JP7211952B2 - ネトリン-1干渉薬及び免疫チェックポイント阻害薬による併用治療 - Google Patents
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Description
- ごく一部の患者のみがこれらの免疫チェックポイント阻害薬に応答を示す(免疫チェックポイント阻害薬に応答しない可能性がある)ことから、主な限界は化合物の有効性である。故に、メラノーマを有する患者の50%のみがCTLA4及びPD1の組み合わせ遮断に客観的応答を示し、このパーセンテージは、非小細胞肺がんで約20%まで、及び乳がん又は結腸がんでは<5%まで低下する。
- 第2の限界は、これまでのところ、患者が陽性に応答するか否かを予測することができないことである。腫瘍床における免疫抑制細胞(特にFOXP3+制御性T細胞、Treg)の欠乏と組み合わさった免疫エフェクター(及び特にCD8+細胞傷害性Tリンパ球、CTL)の多さは、重要な、けれども不完全な予後因子である。種々の報告が、特に、いくつかの細胞傷害性薬剤は、悪性細胞の免疫原性細胞死(ICD)を刺激することができ、それ故にその免疫認識を支持するため、化学療法は免疫腫瘍薬の効果を高め得ることを示唆している。ネトリン-1干渉により誘導される細胞死が免疫原性であるかどうかは、これまでのところわかっていない。更に、ネトリン-1は、がんの進行における生存因子として作用することが非がん設定で示されているにもかかわらず、ネトリン-1は、T細胞又はマクロファージの免疫誘導の合図として作用し得ることが、相反するデータが記載されているものの最近示された(Ramkhelawonら、Nature Med、2013:Boneschanskerら、J. Immunology、2016)。腫瘍組織により産生されるCXCL12等の種々のケモカインは、Treg及び骨髄由来免疫抑制因子細胞等の免疫抑制細胞を動員することが知られている。これらの細胞は、TGF-ベータ(形質転換増殖因子-ベータ)、IL10(インターロイキン-10)、及びVEGF(血管内皮増殖因子)等の、細胞傷害性T-細胞及び樹状細胞の機能を損なう種々のメディエーターを放出し、免疫寛容な微小環境を作り出す。これらの分泌タンパク質全てが、ネトリン-1に関係していると記載されている。実際に、(i)ネトリン-1はCXCL12の走化性を特異的に促進する、(ii)IL-10はネトリン-1の発現を増加させて神経突起伸張を促す、(iii)TGF-ベータとネトリン-1の間には関連がある、及び(iv)ネトリン-1はインビボで血管新生を刺激し、血管内皮増殖因子への応答を増大させることから、VEGFとネトリン-1の間には関連があることが示されている。
- がんの治療方法における使用のための、抗ネトリン-1抗体及び免疫チェックポイント阻害薬を含む医薬組成物であって、抗ネトリン-1抗体が、ネトリン-1/ネトリン-1受容体相互作用又はネトリン-1媒介受容体二量体形成を破壊又は妨害することができる、使用のための医薬組成物;
- 抗ネトリン-1抗体及び免疫チェックポイント阻害薬を含む医薬組成物であって、抗ネトリン-1抗体が、配列番号35のアミノ酸配列のポリペプチドに特異的に結合し、ネトリン-1/ネトリン-1受容体相互作用又はネトリン-1媒介受容体二量体形成を破壊又は妨害することができる、医薬組成物;
- 抗ネトリン-1抗体及び免疫チェックポイント阻害薬を含む医薬組成物であって、抗ネトリン-1抗体が、(i)配列番号5の配列のCDR1-H、配列番号6の配列のCDR2-H、配列番号7の配列のCDR3-H、並びに配列番号8の配列のCDR1-L、配列YASのCDR2-L、及び配列番号9の配列のCDR3-L、又は(ii)配列番号28の配列のCDR1-H、配列番号29の配列のCDR2-H、配列番号30の配列のCDR3-H、並びに配列番号31の配列のCDR1-L、配列番号32の配列のCDR2-L、及び配列番号9の配列のCDR3-Lを含む、医薬組成物;
- 抗ネトリン-1抗体及び免疫チェックポイント阻害薬を含む医薬組成物であって、抗ネトリン-1抗体が、ネトリン-1/ネトリン-1受容体相互作用又はネトリン-1媒介受容体二量体形成を破壊又は妨害することができ、並びに免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD1、抗PD-L1、抗PD-L2及び抗CTLA-4抗体からなる群から選択される、医薬組成物;
- それを必要とする患者への、抗ネトリン-1抗体及び免疫チェックポイント阻害薬の有効量の投与を含む抗がん治療方法であって、抗ネトリン-1抗体が、ネトリン-1/ネトリン-1受容体相互作用又はネトリン-1媒介受容体二量体形成を破壊又は妨害することができる、方法である。
NTN1中和剤は、ネトリン-1受容体と相互作用するネトリン-1の能力を干渉する、又はネトリン-1受容体の二量体形成若しくは多量体形成を誘導するネトリン-1の能力を干渉する薬物である。NTN1中和剤は、本明細書では、ネトリン-1及び依存性受容体相互作用又は依存性受容体二量体形成を破壊又は妨害することができる化合物と呼ばれる。当業者は、参照により本明細書に組み込まれるWO2007/099133を参照することができる。WO2007/099133は、ネトリン-1と受容体の間の相互作用若しくは結合の低下若しくは阻害、又はネトリン-1受容体の二量体形成若しくは多量体形成(本発明者らは、本明細書では単に、多量体形成を包含し得る二量体形成を指す)を誘導し、それによりネトリン-1受容体誘導アポトーシスが促進されるネトリン-1の能力の低下若しくは阻害のどちらかである、ネトリン-1とその受容体の間の干渉を開示する。
