JP3452062B2 - Ｃｄｒ―移植された抗体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はCDR−移植された抗体分子、組換え型DNA技術
を用いるそれらの製造方法およびそれらの治療用途に関
するものである。 本出願では、多種の先行技術の参考文献が引用されて
いる。これらはかぎ括弧［］内に示されている番号によ
り参照されている。参考文献は記載の最後に番号順に挙
げられている。 本出願では、「Ig」は天然免疫グロブリン類を記載す
るために使用されている。天然免疫グロブリン類は以前
から公知であり、そしてそれぞれの上腕端部に向いて抗
原−結合部位を有している一般的なＹ−型分子を含んで
いる。構造の残部および特にＹの幹部がIgに関連してい
るエフェクター機能を伝達している。酵素的切断により
誘導することができるIgの種々のフラグメント、例えば
Fab、（Fab′）２、FvおよびFcフラグメント、も公知で
ある。 天然Ig類は２個のＨ鎖および２個のＬ鎖を含んでお
り、一対のＨおよびＬ鎖のＮ−末端部は会合されており
そして抗原結合部位を形成している。Ｈ鎖のＣ−末端部
は会合してFc部分を形成している。 本記載および請求の範囲中に示されているIgのＬおよ
びＨ鎖に関する残基表示はカバット［１］および［２］
により開発された番号付け方式に従うものである。すな
わち、残基表示は必ずしも常にアミノ酸残基の線状番号
付けに直接対応するものではない。実際の線状アミノ酸
配列は厳密なカバット番号より少ないかまたはそれより
多いアミノ酸残基を含有しているかもしれず、従って挿
入または欠失があることを示している。これらの挿入ま
たは欠失は鎖内のどこにでも存在することができる。Ig
の配列と「標準的な」カバット番号付け配列との相同性
範囲における整列により、あるIgに関する残基の正確な
番号を測定することができる。 多数のIg類のアミノ酸配列の研究から、ＨおよびＬ鎖
の両者の鎖のＮ−末端部に位置する変異領域はアミノ酸
配列がアミノ酸配列が超変異部であることが測定されて
いる３部分を含有していた。これらの超変異部は各側面
で、配列［１］および［２］中より実質的に変化が少な
い部分と接している。超変異部が抗原結合に包括されて
いると推測される。 さらに最近では、Ｘ−線結晶写真および分子モデル作
成を用いる構造研究により、抗原結合に包括されている
と思われるＨおよびＬ鎖のそれぞれの変異領域中の３部
分が定義されている［47］。これらの３部分は一般的に
は相補性測定部分（CDR類）と称されている。CDR類は変
異領域の残りの部分により一緒にされて抗原結合部位の
少なくとも一部を形成している。これらの残りの部分は
一般的に骨格部分と称されている。 当技術における数人の研究者そして特にカバット
［１］および［２］が超変異部をCDR類であると称して
いることは認識されよう。明白にするために、本明細書
では超変異部という語は配列分析により測定された抗原
結合部分を記載するためだけに使用されており、そして
CDRという語は構造分析により測定される抗原結合部分
を記載するために使用されている。 配列分析により測定された超変異部と構造研究により
測定されたCDR類との比較から、これらの部分の間には
完全ではないがいくからの一致があることが示されてい
る。 本出願においては、「抗体」という語は、抗体が少な
くとも１個の抗原結合部位を含んでいる限り天然性であ
ってもまたは組換え型DNA技術もしくは他の技術により
製造されたものでもあってよいIg類またはそれらの各フ
ラグメント、Ｌ鎖もしくはＨ鎖単量体または二量体、並
びに単一鎖抗体、例えばＨおよびＬ鎖変異領域がペプチ
ド結合剤により結合されている単一鎖Fv類、を記載する
ために使用されている。抗体の残りはIg−誘導された蛋
白質配列だけからなっている必要はない。例えば、人間
のIg鎖のDNA配列コード付け部分はポリペプチドエフェ
クターまたはレポーター分子のアミノ酸配列をコード付
けするDNA配列と融合されている遺伝子を構成すること
ができる。従って、「抗体」はハイブリッドを包括して
いる（下記を参照のこと）。 略語「MAb」は、ハイブリドーマまたは誘導体細胞系
により製造された単クローン性抗体を示すために使用さ
れている。 「組換え型抗体」という語は、組換え型DNA技術の使
用を含む方法により製造された抗体を記載するために使
用されている。 「キメラ性抗体」という語は、変異領域全体が第一の
哺乳動物種からの抗体から誘導されており且つ異なる哺
乳動物種からの抗体からの少なくとも１個の不変領域上
に融合されているような抗体を記載するために使用され
ている。 「ハイブリッド抗体」という語は、ペプチド結合によ
り別の蛋白質の少なくとも一部と結合されているIgの少
なくとも抗原結合部分を含んでいる蛋白質を記載するた
めに使用されている。一部の専門研究者はそのような構
造を記載するために「キメラ」という語を使用するかも
しれないが、本明細書ではそのような構造はハイブリッ
ド抗体と称されておりそしてキメラ性抗体という語は上
記の意味で使用されていると認識されよう。 「CDR−移植された抗体」という語は第一の種からの
抗体から誘導される変異領域の１個または２個中に少な
くとも１個のそして好適には２個または３個のそれのCD
Rを有しており、抗体の残りのIg−誘導部分が１個以上
の異なる抗体から誘導されているような抗体を記載する
ために使用されている。変異領域は組換え型DNA技術の
使用によりまたはペプチド合成により製造できる。 「表示媒介体」はそこに含まれているDNA配列を表示
することのできる媒介体を含んでおり、すなわちコード
付け配列はそれらの表示を行うことのできる他の配列と
操作可能状態で結合されている。有効な表示媒介体の有
用であるが必ずしも常に必要ではない（すなわち昆虫細
胞）要素はマーカーコード付け配列、すなわち細胞を容
易に同定可能にさせる蛋白質を含有している細胞の表現
性質（例えばネオマイシン抵抗性、メチオニンスルホキ
シミン抵抗性またはトリプトファン原栄養性）をもたら
す媒介体配列をコード付けする配列、である。総合する
と、「表示媒介体」は機能的定義を与えており、そして
特定の含有されているDNAコードの表示を行うことので
きるDNA配列が特定配列に適用されるため該配列がこの
語に含まれている。目下、そのような媒介体はしばしば
プラスミドの形状である。「プラスミド」および「表示
媒介体」はしばしば交換可能に使用される。しかしなが
ら、本発明は、同等の機能に作用しそして時には先行技
術で公知になっているそのような他の表示媒介体形、例
えばレトロウイルス、試験管内系［48］など、も含むも
のである。 前記の如く、DNA配列が表示対照配列と操作可能状態
で結合された（すなわち機能を確保するように配置され
た）後に、該DNA配列は宿主細胞中で表示される。これ
らの媒介体は典型的には宿主有機体中でエピソームとし
てまたは宿主染色体DNAの一体部分として複製可能であ
る。 「組換え型宿主細胞」とは、組換え型DNA技術を用い
て構成された媒介体を用いて転換されている細胞を称し
ている。この転換により、宿主細胞は希望する生成物
を、未転換宿主により製造されると予測されているよう
に少量ではなくすなわちより一般的に言えば検出可能な
量より少ない量ではなく、有用な量で生成することがで
きる。組換え型宿主細胞により、本発明の抗体は追加実
験を実施するのに有用な量ですなわち約１キログラム以
上の如き商業的量で製造することができる。 組換え型宿主からの抗体の単離方法の記載では、「細
胞」および「細胞培養」という語はそれが明らかに別に
特定されていない限り抗体源を示すために交換可能に使
用されている。換言すると、「細胞」からの抗体の回収
は回転された全細胞からのまたは媒体および懸濁された
細胞の両者を含有している細胞培養からのまたはさらに
骨髄腫細胞系の場合に可能なように腹水培養からの回収
を意味している。 天然Ig類は検定、診断そしてより限定された範囲では
治療において使用されている。しかしながら、特に治療
におけるそのような用途は天然Ig類の多クローン性によ
り妨害されている。治療剤としてのIg類の可能性を実現
させるための意義ある段階は、定義されている特異性MA
b類の製造技術の発見である。MAb類は一般的には齧歯動
物の脾臓細胞と齧歯動物の骨髄腫細胞との融合により製
造されており、従って本質的に齧歯動物の蛋白質であ
る。しかしながら、人間のMAb類の成功を収めた製造は
ほとんど報告されていない。 Ｔリンパ球およびＴリンパ球の部分集合上の抗原に関
する特異性を有する一連のMAb類は、ヨーロッパ特許出
願0 017 381、ヨーロッパ特許出願0 018 794、ヨーロッ
パ特許出願0 019 195、ヨーロッパ特許出願0 025 722、
ヨーロッパ特許出願0 030 450、ヨーロッパ特許出願0 0
30 814およびヨーロッパ特許出願0 033 578中に記載さ
れている。 ほとんどの入手可能なMAb類は全て齧歯動物源である
ため、それらは人間においては当然抗原性であり、従っ
て例えば人間の抗−ハツカネズミ抗体（HAMA）応答と称
されている応答の如き望ましくない免疫応答を引き起こ
す可能性がある。従って、人間における治療剤としての
齧歯動物のMAb類の使用は、人間患者のMAbに対する免疫
学的応答が増加するかもしれずそしてMAbを全部除去す
るかまたはそれの効果を少なくとも減少させてしまうと
いう事実により、必然的に限定されている。従って、HA
MA応答が発展してMAbを無効にさせそして望ましくない
副反応を引き起こすため、実際には齧歯動物のMAb類は
１回より多いすなわち２、３回の治療のためにに患者に
対して使用することには一般的には推奨されていない。 従って、非−人間MAb類を人間中でより小さい抗原性
にさせるための提案がなされてきている。そのような技
術は一般的に「人間化」技術と称することができる。こ
れらの技術は一般的には、抗体分子のポリペプチド鎖を
コード付けするDNA配列を操作するための組換え型DNA技
術の使用を含んでいる。 最近の数年間では、分子生物学における進歩は希望す
る生成物を製造するためにコード付けする異種DNA配列
を用いる宿主細胞の転換による広範囲の異種ポリペプチ
ド類の製造を基にしている。 ヨーロッパ特許出願0 088 994（シェリング・コーポ
レーション）は、あらかじめ決められた配位子に特異的
であるIgのＬまたはＨ鎖の変異領域にコード付けするds
DNA配列を含む組換え型DNAの構造を提唱している。dsDN
A配列にはそれぞれの５′−および３′−末端に開始お
よび終結コドンが備えられているが、変異領域に不必要
なアミノ酸類とコード付けするヌクレオチドはない。ds
DNA配列はバクテリア細胞を転換させるために使用され
る。該出願は変異領域の配列の変異は考えてはいない。 ヨーロッパ特許出願0 102 634（武田化学工業株式会
社）は、人間のIgEのＨ鎖ポリペプチドの全部または一
部をコード付けする遺伝子のバクテリア宿主有機体にお
けるクローニングまたは表示を記載しているが、ポリペ
プチドの配列における変異は考えてはいない。 ヨーロッパ特許出願0 125 023（ゲネンテク・インコ
ーポレーテッド）は、通常は脊椎動物系で見いだされる
ものと同様なIg類を製造しそしてそこで提唱されている
遺伝子修飾技術を利用してキメラ性抗体または他の修飾
形の抗体を構成するためのバクテリア細胞中の組換え型
DNA技術の使用を提唱している。 上記のゲネンテク出願でなされている提案は意義ある
量のIgポリペプチド鎖の表示をもたらすものではなく、
Ig活性の製造ももたらすものではなく、希望するキメラ
性抗体中への鎖の分泌および集合をもたらすものではな
いと信じられている。 哺乳動物細胞中へのIg遺伝子DNAの安定な加入を可能
にする技術の最近の出現により［３］−［５］、試験管
内での変異誘発および新規な性質を有する組換え型抗体
を構成するためのDNAトランスフェクションを使用する
可能性が開かれてきた。 しかしながら、抗体分子の機能はそれの三次元構造に
依存しており、該構造はそれの最初のアミノ酸配列に依
存していることは知られている。従って、抗体のアミノ
酸配列の変化がそれの活性に悪影響を与える可能性があ
る。さらに、抗体にコード付けするDNA配列における変
化がDNA配列を含有している細胞が抗体を表示、分泌ま
たは集合させる能力に影響を与える可能性もある。 従って、組換え型DNA技術により機能的に変化した抗
体を製造できることは全く明白なことではない。しかし
ながら、本発明の同僚は蛋白質の２部分が機能性である
ハイブリッド抗体を分泌できる方法を発明した。この方
法は国際特許出願番号PCT/GB85/00392中に開示されてい
る。しかしながら、上記のPCT出願は完全な変異領域がD
NA配列の第一部分によりコード付けされているハイブリ
ッド抗体の製造だけを示している。それは変異領域の配
列が変更されているハイブリッド抗体は示していない。 ヨーロッパ特許出願0 239 400は、ハツカネズミのMAb
のCDR類を長いオリゴヌクレオチド類を用いる部位指定
変異誘発により人間のIgの変異領域の骨格部分上に移植
する方法を記載している。発明者は、骨格部分の天然ア
ミノ酸配列の変更可能性にも言及している。 CDR−移植によるMAb類の変更に関する最も初期の研究
は、MAb認識合成抗原、例えばNPまたはNIP抗原、に対し
て行われた。しかしながら、それぞれリゾチームを認識
するハツカネズミのMAbおよび人間のＴ−細胞上の抗原
を認識する鼠のMAbがCDR−移植により人間化された実施
例が記載されている［６］および［７］。 参考文献［７］は、CDR単独の移入（この論文で定義
されている）はCDR−移植された生成物中での満足のい
く抗原結合活性を与えるには不充分であることを示して
いる。参考文献［７］は、人間の配列の位置27における
セリン残基を対応する鼠のフェニルアラニン残基に転化
させて満足のいく抗原結合活性を有するCDR−移植され
た生成物を得ることが必要であることを示している。Ｈ
鎖の位置27におけるこの残基はCDR1に隣接している構造
ループ内にある。Ｈ鎖の位置30における鼠のチロシン変
化の他に人間のセリンも含有している別の構造は、セリ
ンを用いるCDR−移植された抗体と比べて、位置27だけ
におけるフェニルアラニン変化に対する意義ある変えら
れた結合活性は有していない。これらの結果は、比較的
複雑な抗原を認識するCDR−移植された抗体に関してはC
DR領域外の、特にCDR1に隣接しているループ中での、人
間配列の残基に対する変化は有効な抗原結合活性を得る
ために必要であるかもしれないことを示している。 CDR−移植による抗−TAC単クローン性抗体を変更させ
るための技術も最近記載されている。人間の骨格領域を
選択して抗−TAC抗体配列との相同性を最大にしなが
ら、CDR外の数種の追加アミノ酸類は保有されていた。
このようにして変更された抗−TAC抗体は、鼠の抗−TAC
の約1/3の人間インターロイキン−２のp55鎖に対する親
和性を有している［８］。 PCT/US89/05857は、IL−２レセプターのp55TAC蛋白質
に特異的であるCDR−移植された抗体も記載している。
抗原結合活性を得るためには、CDR−移植された抗体
が、CDRの他に少なくとも１個がドナーIg中のCDRとすぐ
隣接しているドナーIgからの３個以上のアミノ酸がドナ
ー抗体のものに対応して変化するかもしれないことがそ
こで言われている。 従って、CDR−移植された抗体の製造は簡単でないと
いうことは容易に明らかである。ドナーIgからのCDRを
アクセプターIgからの骨格部分上に移植することだけで
は、しばしば不充分である。結合活性を得るためには、
アクセプター抗体の骨格部分中の残基を変更することも
必要である。しかしながら、たとえあっても骨格残基を
変える必要があるかどうかを、利用できる先行技術に基
づいて予測することは不可能である。 ヨーロッパ特許出願0 018 794は、人間のヘルパーＴ
細胞の抗原特性を認識する鼠のMAbwo記載している。そ
のようなMAbの特定例は該出願中に記載されておりそし
てOKT4と表示されている。それが認識する抗原はは一般
的にCD4抗原と称されている。MAbは米国、ニュージャー
ジー州、ラリタンのオルト・ダイアグノスティック・シ
ステムス・インコーポレーテッドから商業的に入手する
ことができる。OKT4Aとして知られている鼠のMAbも同じ
供給者から入手することができる。これはOKT4により認
識されるものとは異なるエピトープをCD4抗原上で認識
する。 霊長類における移植実験は、OKT4およびOKT4aの両者
が移植生存率を増加させることができそして人間におけ
る免疫モジュレーターとして有用であることを示してい
る。鼠のMAbOKT3を用いる腎臓移植患者の治療から得ら
れた経験は、時々患者集団が抗体のOKT3への中和を生じ
ることを示している。この免疫応答が繰り返し投与を妨
げてている。鼠の抗−CD4MAbに対する予測された免疫応
答を減少させるために、鼠のCDR並びに人間の骨格およ
び他のIg誘導部分を有するCDR−移植型のOKT4Aを製造す
ることが望ましい。 しかしながら、上記の如く、CDR−移植された抗体を
構成するための簡単な方式は必ずしも常に抗原を有効に
結合させる抗体をもたらすものではない。CDR類を含ん
でいる正確な残基を定義するのは難しく、そしてそれら
は必ずしも超変異部中の全ての残基に対応するものでは
ない。抗原との相互作用のためにCDR類を配置するのに
重要であるかまたはＨおよびＬ鎖の間の相互作用に含ま
れている臨界的な骨格残基があるかもしれない。ある種
の骨格残基を変更してそれらがこれらの位置における鼠
の残基に対応するように変更させてCDR−移植された抗
体の「人間」性を比較的小さくさせることが必要となる
かもしれない。 特異的なCDR−移植された抗体の製造の試みに固有の
諸問題にもかかわらず、好適態様においては本発明は人
間の骨格部分を基にしておりそしてCD4抗原を認識する
抗原結合部位を有するCDR−移植された抗体の製造に成
功を収めた。ある種の特に好適な態様では、CDR−移植
された抗体は鼠のMAbOKT4Aのものと同様なCD4抗原に対
する親和性を有している。 従って、本発明により、骨格部分が主として第一の抗
体（アクセプター）から誘導されておりそして少なくと
も１個のCDRが第二の抗体（ドナー）から誘導されてい
る少なくとも１個の鎖を有している、CD4抗原を結合す
ることのできるCDR−移植された抗体が提供される。 好適には、CDR−移植された鎖がドナー抗体から誘導
された２個のそして最も好適には３個全てのCDRを有し
ている。 有利には、CDR−移植された鎖中で、該CDRまたは各CD
RがCDRからの全ての残基および対応するドナー抗体の超
変異部中の全ての残基からなる複合体CDRからなってい
る。 好適には、CDR−移植された鎖の骨格部分中の少なく
とも１個の残基がそれが抗体中の同等な残基に対応する
ように変更されている。 好適には、CDR−移植された鎖の骨格部分が人間の抗
体から誘導されている。 有利には、CDR−移植された鎖の骨格部分が人間のIgH
鎖から誘導されている。そのようなＨ鎖骨格部分中で
は、Ｈ鎖中の残基35がそれがドナー抗体中の同等な残基
に対応するように変更されていることが好ましい。 有利には、そのようなＨ鎖に関しては、それぞれ残基
26−35、50−65または95−102を含んでいる少なくとも
１個の複合体CDRが人間の骨格上に移植されていること
が好ましい。この場合には、残基35があらかじめドナー
抗体中の同等な残基に対応していることがわかるであろ
う。 好適には、そのようなＨ鎖中の残基23、24および49は
それがドナー抗体中の同等な残基に対応している。その
ようなＨ鎖中の残基６、23、24、48および49がドナー抗
体中の同等な残基に対応することがより好適である。希
望により、残基71、73および79もそのように対応してい
てもよい。 親和性をさらに最適にさせるために、残基57、58、6
0、88および91のいずれかまたは組み合わせをドナー抗
体中の同等な残基に対応させることもできる。 Ｈ鎖は好適には人間のKOLH鎖から誘導される。しかし
ながら、それを人間のNEWMまたはEUH鎖から誘導するこ
ともできる。 一方、CDR−移植された鎖中の骨格部分を人間のカッ
パまたはラムダＬ鎖から誘導することもできる。そのよ
うなＬ鎖に関しては、有利にはそれぞれ残基24−34、50
−56または89−97を含んでいる少なくとも１個の複合体
CDRが人間の骨格上に移植されている。好適には、残基4
9はドナー抗体中の同等な残基に対応している。 親和性をさらに最適にさせるために、残基49および89
がドナー抗体中の同等な残基に確実に対応させることが
好ましい。塩架橋を形成する同等なドナー残基を選択す
ることも望ましい。 Ｌ鎖は好適には人間のREIL鎖から誘導されている。し
かしながら、それを人間のEUL鎖から誘導させることも
できる。 好適には、本発明のCDR−移植された抗体はＬ鎖およ
びＨ鎖を含んでおり、それらの一方または好適には両方
が個々のＬおよびＨ鎖に関して以上で示されている原則
に従いCDR−移植されている。 好適な場合には、Ｈ鎖上の３個全部のCDRが変更され
ておりそしてＬ鎖中では最少の変更がなされていること
が有利である。０、１または２個のＬ鎖CDRが変更され
ておりそして依然として結合親和性を相当な水準で保有
することも可能である。 ある場合にはＨおよびＬ鎖の両方に関してドナーおよ
びアクセプター残基が特定位置においては同一であり従
ってアクセプター骨格残基の変化は必要でないというこ
とは認識されるであろう。 CDR−移植された抗体の人間性質をできるだけ保有す
るには、できるだけ少ない残基変化を行うべきであるこ
とも認識されるであろう。多くの場合には、それ以上の
CDRおよび少数の骨格残基を変化させる必要がないこと
が考えられる。例外的な場合にだけ、大量の骨格残基を
変化させることが必要であろう。 好適には、CDR−移植された抗体は完全Ig、例えばア
イソタイプIgG1またはIgG4のもの、である。 希望により、一定領域のエフェクター機能を変更させ
るために、Igの一定領域において１個以上の残基を変更
させることもできる。 好適には、CDR−移植された抗体は約105.M-1−1012.M
-1の間の、より好適には少なくとも108.M-1の、CD4抗原
