NO316076B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR- podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor samtvertscelle - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR- podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor samtvertscelle Download PDFInfo
- Publication number
- NO316076B1 NO316076B1 NO19913228A NO913228A NO316076B1 NO 316076 B1 NO316076 B1 NO 316076B1 NO 19913228 A NO19913228 A NO 19913228A NO 913228 A NO913228 A NO 913228A NO 316076 B1 NO316076 B1 NO 316076B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- antibody
- residues
- cdr
- grafted
- light chain
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 title claims description 17
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 title claims description 15
- 238000010367 cloning Methods 0.000 title claims description 11
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 title claims description 5
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 94
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 76
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 59
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 abstract description 22
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 68
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 58
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 58
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 31
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 31
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 26
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 25
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 23
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 23
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 16
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 14
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 13
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 12
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 10
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 10
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 9
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 208000037584 hereditary sensory and autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 8
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 8
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 8
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 6
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 5
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102220485208 Myelin proteolipid protein_L46R_mutation Human genes 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 3
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 2
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150090724 3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 101100478056 Dictyostelium discoideum cotE gene Proteins 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 101100384805 Homo sapiens ARCN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100370002 Mus musculus Tnfsf14 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150055782 gH gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2812—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
- C07K16/464—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another
- C07K16/465—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another with additional modified FR-residues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av humaniserte antistoffmolekyler ved anvendelse av rekombinant DNA-teknologi
Oppfinnelsen vedrører også et DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor samt vertscelle
Uttrykket "humanisert antistoffmolekyl" anvendes for å beskrive et molekyl med et antigenbindende sete avledet fra et immunoglobulin fra en ikke-human spesies, og hvor de gjenværende immunoglobulin-avledede deler av molekylet er avledet fra et humant immunoglobulin Det antigenbindende sete omfatter typisk hypervariable regioner {"complementary determining regions")(CDR<*>er) som bestemmer bindingsspesiflsiteten for antistoffmolekylet og som er båret på passende struktur-regioner i de variable domener Der er tre CDR'er (CDRl, CDR2 og CDR3) i hver av de tung og lett kjede variable domener
I beskrivelsen vises det til en rekke publikasjoner ved hjelp av tallangivelser Publikasjonene er angitt i numerisk rekke-følge på slutten av beskrivelsen
Naturlige immunoglobuliner har vært kjent i en rekke år, og likeledes de forskjellige fragmenter derav som Pab, {Fab')2
og Fc-fragmentene, som kan utvinnes ved hjelp av enzymatisk spalting Naturlige immunoglobuliner omfatter et molekyl som generelt er Y-formet og med et antigenbindende sete i nærheten av enden av hver øvre arm Resten av strukturen, og særlig stammen i det Y-formede molekyl formidler virkmngs-funksjonene forbundet med immunoglobuliner
Naturlige immunoglobuliner har vært anvendt i forbindelse med analyser, diagnose og, i mere begrenset utstrekning, terapi Slike anvendelser, særlig i terapi, har imidlertid inntil nylig vært forhindret pga de naturlige immunoglobuliners polyklonale natur Et betydelig skritt frem mot bruk av immunoglobiner som terapeutiske midler var oppdagelsen av prosedyrene for fremstilling av monoklonale antistoff
(MAb'er) med definert spesifisitet (1)
De fleste MAb'er er imidlertid dannet ved hjelp av hybridomer som er fusjoneringer av miltceller og myelomaceller fra gnagere De er derfor i alt vesentlig gnager-proteiner Der er svært få rapporter vedrørende fremstilling av humane MAb'er
Da de fleste tilgjengelige MAb'er er av gnageropprinnelse, er de av naturen antigeniske i mennesker og kan således føre til en uønsket immunrespons betegnet HAMA ("Human Anti-Mouse Antibody") respons Anvendelse av MAb'er fra gnagere som terapeutiske midler i mennesker er derfor følgelig begrenset ved det faktum at det menneskelige individ vil sette i verk en immunologisk respons mot MAb og vil enten fjerne det fullstendig eller i det minste redusere dets virkningsfullhet I praksis kan MAb1 er av gnageropprinnelse ikke anvendes i pasi-enter ved mer enn en eller noen få behandlinger, da det snart utvikles en HAMA-respons som gjør MAb ineffektivt så vel som at det oppstår uønskede reaksjoner 0KT3, et IgG2a/k MAb fra mus som gjenkjenner et antigen i T-cellereseptor-CD3-komplek-set har f eks vært godkjent for anvendelse i en rekke land i verden som en immuno-undertrykker ved behandling av akutt allograft-forkastelse (Chatenoud et al (2) og Jeffers et al (3)) Sett på bakgrunn av gnager-naturen for dette og andre slike MAb'er, vil imidlertid en signifikant HAMA-respons som kan inkludere en viktig anti-idiotype-komponent, kunne bygges opp ved anvendelse Det er derfor klart at det er meget ønskelig å nedsette eller avskaffe denne uønskede HAMA-respons og således utvide anvendelsesområdene for disse svært nyttige antistoffer
Det er derfor foreslått at ikke-humane MAb'er gjøres mindre antigeniske i mennesker Slike teknikker kan generelt beteg-nes som "humaniserings"-teknikker Disse teknikker omfatter typisk anvendelse av rekombinant DNA-teknikk for å manipulere DNA-sekvensen som koder for polypeptidkjedene i antistoffmolekylet
Tidligere metoder for humanisering av MAb'er involverte dannelse av chimeriske antistoffer hvor et antigenbindende sete som omfattet de totale variable domener av ett antistoff er bundet til konstante domener avledet fra et annet antistoff Metoder for å gjennomføre slike chimerisermgsprose-dyrer er beskrevet i EP 0120694 (Celltech Limited), EP 0125023 (Genentech Inc og City of Hope), EP-A-0 171496 (Res Dev Corp , Japan), EP-A-0 1734 94 (Stanford University), og WO 86/01533 (Celltech Limited) Denne sistnevnte Celltech-søknaden (WO 86/01533) omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av et antistoffmolekyl som har de variable domener fra et mus-MAb og de konstante domener fra et humant immunoglobulin Slike humaniserte chimeriske antistoffer inneholder imidlertid fremdeles en betydelige andel av ikke-human ammosyresekvens, dvs de fullstendige ikke-humane variable domener, og kan således fremdeles utløse noe HAMA-respons, særlig ved tilførsel over en forlenget tidsperiode (Begent et al (referanse 4))
I en alternativ fremgangsmåte beskrevet i EP-A-0239400 (Winter), har de hypervariable regioner (CDR'er) i et muse-MAb blitt podet på rammeverkregionene ("framework regions") av de variable domener i et humant immunoglobulin ved hjelp av sete-rettet mutagnese ved anvendelse av lange oligonukleotider Den foreliggende oppfinnelse vedrører humaniserte antistoffmolekyler som er fremstilt i henhold til denne alternative fremgangsmåte, dvs CDR-podede humaniserte antistoffmolekyler Slike CDR-podede humaniserte antistoffer vil i mye mindre utstrekning føre til en HAMA-respons enn de humaniserte chimeriske antistoffer på bakgrunn av at de inneholder en mye mindre andel av ikke-human ammosyresekvens
Det tidligste arbeid i forbindelse med humanisering av MAb'er ved hjelp av CDR-poding ble gjennomført på MAb'er som gjenkjenner syntetiske antigener, slik som NP- eller NIP-antigener Eksempler hvor et muse-MAb som gjenkjenner et lysozym og et rotte-MAb som gjenkjenner et antigen på humane T-celler ble humanisert ved hjelp av CDR-podmg, er imidlertid henholdsvis beskrevet av Verhoeyen et al (5) og Riechmann et al (6) Fremstillingen av CDR-podet antistoff mot antigenet på humane T-celler er også beskrevet i WO 89/07452 (Medical Research Council)
I Riechmann et al/Medical Research Council er det funnet at overføring av CDR-regionene alene (som definert av Kabat, referanse (7) og (8)) ikke var tilstrekkelig til å gi tilfredsstillende antigen-bindmgsaktivitet i det CDR-podede produkt Riechmann et al fant at det var nødvendig å bytte en sermrest i stilling 27 i den humane sekvens med den tilsvarende rotte-fenylalaninrest for å oppnå et CDR-podet produkt med forbedret antigen-bindmgsaktivitet Denne rest i stilling 27 i den tunge kjede er innenfor den strukturelle sløyfe ved siden av CDRl En ytterligere sammenstilling som i tillegg inneholdt en endring fra humant serin til rottetyrosin i stilling 30 i den tunge kjede hadde ikke en signifikant endret bindingsaktivitet i forhold til det humaniserte antistoff hvor serin var endret til fenylalanin i stilling 2 7 alene Disse resultater indikerer at forandringer av rester i den humane sekvens utenfor CDR-regionene, særlig i den strukturelle sløyfe i nærheten av CDRl, kan være nødvendig for å oppnå effektiv antigen-bindmgsaktivitet for CDR-podede antistoffer som gjenkjenner mer komplekse antigener Likevel var bindmgsaffiniteten for de beste CDR-podede antistoffer som ble oppnådd fremdeles betydelig mindre enn det opprinnelige MAb
Nylig har Queen et al (9) beskrevet fremstillingen av et humanisert antistoff som binder til mterleukm-2-reseptoren, ved at CDR'er av et murmt MAb (anti-Tac) kombineres med humane immunoglobulinrammeverk- og konstante regioner De humane rammeverkregioner ble valgt for å gjøre homologien med anti-Tac MAb-sekvensen så stor som mulig I tillegg ble det anvendt data for å identifisere rammeverk-aminosyrerester som det var sannsynlig ville virke sammen med CDR1 ene eller antigenet, og det ble anvendt muse-aminosyrer i disse posisjoner i det humaniserte antistoff
I WO 90/07861 foreslo Queen et al fire kriterier for utforming av humaniserte immunoglobuliner Det første kriterium er å anvende, som den humane akseptor, rammeverket ("framework") fra et spesielt humant immunoglobulin som er særlig homologt til det ikke-humane donor-immunoglobulin som skal humanise-res, eller å anvende en konsensus-struktur fra flere humane antistoffer Det andre kriterium er å heller anvende donor-ammosyren enn akseptoren dersom den humane akseptorrest er uvanlig og donorresten er typisk for humane sekvenser i en spesifikk rest av strukturen Det tredje kriterium er å heller anvende donorstuktur-ammosyreresten enn akseptoren i stillinger i umiddelbar nærhet av CDR'ene Det fjerde kriterium er å anvende donor-ammosyreresten i rammeverk-posisjoner hvor aminosyren er forutsagt til å ha et sidekjedeatom innen omtrent 3 Å av CDR'ene i en tredimensjonal lmmunoglo-bulmmodell og til å være i stand til å interagere med antigenet eller med CDR1 ene i det humaniserte immunoglobulin Det er foreslått at kriterium 2, 3 eller 4 kan anvendes i tillegg til eller alternativt til kriterium en, og kan anvendes alene eller i enhver kombinasjon
WO 90/078 61 beskriver detaljert fremstillingen av et enkelt CDR-podet humanisert antistoff, et humanisert antistoff med spesifisitet for p55 Tac-proteinet i IL-2-reseptoren Kombinasjonen av alle fire kriterier, som nevnt over, ble anvendt for å utforme dette humaniserte antistoff, idet variabel region rammeverkene av det humane antistoff Eu (7) anvendes som akseptor I det oppnådde humaniserte antistoff var donor-CDR'ene som definert av Kabat et al (7 og 8) og i tillegg ble muse-donorrestene anvendt i stedet for de humane akseptorrester l stillingene 27, 30, 48, 66, 67, 89, 91, 94, 103,
104, 105 og 107 i den tunge kjede og i stillingene 48, 60 og 63 i den lette kjede i variabel region rammeverkene Det oppnådde humaniserte anti-Tac-antxstoff er rapportert til å ha en affinitet for p55 på 3 x IO<9> M-<1>, noe som er omtrent en tredjedel av det som ble oppnådd for mur mt MAb
Videre er fremstillingen av CDR-podede humaniserte antistoffmolekyler blitt undersøkt og det er identifisert et stillings-hierarki innenfor rammeverket av de variable regioner (dvs utenfor både Kabat CDR'ene og de strukturelle sløyfer i de variable regioner), hvor aminosyre-identitetene av restene er viktige for å oppnå CDR-podede produkter med tilfredsstillende bmdmgsaffmitet Dette har gjort det mulig å etablere et oppsett for å oppnå tilfredsstillende CDR-podede produkter som kan anvendes i utstrakt grad uavhengig av graden av homologi mellom donor-immunoglobulinet og akseptor-rammeverket Gruppen av rester som er identifisert til å være av kritisk viktighet faller ikke sammen med restene som er identifisert av Queen et al (9)
De foran beskrevne fordeler oppnås med fremgangsmåten, DNA-molekylet, klonings- eller ekspresjonsvektoren samt verts-cellen slik de er definert med de i kravene anførte trekk
Følgelig, i et første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR-podet antistoffmolekyl omfattende en tung kjede med et variabelt region domene omfattende akseptorstruktur og donor-antlgenbindende regioner hvori strukturen omfatter donorrester i minst en av posisjonene 6, 23 og/eller 24, 48 og/eller 49, 71 og/eller 73, 75 og/eller 76 og/eller 78 og 88 og/eller 91, med den betingelse at det CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren
I foretrukne utførelsesformer omfatter rammeverket av den tunge kjede donorrester i posisjonene 23, 24, 49, 71, 73 og 78 eller i posisjonene 23, 24 og 49 Restene i posisjonene 71, 73 og 78 i rammeverket av den tunge kjede er foretrukket alle enten akseptorrester eller alle donorrester
I særlig foretrukne utførelsesformer omfatter rammeverket av den tunge kjede i tillegg donorrester i en, noen eller i alle posisjonene 6, 37, 48 og 94 Det er også særlig foretrukket at restene i posisjoner i rammeverket av den tunge kjede som vanligvis beholdes på tvers av spesies, dvs posisjonene 2, 4, 25, 36, 39, 47, 93, 103, 104, 106 og 107 ytterligere omfatter donorrester dersom de ikke er beholdt mellom donor og akseptor Mest foretrukket omfatter rammeverket av den tunge kjede i tillegg donorrester i posisjoner 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93 og 94, 103, 104, 106 og 107
I tillegg omfatter rammeverket av den tunge kjede eventuelt donorrester i en, noen eller i alle posisjonene 1 og 3, 72 og 76,
69 (dersom 48 er forskjellig mellom donor og akseptor),
3 8 og 4 6 (dersom 48 er donorresten) ,
80 og 20 (dersom 69 er donorresten),
67,
82 og 18 (dersom 67 er donorresten) ,
91,
88, og
hvilken som helst eller flere av 9, 11, 41, 87, 108, 110 og 112
I det første og andre aspekter av den foreliggende oppfinnelse skal det vises til en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive CDR-podede antistoffprodukter som omfatter akseptor-rammeverk og donorantigenbindende regioner Det skal forståes at oppfinnelsen i stor utstrekning kan anvendes for CDR-podmg av antistoffer generelt Donor- og akseptorantistoffene kan således avledes fra dyr av den samme spesies og til og med fra samme antistoffgruppe eller undergruppe Det er imidlertid mer vanlig at donor- og akseptorantistoffene er avledet fra dyr av forskjellig spesies Donorantistoffet er typisk et ikke-humant antistoff, slik som et gnager-MAb, og akseptorantistoffet er et humant antistoff
I det første og andre aspekter av den foreliggende oppfinnelse, omfatter den donorantigenbindende regionen typisk minst ett CDR fra donorantistoffet Vanligvis omfatter den donorantigenbende regionen minst to og foretrukket alle tre CDR'er av hver av de tung kjede og/eller lett kjed variable regioner CDR1 ene kan omfatte Kabat CDR'er, strukturell sløyfe CDR'er eller en kompositt av Kabat CDR'er og strukturell sløyfe CDR'er og enhver kombinasjon av disse Foretrukket omfatter de antigenbindende regionene i det variable domene av den CDR-podede tunge kjede CDR'er som tilsvarer Kabat CDR'er ved CDR2 (restene 50 - 65) og CDR3 (restene 95 - 100) og en kompositt av Kabat CDR'er og strukturell sløyfe CDR1 er ved CDRl (restene 2 6 - 35)
Angivelsene av restene som er gitt over og andre steder i den foreliggende søknad er nummerert i henhold til Kabat-nummereringen (referansene (7) og (8)) Således vil rest-angivelser ikke alltid tilsvare direkte til den lineære nummerering av aminosyrerestene Den virkelige lineære ammosyresekvens kan inneholde færre eller ytterligere aminosyrer enn i den strenge Kabat-nummerering tilsvarende til en forkortning av, eller mnføyning inn i, en strukturkomponent, enten rammeverk eller CDR, av den grunnleggende variable domene struktur Den variable region i den tunge kjede i anti-Tac-antistoffet som beskrevet av Queen et al (9) inneholder f eks en enkel aminosyre-innføyning (rest 52a) etter rest 52 i CDR2 og en mnføyning omfattende tre aminosyrer (rester 82a, 82b og 82c) etter rammeverk-rest 82 i Kabat-nummereringen Den korrekte Kabat-nummerering av rester kan bestemmes for et gitt antistoff ved at regioner med homologi i antistoffets sekvens ordnes med en "standard" Kabat-nummerert sekvens
I et andre aspekt tilveiebringer også den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR-podet antistoffmolekyl omfattende en lett kjede med et variabel region domene omfattende akseptor-rammeverk og donorantigenbindende regioner hvor rammeverket omfatter donorrester i det minste i en av posisjonene 1 og/eller 3 og 46 og/eller 47, med den betingekse at det CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren
Den CDR-podede lette kjede ifølge det andre aspekt av oppfinnelsen omfatter foretrukket donorrester i posisjonene 4 6 og/eller 47
I et tredje aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR-podet antistoffmolekyl omfattende en lett kjede med et variabelt region domene omfattende akseptor-rammeverk og donorantigenbindende regioner hvor rammeverket omfatter donorrester i minst en av posisjonene 46, 48, 58 og 71, med den betingekse at det CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren
I en foretrukket utførelsesform av det tredje aspekt, omfatter rammeverket donorrester i alle posisjoner 46, 48, 58 og 71
I særlig foretrukne utførelsesformer av det andre og tredje aspekt, omfatter rammeverket ytterligere donorrester i posisjoner 36, 44, 47, 85 og 87 Likeledes, vil posisjoner i lett kjede rammeverket som vanligvis beholdes på tvers av spesies, dvs posisjoner 2, 4, 6, 35, 49, 62, 64 - 69, 98, 99, 101 og 102 i tillegg omfatte donorrester dersom de ikke er beholdt mellom donor og akseptor Mest foretrukket omfatter lett kjede rammeverket i tillegg donorrester i posisjoner 2, 4, 6, 35, 36, 38, 44, 47, 49, 62, 64 - 69, 85, 87, 98, 99, 101 og 102
Dessuten, inneholder rammeverket i det andre eller tredje aspekt eventuelt donorrester i en, noen eller alle av posisjonene
1 og 3,
63 , 60 (dersom 60 og 54 er i stand til å danne en potensiell saltbro), 70 (dersom 70 og 24 er i stand til å danne potensiell saltbro), 73 og 21 (dersom 47 er forskjellig mellom donor og akseptor), 37 og 45 (dersom 47 er forskjellig mellom donor og akseptor), og
hvilken som helst eller flere av 10, 12, 40, 80, 103 og 105
Foretrukket omfatter de antigenbindende regionene i det CDR-podede lett kjede variable domene CDR'er tilsvarende til Kabat CDR'er i CDRl (rest 24 - 34), CDR2 (rest 50 - 56) og CDR3 (rest 89 - 97)
I et fjerde aspekt tilveiebringer oppfinnelsen ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR-podet antistoffmolekyl som omfatter minst en CDR-podet tung kjede og mmst en CDR-podet lett kjede i henhold til det første og andre eller første og tredje aspekt av den foreliggende oppfinnelse, med den betingelse at det CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren
De humaniserte antistoffmolekyler og kjeder fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan omfatte et fullstendig antistoffmolekyl, med tunge og lette kjeder i full lengde, et fragment derav som et Fab, (Fab')2 eller FV-fragment, en lett kjede eller tung kjede monomer eller dimer, eller et enkeltkjedet antistoff, f eks enkelkjedet FV hvor tung og lett kjede variable regioner er bundet sammen ved hjelp av en peptid-binding, eller et hvilket som helst annet CDR-podet molekyl med den samme spesifisitet som det opprinnelige donoranti-stof f Likeledes kan den CDR-podede tung og lett kjede variable region passende kombineres med andre antistoff-domener De tunge eller de lette kjeder eller de humaniserte antistoffmolekyler fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan også ha et effektor- eller reportermolekyl festet dertil Det kan f eks ha en makrosyklus for chelatenng av et tungt metall-atom, eller et toksin, som nem, festet dertil ved hjelp av en kovalent brobindmgsstruktur Alternativt kan prosedyrene for rekombinant DNA-teknologi anvendes for å fremstille et immunoglobulinmolekyl hvor Fc-fragmentet eller CH3-domenet i et fullstendig immunoglobulinmolekyl er blitt erstattet med, eller har festet dertil ved hjelp av peptidbmding, et funksjonelt ikke-immunoglobulinprotein som et enzym eller et toksinmolekyl
Hvilke som helst passende akseptor variabel region ramme-verksekvenser kan anvendes under hensyntagen til klasse/type av donorantistoffet hvorfra de antigenbende regionene er avledet Typen akseptorrammeverk som anvendes er foretrukket av samme/lignende klasse/type som donorantistoffer Følgelig kan rammeverket velges for å maksimere/optimalisere homologi med donorantistoffsekvensen, særlig i posisjoner nær eller i nabostillmg til CDR1 ene En høy grad av homologi mellom donor-og akseptorsekvenser er imidlertid ikke viktig for anvendelsen av den foreliggende oppfinnelse Ved den foreliggende oppfinnelse identifiseres et system av rammeverk-restposisjoner hvor donorrester kan være viktige eller ønskelige for å oppnå et CDR-podet antistoffprodukt med tilfredsstillende bindingsegenskaper De CDR-podede produkter har vanligvis bindingsaffmiteter på minst IO<5> M"<1>, foretrukket minst omtrent IO<8>M"<1>, eller særlig i området IO<8> - IO<12> M"<1 >Prmsippielt kan den foreliggende oppfinnelse anvendes for enhver kombinasjon av donor- og akseptorantistoffer uten hensyn til graden av homologi mellom deres sekvenser Et oppsett for anvendelse av den foreliggende oppfinnelse på et hvilket som helst spesielt donor-akseptor antistoffpar er gitt i det etterfølgende Eksempler på humane rammeverk som kan anvendes er KOL, NEWM, REI, EU, LAY og POM (referanse 4 og 5) og lignende, f eks KOL og NEWM for den tunge kjede og REI for den lette kjede og EU, LAY og POM for både den tunge kjede og den lette kjede
Også konstant region domenene i produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan velges under hensyntagen til antistoffets foreslåtte funksjon og særlig de effektorfunksjoner som kreves Konstant region domenene kan f eks være human IgA-, IgE-, IgG- eller IgM-domener Spesielt kan humane IgG konstant region domener anvendes, særlig av isotypene IgGl og IgG3, når det humaniserte antistoffmolekyl er bestemt til terapeutiske anvendelser, og antistoff-effektorfunksjoner kreves Alternativt kan IgG2- og IgG4-isotyper anvendes når det humaniserte antistoffmolekyl er beregnet for terapeutiske formål og når antistoff-effektorfunksjonen ikke er nødvendig, f eks for enkel blokkering av lymfokmaktivitet
Resten av antistoffmolekylene behøver imidlertid ikke omfatte bare protemsekvenser fra immunoglobuliner Et gen kan f eks konstrueres hvori en DNA-sekvens som koder for en del av en human immunoglobulinkjede fusjoneres til en DNA-sekvens som koder for ammosyresekvensen av et funksjonelt polypeptid slik som et effektor- eller reportermolekyl
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR-podet antistoffmolekyl benyttes en rekombinant genteknologisk fremgangsmåte
Ytterligere aspekter av den foreliggende oppfinnelse inkluderer således også DNA-sekvenser som koder for de CDR-podede tunge og lette kjeder, klonings- og ekpresjonsvektorer som inneholder DNA-sekvensene samt vertsceller som er transformert med DNA-sekvensene og som er i stand til ekspresjon av DNA-sekvensene
De generelle metoder for konstruksjon av vektorene, transfek-sjonsmetoder og dyrkmgsmetoder er i seg selv velkjente Slike metoder er f eks vist i referansene 10 og 11
DNA-sekvensene som koder for donoraminosyresekvensen kan oppnås ved hjelp av metoder som er velkjente innen teknikkens stand De donor-kodende sekvenser kan f eks oppnås ved genomisk kloning, eller cDNA-klomng fra passende hybridom-cellelinjer Positive kloner kan screenes ved anvendelse av passende prober for de aktuelle gener for den tunge og lette kjede Også PCR-kloning kan anvendes
DNA som koder for akseptor, f eks human akseptor, sekvenser kan oppnås på en hvilken som helst passende måte DNA-sekvenser som koder for foretrukne humane akseptor-rammeverk som KOL, REI, EU og NEWM, er f eks lett tilgjengelige for de som arbeider innen dette området
Standardteknikker innen molekylær biologi kan anvendes for fremstilling av DNA-sekvenser som koder for de CDR-podede produkter Ønskede DNA-sekvenser kan syntetiseres helt eller delvis ved anvendelse av oligonukleotidsynteseteknikker Sete-rettet mutagenese og polymerasekjedereaksjon (PCR)-teknikker kan passende anvendes Oligonukleotid-rettet syntese som beskrevet av Jones et al (referanse 20) kan f eks anvendes Også oligonukleotid-rettet mutagenese av en variabel region som på forhånd er fjernet, som f eks beskrevet av Verhoeyen et al (referanse 5) eller Riechmann et al (referanse 6) kan anvendes Også enzymatisk tilføying i avbrutte oligonukleotider ved anvendelse av T4 DNA-polymerase som f eks beskrevet av Queen et al (referanse 9) kan anvendes
Ethvert passende vertscelle/vektorsystem kan anvendes for ekspresjon av DNA-sekvensene som koder for de CDR-podede tunge og lette kjeder Bakterielle f eks E coli og andre mikrobielle systemer kan anvendes, særlig for ekspresjon av antistoff-fragmenter som FAb og (Fab<1>)2-fragmenter, og særlig FV-fragmenter og antistoff-fragmenter med en enkelt kjede, f eks FVer med enkelt kjede Eukaryotiske f eks ekspresjonssystemer fra pattedyr-vertsceller kan anvendes for fremstilling av større CDR-podede antistoffprodukter, inkluderende fullstendige antistoffmolekyler Passende pattedyr-vertsceller inkluderer CHO-celler og myelom- eller hybridomcelle-linjer
I et ytterligere aspekt tilveiebringer således den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et CDR-podet antistoffprodukt omfattende
(a) fremstilling, i en ekspresjonsvektor, av et operon med DNA-sekvens som koder for en tung kjede av et antistoff i henhold til det første aspekt av oppfinnelsen, og/eller (b) fremstilling, i en ekspresjonsvektor, av et operon med en DNA-sekvens som koder for en komplementær lett kjede av et antistoff i henhold til det andre eller tredje aspekt av oppfinnelsen, (c) transfeksjon av en vertscelle med den eller hver vektor,
og
(d) dyrking av den transfekterte cellelinje for fremstilling av det CDR-podede antistoffprodukt
Det CDR-podede produkt kan omfatte polypeptid avledet fra kun den tunge eller den lette kjede, hvor kun en tung eller lett kjede polypeptid-kodende sekvens anvendes for å transfektere vertscellene
For fremstilling av produkter som omfatter både tunge og lette kjeder, kan cellelinjen transfekteres med to vektorer, idet den første vektor kan inneholde et operon som koder for et peptid avledet fra en lett kjede og den andre vektor kan inneholde et operon som koder for et polypeptid avledet fra en tung kjede Vektorene er foretrukket identiske, unntatt når det gjelder kodesekvenser og selekterbare markører, for å sikre, så langt som mulig, at hver polypeptidkjede uttrykkes likt Alternativt kan en enkel vektor anvendes, idet vektoren inkluderer sekvensene som koder for polypeptider som er avledet fra både den lette og den tunge kjede
DNA i de sekvenser som koder for de lette og tunge kjeder kan omfatte cDNA eller genomisk DNA eller begge Det er imidlertid foretrukket at DNA-sekvensen som koder for den tunge eller lette kjede omfatter i det minste delvis genomisk DNA, foretrukket fusjonert cDNA og genomisk DNA
Den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for antistoffer med en hviken som helst passende spesifisitet Oppfinnelsen kan imidlertid fordelaktig anvendes for å humanisere ikke-humane antistoffer som anvendes for in vivo terapi Antistoffene kan således være steds-spesifikke antistoffer slik som tumor-spesifikke eller celleoverflate-spesifikke antistoffer som passende kan anvendes i in vivo terapi Eksempler på celle-overf late-spesif ikke antistoffer er anti-T-celle antistoffer, som anti-CD3, og CD4 og adhesjonsmolekyler som CR3, ICAM og ELAM Antistoffene kan ha spesifisitet for mterleukmer {inkluderende lymfokmer, vekstfaktorer og stimulerende faktorer) , hormoner og andre biologisk aktive forbindelser, og reseptorer for hvilken som helst av disse Antistoffene kan
f eks ha spesifisitet for hvilken som helst av de følgende interferoner a, &, y eller 6, ILI, 112, IL3 eller IL4 osv, TNF, GCSF, GMCSF, EPO, hGH eller insulin osv
Terapeutiske preparater som omfatter de CDR-podede produkter fremstilt i henhold til oppfinnelsen for anvendelse innen terapi kan også oppnås
Det kan således tilveiebringes et terapeutisk preparat som omfatter et antistoff eller molekyl med CDR-podet tung eller lett kjede i henhold til tidligere aspekter av den foreliggende oppfinnelse sammen med en farmasøytisk tålbar bærer, fortynnmgsmiddel eller hjelpestoff
For terapi tilføres av en effektiv mengde av et antistoff eller molekyl med CDR-podet tung eller lett kjede i henhold til de tidligere aspekter av oppfinnelsen, til et menneske eller et dyr
En foretrukket protokoll for oppnåelse av antistoff med CDR-podede tunge og lette kjeder fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er angitt i det etterfølgende sammen med den logiske begrunnelse som denne protokoll er utledet fra
Protokoll
Det er først og fremst nødvendig å sekvensere det DNA som koder for de variable regioner i den tunge og lette kjede i donorantistoffet, for å bestemme deres ammosyresekvenser Det er også nødvendig å velge passende akseptor variable regioner i den tunge og lette kjede, med kjent aminosyre-sekvens Den CDR-podede kjede utformes deretter med utgangs-punkt i basisen av akseptorsekvensen Det skal forstås at donor- og akseptor-aminosyrerestene i noen tilfeller kan være identiske i en spesiell posisjon og det kreves således ingen forandringer av akseptor-rammeverkresten
