KR100197956B1 - 인간화된 항체 - Google Patents
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Abstract
CDR이 이식된 항체 헤비 사슬과 라이트 사슬은 수여체 골격과 공여체 항체 결합부위를 헤비 사슬은 제(6,23)위와/또는 (24,48)와/또는 (49,71)위와/또는 (73,75)위와/또는 (76)위와/또는 78위와(88)위와 또는 (91)위의 적어도 어느 한 위치에 공여체 잔기를 함유한다. CDR이 이식된 라이트 사슬은 제(1)위와/또는 (3)위와 (46)위/또는 (47)위 중의 적어도 어느 한 위치 또는 (46,48,85)위와 (71)위중의 어느 한 위치에 공여체 잔기를 포함한다. CDR이 이식된 항체의 바람직하게는 비인간 즉 설치류의 공여체와 인간의 수여체 골격을 가진 인간항체화된 항체이고, 생체내(in vivo)치료와 진단에 이용될 수 있다. 일반적으로 작용가능한 약물의 공정성적표는 얻어진 CDR이식항체에 대해 개시되어 있다.
Description
[발명의 명칭]
인간화된 항체
[발명의 상세한 설명]
[발명의 분야]
본 발명은 인간화된 항체 분자와 이의 제조방법, 또한 이들의 치료학적 이용에 관한 것이다.
인간화된 항체분자란 용어는 비인간종(Non-Human Species)의 면역글로부린(immunoglobulin)에서 유도된 항원결합 부위가 있고 또한 인체 면역 글로부린에서 유도된 분자중 면역 글로부린-유도부분을 유지하고 있는 분자를 의미한다. 전형적으로 항원결합 부위는 가변성 영역내의 골격 부위에 존재하며 항체분자의 결합 특이성을 결정하는 상보성 결정 부위(Complementarity determining region : CDR)를 포함한다.
설명에 있어서, 참고문헌은 호(號)가 있는 일련의 출판물로 나타냈다. 이 출판물들은 설명의 끝부분에서 번호를 매겨 표로 만들어 기재했다.
[발명의 배경]
천연 면역 글로부린은 Fab(Fab'), Fc 단편과 같이 효소적인 분해에 의해 얻을 수 있는 다양한 단편들을 가지고 있는 것으로 알려져 왔다. 천연 면역 글로부린은 일반적으로 각각의 윗쪽 암(arm)의 끝을 향해 항원-결합부위를 가지고 있는 Y-형태의 분자를 함유한다. 이 구조의 나머지 부분과 특히 Y의 가지 부분은 면역 글로부린과 연합하여 효과기(效果器) 기능을 발휘하도록 한다.
천연 면역 글로부린은 분석, 진단 및 치료에 이용되었다. 그러나, 이러한 이용, 특히 치료적 이용은 천연 면역 글로부린의 디클론성(polycolonal) 때문에, 현재까지는 지연되고 있다. 치료제로서의 면역 글로부린의 잠재성을 실현하기 위한 중요한 단계는 제한된 특이성(1)의 단일클론성항체(Monoclonal antibody : MAb)의 생산과정을 발견하는 것이다.
그러나, 대부분의 MAb는 설치류 골수종(rodent myeloma)세포와 설치류의 비장세포의 융합물인 하이브도마(Hybridoma)에 의해 생산되고 따라서 이들은 본질적으로 설치류 단백질이다. 인체 Mab의 생산에 관한 보고는 거의 없다.
대부분의 유용한 MAb가 설치류에 기원하기 때문에 인체에서 자연적으로 항원성이고 따라서 HAMA(Human Anti-Mouse Antibody 인체 항-쥐 항체)반응이라 불리우는 바람직하지 않은 면역 반응을 일으킬 수 있다. 따라서 인간은 MAb에 대해 면역적 반응을 개시할 것이고, 또한 전체적으로 MAb를 제거하거나 적어도 이의 효과를 감소시키기 때문에 인체에서 치료제로서의 설치류 MAb의 사용은 원천적으로 제한될 수밖에 없다. 실제로 설치류 기원의 MAb는 바람직하지 않은 반응을 일으키는 것 뿐만 아니라 HAMA 반응이 곧 MAb의 작용을 저지하기 때문에 한가지 이상의 또는 몇몇 치료를 위해 사용될 수 없다. 예를 들어, T-세포 수용체-CD3 복합체에서 항원을 식별하는 OKT3 마우스 lgG2a/K MAb는 급성 이인자형 이식 거부(acute allograft rejection)에 대한 면역 억제제로서 전세계의 많은 나라에서 사용되고 있다(Chatenoud 등(2)과 Jeffers 등(3)), 그러나 이러저러한 MAb의 설치류의 특징이라는 관점에서 보면 주된 항-유전형 성분을 포함할 수 있는 중요한 HAMA 반응은 이용가능성이 있을 수 있다. 명확하게 말하면, 이러한 바람직하지 않은 HAMA 반응을 감소시키거나 제거함으로써 이와 같이 매우 유용한 항체들이 이용범위를 넓히는 것은 아마도 꽤 바람직한 일일 것이다.
따라서 인체에서 비-인체 MAb의 항원성을 감소시키기 위한 제안이 이루어졌다.
이러한 기술은 일반적으로 인간화(Humanisation)기술이라고 명명될 수 있다. 이러한 기술들은 전형적으로 항체분자의 폴레펩타이드 사슬을 암호화 하는 DNA 사업을 조작하는 제조합 DNA 기술의 사용을 포함한다.
한 항체의 가변영역 전체로된 항원결합 부위와 다른 항체의 불변영역이 연결된 형태의 키메릭 항체(Chimeric antrbody)를 제조하는 것이 초창기의 인간화된 항체의 획득 방법이었다. 이러한 키메리화(Chimerisation)공정을 수행키 위한 방법은 EP0120694(Celltech 사), EP 0125023(Genentech 사와 City of hope), EP-A-0171496(Res Dev. 사, 일본), EP-A-0 173494(스탠포드 대학)과 W086/01533(Celltech 사)에 설명되어 있다. 후자의 Celltech 출원(W086/01533)은 마우스 MAb로부터의 가변성 영역과 인체 면역글로부린으로부터의 불변성 영역을 지닌 항체 분자를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 이러한 인간화된 키메릭 항체는 여전히 무시할 수 없을 정도의 비율로 비인간 아미노산 서열, 즉 다시 말하면 비-인간 가변성 영역을 함유하고 있다. 따라서, 특히 만약 장기간에 걸쳐서 투여된다면 여전히 HAMA 반응을 일으키게 될 것이다[Begent 등(참고4)].
또 다른 대안으로서 EP-A-0239400는 긴 올리고 헥산염을 사용한 부위 직접변이(site directed mutagenesis)법으로 마우스 MAb의 상보성 결정부위(CDR)를 인간면역 글로부린의 가변성영역의 골격부위로 이식하는 것을 개시하고 있다.
본 발명은 이러한 대안전 방법, 즉 CDR-이식된 인간화된 항체분자에 따라서 제조된 인간화된 항체분자에 관한 것이다. 위와 같은 CDR-이식된 인간화된 항체는 이들이 비인간 아미노산 서열을 훨씬 더 작은 비율로 포함하고 있다는 견지에서 인간화된 키메릭 항체보다 HAMA 반응을 덜 일어나게 한다.
CDR-이식에 의해 MAb를 인간화하는 초기 작업은 NP나 NIP항원과 같은 MAb를 식별할 수 있는 합성 항원으로써 수행되었다. 그러나 인간 T-세포위의 마우스 MAb식별 라이소자임(lysosyem)과 레트 MAb 식별 항원에 있어서의 실시예들은 각각 Verhoeyen 등(5)과 Riechmann 등(6)에 개시되어 있는 CDR-이식에 의해 인간화된다. 인간의 T-세포위의 항원에 대하 CDR-이식된 항체의 제조는 W086/07452(의학 연구의회)에 개시되어 있다.
Riechmann 등/의학 연구 의회에서 CDR 부위만이 이전(Kabat 참고문헌(7)과 (8)에 설명되어 있듯이)은 CDR-이식된 제품에 있어서 만족할만한 항원 결합능을 제공하기에는 충분하지 않다는 것이 발견되었다. Riechmann 등은 인간 서열의 27위의 세린(Serine)잔기를 증진된 항원 결합능이 있는 CDR-이식된 제품을 얻기 위해 상응하는 레트 페닐알라닌(Phenylalanine)잔기로 변화시키는 것이 필요하다는 것을 알아냈다. 헤비 사슬(Heavy chain)의 27위의 잔기는 CDR 1에 인접한 구조상의 루우프내에 있다. 부가적으로 헤비한 사슬의 30위에 있는 인간 세린을 레트의 타이로신으로 바꾼 또 다른 구조는 단지 27위만 세린에서 페닐알라닌으로 변경된 인간항체와된 항체에 비해 그다지 중요한 변경된 결합능을 가지고 있지는 않다. 이러한 결과는 CDR 부위 밖에서, 바람직하게는 CDR 1에 인접해 있는 구조상의 루우프에서 인간 서열의 잔기로의 변화가 좀더 복잡한 항원을 식별하는 CDR-이식 항체에 대해 효과적인 항원 결합능을 얻기 위해 필요하다는 것을 나타내 준다. 획득한 최상의 CDR-이식 항체의 결합친화력에 대해서는 최초의 원 MAb보다 여전히 그 진화성이 훨씬 덜하다.
가장 최근의 Queen 등(9)은 뮤린 MAb(항-tac)의 CDR과 인간 면역 글로부린 골격, 불변성 영역을 결합함으로써 인터루킨(interleukin)2 수용체에 결합하는 인간항체화된 항체의 제조에 관해 설명하고 있다. 인간의 골격영역이 항-Tac MAb 서열과의 상동을 최대화 하기 위해 선택되어 진다. 부가적으로, 컴퓨터 모델링(Computer modelling)이 CDR 또는 항원과 기꺼이 서로 반응하는 골격의 아미노산 잔기를 확인하게 위해 사용되었고, 마우스 아미노산은 항체의 인간화에 있어서 이러한 위치들에 사용되었다.
WO 90/07861 Queen 등에서 인간화된 면역 글로부린의 디자인을 위한 4가지 기준이 제안되어 있다. 첫 번째 기준은 인간화된 비-인간 공여체(donor) 면역 글로부린과 유별나게 상동인 특정 인간 면역 글로부린으로부터의 골격을 인간 수여체(acceptor)로 사용한다는 것이거나 또는 많은 인간 항체로부터의 일치된 골격을 사용한다는 것이다. 두 번째 기준은 만약 인간 수여체 잔기가 유별나거나 공여체 잔기가 골격의 특이 잔기에의 인간서열에 대해서 전형적이라면 수여체 보다는 다소 공여체 아미노산을 사용한다는 것이다.
세 번째 기준은 CDR에 바로 이접해 있는 위치에서 수여체 보다는 공여체의 골격아미노산 잔기를 사용한다는 것이다. 네 번째 기준은 아미노산이 3차원의 면역 글로부린 모델에서 CDR의 약 3Å내에 측쇄원자를 가지고 있을 것으로 예상되고 인간화된 면역 글로부린의 CDR이나 또는 항원과 서로 반응할 수 있는 것으로 예상되는 골격 위치에서 공여체 아미노산 잔기를 사용한다는 것이다. 2가지 기준, 3 또는 4가지 기준이 부가적으로 적용될 수도, 또는 기준하나에 대한 양자택일적으로 적용될 수도 있고, 단독으로 혹은 서로 결합해서 적용될 수도 있다.
WO 90/07861에 단독 CDR-이식 인간항체화된 항체의 제조에 관해 자세하게 설명되어 있는데, 이 인간항체화된 항체는 IL-2 수용체의 p55 Tac 단백질에 대한 특이성을 가지고 있다. 상기 전체 4가지의 기준을 결합하여 이러한 인체항체화된 항체 즉 수여체로서 사용된 인간 항체 Eu(7)의 가변성 골격을 디자인 하는데 적용되었다.
결과로서 생긴 인간항체화된 항체에 있어서, 공여체 CDR는 kabat 등(7과 8)에 의해 정의되어 있고 덧붙여서 마우스 공여체 잔기는 인간 수여체 잔기 즉 헤비 사슬의 제27위, 30위, 48위, 66위, 67위, 89위, 91위, 94위, 103위, 104위, 105위와 107위 그리고 라이트 사슬의 제48위, 60위, 63위의 장소에서 사용되었고 또한 가변성의 영역골격의 장소에서도 사용되었다. 얻어진 인간항체화된 항-Tac 항체는 3×109M-1의 p55에 대해 뮤린 MAb의 1/3 정도의 친화성을 갖고 있는 것으로 보고되어졌다.
우리는 CDR-이식 인간항체화된 항체 분자의 제조에 대해 더욱더 연구를 하여 잔기의 아미노산 동일성이 만족할 만한 결합친화력이 있는 CDR-이식된 제품을 얻는데 중요한 가변성 영역(즉 다시말해서 가변성 영역의 kabat CDR와 구조상 루우프)의 골격내의 위치 단계(hierarchy)를 확인했다. 이것은 공여체 면역 글로부린과 수여체 골격간의 상등 레벨에 관계없이 매우 광범위하게 적용될 수 있는 만족할만한 CDR-이식된 제품을 얻기 위한 약물의 공정성적표(Protocol)를 만들 수 있도록 했다.
우리가 중요하다고 확인한 잔기 세트는 Queen 등(9)에 의해 확인된 잔기와 일치하지는 않는다.
[발명의 요약]
첫 번째 외관에 있어서, 발명은 수여체 골격과 공여체 항원 결합부위를 함유하는 가변성 영역을 지닌 CDR-이식된 항체 헤비 사슬을 제공하는데 여기서 골격은 적어도 제6,23위와/ 또는 24,48위와/또는 49위,71위와/또는 73위,75위/또는 76위와/또는 78위와 88위와/또는 91위에 공여체 잔기를 함유한다.
좀더 바람직한 양태에 있어서, 헤비 사슬 골격은 23,24,49,71,73과 78위 또는 23,24와 49위에 공여체 잔기를 포함한다. 헤비 사슬 골격은 제71,73과 78위의 잔기는 바람직하게는 모두 수여체이거나 또는 모두 공여체 잔기이다.
좀더 바람직한 양태에 있어서, 헤비 사슬 골격은 부가적으로 제6,37,48과 94위의 하나, 몇몇 또는 모든 위치에 공여체 잔기를 포함한다. 또한 보통 종(species)을 가로질러 보존되는 헤비 사슬 골격의 위치 즉 다시말하면 제2,4,25,36,39,47,93,103,104,106과 107위의 잔기는 만약 공여체와 수여체간에 서로 보존되지 않는다면 부가적으로 공여체 잔기를 함유한다.
덧붙여서 헤비 사슬 골격은 선택적으로 다음의 위치중 하나, 몇몇 또는 모든 위치에 공여체 잔기를 함유한다.
