ES2618292T3 - Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras - Google Patents

Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo anti-CD39 que comprende: - una cadena ligera variable (VL) que comprende las CDR de la cadena VL obtenible a partir del hibridoma depositado como CNCM-I-3889; y - una cadena pesada variable (VH) que comprende las CDR de la cadena VH obtenible a partir del hibridoma depositado como CNCM-I-3889, en donde dicho anticuerpo inhibe la actividad de las células T reguladoras (Treg).

Description

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potencial de enlace de hidrógeno, ácido, básico, hidrófobo, aromático y similares). Los aminoácidos distintos de los indicados como conservados pueden diferir en una proteína de modo que el tanto por ciento de similitud de la proteína o la secuencia de aminoácidos entre dos proteínas de función similar puede variar y puede ser, por ejemplo, de 70% a 99% como se determina de acuerdo con una esquema de alineamiento tal como mediante el Método Cluster, en el que la similitud se basa en el algoritmo MEGALIGN. Una "variante conservadora de la función" también incluye un polipéptido que tiene una identidad de aminoácidos de al menos 60%, determinada por los algoritmos BLAST o FASTA, preferiblemente al menos 75%, más preferiblemente al menos 85%, aún más preferiblemente al menos 90%, e incluso lo más preferiblemente al menos 95%, y que tiene las mismas o sustancialmente similares propiedades o funciones que la proteína nativa o de matriz con la que se compara.
Dos secuencias de aminoácidos son "sustancialmente homólogas" o "sustancialmente similares" cuando más del 80%, preferiblemente más del 85%, preferiblemente más del 90% de los aminoácidos son idénticos, o más de aproximadamente 90%, preferiblemente más del 95%, son similares (funcionalmente idénticos) a lo largo de toda la longitud de la secuencia más corta. Preferiblemente, las secuencias similares u homólogas se identifican por el alineamiento usando, por ejemplo, el programa de amontonamientos GCG (Genetics Computer Group, Manual del Programa para el Paquete GCG, Versión 7, Madison, Wis.), o cualquiera de los algoritmos de comparación de secuencias, tales como BLAST, FASTA, etc.
Por ejemplo, ciertos aminoácidos pueden ser sustituidos por otros aminoácidos en una estructura proteica sin pérdida apreciable de actividad. Puesto que la capacidad interactiva y la naturaleza de la proteína definen la actividad funcional biológica de la proteína, ciertas sustituciones de aminoácidos se pueden hacer en una secuencia de proteína, y, por supuesto, en su secuencia de codificación de ADN, mientras que, sin embargo, se obtiene una proteína con propiedades similares. Por tanto, se contempla que diversos cambios se pueden hacer en las secuencias de los anticuerpos de la invención, o las secuencias de ADN correspondientes que codifican dichos anticuerpos, sin pérdida apreciable de su actividad biológica.
Se sabe en la técnica que ciertos aminoácidos pueden ser sustituidos por otros aminoácidos que tienen un índice o valor hidropático similar y aún dar lugar a una proteína con una actividad biológica similar, es decir, aún obtener una proteína funcionalmente equivalente biológica.
Como se ha indicado anteriormente, las sustituciones de aminoácidos se basan, por lo tanto, generalmente en la similitud relativa de los sustituyentes de cadena lateral de aminoácidos, por ejemplo, su hidrofobicidad, hidrofilicidad, carga, tamaño, y similares. Sustituciones ejemplares que toman en consideración diversas de las características anteriores son bien conocidas para los expertos en la técnica e incluyen: arginina y lisina; glutamato y aspartato; serina y treonina; glutamina y asparagina; y valina, leucina e isoleucina.
Otros tipos de modificaciones de aminoácidos del anticuerpo de la invención pueden ser útiles para alterar el patrón de glicosilación original del anticuerpo.
Por "alteración" se entiende la deleción de uno o más restos de carbohidratos que se encuentran en el anticuerpo, y/o añadir uno o más sitios de glicosilación que no estén presentes en el anticuerpo.
La glicosilación de anticuerpos está típicamente unida a N. "Unida a N" se refiere a la unión del resto carbohidrato a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Las secuencias de tripéptido asparagina-X-serina y asparagina-Xtreonina, donde X es cualquier aminoácido excepto prolina, son las secuencias de reconocimiento para la unión enzimática del grupo carbohidrato a la cadena lateral de asparagina. Por lo tanto, la presencia de cualquiera de estas secuencias de tripéptidos en un polipéptido crea un sitio de glicosilación potencial. La adición de sitios de glicosilación al anticuerpo se consigue convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de forma que contenga una o más de las secuencias de tripéptidos descritas anteriormente (para sitios de glicosilación unidos a N).