1 I et første trinn ble akseptorrester erstattet med donorrester i CDR'ene For dette formål er CDR'ene foretrukket definert som følger
De posisjoner hvori akseptor skal erstattes med donorrester i rammeverket velges deretter som følger, først og fremst med hensyn til den tunge kjede og deretter med hensyn til den lette kjede
2 Tung kjede
2 l Velg donorrester i alle posisjoner 23, 24, 49, 71, 73 og 7 8 i den tunge kjede og i alle posisjoner 23, 24 og 49 (71, 73 og 78 er alltid enten alle donor eller alle akseptor) 2 2 Undersøk at de følgende har den samme aminosyre i donor-og akseptorsekvenser, og dersom ikke velg foretrukket donoren 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93, 94, 103,
104, 106 og 107
2 3 For å optimalisere affiniteten ytterligere, overvei valg av donorrester i en, noen eller hvilke som helst av i 1,3
il 72, 76
in Dersom 48 er forskjellig mellom donor- og akseptorsekvenser, overvei 69
iv Dersom donorresten velges i 48, overvei 3 8 og 46
v Dersom donorresten velges i 69, overvei 8 0 og
deretter 2 0
vi 67
vu Dersom donorresten velges i 67, overvei 82 og
deretter 18
vin 91
IX 88
x 9, 11, 41, 87, 108, 110, 112
3 Lett kjede
3 l Velg donor i 46, 48, 58 og 71
3 2 Undersøk at de følgende har den samme aminosyre i donor-og akseptorsekvenser, og dersom dette ikke er tilfelle velg foretrukket donor
2, 4, 6, 35, 38, 44, 47, 49, 62, 64 - 69, 85, 87, 98,
99, 101 og 102
3 3 For å optimalisere affiniteten ytterligere, overvei valg av donorrester i en, noen eller hvilken som helst av i 1,3
il 63
ni 60, dersom 60 og 54 er i stand til å danne en potensiell saltbro
iv 70, dersom 70 og 24 er i stand til å danne en
potensiell saltbro
v 73, og 21 dersom 47 er forskjellig mellom donor og
akseptor
vi 3 7, og 4 5 dersom 47 er forskjellig mellom donor og
akseptor
Vil 10, 12, 40, 80, 103, 105
Praksis
For å overføre bmdingsstedet i et antistoff mn i en forskjellig akseptorrammeverk, må en rekke faktorer tas i betraktning
1 Omfanget av CDR'ene
CDR'ene ("Complementary Determmmg Regions") ble definert av Wu og Kabat (referansene 4 og 5) på grunnlag av en analyse som vedrører varierbarheten av forskjellige regioner i antistof f -variable regioner Tre regioner pr domene ble aner-kjent I den lette kjede er sekvensen 24 til og med 34, 50 til og med 56, og 89 til og med 97 (nummerering i henhold til Kabat (referanse 4), Eu Index) og i den tunge kjede er sekvensene 31 til og med 35, 50 til og med 65 og 95 til og med 102
Når antistoffstrukturene ble tilgjengelige var det tydelig at disse CDR-regioner hovedsakelig tilsvarer sløyferegioner som strekker seg fra £-"barrel"(lukket p-plate)-rammeverket i de lette og tunge variable domener For Hl var der er en uover-ensstemmelse ved at sløyfen var fra 26 til og med 32 og for H2 var sløyfen fra 52 til 56 og for L2 fra 50 til 53 Med unntak av Hl, omfattet imidlertid CDR-regionene sløyfe-regionene og strakk seg mn i fi-"barrel"- rammeverket I Hl, har rest 2 6 en tendens til å være serin og 27 fenylalanin eller tyrosm, rest 29 er fenylalanin i de fleste tilfeller Restene 2 8 og 3 0 som er overflaterester som utsettes for løsningsmiddel kan være involvert i antigenbinding En forsiktig definisjon av Hl-CDR vil derfor kunne inkludere rester 26 til 35, som derfor inkluderer både sløyferegioner og de hypervariable rester 33 til 35
Det er interessant å merke seg eksempelet etter Riechmann et al (referanse 3), som valgte resten 31 - 3 5 for CDR-Hl For å danne effektiv antigenbinding, må også rest 27 være rekrut-tert fra donor (rotte) antistoffet
2 Ikke-CDR-rester som bidrar til antigenbinding Ved undersøkelse av tilgjengelige røntgenstråle-strukturer er det blitt identifisert en rekke rester som kan ha en virkning på netto antigenbinding og som kan vises ved forsøk Disse rester kan oppdeles i en rekke grupper 2 1 Overflaterester nær CDR (all nummerering som i Kabat et al (referanse 7)) 2 11 Tung kjede - Nøkkelrester er 23, 71 og 73 Andre rester som kan bidra i mindre utstrekning er 1, 3 og 76 Endelig er 25 vanligvis bevart, men murinresten
bør anvendes dersom der er en forskjell
2 12 Lett kjede - Mange rester nær CDR'ene, f eks er 63, 65, 67 og 69 bevart Dersom de er bevart, har sann-synligvis ingen av disse overflaterester i den lette kjede en viktig effekt Dersom murinresten i disse posisjoner imidlertid er uvanlig, vil det være fordelaktig å analysere det sannsynlige bidrag nærmere Andre rester som også kan bidra til binding er l og 3, og også 60 og 70 dersom restene i disse posisjoner og i henholdsvis 54 og 24 eventuelt er i stand til å
danne en saltbro dvs 60+54, 70 + 24
2 2 Sammenfoldingsrester nær CDR'ene
2 2 1 Tung kjede - Nøkkelrester er 24, 4 9 og 7 8 Andre nøkkelrester ville være 3 6 dersom ikke et tryptofan, 94 dersom ikke et argmin, 104 og 106 dersom ikke gly-cmer og 107 dersom ikke threomn Rester som kan gi ytterligere bidrag til stabil sammenfolding av den tunge kjede og således forbedret affinitet er 2, 4, 6, 38, 46, 67 og 69 67 sammenfolder mot CDR-resten 63 og dette par vil begge enten være fra mus eller begge fra menneske Rester som bidrar til sammenfolding i denne region men fra en større avstand er til slutt 18, 20, 80, 82 og 86 82 sammenfolder mot 67 og 18 sammenfolder igjen mot 82 80 sammenfolder mot 69 og 2 0 sammenfolder igjen mot 80 86 danner et H-bindmgs-nettverk med 3 8 og 46 Mange av forskjellene mellom mus og menneske er av mindre betydning, f eks Leu-Ile, men vil kunne ha en mindre virkning på korrekt sammenfolding som vil kunne overføres til endret
plassering av CDR'ene
2 2 2 Lett kjede - Nøkkelrester er 48, 58 og 71 Andre nøkkelrester vil kunne være 6 dersom ikke glutamin, 3 5 dersom ikke tryptofan, 62 dersom ikke fenylalanin eller tyrosm, 64, 66, 68, 99 og 101 dersom ikke gly-cmer og 102 dersom ikke threonm Rester som ytterligere bidrar er 2, 4, 37, 45 og 47 Endelig kan rester 73 og 21 og 19 i mindre utstrekning bidra til
sammenfoldmg over større avstand
2 3 Rester i det variable domenes grenseflate mellom tunge og lette kjeder - I både den tunge og den lette kjede er de fleste ikke-CDR-grenseflaterester bevart Dersom en bevart rest erstattes av en rest med forskjellig karak-ter, f eks størrelse eller ladning, bør det anses for
retensjon som murinresten
2 3 1 Tung kjede - Rester som man behøver å vurdere er 37 dersom resten ikke er valin, men har et større side-kjedevolum eller har en ladning eller polaritet Andre rester er 39 dersom ikke et glutamin, 45 dersom ikke et leucin, 47 dersom ikke et tryptofan, 91 dersom ikke et fenylalanin eller tyrosm, 93 dersom ikke et alanin og 103 dersom ikke et tryptofan Rest 89 er også i
grenseflaten, men er ikke i en posisjon hvor side-kjeden vil kunne ha stor innvirkning 2 3 2 Lett kjede - Rester som man behøver å vurdere er 36, dersom ikke et tyrosm, 3 8 dersom ikke et glutamin, 44 dersom ikke et prolin, 46, 49 dersom ikke et tyrosm, rest 85, rest 87 dersom ikke et tyrosin og 98 dersom ikke et fenylalanin 2 4 Varxabel-konstant region grenseflate - Vinkelen mellom variable og konstante regioner kan påvirkes ved forandringer i sammenfolding av nøkkelrester i den variable region mot den konstante region som kan påvirke posisjonen av VL og VH med hensyn til hverandre Man skal derfor legge merke til restene som passende kan være i kontakt med den konstante region I den tunge kjede er overflaterestene som eventuelt er i kontakt med den variable region beholdt mellom antistoffer fra mus og menneske og derfor kan kontaktrestene i den variable region innvirke på V-C-interaksjonen I den lette kjede varierer aminosyrene som er funnet i en rekke av kon-taktpunktene i den konstante region, og V- og C-regionene er ikke i en slik nær tilknytning som i den tunge kjede Derfor vil innvirkningene av V-C-grenseflåtene i
den lette kjede være av mindre betydning
2 4 1 Tung kjede - Kontaktrester er 7, 11, 41, 87, 108, 110, 112 2 4 2 Lett kjede - I den lette kjede er eventuelle kontaktrester 10, 12, 40, 80, 83, 103 og 105
De overnevnte analyser sammen med søkernes betydelige prak-tiske eksperimentelle erfaring i CDR-poding av en rekke forskjellige antistoffer har ført til det overnevnte oppsett
Den foreliggende oppfinnelse skal nå eksempelvis beskrives med henvisning til de vedlagte figurer 1-13
Kort beskrivelse av figurene
Fig 1 viser DNA og aminosyresekvenser av den 0KT3 lette
kjede,
Fig 2 viser DNA og aminosyresekvenser av den OKT3 tunge
kj ede,
Fig 3 viser oppstillingen av 0KT3 ammosyresekvensen av den lette variable region sammen med den for den lette variable region av det humane antistoff REI, Fig 4 viser oppstillingen av 0KT3 aminosyresekvensen av den tunge variable region sammen med den for den tunge variable region av det humane antistoff KOL, Fig 5 viser ammosyresekvensene av den tunge variable region av 0KT3, KOL og forskjellige tilsvarende CDR-podmger, Fig 6 viser aminosyresekvensen av den lette variable region av 0KT3, REI og forskjellige tilsvarende CDR-podinger, Fig 7 iser en grafisk fremstilling av bindingsforsøks-
resultater for forskjellige podede 0KT3-antistoffer, Fig 8 viser en grafisk fremstilling av blokkeringsforsøks-
resultater for forskjellige podede 0KT3-antistoffer, Fig 9 viser en lignende grafisk fremstilling av
blokkeringsforsøksresultater,
Fig 10 viser lignende grafiske fremtillinger for både
bindingsforsøks- og blokkeringsforsøksresultater,
Fig 11 viser ytterligere lignende grafiske fremstillinger for både bindingsforsøks- og blokkeringsforsøks-resultater, Fig 12 viser engrafiske fremstilling av konkurranse-for-søksresultater for et minimalt podet 0KT3-antistoff sammenlignet med OKT3 murin referansestandard, og Fig 13 viser en lignende grafisk fremstilling av konkur-ranse- f orsøksresultater som sammenligner et fullstendig podet OKT3-antistoff med den munne referansestandard
Detaljert beskrivelse av utførelsesformer av oppfinnelsen
EKSEMPEL 1
CDR-podmg av OKT3
Material og metoder
1 Utgangsceller
Hybridomceller som danner antistoff 0KT3 ble tilveiebragt fra Ortho (seedlot 4882 1) og blir dyrket i et Dulbecco's Modi-fied Eagles Medium uten antibiotika (DMEM) som var til-satt glutamin og 5 % føtalt kalveserum, og som ble skilt til å gi en overliggende supernatant for evaluering og celler for ekstraksjon av RNA Den overliggende supernatant inneholdt 250 /xg/ml murmt IgG2a/kappa antistoff Supernatanten inneholdt ikke munn lambda lett kjede og IgGl, IgG2b, IgG3, IgA og IgM tung kjede 2 0 ml supernatant ble undersøkt for å bekrefte at det tilstedeværende antistoff var 0KT3
2 Molekylær biologiprosedyrer
De grunnleggende prosedyrer for molekylær biologi var som beskrevet i Maniatis et al (referanse 9) med noen mindre modifikasjoner i enkelte tilfeller DNA-sekvensering ble gjennomført som beskrevet i Sanger et al (referanse 11) og i Amersham International Plc sekvenseringshåndboken Seterettet mutagenese var som beskrevet i Kramer et al (referanse 12) og i Anglian Biotechnology Ltd håndboken COS-celleekpresjon og metabolsk merking var som beskrevet i Whittle et al (referanse 13)
3 Undersøkelsesforsøk
3 1 Samleforsøk
Samleforsøk ble gjennomført på supernatanter fra transfiserte COS-celler for å bestemme mengden tilstedeværende intakt IgG
3 11 COS-celler transfektert med OKT3-gener fra mus Forsøket som ble gjennomført for intakt muse-IgG i COS-celle supernatanter var ELISA med følgende format mikrotiterplater med 96 brønner ble belagt med F (ab *) 2-o;eit anti-mus IgG Fc Platene ble vasket i vann og prøver ble tilsatt i løpet av en time ved romtemperatur Platene ble vasket og F(ab')2-geit anti-mus IgG F(ab')2 (HRPO-konjugert) ble deretter tilsatt Substrat ble tilsatt for å vise reaksjonen UPC10, et IgG2a-myeloma fra mus ble anvendt som en
standard
3 12 COS- og CHO-celler transfektert med chimeriske eller CDR-podede OKT3-gener
Bestemmelsen som ble anvendt i forbindelse med chimerisk eller CDR-podet antistoff i COS-celle supernatanter var ELISA med følgende format
mikrotiterplater med 96 brønner ble belagt med F(ab')2_gelt anti-humant IgG Fc Platene ble deretter
vasket og prøver ble tilsatt og inkubert i en time ved romtemperatur Platene ble vasket og monoklonal anti-human kappa-kjede fra mus ble tilsatt i løpet av en time ved romtemperatur Platene ble vasket og F(ab')2-geit anti-mus IgG Fc (HRPO-konjugert) ble tilsatt Enzymsubstratet ble tilsatt for å vise reaksjonen Chimerisk B72 3 (IgG4) (referanse 13) ble anvendt som standard Anvendelse av en monoklonal anti-kappa-kjede i dette forsøk tillater at podede antistoffer kan
avleses ut fra den chimeriske standard
3 2 Bestemmelse av antigen-bindingsaktivitet
Material fra COS-cellesupernatanter ble analysert for 0KT3-antigenbindende aktivitet på CD3 positive celler i en direkte analyse Prosedyren var som følger HUT 78-celler (human T-cellelinje, CD3-positiv) ble holdt i cellekultur Monolag av HUT 78-celler ble fremstilt på ELISA-plater med 96 brønner ved anvendelse av poly-L-lysin og glutaraldehyd Prøver ble tilsatt til monolagene i løpet av en time ved romtemperatur
Platene ble vasket forsiktig ved anvendelse av PBS F(ab')2-geit anti-humant IgG Fc (HRPO-konjugert) eller F(ab')2-geit anti-mus IgG Fc (HRPO-konjugert) ble til-satt som passende for humaniserte eller museprøver Substrat ble tilsatt for å vise reaksjon Den negative kontroll for den cellebaserte bestemmelse var chimerisk B72 3 Den positive kontroll var Orthomune OKT3 av mus eller chimerisk 0KT3 når det var tilgjengelig Dette cellebaserte forsøk var vanskelig å gjennomføre, og en alternativ analyse ble utviklet for CDR-podet 0KT3 som var mer sensitiv og lettere å gjennomføre
I dette system ble CDR-podet 0KT3 dannet ved hjelp av COS-celler testet for dets evne til å binde til den CD3-positive HPB-ALL ("human peripheral blood acute lympho-cytic leukemia") cellelinje Det ble også testet for dets evne til å blokkere binding av murmt 0KT3 til disse celler Bindingen ble målt ved hjelp av følgende prosedyre HPB-ALL-celler ble høstet fra vevskultur Cellene ble inkubert ved 4°C i en time med forskjellige fortynninger av test-antistoff, positiv kontroll-antistoff eller negativ kontroll-antistoff Cellene ble vasket en gang og inkubert ved 4°C i en time med FITC-merket geit anti-humant IgG (Fc-spesifikk, museabsor-bert) Cellene ble vasket to ganger og analysert ved hjelp av cytofluorografi Chimerisk 0KT3 ble anvendt som en positiv kontroll for direkte binding Celler inkubert med mock-transfektert COS-celle supernatant, etterfulgt av FITC-merket geit anti-humant IgG, var den negative kontroll For å teste den evnen som CDR-podet 0KT3 har til å blokkere munn 0KT3-binding, ble HPB-ALL-cellene inkubert ved 4°C i en time med forskjellige fortynninger av et antistoff eller kontrollantistoff En fast mettende mengde FITC 0KT3 ble tilsatt Prøvene ble inkubert i en time ved 4°C, vasket to ganger og analysert ved hjelp cytofluorografi FITC-merket 0KT3 ble anvendt som en positiv kontroll for å bestemme maksimal binding Umer-ket munn 0KT3 tjente som en referansestandard for blokkering Negative kontroller var ikke-merkede celler med eller uten mock-transfektert celle supernatant Den evnen som CDR-podet 0KT3 lett kjede har til å binde CD3-positive celler og blokkere bindingen av murin 0KT3 ble først testet sammen med den chimeriske 0KT3 tunge kjede Den chimeriske 0KT3 tunge kjede består av den murine 0KT3 variable region og den humane IgG4 konstante region Gener for den chimeriske tunge kjede uttrykkes i den samme ekspresjonsvektor som anvendes for de CDR-podede gener Ekspresjonsvektoren for CDR-podet lett kjede og ekspresjonsvektoren for den chimeriske tunge kjede ble ko-transfektert inn i COS-celler Hele det chimeriske 0KT3-antistoff (chimerisk lett kjede og chimerisk tung kjede) ble funnet å være i stand til å binde til CD3 positive celler og blokkere bindingen av
murint 0KT3 til disse celler
3 3 Bestemmelse av relativ bindingsaffinitet
De relative bindingsaffmiteter av CDR-podede anti-CD3 monoklonale antistoffer ble bestemt ved konkurrerende binding (referanse 6) ved anvendelse av den HPB-ALL humane T-cellelmje som en kilde for CD3-antigen, og fluorescein-konjugert murmt 0KT3 (F1-0KT3) med en kjent bmdingsaffinitet som et markør-antistoff Bmdmgsaf f 1-niteten av Fl-0KT3-markør antistoffet ble bestemt ved hjelp av en direkte bindmgsbestemmelse hvori økende mengde F1-0KT3 ble inkubert med HPB-ALL (5xl0<5>) i PBS med 5 % føtalt kalveserum i 60 minutter ved 4°C Cellene ble vasket og den fluorescerende intensitet ble bestemt på et FACScan flowcytometer som var kalibrert med kvantitative mikrokule-standarder (Flow Cytometry Standards, Research Triangle Park, NC) Fluorescerende intensitet per antistoffmolekyl (F/P-forhold) ble bestemt ved anvendelse av mikrokuler som har et forhåndsbestemt antall mus igG-antistoff-bindingsseter (Simply Cellular beads, Flow Cytometry Standards) F/P er lik den fluorescerende intensitet av kuler mettet med F1-OKT3 dividert med antall bindingsseter pr kule Mengden av bundet og fritt F1-0KT3 ble beregnet fra den gjennomsnittlige fluorescerende intensitet pr celle, og forholdet bundet/fritt ble plottet mot antall mol bundet antistoff En lineær tilpasning ble anvendt for å bestemme bmdmgsaf f miteten (absolutt verdi av helningen ("slope")) For konkurrerende binding, ble økende mengder konkurrerende antistoff tilsatt til en sub-mettende dose av F1-OKT3 og inkubert med FxlO<5> HPB-ALL i 200 ml PBS med 5 % føtalt kalveserum i 60 minutter ved 4°C De fluorescerende mtensiteter av cellene ble målt på et FACScan flowcytometer som er kalibrert med kvantitative mikrokule-standarder Konsentrasjonene av bundet og fritt F1-0KT3 ble beregnet Affinitetene av konkurrerende antistoffer ble beregnet fra ligningen
[X] - [0KT3] a (l/Kx) - (l/Ka), hvori Ka er affiniteten av murmt OKT3, Kx er affiniteten av det konkurrerende X, [ ] er konsentrasjonen av konkurrerende antistoff hvor bundet/fri binding er R/2, og R er maksimal
bundet/fri binding
4 Oppbygning av cDNA-bibliotek
4 1 Fremstilling av mRNA og syntese av cDNA
0KT3-produserende celler ble dyrket som beskrevet over og 1,2 x l0<9->celler ble høstet og mRNA ble ekstrahert ved anvendelse av guanidm/LiCl ekstraksjonsprosedyren cDNA ble fremstilt ved priming fra Oligo-dT til å danne cDNA med full lengde cDNA ble metylert og EcoRI-lmkere
ble tilsatt for kloning
4 2 Oppbygning av bibliotek cDNA-biblioteket ble ligert til pSP65-vektor DNA som var kuttet med EcoRI og 5'-fosfatgruppene ble fjernet ved kalvetarm-fosfatase (EcoRl/CIP) Ligermgen ble anvendt for å transformere Eschericia coli (E coli) HB101 med høy transformasjonseffektlvitet Et cDNA-bibliotek ble fremstilt 3 600 kolonier ble screenet for den lette kjede og 10 00 0 kolonier ble screenet for den tunge
kj ede
5 Screening
E coli-kolonier som var positive med hensyn til prober for enten tung eller lett kjede ble identifisert ved oligonukleotid-screening med anvendelse av oligonukleotidene
5'-TCCAGATGTTAACTGCTCAC for den lette kjede som er komplementær til en sekvens i den konstante kappa-region i mus, og 5<1->CAGGGGCCAGTGGATGGATAGAC for den tunge kjede som er komplementær til en sekvens i den IgG2a konstante CHl-domene-region i mus Tolv lett kjede kloner og ni tung kjede kloner ble identifisert og tatt ut for en ytterligere screening Positive kloner fra den ytterligere screening ble dyrket og DNA ble fremstilt Størrelsene av geninnskuddene ble estimert ved gelelektroforese og de med en størrelse som er i stand til å inneholde en uforkortet cDNA ble sub-klonet inn i M13 for DNA-sekvensering
6 DNA- sekvensering
Kloner som representerer fire størrelsesgrupper for både tunge og lette kjeder ble oppnådd i M13 DNA-sekvensen for de 51 ikke-translaterte regioner, signalsekvenser, variable regioner og 3' ikke-translaterte regioner av uforkortede cDNA'er (figurene 1(a) og 2 (a)) ble oppnådd og de tilsvarende aminosyresekvenser ble beregnet ((figurene 1(b) og 2 (b)) I fig l(a) er de ikke-oversatte DNA-regioner vist øverst, og i begge figurene 1 og 2 er signalsekvensene understreket
7 Konstruksjon av cDNA- ekspresionsvektorer
Celltech-ekspresjonsvektorer er basert på plasmidet pEE6hCMV (referanse 14) En polylmker for innskuddet av gener som skal uttrykkes er innført etter den største tidlige direkte promotor/enhancer av det humane Cytomegalovirus (hCMV) Markørgener for seleksjon av plasmidet i transfekterte eukaryotiske celler kan innskytes som BamHI-kassetter i det unike BamHI-sete i pEE6hCMV, f eks neomarkøren for å gi pEEShCMVneo Det er vanlig praksis å innskyte neo- og gpt-markører før genet av interesse innskytes, mens GS-markøren innskytes til sist pga tilstedeværelse av interne EcoRl-seter i kasset-ten
De selekterbare markører uttrykkes fra den SV40 sene promoter som også tilveiebringer et replikasjonsorigo slik at vektorene kan anvendes for ekspresjon i det COS-celle transiente ekspresj onssystem
Musesekvensene ble fjernet fra de M13-baserte vektorer som er beskrevet over som EcoRI-fragmenter og klonet inn i enten pEE6-hCMV-neo for den tunge kjede eller mn i EE6-hCMV-gpt for den lette kjede til å gi henholdsvis vektorene pJA13 6 og pJAI35
8 Ekspresjon av cDNA' er i COS- celler
Plasmidene pJA135 og pJA136 ble ko-transfektert mn i COS-celler og supernatant fra transient-ekspresjonsforsøket ble vist til å inneholde sammensatt antistoff som bandt til T-celle-anrikede lymfocytter Metabolske merkingsforsøk med anvendelse av <35>S-methionm viste ekspresjon og sammensetning av tunge og lette kjeder
9 Konstruksjon av chimeriske gener
Konstruksjon av chimeriske gener fulgte en tidligere beskrevet strategi (Whittle et al (referanse 13)) Et restriksjonssete nær 3'-enden av den variable domenesekvens identfiseres og anvendes til å feste en oligonukleotidadapter som koder for resten av den variable region fra mus og et passende restriksjonssete for festing til den valgte konstante region
9 1 Konstruksjon av lett kjede gen
Lett kjede cDNA-sekvenser fra mus inneholder et Aval-sete nær 3'-enden av den variable region (fig l(a)) Størsteparten av sekvensen av den variable region ble isolert som et EcoRI-Aval-fragment med 3 96 basepar En oligonukleotid-adapter ble utformet til å erstatte resten av 3'-regionen i den variable region fra Aval-setet og til å inkludere 5'-restene av den humane konstante region opp til og inkluderende et eneste Narl-sete som tidligere var innarbeidet i den konstante region
Et Hmdlll-sete ble innført til å virke som en markør for innskyt ing av lmkeren Linkeren ble ligert til VL-fragmentet og det EcoRI-Narl-tilpassede fragment med 413 basepar ble renset fra ligermgsblandingen
Den konstante region ble isolert som et Narl-BamHI-fragment fra et M13-klon-NW3 61 og ble ligert med det variable region-DNA inn i en EcoRI/BamHI/CIP pSP65-behandlet vektor i en treveis-reaksjon til å gi plasmid JA143 Kloner ble isolert etter transformasjon mn i E coli og lmkeren og koblmgssekvenser ble bekreftet ved tilstedeværelse av Hindlll-setet og ved DNA-sekvense-rmg
9 2 Konstruksjon av lett kjede gen - versjon 2 Konstruksjonen av det første chimeriske lett kjede gen gir en fusjon av mus- og humane aminosyresekvenser i koblingen variabel-konstant region I tilfellet med 0KT3-lett kjede er aminosyrene i den chimere kobling Leu-Glu-Ile- Asn- Ara/-/ Thr-Val-Ala-Ala
VARIABEL KONSTANT
Dette sekvensarrangement introduserer et potensielt sete for asparagin (Asn) bundet (N-bundet) glykosylering av V-C-koblmgen Derfor ble en annen versjon av den chimeriske lett kjede oligonukleotid-adapteren utformet hvor threonm (Thr) , den første aminosyre i den humane konstante region, ble erstattet med den ekvivalente aminosyre fra den konstante region i mus, alanin (Ala)
Et internt Hmdlll-sete var ikke inkludert i denne adapter, for å differensiere de to chimeriske lett kjede gener
Variabel region fragmentet ble isolert som et EcoRI-Aval-fragment med 376 baserpar Oligonukleotidlmkeren ble ligert til Narl-kuttet pNW361 og deretter ble den tilpassede konstante region med 3 96 basepar isolert etter at det modifiserte pNW361 var kuttet på nytt med EcoRI Variabel region fragmentet og det modifiserte konstant region fragmentet ble ligert direkte inn i EcoI/CIP-behandlet pEE6hCMV~neo til å gi pJA137 Opprinnelig hadde alle de undersøkte kloner innskuddet i den ukorrekt orientering Innskuddet ble derfor isolert på nytt og klonet på nytt for å vende innskuddet om og gi plasmid pJA141 Det ble oppnådd flere kloner med innskudd i korrekt orientering og adapter-sekvensen av
ett ble bekreftet ved DNA-sekvensering
9 3 Konstruksjon av tung kjede gen
9 3 1 Valg av gen-xsotype for tung kjede
Konstant region isotypen som ble valgt for den tunge
kjede var human IgG4
9 3 2 Genkonstruksjon
Tung kjede cDNA-sekvensen viste et Banl-sete nær 3'-enden av den variable region (fig 2(a)) Det meste av sekvensen for den variable region ble isolert som et EcoRl/CIP/Banl-fragment med 42 6 basepar En oligonukleotid-adapter ble utformet til å erstatte resten av 3'-regionen av den variable region fra BanI setet opp til og inkluderende et eneste Hmdlll-sete som tidligere var blitt innført inn i de første to aminosyrer av den konstante region Linkeren ble ligert til VH-fragmentet og det EcoRI-Hmdlll-tilpassede fragment ble renset fra ligermgsblandingen
Den variable region ble ligert til den konstante region ved at pJA9l ble kuttet med EcoRI og Hindlll med fjerning av mtron-fragmentet og erstatning av dette med VH til å gi pJA142 Kloner ble isolert etter transformasjon inn i E coli JM101 og linker- og kob-lingssekvenser ble bekreftet ved DNA-sekvensering
(Merk Hindlll-setet er tapt ved kloning)
10 Konstruksjon av chimeriske ekspresjonsvektorer
10 1 Neo-og-gpt-vektorer
Den chimeriske lette kjede (versjon 1) ble fjernet fra pJA143 som et EcoRI-fragment og klonet mn i EcoRI/CIP-behandlet pEEShCMVneo-ekspresjonsvektor til å gi pJA145 Kloner med innskuddet i korrekt orientering ble identifisert ved restriksjonskartlegging
Den chimeriske lette kjede (versjon 2) ble konstruert som beskrevet over Det chimeriske tung kjede gen ble isolert fra pJAl42 som et 2,5 kbp EcoRI/BamHI-fragment og klonet mn i det EcoRI/BclI/CIP-behandlede vektor-fragment av et derivat av pEE6hCMVgpt til å gi plasmid
pJA144
10 2 GS separate vektorer
GS-versjoner av pJAl41 og pJAl44 ble konstruert ved at neo- og gpt-kassettene ble erstattet ved en BamHI/Sall/- CIP-behandling av plasmidene, isolering av vektorfrag-mentet og ligering til et GS-holdig fragment av plasmidet pR04 9 til å gi lett kjede vektoren pJA179 og tung
kjede vektoren pJA180
10 3 GS enkeltvektor-konstruksjon
Enkeltvektor-konstruksjoner som inneholder cL (chimerisk lett), cH (chimerisk tung) og GS-gener på ett plasmid i rekkefølgen cL-cH-GS, eller cH-cL-GS og med transkrip-sjon av genene som er hode til hale("head to tail") f eks cL>cH>GS ble konstruert Disse plasmider ble fremstilt ved at pJA17 9 eller pJA18 0 ble behandlet med BamHI/CIP og ligert i en Bglll/Hmdlll hCMV-promoter-kassett sammen med enten HindIII/BamHT-fragmentet fra pJA14l inn i pJA180 til å gi cH-cL-GS-plasmidet pJA182
eller HindIII/BamHI-fragmentet fra pJA144 mn i pJA179 til å gi cL-cH-GS-plasmidet pJA181
11 Ekspresjon av chimeriske gener
11 1 Ekspresjon i COS-celler
Det chimeriske antistoff-plasmid pJA145 (cL) og pJA144 (cH) ble ko-transfektert inn i COS-celler og supernatant fra transient-ekspresjonsforsøket ble vist til å inneholde sammenstilt ("assembled") antistoff som bandt til den humane T-cellelmje HUT 78 Metabolske merkmgsfor-søk ved anvendelse av <3>SS-methionin viste ekspresjon og sammenstilling av tunge og lette kjeder Mobiliteten av den lette kjede som ses på reduserte geler foreslår imidlertid at det potensielle glykosyleringssete var blitt glykosylert Ekspresjon i COS-celler i nærvær av tunicamycin viste en reduksjon av den lette kjedes størrelse i forhold til den som er vist for kontroll-chimeriske antistoffer og den 0KT3 lette kjede fra mus Derfor ble JA141 konstruert og uttrykt I dette tilfelle viste ikke den lette kjede en varierende mobilitet eller endring av størrelsen i nærvær eller fravær av tunicamycin Denne andre versjon av den chimeriske lette kjede, når den uttrykkes sammen med chimerisk tung (cH) kjede, dannet antistoff som viste god binding til HUT 78-celler I begge tilfeller var antigenbinding
ekvivalent med den for museantistoffet
11 2 Ekspresjon i ovarie (CHO) celler fra kinesisk hamster Stabile cellelinjer er fremstilt fra plasmidet pJA14l/pJA144 og fra pJA179/pJA18 0, pJAI81 og pJA182 ved transfeksjon mn i CHO-celler
12 CDR- podmg
Den metode som anvendes var et forsøk på å innføre tilstrek-kelige muserester mn i et humant variabel region rammeverk for å danne antigen-bindmgsaktivitet som var sammenlignbar med museantistoffene og de chimeriske antistoffene 12 1 Analyser av den variable region
Fra en undersøkelse av en liten database av strukturer av antistoffer og antigen-antistoff-komplekser er det klart at kun et lite antall antistoffrester er i direkte kontakt med antigenet Andre rester kan bidra til antigen binding ved plassering av kontaktrestene i ønskelige konfigurasjoner og også ved å indusere en stabil sammenfolding av de mviduelle variable domener og stabil interaksjon av de variable domener i den lette og tunge kjede De rester som velges for overføring kan identi-fisering på en rekke måter (a) Ved eksaminasjon av antistoff røntgenkrystall-strukturer kan antigen-bindmgsoverflaten i alt vesentlig lokaliseres på en rekke sløyfer, tre pr domene, som strekker seg fra B-"barrel" rammeverket (b) Ved analyse av variabelt domene sekvenser av antistoffet kan hypervariable regioner {betegnet "the Complementary Determining Region's" (CDR<1>er) av Wu og Kabat (referanse 5)) identifiseres I de fleste, men ikke alle tilfeller tilsvarer disse CDR'er, men strekker seg litt utenfor, de overnevnte sløyferegioner (c) Rester som ikke identifiseres ved (a) og (b) kan bidra til antigenbinding direkte eller indirekte ved at de påvirker topologien i antigenbmdmgssetet, eller ved at de induserer en stabil sammenfolding av de individuelle variable domener og en stabilisering av den
inter-variable domeneinteraksjon Disse rester kan enten identifiseres ved at sekvensene for et visst antistoff legges oppå en kjent struktur og man ser på nøkkelrester for deres bidrag, eller ved sekvens-oppstillmgsanalyser i det man merker seg "idiosyn-kratiske" rester med etterfølgende undersøkelse av
deres strukturelle lokalisering og lignende effekter 12 1 1 Lett kjede
Fig 3 viser en oppstilling av sekvenser for den humane rammeverkregion REI og den 0KT3-variable region i den lette kjede De strukturelle sløyfer (LOOP) og CDR'er (Kabat) som man antar svarer til antigen-bmdingsregionen er markert En rekke andre rester som også eventuelt bidrar til antigenbinding som beskrevet i 13 l(c) er også markert Over sekvensene i fig 3 indikerer resttypen den romlige lokalisering av hver rest-sidekjede, utledet ved eksaminasjon av oppløste strukturer fra røntgenkrystallografi-analyser Nøkkelen til denne rest-type-angivelse er som følger N - nær CDR (Fra røntgenstrukturer)
P - Sammenfolding B - Begravet ikke-sammenfolding
S - Overflate E - Synlig
I - Grenseflate <*> - Grenseflate
- Sammenfolding/Synlig del
- Ikke-CDR-rester som kan være nødvendig å etterlate som musesekvens
De rester som er understreket i fig 3 er aminosyrer REI ble valgt som det humane rammeverk fordi den lette kjede er en kappa-kjede og de kappa-variable regioner viser større homologi med musesekvensene enn en lambda lett kjede variabel region f eks KOL (se under) REI ble valgt fremfor en annen kappa lett kjede fordi røntgenstrukturen av den lette kjede har vært bestemt slik at en struktur-undersøkelse av de individuelle rester vil kunne gjennom-føres
12 1 2 Tung kjede