1과 3,
72와 76,
69(만약 48위가 공여체와 수여체간에 아무런 변화가 없을 때이다.)
38과 46(만약 48위가 공여체 잔기일 때)
80과 20,
67,
82와 18(만약 67위가 공여체 잔기일 때)
91,
88위와,
9,11,41,87,108,110위와 112위에서 어떤 한 위치 또는 하나 이상의 위치.
본 발명의 첫 번째 와 그 밖에 다른 외관에 있어서, 참고사항은 수여체 골격과 공여체 항원 결합부위를 함유하는 CDR-이식된 항체제품을 만드는데 참고가 된다. 일반적으로 본 발명은 항체의 CDR-이식에 광범위하게 적용될 수 있다는 것으로 평가될 것이다. 따라서, 공여체와 수여체 항체들은 아마도 동종의 동물로부터 유도되거나 심지어는 동 항체 강(class)이나 아강(subclass)에서 유도될 것이다. 그러나 보통 공여체와 수여체 항체들은 다른 종의 동물에서 유도된다. 전형적으로 공여체 항체는 설치류 MAb와 같은 비-인간 항체이고 수여체 항체는 인간항체이다.
본 발명의 첫 번째와 그 밖의 다른 외관에 있어서, 공여체 항체 결합부위는 전형적으로 공여체 항체로부터의 CDR을 적어도 포함한다. 보통 공여체 항체 결합부위는 헤비 사슬과/ 또는 라이트 사슬의 가변성 영역 각각의 적어도 2개의 CDR이나 바람직하게는 3개의 모든 CDR를 함유한다. CDR은 kabat CDR, 구조상 루우프 CDR나 또는 kabat와 구조상 루우프 CDR의 혼성(Composite), 그리고 이러한 것들의 어떠한 배합을 포함할 것이다. 바람직하게는 CDR-이식된 헤비 사슬의 가변성 영역의 항원 결합부위는 CDR2(잔기 50-65)와 CDR3(95-100)에서 kabat CDR에 상응하는 CDR과 CDR1(잔기26-35)에서 kabat와 구조상 루우프 CDR의 혼성을 포함한다.
본 출원에서 상기와 또 다른 곳에서 주어진 잔기 명칭은 kabat 넘버링(kabat numbering)에 따라 번호를 붙였다[참고문헌(7)과 (8)]. 따라서 잔기 명칭은 아미노산 잔기의 선상 넘버링과 직접적으로 항상 상응하지는 않는다. 사실상 선상아미노산 서열은 기본 가변성 영역 구조의 구조적 성분(골격이든지 또는 CDR이든지 간에)의 축소 또는 삽입에 상응하는 엄밀한 kabat 넘버링에 있어서 보다 더 작은 또는 부가적인 아미노산을 포함할 것이다. 예를 들어 Queen(9) 등에 의해 설명된 항-Tac 항체의 헤비 사슬 가변성 영역은 kabat 넘버링에 있어서 CDR2의 잔기 52후에 하나의 아미노산 삽입을 포함하고 있고 골격 잔기 82후에 3개의 아미노산 삽입(잔기 82a, 82b, 82c)을 포함하고 있다. 잔기의 정확한 kabat 넘버링은 표준kabat 넘버링된 서열을 지닌 항체 서열의 상동 부위에 주어진 항체를 정렬함으로써 결정될 것이다.
두 번째 외관에 있어서, 본 발명은 또한 골격이 제1위와/또는 3위, 46위와/또는 47위의 적어도 한 위치에 공여체 잔기를 함유하는 수여체 골격과 공여체 항원결합부위를 포함하는 가변성 부위 영역을 지닌 CDR-이식된 항체 라이트 사슬을 제공한다. 바람직하게는 두 번째 외관의 CDR 이식된 라이트 사슬은 46위와/또는 47위에 공여체 잔기를 포함한다.
세 번째 외관에 있어서, 본 발명은 또한 골격이 제46위, 48위, 58위와 71위의 적어도 한 위치에 공여체 잔기를 함유하는 수여체 골격과 공여체 항원결합부위를 포함하는 가변성 부위 영역을 지닌 CDR-이식된 항체 라이트 사슬을 제공한다.
세 번째 외관의 바람직한 양태에 있어서, 골격은 제46위, 48위, 58위와 71위의 모든 위치에 공여체 잔기를 포함한다.
두 번째와 세 번째 외관의 좀더 바람직한 양태에 있어서, 골격은 부가적으로 제 36위, 44위, 47위, 85위와 87위에 공여체 잔기를 포함한다. 마찬가지로 보통 종을 가로질러 보존되는 라이트 사슬골격의 위치, 즉 제2위, 4위, 6위, 35위, 49위, 62위, 64-69위, 98위, 99위, 100위와 102위는, 만약 공여체와 수여체간에 서로 보존되지 않는다면 부가적으로 공여체 잔기를 포함한다. 가장 바람직한 라이트 사슬골격은 부가적으로 제2,4,6,35,36,38,44,47,49,62,64-69,85,87,98,99,101과 102위에 공여체 잔기를 포함한다.
덧붙여서 두 번째나 또는 세 번째 외관의 골격은 선택적으로 다음의 위치 중 하나, 몇몇 또는 모든 위치에 공여체 잔기를 함유한다.
1과 3위.
63위,
60위(만약 60과 54위가 잠재적 염교(salt bridge)를 형성할 수 있다면)
70위(만약 70위와 24위가 잠재적 염교를 형성할 수 있다면)
73위와 21위(만약 47위가 공여체와 수여체 사이에 차이가 없다면)
37위와 45위(만약 47위가 공여체와 수여체 사이에 차이가 없다면)
제10,12,40,80,103과 105위 중 하나 또는 그 이상.
바람직하게는 CDR-이식된 라이트 체인 가변성 영역의 항원 결합부위는 CDR1(잔기 24-34), CDR2(잔기 50-56)과 CDR3(잔기 89-97)에서 kabat CDR에 상응하는 CDR를 함유한다.
네 번째 외관에서 본 발명의 또 다른 제공은, CDR-이식된 항체분자는 적어도 하나의 CDR-이식된 헤비 사슬을 포함하고, 본 발명의 첫 번째와 두 번째 또는 첫 번째와 세 번째 외관에 상응하는 CDR-이식된 라이트 사슬을 포함하는 것이다.
본 발명의 인간항체화된 항체분자와 사슬은 아마도 다음사항을 포함할 것이다: 충분한 길이의 헤비 사슬과 리이트 사슬; Fab,(Fab')또는 FV단편과 같은 단편들; 라이트 사슬 또는 헤비 사슬의 모노머 또는 다이어; 또는 단일 사슬항체, 즉 헤비 사슬과 라이트 사슬 가변성 영역이 펩타이드 린커(Peptide linker)에 의해 결합된 단일 사슬 FV; 또는 최초의 원 공여체 항체와 똑같은 특이성을 지닌 다른 어떤 CDR-이식된 분자. 마찬가지로 CDR-이식된 헤비 사슬과 라이트 사슬 가변성 부위는 적당하게 다른 항체부위와 결합된다.
또한 본 발명의 헤비 또는 라이트 사슬 또는 인간항체화된 항체 분자는 효과기(effector)나 보고기(Reporter)분자를 부착할 수 있을 것이다.
예를 들어, 그것은 중금속원소나 라이신(ricin)과 같은 독소를 킬레이팅 시키기 위해 공유성 교량 구조(covalent bridging sturucture)에 의해 부착되어 있는 거대환을 가지고 있다.
양자택일적으로, 재조합 DNA 기술과정이 완전한 면역 글로부린 분자의 Fc 단편이나 또는 CH3영역이 효소나 독소분자와 같은 기능적 비-면역 글로부린 단백질로 대치되거나 또는 펩타이드 연결에 의해 부착된 면역 글로부린 분자의 생산에 이용될 것이다.
어떤 적당한 수여체 가변성 부위 골격 서열이라도 항원 결합부위가 유도된 공여체 항체의 부류/타입으로 여겨졌다. 바람직하게는, 사용된 수여체 골격의 타입은 공여체 항체와 같은/비슷한 부류/타입이다. 편리하게, 골격은 바람직하게는 CDR에 인접하거나 가까운 위치에서 공여체 항체 서열과의 상동을 최대화/최적화 하기 위해 취해진다. 그러나, 공여체와 수여체 서열사이의 상동 정도의 고레벨은 본 발명의 출원에 대해 중요하지 않다. 본 발명은 만족할만한 결합특징을 지닌 CDR-이식된 항체 제품을 얻기 위해 공여체 잔기가 중요하거나 또는 바람직하게 되는 골격 잔기위치의 단계를 확인한다. CDR-이식된 제품은 보통 적어도 105M-1, 바람직하게는 적어도 약 108M-1의 결합친화력을 가지고, 특별하게는 108-1012M-1의 범위 내의 결합친화력을 가지고 있다. 원칙상, 본 발명은 그들 각각의 서열간 상동레벨에 개의치 않고 공여체와 수여체 항체의 어떤 조합에도 적용될 수 있다. 어떤 특정 공여체-수여체 항체 쌍에 본 발명을 적용하기 위한 약물의 공정성적표는 이후에 주어진다. 사용될 수 있는 인간 골격의 실시예는 KOL, NEWM, REI, EU, LAI와 POM(참고문헌 4와 5) 등이다; 예를 들어 헤비 사슬에 대한 KOL과 NEWM, 라이트 사슬에 대한 REI, 헤비 사슬과 라이트 사슬 양자에 대한 EU, LAY와 ROM.
또한 본 발명의 제품의 불변성 부위 영역은 요구되는 특정 효과기 기능에서 항체의 제안된 기능으로 여겨질 것이다. 예를 들어, 불변성 영역은 인간 IgA, IgE, IgG 또는 IgM 부위일 것이다. 특히 인간항체화된 항체분자가 치료용도로 사용될 때와 항체 효과기 기능이 요구되어질 때, 특별히 IgG과 IgG 3 아이소 타입(isotype)으로 IgG 인간 불변성 부위 영역이 사용될 것이다. 양자택일적으로, IgG 2와 IgG 4 아이소타입은 인간항체화된 항체분자가 치료목적용이고 항체효과기 기능이 필요하지 않을 때, 즉 다시말하면 림포킨의 단순차단을 하려고 할 때에 사용될 것이다.
그러나, 항체분자의 잔여분은 단지 면역 글로부린으로부터의 단백질 서열함유를 필요로 하지않는다. 예를 들어 인간면역 글로부린 사슬의 DNA 서열 암호와 부분이 효과기 또는 보고기 분자와 같은 기능적 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 암호화하는 DNA 서열에 융합되는 유전자가 제조될 수 있을 것이다.
바람직하게 CDR-이식된 항체 헤비 사슬과 라이트 사슬 그리고 항체분자 제품은 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다.
따라서, 본 발명의 또 다른 외관은 CDR-이식된 헤비와 라이트 사슬을 암호화하는 DNA 서열, DNA 서열을 함유하는 백터의 클로닝과 발현, DNA 서열에 의해 형질전환된 숙주세포와 형질전환된 숙주세포에서의 DNA 서열 발현을 포함하는 항체분자와 CDR-이식된 사슬이 생산방법을 함유한다.
벡터가 건조(construction)되는 일반적인 방법, 형질감염(transfection)방법과 배양방법은 그 자체로 공지이고 본 발명의 어느 부분도 해당되지 아니한 형식이다. 그러한 방법은 예를 들어 참고문헌 10과 11에 실려있다.
공여체 아미노산 서열을 암호화하는 DNA 서열은 당 기술분야에서는 공지인 방법에 의해 얻어진다. 예를 들어 공여체 암호화 서열은 유전자 클로닝 또는 적당한 하이브리도마 세포집단으로부터의 cDNA 클로닝에 의해 얻어질 것이다. 양성클론은 논의되는 문제에서 헤비와 라이트 사슬 유전자에 대한 적당한 프로우브를 사용하여 스크린 할 수 있을 것이다. 또한 PCR 클로닝도 사용될 것이다.
수여체 즉 인간수여체에 대한 DNA 암호화 서열은 다른 적당한 방법으로 얻을 수 있을 것이다. 예를 들면, KOL, REI, EU와 NEWM 과 같은 인간수여체 골격에 대한 DNA 서열 암호화는 광범위하게 당 기술분야의 기술자에게 유용하다.
분자생물학의 표준기술이 CDR-이식된 제품을 암호화 하는 DNA 서열을 제조하기 위해 사용될 것이다. 바람직한 DNA 서열은 올리고 핵산 염 합성기술을 충분히 완전 사용하여 또는 부분적으로 사용하여 합성될 것이다. 부위-직접적 변이와 폴리머레이즈 사슬 반응(PCR) 기술이 적당하게 사용될 것이다. 예를 들어 죤스 등(참고문헌 20)에 설명되어 있는 것처럼 올리고 핵산염 직접 합성이 사용될 것이다. 또한 예를 들면 Verhoeyen 등(참고문헌 5)이나 Riechmann 등(참고문헌 6)에 의해 설명되어 있는 것처럼 선-존재 가변성 영역이 사용될 것이다. 또한 예를 들어 Queen 등(참고문헌 9)에 의해 설명되어 있는 것처럼 T4DNA 폴리머 레이즈를 사용하여 올리고 핵산염의 부족된 부분을 효소적으로 채우는 방법이 사용될 것이다.
어떠한 적당한 숙주세포/벡터 시스템이 CDR-이식된 헤비와 라이트 사슬을 암호화하는 DNA 서열의 발현을 위해 사용될 것이다. 세균적, 즉 E-loli와 다른 미생물적인 시스템이 특히 Fab와 (Fab')2단편, 그리고 특별히 FV 단편과 단일 사슬항체 단편, 즉 단일 사슬 FVs와 같은 항체 단편의 발현을 위해 사용될 것이다. 유핵적, 즉 포유동물의 숙주세포 발현 시스템이 완전한 분자를 포함하여 더 큰 CDR-이식된 항체 제품의 생산을 위해 사용될 것이다. 적당한 포유동물 숙주세포는 CHO 세포와 골수종 또는 하이브리도마 세포집단을 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 외관에 있어서 본 발명은 다음 사항을 포함하는 CDR-이식된 항체 제품의 생산방법을 제공한다.
(a) 본 발명의 첫 번째 외관에 따라서 항체 헤비 사슬을 암호화하는 DNA 서열을 가진 오페론을 발현 벡터내에서 생산;하거나 /또는
(b) 본 발명의 두 번째 또는 세 번째 외관에 따라서 상보성 항체 라이트 사슬을 암호화하는 DNA 서열을 가진 오페론을 발현백테내에서 생산;
(c) 벡터로 숙주세포를 형질감염시키고;
(d) 형질감염된 세포집단을 CDR-이식된 항체제품을 생산하기 위하여 배양.
