ES2719495T3 - Anticuerpo dirigido contra b7-h6, proteínas de fusión, y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Anticuerpo dirigido contra b7-h6, proteínas de fusión, y métodos de uso de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2719495T3
ES2719495T3 ES13787935T ES13787935T ES2719495T3 ES 2719495 T3 ES2719495 T3 ES 2719495T3 ES 13787935 T ES13787935 T ES 13787935T ES 13787935 T ES13787935 T ES 13787935T ES 2719495 T3 ES2719495 T3 ES 2719495T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
seq
antibody
lymphocyte
bispecific
chimeric antigen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13787935T
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Sentman
Tong Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dartmouth College
Original Assignee
Dartmouth College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49551199&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2719495(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dartmouth College filed Critical Dartmouth College
Application granted granted Critical
Publication of ES2719495T3 publication Critical patent/ES2719495T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70521—CD28, CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies

Abstract

Un receptor de antígeno quimérico que comprende: (a) un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a B7, homólogo 6, (b) una región transmembrana, y (c) un dominio de señalización del receptor de linfocitos T intracelular.

Description

DESCRIPCIÓN
Anticuerpo dirigido contra b7-h6, proteínas de fusión, y métodos de uso de los mismos
Antecedentes de la invención
Linfocitos citolíticos naturales (NK) son los linfocitos del sistema inmunitario innato que participan en la eliminación de las células tumorales. En seres humanos, los receptores de citotoxicidad activadores naturales (NCR) NKp30, NKp44, y NKp46 tienen un papel principal en la lisis de células tumorales mediadas por tumor. NKp30 reconoce B7-H6, un miembro de la familia B7. Como todos los miembros conocidos de la familia B7, B7-H6 incluye dos dominios Ig con intrones en la fase 1 adyacentes en la región extracelular. Es importante destacar que, B7-H6 no se detecta en los tejidos humanos normales pero se expresa de forma selectiva en una gran variedad de líneas de células tumorales humanas, incluidos los linfomas T y B, melanomas, y carcinomas (Brandt, et al. (2009) J. Exp. Med.
206:1495-1503). Adicionalmente, la expresión de B7-H6 sobre las células tumorales desencadena la citotoxicidad celular específica de NKp30 y la secreción de citoquinas. Por lo tanto, B7-H6 funciona como una automolécula inducida por tumores que altera la inmunidad innata a una transformación celular mediante su interacción con el receptor activador NKp30 (Brandt, et al. (2009) supra).
El documento WO 2011/070443 A1 describe anticuerpos monoclonales que se unen a B7H6 y usos de los mismos. Ramos et al., divulgan 'Chimeric Antigen Receptor (CAR) - Engineered Lymphocytes for Cancer Therapy' (Expert Opinion on Biological Therapy, vol. 11, n.° 7, 1 de julio de 2011, páginas 855-873 ).
Sumario de la invención
La invención es un receptor de antígeno quimérico, que incluye un fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo que se une específicamente a B7 homólogo 6, una región transmembrana y un dominio de señalización del receptor de linfocitos T intracelular. En algunas realizaciones, la región transmembrana y el dominio de señalización del receptor de linfocitos T intracelular se obtienen de CD3 zeta. En otras realizaciones, el receptor de antígeno quimérico incluye además un dominio de señalización intracelular de un receptor de una proteína inmunoestimuladora.
La invención proporciona adicionalmente un encajador de linfocitos T biespecífico que incluye un anticuerpo que se une específicamente a B7, homólogo 6, y un dominio de unión a antígeno que se une a un antígeno de linfocitos T, en el que en algunas realizaciones el antígeno de linfocitos T es CD3.
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende el receptor de antígeno quimérico o el encajador de linfocitos T biespecífico como se ha descrito anteriormente y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Aún más, la presente invención proporciona el receptor de antígeno quimérico del encajador de linfocitos T biespecífico como se ha descrito anteriormente para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del receptor de antígeno quimérico o el encajador de linfocitos T biespecífico como se ha descrito anteriormente para su uso en la destrucción o inhibición del crecimiento de células que expresan B7, homólogo 6. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del receptor de antígeno quimérico o el encajador de linfocitos T biespecífico como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad o dolencia asociada con una expresión elevada de B7 homólogo 6.
La descripción proporciona un anticuerpo aislado, o fragmento de unión a antígeno del anticuerpo, que se une específicamente a B7, homólogo 6 (B7-H6), en el que las secuencias CDR1, CDR2, y CDR3 de la región variable de la cadena pesada son como se definen en la SEQ ID NO:5, SEQ ID NO: 6, y SEQ iD NO: 7, respectivamente; y las secuencias CDR1, CDR2, y CDR3 de la región variable de la cadena ligera son como se definen en la SEQ ID NO:8, SEQ ID NO: 9, y SEQ ID NO: 10, respectivamente. En un ejemplo, el anticuerpo tiene un dominio variable de la cadena pesada de SEQ ID NO:3. En otro ejemplo, el anticuerpo tiene un dominio variable de la cadena ligera de SEQ ID NO:4. En otros ejemplos, el anticuerpo está humanizado. En otros ejemplos adicionales, el anticuerpo está conjugado con una molécula sintética tal como una etiqueta, agente citotóxico, o radioisótopo terapéutico. En otros ejemplos más, el anticuerpo es un receptor de antígeno quimérico y la molécula sintética incluye una región transmembrana, un dominio de señalización del receptor de linfocitos T intracelular, por ejemplo, obtenido de CD3 zeta, y un dominio intracelular opcional de un receptor de proteína coestimuladora. En otros ejemplos, el anticuerpo es un encajador de linfocitos T biespecífico y la molécula sintética incluye un dominio de unión a antígeno que se une a un antígeno de linfocitos T, por ejemplo, CD3. Se proporciona una composición farmacéutica que incluye el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno y un transportador farmacéuticamente aceptable, en forma de un kit que contiene el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, por ejemplo, conjugado a una etiqueta.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la estructura de un anticuerpo dirigido contra CAR de B7H6.
La Figura 2 muestra que el receptor de antígeno quimérico (CAR) de NKp30 y linfocitos T dirigidos contra CAR de B7H6 son sensibles a células para el ligando NKp30 mediante la producción de IFN-y. Los linfocitos T que expresan B7-H6 natural (WT), anticuerpo dirigido contra CAR de B7-H6 (aB7H6-28-z), o una proteína de fusión zeta NKp30-CD28-CD3 (30-28-z) se pusieron en contacto con medio, células RMA, células RMA que expresan B7-H6 o células K562 (105 células) (Figura 2A), o con células mononucleares de sangre periférica (PBMC, 105 células) o DC inmaduras (iDC, 2x104 células) (Figura 2B) durante 24 horas y se midió el nivel de producción de IFN gamma con ELISA. Los resultados se muestran como promedio SD.
La Figura 3 muestra la expresión de HLA-DR, CD83, CD86, ligandos NKp30, y B7-H6 sobre células dendríticas inmaduras (iDC) y células dendríticas maduras (mDC).
La Figura 4 muestra la expresión de B7H6 (usando anticuerpos monoclonales dirigidos contra B7H6) y ligandos NKp30 (usando NKp30-Ig soluble) sobre varias líneas de células humanas y RMA de ratón y células RMA-B7H6 en comparación con la tinción del control de Isotipo. La Figura 5 muestra que los linfocitos T anti-CAR de B7H6 modificados aumentan la supervivencia de ratones con linfoma RMA/B7H6 después del tratamiento in vivo. Los ratones B6 se inocularon con células RMA/B7H6 (105, i.v., día 0). Se administraron células transducidas de forma simulada o linfocitos T anti-CAR de B7H6 modificados (5x106, i.v., día 5, 7, 9 (Figura 5A)). Los datos se presentaron en curvas de supervivencia Kaplan-Meier. Los datos mostrados eran combinaciones de dos experimentos independientes (Figura 5B). Los ratones no tratados y supervivientes (de la Figura 5B) se volvieron a estimular con 104 RMA por vía subcutánea (sin expresión de B7H6) y el área del tumor se midió en días alternos (Figura 5C). Estos datos muestran que los ratones supervivientes después de la terapia con CAR fueron resistentes al mismo tumor, lo que indica una inducción de una respuesta inmunitaria contra otros antígenos tumorales ya que las células RMA no expresan B7H6.
La Figura 6 muestra la estructura y actividad de un BiTE anti-B7H6. La Figura 6A representa gráficamente la fusión entre el scFv de un anticuerpo dirigido contra B7H6 y el scFv de un anticuerpo dirigido contra CD3 (OKT3). VH, región variable de la cadena pesada; VL, región variable de la cadena ligera; y L, enlazador. La Figura 6B muestra que el medio condicionado que contiene este BiTE desencadena una destrucción sólida de células tumorales B7H6+ por los linfocitos T humanos dirigidos contra células tumorales que expresan B7H6 (RMA-B7H6, K562) pero no contra las células tumorales que no lo expresan (RMA). PBMC activadas con OKT3 se cultivaron simultáneamente con líneas de células tumorales en una relación E:T (relación entre células efectores y células dianas) de 5:1 en un medio condicionado diluido de 1a 4 que contienen el anti-B7H6 BiTE o el medio de control. Cinco horas después del cultivo simultáneo, se recogieron sobrenadantes celulares, y la citotoxicidad se determinó mediante un ensayo de liberación de lactato deshidrogenasa (LDH).
La Figura 7 proporciona datos, que muestra que las proteínas BiTE anti-B7H6 desencadenan la secreción de IFN-y. Figura 7A, los linfocitos T humanos activados con OKT3 se cultivaron simultáneamente con líneas de células tumorales en una relación E:T 1:1 (105:105) en varias concentraciones de huBiTEI. Los sobrenadantes se recogieron después de 24 horas y las concentraciones de IFN-y se determinaron mediante ELISA. Figura 7B, los linfocitos T activados con OKT3 se cultivaron simultáneamente con células tumorales en una relación E:T de 4:1, 1:1, o 0,25:1. HuBiTE1 se añadió al cultivo simultáneo a una concentración de 250 ng/ml. Los sobrenadantes de cultivo se recogieron después de 24 horas. Las concentraciones de IFN-y se midieron mediante ELISA. La Figura 7C muestra que el medio condicionado que contiene un anticuerpo BiTE dirigido contra B7H6 que activa los linfocitos T de ratón dispara sólidos IFN-y de linfocitos T de ratón cuando se cultivan simultáneamente con células tumorales que expresan B7H6. Esplenocitos de ratón activados con ConA se cultivaron simultáneamente con líneas de células tumorales en una relación E:T de 5:1 (para B16F10 y B16F10/B7H6, 105:2x104) o 1:1 (para K562, 105:105) en un medio condicionado diluido 1 a 4 de células 293F transfectadas con plásmido Bitel de ratón o sobrenadante del control. Después del cultivo simultáneo (24 horas), los sobrenadantes se recogieron y las concentraciones de IFN-y se determinaron mediante ELISA.