Likeledes viser fig 4 en sammenstilling av sekvenser for den humane rammeverkregion KOL og den 0KT3 variable region i den tunge kjede De strukturelle sløyfer og CDR'er som antas å korrespondere med antigen-bmdmgsregionen er markert En rekke andre rester som også kan bidra til antigenbinding er markert, som beskrevet i 12 l(c) Nøkkel-resttypen og andre indikatorer som anvendes i fig 4 er de samme som dem som ble anvendt i fig 3 KOL ble valgt som tung kjede rammeverket fordi røntgenstrukturen er blitt bestemt til en bedre oppløsning enn f eks NEWM og sekvensoppstillmgen av den 0KT3 variable region i den tunge kjede viste en noe bedre homologi med KOL enn med
NEWM
12 2 Utforming av variable gener
Variabel region domenene ble utformet med anvendelse av variabel region optimal kodon fra mus (Grantham og Perrm (referanse 15)) og ved anvendelse av B72 3 signalsekvenser (Whittle et al (referanse 13)) Sekvensene ble utformet til å festes til den konstante region på samme måte som for de overnevnte chimeriske gener Enkelte sammenstillinger inneholdt "Kozak Konsensus-sekvensen" (Kozak (referanse 16)) direkte bundet til 5' av signalsekvensen i genet
Dette sekvensmotiv antas å spille en viktig rolle i trans-lasjonsinitiermg i eukaryoter
12 3 Genkonstruksjon
For å bygge de variable regioner er forskjellige strategier tilgjengelig Sekvensen kan sammenstilles ved anvendelse av oligonukleotider på en lignende måte som hos Jones et al (referanse 17) eller ved samtidig erstatning av alle CDR'er eller sløyferegioner ved oligonukleotid-rettet setespesi-fikk mutagenese på samme måte som i henhold til Verhoeyen et al (referanse 2) Begge strategier ble anvendt og en liste over konstruksjoner er angitt i tabellene 1 og 2 og i fig 4 og 5 I en rekke tilfeller ble det notert at mutagenese-metoden førte til delesjoner og rearrangementet i genet som remodelleres, mens en vellykket sammenstilling var meget følsom med hensyn til kvaliteten av oligonukleotidene
13 Konstruksjon av ekspresjonsvektorer
Gener ble isolert fra M13- eller SP65-baserte intermediære vektorer og klonet inn i pEE6hCMVneo for de lette kjeder og pEE6hCMVgpt for de tunge kjeder på samme måte som for de overnevnte chimeriske gener
Bemerk
i u - ikke utført
SDM - Seterettet mutagenese
Gensammenstillmg - Variabel region sammenstilt helt fra
oligonukleotider
Delvis gen- - Variabel region sammenstilt ved kombma-s ammens tilling sjon av restriksjonsf ragmenter enten fra andre gener som opprinnelig er dannet ved hjelp av SDM og gensammenstillmg eller ved oligomikleotid-sammenstilling av en del av den variable region og rekonstrux.-sjon med restriksjonsfragmenter fra andre gener som opprinnelig er dannet ved hjelp av SDM og gensammenstillmg
14 Ekspresjon av CDR- podede gener
14 1 Fremstilling av antistoff bestående av podede lette (gli) kjeder med tunge (mH) kjeder fra mus eller chimeriske tunge (cH) kjeder
Alle gL-kjeder i forening med mH eller cH ga rimelige mengder antistoff Innskudd av Kozak-konsensus-sekvensen i en posisjon 5' til ATG (kgL-konstrukter) førte imidlertid til en 2 - 5 dobbel forbedring i netto ekspresjon Over en omfattende serie med forsøk ble ekspresjonsnivåene økt fra omtrent 200 ng/ml til omtrent 50 0 ng/ml for kgL/cH- eller kgL/mH-kombinasjoner
Når den direkte binding til antigen på HUT 78-celler ble målt, førte et konstrukt som var utformet til å inkludere musesekvens basert på sløyfelengde (gLl2l) ikke til aktivt antistoff i forening med mH eller cH Et konstrukt utformet til å inkludere musesekvens basert på Kabat CDR'er (gL221) viste noe svak binding i fore-ning med mH eller cH Når rammeverkrester 1, 3, 46, 47 imidlertid ble forandret fra de humane til de murine 0KT3-ekvivalenter basert på de argumenter som er angitt i avsnitt 12 1, ble det vist antigen binding når begge de nye konstrukter, som ble betegnet 12IA og 22IA var ko-uttrykt med cH Når virkningen av disse rester ble undersøkt mer detaljert, fremkom det at rester 1 og 3 ikke er viktige medvirkende rester da produktet av gL221B-genet viser liten påvisbar bindingsaktivitet sammen med cH Lett kjede produktet av gL221C, hvor musesekvenser er tilstede i 46 og 47, viser god bindingsaktivitet i forening med cH
14 2 Fremstilling av antistoff bestående av podede tunge (gH) kjeder med lette (mL) kjeder fra mus eller chimeriske lette (cL) kjeder
Ekspresjon av gH-genene viste seg å være vanskeligere å oppnå enn for gL For det første viste det seg at inklu-dering av Kozak-sekvensen ikke hadde noen markert virkning på ekspresjon av gH-gener Ekspresjonen synes å være noe forbedret, men ikke i samme grad som man ser for den podede lette kjede
Det viste seg også å være vanskelig å demonstrere fremstilling av forventede mengder material når sløyfevalget {aminosyre 26-32) for CDRl anvendes , f eks gH121, 131, 141 og man kan ikke trekke noen konklusjoner i forbindelse med disse konstrukter
Ko-ekspresjonen av gH341-genet med cL eller mL har dessuten variert og har hatt en tendens til å danne mindre mengder antistoff enn cH/cL- eller mH/mL-kombinasjoner Endringene til gH341 for å danne gH341A og gH341B førte til forbedrede ekspresjonsnivåer
Dette kan enten skyldes en generell økning i musesekvens- fraksjonen i den variable region, eller endrin-gen i posisjonen 63 hvor resten er bragt tilbake til den humane aminosyre valin (Val) fra fenylalanin {Phe) for å unngå mulige interne sammenfoldingsproblemer med resten av det humane rammeverk Dette arrangement forekommer også i gH33l og gH321
Når gH3 2l eller gH331 ble uttrykt i forening med cL, ble det dannet antistoff, men antistoff-bindingsaktivitet ble ikke påvist Når det mer konservative gH341-gen ble anvendt kunne antigen binding påvises sammen med cL eller mL, men aktiviteten var akkurat like over bakgrunnsnivået Når ytterligere muserester ble substituert basert på argumentene i 12 1, kunne antigen binding klart demonstreres for antistoffet som var dannet når
kgH341A og kgH34lB ble uttrykt i forening med cL
14 3 Fremstilling av fullstendig CDR-podet antistoff kgL221A-genet ble uttrykt sammen med kgH341, kgH341A eller kgH341B For kombinasjonen kgH221A/kgH341 ble det dannet svært lite material i en normal COS-celleekspre-sjon For kombinasjonene kgL221A/kgH341A eller kgH22lA/- kgH341B ble det dannet antistoffmengder som var tilsvarende dem for gL/cH
I flere forsøk kunne ingen antigen-bmdingsaktivitet påvises med kgH221A/gH341 eller kgH221A/kgH341-kombinasjoner, skjønt ekspresjonsnivåene var svært lave Antigen binding ble påvist når kgL221A/kgH341A eller kgH22lA/kgH34IB-kombinasjoner ble uttrykt Når antistoffet var dannet fra kombinasjonen kgL22lA/kgH3 41A var antigen bindingen svært lik den for det chimeriske antistoff
En analyse av de overnevnte resultater er gitt i det etterfølgende 15 Diskusjon i forbindelse med resultatene fra CDR- poding I utformingen av det fullstendige humaniserte antistoff var målet å overføre det minimale antall muse-aminosyrer som vil gi antigen binding på et humant antistofframmeverk 15 1 Lett kjede
15 1 1 Omfanget av CDR'ene
For den lette kjede er de regioner som definerer sløyfene og som er kjent fra strukturstudier for andre antistoffer til å inneholde antigen-kontaktrester, og de hypervariable sekvenser som er definert av Kabat et al (referanser 4 og 5) som "Comple-mentarity Determining Regions" (CDR<1>er), ekvivalente for CDR2 For CDRl strekker den hypervariable region seg fra rester 24 til og med 34 mens den strukturelle sløyfe strekker seg fra 2 6 til og med 32 Når det gjelder 0KT3 er der kun en aminosyre som er forskjellig mellom de to valg, ved aminosyre 24, hvor musesekvensen er et serin og den humane struktur REI har glutamin For CDR3 strekker sløyfen seg fra rest 91 til og med 96 mens Kabat hypervariabiliteten strekker seg fra rester 89 til og med 97 For 0KT3, er aminosyrer 89, 90 og 97 de samme mellom OKT3 og REI (fig 3) Når konstrukter basert på sløyfevalget for CDRl (gLi2i) og Kabat-valget (gL22l) ble gjen-nomført og uttrykt sammen med mH eller cH, fant man intet bevis for antigen bindingsaktivitet for gL12l, men spor av aktivitet kunne påvises for gL22l, noe som foreslår at en enkelt ekstra muserest i den podede variable region kunne ha noen påvisbar
effekt Begge genkonstrukter var rimelig godt uttrykt i det transiente ekspresjonssystem
15 1 2 Rammeverkrester
De gjenværende rammeverkrester ble deretter ytterligere undersøkt, særlig aminosyrer som var kjent fra røntgenanalyser av andre antistoffer til å være nær CDR• ene og også de aminosyrer som i 0KT3 viste forskjeller fra konsensus-rammeverket for musesub-gruppen (subgruppe VI) hvortil 0KT3 viser mest homologi Fire posisjoner l, 3, 46 og 47 ble identifisert og deres eventuelle bidrag ble undersøkt ved at den humane aminosyre ble erstattet med aminosyren fra mus i hver posisjon Derfor ble gL221A (gL221 + D1Q, Q3V, L46R, L47W, se fig 3 og tabell 1) dannet, klonet i EE6hCMVneo og ko-uttrykt med cH (pJA144) Det resulterende antistoff var godt ko-uttrykt og viste god bindingsaktivitet Når de relaterte gener gL221B (gL221 + D1Q, Q3V) og gL221C (gL221 + L46R, L47W) ble dannet og likeledes testet, mens begge gener dannet antistoff når ko-uttrykt med cH, viste kun gL221C/cH-kombinasjonen god antigen binding Når gL121A (gL121 + D1Q, Q3V, L46R, L47W) genet ble dannet og ko-uttrykt med cH, ble det dannet antistoff som også bandt til antigenet
15 2 Tung kjede
15 2 1 Omfanget av CDR'ene
For den tunge kjede var analyser av sløyfen og hypervariabilitet kun overenstemmende i CDR3 For CDRl strakk sløyferegionen seg fra rester 26 til og med 32 mens Kabat-CDR strakk seg fra rester 31 til og med 3 5 For CDR2 er sløyferegionen fra 5 0 til og med 58 mens den hypervariable region dekker aminosyrer 50 til og med 65 De humaniserte tunge kjeder ble derfor konstruert ved anvendelse av rammeverket fra antistoff KOL og med forskjellige kombinasjoner av disse CDR-valg, inkluderende et kortere valg for CDR2 av 50 til og med 56 idet der var noe usikkerhet når det gjaldt definisjonen av endepunktet for CDR2-sløyfen rundt rester 56 til 58 Genene ble ko-uttrykt initialt med mL eller cL Når det gjaldt gH-genene med sløyfevalg for CDRl f eks gH121/ gH131, gH141, ble det dannet svært lite antistoff i kultur-supernatantene Da det ikke ble påvist noen fri lett kjede ble det antatt at antistoffet var dannet og sammenstilt inne i cellen, men at den tunge kjede på en eller annen måte var avvikende, eventuelt ukorrekt foldet, og derfor ble antistoffet nedbrutt internt I enkelte forsøk kunne spormengder av antistoff påvises i studier hvor det ble anvendt merking med <35>S
Da intet netto antistoff ble dannet, ble analyser av disse konstrukter ikke videreført ytterligere
Når en kombinasjon av sløyfevalget og Kabat-valget for CDRl imidlertid ble testet (muse-aminosyrer 26 til og med 35) og hvor rester 31 (Ser til Arg),
33 (Ala til Thr) og 3 5 (Tyr til His) ble endret fra
humane rester til muserester og sammenlignet med den første serien, ble antistoff dannet for gH321, kgH331 og kgH341 når ko-uttrykt med cL Ekspresjonen var generelt liten og kunne ikke forbedres særlig ved innskudd av Kozak-konsensus-sekvensen 5' til ATG i signalsekvensen av genet, til forskjell fra tilfellet med gL-genene hvor et slikt innskudd førte til en 2 - 5 dobbel økning i netto antistoffproduk-sjon Kun i tilfellet med gH341/mL eller kgH34l/cL kunne imidlertid marginal antigen bindingsaktivitet demonstreres Når kgH341-genet var uttrykt sammen med kgL221A, var nettoutbyttet av antistoff alt for lavt til å gi et signal over bakgrunnsnivået i antigen-bindingsforsøket
15 2 2 Rammeverkrester
Som i tilfellet med den lette kjede ble rammeverkene av den tunge kjede undersøkt på nytt Muligens pga den mindre opprinnelige homologi mellom de variable domener i den humane tunge kjede og den tunge kjede fra mus sammenlignet med de lette kjeder, viste det seg at flere ammosyrepo si sjoner var av interesse To gener kgH341A og kgH341B ble konstruert, hvor henholdsvis 11 eller 8 humane rester var erstattet av muserester sammenlignet med gH341, og med CDR2-resten 63 tilbake til den humane aminosyre eventuelt for å forbedre domene-sammenfolding Begge viste antigen binding når de ble kombinert med cL eller kgL221A, idet kgH341A-genet med alle 11 forandringer viste seg å være et overlegent valg
15 3 Foreløpelige konklusjoner
Det har derfor blitt demonstrert for 0KT3 at for å over-føre antigen bindingsevne til det humaniserte antistoff, vil muserester utenfor CDR-regionene som definert ved Kabat-hypervariabilitet eller strukturelle sløyfevalg kreves for både de lette og tunge kjeder Færre ekstra rester behøves for den lette kjede, noe som eventuelt skyldes den større initiale homologi mellom de variable humane kappa-regioner og dem fra mus
Av forandringene, er syv (1 og 3 fra den lette kjede og 6, 23, 71, 73 og 76 fra den tunge kjede) forutsagt ut fra kjennskap til andre antistoff-strukturer til å være enten delvis eksponert eller på antistoff-overflaten Det er her blitt vist at rester 1 og 3 i den lette kjede ikke absolutt nødvendigvis må være musesekvensen, og for den tunge kjede dannet den gH34lB-tunge kjede i kombinasjon med den 22IA-lett kjede kun svak bindingsaktivitet Tilstedeværelse av 6, 23 og 24 forandringene er derfor viktige for å opprettholde en bmdingsaffmitet som er lik den for det munne antistoff Det var derfor viktig å ytterligere studere det individuelle bidrag fra åtte andre muserester av kgH341A-genet sammenlignet med kgH341
16 Ytterligere CDR- podingsforsøk
Ytterligere CDR-podede tung kjede gener ble i alt vesentlig fremstilt som beskrevet over Med henvisning til tabell 2 var de ytterligere gener for den tunge kjede basert på gH341 (plasmid pJA178) og gH341A (plasmid pJA185) med enten mus-0KT3 eller humane KOL-rester 16, 23, 24, 48, 49, 63, 71, 73, 76, 78, 88 og 91 som indikert De CDR-podede lett kjede gener som ble anvendt 1 disse ytterligere forsøk var gL221, gL22lA, gL22lB og gL221C som beskrevet over
Munne rester er understreket
De CDR-podede tung og lett kjede gener var ko-uttrykt i COS-celler, enten med hverandre i forskjellige kombinasjoner, men også med de tilsvarende munne og chimeriske tung og lett kjede gener, i alt vesentlig som beskrevet over De oppnådde antistoffprodukter ble deretter analysert i bindings- og blokkermgsanalyser med HPB-ALL-celler som beskrevet over
Resultatene fra forsøkene i forbindelse med de forskjellige podede tunge kjeder ko-uttrykt med den gL221C-lette kjede er gitt i figurene 7 og 8 (for JA184, JA185, JA197 og JA198 sammenstillingene - se tabell 2), i fig 9 (for JA183, JA184, JA185 og JA197 sammenstillingene) i fig 10 (for de chimeriske JA185, JA199, JA204, JA205, JA207, JA208 og JA209 sammenstillinger) og i fig 11 (for JAIB3, JA184, JA185, JA198, JA203, JA205 og JA206 sammenstillingene)
Det basis-podede produkt uten forandringer fra human til munn i de variable rammeverk, dvs gL221 uttrykt sammen med gH341 (JA178), og også det "fullstendig podede" produkt som mest har humane til munne forandringer i rammeverket av den podede tunge kjede, dvs gL221C ko-uttrykt med gH34lA (JA185), ble målt for relativ bmdmgsaf f mitet i et konkurrerende forsøk mot munn 0KT3-referansestandard ved anvendelse av HPB-ALL-celler Forsøket som anvendes var som beskrevet over i avsnitt 3 3 De oppnådde resultater er gitt i fig 12 for det basis-podede produkt og fig 13 for det fullstendig podede produkt Disse resultater indikerer at det basis-podede produkt hadde ubetydelig bindmgsevne sammenlignet med 0KT3 munn referansestandard, mens det "fullstendig podede" produkt hadde en bmdingsevne som er svært lik den for den 0KT3 munne referansestandard
Bindings- og blokkeringsforsøksresultatene indikerer følgende
JA198- og JA207-sammenstillingene synes å ha de beste bindmgsegenskaper og tilsvarende bindingsevner, som begge i alt vesentlig er de samme som for de chimeriske og fullstendig podede gH34IA-produkter Dette indikerer at posisjoner 88 og 91 og posisjon 76 ikke er særdeles kritiske for oppretthol-deise av 0KT3-bindmgsevnen, mens minst noen av posisjonene 6, 23, 24, 48, 49, 71, 73 og 78 er svært viktige
Dette er et resultat av det funn at JA209 og JA199, skjønt de har lignende bmdmgsevne til hverandre, har mindre bindingsevne enn JA198- og JA207-sammenstillingene Dette indikerer viktigheten med å ha muserester i posisjonene 71, 73 og 78, som er enten helt eller delvis human i henholdsvis JAI99- og JA209-sammenstillingene
Ved sammenligning av resultatene oppnådd for JA205- og JA183-sammenstillmgene ses det dessuten at det er en reduksjon i binding fra JA205- til JA183-sammenstillingene Dette indikerer viktigheten av å beholde en muserest i posisjon 23, den eneste posisjon som er forandret mellom JA2 05 og JA183
Disse og andre resultater fører til den konklusjon at av de elleve muse-rammeverkrester som anvendes i gH34lA (JA185) sammenstillingen, er det viktig å beholde muserester i alle posisjoner 6, 23, 24, 48, 49, og eventuelt for maksimal bm-dm<g>saf f mitet i 71, 73 og 78
Tilsvarende forsøk ble gjennomført for å CDR-pode en rekke av gnager-antistoffene inkluderende antistoffer med spesifisitet for CD4 (0KT4), ICAM-1 (R6-5), TAG72 (B72 3), og TNFa (61E71, 101 4, hTNFl, hTNF2 og hTNF3)
EKSEMPEL 2
CDR-poding av et murmt anti-CD4 T-celle receptorantistoff, 0KT4A
Ant1-OKT4A CDR-podede tung og lett kjede gener ble fremstilt, uttrykt og i alt vesentlig testet som beskrevet over i eksempel l for CDR-podet 0KT3 CDR-podmg av 0KT4A er beskrevet detaljert i Ortho patentsøknad PCT/GB90 med samme dato som den foreliggende søknad og med tittelen "Humanised Antibodies" En rekke CDR-podede OKT4-antistoffer er blitt fremstilt Det valgte CDR-podede 0KT4A er kombinasjonen av den podede lette kjede LCDR2 og den podede tunge kjede HCDR10
Den lette kiede
Det humane akseptorrammeverk anvendt for de podede lette kjeder var REI Den foretrukne LCDR2-lette kjede har forandringer fra human til mus i posisjoner 33, 34, 38, 49 og 89 i tillegg til strukturell sløyfe CDR'ene Av disse endrede posisjoner, faller posisjonene 33, 34 og 89 innenfor de foretrukne utstrakte/utvidete CDR'er fremstilt i henhold til oppfinnelsen (posisjoner 33 og 34 i CDRl og posisjon 89 i CDR3) De humane til munne forandringer i posisjoner 38 og 4 9 tilsvarer posisjoner hvor aminosyrerestene foretrukket er donor-murme ammosyrerester
En sammenligning av aminosyresekvensene for det donor-murine variable domene av lett kjede og det REI humane akseptor variable domene av lett kjede viser ytterligere at munne og humane rester er identiske i alle posisjoner 46, 48 og 71 og 1 alle posisjoner 2, 4, 6, 35, 36, 44, 47, 62, 64 - 69, 85, 87, 98, 99, 101 og 102 Aminosyrerestene i posisjon 58 i LCDR2 er imidlertid den humane REI-rammeverkrest og ikke 0KT4-museresten som ville vært foretrukket
Den tunge kjede
Det humane akseptorrammeverk anvendt for de podede tunge kjeder var KOL
Den foretrukne CDR-podede HCDR10-tunge kjede har forandringer fra human til mus i posisjonene 24, 35, 57, 58, 60, 88 og 91 i tillegg til strukturell sløyfe CDR'ene Av disse posisjoner, faller posisjon 35 (CDRl) og posisjoner 57, 58 og 60 (CDR2) innenfor de foretrukne utstrakte CDR'er fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen Også forandringen fra human til mus i posisjon 24 tilsvarer en posisjon hvor ammosyreresten er en donor-murin rest Forandringer fra human til mus i posisjonene 88 og 91 tilsvarer dessuten til posisjoner hvor aminosyrerestene eventuelt er donor-munne rester
En sammenligning av de munne 0KT4A og humane KOL variable aminosyresekvenser av tung kjede viser at de munne og humane rester er identiske i alle posisjoner 23, 49, 71, 73 og 78 og i alle posisjoner 2, 4, 6, 25, 36, 37, 39, 47, 48, 93, 94, 103, 104, 106 og 107
Således tilsvarer den 0KT4A CDR-podede tunge kjede HCDR10 en særlig foretrukket utførelsesform i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse
EKSEMPEL 3
CDR-poding av et anti-mucm spesifikt murint antistoff, B72 3 Kloning av genet som koder for det anti-mucin spesifikke munne monoklonale antistoff B72 3 og fremstillingen av B72 3 mus-humane chimeriske antistoffer er tidligere beskrevet (referanse 13 og WO 89/01783) CDR-podede versjoner av B72 3 ble fremstilt som følger
(a) B72 3 Lett kiede
CDR-podmg av denne lette kjede ble gjennomført ved direkte overføring av de munne CDR'er inn i rammeverket av den humane lette kjede REI De regioner som ble over-ført var
Aktiviteten av den resulterende podede lette kjede ble målt ved ko-ekspresjon i COS-celler, av gener for kombinasjonene
B72 3 CH/B72 3 cL
og B72 3 CH/B72 3 gL
Supernatanter ble målt for antistoffkonsentrasjon og for evnen til å binde til mikrotiterplater som var belagt med mucm De oppnådde resultater indikerte at, i kombinasjonen med B72 3 cH-kjeden, hadde B72 3 cL og B72 3 gL tilsvarende bmdingsegenskaper
Sammenligning av de murine B72 3 og REI aminosyresekvenser av lett kjede viser at restene er identiske i posisjoner 46, 58 og 71 men er forskjellige i posisjonen 48 Således kan forandring av den humane rest til donor-museresten i posisjon 48 ytterligere forbedre bindingsegenskapene av den CDR-podede lette kjede, (B72 3 gL) fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse
(b) B72 3 Tung kjede
i Valg av rammeverk
Det var først nødvendig å gjøre et valg med hensyn til humant rammeverk Spørsmålet var som følger var det nødvendig å anvende rammeverkregionene fra et antistoff hvis krystallstruktur var kjent eller kunne valget gjøres på bakgrunn av andre kriterier''
For B72 3 tung kjede ble det resonert at, mens kunn-skap vedrørende struktur var viktige, kunne overføring av CDR'ene fra mus til humane rammeverk forenkles dersom den totale homologi mellom donor- og resep-tor r amme verkene maksimeres Sammenligning av B72 3 tung kjede sekvensen med dem i Kabat (referanse 4) for humane tunge kjeder viste klart at B72 3 hadde dårlig homologi for KOL og NEWM (for hvilke krystallstruktur-er er tilgjengelig), men var svært homolog med den tunge kjede for EU På dette grunnlag, ble EU valgt for CDR-poding og de følgende rester ble overført som CDR'er
Det ble også notert at FR4-regionen i EU var forskjellig fra den i et hvilket som helst annet humant (eller mus) antistoff Følgelig, i genene for podet tung kjede var dette også forandret til å gi en "konsensus" human sekvens (Innledende forsøk viste at podet tung kjede gener som inneholdt EU FR4 sekvensen hadde svært dårlig ekspresjon i transiente ekspresjonssystemer)
li Resultater med podet tung kjede gener
Ekspresjon av podet tung kjede gener som inneholdt alle humane rammeverkregioner med enten gL- eller cL-gener ga et podet antistoff med liten evne til å binde til mucm Det podede antistoff hadde omtrent 1 % av aktiviteten til det chimeriske antistoff I disse forsøk ble det imidlertid bemerket at aktiviteten av det podede antistoff økte til omtrent 10 % av B72 3 ved eksponering for pH verdier fra 2 - 3,5 Denne observasjon tilveiebragte en pekepinn for hvordan aktiviteten av det podede antistoff kunne forbedres uten syrebehandlmg Det ble postulert at syre-eksponering bevirket protonermg av en sur rest (pKa for asparagmsyre = 3,86 og glutammsyre = 4,25 ) som således ga forandring i strukturen av CDR-sløyfene, eller tillot bedre tilgang for antigen For sammenligning av sekvensene av B72 3 (referanse 13) og EU (referansene 4 og 5), var det klart at ved å gå fra muse-rammeverkene til humane rammeverk, hadde kun to posisjoner blitt forandret på en slik måte at sure rester var blitt innført Disse posisjonene er i rester 73 og 81, hvor henholdsvis K til E og Q til E forandringer var blitt gjennomført
Hvilke av disse posisjoner som kunne være viktige ble bestemt ved at krystallstrukturen av KOL-antistoffet ble undersøkt I KOL tung kjede, er posisjon 81 langt fra begge CDR-sløyfene Posisjon 73 er imidlertid nær begge CDR'ene 1 og 3 av den tunge kjede og i denne posisjon var det mulig å tenke seg at en K til E forandring i denne region ville kunne ha en ødeleggende virkning på antigenbinding
lii Rammeverkforandringer i B72 3 gH-genet
På grunnlag av de ovennevnte analyser ble E73 mutert til et lysm (K) Det ble funnet at denne forandring hadde en dramatisk effekt på den evnen som det podede Ab har til å binde seg til mucm Videre, var den evnen som det podede B72 3 har, som dannet ved hjelp av den muterte gH/gL-kombinasjon, til å binde til mucm tilsvarende den for det
B72 3 chimeriske antistoff
LV Andre rammeverkforandringer
Under de ovennevnte forsøk ble det gjennomført andre forandringer i rammeverkregionen i den tunge kjede Innen nøyaktigheten av de anvendte forsøk, synes ingen av forandringene, enten alene eller sammen, å være fordelaktige
v Andre
Alle de anvendte forsøk målte den evnen som det podede Ab har til å binde til mucm og indikerte som et hele at den enkle rammeforandring i posisjon 33 er tilstrekkelig til å danne et antistoff med tilsvarende bindingsegenskaper som B72 3
Sammenligning av B72 3 munne og EU tung kjede sekvenser viste at muserestene og de humane rester er identiske i posisjonene 23, 24, 71 og 78
Således utgjør den muterte CDR-podede B72 3 tunge kjede en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse
EKSEMPEL 4
CDR- <p>odmg av et murint anti- ICAM- 1 monoklonalt antistoff Et murint antistoff, R6-5-D6 (EP 0314863) med spesifisitet for mtercellulært adhesjonsmolekyl 1 (ICAM-1) ble CDR-podet som hovedsakelig beskrevet over i de foregående eksempler Dette arbeid er beskrevet mer detaljert i den samtidige patentsøknad, GB patentsøknad nr 9009549 8
Det humane EU-rammeverk ble anvendt som akseptor-rammeverket for både tunge og lette kjeder Det aktuelle CDR-podede antistoff tilveiebringes ved ko-eksepresjon av podet lett kjede gL221A og podet tung kjede gH341D som har en bmdmgsaf fim - tet for ICAM-1 på omtrent 75 % av den for det tilsvarende mus-humane chimeriske antistoff
Lett kjede
gL221A har munne CDR'er i posisjonene 24 - 34 (CDRl), 50 - 56 (CDR2) og 8 9 - 97 (CDR3) I tillegg er også flere rammeverkrester den munne aminosyre Disse rester velges etter overveielse av disse resters mulig bidrag til domene-sammenfolding og stabilitet av komformasjonen av antigen-bindings-regionen Restene som er beholdt som muserester er i posisjoner 2, 3, 48 f), 60, 84, 85 og 87 Sammenligning av de munne anti-ICAM-1 og humane EU lett kjede aminosyresekvenser
viser at de munne og humane rester er identiske i posisjonene 46, 58 og 71
Tuna k-iede
gH341D har munne CDR'er i posisjoner 26 - 35 (CDRl), 50 - 56 (CDR2) og 94 - 10OB (CDR3) I tillegg ble det anvendt munne rester i gH341D i posisjoner 24, 48, 69, 71, 73, 80, 88 og 91 Sammenligning av de munne anti-ICAM-1 og humane EU aminosyresekvenser av den tunge kjede er identiske i posisjoner 23, 49 og 78
EKSEMPEL 5
CDR- poding av munne anti- TNFa- antistof f er
En rekke munne anti-TNFa-monoklonale antistoffer ble CDR-podet som i alt vesentlig beskrevet i de foregående eksempler Disse antistoffer inkluderer de munne monoklonale antistoffer betegnet 61E71, hTNFl, hTNF3 og 101 4 En kort oppsummering av CDR-podmgen av hvert av disse antistoffer er gitt i det etterfølgende
61E71
En tilsvarende analyse som beskrevet over (eksempel 1, avsnitt 12 1) ble gjennomført for 61E71 og for den tunge kjede ble ti rester identifisert i 23, 24, 48, 49, 68, 69, 71, 73, 75 og 88 som rester som eventuelt beholdes som munne De humane strukturer som velges for CDR-poding av dette antistoff, og hTNF3- og 101 4-antistoffene var REI for den lette kjede og KOL for den tunge kjede Det ble dannet tre gener, hvorav det første inneholdt 23, 24, 48, 49, 71 og 73 (gH341(6)) som munne rester Det andre genet hadde også 78 og 88 som munne rester (gh34l(8)) mens det tredje genet ytterligere hadde 68, 69, 75 og 88 som munne rester (gH34l (10)) Hver ble ko-uttrykt med gL221, den minimalt podede lette kjede (bare CDR'er) gL22l/gH341(6) og gl22l/gH341(8) antistoffene bandt begge like godt til TNF som murint 61E71 gL22l/gH341(10) antistoffet uttrykkes ikke og denne kombinasjon ble ikke bragt videre
Deretter ble gL22l/gH341(6) antistoffet vurdert i en L929-celle konkurrerende bestemmelse hvor antistoffet konkurrerer mot TNF-reseptoren på L929-celler for binding til TNF i opp-løsning I dette forsøk var gL221/gH341(6) antistoffet omtrent 10 % så aktivt som murint 61E71
hTNFl
hTNFl er et monoklonalt antistoff som gjenkjenner en epitop på human TNF- Den EU humane struktur ble anvendt for CDR-poding av både tung og lett kjede variable domener
Tung knede
I den CDR-podede tunge kjede (ghTNFl) ble muse-CDR'er anvendt l posisjonene 26 - 35 (CDRl),50-65 (CDR2) og 95 - 102 (CDR3) Muserester ble også anvendt i rammeverket i posisjoner 48, 67, 69, 71, 73, 76, 89, 91, 94 og 108 Sammenligning av TNFl-muse- og EU humane tung kjede rester viser at disse er identiske i posisjoner 23, 24, 29 og 78
Lett knede
I den CDR-podede lette kjede (gLhTNFl) ble muse-CDR'er anvendt i posisjonene 24 - 34 (CDRl), 50-56 (CDR2) og 89 - 97 (CDR3) I tillegg ble muserester anvendt i rammeverkene i posisjoner 3, 42, 48, 49, 83, 106 og 108 Sammenligning av hTNFl-muse- og EU humane lett kjede rester viste at disse er identiske posisjonene 46, 58 og 71
Den podede hTNFl tunge kjede ble uttrykt sammen med den chimeriske lette kjede og produktets bindingsevne ble sammenlignet med den for produktet med chimerisk lett kjede/chimerisk tung kjede i et TNF-bindingsforsøk Produktet med den podede tunge kjede viste seg å ha en bindingsevne for TNF som var noe bedre enn det fullstendige chimeriske produkt
Likeledes ble et produkt av podet tung kjede/podet lett kjede ko-uttrykt og sammenlignet med det fullstendige chimeriske produkt og funnet til å ha nærmest like bindmgsegenskaper som det sistnevnte produkt
hTNF3
hTNF3 gjenkjenner en epitop på human TNF-a Sekvensen av hTNF3 viser kun 21 forskjeller sammenlignet med 61E71 i de variable regioner av den lette og tunge kjede, 10 i den lette kjede (2 i CDR'ene i posisjoner 50, 96 og 8 i rammeverket i 1, 19, 40, 45, 46, 76, 103 og 106) og 11 i den tunge kjede (3 i CDR-regionene i posisjoner 52, 60, 95 og 8 i rammeverket i 1, 10, 38, 40, 67, 73, 87 og 105) De lette og tunge kjeder av de 61E71 og hTNF3 chimeriske antistoffer kan byttes uten tap av aktivitet i det direkte bindingsforsøk 61E71 har
imidlertid mindre evne til å konkurrere med TNF-reseptoren på L929-celler for TNF-a sammenlignet med hTNF3 Basert på 61E71 CDR-podingsdata har gL221 og gH341 (+23, 24, 48, 49, 71 og 73 som mus) gener blitt bygget for hTNF3 og testet og det oppnådde podede antistoff binder godt til TNF-a, men konkurrerer svært dårlig i L929-forsøket Det er mulig at også rammeverk-restene som er identifisert for 0KT3-programmet i dette tilfelle kan forbedre den konkurrerende bmdingsevnen for dette antistoff
101 4
101 4 er et ytterligere murint monoklonalt antistoff som er i stand til å gjenkjenne humant TNF-a Den tunge kjede i dette antistoff viser god homologi til KOL og CDR-podmgen har således blitt basert på REI for den lette kjede og KOL for den tunge kjede En rekke podede gener av den tunge kjede er konstruert med konservative valg for CDR'ene (gH341) og som kun har en eller et lite antall ikke-CDR-rester i stillingene 73, 78 eller 77 til og med 79, som muse-aminosyrene Disse er uttrykt sammen med cL eller gL221 I alle tilfeller ses binding til TNF som er ekvivalent med det chimeriske antistoff og ved ko-ekspresjon med cL er de resulterende antistoff i stand til å konkurrere godt i L929-forsøket Med gL221 er imidlertid de resulterende antistoffer minst en størrelses-orden mindre i stand til å konkurrere for TNF mot TNF-reseptoren på L929-celler
Muserester i andre posisjoner i den tunge kjede, f eks både 2 3 og 2 4 eller i 76 har ikke vist fornedring av den konkurrerende evne for det podede antistoff i L929-forsøket
En rekke andre antistoffer som inkluderer antistoffer med spesifisitet for interleukmer, f eks ILI og cancer-markører som carcmoembryonisk antigen (CEA) f eks det monoklonale antistoff A5B7 (referanse 21), er blitt CDR-podet på en vellykket måte