に対する親和性を有しており、そして最も好適には、親
和性はMAbOKT4またはOKT4Aのものと同様である。 有利には、該CDRまたは各CDRは哺乳動物の抗体からそ
して好適には鼠のMAbから誘導される。 有利には、CDR−移植された抗体は組換え型DNA技術の
使用により製造される。 本発明の第二面に従うと、本発明の第一面に従う第一
のCDR−移植された抗体の製造方法が提供されており、
該方法は、DNA配列を準備し、骨格部分が主として第一
の抗体（アクセプター）から誘導されておりそして少な
くとも１個のCDRが第二の抗体（ドナー）から誘導され
ている第一の抗体鎖を適当な上向き流および下向き流要
素の調節下でコード付けし、宿主細胞を第一のDNA配列
で転換させ、そして転換された宿主細胞を培養して、本
発明の第一面に従うCDR−移植された抗体を製造するこ
とからなっている。 好適には、該方法はさらに、第二のDNA配列を準備
し、第一の鎖と相補性の第二の抗体鎖を適当な上向き流
および下向き流要素の調節下でコード付けし、そして宿
主細胞を第一および第二の両者のDNA配列で転換させる
ことも含んでいる。 有利には、第二のDNA配列が、骨格部分が主として第
一の抗体（アクセプター）から誘導されておりそして少
なくとも１個のCDRが第二の抗体（ドナー）から誘導さ
れている第二の抗体鎖を、コード付けしている。 第一および第二のDNA配列が同一媒介体上に存在して
いてもよい。この場合、配列は同一のもしくは異なる上
向き流および／または下向き流要素の調節下にあること
ができる。 一方、第一および第二のDNA配列が異なる媒介体上に
存在していてもよい。。 本発明の第三面に従うと、骨格部分が主として第一の
抗体（アクセプター）から誘導されておりそして少なく
とも１個のCDRが第二の抗体（ドナー）から誘導されて
いる抗体鎖をコード付けし、該抗体鎖により本発明の第
一面に従うCDR−移植された抗体が製造できる、ヌクレ
オチド配列が提供される。 本発明のCDR−移植された抗体は、治療における、特
に移植拒絶反応の治療またはヘルパーＴ細胞疾病の治療
における、特定用途が考えられる。 本発明のCDR−移植された抗体は種々の技術により製
造することができ、例えば酵母、昆虫、CHOまたは骨髄
腫細胞の如きトランスフェクションされた細胞中の表示
が好適である。最も好適には、宿主細胞はCHO宿主細胞
である。 CDR−移植された抗体を設計するためには、最初に希
望する結合性質を有する抗体の変異領域配列を確認する
ことが必要である。そのようなDNA配列用に適している
原料細胞には、鳥類、哺乳動物または他の脊椎動物、例
えば鶏、ハツカネズミ、鼠および兎、そして好適にはハ
ツカネズミ、が包含される。変異領域配列（VHおよび
VL）は、一般的に当業界で公知の技術により各mRNAから
合成されたＨおよびＬ鎖cDNAから測定することができ
る。次に超変異部分をカバット方法［２］を用いて測定
することができる。CDRはＸ−線結晶写真または分子モ
デル作成技術を用いる構造分析により測定することがで
きる。すると、複合体CDRが１個のCDR中に全ての残基を
そして対応する超変異部分中に全ての残基を含有してい
ると定義することができる。これらのCDRは骨格部分か
らのある種の選択残基と共に好適には「抗原結合部位」
として転換されるが、抗体の残部、例えばＨおよびＬ鎖
一定領域並びに残存骨格部分、は異なる種類の人間抗体
を基にしていてもよい。そのように構成された抗体の意
図する用途に適している希望するエフェクター機能を有
するように、一定領域を選択できる。例えば、人間のIg
GアイソタイプであるIgG1およびIgG3は完全固定および
細胞伝達溶解用に有効である。他の目的用には、例えば
IgG2およびIgG4の如き他のアイソタイプ類または例えば
IgMおよびIgEの如き他の種類がさらに適しているかもし
れない。 人間の治療用には、治療中の抗グロブリン応答を最少
にするために人間のアイソタイプを使用することが特に
望ましい。人間の一定領域DNA配列は、好適にはそれら
の変異領域骨格基部と一緒に、公知の工程に従い製造す
ることができる。これの一例は、ブラフス・ウェルカム
・リミテッドから入手できるCAMPATH 1Hである。 本発明の好適態様に従うと、人間様の骨格部分（換言
すると、変異領域のCDR外）への選択変更を含んでいる
ある種のCDR移植された抗体が提供されて、満足のいく
結合親和性を有するCDR−移植された抗体を生じる。そ
のような結合親和性は好適には約105.M-1−1012.M-1、
より好適には少なくとも108.M-1、である。最も好適に
は、結合親和性は鼠のMAbOKT4Aのものと大体同等であ
る。 本発明のCDR−移植された抗体の構成においては、VH
および／またはVL遺伝子部分は変異誘発により変更され
ているかもしれない。当技術の専門家は、抗体のFc部分
または他の面に含まれているアミノ酸残基または配列に
コード付けする種々の他のヌクレオチド類を同様な方法
で変更できることも理解するであろう（例えばPCT/US89
/00297を参照のこと）。 例示技術には、適当な読み取り枠が保有されているな
ら、限定数の種々のヌクレオチド類の追加、欠失もしく
は非保存型置換または多数のヌクレオチド類の保存型置
換が包含される。 最終的な構造にするためには、置換、欠失、挿入また
はいずれかの複合を使用することができる。64個の可能
なコドン配列があるが公知のアミノ酸は20個だけである
ため、異なるコドンが同一のアミノ酸を生成するかもし
れないという意味で遺伝コードは退化性である。しかし
ながら、コードは１個のアミノ酸に対しては厳密であ
る。従って、１個のアミノ酸に対しては少なくとも１個
のコドンがあり、すなわち１個のコドンは単一のアミノ
酸を生成しそして他のものは生成しない。最終的に製造
されるポリペプチド中の適切なアミノ酸配列を得るため
には翻訳中に適当な読み取り枠を保有すべきであること
は明らかであろう。 既知の配列を有するあらかじめ測定されたアミノ酸部
位における追加、欠失または置換に関する技術は公知で
ある。例示技術には、オリゴヌクレオチド−伝達された
部位指定変異誘発およびポリメラーゼ鎖反応が包含され
る。 オリゴヌクレオチド−伝達された部位指定変異誘発は
本質的には、希望する変異誘発をコード付けするオリゴ
ヌクレオチドを変異誘発させようとする部分を含有して
いる１個のDNAストランドでハイブリッド化させ、そし
て該１個のストランドをオリゴヌクレオチドの延長用鋳
型として用いて突然変異を含有しているストランドを製
造することを含んでいる。この技術は、種々の形態で、
参考文献［９］−［12］に記載されている。 ポリメラーゼ鎖反応（PCR）は本質的には、オリゴヌ
クレオチドに対して特異的な配列を用いて試験管内でDN
Aを指数増幅させることを含んでいる。オリゴヌクレオ
チドは希望により配列変更を含むこともできる。ポリメ
ラーゼ鎖反応は参考文献［13］中に記載されている。PC
Rを用いる変異誘発の例は参考文献［14］−［17］中に
記載されている。 最終的には希望するCDR−移植された抗体を表示する
ことのできる本発明のヌクレオチド配列は、種々のポリ
ヌクレオチド類（ゲノム性DNA、cDNA、RNAまたは合成オ
リゴヌクレオチド類）から製造することができる。現在
では、ポリヌクレオチド配列がcDNAおよびゲノム性DNA
の融合を含んでいることが好適である。ポリヌクレオチ
ド配列は種々のIg成分類（例えば、Ｖ、Ｊ、Ｄ、および
Ｃ領域）をコード付けすることができる。それらは種々
の技術により構成することができる。適当なゲノム性お
よびcDNA配列の連結が現在では最も一般的な製造方法で
あるが、cDNA配列を使用することもできる（ヨーロッパ
特許出願0 239 400および［７］を参照のこと）。 ある種の適切な表示媒介体および宿主細胞は、米国特
許出願4 816 567中に記載されている。 そこに開示されている媒介体および方法は広範囲にの
原核性および真核性有機体にわたる宿主細胞中での使用
に適している。 もちろん、一般的には本発明で有用な媒介体を構成す
るためのDNA配列のクローニング用には原核生物が好適
である。例えば大腸菌DH5αが特に有用である。もちろ
ん、この例は説明用であり限定用ではない。 原核生物を表示用に使用することもできる。上記の大
腸菌株、バシラス類、例えば枯草菌、および他の腸内細
菌科、例えばネズミチフス菌またはセレイシア・マルセ
ッセンス、および種々のシュードモナス種を使用するこ
とができる。 一般的には、宿主細胞と相容性である種から誘導され
たレプリコンおよび対照配列を含有しているプラスミド
媒介体がこれらの宿主と関連して使用される。媒介体は
一般的には、転換された細胞中で表現型選択を与えるこ
とのできる複製部位並びに標識配列を有している。例え
ば、大腸菌は典型的には大腸菌種から誘導されるプラス
ミドであるpBR322の多数の誘導体を用いて転換される。
pBR322はアンピシリンおよびテトラシクリン抵抗性のた
めの遺伝子を含有しており、従って転換された細胞を同
定する容易な方法を与えるものである。pBR322プラスミ
ド、それの世代降下または他の微生物プラスミドは、組
換え型蛋白質の表示用に微生物有機体により使用できる
プロモーターを含有することができまたは含有するよう
に改変することができる。組換え型DNA構造中で一般的
に使用されているこれらのプロモーターには、ラクトー
スプロモーター系［19］−［21］並びにトリプトファン
（trp）プロモーター系［22］およびヨーロッパ特許出
願0 036 776が包含される。これらが最も一般的に使用
されているが、他の微生物プロモーターも発見および使
用されており、そしてそれらのヌクレオチド配列に関す
る詳細事項が発表されており、専門研究者はそれらをプ
ラスミド媒介体中へ結紮させることができる［23］。 原核生物の他に、例えば酵母培養の如き真核性微生物
を使用することもできる。サッカロミセス・セレヴィシ
エすなわち一般的なパン酵母が真核性微生物の中では最
も一般的に使用されているが、多数の他の菌株も一般的
に利用できる。サッカロミセス中での表示用には、プラ
スミドYRp7、例えば［24］および［26］、が一般的に使
用されている。このプラスミドはすでに、トリプトファ
ン中での成長能力を有していない酵母の変異菌株、例え
ばATCC番号44076またはPEP4−１［27］、用の分泌標識
を与えるtrp1遺伝子を含有している。酵母宿主細胞ゲノ
ムの特徴であるtrp1病変の存在は、トリプトファンの不
存在下における成長による転換検出用の有効な環境を与
える。 酵母媒介体中の適当な促進配列には、３−ホスホグリ
セレートキナーゼ［28］または他のグリコール性酵素用
のプロモーター、例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒ
ド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、ヘキソキナー
ゼ、ピルベートデカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキ
ナーゼ、グルコース−６−ホスフェートイソメラーゼ、
３−ホスホグリセレートムターゼ、ピルベートキナー
ゼ、トリオースホスフェートイソメラーゼ、ホスホグル
コースイソメラーゼおよびグルコキナーゼ［29］および
［30］が包含される。適当な表示プラスミドの構造にお
いては、これらの遺伝子と会合されている終結配列もmR
NAおよび終結のポリアデニル化を与えるために表示され
ることが望まれている配列の表示媒介体３′中に結紮さ
れている。成長条件により調節される転写という別の利
点を有する他のプロモーターは、アルコールデヒドロゲ
ナーゼ２、イソシトクロームＣ、酸ホスファターゼ、窒
素代謝と会合されている酵素、並びに上記のグリセルア
ルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、マルト
ースおよびガラクトース利用に応答可能な酵素［30］用
のプロモーター部分である。酵母相容性プロモーター、
複製源および終結配列を含有しているプラスミド媒介体
が適している。 微生物の他に、多細胞有機体から誘導される細胞の培
養を宿主として使用することもできる。原則的には、脊
椎動物または非脊椎動物有機体のどちらから得られたそ
のような細胞培養でも操作することができる。しかしな
がら、現在までには、脊椎動物細胞の興味が最も大き
く、そして培養（組織培養）中の脊椎動物細胞の繁殖が
最近の数年間に日常的な工程になり始めている［31］。
そのような有用な宿主細胞系の例は、VERO、HeLa、チャ
イニーズ・ハムスターの卵巣（CHO）、W138、BHK、COS
−７、MDCKおよび骨髄腫細胞系である。そのような細胞
用の表示媒介体には、（必要なら）適当な複製源、並び
に表示しようとする遺伝子の前に置かれているプロモー
ターが、必要なリボソーム結合部位、RNAスプライス部
位、ポリアデイル化部位および転写終結剤配列と共に、
包含される。 哺乳動物の細胞中での使用のためには、表示媒介体上
の対照機能はしばしばウィルス物質により与えられる。
例えば、一般的に使用されるプロモーターは人間のシト
メガロウィルス（HCMV）、ポリオマウィルス、アデノウ
ィルス２、および最も好適にはシミアンウィルス40（SV
40）から誘導される。SV40ウィルスの初期および後期プ
ロモーターが特に有用であり、その理由は両者とも該ウ
ィルスから複製SV40ウィルス源も含有しているフラグメ
ントとして容易に得られるからである。さらに、対照配
列が宿主細胞系と相容性である限り、希望する遺伝子配
列と一般的には会合されているプロモーターまたは対照
配列を利用することもでき、そしてそれがしばしば望ま
しい。 複製源は、例えばSV40もしくは他のウィルス（例えば
ポリオマウィルス、アデノウィルス、VSVもしくはBPV）
源から誘導されるような外因性源を含むような媒介体の
構造により供給することもでき、または宿主細胞染色体
複製機構により供給することもできる。媒介体を宿主細
胞染色体中に一体化する場合には、しばしば後者で充分
である。 当該DNA部分（例えばＨおよびＬ鎖コード付け配列並
びに表示対照配列）を含有している媒介体を、細胞宿主
の型により変わる公知の方法により、宿主細胞に転換さ
せることができる。例えば、塩化カルシウムトランスフ
ェクションが原核性細胞用に一般的に使用されている
が、燐酸カルシウム処理、リポフェクションまたはエレ
クトロポレーションを他の細胞宿主用に使用することが
できる［33］。 表示された後に、本発明のCDR−移植された抗体を、
硫酸アンモニウム沈澱、親和性カラム、カラムクロマト
グラフィーおよびゲル電気泳動などの当技術の標準的工
程に従い精製することができる［34］。このようにして
表示された構造の結合親和性は、本明細書の実施例部分
でさらに充分例示されている当技術で公知の技術により
確認することができる。 少なくとも90−95％の均質性を有する実質的に純粋な
CDR−移植された抗体が好適であり、そして98−99％ま
たはそれ以上の均質性が薬学的使用には最も好適であ
る。部分的にまたは希望する均質度まで精製された後
に、CDR−移植された抗体を次に診断用もしくは治療用
（対外的も含む）または検定工程、免疫蛍光染色などの
開発および実施において使用することができる［35］。 本発明のCDR−移植された抗体は典型的には、Ｔ−細
胞伝達疾病の治療における用途が見いだされるであろ
う。例えば、治療に適している典型的な疾病症状には、
例えば心臓、肺、腎臓または肝臓の如き器官の移植を受
けた患者における移植対宿主疾病および移植拒絶反応が
包含される。他の疾病には、自己免疫疾病、例えばタイ
プＩ糖尿病、多発性硬化症、類リューマチ関節炎、全身
的紅斑性狼瘡および筋無力症が包含される。 Ｔ細胞は、例えば巨大細胞の如き特異的な抗原表示細
胞上および他の組織上の特異的なHLA分子と結合されて
いるペプチドを認識することのできる唯一のＴ細胞抗原
レセプターを表示する単一細胞からのクローン性拡大で
ある。これらのＴ細胞の活性化を、Ｔ細胞レセプター複
合体またはペプチド−HLA複合体を認識する抗体によ
り、遮蔽することができる。OKT3は、Ｔ細胞レセプター
と物理的に複合されている数種の副単位からなるCD3分
子を認識する。CD4およびCD8分子を含むＴ細胞上の他の
数個の分子も、Ｔ細胞レセプター結合部位とは異なる部
位におけるHLA分子との結合によりＴ細胞活性化に含ま
れている。 CD4はＴ細胞とHLA種類II分子を認識するＴ細胞レセプ
ターとの亜集団上で見いだされる。従って、免疫抑制の
一方式は免疫抑制性である単クローン性抗体、例えばOK
T4またはOKT4A、の使用を含んでおり、その理由はそれ
らがCD4分子とHLA種類II分子との相互作用を抑制するか
らである。CD4に対する抗体結合が、通常の活性化信
号、下降抑制信号通路の始動、または細胞表面からのこ
のレセプターの調整を含む多数の機構により免疫抑制を
もたらすことができる。それは他の同種反応性または自
己反応性の亜集団を抑制することのできるＴ細胞の亜集
団を誘発することもできる。抗−CD4抗体は、相補性も
しくは抗体−依存性Ｔ細胞溶解の誘発によりまたは血液
流もしくは炎症部位からのＴ細胞の除去により、作用す
ることができる。従って、各抗体のFc−レセプター結合
特性はそれらの機能にとって重要である。別の方式は、
放射標識が付けられているかまたは毒素と結合されてい
る抗−CD4抗体の使用を含んでいる。 これらの抗−CD4抗体のこれらの免疫抑制性質が、移
植および自己免疫に伴われる疾病を伝達する活性化され
たＴリンパ球の抑制において治療的に使用される。CD4
分子はHIVウィルスgp120副単位用のレセプターでもあ
る。OKT4Aはgp120とCD4との結合を抑制するため、この
抗体またはそれのフラグメントはウィルス感染を遮蔽す
ることができる。 CD4分子は、HLA種II分子との結合の結果としてのＴ細
胞に対する同時刺激信号を与える際に、通常含まれてい
る。従って、抗−CD4抗体が他の信号誘発試薬と組み合
わされて同時刺激機能を与えることも可能である。この
治療方式は免疫折衷患者の治療において有用である。 本発明のCDR−移植された抗体は他の抗体、特に該疾
病に応答する人間細胞上の他の標識と反応性であるMA
b、と組み合わせて使用することもできる。例えば、適
当なＴ−細胞標識にはファースト・インターナショナル
・ロイコサイト・ディファレンシエーション・ワークシ
ョップにより名付けられているいわゆる「クラスターズ
・オブ・ディファレンシエーション」に分類されるもの
が包含される［36］。 一般的には、このCDR−移植された抗体は精製された
形状で薬学的に適している担体と一緒に使用される。典
型的には、これらの担体には水性もしくはアルコール／
水性の溶液、乳化液または懸濁液が含有され、食塩水お
よび緩衝媒体も含まれる。非経口的賦形薬には、塩化ナ
トリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロー
ス並びに塩化ナトリウムおよび乳酸処理されたリンゲル
が包含される。該複合体を懸濁液状に保つために、必要
に応じて、例えばカルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチンおよびアルギン酸塩類の如き
増粘剤から適切な生理学的に許容可能な佐薬を選択する
ことができる。 静脈内賦形薬には、流体および栄養補充剤および電気
分解質補充剤、例えばリンゲルデキストロースを基にし
たもの、が包含される。防腐剤および他の佐薬、例えば
抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤および不活性気
体、が存在することもできる［37］。 本発明のCDR−移植された抗体は、別個に投与される
組成物としてまたは他の試薬と一緒に、使用することが
できる。これらには、種々の免疫治療薬、例えばシクロ
スポリン、メトトレキシレート、アドリアマイシンまた
はシスプラチナム、および免疫毒素が包含される。薬学
的組成物は、本発明のCDR−移植された抗体と組み合わ
された種々の細胞毒性または他の試薬の「カクテル」ま
たは本発明に従うCDR−移植された抗体と異なる特異性
を有するCDR−移植された抗体の組み合わせも含むこと
ができる。 本発明に従う薬学的組成物の投与方式は、当技術の専
門家に一般的に公知である方式のいずれであってもよ
い。限定免疫治療以外のものも含む治療用には、本発明
のCDR−移植された抗体を患者に標準的技術に従い投与
することができる。非経口的、静脈内、筋肉内、腹腔
内、または適宜カテーテルを用いる直接注入などのいず
れかの適当な方式により、投与を行うことができる。投
与量および投与頻度は、患者の年令、性および症状、他
の試薬の同時投与、反対指示症候、並びに医師が考慮す
べき他の要素に依存するであろう。 本発明のCDR−移植された抗体を貯蔵用に凍結乾燥し
そして使用前に適当な担体中で再構成することもでき
る。この技術は一般的な免疫グロブリン類を用いる際に
有効であることが示されており、そして当技術で公知の
凍結乾燥および再構成技術を使用することができる。凍
結乾燥および再構成が種々の程度の抗体活性損失をもた
らすことがあり（例えば一般的な免疫グロブリンを用い
ると、IgM抗体はIgG抗体より大きい活性損失を有する傾
向がある）そして使用基準を調節して補充すべきである
ことは、専門家は認識しているであろう。 このCDR−移植された抗体を含有している組成物また
はそれらのカクテルを予防および／または治療処置用に
投与することができる。ある種の治療適用では、分泌さ
れる細胞集団の少なくとも部分的な抑制または死滅を与
えるのに適してる量が「治療上に有効な投与量」と定義
される。この投与量を得るのに必要な量は疾病の重さお
よび患者自身の免疫系の一般的状態に依存しているが、
一般的には1kgの体重当たり0.005−5.0mgのCDR−移植さ
れた抗体の範囲であり、0.05−2.0mg/kg/投与がより一
般的に使用される。予防適用には、本CDR−移植された
抗体を含有している組成物またはそれらのカクテルをそ
れと同様またはそれよりわずかに低い投与量で投与する
ことができる。 本発明に従うCDR−移植された抗体を含有している組