Otro tipo de modificación covalente implica el acoplamiento químico o enzimático de glicósidos al anticuerpo. Estos procedimientos son ventajosos porque no requieren de la producción del anticuerpo en una célula huésped que tenga capacidades de glicosilación de N-u O-unidos. Dependiendo del modo de acoplamiento utilizado, el azúcar(s) puede estar unido a (a) arginina e histidina, (b) grupos carboxilo libres, (c) grupos sulfhidrilo libres tales como los de la cisteína, (d) grupos hidroxilo libres tales como los de la serina, treonina, o hidroxiprolina, (e) residuos aromáticos como los de la fenilalanina, tirosina o triptófano, o (f) el grupo amida de la glutamina. Por ejemplo, se describen tales métodos en el documento WO87/05330.
La eliminación de cualquier resto de carbohidrato presente en el anticuerpo podría conseguirse química o enzimáticamente. La desglicosilación química requiere la exposición del anticuerpo al compuesto ácido trifluorometanosulfónico, o un compuesto equivalente. Este tratamiento resulta en el corte de la mayoría o todos los azúcares excepto el azúcar de unión (N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina), dejando el anticuerpo intacto. La desglicosilación química se describe en Sojahr H. et al. (1987) y en Edge, AS. et al. (1981). El corte enzimático de grupos carbohidrato en anticuerpos se puede conseguir mediante el uso de una variedad de endo-y exoglicosidasas como se describe por Thotakura, N R. et al. (1987).
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El vehículo también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser provocada por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser provocada por el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente esterilizada por filtración del mismo.
También se contempla la preparación de soluciones más concentradas o altamente concentradas para la inyección directa, en las que se prevé el uso de DMSO como disolvente para dar como resultado una penetración extremadamente rápida entregando altas concentraciones de los agentes activos a una pequeña área de tumor.
Tras la formulación, las soluciones se administrarán de una manera compatible con la formulación de dosificación y en tal cantidad que sean terapéuticamente eficaces. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como el tipo de soluciones inyectables descritas anteriormente, pero también se pueden emplear cápsulas de liberación de fármacos y similares.
Para la administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, la solución debe estar adecuadamente tamponada si es necesario y el diluyente líquido ser primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles que pueden emplearse serán conocidos por los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción. Por ejemplo, una dosificación puede disolverse en 1 ml de solución isotónica de NaCl y añadirse a 1000 ml de fluido de hipodermoclisis o ser inyectada en el sitio propuesto de infusión, (véase, por ejemplo, "Remington Pharmaceutical Sciences" 15ª edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580). Alguna variación en la dosificación ocurrirá necesariamente dependiendo de la condición del sujeto que esté siendo tratado. La persona responsable de la administración, en cualquier caso, determinará la dosis apropiada para el sujeto individual.
Se pueden formular anticuerpos CD39 dentro de una mezcla terapéutica para comprender de aproximadamente 0,0001 a 1,0 miligramos, o de aproximadamente 0,001 a 0,1 miligramos, o de aproximadamente 0,1 a 1,0 o incluso aproximadamente 10 miligramos por dosis más o menos. Pueden administrarse también dosis múltiples.
Además de los compuestos formulados para la administración parenteral, tal como inyección intravenosa o intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, comprimidos u otros sólidos para administración oral; cápsulas de liberación prolongada; y cualquier otra forma utilizada actualmente.
En ciertas realizaciones, el uso de liposomas y/o nanopartículas se contempla para la introducción de anticuerpos en las células huésped. La formación y el uso de liposomas y/o nanopartículas son conocidos por los expertos en la técnica.
Las nanocápsulas pueden atrapar generalmente compuestos de una manera estable y reproducible. Para evitar efectos secundarios debido a la sobrecarga polimérica intracelular, tales partículas ultrafinas (de tamaño alrededor de 0,1 micras) generalmente se diseñan utilizando polímeros capaces de ser degradados in vivo. Se contemplan nanopartículas biodegradables de polialquil-cianoacrilato que cumplen estos requisitos para su uso en la presente invención, y tales partículas pueden preparase fácilmente.