Referanser
1 Kohler & Milstein, Nature, 2_65, 295-497, 1975.
2 Chatenoud et al, (1986), J. Immunol. 137, 830-838. 3. Jeffers et al, ( 1986), Transplantation, 4JL, 572-578.
4. Begent et al, Br. J. Cancer 6_2: 487 ( 1990).
5. Verhoeyen et al, Science, 239, 1534-1536, 1988
6 Riechmann et al, Nature, 332, 323-324, 1988.
7 Kabat, E.A., Wu, T.T. , Reid-Miller, M., Perry, H.M., Gottesman, K.S., 1987, in Sequences of Proteins of Innnunological Intereat, US Department of Health and Human Services, NIH, USA. 8 Wu, T T., and Kabat, E A , 1970, J. Exp. Med 132 211-250 9 Queen et al, (1989), Proe Nati. Acad. Sei USA, 86, 10029-10033 and WO 90/07861 10 Maniatis et al, Molecular Cloning, Cold Spring Harbor, New Yorx, 19B9 11 Prunrose and Old, Principles of Gene Manipulation, Blackwell, Oxford, 1980 12. Sanger, F , Nicklen, S , Coulson, A R , 1977, Proe Nati Acad. Sei USA, 74_ 5463 13 Kramer, W , Drutsa, V , Jansen, H.-W , Kramer, 3 , Plugfelder, M , Fritz, H.-J , 1984, Nucl Acids Res 12, 9441 14 Whittle, N., Adair, J., Lloyd, J.C., Jenkins, E , Devine, J., Schlom, J., Raubitshek, A. r Colcher, D., Bodmer, M., 1987, Protein Engineering 1, 499 15. Sikder, S.S., Akolkar, P N., Kaledas, P.M., Morrison, S.L., Kabat, E.A., 1985, J. Immunol. 135, 4215.
16 Wallick, S C, Kabat, E.A., Morrison, S.L., 19B8,
J. Exp. Med. _168, 109 9
17 Bebbmgton, C R , Published International Patent Application WO 89/01036.
18. Granthan and Pemn 1986, Immunology Today 7, 160
19 Kozak, M., 19B7, J Mol. Biol. 196, 947
20 Jones, T.P , Dear, P H , Foote, J., Neuberger, M S , Wmter, G , 1986, Nature, 321, 522
21 Harvood et al, Br J Cancer, 54, 75-82 (1986)
Claims (9)
1 Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR-podet antistoffmolekyl omfattende en tung kjede og/eller 5 en lett kjede med et variabel region domene omfattende akseptor-rammeverk og donor-antigenbindende regioner hvor rammeverket av den tunge kjede omfatter donorrester i minst en av posisjonene 6, 23 og/eller 24, 48 og/eller 49, 71 og/eller 73, 75 og/eller 76 og/eller 78 og 88 og/eller 91, og 10 hvor rammeverket av den lette kjede omfatter donorrester i minst en av posisjonene 1 og/eller 3 og 46 og/eller 47, med den betingelse at det CDR-podede antistoff ikke binder p55 Tac proteinet av IL-2 reseptoren karakterisert ved at det benyttes en 15 rekombinant genteknologisk fremgangsmåte
2 Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den tunge kjede omfatter donorrester i posisjonene 23, 24, 49, 71, 73 og 78 20 eller i posisjonene 23, 24 og 49
3 Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at den lette kjede omfatter donorrester i posisjonene 46 og 47 25
4 Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de foregående krav,
karakterisert ved at rammeverket av den lette kjede omfatter donorrester i minst en av posisjonene 30 46, 48, 58 og 71
5 Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at den lette kjede omfatter donorrester i posisjonene 46, 48, 58 og 71 35
6 Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de foregående krav,
karakterisert ved at antistoffmolekylet omfatter minst en CDR-podet tung kjede og minst en CDR-podet lett kjede5
7 Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av de foregående krav,
karakterisert ved at antistoffmolekylet omfatter humane akseptorrester og ikke-humane donorrester10
8 DNA-molekyl,
karakterisert ved at en DNA-sekvens som koder for antistoffmolekylet fremstilt ifølge ett eller flere av kravene 1 - 7 er i kombinasjon med translasjons-, transkripsjons- og reguleringssekvenser 15
9 Klonings- eller ekspresjonsvektor, karakterisert ved at den inneholder DNA-sekvensen som angitt i krav 820 10 Vertscelle,
karakterisert ved at den er transformert med et DNA-molekyl som angitt i krav 8, og som er i stand til å uttrykke DNA-sekvensen
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898928874A GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Humanised antibodies |
PCT/GB1990/002017 WO1991009967A1 (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Humanised antibodies |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO913228D0 NO913228D0 (no) | 1991-08-19 |
NO913228L NO913228L (no) | 1991-10-21 |
NO316076B1 true NO316076B1 (no) | 2003-12-08 |
Family
ID=10668300
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19913228A NO316076B1 (no) | 1989-12-21 | 1991-08-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR- podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor samtvertscelle |
NO91913229A NO913229L (no) | 1989-12-21 | 1991-08-19 | Antistoff og fremgangsmaate for dets fremstilling. |
NO19913271A NO310560B1 (no) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av et humanisert OKT 4a antistoff |
NO19985468A NO316074B1 (no) | 1989-12-21 | 1998-11-23 | CDR-podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor,vertscelle samt diagnostisk preparat |
NO985467A NO985467D0 (no) | 1989-12-21 | 1998-11-23 | Antistoff og diagnostisk preparat omfattende dette |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO91913229A NO913229L (no) | 1989-12-21 | 1991-08-19 | Antistoff og fremgangsmaate for dets fremstilling. |
NO19913271A NO310560B1 (no) | 1989-12-21 | 1991-08-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av et humanisert OKT 4a antistoff |
NO19985468A NO316074B1 (no) | 1989-12-21 | 1998-11-23 | CDR-podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor,vertscelle samt diagnostisk preparat |
NO985467A NO985467D0 (no) | 1989-12-21 | 1998-11-23 | Antistoff og diagnostisk preparat omfattende dette |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (10) | US5929212A (no) |
EP (5) | EP0626390B1 (no) |
JP (4) | JPH04505398A (no) |
KR (3) | KR100197956B1 (no) |
AT (4) | ATE129017T1 (no) |
AU (4) | AU631481B2 (no) |
BG (1) | BG60462B1 (no) |
BR (1) | BR9007197A (no) |
CA (3) | CA2050479C (no) |
DE (4) | DE69020544T2 (no) |
DK (4) | DK0460171T3 (no) |
ES (4) | ES2074701T3 (no) |
FI (4) | FI108776B (no) |
GB (4) | GB8928874D0 (no) |
GR (2) | GR3017734T3 (no) |
HU (4) | HU215383B (no) |
NO (5) | NO316076B1 (no) |
RO (3) | RO114232B1 (no) |
RU (1) | RU2112037C1 (no) |
WO (3) | WO1991009966A1 (no) |
ZA (1) | ZA9110129B (no) |
Families Citing this family (1293)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5800815A (en) * | 1903-05-05 | 1998-09-01 | Cytel Corporation | Antibodies to P-selectin and their uses |
CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
US6054561A (en) * | 1984-02-08 | 2000-04-25 | Chiron Corporation | Antigen-binding sites of antibody molecules specific for cancer antigens |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US5449760A (en) * | 1987-12-31 | 1995-09-12 | Tanox Biosystems, Inc. | Monoclonal antibodies that bind to soluble IGE but do not bind IGE on IGE expressing B lymphocytes or basophils |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6406696B1 (en) | 1989-10-27 | 2002-06-18 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods of stimulating the immune system with anti-CD3 antibodies |
WO1991006319A1 (en) * | 1989-10-27 | 1991-05-16 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for promoting immunopotentiation |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6750325B1 (en) * | 1989-12-21 | 2004-06-15 | Celltech R&D Limited | CD3 specific recombinant antibody |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US7037496B2 (en) | 1989-12-27 | 2006-05-02 | Centocor, Inc. | Chimeric immunoglobulin for CD4 receptors |
GB9014932D0 (en) | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
GB9020282D0 (en) * | 1990-09-17 | 1990-10-31 | Gorman Scott D | Altered antibodies and their preparation |
GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
GB9022543D0 (en) * | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
US6399062B1 (en) * | 1990-11-06 | 2002-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Murine monoclonal antibody protective against Plasmodium vivax malaria |
WO1992009305A1 (en) * | 1990-11-27 | 1992-06-11 | Biogen, Inc. | Anti cd-4 antibodies blocking hiv-induced syncytia |
US5994510A (en) * | 1990-12-21 | 1999-11-30 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibodies specific for TNFα |
GB9109645D0 (en) * | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
GB9104498D0 (en) * | 1991-03-04 | 1991-04-17 | Ks Biomedix Ltd | Antibody |
EP1857554A1 (en) * | 1991-03-18 | 2007-11-21 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
US7192584B2 (en) | 1991-03-18 | 2007-03-20 | Centocor, Inc. | Methods of treating psoriasis with anti-TNF antibodies |
US5919452A (en) * | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US5656272A (en) * | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US5698195A (en) * | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US6284471B1 (en) * | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
DE122009000019I1 (de) | 1991-04-25 | 2009-07-16 | Chugai Seiyaku K K 5 1 | Rekombinierte humane antikörper gegen den humanen interleukin-6 rezeptor |
US6797492B2 (en) | 1991-05-17 | 2004-09-28 | Merck & Co., Inc. | Method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
US6800738B1 (en) * | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
DE122004000008I1 (de) | 1991-06-14 | 2005-06-09 | Genentech Inc | Humanisierter Heregulin Antikörper. |
GB9115364D0 (en) | 1991-07-16 | 1991-08-28 | Wellcome Found | Antibody |
US6685939B2 (en) | 1991-08-14 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Method of preventing the onset of allergic disorders |
US6329509B1 (en) * | 1991-08-14 | 2001-12-11 | Genentech, Inc. | Anti-IgE antibodies |
DE69230545T2 (de) * | 1991-08-21 | 2000-07-06 | Novartis Ag | Antikörperderivate |
AU669124B2 (en) * | 1991-09-18 | 1996-05-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing humanized chimera antibody |
GB9120467D0 (en) * | 1991-09-26 | 1991-11-06 | Celltech Ltd | Anti-hmfg antibodies and process for their production |
GB9122820D0 (en) * | 1991-10-28 | 1991-12-11 | Wellcome Found | Stabilised antibodies |
JPH05244982A (ja) * | 1991-12-06 | 1993-09-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 擬人化b−b10 |
GB9125979D0 (en) * | 1991-12-06 | 1992-02-05 | Wellcome Found | Antibody |
AU3236793A (en) * | 1991-12-12 | 1993-07-19 | Berlex Laboratories, Inc. | Recombinant and chimeric antibodies to c-erbB-2 |
US5635177A (en) | 1992-01-22 | 1997-06-03 | Genentech, Inc. | Protein tyrosine kinase agonist antibodies |
US5837822A (en) * | 1992-01-27 | 1998-11-17 | Icos Corporation | Humanized antibodies specific for ICAM related protein |
ATE295420T1 (de) * | 1992-02-06 | 2005-05-15 | Chiron Corp | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
US7381803B1 (en) * | 1992-03-27 | 2008-06-03 | Pdl Biopharma, Inc. | Humanized antibodies against CD3 |
EP0563487A1 (en) | 1992-03-31 | 1993-10-06 | Laboratoire Europeen De Biotechnologie S.A. | Monoclonal antibodies against the interferon receptor, with neutralizing activity against type I interferon |
US5646253A (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Recombinant human anti-LK26 antibodies |
US6033667A (en) * | 1992-05-05 | 2000-03-07 | Cytel Corporation | Method for detecting the presence of P-selectin |
DE4225853A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Behringwerke Ag | Granulozytenbindende Antikörperfragmente, ihre Herstellung und Verwendung |
US6042828A (en) * | 1992-09-07 | 2000-03-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Humanized antibodies to ganglioside GM2 |
US5639641A (en) * | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5958708A (en) * | 1992-09-25 | 1999-09-28 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
US6066718A (en) * | 1992-09-25 | 2000-05-23 | Novartis Corporation | Reshaped monoclonal antibodies against an immunoglobulin isotype |
GB9221654D0 (en) * | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant human anti-cytomegalovirus antibodies |
GB9223377D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
US5804187A (en) * | 1992-11-16 | 1998-09-08 | Cancer Research Fund Of Contra Costa | Modified antibodies with human milk fat globule specificity |
WO1994016094A2 (en) * | 1993-01-12 | 1994-07-21 | Biogen, Inc. | Recombinant anti-vla4 antibody molecules |
US6491916B1 (en) | 1994-06-01 | 2002-12-10 | Tolerance Therapeutics, Inc. | Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US5885573A (en) * | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
WO1995001997A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | RECOMBINANT AND HUMANIZED IL-1β ANTIBODIES FOR TREATMENT OF IL-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISORDERS IN MAN |
EP0728017A1 (en) * | 1993-11-10 | 1996-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of bacterially-induced inflammatory diseases |
EP0729976A1 (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human medulloblastomatous cell |
GB9325182D0 (en) * | 1993-12-08 | 1994-02-09 | T Cell Sciences Inc | Humanized antibodies or binding proteins thereof specific for t cell subpopulations exhibiting select beta chain variable regions |
WO1995023865A1 (en) * | 1994-03-03 | 1995-09-08 | Genentech, Inc. | Anti-il-8 monoclonal antibodies for treatment of inflammatory disorders |
US5597710A (en) * | 1994-03-10 | 1997-01-28 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
ATE240395T1 (de) | 1994-03-29 | 2003-05-15 | Celltech Therapeutics Ltd | Antikörper gegen e-selektin |
WO1995031546A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-23 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Recombinant human anti-varicella zoster virus antibodies |
US5773001A (en) * | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
GB9412230D0 (en) | 1994-06-17 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Interleukin-5 specific recombiant antibodies |
USRE39548E1 (en) * | 1994-06-17 | 2007-04-03 | Celltech R&D Limited | Interleukin-5 specific recombinant antibodies |
US8771694B2 (en) * | 1994-08-12 | 2014-07-08 | Immunomedics, Inc. | Immunoconjugates and humanized antibodies specific for B-cell lymphoma and leukemia cells |
US5874540A (en) * | 1994-10-05 | 1999-02-23 | Immunomedics, Inc. | CDR-grafted type III anti-CEA humanized mouse monoclonal antibodies |
GB9424449D0 (en) * | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
EP0746619A1 (en) * | 1994-12-23 | 1996-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
PT796280E (pt) * | 1994-12-28 | 2003-08-29 | Univ Kentucky | Anticorpo monoclonal 3h1 anti-idiotipico dos murinos |
US6949244B1 (en) * | 1995-12-20 | 2005-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Kentucky | Murine monoclonal anti-idiotype antibody 11D10 and methods of use thereof |
US6551593B1 (en) | 1995-02-10 | 2003-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Inflammatory bowel disease by inhibiting binding and/or signalling through α 4 β 7 and its ligands and madcam |
US7803904B2 (en) | 1995-09-01 | 2010-09-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Mucosal vascular addressing and uses thereof |
US5795961A (en) * | 1995-02-14 | 1998-08-18 | Ludwig Institute For Cancer Research | Recombinant human anti-Lewis b antibodies |
US5705154A (en) * | 1995-03-08 | 1998-01-06 | Schering Corporation | Humanized monoclonal antibodies against human interleukin-4 |
US7429646B1 (en) | 1995-06-05 | 2008-09-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2 |
EP1161955A3 (en) * | 1995-05-18 | 2001-12-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Induction of immunological tolerance for graft transplantation by the use of humanized non-depleting anti-cd4 antibodies in combination with specific donor bone marrow cells |
US7060808B1 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US5712374A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
WO1996040921A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Ortho Farmaceutical Corporation | Cdr-grafted anti-tissue factor antibodies and methods of use thereof |
WO1997000271A1 (en) * | 1995-06-14 | 1997-01-03 | The Regents Of The University Of California | Novel high affinity human antibodies to tumor antigens |
DE19543039C1 (de) * | 1995-11-08 | 1996-11-21 | Medac Klinische Spezialpraep | Rekombinante Liganden für das menschliche Zellmembran-Antigen CD30 |
US6090382A (en) | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
MA24512A1 (fr) * | 1996-01-17 | 1998-12-31 | Univ Vermont And State Agrienl | Procede pour la preparation d'agents anticoagulants utiles dans le traitement de la thrombose |
WO1997029131A1 (en) | 1996-02-09 | 1997-08-14 | Basf Aktiengesellschaft | HUMAN ANTIBODIES THAT BIND HUMAN TNF$g(a) |
US6635743B1 (en) | 1996-03-22 | 2003-10-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule II and methods of use |
US7964190B2 (en) | 1996-03-22 | 2011-06-21 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for decreasing T-cell activity |
US6136311A (en) * | 1996-05-06 | 2000-10-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of cancer |
US6107090A (en) * | 1996-05-06 | 2000-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment and diagnosis of prostate cancer with antibodies to extracellur PSMA domains |
CA2257357C (en) | 1996-06-07 | 2010-04-13 | Neorx Corporation | Humanized antibodies with modified glycosylation |
US7147851B1 (en) | 1996-08-15 | 2006-12-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized immunoglobulin reactive with α4β7 integrin |
US20030017147A1 (en) * | 1996-09-20 | 2003-01-23 | Guy L Reed | Composition and method for enhancing fibrinolysis |
UA76934C2 (en) * | 1996-10-04 | 2006-10-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody |
US7883872B2 (en) | 1996-10-10 | 2011-02-08 | Dyadic International (Usa), Inc. | Construction of highly efficient cellulase compositions for enzymatic hydrolysis of cellulose |
US6037454A (en) * | 1996-11-27 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD11a antibodies |
US6737057B1 (en) * | 1997-01-07 | 2004-05-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Compounds, compositions and methods for the endocytic presentation of immunosuppressive factors |
US6455040B1 (en) | 1997-01-14 | 2002-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 5 |
US8329179B2 (en) | 1997-01-28 | 2012-12-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
US7452538B2 (en) | 1997-01-28 | 2008-11-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 antibodies and methods |
EP1862548A1 (en) | 1997-01-28 | 2007-12-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 4 (DR4 : death receptor 4), member of the TNF-receptor superfamily and binding to trail (APO2-L) |
US6433147B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-08-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor-4 |
US6541212B2 (en) | 1997-03-10 | 2003-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods for detecting prostate stem cell antigen protein |
US6872568B1 (en) | 1997-03-17 | 2005-03-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 antibodies |
CA2644454A1 (en) * | 1997-03-17 | 1998-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
JP3957765B2 (ja) * | 1997-04-07 | 2007-08-15 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | 抗vegf抗体 |
ES2361267T3 (es) * | 1997-04-07 | 2011-06-15 | Genentech Inc. | Procedimiento para la produccion de anticuerpos humanizados mediante mutagénesis aleatoria. |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
US20070059302A1 (en) | 1997-04-07 | 2007-03-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
EP0983303B1 (en) | 1997-05-21 | 2006-03-08 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
RU2221809C2 (ru) | 1997-10-03 | 2004-01-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ получения природного гуманизированного антитела |
TWI239847B (en) * | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
US6761888B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-07-13 | Neuralab Limited | Passive immunization treatment of Alzheimer's disease |
US7790856B2 (en) | 1998-04-07 | 2010-09-07 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US7179892B2 (en) * | 2000-12-06 | 2007-02-20 | Neuralab Limited | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CA2323776C (en) | 1998-03-19 | 2010-04-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
AU752730B2 (en) * | 1998-04-03 | 2002-09-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Humanized antibody against human tissue factor (TF) and process for constructing humanized antibody |
ES2203141T3 (es) * | 1998-04-21 | 2004-04-01 | Micromet Ag | Polipeptidos cd19 x cd3 especificos y su utilizacion. |
US7244826B1 (en) | 1998-04-24 | 2007-07-17 | The Regents Of The University Of California | Internalizing ERB2 antibodies |
CA2327505A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity |
US6455677B1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | FAPα-specific antibody with improved producibility |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
GB9815909D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Btg Int Ltd | Antibody preparation |
US6727349B1 (en) | 1998-07-23 | 2004-04-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Recombinant anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
US6312689B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
US6696550B2 (en) | 1998-07-23 | 2004-02-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
KR100618495B1 (ko) | 1998-10-06 | 2006-08-31 | 마크 아론 에말파브 | 섬유상의 진균성 숙주 영역에서의 형질전환 시스템:크리소스포륨속에서 |
US6160099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-12-12 | Jonak; Zdenka Ludmila | Anti-human αv β3 and αv β5 antibodies |
NZ552959A (en) | 1998-11-27 | 2008-06-30 | Darwin Discovery Ltd | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
US20040009535A1 (en) | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
EP2357192A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-08-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
US6492497B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-12-10 | Cambridge Antibody Technology Limited | Specific binding members for TGFbeta1 |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US20040013667A1 (en) * | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US6949245B1 (en) * | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
TR200201530T2 (tr) * | 1999-09-22 | 2003-03-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Hücreye dayalı tahlil. |
EP1238985B1 (en) * | 1999-09-30 | 2008-03-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Human type complementarity determining region transplantation antibody against ganglioside gd3 and derivatives of antibody against ganglioside gd3 |
US6346249B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-02-12 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for reducing the effects of cancers that express A33 antigen using A33 antigen specific immunoglobulin products |
US6342587B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-01-29 | Ludwig Institute For Cancer Research | A33 antigen specific immunoglobulin products and uses thereof |
CU22921A1 (es) * | 1999-11-16 | 2004-02-20 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos quimérico, humanizado y el fragmento de tipo fv de cadena sencilla que reconoce el antígeno c2. su uso en el diagnóstico y tratamiento de tumores colorrectales |
GB0001448D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001055217A1 (en) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Medimmune, Inc. | Ultra high affinity neutralizing antibodies |
US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
EP1783227A1 (en) * | 2000-02-03 | 2007-05-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
ES2293973T3 (es) * | 2000-02-03 | 2008-04-01 | Millennium Pharm Inc | Anticuerpos anti-ccr2 humanizados y metodos de uso de los mismos. |
WO2001058949A2 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Biogen, Inc. | Heterologous polypeptide of the tnf family |
EP1257584B2 (en) | 2000-02-24 | 2013-03-06 | Washington University St. Louis | Humanized antibodies that sequester amyloid beta peptide |
JP2003525061A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | メディミューン,インコーポレイテッド | 高効力組換え抗体およびその産生法 |
US20030143226A1 (en) * | 2000-03-02 | 2003-07-31 | Yuko Kobayashi | Human monoclonal antibodies against oxidized ldl receptor and medicinal use thereof |
WO2001070266A2 (en) | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting stenosis and restenosis with a mixture of antibodies anti cd18 and anti ccr2 |
CA2405912A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
EP1881004B1 (en) | 2000-04-21 | 2012-07-25 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel collectin |
US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
GB0013810D0 (en) | 2000-06-06 | 2000-07-26 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
AU2001282856A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
WO2002002641A1 (en) | 2000-06-16 | 2002-01-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
UA81743C2 (uk) * | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
GB0020685D0 (en) | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7060802B1 (en) * | 2000-09-18 | 2006-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor-associated marker |
TR200602095T2 (tr) | 2000-10-13 | 2007-02-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Hümanize Anti-LT-Beta-R antikorları |
US7179900B2 (en) * | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
JP4434580B2 (ja) | 2000-11-28 | 2010-03-17 | メディミューン,エルエルシー | 予防及び治療のために抗rsv抗体を投与/処方する方法 |
PE20020574A1 (es) * | 2000-12-06 | 2002-07-02 | Wyeth Corp | Anticuerpos humanizados que reconocen el peptido amiloideo beta |
US7700751B2 (en) | 2000-12-06 | 2010-04-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize β-amyloid peptide |
EP2354149B1 (en) | 2000-12-12 | 2017-08-30 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20020147312A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-10-10 | O'keefe Theresa | Hybrid antibodies and uses thereof |
WO2002064612A2 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10 |
EP1366455B1 (en) | 2001-02-19 | 2008-07-02 | MERCK PATENT GmbH | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reduced immunogenicity |
CA2441042A1 (en) * | 2001-03-15 | 2002-09-26 | International Bioimmune Systems, Inc. | Monoclonal antibody therapy for pancreas cancer |
US8981061B2 (en) | 2001-03-20 | 2015-03-17 | Novo Nordisk A/S | Receptor TREM (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
US8231878B2 (en) | 2001-03-20 | 2012-07-31 | Cosmo Research & Development S.P.A. | Receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
ATE470676T1 (de) | 2001-04-13 | 2010-06-15 | Human Genome Sciences Inc | Anti-vegf-2 antikörper |
US7361341B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-04-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to trail receptors |
US7348003B2 (en) | 2001-05-25 | 2008-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of treating cancer using antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors |
MXPA03010747A (es) | 2001-05-25 | 2004-03-02 | Human Genome Sciences Inc | Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a receptores de ligando inductor de apoptosis relacionado con factor de necrosis tumoral. |
CA2385745C (en) | 2001-06-08 | 2015-02-17 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
US6867189B2 (en) | 2001-07-26 | 2005-03-15 | Genset S.A. | Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders |
TWI327597B (en) | 2001-08-01 | 2010-07-21 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
JP4729717B2 (ja) † | 2001-08-03 | 2011-07-20 | 株式会社医学生物学研究所 | GM1ガングリオシド結合型アミロイドβタンパク質を認識する抗体、及び該抗体をコードするDNA |
US7771722B2 (en) | 2001-08-17 | 2010-08-10 | Eli Lilly And Company | Assay method for alzheimer's disease |
US8129504B2 (en) | 2001-08-30 | 2012-03-06 | Biorexis Technology, Inc. | Oral delivery of modified transferrin fusion proteins |
WO2003025124A2 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Immunoglobulin having particular framework scaffold and methods of making and using |
GB0124317D0 (en) | 2001-10-10 | 2001-11-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
IL161417A0 (en) * | 2001-10-15 | 2004-09-27 | Immunomedics Inc | Affinity enhancement agents |
JP4347694B2 (ja) * | 2001-10-16 | 2009-10-21 | レイベン バイオテクノロジーズ,インコーポレイティド | 癌関連抗原cd46に結合する抗体およびその使用方法 |
US20040151721A1 (en) | 2001-10-19 | 2004-08-05 | O'keefe Theresa | Humanized anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
WO2003063768A2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-07 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods directed to anthrax toxin |
ES2307832T3 (es) * | 2001-12-03 | 2008-12-01 | Amgen Fremont Inc. | Clasificacion de anticuerpos basada en las caracteristicas de union. |
JP2005512043A (ja) * | 2001-12-03 | 2005-04-28 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | 治療剤産物の発見 |
WO2003048730A2 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | Identification of high affinity molecules by limited dilution screening |
GB0129105D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Celltech R&D Ltd | Expression control using variable intergenic sequences |
ES2545090T3 (es) | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
WO2003086458A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medimmune, Inc. | Recombinant anti-interleukin-9 antibodies |
US20040009172A1 (en) * | 2002-04-26 | 2004-01-15 | Steven Fischkoff | Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug |
ATE518884T1 (de) | 2002-05-01 | 2011-08-15 | Human Genome Sciences Inc | Spezifisch an chemokin beta-4 bindende antikörper |
AU2012244218C1 (en) * | 2002-05-02 | 2016-12-15 | Wyeth Holdings Llc. | Calicheamicin derivative-carrier conjugates |
GB0210121D0 (en) | 2002-05-02 | 2002-06-12 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
SI1507556T1 (sl) | 2002-05-02 | 2016-10-28 | Wyeth Holdings Llc | Konjugati kaliheamicinski derivat-nosilec |
IL149820A0 (en) * | 2002-05-23 | 2002-11-10 | Curetech Ltd | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
ATE518885T1 (de) | 2002-05-28 | 2011-08-15 | Ucb Pharma Sa | Peg-positionsisomer von einem antikorper gegen tnfalpha (cdp870) |
NZ537579A (en) | 2002-06-10 | 2006-10-27 | Vaccinex Inc | C35 peptide epitopes and their analogs |
US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
EP1551453A4 (en) | 2002-06-17 | 2007-04-25 | Us Gov Health & Human Serv | SPECIFICITY GRAFTING OF A MICE RESPONSE TO A HUMAN FRAME |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
EP1539793A4 (en) | 2002-07-01 | 2006-02-01 | HUMANIZED ANTIBODIES AGAINST THE RECEPTOR OF LYMPHOTOXIN BETA | |
PL213925B1 (pl) * | 2002-07-19 | 2013-05-31 | Abbott Biotech Ltd | Przeciwcialo anty-TNFα lub jego czesc wiazaca antygen, ich zastosowanie oraz zestaw |
CA2495251C (en) | 2002-08-14 | 2018-03-06 | Macrogenics, Inc. | Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof |
EP1542609B8 (en) | 2002-08-29 | 2013-02-20 | CytoCure LLC | Pharmaceutical compositions comprising Interferon beta for use in treating melanoma |
CA2501616C (en) | 2002-10-08 | 2015-05-12 | Immunomedics, Inc. | Antibody therapy |
EP2298806A1 (en) | 2002-10-16 | 2011-03-23 | Purdue Pharma L.P. | Antibodies that bind cell-associated CA 125/0722P and methods of use thereof |
MY150740A (en) * | 2002-10-24 | 2014-02-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental |
EP1560597A4 (en) * | 2002-10-29 | 2007-06-27 | Pharmacia Corp | DIFFERENTIALLY EXPRESSED GENES INVOLVED IN CANCER, POLYPEPTIDES CODED THEREWITH, AND METHODS OF USING GENES |
WO2004039845A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Universita'degli Studi Di Roma 'la Sapienza' | Antimicrobial lipase antibodies their nucleotide and aminoacid sequences and uses thereof |
EP1900753B1 (en) | 2002-11-08 | 2017-08-09 | Ablynx N.V. | Method of administering therapeutic polypeptides, and polypeptides therefor |
US20060228355A1 (en) | 2003-11-07 | 2006-10-12 | Toon Laeremans | Camelidae single domain antibodies vhh directed against epidermal growth factor receptor and uses therefor |
US7405061B2 (en) * | 2002-11-13 | 2008-07-29 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antigen PIPA and antibodies that bind thereto |
