JP7389833B2 - ヒト化またはキメラcd3抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒトCD3に結合するヒト化またはキメラ抗体、該ヒト化またはキメラ抗体を含む組成物、および疾患の処置における該ヒト化またはキメラ抗体の使用に関する。
分化抗原群(Cluster of Differentiation)3(CD3)は古くから知られており、それゆえに多くの局面において関心の対象となってきた。具体的には、CD3に対して生じた抗体またはCD3を一成分とするT細胞受容体複合体に対して生じた抗体が、知られている。5つのヒト化OKT3エフェクター機能変異体抗体のインビトロキャラクタリゼーションが、記述されている[1]。
[本発明1001]
SEQ ID NO:1、2、および3に示す配列をそれぞれ有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3と、
SEQ ID NO:4に示す配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5またはSEQ ID NO:60に示す配列をそれぞれ有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3と
を含む結合領域を含む、ヒトCD3に結合するヒト化またはキメラ抗体。
[本発明1002]
VH領域が、
(a)SEQ ID NO:6に示すVH配列、
(b)SEQ ID NO:8に示すVH配列、
(c)SEQ ID NO:7に示すVH配列、および
(d)SEQ ID NO:9に示すVH配列
からなる群より選択されるVH配列に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
VL領域が、
(a)SEQ ID NO:10に示すVL配列、
(b)SEQ ID NO:11に示すVL配列、および
(c)SEQ ID NO:12に示すVL配列
からなる群より選択されるVL配列に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1004]
VH領域が、
(a)SEQ ID NO:6に示すVH配列、
(b)SEQ ID NO:8に示すVH配列、
(c)SEQ ID NO:7に示すVH配列、および
(d)SEQ ID NO:9に示すVH配列
からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1005]
VL領域が、
(a)SEQ ID NO:10に示すVL配列、
(b)SEQ ID NO:11に示すVL配列、および
(c)SEQ ID NO:12に示すVL配列
からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1006]
VH領域およびVL領域が、
(a)SEQ ID NO:6に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列、
(b)SEQ ID NO:8に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列、
(c)SEQ ID NO:9に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列、
(d)SEQ ID NO:6に示すVH配列およびSEQ ID NO:11に示すVL配列、
(e)SEQ ID NO:6に示すVH配列およびSEQ ID NO:12に示すVL配列、
(f)SEQ ID NO:7に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列、
(g)SEQ ID NO:7に示すVH配列およびSEQ ID NO:11に示すVL配列、
(h)SEQ ID NO:7に示すVH配列およびSEQ ID NO:12に示すVL配列、
(i)SEQ ID NO:8に示すVH配列およびSEQ ID NO:11に示すVL配列、
(j)SEQ ID NO:8に示すVH配列およびSEQ ID NO:12に示すVL配列、
(k)SEQ ID NO:9に示すVH配列およびSEQ ID NO:11に示すVL配列、ならびに
(l)SEQ ID NO:9に示すVH配列およびSEQ ID NO:12に示すVL配列
からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1007]
結合領域が、
(a)SEQ ID NO:6に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列、
(b)SEQ ID NO:8に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列、ならびに
(c)SEQ ID NO:9に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列
からなる群より選択されるVH配列およびVL配列を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1008]
ヒト化抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1009]
キメラ抗体である、本発明1001の抗体。
[本発明1010]
全長抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1011]
第1および第2免疫グロブリン重鎖を含むFc領域を含む、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1012]
第1および第2重鎖が、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプのものである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1013]
抗体へのC1qの結合が野生型抗体と比較して少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または100%低減するように修飾されたFc領域を含み、
C1q結合がELISAによって決定される、
前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1014]
野生型抗体と比較して少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも99%、または100%低減したFc媒介T細胞増殖を前記抗体が媒介するように修飾されたFc領域を含み、
該T細胞増殖が末梢血単核球(PBMC)に基づく機能アッセイにおいて測定される、
前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1015]
野生型抗体と比較した場合に前記抗体がFc媒介CD69発現を少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも99%、または100%低減させるように修飾されたFc領域を含み、
Fc媒介CD69発現がPBMCに基づく機能アッセイにおいて決定される、
前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1016]
第1および第2免疫グロブリン重鎖を含み、
該第1および該第2免疫グロブリン重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置にある1つまたは複数のアミノ酸が、それぞれL、L、D、N、およびPではない、
前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1017]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置D265に対応する位置のアミノ酸がDではない、本発明1016の抗体。
[本発明1018]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置N297に対応する位置のアミノ酸がNではない、本発明1016の抗体。
[本発明1019]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸がそれぞれLおよびLではない、本発明1016の抗体。
[本発明1020]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸が、それぞれFおよびEであるか、またはAおよびAである、本発明1016および1019のいずれかの抗体。
[本発明1021]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸がそれぞれFおよびEである、本発明1020の抗体。
[本発明1022]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、少なくともヒトIgG1重鎖中の位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸がそれぞれAおよびAである、本発明1020の抗体。
[本発明1023]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸がそれぞれL、L、およびDではない、本発明1001~1016のいずれかの抗体。
[本発明1024]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸が、それぞれF、E、およびAであるか、またはA、A、およびAである、本発明1023の抗体。
[本発明1025]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸がそれぞれF、E、およびAである、本発明1024の抗体。
[本発明1026]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸がそれぞれA、A、およびAである、本発明1024の抗体。
[本発明1027]
第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置のアミノ酸が、それぞれF、E、A、Q、およびSである、本発明1016の抗体。
[本発明1028]
軽鎖(LC)を含み、SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置T41に対応する位置のアミノ酸がTではない、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1029]
SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置T41に対応する位置のアミノ酸がKである、本発明1028の抗体。
[本発明1030]
SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がFではなく、かつ、SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置T41、K55、およびL97に対応するアミノ酸の位置の1つまたは複数がそれぞれT、K、およびLではない、本発明1001~1028のいずれかの抗体。
[本発明1031]
SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10、T41、K55、およびL97に対応する位置のアミノ酸がそれぞれF、T、K、およびLではない、本発明1030の抗体。
[本発明1032]
SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10、T41、K55、およびL97に対応する位置のアミノ酸がそれぞれL、K、N、およびHである、本発明1031の抗体。
[本発明1033]
位置R23およびA35に対応する位置のアミノ酸がそれぞれRおよびAではない、本発明1001~1028のいずれかの抗体。
[本発明1034]
位置R23およびA35に対応する位置のアミノ酸がそれぞれAおよびPである、本発明1033の抗体。
[本発明1035]
SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10、R23、A35、R47、D71、A82、D83、S86、I87、およびF89に対応する位置のアミノ酸がそれぞれF、R、A、R、D、A、D、S、I、およびFではない、本発明1033の抗体。
[本発明1036]
SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10、R23、A35、R47、D71、A82、D83、S86、I87、およびF89に対応する位置のアミノ酸がそれぞれL、A、P、T、G、P、E、A、E、およびYである、本発明1035の抗体。
[本発明1037]
(i)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がFではないか、または
(ii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置K55に対応する位置のアミノ酸がKではないか、または
(iii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がFではなく、かつ、SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置K55に対応する位置のアミノ酸がKではない、
本発明1001~1036のいずれかの抗体。
[本発明1038]
(i)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がLであるか、または
(ii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置K55に対応する位置のアミノ酸がNであるか、または
(iii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がLであり、かつ、SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置K55に対応する位置のアミノ酸がNである、
本発明1037の抗体。
[本発明1039]
定常重鎖(HC)および定常軽鎖(LC)を含み、
SEQ ID NO:15のヒトIgG1重鎖中の位置L234、L235、およびD265に対応する位置がそれぞれF、E、およびAであり、かつ
SEQ ID NO:15のヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置がLであり、かつ、
(i)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10、T41、K55、およびL97に対応する位置がそれぞれL、K、N、およびHであるか、または
(ii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置T41に対応する位置がKである、
本発明1001~1038のいずれかの抗体。
[本発明1040]
本発明1001~1039のいずれかの抗体の第1結合領域と、該第1抗原結合領域とは異なるターゲットに結合する第2結合領域とを含む、二重特異性抗体。
[本発明1041]
第1および第2重鎖を含む、本発明1040の二重特異性抗体。
[本発明1042]
(a)二重特異性抗体が、本発明1013~1015のいずれかに従って修飾されたFc領域を含むか、または
(b)第1および第2重鎖の少なくとも一方が、本発明1016~1039のいずれかに修飾された1つまたは複数のアミノ酸を含む、
本発明1041の二重特異性抗体。
[本発明1043]
第1および第2重鎖のそれぞれが、少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、
該第1重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、
該第2重鎖において、ヒトIgG1重鎖中のT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸の少なくとも1つが置換されており、
該第1および該第2重鎖が同じ位置では置換されていない、
本発明1040~1042のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1044]
ヒトIgG1重鎖中のF405に対応する位置のアミノ酸が第1重鎖ではLであり、かつヒトIgG1重鎖中のK409に対応する位置のアミノ酸が第2重鎖ではRであるか、またはその逆である、本発明1043の二重特異性抗体。
[本発明1045]
第1結合領域が本発明1001~1007のいずれかに従い、第2結合領域が該第1結合領域とは異なるターゲットに結合する、本発明1040~1044のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1046]
第2結合領域がヒトHER2またはヒトCD20に結合する、本発明1045の二重特異性抗体。
[本発明1047]
第2結合領域がヒトCD20に結合する、本発明1046の二重特異性抗体。
[本発明1048]
ヒトCD20に結合する第2結合領域が、
(i)SEQ ID NO:34のVH CDR1領域、SEQ ID NO:35のVH CDR2領域、SEQ ID NO:36のVH CDR3領域、SEQ ID NO:37のVL CDR1領域、DASのVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:38のVL CDR3領域、
(ii)SEQ ID NO:41のVH CDR1領域、SEQ ID NO:42のVH CDR2領域、SEQ ID NO:43のVH CDR3領域、SEQ ID NO:44のVL CDR1領域、DASのVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:45のVL CDR3領域、
(iii)SEQ ID NO:48のVH CDR1領域、SEQ ID NO:49のVH CDR2領域、SEQ ID NO:50のVH CDR3領域、SEQ ID NO:51のVL CDR1領域、DASのVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:52のVL CDR3領域、または
