UA128057C2

UA128057C2 - Гуманізоване або химерне антитіло, яке зв'язує cd3 людини

Info

Publication number: UA128057C2
Application number: UAA201801453A
Authority: UA
Inventors: Рік Радемакер; Рик Радемакер; Ізіл Алтінтас; Изил Алтинтас; Патрік Енґелбертс; Патрик Энгелбертс; Яніне Схюірман; Янине Схюирман; Паул Паррен
Original assignee: Ґенмаб А/С; Генмаб А/С
Priority date: 2015-07-15
Filing date: 2016-07-14
Publication date: 2024-03-27
Also published as: EA201890305A1; JP2022023862A; CN114989302A; AU2016293073B2; IL310467A; AU2016293073A1; US20220380464A1; WO2017009442A1; EP3322727A1; CN108368172A; KR20180030635A; US20220389101A1; NZ739028A; US20230027394A1; US11359015B2; MX2018000347A; BR112018000696A2; AU2023201733A1; JP2018526981A; US20190284278A1

Description

(57) Реферат:

Винахід стосується гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з СОЗ людини.

Винахід також стосується експресійного вектора, клітини-хазяїна, способу одержання антитіла, фармацевтичної композиції, діагностичної композиції, способу виявлення присутності СОЗ- антигену або експресуючої СОЗ клітини у зразку, набору для виявлення присутності антигену

СО3 або експресованого клітинами СОЗ у зразку, способу лікування захворювання, для якого лікуванню або профілактиці сприятиме рекрутування Т-клітин.

Область техніки, до якої відноситься винахід

Даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з СОЗ людини, композиції, яка містить зазначене гуманізоване або химерне антитіло, і застосування зазначених гуманізованих або химерних антитіл при лікуванні захворювання.

Попередній рівень техніки

Кластер диференціювання З (СОЗ3) відомий уже багато років і, отже, становить інтерес у багатьох аспектах. Зокрема, відомі антитіла, отримані проти СОЗ або комплексу Т-клітинного рецептора, частиною якого є СОЮЗ. Описані іп міго характеристики рекомбінантних химерних

СОЗ-ізотипних варіантів, а також ряду гуманізованих варіантів антитіл до ефекторної функції окт ПІ.

СбОрЗ-антитіла, наприклад, муромонаб-СОЗ, широко використовуються при лікуванні гострого відторгнення алотрансплантата. Крім того, повторне використання моноклонального анти-СОЗ антитіла пПОКТЗдатіта! (АїІа-АІа) приводить до поліпшених відповідей на С-пептид і клінічних параметрів протягом, щонайменше, 2 років після початку діабету типу 1 за відсутності продовження лікування імунодепресантами |21.

Перспективним підходом для поліпшення цілеспрямованої терапії антитілами є доставка цитотоксичних клітин специфічно до експресуючих антиген ракових клітин. Ця концепція використання Т-клітин для ефективного знищення пухлинних клітин описана в |З). Однак початкові клінічні дослідження були досить розчаровуючими в основному через низьку ефективність, важкі побічні ефекти (цитокіновий шторм) і імуногенність біспецифічних антитіл 4. Досягнення в розробці й застосуванні біспецифічних антитіл частково подолали первинний бар'єр цитокінового шторму й поліпшили клінічну ефективність без дозолімітуючих токсичних ефектів І5).

Було показано, що деякі біспецифічні антитіла, які націлені одним плечем на антиген на пухлинній клітині, а іншим плечем, наприклад, на СОЗ на Т-клітині, і містять активний фрагмент

Ес, який забезпечує зв'язування Ес-рецептора, індукують знищення пухлинних клітин. При зв'язуванні ймовірно утворюється комплекс Т-клітин, пухлинних клітин і ефекторних клітин, які зв'язують Есо-область антитіла, що приводить до знищення пухлинних клітин І4|. Катумаксомаб складається з гетеродимера важких ланцюгів мишачого Ідсга/щурячого Ідс2ь і був визнаний