Los liposomas se forman a partir de fosfolípidos que se dispersan en un medio acuoso y forman espontáneamente vesículas de bicapas concéntricas multilamelares (también denominadas vesículas multilamelares (MLV)). Las MLV suelen tener diámetros de 25 nm a 4 micras. La sonicación de las MLV da como resultado la formación de pequeñas vesículas unilaminares (SUV) con diámetros en el intervalo de 200 a 500 Å, que contienen una solución acuosa en el núcleo. Las características físicas de los liposomas dependen del pH, la fuerza iónica y de la presencia de cationes divalentes.
La presente descripción también proporciona kits que comprenden al menos un anticuerpo CD39, particularmente un anticuerpo de la invención. Los kits que contienen los anticuerpos CD39 encuentran su uso en ensayos terapéuticos.
Anticuerpos y polipéptidos de la invención
La presente descripción proporciona anticuerpos o fragmentos aislados de los mismos que se dirigen contra CD39 humano. En particular, los inventores han depositado un anticuerpo CD39 murino (BY40) que produce un hibridoma en la Colección Nacional de Cultivos de Microorganismos (CNCM, Institut Pasteur, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15, Francia), de acuerdo con los términos de Tratado de Budapest, en el 4 de Enero del 2008. El
5 hibridoma depositado tiene el número de depósito CNCM I-3889.
Un aspecto adicional de la invención por lo tanto se refiere a un anticuerpo CD39 murino (BY40) obtenible a partir del hibridoma disponible bajo el número de depósito CNCM I-3889.
En otra realización, el anticuerpo de la invención comprende una cadena ligera variable (VL) que comprende las CDR de la cadena VL del anticuerpo obtenible a partir del hibridoma depositado como CNCM-I-3889 y una cadena
10 pesada variable (VH) que comprende las CDR de la cadena VH del anticuerpo obtenible a partir del hibridoma depositado como CNCM-I-3889.
En otra realización, el anticuerpo de la invención comprende la cadena VL del anticuerpo obtenible a partir del hibridoma depositado como CNCM-I-3889 y la cadena VH del anticuerpo obtenible a partir del hibridoma depositado como CNCM-I-3889.
15 Los inventores han clonado y caracterizado el dominio variable de las cadenas ligeras y pesadas de dicho anticuerpo BY40, y por lo tanto han determinado el dominio de las regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de dicho anticuerpo tal como se describe en la Tabla 1:
Tabla 1. Dominios VH, VL y CDR de anticuerpo BY40:
Dominios MAb BY40
VH
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VH CDR1
GYTFT HYG (SEQ ID NO: 2)
VH CDR2
INTYT GEP (SEQ ID NO: 3)
VH CDR3
ARRRY EGNYV FYYFD YWGQG TTLTV SS (SEQ ID NO: 4)
VL
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VL CDR1
RASEN IYSYF S (SEQ ID NO: 6)
VL CDR2
TAKTL AE (SEQ ID NO: 7)
VL CDR3
QHHYV TPYTF GGGTK LEIKR (SEQ ID NO: 8)
20 Una realización de la invención se refiere a un anticuerpo CD39 que comprende una primera secuencia de CDR de cadena pesada como se establece en SEQ ID NO: 2, una segunda secuencia de CDR de cadena pesada como se establece en SEQ ID NO: 3, y una tercera secuencia de CDR de cadena pesada como se expone en SEQ ID NO: 4; y una primera secuencia de CDR de cadena ligera como se expone en SEQ ID NO: 6, una segunda secuencia de CDR de cadena ligera como se establece en SEQ ID NO: 7, y una tercera secuencia de CDR de cadena ligera como
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Como era de esperar se observó en experimentos de co-cultivos que células T reguladoras CD4+CD25alto autólogas sin tratar inhiben eficazmente la proliferación de células T CD8+, un efecto que no se observaba cuando las células T reguladoras CD4+CD25alto previamente se incubaban en presencia del anticuerpo CD39 BY40 (Fig. 2A, histograma inferior). El anticuerpo CD39 no tiene efecto directo sobre la proliferación de células T CD8+ (Fig. 2A, histograma superior). La capacidad del anticuerpo BY40 para revertir el efecto inmunosupresor de células T reguladoras CD4+CD25alto no se limita a células T reguladoras CD4+CD25alto de pacientes con HIV+. Un efecto similar se ha observado en experimentos de co-cultivo realizados con células T de individuos HIV-. Sin embargo, el anticuerpo BY40 era más eficiente para inhibir la actividad inmunosupresora de células T reguladoras CD4+CD25alto y restablecer la proliferación de las células CD8 T autólogas de pacientes HIV+ (FIG. 2B).
