HUT60786A - Process for producing cd3-specific, recombinant antibody - Google Patents
Process for producing cd3-specific, recombinant antibody Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60786A HUT60786A HU912751A HU275190A HUT60786A HU T60786 A HUT60786 A HU T60786A HU 912751 A HU912751 A HU 912751A HU 275190 A HU275190 A HU 275190A HU T60786 A HUT60786 A HU T60786A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cdr
- donor
- grafted
- groups
- antibody
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 98
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 75
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 59
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 22
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 12
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 11
- 238000010367 cloning Methods 0.000 claims description 7
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 claims 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 abstract description 21
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 57
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 43
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 41
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 33
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 29
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 29
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 26
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 22
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 14
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 102100030176 Muscular LMNA-interacting protein Human genes 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 8
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 6
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 108010054576 Deoxyribonuclease EcoRI Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102220485208 Myelin proteolipid protein_L46R_mutation Human genes 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 241000725585 Chicken anemia virus Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 2
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 2
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 101100478056 Dictyostelium discoideum cotE gene Proteins 0.000 description 1
- 241001131785 Escherichia coli HB101 Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100166615 Homo sapiens CD79A gene Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000028344 Primula vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000016311 Primula vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
- C07K16/464—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another
- C07K16/465—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another with additional modified FR-residues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya rekombináns antitest molekula (RAM), főleg a humanizált antitest molekula (HAM), amely a legtöbb T-sejt T-sejt-receptor-CD3 komplexében meglevő antigénre specifikus, eljárás rekombináns DNS technológiával történő előállítására , valamint gyógyászati alkalmazása.
A jelen szabadalmi leírásban a rekombináns antitest molekula (RAM) szakkifejezést egy rekombináns DNS technológiával előállított antitestre vonatkoztatva használjuk, beleértve a természetes immunoglobulinókat vagy fragmentjeiket. A humanizált antitest molekula (HAM) szakkifejezést olyan molekula leírására használjuk, amely egy nem-humán fajból származó immunoglobulin antigén kötőhelyét tartalmazza, a molekula többi immunoglobulin eredetű része pedig egy humán immunoglobulinból származik. Az antigén kötőhely tartalmazhat teljes variábilis doméneket a konstans doménekre fúzionáltatva, vagy egy vagy több komplementaritást meghatározó régiót a megfelelő szerkezeti régiókra fúzionáltatva a variábilis doménben. A MAb szakkifejezést monoklonális antitest jelzésére alkalmazzuk.
A leírásban számos publikációra hivatkozunk számok alapján. A publikációkat számsorrendben soroljuk fel a leírás végén.
A természetes immunoglobulinok sok éve ismertek, csakúgy mint különböző fragmentjeik, például a Fab, (Fab')2 és Fc fragmentek, amelyek enzimatikus hasítással állíthatók elő. A természetes immunoglobulinok általában Y alakú molekulák, amelyeknek az antigénkötő helye az egyes felső
karok végénél található. A szerkezet többi része, főleg az Y szára, közvetíti az immunoglobulinokhoz kapcsolódó effektor funkciókat.
A természetes immunoglobulinokat vizsgálatokban, diagnózisoknál és korlátozott mértékben a alkalmazzák.Ezeket az alkalmazásokat, főleg gátolta a természetes immunoglobulinok gyógyászatban a terápiában, poliklonális természete. Egy lényeges lépés volt az immunoglobulinok terápiás ágensként való alkalmazásának irányában azoknak a technikáknak a felfedezése, amelyekkel meghatározott specifitású monoklonális antitesteket lehetett előállítani (1). A legtöbb MAb-ot azonban rágcsáló lépsejtek és rágcsáló mielóma sejtek fúziójával állítják elő. Ennélfogva ezek lényegében rágcsáló fehérjék. Nagyon kevés közlés ismert a humán MAb-ok előállításáról.
Mivel a legtöbb elérhető MAb rágcsáló eredetű, ezek természetesen antigén tulajdonsággal rendelkeznek az emberekben, ezért eredményezhetnek egy nemkívánt immunválaszt, amelyet HAMA válasz néven említenek (Humán Anti-Mouse Antibody). Ezért a rágcsáló MAb-ok gyógyászati ágensként való alkalmazását emberekben eredendően korlátozza az a tény, hogy az ember immunológiai választ fejt ki a MAb ellen, és vagy teljesen eltávolítja, vagy legalább csökkenti a hatékonyságát. Tehát a gyakorlatban a rágcsáló eredetű MAb-okat a betegekben csak egyszer vagy néhány kezelés alkalmával lehet használni, mivel a HAMA válasz gyorsan kifejlődik, ez a MAb-ot hatástalanná teszi, valamint nem kívánt reakciókat vált ki.
Ezért már tettek javaslatokat, hogy a nem-emberi eredetű MAb-okat kevésbé antigén tulajdonságúvá tegyék az emberekben. Ezeket a technikákat általában humanizációs technikáknak hívják. Ezek a technikák rendszerint alkalmazzák a rekombináns DNS technológiát az antitest molekula polipeptid láncát kódoló DNS szekvencia manipulálására.
A korai módszerek a MAb-ok humanizálására magukba foglalták a kiméra antitestek előállítását, amelyekben az antigén kötőhelyet, amely egy antitest teljes variábilis doménjét tartalmazza, más antitestből származó konstans doménekhez kapcsolták. Az ilyen kimerizációs eljárások végrehajtására alkalmas módszereket leírják például az EPO 120694 számú (Celltech Limited), EPO 125023 (Genentech Inc., and City of Hope), EP-A-0 171496 (Rés. Dev. Corp. Japan), EP-A-0 173494 (Stanford University) és a WO 86/01533 (Celltech Limited) szabadalmi bejelentésekben. Az utóbbi Celltech bejelentésben (WO 86/01533) közölnek egy eljárást olyan antitest molekula előállítására, amelyben a variábilis dómén egér MAb-ból származik, a konstans domének egy humán immunoglobulinból. Az ilyen humanizált antitestek azonban még mindig jelentős mennyiségű nem emberi eredetű aminosav szekvenciát tartalmaznak, azaz a teljes nem-humán variábilis doméneket, és ezért még mindig kiválthatnak valamennyi HAMA választ, főleg ha hosszabb ideig alkalmazzák őket [Begent et al., Br. J. Cancer, 62, 487 (1990)].
A WO 86/01533 számú bejelentésben ismertetik még egy olyan antitest molekulának az előállítását, amely egy egér ·· ·· ·· «9«
MAb variábilis doménjeit tartalmazza, valamint a humán immunoglobulin CH1 és CL doménjeit, és egy nem immunoglobulin eredetű fehérjét a humán immunoglobulin Fc része helyett.
Egy másik megközelítési mód szerint (EP-A-0 239400, Winter) egy egér MAb komplementaritást meghatározó régióit (CDR-ek) ültetik át (gaftolják) egy humán immunoglobulin variábilis doménjei szerkezeti régióira helyspecifikus mutagenezissel, hosszú oligonukleotidokat alkalmazva. Mind a nehéz, mind a könnyű lánc variábilis régióiban 3 CDR (CDR1, CDR2 és CDR3) található. Ezek a CDR-graftolt humanizált antitestek sokkal kisebb valószínűséggel váltanak ki HAMA választ mint a humanizált kiméra antitestek, mivel sokkal kisebb mértékben tartalmaznak nem emberi eredetű aminosav szekvenciákat.
A legkorábbi munkát MAb-ok humanizálására CDR gráftolással szintetikus antigéneket, például az NP vagy NIP antigéneket felismerő MAb-okkal végezték. Verhoyen és munkatársai (2) valamint Riechmann és munkatársai (3) olyan példákat ismertettek, amelyekben egy lizozimet felismerő egér MAb-ot valamint egy, a humán T-sejteken levő antigént felismerő patkány MAb-ot humanizáltak CDR-graftolással. A humán T-sejteken levő antigén elleni CDR-graftolt antitest készíését is leírják (WO 89/07452, Medical Research Council).
Riechmann és munkatársai közleményükben azt írják le, hogy ha csak a CDR régiót (meghatározása Kábát szerint (4) és (5)) viszik át, az nem elegendő ahhoz, hogy kielégítő antigén-kötő hatást biztosítson a CDT-ggraftolt termékben. Riechmann és munkatársai úgy találták, hogy a humán szekvenciában a 27-es pozícióban levő szerin csoportot a megfelelő patkány fenilalanin csoportra kellett átalakítani ahhoz, hogykielégítő antigén-kötő aktivitással rendelkező CDR-graftolt terméket kapjanak. Ez, a nehéz lánc 27-es pozíciójában levő csoport a CDRl-gyel szomszédos szerkezeti hurokban van. Egy további konstukció, amely emellett a nehéz lánc 30-as pozíciójában egy humán szerin - patkány tirozin változtatást is tartalmaz, nem mutatott jelentősen eltérő kötő aktivitást azzal a humanizált antitesttel szemben, amelyben csak a 27-es pozícióban levő szerint változtatták fenilalaninra. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CDR régiókon kívüli humán szekvencia csoportjait is szükséges lehet megváltoztatni, főleg a CDR1 melletti hurokban, ahhoz hogy hatásos antigén-kötő aktivitást kapjunk bonyolultabb antigéneket felismerő CDR-graftolt antitesteknél is.
Még így is, a kapott legjobb
CDR-graftolt antitestek kötési affinitása is lényegesen alacsonyabb volt mint az eredeti
MAb-é.
Legújabban Queen és munkatásai (6) írták le egy humanizált antitest előállítását, amely az interleukin 2 receptorhoz kötődik, olymódon hogy egy rágcsáló MAb (antiTac) CDR-jeit kombinálták humán immunoglobulin szerkezeti és konstans régiókkal. A humán szerkezeti régiókat úgy választották meg, hogy maximalizálják a homológiát az antiTac szekvenciával. Emellett számítógépes modellezést alkalmaztak arra, hogy azonosítsák azokat a szerkezeti aminosav csoportokat, amelyekről valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek a CDR-ekkel vagy az antigénnel, és egér aminosavakat használtak ezekben a pozíciókban humanizált antitestben.
A WO 90/07861-es szabadalmi bejelentésben Queen és munkatársai négy követelményt fogalmaznak meg humanizált immunoglobulinok tervezéséhez. Az első követelmény az, hogy a humán akceptorként egy olyan humán immunoglobulinból származó szerkezeti részt használjanak, amely szokatlanul nagymértékű homológiát mutat a humanizálandó nem-emberi donor immunoglobulinnal, vagy egy bármely humán antitestből származó konszenzus szerkezeti régiót kell használni. A második kritérium az, hogy inkább a donor aminosavakat kell használni az akceptor aminosavak helyett, ha a humán akceptor csoportja szokatlan, a donor csoport viszont tipikus egy humán szerkezeti rész adott csoportjaként. A harmadik követelmény az, hogy a CDR-ek közvetlen szomszédságában inkább a donor szerkezeti aminosavait kell alkalmazni mint az akceptor aminosavait. A negyedik kritérium az, hogy a donor aminosav csoportjait kell alkalmazni azokban a szerkezeti régiókban, amelyekről megjósolható, hogy olyan oldallánc-atommal rendelkeznek, amely egy háromdimenziós immunoglobulin modellben a CDR-ek 3 Angströmös szomszédságában találhatók, és képesek kölcsönhatásba lépni az antigénnel vagy a humanizált immunoglobulin CDR-jeivel. Az a javaslat, hogy a kettes, hármas vagy négyes kritériumot az egyes kritérium mellett, vagy annak alternatívájaként lehet alkalmazni, és alkalmazhatók egymagukban vagy kombinációban.
A WO 90/07861 számú szabadalmi bejelentésben részletesen leírják egy CDR-gaftolt humanizált antitest készítését, egy olyan humanizált antitestét, amely az IL-2 receptor p55 Tac fehérjére specifikus. Mind a négy követelmény kombinálását, a fentiek szerint alkalmazták ennek a humanizált antitestnek a tervezése során, az Eu humán antitest (4) és (5) variábilis régió szerkezeti elemeit használva akceptorként
A kapott humanizált antitestben a donor CDR-ek
Kábát és munkatársai meghatározása szerintiek [(4) és (5)], emellett a nehéz láncban a humán akceptor 27-es,
30-as, 48-as, 66-os,
67-es,
89-es, 91-es, 94-es,
103-as,
104-es, 105-ös és
107-es csoportjai helyett az egér donor csoportjait használták, csakúgy mint a könnyű lánc variábilis régiója szerkezeti részében a 48-as, 60-as és
63-as pozíciókban. A kapott humanizált anti-Tac antitestről leírták, hogy affinitása a p55-höz 3xl09 per mól, körülbelül egyharmada a rágcsáló MAb énak.
Az 0KT3 egy egér Ig2a/k MAb, amely a T-sejt receptor CD3-komplexen felismer egy antigént, és amelyet a világ számos országában jóváhagytak, hogy immunszuppresszánsként alkalmazzák az akut allograft kilökődés kezelésében [Chatenoud et al., (7) és Jeffers et al., (8)]. Azonban ennek a MAb-nak a rágcsáló jellegének az ismeretében feltételezhetjük, hogy egy jelentős HAMA válasz fejlődik ki, egy erős anti-idiotipusos komponenssel, a használata során. Világos, nagyon kívánatos lenne, ha ennnek a nagyon hasznos
- 9 antitestnek a nem-kivánt HAMA válaszát csökkenteni, vagy teljesen megszüntetni lehetne alkalmas humanizálással vagy más rekombináns DNS manipulálással. Arra is szükséges lenne, hogy a rekombináns DNS technológia technikáit általánosabban alkalmazzák erre a hasznos antitestre, hogy RAM termékeket állítsanak elő.
Mi azonban tovább vizsgáltuk a CDR-graftolt humanizált antitest molekulák előállítását, és a variábilis régiók szerkezeti részein belül (azaz mind a Rabat féle CDReken mind a variábilis régiók szerkezeti hurkain kívül) megállapítottuk azoknak a pozícióknak a hierarchiáját, amelyeknél az aminosavak milyensége fontos, ha kielégítő kötőképességgel rendelkező CDR-graftolt terméket akarunk kapni. Ez lehetővé tette számunkra, hogy egy kísérleti tervet készítsünk megfelelő CDR-graftolt termékek előállítására, amelyeket széles körben lehet alkalmazni, függetlenül a donor immunoglobulin és az akceptor szerkezeti rész közötti homológiától. Az általunk kritikus fontosságúként azonosított csoportok nem egyeznek meg azokkal, amelyeket Queen és munkatársai azonosítottak (6).
A találmány tárgya olyan RAM előállítása, amely egy donor anti-CD3 antitest nehéz és/vagy könnyű lánca variábilis régiójából származó antigén kötő régiókat tartalmaz, és anti-CD3 kötő specifitással rendelkezik, valamint előnyösen az OKT3-koz hasonló anti-CD3 kötő affinitással rendelkezik.
A donor anti-CDR3 antitest tipikusan egy rágcsáló MAb.
A találmány szerinti RAM bármely alkalmas anti-CD3ból származó antigénkötő régiót tartalmazhat, tipikusan egy rágcsáló anti-CD3 MAb-ból, például egy egér vagy patkány anti-CD3 MAb-ból. A RAM tartalmazhatja egy ilyen MAb aminosav szekvenciája egészének vagy egy részének a rekombináns verzióját. A RAM tartalmazhatja emellett egy ilyen MAb egy vagy több CDR-jének csak a variábilis régióját (VH és/vagy VL) . Speciálisan, a RAM tartalmazhat olyan aminosav szekvenciákat, akár a variábilis régióból, a CDRből vagy máshonnan, amelyek az alábbiakban ismertetett specifikus anti-CD3 MAb-ból (OKT3) származnak (1. és 2. ábra).
A találmány szerinti RAM előnyösen egy humanizált antitest molekula (HAM), amely a CD3-ra specifikus és egy olyan antigénkötő hellyel rendelkezik, amelyben a variábilis dómén komplementaritást meghatározó régiói (CDR-ek) közül legalább egy, általában legalább kettő, előnyösen az összes CDR egy nem-humán anti-CD3 antitestből származik, például egy rágcsáló anti-CD3 MAb-ból.
A RAM lehet egy kiméra antitest vagy egy CDR-gaftolt antitest.
Tehát a találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint egy olyan anti-CD3 CDR-graftolt antitest nehézláncot állítunk elő, amely olyan variábilis régió domént tartalmaz, amelyben egy akceptor szerkezeti rész és donor CD3 kötő régióban a szerkezeti rész tartalmazza az alábbi pozíciójú donor csoportok közül legalább az egyiket tartalmazza: 6, 23 és/vagy 24, 48 és/vagy 49, 71 és/vagy 73, 75 és/vagy 76, «······* · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · «· ··· valamint 78 és 88 és/vagy 91.
Még előnyösebb, ha az előnyös megvalósítási mód szerinti nehézlánc szerkezeti rész az alábbi pozíciókban tartalmazza a donor csoportokat: 23, 24,49, 71, 73 és 78, illetve a 23, 24 és 49-es pozíciók. A nehézlánc szerkezeti rész 71-es, 73-as és 78-as pozíciójában levő csoportok előnyösen vagy mind az akceptor, vagy mind a donor csoportjai.
Egy különösen előnyös megvalósítási mód szerint a nehéz lánc szerkezeti része emellett még tartalmaz donor csoportokat egy, néhány, vagy az összes pozícióban az alábbi pozíciók közül:6, 37, 48 és 94. Az is különösen előnyös, ha a nehéz lánc szerkezeti részében az azokban a pozíciókban levő csoportok, amelyek általában megőrződtek a fajok között, azaz a 2, 4, 25, 36, 39, 47, 93, 103, 104, 106 és 107 sorszámú csoportok, ha nem azonosak a donor és az akceptor között, akkor a donor csoportokat tartalmazzák. Legelőnyösebb, ha a nehéz lánc szerkezeti része emellett a donor csoportokat tartalmazza a 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93, 94, 103, 104, 106 és 107 sorszámú pozíciókban.
Emellett, a nehéz lánc szerkezeti része opcionálisan donor csoportokat tartalmaz egy, néhány vagy az összes alábbi pozícióban:
és 3 és 76 (ha a 48-as csoport eltér a donor és az akceptor között), és 46 (ha a 48-as donor eredetű) ··*· · · · 4
| 80 | és | 20 | (ha | a 69-es | donor | eredetű) |
| 67 | ||||||
| 82 | és | 18 | (ha | a 67-es | donor | eredetű) |
| 91 | ||||||
| 88 | és | |||||
| a | 9, | 11, | 41, | 87, 108 | , 110 | és 112 sorszámú csoportok |
közül egy vagy több.
A találmány fentiekben és a továbbiakban leírt előnyös megvalósítási módjában hivatkozunk olyan CDRgraftolt antitest termékekre, amelyek akceptor szerkezeti és donor kötési régiókat tartalmaznak. Nyilvánvaló, hogy a találmány széles körben alkalmazható az anti-CD3 antitestek CDR-graftolására általában. így a donor és az akceptor antitestek lehetnek olyan anti-CD3 antitestek, amelyek ugyanabba a fajba tartozó állatokból, vagy éppen ugyanabba az antitest osztályból vagy alosztályból származnak. Általánosabb azonban, hogy a donor és akceptor antitestek különböző fajba tartozó állatokból származnak. A donor antiCD3 antitest tipikusan egy nem-humán antitest, például ágcsáló antitest, és az akceptor antitest egy humán antitest.
A találmány szerinti CDR-graftolt antitest termékekben a donor CD3 kötő régió tipikusan legalább egy CDR-t tartalmaz a donor antitestből. Szokásos módon a donor antigén-kötő régió legalább kettő, előnyösen mindhárom CDR-t a nehéz lánc és/vagy a könnyű lánc variábilis régiójából tartalmazza. A CDR-ek tartalmazhatják a Kábát féle CDR-eket, • · • · · · · • · · · · · • · ·· ·· · · · a szerkezeti hurok CDR-eket, vagy a Kábát féle és a szerkezeti hurok CDR-ek bármilyen kombinációját. Előnyösen a CDR-graftolt nehéz lánc variábilis doménje antigénkötő régiói olyan CDR-eket tartalmaznak, amelyek megfelelnek a Kábát féle CDR-eknek a CDR2-nél (50-65-ös csoportok) és CDR3-nál (95-100-as csoportok), és a Kábát féle valamint a szerkezeti hurok CDR-ek keverékének a CDRl-nél (26-35-ös csoportok).
Az előzőkben, valamint a szabadalmi bejelentés más részein megadott csoportokat a Kábát féle rendszer szerint számozzuk [(4) és (5)]. Ezért a csoportok jelzése nem mindig egyezik meg közvetlenül az aminosavak lineáris számozásával. Az aktuális lineáris aminosav szekvencia több vagy kevesebb aminosavat tartalmazhat mint a szigorú Kábát féle számozás szerint, ami megfelel egy rövidülésnek vagy az alap variábilis doménstuktúra szerkezeti vagy CDR részének egy szerkezeti komponense beépülésének. Például a Queen és munkatársai által leírt (6) anti-Tac antitest nehéz láncának variábilis régiója egyetlen aminosav inszertet tartalmaz (52a csoport) a CDR2 52-es aminosava után és egy három aminosavas inszertet (82a, 82b és 82c) a 82-es szerkezeti rész után, a Kábát számozás szerint. A csoportok korrekt Kábát féle számozását egy adott antitestre úgy határozhatjuk meg, hogy az antitest szekvenciájának egy homológ régióját illesztjük egy standard Kábát féle számozású szekvenciával.
A találmány tárgya továbbá a előnyösebb megvalósítási módjában egy találmány egy még olyan CDR-graftolt • · 4 « · · « · «· 4 • · · · · · · ·· · « ·· «··
- 14 antitest könnyű lánc, amely olyan variábilis régió domént tartalmaz, amelyben egy akceptor szerkezeti rész és egy donor CD3 kötő régió van, és a szerkezeti rész legalább egy donor csoportot tartalmaz az 1 és/vagy 3 valamint a 46 és/vagy 47 pozíciók közül az egyikben. Ezen előnyös megvalósítási mód szerinti CDR-graftolt könnyű lánc donor csoportot tartalmaz a 46-os és/vagy 47-es pozícióban.
A találmány tárgya továbbá a találmány egy még előnyösebb megvalósítási módja szerinti CDR-graftolt antitest könnyű lánc, amelyben a variábilis régió doménjében egy akceptor szerkezeti rész és egy donor CD3 kötő régió található, és a szerkezeti rész donor csoportokat tartalmaz a 46-os, 48-as, 58-as és 71-es pozíciók közül legalább az egyikben.
Ez utóbbi megvalósítási módban még előnyösebb, ha a szerkezeti rész mindegyik (46-os, 48-as,
58-as és 71-es) pozícióban donor csoportokat tartalmaz.
fenti előnyös megvalósítási módok különösen előnyös megvalósítási módjai szerint a könnyű lánc szerkezeti része emellett még donor csoportokat tartalmaz a 36-os, 44-es, 47-es, 85-ös és 87-es pozíciókban. A könnyű lánc szerkezeti rész hasonló pozícióiban, amelyek általában megőrződtek a fajok között, azaz a 2-es, 4-es, 6-os, 35-ös, 49-es, 62-es, 64-69-es, 98-as, 99-es, 101-es és 102-es csoportok, ha nem azonosak a donor és az akceptor között, akkor donor csoportokat tartalmaznak.
Legelőnyösebb, ha a könnyű lánc szerkezeti része emellett donor csoportokat tartalmaz a 2-es, 4-es
6-os, 35-ös, 36-os, 38-as, 44-es, ·««« · * r · · · • · ·>
• V · ♦
47-es, 49-es, 62-es, 64-69-es, 85-ös, 87-es, 98-as,
99-es,
101-es és 102-es pozíciókban.
Emellett a fenti előnyös megvalósítási módok könnyű láncainak szerkezeti része opcionálisan tartalmaz donor csoportokat az alábbi pozíciók közül egyben, néhányban vagy mindegyikben:
| 1 és 3, | ||
| 63 , | ||
| 60 (ha a | 60-as | és |
| 70 (ha a | 70-es | és |
| 73 és 21 | (ha a | 47 |
akceptorban)
-es eltér az 54-es képes sóhidat létrehozni) a 24-es képes sóhidat létrehozni) a donorban és az és 45 (ha
47-es eltér a donorban és az akceptorban és a 10-es,
12-es,40-es,
80-as, 103-as és 105-ös közül bármelyik, vagy néhány.
A CDR-graftolt könnyű lánc variábilis doménjének antigén kötő régiói olyan CDR-eket tartalmaznak, amelyek megfelelnek a
Kábát féle CDR-eknek a CDRl-nél (24-34-es csoportok), a
CDR2-nél (50-56-os csoportok) és a CDR3-nál (89-97-esa csoportok).
találmány negyedik tárgya egy olyan CDR-graftolt antitest molekula, amely legalább egy CDR-gaftolt nehéz láncot és legalább egy CDR-graftolt könnyű láncot tartalmaz, a fenti meghatározás szerint.
A találmány antitest molekulák szerinti CDR-graftolt és humanizált valamint láncok tartalmazhatnak: egy teljes antitest molekulát, amely teljes hosszúságú nehéz és könnyű láncokkal rendelkezik; ennek egy fragmentjét, például a Fab, (Fab')2 vagy FV fragmentet, egy könnyű lánc vagy nehéz lánc monomert vagy dimert; vagy egy egy láncú antitestet, például egy egyláncú FV-t, amelyben a nehéz és könnyű lánc variábilis régióit egy peptid linker köti össze; illetve bármely más CDR-graftolt vagy humanizált antitest terméket, amely anti-CD3 kötő specifitással rendelkezik. Hasonlóképpen, a CDR-graftolt nehéz és könnyű lánc variábilis régióját más, megfelelő antitest doménnel kombinálhatjuk.
A találmány szerinti CDR-graftolt vagy humanizált nehéz illetve könnyű láncokhoz vagy antitest molekulákhoz is kapcsolhatunk egy effektor vagy riporter molekulát. Ez rendelkezhet például egy makrociklussal, egy nehézfém atommal való kelátképzés céljából, vagy egy toxinnal, például ricinnel, amelyet egy kovalens hídszerkezettel kapcsolhatunk hozzá
Egy másik módszer szerint a rekombináns DNS technológia eljárásai alkalmazhatók olyan immunoglobulin molekula előállítására, amelyben egy komplett immunoglobulin molekula CH3 doménjének Fc fragmentjét helyettesíthetjük, illetva hozzákapcsolhatunk paptidkötéssel egy funkcionális nem-immunoglobulin fehérjét, például egy enzimet vagy toxin molekulát.
A CDR-graftolt antitest termékeknél bármely megfelelő akceptor variábilis régió szerkezeti szekvenciák alkalmazhatók, figyelembe véve annak a donor antitestnek az osztályát/tipusát, amelyből az antigénkötő régiók származnak. Előnyös, ha az alkalmazott akceptor szerkezeti rész ugyanabba vagy hasonló osztályba/típusba tartozik mint a donor antitest. A szerkezeti részt előnyösen úgy határozhatjuk meg, hogy maximalizáljuk/optimalizáljuk a donor antitest szekvenciával való homológiát, főleg a CDR-ek közelében vagy mellett levő pozíciókban. Azonban nincs szükség magas szintű homológiára a donor és az akceptor szekvenciák között a találmány alkalmazása szempontjából. A találmány hierarchiát állapít meg a szerkezeti rész pozícióiban, amelyekben a donor csoportok fontosak lehetnek, illetve kívánatosak, egy olyan CDR-graftolt antitest termék előállítása céljából, amely kielégítő kötő tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány előnyösen lehetővé teszi olyan CDRgraftolt antitest termékek előállítását, amelyek hasonló, sőt néhány esetben jobb kötő tulajdonságokkal rendelkeznek mint a megfelelő donor antitest termék, például 0KT3 termék. A találmány szerinti CDR-graftolt antitest termékek előnyösen legalább körülbelül 105 per mól, előnyösen legalább 108 per mól, és főleg a 108-1012 per mól tartományba eső kötő affinitással rendelkeznek. Elvileg a jelen találmány alkalmazható a donor és akceptor antitestek bármely kombinációjára, függetlenül a szekvenciáik között levő homológiától. A találmány bármely adott donor-akceptor antitest párra való alkalmazásának módszerét az alábbiakban adjuk meg. A használható humán szerkezeti részek lehetnek például a KOL, NEWM, REI, EU, LAY és a POM [(4) és (5) ] ; például KOL és NEWM a nehéz lánc esetében és El a könnyű lánc esetében, valamint REI a könnyű lánc és EU, LAY és POM mind a nehéz, mind a könnyű lánc esetében.
A találmány szerinti konstans régió doméneket úgy választhatjuk meg, hogy figyelemmel vagyunk az antitest javasolt funkciójára, különösen az esetlegesen szükséges effektor funkciókra. A konstans régió dóménje lehet például humán IGA, IgE, IgG vagy IgM dómén. Különösen az IgG konstans régiójának doménjei használhatók, főleg az IgGl és IgG3 izotípusok, ha a humanizált antitest molekulát gyógyászati célokra akarják alkalmazni, és antitest effektor funkciókra van szükség. Egy másik megoldás szerint IgG2 valamint IgG4 izotípusokat lehet használni, ha a humanizált antitest molekulát terápiás célokra akarják felhasználni és az antitest effektor funkciókra nincs szükség, például abban az esetben, ha egyszerűen blokkolni akarjuk a T-sejt receptor-CDR komplexet.
Az antitest molekulák maradékának nem kell csak immunoglobulinokból származó fehérje szekvenciákat tartalmazniuk. Előállítható például egy olyan gén, amelyben egy humán immunoglobulin láncnak egy részét kódoló DNS szekvenciát fúzionáltatunk egy olyan DNS szekvenciához, amely egy polipeptid effektor vagy riporter molekula aminosav szekvenciáját kódolja.
A CDR-graftolt nehéz és könnyű láncokat valamint antitest molekulákat rekombináns DNS technológiával állítják elő.
A találmány további tárgyai olyan DNS szekvenciák, amelyek RAM-okat, HAM-okat és CDR-graftolt nehéz valamint könnyű láncokat kódolnak, a DNS szekvenciákat tartalmazó klónozó és expresszáló vektorok, a DNS szekvenciákkal transzformált gazdasejtek, valamint eljárások a CDR-graftolt antitest molekulák előállítására, beleértve a DNS szekvenciák expresszióját a transzformált gazdasejtekben.
A vektorok előállítására szolgáló általános módszerek, a transzfekciós módszerek valamint tenyésztési módszerek önmagukban ismertek és nem képezik a találmány részét. Ezeket a módszereket például a 9. és 10. irodalmi hivatkozásban mutatják be.
Az anti-CD3 donor aminosav szekvenciát kódoló DNS szekvenciákat a szakterületen jól ismert módon lehet előállítani. Az anti-CD3 kódoló szekvenciákat előállíthatjuk genomi klónozással, vagy megfelelő hibridóma sejtből cDNS klónozással, amit az alábbiakban részletesen ismertetünk. A pozitív kiónokat megfelelő próbák alkalmazásával választhatjuk ki, a kérdéses nehéz és könnyű lánc génekre vonatkozóan. PCR klónozás is alkalmazható.
Az akceptort, például humán akceptort kódoló DNS szekvenciákat bármely megfelelő módszerrel előállíthatjuk. Például az előnyben részesített humán akceptor szerkezeti részeket, úgymint a KOL, REI, EU és NEWM részeket kódoló DNS szekvenciák széles körben hozzáférhetők a szakterületen dolgozók számára.