成物は、予防および治療設定で利用して哺乳動物中の選
択Ｔ細胞目標集団の変更、不活性化、死滅または除去を
助けることができる。 他の態様では、ここに記載されている構造を肉体外で
すなわち試験管内で細胞の不均質集合からの目標細胞集
団を選択的に死滅、枯渇または別の方法で効果的に除去
するために使用することもできる。哺乳動物からの血液
を肉体外でCDR−移植された抗体と組み合わせて、それ
により標準的技術に従い哺乳動物に戻すために望ましく
ない細胞を死滅させるかまたは他の方法で血液から除去
することもできる。 治療用途の他に、CDR−移植された抗体は診断検定に
おける用途も見いだされている。CDR−移植された抗体
は当業界で公知の技術に従い標識付けすることができ
る。CDR−移植された抗体は生体内目的用にも適してい
る。例えば、CDR−移植された抗体を末梢血液細胞の選
択的細胞治療用に使用することもでき、ここでは目標Ｔ
リンパ球だけを除去することまたは同様に細胞媒体中で
は望ましくないＴリンパ球を除去することが望まれてい
る。 次に添付図面を参照しながら本発明を単に例示用のた
めに記載する。 図１は、OKT4AH鎖変異領域のヌクレオチド配列を示し
ている。 図２は、OKT4AL鎖変異領域のヌクレオチド配列を示し
ている。 図３は、CDRに下線が引かれているOKT4AH鎖変異領域
アミノ酸配列を示している。 図４は、CDRに下線が引かれているOKT4AL鎖変異領域
アミノ酸配列を示している。 図５は、CDRに下線が引かれており、人間の配列が上
部の場合であり、そして鼠の配列が下部の場合である、
KOLとOKT4ACDR−移植されたＨ鎖アミノ酸配列との整列
を示している。 図６は、CDRに下線が引かれており、人間の配列が上
部の場合であり、そして鼠の配列が下部の場合である、
REIとOKT4ACDR−移植されたＬ鎖アミノ酸配列との整列
を示している。 図７は、CDR−移植されたＨ鎖のDNA配列およびアミノ
酸翻訳を示している。 図８は、CDR−移植されたＬ鎖のDNA配列およびアミノ
酸翻訳を示している。 図９は、CDR−移植されたOKT4AH鎖表示媒介体の構造
を示している。 図10は、キメラ性OKT4AH鎖と組み合わされたCDR−移
植されたOKT4AL鎖構造の結合および遮蔽検定を示してい
る。 図11は、OKT4AL鎖と組み合わされたOKT4AH鎖構造であ
るHCDR1、HCDR2およびHCDR3の結合および遮蔽検定を示
している。 図12は、CDRに下線が引かれており、人間の配列が上
部の場合であり、そして鼠の配列が下部の場合である、
REIとCDR−移植されたOKT4AL鎖であるLCDR1およびLCDR2
との整列、並びに鼠のOKT4AL鎖アミノ酸配列を示してい
る。 図13は、CDRに下線が引かれており、人間の配列が上
部の場合であり、そして鼠の配列が下部の場合である、
KOLとCDR−移植されたOKT4AH鎖であるHCDR1−HCDR10と
の整列、並びに鼠のOKT4AH鎖アミノ酸配列を示してい
る。 図14は、CDR−移植されたＬ鎖LCDR2と組み合わされた
CDR−移植されたＨ鎖構造であるHCDR1、HCDR2およびHCD
R3の結合および遮蔽検定を示している。 図15は、Ｌ鎖LCDR2と組み合わされたCDR−移植された
Ｈ鎖構造であるHCDR4−HCDR10の結合および遮蔽検定を
示している。 図16（ＡおよびＢ）は、Ｌ鎖構造であるLCDR2、LCDR
3、LCDR2Q、LCDR3Q,およびLCDR4Q、並びにキメラ形のOK
T4Aと組み合わされたOKT4AH鎖構造であるHCDR5、HCDR
6、およびHCDR10の遮蔽検定を示している。 図17は、陰性対照として鼠およびキメラ形のOKT3を用
いる、Ｌ鎖構造であるLCDR2並びにキメラおよび鼠形のO
KT4Aと組み合わされたOKT4AH鎖構造であるHCDR5およびH
CDR10の相対的親和性検定を示している。 図18は、陰性対照としてT6を用いる種々の抗体による
MLRの抑制に関する研究の結果を示している。 図19は、種々の抗体による増殖の抑制に関する研究の
結果を示している。 OKT4Aの人間化 OKT4Aは、主としてヘルパーＴリンパ球上に配置され
ているCD4を認識する鼠の単クローン性抗体である。Ｈ
およびＬ鎖の両者の変異領域のCDRが鼠のOKT4A配列から
誘導されているCDR−移植された抗体はこれまでに構成
されている。変異領域骨格および一定領域は人間の抗体
配列から誘導されていた。 ＨおよびＬ鎖の両者上にある３個のCDRは、構造研究
により抗原結合中に含まれていることが示されているこ
れらの残基からなっている。理論的には、鼠のOKT4A抗
体のCDRが人間骨格上に移植されてCDR−移植された変異
領域を形成しておりそしてこの変異領域が人間の一定領
域と連結しているなら、生成するCDR−移植された抗体
は本質的には人間のCD4抗原を結合させる鼠のOKT4Aの特
異性を有する人間抗体であるであろう。この抗体の高い
「人間」性があるなら、患者に投与される時には鼠のOK
T4よりはるかに少ない免疫原性となることが予測される
であろう。 CDRだけが人間骨格上に移植されているCDR−移植され
たOKT4A抗体の抗原結合に関する試験を行うと、これがC
D4抗原用の妥当な親和性を有するCDR−移植された抗体
を製造しないことが示されていた。従って、機能的抗体
を発生させるためには、CDRの一部と隣接している追加
残基および臨界的骨格残基を人間から対応する鼠のOKT4
A残基に変換させる必要があるということが決定され
た。 変異領域のOKT4AHおよびＬ鎖cDNAおよびDNA配列分析の
単離 CDR−移植された抗体を設計するためには、最初の鼠
のOKT4AHおよびＬ鎖の変異領域の配列を測定することが
必要であった。配列は、各mRNAから合成されているＨお
よびＬ鎖cDNAから測定された。 mRNAは、OKT4A−生成用ハイブリドーマ細胞から、グ
アニジニウムチオシアネート抽出およびその後の塩化セ
シウム勾配精製により、製造された［38］。カリフォル
ニア州ラ・ヨラのザ・R.W.ジョンソン・ファーマシュー
ティカル・リサーチ・インスティテュートにあるJ.ロー
ゼン博士の研究室でcDNAが合成されそしてライブラリー
が製造され、ふるいわけされた。cDNAはmRNAから合成さ
れ、EcoR Iリンカーが加えられ、そしてそれを次にIgt1
0クローニング媒介体のEcoR I部位中に結紮された。組
換え型ファージを感染性粒子中に包装し、それらを使用
して大腸菌C600を感染させた。 このライブラリーをオリゴヌクレオチドプローブであ
るCgおよびFR3を用いてOKT4AH鎖配列に関してふるいわ
けた。Cg（ファーマシア・LKB・バイオテクノロジーズ
・インコーポレーテッドからのmRNA配列用プライマー）
は配列 を有しており、そして鼠のIgG一定領域と結合する。プ
ローブFR3は配列 を有しており、そして鼠のＨ鎖の変異領域の第三骨格部
分と結合する。５個の陽性クローンを、南部翻訳および
プローブ類Cg、FR3およびcDNAから鼠のIgG2aCH3へのハ
イブリッド化により、評価した。３個全てのプローブに
ハイブリッド化する1600bpEcoR I挿入を有する１個のク
ローンが選択された。 ライブラリーを、配列 を有しておりそして鼠のカッパ一定領域と結合するオリ
ゴヌクレオチドプローブであるCk（ファーマシアからの
mRNA配列用プライマー）を用いてOKT4AL鎖配列に関して
ふるいわけた。６個の陽性クローンをさらに南部翻訳お
よび配列が を有しておりそして鼠のカッパ鎖骨格領域３と結合する
オリゴヌクレオチドプローブであるT4AKおよびCkへのハ
イブリッド化により、評価した。900bpEcoR I挿入を含
有しておりそして両方のプローブにハイブリッドされた
１個のクローンが選択された。 1600bpH鎖cDNAをｐブルースクリプトプラスミド媒介
体（ストラタジーン・コローニング・システム）および
M13mp8配列用媒介体（ファーマシア・LKB・バイオテク
ノロジーズ・インコーポレーテッド）のEcoR I部位に亜
クローニングした。900bpL鎖cDNAをプラスミド媒介体pU
C8（ファーマシア・LKB・バイオテクノロジーズ・イン
コーポレーテッド）およびM13mp19配列用媒介体のEcoR
I部位に亜クローニングした。 DNA配列分析のジデオキシ−ヌクレオチド鎖集結方法
［39］を使用して、単一ストランド（M13）および二重
ストランド（プラスミド）鋳型の両者の配列を測定し
た。５′未翻訳部分の配列、信号配列、変異領域および
一定領域の一部をＨおよびＬ鎖cDNAの両者に関して測定
した。ＨおよびＬ鎖に関するDNA配列を図１および２に
示す。Ｈ鎖変異領域配列のアミノ酸翻訳は図３に表され
ている。Ｌ鎖変異領域の翻訳は図４に表されている。 Ｌ鎖に対して与えられているヌクレオチド配列がCDR1
コード付け配列の開始点に向かって位置163におけるＡ
残基を有していることに注目すべきである（図２を参照
のこと）。 この配列の翻訳がＬ鎖中の位置27におけるグルタミン
残基を与える（図４を参照のこと）。 OKT4の配列化が元々行われている時には、ヌクレオチ
ド残基163はＣ残基であると考えられており、Ｌ鎖中の
位置27にプロリン残基を与えている。本発明により製造
された第一のCDR−移植された抗体は、Ｌ鎖残基27がプ
ロリン残基であるという仮定に基づいて構成されてい
る。これは図６、８および12からわかる。 CDR−移植されたOKT4抗体の設計 CDR−移植されたOKT4抗体を設計するためには、鼠のO
KT4のどの残基がＬおよびＨ鎖のCDRを含んでいるかを測
定することが必要であった。抗体Ｘ−線結晶構造の試験
により、抗原結合表面が変異領域のｂ−バレル骨格から
伸びている一連の３個のループ上に位置することが示さ
れている。従ってこれらのループを使用してCDRを定義
することができる。鼠のOKT4Aの結晶構造は入手できな
いため、既知の結晶構造の同様な鼠の抗体の構造を使用
してループの残基を定義することができる。 超変異性およびそれより少ない変異性骨格配列の３部
分がＬおよびＨ鎖の両者上で見いだされている［２］。
ほとんどの場合に、これらの超変異部分はCDRに対応し
ているがそれより伸びているかもしれない。CDR中のこ
れらの鼠のOKT4A残基と超変異部分中のものとの組み合
わせが人間の抗体骨格上に移植しようとする複合体CDR
を含んでいるであろうと結論された。鼠のOKT4AHおよび
Ｌ鎖のアミノ酸配列は図３および４に表されており、選
択された複合体CDRには下線が引かれている。 Ｈ鎖に関する人間の抗体骨格配列は人間抗体KOLのも
のである。KOLのＸ−線結晶写真構造が高い分解能まで
測定されているため、KOLが選択された。これは抗体の
正確な分子モデル作成を可能にするはずである。同じ理
由のために、人間のＬ鎖二量体であるREIの骨格配列が
Ｌ鎖骨格用に使用された。KOLおよびREIのアミノ酸配列
は、CDR−移植されたOKT4AH（HCDR1）およびＬ（LCDR
1）鎖変異領域のものと比較されて、図５および６に示
されている。 CDR−移植されたＨ鎖は人間のIgG4一定部分を有する
ように設計された。IgG4亜種は、腎臓移植拒絶反応の治
療用に使用されている鼠の抗−CD3単クローン性抗体で
あるOKT3を用いる実験に基づいて選択された。OKT3は鼠
のIgG2aアイソタイプを有しており、そして人間中で補
体を固定するものではない。人間のIgG4アイソタイプも
補体を固定するものではない。CDR−移植されたOKT4AL
鎖は人間のカッパ一定領域を用いて構成されていた。 CDR−移植されたOKT4A遺伝子の構造 ＨおよびＬ鎖CDR−移植された変異領域は、［40］で
使用された方法と同様にして合成二重ストランドDNAオ
リゴマー類の結紮により構成された。変異領域の５′端
部は鼠の単クローン性抗体B72.3のＬおよびＨ鎖の信号
配列を含有している［41］。信号配列は哺乳動物細胞か
らの抗体の分泌を指定している。コザック配列［42］が
直ちにAUG開始コドンを進行させて翻訳を促進させる。
次に変異領域を人間の一定領域用のDNAコードに結紮さ
せて、CDR−移植されたＨおよびＬ鎖遺伝子を作成す
る。 CDR−移植されたOKT4AH鎖構造 長さが約30bpであるオリゴマー類の８個の相補性対
は、重複している端部を有しておりそして変異領域が骨
格２中に置かれているXho I部位から第一の一定領域の
開始点のHind III部位へ及ぶように設計された。これら
の８個のオリゴマー対を合成し、段階的方法で一緒に結
紮させ、そして次に人間のIgG4一定領域RNAのHind III
5′に結紮させた。IgG4DNAは、セルテク・リミテッド
（英国、スラフ）により、ゲノム性DNAとして供給され
ていた。それは５′EcoR Iおよび３′BamH I制限部位を
有するM13ファージDNA中の2153bpである。CH1、蝶番、C
H2およびCH3領域は４個のイントロンにより囲まれてい
る。遺伝子はセルテクにより、CH1のペヌルチメート基
部においてＣ−Ａ変化を有してCDR−移植された遺伝子
構成目的用の新規なHind III部位を作成するように改変
されていた。 それぞれ長さが約90bpである合成オリゴマー類の２個
の相補性対を結紮させることにより、変異領域の５′端
部を作成した。５′EcoR I端部および３′Xho I端部を
有するこのフラグメントを上記のフラグメントのXho I
端部と結紮させて、完全CDR−移植されたＨ鎖遺伝子を
生成した。この遺伝子は長さが2364bpであり、そして
５′EcoR I端部および３′BamH I端部を有している。遺
伝子のアミノ酸翻訳を有するDNA配列は図７に示されて
いる。ヌクレオチド番号により規定されている当該部分
を以下に記す： 1− 14 EcoR I部位およびコザック配列 15− 71 信号配列 72− 146 骨格１ 142− 176 CDR1 177− 218 骨格２ 219− 254 CDR2 255− 362 骨格３ 363− 392 CDR3 393− 431 骨格４ 432− 727 CH1領域 728−1117 イントロン 1118−1153 蝶番領域 1154−1271 イントロン 1272−1599 CH2領域 1600−1698 イントロン 1699−2016 CH3領域 2017−2366 ３′未翻訳領域 CDR−移植されたＬ鎖遺伝子構造 重複している端部を有する合成オリゴマー類の12個の
相補性対を同時に結紮させて、CDR−移植されたＬ鎖変
異領域に擬した。このフラグメントは、５′EcoR Iおよ
び３′Nar I端部を有していた。これを人間のカッパ一
定領域DNAの５′Nar I端部と結紮させた。人間のカッパ
一定cDNAはセルテクにより、第三および第四コドン中に
Nar I制限部位を含むように改変されていた。生成したC
DR−移植されたＬ鎖遺伝子は長さが754bpでありそしてE
coR I端部を有していた。アミノ酸翻訳を有するDNA配列
は図８に示されている。ヌクレオチド番号により規定さ
れている当該部分を以下に記す： 1− 8 EcoR I部位およびコザック配列 9− 68 信号配列 69−143 骨格１ 144−164 CDR1 165−215 骨格２ 216−236 CDR2 237−338 骨格３ 339−356 CDR3 357−404 骨格４ 405−710 カッパ一定領域 711−710 未翻訳 CDR−移植されたOKT4A抗体の表示 Ｈ鎖表示媒介体の構造 Ｈ鎖遺伝子を表示プラスミドpEe6HCMVBg12中に挿入し
そしてSV40源およびグルタミン合成酵素小遺伝子からな
るGSフラグメントを追加することにより、CDR−移植さ
れたＨ鎖表示媒介体を構成した。これらの段階は図９に
図示されている。pEe6HCMVBg12およびGSフラグメントは
セルテク・リミテッドにより供給された。 pEe6HCMVをEcoR IおよびBcl I部位において消化させ
た。pEe6HCMVBg12DNAは、それをデオキシアデノシンメ
チラーゼを欠いているDAM大腸菌株GM242中に通すことに
より、脱メチル化されていた。Bcl Iは、酵素の認識部
位においてN6−メチル化されたデオキシアデノシンを含
有していないDNAだけを制限するであろう。Bcl I制限か
ら生じる突出はBamH I突出と相容性である。次にEcoR I
/BamH I CDR−移植されたＨ鎖遺伝子（HCDR1）をpEe6HC
MVBg12のEcoR I/Bcl I端部と結紮させて、pEe6HCDR1を
製造した。 グルタミン合成酵素小遺伝子および複製のSV40源並び
に初期および後期プロモーターを含有している5500bpBa
mH IフラグメントをpEe6HCDR1のBamH I部位に挿入し
て、pEe6HCDR1gsを製造した。GSフラグメントの正確な
配向は制限分析により立証された。哺乳動物の細胞トラ
ンスフェクション用のpEe6HCDR1gsはアルカリ性溶解方
法および塩化セシウム勾配精製により製造された［4
3］。 pEe6HCDR1gsはCOSおよびCHO細胞中でCDR−移植された
OKT4AH鎖を表示することができる。HCMVプロモーターは
Ｈ鎖遺伝子に対して５′にあり、そしてそれの転写を指
示している。該遺伝子に対して３′にあるSV40ポリアデ
ニル化信号配列は転写ターミネーターとして作用する。
COS細胞中での一時的表示用には、複製のSV40源がGS550
0bpフラグメント中に存在している。GS小遺伝子は、CHO
細胞トランスフェクション後の使用のための選択可能な
マーカーとして存在している。グルタミン合成酵素小遺
伝子の表示はSV40後期プロモーターにより駆動される。
GSフラグメントは、SV40後期プロモーターがHCMVプロモ
ーターと同じ方向に転写を駆動させるように、配向され
ている。 数種の後転写行動が起きて、CDR−移植されたＨ鎖を
製造する。核内では、IgG4一定部分の３個の介在配列が
除去され、そしてエキソンが一緒に組み継がれて成熟mR
NAを製造する。翻訳後に、19アミノ酸信号配列がラフ小
胞体（ER）中で除去される。信号炭水化物をER中の各鎖
のCH2領域およびGolgi装置に加えた。各鎖は４個の鎖内
二硫化物結合も含有している。Ｌ鎖ペプチドが共トラン
スフェクション化されたＬ鎖表示媒介体により供給され
ている時には、成熟抗体が２個のＨおよび２個のＬ鎖を
二硫化物結合により一緒に結合させることにより組み合
わされている。 CDR−移植されたOKT4AL鎖表示媒介体の構造 CDR−移植されたＬ鎖遺伝子を表示媒介体pEe6HCMVBg1
2中に挿入しそして次にSV40源およびグルタミン合成酵
素小遺伝子−含有GSフラグメントを追加することによ
り、CDR−移植されたOKT4AL鎖表示媒介体を構成した。
Ｌ鎖表示媒介体は、図９に示されている如きＨ鎖表示媒
介体用に使用されたものと本質的に同じ方法により構成
されていた。Ｌ鎖遺伝子を、pEe6HCMVBg12のEcoR I部位
中に結紮させて、pEe6LCDR1を製造した。Ｌ鎖遺伝子の
正確な配向は制限分析により立証された。5500bpGSフラ
グメントをBamH I部位中に挿入して、pEe6LCDR1gsを製
造した。GSフラグメントの正確な配向は制限分析により
立証された。哺乳動物の細胞トランスフェクション用の
pEe6LCDR1gsはアルカリ性溶解方法および塩化セシウム
勾配精製により製造された［43］。 CDR−移植されたＨ鎖遺伝子を用いる如く、pEe6LCDR1
gs中のCDR−移植されたＬ鎖遺伝子はHCMVプロモーター
により駆動され、そしてトランスフェクション終結はSV
40ポリアデニル化信号配列により信号化されている。GS
フラグメント中に含まれている複製のSV40源がCOS細胞
中のこの構造の自動的複製を可能にしている。GSフラグ
メント中のグルタミン合成酵素小遺伝子が、CHO細胞中
の選択および増幅に関する機構を提供している。 CDR−移植されたＬ鎖mRNAの後転写工程は、イントロ
ンが遺伝子中に存在していないため、翻訳前には必要な
い。翻訳後に、リーダー配列がラフER中で除去される。
２個の鎖内二硫化物結合が製造された。成熟抗体の組み
合わせは前節で論じられている。 COS−１細胞中のCDR−移植されたOKT4Aの一時的表示 COS−１細胞中のCDR−移植された遺伝子の一時的表示
が、CDR−移植されたOKT4A抗体表示および機能を試験す
るための急速で且つ簡便なシステムを与える。COS−１
細胞は、複製SV40源を運んでいるエピソームの一時的複
製を担持しているSV40大Ｔ抗原を構造的に表示する［4
4］。CDR−移植された遺伝子表示媒介体であるpEe6HCDR
1gsおよびpEe6LCDR1gsはGSフラグメントの一部として複
製のSV40源を含有している。COS−１細胞中へのトラン
スフェクションで、表示媒介体は核中に高い複製番号ま
で複製されて、相対的に高い表示水準を生じる。 COS−細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレ
クション（CRL1650）から得られ、そしてダルベッコの
改変イーグル媒体（GIBCOからのDMEM）中で10％胎牛血
清を用いて培養された。CDR−移植された遺伝子表示媒
介体は、DEAE−デキストラン方法およびその後のDMSOシ
ョックを用いてCOS細胞中にトランスフェクション化さ
れる［45］。簡単には、0.2mlの緩衝液中の1mg/mlのDEA
E−デキストランを0.8mlのDMEM/トリス中の15mgの媒介
体DNAに加える。これを60mmの組織培養板中で１−1.5×
106個の細胞に加え、そして約６時間にわたり培養し
た。DMEM−デキストラン/DNA複合体を除去し、そして緩
衝液中の10％DMSOを２分間にわたり板に加えた。これを
除去し、細胞をDMEMで１回洗浄し、そして次に10％の胎
牛血清を含有しているDMEMと共に３−４日間培養した。
その時点で、ウェルからの上澄み液を採取し、そして抗
体水準およびCD4陽性リンパ細胞を結合させる能力に関
して試験した。 抗体水準はELISAにより想定された。ウェルを山羊の
抗−人間Fc特異的抗体でコーテイングした。分泌された
抗体を含有している種々の希釈度のCOS細胞を加え、加
湿室中で室温において１時間培養し、そして洗浄した。
セイヨウワサビ過酸化酵素と結合されている山羊の抗−
人間カッパ鎖抗体を加え、室温で１時間培養し、そして
洗浄した。セイヨウワサビ過酸化酵素用の基質を検出用