Зо успішним для лікування асцитів, асоційованих з раком, після внутрішньоочеревинного застосування |б6|. Однак мишачий/щурячий гібрид є імуногенним І(7| і не може застосовуватися для довгострокового лікування в людей. Часті побічні реакції, пов'язані з катумаксомабом, включали симптоми, пов'язані із цитокіновим вивільненням (наприклад, лихоманка, нудота, блювота, озноб, тахікардія й гіпотонія) (|8| - 9), які пов'язані з потужною активацією поліклональних Т-клітин за допомогою катумаксомаба через його активний Ес-фрагмент. Іншим антитілом є ертумаксомаб (НЕК2хХСОЗ3), який індукує цитотоксичність у клітинних лініях з експресією НЕК2. Ертумаксомаб перебуває у фазі ІІ клінічного дослідження для метастатичного раку молочної залози (101 - 111.

Ефективність СОЗ-біспецифічних антитіл і інших форматів на основі СОЗ-біспецифічних антитіл залежить від декількох властивостей біспецифічних антитіл, таких як афінність плеча

СОЗ і/або афінність до мішені другого плеча й кількість копій мішені на клітинах-мішенях. Деякі

СОЗ-біспецифічні антитіла демонструють високу ефективність, коли афінність до СОЗ низька (ЕрСатхСОЗ - Вопоієно 2002 РМІО 12385030, МТ103/Віїпаїитотар м5 Тапдар - МоїйпоЇї 2007

РМІЮ 17083975), у той час як інші біспецифіки СОЗ демонструють високу ефективність із використанням високої афінності до СОЗ (Кеизсп 2015, Марх, РМІЮО 25875246). У деяких випадках потрібна висока афінність до СОЗ3, наприклад, при озброєнні розмножених активованих Т-клітин пацієнтів ех мімо за допомогою біспецифічного антитіла, що включає анти-

СОЗ плече й друге плече, націлене на обраний пухлино-специфічний антиген. В останньому випадку афінність СОЗ повинна бути високою для того, щоб зберегти взаємодію з розмноженою

Т-клітиною, коли продукт уводиться назад пацієнтові, щоб опосередковувати цитоліз пухлинних клітин (Кеизсп 2006 Сіїп Сапсег Ке5 РМІО 16397041). Однак високоафінні антитіла до СОЗ, на відміну від лігандів з низькою афінністю, набагато менш ефективні при запуску ТСК при низькій кількості копій, оскільки вони показують стехіометрію -- 1:1 і лінійну криву залежності доза- відповідь, що вказує на один цикл, а не серійний режим перемикання відповіді Т-клітин (Міоїа 1996 5сіепсе, РМІО 8658175). Інакше кажучи, низька афінність плеча СОЗ може дозволити Т- клітинам вільно переміщатися від однієї мішені й/або цільової клітини до іншої (Нойтап 2005,

РМІЮО: 15688411).

Низька афінність до СЮОЗ може потенційно запобігти зміщеній локалізації біспецифічного антитіла до Т-клітин (через перше зіткнення в кровотоці) і, таким чином, поліпшити біорозподіл і бо мінімізувати інтерференцію з нормальними Т-клітинними імунними відповідями. Залежно від мішені другого плеча й кількості копій мішені, показань і/або шляху уведення, симптому й/або шляху введення, бажана афінність до СОЗ може бути адаптована для підвищення максимальної ефективності продукту. Панель варіантів СОЗ, яка охоплює діапазон афінностей до СОЗ, може бути необхідна для задоволення цих конкретних індивідуальних потреб на антитільний продукт.

Описані СОЗ-антитіла, перехресно-реактивні з СЮОЗ яванського макака й/або макака-резус

П21- (131, однак необхідні подальші поліпшення для таких перехресно-реактивних антитіл.