Estos resultados indican que la activación de la molécula de CD39 en células T reguladoras CD4+CD25alto con anticuerpo BY40 puede revertir su actividad inmunosupresora y restaurar la proliferación de las células T CD8 autólogas inducida por el anticuerpo CD3.
El efecto observado con el anticuerpo BY40 se ha extendido a otro anti-CD39, el anticuerpo BA54g (Fig. 3).
Desregulación de la molécula CD39 inducida por los anticuerpos de CD39. Como un posible mecanismo de acción para los anticuerpos BY40 y BA54g, se midió su capacidad para des-modular la expresión de CD39 en la superficie celular. Como se muestra en la figura 4, se demostró que la incubación de las células YT2C2 durante 2 h en presencia del anticuerpo BA54g o BY40 daba lugar a una potente inhibición de la expresión de CD39 (> 70% de inhibición). No se han observado importantes modulaciones de la expresión de CD39 con el anticuerpo BU61, mientras que los anticuerpos BY12, A1 y AC2 indujeron una des-modulación intermedia de la expresión en la superficie celular CD39.
El pre-tratamiento de células T reguladoras CD4+CD25alto con el anticuerpo BY40 revierte parcialmente su efecto inmunosupresor hacia la generación de células T CD4 efectoras citotóxicas específicas de tumor. A continuación se midió la capacidad del anticuerpo BY40 se mantener la generación de células T específicas de tumor con funciones efectoras. Como se demuestra en la Tabla 3, el co-cultivo de PBL con células T reguladoras CD4+CD25alto y la línea celular de melanoma HM11 llevaron a la generación de bajo nivel de células T CD4 efectoras citotóxicas según lo revelado por la adquisición de la expresión de CD107, un marcador específico de la desgranulación. Los experimentos preliminares mostraron que el tratamiento previo de las células Tregs CD4+CD25alto con el anticuerpo BY40 ligeramente aumentaba el porcentaje de células T efectoras CD4+CD107+ (Tabla 3), lo que sugiere que el anticuerpo BY40 revierte parcialmente la actividad inmunosupresora de las Treg y permite la generación de células T citotóxicas.
Tabla 3: Efecto del anticuerpo CD39, BY40, en la generación de células CD4 T citotóxicas específicas de tumor.
% de expresión de CD107a
aumento de la actividad de CTL en %
CD4+CD25alto + IgG1
4,21%
CD4+CD25alto + BY40
6,56% 56%
2 × 105 células mononucleares de sangre periférica y 1 × 105 células tumorales irradiadas con HM11 (60 Gray) suplementadas con 5 x 104 células CD4+CD25alto (Treg) purificadas, que se habían incubado previamente durante 1 h, ya sea con control de IgG1 o anticuerpo BY40 (10 µg/ml) se co-cultivaron durante 6 días. Cada 48 h, 0,5 µg de control de IgG1 o anticuerpo BY40 fueron añadidos al cultivo. A continuación, los linfocitos se recogieron y se incubaron en una placa de 96 pocillos con células HM11 (relación 1/1) en presencia de cualquiera de IgG1 control o anticuerpo BY40 (10 µg/ml). El porcentaje de células CD4 T citotóxicas efectoras específicas de tumor se determinó mediante el marcaje con un anticuerpo anti-CD107a-PC5 en presencia de monensina (2 µM de concentración final). Después de 4 h a 37°C y 5% de CO2, las células se lavaron y se tiñeron con anticuerpo anti-CD4-FITC. La doble expresión de CD4 y CD107a se midió por citometría de flujo. El porcentaje de restauración de la expresión de CD107a se midió de acuerdo con la siguiente fórmula: (% de células CD4+ CD107a+ después del tratamiento con BY40) -(% de células CD4+CD107a+ después del tratamiento con IgG1 control)/% de células CD4+CD107a+ después del tratamiento con IgG1 control) * 100.
El anticuerpo BA54g inhibe la actividad de ATPasa de PBMC humanas. El CD39 se ha descrito anteriormente como un componente integral de la maquinaria de supresión de células T reguladoras, actuando, al menos en parte, a través de la modulación de los niveles pericelulares de la adenosina. Se analizó en esta invención el efecto del anticuerpo BA54g CD39 sobre la actividad de la ATPasa espontánea de PBMC humanas. Se observó que la actividad de la ATPasa espontánea de PBMC humano tras 24 h de cultivo en presencia de BA54g se reducía en 29% en comparación con PBMC cultivadas en presencia de IgG1 control (Tabla 4). El efecto de otros anticuerpos CD39 y, en particular, BY40 está actualmente bajo investigación.
Tabla 4: Efecto del anticuerpo CD39, BA54g, sobre la actividad de ATPasa humana de células mononucleares de sangre periférica (PBMC).
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Neuberger M S, Williams G T, Fox R O. Recombinant antibodies possessing novel effector functions. Nature. 1984 Dec. 13-19; 312(5995):604-8.
O'Hare K, Benoist C, Breathnach R. Transformation of mouse fibroblasts to methotrexate resistance by a recombinant plasmid expressing a prokaryotic dihydrofolate reductase. Proc Natl Acad Sci USA. 1981 Mar; 5 78(3):1527-31.
Padlan E A. A possible procedure for reducing the immunogenicity of antibody variable domains while preserving their ligand-binding properties. Mol Immunol. 1991 Apr-May; 28(4-5):489-98.
Riechmann L, Clark M, Waldmann H, Winter G Reshaping human antibodies for therapy. Nature. 1988 Mar. 24; 332(6162):323-7.
10 Roguska M A, Pedersen J T, Keddy C A, Henry A H, Searle S J, Lambert J M, Goldmacher V S, Blattler W A, Rees A R, Guild B C. Humanization of murine monoclonal antibodies through variable domain resurfacing. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 Feb. 1; 91(3):969-73.
Shitara K, Nakamura K, Tokutake-Tanaka Y, Fukushima M, Hanai N. A new vector for the high level expression of chimeric antibodies in myeloma cells. J Immunol Methods. 1994 Jan. 3; 167(1-2):271-8.
15 Shopes B. A genetically engineered human IgG mutant with enhanced cytolytic activity. J Immunol. 1992 May 1; 148(9):2918-22.
Strohal R, Kroemer G, Wick G, Kofler R. Complete variable region sequence of a nonfunctionally rearranged kappa light chain transcribed in the nonsecretor P3-X63-Ag8.653 myeloma cell line. Nucleic Acids Res. 1987 Mar. 25; 15(6):2771.
20 Studnicka G M, Soares S, Better M, Williams R E, Nadell R, Horwitz A H. Human-engineered monoclonal antibodies retain full specific binding activity by preserving non-CDR complementarity-modulating residues. Protein Eng. 1994 June; 7(6):805-14.
Thotakura N R, Bahl O P. Enzymatic deglycosylation of glycoproteins. Methods Enzymol. 1987; 138:350-9.
Urlaub G, Chasin L A. Isolation of Chinese hamster cell mutants deficient in dihydrofolate reductase activity. Proc 25 Natl Acad Sci USA. 1980 July; 77(7):4216-20.

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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2238170T (pt) * 2008-01-31 2017-02-21 Inserm - Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale Anticorpos contra cd39 humano e seu uso para inibição da actividade de células t reguladoras
US8865653B2 (en) * 2010-04-22 2014-10-21 Institut Gustave Roussy Method of treatment for immunogenic treatment resistant cancer
KR102244173B1 (ko) 2010-11-30 2021-04-26 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 세포상해 유도 치료제
ES2684602T3 (es) 2010-12-22 2018-10-03 Orega Biotech Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos
WO2012178137A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Gillies Stephen D Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
KR102362609B1 (ko) * 2013-08-01 2022-02-11 위니베르시트카솔리끄드루뱅 항garp 단백질 항체와 그 용도
EP3130606B1 (en) 2014-04-07 2021-10-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Immunoactivating bispecific antibodies
US11505605B2 (en) * 2014-05-13 2022-11-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
EP3215538A4 (en) * 2014-11-07 2018-07-04 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-cd39 antibodies and uses thereof
JP6154416B2 (ja) * 2015-03-20 2017-06-28 株式会社三共 遊技機
JP6154417B2 (ja) * 2015-03-20 2017-06-28 株式会社三共 遊技機
JP6154415B2 (ja) * 2015-03-20 2017-06-28 株式会社三共 遊技機
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
JP6925278B2 (ja) 2015-11-18 2021-08-25 中外製薬株式会社 液性免疫応答の増強方法
US20190153113A1 (en) * 2015-11-23 2019-05-23 Innate Pharma Cd39 vascular isoform targeting agents
EP3912681A1 (en) 2016-03-14 2021-11-24 Orega Biotech Anti-cd39 antibodies
WO2017191300A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Pharmaceutical compositions for the treatment of chemoresistant acute myeloid leukemia (aml)
WO2017220988A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Multispecific antibodies for immuno-oncology
WO2018065552A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Innate Pharma Anti-cd39 antibodies
AU2017339576A1 (en) * 2016-10-07 2019-05-02 Secarna Pharmaceuticals Gmbh & Co. Kg Immunosuppression-reverting oligonucleotides inhibiting the expression of CD39
BR112019011988A2 (pt) * 2016-12-13 2019-11-05 Astellas Pharma Inc anticorpo anti-cd73 humana
JP2020501589A (ja) * 2016-12-23 2020-01-23 ウイルツ・バイオロジクス・リミテッド がんの治療
KR102584011B1 (ko) * 2017-03-16 2023-09-27 이나뜨 파르마 에스.에이. 암 치료를 위한 조성물 및 방법
SG10202111869SA (en) 2017-07-31 2021-11-29 Trishula Therapeutics Inc Anti-cd39 antibodies, compositions comprising anti-cd39 antibodies and methods of using anti-cd39 antibodies
JP7274469B2 (ja) * 2017-10-06 2023-05-16 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム Ｃｄ３９／ｃｄ７３軸によるｔ細胞活性の回復
EP3710052A1 (en) 2017-11-15 2020-09-23 Innate Pharma Potentiating the effect of atp release
US10772970B2 (en) 2017-12-01 2020-09-15 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
IL301295A (en) * 2018-03-14 2023-05-01 Surface Oncology Inc Antibodies that bind CD39 and uses thereof
AU2019287742A1 (en) * 2018-06-14 2021-01-28 Antagen Institute For Biomedical Research Compositions and methods for preventing or reversing T-cell exhaustion through ectonucleotidase inhibition and antibody-mediated target cytosis
EP3807316B1 (en) * 2018-06-18 2024-05-01 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer
EP3891270A1 (en) 2018-12-07 2021-10-13 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
JP2022545585A (ja) * 2019-08-27 2022-10-28 エルピサイエンス（スーチョウ）・バイオファーマ，リミテッド 新規の抗ｃｄ３９抗体
WO2021055329A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Surface Oncology, Inc. Anti-cd39 antibody compositions and methods
CN110407941B (zh) * 2019-09-25 2020-01-14 上海岸迈生物科技有限公司 Cd39的高亲和力抗体及其用途
AU2021245936A1 (en) * 2020-04-03 2022-11-03 Trishula Therapeutics, Inc. Combination therapy involving anti-CD39 antibodies and adoptive cell therapy
US20240101673A1 (en) 2021-02-03 2024-03-28 Mozart Therapeutics, Inc. Binding agents and methods of using the same
WO2023076876A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Mozart Therapeutics, Inc. Modulation of immune responses to viral vectors
WO2023165561A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Arcus Biosciences, Inc. Anti-cd39 antibodies and use thereof
WO2023164872A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-07 Arcus Biosciences, Inc. Anti-cd39 antibodies and use thereof
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2024030956A2 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Mozart Therapeutics, Inc. Cd39-specific binding agents and methods of using the same

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS6023084B2 (ja) 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4496689A (en) 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
EP0206448B1 (en) 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
WO1987005330A1 (en) 1986-03-07 1987-09-11 Michel Louis Eugene Bergh Method for enhancing glycoprotein stability
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US4861719A (en) 1986-04-25 1989-08-29 Fred Hutchinson Cancer Research Center DNA constructs for retrovirus packaging cell lines
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US5567610A (en) 1986-09-04 1996-10-22 Bioinvent International Ab Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5278056A (en) 1988-02-05 1994-01-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Retroviral packaging cell lines and process of using same
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5670488A (en) 1992-12-03 1997-09-23 Genzyme Corporation Adenovirus vector for gene therapy
US5229275A (en) 1990-04-26 1993-07-20 Akzo N.V. In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
ES2136092T3 (es) 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5660827A (en) 1992-03-05 1997-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibodies that bind to endoglin
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
JP3866760B2 (ja) 1993-02-22 2007-01-10 ザ ロックフェラー ユニバーシティ 一過性トランスフェクションによる高力価のヘルパーフリーのレトロウイルスの生産
FR2712812B1 (fr) 1993-11-23 1996-02-09 Centre Nat Rech Scient Composition pour la production de produits thérapeutiques in vivo.
CA2194907A1 (en) 1994-07-13 1996-02-01 Kouji Matsushima Reshaped human antibody against human interleukin-8
WO1996022384A1 (en) 1995-01-18 1996-07-25 Boehringer Mannheim Gmbh Anti-cd 30 antibodies preventing proteolytic cleavage and release of membrane-bound cd 30 antigen
IL116816A (en) 1995-01-20 2003-05-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof
WO1996032471A2 (en) 1995-04-10 1996-10-17 Universite De Sherbrooke Atp-diphosphohydrolases, process of purification thereof and process of producing thereof by recombinant technology
US6018032A (en) 1995-09-11 2000-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody against human interleukin-5-receptor α chain
US6013516A (en) 1995-10-06 2000-01-11 The Salk Institute For Biological Studies Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells
CA2287084A1 (en) 1997-04-10 1998-10-15 Royal Netherlands Academy Of Arts And Sciences Diagnosis method and reagents
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
AU2002361763A1 (en) 2001-12-17 2003-06-30 Beth Israel Deaconess Medical Center Method of reducing angiogenesis
DE60334453D1 (de) 2002-05-30 2010-11-18 Macrogenics Inc Cd16a bindungsproteine und verwendung zur behandlung von immunkrankheiten
US20050037382A1 (en) * 2003-04-08 2005-02-17 Robson Simon C. Methods and compositions for treating and preventing autoimmune disorders
EP1765402A2 (en) * 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
US7556930B2 (en) * 2005-04-18 2009-07-07 Metabolex Inc. CD39L3 and its role in diabetes
WO2006111986A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Fondazione Santa Lucia I.R.C.C.S. Method for the detection and the isolation of immunosuppressive regulatory t cells and uses thereof
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
ES2528922T3 (es) 2007-07-16 2015-02-13 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-CD79b humanizados e inmunoconjugados y métodos de uso
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
PT2238170T (pt) * 2008-01-31 2017-02-21 Inserm - Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale Anticorpos contra cd39 humano e seu uso para inibição da actividade de células t reguladoras
CN104548091A (zh) 2008-02-11 2015-04-29 治疗科技公司 用于肿瘤治疗的单克隆抗体
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
AU2010324684B2 (en) 2009-11-30 2015-09-03 Janssen Biotech, Inc. Antibody Fc mutants with ablated effector functions
US8865653B2 (en) 2010-04-22 2014-10-21 Institut Gustave Roussy Method of treatment for immunogenic treatment resistant cancer
AR083847A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Novartis Ag Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40
ES2684602T3 (es) 2010-12-22 2018-10-03 Orega Biotech Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos
HUE033205T2 (en) 2010-12-23 2017-11-28 Janssen Biotech Inc Active, protease-resistant antibody-FC mutant
CA2833636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
UY36404A (es) 2014-11-21 2016-06-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware ANTICUERPOS MONOCLONALES (Ab) COMO DETECTORES DE CD73 E INHIBIDORES DE SU ACTIVIDAD ENZIMÁTICA, Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN
US20190153113A1 (en) 2015-11-23 2019-05-23 Innate Pharma Cd39 vascular isoform targeting agents
WO2018065552A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Innate Pharma Anti-cd39 antibodies
KR102584011B1 (ko) 2017-03-16 2023-09-27 이나뜨 파르마 에스.에이. 암 치료를 위한 조성물 및 방법
SG10202111869SA (en) 2017-07-31 2021-11-29 Trishula Therapeutics Inc Anti-cd39 antibodies, compositions comprising anti-cd39 antibodies and methods of using anti-cd39 antibodies
JP7274469B2 (ja) 2017-10-06 2023-05-16 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム Ｃｄ３９／ｃｄ７３軸によるｔ細胞活性の回復
EP3710052A1 (en) 2017-11-15 2020-09-23 Innate Pharma Potentiating the effect of atp release
EP3807316B1 (en) 2018-06-18 2024-05-01 Innate Pharma Compositions and methods for treating cancer

Also Published As

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