A molekuláris biológia standard technikáit alkalmazhatjuk a kiméra és CDR-graftolt termékeket kódoló DNS szekvenciák előállításában. A szükséges DNS szekvenciákat részben vagy teljes egészében szintetikus úton állíthatjuk elő, oligonukleotid szintézis technikával. A megfelelő esetekben helyspecifikus mutagenezist vagy polimeráz láncreakció (PCR) technikát alkalmazhatunk. Például a Jones és munkatársai (7) által leírt oligonukleotiddal vezérelt szintézist alkalmazhatjuk. Emellett egy már létező variábilis régió oligonukleotiddal vezérelt mutagenezise is alkalmazható, amint azt például Verhoeyen és munkatársai (2) vagy Riechmann és munkatársai írták le. Emellett az össze nem érő oligonukleotidok enzimatikus feltöltése T4 DNS ligázzal is alkalmazható, amint azt például Queen és munkatársai leírták (6).
Bármely alkalmas gazda/vektor rendszer alkalmazható a CDR-graftolt nehéz és könnyű láncok DNS szekvenciáinak expresszálására. Baktériális, például Escherichia coli és más mikrobiális rendszerek alkalmazhatók, főleg az antitest fragmentek, úgymint a FAb és (FAb')2 fragmentek, és főleg az FV fragmentek és egyláncú antitest fragmentek, például az egyláncú FV-körülbelül expresszálására. Eukarióta, például emlős gazdasejt expressziós rendszer is alkalmazható például nagyobb CDR-graftolt antitest termékek előállítására, beleértve a komplett antitest molekulákat.
így a találmány tárgya továbbá eljárás egy anti-CD3 RAM előállítására, ami abban áll hogy:
(a) egy expressziós vektorban elkészítünk egy operont, amelynek DNS szekvenciája olyan antitest nehéz láncot kódol, amelyben a variábilis doménnek legalább egy CDR-e egy donor anti-CD3 antitestből származik, és az antitest lánc megmaradó immunoglobulin-eredetű részei egy akceptor immunoglobulinból származnak;
és/vagy (b) egy expressziós vektorban elkészítünk egy operont, amelynek DNS szekvenciája olyan komplementer antitest könnyű láncot kódol, amelyben variábilis doménnek legalább egy CDRe egy donor anti-CD3 antitestből származik, és az antitest lánc megmaradó immunoglobulin eredetű részei egy akceptor immunoglobulinból származik;
(c) a gazdasejtet az egyik vagy mindegyik vektorral transzfektáljuk;
és (d) a transzfektált sejtvonalakat tenyésztjük, így állítjuk elő a RAM-ot.
A RAM tartalmazhat csupán könnyű vagy nehéz lánc eredetű polipeptidet, amely esetben csak a nehéz vagy könnyű lánc polipeptidet kódoló szekvenciát használjuk a gazdasejtek transzfektálására.
A mind a nehéz, mind a könnyűláncokat tartalmazó
RAM-ok előállításához a sejtvonalakat két vektorral lehet transzfektálni. Az első vektor tartalmazhat egy olyan operont, amely egy könnyű lánc eredetű polipeptidet kódol, és a második vektor tartalmazhat egy olyan operont, amely egy nehéz lánc eredetű polipeptidet kódol. A vektorok előnyösen azonosak, kivéve a kódoló szekvenciákat és a szelektálható markereket, hogy ezzel ameddig csak lehet biztosítsuk azt, hogy mindegyik polipeptid egyformán expresszálódjon. Egy másik módszer szerint használható egyetlen vektor is alkalmazható, ha a vektor mind a könnyű mind a nehéz lánc eredetű polipeptidet kódoló szekvenciát tartalmazza.
A könnyű és nehéz láncokban található kódoló DNS szekvenciák lehetnek cDNS vagy genomiális eredetűek, vagy mindkettőből származók. Az azonban előnyös, ha a nehéz vagy könnyű láncot kódoló DNS szekvencia legalább részben genomiális cDNS-t tartalmaz. Legelőnyösebb, ha a nehéz vagy könnyű láncot kódoló szekvencia egy cDNS és genomiális DNS közötti fúziót tartalmaz.
A találmány tárgyai továbbá a RAM-okat, HAM-okat és a találmány szerinti CDR-graftolt könnyű és nehéz láncokat valamint molekulákat tartalmazó gyógyászati és diagnosztikai készítmények, valamint az ilyen készítmények alkalmazása a gyógyászatban és a diagnózisban.
Ennek megfelelően, a találmány további tárgya a találmány előző tárgya szerinti RAM-ot, HAM-ot vagy CDRgraftolt antitest nehéz vagy könnyű láncát vagy molekuláját egy gyógyászatban alkalmazható hordozóval, hígítóval vagy töltőanyaggal kombinált gyógyászati vagy diagnosztikai készítmény.
Ennek megfelelően a találmány tárgya gyógyászati vagy diagnosztikai eljárás, azzal jellemezve, hogy a találmány előző tárgya szerinti RAM-ot, HAM-ot vagy CDRgraftolt antitest nehéz vagy könnyű láncát vagy molekuláját hatásos mennyiségben alkalmazzuk egy állati vagy emberi betegben.
···· 4·«4 • · · · · • · · · • · · ♦ · ·
- 23 A találmány szerinti RAM, HAM vagy CDR-gaftolt termékeket alkalmazhatjuk bármely olyan gyógyászati felhasználás során, amikor anti-CD3 antitesteket, például OKT3-at használtak, vagy a jövőben szándékolnak használni. A termékek használhatók például immunszuppresszánsként, azaz az akut allograft kilökődés kezelésében.
Egy előnyös eljárást adunk meg az alábbiakban a találmány szerinti CDR-graftolt antitest nehéz és könnyű láncának előállítására azokkal a következtetésekkel, amelyek alapján a protokollt elkészítettük. Ezt a protokollt és a következtetéseket a találmány általánosságának előzetes feltételezése nélkül adjuk meg, amint azt az előzőkben leírtuk és definiáltuk.
Először is fontos a donor antitest nehéz és könnyű láncának variábilis régióját kódoló DNS szekvenciájának meghatározása, hogy meghatározzuk az aminosav szekvenciáját. Az is fontos, hogy a megfelelő akceptor nehéz és könnyű láncának variábilis régióit válasszuk, amelyeknek ismert az aminosav szekvenciája. A CDR-graftolt láncot ezután az akceptor lánc ismeretében tervezzük meg. Az nyilvánvaló, hogy néhány esetben a donor és az akceptor aminosav szekvenciája azonos lehet bizonyos pozíciókban, és így nincs szükség az akceptor szerkezeti rész megváltoztatására.
1. Első lépésként a donor csoportokat helyettesítjük akceptor csoportokkal a CDRekben. Ebből a célból a CDR-eket előnyösen az alábbiak szerint határozzuk meg:
« ·
Nehéz lánc - CDR1
26-35-ös csoportok
CDR2
50-65-ös csoportok
CDR3
95:102-es csoportok
Könnyű lánc - CDR1
24-34-es csoportok
CDR2
50-56-os csoportok
CDR3
89-97-es csoportok
Azokat a pozíciókat, amelyeknél a donor csoportokat az akceptornak megfelelő csoportokra kell változtatni a szerkezeti régióban, az alábbiak szerint választjuk meg, először a nehéz láncot véve figyelembe, majd ezt követően a könnyű láncot.
2. Nehéz lánc
2.1 Válasszuk a nehéz lánc 23-as, 24-es, 49-es, 71es, 73-as és 78-as pozícióiban levő donor csoportokat, vagy a 23-as, 24-es és 49-es pozícióiban levő csoportokat (a 71-es, 73-as és 78-as csoport vagy mind donor vagy mind akceptor).
2.2. Ellenőrizzük, hogy az alábbi pozíciókban ugyanaz az aminosav található-e mind a donor mind az akceptor szekvenciában, ha nem, akkor előnyösen a donort kell választani: 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93, 94, 103, 104, 106 és 107.
2.3. A további optimalizáláshoz fontoljuk meg, hogy az alábbi pozíciók közül egyben, néhányban vagy az összesben a donor csoportot válasszuk:
i. 1,3 ii. 72, 76 iii. Ha a 48-as eltér a donor és az akceptor között, akkor fontoljuk meg a 69-es pozíciót.
iv. Ha a 48-as pozícióban a donor csoportot választottuk, akkor fontoljuk meg a 38as és 46-os csoportot.
v. Ha a 69-es pozícióban a donor csoportot választottuk, akkor fontoljuk meg a 80as majd a 20-as pozíciót.
vi.67 vii. Ha a 67-es pozícióban a donor csoportot választottuk, akkor fontoljuk meg a 82es és 18-as csoportokat.
viii.91 ix.88
X. 9, 11, 41, 87, 108, 110, 112
3. Könnyű lánc
3.1. Válasszuk a donort a 46, 48, 58 és 71-es pozícióban.
3.2. Ellenőrizzük, hogy az alábbiak ugyanazt az aminosavat tartalmazzák mind a donor mind az akceptor szekvenciákban, ha nem, akkor előnyösen válasszuk a donort:
2, 4, 6, 35, 38, 44, 47, 49, 62, 64-69, 85, 87,
98, 99, 101 és 102.
« 4 4 ·
3.3. Az affinitás további optimalizálásához fontoljuk meg, hogy a donor csoportokat válasszuk egy, néhány, vagy az összes alábbi pozícióban:
i. 1,3 ii. 63 iii. 60, ha a 60-as és az 54-es csoportok képesek sóhidat képezni ív. 70, ha a 70-es és a 24-es csoportok képesek sóhidat képezni
| V. | 73 | és | 21, ha a 47-es | különbözik a | donorban |
| és | az | akceptorban | |||
| vi. | 37 | és | 45, ha a 47-es | különbözik a | donorban |
| és | az | akceptorban | |||
| vii. | 10, | 12 | , 40, 80, 103, | 105. |
Ahhoz hogy egy antitest kötőhelyét egy eltérő akceptor szerkezeti részére átvigyük, számos tényezőt kell figyelembe venni. 1. A CDR-ek kiterjedése
A CDR-eket (komplementaritást meghatározó régiók) Wu és Kábát definiálta [(4) és (5)] azon az alapon, hogy elemezték az antitest variábilis régiói különböző régióinak variabilitását. Doménenként három régiót ismertek fel. A könnyű láncban a szekvenciák az alábbiak: 24-34, 50-56, 89-97 (a számozás Kábát szerint van (4) , Eu index), a nehéz láncban pedig: 31-35, 50-65 és 95-102.
• 4 · ·»
- 27 • · « «« ·
Amikor az antitest szerkezetek ismertté váltak, nyilvánvalóvá vált, hogy ezek a CDR régiók megfelelnek a fő hurok régióknak, amelyek kinyúlnak a könnyű és nehéz variábilis domének β henger szerkezeti részeiből. A Hl-nél annyi volt az eltérés, hogy a hurok a 26-32-es csoportokból állt, és a H2 az 52-56-os csoportokból állt, az L2 pedig az 50-53-as csoportokból állt. Azonban a Hl kivételével a CDR régiók lefedik a hurok régiókat, és belenyúlnak a β lánc szerkezeti részeibe. A Hlben a
26-os csoport általában szerin,
27-es csoport egy fenilalanin vagy tirozin,
29-es csoport a legtöbb esetben fenilalanin.
28-as es
30-as csoportok, amelyek a felszínen találhatók, kitéve az oldószereknek, részt vehetnek az antigéndefiníciója magába foglalhatja a 26-35-ös csoportokat, hogy ide tartozzon mind a hurok régió mind a 33-35-ös hipervariábilis csoportok.
Érdekes megjegyezni Reichmann és munkatársai példáját (3), akik a 31-35-ös csoportokat használták CDRl-H-ként. Abból a célból, hogy hatékony antigén kötést kapjanak, a 27-es antigén-kötő csoportra is szükség volt a donor (patkány) antitestből.
Nem-CDR csoportok, amelyek hozzájárulnak az antigénkötéshez
A hozzáférhatő röntgenkrisztallográfiái szekezetek vizsgálatával azonosítottunk számos olyan csoportot,
2.
amelyeknek hatásuk lehet a teljes antigén kötésre, és amelyeket kísérletileg igazolni lehet. Ezeket a csoportokat számos osztályra lehet osztani.
2.1. Felületi csoportok a CDR közelében [minden számozása Kábát és munkatársai szerint (4) ] .
2.1.1. Nehézlánc - kulcs-csoportok a 23, 71 és 73-as. Más csoportok, amelyek kisebb mértékben hozzájárulhatnak, az 1, 3 és 76-os. Végezetül a 25ös általában megőrződik, de ha van különbség, akkor a rágcsáló csoportot kell alkalmazni.
2.1.2. Könnyűlánc - Számos, a CDR-ekhez közeli csoport megőrződött. Ha megőrződött, akkor akkor a könnyű lánc egyik felszíni csoportjáról sem valószínű, hogy nagy hatással rendelkezik
Ha azonban az ezekben a pozíciókban található rágcsáló csoportok szokatlanok, akkor hasznot hozna, ha valószínű hozzájárulást alaposabban vizsgálnánk.
A többi csoport, amelyek szintén hozzájárulhatnak a kötődéshez azok az 1-es és 3-as, valamint a 60-as és
70-es, ha az ezekben a pozíciókban levő csoportok valamint az 54-es és 24-es pozíciókban levő csoportok képesek sóhidat képezni, azaz a 60+54;
70+24 párosításban.
2.2. A csoportok pakolása a CDR-ekhez közel.
2.2.1. Nehézlánc - kulcs-csoportok a 24, 49 és 78. Más kulcs-csoport lehet a 36, ha nem triptofán, a 94 ha nem arginin, a 104 és 106 ha nem glicinek és a 107, ha nem treonin.
A nehézlánc stabil pakolásához még hozzájárulható csoportok, amelyek így javíthatják az affinitást, a 2, 4, 6, 38, 46, 67 és 69. A 67 a 63-mal szemben pakol, és így ez a pár lehet mind egér, mind humán eredetű. Végezetül azok a csoportok, amelyek ebben a régióban hozzájárulnak a pakoláshoz, de távolabbról, a 18, 20, 80, 82 és 86-os csoport. A 82-es a 67essel szemben pakol, a 18-as pedig a 82-essel. A 80as a 69-essel szemben pakol, a 20-as pedig a 80assal szemben. A 86-os egy H-híd hálózatot képez a 38-assal és a 46-ossal. Az egér-ember különbségek legtöbbször minimálisak, például Leu-Ile különbség, de lehet egy minimális befolyásuk a helyes pakolásra, és ennek eredménye lehet a CDR-ek megváltoztatott helyzete.
2.2.2. Könnyűlánc - kulcs-csoportok a 48, 58 és 71-es csoport. Más kulcs-csoport lehet a 6-os, ha nem glutamin, a 35-ös, ha nem triptofán, a 62-es, ha nem fenilalanin vagy tirozin, a 64,66, 68, 99 és 101-es ha egyik sem glicin, és a 102, ha nem treonin. A további hozzájárulást adó csoportok a 2, 4, 37, 45 és 47-es. Végezetül a 73, 21 és 19-es csoportok hosszú távú pakolási hozzájárulást tesznek, kis hatékonysággal.
2.3. A nehéz és könnyűláncok variábilis doménjének interface-én levő csoportok - Mind a könnyű, mind a nehéz láncokban a legtöbb nem-CDR interface csoport megőrződött. Ha egy megőrződött csoportot egy eltérő jellegű csoporttal helyettesítjük, azaz a méret vagy a töltés alapján, meg kellene fontolni a rágcsáló csoport megtartását.
2.3.1. Nehézlánc - csoport, amelyet figyelembe kell venni, a 37-es, ha a csoport nem valin, viszont nagyobb oldallánc-térfogattal rendelkezik, illetve töltéssel vagy polaritással rendelkezik. Más csoport a 39-es, ha nem glutamin, 45-ös ha nem leucin, 47-es, ha nem triptofán, 91-es, ha nem fenilalanin vagy tirozin, 93-as, ha nem alanin, és 103-as ha nem triptofán. A 89-es csoport is az interface-en van, de nincs abban a pozícióban, ahol az oldalláncnak nagy hatása lehet.
2.3.2. Könnyűlánc - csoportok, amelyeket figyelembe kell venni, a 36-os, ha nem tirozin, 38-as, ha nem glutamin, 44-es, ha nem prolin, 46-os, 49-es, ha nem tirozin, a 85-ös, 87-es csoport, ha nem tirozin, és 98-as, ha nem fenilalanin.
2.4. Variábilis-konstans régió interface - A konstans és a variábilis régió között bezárt szöget befolyásolhatják a variábilis régióban a konstans régióval szembeni kulcs-csoportok változása következtében beállott pakolási különbség, ami befolyásolhatja a Vl és a Vh egymáshoz viszonyított pozícióját.
Ezért érdemes megjegyezni azokat a csoportokat, amelyek valószínűleg kontaktusba lépnek a konstans régióval. A nehézláncban azok a felületi csoportok, amelyek potenciálisan kontaktusba lépnek a variábilis régióval, megőrződtek a humán és az egér antitestek között, ennélfogva a variábilis régió kontakt csoportjai befolyásolhatják a V-C kölcsönhatást. A könnyűláncban a konstans régió érintkezési pontjaiban található aminosavak változnak, és a V&C régiók nincsenek olyan szoros közelségben mint a nehézlánc. Ennélfogva a könnyűlánc V-C interface-e minimális lehet.
2.4.1. Nehéz lánc - kontakt csoportok a 7, 11, 41, 87, 108, 110 és 112.
2.4.2. Könnyűlánc - A könnyű láncban potenciálisan kölcsönhatásba lépő csoportok a 10, 12, 40, 80, 83, 103 és 105.
A fenti elemzés, számos különböző antitest CDRgraftolásában szerzett. jelentős gyakorlati kísérleti tapasztalatainkkal együtt vezetett az alábbi kísérleti leíráshoz.
A találmányt most a példákon keresztül ismertetjük, és az 1-13. ábrák leírását az alábbiakban adjuk meg.
1.
ábra mutatja az 0KT3 könnyűlánc DNS és aminosav szekvenciáját;
2.
ábra mutatja az 0KT3 nehézlánc DNS és aminosav szekvenciáját;
3.
ábra mutatja az OKT3 könnyűlánc variábilis régió aminosav szekvenciájának illesztését a REI humán antitest könnyű variábilis régiójának aminosav szekvenciájával;
4. ábra mutatja az OKT3 nehézlánc variábilis régió aminosav szekvenciájának illesztését a KOL humán antitest nehéz variábilis régiójának aminosav szekvenciájával;
5. ábra mutatja az OKT3, KOL és a különböző megfelelő CDR graftok nehéz variábilis régiójának aminosav szekvenciáját;
6. ábra mutatja az OKT3, REI és a különböző megfelelő CDR graftok könnyű variábilis régiójának aminosav szekvenciáját;
7. ábra a különböző gráftolt OKT3 antitestekkel kapott kötési vizsgálati eredmények ábrája;
8. ábra a különböző gráftolt OKT3 antitestekkel kapott blokkolási vizsgálati eredmények ábrája;
9. ábra hasonló blokkolási vizsgálati eredmények grafikonja;
10. ábra mind kötési mind blokkolási vizsgálati eredmények hasonló ábráját mutató grafikon;
11. ábra mind kötési mind blokkolási vizsgálati eredmények további hasonló ábráját mutató grafikon;
12. ábra egy minimálisan graftolt OKT3 antitest és az OKT3 rágcsáló referencia standard összehasonlításával kapott kompetíciós vizsgálati eredmények grafikonját mutatja,
- 33 • · · «
és a
13. ábra egy teljesen gráftolt 0KT3 antitest és a rágcsáló referencia standard összehasonlításával kapott hasonló kompetíciós vizsgálati eredmények hasonló grafikonja.
ANYAGOK ÉS MÓDSZEREK
1. Kiindulási sejtek
Az 0KT3 antitestet termelő hibridóma antitesteket az
ORTHO cégtől vásároltuk (4882.1 sarzs), és antibiotikum nélküli, glutaminnal és 5% borjúmagzat szérummal kiegészített Dulbecco féle Módosított Eagles táptalajban (DMEM) növesztjük, majd felosztjuk, hogy mind egy túlnőtt felülúszót, mind sejteket kapjunk az RNS előállításához. A túlnvesztett felülúszó a mérések alapján 250 μg/ml rágcsáló IgG2a/kappa antitestet tartalmaz. A felülúszó neatív a rágcsáló lambda könnyű lánc, valamint az IgGl, IgG2b, IgG3, IgA és IgM nehézláncok szempontjából. A felülúszóból 20 ml-t megvizsgálunk, hogy megerősítsük, az antitest OKT3 antitest.
Molekuláris biológiai eljárások
Az alkalmazott molekuláris biológiai eljárásokat
Maniatis és munkatársai leírása szerint [Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold
2.
• ·
- 34 Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1982)] (9) hajtjuk végre, néhány esetben minimális módosításokkal. A DNS szekvencia meghatározását Sanger és munkatársai módszerével végezzük (11), valamint az Amersham International Plc Sequencing Handbook leírása szerint. A helyspecifikus mutagenezist Kramer és munkatársai leírása (12), valamint az Anglián Biotechnology Ltd. Handbook szerint végeztük. A COS sejtek expresszióját és a metabolikus jelzési vizsgálatokat Whittle és munkatársai leírása szerint (13) végeztük.
3. Kutatási vizsgálatok
3.1. összeállítási vizsgálatok
Az összeállítási vizsgálatokat transzfektált COS sejtek felülúszójával végeztük, hogy meghatározzuk a jelenlevő intakt IgG mennyiségét.
3.1.1. EGÉR OKT3 GÉNEKKEL TRANSZFEKTÁLT COS SEJTEK
Az érintetlen egér IgG sejtek COS sejt felülúszóban való összeállítási vizsgálatait ELISA módszerrel végeztük, az alábbi elrendezésben:
lukas mikrotiter lemezeket borítottunk F(ab')2 kecske anti-egér IgG Fc-vel. A lemezeket vízzel mossuk, majd a mintákat 1 órára hozzáadjuk szobahőmérsékleten. A lemezeket mossuk, majd F(ab’)2 kecske anti-egér IgG F(ab')2~t adunk hozzá (HRPO-val konjugálva). Szubsztrátumot adunk hozzá, a reakció kimutatására. UPCIO-et, egy egér IgG2A mielómát .Mi..
• · · · · • · · · • · · 4 · · «· «4 44 4
- 35 használunk standardként.
3.1.2. KIMÉRA VAGY CDR-GRAFTOLT OKT3 GÉNEKKEL TRANSZFEKTÁLT
COS ÉS CHO SEJTEK
A kiméra vagy CDR-graftolt antitest COS sejt felülúszókban való összeállítási vizsgálatait ELISA módszerrel végeztük, az alábbi elrendezésben:
lukas mikrotiter lemezeket borítunk F(ab')2 kecske anti-egér IgG Fc-vel. A lemezeket vízzel mossuk, majd a mintákat 1 órára hozzáadjuk szobahőmérsékleten. A lemezeket mossuk, majd monoklonális egér anti-humán kappa láncot adunk hozzá egy órára szobahőmérsékleten.
A lemezeket mossuk, és F(ab')2 kecske anti-egér IgG Fc-t adunk hozzá (HRPO-val konjugálva). Enzimszubsztrátot adunk hozzá, hogy a reakciót kimutassuk. Kiméra B72.3-at (IgG4) (13) használunk standardként. A monoklonális anti-kappa lánc alkalmazása ebben a vizsgálatban lehetővé teszi hogy a graftolt antitesteket leolvassuk a kiméra standardokról.
3.2. AZ ANTIGÉN-KÖTÖ AKTIVITÁS VIZSGÁLATA
COS sejt felülúszókból származó anyag 0KT3 antigénkötő aktivitását vizsgáljuk CD3 pozitív sejteken közvetlen vizsgálatban. Az eljárás az alábbi:
HŰT 78 sejteket (humán T sejtvonal, CD3 pozitív) tenyészetben tartunk fent. A HŰT 78 sejtekből egysejtes réteget hozunk létre 96 lukas ELISA » · · « · « · · · • · · · · · • · · · · · ·
- 36 lemezeken, poli-L-lizint és glutáraldehidet alkalmazva.
Az egysejtréteghez mintát adunk, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk.
A lemezeket óvatosan mossuk PBS-sel. F(ab')2 kecske anti-humán IgG Fc-t (HRPO-val konjugálva) vagy F(ab')2 kecske anti-egér IgG Fc-t (HRPO-val konjugálva) adunk hozzá, a humanizált vagy egér mintáknak megfelelően. A reakció kimutatására szubsztátot adunk hozzá.
A sejtalapú vizsgálat negatív kontrollja a kiméra B72.3 volt. A pozitív kontroll az egér Orthomune 0KT3 vagy a kiméra 0KT3, amikor hozzáférhető. Ezt a sejtalapú vizsgálatot nehéz elvégezni, ezért ennek egy változatát fejlesztettük ki a CDR-graftolt 0KT3 számára, amely sokkal érzékenyebb és könnyebben kivitelezhető.
Ebben a rendszerben a COS sejtek által előállított CDR-graftolt OKT3-at vizsgáltuk, hogy képes-e a CD3pozitív HPB-ALL (humán perifériális akut limfocitás leukémia) sejtvonalhoz kötődni. Azt is vizsgáltuk, hogy képes-e a rágcsáló OKT3 kötődését ezekhez a sejtekhez. A kötődést az alábbi eljárással mérjük: A HPB-ALL sejteket kinyerjük a szövettenyészetből. A sejteket 1 óra hosszat 4°C-on inkubáljuk a vizsgált antitest, a pozitív kontroll antitest, vagy negatív kontroll antitest különböző hígításaival. A sejteket egyszer mossuk, majd 1 óra hosszat 4°C-on inkubáljuk
- 37 • ♦ · • ·« • · ·
FITC-vel jelzett kecske anti-humán IgG-vel (Fcspecifikus, egér abszorbeált). A sejteket kétszer mossuk, majd citofluorográfiával elemezzük. Pozitív kontrollként kiméra 0KT3-at használunk a közvetlen kötéshez. A látszat-transzfektált COS sejt felülúszóval inkubált sejtek, majd a FITC-vel jelzett kecske anti-humán IgG szolgáltatja a negatív kontrollt.
Annak vizsgálatára, hogy a CDR-graftolt 0KT3 képese blokkolni a rágcsáló OKT3 kötődését, a HPB-ALL sejteket 4°-on inkubáljuk 1 óra hosszat a vizsgált illetve a kontoll antitest különböző hígításaival. Rögzített telítési mennyiségű FITC 0KT3-antitest adunk hozzá. A mintákat 1 óra hosszat 4°C-on inkubáljuk, kétszer mossuk, majd citofluorogáfiával elemezzük. A maximális kötés meghatározásához FITCvel jelzett 0KT3-antitest használunk pozitív kontrollként. A jelöletlen rágcsáló 0KT3 szolgál referencia standardként a blokkoláshoz. A negatív kontrollok testetlen sejtek, látszat-transzformált sejtfelülúszóval vagy anélkül. A CDR-graftolt 0KT3 könnyűláncnak azt a képességét, hogy mennyire kötődik a CD3 pozitív sejtekhez és blokkolja a rágcsáló OKT3 kötődését, először a kiméra 0KT3 nehézlánccal kombinálva vizsgáltuk. A kiméra 0KT3 nehézlánc a rágcsáló OKT3 variábilis régióból és a humán IgG4 konstans régióból áll. A kiméra nehézlánc gént ugyanaazal —az expressziós vektorra expresszáljuk, mint a CDR-graftolt géneket. A CDRgraftolt könnyűlánc expressziós vektort és a kiméra nehéz lánc expressziós vektort együtt transzfektáljuk a COS sejtekbe. A teljesen kiméra 0KT3 antitest (kiméra könnyűlánc és kiméra nehézlánc) a vizsgálatok szerint teljesen képes a CDR pozitív sejtekhez kötődni, és blokkolni a rágcsáló 0KT3-nak ezekhez a sejtekhez való kötődését.
3.3. a relatív kötési affinitás meghatározása
A CDR-graftolt anti-CD3 monoklonális antitestek relatív kötési affinitását kompetíciós kötéssel határozzuk meg (6) , a HPB-ALL humán T sejtvonalat alkalmazva a CD3 antigén forrásaként, valamint fluoreszceinnel konjugált, ismert kötési affinitással rendelkező rágcsáló 0KT3-antitestet (F0KT3) tracer antitestként. Az F1-0KT3 tracer antitest kötési affinitását közvetlen kötési vizsgálattal határozzuk meg, amelyben növekvő mennyiségű F1-0KT3 antitestet inkubálunk HPB-ALL-al (5xl05) PBS-ben 5% borjúmagzat szérummal 4°C-on 60 percig. A sejteket mossuk, majd a fluoreszcencia intenzitását FACScan áramlási citométerrel határozzuk meg, amelyet kvantitatív mikrogyöngy standarddal kalibráltunk (Flow Cytometry Standards, Research Triangle Park, NC) . A fluoreszcencia intenzitás per antitest molekula értéket (F/P arány) úgy határozzuk meg, hogy előre meghatározott számú
«· ·» «« · egér IgG antitestkötő hellyel rendelkező mikrogyöngyöket használunk (Simply Cellular beads, Flow Cytometry Standards). Az F/P megfelel annak az értéknek, amelyet úgy kapunk, hogy az Fl-0KT3-mal telített gyöngyök fluoreszcencia intenzitását elosztjuk a gyöngyönkénti kötőhelyek számával. A megkötött és szabad F1-OKT3 mennyiségét a sejtenkénti átlagos fluoreszcencia intenzitásból számítjuk, és s megkötött/szabad arányt ábrázoljuk a megkötött antitestek móljainak számával szemben. Lineáris közelítést alkalmazunk a kötés affinitásának meghatározására (a meredekség abszolút értéke).
A kompetíciós kötéshez növekvő mennyiségű kompetitor antitestet adunk egy szub-telítési FlOKT3 dózishoz, majd 5xl05 HPB-ALL-al inkubáljuk 200 /xliter PBS-ben 5% borjúmagzat szérummal, 60 percig 4°C-on. A sejtek fluoreszcencia intenzitását FACScan áramlási citométerrel mérjük, amelyet kvantitatív mikrogyöngy standarddal kalibrálunk.
A megkötött és szabad F-0KT3 koncentrációját kiszámítjuk. A versengő antitestek affinitását az alábbi egyenletből számítjuk:
[X]—[0KT3]=(1/Kx)-(1/K), ahol Ka a rágcsáló 0KT3 affinitása, Kx a versengő X affinitása, [] a versengő antitestnek az a koncentrációja, amelynél a megkötött/szabad kötés értéke R/2, és R a maximális kötött/szabad kötés.
4. CDNS KÖNYVTÁR KÉSZÍTÉSE
4.1. mRNS KÉSZÍTÉS ÉS cDNS SZINTÉZIS
Az OKT3-teremelő sejteket a fentiek szerint növesztjük, majd 1.2X109 sejtet nyerünk ki, a mRNS-t guanidium/LiCl extrakcióval extraháljuk. A cDNS-t oligo-dT-ről indítva állítjuk elő, így kapunk teljes hosszúságú cDNS-t. A cDNS-t metilezzük, majd a klónozás céljára EcoRI linkereket adunk hozzá.
