JP2018526981A - ヒト化またはキメラcd3抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトCD3に結合するヒト化またはキメラ抗体、該ヒト化またはキメラ抗体を含む組成物、および疾患の処置における該ヒト化またはキメラ抗体の使用に関する。
分化抗原群(Cluster of Differentiation)3(CD3)は古くから知られており、それゆえに多くの局面において関心の対象となってきた。具体的には、CD3に対して生じた抗体またはCD3を一成分とするT細胞受容体複合体に対して生じた抗体が、知られている。組換えキメラCD3アイソタイプバリアントならびに多くのヒト化OKT3エフェクター機能変異体抗体のインビトロキャラクタリゼーションが、記述されている[1]。
a)SEQ ID NO: 12、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
b)SEQ ID NO: 14、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
c)SEQ ID NO: 16、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
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jjjj)SEQ ID NO: 1、2、186に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
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aaaaa)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
bbbbb)SEQ ID NO: 1、2、222に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
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zzzzz)SEQ ID NO: 1、2、270に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
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bbbbbb)SEQ ID NO: 1、2、274に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
cccccc)SEQ ID NO: 1、2、276に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
dddddd)SEQ ID NO: 1、2、278に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
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ffffff)SEQ ID NO: 1、2、282に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
gggggg)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
hhhhhh)SEQ ID NO: 1、2、286に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
iiiiii)SEQ ID NO: 1、2、288に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
jjjjjj)SEQ ID NO: 1、2、290に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
kkkkkk)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
llllll)SEQ ID NO: 1、2、294に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
mmmmmm)SEQ ID NO: 1、2、296に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
nnnnnn)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに
oooooo)SEQ ID NO: 1、2、300に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列。
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]、ならびに
l)a)〜k)に示す3つのCDR配列のうちのいずれか1つに対して該3つのCDR配列全体で少なくとも90%または少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するCDR1、CDR2、およびCDR3配列であって、ただし、SEQ ID NO: 1、2、3に示す配列を有さない、CDR1、CDR2、およびCDR3配列。
一局面において、本発明は、CD3に対して最適化されたアフィニティーを有する、ヒトCD3に結合するヒト化またはキメラ抗体に関する。したがって、SEQ ID NO: 4のVH配列およびSEQ ID NO: 8のVL配列により明記される抗体などの参照抗体と比較して最適化されているヒト化またはキメラCD3抗体を提供することが、本発明の目的である。SEQ ID NO: 4のVH配列およびSEQ ID NO: 8のVL配列により明記される抗体などの参照抗体と比較して最適化されたインビボの効力を有する抗体を提供することが、本発明のさらなる目的である。SEQ ID NO: 4のVH配列およびSEQ ID NO: 8のVL配列により明記される抗体よりも低い、CD3に対する結合アフィニティーを有する抗体を提供することが、本発明のさらなる目的である。SEQ ID NO: 4のVH配列およびSEQ ID NO: 8のVL配列により明記される抗体よりも高い、CD3に対する結合アフィニティーを有する抗体を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
a)SEQ ID NO: 12、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
b)SEQ ID NO: 14、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
c)SEQ ID NO: 16、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
d)SEQ ID NO: 18、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
e)SEQ ID NO: 20、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
f)SEQ ID NO: 22、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
g)SEQ ID NO: 24、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
h)SEQ ID NO: 26、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
i)SEQ ID NO: 28、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
j)SEQ ID NO: 30、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
k)SEQ ID NO: 32、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
l)SEQ ID NO: 34、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
m)SEQ ID NO: 36、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
n)SEQ ID NO: 38、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
o)SEQ ID NO: 40、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
p)SEQ ID NO: 42、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
q)SEQ ID NO: 44、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
r)SEQ ID NO: 46、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
s)SEQ ID NO: 48、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
t)SEQ ID NO: 50、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
u)SEQ ID NO: 52、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
v)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
w)SEQ ID NO: 56、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
x)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
y)SEQ ID NO: 60、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
z)SEQ ID NO: 62、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
aa)SEQ ID NO: 64、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
bb)SEQ ID NO: 66、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
cc)SEQ ID NO: 68、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
dd)SEQ ID NO: 70、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ee)SEQ ID NO: 72、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ff)SEQ ID NO: 74、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
gg)SEQ ID NO: 76、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
hh)SEQ ID NO: 78、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ii)SEQ ID NO: 80、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