(iv)SEQ ID NO:55のVH CDR1領域、SEQ ID NO:56のVH CDR2領域、SEQ ID NO:57のVH CDR3領域、SEQ ID NO:58のVL CDR1領域、DASのVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:59のVL CDR3領域
を含む、本発明1047の二重特異性抗体。
[本発明1049]
ヒトCD20に結合する第2結合領域が、
(i)SEQ ID NO:29に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、および、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(ii)SEQ ID NO:39に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、および、SEQ ID NO:40に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(iii)SEQ ID NO:46に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、および、SEQ ID NO:47に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
(iv)SEQ ID NO:53に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、および、SEQ ID NO:54に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列
を含む、本発明1047または1048の二重特異性抗体。
[本発明1050]
ヒトCD20に結合する第2結合領域が、
(i)SEQ ID NO:29のVH配列およびSEQ ID NO:30のVL配列、
(ii)SEQ ID NO:39のVH配列およびSEQ ID NO:40のVL配列、
(iii)SEQ ID NO:46のVH配列およびSEQ ID NO:47のVL配列、または
(iv)SEQ ID NO:53のVH配列およびSEQ ID NO:54のVL配列
を含む、本発明1049の二重特異性抗体。
[本発明1051]
表1に示す1つまたは複数のアミノ酸配列をコードする、核酸コンストラクト。
[本発明1052]
(i)本発明1001~1050のいずれかのヒト化抗体もしくはキメラ抗体の重鎖配列をコードする核酸配列、
(ii)本発明1001~1050のいずれかのヒト化抗体もしくはキメラ抗体の軽鎖配列をコードする核酸配列、または
(iii)(i)と(ii)の両方
を含む発現ベクター。
[本発明1053]
本発明1052の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1054]
組換え真核宿主細胞、組換え原核宿主細胞、または組換え微生物宿主細胞である、本発明1053の宿主細胞。
[本発明1055]
本発明1001~1039のいずれかの抗体または本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体を含む、組成物。
[本発明1056]
本発明1001~1039のいずれかの抗体または本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1057]
医薬として使用するための、本発明1001~1039のいずれかの抗体、本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体、本発明1055の組成物、または本発明1056の薬学的組成物。
[本発明1058]
疾患の処置に使用するための、本発明1001~1039のいずれかの抗体、本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体、本発明1055の組成物、または本発明1056の薬学的組成物。
[本発明1059]
本発明1001~1039のいずれかの抗体、本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体、本発明1055の組成物、または本発明1056の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患の処置方法。
[本発明1060]
疾患が、がん、感染性疾患、または自己免疫疾患である、本発明1057~1059のいずれかの使用または方法。
[本発明1061]
対象に、本発明1001~1039のいずれかの抗体、本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体、本発明1055の組成物、または本発明1056の薬学的組成物を投与する工程を含み、
任意で該抗体または該二重特異性抗体が検出可能な作用物質で標識される、
CD3発現細胞の関与または蓄積を特徴とする疾患を診断する方法。
[本発明1062]
(a)本発明1053~1054のいずれかの宿主細胞を培養する工程、および
(b)培養培地から抗体を精製する工程
を含む、本発明1001~1039のいずれかの抗体または本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体を生産するための方法。
[本発明1063]
本発明1001~1039のいずれかの抗体または本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体を含む、診断用組成物。
[本発明1064]
(a)試料を、本発明1001~1039のいずれかの抗体または本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体と、該抗体または二重特異性抗体とCD3との複合体の形成が可能な条件下で接触させる工程、および
(b)複合体が形成されたかどうかを解析する工程
を含む、試料中のCD3抗原の存在またはCD3を発現する細胞の存在を検出するための方法。[本発明1065]
(i)本発明1001~1039のいずれかの抗体または本発明1040~1050のいずれかの二重特異性抗体、および
(ii)キットの使用説明書
を含む、試料中のCD3抗原の存在またはCD3を発現する細胞の存在を検出するためのキット。
[本発明1066]
本発明1001~1039のいずれかの抗体に結合する抗イディオタイプ抗体。
一局面において、本発明は、ヒトCD3に結合するヒト化またはキメラ抗体であって、SEQ ID NO:1、2、および3に示す配列をそれぞれ有する重鎖可変(VH)領域CDR1、CDR2、およびCDR3と、SEQ ID NO:4に示す配列、配列GTN、およびSEQ ID NO:5またはSEQ ID NO:60に示す配列をそれぞれ有する軽鎖可変(VL)領域CDR1、CDR2、およびCDR3とを含む抗体に関する。
a)SEQ ID NO:6に示すVH配列;
b)SEQ ID NO:8に示すVH配列;
c)SEQ ID NO:7に示すVH配列;および
d)SEQ ID NO:9に示すVH配列
からなる群より選択されるVH配列に示す少なくとも1つのアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する。
a)SEQ ID NO:6に示すVH配列;
b)SEQ ID NO:8に示すVH配列;
c)SEQ ID NO:7に示すVH配列;および
d)SEQ ID NO:9に示すVH配列
からなる群より選択されるVH配列に示す少なくとも1つのアミノ酸配列に対して、少なくとも96%のアミノ酸配列同一性を有する。
a)SEQ ID NO:10に示すVL配列;
b)SEQ ID NO:11に示すVL配列;および
c)SEQ ID NO:12に示すVL配列
からなる群より選択されるVL配列に示す少なくとも1つのアミノ酸配列に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する。
a)SEQ ID NO:10に示すVL配列;
b)SEQ ID NO:11に示すVL配列;および
c)SEQ ID NO:12に示すVL配列
からなる群より選択されるVL配列に示す少なくとも1つのアミノ酸配列に対して、少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する。
a)SEQ ID NO:6に示すVH配列;
b)SEQ ID NO:8に示すVH配列;
c)SEQ ID NO:7に示すVH配列;および
d)SEQ ID NO:9に示すVH配列
からなる群より選択される。
a)SEQ ID NO:10に示すVL配列;
b)SEQ ID NO:11に示すVL配列;および
c)SEQ ID NO:12に示すVL配列
からなる群より選択される。
a)SEQ ID NO:6に示すVH配列;
b)SEQ ID NO:7に示すVH配列;
c)SEQ ID NO:8に示すVH配列;および
d)SEQ ID NO:9に示すVH配列
からなる群より選択されるVH配列に示す少なくとも1つのアミノ酸配列に対して、少なくとも97%のアミノ酸配列同一性を有し、VL配列は、
i)SEQ ID NO:10に示すVL配列;
ii)SEQ ID NO:11に示すVL配列;および
iii)SEQ ID NO:12に示すVL配列