4.2. KÖNYVTÁR KÉSZÍTÉS
A cDNS könyvtárat pSP65 vektorba ligáljuk, amelyet előzőleg EcoRI restrikciós enzimmel emésztettünk, majd az 5' foszfát csoportokat borjúbél foszfatázzal távolítjuk el (EcoRI/CIP). A ligáló elegyet alkalmazzuk Escherichia coli HB101 törzs nagy hatékonyságú transzformálására. cDNS könyvtárat állítunk így elő. 3600 telepet vizsgálunk át a könnyű láncra, és 10000 telepet a nehéz láncra.
5. ÁTVIZSGÁLÁS
A nehéz vagy könnyűláncra pozitív Escherichia coli telepeket az alábbi oligonukleotid alkalmazásával azonosítjuk:
5' TCCAGATGTTAACTGCTCAC a könnyűlánchoz, amely az egér kappa konstans régióban levő szekvenciával komplementer, és
5' CAGGGGCCAGTGGATGGATAGAC a nehézlánchoz, amely az egér IgG2a konstans CH1 dómén régiójában levő szekvenciával komplementer. 12 könnyűlánc és 9 nehézlánc kiónt azonosítottunk, és vettetünk alá egy újabb vizsgálatnak. A második vizsgálatból származó pozitív kiónokat felnövesztjük és a DNS-t izoláljuk. A géninszertek méretét gélelektroforézissel határozzuk meg, majd azokat az inszerteket, amelyekről a méretük alapján feltételezhető, hogy a teljes hosszúságú cDNS-t tartalmazzák, M13 vektorban szubklónozzuk DNS szekvenálás céljából.
6. DNS SZEKVENÁLÁS
Négy méretosztályt képviselő kiónokat állítunk elő M13 vektorban, mind a könnyű, mind a nehézláncra. A teljes hosszúságú cDNS-ek 5' nemtranszlálódó régióinak, szignálszekvenciáinak, variábilis régióinak és 3' nemtranszlálódó régióinak [l(a) és l(b) ábrák] szekvenciáit meghatározzuk, majd a megfelelő aminosav szekvenciát is meghatározzuk ez alapján [l(b) és 2(b) ábrák]. Az l(a) ábrán a nemtranszlálódó DNS régiókat nagybetűvel jelezzük, majd mind az 1-es mind a 2-es ábrán a szignálszekvenciákat aláhúzzuk.
7. A cDNS expressziős vektorok előállítása
A Celltech expressziós vektorok a pEEöhCMV plazmidon alapulnak (14). Az expresszálandó gének beillesztéséhez egy polilinkert építünk be a humán Cytomegalovírus (hCMV) fő közvetlen korai promoter/enhanszer szekvenciája után. A transzfektált eukarióta sejtekben levő plazmidok
| szelektálására használt marker | géneket | egy | BamHI | |
| kazetta | formájában építhetjük | be a | pEE6 | hCMV |
| egyetlen | BamHI hasítási helyére; | például | a neomicin |
rezisztencia markért, így kapjuk a pEE6 hCMV neo plazmidot. Az szokásos gyakorlat, hogy a neo és gpt markereket a számunkra fontos gének elé építjük be, míg a GS makert építjük be utoljára, a kazettában jelenlevő belső EcoRI hasítási hely jelenléte miatt. A szelektálható markereket az SV40 késői promoterről expresszáljuk, amely még egy replikációs origót is szolgáltat, ezért a vektorok alkalmazhatók a COS sejt tranziens expressziós rendszerekben.
Az egér szekvenciákat kivágjuk a fentiekben leírt M13 alapú vektorokból egy EcoRI fragment formájában, majd pEE6-hCMV-neo vektorba klónozzuk a nehézlánc esetében és pEE6-hCMV-gpt vektorba klónozzuk a könnyűlánc esetében, így kapjuk a pJA136 illetve pJA135 jelű vektorokat.
8. A cDNS-ΕΚ EXPRESSZÁLÁSA COS SEJTEKBEN
A pJA135 és pJA136 plazmidokat együtt transzfektáljuk COS sejtekbe, és a tranziens expressziós kísérletből származó felülúszóról kimutatjuk, hogy T-sejtekben feldúsított limfocitákhoz kötődő, összeállított antitesteket tartalmaznak. A 35Smetionint alkalmazó metabolikus jelzési kísérletek a nehéz és könnyűláncok expresszióját és összeállítódását mutatják.
9.
A KIMÉRA GÉNEK ELŐÁLLÍTÁSA stratégiát követ [Whittle et (13) ] variábilis dómén szekvencia 1 végéhez közel azonosítunk egy restrikciós hasítási helyet azonosítunk, és ezt használjuk arra, hogy egy oligonukleotid adaptert kössünk ide, amely az egér variábilis régió maradékát és egy alkalmas restrikciós hasítási helyet kódol, a kiválasztott konstans régió hozzácsatolására.
9.1. A KÖNNYÜLÁNC GÉN ELŐÁLLÍTÁSA
Az egér könnyűlánc cDNS szekvencia egy Aval hasítási helyet tartalmaz a variábilis régió 3’ végéhez közel [l(a) ábra]. A variábilis régió szekvenciájának nagyobb részét egy 396 bp méretű EcoRI-Aval fragment formájában izoláljuk. Egy oligonukleotid adaptert terveztünk, amely az Aval hasítási helytől kezdődően helyettesíti a variábilis régió maradék 3'részét, és tartalmazza a humán konstans régió 5' csoportjait, beleértve egészen az egyetlen NarI hasítási helyig, amelyet előzőleg építettünk bele a konstans régióba.
Egy Hindui restrikciós hasítási helyet építünk be hogy markerként működjön a linker beépítésénél.
* ·
- 44 A linkért a Vl fragmenthez ligáljuk, majd a 413 bp méretű EcoRI-NarI adaptált fragementet a ligáié elegyből tisztítjuk.
A konstans régiót egy Narl-BanHI fragment formájában izoláljuk az NW361 M13 kiónból, és a variábilis régió DNS-ével egy EcoRI/BamHI/CIP-pel kezelt pSP65 vektorba ligáljuk egy háromutas reakcióban, így kapjuk a JA143 kiónt. Escherichia coliba való transzformálás után kiónokat izolálunk, majd a linker és kapcsolási szekvenciákat a Hindin hasítási hely megléte, valamint DNS szekvenálás alapján azonosítjuk.
9.2. KÖNNYÜLÁNC GÉN KONSTRUKCIÓ - 2. VÁLTOZAT
Az első kiméra könnyűlánc előállítása egy fúziót eredményez egér és humán aminosav szekvenciák között a variábilis-konstans régió kapcsolódásánál. Az OKT3 könnyűlánc esetében a kiméra kapcsolódási helynél az aminosav szekvencia az alábbi:
.......Leu-Glu-I le-Asn-Arg /_____-/Thr-Val-Ala-Ala
Variábilis Konstans
Ez a szekvencia-elrendezés egy potenciális aszparaginhoz (Asn) kötött (N-kapcsolt) glikozilezési helyet visz be a V-C kapcsolódási helyénél.
Ennélfogva a kiméra könnyűlánc oligonukleotid adapterből egy második verziót terveztünk, amelyben a treonint (Thr), amely a humán • · · • · · · · • · · · • · · · · · • « ·« · · ·
- 45 konstans régió első aminosava, az egér konstans régió ekvivalens aminosavával, az alaninnal (Alá) helyettesítettük.
Ez az adapter nem tartalmaz egy belső Hindin restrikciós hasítási helyet, hogy megkülönböztessük a két kiméra könnyűlánc gént.
A variábilis fragmentet egy 367 bp méretű EcoRIAval fragment formájában izoláljuk. Az oligonukleotid linkért egy NarI restrikciós enzimmel hasított pNW361 vektorba ligáljuk, majd az adaptált 396 bp méretű konstans régiót izoláljuk, miután a módosított pNW361-et EcoRI restrikciós enzimmel újra emésztettük. A variábilis régió fragmentjét és a módosított konstans régió fragmentet közvetlenül az EcoRI/CIP enzimekkel kezelt pEE6hCMVneo vektorba ligáljuk, így kapjuk a pJA137 vektort.
Elsőre az összes vizsgált klón a helytelen orientációban tartalmazta az inszertet. Ezért az inszertet újra izoláltuk és újra klónoztuk, hogy megfordítsuk az inszertet, így kaptuk a pJA141 plazmidot. Számos, az inszertet a helyes orientációban tartalmazó kiónt kaptunk, és egyiknek az adapter szekvenciáját DNS szekvenálással meghatároztuk.
9.3. NEHÉZLÁNC GÉN KONSTRUKCIÓJA
9.3.1. A NEHÉZLÁNC GÉN IZOTIPUSÁNAK MEGVÁLASZTÁSA
A nehézlánchoz választott konstans régió izotípusa • · • · · · • · · · · · • « · · · ·
- 46 a humán IgG4.
9.3.2. A GÉN KONSTRUKCIÓjA
A nehézlánc cDNS szekvenciájában egy Báni hasítási hely található a variábilis régió 3' vége felé [2(a) ábra]. A variábilis régió szekvenciájának legnagyobb részét egy 426 bp méretű EcoRI/CIP/BanI fagment formájában izoláljuk. Egy oligonukleotid adaptert tevezünk, amellyel helyettesítjük a variábilis régió 3' régiójának további részét helyettesítjük a Báni restrikciós hasítási helytől egy egyedüli Hindin restrikciós hasítási helyig, amelyet előzőleg építettünk be a konstans régió első két aminosavába.
A linkért a fragmentbe ligáljuk, majd az EcoRIHindlll adaptált fragmentet tisztítjuk a ligáló elegybői.
A variábilis régiót ligáljuk a konstans régióhoz, olymódon hogy a pJA91 vektort EcoRI és Hindin restrikciós enzimekkel hasítjuk, ezzel eltávolítjuk az intron fragmentet, és a Vjj-val helyettesítjük, így kapjuk a pJA142 vektort.
Az Escherichia coli JM101 törzsbe való transzformáció után kiónokat izolálunk, majd a linker és kapcsoló szekvenciák jelenlétét DNS szekvenálással megerősítjük (a HindlII restrikciós hasítási hely elvész a klónozás során).
··*>· ···· ·· • · · · · • · · · • · · · · ·
KIMÉRA EXPRESSZOS VEKTOR KÉSZÍTÉSE .1. neo ÉS gpt VEKTOROK
A kiméra könnyű láncot (1. verzió) eltávolítjuk a pJA143-ból egy EcoRI fragment formájában, majd egy EcoRI/CIP kezelt pEE6hCMVneo expressziós vektorba klónozzuk, így kapjuk a pJA145 vektort. A megfelelő orientációjú inszertet tartalmazó kiónokat restrikciós térképezéssel azonosítjuk.
A kiméra könnyűláncot (2. verzió) a fentiekben leírtak szerint állítjuk elő.
A kiméra nehézlánc génjét a pJA142 vektorból izoláljuk egy 2.5 kb méretű EcoRI/BamHI fragment formájában, majd a pEEőhCMVgpt vektor egyik származékának EcoRI/BclI/CIP kezelt fragmentjébe klónozzuk, így kapjuk a pJA144 plazmidot.
.2. GS VEKTOROK
A pJA141 és pJA144 GS verzióit úgy állítjuk elő, hogy a neo és gpt kazettákat a plazmidok BamHI/Sall/CIP kezelése révén helyettesítjük, izoláljuk a vektor fragmentet és ligáljuk a pRRO49 plazmidból származó GS-tartalmú fragmenthez, így kapjuk a pJA179 könnyűlánc vektort és a pJA180 nehézlánc vektort.
.3. KÜLÖN GS VEKTOROK KÉSZÍTÉSE
Külön vektorkonstrukciókat készítünk, amelyek tartalmazzák a cL (kiméra könnyű), cH (kiméra nehéz) • · · · · és a GS géneket egyetlen plazmidon cL-cH-GS vagy cH-cL-GS sorrendben, majd a gének transzkripciójával cL>cH>GS sorrendben. Ezeket a plazmidokat úgy állítjuk elő, hogy a pJA179 vagy pJA180 plazmidot BamHI/CIP enzimekkel kezeljük, majd egy BglII/HindlII hCMV promoter kazettába ligáijuk, vagy a pJA141-ből származó HindlII/BamHI fragmenttel együtt pJA180-ba, így kapjuk a pJA182 cH-cL-GS plazmidot, vagy a pJA144-ből származó HindlII/BamHI fragmenttel együtt pJA179-be, így kapjuk a pJA181 cL-cH-GS plazmidot.
11. A KIMÉRA GÉNEK EXPRESSZIOJA
11.1.
EXPRESSZIO COS
SEJTEKBEN
A pJA145 (cL) kiméra antitest plazmidot valamint a pJA144 (cH) kiméra antitest plazmidot együtt transzfektáljuk COS sejtekbe, és a tranziens expressziós kísérletekből származó felülúszókról kimutatjuk, hogy összeállt antitesteket tartalmaznak, amelyek kötődnek a HŰT humán Tsejtvonalhoz.
A 35S metionint alkalmazó metabolikus jelzési kísérletekben a nehéz és könnyűláncok expresszióját és összeállítódását láthatjuk. Azonban a könnyűláncnak a redukált gélen megfigyelt mobilitása azt mutatja, hogy a potenciális glikozilezési hely glikozileződött. A COS sejtekben tunikamicin jelenlétében végzett expresszió a könnyűlánc méretcsökkenését mutatja a kontroll • ·
- 49 kiméra antitestekhez valamint az 0KT3 egér könnyűlánchoz képest. Tehát a JA141-et előállítottuk és expresszáltuk. Ebben az esetben a könnyűlánc nem mutatott szokatlan mobilitást vagy méreteltolódást tunikamicin jelenlétében vagy távollétében. A kiméra könnyűláncnak ez a második verziója, ha a kiméra nehézlánccal (cH) együtt expresszáltuk, olyan antitesteket eredményezett, amelyek jó kötődést mutattak a HŰT 78 sejtekhez. Mindkét esetben az antigén kötődés ekvivalens volt az egér antitestével.
11.2. EXPRESSZIO ARANYHÖRCSÖG PETEFÉSZEK (CHO) SEJTEKBEN
Stabil sejtvonalakat készítünk a pJA141/pJA144 plazmidokból és a pJA179/pJA180, pJA181, pJA182 plazmidokból CHO sejtekbe való transzfekcióval.
11.2. CDR-GRAFTOLÁS
A választott megközelítés az volt, hogy megpróbálunk elegendő számú egér eredetű aminosavat bejuttatni egy humán variábilis szerkezeti régióba, hogy ezzel olyan antigén kötő aktivitást hozzunk létre, amely összehasonlítható az egér és kiméra antitestekével.
12.1. A VARIÁBILIS RÉGIÓ ELEMZÉSE
Az antitestek és antigén-antitest komplexek szerkezetét tartalmazó kis adatbázis vizsgálatából az derült ki, hogy csak kisszámú antitest alkotóelem • ·
- 50 « · ·· • · · · · · • · a · · · · kerül közvetlen kontaktusba az antigénnel. Más csoportok azzal járulhatnak hozzá az antigén kötődéshez, hogy a kapcsolatot létrehozó előnyös konfigurációba hozzák, valamint az egyes variábilis domének stabil pakolását indukálják, emellett a könnyű és nehézlánc variábilis domének stabil kölcsönhatását is indukálják.
A transzferhez kiválasztott csoportokat számos módon azonosíthatjuk:
(a) Azáltal, hogy vizsgáljuk az antitest röntgenkrisztallográfiás szerkezetét, az antigén kötő felület túlnyomó részben hurkok sorozatán lokalizálható (doménenként három), amelyek kinyúlnak B-henger szerkezeti részből.
(b) Az antitest variábilis doménszekvenciáinak elemzésével a hipervariabilitás régiót [a Complementarity Determining Regions (CDR-ek) szakkifejezést használjuk ezekre, Kábát és Wu szerint (5)] azonosíthatjuk. A legtöbb, de nem az összes esetben ezek a CDR-ek megfelelnek, de egy kis részen túl is nyúlnak a fentiekben említett hurok régiókon.
(c) Az (a) és (b) pontokban nem azonosított csoportok hozzájáárulhatnak az antigén kötődéséhez akár közvetve, akár közvetlenül, olymódon hogy befolyásolják az antigén kötési hely topológiáját, vagy azáltal, hogy az egyes variábilis domének stabil pakolását indukálják • · és stabilizálják az inter-variábilis dómén kölcsönhatást. Ezeket a csoportokat vagy úgy lehet azonosítani, hogy egy adott antitest szekvenciáját illesztjük egy ismert szerkezetre, és kulcs-csoportokat keresünk, vagy olymódon hogy a szekvenciák illeszkedését elemezzük, és megjegyezzük az idioszinkratikus csoportokat, majd vizsgáljuk szerkezeti elhelyezkedésüket és hasonló hatásokat.
12.1.1. KÖNNYÜLÁNC
A 3. ábrán a RE1 és 0KT3 humán szerkezeti könnyű variábilis régió szekvenciájának illesztését láthatjuk. Azokat a szerkezeti hurkokat (LOOP) és CDR-eket (KÁBÁT), amelyekről úgy vélik, hogy az antigénkötő régióhoz tartoznak, megjelöltük. Azok a csoportok is meg vannak jelölve, amelyek szintén hozzájárulhatnak az antigénkötéshez, a 13.1(c) pontban leírtak szerint. A fentiekben a 3. ábrán látható szekvencia jelzi az egyes csoportok oldalláncainak térbeli elhelyezkedését, amelyet a röntgenkrisztallográfiás szerkezet elemzésével határoztunk meg. A csoporttípus jelzésére az alábbi kulcsot használjuk:
- 52 * · · · · • ·· · » V · · ·· • · *· »·*
Ν - közel a CDR-hez (röntgenkrisztallográfiás adatok)
P - pakolás
S - felszín
I - határfelület
B - fedve nem pakolós
E - exponálva * - határfelület
- pakolva/félig exponálva ? - nem-CDR csoportok, amelyeket esetleg meg kell hagyni egér eredetűnek
A 3. ábrán aláhúzott csoportok aminosavak. Humán szerkezeti csoportnak a REl-et választottuk, mivel a könnyűlánc egy kappa lánc, és a kappa variábilis régiók nagyobb homológiát mutatnak az egér szekvenciákkal mint a lambda könnyű variábilis régió, például a KOL (lásd a továbbiakban). A RElet azért választottuk egy más kappa könnyűlánccal szemben, mivel a könnyűlánc röntgenkrisztallográfiás szerkezetét meghatározták, ezért az egyes csoportok szerkezeti vizsgálatát el lehet végezni.
12.1.2. NEHÉZLÁNC
Hasonlóképpen, a 4. ábrán az emberi KOL szerkezeti régió és az 0KT3 nehéz variábilis régió illesztését láthatjuk. Azokat a szerkezeti hurkokat (LOOP) és CDR-eket (KÁBÁT), amelyekről úgy vélik, hogy az antigénkötő régióhoz tartoznak, megjelöltük. Azok a csoportok is meg vannak jelölve, amelyek szintén hozzájárulhatnak az antigénkötéshez, a 12.1(c) pontban leírtak szerint. A 4. ábrán használt csoporttipus kulcsok és más indikátorok megegyeznek a 3. ábrán alkalmazottakkal.
A KOL-t választottuk nehézlánc szerkezeti résznek, mivel röntgenkrisztallográfiás szerkezetét nagyobb felbontással határozták meg mint például a NEWM-ét, és az 0KT3 nehéz variábilis régió kicsit jobb illeszkedést mutatott a KOL-hoz mint a NEWM-hoz.
12.2. VARIÁBILIS GÉNEK TERVEZÉSE
A variábilis régió doménjeit az egér variábilis régió optimális kodonhasznosítása alapján terveztük [Grantham and Perrin (15)], és a B72.3 szignálszekvenciát használtuk [Whittle et al. (13)]. A szekvenciákat úgy terveztük, hogy ugyanúgy kapcsolódjanak a konstans régióhoz, mint ahogy az előzőkben a kiméra génekre leírtuk. Néhány konstrukció tartalmazza a Kozák konszenzus szekvenciát [Kozák (16)], közvetlenül hozzákapcsolva az ebben a génben levő szignálszekvencia 5' végéhez. Erről a szekvenciamotívumról úgy vélik, hogy jótékony szerepe van az eukarióta transzláció iniciálásában.
12.3. GÉN KONSTRUKCIÓ
A variábilis régiók elkészítéséhez különböző stratégiákat dolgoztak ki. A szekvenciákat összeállíthatjuk oligonukleotidok felhasználásával, hasonlóképpen ahhoz, amit Jones és munkatársai ismertettek (17), valamint úgy, hogy az összes CDReket vagy hurok régiókat helyspecifikus mutagenezissel helyettesítjük, hasonlóképpen ahhoz, amit Verhoeyen és munkatársai ismertettek (2). Mindkét stratégiát alkalmaztuk, és a konstrukciók listáját az 1. és 2. táblázatban, valamint a 4. és 5. ábrán ismertetjük. Számos esetben megfigyeltük, hogy a mutagén kezeléses megközelítés deléciókhoz és átrendeződésekhez vezet az átmodellezett génben, míg az összeállításos megközelítés nagyon érzékeny volt a használt oligonukleotidok minőségére.
13. EXPRESSZIÓS VEKTOROK KÉSZÍTÉSE
A géneket M13 vagy SP65 alapú átmeneti vektorokból izoláltuk, és pEEőhCMVneo vektorba klónoztuk a könnyűláncok esetében és pEEöhCMVgpt vektorba a nehézlánc esetében, hasonlóképpen ahhoz, amit az előzőkben a fentiekben ismertetett kiméra géneknél leírtunk.
• -1. Táblázat CDR-graftolt génkonstrukciók
Kód Egérszekvencia tartalom
A készítés módja
Kozák szekvencia +
KÖNNYÜLÁNC ÖSSZES HUMÁN SZERKEZETI
RÉSZ RE1
| 121 | 26-32, | 50-56, | 91-96 | inkluzíve | SDM és génösszeáll. | + | n.d | |
| 121A | 26-32, | 50-56, | 91-96 | inkluzíve | részleges | génösszeáll. | n.d. | + |
| +1, 3 | , 46, 47 | |||||||
| 121B | 26-32, | 50-56, | 91-96 | inkluzíve | részleges | génösszeáll. | n. d. | + |
| +46, | 47 | |||||||
| 221 | 24-24, | 50-56, | 91-96 | inkluzíve | részleges | génösszeáll. | + | + |
| 221A | 24-34, | 50-56, | 91-96 | inkluzíve | részleges | génösszeáll. | + | + |
+1, 3, 46, 47
| 221B 24-34, 50-56, 91-96 inkluzíve | részleges | génösszeáll. + | + |
| + 1, 3 | |||
| 221C 24-34, 50-56, 91-96 inkluzíve | részleges | génösszeáll. + | + |
| NEHÉZLÁNC | ÖSSZES HUMÁN RÉSZ KOL | SZERKEZETI | ||||
| 121 | 26-32, | 50-56, | 95-100B | inkluzíve | génösszeállítás | n.d. + |
| 131 | 26-32, | 50-58, | 95-100B | inkluzíve | génösszeállítás | n.d. + |
| 141 | 26-32, | 50-65, | 95-100B | inkluzíve | részleges génösszeáll. | + n.d. |
| 321 | 26-35, | 50-56, | 95-100B | inkluzíve | részleges génösszeáll. | + n.d. |
| 331 | 26-35, | 50-58, | 95-100B | inkluzíve | részleges génösszeáll. | + |
| génösszeállítás | + | |||||
| 341 | 26-35, | 50-65, | 95-100B | inkluzíve | SDM | + |
| részleges génösszeáll. | + | |||||
| 341A | 26-35, | 50-65, | 95-100B | inkluzíve | génösszeállítás | n.d. + |
| + 6, 23 | , 24, | 48, 49, ’ | 71, 73, 76, | |||
| 78, 88 | , 91 ( | +63=humán) | ||||
| 341B | 26-35, | 50-65, | 95-100B | inkluzíve | génösszeállítás | n.d. + |
| +48, 49 | , 71, | 73, 76, ’ | 78, 88, 91 | |||
| (+63 + | humán) |
| Jelmagyarázat n.d. SDM Génösszeállítás | nincs elvégzett kísérlet Helyspecifikus mutagenezis teljesen oligonukleotidokból összeállított variábilis régió |
| Részleges génösszeállítás | Variábilis régió összeállítása olymódon hogy olyan restrikciós fragmenteket kombinálunk, amelyeket vagy más, eredetileg SDM-mel és génösszeállítással készített génekből kapunk, vagy a variábilis régió egy részének oligonukleotid illesztésével és olyan, más génekből származó restrikciós fragmentekkel való rekonstrukcióval, amelyeket eredetileg SDM-mel és génösszeállítással készítettünk |
14. CDR-GRAFTOLT GÉNEK EXPRESSZIOJA
14.1. ANTITEST ELŐÁLLÍTÁSA, AMELY GRAFTOLT KÖNNYÜLÁNC (gL)
LÁNCOKAT TARTALMAZ EGÉR NEHÉZ (mH) VAGY KIMÉRA NEHÉZ (cH) LÁNCOKKAL
Mindegyik gL lánc, mH vagy cH láncokkal kombinálva elfogadható mennyiségű antitestet termel.
A Kozák konszenzus szekvencia beépítése az ATG 5' pozíciójába (kgL konstrukciók) azonban a teljes expresszió 2-5-szörös javulását eredményezi.
Nagyszámú kísérlet eredményeképpen az expressziós szintet körülbelül 200 ng/ml szintről körülbelül 500 ng/ml szintre sikerült emelni a kgL/cH vagy kgL/meghatároz kombinációkban.
Amikor az antigén HŰT 78 sejteken való közvetlen kötődését mértük, egy olyan konstrukciót terveztünk, amely tartalmazta a hurok hosszán alapú egér szekvenciát (gL121) , és ez nem vezetett aktív antitesthez az mH-val vagy cH-val kombinálva. Az a konstrukció, amely a Kábát féle CDR-ek alapján tartalmazta az egér szekvenciát (gL221), gyenge kötődést mutatott az meghatároz-val vagy cH-val kombinálva. Ha azonban az 1, 3, 46, 47 sorszámú szerkezeti csoportokat humánról a rágcsáló OKT3-ban levő ekvivalensekre változtatjuk a 12.1. pontban vázolt érvek alapján, akkor antigénkötődés mutatható ki, ha mindkét új konstrukciót (jelük 121A és 221A) cH-val együtt expresszáltuk. Amikor ezeknek a csoportoknak a hatásait részletesebben vizsgáltuk,
akkor az derült ki, hogy az 1 és 3 számú csoportok nem járulnak hozzá lényegesen a hatáshoz, mivel a gL221B gén terméke gyengén detektálható kötődési aktivitást mutat a cH-val kombinációban. A gL221C könnyülánc terméke, amelyben a 46-os és 47-es pozíciókban egér szekvenciák vannak jelen, jó kötődési aktivitást mutat a cH-val kombinációban.
14.2. ANTITEST ELŐÁLLÍTÁSA, AMELY GRAFTOLT NEHÉZLÁNCOT (gH) TARTALMAZ EGÉR KÖNNYÜLÁNCCAL (mL) vagy KIMÉRA KÖNNYÜLÁNCCAL KOMBINÁLVA
A gH gének expressziója sokkal nehezebbnek bizonyult mint a gL gének expressziója. Először, a Kozák szekvencia beépítése nem eredményezte a gH gének expressziójának jelentős megnövekedését. Az expresszió enyhén megnövekedettnek tűnt, de nem olyan mértékben, mint a gráftolt könnyűláncnál.
Emellett az is nehéznek bizonyult, hogy az anyag várt mennyiségének termelődését igazoljuk, ha a CDR1 hurkot választjuk (26-32-es aminosavak), például gH121, 131, 141, és nem lehet következtetéseket levonni ezekből a konstrukciókból.
Továbbá, a gH341 gén együtt expresszálása a cL-lel vagy gH-val változó volt, és az volt a tendencia, hogy kisebb mennyiségű antitest keletkezett így mint a cH/cL vagy mH/mL kombinációkban. A gH341-re való változtatás a gH341A és gH341B előállításánál megnövekedett mértékű expressziót eredményezett.
• « · « · ·
- 58 Ez lehet következménye az egér szekvencia aránya általános megnövekedésének a variábilis régióban, vagy a 63-as pozícióban végzett változtatásnak, mikoris a fenilalaninról (Phe) a humán valin aminosavra (Val) változtattuk a ezzel elkerüljük az esetleges problémákat a humán szerkezeti csoportot, hogy belső pakolási rész fennmaradó részével. Ez az elrendezés előfordul a gH331-ben és a gH321-ben is.
Amikor a gH321-et vagy gH331-et a cL-lel együtt expresszáljuk, akkor keletkezik antitest, de antitest kötési aktivitás nem mutatható ki.
Ha a konzervatívabb gH341 gént használjuk, akkor kimutatható antigén ktés a cL-lel vagy az mL-lel kombinációban, de az aktivitás csak alig valamivel van a háttérszínt fölött.
Ha további egér eredetű csoportokat helyettesítünk a 12.1. pontban említett érvek alapján, akkor az antigén kötést tisztán ki lehet mutatni a termelt antitestnél, ha a kgH341A-t vagy kgH341B-t a cL-lel együtt expresszáljuk.
14.3. TELJESEN CDR-GRAFTOLT ANTITEST ELŐÁLLÍTÁSA
A kgL221A gént együtt expresszáljuk a kgH341-gyel, kgH341A-val vagy a kgH341B-vel. A kgH221A/kgH341 kombinációban nagyon kevés anyag keletkezett normális COS sejtes expresszió során.
kgL221A/kgH341A vagy kgH221A/kgH341 ··*« · · · ♦ · · • · « » • · ·· • · · · · · ·· ·· ·· kombinációkban a keletkezett mennyiség hasonló ahhoz, mint ami a gL/cH kombinációban keletkezik.
Számos kísérletben nincs kimutatható antigén kötési aktivitás a kgH221A/gH341 vagy kgH221A/kgH341 kombinációkban, az expressziós szintek alacsonyak.
Az antigén kötés akkor mutatható ki, ha a kgL221A/kgH341A vagy kgH221/kgH341B kombinációkat expresszáljuk. Abban az esetben, amikor az antitest a kgL221A/kgH341A kombinációból keletkezik, akkor az antigén kötés nagyon hasonló ahhoz, amit a kiméra antitestnél kapunk.
A fenti eredmények elemzését az alábbiakban adjuk meg.
15. A CDR-GRAFTOLÁSI EREDMÉNYEK ELEMZÉSE
A teljesen humanizált antitest tervezésében a cél az, hogy minimális számú egér aminosavat vigyünk át, amivel antigén kötést viszünk át humán antitest szerkezeti részre.
15.1. KÖNNYÜLÁNC
15.1.1. A CDR-ΕΚ KITERJEDÉSE
A könnyűláncnál a hurkokat meghatározó régiókól ismert más antitestek szerkezeti vizsgálataiból, hogy tartalmazzák az antigén érintkezési csoportokat, és azok a hipervariábilis szekvenciák, amelyeket Kábát és munkatársai [(4) és (5)] komplementaritást meghatározó régióknak (CDR-ek) • *
- 60 határoztak meg ekvivalensek a CDR2-vel. A CDR1 esetében a hipervariábilis régió a 24-34-es csoportokból (inkluzíve) terjed ki, míg a szerkezeti hurok a 26-32-es csoportokból (inkluzíve) terjed ki. Az OKT3 esetében a két lehetőség között csak egy aminosav eltérés van a 24-es aminosavnál, ahol az egér szekvencia részben szer in, és a humán RE1 szerkezeti részben glutamin van. A CDR3-nál a hurok a 91-96-os csoportokból (inkluzíve) terjed ki, míg a Kábát féle hipervariabilitás a 89-97-es csoportokból (inkluzíve) terjed ki. Az OKT3 89-es, 90-es és 97-es aminosavai azonosak az 0KT3-ban és a REI-ben (3. ábra). Ha a CDRl-et hurok alapon (gL121) és Kábát alapon (gL221) készítjük el, és az mH-val valamint cH-val együtt expresszáljuk, akkor nincs bizonyíték antigén kötő aktivitásra a gL121-nél, de nyomnyi aktivitás kimutatható a gL221-nél, azt sugallva ezzel, hogy egyetlen extra egér csoport a graftolt régióban rendelkezhet némi detektálható hatással. Mindkét génkonstrukció viszonylag jól expresszál a tranziens expressziós rendszerben.