jj)SEQ ID NO: 82、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
kk)SEQ ID NO: 84、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ll)SEQ ID NO: 86、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
mm)SEQ ID NO: 88、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
nn)SEQ ID NO: 90、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
oo)SEQ ID NO: 92、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
pp)SEQ ID NO: 94、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
qq)SEQ ID NO: 96、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
rr)SEQ ID NO: 98、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ss)SEQ ID NO: 1、100、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
tt)SEQ ID NO: 1、102、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
uu)SEQ ID NO: 1、104、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
vv)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ww)SEQ ID NO: 1、108、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
xx)SEQ ID NO: 1、110、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
yy)SEQ ID NO: 1、112、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
zz)SEQ ID NO: 1、114、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
aaa)SEQ ID NO: 1、116、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
bbb)SEQ ID NO: 1、118、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ccc)SEQ ID NO: 1、120、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ddd)SEQ ID NO: 1、122、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
eee)SEQ ID NO: 1、124、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
fff)SEQ ID NO: 1、126、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ggg)SEQ ID NO: 1、128、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
hhh)SEQ ID NO: 1、130、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
iii)SEQ ID NO: 1、132、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
jjj)SEQ ID NO: 1、134、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
kkk)SEQ ID NO: 1、136、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
lll)SEQ ID NO: 1、138、3に示すCDR配列;
mmm)SEQ ID NO: 1、140、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
nnn)SEQ ID NO: 1、142、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ooo)SEQ ID NO: 1、144、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ppp)SEQ ID NO: 1、146、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
qqq)SEQ ID NO: 1、148、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
rrr)SEQ ID NO: 1、150、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
sss)SEQ ID NO: 1、152、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ttt)SEQ ID NO: 1、154、3に示すCDR配列;
uuu)SEQ ID NO: 1、156、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
vvv)SEQ ID NO: 1、158、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
www)SEQ ID NO: 1、160、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
xxx)SEQ ID NO: 1、162、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
yyy)SEQ ID NO: 1、164、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
zzz)SEQ ID NO: 1、166、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
aaaa)SEQ ID NO: 1、168、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
bbbb)SEQ ID NO: 1、2、170に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
cccc)SEQ ID NO: 1、2、172に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
dddd)SEQ ID NO: 1、2、174に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
eeee)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ffff)SEQ ID NO: 1、2、178に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
gggg)SEQ ID NO: 1、2、180に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
hhhh)SEQ ID NO: 1、2、182に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
iiii)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR配列;
jjjj)SEQ ID NO: 1、2、186に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
kkkk)SEQ ID NO: 1、2、188に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
llll)SEQ ID NO: 1、2、190に示すCDR配列;
mmmm)SEQ ID NO: 1、2、192に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
nnnn)SEQ ID NO: 1、2、194に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
oooo)SEQ ID NO: 1、2、196に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
pppp)SEQ ID NO: 1、2、198に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
qqqq)SEQ ID NO: 1、2、200に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
rrrr)SEQ ID NO: 1、2、202に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ssss)SEQ ID NO: 1、2、204に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
tttt)SEQ ID NO: 1、2、206に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
uuuu)SEQ ID NO: 1、2、208に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
vvvv)SEQ ID NO: 1、2、210に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
wwww)SEQ ID NO: 1、2、212に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
xxxx)SEQ ID NO: 1、2、214に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
yyyy)SEQ ID NO: 1、2、216に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
zzzz)SEQ ID NO: 1、2、218に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
aaaaa)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
bbbbb)SEQ ID NO: 1、2、222に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ccccc)SEQ ID NO: 1、2、224に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ddddd)SEQ ID NO: 1、2、226に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
eeeee)SEQ ID NO: 1、2、228に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
fffff)SEQ ID NO: 1、2、230に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ggggg)SEQ ID NO: 1、2、232に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
hhhhh)SEQ ID NO: 1、2、234に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
iiiii)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
jjjjj)SEQ ID NO: 1、2、238に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
kkkkk)SEQ ID NO: 1、2、240に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
lllll)SEQ ID NO: 1、2、242に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
mmmmm)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
nnnnn)SEQ ID NO: 1、2、246に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ooooo)SEQ ID NO: 1、2、248に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ppppp)SEQ ID NO: 1、2、250に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
qqqqq)SEQ ID NO: 1、2、252に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
rrrrr)SEQ ID NO: 1、2、254に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
sssss)SEQ ID NO: 1、2、256に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ttttt)SEQ ID NO: 1、2、258に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
uuuuu)SEQ ID NO: 1、2、260に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
vvvvv)SEQ ID NO: 1、2、262に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
wwwww)SEQ ID NO: 1、2、264に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
xxxxx)SEQ ID NO: 1、2、266に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
yyyyy)SEQ ID NO: 1、2、268に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
zzzzz)SEQ ID NO: 1、2、270に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
aaaaaa)SEQ ID NO: 1、2、272に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
bbbbbb)SEQ ID NO: 1、2、274に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
cccccc)SEQ ID NO: 1、2、276に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
dddddd)SEQ ID NO: 1、2、278に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
eeeeee)SEQ ID NO: 1、2、280に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ffffff)SEQ ID NO: 1、2、282に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
gggggg)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
hhhhhh)SEQ ID NO: 1、2、286に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
iiiiii)SEQ ID NO: 1、2、288に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
jjjjjj)SEQ ID NO: 1、2、290に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
kkkkkk)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
llllll)SEQ ID NO: 1、2、294に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
mmmmmm)SEQ ID NO: 1、2、296に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
nnnnnn)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに
oooooo)SEQ ID NO: 1、2、300に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列。
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]、ならびに
l)a)〜k)に示す3つのCDR配列のうちのいずれか1つに対して該3つのCDR配列全体で少なくとも90%または少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するCDR1、CDR2、およびCDR3配列であって、ただし、SEQ ID NO: 1、2、3に示す配列を有さない、CDR1、CDR2、およびCDR3配列。
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V];ならびに
a.および
l)a)〜k)にて特定されるCDR1、CDR2、およびCDR3配列であって、該3つのCDR配列全体で、最大で5個のさらなる変異または置換、最大で4個のさらなる変異または置換、最大で3個のさらなる変異または置換、最大で2個のさらなる変異または置換、あるいは、最大で1個のさらなる変異または置換を有し、該変異または置換が、好ましくは、ヒトCD3に対する結合アフィニティーを改変しない、CDR1、CDR2、およびCDR3配列。
a)SEQ ID NO: 13に示すVH配列;
b)SEQ ID NO: 15に示すVH配列;
c)SEQ ID NO: 17に示すVH配列;
d)SEQ ID NO: 19に示すVH配列;
e)SEQ ID NO: 21に示すVH配列;
f)SEQ ID NO: 23に示すVH配列;
g)SEQ ID NO: 25に示すVH配列;
h)SEQ ID NO: 27に示すVH配列;
i)SEQ ID NO: 29に示すVH配列;
j)SEQ ID NO: 31に示すVH配列;
k)SEQ ID NO: 33に示すVH配列;
l)SEQ ID NO: 35に示すVH配列;
m)SEQ ID NO: 37に示すVH配列;
n)SEQ ID NO: 39に示すVH配列;
o)SEQ ID NO: 41に示すVH配列;
p)SEQ ID NO: 43に示すVH配列;
q)SEQ ID NO: 45に示すVH配列;
r)SEQ ID NO: 47に示すVH配列;
s)SEQ ID NO: 49に示すVH配列;
t)SEQ ID NO: 51に示すVH配列;
u)SEQ ID NO: 53に示すVH配列;
v)SEQ ID NO: 55に示すVH配列;
w)SEQ ID NO: 57に示すVH配列;
x)SEQ ID NO: 59に示すVH配列;
y)SEQ ID NO: 61に示すVH配列;
z)SEQ ID NO: 63に示すVH配列;
aa)SEQ ID NO: 65に示すVH配列;
bb)SEQ ID NO: 67に示すVH配列;
cc)SEQ ID NO: 69に示すVH配列;
dd)SEQ ID NO: 71に示すVH配列;
ee)SEQ ID NO: 73に示すVH配列;
ff)SEQ ID NO: 75に示すVH配列;
gg)SEQ ID NO: 77に示すVH配列;
hh)SEQ ID NO: 79に示すVH配列;
ii)SEQ ID NO: 81に示すVH配列;
jj)SEQ ID NO: 83に示すVH配列;
kk)SEQ ID NO: 85に示すVH配列;
ll)SEQ ID NO: 87に示すVH配列;
mm)SEQ ID NO: 89に示すVH配列;
nn)SEQ ID NO: 91に示すVH配列;
oo)SEQ ID NO: 93に示すVH配列;
pp)SEQ ID NO: 95に示すVH配列;
qq)SEQ ID NO: 97に示すVH配列;
rr)SEQ ID NO: 99に示すVH配列;
ss)SEQ ID NO: 101に示すVH配列;
tt)SEQ ID NO: 103に示すVH配列;
uu)SEQ ID NO: 105に示すVH配列;
vv)SEQ ID NO: 107に示すVH配列;
ww)SEQ ID NO: 109に示すVH配列;
xx)SEQ ID NO: 111に示すVH配列;
yy)SEQ ID NO: 113に示すVH配列;
zz)SEQ ID NO: 115に示すVH配列;
aaa)SEQ ID NO: 117に示すVH配列;
bbb)SEQ ID NO: 119に示すVH配列;
ccc)SEQ ID NO: 121に示すVH配列;
ddd)SEQ ID NO: 123に示すVH配列;
eee)SEQ ID NO: 125に示すVH配列;
fff)SEQ ID NO: 127に示すVH配列;
ggg)SEQ ID NO: 129に示すVH配列;
hhh)SEQ ID NO: 131に示すVH配列;
iii)SEQ ID NO: 133に示すVH配列;
jjj)SEQ ID NO: 135に示すVH配列;
kkk)SEQ ID NO: 137に示すVH配列;
lll)SEQ ID NO: 139に示すVH配列;
mmm)SEQ ID NO: 141に示すVH配列;
nnn)SEQ ID NO: 143に示すVH配列;
ooo)SEQ ID NO: 145に示すVH配列;
ppp)SEQ ID NO: 147に示すVH配列;
qqq)SEQ ID NO: 149に示すVH配列;
rrr)SEQ ID NO: 151に示すVH配列;
sss)SEQ ID NO: 153に示すVH配列;
ttt)SEQ ID NO: 155に示すVH配列;
uuu)SEQ ID NO: 157に示すVH配列;
vvv)SEQ ID NO: 159に示すVH配列;
www)SEQ ID NO: 161に示すVH配列;
xxx)SEQ ID NO: 163に示すVH配列;
yyy)SEQ ID NO: 165に示すVH配列;
zzz)SEQ ID NO: 167に示すVH配列;
aaaa)SEQ ID NO: 169に示すVH配列;
bbbb)SEQ ID NO: 171に示すVH配列;
cccc)SEQ ID NO: 173に示すVH配列;
dddd)SEQ ID NO: 175に示すVH配列;
eeee)SEQ ID NO: 177に示すVH配列;
ffff)SEQ ID NO: 179に示すVH配列;
gggg)SEQ ID NO: 181に示すVH配列;
hhhh)SEQ ID NO: 183に示すVH配列;
iiii)SEQ ID NO: 185に示すVH配列;
jjjj)SEQ ID NO: 187に示すVH配列;
kkkk)SEQ ID NO: 189に示すVH配列;
llll)SEQ ID NO: 191に示すVH配列;
mmmm)SEQ ID NO: 193に示すVH配列;
nnnn)SEQ ID NO: 195に示すVH配列;
oooo)SEQ ID NO: 197に示すVH配列;
pppp)SEQ ID NO: 199に示すVH配列;
qqqq)SEQ ID NO: 201に示すVH配列;
rrrr)SEQ ID NO: 203に示すVH配列;
ssss)SEQ ID NO: 205に示すVH配列;
tttt)SEQ ID NO: 207に示すVH配列;
uuuu)SEQ ID NO: 209に示すVH配列;
vvvv)SEQ ID NO: 211に示すVH配列;
wwww)SEQ ID NO: 213に示すVH配列;
xxxx)SEQ ID NO: 215に示すVH配列;
yyyy)SEQ ID NO: 217に示すVH配列;
zzzz)SEQ ID NO: 219に示すVH配列;
aaaaa)SEQ ID NO: 221に示すVH配列;
bbbbb)SEQ ID NO: 223に示すVH配列;
ccccc)SEQ ID NO: 225に示すVH配列;
ddddd)SEQ ID NO: 227に示すVH配列;
eeeee)SEQ ID NO: 229に示すVH配列;
fffff)SEQ ID NO: 221に示すVH配列;
ggggg)SEQ ID NO: 223に示すVH配列;
hhhhh)SEQ ID NO: 225に示すVH配列;
iiiii)SEQ ID NO: 227に示すVH配列;
jjjjj)SEQ ID NO: 229に示すVH配列;
kkkkk)SEQ ID NO: 231に示すVH配列;
lllll)SEQ ID NO: 233に示すVH配列;
mmmmm)SEQ ID NO: 235に示すVH配列;
nnnnn)SEQ ID NO: 237に示すVH配列;
ooooo)SEQ ID NO: 239に示すVH配列;
ppppp)SEQ ID NO: 241に示すVH配列;
qqqqq)SEQ ID NO: 243に示すVH配列;
rrrrr)SEQ ID NO: 245に示すVH配列;
sssss)SEQ ID NO: 247に示すVH配列;
ttttt)SEQ ID NO: 249に示すVH配列;
uuuuu)SEQ ID NO: 251に示すVH配列;
vvvvv)SEQ ID NO: 253に示すVH配列;
wwwww)SEQ ID NO: 255に示すVH配列;
xxxxx)SEQ ID NO: 257に示すVH配列;
yyyyy)SEQ ID NO: 259に示すVH配列;
zzzzz)SEQ ID NO: 261に示すVH配列;
aaaaaa)SEQ ID NO: 263に示すVH配列;
bbbbbb)SEQ ID NO: 265に示すVH配列;
cccccc)SEQ ID NO: 267に示すVH配列;
dddddd)SEQ ID NO: 269に示すVH配列;
eeeeee)SEQ ID NO: 271に示すVH配列;
ffffff)SEQ ID NO: 273に示すVH配列;
gggggg)SEQ ID NO: 275に示すVH配列;
hhhhhh)SEQ ID NO: 277に示すVH配列;
iiiiii)SEQ ID NO: 279に示すVH配列;
jjjjjj)SEQ ID NO: 281に示すVH配列;
kkkkkk)SEQ ID NO: 283に示すVH配列;
llllll)SEQ ID NO: 285に示すVH配列;
mmmmmm)SEQ ID NO: 287に示すVH配列;
nnnnnn)SEQ ID NO: 289に示すVH配列;
oooooo)SEQ ID NO: 291に示すVH配列;
pppppp)SEQ ID NO: 293に示すVH配列;
qqqqqq)SEQ ID NO: 295に示すVH配列;
rrrrrr)SEQ ID NO: 297に示すVH配列;
ssssss)SEQ ID NO: 299に示すVH配列、および
tttttt)SEQ ID NO: 301に示すVH配列。
a)SEQ ID NO: 55に示すVH配列 [T31M]、
b)SEQ ID NO: 59に示すVH配列 [T31P]、
c)SEQ ID NO: 107に示すVH配列 [N57E]、
d)SEQ ID NO: 177に示すVH配列 [H101G]、
e)SEQ ID NO: 185に示すVH配列 [H101N]、
f)SEQ ID NO: 221に示すVH配列 [G105P]、
g)SEQ ID NO: 237に示すVH配列 [S110A]、
h)SEQ ID NO: 245に示すVH配列 [S110G]、
i)SEQ ID NO: 285に示すVH配列 [Y114M]、
j)SEQ ID NO: 293に示すVH配列 [Y114R] 、および
k)SEQ ID NO: 299に示すVH配列 [Y114V] 。
a)SEQ ID NO: 6、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
b)SEQ ID NO: 302、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
c)SEQ ID NO: 304、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
d)SEQ ID NO: 306、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
e)SEQ ID NO: 308、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
f)SEQ ID NO: 310、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
g)SEQ ID NO: 312、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
h)SEQ ID NO: 314、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
i)SEQ ID NO: 316、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
j)SEQ ID NO: 318、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
k)SEQ ID NO: 320、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
l)SEQ ID NO: 322、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
m)SEQ ID NO: 324、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
n)SEQ ID NO: 326、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
o)SEQ ID NO: 328、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
p)SEQ ID NO: 330、GTN、7に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
q)SEQ ID NO: 6、GTN、332に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
r)SEQ ID NO: 6、GTN、334に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
s)SEQ ID NO: 6、GTN、336に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
t)SEQ ID NO: 6、GTN、338に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
u)SEQ ID NO: 6、GTN、340に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
v)SEQ ID NO: 6、GTN、342に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
w)SEQ ID NO: 6、GTN、344に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
x)SEQ ID NO: 6、GTN、346に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
y)SEQ ID NO: 6、GTN、348に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
z)SEQ ID NO: 6、GTN、350に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
aa)SEQ ID NO: 6、GTN、352に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
bb)SEQ ID NO: 6、GTN、354に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
cc)SEQ ID NO: 6、GTN、356に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
dd)SEQ ID NO: 6、GTN、358に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ee)SEQ ID NO: 6、GTN、360に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ff)SEQ ID NO: 6、GTN、362に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
gg)SEQ ID NO: 6、GTN、364に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
hh)SEQ ID NO: 6、GTN、366に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ii)SEQ ID NO: 6、GTN、368に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
jj)SEQ ID NO: 6、GTN、370に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