AU2003300817A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-18 | Celltech R And D, Inc. | Modulating immune responses |
AU2003298783B2 (en) | 2002-11-26 | 2010-11-04 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Chimeric and humanized antibodies to alpha5beta1 integrin that modulate angiogenesis |
US7276372B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-02 | Pdl Biopharma, Inc. | Antibodies against GPR64 and uses thereof |
AU2004204494B2 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-29 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
AU2004205684A1 (en) * | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
RU2390350C2 (ru) * | 2003-02-01 | 2010-05-27 | Ньюралаб Лимитед | Активная иммунизация для создания антител к растворимому а-бета |
DE602004027348D1 (de) * | 2003-02-10 | 2010-07-08 | Applied Molecular Evolution | Abeta-bindende moleküle |
GB0303337D0 (en) | 2003-02-13 | 2003-03-19 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
AU2004212953B2 (en) | 2003-02-14 | 2010-03-11 | The Curators Of The University Of Missouri | Contraceptive methods and compositions related to proteasomal interference |
ES2347959T3 (es) | 2003-02-20 | 2010-11-26 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de anticuerpos anti-cd70-farmaco y su uso para el tratamiento del cancer. |
US7785829B2 (en) | 2003-03-19 | 2010-08-31 | Biogen Idec Ma, Inc. | Nogo receptor binding protein |
EP1460088A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-22 | Biotest AG | Humanized anti-CD4 antibody with immunosuppressive properties |
KR20110094361A (ko) | 2003-04-11 | 2011-08-23 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 il9 항체 및 그의 용도 |
CN100409897C (zh) | 2003-04-23 | 2008-08-13 | 梅达雷克斯公司 | 1型干扰素拮抗剂在制备治疗患有炎症性肠病的患者的药物中的用途 |
GB0312481D0 (en) | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Celltech R&D Ltd | Antibodies |
TWI374893B (en) | 2003-05-30 | 2012-10-21 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US9708410B2 (en) | 2003-05-30 | 2017-07-18 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
US7605235B2 (en) | 2003-05-30 | 2009-10-20 | Centocor, Inc. | Anti-tissue factor antibodies and compositions |
AU2004242846A1 (en) | 2003-05-31 | 2004-12-09 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders |
EP1636270B1 (en) | 2003-06-16 | 2016-07-20 | UCB Pharma S.A. | Antibodies specific for sclerostin and methods for increasing bone mineralization |
CA2529945A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of hydrophobic-interaction-chromatography or hinge-region modifications for the production of homogeneous antibody-solutions |
EP1644408A1 (en) | 2003-07-15 | 2006-04-12 | Barros Research Institute | Eimeria tenella antigen for immunotherapy of coccidiosis |
TW201319088A (zh) * | 2003-07-18 | 2013-05-16 | Amgen Inc | 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑 |
DK1660513T5 (da) * | 2003-07-21 | 2011-07-18 | Immunogen Inc | CA6 antigen-specifikt, cytotoksisk konjugat og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US7834155B2 (en) | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
US7727752B2 (en) | 2003-07-29 | 2010-06-01 | Life Technologies Corporation | Kinase and phosphatase assays |
WO2005014795A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Genenews Inc. | Osteoarthritis biomarkers and uses thereof |
MXPA06001634A (es) | 2003-08-13 | 2006-04-28 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos humanos modificados igf-1r. |
AU2004286198C1 (en) | 2003-08-18 | 2011-02-24 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
WO2005035575A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-04-21 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
GB0321100D0 (en) | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
EP1673398B1 (en) | 2003-10-16 | 2010-12-29 | Micromet AG | Multispecific deimmunized cd3-binders |
ES2393555T3 (es) | 2003-10-22 | 2012-12-26 | Keck Graduate Institute | Métodos para la síntesis de polipéptidos hetero-multiméricos en levaduras usando una estrategia de apareamiento haploide. |
EP1695093A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-30 | multimmune GmbH | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of neoplastic and infectious diseases |
PL1703893T3 (pl) | 2003-12-23 | 2012-09-28 | Genentech Inc | Nowe przeciwciała anty-IL 13 i ich zastosowania |
EP3476861A1 (en) | 2004-01-07 | 2019-05-01 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | M-csf-specific monoclonal antibody and uses thereof |
JPWO2005068504A1 (ja) | 2004-01-19 | 2008-01-10 | 株式会社医学生物学研究所 | 炎症性サイトカイン抑制剤 |
AU2005211725B2 (en) | 2004-02-09 | 2010-07-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
WO2005077417A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto |
KR20060132006A (ko) | 2004-03-23 | 2006-12-20 | 비오겐 아이덱 엠에이 아이엔씨. | 수용체 커플링제 및 이의 치료적 용도 |
EP1786463A4 (en) | 2004-03-26 | 2009-05-20 | Human Genome Sciences Inc | ANTIBODY AGAINST NOGO RECEPTOR |
TWI439284B (zh) | 2004-04-09 | 2014-06-01 | Abbvie Biotechnology Ltd | 用於治療TNFα相關失調症之多重可變劑量療法 |
ES2526194T3 (es) | 2004-06-21 | 2015-01-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Anticuerpos del receptor 1 de interferón alfa, y sus usos |
BRPI0512500A (pt) | 2004-06-24 | 2008-03-11 | Biogen Idec Inc | tratamento ou condições envolvendo desmielinação |
AU2005259992A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Medimmune, Llc | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
GB0414886D0 (en) | 2004-07-02 | 2004-08-04 | Neutec Pharma Plc | Treatment of bacterial infections |
BRPI0513200A (pt) | 2004-07-16 | 2008-04-29 | Pfizer Prod Inc | uso de um anticorpo anti-igf-1r na preparação de um medicamento para tratamento combinado para malignidades não-hematológicas |
CA2575901C (en) * | 2004-08-02 | 2015-01-27 | Amrad Operations Pty. Ltd. | A method of treating cancer comprising a vegf-b antagonist |
EP1789070B1 (en) | 2004-08-03 | 2012-10-24 | Biogen Idec MA Inc. | Taj in neuronal function |
CN101123994B (zh) | 2004-08-16 | 2012-11-14 | 夸克医药公司 | Rtp801的抑制剂的治疗性用途 |
US20060045877A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Goldmakher Viktor S | Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof |
WO2006034292A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Medimmune, Inc. | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
WO2006041970A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Abbott Biotechnology Ltd. | Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection |
CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
JP2008518936A (ja) * | 2004-10-29 | 2008-06-05 | メディミューン,インコーポレーテッド | Rsv感染症および関連状態を予防および治療する方法 |
GB0426146D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Bioxell Spa | Therapeutic peptides and method |
WO2006061723A2 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Human monoclonal antibodies to influenza m2 protein and methods of making and using same |
AR051800A1 (es) * | 2004-12-15 | 2007-02-07 | Wyeth Corp | Anticuerpos a beta usados en mejorar la cognicion |
US7625560B2 (en) * | 2004-12-15 | 2009-12-01 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CA2590337C (en) | 2004-12-15 | 2017-07-11 | Neuralab Limited | Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
WO2006074399A2 (en) | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Multispecific binding molecules comprising connecting peptides |
EP2446897A1 (en) | 2005-01-06 | 2012-05-02 | Novo Nordisk A/S | Anti-KIR combination treatments and methods |
CN101495498B (zh) | 2005-02-07 | 2013-09-18 | 基因信息公司 | 轻度骨关节炎生物标志物及其用途 |
JP5651285B2 (ja) | 2005-02-15 | 2015-01-07 | デューク ユニバーシティ | 抗cd19抗体および腫瘍学における使用 |
EP1858545A2 (en) | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Curedm Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions |
CA2602035C (en) | 2005-03-18 | 2015-06-16 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
EP1863531A1 (en) | 2005-03-19 | 2007-12-12 | Medical Research Council | Improvements in or relating to treatment and prevention of viral infections |
RS59399B1 (sr) | 2005-03-23 | 2019-11-29 | Genmab As | Antitela protiv cd38 za lečenje multiplog mijeloma |
ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
DK1871418T3 (da) | 2005-04-19 | 2014-06-10 | Seattle Genetics Inc | Humaniserede anti-cd70-bindende midler og anvendelser deraf |
WO2006117910A1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗血小板膜糖蛋白質ⅵモノクローナル抗体 |
AU2006244445B2 (en) | 2005-05-05 | 2013-04-18 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
ES2561628T3 (es) | 2005-05-06 | 2016-02-29 | Zymogenetics, Inc. | Anticuerpos monoclonales IL-31 y métodos de uso |
WO2006121159A1 (ja) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cd10に特異的に反応するヒト型cdr移植抗体およびその抗体断片 |
CA2903138A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Use of tnfa inhibitor for treatment of erosive polyarthritis |
EP2949668B1 (en) | 2005-05-18 | 2019-08-14 | Ablynx N.V. | Improved nanobodies tm against tumor necrosis factor-alpha |
EP1915394B1 (en) | 2005-05-20 | 2021-01-27 | Lonza Biologics plc. | High-level expression of recombinant antibody in a mammalian host cell |
CA2608873C (en) | 2005-05-20 | 2017-04-25 | Ablynx Nv | Single domain vhh antibodies against von willebrand factor |
JP2008545712A (ja) | 2005-05-25 | 2008-12-18 | キュアーディーエム、インク. | ペプチド、その誘導体並びに類似体、及びそれらを使用する方法 |
WO2006128006A1 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of the alternative complement pathway for treatment of traumatic brain injury, spinal cord injury and related conditions |
EP3260465A1 (en) * | 2005-06-07 | 2017-12-27 | ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC | Stable and soluble antibodies inhibiting tnf-alpha |
EP1893647A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-05 | MedImmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
CN101379085B (zh) | 2005-06-30 | 2013-03-27 | Abbvie公司 | Il-12/p40结合蛋白 |
BRPI0613387A2 (pt) | 2005-07-08 | 2011-01-11 | Biogen Idec Inc | anticorpo isolado ou fragmento de ligação de antìgeno deste e o seu uso, polinucleotìdeo isolado, composição, vetor, célula hospedeira, anticorpo anti-sp35 e método para a produção do mesmo, polipeptìdeo isolado, método in vitro para redução da inibição do crescimento axonal e método in vitro para inibição do crescimento do colapso do cone |
WO2007008604A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
US8663634B2 (en) | 2005-07-11 | 2014-03-04 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity |
SI2298815T1 (sl) | 2005-07-25 | 2015-08-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Zmanjšanje števila celic b z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na cd37 in cd20 |
WO2007016285A2 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Novartis Ag | M-csf specific monoclonal antibody and uses thereof |
DK2573114T3 (en) | 2005-08-10 | 2016-07-04 | Macrogenics Inc | The identification and production of antibodies with variant Fc regions, and methods of using same |
EP2500359A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-17 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
WO2007024715A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
US20070041905A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Hoffman Rebecca S | Method of treating depression using a TNF-alpha antibody |
BRPI0616438A2 (pt) | 2005-09-29 | 2012-12-25 | Eisai R&D Man Co Ltd | proteÍna, polinucleotÍdeo, anticorpo contra uma proteÍna secretora ou de membrana, ou um fragmento funcional do mesmo, hibridoma, agente terapÊutico para uma doenÇa autoimune, agente para inibir adesço de cÉlulas t, e, mÉtodo para triar uma substÂncia |
CA2624562A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (rgm) protein family and functional fragments thereof, and their use |
ES2856451T3 (es) | 2005-10-11 | 2021-09-27 | Amgen Res Munich Gmbh | Composiciones que comprenden anticuerpos específicos para diferentes especies, y usos de las mismas |
CA2626604A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Genenews Inc. | Method and apparatus for correlating levels of biomarker products with disease |
UA99591C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-09-10 | Дженентек, Инк. | Применение ингибиторов пути комплемента для лечения глазных болезней |
CA2628451A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons |
CA2628238A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for controlling tissue factor signaling specificity |
TWI461436B (zh) | 2005-11-25 | 2014-11-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 人類cd134(ox40)之人類單株抗體及其製造及使用方法 |
KR20180058863A (ko) | 2005-11-30 | 2018-06-01 | 애브비 인코포레이티드 | 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
US8691224B2 (en) | 2005-11-30 | 2014-04-08 | Abbvie Inc. | Anti-Aβ globulomer 5F7 antibodies |
EP1965827B1 (en) | 2005-12-02 | 2015-02-25 | Biogen Idec MA Inc. | Treatment of conditions involving demyelination |
UA96141C2 (ru) | 2005-12-09 | 2011-10-10 | Юсиби Фарма, С.А. | Нейтрализующее антитело, которое имеет специфичность к человеческому il-6 |
GB0525214D0 (en) * | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Bioinvent Int Ab | Biological materials and uses thereof |
ES2595091T3 (es) | 2005-12-21 | 2016-12-27 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Composiciones farmacéuticas con resistencia a CEA soluble |
NZ569697A (en) | 2006-01-20 | 2012-01-12 | Women S & Children S Health Res Inst | Method of treatment, prophylaxis and diagnosis of pathologies of the bone by the modulation of GPC3 |
NL2000439C2 (nl) | 2006-01-20 | 2009-03-16 | Quark Biotech | Therapeutische toepassingen van inhibitoren van RTP801. |
EP1981902B1 (en) | 2006-01-27 | 2015-07-29 | Biogen MA Inc. | Nogo receptor antagonists |
US8389688B2 (en) | 2006-03-06 | 2013-03-05 | Aeres Biomedical, Ltd. | Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
AR059809A1 (es) | 2006-03-10 | 2008-04-30 | Wyeth Corp | Anticuerpos anti-5t4 y sus usos |
PL1999152T3 (pl) | 2006-03-27 | 2013-05-31 | Medimmune Ltd | Element wiążący receptor GM-CSF |
KR20090005315A (ko) * | 2006-04-05 | 2009-01-13 | 애보트 바이오테크놀로지 리미티드 | 항체 정제 |
EP2004231A4 (en) | 2006-04-07 | 2013-07-10 | Nektar Therapeutics | CONJUGATES OF ANTI-TNF-ALPHA ANTIBODY |
EP2666472A3 (en) | 2006-04-10 | 2014-04-02 | Abbott Biotechnology Ltd | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
US20090317399A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-24 | Pollack Paul F | Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease |
US20080118496A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-05-22 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis |
US9399061B2 (en) | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
US9605064B2 (en) | 2006-04-10 | 2017-03-28 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods and compositions for treatment of skin disorders |
US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
WO2009017467A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Elan Pharma International Limited | Treatment of amyloidogenic diseases |
US20080131374A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-06-05 | Medich John R | Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis |
US8377448B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders |
JP2009539841A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | トラークス,インコーポレイテッド | 自己免疫疾患の治療における抗cd3抗体の投与 |
AT503690A1 (de) | 2006-06-09 | 2007-12-15 | Biomay Ag | Hypoallergene moleküle |
EP2037961B1 (en) | 2006-06-14 | 2015-11-11 | MacroGenics, Inc. | Methods for the treatment of autoimmune disorders using monoclonal antibodies with reduced toxicity |
ES2599319T3 (es) * | 2006-06-26 | 2017-02-01 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos específicos de Fc RIIB y métodos de uso de éstos |
EP2032159B1 (en) | 2006-06-26 | 2015-01-07 | MacroGenics, Inc. | Combination of fcgammariib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof |
CN103316403B (zh) | 2006-06-30 | 2017-05-24 | 艾伯维生物技术有限公司 | 自动注射装置 |
US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
JP5829004B2 (ja) | 2006-06-30 | 2015-12-09 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 抗nkg2a抗体とその使用 |
GB0613209D0 (en) * | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Ucb Sa | Methods |
KR101528939B1 (ko) | 2006-07-18 | 2015-06-15 | 사노피 | 암 치료를 위한 epha2에 대한 길항제 항체 |
CA2658654A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Biorexis Pharmaceutical Corporation | Exendin fusion proteins |
GB0614780D0 (en) | 2006-07-25 | 2006-09-06 | Ucb Sa | Biological products |
JP5406027B2 (ja) | 2006-08-04 | 2014-02-05 | ノバルティス アーゲー | EphB3特異的抗体およびその使用 |
TW200817438A (en) | 2006-08-17 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | A conjugate of an antibody against CCR5 and an antifusogenic peptide |
AR062435A1 (es) | 2006-08-18 | 2008-11-05 | Xoma Technology Ltd | Anticuerpo especifico prlr (receptor de prolactina) y sus usos |
EP2064243A2 (en) | 2006-08-28 | 2009-06-03 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
SI2594586T1 (sl) | 2006-09-01 | 2014-11-28 | Zymogenetics, Inc. | IL-31 monoklonska protitelesa in metode uporabe |
MY188368A (en) | 2006-09-08 | 2021-12-06 | Abbott Lab | Interleukin-13 binding proteins |
EP2407548A1 (en) | 2006-10-16 | 2012-01-18 | MedImmune, LLC | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
GB0620729D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Ucb Sa | Biological products |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
CN101626785A (zh) | 2006-11-17 | 2010-01-13 | 财团法人阪大微生物病研究会 | 神经延长促进剂及延长抑制剂 |
WO2008064306A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Curedm, Inc. | Methods and compositions relating to islet cell neogenesis |
US20080199475A1 (en) | 2006-11-27 | 2008-08-21 | Patrys Limited | Novel glycosylated peptide target in neoplastic cells |
US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
PT2099823E (pt) | 2006-12-01 | 2014-12-22 | Seattle Genetics Inc | Agentes de ligação ao alvo variantes e suas utilizações |
EP2687232A1 (en) | 2006-12-06 | 2014-01-22 | MedImmune, LLC | Methods of treating systemic lupus erythematosus |
MX2009006034A (es) | 2006-12-07 | 2009-10-12 | Novartis Ag | Anticuerpos antagonistas contra ephb3. |
EP2102366A4 (en) | 2006-12-10 | 2010-01-27 | Dyadic International Inc | EXPRESSION AND HIGH-DROP SCREENING OF COMPLEX EXPRESSED DNA LIBRARIES IN FADENED MUSHROOMS |
EP2099827B1 (en) | 2006-12-18 | 2018-11-21 | Genentech, Inc. | Antagonist anti-notch3 antibodies and their use in the prevention and treatment of notch3-related diseases |
WO2008074839A2 (en) | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against gpcrs and polypeptides comprising the same for the treatment of gpcr-related diseases and disorders |
EP2514767A1 (en) | 2006-12-19 | 2012-10-24 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against a metalloproteinase from the ADAM family and polypeptides comprising the same for the treatment of ADAM-related diseases and disorders |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
DK2068887T3 (da) | 2007-01-09 | 2014-05-19 | Biogen Idec Inc | SP35-antistoffer og anvendelser heraf |
JP5867795B2 (ja) | 2007-02-01 | 2016-02-24 | テーツェーエフ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 調節性t細胞の特異的活性化ならびに喘息、アレルギー疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶の治療および免疫寛容の誘導のためのその使用 |
WO2008098139A2 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | The Regents Of The University Of Colorado | Axl tyrosine kinase inhibitors and methods of making and using the same |
EP1958645A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Biomay AG | Peptides derived from the major allergen of ragweed (Ambrosia artemisiifolia) and uses thereof |
AR065368A1 (es) | 2007-02-15 | 2009-06-03 | Astrazeneca Ab | Anticuerpos para moleculas de ige |
WO2008101184A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | Arl-1 specific antibodies |
US8685666B2 (en) | 2007-02-16 | 2014-04-01 | The Board Of Trustees Of Southern Illinois University | ARL-1 specific antibodies and uses thereof |
US20100311767A1 (en) | 2007-02-27 | 2010-12-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
TW200902544A (en) | 2007-03-13 | 2009-01-16 | Hoffmann La Roche | Peptide-complement conjugates |
DK2125894T3 (en) | 2007-03-22 | 2019-03-18 | Biogen Ma Inc | BINDING PROTEINS, INCLUDING ANTIBODIES, ANTIBODY DERIVATIVES AND ANTIBODY FRAGMENTS, SPECIFICALLY BINDING CD154 AND APPLICATIONS THEREOF |
US8557588B2 (en) * | 2007-03-27 | 2013-10-15 | Schlumberger Technology Corporation | Methods and apparatus for sampling and diluting concentrated emulsions |
US20100209434A1 (en) | 2007-03-30 | 2010-08-19 | Medimmune, Llc | Antibody formulation |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
ES2540807T3 (es) | 2007-05-04 | 2015-07-13 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Dominios variables de anticuerpos de conejo modificados por ingeniería genética y usos de los mismos |
WO2008143666A2 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Genentech, Inc. | Crystal structures of neuropilin fragments and neuropilin-antibody complexes |
NZ599278A (en) | 2007-05-14 | 2013-12-20 | Medimmune Llc | Methods of reducing eosinophil levels |
US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
PT3187506T (pt) | 2007-05-21 | 2019-04-24 | Alderbio Holdings Llc | Anticorpos contra il-6 e sua utilização |
US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
NZ601583A (en) * | 2007-05-21 | 2013-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
US8178101B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
US8999337B2 (en) | 2007-06-11 | 2015-04-07 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Methods for treating juvenile idiopathic arthritis by inhibition of TNFα |
US8613923B2 (en) | 2007-06-12 | 2013-12-24 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
US8048420B2 (en) | 2007-06-12 | 2011-11-01 | Ac Immune S.A. | Monoclonal antibody |
EP3424951A1 (en) | 2007-06-21 | 2019-01-09 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
GB0712503D0 (en) | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Therapeutics Pentraxin Ltd | Use |
AR067584A1 (es) | 2007-07-20 | 2009-10-14 | Hoffmann La Roche | Un conjugado de un anticuerpo contra la cd4 y peptidos antifusogenicos |
US8551751B2 (en) | 2007-09-07 | 2013-10-08 | Dyadic International, Inc. | BX11 enzymes having xylosidase activity |
CN111909273B (zh) | 2007-08-29 | 2024-03-26 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 人源化的抗-cxcr5抗体、其衍生物及它们的应用 |
MY165889A (en) | 2007-08-30 | 2018-05-18 | Curedm Group Holdings Llc | Compositions and methods of using proislet peptides and analogs thereof |
KR20100072228A (ko) * | 2007-08-31 | 2010-06-30 | 유니버시티 오브 시카고 | 스타필로코커스 폐 질환 및 상태에 대한 면역화와 관련된 방법 및 조성물 |
GB0717337D0 (en) | 2007-09-06 | 2007-10-17 | Ucb Pharma Sa | Method of treatment |
WO2009039310A2 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Light inhibitors for asthma, lung and airway inflammation, respiratory, interstitial, pulmonary and fibrotic disease treatment |
ES2667729T3 (es) | 2007-09-26 | 2018-05-14 | Ucb Biopharma Sprl | Fusiones de anticuerpos con doble especificidad |
SG178809A1 (en) * | 2007-10-05 | 2012-03-29 | Genentech Inc | Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases |
SI2238166T1 (sl) | 2007-10-05 | 2014-03-31 | Genentech, Inc. | Uporaba protitelesa proti amiloidu beta pri očesnih bolezni |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
ES2557352T3 (es) | 2007-11-05 | 2016-01-25 | Medimmune, Llc | Métodos de tratamiento de la esclerodermia |
CA2703519C (en) | 2007-11-09 | 2017-04-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of tam receptor inhibitors as immunoenhancers and tam activators as immunosuppressors |
EP2586797A3 (en) | 2007-11-27 | 2013-07-24 | Medtronic, Inc. | Humanized anti-amyloid beta antibodies |
JP5490714B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-05-14 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
KR101603109B1 (ko) | 2007-12-07 | 2016-03-25 | 지모제넥틱스, 인코포레이티드 | Il-31에 특이적인 인간화된 항체 분자 |
CA3102704A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Novo Nordisk A/S | Antibodies against human nkg2d and uses thereof |
CA2710680C (en) | 2007-12-26 | 2018-10-16 | Vaccinex, Inc. | Anti-c35 antibody combination therapies and methods |
HUE024291T2 (en) | 2007-12-26 | 2016-01-28 | Biotest Ag | Immunoconjugates and Applications for CD138 |
RU2537265C2 (ru) | 2007-12-26 | 2014-12-27 | Биотест Аг | Агенты против клетки-мишени, нацеленные на cd138, и их применение |
US9011864B2 (en) | 2007-12-26 | 2015-04-21 | Biotest Ag | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
ES2543201T3 (es) | 2007-12-26 | 2015-08-17 | Biotest Ag | Métodos y agentes que mejoran la dirección a las células tumorales que expresan CD138 |
GB0800277D0 (en) | 2008-01-08 | 2008-02-13 | Imagination Tech Ltd | Video motion compensation |
CA2711771C (en) * | 2008-01-11 | 2017-01-24 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized anti-.alpha.9 integrin antibodies and the uses thereof |
CN104188911A (zh) | 2008-01-15 | 2014-12-10 | Abbvie德国有限责任两合公司 | 粉末状蛋白质组合物及其制备方法 |
WO2009092011A1 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Medimmune, Llc | Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation |
EP2247619A1 (en) | 2008-01-24 | 2010-11-10 | Novo Nordisk A/S | Humanized anti-human nkg2a monoclonal antibody |
ES2848323T3 (es) | 2008-01-31 | 2021-08-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras |
KR101666229B1 (ko) | 2008-02-08 | 2016-10-14 | 메디뮨 엘엘씨 | Fc 리간드 친화성이 감소된 항-IFNAR1 항체 |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
ES2569217T3 (es) | 2008-03-13 | 2016-05-09 | Biotest Ag | Agente para tratar enfermedades |
KR20100135808A (ko) | 2008-03-13 | 2010-12-27 | 바이오테스트 아게 | 질병 치료제 |
MX2010010028A (es) | 2008-03-13 | 2011-08-17 | Biotest Ag | Agente para tratar enfermedad. |
EP2260102A1 (en) | 2008-03-25 | 2010-12-15 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1 |
JPWO2009119794A1 (ja) | 2008-03-27 | 2011-07-28 | タカラバイオ株式会社 | 感染症予防、治療剤 |
CA2720013C (en) | 2008-04-03 | 2016-02-16 | Bart De Strooper | Single domain antibodies capable of modulating bace activity |
US9908943B2 (en) | 2008-04-03 | 2018-03-06 | Vib Vzw | Single domain antibodies capable of modulating BACE activity |
EP2260058A2 (en) | 2008-04-07 | 2010-12-15 | Ablynx N.V. | Single variable domains against the notch pathways |
WO2009126944A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
GB0807413D0 (en) | 2008-04-23 | 2008-05-28 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2009131256A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Humanized antibodies specific for amino acid sequence rgd of an extracellular matrix protein and the uses thereof |
EP2282769A4 (en) | 2008-04-29 | 2012-04-25 | Abbott Lab | DUAL VARIABLE DOMAIN IMMUNOGLOBULINS AND ITS USES |
CA2723197C (en) | 2008-05-02 | 2017-09-19 | Seattle Genetics, Inc. | Methods and compositions for making antibodies and antibody derivatives with reduced core fucosylation |
WO2009136382A2 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
CA2724208C (en) | 2008-05-16 | 2018-02-06 | Ablynx Nv | Amino acid sequences directed against cxcr4 and other gpcrs and compounds comprising the same |
WO2009148896A2 (en) | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Nuclea Biotechnologies, LLC | Anti-phospho-akt antibodies |
CA2726131C (en) | 2008-05-29 | 2018-03-13 | Baoming Jiang | Expression and assembly of human group c rotavirus-like particles and uses thereof |
JP2011523853A (ja) | 2008-06-03 | 2011-08-25 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
KR20110016959A (ko) | 2008-06-03 | 2011-02-18 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
ES2595362T3 (es) | 2008-06-16 | 2016-12-29 | Patrys Limited | Anticuerpos LM, fragmentos funcionales, antígeno diana LM-1 y métodos para prepararlos y usarlos |
PL2307458T3 (pl) | 2008-06-25 | 2018-08-31 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Humanizacja przeciwciał króliczych z zastosowaniem uniwersalnego zrębu przeciwciała |
RU2567100C2 (ru) * | 2008-06-25 | 2015-10-27 | ИЭсБиЭйТЕК, ЭН АЛЬКОН БАЙОМЕДИКАЛ РИСЕРЧ ЮНИТ ЭлЭлСи | СТАБИЛЬНЫЕ И РАСТВОРИМЫЕ АНТИТЕЛА, ИНГИБИРУЮЩИЕ TNFα |
HUE032894T2 (hu) | 2008-06-25 | 2017-11-28 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | VEGF-gátló, stabilis és oldható antitestek |
RU2559525C2 (ru) | 2008-07-08 | 2015-08-10 | Эббви Инк | Белки, связывающие простагландин е2, и их применение |
SG192489A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-08-30 | Abbott Lab | Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
NZ590605A (en) | 2008-07-09 | 2012-11-30 | Biogen Idec Inc | Compositions comprising antibodies to lingo or fragments thereof |
JP5692746B2 (ja) | 2008-08-07 | 2015-04-01 | 国立大学法人 長崎大学 | 全身性疼痛症候群の治療または予防薬 |
BRPI0823049A2 (pt) | 2008-09-07 | 2015-06-16 | Glyconex Inc | Anticorpos para glicoesfingolipídeos tipo 1 anti-estendidos, derivados dos mesmos e uso. |
US8937046B2 (en) | 2008-09-22 | 2015-01-20 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Modulating the alternative complement pathway |
US10981998B2 (en) | 2008-10-01 | 2021-04-20 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
CA2738565C (en) | 2008-10-01 | 2023-10-10 | Micromet Ag | Cross-species-specific psmaxcd3 bispecific single chain antibody |
EP2355847A1 (en) | 2008-10-07 | 2011-08-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Neutralizing antibodies and fragments thereof directed against platelet factor-4 variant 1 (pf4v1) |
AU2009308422B2 (en) | 2008-10-24 | 2017-01-05 | The Government of the United States of America as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services, Center for Disease Control and Prevention | Human Ebola virus species and compositions and methods thereof |
US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
US8415291B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-04-09 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Anti-TNF alpha fibronectin type III domain based scaffold compositions, methods and uses |
US8298533B2 (en) | 2008-11-07 | 2012-10-30 | Medimmune Limited | Antibodies to IL-1R1 |
WO2010052288A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Teneurin and cancer |
US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US9452227B2 (en) | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
EP2198884A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-23 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Monoclonal antibodies directed against LG4-5 domain of alpha3 chain of human laminin-5 |
JP5734201B2 (ja) | 2008-12-19 | 2015-06-17 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディ及びその使用 |
WO2010078526A1 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-lymphotoxin antibodies |
GB0900425D0 (en) | 2009-01-12 | 2009-02-11 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2010082134A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-22 | Iq Therapeutics Bv | Combination antibodies for the treatment and prevention of disease caused by bacillus anthracis and related bacteria and their toxins |
US20130122052A1 (en) | 2009-01-20 | 2013-05-16 | Homayoun H. Zadeh | Antibody mediated osseous regeneration |
RU2011135768A (ru) | 2009-01-29 | 2013-03-10 | Эбботт Лэборетриз | Белки, связывающие il-1 |
WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
US20110014190A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
CA2752510C (en) | 2009-02-17 | 2024-01-23 | Neil Bander | Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value |
LT2398498T (lt) | 2009-02-17 | 2019-01-10 | Ucb Biopharma Sprl | Antikūno molekulės, pasižyminčios specifiškumu žmogaus ox40 |
GB0902916D0 (en) | 2009-02-20 | 2009-04-08 | Fusion Antibodies Ltd | Antibody therapy |
US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
PE20121094A1 (es) | 2009-03-05 | 2012-09-13 | Abbvie Inc | Proteinas de union a il-17 |
US20110311521A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-12-22 | Pico Caroni | Novel therapy for anxiety |
EP2406285B1 (en) | 2009-03-10 | 2016-03-09 | Gene Techno Science Co., Ltd. | Generation, expression and characterization of the humanized k33n monoclonal antibody |
GB0904214D0 (en) | 2009-03-11 | 2009-04-22 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
UA108349C2 (uk) * | 2009-03-16 | 2015-04-27 | Сефалон Острейліа Пті Лтд | Гуманізоване антитіло з протипухлинною активністю |
EP3002296B1 (en) | 2009-03-17 | 2020-04-29 | Université d'Aix-Marseille | Btla antibodies and uses thereof |
RU2542394C2 (ru) | 2009-03-24 | 2015-02-20 | ТЕВА БИОФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЮЭсЭй, ИНК. | Гуманизированные антитела против light и их применение |
JPWO2010110346A1 (ja) | 2009-03-24 | 2012-10-04 | 独立行政法人理化学研究所 | 白血病幹細胞マーカー |
JP5647222B2 (ja) | 2009-04-10 | 2014-12-24 | アブリンクス エン.ヴェー. | Il−6r関連疾患及び障害の治療のためのil−6rに指向性を有する改善されたアミノ酸配列及びこれを含むポリペプチド |
WO2010117057A1 (ja) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗tim-3抗体を用いた血液腫瘍治療法 |
EP2241323A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-W and brain cancers |
US8722860B2 (en) | 2009-04-16 | 2014-05-13 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-TNF-α antibodies and their uses |
KR101732201B1 (ko) | 2009-04-27 | 2017-05-02 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 혈액 종양 치료를 목적으로 하는 항IL-3Rα 항체 |
CA2761310C (en) | 2009-05-07 | 2017-02-28 | Charles S. Craik | Antibodies and methods of use thereof |
FR2945538B1 (fr) | 2009-05-12 | 2014-12-26 | Sanofi Aventis | Anticorps humanises specifiques de la forme protofibrillaire du peptide beta-amyloide. |
US8945567B2 (en) | 2009-06-05 | 2015-02-03 | Ablynx N.V. | Monovalent, bivalent and trivalent anti human respiratory syncytial virus (HRSV) nanobody constructs for the prevention and/or treatment of respiratory tract infections |
WO2010142603A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Vib Vzw | Screening for compounds that modulate gpr3-mediated beta-arrestin signaling and amyloid beta peptide generation |
US8609097B2 (en) * | 2009-06-10 | 2013-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of an anti-Tau pS422 antibody for the treatment of brain diseases |
DK2443149T3 (en) | 2009-06-15 | 2016-12-12 | Vib Vzw | BACE1 inhibitory ANTIBODIES |
EP2443150B1 (en) | 2009-06-17 | 2015-01-21 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US20120213705A1 (en) | 2009-06-22 | 2012-08-23 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
WO2011003098A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of stimulating liver regeneration |
JP5946766B2 (ja) | 2009-07-03 | 2016-07-06 | ビオノール イミュノ エーエスBionor Immuno As | Hivワクチン組成物における使用又は診断手段としての使用のためのhiv関連ペプチドの組合せ又は融合物 |
JP5762408B2 (ja) | 2009-08-13 | 2015-08-12 | クルセル ホランド ベー ヴェー | ヒト呼吸器合胞体ウイルス(rsv)に対する抗体および使用方法 |
JP5883384B2 (ja) | 2009-08-13 | 2016-03-15 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー | 免疫機能を調節する方法 |
EP2292266A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Treating cancer by modulating copine III |
CN102002104A (zh) | 2009-08-28 | 2011-04-06 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种抗vegf的单克隆抗体及含有该抗体的药物组合物 |
EP2470568A2 (en) | 2009-08-29 | 2012-07-04 | Abbott Laboratories | Therapeutic dll4 binding proteins |
CA2771335A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of an immunoregulatory nk cell population for monitoring the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
SG178602A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-04-27 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2480573A1 (en) | 2009-09-22 | 2012-08-01 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mex-3 |
GB201005063D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
UY32914A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Sanofi Aventis | Anticuerpos que se usan específicamente al receptor epha2 |
US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
JP5898082B2 (ja) | 2009-10-07 | 2016-04-06 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | フコシル化程度の変更により改良されたエフェクター機能を示すFc領域含有ポリペプチドおよびその使用法 |
BR112012008833A2 (pt) | 2009-10-15 | 2015-09-08 | Abbott Lab | imunoglobulinas de dominio variavel duplo e usos das mesmas |
WO2011045352A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Novartis Forschungsstiftung | Spleen tyrosine kinase and brain cancers |
EA201791876A1 (ru) | 2009-10-16 | 2018-01-31 | Ле Лаборатуар Сервье | Моноклональные антитела к прогастрину и их применение |
US9234037B2 (en) | 2009-10-27 | 2016-01-12 | Ucb Biopharma Sprl | Method to generate antibodies to ion channels |
EP2493926B1 (en) | 2009-10-27 | 2020-03-11 | UCB Biopharma SRL | Function modifying nav 1.7 antibodies |
GB0922434D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | antibodies and fragments thereof |
GB0922435D0 (en) | 2009-12-22 | 2010-02-03 | Ucb Pharma Sa | Method |
CA2777825A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-19 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Anti-egfr antibodies and their uses |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US9181527B2 (en) | 2009-10-29 | 2015-11-10 | The Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient T cell compositions |
US9273283B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-03-01 | The Trustees Of Dartmouth College | Method of producing T cell receptor-deficient T cells expressing a chimeric receptor |
US20120213801A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-23 | Ekaterina Gresko | Phosphorylated Twist1 and cancer |
WO2011053777A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Abbott Biotherapeutics Corp. | Use of immunoregulatory nk cell populations for predicting the efficacy of anti-il-2r antibodies in multiple sclerosis patients |
WO2011053707A1 (en) | 2009-10-31 | 2011-05-05 | Abbott Laboratories | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
JP5822841B2 (ja) * | 2009-11-05 | 2015-11-24 | テバ・ファーマシューティカルズ・オーストラリア・ピーティワイ・リミテッド | 変異型のkrasまたはbraf遺伝子を含むがんの治療 |
EP2496604B1 (en) | 2009-11-06 | 2017-08-23 | IDEXX Laboratories, Inc. | Canine anti-cd20 antibodies |
US20120294852A1 (en) | 2009-11-24 | 2012-11-22 | Smith Jeffrey T L | Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp |
US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
GB0920944D0 (en) | 2009-11-30 | 2010-01-13 | Biotest Ag | Agents for treating disease |
CA2782459A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Arf6 as a new target for treating alzheimer's disease |
CA2780069C (en) | 2009-12-08 | 2018-07-17 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Monoclonal antibodies against the rgm a protein for use in the treatment of retinal nerve fiber layer degeneration |
US8937159B2 (en) | 2009-12-16 | 2015-01-20 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-HER2 antibodies and their uses |
KR20120105543A (ko) | 2009-12-23 | 2012-09-25 | 4-안티바디 아게 | 인간 사이토메갈로바이러스에 대한 결합 멤버 |
US8900588B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Methods for treating breast cancer |
US8900817B2 (en) | 2010-01-08 | 2014-12-02 | Les Laboratories Servier | Progastrin and liver pathologies |
US9217032B2 (en) | 2010-01-08 | 2015-12-22 | Les Laboratoires Servier | Methods for treating colorectal cancer |
GB201001791D0 (en) | 2010-02-03 | 2010-03-24 | Ucb Pharma Sa | Process for obtaining antibodies |
SG10201501562VA (en) | 2010-03-02 | 2015-04-29 | Abbvie Inc | Therapeutic dll4 binding proteins |
US9434716B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-09-06 | Glaxo Group Limited | Antigen binding proteins |
EP2542578A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Smoc1, tenascin-c and brain cancers |
WO2011110604A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
TW201134488A (en) | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
NZ602992A (en) | 2010-03-24 | 2014-11-28 | Servier Lab | Prophylaxis of colorectal and gastrointestinal cancer |
GB201005064D0 (en) | 2010-03-25 | 2010-05-12 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
EP2550297B1 (en) | 2010-03-25 | 2019-01-23 | UCB Biopharma SPRL | Disulfide stabilized dvd-lg molecules |
TWI653333B (zh) | 2010-04-01 | 2019-03-11 | 安進研究(慕尼黑)有限責任公司 | 跨物種專一性之PSMAxCD3雙專一性單鏈抗體 |
WO2011127580A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | National Research Council Of Canada | Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides |
US8987419B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-03-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amyloid-beta binding proteins |
CN103038257A (zh) | 2010-04-16 | 2013-04-10 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 抗vla-4抗体 |
EP2561076A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Modulating xrn1 |
UY33386A (es) | 2010-05-14 | 2011-12-30 | Abbott Laboratoires | Proteínas de unión a il-1 |
WO2011149461A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Medtronic, Inc. | Anti-amyloid beta antibodies conjugated to sialic acid-containing molecules |
EP2580239A1 (en) | 2010-06-10 | 2013-04-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3 |
EP2582722A4 (en) * | 2010-06-19 | 2013-12-18 | Sloan Kettering Inst Cancer | ANTIBODIES AGAINST GD2 |
AU2011268780A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-02-07 | Aston University | Glycoproteins having lipid mobilizing properties and therapeutic uses thereof |
US20120009196A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
CN103097412B (zh) | 2010-07-09 | 2016-08-10 | 克鲁塞尔荷兰公司 | 抗人呼吸道合胞病毒(rsv)抗体以及使用方法 |
WO2012010696A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for cancer management targeting co-029 |
ES2871092T3 (es) | 2010-07-26 | 2021-10-28 | Progastrine Et Cancers S A R L | Métodos y composiciones para la terapia del cáncer de hígado |
GB201012599D0 (en) | 2010-07-27 | 2010-09-08 | Ucb Pharma Sa | Process for purifying proteins |
MY164579A (en) | 2010-07-30 | 2018-01-15 | Ac Immune Sa | Safe and functional humanized antibodies |
CN103154025B (zh) | 2010-08-02 | 2015-07-01 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
MX341579B (es) | 2010-08-03 | 2016-08-25 | Abbvie Inc * | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
CN103298833B (zh) | 2010-08-14 | 2015-12-16 | Abbvie公司 | β淀粉样蛋白结合蛋白 |
PL3333188T3 (pl) | 2010-08-19 | 2022-05-09 | Zoetis Belgium S.A. | Przeciwciała anty-ngf i ich zastosowanie |
GB201014033D0 (en) | 2010-08-20 | 2010-10-06 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
AU2011293253B2 (en) | 2010-08-26 | 2014-12-11 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2614080A1 (en) | 2010-09-10 | 2013-07-17 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Phosphorylated twist1 and metastasis |
ES2664989T3 (es) | 2010-10-01 | 2018-04-24 | National Research Council Of Canada | Anticuerpos ANTI-CEACAM6 y usos de los mismos |
AR083495A1 (es) | 2010-10-22 | 2013-02-27 | Esbatech Alcon Biomed Res Unit | Anticuerpos estables y solubles |
CA2815888C (en) | 2010-10-25 | 2020-06-30 | National Research Council Of Canada | Clostridium difficile-specific antibodies and uses thereof |
DK2634194T3 (en) | 2010-10-29 | 2018-10-01 | Perseus Proteomics Inc | ANTI-CDH3 ANTIBODY WITH HIGH INTERNALIZATION CAPACITY |
US20140093506A1 (en) | 2010-11-15 | 2014-04-03 | Marc Buehler | Anti-fungal-agents |
EP2640750A1 (en) | 2010-11-16 | 2013-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
PE20140633A1 (es) | 2010-11-19 | 2014-05-30 | Eisai Randd Man Co Ltd | Anticuerpos neutralizadores anti-ccl20 |
US8992908B2 (en) | 2010-11-23 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of oral mucositis |
US9249217B2 (en) | 2010-12-03 | 2016-02-02 | Secretary, DHHS | Bispecific EGFRvIII x CD3 antibody engaging molecules |
UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
WO2012080769A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-cd277 antibodies and uses thereof |
JP2014508511A (ja) | 2010-12-20 | 2014-04-10 | メドイミューン・リミテッド | 抗il−18抗体およびそれらの使用 |
TW201307388A (zh) | 2010-12-21 | 2013-02-16 | Abbott Lab | Il-1結合蛋白 |
WO2012121775A2 (en) | 2010-12-21 | 2012-09-13 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
KR101941514B1 (ko) | 2010-12-22 | 2019-01-23 | 테바 파마슈티컬즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 | 개선된 반감기를 가지는 변형된 항체 |
EP2654789B1 (en) | 2010-12-22 | 2018-05-30 | Orega Biotech | Antibodies against human cd39 and use thereof |
US20120171195A1 (en) | 2011-01-03 | 2012-07-05 | Ravindranath Mepur H | Anti-hla-e antibodies, therapeutic immunomodulatory antibodies to human hla-e heavy chain, useful as ivig mimetics and methods of their use |
CN103384682B (zh) | 2011-01-14 | 2017-04-12 | Ucb医药有限公司 | 结合il‑17a和il‑17f的抗体分子 |
WO2012101125A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Specific antibodies against human cxcl4 and uses thereof |
WO2012103165A2 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Kolltan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
WO2012110500A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Vib Vzw | Means and methods for improvement of synaptic dysfunction disorders |
AR085302A1 (es) | 2011-02-24 | 2013-09-18 | Sanofi Sa | Metodo de produccion de anticuerpos sialilados |
KR101969526B1 (ko) | 2011-02-28 | 2019-04-17 | 고쿠리츠켄큐카이하츠호진 고쿠리츠쥰칸키뵤 겐큐센터 | 악성 종양 전이 억제용 의약 |
WO2012119989A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer |
JP2014515598A (ja) | 2011-03-10 | 2014-07-03 | エイチシーオー アンティボディ, インク. | 二重特異性三鎖抗体様分子 |
US8722044B2 (en) | 2011-03-15 | 2014-05-13 | Janssen Biotech, Inc. | Human tissue factor antibody and uses thereof |
US20130344074A1 (en) | 2011-03-16 | 2013-12-26 | Sanofi | Uses of a dual v region antibody-like protein |
ES2612914T3 (es) | 2011-03-31 | 2017-05-19 | Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale | Anticuerpos dirigidos contra Icos y usos de los mismos |
RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
SG194510A1 (en) | 2011-04-22 | 2013-12-30 | Emergent Product Dev Seattle | Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositionsand methods |
EP2702077A2 (en) | 2011-04-27 | 2014-03-05 | AbbVie Inc. | Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins |
UA116189C2 (uk) | 2011-05-02 | 2018-02-26 | Мілленніум Фармасьютікалз, Інк. | КОМПОЗИЦІЯ АНТИ-α4β7 АНТИТІЛА |
CN108969469A (zh) | 2011-05-02 | 2018-12-11 | 米伦纽姆医药公司 | 抗α4β7抗体的制剂 |
WO2012156532A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
MX347818B (es) | 2011-05-21 | 2017-05-15 | Macrogenics Inc | Dominios que enlazan suero desinmunizados y su uso para prolongar la vida media en suero. |
AR086543A1 (es) | 2011-05-25 | 2014-01-08 | Bg Medicine Inc | Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica |
CN103732625A (zh) | 2011-05-27 | 2014-04-16 | 埃博灵克斯股份有限公司 | 使用rankl结合肽抑制骨质吸收 |
WO2012166555A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Nektar Therapeutics | Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds |
EP2717911A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-04-16 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 (ptpn11) and triple-negative breast cancer |
US9244074B2 (en) | 2011-06-07 | 2016-01-26 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
US9561274B2 (en) | 2011-06-07 | 2017-02-07 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists |
MX349886B (es) | 2011-06-10 | 2017-08-17 | Medimmune Llc | Moleculas de union anti-pseudomonas lectina pisum satinum (psl) y usos de las mismas. |
CA2837357C (en) | 2011-06-10 | 2020-07-07 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence | Anti-ricin antibodies and uses thereof |
EP2723376B1 (en) | 2011-06-22 | 2018-12-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-axl antibodies and uses thereof |
BR112013032899A2 (pt) | 2011-06-22 | 2017-01-24 | Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale | anticorpos anti-axl e utilizações dos mesmos |
EP2543678A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2543677A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
EP2543679A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the treatment and prevention of thrombosis |
KR20140061403A (ko) | 2011-07-13 | 2014-05-21 | 애브비 인코포레이티드 | 항―il―13 항체를 이용하여 천식을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
AU2012296613B2 (en) | 2011-08-15 | 2016-05-12 | Amplimmune, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and their uses |
WO2013033626A2 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Trustees Of Dartmouth College | Nkp30 receptor targeted therapeutics |
CA2847245A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Amgen Inc. | Use of c-met protein for predicting the efficacy of anti-hepatocyte growth factor ("hgf") antibodies in esophageal and gastric cancer patients |
US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
PE20141547A1 (es) | 2011-09-16 | 2014-10-25 | Ucb Pharma Sa | Anticuerpos neutralizantes frente a las exotoxinas principales tcda y tcdb de clostridium difficile |
CN103827145A (zh) | 2011-09-21 | 2014-05-28 | 富士瑞必欧株式会社 | 相对于亲和性复合物的抗体 |
WO2013043071A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Modified albumin-binding domains and uses thereof to improve pharmacokinetics |
CN103906767A (zh) | 2011-10-10 | 2014-07-02 | 米迪缪尼有限公司 | 对类风湿关节炎的治疗 |
WO2013063095A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Abbvie Inc. | Immunobinders directed against sclerostin |
US9272002B2 (en) | 2011-10-28 | 2016-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting |
AU2012332593B2 (en) | 2011-11-01 | 2016-11-17 | Bionomics, Inc. | Anti-GPR49 antibodies |
CN104053671A (zh) | 2011-11-01 | 2014-09-17 | 生态学有限公司 | 治疗癌症的抗体和方法 |
US9220774B2 (en) | 2011-11-01 | 2015-12-29 | Bionomics Inc. | Methods of treating cancer by administering anti-GPR49 antibodies |
WO2013067055A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Bionomics, Inc. | Methods of blocking cancer stem cell growth |
EP2773651B1 (en) | 2011-11-03 | 2020-12-23 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Isolated b7-h4 specific compositions and methods of use thereof |
US20140314787A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-23 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Treatment for neurodegenerative diseases |
US20140294732A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-02 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute | Early diagnostic of neurodegenerative diseases |
WO2013070468A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Glypican-3-specific antibody and uses thereof |
US20140323549A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-30 | Quark Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating diseases, disorders or injury of the nervous system |
UA112203C2 (uk) | 2011-11-11 | 2016-08-10 | Юсб Фарма С.А. | Злитий білок біоспецифічного антитіла, який зв'язується з ox40 людини та сироватковим альбуміном людини |
WO2013068571A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Ucb Pharma S.A. | Albumin binding antibodies and binding fragments thereof |
EP2599496A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-05 | Kenta Biotech AG | Novel targets of Acinetobacter baumannii |
AU2012347972B2 (en) | 2011-12-05 | 2018-05-10 | X-Body, Inc. | PDGF receptor beta binding polypeptides |
US10117932B2 (en) | 2011-12-08 | 2018-11-06 | Biotest Ag | Uses of immunoconjugates targeting CD138 |
WO2013092998A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of antibodies |
WO2013093122A2 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Phenoquest Ag | Antibodies for the treatment and diagnosis of affective and anxiety disorders |
US11147852B2 (en) | 2011-12-23 | 2021-10-19 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
CA2861610A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
US20140363448A1 (en) | 2012-01-02 | 2014-12-11 | Novartis Ag | Cdcp1 and breast cancer |
US20130177574A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Paul I. Terasaki Foundation Laboratory | ANTI-HLA CLASS-Ib ANTIBODIES MIMIC IMMUNOREACTIVITY AND IMMUNOMODULATORY FUNCTIONS OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN (IVIg) USEFUL AS THERAPEUTIC IVIg MIMETICS AND METHODS OF THEIR USE |
US10800847B2 (en) | 2012-01-11 | 2020-10-13 | Dr. Mepur Ravindranath | Anti-HLA class-IB antibodies mimic immunoreactivity and immunomodulatory functions of intravenous immunoglobulin (IVIG) useful as therapeutic IVIG mimetics and methods of their use |
AU2013209492B2 (en) | 2012-01-20 | 2018-02-08 | Genzyme Corporation | Anti-CXCR3 antibodies |
GB201201332D0 (en) | 2012-01-26 | 2012-03-14 | Imp Innovations Ltd | Method |
NZ625403A (en) | 2012-01-27 | 2016-03-31 | Abbvie Inc | Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration |
ES2725569T3 (es) | 2012-02-10 | 2019-09-24 | Seattle Genetics Inc | Diagnóstico y tratamiento de cánceres que expresan CD30 |
EP3196214B1 (en) | 2012-02-15 | 2019-07-31 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (trem-1) |
US9550830B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-01-24 | Novo Nordisk A/S | Antibodies that bind and block triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) |
SI2814842T1 (sl) | 2012-02-15 | 2018-10-30 | Novo Nordisk A/S | Protitelesa, ki vežejo peptidoglikal prepoznan protein 1 |
GB201203051D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
GB201203071D0 (en) | 2012-02-22 | 2012-04-04 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
FR2987627B1 (fr) | 2012-03-05 | 2016-03-18 | Splicos | Utilisation de rbm39 comme biomarqueur |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
TWI605060B (zh) | 2012-03-28 | 2017-11-11 | 賽諾菲公司 | 抗緩激肽b1受體配位體之抗體 |
US20150266961A1 (en) | 2012-03-29 | 2015-09-24 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute | Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer |
WO2013151649A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Sialix Inc | Glycan-interacting compounds |
US9067990B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-06-30 | Abbvie, Inc. | Protein purification using displacement chromatography |
WO2013158279A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Protein purification methods to reduce acidic species |
WO2013158273A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Abbvie Inc. | Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution |
WO2013166043A1 (en) | 2012-05-02 | 2013-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
WO2013166290A1 (en) | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | P21 biomarker assay |
US9790278B2 (en) | 2012-05-07 | 2017-10-17 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-B7-H6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same |
GB201208370D0 (en) | 2012-05-14 | 2012-06-27 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
WO2013173364A2 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
BR112014028306A2 (pt) | 2012-05-15 | 2018-04-17 | Morphotek, Inc. | métodos para tratamento de câncer gástrico. |
WO2013175276A1 (en) | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Argen-X B.V | Il-6 binding molecules |
WO2013176754A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Inc. | Novel purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography |
WO2013177386A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy |
JP6629069B2 (ja) | 2012-06-06 | 2020-01-15 | ゾエティス・エルエルシー | イヌ化抗ngf抗体およびその方法 |
US10335482B2 (en) | 2012-06-06 | 2019-07-02 | Bionor Immuno As | Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer |
US9676847B2 (en) | 2012-06-25 | 2017-06-13 | Orega Biotech | IL-17 antagonist antibodies |
EP2867674B1 (en) | 2012-06-28 | 2018-10-10 | UCB Biopharma SPRL | A method for identifying compounds of therapeutic interest |
US20150218238A1 (en) | 2012-06-29 | 2015-08-06 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1 |
US10656156B2 (en) | 2012-07-05 | 2020-05-19 | Mepur Ravindranath | Diagnostic and therapeutic potential of HLA-E monospecific monoclonal IgG antibodies directed against tumor cell surface and soluble HLA-E |
US20150184154A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-07-02 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear | New treatment for neurodegenerative diseases |
EP2869818A1 (en) | 2012-07-06 | 2015-05-13 | Novartis AG | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction |
UY34905A (es) | 2012-07-12 | 2014-01-31 | Abbvie Inc | Proteínas de unión a il-1 |
US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
WO2014011988A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody |
EP4063391A1 (en) | 2012-07-25 | 2022-09-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
AU2013309506A1 (en) | 2012-09-02 | 2015-03-12 | Abbvie Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9512214B2 (en) | 2012-09-02 | 2016-12-06 | Abbvie, Inc. | Methods to control protein heterogeneity |
US9695247B2 (en) | 2012-09-03 | 2017-07-04 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Antibodies directed against ICOS for treating graft-versus-host disease |
NO2760138T3 (no) | 2012-10-01 | 2018-08-04 | ||
US9365641B2 (en) | 2012-10-01 | 2016-06-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
WO2014055771A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Human alpha-folate receptor chimeric antigen receptor |
EP2906597B1 (en) | 2012-10-15 | 2020-04-08 | Medimmune Limited | Antibodies to amyloid beta |
JP2015535224A (ja) | 2012-10-24 | 2015-12-10 | ナショナル リサーチ カウンシル オブ カナダ | 抗カンピロバクター・ジェジュニ(campylobacterjejuni)抗体及びその使用 |
TW202210507A (zh) | 2012-11-01 | 2022-03-16 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途 |
WO2014072482A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
EP2733153A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof |
US9310374B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-04-12 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate |
KR20150085064A (ko) | 2012-11-16 | 2015-07-22 | 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 | 단백질 화학적 변형을 위한 피크테 스펭글러 결합 |
TWI664192B (zh) | 2012-11-20 | 2019-07-01 | 法商賽諾菲公司 | 抗ceacam5抗體及其用途 |
EP2925779A1 (en) | 2012-11-30 | 2015-10-07 | Institut Pasteur | Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
WO2014100439A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
WO2014100542A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Abbvie, Inc. | High-throughput antibody humanization |
BR112015014621A2 (pt) | 2012-12-21 | 2017-10-03 | Amplimmune Inc | Anticorpos anti-h7cr |
GB201223276D0 (en) | 2012-12-21 | 2013-02-06 | Ucb Pharma Sa | Antibodies and methods of producing same |
EA201690004A1 (ru) | 2012-12-27 | 2016-07-29 | Санофи | Антитела против lamp1 и конъюгаты антитела и лекарственного средства, а также их применение |
JP6247646B2 (ja) | 2013-01-28 | 2017-12-13 | 株式会社イーベック | ヒト化抗hmgb1抗体もしくはその抗原結合性断片 |
US9834610B2 (en) | 2013-01-31 | 2017-12-05 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins for modulating regulatory and effector T cells |
ES2760023T3 (es) | 2013-02-20 | 2020-05-12 | Univ Pennsylvania | Tratamiento del cáncer utilizando receptor de antígeno quimérico anti-EGFRvIII humanizado |
TW201446794A (zh) | 2013-02-20 | 2014-12-16 | Novartis Ag | 利用抗-cd123嵌合抗原受體工程化t細胞之初級人類白血病有效靶向 |
SG11201507230PA (en) | 2013-03-12 | 2015-10-29 | Abbvie Inc | Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same |
RU2723937C2 (ru) | 2013-03-13 | 2020-06-18 | Санофи | Композиции, включающие антитела к cd38 и карфилзомиб |
WO2014151878A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides |
BR112015023239A8 (pt) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | Abbott Lab | ensaio de combinação de anticorpo-antígeno de hcv e métodos e composições para uso do mesmo |
US9017687B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-28 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography |
CA2906417C (en) | 2013-03-14 | 2022-06-21 | Robert Ziemann | Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies |
WO2014159579A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Abbvie Inc. | MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE |
WO2014143342A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbott Laboratories | Hcv ns3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection |
US9062108B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-23 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against IL-1 and/or IL-17 |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
CA2903576C (en) | 2013-03-15 | 2021-06-08 | Nai-Kong V. Cheung | High affinity anti-gd2 antibodies |
CA2904527A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Anti-cd25 antibodies and their uses |
ES2699599T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-02-11 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Variantes de Fc |
WO2014140300A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
RU2015144026A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Антитела против cd25 и их применения |
WO2014145252A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Milone Michael C | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
TWI654206B (zh) | 2013-03-16 | 2019-03-21 | 諾華公司 | 使用人類化抗-cd19嵌合抗原受體治療癌症 |
TWI679019B (zh) | 2013-04-29 | 2019-12-11 | 法商賽諾菲公司 | 抗il-4/抗il-13之雙特異性抗體調配物 |
PL2981822T3 (pl) | 2013-05-06 | 2021-07-12 | Scholar Rock, Inc. | Kompozycje i sposoby modulacji czynnika wzrostu |
WO2014183885A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antagonist of the btla/hvem interaction for use in therapy |
WO2014190356A2 (en) | 2013-05-24 | 2014-11-27 | Amplimmune, Inc. | Anti-b7-h5 antibodies and their uses |
AU2014274660B2 (en) | 2013-06-06 | 2019-05-16 | Pierre Fabre Médicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
US9499628B2 (en) | 2013-06-14 | 2016-11-22 | Children's Hospital Medical Center | Method of boosting the immune response in neonates |
EP3010547B1 (en) | 2013-06-20 | 2021-04-21 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2014202775A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
ES2683268T3 (es) | 2013-07-25 | 2018-09-25 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anticuerpos multiespecíficos, anticuerpos activables multiespecíficos y métodos para usar los mismos |
US20160178610A1 (en) | 2013-08-07 | 2016-06-23 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | New screening method for the treatment Friedreich's ataxia |
CN112142845A (zh) | 2013-08-13 | 2020-12-29 | 赛诺菲 | 纤溶酶原激活剂抑制剂-1(pai-1)的抗体及其用途 |
TWI592426B (zh) | 2013-08-13 | 2017-07-21 | 賽諾菲公司 | 胞漿素原活化素抑制劑-1(pai-1)之抗體及其用途 |
GB201315487D0 (en) | 2013-08-30 | 2013-10-16 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
EP3042667A4 (en) | 2013-09-04 | 2017-04-05 | Osaka University | Dpp-4-targeting vaccine for treating diabetes |
CN104418947A (zh) | 2013-09-11 | 2015-03-18 | 香港大学 | 抗her2和抗-igf-ir的双特异性抗体及其用途 |
CN105636982B (zh) * | 2013-09-16 | 2020-06-23 | 健康与环境慕尼黑德国研究中心赫姆霍茨中心(有限责任公司) | 用于治疗hbv感染和相关病症的结合免疫效应细胞表面抗原和hbv抗原的双或多特异性多肽 |
EP3052640A2 (en) | 2013-10-04 | 2016-08-10 | AbbVie Inc. | Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins |
US9181337B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-11-10 | Abbvie, Inc. | Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same |
US8946395B1 (en) | 2013-10-18 | 2015-02-03 | Abbvie Inc. | Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography |
US9085618B2 (en) | 2013-10-18 | 2015-07-21 | Abbvie, Inc. | Low acidic species compositions and methods for producing and using the same |
CA3183645A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenoviruses armed with heterologous genes |
EP3063317B1 (en) | 2013-10-28 | 2020-06-03 | DOTS Technology Corp. | Allergen detection |
BR112016009403A2 (pt) | 2013-10-31 | 2017-09-19 | Sanofi Sa | Anticorpos anti-cd38 específicos para tratamento de cânceres humanos |
US9580504B1 (en) | 2013-11-07 | 2017-02-28 | Curetech Ltd. | Pidilizumab monoclonal antibody therapy following stem cell transplantation |
JP6449876B2 (ja) | 2013-11-07 | 2019-01-09 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | ニューレグリンに対して非競合的でアロステリックな抗ヒトher3抗体及びその使用 |
GB201320066D0 (en) | 2013-11-13 | 2013-12-25 | Ucb Pharma Sa | Biological products |
WO2015073884A2 (en) | 2013-11-15 | 2015-05-21 | Abbvie, Inc. | Glycoengineered binding protein compositions |
CA2927806C (en) | 2013-11-27 | 2023-01-10 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
US9944694B2 (en) | 2013-12-13 | 2018-04-17 | Rijksuniversiteit Groningen | Antibodies against Staphylococcus aureus and uses therof |
EP3083946A4 (en) | 2013-12-16 | 2017-08-16 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Depletion of plasmacytoid dendritic cells |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US8986694B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Targeting human nav1.7 variants for treatment of pain |
EP3083680B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-01-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Humanized anti-tau(ps422) antibodies and methods of use |
EP3087101A4 (en) | 2013-12-20 | 2017-12-06 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
JP6164593B2 (ja) | 2013-12-27 | 2017-07-19 | 国立大学法人大阪大学 | Il−17aを標的とするワクチン |
EP2893939A1 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-15 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody |
ES2963718T3 (es) | 2014-01-21 | 2024-04-01 | Novartis Ag | Capacidad presentadora de antígenos de células CAR-T potenciada mediante introducción conjunta de moléculas co-estimuladoras |
US9139649B2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-22 | Immunomedics, Inc. | Humanized anti-CD22 antibody |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
AU2014385801B2 (en) | 2014-03-06 | 2020-11-12 | National Research Council Of Canada | Insulin-like growth factor 1 receptor -specific antibodies and uses thereof |
KR102355308B1 (ko) | 2014-03-06 | 2022-01-24 | 내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다 | 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체-특이적 항체 및 그의 용도 |
UA121028C2 (uk) | 2014-03-06 | 2020-03-25 | Нешнл Рісеч Каунсіл Оф Канада | Антигензв'язуючий фрагмент антитіла, який специфічно зв'язується з рецептором інсуліноподібного фактора росту 1 (igf1r) |
US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
ES2939760T3 (es) | 2014-03-15 | 2023-04-26 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos |
EP3811970A1 (en) | 2014-03-15 | 2021-04-28 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
ES2800674T3 (es) | 2014-03-21 | 2021-01-04 | X Body Inc | Polipéptidos biespecíficos de unión a antígeno |
KR102352573B1 (ko) | 2014-04-04 | 2022-01-18 | 바이오노믹스 인코포레이티드 | Lgr5에 결합하는 인간화된 항체들 |
KR102487608B1 (ko) | 2014-04-07 | 2023-01-12 | 노파르티스 아게 | 항-cd19 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료 |
GB201406608D0 (en) | 2014-04-12 | 2014-05-28 | Psioxus Therapeutics Ltd | Virus |
US10544231B2 (en) | 2014-04-16 | 2020-01-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies for the prevention or the treatment of bleeding episodes |
EP3804745A1 (en) | 2014-04-25 | 2021-04-14 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Methods to manipulate alpha-fetoprotein (afp) |
RS61516B1 (sr) | 2014-04-30 | 2021-03-31 | Pfizer | Konjugati anti-ptk7 antitelo-lek |
WO2015175874A2 (en) | 2014-05-16 | 2015-11-19 | Medimmune, Llc | Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties |
MA47849A (fr) | 2014-05-28 | 2020-01-29 | Agenus Inc | Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation |
GB201409558D0 (en) | 2014-05-29 | 2014-07-16 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
EP3151830A4 (en) | 2014-06-06 | 2018-02-07 | Redwood Bioscience, Inc. | Anti-her2 antibody-maytansine conjugates and methods of use thereof |
EP3154579A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | New treatment against influenza virus |
NL2013661B1 (en) | 2014-10-21 | 2016-10-05 | Ablynx Nv | KV1.3 Binding immunoglobulins. |
WO2015198202A1 (en) | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas |
GB201411320D0 (en) | 2014-06-25 | 2014-08-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody construct |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
EP3164129A1 (en) | 2014-07-01 | 2017-05-10 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
GB201412658D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
GB201412659D0 (en) | 2014-07-16 | 2014-08-27 | Ucb Biopharma Sprl | Molecules |
JP6738316B2 (ja) | 2014-07-17 | 2020-08-12 | ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 粘度を低下させるためのtrem−1抗体の部位特異的変異誘発 |
JP2017528433A (ja) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | ノバルティス アーゲー | 低い免疫増強用量のmTOR阻害剤とCARの組み合わせ |
CA2955386A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
TWI719942B (zh) | 2014-07-21 | 2021-03-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用cd33嵌合抗原受體治療癌症 |
US10669337B2 (en) | 2014-07-25 | 2020-06-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Bispecific anti-CD3 antibodies, bispecific activatable anti-CD3 antibodies, and methods of using the same |
EP3453406B1 (en) | 2014-07-29 | 2021-04-14 | Cellectis | Ror1 (ntrkr1) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy |
EP3660042B1 (en) | 2014-07-31 | 2023-01-11 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
US10544201B2 (en) | 2014-07-31 | 2020-01-28 | Cellectis | ROR1 specific multi-chain chimeric antigen receptor |
WO2016025880A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
CN112410363A (zh) | 2014-08-19 | 2021-02-26 | 诺华股份有限公司 | 抗cd123嵌合抗原受体(car)用于癌症治疗 |
RU2741470C9 (ru) | 2014-09-02 | 2021-04-27 | Иммьюноджен, Инк. | Способы составления композиций конъюгата антитело-лекарственное средство |
ES2777305T3 (es) | 2014-09-04 | 2020-08-04 | Cellectis | Receptores de antígeno quiméricos específicos de la glicoproteína trofoblástica (5T4, TPBG) para inmunoterapia contra el cáncer |
PT3189081T (pt) | 2014-09-05 | 2020-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Agentes de ligação a cd123 e seus usos |
WO2016043577A1 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Academisch Medisch Centrum | Ig-like molecules binding to bmp4 |
ES2891332T3 (es) | 2014-09-17 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Direccionamiento a células citotóxicas con receptores quiméricos para la inmunoterapia adoptiva |
WO2016044588A1 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Staphylococcus aureus materials and methods |
EP3197557A1 (en) | 2014-09-24 | 2017-08-02 | Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Lats and breast cancer |
WO2016054354A1 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating malignancies |
CA3001724A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | National Research Council Of Canada | Anti-tau antibody and uses thereof |
CA2959821A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for inducing phagocytosis of mhc class i positive cells and countering anti-cd47/sirpa resistance |
EP3212668B1 (en) | 2014-10-31 | 2020-10-14 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-cs1 antibodies and antibody drug conjugates |
ES2910227T3 (es) | 2014-10-31 | 2022-05-12 | Univ Pennsylvania | Composición y métodos para la estimulación y expansión de células T |
EP4219725A3 (en) | 2014-10-31 | 2023-08-30 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Altering gene expression in modified t cells and uses thereof |
US20170306046A1 (en) | 2014-11-12 | 2017-10-26 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
US9879087B2 (en) | 2014-11-12 | 2018-01-30 | Siamab Therapeutics, Inc. | Glycan-interacting compounds and methods of use |
CA2967222C (en) | 2014-11-12 | 2023-10-31 | Rinat Neuroscience Corp. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
WO2016087514A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies |
WO2016090034A2 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Novartis Ag | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
ES2717308T3 (es) | 2014-12-06 | 2019-06-20 | Gemoab Monoclonals Gmbh | Células madre pluri- o multi-potentes genéticamente modificadas y sus usos |
CN107249643A (zh) | 2014-12-09 | 2017-10-13 | 艾伯维公司 | 具有细胞渗透性的bcl‑xl抑制剂的抗体药物缀合物 |
CA2970155A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Bcl-xl inhibitory compounds having low cell permeability and antibody drug conjugates including the same |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
KR20170087500A (ko) | 2014-12-11 | 2017-07-28 | 피에르 파브르 메디카먼트 | 항-c10orf54 항체들 및 그들의 용도들 |
WO2016092524A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Inbiomotion S.L. | Binding members for human c-maf |
BR112017012910A2 (pt) | 2014-12-19 | 2018-02-06 | Biotecnol Limited | proteína de fusão que compreende três domínios de ligação a 5t4 e cd3 |
ES2870983T3 (es) | 2014-12-19 | 2021-10-28 | Univ Nantes | Anticuerpos anti-IL-34 |
JP7211703B2 (ja) | 2014-12-22 | 2023-01-24 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 抗mertkアゴニスト抗体及びその使用 |
JP2018504400A (ja) | 2015-01-08 | 2018-02-15 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドBiogen MA Inc. | Lingo‐1拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用 |
CN107530423B (zh) | 2015-01-14 | 2022-04-05 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 用抗lap单克隆抗体治疗癌症 |
CN114230667A (zh) | 2015-01-23 | 2022-03-25 | 赛诺菲 | 抗cd3抗体、抗cd123抗体和与cd3和/或cd123特异性结合的双特异性抗体 |
ES2842212T3 (es) | 2015-01-26 | 2021-07-13 | Cellectis | Receptores de antígenos quiméricos monocatenarios específicos anti-CLL1 (scCAR) para inmunoterapia contra el cáncer |
JP7170394B2 (ja) | 2015-01-31 | 2022-11-14 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 治療用分子のt細胞送達のための組成物および方法 |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
EP3271388A1 (en) | 2015-02-09 | 2018-01-24 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies specific to glycoprotein (gp) of ebola virus and uses for the treatment and diagnosis of ebola virus infection |
FI3265123T3 (fi) | 2015-03-03 | 2023-01-31 | Vasta-aineita, käyttöjä & menetelmiä | |
EP3265483B1 (en) | 2015-03-06 | 2019-12-11 | CSL Behring Lengnau AG | Modified von willebrand factor having improved half-life |
WO2016149096A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | President And Fellows Of Harvard College | Determination of cells using amplification |
CN107667120B (zh) | 2015-03-17 | 2022-03-08 | 纪念斯隆-凯特林癌症中心 | 抗muc16抗体及其应用 |
EP3270937A4 (en) | 2015-03-26 | 2018-09-12 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-mica antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
WO2016162368A1 (en) | 2015-04-07 | 2016-10-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Non-invasive imaging of tumor pd-l1 expression |
HUE059218T2 (hu) | 2015-04-08 | 2022-11-28 | Novartis Ag | CD20-terápiák, CD22-terápiák és kombinációs terápiák CD19 kiméra antigénreceptort (CAR-t) expresszáló sejttel |
GB201506870D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201506869D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
US20180298068A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-10-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
SI3290441T1 (sl) | 2015-04-28 | 2020-03-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | RGMA-vezavni protein in njegova uporaba |
KR20170138570A (ko) | 2015-04-30 | 2017-12-15 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 대사 장애를 치료하기 위한 항-aP2 항체 및 항원 결합 물질 |
WO2016177833A1 (en) | 2015-05-04 | 2016-11-10 | Bionor Immuno As | Dosage regimen for hiv vaccine |
WO2016179518A2 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof |
US10259882B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-04-16 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies |
GB201508180D0 (en) | 2015-05-13 | 2015-06-24 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
WO2016187068A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | The General Hospital Corporation | Antagonistic anti-tumor necrosis factor receptor superfamily antibodies |
CA2986254A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
TW201706300A (zh) | 2015-05-20 | 2017-02-16 | 瑟勒提斯公司 | 用於癌症免疫療法之抗-gd3專一性嵌合抗原受體 |
KR101997241B1 (ko) | 2015-05-21 | 2019-07-09 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법 |
CN113940996A (zh) | 2015-05-27 | 2022-01-18 | Ucb生物制药私人有限公司 | 用于治疗神经系统疾病的方法 |
PL3303394T3 (pl) | 2015-05-29 | 2020-11-16 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty-ctla-4 i sposoby ich zastosowania |
EP3303395B1 (en) | 2015-05-29 | 2019-12-11 | AbbVie Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
GB201510758D0 (en) | 2015-06-18 | 2015-08-05 | Ucb Biopharma Sprl | Novel TNFa structure for use in therapy |
US9862763B2 (en) | 2015-06-24 | 2018-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Humanized anti-tau(pS422) antibodies and methods of use |
MX2017015817A (es) | 2015-07-06 | 2018-04-10 | Ucb Biopharma Sprl | Anticuerpos de union a tau. |
AU2016289753C1 (en) | 2015-07-06 | 2021-08-05 | UCB Biopharma SRL | Tau-binding antibodies |
US20180201687A1 (en) | 2015-07-07 | 2018-07-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof |
GB201601077D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody molecule |
GB201601073D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201601075D0 (en) | 2016-01-20 | 2016-03-02 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies molecules |
US11667691B2 (en) | 2015-08-07 | 2023-06-06 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric CD3 receptor proteins |
US10509035B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-12-17 | Gamamabs Pharma Sa | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
RU2018107754A (ru) | 2015-08-11 | 2019-09-12 | Селлектис | Клетки для иммунотерапии, созданные для таргетинга антигена cd38 и для инактивации гена cd38 |
US11649435B2 (en) | 2015-08-28 | 2023-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and compositions for cells expressing a chimeric intracellular signaling molecule |
EP3340995A4 (en) | 2015-08-28 | 2019-04-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | METHODS AND COMPOSITIONS FOR CELLS EXPRESSING A CHIMERIC INTRACELLULAR SIGNALING MOLECULE |
BR112018003186A2 (pt) | 2015-09-01 | 2018-09-25 | Agenus Inc. | anticorpos anti-pd-1 e seus métodos de uso |
JP7002446B2 (ja) | 2015-09-21 | 2022-03-04 | アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー | Cd3結合ポリペプチド |
WO2017060397A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases |
US10149887B2 (en) | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
RU2754683C2 (ru) | 2015-10-27 | 2021-09-06 | Юсб Биофарма Срл | Способы лечения с использованием анти-il-17a антител |
CA3003252A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Yale University | Humanized anti-dkk2 antibody and uses thereof |
WO2017072669A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Tenascin-w and biliary tract cancers |
AR106543A1 (es) | 2015-11-02 | 2018-01-24 | Netris Pharma | Terapia de combinación de agente neutralizante de ntn1 con fármacos que inhiben el control epigenético |
US11235063B2 (en) | 2015-11-03 | 2022-02-01 | Merck Patent Gmbh | Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof |
WO2017079419A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | The Regents Of The University Of California | Cells labelled with lipid conjugates and methods of use thereof |
CN116217729A (zh) | 2015-11-12 | 2023-06-06 | 思进公司 | 聚糖相互作用化合物及使用方法 |
US20170189548A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-07-06 | Immunogen, Inc. | Pharmaceutical formulations and methods of use thereof |
EP3383910A1 (en) | 2015-11-30 | 2018-10-10 | AbbVie Inc. | ANTI-huLRRC15 ANTIBODY DRUG CONJUGATES AND METHODS FOR THEIR USE |
JP2019500327A (ja) | 2015-11-30 | 2019-01-10 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗huLRRC15抗体薬物コンジュゲート及びその使用方法 |
KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
ES2861449T3 (es) | 2015-12-02 | 2021-10-06 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moléculas que se unen inmunoespecíficamente a BTN1A1 y los usos terapéuticos de los mismos |
GB201521389D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Method |
GB201521391D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521393D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521382D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201521383D0 (en) | 2015-12-03 | 2016-01-20 | Ucb Biopharma Sprl And Ucb Celltech | Method |
US20180271998A1 (en) | 2015-12-04 | 2018-09-27 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Disulfide-stabilized fabs |
US11052111B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-07-06 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart CAR devices and DE CAR polypeptides for treating disease and methods for enhancing immune responses |
BR112018012113A2 (pt) | 2015-12-15 | 2018-12-04 | Oncoimmune Inc | anticorpos monoclonais de ctla4 anti-humana quiméricos e humanizados e usos dos mesmo |
GB201522394D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP3184544A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants |
AU2017204683B2 (en) | 2015-12-31 | 2023-03-16 | Syncerus S.À R.L. | Compositions and methods for assessing the risk of cancer occurrence |
EP3851457A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-21 | Novartis AG | Multispecific molecules targeting cll-1 |
US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
GB201602413D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Nascient Ltd | Method |
MX2018010295A (es) | 2016-02-26 | 2019-06-06 | Inst Nat Sante Rech Med | Anticuerpos que tienen especificidad para atenuador de linfocitos b y t (btla) y usos de los mismos. |
KR102424496B1 (ko) | 2016-03-02 | 2022-07-25 | 아이덱스 래보러토리즈, 인코포레이티드 | 신장 질환 및 치주 질환의 검출 및 진단을 위한 방법 및 조성물 |
SG11201807489PA (en) | 2016-03-04 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
EP3429620A1 (en) | 2016-03-15 | 2019-01-23 | AstraZeneca AB | Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta |
EP3430044A1 (en) | 2016-03-17 | 2019-01-23 | Numab Innovation AG | Anti-tnf alpha -antibodies and functional fragments thereof |
LT3219727T (lt) | 2016-03-17 | 2021-02-10 | Tillotts Pharma Ag | Anti-tnf alfa antikūnai ir jų funkciniai fragmentai |
PT3219726T (pt) | 2016-03-17 | 2020-12-15 | Tillotts Pharma Ag | Alfa-anticorpos anti-tnf e fragmentos funcionais dos mesmos |
EA039201B1 (ru) | 2016-03-17 | 2021-12-16 | Нумаб Инновейшн Аг | Антитела к фно и их функциональные фрагменты |
JP7049311B2 (ja) | 2016-03-17 | 2022-04-06 | ヌマブ イノヴェイション アーゲー | 抗TNFα抗体およびそれらの機能的断片 |
CN108697799A (zh) | 2016-03-22 | 2018-10-23 | 生态学有限公司 | 抗lgr5单克隆抗体的施用 |
EP3432924A1 (en) | 2016-03-23 | 2019-01-30 | Novartis AG | Cell secreted minibodies and uses thereof |
AU2017244108B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-03-18 | University Of Southern California | Chimeric antigen receptors targeting cancer |
WO2017181119A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein expression |
IL297519B1 (en) | 2016-04-27 | 2024-02-01 | Abbvie Inc | Methods for treating diseases in which IL-13 activity is harmful using antibodies to IL-13 |
US11466076B2 (en) | 2016-05-01 | 2022-10-11 | UCB Biopharma SRL | Binding domain or antibody specific to a human serum albumin (HSA) |
TW201808336A (zh) | 2016-05-11 | 2018-03-16 | 賽諾菲公司 | 用抗muc1類美登素免疫綴合物抗體治療腫瘤的治療方案 |
DK3458102T3 (da) | 2016-05-17 | 2020-07-27 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Anti-cmet-antistoflægemiddelkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
BR112018073739A2 (pt) | 2016-05-20 | 2019-02-26 | Harpoon Therapeutics, Inc. | proteína de ligação de albumina sérica de domínio único |
CN109415441B (zh) | 2016-05-24 | 2023-04-07 | 英斯梅德股份有限公司 | 抗体及其制备方法 |
WO2017205745A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-4-1bb antibodies and their uses |
CA3024508A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Agenus Inc. | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
UA123111C2 (uk) | 2016-05-27 | 2021-02-17 | Еббві Байотерапьютікс Інк. | Антитіло до cd40 та його застосування |
US20210177896A1 (en) | 2016-06-02 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗b7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
PE20190177A1 (es) | 2016-06-08 | 2019-02-01 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de anticuerpo y farmaco |
CN109641962A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-16 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
GB201610198D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Ucb Biopharma Sprl | Anti-ige antibodies |
CN113773387A (zh) | 2016-06-13 | 2021-12-10 | 天境生物科技(上海)有限公司 | Pd-l1抗体及其用途 |
WO2017220989A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
CN109641049B (zh) | 2016-06-21 | 2023-07-07 | 特尼奥生物股份有限公司 | Cd3结合抗体 |
KR20190039937A (ko) | 2016-07-08 | 2019-04-16 | 스태튼 바이오테크놀로지 비.브이. | 항-ApoC3 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3484516A4 (en) | 2016-07-14 | 2020-03-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | MULTIPLE CONSTRUCTIONS OF BI-SPECIFIC LINK AREAS HAVING A DIFFERENT EPITOPE LINK TO TREAT CANCER |
CA3030837A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Novartis Ag | Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor |
TWI790206B (zh) | 2016-07-18 | 2023-01-21 | 法商賽諾菲公司 | 特異性結合至cd3和cd123的雙特異性抗體樣結合蛋白 |
EP3485017A4 (en) | 2016-07-18 | 2020-03-04 | Helix Biopharma Corp. | CAR IMMUNE CELLS FOR TREATING CANCER TOWARDS THE CELL ADHESION MOLECULES RELATED TO THE CARCINO EMBRYONIC ANTIGUE |
SG11201900677SA (en) | 2016-07-28 | 2019-02-27 | Novartis Ag | Combination therapies of chimeric antigen receptors adn pd-1 inhibitors |
US11186634B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-11-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof |
US20190161542A1 (en) | 2016-08-01 | 2019-05-30 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
JP7109789B2 (ja) | 2016-08-02 | 2022-08-01 | ティーシーアール2 セラピューティクス インク. | 融合タンパク質を使用したtcrの再プログラム化のための組成物及び方法 |
WO2018038684A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Agency For Science, Technology And Research | Macrophage stimulating protein receptor (or ron - recepteur d' origine nantais) antibodies and uses thereof |
BR112019003866A2 (pt) | 2016-08-29 | 2019-07-16 | Psioxus Therapeutics Ltd | adenovírus estimulado com fragmento de mab biespecífico com redirecionamento de células t (bite) |
PL3512547T3 (pl) | 2016-09-14 | 2021-03-08 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Przeciwciała anty-pd-1 |
BR112019004873A2 (pt) | 2016-09-14 | 2019-06-11 | Teneobio Inc | anticorpos de ligação a cd3 |
EP3512880A1 (en) | 2016-09-15 | 2019-07-24 | Ablynx NV | Immunoglobulin single variable domains directed against macrophage migration inhibitory factor |
WO2018050111A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | I-Mab | Anti-gm-csf antibodies and uses thereof |
KR20240035625A (ko) | 2016-09-21 | 2024-03-15 | 넥스트큐어 인코포레이티드 | Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법 |
GB201616596D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Nascient Limited | Epitope and antibodies |
EP3523331A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer |
MX2019003899A (es) | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Tcr2 Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para reprogramacion de receptores de linfocitos t mediante el uso de proteinas de fusion. |
MA46529A (fr) | 2016-10-11 | 2019-08-21 | Agenus Inc | Anticorps anti-lag-3 et leurs procédés d'utilisation |
US11007254B2 (en) | 2016-10-17 | 2021-05-18 | Musc Foundation For Research Development | Compositions and methods for treating central nervous system injury |
CA3041843A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors |
WO2018083257A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding transgenes |
WO2018083258A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Psioxus Therapeutics Limited | Oncolytic adenovirus encoding at least three transgenes |
US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
CA3042989A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Junho Chung | Anti-family with sequence similarity 19, member a5 antibodies and method of use thereof |
EP3541847A4 (en) | 2016-11-17 | 2020-07-08 | Seattle Genetics, Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCANE AND METHODS OF USE |
WO2018091720A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the prophylactic treatment of metastases |
CN110177803A (zh) | 2016-11-22 | 2019-08-27 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重新编程的组合物和方法 |
EP3544628A4 (en) | 2016-11-23 | 2020-11-18 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1BB BINDING PROTEINS AND THEIR USES |
KR102275008B1 (ko) | 2016-11-23 | 2021-07-13 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 전립선 특이 막 항원 결합 단백질 |
MX2019006045A (es) | 2016-11-23 | 2019-11-11 | Harpoon Therapeutics Inc | Proteinas triespecificas dirigidas a psma y metodos de uso. |
CA3046082A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
JP6992068B2 (ja) | 2016-12-07 | 2022-02-03 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ctla-4抗体およびそれらの使用方法 |
BR112019012328A2 (pt) | 2016-12-15 | 2019-11-19 | Abbvie Biotherapeutics Inc | anticorpos anti-ox40 e seus usos |
GB201621635D0 (en) | 2016-12-19 | 2017-02-01 | Ucb Biopharma Sprl | Crystal structure |
AU2017382251A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-07-11 | Teneobio, Inc. | Anti-BCMA heavy chain-only antibodies |
WO2018119288A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Sanofi | Anti-human cxcr3 antibodies for treatment of vitiligo |
US20180214542A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-08-02 | Sanofi | Humanized cxcr3 antibodies with depleting activity and methods of use thereof |
US20190315852A1 (en) | 2017-01-05 | 2019-10-17 | Netris Pharma | Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs |
KR102646046B1 (ko) | 2017-01-06 | 2024-03-08 | 바이오션, 인코포레이티드 | Erbb2 항체 및 이의 용도 |
MX2019007848A (es) | 2017-01-20 | 2019-09-09 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co Ltd | Anticuerpos anti-pd-1 y usos de los mismos. |
LT3383916T (lt) | 2017-01-24 | 2022-06-10 | I-Mab Biopharma Us Limited | Antikūnai prieš cd73 ir jų panaudojimo būdai |
ES2912408T3 (es) | 2017-01-26 | 2022-05-25 | Novartis Ag | Composiciones de CD28 y métodos para terapia con receptores quiméricos para antígenos |
JP2020506916A (ja) | 2017-01-30 | 2020-03-05 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 活動性乾癬性関節炎の治療のための抗tnf抗体、組成物、及び方法 |
US20190375815A1 (en) | 2017-01-31 | 2019-12-12 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities |
EP3354278A1 (en) | 2017-01-31 | 2018-08-01 | Sanofi | Neuronal cell protective effect of antibodies specific for the protofibrillar form of the beta-amyloid peptide |
KR20190115042A (ko) | 2017-02-07 | 2019-10-10 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 활성 강직성 척추염의 치료를 위한 항-tnf 항체, 조성물, 및 방법 |
WO2018151841A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
CA3053774A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
EP3589662A4 (en) | 2017-02-28 | 2020-12-30 | Harpoon Therapeutics, Inc. | INDUCTIBLE MONOVALENT ANTIGBINDING PROTEIN |
CN110392697A (zh) | 2017-03-02 | 2019-10-29 | 国家医疗保健研究所 | 对nectin-4具有特异性的抗体及其用途 |
EP3589319A4 (en) | 2017-03-03 | 2021-07-14 | Seagen Inc. | COMPOUNDS INTERACTING WITH GLYCAN AND METHODS OF USE |
JP7308150B2 (ja) | 2017-03-16 | 2023-07-13 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム | 癌を処置するための組成物及び方法 |
TWI808963B (zh) | 2017-03-22 | 2023-07-21 | 法商賽諾菲公司 | 使用人類化抗cxcr5抗體治療狼瘡 |
WO2018183182A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | Celgene Corporation | Methods and compositions for reduction of immunogenicity |
WO2018183366A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy |
KR102629972B1 (ko) | 2017-04-13 | 2024-01-29 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-cd137 항체 및 이의 사용 방법 |
US20230227566A1 (en) | 2017-04-14 | 2023-07-20 | Gamamabs Pharma | Amhrii-binding compounds for preventing or treating lung cancers |
MX2019012137A (es) | 2017-04-14 | 2020-07-20 | Gamamabs Pharma | Compuestos de union al receptor humano de la hormona antimulleriana tipo ii (amhrii) para prevenir o tratar canceres. |
CN110506056A (zh) | 2017-04-21 | 2019-11-26 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 抗apoc3抗体和其使用方法 |
WO2018196782A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | The University Of Hong Kong | Use of hcn inhibitors for treatment of cancer |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
PL3618863T3 (pl) | 2017-05-01 | 2023-11-06 | Agenus Inc. | Przeciwciała anty- tigit i sposoby ich zastosowania |
JP2020519285A (ja) * | 2017-05-10 | 2020-07-02 | ザ ウィスター インスティテュート オブ アナトミー アンド バイオロジー | 最適化された核酸抗体構築物 |
US10543271B2 (en) | 2017-05-12 | 2020-01-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Mesothelin binding proteins |
EP3621648A4 (en) | 2017-05-12 | 2021-01-20 | Harpoon Therapeutics, Inc. | TRISPECIFIC PROTEINS MSLN AND METHOD OF USE |
JOP20190256A1 (ar) | 2017-05-12 | 2019-10-28 | Icahn School Med Mount Sinai | فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها |
CN110662760A (zh) | 2017-05-12 | 2020-01-07 | 奥古斯塔大学研究所公司 | 人甲胎蛋白特异性t细胞受体及其用途 |
US20200171150A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-06-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US20200148768A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-05-14 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
EP3409688A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-05 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of inflammatory bowel disease using anti-tnf-alpha antibodies and fragments thereof |
WO2018222685A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
SI3630143T1 (sl) | 2017-06-01 | 2023-11-30 | Akamis Bio Limited | Onkolitični virus in postopek |
TWI811220B (zh) | 2017-06-02 | 2023-08-11 | 比利時商艾伯林克斯公司 | 結合聚集蛋白聚糖之免疫球蛋白 |
KR20200026209A (ko) | 2017-06-06 | 2020-03-10 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1 또는 btn1a1-리간드에 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
EP3638295A1 (en) | 2017-06-13 | 2020-04-22 | TCR2 Therapeutics Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
CN117567624A (zh) | 2017-06-20 | 2024-02-20 | 特纳奥尼股份有限公司 | 仅有重链的抗bcma抗体 |
WO2018237148A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HIV GP120 AND CD3 |
JP2020526584A (ja) | 2017-06-28 | 2020-08-31 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 抗mertkアゴニスト抗体−薬物コンジュゲートおよびその使用 |
WO2019018647A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Pfizer Inc. | ANTI-GD3 ANTIBODIES AND CONJUGATES ANTIBODY-MEDICATION |
WO2019020480A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | ANTIBODIES AND PEPTIDES FOR TREATING HCMV RELATED DISEASES |
EP3658178A1 (en) | 2017-07-27 | 2020-06-03 | Nomocan Pharmaceuticals LLC | Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
EP3625254B1 (en) * | 2017-07-31 | 2023-12-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Three-dimensional structure-based humanization method |
WO2019046338A1 (en) | 2017-08-28 | 2019-03-07 | Angiex, Inc. | ANTI-TM4SF1 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
CN111133005A (zh) | 2017-09-07 | 2020-05-08 | 奥古斯塔大学研究所公司 | 程序性细胞死亡蛋白1抗体 |
EP3456739A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-20 | Tillotts Pharma Ag | Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds |
ES2938608T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
ES2938609T3 (es) | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Preparación de formas farmacéuticas sólidas que comprenden anticuerpos mediante estratificación de solución/suspensión |
EP3459529A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-27 | Tillotts Pharma Ag | Preparation of sustained release solid dosage forms comprising antibodies by spray drying |
CA3074933A1 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof |
WO2019070161A2 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Opko Pharmaceuticals, Llc | ARTICLES AND METHODS FOR PERSONALIZED THERAPY OF CANCER |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019074124A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Keio University | MONOCLONAL ANTI-AQP3 ANTIBODY BINDING SPECIFICALLY TO THE EXTRACELLULAR DOMAIN OF AQUAPORIN 3 (AQP3) AND USE THEREOF |
US11136403B2 (en) | 2017-10-13 | 2021-10-05 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Trispecific proteins and methods of use |
EP3694871A4 (en) | 2017-10-13 | 2021-11-10 | Harpoon Therapeutics, Inc. | B-CELL MATURATION ANTIG-BINDING PROTEINS |
TW201922294A (zh) | 2017-10-31 | 2019-06-16 | 美商伊繆諾金公司 | 抗體-藥物結合物與阿糖胞苷之組合治療 |