CDR-이식된 제품은 단지 폴리펩타이드 유도된 헤비 또는 라이트 사슬만을 포함할 것이고, 이 경우 단지 헤비 사슬 또는 라이트 사슬 폴리텝타이드 암호화 서열이 숙주세포를 형질감염시키기 위해 사용된다. 양자의 헤비와 라이트 사슬을 포함하는 제품의 생산을 위해, 세포집단은 2개의 벡터로 형질감염된 것인데, 첫 번째 벡터는 라이트 사슬에서 유도된 폴리펩타이드를 암호화 하는 오페론을 함유할 것이고, 두 번째 벡터는 헤비 사슬에서 유도된 폴리텝타이드를 암호화 하는 오페론을 함유할 것이다. 바람직하게는 암호서열과 선별 마커가 관련될때만은 예외이나 가능한 한 각 폴리펩타이드 사슬이 똑같이 발현되는 것을 확실히 하기 위하여 벡터는 동등하다. 양자 택일적으로 단일 벡터가 사용될 수 있는데, 그 벡터는 양자의 즉 라이트 사슬과 헤비 사슬에서 유도된 폴리펩타이드를 암호화하는 서열을 포함한다.
라이트와 헤비 사슬에 대한 암호화서열에 있어서 DNA는 cDNA 또는 게놈 유전자 또는 둘다를 포함할 것이다. 그러나, 헤비 또는 라이트 사슬을 암호하하는 DNA 서열은 적어도 부분적으로 게놈 DNA를 바람직하게는 cDNA와 게놈 DNA의 융합을 포함한다.
본 발명은 어떤 적당한 특이성의 항체에도 적용될 수 있다. 그러나, 유용하게 본 발명은 생체내적 치료나 또는 진단에 사용된 비-인간 항체의 인간화에 적용될 수 있을 것이다. 따라서 항체는 암-특이적 또는 세포 표면-특이적 항체와 같은 부위-특이적인 항체일 수 있고, 생체내적 치료 또는 진단, 즉 암 이메징(tumour imaging)에 이용하는데 적당하다. 세포 표면-특이적 항체의 예로는 항-CD3과 같은 항-T세포 항체가 있고 CR3, ICAM과 ELAM과 같은 CD4와 부착 분자가 있다. 항체는 인터루킨(림포킨, 성장요인과 자극요인을 포함하여), 호르몬과 다른 생리학적으로 활성인 성분, 이런 것들의 어떤것에 대한 수용체에 대해 특이성을 가진다.
예를 들어, 항체는 다음의 어느것에 대해서 특이성을 가질 것이다: 인터페론 α,β,γ 또는 IL1,IL 2,IL 3, 또는 IL 4 등 TNF, GCSF, GMCSF, EPO, hGH, 또는 인슐린 등.
본 발명은 또한 본 발명의 CDR-이식된 제품을 함유하는 치료학적이고, 진단학적인 성분을 포함하고, 치료와 진단에 있어서 그러한 성분의 이용을 포함한다.
따라서 또 다른 외관에 있어서 본 발명은 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와의 조합에 있어서 본 발명의 앞선 외관에 따르는 CDR-이식된 항체 또는 라이트 사슬 또는 분자를 함유하는 치료적인 또는 진단적인 성분을 제공한다.
따라서 본 발명은 또한 본 발명의 앞선 외관에 따르는 CDR-이식된 항체의 헤비 또는 라이트 체인 또는 분자의 유효양을 인간이나 동물대상에게 투여함으로써 치료하는 방법 또는 진단방법을 제공한다.
본 발명에 따라 CDR-이식된 항체의 헤비와 라이트 사슬을 얻기 위한 바람직한 약물의 공정성적표는 우리가 유도한 공정성적표에 의한 논리적 근거(Rationale)와 함께 아래에 나타났다.
[약물의 공정 성적표(protocol)]
공여체 항체의 헤비 사슬과 라이트 사슬의 가변성 부위를 암호화하는 DNA를 서열화하는 것은 그들의 아미노산 서열을 결정화 하기 위해서 무엇보다도 필요하다. 또한 기지의 아미노산 서열중 적당한 수여체 헤비 사슬과 라이트 사슬의 가변성 부위를 선택하는 것도 역시 필요하다. 이제 CDR-이식된 사슬이 수여체 서열의 기본으로부터 시작해서 디자인된다. 어떤 경우에 있어서 공여체와 수여체의 아미노산 잔기는 특정 부위에서 동일할 수 있고 따라서 수여체 골격 잔기의 그 어떤 변화도 필요하지 않다는 사실이 이해될 것이다.
1. 첫 번째 단계로서 공여체 잔기는 CDR에 있어서 수여체 잔기 대신에 치환된다. 이러한 목적을 위핸 CDR는 바람직하게는 다음과 같이 정의된다.
헤비 사슬-CDR 1 : 잔기 26-35
- CDR 2 : 잔기 50-65
-CDR 3 :잔기 95-102
라이트 사슬 - CDR 1 : 잔기 24-34
CDR 2 : 잔기 50-56
CDR 3 : 잔기 89-97
골격에서 공여체 잔기가 수여체 대신에 치환되는 위치는 다음과 같이, 무엇보다도 헤비 사슬과 뒤이어서 라이트 사슬에 관하여 선택되어진다.
2. 헤비 사슬
2.1. 헤비 사슬의 23,24,49,71,73과 78위의 모든 위치에 또는 23,24위와 49위의 모든 위치에 또는 공여체 잔기를 선택한다(71,73과 78위는 항상 모두 공여체 이거나 또는 모두 수여체이다).
2.2. 만약 공여체를 바람직하게 취하지 않는다면 다음이 공여체와 수여체 서열에 있어서 똑같은 아미노산을 가지고 있는지 확인한다: 2,4,6,35,36,37,39,47,48,93,94,103,104,106과 107위
2.3. 친화력을 최적화시키기 위하여 다음의 하나, 몇몇 또는 임의의 위치에서 공여체 잔기 선택을 고려한다.
i. 1,3위
ii. 72,76위
iii. 만약 48위가 공여체와 수여체 사이에 서로 차이가 없다면, 69를 고려한다.
iv. 만약 48위에 공여체 잔기가 선택된다면, 38과 46위를 고려한다.
v. 만약 69위에 공여체 잔기가 선택된다면, 80과 20위를 고려한다
iv. 67위
vii. 만약 67위에 공여체 잔기가 선택된다면, 82위와 18위를 고려한다.
viii. 91위
vx. 88위
x. 9,11,41,87,108,110,112위
3. 라이트 사슬
3.1. 공여체를 46,48,58과 71위에서 선택한다.
3.2. 만약 바람직하게 공여체를 선택하지 않는다면 다음사항이 공여체와 수여체 서열에 있어서 똑같은 아미노산을 갖는지 확인한다: 2,4,6,35,38,44,47,49,62,64-69,85,87,98,99,101과 102위.
3.3. 친화력을 최적화하기 위하여 다음사항의 하나, 몇몇 또는 임의의 위치에서 공여체 잔기 선택을 고려한다.
i. 1,3위
ii. 63위
iii. 60위, 만약 60과 54위에 잠재적인 염교가 형성될 수 있다면
iv. 70위, 만약 70과 24위에 잠재적인 염교가 형성될 수 있다면
v. 73위와 21위, 만약 47위에서 공여체와 수여체 사이에 서로 차이가 없다면,
iv. 37위와 45위, 만약 47위에서 공여체와 수여체 사이에 서로 차이가 없다면,
vii. 10,12,40,80,103,105위.
[논리적 근거(Rationale)]
항체의 결합부위를 상이한 수여체 골격으로 이전하기 위한 요인(factor)의 번호가 필요하다.
1. CDR의 범위
CDR(상보성 결정부위)는 항체 가변성 부위의 상이한 부위의 가변력 분석을 기초로 하여 Wu와 kabat (참고문헌 4와 5)에 의해 정의된다. 영역에 대해 3개 부위가 인식되었다. 라이트 사슬에서 서열은 24-34, 50-56, 89-97 (kabat (참고문헌 4), Eu 색인에 따라 넘버링)이고 헤비 사슬에 있어서 서열은 31-35,50-65와 95-102이다.
항체 구조가 유용해질 때 이러한 CDR부위가 대체로 라이트와 헤비의 가변성 영역의 β 장벽 골격으로부터 확장되는 루우프 부위에 상응됐다는 것은 명백하다,
H1에 대해서 루우프는 26에서 32를 포함하고 H2에 대해서 루우프 52에서 56을 L2에 대해서는 50에서 53을 포함하고 있다는 점에서는 진술상 불일치가 있다. 그러나, H1을 제외하고는 CDR 부위는 루우프 부위를 에워싸고 β 스트랜드(strand)골격으로 확장된다. H1에 있어서 잔기 26은 보통 세린이고 27은 보통 페닐알라닌 또는 타이로신이고, 잔기 29는 대부분의 경우 페닐 알라닌이다. 표면잔기가 용매에 노출된 잔기 28과 30은 항원-결합에 참여할 것이다. 따라서 H1 CDR을 신중하게 정의해보면 루우브 부위와 고가변성 잔기 33-35 양자를 포함하는 잔기 26-35를 함유한다. Riechmann 등(참고문헌 3)의 실시예를 주시해보는 것은 흥미있는 일인데, 그는 CDR-H1에 대해 잔기 31-35을 선택했다. 효율성 있는 항원 결합을 만들기 위해, 잔기 27이 역시 공여체(레트:rat)항체로부터 보급될 필요가 있다.
2. 항원 결합으로 작용하는 비 CDR- 잔기
유용한 X선 구조의 조사에 의해 우리는 최종 항원결합에 효과가 있을 수 있는 잔기의 번호와 실험에 의해 증명된 잔기의 번호를 확인했다. 이러한 잔기들은 그룹의 번호로 재분류될 수 있다.
2.1. CDR 근처의 표면 잔기(kabat (참고문헌 7)에 따라서 모두 넘버링)
2.1.1. 헤비 사슬-핵심 잔기는 23,71과 73위이다. 더 작은 범위로 작용할 수 있는 다른 잔기는 1,3과 76위이다. 마지막으로 25위는 보통 보존되나 만약 차이점이 없다면 뮤린잔기가 사용될 것이다.
2.1.2. 라이트 사슬-CDR에 근접해있는 많은 잔기, 즉 63,65,67과 69는 보존된다. 만약 보존된다면 라이트 사슬의 표면잔기의 그 어느것도 주요효과를 갖지는 못한다. 그러나, 만약 이 위치에서 뮤린잔기가 유별나다면 적합한 기여를 좀더 상세하게 분석하는 것이 유용할 것이다. 역시 결합에 작용할 수 있는 다른 잔기는 1과 3이고, 또한 이 위치의 잔기와 54,21위 각각이 잠재적인 염교, 즉 60+54; 70+24를 형성할 수 있다면 60과 70위도 결합에 작용하 수 있다.
2.2. CDR 근처의 잔기를 패킹한다.
2.2.1. 해비사슬-핵심잔기는 24,49와 78위다. 다른 핵심잔기는 트립토판이 아니라면 36이고, 아르기닌이 아니면 94위, 글리신이 아니면 104와 106위, 트레오닌이 아니면 107위이다, 헤비사슬의 안정한 패킹에 대해 기여할 수 있고, 따라서 친화력을 증진시키는 잔기는 2,4,6,38,46,67과 69위이다. 67위는 CDR 잔기 63에 대해서 패킹하고 이 쌍은 둘다 마우스 이거나 또는 둘다 인간일 수 있다. 끝으로, 이 부위내 그러나 좀더 연장된 범위로부터 팩킹에 기여할 수 있는 잔기는 18,20,80,82와 86위이다. 82위는 67위에 대해 팩킹하고 차례로 18위는 82위에 대해 팩킹한다.
80위는 69위에 대해 팩킹하고 차례로 80위에 대해 20을 팩킹한다. 86위는 38과 46위와 함께 H 결합 망상조직을 형성한다, 마우스-인간의 많은 차이점은 작게 나타나는데 족 Leu-Ile와 같은 것이나 CDR의 변경된 위치로 전사될 수 있는 정확한 팩킹에 대해서는 작은 충격을 가질 수 있다,
2.2.2. 라이트 사슬-핵심잔기는 48,58과 71위이다. 다른 핵심잔기는 굴루타민이 아니라면 6위이고, 트립토판이 아니면 35위, 페닐알라딘 또는 타이로신이 아니면 62위, 글리신이 아니면 64,66,68,99위이고, 트레오닌아 아니면 102위이다. 기여할 수 있는 또 다른 잔기는 2,4,37,45와 47이다. 끝으로 잔기 73과 21과 19는 작은 정도이거나 장거리 팩킹에 대해 기여를 한다.
2.3. 가변성 영역에 있는 잔기는 헤비 사슬과 라이트 사슬 사이에 공유되어 있다. 대부분의 비 CDR의 라이트 사슬과 헤비 사슬에 있어서 서로 공유되어 있는 잔기는 보존된다. 만약 보존된 잔기가 크기나 전하같은 다른 특성을 가진 잔기로 치환된다면 그것은 정체(Retention)을 위해 뮤린잔기로 생각되어질 것이다.
2.3.1 헤비 사슬-잔기가 발린이 아니고 더 큰 측쇄 부피를 가지거나 또는 전하나 극성을 가진다면 고려될 필요성이 있는 잔기는 37위이다. 글루타민이 아니라면 다른잔기는 39위, 루신이 아니라면 45위, 트립토판이 아니라면 47위, 페닐알라딘이나 타이로신이 아니라면 91위, 알라닌이 아니라면 93위고, 트립토판이 아니라면 103위이다. 잔기 89는 역시 경계면에 있으나 측쇄가 큰 충격일 수 있는 위치에는 있지 않는다.
2.3.2. 라이트 사슬-타이로신이 아니라면 고려될 필요성이 있는 잔기는 36위이다. 글루타민이 아니라면 38위, 프롤린이 아니라면 44위, 타이로신이 아니라면 46,49위, 타이로신이 아니라면 잔기 85, 잔기 87이고 페닐알라닌이 아니라면 98위이다.
2.4. 가변성-불변성 부위경계-가변성과 불변성 부위사이의 엘보우각(elbow angle)은 서로에 관해 VL과 VH의 위치에 영향을 미칠 수 있는 불변성 부위에 대조적으로 가변성부위에 있어서 핵심잔기를 팩킹하는데 있어 변경에 의해 영향 받을 수 있다. 따라서, 불변성 부위와 접촉한 상태로 있는 잔기를 주목하는 것은 가치가 있다. 헤비 사슬에서 잠재적으로 가변성 부위와 접촉해 있는 표면잔기는 마우스와 인간항체 사이에서 보존되고 따라서 가변성 부위 접촉잔기는 V-C반응에 영향을 미칠 수 있을 것이다. 라이트 사슬에서 불변성 부위 접촉점의 번호위치에서 발견되는 아미노산은 변화되고, V-C 부위는 헤비 사슬에서처럼 아주 가깝게 근접된 상태로 있지는 않다. 따라서 라이트 사슬이 V-C 경계의 영향력은미소할 것이다.
2.4.1 헤비 사슬-접촉잔기는 7,11,41,87,108,110,112위이다.
2.4.2. 라이트 사슬-라이트 사슬에서 잠재적으로 접촉하고 있는 잔기는 10,12,40,80,83,103과 105이다.
상이한 몇몇 항체의 CDR-이식에 있어서 실제로 고려될 만한 실험적 경험과 결합된 상기 분석으로 인해 우리는 위에 주어진 공정성적표를 얻을 수 있다.
본 발명은 이제 단지 실시예의 방법에 의해 도면 제1-13도를 참고로 하여 설명된다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 OKT3 라이트 사슬의 DNA와 아미노산 서열을 나타낸다.
제2도는 OKT3 헤비 사슬의 DNA와 아미노산 서열을 나타낸다.
제3도는 인강항체 REI의 라이트 가변성부위의 아미노산 서열과 함께 OKT3 라이트 가변성 부위 아미노산 서열의 정렬을 나타낸다.
제4도는 인강항체 KOL의 헤비 가변성 부위의 아미노산 서열과 함께 OKT3 라이트 가변성 부위 아미노산 서열의 정렬을 나타낸다.
제5도는 OKT3, KOL과 또한 다양하게 상응하는 CDR 이식의 헤비 가변성 부위의 아미노산 서열을 나타낸다.
제6도는 OKT3, REI과 또한 다양하게 상응하는 CDR 이식의 라이트 가변성 부위의 아미노산 서열을 나타낸다.
제7도는 다양하게 이식된 OKT3 항체들에 대한 결합분석 결과를 나타내는 도표이다.
제8도는 다양하게 이식된 OKT3 항체들에 대한 차단분석 결과를 나타내는 도표이다.
제9도는 차단분석 결과의 유사한 결과를 나타낸다.
제10도는 결합분석과 차단분석 양 결과에 대한 유사한 도표이다.
제11도는 결합분석과 차단분석 양 결과에 대한 또 다른 유사한 도표이다.
제12도는 최소한도로 이식된 OKT3 비교항체와 OKT3 뮤린 참조 스탠다드와의 경쟁 분석결과에 대한 도표이다.
제13도는 충분히 이식된 OKT3 항체와 뮤린 참조 스탠다드와의 경쟁 분석결과에 대한 도표이다.
[본 발명의 실시예에 대한 상세한 설명]
[실시예 1]
OKT3의 CDR-이식
원료물질과 방법
1. 입수세포
항체 OKT3을 생산하는 하이브리도마 세포는 ortho(Seedlot 4882.1)에 의해 제공되고 글루타민과 5% 피탈카프(foetal calf)의 혈장을 보충한 안티바이오틱 프리둘베코의 수정된 이글스 배치(D MEM: antibiotic free Dulbecco's Modified Eagles Medium)에서 배양되고 과성장된 상등액과 RNA 추출을 위한 세포를 분리하는데, 과성장 상등액을 따로 측정했다. 과성장 상등액은 250㎍/㎖ 뮤린 IgG2a/카파항체를 함유하고 있는 것으로 나타났다. 상등액은 뮤린 람다 라이트 사슬과 IgG1, IgG2b, IgG3, IgA와 IgM 헤비 사슬에 대해 음성(Negative)였다. 20㎖의 상등액을 존재하는 항체가 OKT3이라는 사실을 확인하기 위해 분석했다.
2. 분자 생물학 방법
기초 부자 생물학 방법은 Maniatis 등(참고문헌 9)에 설명되어 있는 것인데, 어떤 경우에 있어서는 조금 수정이 되어 있다. DNA 서열화는 Sanger 등(참고문헌 11)과 Amersham 국제 P1c 서열화 안내서에 설명되어 있는대로 실행되었다. 부위 직접 변이는 Kramer 등(참고문헌 12)와 Anglian바이오 테크놀로지 회사 안내서에 설명되어 있는대로 했다. COS 세포 발현과 대사성 라벨링(Metabolic Labelling)연구는 Whittle 등(참고문헌 13)에 설명되어 있는 것으로 행하였다.
3. 연구 분석
3.1. 회합 분석(Assembly assay)
회합 분석을 형질감염된 LOS 세포로부터의 상등액에 존재하는 손상되지 않은 완전한 IgG의 양을 결정하기 위해 수행했다.
3.1.1. 마우스 OKT3 유전자로 형질감염된 COS 세포 COS 세포 상등액에서 완전한 IgG에 대한 회합분석은 다음 형식을 지닌 ELISA 였다:
96개의 웰 마이크로 타이터 플레이트(Well microtitre plate)를 F(ab')2거우트(goat)항- 마우스 IgG Fc로 코팅했다. 플레이트를 물로 수세하고 샘플을 실온에서 1시간동안 가했다. 플레이트를 수세하고 F(ab')2거우트 항-마우스 IgGF(ab')2(HPRO가 컨쥬게이트 된)를 첨가했다. 기질을 반응할 수 있도록 첨가했다. UPC10 즉, 골수중에 걸린 마우스 IgG2a를 스탠다드로 사용했다.
3.1.2. 카이미러화된 유전자나 OKT3 유전자로 형질감염된 COS 세포 CHO 세포
COS 세포 상등액에 있어서 카이미러화된 유전자나 CDR이 이식된 항체에 대한 회합분석은 다음 형식을 지닌 ELISA 였다:
96개의 웰 마이크로 타이터 플레이트를 F(ab')2거우트 항- 마우스 IgG Fc로 코팅했다. 플레이트를 수세하고 샘플을 가하고 1시간동안 실온에서 배양했다. 플레이트를 수세하고 단세포군 마우스-인간 카파 사슬을 1시간 동안 더했다. 플레이트를 수세하고 F(ab')2거우트 항-마우스 IgGF(ab')2(HPRO가 컨쥬게이트 된)를 첨가했다. 효소기질을 반응할 수 있도록 가했다. 카이미러화된 B 72.3(IgG4)(참고문헌 13)을 스탠다드로 사용했다. 본 분석에서 단세포군 항-카파 사슬을 사용하여 카이미러화된 스탠다드로부터 이식된 항체가 해독되게 한다.
3.2. 항원 결합 활성에 대한 분석
LOS 세포 상등액으로부터의 물질을 CD3 양성 세포에 대한 OKT3 항원결합 활성을 직접 분석에 의해 분석했다. 방법은 다음과 같다:
HUT 78세포(인간의 T 세포집단, CD3 양성)을 배지에서 유지했다. HUT 78 세포의 단층을 폴리-L-라이신과 글루타르알테하이드를 이용하여 96개이 웰 ELISA 를 레이트 위에 제조했다. 샘플을 1시간에 걸쳐서 실온에서 단층에 가했다. 플레이트를 RBS로 가만히 수세했다. F(ab')2거우트 항-마우스 IgGFc(HPRO가 컨쥬게이트 된) 또는 F(ab')2거우트 항-마우스 IgGFc(HPRO가 컨쥬게이트 된)를 적당하게 인간화된 또는 마우스 샘플에 대해 가했다. 기질을 반응할 수 있도록 첨가했다. 세포에 기초한 분석에 대한 음성적 조절은 카이미러화된 B 72.3이였다. 양성적 조절은 유용할 때에 있어서 마우스 오르토뮤윤(ortho mune) OKT3 또는 카이미러화된 OKT3였다. 세포에 기초한 이와같은 분석을 실행하기에는 난이했고 수행하기에 좀더 예민하고 용이한 대안적 분석을 CDR이 이식된 OKT3을 위해 개발했다. 이 시스템에 있어서 COS 세포에 의해 생산된 CDR이 이식된 OKT3에 대해서 CD3-양성 HPB-ALL(인간 말초혈관 급성 임파성 백혈병)세포 집단에 결합하는 능력을 테스트했다. 또한 이러한 세포들에 대한 뮤린 OKT3의 결합 차단력을 테스트했다. 결합은 다음방법에 의해 측정했다:
HPB-ALL 세포를 조직배양(tissue culture)해서 배양했다.
세포를 4℃에서 1시간동안 테스트 항체, 양성조절 항체, 또는 음성조절항체의 다양한 희석물로 배양했다. 세포를 일단 수세하고 4℃에서 1시간 동안 FITC-라벨링된 거우트 항-인간 IgG(Fc-특이성, 마우스가 흡수한)로 배양했다. 세포를 2회 수세하고 시토플루오그라피(Cytofluorography)로 분석했다. 카이미러화 된 OKT3를 직접결합에 대한 양성조절재로 사용했다. 세포의 모의-형질감염(Mock-transfection)된 COS 세포의 상등액으로 배양하고, 그 다음에 FITC가 라벨링된 거우트 항-인간 IgG로 배양하고, 음성 조절제를 제공했다. CDR이 이식된 OKT3의 뮤린 OKT3 결합을 차단하는 능력을 테스트하기 위해 HPB-ALL 세포를 4℃에서 1시간동안 테스트 항체 또는 조절항체의 다양한 희석물로 배양했다. FIT OKT3이 결정된 포화양을 가했다. 샘플을 4℃에서 1시간동안 배양하고 2번 수세해서 시토를루오로그라피로 분석했다. FITC가 라벨링된 OKT3을 최대결합을 결정하기 위한 양성조절재로 사용했다. 라벨링되지 않은 뮤린 OKT3은 차단을 위한 참조 스탠다드로 작용했다.
음성조절재는 모의 형질감염된 세포의 상등액이 있거나 또는 없는 염색되지 않은 세포였다. CDR이 이식된 OKT3 라이트 사슬의 CD3-음성세포에 대한 결합능과 뮤린 OKT3의 결합을 차단하는 능력을 카이미러화된 OKT3 헤비 사슬과 연결하여 초회적으로 테스트했다, 카이미러화된 OKT3 헤비 사슬은 뮤린 OKT3 가변성과 인간 IgG4 불변성 부위로 구성되어 있다. 카이미러화된 헤비 사슬 유전자는 CDR이 이식된 유전자에서 사용된 발현벡터와 똑같은 발현벡터에서 발현되었다. CDR이 이식된 라이트 사슬 발현벡터와 카이미러화 된 헤비 사슬 발현벡터는 COS 세포로 공동형질감염되었다. 완전히 카이미러화 된 OKT3 항체(카이미러화된 라이트 사슬과 카이미러화된 헤비 사슬)는 CD3 양성 세포에 충분히 결합할 수 있고 이 세포들에 대한 뮤린 OKT3의 결합을 차단할 수 있었다.
3.3. 상대적 결합친화력의 결정
CDR이 이식된 항-CD3 단세포군 항체의 상대적 결합 친화력은 HPB-ALL 인간 T세포 집단을 CD3 항원의 공급원으로 사용하고 추적항체(tracer antibody)로서 기지의 결합 친화력을 가진 플로오레스세인이 컨주게이트 된 뮤린 OKT3(F1-OKT3)을 사용해서 경쟁적 결합에 의해 결정된다.
F1-OKT3 추적항체의 결합친화력은 4℃에서 60분에 걸쳐서 F1-OKT3의 5% 태반의 카프혈장이 있는 PBS에서의 HPB-ALL(5x10)으로 배양했다. 세포를 수세하고 형광강도는 정량적 마이크로비드 스탠다드로 캘리브레이트(calibrated)된 FACSCAn 플로우 시토미터(flow cgtometer)를 사용해 결정했다.
(Flow cytometry standards, research Triagle Park Nc)
항체 분자당 형광 강도(F/P 비율)을 마우스 IgG 항체 결합부위의 선결된 번호를 지닌 마이크로 비드(단순한 세포 비드, Flow cytometry standards)를 사용해서 결정했다.
F/P는 비이드당 결합부위의 번호에 따라 분할된 F1-OKT3으로 포화된 비이드의 형광강도와 같다. 유리 F1-OKT3과 결합 F1-OKT3의 양을 평균 형광 강도로부터 계산하고 결합/유리 비율을 결합된 항체의 몰수에 대해서 플롯했다. 선상의 피트(fit)를 결합 친화력을 결정하기 위해 사용했다.(기울기의 절대값) 경쟁적 결합을 위하여 경쟁적 항체의 양을 증가하면서, F1-OKT3의 아-포화된 양에 가하고 4℃에서 60분동안 5%의 태반 카프혈장이 있는 200㎖의 PBS에서 5×105HPB-ALL로 배양했다. 세포의 형광강도는 정량적 마이크로 비드 스탠다드로 캘리브레이션된 FACScan 플로우 시토미터를 사용해서 측정했다.
결합된 F1-OKT3과 유리형 F1-OKT3의 농도를 계산했다. 경쟁적 항체의 친과력은 다음식(X)-(OKT3)=(1/Kx)-(1/Ka)를 이용해서 계산했는데, 여기서는 Ka는 뮤린 OKT3의 친화력이고 Kx는 경쟁자 X의 친화력이고 []는 결합/유리 결합이 R/2인 경쟁항체의 농도이고 R은 최대 결합/유리 결합이다.
4. cDNA 라이브러리 제조
4.1. mRNA 제조와 cDNA 합성
OKT3을 생산하는 세포를 상기 설명대로 배양하고 1.2x109의 세포를 수확하고 mRNA를 구아니디움/Licl이 추출 방법을 사용해서 추출했다. cDNA를 완전한 길이로 생산하기 위해 올리고 dT로부터 초벌칠함으로써 제조했다. cDNA를 메칠레이션시키고 EcoRI 린커를 위해 클로닝을 사용했다,
4.2. 라이브러리 제조
cDNA 라이브러리를 EcoRI 절단 부위와 카프 인테스티날 포스파타제(calf intestinal phosphatase)에 의해 제거된 5' 포스페이트(5' phosphate)를 지닌 pSP65 벡터 DNA에 연결했다.(EcoRI/CIP)
연결은 고형질전환 효율성의 에스케리히아 콜리(E. coli) HB 101을 형질전환하기 위해 사용했다,
cDNA 라이브러리가 제조되었다.
366개의 콜로니가 라이트사슬에 대해 스크린되었고 10000개의 코로니가 헤비사슬에 대해 스크린되었다.
5. 스크리닝(screening)
헤비 사슬 프로브 또는 라이트 사슬 프로브에 대해 양성인 E.coli 콜로니를 올리고핵산염을 사용해서 스크린한 올리고핵산염에 의해 확인했다. 라이트 사슬에 대한 5' TCCAGATTAACTGCTCAC, 이것은 마우스 카파 불변성 부위에 있는 서열에 상보성이고, 헤비 사슬에 대한 5' CAGGGGCCAGTGGATGGATAGAC, 이것은 마우스 IgG2a 불변성 CH1 영역부위에 있는 서열과 상보성이다. 12개의 라이트 사슬 클론과 9개이 헤비 사슬 클론을 확인하고 제2의 원형 스크리닝(round screening)을 하기 위해 취했다. 제2의 원형 스크린닝으로부터의 양성클론을 성숙시켜 DNA를 제조했다.
겔 전기영동으로 측정된 유전자 삽입물의 크기와 완전한 길이의 cDNA를 얻을 수 있는 크기의 삽입물을 DNA 서열화를 위해서 M13으로 서브클론 시켰다.
6. DNA 서열화
헤비 사슬과 라이트 사슬에 대한 4가지 크기분류를 대표하는 클론을 M13안에서 얻었다. 완전한 길이의 cDNA의 [제1도(a)와 제2도(a)] 5' 비번역된 부위, 가변성 부위와 3'비번역된 부위에 대한 DNA 서열을 얻고 상응하는 아미노산 서열을 예상하였다.
[제1도(b)와 제2도(b)]
제1도(a)에서 비번역된 DNA 부위는 대문자로 나타냈고, 제1도와 제2도에서 단일서열은 밑줄을 그었다.
7, cDNA 발현 벡터의 제조
셀테크발현 벡터는 프라스미드 pEE6hCMV(참고문헌 14)위에 기초를 두고 있다. 발현되는 유전자의 삽입을 위한 폴리린커는 인간 시토메가로바이러스(Cytomegalovirus)(hCMV)의 주요한 바로이웃의 초기 프로모터/인핸서(eahancer)뒤에 도입되었다.
형질감염된 유핵세포안의 플라스미드를 선택하기 위한 마커유전자는 pEE6hCMV의 특이한 BamH1 부위안에 BamH1 카세트로서 삽입될 수 있다. 관심대상이 되고 있는 유전자의 삽입에 앞서서 네오마커와 gpt 마커를 삽입한 것은 통례의 실행이다. 반면에 CS 마커는 나중에 삽입되는데 그 이유는 카세트내에 내부 EcoRI 부위가 존재하기 때문이다. 선별마커는 백터가 Cos 세포 일시적 발현 시스템에서 발현에 이용될 수 있도록 복제의 기원(origin of-replication)을 제공하는 SV 40의 끝에 가까운 프로모터 (SV 40 late promoter)로부터 발현된다.
마우스 서열은 상기에 기술된 M13에 기초한 벡터로부터 EcoR1 단편을 사용해서 절제되고 pJA136과 pJA135 벡터 각각을 생산하기 위해 헤비 사슬에 대해서는 p EE 6-h CMV-네오르, 라이트 사슬에 대해서는 EE 6-hCMV-gpt를 사용해서 클론시켰다.
8. COS 세포안에서 cDNA의 발현
플라스미드 pJA136과 pJA135을 COD세포내로 함께 형질감염시키고 발현 실험중도의 상등액은 T-세포가 향상된 임파구에 결합된 회합항체를 함유하고 있음을 보여준다.35S 메티오닌을 사용해 대사성 라벨링 실험을 하면 발현과 헤비사슬, 라이트사슬의 회합을 관찰할 수 있다.
9. 카이미러화된 유전자의 제조
카이미러화된 유전자의 제조는 앞서 설명된 기술을 따랐다.[whittle 등(참고문헌 13)]. 가변성 영역 서열의 3' 말단 근처 제한부위를 확인하고 마우스 가변성 부위의 잔류물과 선별의 불변성 부위로의 부착을 위한 적당한 제한 부위를 암호화하는 올리고핵산염 번안기(adaptor)을 부착시키는데 사용한다.
9.1. 라이트 사슬 유전자 제조
마우스의 라이트 사슬 cDNA 서열은 가변성 부위의 3'말단 근처에 Aval을 포함한다(제1도(a)).
가변성 부위 서열의 대부분은 396 bp의 EcoRI-Aval 단편으로서 분리되었다.
올리고핵산염 번안기를 Aval 부위부터 가변성 부위의 3' 부위의 잔여물을 대치시키고 인간 불변성 부위와 불변성 부위로 앞서 엔지니어링 된 특이한 NarI을 포함하도록 다지인 했다.
Hind111 부위를 린커의 삽입을 위한 마커로 작용하도록 도입했다. 린커를 VL단편에 결찰시키고 413 bp의 EcoRI-Narl 번안된 단편(Adapted fragment)을 결찰혼합물로부터 정제했다.
불변성 영역을 M13 클론을 NW 361에서 Narl-BamH1 단편으로서 분리하고 플라스미드 JA143을 생산하기 위해 가변성 부위의 DNA를 가지고 3가지 방식의 반응에서 처리된 백터인 EcoR1/BamH1/CIP pSP65에 결찰시켰다.
클론을 E.coli에 형질전환 시킨후 분리하고 린커와 교차점 서열을 Hind111 부위의 존재와 DNA 서열화에 의해서 확인했다.
9.2. 라이트 사슬 유전자 제조-버션2(version 2)
첫 번째의 카이미러화된 라이트 사슬 유전자의 제조는 가변성-불변성 부위 교차점에 있는 마우스와 인간의 아미노산 서열의 융합물을 만든다. OKT3 라이트 사슬의 경우에 있어서 카이미러 교차점에 있는 아미노산은
이다.
서열의 이러한 배열은 V-C 교차점에 있는 아스파라긴(Asn)이 연결된 (N-linked) 글루코실화에 대한 잠재적인 부위를 보여주었다.
따라서, 카이미러화된 라이트 사슬 올리고핵산염 번안기의 2번째 버션(version)을 디자인했는데 여기서 인간 불변성 부위의 첫 번째 아미노산인 트레오닌(Thr)은 마우스의 불변성 부위에서 동등한 아미노산인 알라닌(Ala)으로 대치된 상태였다. 내부의 Hind111 부위는 이 번안기에 포함되어 있지 않아서 2개의 카이미러화된 라이트 사슬의 유전자를 구별했다. 가변성 부위 단편을 376 bp의 EcoRI-Aval 단편으로서 분리했다. 올리고 핵산염 린커를 pNW361의 Nar1 절단부위에 결찰시키고 난 다음에 번안된 396bp의 불변성 영역을 EcoRI으로 수정된 pNW361을 재절단 후 분리했다. 가변성 부위의 단편과 수정된 불변성 부위 단편을 pJA137을 만들기 위해 EcoRI/C1P로 처리된 pEE6hCMVneo에 직접 결찰시켰다.
최초에 조사한 모든 클론은 비정확한 배향(orientation)안에 삽입물이 있었다.
따라서 삽입물을 재분리하고 삽입물을 원형으로 하기 위해 재클론하여 pJA141를 만들었다. 정확한 배향내의 삽입물을 지닌 몇몇 클론을 얻었고 번안기 서열을 DNA 서열화에 의하여 확인하였다.
9.3. 헤비 사슬 유전자 제조
9.3.1. 헤비 사슬 유전자 아이소타입의 선택
선택된 헤비 사슬에 대한 불변성 영역 아이소타입은 인간 IgG4였다.
9.3.2. 유전자 제조
헤비 사슬 cDNA 서열은 가변성 영역의 3'말단 근처에 Bam1 부위가 있다.(제2도(a))
가변성 부위 서열의 대부분은 426hp의 EcoRI/C1P/Bam1 단편으로서 분리되었다. 올리고핵산염 번안기를 Bam 부위로부터 가변성 부위의 3' 부위의 잔여물을 치환시키고 불변성 영역의 처음의 2개의 아미노산으로 앞서 엔지니어링된 특이한 Hind111 부위를 포함하도록 지정했다.
린커를 VH 단편에 결찰시키고 EcoRI-hind111 번안된 단편을 결찰혼합물에서 정제했다. 가변성 영역을 EcoRI와 Hind111을 사용해 pJA91을 절단, 인트론 단편을 제거, 그것을 V로 대치시킴으로써 불변성 영역에 결찰시키면 PJA142를 만들 수 있다.
클론을 E.coli JM101로 형질전환시킨 후 분리하고 린커와 교차점의 서열을 DNA 서열화에 의하여 확인했다. (N.B. hind111 부위는 클로닝시에 상실되었다.)
10. 카이미러화된 발현벡터의 제조
10.1. 네오 AND gpt 벡터
카이미러화된 라이트 사슬 버션을 pJA143에서 EcoRI 단편으로써 제거하고 EcoRI/C1P로 처리된 pEEbh CMVneo 발현벡터로 클론해서 pJA145를 만들었다.
정확한 배향내에 삽입물을 지닌 클론을 제한지도에 의해 확인했다. 카이미러화된 라이트 사슬(버션 2)을 상기 기술한대로 제조했다. 카이미러화된 헤비 사슬 유전자를 pJA142에서 2.5khp의 EcoRI/BamH1 단편으로 분리하고 pEE6hCMVgpt 유도물의 EcoRI/Bc11/C1P로 처리된 백터 단편으로 클론해서 플라스미드 pJA144를 만들었다.
10.2. GS 분리벡터
pJA141과 pJA144의 GS 버전은 plasmid를 BamH1/Sa11/C1P로 처리, 벡터단편을 분리하고, 라이트 사슬 벡터인 pJA179와 헤비 사슬 벡터인 pJA180을 만들기 위해 플라스미드 pR049로부터의 GS-함유단편에 결찰시키는 것에 의해 네오 카세트와 gpt 카세트를 치환시킴으로써 제조하였다.
10.3. GS 단일벡터 제조
cL(카이미러화된 라이트), cH(카이미러화된 헤비)와 GS 유전자를 플라스미드에 cL-cH-GS 또는 cH-cL-GS 의 순으로 함유하고 있고 유전자의 번역이 헤드에서 테일,(haed to tail) 즉 cLcHGS의 순으로 단일벡터를 제조했다,
이 프라스미들은 BamH1/C1p로 pJA179또는 pJA180을 처리하고 cH-cL-GS 플라스미드 pJA182를 만들기 위해 pJA141로 부터의 Hind111/BamH1 단편을 pJA180으로, 또는 cL-cH-GS 플라스미드 pJA181을 만들기 위해 pJA144으로부터의 Hind111/BamH1 단편을 pJA179로 Bg111/ Hind111 hCMV 프로모터 카세트 내에서 결찰시킴으로써 제조했다.
11. 카이미러화된 유전자의 발현
11.1. COS 세포내에서의 발현
카이미러화된 항체 플라스미드 pJA145(cL)와 pJA144(cH)는 COS 세포내로함께 형질감염되고 일시적 발현 실험중의 상등액은 HUT 78 인간 T-세포 집단에 결합하고 있는 회합된 항체를 함유하고 있었다.35S 메티오닌을 이용한 대사성 라벨링 실험은 헤비 사슬과 라이트 사슬의 발현과 회합성을 보여주었다.
그러나 유도겔상에 관찰되는 라이트 사슬의 운동성은 잠재적인 글리코실화 부위가 글리코실화 되었음을 알려주었다. 튜니카마이신(tunicamycin)존재하에서 COS 세포내에서의 발현은 카이미러화된 항체와 OKT3 마우스 라이트 사슬을 조절할 수 있는 크기로 라이트 사슬의 크기가 감소되는 것을 보여주었다. 결국 JA141이 제조되고 발현되었다. 이 경우에 있어서 라이트 사슬은 튜니카마이신이 존재하거나 없을때에 정상이 아닌 운동성이나 또는 크기 변동을 보여주지는 않는다. 이러한 카이미러화된 라이트 사슬이 제2의 버션은 카이미러화된 헤비 사슬(cH)과 결합하여 발현될때 HUT 78 세포에 잘 결합하는 항체를 생산할 수 있게 한다.
양 경우에 있어서 항원결합은 마우스 항체의 항원결합과 같다.
11.2. CHO(Chinese Hamster Ovary)세포내에서의 발현
안정한 세포 집단은 CHO 세포로 형질감염시킴으로써 플라스미드 pJA141/pJA144와 pJA179/pJA180, pJA181과 pJA182으로 제조될 수 있다.
12. CDR-이식
마우스 항체와 카이미러화된 항체와 비교되는 항원결합 활성을 생산하기 위한 인간의 가변성 부위 골격으로 마우스 잔기를 충분히 도입하기 위한 접근시도를 행하였다.
12.1. 가변성 부위 분석
항체와 항원-항체 복합체 구조의 데이터베이스(data base)를 조사해보면 단지 얼마 안되는 항체잔기가 항원과 직접 결합한다는 것을 알 수 있다.
다른 잔기는 접촉잔기를 적당한 배위(configuration)안에 위치를 정함으로써 또한 개별적인 가변성 영역의 안정한 팩킹과 라이트와 헤비 사슬의 가변성 영역의 안정한 상호작용을 유도함으로써 항원결합에 기여할 수 있을 것이다.
전이를 위해 선택되어진 잔기는 다음의 몇 가지 방법안에서 확인될 수 있다:
(a) 항체의 X선 결정구조를 조사함으로써 항원결합 부위는 현저하게 장벽 골격으로부터 연장되는 일련의 루우프, 영역당 3개의 루우프 위에 존재하고 있음을 알 수 있다.
(b) 항체를 분석함으로써 고가변성의 가변성 영역서열 부위(Wu와 kabat(참고문헌 5)에 의해서 상보성 결정부위(CDR로 명명했다)가 확인될 수 있다.
모든 경우에서는 아니나 대부분의 경우에 있어서 CDR은 짧은 거리 이상을 연장하나 상기에 설명한 루우프 부위와 동등하다.
(C) (a)와 (c)에 의해 미확인된 잔기는 항원결합 부위의 국소해부에 영향을 미치거나 또는 각각의 가변성 영역의 안정한 팩킹을 유도하고 가변성 영역간의 상호작용을 안정화시킴으로써 직접적으로 또는 간접적으로 항원결합에 기여할 것이다.
이 잔기들은 기지의 구조위에 주어진 항체에 대한 서열을 겹쳐 놓고 또한 그들의 기여에 대한 핵심잔기를 눈여겨 봄으로써 확인될 수 있거나 또는 서열의 정렬 분석에 의해서 또한 그들의 구조적 위치와 있음직한 효과를 조사함에 따르는 특유한 행동방식적(idiosyncratic)잔기를 주목함으로써 확인될 수 있다.
12.1.1. 라이트 사슬
제3도는 인간 골격 부위 RE1과 OKT3 우측 가변성 부위에 대한 서열의 정렬을 나타낸다. 항원 결합 부위와 동등하다고 믿어지는 구조성 루우프(LOOP)와 CDR(KABAT)는 표시가 되어 있다.
13.1(c)에 기술되어 있는 것처럼 항원 결합에 기여할 수 있는 다른 몇몇 잔기는 역시도 표시가 되어 있다.
제3도의 상기 서열에 있어서의 잔기 형태는 각 잔기 측쇄의 공간위치를 지시해주는데, 이는 X-선 결정작 분석을 하여 분해된 구조를 조사함으로써 얻게 되었다. 이 잔기형태 지정의 핵심은 다음과 같다:
N-CDR 근처(X 선 구조로부터)
P - 팩킹
S - 표면
I - 계면
- 팩킹 / 부분노출
? - 마우스서열로서 남아있을 필요가 있는 비 CDR 잔기
B - 매장된 비팩킹
E - 노출된
* - 계면
제3도의 밑줄 그어진 잔기들은 아미노산이다.
RE1을 인간 골격으로서 선택하는데 그 이유는 우측 사슬이 카파사슬이고 카파가변성 부위는 람다 우측가변성 부위, 즉 KOL(아래를 참조)보다는 마우스서열과 더 높은 동등성을 보여주기 때문이다.
다른 카파우측 사슬보다도 RE1이 우측사슬의 X선 구조가 결정됨으로써 각 잔기의 구조적 조사가 행해질 수 있기 때문에 선택된다.
11.1.2. 헤비 사슬
마찬가지로 제4도는 인간 골격 부위 KOL과 OKT3 헤비 가변성 부위에 대한 서열의 정열을 나타낸다.
항원 결합부위와 동등하다고 믿어지는 구조상 루우프와 CDR이 표시되었다. 12.1(c)에 기술되어 있듯이 항원 결합에 역시 기여할 수 있는 몇몇의 다른 잔기 또한 표시되어 있다.
제4도에서 사용된 잔기 형태이 핵심과 다른 지시사항은 제3도에서 사용된 것들과 같다. KOL를 헤비 사슬 골격으로 선택했는데 그 이유는 X선 구조가 예를들어 NEWM보다는 좀더 나은 분해물로 결정되고 또한 OKT3 헤비 가변성 부위의 서열 정렬이 NEWM 보다는 KOL과 좀더 상동적이기 때문이다.
12.2. 가변성 유전자의 디자인
가변성 부위 영역을 마우스 가변성 부위 적정 코돈 사용(Grantham and Perrin(참고문헌 15))과 b. 72.3 단일서열(whitle 등 참고문헌 13)을 사용해서 디자인했다. 서열은 상기에 기술했던 카이미러화된 유전자에서 했던 방법과 똑같은 방법으로 불변성 영역에 부착시키기 위해 디자인 한 것이다. 몇몇 제조물은 유전자에서 단일 서열의 5'에 직접 연결된 코작 일치서열(Kozak consensus sequence)[Kozak (참고문헌 16)]을 함유했다. 이 서열의 주제(sequence motif)는 유핵생물에서 전사개시에 있어서 유익한 역할을 한다고 믿어진다.
12.3. 유전자 제조
가변성 부위를 제조하기 위해, 다양한 모사(strategy)를 해보는 것이 유용하다. 서열은 Jones 등(참고문헌17)와 유사한 방법으로 올리고핵산염을 이용하여 회합될 수 있고 또는 Verhoeyen 등(참고문헌 2)과 유사한 방법으로 올리고 핵산염 직접부위 특이적 변형에 의해 CDR이나 또는 루우프 부위의 전체를 동시에 치환 시킴으로써 회합될 수 있다,
양 모사가 사용되고 제조물의 목록이 표 1과 2, 제4도와 제5도에 만들어져 있다. 몇몇 경우에 있어서, 변형 접근은 재모델링된 유전자에 있어서 삭제와 재배열로 이끌고 반면에 회합 접근의 성공은 올리고 핵산염의 양에 대해 대단히 민감하다는 사실이 주목되었다.
13. 발현벡터의 제조
유전자는 M13이나 또는 Sp65에 기초한 중간체 벡터에서 분리되고 우측 사슬에 대해서는 pEE6hCMVneo로, 헤비 사슬에 대해서는 pEE6hCMVgpt으로 상기에 기술된 카이미러화된 유전자에 대한 방법과 유사한 방법으로 클론되었다.
14. CDR이 이식된 유전자의 발현
14.1. 마우스 헤비(mH) 또는 카이미러화된 헤비(cH) 사슬을 지닌 이식된 라이트(gL) 사슬로 구성된 항체의 제조
모든 gL 사슬은 mH나 cH와 연합하여 적당한 양의 항체를 생산한다. 그러나 5' 에 있는 코작일치 서열을 ATG(KgL 제조물)쪽에 삽입하면 알짜 발현(Net expression)에 있어서 2-5회 접히게 되는 진보성을 나타낸다. 연장된 일련의 실험을 반복하니 발현레벨이 KgL/cH 또는 kgL/mH 조합에 대해서 약 200ng/㎖에서 500ng/㎖로 상승했다. HUT 세포상에서 항원에 직접 결합할 때 78개의 세포가 측정되고 루우프 길이(gL 121)에 기초한 마우스 서열을 포함하도록 디자인한 제조물을 mH나 또는 cH와 연합하여 항체를 활발하게 하지는 않았다. kabat CDR(gL 221)를 기초로 한 마우스 서열을 포함하도록 디자인한 제조물은 mH 또는 cH와 결합하여 약한 결합을 나타내었다.
그러나 골격잔기 1,3,46,47이 인간에서 12,1에서 개략된 논지에 기초를 둔 뮤린 OKT3로 변할 때 항원결합은 121A와 221A로 명명된 새로운 2개의 제조물을 cH와 함께 발현시킬시에 나타났다. 이 잔기의 영향을 좀더 상세히 조사해 볼 때, 잔기 1과 3이 cH와 연합하여 탐지가능한 결합활성을 거의 나타내지 않은 gL 221B 유전자를 생산하는데에 있어서 주요 잔기가 아니라는 것을 알수 있었다.
gL 221C의 우측 사슬 제조물은 cH와 연합하여 좋은 결합활성능을 나타내는데, 여기서 마우스 서열은 제46과 47에 존재한다.
14.2. 마우스 라이트(mL) 또는 카이미러화된 라이트(cL) 사슬을 지닌 이식된 헤비(gH)의 사슬로 구성된 항체의 생산 gH의 발현이 gL의 발현보다 더 어렵다는 것이 증명되었다.
먼저, 코작서열이 포함되어 있어도 gH유전자의 발현에는 현저한 효과가 없는 것으로 나타났다. 발현이 어느 정도 증진되기는 하나 이식된 라이트 사슬에서와 같은 정도로 발현되지는 않는다. 또한 CDR1에 대한 루우프 선택(아미노산 26-32) 즉 gH121,131,141이 이용될 때, 기대양만큼의 물질생산을 증명하는 것은 난이하다는 것이 증명되었고 어떤 귀결로 이러한 제조를 위해 원천으로 사용될 수 없었다. 더욱이 gH 341의 cL 또는 mL과의 공동발현은 다양하고 cH/cL 또는 mH/mL 조합보다 더 적은 양의 항체를 생산하는 경향이 있다. gH 341A와 gH 341B를 생산하기 위해 gH341를 변경시키면 발현레벨이 증진된다. 이것은 아마도 가변성 부위내의 마우스 서열분율이 일반적으로 증가하거나 또는 인간골격의 잔여가 남게되는 대부팩킹의 문제점을 피하기 위해 잔기가 페닐알라딘(phe)에서 인간아미노산 발린(Va1)으로 반환되는 제63위에서의 변경에 기인할 것이다. 이 배열 역시 gH331과 gH321에서도 나타난다. gH321 또는 gH331이 cL과 연합하여 발현될 때, 항체가 생산되었으나 항체 결합활성은 탐지되지 않았다. 좀더 보전적인 유전자인 gH341 유전자를 사용했을 때 항원결합은 cL 또는 mL과 연합하여 탐지될 수 있었으나 활성은 단지 배경레벨을 조금 상회할 뿐이었다. 마우스 잔기를 12.1. 논중에 기초로 해서 더 치환할때, 생산된 항체에 대한 항원결합은 KgH341A와 KgH341B가 cL가 연합하여 발현될 때 명확하게 나타날 수 있었다.
14.3. 완전히 CDR-이식된 항체의 생산
KgL221A 유전자를 KgH341, KgH341A, KgH341B와 공동발현시켰다. KgH221A/KgH341의 조합에서는 정상 COS 세포발현에 있어서 극소물질로 생산되지 않았다. KgL221A/KgH341A 조합 또는 KgH221A/KgH341B 조합에서는 gL/cH와 유사한 양의 항체가 생산되었다.
몇몇의 실험에 있어서, 비록 발현레벨이 매우 저조하더라도 어떤 항원 결합활성도 KgL221A/KgH341 또는 KgH221A/KgH341조합에서는 탐지될 수 없었다. 항원 결합은 KgL221A/KgH341A 또는 KgH221A/KgH341B 조합을 발현시킬 때 탐지되었다. KgL221A/KgH341A 조합에서 항체를 생산하는 경우에 있어서의 항원결합은 카이미러화된 항체의 항원결합과 매우 유사하다.
상기 결과의 분석을 아래에 나타냈다.
15. CDR 이식결과의 토의
완전히 인간항체화된 항체의 디자인에 있어서의 목표는 인간항체 골격 위로 항원결합을 제공하는 마우스 아미노산을 최소 숫자만큼 전이하는 것이다.
15.1. 라이트 사슬
15.1.1. CDR의 범위
라이트 사슬에 대해서, 항원 접촉 잔기와 상보성 결정부위(CDR)로 kabat 등(참고문헌 4와 5)에 의해 정의된 그들의 고가변성 서열을 포함하는 다른 항체들의 구조적 연구로부터 공지된 로우프를 한정하는 부위는 CDR2와 동등하다. CDR1에 대해서 고가변성 부위는 잔기 24-34를 포함해서 이 잔기들로부터 연장되고 반면에 구조상 루우프는 잔기 26-32를 포함해서 이 잔기로부터 연장된다. OKT3의 경우에 있어서, 마우스 서열이 세린이고 인간 골격 RE1이 글루타민을 가지는 아미노산 24에서의 2가지 선택사이에 단지 하나의 아미노산만 다를 뿐이다. CDR3에 대해서 루우프는 잔기 91-96을 포함해서 이 잔기로부터 연장되고 반면에 kabat 고가변성은 잔기 89-97을 포함해서 이 잔기로부터 연장된다. OKT3 에 대해서 아미노산 89, 90과 97은 OKT3과 RE1 사이에 있어서 똑같다(제3도).
CDR1에 대한 루우프 선택(gL121)과 kabat 선택(gL221)에 기초를 한 제조가 이루어지고 mH나 또는 cH로 공동발현시킬때 항원결합 활성에 대한 어떤 증거도 gL 121에 대해서 발견할 수 없었으나, gL221에 대해서는 극소의 활성을 탐지할 수 있었다.
이식된 가변성 부위에서 단일의 특별한 마우스 잔기가 탐지할 수 있는 몇몇 효과를 낼 수 있다면 양 유전자 제조는 일시적 발현계에서 상당히 잘 발현되었다.
15.1.2. 골격 잔기
잔존하는 골격잔기를 특히 CDR에 가까이 있는 다른항체의 X-선 분석결과 알려진 아미노산과 또한 OKt3이 대부분 상동인 마우스 서브그룹에 대한 일치하는 골격과 OKT3에 있어서 상이한 이들의 아미노산을 좀더 조사했다.
4위치 즉, 1,3,46과 47위를 확인했고 각 위치에서 인간아미노산 대신에 마우스 아미노산으로 대치시킴으로써 이들의 가능한 기여도를 조사했다. 따라서, gL221A(gL221+DIQ, Q3V, L46R, L47W, 제3도와 표 1을 보아라)을 제조해서 EE6s(MVneo에서 클론하고 cH(pJA144)와 함께 공동발현시켰다.
결과로서 생긴 항체를 잘 발현시켰더니 좋은 결합활성을 보여주었다.
관련성 있는 유전자 gL221B(gL221+DIR, Q3V)와 gL221C(gL221+L46R, L47W)을 제조하고 유사하게 시험할 때는 단지 gL221C/cH 조합만이 좋은 항원결합을 나타내고 반면에 cH와 공동 발현시키는 두 유전자 모두가 항체를 생산했다.
gL/21A(gL/21+D1Q, Q3V, L46R, L47W) 유전자를 제조하고 cH와 공동발현 시켰을 때, 결합해 있는 항체가 생산되었다.
15.2. 헤비 사슬
15.2.1. CDR의 범위
헤비 사슬에 대해서 로으프와 고가변성 분석은 단지 CDR3에 있어서만이 일치한다. CDR1에 대해서 루우프 부위는 잔기 26-32를 포함해서 이 잔기로부터 연장되고, 반면에 kabat CDR은 잔기 31-35를 포함해서 이 잔기로부터 연장된다. CDR2에 대해서 루우프 부위는 50-58를 포함해서 이 잔기들로부터 연장되고 반면에 고가변성 부위는 아미노산 50-65를 포함해서 걸쳐있다. 따라서 KOL 항체로부터의 골격을 이용하고 이러한 CDR 선택의 다양한 조합으로써 인간 헤비 사슬화된 헤비 사슬을 제조했는데, 이 CDR 선택은 잔기 56에서 58 주위의 CDR2 루우프에 대한 종결점을 지정하기에는 불확실성이 존재하더라도 50-56을 포함하는 짧은 CDR2 선택을 포함한다. 유전자를 mL 또는 cL과 초회적으로 함께 발현시켰다. gH121, gH131, gH141과 같은 CDR1에 대한 선택된 루우프를 지닌 gH 유전자의 경우에 있어서 배양상등액에는 항체가 전혀 생산되지 않았다.
유리 라이트 사슬이 탐지되지 않았을때 세포내에서 항체가 생산되고 회합되나 어떤 면에서 해비 사슬은 변체적이고 아마도 비정확하게 겹쳐져 있고 따라서 항체는 내부적으로 분해된다는 사실이 추정되었다.
몇몇 실험에서 항체의 극소량이 S 라벨링 연구 결과 탐지될 수 있었다. 알짜 항체가 생산되지 않았으므로, 이러한 제조물들의 분석을 더 이상 하지 않았다.
그러자 CDR1에 대한 루우프 선택의조합과 kabat 선택을 테스트하고(마우스 아미노산 26-35포함) 잔기31(Ser에서 Ary), 33(Aia에서 Thr), 35(Tgr에서 His)가 인간잔기에서 마우스 잔기로 바꾸고 처음의 계열과 비교해 볼때, cL과 gH321, KgH331과 KgH341을 함께 공동 발현시켰을 시 항체가 생산되었다.
발현은 일반적으로 저조하고 코작 일치 서열의 5'쪽을 유전자의 신호서열의 ATG에 삽입해도 발현은 현저하게 증진될 수 없는데 이는 삽입을 하면 알짜 항체 생산에 있어서 증가된 2-5회 접힘으로 유도되는 gL 유전자의 경우와는 다르다. 그러나, 단지 gH341/mL 또는 KgH341/cL의 경우에 있어서만 약간의 항원 결합활성(marginal antigen binding activity)이 나타날 수 있었다.
KgH341 유전자를 KgL221A와 함께 발현시킬 때, 항체의 알짜 수득율은 너무 낮아서 항원 결합분석에 있어서 배경레벨을 상회하는 신호를 제공할 수 없었다.
15.2.2. 골격 잔기
라이트 사슬의 경우에서처럼 헤비 사슬 골격을 재조사하였다. 아마도 라이트 사슬과 비교하여 마우스와 인간 헤비 가변성 영역사이의 저조한 초기 상동성 때문에, 더 많은 위치의 아미노산을 관심있게 봐야 한다고 나타났다.
두 유전자 KgH341A와 KgH341B를 제조했고, 이들은 각각 11개 또는 8개의 인간 잔기가 gH341와 비교하여 마우스 잔기로 대치된 상태이고 CDR2의 잔기 63이 잠재적으로 영역패킹을 증진시키기 위해 인간 아미노산으로 반환된 상태였다.
양자는 cL 또는 Kg221A와 결합할때 항원결합을 나타냈고, KgH341A 유전자는 11잔기 변화가 있을 때가 보다 나은 선택임을 보여준다.
15.3. 분할 제조(lnterim construction)
따라서 OKT3에 대해 항원결합 능력을 인간항체화된 항체, 즉 kabat 고가변성이나 또는 구조상 루우프 선택에 의해 한정된 CDR 부위 밖의 마우스 잔기로 전이하는 것은 라이트 사슬과 헤비 사슬 모두를 필요로 함이 증명되었다. 몇 안되는 외부 잔기가 라이트 사슬을 위해서 필요한데, 이는 아마도 마우스와 인간의 카파 가변성 부위사이의 초기의 고상동성에 기인할 것이다.
부분적으로 노출되어 있거나 또는 항체 표면위에 있거나 하는 다른 항체들의 구조를 인식함으로써 7개의 변화(라이트 사슬로부터의 1과 3 그리고 헤비사슬로부터의 6,23, 71,73,76)를 예측했다.
라이트 사슬에 있어서의 잔기 1과 3은 마우스 서열에 절대적으로 요구되는 것은 아니라는 점이 여기서 밝혀졌다; 그리고 헤비 사슬에 대해서 221A 라이트 사슬과 결합된 gH341B 헤비 사슬은 단지 약한 결합활성을 나타냈다. 따라서, 6,23과 24의 변화는 뮤린항체의 결합활성과 유사한 결합활성을 유지하는데 중요하다. 따라서, KgH341과 비교하여 KgH341A의 다른 8개의 마우스 잔기의 개별적인 기여도에 관한 연구를 더욱더 해야 하는 것은 중요했다.
16. 그 밖의 CDR 이식 실험
부가적인 CDR이 이식된 헤비 사슬 유전자를 상기 기술한데로 제조했다.
표 2를 참조하면 헤비 사슬 유전자는 지시한대로 6,23,24,48,49,63,71,73,76,78,88과 91에 마우스 OKT3이나 또는 인간 KOL 잔기를 지닌 gH 41(플라스미드 pJA178)과 gH341a(플라스미드 pJA185)에 기초를 두고 있었다. 이러한 그 밖의 실험에 사용한 CDR이 이식된 라이프 사슬 유전자는 상기 기술한대로 gL221, gL221A, gL221B과 gL221C였다.
뮤린잔기는 밑줄을 그었다.
CDR이 이식된 헤비 사슬과 라이트 사슬 유전자를 상기 기술한대로 COD세포내에서 다양한 서로의 조합의 방법으로써나 뮤린과 카이미러화된 헤비 사슬과 라이트 사슬 유전자와 공동발현시켰다. 그 다음 결과로써 생긴 항체 산물을 상기 기술한대로 HPB-ALL 세포를 가지고서 결합과 차단 분석을 했다.
gL221C 라이트 사슬과 공동발현된 다양한 이식 헤비 사슬에 대한 분석결과를 제7도와 8도(JA184, JA185, JA197과 JA198 제조물에 관해서는 표 2를 참조), 제9도(JA183, JA184, JA185과 JA197 제조물에 관해서), 제10도(카이미러화된 JA185, JA199, JA204,JA205, JA207,JA208,JA209 제조물에 관해), 제11도(AJ183, AJ184, AJ185, AJ198, AJ203, AJ205, AJ206 제조물에 관해)에 나타냈다.
다양한 골격에서 뮤린으로 변화된 인간 잔기가 없는 기초적 이식산물, 즉 gH341(JA178)과 공동발현된 gL221과 또한 이식 항체 사슬골격에서 대부분의 인간잔기가 뮤린으로 변화된 완전히 이식된산물 즉, gH341A(JA185)와 공동발현된 gL221C를 HPB-ALL세포를 사용해서 뮤린 OKT3 참조스탠다드에 대한 경쟁적 분석을 해서 상대적인 결합활성을 분석했다. 사용된 분석은 상기 3.3에서 기술한 바와 같은 것이다. 얻어진 결과를 기초적인 이식산물에 대해서는 제12도에, 완전히 이식된 산물에 대해서는 제13도에 나타냈다. 이 결과로써 우리는 기초적으로 이식된 산물은 OKT3 뮤린 참조스탠다드와 비교해서 무시할 수 있을 정도의 결합능력을 가지고 있음을 알 수 있다; 반면에 완전히 이식된 산물은 OKT3 뮤린 참조스탠다드와 유사한 결합능력을 가지고 있음을 알 수 있다.
결합과 차단 분석결과 알 수 있는 지시사항은 다음과 같다;
JA198과 JA207 제조물은 최상의 결합특성과 유사한 결합능력을 갖고 있는 것으로 나타났고, 양자는 근본적으로 카이미러화되고 완전히 이식된 gH341A 산물과 똑같다. 이것은 88과 91 그리고 76위가 OKT3 결합 능력을 유지하는데 그다지 중요하지 않다는 것을 나타낸다; 반면에 적어도 6,23,24,48,49,71,73과 78의 어떤 위치이든지는 더욱 중요하다.
이것은 비록 서로서로에 대해 유사한 결합능력이더라도 JA209와 JA199는 JA198과 JA207 제조물보다 더 낮은 결합능력을 가지고 있음을 찾아냄으로써 발견되었다. 이것은 JA199와 JA209 각각에서 완전히 인간화되었거나 부분적으로 인간화된 71,73과 78위에 마우스 잔기를 가짐이 중요하다는 것을 나타낸다.
더우기, JA205와 JA183 제조물에 대해 얻을 수 있었던 결과를 비교해 볼 때 JA205에서 JA183으로 가면 결합이 감소함을 볼 수 있었다. 이것은 JA205와 JA183사이에 단지 위치변화뿐인 제23위에 마우스 잔기를 보유하는 것이 중요함을 나타낸다.
이러저러한 결과로써, 우리는 11개의 마우스 골격잔기가 gH341A(JA185) 제조에 있어서 사용된다는 결론에 도달했고 71,73과 78위에서의 최대 결합 활성을 위해 제6,23,24,48과 49 그리고 가능한 모든 위치에 마우스 잔기를 보유해야 함이 중요하다는 결론에 도달 했다.
유사실험을 CO4(OKT4), ICAM-1(R6-5), TAG72(B72.3)과 TNF α(61E 71, 101.4, hTNF1, hTNF2와 hTNF3)에 대해 특이성을 갖는 항체를 함유하는 몇몇 설치류 항체의 이식을 위해 수행하였다.
[실시예 2]
[뮤린 항-CD4 T 세포 수용체 항체, OKT4A의 CDR-이식]
OKT4A의 CDR로 이식된 헤비 사슬 및 라이트 사슬 유전자를 제조, 발현하고 CDR이 이식된 OKT3에 대하여 실시예 1에서 상술한 바와 같은 방법에 따라서 테스트했다.
OKT4A의 CDR 이식은 오르토(Ortho) 특허 출원명세서 PCT/GB 90...........에 상세히 설명되었으며 이것과 함께 같은 날짜의 인간항체화된 항체로 표제된 책자에 상세하게 설명됐다.
오르토 특허 출원명세서 PCT/GB 90...........의 내용은 참고로 여기에 실려있다. 몇몇 CDR이 이식된 OKT4 항체들이 제조되었다. 근래에 와선 선택된 CDR-이식 OKT4A는 이식된 라이트 사슬 LCDR2와 이식된 헤비 사슬 HCDR10으로 조합된 것이다.
[라이트 사슬]
이식된 라이트 사슬을 위하여 사용된 인간의 수용체 골격은 RE1이다.
바람직한 LCDR2 라이트 사슬은 구조상의 루우프(고리)CDR 이외에도 33,34,38,49와 89 위에서 인간의 잔기가 마우스의 잔기로 변화한다. 이러한 변화된 위치들 중에서도 33,34와 89위는 본 발명의 바람직한 연장된 CDR의 범위속에 포함된다(33과 34위는 CDR1이고 89는 CDR3).
38위와 49위에서의 본 발명에 따라서 바람직하게 인간의 잔기에서 뮤린 잔기로의 변화는 아미노산 잔기가 공여체인 무린 아미노산 잔기로 되는 위치에 상응하게 된다.
공여체인 뮤린 라이트 사슬 가변성 영역의 아미노산 서열과 RE1 인간 수용체 라이트 사슬 가변성 영역의 아미노산 서열의 비교는 마우스와 인간의 잔기가 46,48과 71위의 모든 위치에서와 2,4,6,35,36,44,47,62,64,69,85,87,98,99와 101과 102의 모든 위치에서 동일함을 보여준다.
그러나 본 발명에 따라서 바람직한 것으로 기대될 수 있는 LCDR2의 58위에서 아미노산 잔기는 마우스의 OKT4 잔기가 아니라 인간의 RE1의 골격잔기이다.
[헤비 사슬]
이식 헤비 사슬을 위하여 사용된 인간의 수용체 골격은 KOL이다.
바람직한 CDR 이식 HCDR10 헤비 사슬은 구조상의 루우프 CDR 이외에도 24,35,57,58,60,88와 91위에서 인간의 잔기가 마우스의 잔기로 변화한다.
이 위치들 중에서도 35(CDR1)와 57,58와 60위(CDR2)는 본 발명의 바람직한 확대된 CDR의 범위속에 포함된다. 또 24위치에서의 인간 잔기의 마우스의 잔기로의 변화는 본 발명에 따라서 아미노산 잔기가 공여체인 마우스의 잔기 위치에 상응한다.
더우기, 88과 91위에서의 인간잔기 마우스의 잔기로의 변화는 아미노산 잔기가 임의로 공여체인 마우스의 잔기로 되는 위치에 상응한다. 더구나, 마우스의 OKT4A와 인간의 KOL 헤비 사슬 가변성 아미노산 서열의 비교는 마우스와 인간의 잔기가 23,49,71,73위의 모든 위치에서 또한 2,4,6,25,36,37,39,47,48,93,94,103,104,106과 107위의 모든 위치에서 동일함을 보여준다.
따라서, OKT4A CDR이 이식된 헤비 사슬 HCDR10은 본 발명에 따르는 바람직한 실시예에 특히 상응한다.
[실시예 3]
항-점액(anti-mucin) 특성 마우스 항체, B 72.3의 CDR이 이식된 항-점액 특성주의 단일 세포군 항체 B72-3을 코팅하기 위한 유전자의 클로닝과 B72.43 마우스-인간 카이머릭(chimeric) 항체 제조는 이미 설명되었다.(참고문헌 13과 WO89/01783).
B72.3의 CDR이 이식된 버션은 다음과 같이 제조된다.
(a) B72.3 라이트 사슬
이 라이트 사슬의 CDR 이식은 마우스의 CDR을 인간의 라이트 사슬 RE1의 골격으로 직접 이식하므로써 이뤄진다.
이식된 영역은 다음과 같다.
최종적으로 생성된 이식된 라이트 사슬의 활성도는 COS 세포내에서 공동발현에 의하여 평가되며 B72.3 cH/B72.3 cL과 B72.3 cH/B72.3 gL 조합을 위한 유전자들의 공동발현에 의하여 평가된다.
상등액은 항체농도에 대하여 분석평가되며, 점액으로 피복된 마이크로 타이터 플레이트에 결합될 능력에 대하여 분석평가된다.
얻어진 결과들은 B72.3 cH 사슬과 조합된 B72.3 cL과 B72.3 gL은 유사한 결합특성을 갖고 있음을 보여준다. 마우스의 B72.3과 RE1 라이트 아미노산 서열의 비교는 잔기가 46.58과 71 위치에서는 동일하지만, 48위에서는 다르다는 것을 보여준다.
따라서, 48위에서 인간의 잔기를 공여체인 마우스의 잔기로의 변화는, 본 발명에 따라서, CDR이 이식된 라이트 사슬(B72.3 gL)의 결합특성을 더욱더 향상시킬 수 있다.
(b) B72.3 헤비 사슬
i. 골격의 선택
최초에, 인간의 골격을 선택하는 것이 필요하다. 단순히 말하면, 질문은 다음과 같다: 항체의 결정구조가 공지된 항체로부터 골격영역을 사용할 필요가 있는가? 또는 다소의 다른 기준상에서 선택이 가능한가?
B72.3 헤비 사슬에 대하여서는, 구조의 이해가 중요한 반면에, 마우스로부터 인간의 골격으로의 CDR의 이식은 공여체와 수여체 골격사이에 있는 전체 상동성이 극대화되면 증진될 수 있다는 것이 추론된다.
B72.3 헤비 사슬 서열과 인간의 헤비 사슬에 대한 kabat(참고문헌 4)에서의 그것들과의 비교는 B72.3이 KOL과 NEWM(결정구조가 이용성이 있는가에 대한)에 대하여는 상동성이 불량하지만 EU에 대하여는 헤비 사슬에 매우 상동성이 있음을 분명히 보여주었다.
이를 기초로 하여, EU는 CDR-이식을 위하여 선택되며, 다음의 잔기들을 CDR로서 이식되었다.
또한, EU의 FR4 영역은 어떤 다른 인간의(또는 마우스의) 항체의 영역과는 유사하지 않음을 알 수 있다. 결과적으로 이식된 헤비 사슬 유전자에서, 이는 일치된 인간서열을 만들기 위하여 변화된다(예비실험은 EU FR4 서열을 포함하는 이식된 헤비 사슬 유전자들은 과도발현 시스템에서는 매우 저조하게 발현됨을 보여준다).
ii. 이식된 헤비 사슬 유전자들에 따르는 결과
gL이나 cL 유전자들과 함께 모든 인간의 골격영역을 포함하는 이식된 헤비 사슬 유전자들의 발현은 점액에 결합할 능력이 거의 없는 이식된 항체를 생산했다. 이식된 항체는 카이미러화된 항체의 약 1%의 활성도를 갖었다. 그러나, 이 실험들에서, 이식된 항체는 2-3.5의 PH에 노출시켜줌에 따라서 B72.3이 10% 정도로 증가될 수 있음을 알 수 있었다. 이 관찰은 이식된 항체의 활성도는 산처리 없이도 향상될 수 있다는 단서를 제공했다.
산 노출은 산성잔기의 양성자 첨가를 야기하며(아스파트 산 PKa=3.86 글루타민산 PKa=4.25) 반면에 CDR 루우프의 구조상에 변화를 일으키거나, 또는 항원의 접근을 더 양호하게 함을 가상할 수 있었다.
B72.3(참고문헌 13)과 EU(참고문헌 4와 5)의 서열상을 비교해보면, 마우스로부터 인간골격으로의 변화는 산성잔기가 도입되는 이런 방법으로 단지 두 개의 위치만이 변화됨이 분명했다. 이 위치들은 잔기의 73위와 81위이며, 여기에서 K가 E로의 또 Q에서 E로의 변화가 이뤄졌다. 이 위치들중의 어느것이 중요할 것인가를 KOL 항체의 결정구조를 시험하므로써 결정되었다.
KOL헤비 사슬에서, 81위치는 CDR 루우프의 어느쪽으로부터도 멀리 제거된다. 그러나, 73위치는 헤비 사슬의 CDR1과 CDR3 양쪽 모두에 밀접되면 이 위치에서는, 이 영역에서 K에서 E로의 변화가 항원결합에 관하여 해로운 효과를 줄 수 있음을 관찰할 수 있었다.
iii. B72.3 gH 유전자에서의 골격 변화
상기의 분석결과를 기초로 하여, E73은 라이신(K)으로 돌연변이되었다. 이 변화는 점액에 결합할 이식된 Ab의 활성도에 관하여 극적인 효과를 갖음을 알게 됐다. 더구나, 점액에 결합될 돌연변이된 gH/gL 조합에 의하여 생성된 이식된 B72.3의 활성도는 B72.3 카이머러화된 항체의 활성도와 비슷했다.
iv. 다른 골격 변화
상술한 실험의 과정중에서, 헤비 사슬 골격 영역내에서 또 다른 변화가 이루어졌다. 사용된 분석결과의 정확성 범위내에서는 혼자건 함께건 간에 어떤 변화도 유익하지 않았다.
v, 기타
사용된 모든 분석은 점액에 결합될 이식된 Ab의 활성도를 측정하며, 총괄적으로, 73 위치에서의 단순 골격변화는 B72.3과 유사한 결합특성을 지닌 항체를 생산하기에 충분함을 보여주었다.
B72.3 뮤린과 EU 헤비 사슬 서열의 비교는 마우스와 인간의 잔기가 23,24,71과 78위치에서 동일함을 보여주었다. 따라서 돌연변이된 CDR-이식된 B72.3 헤비 사슬은 본 발명의 바람직한 실시예에 상응한다.
[실시예 4]
[뮤린 항-ICAM-1 단일세포군항체의 CDR-이식]
뮤린 항체, 세포간 부착분자1(ICAM-1)에 대하여 특이성을 가지는 R6-5-D6(EP 제0314863호)는 전술한 실시예에서 설명된 바에 따라 CDR-이식되었다.
이 작업은 영국특허 출원 제9009549.8호 및 동시 출원중인 출원서에 더욱더 상세히 설명되며 이 기재내용은 참고로 여기 실려있다.
인간의 EU 골격이 라이트 사슬과 헤비 사슬 모두를 위한 수용체 골격으로서 사용되었다. CDR-이식된 항체의 선택은 상응하는 마우스-인간의 카이미러화된 항체의 결합친화력의 약 75%인 ICAM1에 대한 결합친화력을 갖는 이식된 라이트 사슬 gL221A과 이식된 헤비 사슬 gH341D의 공동발현에 의하여 제공된다.
[라이트 사슬]
gL221A는 24-34위치(CDR1), 50-56위치(CDR2), 89-97위치(CDR3)에 뮤린 CDR을 갖는다. 이외에도 몇가지의 골격 잔기는 뮤린 아미노산이다.
이 잔기들은 영역픽킹(packing)과 항원결합 부위 형태의 안정성에 이 잔기들의 가능한 기여를 고려한 후에 선택된다. 마우스에 잔류되는 잔기들은 2,3,48(?),60,84,85와 87위치에 있는 것들이다.
뮤린 항-ICAM1과 인간의 EU 라이트 사슬 아미노산 서열의 비교는 뮤린과 인간의 잔기가 46,58과 71위에서 동일함을 보여준다.
[헤비 사슬]
gH341D는 26-35 위(CDR1), 50-56위(CDR2), 94-100B(CDR3)위치에 뮤린의 CDR을 갖고 있다. 이외에도 뮤린의 잔기는 gH341D에서 24,48,69,71,73,80,88과 91위치에 사용되었다. 뮤린 항-ICAM1과 인간의 EU 헤비 사슬 아미노산의 서열의 비교는 23,49와 78위치에서 동일했다.
[실시예 5]
뮤린 항-INFα 항체의 CDR-이식 다수의 뮤린 항-INFα 단일 세포군 항체들은 전술한 실시예에서와 같이 CDR-이식되었다. 이 항체들은 마우스의 단일 세포군 항체들인 61 E 71, hTNF와 hTNF3와 101.4를 포함했다.
이 항체들 각각의 CDR-이식의 간단한 요약은 아래에 설명된다.
[61 E 71]
상술한 바와 같은 유사한 분석방법(실시예 1, 섹션 12.1)이 61 E 71과 헤비 사슬 10에 대하여 행하여졌으며 잔기들은 23,24,48,49,68,69,71,73,75와 88위에 뮤린과 같은 잔기를 잠재적으로 유지함이 확인됐다.
이 항체의 CDR-이식과 hTNF3와 101.4 항체를 위하여 선택된 인간의 골격은 라이트 사슬에 대하여는 RE1이고 헤비 사슬에 대해서는 KOL이다. 3개의 유전자를 조립하고 이들중의 첫 번째는 뮤린의 잔기로서 23,24,48,49,71과 71[gH341(6)]를 포함했다.
또한 두 번째 유전자는 뮤린의 잔기로서 75와 88위를 갖으며, (gH341(8)) 반면에 세 번째 유전자는 뮤린의 잔기로서 (gH341(10)) 68,69,75와 88을 부가적으로 갖는다. 각각은 gL221, 최소 이식된 라이트 사슬(CDR만)과 함께 공동-발현된다.
gL221/gH341(6)과 gL221/gH341(8) 항체들은 모두 TNF에도 마찬가지로 61 E 71에도 결합된다. gL221/gH341(10)항체는 발현하지 못하며, 이 조합은 더 이상 하지 않았다. 다음에 gL221/gH341(6) 항체는 항체가 용액중에서 TNF에 결합하기 위하여 L929 세포상의 TNF 수용체에 대하여 경쟁하는 L929 세포 경쟁 분석 검사로서 평가되었다.
이 분석검사에서 gL221/gH341(6) 항체는 뮤린의 61 E 71처럼 약 10% 활성적이다.
[h TNF 1]
h TNF 1은 인간의 TNF 상에서 에피톱(epitope)을 인정하는 단일세포군 항체이다. EU 인간 골격이 라이트 사슬과 헤비 사슬 가변성영역 모두의 CDR-이식을 위하여 사용된다.
[헤비 사슬]
CDR이 이식된 헤비 사슬(gh TNF 1)에서 마우스 CDR이 26-35위(CDR1), 50-65위(CDR2), 95-102위(CDR3)에 사용되었다.
마우스 잔기들은 48,67,69,71,73,76,89,91,94와 108위에 골격에 있어서, 사용되었다. TNF1 마우스와 EU 인간 헤비 사슬 잔기의 비교는 이들의 23위, 24, 29 및 78위에서 동일함을 보여준다.
[라이트 사슬]
CDR이 이식된 라이트 사슬(gLh TNF 1)에서 마우스 CDR은 24-34위(CDR1), 50-56위(CDR2), 89-97위(CDR3)에 사용되었다. 이외에 골격에 있어서, 마우스 잔기는 3,42,48,49,83,106과 108위치에서 사용되었다.
hTNF1 마우스와 EU 인간 라이트 사슬 잔기의 비교는 이들의 46,58과 71위치에서 동일함을 보여준다. 이식된 hTNF1 헤비 사슬은 카이미러화된 라이트 사슬과 함께 공동 발현되며, 생성물의 결합능력은 TNF 결합 분석검사로 카이미러화된 라이트 사슬/카이미러화된 헤비 사슬 생성물의 결합능력과 비교된다.
이식된 헤비 사슬 생성물은 완전히 카이미러화된 생성물보다 TNF에 대한 결합능력이 약간 더 양호한 것같이 보였다. 유사하게, 이식된 헤비 사슬/이식된 헤비 사슬 생성물은 공동-발현하고, 완전히 카이미러화한 생성물과 비교하면, 후자의 생성물에 아주 유사한 결합 특성을 갖고 있음을 알게 되었다.
[h TNF 3]
h TNF 3은 인간의 TNF-α상에 에피톱(epitope)을 인정한다. h TNF 3의 서열은 라이트 사슬 및 헤비 사슬 가변성 영역내에서 61 E 71에 비교시에 단지 21개의 차이점만을 보여주며 즉 라이트 사슬에서 10(50,96위치의 CDR에서 2,1,19,40,45,46,76,103과 106위치의 골격에서 8)헤비 사슬에서 11(52,60과 95위치의 CDR 영역에서 3,1,10,38,40,67,73,87과 105위치의 골격에서 8)이다. 61 E 71의 라이트 사슬과 헤비 사슬과 h TNF 3 카이미러화된 항체들은 직접적인 결합 분석검사 결과 활성도의 손실없이도 변화될 수 있다. 그러나 61 E 71은 h TNF 3에 비교된 TNF-α에 대하여 L929 세포상에서 TNF 수용체와 함께 덜 경쟁할 수 있는 크기의 정도이다.
61 E 71 CDR 이식 데이터 gL221과 gH341(+23,24,48,49,71과 73마우스와 같이)을 기초로 하여 h TNF 3를 위한 유전자를 제조하고, 테스트하면 최종의 이식된 항체는 TNF-α에 잘 결합되지만. L929분석 검사 결과 매우 불량하게 경쟁한다.
이 경우에서 OKT3 프로그램을 위하여 확인된 골격잔기들은 이 항체의 경쟁적인 결합능력을 향상시킬 수 있다.
[101.4]
101.4는 인간의 TNF-α를 인정할 수 있는 뮤린 단일 세포군 항체이다. 이 항체의 헤비사슬은 KOL에 양호한 상동성을 보여주며, 따라서 CDR-이식은 라이트 사슬에 대해서는 RE1에 기초를 두며 헤비 사슬에 대하여는 KOL에 기초를 둔다.
몇가지의 이식된 헤비 사슬 유전자는 CDR(gH341)에 대한 보존적 선택에 따라 구성되며, 마우스 아미노산과 마찬가지로 73,78이나 77-79위치에 하나나 작은 수의 비-CDR 잔기를 갖는다. 이들은 cL이나 gL221과 함께 공동-발현된다.
모든 경우에 있어서, 카이미러화된 항체와 대등한 TNF에의 결합이 보여지며 cL과 함께 공동발현될 때 최종적인 항체는 L929 분석검사 결과 아주 잘 경쟁할 수 있다. 그러나, gL221과 함께 공동발현, 최종적으로 얻어진 항체들은 L929 세포상에서 TNF 수용체에 대하여 TNF를 위하여 덜 경쟁할 수 있는 크기의 정도이다.
헤비 사슬에서 다른 위치에 있는 마우스 잔기들은, 예를들면 23위와 24위와 함께 도는 76위에 있는 것들은 L929 분석검사 결과 이식된 항체의 경쟁적 능력에 아무런 개선점을 제공하지 못함이 예시되었다,
단일 세포군 항체 A5B7(참고문헌 21)과 같은 태아성 항원(CEA)같은 암저지제(항암제)와 IL1과 같은 인터루킨(interleukin)에 대하여 특이성을 갖는 항체들을 포함하는 몇몇 다른 항체들이 본 발명에 따라서 성공적으로 CDR-이식되었다.
전술한 실시예들은 단지 예시만을 위한 것이며, 특허청구된 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 변경과 수정이 상술된 방법에 가능할 것이지만, 이는 본 발명의 정신과 범위내에 포함되는 것이다.
Claims (8)
- 소정의 항원에 친화도를 가지며, 1개의 합성 헤비 사슬 및 1개의 상보적 라이트 사슬로 구성된 것으로서, 상기 합성 헤비 사슬은 상보성 결정부위(CDRs)를 포함하는 1개의 가변성 부위를 가지며, 상기 가변성 부위는 대부분이 인간 수용체 항체의 헤비 사슬 골격 잔기이며; 나머지 헤비 사슬 부위는 상기 합성 헤비 사슬에서 카밧(kabat) 넘버링 시스템에 따라 상기 소정의 항원에 친화도를 가지는 공여체 항체에서 동등 잔기에 대응하며; 상기 CDRs는 최소한 제31 내지 35,50 내지 58 및 95 내지 102위 잔기에 공여체 잔기를 포함하며; 최소한 제23,24, 및 49위 아미노산이 공여체 잔기인 항체분자.
- 제1항에 있어서, 상기 합성 헤비 사슬이 제26 내지 59 내지 65위 아미노산이 추가적으로 공여체 잔기인 항체분자.
- 제1항에 있어서, 상기 합성 헤비 사슬의 제71,73내지 78위 아미노산이 추가적으로 공여체 잔기인 항체분자.
- 제1항에 있어서, 상기 합성 헤비 사슬이 제1,3 및 76위 아미노산 중 최소한 1 이상이 추가적으로 공여체 잔기인 항체분자.
- 제1항에 있어서, 상기 합성 헤비 사슬이 제36,94,104 및 107위 아미노산 중 최소한 1 이상이 추가적으로 공여체 잔기인 항체분자.
- 제5항에 있어서, 상기 합성 헤비 사슬이 제2,4,6,38,46,67및 69위 아미노산 중 최소한 1 이상이 추가적으로 공여체 잔기인 항체분자.
- 제1항에 있어서, 상기 상보적 라이트 사슬은 CDRs을 포함하는 1개의 가변성 영역을 가지는 합성 라이트 사슬이며, 상기 가변성 부위는 대부분이 인간 수용체 항체의 라이트 사슬 골격 잔기이며; 나머지 라이트 사슬 부위는 상기 합성 라이트 사슬에서 카밧 넘버링 시스템에 따라 상기 소정의 항원에 친화도를 가지는 공여체 항체에서 동등 잔기에 대응하며; 상기 CDRs는 최소한 제24 내지 34,50 내지 56 및 89 내지 97위에 공여체 잔기를 포함하며; 최소한 제46,48,58 및 71위 아미노산이 공여체 잔기인 항체분자.
- 제7항에 있어서, 상기 합성 라이트 사슬이 제1,3, 60(이 잔기가 제54위 잔기와 염교(salt bradge)를 형성할 수 있는 경우) 및 70위(이 잔기가 제24위 잔기와 염교를 형성할 수 있는 경우) 아미노산 잔기가 추가적으로 공여체 잔기인 항체분자.
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