La Figura 8 muestra que el BiTE1 de ratón (BiTE anti-B7H6) activó específicamente linfocitos T de ratón para destruir las células tumorales B7H6+. Esplenocitos de ratón activados con ConA se cultivaron simultáneamente con una mezcla de RMA (premarcadas con CSFE 0,1 pM) y RMA-B7H6 (premarcadas con CSFE 1 pM) (50 %RMA+50 %RMA-B7H6; Figura 8A) o una mezcla de B16F10 y B16F10-B7H6 (50 %B16F10+50 %B16F10-B7H6; Figura 8B) en una relación E:T 1:1, 5:1, y 10:1. Ocho horas y 24 horas después, las células se recogieron y la identidad de las células vivas se determinó mediante citometría de flujo. La lisis específica de células B7H6+ se calculó basándose en la relación normalizada del grupo del control de relación RMA:RMA-B7H6 o B16F10:B16F10-B7H6 de cada grupo experimental.
Descripción detallada de la invención
Para dirigirse a B7-H6 en el tratamiento del cáncer, Se generaron dos anticuerpos monoclonales (mAb) derivados de ratón que reconocen específicamente B7-H6. Ambos clones eran de la subclase IgG2a. Se aislaron los genes que codifican las cadenas pesada y ligera del clon de mAb 47.39. Se determinaron los nucleótidos y se dedujeron los aminoácidos. Usando estas secuencias, se generó un receptor de antígeno quimérico (CAR), que incluía las porciones variables de las cadenas pesada (VH) y ligera (VL) del mAb 47.39. Específicamente, el anticuerpo dirigido contra CAR de B7H6 incluyó un fragmento variable monocatenario (scFv) que reconoce B7-H6, seguido por una porción de molécula CD28 (que incluye los dominios bisagra, transmembrana y citoplásmico) y la región citoplásmica de CD3zeta (Figura 1). Usando citometría de flujo, se confirmó que este CAR podría reconocer la molécula B7-H6. Adicionalmente, se ha descubierto que los niveles linfocitos T que expresan el anticuerpo dirigido contra CAR de B7H6 produjo elevados niveles de IFN gamma en respuesta a la estimulación con células positivas para B7-H6, es decir, células de leucemia mielógena K562 y células RMA que expresan B7-H6 (Figura 2A), mientras que la PBMC e iDC autólogas no responden al anticuerpo dirigido contra CAR de B7H6 (Figura 2B). Los datos de citometría de flujo mostraron que las células dendríticas (DC) no expresan B7-H6 sobre la superficie celular (Figura 3), mientras que las líneas de células cancerosas como K562, U937, A375, Hela, T47D, y Panc-1 expresan B7-H6 (Figura 4) y dicha expresión se correlaciona con la expresión de NKp30. A este respecto, a diferencia del CAR de tipo NKp30, el anti­ cAr de B7H6 no mostró reactividad contra células dendríticas autólogas. Adicionalmente, el anti-CAR de B7H6 mostró redirigir los linfocitos T para lisar específicamente las células tumorales positivas para B7H6 pero no las células tumorales negativas para B7H6. La transferencia adoptiva de linfocitos T de murino que expresan el CAR específico de B7H6 dieron como resultado una mejora en la supervivencia de ratones C57BL/6 que se había infundido cinco días antes con células de linfoma B7H6+ (Figuras 5A y 5B). Además, los ratones que sobrevivieron al primer estímulo con células de linfoma B7H6+ demostraron inmunidad después de un estímulo adicional con células de linfoma B7H6+ (Figura 5C). Por lo tanto, esto demuestra el uso de un CAR específico de B7H6 para la inmunoterapia adoptiva con linfocitos T dirigida contra tumores B7H6+.
Además de un anti-CAR de B7H6, se generó un anticuerpo BiTE (encajador de linfocitos T biespecífico) dirigido contra B7H6/CD3 (Figura 6A). Se produjeron las versiones humana y de ratón del BiTE dirigido contra B7H6 (es decir, huBiTE1 y muBiTE1, respectivamente) y ambas fueron capaces de lisar específicamente tumores B7H6+ (Figuras 6B, 8A y 8B). Además, las versiones tanto humana como de ratón del BiTE dirigido contra B7H6 desencadenaron la secreción de IFN-y en linfocitos T y en un cultivo simultáneo de células tumorales (Figuras 7A-7C).
Por lo tanto, la presente descripción proporciona un anticuerpo que tiene especificidad por B7-H6, en el que el anticuerpo tiene una cadena pesada codificada mediante la secuencia de nucleótidos SEQ ID NO:1 y una cadena ligera cadena pesada codificada mediante la secuencia de nucleótidos SEQ ID NO:2. Además, la descripción proporciona un anticuerpo que tiene especificidad por B7-H6, en el que el anticuerpo tiene una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de SEQ ID NO:3 y una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de SEQ ID NO:4. Más particularmente, la descripción proporciona un anticuerpo que se une específicamente a B7-H6, en el que la región variable de la cadena pesada del anticuerpo tiene una secuencia de CDR1 de Gly-Tyr-Thr-Phe-Thr-Gly-Tyr-Trp (SEQ ID NO:5), secuencia de CDR2 de Ile-Leu-Pro-Gly-Thr-Gly-Ser-Thr (SEQ ID NO:6), y secuencia de Cd R3 de Ala-Ile-Pro-Gly-Pro-Met-Asp-Tyr (SEQ ID NO:7); y la región variable de la cadena ligera del anticuerpo tiene una secuencia de CDR1 de Gln-Asp-Ile-Asn-Ser-Tyr (SEQ ID NO:8), secuencia de CDR2 de Arg-Ala-Asn (SEQ ID NO:9) y secuencia de CDR3 de Leu-Gln-Tyr-Asp-Glu-Phe-Pro-Tyr-Thr (SEQ ID NO: 10). En algunos ejemplos, el anticuerpo puede incluir una cadena pesada de SEQ ID nO:3 junto con cualquier cadena ligera adecuada, tales como las descritas en los documentos US 2004/0152105, PCT/US2000/030039 (publicada como WO 01/34768 A2) y PCT/IB2010/003411 (publicada como WO 2011/070443 A1). Del mismo modo, el anticuerpo puede incluir una cadena ligera de SEQ ID NO:4 junto con cualquier cadena pesada adecuada, tales como las descritas en los documentos US 2004/0152105, PCT/US2000/030039 (publicada como WO 01/34768 A2) y PCT/IB2010/003411 (publicada como WO 2011/070443 A1).
El anticuerpo puede ser un anticuerpo aislado que tiene especificidad por B7-H6 humano y puede ser un anticuerpo de longitud completa, o un fragmento de anticuerpo. El anticuerpo puede ser policlonal, monoclonal, recombinante, quimérico, o humanizado. Adicionalmente, el anticuerpo puede ser de cualquier isotipo incluidos aunque sin limitación, IgA, IgD, IgE, IgG, o IgM. Por lo tanto, por ejemplo, el anticuerpo puede ser cualquier IgA tal como IgA1 o IgA2, o cualquier IgG tal como IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, o IgG sintética. El anticuerpo también puede ser cualquier fragmento de anticuerpo con especificidad por B7-H6, tal como F(ab)2, Fv, scFv, F(ab')2, F(ab), VL, VH, dsFv, Fv, scFv-Fc, (scFv)2, un diacuerpo, y un anticuerpo bivalente. El anticuerpo puede ser cualquier anticuerpo modificado o sintético, incluidos, aunque no de forma limitativa, anticuerpos no de IgG sin agotamiento, T-cuerpos, u otras variantes Fc o Fab de anticuerpos.
Además de una cadena pesada de SEQ ID NO:3, el anticuerpo de la descripción incluye además una cadena ligera seleccionada de una biblioteca de Fab usando intercambio de cadena secuencial no tratada. Del mismo modo, además de una cadena ligera de SEQ ID NO:4, el anticuerpo de la descripción puede incluir además una cadena pesada seleccionada de una biblioteca de Fab usando intercambio de cadena secuencial no tratada.
En algunos ejemplos, la descripción proporciona un anticuerpo con avidez por B7-H6 de aproximadamente 10 pM o menos, 5 pM o menos, 2 pM o menos, 1 pM o menos, 500 nM o menos, 400 nM o menos, 300 nM o menos, o 200 nM o menos. La descripción también proporciona un anticuerpo con avidez por B7-H6 de aproximadamente 100 nM o menos, aproximadamente 75 nM o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 25 nM o menos, aproximadamente 10 nM o menos, o aproximadamente 5 nM o menos. La avidez se puede medir usando técnicas conocidas en la materia, tales como ELISA o BIACORE.
El anticuerpo de la descripción se puede producir mediante cualquier técnica adecuada, por ejemplo, usando cualquier sistema de expresión adecuado en células eucariotas o no eucariotas. En algunos ejemplos, el anticuerpo se produce usando un sistema de expresión en mamífero. En algunos ejemplos, la cadena pesada se puede codificar mediante una secuencia de ARN tal como la SEQ ID NO:1, mientras que la cadena ligera se puede codificar mediante una secuencia de ADN tal como la SEQ ID NO:2.
El anticuerpo de la descripción se puede producir usando un sistema de expresión no eucariota adecuado tal como un sistema de expresión en bacterias. Los sistemas de expresión en bacterias se pueden usar para producir fragmentos tales como F(ab)2, Fv, scFv, F(ab')2, F(ab), VL, VH, dsFv, Fv, scFv-Fc, (scFv)2, y diacuerpos. Las técnicas para alterar las secuencias de codificación del ADN para producir dichos fragmentos son conocidas en la técnica.
El anticuerpo de la descripción se puede conjugar con una molécula sintética usando cualquier tipo de conjugación adecuada. Se puede usar diseño genético recombinante y la incorporación de selenocisteína (por ejemplo, como se describe en el documento WO 2008/122039) para su conjugación con una molécula sintética. Otros métodos de conjugación pueden incluir el acoplamiento covalente con las aminas de la cadena secundaria de lisina o los tioles de la cadena secundaria de cisteína tanto naturales como diseñadas mediante ingeniería genética. Véase, por ejemplo, Wu, et al. (2005) Nat. Biotechnol. 23:1137-1146. La molécula sintética puede ser cualquier molécula tal como una que se dirige a un tumor. Por supuesto, se entenderá que la molécula sintética también puede ser una proteína o un anticuerpo, en el que la proteína de fusión resultante se puede producir mediante sistemas y métodos de expresión de proteínas recombinantes convencionales.