15.1.2. SZERKEZETI CSOPORTOK
A megmaradó szerkezeti csoportokat ezután tovább vizsgáljuk, főleg olyan aminosavak esetében, amelyekről más antitestek röntgenkrisztallográfiás analíziséből ismert hogy közel vannak a CDR-ekhez, valamint olyan aminosavak esetében, amelyek az OKT3♦ »«1 ***ί • *4 4 « » · 4 44 · · ·· ·
- 61 bán eltéréseket mutatott attól az egér szubcsoport konszenzus szerkezetétől (VI-os szubcsoport), amelyekhez az 0KT3 a legnagyobb homológiát mutatja. Négy pozíciót, az 1, 3, 46 és 47-est azonosítottunk, és ezek lehetséges hozzájárulását vizsgáltuk, olymódon hogy az egér aminosavat emberi eredetű aminosavra változtatjuk mindegyik pozícióban. így állítottuk elő a gL221A-t (gL221+DlQ, Q3V, L46R, L47W, lásd a 3. ábrát és az l-es táblázatot), klónoztuk EE6hCMVneo-ban és együtt expresszáltuk cHval (pJA144). A kapott antitest jól expresszált és jó kötő aktivitást mutatott. Ha a rokon géneket, a gL221B-t (gL221+DlQ, Q3V) és a gL221C-t (gL221+L46R, L47W) állítjuk elő, és hasonlóképpen vizsgáljuk, akkor miközben mindkét gén termelt antitestet ha a cH-val együtt expresszáltuk, csak a gL221C/cH kombináció mutatott jó antigén kötő aktivitást. Ha a gL121A gént (gL121+DlQ, Q3V, L46R, L47W) előállítjuk és együtt expresszáljuk cH-val, akkor olyan antitest keletkezett, amelyszintén megkötötte az antigént.
15.2. NEHÉZLÁNC
15.2.1. A CDR-ΕΚ KITERJEDÉSE
A nehézláncnál a hurok és hipervariabilitás elemzésének eredményei csak a CDR3-nál egyeznek. A CDR1 esetében a hurokrégió a 26-32-es régióra terjed ki (inkluzíve), míg a Kábát féle CDR a 31-35-ös csoportokra terjed ki (inkluzíve). A CDR2-nél a hurokrégió az 50-58-as csoportokra terjed ki (inkluzíve), míg a hipervariábilis régió az 50-65-ös aminosavakra terjed ki (inkluzíve). így humanizált nehézláncokat állítottunk elő a KOL antitestből származó szerkezeti régió, valamint ezeknek a CDR lehetőségeknek a különböző kombinációjával, beleértve egy rövidebb CDR2-nek (50-56-os aminosavak, inkluzíve) kiválasztásával, mivel van némi bizonytalanság a CDR2 hurok végpontjának meghatározásában az 56-os és 58-as csoportok körül. A géneket először az mL-lel vagy cL-lel expresszáljuk együtt. A gH gének esetében ha a CDR1 huroknak a gH121-et, gH131-et és gH141-et választjuk meg, akkor nagyon kismennyiségű antitest keletkezik a tenyészet felülúszójában. Mivel nem mutatható ki szabad könnyűlánc, ezért az a feltételezés, hogy az antitest a sejten belül elkészül és összeáll, de a nehézlánc valamilyen módon aberráns, valószínűleg helytelen háromdimenziós szerkezetet vesz fel, ezért az antitest a sejten belül lebomlik. Néhány kísérletben 35S jelzési vizsgálatokkal nyomnyi mennyiségű antitest mutatható ki.
Mivel nem keletkezett antitest, ezeknek a konstrukcióknak a vizsgálatát nem erőltettük tovább. Ha azonban hurok alapján való választás és a Kábát alapján való választás kombinációját vizsgáltuk (2635-ös egér aminosavak, inkluzíve), amelyekben a 31es csoportot (Ser-ről Arg-ra), 33-as csoportot (Alá ról Thr-ra) és 35-ös csoportot (Tyr-ról His-re) emberi eredetű csoportokról egér eredetű csoportokra változtattuk, és összehasonlítottuk az első sorozattal, akkor a gH321-gyel, kgH331-gyel és kgH341-gyel antitest keletkezett, ha együtt expresszáltuk a cL-lel.
Az expressziós szint általában alacsony, és nem javítható lényegesen a Kozák féle konszenzus szekvenciának a gén szignál szekvenciájának az ATGje elé való beépítésével, ami eltér a gL gének esetében megfigyeltektől, aholis az ilyen inszerció a tiszta antitest termelés 2-5-szörös növekedését eredményezi.
Azonban csak a gH341/mL vagy a kgH341/cL esetében lehetett minimális antigén kötési aktivitást kimutatni. Ha a kgH341 gént együtt expresszáljuk a kgL221A-val, akkor a keletkezett antitest mennyisége túl alacsony ahhoz, hogy az antigén kötési vizsgálatban a háttértől eltérő jelet kapjunk.
15.2.2. SZERKEZETI CSOPORTOK
Ugyanúgy mint a könnyűlánc esetében, a nehézlánc szerkezeti részeit is újra vizsgáljuk. Valószínűleg azért, mert a könnyű láncokkal összehasonlítva az egér és az ember nehéz variábilis dóménjei alacsonyabb kiindulási homológiát mutatnak, több aminosav pozíció bizonyul érdekesnek. Két gént, a kgH341A-t és a kgH341B-t állítunk elő, amelyekben a gH341-hez hasonlítva 11 vagy 8 humán csoportot helyettesítünk egér csoportokkal, és a 63-as CDR2 csoportot visszaalakítjuk humán aminosavra, potenciálisan a doménpakolás javítása céljából. Mindkettő mutat antigénkötést ha a cL-lel vagy a kgL221A-val kombináljuk, és a kgH341A gén bizonyult a legjobb választásnak, mind a 11 változással együtt.
15.3. INTERIM KÖVETKEZTETÉSEK
Azt igazolták tehát az 0KT3-ra, hogy az antigénkötő képességnek humanizált antitestre való átviteléhez olyan egér csoportokra van szükség, amelyek a Kábát féle hipervariabilitási vagy szerkezeti hurok választási elv alapján szükségesek mind a könnyű mind a nehéz láncokhoz. Kevesebb extra csoportra van szükség a könnyűlánchoz, valószínűleg azért mert magasabb a kiindulási homológia az egér és az ember kappa variábilis régió között. A változtatások közül hetet (1-es és 3-as a könnyűláncból, valamint a 6os, 23-as, 71-es, 73-as és 76-os a nehézláncból) meg lehet jósolni más antitest szerkezetek alapján, amelyek vagy részben kívül vannak, vagy teljesen az antitest felszínén találhatók. Itt derült ki, hogy a könnyűláncban az 1-es és 3-as csoportok nem feltétlenül szükséges hogy egér eredetűek legyenek; és a nehézláncról pedig az, hogy a gH341B nehézlánc a 221A könnyűlánccal kombinálva csak gyenge kötési
16.
aktivitást mutat. Ezért a 6-os, 23-as és 24-es változtatások megléte fontos ahhoz, hogy fenntartsuk a rágcsáló antitestéhez hasonló kötési affinitást. Ennélfogva fontos, hogy tovább tanulmányozzuk a kgH341A többi nyolc egér csoportjának egyenkénti hatását a kgH341-gyel összehasonlítva.
TOVÁBBI CDR-GRAFTOLÁSI KÍSÉRLETEK
További CDR-graftolt nehézlánc géneket készítünk lényegében az előzőkben leírtak alapján. A 2. táblázat alapján, a további nehézlánc gének a gh341en (pJA178 plazmid) illetve a gH341A-n alapulnak (pJA185 plazmid) , vagy egér 0KT3 vagy humán KOL csoportokkal a 6, 23, 24, 48, 49, 63, 71, 73, 76, 78, 88 és 91-es pozíciókban. Az ezekben a további kísérletekben használt CDR-graftolt könnyűlánc gének a gL221, gL221A, gL221B és a gL221C voltak, az előzőkben leírtak szerint.
| . Táblázat | OKT3 | NEHÉZLÁNC | CDR GRAFTOK | ||||||||||
| 1. gh341 és | származékok | ||||||||||||
| CSOP. SZÁM | 6 | 23 | 24 | 48 | 49 | 63 | 71 | 73 | 76 | 78 | 88 | 91 | |
| OKT3vh | Q | K | A | I | G | F | T | K | S | A | A | Y | |
| gH341 | E | S | S | V | A | F | R | N | N | L | G | F | JA178 |
| gH341A | Q | K | A | I | G | V | T | K | S | A | A | Y | JA185 |
| gH341E | p | K | A | I | G | V | T | K | S | A | G | G | JA198 |
| gH341* | p | K | A | I | G | V | T | K | N | A | G | F | JA207 |
| gH341* | p | K | A | I | G | V | R | N | N | A | G | F | JA2 09 |
| gH341D | P | K | A | I | G | V | T | K | N | L | G | F | JA197 |
| gH341* | P | K | A | I | G | V | R | N | N | L | G | F | JA199 |
| gH341C | 2 | K | A | V | A | F | R | N | N | L | G | F | JA184 |
| gH341* | 2 | S | A | I | G | V | T | K | S | A | A | Y | JA2 03 |
| gH341* | E | S | A | I | G | V | T | K | S | A | A | Y | JA2 05 |
| gH341B | E | . S | S | I | G | V | T | K | S | A | A | Y | JA183 |
| gH341* | 2 | S | A | I | G | V | T | K | S | A | G | F | JA204 |
| gH341* | E | S | A | I | G | V | T | K | S | A | G | F | JA2 06 |
| gH341* | 2 | s | A | I | G | V | T | K | N | A | G | F | JA208 |
| KOL | E | s | S | V | A | R | N | N | L | G | F | ||
| OKT3 KÖNNYÜLÁNC | CDR graftok |
2. gL221 és származékai
CSOP. SZÁM
3 46 47
| 0KT3V1 | 2 | V | R | W | |
| GL2 21 | D | Q | L | L | DA221 |
| gL221A | 2 | V | R | W | DA221A |
| gL221B | 2 | V | L | L | DA221B |
| GL221C | D | Q | R | W | DA221C |
RE1
D Q
L L
A RÁGCSÁLÓ CSOPORTOK ALÁ VANNAK HUZVA
A CDR-graftolt nehéz és könnyűlánc géneket együtt expresszáljuk COS sejtekben, akár egymással különböző kombinációkban, vagy a megfelelő rágcsáló és kiméra nehéz és könnyűlánc génekkel együtt, lényegében a fentiekben leírtak szerint. A keletkező antitest termékeket ezután kötési és blokkolási vizsgálatokban vizsgáljuk HPB-ALL sejtekkel, a fentiekben leírtak szerint.
A gLC221C könnyűlánccal együtt expresszált különböző graftolt nehézláncokat bemutatjuk a 7. és 8. ábrán (a JA184, JA185, JA197 és JA198 konstrukciók a 2. táblázatban láthatók, a 9. ábrán (a JA183, JA184, JA185 és JA197 konstrukciók), a 10. ábrán (a kiméra, JA185, JA199, JA204, JA205, JA207, JA208 és JA209 konstrukciók), valamint a 11. ábrán (a JA183, JA184, JA185, JA198, JA203, JA205 és JA206 konstrukciók).
Az alap gaftolt terméket, amelyben semmilyen humán rágcsáló változtatás nincs a variábilis szekezeti részben, azaz a gL221-et együtt expresszáljuk a gh341-gyel (JA178), és a teljesen gaftolt terméket, amely a graftolt nehézlánc szerkezeti részében a legtöbb humán - ráágcsáló változtatást tartalmazza, együtt expresszáljuk a gh341A-val (JA185), majd ezeknek a relatív kötési affinitását vizsgáljuk kompetíciós tesztben rágcsáló OKT3 referencia standarddal szemben, HPBALL sejtek alkalmazásával. A vizsgálat ugyanaz, mint amit a 3.3-as pontban közöltünk. Az alap graftolt termékre kapott eredmények a 12. ábrán.......láthatók, a teljesen graftolt termékre vonatkozó eredmények a 13. ábrán. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az alap gráftolt termék viszonylag gyenge kötési képességgel rendelkezik az 0KT3 rágcsáló referencia standardhoz viszonyítva; a teljesen graftolt termék kötési képessége nagyon hasonló az OKT3 rágcsáló referencia standardéhoz.
A kötési és blokkolási vizsgálatok eredményei az alábiakat mutatják:
Úgy tűnik, hogy a JA198 és JA207 konstrukciók rendelkeznek a legjobb kötési jellemzőkkel és hasonló kötési képességekkel, mindkettő lényegében megegyezik a kiméra és a teljesen graftolt gH341A termékek jellemzőivel. Ez azt mutatja, hogy a 88-as, 91-es és 76-os pozíciók nem túl kritikusak az 0KT3 kötési képességének megtartásában; emellett a 6, 23, 24, 48, 49, 71, 73 és 78-as csoportok közül legalább néhány még fontosabb.
Ez azon az alapon derült ki, hogy a JA209 és JA199, jóllehet egymáshoz hasonló kötési képességgel rendelkeznek, kötési képességük alacsonyabb mint a JA198 és a JA207 konstrukcióké. Ez jelzi annak fontosságát, hogy egér eredetű csoportok legyenek a 71-es, 73-as és 78-as pozíciókban, amelyek vagy teljesen vagy részlegesen humán eredetűek a JA199 és JA209 konstrukciókban.
Továbbá, összehasonlítva a JA205 és JA183 konstrukciókkal kapott eredményeket, az látható, hogy csökkenés tapasztalható a kötésben a JA205 és JA183 konstrukciók között. Ez mutatja annak a jelentőségét, hogy meg kell tartani az egér eredetű csoportot a 23-as ········ ·· · * · · · · · • · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ···
- 69 pozícióban, azaz abban az egyetlen pozícióban, amely eltér a JA205 és JA183 között.
Ezek és más eredmények arra a következtetésre vezettek bennünket, hogy a gH341A (JA185) konstrukcióban használt 11 egér eredetű szerkezeti csoport közül fontos megtartani a 6-os, 23-as, 24-es és 48-as pozíciókban az egér eredetű csoportokat, és valószínűleg a maximális affinitás érdekében a 71, 73 és 78 sorszámú pozíciókban is.
Az alábbiakban a leírás szövegében hivatkozott szakirodalmi publikációk listáját adjuk meg.
• ·
- ló' REFERENCIÁK
1. Kohler & Milstein, Natúré, 265, 295-497, 1975.
2. Verhoeyen et al, Science, 239, 1534-1536, 1988.
3. Riechmann et al, Natúré, 332, 323-324, 1988.
4. Kábát, E.A., Wu, T.T., Reid-Miller, M., Perry, H.M., Gottesman, K.S., 1987, in Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Humán Services, NIH, USA.
5. Wu, T.T., and Kábát, E.A., 1970, J. Exp. Med. 132 211-250.
6. Queen et al, (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 10029-10033 and WO 90/07861
7. Chatenoud et al, (1986), J. Immunoi. 137, 830-838.
8. Jeffers et al, (1986), Transplantation, 41, 572-578.
9. Maniatis et al, Molecular Cloning, Cold Spring Harbor, New York, 1982.
10. Primrose and Old, Principles of Gene Manipulation, Blackwell, Oxford, 1980.
11. Sanger, F., Nicklen, S., Coulson, A.R., 1977, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74 5463
12. Kramer, W. , Drutsa, V., Jansen, H.-W., Kramer, B., Plugfelder, M., Fritz, H.-J., 1984, Nucl. Acids Rés. 12, 9441 » ·
13. Whittle, N., Adair, J. , Lloyd, J.C., Jenkins, E., Devine, J., Schlom, J. , Raubitshek, A., Colcher, D., Bodmer, M., 1987, Protein Engineering 1_, 499.
14. Bebbington, C.R., Published International Patent Application WO 89/01036.
| 15. | Granthan and Perrin 1986, Immunology Today 2/ 160. |
| 16. | Kozák, M., 1987, J. Mól. Bioi. 196, 947. |
| 17 . | Jones, T.P., Dear, P.H., Foote, J., Neuberger, M.S., |
Winter, G., 1986, Natúré, 321, 522
Claims (23)
1. Rekombináns antitest molekula, azzal jellemezve, hogy a donor anti-CD3 antitest nehéz és/vagy könnyuláncának variábilis régióiból származó antigénkötő régiójából származik, és anti-CD3 kötő specifitással rendelkezik.
2. Az 1. igénypont szerinti rekombináns antitest molekula, azzal jellemezve, hogy az OKT3-éhoz hasonló antiCD3 kötő affinitással rendelkezik.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti rekombináns antitest molekula, azzal jellemezve, hogy kiméra antitest.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti rekombináns antitest molekula, azzal jellemezve, hogy CDR-gaftolt antitest.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti rekombináns antitest molekula, azzal jellemezve, hogy egy humanizált antitest molekula.
6. A 4. igénypont szerinti, akceptor szerkezeti és donor CD3 kötő variábilis régió doméneket tartalmazó CDRgaftolt antitest nehézlánc, azzal jellemezve, hogy a szerkezeti rész donor csoportokat tartalmaz az alábbi pozíciók közül lagalább egyben: 6, 23 és/vagy 24, 48 és/vagy 49, 71 és/vagy 73, 75 és vagy 76 és/vagy 78, valamint 88 és/vagy 91.
7. A 6. igénypont szerinti CDR-graftolt nehézlánc, azzal jellemezve, hogy a 23, 24, 49, 71, 73 és 78 sorszámú pozíciókban donor csoportokat tartalmaz.
8. A 7. igénypont szerinti CDR-graftolt nehézlánc,
- 73 azzal jellemezve, hogy a 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48,
93, 94, 103, 104, 106 és 107 sorszámú pozíciókban donor csoportokat tartalmaz.
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti CDR-graftolt nehézlánc, azzal jellemezve hogy az alábbi pozíciók közül egyben, néhányban vagy mindegyikben donor csoportokat tartalmaz:
1 és 3,
69 (ha a 48-as különbözik a donorban és az akceptorban),
38 és 46 (ha a 48-as donor csoport),
67,
82 és 18 (ha a 67-es donor csoport),
91, és bármelyik, vagy több a 9, 11, 41, 87, 108, 110 és
112-es csoportok közül.
10. A 4. vagy 6-9. igénypontok közül bármelyik szerinti CDR-graftolt nehézlánc, azzal jellemezve, hogy donor CDR-eket tartalmaz a 26-35, 50-65 és 95-100 sorszámú pozíciókban.
11. A 4. igénypont szerinti CDR-graftolt könnyűlánc, amelyben a variábilis régió doménje akceptor szerkezeti részt és donor antigénkötő régiókat tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az 1 és/vagy 3, valamint a 46 és/vagy 47-es pozíciók közül legalább egyben donor csoportokat tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti CDR-graftolt könnyűlánc, azzal jellemezve, hogy a 46-os és 47-es
- 74 f pozíciókban donor csoportokat tartalmaz.
13. A 4. igénypont szerinti CDR-graftolt könnyűlánc, amelyben a variábilis régió dóménje akceptor szerkezeti részt és donor antigénkötő régiókat tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a 46, 48 58 és 71-es pozíciók közül legalább egyben donor csoportokat tartalmaz.
14 .
13. igénypont szerinti
CDR-graftolt könnyűlánc, azzal jellemezve, hogy donor csoportokat tartalmaz a
46, 48,
58 és 71-es csoportokban.
15.
A 11. vagy 13. igénypont szerinti
CDR-graftolt könnyűlánc, azzal jellemezve, hogy donor csoportokat tartalmaz a
2, 4, 6, 35,
36, 38, 44, 47, 49, 62,
64-69, 85,
87, 98, 99,
101 és 102-es pozíciókban.
16.
A 11, vagy 15. igénypontok bármelyike szerinti CDR-graftolt könnyűlánc, azzal jellemezve, hogy az alábbi pozíciók közül egyben, néhányban vagy az összesben donor csoportokat tartalmaz:
63,
60 (ha a 60-as és 54-es pozícióban levő képesek potenciális sóhíd kialakítására),
70 (ha a 79-es és 24-es pozícióban levő csoportok csoportok képesek potenciális sóhíd kialakítására),
a 10, 12, 40, 83, 103 és 105-ös csoportok közül ♦ · · ·
- 75 egyet vagy többet.
17. A 4. vagy 11-16. igénypontok közül bármelyik szerinti CDR-graftolt könnyűlánc, azzal jellemezve, hogy
bármelyike szerinti CDR-graftolt nehézláncot tartalmaz, és legalább egy, a 11-17. igénypontok bármelyike szerinti CDRgraftolt könnyűláncot tartalmaz.
19. A 6-18. igénypontok bármelyike szerinti CDRgraftolt antitest nehéz vagy könnyűlánc vagy molekula, azzal jellemezve, hogy humán akceptor csoportokat és nem-humán donor csoportokat tartalmaz.
20. DNS szekvencia, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti rekombináns antitestet, az 5. igénypont szerinti humanizált antitestet, a 6. igénypont szerinti CDRgraftolt nehézláncot vagy a 11. illetve 13. igénypont szerinti CDR-graftolt könnyűláncot kódol.
21. A 20. igénypont szerinti DNS szekvenciát tartalmazó klónozó vagy expressziós vektor.
22. A 20. igénypont szerinti DNS szekvenciával transzformált gazdasejt.
23. Eljárás anti-CD3 CDR-graftolt antitest termék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 20. igénypont szerinti DNS szekvenciát expresszálunk egy transzformált gazdasejtben.
24. Eljárás anti-CD3 CDR-graftolt antitest termék
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898928874A GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Humanised antibodies |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912751D0 HU912751D0 (en) | 1992-01-28 |
| HUT60786A true HUT60786A (en) | 1992-10-28 |
Family
ID=10668300
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU752/91A HU217693B (hu) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Eljárás CD4-specifikus rekombináns antitestek előállítására |
| HU734/91A HU215383B (hu) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanizált antitest és eljárás előállítására |
| HU912751A HUT60786A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Process for producing cd3-specific, recombinant antibody |
| HU912734A HUT58372A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanized antibody and process for producing them |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU752/91A HU217693B (hu) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Eljárás CD4-specifikus rekombináns antitestek előállítására |
| HU734/91A HU215383B (hu) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanizált antitest és eljárás előállítására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912734A HUT58372A (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanized antibody and process for producing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US5929212A (hu) |
| EP (5) | EP0460167B1 (hu) |
| JP (4) | JPH04505398A (hu) |
| KR (3) | KR100191152B1 (hu) |
| AT (4) | ATE129017T1 (hu) |
| AU (4) | AU649645B2 (hu) |
| BG (1) | BG60462B1 (hu) |
| BR (1) | BR9007197A (hu) |
| CA (3) | CA2046904C (hu) |
| DE (4) | DE69031591T2 (hu) |
| DK (4) | DK0626390T3 (hu) |
| ES (4) | ES2079638T3 (hu) |
| FI (4) | FI108777B (hu) |
| GB (4) | GB8928874D0 (hu) |
| GR (2) | GR3017734T3 (hu) |
| HU (4) | HU217693B (hu) |
| NO (5) | NO913229L (hu) |
| RO (3) | RO114980B1 (hu) |
| RU (1) | RU2112037C1 (hu) |
| WO (3) | WO1991009968A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9110129B (hu) |
Families Citing this family (1303)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5800815A (en) * | 1903-05-05 | 1998-09-01 | Cytel Corporation | Antibodies to P-selectin and their uses |
| CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
| US6054561A (en) * | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
| US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
| US5449760A (en) * | 1987-12-31 | 1995-09-12 | Tanox Biosystems, Inc. | Monoclonal antibodies that bind to soluble IGE but do not bind IGE on IGE expressing B lymphocytes or basophils |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| DE69032484D1 (de) * | 1989-10-27 | 1998-08-20 | Arch Dev Corp | Zusammensetzungen und deren verwendung zur förderung der immunopotentiation |
| US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
| US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| US6750325B1 (en) * | 1989-12-21 | 2004-06-15 | Celltech R&D Limited | CD3 specific recombinant antibody |
| GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| US7037496B2 (en) | 1989-12-27 | 2006-05-02 | Centocor, Inc. | Chimeric immunoglobulin for CD4 receptors |
| GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
| US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| GB9020282D0 (en) | 1990-09-17 | 1990-10-31 | Gorman Scott D | Altered antibodies and their preparation |
| GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
| GB9022543D0 (en) * | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
| US6399062B1 (en) * | 1990-11-06 | 2002-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Murine monoclonal antibody protective against Plasmodium vivax malaria |
| DE69126301T2 (de) * | 1990-11-27 | 1998-01-02 | Biogen Inc | Hiv-induzierte synzytien blockierender anti-cd-4-antikörper |
| GB9109645D0 (en) * | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
| US5994510A (en) * | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
| GB9104498D0 (en) * | 1991-03-04 | 1991-04-17 | Ks Biomedix Ltd | Antibody |
| US5919452A (en) * | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
| US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
| US6284471B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
| US5656272A (en) * | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
| US7192584B2 (en) | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
| CA2106299C (en) * | 1991-03-18 | 2001-02-06 | Junming Le | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
| US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
| DE122009000019I1 (de) | 1991-04-25 | 2009-07-16 | Chugai Seiyaku K K 5 1 | Rekombinierte humane antikörper gegen den humanen interleukin-6 rezeptor |
| US6797492B2 (en) | 1991-05-17 | 2004-09-28 | Merck & Co., Inc. | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
| US6800738B1 (en) * | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
| US6685939B2 (en) | 1991-08-14 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Method of preventing the onset of allergic disorders |
| US6329509B1 (en) | 1991-08-14 | 2001-12-11 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies |
| ATE188708T1 (de) * | 1991-08-21 | 2000-01-15 | Novartis Ag | Antikörperderivate |
| CA2078539C (en) * | 1991-09-18 | 2005-08-02 | Kenya Shitara | Process for producing humanized chimera antibody |
| GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
| GB9122820D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
| JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化ｂ−ｂ１０ |
| GB9125979D0 (en) * | 1991-12-06 | 1992-02-05 | Wellcome Found | Antibody |
| WO1993012220A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Berlex Laboratories, Inc. | RECOMBINANT AND CHIMERIC ANTIBODIES TO c-erbB-2 |
| US5635177A (en) | 1992-01-22 | 1997-06-03 | Genentech, Inc. | Protein tyrosine kinase agonist antibodies |
| US5837822A (en) * | 1992-01-27 | 1998-11-17 | Icos Corporation | Humanized antibodies specific for ICAM related protein |
| DE69334255D1 (de) * | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
| GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
| US7381803B1 (en) * | 1992-03-27 | 2008-06-03 | Pdl Biopharma, Inc. | Humanized antibodies against CD3 |
| EP0563487A1 (en) | 1992-03-31 | 1993-10-06 | Laboratoire Europeen De Biotechnologie S.A. | Monoclonal antibodies against the interferon receptor, with neutralizing activity against type I interferon |
| US5646253A (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Recombinant human anti-LK26 antibodies |
| US6033667A (en) * | 1992-05-05 | 2000-03-07 | Cytel Corporation | Method for detecting the presence of P-selectin |
| DE4225853A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Behringwerke Ag | Granulozytenbindende Antikörperfragmente, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6042828A (en) * | 1992-09-07 | 2000-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Humanized antibodies to ganglioside GM2 |
| US5639641A (en) * | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| US5958708A (en) * | 1992-09-25 | 1999-09-28 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
| US6066718A (en) * | 1992-09-25 | 2000-05-23 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
| GB9221654D0 (en) * | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant human anti-cytomegalovirus antibodies |
| GB9223377D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
| US5804187A (en) * | 1992-11-16 | 1998-09-08 | Cancer Research Fund Of Contra Costa | Modified antibodies with human milk fat globule specificity |
| ATE182625T1 (de) | 1993-01-12 | 1999-08-15 | Biogen Inc | Rekombinante anti-vla4 antikörpermoleküle |
| US5885573A (en) * | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
| US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
| US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
| WO1995001997A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN |
| WO1995013094A1 (en) * | 1993-11-10 | 1995-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of bacterially-induced inflammatory diseases |
| EP0729976A1 (en) | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human medulloblastomatous cell |
| GB9325182D0 (en) * | 1993-12-08 | 1994-02-09 | T Cell Sciences Inc | Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions |
| CA2181787A1 (en) * | 1994-03-03 | 1995-09-08 | Claire M. Doerschuk | Anti-il-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders |
| US5597710A (en) * | 1994-03-10 | 1997-01-28 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
| CA2186455A1 (en) | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Raymond John Owens | Antibodies against e-selectin |
| WO1995031546A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-23 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Recombinant human anti-varicella zoster virus antibodies |
| US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
| USRE39548E1 (en) * | 1994-06-17 | 2007-04-03 | Celltech R&D Limited | Interleukin-5 specific recombinant antibodies |
| GB9412230D0 (en) * | 1994-06-17 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Interleukin-5 specific recombiant antibodies |
| US8771694B2 (en) * | 1994-08-12 | 2014-07-08 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for B-cell lymphoma and leukemia cells |
| US5874540A (en) * | 1994-10-05 | 1999-02-23 | Immunomedics, Inc. | CDR-grafted type III anti-CEA humanized mouse monoclonal antibodies |
| GB9424449D0 (en) * | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
| AU4270596A (en) | 1994-12-23 | 1996-07-19 | Celltech Therapeutics Limited | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
| CA2209360C (en) * | 1994-12-28 | 2010-07-06 | University Of Kentucky | Recombinant monoclonal anti-idiotype antibody 3h1 sequences relating to human carcinoembryonic antigen |
| US6949244B1 (en) * | 1995-12-20 | 2005-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Murine monoclonal anti-idiotype antibody 11D10 and methods of use thereof |
| US7803904B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressing and uses thereof |
| US6551593B1 (en) | 1995-02-10 | 2003-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam |
| US5795961A (en) * | 1995-02-14 | 1998-08-18 | Ludwig Institute For Cancer Research | Recombinant human anti-Lewis b antibodies |
| US5705154A (en) * | 1995-03-08 | 1998-01-06 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
| US7429646B1 (en) | 1995-06-05 | 2008-09-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2 |
| CA2221350A1 (en) * | 1995-05-18 | 1996-11-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Induction of immunological tolerance by the use of non-depleting anti-cd4 antibodies |
| US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
| US5712374A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
| WO1996040921A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Ortho Farmaceutical Corporation | Cdr-grafted anti-tissue factor antibodies and methods of use thereof |
| EP2258726A1 (en) * | 1995-06-14 | 2010-12-08 | The Regents of the University of California | High affinity human antibodies to c-erbB-2 |
| DE19543039C1 (de) * | 1995-11-08 | 1996-11-21 | Medac Klinische Spezialpraep | Rekombinante Liganden für das menschliche Zellmembran-Antigen CD30 |
| US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
| US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
| MA24512A1 (fr) * | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
| CN101712720A (zh) * | 1996-02-09 | 2010-05-26 | 艾博特生物技术有限公司 | 结合人TNFα的人抗体 |
| US7964190B2 (en) | 1996-03-22 | 2011-06-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for decreasing T-cell activity |
| US6635743B1 (en) | 1996-03-22 | 2003-10-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule II and methods of use |
| US6107090A (en) * | 1996-05-06 | 2000-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains |
| US6136311A (en) | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
| CA2257357C (en) | 1996-06-07 | 2010-04-13 | Neorx Corporation | Humanized antibodies with modified glycosylation |
| US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
| AU734997B2 (en) * | 1996-09-20 | 2001-06-28 | General Hospital Corporation, The | Composition and method for enhancing fibrinolysis using antibodies to alpha-2-antiplasmin |
| UA76934C2 (en) * | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
| US7883872B2 (en) | 1996-10-10 | 2011-02-08 | Dyadic International (Usa), Inc. | Construction of highly efficient cellulase compositions for enzymatic hydrolysis of cellulose |
| US6037454A (en) * | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
| US6737057B1 (en) * | 1997-01-07 | 2004-05-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Compounds, compositions and methods for the endocytic presentation of immunosuppressive factors |
| US6455040B1 (en) | 1997-01-14 | 2002-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 5 |
| US7452538B2 (en) | 1997-01-28 | 2008-11-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
| US6342363B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-01-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 nucleic acids and methods |
| US8329179B2 (en) | 1997-01-28 | 2012-12-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
| US6433147B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-08-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor-4 |
| US6541212B2 (en) * | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
| US6872568B1 (en) | 1997-03-17 | 2005-03-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 antibodies |
| WO1998041629A2 (en) * | 1997-03-17 | 1998-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 |
| US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
| US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
| US7365166B2 (en) | 1997-04-07 | 2008-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
| DE69841815D1 (de) * | 1997-04-07 | 2010-09-16 | Genentech Inc | Anti-VEGF Antikörper |
| SI1325932T1 (hu) * | 1997-04-07 | 2005-08-31 | Genentech Inc | |
| EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
| WO1999018212A1 (fr) | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticorps humain naturel |
| US6761888B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
| US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
| US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
| US7179892B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| CA2323776C (en) | 1998-03-19 | 2010-04-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
| BR9909382A (pt) * | 1998-04-03 | 2000-12-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticorpo humanizado contra o fator tissular humano (tf) e processo de produção de anticorpo humanizado |
| BRPI9909860B8 (pt) | 1998-04-21 | 2021-05-25 | Amgen Res Munich Gmbh | polipeptídeo multifuncional de cadeia simples, polinucleotídeo, vetor, célula procariótica, de levedura ou unicelular, composição, usos de polipeptídeo e polinucleotídeo e métodos para preparo do referido polipeptídeo e para identificação de ativadores ou inibidores de ativação ou estimulação das células t |
| US7244826B1 (en) | 1998-04-24 | 2007-07-17 | The Regents Of The University Of California | Internalizing ERB2 antibodies |
| JP2002512776A (ja) * | 1998-04-28 | 2002-05-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 免疫原性の低下したモノクローナル抗体 |
| US6455677B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | FAPα-specific antibody with improved producibility |
| GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
| GB9815909D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Btg Int Ltd | Antibody preparation |
| US6696550B2 (en) | 1998-07-23 | 2004-02-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
| WO2001057226A1 (en) * | 2000-02-03 | 2001-08-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-ccr2 antibodies and methods of use therefor |
| US6727349B1 (en) | 1998-07-23 | 2004-04-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
| US6312689B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
| KR100618495B1 (ko) | 1998-10-06 | 2006-08-31 | 마크 아론 에말파브 | 섬유상의 진균성 숙주 영역에서의 형질전환 시스템:크리소스포륨속에서 |
| US6160099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-12-12 | Jonak; Zdenka Ludmila | Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies |
| NZ552959A (en) | 1998-11-27 | 2008-06-30 | Darwin Discovery Ltd | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
| US20040009535A1 (en) | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
| EP1161451A4 (en) | 1999-02-26 | 2006-05-17 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN ALPHA ENDOKIN AND METHOD FOR ITS USE |
| US6492497B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-12-10 | Cambridge Antibody Technology Limited | Specific binding members for TGFbeta1 |
| US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| US6949245B1 (en) * | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
| CA2383591A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Cell based assay |
| WO2001023432A1 (fr) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anticorps humain de transplantation d'une region de determination de la complementarite agissant contre le ganglioside gd3, et derives dudit anticorps |
| US6346249B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-02-12 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for reducing the effects of cancers that express A33 antigen using A33 antigen specific immunoglobulin products |
| US6342587B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-01-29 | Ludwig Institute For Cancer Research | A33 antigen specific immunoglobulin products and uses thereof |
| CU22921A1 (es) * | 1999-11-16 | 2004-02-20 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos quimérico, humanizado y el fragmento de tipo fv de cadena sencilla que reconoce el antígeno c2. su uso en el diagnóstico y tratamiento de tumores colorrectales |
| GB0001448D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| WO2001055217A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Medimmune, Inc. | Ultra high affinity neutralizing antibodies |
| EP1783227A1 (en) * | 2000-02-03 | 2007-05-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
| CA2897626C (en) | 2000-02-11 | 2020-03-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Heterologous polypeptide of the tnf family |
| CN101670105B (zh) | 2000-02-24 | 2014-08-06 | 华盛顿大学 | 螯合淀粉样蛋白β肽的人源化抗体 |
| EP2341075A1 (en) * | 2000-03-01 | 2011-07-06 | MedImmune, LLC | Antibodies binding to the f protein of a respiratory syncytial virus (rsv) |
| CA2401993A1 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-07 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies against oxidized ldl receptor and pharmaceutical uses thereof |
| AU4574501A (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Millennium Pharm Inc | Method of inhibiting stenosis and restenosis |
| CA2405709A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| WO2001081401A1 (fr) | 2000-04-21 | 2001-11-01 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nouvelles collectines |
| US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
| GB0013810D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-26 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
| AU2001282856A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
| PT2281843T (pt) | 2000-06-16 | 2017-01-02 | Human Genome Sciences Inc | Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys |
| UA81743C2 (uk) * | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
| GB0020685D0 (en) | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7060802B1 (en) | 2000-09-18 | 2006-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor-associated marker |
| AR035352A1 (es) | 2000-10-13 | 2004-05-12 | Biogen Inc | Anticuerpos anti-lt-beta-r humanizados |
| EP2338512A1 (en) | 2000-11-28 | 2011-06-29 | MedImmune, LLC | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US7179900B2 (en) * | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
| TWI255272B (en) * | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
| EP1355919B1 (en) | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
| WO2002053596A2 (en) | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
| US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
| WO2002062850A2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid antibodies and uses thereof |
| CN1564826A (zh) | 2001-02-09 | 2005-01-12 | 人类基因组科学公司 | 人类g蛋白趋化因子受体(ccr5)hdgnr10 |
| CA2438652A1 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity |
| EP1411962B1 (en) * | 2001-03-15 | 2011-01-19 | Neogenix Oncology, Inc. | Monoclonal antibody therapy for pancreas cancer |
| US8231878B2 (en) | 2001-03-20 | 2012-07-31 | Cosmo Research & Development S.P.A. | Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
| US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
| KR20030093316A (ko) | 2001-04-13 | 2003-12-06 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 혈관 내피 성장 인자 ２ |
| AU2002309647C1 (en) | 2001-05-25 | 2008-09-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
| US7348003B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors |
| US7361341B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-04-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
| CA2817619A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
| US6867189B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-03-15 | Genset S.A. | Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders |
| TWI334439B (en) | 2001-08-01 | 2010-12-11 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
| WO2003014162A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. | ANTIBODY RECOGNIZING GM1 GANGLIOSIDE-BOUND AMYLOID β-PROTEIN AND DNA ENCODING THE ANTIBODY |
| DK1944040T3 (da) | 2001-08-17 | 2012-10-29 | Univ Washington | Analysefremgangsmåde for Alzheimers sygdom |
| US8129504B2 (en) | 2001-08-30 | 2012-03-06 | Biorexis Technology, Inc. | Oral delivery of modified transferrin fusion proteins |
| EP1434800B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-12-01 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Immunoglobulin having particular framework scaffold and methods of making and using |
| GB0124317D0 (en) | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| WO2003033653A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Immunomedics, Inc. | Affinity enhancement agents |
| JP4347694B2 (ja) * | 2001-10-16 | 2009-10-21 | レイベン バイオテクノロジーズ，インコーポレイティド | 癌関連抗原ｃｄ４６に結合する抗体およびその使用方法 |
| US20040151721A1 (en) | 2001-10-19 | 2004-08-05 | O'keefe Theresa | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
| AU2002365926A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-09-02 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods directed to anthrax toxin |
| US7771951B2 (en) * | 2001-12-03 | 2010-08-10 | Amgen Fremont Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
| US7754433B2 (en) * | 2001-12-03 | 2010-07-13 | Amgen Fremont Inc. | Identification of high affinity molecules by limited dilution screening |
| WO2003048729A2 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | Discovery of therapeutic products |
| GB0129105D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Celltech R&D Ltd | Expression control using variable intergenic sequences |
| CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
| EP1499352A4 (en) | 2002-04-12 | 2006-10-11 | Medimmune Inc | ANTI-INTERLEUKIN-9 RECOMBINANT ANTIBODIES |
| US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
| CA2484121A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to chemokine beta-4 |
| GB0210121D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| SG187991A1 (en) * | 2002-05-02 | 2013-03-28 | Wyeth Corp | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
| AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
| IL149820A0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
| ES2370710T3 (es) | 2002-05-28 | 2011-12-22 | Ucb Pharma, S.A. | ISÓMERO POSICIONAL DE PEG DE UN ANTICUERPO ANTI-TNFalfa (CDP870). |
| EP2070949B1 (en) | 2002-06-10 | 2013-01-16 | Vaccinex, Inc. | C35 antibodies and their use in the treatment of cancer |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| EP1551453A4 (en) | 2002-06-17 | 2007-04-25 | Us Gov Health & Human Serv | SPECIFICITY GRAFTING OF A MICE RESPONSE TO A HUMAN FRAME |
| US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
| CA2491480A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Biogen, Inc. | Humanized anti-lymphotoxin beta receptor antibodies |
| KR20050042466A (ko) * | 2002-07-19 | 2005-05-09 | 애보트 바이오테크놀로지 리미티드 | ＴＮＦα 관련 질환의 치료 |
| US7425620B2 (en) | 2002-08-14 | 2008-09-16 | Scott Koenig | FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
| AU2003268275C1 (en) | 2002-08-29 | 2010-04-01 | Cytocure Llc | Methods for up-regulating antigen expression in tumors |
| US7803372B2 (en) | 2002-10-08 | 2010-09-28 | Immunomedics, Inc. | Antibody therapy |
| EP2891666B1 (en) | 2002-10-16 | 2017-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Antibodies that bind cell-associated CA 125/O722P and methods of use thereof |
| MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
| EP1560597A4 (en) * | 2002-10-29 | 2007-06-27 | Pharmacia Corp | DIFFERENTIALLY EXPRESSED GENES INVOLVED IN CANCER, POLYPEPTIDES CODED THEREWITH, AND METHODS OF USING GENES |
| WO2004039845A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Universita'degli Studi Di Roma 'la Sapienza' | Antimicrobial lipase antibodies their nucleotide and aminoacid sequences and uses thereof |
| JP2006519763A (ja) | 2002-11-08 | 2006-08-31 | アブリンクス エン．ヴェー． | 治療用ポリペプチドの投与法およびそのためのポリペプチド |
| CA2505633A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antigen pipa and antibodies that bind thereto |
| EP1572976B1 (en) | 2002-11-21 | 2010-09-15 | Celltech R & D, Inc. | Modulating immune responses |
| CN100369930C (zh) | 2002-11-26 | 2008-02-20 | Pdl生物制药股份有限公司 | 调节血管生成的α5β1整合素的嵌合的和人源化的抗体 |
| JP4898120B2 (ja) | 2002-12-20 | 2012-03-14 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | Ｇｐｒ６４に対する抗体とその利用法 |
| WO2004063351A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
| EP1585768A2 (en) * | 2003-01-23 | 2005-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| BRPI0407058A (pt) * | 2003-02-01 | 2006-01-17 | Neuralab Ltd | Métodos de profilaxia e de tratamento de uma doença, composição farmacêutica, e, uso de um fragmento |
| US7575747B2 (en) * | 2003-02-10 | 2009-08-18 | Applied Molecular Evolution | Aβ binding molecules |
| GB0303337D0 (en) | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| JP2006522022A (ja) | 2003-02-14 | 2006-09-28 | ザ キュレイターズ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミズーリ | プロテアソーム干渉に関連する避妊法および組成物 |
| DE602004027888D1 (de) | 2003-02-20 | 2010-08-12 | Seattle Genetics Inc | Anti-cd70 antikörper-arzneimittelkonjugate und ihr |
| NZ607886A (en) | 2003-03-19 | 2014-09-26 | Biogen Idec Inc | Nogo receptor binding protein |
| EP1460088A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Biotest AG | Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties |
| JP4764818B2 (ja) | 2003-04-11 | 2011-09-07 | メディミューン，エルエルシー | 組換えｉｌ−９抗体およびその使用 |
| WO2004093908A2 (en) | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Medarex, Inc. | Compositions and methods for the therapy of inflammatory bowel disease |
| US7605235B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-10-20 | Centocor, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
| US9708410B2 (en) | 2003-05-30 | 2017-07-18 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
| GB0312481D0 (en) | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Celltech R&D Ltd | Antibodies |
| PE20050627A1 (es) | 2003-05-30 | 2005-08-10 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo |
| CA2522586C (en) | 2003-05-31 | 2017-02-21 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
| ES2586401T3 (es) | 2003-06-16 | 2016-10-14 | Ucb Pharma S.A. | Anticuerpos específicos para la esclerostina y métodos para aumentar la mineralización ósea |
| WO2005000898A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of hydrophobic-interaction-chromatography or hinge-region modifications for the production of homogeneous antibody-solutions |
| AU2004259727A1 (en) | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Barros Research Institute | Compositions and methods for immunotherapy of cancer and infectious diseases. |
| PL1648998T3 (pl) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Amgen Inc | Specyficzne czynniki wiążące czynnik wzrostu hepatocytów |
| EA014640B1 (ru) * | 2003-07-21 | 2010-12-30 | Иммьюноджен, Инк. | Антитело или его эпитоп-связывающий фрагмент, которые связываются с гликотопом са6, и способы их применения |
| US7834155B2 (en) | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
| US7727752B2 (en) | 2003-07-29 | 2010-06-01 | Life Technologies Corporation | Kinase and phosphatase assays |
| US20050221383A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-10-06 | Choong-Chin Liew | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
| UA85058C2 (ru) | 2003-08-13 | 2008-12-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Модифицированное моноклональное антитело человека, которое специфически связывается с рецептором подобного к инсулину фактора роста i человека (igf-ir) |
| EP2272566A3 (en) | 2003-08-18 | 2013-01-02 | MedImmune, LLC | Humanisation of antibodies |
| US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| AU2004280333A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
| GB0321100D0 (en) | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
| BRPI0415457A (pt) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Micromet Ag | constructo de ligação especìfico de cd3 citotoxicamente ativo, seu processo de produção, composição compreendendo o mesmo, seqüência de ácido nucléico, vetor, hospedeiro, seus usos na preparação de uma composição farmacêutica e kit compreendendo os mesmo |
| DK1678314T3 (da) | 2003-10-22 | 2012-12-03 | Keck Graduate Inst | Fremgangsmåde til syntetisering af heteromultimere polypeptider i gær ved anvendelse af en haploid parringsstrategi |
| ATE485307T1 (de) | 2003-11-07 | 2010-11-15 | Ablynx Nv | Camelidae schwere ketten antikörper vhhs gegen epidermalen wachstumfaktor rezeptor (egfr) und ihre verwendung |
| US7943740B2 (en) * | 2003-12-05 | 2011-05-17 | Multimmune Gmbh | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of neoplastic and infectious diseases |
| ES2533084T3 (es) | 2003-12-23 | 2015-04-07 | Genentech, Inc. | Tratamiento del cáncer con anticuerpos monoclonales anti-IL 13 novedosos |
| HUE026132T2 (hu) | 2004-01-07 | 2016-05-30 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | M-CSF-specifikus monoklonális ellenanyag és alkalmazásai |
| WO2005068504A1 (ja) | 2004-01-19 | 2005-07-28 | Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. | 炎症性サイトカイン抑制剤 |
| PL1729795T3 (pl) | 2004-02-09 | 2016-08-31 | Human Genome Sciences Inc | Białka fuzyjne albuminy |
| EP1713503B1 (en) | 2004-02-10 | 2013-07-31 | The Regents of the University of Colorado, a Body Corporate | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
| EP1756162A1 (en) | 2004-03-23 | 2007-02-28 | Biogen Idec MA Inc. | Receptor coupling agents and therapeutic uses thereof |
| US7973139B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-07-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies against nogo receptor |
| TW201705980A (zh) | 2004-04-09 | 2017-02-16 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法 |
| KR101541658B1 (ko) | 2004-06-21 | 2015-08-07 | 메다렉스, 엘.엘.시. | 인터페론 알파 수용체 1 항체 및 그의 용도 |
| BRPI0512500A (pt) | 2004-06-24 | 2008-03-11 | Biogen Idec Inc | tratamento ou condições envolvendo desmielinação |
| AU2005259992A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Medimmune, Llc | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
| GB0414886D0 (en) | 2004-07-02 | 2004-08-04 | Neutec Pharma Plc | Treatment of bacterial infections |
| EP2322215A3 (en) | 2004-07-16 | 2011-09-28 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody |
| WO2006012688A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Amrad Operations Pty Ltd | A method of treating cancer comprising a vegf-b antagonist |
| JP5060293B2 (ja) | 2004-08-03 | 2012-10-31 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 神経機能におけるｔａｊ |
| CA2577423C (en) | 2004-08-16 | 2012-11-06 | Quark Biotech, Inc. | Therapeutic uses of inhibitors of rtp801 |
| AU2004224925C1 (en) | 2004-08-30 | 2011-07-21 | Biotest Ag | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
| US7700720B2 (en) | 2004-09-21 | 2010-04-20 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| US20060083741A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Hoffman Rebecca S | Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| WO2006050166A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing and treating rsv infections and related conditions |
| GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
| KR20070085439A (ko) | 2004-12-06 | 2007-08-27 | 기린 비루 가부시키가이샤 | 인플루엔자 м2 단백질에 대한 인간 모노클로날 항체 및그의 제조 및 사용 방법 |
| ES2396555T3 (es) * | 2004-12-15 | 2013-02-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide |
| US8916165B2 (en) | 2004-12-15 | 2014-12-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized Aβ antibodies for use in improving cognition |
| US20060257396A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-11-16 | Jacobsen Jack S | Abeta antibodies for use in improving cognition |
| WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
| WO2006072625A2 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Novo Nordisk A/S | Anti-kir combination treatments and methods |
| CA2599589A1 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Genenews,Inc. | Mild osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
| DK1853718T3 (en) | 2005-02-15 | 2015-11-09 | Univ Duke | ANTI-CD19 ANTIBODIES AND THEIR USE IN ONCOLOGY |
| JP2008531730A (ja) | 2005-03-04 | 2008-08-14 | キュアーディーエム、インク． | Ｉ型真性糖尿病及び他の症状を治療するための方法及び薬学的組成物 |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| JP2008532559A (ja) | 2005-03-19 | 2008-08-21 | メディカル リサーチ カウンシル | ウイルス感染の治療及び予防又は治療及び予防の改善 |
| EP2535355B1 (en) | 2005-03-23 | 2019-01-02 | Genmab A/S | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
| WO2006113665A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| CA2605507C (en) | 2005-04-19 | 2016-06-28 | Seattle Genetics, Inc. | Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof |
| US20090041783A1 (en) | 2005-04-28 | 2009-02-12 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-platelet membrane glycoprotein vi monoclonal antibody |
| WO2006121852A2 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Duke University | Anti-cd19 antibody therapy for autoimmune disease |
| ES2561628T3 (es) | 2005-05-06 | 2016-02-29 | Zymogenetics, Inc. | Anticuerpos monoclonales IL-31 y métodos de uso |
| WO2006121159A1 (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cd10に特異的に反応するヒト型cdr移植抗体およびその抗体断片 |
| CN101500607B (zh) | 2005-05-16 | 2013-11-27 | 阿布维生物技术有限公司 | TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途 |
| EP1888640B1 (en) | 2005-05-18 | 2012-03-14 | Ablynx N.V. | Improved nanobodies against tumor necrosis factor-alpha |
| MX2007014564A (es) | 2005-05-20 | 2008-02-07 | Ablynx Nv | Anticuerpos de vhh de dominio unico contra el factor de von willebrand. |
| ES2864039T3 (es) | 2005-05-20 | 2021-10-13 | Lonza Biologics Plc | Expresión de alto nivel de un anticuerpo recombinante en una célula huésped de mamífero |
| EP2295066B1 (en) | 2005-05-25 | 2016-04-27 | CureDM Group Holdings, LLC | Peptides, derivatives and analogs thereof, and methods of using same |
| CN101227924A (zh) | 2005-05-26 | 2008-07-23 | 科罗拉多大学评议会 | 用于治疗外伤性脑损伤、脊髓损伤及相关病症的补体旁路抑制 |
| CN105153306B (zh) * | 2005-06-07 | 2020-12-11 | 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 | 抑制TNFα的稳定和可溶的抗体 |
| AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| CN103145842A (zh) | 2005-06-30 | 2013-06-12 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
| PT1904104E (pt) | 2005-07-08 | 2013-11-21 | Biogen Idec Inc | Anticorpos sp35 e suas utilizações |
| EP1904652A2 (en) | 2005-07-08 | 2008-04-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
| SG10201504917PA (en) | 2005-07-11 | 2015-07-30 | Macrogenics Inc | Methods For The Treatment Of Autoimmune Disorders Using Immunosuppressive Monoclonal Antibodies With Reduced Toxicity |
| PT2298815E (pt) | 2005-07-25 | 2015-07-16 | Emergent Product Dev Seattle | Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20 |
| WO2007016285A2 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Novartis Ag | M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof |
| AU2006279945B2 (en) | 2005-08-10 | 2012-04-12 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant FC regions and methods of using same |
| EP2500358A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-17 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| BRPI0615026A8 (pt) | 2005-08-19 | 2018-03-06 | Abbott Lab | imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos |
| KR101026016B1 (ko) | 2005-09-29 | 2011-03-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | Ｔ 세포 접착 분자 및 이에 대한 항체 |
| EP1928905B1 (de) | 2005-09-30 | 2015-04-15 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung |
| AU2006301492B2 (en) | 2005-10-11 | 2011-06-09 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
| TW200730825A (en) | 2005-10-21 | 2007-08-16 | Genenews Inc | Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease |
| KR20080080109A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-02 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 도파민성 뉴런의 신경돌기 성장 및 생존의 촉진 방법 |
| KR20150055628A (ko) | 2005-11-04 | 2015-05-21 | 제넨테크, 인크. | 안질환 치료를 위한 보체 경로 억제제의 용도 |
| EA014900B1 (ru) | 2005-11-07 | 2011-02-28 | Зе Скрипс Ресеч Инститьют | Композиции и способы контроля специфичности передачи сигналов, опосредуемой тканевым фактором |
| TWI461436B (zh) | 2005-11-25 | 2014-11-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 人類ｃｄ１３４（ｏｘ４０）之人類單株抗體及其製造及使用方法 |
| KR20140087058A (ko) | 2005-11-30 | 2014-07-08 | 애브비 인코포레이티드 | 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
| PT2289909E (pt) | 2005-11-30 | 2015-02-10 | Abbvie Inc | Método de rastreio, processo de purificação de globulómeros a-beta não difundíveis, anticorpos selectivos contra os referidos globulómeros a-beta não difundíveis e processo para o fabrico dos referidos anticorpos |
| EP1965827B1 (en) | 2005-12-02 | 2015-02-25 | Biogen Idec MA Inc. | Treatment of conditions involving demyelination |
| PT1960430E (pt) | 2005-12-09 | 2015-01-05 | Ucb Pharma Sa | Moléculas de anticorpo com especificidade para il-6 humana |
| GB0525214D0 (en) * | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Bioinvent Int Ab | Biological materials and uses thereof |
| PT1976880T (pt) | 2005-12-21 | 2016-09-28 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Composições farmacêuticas com resistência a cea solúvel |
| JP2009523739A (ja) | 2006-01-20 | 2009-06-25 | ウィメンズ アンド チルドレンズ ヘルス リサーチ インスティテュート インコーポレーティッド | 骨の病変の処置、予防、および診断の方法 |
| NL2000439C2 (nl) | 2006-01-20 | 2009-03-16 | Quark Biotech | Therapeutische toepassingen van inhibitoren van RTP801. |
| WO2007089601A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor antagonists |
| EP2650306A1 (en) | 2006-03-06 | 2013-10-16 | Aeres Biomedical Limited | Humanized Anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
| SG170091A1 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-29 | Wyeth Corp | Anti-5t4 antibodies and uses thereof |
| CN103641916A (zh) | 2006-03-27 | 2014-03-19 | 医学免疫有限公司 | Gm-csf受体结合元件 |
| NZ611859A (en) * | 2006-04-05 | 2014-12-24 | Abbvie Biotechnology Ltd | Antibody purification |
| WO2007117685A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of an anti-tnf-alpha antibody |
| US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
| US9399061B2 (en) | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
| US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
| US9605064B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
| WO2008063213A2 (en) | 2006-04-10 | 2008-05-29 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
| WO2009017467A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic diseases |
| US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
| US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
| US8377448B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders |
| CA2653387A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Tolerrx, Inc. | Administration of anti-cd3 antibodies in the treatment of autoimmune diseases |
| AT503690A1 (de) | 2006-06-09 | 2007-12-15 | Biomay Ag | Hypoallergene moleküle |
| BRPI0713426A2 (pt) | 2006-06-14 | 2012-10-09 | Macrogenics Inc | métodos de tratar, diminuir a progressão, ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio, e de prevenir ou retardar o inìcio de um distúrbio |
| EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
| EP2029173B1 (en) | 2006-06-26 | 2016-07-20 | MacroGenics, Inc. | Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof |
| BRPI0713802A2 (pt) | 2006-06-30 | 2012-11-06 | Abbott Biotech Ltd | dispositivo de injeção automático |
| DK2426150T3 (en) | 2006-06-30 | 2018-01-22 | Novo Nordisk As | ANTI-NKG2A ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
| US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
| GB0613209D0 (en) * | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Ucb Sa | Methods |
| AU2007274738B2 (en) | 2006-07-18 | 2013-11-28 | Sanofi-Aventis | Antagonist antibody against EphA2 for the treatment of cancer |
| CN101511868B (zh) | 2006-07-24 | 2013-03-06 | 比奥雷克西斯制药公司 | 毒蜥外泌肽融合蛋白 |
| GB0614780D0 (en) | 2006-07-25 | 2006-09-06 | Ucb Sa | Biological products |
| EP2420252A1 (en) | 2006-08-04 | 2012-02-22 | Novartis AG | EPHB3-specific antibody and uses thereof |
| TW200817438A (en) | 2006-08-17 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide |
| ME00588A (en) | 2006-08-18 | 2011-12-20 | Prlr-specific antibody and uses thereof | |
| CA2661782C (en) | 2006-08-28 | 2019-04-16 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
| CA2660175C (en) | 2006-09-01 | 2015-05-12 | Zymogenetics, Inc. | Variable region sequences of il-31 monoclonal antibodies and methods of use |
| UA115964C2 (uk) | 2006-09-08 | 2018-01-25 | Еббві Айрленд Анлімітед Компані | Інтерлейкін-13-зв'язувальний білок |
| EP2407548A1 (en) | 2006-10-16 | 2012-01-18 | MedImmune, LLC | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
| GB0620729D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Ucb Sa | Biological products |
| EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| KR101154276B1 (ko) | 2006-11-17 | 2012-07-10 | 사이단호진한다이비세이부쯔뵤우겐큐우카이 | 신경 신장 촉진제 및 신장 억제제 |
| WO2008064306A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Curedm, Inc. | Methods and compositions relating to islet cell neogenesis |
| US20080199475A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-08-21 | Patrys Limited | Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells |
| US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
| TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP2609932B1 (en) | 2006-12-01 | 2022-02-02 | Seagen Inc. | Variant target binding agents and uses thereof |
| EP2687232A1 (en) | 2006-12-06 | 2014-01-22 | MedImmune, LLC | Methods of treating systemic lupus erythematosus |
| ES2435437T3 (es) | 2006-12-07 | 2013-12-19 | Novartis Ag | Anticuerpos antagonistas contra Ephb3 |
| EP2102366A4 (en) | 2006-12-10 | 2010-01-27 | Dyadic International Inc | EXPRESSION AND HIGH-DROP SCREENING OF COMPLEX EXPRESSED DNA LIBRARIES IN FADENED MUSHROOMS |
| JP5386364B2 (ja) | 2006-12-18 | 2014-01-15 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗Ｎｏｔｃｈ３アンタゴニスト抗体とＮｏｔｃｈ３関連疾患の予防及び治療におけるその使用 |
| WO2008074839A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders |
| US9156914B2 (en) | 2006-12-19 | 2015-10-13 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the ADAM family and polypeptides comprising the same for the treatment of ADAM-related diseases and disorders |
| LT2740744T (lt) | 2007-01-09 | 2018-05-10 | Biogen Ma Inc. | Sp35 antikūnai ir jų panaudojimas |
| US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
| EP3112866B1 (en) | 2007-02-01 | 2020-07-29 | Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Specific activation of a regulatory t cell and its use for treatment of asthma, allergic disease, autoimmune disease, graft rejection and for tolerance induction |
| US8168415B2 (en) | 2007-02-07 | 2012-05-01 | The Regents Of The University Of Colorado | Axl fusion proteins as Axl tyrosine kinase inhibitors |
| EP1958645A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Biomay AG | Peptides derived from the major allergen of ragweed (Ambrosia artemisiifolia) and uses thereof |
| AR065368A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-06-03 | Astrazeneca Ab | Anticuerpos para moleculas de ige |
| WO2008101184A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Arl-1 specific antibodies |
| US8685666B2 (en) | 2007-02-16 | 2014-04-01 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | ARL-1 specific antibodies and uses thereof |
| US20100311767A1 (en) | 2007-02-27 | 2010-12-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
| US20090143288A1 (en) | 2007-03-13 | 2009-06-04 | Roche Palo Alto Llc | Peptide-complement conjugates |
| JP5721951B2 (ja) | 2007-03-22 | 2015-05-20 | バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド | 抗体、抗体誘導体、および抗体断片を含む、ｃｄ１５４に特異的に結合する結合タンパク質ならびにその使用 |
| US8557588B2 (en) * | 2007-03-27 | 2013-10-15 | Schlumberger Technology Corporation | Methods and apparatus for sampling and diluting concentrated emulsions |
| US20110130544A1 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-02 | Medimmune, Llc | Antibodies with decreased deamidation profiles |
| US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
| SG194368A1 (en) | 2007-05-04 | 2013-11-29 | Technophage Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Engineered rabbit antibody variable domains and uses thereof |
| SG10201503254TA (en) | 2007-05-14 | 2015-06-29 | Medimmune Llc | Methods of reducing eosinophil levels |
| BRPI0721707A2 (pt) | 2007-05-17 | 2013-01-15 | Genentech Inc | estruturas de cristal de fragmentos de neuropilina e complexos de neuropilina-anticorpo |
| US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
| US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
| US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
| WO2008144763A2 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antibodies to il-6 and use thereof |
| US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
| US8178101B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
| US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
| TWI609965B (zh) * | 2007-05-21 | 2018-01-01 | 艾爾德生物控股有限責任公司 | 新穎兔抗體人化方法以及經人化之兔抗體 |
| EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
| EP2171451A4 (en) | 2007-06-11 | 2011-12-07 | Abbott Biotech Ltd | METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS |
| US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
| US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
| MX2009013816A (es) | 2007-06-21 | 2010-02-24 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos. |
| GB0712503D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Therapeutics Pentraxin Ltd | Use |
| CL2008002092A1 (es) | 2007-07-20 | 2009-05-29 | Hoffmann La Roche | Conjugado que contiene dos o mas peptidos antifusogenicos y un anticuerpo anti-cd-4; metodo de produccion; composicion farmaceutica que lo comprende; polipeptidos antifusogenicos y uso del conjugado para tratar infecciones viricas. |
| UA117446C2 (uk) | 2007-08-29 | 2018-08-10 | Санофі-Авентіс | Гуманізоване антитіло до cxcr5 |
| CN101896499B (zh) | 2007-08-30 | 2014-02-12 | 库尔Dm股份有限公司 | 使用前胰岛肽及其类似物的组合物和方法 |
| EP2666784B1 (en) * | 2007-08-31 | 2017-04-05 | University Of Chicago | Methods and compositions related to immunizing against staphylococcal lung diseases and conditions |
| GB0717337D0 (en) | 2007-09-06 | 2007-10-17 | Ucb Pharma Sa | Method of treatment |
| WO2009033071A2 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Dyadic International, Inc. | Novel fungal enzymes |
| JP2010539243A (ja) | 2007-09-18 | 2010-12-16 | ラ ホヤ インスティテュート フォア アラージー アンド イムノロジー | 喘息、肺及び気道の炎症、呼吸器、間質性、肺性および線維性疾患の処置のためのｌｉｇｈｔ阻害剤 |
| US8629246B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-01-14 | Ucb Pharma S.A. | Dual specificity antibody fusions |
| SG178809A1 (en) * | 2007-10-05 | 2012-03-29 | Genentech Inc | Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases |
| PT2238166E (pt) | 2007-10-05 | 2014-02-11 | Genentech Inc | Utilização do anticorpo anti-amilóide beta em doenças oculares |
| EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| SI2219452T1 (sl) | 2007-11-05 | 2016-03-31 | Medimmune, Llc | Postopki zdravljenja skleroderme |
| EP2902495B1 (en) | 2007-11-09 | 2019-12-25 | The Salk Institute for Biological Studies | Use of tam receptor activators as immunosuppressors |
| EP2222700A2 (en) | 2007-11-27 | 2010-09-01 | Medtronic, Inc. | Humanized anti-amyloid beta antibodies |
| EP2225275A4 (en) | 2007-11-28 | 2013-04-03 | Medimmune Llc | PROTEIN FORMULATION |
| DK2796466T3 (en) | 2007-12-07 | 2018-02-05 | Zymogenetics Inc | HUMANIZED ANTIBODY MOLECULE SPECIFIC TO IL-31 |
| EP2769993A1 (en) | 2007-12-14 | 2014-08-27 | Novo Nordisk A/S | Antibodies against human NKG2D and uses thereof |
| EP2238168B8 (en) | 2007-12-26 | 2014-07-23 | Biotest AG | Agents targeting cd138 and uses thereof |
| JP5817034B2 (ja) | 2007-12-26 | 2015-11-18 | バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト | Ｃｄ１３８を標的とする免疫複合体及びその使用 |
| JP2011507933A (ja) | 2007-12-26 | 2011-03-10 | バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 免疫複合体の細胞傷害性副作用の低減及び有効性の改善方法 |
| US8637026B2 (en) | 2007-12-26 | 2014-01-28 | Vaccinex, Inc. | Anti-C35 antibody combination therapies and methods |
| AR069978A1 (es) | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd 138 |
| GB0800277D0 (en) | 2008-01-08 | 2008-02-13 | Imagination Tech Ltd | Video motion compensation |
| JP2011509650A (ja) | 2008-01-11 | 2011-03-31 | 株式会社ジーンテクノサイエンス | ヒト化抗−α９インテグリン抗体及びその使用 |
| SG187473A1 (en) | 2008-01-15 | 2013-02-28 | Abbott Gmbh & Co Kg | Powdered protein compositions and methods of making same |
| US20110033378A1 (en) | 2008-01-18 | 2011-02-10 | Medlmmune, Llc. | Cysteine Engineered Antibodies For Site-Specific Conjugation |
| CA2712220A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Novo Nordisk A/S | Humanized anti-human nkg2a monoclonal antibody |
| HUE032025T2 (hu) | 2008-01-31 | 2017-08-28 | Inserm - Inst Nat De La Sante Et De La Rech Medicale | Humán CD39 elleni antitestek és azok alkalmazása szabályozó T sejt aktivitás gátlására |
| PT2250279E (pt) | 2008-02-08 | 2016-06-03 | Medimmune Llc | Anticorpos anti-ifnár1 com afinidade reduzida para o ligando fc |
| US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
| CN102027016A (zh) | 2008-03-13 | 2011-04-20 | 生物测试股份公司 | 一种治疗疾病的试剂 |
| CA2718184A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-10-08 | Biotest Ag | Agent for treating disease |
| CN102027018A (zh) | 2008-03-13 | 2011-04-20 | 生物测试股份公司 | 一种治疗疾病的试剂 |
| US20110020368A1 (en) | 2008-03-25 | 2011-01-27 | Nancy Hynes | Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1 |
| WO2009119794A1 (ja) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | タカラバイオ株式会社 | 感染症予防、治療剤 |
| US9908943B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-03-06 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
| WO2009121948A2 (en) | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating bace activity |
| CA2720763A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Ablynx Nv | Amino acid sequences directed against the notch pathways and uses thereof |
| CA2719924C (en) | 2008-04-11 | 2017-10-03 | Philip Tan | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
| GB0807413D0 (en) | 2008-04-23 | 2008-05-28 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| WO2009131256A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized antibodies specific for amino acid sequence rgd of an extracellular matrix protein and the uses thereof |
| CA2722466A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Tariq Ghayur | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| CA2975228C (en) | 2008-05-02 | 2020-07-21 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
| ES2579554T3 (es) | 2008-05-09 | 2016-08-12 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Anticuerpos para el receptor de productos terminales de glicación avanzada (RAGE) y usos de los mismos |
| EP2285833B1 (en) | 2008-05-16 | 2014-12-17 | Ablynx N.V. | AMINO ACID SEQUENCES DIRECTED AGAINST CXCR4 AND OTHER GPCRs AND COMPOUNDS COMPRISING THE SAME |
| EP2304439A4 (en) | 2008-05-29 | 2012-07-04 | Nuclea Biotechnologies Llc | ANTI-phospho-AKT ANTIBODY |
| CA2726131C (en) | 2008-05-29 | 2018-03-13 | Baoming Jiang | Expression and assembly of human group c rotavirus-like particles and uses thereof |
| TW201006485A (en) | 2008-06-03 | 2010-02-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| WO2009149189A2 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| NZ589795A (en) | 2008-06-16 | 2013-02-22 | Patrys Ltd | Use of LM-1 antibody which binds to NONO/nmt55 protein to prevent metastasis |
| CN104961828B (zh) | 2008-06-25 | 2019-03-26 | 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 | 抑制vegf的稳定和可溶的抗体 |
| TR201808591T4 (tr) | 2008-06-25 | 2018-07-23 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Bir evrensel bir antikor iskeleti kullanılarak tavşan antikorların insanlaştırılması. |
| ES2687259T5 (es) | 2008-06-25 | 2022-10-14 | Novartis Ag | Anticuerpos estables y solubles que inhiben TNF |
| TW201014602A (en) | 2008-07-08 | 2010-04-16 | Abbott Lab | Prostaglandin E2 binding proteins and uses thereof |
| JP5674654B2 (ja) | 2008-07-08 | 2015-02-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | プロスタグランジンｅ２二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
| CA2729961C (en) | 2008-07-09 | 2018-05-01 | Biogen Idec Ma Inc. | Li113, li62 variant co2, anti-lingo antibodies |
| US8802706B2 (en) | 2008-08-07 | 2014-08-12 | Nagasaki University | Method for treating fibromyalgia |
| US8163497B2 (en) | 2008-09-07 | 2012-04-24 | Glyconex Inc. | Anti-extended type I glycosphingolipid antibody, derivatives thereof and use |
| US8937046B2 (en) | 2008-09-22 | 2015-01-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Modulating the alternative complement pathway |
| PT2356153T (pt) | 2008-10-01 | 2016-07-15 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Anticorpo biespecífico, de cadeia única, amepxcd3, específico interespécies |
| EP2352765B1 (en) | 2008-10-01 | 2018-01-03 | Amgen Research (Munich) GmbH | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
| US8481033B2 (en) | 2008-10-07 | 2013-07-09 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Neutralizing antibodies and fragments thereof directed against platelet factor-4 variant 1 (PF4V1) |
| CA2741523C (en) | 2008-10-24 | 2022-06-21 | Jonathan S. Towner | Human ebola virus species and compositions and methods thereof |
| US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
| US8415291B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
| WO2010052288A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Teneurin and cancer |
| US8298533B2 (en) | 2008-11-07 | 2012-10-30 | Medimmune Limited | Antibodies to IL-1R1 |
| US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
| US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
| US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
| US9452227B2 (en) | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
| US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
| US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
| EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
| EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
| EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| EP2198884A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-23 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Monoclonal antibodies directed against LG4-5 domain of alpha3 chain of human laminin-5 |
| SI2786762T1 (sl) | 2008-12-19 | 2019-07-31 | Macrogenics, Inc. | Kovalentna diatelesa in njihove uporabe |
| CA2748757A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-lymphotoxin antibodies |
| GB0900425D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| WO2010082134A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Iq Therapeutics Bv | Combination antibodies for the treatment and prevention of disease caused by bacillus anthracis and related bacteria and their toxins |
| KR101245929B1 (ko) | 2009-01-20 | 2013-03-22 | 호메이욘 에이치. 자데흐 | 항체 매개된 골질 재생 |
| PE20120586A1 (es) | 2009-01-29 | 2012-06-17 | Abbott Lab | Proteinas de union a il-1 |
| WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| WO2010093993A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
| AU2010216152B2 (en) | 2009-02-17 | 2015-05-14 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecules having specificity for human OX40 |
| EP2398504B1 (en) | 2009-02-17 | 2018-11-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
| GB0902916D0 (en) | 2009-02-20 | 2009-04-08 | Fusion Antibodies Ltd | Antibody therapy |
| US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
| AR075798A1 (es) | 2009-03-05 | 2011-04-27 | Abbott Lab | Proteinas de union a il-17 (interleuquina 17) |
| WO2010100247A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Novel therapy for anxiety |
| AU2010221993C1 (en) | 2009-03-10 | 2015-07-09 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Generation, expression and characterization of the humanized K33N monoclonal antibody |
| GB0904214D0 (en) | 2009-03-11 | 2009-04-22 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| BRPI1009460A2 (pt) * | 2009-03-16 | 2016-03-01 | Cephalon Australia Pty Ltd | domínio de ligação do anticorpo, anticorpo, uso de um domínio de ligação ou anticorpo, método para detectar a presença de células cancerígenas em uma amostra. |
| US20120064096A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-03-15 | Universite De La Mediterranee | BTLA Antibodies and Uses Thereof |
| AU2010228990A1 (en) | 2009-03-24 | 2011-10-27 | Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. | Humanized antibodies against LIGHT and uses thereof |
| EP2412825B8 (en) | 2009-03-24 | 2018-01-10 | Riken | Leukemia stem cell markers |
| CN105399828B (zh) | 2009-04-10 | 2021-01-15 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 用于治疗il-6r相关疾病和病症的改进的针对il-6r的氨基酸序列和包含其的多肽 |
| US8647623B2 (en) | 2009-04-10 | 2014-02-11 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Method for treatment of blood tumor using anti-TIM-3 antibody |
| EP2241323A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-W and brain cancers |
| KR20110138412A (ko) | 2009-04-16 | 2011-12-27 | 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 | 항-ΤΝＦ-α 항체 및 그의 용도 |
| CA2764432C (en) | 2009-04-27 | 2017-10-24 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Interleukin-3 receptor alpha chain-binding antibody to treat leukemia |
| WO2010129609A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | The Regents Of The University Of California | Antibodies and methods of use thereof |
| FR2945538B1 (fr) | 2009-05-12 | 2014-12-26 | Sanofi Aventis | Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide. |
| HUE035773T2 (hu) | 2009-06-05 | 2018-05-28 | Ablynx Nv | Trivalens, humán légúti óriássejtes vírus (hrsv) elleni nanotestkonstrukciók légúti fertõzések megelõzésére és/vagy kezelésére |
| US8580493B2 (en) | 2009-06-08 | 2013-11-12 | Vib Vzw | Screening for compounds that modulate GPR3-mediated beta-arrestin signaling and amyloid beta peptide generation |
| US8609097B2 (en) * | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
| JP5944822B2 (ja) | 2009-06-15 | 2016-07-05 | フエー・イー・ベー・フエー・ゼツト・ウエー | Ｂａｃｅ１抑制性抗体 |
| SG177265A1 (en) | 2009-06-17 | 2012-02-28 | Abbott Biotherapeutics Corp | Anti-vegf antibodies and their uses |
| EP2445520A4 (en) | 2009-06-22 | 2013-03-06 | Medimmune Llc | MANIPULATED FC REGIONS FOR LOCAL SPECIFIC CONJUGATION |
| JP5871798B2 (ja) | 2009-07-02 | 2016-03-01 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 肝再生を刺激する方法 |
| JP5946766B2 (ja) | 2009-07-03 | 2016-07-06 | ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ | Ｈｉｖワクチン組成物における使用又は診断手段としての使用のためのｈｉｖ関連ペプチドの組合せ又は融合物 |
| EA023179B1 (ru) | 2009-08-13 | 2016-05-31 | Круселл Холланд Б.В. | Антитела против респираторного синцитиального вируса (pcb) и способы их применения |
| EP2464661B1 (en) | 2009-08-13 | 2018-01-17 | The Johns Hopkins University | Methods of modulating immune function with anti-b7-h7cr antibodies |
| EP2292266A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Treating cancer by modulating copine III |
| CN102002104A (zh) | 2009-08-28 | 2011-04-06 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种抗vegf的单克隆抗体及含有该抗体的药物组合物 |
| CN105131112A (zh) | 2009-08-29 | 2015-12-09 | Abbvie公司 | 治疗用dll4结合蛋白 |
| EP2473851A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-07-11 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of an immunoregulatory nk cell population for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
| AU2010289527C1 (en) | 2009-09-01 | 2014-10-30 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| EP2480573A1 (en) | 2009-09-22 | 2012-08-01 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mex-3 |
| GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| UY32914A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se usan específicamente al receptor epha2 |
| US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
| WO2011044368A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
| WO2011045352A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Novartis Forschungsstiftung | Spleen tyrosine kinase and brain cancers |
| EP2488658A4 (en) | 2009-10-15 | 2013-06-19 | Abbvie Inc | IMMUNOGLOBULINE WITH DOUBLE VARIABLE DOMAIN AND ITS USE |
| CA2777691C (en) | 2009-10-16 | 2018-02-27 | Biorealites | Monoclonal antibodies to progastrin and their uses |
| GB0922434D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | antibodies and fragments thereof |
| GB0922435D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | Method |
| JP6095368B2 (ja) | 2009-10-27 | 2017-03-15 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 機能改変するＮａｖ１．７抗体 |
| US9234037B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Method to generate antibodies to ion channels |
| UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| CA2777825A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-19 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-egfr antibodies and their uses |
| US9181527B2 (en) | 2009-10-29 | 2015-11-10 | The Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient T cell compositions |
| US9273283B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-03-01 | The Trustees Of Dartmouth College | Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor |
| US20120213801A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-23 | Ekaterina Gresko | Phosphorylated Twist1 and cancer |
| WO2011053777A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
| WO2011053707A1 (en) | 2009-10-31 | 2011-05-05 | Abbott Laboratories | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
| WO2011054030A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Cephalon Australia Pty Ltd | Treatment of cancer involving mutated kras or braf genes |
| WO2011057188A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Canine anti-cd20 antibodies |
| US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
| US9724410B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-08-08 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies or fragments thereof to treat or inhibit cachexia, associated with chemotherapy toxicity |
| GB0920944D0 (en) | 2009-11-30 | 2010-01-13 | Biotest Ag | Agents for treating disease |
| EP2506869A1 (en) | 2009-12-04 | 2012-10-10 | VIB vzw | Arf6 as a new target for treating alzheimer's disease |
| JP5951498B2 (ja) | 2009-12-08 | 2016-07-13 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 網膜神経線維層変性の治療に使用するためのｒｇｍａタンパク質に対するモノクローナル抗体 |
| WO2011084496A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-14 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-her2 antibodies and their uses |
| SG181901A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-08-30 | 4Antibody Ag | Binding members for human cytomegalovirus |
| US8900817B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Progastrin and liver pathologies |
| US9217032B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-12-22 | Les Laboratoires Servier | Methods for treating colorectal cancer |
| US9487582B2 (en) | 2010-01-08 | 2016-11-08 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods for treating pancreatic cancer |
| GB201001791D0 (en) | 2010-02-03 | 2010-03-24 | Ucb Pharma Sa | Process for obtaining antibodies |
| RU2016146198A (ru) | 2010-03-02 | 2018-12-19 | Эббви Инк. | Терапевтические dll4-связывающие белки |
| US9434716B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-09-06 | Glaxo Group Limited | Antigen binding proteins |
| WO2011107586A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research, | Smoc1, tenascin-c and brain cancers |
| EP2545078A1 (en) | 2010-03-11 | 2013-01-16 | UCB Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
| TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
| CA2793647C (en) | 2010-03-24 | 2020-09-01 | Biorealites | Prophylaxis of colorectal and gastrointestinal cancer |
| US10472426B2 (en) | 2010-03-25 | 2019-11-12 | Ucb Biopharma Sprl | Disulfide stabilized DVD-Ig molecules |
| GB201005064D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| TWI653333B (zh) | 2010-04-01 | 2019-03-11 | 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 | 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體 |
| EP2558503B1 (en) | 2010-04-14 | 2015-12-09 | National Research Council of Canada | Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides |
| ES2684475T3 (es) | 2010-04-15 | 2018-10-03 | Abbvie Inc. | Proteínas que se unen a beta amiloide |
| HUE035098T2 (hu) | 2010-04-16 | 2018-05-02 | Biogen Ma Inc | Anti-VLA-4-ellenanyagok |
| US20130034543A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-07 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | Modulating xrn1 |
| TWI522365B (zh) | 2010-05-14 | 2016-02-21 | 艾伯維有限公司 | Ｉｌ-１結合蛋白 |
| WO2011149461A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Medtronic, Inc. | Anti-amyloid beta antibodies conjugated to sialic acid-containing molecules |
| WO2011154485A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3 |
| EP4269563A3 (en) | 2010-06-19 | 2024-01-10 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Anti-gd2 antibodies |
| JP2013530981A (ja) | 2010-06-25 | 2013-08-01 | アストン ユニバーシティ | 脂質動員特性を有する糖タンパク質およびその治療的使用 |
| WO2012006500A2 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
| KR101896124B1 (ko) | 2010-07-09 | 2018-09-07 | 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. | 항-인간 호흡기 세포융합 바이러스(ｒｓｖ) 항체 및 사용 방법 |
| UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| US9040671B2 (en) | 2010-07-23 | 2015-05-26 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods for cancer management targeting Co-029 |
| BR112013002012A2 (pt) | 2010-07-26 | 2019-08-27 | Centre Nat Rech Scient | métodos e composições para terapia de câncer de fígado |
| GB201012599D0 (en) | 2010-07-27 | 2010-09-08 | Ucb Pharma Sa | Process for purifying proteins |
| JP6081356B2 (ja) | 2010-07-30 | 2017-02-15 | エーシー イミューン エス．エー． | 安全で機能的なヒト化抗βアミロイド抗体 |
| AU2011286024B2 (en) | 2010-08-02 | 2014-08-07 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| BR112013002578A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-05-14 | Abbvie Inc. | imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas |
| MX358739B (es) | 2010-08-14 | 2018-09-03 | Abbvie Inc Star | Proteinas de union a amiloide beta. |
| AU2011291462A1 (en) | 2010-08-19 | 2013-03-14 | Zoetis Belgium S.A. | Anti-NGF antibodies and their use |
| GB201014033D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| TW201211252A (en) | 2010-08-26 | 2012-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| EP2614080A1 (en) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Phosphorylated twist1 and metastasis |
| ES2664989T3 (es) | 2010-10-01 | 2018-04-24 | National Research Council Of Canada | Anticuerpos ANTI-CEACAM6 y usos de los mismos |
| AR083495A1 (es) | 2010-10-22 | 2013-02-27 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Anticuerpos estables y solubles |
| CA2815888C (en) | 2010-10-25 | 2020-06-30 | National Research Council Of Canada | Clostridium difficile-specific antibodies and uses thereof |
| ES2931477T3 (es) | 2010-10-29 | 2022-12-29 | Perseus Proteomics Inc | Anticuerpo anti-CDH3 que tiene alta capacidad de internalización |
| WO2012065937A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Anti-fungal agents |
| EP2640750A1 (en) | 2010-11-16 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
| BR112013012396A2 (pt) | 2010-11-19 | 2020-11-10 | Toshio Imai | anticorpos anti-ccl20 de neutralização |
| CA2818813C (en) | 2010-11-23 | 2020-10-06 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Anti-il-6 antibodies for the treatment of oral mucositis |
| US9249217B2 (en) | 2010-12-03 | 2016-02-02 | Secretary, DHHS | Bispecific EGFRvIII x CD3 antibody engaging molecules |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| WO2012080769A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-cd277 antibodies and uses thereof |
| RU2013133846A (ru) | 2010-12-20 | 2015-01-27 | Медиммьюн Лимитед | Антитела против il-18 и их применение |
| US20120275996A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | IL-1 Binding Proteins |
| MY163368A (en) | 2010-12-21 | 2017-09-15 | Abbvie Inc | Il-1-alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
| EP2654790B1 (en) | 2010-12-22 | 2019-02-06 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Modified antibody with improved half-life |
| ES2684602T3 (es) | 2010-12-22 | 2018-10-03 | Orega Biotech | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos |
| US20120171195A1 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-05 | Ravindranath Mepur H | Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use |
| LT2663577T (lt) | 2011-01-14 | 2017-07-25 | Ucb Biopharma Sprl | Antikūnas, surišantis il-17a ir il-17f |
| WO2012101125A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Specific antibodies against human cxcl4 and uses thereof |
| EP3763740A1 (en) | 2011-01-26 | 2021-01-13 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| WO2012110500A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Vib Vzw | Means and methods for improvement of synaptic dysfunction disorders |
| AR085302A1 (es) | 2011-02-24 | 2013-09-18 | Sanofi Sa | Metodo de produccion de anticuerpos sialilados |
| EP2682128B1 (en) | 2011-02-28 | 2017-11-08 | National Cerebral and Cardiovascular Center | Atrial natriuretic peptide or brain natriuretic peptide for use in preventing metastasis |
| WO2012119989A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer |
| EP2683735A1 (en) | 2011-03-10 | 2014-01-15 | HCO Antibody, Inc. | Bispecific three-chain antibody-like molecules |
| US8722044B2 (en) | 2011-03-15 | 2014-05-13 | Janssen Biotech, Inc. | Human tissue factor antibody and uses thereof |
| EP3235508B1 (en) | 2011-03-16 | 2020-12-30 | Sanofi | Compositions comprising a dual v region antibody-like protein |
| JP6220774B2 (ja) | 2011-03-31 | 2017-10-25 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Ｉｃｏｓに対する抗体及びその使用 |
| MX338353B (es) | 2011-04-20 | 2016-04-13 | Medimmune Llc | Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1. |
| MY171343A (en) | 2011-04-22 | 2019-10-09 | Aptevo Res & Development Llc | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related composition and methods |
| EP2702077A2 (en) | 2011-04-27 | 2014-03-05 | AbbVie Inc. | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
| UA116189C2 (uk) | 2011-05-02 | 2018-02-26 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА |
| PE20141672A1 (es) | 2011-05-02 | 2014-11-26 | Millennium Pharm Inc | FORMULACION PARA ANTICUERPO ANTI-alfa4�7 |
| WO2012156532A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
| AU2012259162C1 (en) | 2011-05-21 | 2020-05-21 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
| AR086543A1 (es) | 2011-05-25 | 2014-01-08 | Bg Medicine Inc | Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica |
| RU2661677C2 (ru) | 2011-05-27 | 2018-07-18 | Аблинкс Нв | Ингибирование резорбции кости с помощью связывающих rank-l пептидов |
| WO2012166555A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Nektar Therapeutics | Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds |
| US9181553B2 (en) | 2011-06-06 | 2015-11-10 | Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Method of treatment of breast cancers over-expressing the SHP2 signature genes |
| US9561274B2 (en) | 2011-06-07 | 2017-02-07 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists |
| WO2012170740A2 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
| PL2718320T3 (pl) | 2011-06-10 | 2018-06-29 | Medimmune Limited | Cząsteczki wiążące przeciwko PSL Pseudomonas i ich zastosowanie |
| WO2012167346A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence | Anti-ricin antibodies and uses thereof |
| US9249228B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-02-02 | Oribase Pharma | Anti-Axl antibodies and uses thereof |
| JP6120833B2 (ja) | 2011-06-22 | 2017-04-26 | インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔ Ｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） | 抗Ａｘｌ抗体及びその使用 |
| EP2543679A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
| EP2543677A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
| EP2543678A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
| EP2734236A4 (en) | 2011-07-13 | 2015-04-15 | Abbvie Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ASTHMA WITH ANTI-IL-13 ANTIBODIES |
| JP6120848B2 (ja) | 2011-08-15 | 2017-04-26 | メディミューン，エルエルシー | 抗ｂ７−ｈ４抗体およびその使用 |
| WO2013033626A2 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Trustees Of Dartmouth College | Nkp30 receptor targeted therapeutics |
| MX2014002762A (es) | 2011-09-09 | 2014-07-30 | Amgen Inc | Uso de proteina c-met para predecir la eficacia de anticuerpos de factor de crecimiento de anti-hepatocitos (hgf) en pacientes con cancer esofagico y gastrico. |
| WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
| PT2758432T (pt) | 2011-09-16 | 2019-06-14 | Ucb Biopharma Sprl | Anticorpos neutralizantes contra as exotoxinas principais tcda e tcdb de clostridium difficile |
| EP2759551B1 (en) | 2011-09-21 | 2019-05-22 | Fujirebio Inc. | Antibodies binding to an affinity complex comprising 25oh vitamin d2 or d3 and an antibody thereto |
| US20150044208A1 (en) | 2011-09-23 | 2015-02-12 | Technophage, Investigaçäo E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Modified Albumin-Binding Domains and Uses Thereof to Improve Pharmacokinetics |
| RU2014117510A (ru) | 2011-10-10 | 2015-11-20 | Медиммьюн Лимитед | Лечение ревматоидного артрита |
| TW201323440A (zh) | 2011-10-24 | 2013-06-16 | Abbvie Inc | 抗骨硬化素（ｓｃｌｅｒｏｓｔｉｎ）之免疫結合物 |
| US9272002B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
| AU2012332588B2 (en) | 2011-11-01 | 2017-09-07 | Bionomics, Inc. | Methods of blocking cancer stem cell growth |
| AU2012332593B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-11-17 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
| CN104053671A (zh) | 2011-11-01 | 2014-09-17 | 生态学有限公司 | 治疗癌症的抗体和方法 |
| AU2012332590B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-10-20 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
| EP2773651B1 (en) | 2011-11-03 | 2020-12-23 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof |
| US20140314787A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-23 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Treatment for neurodegenerative diseases |
| EP2776838A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-09-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Early diagnostic of neurodegenerative diseases |
| WO2013070468A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Glypican-3-specific antibody and uses thereof |
| WO2013070821A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system |
| KR102048382B1 (ko) | 2011-11-11 | 2019-11-25 | 유씨비 바이오파마 에스피알엘 | 알부민 결합 항체 및 이의 결합 단편 |
| UA112203C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-08-10 | Юсб Фарма С.А. | Злитий білок біоспецифічного антитіла, який зв'язується з ox40 людини та сироватковим альбуміном людини |
| EP2599496A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Kenta Biotech AG | Novel targets of Acinetobacter baumannii |
| EP3712173B1 (en) | 2011-12-05 | 2023-07-12 | X-Body, Inc. | Pdgf receptor beta binding polypeptides |
| KR20140100571A (ko) | 2011-12-08 | 2014-08-14 | 바이오테스트 아게 | Ｃｄ１３８을 타겟팅하는 면역접합체의 용도 |
| CA2858806A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| WO2013093809A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
| EP2794660A2 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Phenoquest AG | Antibodies for the treatment and diagnosis of affective and anxiety disorders |
| WO2013102042A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
| WO2013102825A1 (en) | 2012-01-02 | 2013-07-11 | Novartis Ag | Cdcp1 and breast cancer |
| US20130177574A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Paul I. Terasaki Foundation Laboratory | ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE |
| US10800847B2 (en) | 2012-01-11 | 2020-10-13 | Dr. Mepur Ravindranath | Anti-HLA class-IB antibodies mimic immunoreactivity and immunomodulatory functions of intravenous immunoglobulin (IVIG) useful as therapeutic IVIG mimetics and methods of their use |
| ES2698606T3 (es) | 2012-01-20 | 2019-02-05 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-CXCR3 |
| GB201201332D0 (en) | 2012-01-26 | 2012-03-14 | Imp Innovations Ltd | Method |
| PE20142168A1 (es) | 2012-01-27 | 2015-01-17 | AbbVie Deutschland GmbH and Co KG | Composicion y metodo para el diagnostico y el tratamiento de las enfermedades asociadas a la degeneracion de las neuritas |
| CA2864092C (en) | 2012-02-10 | 2021-06-29 | Seattle Genetics, Inc. | Detection and treatment of cd30+ cancers |
| WO2013120554A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind peptidoglycan recognition protein 1 |
| US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
| LT2814844T (lt) | 2012-02-15 | 2017-10-25 | Novo Nordisk A/S | Antikūnai, kurie jungiasi ir blokuoja ekspresuotą ant mieloidinių ląstelių inicijuojantį receptorių 1 (trem-1) |
| GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| GB201203071D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| FR2987627B1 (fr) | 2012-03-05 | 2016-03-18 | Splicos | Utilisation de rbm39 comme biomarqueur |
| US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
| KR102166083B1 (ko) | 2012-03-28 | 2020-10-16 | 사노피 | 브라디키닌 b1 수용체 리간드에 대한 항체 |
| EP2831112A1 (en) | 2012-03-29 | 2015-02-04 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Inhibition of interleukin- 8 and/or its receptor cxcrl in the treatment her2/her3 -overexpressing breast cancer |
| WO2013151649A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Sialix Inc | Glycan-interacting compounds |
| US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
| WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
| US9505833B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-11-29 | Abbvie Inc. | Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same |
| US9334319B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Low acidic species compositions |
| WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| WO2013166290A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | P21 biomarker assay |
| ES2719495T3 (es) | 2012-05-07 | 2019-07-10 | Dartmouth College | Anticuerpo dirigido contra b7-h6, proteínas de fusión, y métodos de uso de los mismos |
| NZ702178A (en) | 2012-05-14 | 2017-01-27 | Biogen Ma Inc | Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
| GB201208370D0 (en) | 2012-05-14 | 2012-06-27 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
| JP6122948B2 (ja) | 2012-05-15 | 2017-04-26 | モルフォテック， インコーポレイテッド | 胃癌の治療のための方法 |
| WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
| WO2013176754A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
| WO2013177386A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy |
| AU2013273481B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-04-05 | Bionor Immuno As | HIV vaccine |
| US9617334B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-11 | Zoetis Services Llc | Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof |
| EP2864355B1 (en) | 2012-06-25 | 2016-10-12 | Orega Biotech | Il-17 antagonist antibodies |
| EP2867674B1 (en) | 2012-06-28 | 2018-10-10 | UCB Biopharma SPRL | A method for identifying compounds of therapeutic interest |
| EP2866831A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-05-06 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1 |
| US10656156B2 (en) | 2012-07-05 | 2020-05-19 | Mepur Ravindranath | Diagnostic and therapeutic potential of HLA-E monospecific monoclonal IgG antibodies directed against tumor cell surface and soluble HLA-E |
| EP2870242A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-05-13 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | New treatment for neurodegenerative diseases |
| US20150224190A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-08-13 | Mohamed Bentires-Alj | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction |
| WO2014011955A2 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Abbvie, Inc. | Il-1 binding proteins |
| US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
| EA201590208A1 (ru) | 2012-07-13 | 2015-11-30 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Усиление активности т-клеток car путем совместного введения биспецифического антитела |
| KR102268351B1 (ko) | 2012-07-25 | 2021-06-22 | 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. | 항-kit 항체 및 그의 용도 |
| US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
| US9206390B2 (en) | 2012-09-02 | 2015-12-08 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
| EP2892928B1 (en) | 2012-09-03 | 2018-05-30 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies directed against icos for treating graft-versus-host disease |
| AR092745A1 (es) | 2012-10-01 | 2015-04-29 | Univ Pennsylvania | Composiciones que comprenden un dominio de union anti-fap y metodos para hacer blanco en celulas estromales para el tratamiento del cancer |
| NO2760138T3 (hu) | 2012-10-01 | 2018-08-04 | ||
| WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
| DK2906597T3 (da) | 2012-10-15 | 2020-07-13 | Medimmune Ltd | Antistoffer mod beta-amyloid |
| JP2015535224A (ja) | 2012-10-24 | 2015-12-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | 抗カンピロバクター・ジェジュニ（ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊｕｎｉ）抗体及びその使用 |
| RU2017137740A (ru) | 2012-11-01 | 2019-02-11 | Эббви Инк. | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения |
| EP2916872B1 (en) | 2012-11-09 | 2019-02-27 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| EP2733153A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof |
| KR20150085064A (ko) | 2012-11-16 | 2015-07-22 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 단백질 화학적 변형을 위한 피크테 스펭글러 결합 |
| US9310374B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-04-12 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate |
| RS60043B1 (sr) | 2012-11-20 | 2020-04-30 | Sanofi Sa | Anti-ceacam5 antitela i njihova primena |
| US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
| EP2925779A1 (en) | 2012-11-30 | 2015-10-07 | Institut Pasteur | Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock |
| UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| CA2894879A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
| US9550986B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-01-24 | Abbvie Inc. | High-throughput antibody humanization |
| MX2015008117A (es) | 2012-12-21 | 2016-03-31 | Amplimmune Inc | Anticuerpos anti-h7cr. |
| GB201223276D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Ucb Pharma Sa | Antibodies and methods of producing same |
| ES2871816T3 (es) | 2012-12-27 | 2021-11-02 | Sanofi Sa | Anticuerpos anti-LAMP1 y conjugados anticuerpo-fármaco, y usos de los mismos |
| BR112015018035A2 (pt) | 2013-01-28 | 2017-11-21 | Evec Inc | anticorpo anti-hmgb1 humanizado ou seu fragmento que se liga ao antígeno |
| EP2951199A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-07-20 | Univ Jefferson | Fusion proteins for the modulation of regulatory and effector T cells |
| TW201446794A (zh) | 2013-02-20 | 2014-12-16 | Novartis Ag | 利用抗－ｃｄ１２３嵌合抗原受體工程化ｔ細胞之初級人類白血病有效靶向 |
| RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
| RU2723937C2 (ru) | 2013-03-13 | 2020-06-18 | Санофи | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
| WO2014159579A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE |
| US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
| CN105209616A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-30 | 雅培制药有限公司 | 用于改进的抗体检测的hcv ns3重组抗原及其突变体 |
| CA2906417C (en) | 2013-03-14 | 2022-06-21 | Robert Ziemann | Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies |
| MX362075B (es) | 2013-03-14 | 2019-01-07 | Abbott Lab | Ensayo de combinación de antígeno-anticuerpo del virus de la hepatitis c (vhc) y métodos y composiciones para usarlo. |
| WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
| RU2015144033A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-26 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Антитела против cd25 и их применения |
| US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
| US10611824B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Innate Pharma | Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies |
| BR112015023084A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-11-21 | Abbvie Biotechnology Ltd | anticorpo anti-cd25 monoclonal ou um fragmento ligante anti-cd25 de um anticorpo monoclonal, conjugado de anticorpo-droga, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira procariota e eucariota, método para a produção de um anticorpo anti-cd25 ou fragmento ligante anti-cd25, e, uso de um anticorpo anti-cd25 monoclonal de um conjugado anticorpo-droga ou de uma composição farmacêutica |
| EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| US20140377253A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-12-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
| JP6482525B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-03-13 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | 高親和性抗ｇｄ２抗体 |
| EP2970459A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | AbbVie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17 |
| UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
| TWI679019B (zh) | 2013-04-29 | 2019-12-11 | 法商賽諾菲公司 | 抗ｉｌ－４／抗ｉｌ－１３之雙特異性抗體調配物 |
| AU2014262843B2 (en) | 2013-05-06 | 2017-06-22 | Scholar Rock, Inc. | Compositions and methods for growth factor modulation |
| WO2014183885A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonist of the btla/hvem interaction for use in therapy |
| BR112015029395A2 (pt) | 2013-05-24 | 2017-09-19 | Medimmune Llc | Anticorpos anti-b7-h5 e seus usos |
| NZ714765A (en) | 2013-06-06 | 2021-12-24 | Pf Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| US9499628B2 (en) | 2013-06-14 | 2016-11-22 | Children's Hospital Medical Center | Method of boosting the immune response in neonates |
| US10071169B2 (en) | 2013-06-20 | 2018-09-11 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| CN105517577A (zh) | 2013-06-21 | 2016-04-20 | 先天制药公司 | 多肽的酶促偶联 |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| ES2683268T3 (es) | 2013-07-25 | 2018-09-25 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y métodos para usar los mismos |
| EP3030902B1 (en) | 2013-08-07 | 2019-09-25 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New screening method for the treatment friedreich's ataxia |
| TW201734054A (zh) | 2013-08-13 | 2017-10-01 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-１（ｐａｉ-１）之抗體及其用途 |
| BR112016002753A2 (pt) | 2013-08-13 | 2017-11-21 | Sanofi Sa | anticorpos contra o inibidor-1 de ativador de plasminogênio (pai-1) e usos dos mesmos |
| GB201315487D0 (en) | 2013-08-30 | 2013-10-16 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
| CN105722527A (zh) | 2013-09-04 | 2016-06-29 | 国立大学法人大阪大学 | 用于治疗糖尿病的靶向dpp-4疫苗 |
| WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
| US9481729B2 (en) | 2013-09-11 | 2016-11-01 | The University Of Hong Kong | Anti-HER2 and anti-IGF-IR BI-specific antibodies and uses thereof |
| RU2671089C2 (ru) | 2013-09-16 | 2018-10-29 | Хельмхольтц Центрум Мюнхен - Дойчес Форшунгсцентрум Фюр Гезундхайт Унд Умвельт (Гмбх) | Би- или полиспецифические полипептиды, связывающие поверхностные антигены иммунных эффекторных клеток и антигены hbv для лечения инфекций bv и ассоциированных с ними состояний |
| EP3052640A2 (en) | 2013-10-04 | 2016-08-10 | AbbVie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
| US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
| US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
| US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
| LT3021859T (lt) | 2013-10-25 | 2018-06-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Onkolitiniai adenovirusai su heterologiniais genais |
| WO2015066027A2 (en) | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Dots Devices, Inc. | Allergen detection |
| KR20160077155A (ko) | 2013-10-31 | 2016-07-01 | 사노피 | 인간 암을 치료하기 위한 특이적 항-ｃｄ38 항체 |
| EP3066124B1 (en) | 2013-11-07 | 2021-01-06 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Anticorps allosteriques de la neureguline, dirigés contre her3 |
| US9580504B1 (en) | 2013-11-07 | 2017-02-28 | Curetech Ltd. | Pidilizumab monoclonal antibody therapy following stem cell transplantation |
| GB201320066D0 (en) | 2013-11-13 | 2013-12-25 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
| US20150139988A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
| AU2014354643B2 (en) | 2013-11-27 | 2020-03-05 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| WO2015088346A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Rijksuniversiteit Groningen | Antibodies against staphylococcus aureus and uses thereof. |
| AU2014365838B2 (en) | 2013-12-16 | 2021-01-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Depletion of plasmacytoid dendritic cells |
| US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
| US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
| US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
| US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
| US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
| MX2016007208A (es) | 2013-12-20 | 2016-07-21 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-tau(ps422) humanizados y metodos de uso. |
| EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
| WO2015099167A1 (ja) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | 国立大学法人大阪大学 | Ｉｌ－１７ａを標的とするワクチン |
| EP2893939A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-15 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody |
| WO2015112626A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | June Carl H | Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules |
| US9139649B2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-22 | Immunomedics, Inc. | Humanized anti-CD22 antibody |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| JP6541235B2 (ja) | 2014-03-06 | 2019-07-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | インスリン様成長因子１受容体特異的抗体及びそれらの使用 |
| WO2015131258A1 (en) | 2014-03-06 | 2015-09-11 | National Research Council Of Canada | Insulin-like growth factor 1 receptor -specific antibodies and uses thereof |
| PE20161311A1 (es) | 2014-03-06 | 2016-11-25 | Nat Res Council Canada | Anticuerpos especificos del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina y usos de los mismos. |
| US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
| ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
| US20170081411A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
| KR102399028B1 (ko) | 2014-03-21 | 2022-05-17 | 엑스-바디 인코포레이티드 | 이중-특이적 항원-결합 폴리펩티드 |
| MX2016012873A (es) | 2014-04-04 | 2017-03-07 | Bionomics Inc | Anticuerpos humanizados que se unen al receptor 5 acoplado a proteina g que contiene repeticion rica en leucina (lgr5). |
| IL280215B (en) | 2014-04-07 | 2022-07-01 | Novartis Ag | Cancer treatment using a chimeric receptor antigen (car) against cd19 |
| GB201406608D0 (en) | 2014-04-12 | 2014-05-28 | Psioxus Therapeutics Ltd | Virus |
| EP3131929B1 (en) | 2014-04-16 | 2022-06-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the prevention or the treatment of bleeding episodes |
| CA2983794A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods to manipulate alpha-fetoprotein (afp) |
| AU2015253422B2 (en) | 2014-04-30 | 2020-09-03 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-PTK7 antibody-drug conjugates |
| EP3888690A3 (en) | 2014-05-16 | 2021-10-20 | MedImmune, LLC | Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties |
| PT3148579T (pt) | 2014-05-28 | 2021-03-11 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Anticorpos anti-gitr e métodos da sua utilização |
| GB201409558D0 (en) | 2014-05-29 | 2014-07-16 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
| WO2015187428A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
| EP3154579A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New treatment against influenza virus |
| NL2013661B1 (en) | 2014-10-21 | 2016-10-05 | Ablynx Nv | KV1.3 Binding immunoglobulins. |
| WO2015198202A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas |
| GB201411320D0 (en) | 2014-06-25 | 2014-08-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody construct |
| AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
| EP3164129A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-10 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma |
| US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
| GB201412658D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
| GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
| MY178347A (en) | 2014-07-17 | 2020-10-08 | Novo Nordisk As | Site directed mutagenesis of trem-1 antibodies for decreasing viscosity |
| JP6831777B2 (ja) | 2014-07-21 | 2021-02-17 | ノバルティス アーゲー | Ｃｄ３３キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
| WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
| RU2751660C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-07-15 | Новартис Аг | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма |
| JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ |
| EP3172235A2 (en) | 2014-07-25 | 2017-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc. | Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same |
| EP3174557B1 (en) | 2014-07-29 | 2018-10-17 | Cellectis | Ror1(ntrkr1)specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
| EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
| CA2956482A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Cellectis | Ror1 specific multi-chain chimeric antigen receptor |
| US10851149B2 (en) | 2014-08-14 | 2020-12-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor |
| CN107108744B (zh) | 2014-08-19 | 2020-09-25 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
| SG11201701328XA (en) | 2014-09-02 | 2017-03-30 | Immunogen Inc | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
| DK3189073T3 (da) | 2014-09-04 | 2020-03-30 | Cellectis | Trophoblast-glycoprotein (5t4, tpbg)-specifikke kimære antigenreceptorer til cancerimmunterapi |
| MA53145A (fr) | 2014-09-05 | 2021-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Agents de liaison cd123 et leurs utilisations |
| WO2016043577A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Academisch Medisch Centrum | Ig-like molecules binding to bmp4 |
| CA2961636A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Boris ENGELS | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| US10080790B2 (en) | 2014-09-19 | 2018-09-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Staphylococcus aureus materials and methods |
| WO2016046768A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Lats and breast cancer |
| WO2016054354A1 (en) * | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating malignancies |
| US10098973B2 (en) | 2014-10-10 | 2018-10-16 | National Research Council Of Canada | Anti-tau antibody and uses thereof |
| EP3209769B1 (en) | 2014-10-24 | 2020-08-05 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance |
| JP6884697B2 (ja) | 2014-10-31 | 2021-06-09 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | Ｔ細胞を刺激および拡大する組成物および方法 |
| JP6879910B2 (ja) | 2014-10-31 | 2021-06-02 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | Ｃａｒｔ細胞における遺伝子発現の改変およびその使用 |
| BR112017008945A2 (pt) | 2014-10-31 | 2018-01-16 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anticorpos anti-cs1 e conjugados fármaco- anticorpo |
| WO2016075612A1 (en) | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
| US9879087B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-01-30 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
| WO2016077526A1 (en) | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
| WO2016087514A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies |
| US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
| ES2717308T3 (es) | 2014-12-06 | 2019-06-20 | Gemoab Monoclonals Gmbh | Células madre pluri- o multi-potentes genéticamente modificadas y sus usos |
| CN113209306A (zh) | 2014-12-09 | 2021-08-06 | 艾伯维公司 | 具有细胞渗透性的bcl-xl抑制剂的抗体药物缀合物 |
| WO2016094509A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Bcl xl inhibitory compounds having low cell permeability and antibody drug conjugates including the same |
| WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
| EP3333191B1 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-09 | Pierre Fabre Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| EP3229909B1 (en) | 2014-12-11 | 2020-10-14 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
| US10941207B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-03-09 | Chiome Bioscience, Inc | Fusion protein comprising three binding domains to 5T4 and CD3 |
| ES2870983T3 (es) | 2014-12-19 | 2021-10-28 | Univ Nantes | Anticuerpos anti-IL-34 |
| WO2016106221A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
| JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． | Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
| CN107530423B (zh) | 2015-01-14 | 2022-04-05 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 用抗lap单克隆抗体治疗癌症 |
| EP3247725B1 (en) | 2015-01-23 | 2020-07-01 | Sanofi | Anti-cd3 antibodies, anti-cd123 antibodies and bispecific antibodies specifically binding to cd3 and/or cd123 |
| ES2842212T3 (es) | 2015-01-26 | 2021-07-13 | Cellectis | Receptores de antígenos quiméricos monocatenarios específicos anti-CLL1 (scCAR) para inmunoterapia contra el cáncer |
| EP3250681B1 (en) | 2015-01-31 | 2023-05-03 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Compositions and methods for t cell delivery of therapeutic molecules |
| US11161907B2 (en) | 2015-02-02 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
| WO2016128349A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies specific to glycoprotein (gp) of ebolavirus and uses for the treatment and diagnosis of ebola virus infection |
| CN114504651A (zh) | 2015-03-03 | 2022-05-17 | 科马布有限公司 | 抗体、用途和方法 |
| US11155601B2 (en) | 2015-03-06 | 2021-10-26 | CSL Behring Lengnau AG | Modified von Willebrand factor having improved half-life |
| US10876156B2 (en) | 2015-03-13 | 2020-12-29 | President And Fellows Of Harvard College | Determination of cells using amplification |
| IL296062A (en) | 2015-03-17 | 2022-10-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies against muc16 and their uses |
| US10744157B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-08-18 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-MICA antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
| US20180071413A1 (en) | 2015-04-07 | 2018-03-15 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression |
| IL303972A (en) | 2015-04-08 | 2023-08-01 | Novartis Ag | CD20 treatments, CD22 treatments and combined treatments with CD19 chimeric antigen receptor expressing cell |
| GB201506869D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
| GB201506870D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
| WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
| CN107531791B (zh) | 2015-04-28 | 2021-09-07 | 田边三菱制药株式会社 | RGMa结合蛋白质及其使用 |
| TW201702271A (zh) | 2015-04-30 | 2017-01-16 | 哈佛大學校長及研究員協會 | 治療代謝病症之抗－ａｐ２抗體及抗原結合劑 |
| US20180140694A1 (en) | 2015-05-04 | 2018-05-24 | Bionor Immuno As | Dosage regimen for hiv vaccine |
| AU2016258115A1 (en) | 2015-05-06 | 2017-11-23 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate specific membrane antigen (PSMA) bispecific binding agents and uses thereof |
| MA42043A (fr) | 2015-05-07 | 2018-03-14 | Agenus Inc | Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation de ceux-ci |
| GB201508180D0 (en) | 2015-05-13 | 2015-06-24 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| FI3447075T3 (fi) | 2015-05-15 | 2023-11-07 | Massachusetts Gen Hospital | Antagonistisia anti-tuumorinekroositekijäreseptorin superperheen vasta-aineita |
| PL3298033T5 (pl) | 2015-05-18 | 2023-10-30 | TCR2 Therapeutics Inc. | Kompozycje i zastosowania medyczne do reprogramowania TCR z zastosowaniem białek fuzyjnych |
| TW201706300A (zh) | 2015-05-20 | 2017-02-16 | 瑟勒提斯公司 | 用於癌症免疫療法之抗－ｇｄ３專一性嵌合抗原受體 |
| EP3297672B1 (en) | 2015-05-21 | 2021-09-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
| CN113940996A (zh) | 2015-05-27 | 2022-01-18 | Ucb生物制药私人有限公司 | 用于治疗神经系统疾病的方法 |
| EP3303394B1 (en) | 2015-05-29 | 2020-04-08 | Agenus Inc. | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
| US10174121B2 (en) | 2015-05-29 | 2019-01-08 | Abbvie, Inc. | Anti-CD40 antibodies |
| TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白 |
| GB201510758D0 (en) | 2015-06-18 | 2015-08-05 | Ucb Biopharma Sprl | Novel TNFa structure for use in therapy |
| EP3744732A1 (en) | 2015-06-24 | 2020-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Humanized anti-tau(ps422) antibodies and methods of use |
| WO2017005734A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Tau-binding antibodies |
| CA2991264C (en) | 2015-07-06 | 2023-10-10 | Ucb Biopharma Sprl | Tau-binding antibodies |
| WO2017005847A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof |
| GB201601077D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecule |
| GB201601073D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| GB201601075D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies molecules |
| WO2017027392A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
| WO2017025458A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Gamamabs Pharma | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
| EP3334442A1 (en) | 2015-08-11 | 2018-06-20 | Cellectis | Cells for immunotherapy engineered for targeting cd38 antigen and for cd38 gene inactivation |
| WO2017040195A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for cells expressing a chimeric intracellular signaling molecule |
| WO2017040324A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for cells expressing a chimeric intracellular signaling molecule |
| EA201890630A1 (ru) | 2015-09-01 | 2018-10-31 | Эйдженус Инк. | Антитела против pd-1 и способы их применения |
| UA126278C2 (uk) | 2015-09-21 | 2022-09-14 | Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс | Поліпептиди, які зв'язують cd3 |
| WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
| US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
| CN116059350A (zh) | 2015-10-27 | 2023-05-05 | Ucb生物制药有限责任公司 | 使用抗-il-17a/f抗体的治疗方法 |
| KR20180085723A (ko) | 2015-10-28 | 2018-07-27 | 예일 유니버시티 | 인간화 항-dkk2 항체 및 이의 용도 |
| US20180348224A1 (en) | 2015-10-28 | 2018-12-06 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Ch | Tenascin-w and biliary tract cancers |
| TW201720459A (zh) | 2015-11-02 | 2017-06-16 | 妮翠斯製藥公司 | Ntn1中和劑與抑制後生控制之藥物之組合治療 |
| CA3003759A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Merck Patent Gmbh | Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof |
| EP3370764A4 (en) | 2015-11-05 | 2019-07-17 | The Regents of The University of California | CELLS MARKED BY LIPID CONJUGATES AND METHODS OF USING THE SAME |
| CN116217729A (zh) | 2015-11-12 | 2023-06-06 | 思进公司 | 聚糖相互作用化合物及使用方法 |
| EP3380525B1 (en) | 2015-11-25 | 2023-11-08 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
| AU2016365117A1 (en) | 2015-11-30 | 2018-05-31 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-huLRRC15 antibody drug conjugates and methods for their use |
| EP3383909B1 (en) | 2015-11-30 | 2020-06-17 | AbbVie Inc. | Anti-human lrrc15 antibody drug conjugates and methods for their use |
| ES2861449T3 (es) | 2015-12-02 | 2021-10-06 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos |
| KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
| GB201521383D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech | Method |
| GB201521389D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
| GB201521382D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| GB201521391D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| GB201521393D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| US20180271998A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-09-27 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Disulfide-stabilized fabs |
| US11052111B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-07-06 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart CAR devices and DE CAR polypeptides for treating disease and methods for enhancing immune responses |
| CN108430499B (zh) | 2015-12-15 | 2022-07-19 | 肿瘤免疫股份有限公司 | 嵌合和人源化抗人类ctla4单克隆抗体和其用途 |
| GB201522394D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| EP3184544A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants |
| MX2018008175A (es) | 2015-12-31 | 2019-02-20 | Syncerus S A R L | Composiciones y metodos para evaluar el riesgo de ocurrencia de cancer. |
| MA55746A (fr) | 2016-01-21 | 2022-03-02 | Novartis Ag | Molécules multispécifiques ciblant cll-1 |
| US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
| GB201602413D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Nascient Ltd | Method |
| CA3013333A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies having specificity for btla and uses thereof |
| US10725052B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-07-28 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods and compositions for the detection and diagnosis of renal disease and periodontal disease |
| SG11201807489PA (en) | 2016-03-04 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
| JP2019511500A (ja) | 2016-03-15 | 2019-04-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ | アミロイドベータの蓄積に関連する障害の処置のためのｂａｃｅ阻害剤と抗体または抗原結合性断片との組合せ |
| PT3219727T (pt) | 2016-03-17 | 2021-01-21 | Tillotts Pharma Ag | Anticorpos anti-tnf alfa e fragmentos funcionais dos mesmos |
| CA3016870A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Numab Innovation Ag | Anti-tnf.alpha.-antibodies and functional fragments thereof |
| RS61374B1 (sr) | 2016-03-17 | 2021-02-26 | Tillotts Pharma Ag | Anti-tnf alfa-antitela i njihovi funkcionalni fragmenti |
| MA43715A (fr) | 2016-03-17 | 2018-11-28 | Numab Innovation Ag | Anticorps anti-tnf et fragments fonctionnels correspondants |
| EP3430042B1 (en) | 2016-03-17 | 2023-05-24 | Numab Innovation AG | Anti-tnfalpha-antibodies and functional fragments thereof |
| CN108697799A (zh) | 2016-03-22 | 2018-10-23 | 生态学有限公司 | 抗lgr5单克隆抗体的施用 |
| EP3432924A1 (en) | 2016-03-23 | 2019-01-30 | Novartis AG | Cell secreted minibodies and uses thereof |
| KR20230148844A (ko) | 2016-03-29 | 2023-10-25 | 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 | 암을 표적하는 키메라 항원 수용체 |
| KR20180134385A (ko) | 2016-04-15 | 2018-12-18 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 발현을 위한 조성물 및 방법 |
| EA037960B1 (ru) | 2016-04-27 | 2021-06-15 | Эббви Инк. | Способ лечения эозинофильного эзофагита с применением антитела против il-13 |
| CA3022494A1 (en) | 2016-05-01 | 2017-11-09 | Ucb Biopharma Sprl | Affinity engineered serum protein carrier binding domain |
| WO2017194568A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Sanofi | Treatment regimen using anti-muc1 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of tumors |
| SI3626273T1 (sl) | 2016-05-17 | 2021-04-30 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Konjugati protitelesa proti CMET in zdravila ter postopki za njihovo uporabo |
| US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
| JP7101621B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-07-15 | ハープーン セラピューティクス，インク． | 単一ドメイン血清アルブミン結合タンパク質 |
| CN109415441B (zh) | 2016-05-24 | 2023-04-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 抗体及其制备方法 |
| BR112018074468A2 (pt) | 2016-05-27 | 2019-03-06 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | anticorpos anti-cd40 e suas utilizações |
| EP3464362B1 (en) | 2016-05-27 | 2020-12-09 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-4-1bb antibodies and their uses |
| SG11201810023QA (en) | 2016-05-27 | 2018-12-28 | Agenus Inc | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
| WO2017210617A2 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Porter, David, L. | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
| EP3458479B1 (en) | 2016-06-08 | 2020-11-04 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3468993A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| US20200338209A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-10-29 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| GB201610198D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Ucb Biopharma Sprl | Anti-ige antibodies |
| PE20190510A1 (es) | 2016-06-13 | 2019-04-10 | I Mab | Anticuerpos anti-pd-l1 y usos de los mismos |
| JP7261379B2 (ja) | 2016-06-20 | 2023-04-20 | カイマブ・リミテッド | 抗ｐｄ－ｌ１抗体 |
| EP3471773A4 (en) | 2016-06-21 | 2020-07-08 | Teneobio, Inc. | ANTIBODIES BINDING CD3 |
| KR20190039937A (ko) | 2016-07-08 | 2019-04-16 | 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. | 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법 |
| CA3030841A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer |
| AU2017295886C1 (en) | 2016-07-15 | 2024-05-16 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
| KR20190057275A (ko) | 2016-07-18 | 2019-05-28 | 헬릭스 바이오파마 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 6에 대한 car 면역 세포 |
| TWI790206B (zh) | 2016-07-18 | 2023-01-21 | 法商賽諾菲公司 | 特異性結合至ｃｄ３和ｃｄ１２３的雙特異性抗體樣結合蛋白 |
| SG11201900677SA (en) | 2016-07-28 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
| KR102487356B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-01-12 | 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 | 종양 관련 대식세포를 표적화하는 항체 및 이의 용도 |
| JP2019527696A (ja) | 2016-08-01 | 2019-10-03 | ノバルティス アーゲー | プロｍ２マクロファージ分子の阻害剤と組み合わせてキメラ抗原受容体を用いる癌の処置 |
| CA3032498A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
| WO2018038684A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Agency For Science, Technology And Research | Macrophage stimulating protein receptor (or ron - recepteur d' origine nantais) antibodies and uses thereof |
| EP3503918B1 (en) | 2016-08-29 | 2020-09-30 | Psioxus Therapeutics Limited | Adenovirus armed with bispecific t cell engager (bite) |
| PL3512547T3 (pl) | 2016-09-14 | 2021-03-08 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Przeciwciała anty-pd-1 |
| JP7030109B2 (ja) | 2016-09-14 | 2022-03-04 | テネオバイオ， インコーポレイテッド | Ｃｄ３結合抗体 |
| WO2018050833A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor |
| KR20190035790A (ko) | 2016-09-19 | 2019-04-03 | 아이-맵 | 항-gm-csf 항체 및 이것의 사용 |
| DK3515478T3 (da) | 2016-09-21 | 2024-05-21 | Nextcure Inc | Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| EP4360714A2 (en) | 2016-09-21 | 2024-05-01 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
| GB201616596D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Nascient Limited | Epitope and antibodies |
| CN109689686B (zh) | 2016-10-07 | 2020-08-25 | T细胞受体治疗公司 | 使用融合蛋白进行t细胞受体重编程的组合物和方法 |
| TW202340473A (zh) | 2016-10-07 | 2023-10-16 | 瑞士商諾華公司 | 利用嵌合抗原受體之癌症治療 |
| KR20230133934A (ko) | 2016-10-11 | 2023-09-19 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법 |
| EP3526248A4 (en) | 2016-10-17 | 2020-07-08 | Musc Foundation for Research Development | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING LESIONS OF THE CENTRAL VENEER SYSTEM |
| EP3534957A1 (en) | 2016-11-02 | 2019-09-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
| WO2018083258A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding at least three transgenes |
| WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| WO2018083257A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding transgenes |
| JP7045724B2 (ja) | 2016-11-07 | 2022-04-01 | ニューラクル サイエンス カンパニー リミテッド | 配列類似性を持つ抗ファミリー１９、メンバーａ５抗体及びその用途 |
| US11401330B2 (en) | 2016-11-17 | 2022-08-02 | Seagen Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
| US11773163B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-10-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
| CN110177803A (zh) | 2016-11-22 | 2019-08-27 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重新编程的组合物和方法 |
| CN110198955A (zh) | 2016-11-23 | 2019-09-03 | 哈普恩治疗公司 | 前列腺特异性膜抗原结合蛋白质 |
| US10844134B2 (en) | 2016-11-23 | 2020-11-24 | Harpoon Therapeutics, Inc. | PSMA targeting trispecific proteins and methods of use |
| WO2018098370A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1bb binding proteins and uses thereof |
| CN110300599A (zh) | 2016-12-07 | 2019-10-01 | 艾吉纳斯公司 | 抗体和其使用方法 |
| AU2017373944B2 (en) | 2016-12-07 | 2022-02-03 | Agenus Inc. | Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof |
| KR102341926B1 (ko) | 2016-12-15 | 2021-12-23 | 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. | 항-ox40 항체 및 이의 용도 |
| GB201621635D0 (en) | 2016-12-19 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl | Crystal structure |
| WO2018119215A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Teneobio, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
| JP2020504744A (ja) | 2016-12-22 | 2020-02-13 | サノフイＳａｎｏｆｉ | 枯渇活性を有するヒト化ｃｘｃｒ３抗体およびその使用方法 |
| WO2018119288A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Sanofi | Anti-human cxcr3 antibodies for treatment of vitiligo |
| US20190315852A1 (en) | 2017-01-05 | 2019-10-17 | Netris Pharma | Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs |
| CN110709419B (zh) | 2017-01-06 | 2023-11-28 | 博奥信生物技术（南京）有限公司 | Erbb2抗体及其用途 |
| TWI771361B (zh) | 2017-01-20 | 2022-07-21 | 大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 | 人程序性死亡受體pd-1的單株抗體及其片段 |
| MY188386A (en) | 2017-01-24 | 2021-12-07 | I Mab Biopharma Us Ltd | Anti-cd73 antibodies and uses thereof |
| WO2018140725A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Novartis Ag | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
| CN110234351A (zh) | 2017-01-30 | 2019-09-13 | 詹森生物科技公司 | 用于治疗活动性银屑病关节炎的抗tnf抗体、组合物和方法 |
| EP3354278A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-01 | Sanofi | Neuronal cell protective effect of antibodies specific for the protofibrillar form of the beta-amyloid peptide |
| WO2018144535A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
| JP2020506947A (ja) | 2017-02-07 | 2020-03-05 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | 活動性強直性脊椎炎を治療するための抗ｔｎｆ抗体、組成物、及び方法 |
| WO2018151841A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
| KR102654105B1 (ko) | 2017-02-17 | 2024-04-04 | 사노피 | 디스트로글리칸 및 라미닌-2에 대한 특이성을 갖는 다중특이적 결합 분자 |
| EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
| EP3589654A1 (en) | 2017-03-02 | 2020-01-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof |
| JP2020510671A (ja) | 2017-03-03 | 2020-04-09 | シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド | グリカン相互作用化合物および使用の方法 |
| CA3051640A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating cancer |
| TWI808963B (zh) | 2017-03-22 | 2023-07-21 | 法商賽諾菲公司 | 使用人類化抗ｃｘｃｒ５抗體治療狼瘡 |
| KR20190133198A (ko) | 2017-03-27 | 2019-12-02 | 셀진 코포레이션 | 면역원성의 감소를 위한 방법 및 조성물 |
| WO2018183366A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy |
| MX2019012223A (es) | 2017-04-13 | 2019-12-09 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-cd137 y metodos de uso de los mismos. |
| WO2018189379A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Gamamabs Pharma | Amhrii-binding compounds for preventing or treating cancers |
| MX2019012136A (es) | 2017-04-14 | 2020-07-20 | Gamamabs Pharma | Compuestos de union al receptor de la hormona antimulleriana tipo ii (amhrii) para prevenir o tratar canceres de pulmon. |
| AU2018255938A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-10-31 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof |
| EP3615052B1 (en) | 2017-04-27 | 2023-01-25 | The University of Hong Kong | Use of hcn inhibitors for treatment of cancer |
| WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
| EP3618863B1 (en) | 2017-05-01 | 2023-07-26 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
| AU2018265261A1 (en) * | 2017-05-10 | 2019-12-05 | Inovio Pharmaceuticals, Inc. | Optimized nucleic acid antibody constructs |
| AU2018265856B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-04-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
| JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
| KR20200006985A (ko) | 2017-05-12 | 2020-01-21 | 오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크. | 인간 알파 태아단백-특이적 t 세포 수용체 및 이의 용도 |
| CA3063362A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Msln targeting trispecific proteins and methods of use |
| WO2018213665A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| KR20200024158A (ko) | 2017-05-31 | 2020-03-06 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
| EP3409688A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-05 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of inflammatory bowel disease using anti-tnf-alpha antibodies and fragments thereof |
| AU2018277838A1 (en) | 2017-05-31 | 2019-12-19 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof |
| BR112019024918A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-23 | Psioxus Therapeutics Limited | Vírus oncolítico e método |
| KR20200013247A (ko) | 2017-06-02 | 2020-02-06 | 아블린쓰 엔.브이. | 아그레칸 결합 면역글로불린 |
| JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| WO2018232020A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
| EP3642237A2 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | Teneobio, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
| EP3642236A1 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | TeneoOne, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
| AR112257A1 (es) | 2017-06-21 | 2019-10-09 | Gilead Sciences Inc | Anticuerpos multiespecíficos dirigidos al vih-1 gp120 y cd3 humana, composiciones que los comprende, ácido nucleico, vector y célula huésped relacionados, método para producirlos, método para detectar células que expresan gp120 y cd3, kit de anticuerpos, fragmentos de anticuerpo que se une a gp120 y método para producirlos |
| WO2019005756A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | The Rockefeller University | CONJUGATES AGONIST ANTIBODY ANTI-MERTK-MEDICINE |
| US20190048073A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-02-14 | Pfizer Inc. | Anti-gd3 antibodies and antibody-drug conjugates |
| US11174322B2 (en) | 2017-07-24 | 2021-11-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies and peptides to treat HCMV related diseases |
| CA3071105A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Nomocan Pharmaceuticals Llc | Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
| WO2019025299A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | METHOD OF HUMANIZATION BASED ON THREE DIMENSIONAL STRUCTURE |
| WO2019046338A1 (en) | 2017-08-28 | 2019-03-07 | Angiex, Inc. | ANTI-TM4SF1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
| AU2018330180A1 (en) | 2017-09-07 | 2020-03-19 | Augusta University Research Institute, Inc. | Antibodies to programmed cell death protein 1 |
| EP3456739A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-20 | Tillotts Pharma Ag | Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds |
| EP3459529A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
| EP3459528B1 (en) | 2017-09-20 | 2022-11-23 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of solid dosage forms comprising antibodies by solution/suspension layering |
| ES2938608T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
| AU2018335955A1 (en) | 2017-09-21 | 2020-03-26 | Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs - | Antibodies having specificity for BTN2 and uses thereof |
| CA3078460A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Articles and methods directed to personalized therapy of cancer |
| US11230601B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-01-25 | Tilos Therapeutics, Inc. | Methods of using anti-lap antibodies |
| US11332527B2 (en) | 2017-10-12 | 2022-05-17 | Keio University | Anti AQP3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (AQP3) and use thereof |
| SG11202003341UA (en) | 2017-10-13 | 2020-05-28 | Harpoon Therapeutics Inc | B cell maturation antigen binding proteins |
| CR20200196A (es) | 2017-10-13 | 2020-06-05 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteínas trispecìficas y mètodos de uso |
| WO2019089594A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and cytarabine |
| CN111315772A (zh) | 2017-10-31 | 2020-06-19 | 斯塔顿生物技术有限公司 | 抗apoc3抗体及其使用方法 |
| CN111587123A (zh) | 2017-11-09 | 2020-08-25 | 品通治疗有限公司 | 用于生成和使用人源化构象特异性磷酸化的τ抗体的方法和组合物 |
| CA3082410A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Arcellx, Inc. | Multifunctional immune cell therapies |
| US11401345B2 (en) | 2017-11-27 | 2022-08-02 | Purdue Pharma L.P. | Humanized antibodies targeting human tissue factor |
| MX2020006715A (es) | 2017-12-27 | 2020-08-20 | Teneobio Inc | Anticuerpos especificos del heterodimero de cd3-delta/epsilon. |
| GB201802486D0 (en) | 2018-02-15 | 2018-04-04 | Ucb Biopharma Sprl | Methods |
| CN111727058A (zh) | 2018-02-23 | 2020-09-29 | 卡瑟里克斯私人有限公司 | 靶向tag-72的t细胞疾病治疗 |
| US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
| BR112020017701A2 (pt) | 2018-03-12 | 2020-12-29 | Zoetis Services Llc | Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos |
| GB201804701D0 (en) | 2018-03-23 | 2018-05-09 | Gammadelta Therapeutics Ltd | Lymphocytes expressing heterologous targeting constructs |
| PE20201343A1 (es) | 2018-04-02 | 2020-11-25 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-trem-1 y usos de los mismos |
| CN112004558A (zh) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | 米迪亚制药有限责任公司 | Lgals3bp抗体-药物-偶联物及其用于癌症的治疗的用途 |
| EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
| WO2019207159A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini | Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof |
| EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
| AU2019265888A1 (en) | 2018-05-10 | 2020-11-26 | Neuracle Science Co., Ltd. | Anti-family with sequence similarity 19, member A5 antibodies and method of use thereof |
| WO2019222130A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors |
| MX2020012598A (es) | 2018-05-24 | 2021-05-27 | Janssen Biotech Inc | Agentes aglutinantes del psma y usos de estos. |
| EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
| PE20210320A1 (es) | 2018-06-01 | 2021-02-16 | Novartis Ag | Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas |
| KR20210023983A (ko) | 2018-06-18 | 2021-03-04 | 이나뜨 파르마 | 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
| CN112533632A (zh) | 2018-06-18 | 2021-03-19 | Ucb生物制药有限责任公司 | 用于预防和治疗癌症的gremlin-1拮抗剂 |
| CN112805381A (zh) | 2018-06-21 | 2021-05-14 | 优曼尼蒂治疗公司 | 用于治疗和预防神经病症的组合物和方法 |
| TW202016144A (zh) | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 包括cd3抗原結合片段之組成物及其用途 |
| WO2020003210A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation | Anti-l1cam antibodies and uses thereof |
| US11629179B2 (en) | 2018-06-29 | 2023-04-18 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut—Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | TWEAK-receptor agonists for use in combination with immunotherapy of a cancer |
| KR20210032412A (ko) | 2018-07-10 | 2021-03-24 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 말초신경장애, 또는 말초신경장애 혹은 성상세포장애가 인정되는 질환에 따른 동통의 예방 또는 치료 방법 |
| CN112740043A (zh) | 2018-07-20 | 2021-04-30 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Vista受体 |
| CN112739340A (zh) | 2018-07-23 | 2021-04-30 | 美真达治疗公司 | 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途 |
| US20210253666A1 (en) | 2018-08-30 | 2021-08-19 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
| US20220098613A1 (en) | 2018-09-12 | 2022-03-31 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
| AU2019342017A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-05-13 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-TNFR2 antibodies and uses thereof |
| US10815311B2 (en) | 2018-09-25 | 2020-10-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DLL3 binding proteins and methods of use |
| US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
| CA3114295A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Il-36 antibodies and uses thereof |
| EP3856782A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Novartis AG | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
| CN112969503A (zh) | 2018-10-03 | 2021-06-15 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 对人类和食蟹猕猴apoc3具有特异性的抗体和其使用方法 |
| TW202035445A (zh) | 2018-10-10 | 2020-10-01 | 美商帝洛斯療法股份有限公司 | 抗lap抗體變異體及其用途 |
| CA3116091A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | UCB Biopharma SRL | Method for the treatment of myasthenia gravis |
| GB201817309D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| GB201817311D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
| US20220025058A1 (en) | 2018-11-06 | 2022-01-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
| US20220026445A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
| WO2020114616A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of immune checkpoint inhibitor induced diarrhoea, colitis or enterocolitis using antibodies and fragments thereof |
| KR20210148076A (ko) | 2018-12-11 | 2021-12-07 | 큐32 바이오 인크. | 보체 연관 질환을 위한 융합 단백질 작제물 |
| JP2022516408A (ja) | 2018-12-14 | 2022-02-28 | インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） | 単離されたＭＨＣ由来ヒトペプチドおよびＣＤ８＋ＣＤ４５ＲＣｌｏｗＴｒｅｇの抑制機能を刺激し、かつ活性化するためのその使用 |
| AU2019402163A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-07-08 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Fn14 antibodies and uses thereof |
| GB201900732D0 (en) | 2019-01-18 | 2019-03-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| AU2019427766A1 (en) | 2019-01-30 | 2021-09-16 | Nomocan Pharmaceuticals Llc | Antibodies to M(H)DM2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
| US20220127350A1 (en) | 2019-01-31 | 2022-04-28 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibodies having specificity for tnfa and il-17a, antibodies targeting il-17a, and methods of use thereof |
| WO2020162452A1 (ja) | 2019-02-04 | 2020-08-13 | 国立大学法人愛媛大学 | ＣＡＲライブラリおよびｓｃＦｖの製造方法 |
| WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
| US20220088075A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
| WO2020168554A1 (zh) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | 改造的Fc片段，包含其的抗体及其应用 |
| WO2020168555A1 (zh) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | Cd3抗原结合片段及其应用 |
| MA55080A (fr) | 2019-02-26 | 2022-01-05 | Inspirna Inc | Anticorps anti-mertk à affinité élevée et utilisations associées |
| CA3131953A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
| JP2022525937A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-20 | イムチェック セラピューティクス エスエーエス | Ｂｔｎ２に対する特異性を有する抗体及びその使用 |
| US20220177558A1 (en) | 2019-03-25 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
| EP3947457A1 (en) | 2019-03-26 | 2022-02-09 | ASLAN Pharmaceuticals Pte Ltd | Treatment employing anti-il-13r antibody or binding fragment thereof |
| EP3947442A2 (en) | 2019-03-28 | 2022-02-09 | Danisco US Inc. | Engineered antibodies |
| WO2020213084A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Keio University | Anti aqp3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (aqp3) and use thereof |
| US20210139585A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-05-13 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| WO2020236797A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
| BR112021023295A2 (pt) | 2019-05-23 | 2022-02-08 | Janssen Biotech Inc | Método de tratamento de doença inflamatória intestinal com uma terapia de combinação de anticorpos para il-23 e tnf-alfa |
| AR119746A1 (es) | 2019-06-14 | 2022-01-05 | Teneobio Inc | Anticuerpos multiespecíficos de cadena pesada que se unen a cd22 y cd3 |
| CN114729383A (zh) | 2019-07-02 | 2022-07-08 | 弗莱德哈钦森癌症研究中心 | 重组ad35载体及相关基因疗法改进 |
| AU2019456113A1 (en) | 2019-07-11 | 2022-03-03 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Tetravalent symmetric bispecific antibody |
| WO2021022304A2 (en) | 2019-07-30 | 2021-02-04 | Qlsf Biotherapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC BINDING COMPOUNDS THAT BIND TO LRRC15 AND CD3ε |
| EP4007775A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Orega Biotech | Novel il-17b antibodies |
| CN114867751A (zh) | 2019-08-12 | 2022-08-05 | 阿帕特夫研究和发展有限公司 | 4-1bb和ox40结合蛋白及相关组合物和方法、抗-4-1bb抗体、抗-ox40抗体 |
| WO2021035170A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Precision Biosciences, Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
| KR20220053007A (ko) | 2019-08-30 | 2022-04-28 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-cd96 항체 및 이의 사용 방법 |
| WO2021043206A1 (zh) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 一种抗tigit免疫抑制剂及应用 |
| EP4041767A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
| US20220324962A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance antibodies and uses thereof |
| WO2021058729A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof |
| KR20220088438A (ko) | 2019-10-09 | 2022-06-27 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | 글리코실화된 lag3에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
| EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
| EP3825330A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-26 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof |
| US20230037414A1 (en) | 2019-11-22 | 2023-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
| GB201917480D0 (en) | 2019-11-29 | 2020-01-15 | Univ Oxford Innovation Ltd | Antibodies |
| US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
| EP4072682A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
| WO2021116277A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Institut Pasteur | New antibody blocking human fcgriiia and fcgriiib |
| GB201919061D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibody |
| GB201919058D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibodies |
| GB201919062D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody |
| AR120898A1 (es) | 2019-12-26 | 2022-03-30 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir neuromielitis óptica en fase aguda |
| TW202138388A (zh) | 2019-12-30 | 2021-10-16 | 美商西根公司 | 以非海藻糖苷化抗－ｃｄ７０抗體治療癌症之方法 |
| AU2021205893A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-06-23 | Synthis Therapeutics, Inc. | ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof |
| US20230055626A1 (en) | 2020-01-15 | 2023-02-23 | Osaka University | Agent for prevention or treatment of diabetic autonomic neuropathy |
| AR121065A1 (es) | 2020-01-15 | 2022-04-13 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir demencia |
| GB202001447D0 (en) | 2020-02-03 | 2020-03-18 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| CN115397848A (zh) | 2020-02-05 | 2022-11-25 | 拉利玛生物医药公司 | Tat肽结合蛋白及其用途 |
| US20230151108A1 (en) | 2020-02-13 | 2023-05-18 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd137 |
| EP4103611B1 (en) | 2020-02-13 | 2024-03-27 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies binding hvem and cd9 |
| US20230151109A1 (en) | 2020-02-13 | 2023-05-18 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 |
| WO2021160269A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | UCB Biopharma SRL | Anti cd44-ctla4 bispecific antibodies |
| EP4103609A1 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd7 |
| JP2023527609A (ja) | 2020-02-21 | 2023-06-30 | ハープーン セラピューティクス，インク． | Ｆｌｔ３結合タンパク質および使用方法 |
| CA3169521A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Marie-Priscille Brun | Modified binding polypeptides for optimized drug conjugation |
| WO2021175954A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btnl8 and uses thereof |
| EP4114860A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
| IL296241A (en) | 2020-03-10 | 2022-11-01 | Massachusetts Inst Technology | Compositions and methods for immunotherapy for npm1c-positive cancer |
| WO2021202473A2 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
| CN115362171A (zh) | 2020-03-31 | 2022-11-18 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用 |
| EP4132971A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
| WO2021214227A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and cetuximab |
| MX2022013402A (es) | 2020-04-24 | 2022-11-14 | Sanofi Sa | Combinaciones antitumorales que contienen productos conjugados de anticuerpos anti-ceacam5 y folfiri. |
| WO2021214223A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfox |
| CA3181002A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil |
| CN113637082A (zh) | 2020-04-27 | 2021-11-12 | 启愈生物技术(上海)有限公司 | 一种靶向人claudin和人PDL1蛋白的双特异抗体及其应用 |
| BR112022021690A2 (pt) | 2020-04-29 | 2022-12-20 | Teneobio Inc | Anticorpos de cadeia pesada multispecíficos com regiões constantes de cadeia pesada modificadas |
| KR20230008751A (ko) | 2020-05-12 | 2023-01-16 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법 |
| EP3915641A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-01 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof |
| IL298473A (en) | 2020-06-11 | 2023-01-01 | Novartis Ag | zbtb32 inhibitors and uses thereof |
| TW202214844A (zh) | 2020-06-17 | 2022-04-16 | 美商健生生物科技公司 | 用於製造多能幹細胞之材料及方法 |
| CN116209478A (zh) | 2020-07-17 | 2023-06-02 | 田边三菱制药株式会社 | 肌病的预防或治疗剂 |
| CN114057877A (zh) | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗pd-l1抗体及其应用 |
| US20240010749A1 (en) | 2020-09-04 | 2024-01-11 | Merck Patent Gmbh | Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof |
| CN116568708A (zh) | 2020-10-07 | 2023-08-08 | 硕腾服务有限责任公司 | 抗ngf抗体和其使用方法 |
| EP3981789A1 (en) | 2020-10-12 | 2022-04-13 | Commissariat À L'Énergie Atomique Et Aux Énergies Alternatives | Anti-lilrb antibodies and uses thereof |
| US20230382978A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-11-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
| JP2023547795A (ja) | 2020-10-15 | 2023-11-14 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | Ｃｄ４５を多量体化する結合分子 |
| US20240084014A1 (en) | 2020-10-16 | 2024-03-14 | Qlsf Biotherapeutics, Inc. | Multispecific binding compounds that bind to pd-l1 |
| WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
| WO2022089767A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-05 | UCB Biopharma SRL | Use of anti-trem1 neutralizing antibodies for the treatment of motor neuron neurodegenerative disorders |
| CN114437227A (zh) | 2020-11-06 | 2022-05-06 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 双特异抗体及其应用 |
| EP4240494A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies |
| JP2023548529A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-17 | ノバルティス アーゲー | Ｃｄ１９結合分子及びその使用 |
| WO2022104061A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
| MX2023006426A (es) | 2020-12-01 | 2023-07-17 | Aptevo Res & Development Llc | Antígenos asociados a tumores y proteínas de unión a cd3 y composiciones y métodos relacionados. |
| KR20230118128A (ko) | 2020-12-07 | 2023-08-10 | 유씨비 바이오파마 에스알엘 | 인터루킨-22에 대한 항체 |
| AU2021395729A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-07-13 | UCB Biopharma SRL | Multi-specific antibodies and antibody combinations |
| TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| WO2022143794A1 (zh) | 2020-12-30 | 2022-07-07 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗cldn18.2抗体及其制备方法和应用 |
| WO2022148736A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Transgene | Vectorization of muc1 t cell engager |
| CN117425500A (zh) | 2021-01-13 | 2024-01-19 | 纪念斯隆凯特琳癌症中心 | 抗dll3抗体-药物缀合物 |
| AU2022207708A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-07-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
| JP2024504696A (ja) | 2021-01-20 | 2024-02-01 | バイオアントレ エルエルシー | Ｃｔｌａ４結合性タンパク質およびがんを処置する方法 |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| MX2023009100A (es) | 2021-02-03 | 2023-09-25 | Mozart Therapeutics Inc | Agentes aglutinantes y métodos para usar los mismos. |
| WO2022186773A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF IN AN ALLERGIC POPULATION |
| WO2022186772A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
| JP2024508157A (ja) | 2021-03-04 | 2024-02-22 | センター ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィーク | 炎症、線維症及び肺疾患を治療するためのペリオスチン抗体の使用 |
| WO2022187591A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
| BR112023017490A2 (pt) | 2021-03-17 | 2023-11-07 | Receptos Llc | Métodos de tratamento de dermatite atópica com anticorpos anti il-13 |
| US20240166731A1 (en) | 2021-03-26 | 2024-05-23 | Janssen Biotech, Inc. | Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof |
| EP4067381A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-05 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Novel tnfr2 binding molecules |
| JP2024514530A (ja) | 2021-04-02 | 2024-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用 |
| AR125732A1 (es) | 2021-05-03 | 2023-08-09 | UCB Biopharma SRL | Anticuerpos anti-trem1 |
| TW202307007A (zh) | 2021-05-04 | 2023-02-16 | 美商再生元醫藥公司 | 多特異性fgf21受體促效劑及其等用途 |
| EP4334354A1 (en) | 2021-05-06 | 2024-03-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
| IL309349A (en) | 2021-06-14 | 2024-02-01 | argenx BV | Antibodies against interleukin 9 and methods of using them |
| EP4355778A1 (en) | 2021-06-17 | 2024-04-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel tri-specific binding molecules |
| WO2022269473A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
| EP4362977A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with a combination of a nonfucosylated anti-cd70 antibody and a cd47 antagonist |
| WO2023006919A1 (en) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | HUMANIZED ANTI-HUMAN βIG-H3 PROTEIN AND USES THEREOF |
| AU2022318416A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Engineered immune cell that specifically targets mesothelin and uses thereof |
| AU2022324456A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-02-15 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
| WO2023012343A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Institut Du Cancer De Montpellier | Methods for the treatment of cancer |
| AU2022325950A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-22 | Viela Bio, Inc. | Inebilizumab and methods of using the same in the treatment or prevention of igg4-related disease |
| GB202111905D0 (en) | 2021-08-19 | 2021-10-06 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
| WO2023034569A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cmet antibodies and their uses |
| CA3230933A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses |
| WO2023048651A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Method for treatment of moderate to severe atoptic dematitis |
| WO2023048650A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF PRURITIS EMPLOYING ANTI-IL13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
| CN115894689A (zh) | 2021-09-30 | 2023-04-04 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗b7-h3抗体及其应用 |
| WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
| GB202115122D0 (en) | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting IL-2 receptor |
| WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
| TW202333784A (zh) | 2021-10-29 | 2023-09-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 抗ｉｌ１３ｒ抗體調配物 |
| WO2023079057A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies |
| WO2023097024A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
| WO2023114544A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies and uses thereof |
| WO2023114543A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
| AR128222A1 (es) | 2022-01-07 | 2024-04-10 | Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc | MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b |
| WO2023140780A1 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd. | Method of treating inflammatory disease |
| TW202337905A (zh) | 2022-02-23 | 2023-10-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 抗il13r抗體之糖基化形式 |
| TW202346354A (zh) | 2022-03-09 | 2023-12-01 | 德商馬克專利公司 | 抗ceacam5抗體及其結合物及用途 |
| WO2023172968A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
| TW202346355A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(二) |
| WO2023170295A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Multispecific antibodies and uses thereof |
| TW202400636A (zh) | 2022-03-11 | 2024-01-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(一) |
| EP4245772A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-20 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation |
| EP4249509A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-27 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain |
| WO2023186968A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Netris Pharma | Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor |
| GB202205200D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | Ucb Biopharma Sprl | Combination with chemotherapy |
| GB202205203D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | UCB Biopharma SRL | Combination with inhibitor |
| WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
| WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
| WO2023240287A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bioentre Llc | Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer |
| WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
| WO2024015953A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Danisco Us Inc. | Methods for producing monoclonal antibodies |
| GB202210680D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-35r |
| GB202210679D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-12rb2 |
| WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
| WO2024039672A2 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
| WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
| WO2024043837A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | High concentration anti-il13r antibody formulation |
| WO2024050354A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Washington University | Alphavirus antigen binding antibodies and uses thereof |
| WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
| WO2024054157A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Treatment for sleep loss or sleep disturbance in patients with dermatitis |
| WO2024056668A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof |
| WO2024056862A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Avidicure Ip B.V. | Multispecific antigen binding proteins for tumor-targeting of nk cells and use thereof |
| WO2024062072A2 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
| WO2024062082A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
| WO2024062076A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
| GB202214132D0 (en) | 2022-09-27 | 2022-11-09 | Coding Bio Ltd | CLL1 binding molecules |
| WO2024068996A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
| EP4353253A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-17 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Purification of tcr-modified t cells using tcr-specific car-nk cells |
| WO2024097639A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Modernatx, Inc. | Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof |
| WO2024115393A1 (en) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | UCB Biopharma SRL | Treatment of fibromyalgia |
| GB202217923D0 (en) | 2022-11-29 | 2023-01-11 | Univ Oxford Innovation Ltd | Antibodies |
| WO2024118866A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Modernatx, Inc. | Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4348376A (en) * | 1980-03-03 | 1982-09-07 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody |
| GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
| US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4695459A (en) * | 1984-12-26 | 1987-09-22 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Method of treating autoimmune diseases that are mediated by Leu3/CD4 phenotype T cells |
| US5618920A (en) * | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| AU625613B2 (en) * | 1988-01-05 | 1992-07-16 | Novartis Ag | Novel chimeric antibodies |
| WO1989007452A1 (en) * | 1988-02-12 | 1989-08-24 | Medical Research Council | Improvements in or relating to antibodies |
| EP0365209A3 (en) * | 1988-10-17 | 1990-07-25 | Becton, Dickinson and Company | Anti-leu 3a amino acid sequence |
| IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| CA2018248A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-07 | Clyde W. Shearman | Monoclonal antibodies against the human alpha/beta t-cell receptor, their production and use |
| US5062934A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-05 | Oronzio Denora S.A. | Method and apparatus for cathodic protection |
| GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| GB9014932D0 (en) * | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
| GB9019812D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Scotgen Ltd | Novel antibodies for treatment and prevention of infection in animals and man |
| GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
| ES2204890T3 (es) * | 1991-03-06 | 2004-05-01 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos monoclonales humanizados. |
| CA2106299C (en) * | 1991-03-18 | 2001-02-06 | Junming Le | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
| JPH06202412A (ja) * | 1992-12-26 | 1994-07-22 | Canon Inc | 画像形成装置 |
| US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
| US5535089A (en) * | 1994-10-17 | 1996-07-09 | Jing Mei Industrial Holdings, Ltd. | Ionizer |
-
1989
- 1989-12-21 GB GB898928874A patent/GB8928874D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-21 DK DK94202090T patent/DK0626390T3/da active
- 1990-12-21 DE DE69031591T patent/DE69031591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ES ES91901433T patent/ES2079638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148283A patent/RO114980B1/ro unknown
- 1990-12-21 KR KR1019910700944A patent/KR100191152B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AT AT91901433T patent/ATE129017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU752/91A patent/HU217693B/hu unknown
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002018 patent/WO1991009968A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 RU SU5001870A patent/RU2112037C1/ru active
- 1990-12-21 RO RO148282A patent/RO114298B1/ro unknown
- 1990-12-21 CA CA002046904A patent/CA2046904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CA CA002050479A patent/CA2050479C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 EP EP91901433A patent/EP0460167B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 EP EP91901559A patent/EP0460171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DK DK91901835.8T patent/DK0460178T3/da active
- 1990-12-21 EP EP91901835A patent/EP0460178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 HU HU734/91A patent/HU215383B/hu unknown
- 1990-12-21 HU HU912751A patent/HUT60786A/hu unknown
- 1990-12-21 AU AU70330/91A patent/AU649645B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 AT AT94202090T patent/ATE208794T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AT AT91901559T patent/ATE124459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 EP EP94202090A patent/EP0626390B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 HU HU912734A patent/HUT58372A/hu unknown
- 1990-12-21 AU AU70486/91A patent/AU631481B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 DK DK91901559.4T patent/DK0460171T3/da active
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002017 patent/WO1991009967A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-12-21 ES ES94202090T patent/ES2165864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002015 patent/WO1991009966A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 EP EP94104042A patent/EP0620276A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 DE DE69022982T patent/DE69022982T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 JP JP3501864A patent/JPH04505398A/ja active Pending
- 1990-12-21 AU AU69740/91A patent/AU646009B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 DK DK91901433.2T patent/DK0460167T3/da active
- 1990-12-21 BR BR909007197A patent/BR9007197A/pt unknown
- 1990-12-21 DE DE69033857T patent/DE69033857T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 KR KR1019910700949A patent/KR100197956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 DE DE69020544T patent/DE69020544T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 JP JP50210791A patent/JP3452062B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 JP JP50186591A patent/JP3242913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ES ES91901835T patent/ES2112270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148281A patent/RO114232B1/ro unknown
- 1990-12-21 AT AT91901835T patent/ATE159299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 ES ES91901559T patent/ES2074701T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-06 CA CA002037607A patent/CA2037607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 GB GB9117612A patent/GB2246570B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 GB GB9117611A patent/GB2246781B/en not_active Revoked
- 1991-08-19 NO NO91913229A patent/NO913229L/no not_active Application Discontinuation
- 1991-08-19 NO NO19913228A patent/NO316076B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 FI FI913926A patent/FI108777B/fi active
- 1991-08-20 FI FI913927A patent/FI108776B/fi active
- 1991-08-20 KR KR1019910700950A patent/KR100198478B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 BG BG95018A patent/BG60462B1/bg unknown
- 1991-08-20 NO NO19913271A patent/NO310560B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 FI FI913932A patent/FI108917B/fi active
- 1991-12-23 ZA ZA9110129A patent/ZA9110129B/xx unknown
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,247 patent/US5929212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 GB GB9318911A patent/GB2268744B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-08 AU AU64612/94A patent/AU664801B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950402787T patent/GR3017734T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-22 JP JP9353861A patent/JPH11243955A/ja active Pending
- 1997-12-24 GR GR970403432T patent/GR3025781T3/el unknown
-
1998
- 1998-11-23 NO NO985467A patent/NO985467D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 NO NO19985468A patent/NO316074B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-19 FI FI990875A patent/FI109768B/fi active
-
2003
- 2003-11-07 US US10/704,071 patent/US7244615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/704,352 patent/US7241877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,344 patent/US7262050B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,963 patent/US7244832B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-10 US US10/938,117 patent/US20060029593A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/937,949 patent/US20050136054A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/937,971 patent/US20050123534A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-21 US US11/284,260 patent/US20060073136A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-21 US US11/284,261 patent/US20060073137A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE48787E1 (en) | Humanised antibodies | |
| HUT60786A (en) | Process for producing cd3-specific, recombinant antibody | |
| US6750325B1 (en) | CD3 specific recombinant antibody | |
| CA2129219C (en) | Humanised antibodies | |
| GB2268745A (en) | Humanised antibodies. | |
| LEFRANC | INHIBITION OF T CELL ACTIVATION WITH A HUMANIZED ANTI-/31 INTEGRIN CHAIN mAb |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |