NO316074B1 - CDR-podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor,vertscelle samt diagnostisk preparat - Google Patents
CDR-podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor,vertscelle samt diagnostisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO316074B1 NO316074B1 NO19985468A NO985468A NO316074B1 NO 316074 B1 NO316074 B1 NO 316074B1 NO 19985468 A NO19985468 A NO 19985468A NO 985468 A NO985468 A NO 985468A NO 316074 B1 NO316074 B1 NO 316074B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antibody
- cdr
- residues
- grafted
- light chain
- Prior art date
Links
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 title claims description 17
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000010367 cloning Methods 0.000 title claims description 11
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 title claims description 5
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 title claims description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 96
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 73
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 58
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 57
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 57
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 abstract description 41
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 67
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 67
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 30
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 24
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 23
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 23
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 23
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 16
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 12
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 11
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 10
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 10
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 6
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 5
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102220485208 Myelin proteolipid protein_L46R_mutation Human genes 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 235000006693 Cassia laevigata Nutrition 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 241000522641 Senna Species 0.000 description 2
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 229940124513 senna glycoside Drugs 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 2
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150090724 3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101100478056 Dictyostelium discoideum cotE gene Proteins 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101100384805 Homo sapiens ARCN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 101150055782 gH gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
- C07K16/464—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another
- C07K16/465—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another with additional modified FR-residues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et CDR-podet antistoffmolekyl, og dets anvendelse som diagnostisk middel
Oppfinnelsen vedrører også et DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor samt vertscelle
Uttrykket "humanisert antistoffmolekyl" anvendes for å be-skrive et molekyl med et antigenbmdende sete avledet fra et immunoglobulin fra en ikke-human spesies, og hvor de gjen-værende immunoglobulin-avledede deler av molekylet er avledet fra et humant immunoglobulin Det antigenbindende sete omfatter typisk hypervariable regioner ("Complementary Determinmg Regions") (CDR'er) som bestemmer bindingsspesifisi-teten for antistoffmolekylet og som er båret på passende strukturregioner i de variable domener Der er tre CDR'er (CDR1, CDR2 og CDR3) i hver av de tung og lett kjede variable domener
I beskrivelsen vises det til en rekke publikasjoner ved hjelp av tallangivelser Publikasjonene er angitt i numerisk rekke-følge på slutten av beskrivelsen
Naturlige immunoglobuliner har vært kjent i en rekke år, og likeledes de forskjellige fragmenter derav som Fab, (Fab')2 og Fc-fragmentene, som kan utvinnes ved hjelp av enzymatisk spalting Naturlige immunoglobuliner omfatter et molekyl som generelt er Y-formet og med et antigenbmdende sete i nærheten av enden av hver øvre arm Resten av strukturen, og særlig stammen i det Y-formede molekyl formidler virkningsfunk-sjonene forbundet med immunoglobuliner
Naturlige immunoglobuliner har vært anvendt i forbindelse med analyser, diagnose og, i mere begrenset utstrekning, terapi Slike anvendelser, særlig i terapi, har imidlertid inntil nylig vært forhindret pga de naturlige immunoglobuliners polyklonale natur Et betydelig skritt frem mot bruk av lmmu-noglobmer som terapeutiske midler var oppdagelsen av prosedyrene for fremstilling av monoklonale antistoff (MAb'er) med definert spesifisitet (1)
De fleste MAb'er er imidlertid, dannet ved hjelp av hybridomer som er fusjoneringer av miltceller og myelomaceller fra gnagere De er derfor i alt vesentlig gnager-proteiner Der er svært få rapporter vedrørende fremstilling av humane MAb'er
Da de fleste tilgjengelige MAb'er er av gnageroppnnnelse, er de av naturen antigeniske i mennesker og kan således føre til en uønsket immunrespons betegnet HAMA ("Human Anti-Mouse Antibody") respons Anvendelse av MAb'er fra gnagere som terapeutiske midler i mennesker er derfor følgelig begrenset ved det faktum at det menneskelige individ vil sette i verk en immunologisk respons mot MAb og vil enten fjerne det fullstendig eller i det minste redusere dets virknmgsfullhet I praks6s kan MAb'er av gnageroppnnnelse ikke anvendes i pasi-enter ved mer enn en eller noen få behandlinger, da det snart utvikles en HAMA-re spons som gjør MAb ineffektivt så vel som at det oppstår uønskede reaksjoner 0KT3, et IgG2a/k MAb fra mus som gjenkjenner et antigen i T-cellereseptor-CD3-komplek-set har f eks vært godkjent for anvendelse i en rekke land i verden som en immuno-undertrykker ved behandling av akutt allograft-forkastelse (Chatenoud et al (2) og Jeffers et al (3)) Sett på bakgrunn av gnager-naturen for dette og andre slike MAb'er, vil imidlertid en signifikant HAMA-respons som kan inkludere en viktig anti-ldiotype-komponent, kunne bygges opp ved anvendelse Det er derfor klart at det er meget ønskelig å nedsette eller avskaffe denne uønskede HAMA-respons og således utvide anvendelsesområdene for disse svært nyttige antistoffer
Det er derfor foreslått at ikke-humane MAb'er gjøres mindre antigeniske i mennesker Slike teknikker kan generelt betegn-es som "humaniserings"-teknikker Disse teknikker omfatter typisk anvendelse av rekombinant DNA-teknikk for å manipulere DNA-sekvensen som koder for polypeptidkjedene i antistoffmolekylet
Tidligere metoder for humanisering av MAb1 er involverte dan-nelse av chimeriske antistoffer hvor et antigenbmdende sete som omfattet de totale variable domener av ett antistoff er bundet til konstante domener avledet fra et annet antistoff Metoder for å gjennomføre slike chimerisermgsprosedyrer er beskrevet i EP 0120694 (Celltech Limited), EP 0125023 (Genentech Inc og City of Hope), EP-A-0 171496 (Res Dev Corp , Japan), EP-A-0 173494 (Stanford University), og WO 86/01533 (Celltech Limited) Denne sistnevnte Celltech-søkna-den (WO 86/01533) omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av et antistoffmolekyl som har de variable domener fra et mus-MAb og de konstante domener fra et humant immunoglobulin Slike humaniserte chimeriske antistoffer inneholder imidlertid fremdeles en betydelige andel av ikke-human ammosyresekvens, dvs de fullstendige ikke-humane variable domener, og kan således fremdeles utløse noe HAMA-respons, særlig ved tilførsel over en forlenget tidsperiode (Begent et al (referanse 4) )
I en alternativ fremgangsmåte beskrevet i EP-A-0239400 (Wmter) , har de hypervariable regioner (CDR'er) i et muse-MAb blitt podet på rammeverkregionene("framework regions") av de variable domener i et humant immunoglobulin ved hjelp av sete-rettet mutagnese ved anvendelse av lange oligonukleotider Den foreliggende oppfinnelse vedrører humaniserte antistoffmolekyler som er fremstilt i henhold til denne alte-rnative fremgangsmåte, dvs CDR-podede humaniserte antistoffmolekyler Slike CDR-podede humaniserte antistoffer vil i mye mindre utstrekning føre til en HAMA-respons enn de humaniserte chimeriske antistoffer på bakgrunn av at de inneholder en mye mindre andel av ikke-human ammosyresekvens
Det tidligste arbeid i forbindelse med humanisering av MAb'er ved hjelp av CDR-poding ble gjennomført på MAb'er som gjenkjenner syntetiske antigener, slik som NP- eller NIP-antigener Eksempler hvor et muse-MAb som gjenkjenner et lysozym og et rotte-MAb som gjenkjenner et antigen på humane T-celler ble humanisert ved hjelp av CDR-podmg, er imidlertid henholdsvis beskrevet av Verhoeyen et al (5) og Riechmann et al (6) Fremstillingen av CDR-podet antistoff mot antigenet på humane T-celler er også beskrevet i WO 89/07452 (Medical Research Council)
I Riechmann et al/Medical Research Council er det funnet at overføring av CDR-regionene alene (som definert av Kabat, referanse (7) og (8)) ikke var tilstrekkelig til å gi tilfredsstillende antigen-bindingsaktivitet i det CDR-podede produkt Riechmann et al fant at det var nødvendig å bytte en sermrest i stilling 27 i den humane sekvens med den tilsvarende rotte-fenylalaninrest for å oppnå et CDR-podet produkt med forbedret antigen-bindingsaktivitet Denne rest i stilling 27 i den tunge kjede er innenfor den strukturelle sløyfe ved siden av CDRl En ytterligere sammenstilling som i tillegg inneholdt en endring fra humant senn til rottetyrosin i stilling 3 0 i den tunge kjede hadde ikke en signifikant endret bindingsaktivitet i forhold til det humaniserte antistoff hvor senn var endret til fenylalamn i stilling 27 alene Disse resultater indikerer at forandringer av rester i den humane sekvens utenfor CDR-regionene, særlig i den strukturelle sløyfe i nærheten av CDRl, kan være nødvendig for å oppnå effektiv antigen-bindingsaktivitet for CDR-podede antistoffer som gjenkjenner mer komplekse antigener Likevel var bindingsaffmiteten for de beste CDR-podede antistoffer som ble oppnådd fremdeles betydelig mindre enn det opprinnelige MAb
Nylig har Queen et al (9) beskrevet fremstillingen av et humanisert antistoff som binder til mterleukin-2-reseptoren, ved at CDR'er av et murint MAb (anti-Tac) kombineres med humane immunoglobulinrammeverk- og konstante regioner De humane rammeverkregioner ble valgt for å gjøre homologien med anti-Tac MAb-sekvensen så stor som mulig I tillegg ble det anvendt data for å identifisere rammeverk-aminosyrerester som det var sannsynlig ville virke sammen med CDR'ene eller antigenet, og det ble anvendt muse-aminosyrer i disse posisjoner i det humaniserte antistoff
I WO 90/07861 foreslo Queen et al fire kriterier for utforming av humaniserte immunoglobuliner Det første kriterium er å anvende, som den humane akseptor, rammeverket {"framework") fra et spesielt humant immunoglobulin som er særlig homologt til det ikke-humane donor-immunoglobulin som skal humanise-res, eller å anvende en konsensus-struktur fra flere humane antistoffer Det andre kriterium er å heller anvende donor-aminosyren enn akseptoren dersom den humane akseptorrest er uvanlig og donorresten er typisk for humane sekvenser i en spesifikk rest av strukturen Det tredje kriterium er å heller anvende donorstuktur-ammosyreresten enn akseptoren i stillinger i umiddelbar nærhet av CDR'ene Det fjerde kriterium er å anvende donor-aminosyreresten i rammeverk-posisjoner hvor aminosyren er forutsagt til å ha et sidekjedeatom innen omtrent 3 Å av CDR1 ene i en tredimensjonal lmmunoglo-bulinmodell og til å være i stand til å interagere gjensidig med antigenet eller med CDR'ene i det humaniserte immunoglobulin Det er foreslått at kriterium 2, 3 eller 4 kan anvendes i tillegg til eller alternativt til kriterium en, og kan anvendes alene eller i enhver kombinasjon
WO 90/07861 beskriver detaljert fremstillingen av et enkelt CDR-podet humanisert antistoff, et humanisert antistoff med spesifisitet for p55 Tac-protemet i IL-2-reseptoren Kombinasjonen av alle fire kriterier, som nevnt over, ble anvendt for å utforme dette humaniserte antistoff, idet variabel region rammeverkene av det humane antistoff Eu (7) anvendes som akseptor I det oppnådde humaniserte antistoff var donor-CDR'ene som definert av Kabat et al (7 og 8) og i tillegg ble muse-donorrestene anvendt i stedet for de humane akseptorrester i stillingene 27, 30, 48, 66, 67, 89, 91, 94, 103, 104, 105 og 107 i den tunge kjede og i stillingene 48, 60 og 63 i den lette kjede i variabel region rammeverkene Det oppnådde humaniserte anti-Tac-antistoff er rapportert til å ha en affinitet for p55 på 3 x IO<9> M-<1>, noe som er omtrent en tredjedel av det som ble oppnådd for murmt MAb
Videre er fremstillingen av CDR-podede humaniserte antistoffmolekyler blitt undersøkt og det er identifisert et stil-lmgshierarki innenfor rammeverket av de variable regioner
(dvs utenfor både Kabat CDR'ene og de strukturelle sløyfer i de variable regioner), hvor aminosyre-identitetene av restene er viktige for å oppnå CDR-podede produkter med tilfredsstillende bindmgsafflnitet Dette har gjort det mulig å etablere
et oppsett for å oppnå tilfredsstillende CDR-podede produkter som kan anvendes i utstrakt grad uavhengig av graden av homologi mellom donor-immunoglobulmet og akseptor-rammeverket Gruppen av rester som er identifisert til å være av kritisk viktighet faller ikke sammen med restene som er identifisert av Queen et al (9)
De foran beskrevne fordeler oppnås med det CDR-podede antistoff, DNA-molekylet, klonings- eller ekspresjonsvektoren, vertscellen samt det diagnostiske preparat slik de er definert med de i kravene anførte trekk
Følgelig, i et første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes et CDR-podet antistoff til bruk som diagnostikum omfattende en tung kjede med et variabelt region-domene omfattende akseptorstruktur og donor-antigenbindings-regioner hvori strukturen omfatter donorrester i minst en av posisjonene 6, 23 og/eller 24, 48 og/eller 49, 71 og/eller 73, 75 og/eller
76 og/eller 78 og 88 og/eller 91, med en betingelse at nevnte CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren
I foretrukne utførelsesformer omfatter rammeverket av den tunge kjede donorrester i posisjonene 23, 24, 49, 71, 73 og 78 eller i posisjonene 23, 24 og 49 Restene i posisjonene 71, 73 og 78 i rammeverket av den tunge kjede er foretrukket alle enten akseptorrester eller alle donorrester
I særlig foretrukne utførelsesformer omfatter rammeverket av den tunge kjede i tillegg donorrester i en, noen eller i alle posisjonene 6, 37, 48 og 94 Det er også særlig foretrukket at restene i posisjoner i rammeverket av den tunge kjede som vanligvis beholdes på tvers av spesies, dvs posisjonene 2, 4, 25, 36, 39, 47, 93, 103, 104, 106 og 107 ytterligere omfatter donorrester dersom de ikke er beholdt mellom donor og akseptor Mest foretrukket omfatter rammeverket av den tunge kjede i tillegg donorrester i posisjoner 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93 og 94, 103, 104, 106 og 107
I tillegg omfatter rammeverket av den tunge kjede eventuelt donorrester i en, noen eller i alle posisjonene l og 3, 72 og 76,
69 (dersom 48 er forskjellig mellom donor og akseptor),
38 og 46 (dersom 48 er donorresten),
80 og 2 0 (dersom 69 er donorresten),
67,
82 og 18 (dersom 67 er donorresten),
91,
88, og
hvilken som helst eller flere av 9, 11, 41, 87, 108, 110 og 112
I det første og andre aspekter av den foreliggende oppfinnelse skal det vises til CDR-podede antistoffprodukter til bruk som diagnostikum som omfatter akseptorrammeverk og donoranti-genbmdende regioner Det skal forståes at oppfinnelsen i stor utstrekning kan anvendes for CDR-podmg av antistoffer generelt Donor- og akseptorantistoffene kan således avledes fra dyr av den samme spesies og til og med fra samme anti-stoffgruppe eller undergruppe Det er imidlertid mer vanlig at donor- og akseptorantistoffene er avledet fra dyr av forskjellig spesies Donorantistoffet er typisk et ikke-humant antistoff, slik som et gnager-MAb, og akseptorantistoffet er et humant antistoff
I det første og andre aspekter av den foreliggende oppfinnelse, omfatter den donorantigenbindende regionen typisk minst ett CDR fra donorantistoffet Vanligvis omfatter den donorantigenbindende regionen minst to og foretrukket alle tre CDR'er av hver av de tung kjede og/eller lett kjede variable regioner CDR'ene kan omfatte Kabat CDR'er, strukturell sløyfe CDR'er eller en kompositt av Kabat CDR'er og strukturell sløyfe CDR'er og enhver kombinasjon av disse Foretrukket omfatter de antigenbmdende regionene i det variable domene av den CDR-podede tunge kjede CDR'er som tilsvarer Kabat CDR'er ved CDR2 (restene 50 - 65) og CDR3 (restene 95 -
100) og en kompositt av Kabat CDR'er og strukturell sløyfe CDR1 er ved CDRl (restene 2 6 - 35)
Angivelsene av restene som er gitt over og andre steder i den foreliggende søknad er nummerert i henhold til Kabat-nummereringen (referansene (7) og (8)) Således vil rest-angivelser ikke alltid tilsvare direkte til den lineære nummerering av aramosyrerestene Den virkelige lineære aminosyresekvens kan inneholde færre eller ytterligere aminosyrer enn i den strenge Kabat-nummerering tilsvarende til en forkortning av, eller mnføyning inn i, en strukturkomponent, enten rammeverk eller CDR, av den grunnleggende variable domene struktur Den variable region i den tunge kjede i anti-Tac-antistoffet som beskrevet av Queen et al (9) inneholder f eks en enkel aminosyre-mnføyning (rest 52a) etter rest 52 i CDR2 og en mnføyning omfattende tre aminosyrer (rester 82a, 82b og 82c) etter rammeverk-rest 82 i Kabat-nummereringen Den korrekte Kabat-nummerering av rester kan bestemmes før et gitt antistoff ved at regioner med homologi i antistoffets sekvens ordnes med en "standard" Kabat-nummerert sekvens
I et andre aspekt tilveiebringer også den foreliggende oppfinnelse et CDR-podet antistoffmolekyl til bruk som diagnostikum omfattende en lett kjede med et variabel region domene omfattende akseptor-rammeverk og donorantigenbindende regioner hvor rammeverket omfatter donorrester i det minste i en av posisjonene 1 og/eller 3 og 46 og/eller 47, med den betingelse at det CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren Den CDR-podede lette kjede i følge det andre aspekt av oppfinnelsen omfatter foretrukket donorrester i posisjonene 46 og/eller 47
I et tredje aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også et CDR-podet antistoffmolekyl til bruk som diagnostikum omfattende en lett kjede med et variabelt region domene omfattende akseptor-rammeverk og donorantigenbindende regioner hvor rammeverket omfatter donorrester i minst en av posisjonene 46, 48, 58 og 71, med den betingelse at det CDR-
podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren
I en foretrukket utførelsesform av det tredje aspekt, omfatter rammeverket donorrester i alle posisjoner 46, 48, 58 og 71
I særlig foretrukne utførelsesformer av det andre og tredje aspekt, omfatter strukturen ytterligere donorrester i posisjoner 36, 44, 47, 85 og 87 Likeledes, vil posisjoner i lett kjede rammeverket som vanligvis beholdes på tvers av spesies, dvs posisjoner 2, 4, 6, 35, 49, 62, 64 - 69, 98, 99, 101 og 102 i tillegg omfatte donorrester dersom de ikke er beholdt mellom donor og akseptor Mest foretrukket omfatter lett kjede rammeverket i tillegg donorrester i posisjoner 2, 4, 6, 35, 36, 38, 44, 47, 49, 62, 64 - 69, 85, 87, 98, 99, 101 og 102
Dessuten, inneholder rammeverket i det andre eller tredje aspekt eventuelt donorrester i en, noen eller alle av posisjonene
1 og 3,
63 , 6 0 (dersom 60 og 54 er i stand til å danne en potensiell saltbro), 70 (dersom 70 og 24 er i stand til å danne potensiell saltbro), 73 og 21 (dersom 47 er forskjellig mellom donor og akseptor), 37 og 45 (dersom 47 er forskjellig mellom donor og akseptor), og
hvilken som helst eller flere av 10, 12, 40, 80, 103 og 105
Foretrukket omfatter de antigenbmdende regionene i det CDR-podede lett kjede variable domene CDR'er tilsvarende til Kabat CDR'er i CDRl (rest 24 - 34), CDR2 (rest 50 - 56) og CDR3 (rest 89 - 97)
I et fjerde aspekt tilveiebringer oppfinnelsen ytterligere et CDR-podet antistoffmolekyl til bruk som diagnostikum som omfatter minst en CDR-podet tung kjede og mmst en CDR-podet lett kjede i henhold til det første og andre eller første og tredje aspekt av den foreliggende oppfinnelse, med den betingelse at nevnte CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren
De humaniserte antistoffmolekyler og kjeder i henhold til oppfinnelsen kan omfatte et fullstendig antistoffmolekyl, med tunge og lette kjeder i full lengde, et fragment derav som et Fab, (Fab')2 eller FV-fragment, en lett kjede eller tung kjede monomer eller dimer, eller et enkeltkjedet antistoff, f eks enkelkjedet FV hvor tung og lett kjede variable regioner er bundet sammen ved hjelp av en peptidbindmg, eller et hvilket som helst annet CDR-podet molekyl med den samme spesifisitet som det opprinnelige donorantistoff Likeledes kan den CDR-podede tung og lett kjede variable region passende kombineres med andre antistoff-domener De tunge eller de lette kjeder eller de humaniserte antistoffmolekyler i henhold til oppfinnelsen kan også ha et effektor-eller reportermolekyl festet dertil Det kan f eks ha en tnakrosyklus for chelatering av et tungt metallatom, eller et toksin, som nem, festet dertil ved hjelp av en kovalent brobindmgsstruktur Alternativt kan prosedyrene for rekombinant DNA-teknologi anvendes for å fremstille et lmmunoglobu-lmmolekyl hvor Fc-fragmentet eller CH3-domenet i et fullstendig immunoglobulinmolekyl er blitt erstattet med, eller har festet dertil ved hjelp av peptidbindmg, et funksjonelt lkke-immunoglobulmprotem som et enzym eller et toksinmole-kyl
Hvilke som helst passende akseptor variabel region rammeverk-sekvenser kan anvendes under hensyntagen til klasse/type av
donorantistoffet hvorfra de antigenbmdende regionene er avledet Typen akseptorrammeverk som anvendes er foretrukket av samme/lignende klasse/type som donorantistoffer Følgelig kan rammeverket velges for å maksimere/optimalisere homologi med donorantistoffsekvensen, særlig i posisjoner nær eller i nabostilling til CDR'ene En høy grad av homologi mellom donor-og akseptorsekvenser er imidlertid ikke viktig for an-
vendelsen av den foreliggende oppfinnelse Ved den foreliggende oppfinnelse identifiseres et system av rammeverkrest-posisjoner hvor donorrester kan være viktige eller ønske-lige for å oppnå et CDR-podet antistoffprodukt med tilfredsstillende bmdmgsegenskaper De CDR-podede produkter har vanligvis bmdmgsaffmiteter på minst IO<5> M"<1>, foretrukket minst omtrent IO<8>M"<1>, eller særlig i området IO<8> - IO<12> M"<1 >Prinsippielt kan den foreliggende oppfinnelse anvendes for enhver kombinasjon av donor- og akseptorantistoffer uten hensyn til graden av homologi mellom deres sekvenser Et oppsett for anvendelse av den foreliggende oppfinnelse på et hvilket som helst spesielt donor-akseptor antistoffpar er gitt i det etterfølgende Eksempler på humane rammeverk som kan anvendes er KOL, NEWM, REI, EU, LAY og POM (referanse 4 og 5) og lignende, f eks KOL og NEWM for den tunge kjede og REI for den lette kjede og EU, LAY og POM for både den tunge kjede og den lette kjede
Også konstant region domenene i produktene i henhold til oppfinnelsen kan velges under hensyntagen til antistoffets fore-slåtte funksjon og særlig de effektorfunksjoner som kreves Konstant region domenene kan f eks være human IgA-, IgE-, IgG- eller IgM-domener Spesielt kan humane IgG konstant region domener anvendes, særlig av isotypene IgGl og IgG3, når det humaniserte antistoffmolekyl er bestemt til terapeutiske anvendelser, og antistoff-effektorfunksjoner kreves Alternativt kan IgG2- og IgG4-isotyper anvendes når det humaniserte antistoffmolekyl er beregnet for terapeutiske formål og når antistoff-effektorfunksjonen ikke er nødvendig, f eks for enkel blokkering av lymfokinaktivitet
Resten av antistoffmolekylene behøver imidlertid ikke omfatte bare proteinsekvenser fra immunoglobuliner Et gen kan f eks konstrueres hvori en DNA-sekvens som koder for en del av en human immunoglobulinkjede fusjoneres til en DNA-sekvens som koder for ammosyresekvensen av et funksjonelt polypeptid slik som et effektor- eller reportermolekyl
Den CDR-podede tunge og lette kjede i antistoffet og anti-stoffmolekylproduktene fremstilles foretrukket ved rekombinant DNA-teknikk
Ytterligere aspekter av den foreliggende oppfinnelse inkluderer således også DNA-sekvenser som koder for de CDR-podede tunge og lette kjeder, klonings- og ekpresjonsvektorer som inneholder DNA-sekvensene, vertsceller som er transformert med DNA-sekvensene og diagnostisk preparat som omfatter et antistoffmolekyl som angitt over
De generelle metoder for konstruksjon av vektorene, transfek-sjonsmetoder og dyrkingsmetoder er i seg selv velkjente og utgjør ingen del av oppfinnelsen Slike metoder er f eks vist i referansene 10 og 11
DNA-sekvensene som koder for donoraminosyresekvensen kan oppnås ved hjelp av metoder som er velkjente innen teknikkens stand De donor-kodende sekvenser kan f eks oppnås ved genomisk kloning, eller cDNA-kloning fra passende hybridom-cellelinjer Positive kloner kan screenes ved anvendelse av passende prober for de aktuelle gener for den tunge og lette kjede Også PCR-klonmg kan anvendes
DNA som koder for akseptor, f eks human akseptor, sekvenser kan oppnås på en hvilken som helst passende måte DNA-sekvenser som koder for foretrukne humane akseptor-rammeverk som KOL, REI, EU og NEWM, er f eks lett tilgjengelige for de som arbeider innen dette området
Standardteknikker innen molekylær biologi kan anvendes for fremstilling av DNA-sekvenser som koder for de CDR-podede produkter Ønskede DNA-sekvenser kan syntetiseres helt eller delvis ved anvendelse av oligonukleotidsynteseteknikker Sete-rettet mutagenese og polymerasekjedereaksjon (PCR)-teknikker kan passende anvendes Oligonukleotid-rettet syntese som beskrevet av Jones et al (referanse 20) kan f eks anvendes Også oligonukleotid-rettet mutagenese av en variabel region som på forhånd er fjernet, som f eks beskrevet av Verhoeyen et al (referanse 5) eller Riechmann et al (referanse 6) kan anvendes Også enzymatisk tilføying i avbrutte oligonukleotider ved anvendelse av T4 DNA-polymerase som f eks beskrevet av Queen et al (referanse 9) kan anvendes
Ethvert passende vertscelle/vektorsystem kan anvendes for ekspresjon av DNA-sekvensene som koder for de CDR-podede tunge og lette kjeder Bakterielle f eks E coli og andre mikrobielle systemer kan anvendes, særlig for ekspresjon av antistoff-fragmenter som FAb og (Fab<1>)2-fragmenter, og særlig FV-fragmenter og antistoff-fragmenter med en enkelt kjede, f eks FVer med enkelt kjede Eukaryotiske f eks ekspresjons-systemer fra pattedyr-vertsceller kan anvendes for fremstilling av større CDR-podede antistoffprodukter, inkluderende fullstendige antistoffmolekyler Passende pattedyr-vertsceller inkluderer CHO-celler og myelom- eller hybridomcelle-lmjer
I et ytterligere aspekt tilveiebringer således den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et CDR-podet antistoffprodukt omfattende
(a) fremstilling, i en ekspresjonsvektor, av et operon med DNA-sekvens som koder for en tung kjede av et antistoff i henhold til det første aspekt av oppfinnelsen, og/eller (b) fremstilling, i en ekspresjonsvektor, av et operon med en DNA-sekvens som koder for en komplementær lett kjede av et antistoff i henhold til det andre eller tredje aspekt av oppfinnelsen, (c) transfeksjon av en vertscelle med den eller hver vektor,
og
(d) dyrking av den transfekterte cellelinje for fremstilling av det CDR-podede antistoffprodukt
Det CDR-podede produkt kan omfatte polypeptid avledet fra kun den tunge eller den lette kjede, hvor kun en tung eller lett kjede polypeptid-kodende sekvens anvendes for å transfektere vertscellene
For fremstilling av produkter som omfatter både tunge og lette kjeder, kan cellelinjen transfekteres med to vektorer, idet den første vektor kan inneholde et operon som koder for et peptid avledet fra en lett kjede og den andre vektor kan inneholde et operon som koder for et polypeptid avledet fra en tung kjede Vektorene er foretrukket identiske, unntatt når det gjelder kodesekvenser og selekterbare markører, for å sikre, så langt som mulig, at hver polypeptidkjede uttrykkes likt Alternativt kan en enkel vektor anvendes, idet vektoren inkluderer sekvensene som koder for polypeptider som er avledet fra både den lette og den tunge kjede
DNA i de sekvenser som koder for de lette og tunge kjeder kan omfatte cDNA eller genomisk DNA eller begge Det er imidlertid foretrukket at DNA-sekvensen som koder for den tunge eller lette kjede omfatter i det minste delvis genomisk DNA, foretrukket fusjonert cDNA og genomisk DNA
Den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for antistoffer med en hvilken som helst passende spesifisitet Oppfinnelsen kan imidlertid fordelaktig anvendes for å humanisere ikke-humane antistoffer som anvendes for m vivo diagnose Antistoffene kan således være steds-spesifikke antistoffer slik som tumor-spesifikke eller celleoverflate-spesifikke antistoffer som passende kan anvendes i m vivo diagnose, f eks innen tumor-avbildmg Eksempler på celleoverflate-spesifikke antistoffer er anti-T-celle antistoffer, som anti-CD3, og CD4 og adhe-sjonsmolekyler som CR3, ICAM og ELAM Antistoffene kan ha spesifisitet for mterleukmer (inkluderende lymfokiner, vekstfaktorer og stimulerende faktorer), hormoner og andre biologisk aktive forbindelser, og reseptorer for hvilken som helst av disse Antistoffene kan f eks ha spesifisitet for hvilken som helst av de følgende interferoner a, S, y eller
8, ILI, 112, IL3 eller IL4 OSV, TNF, GCSF, GMCSF, EPO, hGH
i eller insulin osv
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer som nevnt også diagnostiske preparater som omfatter de CDR-podede produkter i henhold til oppfinnelsen for anvendelse av slike preparater innen diagnose
Et ytterligere aspekt ved den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således et diagnostisk preparat som omfatter et
antistoff eller molekyl med CDR-podet tung eller lett kjede i henhold til tidligere aspekter av den foreliggende oppfinnelse sammen med en farmasøytisk tålbar bærer, fortynnmgsmiddel eller hjelpestoff
For diagnose tilføres en effektiv mengde av et antistoff eller molekyl med CDR-podet tung eller lett kjede i henhold til de tidligere aspekter av oppfinnelsen, til et menneske eller et dyr
En foretrukket protokoll for oppnåelse av antistoff med CDR-podede tunge og lette kjeder fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er angitt i det etterfølgende sammen med den logiske begrunnelse som denne protokoll er utledet fra
Protokoll
Det er først og fremst nødvendig å sekvensere det DNA som koder for de variable regioner i den tunge og lette kjede i donorantistoffet, for å bestemme deres aminosyresekvenser Det er også nødvendig å velge passende akseptor variable regioner i den tunge og lette kjede, med kjent aminosyresekvens Den CDR-podede kjede utformes deretter med utgangs-punkt i basisen av akseptorsekvensen Det skal forstås at donor- og akseptor-ammosyrerestene i noen tilfeller kan være identiske i en spesiell posisjon og det kreves således ingen forandringer av akseptor-rammeverkresten
1 I et første trinn ble akseptorrester erstattet med donorrester i CDR'ene For dette formål er CDR'ene foretrukket definert som følger
De posisjoner hvori akseptor skal erstattes med donorrester i rammeverket velges deretter som følger, først og fremst med hensyn til den tunge kjede og deretter med hensyn til den lette kjede
2 Tung kjede
2 1 Velg donorrester i alle posisjoner 23, 24, 49, 71, 73 og 78 i den tunge kjede og i alle posisjoner 23, 24 og 49 (71, 73 og 78 er alltid enten alle donor eller alle akseptor) 2 2 Undersøk at de følgende har den samme aminosyre i donor-og akseptorsekvenser, og dersom ikke velg foretrukket donoren 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93, 94, 103,
104, 106 og 107
2 3 For å optimalisere affiniteten ytterligere, overvei valg av donorrester i en, noen eller hvilke som helst av i 1,3
li 72, 76
in Dersom 48 er forskjellig mellom donor- og akseptorsekvenser, overvei 69
iv Dersom donorresten velges i 48, overvei 3 8 og 4 6
v Dersom donorresten velges i 69, overvei 80 og
deretter 20
vi 67
vu Dersom donorresten velges i 67, overvei 82 og
deretter 18
vin 91
lx 88
X 9, 11, 41, 87, 108, 110, 112
3 Lett kjede
3 1 Velg donor i 46, 48, 58 og 71
3 2 Undersøk at de følgende har den samme aminosyre i donor-og akseptorsekvenser, og dersom dette ikke er tilfelle velg foretrukket donor
2, 4, 6, 35, 38, 44, 47, 49, 62, 64 - 69, 85, 87, 98,
99, 101 og 102
3 3 For å optimalisere affiniteten ytterligere, overvei valg av donorrester i en, noen eller hvilken som helst av
1,3
li 63
ni 60, dersom 60 og 54 er i stand til å danne en
potensiell saltbro
iv 70, dersom 70 og 24 er i stand til å danne en
potensiell saltbro
v 73, og 21 dersom 47 er forskjellig mellom donor og
akseptor
vi 3 7, og 45 dersom 47 er forskjellig mellom donor og
akseptor
Vil 10, 12, 40, 80, 103, 105
Praksis
For å overføre bindingsstedet i et antistoff mn i en forskjellig akseptorrammeverk, må en rekke faktorer tas i betraktning
1 Omfanget av CDR'ene
CDR'ene ("Complementary Determining Regions") ble definert av Wu og Kabat (referansene 4 og 5) på grunnlag av en analyse som vedrører varierbarheten av forskjellige regioner i anti-stof f -variable regioner Tre regioner pr domene ble aner-kjent I den lette kjede er sekvensen 24 til og med 34, 50 til og med 56, og 8 9 til og med 97 (nummerering i henhold til Kabat (referanse 4), Eu Index) og i den tunge kjede er sekvensene 31 til og med 35, 50 til og med 65 og 95 til og med 102
Når antistoffstrukturene ble tilgjengelige var det tydelig at disse CDR-regioner hovedsakelig tilsvarer sløyferegioner som strekker seg fra )3-"barrel" (lukket p-plate)-rammeverket i de lette og tunge variable domener For Hl var der er en uover-ensstemmelse ved at sløyfen var fra 26 til og med 32 og for H2 var sløyfen 52 til 56 og for L2 fra 50 til 53 Med unntak av Hl, omfattet imidlertid CDR-regionene sløyferegionene og strakk seg mn i S-"barrel"-rammeverket I Hl, har rest 26 en tendens til å være senn og 27 fenylalanin eller tyrosin, rest 29 er fenylalanin i de fleste tilfeller Restene 28 og 3 0 som er overflaterester som utsettes for løsningsmiddel kan være involvert i antigenbinding En forsiktig definisjon av Hl-CDR vil derfor kunne inkludere rester 26 - 35, som derfor inkluderer både sløyferegioner og de hypervariable rester 33
- 35
Det er interessant å merke seg eksempelet etter Riechmann et al (referanse 3), som valgte resten 31 - 35 for CDR-H1 For å danne effektiv antigenbinding, må også rest 27 være rekrut-tert fra donor (rotte) antistoffet
2 Ikke-CDR-rester som bidrar til antigenbinding Ved undersøkelse av tilgjengelige røntgenstråle-strukturer er det blitt identifisert en rekke rester som kan ha en virkning på netto antigenbinding og som kan vises ved forsøk Disse rester kan oppdeles i en rekke grupper 2 l Overflaterester nær CDR (all nummerering som i Kabat et al (referanse 7)) 2 11 Tung kjede - Nøkkelrester er 23, 71 og 73 Andre rester som kan bidra i mindre utstrekning er 1, 3 og 7 6 Endelig er 2 5 vanligvis bevart, men murinresten
bør anvendes dersom der er en forskjell
2 12 Lett kjede - Mange rester nær CDR1 ene, f eks er 63, 65, 67 og 69 bevart Dersom de er bevart, har sannsyn-ligvis ingen av disse overflaterester i den lette kjede en viktig effekt Dersom murinresten i disse posisjoner imidlertid er uvanlig, vil det være fordelaktig å analysere det sannsynlige bidrag nærmere Andre rester som også kan bidra til binding er 1 og 3, og også 60 og 70 dersom restene i disse posisjoner og i henholdsvis 54 og 24 eventuelt er i stand til å
danne en saltbro dvs 60+54, 70+24
2 2 Sammenfoldmgsrester nær CDR'ene
2 2 1 Tung kjede - Nøkkelrester er 24, 49 og 78 Andre nøk-kelrester ville være 36 dersom ikke et tryptofan, 94 dersom ikke et arginm, 104 og 106 dersom ikke glyciner og 10 7 dersom ikke threonin Rester som kan gi ytterligere bidrag til stabil sammenfolding av den tunge kjede og således forbedret affinitet er 2, 4, 6, 38, 46, 67 og 69 67 sammenfolder mot CDR-resten 63 og dette par vil begge enten være fra mus eller begge fra menneske Rester som bidrar til sammenfolding i denne region men fra en større avstand er til slutt 18, 20, 80, 82 og 86 82 sammenfolder mot 67 og 18 sammenfolder igjen mot 82 80 sammenfolder mot 6 9 og 2 0 sammenfolder igjen mot 80 86 danner et H-bindingsnettverk med 3 8 og 4 6 Mange av forskjellene mellom mus og menneske er av mindre betydning, f eks Leu-Ile, men vil kunne ha en mindre virkning på korrekt sammenfolding som vil kunne overføres til endret plassering av
CDR'ene
2 2 2 Lett kjede - Nøkkelrester er 48, 58 og 71 Andre nøk-kelrester vil kunne være 6 dersom ikke glutamm, 3 5 dersom ikke tryptofan, 62 dersom ikke fenylalanin eller tyrosin, 64, 66, 68, 99 og 101 dersom ikke glyciner og 102 dersom ikke threonm Rester som ytterligere bidrar er 2, 4, 37, 45 og 47 Endelig kan rester 73 og 21 og 19 i mindre utstrekning bidra til
sammenfolding over større avstand
2 3 Rester i det variable domenes grenseflate mellom tunge og lette kjeder - I både den tunge og den lette kjede er de fleste ikke-CDR-grenseflaterester bevart Dersom en bevart rest erstattes av en rest med forskjellig karakter, f eks størrelse eller ladning, bør det
anses for retensjon som murinresten
2 3 1 Tung kjede - Rester som man behøver å vurdere er 37 dersom resten ikke er valin, men har et større side-kjedevolum eller har en ladning eller polaritet Andre rester er 39 dersom ikke et glutamin, 45 dersom ikke et leucm, 47 dersom ikke et tryptofan, 91 dersom ikke et fenylalanin eller tyrosin, 93 dersom ikke et alanin og 103 dersom ikke et tryptofan Rest 89 er også i grenseflaten, men er ikke i en posisjon hvor sidekje-den vil kunne ha stor innvirkning 2 3 2 Lett kjede - Rester som man behøver å vurdere er 36, dersom ikke et tyrosin, 3 8 dersom ikke et glutamin, 44 dersom ikke et prolm, 46, 49 dersom ikke et tyrosin, rest 85, rest 8 7 dersom ikke et tyrosin og 98 dersom ikke et fenylalanin 2 4 Variabel-konstant region grenseflate - Vinkelen mellom variable og konstante regioner kan påvirkes ved forandringer i sammenfolding av nøkkelrester i den variable region mot den konstante region som kan påvirke posisjonen av VL og VH med hensyn til hverandre Man skal derfor legge merke til restene som passende kan være i kontakt med den konstante region I den tunge kjede er overflaterestene som eventuelt er i kontakt med den variable region beholdt mellom antistoffer fra mus og menneske og derfor kan kontaktrestene i den variable region innvirke på V-C-interaksjonen I den lette kjede varierer aminosyrene som er funnet i en rekke av kontaktpunktene i den konstante region, og V- og C-regionene er ikke i en slik nær tilknytning som i den tunge kjede Derfor vil innvirkningene av V-C-grense-flåtene i den lette kjede være av mindre betydning 2 4 1 Tung kjede - Kontaktrester er 7, 11, 41, 87, 108, 110, 112 2 4 2 Lett kjede - I den lette kjede er eventuelle kontaktrester 10, 12, 40, 80, 83, 103 og 105
De overnevnte analyser sammen med søkernes betydelige prak-tiske eksperimentelle erfaring i CDR-podmg av en rekke forskjellige antistoffer har ført til det overnevnte oppsett
Den foreliggende oppfinnelse skal nå eksempelvis beskrives med henvisning til de vedlagte figurer 1-13
Kort beskrivelse av figurene
Fig 1 viser DNA og ammosyresekvenser av den OKT3 lette
kjede,
Fig 2 viser DNA og ammosyresekvenser av den OKT3 tunge
kjede,
Fig 3 viser oppstillingen av 0KT3 ammosyresekvensen av den lette variable region sammen med den for den lette variable region av det humane antistoff REI, Fig 4 viser oppstillingen av 0KT3 ammosyresekvensen av den tunge variable region sammen med den for den tunge variable region av det humane antistoff KOL, Fig 5 viser ammosyresekvensene av den tunge variable region av 0KT3, KOL og forskjellige tilsvarende CDR-podmger, Fig 6 viser ammosyresekvensen av den lette variable region av 0KT3, REI og forskjellige tilsvarende CDR-podmger, Fig 7 viser en grafisk fremstilling av bindmgsf orsøks-
resultater for forskjellige podede 0KT3-antistoffer, Fig 8 viser en grafisk fremstilling av blokkeringsforsøks-
resultater for forskjellige podede 0KT3-antistoffer, Fig 9 viser en lignende grafisk fremstilling av blokker-
ingsf orsøksresultater, Fig 10 viser lignende grafiske fremstillinger for både
bindmgsforsøks- og blokkeringsforsøksresultater, Fig 11 viser ytterligere lignende grafiske fremstillinger for både bindmgsforsøks- og blokkeringsforsøks-resultater , Fig 12 viser en grafisk fremstilling av konkurranse-for-søksresultater for et minimalt podet 0KT3-antistoff sammenlignet med 0KT3 munn referansestandard, og Fig 13 viser en lignende grafisk fremstilling av konkur-ranse -f orsøksresultater som sammenligner et fullstendig podet 0KT3-antistoff med den munne referansestandard
Detaljert beskrivelse av utførelsesformer av oppfinnelsen
EKSEMPEL 1
CDR-poding av OKT3
Material og metoder
1 Utaanasceller
Hybndomceller som danner antistoff 0KT3 ble tilveiebragt fra Ortho (seedlot 4882 1) og blir dyrket i et Dulbecco's Modified Eagles Medium uten antibiotika (DMEM) som var tilsatt glutamin og 5 % føtalt kalveserum, og som ble skilt til å gi en overliggende supernatant for evaluering og celler for ekstraksjon av RNA Den overliggende supernatant inneholdt 2 50 ^g/ml murint IgG2a/kappa antistoff Supernatanten inne-holdt ikke munn lambda lett kjede og IgGl, IgG2b, IgG3, IgA og IgM tung kjede 2 0 ml supernatant ble undersøkt for å bekrefte at det tilstedeværende antistoff var OKT3
2 Molekylær bioloaiprosedyrer
De grunnleggende prosedyrer for molekylær biologi var som beskrevet i Maniatis et al (referanse 9) med noen mindre modifikasjoner i enkelte tilfeller DNA-sekvensering ble gjennomført som beskrevet i Sanger et al (referanse 11) og i Amersham International Plc sekvensermgshåndboken Seterettet mutagenese var som beskrevet i Kramer et al (referanse 12) og i Anglian Biotechnology Ltd håndboken COS-celleekspresjon og metabolsk merking var som beskrevet i Whittle et al (referanse 13)
3 Undersøkelsesforsøk
3 1 Samleforsøk
Samleforsøk ble gjennomført på supernatanter fra trans-fiserte COS-celler for å bestemme mengden tilstedeværende intakt IgG
3 11 COS-celler transfektert med 0KT3-gener fra mus Forsøket som ble gjennomført for intakt mus-IgG i COS-celle supernatanter var ELISA med følgende format mikrotiterplater med 96 brønner ble belagt med F(ab<1>)2-geit anti-mus IgG Fc Platene ble vasket i vann og prøver ble tilsatt i løpet av en time ved romtemperatur Platene ble vasket og F(ab')2-geit anti-mus IgG F(ab')2 (HRPO-konjugert) ble deretter tilsatt Substrat ble tilsatt for å vise reaksjonen UPC10, et IgG2a-myelom fra mus ble anvendt som en
standard
3 12 COS- og CHO-celler transfektert med chimeriske eller CDR-podede 0KT3-gener
Bestemmelsen som ble anvendt i forbindelse med chimerisk eller CDR-podet antistoff i COS-celle supernatanter var ELISA med følgende format
mikrotiterplater med 96 brønner ble belagt med F(ab')2-geit anti-humant IgG Fc Platene ble deretter vasket og prøver ble tilsatt og inkubert i en time ved romtemperatur Platene ble vasket og monoklonal anti-human kappa-kjede fra mus ble tilsatt i løpet av en time ved romtemperatur Platene ble vasket og F(ab')2-geit anti-mus IgG Fc (HRPO-konjugert) ble tilsatt
Enzymsubstratet ble tilsatt for å vise reaksjonen Chimerisk B72 3 (IgG4) (referanse 13) ble anvendt som standard Anvendelse av en monoklonal anti-kappa-kjede i dette forsøk tillater at podede antistoffer kan av-leses ut fra den chimeriske standard
3 2 Bestemmelse av antigen-bindingsaktivitet Material fra COS-cellesupernatanter ble analysert for 0KT3-antigen-bindingsaktivitet på CD3 positive celler i en direkte analyse Prosedyren var som følger HUT 78-celler (human T-cellelinje, CD3-positiv) ble holdt i cellekultur Monolag av HUT 78-celler ble fremstilt på ELISA-plater med 96 brønner ved anvendelse av poly-L-lysin og glutaraldehyd Prøver ble tilsatt til monolagene i løpet av en time ved romtemperatur
Platene ble vasket forsiktig ved anvendelse av PBS F(ab')2-geit anti-humant IgG Fc (HRPO-konjugert) eller F(ab')2-geit anti-mus IgG Fc (HRPO-konjugert) ble tilsatt som passende for humaniserte eller museprøver Substrat ble tilsatt for å vise reaksjon Den negative kontroll for den cellebaserte bestemmelse var chimerisk B72 3 Den positive kontroll var Orthomune 0KT3 av mus eller chimerisk 0KT3 når det var tilgjengelig Dette cellebaserte forsøk var vanskelig å gjennomføre, og en alternativ analyse ble utviklet for CDR-podet 0KT3 som var mer sensitiv og lettere å gjennomføre
I dette system ble CDR-podet 0KT3 dannet ved hjelp av COS-celler testet for dets evne til å binde til den CD3-positive HPB-ALL ("human peripheral blood acute lymphocytic leukemia") cellelinje Det ble også testet for dets evne til å blokkere binding av murmt 0KT3 til disse celler Bindingen ble målt ved hjelp av føl-gende prosedyre HPB-ALL-celler ble høstet fra vevs-kultur Cellene ble inkubert ved 4°C i en time med forskjellige fortynninger av test-antistoff, positiv kontroll-antistoff eller negativ kontroll-antistoff Cellene ble vasket en gang og inkubert ved 4°C i en time med FITC-merket geit anti-humant IgG (Fc-spesifikk, museabsorbert) Cellene ble vasket to ganger og analysert ved hjelp av cytofluorografi Chimerisk 0KT3 ble anvendt som en positiv kontroll for direkte binding Celler inkubert med mock-transfektert COS-celle supernatant, etterfulgt av FITC-merket geit anti-humant IgG, var den negative kontroll For å teste den evnen som CDR-podet 0KT3 har til å blokkere munn 0KT3-binding, ble HPB-ALL-cellene inkubert ved 4°C i en time med forskjellige fortynninger av et antistoff eller kontrollantistoff En fast mettende mengde FITC 0KT3 ble tilsatt Prøvene ble inkubert i en time ved 4°C, vasket to ganger og analy-sert ved hjelp cytofluorografi FITC-merket 0KT3 ble anvendt som en positiv kontroll for å bestemme maksimal binding Umerket murin 0KT3 tjente som en referansestandard for blokkering Negative kontroller var ikke-merkede celler med eller uten mock-transfektert cellesupernatant Den evnen som CDR-podet 0KT3 lett kjede har til å binde CD3-positive celler og blokkere bindingen av munn 0KT3 ble først testet sammen med den chimeriske 0KT3 tunge kjede Den chimeriske 0KT3 tunge kjede består av den munne 0KT3 variable region og den humane IgG4 konstante region Gener for den chimeriske tunge kjede uttrykkes i den samme ekspresjonsvektor som anvendes for de CDR-podede gener Ekspresjonsvektoren for CDR-podet lett kjede og ekspresjonsvektoren for den chimeriske tunge kjede ble ko-transfektert mn i COS-celler Hele det chimeriske 0KT3-antistoff (chimerisk lett kjede og chimerisk tung kjede) ble funnet å være i stand til å binde til CD3 positive celler og blokkere bindingen av murint 0KT3 til disse celler
3 3 Bestemmelse av relativ bindmgsaffinitet
De relative bindmgsaffmiteter av CDR-podede anti-CD3 monoklonale antistoffer ble bestemt ved konkurrerende binding (referanse 6) ved anvendelse av den HPB-ALL humane T-cellelinje som en kilde for CD3-antigen, og fluorescem-konjugert murint 0KT3 (F1-0KT3) med en dm<g>saf f miteten av Fl-0KT3-markørantistoffet ble bestemt ved hjelp av en direkte bindmgsbestemmelse hvori økende mengde F1-0KT3 ble inkubert med HPB-ALL (5xl0<5>) i PBS med 5 % føtalt kalveserum i 60 minutter ved 4°C Cellene ble vasket og den fluorescerende intensitet ble bestemt på et FACScan flowcytometer som var kalibrert med kvantitative mikrokule-standarder
(Flow Cytometry Standards, Research Triangle Park,
NC) Fluorescerende intensitet per antistoffmolekyl (F/P-forhold) ble bestemt ved anvendelse av mikrokuler som har et forhåndsbestemt antall mus IgG-antistoff-bindingsseter (Simply Cellular beads, Flow Cytometry Standards) F/P er lik den fluorescerende intensitet av kuler mettet med F1-OKT3 dividert med antall bin-dingsseter pr kule Mengden av bundet og fritt F1-OKT3 ble beregnet fra den gjennomsnittlige fluorescerende intensitet pr celle, og forholdet bundet/fritt ble plottet mot antall mol bundet antistoff En lineær til-pasning ble anvendt for å bestemme bindingsaf f miteten (absolutt verdi av helningen("slope")) For konkurrerende binding, ble økende mengder konkurrerende antistoff tilsatt til en sub-mettende dose av F1-OKT3 og inkubert med FxlO<5> HPB-ALL i 200 ml PBS med 5 % føtalt kalveserum i 60 minutter ved 4°C De fluorescerende intensiteter av cellene ble målt på et FACScan flowcytometer som er kalibrert med kvantitative mikrokule- standarder Konsentrasjonene av bundet og fritt F1-0KT3 ble beregnet Affinitetene av konkurrerende antistoffer ble beregnet fra ligningen [X] - [OKT3] =
(l/Kx) - (l/Ka), hvori Ka er affiniteten av murint 0KT3, Kx er affiniteten av det konkurrerende X, er konsentrasjonen av konkurrerende antistoff hvor bundet/fri binding er R/2, og R er maksimal bundet/fri binding
4 Oppbygning av cDNA-bibliotek
4 1 Fremstilling av mRNA og syntese av cDNA 0KT3-produserende celler ble dyrket som beskrevet over og 1,2 x 10<9->celler ble høstet og mRNA ble ekstrahert
0KT3-produserende celler ble dyrket som beskrevet over og 1,2 x lo<9->celler ble høstet og mRNA ble ekstrahert ved anvendelse av guanidm/LiCl ekstraksjonsprosedy-ren cDNA ble fremstilt ved priming fra Oligo-dT til å danne cDNA med full lengde cDNA ble metylert og
EcoRl-linkere ble tilsatt for kloning
4 2 Oppbygning av bibliotek
cDNA-biblioteket ble ligert til pSP65-vektor DNA som var kuttet med EcoRl og 5'-fosfatgruppene ble fjernet ved kalvet arm-f osf atase (EcoRI/CTP) Ligermgen ble anvendt for å transformere Eschericia coil (E coil) HB101 med høy transformasjonseffektivitet Et cDNA-bibliotek ble fremstilt 3 60 0 kolonier ble screenet for den lette kjede og 10 000 kolonier ble screenet
for den tunge kjede
5 Screening
E coli-kolonier som var positive med hensyn til prober for enten tung eller lett kjede ble identifisert ved oligonukleotid-screening med anvendelse av ollgonukleotidene
5'-TCCAGATGTTAACTGCTCAC for den lette kjede som er komplementær til en sekvens i den konstante kappa-region i mus, og 5'-CAGGGGCCAGTGGATGGATAGAC for den tunge kjede som er komplementær til en sekvens i den IgG2a konstante CHl-domene-region i
mus Tolv lett kjede kloner og ni tung kjede kloner ble identifisert og tatt ut for en ytterligere screening Positive kloner fra den ytterligere screening ble dyrket og DNA ble fremstilt Størrelsene av geninnskuddene ble estimert ved gelelektroforese og de med en størrelse som er i stand til å inneholde en uforkortet cDNA ble sub-klonet inn i M13 for DNA-sekvensering
6 DNA- sekvensering
Kloner som representerer fire størrelsesgrupper for både tunge og lette kjeder ble oppnådd i M13 DNA-sekvensen for de 5' ikke-translaterte regioner, signalsekvenser, variable regioner og 3' ikke-translaterte regioner av uforkortede cDNA1 er (figurene l(a) og 2 (a)) ble oppnådd og de tilsvarende ammosyresekvenser ble beregnet {(figurene 1 (b) og 2 (b) ) I fag l(a) er de ikke-oversatte DNA-regioner vist øverst, og i begge figurene 1 og 2 er signalsekvensene understreket
7 Konstruksjon av cDNA- ekspresjonsvektorer
Celltech-ekspresjonsvektorer er basert på plasmidet pEE6hCMV (referanse 14) En polylmker for innskuddet av gener som skal uttrykkes er innført etter den største tidlige direkte promotor/enhancer av det humane Cytomegalovirus (hCMV) Markørgener for seleksjon av plasmidet i transfekterte euka-ryot iske celler kan innskytes som BamHI-kassetter i det unike BamHI-sete av pEE6hCMV, f eks neomarkøren for å gi pEE6hCMV-neo Det er vanlig praksis å innskyte neo- og gpt-markører før genet av interesse innskytes, mens GS-markøren innskytes til sist pga tilstedeværelse av interne EcoRI-seter i kasset-ten
De selekterbare markører uttrykkes fra den SV4 0 sene promoter som også tilveiebringer et replikasjonsorigo slik at vektorene kan anvendes for ekspresjon i det COS-celle transiente ekspresjonssystem
Musesekvensene ble fjernet fra de M13-baserte vektorer som er beskrevet over som EcoRI-fragmenter og klonet inn i enten pEE6-hCMV-neo for den tunge kjede eller inn i EE6-hCMV-gpt for den lette kjede til å gi henholdsvis vektorene pJA13 6 og pJAI35
8 Ekspresjon av cDNA' er i COS- celler
Plasmidene pJA135 og pJA136 ble ko-transfektert inn i COS-celler og supernatant fra transient-ekspresjonsforsøket ble vist til å inneholde sammensatt antistoff som bandt til T-celle-anrikede lymfocytter Metabolske merkingsforsøk med anvendelse av <35>S-methionm viste ekspresjon og sammensetning av tunge og lette kjeder
9 Konstruksjon av chimeriske gener
Konstruksjon av chimeriske gener fulgte en tidligere beskrevet strategi (Whittle et al (referanse 13)) Et restriksjonssete nær 3<1->enden av den variable domenesekvens identfiseres og anvendes til å feste en oligonukleotidadapter som koder for resten av den variable region fra mus og et passende restriksjonssete for festing til den valgte konstante region
9 1 Konstruksjon av lett kjede gen
Lett kjede cDNA-sekvensen fra mus inneholder et Aval-sete nær 3<1->enden av den variable region (fig l(a)) Størsteparten av sekvensen av den variable region ble isolert som et EcoRI-Aval-fragment med 396 basepar En oligonukleotid-adapter ble utformet til å erstatte resten av 3'-regionen i den variable region fra Aval-setet og til å inkludere 5'-restene av den humane konstante region opp til og inkluderende et eneste Narl-sete som tidligere var innarbeidet i den konstante region
Et Hmdlll-sete ble innført til å virke som en markør for innskyt mg av lmkeren Lmkeren ble ligert til VL-fragmentet og det EcoRI-Narl-tilpassede fragment med 413 basepar ble renset fra ligermgsblandmgen
Den konstante region ble isolert som et Narl-BamHl-fragment fra et M13-klon-NW361 og ble ligert med det variable region-DNA mn i en EcoRl/BamHI/CIP pSP65-behandlet vektor i en treveis-reaksjon til å gi plasmid JA143 Kloner ble isolert etter transformasjon inn i E coil og lmkeren og koblingssekvenser ble bekreftet ved tilstedeværelse av HindiII-setet og ved DNA-sekvensering
9 2 Konstruksjon av lett kjede gen - versjon 2 Konstruksjonen av det første chimeriske lett kjede gen gir en fusjon av mus- og humane ammosyresekvenser i koblingen variabel-konstant region I tilfellet med 0KT3-lett kjede er aminosyrene i den chimere kobling
Dette sekvensarrangement introduserer et potensielt sete for asparagm (Asn) bundet (N-bundet) glykosylering av V-C-koblingen Derfor ble en annen versjon av den chimeriske lett kjede ollgonukleotid-adapteren utformet hvor threonm (Thr), den første aminosyre i den humane konstante region, ble erstattet med den ekvivalente aminosyre fra den konstante region i mus, alamn (Ala)
Et internt Hindlll-sete var ikke inkludert i denne adapter, for å differensiere de to chimeriske lett kjede gener
Variabel region fragmentet ble isolert som et EcoRI-Aval-fragment med 3 76 baserpar Oligonukleotidlinkeren ble ligert til Narl-kuttet pNW361 og deretter ble den tilpassede konstante region med 3 96 basepar isolert etter at det modifiserte pNW3 61 var kuttet på nytt med EcoRI Variabel region fragmentet og det modifiserte konstant region fragmentet ble ligert direkte inn i EcoRI/CIP-behandlet pEE6hCMV-neo til å gi pJA137 Opp-rinnelig hadde alle de undersøkte kloner innskuddet i den ukorrekt orientering Innskuddet ble derfor isolert på nytt og klonet på nytt for å vende innskuddet om og gi plasmid pJAl41 Det ble oppnådd flere kloner med innskudd i korrekt orientering og adapter-sekvensen av ett
ble bekreftet ved DNA-sekvensering
9 3 Konstruksjon av tung kjede gen
9 3 1 Valg av gen-isotype for tung kjede
Konstant region isotypen som ble valgt for den tunge
kjede var human IgG4
9 3 2 Genkonstruksjon
Tung kjede cDNA-sekvenser viste et Banl-sete nær 3'-enden av den variable region (fig 2 (a)) Det meste av sekvensen av den variable region ble isolert som et EcoRI/CIP/Banl-fragment med 42 6 basepar En oligonukleotid-adapter ble utformet til å erstatte resten av 31-regionen av den variable region fra Banl-setet opp til og inkluderende et eneste Hindlll-sete som tidligere var blitt innført mn i de første to aminosyrer av den konstante region Lmkeren ble ligert til VH-fragmentet og det EcoRI-HindiII-tilpassede fragment ble renset fra ligermgsblandmgen
Den variable region ble ligert til den konstante region ved at pJA9l ble kuttet med EcoRI og HindiII med fjerning av mtron-fragmentet og erstatning av dette med VH til å gi pJA142 Kloner ble isolert etter transformasjon inn i E coli JM101 og linker-og koblmgssekvenser ble bekreftet ved DNA-sekvensering (Merk Hmdlll-setet er tapt ved kloning)
10 Konstruksjon av chimeriske ekspresjonsvektorer
10 1 Neo-og gpt-vektorer
Den chimeriske lette kjede (versjon 1) ble fjernet fra pJA143 som et EcoRI-fragment og klonet inn i EcoRI/CIP-behandlet pEE6hCMVneo-ekspresjonsvektor til å gi pJA145 Kloner med innskuddet i korrekt orientering ble identifisert ved restriksjonskartlegging
Den chimeriske lette kjede (versjon 2) ble konstruert som beskrevet over Det chimeriske tung kjede gen ble isolert fra pJA142 som et 2,5 kbp EcoRI/BamHI-fragment med 2,5 kilobasepar og klonet mn i det EcoRI/BclI/CIP-behandlede vektorfragment av et derivat av pEE6hCMVgpt
til å gi plasmid pJA144
10 2 GS separate vektorer
GS-versjoner av pJA141 og pJA144 ble konstruert ved at neo- og gpt-kassettene ble erstattet ved en BamHI/Sall/- CIP-behandlmg av plasmidene, isolering av vektorfrag-mentet og ligermg til et GS-holdig fragment av plasmidet pR04 9 til å gi lett kjede vektoren pJA179 og tung
kjede vektoren pJA18 0
10 3 GS enkeltvektor-konstruksjon
Enkeltvektor-konstruksjoner som inneholder cL (chimerisk lett) , cH (chimerisk tung) og GS-gener på ett plasmid i rekkefølgen cL-cH-GS, eller cH-cL-GS og med transkrip-sjon av genene som er hode til hale ("head to tail")f eks cL>cH>GS ble konstruert Disse plasmider ble fremstilt ved at pJA179 eller pJA18 0 ble behandlet med BamHI/CIP og ligert i en Bglll/Hindlll hCMV-promoter-kassett sammen med enten Hmdlll/BamHI-fragmentet fra pJAl4l inn i pJA180 til å gi cH-cL-GS-plasmidet pJA182 eller HmdIII/BamHI-f ragmentet fra pJAl44 inn i pJA179 til å gi cL-cH-GS-plasmidet pJAl8l
11 Ekspresjon av chimeriske gener
11 1 Ekspresjon x COS-celler
Det chimeriske antistoff-plasmid pJA145 (cL) og pJA144 (cH) ble ko-transfektert inn i COS-celler og supernatant fra transient-ekspresjonsforsøket ble vist til å inneholde ("assembled") antistoff som bandt til den humane T-cellelmje HUT 78 Metabolske merkmgsforsøk ved anvendelse av <3>SS-methionm viste ekspresjon og sammensetning av tunge og lette kjeder Mobiliteten av den lette kjede som ses på reduserte geler foreslår imidlertid at det potensielle glykosyleringssted var blitt glykosy-lert Ekspresjon i COS-celler i nærvær av tunicamycin viste en reduksjon av den lette kjedes størrelse i forhold til den som er vist for kontroll-chimeriske antistoffer og den 0KT3 lette kjede fra mus Derfor ble JA141 konstruert og uttrykt I dette tilfelle viste ikke den lette kjede en varierende mobilitet eller endring av størrelsen i nærvær eller fravær av tunicamycin Denne andre versjon av den chimeriske lette kjede, når den uttrykkes sammen med chimerisk tung (cH) kjede, dannet antistoff som viste god binding til HUT 78-celler I begge tilfeller var antigenbinding ekvivalent med den
for museantistoffet
11 2 Ekspresjon i ovane (CHO) celler fra kinesisk hamster Stabile cellelinjer er fremstilt fra plasmidet pJA141/- pJA144 og fra pJA179/pJA18 0, pJAI81 og pJA182 ved transfeksjon inn i CHO-celler
12 CDR- poding
Den metode som anvendes var et forsøk på å innføre til-strekkelige muserester inn i et humant variabel region rammeverk for å danne antigen-bindingsaktivitet som var sammenlignbar med museantistoffene og de chimeriske
antistoffer
12 1 Analyser av den variable region
Fra en undersøkelse av en liten database av strukturer av antistoffer og antigen-antistoff-komplekser er det klart at kun et lite antall antistoffrester er i direkte kontakt med antigenet Andre rester kan bidra til antigen binding ved plassering av kontaktrestene i ønskelige konfigurasjoner og også ved å indusere en stabil sammen-foldmg av de inviduelle variable domener og stabil interaksjon av de variable domener i den lette og tunge kjede De rester som velges for overføring kan identi-fisering på en rekke måter
(a) Ved eksaminasjon av antistoff røntgenkrystall-strukturer kan antigen-bmdingsoverflaten i alt vesentlig lokaliseres på en rekke sløyfer, tre pr domene, som strekker seg fra p-"barrel" rammeverket (b) Ved analyse av variabelt domene sekvenser av antistoffet kan hypervariable regioner (betegnet "the Complementary Determinmg Regions" (CDR'er) av Wu og Kabat (referanse 5)) identifiseres I de fleste, men ikke alle tilfeller tilsvarer disse CDR'er, men strekker seg litt utenfor, de overnevnte sløyfe-regioner (c) Rester som ikke identifiseres ved (a) og (b) kan bidra til antigenbinding direkte eller indirekte ved at de påvirker topologien i antigen-bindings-setet, eller ved at de induserer en stabil sammen-foldmg av de individuelle variable domener og en stabilisering av den inter-variable domenemterak-sjon Disse rester kan enten identifiseres ved at sekvensene for et visst antistoff legges oppå en kjent struktur og man ser på nøkkelrester for deres bidrag, eller ved sekvens-oppstillingsanalyser i det man merker seg "ldiosynkratiske" rester med
etterfølgende undersøkelse av deres strukturelle lokalisering og lignende effekter
12 1 1 Lett kjede
Fig 3 viser en oppstilling av sekvenser for den humane rammeverkregion REI og den 0KT3-variable region i den lette kjede De strukturelle sløyfer (LOOP) og CDR'er (Kabat) som man antar svarer til antigen-bmdmgsregionen er markert En rekke andre rester som også eventuelt bidrar til antigenbinding som beskrevet i 13 l(c) er også markert Over sekvensene i fig 3 indikerer resttypen den romlige lokalisering av hver rest-sidekjede, utledet ved. eksaminasjon av oppløste strukturer fra røntgen-krystallografl-analyser Nøkkelen til denne rest-type-angivelse er som følger
N - nær CDR (Fra røntgenstrukturer)
P - Sammenfolding
S - Overflate
I - Grenseflate
B - Begravet
ikke-sammenfolding E - Synlig
* - Grenseflate ;- Sammenfoldmg/Synlig del ;- Ikke-CDR-rester som kunne være nødvendig å etterlate som musesekvens De rester som er understreket i fig 3 er aminosyrer REI ble valgt som det humane rammeverk fordi den lette kjede er en kappa-kjede og de kappa-variable regioner viser større homologi med musesekvensene enn en lambda lett kjede variabel region, f eks KOL (se under) REI ble valgt fremfor en annen kappa lett kjede fordi røntgenstrukturen av den lette kjede har vært bestemt slik at en struktur-undersøkelse av de individuelle rester vil kunne ;gj ennomføres ;12 1 2 Tung kjede ;Likeledes viser fig 4 en sammenstilling av sekvenser for den humane rammeverkregion KOL og den 0KT3 variable region i den tunge kjede De strukturelle sløyfer og CDR'er som antas å korrespondere med antigen-bmdmgsregionen er markert En rekke andre rester som også kan bidra til antigenbinding er markert, som beskrevet i 12 l(c) Nøkkel-resttypen og andre indikatorer som anvendes i fig 4 er de samme som dem som ble anvendt i fig 3 KOL ble valgt som tung kjede rammeverket fordi røntgen-strukturen er blitt bestemt til en bedre oppløsning enn f eks NEWM og sekvensoppstillingen av den 0KT3 variable region i den tunge kjede viste en noe ;bedre homologi med KOL enn med NEWM ;12 2 Utforming av variable gener ;Variabel region domenene ble utformet med anvendelse av variabel region optimal kodon fra mus (Grantham og Perrin (referanse 15)) og ved anvendelse av B72 3 signalsekvenser (Whittle et al (referanse 13)) Sekvensene ble utformet til å festes til den konstante region på samme måte som for de overnevnte chimeriske gener Enkelte sammenstillinger inneholdt "Kozak konsensus -sekvensen" (Kozak (referanse 16)) direkte bundet til 5' av signalsekvensen i genet Dette sekvens-motiv antas å spille en viktig rolle i translasjons-initiering i eukaryoter ;12 3 Genkonstruksjon ;For å bygge de variable regioner er forskjellige strategier tilgjengelig Sekvensen kan sammenstilles ved anvendelse av oligonukleotider på en lignende måte som hos Jones et al (referanse 17) eller ved samtidig erstatning av alle CDR'er eller sløyferegioner ved oligonukleotid-rettet setespesifikk mutagenese på samme måte som i henhold til Verhoeyen et al (referanse 2) Begge strategier ble anvendt og en liste over konstruksjoner er angitt i tabellene 1 og 2 og i fig 4 og 5 I en rekke tilfeller ble det notert at mutagenese -metoden førte til delesjoner og rearrangementer i genet som remodelleres, mens en vellykket sammenstilling var meget følsom med hensyn til kvaliteten av oligonukleotidene ;13 Konstruksjon av ekspresjonsvektorer ;Gener ble isolert fra M13- eller SP65-baserte inter-mediære vektorer og klonet inn i pEE6hCMVneo for de lette kjeder og pEE6hCMVgpt for de tunge kjeder på samme måte som for de overnevnte chimeriske gener ;14 Ekspresjon av CDR- podede gener ;14 1 Fremstilling av antistoff bestående av podede lette (gL) kjeder med tunge (mH) kjeder fra mus eller chimeriske tunge (cH) kjeder ;Alle gL-kjeder i forening med mH eller cH ga rimelige mengder antistoff Innskudd av Kozak-konsensus-sekvensen i en posisjon 5' til ATG (kgL-konstrukter) førte imidlertid til en 2 - 5 dobbel forbedring i netto ekspresjon Over en omfattende serie med forsøk ble ekspresjonsnivåene økt fra omtrent 200 ng/ml til omtrent 500 ng/ml for kgL/cH- eller kgL/mH-kombinasjoner ;Når den direkte binding til antigen på HUT 78-celler ble målt, førte et konstrukt som var utformet til å inkludere musesekvens basert på sløyfelengde (gLl2l) ikke til aktivt antistoff i forening med mH eller cH Et konstrukt utformet til å inkludere musesekvens basert på Kabat CDR'er (gL221) viste noe svak binding i forening med mH eller cH Når rammeverkrester 1, 3, 46, 47 imidlertid ble forandret fra de humane til de munne 0KT3-ekvivalenter basert på de argumenter som er angitt i avsnitt 12 1, ble det vist antigen binding når begge de nye konstrukter, som ble betegnet 121A og 221A var ko-uttrykt med cH Når virkningen av disse rester ble undersøkt mer detaljert, fremkom det at rester 1 og 3 ikke er viktige medvirkende rester da produktet av gL22lB-genet viser liten påvisbar bindingsaktivitet sammen med cH Lett kjede produktet av gL221C, hvor musesekvenser er tilstede i 46 og 47, viser god bindingsaktivitet i forening med cH ;14 2 Fremstilling av antistoff bestående av podede tunge (gH) kjeder med lette (mL) kjeder fra mus eller chimeriske lette (cL) kjeder ;Ekspresjon av gH-genene viste seg å være vanskeligere å oppnå enn for gL For det første viste det seg at inklu-dering av Kozak-sekvensen ikke hadde noen markert virkning på ekspresjon av gH-gener Ekspresjonen synes å være noe forbedret, men ikke i samme grad som man ser for den podede lette kjede ;Det viste seg også å være vanskelig å demonstrere fremstilling av forventede mengder material når sløyfevalget (aminosyre 26-32) for CDRl anvendes , f eks gH121, 131, 141 og man kan ikke trekke noen konklusjoner i forbindelse med disse konstrukter ;Ko-ekspresjonen av gH341-genet med cL eller mL har dessuten variert og har hatt en tendens til å danne mindre mengder antistoff enn cH/cL- eller mH/mL-kombinasjoner Endringene til gH341 for å danne gH3 41A og gH341B førte til forbedrede ekspresjonsnivåer ;Dette kan enten skyldes en generell økning i musesekvens- fraksjonen i den variable region, eller endrin-gen i posisjonen 63 hvor resten er bragt tilbake til den humane aminosyre valm (Val) fra fenylalanin (Phe) for å unngå mulige interne sammenfoldingsproblemer med resten av det humane rammeverk Dette arrangement forekommer også i gH331 og gH3 21 ;Når gH32l eller gH331 ble uttrykt i forening med cL, ble det dannet antistoff, men antistoff-bindingsaktivitet ble ikke påvist Når det mer konservative gH34l-gen ble anvendt kunne antigen binding påvises sammen med cL eller mL, men aktiviteten var akkurat like over bakgrunnsnivået Når ytterligere muserester ble substituert basert på argumentene i 12 1, kunne antigen binding klart demonstreres for antistoffet som var dannet når ;kgH341A og kgH34lB ble uttrykt i forening med cL ;14 3 Fremstilling av fullstendig CDR-podet antistoff kgL221A-genet ble uttrykt sammen med kgH34l, kgH34lA eller kgH341B For kombinasjonen kgH221A/kgH341 ble det dannet svært lite material i en normal COS-celleekspresjon For kombinasjonene kgL221A/kgH341A eller kgH221A/- kgH34lB ble det dannet antistoffmengder som var tilsvarende dem for gL/cH ;I flere forsøk kunne ingen antigen-bindingsaktivitet påvises med kgH221A/gH34l eller kgH22lA/kgH341-kombma-sjoner, skjønt ekspresjonsnivåene var svært lave Antigen binding ble påvist når kgL221A/kgH341A eller kgH221A/kgH341B-kombinasjoner ble uttrykt Når antistoffet var dannet fra kombinasjonen kgL22lA/kgH341A var antigen bindingen svært lik den for det chimeriske antistoff ;En analyse av de overnevnte resultater er gitt i det etterfølgende 15 Diskusjon i forbindelse med resultatene fra CDR- podmg I utformingen av det fullstendige humaniserte antistoff var målet å overføre det minimale antall muse-aminosyrer som vil gi antigen binding på et humant antistofframmeverk 15 1 Lett kjede ;15 1 1 Omfanget av CDR'ene ;For den lette kjede er de regioner som definerer sløy-fene og som er kjent fra strukturstudier for andre antistoffer til å inneholde antigen-kontaktrester, og de hypervariable sekvenser som er definert av Kabat et al (referanser 4 og 5) som "Complementarity Determining Regions" (CDR'er), ekvivalente for CDR2 For CDRl strekker den hypervariable region seg fra rester 24 til og med 34 mens den strukturelle sløyfe strekker seg fra 26 til og med 32 Når det gjelder 0KT3 er der kun en aminosyre som er forskjellig mellom de to valg, ved aminosyre 24, hvor musesekvensen er et senn og den humane struktur REI har glutamin For CDR3 strekker sløyfen seg fra rest 91 til og med 96 mens Kabat hypervariabiliteten strekker seg fra rester 8 9 til og med 97 For 0KT3, er aminosyrer 89, 90 og 97 de samme mellom 0KT3 og REI (fig 3) Når konstrukter basert på sløyfevalget for CDRl (gL121) og Kabat-valget (gL22l) ble gjennomført og uttrykt sammen med mH eller cH, fant man intet bevis for antigen bindingsaktivitet for gL121, men spor av aktivitet kunne påvises for gL221, noe som foreslår at en enkelt ekstra muserest i den podede variable region kunne ha noen påvisbar effekt Begge genkonstrukter var rimelig godt uttrykt i det transiente ekspresjonssystem ;15 12 Rammeverkrester ;De gjenværenderammeverkrester ble deretter ytterligere undersøkt, særlig aminosyrer som var kjent fra rønt-genanalyser av andre antistoffer til å være nær CDR'ene og også de aminosyrer som i 0KT3 viste forskjeller fra konsensus-rammeverket for musesubgruppen (subgruppe VI) hvortil 0KT3 viser mest homologi Fire posisjoner 1, 3, 46 og 47 ble identifisert og deres eventuelle bidrag ble undersøkt ved at den humane aminosyre ble erstattet med aminosyren fra mus i hver posisjon Derfor ble gL221A (gL221 + D1Q, Q3V, L46R, L47W, se fig 3 og tabell 1) dannet, klonet i EE6hCMVneo og ko-uttrykt med cH (pJA144) Det resulterende antistoff var godt uttrykt og viste god bindingsaktivitet Når de relaterte gener gL221B {gL221 + D1Q, Q3V) og gL221C (gL221 + L46R, L47W) ble dannet og likeledes testet, mens begge gener dannet antistoff når ko-uttrykt med cH, viste kun gL221C/cH-kombinasjonen god antigen binding Når gL121A (gL121 + D1Q, Q3V, L46R, L47W) genet ble dannet og ko-ttrykt med cH, ble ;det dannet antistoff som også bandt til antigenet 15 2 Tung kjede ;15 2 1 Omfanget av CDR'ene ;For den tunge kjede var analyser av sløyfen og hypervariabilitet kun overenstemmende i CDR3 For CDRl strakk sløyferegionen seg fra rester 2 6 til og med 32 mens Kabat-CDR strakk seg fra rester 31 til og med 3 5 For CDR2 er sløyferegionen fra 50 til og med 58 mens den hypervariable region dekker aminosyrer 50 til og med 65 De humaniserte tunge kjeder ble derfor konstruert ved anvendelse av rammeverket fra antistoff KOL og med forskjellige kombinasjoner av disse CDR-valg, inkluderende et kortere valg for CDR2 av 50 til og med 56 idet der var noe usikkerhet når det gjaldt definisjonen av endepunktet for CDR2-sløyfen rundt rester 56 til 58 Genene ble ko-uttrykt initialt med mL eller cL Når det gjaldt gH-genene med sløyfevalg for CDRl f eks gHl2i, gHl3l, gHl4l, ble det dannet svært lite antistoff i kultursupernatantene Da det ikke ble påvist noen fri lett kjede ble det antatt at antistoffet var dannet og sammenstilt inne i cellen, men at den tunge kjede på en eller annen måte var avvikende, eventuelt ukorrekt foldet, og derfor ble antistoffet nedbrutt internt I enkelte forsøk kunne spormengder av antistoff påvises i studier hvor det ble anvendt merking med <35>S ;Da intet netto antistoff ble dannet, ble analyser av disse konstrukter ikke videreført ytterligere ;Når en kombinasjon av sløyfevalget og Kabat-valget for CDRl imidlertid ble testet (muse-aminosyrer 26 til og med 35) og hvor rester 31 (Ser til Arg), 33 (Ala til Thr) og 3 5 (Tyr til His) ble endret fra humane rester til muserester og sammenlignet med den første serien, ble antistoff dannet for gH321, kgH331 og kgH341 når ko-uttrykt med cL Ekspresjonen var generelt liten og kunne ikke forbedres særlig ved innskudd av Kozak-konsensus-sekvensen 5' til ATG i signalsekvensen av genet, til forskjell fra tilfellet med gL-genene hvor et slikt innskudd førte til en 2 - 5 dobbel økning i netto antistoffproduksjon Kun i tilfellet med gH34l/mL eller kgH341/cL kunne imidlertid marginal antigen-bindingsaktivitet demonstreres Når kgH341-genet var uttrykt sammen med kgL221A, var nettout-byttet av antistoff alt for lavt til å gi et signal ;over bakgrunnsnivået i antigen-bindingsforsøket 15 2 2 Rammeverkrester ;Som i tilfellet med den lette kjede ble rammeverkene av den tunge kjede undersøkt på nytt Muligens pga den mindre opprinnelige homologi mellom de variable domener i den humane tunge kjede og den tunge kjede fra mus sammenlignet med de lette kjeder, viste det seg at flere ammosyreposisjoner var av interesse To gener kgH341A og kgH34lB ble konstruert, hvor henholdsvis li eller 8 humane rester var erstattet av muserester sammenlignet med gH34l, og med CDR2-resten 63 tilbake til den humane aminosyre even-tuelt for å forbedre domene-sammenfolding Begge viste antigen binding når de ble kombinert med cL eller kgL221A, idet kgH341A-genet med alle 11 forandringer viste seg ;å være et overlegent valg ;15 3 Foreløpelige konklusjoner ;Det har derfor blitt demonstrert for 0KT3 at for å overføre antigen bmdmgsevne til det humaniserte antistoff, vil muserester utenfor CDR-regionene som definert ved Kabat-hypervariabilitet eller strukturelle sløyfe-valg kreves for både de lette og tunge kjeder Færre ekstra rester behøves for den lette kjede, noe som even-tuelt skyldes den større initiale homologi mellom de variable humane kappa-regioner og dem fra mus ;Av forandringene, er syv (1 og 3 fra den lette kjede og 6, 23, 71, 73 og 76 fra den tunge kjede) forutsagt ut fra kjennskap til andre antistoff-strukturer til å være enten delvis eksponert eller på antistoff-overflaten Det er her blitt vist at rester 1 og 3 i den lette kjede ikke absolutt nødvendigvis må være musesekvensen, og for den tunge kjede dannet den gH341B-tunge kjede i kombinasjon med den 221A-lett kjede kun svak bindingsaktivitet Tilstedeværelse av 6, 23 og 24 forandringene er derfor viktige for å opprettholde en bindingsaffmitet som er lik den for det munne antistoff Det var derfor viktig å ytterligere studere det individuelle bidrag fra åtte andre muserester av kgH341A-genet sammenlignet med kgH341 ;16 Ytterligere CDR-podinosforsøk ;Ytterligere CDR-podede tung kjede gener ble i alt vesentlig fremstilt som beskrevet over Med henvisning til tabell 2 var de ytterligere gener for den tunge kjede basert på gH341 (plasmid pJAl78) og gH34lA (plasmid pJAl85) med enten mus-0KT3 eller humane KOL-rester i 6, 23, 24, 48, 49, 63, 71, 73, 76, 78, 88 og 91 som indikert De CDR-podede lett kjede gener som ble anvendt i disse ytterligere forsøk var gL221, gL22lA, gL2 2lB og gL22iC som beskrevet over ;De CDR-podede tung og lett kjede gener var ko-uttrykt sammen i COS-celler, enten med hverandre i forskjellige kombinasjoner, men også med de tilsvarende munne og chimeriske tung og lett kjede gener, i alt vesentlig som beskrevet over De oppnådde antistoffprodukter ble deretter analysert i bindings- og blokkeringsanalyser med HPB-ALL-celler som beskrevet over ;Resultatene fra forsøkene i forbindelse med de forskjellige podede tunge kjeder ko-uttrykt sammen med den gL221C-lette kjede er gitt i figurene 7 og 8 (for JA184, JA185, JA197 og JA198 sammenstillingene - se tabell 2), i fig 9 (for JA183, JA184, JA185 og JA197 sammenstillingene) i fig 10 (for de chimeriske JA185, JA199, JA204, JA205, JA207, JA208 og JA209 sammenstillinger) og i fig 11 (for JA183, JA184, JA185, JA198, JA203, JA205 og JA206 sammenstillingene) ;Det basis-podede produkt uten forandringer fra human til munn i de variable rammeverk, dvs gL221 uttrykt sammen med gH341 (JA178), og også det "fullstendig podede" produkt som mest har humane til munne forandringer i rammeverket av den podede tunge kjede, dvs gL221C ko-uttrykt med gH341A (JA185), ble målt for relativ bindmgsaffmitet i et konkurrerende forsøk mot munn 0KT3-referansestandard ved anvendelse av HPB-ALL-celler Forsøket som anvendes var som beskrevet over i avsnitt 3 3 De oppnådde resultater er gitt i fig 12 for det basis-podede produkt og fig 13 for det fullstendig podede produkt Disse resultater indikerer at det basis-podede produkt hadde ubetydelig bindingsevne sammenlignet med 0KT3 munn referansestandard, mens det "fullstendig podede" produkt hadde en bindingsevne som er svært lik den for den 0KT3 munne referansestandard ;Bindings- og blokkeringsforsøksresultatene indikerer følgende ;JA198- og JA207-sammenstillingene synes å ha de beste bindmgsegenskaper og tilsvarende bindmgsevner, som begge i alt vesentlig er de samme som for de chimeriske og fullstendig podede gH34lA-produkter Dette indikerer at posisjoner 88 og ;91 og posisjon 76 ikke er særdeles kritiske for opprett-holdelse av 0KT3-bindmgsevnen, mens minst noen av posisjonene 6, 23, 24, 48, 49, 71, 73 og 78 er svært viktige ;Dette er et resultat av det funn at JA209 og JA199, skjønt de har lignende bindingsevne til hverandre, har mindre bindingsevne enn JA198- og JA207-sammenstillingene Dette indikerer viktigheten med å ha muserester i posisjonene 71, 73 og 78, som er enten helt eller delvis human i henholdsvis JA199-og JA209-sammenstillingene ;Ved sammenligning av resultatene oppnådd for JA205- og JA183-sammenstillmgene ses det dessuten at det er en reduksjon i binding fra JA205- til JA183-sammenstillingene Dette indikerer viktigheten av å beholde en muserest i posisjon 23, den eneste posisjon som er forandret mellom JA205 og JA183 ;Disse og andre resultater fører til den konklusjon at av de elleve muse-rammeverkrester som anvendes i gH34lA (JA185) sammenstillingen, er det viktig å beholde muserester i alle posisjoner 6, 23, 24, 48, 49, og eventuelt for maksimal bindmgsaf f mitet i 71, 73 og 78 ;Tilsvarende forsøk ble gjennomført for å CDR-pode en rekke av gnager-antistoffene inkluderende antistoffer med spesifisitet for CD4 (0KT4), ICAM-1 (R6-5), TAG72 (B72 3), og TNFa (61E71, 101 4, hTNFl, hTNF2 og hTNF3) ;EKSEMPEL 2 ;CDR-poding av et murint anti-CD4 T-celle receptorantistoff, OKT 4 A ;Ant1-0KT4A CDR-podede tung og lett kjede gener ble fremstilt, uttrykt og i alt vesentlig testet som beskrevet over i eksempel 1 for CDR-podet 0KT3 CDR-podmg av OKT4A er beskrevet detaljert i Ortho patentsøknad PCT/GB90 med samme dato som den foreliggende søknad og med tittelen "Humanised Antibodies" En rekke CDR-podede 0KT4-antistoffer er blitt fremstilt Det valgte CDR-podede 0KT4A er kombinasjonen av den podede lette kjede LCDR2 og den podede tunge kjede HCDR10 ;Den lette kjede ;Det humane akseptorrammeverk anvendt for de podede lette kjeder var REI Den foretrukne LCDR2-lette kjede har forandringer fra human til mus i posisjoner 33, 34, 38, 49 og 89 i tillegg til strukturell sløyfe CDR'ene Av disse endrede posisjoner, faller posisjonene 33, 34 og 89 innenfor de foretrukne utstrakte/utvidede CDR'er fremstilt i henhold til oppfinnelsen {posisjoner 33 og 34 i CDRl og posisjon 89 i CDR3) De humane til murine forandringer i posisjoner 3 8 og 4 9 tilsvarer posisjoner hvor ammosyrerestene foretrukket er donor-murine aminosyrerester ;En sammenligning av ammosyresekvensene for det donor-murme variable domene av lett kjede og det REI humane akseptor variable domene av lett kjede viser ytterligere at murine og humane rester er identiske i alle posisjoner 46, 48 og 71 og 1 alle posisjoner 2, 4, 6, 35, 36, 44, 47, 62, 64 - 69, 85, 87, 98, 99, 101 og 102 Aminosyreresten i posisjon 58 i LCDR2 er imidlertid den humane REI-rammeverkrest og ikke OKT4-museresten som ville vært foretrukket ;Den tunge kjede ;Den humane akseptorrammeverk anvendt for de podede tunge kjeder var KOL ;Den foretrukne CDR-podede HCDR10-tunge kjede har forandringer fra human til mus i posisjonene 24, 35, 57, 58, 60, 88 og 91 i tillegg til strukturell sløyfe CDR'ene Av disse posisjoner, faller posisjon 35 (CDRl) og posisjoner 57, 58 og 60 (CDR2) innenfor de foretrukne utstrakte CDR'er i overensstemmelse med oppfinnelsen Også forandringen fra human til mus i posisjon 24 tilsvarer en posisjon hvor aminosyreresten er en donor-murin rest Forandringer fra human til mus i posisjonene 88 og 91 tilsvarer dessuten til posisjoner hvor ammosyrerestene eventuelt er donor-murine rester ;En sammenligning av de murine 0KT4A og humane KOL variable ammosyresekvenser av tung kjede viser at de murine og humane rester er identiske i alle posisjoner 23, 49, 71, 73 og 78 og l alle posisjoner 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93, 94, 103, 104, 106 og 107 ;Således tilsvarer den OKT4A CDR-podede tunge kjede HCDR10 en særlig foretrukket utførelsesform i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse ;EKSEMPEL 3 ;CDR-poding av et anti-mucin spesifikt murint antistoff, B72 3 Kloning av genet som koder for det anti-mucin spesifikke munne monoklonale antistoff B72 3 og fremstillingen av B723 mus-humane chimeriske antistoffer er tidligere beskrevet (referanse 13 og WO 89/01783) CDR-podede versjoner av B72 3 ble fremstilt som følger ;(a) B72 3 Lett kiede ;CDR-poding av denne lette kjede ble gjennomført ved direkte overføring av de munne CDR'er mn i rammeverket av den humane lette kjede REI De regioner som ble overført var ;;Aktiviteten av den resulterende podede lette kjede ble målt ved ko-ekspresjon i COS-celler, av gener for kombinasjonene ;B72 3 CH/B72 3 cL ;og B72 3 CH/B72 3 gL ;Supernatanter ble målt for antistoffkonsentrasjon og for evnen til å binde til mikrotiterplater som var belagt med mucin De oppnådde resultater indikerte at, i kombinasjonen med B72 3 cH-kjeden, hadde B72 3 cL og B72 3 gL tilsvarende bmdmgsegenskaper ;Sammenligning av de murine B72 3 og REI ammosyresekvenser av lett kjede viser at restene er identiske i posisjoner 46, 58 og 71 men er forskjellige i posisjonen 48 Således kan forandring av den humane rest til donor-museresten i posisjon 4 8 ytterligere forbedre bindingsegenskapene av den CDR-podede lette kjede, (B72 3 gL)i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse ;(b) B72 3 Tung kjede ;i Valg av rammeverk ;Det var først nødvendig å gjøre et valg med hensyn til humant rammeverk Spørsmålet var som følger var det nødvendig å anvende rammeverkregionene fra et antistoff hvis krystallstruktur var kjent eller kunne valget gjøres på bakgrunn av andre kriterier"' For B72 3 tung kjede ble det resonert at, mens kunn-skap vedrørende struktur var viktige, kunne over-føring av CDR1 ene fra mus til humane rammeverk for-enkles dersom den totale homologi mellom donor- og reseptor-rammeverkene maksimeres Sammenligning av B72 3 tung kjede sekvenser med dem i Kabat (referanse 4) for humane tunge kjeder viste klart at B72 3 hadde dårlig homologi for KOL og NEWM (for hvilke krystallstrukturer er tilgjengelig), men var svært homolog med den tunge kjede for EU På dette grunnlag, ble EU valgt for CDR-poding og de følgende rester ble overført som CDR'er ;;Det ble også notert at FR4-regionen i EU var forskjellig fra den i et hvilket som helst annet humant (eller mus) antistoff Følgelig, i genene for podet tung kjede var dette også forandret til å gi en ;"konsensus" human sekvens (Innledende forsøk viste at podet tung kjede gener som inne-holdt EUFR4 sekvensen hadde svært dårlig ekspresjon i transiente ekspre-sjonssystemer) ;li Resultater med podet tung kjede gener ;Ekspresjon av podet tung kjede gener som inneholdt alle humane rammeverkregioner med enten gL- eller cL-gener ga et podet antistoff med liten evne til å binde til mucm Det podede antistoff hadde omtrent 1 % av aktiviteten til det chimeriske antistoff I disse forsøk ble det imidlertid bemerket at aktiviteten av det podede antistoff økte til omtrent 10 % av B72 3 ved eksponering for pH verdier fra 2 -3,5 Denne observasjon tilveiebragte en peke-pmn for hvordan aktiviteten av det podede antistoff kunne forbedres uten syrebehandlmg Det ble postulert at syreeksponermg bevirket protonermg av en sur rest {pKa for asparaginsyre = 3,86 og glutammsyre = 4,25) som således ga forandring i strukturen av CDR-sløyfene, eller tillot bedre tilgang for antigen For sammenligning av sekvensene av B72 3 (referanse 13) og EU (referansene 4 og 5), var det klart at ved ;å gå fra muse-rammeverkene til humane rammeverk, hadde kun to posisjoner blitt forandret på en slik måte at sure rester var blitt innført Disse ;posisjonene er i rester 73 og 81, hvor henholdsvis K til E og Q til E forandringer var blitt gjennomført ;Hvilke av disse posisjoner som kunne være viktige ble bestemt ved at krystallstrukturen av KOL-antistoffet ble undersøkt I KOL tung kjede, er posisjon 81 langt fra begge CDR-sløyfene Posisjon 7 3 er imidlertid nær begge CDR'ene 1 og 3 av den tunge kjede og i denne posisjon var det mulig å tenke seg at en K til E forandring i denne region ville kunne ;ha en ødeleggende virkning på antigen binding ;in Rammeverkt"orandringer i B72 3 gH-genet ;På grunnlag av de ovennevnte analyser ble E73 mutert til et lysm (K) Det ble funnet at denne forandring hadde en dramatisk effekt på den evnen som det podede Ab har til å binde seg til mucin Videre, var den evnen som det podede B72 3 har, som dannet ved hjelp av den muterte gH/gL-kombinasjon, til å binde til mucm tilsvarende den for det B72 3 chimeriske antistoff ;iv Andre rammeverkforandringer ;Under de ovennevnte forsøk ble det gjennomført andre forandringer i rammeverkregionen i den tunge kjede Innen nøyaktigheten av de anvendte forsøk, synes ingen av forandringene, enten alene eller sammen, å være fordelaktige ;v Andre ;Alle de anvendte forsøk målte den evnen som det podede Ab har til å binde til mucin og indikerte som et hele at den enkle rammeverkforandrmg i posisjon 33 er tilstrekkelig til å danne et antistoff med tilsvarende bmdingsegenskaper som B72 3 ;Sammenligning av B72 3 murine og EU tunge kjede sekvenser viste at muserestene og de humane rester er identiske l posisjonene 23, 24, 71 og 78 ;Således utgjør den muterte CDR-podede B72 3 tunge kjede en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse ;EKSEMPEL 4 ;CDR- poding av et murint anti- ICAM- 1 monoklonalt antistoff Et murint antistoff, R6-5-D6 (EP 0314863) med spesifisitet for intercellulært adhesjonsmolekyl 1 (ICAM-1) ble CDR-podet som hovedsakelig beskrevet over i de foregående eksempler Dette arbeid er beskrevet mer detaljert i den samtidige patentsøknad, GB patentsøknad nr 90 0 9549 8 ;Det humane EU-rammeverk ble anvendt som akseptor-rammeverket for både tunge og lette kjeder Det aktuelle CDR-podede antistoff tilveiebringes ved ko-eksepresjon av podet lett kjede gL22lA og podet tung kjede gH34lD som har en bindmgsaf f mitet for ICAM-1 på omtrent 75 % av den for det tilsvarende mus-humane chimeriske antistoff ;Lett kjede ;gL221A har murine CDR'er i posisjonene 24 - 34 (CDRl), 50 - 56 (CDR2) og 89 - 97 (CDR3) I tillegg er også flere rammeverkrester den murine aminosyre Disse rester velges etter overveielse av disse resters mulig bidrag til domene-sammenfolding og stabilitet av komformasjonen av antigen-bmdmgsregionen Restene som er beholdt som muserester er i posisjoner 2, 3, 48 C), 60, 84, 85 og 87 Sammenligning av de murine anti-ICAM-1 og humane EU lett kjede ammosyresekvenser viser at de murine og humane rester er identiske i posisjonene 46, 58 og 71 ;Tung kjede ;gH341D har murine CDR<*>er i posisjoner 26 - 35 (CDRl), 50 - 56 (CDR2) og 94 - 100B (CDR3) I tillegg ble det anvendt murine rester i gH341D i posisjoner 24, 48, 69, 71, 73, 80, 88 og 91 Sammenligning av de murine anti-ICAM-1 og humane EU ammosyresekvenser av den tunge kjede er identiske i posisjoner 23, 49 og 78
EKSEMPEL 5
CDR-podina av murine anti-TNFa- antistoffer
En rekke murine anti-TNFa-monoklonale antistoffer ble CDR-podet som i alt vesentlig beskrevet i de foregående eksempler Disse antistoffer inkluderer de murine monoklonale antistoffer betegnet 61E71, hTNFl, hTNF3 og 101 4 En kort oppsummering av CDR-podingen av hvert av disse antistoffer er gitt i det etterfølgende
61E71
En tilsvarende analyse som beskrevet over (eksempel l, avsnitt 12 1) ble gjennomført for 61E71 og for den tunge kjede ble ti rester identifisert i 23, 24, 48, 49, 68, 69, 71, 73, 75 og 88 som rester som eventuelt beholdes som murine De humane strukturer som velges for CDR-poding av dette antistoff, og hTNF3- og 101 4-antistoffene var REI for den lette kjede og KOL for den tunge kjede Det ble dannet tre gener, hvorav det første inneholdt 23, 24, 48, 49, 71 og 73 (gH34l(6)) som munne rester Det andre genet hadde også 78 og 88 som munne rester (gh341(8)) mens det tredje genet ytterligere hadde 68, 69, 75 og 88 som murine rester (gH341(10)) Hver ble ko-uttrykt med gL221, den minimalt podede lette kjede (bare CDR'er) gL221/gH341(6) og gl221/- gH341(8) antistoffene bandt begge like godt til TNF som murint 61E71 gL22l/gH341(10) antistoffet uttrykkes ikke og denne kombinasjon ble ikke bragt videre
Deretter ble gL22l/gH341(6) antistoffet vurdert i en L929-celle konkurrerende bestemmelse hvor antistoffet konkurrerer mot TNF-reseptoren på L929-celler for binding til TNF i oppløsning I dette forsøk var gL22l/gH341(6) antistoffet omtrent 10 % så aktivt som murint 61E71
hTNFl
hTNFl er et monoklonalt antistoff som gjenkjenner en epitop på human TNF- Den EU humane struktur ble anvendt for CDR-poding av både tung og lett kjede variable domener
Tung kjede
I den CDR-podede tunge kjede (ghTNFl) ble muse-CDR'er anvendt 1 posisjoner 26 - 35 (CDRl), 50 - 65 (CDR2) og 95 - 102 (CDR3) Muserester ble også anvendt i rammeverkene i posisjoner 48, 67, 69, 71, 73, 76, 89, 91, 94 og 108 Sammenligning av TNFl-muse- og EU humane tung kjede rester viser at disse er identiske i posisjoner 23, 24, 29 og 78
Lett kjede
I den CDR-podede lette kjede (gLhTNFl) ble muse-CDR'er anvendt i posisjonene 24 - 34 (CDRl), 50-56 (CDR2) og 89 - 97 (CDR3) I tillegg ble muserester anvendt i rammeverkene i posisjoner 3, 42, 48, 49, 83, 106 og 108 Sammenligning av hTNFl-muse- og EU humane lett kjede rester viste at disse er identiske posisjonene 46, 5 8 og 71
Den podede hTNFl tunge kjede ble uttrykt sammen med den chimeriske lette kjede og produktets bindingsevne ble sammenlignet med den for produktet med chimerisk lett kjede/- chimerisk tung kjede i et TNF-bindmgsforsøk Produktet med den podede tunge kjede viste seg å ha en bindingsevne for TNF som var noe bedre enn det fullstendige chimeriske produkt
Likeledes ble et produkt av podet tung kjede/podet lett kjede ko-uttrykt og sammenlignet med det fullstendige chimeriske produkt og funnet til å ha nærmest like bindmgsegenskaper som det sistnevnte produkt
hTNF3
hTNF3 gjenkjenner en epitop på human TNF-a Sekvensen av hTNF3 viser kun 21 forskjeller sammenlignet med 61E71 i de variable regioner av den lette og tunge kjede, 10 i den lette kjede (2 i CDR'ene i posisjoner 50, 96 og 8 i rammeverket i 1, 19, 40, 45, 46, 76, 103 og 106) og 11 i den tunge kjede {3 i CDR-regionene i posisjoner 52, 60, 95 og 8 i rammeverket i 1, 10, 38, 40, 67, 73, 87 og 105) De lette og tunge kjeder av de 61E71 og hTNF3 chimeriske antistoffer kan byttes uten tap av aktivitet i det direkte bmdingsforsøk 61E71 har
imidlertid mindre evne til å konkurrere med TNF-reseptoren på L929-celler for TNF-a sammenlignet med hTNF3 Basert på 61E71 CDR-podmgsdata har gL221 og gH341 (+23, 24, 48, 49, 71 og 73 som mus) gener blitt bygget for hTNF3 og testet og det
oppnådde podede antistoff binder godt til TNF-a, men konkurrerer svært dårlig i L929-forsøket Det er mulig at også rammeverkrestene som er identifisert for OKT3-programmet i dette tilfelle kan forbedre den konkurrerende bindmgsevnen for dette antistoff
101 4
101 4 er et ytterligere murint monoklonalt antistoff som er i stand til å gjenkjenne humant TNF-a Den tunge kjede i dette antistoff viser god homologi til KOL og CDR-podingen har således blitt basert på REI for den lette kjede og KOL for den tunge kjede En rekke podede gener av den tunge kjede er konstruert med konservative valg for CDR'ene (gH341) og som kun har en eller et lite antall ikke-CDR-rester i stillingene 73, 78 eller 77 til og med 79, som muse-aminosyrene Disse er uttrykt sammen med cL eller gL221 I alle tilfeller ses binding til TNF som er ekvivalent med det chimeriske antistoff
og ved ko-ekspresjon med cL er de resulterende antistoff i stand til å konkurrere godt i L929-forsøket Med gL221 er imidlertid de resulterende antistoffer minst en størrelses-orden mindre i stand til å konkurrere for TNF mot TNF-reseptoren på L929-celler
Muserester i andre posisjoner i den tunge kjede, f eks både 2 3 og 24 eller i 76 har ikke vist forbedring av den konkurrerende evne for det podede antistoff i L929-forsøket
En rekke andre antistoffer som inkluderer antistoffer med spesifisitet for interleukmer, f eks ILI og cancer-markører som carcinoembryonisk antigen (CEA) f eks det monoklonale antistoff A5B7 (referanse 21), er blitt CDR-podet på en vellykket måte
Referanser
1. Kohler & Milstem, Nature, 265, 295-497, 1975.
2. Chatenoud et al, ( 1986), J. Innnunol. 137 , 830-838. 3. Jeffers et al, (1986), Trannplantation, 41, 572-578.
4. Begent et al, Br. J. Cancer 62^: 487 (1990).
5. Verhoeyen et al, Science, 239, 1534-1536, 1988.
6. Riechmann et al, Nature, 332, 323-324, 1988.
7. Kabat, E.A., Wu, T.T., Reid-Miller, M., Perry, B.M., Gottesman, K.S., 1987, in Seguences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA. 8. Wu, T T., and Kabat, E.A., 1970, J. Exp. Med. 132 211-250 9 Queen et al, (1989), Proe Nati. Acad. Sei USA, 8_6, 10029-10033 and WO 90/07861 10 Maniatis et al, Molecular Cloning, Cold Spring Harbor, New York, 19B9 11 Pnmrose and Old, Prmciples of Gene Manipulation, Blackwell, Oxford, 19B0 12 Sanger, F , Nicklen, S , Coulson, A R , 1977, Proe Nati. Acad. Sei USA, 21 5463 13 Kramer, W , Drutsa, V , Jansen, H -W , Kramer, B , Plugfelder, M , Fritz, H -J , 1984, Nucl. Acids Res 12, 9441 14. Whittle, N., Adair, J., Lloyd, J.C., Jenkms, E., Devine, J , Schlom, J., Raubitshek, A., Colcher, D., Bodmer, M., 1987, Protein Engineering 1_, 499. 15 Sikder, S.S., Akolkar, P N. , Kaledas, P.M , Morrison, S.L., Kabat, E.A , 1985, J. Immunol. 135, 4215.
16. Wallick, S.C., Kabat, E.A., HorriBon, S.L., 19BB,
J. Exp. Med. 168, 109 9
17 Bebbmgton, CR , Published International Patent Application WO 89/01036.
18 Granthan and Pemn 1986, Immunology Today 1_, 160.
19 Kozak, M. , 19B7, J Hol. Biol. 196, 947 .
20. Jones, T.P , Dear, P H., Foote, J., Neuberger, M S , Winter, G.r 1986, Nature, 32J., 522
21 Harvood et al, Br. J Cancer, 54^ 75-82 (1986)
Claims (11)
1 CDR-podet antistoffmolekyl til bruk som diagnostikum, karakterisert ved at det omfatter en tung kjede og/eller en lett kjede med et variabel region domene som omfatter akseptor-rammeverk og donorantigenbindende regioner, hvori rammeverket av den tunge kjede omfatter donorrester i minst en av posisjonene 6, 23 og/eller 24, 48 og/eller 49, 71 og/eller 73, 75 og/eller 76 og/eller 78 og 88 og/eller 91, og hvori rammeverket av den lette kjede omfatter donorrester i minst en av posisjonene 1 og/eller 3 og 46 og/eller 47, og med den betingelse at nevnte CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren
2 Antistoffmolekyl som angitt i krav 1, karakterisert ved at den tunge kjede omfatter donorrester i posisjonene 23, 24, 49, 71, 73 og 78 eller i posisjonene 23, 24 og 49
3 Antistoffmolekyl som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at den lette kjede omfatter donorrester i posisjonene 46 og 47
4 Antistoffmolekyl som angitt i ett eller flere av de foregående krav,
karakterisert ved at rammeverket av den lette kjede omfatter donorrester i minst en av posisjonene 4 6 og 48, 58 og 71
5 Antistoffmolekyl som angitt i krav 4, karakterisert ved at den lette kjede omfatter donorrester i posisjonene 46, 48, 58 og 71
6 Antistoffmolekyl som angitt i ett eller flere av de foregående krav,
karakterisert ved at det omfatter minst en CDR-podet tung kjede og minst en CDR-podet lett kjede
7 Antistoffmolekyl som angitt i ett eller flere av de foregående krav,
karakterisert ved at det omfatter humane akseptorrester og ikke-humane donorrester
8 DNA-molekyl,
karakterisert ved at en DNA-sekvens som koder for antistoffmolekylet ifølge ett eller flere av kravene 1-7 er i kombinasjon med translasjons-, transkrip-sjons- og reguleringssekvenser
9 Klonings- eller ekspresjonsvektor, karakterisert ved at den inneholder DNA-sekvensen som angitt i krav 8
10 Vertscelle,
karakterisert ved at den er transformert med et DNA-molekyl som angitt i krav 8, og som er i stand til å uttrykke DNA-sekvensen
11 Diagnostisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter et antistoffmolekyl som angitt i ett eller flere av kravene 1-7 i kombinasjon med en diagnostisk aksepterbar bærer, fortynnmgsmiddel eller hjelpestoff
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898928874A GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Humanised antibodies |
PCT/GB1990/002017 WO1991009967A1 (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanised antibodies |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO985468L NO985468L (no) | 1991-10-21 |
NO985468D0 NO985468D0 (no) | 1998-11-23 |
NO316074B1 true NO316074B1 (no) | 2003-12-08 |
Family
ID=10668300
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO91913229A NO913229L (no) | 1989-12-21 | 1991-08-19 | Antistoff og fremgangsmaate for dets fremstilling. |
NO19913228A NO316076B1 (no) | 1989-12-21 | 1991-08-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR- podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor samtvertscelle |
NO19913271A NO310560B1 (no) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av et humanisert OKT 4a antistoff |
NO985467A NO985467D0 (no) | 1989-12-21 | 1998-11-23 | Antistoff og diagnostisk preparat omfattende dette |
NO19985468A NO316074B1 (no) | 1989-12-21 | 1998-11-23 | CDR-podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor,vertscelle samt diagnostisk preparat |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO91913229A NO913229L (no) | 1989-12-21 | 1991-08-19 | Antistoff og fremgangsmaate for dets fremstilling. |
NO19913228A NO316076B1 (no) | 1989-12-21 | 1991-08-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR- podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor samtvertscelle |
NO19913271A NO310560B1 (no) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av et humanisert OKT 4a antistoff |
NO985467A NO985467D0 (no) | 1989-12-21 | 1998-11-23 | Antistoff og diagnostisk preparat omfattende dette |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US5929212A (no) |
EP (5) | EP0460167B1 (no) |
JP (4) | JPH04505398A (no) |
KR (3) | KR100191152B1 (no) |
AT (4) | ATE129017T1 (no) |
AU (4) | AU649645B2 (no) |
BG (1) | BG60462B1 (no) |
BR (1) | BR9007197A (no) |
CA (3) | CA2046904C (no) |
DE (4) | DE69031591T2 (no) |
DK (4) | DK0626390T3 (no) |
ES (4) | ES2079638T3 (no) |
FI (4) | FI108777B (no) |
GB (4) | GB8928874D0 (no) |
GR (2) | GR3017734T3 (no) |
HU (4) | HU217693B (no) |
NO (5) | NO913229L (no) |
RO (3) | RO114980B1 (no) |
RU (1) | RU2112037C1 (no) |
WO (3) | WO1991009968A1 (no) |
ZA (1) | ZA9110129B (no) |
Families Citing this family (1303)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5800815A (en) * | 1903-05-05 | 1998-09-01 | Cytel Corporation | Antibodies to P-selectin and their uses |
CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US6054561A (en) * | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5449760A (en) * | 1987-12-31 | 1995-09-12 | Tanox Biosystems, Inc. | Monoclonal antibodies that bind to soluble IGE but do not bind IGE on IGE expressing B lymphocytes or basophils |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
DE69032484D1 (de) * | 1989-10-27 | 1998-08-20 | Arch Dev Corp | Zusammensetzungen und deren verwendung zur förderung der immunopotentiation |
US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6750325B1 (en) * | 1989-12-21 | 2004-06-15 | Celltech R&D Limited | CD3 specific recombinant antibody |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US7037496B2 (en) | 1989-12-27 | 2006-05-02 | Centocor, Inc. | Chimeric immunoglobulin for CD4 receptors |
GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
GB9020282D0 (en) | 1990-09-17 | 1990-10-31 | Gorman Scott D | Altered antibodies and their preparation |
GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
GB9022543D0 (en) * | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
US6399062B1 (en) * | 1990-11-06 | 2002-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Murine monoclonal antibody protective against Plasmodium vivax malaria |
DE69126301T2 (de) * | 1990-11-27 | 1998-01-02 | Biogen Inc | Hiv-induzierte synzytien blockierender anti-cd-4-antikörper |
GB9109645D0 (en) * | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
US5994510A (en) * | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
GB9104498D0 (en) * | 1991-03-04 | 1991-04-17 | Ks Biomedix Ltd | Antibody |
US5919452A (en) * | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US6284471B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
US5656272A (en) * | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US7192584B2 (en) | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
CA2106299C (en) * | 1991-03-18 | 2001-02-06 | Junming Le | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
DE122009000019I1 (de) | 1991-04-25 | 2009-07-16 | Chugai Seiyaku K K 5 1 | Rekombinierte humane antikörper gegen den humanen interleukin-6 rezeptor |
US6797492B2 (en) | 1991-05-17 | 2004-09-28 | Merck & Co., Inc. | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
US6800738B1 (en) * | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
US6685939B2 (en) | 1991-08-14 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Method of preventing the onset of allergic disorders |
US6329509B1 (en) | 1991-08-14 | 2001-12-11 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies |
ATE188708T1 (de) * | 1991-08-21 | 2000-01-15 | Novartis Ag | Antikörperderivate |
CA2078539C (en) * | 1991-09-18 | 2005-08-02 | Kenya Shitara | Process for producing humanized chimera antibody |
GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
GB9122820D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
GB9125979D0 (en) * | 1991-12-06 | 1992-02-05 | Wellcome Found | Antibody |
WO1993012220A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Berlex Laboratories, Inc. | RECOMBINANT AND CHIMERIC ANTIBODIES TO c-erbB-2 |
US5635177A (en) | 1992-01-22 | 1997-06-03 | Genentech, Inc. | Protein tyrosine kinase agonist antibodies |
US5837822A (en) * | 1992-01-27 | 1998-11-17 | Icos Corporation | Humanized antibodies specific for ICAM related protein |
DE69334255D1 (de) * | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
US7381803B1 (en) * | 1992-03-27 | 2008-06-03 | Pdl Biopharma, Inc. | Humanized antibodies against CD3 |
EP0563487A1 (en) | 1992-03-31 | 1993-10-06 | Laboratoire Europeen De Biotechnologie S.A. | Monoclonal antibodies against the interferon receptor, with neutralizing activity against type I interferon |
US5646253A (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Recombinant human anti-LK26 antibodies |
US6033667A (en) * | 1992-05-05 | 2000-03-07 | Cytel Corporation | Method for detecting the presence of P-selectin |
DE4225853A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Behringwerke Ag | Granulozytenbindende Antikörperfragmente, ihre Herstellung und Verwendung |
US6042828A (en) * | 1992-09-07 | 2000-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Humanized antibodies to ganglioside GM2 |
US5639641A (en) * | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5958708A (en) * | 1992-09-25 | 1999-09-28 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
US6066718A (en) * | 1992-09-25 | 2000-05-23 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
GB9221654D0 (en) * | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant human anti-cytomegalovirus antibodies |
GB9223377D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
US5804187A (en) * | 1992-11-16 | 1998-09-08 | Cancer Research Fund Of Contra Costa | Modified antibodies with human milk fat globule specificity |
ATE182625T1 (de) | 1993-01-12 | 1999-08-15 | Biogen Inc | Rekombinante anti-vla4 antikörpermoleküle |
US5885573A (en) * | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
WO1995001997A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN |
WO1995013094A1 (en) * | 1993-11-10 | 1995-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of bacterially-induced inflammatory diseases |
EP0729976A1 (en) | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human medulloblastomatous cell |
GB9325182D0 (en) * | 1993-12-08 | 1994-02-09 | T Cell Sciences Inc | Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions |
CA2181787A1 (en) * | 1994-03-03 | 1995-09-08 | Claire M. Doerschuk | Anti-il-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders |
US5597710A (en) * | 1994-03-10 | 1997-01-28 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
CA2186455A1 (en) | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Raymond John Owens | Antibodies against e-selectin |
WO1995031546A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-23 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Recombinant human anti-varicella zoster virus antibodies |
US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
USRE39548E1 (en) * | 1994-06-17 | 2007-04-03 | Celltech R&D Limited | Interleukin-5 specific recombinant antibodies |
GB9412230D0 (en) * | 1994-06-17 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Interleukin-5 specific recombiant antibodies |
US8771694B2 (en) * | 1994-08-12 | 2014-07-08 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for B-cell lymphoma and leukemia cells |
US5874540A (en) * | 1994-10-05 | 1999-02-23 | Immunomedics, Inc. | CDR-grafted type III anti-CEA humanized mouse monoclonal antibodies |
GB9424449D0 (en) * | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
AU4270596A (en) | 1994-12-23 | 1996-07-19 | Celltech Therapeutics Limited | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
CA2209360C (en) * | 1994-12-28 | 2010-07-06 | University Of Kentucky | Recombinant monoclonal anti-idiotype antibody 3h1 sequences relating to human carcinoembryonic antigen |
US6949244B1 (en) * | 1995-12-20 | 2005-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Murine monoclonal anti-idiotype antibody 11D10 and methods of use thereof |
US7803904B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressing and uses thereof |
US6551593B1 (en) | 1995-02-10 | 2003-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam |
US5795961A (en) * | 1995-02-14 | 1998-08-18 | Ludwig Institute For Cancer Research | Recombinant human anti-Lewis b antibodies |
US5705154A (en) * | 1995-03-08 | 1998-01-06 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
US7429646B1 (en) | 1995-06-05 | 2008-09-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2 |
CA2221350A1 (en) * | 1995-05-18 | 1996-11-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Induction of immunological tolerance by the use of non-depleting anti-cd4 antibodies |
US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US5712374A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
WO1996040921A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Ortho Farmaceutical Corporation | Cdr-grafted anti-tissue factor antibodies and methods of use thereof |
EP2258726A1 (en) * | 1995-06-14 | 2010-12-08 | The Regents of the University of California | High affinity human antibodies to c-erbB-2 |
DE19543039C1 (de) * | 1995-11-08 | 1996-11-21 | Medac Klinische Spezialpraep | Rekombinante Liganden für das menschliche Zellmembran-Antigen CD30 |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
MA24512A1 (fr) * | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
CN101712720A (zh) * | 1996-02-09 | 2010-05-26 | 艾博特生物技术有限公司 | 结合人TNFα的人抗体 |
US7964190B2 (en) | 1996-03-22 | 2011-06-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for decreasing T-cell activity |
US6635743B1 (en) | 1996-03-22 | 2003-10-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule II and methods of use |
US6107090A (en) * | 1996-05-06 | 2000-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains |
US6136311A (en) | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
CA2257357C (en) | 1996-06-07 | 2010-04-13 | Neorx Corporation | Humanized antibodies with modified glycosylation |
US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
AU734997B2 (en) * | 1996-09-20 | 2001-06-28 | General Hospital Corporation, The | Composition and method for enhancing fibrinolysis using antibodies to alpha-2-antiplasmin |
UA76934C2 (en) * | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
US7883872B2 (en) | 1996-10-10 | 2011-02-08 | Dyadic International (Usa), Inc. | Construction of highly efficient cellulase compositions for enzymatic hydrolysis of cellulose |
US6037454A (en) * | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
US6737057B1 (en) * | 1997-01-07 | 2004-05-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Compounds, compositions and methods for the endocytic presentation of immunosuppressive factors |
US6455040B1 (en) | 1997-01-14 | 2002-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 5 |
US7452538B2 (en) | 1997-01-28 | 2008-11-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
US6342363B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-01-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 nucleic acids and methods |
US8329179B2 (en) | 1997-01-28 | 2012-12-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
US6433147B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-08-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor-4 |
US6541212B2 (en) * | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
US6872568B1 (en) | 1997-03-17 | 2005-03-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 antibodies |
WO1998041629A2 (en) * | 1997-03-17 | 1998-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US7365166B2 (en) | 1997-04-07 | 2008-04-29 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
DE69841815D1 (de) * | 1997-04-07 | 2010-09-16 | Genentech Inc | Anti-VEGF Antikörper |
SI1325932T1 (no) * | 1997-04-07 | 2005-08-31 | Genentech Inc | |
EP1724282B1 (en) | 1997-05-21 | 2013-05-15 | Merck Patent GmbH | Method for the production of non-immunogenic proteins |
WO1999018212A1 (fr) | 1997-10-03 | 1999-04-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticorps humain naturel |
US6761888B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
US7179892B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CA2323776C (en) | 1998-03-19 | 2010-04-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
BR9909382A (pt) * | 1998-04-03 | 2000-12-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticorpo humanizado contra o fator tissular humano (tf) e processo de produção de anticorpo humanizado |
BRPI9909860B8 (pt) | 1998-04-21 | 2021-05-25 | Amgen Res Munich Gmbh | polipeptídeo multifuncional de cadeia simples, polinucleotídeo, vetor, célula procariótica, de levedura ou unicelular, composição, usos de polipeptídeo e polinucleotídeo e métodos para preparo do referido polipeptídeo e para identificação de ativadores ou inibidores de ativação ou estimulação das células t |
US7244826B1 (en) | 1998-04-24 | 2007-07-17 | The Regents Of The University Of California | Internalizing ERB2 antibodies |
JP2002512776A (ja) * | 1998-04-28 | 2002-05-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 免疫原性の低下したモノクローナル抗体 |
US6455677B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | FAPα-specific antibody with improved producibility |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
GB9815909D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Btg Int Ltd | Antibody preparation |
US6696550B2 (en) | 1998-07-23 | 2004-02-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
WO2001057226A1 (en) * | 2000-02-03 | 2001-08-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-ccr2 antibodies and methods of use therefor |
US6727349B1 (en) | 1998-07-23 | 2004-04-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
US6312689B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
KR100618495B1 (ko) | 1998-10-06 | 2006-08-31 | 마크 아론 에말파브 | 섬유상의 진균성 숙주 영역에서의 형질전환 시스템:크리소스포륨속에서 |
US6160099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-12-12 | Jonak; Zdenka Ludmila | Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies |
NZ552959A (en) | 1998-11-27 | 2008-06-30 | Darwin Discovery Ltd | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
US20040009535A1 (en) | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
EP1161451A4 (en) | 1999-02-26 | 2006-05-17 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN ALPHA ENDOKIN AND METHOD FOR ITS USE |
US6492497B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-12-10 | Cambridge Antibody Technology Limited | Specific binding members for TGFbeta1 |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US6949245B1 (en) * | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
CA2383591A1 (en) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Cell based assay |
WO2001023432A1 (fr) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anticorps humain de transplantation d'une region de determination de la complementarite agissant contre le ganglioside gd3, et derives dudit anticorps |
US6346249B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-02-12 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for reducing the effects of cancers that express A33 antigen using A33 antigen specific immunoglobulin products |
US6342587B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-01-29 | Ludwig Institute For Cancer Research | A33 antigen specific immunoglobulin products and uses thereof |
CU22921A1 (es) * | 1999-11-16 | 2004-02-20 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos quimérico, humanizado y el fragmento de tipo fv de cadena sencilla que reconoce el antígeno c2. su uso en el diagnóstico y tratamiento de tumores colorrectales |
GB0001448D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
WO2001055217A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Medimmune, Inc. | Ultra high affinity neutralizing antibodies |
EP1783227A1 (en) * | 2000-02-03 | 2007-05-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
CA2897626C (en) | 2000-02-11 | 2020-03-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Heterologous polypeptide of the tnf family |
CN101670105B (zh) | 2000-02-24 | 2014-08-06 | 华盛顿大学 | 螯合淀粉样蛋白β肽的人源化抗体 |
EP2341075A1 (en) * | 2000-03-01 | 2011-07-06 | MedImmune, LLC | Antibodies binding to the f protein of a respiratory syncytial virus (rsv) |
CA2401993A1 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-07 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies against oxidized ldl receptor and pharmaceutical uses thereof |
AU4574501A (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Millennium Pharm Inc | Method of inhibiting stenosis and restenosis |
CA2405709A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
WO2001081401A1 (fr) | 2000-04-21 | 2001-11-01 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nouvelles collectines |
US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
GB0013810D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-26 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
AU2001282856A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
PT2281843T (pt) | 2000-06-16 | 2017-01-02 | Human Genome Sciences Inc | Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys |
UA81743C2 (uk) * | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
GB0020685D0 (en) | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7060802B1 (en) | 2000-09-18 | 2006-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor-associated marker |
AR035352A1 (es) | 2000-10-13 | 2004-05-12 | Biogen Inc | Anticuerpos anti-lt-beta-r humanizados |
EP2338512A1 (en) | 2000-11-28 | 2011-06-29 | MedImmune, LLC | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
US7179900B2 (en) * | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
TWI255272B (en) * | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
EP1355919B1 (en) | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
WO2002053596A2 (en) | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
WO2002062850A2 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid antibodies and uses thereof |
CN1564826A (zh) | 2001-02-09 | 2005-01-12 | 人类基因组科学公司 | 人类g蛋白趋化因子受体(ccr5)hdgnr10 |
CA2438652A1 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity |
EP1411962B1 (en) * | 2001-03-15 | 2011-01-19 | Neogenix Oncology, Inc. | Monoclonal antibody therapy for pancreas cancer |
US8231878B2 (en) | 2001-03-20 | 2012-07-31 | Cosmo Research & Development S.P.A. | Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
KR20030093316A (ko) | 2001-04-13 | 2003-12-06 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 혈관 내피 성장 인자 2 |
AU2002309647C1 (en) | 2001-05-25 | 2008-09-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
US7348003B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors |
US7361341B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-04-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
CA2817619A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US6867189B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-03-15 | Genset S.A. | Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders |
TWI334439B (en) | 2001-08-01 | 2010-12-11 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
WO2003014162A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. | ANTIBODY RECOGNIZING GM1 GANGLIOSIDE-BOUND AMYLOID β-PROTEIN AND DNA ENCODING THE ANTIBODY |
DK1944040T3 (da) | 2001-08-17 | 2012-10-29 | Univ Washington | Analysefremgangsmåde for Alzheimers sygdom |
US8129504B2 (en) | 2001-08-30 | 2012-03-06 | Biorexis Technology, Inc. | Oral delivery of modified transferrin fusion proteins |
EP1434800B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-12-01 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Immunoglobulin having particular framework scaffold and methods of making and using |
GB0124317D0 (en) | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
WO2003033653A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | Immunomedics, Inc. | Affinity enhancement agents |
JP4347694B2 (ja) * | 2001-10-16 | 2009-10-21 | レイベン バイオテクノロジーズ,インコーポレイティド | 癌関連抗原cd46に結合する抗体およびその使用方法 |
US20040151721A1 (en) | 2001-10-19 | 2004-08-05 | O'keefe Theresa | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
AU2002365926A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-09-02 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods directed to anthrax toxin |
US7771951B2 (en) * | 2001-12-03 | 2010-08-10 | Amgen Fremont Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
US7754433B2 (en) * | 2001-12-03 | 2010-07-13 | Amgen Fremont Inc. | Identification of high affinity molecules by limited dilution screening |
WO2003048729A2 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | Discovery of therapeutic products |
GB0129105D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Celltech R&D Ltd | Expression control using variable intergenic sequences |
CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
EP1499352A4 (en) | 2002-04-12 | 2006-10-11 | Medimmune Inc | ANTI-INTERLEUKIN-9 RECOMBINANT ANTIBODIES |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
CA2484121A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to chemokine beta-4 |
GB0210121D0 (en) * | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
SG187991A1 (en) * | 2002-05-02 | 2013-03-28 | Wyeth Corp | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
IL149820A0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
ES2370710T3 (es) | 2002-05-28 | 2011-12-22 | Ucb Pharma, S.A. | ISÓMERO POSICIONAL DE PEG DE UN ANTICUERPO ANTI-TNFalfa (CDP870). |
EP2070949B1 (en) | 2002-06-10 | 2013-01-16 | Vaccinex, Inc. | C35 antibodies and their use in the treatment of cancer |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
EP1551453A4 (en) | 2002-06-17 | 2007-04-25 | Us Gov Health & Human Serv | SPECIFICITY GRAFTING OF A MICE RESPONSE TO A HUMAN FRAME |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
CA2491480A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Biogen, Inc. | Humanized anti-lymphotoxin beta receptor antibodies |
KR20050042466A (ko) * | 2002-07-19 | 2005-05-09 | 애보트 바이오테크놀로지 리미티드 | TNFα 관련 질환의 치료 |
US7425620B2 (en) | 2002-08-14 | 2008-09-16 | Scott Koenig | FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
AU2003268275C1 (en) | 2002-08-29 | 2010-04-01 | Cytocure Llc | Methods for up-regulating antigen expression in tumors |
US7803372B2 (en) | 2002-10-08 | 2010-09-28 | Immunomedics, Inc. | Antibody therapy |
EP2891666B1 (en) | 2002-10-16 | 2017-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Antibodies that bind cell-associated CA 125/O722P and methods of use thereof |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
EP1560597A4 (en) * | 2002-10-29 | 2007-06-27 | Pharmacia Corp | DIFFERENTIALLY EXPRESSED GENES INVOLVED IN CANCER, POLYPEPTIDES CODED THEREWITH, AND METHODS OF USING GENES |
WO2004039845A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Universita'degli Studi Di Roma 'la Sapienza' | Antimicrobial lipase antibodies their nucleotide and aminoacid sequences and uses thereof |
JP2006519763A (ja) | 2002-11-08 | 2006-08-31 | アブリンクス エン.ヴェー. | 治療用ポリペプチドの投与法およびそのためのポリペプチド |
CA2505633A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antigen pipa and antibodies that bind thereto |
EP1572976B1 (en) | 2002-11-21 | 2010-09-15 | Celltech R & D, Inc. | Modulating immune responses |
CN100369930C (zh) | 2002-11-26 | 2008-02-20 | Pdl生物制药股份有限公司 | 调节血管生成的α5β1整合素的嵌合的和人源化的抗体 |
JP4898120B2 (ja) | 2002-12-20 | 2012-03-14 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | Gpr64に対する抗体とその利用法 |
WO2004063351A2 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | IDENTIFICATION AND ENGINEERING OF ANTIBODIES WITH VARIANT Fc REGIONS AND METHODS OF USING SAME |
EP1585768A2 (en) * | 2003-01-23 | 2005-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
BRPI0407058A (pt) * | 2003-02-01 | 2006-01-17 | Neuralab Ltd | Métodos de profilaxia e de tratamento de uma doença, composição farmacêutica, e, uso de um fragmento |
US7575747B2 (en) * | 2003-02-10 | 2009-08-18 | Applied Molecular Evolution | Aβ binding molecules |
GB0303337D0 (en) | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
JP2006522022A (ja) | 2003-02-14 | 2006-09-28 | ザ キュレイターズ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミズーリ | プロテアソーム干渉に関連する避妊法および組成物 |
DE602004027888D1 (de) | 2003-02-20 | 2010-08-12 | Seattle Genetics Inc | Anti-cd70 antikörper-arzneimittelkonjugate und ihr |
NZ607886A (en) | 2003-03-19 | 2014-09-26 | Biogen Idec Inc | Nogo receptor binding protein |
EP1460088A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Biotest AG | Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties |
JP4764818B2 (ja) | 2003-04-11 | 2011-09-07 | メディミューン,エルエルシー | 組換えil−9抗体およびその使用 |
WO2004093908A2 (en) | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Medarex, Inc. | Compositions and methods for the therapy of inflammatory bowel disease |
US7605235B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-10-20 | Centocor, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
US9708410B2 (en) | 2003-05-30 | 2017-07-18 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
GB0312481D0 (en) | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Celltech R&D Ltd | Antibodies |
PE20050627A1 (es) | 2003-05-30 | 2005-08-10 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido beta amiloideo |
CA2522586C (en) | 2003-05-31 | 2017-02-21 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
ES2586401T3 (es) | 2003-06-16 | 2016-10-14 | Ucb Pharma S.A. | Anticuerpos específicos para la esclerostina y métodos para aumentar la mineralización ósea |
WO2005000898A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of hydrophobic-interaction-chromatography or hinge-region modifications for the production of homogeneous antibody-solutions |
AU2004259727A1 (en) | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Barros Research Institute | Compositions and methods for immunotherapy of cancer and infectious diseases. |
PL1648998T3 (pl) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Amgen Inc | Specyficzne czynniki wiążące czynnik wzrostu hepatocytów |
EA014640B1 (ru) * | 2003-07-21 | 2010-12-30 | Иммьюноджен, Инк. | Антитело или его эпитоп-связывающий фрагмент, которые связываются с гликотопом са6, и способы их применения |
US7834155B2 (en) | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
US7727752B2 (en) | 2003-07-29 | 2010-06-01 | Life Technologies Corporation | Kinase and phosphatase assays |
US20050221383A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-10-06 | Choong-Chin Liew | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
UA85058C2 (ru) | 2003-08-13 | 2008-12-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Модифицированное моноклональное антитело человека, которое специфически связывается с рецептором подобного к инсулину фактора роста i человека (igf-ir) |
EP2272566A3 (en) | 2003-08-18 | 2013-01-02 | MedImmune, LLC | Humanisation of antibodies |
US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
AU2004280333A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
GB0321100D0 (en) | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
BRPI0415457A (pt) | 2003-10-16 | 2006-12-05 | Micromet Ag | constructo de ligação especìfico de cd3 citotoxicamente ativo, seu processo de produção, composição compreendendo o mesmo, seqüência de ácido nucléico, vetor, hospedeiro, seus usos na preparação de uma composição farmacêutica e kit compreendendo os mesmo |
DK1678314T3 (da) | 2003-10-22 | 2012-12-03 | Keck Graduate Inst | Fremgangsmåde til syntetisering af heteromultimere polypeptider i gær ved anvendelse af en haploid parringsstrategi |
ATE485307T1 (de) | 2003-11-07 | 2010-11-15 | Ablynx Nv | Camelidae schwere ketten antikörper vhhs gegen epidermalen wachstumfaktor rezeptor (egfr) und ihre verwendung |
US7943740B2 (en) * | 2003-12-05 | 2011-05-17 | Multimmune Gmbh | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of neoplastic and infectious diseases |
ES2533084T3 (es) | 2003-12-23 | 2015-04-07 | Genentech, Inc. | Tratamiento del cáncer con anticuerpos monoclonales anti-IL 13 novedosos |
HUE026132T2 (en) | 2004-01-07 | 2016-05-30 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | M-CSF-specific monoclonal antibody and its uses |
WO2005068504A1 (ja) | 2004-01-19 | 2005-07-28 | Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. | 炎症性サイトカイン抑制剤 |
PL1729795T3 (pl) | 2004-02-09 | 2016-08-31 | Human Genome Sciences Inc | Białka fuzyjne albuminy |
EP1713503B1 (en) | 2004-02-10 | 2013-07-31 | The Regents of the University of Colorado, a Body Corporate | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
EP1756162A1 (en) | 2004-03-23 | 2007-02-28 | Biogen Idec MA Inc. | Receptor coupling agents and therapeutic uses thereof |
US7973139B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-07-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies against nogo receptor |
TW201705980A (zh) | 2004-04-09 | 2017-02-16 | 艾伯維生物技術有限責任公司 | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
KR101541658B1 (ko) | 2004-06-21 | 2015-08-07 | 메다렉스, 엘.엘.시. | 인터페론 알파 수용체 1 항체 및 그의 용도 |
BRPI0512500A (pt) | 2004-06-24 | 2008-03-11 | Biogen Idec Inc | tratamento ou condições envolvendo desmielinação |
AU2005259992A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Medimmune, Llc | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
GB0414886D0 (en) | 2004-07-02 | 2004-08-04 | Neutec Pharma Plc | Treatment of bacterial infections |
EP2322215A3 (en) | 2004-07-16 | 2011-09-28 | Pfizer Products Inc. | Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody |
WO2006012688A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Amrad Operations Pty Ltd | A method of treating cancer comprising a vegf-b antagonist |
JP5060293B2 (ja) | 2004-08-03 | 2012-10-31 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 神経機能におけるtaj |
CA2577423C (en) | 2004-08-16 | 2012-11-06 | Quark Biotech, Inc. | Therapeutic uses of inhibitors of rtp801 |
AU2004224925C1 (en) | 2004-08-30 | 2011-07-21 | Biotest Ag | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
US7700720B2 (en) | 2004-09-21 | 2010-04-20 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
US20060083741A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Hoffman Rebecca S | Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection |
CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
WO2006050166A2 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing and treating rsv infections and related conditions |
GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
KR20070085439A (ko) | 2004-12-06 | 2007-08-27 | 기린 비루 가부시키가이샤 | 인플루엔자 м2 단백질에 대한 인간 모노클로날 항체 및그의 제조 및 사용 방법 |
ES2396555T3 (es) * | 2004-12-15 | 2013-02-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Anticuerpos que reconocen péptido beta amiloide |
US8916165B2 (en) | 2004-12-15 | 2014-12-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized Aβ antibodies for use in improving cognition |
US20060257396A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-11-16 | Jacobsen Jack S | Abeta antibodies for use in improving cognition |
WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
WO2006072625A2 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Novo Nordisk A/S | Anti-kir combination treatments and methods |
CA2599589A1 (en) | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Genenews,Inc. | Mild osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
DK1853718T3 (en) | 2005-02-15 | 2015-11-09 | Univ Duke | ANTI-CD19 ANTIBODIES AND THEIR USE IN ONCOLOGY |
JP2008531730A (ja) | 2005-03-04 | 2008-08-14 | キュアーディーエム、インク. | I型真性糖尿病及び他の症状を治療するための方法及び薬学的組成物 |
EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
JP2008532559A (ja) | 2005-03-19 | 2008-08-21 | メディカル リサーチ カウンシル | ウイルス感染の治療及び予防又は治療及び予防の改善 |
EP2535355B1 (en) | 2005-03-23 | 2019-01-02 | Genmab A/S | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
WO2006113665A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CA2605507C (en) | 2005-04-19 | 2016-06-28 | Seattle Genetics, Inc. | Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof |
US20090041783A1 (en) | 2005-04-28 | 2009-02-12 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-platelet membrane glycoprotein vi monoclonal antibody |
WO2006121852A2 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Duke University | Anti-cd19 antibody therapy for autoimmune disease |
ES2561628T3 (es) | 2005-05-06 | 2016-02-29 | Zymogenetics, Inc. | Anticuerpos monoclonales IL-31 y métodos de uso |
WO2006121159A1 (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cd10に特異的に反応するヒト型cdr移植抗体およびその抗体断片 |
CN101500607B (zh) | 2005-05-16 | 2013-11-27 | 阿布维生物技术有限公司 | TNFα抑制剂治疗腐蚀性多关节炎的用途 |
EP1888640B1 (en) | 2005-05-18 | 2012-03-14 | Ablynx N.V. | Improved nanobodies against tumor necrosis factor-alpha |
MX2007014564A (es) | 2005-05-20 | 2008-02-07 | Ablynx Nv | Anticuerpos de vhh de dominio unico contra el factor de von willebrand. |
ES2864039T3 (es) | 2005-05-20 | 2021-10-13 | Lonza Biologics Plc | Expresión de alto nivel de un anticuerpo recombinante en una célula huésped de mamífero |
EP2295066B1 (en) | 2005-05-25 | 2016-04-27 | CureDM Group Holdings, LLC | Peptides, derivatives and analogs thereof, and methods of using same |
CN101227924A (zh) | 2005-05-26 | 2008-07-23 | 科罗拉多大学评议会 | 用于治疗外伤性脑损伤、脊髓损伤及相关病症的补体旁路抑制 |
CN105153306B (zh) * | 2005-06-07 | 2020-12-11 | 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 | 抑制TNFα的稳定和可溶的抗体 |
AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
CN103145842A (zh) | 2005-06-30 | 2013-06-12 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
PT1904104E (pt) | 2005-07-08 | 2013-11-21 | Biogen Idec Inc | Anticorpos sp35 e suas utilizações |
EP1904652A2 (en) | 2005-07-08 | 2008-04-02 | Brystol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
SG10201504917PA (en) | 2005-07-11 | 2015-07-30 | Macrogenics Inc | Methods For The Treatment Of Autoimmune Disorders Using Immunosuppressive Monoclonal Antibodies With Reduced Toxicity |
PT2298815E (pt) | 2005-07-25 | 2015-07-16 | Emergent Product Dev Seattle | Moléculas de ligaçao especificas para cd37 e especificas para cd20 |
WO2007016285A2 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Novartis Ag | M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof |
AU2006279945B2 (en) | 2005-08-10 | 2012-04-12 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant FC regions and methods of using same |
EP2500358A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-17 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
BRPI0615026A8 (pt) | 2005-08-19 | 2018-03-06 | Abbott Lab | imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos |
KR101026016B1 (ko) | 2005-09-29 | 2011-03-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | T 세포 접착 분자 및 이에 대한 항체 |
EP1928905B1 (de) | 2005-09-30 | 2015-04-15 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung |
AU2006301492B2 (en) | 2005-10-11 | 2011-06-09 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
TW200730825A (en) | 2005-10-21 | 2007-08-16 | Genenews Inc | Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease |
KR20080080109A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-02 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 도파민성 뉴런의 신경돌기 성장 및 생존의 촉진 방법 |
KR20150055628A (ko) | 2005-11-04 | 2015-05-21 | 제넨테크, 인크. | 안질환 치료를 위한 보체 경로 억제제의 용도 |
EA014900B1 (ru) | 2005-11-07 | 2011-02-28 | Зе Скрипс Ресеч Инститьют | Композиции и способы контроля специфичности передачи сигналов, опосредуемой тканевым фактором |
TWI461436B (zh) | 2005-11-25 | 2014-11-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 人類cd134(ox40)之人類單株抗體及其製造及使用方法 |
KR20140087058A (ko) | 2005-11-30 | 2014-07-08 | 애브비 인코포레이티드 | 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
PT2289909E (pt) | 2005-11-30 | 2015-02-10 | Abbvie Inc | Método de rastreio, processo de purificação de globulómeros a-beta não difundíveis, anticorpos selectivos contra os referidos globulómeros a-beta não difundíveis e processo para o fabrico dos referidos anticorpos |
EP1965827B1 (en) | 2005-12-02 | 2015-02-25 | Biogen Idec MA Inc. | Treatment of conditions involving demyelination |
PT1960430E (pt) | 2005-12-09 | 2015-01-05 | Ucb Pharma Sa | Moléculas de anticorpo com especificidade para il-6 humana |
GB0525214D0 (en) * | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Bioinvent Int Ab | Biological materials and uses thereof |
PT1976880T (pt) | 2005-12-21 | 2016-09-28 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Composições farmacêuticas com resistência a cea solúvel |
JP2009523739A (ja) | 2006-01-20 | 2009-06-25 | ウィメンズ アンド チルドレンズ ヘルス リサーチ インスティテュート インコーポレーティッド | 骨の病変の処置、予防、および診断の方法 |
NL2000439C2 (nl) | 2006-01-20 | 2009-03-16 | Quark Biotech | Therapeutische toepassingen van inhibitoren van RTP801. |
WO2007089601A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor antagonists |
EP2650306A1 (en) | 2006-03-06 | 2013-10-16 | Aeres Biomedical Limited | Humanized Anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
SG170091A1 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-29 | Wyeth Corp | Anti-5t4 antibodies and uses thereof |
CN103641916A (zh) | 2006-03-27 | 2014-03-19 | 医学免疫有限公司 | Gm-csf受体结合元件 |
NZ611859A (en) * | 2006-04-05 | 2014-12-24 | Abbvie Biotechnology Ltd | Antibody purification |
WO2007117685A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Conjugates of an anti-tnf-alpha antibody |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
US9399061B2 (en) | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
US9605064B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
WO2008063213A2 (en) | 2006-04-10 | 2008-05-29 | Abbott Biotechnology Ltd. | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
WO2009017467A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic diseases |
US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US8377448B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders |
CA2653387A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Tolerrx, Inc. | Administration of anti-cd3 antibodies in the treatment of autoimmune diseases |
AT503690A1 (de) | 2006-06-09 | 2007-12-15 | Biomay Ag | Hypoallergene moleküle |
BRPI0713426A2 (pt) | 2006-06-14 | 2012-10-09 | Macrogenics Inc | métodos de tratar, diminuir a progressão, ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio, e de prevenir ou retardar o inìcio de um distúrbio |
EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
EP2029173B1 (en) | 2006-06-26 | 2016-07-20 | MacroGenics, Inc. | Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof |
BRPI0713802A2 (pt) | 2006-06-30 | 2012-11-06 | Abbott Biotech Ltd | dispositivo de injeção automático |
DK2426150T3 (en) | 2006-06-30 | 2018-01-22 | Novo Nordisk As | ANTI-NKG2A ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
GB0613209D0 (en) * | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Ucb Sa | Methods |
AU2007274738B2 (en) | 2006-07-18 | 2013-11-28 | Sanofi-Aventis | Antagonist antibody against EphA2 for the treatment of cancer |
CN101511868B (zh) | 2006-07-24 | 2013-03-06 | 比奥雷克西斯制药公司 | 毒蜥外泌肽融合蛋白 |
GB0614780D0 (en) | 2006-07-25 | 2006-09-06 | Ucb Sa | Biological products |
EP2420252A1 (en) | 2006-08-04 | 2012-02-22 | Novartis AG | EPHB3-specific antibody and uses thereof |
TW200817438A (en) | 2006-08-17 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide |
ME00588A (en) | 2006-08-18 | 2011-12-20 | Prlr-specific antibody and uses thereof | |
CA2661782C (en) | 2006-08-28 | 2019-04-16 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
CA2660175C (en) | 2006-09-01 | 2015-05-12 | Zymogenetics, Inc. | Variable region sequences of il-31 monoclonal antibodies and methods of use |
UA115964C2 (uk) | 2006-09-08 | 2018-01-25 | Еббві Айрленд Анлімітед Компані | Інтерлейкін-13-зв'язувальний білок |
EP2407548A1 (en) | 2006-10-16 | 2012-01-18 | MedImmune, LLC | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
GB0620729D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Ucb Sa | Biological products |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
KR101154276B1 (ko) | 2006-11-17 | 2012-07-10 | 사이단호진한다이비세이부쯔뵤우겐큐우카이 | 신경 신장 촉진제 및 신장 억제제 |
WO2008064306A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Curedm, Inc. | Methods and compositions relating to islet cell neogenesis |
US20080199475A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-08-21 | Patrys Limited | Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells |
US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP2609932B1 (en) | 2006-12-01 | 2022-02-02 | Seagen Inc. | Variant target binding agents and uses thereof |
EP2687232A1 (en) | 2006-12-06 | 2014-01-22 | MedImmune, LLC | Methods of treating systemic lupus erythematosus |
ES2435437T3 (es) | 2006-12-07 | 2013-12-19 | Novartis Ag | Anticuerpos antagonistas contra Ephb3 |
EP2102366A4 (en) | 2006-12-10 | 2010-01-27 | Dyadic International Inc | EXPRESSION AND HIGH-DROP SCREENING OF COMPLEX EXPRESSED DNA LIBRARIES IN FADENED MUSHROOMS |
JP5386364B2 (ja) | 2006-12-18 | 2014-01-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗Notch3アンタゴニスト抗体とNotch3関連疾患の予防及び治療におけるその使用 |
WO2008074839A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders |
US9156914B2 (en) | 2006-12-19 | 2015-10-13 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the ADAM family and polypeptides comprising the same for the treatment of ADAM-related diseases and disorders |
LT2740744T (lt) | 2007-01-09 | 2018-05-10 | Biogen Ma Inc. | Sp35 antikūnai ir jų panaudojimas |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
EP3112866B1 (en) | 2007-02-01 | 2020-07-29 | Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Specific activation of a regulatory t cell and its use for treatment of asthma, allergic disease, autoimmune disease, graft rejection and for tolerance induction |
US8168415B2 (en) | 2007-02-07 | 2012-05-01 | The Regents Of The University Of Colorado | Axl fusion proteins as Axl tyrosine kinase inhibitors |
EP1958645A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Biomay AG | Peptides derived from the major allergen of ragweed (Ambrosia artemisiifolia) and uses thereof |
AR065368A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-06-03 | Astrazeneca Ab | Anticuerpos para moleculas de ige |
WO2008101184A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Arl-1 specific antibodies |
US8685666B2 (en) | 2007-02-16 | 2014-04-01 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | ARL-1 specific antibodies and uses thereof |
US20100311767A1 (en) | 2007-02-27 | 2010-12-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
US20090143288A1 (en) | 2007-03-13 | 2009-06-04 | Roche Palo Alto Llc | Peptide-complement conjugates |
JP5721951B2 (ja) | 2007-03-22 | 2015-05-20 | バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド | 抗体、抗体誘導体、および抗体断片を含む、cd154に特異的に結合する結合タンパク質ならびにその使用 |
US8557588B2 (en) * | 2007-03-27 | 2013-10-15 | Schlumberger Technology Corporation | Methods and apparatus for sampling and diluting concentrated emulsions |
US20110130544A1 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-02 | Medimmune, Llc | Antibodies with decreased deamidation profiles |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
SG194368A1 (en) | 2007-05-04 | 2013-11-29 | Technophage Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Engineered rabbit antibody variable domains and uses thereof |
SG10201503254TA (en) | 2007-05-14 | 2015-06-29 | Medimmune Llc | Methods of reducing eosinophil levels |
BRPI0721707A2 (pt) | 2007-05-17 | 2013-01-15 | Genentech Inc | estruturas de cristal de fragmentos de neuropilina e complexos de neuropilina-anticorpo |
US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
WO2008144763A2 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antibodies to il-6 and use thereof |
US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US8178101B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
TWI609965B (zh) * | 2007-05-21 | 2018-01-01 | 艾爾德生物控股有限責任公司 | 新穎兔抗體人化方法以及經人化之兔抗體 |
EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
EP2171451A4 (en) | 2007-06-11 | 2011-12-07 | Abbott Biotech Ltd | METHOD FOR TREATING JUVENILIAN IDIOPATHIC ARTHRITIS |
US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
MX2009013816A (es) | 2007-06-21 | 2010-02-24 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos. |
GB0712503D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Therapeutics Pentraxin Ltd | Use |
CL2008002092A1 (es) | 2007-07-20 | 2009-05-29 | Hoffmann La Roche | Conjugado que contiene dos o mas peptidos antifusogenicos y un anticuerpo anti-cd-4; metodo de produccion; composicion farmaceutica que lo comprende; polipeptidos antifusogenicos y uso del conjugado para tratar infecciones viricas. |
UA117446C2 (uk) | 2007-08-29 | 2018-08-10 | Санофі-Авентіс | Гуманізоване антитіло до cxcr5 |
CN101896499B (zh) | 2007-08-30 | 2014-02-12 | 库尔Dm股份有限公司 | 使用前胰岛肽及其类似物的组合物和方法 |
EP2666784B1 (en) * | 2007-08-31 | 2017-04-05 | University Of Chicago | Methods and compositions related to immunizing against staphylococcal lung diseases and conditions |
GB0717337D0 (en) | 2007-09-06 | 2007-10-17 | Ucb Pharma Sa | Method of treatment |
WO2009033071A2 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Dyadic International, Inc. | Novel fungal enzymes |
JP2010539243A (ja) | 2007-09-18 | 2010-12-16 | ラ ホヤ インスティテュート フォア アラージー アンド イムノロジー | 喘息、肺及び気道の炎症、呼吸器、間質性、肺性および線維性疾患の処置のためのlight阻害剤 |
US8629246B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-01-14 | Ucb Pharma S.A. | Dual specificity antibody fusions |
SG178809A1 (en) * | 2007-10-05 | 2012-03-29 | Genentech Inc | Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases |
PT2238166E (pt) | 2007-10-05 | 2014-02-11 | Genentech Inc | Utilização do anticorpo anti-amilóide beta em doenças oculares |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
SI2219452T1 (sl) | 2007-11-05 | 2016-03-31 | Medimmune, Llc | Postopki zdravljenja skleroderme |
EP2902495B1 (en) | 2007-11-09 | 2019-12-25 | The Salk Institute for Biological Studies | Use of tam receptor activators as immunosuppressors |
EP2222700A2 (en) | 2007-11-27 | 2010-09-01 | Medtronic, Inc. | Humanized anti-amyloid beta antibodies |
EP2225275A4 (en) | 2007-11-28 | 2013-04-03 | Medimmune Llc | PROTEIN FORMULATION |
DK2796466T3 (en) | 2007-12-07 | 2018-02-05 | Zymogenetics Inc | HUMANIZED ANTIBODY MOLECULE SPECIFIC TO IL-31 |
EP2769993A1 (en) | 2007-12-14 | 2014-08-27 | Novo Nordisk A/S | Antibodies against human NKG2D and uses thereof |
EP2238168B8 (en) | 2007-12-26 | 2014-07-23 | Biotest AG | Agents targeting cd138 and uses thereof |
JP5817034B2 (ja) | 2007-12-26 | 2015-11-18 | バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト | Cd138を標的とする免疫複合体及びその使用 |
JP2011507933A (ja) | 2007-12-26 | 2011-03-10 | バイオテスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 免疫複合体の細胞傷害性副作用の低減及び有効性の改善方法 |
US8637026B2 (en) | 2007-12-26 | 2014-01-28 | Vaccinex, Inc. | Anti-C35 antibody combination therapies and methods |
AR069978A1 (es) | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Metodos y agentes para mejorar el reconocimiento de celulas de tumor que expresan cd 138 |
GB0800277D0 (en) | 2008-01-08 | 2008-02-13 | Imagination Tech Ltd | Video motion compensation |
JP2011509650A (ja) | 2008-01-11 | 2011-03-31 | 株式会社ジーンテクノサイエンス | ヒト化抗−α9インテグリン抗体及びその使用 |
SG187473A1 (en) | 2008-01-15 | 2013-02-28 | Abbott Gmbh & Co Kg | Powdered protein compositions and methods of making same |
US20110033378A1 (en) | 2008-01-18 | 2011-02-10 | Medlmmune, Llc. | Cysteine Engineered Antibodies For Site-Specific Conjugation |
CA2712220A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Novo Nordisk A/S | Humanized anti-human nkg2a monoclonal antibody |
HUE032025T2 (en) | 2008-01-31 | 2017-08-28 | Inserm - Inst Nat De La Sante Et De La Rech Medicale | Antibodies to human CD39 and their use to inhibit regulatory T cell activity |
PT2250279E (pt) | 2008-02-08 | 2016-06-03 | Medimmune Llc | Anticorpos anti-ifnár1 com afinidade reduzida para o ligando fc |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
CN102027016A (zh) | 2008-03-13 | 2011-04-20 | 生物测试股份公司 | 一种治疗疾病的试剂 |
CA2718184A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-10-08 | Biotest Ag | Agent for treating disease |
CN102027018A (zh) | 2008-03-13 | 2011-04-20 | 生物测试股份公司 | 一种治疗疾病的试剂 |
US20110020368A1 (en) | 2008-03-25 | 2011-01-27 | Nancy Hynes | Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1 |
WO2009119794A1 (ja) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | タカラバイオ株式会社 | 感染症予防、治療剤 |
US9908943B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-03-06 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
WO2009121948A2 (en) | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating bace activity |
CA2720763A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Ablynx Nv | Amino acid sequences directed against the notch pathways and uses thereof |
CA2719924C (en) | 2008-04-11 | 2017-10-03 | Philip Tan | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
GB0807413D0 (en) | 2008-04-23 | 2008-05-28 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2009131256A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized antibodies specific for amino acid sequence rgd of an extracellular matrix protein and the uses thereof |
CA2722466A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Tariq Ghayur | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CA2975228C (en) | 2008-05-02 | 2020-07-21 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
ES2579554T3 (es) | 2008-05-09 | 2016-08-12 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Anticuerpos para el receptor de productos terminales de glicación avanzada (RAGE) y usos de los mismos |
EP2285833B1 (en) | 2008-05-16 | 2014-12-17 | Ablynx N.V. | AMINO ACID SEQUENCES DIRECTED AGAINST CXCR4 AND OTHER GPCRs AND COMPOUNDS COMPRISING THE SAME |
EP2304439A4 (en) | 2008-05-29 | 2012-07-04 | Nuclea Biotechnologies Llc | ANTI-phospho-AKT ANTIBODY |
CA2726131C (en) | 2008-05-29 | 2018-03-13 | Baoming Jiang | Expression and assembly of human group c rotavirus-like particles and uses thereof |
TW201006485A (en) | 2008-06-03 | 2010-02-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
WO2009149189A2 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
NZ589795A (en) | 2008-06-16 | 2013-02-22 | Patrys Ltd | Use of LM-1 antibody which binds to NONO/nmt55 protein to prevent metastasis |
CN104961828B (zh) | 2008-06-25 | 2019-03-26 | 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 | 抑制vegf的稳定和可溶的抗体 |
TR201808591T4 (tr) | 2008-06-25 | 2018-07-23 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Bir evrensel bir antikor iskeleti kullanılarak tavşan antikorların insanlaştırılması. |
ES2687259T5 (es) | 2008-06-25 | 2022-10-14 | Novartis Ag | Anticuerpos estables y solubles que inhiben TNF |
TW201014602A (en) | 2008-07-08 | 2010-04-16 | Abbott Lab | Prostaglandin E2 binding proteins and uses thereof |
JP5674654B2 (ja) | 2008-07-08 | 2015-02-25 | アッヴィ・インコーポレイテッド | プロスタグランジンe2二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
CA2729961C (en) | 2008-07-09 | 2018-05-01 | Biogen Idec Ma Inc. | Li113, li62 variant co2, anti-lingo antibodies |
US8802706B2 (en) | 2008-08-07 | 2014-08-12 | Nagasaki University | Method for treating fibromyalgia |
US8163497B2 (en) | 2008-09-07 | 2012-04-24 | Glyconex Inc. | Anti-extended type I glycosphingolipid antibody, derivatives thereof and use |
US8937046B2 (en) | 2008-09-22 | 2015-01-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Modulating the alternative complement pathway |
PT2356153T (pt) | 2008-10-01 | 2016-07-15 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Anticorpo biespecífico, de cadeia única, amepxcd3, específico interespécies |
EP2352765B1 (en) | 2008-10-01 | 2018-01-03 | Amgen Research (Munich) GmbH | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
US8481033B2 (en) | 2008-10-07 | 2013-07-09 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Neutralizing antibodies and fragments thereof directed against platelet factor-4 variant 1 (PF4V1) |
CA2741523C (en) | 2008-10-24 | 2022-06-21 | Jonathan S. Towner | Human ebola virus species and compositions and methods thereof |
US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
US8415291B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
WO2010052288A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Teneurin and cancer |
US8298533B2 (en) | 2008-11-07 | 2012-10-30 | Medimmune Limited | Antibodies to IL-1R1 |
US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
US9452227B2 (en) | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
EP2198884A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-23 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Monoclonal antibodies directed against LG4-5 domain of alpha3 chain of human laminin-5 |
SI2786762T1 (sl) | 2008-12-19 | 2019-07-31 | Macrogenics, Inc. | Kovalentna diatelesa in njihove uporabe |
CA2748757A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-lymphotoxin antibodies |
GB0900425D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2010082134A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Iq Therapeutics Bv | Combination antibodies for the treatment and prevention of disease caused by bacillus anthracis and related bacteria and their toxins |
KR101245929B1 (ko) | 2009-01-20 | 2013-03-22 | 호메이욘 에이치. 자데흐 | 항체 매개된 골질 재생 |
PE20120586A1 (es) | 2009-01-29 | 2012-06-17 | Abbott Lab | Proteinas de union a il-1 |
WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
WO2010093993A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
AU2010216152B2 (en) | 2009-02-17 | 2015-05-14 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecules having specificity for human OX40 |
EP2398504B1 (en) | 2009-02-17 | 2018-11-28 | Cornell Research Foundation, Inc. | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
GB0902916D0 (en) | 2009-02-20 | 2009-04-08 | Fusion Antibodies Ltd | Antibody therapy |
US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
AR075798A1 (es) | 2009-03-05 | 2011-04-27 | Abbott Lab | Proteinas de union a il-17 (interleuquina 17) |
WO2010100247A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Novel therapy for anxiety |
AU2010221993C1 (en) | 2009-03-10 | 2015-07-09 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Generation, expression and characterization of the humanized K33N monoclonal antibody |
GB0904214D0 (en) | 2009-03-11 | 2009-04-22 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
BRPI1009460A2 (pt) * | 2009-03-16 | 2016-03-01 | Cephalon Australia Pty Ltd | domínio de ligação do anticorpo, anticorpo, uso de um domínio de ligação ou anticorpo, método para detectar a presença de células cancerígenas em uma amostra. |
US20120064096A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-03-15 | Universite De La Mediterranee | BTLA Antibodies and Uses Thereof |
AU2010228990A1 (en) | 2009-03-24 | 2011-10-27 | Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. | Humanized antibodies against LIGHT and uses thereof |
EP2412825B8 (en) | 2009-03-24 | 2018-01-10 | Riken | Leukemia stem cell markers |
CN105399828B (zh) | 2009-04-10 | 2021-01-15 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 用于治疗il-6r相关疾病和病症的改进的针对il-6r的氨基酸序列和包含其的多肽 |
US8647623B2 (en) | 2009-04-10 | 2014-02-11 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Method for treatment of blood tumor using anti-TIM-3 antibody |
EP2241323A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-W and brain cancers |
KR20110138412A (ko) | 2009-04-16 | 2011-12-27 | 애보트 바이오테라퓨틱스 코포레이션 | 항-ΤΝF-α 항체 및 그의 용도 |
CA2764432C (en) | 2009-04-27 | 2017-10-24 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Interleukin-3 receptor alpha chain-binding antibody to treat leukemia |
WO2010129609A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | The Regents Of The University Of California | Antibodies and methods of use thereof |
FR2945538B1 (fr) | 2009-05-12 | 2014-12-26 | Sanofi Aventis | Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide. |
HUE035773T2 (en) | 2009-06-05 | 2018-05-28 | Ablynx Nv | Trivalent human airway giant cell virus (hrsv) nanotubes for preventing and / or treating respiratory infections |
US8580493B2 (en) | 2009-06-08 | 2013-11-12 | Vib Vzw | Screening for compounds that modulate GPR3-mediated beta-arrestin signaling and amyloid beta peptide generation |
US8609097B2 (en) * | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
JP5944822B2 (ja) | 2009-06-15 | 2016-07-05 | フエー・イー・ベー・フエー・ゼツト・ウエー | Bace1抑制性抗体 |
SG177265A1 (en) | 2009-06-17 | 2012-02-28 | Abbott Biotherapeutics Corp | Anti-vegf antibodies and their uses |
EP2445520A4 (en) | 2009-06-22 | 2013-03-06 | Medimmune Llc | MANIPULATED FC REGIONS FOR LOCAL SPECIFIC CONJUGATION |
JP5871798B2 (ja) | 2009-07-02 | 2016-03-01 | エムユーエスシー ファウンデーション フォー リサーチ ディベロップメント | 肝再生を刺激する方法 |
JP5946766B2 (ja) | 2009-07-03 | 2016-07-06 | ビオノール イミュノ エーエスBionor Immuno As | Hivワクチン組成物における使用又は診断手段としての使用のためのhiv関連ペプチドの組合せ又は融合物 |
EA023179B1 (ru) | 2009-08-13 | 2016-05-31 | Круселл Холланд Б.В. | Антитела против респираторного синцитиального вируса (pcb) и способы их применения |
EP2464661B1 (en) | 2009-08-13 | 2018-01-17 | The Johns Hopkins University | Methods of modulating immune function with anti-b7-h7cr antibodies |
EP2292266A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Treating cancer by modulating copine III |
CN102002104A (zh) | 2009-08-28 | 2011-04-06 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种抗vegf的单克隆抗体及含有该抗体的药物组合物 |
CN105131112A (zh) | 2009-08-29 | 2015-12-09 | Abbvie公司 | 治疗用dll4结合蛋白 |
EP2473851A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-07-11 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of an immunoregulatory nk cell population for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
AU2010289527C1 (en) | 2009-09-01 | 2014-10-30 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2480573A1 (en) | 2009-09-22 | 2012-08-01 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mex-3 |
GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
UY32914A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se usan específicamente al receptor epha2 |
US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
WO2011044368A1 (en) | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Macrogenics, Inc. | Fc region-containing polypeptides that exhibit improved effector function due to alterations of the extent of fucosylation, and methods for their use |
WO2011045352A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Novartis Forschungsstiftung | Spleen tyrosine kinase and brain cancers |
EP2488658A4 (en) | 2009-10-15 | 2013-06-19 | Abbvie Inc | IMMUNOGLOBULINE WITH DOUBLE VARIABLE DOMAIN AND ITS USE |
CA2777691C (en) | 2009-10-16 | 2018-02-27 | Biorealites | Monoclonal antibodies to progastrin and their uses |
GB0922434D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | antibodies and fragments thereof |
GB0922435D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | Method |
JP6095368B2 (ja) | 2009-10-27 | 2017-03-15 | ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム | 機能改変するNav1.7抗体 |
US9234037B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Method to generate antibodies to ion channels |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CA2777825A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-19 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-egfr antibodies and their uses |
US9181527B2 (en) | 2009-10-29 | 2015-11-10 | The Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient T cell compositions |
US9273283B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-03-01 | The Trustees Of Dartmouth College | Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor |
US20120213801A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-23 | Ekaterina Gresko | Phosphorylated Twist1 and cancer |
WO2011053777A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
WO2011053707A1 (en) | 2009-10-31 | 2011-05-05 | Abbott Laboratories | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
WO2011054030A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Cephalon Australia Pty Ltd | Treatment of cancer involving mutated kras or braf genes |
WO2011057188A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Canine anti-cd20 antibodies |
US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
US9724410B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-08-08 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies or fragments thereof to treat or inhibit cachexia, associated with chemotherapy toxicity |
GB0920944D0 (en) | 2009-11-30 | 2010-01-13 | Biotest Ag | Agents for treating disease |
EP2506869A1 (en) | 2009-12-04 | 2012-10-10 | VIB vzw | Arf6 as a new target for treating alzheimer's disease |
JP5951498B2 (ja) | 2009-12-08 | 2016-07-13 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 網膜神経線維層変性の治療に使用するためのrgmaタンパク質に対するモノクローナル抗体 |
WO2011084496A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-14 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-her2 antibodies and their uses |
SG181901A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-08-30 | 4Antibody Ag | Binding members for human cytomegalovirus |
US8900817B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Progastrin and liver pathologies |
US9217032B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-12-22 | Les Laboratoires Servier | Methods for treating colorectal cancer |
US9487582B2 (en) | 2010-01-08 | 2016-11-08 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods for treating pancreatic cancer |
GB201001791D0 (en) | 2010-02-03 | 2010-03-24 | Ucb Pharma Sa | Process for obtaining antibodies |
RU2016146198A (ru) | 2010-03-02 | 2018-12-19 | Эббви Инк. | Терапевтические dll4-связывающие белки |
US9434716B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-09-06 | Glaxo Group Limited | Antigen binding proteins |
WO2011107586A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research, | Smoc1, tenascin-c and brain cancers |
EP2545078A1 (en) | 2010-03-11 | 2013-01-16 | UCB Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
CA2793647C (en) | 2010-03-24 | 2020-09-01 | Biorealites | Prophylaxis of colorectal and gastrointestinal cancer |
US10472426B2 (en) | 2010-03-25 | 2019-11-12 | Ucb Biopharma Sprl | Disulfide stabilized DVD-Ig molecules |
GB201005064D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
TWI653333B (zh) | 2010-04-01 | 2019-03-11 | 安進研究(慕尼黑)有限責任公司 | 跨物種專一性之PSMAxCD3雙專一性單鏈抗體 |
EP2558503B1 (en) | 2010-04-14 | 2015-12-09 | National Research Council of Canada | Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides |
ES2684475T3 (es) | 2010-04-15 | 2018-10-03 | Abbvie Inc. | Proteínas que se unen a beta amiloide |
HUE035098T2 (en) | 2010-04-16 | 2018-05-02 | Biogen Ma Inc | Anti-VLA4 Antibodies |
US20130034543A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-07 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | Modulating xrn1 |
TWI522365B (zh) | 2010-05-14 | 2016-02-21 | 艾伯維有限公司 | Il-1結合蛋白 |
WO2011149461A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Medtronic, Inc. | Anti-amyloid beta antibodies conjugated to sialic acid-containing molecules |
WO2011154485A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3 |
EP4269563A3 (en) | 2010-06-19 | 2024-01-10 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Anti-gd2 antibodies |
JP2013530981A (ja) | 2010-06-25 | 2013-08-01 | アストン ユニバーシティ | 脂質動員特性を有する糖タンパク質およびその治療的使用 |
WO2012006500A2 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
KR101896124B1 (ko) | 2010-07-09 | 2018-09-07 | 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. | 항-인간 호흡기 세포융합 바이러스(rsv) 항체 및 사용 방법 |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US9040671B2 (en) | 2010-07-23 | 2015-05-26 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods for cancer management targeting Co-029 |
BR112013002012A2 (pt) | 2010-07-26 | 2019-08-27 | Centre Nat Rech Scient | métodos e composições para terapia de câncer de fígado |
GB201012599D0 (en) | 2010-07-27 | 2010-09-08 | Ucb Pharma Sa | Process for purifying proteins |
JP6081356B2 (ja) | 2010-07-30 | 2017-02-15 | エーシー イミューン エス.エー. | 安全で機能的なヒト化抗βアミロイド抗体 |
AU2011286024B2 (en) | 2010-08-02 | 2014-08-07 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
BR112013002578A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-05-14 | Abbvie Inc. | imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas |
MX358739B (es) | 2010-08-14 | 2018-09-03 | Abbvie Inc Star | Proteinas de union a amiloide beta. |
AU2011291462A1 (en) | 2010-08-19 | 2013-03-14 | Zoetis Belgium S.A. | Anti-NGF antibodies and their use |
GB201014033D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
TW201211252A (en) | 2010-08-26 | 2012-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2614080A1 (en) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Phosphorylated twist1 and metastasis |
ES2664989T3 (es) | 2010-10-01 | 2018-04-24 | National Research Council Of Canada | Anticuerpos ANTI-CEACAM6 y usos de los mismos |
AR083495A1 (es) | 2010-10-22 | 2013-02-27 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Anticuerpos estables y solubles |
CA2815888C (en) | 2010-10-25 | 2020-06-30 | National Research Council Of Canada | Clostridium difficile-specific antibodies and uses thereof |
ES2931477T3 (es) | 2010-10-29 | 2022-12-29 | Perseus Proteomics Inc | Anticuerpo anti-CDH3 que tiene alta capacidad de internalización |
WO2012065937A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Anti-fungal agents |
EP2640750A1 (en) | 2010-11-16 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
BR112013012396A2 (pt) | 2010-11-19 | 2020-11-10 | Toshio Imai | anticorpos anti-ccl20 de neutralização |
CA2818813C (en) | 2010-11-23 | 2020-10-06 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Anti-il-6 antibodies for the treatment of oral mucositis |
US9249217B2 (en) | 2010-12-03 | 2016-02-02 | Secretary, DHHS | Bispecific EGFRvIII x CD3 antibody engaging molecules |
UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
WO2012080769A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-cd277 antibodies and uses thereof |
RU2013133846A (ru) | 2010-12-20 | 2015-01-27 | Медиммьюн Лимитед | Антитела против il-18 и их применение |
US20120275996A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | IL-1 Binding Proteins |
MY163368A (en) | 2010-12-21 | 2017-09-15 | Abbvie Inc | Il-1-alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
EP2654790B1 (en) | 2010-12-22 | 2019-02-06 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Modified antibody with improved half-life |
ES2684602T3 (es) | 2010-12-22 | 2018-10-03 | Orega Biotech | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos |
US20120171195A1 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-05 | Ravindranath Mepur H | Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use |
LT2663577T (lt) | 2011-01-14 | 2017-07-25 | Ucb Biopharma Sprl | Antikūnas, surišantis il-17a ir il-17f |
WO2012101125A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Specific antibodies against human cxcl4 and uses thereof |
EP3763740A1 (en) | 2011-01-26 | 2021-01-13 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
WO2012110500A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Vib Vzw | Means and methods for improvement of synaptic dysfunction disorders |
AR085302A1 (es) | 2011-02-24 | 2013-09-18 | Sanofi Sa | Metodo de produccion de anticuerpos sialilados |
EP2682128B1 (en) | 2011-02-28 | 2017-11-08 | National Cerebral and Cardiovascular Center | Atrial natriuretic peptide or brain natriuretic peptide for use in preventing metastasis |
WO2012119989A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer |
EP2683735A1 (en) | 2011-03-10 | 2014-01-15 | HCO Antibody, Inc. | Bispecific three-chain antibody-like molecules |
US8722044B2 (en) | 2011-03-15 | 2014-05-13 | Janssen Biotech, Inc. | Human tissue factor antibody and uses thereof |
EP3235508B1 (en) | 2011-03-16 | 2020-12-30 | Sanofi | Compositions comprising a dual v region antibody-like protein |
JP6220774B2 (ja) | 2011-03-31 | 2017-10-25 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Icosに対する抗体及びその使用 |
MX338353B (es) | 2011-04-20 | 2016-04-13 | Medimmune Llc | Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1. |
MY171343A (en) | 2011-04-22 | 2019-10-09 | Aptevo Res & Development Llc | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related composition and methods |
EP2702077A2 (en) | 2011-04-27 | 2014-03-05 | AbbVie Inc. | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
UA116189C2 (uk) | 2011-05-02 | 2018-02-26 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА |
PE20141672A1 (es) | 2011-05-02 | 2014-11-26 | Millennium Pharm Inc | FORMULACION PARA ANTICUERPO ANTI-alfa4�7 |
WO2012156532A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
AU2012259162C1 (en) | 2011-05-21 | 2020-05-21 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
AR086543A1 (es) | 2011-05-25 | 2014-01-08 | Bg Medicine Inc | Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica |
RU2661677C2 (ru) | 2011-05-27 | 2018-07-18 | Аблинкс Нв | Ингибирование резорбции кости с помощью связывающих rank-l пептидов |
WO2012166555A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Nektar Therapeutics | Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds |
US9181553B2 (en) | 2011-06-06 | 2015-11-10 | Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Method of treatment of breast cancers over-expressing the SHP2 signature genes |
US9561274B2 (en) | 2011-06-07 | 2017-02-07 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists |
WO2012170740A2 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
PL2718320T3 (pl) | 2011-06-10 | 2018-06-29 | Medimmune Limited | Cząsteczki wiążące przeciwko PSL Pseudomonas i ich zastosowanie |
WO2012167346A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence | Anti-ricin antibodies and uses thereof |
US9249228B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-02-02 | Oribase Pharma | Anti-Axl antibodies and uses thereof |
JP6120833B2 (ja) | 2011-06-22 | 2017-04-26 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル)Inserm(Institut National Dela Sante Et De La Recherche Medicale) | 抗Axl抗体及びその使用 |
EP2543679A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2543677A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2543678A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2734236A4 (en) | 2011-07-13 | 2015-04-15 | Abbvie Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ASTHMA WITH ANTI-IL-13 ANTIBODIES |
JP6120848B2 (ja) | 2011-08-15 | 2017-04-26 | メディミューン,エルエルシー | 抗b7−h4抗体およびその使用 |
WO2013033626A2 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Trustees Of Dartmouth College | Nkp30 receptor targeted therapeutics |
MX2014002762A (es) | 2011-09-09 | 2014-07-30 | Amgen Inc | Uso de proteina c-met para predecir la eficacia de anticuerpos de factor de crecimiento de anti-hepatocitos (hgf) en pacientes con cancer esofagico y gastrico. |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
PT2758432T (pt) | 2011-09-16 | 2019-06-14 | Ucb Biopharma Sprl | Anticorpos neutralizantes contra as exotoxinas principais tcda e tcdb de clostridium difficile |
EP2759551B1 (en) | 2011-09-21 | 2019-05-22 | Fujirebio Inc. | Antibodies binding to an affinity complex comprising 25oh vitamin d2 or d3 and an antibody thereto |
US20150044208A1 (en) | 2011-09-23 | 2015-02-12 | Technophage, Investigaçäo E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Modified Albumin-Binding Domains and Uses Thereof to Improve Pharmacokinetics |
RU2014117510A (ru) | 2011-10-10 | 2015-11-20 | Медиммьюн Лимитед | Лечение ревматоидного артрита |
TW201323440A (zh) | 2011-10-24 | 2013-06-16 | Abbvie Inc | 抗骨硬化素(sclerostin)之免疫結合物 |
US9272002B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
AU2012332588B2 (en) | 2011-11-01 | 2017-09-07 | Bionomics, Inc. | Methods of blocking cancer stem cell growth |
AU2012332593B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-11-17 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
CN104053671A (zh) | 2011-11-01 | 2014-09-17 | 生态学有限公司 | 治疗癌症的抗体和方法 |
AU2012332590B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-10-20 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
EP2773651B1 (en) | 2011-11-03 | 2020-12-23 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof |
US20140314787A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-23 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Treatment for neurodegenerative diseases |
EP2776838A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-09-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Early diagnostic of neurodegenerative diseases |
WO2013070468A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Glypican-3-specific antibody and uses thereof |
WO2013070821A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system |
KR102048382B1 (ko) | 2011-11-11 | 2019-11-25 | 유씨비 바이오파마 에스피알엘 | 알부민 결합 항체 및 이의 결합 단편 |
UA112203C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-08-10 | Юсб Фарма С.А. | Злитий білок біоспецифічного антитіла, який зв'язується з ox40 людини та сироватковим альбуміном людини |
EP2599496A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Kenta Biotech AG | Novel targets of Acinetobacter baumannii |
EP3712173B1 (en) | 2011-12-05 | 2023-07-12 | X-Body, Inc. | Pdgf receptor beta binding polypeptides |
KR20140100571A (ko) | 2011-12-08 | 2014-08-14 | 바이오테스트 아게 | Cd138을 타겟팅하는 면역접합체의 용도 |
CA2858806A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2013093809A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
EP2794660A2 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Phenoquest AG | Antibodies for the treatment and diagnosis of affective and anxiety disorders |
WO2013102042A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
WO2013102825A1 (en) | 2012-01-02 | 2013-07-11 | Novartis Ag | Cdcp1 and breast cancer |
US20130177574A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Paul I. Terasaki Foundation Laboratory | ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE |
US10800847B2 (en) | 2012-01-11 | 2020-10-13 | Dr. Mepur Ravindranath | Anti-HLA class-IB antibodies mimic immunoreactivity and immunomodulatory functions of intravenous immunoglobulin (IVIG) useful as therapeutic IVIG mimetics and methods of their use |
ES2698606T3 (es) | 2012-01-20 | 2019-02-05 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-CXCR3 |
GB201201332D0 (en) | 2012-01-26 | 2012-03-14 | Imp Innovations Ltd | Method |
PE20142168A1 (es) | 2012-01-27 | 2015-01-17 | AbbVie Deutschland GmbH and Co KG | Composicion y metodo para el diagnostico y el tratamiento de las enfermedades asociadas a la degeneracion de las neuritas |
CA2864092C (en) | 2012-02-10 | 2021-06-29 | Seattle Genetics, Inc. | Detection and treatment of cd30+ cancers |
WO2013120554A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind peptidoglycan recognition protein 1 |
US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
LT2814844T (lt) | 2012-02-15 | 2017-10-25 | Novo Nordisk A/S | Antikūnai, kurie jungiasi ir blokuoja ekspresuotą ant mieloidinių ląstelių inicijuojantį receptorių 1 (trem-1) |
GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
GB201203071D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
FR2987627B1 (fr) | 2012-03-05 | 2016-03-18 | Splicos | Utilisation de rbm39 comme biomarqueur |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
KR102166083B1 (ko) | 2012-03-28 | 2020-10-16 | 사노피 | 브라디키닌 b1 수용체 리간드에 대한 항체 |
EP2831112A1 (en) | 2012-03-29 | 2015-02-04 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Inhibition of interleukin- 8 and/or its receptor cxcrl in the treatment her2/her3 -overexpressing breast cancer |
WO2013151649A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Sialix Inc | Glycan-interacting compounds |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
US9505833B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-11-29 | Abbvie Inc. | Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same |
US9334319B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-05-10 | Abbvie Inc. | Low acidic species compositions |
WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
WO2013166290A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | P21 biomarker assay |
ES2719495T3 (es) | 2012-05-07 | 2019-07-10 | Dartmouth College | Anticuerpo dirigido contra b7-h6, proteínas de fusión, y métodos de uso de los mismos |
NZ702178A (en) | 2012-05-14 | 2017-01-27 | Biogen Ma Inc | Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
GB201208370D0 (en) | 2012-05-14 | 2012-06-27 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
JP6122948B2 (ja) | 2012-05-15 | 2017-04-26 | モルフォテック, インコーポレイテッド | 胃癌の治療のための方法 |
WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
WO2013176754A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
WO2013177386A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy |
AU2013273481B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-04-05 | Bionor Immuno As | HIV vaccine |
US9617334B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-11 | Zoetis Services Llc | Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof |
EP2864355B1 (en) | 2012-06-25 | 2016-10-12 | Orega Biotech | Il-17 antagonist antibodies |
EP2867674B1 (en) | 2012-06-28 | 2018-10-10 | UCB Biopharma SPRL | A method for identifying compounds of therapeutic interest |
EP2866831A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-05-06 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1 |
US10656156B2 (en) | 2012-07-05 | 2020-05-19 | Mepur Ravindranath | Diagnostic and therapeutic potential of HLA-E monospecific monoclonal IgG antibodies directed against tumor cell surface and soluble HLA-E |
EP2870242A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-05-13 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | New treatment for neurodegenerative diseases |
US20150224190A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-08-13 | Mohamed Bentires-Alj | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction |
WO2014011955A2 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Abbvie, Inc. | Il-1 binding proteins |
US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
EA201590208A1 (ru) | 2012-07-13 | 2015-11-30 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Усиление активности т-клеток car путем совместного введения биспецифического антитела |
KR102268351B1 (ko) | 2012-07-25 | 2021-06-22 | 셀덱스 쎄라퓨틱스, 인크. | 항-kit 항체 및 그의 용도 |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9206390B2 (en) | 2012-09-02 | 2015-12-08 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
EP2892928B1 (en) | 2012-09-03 | 2018-05-30 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies directed against icos for treating graft-versus-host disease |
AR092745A1 (es) | 2012-10-01 | 2015-04-29 | Univ Pennsylvania | Composiciones que comprenden un dominio de union anti-fap y metodos para hacer blanco en celulas estromales para el tratamiento del cancer |
NO2760138T3 (no) | 2012-10-01 | 2018-08-04 | ||
WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
DK2906597T3 (da) | 2012-10-15 | 2020-07-13 | Medimmune Ltd | Antistoffer mod beta-amyloid |
JP2015535224A (ja) | 2012-10-24 | 2015-12-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | 抗カンピロバクター・ジェジュニ(campylobacterjejuni)抗体及びその使用 |
RU2017137740A (ru) | 2012-11-01 | 2019-02-11 | Эббви Инк. | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения |
EP2916872B1 (en) | 2012-11-09 | 2019-02-27 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
EP2733153A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof |
KR20150085064A (ko) | 2012-11-16 | 2015-07-22 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 단백질 화학적 변형을 위한 피크테 스펭글러 결합 |
US9310374B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-04-12 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate |
RS60043B1 (sr) | 2012-11-20 | 2020-04-30 | Sanofi Sa | Anti-ceacam5 antitela i njihova primena |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
EP2925779A1 (en) | 2012-11-30 | 2015-10-07 | Institut Pasteur | Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock |
UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
CA2894879A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
US9550986B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-01-24 | Abbvie Inc. | High-throughput antibody humanization |
MX2015008117A (es) | 2012-12-21 | 2016-03-31 | Amplimmune Inc | Anticuerpos anti-h7cr. |
GB201223276D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Ucb Pharma Sa | Antibodies and methods of producing same |
ES2871816T3 (es) | 2012-12-27 | 2021-11-02 | Sanofi Sa | Anticuerpos anti-LAMP1 y conjugados anticuerpo-fármaco, y usos de los mismos |
BR112015018035A2 (pt) | 2013-01-28 | 2017-11-21 | Evec Inc | anticorpo anti-hmgb1 humanizado ou seu fragmento que se liga ao antígeno |
EP2951199A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-07-20 | Univ Jefferson | Fusion proteins for the modulation of regulatory and effector T cells |
TW201446794A (zh) | 2013-02-20 | 2014-12-16 | Novartis Ag | 利用抗-cd123嵌合抗原受體工程化t細胞之初級人類白血病有效靶向 |
RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
RU2723937C2 (ru) | 2013-03-13 | 2020-06-18 | Санофи | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
WO2014159579A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
CN105209616A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-30 | 雅培制药有限公司 | 用于改进的抗体检测的hcv ns3重组抗原及其突变体 |
CA2906417C (en) | 2013-03-14 | 2022-06-21 | Robert Ziemann | Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies |
MX362075B (es) | 2013-03-14 | 2019-01-07 | Abbott Lab | Ensayo de combinación de antígeno-anticuerpo del virus de la hepatitis c (vhc) y métodos y composiciones para usarlo. |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
RU2015144033A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-26 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Антитела против cd25 и их применения |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
US10611824B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Innate Pharma | Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies |
BR112015023084A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-11-21 | Abbvie Biotechnology Ltd | anticorpo anti-cd25 monoclonal ou um fragmento ligante anti-cd25 de um anticorpo monoclonal, conjugado de anticorpo-droga, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira procariota e eucariota, método para a produção de um anticorpo anti-cd25 ou fragmento ligante anti-cd25, e, uso de um anticorpo anti-cd25 monoclonal de um conjugado anticorpo-droga ou de uma composição farmacêutica |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
US20140377253A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-12-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc variants |
JP6482525B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-03-13 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | 高親和性抗gd2抗体 |
EP2970459A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | AbbVie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17 |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
TWI679019B (zh) | 2013-04-29 | 2019-12-11 | 法商賽諾菲公司 | 抗il-4/抗il-13之雙特異性抗體調配物 |
AU2014262843B2 (en) | 2013-05-06 | 2017-06-22 | Scholar Rock, Inc. | Compositions and methods for growth factor modulation |
WO2014183885A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonist of the btla/hvem interaction for use in therapy |
BR112015029395A2 (pt) | 2013-05-24 | 2017-09-19 | Medimmune Llc | Anticorpos anti-b7-h5 e seus usos |
NZ714765A (en) | 2013-06-06 | 2021-12-24 | Pf Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
US9499628B2 (en) | 2013-06-14 | 2016-11-22 | Children's Hospital Medical Center | Method of boosting the immune response in neonates |
US10071169B2 (en) | 2013-06-20 | 2018-09-11 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
CN105517577A (zh) | 2013-06-21 | 2016-04-20 | 先天制药公司 | 多肽的酶促偶联 |
WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
ES2683268T3 (es) | 2013-07-25 | 2018-09-25 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y métodos para usar los mismos |
EP3030902B1 (en) | 2013-08-07 | 2019-09-25 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New screening method for the treatment friedreich's ataxia |
TW201734054A (zh) | 2013-08-13 | 2017-10-01 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-1(pai-1)之抗體及其用途 |
BR112016002753A2 (pt) | 2013-08-13 | 2017-11-21 | Sanofi Sa | anticorpos contra o inibidor-1 de ativador de plasminogênio (pai-1) e usos dos mesmos |
GB201315487D0 (en) | 2013-08-30 | 2013-10-16 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
CN105722527A (zh) | 2013-09-04 | 2016-06-29 | 国立大学法人大阪大学 | 用于治疗糖尿病的靶向dpp-4疫苗 |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
US9481729B2 (en) | 2013-09-11 | 2016-11-01 | The University Of Hong Kong | Anti-HER2 and anti-IGF-IR BI-specific antibodies and uses thereof |
RU2671089C2 (ru) | 2013-09-16 | 2018-10-29 | Хельмхольтц Центрум Мюнхен - Дойчес Форшунгсцентрум Фюр Гезундхайт Унд Умвельт (Гмбх) | Би- или полиспецифические полипептиды, связывающие поверхностные антигены иммунных эффекторных клеток и антигены hbv для лечения инфекций bv и ассоциированных с ними состояний |
EP3052640A2 (en) | 2013-10-04 | 2016-08-10 | AbbVie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
LT3021859T (lt) | 2013-10-25 | 2018-06-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Onkolitiniai adenovirusai su heterologiniais genais |
WO2015066027A2 (en) | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Dots Devices, Inc. | Allergen detection |
KR20160077155A (ko) | 2013-10-31 | 2016-07-01 | 사노피 | 인간 암을 치료하기 위한 특이적 항-cd38 항체 |
EP3066124B1 (en) | 2013-11-07 | 2021-01-06 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Anticorps allosteriques de la neureguline, dirigés contre her3 |
US9580504B1 (en) | 2013-11-07 | 2017-02-28 | Curetech Ltd. | Pidilizumab monoclonal antibody therapy following stem cell transplantation |
GB201320066D0 (en) | 2013-11-13 | 2013-12-25 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
US20150139988A1 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
AU2014354643B2 (en) | 2013-11-27 | 2020-03-05 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
WO2015088346A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Rijksuniversiteit Groningen | Antibodies against staphylococcus aureus and uses thereof. |
AU2014365838B2 (en) | 2013-12-16 | 2021-01-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Depletion of plasmacytoid dendritic cells |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
MX2016007208A (es) | 2013-12-20 | 2016-07-21 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-tau(ps422) humanizados y metodos de uso. |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
WO2015099167A1 (ja) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | 国立大学法人大阪大学 | Il-17aを標的とするワクチン |
EP2893939A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-15 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody |
WO2015112626A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | June Carl H | Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules |
US9139649B2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-22 | Immunomedics, Inc. | Humanized anti-CD22 antibody |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
JP6541235B2 (ja) | 2014-03-06 | 2019-07-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | インスリン様成長因子1受容体特異的抗体及びそれらの使用 |
WO2015131258A1 (en) | 2014-03-06 | 2015-09-11 | National Research Council Of Canada | Insulin-like growth factor 1 receptor -specific antibodies and uses thereof |
PE20161311A1 (es) | 2014-03-06 | 2016-11-25 | Nat Res Council Canada | Anticuerpos especificos del receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina y usos de los mismos. |
US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
US20170081411A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
KR102399028B1 (ko) | 2014-03-21 | 2022-05-17 | 엑스-바디 인코포레이티드 | 이중-특이적 항원-결합 폴리펩티드 |
MX2016012873A (es) | 2014-04-04 | 2017-03-07 | Bionomics Inc | Anticuerpos humanizados que se unen al receptor 5 acoplado a proteina g que contiene repeticion rica en leucina (lgr5). |
IL280215B (en) | 2014-04-07 | 2022-07-01 | Novartis Ag | Cancer treatment using a chimeric receptor antigen (car) against cd19 |
GB201406608D0 (en) | 2014-04-12 | 2014-05-28 | Psioxus Therapeutics Ltd | Virus |
EP3131929B1 (en) | 2014-04-16 | 2022-06-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the prevention or the treatment of bleeding episodes |
CA2983794A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods to manipulate alpha-fetoprotein (afp) |
AU2015253422B2 (en) | 2014-04-30 | 2020-09-03 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-PTK7 antibody-drug conjugates |
EP3888690A3 (en) | 2014-05-16 | 2021-10-20 | MedImmune, LLC | Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties |
PT3148579T (pt) | 2014-05-28 | 2021-03-11 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Anticorpos anti-gitr e métodos da sua utilização |
GB201409558D0 (en) | 2014-05-29 | 2014-07-16 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
WO2015187428A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
EP3154579A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New treatment against influenza virus |
NL2013661B1 (en) | 2014-10-21 | 2016-10-05 | Ablynx Nv | KV1.3 Binding immunoglobulins. |
WO2015198202A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas |
GB201411320D0 (en) | 2014-06-25 | 2014-08-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody construct |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
EP3164129A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-10 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
GB201412658D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
MY178347A (en) | 2014-07-17 | 2020-10-08 | Novo Nordisk As | Site directed mutagenesis of trem-1 antibodies for decreasing viscosity |
JP6831777B2 (ja) | 2014-07-21 | 2021-02-17 | ノバルティス アーゲー | Cd33キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
RU2751660C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-07-15 | Новартис Аг | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
EP3172235A2 (en) | 2014-07-25 | 2017-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc. | Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same |
EP3174557B1 (en) | 2014-07-29 | 2018-10-17 | Cellectis | Ror1(ntrkr1)specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
CA2956482A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Cellectis | Ror1 specific multi-chain chimeric antigen receptor |
US10851149B2 (en) | 2014-08-14 | 2020-12-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor |
CN107108744B (zh) | 2014-08-19 | 2020-09-25 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
SG11201701328XA (en) | 2014-09-02 | 2017-03-30 | Immunogen Inc | Methods for formulating antibody drug conjugate compositions |
DK3189073T3 (da) | 2014-09-04 | 2020-03-30 | Cellectis | Trophoblast-glycoprotein (5t4, tpbg)-specifikke kimære antigenreceptorer til cancerimmunterapi |
MA53145A (fr) | 2014-09-05 | 2021-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Agents de liaison cd123 et leurs utilisations |
WO2016043577A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Academisch Medisch Centrum | Ig-like molecules binding to bmp4 |
CA2961636A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Boris ENGELS | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
US10080790B2 (en) | 2014-09-19 | 2018-09-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Staphylococcus aureus materials and methods |
WO2016046768A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Lats and breast cancer |
WO2016054354A1 (en) * | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating malignancies |
US10098973B2 (en) | 2014-10-10 | 2018-10-16 | National Research Council Of Canada | Anti-tau antibody and uses thereof |
EP3209769B1 (en) | 2014-10-24 | 2020-08-05 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance |
JP6884697B2 (ja) | 2014-10-31 | 2021-06-09 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | T細胞を刺激および拡大する組成物および方法 |
JP6879910B2 (ja) | 2014-10-31 | 2021-06-02 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | Cart細胞における遺伝子発現の改変およびその使用 |
BR112017008945A2 (pt) | 2014-10-31 | 2018-01-16 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anticorpos anti-cs1 e conjugados fármaco- anticorpo |
WO2016075612A1 (en) | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
US9879087B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-01-30 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
WO2016077526A1 (en) | 2014-11-12 | 2016-05-19 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
WO2016087514A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
ES2717308T3 (es) | 2014-12-06 | 2019-06-20 | Gemoab Monoclonals Gmbh | Células madre pluri- o multi-potentes genéticamente modificadas y sus usos |
CN113209306A (zh) | 2014-12-09 | 2021-08-06 | 艾伯维公司 | 具有细胞渗透性的bcl-xl抑制剂的抗体药物缀合物 |
WO2016094509A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Bcl xl inhibitory compounds having low cell permeability and antibody drug conjugates including the same |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
EP3333191B1 (en) | 2014-12-11 | 2020-09-09 | Pierre Fabre Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
EP3229909B1 (en) | 2014-12-11 | 2020-10-14 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
US10941207B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-03-09 | Chiome Bioscience, Inc | Fusion protein comprising three binding domains to 5T4 and CD3 |
ES2870983T3 (es) | 2014-12-19 | 2021-10-28 | Univ Nantes | Anticuerpos anti-IL-34 |
WO2016106221A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | The Rockefeller University | Anti-mertk agonistic antibodies and uses thereof |
JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Lingo‐1拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
CN107530423B (zh) | 2015-01-14 | 2022-04-05 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 用抗lap单克隆抗体治疗癌症 |
EP3247725B1 (en) | 2015-01-23 | 2020-07-01 | Sanofi | Anti-cd3 antibodies, anti-cd123 antibodies and bispecific antibodies specifically binding to cd3 and/or cd123 |
ES2842212T3 (es) | 2015-01-26 | 2021-07-13 | Cellectis | Receptores de antígenos quiméricos monocatenarios específicos anti-CLL1 (scCAR) para inmunoterapia contra el cáncer |
EP3250681B1 (en) | 2015-01-31 | 2023-05-03 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Compositions and methods for t cell delivery of therapeutic molecules |
US11161907B2 (en) | 2015-02-02 | 2021-11-02 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
WO2016128349A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies specific to glycoprotein (gp) of ebolavirus and uses for the treatment and diagnosis of ebola virus infection |
CN114504651A (zh) | 2015-03-03 | 2022-05-17 | 科马布有限公司 | 抗体、用途和方法 |
US11155601B2 (en) | 2015-03-06 | 2021-10-26 | CSL Behring Lengnau AG | Modified von Willebrand factor having improved half-life |
US10876156B2 (en) | 2015-03-13 | 2020-12-29 | President And Fellows Of Harvard College | Determination of cells using amplification |
IL296062A (en) | 2015-03-17 | 2022-10-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies against muc16 and their uses |
US10744157B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-08-18 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-MICA antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
US20180071413A1 (en) | 2015-04-07 | 2018-03-15 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression |
IL303972A (en) | 2015-04-08 | 2023-08-01 | Novartis Ag | CD20 treatments, CD22 treatments and combined treatments with CD19 chimeric antigen receptor expressing cell |
GB201506869D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201506870D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
CN107531791B (zh) | 2015-04-28 | 2021-09-07 | 田边三菱制药株式会社 | RGMa结合蛋白质及其使用 |
TW201702271A (zh) | 2015-04-30 | 2017-01-16 | 哈佛大學校長及研究員協會 | 治療代謝病症之抗-ap2抗體及抗原結合劑 |
US20180140694A1 (en) | 2015-05-04 | 2018-05-24 | Bionor Immuno As | Dosage regimen for hiv vaccine |
AU2016258115A1 (en) | 2015-05-06 | 2017-11-23 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate specific membrane antigen (PSMA) bispecific binding agents and uses thereof |
MA42043A (fr) | 2015-05-07 | 2018-03-14 | Agenus Inc | Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation de ceux-ci |
GB201508180D0 (en) | 2015-05-13 | 2015-06-24 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
FI3447075T3 (fi) | 2015-05-15 | 2023-11-07 | Massachusetts Gen Hospital | Antagonistisia anti-tuumorinekroositekijäreseptorin superperheen vasta-aineita |
PL3298033T5 (pl) | 2015-05-18 | 2023-10-30 | TCR2 Therapeutics Inc. | Kompozycje i zastosowania medyczne do reprogramowania TCR z zastosowaniem białek fuzyjnych |
TW201706300A (zh) | 2015-05-20 | 2017-02-16 | 瑟勒提斯公司 | 用於癌症免疫療法之抗-gd3專一性嵌合抗原受體 |
EP3297672B1 (en) | 2015-05-21 | 2021-09-01 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific binding proteins and methods of use |
CN113940996A (zh) | 2015-05-27 | 2022-01-18 | Ucb生物制药私人有限公司 | 用于治疗神经系统疾病的方法 |
EP3303394B1 (en) | 2015-05-29 | 2020-04-08 | Agenus Inc. | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
US10174121B2 (en) | 2015-05-29 | 2019-01-08 | Abbvie, Inc. | Anti-CD40 antibodies |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
GB201510758D0 (en) | 2015-06-18 | 2015-08-05 | Ucb Biopharma Sprl | Novel TNFa structure for use in therapy |
EP3744732A1 (en) | 2015-06-24 | 2020-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Humanized anti-tau(ps422) antibodies and methods of use |
WO2017005734A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Tau-binding antibodies |
CA2991264C (en) | 2015-07-06 | 2023-10-10 | Ucb Biopharma Sprl | Tau-binding antibodies |
WO2017005847A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof |
GB201601077D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecule |
GB201601073D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201601075D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies molecules |
WO2017027392A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
WO2017025458A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Gamamabs Pharma | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
EP3334442A1 (en) | 2015-08-11 | 2018-06-20 | Cellectis | Cells for immunotherapy engineered for targeting cd38 antigen and for cd38 gene inactivation |
WO2017040195A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for cells expressing a chimeric intracellular signaling molecule |
WO2017040324A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for cells expressing a chimeric intracellular signaling molecule |
EA201890630A1 (ru) | 2015-09-01 | 2018-10-31 | Эйдженус Инк. | Антитела против pd-1 и способы их применения |
UA126278C2 (uk) | 2015-09-21 | 2022-09-14 | Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс | Поліпептиди, які зв'язують cd3 |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
CN116059350A (zh) | 2015-10-27 | 2023-05-05 | Ucb生物制药有限责任公司 | 使用抗-il-17a/f抗体的治疗方法 |
KR20180085723A (ko) | 2015-10-28 | 2018-07-27 | 예일 유니버시티 | 인간화 항-dkk2 항체 및 이의 용도 |
US20180348224A1 (en) | 2015-10-28 | 2018-12-06 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Ch | Tenascin-w and biliary tract cancers |
TW201720459A (zh) | 2015-11-02 | 2017-06-16 | 妮翠斯製藥公司 | Ntn1中和劑與抑制後生控制之藥物之組合治療 |
CA3003759A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Merck Patent Gmbh | Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof |
EP3370764A4 (en) | 2015-11-05 | 2019-07-17 | The Regents of The University of California | CELLS MARKED BY LIPID CONJUGATES AND METHODS OF USING THE SAME |
CN116217729A (zh) | 2015-11-12 | 2023-06-06 | 思进公司 | 聚糖相互作用化合物及使用方法 |
EP3380525B1 (en) | 2015-11-25 | 2023-11-08 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
AU2016365117A1 (en) | 2015-11-30 | 2018-05-31 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-huLRRC15 antibody drug conjugates and methods for their use |
EP3383909B1 (en) | 2015-11-30 | 2020-06-17 | AbbVie Inc. | Anti-human lrrc15 antibody drug conjugates and methods for their use |
ES2861449T3 (es) | 2015-12-02 | 2021-10-06 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos |
KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
GB201521383D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech | Method |
GB201521389D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201521382D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521391D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521393D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
US20180271998A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-09-27 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Disulfide-stabilized fabs |
US11052111B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-07-06 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart CAR devices and DE CAR polypeptides for treating disease and methods for enhancing immune responses |
CN108430499B (zh) | 2015-12-15 | 2022-07-19 | 肿瘤免疫股份有限公司 | 嵌合和人源化抗人类ctla4单克隆抗体和其用途 |
GB201522394D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP3184544A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants |
MX2018008175A (es) | 2015-12-31 | 2019-02-20 | Syncerus S A R L | Composiciones y metodos para evaluar el riesgo de ocurrencia de cancer. |
MA55746A (fr) | 2016-01-21 | 2022-03-02 | Novartis Ag | Molécules multispécifiques ciblant cll-1 |
US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
GB201602413D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Nascient Ltd | Method |
CA3013333A1 (en) | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies having specificity for btla and uses thereof |
US10725052B2 (en) | 2016-03-02 | 2020-07-28 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods and compositions for the detection and diagnosis of renal disease and periodontal disease |
SG11201807489PA (en) | 2016-03-04 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
JP2019511500A (ja) | 2016-03-15 | 2019-04-25 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | アミロイドベータの蓄積に関連する障害の処置のためのbace阻害剤と抗体または抗原結合性断片との組合せ |
PT3219727T (pt) | 2016-03-17 | 2021-01-21 | Tillotts Pharma Ag | Anticorpos anti-tnf alfa e fragmentos funcionais dos mesmos |
CA3016870A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Numab Innovation Ag | Anti-tnf.alpha.-antibodies and functional fragments thereof |
RS61374B1 (sr) | 2016-03-17 | 2021-02-26 | Tillotts Pharma Ag | Anti-tnf alfa-antitela i njihovi funkcionalni fragmenti |
MA43715A (fr) | 2016-03-17 | 2018-11-28 | Numab Innovation Ag | Anticorps anti-tnf et fragments fonctionnels correspondants |
EP3430042B1 (en) | 2016-03-17 | 2023-05-24 | Numab Innovation AG | Anti-tnfalpha-antibodies and functional fragments thereof |
CN108697799A (zh) | 2016-03-22 | 2018-10-23 | 生态学有限公司 | 抗lgr5单克隆抗体的施用 |
EP3432924A1 (en) | 2016-03-23 | 2019-01-30 | Novartis AG | Cell secreted minibodies and uses thereof |
KR20230148844A (ko) | 2016-03-29 | 2023-10-25 | 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 | 암을 표적하는 키메라 항원 수용체 |
KR20180134385A (ko) | 2016-04-15 | 2018-12-18 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 발현을 위한 조성물 및 방법 |
EA037960B1 (ru) | 2016-04-27 | 2021-06-15 | Эббви Инк. | Способ лечения эозинофильного эзофагита с применением антитела против il-13 |
CA3022494A1 (en) | 2016-05-01 | 2017-11-09 | Ucb Biopharma Sprl | Affinity engineered serum protein carrier binding domain |
WO2017194568A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Sanofi | Treatment regimen using anti-muc1 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of tumors |
SI3626273T1 (sl) | 2016-05-17 | 2021-04-30 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Konjugati protitelesa proti CMET in zdravila ter postopki za njihovo uporabo |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
JP7101621B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-07-15 | ハープーン セラピューティクス,インク. | 単一ドメイン血清アルブミン結合タンパク質 |
CN109415441B (zh) | 2016-05-24 | 2023-04-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 抗体及其制备方法 |
BR112018074468A2 (pt) | 2016-05-27 | 2019-03-06 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | anticorpos anti-cd40 e suas utilizações |
EP3464362B1 (en) | 2016-05-27 | 2020-12-09 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-4-1bb antibodies and their uses |
SG11201810023QA (en) | 2016-05-27 | 2018-12-28 | Agenus Inc | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
WO2017210617A2 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Porter, David, L. | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
EP3458479B1 (en) | 2016-06-08 | 2020-11-04 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
EP3468993A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
US20200338209A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-10-29 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
GB201610198D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Ucb Biopharma Sprl | Anti-ige antibodies |
PE20190510A1 (es) | 2016-06-13 | 2019-04-10 | I Mab | Anticuerpos anti-pd-l1 y usos de los mismos |
JP7261379B2 (ja) | 2016-06-20 | 2023-04-20 | カイマブ・リミテッド | 抗pd-l1抗体 |
EP3471773A4 (en) | 2016-06-21 | 2020-07-08 | Teneobio, Inc. | ANTIBODIES BINDING CD3 |
KR20190039937A (ko) | 2016-07-08 | 2019-04-16 | 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. | 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법 |
CA3030841A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer |
AU2017295886C1 (en) | 2016-07-15 | 2024-05-16 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
KR20190057275A (ko) | 2016-07-18 | 2019-05-28 | 헬릭스 바이오파마 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 암배아 항원 관련 세포 부착 분자 6에 대한 car 면역 세포 |
TWI790206B (zh) | 2016-07-18 | 2023-01-21 | 法商賽諾菲公司 | 特異性結合至cd3和cd123的雙特異性抗體樣結合蛋白 |
SG11201900677SA (en) | 2016-07-28 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
KR102487356B1 (ko) | 2016-07-29 | 2023-01-12 | 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 | 종양 관련 대식세포를 표적화하는 항체 및 이의 용도 |
JP2019527696A (ja) | 2016-08-01 | 2019-10-03 | ノバルティス アーゲー | プロm2マクロファージ分子の阻害剤と組み合わせてキメラ抗原受容体を用いる癌の処置 |
CA3032498A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
WO2018038684A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Agency For Science, Technology And Research | Macrophage stimulating protein receptor (or ron - recepteur d' origine nantais) antibodies and uses thereof |
EP3503918B1 (en) | 2016-08-29 | 2020-09-30 | Psioxus Therapeutics Limited | Adenovirus armed with bispecific t cell engager (bite) |
PL3512547T3 (pl) | 2016-09-14 | 2021-03-08 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Przeciwciała anty-pd-1 |
JP7030109B2 (ja) | 2016-09-14 | 2022-03-04 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | Cd3結合抗体 |
WO2018050833A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Ablynx Nv | Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor |
KR20190035790A (ko) | 2016-09-19 | 2019-04-03 | 아이-맵 | 항-gm-csf 항체 및 이것의 사용 |
DK3515478T3 (da) | 2016-09-21 | 2024-05-21 | Nextcure Inc | Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
EP4360714A2 (en) | 2016-09-21 | 2024-05-01 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
GB201616596D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Nascient Limited | Epitope and antibodies |
CN109689686B (zh) | 2016-10-07 | 2020-08-25 | T细胞受体治疗公司 | 使用融合蛋白进行t细胞受体重编程的组合物和方法 |
TW202340473A (zh) | 2016-10-07 | 2023-10-16 | 瑞士商諾華公司 | 利用嵌合抗原受體之癌症治療 |
KR20230133934A (ko) | 2016-10-11 | 2023-09-19 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3526248A4 (en) | 2016-10-17 | 2020-07-08 | Musc Foundation for Research Development | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING LESIONS OF THE CENTRAL VENEER SYSTEM |
EP3534957A1 (en) | 2016-11-02 | 2019-09-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
WO2018083258A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding at least three transgenes |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
WO2018083257A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding transgenes |
JP7045724B2 (ja) | 2016-11-07 | 2022-04-01 | ニューラクル サイエンス カンパニー リミテッド | 配列類似性を持つ抗ファミリー19、メンバーa5抗体及びその用途 |
US11401330B2 (en) | 2016-11-17 | 2022-08-02 | Seagen Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
US11773163B2 (en) | 2016-11-21 | 2023-10-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
CN110177803A (zh) | 2016-11-22 | 2019-08-27 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重新编程的组合物和方法 |
CN110198955A (zh) | 2016-11-23 | 2019-09-03 | 哈普恩治疗公司 | 前列腺特异性膜抗原结合蛋白质 |
US10844134B2 (en) | 2016-11-23 | 2020-11-24 | Harpoon Therapeutics, Inc. | PSMA targeting trispecific proteins and methods of use |
WO2018098370A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1bb binding proteins and uses thereof |
CN110300599A (zh) | 2016-12-07 | 2019-10-01 | 艾吉纳斯公司 | 抗体和其使用方法 |
AU2017373944B2 (en) | 2016-12-07 | 2022-02-03 | Agenus Inc. | Anti-CTLA-4 antibodies and methods of use thereof |
KR102341926B1 (ko) | 2016-12-15 | 2021-12-23 | 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. | 항-ox40 항체 및 이의 용도 |
GB201621635D0 (en) | 2016-12-19 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl | Crystal structure |
WO2018119215A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Teneobio, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
JP2020504744A (ja) | 2016-12-22 | 2020-02-13 | サノフイSanofi | 枯渇活性を有するヒト化cxcr3抗体およびその使用方法 |
WO2018119288A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Sanofi | Anti-human cxcr3 antibodies for treatment of vitiligo |
US20190315852A1 (en) | 2017-01-05 | 2019-10-17 | Netris Pharma | Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs |
CN110709419B (zh) | 2017-01-06 | 2023-11-28 | 博奥信生物技术(南京)有限公司 | Erbb2抗体及其用途 |
TWI771361B (zh) | 2017-01-20 | 2022-07-21 | 大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 | 人程序性死亡受體pd-1的單株抗體及其片段 |
MY188386A (en) | 2017-01-24 | 2021-12-07 | I Mab Biopharma Us Ltd | Anti-cd73 antibodies and uses thereof |
WO2018140725A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Novartis Ag | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
CN110234351A (zh) | 2017-01-30 | 2019-09-13 | 詹森生物科技公司 | 用于治疗活动性银屑病关节炎的抗tnf抗体、组合物和方法 |
EP3354278A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-01 | Sanofi | Neuronal cell protective effect of antibodies specific for the protofibrillar form of the beta-amyloid peptide |
WO2018144535A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-09 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
JP2020506947A (ja) | 2017-02-07 | 2020-03-05 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 活動性強直性脊椎炎を治療するための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
WO2018151841A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
KR102654105B1 (ko) | 2017-02-17 | 2024-04-04 | 사노피 | 디스트로글리칸 및 라미닌-2에 대한 특이성을 갖는 다중특이적 결합 분자 |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
EP3589654A1 (en) | 2017-03-02 | 2020-01-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof |
JP2020510671A (ja) | 2017-03-03 | 2020-04-09 | シアトル ジェネティックス, インコーポレイテッド | グリカン相互作用化合物および使用の方法 |
CA3051640A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating cancer |
TWI808963B (zh) | 2017-03-22 | 2023-07-21 | 法商賽諾菲公司 | 使用人類化抗cxcr5抗體治療狼瘡 |
KR20190133198A (ko) | 2017-03-27 | 2019-12-02 | 셀진 코포레이션 | 면역원성의 감소를 위한 방법 및 조성물 |
WO2018183366A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy |
MX2019012223A (es) | 2017-04-13 | 2019-12-09 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-cd137 y metodos de uso de los mismos. |
WO2018189379A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Gamamabs Pharma | Amhrii-binding compounds for preventing or treating cancers |
MX2019012136A (es) | 2017-04-14 | 2020-07-20 | Gamamabs Pharma | Compuestos de union al receptor de la hormona antimulleriana tipo ii (amhrii) para prevenir o tratar canceres de pulmon. |
AU2018255938A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-10-31 | Staten Biotechnology B.V. | Anti-ApoC3 antibodies and methods of use thereof |
EP3615052B1 (en) | 2017-04-27 | 2023-01-25 | The University of Hong Kong | Use of hcn inhibitors for treatment of cancer |
WO2018201056A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3618863B1 (en) | 2017-05-01 | 2023-07-26 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
AU2018265261A1 (en) * | 2017-05-10 | 2019-12-05 | Inovio Pharmaceuticals, Inc. | Optimized nucleic acid antibody constructs |
AU2018265856B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-04-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
KR20200006985A (ko) | 2017-05-12 | 2020-01-21 | 오거스타 유니버시티 리서치 인스티튜트, 인크. | 인간 알파 태아단백-특이적 t 세포 수용체 및 이의 용도 |
CA3063362A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Msln targeting trispecific proteins and methods of use |
WO2018213665A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
KR20200024158A (ko) | 2017-05-31 | 2020-03-06 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
EP3409688A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-05 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of inflammatory bowel disease using anti-tnf-alpha antibodies and fragments thereof |
AU2018277838A1 (en) | 2017-05-31 | 2019-12-19 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof |
BR112019024918A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-23 | Psioxus Therapeutics Limited | Vírus oncolítico e método |
KR20200013247A (ko) | 2017-06-02 | 2020-02-06 | 아블린쓰 엔.브이. | 아그레칸 결합 면역글로불린 |
JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー., インコーポレイテッド | Btn1a1又はbtn1a1リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
WO2018232020A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
EP3642237A2 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | Teneobio, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
EP3642236A1 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | TeneoOne, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
AR112257A1 (es) | 2017-06-21 | 2019-10-09 | Gilead Sciences Inc | Anticuerpos multiespecíficos dirigidos al vih-1 gp120 y cd3 humana, composiciones que los comprende, ácido nucleico, vector y célula huésped relacionados, método para producirlos, método para detectar células que expresan gp120 y cd3, kit de anticuerpos, fragmentos de anticuerpo que se une a gp120 y método para producirlos |
WO2019005756A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | The Rockefeller University | CONJUGATES AGONIST ANTIBODY ANTI-MERTK-MEDICINE |
US20190048073A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-02-14 | Pfizer Inc. | Anti-gd3 antibodies and antibody-drug conjugates |
US11174322B2 (en) | 2017-07-24 | 2021-11-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies and peptides to treat HCMV related diseases |
CA3071105A1 (en) | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Nomocan Pharmaceuticals Llc | Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
WO2019025299A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | METHOD OF HUMANIZATION BASED ON THREE DIMENSIONAL STRUCTURE |
WO2019046338A1 (en) | 2017-08-28 | 2019-03-07 | Angiex, Inc. | ANTI-TM4SF1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
AU2018330180A1 (en) | 2017-09-07 | 2020-03-19 | Augusta University Research Institute, Inc. | Antibodies to programmed cell death protein 1 |
EP3456739A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-20 | Tillotts Pharma Ag | Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds |
EP3459529A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
EP3459528B1 (en) | 2017-09-20 | 2022-11-23 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of solid dosage forms comprising antibodies by solution/suspension layering |
ES2938608T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
AU2018335955A1 (en) | 2017-09-21 | 2020-03-26 | Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs - | Antibodies having specificity for BTN2 and uses thereof |
CA3078460A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Opko Pharmaceuticals, Llc | Articles and methods directed to personalized therapy of cancer |
US11230601B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-01-25 | Tilos Therapeutics, Inc. | Methods of using anti-lap antibodies |
US11332527B2 (en) | 2017-10-12 | 2022-05-17 | Keio University | Anti AQP3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (AQP3) and use thereof |
SG11202003341UA (en) | 2017-10-13 | 2020-05-28 | Harpoon Therapeutics Inc | B cell maturation antigen binding proteins |
CR20200196A (es) | 2017-10-13 | 2020-06-05 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteínas trispecìficas y mètodos de uso |
WO2019089594A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and cytarabine |
CN111315772A (zh) | 2017-10-31 | 2020-06-19 | 斯塔顿生物技术有限公司 | 抗apoc3抗体及其使用方法 |
CN111587123A (zh) | 2017-11-09 | 2020-08-25 | 品通治疗有限公司 | 用于生成和使用人源化构象特异性磷酸化的τ抗体的方法和组合物 |
CA3082410A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Arcellx, Inc. | Multifunctional immune cell therapies |
US11401345B2 (en) | 2017-11-27 | 2022-08-02 | Purdue Pharma L.P. | Humanized antibodies targeting human tissue factor |
MX2020006715A (es) | 2017-12-27 | 2020-08-20 | Teneobio Inc | Anticuerpos especificos del heterodimero de cd3-delta/epsilon. |
GB201802486D0 (en) | 2018-02-15 | 2018-04-04 | Ucb Biopharma Sprl | Methods |
CN111727058A (zh) | 2018-02-23 | 2020-09-29 | 卡瑟里克斯私人有限公司 | 靶向tag-72的t细胞疾病治疗 |
US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
BR112020017701A2 (pt) | 2018-03-12 | 2020-12-29 | Zoetis Services Llc | Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos |
GB201804701D0 (en) | 2018-03-23 | 2018-05-09 | Gammadelta Therapeutics Ltd | Lymphocytes expressing heterologous targeting constructs |
PE20201343A1 (es) | 2018-04-02 | 2020-11-25 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-trem-1 y usos de los mismos |
CN112004558A (zh) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | 米迪亚制药有限责任公司 | Lgals3bp抗体-药物-偶联物及其用于癌症的治疗的用途 |
EP3784351A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Novartis AG | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
WO2019207159A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini | Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
AU2019265888A1 (en) | 2018-05-10 | 2020-11-26 | Neuracle Science Co., Ltd. | Anti-family with sequence similarity 19, member A5 antibodies and method of use thereof |
WO2019222130A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors |
MX2020012598A (es) | 2018-05-24 | 2021-05-27 | Janssen Biotech Inc | Agentes aglutinantes del psma y usos de estos. |
EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
PE20210320A1 (es) | 2018-06-01 | 2021-02-16 | Novartis Ag | Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas |
KR20210023983A (ko) | 2018-06-18 | 2021-03-04 | 이나뜨 파르마 | 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
CN112533632A (zh) | 2018-06-18 | 2021-03-19 | Ucb生物制药有限责任公司 | 用于预防和治疗癌症的gremlin-1拮抗剂 |
CN112805381A (zh) | 2018-06-21 | 2021-05-14 | 优曼尼蒂治疗公司 | 用于治疗和预防神经病症的组合物和方法 |
TW202016144A (zh) | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 包括cd3抗原結合片段之組成物及其用途 |
WO2020003210A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation | Anti-l1cam antibodies and uses thereof |
US11629179B2 (en) | 2018-06-29 | 2023-04-18 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut—Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | TWEAK-receptor agonists for use in combination with immunotherapy of a cancer |
KR20210032412A (ko) | 2018-07-10 | 2021-03-24 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 말초신경장애, 또는 말초신경장애 혹은 성상세포장애가 인정되는 질환에 따른 동통의 예방 또는 치료 방법 |
CN112740043A (zh) | 2018-07-20 | 2021-04-30 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Vista受体 |
CN112739340A (zh) | 2018-07-23 | 2021-04-30 | 美真达治疗公司 | 抗cd5抗体药物缀合物(adc)在同种异体细胞疗法中的用途 |
US20210253666A1 (en) | 2018-08-30 | 2021-08-19 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
US20220098613A1 (en) | 2018-09-12 | 2022-03-31 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
AU2019342017A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-05-13 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-TNFR2 antibodies and uses thereof |
US10815311B2 (en) | 2018-09-25 | 2020-10-27 | Harpoon Therapeutics, Inc. | DLL3 binding proteins and methods of use |
US20220047633A1 (en) | 2018-09-28 | 2022-02-17 | Novartis Ag | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
CA3114295A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Il-36 antibodies and uses thereof |
EP3856782A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Novartis AG | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
CN112969503A (zh) | 2018-10-03 | 2021-06-15 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 对人类和食蟹猕猴apoc3具有特异性的抗体和其使用方法 |
TW202035445A (zh) | 2018-10-10 | 2020-10-01 | 美商帝洛斯療法股份有限公司 | 抗lap抗體變異體及其用途 |
CA3116091A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | UCB Biopharma SRL | Method for the treatment of myasthenia gravis |
GB201817309D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201817311D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
US20220025058A1 (en) | 2018-11-06 | 2022-01-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
US20220026445A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
WO2020114616A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of immune checkpoint inhibitor induced diarrhoea, colitis or enterocolitis using antibodies and fragments thereof |
KR20210148076A (ko) | 2018-12-11 | 2021-12-07 | 큐32 바이오 인크. | 보체 연관 질환을 위한 융합 단백질 작제물 |
JP2022516408A (ja) | 2018-12-14 | 2022-02-28 | インセルム(インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル) | 単離されたMHC由来ヒトペプチドおよびCD8+CD45RClowTregの抑制機能を刺激し、かつ活性化するためのその使用 |
AU2019402163A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-07-08 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Fn14 antibodies and uses thereof |
GB201900732D0 (en) | 2019-01-18 | 2019-03-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
AU2019427766A1 (en) | 2019-01-30 | 2021-09-16 | Nomocan Pharmaceuticals Llc | Antibodies to M(H)DM2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
US20220127350A1 (en) | 2019-01-31 | 2022-04-28 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibodies having specificity for tnfa and il-17a, antibodies targeting il-17a, and methods of use thereof |
WO2020162452A1 (ja) | 2019-02-04 | 2020-08-13 | 国立大学法人愛媛大学 | CARライブラリおよびscFvの製造方法 |
WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
US20220088075A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
WO2020168554A1 (zh) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | 改造的Fc片段,包含其的抗体及其应用 |
WO2020168555A1 (zh) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | Cd3抗原结合片段及其应用 |
MA55080A (fr) | 2019-02-26 | 2022-01-05 | Inspirna Inc | Anticorps anti-mertk à affinité élevée et utilisations associées |
CA3131953A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
JP2022525937A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-20 | イムチェック セラピューティクス エスエーエス | Btn2に対する特異性を有する抗体及びその使用 |
US20220177558A1 (en) | 2019-03-25 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
EP3947457A1 (en) | 2019-03-26 | 2022-02-09 | ASLAN Pharmaceuticals Pte Ltd | Treatment employing anti-il-13r antibody or binding fragment thereof |
EP3947442A2 (en) | 2019-03-28 | 2022-02-09 | Danisco US Inc. | Engineered antibodies |
WO2020213084A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Keio University | Anti aqp3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (aqp3) and use thereof |
US20210139585A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-05-13 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
WO2020236797A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
BR112021023295A2 (pt) | 2019-05-23 | 2022-02-08 | Janssen Biotech Inc | Método de tratamento de doença inflamatória intestinal com uma terapia de combinação de anticorpos para il-23 e tnf-alfa |
AR119746A1 (es) | 2019-06-14 | 2022-01-05 | Teneobio Inc | Anticuerpos multiespecíficos de cadena pesada que se unen a cd22 y cd3 |
CN114729383A (zh) | 2019-07-02 | 2022-07-08 | 弗莱德哈钦森癌症研究中心 | 重组ad35载体及相关基因疗法改进 |
AU2019456113A1 (en) | 2019-07-11 | 2022-03-03 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Tetravalent symmetric bispecific antibody |
WO2021022304A2 (en) | 2019-07-30 | 2021-02-04 | Qlsf Biotherapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC BINDING COMPOUNDS THAT BIND TO LRRC15 AND CD3ε |
EP4007775A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Orega Biotech | Novel il-17b antibodies |
CN114867751A (zh) | 2019-08-12 | 2022-08-05 | 阿帕特夫研究和发展有限公司 | 4-1bb和ox40结合蛋白及相关组合物和方法、抗-4-1bb抗体、抗-ox40抗体 |
WO2021035170A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Precision Biosciences, Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
KR20220053007A (ko) | 2019-08-30 | 2022-04-28 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-cd96 항체 및 이의 사용 방법 |
WO2021043206A1 (zh) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 一种抗tigit免疫抑制剂及应用 |
EP4041767A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
US20220324962A1 (en) | 2019-09-27 | 2022-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance antibodies and uses thereof |
WO2021058729A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof |
KR20220088438A (ko) | 2019-10-09 | 2022-06-27 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | 글리코실화된 lag3에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
EP3825330A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-26 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof |
US20230037414A1 (en) | 2019-11-22 | 2023-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
GB201917480D0 (en) | 2019-11-29 | 2020-01-15 | Univ Oxford Innovation Ltd | Antibodies |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
EP4072682A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
WO2021116277A1 (en) | 2019-12-10 | 2021-06-17 | Institut Pasteur | New antibody blocking human fcgriiia and fcgriiib |
GB201919061D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibody |
GB201919058D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibodies |
GB201919062D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody |
AR120898A1 (es) | 2019-12-26 | 2022-03-30 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir neuromielitis óptica en fase aguda |
TW202138388A (zh) | 2019-12-30 | 2021-10-16 | 美商西根公司 | 以非海藻糖苷化抗-cd70抗體治療癌症之方法 |
AU2021205893A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-06-23 | Synthis Therapeutics, Inc. | ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof |
US20230055626A1 (en) | 2020-01-15 | 2023-02-23 | Osaka University | Agent for prevention or treatment of diabetic autonomic neuropathy |
AR121065A1 (es) | 2020-01-15 | 2022-04-13 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir demencia |
GB202001447D0 (en) | 2020-02-03 | 2020-03-18 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
CN115397848A (zh) | 2020-02-05 | 2022-11-25 | 拉利玛生物医药公司 | Tat肽结合蛋白及其用途 |
US20230151108A1 (en) | 2020-02-13 | 2023-05-18 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd137 |
EP4103611B1 (en) | 2020-02-13 | 2024-03-27 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies binding hvem and cd9 |
US20230151109A1 (en) | 2020-02-13 | 2023-05-18 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 |
WO2021160269A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | UCB Biopharma SRL | Anti cd44-ctla4 bispecific antibodies |
EP4103609A1 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd7 |
JP2023527609A (ja) | 2020-02-21 | 2023-06-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Flt3結合タンパク質および使用方法 |
CA3169521A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Marie-Priscille Brun | Modified binding polypeptides for optimized drug conjugation |
WO2021175954A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btnl8 and uses thereof |
EP4114860A1 (en) | 2020-03-06 | 2023-01-11 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
IL296241A (en) | 2020-03-10 | 2022-11-01 | Massachusetts Inst Technology | Compositions and methods for immunotherapy for npm1c-positive cancer |
WO2021202473A2 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
CN115362171A (zh) | 2020-03-31 | 2022-11-18 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用 |
EP4132971A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
WO2021214227A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and cetuximab |
MX2022013402A (es) | 2020-04-24 | 2022-11-14 | Sanofi Sa | Combinaciones antitumorales que contienen productos conjugados de anticuerpos anti-ceacam5 y folfiri. |
WO2021214223A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfox |
CA3181002A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates, trifluridine and tipiracil |
CN113637082A (zh) | 2020-04-27 | 2021-11-12 | 启愈生物技术(上海)有限公司 | 一种靶向人claudin和人PDL1蛋白的双特异抗体及其应用 |
BR112022021690A2 (pt) | 2020-04-29 | 2022-12-20 | Teneobio Inc | Anticorpos de cadeia pesada multispecíficos com regiões constantes de cadeia pesada modificadas |
KR20230008751A (ko) | 2020-05-12 | 2023-01-16 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법 |
EP3915641A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-01 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof |
IL298473A (en) | 2020-06-11 | 2023-01-01 | Novartis Ag | zbtb32 inhibitors and uses thereof |
TW202214844A (zh) | 2020-06-17 | 2022-04-16 | 美商健生生物科技公司 | 用於製造多能幹細胞之材料及方法 |
CN116209478A (zh) | 2020-07-17 | 2023-06-02 | 田边三菱制药株式会社 | 肌病的预防或治疗剂 |
CN114057877A (zh) | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗pd-l1抗体及其应用 |
US20240010749A1 (en) | 2020-09-04 | 2024-01-11 | Merck Patent Gmbh | Anti-ceacam5 antibodies and conjugates and uses thereof |
CN116568708A (zh) | 2020-10-07 | 2023-08-08 | 硕腾服务有限责任公司 | 抗ngf抗体和其使用方法 |
EP3981789A1 (en) | 2020-10-12 | 2022-04-13 | Commissariat À L'Énergie Atomique Et Aux Énergies Alternatives | Anti-lilrb antibodies and uses thereof |
US20230382978A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-11-30 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
JP2023547795A (ja) | 2020-10-15 | 2023-11-14 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | Cd45を多量体化する結合分子 |
US20240084014A1 (en) | 2020-10-16 | 2024-03-14 | Qlsf Biotherapeutics, Inc. | Multispecific binding compounds that bind to pd-l1 |
WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
WO2022089767A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-05 | UCB Biopharma SRL | Use of anti-trem1 neutralizing antibodies for the treatment of motor neuron neurodegenerative disorders |
CN114437227A (zh) | 2020-11-06 | 2022-05-06 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 双特异抗体及其应用 |
EP4240494A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies |
JP2023548529A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-17 | ノバルティス アーゲー | Cd19結合分子及びその使用 |
WO2022104061A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
MX2023006426A (es) | 2020-12-01 | 2023-07-17 | Aptevo Res & Development Llc | Antígenos asociados a tumores y proteínas de unión a cd3 y composiciones y métodos relacionados. |
KR20230118128A (ko) | 2020-12-07 | 2023-08-10 | 유씨비 바이오파마 에스알엘 | 인터루킨-22에 대한 항체 |
AU2021395729A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-07-13 | UCB Biopharma SRL | Multi-specific antibodies and antibody combinations |
TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
WO2022143794A1 (zh) | 2020-12-30 | 2022-07-07 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗cldn18.2抗体及其制备方法和应用 |
WO2022148736A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Transgene | Vectorization of muc1 t cell engager |
CN117425500A (zh) | 2021-01-13 | 2024-01-19 | 纪念斯隆凯特琳癌症中心 | 抗dll3抗体-药物缀合物 |
AU2022207708A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-07-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
JP2024504696A (ja) | 2021-01-20 | 2024-02-01 | バイオアントレ エルエルシー | Ctla4結合性タンパク質およびがんを処置する方法 |
UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
MX2023009100A (es) | 2021-02-03 | 2023-09-25 | Mozart Therapeutics Inc | Agentes aglutinantes y métodos para usar los mismos. |
WO2022186773A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF IN AN ALLERGIC POPULATION |
WO2022186772A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
JP2024508157A (ja) | 2021-03-04 | 2024-02-22 | センター ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィーク | 炎症、線維症及び肺疾患を治療するためのペリオスチン抗体の使用 |
WO2022187591A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
BR112023017490A2 (pt) | 2021-03-17 | 2023-11-07 | Receptos Llc | Métodos de tratamento de dermatite atópica com anticorpos anti il-13 |
US20240166731A1 (en) | 2021-03-26 | 2024-05-23 | Janssen Biotech, Inc. | Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof |
EP4067381A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-05 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Novel tnfr2 binding molecules |
JP2024514530A (ja) | 2021-04-02 | 2024-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 切断型cdcp1に対する抗体およびその使用 |
AR125732A1 (es) | 2021-05-03 | 2023-08-09 | UCB Biopharma SRL | Anticuerpos anti-trem1 |
TW202307007A (zh) | 2021-05-04 | 2023-02-16 | 美商再生元醫藥公司 | 多特異性fgf21受體促效劑及其等用途 |
EP4334354A1 (en) | 2021-05-06 | 2024-03-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
IL309349A (en) | 2021-06-14 | 2024-02-01 | argenx BV | Antibodies against interleukin 9 and methods of using them |
EP4355778A1 (en) | 2021-06-17 | 2024-04-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel tri-specific binding molecules |
WO2022269473A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
EP4362977A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with a combination of a nonfucosylated anti-cd70 antibody and a cd47 antagonist |
WO2023006919A1 (en) | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | HUMANIZED ANTI-HUMAN βIG-H3 PROTEIN AND USES THEREOF |
AU2022318416A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Engineered immune cell that specifically targets mesothelin and uses thereof |
AU2022324456A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-02-15 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
WO2023012343A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Institut Du Cancer De Montpellier | Methods for the treatment of cancer |
AU2022325950A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-22 | Viela Bio, Inc. | Inebilizumab and methods of using the same in the treatment or prevention of igg4-related disease |
GB202111905D0 (en) | 2021-08-19 | 2021-10-06 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
WO2023034569A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cmet antibodies and their uses |
CA3230933A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses |
WO2023048651A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Method for treatment of moderate to severe atoptic dematitis |
WO2023048650A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF PRURITIS EMPLOYING ANTI-IL13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
CN115894689A (zh) | 2021-09-30 | 2023-04-04 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 抗b7-h3抗体及其应用 |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
GB202115122D0 (en) | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting IL-2 receptor |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
TW202333784A (zh) | 2021-10-29 | 2023-09-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 抗il13r抗體調配物 |
WO2023079057A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies |
WO2023097024A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
WO2023114544A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies and uses thereof |
WO2023114543A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
AR128222A1 (es) | 2022-01-07 | 2024-04-10 | Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc | MATERIALES Y MÉTODOS DE PROTEÍNAS DE UNIÓN A IL-1b |
WO2023140780A1 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd. | Method of treating inflammatory disease |
TW202337905A (zh) | 2022-02-23 | 2023-10-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 抗il13r抗體之糖基化形式 |
TW202346354A (zh) | 2022-03-09 | 2023-12-01 | 德商馬克專利公司 | 抗ceacam5抗體及其結合物及用途 |
WO2023172968A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
TW202346355A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(二) |
WO2023170295A1 (en) | 2022-03-11 | 2023-09-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Multispecific antibodies and uses thereof |
TW202400636A (zh) | 2022-03-11 | 2024-01-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(一) |
EP4245772A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-20 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation |
EP4249509A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-27 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain |
WO2023186968A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Netris Pharma | Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor |
GB202205200D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | Ucb Biopharma Sprl | Combination with chemotherapy |
GB202205203D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | UCB Biopharma SRL | Combination with inhibitor |
WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
WO2023240287A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bioentre Llc | Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer |
WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
WO2024015953A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Danisco Us Inc. | Methods for producing monoclonal antibodies |
GB202210680D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-35r |
GB202210679D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-12rb2 |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
WO2024039672A2 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
WO2024043837A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | High concentration anti-il13r antibody formulation |
WO2024050354A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Washington University | Alphavirus antigen binding antibodies and uses thereof |
WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
WO2024054157A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Treatment for sleep loss or sleep disturbance in patients with dermatitis |
WO2024056668A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof |
WO2024056862A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Avidicure Ip B.V. | Multispecific antigen binding proteins for tumor-targeting of nk cells and use thereof |
WO2024062072A2 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
WO2024062082A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
WO2024062076A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
GB202214132D0 (en) | 2022-09-27 | 2022-11-09 | Coding Bio Ltd | CLL1 binding molecules |
WO2024068996A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
EP4353253A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-17 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Purification of tcr-modified t cells using tcr-specific car-nk cells |
WO2024097639A1 (en) | 2022-10-31 | 2024-05-10 | Modernatx, Inc. | Hsa-binding antibodies and binding proteins and uses thereof |
WO2024115393A1 (en) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | UCB Biopharma SRL | Treatment of fibromyalgia |
GB202217923D0 (en) | 2022-11-29 | 2023-01-11 | Univ Oxford Innovation Ltd | Antibodies |
WO2024118866A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Modernatx, Inc. | Gpc3-specific antibodies, binding domains, and related proteins and uses thereof |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4348376A (en) * | 1980-03-03 | 1982-09-07 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4695459A (en) * | 1984-12-26 | 1987-09-22 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Method of treating autoimmune diseases that are mediated by Leu3/CD4 phenotype T cells |
US5618920A (en) * | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
AU625613B2 (en) * | 1988-01-05 | 1992-07-16 | Novartis Ag | Novel chimeric antibodies |
WO1989007452A1 (en) * | 1988-02-12 | 1989-08-24 | Medical Research Council | Improvements in or relating to antibodies |
EP0365209A3 (en) * | 1988-10-17 | 1990-07-25 | Becton, Dickinson and Company | Anti-leu 3a amino acid sequence |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
CA2018248A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-07 | Clyde W. Shearman | Monoclonal antibodies against the human alpha/beta t-cell receptor, their production and use |
US5062934A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-05 | Oronzio Denora S.A. | Method and apparatus for cathodic protection |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
GB9014932D0 (en) * | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
GB9019812D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Scotgen Ltd | Novel antibodies for treatment and prevention of infection in animals and man |
GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
ES2204890T3 (es) * | 1991-03-06 | 2004-05-01 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos monoclonales humanizados. |
CA2106299C (en) * | 1991-03-18 | 2001-02-06 | Junming Le | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
JPH06202412A (ja) * | 1992-12-26 | 1994-07-22 | Canon Inc | 画像形成装置 |
US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
US5535089A (en) * | 1994-10-17 | 1996-07-09 | Jing Mei Industrial Holdings, Ltd. | Ionizer |
-
1989
- 1989-12-21 GB GB898928874A patent/GB8928874D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-21 DK DK94202090T patent/DK0626390T3/da active
- 1990-12-21 DE DE69031591T patent/DE69031591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ES ES91901433T patent/ES2079638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148283A patent/RO114980B1/ro unknown
- 1990-12-21 KR KR1019910700944A patent/KR100191152B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AT AT91901433T patent/ATE129017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU752/91A patent/HU217693B/hu unknown
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002018 patent/WO1991009968A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 RU SU5001870A patent/RU2112037C1/ru active
- 1990-12-21 RO RO148282A patent/RO114298B1/ro unknown
- 1990-12-21 CA CA002046904A patent/CA2046904C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CA CA002050479A patent/CA2050479C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 EP EP91901433A patent/EP0460167B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 EP EP91901559A patent/EP0460171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DK DK91901835.8T patent/DK0460178T3/da active
- 1990-12-21 EP EP91901835A patent/EP0460178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 HU HU734/91A patent/HU215383B/hu unknown
- 1990-12-21 HU HU912751A patent/HUT60786A/hu unknown
- 1990-12-21 AU AU70330/91A patent/AU649645B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 AT AT94202090T patent/ATE208794T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AT AT91901559T patent/ATE124459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 EP EP94202090A patent/EP0626390B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 HU HU912734A patent/HUT58372A/hu unknown
- 1990-12-21 AU AU70486/91A patent/AU631481B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 DK DK91901559.4T patent/DK0460171T3/da active
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002017 patent/WO1991009967A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-12-21 ES ES94202090T patent/ES2165864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002015 patent/WO1991009966A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 EP EP94104042A patent/EP0620276A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 DE DE69022982T patent/DE69022982T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 JP JP3501864A patent/JPH04505398A/ja active Pending
- 1990-12-21 AU AU69740/91A patent/AU646009B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 DK DK91901433.2T patent/DK0460167T3/da active
- 1990-12-21 BR BR909007197A patent/BR9007197A/pt unknown
- 1990-12-21 DE DE69033857T patent/DE69033857T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 KR KR1019910700949A patent/KR100197956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 DE DE69020544T patent/DE69020544T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 JP JP50210791A patent/JP3452062B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 JP JP50186591A patent/JP3242913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ES ES91901835T patent/ES2112270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148281A patent/RO114232B1/ro unknown
- 1990-12-21 AT AT91901835T patent/ATE159299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 ES ES91901559T patent/ES2074701T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-06 CA CA002037607A patent/CA2037607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 GB GB9117612A patent/GB2246570B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 GB GB9117611A patent/GB2246781B/en not_active Revoked
- 1991-08-19 NO NO91913229A patent/NO913229L/no not_active Application Discontinuation
- 1991-08-19 NO NO19913228A patent/NO316076B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 FI FI913926A patent/FI108777B/fi active
- 1991-08-20 FI FI913927A patent/FI108776B/fi active
- 1991-08-20 KR KR1019910700950A patent/KR100198478B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 BG BG95018A patent/BG60462B1/bg unknown
- 1991-08-20 NO NO19913271A patent/NO310560B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 FI FI913932A patent/FI108917B/fi active
- 1991-12-23 ZA ZA9110129A patent/ZA9110129B/xx unknown
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,247 patent/US5929212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 GB GB9318911A patent/GB2268744B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-08 AU AU64612/94A patent/AU664801B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950402787T patent/GR3017734T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-22 JP JP9353861A patent/JPH11243955A/ja active Pending
- 1997-12-24 GR GR970403432T patent/GR3025781T3/el unknown
-
1998
- 1998-11-23 NO NO985467A patent/NO985467D0/no not_active Application Discontinuation
- 1998-11-23 NO NO19985468A patent/NO316074B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-19 FI FI990875A patent/FI109768B/fi active
-
2003
- 2003-11-07 US US10/704,071 patent/US7244615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/704,352 patent/US7241877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,344 patent/US7262050B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,963 patent/US7244832B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-10 US US10/938,117 patent/US20060029593A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/937,949 patent/US20050136054A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/937,971 patent/US20050123534A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-21 US US11/284,260 patent/US20060073136A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-21 US US11/284,261 patent/US20060073137A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE48787E1 (en) | Humanised antibodies | |
NO316074B1 (no) | CDR-podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor,vertscelle samt diagnostisk preparat | |
US6750325B1 (en) | CD3 specific recombinant antibody | |
CA2129219C (en) | Humanised antibodies | |
GB2268745A (en) | Humanised antibodies. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |