sowohl der Kabat- CDRs als auch der strukturellen Schleifen der variablen Regionen), an denen die Identitäten der Aminosäuren der Reste wichtig sind, um CDR-gepfropften Produkte mit zufriedenstellender Bindungsaffinität zu erhalten. Dies hat uns ermöglicht, ein Protokoll zu etablieren, um zufriedenstellende CDR-gepfropfte Produkte zu erhalten, welche sehr breit unabhängig vom Niveau der Homologie zwischen dem Donorimmunglobulin und dem Akzeptorgerüst angewendet werden können. Die Gruppe von Resten, bei denen wir identifiziert haben, dass sie eine kritische Bedeutung aufweisen, stimmt nicht mit den durch Queen et al. (9) identifizierten Resten überein.
  • Daher stellt die Erfindung gemäß dem ersten Aspekt ein Antikörpermolekül mit einer Affinität für ein vorbestimmtes Antigen bereit, umfassend:
  • eine CDR-gepfropfte schwere Kette, wobei gemäß dem Kabat-Numerierungssystem, die Reste 31 bis 35, 50 bis 65 und 95 bis 102 Donorreste sind, und
  • eine komplementäre leichte Kette, wobei die CDR-gepfropfte schwere Kette einen variablen Bereich aufweist, welcher überwiegend Gerüst-Reste der schweren Ketten eines Akzeptor-Antikörpers und Antigenbindungsreste der schweren Kette eines Donorantikörpers umfaßt, wobei der Donor-Antikörper eine Affinität für das vorbestimmte Antigen aufweist,
  • worin nach dem Kabat-Numerierungssystem, in der CDR-gepfropften schweren Kette die Aminosäurereste 23, 24, 26 bis 30 und 49 mindestens zusätzliche Donorreste sind, unter der Voraussetzung, daß das Antikörpermolekül nicht eine schwere Kette mit einer variablen Region mit der Sequenz (numeriert gemäß des Kabat- Numerierungssystems) besitzt:
  • und eine leichte Kette, die einen variablen Bereich mit der Sequenz aufweist (numeriert nach dem Kabat-Numierungssystems):
  • Vorzugsweise sind im Antikörpermolekül des ersten Aspektes der Erfindung die Aminosäurereste 71, 73 und 78 in der CDR-gepfropften schweren Kette zusätzlich Donorreste.
  • Falls erwünscht, ist in dem Antikörpermolekül des ersten Aspektes der Erfindung mindestestens einer der Aminosäurereste 1, 3 und 76 in der CDR-gepfropften schweren Kette zusätzlich ein Donorrest.
  • Falls es weiter gewünscht wird, sind in dem Antikörpermolekül des ersten Aspektes der Erfindung zumindest einer der Aminosäurereste 36, falls nicht Tryptophan, 94, falls nicht Arginin, 104 und 106, falls nicht Glycine, und 107, falls nicht Threonin, in der CDR-gepfropften schweren Kette zusätzlich Donorreste. Falls es noch weiter gewünscht wird, ist mindestens einer der Aminosäurerest 2, 4, 6, 38, 48, 67 und 69 in der CDR-gepfropften schweren Kette zusätzlich ein Donorrest.
  • Im Antikörpermolekül des ersten Aspekts der Erfindung ist vorzugsweise die komplementäre leichte Kette eine CDR-gepfropfte leichte Kette, wobei nach dem Kabat-Numerierungssystem die Reste 24 bis 34, 50 bis 56 und 89 bis 97 Donorreste sind, wobei die CDR-gepfropfte leichte Kette einen variablen Bereich aufweist, welcher überwiegend Gerüstreste der leichten Kette eines Akzeptor-Antikörper und Antigen-Bindungsreste der leichten Kette eines Donor-Antikörpers umfaßt, wobei der Donor-Antikörper eine Affinität für das vorbestimmte Antigen aufweist, wobei nach dem Kabat-Numerierungssystem in der CDR-gepfropften leichten Kette zumindestens die Aminosäurereste 46, 48, 58 und 71 Donorreste sind.
  • Gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine therapeutische oder diagnostische Zusammensetzung bereitgestellt, welche das Antikörpermolekül des ersten Aspektes der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger umfaßt.
  • Im ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird auf CDR-gepfropfte schwere und leichte Ketten Bezug genommen, welche ein Akzeptorgerüst und Donor- Antigenbindende Regionen umfassen. Man erkennt, daß diese Erfindung weit für die CDR-Pfropfung schwerer und leichter Ketten verwendbar ist. Deshalb können die Donor- und Akzeptor-Antikörper von Tieren der gleichen Spezies und sogar von der gleichen Antikörperklasse oder Subklasse abstammen. Gewöhnlicherweise stammen jedoch Donor- und Akzeptor-Antikörper von Tieren verschiedener Spezies. Typischerweise ist der Donor-Antikörper ein nicht-humaner Antikörper, wie ein Nagetier-MAb, und der Akzeptorantikörper ist ein humaner Antikörper.
  • Die Bezeichnung der Reste, welche vorstehend oder sonst in der vorliegenden Erfindung angegeben werden, werden nach der Kabat-Numerierung nummeriert [(7) und (8)]. Daher korrespondieren die Bezeichnungen der Reste nicht immer direkt mit der linearen Numerierung der Aminosäurereste. Die aktuelle lineare Aminosäuresequenz kann weniger oder zusätzliche Aminosäuren als in der strikten Kabat-Numierung in Übereinstimmung mit einer Kürzung von oder Insertion einer Strukturkomponente, ob Gerüst oder CDR, der variablen Basisbereichstruktur enthalten. Zum Beispiel enthält die variable Region der schweren Kette des anti-Tac- Antikörpers, beschrieben durch Queen et al. (9), ein Ein-Aminosäure-Insert (Rest 52a) nach Rest 52 der CDR2 und ein Drei-Aminosäureninsert (Rest 82a, 82b und 82c) nach dem Gerüstrest 82, in der Kabat-Numerierung. Die korrekte Kabat- Numerierung der Reste kann für einen vorgegebenen Antikörper durch ein Alignment der homologen Regionen der Antikörpersequenz mit einer "Standard"-Kabat- Nummerierungssequenz bestimmt werden.
  • Das humanisierte Antikörpermolekül der vorliegenden Erfindung kann umfassen: ein vollständiges Antikörpermolekül mit einer schweren und leichten Kette mit voller Länge, ein Fragment davon, wie Fab, (Fab')&sub2; oder FV-Fragmente, oder einen einzelkettigen Antikörper, z. B. einen einzelkettigen FV, in welchem die variablen Regionen der schweren und leichten Kette durch einen Peptidlinker verbunden sind. In ähnlicher Weise können die variablen Regionen der CDR-gepfropften schweren und leichten Kette mit anderen Antikörperregionen in geeigneter Weise kombiniert werden. Ebenso kann die schwere oder leichte Kette des humanisierten Antikörpermoleküls der vorliegenden Erfindung mit einem Effektor- oder Rezeptormolekül verknüpft werden. Zum Beispiel kann es ein Makromolekül zur Chelatisierung eines Schwermetallatoms, oder ein Toxin, wie Ricin, mit diesem durch eine kovalente Brückenstruktur verknüpft, aufweisen. Alternativ können die Verfahren der rekombinanten DNA-Technologie verwendet werden, um ein Immunglobulinmolekül herzustellen, in welchem das Fc-Fragment oder die CH3- Domäne des vollständigen Immunglobulinmoleküls durch ein funktionelles Nicht- Immunproteinglobulin, wie ein Enzym oder toxisches Molekül, ersetzt worden ist oder damit durch eine Peptidbindung verknüpft worden ist.
  • Jede geeignete Sequenz der variablen Gerüstregion eines Akzeptors kann im Hinblick auf die Typklasse des Donor-Antikörpers verwendet werden, von welchem die Antigenbindenden Regionen stammen. Vorzugsweise ist der Typ des Akzeptorgerüstes, welches verwendet wird, von der/vom gleichen/ähnlichen Klasse/Typ wie der Donor-Antikörper. Günstigerweise kann das Gerüst ausgewählt werden, um die Homologie mit der Sequenz des Donor-Antikörpers, insbesondere in den Positionen nahe oder angrenzend zu den CDRs, zu maximieren/zu optimieren. Ein hoher Grad an Homologie zwischen Donor- und Akzeptor-Sequenzen ist jedoch für die Anwendung der vorliegenden Erfindung nicht wichtig. Die vorliegende Erfindung identifiziert eine Hierarchie der Positionen der Gerüstreste, in welcher die Donor-Reste wichtig oder wünschenswert sein können, um ein Antikörpermolekül der vorliegenden Erfindung mit zufriedenstellenden Bindungseigenschaften zu erhalten. Die Antikörpermoleküle der vorliegenden Erfindung weisen gewöhnlich Bindungsaffinitäten von mindestens 10&sup5; M&supmin;¹, vorzugsweise mindestens über 10&sup8; M&supmin;¹, oder insbesondere im Bereich von 10&sup8;-10¹² M&supmin;¹, auf. Grundsätzlich ist die vorliegende Erfindung in jeder Kombination von Donor- und Akzeptor-Antikörpern, unabhängig vom Grad der Homologie zwischen ihren Sequenzen, anwendbar. Ein Protokoll zur Anwendung dieser Erfindung für einige bestimmte Donor-Akzeptor-Antikörperpaare wird nachstehend angegeben. Beispiele humaner Gerüste, welche verwendet werden können, sind KOL, NEWM, REI, EU, LAY und POM (4 und 5) und ähnliche, z. B. KOL und NEWM für die schwere Kette und REI für die leichte Kette und EU, LAY und POM sowohl für die schwere Kette als auch die leichte Kette.
  • Ebenso können die Bereiche der Domänen der konstanten Region der Antikörpermoleküle der Erfindung im Hinblick auf die vorgeschlagene Funktion des Antikörpers, insbesondere der Effektorfunktionen, welche benötigt werden können, ausgewählt werden. Zum Beispiel können die Domänen der konstanten Region humane IgA-, IgE-, IgG- oder IgM-Domänen sein. Insbesondere können Domänen der konstanten Region humaner IgGs verwendet werden, besonders die IgG1- und IgG3-Isotypen, falls das humanisierte Antikörpermolekül für therapeutische Verwendungen gedacht ist und Antikörper-Effektorfunktionen benötigt werden. Alternativ können IgG2- und IgG4-Isotypen verwendet werden, wenn das humanisierte Antikörpermolekül für therapeutische Zwecke gedacht ist und Antikörper-Effektorfunktionen nicht benötigt werden, z. B. zum einfachen Blocken der Lymphokinaktivität.
  • Der Rest des Antikörpermoleküls braucht jedoch nicht nur Proteinsequenzen von Immunglobulinen zu umfassen. Ein Gen kann zum Beispiel konstruiert werden, in welchem eine DNA-Sequenz, welche für einen Teil der humanen Immunglobulinkette kodiert, mit einer DNA-Sequenz fusioniert wird, die für die Aminosäuresequenz eines funktionellen Polypeptids, wie ein Effektor- oder Reportermolekül, kodiert.
  • Vorzugsweise werden die Antikörpermoleküle der vorliegenden Erfindung durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt.
  • Die allgemeinen Verfahren, mit welchen Vektoren konstruiert werden können, Transfektionsverfahren und Kulturverfahren, sind an sich gut bekannt und bilden keinen Teil der Erfindung. Solche Methoden werden z. B. in den Referenzen (10) und (11) gezeigt.
  • Die DNA-Sequenzen, welche für die Donor-Aminosäuresequenz kodieren, können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren erhalten werden. Die kodierenden Donor-Sequenzen können zum Beispiel durch genomisches Klonieren oder cDNA- Klonierung von geeigneten Hybridomazellinien erhalten werden. Positive Klone können unter Verwendung geeigneter Proben aus infragekommenden Genen schwerer und leichter Ketten ausgewählt werden. Ebenso kann PCR-Klonierung verwendet werden.
  • Für Akzeptor-Sequenzen, z. B. des humanen Akzeptors, kodierende DNA kann in jeder geeigneten Weise erhalten werden. Zum Beispiel sind DNA-Sequenzen, welche für bevorzugte humane Akzeptor-Gerüste wie KOL, REI, EU und NEWM, kodieren, für eine Fachmann weit verfügbar.
  • Die Standardtechniken der Molekularbiologie können verwendet werden, um DNA- Sequenzen, welche für die schweren und leichten Ketten des Antikörpermoleküls der vorliegenden Erfindung kodieren, herzustellen. Die gewünschten DNA-Sequenzen können, vollständig oder zum Teil, unter Verwendung von Oligonukleotidsynthesetechniken synthetisiert werden. Die zielgerichtete Mutagenese und Polymerasekettenreaktion (PCR)-Techniken können in geeigneter Weise verwendet werden. Zum Beispiel kann die Oligonukleotidspezifische Synthese, wie von Jones et al. (20) beschrieben, verwendet werden. Ebenso kann die Oligonukleotidspezifische Mutagenese einer bereits existierenden variablen Region, wie z. B. durch Verhoeyen et al. (5) oder Riechmann et al. (6) beschrieben, verwendet werden. Ebenso kann enzymatisches Auffüllen von lückenhaften Oligonukleotiden unter Verwendung der T&sub4;-DNA-Polymerase, wie zum Beispiel in Queen et al. (9) beschrieben, verwendet werden.
  • Jedes geeignete Wirtszell/Vektor-System kann für die Expression von DNA- Sequenzen, welche für CDR-gepfropfte schwere und leichte Ketten kodieren, verwendet werden. Bakterielle, z. B. E. coli, und andere mikrobielle Systeme, können, insbesondere für die Expression von Antikörperfragmenten, wie FAb- und (Fab')&sub2;- Fragmente und speziell FV-Fragmente und Antikörperfragmente einzelner Ketten, z. B. einzelkettige FVs, verwendet werden. Eukaryotische, z. B. Säuger-, Wirtszellexpressionssysteme, können zur Produktion großer Antikörpermoleküle der vorliegenden Erfindung, einschließlich vollständiger Antikörpermoleküle, verwendet werden. Geeignete Säugerwirtszellen schließen CHO-Zellen und Myelom- oder Hybridomazellinien ein.
  • Zur Herstellung der Antikörpermoleküle der vorliegenden Erfindung, umfassend sowohl leichte als auch schwere Ketten, kann die Zellinie mit zwei Vektoren transfiziert werden, wobei der erste Vektor ein Operon, welches für ein von einer leichten Kette abgeleitetes Polypeptid kodiert, enthalten kann und der zweite Vektor ein Operon, welches für ein einer schweren Kette abgeleitetes Polypeptid kodiert, enthält.
  • Vorzugsweise sind die Vektoren identisch, ausgenommen insofern als die kodierenden Sequenzen und selektionierbare Marker betroffen sind, um soweit wie möglich sicherzustellen, daß jede Polypeptidkette gleich stark exprimiert wird. Alternativ kann ein einzelner Vektor verwendet werden, wobei der Vektor die Sequenzen einschließt, welche sowohl für von leichten Ketten als auch von schweren Ketten abgeleitete Polypeptide kodieren.
  • Die DNA in der für leichte und schwere Ketten kodierenden Sequenz kann cDNA oder genomische DNA oder beides umfassen. Es ist jedoch bevorzugt, daß die für eine schwere oder leichte Kette kodierende DNA-Sequenz mindestens teilweise genomische DNA, vorzugsweise eine Fusion aus cDNA und genomischer DNA, umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Antikörper jeder geeigneten Spezifität anwendbar. Vorteilhafterweise kann die Erfindung jedoch zur Humanisierung von nicht-humanen Antikörpern angewendet werden, welche für die in-vivo-Therapie oder Diagnose verwendet werden. Deshalb können die Antikörper ortsspezifische Antikörper, wie Tumor-spezifische oder Zelloberflächen-spezifische Antikörper, sein, welche zur Verwendung für in-vivo-Therapie oder zur Diagnose, z. B. Tumordarstellung, geeignet sind. Beispiele für Zelloberflächen-spezifische Antikörper sind Anti-T-Zell-Antikörper, wie Anti-CD3-, Anti-CD4- und Anti-Adhäsionsmolekül-Antikörper, wie Anti-CR3-, ICAM- und ELAM-Antikörper. Die Antikörper können eine Spezifität für Interleukine (einschließlich Lymphokine, Wachstumsfaktoren und Stimulationsfaktoren), Hormone oder andere biologisch aktive Verbindungen und Rezeptoren für jede von diesen aufweisen. Zum Beispiel können die Antikörper eine Spezifität für jede der folgenden aufweisen: Interferone α, β, γ oder δ, IL1, IL2, IL3 oder IL4 usw., TNF, GCSF, GMCSF, EPO, hGH oder Insulin usw.
  • Ein bevorzugtes Protokoll, um schwere und leichte Ketten zur Verwendung in Antikörpermolekülen der vorliegenden Erfindung zu erhalten, ist nachstehend zusammen mit den Überlegungen angegeben, mit Hilfe derer wir dieses Protokoll abgeleitet haben. Dieses Protokoll und die Überlegungen werden, bezogen auf die Verallgemeinbarkeit der Erfindung, wie vorstehend beschrieben und definiert, ohne Vorurteil angegeben.
    • Protokoll
  • Es ist zu allererst erforderlich, die DNA, welche für die variablen Regionen der schweren und leichten Kette des Donorantikörpers kodiert, zu sequenzieren, um ihre Aminosäuresequenzen zu bestimmen. Es ist ebenso erforderlich, geeignete variable Regionen der schweren und leichten Kette des Akzeptors aus der bekannten Aminosäuresequenz auszuwählen. Die CDR-gepfropfte Kette wird dann, ausgehend von der Basis der Akzeptorsequenz, entworfen. Es ist ersichtlich, daß in einigen Fällen die Donor- und Akzeptor-Aminosäurereste in bestimmten Positionen identisch sein können und so keine Änderung des Akzeptor-Gerüstrests erforderlich ist.
  • 1. Als erster Schritt werden die Donor-Reste durch Akzeptor-Reste in den CDRs ersetzt. Zu diesem Zweck werden die CDRs wie folgt definiert:
  • Die Positionen, in denen die Donor-Reste durch den Akzeptor im Gerüst ersetzt werden, werden dann wie folgt ausgewählt, zu allererst hinsichtlich der schweren Kette und anschließend hinsichtlich der leichten Kette.
    • 2. Schwere Kette
  • 2.1 Wähle die Donorreste an allen Positionen 23, 24, 49, 71, 73 und 78 der schweren Kette oder aller Positionen 23, 24 und 49 (71, 73 und 78 sind immer entweder alle Donoren oder alle Akzeptoren).
  • 2.2 Überprüfe, daß die Folgenden die gleiche Aminosäure in Donor- und Akzeptor-Sequenzen aufweisen und falls nicht, wähle vorzugsweise den Donor: 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93, 94, 103, 104, 106 und 107.
  • 2.3 Um weiter die Affinität zu optimieren, ziehe das Auswählen der Donor-Reste in einer, einigen oder jeder in Betracht von:
  • i. 1, 3
  • ii. 72, 76
  • iii. Falls 48 unterschiedlich in den Donor- und Akzeptor-Sequenzen unterschiedlich ist, ziehe 69 in Betracht.
  • iv. Falls bei 48 der Donor-Rest ausgewählt ist, ziehe 38 und 46 in Betracht.
  • v. Falls bei 69 der Donor-Rest ausgewählt ist, ziehe 80 und dann 20 in Betracht.
  • vi. 67
  • vii. Falls bei 67 der Donor-Rest ausgewählt wird, betrachte 82 und dann 18
  • viii. 91
  • ix. 88
  • x. 9, 11, 41, 87, 108, 110, 112.
    • 3. Leichte Kette
  • 3.1 Wähle den Donor bei 46, 48, 58 und 71.
  • 3.2 Überprüfe, ob die Folgenden gleiche Aminosäuren in Donor- und Akzeptor- Sequenzen aufweisen, falls nicht, wähle vorzugsweise den Donor aus:
  • 2, 4, 6, 35, 38, 44, 47, 49, 62, 64 bis einschließlich 69, 85, 87, 98, 99, 101 und 102.
  • 3.3 Um die Affinität weiter zu optimieren, ziehe das Auswählen der Donor-Reste in einer, einigen oder jeder in Betracht von:
  • i 1, 3
  • ii. 63
  • iii. 60, falls 60 und 54 befähigt sind, eine potentielle Salzbrücke zu bilden.
  • iv. 70, falls 70 und 24 befähigt sind, eine potentielle Salzbrücke zu bilden.
  • v. 73 und 21, falls 47 zwischen Donor und Akzeptor unterschiedlich ist.
  • vi. 37 und 45, falls 47 zwischen Donor und Akzeptor unterschiedlich ist.
  • vii. 10, 12, 40, 80, 103, 105.
    • Überlegungen
  • Um die Bindungsstelle eines Antikörpers auf ein anderes Akzeptorgerüst zu übertragen, müssen eine Reihe von Faktoren in Betracht gezogen werden.
    • 1. Der Umfang der GDRs
  • Die CDRs ("Complementary Determining Regions") wurden von Wu und Kabat (4 und 5) auf Basis einer Analyse der Variabilität der unterschiedlichen Regionen der variablen Antikörper-Regionen definiert. Es wurden drei Regionen pro Bereich ermittelt. In der leichten Kette sind die Sequenzen 24- 34, 50-56, 89-97 einschließlich (Nummerierung nach Kabat (4), Eu Index) enthalten und in der schweren Kette sind die Sequenzen 31-35, 50-65 und 95-102 einschließlich enthalten.
  • Als die Antikörper-Strukturen verfügbar wurden, wurde es offensichtlich, daß diese CDR-Regionen hauptsächlich in den Schleifenregionen übereinstimmen, welche sich vom β-Barrel-Gerüst der leichten und schweren variablen Bereiche ausdehnen. Für H1 gab es eine Abweichung derart, daß die Schleife von 26 bis einschließlich 32 war und für H2 die Schleife von 52 bis einschließlich 56 war und für L2 von 50 bis 53 war. Mit Ausnahme von H1 jedoch, daß die CDR-Regionen die Schleifenregionen umfassen und sich in die β-Strang-Gerüste ausdehnen. In H1 neigt Rest 26 dazu, ein Serin und 27, ein Phenylalanin oder Tyrosin zu sein, Rest 29 ist in den meisten Fällen ein Phenylafanin. Die Reste 28 und 30, welche Oberflächenreste sind, die dem Lösungsmittel ausgesetzt sind, können in der Antigenbindung involviert sein. Eine vorsichtige Definition der H1 CDR würde daher die Reste 26-35 einschließen, um sowohl die Schleifenregion als auch die hypervariablen Reste 33-35, einzuschließen.
  • Es ist von Interesse, auf das Beispiel von Riechmann et al. (3) zu verweisen, welcher die Auswahl der Reste 31-35 für CDR-H1 verwendet. Um eine effiziente Antigenbindung herzustellen, muß Rest 27 ebenso vom Donor- (Ratte)-Antikörper mit einbezogen werden.
    • 2. Nicht-CDR-Reste, welche zur Antigenbindung beitragen
  • Durch Untersuchung der verfügbaren Röntgenstrukturen haben wir eine Reihe von Resten identifiziert, welche einen Effekt auf die reine Antigenbindung aufweisen können und welche experimentell rachweisbar sind. Diese Reste können in eine Reihe von Gruppen unterteilt werden.
  • 2.1 Oberflächenreste nahe CDR [die gesamte Numerierung wie in Kabat et al. (7)].
  • 2.1.1 Schwere Kette - Schlüsselreste sind 23, 71 und 73. Andere Rest, welche zu einem geringeren Ausmaß beitragen können, sind 1, 3 und 76. Schließlich ist 25 gewöhnlich konserviert, aber der Maus-Rest sollte verwendet werden, falls ein Unterschied besteht.
  • 2.1.2 Leichte Kette - Viele Reste nahe den CDRs, z. B. 63, 65, 67 und 69 sind konserviert. Falls sie konserviert sind, weist wahrscheinlich keiner der Oberflächenreste in der leichten Kette einen wesentlichen Effek auf. Falls jedoch der Maus-Rest in diesen Positionen ungewöhnlich ist, dann wäre es von Vorteil, den möglichen Beitrag näher zu untersuchen. Andere Reste, welche auch zur Bindung beitragen können, sind 1 und 3 und ebenso 60 und 70, falls die Reste in diesen Positionen bzw. in 54 bzw. 24 potentiell dazu befähigt sind, eine Salzbrücke zu bilden, d. h. 60 + 54, 70 + 24.
  • 2.2 Packungsreste nahe den CDRs
  • 2.2.1. Schwere Kette - Schlüsselreste sind 24, 49 und 78. Andere Schlüsselreste scheinen, 36, falls nicht ein Tryptophan, 94, falls nicht ein Arginin, 104 und 106, falls nicht Glycine und 107, falls nicht ein Threonin, zu sein. Reste, welche nicht weiter zur stabilen Verpackung der schweren Kette beitragen und daher die Affinität verbessern, sind 2, 4, 6, 38, 46, 67 und 69. 67 packt gegen den CDR-Rest 63, und bei diesem Paar könnten entweder beide aus der Maus oder beide aus dem Menschen sein. Schließlich sind die Reste, welche zur Packung in dieser Region, aber in eine größeren Bereich, beitragen, 18, 20, 80, 82 und 86. 82 packt gegen, 67 und 18 wiederum packt gegen 82. 80 packt gegen 69 und 20 wiederum packt gegen 80. 86 bildet ein Netzwerk von H-Bindungen mit 38 und 46. Viele der Unterschiede zwischen Maus und Mensch scheinen gering zu sein, z. B. Leulle, können aber einen geringen Einfluß auf die korrekte Packung aufweisen, welche in eine veränderte Position der CDRs übertragen werden könnte.
  • 2.2.2. Leichte Kette - Schlüsselreste sind 48, 58 und 71. Andere Schlüsselreste scheinen, 6, falls nicht Glutamin, 35, falls nicht Tryptophan, 62, falls nicht Phenylalanin oder Tyrosin, 64, 66, 68, 99 und 101, falls nicht Glycine, und 102, falls nicht Threonin, zu sein. Reste, welche einen weiteren Beitrag leisten, sind 2, 4, 37, 45 und 47. Schließlich können die Reste 73 und 21 und 19 Beiträge geringerer Natur zur Packung über eine größere Distanz leisten.
  • 2.3. Reste an der Schnittstelle der variablen Bereiche zwischen schweren und leichten Ketten - Sowohl in den leichten als auch den schweren Ketten sind die meisten Nicht-CDR-Schnittstellenreste konserviert. Wenn der konservierte Rest durch einen Rest mit einem anderen Charakter ersetzt wird, z. B. Größe oder Ladung, sollte er zur Beibehaltung als Mausrest in Betracht gezogen werden.
  • 2.3.1. Schwere Kette - Reste, welche in Betracht gezogen werden müssen, sind 37, falls der Rest kein Valin ist, aber ein größeres Seitenkettenvolumen aufweist oder eine Ladung oder Polarität aufweist. Andere Reste sind 39, falls nicht ein Glutamin, 45, falls nicht ein Leucin, 47, falls nicht ein Tryptophan, 91, falls nicht ein Phenylalanin oder Tyrosin, 93, falls nicht ein Alanin und 103, falls nicht ein Tryptophan. Rest 89 befindet sich ebenso in der Schnittstelle, aber er befindet sich nicht in einer Position, wo die Seitenkette einen großen Einfluß ausüben könnte.
  • 2.3.2. Leichte Kette - Reste, welche in Betracht gezogen werden müssen, sind 36, falls nicht ein Tyrosin, 38, falls nicht ein Glutamin, 44, falls nicht ein Prolin, 46, 49, falls nicht ein Tyrosin, 85, 87, falls nicht ein Tyrosin, und 98, falls nicht ein Phenylalanin.
  • 2.4. Schnittstelle zwischen der variablen und konstanten Region - Der Krümmungswinkel zwischen variablen und konstanten Regionen kann durch Veränderung der Packung der Schlüsselreste in der variablen Region gegenüber der konstanten Region beeinflußt werden, was die Position von VL und VH in bezug aufeinander beeinflussen kann.
  • Daher ist es sinnvoll zu beachten, daß die Reste möglicherweise in Kontakt mit der konstanten Region sind. In der schweren Kette sind die Oberflächenreste, welche potentiell in Kontakt mit der variablen Region sind, zwischen Maus und menschlichen Antikörpern konserviert, daher können die Kontakt-Reste der variablen Region die V-C-Wechselwirkung beeinflussen. In der leichten Kette variieren die an einer Reihe von Kontaktpunkten der konstanten Region gefundenen Aminosäuren, und die V- und C-Regionen sind nicht in so unmittelbarer Nähe wie die schwere Kette. Daher kann der Einfluß der leichten Ketten-V-C-Schnittstelle geringer sein.
  • 2.4.1. Schwere Kette - Kontaktreste sind 7, 11, 41, 87, 108, 110, 112.
  • 2.4.2. Leichte Kette - In der leichten Kette sind mögliche Kontaktreste 10, 12, 40, 80, 83, 103 und 105. Die oben genannte Analyse, gekoppelt mit unseren bedeutenden praktischen experimentellen Erfahrungen in der CDR-Pfropfung einer Reihe von verschiedenen Antikörpern, hat uns zu dem oben gegebenen Protokoll geführt.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend lediglich durch Beispiele, bezug nehmend auf die begleitenden Fig. 1-13, beschrieben.
    • Kurze Beschreibung der Figuren
  • Fig. 1 zeigt DNA- und Aminosäure-Sequenzen der leichten Kette von OKT3,
  • Fig. 2 zeigt DNA- und Aminosäure-Sequenzen der schweren Kette von OKT3,
  • Fig. 3 zeigt das Alignment der OKT3-Aminosäuresequenz der leichten variablen Region mit der leichten variablen Region des humanen Antikörpers REI,
  • Fig. 4 zeigt die Angleichung bzw. Alignment der OKT3 Aminosäuresequenz der schweren variablen Region mit der schweren variablen Region des humanen Antikörpers KOL,
  • Fig. 5 zeigt die Aminosäuresequenzen der schweren variablen Region von OKT3, KOL und anderen entsprechenden CDR-Pfropfungen,
  • Fig. 6 zeigt die Aminosäuresequenzen der leichten variablen Region von OKT3, REI und verschiedenen entsprechenden CDR- Pfropfungen,
  • Fig. 7 zeigt ein Diagramm eines Bindungsuntersuchung, welche sich aus verschiedenen gepfropften OKT3-Antikörpern ergibt,
  • Fig. 8 zeigt ein Diagramm der Ergebnisse von Bindungstests, welche sich aus verschiedenen gepfropften OKT3-Antikörpern ergeben,
  • Fig. 9 zeigt ein ähnliches Diagramm der Ergebnisse von Blockierungstests,
  • Fig. 10 zeigt ähnliche Diagramme sowohl der Ergebnisse von Bindungstests als auch Blockierungstests,
  • Fig. 11 zeigt weiter ähnliche Diagramme sowohl der Ergebnisse von Bindungstests als auch Blockierungstests,
  • Fig. 12 zeigt ein Diagramm der Ergebnisse eines Kompetitionstests für einen minimal gepfropften OKT3-Antikörper, verglichen mit dem OKT3-Maus-Referenzstandard, und
  • Fig. 13 zeigt eine ähnliche Grafik der Ergebnisse einer Kompetitionsuntersuchung vergleichend einen voll gepfropften OKT3-Antikörpers mit einem Mausereferenzstandard.
    • Detaillierte Beschreibung der Ausführungsformen der Erfindung Beispiel 1 CDR-Pfropfung von OKT3 Material und Methoden 1. Erworbene Zellen
  • Hybridomazellen, welche den Antikörper OKT3 herstellen, werden von Ortho bereitgestellt (Quellencharge 4882.1) und werden in Antibiotika-freiem Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM), ergänzt mit Glutamin und 5% fötalem Kälberserum, herangezogen und aufgeteilt, um sowohl einen überwachsenen Überstand zur Bewertung als auch Zellen zur RNA-Extraktion bereitzustellen. Es wurde gezeigt, dass der überwachsene Überstand 250 ug/ml Maus-IgG2a/kappa-Antikörper enthielt. Der Überstand war negativ hinsichtlich der Maus-lambda-leichte Kette und IgG1-, IgG2b-, IgG3-, IgA- und IgM-schwere Ketten. 20 ml des Überstandes wurden untersucht, um zu bestätigen, daß der vorliegende Antikörper OKT3 war.
    • 2. Molekularbiologische Verfahren
  • Molekularbiologische Basisverfahren waren, wie in Maniatis et al. (9) beschrieben, mit in einigen Fällen geringfügigen Modifikationen. DNA- Sequenzierung wurde, wie in Sanger et al. (11) und im Amersham International Plc Sequencing Handbook beschrieben, durchgeführt. Spezifische Mutagenese war wie in Kramer et al. (12) und im Anglian Biotechnology Ltd. Handbook beschrieben. COS-Zellexpression und metabolische Markierungsstudien waren, wie in Whittle et al. (13) beschrieben.
    • 3. Forschungstests 3.1. ZUSAMMENLAGERUNGS- BZW. ASSEMBLY-TESTS
  • Zusammenlagerungs- bzw. Assembly-Tests wurden mit Überständen von transfizierten COS-Zellen durchgeführt, um die Menge des vohandenen intakten IgG zu bestimmen.
    • 3.1.1. MIT MAUS-OKT3-GENEN TRANSFIZIERTE COS-ZELLEN
  • Der Zusammenlagerungs- bzw. Assembly-test für intaktes Maus-IgG in Überständen von COS-Zellen war ein ELISA mit dem folgenden Format: Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen wurden mit F(ab')&sub2;-Ziege-anti-Maus-IgG- Fc beschichtet. Die Platten wurden mit Wasser gewaschen und die Proben für 1 Stunde bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Platten wurden gewaschen und F(ab')&sub2;-Ziege-anti-Maus-IgG-F(ab')&sub2; (HRPO-konjugiert) wurden dann hinzugefügt. Substrat wurde hinzugefügt, um die Reaktion herbeizuführen. UPC10, ein Maus-IgG2a-Myelom, wurde als Standard verwendet.
    • 3.1.2. MIT CHIMÄREN ODER CDR-GEPFROPFTEN OKT3-GENEN TRANSFIZIERTE COS- UND CHO-ZELLEN
  • Die Zusammenlagerungs- bzw. Assembly-Untersuchung für chimäre oder CDR-gepfropfte Antikörper in Überständen von COS-Zellen war ein ELISA mit folgendem Format:
  • Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen wurden mit F(ab')&sub2;-Ziege-anti-Mensch- IgG-Fc beschichtet. Die Platten wurden gewaschen, und die Proben hinzugefügt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten wurden gewaschen, und die monoklonale Maus-anti-Mensch-kappa-Kette wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur hinzugefügt.
  • Die Platten wurden gewaschen und F(ab')&sub2;-Ziege-anti-Maus-IgG-FC (HRPO- konjugiert) wurde hinzugefügt. Enzymsubstrat wurde hinzugefügt, um die Reaktion herbeizuführen. Chimärer B72.3 (IgG4) (13) wurde als Standard verwendet. Die Verwendung einer monoklonalen Anti-kappa-Kette in diesem Test erlaubt es, den gepfropften Antikörper anhand desd chimären Standards abzulesen.
    • 3.2. TEST ZUR ANTIGENBINDUNGSAKTIVITÄT
  • Material aus Überständen von COS-Zellen wurde hinsichtlich OKT3- Antigenbindungsaktivitäten auf CD3-positiven Zellen in einem direkten Test untersucht. Das Verfahren war wie folgt:
  • HUT78-Zellen (humane T-Zellinie, CD3-positiv) wurden in Kultur gehalten. Monolayer von HUT78-Zellen wurden in ELISA-Platten mit 96 Vertiefungen unter Verwendung von poly-L-Lysin und Glutaraldehyd hergestellt. Proben wurden zu den Monolayern für 1 Stunde bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Platten wurden sanft unter Verwendung von PBS gewaschen. F(ab')&sub2;- Ziege-anti-Mensch-IgG-Fc (HRPO-konjugiert) oder F(ab')&sub2;-Ziege-anti-Maus- IgG-Fc (HRPO-konjugiert) wurde, wie für humanisierte oder Mausproben geeignet, hinzugefügt. Substrat wurde hinzugefügt, um die Reaktion herbeizuführen. Die Negativkontrolle für den auf Zellen basierenden Test war chimärer B72.3. Die Positivkontrolle war Maus-Orthomune-OKT3 oder chimärer OKT3, falls verfügbar. Dieser auf Zellen basierende Test war schwierig durchzuführen, und ein alternativer Test wurde für den CDR- gepfropften-OKT3 entwickelt, welcher sensitiver und leichter durchzuführen war.
  • In diesem System wurde CDR-gepfropfter OKT3, hergestellt in COS-Zellen, auf seine Fähigkeit an die CDR3-positive HPB-ALL- ("Human Peripheral Blood Acute Lymphocytic Leukemia" bzw. akute lymphozytäre Leukämie des humanen peripheren Blutes) Zellinie zu binden, überprüft. Ebenso wurde es auf seine Fähigkeit, die Bindung von Maus-OKT3 an diese Zellen zu blockieren, untersucht. Die Bindung wurde durch das folgende Verfahren gemessen: HPB-ALL-Zellen wurden aus einer Gewebekultur geerntet. Die Zellen wurden bei 4ºC für 1 Stunde mit verschiedenen Verdünnungen des Testantikörpers, des Positivkontroll-Antikörpers oder des Negativkontroll- Antikörpers inkubiert. Die Zellen wurden einmal gewaschen und für 1 Stunde bei 4ºC mit einem FITC-markierten Ziege-anti-Mensch-IgG (Fc-spezifisch, Maus-absorbiert) inkubiert. Die Zellen wurden zweimal gewaschen und durch Zytofluorographie analysiert. Chimärer OKT3 wurde als Positivkontrolle für die direkte Bindung verwendet. Zellen, inkubiert mit Überstand aus scheintransfizierten COS-Zellen, gefolgt durch FITC-markierten Ziege-anti- Mensch-IgG, stellten die Negativkontrolle bereit. Um die Fähigkeit des CDR- gepfropften OKT3, die Bindung von Maus-OKT3 zu blockieren, zu überprüfen, wurden HPB-ALL-Zellen bei 4ºC für 1 Stunde mit verschiedenen Verdünnungen des Test-Antikörpers oder des Kontroll-Antikörpers inkubiert. Eine festgelegte Sättigungsmenge des FITC-OKT3 wurde hinzugefügt. Die Proben wurden für 1 Stunde bei 4ºC inkubiert, zweimal gewaschen und durch Zytofluorographie analysiert.
  • FITC-markierter OKT3 wurde als Positivkontrolle verwendet, um die maximale Bindung zu bestimmen. Unmarkierter Maus-OKT3 diente als Referenzstandard für die Blockierung. Negativkontrollen waren ungefärbte Zellen mit oder ohne Überstand der scheintransfizierten Zellen. Die Fähigkeit von CDR-gepfropften OKT3-leichten Ketten, an CDR3-positive Zellen zu binden und die Bindung von Maus-OKT3 zu blockieren, wurde anfänglich in Kombination mit der chimären OKT3-schweren Kette überprüft. Die chimäre OKT3 schwere Kette ist aus der variablen Region des Maus-OKT3 und der konstanten Region des humanen IgG4 zusammengesetzt. Das Gen der chimären schweren Kette wird im gleichen Expressionsvektor exprimiert, welcher für CDR-gepfropfte Gene verwendet wird. Der Expressionsvektor der CDR-gepfropften leichten Ketten und der Expressionsvektor der chimären schweren Ketten wurde in COS-Zellen kotransfiziert. Es wurde festgestellt, dass der vollständig chimäre OKT3-Antikörper (chimäre leichte Kette und chimäre schwere Kette) wurde entdeckt, voll dazu befähigt ist, CD3-positive Zellen zu binden und die Bindung von Maus-OKT3 an diese Zellen zu blockieren.
    • 3.3 BESTIMMUNG DER RELATIVEN BINDUNGSAFFINITÄT
  • Die relativen Bindungsaffinitäten von CDR-gepfropften anti-CD3- monoklonalen Antikörpern wurden durch Kompetitionsbindung (6) unter Verwendung der humanen HPB-ALL T-Zell-Linie als Quelle für CD3-Antigen und Fluorescein-konjugiertem Maus-OKT3 (FI-OKT3) bekannter Bindungsaffinität als Markierungs-Antikörper bestimmt. Die Bindungsaffinität des FI-OKT3-Markierungs-Antikörpers wurde durch einen direkten Bindungstest bestimmt, in welchem ansteigende Mengen von FI-OKT3 mit HPB-ALL (5 · 10&sup5;) in PBS mit 5% fötalem Kälberserum für 60 Minuten bei 4ºC inkubiert wurden. Die Zellen wurden gewaschen und die Fluoreszenzintensität in einem FACScan-Durchflußzytometer bestimmt, welches mit quantitativen Mikrobeadstandards bzw. Mikrokügelchenstandards (Durchflußzytometriestandards, Research Triangle Park, NC) kalibriert wurde. Fluoreszenzintensität pro Antikörpermolekül (F/P-Verhältnis) wurde unter Verwendung von Mikrobeads bzw. Mikrokügelchen bestimmt, welche eine vorbestimmte Zahl von Maus-IgG-Antikörper-Bindungsstellen aufweisen (einfache zelluläre Beads bzw. Kügelchen, Durchflußzytometriestandards). F/P entspricht der Fluoreszenzintensität der mit FI-OKT3 gesättigten Kügelchen, geteilt durch die Zahl der Bindungsstellen pro Kügelchen. Die Menge des gebundenen und freien F1-OKT3 wurde aus der mittleren Fluoreszenzintensität pro Zelle berechnet, und das Verhältnis von gebundenen/freien wurde gegen die Zahl der Mole des gebundenen Antikörpers aufgetragen. Eine lineare Anpassung wurde verwendet, um die Bindungsaffinität zu bestimmen (absoluter Wert der Steigung).
  • Für eine kompetitive Bindung wurden ansteigende Mengen eines Kompetitionsantikörpers zu einer nicht-sättigenden Dosis von FI-OKT3 hinzugefügt und mit 5 · 10&sup5; HPB-ALL in 200 ml PBS mit 5% fötalem Kälberserum für 60 Minuten bei 4ºC inkubiert. Die Fluoreszenzintensitäten der Zellen wurden in einem FACScan-Durchflußzytometer gemessen, welches mit quantitativen Mikrokügelchenstandards kalibriert wurde. Die Konzentrationen des gebundenen und freien FI-OKT3 wurden berechnet. Die Affinitäten der kompetitierenden Antikörper wurden nach der Gleichung [X] - [OKT3] = (1/Kx) - (1/Ka) kalkuliert, wobei Ka die Affinität des Maus-OKT3 ist, Kx die Affinität des Kompetitors X ist, [] die Konzentration des Kompetitonsantikörpers ist, bei welcher gebundene/freie Bindung R/2 ist und R die maximale gebundene/freie Bindung ist.
    • 4. cDNA-Bibliothekskonstruktion 4.1. mRNA-HERSTELLUNG UND cDNA-SYNTHESE
  • OKT3-herstellende Zellen wurden, wie oben beschrieben, gezüchtet und 1, 2 · 10&sup9; Zellen wurden geerntet und mRNA unter Verwendung des Guanidin/LiCl- Extraktionsverfahrens extrahiert. cDNA wurde durch Priming mit Oligo-dT hergestellt, um Gesamtlängen-cDNA herzustellen. Die cDNA war methyliert und EcoR1-DNA-Linker wurden für die Klonierung hinzugefügt.
    • 4.2. BIBLIOTHEKSKONSTRUKTION
  • Die cDNA-Bibliothek wurde in die pSP65-Vektor-DNA ligiert, welche mit EcoR1 geschnitten wurde, und die 5'-Phosphatgruppen wurden mit Phosphatase aus Kälberdarm (EcoR1/CIP) entfernt. Die Ligation wurde verwendet, um Escherichia coli (E.coli) HB101 mit hoher Transformationseffizienz zu transformieren. Eine cDNA-Bibliothek wurde hergestellt. 3.600 Kolonien wurden hinischtlich für die leichte Kette gescreent bzw. durchmustert bzw. abgesucht, und 10.000 Kolonien wurden hinsichtlich der schwere Kette gescreent.
    • 5. SCREENING
  • E.coli-Kolonien, entweder gegenüber schweren oder leichten Kettenproben positiv, wurden durch Oligonukleotid-Screening identifiziert unter Verwendung der Oligonukleotide:
  • 5' TCCAGATGTTAACTGCTCAC für die leichte Kette, welche komplementär zu einer Sequenz in der Maus-kappa-konstanten-Region ist, und 5' CAGGGGCCAGTGGATGGATAGAC für die schwere Kette, welche komplementär zu der Sequenz in der Donmäne der konstanten CH1-Region der IgG2a einer Maus ist. Klone von 12 leichten Ketten und 9 schweren Ketten wurden identifiziert und für eine zweite Screeningrunde verwendet. Positive Klone aus der zweiten Runde des Screenings wurden wachsen gelassen und die DNA wurde präpariert. Die Größe der Geninserts wurde durch Gelelektrophorese abgeschätzt und Inserts mit einer Größe, befähigt Gesamtlängen-cDNA zu enthalten, wurden in M13 zur DNA-Sequenzierung subkloniert.
    • 6. DNA-SEQUENZIERUNG
  • Klone, welche vier Größenklassen für sowohl schwere als auch leichte Ketten darstellen, wurden aus M13 erhalten. DNA-Sequenzen für die 5'- untranslatierten Regionen, Signalsequenzen, variable Regionen und 3'- untranslatierte Regionen der Gesamtlängen-cDNA [Fig. 1 (a) und 2(a)] wurden erhalten und die korrespondierenden Aminosäuresequenzen vorhergesagt [Fig. 1 (b) und 2(b)]. In Fig. 1 (a) werden die untranslatierten DNA-Regionen im oberen Fall gezeigt, und in beiden Fig. 1 und 2 sind die Signalsequenzen unterstrichen.
    • 7. KONSTRUKTION DER cDNA-EXPRESSIONSVEKTOREN
  • Celltech-Expressionsvektoren basieren auf dem Plasmid pEE6hCMV (14). Ein Polylinker für die Insertion von Genen, welche exprimiert werden sollen, ist nach dem Haupt-"immediate-early"-Promotor/Enhancer des humanen Cytomegalivirus (hCMV) eingeführt worden. Markergene für die Selektion des Plasmids in transfizierten eukaryotischen Zellen können als BamH1-Kassetten in die einzige BamH1-Stelle von pEE6hCMV insertiert werden, zum Beispiel der Neomarker, um pEE6 hCMV Neo bereitzustellen. Es ist eine gängige Praxis, die Neo- und gpt-Marker vor der Insertion der interessierenden Gene zu insertieren, während der GS-Marker wegen der Gegenwart der internen EcoR1-Stelle in der Kassette zuletzt insertiert wird. Die selektionierbaren Marker wurden von dem späten Promotor von SV40 exprimiert, welcher ebenso einen Replikationsursprung bereitstellt, so daß die Vektoren für die Expression im transienten Expressionssystem in COS-Zellen verwendet werden können.
  • Die Maussequenzen wurden aus den oben beschrieben M13-basierten Vektoren als EcoR1-Fragmente ausgeschnitten und entweder in pEE6-hCMV- Neo für die schwere Kette oder EE6-hCMV-gpt für die leichte Kette kloniert, um pJA136- bzw. pJA135-Vektoren zu erhalten.
    • 8. EXPRESSION DER cDNAs IN COS-ZELLEN
  • Die Plasmide pJA135 und pJA136 wurden in COS-Zellen kotransfiziert, und es zeigte sich, dass der Überstand von dem transienten Expressionsexperiment zusammengesetzten Antikörper enthielt, welcher an T-Zell-angereicherte Lymphozyten band. Metabolische Markierungsexperimente unter Verwendung von ³&sup5;S-Methionin zeigten die Expression und Zusammenlagerung der schweren und leichten Ketten.
    • 9. KONSTRUKTION VON CHIMÄREN GENEN
  • Die Konstruktion von chimären Genen folgte einer kürzlich beschriebenen Strategie [Whittle et al. (13)]. Eine Restriktionsschnittstelle nahe dem 3'-Ende der Sequenz des variablen Bereichs wurde identifiziert und verwendet, um einen Oligonukleotid-Adapter anzuknüpfen, welcher für den Rest der variablen Region der Maus und eine geeignete Restriktionsschnittstelle für eine Verknüpfung mit der konstanten Region der Wahl kodiert.
    • 9.1. KONSTRUKTION DER LEICHTEN KETTENGENE
  • Die cDNA-Sequenz der leichten Kette der Maus enthält eine Ava1- Schnittstelle nahe dem 3'-Ende der variablen Region [Fig. 1 (a)]. Der Hauptteil der Sequenz der variablen Region wurde als ein 396 Bp EcoR1- Ava1-Fragment isoliert. Ein Oligonukleotidadapter wurde entworfen, um den Rest der 3'-Region der variablen Region von der Ava1-Schnittstelle zu ersetzen und um die 5'-Reste der humanen konstanten Region bis dort und einschließlich einer einzigartigen Nar1-Schnittstelle, welche vorher in die konstante Region konstruiert wurde, einzuschließen.
  • Eine HindIII-Schnittstelle wurde eingeführt, um als Marker für die Insertion der Linker zu dienen.
  • Die Linker wurden in das VL-Fragment ligiert, und das 413-bp EcoR1-Nar1- angepaßte Fragment wurde aus dem Ligationsgemisch gereinigt.
  • Die konstante Region wurde als ein Nar1-BamH1-Fragment aus einem M13- Klon NW361 isoliert und wurde mit der variablen DNA-Region in einen EcoR1/BamH1/CIP-behandelten pSP65-Vektor in einer Dreiwegereaktion ligiert, um das Plasmid JA143 zu erhalten. Klone wurden nach der Transformation in E.coli isoliert, und die Linker und Verknüpfungssequenzen wurden durch die Gegenwart der HindIII-Schnittstelle und durch DNA- Sequenzierung bestätigt.
    • 9.2 KONSTRUKTION DER LEICHTEN KETTENGENE - VERSION 2
  • Die Konstruktion des ersten chimären leichten Kettengenes erzeugt eine Fusion aus Maus- und Mensch-Aminosäuresequenzen in der variablen- konstanten Verbindungsregion. Im Fall der leichten Kette von OKT3 sind die Aminosäuren in der chimären Verbindung:
  • Diese Anordnung der Sequenz führt eine potentielle Stelle für eine Asparagin- (Asn)-verknüpfte-(N-verknüpfte)-Glykolisierung an der V-C-Verknüpfung ein.
  • Deshalb wurde eine zweite Version des Oligonukleotidadapters der chimären/leichten Kette entworfen, in welchem Threonin (Thr), die erste Aminosäure der humanen konstanten Region, durch eine äquivalente Aminosäure aus der konstanten Mausregion, Alanin (Ala), ersetzt wurde. Eine interne HindIII-Stelle wurde nicht in diesen Adapter eingeschlossen, um zwischen den zwei chimären Genen der leichte Kette zu unterscheiden. Das Fragment der variablen Region wurde als ein 376 bp EcoR1-Ava1- Fragment isoliert. Der Oligonukleotidlinker wurde in Nar1-geschnittenes pNW361 ligiert und dann wurde die angepaßte 396 bp konstante Region nach dem Nachschneiden des modifizierten pNW361 mit EcoR1 isoliert. Das Fragment der variablen Region und das Fragment der modifizierten konstanten Region wurden direkt in EcoR1/CIP-behandelten pEE6hCMVneo ligiert, um pJA137 zu erhalten.
  • Anfänglich wiesen alle untersuchten Klone das Insert in der nicht-korrekten Orientierung auf. Daher wurde das Insert re-isoliert und re-kloniert, um die Insertrichtung umzudrehen und das Plasmid pJA141 zu erhalten. Verschiedene Klone mit dem Insert in der korrekten Orientierung wurden erhalten, und die Adaptersequenz von einem davon wurde durch DNA- Sequenzierung bestätigt.
    • 9.3. KONSTRUKTION DER SCHWEREN KETTENGENE 9.3.1. WAHL DER ISOTYPEN DER SCHWEREN KETTENGENE
  • Der Isotyp der konstanten Region, der für die schwere Kette ausgewählt wird, war humanes IgG4.
    • 9.3.2. GENKONSTRUKTION
  • Die cDNA-Sequenz der schweren Kette zeigte eine Ban1-Schnittstelle nahe dem 3'-Ende der variablen Region [Fig. 2(a)]. Die Hauptteil der Sequenz der variablen Region wurde als ein 426 bp EcoR1/CIP/Ban1-Fragment isoliert. Ein Oligonukleotidadapter wurde entworfen, um den Rest der 3'-Region der variablen Region von der Ban1-Stelle und bis einschließlich einer einzigigen HindIII-Schnittstelle zu ersetzen, welche zuvor zwischen den ersten zwei Aminosäuren der konstanten Region konstruiert worden war.
  • Der Linker wurde an das VH-Fragment ligiert, und das EcoR1-HindIII- angepaßte Fragment wurde aus dem Ligationsgemisch gereinigt.
  • Die variable Region wurde an die konstante Region durch Schneiden von pJA91 mit EcoR1 und HindIII, Entfernen des Intron-Fragments und durch das Ersetzen mit VH ligiert, um pJA142 zu erhalten. Klone wurden nach der Transformation in E.coli JM101 isoliert, und die Linker und Verbindungssequenzen wurden durch DNA-Sequenzierung bestätigt. (N. B. Die HindIII-Stelle wird bei der Klonierung verloren).
    • 10. KONSTRUKTION DER CHIMÄREN EXPRESSIONSVEKTOREN 10.1 neo- und gpt-Vektoren
  • Die chimäre leichte Kette (Version 1) wurde von pJA143 als ein EcoR1- Fragment entfernt und in einen EcoR1/CIP-behandelten pEE6hCMVneo- Expressionsvektor kloniert, um pJA145 zu erhalten. Klone mit dem Insert in der korrekten Orientierung wurden durch Restriktionskartierung identifiziert.
  • Die chimäre leichte Kette (Version 2) wurde, wie oben beschrieben, konstruiert.
  • Das Gen der chimären schweren Kette wurde aus pJA142 als ein 2,5 kBp EcoR1/BamH1-Fragment isoliert und in das Fragment des EcoR1/Bcl1/CIP- behandelten Vektors eines Derivats von pEE6hCMVgpt kloniert, um das Plasmid pJA144 zu erhalten.
    • 10.2 GS-SEPARIERTE VEKTOREN
  • GS-Versionen von pJA141 und pJA144 wurden durch Ersetzen der neo- und gpt-Kassetten durch eine BamH1/Sal1/CIP-Behandlung der Plasmide, Isolierung des Vektorfragments und Ligation an ein GS-enthaltendes Fragment aus dem Plasmid pR049 konstruiert, um den leichten Kettenvektor pJA179 und den schweren Kettenvektor pJA180 zu erhalten.
    • 10.3 KONSTRUKTION DER GS-EINZELVEKTOREN
  • Konstruktionen von Einzelvektoren, enthaltend die cL- (chimäre leichte), cH- (chimäre schwere) und GS-Gene auf einem Plasmid in der Reihenfolge cL-cH- GS oder cH-cL-GS und mit der Transkription der Gene von Kopf nach Schwanz, z. B. cL> cH> GS, wurden konstruiert. Diese Plasmide wurden durch Behandlung von pJA179 oder pJA180 mit BamH1/CIP und Ligation in eine BgIII/HindIII hCMV-Promotorkassette, hergestellt, zusammen mit entweder dem HindIII/BamH1-Fragment aus pJA141 in pJA180, um das cH-cL-GS- Plasmid pJA182 zu ergeben, oder δem HindIII/BamH1-Fragment von pJA144 in pJA179, um das cL-cH-GS-Plasmid pJA181 zu ergeben.
    • 11. EXPRESSION DER CHIMÄREN GENE 11.1 EXPRESSION IN COS-ZELLEN
  • Die chimären Antikörperplasmide pJA145 (cL) und pJA144 (cH) wurden in COS-Zellen kotransfiziert, und es wurde gezeigt, daß der Überstand aus dem transienten Expressionsexperiments zusammengelagerte Antikörper enthielt, welcher an die humane HUT78-T-Zellinie bindet. Metabolische Markierungsexperimente, welche ³&sup5;S-Methionin verwenden, zeigten die Expression und Zusammenlagerung von schweren und leichten Ketten. Die beobachtete Beweglichkeit der leichten Ketten auf reduzierenden Gelen deutete jedoch an, daß die potentielle Glykolisierungsstelle glykolisiert war. Expression in COS-Zellen in Gegenwart von Tunicamycin zeigte eine Reduktion in der Größe der leichten Kette gegenüber derjenigen, welche für einen chimären Kontroll-Antikörper und die OKT3-leichten-Kette einer Maus gezeigt wurde. Daher wurde JA141 konstruiert und exprimiert. In diesem Fall zeigte die leichte Kette keine abweichende Mobilität oder eine Verschiebung der Größe in der Gegenwart oder Abwesenheit von Tunicamycin. Diese zweite Version der chimären leichten Kette, wenn sie in Verbindung mit einer schweren Kette (cH) exprimiert wird, stellt einen Antikörper her, welcher eine gute Bindung an HUT-78-Zellen zeigte. In beiden Fällen war die Antigenbindung gleichwertig zu der des Maus-Antikörpers.
    • 11.2 EXPRESSION IN "CHINESE HAMSTER OVARY"- (CHO) ZELLEN
  • Stabile Zellinien wurden aus den Plasmiden PJA141/pJA144 und aus pJA179/pJA180, pJA181 und pJA182 durch Transfektion in CHO-Zellen hergestellt.
    • 12. CDR-PFROPFUNG
  • Die verwendete Vorgehensweise war zu versuchen, ausreichend Reste der Maus in ein Gerüst der humanen variablen Region einzuführen, um eine Antigenbindungsaktivität, vergleichbar mit derjenigen von Maus- und chimären Antikörpern, zu erzeugen.
    • 12.1. ANALYSE DER VARIABLEN REGION
  • Anhand der Untersuchung einer kleinen Datenbank von Strukturen von Antikörpern und Antigen-Antikörper-Komplexen ist es ersichtlich, daß nur eine kleine Zahl von Antikörper-Resten einen direkten Kontakt mit dem Antigen haben. Andere Reste können zur Antigenbindung durch Positionierung der Kontaktreste in vorteilhaften Konfigurationen beitragen und ebenso durch Induktion einer stabilen Packung des individuellen variablen Bereichs und einer stabilen Wechselwirkung des variablen Bereichs der leichten und schweren Kette.
  • Die für die Übertragung ausgewählten Reste können durch eine Reihe von Wegen identifiziert werden:
  • (a) Durch die Untersuchung der Antikörper-Röntgenstrahlkristallstrukturen kann die Antigen-Bindungsoberfläche vornehmlich an einer Reihe von Schleifen, drei pro Bereich, lokalisiert werden, welche sich vom β- Tonnengerüst ausdehnen.
  • (b) Durch Analyse der Sequenzen der variablen Antikörperbereiche können Regionen der Hypervariabilität [von Wu und Kabat (5) als "Complementarity Determining Regions" (CDRs) bezeichnet] identifiziert werden. In den meisten, aber nicht in allen, Fällen stimmen diese CDRs mit den oben bezeichneten Schleifenregionen überein, erstrecken sich aber ein kurzes Stück darüber hinaus.
  • (c) Durch (a) und (b) nicht identifizierte Reste können direkt zur Antigenbindung oder indirekt durch Beeinflussung Seitentopologie der Antigenbindung oder durch Induktion einer stabilen Packung der individuellen variablen Bereiche und Stabilisierung der Wechselwirkung zwischen den variablen Domänen beitragen. Diese Reste können entweder durch Übereinanderlegen der Sequenzen für einen gegebenen Antikörper auf einer bekannten Struktur und Suchen nach Schlüsselresten für ihren Beitrag oder durch Sequenz- Alignmentanalyse und Notieren der idiosynkratischen Reste, gefolgt durch Überprüfung ihrer strukturellen Lokalisierung und möglicher Effekte, identifiziert werden.
    • 12.1.1. LEICHTE KETTE
  • Fig. 3 zeigt ein Alignment von Sequenzen für die humane Gerüstregion REI und die leichte variable Region von OKT3. Die strukturellen Schleifen (LOOP) und CDRs (KABAT), von denen angenommen wird, daß sie mit der Antigenbindenden Region korrespondieren, sind markiert. Ebenso sind eine Reihe von anderen Resten markiert, welche ebenso zur Antigenbindung, wie in 13.1 (c) beschrieben, beitragen. Über der Sequenz in Fig. 3 weist der Resttyp auf die räumliche Lokalisierung jedes Seitenkettenrestes, abgeleitet durch die Untersuchung der gelösten Strukturen aus Röntgenkristallstrukturanalysen, hin. Der Schlüssel für die Bezeichnung dieser Resttypen ist wie folgt:
  • N - nahe an CDR (aus Röntgenstrukturen)
  • P - Packung
  • S - Oberfläche
  • I - Schnittstelle
  • ^- Packung/teilweise exponiert
  • ?- Nicht-CDR-Reste, welche als Maus-Sequenz zu belassen, erforderlich sein können.
  • B - Verborgene Nicht-Packung
  • E - exponiert
  • * - Schnittstelle.
  • REI wurde als humanes Gerüst gewählt, dal die leichte Kette eine kappa-Kette ist, und die variablen kappa-Regionen eine höhere Homologie mit den Maus- Sequenzen zeigen als die leichte variable lambda-Region, z. B. KOL (siehe unten). REI wurde gegenüber einer anderen leichten kappa-Kette bevorzugt ausgewählt, da die Röntgenstruktur der leichten Kette bestimmt worden ist, so daß die strukturelle Untersuchung von individuellen Resten durchgeführt werden konnte.
    • 12.1.2. SCHWERE KETTE
  • Ähnlich dazu zeigt Fig. 4 ein Alignment der Sequenzen für die humane Gerüstregion KOL und die schwere variable Region von OKT3. Die strukturellen Schleifen und CDRs, von denen angenommen wird, dass sie mit der Antigenbindungsregion korrespondieren, sind markiert. Ebenso sind eine Reihe von anderen Resten markiert, welche auch zur Antigenbindung, wie in 12.1 (c) beschrieben, beitragen können. Der Schlüssel des Resttypen oder anderer in Fig. 4 verwendeter Indikatoren sind die gleichen wie diejenigen, welche in Fig. 3 verwendet werden. KOL wurde als schweres Kettengerüst ausgewählt, da die Röntgenstruktur in einer besseren Auflösung bestimmt wurde als z. B. NEWM, und auch das Sequenz-Alignment der schweren variablen Region von OKT3 eine geringfügig bessere Homologie zu KOL als zu NEWM zeigte.
    • 12.2. ENTWURF VON VARIABLEN GENEN
  • Die Domänen der variablen Regionen wurden mit optimaler Kodonverwendung der variablen Region der Maus entworfen [Grantham und Perrin (15)] und verwendeten die B72.3-Signalsequenzen [Whittle et al. (13)]. Die Sequenzen wurden entworfen, um mit der konstanten Region in derselben Weise verknüpft zu sein, wie die oben beschriebenen chimären Gene. Einige Konstrukte enthielten die "Kozak-Konsensus-Sequenz" [Kozak (16)], welche direkt mit dem 5'-Ende der Signalsequenz in dem Gen verbunden ist. Es wird angenommen, daß dieses Sequenzmotiv eine vorteilhafte Rolle bei der Initiation der Translation in Eukaryoten spielt.
    • 12.3. KONSTRUKTION DER GENE
  • Um die variablen Regionen zu konstruieren, sind verschiedene Strategien verfügbar. Die Sequenz kann durch Verwendung von Oligonukleotiden, in ähnlicher Weise wie Jones et al. (17), oder durch gleichzeitiges Ersetzen aller CDRs oder Schleifenregionen durch Oligonukleotid-gerichtete. ortsspezifische-Mutagenese, in ähnlicher Weise wie Verhoeyen et al. (2), zusammengesetzt werden. Beide Strategien wurden verwendet, und eine Liste von Konstruktionen ist in Tabellen 1 und 2 und Fig. 4 und 5 dargestellt. Es wurde in mehreren Fällen festgestellt, daß der Mutageneseschritt zu Deletionen und Umlagerungen in den Genen, welche umgestaltet wurden, führt, während der Erfolg des Zusammensetzungsversuch in Bezug auf die Qualität der Oligonukleotide sehr sensitiv war.
    • 13. KONSTRUKTION DER EXPRESSIONSVEKTOREN
  • Gene wurden aus M13- oder Sp65-basierenden Vektorzwischenstufen isoliert und in pEE6hCMVneo für die leichten Ketten und in pEE6hCMVgpt für die schweren Ketten in ähnlicher Weise zu derjenigen, welche vorstehend für die chimären Gene beschrieben wurde, kloniert. Tabelle 1
    • Schlüssel
  • n.d. nicht durchgeführt
  • SDM ortsspezifische Mutagenese
  • Genzusammenlagerung vollständig aus Oligonukleotiden zusammengelagerte variable Region
  • Teilweise Genzusammenlagerung Variable Region, zusammengelagert durch Kombination von Restriktionsfragmenten entweder aus anderen ursprünglich durch SDM und Genzusammenlagerung erzeugten Fragmenten oder durch Oligonukleotid Zusammenlagerung von Teilen der variablen Region und Rekonstruktion mit Restriktionsfragmenten aus anderen Genen, welche ursprünglich durch SDM und Genzusammenlagerung erzeugt wurden
    • 14. EXPRESSION VON CDR-GEPFROPFTEN GENEN 14.1. HERSTELLUNG VON ANTIKÖRPERN, BESTEHEND AUS GEPFROPFTEN LEICHTEN KETTEN (gL) MIT SCHWEREN (mH) ODER CHIMÄREN- SCHWEREN (cH) KETTEN DER MAUS
  • Alle gL-Ketten, in Verbindung mit mH oder cH, lieferten angemessene Antikörpermengen. Die Insertion der Kozak-Konsensussequenz in einer Position 5' zu ATG (kgL-Konstrukte), führte jedoch zu einer 2-5-fachen Verbesserung der Nettoexpression. Über eine ausgedehnte Reihe von Experimenten wurde der Expressionslevel von annähernd 200 ng/ml auf ungefähr 500 ng/ml für kgL/cH- oder kgL/mH-Kombinationen erhöht. Wenn die direkte Bindung des Antigens an HUT78-Zellen gemessen wurde, führte ein Konstrukt, welches entworfen wurde, um Maussequenzen, basierend auf der Schleifenlänge (gL121), einzuschließen, nicht zu einem aktiven Antikörper in Verbindung mit mH oder cH. Ein Konstrukt, welches entworfen wurde, um Maus-Sequenzen, basierend auf Kabat CDRs (gL221) einzuschließen, zeigte eine etwas schwache Bindung in Verbindung mit mH oder cH. Wenn jedoch die Gerüstreste 1, 3, 46, 47 von den humanen zu den OKT3-Äquivalenten der Maus, basierend auf den in Abschnitt 12.1 ausgeführten Argumenten, geändert wurden, wurde eine Antigenbindung gezeigt, wenn beide der neuen Konstrukte, welche als 121A und 221A bezeichnet wurden, mit cH koexprimiert wurden. Wenn die Effekte dieser Reste detailierter untersucht wurden, schien es, daß die Reste 1 und 3 nicht die hauptsächlich beitragenden Reste sind, da das Produkt des Genes gL221B eine geringe nachweisbare Bindungsaktivität in Verbindung mit cH zeigt. Das Produkt der leichten Kette von gL221C, in welchem Maussequenzen in 46 und 47 vorliegen, zeigt eine gute Bindungsaktivität in Verbindung cH.
    • 14.2 HERSTELLUNG EINES ANTIKÖRPERS, BESTEHEND AUS GEPFROPFTEN SCHWEREN KETTEN (gH) MIT LEICHTEN (mL) ODER CHIMÄREN LEICHTEN (cL) KETTEN DER MAUS
  • Die Expression der gH-Gene erwies sich als viel schwieriger zu erreichen als für gL. Zuerst schien der Einschluß der Kozak-Sequenz keinen deutlichen Effekt auf die Expression der gH-Gene zu haben. Die Expression schien geringfügig verbessert, aber nicht im selben Ausmaß als bei der gepfropften leichten Kette.
  • Ebenso erwies es sich als schwierig, die Herstellung der erwarteten Mengen des Materials zu zeigen, wenn die Schleifenwahl (Aminosäure 26-32) für CDR1 verwendet wird, z. B. gH121, 131, 141, und es können keine Schlüsse über diese Konstrukte gezogen werden.
  • Darüber hinaus ist die Koexpression der gH341 Gene mit cL oder mL veränderlich gewesen und hat dazu geneigt, geringere Mengen des Antikörpers als die cH/cL- oder mH/mL-Kombinationen zu liefern. Die Veränderungen an gH341, um gH341A und gH341B herzustellen, führten zu verbesserten Expressionsniveaus.
  • Dies könnte entweder an dem allgemeinen Anstieg in der Fraktion der Maus- Sequenz in der variablen Region oder an der Veränderung an der Position 63 sein, wo der Rest von Phenylalanin (Phe) in eine humane Aminosäure Valin (Val) umgewandelt wird, um mögliche interne Packungsprobleme mit dem übrigen humanen Gerüst zu verhindern, liegen. Diese Anordnung kommt ebenso in gH331 und gH321 vor.
  • Wenn gH321 oder gH331 in Verbindung mit cL exprimiert wurden, wurde der Antikörper hergestellt, aber es wurde keine Antikörperbindungsaktivität nachgewiesen.
  • Wenn das stärker konservierte gH341-Gen verwendet wurde, konnte eine Antigenbindung in Verbindung mit cL oder mL nachgewiesen werden, aber die Aktivität war nur kaum über dem Hintergrundniveau. Wenn weitere Maus- Reste, basierend auf den Argumenten in 12.1, substituiert wurden, konnte eine deutliche Antigenbindung bei dem hergestellten Antikörper gezeigt werden, wenn kgH341A und kgH341B in Verbindung mit cL exprimiert wurden.
    • 14.3 HERSTELLUNG EINES VOLLSTÄNDIG CDR-GEPFROPFTEN ANTIKÖRPERS
  • Das kgL221A-Gen wurde mit kgH341, kgH341A oder kgH341B koexprimiert. Für die Kombination kgH221A/kgH341 wurde wenig Material in einer normalen COS-Zellen-Expression hergestellt.
  • Für die Kombinationen kgL221A/kgH341A oder kgH221A/kgH341B wurden im Vergleich zu gL/cL ähnliche Antikörpermengen hergestellt.
  • In verschiedenen Experimenten konnte keine Antigen-Bindungsaktivität mit kgH221A/gH341- oder kgH221A/kgH341-Kombinationen nachgewiesen werden, obwohl die Expressionsniveaus sehr niedrig waren.
  • Antigenbindung wurde nachgewiesen, wenn kgL221A/kgH341A- oder kgH221A/kgH341B-Kombinationen exprimiert wurden. In dem Fall, wenn der Antikörper aus kgL221A/kgH341A-Kombinationen hergestellt wurde, war die Antigenbindung ähnlich zu derjenigen der chimären Antikörper. Eine Analyse der oberen Ergebnisse wird nachstehend gegeben.
    • 15. DISKUSSION DER ERGEBNISSE DER CDR-PROPFUNG
  • Beim Entwurf der vollständig humanisierten Antikörper war es das Ziel, eine minimale Zahl von Maus-Aminosäuren zu übertragen, welche dem humanen Antikörpergerüst eine Antigenbindung verleihen würden.
    • 15.1. LEICHTE KETTE 15.1.1. AUSDEHNUNG DER CDRs
  • Für die leichte Kette sind die Regionen, welche die Schleifen definieren, die aus strukturellen Studien von anderen Antikörpern bekannt dafür sind, dass sie Antigen-kontaktierende Reste enthalten, und die hypervariablen Sequenzen, von Kabat et al. (4 und 5) als "Complementarity Determining Regions" (CDRs) definiert, für CDR2 gleich. Bei CDR1 erstreckt sich die hypervariable Region von den Resten 24 bis einschließlich 34, während die Strukturschleife sich von 26 bis einschließlich 32 erstreckt. Im Fall von OKT3 ist nur ein Aminosäure-Unterschied zwischen den zwei Möglichkeiten, an Aminosäure 24, wo die Maussequenz ein Serin ist und das humane Gerüst REI Glutamin aufweist. Bei CDR3 erstreckt sich die Schleife von den Resten 91 bis einschließlich 96, während die Kabat- Hypervariabilität sich von den Resten 89 bis einschließlich 97 erstreckt. Bei OKT3 sind die Aminosäuren 89, 90 und 97 dieselben für OKT3 und REI (Fig. 3). Wenn die Konstrukte, basierend auf der Schleifenwahl für CDR1 (gL121) und der Kabat-Wahl (gL221), hergestellt und mit mH oder cH coexprimiert wurden, konnte kein Hinweis auf eine Antigenbindungsaktivität für gL121 gefunden werden, aber es konnten Aktivitätsspuren für gL221 nachgewiesen werden, was darauf hinweist, daß ein einzelner zusätzlicher Mausrest in der gepfropften variablen Region einen bedeutenden nachweisbaren Effekt haben könnte. Beide Genkonstrukte wurden angemessen gut in transienten Expressionssystemen exprimiert.
    • 15.1.2. GERÜSTRESTE
  • Die übrigen Gitterreste wurden dann weiter untersucht, insbesondere die Aminosäuren, von denen aus der Röntgenstrukturanalyse von anderen Antikörpern bekannt ist, daß sie nahe an den CDRs liegen, und ebenso die Aminosäuren, welche in OKT3 Unterschiede zum Konsensusgerüst der Maus-Untergruppe (Untergruppe VI) zeigten, zu welcher OKT3 die meiste Homologie zeigt. Vier Positionen, 1, 3, 46 und 47, wurden identifiziert, und ihr möglicher Beitrag wurde durch Substitution der Mausaminosäure gegen die menschliche Aminosäure in jeder Position untersucht.
  • Daher wurden gL221A (gL221 + D1Q, Q3V, L46R, L47W, siehe Fig. 3 und Tabelle 1) hergestellt, in EE6hCMVneo kloniert und mit cH (pJA144) koexprimiert. Der sich ergebende Antikörper wurde gut exprimiert und zeigte eine gute Bindungsaktivität. Wenn die verwandten Gene gL221B (gL221 + D1Q, Q3V) und gL221C (gL221 + L46R, L47W) hergestellt und ähnlich getestet wurden, während beide Gene den Antikörper herstellten, wenn sie mit cH coexprimiert wurden, zeigte nur die gL221C/cH-Kombination eine gute Antigenbindung. Wenn das gL121A (gL121 + D1Q, Q3V, L46R, L47W)-Gen hergestellt und mit cH coexprimiert wurde, wurde ein Antikörper hergestellt, welcher ebenso an das Antigen band.
    • 15.2. SCHWERE KETTE 15.2.1. AUSDEHUNG DER CDRs
  • Bei der schweren Kette stimmen die Schleifen- und Hypervariabilitäts- Analysen nur für CDR3 überein. Bei CDR1 erstreckt sich die Schleifenregion von den Resten 26 bis einschließlich 32, während die Kabat-CDR sich von den Resten 31 bis einschließlich 35 erstreckt. Bei CDR2 erstreckt sich die Schleifenregion von 50 bis einschließlich 58, während die hypervariable Region die Aminosäuren 50 bis einschließlich 65 umschließt. Daher wurden humanisierte schwere Ketten unter Verwendung des Gerüsts des Antikörpers KOL und verschiedenen Kombinationen dieser CDR-Auswahlen, einschließlich einer kürzeren Auswahl für CDR2 von 50 bis einschließlich 65, konstruiert, da eine gewisse Ungewißheit bezüglich der Definition des Endpunktes für die CDR2-Schleife rund um die Reste 56 bis 58 vorhanden war. Die Gene wurden anfänglich mit mL oder cL koexprimiert. Im Fall der gH-Gene mit Schleifenauswahlen für CDR1, z. B. gH121, gH131, gH141, wurden nur sehr wenig Antikörper in den Kulturüberständen erzeugt. Da keine freie leichte Kette nachgewiesen wurde, wurde angenommen, daß der Antikörper erzeugt und in der Zelle zusammengelagert wurde, aber daß die schwere Kette in irgendeiner Weise abweichend, möglicherweise unkorrekt gefaltet, war und daher der Antikörper intern abgebaut wurde. In einigen Experimenten konnten Spuren des Antikörpers in ³&sup5;S- Markierungsstudien nachgewiesen werden.
  • Da netto kein Antikörper hergestellt wurde, wurde die Analyse dieser Konstrukte nicht weiter verfolgt.
  • Wenn jedoch eine Kombination der Schleifenwahl und der Kabat-Wahl für CDR1 überprüft wurde (Maus-Aminosäuren 26 bis einschließlich 35), und in welcher die Reste 31 (Ser nach Arg), 33 (Ala nach Thr), und 35 (Tyr nach His) von den humanen Resten zu den Mäuseresten geändert und mit der ersten Reihe verglichen wurden, wurde ein Antikörper für gH321, kgH331 und kgH341 hergestellt, wenn mit cL coexprimiert wurde. Die Expression war allgemein niedrig und konnte nicht deutlich durch die Insertion einer Kozak-Konsensussequenz 5' zum ATG der Signalsequenz des Genes verbessert werden, wie sie im Fall der gL-Gene bestimmt wurde, wo eine derartige Insertion zu einem 2-5-fachen Anstieg in Netto-Antikörpererzeugung führte. Nur im Fall von gH341/mL oder kgH341/cL konnte jedoch eine marginale Antigenbindungsaktivität gezeigt werden. Wenn das kgH341-Gen mit kgL221A koexprimiert wurde, war die Nettoausbeute des Antikörpers zu niedrig, um ein Signal über dem Hintergrundniveau im Antigenbindungstest zu ergeben.
    • 15.2.2. GERÜSTRESTE
  • Wie im Fall der leichten Ketten wurden die Gerüste der schweren Ketten nochmalig untersucht. Möglicherweise wegen der geringen anfänglichen Homologie zwischen Maus und menschlichen schweren variablen Bereichen, verglichen mit den leichten Ketten, erwiesen sich mehr Aminosäurepositionen von Interesse. Zwei Gene kgH341A und kgH341B wurden konstruiert, wobei 11 bzw. 8 humane Reste entsprechend durch Mäusereste, verglichen mit gH341, substituiert wurden und der CDR2-Rest 63 in eine humane Aminosäure geändert wurde, um möglicherweise Domänenpackung zu verbessern. Beide zeigten eine Antigenbindung, wenn sie mit cL oder kgL221A kombiniert wurden, wobei das kgH341A-Gen mit allen 11 Änderungen die bessere Wahl zu sein schien.
    • 15.3 ZWISCHENERGEBNISSE
  • Es wurde daher für OKT3 gezeigt, daß zum Übertragen der Antigenbindungsfähigkeit auf den humanisierten Antikörper, Mausreste außerhalb der CDR-Regionen, definiert durch die Kabat- Hypervariabilität oder Auswahlen der strukturellen Schleifen für sowohl die leichten als auch schweren Ketten benötigt werden. Weniger Extrareste werden für die leichte Kette benötigt, möglicherweise wegen der höheren anfänglichen Homologie zwischen den Maus und humanen variablen kappa-Regionen.
  • Von den Änderungen werden sieben (1 und 3 der leichten Kette und 6, 23, 71, 73 und 76 der schweren Kette) anhand der Kenntnis anderer Antikörperstrukturen vorhergesagt, dass sie entweder teilweise oder auf der Antikörperoberfläche exponiert sind. Es ist hier gezeigt worden, daß es für die Reste 1 und 3 in der leichten Kette nicht unbedingt nötig ist, die Maussequenz aufzuweisen, und für die schwere Kette, daß die gH341B schwere Kette in Kombination mit der 221A leichten Kette nur eine schwache Bindungsaktivität erzeugte. Daher ist das Vorhandensein der Änderungen in 6, 23 und 24 wichtig, um eine Bindungsaffinität ähnlich der des Mausantikörpers zu erhalten. Es war daher wichtig, weiter den individuellen Beitrag der 8 anderen Mausreste des kgH341A-Gens, verglichen mit kgH341, zu untersuchen.
    • 16. WEITERE CDR-PROPFUNGSSEXPERIMENTE
  • Zusätzlich wurden CDR-gepfropfte Gene schwerer Ketten im wesentlichen, wie oben beschrieben, hergestellt. In bezug auf Tabelle 2 basieren die weiteren Gene der schweren Ketten auf gH341 (Plasmid pJA178) und gH341A (Plasmid pJA185) mit entweder Maus OKT3- oder humanen KOL-Resten an 6, 23, 24, 48, 49, 63, 71, 73, 76, 78, 88 und 91, wie angegeben. Die in diesen weiteren Experimenten verwendeten Gene der CDR-gepfropften leichten Ketten waren GL221, gL221A, gL221B und gL221C, wie oben beschrieben. Tabelle 2 OKT3 schwere Kette CDR-Propfung 1. gH341 und Derivate OKT3 leichte Ketten CDR-Pfropfungen 2. gL und Derivate
  • Die CDR-gepfropften Gene der schweren und leichten Ketten wurden in COS-Zellen entweder miteinander in verschiedenen Kombinationen, aber ebenso mit den korrespondierenden Maus- und chimären Genen der schweren und leichten Kette, im wesentlichen wie vorstehend beschrieben, coexprimiert. Die resultierenden Antikörperprodukte wurden dann in Bindungs- und Blockierungstests mit HPB-ALL- Zellen, wie oben beschrieben, untersucht.
  • Die Ergebnisse der Untersuchungen für verschiedene gepfropfte schwere Ketten, koexprimiert mit der gL221C leichten Kette, werden in den Fig. 7 und 8 (für die Konstrukte JA184, JA185, JA197 und JA198 - siehe Tabelle 2), in Fig. 9 (für die Konstrukte JA183, JA184, JA185 und JA197) in Fig. 10 (für die chimären Konstrukte JA185, JA199, JA204, JA205, JA207, JA208 und JA209) und in Fig. 11 (für die Konstrukte JA183, JA184, JA185, JA198, JA203, JA205 und JA206) angegeben.
  • Das gepfropfte Basisprodukt ohne jegliche Mensch-nach-Maus-Änderungen in dem variablen Gerüst, d. h. gL221 koexprimiert mit gH341 (JA 178), und ebenso das vollständig gepfropfte Produkt, welches die meisten Änderungen von Mensch-nach- Maus in dem gepfropften Gerüst der schweren Kette aufweist, d. h. gL221C koexprimiert mit gH341A (JA185), wurden auf ihre relative Bindungsaffinität in einem Kompetitionstest gegen den Maus-OKT3-Referenzstandard unter Verwendung von HPB-ALL-Zellen untersucht. Der verwendete Test war wie vorstehend im Abschnitt 3.3. beschrieben. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Fig. 12 für das gepfropfte Basisprodukt und in Fig. 13 für das vollständig gepfropfte Produkt angegeben. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, daß das Basis-gepfropfte Produkt eine vernachlässigbare Bindungsfähigkeit, verglichen mit dem OKT3-Maus- Referenzstandard, aufweist, während das vollständig gepfropfte Produkt eine Bindungsfähigkeit sehr ähnlich der des OKT3-Maus-Referenzstandards aufweist.
  • Die Ergebnisse der Bindungs- und Blockierungstests weisen auf Folgendes hin: Die JA198- und JA207-Konstrukte scheinen die besten Bindungseigenschaften und ähnliche Bindungsfähigkeiten aufzuweisen, beide im wesentlichen die gleichen wie chimäre und vollständig gepfropfte gH341A-Produkte. Dies zeigt, daß die Positionen 88 und 91 und die Position 76 nicht sehr kritisch für das Aufrechterhalten der OKT3- Bindungsfähigkeit sind, während mindestens einige der Positionen 6, 23, 24, 48, 49, 71, 73 und 78 wichtiger sind.
  • Dies ergibt sich daraus, daß JA209 und JA199 trotz ähnlicher Bindungsaktivität zueinander eine geringere Bindungsfähigkeit als die JA198- und JA207-Konstrukte aufweisen. Dies zeigt die Bedeutung der Mausreste in den Positionen 71, 73 und 78, welche entweder vollständig oder teilweise human in den JA199- bzw. JA209- Konstrukten sind.
  • Darüber hinaus ist es durch Vergleich der Ergebnisse, erhalten für die JA205- und JA183-Konstrukte, ersichtlich, daß es eine Abnahme in der Bindung, ausgehend von den JA205- zu den JA183-Konstrukten, vorhanden ist. Dies zeigt die Bedeutung des Erhalts des Mausrests in Position 23, der einzigen zwischen JA205 und JA183 geänderten Position.
  • Diese und andere Ergebnisse führen uns zu dem Schluß, daß es wichtig ist, von den 11 im gH341A (JA185)-Konstrukt verwendeten Maus-Gerüstresten die Mausreste in allen der Positionen 6, 23, 24, 48 und 49 und potentiell für eine maximale Bindungsaffinität in 71, 73 und 78 zu erhalten.
  • Ähnliche Experimente wurden durchgeführt, um eine Reihe von Nagetierantikörpern CDR-zupfropfen, einschließlich der Antikörper mit einer Spezifität für CD4 (OKT4), ICAM-1 (R6-5), TAG72 (B72.3) und TNFα (61E71, 101.4, hTNF1, hTNF2 und hTNF3).
    • BEISPIEL 2 CDR-PFROPFUNG EINES MAUS-ANTI-CD4-T-ZELL-REZEPTOR-ANTIKÖRPERS, OKT4A
  • Anti-OKT4A-CDR-gepfropfte Gene schwerer und leichter Ketten wurden hergestellt, exprimiert und im wesentlichen, wie oben in Beispiel 1 für CDR-gepfropften OKT3 beschrieben, untersucht. Die CDR-Propfung von OKT4A ist im Detail in PCT/GB90/02015 beschrieben, deren Offenbarung hierin als Referenz aufgenommen ist. Eine Reihe von CDR-gepfropften OKT4-Antikörpern ist hergestellt worden. Gegenwärtig ist der CDR-gepfropfte OCT4A der Wahl die Kombination der gepfropften leichten Kette LCDR2 und der gepfropften schweren Kette HCDR10.
    • DIE LEICHTE KETTE
  • Das für die gepfropften leichten Ketten verwendete Gerüst des humanen Akzeptors, war REI. Die bevorzugten LCDR2 leichten Ketten weisen Mensch-nach-Maus- Änderungen in den Positionen 33, 34, 38, 49 und 89, zusätzlich zu den strukturellen Schleifen der CDRs, auf. Von diesen geänderten Positionen fallen Positionen 33, 34 und 89 in die bevorzugt ausgedehnten CDRs der vorliegenden Erfindung (Positionen 33 und 34 in CDR1 und Position 89 in CDR3). Die Mensch-nach-Maus-Änderungen in Positionen 38 und 49 stimmen mit den Positionen überein, in welchen die Aminosäurereste bevorzugt Donor-Maus-Aminoreste in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung sind.
  • Ein Vergleich der Aminosäuresequenzen des variablen Bereichs der leichten Kette des Maus-Donors und der variablen leichten Kette des REI-humanen-Akzeptors offenbart weiter, daß die Maus- und Mensch-Reste in allen der Positionen 46, 48 und 71 und in allen der Positionen 2, 4, 6, 35, 36, 44, 47, 62, 64-69, 85, 87, 98, 99 und 101 und 102 identisch sind. Der Aminosäurerest in Position 58 in LCDR2 ist jedoch der humane REI-Gerüst-Rest nicht der Maus-OKT4-Rest, wie es gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt wäre.
    • DIE SCHWERE KETTE
  • Das für die gepfropften schweren Ketten verwendete humane Akzeptor-Gerüst war KOL.
  • Die bevorzugte CDR-gepfropfte HCDR10-schwere Kette weist Mensch-nach-Maus- Änderungen in den Positionen 24, 35, 57, 58, 60, 88 und 91, zusätzlich zu den strukturellen Schleifen-CDRs, auf.
  • Von diesen Positionen fallen die Position 35 (CDR1) und die Positionen 57, 58 und 60 (CDR2) innerhalb die bevorzugt ausgedehnten CDRs der vorliegenden Erfindung. Ebenso stimmt die Mensch-nach-Maus-Änderung an Position 24 mit einer Position überein, in welcher der Aminosäurerest ein Donor-Maus-Rest gemäß der vorliegenden Erfindung ist. Darüber hinaus stimmen die Mensch-nach-Maus- Änderungen in den Positionen 88 und 91 mit Positionen überein, an welchen die Aminosäurereste gegebenenfalls Donor-Maus-Reste sind. Darüber hinaus offenbart ein Vergleich der Aminosäuresequenzen der variablen schweren Ketten von Maus- OKT4A und humanem KOL, daß die Maus- und Mensch-Reste in allen der Positionen 23, 49, 71, 73 und 78 und in allen der Positionen 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93, 94, 103, 104, 106 und 107 identisch sind.
  • Daher stimmt die OKT4A-CDR-gepfropfte schwere Kette HCDR10 mit einer besonders bevorzugten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung überein.
    • BEISPIEL 3 CDR-PROPFUNG EINES ANTI-MUCIN-SPEZIFISCHEN MAUS-ANTIKÖRPERS, B72.3
  • Die Klonierung der Gene, welche für den anti-Mucin-spezifischen monoklonalen Maus-Antikörper B72.3 kodieren, und die Herstellung der B72.3 chimären Maus- Mensch-Antikörper ist kürzlich beschrieben worden (13 und WO 89/01783).
  • CDR-gepfropfte Versionen von B72.3 werden wie folgt hergestellt.
    • (a) B72.3 leichte Kette
  • CDR-Propfung dieser leichten Kette wurde durch den direkten Transfer der Maus-CDRs in das Gerüst der humanen leichten Kette REI durchgeführt. Die übertragenen Regionen waren:
    • CDR-Nummer Reste
  • 1 24-34
  • 2 50-56
  • 3 90-96
  • Die Aktivität der sich ergebenen gepfropften leichten Ketten wurde durch die Koexpression in COS-Zellen der Gene für die Kombinationen
  • B72.3 cH/B72.3 cL
  • und B72.3 cH/B72.3 gL bestimmt.
  • Die Überstände wurden auf die Antikörperkonzentration untersucht und auf die Fähigkeit, an mit Mucin beschichtete Mikrotiterplatten zu binden. Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß, in Kombination mit der B72.3 cH-Kette, B72.3 cL und 872.3 gL ähnliche Bindungsfähigkeiten aufwiesen.
  • Der Vergleich der Aminosäuresequenzen der leichten Ketten von Maus-B72.3- und REI offenbart, daß die Reste in den Positionen 46, 58 und 71 identisch, aber an der Position 48 unterschiedlich sind. Daher kann die Änderung des humanen Restes in einen Maus-Donor-Rest in der Position 48 die Bindungseigenschaften der CDR- gepfropften leichten Kette (B72.3 gL) gemäß der vorliegenden Erfindung weiter verbessern.
    • (b) B72.3 schwere Kette i. Wahl des Gerüsts
  • Zu Beginn war es notwendig, das humane Gerüst auszuwählen. Einfach gestellt, war die Frage wie folgt: War es notwendig, die Gerüstregionen, von einem Antikörper dessen Kristallstruktur bekannt war, zu verwenden oder konnte die Wahl bezüglich einiger anderer Kriterien getroffen werden?
  • Für die 872.3-schwere Kette wurde gefolgert, dass, während die Kenntnis der Struktur wichtig war, der Transfer der CDRs von Maus- auf Mensch-Gerüste erleichtert sein könnte, wenn die Gesamthomologie zwischen Donor- und Rezeptor-Gerüsten maximiert war.
  • Der Vergleich von B72.3 schweren Kettensequenzen mit denen in Kabat (4) für humane schwere Ketten zeigte deutlich, daß B72.3 eine geringe Homologie zu KOL und NEWM aufweist (für welche Kristallstrukturen verfügbar sind), aber sehr homolog zu der schweren Kette für EU war.
  • Auf dieser Basis wurde EU für die CDR-Propfung ausgewählt und die folgenden Reste als CDRs übertragen.
    • CDR-Nummer Reste
  • 1 27-36
  • 2 50-63
  • 3 93-102
  • Ebenso wurde festgestellt, daß die FR4-Region von EU verschieden von jeglichem anderen Mensch- (oder Maus-)Antikörper war. Konsequenterweise wurde auch in den Genen gepfropfter schwerer Ketten dies geändert, um eine humane "Konsensus"-Sequenz herzustellen. (Vorläufige Experimente zeigten, daß die Gene der gepfropften schweren Ketten, welche die EU FR4-Sequenz enthalten, sehr dürftig in transienten Expressionssystemen exprimiert werden).
    • ii. Ergebnisse mit Genen gepfropfter schwerer Ketten
  • Die Expression von Genen gepfropfter schwerer Ketten, welche alle humanen Gerüstregionen mit entweder gL- oder cL-Genen enthalten, lieferten einen gepfropften Antikörper mit geringer Fähigkeit Mucin zu binden. Der gepfropfte Antikörper wies ungefähr 1% der Aktivität des chimären Antikörpers auf. In diesen Experimenten wurde jedoch festgestellt, daß die Aktivität des gepfropften Antikörpers auf ca. 10% von B72.3 durch Exposition gegenüber pH-Werten von 2-3,5 erhöht werden konnte.
  • Diese Beobachtung stellte den Schlüssel zur Verfügung, wie die Aktivität des gepfropften Antikörpers ohne Säurebehandlung verbessert werden konnte. Es wurde postuliert, daß die Säureexposition die Protonierung eines sauren Restes hervorruft (pKa von Asparginsäure = 3,86 und von Glutaminsäure = 4,25), welche wiederum eine Änderung in der Struktur der CDR-Schleifen verursachte oder einen besseren Zugang des Antigens erlaubte.
  • Aus dem Vergleich der Sequenzen von B72.3 (13) und EU (4 und 5) war es klar, daß durch den Übergang von Maus zu Mensch-Gerüsten nur zwei Positionen derart geändert worden waren, daß saure Reste eingeführt worden waren. Diese Positionen sind die Reste 73 und 81, wo K-nach-E-, beziehungsweise Q-nach-E-Änderungen, eingeführt wurden.
  • Welche dieser Positionen bedeutsam sein könnte, wurde durch Untersuchungen der Kristallstrukturen des KOL-Antikörpers bestimmt. In der KOL-schweren Kette ist die Position 81 weit von den CDR- Schleifen entfernt.
  • Die Position 73 befindet sich jedoch nahe an den beiden CDRs 1 und 3 der schweren Kette, und in dieser Position war es möglich, sich vorzustellen, daß eine K-nach-E-Änderung in dieser Region einen nachteiligen Effekt auf die Antigenbindung haben könnte.
    • iii. Gerüständerungen im 872.3 qH-Gen
  • Auf Basis der obigen Analyse wurde E73 in ein Lysin (K) mutiert. Es wurde festgestellt, daß diese Änderung einen dramatischen Effekt auf die Fähigkeit des gepfropften Antikörpers hatte, an Mucin zu binden. Weiter war die Fähigkeit von gepfropftem 872.3, hergestellt durch mutierte gH/gL-Kombinationen, an Mucin zu binden, ähnlich derjenigen des chimären 872.3-Antikörpers.
    • i.v. Andere Gerüständerungen
  • Im Verlauf der obigen Experimente wurden andere Änderungen in den Gerüstregionen der schweren Kette eingeführt. Innerhalb der Genauigkeit der verwendeten Tests schien keine der Änderungen, entweder allein oder zusammen, vorteilhaft zu sein.
    • v. Andere
  • Alle verwendeten Tests maßen die Fähigkeit des gepfropften Antikörpers, an Mucin zu binden und zeigten insgesamt, daß die einzelne Änderung im Gerüst in Position 73 ausreicht, um einen Antikörper mit ähnlichen Bindungseigenschaften wie B72.3 zu erzeugen.
  • Der Vergleich der Sequenzen der schweren Ketten von Maus-B72.3 und EU offenbart, daß die Maus- und Mensch-Reste in den Positionen 23, 24, 71 und 78 identisch sind. Daher entspricht die mutierte, CDR-gepfropfte schwere Kette von B72.3 der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
    • BEISPIEL 4 CDR-PROPFUNG EINES MONOKLONALEN MAUS-ANTI-ICAM-1-ANTIKÖRPERS
  • Ein Maus-Antikörper, R6-5-D6 (EP-A-0 314 863) mit einer Spezifität für das intrazelluläre Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1), wurde, im wesentlichen wie in den obigen Beispielen beschrieben, CDR-gepfropft. Diese Arbeit ist detaillierter in einer co-anhängigen Anmeldung, Britische Patentanmeldung Nr. 9009549.8, beschrieben, wobei deren Offenbarung hierin als Referenz aufgenommen ist.
  • Das humane EU-Gerüst wurde als Akzeptorgerüst für sowohl schwere als auch leichte Ketten verwendet. Der gegenwärtig CDR-gepfropfte Antikörper der Wahl wird durch Coexpression der gepfropften leichten Kette gL221A bereitgestellt und auf die schwere Kette gH341 D gepropft, welche eine Bindungsaffinität für ICAM 1 von ungefähr 75% des korrespondierenden chimären Maus-Mensch-Antikörpers aufweist.
    • LEICHTE KETTE
  • gL221A weist Maus-CDRs in den Positionen 24-34 (CDR1), 50-56 (CDR2) und 89-97 (CDR3) auf. Zusätzlich sind verschiedene Gerüstreste ebenso eine Maus- Aminosäure. Diese Reste werden nach Betrachtung der möglichen Verteilung dieser Reste für die Domänenpackung und die Konformationsstabilität der Antigenbindenden-Region ausgewählt. Die Reste, welche als Maus erhalten werden, befinden sich in den Positionen 2, 3, 48 (?), 60, 84, 85 und 87.
  • Der Vergleich der Maus-anti-ICAM 1- und humaner EU-Aminosäuresequenzen der leichten Kette offenbart, daß die Maus- und Mensch-Reste in den Positionen 46, 58 und 71 identisch sind.
    • SCHWERE KETTE
  • gH341 D weist Maus-CDRs in den Positionen 26-35 (CDR1), 50-56 (CDR2) und 94- 100B (CDR3) auf. Zusätzlich wurden Mausreste in gH341 D in den Positionen 24, 48, 69, 71, 73, 80, 88 und 91 verwendet. Im Vergleich sind die Aminosäuresequenzen der schweren Kette von anti-ICAM 1 der Maus und humanem EU in den Positionen 23, 49 und 78 identisch.
    • BEISPIEL 5 CDR-GEPFROPFTE MAUS-ANTI-TNF-α-ANTIKÖRPER
  • Eine Reihe von monoklonalen Maus-anti-TNF-α-Antikörpern wurde im wesentlichen, wie oben in den vorherigen Beispielen beschrieben, CDR-gepfropft. Diese Antikörper schließen die monoklonalen Maus-Antikörper, bezeichnet mit 61E71, hTNF1, hTNF3 und 101.4, ein. Eine kurze Zusammenfassung der CDR-Propfung von jedem dieser Antikörper wird nachstehend angegeben.
    • 61E71
  • Eine ähnliche, wie oben beschriebene, Analyse (Beispiel 1, Abschnitt 12.1) wurde für 61E71 ausgeführt, und für die schwere Kette wurden 10 Reste in den Positionen 23, 24, 48, 49, 68, 69, 71, 73, 75 und 88 als Reste identifiziert, welche potentiell als Maus zu erhalten sind. Die humanen Gerüste, ausgewählt für die CDR-Pfropfung dieses Antikörpers, und die hTNF3- und 101.4-Antikörper waren REI für die leichte Kette und KOL für die schwere Kette.
  • Drei Gene wurden erzeugt, wobei das Erste von diesen 23, 24, 48, 49, 71 und 73 [gH341(6)] als Maus-Reste enthielt. Das zweite Gen wies ebenso 75 und 88 als Maus-Reste [gH341 (8)] auf, während das dritte Gen zusätzlich 68, 69, 75 und 88 als Maus-Reste [gH341(10)] aufwies. Jedes wurde mit gL221, der minimal gepfropften leichten Kette (nur CDRs), koexprimiert. Die gL221/gH341(6)- und gL221/gH341(8)- Antikörper banden beide genauso gut an TNF wie Maus-61E71. Der gL221/gH341(10)-Antikörper wurde nicht exprimiert, und diese Kombination wurde nicht weiter verwendet.
  • Anschließend wurde der gL221/gH341(6)-Antikörper in einer L929- Zellkompetitionstest bewertet, in welchem der Antikörper mit dem TNF-Rezeptor auf den L929-Zellen um die Bindung an das freie TNF in Lösung konkurriert. In diesem Test war der gL221/gH341 (6)-Antikörper ungefähr 10% so aktiv wie Maus-61E71.
    • hTNF1
  • hTNF1 ist ein monoklonaler Antikörper, welcher ein Epitop des humanen TNF-α erkennt. Das humane EU-Gerüst wurde für die CDR-Pfropfung sowohl schweren als auch leichten variablen Domänen verwendet.
    • Schwere Kette
  • In der CDR-gepfropften schweren Kette (ghTNF1) wurden Maus-CDRs in den Positionen 26-35 (CDR1), 50-65 (CDR2) und 95-102 (CDR3) verwendet. Maus-Reste wurden ebenso in den Gerüsten in den Positionen 78, 67, 69, 71, 73, 76, 89, 91, 94 und 108 verwendet. Der Vergleich der schweren Kettenreste von Maus-TNF1 und humanem EU offenbart, daß diese in den Positionen 23, 24, 29 und 78 identisch sind.
    • Leichte Kette
  • In der CDR-gepfropften leichten Kette (gLhTNF1) wurden Maus-CDRs in den Positionen 24-34 (CDR1), 50-56 (CDR2) und 89-97 (CDR3) verwendet. Zusätzlich wurden Maus-Reste in den Gerüsten in den Positionen 3, 42, 48, 49, 83, 106 und 108 verwendet. Der Vergleich der leichten Kettenreste von Maus-hTNF1 und humanem EU offenbart, daß diese in den Positionen 46, 58 und 71 identisch sind.
  • Die gepfropfte hTNF1 schwere Kette wurde mit der chimären leichten Kette koexprimiert und die Bindungsfähigkeit des Produktes mit der des Produktes aus chimärer leichte Keife/chimärer schwere Kette in einem TNF-Bindungstest verglichen. Das gepfropfte schwere Kettenprodukt schien eine geringfügig bessere Bindungsfähigkeit für TNF als für das volle chimäre Produkt aufzuweisen. Ähnlich dazu wurde ein Produkt einer gepfropften schweren Keife/gepfropften leichten Kette koexprimiert und mit dem vollständig chimären Produkt verglichen, und es wurde festgestellt, dass es sehr ähnliche Bindungseigenschaften wie das letztere Produkt aufwies.
    • hTNF3
  • hTNF3 erkennt ein Epitop des humanen TNF-α. Die Sequenz des hTNF3 zeigt, verglichen mit 61E71, nur 21 Unterschiede in den variablen Regionen der leichten und schweren Kette, 10 in der leichten Kette (2 in den CDRs in den Positionen 50, 96 und 8 in dem Gerüst in 1, 19, 40, 45, 46, 76, 103 und 106) und 11 in der schweren Kette (3 in den CDR-Regionen in den Positionen 52, 60 und 95 und 8 in dem Gerüst in 1, 10, 38, 40, 67, 73, 87 und 105). Die leichten und schweren Ketten der 61E71 und hTNF3 chimären Antikörper können ohne Verlust der Aktivität in einem direkten Bindungstest ausgetauscht werden. 61E71 ist jedoch, verglichen mit hTNF3, eine Größenordnung weniger dazu befähigt, mit dem TNF-Rezeptor von L929-Zellen um TNF-α zu konkurrieren. Basierend auf den 61E71 CDR-Pfropfungsdaten gL221 und gH341 (+23, 24, 48, 49, 71 und 73 als Maus), wurden Gene für hTNF3 erzeugt und überprüft, und der sich ergebende gepfropfte Antikörper bindet gut an TNF-α aber konkurriert sehr schlecht im L929-Test. Es ist möglich, daß in diesem Fall ebenso die für das OKT3-Programm identifizierten Gerüstreste die kompetitive Bindungsfähigkeit dieses Antikörpers verbessern können.
    • 101.4
  • 101.4 ist ein weiterer monoklonaler Maus-Antikörper, welcher befähigt ist, humanes TNF-α zu erkennen. Die schwere Kette dieses Antikörpers zeigt eine gute Homologie mit KOL, und daher basiert die CDR-Pfropfung auf REI für die leichte Kette und auf KOL für die schwere Kette. Verschiedene gepfropfte Gene schwerer Ketten sind mit konservativer Auswahl der CDRs (gH341) konstruiert worden, und welche eine oder eine geringe Zahl von nicht-CDR-Resten in den Positionen 73, 78 oder 77 bis einschließlich 79 aufweisen, wie die Maus-Aminosäuren. Diese sind mit cL oder gL221 koexprimiert worden. In allen Fällen wird eine Bindung an TNF äquivalent zu derjenigen des chimären Antikörpers beobachtet, und falls mit cL coexprimiert wird, sind die sich ergebenden Antikörper dazu befähigt, im L929-Test gut zu konkurrieren. Mit gL221 jedoch sind die sich ergebenden Antikörper um mindestens eine Größenordnung weniger befähigt, mit dem TNF-Rezeptor auf L929-Zellen um TNF zu konkurrieren.
  • Maus-Reste in anderen Positionen der schweren Kette, zum Beispiel in 23 und 24 zusammen oder in 76, haben gezeigt, daß keine Verbesserung der Kompetitionsfähigkeit des gepfropften Antikörpers im L929-Test bereitgestellt wird.
  • Eine Reihe anderer Antikörper, einschließlich Antikörper mit einer Spezifität für Interleukine, z. B. IL1, und Krebsmarker, wie das karzinogene embryonische Antigen (CEA), z. B. der monoklonale Antikörper A5B7 (21), sind erfolgreich gemäß der vorliegenden Erfindung CDR-gepfropft worden.
  • Es sollte bewußt werden, daß die vorhergehenden Beispiele als eine Art Erläuterung gegeben wurden und nicht beabsichtigen, den Umfang der beanspruchten Erfindung einzuschränken. Änderungen und Modifikationen der beschriebenen Methoden können durchgeführt werden, so lange diese noch in den Schutzumfang der Erfindung fallen.
    • Literatur
  • 1. Kohler & Milstein, Nature, 265, 295-497, 1975.
  • 2. Chatenoud et al., (1986), J. Immunol. 137, 830-838.
  • 3. Jeffers et al., (1986), Transplantation, 41, 572-578.
  • 4. Begent et al., Br. J. Cancer 62: 487 (1990).
  • 5. Verhoeyen et al., Science, 239, 1534-1536, 1988.
  • 6. Riechmann et al., Nature, 332, 323-324, 1988.
  • 7. Kabat, E. A., Wu, T. T., Reid-Miller, M., Perry, H. M., Gottesman, K. S., 1987, in Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA.
  • 8. Wu, T. T., and Kabat, E. A., 1970, J. Exp. Med. 132, 211-250.
  • 9. Queen et al., (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 10029-10033, und WO 90/07861.
  • 10. Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor, New York, 1989.
  • 11. Primrose und Old, Principles of Gene Manipulation, Blackwell, Oxford, 1980.
  • 12. Sanger, F., Nicklen, S., Coulson, A. R., 1977, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 5463.
  • 13. Kramer, W., Drutsa, V., Jansen, H.-W., Kramer, B., Plugfelder, M., Fritz, H.-J., 1984, Nucl. Acids Res. 12, 9441.
  • 14. Whittle, N., Adair, J., Lloyd, J. C., Jenkins, E., Devine, J., Schlom, J., Raubitshek, A., Colcher, D., Bodmer, M., 1987, Protein Engineering 1, 499.
  • 15. Sikder, S. S., Akolkar, P. N., Kaledas, P. M., Morrison, S. L., Kabat, E. A., 1985, J. Immunol. 135, 4215.
  • 16. Wallick, S. C., Kabat, E. A., Morrison, S. L., 1988, J. Exp. Med. 168, 1099.
  • 17. Bebbington, C. R., veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 89/01036.
  • 18. Granthan und Perrin 1986, Immunology Today, 7, 160.
  • 19. Kozak, M., 1987, J. Mol. Biol. 196, 947.
  • 20. Jones, T. P., Dear, P. H., Foote, J., Neuberger, M. S., Winter, G., 1986, Nature, 321, 522.
  • 21. Harwood et al., Br. J. Cancer, 54, 75-82 (1986).

Claims (7)

1. Antikörper-Molekül, das Affinität für ein vorbestimmtes Antigen aufweist, umfassend:
eine CDR-gepfropfte schwere Kette, worin nach dem Kabat- Nummerierungssystem die Reste 31 bis 35, 50 bis 65 und 95 bis 102 Donor-Reste sind; und
eine komplementäre leichte Kette;
wobei die CDR-gepfropfte schwere Kette einen variablen Bereich aufweist, der überwiegend Gerüst-Reste der schweren Kette eines Akzeptor-Antikörpers und Antigen-Bindungsreste der schweren Kette eines Donor-Antikörpers umfasst, wobei der Donor-Antikörper Affinität für das vorbestimmte Antigen aufweist;
worin nach dem Kabat-Nummerierungssystem in der CDR-gepfropften schweren Kette die Aminosäure-Reste 23, 24, 26 bis 30 und 49 mindestens zusätzlich Donor-Reste sind;
unter der Voraussetzung, dass das Antikörper-Molekül nicht eine schwere Kette aufweist, die einen variablen Bereich mit der folgenden Sequenz (nummeriert nach dem Kabat-Nummerierungssystem) besitzt:
und leichte Kette, die einen variablen Bereich mit der folgenden Sequenz aufweist (nummeriert nach dem Kabat-Nummerierungssystem).
2. Antikörper-Molekül gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure-Reste 71, 73 und 78 in der CDR-gepfropften schweren Kette zusätzlich Donor-Reste sind.
3. Antikörper-Molekül gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Aminosäure-Reste 1, 3 und 76 in der CDR-gepfropften schweren Kette zusätzlich ein Donor-Rest ist.
4. Antikörper-Molekül gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens, einer der Aminosäure-Reste 36, sofern nicht Tryptophan, 94, sofern nicht Arginin, 104 und 106, sofern nicht Glycin, und 107, sofern nicht Threonin, der CDR-gepfropften schweren Kette zusätzlich ein Donor-Rest ist.
5. Antikörper-Molekül gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Aminosäure-Reste 2, 4, 6, 38, 48, 67 und 69 CDR-gepfropften schweren Kette zusätzlich ein Donor-Rest ist.
6. Antikörper-Molekül gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die komplementäre leichte Kette eine CDR-gepfropfte leichte Kette ist, worin nach dem Kabat- Nummerierungssystem die Reste 24 bis 34, 50 bis 56 und 89 bis 97 Donor-Reste sind, die CDR-gepfropfte leichte Kette einen variablen Bereich aufweist, der überwiegend Gerüst- Reste einer leichten Kette eines Akzeptor-Antikörpers und Antigenbindungs-Reste einer leichten Kette eines Donor-Antikörpers umfasst, wobei der Donor-Antikörper Affinität für das vorbestimmte Antigen aufweist, worin nach dem Kabat- Nummerierungssystem die Aminosäure-Reste 46, 48, 58 und 71 in der CDR-gepfropften leichten Kette mindestens Donor-Reste sind.
7. Therapeutische oder diagnostische Zusammensetzung, umfassend ein Antikörper-Molekül gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträger.
DE69033857T 1989-12-21 1990-12-21 Humanisierte Antikörper Revoked DE69033857T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898928874A GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1989-12-21 Humanised antibodies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69033857D1 DE69033857D1 (de) 2001-12-20
DE69033857T2 true DE69033857T2 (de) 2002-09-12

Family

ID=10668300

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69020544T Expired - Lifetime DE69020544T2 (de) 1989-12-21 1990-12-21 Cd3-spezifischer rekombinanter antikörper.
DE69022982T Revoked DE69022982T2 (de) 1989-12-21 1990-12-21 Humanisierte antikörper.
DE69031591T Expired - Lifetime DE69031591T2 (de) 1989-12-21 1990-12-21 Cd4-spezifischer rekombinanter antikörper
DE69033857T Revoked DE69033857T2 (de) 1989-12-21 1990-12-21 Humanisierte Antikörper

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69020544T Expired - Lifetime DE69020544T2 (de) 1989-12-21 1990-12-21 Cd3-spezifischer rekombinanter antikörper.
DE69022982T Revoked DE69022982T2 (de) 1989-12-21 1990-12-21 Humanisierte antikörper.
DE69031591T Expired - Lifetime DE69031591T2 (de) 1989-12-21 1990-12-21 Cd4-spezifischer rekombinanter antikörper

Country Status (21)

Country Link
US (10) US5929212A (de)
EP (5) EP0460167B1 (de)
JP (4) JP3452062B2 (de)
KR (3) KR100191152B1 (de)
AT (4) ATE129017T1 (de)
AU (4) AU649645B2 (de)
BG (1) BG60462B1 (de)
BR (1) BR9007197A (de)
CA (3) CA2046904C (de)
DE (4) DE69020544T2 (de)
DK (4) DK0460178T3 (de)
ES (4) ES2165864T3 (de)
FI (4) FI108776B (de)
GB (4) GB8928874D0 (de)
GR (2) GR3017734T3 (de)
HU (4) HUT60786A (de)
NO (5) NO913229L (de)
RO (3) RO114980B1 (de)
RU (1) RU2112037C1 (de)
WO (3) WO1991009967A1 (de)
ZA (1) ZA9110129B (de)

Families Citing this family (1319)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5800815A (en) * 1903-05-05 1998-09-01 Cytel Corporation Antibodies to P-selectin and their uses
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US6054561A (en) * 1984-02-08 2000-04-25 Chiron Corporation Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5449760A (en) * 1987-12-31 1995-09-12 Tanox Biosystems, Inc. Monoclonal antibodies that bind to soluble IGE but do not bind IGE on IGE expressing B lymphocytes or basophils
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
WO1991006319A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 Arch Development Corporation Methods and compositions for promoting immunopotentiation
US6406696B1 (en) 1989-10-27 2002-06-18 Tolerance Therapeutics, Inc. Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US6750325B1 (en) * 1989-12-21 2004-06-15 Celltech R&D Limited CD3 specific recombinant antibody
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US7037496B2 (en) 1989-12-27 2006-05-02 Centocor, Inc. Chimeric immunoglobulin for CD4 receptors
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
US5770429A (en) * 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
GB9020282D0 (en) 1990-09-17 1990-10-31 Gorman Scott D Altered antibodies and their preparation
GB9021679D0 (en) * 1990-10-05 1990-11-21 Gorman Scott David Antibody preparation
GB9022543D0 (en) * 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
US6399062B1 (en) * 1990-11-06 2002-06-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine monoclonal antibody protective against Plasmodium vivax malaria
EP0512112B1 (de) * 1990-11-27 1997-05-28 Biogen, Inc. Hiv-induzierte synzytien blockierender anti-cd-4-antikörper
GB9109645D0 (en) * 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
US5994510A (en) * 1990-12-21 1999-11-30 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibodies specific for TNFα
GB9104498D0 (en) * 1991-03-04 1991-04-17 Ks Biomedix Ltd Antibody
US5919452A (en) * 1991-03-18 1999-07-06 New York University Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies
US5698195A (en) * 1991-03-18 1997-12-16 New York University Medical Center Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
DE07012625T1 (de) * 1991-03-18 2010-01-21 New York University Monoklonale und chimäre Antikörper gegen humanen Tumornekrosefaktor
US6284471B1 (en) * 1991-03-18 2001-09-04 New York University Medical Center Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies
US5656272A (en) * 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
US7192584B2 (en) 1991-03-18 2007-03-20 Centocor, Inc. Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies
DE69229482T2 (de) 1991-04-25 1999-11-18 Chugai Seiyaku K.K., Tokio/Tokyo Rekombinierte humane antikörper gegen den humanen interleukin 6-rezeptor
US6797492B2 (en) 1991-05-17 2004-09-28 Merck & Co., Inc. Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
WO1994004679A1 (en) * 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
AU675916B2 (en) 1991-06-14 1997-02-27 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9115364D0 (en) 1991-07-16 1991-08-28 Wellcome Found Antibody
US6329509B1 (en) 1991-08-14 2001-12-11 Genentech, Inc. Anti-IgE antibodies
US6699472B2 (en) 1991-08-14 2004-03-02 Genentech, Inc. Method of treating allergic disorders
ES2145004T3 (es) * 1991-08-21 2000-07-01 Novartis Ag Derivados de anticuerpos.
CA2078539C (en) * 1991-09-18 2005-08-02 Kenya Shitara Process for producing humanized chimera antibody
GB9120467D0 (en) * 1991-09-26 1991-11-06 Celltech Ltd Anti-hmfg antibodies and process for their production
GB9122820D0 (en) * 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
JPH05244982A (ja) * 1991-12-06 1993-09-24 Sumitomo Chem Co Ltd 擬人化ｂ−ｂ１０
GB9125979D0 (en) * 1991-12-06 1992-02-05 Wellcome Found Antibody
AU3236793A (en) * 1991-12-12 1993-07-19 Berlex Laboratories, Inc. Recombinant and chimeric antibodies to c-erbB-2
US5635177A (en) 1992-01-22 1997-06-03 Genentech, Inc. Protein tyrosine kinase agonist antibodies
US5837822A (en) * 1992-01-27 1998-11-17 Icos Corporation Humanized antibodies specific for ICAM related protein
DE69333807T2 (de) * 1992-02-06 2006-02-02 Chiron Corp., Emeryville Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
GB9206422D0 (en) 1992-03-24 1992-05-06 Bolt Sarah L Antibody preparation
US7381803B1 (en) * 1992-03-27 2008-06-03 Pdl Biopharma, Inc. Humanized antibodies against CD3
EP0563487A1 (de) 1992-03-31 1993-10-06 Laboratoire Europeen De Biotechnologie S.A. Monoklonale Antikörper gegen den Interferonrezeptor, mit neutralisierender Aktivität gegen Typ I-Interferon
US5646253A (en) * 1994-03-08 1997-07-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Recombinant human anti-LK26 antibodies
US6033667A (en) * 1992-05-05 2000-03-07 Cytel Corporation Method for detecting the presence of P-selectin
DE4225853A1 (de) * 1992-08-05 1994-02-10 Behringwerke Ag Granulozytenbindende Antikörperfragmente, ihre Herstellung und Verwendung
US6042828A (en) 1992-09-07 2000-03-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Humanized antibodies to ganglioside GM2
US5639641A (en) * 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US6066718A (en) * 1992-09-25 2000-05-23 Novartis Corporation Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype
US5958708A (en) * 1992-09-25 1999-09-28 Novartis Corporation Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype
GB9221654D0 (en) * 1992-10-15 1992-11-25 Scotgen Ltd Recombinant human anti-cytomegalovirus antibodies
GB9223377D0 (en) * 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
US5804187A (en) * 1992-11-16 1998-09-08 Cancer Research Fund Of Contra Costa Modified antibodies with human milk fat globule specificity
AU688751B2 (en) * 1993-01-12 1998-03-19 Biogen Idec Ma Inc. Recombinant anti-VLA4 antibody molecules
US6491916B1 (en) 1994-06-01 2002-12-10 Tolerance Therapeutics, Inc. Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US5885573A (en) * 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US6180377B1 (en) * 1993-06-16 2001-01-30 Celltech Therapeutics Limited Humanized antibodies
WO1995001997A1 (en) * 1993-07-09 1995-01-19 Smithkline Beecham Corporation RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN
US5840302A (en) * 1993-11-10 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of bacterially-induced inflammatory diseases
AU7949394A (en) 1993-11-19 1995-06-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human medulloblastomatous cell
GB9325182D0 (en) * 1993-12-08 1994-02-09 T Cell Sciences Inc Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions
JP3780315B2 (ja) * 1994-03-03 2006-05-31 ジェネンテク・インコーポレイテッド 炎症性疾患の処置のための抗ｉｌ−８モノクローナル抗体
US5597710A (en) * 1994-03-10 1997-01-28 Schering Corporation Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4
NZ282849A (en) * 1994-03-29 1998-05-27 Celltech Therapeutics Ltd Antibodies against e-selectin; whole antibodies of neutral isotype, being variants of natural antibodies altered in the fc region
WO1995031546A1 (en) * 1994-04-28 1995-11-23 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Recombinant human anti-varicella zoster virus antibodies
US5773001A (en) * 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
GB9412230D0 (en) * 1994-06-17 1994-08-10 Celltech Ltd Interleukin-5 specific recombiant antibodies
USRE39548E1 (en) * 1994-06-17 2007-04-03 Celltech R&D Limited Interleukin-5 specific recombinant antibodies
US8771694B2 (en) * 1994-08-12 2014-07-08 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates and humanized antibodies specific for B-cell lymphoma and leukemia cells
US5874540A (en) * 1994-10-05 1999-02-23 Immunomedics, Inc. CDR-grafted type III anti-CEA humanized mouse monoclonal antibodies
GB9424449D0 (en) * 1994-12-02 1995-01-18 Wellcome Found Antibodies
GB2301363B (en) * 1994-12-23 1998-12-30 Celltech Therapeutics Ltd Human phosphodiesterase type ivc and its production and use
ATE235514T1 (de) * 1994-12-28 2003-04-15 Univ Kentucky Monoklonaler anti-idiotypischer antikörper 3h1 aus maus
US6949244B1 (en) * 1995-12-20 2005-09-27 The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky Murine monoclonal anti-idiotype antibody 11D10 and methods of use thereof
US7803904B2 (en) 1995-09-01 2010-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Mucosal vascular addressing and uses thereof
US6551593B1 (en) 1995-02-10 2003-04-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam
US5795961A (en) * 1995-02-14 1998-08-18 Ludwig Institute For Cancer Research Recombinant human anti-Lewis b antibodies
US5705154A (en) * 1995-03-08 1998-01-06 Schering Corporation Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4
US7429646B1 (en) 1995-06-05 2008-09-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2
PT840618E (pt) * 1995-05-18 2003-08-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Inducao de tolerancia imunologica atraves de anticorpos anti-cd4 nao-depletores
US7060808B1 (en) 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
ES2231817T3 (es) 1995-06-07 2005-05-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticuerpos del factor anti-tejido injertados a cdr y procedimientos de uso de los mismos.
US5712374A (en) * 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
AU6113396A (en) * 1995-06-14 1997-01-15 Regents Of The University Of California, The Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
DE19543039C1 (de) * 1995-11-08 1996-11-21 Medac Klinische Spezialpraep Rekombinante Liganden für das menschliche Zellmembran-Antigen CD30
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
MA24512A1 (fr) * 1996-01-17 1998-12-31 Univ Vermont And State Agrienl Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose
BRPI9715219B8 (pt) 1996-02-09 2015-07-07 Abbvie Biotechnology Ltd Vetor recombinante de expressão, e célula hospedeira procariótica.
US6635743B1 (en) 1996-03-22 2003-10-21 Human Genome Sciences, Inc. Apoptosis inducing molecule II and methods of use
US7964190B2 (en) 1996-03-22 2011-06-21 Human Genome Sciences, Inc. Methods and compositions for decreasing T-cell activity
US6136311A (en) * 1996-05-06 2000-10-24 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of cancer
US6107090A (en) * 1996-05-06 2000-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains
CA2257357C (en) 1996-06-07 2010-04-13 Neorx Corporation Humanized antibodies with modified glycosylation
US7147851B1 (en) 1996-08-15 2006-12-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin
CA2266341A1 (en) * 1996-09-20 1998-03-26 The General Hospital Corporation Composition and method for enhancing fibrinolysis using antibodies to alpha-2-antiplasmin
UA76934C2 (en) * 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
US7883872B2 (en) 1996-10-10 2011-02-08 Dyadic International (Usa), Inc. Construction of highly efficient cellulase compositions for enzymatic hydrolysis of cellulose
US6037454A (en) 1996-11-27 2000-03-14 Genentech, Inc. Humanized anti-CD11a antibodies
US6737057B1 (en) * 1997-01-07 2004-05-18 The University Of Tennessee Research Corporation Compounds, compositions and methods for the endocytic presentation of immunosuppressive factors
US6455040B1 (en) 1997-01-14 2002-09-24 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor receptor 5
PT1012274E (pt) 1997-01-28 2007-08-14 Craig A Rosen Receptor 4 contendo um domínio de morte (dm4; receptor de morte 4), membro da super-família do ftn e ligação a liart (ap02)
US6433147B1 (en) 1997-01-28 2002-08-13 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor-4
US7452538B2 (en) 1997-01-28 2008-11-18 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor 4 antibodies and methods
US8329179B2 (en) 1997-01-28 2012-12-11 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor 4 antibodies and methods
US6541212B2 (en) 1997-03-10 2003-04-01 The Regents Of The University Of California Methods for detecting prostate stem cell antigen protein
NZ508381A (en) * 1997-03-17 2002-09-27 Human Genome Sciences Inc Antibodies, antagonists and agonists of the death domain containing receptor 5 (DR5)
US6872568B1 (en) 1997-03-17 2005-03-29 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor 5 antibodies
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
KR100856995B1 (ko) * 1997-04-07 2008-09-04 제넨테크, 인크. 인간화 항체 및 인간화 항체의 제조 방법
US7365166B2 (en) 1997-04-07 2008-04-29 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
DE122007000021I1 (de) * 1997-04-07 2007-05-24 Genentech Inc Anti-vefg Antibodies
DE69833755T2 (de) 1997-05-21 2006-12-28 Biovation Ltd. Verfahren zur herstellung von nicht-immunogenen proteinen
CA2305712A1 (en) * 1997-10-03 1999-04-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Natural humanized antibody
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US7790856B2 (en) 1998-04-07 2010-09-07 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6761888B1 (en) * 2000-05-26 2004-07-13 Neuralab Limited Passive immunization treatment of Alzheimer's disease
US7179892B2 (en) * 2000-12-06 2007-02-20 Neuralab Limited Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) * 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
AU3072799A (en) 1998-03-19 1999-10-11 Human Genome Sciences, Inc. Cytokine receptor common gamma chain like
DK1069185T3 (da) 1998-04-03 2011-06-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Humaniseret antistof mod human vævsfaktor (TF) og fremgangsmåde til at konstruere humaniseret antistof
DE69909459T2 (de) * 1998-04-21 2004-05-27 Micromet Ag Cd19xcd3 spezifische polypeptide und deren verwendung
US7244826B1 (en) 1998-04-24 2007-07-17 The Regents Of The University Of California Internalizing ERB2 antibodies
WO1999055369A1 (en) * 1998-04-28 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity
US6455677B1 (en) * 1998-04-30 2002-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh FAPα-specific antibody with improved producibility
GB9812545D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
GB9815909D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Btg Int Ltd Antibody preparation
US6727349B1 (en) 1998-07-23 2004-04-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
US6696550B2 (en) 1998-07-23 2004-02-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
US6312689B1 (en) 1998-07-23 2001-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
DE69922978T2 (de) 1998-10-06 2005-12-08 Emalfarb, Mark Aaron, Jupiter Transformationsystem in filamentösen fungiziden chrysosporium-wirtszellen
US6160099A (en) * 1998-11-24 2000-12-12 Jonak; Zdenka Ludmila Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies
ATE338120T2 (de) 1998-11-27 2006-09-15 Ucb Sa Zusammensetzungen und verfahren zur erhöhung der knochenmineralisierung
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
AU3501700A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
US6492497B1 (en) * 1999-04-30 2002-12-10 Cambridge Antibody Technology Limited Specific binding members for TGFbeta1
US6949245B1 (en) * 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) * 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
JP2003509078A (ja) * 1999-09-22 2003-03-11 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 細胞に基づくアッセイ
DE60038252T2 (de) * 1999-09-30 2009-03-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Menschlicher Antikörper gegen Gangliosid GD3 für die Transplantationskomplentarität bestimmende Region und Derivate des Antikörpers gegen das Gangliosid GD3
US6342587B1 (en) * 1999-10-22 2002-01-29 Ludwig Institute For Cancer Research A33 antigen specific immunoglobulin products and uses thereof
US6346249B1 (en) * 1999-10-22 2002-02-12 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for reducing the effects of cancers that express A33 antigen using A33 antigen specific immunoglobulin products
CU22921A1 (es) * 1999-11-16 2004-02-20 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos quimérico, humanizado y el fragmento de tipo fv de cadena sencilla que reconoce el antígeno c2. su uso en el diagnóstico y tratamiento de tumores colorrectales
GB0001448D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Novartis Ag Organic compounds
DE60142614D1 (de) * 2000-01-27 2010-09-02 Medimmune Inc Inität
AU2002219944B2 (en) 2000-11-28 2008-02-21 Medimmune, Llc Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US7229619B1 (en) 2000-11-28 2007-06-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
EP1783227A1 (de) * 2000-02-03 2007-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanisierte Antikörper gegen CCR2 und Verfahren zur deren Verwendung
EP1255844B1 (de) * 2000-02-03 2007-09-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Humanisierte antikörper gegen ccr2 und verfahren zur deren verwendung
EP1259544B1 (de) 2000-02-11 2011-08-24 Biogen Idec MA Inc. Heterologes polypeptid der tnf familie
CZ2008595A3 (cs) 2000-02-24 2017-05-03 Washington University Léčivo pro prevenci nebo léčení preklinické nebo klinické Alzheimerovy nemoci
EP1259547B1 (de) * 2000-03-01 2012-07-11 Medimmune, Inc. Hochwirksame rekombinante antikörper und methode zu deren herstellung
US20030143226A1 (en) * 2000-03-02 2003-07-31 Yuko Kobayashi Human monoclonal antibodies against oxidized ldl receptor and medicinal use thereof
US6663863B2 (en) 2000-03-17 2003-12-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting stenosis and restenosis
EP1278544A4 (de) 2000-04-12 2004-08-18 Human Genome Sciences Inc Albumin fusionsproteine
ATE353913T1 (de) 2000-04-21 2007-03-15 Fuso Pharmaceutical Ind Neue collectine
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
GB0013810D0 (en) 2000-06-06 2000-07-26 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
WO2001096528A2 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
WO2002002641A1 (en) 2000-06-16 2002-01-10 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to blys
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
GB0020685D0 (en) 2000-08-22 2000-10-11 Novartis Ag Organic compounds
US7060802B1 (en) 2000-09-18 2006-06-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Tumor-associated marker
CA2425809A1 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Biogen, Inc. Humanized anti-lt-.beta.-r antibodies
US7179900B2 (en) * 2000-11-28 2007-02-20 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US6855493B2 (en) 2000-11-28 2005-02-15 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
US6989247B2 (en) 2000-11-28 2006-01-24 Celltech R & D, Inc. Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis
US7700751B2 (en) 2000-12-06 2010-04-20 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide
TWI255272B (en) * 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1355919B1 (de) 2000-12-12 2010-11-24 MedImmune, LLC Moleküle mit längeren halbwertszeiten, zusammensetzungen und deren verwendung
PE20020801A1 (es) * 2001-01-05 2002-09-06 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20020147312A1 (en) * 2001-02-02 2002-10-10 O'keefe Theresa Hybrid antibodies and uses thereof
AU2002250032B2 (en) 2001-02-09 2008-06-05 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10
WO2002069232A2 (en) 2001-02-19 2002-09-06 Merck Patent Gmbh Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity
WO2002074251A2 (en) 2001-03-15 2002-09-26 International Bioimmune Systems, Inc. Monoclonal antibody therapy for pancreas cancer
US8231878B2 (en) 2001-03-20 2012-07-31 Cosmo Research & Development S.P.A. Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
US8981061B2 (en) 2001-03-20 2015-03-17 Novo Nordisk A/S Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof
JP2004536579A (ja) 2001-04-13 2004-12-09 ヒューマン　ジノーム　サイエンシーズ，　インコーポレイテッド 血管内皮増殖因子２
US7361341B2 (en) 2001-05-25 2008-04-22 Human Genome Sciences, Inc. Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to trail receptors
MXPA03010747A (es) 2001-05-25 2004-03-02 Human Genome Sciences Inc Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a receptores de ligando inductor de apoptosis relacionado con factor de necrosis tumoral.
US7348003B2 (en) 2001-05-25 2008-03-25 Human Genome Sciences, Inc. Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors
CA2868614A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US6867189B2 (en) 2001-07-26 2005-03-15 Genset S.A. Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders
TWI327597B (en) 2001-08-01 2010-07-21 Centocor Inc Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses
EP1420032B2 (de) † 2001-08-03 2015-12-16 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. ANTIKÖRPER, DER DAS GM1-GANGLIOSID-GEBUNDENE AMYLOID-b-PROTEIN ERKENNT, UND DNA, DIE FÜR DIESEN ANTIKÖRPER CODIERT
PT1944040E (pt) 2001-08-17 2012-10-31 Univ Washington Método de avaliação para a doença de alzheimer
US8129504B2 (en) 2001-08-30 2012-03-06 Biorexis Technology, Inc. Oral delivery of modified transferrin fusion proteins
DE60238497D1 (de) * 2001-09-14 2011-01-13 Fraunhofer Ges Forschung Immunglobulin mit einem bestimmten rahmengerüst und verfahren zu dessen herstellung und verwendung
GB0124317D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Celltech R&D Ltd Biological products
US20030113333A1 (en) * 2001-10-15 2003-06-19 Immunomedics, Inc. Affinity enhancement agents
WO2003032814A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Raven Biotechnologies, Inc. Antibodies that bind to cancer-associated antigen cd46 and methods of use thereof
US20040151721A1 (en) 2001-10-19 2004-08-05 O'keefe Theresa Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
WO2003063768A2 (en) * 2001-10-25 2003-08-07 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods directed to anthrax toxin
AU2002357060A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 Abgenix, Inc. Antibody categorization based on binding characteristics
EP1554576B9 (de) * 2001-12-03 2008-08-20 Amgen Fremont Inc. Identifizierung hochaffiner moleküle durch screening mit begrenzter verdünnung
AU2002353017A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-17 Abgenix, Inc. Discovery of therapeutic products
GB0129105D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Celltech R&D Ltd Expression control using variable intergenic sequences
EP2277910A1 (de) 2001-12-21 2011-01-26 Human Genome Sciences, Inc. Albumin Fusionsproteine
MY139983A (en) * 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1499352A4 (de) 2002-04-12 2006-10-11 Medimmune Inc Rekombinante anti-interleukin-9-antikörper
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US7375192B2 (en) 2002-05-01 2008-05-20 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that specifically bind to chemokine beta-4
GB0210121D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Celltech R&D Ltd Biological products
AU2012244218C1 (en) * 2002-05-02 2016-12-15 Wyeth Holdings Llc. Calicheamicin derivative-carrier conjugates
PT3127553T (pt) * 2002-05-02 2022-01-24 Wyeth Holdings Llc Conjugados de derivado da caliqueamicina - transportador
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
EP1534753B1 (de) 2002-05-28 2011-08-03 UCB Pharma, S.A. Peg-positionsisomer von einem antikorper gegen tnfalpha (cdp870)
CN100418981C (zh) 2002-06-10 2008-09-17 瓦西尼斯公司 在乳腺癌和膀胱癌中差异表达的基因及编码多肽
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
EP1551453A4 (de) 2002-06-17 2007-04-25 Us Gov Health & Human Serv Spezifitätsgrafting eines mäuseantikörpers auf ein menschliches gerüst
US9321832B2 (en) 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
EP1539793A4 (de) 2002-07-01 2006-02-01 HUMANISIERTE ANTI-LYMPHOTOIN-BETA-REZEPTOR-ANTIKöRPER
KR20150043568A (ko) * 2002-07-19 2015-04-22 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 ＴＮＦα 관련 질환의 치료
ATE536188T1 (de) 2002-08-14 2011-12-15 Macrogenics Inc Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon
EP1542609B8 (de) 2002-08-29 2013-02-20 CytoCure LLC Zusammensetzungen enthaltend Beta-Interferon zur Verwendung bei der Behandlung des Melanoms
CN101972478B (zh) 2002-10-08 2012-10-31 免疫医疗公司 抗体治疗
RS20050300A (en) 2002-10-16 2007-08-03 Euro-Celtique S.A., Antibodies that bind cell-associated ca 125/0772p and methods of use thereof
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
JP2006515318A (ja) * 2002-10-29 2006-05-25 ファルマシア・コーポレーション 特異的に発現する癌関連遺伝子、それによってコードされるポリペプチドおよびその使用方法
AU2002368305A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-25 Universita'degli Studi Di Roma "La Sapienza" Antimicrobial lipase antibodies their nucleotide and aminoacid sequences and uses thereof
CA2505326A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Ablynx N.V. Camelidae antibodies against immunoglobulin e and use thereof for the treatment of allergic disorders
US7405061B2 (en) * 2002-11-13 2008-07-29 Raven Biotechnologies, Inc. Antigen PIPA and antibodies that bind thereto
WO2004048552A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Celltech R & D, Inc. Modulating immune responses
JP4741242B2 (ja) 2002-11-26 2011-08-03 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション 新脈管形成を調節するα５β１インテグリンへのキメラ及びヒト化抗体
AU2003299778A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Protein Design Labs, Inc. Antibodies against gpr64 and uses thereof
ES2897506T3 (es) 2003-01-09 2022-03-01 Macrogenics Inc Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de utilización de los mismos
CA2513113A1 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 Genentech, Inc. Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2006516639A (ja) * 2003-02-01 2006-07-06 ニユーララブ・リミテツド 可溶性Ａ−βに対する抗体を生成させるための能動免疫
US7575747B2 (en) * 2003-02-10 2009-08-18 Applied Molecular Evolution Aβ binding molecules
GB0303337D0 (en) 2003-02-13 2003-03-19 Celltech R&D Ltd Biological products
EP2241330A1 (de) 2003-02-14 2010-10-20 The Curators Of The University Of Missouri Empfängnisverhütende Verfahren und Zusammensetzungen betreffend proteasomale Störung
AU2004213053C1 (en) 2003-02-20 2009-07-16 Seagen Inc. Anti-CD70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders
ATE479754T1 (de) 2003-03-19 2010-09-15 Biogen Idec Inc Nogo rezeptor bindendes protein
EP1460088A1 (de) 2003-03-21 2004-09-22 Biotest AG Humanisierter Antikörper gegen CD4 mit immunsuppressiven Merkmalen
AU2004229501B2 (en) 2003-04-11 2011-08-18 Medimmune, Llc Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof
CA2823468A1 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Medarex, L.L.C. Compositions and methods for the therapy of inflammatory bowel disease
US7605235B2 (en) 2003-05-30 2009-10-20 Centocor, Inc. Anti-tissue factor antibodies and compositions
US9708410B2 (en) 2003-05-30 2017-07-18 Janssen Biotech, Inc. Anti-tissue factor antibodies and compositions
PE20050627A1 (es) 2003-05-30 2005-08-10 Wyeth Corp Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
GB0312481D0 (en) 2003-05-30 2003-07-09 Celltech R&D Ltd Antibodies
AU2004242846A1 (en) 2003-05-31 2004-12-09 Micromet Ag Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders
US7381409B2 (en) 2003-06-16 2008-06-03 Celltech R&D, Inc. Antibodies specific for sclerostin and methods of screening and use therefor
NZ544924A (en) 2003-06-27 2009-03-31 Biogen Idec Inc Modified binding molecules comprising connecting peptides
US7393534B2 (en) 2003-07-15 2008-07-01 Barros Research Institute Compositions and methods for immunotherapy of cancer and infectious diseases
NZ544797A (en) * 2003-07-18 2011-04-29 Amgen Fremont Inc Specific antibodies that bind HGF and neutralise binding of HGF to met
ATE496944T1 (de) * 2003-07-21 2011-02-15 Immunogen Inc Ca6-antigenspezifisches zytotoxisches konjugat und verfahren zu dessen anwendung
US7834155B2 (en) 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
EP1668111A4 (de) 2003-08-08 2008-07-02 Genenews Inc Osteoarthritis-biomarker und verwendungen davon
KR100825156B1 (ko) 2003-08-13 2008-04-24 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 변형된 인간 ｉｇｆ-ｉｒ 항체
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
US20050048617A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
JP2007528723A (ja) * 2003-08-22 2007-10-18 メディミューン，インコーポレーテッド 抗体のヒト化
GB0321100D0 (en) 2003-09-09 2003-10-08 Celltech R&D Ltd Biological products
KR101229731B1 (ko) * 2003-10-16 2013-03-07 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 다중특이적 탈면역화된 ｃｄ3-바인더
US8268582B2 (en) 2003-10-22 2012-09-18 Keck Graduate Institute Methods of synthesizing heteromultimeric polypeptides in yeast using a haploid mating strategy
ATE485307T1 (de) 2003-11-07 2010-11-15 Ablynx Nv Camelidae schwere ketten antikörper vhhs gegen epidermalen wachstumfaktor rezeptor (egfr) und ihre verwendung
WO2005054868A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Multimmune Gmbh Compositions and methods for the treatment and diagnosis of neoplastic and infectious diseases
HUE049161T2 (hu) 2003-12-23 2020-09-28 Genentech Inc Új anti-IL13 antitestek és alkalmazásaik
CA2552750C (en) 2004-01-07 2021-11-09 Chiron Corporation M-csf-specific monoclonal antibody and uses thereof
EP1712566A4 (de) 2004-01-19 2007-09-12 Medical & Biol Lab Co Ltd Inhibitor von enzündlichem cytokin
PL1729795T3 (pl) 2004-02-09 2016-08-31 Human Genome Sciences Inc Białka fuzyjne albuminy
EP2340850A1 (de) 2004-02-10 2011-07-06 The Regents of the University of Colorado, a Body Corporate Hemmung von Faktor B, dem alternativen Komplement-Pfad und relevante Verfahren
EP1756162A1 (de) 2004-03-23 2007-02-28 Biogen Idec MA Inc. Rezeptor-kupplungsmittel und ihre therapeutischen verwendungen
EP1786463A4 (de) 2004-03-26 2009-05-20 Human Genome Sciences Inc Antikörper gegen nogo-rezeptor
TWI556829B (zh) 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
LT2662390T (lt) 2004-06-21 2017-10-10 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Interferono-alfa receptoriaus-1 antikūnai ir jų panaudojimas
RS52593B (en) 2004-06-24 2013-04-30 Biogen Idec Ma Inc. TREATMENT OF THE CONDITIONS CONCERNING DEMYELINIZATION
JP2008504289A (ja) * 2004-06-25 2008-02-14 メディミューン，インコーポレーテッド 部位特異的突然変異誘発による哺乳動物細胞における組換え抗体の産生の増加
GB0414886D0 (en) 2004-07-02 2004-08-04 Neutec Pharma Plc Treatment of bacterial infections
KR20080019733A (ko) 2004-07-16 2008-03-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료
US8822644B2 (en) * 2004-08-02 2014-09-02 Zenyth Operations Pty Ltd Method of treating cancer comprising a VEGF-B antagonist
US7846438B2 (en) 2004-08-03 2010-12-07 Biogen Idec Ma Inc. Methods of promoting neurite outgrowth with soluble TAJ polypeptides
CN101123994B (zh) 2004-08-16 2012-11-14 夸克医药公司 Rtp801的抑制剂的治疗性用途
US20060045877A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Goldmakher Viktor S Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
EP1793850A4 (de) 2004-09-21 2010-06-30 Medimmune Inc Antikörper gegen und verfahren zur herstellung von impfstoffen gegen das respiratory syncytial virus
WO2006041970A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
EP2422811A2 (de) 2004-10-27 2012-02-29 MedImmune, LLC Modulation von Antikörperspezifität mittels Anpassung der Affinität zu verwandten Antigenen
AU2005302453A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-11 Medimmune, Llc Methods of preventing and treating RSV infections and related conditions
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
EP2295465B1 (de) 2004-12-06 2013-02-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Menschliche monoklonale Antikörper gegen das Influenza M2 Protein sowie Methoden zu deren Herstellung und Verwendung
CA2589017A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Amyloid beta antibodies for use in improving cognition
PE20061152A1 (es) * 2004-12-15 2006-10-13 Neuralab Ltd Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo
JP2008523815A (ja) 2004-12-15 2008-07-10 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド 認知の改善における使用のためのヒト化アミロイドβ抗体
WO2006074399A2 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Biogen Idec Ma Inc. Multispecific binding molecules comprising connecting peptides
WO2006072625A2 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Novo Nordisk A/S Anti-kir combination treatments and methods
EP2520669A3 (de) 2005-02-07 2013-02-27 GeneNews Inc. Biomarker für milde Arthrose und Verwendungen davon
AU2006214121B9 (en) 2005-02-15 2013-02-14 Duke University Anti-CD19 antibodies and uses in oncology
US8211430B2 (en) 2005-03-04 2012-07-03 Curedm Group Holdings, Llc Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions
EP1869192B1 (de) 2005-03-18 2016-01-20 MedImmune, LLC Rahmenmischung von antikörpern
JP2008532559A (ja) 2005-03-19 2008-08-21 メディカル リサーチ カウンシル ウイルス感染の治療及び予防又は治療及び予防の改善
CN101218256B (zh) 2005-03-23 2017-04-19 根马布股份公司 用于治疗多发性骨髓瘤的cd38抗体
EP1868650B1 (de) 2005-04-15 2018-10-03 MacroGenics, Inc. Kovalente diabodies und ihre verwendung
CA2605507C (en) 2005-04-19 2016-06-28 Seattle Genetics, Inc. Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof
US20090041783A1 (en) 2005-04-28 2009-02-12 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-platelet membrane glycoprotein vi monoclonal antibody
EP2221316A1 (de) 2005-05-05 2010-08-25 Duke University CD19-Antikörper-Therapie für Autoimmunerkrankungen
CN101198624B (zh) 2005-05-06 2012-10-10 津莫吉尼蒂克斯公司 Il-31单克隆抗体及使用方法
WO2006121159A1 (ja) * 2005-05-12 2006-11-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cd10に特異的に反応するヒト型cdr移植抗体およびその抗体断片
TWI399384B (zh) 2005-05-16 2013-06-21 Abbott Biotech Ltd ＴＮＦα抑制劑於治療侵蝕型多發性關節炎之用途
ATE537188T1 (de) 2005-05-18 2011-12-15 Ablynx Nv Serumalbuminbindende proteine
WO2006122822A2 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Lonza Biologics Plc. High-level expression of recombinant antibody in a mammalian host cell
SI2444424T1 (sl) 2005-05-20 2018-10-30 Ablynx N.V. Izboljšana protitelesa (TM) za zdravljenje z agregacijo posredovanih motenj
EP1883417A2 (de) 2005-05-25 2008-02-06 Curedm Inc. Peptides, derivatives and analogs thereof, and methods of using same
AU2006249835B2 (en) 2005-05-26 2011-09-08 Musc Foundation For Research Development Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions
BRPI0611765B1 (pt) * 2005-06-07 2022-09-27 Esbatech Ag Anticorpo ou fragmento de anticorpo estável e solúvel que se liga especificamente ao tnf-alfa seus usos e composição diagnóstica ou terapêutica
CA2613512A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Medimmune, Inc. Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles
CN103172738A (zh) 2005-06-30 2013-06-26 Abbvie公司 Il-12/p40结合蛋白
EP2394661A1 (de) 2005-07-08 2011-12-14 Biogen Idec MA Inc. Sp35-Antikörper und Verwendungen dafür
EP1904652A2 (de) 2005-07-08 2008-04-02 Brystol-Myers Squibb Company Mit dosisabhängigem ödem assoziierte einzelnukleotid-polymorphismen und verfahren zur verwendung davon
SG163615A1 (en) 2005-07-11 2010-08-30 Macrogenics Inc Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity
EP1912675B1 (de) 2005-07-25 2014-02-12 Emergent Product Development Seattle, LLC B-zell-verringerung mit cd37-spezifischen und cd20-spezifischen bindungsmolekülen
EP2311876A3 (de) 2005-07-28 2011-04-27 Novartis AG M-CSF-spezifischer monoklonaler Antikörper und Verwendungen davon
ES2526811T3 (es) 2005-08-10 2015-01-15 Macrogenics, Inc. Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de uso de estos
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
EP2500354A3 (de) 2005-08-19 2012-10-24 Abbott Laboratories Immunglobuline mit zweifacher variabler Domäne und ihre Verwendung
WO2007024715A2 (en) 2005-08-19 2007-03-01 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobin and uses thereof
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
RU2396275C2 (ru) 2005-09-29 2010-08-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Молекула адгезии т-клеток и антитело, направленное против молекулы
CA2624562A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (rgm) protein family and functional fragments thereof, and their use
EP1940881B1 (de) 2005-10-11 2016-11-30 Amgen Research (Munich) GmbH Zusammensetzungen mit spezies-kreuzspezifischen antikörpern und verwendungen davon
EP2319941A3 (de) 2005-10-21 2011-08-17 GeneNews Inc. Methode und vorrichtung zur korrelation von biomarker produktmengen mit krankheiten
US20090246189A1 (en) 2005-11-04 2009-10-01 Biogen Idec Ma Inc. And Mclean Hospital Methods for Promoting Neurite Outgrowth and Survival of Dopaminergic Neurons
WO2007056227A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Genentech, Inc. Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
BRPI0618338A2 (pt) 2005-11-07 2011-08-23 Scripps Resarch Inst uso de inibidor de sinalização de fator tecidual, método para identificar um agente que inibe a sinalização de tf/viia, composições farmacêuticas e kit
TWI461436B (zh) 2005-11-25 2014-11-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 人類ｃｄ１３４（ｏｘ４０）之人類單株抗體及其製造及使用方法
CN101432302A (zh) 2005-11-30 2009-05-13 艾博特公司 抗－Aβ球聚体抗体，其抗原结合部分，相应的杂交瘤、核酸、载体、宿主细胞，生产所述抗体的方法，包含所述抗体的组合物，所述抗体的应用以及使用所述抗体的方法
CA2631195C (en) 2005-11-30 2016-04-05 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof
EP2543384A3 (de) 2005-12-02 2013-04-10 Biogen Idec MA Inc. Behandlung von Zuständen mithilfe von Demyelinisation
EP2336181A1 (de) 2005-12-09 2011-06-22 UCB Pharma, S.A. Antikörpermoleküle mit menschlicher IL-6-Spezifizität
GB0525214D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Bioinvent Int Ab Biological materials and uses thereof
CA2633766C (en) 2005-12-21 2016-06-28 Micromet Ag Pharmaceutical compositions comprising a bispecific single chain antibody with specificity for human cd3 and human cea and having resistance to soluble cea
NZ569697A (en) 2006-01-20 2012-01-12 Women S & Children S Health Res Inst Method of treatment, prophylaxis and diagnosis of pathologies of the bone by the modulation of GPC3
DOP2007000015A (es) 2006-01-20 2007-08-31 Quark Biotech Inc Usos terapéuticos de inhibidores de rtp801
BRPI0707276B1 (pt) 2006-01-27 2021-08-31 Biogen Ma Inc Polipeptídeo de fusão antagonista de receptor nogo
EP1999148B8 (de) 2006-03-06 2014-03-05 Medlmmune, LLC Humanisierte anti-cd22-antikörper und ihre verwendung für die behandlung von krebs, transplantationen und autoimmunerkrankungen
MX2008011492A (es) 2006-03-10 2008-09-22 Wyeth Corp Anticuerpos anti-5t4 y usos de los mismos.
ES2424467T3 (es) 2006-03-27 2013-10-02 Medimmune Limited Miembro de unión para el receptor GM-CSF
WO2007117490A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Abbott Biotechnology Ltd. Antibody purification
CA2648582C (en) 2006-04-07 2016-12-06 Nektar Therapeutics Al, Corporation Conjugates of an anti-tnf-alpha antibody
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
EP2010214A4 (de) 2006-04-10 2010-06-16 Abbott Biotech Ltd Verwendung und zusammensetzungen zur behandlung von rheumatoider arthritis
US9624295B2 (en) 2006-04-10 2017-04-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US8377448B2 (en) 2006-05-15 2013-02-19 The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders
JP2009539841A (ja) * 2006-06-06 2009-11-19 トラークス，インコーポレイテッド 自己免疫疾患の治療における抗ｃｄ３抗体の投与
AT503690A1 (de) 2006-06-09 2007-12-15 Biomay Ag Hypoallergene moleküle
AU2007260687B2 (en) 2006-06-14 2013-12-12 Provention Bio, Inc. Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity
PL2029173T3 (pl) 2006-06-26 2017-04-28 Macrogenics, Inc. Przeciwciała swoiste dla FC RIIB i sposoby ich zastosowania
CA2656224C (en) 2006-06-26 2018-01-09 Macrogenics, Inc. Combination of fc.gamma.riib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof
EP2038306B1 (de) 2006-06-30 2014-12-03 Novo Nordisk A/S Anti-nkg2a-antikörper und ihre anwendung
MX2008016335A (es) 2006-06-30 2009-01-21 Abbott Biotech Ltd Dispositivo automatico de inyeccion.
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
GB0613209D0 (en) * 2006-07-03 2006-08-09 Ucb Sa Methods
ES2673822T3 (es) 2006-07-18 2018-06-25 Sanofi Anticuerpo antagonista contra EphA2 para el tratamiento de cáncer
CN101511868B (zh) 2006-07-24 2013-03-06 比奥雷克西斯制药公司 毒蜥外泌肽融合蛋白
GB0614780D0 (en) 2006-07-25 2006-09-06 Ucb Sa Biological products
JP5406027B2 (ja) 2006-08-04 2014-02-05 ノバルティス アーゲー ＥｐｈＢ３特異的抗体およびその使用
TW200817438A (en) 2006-08-17 2008-04-16 Hoffmann La Roche A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide
KR101433544B1 (ko) 2006-08-18 2014-08-27 노바르티스 아게 Ｐｒｌｒ 특이적 항체 및 그 용도
EA021255B1 (ru) 2006-08-28 2015-05-29 Киова Хакко Кирин Ко., Лимитед Антагонистические моноклональные антитела человека, специфичные в отношении light человека
CA2660175C (en) 2006-09-01 2015-05-12 Zymogenetics, Inc. Variable region sequences of il-31 monoclonal antibodies and methods of use
KR101544108B1 (ko) 2006-09-08 2015-08-13 애브비 바하마스 리미티드 인터루킨-13 결합 단백질
EP2064335A4 (de) 2006-10-16 2011-03-30 Medimmune Llc Moleküle mit reduzierter halbwertzeit, zusammensetzungen und ihre verwendung
GB0620729D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Ucb Sa Biological products
EP1914242A1 (de) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Neue Antikörper gegen CD38 zur Behandlung von Krebs
US20100047247A1 (en) 2006-11-17 2010-02-25 The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University Nerve elongation promoter and elongation inhibitor
US8785400B2 (en) 2006-11-22 2014-07-22 Curedm Group Holdings, Llc Methods and compositions relating to islet cell neogenesis
US20080199475A1 (en) 2006-11-27 2008-08-21 Patrys Limited Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
ES2523915T5 (es) 2006-12-01 2022-05-26 Seagen Inc Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos
EP2687232A1 (de) 2006-12-06 2014-01-22 MedImmune, LLC Verfahren zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes
AU2007329307B2 (en) 2006-12-07 2012-08-02 Novartis Ag Antagonist antibodies against EphB3
EP2102366A4 (de) 2006-12-10 2010-01-27 Dyadic International Inc Expression und hochdurchsatz-screening komplexer exprimierter dna-bibliotheken bei fadenpilzen
WO2008076960A2 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Genentech, Inc. Antagonist anti-notch3 antibodies and their use in the prevention and treatment of notch3-related diseases
WO2008074839A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders
WO2008074840A2 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Ablynx N.V. Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the adam family and polypeptides comprising the same for the treatment of adam-related diseases and disorders
JP2010515456A (ja) 2007-01-09 2010-05-13 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド Ｓｐ３５抗体およびその使用
US8128926B2 (en) 2007-01-09 2012-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
WO2008092905A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific activation of a regulatory t cell and its use for treatment of asthma, allergic disease, autoimmune disease, graft rejection and for tolerance induction
US8168415B2 (en) 2007-02-07 2012-05-01 The Regents Of The University Of Colorado Axl fusion proteins as Axl tyrosine kinase inhibitors
EP1958645A1 (de) 2007-02-13 2008-08-20 Biomay AG Peptide abgeleitet vom Hauptallergens von Traubenkraut (Ambrosia artemisiifolia) und deren Anwendung
AR065368A1 (es) 2007-02-15 2009-06-03 Astrazeneca Ab Anticuerpos para moleculas de ige
US8114606B2 (en) 2007-02-16 2012-02-14 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies
US8685666B2 (en) 2007-02-16 2014-04-01 The Board Of Trustees Of Southern Illinois University ARL-1 specific antibodies and uses thereof
US9023352B2 (en) 2007-02-20 2015-05-05 Tufts University Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant heteromultimeric neutralizing binding protein
EP2124952A2 (de) 2007-02-27 2009-12-02 Abbott GmbH & Co. KG Verfahren zur behandlung von amyloidosen
CL2008000707A1 (es) 2007-03-13 2008-09-22 Hoffmann La Roche Conjugado de polipeptidos antifusogenicos y polipeptidos derivados de la cabeza globular del factor del complemento c1q; composicion farmaceutica que lo comprende; su uso para tratar infecciones viricas; y metodo de produccion.
BRPI0809042B1 (pt) 2007-03-22 2021-08-31 Biogen Ma Inc. Proteína de ligação a cd154 isolada, seu uso, e composição
US8557588B2 (en) * 2007-03-27 2013-10-15 Schlumberger Technology Corporation Methods and apparatus for sampling and diluting concentrated emulsions
JP5456658B2 (ja) 2007-03-30 2014-04-02 メディミューン，エルエルシー 抗体製剤
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
EP2164868B1 (de) 2007-05-04 2015-03-25 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, SA Gentechnisch gewonnene variable domänen von kaninchen-antikörpern und deren verwendung
WO2008143666A2 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Genentech, Inc. Crystal structures of neuropilin fragments and neuropilin-antibody complexes
ES2558689T3 (es) 2007-05-14 2016-02-08 Medimmune, Llc Métodos para reducir los niveles de eosinófilos
SG183742A1 (en) 2007-05-21 2012-09-27 Alderbio Holdings Llc Antibodies to il-6 and use thereof
US8252286B2 (en) 2007-05-21 2012-08-28 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8178101B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 Alderbio Holdings Inc. Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia
US8404235B2 (en) 2007-05-21 2013-03-26 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US7906117B2 (en) 2007-05-21 2011-03-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
US8062864B2 (en) 2007-05-21 2011-11-22 Alderbio Holdings Llc Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies
US9701747B2 (en) 2007-05-21 2017-07-11 Alderbio Holdings Llc Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration
MX2009012493A (es) * 2007-05-21 2010-01-20 Alder Biopharmaceuticals Inc Metodos de humanizacion de anticuerpo de conejo novedosos y anticuerpos de conejo humanizados.
EP1997830A1 (de) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV-spezifische Bindemoleküle und Mittel zu ihrer Herstellung
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
CA2691434C (en) 2007-06-21 2020-07-21 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
GB0712503D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Therapeutics Pentraxin Ltd Use
CL2008002092A1 (es) 2007-07-20 2009-05-29 Hoffmann La Roche Conjugado que contiene dos o mas peptidos antifusogenicos y un anticuerpo anti-cd-4; metodo de produccion; composicion farmaceutica que lo comprende; polipeptidos antifusogenicos y uso del conjugado para tratar infecciones viricas.
EP2182983B1 (de) 2007-07-27 2014-05-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Behandlung von amyloidogenen erkrankungen mittels humanisierter anti-abeta antikörper
NZ583605A (en) 2007-08-29 2012-10-26 Sanofi Aventis Humanized anti-cxcr5 antibodies, derivatives thereof and their uses
KR20100080519A (ko) 2007-08-30 2010-07-08 큐어디엠 인코포레이티드 프로섬 펩타이드 및 이의 유사체의 조성물 및 이의 이용 방법
CN101951948B (zh) * 2007-08-31 2015-12-09 芝加哥大学 与针对葡萄球菌性肺部疾病和病症进行免疫相关的方法和组合物
GB0717337D0 (en) 2007-09-06 2007-10-17 Ucb Pharma Sa Method of treatment
EP2197893B1 (de) 2007-09-07 2013-07-24 Dyadic International, Inc. Neue pilzenzyme
US20090136427A1 (en) 2007-09-18 2009-05-28 La Jolla Institute For Allergy And Immunology LIGHT Inhibitors For Asthma, Lung and Airway Inflammation, Respiratory, Interstitial, Pulmonary and Fibrotic Disease Treatment
EP2535350B1 (de) 2007-09-26 2018-01-24 UCB Biopharma SPRL Antikörperfusionen mit Doppelspezifität
CA2701793C (en) 2007-10-05 2017-04-25 Genentech, Inc. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
SG178809A1 (en) * 2007-10-05 2012-03-29 Genentech Inc Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
EP2050764A1 (de) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Neues polyvalentes bispezifisches Antikörperformat und Verwendung
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
EP2219452B1 (de) 2007-11-05 2015-10-14 MedImmune, LLC Verfahren zur behandlung von skleroderm
US8415361B2 (en) 2007-11-09 2013-04-09 The Salk Institute For Biological Studies Use of TAM receptor inhibitors as antimicrobials
EP2586797A3 (de) 2007-11-27 2013-07-24 Medtronic, Inc. Humanisierte beta-Antikörper für Amyloid-beta
JP5490714B2 (ja) 2007-11-28 2014-05-14 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
EA020457B1 (ru) 2007-12-07 2014-11-28 Займоджинетикс, Инк. Молекулы гуманизированных антител, специфичных к il-31
PL2222706T5 (pl) 2007-12-14 2017-09-29 Novo Nordisk As Przeciwciała przeciwko ludzkiemu NKG2D i ich zastosowania
AU2008341050B2 (en) 2007-12-26 2013-10-24 Vaccinex, Inc. Anti-C35 antibody combination therapies and methods
PL2242772T3 (pl) 2007-12-26 2015-05-29 Biotest Ag Immunokonjugaty nakierowane na CD138 i ich zastosowanie
PT2238168E (pt) 2007-12-26 2014-07-18 Biotest Ag Agentes visando cd138 e suas utilizações
ES2543201T3 (es) 2007-12-26 2015-08-17 Biotest Ag Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138
AR069979A1 (es) 2007-12-26 2010-03-03 Biotest Ag Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados
GB0800277D0 (en) 2008-01-08 2008-02-13 Imagination Tech Ltd Video motion compensation
AU2009203350B2 (en) 2008-01-11 2014-03-13 Gene Techno Science Co., Ltd. Humanized anti-alpha9 integrin antibodies and the uses thereof
JP6078217B2 (ja) 2008-01-15 2017-02-08 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー 粉末化されたタンパク質組成物及びその作製方法
AU2009205995B2 (en) 2008-01-18 2014-04-03 Medimmune, Llc Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation
JP5774312B2 (ja) 2008-01-24 2015-09-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ヒト化抗ヒトｎｋｇ２ａモノクローナル抗体
ES2618292T3 (es) 2008-01-31 2017-06-21 Inserm - Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras
PL2250279T3 (pl) 2008-02-08 2016-11-30 Przeciwciała anty-ifnar1 o zmniejszonym powinowactwie do liganda fc
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
SG190627A1 (en) 2008-03-13 2013-06-28 Biotest Ag Agent for treating disease
EP2262838B1 (de) 2008-03-13 2016-04-13 Biotest AG Mittel zur behandlung einer erkrankung
MX2010010028A (es) 2008-03-13 2011-08-17 Biotest Ag Agente para tratar enfermedad.
EP2260102A1 (de) 2008-03-25 2010-12-15 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tumorbehandlung mittels herunterregelung von frizzled-4 und/oder frizzled-1
WO2009119794A1 (ja) 2008-03-27 2009-10-01 タカラバイオ株式会社 感染症予防、治療剤
WO2009121948A2 (en) 2008-04-03 2009-10-08 Vib Vzw Single domain antibodies capable of modulating bace activity
US9908943B2 (en) 2008-04-03 2018-03-06 Vib Vzw Single domain antibodies capable of modulating BACE activity
JP2011516520A (ja) 2008-04-07 2011-05-26 アブリンクス エン．ヴェー． Ｎｏｔｃｈ経路に指向性を有するアミノ酸配列及びその使用
JP6013733B2 (ja) 2008-04-11 2016-10-25 エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル， エルエルシー Ｃｄ３７免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ
GB0807413D0 (en) 2008-04-23 2008-05-28 Ucb Pharma Sa Biological products
KR101746861B1 (ko) 2008-04-24 2017-06-14 가부시키가이샤 진 테크노 사이언스 세포 외 기질 단백질의 아미노산 서열 ｒｇｄ에 특이적인 인간화된 항체 및 그의 용도
KR20110014607A (ko) 2008-04-29 2011-02-11 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
PL2282773T3 (pl) 2008-05-02 2014-08-29 Seattle Genetics Inc Sposoby i kompozycje do wytwarzania przeciwciał i pochodnych przeciwciał o obniżonej fukozylacji rdzeniowej
WO2009136382A2 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof
MX2010012518A (es) 2008-05-16 2010-12-06 Ablynx Nv Secuencias de aminoacidos dirigidas contra cxcr4 y otros receptores acoplados a proteina g y compuestos que comprenden los mismos.
US9169296B2 (en) 2008-05-29 2015-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Expression and assembly of human group C rotavirus-like particles and uses thereof
EP2304439A4 (de) 2008-05-29 2012-07-04 Nuclea Biotechnologies Llc Anti-phospho-akt-antikörper
UY31861A (es) 2008-06-03 2010-01-05 Abbott Lab Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma
MX2010013239A (es) 2008-06-03 2011-02-24 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas.
CA2728347A1 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Patrys Limited Lm-1 antibodies, functional fragments, lm-1 target antigen, and methods for making and using same
KR101671886B1 (ko) 2008-06-25 2016-11-04 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 Ｖｅｇｆ를 억제하는 안정하고 가용성인 항체
JP5856480B2 (ja) * 2008-06-25 2016-02-09 エスバテック − ア ノバルティスカンパニー エルエルシー 汎用性抗体フレームワークを用いたイエウサギ抗体のヒト化
ES2861592T3 (es) * 2008-06-25 2021-10-06 Novartis Ag Anticuerpos estables y solubles que inhiben el TNF
MX2010014574A (es) 2008-07-08 2011-04-27 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable dual para prostaglandina e2 y usos de las mismas.
RU2559525C2 (ru) 2008-07-08 2015-08-10 Эббви Инк Белки, связывающие простагландин е2, и их применение
CA2997870A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Biogen Ma Inc. Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof
EP2324852B1 (de) 2008-08-07 2015-07-08 Nagasaki University Therapeutischer oder prophylaktischer wirkstoff für generalisiertes schmerzsyndrom
RU2478648C2 (ru) 2008-09-07 2013-04-10 Гликонекс Инк. Антитело против удлиненного гликосфинголипида i типа, его производные и применение
WO2010034015A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Modulating the alternative complement pathway
AU2009299794B2 (en) 2008-10-01 2015-08-13 Amgen Research (Munich) Gmbh Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody
ME02485B (me) 2008-10-01 2017-02-20 Amgen Res Munich Gmbh Bispecifično jednolančano protutijelo psmaxcd3 s međuvrsnom specifičnošću
WO2010040766A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Neutralizing antibodies and fragments thereof directed against platelet factor-4 variant 1 (pf4v1)
EP2350270B1 (de) 2008-10-24 2018-03-07 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health & Human Services Menschliche ebolavirus-spezies sowie zusammensetzungen und verfahren dafür
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
US8415291B2 (en) 2008-10-31 2013-04-09 Centocor Ortho Biotech Inc. Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses
US8298533B2 (en) 2008-11-07 2012-10-30 Medimmune Limited Antibodies to IL-1R1
US8642280B2 (en) 2008-11-07 2014-02-04 Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Teneurin and cancer
US8337847B2 (en) 2008-11-25 2012-12-25 Alderbio Holdings Llc Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies
US9452227B2 (en) 2008-11-25 2016-09-27 Alderbio Holdings Llc Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments
US8323649B2 (en) 2008-11-25 2012-12-04 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and use thereof
US9212223B2 (en) 2008-11-25 2015-12-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8992920B2 (en) 2008-11-25 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis
US8420089B2 (en) 2008-11-25 2013-04-16 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
EP2191841A1 (de) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumorkombinationen mit Antikörpern, die insbesondere CD38 und Vincristin erkennen
EP2191843A1 (de) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumorkombinationen mit Antikörpern, die insbesondere CD38 und Cyclophosphamid erkennen
EP2191840A1 (de) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumorkombinationen mit Antikörpern, die insbesondere CD38 und Melphalan erkennen
EP2191842A1 (de) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumorkombinationen mit Antikörpern, die insbesondere CD38 und Cytarabin erkennen
EP2198884A1 (de) 2008-12-18 2010-06-23 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Gegen die LG4-5-Domäne der alpha3-Kette von Humanlaminim-5 gerichtete monoklonale Antikörper
RU2744176C2 (ru) 2008-12-19 2021-03-03 Макродженикс, Инк. Ковалентные диантитела и их применение
CN102341411A (zh) 2008-12-31 2012-02-01 比奥根艾迪克Ma公司 抗-淋巴细胞毒素抗体
GB0900425D0 (en) 2009-01-12 2009-02-11 Ucb Pharma Sa Biological products
CA2749572A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Iq Therapeutics Bv Combination antibodies for the treatment and prevention of disease caused by bacillus anthracis and related bacteria and their toxins
WO2010085510A1 (en) 2009-01-20 2010-07-29 Zadeh Homayoun H Antibody mediated osseous regeneration
SG172855A1 (en) 2009-01-29 2011-08-29 Abbott Lab Il-1 binding proteins
WO2010087927A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Medimmune, Llc Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus
EP2396035A4 (de) 2009-02-12 2012-09-12 Human Genome Sciences Inc Verwendung von antagonisten des b-lymphozyten-stimulatorproteins zur förderung von transplantationstoleranz
JP5906090B2 (ja) 2009-02-17 2016-04-20 コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッドＣｏｒｎｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ， Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 癌の診断のための方法およびキットならびに治療価の推定
HUE042114T2 (hu) 2009-02-17 2019-06-28 Ucb Biopharma Sprl Humán OX40-re specifikus ellenanyag-molekulák
GB0902916D0 (en) 2009-02-20 2009-04-08 Fusion Antibodies Ltd Antibody therapy
US8030026B2 (en) 2009-02-24 2011-10-04 Abbott Laboratories Antibodies to troponin I and methods of use thereof
NZ611324A (en) 2009-03-05 2015-02-27 Abbvie Inc Il-17 binding proteins
WO2010100247A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Novel therapy for anxiety
WO2010104208A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Gene Techno Science Co., Ltd. Generation, expression and characterization of the humanized k33n monoclonal antibody
GB0904214D0 (en) 2009-03-11 2009-04-22 Ucb Pharma Sa Biological products
WO2010105290A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Cephalon Australia Pty Ltd Humanised antibodies with anti-tumour activity
EP2408818A1 (de) 2009-03-17 2012-01-25 Université de la Méditerranée Btla-antikörper und anwendungen davon
WO2010110346A1 (ja) 2009-03-24 2010-09-30 独立行政法人理化学研究所 白血病幹細胞マーカー
WO2010111180A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. Humanized antibodies against light and uses thereof
ES2571235T3 (es) 2009-04-10 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para el tratamiento de un tumor sanguíneo que utiliza el anticuerpo anti-TIM-3
EP2417163B1 (de) 2009-04-10 2019-02-27 Ablynx N.V. Verbesserte, gegen il-6r gerichtete aminosauresequenzen und polypeptide, die diese enthalten, zur behandlung von erkrankungen und storungen, die mit il-6r in zusammenhang stehen
EP2241323A1 (de) 2009-04-14 2010-10-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-W und Hirnkrebs
RU2595379C2 (ru) 2009-04-16 2016-08-27 АббВай Биотерапеутикс Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ TNF-α И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CN102459342B (zh) 2009-04-27 2015-01-07 协和发酵麒麟株式会社 用于治疗血液肿瘤的抗il-3ra抗体
EP2427479B1 (de) 2009-05-07 2018-11-21 The Regents of The University of California Antikörper und verfahren zu ihrer verwendung
FR2945538B1 (fr) 2009-05-12 2014-12-26 Sanofi Aventis Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide.
HUE035773T2 (en) 2009-06-05 2018-05-28 Ablynx Nv Trivalent human airway giant cell virus (hrsv) nanotubes for preventing and / or treating respiratory infections
US8580493B2 (en) 2009-06-08 2013-11-12 Vib Vzw Screening for compounds that modulate GPR3-mediated beta-arrestin signaling and amyloid beta peptide generation
US8609097B2 (en) * 2009-06-10 2013-12-17 Hoffmann-La Roche Inc. Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases
DK2443149T3 (en) 2009-06-15 2016-12-12 Vib Vzw BACE1 inhibitory ANTIBODIES
NZ596837A (en) 2009-06-17 2014-02-28 Abbvie Biotherapeutics Inc Anti-vegf antibodies and their uses
EP2445520A4 (de) 2009-06-22 2013-03-06 Medimmune Llc Manipulierte fc-regionen für standortspezifische konjugation
JP5871798B2 (ja) 2009-07-02 2016-03-01 エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント 肝再生を刺激する方法
JP5946766B2 (ja) 2009-07-03 2016-07-06 ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ Ｈｉｖワクチン組成物における使用又は診断手段としての使用のためのｈｉｖ関連ペプチドの組合せ又は融合物
US8840889B2 (en) 2009-08-13 2014-09-23 The Johns Hopkins University Methods of modulating immune function
BR112012003064B8 (pt) 2009-08-13 2021-05-25 Crucell Holland Bv anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo, combinação que os compreende, método de detecção de infecção por rsv, moléculas de ácido nucléico, e método de produção de um anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo
EP2292266A1 (de) 2009-08-27 2011-03-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Behandlung von Krebs durch Modulation von Copine III
CN102002104A (zh) 2009-08-28 2011-04-06 江苏先声药物研究有限公司 一种抗vegf的单克隆抗体及含有该抗体的药物组合物
PE20121647A1 (es) 2009-08-29 2012-12-31 Abbvie Inc Proteinas terapeuticas de union a dll4
AU2010286427A1 (en) 2009-08-31 2012-03-08 Abbott Biotherapeutics Corp. Use of an immunoregulatory NK cell population for monitoring the efficacy of anti-IL-2R antibodies in multiple sclerosis patients
UY32870A (es) 2009-09-01 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US20120244170A1 (en) 2009-09-22 2012-09-27 Rafal Ciosk Treating cancer by modulating mex-3
GB201005063D0 (en) 2010-03-25 2010-05-12 Ucb Pharma Sa Biological products
AR078470A1 (es) 2009-10-02 2011-11-09 Sanofi Aventis Anticuerpos que se unen especificamente al receptor epha2
US8568726B2 (en) 2009-10-06 2013-10-29 Medimmune Limited RSV specific binding molecule
US9096877B2 (en) 2009-10-07 2015-08-04 Macrogenics, Inc. Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use
WO2011045352A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Novartis Forschungsstiftung Spleen tyrosine kinase and brain cancers
RU2012119756A (ru) 2009-10-15 2013-11-20 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение
LT2488551T (lt) 2009-10-16 2018-10-25 Progastrine Et Cancers S.A R.L. Monokloniniai antikūnai prieš progastriną ir jų panaudojimas
JP6095368B2 (ja) 2009-10-27 2017-03-15 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 機能改変するＮａｖ１．７抗体
GB0922435D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Ucb Pharma Sa Method
US9234037B2 (en) 2009-10-27 2016-01-12 Ucb Biopharma Sprl Method to generate antibodies to ion channels
GB0922434D0 (en) 2009-12-22 2010-02-03 Ucb Pharma Sa antibodies and fragments thereof
US8658175B2 (en) 2009-10-28 2014-02-25 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-EGFR antibodies and their uses
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US9273283B2 (en) 2009-10-29 2016-03-01 The Trustees Of Dartmouth College Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor
US9181527B2 (en) 2009-10-29 2015-11-10 The Trustees Of Dartmouth College T cell receptor-deficient T cell compositions
WO2011053777A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Abbott Biotherapeutics Corp. Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients
US20120213801A1 (en) 2009-10-30 2012-08-23 Ekaterina Gresko Phosphorylated Twist1 and cancer
TW201121568A (en) 2009-10-31 2011-07-01 Abbott Lab Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
US8932588B2 (en) 2009-11-05 2015-01-13 Teva Pharmaceuticals Australia Pty. Ltd. Treatment of cancer involving mutated KRAS or BRAF genes
EP2496604B1 (de) 2009-11-06 2017-08-23 IDEXX Laboratories, Inc. Antikörper gegen hunde-cd20
US9775921B2 (en) 2009-11-24 2017-10-03 Alderbio Holdings Llc Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody
MX2012005927A (es) 2009-11-24 2012-11-23 Alder Biopharmaceuticals Inc Anticuerpos para il-6 uso de los mismos.
GB0920944D0 (en) 2009-11-30 2010-01-13 Biotest Ag Agents for treating disease
US8790887B2 (en) 2009-12-04 2014-07-29 Vib Vzw Screening methods for compounds that modulate ARF-6 mediated endosomal redistribution
WO2011070045A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration
ES2594893T3 (es) 2009-12-16 2016-12-23 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anticuerpos anti HER2 y sus usos
MX2012007489A (es) 2009-12-23 2012-11-29 4Antibody Ag Miembros enlazadores para citomegalovirus.
US9217032B2 (en) 2010-01-08 2015-12-22 Les Laboratoires Servier Methods for treating colorectal cancer
US8900817B2 (en) 2010-01-08 2014-12-02 Les Laboratories Servier Progastrin and liver pathologies
US9487582B2 (en) 2010-01-08 2016-11-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods for treating pancreatic cancer
GB201001791D0 (en) 2010-02-03 2010-03-24 Ucb Pharma Sa Process for obtaining antibodies
WO2011109298A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Abbott Laboratories Therapeutic dll4 binding proteins
US9434716B2 (en) 2011-03-01 2016-09-06 Glaxo Group Limited Antigen binding proteins
WO2011107586A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research, Smoc1, tenascin-c and brain cancers
EP2545078A1 (de) 2010-03-11 2013-01-16 UCB Pharma, S.A. Pd-1-antikörper
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
JP5829672B2 (ja) 2010-03-24 2015-12-09 レ ラボラトワール セルヴィエ 結腸直腸及び胃腸癌の予防
TR201903279T4 (tr) 2010-03-25 2019-03-21 Ucb Biopharma Sprl Disülfür stabilize edilmiş DVD-IG molekülleri.
GB201005064D0 (en) 2010-03-25 2010-05-12 Ucb Pharma Sa Biological products
TWI653333B (zh) 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
US8986689B2 (en) 2010-04-14 2015-03-24 National Research Council Of Canada Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides
US8987419B2 (en) 2010-04-15 2015-03-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amyloid-beta binding proteins
PL3202789T3 (pl) 2010-04-16 2020-09-21 Biogen Ma Inc. Przeciwciała anty-vla-4
WO2011131611A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Modulating xrn1
UY33386A (es) 2010-05-14 2011-12-30 Abbott Laboratoires Proteínas de unión a il-1
WO2011149461A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Medtronic, Inc. Anti-amyloid beta antibodies conjugated to sialic acid-containing molecules
US20130089538A1 (en) 2010-06-10 2013-04-11 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute forBiomedical Researh Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3
US9315585B2 (en) 2010-06-19 2016-04-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-GD2 antibodies
AU2011268780A1 (en) 2010-06-25 2013-02-07 Aston University Glycoproteins having lipid mobilizing properties and therapeutic uses thereof
WO2012006500A2 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Abbott Laboratories Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein
JP5744196B2 (ja) 2010-07-09 2015-07-08 クルセル ホランド ベー ヴェー 抗ヒト呼吸器多核体ウイルス（ｒｓｖ）抗体および使用の方法
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2012010696A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for cancer management targeting co-029
AU2011284908B2 (en) 2010-07-26 2015-05-21 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Methods and compositions for liver cancer therapy
GB201012599D0 (en) 2010-07-27 2010-09-08 Ucb Pharma Sa Process for purifying proteins
SG187173A1 (en) 2010-07-30 2013-02-28 Ac Immune Sa Safe and functional humanized anti beta-amyloid antibody
CN103154025B (zh) 2010-08-02 2015-07-01 宏观基因有限公司 共价双抗体及其用途
TW201206473A (en) 2010-08-03 2012-02-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
MX358739B (es) 2010-08-14 2018-09-03 Abbvie Inc Star Proteinas de union a amiloide beta.
SI3333188T1 (sl) 2010-08-19 2022-04-29 Zoetis Belgium S.A. Protitelesa proti NGF in njihova uporaba
GB201014033D0 (en) 2010-08-20 2010-10-06 Ucb Pharma Sa Biological products
JP2013539364A (ja) 2010-08-26 2013-10-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
US20130171159A1 (en) 2010-09-10 2013-07-04 Brian Arthur Hemmings Phosphorylated twist1 and metastasis
US9066986B2 (en) 2010-10-01 2015-06-30 National Research Council Of Canada Anti-CEACAM6 antibodies and uses thereof
UY33679A (es) 2010-10-22 2012-03-30 Esbatech Anticuerpos estables y solubles
US9771416B2 (en) 2010-10-25 2017-09-26 National Research Council Of Canada Clostridium difficile-specific antibodies and uses thereof
EP3404043B1 (de) 2010-10-29 2022-10-26 Perseus Proteomics Inc. Anti-cdh3-antikörper mit hoher internalisierungskapazität
WO2012065937A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Anti-fungal agents
WO2012066058A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression
SG10201509499RA (en) 2010-11-19 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Neutralizing anti-ccl20 antibodies
WO2012071561A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Anti-il-6 antibodies for the treatment of anemia
US9249217B2 (en) 2010-12-03 2016-02-02 Secretary, DHHS Bispecific EGFRvIII x CD3 antibody engaging molecules
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
WO2012080769A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-cd277 antibodies and uses thereof
BR112013015508B1 (pt) 2010-12-20 2022-04-05 Medimmune Limited Molécula de anticorpo para il-18 humana, domínio vh isolado e domínio vl isolado, composição, uso de uma molécula de anticorpo ou do domínio vh isolado e do domínio vl isolado, molécula de ácido nucleico isolada, célula hospedeira procariótica recombinante, método para produzir um anticorpo, e método in vitro para medir il-18 em uma amostra de um indivíduo
WO2012088094A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Abbott Laboratories Il-1 binding proteins
JP6009455B2 (ja) 2010-12-21 2016-10-19 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｉｌ−１アルファおよびベータ二重特異的二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
ES2720136T3 (es) 2010-12-22 2019-07-18 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anticuerpo modificado con semivida mejorada
DK2654789T3 (en) 2010-12-22 2018-09-03 Orega Biotech ANTIBODIES AGAINST HUMAN CD39 AND USE THEREOF
US20120171195A1 (en) 2011-01-03 2012-07-05 Ravindranath Mepur H Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use
MX341489B (es) 2011-01-14 2016-08-23 Ucb Pharma Sa Moleculas de anticuerpo que se unen a interleucina 17a (il-17a) e interleucina 17f (il-17f).
WO2012101125A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Specific antibodies against human cxcl4 and uses thereof
DK2668210T3 (da) 2011-01-26 2020-08-24 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antistoffer og anvendelser deraf
WO2012110500A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Vib Vzw Means and methods for improvement of synaptic dysfunction disorders
AR085302A1 (es) 2011-02-24 2013-09-18 Sanofi Sa Metodo de produccion de anticuerpos sialilados
WO2012118042A1 (ja) 2011-02-28 2012-09-07 独立行政法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
WO2012119989A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Oryzon Genomics, S.A. Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer
JP2014515598A (ja) 2011-03-10 2014-07-03 エイチシーオー アンティボディ， インク． 二重特異性三鎖抗体様分子
US8722044B2 (en) 2011-03-15 2014-05-13 Janssen Biotech, Inc. Human tissue factor antibody and uses thereof
EP2686014A1 (de) 2011-03-16 2014-01-22 Sanofi Verwendung eines antikörperähnlichen proteins mit dualer v-region
BR112013025045B1 (pt) 2011-03-31 2020-10-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) anticorpos direcionados contra icos e usos dos mesmos
RS57324B1 (sr) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune Llc Antitela i drugi molekuli koji vezuju b7-h1 i pd-1
BR112013027224A8 (pt) 2011-04-22 2018-08-14 Emergent Product Dev Seattle Proteínas de ligação de antígeno de membrana específico de próstata e composições e métodos relacionados
EP2702077A2 (de) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Verfahren zur steuerung des galactosylierungsprofil von rekombinant exprimierten proteinen
WO2012151247A2 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. FORMULATION FOR ANTI-α4β7 ANTIBODY
UA116189C2 (uk) 2011-05-02 2018-02-26 Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА
ES2643694T3 (es) 2011-05-19 2017-11-23 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Anticuerpos anti-HER3 humanos y sus usos
JP6145088B2 (ja) 2011-05-21 2017-06-07 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 脱免疫化血清結合ドメイン及び血清半減期を延長するためのその使用
AR086543A1 (es) 2011-05-25 2014-01-08 Bg Medicine Inc Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica
CA2835340A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Ablynx Nv Inhibition of bone resorption with rankl binding peptides
WO2012166555A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Nektar Therapeutics Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds
WO2012168259A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
WO2012170740A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
RS57024B1 (sr) 2011-06-10 2018-05-31 Medimmune Ltd Anti-pseudomonas psl vezujući molekuli i njihova upotreba
US9309305B2 (en) 2011-06-10 2016-04-12 National Research Council Of Canada Anti-ricin antibodies and uses thereof
ES2677367T3 (es) 2011-06-22 2018-08-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anticuerpos anti-Axl y usos de los mismos
EP2723376B1 (de) 2011-06-22 2018-12-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-axl-antikörper und verwendungen damit
EP2543679A1 (de) 2011-07-08 2013-01-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antikörper zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombose
EP2543677A1 (de) 2011-07-08 2013-01-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antikörper zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombose
EP2543678A1 (de) 2011-07-08 2013-01-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antikörper zur Behandlung und Vorbeugung von Thrombose
JP2014520847A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｉｌ−１３抗体を使用して喘息を治療するための方法および組成物
AU2012296613B2 (en) 2011-08-15 2016-05-12 Amplimmune, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and their uses
WO2013033626A2 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Trustees Of Dartmouth College Nkp30 receptor targeted therapeutics
US20140234328A1 (en) 2011-09-09 2014-08-21 Amgen Inc. Use of c-met protein for predicting the efficacy of anti-hepatocyte growth factor ("hgf") antibodies in esophageal and gastric cancer patients
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
EA032475B1 (ru) 2011-09-16 2019-06-28 Юсб Фарма С.А. Фармацевтическая композиция для снижения продолжительности и/или тяжести диареи, заболеваемости и/или смертности пациента, инфицированного clostridium diffcile или имеющего риск указанного заражения, и ее применение
KR101720394B1 (ko) 2011-09-21 2017-03-27 후지레비오 가부시키가이샤 친화성 복합체에 대한 항체
CA2849705A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Technophage, Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Modified albumin-binding domains and uses thereof to improve pharmacokinetics
RU2014117510A (ru) 2011-10-10 2015-11-20 Медиммьюн Лимитед Лечение ревматоидного артрита
EP2771360A1 (de) 2011-10-24 2014-09-03 AbbVie Inc. Gegen sclerostin gerchtet immunbinder
WO2013063419A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania A fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting
EP2773664A1 (de) 2011-11-01 2014-09-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49-antikörper
US9221907B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Anti-GPR49 monoclonal antibodies
WO2013067054A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Antibodies and methods of treating cancer
WO2013067055A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
WO2013067492A1 (en) 2011-11-03 2013-05-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof
US20140314787A1 (en) 2011-11-08 2014-10-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute Treatment for neurodegenerative diseases
EP2776565A1 (de) 2011-11-08 2014-09-17 Quark Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und zusammensetzungen und zur behandlung von erkrankungen, störungen oder läsionen des nervensystems
WO2013068432A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Early diagnostic of neurodegenerative diseases
WO2013070468A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Glypican-3-specific antibody and uses thereof
UA112203C2 (uk) 2011-11-11 2016-08-10 Юсб Фарма С.А. Злитий білок біоспецифічного антитіла, який зв'язується з ox40 людини та сироватковим альбуміном людини
PL2776466T3 (pl) 2011-11-11 2018-01-31 Ucb Biopharma Sprl Przeciwciała wiążące albuminę i ich fragmenty wiążące
EP2599496A1 (de) 2011-11-30 2013-06-05 Kenta Biotech AG Neuartige Targets von Acinetobacter baumannii
CN107353342B (zh) 2011-12-05 2021-08-10 X 博迪生物科学公司 PDGF受体β结合多肽
CN104302324A (zh) 2011-12-08 2015-01-21 生物测试股份公司 靶向cd138的免疫偶联物的用途
US20150030602A1 (en) 2011-12-23 2015-01-29 Phenoquest Ag Antibodies for the treatment and diagnosis of affective and anxiety disorders
WO2013093809A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
CA2858806A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
MX2014008101A (es) 2011-12-30 2014-09-25 Abbvie Inc Proteinas de union especificas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17.
EP2800583A1 (de) 2012-01-02 2014-11-12 Novartis AG Cdcp1 und brustkrebs
US10800847B2 (en) 2012-01-11 2020-10-13 Dr. Mepur Ravindranath Anti-HLA class-IB antibodies mimic immunoreactivity and immunomodulatory functions of intravenous immunoglobulin (IVIG) useful as therapeutic IVIG mimetics and methods of their use
US20130177574A1 (en) 2012-01-11 2013-07-11 Paul I. Terasaki Foundation Laboratory ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE
LT2804878T (lt) 2012-01-20 2018-12-10 Genzyme Corporation Anti-cxcr3 antikūnai
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
NZ714482A (en) 2012-01-27 2017-08-25 Abbvie Inc Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration
EP2812702B1 (de) 2012-02-10 2019-04-17 Seattle Genetics, Inc. Diagnose und Management von CD30-exprimierenden Krebsarten
US9550830B2 (en) 2012-02-15 2017-01-24 Novo Nordisk A/S Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1)
EP3196214B1 (de) 2012-02-15 2019-07-31 Novo Nordisk A/S Antikörper, die den auslösenden rezeptor binden und blockieren, der auf myeloid-zellen-1 (trem-1) exprimiert ist
EP2814842B1 (de) 2012-02-15 2018-08-22 Novo Nordisk A/S Antikörper die das peptidoglycan-erkennungs-protein erkennen
GB201203051D0 (en) 2012-02-22 2012-04-04 Ucb Pharma Sa Biological products
GB201203071D0 (en) 2012-02-22 2012-04-04 Ucb Pharma Sa Biological products
FR2987627B1 (fr) 2012-03-05 2016-03-18 Splicos Utilisation de rbm39 comme biomarqueur
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
EP2831113B1 (de) 2012-03-28 2018-03-14 Sanofi Antikörper gegen bradykinin-b1-rezeptorliganden
US20150266961A1 (en) 2012-03-29 2015-09-24 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer
WO2013151649A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Sialix Inc Glycan-interacting compounds
US9150645B2 (en) 2012-04-20 2015-10-06 Abbvie, Inc. Cell culture methods to reduce acidic species
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9980942B2 (en) 2012-05-02 2018-05-29 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
WO2013166290A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Abbvie Biotherapeutics Inc. P21 biomarker assay
US9790278B2 (en) 2012-05-07 2017-10-17 The Trustees Of Dartmouth College Anti-B7-H6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same
GB201208370D0 (en) 2012-05-14 2012-06-27 Ucb Pharma Sa Antibodies
NZ702178A (en) 2012-05-14 2017-01-27 Biogen Ma Inc Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons
EP2849786B1 (de) 2012-05-15 2019-11-06 Eisai Inc. Verfahren zur behandlung von magenkrebs
WO2013175276A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Argen-X B.V Il-6 binding molecules
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
WO2013177386A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Biotherapeutics Inc. Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy
WO2013182662A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Vaccine
CA2875783C (en) 2012-06-06 2018-12-11 Zoetis Llc Caninized anti-ngf antibodies and methods thereof
US9676847B2 (en) 2012-06-25 2017-06-13 Orega Biotech IL-17 antagonist antibodies
EP2867674B1 (de) 2012-06-28 2018-10-10 UCB Biopharma SPRL Verfahren zur identifikation von verbindungen von therapeutischem interesse
WO2014001482A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniererlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1
US10656156B2 (en) 2012-07-05 2020-05-19 Mepur Ravindranath Diagnostic and therapeutic potential of HLA-E monospecific monoclonal IgG antibodies directed against tumor cell surface and soluble HLA-E
US20150184154A1 (en) 2012-07-05 2015-07-02 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear New treatment for neurodegenerative diseases
WO2014006115A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
AR091755A1 (es) 2012-07-12 2015-02-25 Abbvie Inc Proteinas de union a il-1
EP3730512A1 (de) 2012-07-13 2020-10-28 The Trustees of the University of Pennsylvania Erhöhung der aktivität von car-t-zellen durch co-einführung eines bispezifischen antikörpers
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US9334332B2 (en) 2012-07-25 2016-05-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
US9206390B2 (en) 2012-09-02 2015-12-08 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
ES2684552T3 (es) 2012-09-03 2018-10-03 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos dirigidos contra ICOS para tratar la enfermedad de injerto contra hospedador
EP2904106A4 (de) 2012-10-01 2016-05-11 Univ Pennsylvania Zusammensetzungen und verfahren zum anzielung von stromazellen zur behandlung von krebs
NO2760138T3 (de) 2012-10-01 2018-08-04
US9598489B2 (en) 2012-10-05 2017-03-21 The Trustees Of The Univeristy Of Pennsylvania Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor
RU2689674C2 (ru) 2012-10-15 2019-05-28 Медиммьюн Лимитед Антитела к бета-амилоиду
MX2015005304A (es) 2012-10-24 2016-04-04 Nat Res Council Canada Anticuerpo contra campylobacter jejuni y usos para los mismos.
TW201811825A (zh) 2012-11-01 2018-04-01 美商艾伯維有限公司 抗-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ４雙重可變區域免疫球蛋白及其用途
EP3564259A3 (de) 2012-11-09 2020-02-12 Innate Pharma Kennungen für tgase-vermittelte konjugation
WO2014074218A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
EP2733153A1 (de) 2012-11-15 2014-05-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren zur Herstellung von Immunkonjugaten und Verwendungen davon
US9310374B2 (en) 2012-11-16 2016-04-12 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate
EP2920148B1 (de) 2012-11-16 2019-06-12 The Regents of the University of California Pictet-spengler-ligation zur chemischen proteinmodifizierung
KR102408660B1 (ko) 2012-11-20 2022-06-15 사노피 항-ceacam5 항체 및 이의 용도
US20140154255A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-vegf antibodies and their uses
EP2925779A1 (de) 2012-11-30 2015-10-07 Institut Pasteur Verwendung von anti-fcyri- und/oder anti-fcyriia-antikörpern zur behandlung von arthritis, entzündungen, thrombozytopenie und allergischem schock
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
US10342869B2 (en) 2012-12-07 2019-07-09 The Regents Of The University Of California Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
MX2015007846A (es) 2012-12-19 2016-04-28 Amplimmune Inc Anticuerpos anti-b7-h4 humana y sus usos.
WO2014100542A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie, Inc. High-throughput antibody humanization
MX2015008117A (es) 2012-12-21 2016-03-31 Amplimmune Inc Anticuerpos anti-h7cr.
GB201223276D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Ucb Pharma Sa Antibodies and methods of producing same
JP6441232B2 (ja) 2012-12-27 2018-12-19 サノフイＳａｎｏｆｉ 抗ｌａｍｐ１抗体および抗体薬物コンジュゲート、ならびにその使用
CA2897914A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Evec Inc. Humanized anti-hmgb1 antibody or antigen-binding fragment thereof
EP2951199A4 (de) 2013-01-31 2016-07-20 Univ Jefferson Fusionsproteine zur modulation von regulatorischen und effektor-t-zellen
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
US9573988B2 (en) 2013-02-20 2017-02-21 Novartis Ag Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells
CA2905010A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
CN105407921A (zh) 2013-03-13 2016-03-16 赛诺菲 包含抗cd38抗体和卡非佐米的组合物
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
CA2906407A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbott Laboratories Hcv ns3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection
MX362075B (es) 2013-03-14 2019-01-07 Abbott Lab Ensayo de combinación de antígeno-anticuerpo del virus de la hepatitis c (vhc) y métodos y composiciones para usarlo.
JP6739329B2 (ja) 2013-03-14 2020-08-12 アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｈｃｖコア脂質結合ドメインモノクローナル抗体
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
JP6449229B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｆｃ変異体
EP2968582B1 (de) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Festphasen-tgase-vermittelte konjugation von antikörpern
TW201512219A (zh) 2013-03-15 2015-04-01 Abbvie Inc 針對ＩＬ－１β及／或ＩＬ－１７之雙特異性結合蛋白
US9446105B2 (en) 2013-03-15 2016-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β
CA2904527A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Anti-cd25 antibodies and their uses
WO2014145252A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Milone Michael C Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
CA2903576C (en) 2013-03-15 2021-06-08 Nai-Kong V. Cheung High affinity anti-gd2 antibodies
US20150010539A1 (en) 2013-03-15 2015-01-08 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cd25 antibodies and their uses
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
TWI679019B (zh) 2013-04-29 2019-12-11 法商賽諾菲公司 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物
IL301607A (en) 2013-05-06 2023-05-01 Scholar Rock Inc Preparations and methods for growth factor modulation
US10005839B2 (en) 2013-05-17 2018-06-26 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antagonist of the BTLA/HVEM interaction for use in therapy
SG10201709715RA (en) 2013-05-24 2017-12-28 Medimmune Llc Anti-b7-h5 antibodies and their uses
CA2914369C (en) 2013-06-06 2023-02-14 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
US9499628B2 (en) 2013-06-14 2016-11-22 Children's Hospital Medical Center Method of boosting the immune response in neonates
EP3010547B1 (de) 2013-06-20 2021-04-21 Innate Pharma Enzymatische konjugation von polypeptiden
EP3010548A1 (de) 2013-06-21 2016-04-27 Innate Pharma Enzymatische konjugation von polypeptiden
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
AU2014292924B2 (en) 2013-07-25 2019-11-21 Cytomx Therapeutics, Inc Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same
ES2761587T3 (es) 2013-08-07 2020-05-20 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Res Nuevo método de cribado para el tratamiento de la ataxia de Friedreich
TWI592426B (zh) 2013-08-13 2017-07-21 賽諾菲公司 胞漿素原活化素抑制劑－１（ｐａｉ－１）之抗體及其用途
CR20190319A (es) 2013-08-13 2019-08-29 Sanofi Sa ANTICUERPOS CONTRA EL INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO TIPO 1 (PAI-1) Y USOS DE LOS MISMOS (Divisional 2016-0117)
GB201315487D0 (en) 2013-08-30 2013-10-16 Ucb Pharma Sa Antibodies
WO2015035044A2 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Abbvie Biotherapeutics Inc. Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY
WO2015033831A1 (ja) 2013-09-04 2015-03-12 国立大学法人 大阪大学 Ｄｐｐ－４を標的とした糖尿病治療用ワクチン
US9481729B2 (en) 2013-09-11 2016-11-01 The University Of Hong Kong Anti-HER2 and anti-IGF-IR BI-specific antibodies and uses thereof
CA2924252C (en) 2013-09-16 2022-01-04 Helmholtz Zentrum Munchen - Deutsches Forschungszentrum Fur Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Bi- or multispecific polypeptides binding immune effector cell surface antigens and hbv antigens for treating hbv infections and associated conditions
EP3052640A2 (de) 2013-10-04 2016-08-10 AbbVie Inc. Verwendung von metallionen zur modulation von proteinglykosylierungsprofilen rekombinanter proteine
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
SG11201602887QA (en) 2013-10-25 2016-05-30 Psioxus Therapeutics Ltd Oncolytic adenoviruses armed with heterologous genes
EP3063317B1 (de) 2013-10-28 2020-06-03 DOTS Technology Corp. Allergennachweis
TW201522378A (zh) 2013-10-31 2015-06-16 Sanofi Sa 用於治療人類癌症的特異性抗ｃｄ３８抗體
CA2929386C (en) 2013-11-07 2023-01-03 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Neuregulin allosteric anti-her3 antibody
US9580504B1 (en) 2013-11-07 2017-02-28 Curetech Ltd. Pidilizumab monoclonal antibody therapy following stem cell transplantation
GB201320066D0 (en) 2013-11-13 2013-12-25 Ucb Pharma Sa Biological products
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
JP6745218B2 (ja) 2013-11-27 2020-08-26 レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド ヒドラジニル−ピロロ化合物及び複合体を生成するための方法
WO2015088346A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Rijksuniversiteit Groningen Antibodies against staphylococcus aureus and uses thereof.
CN106029874B (zh) * 2013-12-16 2020-09-15 北卡罗来纳-查佩尔山大学 浆细胞样树突状细胞的耗竭
US9914769B2 (en) 2014-07-15 2018-03-13 Kymab Limited Precision medicine for cholesterol treatment
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
US8986694B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain
US9067998B1 (en) 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
US8992927B1 (en) 2014-07-15 2015-03-31 Kymab Limited Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
JP6608827B2 (ja) 2013-12-20 2019-11-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヒト化抗タウ（ｐＳ４２２）抗体及び使用方法
US11421025B2 (en) 2013-12-27 2022-08-23 Osaka University Treatment of IL-17A diseases
EP2893939A1 (de) 2014-01-10 2015-07-15 Netris Pharma Anti-Netrin-1-Antikörper
US11028143B2 (en) 2014-01-21 2021-06-08 Novartis Ag Enhanced antigen presenting ability of RNA CAR T cells by co-introduction of costimulatory molecules
EP3110445A4 (de) 2014-02-25 2017-09-27 Immunomedics, Inc. Humanisierter rfb4-anti-cd22-antikörper
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
MX2016011560A (es) 2014-03-06 2017-04-13 Nat Res Council Canada Anticuerpos especificos para el receptor del factor de crecimiento similar a insulina 1 y usos de los mismos.
KR102355310B1 (ko) 2014-03-06 2022-01-24 내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체-특이적 항체 및 그의 용도
UA120047C2 (uk) 2014-03-06 2019-09-25 Нешнл Рісеч Каунсіл Оф Канада Антигензв'язуючий фрагмент антитіла, який специфічно зв'язується з рецептором інсуліноподібного фактора росту 1 (igf1r)
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
WO2015142675A2 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
EP3119425B1 (de) 2014-03-15 2020-09-23 Novartis AG Regulierbarer chimärer antigenrezeptor
WO2015143271A1 (en) 2014-03-21 2015-09-24 X-Body, Inc. Bi-specific antigen-binding polypeptides
AU2015240599B2 (en) 2014-04-04 2020-11-19 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind LGR5
DK3129470T3 (da) 2014-04-07 2021-07-05 Novartis Ag Behandling af cancer ved anvendelse af anti-CD19-kimær antigenreceptor
GB201406608D0 (en) 2014-04-12 2014-05-28 Psioxus Therapeutics Ltd Virus
US10544231B2 (en) 2014-04-16 2020-01-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies for the prevention or the treatment of bleeding episodes
EP3148567A4 (de) 2014-04-25 2018-01-10 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Verfahren zur manipulation von alpha-fetoprotein (afp)
ES2856927T3 (es) 2014-04-30 2021-09-28 Pfizer Conjugados de fármaco-anticuerpo anti-PTK7
US20170267780A1 (en) 2014-05-16 2017-09-21 Medimmune, Llc Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties
EA201692458A1 (ru) 2014-05-28 2017-06-30 Агенус Инк. Анти-gitr антитела и способы их применения
GB201409558D0 (en) 2014-05-29 2014-07-16 Ucb Biopharma Sprl Method
US10124070B2 (en) 2014-06-06 2018-11-13 Redwood Bioscience, Inc. Anti-HER2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof
WO2015189816A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment against influenza virus
NL2013661B1 (en) 2014-10-21 2016-10-05 Ablynx Nv KV1.3 Binding immunoglobulins.
EP3157535A1 (de) 2014-06-23 2017-04-26 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Verfahren zur auslösung der novo-bildung von heterochromatin und/oder zur epigenetischen abschaltung mit kleinen rnas
GB201411320D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Ucb Biopharma Sprl Antibody construct
AR100978A1 (es) 2014-06-26 2016-11-16 Hoffmann La Roche LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS
US20170165261A1 (en) 2014-07-01 2017-06-15 Brian Arthur Hemmings Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
US9139648B1 (en) 2014-07-15 2015-09-22 Kymab Limited Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain
GB201412659D0 (en) 2014-07-16 2014-08-27 Ucb Biopharma Sprl Molecules
GB201412658D0 (en) 2014-07-16 2014-08-27 Ucb Biopharma Sprl Molecules
KR102465120B1 (ko) 2014-07-17 2022-11-10 노보 노르디스크 에이/에스 점도를 감소시키기 위한 trem-1 항체의 부위 지정 돌연변이유발
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3193915A1 (de) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Kombinationen aus niedrigen, immunfördernden dosen von mtor-inhibitoren und cars
JP7054622B2 (ja) 2014-07-21 2022-04-14 ノバルティス アーゲー ヒト化抗ｂｃｍａキメラ抗原受容体を使用した癌の処置
BR112017001242A2 (pt) 2014-07-21 2017-12-05 Novartis Ag tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico a cd33
JP7020909B2 (ja) 2014-07-25 2022-02-16 シトムクス セラピューティクス，インコーポレイティド 抗－ｃｄ３抗体、活性化可能抗－ｃｄ３抗体、多重特異的抗－ｃｄ３抗体、多重特異的活性化可能抗－ｃｄ３抗体、及びそれらの使用方法
DK3453406T3 (da) 2014-07-29 2021-07-12 Cellectis ROR1(NTRKR1)-specifikke kimære antigenreceptorer til cancerimmunterapi
EP4205749A1 (de) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimierte chimäre antigenrezeptorhaltige zellen
JP2017522893A (ja) 2014-07-31 2017-08-17 セレクティスＣｅｌｌｅｃｔｉｓ Ｒｏｒ１特異的多重鎖キメラ抗原受容体
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
SG11201700770PA (en) 2014-08-19 2017-03-30 Novartis Ag Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
CN113842468A (zh) 2014-09-02 2021-12-28 伊缪诺金公司 用于配制抗体药物缀合物组合物的方法
US10759868B2 (en) 2014-09-04 2020-09-01 Cellectis Trophoblast glycoprotein (5T4, TPBG) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy
CR20170079A (es) 2014-09-05 2017-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Agentes de unión a cd123 y usos de estos
WO2016043577A1 (en) 2014-09-16 2016-03-24 Academisch Medisch Centrum Ig-like molecules binding to bmp4
PL3194443T3 (pl) 2014-09-17 2022-01-31 Novartis Ag Nakierowywanie komórek cytotoksycznych za pośrednictwem receptorów chimerycznych do immunoterapii adoptywnej
WO2016044588A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Staphylococcus aureus materials and methods
WO2016046768A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Lats and breast cancer
WO2016054354A1 (en) * 2014-10-02 2016-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating malignancies
CA3001724A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 National Research Council Of Canada Anti-tau antibody and uses thereof
WO2016065329A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance
US11471487B2 (en) 2014-10-31 2022-10-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of stimulating and expanding T cells
EP3215168B1 (de) 2014-10-31 2023-08-02 The Trustees of the University of Pennsylvania Änderung der genexpression in modifizierten t-zellen und verwendungen davon
CA2966005C (en) 2014-10-31 2021-04-27 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates
US11072644B2 (en) 2014-11-12 2021-07-27 Allogene Therapeutics, Inc. Inhibitory chimeric antigen receptors
US9879087B2 (en) 2014-11-12 2018-01-30 Siamab Therapeutics, Inc. Glycan-interacting compounds and methods of use
EP3218005B1 (de) 2014-11-12 2023-01-04 Seagen Inc. Glycaninteragierende verbindungen und verfahren zur verwendung
WO2016087514A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
DK3029137T3 (en) 2014-12-06 2019-04-08 Gemoab Monoclonals Gmbh GENETICALLY MODIFIED PLURI OR MULTIPOTENT STEM CELLS AND USE THEREOF
CN107223123A (zh) 2014-12-09 2017-09-29 艾伯维公司 具有低细胞渗透性的bcl‑xl抑制性化合物以及包括它的抗体药物缀合物
AU2015360609A1 (en) 2014-12-09 2017-06-29 Abbvie Inc. Antibody drug conjugates with cell permeable Bcl-xL inhibitors
US11001625B2 (en) 2014-12-10 2021-05-11 Tufts University VHH based binding antibodies for anthrax and botulinum toxins and methods of making and using therefor
SG11201704752WA (en) 2014-12-11 2017-07-28 Pierre Fabre Médicament Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof
EP3229909B1 (de) 2014-12-11 2020-10-14 Inbiomotion S.L. Bindeelemente für menschliches c-maf
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
US10941207B2 (en) 2014-12-19 2021-03-09 Chiome Bioscience, Inc Fusion protein comprising three binding domains to 5T4 and CD3
US10703813B2 (en) 2014-12-19 2020-07-07 Universite De Nantes Anti IL-34 antibodies
ES2862701T3 (es) 2014-12-22 2021-10-07 Univ Rockefeller Anticuerpos agonistas anti-MERTK y usos de los mismos
JP2018504400A (ja) 2015-01-08 2018-02-15 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用
WO2016115345A1 (en) 2015-01-14 2016-07-21 The Brigham And Women's Hospital, Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies
TWI726862B (zh) 2015-01-23 2021-05-11 法商賽諾菲公司 特異性結合ｃｄ３及/或ｃｄ１２３之抗-ｃｄ３抗體，抗-ｃｄ１２３抗體及雙特異性抗體
KR102329836B1 (ko) 2015-01-26 2021-11-19 셀렉티스 암 면역치료를 위한 항-CLL1 특이적 단일-체인 키메라 항원 수용체들(scCARS)
AU2015380397B2 (en) 2015-01-31 2021-10-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for T cell delivery of therapeutic molecules
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
US10266584B2 (en) 2015-02-09 2019-04-23 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies specific to glycoprotein (GP) of Ebolavirus and uses for the treatment and diagnosis of ebola virus infection
PT3265123T (pt) 2015-03-03 2023-02-01 Kymab Ltd Anticorpos, usos e métodos
CA2978374A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Csl Behring Recombinant Facility Ag Modified von willebrand factor having improved half-life
CN116064731A (zh) 2015-03-13 2023-05-05 哈佛学院院长及董事 使用扩增测定细胞
WO2016149368A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-muc16 antibodies and uses thereof
EP3270937A4 (de) 2015-03-26 2018-09-12 The Trustees Of Dartmouth College Fragmente zur bindung des anti-mica-antigens, fusionsmoleküle, expressionszellen und verfahren zur verwendung
WO2016162368A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression
HUE059218T2 (hu) 2015-04-08 2022-11-28 Novartis Ag CD20-terápiák, CD22-terápiák és kombinációs terápiák CD19 kiméra antigénreceptort (CAR-t) expresszáló sejttel
GB201506869D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ucb Biopharma Sprl Method
GB201506870D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ucb Biopharma Sprl Method
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
RS59847B1 (sr) 2015-04-28 2020-02-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Protein koji vezuje rgma i njegova upotreba
BR112017023158A2 (pt) 2015-04-30 2018-07-24 Harvard College anticorpos anti-ap2 e agentes de ligação de antígeno para tratar distúrbios metabólicos
CA2984991A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Bionor Immuno As Dosage regimen for hiv vaccine
JP7019423B2 (ja) 2015-05-06 2022-02-15 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）二重特異性結合剤及びその使用
CA2984794A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Agenus Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use thereof
GB201508180D0 (en) 2015-05-13 2015-06-24 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
EP3447075B1 (de) 2015-05-15 2023-08-09 The General Hospital Corporation Antagonistische anti-tumor-nekrosefaktorrezeptorsuperfamilienantikörper
CN114634943A (zh) 2015-05-18 2022-06-17 T细胞受体治疗公司 使用融合蛋白对tcr重编程的组合物和方法
TW201706300A (zh) 2015-05-20 2017-02-16 瑟勒提斯公司 用於癌症免疫療法之抗－ｇｄ３專一性嵌合抗原受體
AU2016263808B2 (en) 2015-05-21 2019-01-03 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecific binding proteins and methods of use
WO2016189045A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Ucb Biopharma Sprl Method for the treatment of neurological disease
BR112017025564B8 (pt) 2015-05-29 2022-01-04 Agenus Inc Anticorpos anti-ctla-4 e métodos de uso dos mesmos
SI3303395T1 (sl) 2015-05-29 2020-03-31 Abbvie Inc. Protitelesa proti CD40 in njihove uporabe
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
EP3744732A1 (de) 2015-06-24 2020-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Humanisierte anti-tau(ps422)-antikörper und verfahren zur verwendung
SG10202010735PA (en) 2015-07-06 2020-11-27 UCB Biopharma SRL Tau-binding antibodies
EA036821B1 (ru) 2015-07-06 2020-12-23 Юсб Биофарма Срл Тау-связывающие антитела
WO2017005847A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
GB201601075D0 (en) 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibodies molecules
GB201601073D0 (en) 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201601077D0 (en) 2016-01-20 2016-03-02 Ucb Biopharma Sprl Antibody molecule
WO2017025458A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Gamamabs Pharma Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
WO2017027392A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins
BR112018002600A2 (pt) 2015-08-11 2018-10-23 Cellectis células para imunoterapia modificadas para direcionamento ao antígeno cd38 e para inativação do gene cd38
CN108348551A (zh) 2015-08-28 2018-07-31 宾夕法尼亚大学董事会 表达嵌合细胞内信号传导分子的细胞的方法和组合物
CN108135932A (zh) 2015-08-28 2018-06-08 宾夕法尼亚大学董事会 表达嵌合细胞内信号传导分子的细胞的方法和组合物
US10323091B2 (en) 2015-09-01 2019-06-18 Agenus Inc. Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof
KR20180053322A (ko) 2015-09-21 2018-05-21 압테보 리서치 앤드 디벨롭먼트 엘엘씨 Cd3 결합 폴리펩타이드
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
BR112018008075A2 (pt) 2015-10-27 2018-12-04 Ucb Biopharma Sprl métodos de tratamento usando anticorpos anti-il-17a/f
WO2017072669A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-w and biliary tract cancers
JP6921067B2 (ja) 2015-10-28 2021-08-18 イエール ユニバーシティ ヒト化抗Ｄｋｋ２抗体およびその使用方法
TW201720459A (zh) 2015-11-02 2017-06-16 妮翠斯製藥公司 Ntn1中和劑與抑制後生控制之藥物之組合治療
US11235063B2 (en) 2015-11-03 2022-02-01 Merck Patent Gmbh Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof
US20190209697A1 (en) 2015-11-05 2019-07-11 The Regents Of The University Of California Cells labelled with lipid conjugates and methods of use thereof
EP3373969A4 (de) 2015-11-12 2019-08-14 Siamab Therapeutics, Inc. Glycaninteragierende verbindungen und verfahren zur verwendung
JP2019501139A (ja) 2015-11-25 2019-01-17 イミュノジェン・インコーポレーテッド 医薬製剤及びその使用
JP2019500327A (ja) 2015-11-30 2019-01-10 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｈｕＬＲＲＣ１５抗体薬物コンジュゲート及びその使用方法
CA3006610A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Abbvie Inc. Anti-hulrrc15 antibody drug conjugates and methods for their use
MX2018006613A (es) 2015-12-02 2019-01-30 Stcube & Co Inc Anticuerpos y moleculas que se unen inmunoespecificamente a btn1a1 y los usos terapeuticos de los mismos.
JP7227007B2 (ja) 2015-12-02 2023-02-21 ストサイエンシス， インコーポレイテッド グリコシル化ｂｔｌａ（ｂ－及びｔ－リンパ球減弱因子）に特異的な抗体
GB201521382D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201521389D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl Method
GB201521391D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201521393D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201521383D0 (en) 2015-12-03 2016-01-20 Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech Method
WO2017096361A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Disulfide-stabilized fabs
US11052111B2 (en) 2015-12-08 2021-07-06 Chimera Bioengineering, Inc. Smart CAR devices and DE CAR polypeptides for treating disease and methods for enhancing immune responses
EP4374926A3 (de) 2015-12-15 2024-08-07 OncoC4, Inc. Chimäre und humanisierte monoklonale anti-human-ctla4-antikörper und verwendungen davon
GB201522394D0 (en) 2015-12-18 2016-02-03 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
EP3184544A1 (de) 2015-12-23 2017-06-28 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Glycoprotein-v-inhibitoren zur verwendung als koagulansien
AU2017204683B2 (en) 2015-12-31 2023-03-16 Syncerus S.À R.L. Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence
US20210198368A1 (en) 2016-01-21 2021-07-01 Novartis Ag Multispecific molecules targeting cll-1
US10465003B2 (en) 2016-02-05 2019-11-05 Janssen Biotech, Inc. Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes
GB201602413D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Nascient Ltd Method
BR112018067525A2 (pt) 2016-02-26 2019-02-05 Centre Nat Rech Scient anticorpos tendo especificidade para o btla e seus usos
EP4299586A3 (de) 2016-03-02 2024-04-03 Idexx Laboratories, Inc. Verfahren und zusammensetzungen zur erkennung und diagnose von nierenerkrankungen und parodontalerkrankungen
JP2019513347A (ja) 2016-03-04 2019-05-30 ノバルティス アーゲー 複数のキメラ抗原受容体（ｃａｒ）分子を発現する細胞およびその使用
KR20180119670A (ko) 2016-03-15 2018-11-02 아스트라제네카 아베 아밀로이드 베타의 축적과 관련된 질환의 치료를 위한 bace 억제제와 항체 또는 항원 결합 단편의 조합
EP3219727B1 (de) 2016-03-17 2020-12-16 Tillotts Pharma AG Anti-tnf-alpha-antikörper und funktionale fragmente davon
CA3011502A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Numab Innovation Ag Anti-tnf.alpha.-antibodies and functional fragments thereof
PL3219726T3 (pl) 2016-03-17 2021-07-19 Tillotts Pharma Ag Przeciwciała anty-tnf alfa i ich funkcjonalne fragmenty
BR112018017276A2 (pt) 2016-03-17 2019-02-05 Numab Innovation Ag anticorpos anti-tnf-alfa e fragmentos funcionais dos mesmos
WO2017158101A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Numab Innovation Ag ANTI-TNFα-ANTIBODIES AND FUNCTIONAL FRAGMENTS THEREOF
CN108697799A (zh) 2016-03-22 2018-10-23 生态学有限公司 抗lgr5单克隆抗体的施用
EP3432924A1 (de) 2016-03-23 2019-01-30 Novartis AG Zellsekretierte minikörper und verwendungen davon
AU2017244108B2 (en) 2016-03-29 2021-03-18 University Of Southern California Chimeric antigen receptors targeting cancer
DK3443096T5 (da) 2016-04-15 2024-09-09 Novartis Ag Sammensætninger og fremgangsmåder til selektiv ekspression af kimære antigenreceptorer
EA037960B1 (ru) 2016-04-27 2021-06-15 Эббви Инк. Способ лечения эозинофильного эзофагита с применением антитела против il-13
BR112018071288A2 (pt) 2016-05-01 2019-02-26 Ucb Biopharma Sprl dominio de ligação de carreador de proteína sérica de afinidade modificada
WO2017194568A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Sanofi Treatment regimen using anti-muc1 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of tumors
RS61659B1 (sr) 2016-05-17 2021-04-29 Abbvie Biotherapeutics Inc Konjugati antitelo lek anti-cmet i metode za njihovu upotrebu
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
AU2017268460B2 (en) 2016-05-20 2023-12-14 Harpoon Therapeutics, Inc. Single domain serum albumin binding protein
CN109415441B (zh) 2016-05-24 2023-04-07 英斯梅德股份有限公司 抗体及其制备方法
WO2017205745A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-4-1bb antibodies and their uses
TWI781934B (zh) 2016-05-27 2022-11-01 美商艾吉納斯公司 抗-tim-3抗體及其使用方法
CN109476750B (zh) 2016-05-27 2022-02-01 艾伯维生物制药股份有限公司 抗cd40抗体及其用途
WO2017210617A2 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Porter, David, L. Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells
CA3027044A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
BR112018075649A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco de anticorpo
JP6751165B2 (ja) 2016-06-08 2020-09-02 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
GB201610198D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Ucb Biopharma Sprl Anti-ige antibodies
UA126905C2 (uk) 2016-06-13 2023-02-22 Ай-Маб Байофарма Юес Лімітед Антитіло до pd-l1 та його застосування
KR102531889B1 (ko) 2016-06-20 2023-05-17 키맵 리미티드 항-pd-l1 및 il-2 사이토카인
MX2018016404A (es) 2016-06-21 2019-10-15 Teneobio Inc Anticuerpos de union a cd3.
MA45602A (fr) 2016-07-08 2019-05-15 Staten Biotechnology B V Anticorps anti-apoc3 et leurs méthodes d'utilisation
JP2019532017A (ja) 2016-07-14 2019-11-07 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター がんを治療するための異なるエピトープ結合を示す複数の二重特異性結合ドメイン構築物
WO2018013918A2 (en) 2016-07-15 2018-01-18 Novartis Ag Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor
TWI790206B (zh) 2016-07-18 2023-01-21 法商賽諾菲公司 特異性結合至ｃｄ３和ｃｄ１２３的雙特異性抗體樣結合蛋白
CN109477114A (zh) 2016-07-18 2019-03-15 赫利克斯生物药品公司 治疗癌症的针对癌胚抗原相关细胞粘附分子6的car免疫细胞
BR112019001570A2 (pt) 2016-07-28 2019-07-09 Novartis Ag terapias de combinação de receptores de antígeno quiméricos e inibidores de pd-1
CN109661406A (zh) 2016-07-29 2019-04-19 国家医疗保健研究所 靶向肿瘤相关巨噬细胞的抗体及其用途
CN110267677A (zh) 2016-08-01 2019-09-20 诺华股份有限公司 使用与原m2巨噬细胞分子抑制剂组合的嵌合抗原受体治疗癌症
EP3494138A1 (de) 2016-08-02 2019-06-12 TCR2 Therapeutics Inc. Zusammensetzungen und verfahren für tcr-programmierung mit fusionsproteinen
WO2018038684A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Agency For Science, Technology And Research Macrophage stimulating protein receptor (or ron - recepteur d' origine nantais) antibodies and uses thereof
EP4273252A3 (de) 2016-08-29 2024-04-17 Akamis Bio Limited Adenovirus mit bispezifischem t-zell-engager (bite)
EP3512547B1 (de) 2016-09-14 2020-11-11 AbbVie Biotherapeutics Inc. Anti-pd-1 antikörper
RS65595B1 (sr) 2016-09-14 2024-06-28 Teneoone Inc Antitela koja vezuju cd3
EP3512880A1 (de) 2016-09-15 2019-07-24 Ablynx NV Gegen makrophagenmigrationshemmenden faktor gerichte variable immunglobulin-einzeldomänen
SG11201901789WA (en) 2016-09-19 2019-03-28 I Mab Anti-gm-csf antibodies and uses thereof
EP4360714A3 (de) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antikörper für siglec-15 und verfahren zur verwendung davon
AU2017330346A1 (en) 2016-09-21 2019-02-21 Nextcure, Inc. Antibodies for Siglec-15 and methods of use thereof
GB201616596D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Nascient Limited Epitope and antibodies
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
WO2018067993A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for t-cell receptors reprogramming using fusion proteins
TWI843168B (zh) 2016-10-11 2024-05-21 美商艾吉納斯公司 抗ｌａｇ－３抗體及其使用方法
US11007254B2 (en) 2016-10-17 2021-05-18 Musc Foundation For Research Development Compositions and methods for treating central nervous system injury
MA46779A (fr) 2016-11-02 2019-09-11 Health Research Inc Traitement combiné avec des conjugués anticorps-médicament et des inhibiteurs de parp
WO2018083257A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Psioxus Therapeutics Limited Oncolytic adenovirus encoding transgenes
EP3534947A1 (de) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antikörper, kombinationen mit antikörpern, biomarker, verwendungen und verfahren
WO2018083258A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Psioxus Therapeutics Limited Oncolytic adenovirus encoding at least three transgenes
CA3042989A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Junho Chung Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof
EP3541847A4 (de) 2016-11-17 2020-07-08 Seattle Genetics, Inc. Glycaninteragierende verbindungen und verfahren zur verwendung
WO2018091720A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases
JP7291396B2 (ja) 2016-11-22 2023-06-15 ティーシーアール２ セラピューティクス インク． 融合タンパク質を用いたｔｃｒの再プログラミングのための組成物及び方法
EP3544628A4 (de) 2016-11-23 2020-11-18 Immunoah Therapeutics, Inc. 4-1bb-bindende proteine und verwendungen davon
CA3044659A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Harpoon Therapeutics, Inc. Prostate specific membrane antigen binding protein
JP7215997B2 (ja) 2016-11-23 2023-01-31 ハープーン セラピューティクス，インク． 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）を標的とする三重特異性タンパク質と使用方法
MA50948A (fr) 2016-12-07 2020-10-14 Agenus Inc Anticorps et procédés d'utilisation de ceux-ci
KR20230037664A (ko) 2016-12-07 2023-03-16 아게누스 인코포레이티드 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법
AU2017377036B2 (en) 2016-12-15 2022-06-23 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-OX40 antibodies and their uses
GB201621635D0 (en) 2016-12-19 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl Crystal structure
US11434299B2 (en) 2016-12-21 2022-09-06 Teneobio, Inc. Anti-BCMA heavy chain-only antibodies
TW201840585A (zh) 2016-12-22 2018-11-16 法商賽諾菲公司 用於白斑病的治療的抗人cxcr3抗體
US20180214542A1 (en) 2016-12-22 2018-08-02 Sanofi Humanized cxcr3 antibodies with depleting activity and methods of use thereof
KR102679324B1 (ko) 2017-01-05 2024-06-28 네트리 파르마 네트린-1 간섭 약물과 면역 관문 억제제 약물의 조합 치료
JP7069476B2 (ja) 2017-01-06 2022-05-18 博奥信生物技▲術▼（南京）有限公司 ＥｒｂＢ２抗体およびその使用
CA3049047A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Anti-pd-1 antibodies and uses thereof
CN112279918A (zh) 2017-01-24 2021-01-29 天境生物科技(上海)有限公司 Cd73抗体及其用途
ES2912408T3 (es) 2017-01-26 2022-05-25 Novartis Ag Composiciones de CD28 y métodos para terapia con receptores quiméricos para antígenos
EP3573658A4 (de) 2017-01-30 2021-07-21 Janssen Biotech, Inc. Anti-tnf-antikörper, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von aktiver psoriatischer arthritis
JP2020506700A (ja) 2017-01-31 2020-03-05 ノバルティス アーゲー 多重特異性を有するキメラｔ細胞受容体タンパク質を用いた癌の治療
EP3354278A1 (de) 2017-01-31 2018-08-01 Sanofi Nervenzellschutzwirkung von spezifischen antikörpern für die protofibrillenform des beta-amyloid-peptids
MX2019009377A (es) 2017-02-07 2019-12-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-tnf, composiciones y metodos para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa.
US10626169B2 (en) 2017-02-17 2020-04-21 Sanofi Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2
KR20240049621A (ko) 2017-02-17 2024-04-16 사노피 디스트로글리칸 및 라미닌-2에 대한 특이성을 갖는 다중특이적 결합 분자
EP3589662A4 (de) 2017-02-28 2020-12-30 Harpoon Therapeutics, Inc. Induzierbares monovalentes antigenbindendes protein
CN110392697A (zh) 2017-03-02 2019-10-29 国家医疗保健研究所 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途
EP3589319A4 (de) 2017-03-03 2021-07-14 Seagen Inc. Glycaninteragierende verbindungen und verfahren zur verwendung
CA3051640A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer
TWI808963B (zh) 2017-03-22 2023-07-21 法商賽諾菲公司 使用人類化抗ｃｘｃｒ５抗體治療狼瘡
EP3601351A1 (de) 2017-03-27 2020-02-05 Celgene Corporation Verfahren und zusammensetzungen zur reduzierung der immunogenität
WO2018183366A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy
MX2019012223A (es) 2017-04-13 2019-12-09 Agenus Inc Anticuerpos anti-cd137 y metodos de uso de los mismos.
WO2018189379A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Gamamabs Pharma Amhrii-binding compounds for preventing or treating cancers
US20230227566A1 (en) 2017-04-14 2023-07-20 Gamamabs Pharma Amhrii-binding compounds for preventing or treating lung cancers
AU2018255938A1 (en) 2017-04-21 2019-10-31 Staten Biotechnology B.V. Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof
WO2018196782A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 The University Of Hong Kong Use of hcn inhibitors for treatment of cancer
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
HRP20230941T1 (hr) 2017-05-01 2023-11-24 Agenus Inc. Anti-tigit antitijela i postupci njihove primjene
CN111194221A (zh) * 2017-05-10 2020-05-22 威斯塔解剖学和生物学研究所 优化的核酸抗体构建体
US11041011B2 (en) 2017-05-12 2021-06-22 Augusta University Research Institute, Inc. Human alpha fetoprotein-specific murine T cell receptors and uses thereof
KR20200026810A (ko) 2017-05-12 2020-03-11 하푼 테라퓨틱스, 인크. Msln 표적화 삼중 특이적 단백질 및 사용 방법
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
JP7090347B2 (ja) 2017-05-12 2022-06-24 ハープーン セラピューティクス，インク． メソテリン結合タンパク質
EP3624848A1 (de) 2017-05-19 2020-03-25 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Kombinationstherapien
EP3409688A1 (de) 2017-05-31 2018-12-05 Tillotts Pharma Ag Topische behandlung von entzündlicher darmerkrankung unter verwendung von anti-tnf-alpha antikörpern und fragmenten davon
JP2020522512A (ja) 2017-05-31 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
WO2018222689A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
US11142580B2 (en) 2017-06-01 2021-10-12 Psioxus Therapeutics Limited Oncolytic virus and method
WO2018220225A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Ablynx Nv Aggrecan binding immunoglobulins
US11542331B2 (en) 2017-06-06 2023-01-03 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to BTN1A1 or BTN1A1-ligands
WO2018232020A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 TCR2 Therapeutics Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
WO2018237006A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Teneoone, Inc. ANTIBODIES ONLY TO HEAVY ANTI-BCMA CHAINS
WO2018237037A2 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Teneobio, Inc. HEAVY CHAIN ANTIBODY ONLY ANTI-BCMA
WO2018237148A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Gilead Sciences, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3
US11613588B2 (en) 2017-06-28 2023-03-28 The Rockefeller University Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof
US20190048073A1 (en) 2017-07-20 2019-02-14 Pfizer Inc. Anti-gd3 antibodies and antibody-drug conjugates
WO2019020480A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) ANTIBODIES AND PEPTIDES FOR TREATING HCMV RELATED DISEASES
EP3658178A1 (de) 2017-07-27 2020-06-03 Nomocan Pharmaceuticals LLC Antikörper gegen m(h)dm2/4 und ihre verwendung zur diagnose und behandlung von krebs
US11680110B2 (en) * 2017-07-31 2023-06-20 Hoffmann-La Roche Inc. Three-dimensional structure-based humanization method
AU2018323470A1 (en) 2017-08-28 2020-03-19 Angiex, Inc. Anti-TM4SF1 antibodies and methods of using same
JP2020532991A (ja) 2017-09-07 2020-11-19 オーガスタ ユニバーシティ リサーチ インスティテュート，インコーポレーテッド プログラム細胞死タンパク質１に対する抗体
EP3456739A1 (de) 2017-09-19 2019-03-20 Tillotts Pharma Ag Verwendung von anti-tnfalpha antiköper in der behandlung von wunden
EP3459529A1 (de) 2017-09-20 2019-03-27 Tillotts Pharma Ag Herstellung von festen darreichungsformen mit verzögerter freisetzung mit antikörpern durch sprühtrocknung
EP3459528B1 (de) 2017-09-20 2022-11-23 Tillotts Pharma Ag Herstellung von festen darreichungsformen mit antikörpern durch lösungs-/suspensionsschichtung
EP3459527B1 (de) 2017-09-20 2022-11-23 Tillotts Pharma Ag Verfahren zur herstellung einer festen dosierungsform mit antikörpern durch nassgranulation, -extrusion und -sphäronisierung
AU2018335955A1 (en) 2017-09-21 2020-03-26 Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs - Antibodies having specificity for BTN2 and uses thereof
KR20210027230A (ko) 2017-10-04 2021-03-10 옵코 파마슈티칼스, 엘엘씨 암의 개인 맞춤형 치료에 관한 물품 및 방법
EP3694552A1 (de) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap-antikörper und verwendungen davon
WO2019074124A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Keio University MONOCLONAL ANTI-AQP3 ANTIBODY BINDING SPECIFICALLY TO THE EXTRACELLULAR DOMAIN OF AQUAPORIN 3 (AQP3) AND USE THEREOF
EA202090739A1 (ru) 2017-10-13 2020-09-07 Харпун Терапьютикс, Инк. Белки, связывающие антиген созревания в-клеток
SG11202003359UA (en) 2017-10-13 2020-05-28 Harpoon Therapeutics Inc Trispecific proteins and methods of use
TW201922294A (zh) 2017-10-31 2019-06-16 美商伊繆諾金公司 抗體-藥物結合物與阿糖胞苷之組合治療
WO2019087115A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Staten Biotechnology B.V. Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof
AU2018364630A1 (en) 2017-11-09 2020-05-21 Pinteon Therapeutics Inc. Methods and compositions for the generation and use of humanized conformation-specific phosphorylated tau antibodies
AU2018368431B2 (en) 2017-11-14 2024-03-21 Arcellx, Inc. Multifunctional immune cell therapies
US11401345B2 (en) 2017-11-27 2022-08-02 Purdue Pharma L.P. Humanized antibodies targeting human tissue factor
CA3087061A1 (en) 2017-12-27 2019-07-04 Teneobio, Inc. Cd3-delta/epsilon heterodimer specific antibodies
GB201802486D0 (en) 2018-02-15 2018-04-04 Ucb Biopharma Sprl Methods
US20210085715A1 (en) 2018-02-23 2021-03-25 Cartherics Pty. Ltd. T cell disease treatment targeting tag-72
WO2019169229A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Nextcure, Inc. Klrg1 binding compositions and methods of use thereof
RU2020129265A (ru) 2018-03-12 2022-04-12 ЗОИТИС СЕРВИСЕЗ ЭлЭлСи Антитела против ngf и связанные с ними способы
GB201804701D0 (en) 2018-03-23 2018-05-09 Gammadelta Therapeutics Ltd Lymphocytes expressing heterologous targeting constructs
KR20200139219A (ko) 2018-04-02 2020-12-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-trem-1 항체 및 이의 용도
US20210228729A1 (en) 2018-04-12 2021-07-29 Mediapharma S.R.L. Lgals3bp antibody-drug-conjugate and its use for the treatment of cancer
WO2019207159A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
JP7530638B2 (ja) 2018-05-10 2024-08-08 ニューラクル サイエンス カンパニー リミテッド 配列類似性１９、メンバーａ５抗体を有する抗ファミリー及びその使用方法
WO2019222130A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors
US11746157B2 (en) 2018-05-24 2023-09-05 Janssen Biotech, Inc. PSMA binding agents and uses thereof
EP3801769A1 (de) 2018-05-25 2021-04-14 Novartis AG Kombinationstherapie mit therapien mit chimärem antigen-rezeptor (car)
EP3802611A2 (de) 2018-06-01 2021-04-14 Novartis AG Bindungsmoleküle gegen bcma und deren verwendungen
JP7457661B2 (ja) 2018-06-04 2024-03-28 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド 低減したエフェクター機能を有する抗ｖｌａ－４抗体
KR20210028191A (ko) 2018-06-18 2021-03-11 유씨비 바이오파마 에스알엘 암을 예방 및 치료하기 위한 gremlin-1 길항제
WO2019243252A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer
EA202190092A1 (ru) 2018-06-21 2021-05-18 Юманити Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения и профилактики неврологических расстройств
WO2019244107A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Compositions including cd3 antigen binding fragments and uses thereof
WO2020003210A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation Anti-l1cam antibodies and uses thereof
EP3814369A1 (de) 2018-06-29 2021-05-05 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Tweak-rezeptor-agonisten zur verwendung in kombination mit der immuntherapie einer krebsart
WO2020013238A1 (ja) 2018-07-10 2020-01-16 田辺三菱製薬株式会社 末梢神経障害又は末梢神経障害若しくはアストロサイト障害が認められる疾患に伴う疼痛の予防又は治療方法
CN112740043A (zh) 2018-07-20 2021-04-30 皮埃尔法布雷医药公司 Vista受体
CN112739340A (zh) 2018-07-23 2021-04-30 美真达治疗公司 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途
EP3844192A1 (de) 2018-08-30 2021-07-07 TCR2 Therapeutics Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur tcr-reprogrammierung mithilfe von fusionsproteinen
EP3849565A4 (de) 2018-09-12 2022-12-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Verminderung der cd33-expression zum selektiven schutz von therapeutischen zellen
WO2020061210A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
CA3114038A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Harpoon Therapeutics, Inc. Dll3 binding proteins and methods of use
WO2020065594A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Kyowa Kirin Co., Ltd. Il-36 antibodies and uses thereof
WO2020069409A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
EP3856779A1 (de) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Chimäre cd22-antigen-rezeptor(car)-therapien
CN112969503A (zh) 2018-10-03 2021-06-15 斯塔滕生物技术有限公司 对人类和食蟹猕猴apoc3具有特异性的抗体和其使用方法
EP3863722A2 (de) 2018-10-10 2021-08-18 Tilos Theapeutics, Inc. Anti-lap-antikörper und verwendungen davon
KR20210078517A (ko) 2018-10-16 2021-06-28 유씨비 바이오파마 에스알엘 중증근무력증의 치료 방법
GB201817311D0 (en) 2018-10-24 2018-12-05 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
GB201817309D0 (en) 2018-10-24 2018-12-05 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
WO2020092455A2 (en) 2018-10-29 2020-05-07 The Broad Institute, Inc. Car t cell transcriptional atlas
EP3877413A1 (de) 2018-11-06 2021-09-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren und pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von akuter myeloischer leukämie durch vernichtung von leukämischen stammzellen
WO2020114616A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Tillotts Pharma Ag Topical treatment of immune checkpoint inhibitor induced diarrhoea, colitis or enterocolitis using antibodies and fragments thereof
WO2020118293A2 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Georgia Tech Research Corporation Antibodies that bind to natively folded myocilin
KR20210148076A (ko) 2018-12-11 2021-12-07 큐32 바이오 인크. 보체 연관 질환을 위한 융합 단백질 작제물
US20220064260A1 (en) 2018-12-14 2022-03-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs
TW202031684A (zh) 2018-12-20 2020-09-01 日商協和麒麟股份有限公司 Fn14抗體及其用途
GB201900732D0 (en) 2019-01-18 2019-03-06 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
EP3917968A1 (de) 2019-01-30 2021-12-08 Nomocan Pharmaceuticals LLC Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer
US20220127350A1 (en) 2019-01-31 2022-04-28 Numab Therapeutics AG Multispecific antibodies having specificity for tnfa and il-17a, antibodies targeting il-17a, and methods of use thereof
EP3912992A4 (de) 2019-02-04 2022-11-23 National University Corporation Ehime University Car-bibliothek und herstellungsverfahren für scfv
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
CA3131033A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Modified fc fragment, antibodies containing the same and use thereof
US20220088075A1 (en) 2019-02-22 2022-03-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors
US11639388B2 (en) 2019-02-22 2023-05-02 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. CD3 antigen binding fragment and application thereof
JP2022522344A (ja) 2019-02-26 2022-04-18 インスピアーナ， インコーポレイテッド 高親和性抗ｍｅｒｔｋ抗体およびその使用
CA3131953A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
SG11202109932WA (en) 2019-03-20 2021-10-28 Imcheck Therapeutics Sas Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof
JP2022526334A (ja) 2019-03-25 2022-05-24 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 新たなタウ種を標的化することによるタウオパチー障害の処置の方法
WO2020197502A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Treatment employing anti-il-13r antibody or binding fragment thereof
CN113874392A (zh) 2019-03-28 2021-12-31 丹尼斯科美国公司 工程化抗体
WO2020213084A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Keio University Anti aqp3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (aqp3) and use thereof
UY38701A (es) 2019-05-21 2020-12-31 Novartis Ag Moléculas de unión a cd19, conjugados, composiciones que las comprenden y usos de las mismas
WO2020236797A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Novartis Ag Variant cd58 domains and uses thereof
JP2022534020A (ja) 2019-05-23 2022-07-27 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｉｌ－２３及びｔｎｆアルファに対する抗体の併用療法による炎症性腸疾患の治療方法
KR20220020810A (ko) 2019-06-14 2022-02-21 테네오바이오, 인코포레이티드 Cd22와 cd3에 결합하는 다중특이적 중쇄 항체
EP3994270A1 (de) 2019-07-02 2022-05-11 Fred Hutchinson Cancer Research Center Rekombinante ad35-vektoren und zugehörige gentherapieverbesserungen
CA3146381A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Tetravalent symmetric bispecific antibodies
EP4004050A2 (de) 2019-07-30 2022-06-01 QLSF Biotherapeutics Inc. Multispezifische bindungsverbindung mit bindung an lfrrc15 und cd3
JP2022543259A (ja) 2019-08-02 2022-10-11 オレガ・バイオテック 新規ｉｌ－１７ｂ抗体
CN114867751A (zh) 2019-08-12 2022-08-05 阿帕特夫研究和发展有限公司 4-1bb和ox40结合蛋白及相关组合物和方法、抗-4-1bb抗体、抗-ox40抗体
WO2021035170A1 (en) 2019-08-21 2021-02-25 Precision Biosciences, Inc. Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins
BR112022003740A2 (pt) 2019-08-30 2022-05-31 Agenus Inc Anticorpos anti-cd96 e métodos de uso dos mesmos
CN117683133A (zh) 2019-09-03 2024-03-12 百奥泰生物制药股份有限公司 一种抗tigit免疫抑制剂及应用
EP4041767A1 (de) 2019-09-26 2022-08-17 StCube & Co. Spezifische antikörper gegen glykosiertes ctla-4 und verfahren zur verwendung davon
US20220324962A1 (en) 2019-09-27 2022-10-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-müllerian inhibiting substance antibodies and uses thereof
WO2021058729A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof
JP2022552282A (ja) 2019-10-09 2022-12-15 エスティーキューブ アンド カンパニー グリコシル化ｌａｇ３に対して特異的な抗体およびその使用方法
EP3812008A1 (de) 2019-10-23 2021-04-28 Gamamabs Pharma Amh-kompetitiver antagonistischer antikörper
EP3825330A1 (de) 2019-11-19 2021-05-26 International-Drug-Development-Biotech Anti-cd117-antikörper und verfahren zur verwendung davon
US20230037414A1 (en) 2019-11-22 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells
GB201917480D0 (en) 2019-11-29 2020-01-15 Univ Oxford Innovation Ltd Antibodies
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
US20230040928A1 (en) 2019-12-09 2023-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
WO2021116277A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Institut Pasteur New antibody blocking human fcgriiia and fcgriiib
GB201919061D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Multi-specific antibody
GB201919062D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Antibody
GB201919058D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Multi-specific antibodies
AR120898A1 (es) 2019-12-26 2022-03-30 Univ Osaka Agente para tratar o prevenir neuromielitis óptica en fase aguda
TW202138388A (zh) 2019-12-30 2021-10-16 美商西根公司 以非海藻糖苷化抗－ｃｄ７０抗體治療癌症之方法
JP2023509760A (ja) 2020-01-08 2023-03-09 シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用
AU2021207010A1 (en) 2020-01-15 2022-08-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Prophylactic or therapeutic agent for dementia
WO2021145432A1 (ja) 2020-01-15 2021-07-22 国立大学法人大阪大学 糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤
GB202001447D0 (en) 2020-02-03 2020-03-18 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
CN115397848A (zh) 2020-02-05 2022-11-25 拉利玛生物医药公司 Tat肽结合蛋白及其用途
US20230096030A1 (en) 2020-02-13 2023-03-30 UCB Biopharma SRL Bispecific antibodies against cd9 and cd7
WO2021160266A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 UCB Biopharma SRL Bispecific antibodies binding hvem and cd9
WO2021160269A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 UCB Biopharma SRL Anti cd44-ctla4 bispecific antibodies
US20230151109A1 (en) 2020-02-13 2023-05-18 UCB Biopharma SRL Bispecific antibodies against cd9
EP4103608A1 (de) 2020-02-13 2022-12-21 UCB Biopharma SRL Bispezifische antikörper gegen cd9 und cd137
BR112022016550A2 (pt) 2020-02-21 2022-11-16 Harpoon Therapeutics Inc Proteínas de ligação a flt3 e métodos de uso
TW202200209A (zh) 2020-02-28 2022-01-01 美商健臻公司 用於優化之藥物接合之經修飾的結合多肽
WO2021175954A1 (en) 2020-03-04 2021-09-10 Imcheck Therapeutics Sas Antibodies having specificity for btnl8 and uses thereof
CA3174103A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
US11896619B2 (en) 2020-03-10 2024-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for immunotherapy of NPM1c-positive cancer
WO2021202473A2 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Engineered antibodies
CN115362171A (zh) 2020-03-31 2022-11-18 百奥泰生物制药股份有限公司 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用
WO2021207449A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
KR20230005203A (ko) 2020-04-24 2023-01-09 사노피 항-ceacam5 항체 접합체 및 folfox를 함유하는 항종양 조합
TW202206110A (zh) 2020-04-24 2022-02-16 法商賽諾菲公司 包含抗ｃｅａｃａｍ５抗體接合物、三氟胸苷和替吡嘧啶的抗腫瘤組合
TW202203981A (zh) 2020-04-24 2022-02-01 法商賽諾菲公司 含有抗ｃｅａｃａｍ５抗體接合物及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）的抗腫瘤組合
MX2022013402A (es) 2020-04-24 2022-11-14 Sanofi Sa Combinaciones antitumorales que contienen productos conjugados de anticuerpos anti-ceacam5 y folfiri.
CN113637082A (zh) 2020-04-27 2021-11-12 启愈生物技术(上海)有限公司 一种靶向人claudin和人PDL1蛋白的双特异抗体及其应用
EP4186564A1 (de) 2020-04-29 2023-05-31 Teneoone, Inc. Multispezifische schwerkettige antikörper mit modifizierten schwerkettigen konstanten regionen
CN115551553A (zh) 2020-05-12 2022-12-30 Inserm(法国国家健康医学研究院) 治疗皮肤t细胞淋巴瘤和tfh起源淋巴瘤的新方法
EP3915641A1 (de) 2020-05-27 2021-12-01 International-Drug-Development-Biotech Anti-cd5-antikörper und verfahren zu ihrer verwendung
EP4165169A1 (de) 2020-06-11 2023-04-19 Novartis AG Zbtb32 inhibitoren und deren verwendungen
KR20230025005A (ko) 2020-06-17 2023-02-21 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기세포의 제조를 위한 재료 및 방법
WO2022006219A2 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Trustees Of Tufts College Vhh polypeptides that bind to clostridium difficile toxin b and methods of use thereof
US20230272386A1 (en) 2020-07-17 2023-08-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Agent for preventing or treating muscular disease
WO2022028608A1 (zh) 2020-08-07 2022-02-10 百奥泰生物制药股份有限公司 抗pd-l1抗体及其应用
WO2022048883A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Merck Patent Gmbh Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof
AU2021358987A1 (en) 2020-10-07 2023-05-11 Zoetis Services Llc Anti-ngf antibodies and methods of use thereof
EP3981789A1 (de) 2020-10-12 2022-04-13 Commissariat À L'Énergie Atomique Et Aux Énergies Alternatives Anti-lilrb-antikörper und verwendungen davon
WO2022081436A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods
IL301859A (en) 2020-10-15 2023-06-01 UCB Biopharma SRL Binding molecules for CD45 multimerization
US20240084014A1 (en) 2020-10-16 2024-03-14 Qlsf Biotherapeutics, Inc. Multispecific binding compounds that bind to pd-l1
WO2022087274A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity
CA3197465A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 UCB Biopharma SRL Use of anti-trem1 neutralizing antibodies for the treatment of motor neuron neurodegenerative disorders
MX2023005234A (es) 2020-11-06 2023-05-18 Novartis Ag Terapia de combinacion de agente anti-cd19 y agente de direccionamiento a celulas b para el tratamiento de neoplasias malignas de celulas b.
JP2023551113A (ja) 2020-11-06 2023-12-07 バイオ－テラ ソリュ－ションズ，エルティーディー． 二重特異性抗体及びその応用
CA3199095A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
JP2023549504A (ja) 2020-11-13 2023-11-27 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体（ｃａｒ）発現細胞との組合せ療法
MX2023006426A (es) 2020-12-01 2023-07-17 Aptevo Res & Development Llc Antígenos asociados a tumores y proteínas de unión a cd3 y composiciones y métodos relacionados.
AU2021395729A1 (en) 2020-12-07 2023-07-13 UCB Biopharma SRL Multi-specific antibodies and antibody combinations
WO2022122652A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 UCB Biopharma SRL Antibodies against interleukin-22
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20240092892A1 (en) 2020-12-30 2024-03-21 Bio-Thera Solutions, Ltd. Anti-cldn18.2 antibody, and preparation method therefor and use thereof
WO2022148736A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Transgene Vectorization of muc1 t cell engager
KR20230146521A (ko) 2021-01-13 2023-10-19 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 항체-피롤로벤조디아제핀 유도체 접합체
CN117425500A (zh) 2021-01-13 2024-01-19 纪念斯隆凯特琳癌症中心 抗dll3抗体-药物缀合物
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
EP4281187A1 (de) 2021-01-20 2023-11-29 Bioentre LLC Ctla4-bindende proteine und verfahren zur behandlung von krebs
MX2023009100A (es) 2021-02-03 2023-09-25 Mozart Therapeutics Inc Agentes aglutinantes y métodos para usar los mismos.
WO2022186773A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF IN AN ALLERGIC POPULATION
WO2022186772A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF
US20240141026A1 (en) 2021-03-04 2024-05-02 Centre National De La Recherche Scientifique Use of a periostin antibody for treating inflammation, fibrosis and lung diseases
WO2022187591A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
EP4308603A1 (de) 2021-03-17 2024-01-24 Receptos Llc Verfahren zur behandlung von atopischer dermatitis mit anti-il-13-antikörpern
MX2023011340A (es) 2021-03-26 2023-12-14 Janssen Biotech Inc Anticuerpos humanizados contra el filamento helicoidal emparejado tau y usos de estos.
EP4067381A1 (de) 2021-04-01 2022-10-05 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Neue tnfr2-bindende moleküle
EP4314068A1 (de) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antikörper gegen gespaltenes cdcp1 und verwendungen davon
BR112023022844A2 (pt) 2021-05-03 2024-01-23 UCB Biopharma SRL Anticorpos
BR112023022878A2 (pt) 2021-05-04 2024-01-23 Regeneron Pharma Agonistas do receptor fgf21 multiespecíficos e seus usos
US20240262917A1 (en) 2021-05-06 2024-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
CA3218481A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 argenx BV Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof
CN117957256A (zh) 2021-06-17 2024-04-30 勃林格殷格翰国际有限公司 新颖三特异性结合分子
WO2022269473A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Janssen Biotech, Inc. Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors
KR20240025597A (ko) 2021-06-29 2024-02-27 씨젠 인크. 비푸코실화 항-cd70 항체 및 cd47 길항제의 조합으로 암을 치료하는 방법
CA3226537A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Ana HENNINO Humanized anti-human .beta.ig-h3 protein and uses thereof
AU2022318416A1 (en) 2021-07-29 2024-01-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Engineered immune cell that specifically targets mesothelin and uses thereof
AU2022324456A1 (en) 2021-08-05 2024-02-15 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses
CA3227511A1 (en) 2021-08-06 2023-02-09 Lætitia LINARES Methods for the treatment of cancer
WO2023019200A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Viela Bio, Inc. Inebilizumab and methods of using the same in the treatment or prevention of igg4-related disease
GB202111905D0 (en) 2021-08-19 2021-10-06 UCB Biopharma SRL Antibodies
CN118354789A (zh) 2021-09-03 2024-07-16 Go医疗股份有限公司 抗糖-cMET抗体及其用途
KR20240101546A (ko) 2021-09-03 2024-07-02 고 테라퓨틱스, 인크. 항-글리코-lamp1 항체 및 그의 용도
WO2023048650A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd TREATMENT OF PRURITIS EMPLOYING ANTI-IL13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF
WO2023048651A1 (en) 2021-09-27 2023-03-30 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Method for treatment of moderate to severe atoptic dematitis
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN115894689A (zh) 2021-09-30 2023-04-04 百奥泰生物制药股份有限公司 抗b7-h3抗体及其应用
GB202115122D0 (en) 2021-10-21 2021-12-08 Dualyx Nv Binding molecules targeting IL-2 receptor
WO2023076876A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Mozart Therapeutics, Inc. Modulation of immune responses to viral vectors
WO2023075702A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Anti-il-13r antibody formulation
WO2023079057A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies
AU2022396272A1 (en) 2021-11-24 2024-06-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof
CA3241395A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Barbel SCHROFELBAUER Antibodies and uses thereof
CA3241407A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
CN116333135A (zh) 2021-12-24 2023-06-27 百奥泰生物制药股份有限公司 抗FRα抗体及其抗体药物偶联物和用途
AR128222A1 (es) 2022-01-07 2024-04-10 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b
WO2023140780A1 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd. Method of treating inflammatory disease
WO2023163659A1 (en) 2022-02-23 2023-08-31 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Glycosylated form of anti-il13r antibody
WO2023172968A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Merck Patent Gmbh Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof
TW202346354A (zh) 2022-03-09 2023-12-01 德商馬克專利公司 抗ceacam5抗體及其結合物及用途
WO2023170295A1 (en) 2022-03-11 2023-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Multispecific antibodies and uses thereof
TW202346355A (zh) 2022-03-11 2023-12-01 比利時商健生藥品公司 多特異性抗體及其用途(二)
TW202400636A (zh) 2022-03-11 2024-01-01 比利時商健生藥品公司 多特異性抗體及其用途(一)
EP4245772A1 (de) 2022-03-18 2023-09-20 Netris Pharma Anti-netrin-1-antikörper zur behandlung von leberentzündung
EP4249509A1 (de) 2022-03-22 2023-09-27 Netris Pharma Anti-netrin-1-antikörper gegen arthritis-assoziierte schmerzen
WO2023186968A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Netris Pharma Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor
GB202205200D0 (en) 2022-04-08 2022-05-25 Ucb Biopharma Sprl Combination with chemotherapy
GB202205203D0 (en) 2022-04-08 2022-05-25 UCB Biopharma SRL Combination with inhibitor
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
WO2023239803A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Angiex, Inc. Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same
WO2023240287A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bioentre Llc Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer
WO2024015953A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Danisco Us Inc. Methods for producing monoclonal antibodies
WO2024013727A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Janssen Biotech, Inc. Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions
GB202210679D0 (en) 2022-07-21 2022-09-07 Dualyx Nv Binding molecules targeting il-12rb2
GB202210680D0 (en) 2022-07-21 2022-09-07 Dualyx Nv Binding molecules targeting il-35r
WO2024018426A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Janssen Biotech, Inc. Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells
WO2024039670A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against cldn4 and methods of use thereof
WO2024039672A2 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
WO2024043837A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd High concentration anti-il13r antibody formulation
WO2024050354A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Washington University Alphavirus antigen binding antibodies and uses thereof
WO2024050524A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death
WO2024054157A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd Treatment for sleep loss or sleep disturbance in patients with dermatitis
WO2024056668A1 (en) 2022-09-12 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof
WO2024056862A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Avidicure Ip B.V. Multispecific antigen binding proteins for tumor-targeting of nk cells and use thereof
WO2024062072A2 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
WO2024062076A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
WO2024062082A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Domain Therapeutics Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use
GB202214132D0 (en) 2022-09-27 2022-11-09 Coding Bio Ltd CLL1 binding molecules
WO2024068996A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection
EP4353253A1 (de) 2022-10-10 2024-04-17 Charité - Universitätsmedizin Berlin Reinigung von tcr-modifizierten t-zellen unter verwendung tcr-spezifischer car-nk-zellen
WO2024097639A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Modernatx, Inc. Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof
WO2024115393A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 UCB Biopharma SRL Treatment of fibromyalgia
GB202217923D0 (en) 2022-11-29 2023-01-11 Univ Oxford Innovation Ltd Antibodies
WO2024118866A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Modernatx, Inc. Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof
WO2024133052A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Universität Basel Vizerektorat Forschung T-cell receptor fusion protein
WO2024138144A1 (en) * 2022-12-22 2024-06-27 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Compositions that target cd138 and cd3 and methods of making and using the same
WO2024133858A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Julius-Maximilians-Universität-Würzburg Antibodies for use as coagulants
WO2024152014A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fgfr3 binding molecules and methods of use thereof
WO2024167898A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Go Therapeutics, Inc. ANTIBODY FUSION PROTEINS COMPRISING ANTI-GLYCO-MUC4 ANTIBODIES AND MIC PROTEIN α1-α2 DOMAINS, AND THEIR USES
GB202301949D0 (en) 2023-02-10 2023-03-29 Coding Bio Ltd CLL1 and/or CD33 binding molecules
WO2024178305A1 (en) 2023-02-24 2024-08-29 Modernatx, Inc. Compositions of mrna-encoded il-15 fusion proteins and methods of use thereof for treating cancer
WO2024180085A1 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Netris Pharma Anti-netrin-1 monoclonal antibody for treating endometriosis and associated pains
WO2024180192A1 (en) 2023-03-01 2024-09-06 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating neuroendocrine cancers expressing ceacam5
EP4427763A1 (de) 2023-03-06 2024-09-11 Sanofi Antitumorkombinationen mit anti-ceacam5-antikörper-wirkstoff-konjugaten, anti-vegfr-2-antikörpern und anti-pd1/pd-l1-antikörpern
EP4431526A1 (de) 2023-03-16 2024-09-18 Emfret Analytics GmbH & Co. KG Anti-gpvi-antikörper und funktionelle fragmente davon

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348376A (en) 1980-03-03 1982-09-07 Goldenberg Milton David Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4695459A (en) * 1984-12-26 1987-09-22 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University Method of treating autoimmune diseases that are mediated by Leu3/CD4 phenotype T cells
US5618920A (en) * 1985-11-01 1997-04-08 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
AU625613B2 (en) * 1988-01-05 1992-07-16 Novartis Ag Novel chimeric antibodies
AU618989B2 (en) * 1988-02-12 1992-01-16 British Technology Group Limited Improvements in or relating to antibodies
EP0365209A3 (de) * 1988-10-17 1990-07-25 Becton, Dickinson and Company Aminosäuresequenz des Anti-leu 3a
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
CA2018248A1 (en) * 1989-06-07 1990-12-07 Clyde W. Shearman Monoclonal antibodies against the human alpha/beta t-cell receptor, their production and use
US5062934A (en) * 1989-12-18 1991-11-05 Oronzio Denora S.A. Method and apparatus for cathodic protection
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
GB9019812D0 (en) * 1990-09-11 1990-10-24 Scotgen Ltd Novel antibodies for treatment and prevention of infection in animals and man
GB9021679D0 (en) * 1990-10-05 1990-11-21 Gorman Scott David Antibody preparation
JP3854306B2 (ja) * 1991-03-06 2006-12-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ヒト化及びキメラモノクローナル抗体
DE07012625T1 (de) * 1991-03-18 2010-01-21 New York University Monoklonale und chimäre Antikörper gegen humanen Tumornekrosefaktor
JPH06202412A (ja) * 1992-12-26 1994-07-22 Canon Inc 画像形成装置
US6180377B1 (en) * 1993-06-16 2001-01-30 Celltech Therapeutics Limited Humanized antibodies
US5535089A (en) * 1994-10-17 1996-07-09 Jing Mei Industrial Holdings, Ltd. Ionizer

Also Published As

Publication number Publication date
US20040202662A1 (en) 2004-10-14
ES2112270T3 (es) 1998-04-01
NO985468D0 (no) 1998-11-23
NO913229D0 (no) 1991-08-19
US20060073136A1 (en) 2006-04-06
RO114298B1 (ro) 1999-03-30
DE69020544T2 (de) 1996-01-18
RO114980B1 (ro) 1999-09-30
HUT58372A (en) 1992-02-28
FI913932A0 (fi) 1991-08-20
AU631481B2 (en) 1992-11-26
GR3025781T3 (en) 1998-03-31
JPH05500312A (ja) 1993-01-28
HU912751D0 (en) 1992-01-28
RO114232B1 (ro) 1999-02-26
HU215383B (hu) 2000-03-28
JP3242913B2 (ja) 2001-12-25
NO913228D0 (no) 1991-08-19
BR9007197A (pt) 1992-01-28
RU2112037C1 (ru) 1998-05-27
EP0460178B1 (de) 1997-10-15
AU664801B2 (en) 1995-11-30
HU912752D0 (en) 1992-01-28
ATE124459T1 (de) 1995-07-15
NO316074B1 (no) 2003-12-08
ES2079638T3 (es) 1996-01-16
FI108917B (fi) 2002-04-30
US20060029593A1 (en) 2006-02-09
CA2046904C (en) 2003-12-02
DK0460178T3 (da) 1997-12-22
AU649645B2 (en) 1994-06-02
CA2037607C (en) 2005-05-24
EP0460171B1 (de) 1995-06-28
HUT58824A (en) 1992-03-30
AU6461294A (en) 1994-12-22
KR100197956B1 (ko) 1999-06-15
AU7048691A (en) 1991-07-24
CA2037607A1 (en) 1992-09-07
JPH04505398A (ja) 1992-09-24
GB8928874D0 (en) 1990-02-28
NO913271L (no) 1991-08-20
ATE129017T1 (de) 1995-10-15
CA2050479A1 (en) 1991-06-22
US20050202529A1 (en) 2005-09-15
FI109768B (fi) 2002-10-15
CA2050479C (en) 1997-03-25
FI990875A (fi) 1999-04-19
JPH11243955A (ja) 1999-09-14
GB2246570B (en) 1994-05-11
FI108777B (fi) 2002-03-28
GB9117612D0 (en) 1991-11-20
AU6974091A (en) 1991-07-24
NO985468L (no) 1991-10-21
EP0460171A1 (de) 1991-12-11
ES2074701T3 (es) 1995-09-16
NO310560B1 (no) 2001-07-23
DE69022982D1 (de) 1995-11-16
FI990875A0 (fi) 1999-04-19
FI913926A0 (fi) 1991-08-20
EP0626390A1 (de) 1994-11-30
FI913927A0 (fi) 1991-08-20
AU646009B2 (en) 1994-02-03
GB2246781A (en) 1992-02-12
NO913228L (no) 1991-10-21
US20040076627A1 (en) 2004-04-22
WO1991009966A1 (en) 1991-07-11
GB2268744A (en) 1994-01-19
GB9117611D0 (en) 1991-10-02
FI108776B (fi) 2002-03-28
DK0460171T3 (da) 1995-08-28
JPH04506458A (ja) 1992-11-12
US7244615B2 (en) 2007-07-17
GB2246570A (en) 1992-02-05
US5929212A (en) 1999-07-27
EP0620276A1 (de) 1994-10-19
GB2246781B (en) 1994-05-11
KR920701465A (ko) 1992-08-11
GR3017734T3 (en) 1996-01-31
WO1991009967A1 (en) 1991-07-11
GB2268744B (en) 1994-05-11
GB9318911D0 (en) 1993-10-27
US20050136054A1 (en) 2005-06-23
ATE159299T1 (de) 1997-11-15
NO913271D0 (no) 1991-08-20
KR100198478B1 (en) 1999-06-15
HU217693B (hu) 2000-03-28
CA2046904A1 (en) 1991-06-22
US7262050B2 (en) 2007-08-28
AU7033091A (en) 1991-07-24
EP0460178A1 (de) 1991-12-11
EP0460167B1 (de) 1995-10-11
US20050123534A1 (en) 2005-06-09
WO1991009968A1 (en) 1991-07-11
NO913229L (no) 1991-10-21
DK0460167T3 (da) 1995-11-20
ATE208794T1 (de) 2001-11-15
NO985467L (no) 1991-10-21
JP3452062B2 (ja) 2003-09-29
NO316076B1 (no) 2003-12-08
EP0626390B1 (de) 2001-11-14
US20060073137A1 (en) 2006-04-06
US7244832B2 (en) 2007-07-17
DE69020544D1 (de) 1995-08-03
EP0460167A1 (de) 1991-12-11
BG60462B1 (bg) 1995-04-28
NO985467D0 (no) 1998-11-23
KR100191152B1 (ko) 1999-06-15
DE69031591D1 (de) 1997-11-20
DE69022982T2 (de) 1996-03-28
DE69033857D1 (de) 2001-12-20
US20040071693A1 (en) 2004-04-15
ES2165864T3 (es) 2002-04-01
ZA9110129B (en) 1993-06-23
US7241877B2 (en) 2007-07-10
DE69031591T2 (de) 1998-03-12
HUT60786A (en) 1992-10-28
BG95018A (bg) 1993-12-24
DK0626390T3 (da) 2002-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69033857T2 (de) Humanisierte Antikörper
USRE48787E1 (en) Humanised antibodies
US6750325B1 (en) CD3 specific recombinant antibody
DE69735596T3 (de) Humanisiertes immunglobulin gegen den alpha4beta7-integrin
DE69119211T2 (de) Cdr-gepfropfte anti-cea-antikörper und ihre herstellung
DE69117284T2 (de) Rekombinante antikörper gegen tnf-alpha
DE69532889T2 (de) Interleukin-5-spezifische rekombinante antikörper
CA2129219C (en) Humanised antibodies
GB2268745A (en) Humanised antibodies.

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8331 Complete revocation