kk)SEQ ID NO: 6、GTN、372に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ll)SEQ ID NO: 6、GTN、374に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
mm)SEQ ID NO: 6、GTN、376に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
nn)SEQ ID NO: 6、GTN、378に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
oo)SEQ ID NO: 6、GTN、380に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
pp)SEQ ID NO: 6、GTN、382に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
qq)SEQ ID NO: 6、GTN、384に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
rr)SEQ ID NO: 6、GTN、386に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
ss)SEQ ID NO: 6、GTN、388に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
tt)SEQ ID NO: 6、GTN、390に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列;
uu)SEQ ID NO: 6、GTN、392に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列、ならびに
vv)SEQ ID NO: 6、GTN、394に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列。
a)SEQ ID NO: 8に示すVL配列;および
b)SEQ ID NO: 10に示すVL配列。
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V];ならびに
l)a)〜k)に示す3つのCDR配列のうちのいずれか1つに対して該3つのCDR配列全体で少なくとも90%または少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有する、CDR1、CDR2、およびCDR3配列であって、ただし、SEQ ID NO: 1、2、3に示す配列を有さない、CDR1、CDR2、およびCDR3配列。
元のアミノ酸-位置-置換後のアミノ酸
の形で示される。
元のアミノ酸-位置、すなわち例えば「L234」
と言及される。
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]、ならびに
l)a)〜k)にて特定されるCDR1、CDR2、およびCDR3配列であって、該3つのCDR配列全体で、最大で5個のさらなる変異または置換、最大で4個のさらなる変異または置換、最大で3個のさらなる変異または置換、最大で2個のさらなる変異または置換、あるいは、最大で1個のさらなる変異または置換を有し、該変異または置換が、好ましくは、ヒトCD3に対する結合アフィニティーを改変しない、CDR1、CDR2、およびCDR3配列。
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];ならびに
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]。
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];ならびに
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]。
これにより、SEQ ID NO: 10に示すVL領域中にT41K変異を含む態様が提供され、それにより前記抗体の生産の増大が可能になる。
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];ならびに
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]。
を有しうる。一態様において、VH領域CDR1中の位置T31における変異は、T31MまたはT31P変異である。
として提示されうる。一態様において、VH領域の3つのCDR配列は、以下の配列
を有しうる。一態様において、VH領域CDR2中の位置N57における変異は、N57E変異である。
として提示されうる。一態様において、VH領域の3つのCDR配列は、以下の配列
を有しうる。一態様において、VH領域CDR3中の位置H101における変異は、H101GまたはH101N変異である。
として提示されうる。一態様において、VH領域の3つのCDR配列は、以下の配列
を有しうる。一態様において、VH領域CDR3中の位置H101における変異は、S110AまたはS110G変異である。
として提示されうる。一態様において、VH領域の3つのCDR配列は、以下の配列
を有しうる。一態様において、VH領域CDR3中の位置Y114における変異は、Y114M、Y114R、またはY114V変異である。
として提示されうる。一態様において、VH領域の3つのCDR配列は、以下の配列
を有しうる。一態様において、VH領域CDR3中の位置G105における変異は、G105P変異である。
一局面において、本発明は、表1に示す1つまたは複数の配列をコードする核酸コンストラクトに関する。したがって、本発明は、SEQ ID NO: 107;221;59;245;299;285;55;185;179;237;177および293に示す配列のうちのいずれか1つをコードする核酸コンストラクトに関する。
からなる群より選択され、かつVL CDR配列は、
に示すCDR配列からなる群より選択される。
a)上述した本発明の宿主細胞を培養する工程、および
b)本発明の抗体を培養培地から回収しかつ/または精製する工程
を含む。
a)そのようなヌクレオチド配列を含む発現ベクターを含む宿主細胞を培養する工程、および
b)ヒト化またはキメラCD3抗体融合タンパク質を培養培地から回収しかつ/または精製する工程
を含む。
一局面において、本発明は、本明細書に記載するいずれかの局面および態様による抗体または二重特異性抗体を含む組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に記載するいずれかの局面または態様に定義した本発明のヒト化もしくはキメラ抗体または薬学的組成物に関する。
本発明のヒト化またはキメラ抗体は、本明細書に記載するヒト化またはキメラ抗体を含む組成物を使って、診断目的にも使用することができる。したがって、本発明は、本明細書に記載のヒト化またはキメラ抗体を使用する診断方法および診断用組成物を提供する。そのような方法および組成物は、例えば疾患を検出しまたは同定することなど、純粋な診断目的に使用することができるし、治療的処置の進展をモニタリングするため、疾患の進行をモニタリングするため、処置後の状態を評価するため、疾患の再発をモニタリングするため、および疾患を発症するリスクを評価するためなどといった目的にも使用することができる。
試料を、試料中のターゲットへのヒト化またはキメラ抗体の結合が可能な条件下で、本発明のヒト化またはキメラ抗体と接触させる工程、および
複合体が形成されたかどうかを解析する工程
を含む。試料は、典型的には、生物学的試料である。
本発明のターゲット特異的ヒト化またはキメラ抗体、および
そのキットの使用説明書
を含むキットに関する。
a)試料を、抗体または二重特異性抗体とCD3の間の複合体の形成が可能な条件下で、本発明の抗体または二重特異性抗体と接触させる工程、および
b)複合体が形成されたかどうかを解析する工程
を含む、試料中のCD3抗原またはCD3発現細胞の存在を検出するためのキットを提供する。
さらに別の局面において、本発明は、本明細書に記載する発明のヒト化またはキメラ抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。一態様において、本発明は、本発明の請求項のうちいずれか一項の抗体または本発明の二重特異性抗体に結合する抗イディオタイプ抗体に関する。
CD3抗体のヒト化
マウスCD3抗体(US8,236,308、本明細書ではIgG1-CD3と記す)のヒト化は、Antitope(英国ケンブリッジ)により、彼らの改良版生殖細胞系ヒト化(CDR移植)技術(EP0629240)を使って行われた。この技術を使って、1つの異なるVH鎖(SEQ ID NO:4)と2つの異なるVL鎖(SEQ ID NO:8、10)が設計された。当該1つのVHを当該2つのVL鎖と組み合わせることにより、2つの異なる抗体を作製した。これらのヒト化変異体を本明細書ではhuCD3と記す。したがって、本発明のVHとVLを含むヒト化変異体は、例えばIgG1-huCD3-H1L1と記され、これは該特定変異体が、IgG1アイソタイプであり、ヒト化CD3であって、「H1」と名付けられSEQ ID NO:4に定義するVHアミノ酸配列と、「L1」と名付けられSEQ ID NO:8に定義するVLアミノ酸配列とを含むことを意味する。したがって、例えばH1は重鎖可変領域VH1を指し、L1は軽鎖可変領域VL1を指すことになる。
一部の実施例では、HIV-1 gp120特異的抗体である抗体b12(Barbas, CF. J Mol Biol. 1993 Apr 5;230(3)812-23)を陰性対照として使用した。これを「IgG1-b12」と名付ける。
抗体は、後述の非活性化変異を持つか、または非活性化変異を持たず、後述の方法による二重特異性抗体の作製を可能にするCH3ドメイン中の変異を持つ、IgG1,κまたはIgG1,λとして発現させた。293fectin(米国Invitrogen)を基本的に製造者の説明どおりに使用することで、抗体の重鎖と軽鎖の両方をコードするプラスミドDNA混合物を、Freestyle HEK293F細胞(米国Invitrogen)に一過性にトランスフェクトした。
培養上清を0.2μmデッドエンドフィルタでろ過し、5mL MabSelect SuReカラム(GE Health Care)にローディングし、0.1Mクエン酸ナトリウム-NaOH(pH3)で溶出させた。溶出物を2Mトリス-HCl(pH9)で直ちに中和し、12.6mM NaH2P04、140mM NaCl、pH7.4(B.Braun)に対して終夜透析した。あるいは精製に続いて、溶出物をHi Prep脱塩カラムにローディングし、抗体を12.6mM NaH2P04、140mM NaCl、pH7.4(B.Braun)緩衝液に交換した。透析後または緩衝液交換後に、試料を0.2μmデッドエンドフィルタで滅菌ろ過した。純度をSDS-PAGEで決定し、濃度を280nmの吸光度で測定した。精製抗体は2〜8℃で保存した。
Quick change変異誘発キット(Stratagene、製造者の説明書に従う)、ならびに鋳型としてHC(p33HGTE-huCD3-H1)およびLC(p33L-huCD3-L1-T41K)発現プラスミドを用いて行ったランダム変異誘発により、点変異を作製した。HCプラスミドは、WO2011110642に記載の一価UniBody-TEフォーマットをコードする。選択した位置にNNSコドンを含有するプライマー(N=G、A、T、またはC、およびS=GまたはC)を用いることにより、それぞれの選択した位置をランダム化した。ミュータントライブラリーで、製造者の説明書に従ってOneShot DH5α(Invitrogen)を形質転換した。
それぞれの変異した位置について96クローンを、個別に、50μL LEE(線状発現要素)PCR緩衝液(5μL 10×AccuPrime PCR緩衝液1、44.6μL 水(B.Braun)、0.1μL CMV P f(MAR5)および0.1μL Tk pA r(MAR1)プライマー(100μMストック)、0.2μL Accuprime Taq(Invitrogen))中に選出して、発現プラスミドから発現カセットを増幅した(プロモーターからポリAまで)。LEE PCRを、混合物を、2分94℃、[35秒94℃、30秒55℃、5分68℃]×35、10分72℃でインキュベートすること、およびさらなる使用までの4℃での保存により行った。
各ミュータント(合計で12×96)の1.11μL HCおよび1.11μL LC LEE PCR産物を、2.78μLの水に希釈した。5μLのDNA希釈液を用いて、96ウェルプレート中の単一ウェルにトランスフェクトした。
Freestyle 293-F細胞(Invitrogen、米国)に、ヒトTCRのα鎖およびβ鎖(それぞれSEQ ID NO: 396およびSEQ ID NO: 397)、ヒトCD3δ(SEQ ID NO: 398)、ヒトCD3ε(SEQ ID NO: 399)、ヒトCD3γ(SEQ ID NO: 400)、ならびにヒトCD3ζ(SEQ ID NO: 401)をコードする発現コンストラクトを同時トランスフェクトした。これらの配列において、シグナルペプチド配列は排除されている。トランスフェクションは、製造者の説明書(Invitrogen、米国)に従って行った。トランスフェクションの1日後に、細胞をさらなる使用まで凍結した。
ホモジニアスアッセイ(用量応答)
配列データに基づいて、配列追跡が高いPHREDスコアを示し、複数の変異はないことを示すミュータントを選択した。入手可能な場合には、変異あたり複数の重複したクローンを選択した。
ホモジニアス用量応答スクリーニングから、4パラメータシグモイドモデルを用いて結合曲線をフィットさせた。フィットから、あらゆるミュータントについて最大結合を決定した。ミュータントあたりの平均最大結合を計算し、図1に示すように、wt結合を上回る平均最大間の比として図示した。
これらのライブラリーにおいて作製した、選択したHCミュータントを整列させて、図2に図示する。CDR領域には、IMGT定義に従って注釈をつけた。配列のナンバリングは、直接ナンバリングスキームに従って注釈をつけている。
本発明の二重特異性抗体は、WO2011131746およびWO2013060867(Genmab)において開示されている方法の使用により作製してもよい。
下記の全ての結合アッセイについて、選択したhuCD3-H1L1の重鎖変異体のパネルを、さまざまなフォーマットにおいて試験した。
選択したアフィニティーVH変異体のパネル(表3)のアフィニティーを、ForteBio Octet HTX上でバイオレイヤー干渉法を用いて決定した。0.4 nmのローディング応答を目指して、Anti-human Fc Capture(AHC)バイオセンサー(ForteBio、英国ポーツマス;カタログ番号18-5060)に600秒間、一価抗体-TEフォーマットにおけるCD3アフィニティーミュータント(2μg/mL)をロードした。UniBody-TEフォーマットの抗体を使用して、CD3アフィニティーミュータントとCD3ε27-GSKaリガンドとの間の一価相互作用アフィニティーを特異的に測定した。ベースライン(150秒)の後、CD3ε27-GSKa(100および1000 nM)の会合(1000秒)および解離(1000秒)を決定した。CD3ε27-GSKaタンパク質は、カッパLCのN末端に融合したヒトCD3εペプチド(アミノ酸1〜27)からなる(SEQ ID NO: 402)。計算のために、アミノ酸配列に基づくCD3ε27-GSKaの理論的分子量、すなわち27.1 kDaを使用した。実験は、1000 rpmで振盪しながら30℃で行った。
精製したヒト化CD3(IgG1-huCD3-H1L1)抗体のVHアフィニティー変異体のT細胞結合を、FACSCanto 752(BD Biosciences)上で蛍光活性化細胞選別を用いて決定した。T細胞を、抗凝固処理したヒトドナー血液試料のバフィーコート画分から単離して、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に1.8×10E6細胞/mLで再懸濁した。50μLのT細胞懸濁液と50μLの抗体希釈液とを、氷上で96ウェルプレートにおいて混ぜ合わせて、4℃で30分間インキュベートし、PBS/0.1% BSA/0.02%アジドで2回洗浄した。次に、50μL の二次抗体である、PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に1/200希釈したR-フィコエリトリン(PE)コンジュゲートヤギ抗ヒトIgG F(ab')2(109-116-098、Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.、ペンシルベニア州ウエストグローブ)を染色のために添加し、混合物を4℃で30分間インキュベートして、その後、PBS/0.1% BSA/0.02%アジドで2回洗浄した。細胞を、120μL PBS/0.1% BSA/0.02%アジド中に再懸濁して、PE幾何平均蛍光強度を測定した。GraphPad Prism V5.04ソフトウェア(GraphPad Software、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用い、非線形回帰(傾き可変のシグモイド用量応答)を用いて結合曲線を解析し、見かけのアフィニティー(KD)は、最大半減結合時の濃度に由来した。図4は、ヒト化CD3(UniTE-huCD3-H1L1-LT41K)のアフィニティー変異体の結合曲線を示し、図5は、ヒト化CD3(UniTE-huCD3-H1L1-LT41K)の低アフィニティー変異体の結合曲線を示す。
選択したIgG1-huCD3-H1L1-FEALフォーマットにおけるCD3アフィニティー変異体のアフィニティーを、ForteBio Octet HTX(ForteBio、英国)上でバイオレイヤー干渉法を用いて決定した(表6)。Anti-human Fc captureバイオセンサー(カタログ:18-5060、ForteBio、英国)に、hIgG(1μg/mL)を600秒間ロードした。ベースライン(200秒)の後、CD3E27-GSKaの会合(1000秒)および解離(2000秒)を、3倍希釈工程(試料希釈液、カタログ:18-5028、ForteBio、英国)の27.11μg/mL〜0.04μg/mL(1000 nM〜1.4 nM)のCD3E27-GSKa濃度範囲を用いて決定した。計算のために、アミノ酸配列に基づくCD3E27-GSKaの理論的分子量、すなわち27.11 kDaを使用した。実験は、1000 rpmで振盪しながら30℃で行った。各抗体を、少なくとも2回の独立した実験において試験した(表6)。
ドナーバフィーコート(Sanquin、オランダ国アムステルダム)由来のT細胞を、RosetteSepヒトT細胞濃縮カクテル(カタログ:15021C.1、Stemcell Technologies、フランス国)を製造者の説明書に従って用いることにより単離した。簡潔に言うと、50μLのT細胞単離カクテルを、1 mLのバフィーコートに添加して、室温で20分間インキュベートした。次に、バフィーコートをPBS(カタログ:3623140、B.Braun、ドイツ国)で希釈(1:3、v/v)して、15 mLのリンパ球分離媒質(カタログ:17-829E、Lonza、スイス国)を充填した50 mL falconチューブ(カタログ:227261、Greiner bio-one、オランダ国)にやさしく移した。チューブを、室温、1200×gで20分間、ブレーキなしで遠心分離した。T細胞を密度媒質から収集し、PBSで2回洗浄した。
固形腫瘍細胞株に対するCD3アフィニティーミュータントの細胞傷害(アラマーブルーアッセイ)
ドナーバフィーコート(Sanquin、オランダ国アムステルダム)由来のT細胞を、RosetteSepヒトT細胞濃縮カクテル(カタログ:15021C.1、Stemcell Technologies、フランス国)を製造者の説明書に従って用いることにより単離した。NCI-N87(25.000細胞/ウェル)(図6A)、SKOV3(16.000細胞/ウェル)(図6B)、およびMDA-MB-231(16.000細胞/ウェル)(図6C)の細胞を、平底96ウェルプレート(カタログ:655180、Greiner-bio-one、オランダ国)中に播種し、37℃で3〜5時間、接着させた。T細胞を、以下の比で腫瘍細胞に添加した:NCI-N87細胞:T細胞、1:3;SKOV3細胞:T細胞、1:4;MDA-MB-231細胞:T細胞、1:8。その後、抗体溶液を10倍希釈で添加し、プレートを37℃で2日間インキュベートした。次に、上清を捨て、接着した細胞をPBSで2回洗浄した。10%のdonor bovine serum with iron(カタログ:10371-029、Life Technologies、オランダ国)を含有するRPMI-1640(カタログ:BE12-115F、Lonza、スイス国)培地において調製した10%アラマーブルー(カタログ:DAL1100、Life Technologies、オランダ国)溶液の150μLをウェルに添加し、37℃で3〜5時間インキュベートした。吸光度を、Envisionマルチラベルプレートリーダー(PerkinElmer、米国)で測定した。スタウロスポリン(カタログ:S6942、Sigma-Aldrich、米国)処理した細胞を、100%死滅として設定し、無処理の細胞を、0%死滅として設定した。生細胞を、全ての群からスタウロスポリン処理した細胞を引くことにより計算し、無処理の群に対するパーセンテージをプロットした。GraphPad(v6.04)によりグラフを作成した。図6を参照されたい。
5×10E6 Daudi細胞/mLを、100μCiクロムを含む完全培養培地中で1時間、振盪条件下、37℃でインキュベートした。次に、細胞を、PBS中で2回洗浄し、5 mLの完全細胞培養培地(RPMI 1640中、10% donor bovine serum with iron)中に再懸濁した。5.000個のDaudi細胞を、丸底96ウェルプレート中に播種した。ドナーバフィーコート(Sanquin、オランダ国アムステルダムより購入)由来のT細胞を、RosetteSepヒトT細胞濃縮カクテル(カタログ:15021C.1、Stemcell Technologies、フランス国)を製造者の説明書に従って用いることにより単離した。T細胞を、(腫瘍細胞:T細胞)1:10の比でDaudi細胞に添加し、その後、2倍希釈の抗体溶液を添加した。プレートを、37℃で24時間インキュベートした。24時間後、プレートを3分間、300×gで遠心分離し、上清を採取して、放射活性を測定した。図7を参照されたい。
いくつかのCD3×HER2二重特異性抗体のインビボ抗腫瘍効力を、皮下NCI-N87同時移植モデルにおいて評定した(図8)。二重特異性抗体のCD3アームとして、ヒト化WT CD3(huCD3-FEAL)および4種の異なるCD3アフィニティー変異体(N57E、H101K、S110A、Y114M)を使用した。全ての例において、HER2ターゲティングアームは同じ(ハーセプチン-FEAR)であった。
BisG1-huCD3-FEAL×1014-ハーセプチン-FEAR
BisG1-huCD3-N57E-FEAL×1014-ハーセプチン-FEAR
BisG1-huCD3-H101K-FEAL×1014-ハーセプチン-FEAR
BisG1-huCD3-S110A-FEAL×1014-ハーセプチン-FEAR
BisG1-huCD3-Y114M-FEAL×1014-ハーセプチン-FEAR
Claims (77)
- ヒトCD3に結合するヒト化またはキメラ抗体であって、該抗体が、重鎖可変(VH)領域を含む結合領域を含み、該VH領域が、CDR1 SEQ ID NO: 1、CDR2 SEQ ID NO: 2、およびCDR3 SEQ ID NO: 3に示すCDR配列を有する参照抗体の3つのCDR配列のうちの1つに変異を含み、該変異が、T31M、T31P、N57、H101、G105、S110、およびY114からなる群より選択される位置のうちの1つにおける変異であり、該位置が、SEQ ID NO: 4の参照配列に従ってナンバリングされている、前記抗体。
- 前記抗体が有する、ヒトCD3に対する結合アフィニティーが、CDR1 SEQ ID NO: 1、CDR2 SEQ ID NO: 2、およびCDR3 SEQ ID NO: 3に示すVH CDR配列を有する参照抗体と比較して低減または増強されている、請求項1に記載の抗体。
- T31MまたはT31P変異を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体。
- 位置N57に変異を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体。
- N57E変異を含む、請求項1、2、および4のいずれか一項に記載の抗体。
- 位置H101に変異を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体。
- H101GまたはH101N変異を含む、請求項1、2、および6のいずれか一項に記載の抗体。
- 位置G105に変異を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体。
- G105P変異を含む、請求項1、2、および8のいずれか一項に記載の抗体。
- 位置Y114に変異を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体。
- Y114M、Y114R、またはY114V変異を含む、請求項1、2、および10のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記VH領域が、
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V];ならびに
l)a)〜k)に示す3つのCDR配列のうちのいずれか1つに対して該3つのCDR配列全体で少なくとも90%または少なくとも95%のアミノ酸配列同一性を有するCDR1、CDR2、およびCDR3配列であって、ただし、SEQ ID NO: 1、2、3に示す配列を有さない、CDR1、CDR2、およびCDR3配列
からなる群より選択されるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記VH領域が、
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]、ならびに
l)a)〜k)にて特定されるCDR1、CDR2、およびCDR3配列であって、該3つのCDR配列全体で、最大で5個のさらなる変異もしくは置換、最大で4個のさらなる変異もしくは置換、最大で3個のさらなる変異もしくは置換、最大で2個のさらなる変異もしくは置換、または、最大で1個のさらなる変異もしくは置換を有し、該変異もしくは置換が、好ましくは、ヒトCD3に対する結合アフィニティーを改変しない、CDR1、CDR2、およびCDR3配列
からなる群より選択されるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記さらなる変異または置換が、保存的、物理的、または機能的アミノ酸である、請求項13に記載の抗体。
- 前記VH領域が、
a)SEQ ID NO: 55に示すVH配列 [T31M]、
b)SEQ ID NO: 59に示すVH配列 [T31P]、
c)SEQ ID NO: 107に示すVH配列 [N57E]、
d)SEQ ID NO: 177に示すVH配列 [H101G]、
e)SEQ ID NO: 185に示すVH配列 [H101N]、
f)SEQ ID NO: 221に示すVH配列 [G105P]、
g)SEQ ID NO: 237に示すVH配列 [S110A]、
h)SEQ ID NO: 245に示すVH配列 [S110G]、
i)SEQ ID NO: 285に示すVH配列 [Y114M]、
j)SEQ ID NO: 293に示すVH配列 [Y114R]、
k)SEQ ID NO: 299に示すVH配列 [Y114V]、および
l)a)〜k)に示す配列のうちのいずれか1つに対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有する、VH配列
からなる群より選択されるVH配列を有する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記VH領域が、
a)SEQ ID NO: 55に示すVH配列 [T31M]、
b)SEQ ID NO: 59に示すVH配列 [T31P]、
c)SEQ ID NO: 107に示すVH配列 [N57E]、
d)SEQ ID NO: 177に示すVH配列 [H101G]、
e)SEQ ID NO: 185に示すVH配列 [H101N]、
f)SEQ ID NO: 221に示すVH配列 [G105P]、
g)SEQ ID NO: 237に示すVH配列 [S110A]、
h)SEQ ID NO: 245に示すVH配列 [S110G]、
i)SEQ ID NO: 285に示すVH配列 [Y114M]、
j)SEQ ID NO: 293に示すVH配列 [Y114R]、および
k)SEQ ID NO: 299に示すVH配列 [Y114V]
からなる群より選択されるVH配列を有する、請求項1〜2のいずれか一項に記載のヒト化またはキメラ抗体。 - 前記結合領域が軽鎖可変(VL)領域を含み、該VL領域が、SEQ ID NO: 6、GTN、およびSEQ ID NO: 7に示すCDR配列を有するCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記結合領域が軽鎖可変(VL)領域を含み、該VL領域が、
a)SEQ ID NO: 8に示すVL配列;
b)SEQ ID NO: 10に示すVL配列、または
c)a)〜b)に示す配列のうちのいずれか1つに対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するVL配列
からなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。 - 前記VL領域が、SEQ ID NO: 6、GTN、およびSEQ ID NO: 7に示す配列を有するCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含み、前記VH領域が、
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];ならびに
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]
からなる群より選択されるCDR配列を有するCDR1、CDR2、およびCDR3領域を含む、請求項17に記載の抗体。 - ヒトCD3が、SEQ ID NO: 399にて特定されるヒトCD3εである、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が有する、SEQ ID NO: 402のヒトCD3εペプチドに対する結合アフィニティーが、バイオレイヤー干渉法により決定した場合のKD値 1.6×10-8 M〜9.9×10-8 Mまたは1.0×10-7〜9.9×10-7 Mに相当する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が有する、SEQ ID NO: 402のヒトCD3εペプチドに対する結合アフィニティーが、バイオレイヤー干渉法により決定した場合のKD値 1.4×10-8〜1.0×10-8 Mまたは9.9×10-9〜1×10-9 Mに相当する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト化抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 全長抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択されるアイソタイプの抗体である、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 一価、二価、または多価である、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 第1および第2免疫グロブリン重鎖を含むFc領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が第1および第2免疫グロブリン重鎖を含み、該第1および第2免疫グロブリン重鎖の少なくとも一方において、EUナンバリングに従うヒトIgG1重鎖における位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置における1つまたは複数のアミノ酸が、それぞれL、L、D、N、およびPではない、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1および第2免疫グロブリン重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置D265に対応する位置のアミノ酸がDではない、請求項28に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置N297に対応する位置のアミノ酸がNではない、請求項28に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸が、それぞれLおよびLではない、請求項28に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸が、それぞれFおよびE;またはAおよびAである、請求項28および31のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸が、それぞれFおよびEである、請求項32に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234およびL235に対応する位置のアミノ酸が、それぞれAおよびAである、請求項32に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸が、それぞれL、L、およびDではない、請求項27に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸が、それぞれF、E、およびA;またはA、A、およびAである、請求項35に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸が、それぞれF、E、およびAである、請求項35〜36のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234、L235、およびD265に対応する位置のアミノ酸が、それぞれA、A、およびAである、請求項35〜36のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記第1および第2重鎖の少なくとも一方において、ヒトIgG1重鎖における位置L234、L235、D265、N297、およびP331に対応する位置のアミノ酸が、それぞれF、E、A、Q、およびSである、請求項28に記載の抗体。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の抗体の第1結合領域と、該第1抗原結合領域とは異なるターゲットに結合する第2結合領域とを含む、二重特異性抗体。
- 第1および第2重鎖を含む、請求項40に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1および第2重鎖のそれぞれが、少なくともヒンジ領域、CH2およびCH3領域を含み、該第1重鎖において、ヒトIgG1重鎖におけるT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、該第2重鎖において、ヒトIgG1重鎖におけるT366、L368、K370、D399、F405、Y407、およびK409からなる群より選択される位置に対応する位置のアミノ酸のうちの少なくとも1つが置換されており、該第1および該第2重鎖が、同じ位置では置換されていない、請求項40〜41のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- ヒトIgG1重鎖におけるF405に対応する位置のアミノ酸が、前記第1重鎖においてLであり、かつ、ヒトIgG1重鎖におけるK409に対応する位置のアミノ酸が、前記第2重鎖においてRであるか、またはその逆である、請求項42に記載の二重特異性抗体。
- 前記第1結合領域が請求項1〜27のいずれか一項に従い、かつ、前記第2結合領域が該第1結合領域とは異なるターゲットに結合する、請求項40〜43のいずれか一項に記載の二重特異性抗体。
- ヒトCD3に結合する抗体の結合アフィニティーを、SEQ ID NO: 1、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域を含む参照抗体と比較して低減させる方法であって、該参照抗体の該3つのCDR配列のうちの1つにおける、T31M、T31P、N57、H101、S110、およびY114の群より選択される位置のうちの1つにおける変異より選択される変異を導入する工程を含み、該位置が、SEQ ID NO: 4の参照配列に従ってナンバリングされている、前記方法。
- 前記変異が、T31MまたはT31P変異である、請求項45に記載の方法。
- 前記VH CDR2領域における位置N57に対応する変異を導入する工程を含む、請求項45に記載の方法。
- 位置N57における前記変異が、N57E変異である、請求項47に記載の方法。
- 前記VH CDR3領域におけるH101、S110、およびY114の群より選択される位置に対応する変異を導入する工程を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記VH CDR3領域における前記変異が、H101G、H101N、S110A、S110G、Y114M、Y114R、およびY114Vからなる群より選択される、請求項49に記載の方法。
- ヒトCD3に結合する抗体の結合アフィニティーを、SEQ ID NO: 1、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変(VH)領域を含む参照抗体と比較して増強する方法であって、該VH CDR3における位置G105に対応する変異を導入する工程を含み、該位置が、SEQ ID NO: 4の参照配列に従ってナンバリングされている、前記方法。
- 位置G105における前記変異が、G105P変異である、請求項51に記載の方法。
- SEQ ID NO: 1、2、3に示す前記参照抗体のVH領域のCDR中に、最大で5個のさらなる変異、最大で4個のさらなる変異、最大で3個のさらなる変異、最大で2個のさらなる変異、または最大で1個のさらなる変異を導入する工程を含む、請求項45〜52に記載の方法。
- 増強または低減されている結合アフィニティーを有する前記抗体が、重鎖可変(VH)領域を含む結合領域を含み、該VH領域が、
a)SEQ ID NO: 54、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31M];
b)SEQ ID NO: 58、2、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [T31P];
c)SEQ ID NO: 1、106、3に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [N57E];
d)SEQ ID NO: 1、2、176に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101G];
e)SEQ ID NO: 1、2、184に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [H101N];
f)SEQ ID NO: 1、2、220に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [G105P];
g)SEQ ID NO: 1、2、236に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110A];
h)SEQ ID NO: 1、2、244に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [S110G];
i)SEQ ID NO: 1、2、284に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114M];
j)SEQ ID NO: 1、2、292に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114R];ならびに
k)SEQ ID NO: 1、2、298に示すCDR1、CDR2、およびCDR3配列 [Y114V]
からなる群より選択されるCDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む、請求項45〜53のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体が有する、SEQ ID NO: 402のヒトCD3εペプチドに対する結合アフィニティーが、バイオレイヤー干渉法により決定した場合のKD値 1.6×10-8 M〜9.9×10-8 Mまたは1.0×10-7〜9.9×10-7 Mに相当する、請求項45〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が有する、SEQ ID NO: 402のヒトCD3εペプチドに対する結合アフィニティーが、バイオレイヤー干渉法により決定した場合のKD値 1.4×10-8〜1.0×10-8 Mまたは9.9×10-9〜1×10-9 Mに相当する、請求項45〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトCD3εがT細胞上に発現している、請求項45〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトCD3εが、単離された形態にある、例えば、単離されたヒトCD3εペプチドである、請求項45〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜44のいずれか一項に記載の1つまたは複数のアミノ酸配列をコードする、核酸コンストラクト。
- (i)請求項1〜16のいずれか一項に記載のヒト化もしくはキメラ抗体の重鎖配列をコードする核酸配列;
(ii)請求項17〜18のいずれか一項に記載のヒト化もしくはキメラ抗体の軽鎖配列をコードする核酸配列;または
(iii)(i)と(ii)の両方
を含む、発現ベクター。 - 請求項60記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 組換え真核宿主細胞、組換え原核宿主細胞、または組換え微生物宿主細胞である、請求項61に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体または請求項28〜44に記載の二重特異性抗体を含む、組成物。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体または請求項28〜44のいずれか一項に記載の二重特異性抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜44のいずれか一項に記載の抗体、請求項63に記載の組成物、または請求項64に記載の薬学的組成物。
- がん、感染性疾患、または自己免疫疾患の処置において医薬として使用するための、請求項1〜44のいずれか一項に記載の抗体、請求項63に記載の組成物、または請求項64に記載の薬学的組成物。
- 疾患の処置において使用するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体、請求項28〜44に記載の二重特異性抗体、請求項63に記載の組成物、または請求項64に記載の薬学的組成物。
- 疾患の処置用の医薬を調製するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体または請求項28〜44に記載の二重特異性抗体の使用。
- がん、感染性疾患、または自己免疫疾患である疾患の処置のための、請求項68に記載の使用。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体、請求項28〜44に記載の二重特異性抗体、請求項63に記載の組成物、または請求項64に記載の薬学的組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患の処置方法。
- 前記疾患が、がん、感染性疾患、または自己免疫疾患である、請求項70に記載の方法。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体、請求項63に記載の組成物、または請求項64に記載の薬学的組成物を対象に投与する工程を含み、任意で該抗体が検出可能な作用物質で標識されている、CD3発現細胞の関与または蓄積を特徴とする疾患を診断する方法。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体を生産するための方法であって、
a)請求項61〜62のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養する工程;および
b)培養培地から該抗体を精製する工程
を含む、前記方法。 - 請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体または請求項28〜44のいずれか一項に記載の二重特異性抗体を含む、診断用組成物。
- 試料中のCD3抗原またはCD3発現細胞の存在を検出するための方法であって、
a)該試料と、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体または請求項28〜44のいずれか一項に記載の二重特異性抗体とを、該抗体または二重特異性抗体とCD3との間の複合体の形成が可能な条件下で接触させる工程;および
b)複合体が形成されているかどうかを解析する工程
を含む、前記方法。 - 以下を含む、試料中のCD3抗原またはCD3発現細胞の存在を検出するためのキット:
i)請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体または請求項28〜44のいずれか一項に記載の二重特異性抗体;および
ii)該キットの使用説明書。 - 請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体または請求項28〜44のいずれか一項に記載の二重特異性抗体に結合する、抗イディオタイプ抗体。
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