A este respecto, un aspecto de la invención proporciona un receptor de antígeno quimérico (CAR). Los CAR, también conocidos como receptores de linfocitos T artificiales, receptores de linfocitos T quiméricos, o inmunorreceptores quiméricos, son receptores diseñados mediante ingeniería genética, que injertan una especificidad arbitraria sobre una célula inmunitaria efectora. Por lo general, estos receptores se utilizan para injertar la especificidad de un anticuerpo monoclonal en un linfocito T, por ejemplo, mediante un vector de expresión retrovírico. La forma más habitual de estas moléculas son las fusiones de scFv derivadas de anticuerpos monoclonales, fusionados con una transmembrana CD3-zeta y un endodominio, es decir, un dominio de señalización del receptor de linfocitos T intracelular (TCR). Dichas moléculas dan como resultado la transmisión de una señal zeta en respuesta al reconocimiento mediante el scFv de su diana. Los CAR de "primera generación" tienen, de forma típica, el dominio intracelular de la cadena zeta de CD3, que es el transmisor primario de las señales procedentes de los TCR endógenos. Los CAR de "segunda generación" añaden dominios de señalización intracelular procedentes de varios receptores de proteínas coestimuladoras (por ejemplo, CD28, 41BB, ICOS) a la cola citoplasmática del CAR para proporcionar señales adicionales al linfocito T (Véase la Figura 1A). Los estudios preclínicos han indicado que la segunda generación de diseños CAR mejora la actividad antitumoral de los linfocitos T (Maher, et al. (2002) Nat. Biotechnol. 20:70-75; Kowolik, et al. (2006) Cancer Res. 66:10995-11004). Más recientemente, los CAR de "tercera generación" combinan múltiples dominios de señalización, tales como CD3z-CD28-41BB o CD3z-CD28-OX40, para aumentar más la potencia (Zhao, et al. (2009) J. Immunol. 183:5563-5574; Pule, et al. (2005) Mol. Ther. 12:933-941; Zhong, et al. (2010) Mol. Ther. 18:413-420). Por consiguiente, en una realización de la presente invención, el fragmento scFv del anticuerpo dirigido contra B7-H6 se incluye en un CAR. Los CAR de la presente invención se pueden preparar usando técnicas de proteína recombinante convencionales que utilizan secuencias de CD3-zeta y otras moléculas coestimuladoras conocidas en la técnica. Por ejemplo, la secuencia de CD3-zeta humana está disponible con el número de registro de GenBank NP_932170, la secuencia de CD28 humana está disponible con el número de registro de GenBank NP_006130, la secuencia de OX40 humana está disponible con el número de registro de GenBank NP_003318, y la secuencia de CD19 humana está disponible con el número de registro de GenBank AAA69966. En realizaciones particulares, el CAR de la presente invención incluye un dominio citoplásmico CD3Z humano (aminoácidos 52-164; SEQ ID NO:11), dominios bisagratransmembrana-citoplásmico de CD28 humana (aminoácidos 135-220; SEQ ID NO:12), y opcionalmente una porción de CD19 (aminoácidos 1-327; SEQ ID NO: 13).
Otras moléculas sintéticas incluyen agentes terapéuticos, tales como agentes citotóxicos, citostáticos o antiangiogénicos y radioisótopos. Un agente citotóxico puede ser una molécula vegetal, fúngica, o bacteriana (por ejemplo, una toxina de proteína). Un agente terapéutico puede ser un maitansinoide (por ejemplo, maitansinol o DM1 maitansinoide), un taxano, o una caliqueamicina. Los agentes terapéuticos incluyen vincristina y prednisona. Un agente terapéutico puede ser un antimetabolito (por ejemplo, un antifolato tal como metotrexato, una fluoropirimidina tal como 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina, o un análogo de purina o adenosina); un agente intercalante (por ejemplo, una antraciclina tal como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, o mitramicina); un derivado de platino (por ejemplo, cisplatino o carboplatino); un agente alquilante (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas o tiotepa); un agente antimitótico (por ejemplo, un alcaloide de la vinca tal como vincristina o un taxoide tal como paclitaxel o docetaxel); un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán); un inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, un flavopiridol); o un agente de microtúbulos (por ejemplo, una epotilona, un análogo de discodermolia, o un análogo de eleuterobina). Un agente terapéutico que puede ser un inhibidor del proteosoma o un inhibidor de la topoisomerasa tal como bortezomib, amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, o doxorrubicina. Los radioisótopos terapéuticos incluyen itrio (90Y), lutecio (177Lu), actinio (225Ac), praseodimio, astatina (211At) renio (186Re), bismuto (212Bi o 213Bi), y rodio (188Rh). Los agentes antiangiogénicos incluyen linomida, bevacuzimab, angiostatina, y razoxano. La molécula sintética puede ser otro anticuerpo tal como rituximab o bevacuzimab.
Una molécula sintética también puede ser una etiqueta. Las etiquetas pueden ser útiles en aplicaciones diagnósticas y pueden incluir por ejemplo, agentes de contraste. Un agente de contraste puede ser una etiqueta de radioisótopo tal como yodo (131I o 125I) indio (111In), tecnecio (99Tc), fósforo (32P), carbono (14C), tritio (3H), otros radioisótopos (por ejemplo, un ion radioactivo) o un radioisótopo terapéutico anteriormente relacionado. Adicionalmente, los agentes de contraste pueden incluir materiales radioopacos, agentes para formación de imágenes por resonancia magnética (IRM), agentes para formación de imágenes por ultrasonidos, y cualesquiera otro agentes de contraste adecuados para la detección mediante un dispositivo de obtención de imágenes de un cuerpo animal. Una molécula sintética también puede ser una etiqueta fluorescente, una etiqueta enzimática biológicamente activa, una etiqueta luminiscente, o una etiqueta de cromóforo.
Además, una molécula sintética también puede ser una nanopartícula magnética, una nanopartícula de polímero de liberación controlada o composición lipídica. Las nanopartículas magnéticas incluyen, aunque no de forma limitativa, hierro (por ejemplo, Fe3O4 o Fe2O4), cobalto, cinc, cadmio, níquel, gadolinio, cromo, cobre, manganeso, terbio, europio, oro, plata, platino, o aleaciones de los mismos. Las nanopartículas de polímero de liberación controlada se pueden producir usando métodos convencionales a partir de polímeros biodegradables o no biodegradables, por ejemplo, poli(ácido láctico), derivados de poli(ácido láctico), poli(ácido láctico)PEGilado, poli(ácido láctico-coglicólico), derivados de poli(ácido láctico-co-glicólico), poli(ácido láctico-co-glicólico)PEGilado, un polianhídrido, poli(ortoésteres), derivados de poli(ortoésteres), poli(ortoésteres)PEGilados, poli(caprolactona), derivados de poli(caprolactona), poli(caprolactona)PEGilada, poli(ácido acrílico), derivados de poli(ácido acrílico), poli(uretano), derivados de poli(uretano), o combinaciones de los mismos. Análogamente, las composiciones lipídicas (por ejemplo, liposomas, nanopartículas lipídicas sólidas, y similares) se pueden producir usando métodos convencionales y conjugarse con un anticuerpo de la presente descripción.
En algunos ejemplos, el anticuerpo también puede tener especificidad por uno o más antígenos además de B7-H6. Por ejemplo, el anticuerpo de la invención se puede diseñar mediante ingeniería genética (por ejemplo, como diacuerpo bivalente o un dímero o trímero de Fab conjugado) para tener una especificidad de B7-H6 y otro antígeno tumoral, por ejemplo, un antígeno asociado con un linfoma, leucemia, melanoma, o sarcoma divulgado en el presente documento. Como alternativa, el anticuerpo se puede diseñar mediante ingeniería genética para tener una especificidad por B7-H6 y un antígeno que fomenta la activación o el direccionamiento de otras células, tales como células efectoras citotóxicas o linfocitos T. Por consiguiente, la invención también incluye BiTES (encajadores de linfocitos T biespecíficos) y la descripción también proporciona DARTS (reactivos de redireccionamiento de afinidad doble).
Como se conoce en la técnica, un BiTE se refiere a una molécula de cadena monopolipeptídica que tiene dos dominios de unión a antígeno, uno de los cuales se une a un antígeno de linfocitos T (por ejemplo, CD3) y el segundo de los cuales se une a un antígeno presente sobre la superficie de una célula diana (documento WO 05/061547; Baeuerle, et al. (2008) Drugs of the Future 33:137-147; Bargou, et al. (2008) Science 321:974-977). Se han construido anticuerpos BiTE contra varios antígenos diana entre los que se incluyen CD19, EpCAM, Her2/neu, EGFR, CD66e (o CEA, CEACAM5), CD33, EphA2, y MCSP (o HMW-MAA) (Baeuerle, et al. (2009) Curr. Opin. Mol. Ther. 11:22-30). Los hitos clave de los anticuerpos BiTE son que, en su combinación, se distinguen de otras construcciones de anticuerpos biespecíficos, incluyen una elevada potencia para redirigir la lisis con valores de CE50 comprendidos entre 0,1 y 50 pmol/l (2-1.000 pg/ml) (Baeuerle, et al. (2009) supra); una activación de linfocitos T estrictamente dependiente de la célula diana (Brischwein, et al. (2007) J. Immunother. 30:798-807); y un respaldo de la lisis seriada mediante linfocitos T activados, es decir, actividad en bajas relaciones E:T. Los anticuerpos BiTE se producen de forma típica como proteínas recombinantes glicosiladas secretadas por líneas de células eucariotas superiores. Por consiguiente, en otra realización de la invención, un fragmento de anticuerpo dirigido contra B7-H6 (por ejemplo, un scFv) es un componente de un BiTE. En realizaciones particulares, el BiTE de la presente invención está compuesto por un fragmento de anticuerpo dirigido contra B7-H6 y un fragmento de anticuerpo dirigido contra CD3 fusionados entre sí mediante un enlazador, por ejemplo, el enlazador (G4S)3. En realizaciones específicas, el fragmento de anticuerpo dirigido contra CD3 incluye una región variable de la cadena pesada que tiene una secuencia de CDR1 de Ser-Gly-Tyr-Thr-Phe-Thr-Arg-Tyr-Thr-Met-His (SEQ ID NO:15), una secuencia de CDR2 de Tyr-Ile-Asn-Pro-Ser-Arg-Gly-Tyr-Thr-Asn-Tyr-Asn-Gln-Lys-Phe-Lys-Asp (SEQ ID NO:16), y una secuencia de CDR3 de Tyr-Tyr-Asp-Asp-His-Tyr-Cys-Leu (SEQ ID NO:17); y una región variable de la cadena ligera que tiene una secuencia de Cd R1 de Ser-Ala-Ser-Ser-Ser-Val-Ser-Tyr-Met-Asn (SEQ ID NO:18), una secuencia de Cd R2 de Asp-Thr-Ser-Lys-Leu-Ala-Ser (SEQ ID NO:19) y una secuencia de CDR3 de Gln-Gln-Trp-Ser-Ser-Asn-Pro-Phe (SEQ ID NO:20). Véase el documento US 5.929.212.
Un DART se refiere a una molécula de inmunoglobulina que incluye al menos dos cadenas polipeptídicas que están asociadas (especialmente mediante una interacción covalente) para formar al menos dos sitios de unión a epítopo, que pueden reconocer el mismo epítopo, o epítopos diferentes. Cada una de las cadenas polipeptídicas de un DART incluye una región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina y una región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina, pero estas regiones no interactúan para formar un sitio de unión a epítopo. Por el contrario, la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina de una (por ejemplo, la primera) de las cadenas polipeptídicas de DART interactúa con la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de una cadena polipeptídica de DART diferente (por ejemplo, la segunda) para formar un sitio de unión a epítopo. Análogamente, la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de una (por ejemplo, la primera) de las cadenas polipeptídicas de DART interactúa con la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina de un polipéptido DARt diferente (por ejemplo, el segundo) para formar un sitio de unión a epítopo. Los DART pueden ser monoespecíficos, biespecíficos, triespecíficos, etc., siendo por tanto capaces de unirse simultáneamente a uno, dos, tres o más epítopos diferentes (que pueden ser del mismo antígeno o de antígenos diferentes). Adicionalmente, los DART pueden ser monovalentes, bivalentes, trivalentes, tetravalentes, pentavalentes, hexavelentes, etc., siendo por tanto capaces de unirse simultáneamente a uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más moléculas. Estos dos atributos de los DART (es decir, el grado de especificidad y la valencia) se pueden combinar, por ejemplo, para producir anticuerpos biespecíficos (es decir, capaces de unirse a dos epítopos) que sean tetravalentes (es decir, capaces de unirse a cuatro conjuntos de epítopos), etc. La construcción de moléculas DART se divulga en los documentos WO 2006/113665, WO 2008/157379 y WO 2010/080538. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente descripción, el fragmento del anticuerpo dirigido contra B7-H6 se incluye en un DART.
La descripción proporciona además células eucariotas o no eucariotas que se han diseñado mediante ingeniería genética recombinante para producir un anticuerpo de la descripción. Las células eucariotas o no eucariotas se pueden usar como sistema de expresión para producir el anticuerpo de la descripción. En otro ejemplo, la descripción proporciona células inmunitarias dirigidas a B7-H6 que se han diseñado mediante ingeniería genética para expresar de forma recombinante un anticuerpo específico de B7-H6 de la descripción. Por ejemplo, la descripción proporciona un linfocito T diseñado mediante ingeniería genética para expresar un anticuerpo de la descripción (por ejemplo, un scFv, scFv-Fc, (scFv)2), que está unido a una molécula sintética con los siguientes dominios: un separador o región bisagra (por ejemplo, una bisagra de CD28 o IgG), una región transmembrana (por ejemplo, un dominio transmembrana canónico), y un dominio de señalización del receptor de linfocitos T intracelular (TCR), formando así un CAR. Los dominios de señalización intracelular TCR que se pueden incluir en un CAR incluyen, aunque no de forma limitativa, CD3zeta, los dominios de señalización de FcR-gamma y Syk-PTK así como los dominios de coseñalización de CD28, 4-1BB, y CD134. Los métodos para construir linfocitos T que expresan un CAR son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Marcu-Malina, et al. (2009) Exp. Opin. Biol. Ther. 9:579-91.
La descripción proporciona un método para inhibir células que expresan B7-H6 (células B7-H6) mediante la puesta en contacto de las células con un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o proteína de fusión (por ejemplo, BiTE) de la descripción. El anticuerpo puede ser un anticuerpo puro (no conjugado) o un anticuerpo conjugado con una molécula sintética, por ejemplo, un agente citotóxico, citostático, o antiangiogénico o un radioisótopo. El método se puede usar para inhibir células B7-H6 in vitro o en un sujeto (es decir, in vivo). Las células B7-H6 en contacto pueden estar en, por ejemplo, un cultivo de células o en un modelo animal de un trastorno asociado con una expresión o niveles anómalos de B7-H6. El método es útil, por ejemplo, para medir y/u ordenar (con respecto a otro anticuerpo) la actividad inhibidora del anticuerpo para un tipo de célula B7-H6 específico. La inhibición de las células B7-H6 puede incluir bloquear o reducir la actividad o el crecimiento de las células positivas para B7-H6 (es decir, células que expresan B7-H6). La inhibición también puede incluir la destrucción de las células positivas para B7-H6. La citotoxicidad de un anticuerpo, fragmento de anticuerpo o proteína de fusión (por ejemplo, BiTE) de la descripción se puede evaluar usando cualquier ensayo convencional entre los que se incluyen, por ejemplo, un ensayo de citotoxicidad con de lactato deshidrogenasa tal como el ensayo de citotoxicidad no radioactivo CYTOTOX 96 comercialmente disponible de PROMEGA.
La descripción también proporciona un método para tratar un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de un trastorno asociado con niveles anómalos de B7-H6. Tal como se usa en el contexto de la presente descripción, el término "anómalo" pretende incluir una expresión aumentada o disminuida de B7-H6 en comparación con la expresión de B7-H6 en células normales o sanas. A este respecto, cuando una célula normal no expresa B7-H6 y una célula B7-H6 enferma, la célula enferma muestra una expresión anómala de B7-H6. En general, el método incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo aislado, fragmento de anticuerpo o proteína de fusión de la descripción al sujeto. El anticuerpo puede ser cualquier anticuerpo dirigido contra B7-H6 descrito en el presente documento. Por lo tanto, el anticuerpo puede ser quimérico, humanizado, sintético, F(ab)2, Fv, scFv, F(ab')2, F(ab), VL, VH, dsFv, Fv, o (scFv)2. En algunos ejemplos, el método incluye administrar una IgG, un scFv, un dsFv, un F(ab')2, un diacuerpo, un alicíclico bivalente, un cAr , un BITE o un DART. En otros ejemplos, el anticuerpo administrado se puede conjugar con una molécula sintética anteriormente descrita, por ejemplo, un agente citotóxico, citostático, o antiangiogénico o un radioisótopo terapéutico. Un agente citotóxico ilustrativo es la exotoxina A de Pseudomonas (PE38). Los trastornos que se pueden tratar incluyen, por ejemplo, linfomas, leucemia, melanomas, y sarcomas. Los trastornos particulares asociados con niveles elevados de B7-H6 que se pueden tratar incluyen leucemia mieloide (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, linfoma de linfocitos T o B, cáncer de cuello de útero, sarcoma gástrico, cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma, o cáncer de próstata.
La descripción también proporciona un método para tratar un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de un trastorno asociado con niveles elevados de B7-H6 mediante transferencia adoptiva de las células hospedadoras recombinantes, por ejemplo, los linfocitos T descritos en el presente documento, que expresan un anticuerpo de la descripción en forma de CAR o BiTE que se une de forma selectiva a B7-H6. Se puede usar tecnología recombinante para introducir material genético que codifica CAR o BiTE en cualesquiera linfocitos T adecuados, por ejemplo, linfocitos T de memoria efectores procedentes del sujeto que se va a tratar. Los linfocitos T que llevan el material genético se pueden expandir (por ejemplo, en presencia de citoquinas). Los linfocitos T recombinantes se transfieren, de forma típica mediante infusión, al paciente. Los linfocitos T de la descripción transferidos pueden desencadenar una respuesta inmunitaria a continuación contra las células que expresan B7-H6 del sujeto. El método de transferencia adoptiva se puede utilizar, por ejemplo, para tratar sujetos que tienen, o se sospecha que tienen, leucemia mieloide, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, linfoma de linfocitos T o B, cáncer de cuello de útero, sarcoma gástrico (por ejemplo, cáncer de colon), cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma, o cáncer de próstata.
En algunos ejemplos, los métodos de tratamiento anteriores pueden incluir además la administración simultánea de un segundo agente terapéutico para el trastorno asociado con una elevación de B7-H6. Por ejemplo, cuando el trastorno a tratar implica un cáncer que expresa B7-H6, el método puede incluir además la administración simultánea de un agente citotóxico, citostático, o antiangiogénico adecuado para el tratamiento del cáncer. Si el cáncer es un linfoma de linfocitos B, el método puede incluir además, por ejemplo, la administración simultánea de rituximab, alemtuzumab, o un régimen quimioterapéutico CHOP.
Los términos "tratar", "que trata", "tratamiento", y "terapéuticamente eficaz" usados en el presente documento no implican necesariamente un tratamiento del 100% o un tratamiento completo. Por el contrario, existen diversos grados de tratamiento, de los cuales un experto en la materia reconoce que tiene un beneficio potencial o efecto terapéutico. A este respecto, el método de la invención puede proporcionar cualquier cantidad de cualquier nivel de tratamiento. Adicionalmente, el tratamiento proporcionado por el método de la invención puede incluir el tratamiento de una o más dolencias o síntomas de la enfermedad que se está tratando.
Para su uso en tratamiento, la descripción también proporciona una composición farmacéutica que contiene un anticuerpo como se describe en el presente documento y un transportador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar a partir de cualesquiera de los anticuerpos descritos en el presente documento. Una composición ilustrativa incluye un anticuerpo quimérico que tiene una SEQ ID NO:3 (cadena pesada) y/o una SEQ ID NO:4 (cadena ligera). Otra composición ilustrativa incluye un anticuerpo humanizado que tiene una, dos, tres, cuatro, cinco o seis CDR seleccionadas del grupo de la SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ iD NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO: 9, y SEQ ID NO: 10. Otra composición farmacéutica ilustrativa adicional incluye un scFv dirigido contra B7-h6 fusionado con un scFv dirigido contra CD3 mediante un enlazador flexible (es decir, un BiTE). Otra composición farmacéutica ilustrativa adicional incluye un scFv dirigido contra B7-h6 fusionado con los dominios bisagra, transmembrana e intracelular de CD28 y el dominio intracelular de CD3zeta (es decir,un CAR).