SG11202003980PA (en) | 2017-10-31 | 2020-05-28 | Staten Biotechnology B V | Anti-apoc3 antibodies and methods of use thereof |
AU2018364630A1 (en) | 2017-11-09 | 2020-05-21 | Pinteon Therapeutics Inc. | Methods and compositions for the generation and use of humanized conformation-specific phosphorylated tau antibodies |
CA3082410A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Arcellx, Inc. | Multifunctional immune cell therapies |
AU2018371271A1 (en) | 2017-11-27 | 2020-06-11 | Purdue Pharma L.P. | Humanized antibodies targeting human tissue factor |
KR20200104364A (ko) | 2017-12-27 | 2020-09-03 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | Cd3-델타/엡실론 이형이량체 특이적 항체 |
GB201802486D0 (en) | 2018-02-15 | 2018-04-04 | Ucb Biopharma Sprl | Methods |
AU2019225393A1 (en) | 2018-02-23 | 2020-08-20 | Cartherics Pty. Ltd. | T cell disease treatment targeting TAG-72 |
US20210002373A1 (en) | 2018-03-01 | 2021-01-07 | Nextcure, Inc. | KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof |
EP3765499A1 (en) | 2018-03-12 | 2021-01-20 | Zoetis Services LLC | Anti-ngf antibodies and methods thereof |
GB201804701D0 (en) | 2018-03-23 | 2018-05-09 | Gammadelta Therapeutics Ltd | Lymphocytes expressing heterologous targeting constructs |
US11155618B2 (en) | 2018-04-02 | 2021-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-TREM-1 antibodies and uses thereof |
CN112004558A (zh) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | 米迪亚制药有限责任公司 | Lgals3bp抗体-药物-偶联物及其用于癌症的治疗的用途 |
EP3784274A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-03-03 | Fondazione Ebri Rita Levi-Montalcini | Antibody directed against a tau-derived neurotoxic peptide and uses thereof |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2019222130A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Immunogen, Inc. | Combination treatment with antibody-drug conjugates and flt3 inhibitors |
EP3802609A2 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
EP3801769A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Novartis AG | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
PE20210320A1 (es) | 2018-06-01 | 2021-02-16 | Novartis Ag | Moleculas de union contra bcma y usos de las mismas |
CA3099893A1 (en) | 2018-06-18 | 2019-12-26 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating cancer |
EP3806898A1 (en) | 2018-06-18 | 2021-04-21 | UCB Biopharma SRL | Gremlin-1 antagonist for the prevention and treatment of cancer |
TW202016144A (zh) | 2018-06-21 | 2020-05-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 包括cd3抗原結合片段之組成物及其用途 |
AU2019288677A1 (en) | 2018-06-21 | 2021-01-14 | Yumanity Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of neurological disorders |
EP3814369A1 (en) | 2018-06-29 | 2021-05-05 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut- Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis | Tweak-receptor agonists for use in combination with immunotherapy of a cancer |
WO2020003210A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Kangwon National University University-Industry Cooperation Foundation | Anti-l1cam antibodies and uses thereof |
CA3106074A1 (en) | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Prevention or treatment method for peripheral neuropathy or pain accompanying disease in which peripheral neuropathy or astrocyte disorder is recognized |
EP3824287A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | Pierre Fabre Médicament | Receptor for vista |
CN113039209A (zh) | 2018-08-30 | 2021-06-25 | T细胞受体治疗公司 | 用于使用融合蛋白进行tcr重编程的组合物和方法 |
WO2020056170A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Reducing cd33 expression to selectively protect therapeutic cells |
KR20210089143A (ko) | 2018-09-18 | 2021-07-15 | 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. | 항-tnfr2 항체 및 그의 용도 |
JP7425049B2 (ja) | 2018-09-25 | 2024-01-30 | ハープーン セラピューティクス,インク. | Dll3結合タンパク質および使用方法 |
EP3856779A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-08-04 | Novartis AG | Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies |
WO2020065594A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Il-36 antibodies and uses thereof |
US20210347851A1 (en) | 2018-09-28 | 2021-11-11 | Novartis Ag | Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies |
CN112969503A (zh) | 2018-10-03 | 2021-06-15 | 斯塔滕生物技术有限公司 | 对人类和食蟹猕猴apoc3具有特异性的抗体和其使用方法 |
CN113164780A (zh) | 2018-10-10 | 2021-07-23 | 泰洛斯治疗公司 | 抗lap抗体变体及其用途 |
AR117653A1 (es) | 2018-10-16 | 2021-08-25 | UCB Biopharma SRL | Método para tratamiento de miastenia grave |
GB201817309D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
GB201817311D0 (en) | 2018-10-24 | 2018-12-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
WO2020092455A2 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | The Broad Institute, Inc. | Car t cell transcriptional atlas |
JP2022512860A (ja) | 2018-11-06 | 2022-02-07 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 白血病幹細胞を根絶することによる急性骨髄性白血病の治療のための方法および医薬組成物 |
US20220026445A1 (en) | 2018-12-07 | 2022-01-27 | Georgia Tech Research Corporation | Antibodies that bind to natively folded myocilin |
WO2020114616A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Tillotts Pharma Ag | Topical treatment of immune checkpoint inhibitor induced diarrhoea, colitis or enterocolitis using antibodies and fragments thereof |
CN113660944A (zh) | 2018-12-11 | 2021-11-16 | Q32生物公司 | 用于补体相关疾病的融合蛋白构建体 |
WO2020120786A1 (en) | 2018-12-14 | 2020-06-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Isolated mhc-derived human peptides and uses thereof for stimulating and activating the suppressive function of cd8+cd45rclow tregs |
TW202031684A (zh) | 2018-12-20 | 2020-09-01 | 日商協和麒麟股份有限公司 | Fn14抗體及其用途 |
GB201900732D0 (en) | 2019-01-18 | 2019-03-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP3917968A1 (en) | 2019-01-30 | 2021-12-08 | Nomocan Pharmaceuticals LLC | Antibodies to m(h)dm2/4 and their use in diagnosing and treating cancer |
EP3917954A1 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-08 | Numab Therapeutics AG | Multispecific antibodies having specificity for tnfa and il-17a, antibodies targeting il-17a, and methods of use thereof |
US20220290128A1 (en) | 2019-02-04 | 2022-09-15 | National University Corporation Ehime University | CAR LIBRARY AND scFv MANUFACTURING METHOD |
WO2020169472A2 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of inducing phenotypic changes in macrophages |
CN112703013B (zh) | 2019-02-22 | 2022-09-30 | 武汉友芝友生物制药股份有限公司 | Cd3抗原结合片段及其应用 |
CN112142847B (zh) | 2019-02-22 | 2023-05-05 | 武汉友芝友生物制药股份有限公司 | 改造的Fc片段,包含其的抗体及其应用 |
US20220088075A1 (en) | 2019-02-22 | 2022-03-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
US11242407B2 (en) | 2019-02-26 | 2022-02-08 | Inspirna, Inc. | High-affinity anti-MERTK antibodies and uses thereof |
EP3930846A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
SG11202109932WA (en) | 2019-03-20 | 2021-10-28 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btn2 and uses thereof |
US20220177558A1 (en) | 2019-03-25 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species |
JP2022528324A (ja) | 2019-03-26 | 2022-06-10 | アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド | 抗il13r抗体またはその結合フラグメントを用いた治療 |
JP2022524215A (ja) | 2019-03-28 | 2022-04-28 | ダニスコ・ユーエス・インク | 改変抗体 |
WO2020213084A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Keio University | Anti aqp3 monoclonal antibody specifically binding to extracellular domain of aquaporin 3 (aqp3) and use thereof |
WO2020236792A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
US20230071196A1 (en) | 2019-05-21 | 2023-03-09 | Novartis Ag | Variant cd58 domains and uses thereof |
EP3972690A4 (en) | 2019-05-23 | 2023-07-05 | Janssen Biotech, Inc. | METHOD OF TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE USING COMBINATION THERAPY OF ANTIBODIES TO IL-23 AND TNF-ALPHA |
CN114206927A (zh) | 2019-06-14 | 2022-03-18 | 特尼奥生物股份有限公司 | 与cd22和cd3结合的多特异性重链抗体 |
JP2022539248A (ja) | 2019-07-02 | 2022-09-07 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | 組換えad35ベクター及び関連遺伝子治療改善 |
CN113968910A (zh) | 2019-07-11 | 2022-01-25 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | 四价对称双特异性抗体 |
CN114341186A (zh) | 2019-07-30 | 2022-04-12 | 魁尔斯弗生物治疗股份有限公司 | 双特异性抗LRRC15和CD3ε抗体 |
JP2022543259A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-11 | オレガ・バイオテック | 新規il-17b抗体 |
AU2020329217A1 (en) | 2019-08-12 | 2022-07-28 | Aptevo Research And Development Llc | 4-1BB and OX40 binding proteins and related compositions and methods, antibodies against 4-1BB, antibodies against OX40 |
WO2021035170A1 (en) | 2019-08-21 | 2021-02-25 | Precision Biosciences, Inc. | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
CR20220076A (es) | 2019-08-30 | 2022-06-24 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-cd96 y sus métodos de uso |
WO2021043206A1 (zh) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 一种抗tigit免疫抑制剂及应用 |
EP4041767A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
CN114450304B (zh) | 2019-09-27 | 2023-12-12 | 国家医疗保健研究所 | 抗苗勒管抑制物质抗体及其用途 |
WO2021058729A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof |
JP2022552282A (ja) | 2019-10-09 | 2022-12-15 | エスティーキューブ アンド カンパニー | グリコシル化lag3に対して特異的な抗体およびその使用方法 |
EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
EP3825330A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-26 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd117 antibodies and methods of use thereof |
WO2021099600A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Inhibitors of adrenomedullin for the treatment of acute myeloid leukemia by eradicating leukemic stem cells |
GB201917480D0 (en) | 2019-11-29 | 2020-01-15 | Univ Oxford Innovation Ltd | Antibodies |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
WO2021116119A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
US20230227559A1 (en) | 2019-12-10 | 2023-07-20 | Institut Pasteur | New antibody blocking human fcgriiia and fcgriiib |
GB201919058D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibodies |
GB201919062D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody |
GB201919061D0 (en) | 2019-12-20 | 2020-02-05 | Ucb Biopharma Sprl | Multi-specific antibody |
AR120898A1 (es) | 2019-12-26 | 2022-03-30 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir neuromielitis óptica en fase aguda |
TW202138388A (zh) | 2019-12-30 | 2021-10-16 | 美商西根公司 | 以非海藻糖苷化抗-cd70抗體治療癌症之方法 |
AU2021205893A1 (en) | 2020-01-08 | 2022-06-23 | Synthis Therapeutics, Inc. | ALK5 inhibitor conjugates and uses thereof |
WO2021145432A1 (ja) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | 国立大学法人大阪大学 | 糖尿病性自律神経障害の予防又は治療剤 |
AR121065A1 (es) | 2020-01-15 | 2022-04-13 | Univ Osaka | Agente para tratar o prevenir demencia |
GB202001447D0 (en) | 2020-02-03 | 2020-03-18 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
EP4100435A1 (en) | 2020-02-05 | 2022-12-14 | Larimar Therapeutics, Inc. | Tat peptide binding proteins and uses thereof |
WO2021160269A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | UCB Biopharma SRL | Anti cd44-ctla4 bispecific antibodies |
US20230096030A1 (en) | 2020-02-13 | 2023-03-30 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd7 |
EP4103608A1 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 and cd137 |
EP4103612A1 (en) | 2020-02-13 | 2022-12-21 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies against cd9 |
WO2021160266A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-08-19 | UCB Biopharma SRL | Bispecific antibodies binding hvem and cd9 |
EP4106806A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Flt3 binding proteins and methods of use |
JP2023516952A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-21 | ジェンザイム・コーポレーション | 最適化された薬物コンジュゲーションのための改変された結合ポリペプチド |
WO2021175954A1 (en) | 2020-03-04 | 2021-09-10 | Imcheck Therapeutics Sas | Antibodies having specificity for btnl8 and uses thereof |
CA3174103A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
CN115485295A (zh) | 2020-03-10 | 2022-12-16 | 麻省理工学院 | NPM1c阳性癌症的免疫疗法的组合物和方法 |
US20230203191A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-29 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
WO2021197340A1 (zh) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 用于治疗冠状病毒的抗体、融合蛋白及其应用 |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
MX2022013402A (es) | 2020-04-24 | 2022-11-14 | Sanofi Sa | Combinaciones antitumorales que contienen productos conjugados de anticuerpos anti-ceacam5 y folfiri. |
BR112022020592A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-11-29 | Sanofi Sa | Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5, trifluridina e tipiracila |
KR20230005176A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 콘쥬게이트 및 세툭시맙을 함유하는 항종양 조합물 |
BR112022020497A2 (pt) | 2020-04-24 | 2022-12-06 | Sanofi Sa | Combinações antitumor contendo conjugados de anticorpo anti-ceacam5 e folfox |
CN113637082A (zh) | 2020-04-27 | 2021-11-12 | 启愈生物技术(上海)有限公司 | 一种靶向人claudin和人PDL1蛋白的双特异抗体及其应用 |
JP2023526774A (ja) | 2020-04-29 | 2023-06-23 | テネオバイオ, インコーポレイテッド | 重鎖定常領域が修飾された多重特異性重鎖抗体 |
JP2023525053A (ja) | 2020-05-12 | 2023-06-14 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル) | 皮膚t細胞リンパ腫及びtfh由来リンパ腫を処置する新しい方法 |
EP3915641A1 (en) | 2020-05-27 | 2021-12-01 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-cd5 antibodies and methods of use thereof |
IL298473A (en) | 2020-06-11 | 2023-01-01 | Novartis Ag | zbtb32 inhibitors and uses thereof |
EP4183416A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-05-24 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Agent for preventing or treating muscular disease |
US20230287126A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-09-14 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-pd-l1 antibody and use thereof |
MX2023002330A (es) | 2020-09-04 | 2023-03-21 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos anti molecula de adhesion celular 5 relacionada con el antigeno carcinoembrionario (ceacam5) y conjugados y usos de los mismos. |
CA3198362A1 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Zoetis Services Llc | Anti-ngf antibodies and methods of use thereof |
EP3981789A1 (en) | 2020-10-12 | 2022-04-13 | Commissariat À L'Énergie Atomique Et Aux Énergies Alternatives | Anti-lilrb antibodies and uses thereof |
EP4229081A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
EP4229086A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | UCB Biopharma SRL | Binding molecules that multimerise cd45 |
CN116670169A (zh) | 2020-10-16 | 2023-08-29 | 魁尔斯弗生物治疗股份有限公司 | 与pd-l1结合的多特异性结合化合物 |
WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
CA3197465A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-05 | UCB Biopharma SRL | Use of anti-trem1 neutralizing antibodies for the treatment of motor neuron neurodegenerative disorders |
IL302412A (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Anti-CD19 and B-cell targeting agent combination therapy for the treatment of B-cell malignancies |
EP4242232A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Bispecific antibody and use thereof |
WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
MX2023005609A (es) | 2020-11-13 | 2023-05-29 | Novartis Ag | Terapias de combinacion con celulas que expresan receptores quimericos para el antigeno (car). |
MX2023006426A (es) | 2020-12-01 | 2023-07-17 | Aptevo Res And Development Llc | Antígenos asociados a tumores y proteínas de unión a cd3 y composiciones y métodos relacionados. |
IL303295A (en) | 2020-12-07 | 2023-07-01 | UCB Biopharma SRL | Multispecific antibodies and antibody combinations |
KR20230118128A (ko) | 2020-12-07 | 2023-08-10 | 유씨비 바이오파마 에스알엘 | 인터루킨-22에 대한 항체 |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
TW202237639A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 鳥苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
US20240092892A1 (en) | 2020-12-30 | 2024-03-21 | Bio-Thera Solutions, Ltd. | Anti-cldn18.2 antibody, and preparation method therefor and use thereof |
WO2022148736A1 (en) | 2021-01-05 | 2022-07-14 | Transgene | Vectorization of muc1 t cell engager |
WO2022153195A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-dll3 antibody-drug conjugate |
EP4277664A1 (en) | 2021-01-13 | 2023-11-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
WO2022159575A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Bioentre Llc | Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer |
CA3209479A1 (en) | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Mozart Therapeutics, Inc. | Binding agents and methods of using the same |
WO2022186773A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF IN AN ALLERGIC POPULATION |
WO2022186772A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS EMPLOYING ANTI-IL-13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
WO2022184910A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Use of a periostin antibody for treating inflammation, fibrosis and lung diseases |
EP4301782A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses |
WO2022197782A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-09-22 | Receptos Llc | Methods of treating atopic dermatitis with anti il-13 antibodies |
WO2022201122A1 (en) | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Janssen Biotech, Inc. | Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof |
EP4067381A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-05 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Novel tnfr2 binding molecules |
WO2022212876A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
CA3218933A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
WO2022235628A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses |
WO2022235940A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
AU2022293999A1 (en) | 2021-06-14 | 2023-11-30 | argenx BV | Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof |
TW202317625A (zh) | 2021-06-17 | 2023-05-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 新穎三特異性結合分子 |
WO2022269473A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for hinge regions in functional exogenous receptors |
KR20240025597A (ko) | 2021-06-29 | 2024-02-27 | 씨젠 인크. | 비푸코실화 항-cd70 항체 및 cd47 길항제의 조합으로 암을 치료하는 방법 |
IL310437A (en) | 2021-07-29 | 2024-03-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Humanized anti-human βig-h3 protein and uses thereof |
AU2022318416A1 (en) | 2021-07-29 | 2024-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Engineered immune cell that specifically targets mesothelin and uses thereof |
AU2022324456A1 (en) | 2021-08-05 | 2024-02-15 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses |
WO2023012343A1 (en) | 2021-08-06 | 2023-02-09 | Institut Du Cancer De Montpellier | Methods for the treatment of cancer |
WO2023019200A1 (en) | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Viela Bio, Inc. | Inebilizumab and methods of using the same in the treatment or prevention of igg4-related disease |
GB202111905D0 (en) | 2021-08-19 | 2021-10-06 | UCB Biopharma SRL | Antibodies |
WO2023034571A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses |
AU2022339667A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-04-11 | Go Therapeutics, Inc. | Anti-glyco-cmet antibodies and their uses |
WO2023048651A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Method for treatment of moderate to severe atoptic dematitis |
WO2023048650A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | TREATMENT OF PRURITIS EMPLOYING ANTI-IL13Rα1 ANTIBODY OR BINDING FRAGMENT THEREOF |
WO2023056069A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Angiex, Inc. | Degrader-antibody conjugates and methods of using same |
GB202115122D0 (en) | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting IL-2 receptor |
WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
WO2023075702A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Anti-il-13r antibody formulation |
WO2023079057A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies |
WO2023097024A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
WO2023114544A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies and uses thereof |
WO2023114543A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
US20230227545A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-20 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
WO2023140780A1 (en) | 2022-01-24 | 2023-07-27 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd. | Method of treating inflammatory disease |
TW202337905A (zh) | 2022-02-23 | 2023-10-01 | 新加坡商亞獅康私人有限公司 | 抗il13r抗體之糖基化形式 |
WO2023170239A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Methods and tools for conjugation to antibodies |
WO2023172968A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
TW202345899A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(三) |
TW202346355A (zh) | 2022-03-11 | 2023-12-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(二) |
TW202400636A (zh) | 2022-03-11 | 2024-01-01 | 比利時商健生藥品公司 | 多特異性抗體及其用途(一) |
EP4245772A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-20 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody to treat liver inflammation |
EP4249509A1 (en) | 2022-03-22 | 2023-09-27 | Netris Pharma | Anti-netrin-1 antibody against arthritis-associated pain |
WO2023186968A1 (en) | 2022-03-29 | 2023-10-05 | Netris Pharma | Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor |
GB202205203D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | UCB Biopharma SRL | Combination with inhibitor |
GB202205200D0 (en) | 2022-04-08 | 2022-05-25 | Ucb Biopharma Sprl | Combination with chemotherapy |
WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
WO2023239803A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Angiex, Inc. | Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same |
WO2023240287A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bioentre Llc | Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer |
WO2024015953A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Danisco Us Inc. | Methods for producing monoclonal antibodies |
WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
GB202210680D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-35r |
GB202210679D0 (en) | 2022-07-21 | 2022-09-07 | Dualyx Nv | Binding molecules targeting il-12rb2 |
WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
WO2024039672A2 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
WO2024043837A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | High concentration anti-il13r antibody formulation |
WO2024050354A1 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Washington University | Alphavirus antigen binding antibodies and uses thereof |
WO2024050524A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death |
WO2024054157A1 (en) | 2022-09-06 | 2024-03-14 | Aslan Pharmaceuticals Pte Ltd | Treatment for sleep loss or sleep disturbance in patients with dermatitis |
WO2024056668A1 (en) | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof |
WO2024056862A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Avidicure Ip B.V. | Multispecific antigen binding proteins for tumor-targeting of nk cells and use thereof |
WO2024062072A2 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
WO2024062076A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
WO2024062082A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-03-28 | Domain Therapeutics | Anti-ccr8 monoclonal antibodies and their therapeutic use |
GB202214132D0 (en) | 2022-09-27 | 2022-11-09 | Coding Bio Ltd | CLL1 binding molecules |
WO2024068996A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (C.H.U.V.) | Anti-sars-cov-2 antibodies and use thereof in the treatment of sars-cov-2 infection |
EP4353253A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-17 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Purification of tcr-modified t cells using tcr-specific car-nk cells |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4348376A (en) * | 1980-03-03 | 1982-09-07 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled anti-CEA antibody |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4695459A (en) * | 1984-12-26 | 1987-09-22 | The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University | Method of treating autoimmune diseases that are mediated by Leu3/CD4 phenotype T cells |
US5618920A (en) * | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
GB8607679D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
AU625613B2 (en) * | 1988-01-05 | 1992-07-16 | Novartis Ag | Novel chimeric antibodies |
CA1339198C (en) * | 1988-02-12 | 1997-08-05 | Gregory Paul Winter | Antibodies to the antigen campath-1 |
EP0365209A3 (en) * | 1988-10-17 | 1990-07-25 | Becton, Dickinson and Company | Anti-leu 3a amino acid sequence |
US5530101A (en) * | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
CA2018248A1 (en) * | 1989-06-07 | 1990-12-07 | Clyde W. Shearman | Monoclonal antibodies against the human alpha/beta t-cell receptor, their production and use |
US5062934A (en) * | 1989-12-18 | 1991-11-05 | Oronzio Denora S.A. | Method and apparatus for cathodic protection |
US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
GB9014932D0 (en) * | 1990-07-05 | 1990-08-22 | Celltech Ltd | Recombinant dna product and method |
GB9019812D0 (en) * | 1990-09-11 | 1990-10-24 | Scotgen Ltd | Novel antibodies for treatment and prevention of infection in animals and man |
GB9021679D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Gorman Scott David | Antibody preparation |
EP1362868A3 (en) * | 1991-03-06 | 2004-02-11 | MERCK PATENT GmbH | Humanized and chimeric monoclonal antibodies that bind epidermal growth factor receptor (EGF-R) |
EP1857554A1 (en) * | 1991-03-18 | 2007-11-21 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
JPH06202412A (ja) * | 1992-12-26 | 1994-07-22 | Canon Inc | 画像形成装置 |
US6180377B1 (en) * | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
US5535089A (en) * | 1994-10-17 | 1996-07-09 | Jing Mei Industrial Holdings, Ltd. | Ionizer |
-
1989
- 1989-12-21 GB GB898928874A patent/GB8928874D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-21 JP JP3501864A patent/JPH04505398A/ja active Pending
- 1990-12-21 AU AU70486/91A patent/AU631481B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 DK DK91901559.4T patent/DK0460171T3/da active
- 1990-12-21 EP EP94202090A patent/EP0626390B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 DK DK91901433.2T patent/DK0460167T3/da active
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002015 patent/WO1991009966A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 HU HU734/91A patent/HU215383B/hu unknown
- 1990-12-21 DE DE69020544T patent/DE69020544T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RU SU5001870A patent/RU2112037C1/ru active
- 1990-12-21 KR KR1019910700949A patent/KR100197956B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 RO RO148281A patent/RO114232B1/ro unknown
- 1990-12-21 ES ES91901559T patent/ES2074701T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148282A patent/RO114298B1/ro unknown
- 1990-12-21 KR KR1019910700944A patent/KR100191152B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002018 patent/WO1991009968A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 DK DK91901835.8T patent/DK0460178T3/da active
- 1990-12-21 DE DE69022982T patent/DE69022982T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 JP JP50210791A patent/JP3452062B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DK DK94202090T patent/DK0626390T3/da active
- 1990-12-21 DE DE69033857T patent/DE69033857T2/de not_active Revoked
- 1990-12-21 ES ES94202090T patent/ES2165864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT91901433T patent/ATE129017T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU752/91A patent/HU217693B/hu unknown
- 1990-12-21 BR BR909007197A patent/BR9007197A/pt unknown
- 1990-12-21 CA CA002050479A patent/CA2050479C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 WO PCT/GB1990/002017 patent/WO1991009967A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-12-21 AU AU69740/91A patent/AU646009B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 EP EP91901559A patent/EP0460171B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DE DE69031591T patent/DE69031591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT91901559T patent/ATE124459T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AU AU70330/91A patent/AU649645B2/en not_active Expired
- 1990-12-21 EP EP94104042A patent/EP0620276A1/en not_active Withdrawn
- 1990-12-21 EP EP91901835A patent/EP0460178B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 ES ES91901433T patent/ES2079638T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 AT AT94202090T patent/ATE208794T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 AT AT91901835T patent/ATE159299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 HU HU912734A patent/HUT58372A/hu unknown
- 1990-12-21 ES ES91901835T patent/ES2112270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 RO RO148283A patent/RO114980B1/ro unknown
- 1990-12-21 EP EP91901433A patent/EP0460167B1/en not_active Revoked
- 1990-12-21 HU HU912751A patent/HUT60786A/hu unknown
- 1990-12-21 JP JP50186591A patent/JP3242913B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CA CA002046904A patent/CA2046904C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-06 CA CA002037607A patent/CA2037607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-15 GB GB9117611A patent/GB2246781B/en not_active Revoked
- 1991-08-15 GB GB9117612A patent/GB2246570B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-19 NO NO19913228A patent/NO316076B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 NO NO91913229A patent/NO913229L/no not_active Application Discontinuation
- 1991-08-20 FI FI913927A patent/FI108776B/fi active
- 1991-08-20 FI FI913926A patent/FI108777B/fi active
- 1991-08-20 NO NO19913271A patent/NO310560B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 FI FI913932A patent/FI108917B/fi active
- 1991-08-20 KR KR1019910700950A patent/KR100198478B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 BG BG95018A patent/BG60462B1/bg unknown
- 1991-12-23 ZA ZA9110129A patent/ZA9110129B/xx unknown
-
1993
- 1993-09-03 US US08/116,247 patent/US5929212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 GB GB9318911A patent/GB2268744B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-08 AU AU64612/94A patent/AU664801B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950402787T patent/GR3017734T3/el unknown
-
1997
- 1997-12-22 JP JP9353861A patent/JPH11243955A/ja active Pending
- 1997-12-24 GR GR970403432T patent/GR3025781T3/el unknown
-
1998
- 1998-11-23 NO NO19985468A patent/NO316074B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 NO NO985467A patent/NO985467D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-19 FI FI990875A patent/FI109768B/fi active
-
2003
- 2003-11-07 US US10/704,071 patent/US7244615B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,963 patent/US7244832B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/704,352 patent/US7241877B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-07 US US10/703,344 patent/US7262050B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-09-10 US US10/937,971 patent/US20050123534A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/938,117 patent/US20060029593A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-10 US US10/937,949 patent/US20050136054A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-11-21 US US11/284,261 patent/US20060073137A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-21 US US11/284,260 patent/US20060073136A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
USRE48787E1 (en) | Humanised antibodies | |
NO316076B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt CDR- podet antistoffmolekyl, DNA-molekyl, klonings- eller ekspresjonsvektor samtvertscelle | |
US6750325B1 (en) | CD3 specific recombinant antibody | |
CA2129219C (en) | Humanised antibodies | |
GB2268745A (en) | Humanised antibodies. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |