FI109768B - CD4-spesifinen yhdistelmävasta-aine - Google Patents
CD4-spesifinen yhdistelmävasta-aine Download PDFInfo
- Publication number
- FI109768B FI109768B FI990875A FI990875A FI109768B FI 109768 B FI109768 B FI 109768B FI 990875 A FI990875 A FI 990875A FI 990875 A FI990875 A FI 990875A FI 109768 B FI109768 B FI 109768B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- antibody
- residues
- cdr
- okt4a
- chain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
- C07K16/464—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another
- C07K16/465—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another with additional modified FR-residues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
Description
109768 CD4-spesifinen yhdistelmävasta-aine
Esillä oleva keksintö koskee CDR-siirrostettuja vasta-ainemolekyylejä ja menetelmää niiden tuottamiseksi 5 käyttäen yhdistelmä-DNA-menetelmiä.
Esillä olevassa patenttihakemuksessa on viitattu alan aiempiin eri viitteisiin. Näihin on viitattu numerolla, joka on annettu hakasuluissa (). Viitteet on lueteltu numerojärjestyksessä kuvauksen lopussa.
10 Esillä olevassa patenttihakemuksessa merkkiä "Ig" käytetään kuvaamaan luonnollisia immunoglobuliineja. Luonnolliset immunoglobuliinit on tunnettu useita vuosia ja ne koostuvat yleensä Y-muotoisesta molekyylistä, jolla on antigeenin sitoutumiskohta kunkin ylemmän käsivarren päässä. 15 Rakenteen loppuosa, ja varsinkin Y:n runko-osa, välittää Ig:hin liittyneitä tehostetoimintoja. Useita erilaisia Ig:ien fragmentteja, kuten Fab-, (Fab')2_, Fv- ja Fc-fragmentit, jotka voidaan saada aikaan entsymaattisella katkaisulla, tunnetaan myös.
20 Luonnolliset Ig:t sisältävät kaksi raskasketjua ja kaksi kevytketjua niin, että kunkin raskas- ja kevyt-
• · · I
"... ketjuparin N-päät ovat yhdessä ja muodostavat antigeenin ·.·. sitoutumiskohdat. Raskasket juj en C-päät ovat yhdessä muo- • t · dostaen Fc-osan. 1
Esillä olevassa kuvauksessa ja patenttivaati- • · · ’*! * muksissa annetut Ig:n kevyt- ja raskasket juj en tähteiden • · « '·’ * merkinnät ovat sen numerointikaavion mukaisia, jonka on ke hittänyt Kabat (1) ja (2). Näin ollen tähteiden merkinnät ;/·· eivät aina vastaa suoraan aminohappotähteiden lineaarista * : 30 numerointia. Todellinen lineaarinen aminohapposekvenssi voi sisältää vähemmän tai enemmän aminohappotähteitä kuin täs- • · · *... mällinen Kabat-numerointi osoittaen näin insertioiden tai ·;·’ deleetioiden tapahtumisen. Nämä insertiot tai deleetiot | voivat sijaita missä kohdassa ketjuja tahansa. Tähteiden ·:··; 35 oikea numerointi voidaan määrittää annetulle Ig:lle asetta malla Ig:n sekvenssi homologisten alueiden kohdalta alek-kain "standardin" Kabat-numeroidun sekvenssin kanssa.
2 109768 i
Tutkimuksen, jossa tutkittiin suuren Ig-joukon aminohapposekvenssejä, perusteella määritettiin, että variaa-belidomeenit, jotka sijaitsevat sekä raskas- että kevytket-jujen N-päissä, sisälsivät kolme aluetta, joissa aminohap-5 posekvenssi oli hypervariaabeli. Näiden hypervariaabelien alueiden vieressä on molemmilla puolilla alueet, joiden sekvenssi vaihteli oleellisesti vähemmän (1) ja (2). Otaksuttiin, että hypervariaabelit alueet ottavat osaa antigeenin sitomiseen.
10 Juuri äskettäin rakennetutkimukset röntgenkris- tallografiaa ja molekyylimallitusta käyttäen ovat määrittäneet kolme aluetta raskas- ja kevytketjujen variaabe-lidomeeneista, jotka tuntuvat ottavan osaa antigeenin sitomiseen (47). Näitä kolmea aluetta kutsutaan yleisesti komp-15 lementaarisuutta määrittäviksi alueiksi (CDR). Variaabeli-domeenien muut alueet tuovat nämä CDR:t yhteen muodostamaan ainakin osan antigeeniä sitovasta kohdasta. Näitä muita alueita kutsutaan yleisesti runkoalueiksi.
On ymmärrettävä, että eräät alan tutkijat ja eri-20 koisesti Rabat (1) ja (2) , ovat viitanneet hyper-.'. variaabelien alueiden olevan CDR:iä. Selvyyden vuoksi tässä ”... patenttihakemuksessa termiä hypervariaabelialue käytetään ainoastaan kuvaamaan antigeeniä sitovia alueita, jotka on * « · määritetty sekvenssianalyysillä, ja termiä CDR käytetään 25 kuvaamaan antigeeniä sitovia alueita, jotka on määritetty '·’ * rakenneanalyysillä.
IM • · · ·.· · Sekvenssianalyysillä määritettyjen hypervariaa belien alueiden ja rakenneanalyysillä määritettyjen CDR:ien vertailu osoittaa, että näiden alueiden välillä on jonkin ·*": 30 verran, mutta ei täydellistä, vastaavuutta.
Esillä olevassa patenttihakemuksessa termiä "vasta-aine" käytetään kuvaamaan Ig:ja tai mitä tahansa niiden *·;·* fragmentteja, kevytketjun tai raskasketjun monomeerejä tai : ·.. dimeerejä ja yksiketjuisia vasta-aineita, kuten yksi- ·;··· 35 ketjuisia Fv-fragmentteja, joissa raskasketjun ja kevytket- jun variaabelidomeenit ovat yhdistyneet peptidikäsivarren, joko luonnollisen tai yhdistelmä-DNA-menetelmillä tai muul- 3 109768 la tavalla tuotetun, välityksellä edellyttäen, että vasta-aine sisältää ainakin yhden antigeeniä sitovan kohdan. Vasta-aineen loppuosan ei tarvitse sisältää ainoastaan Ig:sta peräisin olevia sekvenssejä. Voidaan rakentaa esi-5 merkiksi geeni, jossa DNA-sekvenssi, joka koodittaa osaa ihmisen Ig-ketjusta, on fuusioitu DNA-sekvenssiin, joka koodittaa vaikuttaja- tai reportteripolypeptidimolekyylin aminohapposekvenssiä. Näin ollen termi "vasta-aine" sisältää hybridivasta-aineet (katso alla).
10 Lyhennettä "MAb" käytetään osoittamaan monoklonaa- lista vasta-ainetta, joka tuotetaan hybridoomalla tai solu-linja j ohdannaisella.
Termiä "rekombinanttivasta-aine" käytetään kuvaamaan vasta-ainetta, joka tuotetaan menetelmällä, joka 15 sisältää yhdistelmä-DNA-menetelmien käytön.
Termiä "kimeerinen vasta-aine" käytetään kuvaamaan vasta-ainetta, jossa variaabelidomeenit kokonaisuudessaan ovat peräisin ensimmäisen nisäkäslajin vasta-aineesta ja ne on fuusioitu ainakin yhteen vakiodomeeniin, joka on peräi-20 sin eri nisäkäslajin vasta-aineesta.
Termiä "hybridivasta-aine" käytetään kuvaamaan pro- ··... teiinia, joka sisältää ainakin Ig:n antigeeniä sitovan alu- • · · een, joka on kiinnitetty peptidisidoksella ainakin osittain toiseen proteiiniin. On ymmärrettävä, että tietyt asiantun- • · 25 tijat voivat myös käyttää sanaa "kimeerinen" kuvaamaan sel- ’·’ ‘ laisia rakenteita, mutta esillä olevassa patenttihakemuk- • · « * sessa sellaisia rakenteita kutsutaan hybridivasta-aineiksi ja termiä kimeeriset vasta-aineet käytetään yllä määritel-: lyssä tarkoituksessa.
30 Termiä "CDR-siirrostettu vasta-aine" käytetään * * · kuvaamaan vasta-ainetta, jossa on ainakin yksi, ja suositeltavasti kaksi tai kolme, sen CDR:stä yhdessä tai ’···' molemmissa variaabelidomeeneissa on peräisin ensimmäisen ·*·.. lajin vasta-aineesta niin, että vasta-aineen muut 35 Ig-peräiset osat ovat peräisin yhdestä tai useammasta eri vasta-aineesta. Variaabelidomeenit voidaan tehdä yhdis-telmä-DNA-menetelmillä tai peptidisynteesillä.
4 109768
Termi "ekspressiovektori" sisältää vektorit, jotka kykenevät ekspressoimaan siinä olevia DNA-sekvenssejä, se on, koodittavat sekvenssit on toimivasti liitetty muihin sekvensseihin, jotka kykenevät vaikuttamaan niiden ekspres-5 sioon. Käyttökelpoinen, mutta ei aina välttämätön (se on, hyönteissoluissa) tehokkaan ekspressiovektorin elementti on markkeria koodittava sekvenssi, se on sekvenssi, joka koo-dittaa vektorisekvenssiä, joka johtaa proteiinia sisältävien solujen fenotyyppiseen ominaisuuteen (esim. neomysiini-10 resistenssi, metioniinisulfoksi-imiiniresistenssi tai tryp-tofaaniprototrofia), joka sallii sellaisten solujen helpon tunnistamisen. Lyhyesti, termille "ekspressiovektori" annetaan toiminnallinen määritelmä ja mikä tahansa DNA-sekvenssi, joka kykenee vaikuttamaan spesifisesti si-15 säilytetyn DNA-koodin ekspressioon, sisällytetään kuuluvaksi tähän termiin, kun se asetetaan spesifioituun sekvenssiin. Tällä hetkellä sellaiset vektorit ovat useimmiten plasmidien muodossa. Näin ollen termejä "plasmidi" ja "ekspressiovektori" käytetään usein vaihtovuoroisesti. Keksin-20 nön on kuitenkin tarkoitettu sisältävän sellaiset muut eks-.*. pressiovektorimuodot, jotka palvelevat vastaavia toimintoja ja joita aika ajoin tulee alalla tunnetuksi sisältäen ret- ’.. rovirukset, in vitro systeemit (48) ja niiden kaltaiset.
♦ · · *.* Kuten aiemmin mainittiin, DNA-sekvenssit eks- 1 pressoituvat isäntäsoluissa sen jälkeen, kun sekvenssit on • · · ’·* ' toiminnallisesti liitetty yhteen (se on, sijoitettu niin, *.* * että niiden toiminta on varmistettu) ekspressiosää- telysekvenssin kanssa. Nämä ekspressiovektorit ovat tyy- pillisesti replikoituvia isäntäorganismeissa joko episo- ·*'*: 30 meina tai isännän kromosomaalisen DNA:n sisäisenä osana.
• · ·
Termi "rekombinantti-isäntäsolut" viittaa soluihin, ‘,,t jotka on transformoitu vektoreilla, jotka on valmistettu ’···* käyttäen yhdistelmä-DNA-menetelmiä. Tämän transformaation : ·,. johdosta isäntäsolu kykenee tuottamaan haluttua tuotetta ·;··· 35 käyttökelpoisina määrinä mieluummin kuin vähäisempinä mää rinä tai yleisemmin vähäisempinä kuin tunnistettavina määrinä, kuten ei-transformoidun isännän odotetaan tuottavan.
j 5 109768
Esillä olevan keksinnön mukaista vasta-ainetta voidaan tuottaa rekombinantti-isäntäsolussa sellaisina määrinä jotka ovat käyttökelpoisia lisäkokeiden suoritusta tai kaupallisia tarkoituksia varten, kuten noin kilogramma tai enem-5 män.
Vasta-aineiden eristysmenetelmien kuvauksissa re-kombinantti-isännistä termeiä "solu" ja "soluviljelmä" käytetään vaihtovuoroisesti ilmaisemaan vasta-ainelähteen ellei muutoin ole selvästi spesifioitu. Toisin sanoen, vas-10 ta-aineen talteen otto "soluista" voi tarkoittaa talteen ottoa joko sentrifugoiduista kokosoluista tai soluviljelmästä, joka sisältää sekä kasvatusalustan että suspendoidut solut tai, lisäksi, askites-viljelmästä, joka on mahdollista myeloomasolulinjojen tapauksessa.
15 Luonnollisia Ig:ja on käytetty testeissä, diag nooseissa ja rajallisemmassa määrin terapiassa. Sellaisia käyttötapoja, erikoisesti terapiakäyttöä, on kuitenkin estänyt luonnollisten Ig:ien polyklonaalinen luonne. Merkittävä askel sille, että ymmärrettiin Ig:ien mahdollisuudet 20 terapeuttisina aineina käytettäviksi oli määritetyn spesi-.·. fiteetin omaavien monoklonaalisten vasta-aineiden valmis- tusmenetelmien keksiminen. Monoklonaaliset vasta-aineet ‘. . tuotetaan yleensä jyrsijän pernasolujen ja jyrsijän myeloo- masolujen fuusioilla ja niin ollen ne ovat oleellisesti 25 jyrsijän proteiineja. On kuitenkin olemassa hyvin harvoja ’·* ' julkaisuja ihmisen monoklonaalisten vasta-aineiden onnistu- *.· ·" neesta tuotta-misesta .
Ryhmä monoklonaalisia vasta-aineita, joilla on spe-sifisyys T-lymfosyyttien ja T-lymfosyyttien alaryhmien an-30 tigeeneille, on kuvattu patenteissa EP-A-0 017 381, EP-A-0 § » · 018 794, EP-A-0 019 195, EP-A-0 025 722, EP-A-0 030 450, EP-A-0 030 814 ja EP-A-0 033 578.
Koska useimmat saatavissa olevat monoklonaaliset vasta-aineet ovat jyrsijäalkuperää, ne ovat ihmisille luon-35 nostaan antigeenisiä ja voivat näin ollen antaa ei-toi-vottavan immuuniresponssin, kuten erään responssin, jota kutsutaan Human Anti-Mouse Antibody (HAMA) -responssiksi.
6 109768
Sen vuoksi jyrsijän monoklonaalisten vasta-aineiden käyttöä terapeuttisina aineina ihmisillä rajoittaa luonnostaan se tosiasia, että ihmiskohde voi muodostaa immunologisen res-ponssin monoklonaaliselle vasta-aineelle ja joko poistaa 5 sen kokonaan tai ainakin vähentää sen tehokkuutta. Näin ollen jyrsijäalkuperää olevia ei käytännössä yleensä suositella käytettäviksi potilaille useampaan kuin yhteen tai muutamaan käsittelyyn, koska voi kehittyä HAMA-responssi, joka tekee monoklonaalisen vasta-aineen tehottomaksi kuin 10 myös muodostaa ei-toivottavia sivureaktioita.
Sen vuoksi on tehty ehdotuksia ei-ihmisalkuperää olevien monoklonaalisten vasta-aineiden tekemiseksi vähemmän antigeenisiksi ihmisille. Sellaisia menetelmiä voidaan yleisesti kutsua "ihmismäistämis"menetelmiksi. Nämä mene-15 telmät sisältävät yleensä yhdistelmä-DNA-menetelmien käytön sellaisten DNA-sekvenssien manipuloimiseksi, jotka koodit-tavat vasta-ainemolekyylin polypeptidiketjuja.
Viime vuosina molekyylibiologian edistysaskeleet perustuivat useiden erilaisten heterologisten polypeptidien 20 tuottamiseen transformoimalla isäntäsolut heterologisilla .·. DNA-sekvensseillä, jotka koodittavat haluttujen tuotteiden ··... valmistusta.
Patentti EP-A-0 088 994 (Schering Corporation) • » · ehdottaa sellaisten yhdistelmä-DNA-vektoreiden rakenta- *!”* 25 misen, jotka sisältävät kaksijuosteisen DNA-sekvenssin, ‘•* " joka koodittaa ennaltamäärätylle ligandille spesifisen Ig:n • · · *.* · kevyt- tai raskasketjun variaabelidomeenia. Kaksijuosteinen DNA-sekvenssi sisältää aloitus- ja lopetuskodonit sen 5'-ja 3'-päissä, vastaavassa järjestyksessä, mutta siitä 30 puuttuu kaikki sellaiset nukleotidit, jotka koodittavat I i i variaabelidomeenille tarpeettomia aminohappoja.
*t<t Kaksi j uosteista DNA-sekvenssiä käytetään bakteerisolujen *···’ transformoimiseen. Patenttihakemuksessa ei oteta lukuun variaabelidomeenin sekvenssissä olevia variaatioita.
·;·.| 35 Patentti EP-A-0 102 634 (Takeda Chemical Industries
Limited) kuvaa sellaisten geenien kloonauksen ja ekspression bakteeri-isäntäorganismeissa, jotka geenit koodittavat 7 109768 j ihmisen IgE:n raskasketjun polypeptidiä kokonaisuudessaan tai osittain, mutta se ei ota lukuun polypeptidin sekvenssissä olevia variaatioita.
Patentti EP-A-0 125 023 (Genentech Inc.) ehdottaa 5 yhdistelmä-DNA-menetelmien käytön bakteereissa niin, että tuotetaan Ig:ja, jotka ovat analogisia selkärankaisista normaalisti löydettävien kanssa, ja käyttää hyväkseen siinä ehdotettuja geenimodifikaatiomenetelmiä kimeeristen vasta-aineiden tai muiden vasta-aineen modifioitujen muotojen ra-10 kentamiseksi.
Uskotaan, että yllä olevassa Genentech'in patenttihakemuksessa kuvatut ehdotukset eivät johtaneet Ig:n polypeptidiketjujen merkittävien määrien ekspressoitumiseen, Ig-aktiivisuuden muodostumiseen eikä 15 haluttujen kimeeristen vasta-aineiden eritykseen eikä ketjujen kokoamiseen halutuiksi kimeerisiksi vasta-aineiksi.
Viimeaikaisten menetelmien ilmestyminen, jotka menetelmät sallivat Ig-geenin DNA:n stabiilin kuljetuksen ni-20 säkässolujen sisälle (3) - (5), on avannut mahdollisuuden käyttää in vitro mutageneesiä ja DNA-transfektiota uusia ominaisuuksia sisältävien rekombinanttivasta-aineiden ra-. kentamiseksi.
Tiedetään kuitenkin, että vasta-ainemolekyylin '···* 25 toiminta riippuu sen kolmiulotteisesta rakenteesta, joka • » · * vuorostaan riippuu sen primaarisesta amino- V ·' happosekvenssistä. Näin ollen vasta-aineen amino happosekvenssin muuttaminen voi vaikuttaa haitallisesti sen aktiivisuuteen. Lisäksi muutos DNA-sekvenssissä, joka * » 30 koodittaa vasta-ainetta, voi vaikuttaa DNA-sekvenssin sisältävän solun kykyyn ekspressoida, erittää ja koota * " vasta-ainetta.
Sen vuoksi ei ole ollenkaan selvää, että on mahdol-lista tuottaa toimivia muutettuja vasta-aineita yhdistel-35 mä-DNA-menetelmillä. Esillä olevien keksijöiden kollegat ovat kuitenkin suunnitelleet menetelmän, jossa hybridivas-ta-aineita, joissa proteiinin molemmat osat ovat toimivia, 8 109768 s voidaan erittää. Tämä menetelmä on kuvattu Kansainvälisessä patenttihakemuksessa numero PCT/GB85/00392. Yllä oleva PCT-patenttihakemus esittää kuitenkin ainoastaan sellaisten hybridivasta-aineiden tuoton, joissa DNA-sekvenssin ensim-5 mäinen osa koodittaa täydellisiä variaabelidomeeneja. Se ei esitä hybridivasta-aineita, joissa variaabelidomeenin sekvenssi on muutettu.
Patentti EP-A-0 239 400 kuvaa menetelmän, jossa hiiren monoklonaalisen vasta-aineen CDR:t on siirrostettu 10 ihmisen Ig:n variaabelidomeenien runkoalueisiin kohdennetulla mutageneesillä käyttäen pitkiä oligonukleotideja. Keksijät viittaavat mahdollisuuteen muuttaa myöskin runko-alueiden luonnollista aminohapposekvenssiä.
Ensimmäinen työ, jossa muutettiin monoklonaalisia 15 vasta-aineita siirrostamalla CDR:t, suoritettiin mono-klonaalisilla vasta-aineilla, jotka tunnistivat synteettiset antigeenit, kuten NP- tai NIP-antigeenit. On kuitenkin kuvattu esimerkit, joissa lysotsyymiä tunnistava hiiren monoklonaalinen vasta-aine ja ihmisen T-soluissa olevaa an-20 tigeenia tunnistava rotan monoklonaalinen vasta-aine on ih-.·. mismäistetty CDR-siirrostuksella (6) ja (7), vastaavassa · _ järjestyksessä.
'. . Viite (7) osoittaa, että CDR:ien siirrostus yksi nään (kuten siinä julkaisussa on määritetty) ei riittänyt ’··“ 25 muodostamaan tyydyttävää antigeenin sitomisaktiivisuutta V ’ CDR-siirrostetussa tuotteessa. Viite (7) osoittaa, että oli • » » *.! · tarpeen muuttaa ihmisen sekvenssin kohdassa 27 oleva se- riinitähde vastaavaksi rotan fenyylialaniinitähteeksi, jot-ta saatiin sellainen CDR-siirrostustuote, jolla oli tyydyt-·'**. 30 tävä antigeenin sitomisaktiivisuus. Tämä raskasketjun koh- » i i dassa 27 oleva tähde sijaitsee CDRl:n vieressä olevassa ra-•>t"’ kennesilmukassa. Lisärakenteella, joka sisälsi lisäksi ih- misen seriinitähteen muutoksen rotan tyrosiinitähteeksi raskasketjun kohdassa 30, ei ollut merkittävästi muuttu-35 nutta sitomisaktiivisuutta verrattuna CDR-siirrostettuun vasta-aineeseen, jossa oli ainoastaan seriinin muutos fe-nyylialaniiniksi kohdassa 27. Nämä tulokset osoittavat, et- 9 109768 tä CDR-siirrostetuilla vasta-aineilla, jotka tunnistavat monimutkaisempia antigeenejä, muutokset CDR-alueiden ulkopuolella oleviin ihmisen sekvenssitähteisiin, erikoisesti CDRlrn vieressä olevaan silmukkaan, voivat olla tar-5 peellisia tehokkaan antigeenin sitomisaktiivisuuden saamiseksi .
Viime aikoina on esitetty myös menetelmät, joilla muutetaan monoklonaalinen anti-TAC-vasta-aine CDR-siirrostuksella. Valittiin ihmisen runkoalueet, jotta 10 maksimoitiin homologia anti-TAC-vasta-aineen sekvenssin kanssa samalla, kun jätettiin jäljelle useita CDRrien ulkopuolella sijaitsevia lisäaminohappoja. Näin muutetulla anti-TAC-vasta-aineella on affiniteetti ihmisen interleukiini-2-proteiinin p55 ketjulle, joka aktiivisuus 15 on noin yksikolmasosa jyrsijän anti-TAC-vasta-aineen vastaavasta (8).
Patentti PCT/US89/05857 kuvaa myös CDR-siirrostetut vasta-aineet, jotka ovat spesifisiä IL-2-reseptorin p55 TAC-proteiinille. Siinä on esitetty, että CDR-siir- 20 rostetussa vasta-aineessa voi olla tarpeen se, että CDR:ien .·. lisäksi luovutta j a-Ig: n 3 aminohappotähdettä tai enemmän, » · ·.' tavallisesti ainakin yksi, joka on juuri luovuttaja-Ig: n f « *.. CDR:n vieressä, täytyy muuttaa sellaiseksi, että se vastaa *t| luovuttajavasta-aineen vastaavaa, jotta saadaan aikaan an- t · 25 tigeenin sitomisaktiivisuus.
• 1 · V 1 Näin ollen on helposti selvää, että ei ole » · · V 1 yksinkertainen asia tuottaa CDR-siirrostettua vasta-ainetta. Usein ei ole riittävää ainoastaan siirrostaa luovuttajaIg:n CDR:iä vastaanottaj a-Ig: n runkoalueille. Voi • 30 olla tarpeellista myös muuttaa vastaanottaj avasta-aineen t · · runkoalueiden tähteitä sitomisaktiivisuuden saavut- '1 tamiseksi. Ei ole kuitenkaan mahdollista ennustaa alan • 1 aiempiin tietoihin perustuen, mitä, jos mitään, runkoalueen >’· , tähteitä pitää muuttaa.
35 Patentti EP-A-0 018 794 kuvaa jyrsijän mono- klonaalisen vasta-aineen, joka tunnistaa ihmisen aut-taja-T-soluille ominaisen antigeenin. Erityinen esimerkki 10 109768 i i sellaisesta monoklonaalisesta vasta-aineesta on kuvattu patenttihakemuksessa ja sille on annettu nimi OKT4. Antigeeniä, jonka se tunnistaa, kutsutaan yleensä nimellä CD4-antigeeni. Monoklonaalinen vasta-aine on kaupallisesti 5 saatavissa Ortho Diagnostic Systems Inc.'lta, Raritan, New Yersey, USA. Samalta valmistajalta on myös saatavissa jyrsijän monoklonaalinen vasta-aine, joka tunnetaan nimellä OKT4A. Se tunnistaa CD4-antigeenista eri epitoopin kuin minkä OKT4 tunnistaa.
10 Kudoksensiirtokokeet kädellisillä ovat osoittaneet, että sekä OKT4 että OKT4A voivat pidentää siirrännäisen elinkykyä ja ne voivat olla käyttökelpoisia käytettäviksi immmunomodulaattoreina ihmisillä. Kokemukset munuais-siirrospotilaiden hoitamisessa jyrsijän monoklonaalisella 15 OKT3-vasta-aineella ovat osoittaneet, että joskus ryhmä potilaita kehittää neutraloivia vasta-aineita OKT3-vasta-ainetta vastaan. Tämä immuuniresponssi estää toistuvan antamisen. Ennustetun immuuniresponssin pienentämiseksi jyrsijän monoklonaalisia anti-CD4-vasta-aineita vastaan olisi 20 toivottavaa tuottaa OKT4A vasta-aineesta CDR-siirrostettu .·. versio, jossa on jyrsijän CDR:t ja ihmisen runkoalue ja '·’·[ [ muut Ig:sta peräisin olevat alueet.
• · · . Kuitenkin, kuten yllä on kuvattu, yksinkertainen • · lähestymistapa rakennettaessa CDR-siirrostettua vasta-’···' 25 ainetta ei aina johda vasta-aineeseen, joka tehokkaasti * sitoo antigeeniä. Tarkat tähteet, jotka sisältyvät CDR:iin, V · on vaikea määrittää eivätkä ne välttämättä vastaa kaikkia hypervariaabelialueilla olevia tähteitä. Voi myös olla :*·.· olemassa kriittisiä runkoalueen tähteitä, jotka ovat 30 tärkeitä sijoitettaessa CDR:t paikoilleen antigeenin kanssa reagoimista varten tai jotka ottavat osaa raskas- ja • » • ” kevytketjujen välisiin interaktioihin. Voi olla tarpeellista muuttaa tietyt runkoalueen tähteet niin, että ne vastaavat jyrsijän tähteitä näissä kohdissa, joka tekee 35 CDR-siirrostetun vasta-aineen vähemmän "ihmismäiseksi" luonteeltaan.
11 109768
Huolimatta ongelmista, jotka kuuluvat yritykseen tuottaa spesifinen CDR-siirrostettu vasta-aine, suositeltavassa suoritustavassa esillä olevat keksijät ovat onnistuneet tuottamaan CDR-siirrostetun vasta-aineen, joka 5 perustuu ihmisen runkoalueisiin ja jolla on antigeeniä sitova alue, joka tunnistaa CD4-antigeenin. Tietyssä erikoisen suositeltavassa suoritustavassa CDR-siir-rostetulla vastaaineella on CD4-antigeenia kohtaan affiniteetti, joka on samanlainen kuin jyrsijän 10 monoklonaalisen vasta-aineen OKT4A vastaava.
Sen vuoksi esillä olevan keksinnön mukaisesti esitetään CDR-siirrostettu vasta-aine, jolla on ainakin yksi ketju, jossa runkoalueet ovat pääasiassa peräisin ensimmäisestä vasta-aineesta (vastaanottaja) ja ainakin yksi 15 CDR:stä on peräisin toisesta vasta-aineesta (luovuttaja) CDR-siirrostetun vasta-aineen kyetessä sitou-tumaan CD4-antigeeniin.
Suositeltavasti CDR-siirrostetun ketjun kaksi, ja suositeltavimmin kaikki kolme, CDR:ää on peräisin luo-20 vuttajavasta-aineesta.
CDR-siirrostetussa ketjussa CDR tai kukin niistä ’ koostuu edullisesti CDR-yhdistelmästä, joka sisältää kaikki « ·« . tähteet CDR:stä ja kaikki tähteet luovuttajavasta-aineen • · ";*·* vastaavasta hypervariaabelialueesta.
• · '··.* 25 Suositeltavasti ainakin yksi tähde CDR-siirrostetun V · ketjun runkoalueilla on muutettu niin, että se vastaa vas- « t ♦ V ί ta-aineen vastaavaa tähdettä.
Suositeltavasti CDR-siirrostetun ketjun runkoalueet ovat peräisin ihmisen vasta-aineesta.
.··*. 30 CDR-siirrostetun ketjun runkoalueet ovat edulli- » » · sesti peräisin ihmisen Ig:n raskasketjusta. Sellaisia ras-: ** kasketjuja varten on suositeltavaa, että tähde 35 raskas- ’...· ketjun runkoalueilla on muutettu niin, että se vastaa luo- |’·(> vuttajavasta-aineen vastaavaa tähdettä.
35 Sellaisia raskasket j uj a varten ainakin yksi CDR-yhdistelmä, joka sisältää tähteet 26 - 35, 50 - 65 tai 95 - 102, vastaavassa järjestyksessä, on edullisesti siir- 12 109768 rostettu ihmisen runkoalueeseen. Tässä tapauksessa on ymmärrettävä, että tähde 35 jo vastaa luovuttajavasta-aineen vastaavaa tähdettä.
| 1 Sellaisten raskasketjujen tähteet 23, 24 ja 49 vas- 5 taavat suositeltavasti vasta-aineen vastaavia tähteitä. On vielä suositeltavampaa, että tähteet 6, 23, 24, 48 ja 49 sellaisissa raskasketjuissa vastaavat luovuttaja-vasta-ainetta vastaavien tähteiden sijaintien suhteen. Jos halutaan, tähteet 71, 73 ja 79 voivat olla myös tällä ta- 10 valla vastaavia.
Affiniteetin edelleen optimoimiseksi mikä tahansa tähteistä 57 58, 60, 88 ja 91 tai mikä tahansa näiden tähteiden yhdistelmä voi vastata luovuttajavasta-aineen vastaavaa tähdettä.
15 Raskasketju on suositeltavasti peräisin ihmisen KOL-vasta-aineen raskasketjusta. Se voi kuitenkin olla myös peräisin ihmisen NEWM- tai EU-vasta-aineen raskasketjusta.
CDR-siirrostetun ketjun runkoalueet voivat olla vaihtoehtoisesti peräisin ihmisen kappa- tai lambda-20 kevytketjusta. Sellaista kevytketjua varten ainakin yksi CDR-yhdistelmä, joka sisältää tähteet 24 - 34, 50 - 56 tai ’ 89 - 97, vastaavassa järjestyksessä, on edullisesti siir- *, , rostettu ihmisen runkoalueeseen. Tähde 4 9 vastaa myös suo- • · '·*·’ siteltavasti luovuttajavasta-aineen vastaavaa tähdettä.
• · 25 Affiniteetin edelleen optimoimiseksi on suosi- • * · ’.· · teltavaa varmistaa, että tähteet 49 ja 89 vastaavat luovut- • « · •f·' I tajavasta-aineen vastaavia tähteitä. Voi myös olla toivot tavaa valita sellaiset vastaavat luovuttajatähteet, jotka muodostavat suolasiltoja.
.*··. 30 Kevytketju on suositeltavasti peräisin ihmisen REI-vasta-aineen kevytketjusta. Se voi kuitenkin olla myös • » - “ peräisin ihmisen EU-vasta-aineen kevytketjusta.
Esillä olevan keksinnön mukainen CDR-siirrostettu :*. vasta-aine sisältää suositeltavasti kevytketjun ja raskas- 35 ketjun, joista toinen, tai suositeltavasti molemmat, on • » CDR-siirrostettu niiden periaatteiden mukaisesti, jotka yllä on kuvattu yksittäisille kevyt- ja raskasketjuille.
13 109768
Suositeltavassa tapauksessa on edullista, että kaikki kolme CDRrää raskasketjussa on muutettu ja että ke-vytketjuun on tehty minimimäärä muutoksia. Voi olla mahdollista, että ei voida muuttaa yhtään, voidaan muuttaa yksi 5 tai kaksi kevytketjun CDR:stä, ja silti säilyttää sito-misaktiivisuus järkevällä tasolla.
On ymmärrettävä, että joissain tapauksissa sekä raskas- että kevytketjuilla luovuttaja- ja vastaanot-tajatähteet voivat olla samanlaisia tietyssä kohdassa ja 10 näin ollen mitään muutoksia vastaanottajan runkotähteeseen ei tarvita.
On myös ymmärrettävä, että CDR-siirrostetun vastaa-ineen ihmisluonteen säilyttämiseksi niin pitkälle kuin mahdollista, pitäisi tehdä niin pieni määrä muutoksia tähtei- 15 siin kuin mahdollista. On ajateltu, että monissa tapauksissa ei ole tarpeellista muuttaa enemmän kuin CDR:t ja pieni määrä runkoalueen tähteitä. Ainoastaan poikkeuksellisissa tapauksissa on tarpeen muuttaa suurempi määrä runkoalueen tähteitä.
20 CDR-siirrostettu vasta-aine on suositeltavasti täy dellinen Ig, esimerkiksi isotyyppiä IgGi tai IgG4.
• · ‘ Jos halutaan, yksi tai useampi Ig:n vakiodomeenien t « » • · · \ t tähde voidaan muuttaa vakiodomeenien tehostetoimintojen • · '·’·* muuttamiseksi.
*...· 25 CDR-siirrostetun vasta-aineen affiniteetti CD4- V · antigeeniä kohtaan on suositeltavasti välillä noin 105 M-1 noin 1012 M’1, suositeltavammin ainakin 108 M-1 ja suositeltavimmin affiniteetti on samanlainen kuin : monoklonaalisten vasta-aineiden OKT4- tai OKT4A- * « · * · 30 affiniteetti.
• CDR tai kukin niistä on edullisesti peräisin nisäk- '* kaan vasta-aineesta ja suositeltavasti peräisin jyrsijän ·...· monoklonaalisesta vasta-aineesta.
Esillä olevan keksinnön mukainen CDR-siirrostettu > 35 vasta-aine tuotetaan edullisesti käyttäen yhdistelmä-DNAmenetelmiä.
14 109768
Esillä olevan keksinnön toisen näkökohdan mukaisesti esitetään menetelmä esillä olevan keksinnön ensimmäisen näkökohdan mukaisen CDR-siirrostetun vasta-aineen tuottamiseksi, joka menetelmä sisältää vaiheet, joissa: 5 sijoitetaan ensimmäinen DNA-sekvenssi, joka koodittaa ensimmäistä vasta-aineketjua, jossa runkoalueet ovat pääasiassa peräisin ensimmäisestä vasta-aineesta (vastaanottaja) ja ainakin yksi CDR on peräisin toisesta vasta-aineesta (luovuttaja), sopivien ylävirran ja alavirran 10 elementtien säätelyn alaisuuteen; transformoidaan isäntä-solu ensimmäisellä DNA-sekvenssillä; ja viljellään transformoitua isäntäsolua niin, että tuotetaan keksinnön ensimmäisen näkökohdan mukaista CDR-siirrostettua vasta-ainetta .
15 Menetelmä sisältää lisäksi suositeltavasti vaiheet, joissa: sijoitetaan toinen DNA-sekvenssi, joka koodittaa toista vasta-aineketjua, joka on komplementaarinen ensimmäiselle ketjulle, sopivien alavirran ja ylävirran elementtien sää-20 telyn alaisuuteen; ja transformoidaan isäntäsolu sekä ensimmäisellä että toisella DNA-sekvenssillä.
• · !!1 1 Toinen DNA-sekvenssi koodittaa edullisesti toista *. # vasta-aineketjua, jossa runkoalueet ovat pääasiassa peräi- « · *;1·' sin ensimmäisestä vasta-aineesta (vastaanottaja) ja ainakin 25 yksi CDR on peräisin toisesta vasta-aineesta (luovuttaja) .
V · Ensimmäinen ja toinen DNA-sekvenssi voivat olla * 1 · !.·’ · läsnä samassa vektorissa. Tässä tapauksessa sekvenssit voi vat olla samojen tai eri ylävirran ja/tai alavirran ele-menttien säätelyn alaisuudessa.
» > ,···, 30 Ensimmäinen ja toinen DNA-sekvenssi voivat vaihto- i · · ehtoisesti olla läsnä eri vektoreissa.
’1 Esillä olevan keksinnön kolmannen näkökohdan mukai- • » · sesti esitetään nukleotidisekvenssi, joka koodittaa vastaa- 15 109768 keksinnön ensimmäisen näkökohdan mukaisen CDR-siirrostetun vasta-aineen.
Esillä olevan keksinnön mukaisia CDR-siirrostettuja vasta-aineita voidaan tuottaa eri menetelmillä ekspression 5 transfektoiduissa soluissa, kuten hiiva-, hyönteis-, CHO-tai myeloomasoluissa, ollessa suositeltava. Suosi-teltavimmin isäntäsolu on CHO-isäntäsolu.
CDR-siirrostetun vasta-aineen suunnittelemiseksi on ensiksi tarpeen ottaa selville halutut sitomisominaisuudet 10 omaavan vasta-aineen variaabelidomeenin sekvenssi. Sopivat lähdesolut sellaisille DNA-sekvensseille sisältävät lintu-, nisäkäs- tai muut selkärankaislähteet, kuten kanat, hiiret, rotat ja kanit, ja suositeltavasti hiiret. Variaabelidomeenin sekvenssit (Vh ja VL) voidaan määrittää 15 raskas- ja kevytketjun cDNA:sta, syntetisoida vastaavasta mRNA:sta menetelmillä, jotka ovat alalla yleisesti tunnettuja. Hypervariaabelit alueet voidaan sitten määrittää käyttäen Kabat'in menetelmää (2). CDR:t voidaan määrittää rakenneanalyysillä käyttäen röntgen- 20 kristallografia- tai molekyylimallitusmenetelmiä. Sitten voidaan määritellä yhdistelmä-CDR, joka sisältää kaikki j” ‘ yhdessä CDR:ssä olevat tähteet ja kaikki tähteet « · t \ ** vastaavassa hypervariaavelissa alueessa. Nämä t · *·*.’ yhdistelmä-CDR: t yhdessä tiettyjen valittujen runkoalueen • · · 1 tähteiden kanssa siirretään suositeltavasti "antigeeniä ♦ i · ·,·' · sitoviksi kohdiksi" samalla, kun loppuosa vasta-aineesta, »ta : kuten raskas- ja kevytketjun vakiodomeenit ja loppuosa runkoalueista, voivat perustua ihmisen eri luokan vasta-aineisiin. Vakiodomeenit voidaan valita niin, että * » * ' • · .···, 30 niillä on halutut tehostetoiminnot, jotka sopivat näin * rakennetulle vasta-aineelle tarkoitettuun käyttöön. Ihmisen : ” IgG-isotyypit IgGi ja IgG3 ovat esimerkiksi tehokkaita komplementin sitomiseen ja soluvälitteiseen hajotukseen.
;·. Muita tarkoituksia varten voivat muut isotyypit, kuten IgG2 ii>>; 35 ja IgGi tai muut luokat, kuten IgM ja IgE, olla sopivampia.
Esillä olevan keksinnön suositeltavien suoritustapojen mukaisesti esitetään tietyt CDR-siirrostetut vas- 16 109768 ta-aineet, jotka sisältävät valitut muutokset ihmismäisessä runkoalueessa (toisin sanoen, variaabelidomeenien CDR:ien ulkopuolella), joka johtaa tyydyttävän sitomisaffiniteetin sisältävään CDR-siirrostettuun vasta-aineeseen. Sellainen 5 sitomisaffiniteetti on suositeltavasti noin 105 M"1 - noin 1012 M-1 ja on suositeltavammin ainakin noin 108 M”1. Suositeltavammin sitomisaffiniteetti on suurinpiirtein samanlainen kuin jyrsijän monoklonaalisen vasta-aineen OKT4A-affiniteetti.
10 Esillä olevan keksinnön mukaisten CDR-siirros- tettujen vasta-aineiden rakennuksessa VH- ja/tai VL-geenisegmenttejä voidaan muuttaa mutageneesillä. Alan asiantuntija ymmärtää myös, että useita eri nukleotideja, jotka koodittavat vasta-aineen Fc-osassa tai muilla alueil-15 la olevia aminohappotähteitä tai sekvenssejä, voidaan muuttaa samalla tavalla (katso esimerkiksi PCT/US89/00297).
Esimerkkimenetelmät sisältävät eri nukleotidien raioitetun määrän lisäyksen, deleetion tai ei-konserva-tiivisen substituution tai useiden nukleotidien kon-20 servatiivisen substituution edellyttäen, että sopiva luku-. raami säilytetään.
II* * Lopullisen rakenteen saavuttamiseksi voidaan käyt- * * · ’ ’* tää substituutioita, deleetioita, insertioita tai mitä ta- ? t ' ' t · **’·* hansa näiden yhdistelmää. Koska on olemassa 64 mahdollista I I f 25 kodonisekvenssiä, mutta ainoastaan 20 tunnettua aminohap- > « · V ’ poa, geneettinen koodi on degeneroitunut siinä mielessä, i«t : että eri kodonit voivat koodittaa samaa aminohappoa. Koodi on tarkka kuitenkin kullekin aminohapolle. Näin ollen on ; olemassa ainakin yksi kodoni kullekin aminohapolle, se on, • » ,···, 30 kukin kodoni koodittaa yhtä aminohappoa eikä mitään muita.
• On ilmeistä, että translaation aikana täytyy pitää yllä so- : " piva lukuraami sopivan aminohapposekvenssin aikaan saarni- i » seksi lopullisesti tuotettuun polypeptidiin.
> ;·, Menetelmät lisäyksille, deleetioille tai substituu- » » » iiti» 35 tioille ennalta määrätyissä aminohappokohdissa, joissa on * » tunnettu sekvenssi, ovat hyvin tunnettuja. Esimerk- 17 109768 kimenetelmät sisältävät oligonukleotidivälitteisen kohdennetun mutageneesin ja polymeraasiketjureaktion.
Oligonukleotidivälitteinen kohdennettu mutageneesi pitää pohjimmiltaan sisällään haluttua mutaatiota | 5 koodattavan oligonukleotidin hybridisoimisen yksijuos- teiseen DNA:hän, joka sisältää mutatoitavan alueen, ja juosteen käyttämisen templaattina oligonukleotidin pidennyksessä mutaation sisältävän juosteen tuottamiseksi. Tämä menetelmä sen eri muodoissa on kuvattu viitteissä (9) - 10 (12).
Polymeraasiketjureaktio (PCR) pitää pohjimmiltaan sisällään DNA:n eksponentiaalisen monistamisen in vitro käyttäen sekvenssispesifisiä oligonukleotideja. Oligo-nukleotideihin voidaan sisällyttää sekvenssin muutoksia, 15 jos halutaan. Polymeraasiketjureaktiomenetelmä on kuvattu viitteessä (13). Esimerkit PCR:ää käyttävistä mutagenee-simenetelmistä on kuvattu viitteissä (14) - (17).
Esillä olevan keksinnön mukaiset nukleotidi-sekvenssit, jotka kykenevät lopulta ekspressoimaan 20 haluttuja CDR-siirrostettuja vasta-aineita, voidaan muodostaa monista eri polynukleotideista (genominen DNA, • · !!' * cDNA, RNA tai synteettiset oligonukleotidit) . Tällä < · t *,, hetkellä suositellaan, että polynukleotidisekvenssi ’·’·* sisältää cDNA:n ja genomisen DNA:n fuusion.
25 Polynukleotidisekvenssi voi koodittaa eri Ig-komponentteja ·.’ · (esim. V-, J-, D- ja C-domeeneja) . Ne voidaan rakentaa !,·'·' useilla eri menetelmillä. Sopivien genomisten ja cDNA-sekvenssien yhdistäminen on tällä hetkellä yleisin tuottomenetelmä, mutta cDNA- sekvenssejä voidaan myös 30 käyttää (katso EP-A-0 239 400 ja (7)).
Tiettyjä sopivia ekspressiovektoreita ja isäntä- • · : ’* soluja on kuvattu patentissa US-A-4 816 567.
Tässä kuvatut vektorit ja menetelmät ovat sopivia käytettäviksi isäntäsoluilla, joihin kuuluu laaja ryhmä ....: 35 prokaryoottisia ja eukaryoottisia organismeja.
Yleisesti tietysti prokaryootit ovat suositeltavia DNA-sekvenssien kloonaamiseksi keksinnössä käyttökelpoisten f f i 109768 18 vektorien rakentamiseksi. Esimerkiksi E. coli-kanta DN5alfa on erikoisen käyttökelpoinen. Tämän esimerkin on tietysti i tarkoitettu olevan kuvaava mieluummin kuin rajoittava.
Prokaryootteja voidaan käyttää myös ekspressioon.
5 Aiemmin mainittuja E. coli-kantoja, basilleja, kuten Bacillus subtilus-kantaa ja muita Enterobacteriaceae-heimon lajeja, kuten Salmonella typhimurium-kantaa tai Serratia mar-cesans-kantaa ja eri Pseudomonas-lajeja, voidaan käyttää.
Yleisesti näiden isäntien yhteydessä käytetään 10 plasmidivektoreita, jotka sisältävät replikonin ja kontrol-lisekvenssit, jotka ovat peräisin isäntäsolun kanssa yhteensopivista lajeista. Tavallisesti vektori sisältää rep-likaatiokohdan kuin myös merkkisekvenssit, jotka sallivat transformoitujen solujen fenotyyppisen selektion. E. co-15 l_i-bakteeri esimerkiksi transformoidaan tyypillisesti käyttäen yhtä plasmidin pBR322 monista johdannaisista, joka plasmidi on peräisin E. coli-laj ista (18). Plasmidi pBR322 sisältää geenit ampisilliini- ja tetrasykliini- resistenssille ja näin muodostaa helpot keinot transformoi-20 tuneiden solujen tunnistamiseksi. Plasmidi pBR322, sen joh- .·. dannaiset tai muut mikrobien plasmidit voivat myös sisältää ♦ · tai voidaan modifioida sisältämään promoottorit, joita mik-, robiorganismi voi käyttää rekombinanttiproteiinien ekspres- soimiseen. Promoottorit, joita yleisesti käytetään yhdis- • · **··* 25 telmä-DNA-rakenteissa, sisältävät laktoosipromoottorisys- *.* * teemit (19) - (21) ja tryptofaanipromoottorisysteemit ".· · (trp) (22) ja EP-A-0 036 776. Samalla, kun nämä ovat taval-lisimmin käytettyjä, muitakin mikrobipromoottoreita on löydetty ja käytetty ja niiden nukleotidisekvenssien • ♦ 30 yksityiskohdat on julkaistu, joka tekee alan ,,· asiantuntijalle mahdolliseksi ligoida ne toimivasti • “ plasmidivektoreihin (23).
• · ’···' Prokaryoottien lisäksi voidaan käyttää myös euka- ryoottimikrobeita, kuten hiivavil jelmiä. Saccharomyces ce-35 revisiae, tai yleinen leipomohiiva, on yleisimmin käytetty eukaryoottisista mikro-organismeista, vaikkakin useita muita kantoja on yleisesti saatavissa. Saccharomyces-kannassa 19 109768 ekspressoimiseksi käytetään yleisesti esimerkiksi plasmidia \ YRp7 (24) - (26) . Tämä plasmidi sisältää jo trpl-geenin, joka muodostaa selektiomerkkigeenin sellaiselle mutantti-hiivakannalle, esimerkiksi kannalle ATCC-numero 44076 tai 5 PEP4-1 (27), jolta puuttuu kyky kasvaa tryptofäänillä. Tällöin trpl-geenin vaurion läsnäolo hiivaisäntäsolun genomin ominaisuutena muodostaa tehokkaan ympäristön transformaation tunnistamiseksi kasvattamalla tryptofaanin poissa ollessa .
10 Sopivat hiivavektorien promoottorisekvenssit sisäl tävät 3-fosfoglyseraattikinaasin promoottorin (28) tai muiden glykolyyttisten entsyymien, kuten enolaasin, glyseral-dehydi-3-fosfaattidehydrogenaasin, heksokinaasin, pyruvaat-tidekarboksylaasin, fosfofruktokinaasin, glukoosi- 15 6-fosfaatti-isomeraasin, 3-fosfoglyseraattimutaasin, pyru- vaattikinaasin, trioosifosfaattiisomeraasin, fosfoglu-koosi-isomeraasin ja glukokinaasin promoottorit (29) ja (30) . Sopivien ekspressioplasmidien rakentamisessa näihin geeneihin liittyvät terminaatiosekvenssit ligoidaan myös 20 ekspressiovektoriin ekspressoitavaksi halutun sekvenssin .·. 3'-puolelle niin, että saadaan aikaan mRNA:n poly- ’ adenylaatio ja terminaatio. Muut promoottorit, joilla on se • · · ", . lisäetu, että niiden transkriptiota säätelee kasva- • · tusolosuhteet, ovat alkoholidehydrogenaasi-2: n, isosyto- • · 25 kromi C:n, happaman fosfataasin, typpimetaboliaan liittyvi- • · · V · en hajottavien entsyymien ja aiemmin mainitun glyseraldehy- • · · V ·* di-3-f osf aattidehydrogenaasin, joka on entsyymi, joka on vastuussa maltoosin ja galaktoosin käytöstä (30), promoot-torialueet. Mikä tahansa vektori, joka sisältää hiivan • * 30 kanssa yhteensopivan promoottorin, replikaation aloituskoh- » · · dan ja terminaatiosekvenssit, on sopiva.
* I
·’ " Mikro-organismien lisäksi voidaan isäntinä käyttää '...· myös monisoluisista organismeista peräisin olevia solu- viljelmiä. Periaattessa mikä tahansa sellainen soluviljelmä ....: 35 on käyttökelpoinen riippumatta siitä, onko se selkä rankaisesta vai selkärangattomasta organismista. Tähän mennessä mielenkiinto on kuitenkin ollut suurinta selkäran- 20 109768 kaisten soluja kohtaan ja selkärankaisten solujen kasvatta-I misesta viljelmässä (soluviljely) on tullut rutiinitoimen pide viime vuosina (31) . Esimerkit sellaisista käyttökelpoisista isäntäsolulinjoista ovat VERO-, HeLa-, kiinanhams-5 terin munasolu- (CHO), W138-, BHK-, COS-7-, MDCK- ja mye-loomasolulinjat. Ekspressiovaktorit sellaisia soluja varten voivat sisältää (jos tarpeellista) sopivan replikaation aloituskohdan kuin myös promoottorin, joka sijaitsee eks-pressoitavan geenin edessä yhdessä tarpeellisten ribosomin 10 sitoutumiskohtien, RNA silmukointikohtien, polyadenylaa-tiokohtien ja transkription terminaattorisekvenssien kanssa .
Nisäkässoluissa käytettävien ekspressiovektorien säätelytoiminnat ovat usein peräisin virusmateriaalista. 15 Yleisesti käytetyt promoottorit ovat esimerkiksi peräisin ihmisen sytomegaloviruksesta (HCMV), polyoomaviruksesta, adenovirus 2:sta ja useimmiten Simian virus 40:stä (SV40). SV40 viruksen varhaiset ja myöhäiset promoottorit ovat erikoisen käyttökelpoisia, koska ne molemmat saadaan helposti 20 viruksesta fragmenttina, joka sisältää myös SV40-viruksen .·. replikaation aloituskohdan (32) . Lisäksi on myös mahdollis- • ta ja usein toivottavaa käyttää promoottoria tai säätelyse- . kvenssejä, jotka ovat normaalisti liittyneet haluttuun gee- • ♦ • · t nisekvenssiin edellyttäen, että sellaiset säätelysekvenssit *;··* 25 ovat yhteensopivia isäntäsolusysteemin kanssa.
• · · *·’ ’ Replikaation aloituskohta voidaan saada rakenta- · maila vektori niin, että se sisältää ulkoa tuodun aloitus- kohdan, joka voi olla peräisin SV40-viruksesta tai muusta : viruslähteestä (esim. polyomaviruksesta, adenoviruksesta, ·”*; 30 VSV:stä tao BPV:sta), tai se voidaan saada isäntäsolun kro- • < · mosomin replikaatiomekanismista. Jos vektori integroidaan isäntäsolun kromosomiin, jälkimmäinen on yleensä riittävä.
’·*·* Vektorit, jotka sisältävät tutkittavat DNA-seg- mentit (esim. raskas- ja kevytketjua koodittavat sekvenssit 35 ja ekspression säätelysekvenssit) , voidaan siirtää isäntä- soluun hyvin tunnetuilla menetelmillä, jotka vaihtelevat riippuen isäntäsolun tyypistä. Kalsiumkloriditransfektio on 2i 109768 i esimerkiksi yleisesti käytetty prokaryoottisille soluille, kun taas kalsiumfosfaattikäsittelyä, lipofektiota tai elektroporaatiota voidaan käyttää muille isäntäsoluille (33).
5 Ekspressoitumisensa jälkeen esillä olevan keksinnön ! mukaiset CDR-siirrostetut vasta-aineet voidaan puhdistaa alan standardien menetelmien mukaisesti, jotka menetelmät sisältävät ammoniumsulfaattisaostuksen, affiniteetti-pylväät, pylväskromatografiän ja geelielektroforeesin (34). 10 Näin ekspressoitujen rakenteiden sitomisaffiniteetit voi daan varmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten on yksityiskohtaisemmin kuvattu tämän patenttihakemuksen esi-merkkiosassa.
Farmaseuttisia käyttöjä varten suositellaan 15 oleellisesti puhtaita CDR-siirrostettuja vasta-aineita, jotka ovat ainakin 90 - 95 % homoqeenisiä ja suositeltavimpia ovat sellaiset, jotka ovat 98 - 99 % homogeenisiä. Puhdistuksen, joko osittaisen tai homogeeniseksi asti, kuten halutaan, jälkeen CDR-siirrostettuja 20 vasta-aineita voidaan sitten käyttää diagnostisesti tai .·. kehitettäessä ja suoritettaessa testimenetelmiä, * immunofluoresenssivärjäyksiä ja sen kaltaisia (35).
. Tämän keksinnön mukaiset CDR-siirrostetut vasta- ;]·’ aineet voidaan lyofilisoida säilytystä varten ja liuottaa *···’ 25 uudelleen sopivaan kantajaan ennen käyttöä. Tämän menetel- '.·· män on osoitettu olevan tehokas tavanomaisilla immunoglobu- V ; Uineilla ja alalla tunnettuja lyofilisaatio- ja uudelleen -liuotusmenetelmiä voidaan käyttää. Alan asiantuntijoiden ·,’·,« on ymmärrettävä, että lyof ilisaatio ja uudelleen liuotus 30 voi johtaa eriasteisiin vasta-aineaktiivisuuden menetyksiin » » · (esim. tavanomaisilla immunoglobuliineilla IgM-vasta-ai- : '* neiden aktiivisuuden menetetys tuntuu olevan suurempi kuin » * # i · '...* IgG-vasta-aineiden) ja että käyttötasot täytyy ehkä säätää tämän kompensoimiseksi.
.....* 35 CDR-siirrostettuja vasta-aineita voidaan käyttää diagnostisissa testeissä. CDR-siirrostetut vasta-aineet voidaan leimata alalla tunnetuilla menetelmillä. CDR-siir- 22 109768 i CDR-siirrostetut vasta-aineet sopivat myös muihin in vivo tarkoituksiin. CDR-siirrostettuja vasta-aineita voidaan käyttää esimerkiksi perifeerisen veren solujen selektiiviseen käsittelyyn, jossa halutaan poistaa ainoastaan kohtee-5 na olevat T-lymfosyytit tai samalla tavalla soluviljelmien käsittelyyn ei-toivottujen T-lymfosyyttien poistamiseksi.
Esillä oleva keksintö kuvataan nyt ainoastaan esimerkkinä viitaten mukana oleviin piirroksiin, joissa:
Kuvio 1 kuvaa OKT4A-vasta-aineen raskasketjun vari-10 aabelidomeenin nukleotidisekvenssin:
Kuvio 2 kuvaa OKT4A-vasta-aineen kevytketjun vari-aabelidomeenin nukleotidisekvenssin;
Kuvio 3 kuvaa OKT4A-vasta-aineen raskasketjun vari-aabelidomeenin aminohapposekvenssin, jossa CDR:t on alle-15 viivattu;
Kuvio 4 kuvaa OKT4A-vasta-aineen kevytketjun vari-aabelidomeenin aminohapposekvenssin, jossa CDR:t on alleviivattu;
Kuvio 5 kuvaa KOL vasta-aineen alekkain vertailun 20 OKT4A-vasta-aineen CDR-siirrostetun raskasketjun amino happosekvenssin kanssa, jossa CDR:t on alleviivattu, ihmi-I,” ' sen sekvenssit on merkitty isoilla kirjaimilla ja jyrsijän t sekvenssit on merkitty pienillä kirjaimilla; ’·*· Kuvio 6 kuvaa REI-vasta-aineen alekkain vertailun *...* 25 OKT4A-vasta-aineen CDR-siirrostetun kevytketjun amino- V : happosekvenssin kanssa, jossa CDR:t on alleviivattu, ihmi- ::; sen sekvenssit on merkitty isoilla kiriaimilla ja iyrsijän sekvenssit on merkitty pienillä kirjaimilla;
Kuvio 7 kuvaa CDR-siirrostetun raskasketjun DNA-,*··. 30 sekvenssin ja aminohappotranslaation; * Kuvio 8 kuvaa CDR-siirrostetun kevytketjun : *' DNA-sekvenssin ja aminohappotranslaation; i 23 109768
Kuvio 9 kuvaa CDR-siirrostetun OKT4A-raskasketjun ekspressiovektorin rakentamisen;
Kuvio 10 kuvaa kimeerisen OKT4A-raskasketjun kanssa yhdessä olevien CDR-siirrostettujen OKT4A-kevytketju- 5 rakenteiden sitomis- ja estämiskokeet;
Kuvio 11 kuvaa OKT4A-kevytketjun kanssa yhdessä olevien OKT4A-raskasketjurakenteiden HCDR1, HCDR2 ja HCDR3 sitomis- ja estämiskokeet;
Kuvio 12 kuvaa REI-vasta-aineen alekkain vertailun 10 OKT4A-vasta-aineen CDR-siirrostettujen kevytketjujen LCDR1 ja LCDR2 ja jyrsijän OKT4A-kevytketiun aminohapposekvenssien kanssa, joissa CDR:t on alleviivattu, ihmisen sekvenssit on merkitty isoilla kirjaimilla ja jyrsijän sekvenssit on merkitty pienillä kirjaimilla; 15 Kuvio 13 kuvaa KOL vasta-aineen alekkain vertailun OKT4A-vasta-aineen CDR-siirrostettujen raskasketjujen HCDRl - HCDR10 ja jyrsijän OKT4A-raskasketjun aminohapposekvenssien kanssa, joissa CDR:t on alleviivattu, ihmisen sekvenssit on merkitty isoilla kirjaimilla ja jyrsijän sek-20 venssit on merkitty pienillä kirjaimilla;
Kuvio 14 kuvaa CDR-siirrostetun kevytketjun LCDR2 • · !.’* * kanssa yhdessä olevien CDR-siirrostettujen raskasketju- *, . rakenteiden HCDRl HCDR2 ja HCDR3 sitomis- ja estämiskokeet; *;*·* Kuvio 15 kuvaa kevytketjun LCDR2 kanssa yhdessä 25 olevien CDR-siirrostettujen raskasket jurakenteiden HCDR4 V : HCDR10 sitomis- ja estämiskokeet; V · Kuvio 16 (A & B) kuvaa kevytketjurakenteiden LCDR2, LCDR3, LCDR2Q, LCDR3Q ja LCDR4Q ja kimeerisen OKT4A-muodon ;\j kanssa yhdessä olevien OKT4A-raskasketjurakenteiden HCDR5, 30 HCDR6 ja HCDR10 estämiskokeet;
Kuvio 17 kuvaa kevytketjurakenteen LCDR2 ja OKT4A • “ vasta-aineen kimeerisen ja jyrsijämuodon kanssa yhdessä '...· olevien OKT4A-raskasket jurakenteiden HCDR5 ja HCDR10 suh- j‘. ^ teelliset affiniteettikokeet käyttäen OKT3-vasta-aineen 35 jyrsijän ja kimeeristä muotoa negatiivisina kontrolleina; 24 109768 ϊ i
Kuvio 18 kuvaa niiden kokeiden tulokset, joissa inhiboitiin MLRrää eri vasta-aineilla käyttäen T6:tta negatiivisena kontrollina; ja
Kuvio 19 kuvaa niiden kokeiden tulokset, joissa in-5 hiboitiin kasvua eri vasta-aineilla.
OKT4A-vasta-aineen ihmi smäis täminen OKT4A on jyrsijän monoklonaalinen vasta-aine, joka tunnistaa CD4-antigeenin, joka sijaitsee pääasiassa autta-ja-T-lymfosyyteissä. Rakennettiin CDR-siirrostetut vastaai-10 neet, joissa sekä raskas- että kevytketjujen variaabelido-meenien CDR:t olivat peräisin jyrsijän OKT4A- vasta-aineen sekvenssistä. Variaabelidomeenin runkoalueet ja vakiodomee-nit olivat peräisin ihmisen vasta-aine-sekvensseistä.
Kolme CDR:ää, jotka sijaitsevat sekä raskas- että 15 kevytketjuissa, koostuvat niistä tähteistä, joiden rakennetutkimukset ovat osoittaneet olevan tekemisissä antigeenin sitomisen kanssa. Teoreettisesti, jos jyrsijän 0KT4Avasta-aineen CDR:t siirrostettaisiin ihmisen runkoalu-eisiin muodostamaan CDR-siirrostettu variaa-belidomeeni ja 20 tämä variaabelidomeeni kiinnitettäisiin ihmisen vakiodomee-neihin, tuloksena syntynyt CDR-siirrostettu vastaaine olisi • · * oleellisesti ihmisen vasta-aine, jolla olisi jyrsijän . 0KT4A-vasta-aineen spesifiteetti sitoa ihmisen *;]** CD4-antigeenia. Tämän vasta-aineen korkeasta "ihmismäises- ’**·* 25 tä" luonteesta johtuen sen odottaisi olevan paljon vähemmän *,· ’ immunogeeninen kuin jyrsijän OKT4A- vasta-aine, kun sitä ί annetaan potilaille.
Kun testattiin CDR-siirrostetun 0KT4A-vasta-aineen, jossa vain CDR:t oli istutettu ihmisen runkoalueeseen, an-30 tigeenin sitomista osoitettiin, että tämä ei tuottanut » i CDR-siirrostettua vasta-ainetta, jolla olisi ollut koh-: ** tuull-inen affiniteetti CD4-antigeenille. Sen vuoksi pää- tettiin, että jotkin CDRrien vieressä olevat lisätähteet ja j'· # kriittiset runkoalueen tähteet täytyi muuttaa ihmisen täh- ____: 35 teistä jyrsijän OKT4A-vasta-aineen vastaaviksi tähteiksi toimivan vasta-aineen saamiseksi.
25 109768 OKT4A-vasta-aineen raskas- ja kevytketjun cDNA:n eristys ja variaabelidomeenin DNA-sekvenssianalyysi CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen suunnittelemiseksi täytyi ensin määrittää jyrsijän OKT4A-vasta-aineen 5 raskas- ja kevytketjujen variaabelidomeenin sekvenssi, i Sekvenssi määritettiin raskas- ja kevytketjun cDNArsta, joka oli syntetisoitu vastaavasta mRNArsta.
mRNA valmistettiin OKT4A-vasta-ainetta tuottavista hybridoomasoluista guanidiniumtiosyanaattiuutolla, jonka 10 jälkeen suoritettiin kesiumkloridigradienttipuhdistus (38).
Syntetisoitiin cDNA ja kirjastot valmistettiin ja seulottiin tohtori J. Rosen'in laboratoriossa The R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute'ssa, La Jolla, Kalifornia. cDNA syntetisoitiin mRNArsta, liitettiin 15 EcoRI-linkkerit ja sitten se ligoitiin lambdagtlO
kloonausvektorin EcoRI-kohtaan. Rekombinanttifaagi pakattiin infektiivisiksi partikkeleiksi, joita käytettiin infektoimaan E. coli C600 -solut.
Tämä kirjasto seulottiin OKT4A-vasta-aineen raskas-20 ketjusekvenssien suhteen käyttäen oligonukleotidikoettimia
Cg ja FR3. Koettimella Cg (Pharmacia Bio-technologies, Inc.
" valmistama mRNA sekvensointialuke) on sekvenssi *·:·: 5' GGCCAGTGGATAGAC 3' » · · 25 V : ja se sitoutuu jyrsijän IgGrn vakiodomeeniin. Koettimella < » · : : : FR3 on sekvenssi : 5' GGCCGTGTCCTCAGACCT 3' 30 ja se sitoutuu jyrsijän raskasketjujen variaabelidomeenin '* kolmanteen runkoalueeseen. Viisi positiivista kloonia arvi- oitiin Southern-siirrolla ja hybridisoimalla koettimiin Cg, FR3 ja hiiren IgG2a CH3:n cDNArhan. Yksi klooni, jossa oli i><; 35 kaikkiin kolmeen koettimeen hybridisoituva 1 600 emäsparin pituinen EcoRI-insertti, valittiin.
26 109768
Kirjasto seulottiin OKT4A-vasta-aineen kevytketju-sekvenssin suhteen käyttäen oligonukleotidikoetinta Ck (Pharmacia'n valmistama mRNA sekvensointialuke), jolla on sekvenssi 5 5' GGCTCCAGGTTGCTGATGCTGAAGG 3' ja joka sitoutuu hiiren kappaketjun vakiodomeeniin. Kuusi positiivista kloonia lisäarvioitiin Southern-siirrolla ja 10 hybridisoimalla oligonukleotidikoettimiin T4AK, jonka sekvenssi on 5' GGCTCCAGGTTGCTGATGCTGAAGG 3' 15 ja joka sitoutuu hiiren kappaketjun runkoalueeseen 3, ja
Ck. Yksi klooni, joka sisälsi molempiin koettimiin hybridi- soituvan 900 emäsparin pituisen EcoRI-insertin, valittiin.
1 600 emäsparin pituinen raskasketjun cDNA jatko- kloonattiin pBluescript plasmidivektorin (Stratagene Clo-
20 ning Systems) ja M13mp8 sekvensointivektorin (Pharmacia LKB
.·. Biotechnologies, Inc.) EcoRI-kohtiin. 900 emäsparin pitui- * nen kevytketjun cDNA jatkokloonattiin pUC8 plasmi- . divektorin (Pharmacia LKB Biotechnologies, Inc.) ja M13mpl9 » · ·’·’ sekvensointivektorin EcoRI-kohtiin.
» · · » · *···’ 25 Sekä yksijuosteisten (M13) että kaksijuosteisten ·.* * (plasmidi) templaattien sekvenssin määrittämiseen käy- » » ♦ V ·’ tettiin dideoksinukleotidivälitteiseen ketjulopetukseen perustuvaa DNA-sekvensointianalyysiä (39). 5'-puoleisten transloimattomien alueiden, signaalisekvenssien, variaa-30 belidomeenien ja vakiodomeenien osien sekvenssi määritettiin sekä raskas- että kevytketjun cDNA:lie. Raskas-ja kevytketjun DNA-sekvenssi on kuvattu kuvioissa 1 ja 2. Raskasketjun variaabelidomeenisekvenssin aminohappo-translaatio on esitetty kuviossa 3. Kevytketjun variaa-35 belidomeenin translaatio on esitetty kuviossa 4.
On huomattava, että kevytketjulle annetussa nukleo-tidisekvenssissä on A-tähde kohdassa 163 CDRl:stä kooditta- 27 109768 van sekvenssin alkukohdan lähellä (katso kuvio 2). Tämän sekvenssin translaatio muodostaa glutamiinitähteen kevyt-ketjun kohtaan 27 (katso kuviota 4).
Kun OKT4A-vasta-aineen kevytketjun sekvensointi 5 alunperin suoritettiin, nukleotiditähteen 163 ajateltiin olevan C-tähde, joka muodostaisi proliinitähteen kevyt-ketjun kohtaan 27. Esillä olevien keksijöiden tuottamat ensimmäiset CDR-siirrostetut vasta-aineet rakennettiin sen oletuksen pohjalta, että kevytketjun tähde 27 oli pro-10 liinitähde. Tämä voidaan havaita kuvista 6, 8 ja 12. CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen suunnittelu CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen suunnittelemiseksi oli tarpeellista määrittää, mitkä jyrsijän 0KT4A-vasta-aineen tähteet muodostavat kevyt- ja raskas-15 ketjujen CDR:t. Vasta-aineen röntgenkristallografiällä saatujen rakenteiden tutkiminen osoittaa, että antigeeniä sitova pinta sijaitsee kolmen silmukan ryhmässä, joka työntyy ulos variaabelidomeenin b-tynnyrimuodon sisältävästä runkoalueesta. Näitä silmukoita voidaan näin 20 ollen käyttää CDR:ien määrittämiseen. Koska jyrsijän .·. OKT4A-vasta-aineen kiderakennetta ei ole saatavissa, ' käytettiin silmukoiden tähteiden määrittämiseen samanlaista . jyrsijän vasta-ainerakennetta, jonka kiderakenne on ;t';’ tunnettu.
’··*’ 25 Sekä kevyt- että raskasket juista löytyy kolme V * hypervariaabelia aluetta vähemmän variaabelien runkosek- I « » V ·’ venssien keskeltä (2). Useimmissa tapauksissa nämä hypervariaabelit alueet vastaavat, mutta voivat ulottua ,· yli, CDR:iä. Päätettiin, että näiden jyrsijän OKT4A- 30 vasta-aineen CDR:issä ja hypervariaabeleilla alueilla olevien tähteiden yhdistelmä muodostaa yhdistelmä-CDR:t, ” jotka siirrostetaan ihmisen vasta-aineen runkoalueeseen.
t t
Jyrsijän OKT4A-vasta-aineen raskas- ja kevytket jujen aminohappo sekvenssit esitetään kuvissa 3 ja 4 niin, että 35 valitut yhdistelmä-CDR:t on alleviivattu.
Ihmisen vasta-aineen runkoaluesekvenssi raskasket-julle on ihmisen KOL-vasta-aineen runkoaluesekvenssi.
28 109768 KOL-vasta-aine valittiin, koska sen röntgenkris- tallografiarakenne oli määritetty korkealla resoluu- tiotasolla. Tämän pitäisi mahdollistaa vasta-aineen tarkan molekyylimallituksen. Samasta syystä ihmisen kevyt-5 ketjudimeerisen REI-vasta-aineen runkoalueen sekvenssiä käytettiin kevytketjurunkoalueiksi. KOL- ja REI-vasta- aineiden aminohapposekvenssit on esitetty kuvissa 5 ja 6 verrattuna CDR-siirrostettujen OKT4A-vasta-aineen raskas-(HCDR1) ja kevytketjun (LCDR1) variaabelidomeenien amino-10 happosekvensseihin.
CDR-siirrostettu raskasketju suunniteltiin niin, että se sisälsi ihmisen IgG4:n vakioalueen. IgG4-alaluokka valittiin perustuen kokemukseen, joka oli saatu jyrsijän monoklonaalisella anti-CD3 vasta-aineella OKT3, jota käyte-15 tään hoidettaessa munuaissiirroksen hyljintää.
OKT3-vasta-aineella on jyrsijän IgG2a-isotyyppi eikä se sido komplementtia ihmisissä. Ihmisen IgG4-isotyyppi ei myöskään sido komplementtia. CDR-siirrostettu OKT4A-vasta-aineen kevytketju rakennettiin ihmisen kappa-20 ketjun vakiodomeenilla.
CDR-siirrostettujen OKT4A-geenien rakennus • · !" * CDR-siirrostetut raskas- ja kevytketjun variaabe- \ " lidomeenit rakennettiin ligoimalla synteettiset kaksi- '*’·* juosteiset DNA-oligomeerit, jotka olivat samanlaisia kuin 25 käytettiin viitteen (40) menetelmässä. Variaabelidomeenien • t · V * 5'-pää sisältää jyrsijän monoklonaalisen vasta-aineen B27.3 » t i i (41) kevyt- ja raskasket jujen signaalisekvenssit. Sig- naalisekvenssi ohjaa vasta-aineen eritystä nisäkässoluista.
’> Juuri ennen AUG aloituskodonia sijaitseva Kozak'in 30 sekvenssi (42) tehostaa translaatiota. Sitten » variaabelidomeenit ligoitiin DNA:han, joka koodittaa i “ ihmisen vakiodomeeneja, CDR-siirrostettujen raskas- ja kevytketjugeenien luomiseksi.
G. CDR-siirrostetun OKT4A-raskasketjun rakennus 35 Suunniteltiin kahdeksan noin 30 emäsparin pituista komplementaarista oligomeeriparia niin, että niillä oli päällekkäin menevät päät ja joissa variaabelidomeeni ulot- 29 109768 tui runkoalueessa 2 sijaitsevasta Xhol-kohdasta ensimmäisen vakiodomeenin alussa sijaitsevaan Hindlll- kohtaan. Nämä kahdeksan oligomeeriparia syntetisoitiin, ligoitiin yhteen vaiheittain ja sitten ligoitiin ihmisen IgG4:n vakiodomee-5 nin DNA:n 5'-pään Hindlll-kohtaan. IgG4-DNA hankittiin Celltech, Ltd.'stä (Slough, UK) genomisena DNArna. Se on 2153 emäsparin pituinen insertti M13 faagivektorissa niin, että siinä on 5'-päässä EcoRI-entsyymin ja 3'-päässä Bam-HI-entsyymin restriktiokohta. CH1-, sarana-, CH2- ja 10 CH3-domeeneja ympäröi neljä intronia. Geeni modifioitiin Celltech'ssä niin, että siinä oli CHl-eksonin viimeista edellisessä emäksessä C:n muutos A:ksi niin, että muodostui uusi Hindlll-kohta CDR-siirrostetun geenin rakennustarkoituksia varten.
15 Variaabelidomeenin 5'-pää rakennettiin ligoimalla yhteen kaksi komplementaarista synteettistä oligomeeriparia, joista kumpikin oli pituudeltaan noin 90 emäsparia. Tämä fragmentti, jolla oli 5'-päässään EcoRI-kohta ja 3'-päässään Xhol-kohta, ligoitiin yllä 20 kuvatun fragmentin Xhol-kohtaan niin, että saatiin täydellinen CDR-siirrostettu raskasketjugeeni. Tämä geeni )!' ' on 2364 emäsparin pituinen ja sillä on 5'-päässä • · · *, EcoRI-kohta ja 3'-päässä BamHI-kohta. DNA-sekvenssi geenin t « '·'·* aminohappotranslaation kanssa on esitetty kuviossa 7.
25 Mielenkiintoiset alueet, jotka on määritelty ·, · nukleotidinumerolla, ovat: * i · 1-14 EcoRI-kohta ja Kozak'in sekvenssi ‘.j 15 - 71 signaalisekvenssi ,·**. 30 72 - 146 runkoalue 1 147 - 176 CDR1 ‘ “ 177 - 218 runkoalue 2 219 - 254 CDR2 Γ. ^ 255 - 362 runkoalue 3 35 363 - 392 CDR3 393 - 431 runkoalue 4 432 - 727 CHl-domeeni 30 109768 i 728 - 1117 introni 1118 - 1153 saranadomeeni 1154 - 1271 introni 1272 - 1599 CH2-domeeni 5 1600 - 1698 introni 1699 - 2016 CH3-domeeni 2017 - 2366 3'-puoleinen transloimaton alue CDR-siirrostetun kevytketjugeenin rakennus 10 12 komplementaarista synteettistä oligonukleoti- diparia, joissa oli päällekkäin menevät päät, ligoitiin yhtäaikaa niin, että muodostettiin CDR-siirrostettu kevytket-jun variaabelidomeeni. Tässä fragmentissä oli 5'-päässä EcoRI-kohta ja 3'-päässä Narl-kohta. Tämä ligoitiin ihmisen 15 kappaketjun vakiodomeenin DNA:n 5'-pään Narl-kohtaan. Ihmisen kappaketjun vakiodomeenin cDNA:ta modifioitiin Cell-tech'ssä niin, että siihen sisällytettiin kolmanteen ja neljänteen kodoniin Narl-entsyymin restriktiokohta. Tuloksena syntynyt CDR-siirrostettu kevytketjugeeni oli 754 20 emäsparin pituinen ja siinä oli päissä EcoRI-kohdat. DNA-sekvenssi aminohappotranslaation kanssa on esitetty kuli' ’ viossa 8. Mielenkiintoiset alueet, jotka on määritelty nuk- leotidinumerolla, ovat: I | • · 25 1-8 EcoRI-kohta ia Kozak'in sekvenssi V : 9 - 68 signaalisekvenssi : : : 69 - 143 runkoalue 1 144 - 164 CDR1 165 - 215 runkoalue 2 ,··’! 30 216 - 236 CDR2 237 - 338 runkoalue 3 : ’'· 339 - 356 CDR3 357 - 404 runkoalue 4 » 4 05 - 710 kappaketjun vakiodomeeni 35 711 - 754 transloimatonta 31 109768 CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen ekspressointi
Raskasketjun ekspressiovektorin rakennus CDR-siirrostetun raskasketjun ekspressiovektori rakennettiin insertoimalla raskasketjugeeni ekspressio-5 plasmidiin pEe6HCMVBgl2 ja lisäämällä GS-fragmentti, joka koostuu SV40-origosta ja glutamiinisyntetaasi-minigeenistä. Nämä vaiheet on kuvattu kuviossa 9. Plasmidi pEe6HCMVBgl2 ja GS-fragmentti hankittiin Celltech, Ltd.'stä.
Plasmidi pEe6HCMV digestoitiin EcoRI- ja Bell- koh-10 dista. Plasmidin pEe6HCMVBgl2 DNArsta oli poistettu mety-lointi viemällä se DAM”:n E. coli-kannan GM242 läpi, jolta puuttuu deoksiadenosiinimetylaasi. BclI-entsyymi katkaisee ainoastaan DNA:ta, joka ei sisällä N6-metyloitua deok-siadenosiinia entsyymin tunnistuskohdassa. BclI-kat-15 kaisusta syntynyt ylimenevän juosteen pää on yhteensopiva BamHI-katkaisun ylimenevän juosteen pään kanssa. Sitten EcoRI/BamHI-päät sisältävä CDR-siirrostettu raskas-ketjugeeni (HDCR1) ligoitiin EcoRI/BclI-päät sisältävän plasmidin pEe6HCMVBgl2 kanssa muodostaen plasmidin 20 pEeöHCDRl.
5 500 emäsparin pituinen fragmentti, joka sisälsi • · * glutamiinisyntetaasi-minigeenin ja SV40-viruksen repii- ( i t ’t t kaation aloituskohdan ja aikaiset ja myöhäiset pro- f · ’·’·* moottorit, insertoitiin plasmidin pEe6HCDRl BamHI-kohtaan *...· 25 muodostaen plasmidin pEeöHCDRlgs. GS-fragmentin oikea ·,· · orientaatio varmistettiin restriktioanalyysillä. Plasmidi ♦ t · : : pEe6HCDRlgs valmistettiin nisäkässolutransfektiota varten alkalisella lyysimenetelmällä ja kesiumkloridigradient- ti-’.J puhdistuksella (43) .
30 Plasmidi pEe6HCDRlgs kykenee ekspressoimaan OKT4A- vasta-aineen CDR-siirrostettua raskasketjua COS- ja CHO-; “ soluissa. HCMV-promoottori sijaitsee raskasketjugeenin ,,,· 5'-puolella ja ohjaa sen transkriptiota. SV40-viruksen po- lyadenylaatiosignaalisekvenssi, joka sijaitsee geenin » 35 3'-puolella, toimii transkription terminaattorina. COS- soluissa tapahtuvaa lyhytaikaista ekspressiota varten SV40-viruksen replikaation aloituskohta on läsnä 5 500 32 109768 emäsparin pituisessa GS-fragmentissa. GS-minigeeni on läsnä j selektiomerkkigeeninä käytettäväksi CHO-solujen transfek- tion jälkeen. Glutamiinisyntetaasi-minigeenin ekspressiota ohjaa SV40-viruksen myöhäinen promoottori. GS-fragmentti 5 sijaitsee niin, että SV40-viruksen myöhäinen promoottori ohjaa transkriptiota samaan suuntaan kuin HCMV-promoottori.
CDR-siirrostetun raskasketjun tuotossa tapahtuu useita transkription jälkeisiä tapahtumia. Tumassa IgG4 va-kioalueen kolme välisekvenssiä poistetaan ja eksonit silmu-10 koidaan yhteen muodostamaan kypsä mRNA. Translaation jälkeen 19 aminohapon pituinen signaalisekvenssi poistetaan karkeassa endoplasmisessa retikulumissa (ER). ER:ssä ja Golgi'n laitteessa kunkin ketjun CH2-domeeniin liitetään yksi hiilihydraatti. Kukin ketju sisältää myös neljä ketjun 15 sisäistä disulfidisidosta. Kun kevytketjun peptidi tuodaan paikalle yhtäaikaa transfektoidun kevytketjun ekspressio-vektorin avulla, kootaan kypsä vasta-aine sitomalla disul-fidisidosten avulla kaksi raskas- ja kaksi kevytketjua yhteen .
20 CDR-siirrostetun OKT4A-kevytketjun ekspressiovekto- • rin rakennus i * * $ OKT4A-vasta-aineen CDR-siirrostetun kevytketjun ekspressiovektori rakennettiin insertoimalla CDR-siirros- f · ' ’·’ tettu kevytketiugeeni ekspressioplasmidiin pEe6HCMVBgl2 ja t i 25 sitten lisäämällä GS-f ragmentti, joka koostuu SV40-origosta ’ > · ja glutamiinisyntetaasi-minigeenistä. Kevytketjun ekspres- ’ v * .* siovektori rakennettiin oleellisesti samalla menetelmällä, jota käytettiin raskasketjun ekspressiovektorin rakensi tamiseen, kuten on kuvattu kuviossa 9. Kevytketjugeeni li- » ·, 30 goitiin plasmidin pEe6HCMVBgl2 EcoRI-kohtaan muodostaen » plasmidi pEeöLCDRl. Kevytketjugeenin oikea orientaatio varmistettiin restriktioanalyysillä. 5 500 emäsparin pituinen ,,,· GS-f ragmentti insertoitiin BamHI-kohtaan muodostaen plasmi di pEeöLCDRlgs. GS-fragmentin oikea orientaatio varmistet-35 tiin restriktioanalyysillä. Plasmidi pEe6LCDRlgs valmistet- tiin nisäkässolutransfektiota varten alkalisella lyysimene-telmällä (43) ja kesiumkloridigradienttipuhdistuksella.
i ; 109768 I 33 j ! Kuten CDR-siirrostetun raskasketjugeenin tapauk sessa, CDR-siirrostetun kevytketjugeenin transkriptiota plasmidissa pEe6LCDRgs ohjaa HCMV-promoottori ja transkription terminaatiota ohjaa SV40-viruksen polyadeny-5 laatiosignaalisekvenssi. GS-fragmentissa sijaitseva SV40- j viruksen replikaation aloituskohta sallii tämän rakenteen autonomisen replikaation COS-soluissa. GS-fragmentin glu-tamiinisyntetaasi-minigeeni antaa mekanismin CHO-solujen selektoimiseksi ja amplifioimiseksi.
10 CDR-siirrostetun kevytketjun mRNA:n transkription jälkeistä prosessointia ei tarvita ennen translaatiota, koska geenissä ei ole introneita. Translaation jälkeen "leader"-sekvenssi poistetaan karkeassa ER:ssä. Kaksi ketjun sisäistä disulfidisidosta muodostuu. Kypsän vasta-15 aineen kokoamisesta keskusteltiin aiemmassa osassa.
CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen lyhytaikainen ekspressio COS-l-soluissa CDR-siirrostettujen geenien lyhytaikainen ekspressio COS-l-soluissa muodostaa nopean ja helpon systeemin 20 CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen ekspression ja toimin-. nan testaamiseksi. COS-l-solut ekspressoivat konstiin’ * tutiivisesti SV40-viruksen isoa T-antigeeniä, joka pitää • " yllä sellaisten episomien lyhytaikaista replikaatiota, jot- ka sisältävät SV40-viruksen replikaation aloituskohdan • « · *...•25 (44) . CDR-siirrostettujen geenien ekspressiovektorit \· : pEe6HCDRlgs ja pEe6LCDRlgs sisältävät SV40-viruksen repli- : kaation aloituskohdan osana GS-fragmenttia. Kun transfek- toidaan COS-l-soluihin, ekspressiovektorit repli-koituvat .*. : tumassa korkeisiin kopiomääriin johtaen suh-teellisen kor- .•••.30 keisiin ekspressiotasoihin.
COS-l-solut saatiin American Type Culture Collec-i **· tion -kokoelmasta (CRL 1650) ja niitä viljeltiin Dulbecco's Modified Eagle Medium -alustassa (GIBCO'n valmistama DMEM) , jossa oli 10 % vasikan sikiön seerumia. CDR-siirrostettujen • · ♦ >ti<;35 geenien ekspressiovektorit transfektoitiin COS-soluihin » · käyttäen DEAE-dekstraanimenetelmää, jonka jälkeen suoritettiin DMSO-shokki (45). Lyhyesti, 0,2 ml puskuria, jos i 34 109768 sa oli DEAE-dekstraania 1 mg/ml lisättiin 15 mg vekto-ri-DNA:ta 0,8 ml:ssa DMEM/Tris-liuosta. Tämä lisättiin 1 - 1,5 x 106 solun joukkoon 60 mm:n kudosviljelymaljalla ja inkuboitiin noin 6 tuntia. DEAE-dekstraani/DNA-kompleksi 5 poistettiin ja maljalle lisättiin 10 DMSOrta puskurissa 2 minuutin ajaksi. Tämä poistettiin, solut pestiin kerran DMEM-liuoksella ja sitten inkuboitiin DMEM-liuoksessa, joka sisälsi 10 % vasikan sikiön seerumia, 3-4 vuorokautta.
Sen jälkeen kuoppien supernatantti kerättiin ja tutkittiin 10 vasta-ainetasojen suhteen ja kyvyn suhteen sitoa CD4-positiivisia lymfosyyttejä.
Vasta-ainetasot määritettiin ELISA-testillä. Kuopat päällystettiin vuohen anti-ihmis-Fc-spesifisellä vasta- aineella. Lisättiin eri laimennokset eristettyä vasta- 15 ainetta sisältävää COS-solun supernatanttia, inkuboitiin yksi tunti huoneenlämpötilassa kosteassa kammiossa ja pestiin. Lisättiin piparjuuriperoksidaasiin kiinnitettyä vuohen anti-ihmis-kappaketjun vasta-ainetta, inkuboitiin yksi tunti huoneenlämpötilassa ja pestiin. Lisättiin 20 piparjuuriperoksidaasin substraattia tunnistusta varten.
. CDR-siirrostettujen OKT4A-vasta-aineiden tasot plasmidien • · * pEe6HCDRlgs ja pEe6LCDRlgs yhteistransfektion jälkeen ovat ·' " välillä 200 - 1200 ng/ml COS-solun supernatanttia.
• a *·’·* Antigeenin s i torni s tutkimukset • * · •„.*25 CDR-siirrostettua OKT4A vasta-ainetta tuottavat # · · ί,ί ’ COS-solut testattiin niiden kyvyn suhteen sitoutua ihmisen perifeerisen veren lymf osyvtteihin (PBL:t) tai CD4-posit- iiviiseen HPBALL- (ihmisen perifeerisen veren akuutti : lymfosyyttinen leukemia) solulinjaan. Se testattiin myös .•••,30 sen kyvyn suhteen estää jyrsijän OKT4A-vasta-aineen *” sitoutuminen näihin soluihin. Sitoutuminen mitattiin i ’·· seuraavalla menetelmällä. PBL:t eristettiin seerumista tai • · · HPBALLsolut kerättiin kudosvil jelmästä . Soluja inkuboitiin ;·. 4 °C:ssa yhden tunnin ajan testattavan vasta-aineen, posi- #>i>.35 tiivisen kontrollivasta-aineen tai negatiivisen kontrolli-• · vasta-aineen eri laimennosten kanssa. Solut pestiin kerran ja niitä inkuboitiin 4 °C:ssa yhden tunnin ajan vuohen 35 109768 ϊ f FITC-leimatun anti-ihmis-IgG:n (Fc-spesifinen, hiirellä ab-\ sorboitu) kanssa. Solut pestiin kahdesti ja analysoitiin sytofluorografiällä. Kimeeristä OKT4A-vasta-ainetta (kuvattu alla) käytettiin positiivisena kontrollina. FITC-5 leimattua jyrsijän OKT4A-vasta-ainetta käytettiin positiivisena kontrollina suoraan sitoutumiseen. Solut, joita in-kuboitiin valetransfektoidun COS-solun supernatantin kanssa, jonka jälkeen suoritettiin inkubointi vuohen FITC-leimatulla anti-ihmis-IgG:llä, muodostivat negatiivi-10 sen kontrollin.
Kun testattiin CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen kykyä estää jyrsijän OKT4A-vasta-aineen sitoutuminen, PBL:iä tai HPBALL-soluja inkuboitiin 4 °C:ssa yhden tunnin ajan testattavan vasta-aineen tai kontrollivasta-aineen eri 15 laimennosten kanssa. Lisättiin sovittu kyllästävä määrä FITC-OKT4A-vasta-ainetta. Näytteitä inkuboitiin yhden tunnin ajan 4 °C:ssa, pestiin kahdesti ja analysoitiin sytofluorografiällä. Positiivisina kontrolleina käytettiin FITC-leimattua OKT4A-vasta-ainetta maksimisitoutumisen 20 määrittämiseksi ja leimaamatonta jyrsijän OKT4A-vasta-ainetta eston viitestandardina. Negatiiviset kont-' rollit olivat värjäämättömiä soluja joko valetransfektoidun \ ” solusupernatantin kanssa tai ilman.
• · '·*·* CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen kevytketjun ky- • · · :.,.;25 kyä sitoa CD4-positiivisia soluja ja estää jyrsijän V · OKT4A-vasta-aineen sitoutuminen testattiin alunperin yhdes-
• M
: : : sä kimeerisen OKT4A-vasta-aineen raskasketjun kanssa. Ki- meerinen OKT4A-vasta-aineen raskasketju koostuu jyrsijän | OKT4A vasta-aineen variaabelidomeenista ja ihmisen IgG4 • · .•••.30 vasta-aineen vakioalueesta. Kimeeristä raskasket j ugeeniä • ekspressoidaan samassa ekspressiovektorissa, jota käytet- " tiin CDR-siirrostettujen geenien ekspressioon.
·,..· CDR-siirrostetun kevyt ket j ugeenin ekspressiovektori ja ki- ;·. meerisen raskasketjun ekspressiovektori transfektoitiin yh- ,,,. j3 5 dessä COS-soluihin. Täydellisen kimeerisen OKT4A-vasta-aineen (kimeerinen kevytketju ja kimeerinen raskasketju) havaittiin olevan täysin kykenevä sitoutumaan 36 109768 CD4-positiivisiin soluihin ja estämään jyrsijän OKT4A-vasta-aineen sitoutuminen näihin soluihin.
Kuten kuvio 10 esittää, CDR-siirrostettu OKT4A-! vasta-aineen kevytketju LCDR1 yhdessä kimeerisen OKT4A- 5 vastaaineen raskasketjun kanssa ei kyennyt sitoutumaan CD4-positiivisiin soluihin tai estämään jyrsijän OKT4A-vastaaineen sitoutumista näihin soluihin.
Kuvio 11 esittää sitoutumis- ja estämiskokeet, jotka tehtiin CDR-siirrostetulla OKT4A-vasta-aineen 10 raskasketjulla HCDR1 yhdessä kimeerisen OKT4A-vasta-aineen kevytketjun kanssa. Kimeerinen OKT4A-vasta-aineen kevyt-ketju koostuu jyrsijän OKT4A-vasta-aineen variaabeli-domeenista ja ihmisen kappaketjun vakiodomeenista. Myös sitä ekspressoidaan samassa ekspressiovektorissa, jota 15 käytettiin CDR-siirrostettujen vasta-aineiden ekspressioon. COS-solut transfektoitiin yhtäaikaa CDR-siirrostetun raskasketjun ekspressiovektorilla ja kimeerisen kevytketjun vektorilla.
CDR-siirrostettu OKT4A-vasta-aineen HCDR 1 yhdessä 20 kimeerisen OKT4A-vasta-aineen kanssa ei myöskään kyennyt . sitoutumaan CD4-positiivisiin soluihin tai estämään ;;· ‘ jyrsijän OKT4A-vasta-aineen sitoutumista näihin soluihin.
• CDR-siirrostetun vasta-aineen modifioiminen • ·
Sitoutumis- ja estämiskokeiden tulokset osoittivat *.„*25 selvästi, että alunperin suunniteltu CDR-siirrostettu • · · OKT4A-vasta-aine ei kyennyt tunnistamaan CD4-antigeenia.
Vasta-aineen lisämodif ikaatio oli tarpeen. Joko jyrsijän OKT4A-vasta-aineen CDR:iä täytyi laajentaa lisää tai : CDR:ien sijoittelussa, domeenien pakkauksessa tai kevytja • · ,---,30 raskasketjun välisissä interaktioissa kriittisiä runko-alueen tähteitä täytyi muuttaa ihmisen kaltaisista hiiren : "·· kaltaisiksi.
·’,,,· Molekyylimallitusta käytettiin tunnistettaessa tähteet, jotka tuntuivat olevan kriittisimpiä onnistuneelle * 35 interaktiolle antigeenin kanssa. Mallitus suoritettiin • ·
Celltech, Ltd.'ssa käyttäen HYDRA-ohjelmistoa Silicon-Graphics -laitteistolla .
37 109768 CDR-siirrostetun kevytketjun modifikaatio 0KT4A-vasta-aineen kiderakennetta ei ole mää- i ritetty, joten OKT4A-vasta-aineen itsensä molekyylimallia ei voitu käyttää analyysissä. CDR-siirrostetun kevytketjun 5 tähteiden analysoimiseksi verrattiin ihmisen REI- ; vastaaineen kevytketjun molekyylimallia hiiren MOPC 603
Fab-fragmenttiin. MOPC 603-vasta-aineen kevytketju on samanlainen aminohapposekvenssiltään kuin OKT4A- vasta-aineen. Tehtiin myös tutkimukset, joissa ihmisen 10 REI-vastaaineen kevytketjua ja ihmisen KOL-vasta-aineen raskasketjua pienennettiin. Tehtiin päätökset, joilla laajennettiin CDRltstä muuttamalla tähteet 33 ja 34 ihmisen leu- ja asp-tähteistä iyrsiiän OKT4A-vasta-aineen ile- ja ala-tähteiksi. Ihmisen-REI vasta-aineen tähteen glu38 15 havaittiin ottavan osaa raskasketiun ia kevytketjun pakkaukseen. Tämän tähteen muuttaminen jyrsijän OKT4A-vasta-aineen his38 tähteeksi voi olla edullista. CDR2:n aminopään reunalla sijaitseva tähde 49 vaikuttaa suoraan CDR2:een ja muodostaa myös kontaktin raskasketjun 20 CDR3:n kanssa. CDR3:n aminopään lähellä oleva tähde 89 . reagoi tähteen phe98 kanssa kevytketjun CDR3:ssa ja !** ' muodostaa myös kontaktin raskasketjun CDR3:n kanssa.
: ” REI-vasta-aineen tähteet tyr49 ja gln89 muutettiin jyrsijän OKT4A-vasta-aineen tähteiksi his49 ja leu89.
•’...•25 Uusi CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen kevytket- ·.· · jugeeni, joka muodostettiin yllä olevin muutoksin, :’·': nimettiin LCDR2:ksi. Ihmisen REI-, LCDR1-, LCDR2- vasta-aineen ia oletetun jyrsijän OKT4A-vasta-aineen .·. : kevytketjun variaabelidomeenien aminohapposekvenssin ver- .•••#30 tailu on esitetty kuviossa 12. Muutokset suoritettiin muuttamalla kodonit kohdennetulla mutageneesillä (46) .
• ’·· Stratagene Cloning Systems'n Bluescript-faagimidivektoria :t,,: käytettiin muodostettaessa yksi juosteinen templaatti ;·. mutageneesiä varten. Ekspressiovektori pEe6LCDR2gs raken- * __.35 nettiin samalla tavalla kuin LCDR1 varten. COS-solut transfektoitiin yhtäaikaa plasmidilla pEe6LCDR2gs ja kimeerisen raskasketjun ekspressiovektorilla.
38 109768
Sitoutumis- ja estämiskokeiden tulokset on esitetty kuviossa 10. CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen kevyt-ketjun versio LCDR2 yhdessä kimeerisen OKT4A-vasta-aineen raskasketjun kanssa kykenee sitoutumaan CD4-positiivisiin 5 soluihin ja estämään jyrsijän OKT4A-vasta-aineen sitoutuminen. Nämä tulokset osoittavat, että LCDR2 on i toimlv3 CDR-siirrostettu 0KT4A-vasta-aineen kevytketju.
CDR-siirrostetun raskasketjun modifikaatio
Raskasketjun mallitustutkimuksia varten käytettiin 10 ihmisen KOL-vasta-aineen molekyylimallia. Kaikki tähteiden muutokset suoritettiin kohdennetulla mutageneesillä kodo-nien muuttamiseksi. Päätettiin muuttaa KOL-vasta-aineen tähteet glu57 ja his58 jyrsijän OKT4A-vasta-aineen tähteiksi thr57 ja tyr58. Tämä muutettu CDR-siirrostettu 15 raskasketju nimettiin HCDR2:ksi. Tähteiden 57 ja 58 muutoksien lisäksi tähde 24 sijaitsee lähellä CDRlrstä ja voi ottaa osaa CDR1 sijoittamiseen. Myös tähteet 88 ja 91 ottavat osaa raskasketjun variaabelidomeenin pakkaukseen ja raskas- ja kevytketjun yhteen liittymiseen. Nämä kolme 20 tähteiden lisämuutosta KOL vasta-aineen tähteistä jyrsijän . OKT4A-vasta-aineen tähteiksi sisällytettiin raskasketju-: versioon HCDR3. KOL, HCDR1, HCDR2, HCDR3, jyrsijän OKT4A- • '* vasta-aineen raskasketjun ja alla kuvattujen versioiden variaabelidomeenien aminohapposekvenssivertailut on kuvattu *...•25 kuviossa 13.
·',: " Ekspressiovektorit pEe6HCDR2gs ja pEe6HCDR3gs transfektoitiin COS-soluihin joko yhdessä kimeerisen OKT4A-vasta-aineen kevytketjun ekspressiovektorin tai : plasmidin pEe6LCDR2gs kanssa. Sitoutumis- ja estämis- • · ,•••,30 kokeiden tulokset on esitetty kuvissa 11 ja 14. HCDR2 ja HCDR3 eivät kumpikaan kyenneet tehokkaasti reagoimaan
I I
,* '*· antigeenin kanssa, kun ne oli yhdistetty kimeerisen tai •‘,,,ί CDR-siirrostetun OKT4A-vasta-aineen kevytketjun kanssa.
:·, Tutkittiin CDR-siirrostetun raskasketjun lisämodi- ,,,,.35 fikaatioita. Päätettiin muuttaa KOL-vasta-aineen tähde tyr35 jyrsijän OKT4A vasta-aineen tähteeksi ser35. Molekyy-limallitus osoitti, että tähde 42 otti osaa CDR2:n sijoit- 39 1 0 9 7 6 8 tamiseen. Tähde 44 ottaa osaa kevytketjun kontakteihin. Voi olla edullista muuttaa KOL-vasta-aineen tähteet gly42 ja gly44 jyrsijän OKT4A-vasta-aineen tähteiksi glu42 ja arg44. KOL-vasta-aineen tähde ala60 muutettiin myös jyrsijän OKT4A 5 vasta-aineen tähteeksi pro60. Nämä muutokset sisällytettiin eri yhdistelminä samalla jättäen jäljelle muutokset, jotka oli tehty tähteisiin 24, 57, 58, 88 ja 91 aiemmissa versioissa. Nämä jälkimmäiset versiot nimettiin HCDR4:ksi, HCDR5:ksi, HCDR6:ksi, HCDR7:ksi ja HCDR8:ksi. Kussakin suo-10 ritetut tähteiden muutokset on kuvattu kuviossa 13. Käytettiin samaa ekspressiovektoria kuin muidenkin rakenteiden kanssa. COS-solut transfektoitiin yhdessä uusien raskasket-jun ekspressiovektorien ja plasmidin pEe6LCDR2gs kanssa.
Sitoutumis- ja estämiskokeiden tulokset yhdessä 15 LCDR2:n kanssa (kuvio 15) osoittavat positiiviset reaktiot CD4-antigeenin kanssa kaikilla näillä versioilla paitsi HCDR8:lla. Ilmeisesti tyr35 tähteen muutos jyrsijän ser35 tähteeksi on kriittinen muutos. Muutos jyrsijän tähteeksi kohdalla 60 tuntuu parantavan reaktiota antigeenin kanssa 20 (vertaa HCDR6:tta HCDR4:ään) samalla, kun muutos kohdalla . 44 tuntuu olevan hiukan inhibitorinen (vertaa HCDR5:ttä : HCDR4 : ään ia HCDR7 : ää HCDR6:een).
: " Sen määrittämiseksi, olisiko muutokset tähteissä 35 ja 60 riittäviä antigeenin sitomiselle, muodostettiin HCDR9 •‘,..•25 (jyrsijän tähteet kohdilla 24, 35, 57, 58, 88, 91) ja :: : HCDR10 (jyrsijän tähteet kohdilla 24, 35, 57, 58, 60, 88, 91) kohdennetulla mutageneesillä. Näitä CDR-siirrostettuja raskasketjun versioita varten käytettiin samaa eks- ,·. : pressiovektorisysteemiä. Ne transfektoitiin COS-soluihin i · · #'..*30 yhdessä plasmidin pEe6LCDR2gs kanssa.
Sitoutumis- ja estämiskokeiden tulokset on esitetty • '·· kuviossa 15 yhdessä CDR-siirrostetun raskasketjun aiempien : versioiden kanssa. Muutokset tähteissä 42 ja 44, jotka teh- y] tiin aiempiin versioihin, eivät selvästikään olleet tar- .35 peellisia, joka tulos on päinvastainen niiden tulosten kanssa, jotka on kuvattu patentissa PCT/US89/05857. Muutos 40 1 0 9 7 6 8 tähteessä 60, joka muutos on läsnä versiossa HCDR10, mutta ei versiossa HCDR9, on suotuisa.
Yhteenveto CDR-siirrostetuista OKT4A-raskasket-juista ja niiden aktiivisuuksista sitoutumis- ja estä-5 miskokeissa on esitetty taulukossa 1. Aktiivisin CDR-siirrostettu OKT4A-vasta-aine, joka sisältää vähiten jyrsijän tähteitä, on HCDR10:n ja LCDR2:n yhdistelmä.
• · • · • · « · • · • · 1 • · • 1 • 1 t · ♦ # · • # t · i i · • · t • • · • · » » » » 109768 ! 41
•H
μ
4J
1 <D CO QJ D -P
dJ -H + . + ί-H + + + + ill ' I M CQ n3
C
•H
•pH
CO
•H
I -P
ω n + 1- + + + + + £ 1 s , j i + 4 + + + + s •M -H c
3 > S
o -h . 8 n 3 3 ^ o *rj ^ &\ op rtf tn ($ g
g «H CO r-t U
m ή o\ oo ,H
•ι-l ^ φ
> * 00 O CD
'd co co © co ^ ~ 4J Oi 03 « « v cr\ c Λ0 » - O CO O -h rd CO © © lf> © ·“< ® co
(D in » « » O' K -H
S S H * ‘ ® Γ' B > ‘ . £ T3 «73 ^®hlDinin®0 ^ n
•Η ·ΗΗ« «. U") ΐΛ ^ ^ CD V£> m j(Q
-H ^ * CO - * f·*"· Γ-'· * * ^ -P
O rööriä v in t » » . in ΙΛ X ·η-Ρ:(ΰ CC - - CN ON) '* ,_| φ λ; S C 03 3 3 c co :td ^ ^ ·.·»*- un un 3 i—i 3 -π !n *S 5 m h - in Ift Γ4 - en S 4-> -Hc^c-ininmon^tnin §9 E-i ai co o ο^Γ' «nm - >. »nm cc M 3,¾ en -<t ~'ΊΤ·νΌ· ' - -H 3 S & 8 m MrT'fNf'IIN'f'f 3 3 :: fM N MfS,.Sc • · · · U) iT5 n5 • · rä O *m 03 . *:: M - \c -h -p
• ^ £ * CO CO
Cd) IM
V. <u -o r-< «<r o -a· o no ·.*.· 2 Λ C Oi \d *r ra e
C 13 »ti „ » £) -H
3 4Ji'wi5©®<NN<NfN^· O «3
... I coi‘^®v'e,'0''r',r W4J
«·· 03 d) -P ^i^^·**·**^* * C cd l \ \ -p *0 0 t^^\nmininc4iAin cd> • is) p p5 ·Τ3π3 .,, f0 C> £ d) ·η rd : : : f -d + > en
< -H
^ >1 -H
Ö n > ^ -3 .*. : O -h n : ,: 3 n; cd * · 3 n e o ... 3 n on . . n o ε jc
...· on :7S
. n w 3 en .. tn o -r-ι o 0 3 n e ; * · m e ai n «o ... 3-3,¾ Q QJ ·ΓΛ :: -h eoröf-ciNPivtnvcr·'®^»-· n co
··· CO txcCBiBCctCiOZCCCiO&CC nP
1 g^DQDDOQOQQQ =3 >.
;·. g gSuuuuuuuuuu bcj 8 umsxxäixääsä*5 42 109768 i 5
Vaihtoehtoiset kevytketjurakenteet
Kuten yllä on mainittu, esillä olevat kevyt-! ketjurakenteet tuotettiin sillä oletuksella, että OKT4A-vastaaineen kevytketjun kohdassa 27 oli pro-5 liinitähde. Kun havaittiin, että kohdassa 27 tulisi olla glutamiinitähde, tuotettiin ja ekspressoitiin kolme uutta kevytketjurakennetta. Nämä nimettiin LCDR2Q:ksi, LCDR3Q:ksi ja LCDR4Q:ksi ja ne ovat samanlaisia kuin LCDR2, LCDR3 ja LCDR4, vastaavassa järjestyksessä paitsi, että kohdassa 27 10 on glutamiinitähde (Q) proliinitähteen (P) sijasta. On osoitettu, että näillä kevytketjuilla on jäljellä täysi aktiivisuus. Tämän osoittavat tulokset on esitetty kuviossa 16.
On huomattava, että proliini on merkittävästi 15 erilainen kuin kaikki muut aminohapot siinä mielessä, että sillä on litteä rakenne. Sen vuoksi se yleensä löydetään peptidisekvensseistä sellaisista kohdista, joissa tapahtuu ketjun orientaation muutos. Sen vuoksi on todennäköistä, että proliinin kohdassa 27 sisältävän kevytketjun CDRl:n 20 rakenne on merkittävästi erilainen kuin sellaisen . kevytketjun CDRlrn, jolla on kohdassa 27 glutamiini. Tästä « · • · jj* · huolimatta on osoitettu, että kaksi kevytketjua ovat : " samanlaisia toiminnallisesta näkökulmasta katsottuna. Tämä tukee tässä esitettyä oletusta, että ei ole tarpeellista •’...•25 muuttaa vasta-aineen kaikkia kuutta CDRrää toimivan ί^ϊ : CDR-siirrostetun vasta-aineen tuottamiseksi.
: CDR-siirrostettujen kevyt- ja raskasketjujen vaih toehtoiset modifikaatiot .·, : Myöhempiin CDR-siirrostettujen kevyt- ja raskas- » · ...30 ketjujen versioihin tehdyt tähteiden muutokset tehtiin perustuen REI, KOL ja niille läheisen hiiren vasta-aineen • '·· MOPC 603 molekyylimallitukseen mieluummin kuin CDR-siirrostettujen vasta-aineiden itsensä molekyylimalli-;·. tukseen. Jotkin muutoksista voivat olla tarpeettomia sitou- tii>35 tumisen kannalta, erikoisesti matalammilla sitou- tumisaktiivisuuksilla. Olemme rakentaneet useita CDR-siirrostettujen kevyt- ja raskasketjujen geenejä, joissa 109768 43 jotkin runkoalueen tähteet, jotka aiemmin oli vaihdettu hiiren tähteitä vastaaviksi, vaihdettiin takaisin ihmisen tähteiden kaltaisiksi. Yleisesti ne tähteet, jotka eivät suoraan ota osaa CDR:ien pidennykseen tai CDR:ien sijoitta-5 miseen, on muutettu takaisin ihmisen tähteiksi eri yhdistelmissä. Taulukossa 2 luetellaan nämä kevyt- ja raskasket-jugeenit niiden tähteiden numeroiden kanssa, jotka on muutettu hiiren tähteistä takaisin ihmisen tähteiksi. Kohdennettua mutageneesiä käytettiin näiden geenien rakentami-10 seen. Niitä ekspressoidaan COS-soluissa ja niiden kyky tunnistaa CD4-antigeeni testataan sitoutumis- ja estämisko-keilla. Toivottavin CDR-siirrostettu vasta-aine on sellainen, jossa on vähiten jyrsijän tähteitä, joka kykenee tunnistamaan CD4-antigeenin sellaisella affiniteetilla, joka 15 on samanlainen kuin jyrsijän OKT4A-vasta-aineen affiniteetti .
Taulukko 2
Modifikaatiot CDR-siirrostettuihin kevyt- ja raskas-ketjuihin 20 . Tähteen Jyrsijän tähteiden koko- « · * Rakenne muutos* naismäärä** • *’ Kevytketju: • · \V LCDR3 38 33,34,49, 89 ',,.*25 LCDR4 49 33,34,38,89 LCDR5 89 33,34,38,49 :T: LCDR6 38,49,89 33,34 • : Raskasketju: .*••‘30 HCDR11 88, 91 24,35, 47,58,60 *” HCDR12 24,88,91 35,37,58,60 • i * » · » :it.: *Tähteet on merkitty niiden Kabat-si j aintinumerolla (2).
;·. Merkityt tähteet muutetaan jyrsijän tähdesekvenssistä ih- .35 misen sekvenssin mukaiseksi.
« » » I I
**Jyrsijän tähteet viittaavat runkoalueiden tähteisiin, ei CDRrien tähteisiin.
44 109768
Suhteellisen sitomisaffiniteetin määritys CDR-siirrostettujen monoklonaalisten anti-CD4-vasta-aineiden suhteelliset sitomisaffiniteetit määritettiin kilpailevalla sitomistestillä (8) käyttäen ihmisen 5 HPB-ALL T-solulinjaa CD4-antigeenin lähteenä ja fluo-j reskeiinikonjugoitua jyrsijän OKT4A-vasta-ainetta (F1-OKT4A), jonka sitomisaffiniteetti on tunnettu, merkki-ainevasta-aineena. Fl-OKT4A-merkkiainevasta-aineen sitomisaf f initeetti määritettiin suoralla sitomistestillä, 10 jossa kohoavaa määrää Fl-OKT4A-vasta-ainetta inkuboitiin yhdessä HPB-ALL-solujen (5 x 105) kanssa PBSissä 5 % vasikan sikiön seerumin läsnä ollessa 60 minuuttia 40 °C:ssa. Solut pestiin ja fluoresenssin vahvuus määritettiin FACScan-virtaussytometrillä, joka oli kalibroitu 15 kvantitatiivisilla mikrohelmistandardeilla (Flow Cytometry Standards, Research Triangle Park, NC). Fluoresenssin vahvuus per vasta-ainemolekyyli (F/P-suhde) määritettiin käyttäen mikrohelmiä, joissa oli ennalta määritetty määrä hiiren IgG vasta-aineen sitoutumiskohtia (Simply Cellular 20 Beads, Flow Cytometry Standards) . F/P on yhtä suuri kuin . Fl-OKT4A-vasta-aineella kyllästettyjen helmien fluore-• · * senssin vahvuus jaettuna helmissä olevilla sitoutu- ·_ I* miskohtien määrällä. Sitoutuneen ja vapaan F1-OKT4A-* » vasta-aineen määrä laskettiin solun keskimääräisestä •...'25 fluoresenssin vahvuudesta ja sitoutuneen/vapaan vasta-• · · V ' aineen suhde esitettiin graafisesti sitoutuneen ::: vasta-aineen moolimäärän funktiona. Lineaarisovellutusta käytettiin sitoutumisaffiniteetin määrittämiseksi (kulma- .·. : kertoimen absoluuttinen arvo) .
• * » .••,30 Kilpailevaa sitoutumista varten lisättiin
Fl-OKT4Avasta-aineen ei-kyllästävään määrään kohoavat mää-: ** rät kilpailevaa vasta-ainetta ja inkuboitiin 5 x 105 ·,,,· HPB-ALL-solun kanssa 200 ulissa PBS: ää 5 % vasikan sikiön ;·, seerumin läsnä ollessa 60 minuuttia 4 °C:ssa. Solujen i iii(;35 fluoresenssin vahvuudet mitattiin FACScan-virtaussytometrillä, joka oli kalibroitu kvantitatiivisilla mikrohelmistandardeilla. Laskettiin sitoutuneen ja vapaan 45 1 0 9 7 6 8
Fl-OKT4A-vasta-aineen konsentraatiot. Kilpailevien vasta-aineiden affiniteetit laskettiin kaavasta (X) - (OKT4A) = i (1/Kx) - (1/Ka), jossa Ka on jyrsijän OKT4A-vasta-aineen affiniteetti, Kx on kilpailijan affiniteetti, (X) on kil-5 pailevan vasta-aineen se konsentraatio, jossa sitou-tunut/vapaa -sitoutumismäärä on R/2 ja R on maksimaalinen sitoutumis/vapaa -sitoutumismäärä.
Affiniteettitulokset
Ihmismäistettyjen vasta-aineiden suhteelliset af-10 finiteettivakiot määritettiin (kuvio 17, taulukko 3) ja HCDR10:n kanssa yhdistetty LCDR2 säilytti 68 % emovastaai-neen aktiivisuudesta. LCDR2/HCDR5 (taulukko 1) säilytti ainoastaan 13 % jyrsijän vasta-aineen affiniteetista. Nämä tulokset ovat yhtäpitäviä niiden tulosten kanssa, jotka 15 saatiin estämiskokeissa (kuviot 16 a & b). HCDR5:n vertailu HCDR7:n kanssa (kuvio 15) antaa olettaa, että tähde 60, vaikka ei olekaan kriittinen aktiivisuuden kannalta, on suotuisa, kun se muutetaan luovuttajasekvenssin kaltaiseksi. Samassa kuviossa voidaan havaita myös kohdassa 44 ole-20 van luovuttajatähteen tuhoisa vaikutus (HCDR4 verrattuna HCDR5:een).
• ·** * Taulukko 3 • · « « » : ** CDR-siirrostettujen vasta-aineiden suhteelliset affini-• · « · *.*.* teetti vakiot 05 ♦ · · : : Vasta-aine- Kilpailijan log kons. Af f initeetti- rakentteet (pM) 50 % vakio (Kx) inhibitiossa * · ♦ * · J.,'30 Jyrsijän OKT4A 2,4 3 x 109 ‘F Kimeerinen ; ’·· 0KT4A 2,9 1,1 x 109 LCDR2/HCDR10 2,6 2,1 x 109 ·/ LCDR2/HCDR5 3,4 0,4 x 109 .35 Kimeerinen 0KT3 Ei inhibitiota
Hill
Jyrsijän 0KT3 Ei inhibitiota 46 109768
Toimintatutkimukset
Uskotaan, että CD4-antigeeni, jonka tunnistavat OKT4A vasta-aine ja sen kimeeriset ja CDR-siirrostetut vastikkeet, ottaa osaa interaktioihin, jotka johtavat 5 CD4-antigeenia sisältävien T-lymfosyyttien biologisiin toimintoihin. Erikoisesti uskotaan, että CD4-antigeeni ottaa osaa sekalymfosyyttireaktioon (MLR) ja perifeerisen veren mononukleaaristen solujen (PBMC) kasvuun. Sen osoittamiseksi, että esillä olevan keksinnön mukaisilla 10 CDR-siirrostetuilla vasta-aineilla on todennäköisesti sama biologinen aktiivisuus kuin jyrsijän OKT4A-vasta-aineella, suoritettiin seuraavat toimintatutkimukset.
MLR:ien inhibitio
Ihmisen PBMC:t eristettiin tiheysgradientti- 15 sentrifugaatiolla käyttäen Ficoll'ia ja suspendoitiin uudelleen täydelliseen DMEM-alustaan, joka sisälsi 1 % vasikan sikiön seerumia (FCS). 96-kuoppaisen kudosvil- jelymaljan kuhunkin kuoppaan lisättiin 2 x 105 respondoivaa PBMC:tä ja 1 x 105 säteilytettyä (2 Mrad) allogeenista 20 PBMCttä, jonka jälkeen lisättiin sarjassa laimennetun . puhdistetun antiCD4 vasta-aineen laimennokset. Soluja ’ viljeltiin 6 vuorokautta, pulssileimattiin 3H-tymidiinillä
* * * T
; '* 24 tuntia ja kerättiin. H-tymidiinin inkorporaatio • · mitattiin nestetuikelaski j alla .
•...•*25 Negatiivisena kontrollina käytettiin säteilytettyjä : respondoivia soluja säteilytettyjen allogeenisten PBMCrden sijasta eikä yhtään vasta-ainetta lisätty. Positiivisena kontrollina suoritettiin koe ilman vasta-aineen lisäystä.
: Kokeessa käytetyt vasta-aineet olivat jyrsijän OKT4A, • * t ^..*30 kimeerinen OKT4A ja jyrsijän OKT4A F(ab')2 fragmentti.
‘Γ Kokeen tulokset on esitetty kuviossa 18. Sekä
• '·· kimeerisellä 0KT4A vasta-aineella että jyrsijän 0KT4A
vasta-aineella oli samanlainen inhibitio MLR: ien suhteen.
;*! Kasvun inhibitio | .35 OKT3 (20 ng/ml), jyrsijän monoklonaalinen vastaaine, • · joka tunnistaa CD3-antigeenin T-lymfosyyteissä, immo-bilisoitiin 96-kuoppaisille polystyreenikudosviljely- 47 1 0 9 7 6 8 maljoille 4 tunnin ajan 20 °C:ssa. Maljat pestiin kolme kertaa fosfaatilla puskuroidulla suolaliuoksella (PBS) ja kuhunkin kuoppaan lisättiin 1 x 105 PMBC:tä. Sen jälkeen lisättiin anti-CD4 vasta-aineen sarjalaimennokset. Soluja 5 viljeltiin 72 tuntia, pulssileimattiin 3H-tymidiinillä 24 tuntia ja kerättiin. 3H-tymidiinin inkorporaatio mitattiin nestetuikelaskimella.
Negatiivisena kontrollina kasvu mitattiin sekä OKT3-vasta-aineen että anti-CD4-vasta-aineiden poissa 10 ollessa. Positiivisena kontrollina kasvu mitattiin ainoastaan OKT3-vasta-aineen ollessa läsnä. Tässä kokeessa käytetyt vasta-aineet olivat jyrsijän OKT4A, kimeerinen OKT4A ja jyrsijän OKT4A F(ab')2 fragmentti.
i Tulokset on esitetty kuviossa 19, joka osoittaa, 15 että kimeerisellä OKT4A vasta-aineella on oleellisesti sama kyky inhiboida kasvua kuin jyrsijän OKT4A-vasta-aineella.
Yllä olevat toimintatutkimukset osoittavat, että kimeerisellä OKT4A-vasta-aineella on samanlaiset biologiset ominaisuudet kuin jyrsijän OKT4A-vasta-aineella. Koska 20 CDR-siirrostetuilla anti-CD4-vasta-aineilla on oleellisesti , sama affiniteetti CD4-antigeenia kohtaan kuin kimeerisellä • · ... . 0KT4A-vasta-aineella ja koska kimeerisellä OKT4A-vasta- • ** aineella on samat vakiodomeenit kuin CDR-siirrostetuilla t · 0KT4A-vasta-aineilla, voidaan odottaa, että CDR-*,,,55 siirrostetuilla OKT4A-vasta-aineilla on samat biologiset : toiminnat kuin jyrsijän OKT4A-vasta-aineella ja niitä voidaan näin ollen käyttää terapiassa.
•
Yhteenveto ,*, : Useita erilaisia CDR-siirrostettuja OKT4A- vasta- i t » ,..,30 aineita on muodostettu. Olennaisesti, jyrsijän OKT4A- vas- taaineen raskas- ja kevytketjujen CDR:iä koodittava DNA on : ’*· istutettu ihmisen KOL-vasta-aineen raskasketjun Ja REI-vasta-aineen kevytketjun geenien runkoalueisiin. Nämä ;·, variaabelidomeenit on ligoitu DNA:han, joka koodittaa ihmi- ’ , .35 sen kappakevytketjun ja IgG4:n raskasketjun vakioaluetta.
• »
Tuloksena syntyneitä CDR-siirrostettuja geenejä ekspressoi-daan COS-l-soluissa. Kudosviljelyalustaan erittynyt vas- 48 109768 ta-aine kerätään, määrä määritetään ELISA-testillä ja niiden kyky sitoutua CD4-positiivisiin soluihin ja kyky estää jyrsijän OKT4A-vasta-aineen sitoutumista testataan.
Alunperin suunniteltu CDR-siirrostettu vasta-aine ei i 5 kyennyt reagoimaan CD4-antigeenin kanssa. Kevytketjuun teh tiin monia muutoksia, jossa REI-vasta-aineen sek-venssissä olevat kriittiset ihmisen runkoalueen tähteet, jotka tunnistettiin molekyylimallituksella, muutettiin jyrsijän OKT4A-vasta-aineen tähteiksi. Tämä kevytketjun uusi versio 10 LCDR2 kykeni tunnistamaan CD4-antigeenin. Samalla tavalla muutettiin useita raskasketjun ihmisen runkoalueen tähteitä jyrsijän tähteiksi eri yhdistelmissä HCDR2 - HCDR10:ien muodostamiseksi. Useat näistä raskas-ketjuista kilpailivat yhdessä LCDR2:n kanssa hyvin jyrsijän OKT4A-vasta-aineen 15 kanssa CD4-antigeenista. Tällä hetkellä paras CDR-siirrostettu OKT4A-vasta-aine on LCDR2Q:n ja HCDR10:n yhdistelmä. Tällä hetkellä ollaan muodostamassa lisäversi-oita kevyt ja raskasketjuista, joissa runkoalueen tähteet, jotka aiemmin muutettiin jyrsijän tähteiksi, muutetaan ta-20 kaisin ihmisen tähteiksi. Nämä ihmis-mäistetymmät , CDR-siirrostetut vasta-aineet testataan niiden kyvyn suh- 9 9 ·** · teen tunnistaa CD4-antigeeni.
t ♦ · • i · •
• I
• 9 t · 9 • 9 f tl • 9 • * I I · r ( · I * 9 » 9 9 • I * I 19 9 19 9 9 » 9 < · 9 * tl > 9 < i r I 9 9 < I * » I · * 19 ( 9 I 9 I 9 9 •
I I
t 19 9 '»il» j i9 109768
Kirjallisuusviitteet: (1) Rabat et ai., teoksessa Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Ser- 5 vices, 1987.
(2) Wu ja Rabat, J. Exp. Med., 132, 211, 1970.
(3) Oi et ai., PNAS-USA, 80, 825, 1983.
(4) Neuberger, EMBO J., 2, 1373, 1983.
(5) Ochi et al., PNAS-USA, 80, 6351, 1983.
10 (6) Verhoeyen et al., Science, 239, 1534, 1988.
(7) Reichmann et al., Nature, 332, 323, 1988.
(8) Queen et al., PNAS-USA, 86, 10029, 1989.
(9) Zoller ja Smith, Nuc. Acids Res., 1C), 6487, 1982.
(10) Norris et al., Nuc. Acids Res., ljL, 5103, 1983.
15 (11) Zoller ja Smith, DNA, 3, 479, 1984.
(12) Kramer et al., Nuc. Acids Res., 10, 6475, 1982.
(13) Mullis ja Faloona, Meth. Enz., 155, 335, 1987.
(14) Higuchi et al., Nuc. Acids Res., 16, 7351, 1988.
(15) Ho et al., Gene, 77, 51, 1989.
20 (16) Ho et al., teoksessa Engineering Hybridisation .·. Restriction Genes without the Use of Restriction Enzymes: • · • Gene Splicing by Overlap Extension.
. (17) Horton et al., Gene, 77, 61, 1989.
• · ' (18) Bolivar et al., Gene, 2, 95, 1977.
25 (19) Chang et al., Nature, 275, 615, 1978.
*·* * (20) Itakura et al., Science, 198, 1056, 1978.
« · · ————— '.· · (21) Goedell et al., Nature, 281, 544, 1979.
(22) Goedell et al., Nuc. Acids Res., 8, 4057, 1980.
:/.: (23) Siebenlist et al., Cell, 20, 269, 1980.
·***: 30 (24) Stinchcomb et al.. Nature, 282, 39, 1979.
• · · ......
(25) Kingsman et al., Gene, 7, 141, 1979.
(26) Tschemper et al., Gene, 19, 157, 1980.
·;·* (27) Jones, Genetics, 8J5, 12, 1977.
• *·· (28) Hitzeman et al., J. Biol. Chem., 255, 2073, 1980.
35 (29) Hess et al., J. Adv. Enzyme Reg., 7, 149, 1968.
m 109768 (30) Holland et ai., Biochemistry, 17, 4900, 1978.
(31) Kruse ja Patterson, teoksessa Tissue Culture, Academic Press, 1973.
(32) Fiers et ai., Nature, 273, 113, 1978.
5 (33) Maniatis et ai., teoksessa Molecular Cloning: A Labo- ratory Manual, 2. painos, Cold Spring Harbor Press, 1990.
(34) Scopes, teoksessa Protein Purification, Springer Ver-lag, NY, 1982.
(35) Lefkovite ja Pernis, teoksessa Immunological Methods, 10 osat I ja II, Academic Press, NY, 1979 ja 1981.
(36) Bernhard et ai., teoksessa Leukocyte Typing, Springer Verlag, NY, 1984.
(37) Mack, teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. painos, 1982.
15 (38) Chirgwin et al., Biochemistry, 18^, 5294, 1979.
(39) Sanger et al., PNAS-USA, 74, 5463, 1977.
(40) Jones et al., Nature, 321, 522, 1986.
(41) Whittle et al., Protein Engineering, 1, 499, 1987.
(42) Kozak et al., J. Mol. Biol., 196, 947, 1987.
20 (43) Birnboim ja Doly, Nuc. Acids Res., 14, 1513, 1979.
(44) Gluzman, Cell, 23, 175, 1981.
I!’ * (45) Lopata et al., Nuc. Acids Res., 14, 5707, 1984.
t · · “ (46) Kunkel, PNAS-USA, 82, 488, 1985.
• · (47) Chotia ja Lesk, J. Mol. Biol., 96, 4, 901, 1987.
25 (48) Baranov et al., Gene, 84, 2, 463, 1989.
« · · » * » • * · * · · • · • * * • « · * · * · · * t · * · » » t
Claims (24)
1. Diagnostinen aine, tunnettu siitä, että se käsittää vasta-ainemolekyylin, joka kykenee sitoutumaan
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen diagnostinen aine, tunnettu siitä, että yhdistetyn raskasketjun 15 tähteet 6 ja 48 lisäksi vastaavat luovuttaja-vasta-aineen vastaavia tähteitä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen diagnostinen aine, tunnettu siitä, että yhdistetyn raskasketjun tähteet 71, 73 ja 79 lisäksi vastaavat luovutta- 20 ja-vasta-aineen vastaavia tähteitä.
.·. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen diag- • · ··’[ nostinen aine, tunnettu siitä, että yhdistetyn . raskasketjun mikä tahansa tähteistä 57, 58, 60, 88 ja 91 tai mikä tahansa näiden tähteiden yhdistelmä vastaa luovut-’···1 25 taja-vasta-aineen vastaavia tähteitä. * 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen diag- ν' ·1 nostinen aine, tunnettu siitä, että yhdistetyn raskasketjun vastaanottajatähteet vastaavat ihmisen KOL-raskasketjun vastaavia tähteitä, kuten piirustusten kuvios- » · ·1“. 30 sa 5 on esitetty. Ml
5 CD4-antigeeniin, joka käsittää yhdistetyn raskasketjun ja j komplementaarisen kevytketjun, jolloin mainitun yhdistetyn raskasketjun vaihtelevalla alueella runkoalueet ovat pääasiassa peräisin ihmisvasta-aineesta (vastaanottaja) ja ainakin tähteet 23, 24, 26 - 35, 49 - 65 ja 95 - 102 (Kabatin 10 numerointisysteemin mukaan) vastaavat hiiren monoklonaali-sen vasta-aineen OKT4A (luovuttaja) vastaavia tähteitä, kuten piirustusten kuviossa 3 on esitetty.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen dia- ” gnostinen aine, tunnettu siitä, että komplemen- > I taarinen kevytketju on yhdistetty kevytketju, jolloin mai-nitun yhdistetyn kevytketjun vaihtelevalla alueella runko-35 alueet ovat pääasiassa peräisin ensimmäisestä vasta-aineesta (vastaanottaja) ja ainakin tähteet 24 - 34, 49 -56 I 109768 f 52 ja 89 - 97 (Kabatin numerointisysteemin mukaan) vastaavat hiiren monoklonaalisen vasta-aineen OKT4A (luovuttaja) vastaavia tähteitä, kuten piirustusten kuviossa 4 on esitetty.
7. Diagnostinen aine, tunnettu siitä, että 5 se käsittää vasta-ainemolekyylin, joka kykenee sitoutumaan CD4-antigeeniin ja käsittää yhdistetyn kevytketjun ja komplementaarisen raskasketjun, jolloin mainitun yhdistetyn kevytketjun vaihtelevalla alueella runkoalueet ovat pääasiassa peräisin ihmisvasta-aineesta (vastaanottaja) ja ainakin 10 tähteet 24 - 34, 49 - 56 ja 89 - 97 (Kabatin numerointisysteemin mukaan) vastaavat hiiren monoklo-naalisen vasta-aineen OKT4A (luovuttaja) vastaavia tähteitä, kuten piirus- tusten kuviossa 4 on esitetty.
8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen diag-15 nostinen aine, tunnettu siitä, että yhdistetyn kevytketjun tähde 89 lisäksi vastaa luovuttaja-vasta-aineen vastaavaa tähdettä.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 6-8 mukainen diagnostinen aine, tunnettu siitä, että yhdistetyn ke- 20 vytketjun vastaanottajatähteet vastaavat ihmisen REI- .·. kevytketjun vastaavia tähteitä, kuten piirustusten kuviossa * * · · ··,,, 6 on esitetty.
• · · . 10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen dia- • · · gnostinen aine, tunnettu siitä, että sen affini-25 teetti CD4-antigeeniin nähden on 105 - 1012 M"1.
» · · * 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen diagnostinen • · · *.* : aine, tunnettu siitä, että sen affiniteetti CD4- antigeeniin nähden on vähintään 108 M"1.
: 12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen diagnos- 30 tinen aine, tunnettu siitä, että sen affiniteetti » » · CD4-antigeeniin nähden on samanlainen kuin OKT4A:n affini-*(>< teetti. • · I 109768 I 53
13. Jonkin patenttivaatimuksen 1-12 mukainen diagnostinen aine, tunnettu siitä, että se on täydellinen Ig.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen diagnostinen 5 aine, tunnettu siitä, että se on isotyyppiä IgG-}.
15. Patenttivaatimuksen 13 tai 14 mukainen diagnostinen aine, tunnettu siitä, että yksi tai useampia Ig:n vakioalueiden tähteistä on muutettu vakioalueiden efektorifunktioiden muuttamiseksi.
16. Jonkin patenttivaatimuksen 1-15 mukainen dia gnostinen aine, tunnettu siitä, että se on tuotettu yhdistelmä-DNA-tekniikkaa käyttäen.
17. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 1-16 mukainen diagnostisen aineen valmistamiseksi, t u n - 15. e t t u siitä, että viedään ensimmäinen DNA-sekvenssi, joka koodittaa jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaista yhdistettyä raskasketjua tai jonkin patenttivaatimuksen 6 -9 mukaista yhdistettyä kevytketjua, sopivien ylävirran ja alavirran elementtien säätelyn alaisuuteen; transformoidaan 20 isäntäsolu ensimmäisellä DNA-sekvenssillä; ja viljellään .·. transformoitua isäntäsolua niin, että tuotetaan jonkin pa- • · · t tenttivaatimuksen 1-16 mukaista vasta-ainetta.
. 18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, *.* tunnettu siitä, että siinä lisäksi viedään toinen *;*·* 25 DNA-sekvenssi, joka koodittaa vasta-aineen kevyt- tai ras- * · · ’·* * kasketjua, joka on komplementaarinen ensimmäiselle ketjul- ti* ·.* · le, sopivien ylävirran ja alavirran elementtien säätelyn alaisuuteen; ja transformoidaan isäntäsolu sekä ensimmäi-sellä että toisella DNA-sekvenssillä. • ·
19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, Ml tunnettu siitä, että toinen DNA-sekvenssi koodittaa 1 · · ‘tt yhdistettyä vasta-aineketjua.
20. Patenttivaatimuksen 18 tai 19 mukainen menetel-mä, tunnettu siitä, että ensimmäinen ja toinen DNA 35 ovat läsnä samassa vektorissa. 109768
21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekvenssit ovat samojen ylävirran ja/tai alavirran elementtien säätelyn alai-suudessa.
22. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että sekvenssit ovat eri ylävirran ja/tai alavirran elementtien säätelyn alaisuudessa.
23. Patenttivaatimuksen 18 tai 19 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäinen ja toinen DNA ovat läsnä eri vektoreissa.
24. Jonkin patenttivaatimuksen 17 - 23 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että isäntäsolu on CHO-solu. t · • · » * m I « · » · t * l · v · · I t · * ♦ « t t · > · · > I I * » · i · » » t I I t i 109768
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898928874A GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Humanised antibodies |
GB8928874 | 1989-12-21 | ||
GB9002015 | 1990-12-21 | ||
PCT/GB1990/002015 WO1991009966A1 (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Cd4 specific recombinant antibody |
FI913932A FI108917B (fi) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten CD4-spesifisen yhdistelmävasta-aineen valmistamiseksi |
FI913932 | 1991-08-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI990875A0 FI990875A0 (fi) | 1999-04-19 |
FI990875A FI990875A (fi) | 1999-04-19 |
FI109768B true FI109768B (fi) | 2002-10-15 |
Family
ID=10668300
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI913927A FI108776B (fi) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Menetelmä anti-CD3-CDR-siirteellä muokatun vasta-ainemolekyylin tuottamiseksi |
FI913926A FI108777B (fi) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Menetelmä CDR-siirteellä muokatun vasta-ainemolekyylin tuottamiseksi |
FI913932A FI108917B (fi) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten CD4-spesifisen yhdistelmävasta-aineen valmistamiseksi |
FI990875A FI109768B (fi) | 1989-12-21 | 1999-04-19 | CD4-spesifinen yhdistelmävasta-aine |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI913927A FI108776B (fi) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Menetelmä anti-CD3-CDR-siirteellä muokatun vasta-ainemolekyylin tuottamiseksi |
FI913926A FI108777B (fi) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Menetelmä CDR-siirteellä muokatun vasta-ainemolekyylin tuottamiseksi |
FI913932A FI108917B (fi) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten CD4-spesifisen yhdistelmävasta-aineen valmistamiseksi |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US5929212A (fi) |
EP (5) | EP0626390B1 (fi) |
JP (4) | JPH04505398A (fi) |
KR (3) | KR100197956B1 (fi) |
AT (4) | ATE129017T1 (fi) |
AU (4) | AU631481B2 (fi) |
BG (1) | BG60462B1 (fi) |
BR (1) | BR9007197A (fi) |
CA (3) | CA2050479C (fi) |
DE (4) | DE69020544T2 (fi) |
DK (4) | DK0460171T3 (fi) |
ES (4) | ES2074701T3 (fi) |
FI (4) | FI108776B (fi) |
GB (4) | GB8928874D0 (fi) |
GR (2) | GR3017734T3 (fi) |
HU (4) | HU215383B (fi) |
NO (5) | NO316076B1 (fi) |
RO (3) | RO114232B1 (fi) |
RU (1) | RU2112037C1 (fi) |
WO (3) | WO1991009966A1 (fi) |
ZA (1) | ZA9110129B (fi) |
Families Citing this family (1293)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5800815A (en) * | 1903-05-05 | 1998-09-01 | Cytel Corporation | Antibodies to P-selectin and their uses |
CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US6054561A (en) * | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5449760A (en) * | 1987-12-31 | 1995-09-12 | Tanox Biosystems, Inc. | Monoclonal antibodies that bind to soluble IGE but do not bind IGE on IGE expressing B lymphocytes or basophils |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
WO1991006319A1 (en) * | 1989-10-27 | 1991-05-16 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for promoting immunopotentiation |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6750325B1 (en) * | 1989-12-21 | 2004-06-15 | Celltech R&D Limited | CD3 specific recombinant antibody |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US7037496B2 (en) | 1989-12-27 | 2006-05-02 | Centocor, Inc. | Chimeric immunoglobulin for CD4 receptors |
GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
GB9020282D0 (en) * | 1990-09-17 | 1990-10-31 | Gorman Scott D | Altered antibodies and their preparation |
GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
GB9022543D0 (en) * | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
US6399062B1 (en) * | 1990-11-06 | 2002-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Murine monoclonal antibody protective against Plasmodium vivax malaria |
WO1992009305A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-11 | Biogen, Inc. | Anti cd-4 antibodies blocking hiv-induced syncytia |
US5994510A (en) * | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
GB9109645D0 (en) * | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
GB9104498D0 (en) * | 1991-03-04 | 1991-04-17 | Ks Biomedix Ltd | Antibody |
EP1857554A1 (en) * | 1991-03-18 | 2007-11-21 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
US7192584B2 (en) | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
US5919452A (en) * | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US5656272A (en) * | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US6284471B1 (en) * | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
DE122009000019I1 (de) | 1991-04-25 | 2009-07-16 | Chugai Seiyaku K K 5 1 | Rekombinierte humane antikörper gegen den humanen interleukin-6 rezeptor |
US6797492B2 (en) | 1991-05-17 | 2004-09-28 | Merck & Co., Inc. | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
US6800738B1 (en) * | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
DE122004000008I1 (de) | 1991-06-14 | 2005-06-09 | Genentech Inc | Humanisierter Heregulin Antikörper. |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
US6685939B2 (en) | 1991-08-14 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Method of preventing the onset of allergic disorders |
US6329509B1 (en) * | 1991-08-14 | 2001-12-11 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies |
DE69230545T2 (de) * | 1991-08-21 | 2000-07-06 | Novartis Ag | Antikörperderivate |
AU669124B2 (en) * | 1991-09-18 | 1996-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing humanized chimera antibody |
GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
GB9122820D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
GB9125979D0 (en) * | 1991-12-06 | 1992-02-05 | Wellcome Found | Antibody |
AU3236793A (en) * | 1991-12-12 | 1993-07-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Recombinant and chimeric antibodies to c-erbB-2 |
US5635177A (en) | 1992-01-22 | 1997-06-03 | Genentech, Inc. | Protein tyrosine kinase agonist antibodies |
US5837822A (en) * | 1992-01-27 | 1998-11-17 | Icos Corporation | Humanized antibodies specific for ICAM related protein |
ATE295420T1 (de) * | 1992-02-06 | 2005-05-15 | Chiron Corp | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
US7381803B1 (en) * | 1992-03-27 | 2008-06-03 | Pdl Biopharma, Inc. | Humanized antibodies against CD3 |
EP0563487A1 (en) | 1992-03-31 | 1993-10-06 | Laboratoire Europeen De Biotechnologie S.A. | Monoclonal antibodies against the interferon receptor, with neutralizing activity against type I interferon |
US5646253A (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Recombinant human anti-LK26 antibodies |
US6033667A (en) * | 1992-05-05 | 2000-03-07 | Cytel Corporation | Method for detecting the presence of P-selectin |
DE4225853A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Behringwerke Ag | Granulozytenbindende Antikörperfragmente, ihre Herstellung und Verwendung |
US6042828A (en) * | 1992-09-07 | 2000-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Humanized antibodies to ganglioside GM2 |
US5639641A (en) * | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5958708A (en) * | 1992-09-25 | 1999-09-28 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
US6066718A (en) * | 1992-09-25 | 2000-05-23 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
GB9221654D0 (en) * | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant human anti-cytomegalovirus antibodies |
GB9223377D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
US5804187A (en) * | 1992-11-16 | 1998-09-08 | Cancer Research Fund Of Contra Costa | Modified antibodies with human milk fat globule specificity |
WO1994016094A2 (en) * | 1993-01-12 | 1994-07-21 | Biogen, Inc. | Recombinant anti-vla4 antibody molecules |
US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US5885573A (en) * | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
WO1995001997A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN |
EP0728017A1 (en) * | 1993-11-10 | 1996-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of bacterially-induced inflammatory diseases |
EP0729976A1 (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human medulloblastomatous cell |
GB9325182D0 (en) * | 1993-12-08 | 1994-02-09 | T Cell Sciences Inc | Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions |
WO1995023865A1 (en) * | 1994-03-03 | 1995-09-08 | Genentech, Inc. | Anti-il-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders |
US5597710A (en) * | 1994-03-10 | 1997-01-28 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
ATE240395T1 (de) | 1994-03-29 | 2003-05-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Antikörper gegen e-selektin |
WO1995031546A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-23 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Recombinant human anti-varicella zoster virus antibodies |
US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
GB9412230D0 (en) | 1994-06-17 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Interleukin-5 specific recombiant antibodies |
USRE39548E1 (en) * | 1994-06-17 | 2007-04-03 | Celltech R&D Limited | Interleukin-5 specific recombinant antibodies |
US8771694B2 (en) * | 1994-08-12 | 2014-07-08 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for B-cell lymphoma and leukemia cells |
US5874540A (en) * | 1994-10-05 | 1999-02-23 | Immunomedics, Inc. | CDR-grafted type III anti-CEA humanized mouse monoclonal antibodies |
GB9424449D0 (en) * | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
EP0746619A1 (en) * | 1994-12-23 | 1996-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
PT796280E (pt) * | 1994-12-28 | 2003-08-29 | Univ Kentucky | Anticorpo monoclonal 3h1 anti-idiotipico dos murinos |
US6949244B1 (en) * | 1995-12-20 | 2005-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Murine monoclonal anti-idiotype antibody 11D10 and methods of use thereof |
US6551593B1 (en) | 1995-02-10 | 2003-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam |
US7803904B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressing and uses thereof |
US5795961A (en) * | 1995-02-14 | 1998-08-18 | Ludwig Institute For Cancer Research | Recombinant human anti-Lewis b antibodies |
US5705154A (en) * | 1995-03-08 | 1998-01-06 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
US7429646B1 (en) | 1995-06-05 | 2008-09-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2 |
EP1161955A3 (en) * | 1995-05-18 | 2001-12-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Induction of immunological tolerance for graft transplantation by the use of humanized non-depleting anti-cd4 antibodies in combination with specific donor bone marrow cells |
US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US5712374A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
WO1996040921A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Ortho Farmaceutical Corporation | Cdr-grafted anti-tissue factor antibodies and methods of use thereof |
WO1997000271A1 (en) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | The Regents Of The University Of California | Novel high affinity human antibodies to tumor antigens |
DE19543039C1 (de) * | 1995-11-08 | 1996-11-21 | Medac Klinische Spezialpraep | Rekombinante Liganden für das menschliche Zellmembran-Antigen CD30 |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
MA24512A1 (fr) * | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
WO1997029131A1 (en) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Basf Aktiengesellschaft | HUMAN ANTIBODIES THAT BIND HUMAN TNF$g(a) |
US6635743B1 (en) | 1996-03-22 | 2003-10-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule II and methods of use |
US7964190B2 (en) | 1996-03-22 | 2011-06-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for decreasing T-cell activity |
US6136311A (en) * | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
US6107090A (en) * | 1996-05-06 | 2000-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains |
CA2257357C (en) | 1996-06-07 | 2010-04-13 | Neorx Corporation | Humanized antibodies with modified glycosylation |
US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
US20030017147A1 (en) * | 1996-09-20 | 2003-01-23 | Guy L Reed | Composition and method for enhancing fibrinolysis |
UA76934C2 (en) * | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
US7883872B2 (en) | 1996-10-10 | 2011-02-08 | Dyadic International (Usa), Inc. | Construction of highly efficient cellulase compositions for enzymatic hydrolysis of cellulose |
US6037454A (en) * | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
US6737057B1 (en) * | 1997-01-07 | 2004-05-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Compounds, compositions and methods for the endocytic presentation of immunosuppressive factors |
US6455040B1 (en) | 1997-01-14 | 2002-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 5 |
US8329179B2 (en) | 1997-01-28 | 2012-12-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
US7452538B2 (en) | 1997-01-28 | 2008-11-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
EP1862548A1 (en) | 1997-01-28 | 2007-12-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 (DR4 : death receptor 4), member of the TNF-receptor superfamily and binding to trail (APO2-L) |
US6433147B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-08-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor-4 |
US6541212B2 (en) | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
US6872568B1 (en) | 1997-03-17 | 2005-03-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 antibodies |
CA2644454A1 (en) * | 1997-03-17 | 1998-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
JP3957765B2 (ja) * | 1997-04-07 | 2007-08-15 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 抗vegf抗体 |
ES2361267T3 (es) * | 1997-04-07 | 2011-06-15 | Genentech Inc. | Procedimiento para la produccion de anticuerpos humanizados mediante mutagénesis aleatoria. |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20070059302A1 (en) | 1997-04-07 | 2007-03-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
EP0983303B1 (en) | 1997-05-21 | 2006-03-08 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
RU2221809C2 (ru) | 1997-10-03 | 2004-01-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ получения природного гуманизированного антитела |
TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
US6761888B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7179892B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CA2323776C (en) | 1998-03-19 | 2010-04-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
AU752730B2 (en) * | 1998-04-03 | 2002-09-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Humanized antibody against human tissue factor (TF) and process for constructing humanized antibody |
ES2203141T3 (es) * | 1998-04-21 | 2004-04-01 | Micromet Ag | Polipeptidos cd19 x cd3 especificos y su utilizacion. |
US7244826B1 (en) | 1998-04-24 | 2007-07-17 | The Regents Of The University Of California | Internalizing ERB2 antibodies |
CA2327505A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity |
US6455677B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | FAPα-specific antibody with improved producibility |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
GB9815909D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Btg Int Ltd | Antibody preparation |
US6727349B1 (en) | 1998-07-23 | 2004-04-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
US6312689B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
US6696550B2 (en) | 1998-07-23 | 2004-02-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
KR100618495B1 (ko) | 1998-10-06 | 2006-08-31 | 마크 아론 에말파브 | 섬유상의 진균성 숙주 영역에서의 형질전환 시스템:크리소스포륨속에서 |
US6160099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-12-12 | Jonak; Zdenka Ludmila | Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies |
NZ552959A (en) | 1998-11-27 | 2008-06-30 | Darwin Discovery Ltd | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
US20040009535A1 (en) | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
EP2357192A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-08-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
US6492497B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-12-10 | Cambridge Antibody Technology Limited | Specific binding members for TGFbeta1 |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US6949245B1 (en) * | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
TR200201530T2 (tr) * | 1999-09-22 | 2003-03-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Hücreye dayalı tahlil. |
EP1238985B1 (en) * | 1999-09-30 | 2008-03-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Human type complementarity determining region transplantation antibody against ganglioside gd3 and derivatives of antibody against ganglioside gd3 |
US6346249B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-02-12 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for reducing the effects of cancers that express A33 antigen using A33 antigen specific immunoglobulin products |
US6342587B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-01-29 | Ludwig Institute For Cancer Research | A33 antigen specific immunoglobulin products and uses thereof |
CU22921A1 (es) * | 1999-11-16 | 2004-02-20 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos quimérico, humanizado y el fragmento de tipo fv de cadena sencilla que reconoce el antígeno c2. su uso en el diagnóstico y tratamiento de tumores colorrectales |
GB0001448D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001055217A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Medimmune, Inc. | Ultra high affinity neutralizing antibodies |
US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
EP1783227A1 (en) * | 2000-02-03 | 2007-05-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
ES2293973T3 (es) * | 2000-02-03 | 2008-04-01 | Millennium Pharm Inc | Anticuerpos anti-ccr2 humanizados y metodos de uso de los mismos. |
WO2001058949A2 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Biogen, Inc. | Heterologous polypeptide of the tnf family |
EP1257584B2 (en) | 2000-02-24 | 2013-03-06 | Washington University St. Louis | Humanized antibodies that sequester amyloid beta peptide |
JP2003525061A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | メディミューン,インコーポレイテッド | 高効力組換え抗体およびその産生法 |
US20030143226A1 (en) * | 2000-03-02 | 2003-07-31 | Yuko Kobayashi | Human monoclonal antibodies against oxidized ldl receptor and medicinal use thereof |
WO2001070266A2 (en) | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting stenosis and restenosis with a mixture of antibodies anti cd18 and anti ccr2 |
CA2405912A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
EP1881004B1 (en) | 2000-04-21 | 2012-07-25 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel collectin |
US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
GB0013810D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-26 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
AU2001282856A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
WO2002002641A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
UA81743C2 (uk) * | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
GB0020685D0 (en) | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7060802B1 (en) * | 2000-09-18 | 2006-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor-associated marker |
TR200602095T2 (tr) | 2000-10-13 | 2007-02-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Hümanize Anti-LT-Beta-R antikorları |
US7179900B2 (en) * | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
JP4434580B2 (ja) | 2000-11-28 | 2010-03-17 | メディミューン,エルエルシー | 予防及び治療のために抗rsv抗体を投与/処方する方法 |
PE20020574A1 (es) * | 2000-12-06 | 2002-07-02 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta |
US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
EP2354149B1 (en) | 2000-12-12 | 2017-08-30 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20020147312A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-10-10 | O'keefe Theresa | Hybrid antibodies and uses thereof |
WO2002064612A2 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10 |
EP1366455B1 (en) | 2001-02-19 | 2008-07-02 | MERCK PATENT GmbH | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reduced immunogenicity |
CA2441042A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | International Bioimmune Systems, Inc. | Monoclonal antibody therapy for pancreas cancer |
US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
US8231878B2 (en) | 2001-03-20 | 2012-07-31 | Cosmo Research & Development S.P.A. | Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
ATE470676T1 (de) | 2001-04-13 | 2010-06-15 | Human Genome Sciences Inc | Anti-vegf-2 antikörper |
US7361341B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-04-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
US7348003B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors |
MXPA03010747A (es) | 2001-05-25 | 2004-03-02 | Human Genome Sciences Inc | Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a receptores de ligando inductor de apoptosis relacionado con factor de necrosis tumoral. |
CA2385745C (en) | 2001-06-08 | 2015-02-17 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US6867189B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-03-15 | Genset S.A. | Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders |
TWI327597B (en) | 2001-08-01 | 2010-07-21 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
JP4729717B2 (ja) † | 2001-08-03 | 2011-07-20 | 株式会社医学生物学研究所 | GM1ガングリオシド結合型アミロイドβタンパク質を認識する抗体、及び該抗体をコードするDNA |
US7771722B2 (en) | 2001-08-17 | 2010-08-10 | Eli Lilly And Company | Assay method for alzheimer's disease |
US8129504B2 (en) | 2001-08-30 | 2012-03-06 | Biorexis Technology, Inc. | Oral delivery of modified transferrin fusion proteins |
WO2003025124A2 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Immunoglobulin having particular framework scaffold and methods of making and using |
GB0124317D0 (en) | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
IL161417A0 (en) * | 2001-10-15 | 2004-09-27 | Immunomedics Inc | Affinity enhancement agents |
JP4347694B2 (ja) * | 2001-10-16 | 2009-10-21 | レイベン バイオテクノロジーズ,インコーポレイティド | 癌関連抗原cd46に結合する抗体およびその使用方法 |
US20040151721A1 (en) | 2001-10-19 | 2004-08-05 | O'keefe Theresa | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
WO2003063768A2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-07 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods directed to anthrax toxin |
ES2307832T3 (es) * | 2001-12-03 | 2008-12-01 | Amgen Fremont Inc. | Clasificacion de anticuerpos basada en las caracteristicas de union. |
JP2005512043A (ja) * | 2001-12-03 | 2005-04-28 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | 治療剤産物の発見 |
WO2003048730A2 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | Identification of high affinity molecules by limited dilution screening |
GB0129105D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Celltech R&D Ltd | Expression control using variable intergenic sequences |
ES2545090T3 (es) | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
WO2003086458A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
ATE518884T1 (de) | 2002-05-01 | 2011-08-15 | Human Genome Sciences Inc | Spezifisch an chemokin beta-4 bindende antikörper |
AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
GB0210121D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
SI1507556T1 (sl) | 2002-05-02 | 2016-10-28 | Wyeth Holdings Llc | Konjugati kaliheamicinski derivat-nosilec |
IL149820A0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
ATE518885T1 (de) | 2002-05-28 | 2011-08-15 | Ucb Pharma Sa | Peg-positionsisomer von einem antikorper gegen tnfalpha (cdp870) |
NZ537579A (en) | 2002-06-10 | 2006-10-27 | Vaccinex Inc | C35 peptide epitopes and their analogs |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
EP1551453A4 (en) | 2002-06-17 | 2007-04-25 | Us Gov Health & Human Serv | SPECIFICITY GRAFTING OF A MICE RESPONSE TO A HUMAN FRAME |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
EP1539793A4 (en) | 2002-07-01 | 2006-02-01 | HUMANIZED ANTIBODIES AGAINST THE RECEPTOR OF LYMPHOTOXIN BETA | |
PL213925B1 (pl) * | 2002-07-19 | 2013-05-31 | Abbott Biotech Ltd | Przeciwcialo anty-TNFα lub jego czesc wiazaca antygen, ich zastosowanie oraz zestaw |
CA2495251C (en) | 2002-08-14 | 2018-03-06 | Macrogenics, Inc. | Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
EP1542609B8 (en) | 2002-08-29 | 2013-02-20 | CytoCure LLC | Pharmaceutical compositions comprising Interferon beta for use in treating melanoma |
CA2501616C (en) | 2002-10-08 | 2015-05-12 | Immunomedics, Inc. | Antibody therapy |
EP2298806A1 (en) | 2002-10-16 | 2011-03-23 | Purdue Pharma L.P. | Antibodies that bind cell-associated CA 125/0722P and methods of use thereof |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
EP1560597A4 (en) * | 2002-10-29 | 2007-06-27 | Pharmacia Corp | DIFFERENTIALLY EXPRESSED GENES INVOLVED IN CANCER, POLYPEPTIDES CODED THEREWITH, AND METHODS OF USING GENES |
WO2004039845A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Universita'degli Studi Di Roma 'la Sapienza' | Antimicrobial lipase antibodies their nucleotide and aminoacid sequences and uses thereof |
EP1900753B1 (en) | 2002-11-08 | 2017-08-09 | Ablynx N.V. | Method of administering therapeutic polypeptides, and polypeptides therefor |
US20060228355A1 (en) | 2003-11-07 | 2006-10-12 | Toon Laeremans | Camelidae single domain antibodies vhh directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
US7405061B2 (en) * | 2002-11-13 | 2008-07-29 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antigen PIPA and antibodies that bind thereto |
AU2003300817A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-18 | Celltech R And D, Inc. | Modulating immune responses |
AU2003298783B2 (en) | 2002-11-26 | 2010-11-04 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Chimeric and humanized antibodies to alpha5beta1 integrin that modulate angiogenesis |
US7276372B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-02 | Pdl Biopharma, Inc. | Antibodies against GPR64 and uses thereof |
AU2004204494B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-29 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
AU2004205684A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
RU2390350C2 (ru) * | 2003-02-01 | 2010-05-27 | Ньюралаб Лимитед | Активная иммунизация для создания антител к растворимому а-бета |
DE602004027348D1 (de) * | 2003-02-10 | 2010-07-08 | Applied Molecular Evolution | Abeta-bindende moleküle |
GB0303337D0 (en) | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2004212953B2 (en) | 2003-02-14 | 2010-03-11 | The Curators Of The University Of Missouri | Contraceptive methods and compositions related to proteasomal interference |
ES2347959T3 (es) | 2003-02-20 | 2010-11-26 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de anticuerpos anti-cd70-farmaco y su uso para el tratamiento del cancer. |
US7785829B2 (en) | 2003-03-19 | 2010-08-31 | Biogen Idec Ma, Inc. | Nogo receptor binding protein |
EP1460088A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Biotest AG | Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties |
KR20110094361A (ko) | 2003-04-11 | 2011-08-23 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 il9 항체 및 그의 용도 |
CN100409897C (zh) | 2003-04-23 | 2008-08-13 | 梅达雷克斯公司 | 1型干扰素拮抗剂在制备治疗患有炎症性肠病的患者的药物中的用途 |
GB0312481D0 (en) | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Celltech R&D Ltd | Antibodies |
TWI374893B (en) | 2003-05-30 | 2012-10-21 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US9708410B2 (en) | 2003-05-30 | 2017-07-18 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
US7605235B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-10-20 | Centocor, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
AU2004242846A1 (en) | 2003-05-31 | 2004-12-09 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders |
EP1636270B1 (en) | 2003-06-16 | 2016-07-20 | UCB Pharma S.A. | Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization |
CA2529945A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of hydrophobic-interaction-chromatography or hinge-region modifications for the production of homogeneous antibody-solutions |
EP1644408A1 (en) | 2003-07-15 | 2006-04-12 | Barros Research Institute | Eimeria tenella antigen for immunotherapy of coccidiosis |
TW201319088A (zh) * | 2003-07-18 | 2013-05-16 | Amgen Inc | 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑 |
DK1660513T5 (da) * | 2003-07-21 | 2011-07-18 | Immunogen Inc | CA6 antigen-specifikt, cytotoksisk konjugat og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US7834155B2 (en) | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
US7727752B2 (en) | 2003-07-29 | 2010-06-01 | Life Technologies Corporation | Kinase and phosphatase assays |
WO2005014795A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Genenews Inc. | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
MXPA06001634A (es) | 2003-08-13 | 2006-04-28 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos humanos modificados igf-1r. |
AU2004286198C1 (en) | 2003-08-18 | 2011-02-24 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
WO2005035575A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
GB0321100D0 (en) | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
EP1673398B1 (en) | 2003-10-16 | 2010-12-29 | Micromet AG | Multispecific deimmunized cd3-binders |
ES2393555T3 (es) | 2003-10-22 | 2012-12-26 | Keck Graduate Institute | Métodos para la síntesis de polipéptidos hetero-multiméricos en levaduras usando una estrategia de apareamiento haploide. |
EP1695093A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-30 | multimmune GmbH | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of neoplastic and infectious diseases |
PL1703893T3 (pl) | 2003-12-23 | 2012-09-28 | Genentech Inc | Nowe przeciwciała anty-IL 13 i ich zastosowania |
EP3476861A1 (en) | 2004-01-07 | 2019-05-01 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | M-csf-specific monoclonal antibody and uses thereof |
JPWO2005068504A1 (ja) | 2004-01-19 | 2008-01-10 | 株式会社医学生物学研究所 | 炎症性サイトカイン抑制剤 |
AU2005211725B2 (en) | 2004-02-09 | 2010-07-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
WO2005077417A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
KR20060132006A (ko) | 2004-03-23 | 2006-12-20 | 비오겐 아이덱 엠에이 아이엔씨. | 수용체 커플링제 및 이의 치료적 용도 |
EP1786463A4 (en) | 2004-03-26 | 2009-05-20 | Human Genome Sciences Inc | ANTIBODY AGAINST NOGO RECEPTOR |
TWI439284B (zh) | 2004-04-09 | 2014-06-01 | Abbvie Biotechnology Ltd | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
ES2526194T3 (es) | 2004-06-21 | 2015-01-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos del receptor 1 de interferón alfa, y sus usos |
BRPI0512500A (pt) | 2004-06-24 | 2008-03-11 | Biogen Idec Inc | tratamento ou condições envolvendo desmielinação |
AU2005259992A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Medimmune, Llc | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
GB0414886D0 (en) | 2004-07-02 | 2004-08-04 | Neutec Pharma Plc | Treatment of bacterial infections |
BRPI0513200A (pt) | 2004-07-16 | 2008-04-29 | Pfizer Prod Inc | uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas |
CA2575901C (en) * | 2004-08-02 | 2015-01-27 | Amrad Operations Pty. Ltd. | A method of treating cancer comprising a vegf-b antagonist |
EP1789070B1 (en) | 2004-08-03 | 2012-10-24 | Biogen Idec MA Inc. | Taj in neuronal function |
CN101123994B (zh) | 2004-08-16 | 2012-11-14 | 夸克医药公司 | Rtp801的抑制剂的治疗性用途 |
US20060045877A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
WO2006034292A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Medimmune, Inc. | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
WO2006041970A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Abbott Biotechnology Ltd. | Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection |
CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
JP2008518936A (ja) * | 2004-10-29 | 2008-06-05 | メディミューン,インコーポレーテッド | Rsv感染症および関連状態を予防および治療する方法 |
GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
WO2006061723A2 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Human monoclonal antibodies to influenza m2 protein and methods of making and using same |
AR051800A1 (es) * | 2004-12-15 | 2007-02-07 | Wyeth Corp | Anticuerpos a beta usados en mejorar la cognicion |
US7625560B2 (en) * | 2004-12-15 | 2009-12-01 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CA2590337C (en) | 2004-12-15 | 2017-07-11 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
EP2446897A1 (en) | 2005-01-06 | 2012-05-02 | Novo Nordisk A/S | Anti-KIR combination treatments and methods |
CN101495498B (zh) | 2005-02-07 | 2013-09-18 | 基因信息公司 | 轻度骨关节炎生物标志物及其用途 |
JP5651285B2 (ja) | 2005-02-15 | 2015-01-07 | デューク ユニバーシティ | 抗cd19抗体および腫瘍学における使用 |
EP1858545A2 (en) | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Curedm Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions |
CA2602035C (en) | 2005-03-18 | 2015-06-16 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
EP1863531A1 (en) | 2005-03-19 | 2007-12-12 | Medical Research Council | Improvements in or relating to treatment and prevention of viral infections |
RS59399B1 (sr) | 2005-03-23 | 2019-11-29 | Genmab As | Antitela protiv cd38 za lečenje multiplog mijeloma |
ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
DK1871418T3 (da) | 2005-04-19 | 2014-06-10 | Seattle Genetics Inc | Humaniserede anti-cd70-bindende midler og anvendelser deraf |
WO2006117910A1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗血小板膜糖蛋白質ⅵモノクローナル抗体 |
AU2006244445B2 (en) | 2005-05-05 | 2013-04-18 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
ES2561628T3 (es) | 2005-05-06 | 2016-02-29 | Zymogenetics, Inc. | Anticuerpos monoclonales IL-31 y métodos de uso |
WO2006121159A1 (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cd10に特異的に反応するヒト型cdr移植抗体およびその抗体断片 |
CA2903138A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Use of tnfa inhibitor for treatment of erosive polyarthritis |
EP2949668B1 (en) | 2005-05-18 | 2019-08-14 | Ablynx N.V. | Improved nanobodies tm against tumor necrosis factor-alpha |
EP1915394B1 (en) | 2005-05-20 | 2021-01-27 | Lonza Biologics plc. | High-level expression of recombinant antibody in a mammalian host cell |
CA2608873C (en) | 2005-05-20 | 2017-04-25 | Ablynx Nv | Single domain vhh antibodies against von willebrand factor |
JP2008545712A (ja) | 2005-05-25 | 2008-12-18 | キュアーディーエム、インク. | ペプチド、その誘導体並びに類似体、及びそれらを使用する方法 |
WO2006128006A1 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
EP3260465A1 (en) * | 2005-06-07 | 2017-12-27 | ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC | Stable and soluble antibodies inhibiting tnf-alpha |
EP1893647A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-05 | MedImmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
CN101379085B (zh) | 2005-06-30 | 2013-03-27 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
BRPI0613387A2 (pt) | 2005-07-08 | 2011-01-11 | Biogen Idec Inc | anticorpo isolado ou fragmento de ligação de antìgeno deste e o seu uso, polinucleotìdeo isolado, composição, vetor, célula hospedeira, anticorpo anti-sp35 e método para a produção do mesmo, polipeptìdeo isolado, método in vitro para redução da inibição do crescimento axonal e método in vitro para inibição do crescimento do colapso do cone |
WO2007008604A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
US8663634B2 (en) | 2005-07-11 | 2014-03-04 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity |
SI2298815T1 (sl) | 2005-07-25 | 2015-08-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Zmanjšanje števila celic b z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na cd37 in cd20 |
WO2007016285A2 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Novartis Ag | M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof |
DK2573114T3 (en) | 2005-08-10 | 2016-07-04 | Macrogenics Inc | The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same |
EP2500359A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-17 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
WO2007024715A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
BRPI0616438A2 (pt) | 2005-09-29 | 2012-12-25 | Eisai R&D Man Co Ltd | proteÍna, polinucleotÍdeo, anticorpo contra uma proteÍna secretora ou de membrana, ou um fragmento funcional do mesmo, hibridoma, agente terapÊutico para uma doenÇa autoimune, agente para inibir adesço de cÉlulas t, e, mÉtodo para triar uma substÂncia |
CA2624562A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (rgm) protein family and functional fragments thereof, and their use |
ES2856451T3 (es) | 2005-10-11 | 2021-09-27 | Amgen Res Munich Gmbh | Composiciones que comprenden anticuerpos específicos para diferentes especies, y usos de las mismas |
CA2626604A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Genenews Inc. | Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease |
UA99591C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-09-10 | Дженентек, Инк. | Применение ингибиторов пути комплемента для лечения глазных болезней |
CA2628451A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons |
CA2628238A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for controlling tissue factor signaling specificity |
TWI461436B (zh) | 2005-11-25 | 2014-11-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 人類cd134(ox40)之人類單株抗體及其製造及使用方法 |
KR20180058863A (ko) | 2005-11-30 | 2018-06-01 | 애브비 인코포레이티드 | 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
US8691224B2 (en) | 2005-11-30 | 2014-04-08 | Abbvie Inc. | Anti-Aβ globulomer 5F7 antibodies |
EP1965827B1 (en) | 2005-12-02 | 2015-02-25 | Biogen Idec MA Inc. | Treatment of conditions involving demyelination |
UA96141C2 (ru) | 2005-12-09 | 2011-10-10 | Юсиби Фарма, С.А. | Нейтрализующее антитело, которое имеет специфичность к человеческому il-6 |
GB0525214D0 (en) * | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Bioinvent Int Ab | Biological materials and uses thereof |
ES2595091T3 (es) | 2005-12-21 | 2016-12-27 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Composiciones farmacéuticas con resistencia a CEA soluble |
NZ569697A (en) | 2006-01-20 | 2012-01-12 | Women S & Children S Health Res Inst | Method of treatment, prophylaxis and diagnosis of pathologies of the bone by the modulation of GPC3 |
NL2000439C2 (nl) | 2006-01-20 | 2009-03-16 | Quark Biotech | Therapeutische toepassingen van inhibitoren van RTP801. |
EP1981902B1 (en) | 2006-01-27 | 2015-07-29 | Biogen MA Inc. | Nogo receptor antagonists |
US8389688B2 (en) | 2006-03-06 | 2013-03-05 | Aeres Biomedical, Ltd. | Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
AR059809A1 (es) | 2006-03-10 | 2008-04-30 | Wyeth Corp | Anticuerpos anti-5t4 y sus usos |
PL1999152T3 (pl) | 2006-03-27 | 2013-05-31 | Medimmune Ltd | Element wiążący receptor GM-CSF |
KR20090005315A (ko) * | 2006-04-05 | 2009-01-13 | 애보트 바이오테크놀로지 리미티드 | 항체 정제 |
EP2004231A4 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-10 | Nektar Therapeutics | CONJUGATES OF ANTI-TNF-ALPHA ANTIBODY |
EP2666472A3 (en) | 2006-04-10 | 2014-04-02 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
US9399061B2 (en) | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
US9605064B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
WO2009017467A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic diseases |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US8377448B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders |
JP2009539841A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | トラークス,インコーポレイテッド | 自己免疫疾患の治療における抗cd3抗体の投与 |
AT503690A1 (de) | 2006-06-09 | 2007-12-15 | Biomay Ag | Hypoallergene moleküle |
EP2037961B1 (en) | 2006-06-14 | 2015-11-11 | MacroGenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity |
ES2599319T3 (es) * | 2006-06-26 | 2017-02-01 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos específicos de Fc RIIB y métodos de uso de éstos |
EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
CN103316403B (zh) | 2006-06-30 | 2017-05-24 | 艾伯维生物技术有限公司 | 自动注射装置 |
US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
JP5829004B2 (ja) | 2006-06-30 | 2015-12-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 抗nkg2a抗体とその使用 |
GB0613209D0 (en) * | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Ucb Sa | Methods |
KR101528939B1 (ko) | 2006-07-18 | 2015-06-15 | 사노피 | 암 치료를 위한 epha2에 대한 길항제 항체 |
CA2658654A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Exendin fusion proteins |
GB0614780D0 (en) | 2006-07-25 | 2006-09-06 | Ucb Sa | Biological products |
JP5406027B2 (ja) | 2006-08-04 | 2014-02-05 | ノバルティス アーゲー | EphB3特異的抗体およびその使用 |
TW200817438A (en) | 2006-08-17 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide |
AR062435A1 (es) | 2006-08-18 | 2008-11-05 | Xoma Technology Ltd | Anticuerpo especifico prlr (receptor de prolactina) y sus usos |
EP2064243A2 (en) | 2006-08-28 | 2009-06-03 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
SI2594586T1 (sl) | 2006-09-01 | 2014-11-28 | Zymogenetics, Inc. | IL-31 monoklonska protitelesa in metode uporabe |
MY188368A (en) | 2006-09-08 | 2021-12-06 | Abbott Lab | Interleukin-13 binding proteins |
EP2407548A1 (en) | 2006-10-16 | 2012-01-18 | MedImmune, LLC | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
GB0620729D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Ucb Sa | Biological products |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
CN101626785A (zh) | 2006-11-17 | 2010-01-13 | 财团法人阪大微生物病研究会 | 神经延长促进剂及延长抑制剂 |
WO2008064306A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Curedm, Inc. | Methods and compositions relating to islet cell neogenesis |
US20080199475A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-08-21 | Patrys Limited | Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells |
US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
PT2099823E (pt) | 2006-12-01 | 2014-12-22 | Seattle Genetics Inc | Agentes de ligação ao alvo variantes e suas utilizações |
EP2687232A1 (en) | 2006-12-06 | 2014-01-22 | MedImmune, LLC | Methods of treating systemic lupus erythematosus |
MX2009006034A (es) | 2006-12-07 | 2009-10-12 | Novartis Ag | Anticuerpos antagonistas contra ephb3. |
EP2102366A4 (en) | 2006-12-10 | 2010-01-27 | Dyadic International Inc | EXPRESSION AND HIGH-DROP SCREENING OF COMPLEX EXPRESSED DNA LIBRARIES IN FADENED MUSHROOMS |
EP2099827B1 (en) | 2006-12-18 | 2018-11-21 | Genentech, Inc. | Antagonist anti-notch3 antibodies and their use in the prevention and treatment of notch3-related diseases |
WO2008074839A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders |
EP2514767A1 (en) | 2006-12-19 | 2012-10-24 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the ADAM family and polypeptides comprising the same for the treatment of ADAM-related diseases and disorders |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
DK2068887T3 (da) | 2007-01-09 | 2014-05-19 | Biogen Idec Inc | SP35-antistoffer og anvendelser heraf |
JP5867795B2 (ja) | 2007-02-01 | 2016-02-24 | テーツェーエフ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 調節性t細胞の特異的活性化ならびに喘息、アレルギー疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶の治療および免疫寛容の誘導のためのその使用 |
WO2008098139A2 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | The Regents Of The University Of Colorado | Axl tyrosine kinase inhibitors and methods of making and using the same |
EP1958645A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Biomay AG | Peptides derived from the major allergen of ragweed (Ambrosia artemisiifolia) and uses thereof |
AR065368A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-06-03 | Astrazeneca Ab | Anticuerpos para moleculas de ige |
WO2008101184A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Arl-1 specific antibodies |
US8685666B2 (en) | 2007-02-16 | 2014-04-01 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | ARL-1 specific antibodies and uses thereof |
US20100311767A1 (en) | 2007-02-27 | 2010-12-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
TW200902544A (en) | 2007-03-13 | 2009-01-16 | Hoffmann La Roche | Peptide-complement conjugates |
DK2125894T3 (en) | 2007-03-22 | 2019-03-18 | Biogen Ma Inc | BINDING PROTEINS, INCLUDING ANTIBODIES, ANTIBODY DERIVATIVES AND ANTIBODY FRAGMENTS, SPECIFICALLY BINDING CD154 AND APPLICATIONS THEREOF |
US8557588B2 (en) * | 2007-03-27 | 2013-10-15 | Schlumberger Technology Corporation | Methods and apparatus for sampling and diluting concentrated emulsions |
US20100209434A1 (en) | 2007-03-30 | 2010-08-19 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
ES2540807T3 (es) | 2007-05-04 | 2015-07-13 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Dominios variables de anticuerpos de conejo modificados por ingeniería genética y usos de los mismos |
WO2008143666A2 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Genentech, Inc. | Crystal structures of neuropilin fragments and neuropilin-antibody complexes |
NZ599278A (en) | 2007-05-14 | 2013-12-20 | Medimmune Llc | Methods of reducing eosinophil levels |
US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
PT3187506T (pt) | 2007-05-21 | 2019-04-24 | Alderbio Holdings Llc | Anticorpos contra il-6 e sua utilização |
US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
NZ601583A (en) * | 2007-05-21 | 2013-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
US8178101B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
US8999337B2 (en) | 2007-06-11 | 2015-04-07 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Methods for treating juvenile idiopathic arthritis by inhibition of TNFα |
US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
EP3424951A1 (en) | 2007-06-21 | 2019-01-09 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
GB0712503D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Therapeutics Pentraxin Ltd | Use |
AR067584A1 (es) | 2007-07-20 | 2009-10-14 | Hoffmann La Roche | Un conjugado de un anticuerpo contra la cd4 y peptidos antifusogenicos |
US8551751B2 (en) | 2007-09-07 | 2013-10-08 | Dyadic International, Inc. | BX11 enzymes having xylosidase activity |
CN111909273B (zh) | 2007-08-29 | 2024-03-26 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 人源化的抗-cxcr5抗体、其衍生物及它们的应用 |
MY165889A (en) | 2007-08-30 | 2018-05-18 | Curedm Group Holdings Llc | Compositions and methods of using proislet peptides and analogs thereof |
KR20100072228A (ko) * | 2007-08-31 | 2010-06-30 | 유니버시티 오브 시카고 | 스타필로코커스 폐 질환 및 상태에 대한 면역화와 관련된 방법 및 조성물 |
GB0717337D0 (en) | 2007-09-06 | 2007-10-17 | Ucb Pharma Sa | Method of treatment |
WO2009039310A2 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Light inhibitors for asthma, lung and airway inflammation, respiratory, interstitial, pulmonary and fibrotic disease treatment |
ES2667729T3 (es) | 2007-09-26 | 2018-05-14 | Ucb Biopharma Sprl | Fusiones de anticuerpos con doble especificidad |
SG178809A1 (en) * | 2007-10-05 | 2012-03-29 | Genentech Inc | Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases |
SI2238166T1 (sl) | 2007-10-05 | 2014-03-31 | Genentech, Inc. | Uporaba protitelesa proti amiloidu beta pri očesnih bolezni |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
ES2557352T3 (es) | 2007-11-05 | 2016-01-25 | Medimmune, Llc | Métodos de tratamiento de la esclerodermia |
CA2703519C (en) | 2007-11-09 | 2017-04-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors |
EP2586797A3 (en) | 2007-11-27 | 2013-07-24 | Medtronic, Inc. | Humanized anti-amyloid beta antibodies |
JP5490714B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-05-14 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
KR101603109B1 (ko) | 2007-12-07 | 2016-03-25 | 지모제넥틱스, 인코포레이티드 | Il-31에 특이적인 인간화된 항체 분자 |
CA3102704A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Novo Nordisk A/S | Antibodies against human nkg2d and uses thereof |
CA2710680C (en) | 2007-12-26 | 2018-10-16 | Vaccinex, Inc. | Anti-c35 antibody combination therapies and methods |
HUE024291T2 (en) | 2007-12-26 | 2016-01-28 | Biotest Ag | Immunoconjugates and Applications for CD138 |
RU2537265C2 (ru) | 2007-12-26 | 2014-12-27 | Биотест Аг | Агенты против клетки-мишени, нацеленные на cd138, и их применение |
US9011864B2 (en) | 2007-12-26 | 2015-04-21 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
ES2543201T3 (es) | 2007-12-26 | 2015-08-17 | Biotest Ag | Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138 |
GB0800277D0 (en) | 2008-01-08 | 2008-02-13 | Imagination Tech Ltd | Video motion compensation |
CA2711771C (en) * | 2008-01-11 | 2017-01-24 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized anti-.alpha.9 integrin antibodies and the uses thereof |
CN104188911A (zh) | 2008-01-15 | 2014-12-10 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 粉末状蛋白质组合物及其制备方法 |
WO2009092011A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Medimmune, Llc | Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation |
EP2247619A1 (en) | 2008-01-24 | 2010-11-10 | Novo Nordisk A/S | Humanized anti-human nkg2a monoclonal antibody |
ES2848323T3 (es) | 2008-01-31 | 2021-08-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras |
KR101666229B1 (ko) | 2008-02-08 | 2016-10-14 | 메디뮨 엘엘씨 | Fc 리간드 친화성이 감소된 항-IFNAR1 항체 |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
ES2569217T3 (es) | 2008-03-13 | 2016-05-09 | Biotest Ag | Agente para tratar enfermedades |
KR20100135808A (ko) | 2008-03-13 | 2010-12-27 | 바이오테스트 아게 | 질병 치료제 |
MX2010010028A (es) | 2008-03-13 | 2011-08-17 | Biotest Ag | Agente para tratar enfermedad. |
EP2260102A1 (en) | 2008-03-25 | 2010-12-15 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1 |
JPWO2009119794A1 (ja) | 2008-03-27 | 2011-07-28 | タカラバイオ株式会社 | 感染症予防、治療剤 |
CA2720013C (en) | 2008-04-03 | 2016-02-16 | Bart De Strooper | Single domain antibodies capable of modulating bace activity |
US9908943B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-03-06 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
EP2260058A2 (en) | 2008-04-07 | 2010-12-15 | Ablynx N.V. | Single variable domains against the notch pathways |
WO2009126944A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
GB0807413D0 (en) | 2008-04-23 | 2008-05-28 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2009131256A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized antibodies specific for amino acid sequence rgd of an extracellular matrix protein and the uses thereof |
EP2282769A4 (en) | 2008-04-29 | 2012-04-25 | Abbott Lab | DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES |
CA2723197C (en) | 2008-05-02 | 2017-09-19 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
WO2009136382A2 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
CA2724208C (en) | 2008-05-16 | 2018-02-06 | Ablynx Nv | Amino acid sequences directed against cxcr4 and other gpcrs and compounds comprising the same |
WO2009148896A2 (en) | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Nuclea Biotechnologies, LLC | Anti-phospho-akt antibodies |
CA2726131C (en) | 2008-05-29 | 2018-03-13 | Baoming Jiang | Expression and assembly of human group c rotavirus-like particles and uses thereof |
JP2011523853A (ja) | 2008-06-03 | 2011-08-25 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
KR20110016959A (ko) | 2008-06-03 | 2011-02-18 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
ES2595362T3 (es) | 2008-06-16 | 2016-12-29 | Patrys Limited | Anticuerpos LM, fragmentos funcionales, antígeno diana LM-1 y métodos para prepararlos y usarlos |
PL2307458T3 (pl) | 2008-06-25 | 2018-08-31 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Humanizacja przeciwciał króliczych z zastosowaniem uniwersalnego zrębu przeciwciała |
RU2567100C2 (ru) * | 2008-06-25 | 2015-10-27 | ИЭсБиЭйТЕК, ЭН АЛЬКОН БАЙОМЕДИКАЛ РИСЕРЧ ЮНИТ ЭлЭлСи | СТАБИЛЬНЫЕ И РАСТВОРИМЫЕ АНТИТЕЛА, ИНГИБИРУЮЩИЕ TNFα |
HUE032894T2 (hu) | 2008-06-25 | 2017-11-28 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | VEGF-gátló, stabilis és oldható antitestek |
RU2559525C2 (ru) | 2008-07-08 | 2015-08-10 | Эббви Инк | Белки, связывающие простагландин е2, и их применение |
SG192489A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-08-30 | Abbott Lab | Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
NZ590605A (en) | 2008-07-09 | 2012-11-30 | Biogen Idec Inc | Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof |
JP5692746B2 (ja) | 2008-08-07 | 2015-04-01 | 国立大学法人 長崎大学 | 全身性疼痛症候群の治療または予防薬 |
BRPI0823049A2 (pt) | 2008-09-07 | 2015-06-16 | Glyconex Inc | Anticorpos para glicoesfingolipídeos tipo 1 anti-estendidos, derivados dos mesmos e uso. |
US8937046B2 (en) | 2008-09-22 | 2015-01-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Modulating the alternative complement pathway |
US10981998B2 (en) | 2008-10-01 | 2021-04-20 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
CA2738565C (en) | 2008-10-01 | 2023-10-10 | Micromet Ag | Cross-species-specific psmaxcd3 bispecific single chain antibody |
EP2355847A1 (en) | 2008-10-07 | 2011-08-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Neutralizing antibodies and fragments thereof directed against platelet factor-4 variant 1 (pf4v1) |
AU2009308422B2 (en) | 2008-10-24 | 2017-01-05 | The Government of the United States of America as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services, Center for Disease Control and Prevention | Human Ebola virus species and compositions and methods thereof |
US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
US8415291B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
US8298533B2 (en) | 2008-11-07 | 2012-10-30 | Medimmune Limited | Antibodies to IL-1R1 |
WO2010052288A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Teneurin and cancer |
US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US9452227B2 (en) | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
EP2198884A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-23 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Monoclonal antibodies directed against LG4-5 domain of alpha3 chain of human laminin-5 |
JP5734201B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-06-17 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディ及びその使用 |
WO2010078526A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-lymphotoxin antibodies |
GB0900425D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2010082134A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Iq Therapeutics Bv | Combination antibodies for the treatment and prevention of disease caused by bacillus anthracis and related bacteria and their toxins |
US20130122052A1 (en) | 2009-01-20 | 2013-05-16 | Homayoun H. Zadeh | Antibody mediated osseous regeneration |
RU2011135768A (ru) | 2009-01-29 | 2013-03-10 | Эбботт Лэборетриз | Белки, связывающие il-1 |
WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
US20110014190A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
CA2752510C (en) | 2009-02-17 | 2024-01-23 | Neil Bander | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
LT2398498T (lt) | 2009-02-17 | 2019-01-10 | Ucb Biopharma Sprl | Antikūno molekulės, pasižyminčios specifiškumu žmogaus ox40 |
GB0902916D0 (en) | 2009-02-20 | 2009-04-08 | Fusion Antibodies Ltd | Antibody therapy |
US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
PE20121094A1 (es) | 2009-03-05 | 2012-09-13 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-17 |
US20110311521A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-12-22 | Pico Caroni | Novel therapy for anxiety |
EP2406285B1 (en) | 2009-03-10 | 2016-03-09 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Generation, expression and characterization of the humanized k33n monoclonal antibody |
GB0904214D0 (en) | 2009-03-11 | 2009-04-22 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
UA108349C2 (uk) * | 2009-03-16 | 2015-04-27 | Сефалон Острейліа Пті Лтд | Гуманізоване антитіло з протипухлинною активністю |
EP3002296B1 (en) | 2009-03-17 | 2020-04-29 | Université d'Aix-Marseille | Btla antibodies and uses thereof |
RU2542394C2 (ru) | 2009-03-24 | 2015-02-20 | ТЕВА БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй, ИНК. | Гуманизированные антитела против light и их применение |
JPWO2010110346A1 (ja) | 2009-03-24 | 2012-10-04 | 独立行政法人理化学研究所 | 白血病幹細胞マーカー |
JP5647222B2 (ja) | 2009-04-10 | 2014-12-24 | アブリンクス エン.ヴェー. | Il−6r関連疾患及び障害の治療のためのil−6rに指向性を有する改善されたアミノ酸配列及びこれを含むポリペプチド |
WO2010117057A1 (ja) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗tim-3抗体を用いた血液腫瘍治療法 |
EP2241323A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-W and brain cancers |
US8722860B2 (en) | 2009-04-16 | 2014-05-13 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-TNF-α antibodies and their uses |
KR101732201B1 (ko) | 2009-04-27 | 2017-05-02 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 혈액 종양 치료를 목적으로 하는 항IL-3Rα 항체 |
CA2761310C (en) | 2009-05-07 | 2017-02-28 | Charles S. Craik | Antibodies and methods of use thereof |
FR2945538B1 (fr) | 2009-05-12 | 2014-12-26 | Sanofi Aventis | Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide. |
US8945567B2 (en) | 2009-06-05 | 2015-02-03 | Ablynx N.V. | Monovalent, bivalent and trivalent anti human respiratory syncytial virus (HRSV) nanobody constructs for the prevention and/or treatment of respiratory tract infections |
WO2010142603A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Vib Vzw | Screening for compounds that modulate gpr3-mediated beta-arrestin signaling and amyloid beta peptide generation |
US8609097B2 (en) * | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
DK2443149T3 (en) | 2009-06-15 | 2016-12-12 | Vib Vzw | BACE1 inhibitory ANTIBODIES |
EP2443150B1 (en) | 2009-06-17 | 2015-01-21 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US20120213705A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-08-23 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
WO2011003098A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
JP5946766B2 (ja) | 2009-07-03 | 2016-07-06 | ビオノール イミュノ エーエスBionor Immuno As | Hivワクチン組成物における使用又は診断手段としての使用のためのhiv関連ペプチドの組合せ又は融合物 |
JP5762408B2 (ja) | 2009-08-13 | 2015-08-12 | クルセル ホランド ベー ヴェー | ヒト呼吸器合胞体ウイルス(rsv)に対する抗体および使用方法 |
JP5883384B2 (ja) | 2009-08-13 | 2016-03-15 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー | 免疫機能を調節する方法 |
EP2292266A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Treating cancer by modulating copine III |
CN102002104A (zh) | 2009-08-28 | 2011-04-06 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种抗vegf的单克隆抗体及含有该抗体的药物组合物 |
EP2470568A2 (en) | 2009-08-29 | 2012-07-04 | Abbott Laboratories | Therapeutic dll4 binding proteins |
CA2771335A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of an immunoregulatory nk cell population for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
SG178602A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-04-27 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2480573A1 (en) | 2009-09-22 | 2012-08-01 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mex-3 |
GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
UY32914A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se usan específicamente al receptor epha2 |
US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
JP5898082B2 (ja) | 2009-10-07 | 2016-04-06 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | フコシル化程度の変更により改良されたエフェクター機能を示すFc領域含有ポリペプチドおよびその使用法 |
BR112012008833A2 (pt) | 2009-10-15 | 2015-09-08 | Abbott Lab | imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas |
WO2011045352A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Novartis Forschungsstiftung | Spleen tyrosine kinase and brain cancers |
EA201791876A1 (ru) | 2009-10-16 | 2018-01-31 | Ле Лаборатуар Сервье | Моноклональные антитела к прогастрину и их применение |
US9234037B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Method to generate antibodies to ion channels |
EP2493926B1 (en) | 2009-10-27 | 2020-03-11 | UCB Biopharma SRL | Function modifying nav 1.7 antibodies |
GB0922434D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | antibodies and fragments thereof |
GB0922435D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | Method |
CA2777825A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-19 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-egfr antibodies and their uses |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US9181527B2 (en) | 2009-10-29 | 2015-11-10 | The Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient T cell compositions |
US9273283B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-03-01 | The Trustees Of Dartmouth College | Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor |
US20120213801A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-23 | Ekaterina Gresko | Phosphorylated Twist1 and cancer |
WO2011053777A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
WO2011053707A1 (en) | 2009-10-31 | 2011-05-05 | Abbott Laboratories | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
JP5822841B2 (ja) * | 2009-11-05 | 2015-11-24 | テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド | 変異型のkrasまたはbraf遺伝子を含むがんの治療 |
EP2496604B1 (en) | 2009-11-06 | 2017-08-23 | IDEXX Laboratories, Inc. | Canine anti-cd20 antibodies |
US20120294852A1 (en) | 2009-11-24 | 2012-11-22 | Smith Jeffrey T L | Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp |
US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
GB0920944D0 (en) | 2009-11-30 | 2010-01-13 | Biotest Ag | Agents for treating disease |
CA2782459A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Arf6 as a new target for treating alzheimer's disease |
CA2780069C (en) | 2009-12-08 | 2018-07-17 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration |
US8937159B2 (en) | 2009-12-16 | 2015-01-20 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-HER2 antibodies and their uses |
KR20120105543A (ko) | 2009-12-23 | 2012-09-25 | 4-안티바디 아게 | 인간 사이토메갈로바이러스에 대한 결합 멤버 |
US8900588B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Methods for treating breast cancer |
US8900817B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Progastrin and liver pathologies |
US9217032B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-12-22 | Les Laboratoires Servier | Methods for treating colorectal cancer |
GB201001791D0 (en) | 2010-02-03 | 2010-03-24 | Ucb Pharma Sa | Process for obtaining antibodies |
SG10201501562VA (en) | 2010-03-02 | 2015-04-29 | Abbvie Inc | Therapeutic dll4 binding proteins |
US9434716B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-09-06 | Glaxo Group Limited | Antigen binding proteins |
EP2542578A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Smoc1, tenascin-c and brain cancers |
WO2011110604A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
NZ602992A (en) | 2010-03-24 | 2014-11-28 | Servier Lab | Prophylaxis of colorectal and gastrointestinal cancer |
GB201005064D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
EP2550297B1 (en) | 2010-03-25 | 2019-01-23 | UCB Biopharma SPRL | Disulfide stabilized dvd-lg molecules |
TWI653333B (zh) | 2010-04-01 | 2019-03-11 | 安進研究(慕尼黑)有限責任公司 | 跨物種專一性之PSMAxCD3雙專一性單鏈抗體 |
WO2011127580A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | National Research Council Of Canada | Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides |
US8987419B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-03-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amyloid-beta binding proteins |
CN103038257A (zh) | 2010-04-16 | 2013-04-10 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗vla-4抗体 |
EP2561076A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Modulating xrn1 |
UY33386A (es) | 2010-05-14 | 2011-12-30 | Abbott Laboratoires | Proteínas de unión a il-1 |
WO2011149461A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Medtronic, Inc. | Anti-amyloid beta antibodies conjugated to sialic acid-containing molecules |
EP2580239A1 (en) | 2010-06-10 | 2013-04-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3 |
EP2582722A4 (en) * | 2010-06-19 | 2013-12-18 | Sloan Kettering Inst Cancer | ANTIBODIES AGAINST GD2 |
AU2011268780A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-02-07 | Aston University | Glycoproteins having lipid mobilizing properties and therapeutic uses thereof |
US20120009196A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CN103097412B (zh) | 2010-07-09 | 2016-08-10 | 克鲁塞尔荷兰公司 | 抗人呼吸道合胞病毒(rsv)抗体以及使用方法 |
WO2012010696A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for cancer management targeting co-029 |
ES2871092T3 (es) | 2010-07-26 | 2021-10-28 | Progastrine Et Cancers S A R L | Métodos y composiciones para la terapia del cáncer de hígado |
GB201012599D0 (en) | 2010-07-27 | 2010-09-08 | Ucb Pharma Sa | Process for purifying proteins |
MY164579A (en) | 2010-07-30 | 2018-01-15 | Ac Immune Sa | Safe and functional humanized antibodies |
CN103154025B (zh) | 2010-08-02 | 2015-07-01 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
MX341579B (es) | 2010-08-03 | 2016-08-25 | Abbvie Inc * | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
CN103298833B (zh) | 2010-08-14 | 2015-12-16 | Abbvie公司 | β淀粉样蛋白结合蛋白 |
PL3333188T3 (pl) | 2010-08-19 | 2022-05-09 | Zoetis Belgium S.A. | Przeciwciała anty-ngf i ich zastosowanie |
GB201014033D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
AU2011293253B2 (en) | 2010-08-26 | 2014-12-11 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2614080A1 (en) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Phosphorylated twist1 and metastasis |
ES2664989T3 (es) | 2010-10-01 | 2018-04-24 | National Research Council Of Canada | Anticuerpos ANTI-CEACAM6 y usos de los mismos |
AR083495A1 (es) | 2010-10-22 | 2013-02-27 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Anticuerpos estables y solubles |
CA2815888C (en) | 2010-10-25 | 2020-06-30 | National Research Council Of Canada | Clostridium difficile-specific antibodies and uses thereof |
DK2634194T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-10-01 | Perseus Proteomics Inc | ANTI-CDH3 ANTIBODY WITH HIGH INTERNALIZATION CAPACITY |
US20140093506A1 (en) | 2010-11-15 | 2014-04-03 | Marc Buehler | Anti-fungal-agents |
EP2640750A1 (en) | 2010-11-16 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
PE20140633A1 (es) | 2010-11-19 | 2014-05-30 | Eisai Randd Man Co Ltd | Anticuerpos neutralizadores anti-ccl20 |
US8992908B2 (en) | 2010-11-23 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of oral mucositis |
US9249217B2 (en) | 2010-12-03 | 2016-02-02 | Secretary, DHHS | Bispecific EGFRvIII x CD3 antibody engaging molecules |
UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
WO2012080769A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-cd277 antibodies and uses thereof |
JP2014508511A (ja) | 2010-12-20 | 2014-04-10 | メドイミューン・リミテッド | 抗il−18抗体およびそれらの使用 |
TW201307388A (zh) | 2010-12-21 | 2013-02-16 | Abbott Lab | Il-1結合蛋白 |
WO2012121775A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-09-13 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
KR101941514B1 (ko) | 2010-12-22 | 2019-01-23 | 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 | 개선된 반감기를 가지는 변형된 항체 |
EP2654789B1 (en) | 2010-12-22 | 2018-05-30 | Orega Biotech | Antibodies against human cd39 and use thereof |
US20120171195A1 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-05 | Ravindranath Mepur H | Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use |
CN103384682B (zh) | 2011-01-14 | 2017-04-12 | Ucb医药有限公司 | 结合il‑17a和il‑17f的抗体分子 |
WO2012101125A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Specific antibodies against human cxcl4 and uses thereof |
WO2012103165A2 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
WO2012110500A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Vib Vzw | Means and methods for improvement of synaptic dysfunction disorders |
AR085302A1 (es) | 2011-02-24 | 2013-09-18 | Sanofi Sa | Metodo de produccion de anticuerpos sialilados |
KR101969526B1 (ko) | 2011-02-28 | 2019-04-17 | 고쿠리츠켄큐카이하츠호진 고쿠리츠쥰칸키뵤 겐큐센터 | 악성 종양 전이 억제용 의약 |
WO2012119989A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer |
JP2014515598A (ja) | 2011-03-10 | 2014-07-03 | エイチシーオー アンティボディ, インク. | 二重特異性三鎖抗体様分子 |
US8722044B2 (en) | 2011-03-15 | 2014-05-13 | Janssen Biotech, Inc. | Human tissue factor antibody and uses thereof |
US20130344074A1 (en) | 2011-03-16 | 2013-12-26 | Sanofi | Uses of a dual v region antibody-like protein |
ES2612914T3 (es) | 2011-03-31 | 2017-05-19 | Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale | Anticuerpos dirigidos contra Icos y usos de los mismos |
RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
SG194510A1 (en) | 2011-04-22 | 2013-12-30 | Emergent Product Dev Seattle | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositionsand methods |
EP2702077A2 (en) | 2011-04-27 | 2014-03-05 | AbbVie Inc. | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
UA116189C2 (uk) | 2011-05-02 | 2018-02-26 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА |
CN108969469A (zh) | 2011-05-02 | 2018-12-11 | 米伦纽姆医药公司 | 抗α4β7抗体的制剂 |
WO2012156532A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
MX347818B (es) | 2011-05-21 | 2017-05-15 | Macrogenics Inc | Dominios que enlazan suero desinmunizados y su uso para prolongar la vida media en suero. |
AR086543A1 (es) | 2011-05-25 | 2014-01-08 | Bg Medicine Inc | Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica |
CN103732625A (zh) | 2011-05-27 | 2014-04-16 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 使用rankl结合肽抑制骨质吸收 |
WO2012166555A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Nektar Therapeutics | Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds |
EP2717911A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-04-16 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer |
US9244074B2 (en) | 2011-06-07 | 2016-01-26 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
US9561274B2 (en) | 2011-06-07 | 2017-02-07 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists |
MX349886B (es) | 2011-06-10 | 2017-08-17 | Medimmune Llc | Moleculas de union anti-pseudomonas lectina pisum satinum (psl) y usos de las mismas. |
CA2837357C (en) | 2011-06-10 | 2020-07-07 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence | Anti-ricin antibodies and uses thereof |
EP2723376B1 (en) | 2011-06-22 | 2018-12-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-axl antibodies and uses thereof |
BR112013032899A2 (pt) | 2011-06-22 | 2017-01-24 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | anticorpos anti-axl e utilizações dos mesmos |
EP2543678A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2543677A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2543679A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
KR20140061403A (ko) | 2011-07-13 | 2014-05-21 | 애브비 인코포레이티드 | 항―il―13 항체를 이용하여 천식을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
AU2012296613B2 (en) | 2011-08-15 | 2016-05-12 | Amplimmune, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and their uses |
WO2013033626A2 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Trustees Of Dartmouth College | Nkp30 receptor targeted therapeutics |
CA2847245A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Amgen Inc. | Use of c-met protein for predicting the efficacy of anti-hepatocyte growth factor ("hgf") antibodies in esophageal and gastric cancer patients |
US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
PE20141547A1 (es) | 2011-09-16 | 2014-10-25 | Ucb Pharma Sa | Anticuerpos neutralizantes frente a las exotoxinas principales tcda y tcdb de clostridium difficile |
CN103827145A (zh) | 2011-09-21 | 2014-05-28 | 富士瑞必欧株式会社 | 相对于亲和性复合物的抗体 |
WO2013043071A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Modified albumin-binding domains and uses thereof to improve pharmacokinetics |
CN103906767A (zh) | 2011-10-10 | 2014-07-02 | 米迪缪尼有限公司 | 对类风湿关节炎的治疗 |
WO2013063095A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Abbvie Inc. | Immunobinders directed against sclerostin |
US9272002B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
AU2012332593B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-11-17 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
CN104053671A (zh) | 2011-11-01 | 2014-09-17 | 生态学有限公司 | 治疗癌症的抗体和方法 |
US9220774B2 (en) | 2011-11-01 | 2015-12-29 | Bionomics Inc. | Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies |
WO2013067055A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Bionomics, Inc. | Methods of blocking cancer stem cell growth |
EP2773651B1 (en) | 2011-11-03 | 2020-12-23 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof |
US20140314787A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-23 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Treatment for neurodegenerative diseases |
US20140294732A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-02 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Early diagnostic of neurodegenerative diseases |
WO2013070468A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Glypican-3-specific antibody and uses thereof |
US20140323549A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-30 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system |
UA112203C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-08-10 | Юсб Фарма С.А. | Злитий білок біоспецифічного антитіла, який зв'язується з ox40 людини та сироватковим альбуміном людини |
WO2013068571A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Ucb Pharma S.A. | Albumin binding antibodies and binding fragments thereof |
EP2599496A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Kenta Biotech AG | Novel targets of Acinetobacter baumannii |
AU2012347972B2 (en) | 2011-12-05 | 2018-05-10 | X-Body, Inc. | PDGF receptor beta binding polypeptides |
US10117932B2 (en) | 2011-12-08 | 2018-11-06 | Biotest Ag | Uses of immunoconjugates targeting CD138 |
WO2013092998A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of antibodies |
WO2013093122A2 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Phenoquest Ag | Antibodies for the treatment and diagnosis of affective and anxiety disorders |
US11147852B2 (en) | 2011-12-23 | 2021-10-19 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
CA2861610A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
US20140363448A1 (en) | 2012-01-02 | 2014-12-11 | Novartis Ag | Cdcp1 and breast cancer |
US20130177574A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Paul I. Terasaki Foundation Laboratory | ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE |
US10800847B2 (en) | 2012-01-11 | 2020-10-13 | Dr. Mepur Ravindranath | Anti-HLA class-IB antibodies mimic immunoreactivity and immunomodulatory functions of intravenous immunoglobulin (IVIG) useful as therapeutic IVIG mimetics and methods of their use |
AU2013209492B2 (en) | 2012-01-20 | 2018-02-08 | Genzyme Corporation | Anti-CXCR3 antibodies |
GB201201332D0 (en) | 2012-01-26 | 2012-03-14 | Imp Innovations Ltd | Method |
NZ625403A (en) | 2012-01-27 | 2016-03-31 | Abbvie Inc | Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration |
ES2725569T3 (es) | 2012-02-10 | 2019-09-24 | Seattle Genetics Inc | Diagnóstico y tratamiento de cánceres que expresan CD30 |
EP3196214B1 (en) | 2012-02-15 | 2019-07-31 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1) |
US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
SI2814842T1 (sl) | 2012-02-15 | 2018-10-30 | Novo Nordisk A/S | Protitelesa, ki vežejo peptidoglikal prepoznan protein 1 |
GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
GB201203071D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
FR2987627B1 (fr) | 2012-03-05 | 2016-03-18 | Splicos | Utilisation de rbm39 comme biomarqueur |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
TWI605060B (zh) | 2012-03-28 | 2017-11-11 | 賽諾菲公司 | 抗緩激肽b1受體配位體之抗體 |
US20150266961A1 (en) | 2012-03-29 | 2015-09-24 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute | Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer |
WO2013151649A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Sialix Inc | Glycan-interacting compounds |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
WO2013158279A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Protein purification methods to reduce acidic species |
WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
WO2013166290A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | P21 biomarker assay |
US9790278B2 (en) | 2012-05-07 | 2017-10-17 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-B7-H6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same |
GB201208370D0 (en) | 2012-05-14 | 2012-06-27 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
WO2013173364A2 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
BR112014028306A2 (pt) | 2012-05-15 | 2018-04-17 | Morphotek, Inc. | métodos para tratamento de câncer gástrico. |
WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
WO2013176754A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
WO2013177386A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy |
JP6629069B2 (ja) | 2012-06-06 | 2020-01-15 | ゾエティス・エルエルシー | イヌ化抗ngf抗体およびその方法 |
US10335482B2 (en) | 2012-06-06 | 2019-07-02 | Bionor Immuno As | Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer |
US9676847B2 (en) | 2012-06-25 | 2017-06-13 | Orega Biotech | IL-17 antagonist antibodies |
EP2867674B1 (en) | 2012-06-28 | 2018-10-10 | UCB Biopharma SPRL | A method for identifying compounds of therapeutic interest |
US20150218238A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-08-06 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1 |
US10656156B2 (en) | 2012-07-05 | 2020-05-19 | Mepur Ravindranath | Diagnostic and therapeutic potential of HLA-E monospecific monoclonal IgG antibodies directed against tumor cell surface and soluble HLA-E |
US20150184154A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-07-02 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | New treatment for neurodegenerative diseases |
EP2869818A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-13 | Novartis AG | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction |
UY34905A (es) | 2012-07-12 | 2014-01-31 | Abbvie Inc | Proteínas de unión a il-1 |
US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
WO2014011988A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody |
EP4063391A1 (en) | 2012-07-25 | 2022-09-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
AU2013309506A1 (en) | 2012-09-02 | 2015-03-12 | Abbvie Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9695247B2 (en) | 2012-09-03 | 2017-07-04 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies directed against ICOS for treating graft-versus-host disease |
NO2760138T3 (fi) | 2012-10-01 | 2018-08-04 | ||
US9365641B2 (en) | 2012-10-01 | 2016-06-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
EP2906597B1 (en) | 2012-10-15 | 2020-04-08 | Medimmune Limited | Antibodies to amyloid beta |
JP2015535224A (ja) | 2012-10-24 | 2015-12-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | 抗カンピロバクター・ジェジュニ(campylobacterjejuni)抗体及びその使用 |
TW202210507A (zh) | 2012-11-01 | 2022-03-16 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途 |
WO2014072482A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
EP2733153A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof |
US9310374B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-04-12 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate |
KR20150085064A (ko) | 2012-11-16 | 2015-07-22 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 단백질 화학적 변형을 위한 피크테 스펭글러 결합 |
TWI664192B (zh) | 2012-11-20 | 2019-07-01 | 法商賽諾菲公司 | 抗ceacam5抗體及其用途 |
EP2925779A1 (en) | 2012-11-30 | 2015-10-07 | Institut Pasteur | Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
WO2014100439A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
WO2014100542A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Abbvie, Inc. | High-throughput antibody humanization |
BR112015014621A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-10-03 | Amplimmune Inc | Anticorpos anti-h7cr |
GB201223276D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Ucb Pharma Sa | Antibodies and methods of producing same |
EA201690004A1 (ru) | 2012-12-27 | 2016-07-29 | Санофи | Антитела против lamp1 и конъюгаты антитела и лекарственного средства, а также их применение |
JP6247646B2 (ja) | 2013-01-28 | 2017-12-13 | 株式会社イーベック | ヒト化抗hmgb1抗体もしくはその抗原結合性断片 |
US9834610B2 (en) | 2013-01-31 | 2017-12-05 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins for modulating regulatory and effector T cells |
ES2760023T3 (es) | 2013-02-20 | 2020-05-12 | Univ Pennsylvania | Tratamiento del cáncer utilizando receptor de antígeno quimérico anti-EGFRvIII humanizado |
TW201446794A (zh) | 2013-02-20 | 2014-12-16 | Novartis Ag | 利用抗-cd123嵌合抗原受體工程化t細胞之初級人類白血病有效靶向 |
SG11201507230PA (en) | 2013-03-12 | 2015-10-29 | Abbvie Inc | Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same |
RU2723937C2 (ru) | 2013-03-13 | 2020-06-18 | Санофи | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
BR112015023239A8 (pt) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | Abbott Lab | ensaio de combinação de anticorpo-antígeno de hcv e métodos e composições para uso do mesmo |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
CA2906417C (en) | 2013-03-14 | 2022-06-21 | Robert Ziemann | Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies |
WO2014159579A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE |
WO2014143342A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbott Laboratories | Hcv ns3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection |
US9062108B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-23 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against IL-1 and/or IL-17 |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
CA2903576C (en) | 2013-03-15 | 2021-06-08 | Nai-Kong V. Cheung | High affinity anti-gd2 antibodies |
CA2904527A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
ES2699599T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-02-11 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Variantes de Fc |
WO2014140300A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
RU2015144026A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Антитела против cd25 и их применения |
WO2014145252A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Milone Michael C | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
TWI654206B (zh) | 2013-03-16 | 2019-03-21 | 諾華公司 | 使用人類化抗-cd19嵌合抗原受體治療癌症 |
TWI679019B (zh) | 2013-04-29 | 2019-12-11 | 法商賽諾菲公司 | 抗il-4/抗il-13之雙特異性抗體調配物 |
PL2981822T3 (pl) | 2013-05-06 | 2021-07-12 | Scholar Rock, Inc. | Kompozycje i sposoby modulacji czynnika wzrostu |
WO2014183885A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonist of the btla/hvem interaction for use in therapy |
WO2014190356A2 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Amplimmune, Inc. | Anti-b7-h5 antibodies and their uses |
AU2014274660B2 (en) | 2013-06-06 | 2019-05-16 | Pierre Fabre Médicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
US9499628B2 (en) | 2013-06-14 | 2016-11-22 | Children's Hospital Medical Center | Method of boosting the immune response in neonates |
EP3010547B1 (en) | 2013-06-20 | 2021-04-21 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2014202775A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
ES2683268T3 (es) | 2013-07-25 | 2018-09-25 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y métodos para usar los mismos |
US20160178610A1 (en) | 2013-08-07 | 2016-06-23 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | New screening method for the treatment Friedreich's ataxia |
CN112142845A (zh) | 2013-08-13 | 2020-12-29 | 赛诺菲 | 纤溶酶原激活剂抑制剂-1(pai-1)的抗体及其用途 |
TWI592426B (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-21 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-1(pai-1)之抗體及其用途 |
GB201315487D0 (en) | 2013-08-30 | 2013-10-16 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
EP3042667A4 (en) | 2013-09-04 | 2017-04-05 | Osaka University | Dpp-4-targeting vaccine for treating diabetes |
CN104418947A (zh) | 2013-09-11 | 2015-03-18 | 香港大学 | 抗her2和抗-igf-ir的双特异性抗体及其用途 |
CN105636982B (zh) * | 2013-09-16 | 2020-06-23 | 健康与环境慕尼黑德国研究中心赫姆霍茨中心(有限责任公司) | 用于治疗hbv感染和相关病症的结合免疫效应细胞表面抗原和hbv抗原的双或多特异性多肽 |
EP3052640A2 (en) | 2013-10-04 | 2016-08-10 | AbbVie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
CA3183645A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenoviruses armed with heterologous genes |
EP3063317B1 (en) | 2013-10-28 | 2020-06-03 | DOTS Technology Corp. | Allergen detection |
BR112016009403A2 (pt) | 2013-10-31 | 2017-09-19 | Sanofi Sa | Anticorpos anti-cd38 específicos para tratamento de cânceres humanos |
US9580504B1 (en) | 2013-11-07 | 2017-02-28 | Curetech Ltd. | Pidilizumab monoclonal antibody therapy following stem cell transplantation |
JP6449876B2 (ja) | 2013-11-07 | 2019-01-09 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | ニューレグリンに対して非競合的でアロステリックな抗ヒトher3抗体及びその使用 |
GB201320066D0 (en) | 2013-11-13 | 2013-12-25 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
CA2927806C (en) | 2013-11-27 | 2023-01-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
US9944694B2 (en) | 2013-12-13 | 2018-04-17 | Rijksuniversiteit Groningen | Antibodies against Staphylococcus aureus and uses therof |
EP3083946A4 (en) | 2013-12-16 | 2017-08-16 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Depletion of plasmacytoid dendritic cells |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
EP3083680B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-01-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Humanized anti-tau(ps422) antibodies and methods of use |
EP3087101A4 (en) | 2013-12-20 | 2017-12-06 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
JP6164593B2 (ja) | 2013-12-27 | 2017-07-19 | 国立大学法人大阪大学 | Il−17aを標的とするワクチン |
EP2893939A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-15 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody |
ES2963718T3 (es) | 2014-01-21 | 2024-04-01 | Novartis Ag | Capacidad presentadora de antígenos de células CAR-T potenciada mediante introducción conjunta de moléculas co-estimuladoras |
US9139649B2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-22 | Immunomedics, Inc. | Humanized anti-CD22 antibody |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
AU2014385801B2 (en) | 2014-03-06 | 2020-11-12 | National Research Council Of Canada | Insulin-like growth factor 1 receptor -specific antibodies and uses thereof |
KR102355308B1 (ko) | 2014-03-06 | 2022-01-24 | 내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다 | 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체-특이적 항체 및 그의 용도 |
UA121028C2 (uk) | 2014-03-06 | 2020-03-25 | Нешнл Рісеч Каунсіл Оф Канада | Антигензв'язуючий фрагмент антитіла, який специфічно зв'язується з рецептором інсуліноподібного фактора росту 1 (igf1r) |
US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
EP3811970A1 (en) | 2014-03-15 | 2021-04-28 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
ES2800674T3 (es) | 2014-03-21 | 2021-01-04 | X Body Inc | Polipéptidos biespecíficos de unión a antígeno |
KR102352573B1 (ko) | 2014-04-04 | 2022-01-18 | 바이오노믹스 인코포레이티드 | Lgr5에 결합하는 인간화된 항체들 |
KR102487608B1 (ko) | 2014-04-07 | 2023-01-12 | 노파르티스 아게 | 항-cd19 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
GB201406608D0 (en) | 2014-04-12 | 2014-05-28 | Psioxus Therapeutics Ltd | Virus |
US10544231B2 (en) | 2014-04-16 | 2020-01-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the prevention or the treatment of bleeding episodes |
EP3804745A1 (en) | 2014-04-25 | 2021-04-14 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Methods to manipulate alpha-fetoprotein (afp) |
RS61516B1 (sr) | 2014-04-30 | 2021-03-31 | Pfizer | Konjugati anti-ptk7 antitelo-lek |
WO2015175874A2 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Medimmune, Llc | Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties |
MA47849A (fr) | 2014-05-28 | 2020-01-29 | Agenus Inc | Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation |
GB201409558D0 (en) | 2014-05-29 | 2014-07-16 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
EP3151830A4 (en) | 2014-06-06 | 2018-02-07 | Redwood Bioscience, Inc. | Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
EP3154579A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New treatment against influenza virus |
NL2013661B1 (en) | 2014-10-21 | 2016-10-05 | Ablynx Nv | KV1.3 Binding immunoglobulins. |
WO2015198202A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas |
GB201411320D0 (en) | 2014-06-25 | 2014-08-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody construct |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
EP3164129A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-10 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
GB201412658D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
JP6738316B2 (ja) | 2014-07-17 | 2020-08-12 | ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 粘度を低下させるためのtrem−1抗体の部位特異的変異誘発 |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
CA2955386A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
TWI719942B (zh) | 2014-07-21 | 2021-03-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用cd33嵌合抗原受體治療癌症 |
US10669337B2 (en) | 2014-07-25 | 2020-06-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Bispecific anti-CD3 antibodies, bispecific activatable anti-CD3 antibodies, and methods of using the same |
EP3453406B1 (en) | 2014-07-29 | 2021-04-14 | Cellectis | Ror1 (ntrkr1) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
EP3660042B1 (en) | 2014-07-31 | 2023-01-11 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
US10544201B2 (en) | 2014-07-31 | 2020-01-28 | Cellectis | ROR1 specific multi-chain chimeric antigen receptor |
WO2016025880A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
CN112410363A (zh) | 2014-08-19 | 2021-02-26 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
RU2741470C9 (ru) | 2014-09-02 | 2021-04-27 | Иммьюноджен, Инк. | Способы составления композиций конъюгата антитело-лекарственное средство |
ES2777305T3 (es) | 2014-09-04 | 2020-08-04 | Cellectis | Receptores de antígeno quiméricos específicos de la glicoproteína trofoblástica (5T4, TPBG) para inmunoterapia contra el cáncer |
PT3189081T (pt) | 2014-09-05 | 2020-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Agentes de ligação a cd123 e seus usos |
WO2016043577A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Academisch Medisch Centrum | Ig-like molecules binding to bmp4 |
ES2891332T3 (es) | 2014-09-17 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Direccionamiento a células citotóxicas con receptores quiméricos para la inmunoterapia adoptiva |
WO2016044588A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Staphylococcus aureus materials and methods |
EP3197557A1 (en) | 2014-09-24 | 2017-08-02 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Lats and breast cancer |
WO2016054354A1 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating malignancies |
CA3001724A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | National Research Council Of Canada | Anti-tau antibody and uses thereof |
CA2959821A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance |
EP3212668B1 (en) | 2014-10-31 | 2020-10-14 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates |
ES2910227T3 (es) | 2014-10-31 | 2022-05-12 | Univ Pennsylvania | Composición y métodos para la estimulación y expansión de células T |
EP4219725A3 (en) | 2014-10-31 | 2023-08-30 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Altering gene expression in modified t cells and uses thereof |
US20170306046A1 (en) | 2014-11-12 | 2017-10-26 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
US9879087B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-01-30 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
CA2967222C (en) | 2014-11-12 | 2023-10-31 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
WO2016087514A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies |
WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
ES2717308T3 (es) | 2014-12-06 | 2019-06-20 | Gemoab Monoclonals Gmbh | Células madre pluri- o multi-potentes genéticamente modificadas y sus usos |
CN107249643A (zh) | 2014-12-09 | 2017-10-13 | 艾伯维公司 | 具有细胞渗透性的bcl‑xl抑制剂的抗体药物缀合物 |
CA2970155A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Bcl-xl inhibitory compounds having low cell permeability and antibody drug conjugates including the same |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
KR20170087500A (ko) | 2014-12-11 | 2017-07-28 | 피에르 파브르 메디카먼트 | 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들 |
WO2016092524A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
BR112017012910A2 (pt) | 2014-12-19 | 2018-02-06 | Biotecnol Limited | proteína de fusão que compreende três domínios de ligação a 5t4 e cd3 |
ES2870983T3 (es) | 2014-12-19 | 2021-10-28 | Univ Nantes | Anticuerpos anti-IL-34 |
JP7211703B2 (ja) | 2014-12-22 | 2023-01-24 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 抗mertkアゴニスト抗体及びその使用 |
JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Lingo‐1拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
CN107530423B (zh) | 2015-01-14 | 2022-04-05 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 用抗lap单克隆抗体治疗癌症 |
CN114230667A (zh) | 2015-01-23 | 2022-03-25 | 赛诺菲 | 抗cd3抗体、抗cd123抗体和与cd3和/或cd123特异性结合的双特异性抗体 |
ES2842212T3 (es) | 2015-01-26 | 2021-07-13 | Cellectis | Receptores de antígenos quiméricos monocatenarios específicos anti-CLL1 (scCAR) para inmunoterapia contra el cáncer |
JP7170394B2 (ja) | 2015-01-31 | 2022-11-14 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 治療用分子のt細胞送達のための組成物および方法 |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
EP3271388A1 (en) | 2015-02-09 | 2018-01-24 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies specific to glycoprotein (gp) of ebola virus and uses for the treatment and diagnosis of ebola virus infection |
FI3265123T3 (fi) | 2015-03-03 | 2023-01-31 | Vasta-aineita, käyttöjä & menetelmiä | |
EP3265483B1 (en) | 2015-03-06 | 2019-12-11 | CSL Behring Lengnau AG | Modified von willebrand factor having improved half-life |
WO2016149096A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | President And Fellows Of Harvard College | Determination of cells using amplification |
CN107667120B (zh) | 2015-03-17 | 2022-03-08 | 纪念斯隆-凯特林癌症中心 | 抗muc16抗体及其应用 |
EP3270937A4 (en) | 2015-03-26 | 2018-09-12 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-mica antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
WO2016162368A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression |
HUE059218T2 (hu) | 2015-04-08 | 2022-11-28 | Novartis Ag | CD20-terápiák, CD22-terápiák és kombinációs terápiák CD19 kiméra antigénreceptort (CAR-t) expresszáló sejttel |
GB201506870D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201506869D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
US20180298068A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-10-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
SI3290441T1 (sl) | 2015-04-28 | 2020-03-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | RGMA-vezavni protein in njegova uporaba |
KR20170138570A (ko) | 2015-04-30 | 2017-12-15 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 대사 장애를 치료하기 위한 항-aP2 항체 및 항원 결합 물질 |
WO2016177833A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Bionor Immuno As | Dosage regimen for hiv vaccine |
WO2016179518A2 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof |
US10259882B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-04-16 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies |
GB201508180D0 (en) | 2015-05-13 | 2015-06-24 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
WO2016187068A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | The General Hospital Corporation | Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor superfamily antibodies |
CA2986254A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
TW201706300A (zh) | 2015-05-20 | 2017-02-16 | 瑟勒提斯公司 | 用於癌症免疫療法之抗-gd3專一性嵌合抗原受體 |
KR101997241B1 (ko) | 2015-05-21 | 2019-07-09 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법 |
CN113940996A (zh) | 2015-05-27 | 2022-01-18 | Ucb生物制药私人有限公司 | 用于治疗神经系统疾病的方法 |
PL3303394T3 (pl) | 2015-05-29 | 2020-11-16 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty-ctla-4 i sposoby ich zastosowania |
EP3303395B1 (en) | 2015-05-29 | 2019-12-11 | AbbVie Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
GB201510758D0 (en) | 2015-06-18 | 2015-08-05 | Ucb Biopharma Sprl | Novel TNFa structure for use in therapy |
US9862763B2 (en) | 2015-06-24 | 2018-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Humanized anti-tau(pS422) antibodies and methods of use |
MX2017015817A (es) | 2015-07-06 | 2018-04-10 | Ucb Biopharma Sprl | Anticuerpos de union a tau. |
AU2016289753C1 (en) | 2015-07-06 | 2021-08-05 | UCB Biopharma SRL | Tau-binding antibodies |
US20180201687A1 (en) | 2015-07-07 | 2018-07-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof |
GB201601077D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecule |
GB201601073D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201601075D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies molecules |
US11667691B2 (en) | 2015-08-07 | 2023-06-06 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric CD3 receptor proteins |
US10509035B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-12-17 | Gamamabs Pharma Sa | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
RU2018107754A (ru) | 2015-08-11 | 2019-09-12 | Селлектис | Клетки для иммунотерапии, созданные для таргетинга антигена cd38 и для инактивации гена cd38 |
US11649435B2 (en) | 2015-08-28 | 2023-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for cells expressing a chimeric intracellular signaling molecule |
EP3340995A4 (en) | 2015-08-28 | 2019-04-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | METHODS AND COMPOSITIONS FOR CELLS EXPRESSING A CHIMERIC INTRACELLULAR SIGNALING MOLECULE |
BR112018003186A2 (pt) | 2015-09-01 | 2018-09-25 | Agenus Inc. | anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso |
JP7002446B2 (ja) | 2015-09-21 | 2022-03-04 | アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー | Cd3結合ポリペプチド |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
RU2754683C2 (ru) | 2015-10-27 | 2021-09-06 | Юсб Биофарма Срл | Способы лечения с использованием анти-il-17a антител |
CA3003252A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Yale University | Humanized anti-dkk2 antibody and uses thereof |
WO2017072669A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-w and biliary tract cancers |
AR106543A1 (es) | 2015-11-02 | 2018-01-24 | Netris Pharma | Terapia de combinación de agente neutralizante de ntn1 con fármacos que inhiben el control epigenético |
US11235063B2 (en) | 2015-11-03 | 2022-02-01 | Merck Patent Gmbh | Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof |
WO2017079419A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | The Regents Of The University Of California | Cells labelled with lipid conjugates and methods of use thereof |
CN116217729A (zh) | 2015-11-12 | 2023-06-06 | 思进公司 | 聚糖相互作用化合物及使用方法 |
US20170189548A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-07-06 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
EP3383910A1 (en) | 2015-11-30 | 2018-10-10 | AbbVie Inc. | ANTI-huLRRC15 ANTIBODY DRUG CONJUGATES AND METHODS FOR THEIR USE |
JP2019500327A (ja) | 2015-11-30 | 2019-01-10 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗huLRRC15抗体薬物コンジュゲート及びその使用方法 |
KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
ES2861449T3 (es) | 2015-12-02 | 2021-10-06 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos |
GB201521389D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201521391D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521393D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521382D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521383D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech | Method |
US20180271998A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-09-27 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Disulfide-stabilized fabs |
US11052111B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-07-06 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart CAR devices and DE CAR polypeptides for treating disease and methods for enhancing immune responses |
BR112018012113A2 (pt) | 2015-12-15 | 2018-12-04 | Oncoimmune Inc | anticorpos monoclonais de ctla4 anti-humana quiméricos e humanizados e usos dos mesmo |
GB201522394D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP3184544A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants |
AU2017204683B2 (en) | 2015-12-31 | 2023-03-16 | Syncerus S.À R.L. | Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence |
EP3851457A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-21 | Novartis AG | Multispecific molecules targeting cll-1 |
US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
GB201602413D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Nascient Ltd | Method |
MX2018010295A (es) | 2016-02-26 | 2019-06-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos que tienen especificidad para atenuador de linfocitos b y t (btla) y usos de los mismos. |
KR102424496B1 (ko) | 2016-03-02 | 2022-07-25 | 아이덱스 래보러토리즈, 인코포레이티드 | 신장 질환 및 치주 질환의 검출 및 진단을 위한 방법 및 조성물 |
SG11201807489PA (en) | 2016-03-04 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
EP3429620A1 (en) | 2016-03-15 | 2019-01-23 | AstraZeneca AB | Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta |
EP3430044A1 (en) | 2016-03-17 | 2019-01-23 | Numab Innovation AG | Anti-tnf alpha -antibodies and functional fragments thereof |
LT3219727T (lt) | 2016-03-17 | 2021-02-10 | Tillotts Pharma Ag | Anti-tnf alfa antikūnai ir jų funkciniai fragmentai |
PT3219726T (pt) | 2016-03-17 | 2020-12-15 | Tillotts Pharma Ag | Alfa-anticorpos anti-tnf e fragmentos funcionais dos mesmos |
EA039201B1 (ru) | 2016-03-17 | 2021-12-16 | Нумаб Инновейшн Аг | Антитела к фно и их функциональные фрагменты |
JP7049311B2 (ja) | 2016-03-17 | 2022-04-06 | ヌマブ イノヴェイション アーゲー | 抗TNFα抗体およびそれらの機能的断片 |
CN108697799A (zh) | 2016-03-22 | 2018-10-23 | 生态学有限公司 | 抗lgr5单克隆抗体的施用 |
EP3432924A1 (en) | 2016-03-23 | 2019-01-30 | Novartis AG | Cell secreted minibodies and uses thereof |
AU2017244108B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-03-18 | University Of Southern California | Chimeric antigen receptors targeting cancer |
WO2017181119A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein expression |
IL297519B1 (en) | 2016-04-27 | 2024-02-01 | Abbvie Inc | Methods for treating diseases in which IL-13 activity is harmful using antibodies to IL-13 |
US11466076B2 (en) | 2016-05-01 | 2022-10-11 | UCB Biopharma SRL | Binding domain or antibody specific to a human serum albumin (HSA) |
TW201808336A (zh) | 2016-05-11 | 2018-03-16 | 賽諾菲公司 | 用抗muc1類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案 |
DK3458102T3 (da) | 2016-05-17 | 2020-07-27 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anti-cmet-antistoflægemiddelkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
BR112018073739A2 (pt) | 2016-05-20 | 2019-02-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | proteína de ligação de albumina sérica de domínio único |
CN109415441B (zh) | 2016-05-24 | 2023-04-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 抗体及其制备方法 |
WO2017205745A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-4-1bb antibodies and their uses |
CA3024508A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Agenus Inc. | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
UA123111C2 (uk) | 2016-05-27 | 2021-02-17 | Еббві Байотерапьютікс Інк. | Антитіло до cd40 та його застосування |
US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗b7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
PE20190177A1 (es) | 2016-06-08 | 2019-02-01 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco |
CN109641962A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-16 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
GB201610198D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Ucb Biopharma Sprl | Anti-ige antibodies |
CN113773387A (zh) | 2016-06-13 | 2021-12-10 | 天境生物科技(上海)有限公司 | Pd-l1抗体及其用途 |
WO2017220989A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
CN109641049B (zh) | 2016-06-21 | 2023-07-07 | 特尼奥生物股份有限公司 | Cd3结合抗体 |
KR20190039937A (ko) | 2016-07-08 | 2019-04-16 | 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. | 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3484516A4 (en) | 2016-07-14 | 2020-03-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | MULTIPLE CONSTRUCTIONS OF BI-SPECIFIC LINK AREAS HAVING A DIFFERENT EPITOPE LINK TO TREAT CANCER |
CA3030837A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
TWI790206B (zh) | 2016-07-18 | 2023-01-21 | 法商賽諾菲公司 | 特異性結合至cd3和cd123的雙特異性抗體樣結合蛋白 |
EP3485017A4 (en) | 2016-07-18 | 2020-03-04 | Helix Biopharma Corp. | CAR IMMUNE CELLS FOR TREATING CANCER TOWARDS THE CELL ADHESION MOLECULES RELATED TO THE CARCINO EMBRYONIC ANTIGUE |
SG11201900677SA (en) | 2016-07-28 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
US11186634B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-11-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof |
US20190161542A1 (en) | 2016-08-01 | 2019-05-30 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
JP7109789B2 (ja) | 2016-08-02 | 2022-08-01 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を使用したtcrの再プログラム化のための組成物及び方法 |
WO2018038684A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Agency For Science, Technology And Research | Macrophage stimulating protein receptor (or ron - recepteur d' origine nantais) antibodies and uses thereof |
BR112019003866A2 (pt) | 2016-08-29 | 2019-07-16 | Psioxus Therapeutics Ltd | adenovírus estimulado com fragmento de mab biespecífico com redirecionamento de células t (bite) |
PL3512547T3 (pl) | 2016-09-14 | 2021-03-08 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Przeciwciała anty-pd-1 |
BR112019004873A2 (pt) | 2016-09-14 | 2019-06-11 | Teneobio Inc | anticorpos de ligação a cd3 |
EP3512880A1 (en) | 2016-09-15 | 2019-07-24 | Ablynx NV | Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor |
WO2018050111A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | I-Mab | Anti-gm-csf antibodies and uses thereof |
KR20240035625A (ko) | 2016-09-21 | 2024-03-15 | 넥스트큐어 인코포레이티드 | Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법 |
GB201616596D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Nascient Limited | Epitope and antibodies |
EP3523331A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
MX2019003899A (es) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para reprogramacion de receptores de linfocitos t mediante el uso de proteinas de fusion. |
MA46529A (fr) | 2016-10-11 | 2019-08-21 | Agenus Inc | Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation |
US11007254B2 (en) | 2016-10-17 | 2021-05-18 | Musc Foundation For Research Development | Compositions and methods for treating central nervous system injury |
CA3041843A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
WO2018083257A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding transgenes |
WO2018083258A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding at least three transgenes |
US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
CA3042989A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Junho Chung | Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof |
EP3541847A4 (en) | 2016-11-17 | 2020-07-08 | Seattle Genetics, Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE |
WO2018091720A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
CN110177803A (zh) | 2016-11-22 | 2019-08-27 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重新编程的组合物和方法 |
EP3544628A4 (en) | 2016-11-23 | 2020-11-18 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1BB BINDING PROTEINS AND THEIR USES |
KR102275008B1 (ko) | 2016-11-23 | 2021-07-13 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 전립선 특이 막 항원 결합 단백질 |
MX2019006045A (es) | 2016-11-23 | 2019-11-11 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas triespecificas dirigidas a psma y metodos de uso. |
CA3046082A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
JP6992068B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-02-03 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ctla-4抗体およびそれらの使用方法 |
BR112019012328A2 (pt) | 2016-12-15 | 2019-11-19 | Abbvie Biotherapeutics Inc | anticorpos anti-ox40 e seus usos |
GB201621635D0 (en) | 2016-12-19 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl | Crystal structure |
AU2017382251A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-07-11 | Teneobio, Inc. | Anti-BCMA heavy chain-only antibodies |
WO2018119288A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Sanofi | Anti-human cxcr3 antibodies for treatment of vitiligo |
US20180214542A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-08-02 | Sanofi | Humanized cxcr3 antibodies with depleting activity and methods of use thereof |
US20190315852A1 (en) | 2017-01-05 | 2019-10-17 | Netris Pharma | Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs |
KR102646046B1 (ko) | 2017-01-06 | 2024-03-08 | 바이오션, 인코포레이티드 | Erbb2 항체 및 이의 용도 |
MX2019007848A (es) | 2017-01-20 | 2019-09-09 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co Ltd | Anticuerpos anti-pd-1 y usos de los mismos. |
LT3383916T (lt) | 2017-01-24 | 2022-06-10 | I-Mab Biopharma Us Limited | Antikūnai prieš cd73 ir jų panaudojimo būdai |
ES2912408T3 (es) | 2017-01-26 | 2022-05-25 | Novartis Ag | Composiciones de CD28 y métodos para terapia con receptores quiméricos para antígenos |
JP2020506916A (ja) | 2017-01-30 | 2020-03-05 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
US20190375815A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
EP3354278A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-01 | Sanofi | Neuronal cell protective effect of antibodies specific for the protofibrillar form of the beta-amyloid peptide |
KR20190115042A (ko) | 2017-02-07 | 2019-10-10 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 활성 강직성 척추염의 치료를 위한 항-tnf 항체, 조성물, 및 방법 |
WO2018151841A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
CA3053774A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
CN110392697A (zh) | 2017-03-02 | 2019-10-29 | 国家医疗保健研究所 | 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途 |
EP3589319A4 (en) | 2017-03-03 | 2021-07-14 | Seagen Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCAN AND METHODS OF USE |
JP7308150B2 (ja) | 2017-03-16 | 2023-07-13 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム | 癌を処置するための組成物及び方法 |
TWI808963B (zh) | 2017-03-22 | 2023-07-21 | 法商賽諾菲公司 | 使用人類化抗cxcr5抗體治療狼瘡 |
WO2018183182A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | Celgene Corporation | Methods and compositions for reduction of immunogenicity |
WO2018183366A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy |
KR102629972B1 (ko) | 2017-04-13 | 2024-01-29 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법 |
US20230227566A1 (en) | 2017-04-14 | 2023-07-20 | Gamamabs Pharma | Amhrii-binding compounds for preventing or treating lung cancers |
MX2019012137A (es) | 2017-04-14 | 2020-07-20 | Gamamabs Pharma | Compuestos de union al receptor humano de la hormona antimulleriana tipo ii (amhrii) para prevenir o tratar canceres. |
CN110506056A (zh) | 2017-04-21 | 2019-11-26 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 抗apoc3抗体和其使用方法 |
WO2018196782A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | The University Of Hong Kong | Use of hcn inhibitors for treatment of cancer |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
PL3618863T3 (pl) | 2017-05-01 | 2023-11-06 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty- tigit i sposoby ich zastosowania |
JP2020519285A (ja) * | 2017-05-10 | 2020-07-02 | ザ ウィスター インスティテュート オブ アナトミー アンド バイオロジー | 最適化された核酸抗体構築物 |
US10543271B2 (en) | 2017-05-12 | 2020-01-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
EP3621648A4 (en) | 2017-05-12 | 2021-01-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | TRISPECIFIC PROTEINS MSLN AND METHOD OF USE |
JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
CN110662760A (zh) | 2017-05-12 | 2020-01-07 | 奥古斯塔大学研究所公司 | 人甲胎蛋白特异性t细胞受体及其用途 |
US20200171150A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-06-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US20200148768A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-05-14 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
EP3409688A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-05 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of inflammatory bowel disease using anti-tnf-alpha antibodies and fragments thereof |
WO2018222685A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
SI3630143T1 (sl) | 2017-06-01 | 2023-11-30 | Akamis Bio Limited | Onkolitični virus in postopek |
TWI811220B (zh) | 2017-06-02 | 2023-08-11 | 比利時商艾伯林克斯公司 | 結合聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白 |
KR20200026209A (ko) | 2017-06-06 | 2020-03-10 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1 또는 btn1a1-리간드에 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
EP3638295A1 (en) | 2017-06-13 | 2020-04-22 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
CN117567624A (zh) | 2017-06-20 | 2024-02-20 | 特纳奥尼股份有限公司 | 仅有重链的抗bcma抗体 |
WO2018237148A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3 |
JP2020526584A (ja) | 2017-06-28 | 2020-08-31 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 抗mertkアゴニスト抗体−薬物コンジュゲートおよびその使用 |
WO2019018647A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Pfizer Inc. | ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION |
WO2019020480A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | ANTIBODIES AND PEPTIDES FOR TREATING HCMV RELATED DISEASES |
EP3658178A1 (en) | 2017-07-27 | 2020-06-03 | Nomocan Pharmaceuticals LLC | Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
EP3625254B1 (en) * | 2017-07-31 | 2023-12-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Three-dimensional structure-based humanization method |
WO2019046338A1 (en) | 2017-08-28 | 2019-03-07 | Angiex, Inc. | ANTI-TM4SF1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
CN111133005A (zh) | 2017-09-07 | 2020-05-08 | 奥古斯塔大学研究所公司 | 程序性细胞死亡蛋白1抗体 |
EP3456739A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-20 | Tillotts Pharma Ag | Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds |
ES2938608T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
ES2938609T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Preparación de formas farmacéuticas sólidas que comprenden anticuerpos mediante estratificación de solución/suspensión |
EP3459529A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
CA3074933A1 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof |
WO2019070161A2 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Opko Pharmaceuticals, Llc | ARTICLES AND METHODS FOR PERSONALIZED THERAPY OF CANCER |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019074124A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Keio University | MONOCLONAL ANTI-AQP3 ANTIBODY BINDING SPECIFICALLY TO THE EXTRACELLULAR DOMAIN OF AQUAPORIN 3 (AQP3) AND USE THEREOF |
US11136403B2 (en) | 2017-10-13 | 2021-10-05 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific proteins and methods of use |
EP3694871A4 (en) | 2017-10-13 | 2021-11-10 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B-CELL MATURATION ANTIG-BINDING PROTEINS |
TW201922294A (zh) | 2017-10-31 | 2019-06-16 | 美商伊繆諾金公司 | 抗體-藥物結合物與阿糖胞苷之組合治療 |
SG11202003980PA (en) | 2017-10-31 | 2020-05-28 | Staten Biotechnology B V | Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof |
AU2018364630A1 (en) | 2017-11-09 | 2020-05-21 | Pinteon Therapeutics Inc. | Methods and compositions for the generation and use of humanized conformation-specific phosphorylated tau antibodies |
CA3082410A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Arcellx, Inc. | Multifunctional immune cell therapies |
AU2018371271A1 (en) | 2017-11-27 | 2020-06-11 | Purdue Pharma L.P. | Humanized antibodies targeting human tissue factor |
KR20200104364A (ko) | 2017-12-27 | 2020-09-03 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | Cd3-델타/엡실론 이형이량체 특이적 항체 |
GB201802486D0 (en) | 2018-02-15 | 2018-04-04 | Ucb Biopharma Sprl | Methods |
AU2019225393A1 (en) | 2018-02-23 | 2020-08-20 | Cartherics Pty. Ltd. | T cell disease treatment targeting TAG-72 |
US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
EP3765499A1 (en) | 2018-03-12 | 2021-01-20 | Zoetis Services LLC | Anti-ngf antibodies and methods thereof |
GB201804701D0 (en) | 2018-03-23 | 2018-05-09 | Gammadelta Therapeutics Ltd | Lymphocytes expressing heterologous targeting constructs |
US11155618B2 (en) | 2018-04-02 | 2021-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-TREM-1 antibodies and uses thereof |
CN112004558A (zh) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | 米迪亚制药有限责任公司 | Lgals3bp抗体-药物-偶联物及其用于癌症的治疗的用途 |
EP3784274A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini | Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2019222130A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors |
EP3802609A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
PE20210320A1 (es) | 2018-06-01 | 2021-02-16 | Novartis Ag | Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas |
CA3099893A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating cancer |
EP3806898A1 (en) | 2018-06-18 | 2021-04-21 | UCB Biopharma SRL | Gremlin-1 antagonist for the prevention and treatment of cancer |
TW202016144A (zh) | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 包括cd3抗原結合片段之組成物及其用途 |
AU2019288677A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-01-14 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders |
EP3814369A1 (en) | 2018-06-29 | 2021-05-05 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Tweak-receptor agonists for use in combination with immunotherapy of a cancer |
WO2020003210A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation | Anti-l1cam antibodies and uses thereof |
CA3106074A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Prevention or treatment method for peripheral neuropathy or pain accompanying disease in which peripheral neuropathy or astrocyte disorder is recognized |
EP3824287A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | Pierre Fabre Médicament | Receptor for vista |
CN113039209A (zh) | 2018-08-30 | 2021-06-25 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重编程的组合物和方法 |
WO2020056170A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
KR20210089143A (ko) | 2018-09-18 | 2021-07-15 | 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. | 항-tnfr2 항체 및 그의 용도 |
JP7425049B2 (ja) | 2018-09-25 | 2024-01-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Dll3結合タンパク質および使用方法 |
EP3856779A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Novartis AG | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
WO2020065594A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Il-36 antibodies and uses thereof |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
CN112969503A (zh) | 2018-10-03 | 2021-06-15 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 对人类和食蟹猕猴apoc3具有特异性的抗体和其使用方法 |
CN113164780A (zh) | 2018-10-10 | 2021-07-23 | 泰洛斯治疗公司 | 抗lap抗体变体及其用途 |
AR117653A1 (es) | 2018-10-16 | 2021-08-25 | UCB Biopharma SRL | Método para tratamiento de miastenia grave |
GB201817309D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201817311D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
JP2022512860A (ja) | 2018-11-06 | 2022-02-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 白血病幹細胞を根絶することによる急性骨髄性白血病の治療のための方法および医薬組成物 |
US20220026445A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
WO2020114616A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of immune checkpoint inhibitor induced diarrhoea, colitis or enterocolitis using antibodies and fragments thereof |
CN113660944A (zh) | 2018-12-11 | 2021-11-16 | Q32生物公司 | 用于补体相关疾病的融合蛋白构建体 |
WO2020120786A1 (en) | 2018-12-14 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs |
TW202031684A (zh) | 2018-12-20 | 2020-09-01 | 日商協和麒麟股份有限公司 | Fn14抗體及其用途 |
GB201900732D0 (en) | 2019-01-18 | 2019-03-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP3917968A1 (en) | 2019-01-30 | 2021-12-08 | Nomocan Pharmaceuticals LLC | Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
EP3917954A1 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-08 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibodies having specificity for tnfa and il-17a, antibodies targeting il-17a, and methods of use thereof |
US20220290128A1 (en) | 2019-02-04 | 2022-09-15 | National University Corporation Ehime University | CAR LIBRARY AND scFv MANUFACTURING METHOD |
WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
CN112703013B (zh) | 2019-02-22 | 2022-09-30 | 武汉友芝友生物制药股份有限公司 | Cd3抗原结合片段及其应用 |
CN112142847B (zh) | 2019-02-22 | 2023-05-05 | 武汉友芝友生物制药股份有限公司 | 改造的Fc片段,包含其的抗体及其应用 |
US20220088075A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
US11242407B2 (en) | 2019-02-26 | 2022-02-08 | Inspirna, Inc. | High-affinity anti-MERTK antibodies and uses thereof |
EP3930846A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
SG11202109932WA (en) | 2019-03-20 | 2021-10-28 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof |
US20220177558A1 (en) | 2019-03-25 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
JP2022528324A (ja) | 2019-03-26 | 2022-06-10 | アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド | 抗il13r抗体またはその結合フラグメントを用いた治療 |
JP2022524215A (ja) | 2019-03-28 | 2022-04-28 | ダニスコ・ユーエス・インク | 改変抗体 |
WO2020213084A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Keio University | Anti aqp3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (aqp3) and use thereof |
WO2020236792A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
US20230071196A1 (en) | 2019-05-21 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
EP3972690A4 (en) | 2019-05-23 | 2023-07-05 | Janssen Biotech, Inc. | METHOD OF TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE USING COMBINATION THERAPY OF ANTIBODIES TO IL-23 AND TNF-ALPHA |
CN114206927A (zh) | 2019-06-14 | 2022-03-18 | 特尼奥生物股份有限公司 | 与cd22和cd3结合的多特异性重链抗体 |
JP2022539248A (ja) | 2019-07-02 | 2022-09-07 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | 組換えad35ベクター及び関連遺伝子治療改善 |
CN113968910A (zh) | 2019-07-11 | 2022-01-25 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | 四价对称双特异性抗体 |
CN114341186A (zh) | 2019-07-30 | 2022-04-12 | 魁尔斯弗生物治疗股份有限公司 | 双特异性抗LRRC15和CD3ε抗体 |
JP2022543259A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-11 | オレガ・バイオテック | 新規il-17b抗体 |
AU2020329217A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-07-28 | Aptevo Research And Development Llc | 4-1BB and OX40 binding proteins and related compositions and methods, antibodies against 4-1BB, antibodies against OX40 |
WO2021035170A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Precision Biosciences, Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
CR20220076A (es) | 2019-08-30 | 2022-06-24 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-cd96 y sus métodos de uso |
WO2021043206A1 (zh) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 一种抗tigit免疫抑制剂及应用 |
EP4041767A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
CN114450304B (zh) | 2019-09-27 | 2023-12-12 | 国家医疗保健研究所 | 抗苗勒管抑制物质抗体及其用途 |
WO2021058729A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof |
JP2022552282A (ja) | 2019-10-09 | 2022-12-15 | エスティーキューブ アンド カンパニー | グリコシル化lag3に対して特異的な抗体およびその使用方法 |
EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
EP3825330A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-26 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof |
WO2021099600A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
GB201917480D0 (en) | 2019-11-29 | 2020-01-15 | Univ Oxford Innovation Ltd | Antibodies |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
WO2021116119A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
US20230227559A1 (en) | 2019-12-10 | 2023-07-20 | Institut Pasteur | New antibody blocking human fcgriiia and fcgriiib |
GB201919058D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibodies |
GB201919062D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody |
GB201919061D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibody |
AR120898A1 (es) | 2019-12-26 | 2022-03-30 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir neuromielitis óptica en fase aguda |
TW202138388A (zh) | 2019-12-30 | 2021-10-16 | 美商西根公司 | 以非海藻糖苷化抗-cd70抗體治療癌症之方法 |
AU2021205893A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-06-23 | Synthis Therapeutics, Inc. | ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof |
WO2021145432A1 (ja) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | 国立大学法人大阪大学 | 糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤 |
AR121065A1 (es) | 2020-01-15 | 2022-04-13 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir demencia |
GB202001447D0 (en) | 2020-02-03 | 2020-03-18 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP4100435A1 (en) | 2020-02-05 | 2022-12-14 | Larimar Therapeutics, Inc. | Tat peptide binding proteins and uses thereof |
WO2021160269A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | UCB Biopharma SRL | Anti cd44-ctla4 bispecific antibodies |
US20230096030A1 (en) | 2020-02-13 | 2023-03-30 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd7 |
EP4103608A1 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd137 |
EP4103612A1 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 |
WO2021160266A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies binding hvem and cd9 |
EP4106806A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Flt3 binding proteins and methods of use |
JP2023516952A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-21 | ジェンザイム・コーポレーション | 最適化された薬物コンジュゲーションのための改変された結合ポリペプチド |
WO2021175954A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btnl8 and uses thereof |
CA3174103A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
CN115485295A (zh) | 2020-03-10 | 2022-12-16 | 麻省理工学院 | NPM1c阳性癌症的免疫疗法的组合物和方法 |
US20230203191A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-29 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
WO2021197340A1 (zh) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用 |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
MX2022013402A (es) | 2020-04-24 | 2022-11-14 | Sanofi Sa | Combinaciones antitumorales que contienen productos conjugados de anticuerpos anti-ceacam5 y folfiri. |
BR112022020592A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-11-29 | Sanofi Sa | Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5, trifluridina e tipiracila |
KR20230005176A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 콘쥬게이트 및 세툭시맙을 함유하는 항종양 조합물 |
BR112022020497A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-06 | Sanofi Sa | Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5 e folfox |
CN113637082A (zh) | 2020-04-27 | 2021-11-12 | 启愈生物技术(上海)有限公司 | 一种靶向人claudin和人PDL1蛋白的双特异抗体及其应用 |
JP2023526774A (ja) | 2020-04-29 | 2023-06-23 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | 重鎖定常領域が修飾された多重特異性重鎖抗体 |
JP2023525053A (ja) | 2020-05-12 | 2023-06-14 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | 皮膚t細胞リンパ腫及びtfh由来リンパ腫を処置する新しい方法 |
EP3915641A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-01 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof |
IL298473A (en) | 2020-06-11 | 2023-01-01 | Novartis Ag | zbtb32 inhibitors and uses thereof |
EP4183416A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-05-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Agent for preventing or treating muscular disease |
US20230287126A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-09-14 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-pd-l1 antibody and use thereof |
MX2023002330A (es) | 2020-09-04 | 2023-03-21 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos anti molecula de adhesion celular 5 relacionada con el antigeno carcinoembrionario (ceacam5) y conjugados y usos de los mismos. |
CA3198362A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Zoetis Services Llc | Anti-ngf antibodies and methods of use thereof |
EP3981789A1 (en) | 2020-10-12 | 2022-04-13 | Commissariat À L'Énergie Atomique Et Aux Énergies Alternatives | Anti-lilrb antibodies and uses thereof |
EP4229081A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
EP4229086A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | UCB Biopharma SRL | Binding molecules that multimerise cd45 |
CN116670169A (zh) | 2020-10-16 | 2023-08-29 | 魁尔斯弗生物治疗股份有限公司 | 与pd-l1结合的多特异性结合化合物 |
WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
CA3197465A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-05 | UCB Biopharma SRL | Use of anti-trem1 neutralizing antibodies for the treatment of motor neuron neurodegenerative disorders |
IL302412A (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Anti-CD19 and B-cell targeting agent combination therapy for the treatment of B-cell malignancies |
EP4242232A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Bispecific antibody and use thereof |
WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
MX2023005609A (es) | 2020-11-13 | 2023-05-29 | Novartis Ag | Terapias de combinacion con celulas que expresan receptores quimericos para el antigeno (car). |
MX2023006426A (es) | 2020-12-01 | 2023-07-17 | Aptevo Res And Development Llc | Antígenos asociados a tumores y proteínas de unión a cd3 y composiciones y métodos relacionados. |
IL303295A (en) | 2020-12-07 | 2023-07-01 | UCB Biopharma SRL | Multispecific antibodies and antibody combinations |
KR20230118128A (ko) | 2020-12-07 | 2023-08-10 | 유씨비 바이오파마 에스알엘 | 인터루킨-22에 대한 항체 |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
US20240092892A1 (en) | 2020-12-30 | 2024-03-21 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-cldn18.2 antibody, and preparation method therefor and use thereof |
WO2022148736A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Transgene | Vectorization of muc1 t cell engager |
WO2022153195A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-dll3 antibody-drug conjugate |
EP4277664A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-11-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022159575A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Bioentre Llc | Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer |
CA3209479A1 (en) | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Mozart Therapeutics, Inc. | Binding agents and methods of using the same |
WO2022186773A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF IN AN ALLERGIC POPULATION |
WO2022186772A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
WO2022184910A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Use of a periostin antibody for treating inflammation, fibrosis and lung diseases |
EP4301782A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
WO2022197782A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Receptos Llc | Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies |
WO2022201122A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Janssen Biotech, Inc. | Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof |
EP4067381A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-05 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Novel tnfr2 binding molecules |
WO2022212876A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
CA3218933A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
WO2022235628A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses |
WO2022235940A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
AU2022293999A1 (en) | 2021-06-14 | 2023-11-30 | argenx BV | Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof |
TW202317625A (zh) | 2021-06-17 | 2023-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 新穎三特異性結合分子 |
WO2022269473A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
KR20240025597A (ko) | 2021-06-29 | 2024-02-27 | 씨젠 인크. | 비푸코실화 항-cd70 항체 및 cd47 길항제의 조합으로 암을 치료하는 방법 |
IL310437A (en) | 2021-07-29 | 2024-03-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Humanized anti-human βig-h3 protein and uses thereof |
AU2022318416A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Engineered immune cell that specifically targets mesothelin and uses thereof |
AU2022324456A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-02-15 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
WO2023012343A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Institut Du Cancer De Montpellier | Methods for the treatment of cancer |
WO2023019200A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Viela Bio, Inc. | Inebilizumab and methods of using the same in the treatment or prevention of igg4-related disease |
GB202111905D0 (en) | 2021-08-19 | 2021-10-06 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
WO2023034571A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses |
AU2022339667A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-04-11 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cmet antibodies and their uses |
WO2023048651A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Method for treatment of moderate to severe atoptic dematitis |
WO2023048650A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF PRURITIS EMPLOYING ANTI-IL13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
GB202115122D0 (en) | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting IL-2 receptor |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
WO2023075702A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Anti-il-13r antibody formulation |
WO2023079057A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies |
WO2023097024A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
WO2023114544A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies and uses thereof |
WO2023114543A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
US20230227545A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-20 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023140780A1 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd. | Method of treating inflammatory disease |
TW202337905A (zh) | 2022-02-23 | 2023-10-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 抗il13r抗體之糖基化形式 |
WO2023170239A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Methods and tools for conjugation to antibodies |
WO2023172968A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
TW202345899A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(三) |
TW202346355A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(二) |
TW202400636A (zh) | 2022-03-11 | 2024-01-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(一) |
EP4245772A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-20 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation |
EP4249509A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-27 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain |
WO2023186968A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Netris Pharma | Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor |
GB202205203D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | UCB Biopharma SRL | Combination with inhibitor |
GB202205200D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | Ucb Biopharma Sprl | Combination with chemotherapy |
WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
WO2023240287A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bioentre Llc | Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer |
WO2024015953A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Danisco Us Inc. | Methods for producing monoclonal antibodies |
WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
GB202210680D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-35r |
GB202210679D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-12rb2 |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
WO2024039672A2 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
WO2024043837A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | High concentration anti-il13r antibody formulation |
WO2024050354A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Washington University | Alphavirus antigen binding antibodies and uses thereof |
WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
WO2024054157A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Treatment for sleep loss or sleep disturbance in patients with dermatitis |
WO2024056668A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof |
WO2024056862A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Avidicure Ip B.V. | Multispecific antigen binding proteins for tumor-targeting of nk cells and use thereof |
WO2024062072A2 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
WO2024062076A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
WO2024062082A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
GB202214132D0 (en) | 2022-09-27 | 2022-11-09 | Coding Bio Ltd | CLL1 binding molecules |
WO2024068996A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
EP4353253A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-17 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Purification of tcr-modified t cells using tcr-specific car-nk cells |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4348376A (en) * | 1980-03-03 | 1982-09-07 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4695459A (en) * | 1984-12-26 | 1987-09-22 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Method of treating autoimmune diseases that are mediated by Leu3/CD4 phenotype T cells |
US5618920A (en) * | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8607679D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
AU625613B2 (en) * | 1988-01-05 | 1992-07-16 | Novartis Ag | Novel chimeric antibodies |
CA1339198C (en) * | 1988-02-12 | 1997-08-05 | Gregory Paul Winter | Antibodies to the antigen campath-1 |
EP0365209A3 (en) * | 1988-10-17 | 1990-07-25 | Becton, Dickinson and Company | Anti-leu 3a amino acid sequence |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
CA2018248A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-07 | Clyde W. Shearman | Monoclonal antibodies against the human alpha/beta t-cell receptor, their production and use |
US5062934A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-05 | Oronzio Denora S.A. | Method and apparatus for cathodic protection |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
GB9014932D0 (en) * | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
GB9019812D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Scotgen Ltd | Novel antibodies for treatment and prevention of infection in animals and man |
GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
EP1362868A3 (en) * | 1991-03-06 | 2004-02-11 | MERCK PATENT GmbH | Humanized and chimeric monoclonal antibodies that bind epidermal growth factor receptor (EGF-R) |
EP1857554A1 (en) * | 1991-03-18 | 2007-11-21 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
JPH06202412A (ja) * | 1992-12-26 | 1994-07-22 | Canon Inc | 画像形成装置 |
US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
US5535089A (en) * | 1994-10-17 | 1996-07-09 | Jing Mei Industrial Holdings, Ltd. | Ionizer |
-
1989
- 1989-12-21 GB GB898928874A patent/GB8928874D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-21 JP JP3501864A patent/JPH04505398A/ja active Pending
- 1990-12-21 AU AU70486/91A patent/AU631481B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 DK DK91901559.4T patent/DK0460171T3/da active
- 1990-12-21 EP EP94202090A patent/EP0626390B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 DK DK91901433.2T patent/DK0460167T3/da active
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002015 patent/WO1991009966A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 HU HU734/91A patent/HU215383B/hu unknown
- 1990-12-21 DE DE69020544T patent/DE69020544T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RU SU5001870A patent/RU2112037C1/ru active
- 1990-12-21 KR KR1019910700949A patent/KR100197956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 RO RO148281A patent/RO114232B1/ro unknown
- 1990-12-21 ES ES91901559T patent/ES2074701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148282A patent/RO114298B1/ro unknown
- 1990-12-21 KR KR1019910700944A patent/KR100191152B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002018 patent/WO1991009968A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 DK DK91901835.8T patent/DK0460178T3/da active
- 1990-12-21 DE DE69022982T patent/DE69022982T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 JP JP50210791A patent/JP3452062B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DK DK94202090T patent/DK0626390T3/da active
- 1990-12-21 DE DE69033857T patent/DE69033857T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 ES ES94202090T patent/ES2165864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT91901433T patent/ATE129017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU752/91A patent/HU217693B/hu unknown
- 1990-12-21 BR BR909007197A patent/BR9007197A/pt unknown
- 1990-12-21 CA CA002050479A patent/CA2050479C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002017 patent/WO1991009967A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-12-21 AU AU69740/91A patent/AU646009B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 EP EP91901559A patent/EP0460171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DE DE69031591T patent/DE69031591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT91901559T patent/ATE124459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AU AU70330/91A patent/AU649645B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 EP EP94104042A patent/EP0620276A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 EP EP91901835A patent/EP0460178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ES ES91901433T patent/ES2079638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT94202090T patent/ATE208794T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AT AT91901835T patent/ATE159299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU912734A patent/HUT58372A/hu unknown
- 1990-12-21 ES ES91901835T patent/ES2112270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148283A patent/RO114980B1/ro unknown
- 1990-12-21 EP EP91901433A patent/EP0460167B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 HU HU912751A patent/HUT60786A/hu unknown
- 1990-12-21 JP JP50186591A patent/JP3242913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CA CA002046904A patent/CA2046904C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-06 CA CA002037607A patent/CA2037607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 GB GB9117611A patent/GB2246781B/en not_active Revoked
- 1991-08-15 GB GB9117612A patent/GB2246570B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-19 NO NO19913228A patent/NO316076B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 NO NO91913229A patent/NO913229L/no not_active Application Discontinuation
- 1991-08-20 FI FI913927A patent/FI108776B/fi active
- 1991-08-20 FI FI913926A patent/FI108777B/fi active
- 1991-08-20 NO NO19913271A patent/NO310560B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 FI FI913932A patent/FI108917B/fi active
- 1991-08-20 KR KR1019910700950A patent/KR100198478B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 BG BG95018A patent/BG60462B1/bg unknown
- 1991-12-23 ZA ZA9110129A patent/ZA9110129B/xx unknown
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,247 patent/US5929212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 GB GB9318911A patent/GB2268744B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-08 AU AU64612/94A patent/AU664801B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950402787T patent/GR3017734T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-22 JP JP9353861A patent/JPH11243955A/ja active Pending
- 1997-12-24 GR GR970403432T patent/GR3025781T3/el unknown
-
1998
- 1998-11-23 NO NO19985468A patent/NO316074B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 NO NO985467A patent/NO985467D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-19 FI FI990875A patent/FI109768B/fi active
-
2003
- 2003-11-07 US US10/704,071 patent/US7244615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,963 patent/US7244832B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/704,352 patent/US7241877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,344 patent/US7262050B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-10 US US10/937,971 patent/US20050123534A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/938,117 patent/US20060029593A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/937,949 patent/US20050136054A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-21 US US11/284,261 patent/US20060073137A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-21 US US11/284,260 patent/US20060073136A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI109768B (fi) | CD4-spesifinen yhdistelmävasta-aine | |
EP3689909A1 (en) | Tigit antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical use thereof | |
AU694926B2 (en) | Humanised antibodies | |
RU2244720C2 (ru) | Антитело igg с аффинностью связывания в отношении антигенного комплекса cd3, рекомбинантные нуклеиновые кислоты, кодирующие легкую и тяжелую цепи антитела, способ получения системы, способ получения антитела, способ лечения пациента | |
CN113544156B (zh) | 抗Claudin18.2抗体及其应用 | |
US6407214B1 (en) | Antibodies against E-selectin | |
EP0966485B1 (en) | MUTATED NONACTIVATING IgG2 DOMAINS AND ANTI-CD3 ANTIBODIES INCORPORATING THE SAME | |
KR101386376B1 (ko) | 인간 cd22 특이성 항체 및 이들의 치료학적, 진단학적 사용 | |
FI103131B (fi) | Menetelmä CD25 sitovan molekyylin valmistamiseksi | |
KR20010034554A (ko) | 치료제로서의 cd147 결합 분자 | |
GB2216126A (en) | Antibodies to Campath-1 | |
KR20010043470A (ko) | Cd23에 대한 항체, 이의 유도체 및 이들의 치료적 용도 | |
US20020099179A1 (en) | Cdr-grafted antibodies | |
CZ20024256A3 (cs) | Protilátky k humánnímu MCP-1 | |
CN112500485B (zh) | 一种抗b7-h3抗体及其应用 | |
CN105229029B (zh) | 结合到cd20和cd95的重组双特异性抗体 | |
CN113906053B (zh) | 抗cea抗体及其应用 | |
MX2013014083A (es) | Anticuerpos anti-cd52 humanizados. | |
RU2746325C1 (ru) | Химерные антитела для лечения заболеваний, характеризующихся отложением амилоида | |
JP4860877B2 (ja) | シアロアドへジンファクター−2抗体 | |
CN115960234B (zh) | 抗cd16a的抗体及其应用 | |
Poul et al. | Inhibition of T cell activation with a humanized anti-β1 integrin chain mAb | |
Lei et al. | Antigen‐binding characteristics of AbCD71 and its inhibitory effect on PHA‐induced lymphoproliferation 1 | |
JP2000014383A (ja) | ヒト化抗体 | |
CN117924488A (zh) | 阻断性cd40抗体及其应用 |