HU217693B - Eljárás CD4-specifikus rekombináns antitestek előállítására - Google Patents
Eljárás CD4-specifikus rekombináns antitestek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217693B HU217693B HU752/91A HU275290A HU217693B HU 217693 B HU217693 B HU 217693B HU 752/91 A HU752/91 A HU 752/91A HU 275290 A HU275290 A HU 275290A HU 217693 B HU217693 B HU 217693B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- acid residues
- cdr
- heavy chain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
- C07K16/464—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another
- C07K16/465—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another with additional modified FR-residues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
Abstract
A találmány tárgya egy olyan CDR-graftolt antitest, amely legalább egyolyan (összetett) láncot tartalmaz, amelyben a szerkezeti régióktúlnyomó részben egy első, emberi (akceptor) antitestből származnak,és legalább egy CDR egy második antitestből (donor) származik. Atalálmány tárgyát képezik az antitestlánco(ka)t kódoló nukleinsavak,valamint a találmány szerinti antitestet tartalmazó gyógyászatikészítmény. A találmány tárgyát képezik eljárások a találmány szerintiantitestmolekula, továbbá a találmány szerinti gyógyászati készítményelőállítására. A találmány szerinti antitest alkalmas átültetettszövetek kilökődésének vagy helper T-sejtekkel kapcsolatos betegségekkezelésére. ŕ
Description
A jelen találmány tárgyát CDR-graftolt antitestmolekulák képezik, továbbá eljárások előállításukra rekombináns DNS-technika alkalmazásával. A találmány szerinti antitest alkalmas átültetett szövetek kilökődésének vagy helper T-sejtekkel kapcsolatos betegségek kezelésére.
A jelen szabadalmi bejelentésben számos korábbi közleményre hivatkozunk. A hivatkozásokat szögletes zárójelek között levő számokkal jelöljük. A közlemények listáját a leírás végén, a számok sorrendjében közöljük.
A jelen találmányban az „lg” szakkifejezést alkalmazzuk a természetes immunglobulinok leírására. A természetes immunglobulinok sok éve ismertek már, a szerkezetük általában egy Y alakú molekula, amely antigénkötő hellyel rendelkezik a felső karok végénél. A struktúra többi része, főleg az Y szára az Ig-okhoz kapcsolt többi funkció hordozója. Az immunglobulinok különböző fragmentjei, például a Fab, (Fab’)2, Fv és Fc fragmentek, amelyek enzimatikus hasítással állíthatók elő, szintén ismertek.
A természetes Ig-ok két nehézláncot és két könnyűláncot tartalmaznak, a nehéz- és könnyűláncok minden egyes párjának az N-terminálisa egymáshoz kapcsolódik, így hozzák létre az antigénkötő helyeket. A nehézláncok C-terminálisai is asszociálódnak, ezzel hozzák létre az Fc részt.
Az Ig-ok nehéz- és könnyűláncának a jelen leírásban és igénypontokban megadott csoportjelölése összhangban van a Kábát által kidolgozott számozási sémával ([1] és [2]). Tehát a maradékok jelzése nem mindig felel meg közvetlenül az aminosavak lineáris számozásának. Az aktuális lineáris aminosavszekvencia több vagy kevesebb aminosavcsoportot tartalmazhat, mint a szigorú Kabat-féle számozás szerint, ezzel jelezve, hogy inszerciók vagy deléciók történtek. Ezek az inszerciók vagy deléciók bárhol előfordulhatnak a láncokban. A csoportok helyes számozását egy adott lg esetében úgy határozhatjuk meg, hogy az Ig-szekvenciát a homológiák mentén illesztjük a „standard”, Kábát által számozott szekvenciával.
Nagyszámú lg aminosavszekvenciájának tanulmányozásával meghatározták, hogy a variábilis domének, amelyek a láncok N-terminálisán helyezkednek el, mind a könnyű-, mind a nehézláncon, három olyan régiót tartalmaznak, amelyekben az aminosavszekvencia hipervariábilis. Ezeket a hipervariábilis régiókat mindkét oldalon olyan régiók határolják, amelyeknek a szekvenciája lényegesen kevésbé variábilis ([1] és [2]). Az volt a feltételezés, hogy a hipervariábilis régiók vesznek részt az antigén megkötésében.
Újabban a röntgen-krisztallográfíát és molekuláris modellezést alkalmazó szerkezeti vizsgálatokkal három olyan régiót határoztak meg a variábilis doménekben, mind a nehéz-, mind a könnyűláncoknál, amelyek feltételezhetően részt vesznek az antigén megkötésében [4], Ezt a három régiót általában a komplementaritást meghatározó régiókként (CDR) említik.
A CDR-eket a variábilis domének többi, megmaradó régiói hozzák össze, hogy így legalább egy részét létrehozzák az antigénkötő helynek. Ezeket a megmaradó régiókat általában szerkezeti régiókként említik. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló hogy néhány kutató, főleg Kábát és társai ([1] és [2]), a hipervariábilis régiókat CDR-ekként említik. Az egyértelműség érdekében a jelen leírásban a hipervariábilis régió kifejezést csak arra használjuk, hogy a szekvenciaelemzéssel meghatározott antigénkötő régiókat írjuk le vele, és a CDR kifejezést a szerkezeti elemzéssel meghatározott antigénkötő régiók leírására használjuk.
A szekvenciaelemzéssel meghatározott hipervariábilis régiók és a szerkezeti elemzéssel meghatározott CDR-ek összehasonlítása azt mutatja, hogy van bizonyos, de nem teljes megfelelés ezen régiók között.
A jelen alkalmazás során az „antitest” szakkifejezést használjuk az Ig-ok vagy bármely fragmentjük, a könynyű- vagy nehézlánc-monomerek vagy -dimerek és egyláncú antitestek, például az egyláncú Fv-k leírására, amelyekben a nehéz- és a könnyűláncok variábilis doménjeit peptidlinkerek kötik össze, függetlenül attól, hogy természetes eredetűek vagy rekombináns DNS-, illetve más technológiával állították elő, azzal a feltétellel, hogy az antitest legalább egy kötőhelyet tartalmaz. Az nem kötelező jellegű, hogy az antitest további részei csak lg eredetű fehéijeszekvenciákat tartalmazzanak. Előállítható például egy olyan gén, amelyben egy humán Ig-lánc egy részét kódoló DNS-szekvenciát egy olyan DNS-szekvenciához füzionáltatjuk, amely egy polipeptideffektor vagy riportermolekula aminosavszekvenciáját kódolja. Az „antitest” szakkifejezés tehát a hibrid antitesteket is magában foglalja (lásd a továbbiakban).
A „Mab” rövidítést annak jelzésére használjuk, hogy monoklonális antitestről van szó, amelyet egy hibridóma sejtvonal vagy annak származéka állít elő.
A „rekombináns antitest” szakkifejezés egy olyan antitest leírására szolgál, amelyet rekombináns DNStechnológiát is felhasználó módszerrel állítottak elő.
A „kiméra antitest” szakkifejezést olyan antitest leírására használjuk, amelyben a teljes variábilis dómén egy első emlősfaj antitestéből származik, és egy másik, eltérő emlősfaj antitestéből származó legalább egy konstans doménhez fuzionáltatták.
A „hibrid antitest” szakkifejezést olyan fehéije leírására használjuk, amely egy Ig-ból legalább egy antigénkötő részt tartalmaz, peptidkötéssel egy másik fehérjének legalább egy részéhez hozzákapcsolva. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a ,Jóméra” szakkifejezés használható ezen konstrukciók leírására, de a jelen szabadalmi leírásban ezeket a konstrukciókat hibrid antitestekként említjük, és a kiméra antitest szakkifejezést az előzőkben meghatározott értelemben használjuk.
A „CDR-graftolt antitest” szakkifejezést olyan antitest leírására használjuk, amelynek legalább egy, előnyösen kettő vagy több CDR-je egy vagy több variábilis doménben egy első faj antitestéből származik, az antitest többi lg eredetű része egy vagy több más antitestből származik. A variábilis doméneket rekombináns DNS-technológiával vagy peptidszintézissel állíthatjuk elő.
HU 217 693 Β
Az „expressziós vektor”-ok közé olyan vektorok tartoznak, amelyek képesek a bennük levő DNS-szekvencia expressziójára, azaz a kódolószekvenciák működése szempontjából más, az expressziójukat befolyásolni képes szekvenciához kapcsolva találhatók. Egy jól működő expressziós vektor hasznos, de nem mindig szükséges eleme (lásd például a rovarsejteket) egy jelzőgént (markert) kódoló szekvencia, azaz egy olyan vektorszekvencia, amelynek eredménye egy fenotípusos tulajdonság (például neomicinrezisztencia, metionin-szulfoximin-rezisztencia vagy triptofánprototrófia) megjelenése a fehéijét tartalmazó sejtekben, ami lehetővé teszi, hogy ezeket a sejteket könnyen azonosíthassuk. Összességében, az „expressziós vektor” szakkifejezés egy funkcionális definíció, és bármely DNS-szekvencia, amely képes egy specifikus DNS-kód expresszióját befolyásolni, az belefér ebbe a szakkifejezésbe, amint azt a specifikált szekvenciákra alkalmaztuk. Jelenleg az ilyen vektorok gyakran plazmidok formájában találhatók meg. Ezért a „plazmid” és az „expreszsziós vektor” szakkifejezések gyakran felcserélődnek. A találmány azonban az expressziós vektoroknak azokat a formáit is magában foglalja, amelyek azonos funkciót látnak el, és amelyek időről időre ismertté válnak a szakirodalomban, beleértve a retrovírusokat, in vitro rendszereket [48] és hasonlókat is.
Amint azt az előzőkben leszögeztük, a DNS-szekvenciákat úgy expresszáljuk a gazdasejtekben, hogy a szekvenciákat működés szempontjából (azaz úgy elhelyezve, hogy biztosítsa a működésüket) expressziós kontrollszekvenciákhoz kapcsoljuk. Ezek az expreszsziós vektorok jellemzően replikálódnak a gazdaszervezetekben, akár mint episzómák, akár mint a gazdasejt kromoszomális DNS-ének részei.
A „rekombináns gazdasejtek” szakkifejezés olyan sejtekre vonatkozik, amelyeket rekombináns DNStechnika alkalmazásával előállított vektorokkal transzformáltunk. Az ilyen transzformáció következtében a gazdasejt a kívánt terméket hasznos mennyiségben állítja elő. Ezzel szemben transzformálatlan gazdasejt esetében azt várhatjuk, hogy az kis mennyiségben, vagy még általánosabban, a kimutathatónál kisebb mennyiségben állítja elő a kívánt terméket. A jelen találmány szerinti antitestet rekombináns gazdasejttel lehet előállítani olyan mennyiségben, amely alkalmas arra, hogy további kísérleteket végezzünk vele, vagy kereskedelmi, kilogrammnyi, illetve nagyobb mennyiségben.
Az antitesteknek rekombináns gazdasejtekből való előállítását leíró közleményekben a „sejt” és „sejttenyészet” szakkifejezést egymással felcserélhetően alkalmazhatjuk, hogy jelöljük az antitest forrását, hacsak másképpen nem jelöltük meg valahol világosan. Más szóval, az antitest kinyerése a „sejt”-ekből jelentheti vagy a teljes sejtek centrifugálását, vagy mind a táptalajból, mind a szuszpenzióban levő sejtekből való kinyerést, vagy emellett, amint az a mielóma-sejtvonalaknál lehetséges, az aszcitesztenyészetből való kinyerést.
A természetes Ig-okat használják a vizsgálatokban, mérésekben, és korlátozott mértékben a gyógyászatban. Azonban az ilyen felhasználásokat, főleg a terápiában, gátolta a természetes Ig-ok alapvetően poliklonális természete. Az Ig-okban rejlő gyógyászati lehetőségek valóra váltásában egy lényeges lépés volt a meghatározott specifitással rendelkező MAb-ok előállítási technikájának felfedezése. A MAb-okat általában úgy állítják elő, hogy rágcsálólépsejteket fuzionáltatnak rágcsáló-mielómasejtekkel, ezért ezek lényegében rágcsálósejtek. Azonban nagyon kevés közlemény szól humán MAb-ok sikeres előállításáról.
Egy sorozat, a T-limfocitákon levő antigénekre, és a T-limfociták alcsoportjaira specifikus MAb-ot írnak le az EP-A-O 017 381, EP-A-O 018 794, EP-A-O 019 195, EP-A-O 025 722, EP-A-O 030 450, EP-A-O 030 814 és EP-A-O 033 578 számú szabadalmi bejelentésekben.
Mivel a legtöbb hozzáférhető MAb rágcsáló eredetű, ezek természetesen antigén tulajdonságúak az emberekben, ezért nem kívánt immunválaszt okozhatnak, például olyat, mint amelyet Humán Anti-Mouse Antibody (HAMA) válasznak neveznek. Ezért a rágcsáló MAb-ok gyógyászatban való alkalmazását emberekben önmagában korlátozza az a tény, hogy az emberi alany immunológiai választ adhat a MAb-ra, és vagy teljesen eltávolítja vagy csökkenti a hatékonyságát. Tehát a gyakorlatban a rágcsáló eredetű MAb-okat általában nem ajánlják a betegekben való alkalmazás céljára egy vagy néhány kezelésnél több alkalommal, mivel HAMA válasz fejlődhet ki, ez a MAb-ot inaktiválja, és nem kívánt mellékreakciókat okozhat.
Ezért voltak javaslatok, amelyeknek az volt a céljuk, hogy a nemhumán MAb-okat kevésbé antigén tulajdonságúakká tegyék emberekben. Ezeket a technikákat általánosan „humanizálási” technikáknak nevezik. Ezek a technikák általában magukban foglalják a rekombináns DNS-technológia alkalmazását az antitestmolekula polipeptidláncát kódoló DNS-szekvencia manipulálására.
Az elmúlt években a molekuláris biológia nagyot fejlődött számos heterológ polipeptid előállításának területén, annak a technikának köszönhetően, hogy a gazdasejteket heterológ DNS-szekvenciákkal transzformálják, amely szekvenciák a keresett termékek termelését kódolják.
Az EP-A-O 088 994 közrebocsátási iratban (Schering Corporation) olyan rekombináns DNS-vektorok előállítását javasolják, amelyek egy előre meghatározott ligandumra specifikus lg könnyű- vagy nehézláncának variábilis doménjét kódoló kétszálú DNS-t tartalmazzák. A kétszálú DNS-szekvenciát az 5’- és 3’végén iniciációs és terminációs kodonokkal látjuk el, de nem tartalmaznak semmilyen, a variábilis doménen kívüli, aminosavat kódoló nukleotidot. A kétszálú DNSszekvenciát használjuk baktériumsejtek transzformálására. A bejelentés nem számol a variábilis dómén szekvenciájában variációkkal.
Az EP-A-O 102 634 (Takeda Chemical Industries Limited) közrebocsátási iratban közlik egy humán IgE nehézlánc-polipeptidet vagy annak egy részét kódoló gének klónozását és baktérium gazdaszervezetben való
HU 217 693 Β expresszióját, de nem számol a polipeptid szekvenciájában variációkkal.
Az EP-A-0 125 023 (Genentech Inc.) közrebocsátási iratban rekombináns DNS-technika alkalmazását javasolják baktériumsejtekben olyan Ig-ok előállítására, amelyek analógok a gerincesrendszerekben általában előfordulókkal, valamint a benne közölt génmódosító technika előnyeinek kihasználására, kiméra antitestek vagy az antitestek más módosított formáinak az előállítására.
Az a vélemény alakult ki, hogy a fenti Genentech bejelentésben javasolt technika nem vezet jelentős menynyiségű Ig-polipeptidlánc expressziójára, sem lg aktivitásának fokozódására, sem a láncok szekréciójára és összeállására a keresett kiméra antitestekké.
Az újabban kifejlesztett technikák, amelyek lehetővé teszik az Ig-gén stabil bejuttatását emlőssejtekbe ([3-5]), megteremtették a lehetőségét annak, hogy in vitro mutagén kezelést és DNS-transzfekciót használjunk új tulajdonságokkal rendelkező rekombináns antitestek előállítására.
Az ismert azonban, hogy egy antitestmolekula fiinkciója a háromdimenziós szerkezetétől függ, amelyet viszont a primer aminosavszekvencia határoz meg. Tehát ha egy antitestnek megváltoztatjuk az aminosavszekvenciáját, ez előnytelenül befolyásolhatja az aktivitását. Emellett, az antitestet kódoló DNS-szekvencia megváltoztatása befolyásolhatja a DNS-szekvenciát tartalmazó sejtnek azt a képességét, hogy expresszálja, szekretálja vagy összeállítsa az antitestet.
Az tehát egyáltalán nem világos, hogy lehetséges lesz-e működőképes, megváltoztatott antitesteket előállítani rekombináns DNS-technikákkal. A találmány szerzőinek a kollégái azonban egy olyan eljárást terveztek, amelynek alkalmazása lehetővé teszi azt, hogy azok a hibrid antitestek is szekretálhatóvá váljanak, amelyekben a fehérjének mindkét része működőképes. Ezt az eljárást a PCT/GB85/00392 számú szabadalmi leírásban közük. A fenti PCT-bejelentésben csak olyan hibrid antitestek termelődése mutatható ki, amelyben a DNSszekvencia első szakasza teljes variábilis doméneket kódol. Nem mutatja azonban az olyan hibrid antitestek képződését, amelyekben a variábilis dómén szekvenciája megváltozott.
Az EP-A-0 239 400 számú közrebocsátási irat egy olyan eljárást ír le, amelyben egy egér MAb CDRjeit graftolják egy humán lg variábilis doménje szerkezeti régióiba helyspecifikus mutagenezissel, hosszú oligonukleotidokat alkalmazva. A feltalálók megemlítik annak lehetőségét is, hogy a természetes aminosavszekvencia megváltoztatható a szerkezeti -régióban is.
A legkorábbi munkákat a MAb-ok megváltoztatására CDR-graftolással olyan MAb-okon hajtották végre, amelyek szintetikus antigéneket ismertek fel, például az NP- vagy ΝΙΡ-antigéneket. Közöltek olyan példákat, amelyekben üzozimet felismerő egér MAb-ot, illetve humán T-sejteken levő antigéneket felismerő patkány MAb-okat humanizáltak CDR-graftolással [6] és [7].
A [7] referencia azt mutatja, hogy csak a CDR-ek transzferé (amint azt az említett publikációban közlik) nem elegendő a kielégítő antigénkötő aktivitáshoz a CDR-graftolt termékben. A [7] referencia azt mutatja, hogy a humán szekvenciában át kellett alakítani a 27-es helyen levő szerincsoportot a patkány szekvenciának megfelelő fenilalanin-csoporttá, hogy kielégítő antigénkötő aktivitással rendelkező CDR-graftolt terméket kapjunk. A többi konstrukció, amelyekben emellett még a nehézláncban egy humán szerin-patkánytirozin változtatás is van a 30-as pozícióban, nem mutattak lényegesen megváltozott kötőaktivitást a CDR-graftolt antitesten ahhoz képest, amit az mutatott, amely csak a 27-es pozícióban tartalmazta a szerin-fenilalanin változtatást. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CDR-graftolt antitesteknél, amelyek sokkal komplexebb antigéneket ismernek fel, a humán szekvencia CDR régión kívüli csoportjainak megváltoztatása, főleg a CDR1 melletti hurokban, szükséges lehet hatékony antigénkötő aktivitás kialakításához.
Olyan technikákat is leírtak újabban, amelyekkel egy anti-TAC monoklonális antitestet is meg lehet változtatni CDR-graftolással. A humán szerkezeti régiót választották hogy maximális homológiát kapjanak az anti-TAC szekvenciával, míg több, a CDR-eken kívüli aminosavat megtartottak. Az így megváltoztatott antiTAC antitest affinitással rendelkezik a humán interleukin-2 p55 láncához, ennek mértéke körülbelül egyharmada a rágcsáló-anti-TAC affinitásának ([8]).
A PCT/US/05857-ben is leírtak CDR-graftolt antitesteket, amelyek specifikusak az IL-2 receptor p55 TAC fehérjére. Ebből az következik, hogy a CDRgraftolt antitest a donor Ig-ben a CDR-ek mellett 3 vagy több aminosavat kell hogy még tartalmazzon úgy megváltoztatva, ami megfelel a donorantitestnek, azért, hogy antigénkötő aktivitást kapjunk.
Az tehát könnyen elfogadható, hogy nem könnyű dolog CDR-graftolt antitesteket előállítani. Gyakran nem elegendő, ha csupán a CDR-eket graftoljuk a donor Ig-ról egy akceptor lg szerkezeti régiójába. Arra is szükség lehet még, hogy az akceptor antitest szerkezeti régiójában levő aminosavakat is megváltoztassuk, ha antigénkötő aktivitást akarunk kapni. Azt azonban nem lehetséges megjósolni a rendelkezésre álló szakirodalom alapján, hogy ha egyáltalán kell, akkor melyik szerkezeti csoportot kell megváltoztatni.
Az EP-A-0 018 794 számú közrebocsátási iratban egy olyan rágcsáló-MAb-ot közölnek, amely a humán helper T-sejtekre jellemző antigéneket ismer fel. Egy ilyen MAb-ra megadnak egy példát is, ennek jele OKT4. Azt az antigént, amelyet ez felismer, CD4 antigénnek nevezik. Ez a MAb kereskedelmi forgalomban hozzáférhető az Ortho Diagnostic Inc.-nél (Raritan, New Jersey, USA). Ugyanennél a szállítónál hozzáférhető még egy rágcsáló-MAb, amelynek jele OKT4A. Ez egy, az OKT4 által felismerttől eltérő epitópot ismer fel.
A főemlősök között végzett transzplantációs kísérletek azt jelezték, hogy mind az OKT4, mind az OKT4A képes meghosszabbítani a graftok túlélését, és emberekben hasznos immunmodulátorok lehetnek. A veseátültetést kapott betegek rágcsáló-MAb OKT3 kezelésével kapott eredmények azt mutatják, hogy néha a betegek
HU 217 693 Β bizonyos populációja neutralizálóantitesteket képez az OKT3 ellen. Abból a célból, hogy csökkentsük a várható immunválaszt a rágcsáló anti-CD4 MAb-ra, kívánatos lenne az 0KT4A CDR-graftolt változatának az előállítása, amely rágcsáló-CDR-eket és humán szerkezeti részeket, valamint más, immunglobulin eredetű régiókat tartalmazna.
Amint azt azonban az előzőkben leírtuk, a CDRgraftolt antitestek elállításának egyszerű megközelítése nem mindig eredményez olyan antitestet, amely hatékonyan köti az antigént. Nehéz meghatározni pontosan azokat a csoportokat, amelyek a CDR-eket képezik, és nem szükségszerűen tartalmazzák a hipervariábilis régióban levő összes csoportot. Lehetnek még kritikus szerkezeti csoportok is, amelyek fontosak a CDR-ek pozicionálásában az antigénnel való interakció során, vagy amelyek a nehéz- és a könnyűláncok közötti kölcsönhatásban vesznek részt. Szükséges lehet bizonyos szerkezeti csoportok megváltoztatása oly módon, hogy az adott pozícióban a rágcsálócsoportoknak feleljenek meg, ezzel a CDR-graftolt antitestek „humán” jellegét csökkentve.
Azok mellett a problémák mellett, amelyek magából egy specifikus CDR-graftolt antitest előállításából származnak, egy előnyös megvalósítási mód szerint a jelen feltalálóknak sikerült humán szerkezeti részeken alapuló CDR-graftolt antitesteket előállítani, amelyek a CD4 antigént felismerő antigénkötő hellyel rendelkeznek. Néhány különösen előnyös megvalósítási mód szerint a CDR-graftolt antitest a rágcsáló-OKT4A MAb affinitásához hasonló affinitással rendelkezik a CD4-re.
Tehát a jelen találmány tárgya egy olyan CDR-graftolt antitest, amely legalább egy olyan lánccal rendelkezik, amelyben a szerkezeti régiók túlnyomó részben egy első antitestből (akceptor) származnak, és legalább egy CDR egy másik antitestből (donor) származik, és a CDR-graftolt antitest képes a CD4 antigén megkötésére.
A CDR-graftolt láncnak előnyösen kettő, még előnyösebben mindhárom CDR-je a donorantitestből származik.
Előnyös, ha a CDR-graftolt láncban a CDR, vagy mindegyik CDR egy összetett CDR, amelyben az összes csoport a CD-ből származik, és a megfelelő hipervariábilis régióban a donorantitestből származik az összes csoport.
Előnyösen a CDR-graftolt lánc szerkezeti régiójának legalább egy csoportját megváltoztatjuk, oly módon hogy az antitestben levő azonos antitestnek feleljen meg.
A CDR-graftolt lánc szerkezeti régiói előnyösen egy humán antitestből származnak.
A CDR-graftolt lánc szerkezeti régiói előnyösen egy humán Ig-nehézláncból származnak. Egy ilyen nehézlánc esetében az az előnyös, ha a nehézlánc szerkezeti régiójában levő 35-ös csoportot úgy változtatjuk meg, hogy az feleljen meg a donorantitest azonos csoportjának.
Ilyen nehézláncok esetében legalább egy összetett CDR-t, amelyik a 26-35-ös, 50-65-ös vagy 95-102es csoportokat tartalmazza, a humán szerkezeti részre graftoljuk. Ebben az esetben nyilvánvaló, hogy a 35-ös csoport már megfelel a donorantitest megfelelő csoportjának.
Az ilyen nehézláncokban a 23, 24 és 49-es csoportok megfelelnek az antitest azonos csoportjainak. Még előnyösebb, ha az ilyen nehézláncban a 6,23, 24, 48 és 49-es csoportok megfelelnek a donorantitest azonos pozíciójában levő csoportoknak. Szükség esetén a 71, 73 és 79-es csoportok is megfelelhetnek.
Az affinitás további optimalizálása érdekében az 57, 58, 60, 88 és 91-es csoportok vagy azok bármilyen kombinációja megfelelhet a donorantitest azonos pozíciójú csoportjának.
A nehézlánc előnyösen a humán KOL nehézláncból származik [1], Származhat azonban a humán NEWM vagy EU nehézláncból.
Egy másik változat szerint a CDR-graftolt lánc szerkezeti régiója származhat egy humán kappa- vagy lambda-könnyűláncból. Egy ilyen könnyűlánc esetében előnyösen legalább egy összetett CDR-t, amely a 24-34, 50-56 vagy 89-97-es csoportokat tartalmazza, a humán szerkezeti részre graffolunk. A 49-es csoport előnyösen megfelel a donorantitest azonos pozíciójú csoportjának.
Az affinitás további optimalizálása céljából előnyös annak biztosítása, hogy a 48, 89-es csoportok megfeleljenek a donorantitest azonos pozíciójú csoportjainak. Az is kívánatos lehet, hogy olyan ekvivalens donorcsoportokat válasszunk, amelyek sóhidakat képeznek.
A könnyűlánc előnyösen a humán REI könnyűláncból származik [1], Származhat azonban a humán EU könnyűláncból is.
A jelen találmány szerinti graffolt antitest előnyösen tartalmaz egy könnyű- és egy nehézláncot, ezek közül az egyik, vagy előnyösen mindkettő CDR-graftolt, azokkal az elvekkel összhangban, amelyeket az előzőkben írtunk le külön a könnyű- és a nehézláncokra.
Kedvező esetben az az előnyös, ha a nehézláncon mindhárom CDR-t megváltoztatjuk, és a könnyűláncon csak minimális változtatást teszünk. Lehetséges hogy egyet sem, egyet vagy kettőt változtatunk meg a könynyűlánc CDR-jei közül, és mégis egy elfogadható szintű affinitásuk megmarad.
Az nyilvánvaló, hogy néhány esetben, mind a nehéz-, mind a könnyűláncok esetében a donor- és az akceptorcsoportok azonosak lehetnek adott pozícióban, így nincs szükség arra, hogy az akceptor szerkezeti csoportjait megváltoztassuk.
Az is nyilvánvaló, hogy abból a célból, hogy ameddig csak lehetséges, megtartsuk a CDR-graftolt antitest humán karakterét, a lehető legkevesebb csoportot szabad megváltoztatni. Az előre látható, hogy számos esetben csak arra lesz szükség, hogy a CDR-t és kisszámú szerkezeti csoportot változtassunk meg. Csak kivételes esetekben lesz szükség arra, hogy nagyobb számú szerkezeti csoportot is megváltoztassunk.
A CDR-graftolt antitest előnyösen egy komplett lg, például IgGl vagy IgG4 izotípusba tartozó.
Ha szükséges, akkor az lg konstans doménjeiben egy vagy több csoport megváltoztatható, abból a cél5
HU 217 693 Β ból, hogy a konstans domének effektorfunkcióit megváltoztassuk.
A CDR-graftolt antitest affinitása a CD4 antigénhez előnyösen a 105/mol és 1012/mol tartományba esik, még előnyösebben körülbelül 108/mol, és legelőnyösebb, ha az affinitás hasonló az 0KT4 vagy OKT4A-éhoz.
Előnyös, ha a CDR vagy mindegyik CDR egy emlősantitestből származik, előnyösen egy rágcsáló-MAb-ból.
A jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitestet előnyösen rekombináns DNS-technikával állítjuk elő.
A jelen találmány egy másik tárgya eljárás CDRgraftolt antitest előállítására a jelen találmány első tárgya szerint, amely abban áll, hogy egy első DNS-szekvenciát állítunk elő, amely egy olyan első antitestláncot kódol, amelyben a szerkezeti régiók túlnyomó részben egy első antitestből (akceptor) származnak, és a CDR-ek közül legalább egy egy másik antitestből származik (donor), és megfelelő upstream és downstream elemek szabályozása alatt áll, a gazdasejtet transzformáljuk az első DNS-szekvenciával;
majd a transzformált gazdasejtet tenyésztjük, oly módon, hogy a találmány első tárgya szerinti CDRgraftolt antitest keletkezzék.
A módszer előnyösen a következő elemeket tartalmazza még:
egy olyan második DNS-szekvenciát állítunk elő, amely az első lánccal komplementer antitestláncot kódol, megfelelő upstream és downstream elemek szabályozása alatt;
majd a gazdasejtet transzformáljuk mind az első, mind a második DNS-szekvenciával.
A második DNS-szekvencia előnyösen egy olyan második antitestláncot kódol, amelyben a szerkezeti régiók túlnyomó részben egy első (akceptor) antitestből származnak, és legalább egy CDR származik egy második (donor-) antitestből.
Az első és második DNS-szekvencia lehet ugyanazon a vektoron. Ebben az esetben a szekvenciák lehetnek azonos vagy eltérő upstream és/vagy downstream elemek szabályozása alatt.
Egy másik módszer szerint az első és második DNS-szekvencia lehet különböző vektorokon.
A jelen találmány harmadik tárgya egy olyan nukleinsavszekvencia előállítása, amely olyan antitestláncot kódol, amelyben a szerkezeti régiók túlnyomó részben egy első (akceptor) antitestből származnak, és legalább egy CDR származik egy második (donor-) antitestből, és az antitestlánc képes egy CDR-graftolt antitest előállítására a jelen találmány első tárgya szerint.
Az várható, hogy a jelen találmány szerinti CDRgraftolt antitestek különösen hasznosak lesznek a terápiában, főleg átültetett szervek kilökődésének vagy segítő T-sejt rendellenességek kezelésében.
A jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitesteket különböző technikákkal állíthatjuk elő, például transzfektált sejtekben, úgymint élesztőben, rovarsejtekben, előnyösen CHO- („Chinese Hampster Ovary”, kínai hörcsög petefészeksejtjei) vagy mielómasejtekben expresszálva. A legelőnyösebb gazdasejt a CHO-sejt.
Egy CDR-graftolt antitest tervezéséhez először arra van szükség, hogy biztosítsuk egy, a kívánt kötőképességgel rendelkező antitest variábilis doménszekvenciáját. Az ilyen DNS-szekvenciák alkalmas forrása lehet majom, emlős vagy más gerinces, beleértve a csirkéket, egereket, patkányokat és nyulakat, előnyösen az egereket. A variábilis doménszekvenciák (VH és VL) meghatározhatók a nehéz- és könnyűlánc cDNS-éből, amelyet a megfelelő mRNS-ből szintetizálunk a szakterületen ismert módszerekkel. A hipervariábilis régiókat ez után a Kabat-módszer alkalmazásával ([2]) határozhatjuk meg. A CDR-eket szerkezeti elemzéssel határozhatjuk meg, röntgen-krisztallográfíai vagy molekuláris modellezési módszerekkel. Egy összetett CDR-t úgy definiálhatunk, mint amelyik egy CDR-ben levő összes csoportot tartalmazza, valamint a megfelelő hipervariábilis régió összes csoportját. Ezeket az összetett CDR-eket a szerkezeti régió bizonyos kiválasztott csoportjaival együtt előnyösen mint az „antigénkötő helyeket” visszük át, míg az antitest megmaradó részét, azaz a nehéz- és könnyűláncok konstans doménjeit és a megmaradó szerkezeti régiókat különböző osztályba tartozó humán antitestekre alapozhatjuk. A konstans doméneket úgy választhatjuk meg, hogy az így előállított antitest eltervezett alkalmazásának megfelelő, keresett effektorfunkciókkal rendelkezzen. Például a humán IgG-izotípusok, az IgGl és IgG3 hatékonyak a komplement rögzítésében és a sejtek által közvetített lízisben. Más célokra más izotípusokat használhatunk, azaz IgG2-t és IgG4-et, vagy más osztályokat, azaz IgM-et és IgE-t.
A humán terápiában különösen kívánatos a humán izotípusok alkalmazása, hogy a terápia során minimalizáljuk az antiglobulinválaszokat. A humán konstans doménszekvenciák előnyösen variábilis dómén szerkezeti bázisaikkal kapcsolatban előállíthatok az ismert módszerekkel. Ennek egy példája a CAMPATH 1H, amely a Burroughs Wellcome Ltd.-nél hozzáférhető.
A jelen találmány előnyös megvalósítási módjai szerint olyan CDR-graftolt antitesteket lehet előállítani, amelyek kiválasztott változtatásokat tartalmaznak a humánszerű szerkezeti régióhoz képest (más szóval, a variábilis domének CDR-jein kívül), ennek eredményei olyan CDR-graftolt antitestek, amelyek kielégítő kötőaffinitással rendelkeznek. Ez a kötőaffmitás előnyösen körülbelül 105/mol és körülbelül 1012/mol között lehet, előnyösen legalább körülbelül 108/mol. Legelőnyösebben a kötőaffinitás körülbelül megegyezik a rágcsáló0KT4 Mab-éval.
A jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitestek készítése során a VH és VL géndarabokat mutagén kezeléssel változtathatjuk meg. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy különböző más nukleotidokat, amelyek az Fc részben vagy az antitest más részein levő aminosavakat kódolnak, szintén megváltoztathatjuk hasonló módszer alkalmazásával (lásd például a PCT/US89/00297 bejelentést).
A példaként felsorolt technikák tartalmazzák a korlátozott számú különböző nukleotidok addícióját, delécióját vagy nemkonzervatív helyettesítését, illetve
HU 217 693 Β számos nukleotid konzervatív helyettesítését, azzal a feltétellel, hogy a helyes leolvasási keretet megtartjuk.
Szubsztitúciókat, deléciókat, inszerciókat vagy bármely szubkombinációt alkalmazhatunk, hogy megkapjuk a végső konstrukciót. Mivel 64 lehetséges kodonszekvencia van, és csak húsz ismert aminosav, ezért a genetikai kód degenerált, abban az értelemben, hogy a különböző kodonok azonos aminosavat határozhatnak meg. A kód azonban az egyes aminosavakra pontos, így legalább egy kodon létezik mindegyik aminosavra, azaz mindegyik kodon egyetlen aminosavat határoz meg, nem többet. Az nyilvánvaló, hogy a transzláció során a megfelelő leolvasási fázist meg kell tartani, hogy a végső soron előállított polipeptidben a megfelelő aminosavszekvenciát kapjuk.
Egy előre megadott, ismert aminosavszekvencia adott helyein az addíciók, deléciók vagy szubsztitúciók végrehajtásának technikája jól ismert. Példaként megemlíthetjük az oligonukleotiddal végzett helyspecifikus mutagenezist és a polimeráz láncreakciót.
Az oligonukleotiddal végzett helyspecifikus mutagenezis lényegében azt jelenti, hogy egy, kívánt mutációt kódoló oligonukleotidot hibridizálunk egy olyan egyszálú DNS-sel, amely a mutáltatandó régiót tartalmazza, és az egyszálú DNS-t használjuk az oligonukleotid meghosszabbításához templátként, így állítjuk elő a mutációt tartalmazó szálat. Ezt a technikát, különböző formákban, leírják a [9]-[12]-es referenciákban.
A polimeráz láncreakció (PCR) lényegében azt jelenti, hogy a DNS-t in vitro exponenciálisan megsokszorozzuk, szekvenciaspecifikus oligonukleotidokkal. Az oligonukleotidok szükség esetén szekvenciaváltoztatásokat is tartalmazhatnak. A polimeráz láncreakciót a [13]-aminosavreferenciában írjuk le. A PCR-rel végzett mutagén kezelésre példákat a [14]-[17]-es referenciákban találunk.
A jelen találmány szerinti nukleotidszekvenciákat, amelyek képesek végül a kívánt CDR-graftolt antitesteket expresszálni, számos különböző polinukleotidból (genomiális DNS, cDNS, RNS vagy szintetikus oligonukleotid) előállíthatjuk. Jelenleg az az előnyös, ha a polinukleotidszekvencia tartalmaz egy cDNS- és egy genomiális DNS-fuziót. A polinukleotid szekvencia különböző Ig-komponenseket kódolhat (azaz V, J, D és C doméneket). Különböző technikák variálásával állíthatjuk elő őket. Jelenleg az előállítás legszokványosabb módszere, hogy a megfelelő genomiális és cDNS-t összekapcsoljuk, de cDNS-szekvenciák is használhatók (lásd EP-A-0 239 400 és [7]).
Különböző alkalmas expressziós vektort és gazdasejtet írnak le az US-A-4816 567 számú közrebocsátási iratban.
Az alábbiakban ismertetett vektorok és módszerek alkalmasak arra, hogy igen sokféle prokarióta és eukarióta mikroorganizmusban mint gazdasejtben alkalmazzuk őket.
Természetesen általában a prokarióta szervezetek az előnyösek DNS-szekvenciák klónozására, a találmány számára hasznos vektorok előállítására. Például az Escherichia coli DH5@ különösen hasznos. Ez a példa természetesen csak illusztratív jellegű, nem korlátozó.
A prokarióták alkalmazhatók expresszióra is. Az előzőkben említett Escherichia coli törzsek, bacilusok, úgymint a Bacillus subtilis és más enterobaktériumok, például a Salmonella typhimurium vagy Serratia marcescens és különböző Pseudomonas fajok is használhatók.
Általában olyan plazmid vektorokat használunk ezekkel a gazdasejtekkel kapcsolatban, amelyek a gazdasejtekkel kompatibilis replikont és kontrollszekvenciákat tartalmaznak. A vektor rendszerint egy replikációs helyet, valamint markerszekvenciákat tartalmaz, amelyek lehetővé teszik a transzformált sejtek fenotípusos szelekcióját. Az Escherichia coli sejtet például tipikusan a pBR322 plazmid valamely származékával transzformáljuk, amely egy Escherichia coli fajból származó plazmid ([18]). A pBR322 egy ampicillin- és egy tetraciklinrezisztencia-gént tartalmaz, ezzel egy egyszerű eszközt kínál a transzformált sejtek azonosítására. A pBR322 plazmid, annak származékai, valamint más mikrobiális plazmidok tartalmazhatnak még, vagy módosíthatók úgy, hogy tartalmazzanak emellett még olyan promotereket, amelyek felhasználhatók a mikroorganizmus számára a rekombináns fehérje expresszálására. Ezek, a rekombináns DNS-konstrukciókban általánosan alkalmazott promoterek lehetnek például a laktózpromoter-rendszer ([19] —[21]) és a triptofánpromoter-rendszer ([22] és EP-AO 036 776). Jóllehet ezek a legáltalánosabban alkalmazottak, más mikrobiális promotereket is felfedeztek és alkalmaztak, a nukleotidszekvenciájukat publikálták, ezzel lehetővé tették a szakterületen jártas szakember számára, hogy funkcionálisan beligálják őket plazmidvektorokba [23].
A prokarióták mellett eukarióta mikroorganizmusok is alkalmazhatók, például élesztőtenyészetek. A Saccharomyces cerevisiae vagy a közönséges sütőélesztő a legáltalánosabban alkalmazott eukarióta mikroorganizmus, jóllehet számos más törzs is hozzáférhető. A Saccharomycesben való expresszióhoz például az YRp7 plazmidot használják ([24]-[26]). Ez a plazmid már tartalmazza a trpl gént, ami szelekciós markerként működik olyan mutáns élesztőtörzsben, amely képtelen triptofán nélkül növekedni, például az ATCC 44076 vagy PEP4-1 törzs ([27]). A trpl lézió jelenléte, amely az élesztő gazdasejt genomját jellemzi, ezután megfelelő környezetet biztosít ahhoz, hogy a transzformációt triptofán jelenléte nélküli növekedés alapján mutassuk ki.
Az élesztővektorokban alkalmazható promoterszekvenciák közé tartoznak a 3-foszfoglicerát-kináz ([28]) vagy más glikolitikus enzimek, például az enoláz, gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenáz, hexokináz, piruvát-dekarboxiláz, foszfofruktokináz, glükóz-6-foszfátizomeráz, 3-foszfoglicerát-mutáz, piruvát-kináz, triózfoszfát-izomeráz, foszfoglükóz-izomeráz és a glükokináz ([29], [30]). Az alkalmas expressziós plazmidok készítése során az ezekhez a génekhez kapcsolódó terminációs szekvenciákat is ligáljuk az expressziós vektorba, az expresszálandó szekvencia után 3’-irányban, hogy így az mRNS kapjon egy poliadenilezett véget, és
HU 217 693 Β leálljon a mRNS-szintézis. Más promoterek, amelyek azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy a transzkripciót a növekedési feltételekkel lehet szabályozni, lehetnek például az alkohol-dehidrogenáz-2, izocitokróm C, savas foszfatáz, a nitrogénmetabolizmushoz és az említett gliceraldehid-3,-foszfátdehidrogenázhoz kapcsolódó lebontóenzimek, a maltóz és galaktóz hasznosításért felelős enzim ([30]). Bármely olyan plazmidvektor alkalmas, amely egy élesztővel kompatibilis promotert, replikációs origót és terminációs szekvenciákat tartalmaz.
A mikroorganizmusok mellett a többsejtű szervezetek sejtjeinek tenyészetei is alkalmazhatók gazdasejtekként. Elvileg bármely ilyen sejttenyészettel lehet dolgozni, függetlenül attól, hogy gerinces- vagy gerinctelenszervezetből származik. A mai napig azonban a gerincesszervezetekből származó sejtek iránt nagyobb az érdeklődés, és ezeknek a sejteknek a tenyészetekben való szaporítása (szövettenyészet) az elmúlt években rutinszerű eljárássá vált. Ilyen hasznos sejtvonal például a VERŐ (például ATCC CCL 81), a HeLa (például ATCC CCL 2), a CHO (például ATCC CCL 61), a WI-38 (például ATCC CCL 75), a BHK (például ATCC CCL 10), a COS-7 (például ATCC CRL 1651), az MDCK (például ATCC CCL 34) és a mielóma-sejtvonal. Az ilyen sejtekben működő expreszsziós vektorok (ha szükséges), tartalmazhatnak egy megfelelő replikációs origót, valamint egy promotert az expresszálandó gén előtt, a szükséges riboszómális kötőhelyekkel, RNS-illesztő helyekkel, poliadenilezőhelyekkel és a transzkripciót leállító helyekkel.
Az emlőssejtekben való alkalmazás céljából az expressziós vektorokon levő szabályozófünkciókat gyakran vírus eredetű genetikai anyagból veszik. Például a gyakran használt promoterek humán citomegalovírusból (HCMV), poliómavírusból, adenovírus 2-ből, és leggyakrabban Simian vírus 40-ből (SV40) származnak. Az SV40 vírus korai és késői promoterei különösen hasznosak, mivel mindegyiket könnyen előállíthatjuk a vírusból egy ffagment formájában, amely tartalmazza még az SV40 virális replikációs origóját ([32]). Emellett az is lehetséges, és gyakran kívánatos, hogy a normálisan a kiválasztott génszekvenciához kapcsolódó promoter- és szabályozószekvenciákat használjuk, azzal a feltétellel, hogy ezek a szabályozószekvenciák kompatibilisek a gazdasejtrendszerrel.
Egy replikációs origót vagy úgy építhetünk be, hogy a vektor konstrukciója során egy külső replikációs origót viszünk be, azaz például az SV40-ből vagy más virális (például poliómavírus, adenovírus, VSV vagy BPV) forrásból származót, vagy a sejt kromoszomális replikációs mechanizmusát használjuk erre a célra. Ha a vektor integrálódik a gazdasejtbe, akkor az utóbbi gyakran elegendő.
Az érdekes DNS-szegmenteket tartalmazó vektorok (azaz a nehéz- és könnyűláncokat kódoló szekvenciák és expressziós szabályozószakaszok) átvihetők a gazdasejtbe a jól ismert módszerek alkalmazásával, amelyek változhatnak a gazdasejttől függően. Például a kalcium-kloridos kezeléssel végzett transzfekciót gyakran használják a prokarióta sejteknél, míg a kalciumfoszfát-kezelést, lipofekciót vagy elektroporációt más gazdasejteknél használhatjuk ([33]).
Ha egyszer expresszáltuk, akkor a jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitesteket a szakterületen ismert standard módszerek alkalmazásával tisztítjuk, beleértve az ammónium-szulfátos kicsapást, oszlopkromatográfiát, affinitásoszlopokat és gélelektroforézist ([34]). Az így expresszált konstrukciók kötőképességét a szakterületen ismert technikákkal bizonyíthatjuk, amint azt részletes példákkal bemutatjuk a leírás példákat tartalmazó részében.
A lényegében tiszta, legalább 90-95%-os tisztaságú CDR-graftolt antitestek az előnyösek, a gyógyászati felhasználás szempontjából a 98-99%-os tisztaságú, homogenitású az előnyös. Ha egyszer megtisztították, részlegesen vagy homogenitásig, akkor a CDR-graftolt antitesteket használhatjuk diagnosztikai vagy terápiás célokra (beleértve az extrakorporális kezelést), illetve vizsgálati módszerek kifejlesztésére és végrehajtására, immunfluoreszcens festésekre és hasonlókra ([35]).
A jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitestek tipikusan a T-sejtek által közvetített rendellenességek kezelésében használhatók. Például a kezelésre alkalmas tipikus betegségi állapotok közé tartozik a graft versus hőst betegség és az átültetett szerv kilökődése olyan betegeknél, akik szerv-, azaz tüdő-, szív-, vese- vagy májátültetésen estek át. Más betegség lehet például az autoimmun betegség, például az I-es típusú cukorbetegség, a szklerózis multiplex, reumatoid artritisz, szisztémás lupus erythematosus és az izomsorvadás.
A T-sejtek klónozott szaporulatai olyan sejteknek, amelyek csak egyetlen T-sejt antigénreceptort expresszálnak, és ez képes felismerni egy peptidet egy specifikus HLA-molekulához kapcsolódva specializált antigénbemutató sejteken, például makrofágokon vagy más szöveteken. Ezeknek a T-sejteknek az aktiválódását blokkolhatjuk olyan antitestekkel, amelyek felismerik a T-sejt-receptor komplexet vagy a peptid-HLA komplexet. Az OKT3 felismeri a CD3 molekulát, amely számos alegységből áll, fizikailag a T-sejt receptorával komplexet képezve. A T-sejten számos más molekula, beleértve a CD4 és CD8 molekulákat is, szintén részt vesz a T-sejt aktiválásában, oly módon, hogy a HLAmolekulához kötődik olyan helyeken, amelyek különböznek a T-sejt receptorkötő helytől.
A CD4 a T-sejtek szubpopulációján található, olyan T-sejt receptorokkal, amelyek felismerik a HLA II osztályba tartozó molekulákat. Ennélfogva egyik megközelítése az immunszuppresszió létrehozásának magában foglalja olyan monoklonális antitestek, például az OKT4 vagy OKT4A használatát, amelyek azért immunszuppresszívek, mert gátolják a CD4 molekulának a HLA II csoport molekulával való kölcsönhatását. Az antitestnek a CD4-hez való kötődése gyakran eredményez immunszuppressziót, számos különböző mechanizmus szerint, amelyek közé tartozik egy normálisan működő aktiválójel gátlása, egy leszabályozó bioszintézisút beindítása, vagy ennek a receptornak a modulálása a sejt felszínén. Indukálhatja még egy olyan T-sejt
HU 217 693 Β szubpopuláció létrejöttét is, amely T-sejtek képesek más alloreaktív vagy autoreaktív szubpopulációkat elnyomni. Az anti-CD4 antitestek úgy is hathatnak, hogy komplement vagy antitestfúggő T-sejtek lízisét okozzák, vagy oly módon, hogy a T-sejteket eltávolítják a véráramból vagy a gyulladás helyéről. Ezért minden egyes antitest Fc-receptor kötő tulajdonsága fontos lehet az antitest működése szempontjából. Az alternatív stratégiák magukban foglalják olyan anti-CD4 antitestek alkalmazását, amelyeket radioaktívan jeleztek vagy toxinokhoz kapcsoltak.
Ezeknek az anti-CD4 antitesteknek az ilyen immunszuppresszív tulajdonságai a terápiás alkalmazásra nyújtanak lehetőséget az aktíváit T-limfociták szuppreszszálásával, amelyek közvetítik a transzplantációval és autoimmunitással járó betegségeket. A CD4 molekula egyben receptora a HIV-vírus gpl20 alegységének. Mivel az OKT4A gátolja a gpl20 kötődését a CD4-hez, ezért ezek az antitestek vagy fragmentjeik gátolhatják a virális fertőzést.
A CD4 molekulák általában abban vesznek részt, hogy kostimulációs jelet adnak a T-sejteknek, a HL A II osztályba tartozó molekulához való kötődése eredményeképpen. Emellett az is lehetséges, hogy az antiCD4 antitestek egy kostimulációs funkciót is elláthatnak, más jelindukáló reagensekkel. Ez a terápiás stratégia hasznos lehet a kompromisszumos immunszuppressziós kezelés alatt álló betegek számára.
A jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitesteket használhatjuk más antitestekkel kombinálva, főleg a betegségért felelős humán sejteken levő más markerekkel reagáló MAb-okkal. Az alkalmas T-sejt markerek közé tartoznak például azok, amelyeket az úgynevezett „Clusters of Differentiation” csoportba sorolnak, amint azt a First International Leukocyte Differentiation Workshop elnevezte ([36]).
A jelen CDR-graftolt antitesteket általában tisztított formában alkalmazzák, farmakológiailag megfelelő hordozókkal együtt. Ezek a hordozók tipikusan vizes vagy alkoholos/vizes oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, beleértve a sóoldatokat és a puffereit táptalajokat. A parenterálisan alkalmazható hordozók közé tartozik a nátrium-klorid-oldat, a Ringer-dextróz, dextróz és nátrium-klorid és a laktátos Ringer-oldat. A fiziológiailag elfogadható, alkalmas adjuvánsokat, ha a komplex szuszpenzióban való tartása fontos, akkor a sűrítők közül választhatjuk meg, lehet például karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), zselatin és alginátok.
Az intravénásán alkalmazható hordozók közé tartoznak a folyadék és táptöltőanyagok, valamint az elektrolit töltőanyagok, például azok, amelyek a Ringer dextrózon alapulnak. Lehetnek még jelen konzerválószerek és más adalékanyagok, például antimikrobiális, antioxidáns, kelátképző anyagok, valamint semleges gázok ([37]).
A jelen találmány szerinti antitesteket alkalmazhatjuk külön-külön beadott készítmények formájában, vagy más hatóanyagokkal együtt is alkalmazhatjuk őket. Ezek lehetnek különböző immunterápiás szerek, például a ciklosporin, metotrexát, adriamicin vagy ciszplatin, és az immuntoxinok. A farmakológiai készítmények tartalmazhatják különböző citotoxikus és egyéb anyagok „koktéljait”, a jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitestekkel együtt, vagy éppen a jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitestek és eltérő specifítású CDR-graftolt antitestek kombinációit.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények beadásának módja bármely, a szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló mód lehet. Terápiás célokra, beleértve korlátozás nélkül az immunterápiát, a találmány szerinti CDR-graftolt antitesteket bármely betegnek beadhatjuk a standard technikák alkalmazásával. Az adagolás történhet bármely megfelelő módon, beleértve a parenterális, intravénás, intramuszkuláris, intraperitonális módon, vagy adott esetben direkt infúzióval, katéteren keresztül. A beadás dózisa és frekvenciája függ a beteg korától, nemétől és állapotától, más gyógyszerek alkalmazásától az adott időszakban, az ellenjavallatoktól, és más, a klinikus által figyelembe veendő paraméterektől.
A jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitestek tárolás céljából liofílizálhatók, majd megfelelő hordozóban felhasználás előtt feloldhatók. Erről a technikáról a szokásos immunoglobulinokkal bebizonyosodott, hogy hatásos, és a szakterületen ismert liofilezési és visszaoldási technikák alkalmazhatók. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a liofílezéssel és visszaoldással együtt jár az antitest aktivitásának változó mértékű csökkenése (a szokványos immunoglobulinokkal az IgM-antitestek várhatóan nagyobb aktivitáscsökkenést szenvednek, mint az IgGantitestek), ezért a felhasználás szintjét a kompenzáláshoz be kell állítani.
A jelen CDR-graftolt antitesteket vagy ezek koktélját tartalmazó készítményeket megelőző és/vagy terápiás kezelés céljából adhatjuk be. Bizonyos terápiás alkalmazások során egy olyan megfelelő mennyiséget, amely alkalmas arra, hogy a kiválasztott sejteknek legalább részleges gátlását vagy pusztítását okozza, úgy definiáljuk, mint „terápiásán hatásos dózist”. Az ennek a dózisnak az eléréséhez szükséges mennyiség függ a betegség súlyosságától és a beteg saját immunrendszerének az általános állapotától, de általában a 0,005-5,0 mg CDR-graftolt antitest/testsúlykilogramm között változik, legáltalánosabban a 0,05-2,0 mg/kg/dózis-t alkalmazzák. A megelőző alkalmazásokhoz a jelen CDR-graftolt antitestet vagy ezek koktélját tartalmazó készítmények is beadhatók hasonló, vagy valamivel alacsonyabb dózisokban.
A jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitestet tartalmazó készítményt használhatjuk megelőző vagy terápiás kezelésben is, abból a célból, hogy segítsük egy kiválasztott T sejt populáció megváltoztatását, inaktiválását, elpusztítását vagy eltávolítását egy emlősben.
Egy másik megvalósítási mód szerint az alábbiakban ismertetett konstrukciókat használhatjuk vagy szelektíven in vitro, hogy elpusztítsuk vagy más módszerrel hatékonyan eltávolítsuk a kiválasztott sejtpopulációt sejtek heterogén kollekciójából. Az emlősből származó vért extrakorporálisan kombinálhatjuk a CDR-graftolt
HU 217 693 Β antitestekkel, ezáltal a nem kívánt sejteket elpusztítjuk vagy más módon eltávolítjuk a vérből, amelyet visszajuttatunk az emlősbe, a standard technikák alkalmazásával.
A gyakorlatban alkalmazott gyógyászati alkalmazások mellett a CDR-graftolt antitestek felhasználásra találnak a diagnosztikai vizsgálatokban. A CDR-graftolt antitesteket jelezhetjük a szakirodalomban leírt technikák alapján. A CDR-graftolt antitestek más in vivő célokra is alkalmasak. A CDR-graftolt antitesteket például felhasználhatjuk a perifériás keringésből lévő vérsejtek szelektív kezelésére, ahol az a kívánatos, hogy csak a cél, T-limfocitákat elimináljuk, vagy hasonlóképpen, sejttenyészetekben a nem kívánt T-limfocitákat elimináljuk.
A jelen találmányt az alábbiakban példákra alapozva leírjuk, a kísérőábrákra hivatkozva, amelyek az alábbiakat tartalmazzák:
Az 1. ábrán látható az OKT4A nehézlánc variábilis doménje nukleotidszekvenciája;
A 2. ábrán látható az OK.T4A könnyűlánc variábilis doménje nukleotidszekvenciája;
A 3. ábrán látható az OKT4A nehézlánc variábilis doménje aminosavszekvenciája, amelyekben a CDR-eket aláhúztuk;
A 4. ábrán látható az 0KT4A könnyűlánc variábilis doménje aminosavszekvenciája, amelyekben a CDR-eket aláhúztuk;
Az 5. ábrán látható a KOL illesztése az 0KT4A CDR-graftolt nehézlánca aminosavszekvenciájával, amelyben a CDR-eket aláhúztuk, a humán szekvenciákat nagybetűkkel, a rágcsálószekvenciákat kisbetűkkel jelöltük;
A 6. ábrán látható a REI illesztése az OK.T4A CDR-graftolt könnyűlánca aminosavszekvenciájával, amelyben a CDR-eket aláhúztuk, a humán szekvenciákat nagybetűkkel, a rágcsálószekvenciákat kisbetűkkel jelöltük;
A 7. ábrán látható a CDR-graftolt nehézlánc DNSszekvenciája és a megfelelő aminosavsorrend;
A 8. ábrán látható a CDR-graftolt könnyűlánc DNS-szekvenciája és a megfelelő aminosavsorrend;
A 9. ábrán látható egy CDR-graftolt 0KT4A nehézlánc expressziós vektor konstrukciója;
A 10. ábrán látható a CDR-graftolt OK.T4 könnyűlánc-konstrukciók kötődési és blokkolási vizsgálata a kiméra OK.T4A nehézlánccal kombinálva;
All. ábrán látható az OK.T4A könnyűlánccal kombinált OKT4A nehézlánc-konstrukciók, a HCDR1, HCDR2 és HCDR3 kötődési és blokkolási vizsgálata;
A 12. ábrán látható a REI illesztése a CDR-graftolt LCDR1 és LCDR2 OK.T4A könnyűlánccal, valamint a rágcsáló-OKT4A könnyűlánc aminosavszekvenciái, amelyekben a CDR-eket aláhúztuk, a humán szekvenciák nagybetűkkel, a rágcsálószekvenciák kisbetűkkel láthatók;
A 13. ábrán látható a KOL illesztése a CDR-graftolt OKT4A nehézláncokkal, (HCDR1től a HCDRIO-ig), valamint a rágcsálóOKT4A könnyűlánc aminosavszekvenciái, amelyekben a CDR-eket aláhúztuk, a humán szekvenciák nagybetűkkel, a rágcsálószekvenciák kisbetűkkel láthatók;
A 14. ábrán láthatók a CDR-graftolt LCDR2 könynyűlánccal kombinált CDR-graftolt nehézlánc-konstrukciók (HCDR1, HCDR2 és HCDR3) kötődési és blokkolási vizsgálatai;
A 15. ábrán láthatók a CDR-graftolt LCDR2 könynyűlánccal kombinált CDR-graftolt nehézlánc-konstrukciók (HCDR4-től a HCDRIO-ig) kötődési és blokkolási vizsgálatai;
A 16. ábrán (A&B) láthatók a könnyűlánc-konstrukciókkal (LCDR2, LCDR3, LCDRQ, LCDR3Q és LCDR4Q) kombinált OKT4A nehézlánc-konstrukciók (HCDR5, HCDR6 és HCDR10), valamint az OKT4A kiméra formáinak blokkolási vizsgálatai;
A 17. ábrán láthatók az LCDR2 könnyűlánc-konstrukcióval kombinált OKT4A HCDR5 és HCDR10 nehézlánc-konstrukciók, valamint az OKT4A kiméra és rágcsáló formáinak relatív affinitási vizsgálatai, az OKT3 rágcsáló és kiméra formáit használva negatív kontrollnak;
A 18. ábrán láthatók az MLR különböző antitestekkel való gátlása vizsgálati eredményei, T6-ot használva negatív kontrollként; és
A 19. ábrán láthatók a szaporodás különböző antitestekkel való gátlása vizsgálatainak eredményei.
Az OKT4A humanizálásának eredményei Az OKT4A egy rágcsálóantitest, amely felismeri az elsődlegesen a helper T-limfocitákon elhelyezkedő CD4 antigéneket. CDR-graftolt antitesteket készítettünk, amelyekben mind a nehéz-, mind a könnyűlánc variábilis doménjeinek CDR-jei a rágcsáló-OKT4A szekvenciából származnak. A variábilis dómén szerkezeti részei és a konstans domének humán antitestszekvenciákból származnak.
A három CDR-t, amelyek mind a nehéz, mind a könnyűláncon megtalálhatók, azokból a részekből állítottuk össze, amelyekről a szerkezeti vizsgálatok kimutatták, hogy részt vesznek az antigén megkötésében. Elméletileg, ha a rágcsáló-OKT4A antitest CDR-eit humán szerkezeti részekre visszük át, hogy CDR-graftolt variábilis domént hozzanak létre, és ezt a variábilis domént humán konstans doménekhez kapcsoljuk, ak10
HU 217 693 Β kor a kapott CDR-graftolt antitest lényegében humán antitest lesz, a rágcsáló-OKT4A-nak azzal a specifitásával, hogy kapcsolódik a humán CD4 antigénhez. Tekintve ennek az antitestnek az erősen „humán” természetét, azt várhatnánk, hogy sokkal kevésbé lesz immunogén a betegeknek való beadás esetében, mint a rágcsáló-OKT4A.
Miután levizsgáltuk egy olyan CDR-graftolt 0KT4A antitest antigénkötődését, amelyben csak a CDR-eket vittük át a humán szerkezeti részekre, kiderült, hogy így nem kaptunk olyan CDR-graftolt antitestet, amely várhatóan affinitással rendelkezne a CD4 antigénhez. Ezért úgy döntöttünk, hogy néhány, a CDR-ek szomszédságában levő további csoportot, valamint kritikus szerkezeti csoportokat szükséges átvinni a humánból a megfelelő rágcsáló-OKT4A csoportokba, abból a célból, hogy működőképes antitestet kapjunk.
Az 0KT4A nehéz- és könnyűlánca cDNS-ének izolálása, és a variábilis dómén szekvenciaelemzése
Egy CDR-graftolt 0KT4A antitest tervezéséhez először arra van szükség, hogy meghatározzuk a rágcsáló0KT4A nehéz- és könnyűlánca variábilis doménjének szekvenciáját. A szekvenciát a nehéz- és könnyűlánc cDNS-éből határoztuk meg, amelyet a megfelelő mRNS-ről szintetizáltunk.
A mRNS-t OKT4A-termelő hibridómasejtekből izoláljuk guanidium-tiocianátos extrakcióval, majd cézium-klorid-gradiens tisztítással ([38]). A cDNS szintézisét és a könyvtárak előállítását, átvizsgálását Dr. J. Rosen laboratóriumában végezték, a The R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute in La Jolla, Califomia. A cDNS-t az mRNS-ről szintetizáljuk, EcoRI linkereket adunk hozzá, majd a lambda gtlO klónozóvektor EcoRI hasítási helyére klónozzuk. A rekombináns fágot fertőzőképes részecskékbe pakoljuk, amelyekkel Escherichia coli C600 törzset fertőzünk.
Ezt a könyvtárat vizsgáljuk át 0KT4A nehézláncszekvenciákat keresve, a Cg és FR3 oligonukleotidpróbákat használva. A Cg (az mRNS-szekvenáló indítómolekula a Pharmacia LKB Biotechnologies, Inc.től) szekvenciája az alábbi:
5’ GGCCAGTGGATAGAC 3’ és a rágcsáló-IgG konstans doménjéhez kapcsolódik. Az FR3 próbaszekvenciája az alábbi:
5’ GGCCGTGTCCTCAGACCT 3’ és a rágcsáló-nehézlánc variábilis doménje harmadik szerkezeti régiójához kötődik. Öt pozitív kiónt találtunk Southern transzferrel, majd ezt követően a Cg, FR3 és az egér IgG2a CH3 cDNS-próbákhoz való hibridizálással. Egyetlen klón volt, amely egy 1600 bp méretű EcoRI inszertet tartalmazott, és mindhárom hibridizált.
A könyvtárat átvizsgáljuk az OK.T4A könnyűláncszekvenciáját keresve, a Ck oligonukleotidpróbát használva (az mRNS-szekvenáló indítómolekula a Pharmacia LKB Biotechnologies, Inc.-tői) szekvenciája az alábbi:
5’ GGCTCCAGGTTGCTGATGCTGAAGG 3’ és az egér kappa-konstans doménjéhez kötődik. Hat pozitív kiónt vizsgáltunk át Southern transzferrel, majd ezt követően a T4AK-oligonukleotid próbához való hibridizálással, amelynek a szekvenciája az alábbi:
5’ GGCTCCAGGTTGGCTGATGCTGAAGG 3’ és amely az egér kappa-lánc 3-as szerkezeti régiójához, valamint a Ck-hoz kötődik. Egyetlen pozitív kiónt választunk, amely egy 900 bp méretű EcoRI fragmentet tartalmazott, és mindkét próbához hibridizált.
Az 1600 bp méretű nehézlánc-cDNS-t a pBluescript plazmidvektor (Stratagene Cloning Systems) EcoRI hasítási helyére, valamint az M13mp8 szekvenálóvektor (Pharmacia LKB Biotechnologies, Inc.) EcoRI hasítási helyére klónozzuk. A könnyűlánc 900 bp méretű cDNS-ét a pUC8 plazmidvektor (Pharmacia LKB Biotechnologies, Inc.) és az M13mpl9 szekvenálóvektor EcoRI hasítási helyére klónozzuk.
A DNS-szekvenciaanalízis didezoxi-láncterminációs módszerét alkalmazzuk ([39]), mind az egyszálú (M13), mind a kétszálú (plazmid) templátok szekvenciájának meghatározására. Az 5’ nem transzlálódó régiók, a szignálszekvenciák, a variábilis domének és a konstans domének részeinek szekvenciáit meghatároztuk mind a nehéz-, mind a könnyűlánc cDNS-énél. A nehéz- és a könnyűláncok DNS-szekvenciáját az 1. és 2. ábrán láthatjuk. A nehézlánc variábilis doménje szekvenciájának aminosavra való lefordítását a 3. ábrán mutatjuk be. A könnyűlánc variábilis doménje transzlációját a 4. ábrán mutatjuk be.
Meg kell jegyezni, hogy a könnyűláncra megadott nukleotidszekvencián van egy A csoport a 163-as pozícióban, a CDR1 kódolószekvencia irányában (lásd a 2. ábrát). Ennek a szekvenciának a transzlációja egy glutamincsoportot eredményez a könnyűlánc 27-es pozíciójában (lásd 4. ábra).
Amikor az OKT4 könnyűlánc-szekvenálását eredetileg elvégeztük, akkor úgy gondoltuk, hogy a 163-as nukleotid egy C csoport, ami egy prolincsoportot eredményez a könnyűlánc 27-es pozíciójában. A jelen feltalálók által előállított első CDR-graftolt antitesteket azon feltételezés alapján készítették, hogy a könnyűlánc 27-es pozíciójában egy prolincsoport található. Ez leolvasható a 6., 8. és 12. ábrákról.
A CDR-graftolt OKT4A antitest tervezése
A CDR-graftolt OKT4A antitest tervezéséhez szükséges annak meghatározása, hogy a rágcsáló-OKT4A mely csoportjai képezik a nehéz- és könnyűláncok CDR-jeit. Az antitest röntgen-krisztallográfiai vizsgálata kimutatta, hogy az antigén kötőfelszíne három hurok sorozatán található, amelyek a variábilis dómén bbarrel szerkezeti részből nyúlnak ki. Ezeket a hurkokat lehet azután a CDR-ek meghatározására használni. Mivel a rágcsáló OKT4A kristályszerkezete nem ismert, ezért egy hasonló rágcsálóantitest ismert kristályszerkezetét használtuk a hurkok szekvenciája csoportjainak meghatározására.
Három hipervariábilis régiót találtunk a kevésbé variábilis szerkezeti szekvenciák között, mind a könnyű-, mind a nehézláncokon [2], A legtöbb esetben ezek a hipervariábilis régiók megfelelnek, vagy túl is nyúlhatnak a CDR-eken. Úgy határoztunk, hogy a CDR-ekben levő és a hipervariábilis régiókban levő rágcsáló11
HU 217 693 Β
0KT4A csoportokból hozzuk létre az összetett CDReket, amelyeket a humán antitest szerkezeti részére viszünk át. A rágcsáló-OKT4A nehéz- és könnyűláncok aminosavszekvenciái a 3. és 4. ábrán láthatók, a kiválasztott CDR-ek alá vannak húzva.
A nehézláncnál a humán antitest szerkezeti szekvenciája megegyezik a KOL humán antitestével. A KOL-t azért választottuk, mert szerkezetét röntgenkrisztallográfiás módszerrel nagy felbontásban meghatározták. Ez lehetővé teszi az antitest pontos molekuláris modellezését. Ugyanebből az okból a humán könnyűlánc dimer REI szerkezeti szekvenciáját használtuk a könnyűlánc szerkezeti részeinek. A KOL és a REI aminosavszekvenciáit az 5. és 6. ábrákon mutatjuk be, összehasonlítva a CDR-graftolt 0KT4A nehéz- (HCDR1) és könnyű(LCDR1) lánc variábilis doménjeivel.
A CDR-graftolt nehézláncot úgy terveztük, hogy egy humán IgG4 konstans részt tartalmazzon. Az IgG4 alosztályt választottuk, a rágcsáló anti-CD3 monoklonális antitesttel, az OKT3-mal szerzett tapasztalatok alapján, amelyet a veseátültetés kilökődésének kezelésére használnak. Az OKT3 egy rágcsáló IgG2a izotípusú antitest, és nem fixálja a komplementet az emberekben. A humán IgG4 izotípus szintén nem fixálja a komplementet. A CDR-graftolt OKT4A könnyűláncot a humán kappa-konstans doménnel készítettük.
A CDR-graftolt OKT4A gének előállítása
A nehéz- és könnyűlánc CDR-graftolt variábilis doménjeit úgy állítjuk elő, hogy szintetikus kétszálú DNS-oligomereket ligálunk össze, hasonlóan a [40]ben alkalmazott módszerhez. A variábilis domének 5’vége a B72.3 rágcsáló-monoklonálisantitest [41] könynyű- és nehézlánca szignálszekvenciáit tartalmazza. A szignálszekvencia vezérli az antitest szekrécióját az emlőssejtekből. Egy Kozak-szekvencia [42] közvetlenül megelőzi az AUG startkodont, hogy megnövelje a transzlációt. A variábilis doméneket azután a humán konstans doméneket kódoló DNS-hez ligáljuk, így állítjuk elő a CDR-graftolt nehéz- és könnyűláncgéneket.
CDR-graftolt OKT4A nehézlánc-konstrukció
Nyolc komplementer oligomer párt terveztünk, mindegyik körülbelül 30 bp hosszú, átlapolóvégekkel rendelkezik, hogy lefedjék a variábilis domént a 2-es szerkezeti rész Xhol hasítási helyétől a konstans dómén kezdeténél levő HindlII hasítási helyig. Ezt a nyolc oligomer párt megszintetizáljuk, lépésenként összeligáljuk, majd a humán IgG4 konstans dómén DNS-e HindlII 5’végéhez ligáljuk. Az IgG4 DNS-t a Celltechtől szereztük be (Slough, UK) genomiális DNS-formájában. Ez egy 2153 bp méretű inszert egy M13 fágvektorban, egy 5’ EcoRI és egy 3’ BamHI hasítási hellyel. A CH1, hinge, CH2 és CH3 doméneket négy intron veszi közre. A gént a Celltech úgy módosította, hogy a CH1 exon utolsó előtti bázisát C-ről A-ra változtatta, ezzel egy új HindlII restrikciós hasítási helyet hoztak létre a CDR-graftolt génkonstrukciók céljaira.
A variábilis dómén 5’-végét úgy konstruáljuk, hogy a szintetikus oligonukleotidokból két komplementer párt összeligálunk, mindegyik körülbelül 90 bp hosszúságú. Ezt a fragmentet, amely egy 5’ EcoRI és egy 3’ Xhol véggel rendelkezik, az előzőkben ismertetett fragment Xhol végéhez ligáljuk, így kapjuk a komplett CDR-graftolt nehézláncgént. Ez a gén 2364 bp hosszú, és egy 5’ EcoRI, valamint egy 3’ BamHI véggel rendelkezik. A DNS-szekvenciát az aminosavsorrenddel együtt a 7. ábrán mutatjuk be. Az érdekes régiók, a nukleotidsorszámok alapján meghatározva a következők :
1-14. EcoRI hely és Kozák szekvencia
15-71. szignálszekvencia
72-146. 1-es szerkezeti rész
147-176. CDR1
177-218. 2-es szerkezeti rész
219-254. CDR2
255-362. 3-as szerkezeti rész
363-392. CDR3
393-431.4-es szerkezeti rész
432-727. CH1 dómén
728-1117. intron
1118-1153. hinge dómén
1154-1271. intron
1272-1599. CH2 dómén
1600-1698. intron
1699-2016. CH3 dómén
2017-2366. 3’ nem transzlálódó régió
CDR-graftolt könnyüláncgén készítése
Tizenkét szintetikus oligomer komplementer párt, amelyek átlapolóvégekkel rendelkeznek, szimultán összeligálunk, így állítjuk össze a CDR-graftolt könynyűlánc variábilis domént. Ez a fragment egy 5’ EcoRI és egy 3 ’ NarI véggel rendelkezik. Ezt ligáljuk a humán kappa-konstans dómén DNS-5’ NarI végéhez. A humán kappa-konstans cDNS-t a Celltech úgy módosította, hogy az a harmadik és a negyedik kodonok egy NarI restrikciós hasítási helyet képezzenek. A keletkező CDR-graftolt könnyüláncgén 754 bp hosszúságú, és EcoRI végekkel rendelkezik. A DNS-szekvenciát a transzlációval kapható aminosavszekvenciával együtt a 8. ábrán mutatjuk be. A nukleotidsorszámmal meghatározott érdekes szekvenciák az alábbiak:
1-8. EcoRI hasítási hely és Kozák szekvencia
9-68. szignálszekvencia
69-143. 1-es szerkezeti rész
144-164. CDR1
165-215. 2-es szerkezeti rész
216-236. CDR2
237-338. 3-as szerkezeti rész
339-356. CDR3
357-404. 4-es szerkezeti rész
405-710. kappa-konstans dómén
711 -754. nem transzlálódó régió
A CDR-graftolt OKT4A antitest expressziója
A nehézláncot expresszáló expressziós vektor konstrukciója
Egy CDR-graftolt nehézlánc expressziós vektort úgy állítunk elő, hogy a nehézláncgénjét a pEe6HCMVBgl2 expressziós plazmidba építjük be, majd hozzáadjuk a GS-fragmentet, amely tartalmazza az SV40 origót és a glutaminszintetáz minigént. Ezeket
HU 217 693 Β a lépéseket a 9. ábrán mutatjuk be. A pEeóHCMVBgl 2 vektort és a gazdasejtffagmentet a Celltech, Ltd. bocsátotta a rendelkezésünkre.
A pEeőHCMV vektort az EcoRI és Belli restrikciós hasítási helyeken emésztjük. A DNS-t demetilezzük, oly módon, hogy a DAM Escherichia coli GM242 törzsön egyszer átvisszük, amelyből hiányzik a dezoxiadenozinmetiláz. A Belli csak azt a DNS-t emészti, amely nem tartalmaz N6-metilezett dezoxiadenozint az enzim felismerési helyén. A Bell restrikciós enzimmel emésztett DNS túlnyúló vége kompatibilis a BamHI túlnyúló véggel. Az EcoRI/BamHI CDR-graftolt nehézláncgént (HCDR1) ez után a pEe6HCMVBgl2 vektor EcoRI/BclI végeihez ligáljuk, így kapjuk a pEe6HCDRl-et.
A glutamin-szintetáz minigént és az SV40 replikációs origót, valamint a korai és késői promotereket tartalmazó, 5500 bp méretű BamHI fragmentet a pEe6HCDRl-be építjük be, így kapjuk a pEe6HCDRl gazdasejtplazmidot. A GS-fragment helyes orientációját restrikciós elemzéssel igazoljuk. A pEeóHCDRl gazdasejtplazmidot emlőssejt-transzfekcióhoz a lúgoslízis-módszerrel állítjuk elő, majd cézium-kloridgradiensen tisztítjuk ([43]).
A pEeóHCDRlgs képes a CDR-graftolt OKT4A nehézláncot COS- és CHO-sejtekben expresszálni. A HCMV promoter 5’-irányban található a nehézláncgénjétől, és irányítja a transzkripcióját. Az SV40 poliadenilezési szignálszekvencia, amely a géntől 3'-irányban található, transzkripciós terminátorként működik. A COS-sejtekben való tranziens expresszióhoz az SV40 replikációs origó a GS 5500 bp méretű fragmenten található. A GS-minigén szelekciós markerként van jelen a CHO-sejtbe való transzfekciót követően. A glutamin-szintetáz minigén expresszióját az SV40 késői promoter vezérli. A GS-fragment orientációja olyan, hogy az SV40 késői promoter ugyanabban az irányban vezérli a transzkripciót, mint a HCMV promoter.
Számos poszttranszkripciós esemény játszódik le a CDR-graftolt nehézlánc előállítása során. A magban az IgG4 konstans rész három intron szekvenciáját eltávolítják, majd az exonokat egymás mellé illesztik egy érett mRNS előállítása céljából. A transzlációt követően a 19 aminosavból álló szignálszekvenciát a durva endoplazmatikus retikulum (ER) eltávolítja. Egyetlen szénhidrátlánc adódik az egyes láncok CH2 doménjéhez az ER-ben és a Golgi-készülékben. Mindegyik lánc tartalmaz még négy láncon belüli diszulfidhidat. Ha a könnyűláncpeptidet kotranszfektált könnyűlánc expressziós vektorral állítjuk elő, akkor az érett antitest a diszulfidhidakon keresztül két nehéz- és két könnyűláncból áll össze.
A CDR-graftolt OKT4A könnyűlánc expressziós vektor konstruálása
A CDR-graftolt OK.T4A könnyűlánc expressziós vektort úgy állítjuk elő, hogy a CDR-graftolt könnyűláncgént beépítjük a pEe6HCMVBgl2 expressziós vektorba, majd hozzáadjuk az SV40 replikációs origót és a glutamin-szintetáz minigént tartalmazó GS-fragmentet. A könnyűlánc expressziós vektort lényegében ugyanúgy állítjuk elő, mint ahogy a nehézlánc expressziós vektort, amint az a 9. ábrán látható. A könnyűlánegént a pEe6HCMVBgl2 vektor EcoRI hasítási helyére ligáljuk, így állítjuk elő a pEe6LCDRl-et. A könnyűláncgénjének a korrekt irányultságát restrikciós elemzéssel igazoljuk. Az 5500 bp méretű GS-fragmentet a BamHI restrikciós helyre építjük be, így kapjuk a pEe6LCDRlgs-t. A GS-fragment korrekt irányultságát restrikciós elemzéssel igazoljuk. A pEeóLCDRlgs vektort az emlőssejtek transzfekciója céljára alkalikuslízismódszerrel állítjuk elő ([43]), majd cézium-kloridgradiensen tisztítjuk.
Ami a CDR-graftolt nehézláncgéneket illeti, a pEeóLCDRgs vektorban levő CDR-graftolt könnyűlánegént a HCMV promoter vezérli, a transzkripciós terminációt az SV40 poliadenilezési jel vezérli. A GSfragmentben levő SV40 replikációs origó lehetővé teszi, hogy ez a konstrukció önállóan replikálódjon a COS-sejtekben. A GS-fragmenten levő glutamin-szintetáz minigén biztosítja a CHO-sejtekben a szelekció és amplifikáció mechanizmusát.
A CDR-graftolt könnyűlánc mRNS-ének poszttranszkripciós módosítása nem szükséges a transzláció előtt, mivel a génben nincsenek intronok. A transzlációt követően a leader szekvenciát a durva ER eltávolítja. Két darab lánc között diszulfidhíd képződik. Az érett antitest összeszerelődését az előző szekcióban tárgyaltuk.
A CDR-graftolt OKT4A tranziens expressziója COS-1 sejtekben
A CDR-graftolt gének tranziens expressziója COS-1 sejtekben egy gyors és kényelmes rendszer, annak vizsgálatára, hogy a CDR-graftolt OKT4A antitest hogyan expresszálódik és működik. A COS-1 sejtek konstitutíven expresszálják az SV40 nagy T antigénjét, amely elősegíti az SV40 replikációs origót tartalmazó episzómák tranziens replikációját ([44]). A CDR-graftolt géneket expresszáló expressziós vektorok, a pEeóHCDRlgs és pEeóLCDRlgs tartalmazzák az SV40 replikációs origót, a GS-fragment részeként. A COS-1 sejtekbe való transzfekciót követően az expressziós vektorok a sejtmagban magas kópiaszámmal replikálódnak, ennek eredménye a viszonylag magas expressziós szint.
A COS-1 sejteket az American Type Culture Collection-től (CRL 1650) szereztük be, és a Dulbeccoféle módosított Eagle táptalajban (DMEM a GIBCOtól) tenyésztjük 10% boíjúmagzatszérummal. A CDRgraftolt gén expressziós vektorokat a COS-sejtekbe transzfektáljuk, a DEAE-dextrán plusz DMSO sokkmódszerrel ([45]). Röviden, 0,2 ml 1 mg/ml DEAEdextrán pufferben készült oldatát adjuk 15 mg/ml vektor DNS 0,8 ml DMEM/TRIS-ben készült oldatához. Ezt adjuk hozzá 1-1,5 χ 106 sejthez 60 mm-es szövettenyésztő lemezen, majd körülbelül 6 óra hosszat inkubáljuk. A DEAE-dextrán/DNA komplexet eltávolítjuk és 10% DMSO-pufferben készült oldatát adjuk a lemezhez két percre. Ezt eltávolítjuk, a sejteket egyszer mossuk DMEM-mel, majd 10% boíjúmagzatszérumot tartalmazó DMEM-mel inkubáljuk 3-4 napig. Ekkor a
HU 217 693 Β lyukakban levő felülúszót összegyűjtjük, vizsgáljuk az antitestszintjüket, és azt a képességüket, hogy miként kötődnek a CD4 pozitív limfocitákhoz.
Az antitestszinteket ELISA-módszerrel határozzuk meg. A lyukakat kecske antihumán Fc specifikus antitesttel borítjuk. A kiválasztott antitestet tartalmazó COSsejt felülúszó különböző hígítását adjuk hozzá, egy óra hosszat inkubáljuk szobahőmérsékleten egy nedvesített levegőjű kamrában és mossuk. Egy torma-peroxidázzal kapcsolt kecske antihumán kappa-lánc antitestet adunk hozzá, egy óra hosszat szobahőmérsékleten inkubáljuk, majd mossuk. A torma-peroxidáz szubsztrátját adjuk hozzá a detektáláshoz. A pEe6HDCDRlgs-sel és a pEe6LCDRlgs-sel való kotranszfekció után a CDRgraftolt 0KT4A szint 200-1200 ng/ml COS-sejt felülúszó szint között van.
Antigénkötési vizsgálatok
A COS-sejtek által termelt CDR-graftolt OKT4A-t vizsgáljuk, hogy mennyire képes kötődni a humán perifériális vérlimfocitákhoz (PBL) vagy a CD4-pozitív HPBALL (humán perifériális vér akut limfocitás leukémia) sejtvonalhoz. Azt is vizsgáltuk, hogy képes-e a rágcsáló-OKT4A-nak ezekhez a sejtekhez való kötődését blokkolni. A kötődést az alábbi módszerrel mértük. A PBL-eket a szérumból, a HPBALL sejteket pedig szövettenyészetből izoláltuk. A sejteket 4 °C-on inkubáltuk 1 óra hosszat a vizsgált antitest, a pozitív kontrollantitest vagy a negatív kontroliantitest különböző hígításaival. A sejteket egyszer mossuk, majd 4 °C-on 1 óra hosszat FITC-vel jelzett kecske antihumán IgGvel (Fc-specifikus, egérabszorbeált) inkubáljuk. A sejteket kétszer mossuk, majd citofluorográfiával analizáljuk. Pozitív kontrollként a kiméra OKT4A-t (az alábbiakban ismertetjük) használtuk. A FITC-vel jelzett rágcsáló-OKT4A-t használjuk pozitív kontrollnak a közvetlen kötődéshez. A mock-transzfektált COS-sejt felülúszóval inkubáljuk a sejteket, ezt követően a FITCvel jelzett kecske antihumán IgG-vel, ez szolgáltatja a negatív kontrollt.
Annak megvizsgálására, hogy a CDR-graftolt OK.T4A mennyire képes a rágcsáló-OKT4A kötődését gátolni, a PBL-eket vagy a HPBALL sejteket 4 °C-on 1 óra hosszat inkubáljuk a vizsgált antitest vagy a kontroliantitest különböző hígításaival. A FITC-OKT4Aból egy rögzített telítőmennyiséget alkalmazunk. A mintákat 1 óra hosszat 4 °C-on inkubáljuk, kétszer mossuk, majd citofluorográfiával elemezzük. A pozitív kontrollok a FITC-vel jelzett OKT4A-k voltak a maximális kötődés meghatározására, és a jelzetlen rágcsálóOK.T4A mint referenciastandard a blokkoláshoz. A negatív kontrollok a festetlen sejtek voltak, a mocktranszfektált sejtekkel vagy azok nélkül.
A CDR-graftolt OKT4A könnyűlánca azon tulajdonságát, hogy mennyire köti a CD4 pozitív sejteket, és mennyire blokkolja a rágcsáló-OKT4A kötődését, először a kiméra OK.T4A nehézlánccal kombinálva vizsgáltuk. A kiméra OK.T4A nehézlánc a rágcsálóOK.T4A variábilis doménből és a humán IgG4 konstans részéből áll. A kiméra nehézláncgénjét ugyanabban az expressziós vektorban expresszáljuk, mint amelyet a CDR-graftolt gének expresszálására használtunk. A CDR-graftolt könnyűlánc expressziós vektort és a kiméra nehézlánc expressziós vektort kotranszfektáljuk a COS-sejtekbe. A teljes kiméra OKT4 antitestről (kiméra könnyűlánc és kiméra nehézlánc) azt találtuk, hogy teljes mértékben képes a CD4 pozitív sejtekhez kötődni, és képes a rágcsáló-OKT4-nek ezekhez a sejtekhez való kapcsolódását gátolni.
Amint azt a 10. ábrán láthatjuk, a CDR-graftolt OK.T4A könnyűlánc, az LCDR1, a kiméra OKT4A nehézlánccal kombinálva nem képes a CD4 pozitív sejtekhez kapcsolódni, vagy a rágcsáló-OKT4A-nak ezekhez a sejtekhez való kötődését gátolni.
All. ábrán láthatjuk a CDR-graftolt OKT4A nehézlánc, a HCDR1 és a vele kombinált kiméra OKT4A könnyűlánc kötődési és blokkolási vizsgálatait. A kiméra OK.T4A könnyűlánc egy rágcsáló-OKT4A variábilis doménből és egy humán kappa-konstans doménből áll. Ezt is abban az expressziós vektorban expresszáljuk, mint amelyet a CDR-graftolt antitestek expresszálására használunk. A COS-sejteket a CDR-graftolt nehézlánc expressziós vektorral és a kiméra könnyűlánc expressziós vektorral kotranszfektáljuk.
A CDR-graftolt OKT4A nehézlánc, a HCDR1, a kiméra OKT4A könnyűlánccal kombinálva szintén nem képes a CD4 pozitív sejtekhez kötődni, vagy a rágcsáló-OKT4A-nak ezekhez a sejtekhez való kapcsolódását gátolni.
A CDR-graftolt antitest módosítása
A kötődési és blokkolási adatok tisztán igazolják, hogy az először tervezett CDR-graftolt OKT4A antitest nem volt képes a CD4 antigént felismerni. Az antitest további módosítása volt szükséges. Vagy a rágcsálóOKT4A-t kell tovább kiterjeszteni, vagy a CDR-ek pozicionálásában szerepet játszó szerkezeti csoportokat, doménpakolás vagy könnyű- és nehézlánc kölcsönhatások változtatása szükséges humánról egérre.
A molekuláris modellezést használtuk azoknak a csoportoknak az azonosítására, amelyek legkritikusabbak a sikeres antigénkölcsönhatásban. A modellezést a Celltechnél végezték HYDRA szoftverrel SiliconGraphics berendezésen.
A CDR-graftolt könnyűlánc módosítása
Az OK.T4 A kristályszerkezetét nem határozták meg, ezért az OKT4A molekuláris modellje önmagában nem használható az elemzésben. A CDR-graftolt könnyűlánc csoportjainak elemzéséhez a humán REI könnyűlánc molekuláris modelljét írtuk felül egy egér MOPC 603 Fab fragmenttel. A MOPC 603 könnyűlánc aminosavszekvenciája hasonlít az OKT4 aminosavszekvenciájához. Olyan vizsgálatok is voltak, amelyekben a humán REI könnyűláncot és a humán KOL nehézláncot kapcsolták össze. Olyan döntések születtek, hogy a CDRl-et kiterjesztik, oly módon, hogy a 33-as és 34-es csoportokat a humán Leu-ról és Asp-ról a rágcsálóOK.T4A Ile-re és Ala-ra változtatják. A Glu38 humán REI csoportról azt találták, hogy a nehézlánc és a könynyűlánc pakolásában vesz részt. Ennek a megváltoztatása a rágcsáló-OK.T4A His38-ra előnyös lehet. A CDR2 aminoterminálisán levő 49-es csoport közvetlenül befo14
HU 217 693 Β lyásolja a CDR2-t, és a nehézlánc CDR3 részével is kapcsolatot létesít. A CDR3 aminoterminálisához közeli 89-es csoport kölcsönhatásba lép könnyűláncbeli CDR3-ban levő Phe98-cal, és kontaktusba kerül a nehézlánc CDR3 részével. A REI Tyr49et és Gln89-et is megváltoztattuk a rágcsáló-OKT4A His49 és Leu89 csoportjaira.
Az új, az előzőkben említett változtatásokkal előállított CDR-graftolt OKT4A könnyűláncgént az LCDR2 jelzéssel láttuk el. A humán REI, LCDR1, LCDR2 variábilis doménjei aminosavszekvenciáinak és a feltételezett rágcsáló-OKT4A könnyűlánc aminosavszekvenciájának az összehasonlítása a 12. ábrán látható. A változtatásokat helyspecifikus mutagenezissel végeztük ([46]). A Bluescript phagemid vektort [Stratagene Cloning Systems] használtuk arra, hogy a mutagenezishez egyszálú templátot állítsunk elő. A pEe6LCDR2gs expressziós vektort ugyanúgy állítottuk elő, mint az LCDRl-nél. COS-sejteket transzfektáltunk a pEe6LCDR2gs-sel és a kiméra nehézláncvektorral.
A kötő- és blokkolási vizsgálatok eredményei a 10. ábrán láthatók. A CDR-graftolt OKT4A könnyűlánc, a kiméra OKT4A nehézlánccal együtt képes arra, hogy kötődjön a CD4 pozitív sejtekhez és blokkolja a rágcsá1Ó-OKT4A kötődését.
A CDR-graftolt nehézlánc módosítása
A nehézlánc modellezési vizsgálataihoz a KOL humán antitestet használtuk. Minden csoport megváltoztatását helyspecifikus mutagenezissel végezzük, a kodonok megváltoztatása céljából. Az elhatározás szerint a KOL-ban a Glu57-et és a His58-at változtatjuk a rágcsáló-OKT4A-ban levő Thr57-re és Tyr58-ra. Ezt a megváltoztatott CDR-graftolt nehézláncot HCDR2 jelöléssel láttuk el. Az 57-es és 58-as pozíciókban végzett változtatások mellett a CDR1 -hez közeli 24-es csoport is szerepet játszhat a CDR1 pozicionálásában. A 88-as és 91-es csoportok is szerepet játszanak a nehézlánc variábilis doménje pakolásában és a nehéz-, valamint könnyűláncok közötti interfészben. Ezt a három további változtatást, a KOL-ról a rágcsáló-OKT4A-ra, beépítettük a HCDR3 nehézláncverzióba. A KOL, HCDR1, HCDR2, HCDR3, rágcsáló-OKT4A nehézlánc és az alábbiakban ismertetett verziók aminosavszekvenciáját a 13. ábrán mutatjuk be.
A pEe6HCDR2gs és a pEe6HCDR3gs expressziós vektorokat kotranszfektáljuk COS-sejtekbe, vagy a kiméra OKT4A könnyűlánc expressziós vektorral, vagy a pEe6LCDR2gs-sel. A kötődési és blokkolási adatok a 11. és 14. ábrán láthatók. Sem a HCDR2, sem a HCDR3 nem volt képes arra, hogy hatékonyan kölcsönhatásba lépjen az antigénnel, ha a kiméra vagy CDR-graftolt OKT4A könnyűlánccal kombináljuk.
A CDR-graftolt nehézlánc további módosításait is vizsgáltuk. Az elhatározás szerint a KOL Tyr35-jét rágcsáló-OKT4A Ser35-re változtattuk. A molekuláris modellezés kimutatta, hogy a 42-es csoport részt vesz a CDR2 pozicionálásában. A 44-es csoport a könnyűlánckontaktusokban szerepel. Előnyös lenne, ha a KOL Gly42-t és a Gly44-et a rágcsáló-OKT4A Glu42-re és Arg44-re változtatnánk. A KOL Ala60-at a rágcsálóOKT4A Pro60-ra változtattuk. Ezeket a változtatásokat különböző kombinációkban vittük be, miközben megtartottuk az előző verziókban a 24-es, 57-es, 58-as, 88as és 91-es pozíciókban tett változtatásokat. Ezeknek a későbbi verzióknak a jele HCDR4, HCDR5, HCDR6, HCDR7 és HCDR8. Az egyes variációkban tett aminosawáltoztatásokat a 13. ábrán közöljük. Ugyanazt az expressziós vektort használjuk, mint a többi konstrukciónál. A COS-sejteket kotranszfektáljuk az új nehézlánc expressziós vektorokkal és a pEe6LCDR2gs-sel.
Az LCDR2-vel kombinációban végzett kötődési és blokkolási vizsgálatok eredményei (15. ábra) pozitív kölcsönhatást mutatnak a CD4 antigénnel az összes ilyen variációban, a HCDR8 kivételével. Láthatóan a Tyr35-nek a rágcsáló Ser35-re való változtatása a kritikus változtatás. Az 1.2 rágcsáló csoportra való változtatás a 60-as pozíciókban láthatóan megnöveli az antigén-kölcsönhatást (a HCDR6 és HCDR4 összehasonlítása), míg a 44-es pozícióban végzett változtatás enyhén gátló hatású (HCDR5 a HCDR4-gyel szemben és a HCDR7 a HCDR6-tal szemben).
Annak meghatározására, hogy a 35-ös és 60-as pozíciókban végzett változtatás elegendő-e az antigénkötődéshez, helyspecifikus mutagenezissel előállítottuk a HCDR9-et (rágcsálócsoportok a 24-es, 35-ös, 57-es, 58-as, 88-as, 91-es pozíciókban), és a HCDRIO-et (rágcsálócsoportok a 24-es, 35-ös, 57-es, 58-as, 60-as, 88as, 91-es pozíciókban). Ugyanazt az expressziósvektorrendszert használtuk ezekhez a verziókhoz, mint a CDR-graftolt nehézlánchoz. Ezeket a pEe6LCDR2gssel együtt kotranszfektáltuk a COS-sejtekbe.
A kötődési és blokkolási kísérletek eredményeit a 15. ábrán láthatjuk, a CDR-graftolt nehézlánc előző verzióival együtt. Világos, hogy a 42-es és 44-es csoportok megváltoztatása a korábbi verziókban nem volt szükséges, szemben a PCT/US89/05857-ben felállított követelményekkel. A HCDR10-ben meglevő, de a HCDR9-ből hiányzó, a 60-as pozíciót érintő változtatás előnyös.
A CDR-graftolt OKT4A nehézláncok és aktivitásuk összefoglalása a kötődési és blokkolási vizsgálatokban az 1. táblázatban látható. A legaktívabb CDR-graftolt OKT4A antitest, amelyik a legkevesebb rágcsáló csoportot tartalmazza, a HCDR10 és az LCDR2 kombinációja.
1. táblázat
CDR-graftolt OKT4 nehézláncok és aktivitásuk
CDR-graftolt | Új csoport | Összes rágcsáló | Kötő | Blokkoló |
HC | Változtatás* | csoportok** | aktivitás | aktivitás |
HCDR1 | nincs | nincs | - | - |
HU 217 693 Β
1. táblázat (folytatás)
CDR-graftolt | Új csoport | Összes rágcsáló | Kötő | Blokkoló |
HC | Változtatás* | csoportok** | aktivitás | aktivitás |
HCDR2 | 57,58 | 57,58 | - | - |
HCDR3 | 24, 88, 91 | 24, 57, 58, 88, 91 | - | - |
HCDR4 | 35,42 | 24,35,42,57,58,88,91,58, 88, 91 | + + | + + |
HCDR5 | 35, 42, 44 | 24, 35,42,44, 57, 60, 88,91 | + + | + + |
HCDR6 | 35, 42, 60 | 24, 35,42, 57,58,58,60,88,91 | + + | + + + |
HCDR7 | 35, 42, 44, 60 | 24, 35, 42, 44, 57 | + + | |
HCDR8 | 42,44, 60 | 24,42,44, 57, 58,60, 88,91 | + | - |
HCDR9 | 35 | 24,35, 57,58,88,91 | + + | + + |
HCDR10 | 35,60 | 24,35, 57, 58, 60, 88,91 | + + | + + + |
* A csoportokat a Kabat-féle pozíció alapján jelöljük ([2]) ** A rágcsálócsoportok csak a szerkezeti régiókban levőkre vonatkoznak, a CDR-ekrc nem.
Alternatív könnyülánc-konstrukciók
Amint azt az előzőkben kijelentettük, a jelen könnyülánc-konstrukciók annak a feltételezésnek az alapján készültek, hogy az 0KT4A könnyűláncának a 27-es pozíciójában egy prolincsoport található. Amint azt elfogadtuk, hogy a 27-es pozícióban egy glutamincsoportnak kell lennie, három új könnyűlánc-konstrukciót készítettünk és expresszáltunk. Ezeknek a jele LCDR2Q, LCDR3Q és LCDR4Q, azonosak az LCDR2vel, LCDR3-mal, illetve az LCDR4-gyel, azzal a különbséggel, hogy a 27-es pozícióban egy glutamincsoport (Q) található a prolin (P) csoport helyett. Kimutattuk, hogy ezek a könnyűláncok megtartják a teljes aktivitásukat. Az ezt bizonyító adatok a 16. ábrán láthatók.
Meg kell jegyezni, hogy a prolin jelentősen különbözik az összes többi aminosavtól, mivel sík szerkezettel rendelkezik. Ezért általában olyan helyeken található a peptidszekvenciákban, ahol a lánc orientációjának megváltozása történik. Ennélfogva valószínű, hogy a 27-es pozícióban prolint tartalmazó CDR1 könnyűlánc lényegesen különbözik attól a CDR1 könnyűlánctól, amelyben a 27-es pozícióban glutamin található. Ennek ellenére azt mutattuk ki, hogy a két könnyűlánc funkcionális szempontból egyforma. Ez alátámasztja azt a vélekedésünket, hogy nem szükséges mind a 6 CDR-t megváltoztatni az antitestben, abból a célból, hogy egy funkcionális CDR-graftolt antitestet állítsunk elő.
A CDR-graftolt könnyű- és nehézláncok alternatív módosításai
CDR-graftolt könnyű- és nehézláncok újabb verzióiban végzett csoportváltoztatásokat a REI, KOL és a rokon egérantitest, a MOPC 603 molekuláris modellezése alapján végezzük, inkább mint a CDR-graftolt antitesteken magukon. A változtatások közül néhány szükségtelen lehet, főleg az alacsony kötődésaffinitásoknál. Számos olyan CDR-graftolt könnyű- és nehézláncgént készítettünk, amelyekben a szerkezeti csoportok közül néhány olyat, amelyet korábban egércsoportra változtattunk, visszaváltoztattuk humán csoportra. Általában azokat a csoportokat, amelyek nincsenek közvetlenül benne a CDR-ek meghosszabításában vagy a CDR-ek pozicionálásában, különböző kombinációkban visszaváltoztatjuk humán csoportokra. A 2. táblázatban felsoroljuk ezeket a könnyű- és nehézláncgéneket, azoknak a csoportoknak a számával, amelyek rágcsálóról változtak humánra. Ezeknek a géneknek a készítésére a helyspecifikus mutagenezis módszerét alkalmazzuk. Ezeket expresszáljuk COS-sejtekben, és vizsgáljuk azt a képességüket, hogy mennyire képesek felismerni a CD4-et a kötődési és blokkolási kísérletekben. A legkívántabb CDR-graftolt antitest az, amelyik a legkevesebb rágcsálócsoportot tartalmazza, és képes felismerni a CD4-et a rágcsáló- OKT4A-hoz hasonló affinitással.
2. táblázat
Módosítások a CDR-graftolt nehéz- és könnyűláncokban
Konstrukció | Csoportváltoztatás * | Rágcsálócsoportok száma** |
Könnyűlánc: | ||
LCDR3 | 38 | 33,34,49, 89 |
LCDR4 | 59 | 33, 34, 38, 89 |
LCDR5 | 89 | 33, 34,38,49 |
LCDR6 | 38,49, 89 | 33, 34 |
Nehézlánc: | ||
HCDR11 | 88,91 | 24, 35, 47, 58, 60 |
HCDR12 | 24, 88,91 | 35, 57, 58, 60 |
* A csoportokat a Kabat-pozíciószámuk alapján jelöljük ([2]). A jelzett csoportok a rágcsálószekvenciáról változnak humán szekvenciára.
** A rágcsálócsoportok a szerkezeti részben szereplő csoportoknak felelnek meg, nem a CDR-eknek.
A relatív kötési affinitás meghatározása A CDR-graftolt anti CD4 monoklonális antitestek relatív affinitását kompetíciós kötődéssel határozzuk meg ([8]), a HPB-ALL humán T-sejtvonalat használva a
CD4 antigén forrásaként, és fluoreszcein-konjugált is16
HU 217 693 Β mert kötőaffinitással rendelkező rágcsáló-0KT4A-t (Fl0K.T4A) használunk nyomjelző antitestként. Az Fl0KT4A nyomkövető antitest kötődési affinitását direkt kötődési vizsgálattal határozzuk meg, amelyben növekvő mennyiségű Fl-OKT4A-t inkubálunk HPB-ALL-lal (5χ 105) PBS-ben 5% borjúmagzatszérummal 60 percig 40 °C-on. A sejteket mossuk, majd a fluoreszcenciaintenzitását FACScan áramlási citométerrel határozzuk meg, amelyet kvantitatív mikrogyöngystandardokkal (Flow Cytometry Standards, Research Triangle Park, NC) kalibráltunk. Az antitestmolekulánkénti fluoreszcenciaintenzitást (F/P arány) olyan mikrogyöngyökkel határoztuk meg, amelyek előre meghatározott számú egér-IgG antitestkötő helyeket tartalmaztak (Simply Cellular Beads, Flow Cytometry Standards). Az F/P arány azoknak a gyöngyöknek a fluoreszcenciaintenzitásának felel meg, amelyeket az Fl-OKT4A-val telítettünk, osztva a gyöngyönkénti kötési helyek számával. A kötött és szabad F1-OKT4A mennyiségét a sejtenkénti átlagos fluoreszcenciaintenzitásból számítjuk ki, majd a kötött/szabad arányt ábrázoljuk a megkötött antitestek móljai függvényében. Lineáris összefüggést használunk annak megállapítására, hogy mekkora a kötés affinitása (a meredekség abszolút értéke).
A kompetitív kötődéshez növekvő mennyiségű kompetitor antitestet adunk az F1-OKT4A szubtelítési dózisában, és 5χ 105 HPB-ALL-lal inkubáljuk 200 pl PBSben 5% borjúmagzatszérummal 60 percig 4 °C-on. A sejtek fluoreszcenciaintenzitásait FACScan áramlási citométerrel mérjük, amelyet kvantitatív mikrogyöngystandardokkal kalibráltunk. A megkötött és szabad FlOKT4A koncentrációit meghatározzuk. A versengő antitestek affinitásait az [X]-[OKT4A]=(1/Kx)(l/Ka) egyenlettel határozzuk meg, ahol Ka jelentése a rágcsáló-OKT4A affinitása, Kx a kompetitor affinitása x[] annak a kompetitor antitestnek a koncentrációja, amelynél a kötött/szabad kötés aránya R/2, és R a maximális kötött/szabad kötés.
Affinitási eredmények
A humanizált antitestek relatív affinitási konstansait (17. ábra, 3. táblázat) meghatároztuk, és a HCDRIO-zel kombinált LCDR2 a szülők aktivitásának 68%-át megtartotta. Az LCDR2/HCDRS komplex (1. táblázat) a rágcsálóantitest affinitásának csak 13%-át tartotta meg. Ezek az eredmények megegyeznek azokkal, amelyeket a blokkolási vizsgálatokkal kaptunk (16a. és 16b. ábrák). A HCDR5-öt a HCDR7-tel összehasonlítva (15. ábra) azt sugallja, hogy a 60-as csoportot, jóllehet az aktivitás szempontjából nem kritikus, előnyös, ha a donor szekvenciában levőre alakítjuk át. Ugyanezen az ábrán, a donor 44-es pozíciójában levő csoport hátrányos hatása is látható (HCDR4 a HCDR5-tel összehasonlítva).
3. táblázat
A CDR-graftolt antitestek relatív affinitási konstansai
Antitestkonstrukció | A kompetitor konc. (pM) 50% gátlásnál | Affinitáskonstans (Kx) |
Rágcsáló-OKT4A | 2,4 | 3,0x10’ |
Kiméra OKT4A | 2,9 | 1,1x10’ |
Antitcstkonstrukció | A kompetitor konc. (pM) 50% gátlásnál | Affinitáskonstans (Kx) |
LCDR2/HCDR10 | 2,6 | 2,1x10’ |
LCDR2/HCDR5 | 3,4 | 0,4x10’ |
Kiméra OKT3 | Nincs gátlás | |
Rágcsáló-OKT3 | Nincs gátlás |
Funkcionális vizsgálatok
Az az elterjedt vélemény, hogy a CD4 antigén, amelyet az OKT4A felismer, valamint annak kiméra és CDR-graftolt ekvivalensei, részt vesznek azokban a kölcsönhatásokban, amelyek a CD4 antigént hordozó T-limfociták biológiai funkcióit eredményezik. Pontosabban, az a vélemény, hogy a CD4 antigén részt vesz a kevert limfocitareakcióban (MLR), valamint a perifériális vér mononukleáris sejtjei (PBMC) szaporodásában. Abból a célból, hogy kimutassuk, hogy a jelen találmány szerinti CDR-graftolt antitestek valószínűleg ugyanazzal a biológiai aktivitással rendelkeznek, mint a rágcsáló-OKT4A, a következő funkcionális vizsgálatokat végeztük.
Az MLR gátlása
A humán PBMC-ket Ficoll sűrűséggradiens-centrifugálással izoláljuk, majd komplett DMEM-ben szuszpendáljuk, amely 1% boíjúmagzatszérumot (FCS) tartalmaz. Egy 96 lyukas szövettenyésztő lemez minden egyes lyukához 2xl05 reszponder PBMC-t és lxlO5 besugárzott (2 Mrad) allogén PBMC-t adunk, majd ezt követően a tisztított anti-CD4 antitestből egy sorozathígítást. A sejteket 6 napig tenyésztjük, 3H timidinnel pulzusjelezzük 24 óra hosszat, majd összegyűjtjük. A 3H-timidin beépülést folyadékszcintillációval mérjük.
Negatív kontrollként a besugárzott reszpondersejteket használjuk a besugárzott allogenikus PBMC-k helyett, és nem adunk hozzá antitestet. Pozitív kontrollként a kísérletet antitest hozzáadása nélkül hajtjuk végre. A kísérletben az alkalmazott antitestek voltak a rágcsáló-OKT4A, a kiméra OKT4A és a rágcsáló-OKT4A F(ab’)2.
A kísérletek eredményei a 18. ábrán láthatók. Mind a kiméra OKT4A, mind a rágcsáló-OKT4A az MLR hasonló gátlását mutatja.
A szaporodás gátlása ng/ml OKT3-antitestet, amely a T-limfocitákon található CD3 antigént felismerő rágcsáló-MAb, polisztirolból készült, 96 lyukas polisztirol szövettenyésztő lemezre immobilizáljuk (4 óra, 20 °C). A lemezeket háromszor mossuk foszfáttal puffereit sóoldattal, majd minden egyes lyukhoz 1 χ 105 PBMC-t adunk. Ezután egy anti-CD4 antitestből készült sorozathígítást adunk hozzá. A sejteket 72 óra hosszat tenyésztjük, 3H-timidinnel pulzusjelezzük, majd összegyűjtjük. A 3H-timidin beépülését folyadékszcintillációval mérjük.
Negatív kontrollként a szaporodást mind az OKT3, mind az anti-CD4 antitestek távollétében megmérjük. Pozitív kontrollként a szaporodást csak OKT3 jelenlétében mérjük. Ebben a kísérletben a használt antitestek
HU 217 693 Β voltak a rágcsáló-OKT4A, a kiméra 0KT4A és a rágcsáló-OKT4A F(ab’)2 fragment.
Az eredményeket a 19. ábrán láthatjuk, és ezek azt mutatják, hogy a kiméra 0K.T4A lényegében ugyanúgy képes gátolni a szaporodást, mint a rágcsáló-OKT4A.
A fenti funkcionális vizsgálatok azt mutatják, hogy a kiméra 0KT4A a rágcsáló-OKT4A biológiai aktivitásával egyező biológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Mivel a CDR-graftolt anti-CD4 antitestek ugyanolyan affinitással rendelkeznek a CD4 antigénhez, mint a kiméra OK.T4A antitest, és mivel a kiméra 0KT4A antitest ugyanazokkal a konstans doménekkel rendelkezik, mint a CDR-graftolt OKT4A antitestek, az várható, hogy a CDR-graftolt 0KT4A antitestek ugyanazokkal a biológiai funkciókkal rendelkeznek, mint a rágcsálóOKT4A, és így a terápiában használhatók.
Összefoglalás
Számos különböző CDR-graftolt OKT4A antitestet állítottunk elő. Lényegében, a rágcsáló-OKT4A nehézés könnyűláncai CDR-jeit kódoló DNS-t vittük át a humán KOL nehézlánca és a REI könnyűlánca antitestgének szerkezeti részeire. Ezeket a variábilis doméneket ligáljuk a humán kappa könnyűlánc és az IgG4 nehézlánc konstans részét kódoló DNS-re. A kapott CDRgraftolt géneket COS-1 sejtekben expresszáljuk. A szövettenyésztő táptalajba szekretált antitestet összegyűjtjük, ELISA-val megmérjük a mennyiségét, és megvizsgáljuk azt a képességét, hogy mennyire kötődik a CD4 pozitív sejtekhez, és mennyire blokkolja a rágcsá1Ó-OKT4A kötődését.
Az először tervezett CDR-graftolt antitest nem volt képes kölcsönhatásba lépni a CD4-gyel. Számos módosítást tettünk a könnyűláncon, ahol a REI szekvencián a kritikus humán szerkezeti csoportokat, a molekuláris modellezéssel azonosítva, a rágcsáló-OKT4A csoportokra változtatjuk. A könnyűláncnak ez az új verziója, az LCDR2 képes felismerni a CD4 antigént. Hasonlóképpen, számos nehézlánc humán szerkezeti csoportot változtattunk rágcsálóra különböző kombinációkban, hogy a HCDR2-HCDR10 antitesteket előállítsuk. Ezek közül a nehézláncok közül számos, az LCDR2vel kombinációban jól versengett a rágcsáló-OKT4A antitesttel a CD4-ért. Jelenleg a választott CDR-graftolt antitest az LCDR2Q és a HCDR10 kombinációja. A könnyű- és a nehézláncoknak további variációit állítjuk elő, amelyekben azokat a szerkezeti csoportokat, amelyeket korábban rágcsálócsoportokra változtattunk, visszaváltoztatjuk humánra. Ezeket a jobban humanizált CDR-graftolt antitesteket vizsgáljuk, hogy menynyire képesek felismerni a CD4-et.
Az irodalmi hivatkozások összefoglalását az alábbiakban adjuk meg.
[1] Kábát et al., in Sequencea of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Humán Services, 1987.
[2] Wu and Kábát, J. Exp. Med.; 132, 211, 1970.
[3] Oi et al., PNAS-USA, 80, 825, 1983.
[4] Neuberger, EMBO J., 2, 1373, 1983.
[5] Ochi et al., PNAS-USA, 80, 6351, 1983.
[6] Verhoeyen et al., Science, 239, 1534, 1988.
[7] Reichmann et al., Natúré, 332, 323, 1988.
[8] Queen et al., PNAS-USA, 86, 10029, 1989.
[9] Zoller and Smith, Nuc. Acids Rés., 10, 6487, 1982.
[10] Norris et al., Nuc. Acids Rés., 11, 5103, 1983.
[11] Zoller and Smith, DNA, 3, 479, 1984.
[12] Kramer et al., Nuc. Acids Rés., 10, 6475, 1982.
[13] Mullis and Foloona, Meth. Enz., 155, 335, 1987.
[14] Higuchi et al., Nuc. Acids Rés., 16, 7351, 1988.
[15] Ho et al., Gene, 77, 51, 1989.
[16] Ho et al., in Engineering Hybridisation Restriction Genes without the Use of Restriction Enzymes: Gene Splicing by Overlap Extension.
[17] Horton et al., Gene, 77, 61, 1989.
[18] Bolivár et al., Gene, 2, 95, 1977.
[19] Chang et al., Natúré, 275, 615, 1978.
[20] Itakura et al., Science, 198, 1056, 1978.
[21] Goedell et al., Natúré, 281, 544, 1979.
[22] Goedell et al., Nuc. Acids Rés., 8, 4057, 1980.
[23] Siebenlist et al., Cell, 20, 269, 1980.
[24] Stinchcomb et al., Natúré, 282, 39, 1979.
[25] Kingsman et al., Gene, 7, 141, 1979.
[26] Tschemper et al., Gene, 19, 157, 1980.
[27] Jones, Genetics, 85, 12, 1977.
[28] Hitzeman et al., J. Bioi. Chem., 255, 2073, 1980.
[29] Hess et al., J. Adv. Enzyme Reg., 7, 149, 1968.
[30] Holland et al., Biochemistry, 17, 4900, 1978.
[31] Kruse and Patterson, in Tissue Culture, Academic Press, 1973.
[32] Fiers et al., Natúré, 273, 113, 1978.
[33] Maniatis et al., in Molecular Cloning: A Laboratory anual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Press, 1990.
[34] Scopes, in Protein Purification, Springer Verlag, NY, 1982.
[35] Lefkovite and Pemis, in Immunological Methods, Volumes I and II, Academic Press, NY, 1979 and 1981.
[36] Bemhard et al., in Leukocyte Tyrping, Springer Verlag, NY, 1984.
[37] Mack, in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1982.
[38] Chirgwin et al., Biochemistry, 18, 5294, 1979.
[39] Sanger et al., PNAS-USA, 74, 5463, 1977.
[40] Jones et al., Natúré, 321, 522, 1986.
[41] Whittle et al., Protein Engineering, 1, 499, 1987.
[42] Kozák et al., J. No. BioL, 196, 947, 1987.
[43] Bimbóim and Doly, Nuc. Acids Rés., 14, 1513, 1979.
[44] Gluzman, Cell, 23, 175, 1981.
[45] Lopata et al., Nuc. Acids Rés., 14, 5707, 1984.
[46] Kunkel, PNAS-USA, 82, 488, 1985.
[47] Chotia and Lesk, J. Mól. Biok, 96, 4, 901, 1987.
[48] Baranov et al., Gene, 84, 2, 463, 1989.
Claims (42)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. CD4 antigénhez kötődni képes antitestmolekula, amely egy összetett nehézláncot és egy komplementer könnyűláncot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az öszszetett nehézlánc variábilis doménjében a szerkezeti ré18HU 217 693 Β giók túlnyomó részben emberi antitestből (akceptor) származnak, és legalább a 23., a 24., a 26-35., a 49-65. és a 95-102. aminosav-oldalláncok (a Kabatféle számozási rendszer szerint) megfelelnek a monoklonális egér-OKT4A antitest (donor) ekvivalens aminosav-oldalláncainak, a leíráshoz csatolt 3. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 2. Az 1. igénypont szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy az összetett nehézlánc 6. és 48. aminosav-oldalláncai is megfelelnek a donorantitest ekvivalens aminosav-oldalláncainak.
- 3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti antitest, azzal jellemezve, hogy az összetett nehézlánc 71., 73. és 79. aminosav-oldalláncai is megfelelnek a donorantitest ekvivalens aminosav-oldalláncainak.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy az összetett nehézlánc 88. és 91. aminosav-oldalláncai egyenként bármely kombinációjúkban megfelelnek a donorantitest ekvivalens aminosav-oldalláncainak.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy az összetett nehézláncban az akceptor aminosav-oldalláncok a humán KOL nehézlánc ekvivalens aminosav-oldalláncainak felelnek meg, a leíráshoz csatolt 5. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy a komplementer könnyűlánc egy összetett könnyűlánc, amelynek variábilis doménjében a szerkezeti régiók túlnyomó részben egy első antitestből (akceptor) származnak, és legalább a 24-34., a 49-56. és a 89-97. aminosav-oldalláncok (a Kabat-féle számozási rendszer szerint) megfelelnek a monoklonális egér-OKT4A antitest (donor) ekvivalens aminosav-oldalláncainak, a leíráshoz csatolt 4. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 7. CD4 antigénhez kötődni képes antitestmolekula, amely egy összetett nehézláncot és egy komplementer könnyűláncot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az összetett könnyűlánc variábilis doménjében a szerkezeti régiók túlnyomó részben egy első antitestből (akceptor) származnak, és legalább a 24-34., a 49-56. és a 89-97. aminosav-oldalláncok (a Kabat-féle számozási rendszer szerint) megfelelnek a monoklonális egér-OKT4A antitest (donor) ekvivalens aminosav-oldalláncainak, a leíráshoz csatolt 4. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 8. A 6. vagy a 7. igénypont szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy az összetett könnyűlánc akceptor aminosav-oldalláncai a humán REI könnyűlánc ekvivalens aminosav-oldalláncainak felelnek meg, a leíráshoz csatolt 6. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy a CD4 antigénhez való affinitása 105/mol és 1012/mol között változik.
- 10. A 9. igénypont szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy a CD4 antigénhez való affinitása legalább mintegy 108/mol.
- 11. A 9. vagy a 10. igénypont szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy a CD4 antigénhez való affinitása hasonló az OKT4A affinitásához.
- 12. Az 1 -11. igénypontok bármelyike szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy teljes lg.
- 13. A 12. igénypont szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy IgG4-izotípusú.
- 14. A 12. vagy a 13. igénypont szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy az lg konstans doménjeiben egy vagy több csoport meg van változtatva, miáltal a konstans domének effektorfunkciói is meg vannak változtatva.
- 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti antitestmolekula, azzal jellemezve, hogy rekombináns DNStechnológia alkalmazásával lett előállítva.
- 16. Nukleotidszekvencia, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerint definiált, összetett antitestláncot kódolja.
- 17. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti antitestmolekulát tartalmaz gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal kombinálva.
- 18. Eljárás CD4 antigénhez kötődni képes, egy öszszetett nehézláncot és egy komplementer könnyűláncot tartalmazó antitestmolekula előállítására, azzal jellemezve, hogy rekombináns DNS-technológiával és/vagy adott esetben peptidszintézissel, önmagában ismert módon, olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelyben az összetett nehézlánc variábilis doménjében a szerkezeti régiók túlnyomó részben emberi antitestből (akceptor) származnak, és legalább a 23., a 24., a 26-35., a 49-65. és a 95-102. aminosav-oldalláncok (a Kabat-féle számozási rendszer szerint) megfelelnek a monoklonális, egérOKT4A antitest (donor) ekvivalens aminosav-oldalláncainak, a leíráshoz csatolt 3. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 19. Az 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelyben az összetett nehézlánc 6. és 48. aminosav-oldalláncai is megfelelnek a donorantitest ekvivalens aminosav-oldalláncainak.
- 20. A 18. vagy a 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelyben az összetett nehézlánc 71., 73. és 79. aminosav-oldalláncai is megfelelnek a donorantitest ekvivalens aminosav-oldalláncainak.
- 21. A 18-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelyben az összetett nehézlánc 88. és 91. aminosav-oldalláncai egyenként vagy bármely kombinációjúkban megfelelnek a donorantitest ekvivalens aminosav-oldalláncainak.
- 22. A 18-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelyben az összetett nehézláncban az akceptor aminosav-oldalláncok a humán KOL nehézlánc ekvivalens aminosav-oldalláncainak felelnek meg, a leíráshoz csatolt 5. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 23. A 18-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelyben a komplementer könnyűlánc egy olyan összetett könnyűlánc, amelynek variábilis do19HU 217 693 Β ménjében a szerkezeti régiók túlnyomó részben egy első antitestből (akceptor) származnak, és legalább a 24-34., a 49-56. és a 89-97. aminosav-oldalláncok (a Kabat-féle számozási rendszer szerint) megfelelnek a monoklonális, egér-OKT4A antitest (donor) ekvivalens aminosav-oldalláncainak, a leíráshoz csatolt 4. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 24. Eljárás CD4 antigénhez kötődni képes, egy összetett nehézláncot és egy komplementer könnyűláncot tartalmazó antitestmolekula előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelyben az összetett könnyűlánc variábilis doménjében a szerkezeti régiók túlnyomó részben egy első antitestből (akceptor) származnak, és legalább a 24-34., a 49-56. és a 89-97. aminosav-oldalláncok (a Kabat-féle számozási rendszer szerint) megfelelnek a monoklonális, egér0KT4A antitest (donor) ekvivalens aminosav-oldalláncainak, a leíráshoz csatolt 4. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 25. A 23. vagy a 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelyben az összetett könnyűlánc akceptor aminosav-oldalláncai a humán REI könnyűlánc ekvivalens aminosav-oldalláncainak felelnek meg, a leíráshoz csatolt 6. ábrán bemutatottaknak megfelelően.
- 26. A 18-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelynek a CD4 antigénhez való affinitása 105/mol és 1012/mol között változik.
- 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelynek a CD4 antigénhez való affinitása legalább mintegy 108/mol.
- 28. A 26. vagy a 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amelynek a CD4 antigénhez való affinitása hasonló az 0KT4A affinitásához.
- 29. A 18-28. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amely teljes lg.
- 30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan antitestmolekulát állítunk elő, amely IgG4-izotípusú.
- 31. A 29. vagy a 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antitestmolekulaként olyan Ig-t állítunk elő, amelynek konstans doménjeiben egy vagy több csoport meg van változtatva, miáltal a konstans domének effektorfunkciói is meg vannak változtatva.
- 32. A 18-31. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy:egy első DNS-szekvenciát állítunk elő, amely egy, a 18-22. igénypontok bármelyike szerint definiált összetett nehézláncot, valamint egy, a 23-24. igénypontok bármelyike szerint definiált könnyűláncot kódol megfelelő upstream és downstream elemek szabályozása alatt, gazdasejtet transzformálunk az első DNS-szekvenciával, majd a transzformált gazdasejtet tenyésztjük, miáltal antitestmolekulát állítunk elő.
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy második DNS-szekvenciát is előállítunk, amely az első lánccal komplementer könnyű- vagy nehéz antitestláncot kódol megfelelő upstream és downstream elemek szabályozása alatt, majd gazdasejtet transzformálunk mind az első, mind a második DNSszekvenciával.
- 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második DNS-szekvenciaként egy összetett antitestláncot kódoló DNS-szekvenciát állítunk elő.
- 35. A 33. vagy 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első és második DNS-szekvenciát ugyanazon a vektoron helyezzük el.
- 36. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szekvenciákat úgy alakítjuk ki, hogy azonos upstream és/vagy downstream elemek szabályozása alatt álljanak.
- 37. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szekvenciákat úgy alakítjuk ki, hogy eltérő upstream és/vagy downstream elemek szabályozása alatt álljanak.
- 38. A 33. vagy 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első és második DNS-szekvenciákat különböző vektorokon helyezzük el.
- 39. A 32-38. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gazdasejtként CHO-sejtet alkalmazunk.
- 40. Eljárás antitestláncot kódoló nukleotidszekvencia előállítására, azzal jellemezve, hogy önmagában ismert módon az 18-39. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított antitestmolekula kialakítására képes antitestláncot kódoló nukleinsavszekvenciát állítunk elő.
- 41. Eljárás a 18-39. igénypontok bármelyike szerint előállított antitestmolekula előállítására, azzal jellemezve, hogy terápiában, előnyösen átültetett szövetek kilökődésének vagy helper T-sejtekkel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazható antitestmolekulát állítunk elő, önmagában ismert módon.
- 42. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 18-39. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított antitestmolekulát gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal kombinálunk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898928874A GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Humanised antibodies |
PCT/GB1990/002015 WO1991009966A1 (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Cd4 specific recombinant antibody |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU912752D0 HU912752D0 (en) | 1992-01-28 |
HUT58824A HUT58824A (en) | 1992-03-30 |
HU217693B true HU217693B (hu) | 2000-03-28 |
Family
ID=10668300
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU734/91A HU215383B (hu) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanizált antitest és eljárás előállítására |
HU752/91A HU217693B (hu) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Eljárás CD4-specifikus rekombináns antitestek előállítására |
HU912734A HUT58372A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanized antibody and process for producing them |
HU912751A HUT60786A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Process for producing cd3-specific, recombinant antibody |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU734/91A HU215383B (hu) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanizált antitest és eljárás előállítására |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU912734A HUT58372A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanized antibody and process for producing them |
HU912751A HUT60786A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Process for producing cd3-specific, recombinant antibody |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US5929212A (hu) |
EP (5) | EP0626390B1 (hu) |
JP (4) | JPH04505398A (hu) |
KR (3) | KR100197956B1 (hu) |
AT (4) | ATE129017T1 (hu) |
AU (4) | AU631481B2 (hu) |
BG (1) | BG60462B1 (hu) |
BR (1) | BR9007197A (hu) |
CA (3) | CA2050479C (hu) |
DE (4) | DE69020544T2 (hu) |
DK (4) | DK0460171T3 (hu) |
ES (4) | ES2074701T3 (hu) |
FI (4) | FI108776B (hu) |
GB (4) | GB8928874D0 (hu) |
GR (2) | GR3017734T3 (hu) |
HU (4) | HU215383B (hu) |
NO (5) | NO316076B1 (hu) |
RO (3) | RO114232B1 (hu) |
RU (1) | RU2112037C1 (hu) |
WO (3) | WO1991009966A1 (hu) |
ZA (1) | ZA9110129B (hu) |
Families Citing this family (1293)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5800815A (en) * | 1903-05-05 | 1998-09-01 | Cytel Corporation | Antibodies to P-selectin and their uses |
CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US6054561A (en) * | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5449760A (en) * | 1987-12-31 | 1995-09-12 | Tanox Biosystems, Inc. | Monoclonal antibodies that bind to soluble IGE but do not bind IGE on IGE expressing B lymphocytes or basophils |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
WO1991006319A1 (en) * | 1989-10-27 | 1991-05-16 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for promoting immunopotentiation |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6750325B1 (en) * | 1989-12-21 | 2004-06-15 | Celltech R&D Limited | CD3 specific recombinant antibody |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US7037496B2 (en) | 1989-12-27 | 2006-05-02 | Centocor, Inc. | Chimeric immunoglobulin for CD4 receptors |
GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
GB9020282D0 (en) * | 1990-09-17 | 1990-10-31 | Gorman Scott D | Altered antibodies and their preparation |
GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
GB9022543D0 (en) * | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
US6399062B1 (en) * | 1990-11-06 | 2002-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Murine monoclonal antibody protective against Plasmodium vivax malaria |
WO1992009305A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-11 | Biogen, Inc. | Anti cd-4 antibodies blocking hiv-induced syncytia |
US5994510A (en) * | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
GB9109645D0 (en) * | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
GB9104498D0 (en) * | 1991-03-04 | 1991-04-17 | Ks Biomedix Ltd | Antibody |
EP1857554A1 (en) * | 1991-03-18 | 2007-11-21 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
US7192584B2 (en) | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
US5919452A (en) * | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US5656272A (en) * | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US6284471B1 (en) * | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
DE122009000019I1 (de) | 1991-04-25 | 2009-07-16 | Chugai Seiyaku K K 5 1 | Rekombinierte humane antikörper gegen den humanen interleukin-6 rezeptor |
US6797492B2 (en) | 1991-05-17 | 2004-09-28 | Merck & Co., Inc. | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
US6800738B1 (en) * | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
DE122004000008I1 (de) | 1991-06-14 | 2005-06-09 | Genentech Inc | Humanisierter Heregulin Antikörper. |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
US6685939B2 (en) | 1991-08-14 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Method of preventing the onset of allergic disorders |
US6329509B1 (en) * | 1991-08-14 | 2001-12-11 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies |
DE69230545T2 (de) * | 1991-08-21 | 2000-07-06 | Novartis Ag | Antikörperderivate |
AU669124B2 (en) * | 1991-09-18 | 1996-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing humanized chimera antibody |
GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
GB9122820D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
GB9125979D0 (en) * | 1991-12-06 | 1992-02-05 | Wellcome Found | Antibody |
AU3236793A (en) * | 1991-12-12 | 1993-07-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Recombinant and chimeric antibodies to c-erbB-2 |
US5635177A (en) | 1992-01-22 | 1997-06-03 | Genentech, Inc. | Protein tyrosine kinase agonist antibodies |
US5837822A (en) * | 1992-01-27 | 1998-11-17 | Icos Corporation | Humanized antibodies specific for ICAM related protein |
ATE295420T1 (de) * | 1992-02-06 | 2005-05-15 | Chiron Corp | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
US7381803B1 (en) * | 1992-03-27 | 2008-06-03 | Pdl Biopharma, Inc. | Humanized antibodies against CD3 |
EP0563487A1 (en) | 1992-03-31 | 1993-10-06 | Laboratoire Europeen De Biotechnologie S.A. | Monoclonal antibodies against the interferon receptor, with neutralizing activity against type I interferon |
US5646253A (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Recombinant human anti-LK26 antibodies |
US6033667A (en) * | 1992-05-05 | 2000-03-07 | Cytel Corporation | Method for detecting the presence of P-selectin |
DE4225853A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Behringwerke Ag | Granulozytenbindende Antikörperfragmente, ihre Herstellung und Verwendung |
US6042828A (en) * | 1992-09-07 | 2000-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Humanized antibodies to ganglioside GM2 |
US5639641A (en) * | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5958708A (en) * | 1992-09-25 | 1999-09-28 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
US6066718A (en) * | 1992-09-25 | 2000-05-23 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
GB9221654D0 (en) * | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant human anti-cytomegalovirus antibodies |
GB9223377D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
US5804187A (en) * | 1992-11-16 | 1998-09-08 | Cancer Research Fund Of Contra Costa | Modified antibodies with human milk fat globule specificity |
WO1994016094A2 (en) * | 1993-01-12 | 1994-07-21 | Biogen, Inc. | Recombinant anti-vla4 antibody molecules |
US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US5885573A (en) * | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
WO1995001997A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN |
EP0728017A1 (en) * | 1993-11-10 | 1996-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of bacterially-induced inflammatory diseases |
EP0729976A1 (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human medulloblastomatous cell |
GB9325182D0 (en) * | 1993-12-08 | 1994-02-09 | T Cell Sciences Inc | Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions |
WO1995023865A1 (en) * | 1994-03-03 | 1995-09-08 | Genentech, Inc. | Anti-il-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders |
US5597710A (en) * | 1994-03-10 | 1997-01-28 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
ATE240395T1 (de) | 1994-03-29 | 2003-05-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Antikörper gegen e-selektin |
WO1995031546A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-23 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Recombinant human anti-varicella zoster virus antibodies |
US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
GB9412230D0 (en) | 1994-06-17 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Interleukin-5 specific recombiant antibodies |
USRE39548E1 (en) * | 1994-06-17 | 2007-04-03 | Celltech R&D Limited | Interleukin-5 specific recombinant antibodies |
US8771694B2 (en) * | 1994-08-12 | 2014-07-08 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for B-cell lymphoma and leukemia cells |
US5874540A (en) * | 1994-10-05 | 1999-02-23 | Immunomedics, Inc. | CDR-grafted type III anti-CEA humanized mouse monoclonal antibodies |
GB9424449D0 (en) * | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
EP0746619A1 (en) * | 1994-12-23 | 1996-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
PT796280E (pt) * | 1994-12-28 | 2003-08-29 | Univ Kentucky | Anticorpo monoclonal 3h1 anti-idiotipico dos murinos |
US6949244B1 (en) * | 1995-12-20 | 2005-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Murine monoclonal anti-idiotype antibody 11D10 and methods of use thereof |
US6551593B1 (en) | 1995-02-10 | 2003-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam |
US7803904B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressing and uses thereof |
US5795961A (en) * | 1995-02-14 | 1998-08-18 | Ludwig Institute For Cancer Research | Recombinant human anti-Lewis b antibodies |
US5705154A (en) * | 1995-03-08 | 1998-01-06 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
US7429646B1 (en) | 1995-06-05 | 2008-09-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2 |
EP1161955A3 (en) * | 1995-05-18 | 2001-12-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Induction of immunological tolerance for graft transplantation by the use of humanized non-depleting anti-cd4 antibodies in combination with specific donor bone marrow cells |
US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US5712374A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
WO1996040921A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Ortho Farmaceutical Corporation | Cdr-grafted anti-tissue factor antibodies and methods of use thereof |
WO1997000271A1 (en) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | The Regents Of The University Of California | Novel high affinity human antibodies to tumor antigens |
DE19543039C1 (de) * | 1995-11-08 | 1996-11-21 | Medac Klinische Spezialpraep | Rekombinante Liganden für das menschliche Zellmembran-Antigen CD30 |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
MA24512A1 (fr) * | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
WO1997029131A1 (en) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Basf Aktiengesellschaft | HUMAN ANTIBODIES THAT BIND HUMAN TNF$g(a) |
US6635743B1 (en) | 1996-03-22 | 2003-10-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule II and methods of use |
US7964190B2 (en) | 1996-03-22 | 2011-06-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for decreasing T-cell activity |
US6136311A (en) * | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
US6107090A (en) * | 1996-05-06 | 2000-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains |
CA2257357C (en) | 1996-06-07 | 2010-04-13 | Neorx Corporation | Humanized antibodies with modified glycosylation |
US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
US20030017147A1 (en) * | 1996-09-20 | 2003-01-23 | Guy L Reed | Composition and method for enhancing fibrinolysis |
UA76934C2 (en) * | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
US7883872B2 (en) | 1996-10-10 | 2011-02-08 | Dyadic International (Usa), Inc. | Construction of highly efficient cellulase compositions for enzymatic hydrolysis of cellulose |
US6037454A (en) * | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
US6737057B1 (en) * | 1997-01-07 | 2004-05-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Compounds, compositions and methods for the endocytic presentation of immunosuppressive factors |
US6455040B1 (en) | 1997-01-14 | 2002-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 5 |
US8329179B2 (en) | 1997-01-28 | 2012-12-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
US7452538B2 (en) | 1997-01-28 | 2008-11-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
EP1862548A1 (en) | 1997-01-28 | 2007-12-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 (DR4 : death receptor 4), member of the TNF-receptor superfamily and binding to trail (APO2-L) |
US6433147B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-08-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor-4 |
US6541212B2 (en) | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
US6872568B1 (en) | 1997-03-17 | 2005-03-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 antibodies |
CA2644454A1 (en) * | 1997-03-17 | 1998-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
JP3957765B2 (ja) * | 1997-04-07 | 2007-08-15 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 抗vegf抗体 |
ES2361267T3 (es) * | 1997-04-07 | 2011-06-15 | Genentech Inc. | Procedimiento para la produccion de anticuerpos humanizados mediante mutagénesis aleatoria. |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20070059302A1 (en) | 1997-04-07 | 2007-03-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
EP0983303B1 (en) | 1997-05-21 | 2006-03-08 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
RU2221809C2 (ru) | 1997-10-03 | 2004-01-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ получения природного гуманизированного антитела |
TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
US6761888B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7179892B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CA2323776C (en) | 1998-03-19 | 2010-04-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
AU752730B2 (en) * | 1998-04-03 | 2002-09-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Humanized antibody against human tissue factor (TF) and process for constructing humanized antibody |
ES2203141T3 (es) * | 1998-04-21 | 2004-04-01 | Micromet Ag | Polipeptidos cd19 x cd3 especificos y su utilizacion. |
US7244826B1 (en) | 1998-04-24 | 2007-07-17 | The Regents Of The University Of California | Internalizing ERB2 antibodies |
CA2327505A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity |
US6455677B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | FAPα-specific antibody with improved producibility |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
GB9815909D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Btg Int Ltd | Antibody preparation |
US6727349B1 (en) | 1998-07-23 | 2004-04-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
US6312689B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
US6696550B2 (en) | 1998-07-23 | 2004-02-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
KR100618495B1 (ko) | 1998-10-06 | 2006-08-31 | 마크 아론 에말파브 | 섬유상의 진균성 숙주 영역에서의 형질전환 시스템:크리소스포륨속에서 |
US6160099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-12-12 | Jonak; Zdenka Ludmila | Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies |
NZ552959A (en) | 1998-11-27 | 2008-06-30 | Darwin Discovery Ltd | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
US20040009535A1 (en) | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
EP2357192A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-08-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
US6492497B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-12-10 | Cambridge Antibody Technology Limited | Specific binding members for TGFbeta1 |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US6949245B1 (en) * | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
TR200201530T2 (tr) * | 1999-09-22 | 2003-03-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Hücreye dayalı tahlil. |
EP1238985B1 (en) * | 1999-09-30 | 2008-03-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Human type complementarity determining region transplantation antibody against ganglioside gd3 and derivatives of antibody against ganglioside gd3 |
US6346249B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-02-12 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for reducing the effects of cancers that express A33 antigen using A33 antigen specific immunoglobulin products |
US6342587B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-01-29 | Ludwig Institute For Cancer Research | A33 antigen specific immunoglobulin products and uses thereof |
CU22921A1 (es) * | 1999-11-16 | 2004-02-20 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos quimérico, humanizado y el fragmento de tipo fv de cadena sencilla que reconoce el antígeno c2. su uso en el diagnóstico y tratamiento de tumores colorrectales |
GB0001448D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001055217A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Medimmune, Inc. | Ultra high affinity neutralizing antibodies |
US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
EP1783227A1 (en) * | 2000-02-03 | 2007-05-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
ES2293973T3 (es) * | 2000-02-03 | 2008-04-01 | Millennium Pharm Inc | Anticuerpos anti-ccr2 humanizados y metodos de uso de los mismos. |
WO2001058949A2 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Biogen, Inc. | Heterologous polypeptide of the tnf family |
EP1257584B2 (en) | 2000-02-24 | 2013-03-06 | Washington University St. Louis | Humanized antibodies that sequester amyloid beta peptide |
JP2003525061A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | メディミューン,インコーポレイテッド | 高効力組換え抗体およびその産生法 |
US20030143226A1 (en) * | 2000-03-02 | 2003-07-31 | Yuko Kobayashi | Human monoclonal antibodies against oxidized ldl receptor and medicinal use thereof |
WO2001070266A2 (en) | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting stenosis and restenosis with a mixture of antibodies anti cd18 and anti ccr2 |
CA2405912A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
EP1881004B1 (en) | 2000-04-21 | 2012-07-25 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel collectin |
US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
GB0013810D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-26 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
AU2001282856A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
WO2002002641A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
UA81743C2 (uk) * | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
GB0020685D0 (en) | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7060802B1 (en) * | 2000-09-18 | 2006-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor-associated marker |
TR200602095T2 (tr) | 2000-10-13 | 2007-02-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Hümanize Anti-LT-Beta-R antikorları |
US7179900B2 (en) * | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
JP4434580B2 (ja) | 2000-11-28 | 2010-03-17 | メディミューン,エルエルシー | 予防及び治療のために抗rsv抗体を投与/処方する方法 |
PE20020574A1 (es) * | 2000-12-06 | 2002-07-02 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta |
US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
EP2354149B1 (en) | 2000-12-12 | 2017-08-30 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20020147312A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-10-10 | O'keefe Theresa | Hybrid antibodies and uses thereof |
WO2002064612A2 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10 |
EP1366455B1 (en) | 2001-02-19 | 2008-07-02 | MERCK PATENT GmbH | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reduced immunogenicity |
CA2441042A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | International Bioimmune Systems, Inc. | Monoclonal antibody therapy for pancreas cancer |
US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
US8231878B2 (en) | 2001-03-20 | 2012-07-31 | Cosmo Research & Development S.P.A. | Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
ATE470676T1 (de) | 2001-04-13 | 2010-06-15 | Human Genome Sciences Inc | Anti-vegf-2 antikörper |
US7361341B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-04-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
US7348003B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors |
MXPA03010747A (es) | 2001-05-25 | 2004-03-02 | Human Genome Sciences Inc | Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a receptores de ligando inductor de apoptosis relacionado con factor de necrosis tumoral. |
CA2385745C (en) | 2001-06-08 | 2015-02-17 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US6867189B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-03-15 | Genset S.A. | Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders |
TWI327597B (en) | 2001-08-01 | 2010-07-21 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
JP4729717B2 (ja) † | 2001-08-03 | 2011-07-20 | 株式会社医学生物学研究所 | GM1ガングリオシド結合型アミロイドβタンパク質を認識する抗体、及び該抗体をコードするDNA |
US7771722B2 (en) | 2001-08-17 | 2010-08-10 | Eli Lilly And Company | Assay method for alzheimer's disease |
US8129504B2 (en) | 2001-08-30 | 2012-03-06 | Biorexis Technology, Inc. | Oral delivery of modified transferrin fusion proteins |
WO2003025124A2 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Immunoglobulin having particular framework scaffold and methods of making and using |
GB0124317D0 (en) | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
IL161417A0 (en) * | 2001-10-15 | 2004-09-27 | Immunomedics Inc | Affinity enhancement agents |
JP4347694B2 (ja) * | 2001-10-16 | 2009-10-21 | レイベン バイオテクノロジーズ,インコーポレイティド | 癌関連抗原cd46に結合する抗体およびその使用方法 |
US20040151721A1 (en) | 2001-10-19 | 2004-08-05 | O'keefe Theresa | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
WO2003063768A2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-07 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods directed to anthrax toxin |
ES2307832T3 (es) * | 2001-12-03 | 2008-12-01 | Amgen Fremont Inc. | Clasificacion de anticuerpos basada en las caracteristicas de union. |
JP2005512043A (ja) * | 2001-12-03 | 2005-04-28 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | 治療剤産物の発見 |
WO2003048730A2 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | Identification of high affinity molecules by limited dilution screening |
GB0129105D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Celltech R&D Ltd | Expression control using variable intergenic sequences |
ES2545090T3 (es) | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
WO2003086458A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
ATE518884T1 (de) | 2002-05-01 | 2011-08-15 | Human Genome Sciences Inc | Spezifisch an chemokin beta-4 bindende antikörper |
AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
GB0210121D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
SI1507556T1 (sl) | 2002-05-02 | 2016-10-28 | Wyeth Holdings Llc | Konjugati kaliheamicinski derivat-nosilec |
IL149820A0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
ATE518885T1 (de) | 2002-05-28 | 2011-08-15 | Ucb Pharma Sa | Peg-positionsisomer von einem antikorper gegen tnfalpha (cdp870) |
NZ537579A (en) | 2002-06-10 | 2006-10-27 | Vaccinex Inc | C35 peptide epitopes and their analogs |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
EP1551453A4 (en) | 2002-06-17 | 2007-04-25 | Us Gov Health & Human Serv | SPECIFICITY GRAFTING OF A MICE RESPONSE TO A HUMAN FRAME |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
EP1539793A4 (en) | 2002-07-01 | 2006-02-01 | HUMANIZED ANTIBODIES AGAINST THE RECEPTOR OF LYMPHOTOXIN BETA | |
PL213925B1 (pl) * | 2002-07-19 | 2013-05-31 | Abbott Biotech Ltd | Przeciwcialo anty-TNFα lub jego czesc wiazaca antygen, ich zastosowanie oraz zestaw |
CA2495251C (en) | 2002-08-14 | 2018-03-06 | Macrogenics, Inc. | Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
EP1542609B8 (en) | 2002-08-29 | 2013-02-20 | CytoCure LLC | Pharmaceutical compositions comprising Interferon beta for use in treating melanoma |
CA2501616C (en) | 2002-10-08 | 2015-05-12 | Immunomedics, Inc. | Antibody therapy |
EP2298806A1 (en) | 2002-10-16 | 2011-03-23 | Purdue Pharma L.P. | Antibodies that bind cell-associated CA 125/0722P and methods of use thereof |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
EP1560597A4 (en) * | 2002-10-29 | 2007-06-27 | Pharmacia Corp | DIFFERENTIALLY EXPRESSED GENES INVOLVED IN CANCER, POLYPEPTIDES CODED THEREWITH, AND METHODS OF USING GENES |
WO2004039845A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Universita'degli Studi Di Roma 'la Sapienza' | Antimicrobial lipase antibodies their nucleotide and aminoacid sequences and uses thereof |
EP1900753B1 (en) | 2002-11-08 | 2017-08-09 | Ablynx N.V. | Method of administering therapeutic polypeptides, and polypeptides therefor |
US20060228355A1 (en) | 2003-11-07 | 2006-10-12 | Toon Laeremans | Camelidae single domain antibodies vhh directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
US7405061B2 (en) * | 2002-11-13 | 2008-07-29 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antigen PIPA and antibodies that bind thereto |
AU2003300817A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-18 | Celltech R And D, Inc. | Modulating immune responses |
AU2003298783B2 (en) | 2002-11-26 | 2010-11-04 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Chimeric and humanized antibodies to alpha5beta1 integrin that modulate angiogenesis |
US7276372B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-02 | Pdl Biopharma, Inc. | Antibodies against GPR64 and uses thereof |
AU2004204494B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-29 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
AU2004205684A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
RU2390350C2 (ru) * | 2003-02-01 | 2010-05-27 | Ньюралаб Лимитед | Активная иммунизация для создания антител к растворимому а-бета |
DE602004027348D1 (de) * | 2003-02-10 | 2010-07-08 | Applied Molecular Evolution | Abeta-bindende moleküle |
GB0303337D0 (en) | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2004212953B2 (en) | 2003-02-14 | 2010-03-11 | The Curators Of The University Of Missouri | Contraceptive methods and compositions related to proteasomal interference |
ES2347959T3 (es) | 2003-02-20 | 2010-11-26 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de anticuerpos anti-cd70-farmaco y su uso para el tratamiento del cancer. |
US7785829B2 (en) | 2003-03-19 | 2010-08-31 | Biogen Idec Ma, Inc. | Nogo receptor binding protein |
EP1460088A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Biotest AG | Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties |
KR20110094361A (ko) | 2003-04-11 | 2011-08-23 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 il9 항체 및 그의 용도 |
CN100409897C (zh) | 2003-04-23 | 2008-08-13 | 梅达雷克斯公司 | 1型干扰素拮抗剂在制备治疗患有炎症性肠病的患者的药物中的用途 |
GB0312481D0 (en) | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Celltech R&D Ltd | Antibodies |
TWI374893B (en) | 2003-05-30 | 2012-10-21 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US9708410B2 (en) | 2003-05-30 | 2017-07-18 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
US7605235B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-10-20 | Centocor, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
AU2004242846A1 (en) | 2003-05-31 | 2004-12-09 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders |
EP1636270B1 (en) | 2003-06-16 | 2016-07-20 | UCB Pharma S.A. | Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization |
CA2529945A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of hydrophobic-interaction-chromatography or hinge-region modifications for the production of homogeneous antibody-solutions |
EP1644408A1 (en) | 2003-07-15 | 2006-04-12 | Barros Research Institute | Eimeria tenella antigen for immunotherapy of coccidiosis |
TW201319088A (zh) * | 2003-07-18 | 2013-05-16 | Amgen Inc | 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑 |
DK1660513T5 (da) * | 2003-07-21 | 2011-07-18 | Immunogen Inc | CA6 antigen-specifikt, cytotoksisk konjugat og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US7834155B2 (en) | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
US7727752B2 (en) | 2003-07-29 | 2010-06-01 | Life Technologies Corporation | Kinase and phosphatase assays |
WO2005014795A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Genenews Inc. | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
MXPA06001634A (es) | 2003-08-13 | 2006-04-28 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos humanos modificados igf-1r. |
AU2004286198C1 (en) | 2003-08-18 | 2011-02-24 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
WO2005035575A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
GB0321100D0 (en) | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
EP1673398B1 (en) | 2003-10-16 | 2010-12-29 | Micromet AG | Multispecific deimmunized cd3-binders |
ES2393555T3 (es) | 2003-10-22 | 2012-12-26 | Keck Graduate Institute | Métodos para la síntesis de polipéptidos hetero-multiméricos en levaduras usando una estrategia de apareamiento haploide. |
EP1695093A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-30 | multimmune GmbH | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of neoplastic and infectious diseases |
PL1703893T3 (pl) | 2003-12-23 | 2012-09-28 | Genentech Inc | Nowe przeciwciała anty-IL 13 i ich zastosowania |
EP3476861A1 (en) | 2004-01-07 | 2019-05-01 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | M-csf-specific monoclonal antibody and uses thereof |
JPWO2005068504A1 (ja) | 2004-01-19 | 2008-01-10 | 株式会社医学生物学研究所 | 炎症性サイトカイン抑制剤 |
AU2005211725B2 (en) | 2004-02-09 | 2010-07-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
WO2005077417A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
KR20060132006A (ko) | 2004-03-23 | 2006-12-20 | 비오겐 아이덱 엠에이 아이엔씨. | 수용체 커플링제 및 이의 치료적 용도 |
EP1786463A4 (en) | 2004-03-26 | 2009-05-20 | Human Genome Sciences Inc | ANTIBODY AGAINST NOGO RECEPTOR |
TWI439284B (zh) | 2004-04-09 | 2014-06-01 | Abbvie Biotechnology Ltd | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
ES2526194T3 (es) | 2004-06-21 | 2015-01-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos del receptor 1 de interferón alfa, y sus usos |
BRPI0512500A (pt) | 2004-06-24 | 2008-03-11 | Biogen Idec Inc | tratamento ou condições envolvendo desmielinação |
AU2005259992A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Medimmune, Llc | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
GB0414886D0 (en) | 2004-07-02 | 2004-08-04 | Neutec Pharma Plc | Treatment of bacterial infections |
BRPI0513200A (pt) | 2004-07-16 | 2008-04-29 | Pfizer Prod Inc | uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas |
CA2575901C (en) * | 2004-08-02 | 2015-01-27 | Amrad Operations Pty. Ltd. | A method of treating cancer comprising a vegf-b antagonist |
EP1789070B1 (en) | 2004-08-03 | 2012-10-24 | Biogen Idec MA Inc. | Taj in neuronal function |
CN101123994B (zh) | 2004-08-16 | 2012-11-14 | 夸克医药公司 | Rtp801的抑制剂的治疗性用途 |
US20060045877A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
WO2006034292A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Medimmune, Inc. | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
WO2006041970A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Abbott Biotechnology Ltd. | Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection |
CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
JP2008518936A (ja) * | 2004-10-29 | 2008-06-05 | メディミューン,インコーポレーテッド | Rsv感染症および関連状態を予防および治療する方法 |
GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
WO2006061723A2 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Human monoclonal antibodies to influenza m2 protein and methods of making and using same |
AR051800A1 (es) * | 2004-12-15 | 2007-02-07 | Wyeth Corp | Anticuerpos a beta usados en mejorar la cognicion |
US7625560B2 (en) * | 2004-12-15 | 2009-12-01 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CA2590337C (en) | 2004-12-15 | 2017-07-11 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
EP2446897A1 (en) | 2005-01-06 | 2012-05-02 | Novo Nordisk A/S | Anti-KIR combination treatments and methods |
CN101495498B (zh) | 2005-02-07 | 2013-09-18 | 基因信息公司 | 轻度骨关节炎生物标志物及其用途 |
JP5651285B2 (ja) | 2005-02-15 | 2015-01-07 | デューク ユニバーシティ | 抗cd19抗体および腫瘍学における使用 |
EP1858545A2 (en) | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Curedm Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions |
CA2602035C (en) | 2005-03-18 | 2015-06-16 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
EP1863531A1 (en) | 2005-03-19 | 2007-12-12 | Medical Research Council | Improvements in or relating to treatment and prevention of viral infections |
RS59399B1 (sr) | 2005-03-23 | 2019-11-29 | Genmab As | Antitela protiv cd38 za lečenje multiplog mijeloma |
ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
DK1871418T3 (da) | 2005-04-19 | 2014-06-10 | Seattle Genetics Inc | Humaniserede anti-cd70-bindende midler og anvendelser deraf |
WO2006117910A1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗血小板膜糖蛋白質ⅵモノクローナル抗体 |
AU2006244445B2 (en) | 2005-05-05 | 2013-04-18 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
ES2561628T3 (es) | 2005-05-06 | 2016-02-29 | Zymogenetics, Inc. | Anticuerpos monoclonales IL-31 y métodos de uso |
WO2006121159A1 (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cd10に特異的に反応するヒト型cdr移植抗体およびその抗体断片 |
CA2903138A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Use of tnfa inhibitor for treatment of erosive polyarthritis |
EP2949668B1 (en) | 2005-05-18 | 2019-08-14 | Ablynx N.V. | Improved nanobodies tm against tumor necrosis factor-alpha |
EP1915394B1 (en) | 2005-05-20 | 2021-01-27 | Lonza Biologics plc. | High-level expression of recombinant antibody in a mammalian host cell |
CA2608873C (en) | 2005-05-20 | 2017-04-25 | Ablynx Nv | Single domain vhh antibodies against von willebrand factor |
JP2008545712A (ja) | 2005-05-25 | 2008-12-18 | キュアーディーエム、インク. | ペプチド、その誘導体並びに類似体、及びそれらを使用する方法 |
WO2006128006A1 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
EP3260465A1 (en) * | 2005-06-07 | 2017-12-27 | ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC | Stable and soluble antibodies inhibiting tnf-alpha |
EP1893647A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-05 | MedImmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
CN101379085B (zh) | 2005-06-30 | 2013-03-27 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
BRPI0613387A2 (pt) | 2005-07-08 | 2011-01-11 | Biogen Idec Inc | anticorpo isolado ou fragmento de ligação de antìgeno deste e o seu uso, polinucleotìdeo isolado, composição, vetor, célula hospedeira, anticorpo anti-sp35 e método para a produção do mesmo, polipeptìdeo isolado, método in vitro para redução da inibição do crescimento axonal e método in vitro para inibição do crescimento do colapso do cone |
WO2007008604A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
US8663634B2 (en) | 2005-07-11 | 2014-03-04 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity |
SI2298815T1 (sl) | 2005-07-25 | 2015-08-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Zmanjšanje števila celic b z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na cd37 in cd20 |
WO2007016285A2 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Novartis Ag | M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof |
DK2573114T3 (en) | 2005-08-10 | 2016-07-04 | Macrogenics Inc | The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same |
EP2500359A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-17 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
WO2007024715A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
BRPI0616438A2 (pt) | 2005-09-29 | 2012-12-25 | Eisai R&D Man Co Ltd | proteÍna, polinucleotÍdeo, anticorpo contra uma proteÍna secretora ou de membrana, ou um fragmento funcional do mesmo, hibridoma, agente terapÊutico para uma doenÇa autoimune, agente para inibir adesço de cÉlulas t, e, mÉtodo para triar uma substÂncia |
CA2624562A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (rgm) protein family and functional fragments thereof, and their use |
ES2856451T3 (es) | 2005-10-11 | 2021-09-27 | Amgen Res Munich Gmbh | Composiciones que comprenden anticuerpos específicos para diferentes especies, y usos de las mismas |
CA2626604A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Genenews Inc. | Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease |
UA99591C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-09-10 | Дженентек, Инк. | Применение ингибиторов пути комплемента для лечения глазных болезней |
CA2628451A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons |
CA2628238A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for controlling tissue factor signaling specificity |
TWI461436B (zh) | 2005-11-25 | 2014-11-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 人類cd134(ox40)之人類單株抗體及其製造及使用方法 |
KR20180058863A (ko) | 2005-11-30 | 2018-06-01 | 애브비 인코포레이티드 | 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
US8691224B2 (en) | 2005-11-30 | 2014-04-08 | Abbvie Inc. | Anti-Aβ globulomer 5F7 antibodies |
EP1965827B1 (en) | 2005-12-02 | 2015-02-25 | Biogen Idec MA Inc. | Treatment of conditions involving demyelination |
UA96141C2 (ru) | 2005-12-09 | 2011-10-10 | Юсиби Фарма, С.А. | Нейтрализующее антитело, которое имеет специфичность к человеческому il-6 |
GB0525214D0 (en) * | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Bioinvent Int Ab | Biological materials and uses thereof |
ES2595091T3 (es) | 2005-12-21 | 2016-12-27 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Composiciones farmacéuticas con resistencia a CEA soluble |
NZ569697A (en) | 2006-01-20 | 2012-01-12 | Women S & Children S Health Res Inst | Method of treatment, prophylaxis and diagnosis of pathologies of the bone by the modulation of GPC3 |
NL2000439C2 (nl) | 2006-01-20 | 2009-03-16 | Quark Biotech | Therapeutische toepassingen van inhibitoren van RTP801. |
EP1981902B1 (en) | 2006-01-27 | 2015-07-29 | Biogen MA Inc. | Nogo receptor antagonists |
US8389688B2 (en) | 2006-03-06 | 2013-03-05 | Aeres Biomedical, Ltd. | Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
AR059809A1 (es) | 2006-03-10 | 2008-04-30 | Wyeth Corp | Anticuerpos anti-5t4 y sus usos |
PL1999152T3 (pl) | 2006-03-27 | 2013-05-31 | Medimmune Ltd | Element wiążący receptor GM-CSF |
KR20090005315A (ko) * | 2006-04-05 | 2009-01-13 | 애보트 바이오테크놀로지 리미티드 | 항체 정제 |
EP2004231A4 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-10 | Nektar Therapeutics | CONJUGATES OF ANTI-TNF-ALPHA ANTIBODY |
EP2666472A3 (en) | 2006-04-10 | 2014-04-02 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
US9399061B2 (en) | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
US9605064B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
WO2009017467A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic diseases |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US8377448B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders |
JP2009539841A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | トラークス,インコーポレイテッド | 自己免疫疾患の治療における抗cd3抗体の投与 |
AT503690A1 (de) | 2006-06-09 | 2007-12-15 | Biomay Ag | Hypoallergene moleküle |
EP2037961B1 (en) | 2006-06-14 | 2015-11-11 | MacroGenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity |
ES2599319T3 (es) * | 2006-06-26 | 2017-02-01 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos específicos de Fc RIIB y métodos de uso de éstos |
EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
CN103316403B (zh) | 2006-06-30 | 2017-05-24 | 艾伯维生物技术有限公司 | 自动注射装置 |
US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
JP5829004B2 (ja) | 2006-06-30 | 2015-12-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 抗nkg2a抗体とその使用 |
GB0613209D0 (en) * | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Ucb Sa | Methods |
KR101528939B1 (ko) | 2006-07-18 | 2015-06-15 | 사노피 | 암 치료를 위한 epha2에 대한 길항제 항체 |
CA2658654A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Exendin fusion proteins |
GB0614780D0 (en) | 2006-07-25 | 2006-09-06 | Ucb Sa | Biological products |
JP5406027B2 (ja) | 2006-08-04 | 2014-02-05 | ノバルティス アーゲー | EphB3特異的抗体およびその使用 |
TW200817438A (en) | 2006-08-17 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide |
AR062435A1 (es) | 2006-08-18 | 2008-11-05 | Xoma Technology Ltd | Anticuerpo especifico prlr (receptor de prolactina) y sus usos |
EP2064243A2 (en) | 2006-08-28 | 2009-06-03 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
SI2594586T1 (sl) | 2006-09-01 | 2014-11-28 | Zymogenetics, Inc. | IL-31 monoklonska protitelesa in metode uporabe |
MY188368A (en) | 2006-09-08 | 2021-12-06 | Abbott Lab | Interleukin-13 binding proteins |
EP2407548A1 (en) | 2006-10-16 | 2012-01-18 | MedImmune, LLC | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
GB0620729D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Ucb Sa | Biological products |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
CN101626785A (zh) | 2006-11-17 | 2010-01-13 | 财团法人阪大微生物病研究会 | 神经延长促进剂及延长抑制剂 |
WO2008064306A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Curedm, Inc. | Methods and compositions relating to islet cell neogenesis |
US20080199475A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-08-21 | Patrys Limited | Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells |
US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
PT2099823E (pt) | 2006-12-01 | 2014-12-22 | Seattle Genetics Inc | Agentes de ligação ao alvo variantes e suas utilizações |
EP2687232A1 (en) | 2006-12-06 | 2014-01-22 | MedImmune, LLC | Methods of treating systemic lupus erythematosus |
MX2009006034A (es) | 2006-12-07 | 2009-10-12 | Novartis Ag | Anticuerpos antagonistas contra ephb3. |
EP2102366A4 (en) | 2006-12-10 | 2010-01-27 | Dyadic International Inc | EXPRESSION AND HIGH-DROP SCREENING OF COMPLEX EXPRESSED DNA LIBRARIES IN FADENED MUSHROOMS |
EP2099827B1 (en) | 2006-12-18 | 2018-11-21 | Genentech, Inc. | Antagonist anti-notch3 antibodies and their use in the prevention and treatment of notch3-related diseases |
WO2008074839A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders |
EP2514767A1 (en) | 2006-12-19 | 2012-10-24 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the ADAM family and polypeptides comprising the same for the treatment of ADAM-related diseases and disorders |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
DK2068887T3 (da) | 2007-01-09 | 2014-05-19 | Biogen Idec Inc | SP35-antistoffer og anvendelser heraf |
JP5867795B2 (ja) | 2007-02-01 | 2016-02-24 | テーツェーエフ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 調節性t細胞の特異的活性化ならびに喘息、アレルギー疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶の治療および免疫寛容の誘導のためのその使用 |
WO2008098139A2 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | The Regents Of The University Of Colorado | Axl tyrosine kinase inhibitors and methods of making and using the same |
EP1958645A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Biomay AG | Peptides derived from the major allergen of ragweed (Ambrosia artemisiifolia) and uses thereof |
AR065368A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-06-03 | Astrazeneca Ab | Anticuerpos para moleculas de ige |
WO2008101184A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Arl-1 specific antibodies |
US8685666B2 (en) | 2007-02-16 | 2014-04-01 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | ARL-1 specific antibodies and uses thereof |
US20100311767A1 (en) | 2007-02-27 | 2010-12-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
TW200902544A (en) | 2007-03-13 | 2009-01-16 | Hoffmann La Roche | Peptide-complement conjugates |
DK2125894T3 (en) | 2007-03-22 | 2019-03-18 | Biogen Ma Inc | BINDING PROTEINS, INCLUDING ANTIBODIES, ANTIBODY DERIVATIVES AND ANTIBODY FRAGMENTS, SPECIFICALLY BINDING CD154 AND APPLICATIONS THEREOF |
US8557588B2 (en) * | 2007-03-27 | 2013-10-15 | Schlumberger Technology Corporation | Methods and apparatus for sampling and diluting concentrated emulsions |
US20100209434A1 (en) | 2007-03-30 | 2010-08-19 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
ES2540807T3 (es) | 2007-05-04 | 2015-07-13 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Dominios variables de anticuerpos de conejo modificados por ingeniería genética y usos de los mismos |
WO2008143666A2 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Genentech, Inc. | Crystal structures of neuropilin fragments and neuropilin-antibody complexes |
NZ599278A (en) | 2007-05-14 | 2013-12-20 | Medimmune Llc | Methods of reducing eosinophil levels |
US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
PT3187506T (pt) | 2007-05-21 | 2019-04-24 | Alderbio Holdings Llc | Anticorpos contra il-6 e sua utilização |
US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
NZ601583A (en) * | 2007-05-21 | 2013-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
US8178101B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
US8999337B2 (en) | 2007-06-11 | 2015-04-07 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Methods for treating juvenile idiopathic arthritis by inhibition of TNFα |
US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
EP3424951A1 (en) | 2007-06-21 | 2019-01-09 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
GB0712503D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Therapeutics Pentraxin Ltd | Use |
AR067584A1 (es) | 2007-07-20 | 2009-10-14 | Hoffmann La Roche | Un conjugado de un anticuerpo contra la cd4 y peptidos antifusogenicos |
US8551751B2 (en) | 2007-09-07 | 2013-10-08 | Dyadic International, Inc. | BX11 enzymes having xylosidase activity |
CN111909273B (zh) | 2007-08-29 | 2024-03-26 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 人源化的抗-cxcr5抗体、其衍生物及它们的应用 |
MY165889A (en) | 2007-08-30 | 2018-05-18 | Curedm Group Holdings Llc | Compositions and methods of using proislet peptides and analogs thereof |
KR20100072228A (ko) * | 2007-08-31 | 2010-06-30 | 유니버시티 오브 시카고 | 스타필로코커스 폐 질환 및 상태에 대한 면역화와 관련된 방법 및 조성물 |
GB0717337D0 (en) | 2007-09-06 | 2007-10-17 | Ucb Pharma Sa | Method of treatment |
WO2009039310A2 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Light inhibitors for asthma, lung and airway inflammation, respiratory, interstitial, pulmonary and fibrotic disease treatment |
ES2667729T3 (es) | 2007-09-26 | 2018-05-14 | Ucb Biopharma Sprl | Fusiones de anticuerpos con doble especificidad |
SG178809A1 (en) * | 2007-10-05 | 2012-03-29 | Genentech Inc | Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases |
SI2238166T1 (sl) | 2007-10-05 | 2014-03-31 | Genentech, Inc. | Uporaba protitelesa proti amiloidu beta pri očesnih bolezni |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
ES2557352T3 (es) | 2007-11-05 | 2016-01-25 | Medimmune, Llc | Métodos de tratamiento de la esclerodermia |
CA2703519C (en) | 2007-11-09 | 2017-04-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors |
EP2586797A3 (en) | 2007-11-27 | 2013-07-24 | Medtronic, Inc. | Humanized anti-amyloid beta antibodies |
JP5490714B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-05-14 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
KR101603109B1 (ko) | 2007-12-07 | 2016-03-25 | 지모제넥틱스, 인코포레이티드 | Il-31에 특이적인 인간화된 항체 분자 |
CA3102704A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Novo Nordisk A/S | Antibodies against human nkg2d and uses thereof |
CA2710680C (en) | 2007-12-26 | 2018-10-16 | Vaccinex, Inc. | Anti-c35 antibody combination therapies and methods |
HUE024291T2 (hu) | 2007-12-26 | 2016-01-28 | Biotest Ag | CD138-at megcélzó immunkonjugátumok és alkalmazásaik |
RU2537265C2 (ru) | 2007-12-26 | 2014-12-27 | Биотест Аг | Агенты против клетки-мишени, нацеленные на cd138, и их применение |
US9011864B2 (en) | 2007-12-26 | 2015-04-21 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
ES2543201T3 (es) | 2007-12-26 | 2015-08-17 | Biotest Ag | Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138 |
GB0800277D0 (en) | 2008-01-08 | 2008-02-13 | Imagination Tech Ltd | Video motion compensation |
CA2711771C (en) * | 2008-01-11 | 2017-01-24 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized anti-.alpha.9 integrin antibodies and the uses thereof |
CN104188911A (zh) | 2008-01-15 | 2014-12-10 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 粉末状蛋白质组合物及其制备方法 |
WO2009092011A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Medimmune, Llc | Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation |
EP2247619A1 (en) | 2008-01-24 | 2010-11-10 | Novo Nordisk A/S | Humanized anti-human nkg2a monoclonal antibody |
ES2848323T3 (es) | 2008-01-31 | 2021-08-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras |
KR101666229B1 (ko) | 2008-02-08 | 2016-10-14 | 메디뮨 엘엘씨 | Fc 리간드 친화성이 감소된 항-IFNAR1 항체 |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
ES2569217T3 (es) | 2008-03-13 | 2016-05-09 | Biotest Ag | Agente para tratar enfermedades |
KR20100135808A (ko) | 2008-03-13 | 2010-12-27 | 바이오테스트 아게 | 질병 치료제 |
MX2010010028A (es) | 2008-03-13 | 2011-08-17 | Biotest Ag | Agente para tratar enfermedad. |
EP2260102A1 (en) | 2008-03-25 | 2010-12-15 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1 |
JPWO2009119794A1 (ja) | 2008-03-27 | 2011-07-28 | タカラバイオ株式会社 | 感染症予防、治療剤 |
CA2720013C (en) | 2008-04-03 | 2016-02-16 | Bart De Strooper | Single domain antibodies capable of modulating bace activity |
US9908943B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-03-06 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
EP2260058A2 (en) | 2008-04-07 | 2010-12-15 | Ablynx N.V. | Single variable domains against the notch pathways |
WO2009126944A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
GB0807413D0 (en) | 2008-04-23 | 2008-05-28 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2009131256A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized antibodies specific for amino acid sequence rgd of an extracellular matrix protein and the uses thereof |
EP2282769A4 (en) | 2008-04-29 | 2012-04-25 | Abbott Lab | DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES |
CA2723197C (en) | 2008-05-02 | 2017-09-19 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
WO2009136382A2 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
CA2724208C (en) | 2008-05-16 | 2018-02-06 | Ablynx Nv | Amino acid sequences directed against cxcr4 and other gpcrs and compounds comprising the same |
WO2009148896A2 (en) | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Nuclea Biotechnologies, LLC | Anti-phospho-akt antibodies |
CA2726131C (en) | 2008-05-29 | 2018-03-13 | Baoming Jiang | Expression and assembly of human group c rotavirus-like particles and uses thereof |
JP2011523853A (ja) | 2008-06-03 | 2011-08-25 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
KR20110016959A (ko) | 2008-06-03 | 2011-02-18 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
ES2595362T3 (es) | 2008-06-16 | 2016-12-29 | Patrys Limited | Anticuerpos LM, fragmentos funcionales, antígeno diana LM-1 y métodos para prepararlos y usarlos |
PL2307458T3 (pl) | 2008-06-25 | 2018-08-31 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Humanizacja przeciwciał króliczych z zastosowaniem uniwersalnego zrębu przeciwciała |
RU2567100C2 (ru) * | 2008-06-25 | 2015-10-27 | ИЭсБиЭйТЕК, ЭН АЛЬКОН БАЙОМЕДИКАЛ РИСЕРЧ ЮНИТ ЭлЭлСи | СТАБИЛЬНЫЕ И РАСТВОРИМЫЕ АНТИТЕЛА, ИНГИБИРУЮЩИЕ TNFα |
HUE032894T2 (hu) | 2008-06-25 | 2017-11-28 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | VEGF-gátló, stabilis és oldható antitestek |
RU2559525C2 (ru) | 2008-07-08 | 2015-08-10 | Эббви Инк | Белки, связывающие простагландин е2, и их применение |
SG192489A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-08-30 | Abbott Lab | Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
NZ590605A (en) | 2008-07-09 | 2012-11-30 | Biogen Idec Inc | Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof |
JP5692746B2 (ja) | 2008-08-07 | 2015-04-01 | 国立大学法人 長崎大学 | 全身性疼痛症候群の治療または予防薬 |
BRPI0823049A2 (pt) | 2008-09-07 | 2015-06-16 | Glyconex Inc | Anticorpos para glicoesfingolipídeos tipo 1 anti-estendidos, derivados dos mesmos e uso. |
US8937046B2 (en) | 2008-09-22 | 2015-01-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Modulating the alternative complement pathway |
US10981998B2 (en) | 2008-10-01 | 2021-04-20 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
CA2738565C (en) | 2008-10-01 | 2023-10-10 | Micromet Ag | Cross-species-specific psmaxcd3 bispecific single chain antibody |
EP2355847A1 (en) | 2008-10-07 | 2011-08-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Neutralizing antibodies and fragments thereof directed against platelet factor-4 variant 1 (pf4v1) |
AU2009308422B2 (en) | 2008-10-24 | 2017-01-05 | The Government of the United States of America as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services, Center for Disease Control and Prevention | Human Ebola virus species and compositions and methods thereof |
US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
US8415291B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
US8298533B2 (en) | 2008-11-07 | 2012-10-30 | Medimmune Limited | Antibodies to IL-1R1 |
WO2010052288A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Teneurin and cancer |
US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US9452227B2 (en) | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
EP2198884A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-23 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Monoclonal antibodies directed against LG4-5 domain of alpha3 chain of human laminin-5 |
JP5734201B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-06-17 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディ及びその使用 |
WO2010078526A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-lymphotoxin antibodies |
GB0900425D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2010082134A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Iq Therapeutics Bv | Combination antibodies for the treatment and prevention of disease caused by bacillus anthracis and related bacteria and their toxins |
US20130122052A1 (en) | 2009-01-20 | 2013-05-16 | Homayoun H. Zadeh | Antibody mediated osseous regeneration |
RU2011135768A (ru) | 2009-01-29 | 2013-03-10 | Эбботт Лэборетриз | Белки, связывающие il-1 |
WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
US20110014190A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
CA2752510C (en) | 2009-02-17 | 2024-01-23 | Neil Bander | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
LT2398498T (lt) | 2009-02-17 | 2019-01-10 | Ucb Biopharma Sprl | Antikūno molekulės, pasižyminčios specifiškumu žmogaus ox40 |
GB0902916D0 (en) | 2009-02-20 | 2009-04-08 | Fusion Antibodies Ltd | Antibody therapy |
US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
PE20121094A1 (es) | 2009-03-05 | 2012-09-13 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-17 |
US20110311521A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-12-22 | Pico Caroni | Novel therapy for anxiety |
EP2406285B1 (en) | 2009-03-10 | 2016-03-09 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Generation, expression and characterization of the humanized k33n monoclonal antibody |
GB0904214D0 (en) | 2009-03-11 | 2009-04-22 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
UA108349C2 (uk) * | 2009-03-16 | 2015-04-27 | Сефалон Острейліа Пті Лтд | Гуманізоване антитіло з протипухлинною активністю |
EP3002296B1 (en) | 2009-03-17 | 2020-04-29 | Université d'Aix-Marseille | Btla antibodies and uses thereof |
RU2542394C2 (ru) | 2009-03-24 | 2015-02-20 | ТЕВА БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй, ИНК. | Гуманизированные антитела против light и их применение |
JPWO2010110346A1 (ja) | 2009-03-24 | 2012-10-04 | 独立行政法人理化学研究所 | 白血病幹細胞マーカー |
JP5647222B2 (ja) | 2009-04-10 | 2014-12-24 | アブリンクス エン.ヴェー. | Il−6r関連疾患及び障害の治療のためのil−6rに指向性を有する改善されたアミノ酸配列及びこれを含むポリペプチド |
WO2010117057A1 (ja) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗tim-3抗体を用いた血液腫瘍治療法 |
EP2241323A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-W and brain cancers |
US8722860B2 (en) | 2009-04-16 | 2014-05-13 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-TNF-α antibodies and their uses |
KR101732201B1 (ko) | 2009-04-27 | 2017-05-02 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 혈액 종양 치료를 목적으로 하는 항IL-3Rα 항체 |
CA2761310C (en) | 2009-05-07 | 2017-02-28 | Charles S. Craik | Antibodies and methods of use thereof |
FR2945538B1 (fr) | 2009-05-12 | 2014-12-26 | Sanofi Aventis | Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide. |
US8945567B2 (en) | 2009-06-05 | 2015-02-03 | Ablynx N.V. | Monovalent, bivalent and trivalent anti human respiratory syncytial virus (HRSV) nanobody constructs for the prevention and/or treatment of respiratory tract infections |
WO2010142603A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Vib Vzw | Screening for compounds that modulate gpr3-mediated beta-arrestin signaling and amyloid beta peptide generation |
US8609097B2 (en) * | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
DK2443149T3 (en) | 2009-06-15 | 2016-12-12 | Vib Vzw | BACE1 inhibitory ANTIBODIES |
EP2443150B1 (en) | 2009-06-17 | 2015-01-21 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US20120213705A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-08-23 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
WO2011003098A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
JP5946766B2 (ja) | 2009-07-03 | 2016-07-06 | ビオノール イミュノ エーエスBionor Immuno As | Hivワクチン組成物における使用又は診断手段としての使用のためのhiv関連ペプチドの組合せ又は融合物 |
JP5762408B2 (ja) | 2009-08-13 | 2015-08-12 | クルセル ホランド ベー ヴェー | ヒト呼吸器合胞体ウイルス(rsv)に対する抗体および使用方法 |
JP5883384B2 (ja) | 2009-08-13 | 2016-03-15 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー | 免疫機能を調節する方法 |
EP2292266A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Treating cancer by modulating copine III |
CN102002104A (zh) | 2009-08-28 | 2011-04-06 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种抗vegf的单克隆抗体及含有该抗体的药物组合物 |
EP2470568A2 (en) | 2009-08-29 | 2012-07-04 | Abbott Laboratories | Therapeutic dll4 binding proteins |
CA2771335A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of an immunoregulatory nk cell population for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
SG178602A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-04-27 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2480573A1 (en) | 2009-09-22 | 2012-08-01 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mex-3 |
GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
UY32914A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se usan específicamente al receptor epha2 |
US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
JP5898082B2 (ja) | 2009-10-07 | 2016-04-06 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | フコシル化程度の変更により改良されたエフェクター機能を示すFc領域含有ポリペプチドおよびその使用法 |
BR112012008833A2 (pt) | 2009-10-15 | 2015-09-08 | Abbott Lab | imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas |
WO2011045352A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Novartis Forschungsstiftung | Spleen tyrosine kinase and brain cancers |
EA201791876A1 (ru) | 2009-10-16 | 2018-01-31 | Ле Лаборатуар Сервье | Моноклональные антитела к прогастрину и их применение |
US9234037B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Method to generate antibodies to ion channels |
EP2493926B1 (en) | 2009-10-27 | 2020-03-11 | UCB Biopharma SRL | Function modifying nav 1.7 antibodies |
GB0922434D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | antibodies and fragments thereof |
GB0922435D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | Method |
CA2777825A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-19 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-egfr antibodies and their uses |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US9181527B2 (en) | 2009-10-29 | 2015-11-10 | The Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient T cell compositions |
US9273283B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-03-01 | The Trustees Of Dartmouth College | Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor |
US20120213801A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-23 | Ekaterina Gresko | Phosphorylated Twist1 and cancer |
WO2011053777A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
WO2011053707A1 (en) | 2009-10-31 | 2011-05-05 | Abbott Laboratories | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
JP5822841B2 (ja) * | 2009-11-05 | 2015-11-24 | テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド | 変異型のkrasまたはbraf遺伝子を含むがんの治療 |
EP2496604B1 (en) | 2009-11-06 | 2017-08-23 | IDEXX Laboratories, Inc. | Canine anti-cd20 antibodies |
US20120294852A1 (en) | 2009-11-24 | 2012-11-22 | Smith Jeffrey T L | Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp |
US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
GB0920944D0 (en) | 2009-11-30 | 2010-01-13 | Biotest Ag | Agents for treating disease |
CA2782459A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Arf6 as a new target for treating alzheimer's disease |
CA2780069C (en) | 2009-12-08 | 2018-07-17 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration |
US8937159B2 (en) | 2009-12-16 | 2015-01-20 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-HER2 antibodies and their uses |
KR20120105543A (ko) | 2009-12-23 | 2012-09-25 | 4-안티바디 아게 | 인간 사이토메갈로바이러스에 대한 결합 멤버 |
US8900588B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Methods for treating breast cancer |
US8900817B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Progastrin and liver pathologies |
US9217032B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-12-22 | Les Laboratoires Servier | Methods for treating colorectal cancer |
GB201001791D0 (en) | 2010-02-03 | 2010-03-24 | Ucb Pharma Sa | Process for obtaining antibodies |
SG10201501562VA (en) | 2010-03-02 | 2015-04-29 | Abbvie Inc | Therapeutic dll4 binding proteins |
US9434716B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-09-06 | Glaxo Group Limited | Antigen binding proteins |
EP2542578A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Smoc1, tenascin-c and brain cancers |
WO2011110604A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
NZ602992A (en) | 2010-03-24 | 2014-11-28 | Servier Lab | Prophylaxis of colorectal and gastrointestinal cancer |
GB201005064D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
EP2550297B1 (en) | 2010-03-25 | 2019-01-23 | UCB Biopharma SPRL | Disulfide stabilized dvd-lg molecules |
TWI653333B (zh) | 2010-04-01 | 2019-03-11 | 安進研究(慕尼黑)有限責任公司 | 跨物種專一性之PSMAxCD3雙專一性單鏈抗體 |
WO2011127580A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | National Research Council Of Canada | Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides |
US8987419B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-03-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amyloid-beta binding proteins |
CN103038257A (zh) | 2010-04-16 | 2013-04-10 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗vla-4抗体 |
EP2561076A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Modulating xrn1 |
UY33386A (es) | 2010-05-14 | 2011-12-30 | Abbott Laboratoires | Proteínas de unión a il-1 |
WO2011149461A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Medtronic, Inc. | Anti-amyloid beta antibodies conjugated to sialic acid-containing molecules |
EP2580239A1 (en) | 2010-06-10 | 2013-04-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3 |
EP2582722A4 (en) * | 2010-06-19 | 2013-12-18 | Sloan Kettering Inst Cancer | ANTIBODIES AGAINST GD2 |
AU2011268780A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-02-07 | Aston University | Glycoproteins having lipid mobilizing properties and therapeutic uses thereof |
US20120009196A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CN103097412B (zh) | 2010-07-09 | 2016-08-10 | 克鲁塞尔荷兰公司 | 抗人呼吸道合胞病毒(rsv)抗体以及使用方法 |
WO2012010696A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for cancer management targeting co-029 |
ES2871092T3 (es) | 2010-07-26 | 2021-10-28 | Progastrine Et Cancers S A R L | Métodos y composiciones para la terapia del cáncer de hígado |
GB201012599D0 (en) | 2010-07-27 | 2010-09-08 | Ucb Pharma Sa | Process for purifying proteins |
MY164579A (en) | 2010-07-30 | 2018-01-15 | Ac Immune Sa | Safe and functional humanized antibodies |
CN103154025B (zh) | 2010-08-02 | 2015-07-01 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
MX341579B (es) | 2010-08-03 | 2016-08-25 | Abbvie Inc * | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
CN103298833B (zh) | 2010-08-14 | 2015-12-16 | Abbvie公司 | β淀粉样蛋白结合蛋白 |
PL3333188T3 (pl) | 2010-08-19 | 2022-05-09 | Zoetis Belgium S.A. | Przeciwciała anty-ngf i ich zastosowanie |
GB201014033D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
AU2011293253B2 (en) | 2010-08-26 | 2014-12-11 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2614080A1 (en) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Phosphorylated twist1 and metastasis |
ES2664989T3 (es) | 2010-10-01 | 2018-04-24 | National Research Council Of Canada | Anticuerpos ANTI-CEACAM6 y usos de los mismos |
AR083495A1 (es) | 2010-10-22 | 2013-02-27 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Anticuerpos estables y solubles |
CA2815888C (en) | 2010-10-25 | 2020-06-30 | National Research Council Of Canada | Clostridium difficile-specific antibodies and uses thereof |
DK2634194T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-10-01 | Perseus Proteomics Inc | ANTI-CDH3 ANTIBODY WITH HIGH INTERNALIZATION CAPACITY |
US20140093506A1 (en) | 2010-11-15 | 2014-04-03 | Marc Buehler | Anti-fungal-agents |
EP2640750A1 (en) | 2010-11-16 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
PE20140633A1 (es) | 2010-11-19 | 2014-05-30 | Eisai Randd Man Co Ltd | Anticuerpos neutralizadores anti-ccl20 |
US8992908B2 (en) | 2010-11-23 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of oral mucositis |
US9249217B2 (en) | 2010-12-03 | 2016-02-02 | Secretary, DHHS | Bispecific EGFRvIII x CD3 antibody engaging molecules |
UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
WO2012080769A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-cd277 antibodies and uses thereof |
JP2014508511A (ja) | 2010-12-20 | 2014-04-10 | メドイミューン・リミテッド | 抗il−18抗体およびそれらの使用 |
TW201307388A (zh) | 2010-12-21 | 2013-02-16 | Abbott Lab | Il-1結合蛋白 |
WO2012121775A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-09-13 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
KR101941514B1 (ko) | 2010-12-22 | 2019-01-23 | 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 | 개선된 반감기를 가지는 변형된 항체 |
EP2654789B1 (en) | 2010-12-22 | 2018-05-30 | Orega Biotech | Antibodies against human cd39 and use thereof |
US20120171195A1 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-05 | Ravindranath Mepur H | Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use |
CN103384682B (zh) | 2011-01-14 | 2017-04-12 | Ucb医药有限公司 | 结合il‑17a和il‑17f的抗体分子 |
WO2012101125A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Specific antibodies against human cxcl4 and uses thereof |
WO2012103165A2 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
WO2012110500A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Vib Vzw | Means and methods for improvement of synaptic dysfunction disorders |
AR085302A1 (es) | 2011-02-24 | 2013-09-18 | Sanofi Sa | Metodo de produccion de anticuerpos sialilados |
KR101969526B1 (ko) | 2011-02-28 | 2019-04-17 | 고쿠리츠켄큐카이하츠호진 고쿠리츠쥰칸키뵤 겐큐센터 | 악성 종양 전이 억제용 의약 |
WO2012119989A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer |
JP2014515598A (ja) | 2011-03-10 | 2014-07-03 | エイチシーオー アンティボディ, インク. | 二重特異性三鎖抗体様分子 |
US8722044B2 (en) | 2011-03-15 | 2014-05-13 | Janssen Biotech, Inc. | Human tissue factor antibody and uses thereof |
US20130344074A1 (en) | 2011-03-16 | 2013-12-26 | Sanofi | Uses of a dual v region antibody-like protein |
ES2612914T3 (es) | 2011-03-31 | 2017-05-19 | Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale | Anticuerpos dirigidos contra Icos y usos de los mismos |
RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
SG194510A1 (en) | 2011-04-22 | 2013-12-30 | Emergent Product Dev Seattle | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositionsand methods |
EP2702077A2 (en) | 2011-04-27 | 2014-03-05 | AbbVie Inc. | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
UA116189C2 (uk) | 2011-05-02 | 2018-02-26 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА |
CN108969469A (zh) | 2011-05-02 | 2018-12-11 | 米伦纽姆医药公司 | 抗α4β7抗体的制剂 |
WO2012156532A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
MX347818B (es) | 2011-05-21 | 2017-05-15 | Macrogenics Inc | Dominios que enlazan suero desinmunizados y su uso para prolongar la vida media en suero. |
AR086543A1 (es) | 2011-05-25 | 2014-01-08 | Bg Medicine Inc | Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica |
CN103732625A (zh) | 2011-05-27 | 2014-04-16 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 使用rankl结合肽抑制骨质吸收 |
WO2012166555A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Nektar Therapeutics | Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds |
EP2717911A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-04-16 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer |
US9244074B2 (en) | 2011-06-07 | 2016-01-26 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
US9561274B2 (en) | 2011-06-07 | 2017-02-07 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists |
MX349886B (es) | 2011-06-10 | 2017-08-17 | Medimmune Llc | Moleculas de union anti-pseudomonas lectina pisum satinum (psl) y usos de las mismas. |
CA2837357C (en) | 2011-06-10 | 2020-07-07 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence | Anti-ricin antibodies and uses thereof |
EP2723376B1 (en) | 2011-06-22 | 2018-12-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-axl antibodies and uses thereof |
BR112013032899A2 (pt) | 2011-06-22 | 2017-01-24 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | anticorpos anti-axl e utilizações dos mesmos |
EP2543678A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2543677A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2543679A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
KR20140061403A (ko) | 2011-07-13 | 2014-05-21 | 애브비 인코포레이티드 | 항―il―13 항체를 이용하여 천식을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
AU2012296613B2 (en) | 2011-08-15 | 2016-05-12 | Amplimmune, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and their uses |
WO2013033626A2 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Trustees Of Dartmouth College | Nkp30 receptor targeted therapeutics |
CA2847245A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Amgen Inc. | Use of c-met protein for predicting the efficacy of anti-hepatocyte growth factor ("hgf") antibodies in esophageal and gastric cancer patients |
US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
PE20141547A1 (es) | 2011-09-16 | 2014-10-25 | Ucb Pharma Sa | Anticuerpos neutralizantes frente a las exotoxinas principales tcda y tcdb de clostridium difficile |
CN103827145A (zh) | 2011-09-21 | 2014-05-28 | 富士瑞必欧株式会社 | 相对于亲和性复合物的抗体 |
WO2013043071A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Modified albumin-binding domains and uses thereof to improve pharmacokinetics |
CN103906767A (zh) | 2011-10-10 | 2014-07-02 | 米迪缪尼有限公司 | 对类风湿关节炎的治疗 |
WO2013063095A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Abbvie Inc. | Immunobinders directed against sclerostin |
US9272002B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
AU2012332593B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-11-17 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
CN104053671A (zh) | 2011-11-01 | 2014-09-17 | 生态学有限公司 | 治疗癌症的抗体和方法 |
US9220774B2 (en) | 2011-11-01 | 2015-12-29 | Bionomics Inc. | Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies |
WO2013067055A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Bionomics, Inc. | Methods of blocking cancer stem cell growth |
EP2773651B1 (en) | 2011-11-03 | 2020-12-23 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof |
US20140314787A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-23 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Treatment for neurodegenerative diseases |
US20140294732A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-02 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Early diagnostic of neurodegenerative diseases |
WO2013070468A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Glypican-3-specific antibody and uses thereof |
US20140323549A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-30 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system |
UA112203C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-08-10 | Юсб Фарма С.А. | Злитий білок біоспецифічного антитіла, який зв'язується з ox40 людини та сироватковим альбуміном людини |
WO2013068571A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Ucb Pharma S.A. | Albumin binding antibodies and binding fragments thereof |
EP2599496A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Kenta Biotech AG | Novel targets of Acinetobacter baumannii |
AU2012347972B2 (en) | 2011-12-05 | 2018-05-10 | X-Body, Inc. | PDGF receptor beta binding polypeptides |
US10117932B2 (en) | 2011-12-08 | 2018-11-06 | Biotest Ag | Uses of immunoconjugates targeting CD138 |
WO2013092998A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of antibodies |
WO2013093122A2 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Phenoquest Ag | Antibodies for the treatment and diagnosis of affective and anxiety disorders |
US11147852B2 (en) | 2011-12-23 | 2021-10-19 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
CA2861610A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
US20140363448A1 (en) | 2012-01-02 | 2014-12-11 | Novartis Ag | Cdcp1 and breast cancer |
US20130177574A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Paul I. Terasaki Foundation Laboratory | ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE |
US10800847B2 (en) | 2012-01-11 | 2020-10-13 | Dr. Mepur Ravindranath | Anti-HLA class-IB antibodies mimic immunoreactivity and immunomodulatory functions of intravenous immunoglobulin (IVIG) useful as therapeutic IVIG mimetics and methods of their use |
AU2013209492B2 (en) | 2012-01-20 | 2018-02-08 | Genzyme Corporation | Anti-CXCR3 antibodies |
GB201201332D0 (en) | 2012-01-26 | 2012-03-14 | Imp Innovations Ltd | Method |
NZ625403A (en) | 2012-01-27 | 2016-03-31 | Abbvie Inc | Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration |
ES2725569T3 (es) | 2012-02-10 | 2019-09-24 | Seattle Genetics Inc | Diagnóstico y tratamiento de cánceres que expresan CD30 |
EP3196214B1 (en) | 2012-02-15 | 2019-07-31 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1) |
US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
SI2814842T1 (sl) | 2012-02-15 | 2018-10-30 | Novo Nordisk A/S | Protitelesa, ki vežejo peptidoglikal prepoznan protein 1 |
GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
GB201203071D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
FR2987627B1 (fr) | 2012-03-05 | 2016-03-18 | Splicos | Utilisation de rbm39 comme biomarqueur |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
TWI605060B (zh) | 2012-03-28 | 2017-11-11 | 賽諾菲公司 | 抗緩激肽b1受體配位體之抗體 |
US20150266961A1 (en) | 2012-03-29 | 2015-09-24 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute | Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer |
WO2013151649A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Sialix Inc | Glycan-interacting compounds |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
WO2013158279A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Protein purification methods to reduce acidic species |
WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
WO2013166290A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | P21 biomarker assay |
US9790278B2 (en) | 2012-05-07 | 2017-10-17 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-B7-H6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same |
GB201208370D0 (en) | 2012-05-14 | 2012-06-27 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
WO2013173364A2 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
BR112014028306A2 (pt) | 2012-05-15 | 2018-04-17 | Morphotek, Inc. | métodos para tratamento de câncer gástrico. |
WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
WO2013176754A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
WO2013177386A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy |
JP6629069B2 (ja) | 2012-06-06 | 2020-01-15 | ゾエティス・エルエルシー | イヌ化抗ngf抗体およびその方法 |
US10335482B2 (en) | 2012-06-06 | 2019-07-02 | Bionor Immuno As | Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer |
US9676847B2 (en) | 2012-06-25 | 2017-06-13 | Orega Biotech | IL-17 antagonist antibodies |
EP2867674B1 (en) | 2012-06-28 | 2018-10-10 | UCB Biopharma SPRL | A method for identifying compounds of therapeutic interest |
US20150218238A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-08-06 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1 |
US10656156B2 (en) | 2012-07-05 | 2020-05-19 | Mepur Ravindranath | Diagnostic and therapeutic potential of HLA-E monospecific monoclonal IgG antibodies directed against tumor cell surface and soluble HLA-E |
US20150184154A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-07-02 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | New treatment for neurodegenerative diseases |
EP2869818A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-13 | Novartis AG | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction |
UY34905A (es) | 2012-07-12 | 2014-01-31 | Abbvie Inc | Proteínas de unión a il-1 |
US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
WO2014011988A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody |
EP4063391A1 (en) | 2012-07-25 | 2022-09-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
AU2013309506A1 (en) | 2012-09-02 | 2015-03-12 | Abbvie Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9695247B2 (en) | 2012-09-03 | 2017-07-04 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies directed against ICOS for treating graft-versus-host disease |
NO2760138T3 (hu) | 2012-10-01 | 2018-08-04 | ||
US9365641B2 (en) | 2012-10-01 | 2016-06-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
EP2906597B1 (en) | 2012-10-15 | 2020-04-08 | Medimmune Limited | Antibodies to amyloid beta |
JP2015535224A (ja) | 2012-10-24 | 2015-12-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | 抗カンピロバクター・ジェジュニ(campylobacterjejuni)抗体及びその使用 |
TW202210507A (zh) | 2012-11-01 | 2022-03-16 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途 |
WO2014072482A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
EP2733153A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof |
US9310374B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-04-12 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate |
KR20150085064A (ko) | 2012-11-16 | 2015-07-22 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 단백질 화학적 변형을 위한 피크테 스펭글러 결합 |
TWI664192B (zh) | 2012-11-20 | 2019-07-01 | 法商賽諾菲公司 | 抗ceacam5抗體及其用途 |
EP2925779A1 (en) | 2012-11-30 | 2015-10-07 | Institut Pasteur | Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
WO2014100439A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
WO2014100542A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Abbvie, Inc. | High-throughput antibody humanization |
BR112015014621A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-10-03 | Amplimmune Inc | Anticorpos anti-h7cr |
GB201223276D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Ucb Pharma Sa | Antibodies and methods of producing same |
EA201690004A1 (ru) | 2012-12-27 | 2016-07-29 | Санофи | Антитела против lamp1 и конъюгаты антитела и лекарственного средства, а также их применение |
JP6247646B2 (ja) | 2013-01-28 | 2017-12-13 | 株式会社イーベック | ヒト化抗hmgb1抗体もしくはその抗原結合性断片 |
US9834610B2 (en) | 2013-01-31 | 2017-12-05 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins for modulating regulatory and effector T cells |
ES2760023T3 (es) | 2013-02-20 | 2020-05-12 | Univ Pennsylvania | Tratamiento del cáncer utilizando receptor de antígeno quimérico anti-EGFRvIII humanizado |
TW201446794A (zh) | 2013-02-20 | 2014-12-16 | Novartis Ag | 利用抗-cd123嵌合抗原受體工程化t細胞之初級人類白血病有效靶向 |
SG11201507230PA (en) | 2013-03-12 | 2015-10-29 | Abbvie Inc | Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same |
RU2723937C2 (ru) | 2013-03-13 | 2020-06-18 | Санофи | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
BR112015023239A8 (pt) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | Abbott Lab | ensaio de combinação de anticorpo-antígeno de hcv e métodos e composições para uso do mesmo |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
CA2906417C (en) | 2013-03-14 | 2022-06-21 | Robert Ziemann | Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies |
WO2014159579A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE |
WO2014143342A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbott Laboratories | Hcv ns3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection |
US9062108B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-23 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against IL-1 and/or IL-17 |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
CA2903576C (en) | 2013-03-15 | 2021-06-08 | Nai-Kong V. Cheung | High affinity anti-gd2 antibodies |
CA2904527A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
ES2699599T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-02-11 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Variantes de Fc |
WO2014140300A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
RU2015144026A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Антитела против cd25 и их применения |
WO2014145252A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Milone Michael C | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
TWI654206B (zh) | 2013-03-16 | 2019-03-21 | 諾華公司 | 使用人類化抗-cd19嵌合抗原受體治療癌症 |
TWI679019B (zh) | 2013-04-29 | 2019-12-11 | 法商賽諾菲公司 | 抗il-4/抗il-13之雙特異性抗體調配物 |
PL2981822T3 (pl) | 2013-05-06 | 2021-07-12 | Scholar Rock, Inc. | Kompozycje i sposoby modulacji czynnika wzrostu |
WO2014183885A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonist of the btla/hvem interaction for use in therapy |
WO2014190356A2 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Amplimmune, Inc. | Anti-b7-h5 antibodies and their uses |
AU2014274660B2 (en) | 2013-06-06 | 2019-05-16 | Pierre Fabre Médicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
US9499628B2 (en) | 2013-06-14 | 2016-11-22 | Children's Hospital Medical Center | Method of boosting the immune response in neonates |
EP3010547B1 (en) | 2013-06-20 | 2021-04-21 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2014202775A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
ES2683268T3 (es) | 2013-07-25 | 2018-09-25 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y métodos para usar los mismos |
US20160178610A1 (en) | 2013-08-07 | 2016-06-23 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | New screening method for the treatment Friedreich's ataxia |
CN112142845A (zh) | 2013-08-13 | 2020-12-29 | 赛诺菲 | 纤溶酶原激活剂抑制剂-1(pai-1)的抗体及其用途 |
TWI592426B (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-21 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-1(pai-1)之抗體及其用途 |
GB201315487D0 (en) | 2013-08-30 | 2013-10-16 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
EP3042667A4 (en) | 2013-09-04 | 2017-04-05 | Osaka University | Dpp-4-targeting vaccine for treating diabetes |
CN104418947A (zh) | 2013-09-11 | 2015-03-18 | 香港大学 | 抗her2和抗-igf-ir的双特异性抗体及其用途 |
CN105636982B (zh) * | 2013-09-16 | 2020-06-23 | 健康与环境慕尼黑德国研究中心赫姆霍茨中心(有限责任公司) | 用于治疗hbv感染和相关病症的结合免疫效应细胞表面抗原和hbv抗原的双或多特异性多肽 |
EP3052640A2 (en) | 2013-10-04 | 2016-08-10 | AbbVie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
CA3183645A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenoviruses armed with heterologous genes |
EP3063317B1 (en) | 2013-10-28 | 2020-06-03 | DOTS Technology Corp. | Allergen detection |
BR112016009403A2 (pt) | 2013-10-31 | 2017-09-19 | Sanofi Sa | Anticorpos anti-cd38 específicos para tratamento de cânceres humanos |
US9580504B1 (en) | 2013-11-07 | 2017-02-28 | Curetech Ltd. | Pidilizumab monoclonal antibody therapy following stem cell transplantation |
JP6449876B2 (ja) | 2013-11-07 | 2019-01-09 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | ニューレグリンに対して非競合的でアロステリックな抗ヒトher3抗体及びその使用 |
GB201320066D0 (en) | 2013-11-13 | 2013-12-25 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
CA2927806C (en) | 2013-11-27 | 2023-01-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
US9944694B2 (en) | 2013-12-13 | 2018-04-17 | Rijksuniversiteit Groningen | Antibodies against Staphylococcus aureus and uses therof |
EP3083946A4 (en) | 2013-12-16 | 2017-08-16 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Depletion of plasmacytoid dendritic cells |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
EP3083680B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-01-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Humanized anti-tau(ps422) antibodies and methods of use |
EP3087101A4 (en) | 2013-12-20 | 2017-12-06 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
JP6164593B2 (ja) | 2013-12-27 | 2017-07-19 | 国立大学法人大阪大学 | Il−17aを標的とするワクチン |
EP2893939A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-15 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody |
ES2963718T3 (es) | 2014-01-21 | 2024-04-01 | Novartis Ag | Capacidad presentadora de antígenos de células CAR-T potenciada mediante introducción conjunta de moléculas co-estimuladoras |
US9139649B2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-22 | Immunomedics, Inc. | Humanized anti-CD22 antibody |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
AU2014385801B2 (en) | 2014-03-06 | 2020-11-12 | National Research Council Of Canada | Insulin-like growth factor 1 receptor -specific antibodies and uses thereof |
KR102355308B1 (ko) | 2014-03-06 | 2022-01-24 | 내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다 | 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체-특이적 항체 및 그의 용도 |
UA121028C2 (uk) | 2014-03-06 | 2020-03-25 | Нешнл Рісеч Каунсіл Оф Канада | Антигензв'язуючий фрагмент антитіла, який специфічно зв'язується з рецептором інсуліноподібного фактора росту 1 (igf1r) |
US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
EP3811970A1 (en) | 2014-03-15 | 2021-04-28 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
ES2800674T3 (es) | 2014-03-21 | 2021-01-04 | X Body Inc | Polipéptidos biespecíficos de unión a antígeno |
KR102352573B1 (ko) | 2014-04-04 | 2022-01-18 | 바이오노믹스 인코포레이티드 | Lgr5에 결합하는 인간화된 항체들 |
KR102487608B1 (ko) | 2014-04-07 | 2023-01-12 | 노파르티스 아게 | 항-cd19 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
GB201406608D0 (en) | 2014-04-12 | 2014-05-28 | Psioxus Therapeutics Ltd | Virus |
US10544231B2 (en) | 2014-04-16 | 2020-01-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the prevention or the treatment of bleeding episodes |
EP3804745A1 (en) | 2014-04-25 | 2021-04-14 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Methods to manipulate alpha-fetoprotein (afp) |
RS61516B1 (sr) | 2014-04-30 | 2021-03-31 | Pfizer | Konjugati anti-ptk7 antitelo-lek |
WO2015175874A2 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Medimmune, Llc | Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties |
MA47849A (fr) | 2014-05-28 | 2020-01-29 | Agenus Inc | Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation |
GB201409558D0 (en) | 2014-05-29 | 2014-07-16 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
EP3151830A4 (en) | 2014-06-06 | 2018-02-07 | Redwood Bioscience, Inc. | Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
EP3154579A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New treatment against influenza virus |
NL2013661B1 (en) | 2014-10-21 | 2016-10-05 | Ablynx Nv | KV1.3 Binding immunoglobulins. |
WO2015198202A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas |
GB201411320D0 (en) | 2014-06-25 | 2014-08-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody construct |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
EP3164129A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-10 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
GB201412658D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
JP6738316B2 (ja) | 2014-07-17 | 2020-08-12 | ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 粘度を低下させるためのtrem−1抗体の部位特異的変異誘発 |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
CA2955386A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
TWI719942B (zh) | 2014-07-21 | 2021-03-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用cd33嵌合抗原受體治療癌症 |
US10669337B2 (en) | 2014-07-25 | 2020-06-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Bispecific anti-CD3 antibodies, bispecific activatable anti-CD3 antibodies, and methods of using the same |
EP3453406B1 (en) | 2014-07-29 | 2021-04-14 | Cellectis | Ror1 (ntrkr1) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
EP3660042B1 (en) | 2014-07-31 | 2023-01-11 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
US10544201B2 (en) | 2014-07-31 | 2020-01-28 | Cellectis | ROR1 specific multi-chain chimeric antigen receptor |
WO2016025880A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
CN112410363A (zh) | 2014-08-19 | 2021-02-26 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
RU2741470C9 (ru) | 2014-09-02 | 2021-04-27 | Иммьюноджен, Инк. | Способы составления композиций конъюгата антитело-лекарственное средство |
ES2777305T3 (es) | 2014-09-04 | 2020-08-04 | Cellectis | Receptores de antígeno quiméricos específicos de la glicoproteína trofoblástica (5T4, TPBG) para inmunoterapia contra el cáncer |
PT3189081T (pt) | 2014-09-05 | 2020-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Agentes de ligação a cd123 e seus usos |
WO2016043577A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Academisch Medisch Centrum | Ig-like molecules binding to bmp4 |
ES2891332T3 (es) | 2014-09-17 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Direccionamiento a células citotóxicas con receptores quiméricos para la inmunoterapia adoptiva |
WO2016044588A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Staphylococcus aureus materials and methods |
EP3197557A1 (en) | 2014-09-24 | 2017-08-02 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Lats and breast cancer |
WO2016054354A1 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating malignancies |
CA3001724A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | National Research Council Of Canada | Anti-tau antibody and uses thereof |
CA2959821A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance |
EP3212668B1 (en) | 2014-10-31 | 2020-10-14 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates |
ES2910227T3 (es) | 2014-10-31 | 2022-05-12 | Univ Pennsylvania | Composición y métodos para la estimulación y expansión de células T |
EP4219725A3 (en) | 2014-10-31 | 2023-08-30 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Altering gene expression in modified t cells and uses thereof |
US20170306046A1 (en) | 2014-11-12 | 2017-10-26 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
US9879087B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-01-30 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
CA2967222C (en) | 2014-11-12 | 2023-10-31 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
WO2016087514A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies |
WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
ES2717308T3 (es) | 2014-12-06 | 2019-06-20 | Gemoab Monoclonals Gmbh | Células madre pluri- o multi-potentes genéticamente modificadas y sus usos |
CN107249643A (zh) | 2014-12-09 | 2017-10-13 | 艾伯维公司 | 具有细胞渗透性的bcl‑xl抑制剂的抗体药物缀合物 |
CA2970155A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Bcl-xl inhibitory compounds having low cell permeability and antibody drug conjugates including the same |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
KR20170087500A (ko) | 2014-12-11 | 2017-07-28 | 피에르 파브르 메디카먼트 | 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들 |
WO2016092524A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
BR112017012910A2 (pt) | 2014-12-19 | 2018-02-06 | Biotecnol Limited | proteína de fusão que compreende três domínios de ligação a 5t4 e cd3 |
ES2870983T3 (es) | 2014-12-19 | 2021-10-28 | Univ Nantes | Anticuerpos anti-IL-34 |
JP7211703B2 (ja) | 2014-12-22 | 2023-01-24 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 抗mertkアゴニスト抗体及びその使用 |
JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Lingo‐1拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
CN107530423B (zh) | 2015-01-14 | 2022-04-05 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 用抗lap单克隆抗体治疗癌症 |
CN114230667A (zh) | 2015-01-23 | 2022-03-25 | 赛诺菲 | 抗cd3抗体、抗cd123抗体和与cd3和/或cd123特异性结合的双特异性抗体 |
ES2842212T3 (es) | 2015-01-26 | 2021-07-13 | Cellectis | Receptores de antígenos quiméricos monocatenarios específicos anti-CLL1 (scCAR) para inmunoterapia contra el cáncer |
JP7170394B2 (ja) | 2015-01-31 | 2022-11-14 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 治療用分子のt細胞送達のための組成物および方法 |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
EP3271388A1 (en) | 2015-02-09 | 2018-01-24 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies specific to glycoprotein (gp) of ebola virus and uses for the treatment and diagnosis of ebola virus infection |
FI3265123T3 (fi) | 2015-03-03 | 2023-01-31 | Vasta-aineita, käyttöjä & menetelmiä | |
EP3265483B1 (en) | 2015-03-06 | 2019-12-11 | CSL Behring Lengnau AG | Modified von willebrand factor having improved half-life |
WO2016149096A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | President And Fellows Of Harvard College | Determination of cells using amplification |
CN107667120B (zh) | 2015-03-17 | 2022-03-08 | 纪念斯隆-凯特林癌症中心 | 抗muc16抗体及其应用 |
EP3270937A4 (en) | 2015-03-26 | 2018-09-12 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-mica antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
WO2016162368A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression |
HUE059218T2 (hu) | 2015-04-08 | 2022-11-28 | Novartis Ag | CD20-terápiák, CD22-terápiák és kombinációs terápiák CD19 kiméra antigénreceptort (CAR-t) expresszáló sejttel |
GB201506870D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201506869D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
US20180298068A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-10-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
SI3290441T1 (sl) | 2015-04-28 | 2020-03-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | RGMA-vezavni protein in njegova uporaba |
KR20170138570A (ko) | 2015-04-30 | 2017-12-15 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 대사 장애를 치료하기 위한 항-aP2 항체 및 항원 결합 물질 |
WO2016177833A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Bionor Immuno As | Dosage regimen for hiv vaccine |
WO2016179518A2 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof |
US10259882B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-04-16 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies |
GB201508180D0 (en) | 2015-05-13 | 2015-06-24 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
WO2016187068A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | The General Hospital Corporation | Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor superfamily antibodies |
CA2986254A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
TW201706300A (zh) | 2015-05-20 | 2017-02-16 | 瑟勒提斯公司 | 用於癌症免疫療法之抗-gd3專一性嵌合抗原受體 |
KR101997241B1 (ko) | 2015-05-21 | 2019-07-09 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법 |
CN113940996A (zh) | 2015-05-27 | 2022-01-18 | Ucb生物制药私人有限公司 | 用于治疗神经系统疾病的方法 |
PL3303394T3 (pl) | 2015-05-29 | 2020-11-16 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty-ctla-4 i sposoby ich zastosowania |
EP3303395B1 (en) | 2015-05-29 | 2019-12-11 | AbbVie Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
GB201510758D0 (en) | 2015-06-18 | 2015-08-05 | Ucb Biopharma Sprl | Novel TNFa structure for use in therapy |
US9862763B2 (en) | 2015-06-24 | 2018-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Humanized anti-tau(pS422) antibodies and methods of use |
MX2017015817A (es) | 2015-07-06 | 2018-04-10 | Ucb Biopharma Sprl | Anticuerpos de union a tau. |
AU2016289753C1 (en) | 2015-07-06 | 2021-08-05 | UCB Biopharma SRL | Tau-binding antibodies |
US20180201687A1 (en) | 2015-07-07 | 2018-07-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof |
GB201601077D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecule |
GB201601073D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201601075D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies molecules |
US11667691B2 (en) | 2015-08-07 | 2023-06-06 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric CD3 receptor proteins |
US10509035B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-12-17 | Gamamabs Pharma Sa | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
RU2018107754A (ru) | 2015-08-11 | 2019-09-12 | Селлектис | Клетки для иммунотерапии, созданные для таргетинга антигена cd38 и для инактивации гена cd38 |
US11649435B2 (en) | 2015-08-28 | 2023-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for cells expressing a chimeric intracellular signaling molecule |
EP3340995A4 (en) | 2015-08-28 | 2019-04-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | METHODS AND COMPOSITIONS FOR CELLS EXPRESSING A CHIMERIC INTRACELLULAR SIGNALING MOLECULE |
BR112018003186A2 (pt) | 2015-09-01 | 2018-09-25 | Agenus Inc. | anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso |
JP7002446B2 (ja) | 2015-09-21 | 2022-03-04 | アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー | Cd3結合ポリペプチド |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
RU2754683C2 (ru) | 2015-10-27 | 2021-09-06 | Юсб Биофарма Срл | Способы лечения с использованием анти-il-17a антител |
CA3003252A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Yale University | Humanized anti-dkk2 antibody and uses thereof |
WO2017072669A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-w and biliary tract cancers |
AR106543A1 (es) | 2015-11-02 | 2018-01-24 | Netris Pharma | Terapia de combinación de agente neutralizante de ntn1 con fármacos que inhiben el control epigenético |
US11235063B2 (en) | 2015-11-03 | 2022-02-01 | Merck Patent Gmbh | Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof |
WO2017079419A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | The Regents Of The University Of California | Cells labelled with lipid conjugates and methods of use thereof |
CN116217729A (zh) | 2015-11-12 | 2023-06-06 | 思进公司 | 聚糖相互作用化合物及使用方法 |
US20170189548A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-07-06 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
EP3383910A1 (en) | 2015-11-30 | 2018-10-10 | AbbVie Inc. | ANTI-huLRRC15 ANTIBODY DRUG CONJUGATES AND METHODS FOR THEIR USE |
JP2019500327A (ja) | 2015-11-30 | 2019-01-10 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗huLRRC15抗体薬物コンジュゲート及びその使用方法 |
KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
ES2861449T3 (es) | 2015-12-02 | 2021-10-06 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos |
GB201521389D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201521391D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521393D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521382D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521383D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech | Method |
US20180271998A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-09-27 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Disulfide-stabilized fabs |
US11052111B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-07-06 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart CAR devices and DE CAR polypeptides for treating disease and methods for enhancing immune responses |
BR112018012113A2 (pt) | 2015-12-15 | 2018-12-04 | Oncoimmune Inc | anticorpos monoclonais de ctla4 anti-humana quiméricos e humanizados e usos dos mesmo |
GB201522394D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP3184544A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants |
AU2017204683B2 (en) | 2015-12-31 | 2023-03-16 | Syncerus S.À R.L. | Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence |
EP3851457A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-21 | Novartis AG | Multispecific molecules targeting cll-1 |
US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
GB201602413D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Nascient Ltd | Method |
MX2018010295A (es) | 2016-02-26 | 2019-06-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos que tienen especificidad para atenuador de linfocitos b y t (btla) y usos de los mismos. |
KR102424496B1 (ko) | 2016-03-02 | 2022-07-25 | 아이덱스 래보러토리즈, 인코포레이티드 | 신장 질환 및 치주 질환의 검출 및 진단을 위한 방법 및 조성물 |
SG11201807489PA (en) | 2016-03-04 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
EP3429620A1 (en) | 2016-03-15 | 2019-01-23 | AstraZeneca AB | Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta |
EP3430044A1 (en) | 2016-03-17 | 2019-01-23 | Numab Innovation AG | Anti-tnf alpha -antibodies and functional fragments thereof |
LT3219727T (lt) | 2016-03-17 | 2021-02-10 | Tillotts Pharma Ag | Anti-tnf alfa antikūnai ir jų funkciniai fragmentai |
PT3219726T (pt) | 2016-03-17 | 2020-12-15 | Tillotts Pharma Ag | Alfa-anticorpos anti-tnf e fragmentos funcionais dos mesmos |
EA039201B1 (ru) | 2016-03-17 | 2021-12-16 | Нумаб Инновейшн Аг | Антитела к фно и их функциональные фрагменты |
JP7049311B2 (ja) | 2016-03-17 | 2022-04-06 | ヌマブ イノヴェイション アーゲー | 抗TNFα抗体およびそれらの機能的断片 |
CN108697799A (zh) | 2016-03-22 | 2018-10-23 | 生态学有限公司 | 抗lgr5单克隆抗体的施用 |
EP3432924A1 (en) | 2016-03-23 | 2019-01-30 | Novartis AG | Cell secreted minibodies and uses thereof |
AU2017244108B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-03-18 | University Of Southern California | Chimeric antigen receptors targeting cancer |
WO2017181119A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein expression |
IL297519B1 (en) | 2016-04-27 | 2024-02-01 | Abbvie Inc | Methods for treating diseases in which IL-13 activity is harmful using antibodies to IL-13 |
US11466076B2 (en) | 2016-05-01 | 2022-10-11 | UCB Biopharma SRL | Binding domain or antibody specific to a human serum albumin (HSA) |
TW201808336A (zh) | 2016-05-11 | 2018-03-16 | 賽諾菲公司 | 用抗muc1類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案 |
DK3458102T3 (da) | 2016-05-17 | 2020-07-27 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anti-cmet-antistoflægemiddelkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
BR112018073739A2 (pt) | 2016-05-20 | 2019-02-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | proteína de ligação de albumina sérica de domínio único |
CN109415441B (zh) | 2016-05-24 | 2023-04-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 抗体及其制备方法 |
WO2017205745A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-4-1bb antibodies and their uses |
CA3024508A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Agenus Inc. | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
UA123111C2 (uk) | 2016-05-27 | 2021-02-17 | Еббві Байотерапьютікс Інк. | Антитіло до cd40 та його застосування |
US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗b7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
PE20190177A1 (es) | 2016-06-08 | 2019-02-01 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco |
CN109641962A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-16 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
GB201610198D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Ucb Biopharma Sprl | Anti-ige antibodies |
CN113773387A (zh) | 2016-06-13 | 2021-12-10 | 天境生物科技(上海)有限公司 | Pd-l1抗体及其用途 |
WO2017220989A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
CN109641049B (zh) | 2016-06-21 | 2023-07-07 | 特尼奥生物股份有限公司 | Cd3结合抗体 |
KR20190039937A (ko) | 2016-07-08 | 2019-04-16 | 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. | 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3484516A4 (en) | 2016-07-14 | 2020-03-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | MULTIPLE CONSTRUCTIONS OF BI-SPECIFIC LINK AREAS HAVING A DIFFERENT EPITOPE LINK TO TREAT CANCER |
CA3030837A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
TWI790206B (zh) | 2016-07-18 | 2023-01-21 | 法商賽諾菲公司 | 特異性結合至cd3和cd123的雙特異性抗體樣結合蛋白 |
EP3485017A4 (en) | 2016-07-18 | 2020-03-04 | Helix Biopharma Corp. | CAR IMMUNE CELLS FOR TREATING CANCER TOWARDS THE CELL ADHESION MOLECULES RELATED TO THE CARCINO EMBRYONIC ANTIGUE |
SG11201900677SA (en) | 2016-07-28 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
US11186634B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-11-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof |
US20190161542A1 (en) | 2016-08-01 | 2019-05-30 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
JP7109789B2 (ja) | 2016-08-02 | 2022-08-01 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を使用したtcrの再プログラム化のための組成物及び方法 |
WO2018038684A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Agency For Science, Technology And Research | Macrophage stimulating protein receptor (or ron - recepteur d' origine nantais) antibodies and uses thereof |
BR112019003866A2 (pt) | 2016-08-29 | 2019-07-16 | Psioxus Therapeutics Ltd | adenovírus estimulado com fragmento de mab biespecífico com redirecionamento de células t (bite) |
PL3512547T3 (pl) | 2016-09-14 | 2021-03-08 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Przeciwciała anty-pd-1 |
BR112019004873A2 (pt) | 2016-09-14 | 2019-06-11 | Teneobio Inc | anticorpos de ligação a cd3 |
EP3512880A1 (en) | 2016-09-15 | 2019-07-24 | Ablynx NV | Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor |
WO2018050111A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | I-Mab | Anti-gm-csf antibodies and uses thereof |
KR20240035625A (ko) | 2016-09-21 | 2024-03-15 | 넥스트큐어 인코포레이티드 | Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법 |
GB201616596D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Nascient Limited | Epitope and antibodies |
EP3523331A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
MX2019003899A (es) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para reprogramacion de receptores de linfocitos t mediante el uso de proteinas de fusion. |
MA46529A (fr) | 2016-10-11 | 2019-08-21 | Agenus Inc | Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation |
US11007254B2 (en) | 2016-10-17 | 2021-05-18 | Musc Foundation For Research Development | Compositions and methods for treating central nervous system injury |
CA3041843A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
WO2018083257A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding transgenes |
WO2018083258A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding at least three transgenes |
US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
CA3042989A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Junho Chung | Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof |
EP3541847A4 (en) | 2016-11-17 | 2020-07-08 | Seattle Genetics, Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE |
WO2018091720A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
CN110177803A (zh) | 2016-11-22 | 2019-08-27 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重新编程的组合物和方法 |
EP3544628A4 (en) | 2016-11-23 | 2020-11-18 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1BB BINDING PROTEINS AND THEIR USES |
KR102275008B1 (ko) | 2016-11-23 | 2021-07-13 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 전립선 특이 막 항원 결합 단백질 |
MX2019006045A (es) | 2016-11-23 | 2019-11-11 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas triespecificas dirigidas a psma y metodos de uso. |
CA3046082A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
JP6992068B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-02-03 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ctla-4抗体およびそれらの使用方法 |
BR112019012328A2 (pt) | 2016-12-15 | 2019-11-19 | Abbvie Biotherapeutics Inc | anticorpos anti-ox40 e seus usos |
GB201621635D0 (en) | 2016-12-19 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl | Crystal structure |
AU2017382251A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-07-11 | Teneobio, Inc. | Anti-BCMA heavy chain-only antibodies |
WO2018119288A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Sanofi | Anti-human cxcr3 antibodies for treatment of vitiligo |
US20180214542A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-08-02 | Sanofi | Humanized cxcr3 antibodies with depleting activity and methods of use thereof |
US20190315852A1 (en) | 2017-01-05 | 2019-10-17 | Netris Pharma | Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs |
KR102646046B1 (ko) | 2017-01-06 | 2024-03-08 | 바이오션, 인코포레이티드 | Erbb2 항체 및 이의 용도 |
MX2019007848A (es) | 2017-01-20 | 2019-09-09 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co Ltd | Anticuerpos anti-pd-1 y usos de los mismos. |
LT3383916T (lt) | 2017-01-24 | 2022-06-10 | I-Mab Biopharma Us Limited | Antikūnai prieš cd73 ir jų panaudojimo būdai |
ES2912408T3 (es) | 2017-01-26 | 2022-05-25 | Novartis Ag | Composiciones de CD28 y métodos para terapia con receptores quiméricos para antígenos |
JP2020506916A (ja) | 2017-01-30 | 2020-03-05 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
US20190375815A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
EP3354278A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-01 | Sanofi | Neuronal cell protective effect of antibodies specific for the protofibrillar form of the beta-amyloid peptide |
KR20190115042A (ko) | 2017-02-07 | 2019-10-10 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 활성 강직성 척추염의 치료를 위한 항-tnf 항체, 조성물, 및 방법 |
WO2018151841A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
CA3053774A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
CN110392697A (zh) | 2017-03-02 | 2019-10-29 | 国家医疗保健研究所 | 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途 |
EP3589319A4 (en) | 2017-03-03 | 2021-07-14 | Seagen Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCAN AND METHODS OF USE |
JP7308150B2 (ja) | 2017-03-16 | 2023-07-13 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム | 癌を処置するための組成物及び方法 |
TWI808963B (zh) | 2017-03-22 | 2023-07-21 | 法商賽諾菲公司 | 使用人類化抗cxcr5抗體治療狼瘡 |
WO2018183182A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | Celgene Corporation | Methods and compositions for reduction of immunogenicity |
WO2018183366A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy |
KR102629972B1 (ko) | 2017-04-13 | 2024-01-29 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법 |
US20230227566A1 (en) | 2017-04-14 | 2023-07-20 | Gamamabs Pharma | Amhrii-binding compounds for preventing or treating lung cancers |
MX2019012137A (es) | 2017-04-14 | 2020-07-20 | Gamamabs Pharma | Compuestos de union al receptor humano de la hormona antimulleriana tipo ii (amhrii) para prevenir o tratar canceres. |
CN110506056A (zh) | 2017-04-21 | 2019-11-26 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 抗apoc3抗体和其使用方法 |
WO2018196782A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | The University Of Hong Kong | Use of hcn inhibitors for treatment of cancer |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
PL3618863T3 (pl) | 2017-05-01 | 2023-11-06 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty- tigit i sposoby ich zastosowania |
JP2020519285A (ja) * | 2017-05-10 | 2020-07-02 | ザ ウィスター インスティテュート オブ アナトミー アンド バイオロジー | 最適化された核酸抗体構築物 |
US10543271B2 (en) | 2017-05-12 | 2020-01-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
EP3621648A4 (en) | 2017-05-12 | 2021-01-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | TRISPECIFIC PROTEINS MSLN AND METHOD OF USE |
JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
CN110662760A (zh) | 2017-05-12 | 2020-01-07 | 奥古斯塔大学研究所公司 | 人甲胎蛋白特异性t细胞受体及其用途 |
US20200171150A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-06-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US20200148768A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-05-14 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
EP3409688A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-05 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of inflammatory bowel disease using anti-tnf-alpha antibodies and fragments thereof |
WO2018222685A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
SI3630143T1 (sl) | 2017-06-01 | 2023-11-30 | Akamis Bio Limited | Onkolitični virus in postopek |
TWI811220B (zh) | 2017-06-02 | 2023-08-11 | 比利時商艾伯林克斯公司 | 結合聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白 |
KR20200026209A (ko) | 2017-06-06 | 2020-03-10 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1 또는 btn1a1-리간드에 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
EP3638295A1 (en) | 2017-06-13 | 2020-04-22 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
CN117567624A (zh) | 2017-06-20 | 2024-02-20 | 特纳奥尼股份有限公司 | 仅有重链的抗bcma抗体 |
WO2018237148A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3 |
JP2020526584A (ja) | 2017-06-28 | 2020-08-31 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 抗mertkアゴニスト抗体−薬物コンジュゲートおよびその使用 |
WO2019018647A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Pfizer Inc. | ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION |
WO2019020480A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | ANTIBODIES AND PEPTIDES FOR TREATING HCMV RELATED DISEASES |
EP3658178A1 (en) | 2017-07-27 | 2020-06-03 | Nomocan Pharmaceuticals LLC | Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
EP3625254B1 (en) * | 2017-07-31 | 2023-12-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Three-dimensional structure-based humanization method |
WO2019046338A1 (en) | 2017-08-28 | 2019-03-07 | Angiex, Inc. | ANTI-TM4SF1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
CN111133005A (zh) | 2017-09-07 | 2020-05-08 | 奥古斯塔大学研究所公司 | 程序性细胞死亡蛋白1抗体 |
EP3456739A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-20 | Tillotts Pharma Ag | Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds |
ES2938608T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
ES2938609T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Preparación de formas farmacéuticas sólidas que comprenden anticuerpos mediante estratificación de solución/suspensión |
EP3459529A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
CA3074933A1 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof |
WO2019070161A2 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Opko Pharmaceuticals, Llc | ARTICLES AND METHODS FOR PERSONALIZED THERAPY OF CANCER |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019074124A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Keio University | MONOCLONAL ANTI-AQP3 ANTIBODY BINDING SPECIFICALLY TO THE EXTRACELLULAR DOMAIN OF AQUAPORIN 3 (AQP3) AND USE THEREOF |
US11136403B2 (en) | 2017-10-13 | 2021-10-05 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific proteins and methods of use |
EP3694871A4 (en) | 2017-10-13 | 2021-11-10 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B-CELL MATURATION ANTIG-BINDING PROTEINS |
TW201922294A (zh) | 2017-10-31 | 2019-06-16 | 美商伊繆諾金公司 | 抗體-藥物結合物與阿糖胞苷之組合治療 |
SG11202003980PA (en) | 2017-10-31 | 2020-05-28 | Staten Biotechnology B V | Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof |
AU2018364630A1 (en) | 2017-11-09 | 2020-05-21 | Pinteon Therapeutics Inc. | Methods and compositions for the generation and use of humanized conformation-specific phosphorylated tau antibodies |
CA3082410A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Arcellx, Inc. | Multifunctional immune cell therapies |
AU2018371271A1 (en) | 2017-11-27 | 2020-06-11 | Purdue Pharma L.P. | Humanized antibodies targeting human tissue factor |
KR20200104364A (ko) | 2017-12-27 | 2020-09-03 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | Cd3-델타/엡실론 이형이량체 특이적 항체 |
GB201802486D0 (en) | 2018-02-15 | 2018-04-04 | Ucb Biopharma Sprl | Methods |
AU2019225393A1 (en) | 2018-02-23 | 2020-08-20 | Cartherics Pty. Ltd. | T cell disease treatment targeting TAG-72 |
US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
EP3765499A1 (en) | 2018-03-12 | 2021-01-20 | Zoetis Services LLC | Anti-ngf antibodies and methods thereof |
GB201804701D0 (en) | 2018-03-23 | 2018-05-09 | Gammadelta Therapeutics Ltd | Lymphocytes expressing heterologous targeting constructs |
US11155618B2 (en) | 2018-04-02 | 2021-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-TREM-1 antibodies and uses thereof |
CN112004558A (zh) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | 米迪亚制药有限责任公司 | Lgals3bp抗体-药物-偶联物及其用于癌症的治疗的用途 |
EP3784274A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini | Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2019222130A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors |
EP3802609A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
PE20210320A1 (es) | 2018-06-01 | 2021-02-16 | Novartis Ag | Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas |
CA3099893A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating cancer |
EP3806898A1 (en) | 2018-06-18 | 2021-04-21 | UCB Biopharma SRL | Gremlin-1 antagonist for the prevention and treatment of cancer |
TW202016144A (zh) | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 包括cd3抗原結合片段之組成物及其用途 |
AU2019288677A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-01-14 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders |
EP3814369A1 (en) | 2018-06-29 | 2021-05-05 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Tweak-receptor agonists for use in combination with immunotherapy of a cancer |
WO2020003210A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation | Anti-l1cam antibodies and uses thereof |
CA3106074A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Prevention or treatment method for peripheral neuropathy or pain accompanying disease in which peripheral neuropathy or astrocyte disorder is recognized |
EP3824287A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | Pierre Fabre Médicament | Receptor for vista |
CN113039209A (zh) | 2018-08-30 | 2021-06-25 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重编程的组合物和方法 |
WO2020056170A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
KR20210089143A (ko) | 2018-09-18 | 2021-07-15 | 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. | 항-tnfr2 항체 및 그의 용도 |
JP7425049B2 (ja) | 2018-09-25 | 2024-01-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Dll3結合タンパク質および使用方法 |
EP3856779A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Novartis AG | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
WO2020065594A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Il-36 antibodies and uses thereof |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
CN112969503A (zh) | 2018-10-03 | 2021-06-15 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 对人类和食蟹猕猴apoc3具有特异性的抗体和其使用方法 |
CN113164780A (zh) | 2018-10-10 | 2021-07-23 | 泰洛斯治疗公司 | 抗lap抗体变体及其用途 |
AR117653A1 (es) | 2018-10-16 | 2021-08-25 | UCB Biopharma SRL | Método para tratamiento de miastenia grave |
GB201817309D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201817311D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
JP2022512860A (ja) | 2018-11-06 | 2022-02-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 白血病幹細胞を根絶することによる急性骨髄性白血病の治療のための方法および医薬組成物 |
US20220026445A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
WO2020114616A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of immune checkpoint inhibitor induced diarrhoea, colitis or enterocolitis using antibodies and fragments thereof |
CN113660944A (zh) | 2018-12-11 | 2021-11-16 | Q32生物公司 | 用于补体相关疾病的融合蛋白构建体 |
WO2020120786A1 (en) | 2018-12-14 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs |
TW202031684A (zh) | 2018-12-20 | 2020-09-01 | 日商協和麒麟股份有限公司 | Fn14抗體及其用途 |
GB201900732D0 (en) | 2019-01-18 | 2019-03-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP3917968A1 (en) | 2019-01-30 | 2021-12-08 | Nomocan Pharmaceuticals LLC | Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
EP3917954A1 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-08 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibodies having specificity for tnfa and il-17a, antibodies targeting il-17a, and methods of use thereof |
US20220290128A1 (en) | 2019-02-04 | 2022-09-15 | National University Corporation Ehime University | CAR LIBRARY AND scFv MANUFACTURING METHOD |
WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
CN112703013B (zh) | 2019-02-22 | 2022-09-30 | 武汉友芝友生物制药股份有限公司 | Cd3抗原结合片段及其应用 |
CN112142847B (zh) | 2019-02-22 | 2023-05-05 | 武汉友芝友生物制药股份有限公司 | 改造的Fc片段,包含其的抗体及其应用 |
US20220088075A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
US11242407B2 (en) | 2019-02-26 | 2022-02-08 | Inspirna, Inc. | High-affinity anti-MERTK antibodies and uses thereof |
EP3930846A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
SG11202109932WA (en) | 2019-03-20 | 2021-10-28 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof |
US20220177558A1 (en) | 2019-03-25 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
JP2022528324A (ja) | 2019-03-26 | 2022-06-10 | アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド | 抗il13r抗体またはその結合フラグメントを用いた治療 |
JP2022524215A (ja) | 2019-03-28 | 2022-04-28 | ダニスコ・ユーエス・インク | 改変抗体 |
WO2020213084A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Keio University | Anti aqp3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (aqp3) and use thereof |
WO2020236792A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
US20230071196A1 (en) | 2019-05-21 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
EP3972690A4 (en) | 2019-05-23 | 2023-07-05 | Janssen Biotech, Inc. | METHOD OF TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE USING COMBINATION THERAPY OF ANTIBODIES TO IL-23 AND TNF-ALPHA |
CN114206927A (zh) | 2019-06-14 | 2022-03-18 | 特尼奥生物股份有限公司 | 与cd22和cd3结合的多特异性重链抗体 |
JP2022539248A (ja) | 2019-07-02 | 2022-09-07 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | 組換えad35ベクター及び関連遺伝子治療改善 |
CN113968910A (zh) | 2019-07-11 | 2022-01-25 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | 四价对称双特异性抗体 |
CN114341186A (zh) | 2019-07-30 | 2022-04-12 | 魁尔斯弗生物治疗股份有限公司 | 双特异性抗LRRC15和CD3ε抗体 |
JP2022543259A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-11 | オレガ・バイオテック | 新規il-17b抗体 |
AU2020329217A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-07-28 | Aptevo Research And Development Llc | 4-1BB and OX40 binding proteins and related compositions and methods, antibodies against 4-1BB, antibodies against OX40 |
WO2021035170A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Precision Biosciences, Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
CR20220076A (es) | 2019-08-30 | 2022-06-24 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-cd96 y sus métodos de uso |
WO2021043206A1 (zh) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 一种抗tigit免疫抑制剂及应用 |
EP4041767A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
CN114450304B (zh) | 2019-09-27 | 2023-12-12 | 国家医疗保健研究所 | 抗苗勒管抑制物质抗体及其用途 |
WO2021058729A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof |
JP2022552282A (ja) | 2019-10-09 | 2022-12-15 | エスティーキューブ アンド カンパニー | グリコシル化lag3に対して特異的な抗体およびその使用方法 |
EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
EP3825330A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-26 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof |
WO2021099600A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
GB201917480D0 (en) | 2019-11-29 | 2020-01-15 | Univ Oxford Innovation Ltd | Antibodies |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
WO2021116119A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
US20230227559A1 (en) | 2019-12-10 | 2023-07-20 | Institut Pasteur | New antibody blocking human fcgriiia and fcgriiib |
GB201919058D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibodies |
GB201919062D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody |
GB201919061D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibody |
AR120898A1 (es) | 2019-12-26 | 2022-03-30 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir neuromielitis óptica en fase aguda |
TW202138388A (zh) | 2019-12-30 | 2021-10-16 | 美商西根公司 | 以非海藻糖苷化抗-cd70抗體治療癌症之方法 |
AU2021205893A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-06-23 | Synthis Therapeutics, Inc. | ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof |
WO2021145432A1 (ja) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | 国立大学法人大阪大学 | 糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤 |
AR121065A1 (es) | 2020-01-15 | 2022-04-13 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir demencia |
GB202001447D0 (en) | 2020-02-03 | 2020-03-18 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP4100435A1 (en) | 2020-02-05 | 2022-12-14 | Larimar Therapeutics, Inc. | Tat peptide binding proteins and uses thereof |
WO2021160269A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | UCB Biopharma SRL | Anti cd44-ctla4 bispecific antibodies |
US20230096030A1 (en) | 2020-02-13 | 2023-03-30 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd7 |
EP4103608A1 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd137 |
EP4103612A1 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 |
WO2021160266A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies binding hvem and cd9 |
EP4106806A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Flt3 binding proteins and methods of use |
JP2023516952A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-21 | ジェンザイム・コーポレーション | 最適化された薬物コンジュゲーションのための改変された結合ポリペプチド |
WO2021175954A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btnl8 and uses thereof |
CA3174103A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
CN115485295A (zh) | 2020-03-10 | 2022-12-16 | 麻省理工学院 | NPM1c阳性癌症的免疫疗法的组合物和方法 |
US20230203191A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-29 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
WO2021197340A1 (zh) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用 |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
MX2022013402A (es) | 2020-04-24 | 2022-11-14 | Sanofi Sa | Combinaciones antitumorales que contienen productos conjugados de anticuerpos anti-ceacam5 y folfiri. |
BR112022020592A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-11-29 | Sanofi Sa | Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5, trifluridina e tipiracila |
KR20230005176A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 콘쥬게이트 및 세툭시맙을 함유하는 항종양 조합물 |
BR112022020497A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-06 | Sanofi Sa | Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5 e folfox |
CN113637082A (zh) | 2020-04-27 | 2021-11-12 | 启愈生物技术(上海)有限公司 | 一种靶向人claudin和人PDL1蛋白的双特异抗体及其应用 |
JP2023526774A (ja) | 2020-04-29 | 2023-06-23 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | 重鎖定常領域が修飾された多重特異性重鎖抗体 |
JP2023525053A (ja) | 2020-05-12 | 2023-06-14 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | 皮膚t細胞リンパ腫及びtfh由来リンパ腫を処置する新しい方法 |
EP3915641A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-01 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof |
IL298473A (en) | 2020-06-11 | 2023-01-01 | Novartis Ag | zbtb32 inhibitors and uses thereof |
EP4183416A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-05-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Agent for preventing or treating muscular disease |
US20230287126A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-09-14 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-pd-l1 antibody and use thereof |
MX2023002330A (es) | 2020-09-04 | 2023-03-21 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos anti molecula de adhesion celular 5 relacionada con el antigeno carcinoembrionario (ceacam5) y conjugados y usos de los mismos. |
CA3198362A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Zoetis Services Llc | Anti-ngf antibodies and methods of use thereof |
EP3981789A1 (en) | 2020-10-12 | 2022-04-13 | Commissariat À L'Énergie Atomique Et Aux Énergies Alternatives | Anti-lilrb antibodies and uses thereof |
EP4229081A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
EP4229086A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | UCB Biopharma SRL | Binding molecules that multimerise cd45 |
CN116670169A (zh) | 2020-10-16 | 2023-08-29 | 魁尔斯弗生物治疗股份有限公司 | 与pd-l1结合的多特异性结合化合物 |
WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
CA3197465A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-05 | UCB Biopharma SRL | Use of anti-trem1 neutralizing antibodies for the treatment of motor neuron neurodegenerative disorders |
IL302412A (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Anti-CD19 and B-cell targeting agent combination therapy for the treatment of B-cell malignancies |
EP4242232A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Bispecific antibody and use thereof |
WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
MX2023005609A (es) | 2020-11-13 | 2023-05-29 | Novartis Ag | Terapias de combinacion con celulas que expresan receptores quimericos para el antigeno (car). |
MX2023006426A (es) | 2020-12-01 | 2023-07-17 | Aptevo Res And Development Llc | Antígenos asociados a tumores y proteínas de unión a cd3 y composiciones y métodos relacionados. |
IL303295A (en) | 2020-12-07 | 2023-07-01 | UCB Biopharma SRL | Multispecific antibodies and antibody combinations |
KR20230118128A (ko) | 2020-12-07 | 2023-08-10 | 유씨비 바이오파마 에스알엘 | 인터루킨-22에 대한 항체 |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
US20240092892A1 (en) | 2020-12-30 | 2024-03-21 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-cldn18.2 antibody, and preparation method therefor and use thereof |
WO2022148736A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Transgene | Vectorization of muc1 t cell engager |
WO2022153195A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-dll3 antibody-drug conjugate |
EP4277664A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-11-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022159575A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Bioentre Llc | Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer |
CA3209479A1 (en) | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Mozart Therapeutics, Inc. | Binding agents and methods of using the same |
WO2022186773A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF IN AN ALLERGIC POPULATION |
WO2022186772A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
WO2022184910A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Use of a periostin antibody for treating inflammation, fibrosis and lung diseases |
EP4301782A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
WO2022197782A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Receptos Llc | Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies |
WO2022201122A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Janssen Biotech, Inc. | Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof |
EP4067381A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-05 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Novel tnfr2 binding molecules |
WO2022212876A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
CA3218933A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
WO2022235628A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses |
WO2022235940A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
AU2022293999A1 (en) | 2021-06-14 | 2023-11-30 | argenx BV | Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof |
TW202317625A (zh) | 2021-06-17 | 2023-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 新穎三特異性結合分子 |
WO2022269473A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
KR20240025597A (ko) | 2021-06-29 | 2024-02-27 | 씨젠 인크. | 비푸코실화 항-cd70 항체 및 cd47 길항제의 조합으로 암을 치료하는 방법 |
IL310437A (en) | 2021-07-29 | 2024-03-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Humanized anti-human βig-h3 protein and uses thereof |
AU2022318416A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Engineered immune cell that specifically targets mesothelin and uses thereof |
AU2022324456A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-02-15 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
WO2023012343A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Institut Du Cancer De Montpellier | Methods for the treatment of cancer |
WO2023019200A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Viela Bio, Inc. | Inebilizumab and methods of using the same in the treatment or prevention of igg4-related disease |
GB202111905D0 (en) | 2021-08-19 | 2021-10-06 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
WO2023034571A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses |
AU2022339667A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-04-11 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cmet antibodies and their uses |
WO2023048651A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Method for treatment of moderate to severe atoptic dematitis |
WO2023048650A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF PRURITIS EMPLOYING ANTI-IL13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
GB202115122D0 (en) | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting IL-2 receptor |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
WO2023075702A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Anti-il-13r antibody formulation |
WO2023079057A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies |
WO2023097024A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
WO2023114544A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies and uses thereof |
WO2023114543A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
US20230227545A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-20 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023140780A1 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd. | Method of treating inflammatory disease |
TW202337905A (zh) | 2022-02-23 | 2023-10-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 抗il13r抗體之糖基化形式 |
WO2023170239A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Methods and tools for conjugation to antibodies |
WO2023172968A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
TW202345899A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(三) |
TW202346355A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(二) |
TW202400636A (zh) | 2022-03-11 | 2024-01-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(一) |
EP4245772A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-20 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation |
EP4249509A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-27 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain |
WO2023186968A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Netris Pharma | Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor |
GB202205203D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | UCB Biopharma SRL | Combination with inhibitor |
GB202205200D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | Ucb Biopharma Sprl | Combination with chemotherapy |
WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
WO2023240287A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bioentre Llc | Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer |
WO2024015953A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Danisco Us Inc. | Methods for producing monoclonal antibodies |
WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
GB202210680D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-35r |
GB202210679D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-12rb2 |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
WO2024039672A2 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
WO2024043837A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | High concentration anti-il13r antibody formulation |
WO2024050354A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Washington University | Alphavirus antigen binding antibodies and uses thereof |
WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
WO2024054157A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Treatment for sleep loss or sleep disturbance in patients with dermatitis |
WO2024056668A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof |
WO2024056862A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Avidicure Ip B.V. | Multispecific antigen binding proteins for tumor-targeting of nk cells and use thereof |
WO2024062072A2 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
WO2024062076A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
WO2024062082A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
GB202214132D0 (en) | 2022-09-27 | 2022-11-09 | Coding Bio Ltd | CLL1 binding molecules |
WO2024068996A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
EP4353253A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-17 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Purification of tcr-modified t cells using tcr-specific car-nk cells |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4348376A (en) * | 1980-03-03 | 1982-09-07 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4695459A (en) * | 1984-12-26 | 1987-09-22 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Method of treating autoimmune diseases that are mediated by Leu3/CD4 phenotype T cells |
US5618920A (en) * | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8607679D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
AU625613B2 (en) * | 1988-01-05 | 1992-07-16 | Novartis Ag | Novel chimeric antibodies |
CA1339198C (en) * | 1988-02-12 | 1997-08-05 | Gregory Paul Winter | Antibodies to the antigen campath-1 |
EP0365209A3 (en) * | 1988-10-17 | 1990-07-25 | Becton, Dickinson and Company | Anti-leu 3a amino acid sequence |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
CA2018248A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-07 | Clyde W. Shearman | Monoclonal antibodies against the human alpha/beta t-cell receptor, their production and use |
US5062934A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-05 | Oronzio Denora S.A. | Method and apparatus for cathodic protection |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
GB9014932D0 (en) * | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
GB9019812D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Scotgen Ltd | Novel antibodies for treatment and prevention of infection in animals and man |
GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
EP1362868A3 (en) * | 1991-03-06 | 2004-02-11 | MERCK PATENT GmbH | Humanized and chimeric monoclonal antibodies that bind epidermal growth factor receptor (EGF-R) |
EP1857554A1 (en) * | 1991-03-18 | 2007-11-21 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
JPH06202412A (ja) * | 1992-12-26 | 1994-07-22 | Canon Inc | 画像形成装置 |
US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
US5535089A (en) * | 1994-10-17 | 1996-07-09 | Jing Mei Industrial Holdings, Ltd. | Ionizer |
-
1989
- 1989-12-21 GB GB898928874A patent/GB8928874D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-21 JP JP3501864A patent/JPH04505398A/ja active Pending
- 1990-12-21 AU AU70486/91A patent/AU631481B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 DK DK91901559.4T patent/DK0460171T3/da active
- 1990-12-21 EP EP94202090A patent/EP0626390B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 DK DK91901433.2T patent/DK0460167T3/da active
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002015 patent/WO1991009966A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 HU HU734/91A patent/HU215383B/hu unknown
- 1990-12-21 DE DE69020544T patent/DE69020544T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RU SU5001870A patent/RU2112037C1/ru active
- 1990-12-21 KR KR1019910700949A patent/KR100197956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 RO RO148281A patent/RO114232B1/ro unknown
- 1990-12-21 ES ES91901559T patent/ES2074701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148282A patent/RO114298B1/ro unknown
- 1990-12-21 KR KR1019910700944A patent/KR100191152B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002018 patent/WO1991009968A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 DK DK91901835.8T patent/DK0460178T3/da active
- 1990-12-21 DE DE69022982T patent/DE69022982T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 JP JP50210791A patent/JP3452062B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DK DK94202090T patent/DK0626390T3/da active
- 1990-12-21 DE DE69033857T patent/DE69033857T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 ES ES94202090T patent/ES2165864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT91901433T patent/ATE129017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU752/91A patent/HU217693B/hu unknown
- 1990-12-21 BR BR909007197A patent/BR9007197A/pt unknown
- 1990-12-21 CA CA002050479A patent/CA2050479C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002017 patent/WO1991009967A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-12-21 AU AU69740/91A patent/AU646009B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 EP EP91901559A patent/EP0460171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DE DE69031591T patent/DE69031591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT91901559T patent/ATE124459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AU AU70330/91A patent/AU649645B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 EP EP94104042A patent/EP0620276A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 EP EP91901835A patent/EP0460178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ES ES91901433T patent/ES2079638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT94202090T patent/ATE208794T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AT AT91901835T patent/ATE159299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU912734A patent/HUT58372A/hu unknown
- 1990-12-21 ES ES91901835T patent/ES2112270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148283A patent/RO114980B1/ro unknown
- 1990-12-21 EP EP91901433A patent/EP0460167B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 HU HU912751A patent/HUT60786A/hu unknown
- 1990-12-21 JP JP50186591A patent/JP3242913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CA CA002046904A patent/CA2046904C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-06 CA CA002037607A patent/CA2037607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 GB GB9117611A patent/GB2246781B/en not_active Revoked
- 1991-08-15 GB GB9117612A patent/GB2246570B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-19 NO NO19913228A patent/NO316076B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 NO NO91913229A patent/NO913229L/no not_active Application Discontinuation
- 1991-08-20 FI FI913927A patent/FI108776B/fi active
- 1991-08-20 FI FI913926A patent/FI108777B/fi active
- 1991-08-20 NO NO19913271A patent/NO310560B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 FI FI913932A patent/FI108917B/fi active
- 1991-08-20 KR KR1019910700950A patent/KR100198478B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 BG BG95018A patent/BG60462B1/bg unknown
- 1991-12-23 ZA ZA9110129A patent/ZA9110129B/xx unknown
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,247 patent/US5929212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 GB GB9318911A patent/GB2268744B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-08 AU AU64612/94A patent/AU664801B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950402787T patent/GR3017734T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-22 JP JP9353861A patent/JPH11243955A/ja active Pending
- 1997-12-24 GR GR970403432T patent/GR3025781T3/el unknown
-
1998
- 1998-11-23 NO NO19985468A patent/NO316074B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 NO NO985467A patent/NO985467D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-19 FI FI990875A patent/FI109768B/fi active
-
2003
- 2003-11-07 US US10/704,071 patent/US7244615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,963 patent/US7244832B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/704,352 patent/US7241877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,344 patent/US7262050B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-10 US US10/937,971 patent/US20050123534A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/938,117 patent/US20060029593A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/937,949 patent/US20050136054A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-21 US US11/284,261 patent/US20060073137A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-21 US US11/284,260 patent/US20060073136A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU217693B (hu) | Eljárás CD4-specifikus rekombináns antitestek előállítására | |
US5834597A (en) | Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same | |
RU2139934C1 (ru) | Гуманизированные антитела и их использование | |
JP3653093B2 (ja) | 人化抗体 | |
US7147851B1 (en) | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin | |
CA2070659C (en) | Antibody preparation | |
AU763491B2 (en) | Antibodies to CD23, derivatives thereof, and their therapeutic uses | |
JP2019527061A (ja) | 抗gprc5d抗体、gprc5dとcd3を結合する二重特異性抗原結合分子、及びその使用 | |
US20020099179A1 (en) | Cdr-grafted antibodies | |
BG64651B1 (bg) | Рекомбинантни анти-сd4 антитела за терапия в хуманната медицина | |
AU2010214082A1 (en) | Humanized anti-CD20 antibodies and methods of use | |
AU2002226086C1 (en) | Silensed anti-CD28 antibodies and use thereof | |
JP2023522520A (ja) | 抗ヒトhvem(tnfrsf14)抗体およびそれらの使用 | |
GB2376467A (en) | TRX1 Antibodies | |
EA044685B1 (ru) | Антитела к gprc5d, биспецифические антигенсвязывающие молекулы, которые связывают gprc5d и cd3, и их применение | |
CZ20004164A3 (cs) | Protilátky proti CD23, jejich dertiváty a jejich terapeutické použití |