La composición de la descripción puede incluir un transportador para el anticuerpo, de forma deseable, un transportador farmacéuticamente aceptable. El transportador farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier transportador farmacéuticamente aceptable adecuado. La expresión "transportador farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa uno o más cargas sólidas o líquidas, diluyentes, otros excipientes, o sustancias encapsulantes, que son adecuadas para su administración a un paciente humano o veterinario (por ejemplo, un transportador fisiológicamente aceptable, o un transportador farmacológicamente aceptable). El término "transportador" denota un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el que el principio activo se combina para facilitar la aplicación. El transportador farmacéuticamente aceptable se puede mezclar simultáneamente con uno o más de los componentes activos, por ejemplo, una molécula híbrida, y entre sí, cunado más de un transportador farmacéuticamente aceptable en la composición de una forma que no altere sustancialmente la eficacia farmacéutica deseada. Los materiales "farmacéuticamente aceptables" son capaces, de forma típica, de administrarse a un paciente sin producir efectos fisiológicos indeseables significativos tales como náuseas, mareos, erupción cutánea, o malestar gástrico. Es, por ejemplo, deseable que una composición que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable no sea inmunógeno cuando se administra a un paciente humano con fines terapéuticos.
La composición farmacéutica puede contener agentes tamponadores adecuados, incluidos, por ejemplo, ácido acético en una sal, ácido cítrico en una sal, ácido bórico en una sal, y ácido fosfórico en una sal. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener opcionalmente conservantes adecuados, tales como cloruro de benzalconio, clorobutanol, parabenos, y timerosal.
La composición farmacéutica se puede presentar en forma de dosificación unitaria y se puede preparar por cualquier método adecuado, muchos de los cuales son bien conocidos en la técnica farmacéutica. Dichos métodos incluyen la etapa de poner el anticuerpo de la invención en asociación con un transportador que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, la composición se prepara mediante asociación de forma uniforme e íntima el principio activo con un transportador líquido, un transportador sólido finamente dividido, o ambos, y después, si fuera necesario, conformar el producto.
Una composición adecuada para la administración parenteral incluye, de forma cómoda, una preparación acuosa estéril de la composición inventiva, que es preferentemente isotónica con la sangre del receptor. Esta preparación acuosa se puede formular de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o mojantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se incluyen agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles, como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables. Las formulaciones de transportadores adecuados para administración oral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, etc. se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. Los sistemas de administración útiles en el contexto de la invención incluyen sistemas de administración de liberación temporalizada, liberación retardada y liberación sostenida de forma que la administración de la composición inventiva se produce antes de, y con tiempo suficiente para producir, sensibilización del sitio a tratar. La composición de la invención se puede utilizar junto con otros agentes terapéuticos o terapias. Dichos sistemas pueden evitar administraciones repetidas de la composición de la invención, aumentando así la comodidad para el sujeto y el médico, y pueden ser particularmente adecuados para determinadas composiciones de la invención. Muchos tipos de sistemas de administración con liberación están disponibles y son conocidos por los expertos en la materia. Los sistemas de administración con liberación incluyen sistemas de tipo polimérico tales como poli(láctidoglicólido), copolioxalatos, policaprolactonas, poliésteramidas, poliortoésteres, ácido polihidroxibutírico y polianhídridos. Las microcápsulas de los polímeros anteriores que contienen fármacos se describen en, por ejemplo, el documento US 5.075.109. Los sistemas de suministro también incluyen sistemas no poliméricos que son lípidos que incluyen esteroles tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o grasas neutras tales como monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; revestimientos de cera; comprimidos fabricados por compresión utilizando aglutinantes y excipientes convencionales; implantes parcialmente fundidos; y similares. Los ejemplos específicos incluyen, aunque no de forma limitativa: sistemas erosionables en los cuales la composición activa está contenida en una forma comprendida en una matriz tal como se describe en los documentos US 4.452.775, US 4.667.014, US 4.748.034 y US 5.239.660; y sistemas difusionales en los que un componente activo permea a una velocidad controlada desde un polímero tal como se describe en los documentos US 3.832.253 y US 3.854.480. Además, se pueden utilizar sistemas de administración mediante bomba, algunos de los cuales están adaptados para la implantación.
El término "sujeto" se usa en el presente documento, por ejemplo, respecto a los métodos terapéuticos y de diagnóstico, para referirse a sujetos humanos o animales. Los sujetos animales incluyen, aunque no de forma limitativa, modelos animales, tales como, modelos de dolencias o trastornos en mamíferos asociadas con una expresión elevada de B7-H6 tal como leucemia mieloide, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, linfoma de linfocitos T o B, cáncer de cuello de útero, sarcoma gástrico (por ejemplo, cáncer de colon), cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma, o cáncer de próstata.
En otro ejemplo, la descripción proporciona el uso de los anticuerpos de la descripción para detectar, en una muestra de ensayo, una cantidad alterada de B7-H6 (por ejemplo, B7-H6 en la superficie celular), por ejemplo, con respecto a un control. Una muestra de ensayo puede proceder de un cultivo de células o de un sujeto experimental, por ejemplo, plasma o una muestra de tejido de un sujeto que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de una enfermedad o dolencia asociados con una expresión anómala de B7-H6 en un sujeto. Una cantidad de control corresponde deseablemente a la cantidad de B7-H6 detectada usando el mismo anticuerpo en una muestra(s) procedente de uno o más cultivos o sujetos del control. Los métodos para usar el anticuerpo de la descripción para determinar las cantidades de B7-H6 pueden incluir cualquier inmunoensayo tal como la inmunotransferencia (western), el enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA), y la citometría de flujo, por ejemplo, análisis de clasificación celular activada por fluorescencia (FACS).
Adicionalmente, se puede usar la detección de B7-H6 para controlar el progreso de un trastorno asociado con la expresión de B7-H6. Las cantidades de B7-H6 que están significativamente elevadas o disminuidas con respecto al control indican que el trastorno del sujeto está deteriorándose o mejorando, respectivamente.
Se pueden utilizar los cribados anteriores para identificar la presencia o controlar el progreso de trastornos incluyendo, por ejemplo, leucemia mieloide, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, linfoma de linfocitos T o B, cáncer de cuello de útero, sarcoma gástrico (por ejemplo, cáncer de colon), cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma, o cáncer de próstata.
La descripción proporciona también kits adecuados para llevar a cabo los métodos de la descripción. Por lo general, un kit incluye dos o más componentes necesarios para llevar a cabo un método terapéutico o de detección de la descripción. Los componentes del kit incluyen, aunque no de forma limitativa, uno o más anticuerpos de la descripción, reactivos adecuados, y/o equipo.
Un kit puede incluir un anticuerpo de la descripción y un tampón de inmunoensayo adecuado para detectar B7-H6 (por ejemplo, mediante ELISA o FACS). El kit puede contener también una o más placas de microvaloración, patrones, diluyentes de ensayo, tampones de lavado, cubiertas de placas adhesivas, y/o instrucciones para llevar a cabo un método de la descripción usando el kit. El kit puede incluir un anticuerpo de la descripción unido a un sustrato, (por ejemplo, una placa multipocillos o un chip), que se envasa de forma adecuada y es útil para detectar B7-H6. En algunos ejemplos, el kit incluye un anticuerpo de la descripción que se conjuga a una etiqueta, tal como, una etiqueta fluorescente, una etiqueta enzimática biológicamente activa, una etiqueta luminiscente, o una etiqueta de cromóforo. El kit puede incluir además reactivos para visualizar el anticuerpo conjugado, por ejemplo, un sustrato para la enzima. En algunos ejemplos, el kit incluye un anticuerpo de la descripción que se conjuga con un agente de contraste y, opcionalmente, uno o más reactivos o elementos del equipo útiles para la obtención de imágenes del anticuerpo en un sujeto.
Generalmente, el anticuerpo de la descripción en un kit se envasa de forma adecuada, por ejemplo, en un vial, bolsa, ampolla, y/o cualquier recipiente adecuado para un método terapéutico o de detección. Se pueden proporcionar los componentes del kit como concentrados (incluyendo composiciones liofilizadas), que se pueden diluir además antes del uso o se pueden proporcionar a la concentración de uso. Cuando el anticuerpo de la descripción se utiliza para el uso in vivo, se pueden proporcionar dosificaciones individuales en recipientes esterilizados que tienen la cantidad deseada y la concentración de los agentes.
La invención se describe en mayor detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1: Materiales y Métodos
Construcción de un receptor de antígeno quimérico dirigido contra B7H6. Se construyó CAR dirigido contra B7H6 fusionando un fragmento variable con un único cambio (scFv) del clon 47.39 del hibridoma dirigido contra B7H6 a dominios bisagra-transmembrana-citoplásmicos de CD28 humana (restos 135-220) y el dominio citoplásmico de CD3 zeta (restos 52-164). Se llevó a cabo la construcción del scFv dirigido contra B7H6 fusionando la región variable de la cadena pesada (Vh) y las cadenas ligeras (Vl) con un enlazador de 15 aminoácidos glicina (G)-serina (S) ((enlazador de G4S)3; 3 repeticiones de GGGGS (SEQ ID NO:14)). A continuación se clonó la construcción dirigida contra B7H6 en un vector retrovírico pFB-neo (Stratagene, Palo Alto, CA). Se preparó la construcción T2A-tCD19 dirigida contra B7H6 fusionando CAR dirigido contra B7H6 con una secuencia T2A, seguido por CD19 humana truncada (restos 1-327). Todas las PCR se realizaron utilizando la ADN polimerasa de alta fidelidad Phusion (New England Biolabs, Ipswich, MA).
Transducción retrovírica. Se llevó a cabo la transducción de linfocitos T primarios de murino usando virus ecotrópicos recogidos de células GP+E86 transducidas con vectores, mientras que los virus retrovíricos duotrópicos generados a partir de células PT67 transducidas con vectores se usaron para infectar linfocitos T primarios humanos. Los linfocitos T primarios procedentes de bazos de ratones B6 se infectaron 18~24 horas después de la estimulación con concanavalina A (ConA, 1 pg/ml). Dos días después de la inyección, los linfocitos T primarios transducidos (0,5-1x106/ml) se seleccionaron en medio RPMI-10 que contenía G418 (1 mg/ml) más 25 U/ml de rHuIL-2 durante 3 días más. Se aislaron células viables usando HISTOPAQUE-1083 (Sigma, St. Louise, MO), se lavaron extensamente, y se expandieron durante 2 días sin G418 antes de los análisis funcionales o la inyección intravenosa. Los linfocitos T humanos primarios procedentes de clones de células se activaron con el mAb OKT3 dirigido contra CD3 (40 ng/ml; eBioscience) más IL-2 (50 U/ml) durante 3 días antes de la transducción. La selección de G418 y la expansión de linfocitos T se llevaron a cabo siguiendo procedimientos similares para el cultivo de linfocitos T de ratón.
Construcción de una BiTE dirigida contra B7H6. El scFv dirigido contra B7H6 se fusionó mediante un enlazador flexible a un scFv dirigido contra OKT3, es decir, scFv dirigido contra CD3; Arakawa, et al. (1996) J. Biochem.
120:657-62; US 5.929.212,
(Figura 6A). La proteína BiTE humana resultante (huBiTE) se expresó en células PT67 empaquetadas transfectadas de forma estable en un vector retrovírico. A continuación se cultivaron las células resultantes en medio exento de suero. Se recogieron los sobrenadantes y se evaluó la citotoxicidad en células tumorales de BiTE anti-B7H6 usando un ensayo convencional de lactato deshidrogenasa (Figura 6B). Este análisis mostró que BiTE anti-B7H6 podría lisar específicamente las células tumorales B7H6+.
Para determinar si BiTE anti-B7H6 podría encajar tanto los linfocitos T como las células tumorales y conducir a la activación de los linfocitos T, los linfocitos T activados por OKT3se cultivaron simultáneamente con células tumorales (RMA, RMA-B7H6, y K562) con o sin BiTE anti-B7H6 durante 24 horas. Se analizaron cantidades de IFN-y en sobrenadantes con ELISA. Este análisis indicó que la BiTE dirigida contra B7H6 indujo la secreción de IFN-y en el medio de los linfocitos T cultivados simultáneamente con células tumorales que expresaban B7H6, es decir, RMA-B7H6, y K562 (Figuras 7A y 7B). Análogamente, BiTE de ratón anti-B7H6 (MuBiTE1) se añadió a un cultivo simultáneo de esplenocitos activados por ConA y células tumorales y muestra estimular la secreción sólida de IFN-y en los linfocitos T y el sistema de cultivo simultáneo de células tumorales (Figura 7C). Además, al igual que huBiTE, los linfocitos T activados específicamente por muBiTE destruyen las células tumorales B7H6+ (Figuras 8A y 8B).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un receptor de antígeno quimérico que comprende:
    (a) un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a B7, homólogo 6,
    (b) una región transmembrana, y
    (c) un dominio de señalización del receptor de linfocitos T intracelular.
    2. El receptor de antígeno quimérico de la reivindicación 1, en el que
    (i) la región transmembrana y el dominio de señalización del receptor de linfocitos T intracelular proceden de CD3 zeta; y/o
    (ii) el receptor de antígeno quimérico comprende además (a) un dominio transmembrana o un dominio de señalización intracelular de un receptor de proteína coestimuladora, o (b) una región bisagra o región de separación para proporcionar flexibilidad o una mayor separación intercelular.
    3. El receptor de antígeno quimérico de la reivindicación 1 o 2, en el que el fragmento de unión a antígeno del anticuerpo que se une específicamente a B7, homólogo 6 comprende:
    (a) una región variable de la cadena pesada que comprende,
    (i) una CDR1 de la SEQ ID NO: 5,
    (ii) una CDR2 de la SEQ ID NO: 6, y
    (iii) una CDR3 de la SEQ ID NO: 7; y
    (b) una región variable de la cadena ligera que comprende,
    (i) una CDR1 de la SEQ ID NO: 8,
    (ii) una CDR2 de la SEQ ID NO: 9, y
    (iii) una CDR3 de la SEQ ID NO: 10.
    4. Un linfocito T recombinante que comprende el receptor de antígeno quimérico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
    5. Un encajador de linfocitos T biespecífico que comprende:
    (a) un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a B7, homólogo 6, y (ii) un dominio de unión a antígeno que se une a un antígeno de linfocitos T.
    6. El encajador de linfocitos T biespecífico de la reivindicación 5, en el que el fragmento de unión a antígeno del anticuerpo que se une específicamente a B7, homólogo 6 comprende:
    (a) una región variable de la cadena pesada que comprende,
    (i) una CDR1 de la SEQ ID NO: 5,
    (ii) una CDR2 de la SEQ ID NO: 6, y
    (iii) una CDR3 de la SEQ ID NO: 7; y
    (b) una región variable de la cadena ligera que comprende,
    (i) una CDR1 de la SEQ ID NO: 8,
    (ii) una CDR2 de la SEQ ID NO: 9, y
    (iii) una CDR3 de la SEQ ID NO: 10.
    7. El encajador de linfocitos T biespecífico de la reivindicación 5 o 6, en el que
    (i) el dominio de unión a antígeno comprende un fragmento de anticuerpo que se une específicamente a CD3; y/o
    (ii) el fragmento de anticuerpo que se une específicamente a CD3 comprende (a) una región variable de la cadena pesada que comprende
    (a) (i) una CDR1 de la SEQ ID NO: 15, (a) (ii) una CDR2 de la SEQ ID NO: 16, y (a) (iii) una CDR3 de la SEQ ID NO: 17; y
    (b) una región variable de la cadena ligera que comprende, (b) (i) una CDR1 de la SEQ ID NO: 18, (b) (ii) una CDR2 de la SEQ ID NO: 19, y (b)(iii) una CDR3 de la SEQ ID NO:20.
    8. Una composición farmacéutica que comprende el receptor de antígeno quimérico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o el encajador de linfocitos T biespecífico de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
    9. El receptor de antígeno quimérico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o el encajador de linfocitos T biespecífico de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para su uso como medicamento.
    10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del receptor de antígeno quimérico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o el encajador de linfocitos T biespecífico de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para su uso en la destrucción o inhibición del crecimiento de células que expresan B7 homólogo 6 en un sujeto.
    11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del receptor de antígeno quimérico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o el encajador de linfocitos T biespecíficos de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o dolencia asociada con una expresión elevada de B7 homólogo 6.
    12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 u 11, en la que
    (i) la enfermedad o dolencia es leucemia mieloide, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, linfoma de linfocitos T, linfoma de linfocitos B, cáncer de cuello de útero, sarcoma gástrico, cáncer de mama, cáncer pancreático, melanoma, o cáncer de próstata; y/o
    (ii) la composición farmacéutica comprende además un segundo agente terapéutico.
ES13787935T 2012-05-07 2013-05-07 Anticuerpo dirigido contra b7-h6, proteínas de fusión, y métodos de uso de los mismos Active ES2719495T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261643456P 2012-05-07 2012-05-07
US201261705227P 2012-09-25 2012-09-25
PCT/US2013/039812 WO2013169691A1 (en) 2012-05-07 2013-05-07 Anti-b7-h6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2719495T3 true ES2719495T3 (es) 2019-07-10

Family

ID=49551199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13787935T Active ES2719495T3 (es) 2012-05-07 2013-05-07 Anticuerpo dirigido contra b7-h6, proteínas de fusión, y métodos de uso de los mismos

Country Status (7)

Country Link
US (3) US9790278B2 (es)
EP (2) EP2847223B1 (es)
JP (1) JP6389166B2 (es)
CN (2) CN110511278A (es)
ES (1) ES2719495T3 (es)
HK (1) HK1208476A1 (es)
WO (1) WO2013169691A1 (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9790278B2 (en) 2012-05-07 2017-10-17 The Trustees Of Dartmouth College Anti-B7-H6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same
ES2910227T3 (es) * 2014-10-31 2022-05-12 Univ Pennsylvania Composición y métodos para la estimulación y expansión de células T
WO2016138491A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Icell Gene Therapeutics Llc Chimeric antigen receptors (cars) targeting hematologic malignancies, compositions and methods of use thereof
US9574014B2 (en) * 2015-05-15 2017-02-21 City Of Hope Chimeric antigen receptor compositions
CN107849115A (zh) * 2015-05-22 2018-03-27 加州大学评议会 与抗原呈递蛋白有关的方法和组合物
CN109563153B (zh) * 2016-03-28 2022-09-02 加利福尼亚大学董事会 抗-ryk抗体及使用其的方法
WO2017173256A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Kite Pharma, Inc. Chimeric antigen and t cell receptors and methods of use
KR102591930B1 (ko) 2016-04-01 2023-10-24 카이트 파마 인코포레이티드 Bcma 결합 분자 및 그의 사용 방법
CN109310764B (zh) * 2016-04-15 2022-01-14 达特茅斯大学理事会 高亲和力b7-h6抗体和抗体片段
EP3487982A1 (en) 2016-07-21 2019-05-29 Celyad Method and apparatus for automated independent parallel batch-processing of cells
KR102014400B1 (ko) * 2017-01-05 2019-08-28 한국생명공학연구원 Ceacam6에 특이적으로 결합하는 항-ceacam6 키메릭 항원 수용체
EP3579870A4 (en) 2017-02-07 2020-12-30 Seattle Children's Hospital (DBA Seattle Children's Research Institute) PHOSPHOLIPID ETHER (PLE) T CAR-LYMPHOCYTE TUMOR (CTCT) TARGETING AGENTS
CN110582288A (zh) 2017-02-28 2019-12-17 恩多塞特公司 用于car t细胞疗法的组合物和方法
US11344578B2 (en) 2017-04-19 2022-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Immune cells expressing engineered antigen receptors
AU2018336791A1 (en) 2017-09-19 2020-03-12 Massachusetts Institute Of Technology Compositions for chimeric antigen receptor T cell therapy and uses thereof
CN112292138A (zh) 2018-01-22 2021-01-29 西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所） Car t细胞的使用方法
CN108864288A (zh) * 2018-04-26 2018-11-23 上海怡豪生物科技有限公司 乳腺癌的双靶点car-t治疗载体及其构建方法和应用
MX2021003435A (es) 2018-09-28 2021-06-15 Massachusetts Inst Technology Moleculas inmunomoduladoras localizadas en el colageno y metodos de las mismas.
CN111217912B (zh) * 2018-11-26 2022-11-08 东莞市朋志生物科技有限公司 一种抗pgⅱ的抗体及其应用
CN109734813B (zh) * 2019-01-28 2022-06-17 广东昭泰体内生物医药科技有限公司 一种嵌合抗原受体及其应用
US11642409B2 (en) 2019-06-26 2023-05-09 Massachusetts Insttute of Technology Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof
WO2021061648A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for stimulation of endogenous t cell responses
TW202128756A (zh) * 2019-10-02 2021-08-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於癌症治療之多重專一性結合蛋白
US20230149460A1 (en) 2020-03-10 2023-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Methods for generating engineered memory-like nk cells and compositions thereof
CN115485295A (zh) 2020-03-10 2022-12-16 麻省理工学院 NPM1c阳性癌症的免疫疗法的组合物和方法
US20210338833A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof
WO2021221783A1 (en) 2020-05-01 2021-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof
AU2022246048A1 (en) 2021-03-26 2023-08-31 Innate Pharma Multispecific proteins comprising an nkp46-binding site, a cancer antgienge binding site fused to a cytokine for nk cell engaging
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
AU2022288123A1 (en) 2021-06-09 2023-11-30 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp46, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2023081715A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Viracta Therapeutics, Inc. Combination of car t-cell therapy with btk inhibitors and methods of use thereof
CN114395043B (zh) * 2021-12-07 2023-07-11 合肥天港免疫药物有限公司 Ncr3lg1抗体及其应用
CN114395045B (zh) * 2021-12-07 2023-06-09 合肥天港免疫药物有限公司 B7h6抗体及其应用
CN114395047B (zh) * 2021-12-07 2023-11-07 合肥天港免疫药物有限公司 双特异性抗体及其应用
CN114634574B (zh) * 2022-04-18 2022-12-20 先进生物(苏州)有限公司 抗B7H6的scFv抗体、其编码基因及其应用

Family Cites Families (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3832253A (en) 1973-03-21 1974-08-27 Baxter Laboratories Inc Method of making an inflatable balloon catheter
US4667014A (en) 1983-03-07 1987-05-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
CA1200416A (en) 1983-05-13 1986-02-11 Societe Des Produits Nestle S.A. Food process
US6133433A (en) 1984-07-27 2000-10-17 City Of Hope Method for detection and prevention of human cytomegalovirus infection
US6242567B1 (en) 1984-07-27 2001-06-05 City Of Hope Method for detection and prevention of human cytomegalovirus infection
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US5667967A (en) 1990-05-01 1997-09-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University T-cell receptor varible transcripts as disease related markers
IL86278A (en) 1988-05-04 2003-06-24 Yeda Res & Dev Endowing cells with antibody specificity using chimeric t cell receptor
US6464978B1 (en) 1989-03-21 2002-10-15 The Immune Response Corporation Vaccination and methods against multiple sclerosis resulting from pathogenic responses by specific T cell populations
US5415874A (en) 1989-10-31 1995-05-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Natural killer cell lines and clones with antigen specificity
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US6416971B1 (en) 1990-05-15 2002-07-09 E.R. Squibb & Sons, Inc. Soluble single chain T cell receptors
JPH04167172A (ja) 1990-10-31 1992-06-15 Nec Corp ベクトルプロセッサ
US6407221B1 (en) 1990-12-14 2002-06-18 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
FR2672901B1 (fr) 1991-02-15 1994-09-30 Immunotech Sa Nouvelles molecules de dna recombinants codant pour une chaine du recepteur pour l'antigene des cellules t, procede de preparation, anticorps et medicaments les renfermant.
US5851828A (en) 1991-03-07 1998-12-22 The General Hospital Corporation Targeted cytolysis of HIV-infected cells by chimeric CD4 receptor-bearing cells
IE920716A1 (en) 1991-03-07 1992-09-09 Gen Hospital Corp Redirection of cellular immunity by receptor chimeras
US7049136B2 (en) 1991-03-07 2006-05-23 The General Hospital Corporation Redirection of cellular immunity by receptor chimeras
US6753162B1 (en) 1991-03-07 2004-06-22 The General Hospital Corporation Targeted cytolysis of HIV-infected cells by chimeric CD4 receptor-bearing cells
JP3238447B2 (ja) 1991-12-31 2001-12-17 株式会社エスアールエル ヒト白血球株化細胞
US8211422B2 (en) 1992-03-18 2012-07-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric receptor genes and cells transformed therewith
ATE177783T1 (de) 1993-04-09 1999-04-15 Pfizer Ein menschlicher t-zell rezeptor der protein g- gekoppelte rezeptor familie
US5419900A (en) 1993-05-19 1995-05-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Of Health And Human Services Immunologic enhancement with intermittent interleukin-2 therapy
US5552300A (en) 1994-01-13 1996-09-03 T Cell Sciences, Inc. T cell antigen receptor V region proteins and methods of preparation thereof
DE4408999A1 (de) 1994-03-16 1995-09-28 Braun Melsungen Ag Humane T-Zellrezeptoren zur diagnostischen sowie therapeutischen Verwendung bei autoimmunem Diabetes mellitus
ES2185705T3 (es) 1994-05-02 2003-05-01 Bernd Groner Proteina bifuncional, preparacion y uso.
WO1996013584A1 (en) 1994-11-01 1996-05-09 Targeted Genetics Corporation Chimeric receptors for the generation of selectively-activatable th-independent cytotoxic t cells
GB9423085D0 (en) 1994-11-16 1995-01-04 Stringer Bradley M J Targeted T lymphocytes
US5712149A (en) 1995-02-03 1998-01-27 Cell Genesys, Inc. Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals
US6103521A (en) 1995-02-06 2000-08-15 Cell Genesys, Inc. Multispecific chimeric receptors
CA2209300C (en) 1995-02-24 2011-06-28 The General Hospital Corporation Redirection of cellular immunity by receptor chimeras
US5830755A (en) 1995-03-27 1998-11-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services T-cell receptors and their use in therapeutic and diagnostic methods
DE19540515C1 (de) 1995-10-31 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Int Tumortherapie durch adoptiven Transfer CD44v-spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten
GB9526131D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Recombinant chimeric receptors
JP2000512127A (ja) 1996-03-05 2000-09-19 ザ スクリップス リサーチ インスティトゥート ヒトｈｌａ拘束性腫瘍抗原に特異的なｔ細胞受容体をコードする組み換え体
DE19625191A1 (de) 1996-06-24 1998-01-02 Boehringer Mannheim Gmbh Nierenkarzinom-spezifische T-Zellen
EP0937095A4 (en) 1996-10-25 1999-12-22 Cell Genesys Inc TARGETED CYTOLYSIS OF CANCER CELLS
WO1998041613A1 (en) 1997-03-14 1998-09-24 Otten Gillis R Targeted cytolysis of cancer cells
US20030060444A1 (en) 1997-06-25 2003-03-27 Celltech Therapeutics, Ltd. Cell activation process and reagents therefor
US6759243B2 (en) 1998-01-20 2004-07-06 Board Of Trustees Of The University Of Illinois High affinity TCR proteins and methods
GB9809658D0 (en) 1998-05-06 1998-07-01 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
JP2002524081A (ja) 1998-09-04 2002-08-06 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ 前立腺−特異的膜抗原に特異的な融合受容体およびその使用
US6410319B1 (en) 1998-10-20 2002-06-25 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
IL127142A0 (en) 1998-11-19 1999-09-22 Yeda Res & Dev Immune cells having predefined biological specificity
JP2002533118A (ja) 1998-12-29 2002-10-08 ユニバーシティ オブ バーモント アンド ステイト アグリカルチャー カレッジ Ｔ細胞レセプター使用を改変するためのｃｄ４０係合の使用
EP1171596A1 (en) 1999-04-16 2002-01-16 Celltech Therapeutics Limited Synthetic transmembrane components
GB9925848D0 (en) 1999-11-01 1999-12-29 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
EP1230360A4 (en) 1999-11-09 2003-04-02 Human Genome Sciences Inc 15 HUMAN SECRETED PROTEINS
EP1118661A1 (en) 2000-01-13 2001-07-25 Het Nederlands Kanker Instituut T cell receptor libraries
US6770749B2 (en) 2000-02-22 2004-08-03 City Of Hope P53-specific T cell receptor for adoptive immunotherapy
IL136459A0 (en) 2000-05-30 2001-06-14 Galim Galil Immunology Ltd Antibody library
EP1188825A1 (en) 2000-09-18 2002-03-20 Universiteit Leiden T cell receptor transfer into a candidate effector cell or a precursor thereof
GB0025307D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
EP1334188B1 (en) 2000-11-07 2006-08-30 City of Hope Cd19-specific redirected immune cells
AU2002246733B2 (en) 2000-12-19 2007-09-20 Altor Bioscience Corporation Transgenic animals comprising a humanized immune system
IL141539A0 (en) 2001-02-20 2002-03-10 Yeda Res & Dev Dna molecules and cells transfected therewith
US20040115198A1 (en) 2001-02-28 2004-06-17 Fred Hutchinson Cancer Research Center Activation of lymphocyte populations expressing NKG2D using anti-NKG2D antibodies and ligand derivatives
US7070995B2 (en) 2001-04-11 2006-07-04 City Of Hope CE7-specific redirected immune cells
US7514537B2 (en) 2001-04-30 2009-04-07 City Of Hope Chimeric immunoreceptor useful in treating human gliomas
US7630836B2 (en) 2001-05-30 2009-12-08 The Kitasato Institute Polynucleotides
AU2002316190B8 (en) 2001-06-05 2009-01-29 Altor Bioscience Corporation p53 binding T cell receptor molecules and uses thereof
AU2002323236A1 (en) 2001-08-17 2003-03-03 Gerlad Elfenbein In situ immunization
US7939059B2 (en) 2001-12-10 2011-05-10 California Institute Of Technology Method for the generation of antigen-specific lymphocytes
US20060269529A1 (en) 2002-05-07 2006-11-30 Niederman Thomas M Modified t lymphocytes and uses therefor
US7446190B2 (en) * 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
WO2004022706A2 (en) 2002-09-04 2004-03-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Immune cell receptor ligand and immune cell receptor
US20040152105A1 (en) 2002-09-06 2004-08-05 Cytos Biotechnology Ag. Immune modulatory compounds and methods
DE10244457A1 (de) 2002-09-24 2004-04-01 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Verfahren zur rationalen Mutagenese von alpha/beta T-Zell Rezeptoren und entsprechend mutierte MDM2-Protein spezifische alpha/beta T-Zell Rezeptoren
DE10259713A1 (de) 2002-12-19 2004-07-08 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Verfahren zur Expressionsstabilisierung und Verbesserung der spezifischen Effektorfunktion von Einzelketten-Antigenerkennenden genetischen Konstrukten (scARC) und entsprechend mutierten MDM2-Protein spezifischen scT-Zell Rezeptoren
US20050129671A1 (en) 2003-03-11 2005-06-16 City Of Hope Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells
WO2005019420A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 St. Jude Children's Research Hospital Chimeric receptors with disrupted dileucine motifs
US20130266551A1 (en) 2003-11-05 2013-10-10 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain
US20050113564A1 (en) 2003-11-05 2005-05-26 St. Jude Children's Research Hospital Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain
US7435596B2 (en) 2004-11-04 2008-10-14 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Modified cell line and method for expansion of NK cell
US7235641B2 (en) * 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
US20050238626A1 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Lili Yang Antigen specific T cell therapy
JP4773434B2 (ja) 2004-05-19 2011-09-14 イムノコア リミテッド 高親和性ｎｙ−ｅｓｏｔ細胞受容体
WO2005114215A2 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Avidex Ltd Method of improving t cell receptors
EP1791865B1 (en) 2004-06-29 2010-07-28 Immunocore Ltd. Cells expressing a modified t cell receptor
CA3052445C (en) 2004-07-10 2023-08-22 Kerry S. Campbell Genetically modified human natural killer cell lines
US7915036B2 (en) 2004-09-13 2011-03-29 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions comprising T cell receptors and methods of use thereof
US7994298B2 (en) 2004-09-24 2011-08-09 Trustees Of Dartmouth College Chimeric NK receptor and methods for treating cancer
WO2007044033A2 (en) 2004-12-07 2007-04-19 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Therapeutic and diagnostic cloned mhc-unrestricted receptor specific for the muc1 tumor associated antigen
EP3530321A1 (en) * 2004-12-10 2019-08-28 Peter MacCallum Cancer Institute Methods and compositions for adoptive immunotherapy
DK2275441T3 (en) 2005-04-01 2016-12-12 Immunocore Ltd High affinity HIV T-cell receptors
ES2707152T3 (es) 2005-04-15 2019-04-02 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y usos de los mismos
US8231872B2 (en) 2005-04-25 2012-07-31 The Trustees Of Dartmouth College Regulatory T cell mediator proteins and uses thereof
GB0524477D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Avidex Ltd Isolated T cell receptors which specifically bind to vygfvracl-hla-24
GB0511124D0 (en) 2005-06-01 2005-07-06 Avidex Ltd High affinity melan-a t cell receptors
JP5079697B2 (ja) 2005-08-05 2012-11-21 ヘルムホルツ ツェントラム ミュンヘン ドイチェス フォーシュングスツェントラム フュール ゲズントハイト ウント ウンヴェルト ゲーエムベーハー 抗原特異的ｔ細胞の生成方法
KR101130597B1 (ko) 2005-09-13 2012-04-02 다카라 바이오 가부시키가이샤 Ｔ 세포 리셉터 및 그 리셉터를 코드하는 핵산
EP1795599A1 (en) 2005-12-09 2007-06-13 Schuler, Gerold, Prof. Dr. Methods for generating antigen-specific effector T cells
US7820174B2 (en) 2006-02-24 2010-10-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services T cell receptors and related materials and methods of use
AU2007248019B2 (en) 2006-05-03 2012-10-11 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric T cell receptors and related materials and methods of use
EP1870418A1 (en) 2006-06-20 2007-12-26 GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Allorestricted peptide-specific T cells
AT503861B1 (de) 2006-07-05 2008-06-15 F Star Biotech Forsch & Entw Verfahren zur manipulation von t-zell-rezeptoren
EP1878744A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Epitope-tag for surface-expressed T-cell receptor proteins, uses thereof and method of selecting host cells expressing them
DE102006041455B4 (de) 2006-09-04 2011-07-28 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz, 55122 Verfahren zur Herstellung einer einen stabilisierten funktionellen humanen Einzelketten-Antigen-erkennenden-TCR (scTCR) exprimierenden Zelllinie, damit hergestellt Zelllinie, stabilisierter TAA-spezifischer scTCR, deren Verwendungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammmensetzungen
WO2008042814A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 California Institute Of Technology Mart-1 t cell receptors
WO2008045437A2 (en) 2006-10-09 2008-04-17 The General Hospital Corporation Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors
EP1932537A1 (en) 2006-12-12 2008-06-18 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Expression of transgenic T cell receptors in LAK-T cells
EP2102236B1 (en) 2007-01-12 2014-08-06 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services GP100-specific T cell receptors and related materials and methods of use
DK2126054T3 (en) 2007-01-31 2016-10-03 Yeda Res & Dev REROUTED, GENETICALLY MODIFIED regulatory T cells and their use for suppressing autoimmune inflammatory disease AND
CA2967847C (en) 2007-03-30 2023-08-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
US20110213288A1 (en) 2007-04-23 2011-09-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Device And Method For Transfecting Cells For Therapeutic Uses
EP2172547B1 (en) 2007-06-11 2016-01-06 Takara Bio Inc. Method for expression of specific gene
EP3424951A1 (en) 2007-06-21 2019-01-09 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
EP3241846B1 (en) * 2007-10-04 2022-02-23 ZymoGenetics, Inc. B7 family member zb7h6 and related compositions and methods
GB0721686D0 (en) 2007-11-05 2007-12-12 Medinnova As Polypeptides
WO2009091826A2 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
US20110280894A1 (en) 2008-07-31 2011-11-17 Angela Krackhardt Her2/neu specific t cell receptors
PL3006459T3 (pl) 2008-08-26 2022-01-17 City Of Hope Sposób i kompozycje dla wzmocnionego działania efektorowego komórek t przeciw guzowi nowotworowemu
US20110318380A1 (en) 2008-10-01 2011-12-29 Dako Denmark A/S MHC Multimers in Cancer Vaccines and Immune Monitoring
US8835617B2 (en) 2008-11-06 2014-09-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Polynucleotides encoding a human TRIM-Cyp fusion polypeptide, compositions thereof, and methods of using same
EP2186825A1 (en) 2008-11-13 2010-05-19 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Human-derived T cell receptors
CA2743669C (en) 2008-11-24 2018-10-16 Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Fuer Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) High affinity t cell receptor and use thereof
JP5734201B2 (ja) 2008-12-19 2015-06-17 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 共有結合型ダイアボディ及びその使用
WO2010088160A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services T cell receptors and related materials and methods of use
WO2010107400A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Agency For Science, Technology And Research Genetically modified animal and method of obtaining the same
GB0911566D0 (en) 2009-07-03 2009-08-12 Immunocore Ltd T cell receptors
WO2011041093A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer
EP2486049A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 The Board Of Trustees Of The UniversityOf Illinois Human single-chain t cell receptors
US9273283B2 (en) 2009-10-29 2016-03-01 The Trustees Of Dartmouth College Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor
US9181527B2 (en) 2009-10-29 2015-11-10 The Trustees Of Dartmouth College T cell receptor-deficient T cell compositions
US8956828B2 (en) 2009-11-10 2015-02-17 Sangamo Biosciences, Inc. Targeted disruption of T cell receptor genes using engineered zinc finger protein nucleases
US9193778B2 (en) 2009-11-24 2015-11-24 Tripep Ab T cell receptors specific for immunodominant CTL epitopes of HCV
EA024629B1 (ru) * 2009-12-09 2016-10-31 Институт Насьональ Де Ла Сант Де Ла Решерше Медикаль Моноклональные антитела, связывающие b7h6, и их применение
US20120294857A1 (en) 2010-01-11 2012-11-22 Trustees Of Dartmouth College Monomeric Bi-Specific Fusion Protein
US8609095B2 (en) * 2010-03-04 2013-12-17 Symphogen A/S Anti-HER2 antibodies and compositions
WO2012012667A2 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Sangamo Biosciences, Inc. Methods and compositions for modification of a hla locus
JP2013535199A (ja) 2010-07-28 2013-09-12 イムノコア リミテッド Ｔ細胞レセプター
WO2012033885A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Baylor College Of Medicine Immunotherapy of cancer using genetically engineered gd2-specific t cells
WO2012050374A2 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Innocell, Inc. Immunotherapy for solid tumors
EP2632482A4 (en) 2010-10-27 2015-05-27 Baylor College Medicine CHIMERIC CD27 RECEPTORS FOR REALIGNMENT OF T CELLS TO CD70 POSITIVE MALIGNOMES
WO2012134813A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for identifying minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia
SI2714733T1 (sl) 2011-05-21 2019-06-28 Macrogenics, Inc. CD3-vezavne molekule sposobne vezave na humani ali ne-humani CD3
WO2013033626A2 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Trustees Of Dartmouth College Nkp30 receptor targeted therapeutics
US9790278B2 (en) 2012-05-07 2017-10-17 The Trustees Of Dartmouth College Anti-B7-H6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same
EP3027755B1 (en) 2013-08-02 2019-10-09 The Regents of The University of California Engineering antiviral t cell immunity through stem cells and chimeric antigen receptors
US10144770B2 (en) * 2013-10-17 2018-12-04 National University Of Singapore Chimeric receptors and uses thereof in immune therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP2847223A1 (en) 2015-03-18
HK1208476A1 (en) 2016-03-04
US20210206858A1 (en) 2021-07-08
US11034766B2 (en) 2021-06-15
JP2015519337A (ja) 2015-07-09
EP2847223B1 (en) 2019-03-27
CN104395344A (zh) 2015-03-04
JP6389166B2 (ja) 2018-09-12
CN110511278A (zh) 2019-11-29
WO2013169691A1 (en) 2013-11-14
CN104395344B (zh) 2019-08-13
US20180066059A1 (en) 2018-03-08
EP3505537A1 (en) 2019-07-03
US20150152181A1 (en) 2015-06-04
EP2847223A4 (en) 2016-01-20
US9790278B2 (en) 2017-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2719495T3 (es) Anticuerpo dirigido contra b7-h6, proteínas de fusión, y métodos de uso de los mismos
US11952425B2 (en) High affinity B7-H6 antibodies and antibody fragments
US20230082273A1 (en) Bispecific recombinant protein and use thereof
ES2657970T3 (es) Anticuerpos contra ROR1 de conejo/ser humano quiméricos
CA3101604A1 (en) Multi-specific binding proteins and improvements thereon
CA3112990A1 (en) Proteins binding nkg2d, cd16, and egfr, ccr4, or pd-l1
KR20200092301A (ko) 다중-특이적 항체 및 이를 제조하는 방법 및 이의 용도
CA3062479A1 (en) Bispecific recombinant protein and use thereof
CA3139319A1 (en) Enhancement of polypeptides and chimeric antigen receptors via hinge domains
US20240084011A1 (en) Anti-CTLA4 monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors
US20230241237A1 (en) Immune Cell Redirecting Compositions and Therapeutic Uses Thereof
CN113735973B (zh) 一种抗SIRPα抗体及其应用
WO2021170146A1 (zh) 新型抗cd19抗体和cd19-car-t细胞的制备及其应用
JP2023551535A (ja) Ｔ細胞がんを治療するための方法および材料
EP4344409A1 (en) D2c7 egfr and egfr viii bi-specific chimeric antigen receptor constructs and methods of making and using same
CN117964773A (en) Multispecific binding proteins and improvements therein