抗NTN1抗体は、好ましくは、ネトリン-1に特異的に結合するポリクローナル又はモノクローナル抗体である。抗体は、好ましくは、ネトリン-1/ネトリン-1受容体相互作用又はネトリン-1媒介受容体二量体形成を破壊又は妨害することができる(すなわち、UNC5B、A、C、D、DCC、ネオゲニン、及びA2bを含むネトリン-1受容体)。
別の実施形態において、NTN1(ネトリン-1)中和剤薬物は、ネトリン-1受容体の細胞外ドメイン又は前記細胞外ドメインの断片を含む化合物である。例えば、ネトリン-1受容体の細胞外ドメインのアミノ酸配列又は前記細胞外ドメインの断片は、UniProt配列番号[細胞外ドメイン位置範囲]に示されている:UNC5A:Q6ZN44 [アミノ酸26~306、又は断片34~240];UNC5B:Q8IZJ1 [アミノ酸27~377又は断片29~244];UNC5C:O95185 [アミノ酸41~380又は断片61~258];UNC5D:Q6UXZ4 [アミノ酸33~379];DCC:P43146 [アミノ酸26~1097]。この薬物は、ネトリン-1に結合することができる。ネトリン-1受容体は、DCC、UNC5A、UNC5B、UNC5C又はUNC5Dであり得る。
1つの態様において、免疫チェックポイント阻害薬は、生物学的治療薬又は低分子である。別の態様において、チェックポイント阻害薬は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、又はそれらの組み合わせである。抗体は、経路に関与する任意のタンパク質、及びより具体的には受容体又はリガンドのどちらかに対する抗体であり得る。知られているように、免疫チェックポイント阻害薬は、がん細胞に対する免疫応答を回復させることができる。特に、阻害薬は、相互作用するタンパク質間の相互作用を破壊、又は妨害、又は阻害して、免疫応答、特にT細胞が腫瘍細胞を死滅させるのを可能にする。更なる態様において、チェックポイント阻害薬は、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7又はそれらの組み合わせであり得るチェックポイントタンパク質を阻害する。更なる態様において、チェックポイント阻害薬は、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7又はそれらの組み合わせであり得るチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。
本発明は、PD1/PD-L1及び/又はPD1/PD-L2経路を遮断、阻害、又は低減する抗体を利用する。
CD152としても知られるCTLA-4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)は、受容体のCD28ファミリーの別の阻害因子メンバーであり、T細胞で発現される。CTLA-4を結合し、阻害する抗体は、当技術分野で公知である。
本明細書で使用される場合、「参照配列と少なくとも85%同一な」配列は、その全長において、参照配列の全長と85%以上、特に90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%又は100%の配列同一性を有する配列である。
「(dsFv)2」は、ペプチドリンカーにより結合された2つのdsFvを表す。
本発明のポリペプチド又は抗体を含む医薬組成物の形態及び投与経路は、治療される状態、病気の重症度、患者の年齢、体重、及び性別等に当然ながら依存する。
本明細書で使用される場合、「同時に」は、2つの薬剤が並行して投与されることを意味するために使用されるのに対し、用語「組み合わせて」は、同時でないならば、2つの薬剤が両方とも同じ時間枠内で治療的に作用するように利用可能な時間枠内で「逐次」投与されることを意味するために使用される。故に、「逐次」投与は、第1の投与薬剤の循環半減期が、2つの薬剤が両方とも治療有効量で並行して存在するようなものであることを条件に、一方の薬剤が他方の薬剤後、5分、10分以内又は数時間のうちに投与されることを可能にし得る。成分の投与間の時間遅延は、成分の正確な性質、成分間の相互作用、及び成分のそれぞれの半減期に応じて異なるであろう。
細胞株:
マウス乳がんEMT6(ATCC(登録商標)CRL2755(商標)- LGC standards社-フランス)細胞を、10%ウシ胎仔血清及び抗生物質(ストレプトマイシン及びペニシリン)を補充したイーグル最小必須培地で培養した。
マウスは特定病原体フリー飼養施設で維持し、動物管理使用委員会(Comite d'Evaluation Commun au Centre Leon Berard、a l'Animalerieerie de transit de l'ENS、au PBES et au laboratoire P4;CECCAP)により承認された所内ガイドライン及びプロトコルに従って取り扱った。
統計は、GraphPadソフトウェアを使用して行った。スチューデントT検定は両側であり、0.005未満のP値を統計的に有意とみなした。
1)HUM03及びCTLA4 mAbの組み合わせは、腫瘍再発を遅らせ、EMT6乳がんモデルのマウス生存率を増加させる。
Claims (15)
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体及び、チェックポイントタンパク質を阻害する又はそのリガンドと相互作用するモノクローナル抗体である免疫チェックポイント阻害薬を含む、ネトリン-1を発現するがんを治療するための医薬組み合わせ物であって、免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD1モノクローナル抗体、又は、抗CTLA-4モノクローナル抗体であり、及び、抗ネトリン-1抗体が、配列番号35のアミノ酸配列のポリペプチドに特異的に結合し、及び、ネトリン-1/ネトリン-1受容体相互作用又はネトリン-1媒介受容体二量体形成を破壊又は妨害することができる、医薬組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、(i)配列番号5の配列のCDR1-H、配列番号6の配列のCDR2-H、配列番号7の配列のCDR3-H、並びに配列番号8の配列のCDR1-L、配列YASのCDR2-L、及び配列番号9の配列のCDR3-L、又は(ii)配列番号28の配列のCDR1-H、配列番号29の配列のCDR2-H、配列番号30の配列のCDR3-H、並びに配列番号31の配列のCDR1-L、配列番号32の配列のCDR2-L、及び配列番号9の配列のCDR3-Lを含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号10、11、12又は13のアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号10及び11の両方の配列、又は配列番号12及び13の両方の配列を含む、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号14~19の群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号20~27の群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号14~19の群から選択されるアミノ酸配列、及び配列番号20~27の群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号20及び14、配列番号21及び15、配列番号22及び16、配列番号23及び17、配列番号24及び17、配列番号25及び16、配列番号26及び17、配列番号22及び17、配列番号25及び18、配列番号21及び16、又は配列番号27及び19のVH及びVLアミノ酸配列対を含む抗ネトリン-1抗体からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号22を有するVH、及び、配列番号16を有するVLを含む、請求項1又は2に記載の組み合わせ物。
- 治療されるがんが、ネトリン-1発現を有し、免疫チェックポイント阻害薬単独に応答しないがんである、請求項1から9のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体及び免疫チェックポイント阻害薬の患者への同時、個別又は逐次投与用の、請求項1から10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体及び、チェックポイントタンパク質を阻害する又はそのリガンドと相互作用するモノクローナル抗体である免疫チェックポイント阻害薬を含む、ネトリン-1を発現するがんを治療するための医薬組み合わせ物であって、免疫チェックポイント阻害薬が、抗PD1モノクローナル抗体、又は、抗CTLA-4モノクローナル抗体であり、並びに、抗ネトリン-1抗体が、(i)配列番号5の配列のCDR1-H、配列番号6の配列のCDR2-H、配列番号7の配列のCDR3-H、並びに配列番号8の配列のCDR1-L、配列YASのCDR2-L、及び配列番号9の配列のCDR3-L、又は(ii)配列番号28の配列のCDR1-H、配列番号29の配列のCDR2-H、配列番号30の配列のCDR3-H、並びに配列番号31の配列のCDR1-L、配列番号32の配列のCDR2-L、及び配列番号9の配列のCDR3-Lを含む、医薬組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号20及び14、配列番号21及び15、配列番号22及び16、配列番号23及び17、配列番号24及び17、配列番号25及び16、配列番号26及び17、配列番号22及び17、配列番号25及び18、配列番号21及び16、又は配列番号27及び19のVH及びVLアミノ酸配列対を含む抗ネトリン-1抗体からなる群から選択される、請求項12に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体が、配列番号22の配列を有するVH、及び、配列番号16の配列を有するVLを含む、請求項12に記載の組み合わせ物。
- 抗ネトリン-1モノクローナル抗体及び免疫チェックポイント阻害薬の患者への同時、個別又は逐次投与用のための、請求項12から14のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
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