からなる群より選択されるVL配列に示す少なくとも1つのアミノ酸配列に対して、少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する。
a)それぞれSEQ ID NO:6および10;それぞれSEQ ID NO:7および10;それぞれSEQ ID NO:8および10;それぞれSEQ ID NO:9および10;それぞれSEQ ID NO:6および11;それぞれSEQ ID NO:7および11;それぞれSEQ ID NO:8および11;それぞれSEQ ID NO:9および11;それぞれSEQ ID NO:6および12;それぞれSEQ ID NO:7および12;それぞれSEQ ID NO:8および12;ならびにそれぞれSEQ ID NO:9および12に示す配列に対して、少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびVL配列;
b)それぞれSEQ ID NO:6および10;それぞれSEQ ID NO:7および10;それぞれSEQ ID NO:8および10;それぞれSEQ ID NO:9および10;それぞれSEQ ID NO:6および11;それぞれSEQ ID NO:7および11;それぞれSEQ ID NO:8および11;それぞれSEQ ID NO:9および11;それぞれSEQ ID NO:6および12;それぞれSEQ ID NO:7および12;それぞれSEQ ID NO:8および12;ならびにそれぞれSEQ ID NO:9および12に示す配列に対して、少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびVL配列;
c)それぞれSEQ ID NO:6および10;それぞれSEQ ID NO:7および10;それぞれSEQ ID NO:8および10;それぞれSEQ ID NO:9および10;それぞれSEQ ID NO:6および11;それぞれSEQ ID NO:7および11;それぞれSEQ ID NO:8および11;それぞれSEQ ID NO:9および11;それぞれSEQ ID NO:6および12;それぞれSEQ ID NO:7および12;それぞれSEQ ID NO:8および12;ならびにそれぞれSEQ ID NO:9および12に示す配列に対して、少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびVL配列;
d)それぞれSEQ ID NO:6および10;それぞれSEQ ID NO:7および10;それぞれSEQ ID NO:8および10;それぞれSEQ ID NO:9および10;それぞれSEQ ID NO:6および11;それぞれSEQ ID NO:7および11;それぞれSEQ ID NO:8および11;それぞれSEQ ID NO:9および11;それぞれSEQ ID NO:6および12;それぞれSEQ ID NO:7および12;それぞれSEQ ID NO:8および12;ならびにそれぞれSEQ ID NO:9および12に示す配列に対して、少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびVL配列;
e)それぞれSEQ ID NO:6および10;それぞれSEQ ID NO:7および10;それぞれSEQ ID NO:8および10;それぞれSEQ ID NO:9および10;それぞれSEQ ID NO:6および11;それぞれSEQ ID NO:7および11;それぞれSEQ ID NO:8および11;それぞれSEQ ID NO:9および11;それぞれSEQ ID NO:6および12;それぞれSEQ ID NO:7および12;それぞれSEQ ID NO:8および12;ならびにそれぞれSEQ ID NO:9および12に示す配列に対して、少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびVL配列;
f)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
g)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
h)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
i)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
j)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
k)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
l)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
m)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
n)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
o)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
p)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
q)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
r)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
s)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
t)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
u)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
v)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
x)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
y)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
z)SEQ ID NO:6に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
aa)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
ab)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
ac)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
ad)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
ae)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
af)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
ag)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
ah)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
ai)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
aj)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
ak)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
al)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
am)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
an)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
ao)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
ap)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
aq)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
ar)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
as)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
at)SEQ ID NO:7に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
ba)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
bb)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
bc)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
bd)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
be)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
bf)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
bg)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
bh)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
bi)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
bj)SEQ ID NO:に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
bk)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
bl)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
bm)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
bn)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
bo)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
bp)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
bq)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
br)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
bs)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
bt)SEQ ID NO:8に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
ca)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
cb)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
cc)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
cd)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
ce)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
cf)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
cg)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
ch)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
ci)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
cj)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
ck)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列;
cl)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
cm)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
cn)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
co)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;
cp)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVL配列;
cq)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも90%の同一性を有するVL配列;
cr)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも95%の同一性を有するVL配列;
cs)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも97%の同一性を有するVL配列;ならびに
ct)SEQ ID NO:9に示す配列に対して少なくとも100%の同一性を有するVH配列およびSEQ ID NO:10、11、または12に示す配列に対して少なくとも99%の同一性を有するVL配列。
a)SEQ ID NO:6に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列;
b)SEQ ID NO:8に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL;
c)SEQ ID NO:9に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列;
d)SEQ ID NO:6に示すVH配列およびSEQ ID NO:11に示すVL配列;
e)SEQ ID NO:6に示すVH配列およびSEQ ID NO:12に示すVL配列;
f)SEQ ID NO:7に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列;
g)SEQ ID NO:7に示すVH配列およびSEQ ID NO:11に示すVL配列;
h)SEQ ID NO:7に示すVH配列およびSEQ ID NO:12に示すVL配列;
i)SEQ ID NO:8に示すVH配列およびSEQ ID NO:11に示すVL配列;
j)SEQ ID NO:8に示すVH配列およびSEQ ID NO:12に示すVL配列;
k)SEQ ID NO:9に示すVH配列およびSEQ ID NO:11に示すVL配列;および
l)SEQ ID NO:9に示すVH配列およびSEQ ID NO:12に示すVL配列
からなる群より選択されるVHおよびVLを含む。
a)SEQ ID NO:6に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列;
b)SEQ ID NO:8に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列;および
c)SEQ ID NO:9に示すVH配列およびSEQ ID NO:10に示すVL配列
からなる群より選択されるVH配列およびVL配列を含む。
元のアミノ酸-位置-置換アミノ酸
の形で示される。
元のアミノ酸-位置、すなわち例えば「L234」
と言及される。
(i)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がFではないか、または
(ii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置K55に対応する位置のアミノ酸がKではないか、または
(iii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がFではなく、かつ、SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置K55に対応する位置のアミノ酸がKではない。
(i)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がLであるか、または
(ii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置K55に対応する位置のアミノ酸がNであるか、または
(iii)SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置F10に対応する位置のアミノ酸がLであり、かつ、SEQ ID NO:10のラムダ軽鎖中の位置K55に対応する位置のアミノ酸がNである。
(i)SEQ ID NO:34のVH CDR1領域、SEQ ID NO:35のVH CDR2領域、SEQ ID NO:36のVH CDR3領域、SEQ ID NO:37のVL CDR1領域、DASのVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:38のVL CDR3領域、
(ii)SEQ ID NO:41のVH CDR1領域、SEQ ID NO:42のVH CDR2領域、SEQ ID NO:43のVH CDR3領域、SEQ ID NO:44のVL CDR1領域、DASのVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:45のVL CDR3領域、
(iii)SEQ ID NO:48のVH CDR1領域、SEQ ID NO:49のVH CDR2領域、SEQ ID NO:50のVH CDR3領域、SEQ ID NO:51のVL CDR1領域、DASのVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:52のVL CDR3領域、または
(iv)SEQ ID NO:55のVH CDR1領域、SEQ ID NO:56のVH CDR2領域、SEQ ID NO:57のVH CDR3領域、SEQ ID NO:58のVL CDR1領域、DASのVL CDR2領域、およびSEQ ID NO:59のVL CDR3領域
を含む。
(i)SEQ ID NO:29に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、および、SEQ ID NO:30に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(ii)SEQ ID NO:39に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、および、SEQ ID NO:40に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、
(iii)SEQ ID NO:46に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、および、SEQ ID NO:47に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列、または
(iv)SEQ ID NO:53に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVH配列、および、SEQ ID NO:54に示すアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、もしくは少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列
を含む。
(i)SEQ ID NO:29のVH配列およびSEQ ID NO:30のVL配列、
(ii)SEQ ID NO:39のVH配列およびSEQ ID NO:40のVL配列、
(iii)SEQ ID NO:46のVH配列およびSEQ ID NO:47のVL配列、または
(iv)SEQ ID NO:53のVH配列およびSEQ ID NO:54のVL配列
を含む。
一局面において、本発明は、表1に示す1つまたは複数の配列をコードする核酸コンストラクトに関する。したがって本発明は、SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、および26に示す配列のいずれか一つをコードする核酸コンストラクトに関する。
a)上述した本発明の宿主細胞を培養する工程、および
b)本発明の抗体を培養培地から回収しかつ/または精製する工程
を含む。
a)そのようなヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を培養する工程、および
b)ヒト化またはキメラCD3抗体融合タンパク質を培養培地から回収しかつ/または精製する工程
を含む。
一局面において、本発明は、本明細書に記載するいずれかの局面および態様による抗体または二重特異性抗体を含む組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載するいずれかの局面または態様に定義した本発明のヒト化もしくはキメラ抗体または薬学的組成物に関する。
本発明のヒト化またはキメラ抗体は、本明細書に記載するヒト化またはキメラ抗体を含む組成物を使って、診断目的にも使用することができる。したがって、本発明は、本明細書に記載のヒト化またはキメラ抗体を使用する診断方法および診断用組成物を提供する。そのような方法および組成物は、例えば疾患を検出しまたは同定することなど、純粋な診断目的に使用することができるし、治療的処置の進展をモニタリングするため、疾患の進行をモニタリングするため、処置後の状態を評価するため、疾患の再発をモニタリングするため、および疾患を発症するリスクを評価するためなどといった目的にも使用することができる。
試料を、試料中のターゲットへのヒト化またはキメラ抗体の結合が可能な条件下で、本発明のヒト化またはキメラ抗体と接触させる工程、および
複合体が形成されたかどうかを解析する工程
を含む。試料は、典型的には、生物学的試料である。
本発明のターゲット特異的ヒト化またはキメラ抗体、および
そのキットの使用説明書
を含むキットに関する。
a)試料を、抗体または二重特異性抗体とCD3の間の複合体の形成が可能な条件下で、本発明の抗体または二重特異性抗体と接触させる工程、および
b)複合体が形成されたかどうかを解析する工程
を含む、試料中のCD3抗原またはCD3発現細胞の存在を検出するためのキットを提供する。
さらに別の局面において、本発明は、本明細書に記載する発明のヒト化またはキメラ抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。
CD3抗体のヒト化
マウスCD3抗体(US8,236,308、本明細書ではIgG1-CD3と記す)のヒト化は、Antitope(英国ケンブリッジ)により、彼らの改良版生殖細胞系ヒト化(CDR移植)技術(EP0629240)を使って行われた。この技術を使って、4つの異なるVH鎖(SEQ ID NO:6、7、8、および9)と3つの異なるVL鎖(SEQ ID NO:10、11、および12)が設計された。これら4つのVHを3つのVL鎖と組み合わせることにより、12の異なる抗体を作製した。これらのヒト化変異体を本明細書ではhuCD3と記す。したがって、本発明のVHとVLを含むヒト化変異体は、例えばIgG1-huCD3-H1L1と記され、これは該特定変異体が、IgG1アイソタイプであり、ヒト化CD3であって、「H1」と名付けられSEQ ID NO:6に定義するVHアミノ酸配列と、「L1」と名付けられSEQ ID NO:10に定義するVLアミノ酸配列とを含むことを意味する。したがって、例えばH1は可変重鎖領域VH1を指し、L1は可変軽鎖領域VL1を指すことになる。
一部の実施例では、HER2に対する抗体を使用した。このHER2特異的抗体(抗体169)のVH配列およびVL配列(それぞれSEQ ID NO:19および20)は以前に記載されている(WO2012/143524[Genmab];Labrijn et al., PNAS 2013, 110:5145-50)。この抗体は、単一特異性フォーマットでも二重特異性フォーマットでも使用した。これを「IgG1-HER2」と名付ける。
一部の実施例では、gp120特異的抗体である抗体b12(Barbas, CF. J Mol Biol. 1993 Apr 5;230(3)812-23)を陰性対照として使用した。これを「IgG1-b12」と名付ける。
抗体は、後述の非活性化変異を持つか、または非活性化変異を持たず、後述の方法による二重特異性抗体の作製を可能にするCH3ドメイン中の変異を持つ、IgG1,κまたはIgG1,λとして発現させた:IgG1-HER2-K409R、IgG1-b12-K409R、IgG1-CD3-F405L。293fectin(米国Invitrogen)を基本的に製造者の説明どおりに使用することで、抗体の重鎖と軽鎖の両方をコードするプラスミドDNA混合物を、Freestyle HEK293F細胞(米国Invitrogen)に一過性にトランスフェクトした。
培養上清を0.2μmデッドエンドフィルタでろ過し、5mL MabSelect SuReカラム(GE Health Care)にローディングし、0.1Mクエン酸ナトリウム-NaOH(pH3)で溶出させた。溶出物を2Mトリス-HCl(pH9)で直ちに中和し、12.6mM NaH2P04、140mM NaCl、pH7.4(B.Braun)に対して終夜透析した。あるいは精製に続いて、溶出物をHi Prep脱塩カラムにローディングし、抗体を12.6mM NaH2P04、140mM NaCl、pH7.4(B.Braun)緩衝液に交換した。透析後または緩衝液交換後に、試料を0.2μmデッドエンドフィルタで滅菌ろ過した。純度をSDS-PAGEで決定し、濃度を280nmの吸光度で測定した。精製抗体は2~8℃で保存した。
二重特異性抗体は、DuoBody(登録商標)プラットフォーム技術、すなわちWO2011/147986およびLabrijnら(Labrijn et al., PNAS 2013, 110:5145-50;Gramer et al., MAbs 2013, 5:962-973)に記載の2-MEA誘発Fabアーム交換を使って、インビトロで作製した。この方法による二重特異性抗体の生産を可能にするために、CH3ドメイン中に単一の変異、すなわち一方の親IgG1抗体ではF405L変異(すなわちIgG1-CD3抗体)、他方の親IgG1抗体ではK409R変異(すなわちHER2またはb12抗体)を保因するIgG1分子を作製した。二重特異性抗体を作製するために、これら2つの親抗体を、各抗体の最終濃度を0.5mg/mLにして、25mMまたは75mMの2-メルカプトエチルアミン-HCl(2-MEA)と共に、総体積500μLのTE中、31℃で5時間インキュベートした。還元反応は、25mLのPBSで平衡化したPD-10カラム(GE-healthcare、製品番号17-0851-01)を使って還元剤2-MEAが除去された時に停止した。脱塩に先だって、体積を2.5mLに調節するために、2mLのPBS(B.Braun、製品番号3623140)を試料に加えた。溶出は3.5mLのPBSで行った。Amicon Ultra遠心ユニット(30kD MWCO、Millipore、製品番号UFC803096)に試料を集め、3000×gで8分間の遠心によって濃縮した。体積を(必要ならば)PBSで500μLに調節し、0.2μmフィルタ(Millex-GV、製品番号SLGV004SL)で試料を滅菌ろ過した。二重特異性産物は2~8℃で保存した。
Fc領域に1つまたは複数のアミノ酸置換を持つ抗体変異体をいくつか作製した。非活性化Fc領域は、抗体が単球などの血液細胞上に存在するFc受容体と相互作用するのを防止し、または抗体がC1qと相互作用して古典的補体経路を活性化するのを防止する。Fc領域にアミノ酸置換の異なる組み合わせを含有する抗体変異体において、Fc活性の低減を調べた。最大5個のアミノ酸置換を導入した。これには、変異N297Q、L234A、L235A、L234F、L235E、D265A、およびP331Sが含まれる。これら5つのアミノ酸位置の1つまたは複数における置換を、K409Rおよび/またはF405L IgG1バックボーンに導入した。huCLB-T3/4抗体の以下のFc領域変異体を作製した:N297Q(N297Q置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-N297Qと名付ける)、LFLE(L234F/L235E置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-LFLEと名付ける)、LALA(L234A/L235A置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-LALAと名付ける)、LFLENQ(L234F/L235E/N297Q置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-LFLENQと名付ける)、LFLEDA(L234F/L235E/D265A置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-LFLEDAと名付ける)、DA(D265A置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-DAと名付ける)、DAPS(D265A/P331S置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-DAPSと名付ける)、DANQ(D265A/N297Q置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-DANQと名付ける)、LFLEPS(L234F/L235E/P331S置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-LFLEPSと名付ける)およびLFLEDANQPS(L234F/L235E/D265A/N297Q/P331S置換を指す。IgG1-huCLB-T3/4-LFLEDANQPSと名付ける)。
Fc領域にLFLEDA変異を持つまたは持たないヒト化CD3(huCD3)抗体および二重特異性(bs)IgG1-huCD3×HER2分子の精製変異体(実施例1参照)の、ヒトT細胞株Jurkat(クローンE6-1、ATCC(登録商標)TIB-152(商標)、LGC Standards GmbH、ドイツ国ヴェーゼル)またはカニクイザルT細胞株HSC-F(カタログ番号JCRB1164;ヒューマンサイエンス研究資源バンク、日本国大阪)に対する結合を、FACS解析によって解析した。抗体変異体は、非活性化変異LFLEDAに加えて、実施例1で述べたようにF405LまたはK409R変異を含有した。
CD69発現はT細胞活性化の初期マーカーである。CD3抗体は、T細胞が発現するCD3の結合と、抗体のFc領域(例えばIgG1 Fc領域)による免疫細胞が発現するFc受容体の結合とによって、T細胞と免疫細胞との架橋を媒介しうる。これはT細胞活性化およびCD69の誘導につながりうる。非活性化Fc領域(LFLEDA変異)を含有する抗体変異体はFc受容体に結合しない。それゆえに、非活性化CD3抗体はT細胞活性化およびCD69発現を誘発しないと予想された。というのも、非活性化Fc領域はFc受容体を発現する免疫細胞に結合せず、したがってT細胞と免疫細胞とを架橋することができないからである。
ヒトおよびカニクイザルT細胞の増殖に対するヒト化CD3(huCD3)抗体変異体(実施例1に記載したもの)の効果を、Roche Applied Scienceの細胞増殖ELISAキット(Cell Proliferation ELISA, BrdUキット、番号11647229001;Roche Applied Science、ドイツ国マンハイム)によって評価した。評価は製造者の説明書に従って行った。
腫瘍特異的T細胞性細胞傷害は、一方のアームでCD3に結合し、他方のアームでHER2などの腫瘍特異的ターゲットに結合する二重特異性抗体によって媒介することができる。二重特異性抗体がT細胞と腫瘍細胞の両方に同時に結合すれば、T細胞活性化と腫瘍細胞特異的細胞傷害につながるであろう。この実施例では、HER2陽性腫瘍細胞に対するT細胞媒介性細胞傷害を、CD3(ヒト化変異体)とHER2に対する二重特異性抗体を使って評価した。
野生型IgG1 Fc領域を持つヒト化CD3(huCD3)抗体変異体と共にインキュベートした後のT細胞の初期活性化を決定するために、アカゲザルT細胞上のCD69発現を評価した。アカゲザルPBMCの単離と、フローサイトメトリーによるCD69発現の評価は、実施例3で述べたように行った。
Fc領域に変異を持つIgG1-huCLB-T3/4変異体(実施例1参照)と共にインキュベートした後のT細胞の初期活性化を決定するために、T細胞上のCD69発現をFACS解析によって評価した。
T細胞の増殖に対するhuCLB-T3/4変異体(実施例1に記載したもの)の効果を、Roche Applied Scienceの細胞増殖ELISAキット(Cell Proliferation ELISA, BrdUキット、番号11647229001;Roche Applied Science、ドイツ国マンハイム)によって評価した。評価は製造者の説明書に従って行った。
10%(vol/vol)熱失活CCS、1.5g/L炭酸水素ナトリウム(Lonza)、1mMピルビン酸ナトリウム、4.5g/Lグルコース(Sigma)、50IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシンを補足したRPMI1640中でAU565(ヒト乳癌)細胞を培養した。細胞株を5%(vol/vol)CO2湿潤インキュベータ中で37℃に維持した。AU565細胞をほぼコンフルエントまで培養した。細胞をトリプシン処理し、培養培地中に再懸濁し、セルストレーナーに通すことで、単細胞懸濁液を得た。96ウェル培養プレートの各ウェルに5×104細胞を播種し、細胞を37℃、5%CO2で少なくとも3時間インキュベートすることで、プレートに接着させた。
C1qとターゲット細胞に結合した抗体との相互作用は、補体活性化の古典経路における第1段階である。野生型IgG1はC1qに対する相互作用部位を内包しているので、ELISAによるこれらの非活性化IgG1変異体に対するC1qの相互作用を評価した。
この研究ではマウスをCentral Laboratory Animal Facility(オランダ国ユトレヒト)のバリアユニット(barrier unit)で飼育し、フィルタトップケージに入れて水および食物を自由摂取させた。実験は全てユトレヒト大学動物倫理委員会の承認を受けた。1群あたり3匹のマウスを使って、7~10週齢のC.B-17SCIDマウス(C.B-17/Icr-Prkdc<Scid>/IcrIcoCrl、Charles-River)に、100μgの野生型抗体(IgG1-huCLB-T3/4、IgG1-HER2、またはbsIgG-huCLB-T3/4×HER2)またはその非活性化変異体(LALA、LFLEDA、LFLENQ、DANQまたはLFLEDANQPS)を静脈内注射した。抗体投与の10分、4時間、1日、2日、7日、14日および21日後に伏在静脈から50μLの血液試料を収集した。血液はヘパリン含有バイアル中に収集し、10,000×gで5分間遠心分離した。抗体濃度を決定するまで、血漿を-20℃で保存した。
IgG1-LFLEDA-K409Rバックボーンの臨床的免疫原性の潜在力を決定するために、AntitopeのEpiScreen(商標)プラットフォームをIgG1-HER2-LFLEDAに応用した。簡単に述べると、欧州および北アメリカの母集団を代表する50人のHLA型判定した健常ドナーのコホートから、PBMCを単離した。CD8+ T細胞枯渇後に、PBMC調製物を個別に凍結し保存した。次に、融解したPBMCを培養し、IgG1-HER2-LFLEDA-K409Rまたは対照試料の一つ(IgG1-HER2またはIgG1-HER2-LFLE-K409R)と共に5~8日間培養した。CD4+ T細胞応答を誘発する試料の能力を、細胞増殖([3H]-チミジン取り込み)およびIL-2生産(ELISpotアッセイ)によって評価した。どちらのアッセイでも刺激指数(SI;シグナル/ベースラインシグナル)≧1.9の応答を示したドナーを陽性とみなした。
huCD3-L1ミュータントプラスミドの作製
一過性トランスフェクションアッセイにおけるIgG1-huCD3-H1L1の発現レベルを改良するために、いくつかのIgG1-huCD3-L1 LCミュータントを作製した。表2を参照されたい。残基の選択は、生殖細胞系配列との比較、または、相同抗体の結晶構造と組み合わせたhuCD3-L1中のまれな残基の存在のスクリーニングに基づいた。選択した配列を、GeneArt(Life Technologies、ドイツ国)で合成した。p33Lは、SEQ ID NO:31のヒトIgLC2/IgLC3ラムダ軽鎖の定常ドメインをコードする。p33G1fは、SEQ ID NO:15のIgG1m(f)重鎖定常領域をコードする。
単一抗体については、重鎖(HC)および軽鎖(LC)をコードするプラスミドを、ExpiFectamine 293(Life technologies)を使ってFreestyle Expi293F細胞(Life technologies、米国)に一過性にトランスフェクトした。全部で1.5μgのHCをコードするプラスミドおよび1.5μgのLCをコードするプラスミド(表2)を、150μL Opti-MEM(Gibco、米国)中に希釈した。トランスフェクションミックスを調製するために、8μL ExpiFectamine 293を150μL Opti-MEM中に希釈して、5分間室温でインキュベートした。次に、DNA/Opti-MEM溶液とExpiFectamine 293/Opti-MEM溶液とを混合し、20分間室温でインキュベートして、7.5×106 Expi293F細胞および50 U/mL Pen-Strepを含有する2.55 mL Expi293 Expression Mediumに加えた。細胞を、37℃、8% CO2でインキュベートし、200 rpmで振とうした。発現を増強するために、トランスフェクションの21時間後に、15μLのエンハンサーミックス1と150μLのエンハンサーミックス2を加えた。細胞を4日間インキュベートし、その後上清を採取した。上清を、3,000×gでスピンし、0.2μmフィルタを通してフィルタ滅菌した。IgG発現レベルを、抗ヒトIgGセンサー(ForteBio、米国)を使ってOctet RED(ForteBio、米国)で測定した。
列挙するすべてのミュータントについて、IgG発現レベルを、個別にまたは組み合わせで測定した。図20は、表2に列挙する発現させた抗体のパネルについて、上清中の測定したIgG発現レベルを示す。IgG1-huCD3-H1L1抗体は、72μg/mLまで発現した。IgG発現の4倍の増加が、IgG1-huCD3-H1L1-LT41Kミュータントについて観察された(295μg/mL)。同様の発現レベルが、他の変異の中で、T41K変異を含むIgG1-huCD3-H1L1-LLKNHミュータントについて観察された(311μg/mL)。これらのコンストラクトにおける他の変異は、個別に試験した場合に(IgG1-huCD3-H1L1-LF10L、IgG1-huCD3-H1L1-LK55N、IgG1-huCD3-H1L1-LL97H)、IgG1-huCD3-H1L1と比較して発現増強を示さなかった。
Jurkat細胞に対するhuCD3-H1L1-LFLEDA変異体の見かけの結合アフィニティーを、試験した。US2012038219に開示されているIgG1-CD3-hmAb286を、参照抗体として使用した。
Fc領域中にLFLEDA変異を有するかまたは有さない二重特異性(bs)IgG1-huCD3×HER2分子の精製したアフィニティー変異体の、バフィーコート(ドナー番号:N001814268806、Sanquin、オランダ国アムステルダムより購入)から単離したヒトT細胞に対する結合を、FACS解析により解析した。T細胞は、StemSep(商標)Human T cell Enrichment Kit(Stem Cell Technologies、カナダ国バンクーバー)により、提供者の説明書にしたがって単離した。ハーセプチン-LbH1-変異を、Bostrom et al.(85, 86)の公開されたデータから同定し、これは、HER2に対してハーセプチン(トラスツズマブ)と比較してより低いアフィニティーを有していた。
本実施例においては、HER2陽性腫瘍細胞に対するT細胞媒介性細胞傷害を、huCD3およびHER2に対して異なるアフィニティーを有する二重特異性抗体を使って評価した。二重特異性抗体は、上記のように調製し、CD3アーム中にF405L変異を、HER2アーム中にK409R変異を含有していた。異なるHER2発現レベルを有するA431およびAU565(ヒト乳癌)細胞を、このアッセイにおいて使用した。HER2コピー数は、A431細胞は約20,000、AU565細胞は約1,000,000である。AU565細胞を、10%(vol/vol)の鉄を含むウシ血清(Life Technologies、ドイツ国)、1.5 g/L炭酸水素ナトリウム(Lonza、ドイツ国)、1 mMピルビン酸ナトリウム(Lonza、ドイツ国)、4.5 g/Lグルコース(Sigma)、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン(Lonza、スイス国バーゼル)を補足した、HEPESおよびL-グルタミンを含むRPMI 1640(Lonza、スイス国バーゼル)中で培養した。A431(ATCC、扁平上皮癌)細胞を、10%(vol/vol)の鉄を含むウシ血清(Life Technologies、ドイツ国)、50 IU/mLペニシリン、および50μg/mLストレプトマイシン(Lonza、スイス国バーゼル)を補足した、HEPESおよびL-グルタミンを含むRPMI 1640(Lonza、スイス国バーゼル)中で培養した。細胞株を、5%(vol/vol)CO2湿潤インキュベータ中で37℃に維持した。AU565およびA431細胞をほぼコンフルエントまで培養した後、細胞をトリプシン処理し、培養培地中に再懸濁し、セルストレーナーに通すことで、単細胞懸濁液を得た。AU565およびA431細胞を、96ウェル培養プレートにそれぞれ3×104および1.6×104細胞/ウェルで播種し、37℃、5%CO2で少なくとも3時間インキュベートすることで、プレートに接着させた。
二重特異性CD3×HER2抗体であるbsIgG1-huCD3-H1L1×HER2-LFLEDAのインビボ抗腫瘍効力を、皮下NCI-N87異種移植モデルにおいて評価した。このモデルにおいては、Brischwein et al., (Mol. Immunol. 43 (2006), 1129-1143)により記載されているモデルに似て、ヒトT細胞の供給源としてヒトの非刺激のPBMCを腫瘍細胞と共接種した。これらの実験において、6~11週齢の雌のNOD-SCID(NOD.CB17-Prkdcscid/NcrCrl)マウスを使用した。健常ドナー由来のヒトPBMCを、実施例15に記載したようにバフィーコートから単離した。0日目に、PBMCおよびNCI-N87細胞の両方の5×106細胞を含有する混合物を、200μL中で各マウスの右側腹部の皮下に接種した。注射の1時間以内に、マウスを7種の異なる処置群(ドナーあたりn=4)に無作為に割り当てた。各群に、単一用量の(二重特異性)抗体を静脈内(i.v.)注射した。処置群を表5に示す。腫瘍成長を、1500 mm3のエンドポイント腫瘍体積まで、腫瘍が潰瘍形成を示すまで、または研究の終わりまで、カリパス(PLEXX)を使って1週間に2回評価した。
Claims (5)
- (i)ジスルフィド架橋によって接続されてヒトCD3に結合する第1結合領域を形成する第1重鎖及び第1軽鎖、及び、(ii)ジスルフィド架橋によって接続されてヒトCD20に結合する第2結合領域を形成する第2重鎖及び第2軽鎖を含む二重特異性抗体であって、
第1重鎖が配列番号6に示すVH配列を含み、第1軽鎖が配列番号10に示すVL配列を含み、第2重鎖が配列番号29に示すVH配列を含み、第2軽鎖が配列番号30に示すVL配列を含んでおり、
第1及び第2重鎖が、修飾されたIgG1定常領域を含み、第1及び第2重鎖の両方において、ヒトIgG1定常領域の位置L234、L235及びD265に対応する位置におけるアミノ酸が、それぞれF、E及びAであり、
第1重鎖において、ヒトIgG1重鎖のF405に対応する位置におけるアミノ酸がLであり、第2重鎖において、ヒトIgG1重鎖の位置K409に対応する位置におけるアミノ酸がRであり、
アミノ酸の位置が、Euナンバリングに従ったものである、前記二重特異性抗体。 - 第1重鎖が、配列番号25に示すアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の二重特性抗体。
- 第2重鎖が、配列番号26に示すアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の二重特異性抗体。
- 各重鎖が、カッパ(κ)又はラムダ(λ)軽鎖のいずれかと組み合わされている、請求項1から3のいずれか一項に記載の二重特性抗体。
- 全長抗体である、請求項1から4のいずれか一項に記載の二重特性抗体。
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