に加えた。pEe6HCDR1gsおよびpEe6LCDR1gsの共−トラン
スフェクション後のCDR−移植されたOKT4A水準は、200
−1200ng/mlのCOS細胞上澄み液であった。 抗原結合研究 COS細胞により製造されたCDR−移植されたOKT4Aを、
それが人間の末梢血液リンパ球（PBL類）またはCD4−陽
性HPBALL（人間の末梢血液急性リンパ球白血病）細胞系
と結合する能力に関して試験した。それが鼠のOKT4Aと
これらの細胞との結合を遮蔽する能力に関してもそれを
試験した。結合は下記の工程により測定された。PBL類
を血清から単離するか、またはHPBALL細胞を組織培養か
ら採取した。細胞を種々の希釈度の試験抗体、陽性対照
抗体または陰性対照抗体と共に４℃において１時間にわ
たり培養した。細胞を１回洗浄し、そしてFITC−標識の
付いた山羊の抗−人間IgG（Fc−特異的、ハツカネズミ
に吸収されている）を４℃において１時間にわたり培養
した。細胞を２回洗浄し、そして細胞蛍光写真により分
析した。キメラ性OKT4A（以下に記載されている）を陽
性対照として使用した。FITC−標識の付いた鼠のOKT4A
を直接結合用の陽性対照として使用した。細胞を模擬−
トランスフェクション化されたCOS細胞上澄み液と共に
培養し、そしてその後、陰性対照として供されているFI
TC−標識の付いた山羊の抗−人間IgGと共に培養した。 CDR−移植されたOKT4Aが鼠のOKT4A結合を遮蔽する能
力を試験するために、PBL類またはHPBALL細胞を種々の
希釈度の試験抗体または対照抗体と共に４℃において１
時間にわたり培養した。固定された飽和量のFITC−OKT4
Aを加えた。飼料を４℃において１時間培養し、２回洗
浄し、そして細胞蛍光写真により分析した。最大結合を
測定するための陽性対照はFITC−標識の付いたOKT4Aで
あり、そして標識の付いていない鼠のOKT4Aが遮蔽用の
対照標準であった。陰性対照は模擬−トランスフェクシ
ョン化された細胞上澄み液を用いてまたは用いない未染
色細胞であった。 CDR−移植されたOKT4AL鎖がCD4陽性細胞を結合しそし
て鼠のOKT4Aの結合を遮蔽する能力をキメラ性OKT4AH鎖
と組み合わせて最初に試験した。キメラ性OKT4AH鎖は鼠
のOKT4A変異領域および人間のIgG4一定部分からなって
いる。キメラ性Ｈ鎖遺伝子は、CDR−移植された遺伝子
用に使用されたのと同じ表示媒介体中で表示されてい
る。CDR−移植されたＬ鎖表示媒介体およびキメラ性Ｈ
鎖表示媒介体はCOS細胞中で共−トランスフェクション
化された。完全キメラ性OKT4抗体（キメラ性Ｌ鎖および
キメラ性Ｈ鎖）は、CD4陽性細胞に完全に結合させそし
て鼠のOKT4とこれらの細胞との結合を完全に遮蔽できる
ことが見いだされた。 図10は、キメラ性OKT4AH鎖と組み合わされたCDR−移
植されたOKT4AL鎖であるLCDR1はCD4陽性細胞に結合させ
るかまたは鼠のOKT4とこれらの細胞との結合を完全に遮
蔽するためには使用できなかったことを示している。 図11は、キメラ性OKT4AL鎖と組み合わされたCDR−移
植されたOKT4AH鎖であるHDCR1を用いて行われた結合お
よび遮蔽研究を示している。キメラ性OKT4AL鎖は、鼠の
OKT4A変異領域および人間のカッパ一定領域からなって
いる。それはCDR−移植された抗体用に使用されたのと
同じ表示媒介体中でも表示されている。COS細胞はCDR−
移植されたＨ鎖表示媒介体およびキメラ性Ｌ鎖表示媒介
体と共に共−トランスフェクション化された。 キメラ性OKT4AL鎖と組み合わされたCDR−移植されたO
KT4AH鎖であるHCDR1もCD4陽性細胞に結合させるかまた
は鼠のOKT4とこれらの細胞との結合を完全に遮蔽するた
めには使用できなかった。 CDR−移植された抗体の修飾 結合および遮蔽データは、最初に設計されたCDR−移
植されたOKT4A抗体がCD4抗原を認識できなかったことを
明らかに示している。抗体のそれ以上の修飾が必要であ
った。鼠のOKT4ACDR類はさらに拡大させる必要がある
か、またはCDR類、領域包装またはＬおよびＨ鎖相互作
用の位置に含まれる臨界的骨格残基を人間からハツカネ
ズミに変化させる必要があった。 分子モデル作成法を使用して、成功を収めた抗原相互
作用に関して最も臨界的であると思われる残基を同定し
た。モデル作成はセルテク・リミテッドにおいてシリコ
ングラフィックス器具上でのHYDRAソフトウェアを用い
て行われた。 CDR−移植されたＬ鎖の修飾 OKT4Aの結晶構造は測定されていなかったため、OKT4A
自身の分子モデルを分析で使用することはできなかっ
た。CDR−移植されたＬ鎖の残基を分析するために、人
間のREIL鎖の分子モデルをハツカネズミのMOPC603Fabフ
ラグメントを用いて重ねた。MOPC603L鎖はアミノ酸配列
においてOKT4Aと同様であった。人間のREIL鎖および人
間のKOLH鎖を連結させる研究も行われた。人間のleuお
よびaspからの残基33および34から鼠のOKT4Aileおよびa
laへの転化によりCDR1を延長させるという決定を行っ
た。人間のREI残基glu38はＨ鎖およびＬ鎖包装中に含ま
れていることが見いだされた。これから鼠のOKT4Ahis38
への変更が有利である。CDR2のアミノ末端部における残
基49は直接CDR2に衝撃を与え、そしてＨ鎖のCDR3と接触
する。CDR3のアミノ末端部近くの残基89はＬ鎖のCDR3中
のphe98と相互作用し、そしてＨ鎖のCDR3とも接触す
る。REItyr49およびgln89を鼠のOKT4Ahis49およびleu89
に変更させた。 上記の変更により生じた新規なCDR−移植されたOKT4A
L鎖遺伝子は、LCDR2と表示された。人間のREI、LCDR1、
LCDR2の変異部分のアミノ酸配列と、推定された鼠のOKT
4AL鎖との比較は、図12に示されている。部位−指定変
異誘発によりコドンを変更させることにより、変更が行
われた［46］。ストラタジーン・クローニング・システ
ムからのブルースクリプト・ファージミド媒介体を使用
して、変異誘発用の単一ストランド鋳型を製造した。表
示媒介体pEe6LCDR2gsはLCDR1と同じ方法で構成されてい
た。COS細胞はPEe6LCDR2gsおよびキメラ性Ｈ鎖表示媒介
体と共−トランスフェクション化された。 結合および遮蔽研究の結果は図10に示されている。キ
メラ性OKT4AH鎖と組み合わされたCDR−移植されたOKT4A
L鎖のLCDR2は、CD4陽性細胞を結合させそして鼠のOKT4A
の結合を遮蔽することができる。これらのデータは、LC
DR2が機能性CDR−移植されたOKT4AL鎖であることを示し
ている。 CDR−移植されたＨ鎖の修飾 Ｈ鎖のモデル作成研究のために、人間の抗体KOLの分
子を使用した。コドンを変化させるための部位−指定変
異誘発により、全ての残基変更が行われた。鼠のOKT4A
のglu57およびhis58からthr57およびtyr58へ変更させる
決定を行った。この変更されたCDR−移植されたＨ鎖
は、HCDR2と表示された。残基57および58における変更
の他に、残基24はCDR1の近くにありそしてCDR1の位置づ
けに含まれていてもよい。残基88および91もＨ鎖変異領
域包装中並びにＨおよびＬの境界に含まれている。KOL
から鼠のOKT4Aへのこれらの３個の追加残基の変更がＨ
鎖型HCDR3中に加えられた。KOL、HCDR1、HCDR2、HCDR
3、鼠のOKT4AH鎖の変異領域と下記の型とのアミノ酸配
列の比較は、図13に示されている。 表示媒介体であるpEe6HCDR2gsおよびpEe6HCDR3gsを、
キメラ性OKT4AL鎖表示媒介体またはpEe6LCDR2gsを用い
てCOS細胞中に共−トランスフェクション化させた。結
合および遮蔽データは、図11および14中に表示されてい
る。HCDR2またはHCDR3は、キメラ性またはCDR−移植さ
れたOKT4AL鎖と組み合わされている時には、抗原と効果
的に相互作用できなかった。 CDR−移植されたＨ鎖へのそれ以上の修飾が検査され
た。KOLtyr35から鼠のOKT4Aser35への変更の測定を行っ
た。分子モデル作成は、残基42がCDR2の位置づけに含ま
れていたことを示していた。残基44はＬ鎖接触中に含ま
れている。KOLgly42およびgly44から鼠のOKT4Aglu42お
よびarg44へ変更させることが有利である。KOLala60を
鼠のOKT4Apro60に変更させた。これらの変更は種々の組
み合わせ中に加えられたが、前の型中の残基24、57、5
8、88、および91において行われた変更は保有された。
これらの後者の型は、HCDR4、HCDR5、HCDR6、HCDR7、HC
DR8と示された。それぞれの中の残基変更は、図13に記
載されている。他の構造と同じ表示媒介体が使用され
た。COS細胞を新らしいＨ鎖表示媒介体およびpEe6LCDR2
gsを用いて共−トランスフェクション化させた。 LCDR2と組み合わされた結合および遮蔽研究の結果
（図15）は、HCDR8以外の全てのこれらの型中のCD4抗原
との陽性相互作用を示している。明らかに、tyr35から
鼠のser35への転化は臨界的変更である。位置60におけ
る1.2鼠残基への変更は抗原相互作用を促進させるよう
にみえるが（HCDR6対HCDR4）、位置44における変化はわ
ずかに抑制的であるようにみえる（HCDR5対HCDR4、およ
びHCDR7対HCDR6）。 残基35および60における変更が抗原結合に対して充分
であるかどうかを測定するために、HCDR9（位置24、3
5、57、58、88、91における鼠の残基）およびCHDR10
（位置24、35、57、58、88、91における鼠の残基）が部
位指定変異誘発により製造された。同じ表示媒介体シス
テムがこれらの型のCDR−移植されたＨ鎖用に使用され
た。それらはCOS細胞中でpEe6LCDR2gsを用いて共−トラ
ンスフェクション化された。 結合および遮蔽実験の結果が先行型のCDR−移植され
たＨ鎖と共に、図15中に示されている。明らかに、PCT/
US89/05857中に示されている基準とは対照的に、先行型
中の残基42および44において行われた変更は不必要であ
った。HCDR10中には存在しているがHCDR9中には存在し
ていない残基60における変更が有利である。 CDR−移植されたOKT4AH鎖並びに結合および遮蔽検定
におけるそれらの活性のまとめが表１に示されている。
最も少ない鼠の残基を含有している最も活性なCDR−移
植されたOKT4A抗体は、HCDR10およびLCDR2の組み合わせ
である。別のＬ鎖構造 上記の如く、本Ｌ鎖構造はOKT4AL鎖中の位置27におい
てはプロリン残基があるという仮定に基づいて製造され
た。位置27がグルタミン残基でなければならないことが
認識された時に、３種の新規なＬ鎖構造が製造されそし
て表示された。これらはLCDR2、LCDR3およびLCDR4Qと標
識が付けられ、それらは位置27においてプロリン（Ｐ）
残基の代わりにグルタミン（Ｑ）があること以外はLCDR
2、LCDR3およびLCDR4と同一である。これらのＬ鎖が完
全活性を保有していたことが示されている。これを示し
ているデータは図16に表示されている。 プロリンはそれが平面構造を有しているという点で他
の全てのアミノ酸とは相当異なっていることに注目すべ
きである。従って、それは鎖の配向における変化が生じ
るペプチド配列中の位置において一般的に見いだされ
る。従って、残基27のところでプロリンを有するＬ鎖CD
R1の構造は残基27のところでグルタミンを有するＬ鎖CD
R1のものとは相当異なっているようである。これにもか
かわらず、２個のＬ鎖が機能性観点からは同等であるこ
とが示されている。このことは、機能性CDR−移植され
た抗体を製造するためには抗体中で６個全てのCDRを変
更させる必要がないというここに表されている観察を支
持している。 CDR−移植されたＬおよびＨ鎖の別の修飾 後者の型のCDR−移植されたＬおよびＨ鎖中で行われ
た残基変化は、CDR−移植された抗体自身のものではな
くREI、KOLおよび関連ハツカネズミ抗体の分子モデルを
基にして行われた。変更の一部は、特に低い結合親和性
における、結合用には不必要であるかもしれない。我々
は数種のCDR−移植されたＬおよびＨ鎖遺伝子を構成
し、そこではあらかじめハツカネズミの残基に変更され
ている骨格残基の一部は人間に逆に変更されている。一
般的には、これらの残基はCDRの延長には直接含まれて
いないか、またはCDRの配置が種々の組み合わせ中で人
間残基に逆に変更されている。表２に、鼠から人間に逆
転している残基番号を有するこれらのＬおよびＨ鎖遺伝
子を挙げられている。部位−指定変異誘発を用いてこれ
らの遺伝子を構成した。それらはCOS細胞中で表示され
ており、そしてそれらがCD4を認識する能力は結合およ
び遮蔽検定で試験されるであろう。最も望ましいCDR−
移植された抗体は、鼠のOKT4Aのものと同様な親和性を
有するCD4を認識できる最も少ない鼠の残基を用いるも
のである。 相対的結合親和性の測定 CDR−移植された抗−CD4単クローン性抗体の相対的結
合親和性は、CD4抗原としてHPB−ALL人間Ｌ細胞系をそ
してトレーサー抗体として既知の結合親和性を有する蛍
光性−共役鼠OKT4A（F1−OKT4A）を用いる競合結合
［８］により、測定された。F1−OKT4Aトレーサー抗体
の結合親和性は直接的結合検定により測定され、そこで
は増加量のF1−OKT4AがHPB−ALL（５×105）と共に５％
胎牛血清を有するPBS中で40℃において60分間培養され
た。細胞を洗浄し、そして蛍光強度が定量的マイクロビ
ードストランドで目盛り付けされているFACScan流動細
胞計上で測定された（フロー・サイトメトリー・スタン
ダーズ、ノースカロライナ州のリサーチ・トライアング
ル・パーク）。予備測定された数のハツカネズミIgG抗
体結合部位を有するマイクロビーズ（シンプリー・セル
ラー・ビーズ、フロー。サイトメトリー・スタンダー
ズ）を使用することにより、抗体分子当たりの蛍光強度
（F/P比）を測定した。F/Pは、ビーズ当たりの結合部位
数により割られたF1−OKT4Aで飽和しているビーズの蛍
光強度に等しい。１個の細胞当たりの平均結合強度から
結合されたおよび遊離F1−OKT4Aの量を計算し、そして
結合／遊離比を結合された抗体のモル数に対してプロッ
トした。線状適合を使用して結合の親和性を測定した
（勾配の絶対値）。 競合結合に関しては、増加量の競合抗体を飽和以下の
投与量のF1−OKT4Aに加え、そして５×105個のHPB−ALL
と共に５％の胎牛血清を有する200μｌのPBS中で４℃に
おいて60分間培養した。細胞の蛍光強度を定量的マイク
ロビードストランドで目盛り付けされているFACScan流
動細胞計上で測定した。結合されたおよび遊離F1−OKT4
Aの濃度を計算した。競合抗体の親和性を式 ［Ｘ］−［OKT4A］＝（1/Kx）−（1/Ka）から計算
し、ここでKaは鼠のOKT4Aの親和性であり、Kxは競合Ｘ
の親和性であり、［］は結合／遊離結合がR/2である競
合抗体の濃度であり、そしてＲは最大の結合／遊離結合
である。 親和性結果 人間化された抗体の相対的親和性定数（図17、表３）
を測定し、そしてHCDR10と組み合わされたLCDR2は元の
親和性の68％を保有していた。LCDR2/HCDR5（表１）は
鼠の抗原親和性の13％だけしか保有していなかった。こ
れらの結果は、遮蔽検定で得られたものと一致している
（図16aおよびｂ）。HCDR5とHCDR7との比較（図15）
は、活性に関しては厳密ではないが残基60はドナー配列
におけるものに転化された時には有利であることを示唆
している。同じ図において、位置44におけるドナー残基
の悪影響も見られる（HCDR4対HCDR5）。 機能性研究 OKT4A並びにそれのキメラ性およびCDR−移植された同
等物により認識されるCD4抗原がCD4抗原を運ぶＴリンバ
球の生物学的機能を与える相互作用に含まれていること
が信じられている。特に、CD4抗原は混合リンバ細胞反
応（MLR）中および末梢血液単核細胞（PBMC）の増殖中
に含まれていると信じられている。本発明のCDR−移植
された抗体が鼠のOKT4Aと同じ生物学的活性を有するよ
うであることを示すために、下記の機能性研究を実施し
た。 MLRの抑制 人間のPBMCをフィコルを用いる密度勾配遠心により単
離し、そして１％の胎牛血清（FCS）を含有している完
全DMEM中に再懸濁させた。２×105個のレスポンダーお
よび１×105個の照射された（２メガラッド）同種PBMC
を96ウェル組織培養板の各ウェルに加え、その後、一連
の希釈度の精製された抗−CD4抗体を加えた。細胞を６
日間培養し、3Hチミジンで24時間にわたりパルスを送
り、そして採取した。3Hチミジン加入は液体シンチレー
ションにより測定された。 陰性対照としては、照射されたレスポンダー細胞を照
射された同種PBMCの代わりに使用し、そして抗体を加え
なかった。陽性対照としては、抗体を用いずに実験を行
った。実験では、使用された抗体は鼠のOKT4A、キメラ
性OKT4Aおよび鼠のOKT4AのＦ（ab′）２フラグメントで
あった。 実験結果は図18に示されている。キメラ性OKT4Aおよ
び鼠のOKT4Aの両者はMLRの同様な抑制を示した。 増殖の抑制 Ｔリンパ球上のCD3抗原を認識する鼠のMAbであるOKT3
（20ng/ml）をポリスチレン製の96ウェル組織培養板上
で20℃において４時間にわたり運動抑制した。板を燐酸
塩緩衝食塩水（PBS）で３回洗浄し、そして１×105個の
PBMCを各ウェルに加えた。その後、一連の希釈度の抗−
CD4抗体を加えた。細胞を72時間培養し、3Hチミジンで2
4時間にわたりパルスを送り、そして採取した。3Hチミ
ジン加入は液体シンチレーションにより測定された。 陰性対照としては、OKT3および抗−CD4抗体の両者の
不存在下で増殖を測定した。陽性対照としては、増殖を
OKT3だけの存在下で測定した。実験では、使用された抗
体は鼠のOKT4A、キメラ性OKT4Aおよび鼠のOKT4AのＦ（a
b′）２フラグメントであった。 実験結果は図19に示されており、それはキメラ性OKT4
Aが鼠のOKT4Aと実質的に同じ増殖抑制能力を有している
ことを示している。 上記の機能性研究は、キメラ性OKT4Aが鼠のOKT4Aと同
等の生物学的性質を有することを示している。CDR−移
植された抗−CD4抗体はキメラ性OKT4Aと同じCD4抗原に
対する親和性を有しているためそしてキメラ性OKT4A抗
体がCDR−移植されたOKT4A抗体と同じ一定領域を有して
いるため、CDR−移植されたOKT4A抗体は鼠のOKT4Aと同
じ生物学的機能を有しており従って治療における用途を
有するであろう。 まとめ 多数の異なるCDR−移植されたOKT4A抗体が製造され
た。本質的には、鼠のOKT4AHおよびＬ鎖のCDR類にコー
ド付けするDNAが人間のＨ鎖KOLおよびＬ鎖REI抗体遺伝
子の骨格上に移植された。これらの変異領域は人間のカ
ッパＬ鎖およびIgG4H鎖一定部分をコード付けするDNAに
結紮されている。生成したCDR−移植された遺伝子はCOS
−１細胞中に表示されている。組織培養媒体中に分泌さ
れた抗体を集め、ELISAにより定量化し、そしてそれがC
D4陽性細胞を結合させそして鼠のOKT4Aの結合を遮蔽す
る能力に関して試験した。 最初に設計されたCDR−移植された抗体はCD4と相互作
用できなかった。Ｌ鎖に対して多数の修飾を行い、そこ
では分子モデル作成により同定されているREI配列中の
臨界的な人間骨格残基が鼠のOKT4A残基に変更されてい
た。この新規型のＬ鎖であるLCDR2はCD4抗原を認識する
ことができた。同様に、多数のＨ鎖人間骨格残基が種々
の組み合わせにおいて鼠に変更されてHCDR2−HCDR10を
製造した。LCDR2と組み合わされた数個のこれらのＨ鎖
はCD4に関しては鼠のOKT4A抗体と良く匹敵していた。現
在では、選択されるCDR−移植されたOKT4AはLCDR2Qおよ
びHCDR10の組み合わせである。別の型のＬおよびＨ鎖が
最近製造され、そこではあらかじめ鼠の残基に変更され
ている骨格残基を人間に逆に変更されている。これらの
さらに人間化されたCDR−移植された抗体はそれらがCD4
を認識する能力に関して試験されるであろう。 参考文献 ［１］ カバット他、シークエンセス・オブ・プロテイ
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0、1978。 ［31］ クルースおよびパターソン、ティッシュ・カル
チャー中、アカデミック・プレス、1973。 ［32］ フィエルス他、ネーチャー、273、113、1978。 ［33］ マニアチス他、モレキュラー・クローニング：
ア・ラボラトリー・マニュアル中、２版、コールド・ス
プリング・ハーバーー・プレス、1990。 ［34］ スコーペス、プロテイン・ピューリフィケーシ
ョン中、スプリンゲル・フェルラグ、ニューヨーク、19
82。 ［35］ レフコヴァイトおよびペルニス、イミュノロジ
カル・メソッズ、ＩおよびII中、アカデミック・プレ
ス、ニューヨーク、1979および1981。 ［36］ バーンハード他、リューコサイト・タイピング
中、スプリンゲル・フェルラグ、ニューヨーク、1984。 ［37］ マック、レミントンス・ファーマシューティカ
ル・サイエンセス、16版中、1982。 ［38］ チルグウィン他、バイオケミストリー、18、52
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グ、１、499、1987。 ［42］ コザック他、J.Mol.Biol.、196、947、1987。 ［43］ バーンボイムおよびドリー、Nuc.Acids Re
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４、901、1987。 ［48］ バラノフ他、ジーン、84、２、463、1989。
を用いるそれらの製造方法およびそれらの治療用途に関
するものである。 本出願では、多種の先行技術の参考文献が引用されて
いる。これらはかぎ括弧［］内に示されている番号によ
り参照されている。参考文献は記載の最後に番号順に挙
げられている。 本出願では、「Ig」は天然免疫グロブリン類を記載す
るために使用されている。天然免疫グロブリン類は以前
から公知であり、そしてそれぞれの上腕端部に向いて抗
原−結合部位を有している一般的なＹ−型分子を含んで
いる。構造の残部および特にＹの幹部がIgに関連してい
るエフェクター機能を伝達している。酵素的切断により
誘導することができるIgの種々のフラグメント、例えば
Fab、（Fab′）２、FvおよびFcフラグメント、も公知で
ある。 天然Ig類は２個のＨ鎖および２個のＬ鎖を含んでお
り、一対のＨおよびＬ鎖のＮ−末端部は会合されており
そして抗原結合部位を形成している。Ｈ鎖のＣ−末端部
は会合してFc部分を形成している。 本記載および請求の範囲中に示されているIgのＬおよ
びＨ鎖に関する残基表示はカバット［１］および［２］
により開発された番号付け方式に従うものである。すな
わち、残基表示は必ずしも常にアミノ酸残基の線状番号
付けに直接対応するものではない。実際の線状アミノ酸
配列は厳密なカバット番号より少ないかまたはそれより
多いアミノ酸残基を含有しているかもしれず、従って挿
入または欠失があることを示している。これらの挿入ま
たは欠失は鎖内のどこにでも存在することができる。Ig
の配列と「標準的な」カバット番号付け配列との相同性
範囲における整列により、あるIgに関する残基の正確な
番号を測定することができる。 多数のIg類のアミノ酸配列の研究から、ＨおよびＬ鎖
の両者の鎖のＮ−末端部に位置する変異領域はアミノ酸
配列がアミノ酸配列が超変異部であることが測定されて
いる３部分を含有していた。これらの超変異部は各側面
で、配列［１］および［２］中より実質的に変化が少な
い部分と接している。超変異部が抗原結合に包括されて
いると推測される。 さらに最近では、Ｘ−線結晶写真および分子モデル作
成を用いる構造研究により、抗原結合に包括されている
と思われるＨおよびＬ鎖のそれぞれの変異領域中の３部
分が定義されている［47］。これらの３部分は一般的に
は相補性測定部分（CDR類）と称されている。CDR類は変
異領域の残りの部分により一緒にされて抗原結合部位の
少なくとも一部を形成している。これらの残りの部分は
一般的に骨格部分と称されている。 当技術における数人の研究者そして特にカバット
［１］および［２］が超変異部をCDR類であると称して
いることは認識されよう。明白にするために、本明細書
では超変異部という語は配列分析により測定された抗原
結合部分を記載するためだけに使用されており、そして
CDRという語は構造分析により測定される抗原結合部分
を記載するために使用されている。 配列分析により測定された超変異部と構造研究により
測定されたCDR類との比較から、これらの部分の間には
完全ではないがいくからの一致があることが示されてい
る。 本出願においては、「抗体」という語は、抗体が少な
くとも１個の抗原結合部位を含んでいる限り天然性であ
ってもまたは組換え型DNA技術もしくは他の技術により
製造されたものでもあってよいIg類またはそれらの各フ
ラグメント、Ｌ鎖もしくはＨ鎖単量体または二量体、並
びに単一鎖抗体、例えばＨおよびＬ鎖変異領域がペプチ
ド結合剤により結合されている単一鎖Fv類、を記載する
ために使用されている。抗体の残りはIg−誘導された蛋
白質配列だけからなっている必要はない。例えば、人間
のIg鎖のDNA配列コード付け部分はポリペプチドエフェ
クターまたはレポーター分子のアミノ酸配列をコード付
けするDNA配列と融合されている遺伝子を構成すること
ができる。従って、「抗体」はハイブリッドを包括して
いる（下記を参照のこと）。 略語「MAb」は、ハイブリドーマまたは誘導体細胞系
により製造された単クローン性抗体を示すために使用さ
れている。 「組換え型抗体」という語は、組換え型DNA技術の使
用を含む方法により製造された抗体を記載するために使
用されている。 「キメラ性抗体」という語は、変異領域全体が第一の
哺乳動物種からの抗体から誘導されており且つ異なる哺
乳動物種からの抗体からの少なくとも１個の不変領域上
に融合されているような抗体を記載するために使用され
ている。 「ハイブリッド抗体」という語は、ペプチド結合によ
り別の蛋白質の少なくとも一部と結合されているIgの少
なくとも抗原結合部分を含んでいる蛋白質を記載するた
めに使用されている。一部の専門研究者はそのような構
造を記載するために「キメラ」という語を使用するかも
しれないが、本明細書ではそのような構造はハイブリッ
ド抗体と称されておりそしてキメラ性抗体という語は上
記の意味で使用されていると認識されよう。 「CDR−移植された抗体」という語は第一の種からの
抗体から誘導される変異領域の１個または２個中に少な
くとも１個のそして好適には２個または３個のそれのCD
Rを有しており、抗体の残りのIg−誘導部分が１個以上
の異なる抗体から誘導されているような抗体を記載する
ために使用されている。変異領域は組換え型DNA技術の
使用によりまたはペプチド合成により製造できる。 「表示媒介体」はそこに含まれているDNA配列を表示
することのできる媒介体を含んでおり、すなわちコード
付け配列はそれらの表示を行うことのできる他の配列と
操作可能状態で結合されている。有効な表示媒介体の有
用であるが必ずしも常に必要ではない（すなわち昆虫細
胞）要素はマーカーコード付け配列、すなわち細胞を容
易に同定可能にさせる蛋白質を含有している細胞の表現
性質（例えばネオマイシン抵抗性、メチオニンスルホキ
シミン抵抗性またはトリプトファン原栄養性）をもたら
す媒介体配列をコード付けする配列、である。総合する
と、「表示媒介体」は機能的定義を与えており、そして
特定の含有されているDNAコードの表示を行うことので
きるDNA配列が特定配列に適用されるため該配列がこの
語に含まれている。目下、そのような媒介体はしばしば
プラスミドの形状である。「プラスミド」および「表示
媒介体」はしばしば交換可能に使用される。しかしなが
ら、本発明は、同等の機能に作用しそして時には先行技
術で公知になっているそのような他の表示媒介体形、例
えばレトロウイルス、試験管内系［48］など、も含むも
のである。 前記の如く、DNA配列が表示対照配列と操作可能状態
で結合された（すなわち機能を確保するように配置され
た）後に、該DNA配列は宿主細胞中で表示される。これ
らの媒介体は典型的には宿主有機体中でエピソームとし
てまたは宿主染色体DNAの一体部分として複製可能であ
る。 「組換え型宿主細胞」とは、組換え型DNA技術を用い
て構成された媒介体を用いて転換されている細胞を称し
ている。この転換により、宿主細胞は希望する生成物
を、未転換宿主により製造されると予測されているよう
に少量ではなくすなわちより一般的に言えば検出可能な
量より少ない量ではなく、有用な量で生成することがで
きる。組換え型宿主細胞により、本発明の抗体は追加実
験を実施するのに有用な量ですなわち約１キログラム以
上の如き商業的量で製造することができる。 組換え型宿主からの抗体の単離方法の記載では、「細
胞」および「細胞培養」という語はそれが明らかに別に
特定されていない限り抗体源を示すために交換可能に使
用されている。換言すると、「細胞」からの抗体の回収
は回転された全細胞からのまたは媒体および懸濁された
細胞の両者を含有している細胞培養からのまたはさらに
骨髄腫細胞系の場合に可能なように腹水培養からの回収
を意味している。 天然Ig類は検定、診断そしてより限定された範囲では
治療において使用されている。しかしながら、特に治療
におけるそのような用途は天然Ig類の多クローン性によ
り妨害されている。治療剤としてのIg類の可能性を実現
させるための意義ある段階は、定義されている特異性MA
b類の製造技術の発見である。MAb類は一般的には齧歯動
物の脾臓細胞と齧歯動物の骨髄腫細胞との融合により製
造されており、従って本質的に齧歯動物の蛋白質であ
る。しかしながら、人間のMAb類の成功を収めた製造は
ほとんど報告されていない。 Ｔリンパ球およびＴリンパ球の部分集合上の抗原に関
する特異性を有する一連のMAb類は、ヨーロッパ特許出
願0 017 381、ヨーロッパ特許出願0 018 794、ヨーロッ
パ特許出願0 019 195、ヨーロッパ特許出願0 025 722、
ヨーロッパ特許出願0 030 450、ヨーロッパ特許出願0 0
30 814およびヨーロッパ特許出願0 033 578中に記載さ
れている。 ほとんどの入手可能なMAb類は全て齧歯動物源である
ため、それらは人間においては当然抗原性であり、従っ
て例えば人間の抗−ハツカネズミ抗体（HAMA）応答と称
されている応答の如き望ましくない免疫応答を引き起こ
す可能性がある。従って、人間における治療剤としての
齧歯動物のMAb類の使用は、人間患者のMAbに対する免疫
学的応答が増加するかもしれずそしてMAbを全部除去す
るかまたはそれの効果を少なくとも減少させてしまうと
いう事実により、必然的に限定されている。従って、HA
MA応答が発展してMAbを無効にさせそして望ましくない
副反応を引き起こすため、実際には齧歯動物のMAb類は
１回より多いすなわち２、３回の治療のためにに患者に
対して使用することには一般的には推奨されていない。 従って、非−人間MAb類を人間中でより小さい抗原性
にさせるための提案がなされてきている。そのような技
術は一般的に「人間化」技術と称することができる。こ
れらの技術は一般的には、抗体分子のポリペプチド鎖を
コード付けするDNA配列を操作するための組換え型DNA技
術の使用を含んでいる。 最近の数年間では、分子生物学における進歩は希望す
る生成物を製造するためにコード付けする異種DNA配列
を用いる宿主細胞の転換による広範囲の異種ポリペプチ
ド類の製造を基にしている。 ヨーロッパ特許出願0 088 994（シェリング・コーポ
レーション）は、あらかじめ決められた配位子に特異的
であるIgのＬまたはＨ鎖の変異領域にコード付けするds
DNA配列を含む組換え型DNAの構造を提唱している。dsDN
A配列にはそれぞれの５′−および３′−末端に開始お
よび終結コドンが備えられているが、変異領域に不必要
なアミノ酸類とコード付けするヌクレオチドはない。ds
DNA配列はバクテリア細胞を転換させるために使用され
る。該出願は変異領域の配列の変異は考えてはいない。 ヨーロッパ特許出願0 102 634（武田化学工業株式会
社）は、人間のIgEのＨ鎖ポリペプチドの全部または一
部をコード付けする遺伝子のバクテリア宿主有機体にお
けるクローニングまたは表示を記載しているが、ポリペ
プチドの配列における変異は考えてはいない。 ヨーロッパ特許出願0 125 023（ゲネンテク・インコ
ーポレーテッド）は、通常は脊椎動物系で見いだされる
ものと同様なIg類を製造しそしてそこで提唱されている
遺伝子修飾技術を利用してキメラ性抗体または他の修飾
形の抗体を構成するためのバクテリア細胞中の組換え型
DNA技術の使用を提唱している。 上記のゲネンテク出願でなされている提案は意義ある
量のIgポリペプチド鎖の表示をもたらすものではなく、
Ig活性の製造ももたらすものではなく、希望するキメラ
性抗体中への鎖の分泌および集合をもたらすものではな
いと信じられている。 哺乳動物細胞中へのIg遺伝子DNAの安定な加入を可能
にする技術の最近の出現により［３］−［５］、試験管
内での変異誘発および新規な性質を有する組換え型抗体
を構成するためのDNAトランスフェクションを使用する
可能性が開かれてきた。 しかしながら、抗体分子の機能はそれの三次元構造に
依存しており、該構造はそれの最初のアミノ酸配列に依
存していることは知られている。従って、抗体のアミノ
酸配列の変化がそれの活性に悪影響を与える可能性があ
る。さらに、抗体にコード付けするDNA配列における変
化がDNA配列を含有している細胞が抗体を表示、分泌ま
たは集合させる能力に影響を与える可能性もある。 従って、組換え型DNA技術により機能的に変化した抗
体を製造できることは全く明白なことではない。しかし
ながら、本発明の同僚は蛋白質の２部分が機能性である
ハイブリッド抗体を分泌できる方法を発明した。この方
法は国際特許出願番号PCT/GB85/00392中に開示されてい
る。しかしながら、上記のPCT出願は完全な変異領域がD
NA配列の第一部分によりコード付けされているハイブリ
ッド抗体の製造だけを示している。それは変異領域の配
列が変更されているハイブリッド抗体は示していない。 ヨーロッパ特許出願0 239 400は、ハツカネズミのMAb
のCDR類を長いオリゴヌクレオチド類を用いる部位指定
変異誘発により人間のIgの変異領域の骨格部分上に移植
する方法を記載している。発明者は、骨格部分の天然ア
ミノ酸配列の変更可能性にも言及している。 CDR−移植によるMAb類の変更に関する最も初期の研究
は、MAb認識合成抗原、例えばNPまたはNIP抗原、に対し
て行われた。しかしながら、それぞれリゾチームを認識
するハツカネズミのMAbおよび人間のＴ−細胞上の抗原
を認識する鼠のMAbがCDR−移植により人間化された実施
例が記載されている［６］および［７］。 参考文献［７］は、CDR単独の移入（この論文で定義
されている）はCDR−移植された生成物中での満足のい
く抗原結合活性を与えるには不充分であることを示して
いる。参考文献［７］は、人間の配列の位置27における
セリン残基を対応する鼠のフェニルアラニン残基に転化
させて満足のいく抗原結合活性を有するCDR−移植され
た生成物を得ることが必要であることを示している。Ｈ
鎖の位置27におけるこの残基はCDR1に隣接している構造
ループ内にある。Ｈ鎖の位置30における鼠のチロシン変
化の他に人間のセリンも含有している別の構造は、セリ
ンを用いるCDR−移植された抗体と比べて、位置27だけ
におけるフェニルアラニン変化に対する意義ある変えら
れた結合活性は有していない。これらの結果は、比較的
複雑な抗原を認識するCDR−移植された抗体に関してはC
DR領域外の、特にCDR1に隣接しているループ中での、人
間配列の残基に対する変化は有効な抗原結合活性を得る
ために必要であるかもしれないことを示している。 CDR−移植による抗−TAC単クローン性抗体を変更させ
るための技術も最近記載されている。人間の骨格領域を
選択して抗−TAC抗体配列との相同性を最大にしなが
ら、CDR外の数種の追加アミノ酸類は保有されていた。
このようにして変更された抗−TAC抗体は、鼠の抗−TAC
の約1/3の人間インターロイキン−２のp55鎖に対する親
和性を有している［８］。 PCT/US89/05857は、IL−２レセプターのp55TAC蛋白質
に特異的であるCDR−移植された抗体も記載している。
抗原結合活性を得るためには、CDR−移植された抗体
が、CDRの他に少なくとも１個がドナーIg中のCDRとすぐ
隣接しているドナーIgからの３個以上のアミノ酸がドナ
ー抗体のものに対応して変化するかもしれないことがそ
こで言われている。 従って、CDR−移植された抗体の製造は簡単でないと
いうことは容易に明らかである。ドナーIgからのCDRを
アクセプターIgからの骨格部分上に移植することだけで
は、しばしば不充分である。結合活性を得るためには、
アクセプター抗体の骨格部分中の残基を変更することも
必要である。しかしながら、たとえあっても骨格残基を
変える必要があるかどうかを、利用できる先行技術に基
づいて予測することは不可能である。 ヨーロッパ特許出願0 018 794は、人間のヘルパーＴ
細胞の抗原特性を認識する鼠のMAbwo記載している。そ
のようなMAbの特定例は該出願中に記載されておりそし
てOKT4と表示されている。それが認識する抗原はは一般
的にCD4抗原と称されている。MAbは米国、ニュージャー
ジー州、ラリタンのオルト・ダイアグノスティック・シ
ステムス・インコーポレーテッドから商業的に入手する
ことができる。OKT4Aとして知られている鼠のMAbも同じ
供給者から入手することができる。これはOKT4により認
識されるものとは異なるエピトープをCD4抗原上で認識
する。 霊長類における移植実験は、OKT4およびOKT4aの両者
が移植生存率を増加させることができそして人間におけ
る免疫モジュレーターとして有用であることを示してい
る。鼠のMAbOKT3を用いる腎臓移植患者の治療から得ら
れた経験は、時々患者集団が抗体のOKT3への中和を生じ
ることを示している。この免疫応答が繰り返し投与を妨
げてている。鼠の抗−CD4MAbに対する予測された免疫応
答を減少させるために、鼠のCDR並びに人間の骨格およ
び他のIg誘導部分を有するCDR−移植型のOKT4Aを製造す
ることが望ましい。 しかしながら、上記の如く、CDR−移植された抗体を
構成するための簡単な方式は必ずしも常に抗原を有効に
結合させる抗体をもたらすものではない。CDR類を含ん
でいる正確な残基を定義するのは難しく、そしてそれら
は必ずしも超変異部中の全ての残基に対応するものでは
ない。抗原との相互作用のためにCDR類を配置するのに
重要であるかまたはＨおよびＬ鎖の間の相互作用に含ま
れている臨界的な骨格残基があるかもしれない。ある種
の骨格残基を変更してそれらがこれらの位置における鼠
の残基に対応するように変更させてCDR−移植された抗
体の「人間」性を比較的小さくさせることが必要となる
かもしれない。 特異的なCDR−移植された抗体の製造の試みに固有の
諸問題にもかかわらず、好適態様においては本発明は人
間の骨格部分を基にしておりそしてCD4抗原を認識する
抗原結合部位を有するCDR−移植された抗体の製造に成
功を収めた。ある種の特に好適な態様では、CDR−移植
された抗体は鼠のMAbOKT4Aのものと同様なCD4抗原に対
する親和性を有している。 従って、本発明により、骨格部分が主として第一の抗
体（アクセプター）から誘導されておりそして少なくと
も１個のCDRが第二の抗体（ドナー）から誘導されてい
る少なくとも１個の鎖を有している、CD4抗原を結合す
ることのできるCDR−移植された抗体が提供される。 好適には、CDR−移植された鎖がドナー抗体から誘導
された２個のそして最も好適には３個全てのCDRを有し
ている。 有利には、CDR−移植された鎖中で、該CDRまたは各CD
RがCDRからの全ての残基および対応するドナー抗体の超
変異部中の全ての残基からなる複合体CDRからなってい
る。 好適には、CDR−移植された鎖の骨格部分中の少なく
とも１個の残基がそれが抗体中の同等な残基に対応する
ように変更されている。 好適には、CDR−移植された鎖の骨格部分が人間の抗
体から誘導されている。 有利には、CDR−移植された鎖の骨格部分が人間のIgH
鎖から誘導されている。そのようなＨ鎖骨格部分中で
は、Ｈ鎖中の残基35がそれがドナー抗体中の同等な残基
に対応するように変更されていることが好ましい。 有利には、そのようなＨ鎖に関しては、それぞれ残基
26−35、50−65または95−102を含んでいる少なくとも
１個の複合体CDRが人間の骨格上に移植されていること
が好ましい。この場合には、残基35があらかじめドナー
抗体中の同等な残基に対応していることがわかるであろ
う。 好適には、そのようなＨ鎖中の残基23、24および49は
それがドナー抗体中の同等な残基に対応している。その
ようなＨ鎖中の残基６、23、24、48および49がドナー抗
体中の同等な残基に対応することがより好適である。希
望により、残基71、73および79もそのように対応してい
てもよい。 親和性をさらに最適にさせるために、残基57、58、6
0、88および91のいずれかまたは組み合わせをドナー抗
体中の同等な残基に対応させることもできる。 Ｈ鎖は好適には人間のKOLH鎖から誘導される。しかし
ながら、それを人間のNEWMまたはEUH鎖から誘導するこ
ともできる。 一方、CDR−移植された鎖中の骨格部分を人間のカッ
パまたはラムダＬ鎖から誘導することもできる。そのよ
うなＬ鎖に関しては、有利にはそれぞれ残基24−34、50
−56または89−97を含んでいる少なくとも１個の複合体
CDRが人間の骨格上に移植されている。好適には、残基4
9はドナー抗体中の同等な残基に対応している。 親和性をさらに最適にさせるために、残基49および89
がドナー抗体中の同等な残基に確実に対応させることが
好ましい。塩架橋を形成する同等なドナー残基を選択す
ることも望ましい。 Ｌ鎖は好適には人間のREIL鎖から誘導されている。し
かしながら、それを人間のEUL鎖から誘導させることも
できる。 好適には、本発明のCDR−移植された抗体はＬ鎖およ
びＨ鎖を含んでおり、それらの一方または好適には両方
が個々のＬおよびＨ鎖に関して以上で示されている原則
に従いCDR−移植されている。 好適な場合には、Ｈ鎖上の３個全部のCDRが変更され
ておりそしてＬ鎖中では最少の変更がなされていること
が有利である。０、１または２個のＬ鎖CDRが変更され
ておりそして依然として結合親和性を相当な水準で保有
することも可能である。 ある場合にはＨおよびＬ鎖の両方に関してドナーおよ
びアクセプター残基が特定位置においては同一であり従
ってアクセプター骨格残基の変化は必要でないというこ
とは認識されるであろう。 CDR−移植された抗体の人間性質をできるだけ保有す
るには、できるだけ少ない残基変化を行うべきであるこ
とも認識されるであろう。多くの場合には、それ以上の
CDRおよび少数の骨格残基を変化させる必要がないこと
が考えられる。例外的な場合にだけ、大量の骨格残基を
変化させることが必要であろう。 好適には、CDR−移植された抗体は完全Ig、例えばア
イソタイプIgG1またはIgG4のもの、である。 希望により、一定領域のエフェクター機能を変更させ
るために、Igの一定領域において１個以上の残基を変更
させることもできる。 好適には、CDR−移植された抗体は約105.M-1−1012.M
-1の間の、より好適には少なくとも108.M-1の、CD4抗原
に対する親和性を有しており、そして最も好適には、親
和性はMAbOKT4またはOKT4Aのものと同様である。 有利には、該CDRまたは各CDRは哺乳動物の抗体からそ
して好適には鼠のMAbから誘導される。 有利には、CDR−移植された抗体は組換え型DNA技術の
使用により製造される。 本発明の第二面に従うと、本発明の第一面に従う第一
のCDR−移植された抗体の製造方法が提供されており、
該方法は、DNA配列を準備し、骨格部分が主として第一
の抗体（アクセプター）から誘導されておりそして少な
くとも１個のCDRが第二の抗体（ドナー）から誘導され
ている第一の抗体鎖を適当な上向き流および下向き流要
素の調節下でコード付けし、宿主細胞を第一のDNA配列
で転換させ、そして転換された宿主細胞を培養して、本
発明の第一面に従うCDR−移植された抗体を製造するこ
とからなっている。 好適には、該方法はさらに、第二のDNA配列を準備
し、第一の鎖と相補性の第二の抗体鎖を適当な上向き流
および下向き流要素の調節下でコード付けし、そして宿
主細胞を第一および第二の両者のDNA配列で転換させる
ことも含んでいる。 有利には、第二のDNA配列が、骨格部分が主として第
一の抗体（アクセプター）から誘導されておりそして少
なくとも１個のCDRが第二の抗体（ドナー）から誘導さ
れている第二の抗体鎖を、コード付けしている。 第一および第二のDNA配列が同一媒介体上に存在して
いてもよい。この場合、配列は同一のもしくは異なる上
向き流および／または下向き流要素の調節下にあること
ができる。 一方、第一および第二のDNA配列が異なる媒介体上に
存在していてもよい。。 本発明の第三面に従うと、骨格部分が主として第一の
抗体（アクセプター）から誘導されておりそして少なく
とも１個のCDRが第二の抗体（ドナー）から誘導されて
いる抗体鎖をコード付けし、該抗体鎖により本発明の第
一面に従うCDR−移植された抗体が製造できる、ヌクレ
オチド配列が提供される。 本発明のCDR−移植された抗体は、治療における、特
に移植拒絶反応の治療またはヘルパーＴ細胞疾病の治療
における、特定用途が考えられる。 本発明のCDR−移植された抗体は種々の技術により製
造することができ、例えば酵母、昆虫、CHOまたは骨髄
腫細胞の如きトランスフェクションされた細胞中の表示
が好適である。最も好適には、宿主細胞はCHO宿主細胞
である。 CDR−移植された抗体を設計するためには、最初に希
望する結合性質を有する抗体の変異領域配列を確認する
ことが必要である。そのようなDNA配列用に適している
原料細胞には、鳥類、哺乳動物または他の脊椎動物、例
えば鶏、ハツカネズミ、鼠および兎、そして好適にはハ
ツカネズミ、が包含される。変異領域配列（VHおよび
VL）は、一般的に当業界で公知の技術により各mRNAから
合成されたＨおよびＬ鎖cDNAから測定することができ
る。次に超変異部分をカバット方法［２］を用いて測定
することができる。CDRはＸ−線結晶写真または分子モ
デル作成技術を用いる構造分析により測定することがで
きる。すると、複合体CDRが１個のCDR中に全ての残基を
そして対応する超変異部分中に全ての残基を含有してい
ると定義することができる。これらのCDRは骨格部分か
らのある種の選択残基と共に好適には「抗原結合部位」
として転換されるが、抗体の残部、例えばＨおよびＬ鎖
一定領域並びに残存骨格部分、は異なる種類の人間抗体
を基にしていてもよい。そのように構成された抗体の意
図する用途に適している希望するエフェクター機能を有
するように、一定領域を選択できる。例えば、人間のIg
GアイソタイプであるIgG1およびIgG3は完全固定および
細胞伝達溶解用に有効である。他の目的用には、例えば
IgG2およびIgG4の如き他のアイソタイプ類または例えば
IgMおよびIgEの如き他の種類がさらに適しているかもし
れない。 人間の治療用には、治療中の抗グロブリン応答を最少
にするために人間のアイソタイプを使用することが特に
望ましい。人間の一定領域DNA配列は、好適にはそれら
の変異領域骨格基部と一緒に、公知の工程に従い製造す
ることができる。これの一例は、ブラフス・ウェルカム
・リミテッドから入手できるCAMPATH 1Hである。 本発明の好適態様に従うと、人間様の骨格部分（換言
すると、変異領域のCDR外）への選択変更を含んでいる
ある種のCDR移植された抗体が提供されて、満足のいく
結合親和性を有するCDR−移植された抗体を生じる。そ
のような結合親和性は好適には約105.M-1−1012.M-1、
より好適には少なくとも108.M-1、である。最も好適に
は、結合親和性は鼠のMAbOKT4Aのものと大体同等であ
る。 本発明のCDR−移植された抗体の構成においては、VH
および／またはVL遺伝子部分は変異誘発により変更され
ているかもしれない。当技術の専門家は、抗体のFc部分
または他の面に含まれているアミノ酸残基または配列に
コード付けする種々の他のヌクレオチド類を同様な方法
で変更できることも理解するであろう（例えばPCT/US89
/00297を参照のこと）。 例示技術には、適当な読み取り枠が保有されているな
ら、限定数の種々のヌクレオチド類の追加、欠失もしく
は非保存型置換または多数のヌクレオチド類の保存型置
換が包含される。 最終的な構造にするためには、置換、欠失、挿入また
はいずれかの複合を使用することができる。64個の可能
なコドン配列があるが公知のアミノ酸は20個だけである
ため、異なるコドンが同一のアミノ酸を生成するかもし
れないという意味で遺伝コードは退化性である。しかし
ながら、コードは１個のアミノ酸に対しては厳密であ
る。従って、１個のアミノ酸に対しては少なくとも１個
のコドンがあり、すなわち１個のコドンは単一のアミノ
酸を生成しそして他のものは生成しない。最終的に製造
されるポリペプチド中の適切なアミノ酸配列を得るため
には翻訳中に適当な読み取り枠を保有すべきであること
は明らかであろう。 既知の配列を有するあらかじめ測定されたアミノ酸部
位における追加、欠失または置換に関する技術は公知で
ある。例示技術には、オリゴヌクレオチド−伝達された
部位指定変異誘発およびポリメラーゼ鎖反応が包含され
る。 オリゴヌクレオチド−伝達された部位指定変異誘発は
本質的には、希望する変異誘発をコード付けするオリゴ
ヌクレオチドを変異誘発させようとする部分を含有して
いる１個のDNAストランドでハイブリッド化させ、そし
て該１個のストランドをオリゴヌクレオチドの延長用鋳
型として用いて突然変異を含有しているストランドを製
造することを含んでいる。この技術は、種々の形態で、
参考文献［９］−［12］に記載されている。 ポリメラーゼ鎖反応（PCR）は本質的には、オリゴヌ
クレオチドに対して特異的な配列を用いて試験管内でDN
Aを指数増幅させることを含んでいる。オリゴヌクレオ
チドは希望により配列変更を含むこともできる。ポリメ
ラーゼ鎖反応は参考文献［13］中に記載されている。PC
Rを用いる変異誘発の例は参考文献［14］−［17］中に
記載されている。 最終的には希望するCDR−移植された抗体を表示する
ことのできる本発明のヌクレオチド配列は、種々のポリ
ヌクレオチド類（ゲノム性DNA、cDNA、RNAまたは合成オ
リゴヌクレオチド類）から製造することができる。現在
では、ポリヌクレオチド配列がcDNAおよびゲノム性DNA
の融合を含んでいることが好適である。ポリヌクレオチ
ド配列は種々のIg成分類（例えば、Ｖ、Ｊ、Ｄ、および
Ｃ領域）をコード付けすることができる。それらは種々
の技術により構成することができる。適当なゲノム性お
よびcDNA配列の連結が現在では最も一般的な製造方法で
あるが、cDNA配列を使用することもできる（ヨーロッパ
特許出願0 239 400および［７］を参照のこと）。 ある種の適切な表示媒介体および宿主細胞は、米国特
許出願4 816 567中に記載されている。 そこに開示されている媒介体および方法は広範囲にの
原核性および真核性有機体にわたる宿主細胞中での使用
に適している。 もちろん、一般的には本発明で有用な媒介体を構成す
るためのDNA配列のクローニング用には原核生物が好適
である。例えば大腸菌DH5αが特に有用である。もちろ
ん、この例は説明用であり限定用ではない。 原核生物を表示用に使用することもできる。上記の大
腸菌株、バシラス類、例えば枯草菌、および他の腸内細
菌科、例えばネズミチフス菌またはセレイシア・マルセ
ッセンス、および種々のシュードモナス種を使用するこ
とができる。 一般的には、宿主細胞と相容性である種から誘導され
たレプリコンおよび対照配列を含有しているプラスミド
媒介体がこれらの宿主と関連して使用される。媒介体は
一般的には、転換された細胞中で表現型選択を与えるこ
とのできる複製部位並びに標識配列を有している。例え
ば、大腸菌は典型的には大腸菌種から誘導されるプラス
ミドであるpBR322の多数の誘導体を用いて転換される。
pBR322はアンピシリンおよびテトラシクリン抵抗性のた
めの遺伝子を含有しており、従って転換された細胞を同
定する容易な方法を与えるものである。pBR322プラスミ
ド、それの世代降下または他の微生物プラスミドは、組
換え型蛋白質の表示用に微生物有機体により使用できる
プロモーターを含有することができまたは含有するよう
に改変することができる。組換え型DNA構造中で一般的
に使用されているこれらのプロモーターには、ラクトー
スプロモーター系［19］−［21］並びにトリプトファン
（trp）プロモーター系［22］およびヨーロッパ特許出
願0 036 776が包含される。これらが最も一般的に使用
されているが、他の微生物プロモーターも発見および使
用されており、そしてそれらのヌクレオチド配列に関す
る詳細事項が発表されており、専門研究者はそれらをプ
ラスミド媒介体中へ結紮させることができる［23］。 原核生物の他に、例えば酵母培養の如き真核性微生物
を使用することもできる。サッカロミセス・セレヴィシ
エすなわち一般的なパン酵母が真核性微生物の中では最
も一般的に使用されているが、多数の他の菌株も一般的
に利用できる。サッカロミセス中での表示用には、プラ
スミドYRp7、例えば［24］および［26］、が一般的に使
用されている。このプラスミドはすでに、トリプトファ
ン中での成長能力を有していない酵母の変異菌株、例え
ばATCC番号44076またはPEP4−１［27］、用の分泌標識
を与えるtrp1遺伝子を含有している。酵母宿主細胞ゲノ
ムの特徴であるtrp1病変の存在は、トリプトファンの不
存在下における成長による転換検出用の有効な環境を与
える。 酵母媒介体中の適当な促進配列には、３−ホスホグリ
セレートキナーゼ［28］または他のグリコール性酵素用
のプロモーター、例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒ
ド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、ヘキソキナー
ゼ、ピルベートデカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキ
ナーゼ、グルコース−６−ホスフェートイソメラーゼ、
３−ホスホグリセレートムターゼ、ピルベートキナー
ゼ、トリオースホスフェートイソメラーゼ、ホスホグル
コースイソメラーゼおよびグルコキナーゼ［29］および
［30］が包含される。適当な表示プラスミドの構造にお
いては、これらの遺伝子と会合されている終結配列もmR
NAおよび終結のポリアデニル化を与えるために表示され
ることが望まれている配列の表示媒介体３′中に結紮さ
れている。成長条件により調節される転写という別の利
点を有する他のプロモーターは、アルコールデヒドロゲ
ナーゼ２、イソシトクロームＣ、酸ホスファターゼ、窒
素代謝と会合されている酵素、並びに上記のグリセルア
ルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、マルト
ースおよびガラクトース利用に応答可能な酵素［30］用
のプロモーター部分である。酵母相容性プロモーター、
複製源および終結配列を含有しているプラスミド媒介体
が適している。 微生物の他に、多細胞有機体から誘導される細胞の培
養を宿主として使用することもできる。原則的には、脊
椎動物または非脊椎動物有機体のどちらから得られたそ
のような細胞培養でも操作することができる。しかしな
がら、現在までには、脊椎動物細胞の興味が最も大き
く、そして培養（組織培養）中の脊椎動物細胞の繁殖が
最近の数年間に日常的な工程になり始めている［31］。
そのような有用な宿主細胞系の例は、VERO、HeLa、チャ
イニーズ・ハムスターの卵巣（CHO）、W138、BHK、COS
−７、MDCKおよび骨髄腫細胞系である。そのような細胞
用の表示媒介体には、（必要なら）適当な複製源、並び
に表示しようとする遺伝子の前に置かれているプロモー
ターが、必要なリボソーム結合部位、RNAスプライス部
位、ポリアデイル化部位および転写終結剤配列と共に、
包含される。 哺乳動物の細胞中での使用のためには、表示媒介体上
の対照機能はしばしばウィルス物質により与えられる。
例えば、一般的に使用されるプロモーターは人間のシト
メガロウィルス（HCMV）、ポリオマウィルス、アデノウ
ィルス２、および最も好適にはシミアンウィルス40（SV
40）から誘導される。SV40ウィルスの初期および後期プ
ロモーターが特に有用であり、その理由は両者とも該ウ
ィルスから複製SV40ウィルス源も含有しているフラグメ
ントとして容易に得られるからである。さらに、対照配
列が宿主細胞系と相容性である限り、希望する遺伝子配
列と一般的には会合されているプロモーターまたは対照
配列を利用することもでき、そしてそれがしばしば望ま
しい。 複製源は、例えばSV40もしくは他のウィルス（例えば
ポリオマウィルス、アデノウィルス、VSVもしくはBPV）
源から誘導されるような外因性源を含むような媒介体の
構造により供給することもでき、または宿主細胞染色体
複製機構により供給することもできる。媒介体を宿主細
胞染色体中に一体化する場合には、しばしば後者で充分
である。 当該DNA部分（例えばＨおよびＬ鎖コード付け配列並
びに表示対照配列）を含有している媒介体を、細胞宿主
の型により変わる公知の方法により、宿主細胞に転換さ
せることができる。例えば、塩化カルシウムトランスフ
ェクションが原核性細胞用に一般的に使用されている
が、燐酸カルシウム処理、リポフェクションまたはエレ
クトロポレーションを他の細胞宿主用に使用することが
できる［33］。 表示された後に、本発明のCDR−移植された抗体を、
硫酸アンモニウム沈澱、親和性カラム、カラムクロマト
グラフィーおよびゲル電気泳動などの当技術の標準的工
程に従い精製することができる［34］。このようにして
表示された構造の結合親和性は、本明細書の実施例部分
でさらに充分例示されている当技術で公知の技術により
確認することができる。 少なくとも90−95％の均質性を有する実質的に純粋な
CDR−移植された抗体が好適であり、そして98−99％ま
たはそれ以上の均質性が薬学的使用には最も好適であ
る。部分的にまたは希望する均質度まで精製された後
に、CDR−移植された抗体を次に診断用もしくは治療用
（対外的も含む）または検定工程、免疫蛍光染色などの
開発および実施において使用することができる［35］。 本発明のCDR−移植された抗体は典型的には、Ｔ−細
胞伝達疾病の治療における用途が見いだされるであろ
う。例えば、治療に適している典型的な疾病症状には、
例えば心臓、肺、腎臓または肝臓の如き器官の移植を受
けた患者における移植対宿主疾病および移植拒絶反応が
包含される。他の疾病には、自己免疫疾病、例えばタイ
プＩ糖尿病、多発性硬化症、類リューマチ関節炎、全身
的紅斑性狼瘡および筋無力症が包含される。 Ｔ細胞は、例えば巨大細胞の如き特異的な抗原表示細
胞上および他の組織上の特異的なHLA分子と結合されて
いるペプチドを認識することのできる唯一のＴ細胞抗原
レセプターを表示する単一細胞からのクローン性拡大で
ある。これらのＴ細胞の活性化を、Ｔ細胞レセプター複
合体またはペプチド−HLA複合体を認識する抗体によ
り、遮蔽することができる。OKT3は、Ｔ細胞レセプター
と物理的に複合されている数種の副単位からなるCD3分
子を認識する。CD4およびCD8分子を含むＴ細胞上の他の
数個の分子も、Ｔ細胞レセプター結合部位とは異なる部
位におけるHLA分子との結合によりＴ細胞活性化に含ま
れている。 CD4はＴ細胞とHLA種類II分子を認識するＴ細胞レセプ
ターとの亜集団上で見いだされる。従って、免疫抑制の
一方式は免疫抑制性である単クローン性抗体、例えばOK
T4またはOKT4A、の使用を含んでおり、その理由はそれ
らがCD4分子とHLA種類II分子との相互作用を抑制するか
らである。CD4に対する抗体結合が、通常の活性化信
号、下降抑制信号通路の始動、または細胞表面からのこ
のレセプターの調整を含む多数の機構により免疫抑制を
もたらすことができる。それは他の同種反応性または自
己反応性の亜集団を抑制することのできるＴ細胞の亜集
団を誘発することもできる。抗−CD4抗体は、相補性も
しくは抗体−依存性Ｔ細胞溶解の誘発によりまたは血液
流もしくは炎症部位からのＴ細胞の除去により、作用す
ることができる。従って、各抗体のFc−レセプター結合
特性はそれらの機能にとって重要である。別の方式は、
放射標識が付けられているかまたは毒素と結合されてい
る抗−CD4抗体の使用を含んでいる。 これらの抗−CD4抗体のこれらの免疫抑制性質が、移
植および自己免疫に伴われる疾病を伝達する活性化され
たＴリンパ球の抑制において治療的に使用される。CD4
分子はHIVウィルスgp120副単位用のレセプターでもあ
る。OKT4Aはgp120とCD4との結合を抑制するため、この
抗体またはそれのフラグメントはウィルス感染を遮蔽す
ることができる。 CD4分子は、HLA種II分子との結合の結果としてのＴ細
胞に対する同時刺激信号を与える際に、通常含まれてい
る。従って、抗−CD4抗体が他の信号誘発試薬と組み合
わされて同時刺激機能を与えることも可能である。この
治療方式は免疫折衷患者の治療において有用である。 本発明のCDR−移植された抗体は他の抗体、特に該疾
病に応答する人間細胞上の他の標識と反応性であるMA
b、と組み合わせて使用することもできる。例えば、適
当なＴ−細胞標識にはファースト・インターナショナル
・ロイコサイト・ディファレンシエーション・ワークシ
ョップにより名付けられているいわゆる「クラスターズ
・オブ・ディファレンシエーション」に分類されるもの
が包含される［36］。 一般的には、このCDR−移植された抗体は精製された
形状で薬学的に適している担体と一緒に使用される。典
型的には、これらの担体には水性もしくはアルコール／
水性の溶液、乳化液または懸濁液が含有され、食塩水お
よび緩衝媒体も含まれる。非経口的賦形薬には、塩化ナ
トリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロー
ス並びに塩化ナトリウムおよび乳酸処理されたリンゲル
が包含される。該複合体を懸濁液状に保つために、必要
に応じて、例えばカルボキシメチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチンおよびアルギン酸塩類の如き
増粘剤から適切な生理学的に許容可能な佐薬を選択する
ことができる。 静脈内賦形薬には、流体および栄養補充剤および電気
分解質補充剤、例えばリンゲルデキストロースを基にし
たもの、が包含される。防腐剤および他の佐薬、例えば
抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤および不活性気
体、が存在することもできる［37］。 本発明のCDR−移植された抗体は、別個に投与される
組成物としてまたは他の試薬と一緒に、使用することが
できる。これらには、種々の免疫治療薬、例えばシクロ
スポリン、メトトレキシレート、アドリアマイシンまた
はシスプラチナム、および免疫毒素が包含される。薬学
的組成物は、本発明のCDR−移植された抗体と組み合わ
された種々の細胞毒性または他の試薬の「カクテル」ま
たは本発明に従うCDR−移植された抗体と異なる特異性
を有するCDR−移植された抗体の組み合わせも含むこと
ができる。 本発明に従う薬学的組成物の投与方式は、当技術の専
門家に一般的に公知である方式のいずれであってもよ
い。限定免疫治療以外のものも含む治療用には、本発明
のCDR−移植された抗体を患者に標準的技術に従い投与
することができる。非経口的、静脈内、筋肉内、腹腔
内、または適宜カテーテルを用いる直接注入などのいず
れかの適当な方式により、投与を行うことができる。投
与量および投与頻度は、患者の年令、性および症状、他
の試薬の同時投与、反対指示症候、並びに医師が考慮す
べき他の要素に依存するであろう。 本発明のCDR−移植された抗体を貯蔵用に凍結乾燥し
そして使用前に適当な担体中で再構成することもでき
る。この技術は一般的な免疫グロブリン類を用いる際に
有効であることが示されており、そして当技術で公知の
凍結乾燥および再構成技術を使用することができる。凍
結乾燥および再構成が種々の程度の抗体活性損失をもた
らすことがあり（例えば一般的な免疫グロブリンを用い
ると、IgM抗体はIgG抗体より大きい活性損失を有する傾
向がある）そして使用基準を調節して補充すべきである
ことは、専門家は認識しているであろう。 このCDR−移植された抗体を含有している組成物また
はそれらのカクテルを予防および／または治療処置用に
投与することができる。ある種の治療適用では、分泌さ
れる細胞集団の少なくとも部分的な抑制または死滅を与
えるのに適してる量が「治療上に有効な投与量」と定義
される。この投与量を得るのに必要な量は疾病の重さお
よび患者自身の免疫系の一般的状態に依存しているが、
一般的には1kgの体重当たり0.005−5.0mgのCDR−移植さ
れた抗体の範囲であり、0.05−2.0mg/kg/投与がより一
般的に使用される。予防適用には、本CDR−移植された
抗体を含有している組成物またはそれらのカクテルをそ
れと同様またはそれよりわずかに低い投与量で投与する
ことができる。 本発明に従うCDR−移植された抗体を含有している組
成物は、予防および治療設定で利用して哺乳動物中の選
択Ｔ細胞目標集団の変更、不活性化、死滅または除去を
助けることができる。 他の態様では、ここに記載されている構造を肉体外で
すなわち試験管内で細胞の不均質集合からの目標細胞集
団を選択的に死滅、枯渇または別の方法で効果的に除去
するために使用することもできる。哺乳動物からの血液
を肉体外でCDR−移植された抗体と組み合わせて、それ
により標準的技術に従い哺乳動物に戻すために望ましく
ない細胞を死滅させるかまたは他の方法で血液から除去
することもできる。 治療用途の他に、CDR−移植された抗体は診断検定に
おける用途も見いだされている。CDR−移植された抗体
は当業界で公知の技術に従い標識付けすることができ
る。CDR−移植された抗体は生体内目的用にも適してい
る。例えば、CDR−移植された抗体を末梢血液細胞の選
択的細胞治療用に使用することもでき、ここでは目標Ｔ
リンパ球だけを除去することまたは同様に細胞媒体中で
は望ましくないＴリンパ球を除去することが望まれてい
る。 次に添付図面を参照しながら本発明を単に例示用のた
めに記載する。 図１は、OKT4AH鎖変異領域のヌクレオチド配列を示し
ている。 図２は、OKT4AL鎖変異領域のヌクレオチド配列を示し
ている。 図３は、CDRに下線が引かれているOKT4AH鎖変異領域
アミノ酸配列を示している。 図４は、CDRに下線が引かれているOKT4AL鎖変異領域
アミノ酸配列を示している。 図５は、CDRに下線が引かれており、人間の配列が上
部の場合であり、そして鼠の配列が下部の場合である、
KOLとOKT4ACDR−移植されたＨ鎖アミノ酸配列との整列
を示している。 図６は、CDRに下線が引かれており、人間の配列が上
部の場合であり、そして鼠の配列が下部の場合である、
REIとOKT4ACDR−移植されたＬ鎖アミノ酸配列との整列
を示している。 図７は、CDR−移植されたＨ鎖のDNA配列およびアミノ
酸翻訳を示している。 図８は、CDR−移植されたＬ鎖のDNA配列およびアミノ
酸翻訳を示している。 図９は、CDR−移植されたOKT4AH鎖表示媒介体の構造
を示している。 図10は、キメラ性OKT4AH鎖と組み合わされたCDR−移
植されたOKT4AL鎖構造の結合および遮蔽検定を示してい
る。 図11は、OKT4AL鎖と組み合わされたOKT4AH鎖構造であ
るHCDR1、HCDR2およびHCDR3の結合および遮蔽検定を示
している。 図12は、CDRに下線が引かれており、人間の配列が上
部の場合であり、そして鼠の配列が下部の場合である、
REIとCDR−移植されたOKT4AL鎖であるLCDR1およびLCDR2
との整列、並びに鼠のOKT4AL鎖アミノ酸配列を示してい
る。 図13は、CDRに下線が引かれており、人間の配列が上
部の場合であり、そして鼠の配列が下部の場合である、
KOLとCDR−移植されたOKT4AH鎖であるHCDR1−HCDR10と
の整列、並びに鼠のOKT4AH鎖アミノ酸配列を示してい
る。 図14は、CDR−移植されたＬ鎖LCDR2と組み合わされた
CDR−移植されたＨ鎖構造であるHCDR1、HCDR2およびHCD
R3の結合および遮蔽検定を示している。 図15は、Ｌ鎖LCDR2と組み合わされたCDR−移植された
Ｈ鎖構造であるHCDR4−HCDR10の結合および遮蔽検定を
示している。 図16（ＡおよびＢ）は、Ｌ鎖構造であるLCDR2、LCDR
3、LCDR2Q、LCDR3Q,およびLCDR4Q、並びにキメラ形のOK
T4Aと組み合わされたOKT4AH鎖構造であるHCDR5、HCDR
6、およびHCDR10の遮蔽検定を示している。 図17は、陰性対照として鼠およびキメラ形のOKT3を用
いる、Ｌ鎖構造であるLCDR2並びにキメラおよび鼠形のO
KT4Aと組み合わされたOKT4AH鎖構造であるHCDR5およびH
CDR10の相対的親和性検定を示している。 図18は、陰性対照としてT6を用いる種々の抗体による
MLRの抑制に関する研究の結果を示している。 図19は、種々の抗体による増殖の抑制に関する研究の
結果を示している。 OKT4Aの人間化 OKT4Aは、主としてヘルパーＴリンパ球上に配置され
ているCD4を認識する鼠の単クローン性抗体である。Ｈ
およびＬ鎖の両者の変異領域のCDRが鼠のOKT4A配列から
誘導されているCDR−移植された抗体はこれまでに構成
されている。変異領域骨格および一定領域は人間の抗体
配列から誘導されていた。 ＨおよびＬ鎖の両者上にある３個のCDRは、構造研究
により抗原結合中に含まれていることが示されているこ
れらの残基からなっている。理論的には、鼠のOKT4A抗
体のCDRが人間骨格上に移植されてCDR−移植された変異
領域を形成しておりそしてこの変異領域が人間の一定領
域と連結しているなら、生成するCDR−移植された抗体
は本質的には人間のCD4抗原を結合させる鼠のOKT4Aの特
異性を有する人間抗体であるであろう。この抗体の高い
「人間」性があるなら、患者に投与される時には鼠のOK
T4よりはるかに少ない免疫原性となることが予測される
であろう。 CDRだけが人間骨格上に移植されているCDR−移植され
たOKT4A抗体の抗原結合に関する試験を行うと、これがC
D4抗原用の妥当な親和性を有するCDR−移植された抗体
を製造しないことが示されていた。従って、機能的抗体
を発生させるためには、CDRの一部と隣接している追加
残基および臨界的骨格残基を人間から対応する鼠のOKT4
A残基に変換させる必要があるということが決定され
た。 変異領域のOKT4AHおよびＬ鎖cDNAおよびDNA配列分析の
単離 CDR−移植された抗体を設計するためには、最初の鼠
のOKT4AHおよびＬ鎖の変異領域の配列を測定することが
必要であった。配列は、各mRNAから合成されているＨお
よびＬ鎖cDNAから測定された。 mRNAは、OKT4A−生成用ハイブリドーマ細胞から、グ
アニジニウムチオシアネート抽出およびその後の塩化セ
シウム勾配精製により、製造された［38］。カリフォル
ニア州ラ・ヨラのザ・R.W.ジョンソン・ファーマシュー
ティカル・リサーチ・インスティテュートにあるJ.ロー
ゼン博士の研究室でcDNAが合成されそしてライブラリー
が製造され、ふるいわけされた。cDNAはmRNAから合成さ
れ、EcoR Iリンカーが加えられ、そしてそれを次にIgt1
0クローニング媒介体のEcoR I部位中に結紮された。組
換え型ファージを感染性粒子中に包装し、それらを使用
して大腸菌C600を感染させた。 このライブラリーをオリゴヌクレオチドプローブであ
るCgおよびFR3を用いてOKT4AH鎖配列に関してふるいわ
けた。Cg（ファーマシア・LKB・バイオテクノロジーズ
・インコーポレーテッドからのmRNA配列用プライマー）
は配列 を有しており、そして鼠のIgG一定領域と結合する。プ
ローブFR3は配列 を有しており、そして鼠のＨ鎖の変異領域の第三骨格部
分と結合する。５個の陽性クローンを、南部翻訳および
プローブ類Cg、FR3およびcDNAから鼠のIgG2aCH3へのハ
イブリッド化により、評価した。３個全てのプローブに
ハイブリッド化する1600bpEcoR I挿入を有する１個のク
ローンが選択された。 ライブラリーを、配列 を有しておりそして鼠のカッパ一定領域と結合するオリ
ゴヌクレオチドプローブであるCk（ファーマシアからの
mRNA配列用プライマー）を用いてOKT4AL鎖配列に関して
ふるいわけた。６個の陽性クローンをさらに南部翻訳お
よび配列が を有しておりそして鼠のカッパ鎖骨格領域３と結合する
オリゴヌクレオチドプローブであるT4AKおよびCkへのハ
イブリッド化により、評価した。900bpEcoR I挿入を含
有しておりそして両方のプローブにハイブリッドされた
１個のクローンが選択された。 1600bpH鎖cDNAをｐブルースクリプトプラスミド媒介
体（ストラタジーン・コローニング・システム）および
M13mp8配列用媒介体（ファーマシア・LKB・バイオテク
ノロジーズ・インコーポレーテッド）のEcoR I部位に亜
クローニングした。900bpL鎖cDNAをプラスミド媒介体pU
C8（ファーマシア・LKB・バイオテクノロジーズ・イン
コーポレーテッド）およびM13mp19配列用媒介体のEcoR
I部位に亜クローニングした。 DNA配列分析のジデオキシ−ヌクレオチド鎖集結方法
［39］を使用して、単一ストランド（M13）および二重
ストランド（プラスミド）鋳型の両者の配列を測定し
た。５′未翻訳部分の配列、信号配列、変異領域および
一定領域の一部をＨおよびＬ鎖cDNAの両者に関して測定
した。ＨおよびＬ鎖に関するDNA配列を図１および２に
示す。Ｈ鎖変異領域配列のアミノ酸翻訳は図３に表され
ている。Ｌ鎖変異領域の翻訳は図４に表されている。 Ｌ鎖に対して与えられているヌクレオチド配列がCDR1
コード付け配列の開始点に向かって位置163におけるＡ
残基を有していることに注目すべきである（図２を参照
のこと）。 この配列の翻訳がＬ鎖中の位置27におけるグルタミン
残基を与える（図４を参照のこと）。 OKT4の配列化が元々行われている時には、ヌクレオチ
ド残基163はＣ残基であると考えられており、Ｌ鎖中の
位置27にプロリン残基を与えている。本発明により製造
された第一のCDR−移植された抗体は、Ｌ鎖残基27がプ
ロリン残基であるという仮定に基づいて構成されてい
る。これは図６、８および12からわかる。 CDR−移植されたOKT4抗体の設計 CDR−移植されたOKT4抗体を設計するためには、鼠のO
KT4のどの残基がＬおよびＨ鎖のCDRを含んでいるかを測
定することが必要であった。抗体Ｘ−線結晶構造の試験
により、抗原結合表面が変異領域のｂ−バレル骨格から
伸びている一連の３個のループ上に位置することが示さ
れている。従ってこれらのループを使用してCDRを定義
することができる。鼠のOKT4Aの結晶構造は入手できな
いため、既知の結晶構造の同様な鼠の抗体の構造を使用
してループの残基を定義することができる。 超変異性およびそれより少ない変異性骨格配列の３部
分がＬおよびＨ鎖の両者上で見いだされている［２］。
ほとんどの場合に、これらの超変異部分はCDRに対応し
ているがそれより伸びているかもしれない。CDR中のこ
れらの鼠のOKT4A残基と超変異部分中のものとの組み合
わせが人間の抗体骨格上に移植しようとする複合体CDR
を含んでいるであろうと結論された。鼠のOKT4AHおよび
Ｌ鎖のアミノ酸配列は図３および４に表されており、選
択された複合体CDRには下線が引かれている。 Ｈ鎖に関する人間の抗体骨格配列は人間抗体KOLのも
のである。KOLのＸ−線結晶写真構造が高い分解能まで
測定されているため、KOLが選択された。これは抗体の
正確な分子モデル作成を可能にするはずである。同じ理
由のために、人間のＬ鎖二量体であるREIの骨格配列が
Ｌ鎖骨格用に使用された。KOLおよびREIのアミノ酸配列
は、CDR−移植されたOKT4AH（HCDR1）およびＬ（LCDR
1）鎖変異領域のものと比較されて、図５および６に示
されている。 CDR−移植されたＨ鎖は人間のIgG4一定部分を有する
ように設計された。IgG4亜種は、腎臓移植拒絶反応の治
療用に使用されている鼠の抗−CD3単クローン性抗体で
あるOKT3を用いる実験に基づいて選択された。OKT3は鼠
のIgG2aアイソタイプを有しており、そして人間中で補
体を固定するものではない。人間のIgG4アイソタイプも
補体を固定するものではない。CDR−移植されたOKT4AL
鎖は人間のカッパ一定領域を用いて構成されていた。 CDR−移植されたOKT4A遺伝子の構造 ＨおよびＬ鎖CDR−移植された変異領域は、［40］で
使用された方法と同様にして合成二重ストランドDNAオ
リゴマー類の結紮により構成された。変異領域の５′端
部は鼠の単クローン性抗体B72.3のＬおよびＨ鎖の信号
配列を含有している［41］。信号配列は哺乳動物細胞か
らの抗体の分泌を指定している。コザック配列［42］が
直ちにAUG開始コドンを進行させて翻訳を促進させる。
次に変異領域を人間の一定領域用のDNAコードに結紮さ
せて、CDR−移植されたＨおよびＬ鎖遺伝子を作成す
る。 CDR−移植されたOKT4AH鎖構造 長さが約30bpであるオリゴマー類の８個の相補性対
は、重複している端部を有しておりそして変異領域が骨
格２中に置かれているXho I部位から第一の一定領域の
開始点のHind III部位へ及ぶように設計された。これら
の８個のオリゴマー対を合成し、段階的方法で一緒に結
紮させ、そして次に人間のIgG4一定領域RNAのHind III
5′に結紮させた。IgG4DNAは、セルテク・リミテッド
（英国、スラフ）により、ゲノム性DNAとして供給され
ていた。それは５′EcoR Iおよび３′BamH I制限部位を
有するM13ファージDNA中の2153bpである。CH1、蝶番、C
H2およびCH3領域は４個のイントロンにより囲まれてい
る。遺伝子はセルテクにより、CH1のペヌルチメート基
部においてＣ−Ａ変化を有してCDR−移植された遺伝子
構成目的用の新規なHind III部位を作成するように改変
されていた。 それぞれ長さが約90bpである合成オリゴマー類の２個
の相補性対を結紮させることにより、変異領域の５′端
部を作成した。５′EcoR I端部および３′Xho I端部を
有するこのフラグメントを上記のフラグメントのXho I
端部と結紮させて、完全CDR−移植されたＨ鎖遺伝子を
生成した。この遺伝子は長さが2364bpであり、そして
５′EcoR I端部および３′BamH I端部を有している。遺
伝子のアミノ酸翻訳を有するDNA配列は図７に示されて
いる。ヌクレオチド番号により規定されている当該部分
を以下に記す： 1− 14 EcoR I部位およびコザック配列 15− 71 信号配列 72− 146 骨格１ 142− 176 CDR1 177− 218 骨格２ 219− 254 CDR2 255− 362 骨格３ 363− 392 CDR3 393− 431 骨格４ 432− 727 CH1領域 728−1117 イントロン 1118−1153 蝶番領域 1154−1271 イントロン 1272−1599 CH2領域 1600−1698 イントロン 1699−2016 CH3領域 2017−2366 ３′未翻訳領域 CDR−移植されたＬ鎖遺伝子構造 重複している端部を有する合成オリゴマー類の12個の
相補性対を同時に結紮させて、CDR−移植されたＬ鎖変
異領域に擬した。このフラグメントは、５′EcoR Iおよ
び３′Nar I端部を有していた。これを人間のカッパ一
定領域DNAの５′Nar I端部と結紮させた。人間のカッパ
一定cDNAはセルテクにより、第三および第四コドン中に
Nar I制限部位を含むように改変されていた。生成したC
DR−移植されたＬ鎖遺伝子は長さが754bpでありそしてE
coR I端部を有していた。アミノ酸翻訳を有するDNA配列
は図８に示されている。ヌクレオチド番号により規定さ
れている当該部分を以下に記す： 1− 8 EcoR I部位およびコザック配列 9− 68 信号配列 69−143 骨格１ 144−164 CDR1 165−215 骨格２ 216−236 CDR2 237−338 骨格３ 339−356 CDR3 357−404 骨格４ 405−710 カッパ一定領域 711−710 未翻訳 CDR−移植されたOKT4A抗体の表示 Ｈ鎖表示媒介体の構造 Ｈ鎖遺伝子を表示プラスミドpEe6HCMVBg12中に挿入し
そしてSV40源およびグルタミン合成酵素小遺伝子からな
るGSフラグメントを追加することにより、CDR−移植さ
れたＨ鎖表示媒介体を構成した。これらの段階は図９に
図示されている。pEe6HCMVBg12およびGSフラグメントは
セルテク・リミテッドにより供給された。 pEe6HCMVをEcoR IおよびBcl I部位において消化させ
た。pEe6HCMVBg12DNAは、それをデオキシアデノシンメ
チラーゼを欠いているDAM大腸菌株GM242中に通すことに
より、脱メチル化されていた。Bcl Iは、酵素の認識部
位においてN6−メチル化されたデオキシアデノシンを含
有していないDNAだけを制限するであろう。Bcl I制限か
ら生じる突出はBamH I突出と相容性である。次にEcoR I
/BamH I CDR−移植されたＨ鎖遺伝子（HCDR1）をpEe6HC
MVBg12のEcoR I/Bcl I端部と結紮させて、pEe6HCDR1を
製造した。 グルタミン合成酵素小遺伝子および複製のSV40源並び
に初期および後期プロモーターを含有している5500bpBa
mH IフラグメントをpEe6HCDR1のBamH I部位に挿入し
て、pEe6HCDR1gsを製造した。GSフラグメントの正確な
配向は制限分析により立証された。哺乳動物の細胞トラ
ンスフェクション用のpEe6HCDR1gsはアルカリ性溶解方
法および塩化セシウム勾配精製により製造された［4
3］。 pEe6HCDR1gsはCOSおよびCHO細胞中でCDR−移植された
OKT4AH鎖を表示することができる。HCMVプロモーターは
Ｈ鎖遺伝子に対して５′にあり、そしてそれの転写を指
示している。該遺伝子に対して３′にあるSV40ポリアデ
ニル化信号配列は転写ターミネーターとして作用する。
COS細胞中での一時的表示用には、複製のSV40源がGS550
0bpフラグメント中に存在している。GS小遺伝子は、CHO
細胞トランスフェクション後の使用のための選択可能な
マーカーとして存在している。グルタミン合成酵素小遺
伝子の表示はSV40後期プロモーターにより駆動される。
GSフラグメントは、SV40後期プロモーターがHCMVプロモ
ーターと同じ方向に転写を駆動させるように、配向され
ている。 数種の後転写行動が起きて、CDR−移植されたＨ鎖を
製造する。核内では、IgG4一定部分の３個の介在配列が
除去され、そしてエキソンが一緒に組み継がれて成熟mR
NAを製造する。翻訳後に、19アミノ酸信号配列がラフ小
胞体（ER）中で除去される。信号炭水化物をER中の各鎖
のCH2領域およびGolgi装置に加えた。各鎖は４個の鎖内
二硫化物結合も含有している。Ｌ鎖ペプチドが共トラン
スフェクション化されたＬ鎖表示媒介体により供給され
ている時には、成熟抗体が２個のＨおよび２個のＬ鎖を
二硫化物結合により一緒に結合させることにより組み合
わされている。 CDR−移植されたOKT4AL鎖表示媒介体の構造 CDR−移植されたＬ鎖遺伝子を表示媒介体pEe6HCMVBg1
2中に挿入しそして次にSV40源およびグルタミン合成酵
素小遺伝子−含有GSフラグメントを追加することによ
り、CDR−移植されたOKT4AL鎖表示媒介体を構成した。
Ｌ鎖表示媒介体は、図９に示されている如きＨ鎖表示媒
介体用に使用されたものと本質的に同じ方法により構成
されていた。Ｌ鎖遺伝子を、pEe6HCMVBg12のEcoR I部位
中に結紮させて、pEe6LCDR1を製造した。Ｌ鎖遺伝子の
正確な配向は制限分析により立証された。5500bpGSフラ
グメントをBamH I部位中に挿入して、pEe6LCDR1gsを製
造した。GSフラグメントの正確な配向は制限分析により
立証された。哺乳動物の細胞トランスフェクション用の
pEe6LCDR1gsはアルカリ性溶解方法および塩化セシウム
勾配精製により製造された［43］。 CDR−移植されたＨ鎖遺伝子を用いる如く、pEe6LCDR1
gs中のCDR−移植されたＬ鎖遺伝子はHCMVプロモーター
により駆動され、そしてトランスフェクション終結はSV
40ポリアデニル化信号配列により信号化されている。GS
フラグメント中に含まれている複製のSV40源がCOS細胞
中のこの構造の自動的複製を可能にしている。GSフラグ
メント中のグルタミン合成酵素小遺伝子が、CHO細胞中
の選択および増幅に関する機構を提供している。 CDR−移植されたＬ鎖mRNAの後転写工程は、イントロ
ンが遺伝子中に存在していないため、翻訳前には必要な
い。翻訳後に、リーダー配列がラフER中で除去される。
２個の鎖内二硫化物結合が製造された。成熟抗体の組み
合わせは前節で論じられている。 COS−１細胞中のCDR−移植されたOKT4Aの一時的表示 COS−１細胞中のCDR−移植された遺伝子の一時的表示
が、CDR−移植されたOKT4A抗体表示および機能を試験す
るための急速で且つ簡便なシステムを与える。COS−１
細胞は、複製SV40源を運んでいるエピソームの一時的複
製を担持しているSV40大Ｔ抗原を構造的に表示する［4
4］。CDR−移植された遺伝子表示媒介体であるpEe6HCDR
1gsおよびpEe6LCDR1gsはGSフラグメントの一部として複
製のSV40源を含有している。COS−１細胞中へのトラン
スフェクションで、表示媒介体は核中に高い複製番号ま
で複製されて、相対的に高い表示水準を生じる。 COS−細胞はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレ
クション（CRL1650）から得られ、そしてダルベッコの
改変イーグル媒体（GIBCOからのDMEM）中で10％胎牛血
清を用いて培養された。CDR−移植された遺伝子表示媒
介体は、DEAE−デキストラン方法およびその後のDMSOシ
ョックを用いてCOS細胞中にトランスフェクション化さ
れる［45］。簡単には、0.2mlの緩衝液中の1mg/mlのDEA
E−デキストランを0.8mlのDMEM/トリス中の15mgの媒介
体DNAに加える。これを60mmの組織培養板中で１−1.5×
106個の細胞に加え、そして約６時間にわたり培養し
た。DMEM−デキストラン/DNA複合体を除去し、そして緩
衝液中の10％DMSOを２分間にわたり板に加えた。これを
除去し、細胞をDMEMで１回洗浄し、そして次に10％の胎
牛血清を含有しているDMEMと共に３−４日間培養した。
その時点で、ウェルからの上澄み液を採取し、そして抗
体水準およびCD4陽性リンパ細胞を結合させる能力に関
して試験した。 抗体水準はELISAにより想定された。ウェルを山羊の
抗−人間Fc特異的抗体でコーテイングした。分泌された
抗体を含有している種々の希釈度のCOS細胞を加え、加
湿室中で室温において１時間培養し、そして洗浄した。
セイヨウワサビ過酸化酵素と結合されている山羊の抗−
人間カッパ鎖抗体を加え、室温で１時間培養し、そして
洗浄した。セイヨウワサビ過酸化酵素用の基質を検出用
に加えた。pEe6HCDR1gsおよびpEe6LCDR1gsの共−トラン
スフェクション後のCDR−移植されたOKT4A水準は、200
−1200ng/mlのCOS細胞上澄み液であった。 抗原結合研究 COS細胞により製造されたCDR−移植されたOKT4Aを、
それが人間の末梢血液リンパ球（PBL類）またはCD4−陽
性HPBALL（人間の末梢血液急性リンパ球白血病）細胞系
と結合する能力に関して試験した。それが鼠のOKT4Aと
これらの細胞との結合を遮蔽する能力に関してもそれを
試験した。結合は下記の工程により測定された。PBL類
を血清から単離するか、またはHPBALL細胞を組織培養か
ら採取した。細胞を種々の希釈度の試験抗体、陽性対照
抗体または陰性対照抗体と共に４℃において１時間にわ
たり培養した。細胞を１回洗浄し、そしてFITC−標識の
付いた山羊の抗−人間IgG（Fc−特異的、ハツカネズミ
に吸収されている）を４℃において１時間にわたり培養
した。細胞を２回洗浄し、そして細胞蛍光写真により分
析した。キメラ性OKT4A（以下に記載されている）を陽
性対照として使用した。FITC−標識の付いた鼠のOKT4A
を直接結合用の陽性対照として使用した。細胞を模擬−
トランスフェクション化されたCOS細胞上澄み液と共に
培養し、そしてその後、陰性対照として供されているFI
TC−標識の付いた山羊の抗−人間IgGと共に培養した。 CDR−移植されたOKT4Aが鼠のOKT4A結合を遮蔽する能
力を試験するために、PBL類またはHPBALL細胞を種々の
希釈度の試験抗体または対照抗体と共に４℃において１
時間にわたり培養した。固定された飽和量のFITC−OKT4
Aを加えた。飼料を４℃において１時間培養し、２回洗
浄し、そして細胞蛍光写真により分析した。最大結合を
測定するための陽性対照はFITC−標識の付いたOKT4Aで
あり、そして標識の付いていない鼠のOKT4Aが遮蔽用の
対照標準であった。陰性対照は模擬−トランスフェクシ
ョン化された細胞上澄み液を用いてまたは用いない未染
色細胞であった。 CDR−移植されたOKT4AL鎖がCD4陽性細胞を結合しそし
て鼠のOKT4Aの結合を遮蔽する能力をキメラ性OKT4AH鎖
と組み合わせて最初に試験した。キメラ性OKT4AH鎖は鼠
のOKT4A変異領域および人間のIgG4一定部分からなって
いる。キメラ性Ｈ鎖遺伝子は、CDR−移植された遺伝子
用に使用されたのと同じ表示媒介体中で表示されてい
る。CDR−移植されたＬ鎖表示媒介体およびキメラ性Ｈ
鎖表示媒介体はCOS細胞中で共−トランスフェクション
化された。完全キメラ性OKT4抗体（キメラ性Ｌ鎖および
キメラ性Ｈ鎖）は、CD4陽性細胞に完全に結合させそし
て鼠のOKT4とこれらの細胞との結合を完全に遮蔽できる
ことが見いだされた。 図10は、キメラ性OKT4AH鎖と組み合わされたCDR−移
植されたOKT4AL鎖であるLCDR1はCD4陽性細胞に結合させ
るかまたは鼠のOKT4とこれらの細胞との結合を完全に遮
蔽するためには使用できなかったことを示している。 図11は、キメラ性OKT4AL鎖と組み合わされたCDR−移
植されたOKT4AH鎖であるHDCR1を用いて行われた結合お
よび遮蔽研究を示している。キメラ性OKT4AL鎖は、鼠の
OKT4A変異領域および人間のカッパ一定領域からなって
いる。それはCDR−移植された抗体用に使用されたのと
同じ表示媒介体中でも表示されている。COS細胞はCDR−
移植されたＨ鎖表示媒介体およびキメラ性Ｌ鎖表示媒介
体と共に共−トランスフェクション化された。 キメラ性OKT4AL鎖と組み合わされたCDR−移植されたO
KT4AH鎖であるHCDR1もCD4陽性細胞に結合させるかまた
は鼠のOKT4とこれらの細胞との結合を完全に遮蔽するた
めには使用できなかった。 CDR−移植された抗体の修飾 結合および遮蔽データは、最初に設計されたCDR−移
植されたOKT4A抗体がCD4抗原を認識できなかったことを
明らかに示している。抗体のそれ以上の修飾が必要であ
った。鼠のOKT4ACDR類はさらに拡大させる必要がある
か、またはCDR類、領域包装またはＬおよびＨ鎖相互作
用の位置に含まれる臨界的骨格残基を人間からハツカネ
ズミに変化させる必要があった。 分子モデル作成法を使用して、成功を収めた抗原相互
作用に関して最も臨界的であると思われる残基を同定し
た。モデル作成はセルテク・リミテッドにおいてシリコ
ングラフィックス器具上でのHYDRAソフトウェアを用い
て行われた。 CDR−移植されたＬ鎖の修飾 OKT4Aの結晶構造は測定されていなかったため、OKT4A
自身の分子モデルを分析で使用することはできなかっ
た。CDR−移植されたＬ鎖の残基を分析するために、人
間のREIL鎖の分子モデルをハツカネズミのMOPC603Fabフ
ラグメントを用いて重ねた。MOPC603L鎖はアミノ酸配列
においてOKT4Aと同様であった。人間のREIL鎖および人
間のKOLH鎖を連結させる研究も行われた。人間のleuお
よびaspからの残基33および34から鼠のOKT4Aileおよびa
laへの転化によりCDR1を延長させるという決定を行っ
た。人間のREI残基glu38はＨ鎖およびＬ鎖包装中に含ま
れていることが見いだされた。これから鼠のOKT4Ahis38
への変更が有利である。CDR2のアミノ末端部における残
基49は直接CDR2に衝撃を与え、そしてＨ鎖のCDR3と接触
する。CDR3のアミノ末端部近くの残基89はＬ鎖のCDR3中
のphe98と相互作用し、そしてＨ鎖のCDR3とも接触す
る。REItyr49およびgln89を鼠のOKT4Ahis49およびleu89
に変更させた。 上記の変更により生じた新規なCDR−移植されたOKT4A
L鎖遺伝子は、LCDR2と表示された。人間のREI、LCDR1、
LCDR2の変異部分のアミノ酸配列と、推定された鼠のOKT
4AL鎖との比較は、図12に示されている。部位−指定変
異誘発によりコドンを変更させることにより、変更が行
われた［46］。ストラタジーン・クローニング・システ
ムからのブルースクリプト・ファージミド媒介体を使用
して、変異誘発用の単一ストランド鋳型を製造した。表
示媒介体pEe6LCDR2gsはLCDR1と同じ方法で構成されてい
た。COS細胞はPEe6LCDR2gsおよびキメラ性Ｈ鎖表示媒介
体と共−トランスフェクション化された。 結合および遮蔽研究の結果は図10に示されている。キ
メラ性OKT4AH鎖と組み合わされたCDR−移植されたOKT4A
L鎖のLCDR2は、CD4陽性細胞を結合させそして鼠のOKT4A
の結合を遮蔽することができる。これらのデータは、LC
DR2が機能性CDR−移植されたOKT4AL鎖であることを示し
ている。 CDR−移植されたＨ鎖の修飾 Ｈ鎖のモデル作成研究のために、人間の抗体KOLの分
子を使用した。コドンを変化させるための部位−指定変
異誘発により、全ての残基変更が行われた。鼠のOKT4A
のglu57およびhis58からthr57およびtyr58へ変更させる
決定を行った。この変更されたCDR−移植されたＨ鎖
は、HCDR2と表示された。残基57および58における変更
の他に、残基24はCDR1の近くにありそしてCDR1の位置づ
けに含まれていてもよい。残基88および91もＨ鎖変異領
域包装中並びにＨおよびＬの境界に含まれている。KOL
から鼠のOKT4Aへのこれらの３個の追加残基の変更がＨ
鎖型HCDR3中に加えられた。KOL、HCDR1、HCDR2、HCDR
3、鼠のOKT4AH鎖の変異領域と下記の型とのアミノ酸配
列の比較は、図13に示されている。 表示媒介体であるpEe6HCDR2gsおよびpEe6HCDR3gsを、
キメラ性OKT4AL鎖表示媒介体またはpEe6LCDR2gsを用い
てCOS細胞中に共−トランスフェクション化させた。結
合および遮蔽データは、図11および14中に表示されてい
る。HCDR2またはHCDR3は、キメラ性またはCDR−移植さ
れたOKT4AL鎖と組み合わされている時には、抗原と効果
的に相互作用できなかった。 CDR−移植されたＨ鎖へのそれ以上の修飾が検査され
た。KOLtyr35から鼠のOKT4Aser35への変更の測定を行っ
た。分子モデル作成は、残基42がCDR2の位置づけに含ま
れていたことを示していた。残基44はＬ鎖接触中に含ま
れている。KOLgly42およびgly44から鼠のOKT4Aglu42お
よびarg44へ変更させることが有利である。KOLala60を
鼠のOKT4Apro60に変更させた。これらの変更は種々の組
み合わせ中に加えられたが、前の型中の残基24、57、5
8、88、および91において行われた変更は保有された。
これらの後者の型は、HCDR4、HCDR5、HCDR6、HCDR7、HC
DR8と示された。それぞれの中の残基変更は、図13に記
載されている。他の構造と同じ表示媒介体が使用され
た。COS細胞を新らしいＨ鎖表示媒介体およびpEe6LCDR2
gsを用いて共−トランスフェクション化させた。 LCDR2と組み合わされた結合および遮蔽研究の結果
（図15）は、HCDR8以外の全てのこれらの型中のCD4抗原
との陽性相互作用を示している。明らかに、tyr35から
鼠のser35への転化は臨界的変更である。位置60におけ
る1.2鼠残基への変更は抗原相互作用を促進させるよう
にみえるが（HCDR6対HCDR4）、位置44における変化はわ
ずかに抑制的であるようにみえる（HCDR5対HCDR4、およ
びHCDR7対HCDR6）。 残基35および60における変更が抗原結合に対して充分
であるかどうかを測定するために、HCDR9（位置24、3
5、57、58、88、91における鼠の残基）およびCHDR10
（位置24、35、57、58、88、91における鼠の残基）が部
位指定変異誘発により製造された。同じ表示媒介体シス
テムがこれらの型のCDR−移植されたＨ鎖用に使用され
た。それらはCOS細胞中でpEe6LCDR2gsを用いて共−トラ
ンスフェクション化された。 結合および遮蔽実験の結果が先行型のCDR−移植され
たＨ鎖と共に、図15中に示されている。明らかに、PCT/
US89/05857中に示されている基準とは対照的に、先行型
中の残基42および44において行われた変更は不必要であ
った。HCDR10中には存在しているがHCDR9中には存在し
ていない残基60における変更が有利である。 CDR−移植されたOKT4AH鎖並びに結合および遮蔽検定
におけるそれらの活性のまとめが表１に示されている。
最も少ない鼠の残基を含有している最も活性なCDR−移
植されたOKT4A抗体は、HCDR10およびLCDR2の組み合わせ
である。別のＬ鎖構造 上記の如く、本Ｌ鎖構造はOKT4AL鎖中の位置27におい
てはプロリン残基があるという仮定に基づいて製造され
た。位置27がグルタミン残基でなければならないことが
認識された時に、３種の新規なＬ鎖構造が製造されそし
て表示された。これらはLCDR2、LCDR3およびLCDR4Qと標
識が付けられ、それらは位置27においてプロリン（Ｐ）
残基の代わりにグルタミン（Ｑ）があること以外はLCDR
2、LCDR3およびLCDR4と同一である。これらのＬ鎖が完
全活性を保有していたことが示されている。これを示し
ているデータは図16に表示されている。 プロリンはそれが平面構造を有しているという点で他
の全てのアミノ酸とは相当異なっていることに注目すべ
きである。従って、それは鎖の配向における変化が生じ
るペプチド配列中の位置において一般的に見いだされ
る。従って、残基27のところでプロリンを有するＬ鎖CD
R1の構造は残基27のところでグルタミンを有するＬ鎖CD
R1のものとは相当異なっているようである。これにもか
かわらず、２個のＬ鎖が機能性観点からは同等であるこ
とが示されている。このことは、機能性CDR−移植され
た抗体を製造するためには抗体中で６個全てのCDRを変
更させる必要がないというここに表されている観察を支
持している。 CDR−移植されたＬおよびＨ鎖の別の修飾 後者の型のCDR−移植されたＬおよびＨ鎖中で行われ
た残基変化は、CDR−移植された抗体自身のものではな
くREI、KOLおよび関連ハツカネズミ抗体の分子モデルを
基にして行われた。変更の一部は、特に低い結合親和性
における、結合用には不必要であるかもしれない。我々
は数種のCDR−移植されたＬおよびＨ鎖遺伝子を構成
し、そこではあらかじめハツカネズミの残基に変更され
ている骨格残基の一部は人間に逆に変更されている。一
般的には、これらの残基はCDRの延長には直接含まれて
いないか、またはCDRの配置が種々の組み合わせ中で人
間残基に逆に変更されている。表２に、鼠から人間に逆
転している残基番号を有するこれらのＬおよびＨ鎖遺伝
子を挙げられている。部位−指定変異誘発を用いてこれ
らの遺伝子を構成した。それらはCOS細胞中で表示され
ており、そしてそれらがCD4を認識する能力は結合およ
び遮蔽検定で試験されるであろう。最も望ましいCDR−
移植された抗体は、鼠のOKT4Aのものと同様な親和性を
有するCD4を認識できる最も少ない鼠の残基を用いるも
のである。 相対的結合親和性の測定 CDR−移植された抗−CD4単クローン性抗体の相対的結
合親和性は、CD4抗原としてHPB−ALL人間Ｌ細胞系をそ
してトレーサー抗体として既知の結合親和性を有する蛍
光性−共役鼠OKT4A（F1−OKT4A）を用いる競合結合
［８］により、測定された。F1−OKT4Aトレーサー抗体
の結合親和性は直接的結合検定により測定され、そこで
は増加量のF1−OKT4AがHPB−ALL（５×105）と共に５％
胎牛血清を有するPBS中で40℃において60分間培養され
た。細胞を洗浄し、そして蛍光強度が定量的マイクロビ
ードストランドで目盛り付けされているFACScan流動細
胞計上で測定された（フロー・サイトメトリー・スタン
ダーズ、ノースカロライナ州のリサーチ・トライアング
ル・パーク）。予備測定された数のハツカネズミIgG抗
体結合部位を有するマイクロビーズ（シンプリー・セル
ラー・ビーズ、フロー。サイトメトリー・スタンダー
ズ）を使用することにより、抗体分子当たりの蛍光強度
（F/P比）を測定した。F/Pは、ビーズ当たりの結合部位
数により割られたF1−OKT4Aで飽和しているビーズの蛍
光強度に等しい。１個の細胞当たりの平均結合強度から
結合されたおよび遊離F1−OKT4Aの量を計算し、そして
結合／遊離比を結合された抗体のモル数に対してプロッ
トした。線状適合を使用して結合の親和性を測定した
（勾配の絶対値）。 競合結合に関しては、増加量の競合抗体を飽和以下の
投与量のF1−OKT4Aに加え、そして５×105個のHPB−ALL
と共に５％の胎牛血清を有する200μｌのPBS中で４℃に
おいて60分間培養した。細胞の蛍光強度を定量的マイク
ロビードストランドで目盛り付けされているFACScan流
動細胞計上で測定した。結合されたおよび遊離F1−OKT4
Aの濃度を計算した。競合抗体の親和性を式 ［Ｘ］−［OKT4A］＝（1/Kx）−（1/Ka）から計算
し、ここでKaは鼠のOKT4Aの親和性であり、Kxは競合Ｘ
の親和性であり、［］は結合／遊離結合がR/2である競
合抗体の濃度であり、そしてＲは最大の結合／遊離結合
である。 親和性結果 人間化された抗体の相対的親和性定数（図17、表３）
を測定し、そしてHCDR10と組み合わされたLCDR2は元の
親和性の68％を保有していた。LCDR2/HCDR5（表１）は
鼠の抗原親和性の13％だけしか保有していなかった。こ
れらの結果は、遮蔽検定で得られたものと一致している
（図16aおよびｂ）。HCDR5とHCDR7との比較（図15）
は、活性に関しては厳密ではないが残基60はドナー配列
におけるものに転化された時には有利であることを示唆
している。同じ図において、位置44におけるドナー残基
の悪影響も見られる（HCDR4対HCDR5）。 機能性研究 OKT4A並びにそれのキメラ性およびCDR−移植された同
等物により認識されるCD4抗原がCD4抗原を運ぶＴリンバ
球の生物学的機能を与える相互作用に含まれていること
が信じられている。特に、CD4抗原は混合リンバ細胞反
応（MLR）中および末梢血液単核細胞（PBMC）の増殖中
に含まれていると信じられている。本発明のCDR−移植
された抗体が鼠のOKT4Aと同じ生物学的活性を有するよ
うであることを示すために、下記の機能性研究を実施し
た。 MLRの抑制 人間のPBMCをフィコルを用いる密度勾配遠心により単
離し、そして１％の胎牛血清（FCS）を含有している完
全DMEM中に再懸濁させた。２×105個のレスポンダーお
よび１×105個の照射された（２メガラッド）同種PBMC
を96ウェル組織培養板の各ウェルに加え、その後、一連
の希釈度の精製された抗−CD4抗体を加えた。細胞を６
日間培養し、3Hチミジンで24時間にわたりパルスを送
り、そして採取した。3Hチミジン加入は液体シンチレー
ションにより測定された。 陰性対照としては、照射されたレスポンダー細胞を照
射された同種PBMCの代わりに使用し、そして抗体を加え
なかった。陽性対照としては、抗体を用いずに実験を行
った。実験では、使用された抗体は鼠のOKT4A、キメラ
性OKT4Aおよび鼠のOKT4AのＦ（ab′）２フラグメントで
あった。 実験結果は図18に示されている。キメラ性OKT4Aおよ
び鼠のOKT4Aの両者はMLRの同様な抑制を示した。 増殖の抑制 Ｔリンパ球上のCD3抗原を認識する鼠のMAbであるOKT3
（20ng/ml）をポリスチレン製の96ウェル組織培養板上
で20℃において４時間にわたり運動抑制した。板を燐酸
塩緩衝食塩水（PBS）で３回洗浄し、そして１×105個の
PBMCを各ウェルに加えた。その後、一連の希釈度の抗−
CD4抗体を加えた。細胞を72時間培養し、3Hチミジンで2
4時間にわたりパルスを送り、そして採取した。3Hチミ
ジン加入は液体シンチレーションにより測定された。 陰性対照としては、OKT3および抗−CD4抗体の両者の
不存在下で増殖を測定した。陽性対照としては、増殖を
OKT3だけの存在下で測定した。実験では、使用された抗
体は鼠のOKT4A、キメラ性OKT4Aおよび鼠のOKT4AのＦ（a
b′）２フラグメントであった。 実験結果は図19に示されており、それはキメラ性OKT4
Aが鼠のOKT4Aと実質的に同じ増殖抑制能力を有している
ことを示している。 上記の機能性研究は、キメラ性OKT4Aが鼠のOKT4Aと同
等の生物学的性質を有することを示している。CDR−移
植された抗−CD4抗体はキメラ性OKT4Aと同じCD4抗原に
対する親和性を有しているためそしてキメラ性OKT4A抗
体がCDR−移植されたOKT4A抗体と同じ一定領域を有して
いるため、CDR−移植されたOKT4A抗体は鼠のOKT4Aと同
じ生物学的機能を有しており従って治療における用途を
有するであろう。 まとめ 多数の異なるCDR−移植されたOKT4A抗体が製造され
た。本質的には、鼠のOKT4AHおよびＬ鎖のCDR類にコー
ド付けするDNAが人間のＨ鎖KOLおよびＬ鎖REI抗体遺伝
子の骨格上に移植された。これらの変異領域は人間のカ
ッパＬ鎖およびIgG4H鎖一定部分をコード付けするDNAに
結紮されている。生成したCDR−移植された遺伝子はCOS
−１細胞中に表示されている。組織培養媒体中に分泌さ
れた抗体を集め、ELISAにより定量化し、そしてそれがC
D4陽性細胞を結合させそして鼠のOKT4Aの結合を遮蔽す
る能力に関して試験した。 最初に設計されたCDR−移植された抗体はCD4と相互作
用できなかった。Ｌ鎖に対して多数の修飾を行い、そこ
では分子モデル作成により同定されているREI配列中の
臨界的な人間骨格残基が鼠のOKT4A残基に変更されてい
た。この新規型のＬ鎖であるLCDR2はCD4抗原を認識する
ことができた。同様に、多数のＨ鎖人間骨格残基が種々
の組み合わせにおいて鼠に変更されてHCDR2−HCDR10を
製造した。LCDR2と組み合わされた数個のこれらのＨ鎖
はCD4に関しては鼠のOKT4A抗体と良く匹敵していた。現
在では、選択されるCDR−移植されたOKT4AはLCDR2Qおよ
びHCDR10の組み合わせである。別の型のＬおよびＨ鎖が
最近製造され、そこではあらかじめ鼠の残基に変更され
ている骨格残基を人間に逆に変更されている。これらの
さらに人間化されたCDR−移植された抗体はそれらがCD4
を認識する能力に関して試験されるであろう。 参考文献 ［１］ カバット他、シークエンセス・オブ・プロテイ
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 37/00 Ｃ１２Ｐ 21/08
Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91
(Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
Ｃ１２Ｒ 1:91）
(72)発明者 ジビン，ロバート・アラン
アメリカ合衆国ニユージヤージイ州
08648 ローレンスビル・グレンブルツ
クコート６
(72)発明者 プリト，バージニア・リー
アメリカ合衆国ニユージヤージイ州
08822 フレミントン・ワインデイング
ウエイ37
(72)発明者 アデア，ジヨン・ロバート
イギリス国バツキンガムシヤー エイチ
ピー14 ３アールエヌ・ハイウイコー
ム・ストツケンチヤーチ・ジヨージロー
ド23
(72)発明者 アスワル，デイルジート・シング
イギリス国ロンドン ダブリユーシー
１・タビストツクスクエア・ノリイズハ
ウス・フラツト35
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Ｎｏ．24，ｐ．323−327
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C12N 15/00 - 15/90
ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】図８（ｉ）〜（iii）に示されたアミノ酸
配列であって且つその21〜128番目のアミノ酸が図12に
示されたDR2のアミノ酸配列によって置換されているア
ミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなり、さらに、図７
（ｉ）〜（vii）に示されたアミノ酸配列であって且つ
その20〜95番目のアミノ酸が図13（ｉ）〜（ii）に示さ
れたHCDR4、HCDR5、HCDR6、HCDR7、HCDR9及びHCDR10の
アミノ酸配列よりなる群から選ばれるアミノ酸配列によ
って置換されているアミノ酸配列からなる重鎖を含んで
なることを特徴とするヒト化抗CD4抗体。
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