Сутність винаходу

Метою даного винаходу є надання гуманізованих або химерних СОЗ-антитіл. з оптимізованою афінністю до СОЗ. Таким чином, метою даного винаходу є надання гуманізованих або химерних СОЗ-антитіл, які оптимізовані в порівнянні з еталонним антитілом, таким як антитіло, що характеризується послідовністю МН 5ЕО ІО МО: 4 і послідовністю МІ 5ЕО

ІО МО: 8. Отже, такі антитіла можуть мати знижену або підвищену афінність до СОЗ у порівнянні з контрольним антитілом, що характеризуються послідовністю МН 5ЕО ІЮО МО: 4 і послідовністю

МІ. 5ЕО Ір МО: 8. Ще одним завданням даного винаходу є надання антитіл з більш низькою афінністю зв'язування з СОЗ, ніж антитіло, яке характеризується послідовністю МН 5ЕО ІЮО МО: 4 і послідовністю МІ 5ЕО ІЮ МО: 8. Автори виявили, що антитіла зі зниженою афінністю зв'язування з СОЗ-пептидом, представленими в 5ЕО ІЮ МО: 402, у порівнянні з контрольним антитілом, що мають послідовність МН-області, представленої в ЗЕО ІЮО МО: 4, мають ту ж або подібну цитотоксичну активність іп міго і іп мімо у порівнянні з еталонним антитілом. Іншою метою даного винаходу є надання СОЗ-антитіл зі зниженою афінністю зв'язування з СОЗ у порівнянні з контрольним антитілом, які характеризуються послідовністю МН 5ЕО ІЮО МО. 4 і послідовністю МІ 5ЕО ІЮ МО: 8, але, які зберігають ту ж цитолітичну активність, що й контрольне антитіло. Ще однією метою даного винаходу є надання антитіл з більш високою афінністю зв'язування з СОЗ, ніж антитіло, яке характеризується послідовністю МН 5ЕО ІЮО МО: 4 і послідовністю МІ ЗЕО ІЮО МО: 8.

У даному винаході пропонується в одному аспекті гуманізоване або химерне антитіло, що зв'язується з людським СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область (УН) важкого ланцюга, де зазначена область МУН містить мутацію в одній із трьох послідовностей СОК еталонного антитіла, яке має послідовності МН СОК, представлені в

СОКІ 5ЕО ІЮ МО: 1, СОМК2 5ЕО ІЮ МО: 2 ії СОКЗ 5ЕО І МО: 3, причому ця мутація перебуває в одному з положень, обраних із групи, яка складається з: Т31М, ТЗ1Р, М57, НІ1ТО1, 5105, 5110 і 7114, причому положення нумеруються відповідно до еталонної послідовності зЕО ІО МО: 4.

Амінокислоти в ЗЕО ІЮ МО: 4 нумеруються відповідно до прямої цифрової схеми нумерації від першої амінокислоти до номера 125 у напрямку від М-кінця до С-кінця. Чисельна нумерація положень, які відповідають ЗЕО ІЮ МО: 4, показана на фігурі 2. Крім того, області МН СОК були анотовані відповідно до визначень ІМОТ.

В одному втіленні винаходу антитіло має знижену або підвищену афінність зв'язування з

СОЗ людини в порівнянні з еталонним антитілом, яке має послідовності МН СОК, представлені в

СОМКІ 5ЕО І МО: 1, СОК2 5ЕО І МО: 2 ії СОКЗ 5ЕО ІЮ МО: 3.

У деяких втіленнях винаходу антитіло зі зниженою афінністю зв'язування з молекулою СОЗ людини, такою як СОЗ-пептид, наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 402, у порівнянні з еталонним антитілом, може зберігати таку ж цитолітичну активність проти клітини-мішені, як і еталонне антитіло.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію в положенні, яке відповідає М57 5ЕО

ІО МО: 4. В одному втіленні мутація є М57Е.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію в положенні, яке відповідає НІОТО

ЗЕО ІЮ МО: 4. В одному втіленні мутація є НТІОТО або НІТОТМ.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію в положенні, яке відповідає 5105 5ЕО

ІО МО: 4. В одному втіленні мутація є 5105Р.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію в положенні, що відповідає М114 5ЕО

ІО МО: 4. В одному втіленні мутація є 114 М, М114К або хХ114У.

В одному втіленні даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з людським СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка містить варіабельну (УН) область важкого ланцюга, де зазначена область МН містить області СОМ,

СО і СОКЗ, які мають послідовності СОК обраних з однієї із груп, які складаються із: а) СОМКІ1, СОР і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 12, 2, 3;

Б) СОКІ, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 14, 2, 3; с) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 16, 2, 3; а) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 18, 2, 3; 60 є) СОМКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в БЕО ІЮ МО: 20, 2, 3;

СО, СО? і СОВЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 22, 2, З; 9) СОР, СОБ2 і СОР, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 24, 2, З; п) СО, СО? і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 26, 2, 3; ї) СОБ1, СОБ2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 28, 2, З; 5 Ї) СО, СОК2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 30, 2, 3;

Ю СОВ1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 32, 2, З; ) СОР, СОБ2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 34, 2, 3; т) СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 36, 2, З; п) СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 38, 2, 3; о) СОВ1, СОБ2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 40, 2, 3; р) СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 42, 2, 3; 4) СОБ1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 44, 2, З; у СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 46, 2, З; 5) СОКІ1, СОК2 і СОВЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 48, 2, З; 9 СОВ1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 50, 2, 3; и) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 52, 2, 3; м) СОКІ, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 54, 2, З; м) СОВ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 56, 2, 3; х) СОМК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 58, 2, 3; у) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 60, 2, З; 7) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 62, 2, З; аа) СОБІ, СОБ2 і СОР, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 64, 2, 3;

БВ) СОР, СОБ2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 66, 2, З; сс) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 68, 2, 3; ад) СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 70, 2, 3; еє) СОБІ, СОВБ2 і СОР, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 72, 2, З;

Ю СОВ1, СОБ2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 74, 2, 3; до) СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 76, 2, 3; пп) СОР, СОБ2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 78, 2, З;

Зо ї) СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 80, 2, 3;

Ї) СОН, СОК2 і СОР, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 82, 2, З;

КЮ СОР, СО і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 84, 2, 3;

ІЙ СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 86, 2, 3; тт) СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 88, 2, З; пп) СОРБ1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 90, 2, 3; оо) СОБІ, СОВБ2 і СОР, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 92, 2, 3; рр) СОР1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 94, 2, 3; да) СОК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 96, 2, 3; т) СОК1, СОБ2 і СОКУ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 98, 2, З; 55) СОК1, СОВБ2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІЮО МО: 1, 100, 3;

Ю СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІЮО МО: 1, 102, 3; ци) СОКІ1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 104, 3; мм) СОКІ1, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 106, 3; мм) СОВІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 108, 3; хх) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 110, 3; ци) СОКІ1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 112, 3; 77) СОКІ1, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 114, 3; ааа) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 116, 3; рББ) СОР, СОК2 і СОР, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 118, 3;

БО ссс) СОВ1, СОК2 і СОР, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 120, 3; ада) СОР1, СОВ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 122, 3; ее) СОКІ1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 124, 3; т СОВ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 126, 3; дад) СОР1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 128, 3; пп) СО, СОК2 і СОР, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 130, 3; і) СОР1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 132, З; і) СОР1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 134, 3;

Ккк) СОР, СОВ2 і СОКУ, представлені в ХЕО ІЮО МО: 1, 136, 3;

ІЮ СОР1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 138, З; бо ттт) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 140, 3;

ппп) СОБІ, СОК2 і СОВ3, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 142, 3; ово) СОК1, СОВ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 144, З; ррр) СОБІ, СОК2 і СОР, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 146, 3; даа) СОР1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 148, 3; пу СОВ1, СО2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 150, 3; 555) СОК1, СОВ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 152, З; 9 СО1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЗЕО ІЮО МО: 1, 154, 3; чи) СОКІТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 156, 3; мум) СОКІ1, СОР? і СОКУ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 158, 3; ммлми) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 160, 3; ххх) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗХЕО ІО МО: 1, 162, 3; чи) СОКІТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 164, 3; 777) СОК1, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 166, 3; аааа) СОБІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 168, З; рр) СОК1, СОВ2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 170; сссс) СОРБ1, СОВ2 і СОВ3, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 172; адаа) СОР, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 174; ееее) СОБІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 176; я СОР1, СОБ2 і СОВ3, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 178;

Чадо) СОР, СОВБ2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 180; пиппп) СО, СО і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 182; ій) СОБ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 184; і) СОР1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 186;

КККК) СОР1, СОВ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 188;

ШО СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 190; тттт) СОРК1, СОК2 і СОВЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 192; пппп) СОКІ, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 194; оово) СОБІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 196; рррр) СОКІ1, СОВ2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 198;

Зо аадда) СОКІ, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 200; пт) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 202; 5555) СОВ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 204;

ЩО СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 206; ишии) СОВІ, СОВ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 208; мумм) СОКІ1, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 210; ммлим) СОКІ1, СОР2 і СОУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 212; хххх) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 214; уууу) СОКІ1, СОМ2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 216; 7777) СОК1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 218; ааааа) СОКІ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 220; рЬБрБ) СОБ1, СОВБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 222; ссссс) СОКІ, СОК2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 224; аададй) СОР1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 226; еееее) СОКІ1, СОМ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 228; я. СОР1, СОБ2 і СОВ3, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 230; ддадчо) СОКІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 232; пипппй) СО, СОВБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 234; ій) СОБ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 236; ій) СОР1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 238;

БО ККККК) СОК1, СОВ2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 240;

ШІ) СО, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 242; ттіттт) СОРК1, СОК2 і СОРЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244; ппппп) СОКТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 246; о0о0о) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЕС ІО МО: 1, 2, 248; ррррр) СОРК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 250; адада) СОКІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 252; пт) СОКІ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 254; 55555) СОКІ1, СОМК2 ії СОКЗ, представлені в ХЕО І МО: 1, 2, 256;

ЩО СОР1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 258; 60 ишичи) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 260;

мумум) СОКІ, СОР2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 262; ммлимим) СОМ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 264; ххххх) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 266; ууууу) СОКІ1, СОР2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 268; 77777) СОРМ1, СОР2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 270; аааааа) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1,2, 272; ррорББЬ) СО, СОК2 їі СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 274; сссссс) СОКІ, СОР2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1,2, 276; аадада) СОКІ1, СОР2 ї СОКУ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1,2, 278; ееееее) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 280; т) СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 282; ддаддо) СОКІ, СОР2 ї СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 284; пппппйп) СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 286; ій) СОК1, СОР2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 288; і) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 290;

КККККЮ) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 292;

І) СОКІ1, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 294; ттітттт) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 296; пппппп) СОКІ, СОК2 ії СОКЗ, представлені в ЗЕО ІО МО: 1, 2, 2968 і ооо00о) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 300.

Таким чином, автори даного винаходу в першому аспекті винаходу виявили, що гуманізовані або химерні антитіла, які містять зазначені послідовності мали оптимізовану афінність зв'язування з СОЗ-пептидом 5ЕО ІЮ МО: 402 у порівнянні з еталонним антитілом, таким як антитіло, яке характеризується послідовністю МН 5ЕО ІЮ МО: 4 і послідовністю МІ ЗЕО ІЮО МО: 8. Еталонне антитіло, визначене 5ЕО ІЮ МО: 4, і послідовність МІ ЗЕО ІО МО: 8, має афінність зв'язування з пептидом СОЗ 5ЕО ІЮ МО: 402 в 1,5х103 М, як показано в прикладі 7. У деяких втіленнях даного винаходу антитіло має більш низьку афінність зв'язування з пептидом СОЗ

ЗЕО ІЮО МО: 402, ніж 1.5х108 М, наприклад, афінність зв'язування від 1,6х109 М до 9,9х109 М або, наприклад, афінність зв'язування від 1,0х107 до 9,9х107 М, якщо вона визначена за

Зо допомогою біошарової інтерферометрії, як описано в таблиці 6 у прикладі 7. У деяких втіленнях даного винаходу антитіла мають більш високу афінність зв'язування з пептидом СОЗ з 5ЕО ІЮ

МО: 402, ніж 1,5х1038 М, наприклад, від 1,4х108 до 1,0х1038 М, наприклад, від 9,9х1079 до 1х10

М або, наприклад, від 9,9х107 до 1х109 М. Афінність зв'язування відповідає значенню Ко.

В одному аспекті цього винаходу даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з людським СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область важкого ланцюга (УН), де зазначена область МН містить СОКІ, СОК2, і СОМКЗ3, які мають послідовності СОМ, обрані з однієї із груп, які складаються із: а) СОМІ1, СОР2 і СОРКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 54, 2, З (ТЗ31МІ;

Б) СОКІ, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 58, 2, З (ТЗ1РІ; с) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 106, З М57ЕЇ; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 176 ІН1ТО1С); е) СОМІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 184 ІНТО1МІ;

У СОК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 |С105РІ; 9) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 236 І5110АЇ; п) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 511051; її СОК1, СО2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 284 (М114МІ;

І) СОКІ1, СОК2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 292 |(М114К1;

Ю СОМ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в 5ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 298 (М114М| і

І) СО, СОК2 і СОКУ, які мають, щонайменше, 90 95 або, щонайменше, 95 95 ідентичності амінокислотній послідовності, у цілому за трьеома послідовностями СОЖК, з кожною із трьох послідовностей СОК, зазначених в а) - К), за умови, що СОКІ, СОК2 і СОКЗ не мають послідовностей, зазначених в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 3.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, де зазначена область зв'язування містить варіабельну область легкого ланцюга (МІ), де зазначена область МІ. містить області СОК1!, СОР2 і СОР, які мають СОР, як зазначено в ЗЕО ІЮ МО: 6,

СТМ, 7.

У ще одному аспекті даний винахід відноситься до способу зменшення афінності зв'язування антитіла, яке зв'язується з СЮОЗ людини, у порівнянні з еталонним антитілом, яке 60 містить варіабельну область (УН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить СОКІ,

СОК2 ії СОКЗ послідовності, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 3, який включає введення мутації в одну із трьох СОК-послідовностей зазначеного еталонного антитіла, обраного з мутації в одному з положень, обраних із групи ТЗ1М, ТЗ1Р, М57, НІО1, 5110 ї 114, де положення нумеруються відповідно до еталонної послідовності 5ЕО ІЮО МО: 4.

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовність області

СОКІ області МН, що відповідає ТЗ31М або ТЗ31Р. В іншому втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в область СОМК2 області МН, що відповідає М57Е. У наступному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в область СОКЗ області МН, обрану з

НІТО1О, НІО1М, 105Р, 5110А, 51100, м114М, 1142 або 114.

В одному втіленні СОЗ є СЮОЗ-епсилон людини.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до біспецифічного антитіла, яке містить першу область зв'язування антитіла відповідно до винаходу, і другу область зв'язування, яка зв'язує мішень, відмінну від мішені першої області зв'язування антигену.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до конструкції нуклеїнової кислоти, яка кодує одну або кілька амінокислотних послідовностей відповідно до винаходу.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до експресуючого вектора, який містить (Її) нуклеотидну послідовність, яка кодує послідовність важкого ланцюга гуманізованого або химерного антитіла відповідно до винаходу, (ії) нуклеотидну послідовність, яка кодує послідовність легкого ланцюга гуманізованого або химерного антитіла відповідно до винаходу, або (іїї) як (і), так і (ії).

В іншому аспекті даний винахід відноситься до клітини-хазяїна, яка містить експресуючий вектор відповідно до винаходу.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до композиції, яка містить антитіло або біспецифічне антитіло відповідно до винаходу.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить антитіло або біспецифічне антитіло відповідно до винаходу й фармацевтично прийнятний носій.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до антитіла або біспецифічного антитіла, композиції або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу для застосування як лікарського засобу.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до антитіла або біспецифічного антитіла, композиції або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу для застосування при лікуванні захворювання.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, який включає введення антитіла або біспецифічного антитіла, композиції або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу об'єкту, який цього потребує.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу введення антитіла або біспецифічного антитіла, де антитіло або біспецифічне антитіло вводять підшкірним або місцевим уведенням.

В одному аспекті даний винахід відноситься до способу діагностики захворювання, що характеризується залученням або нагромадженням СОЗ-експресуючих клітин, який включає введення гуманізованого або химерного антитіла, композиції або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, об'єкту, де необов'язково зазначене гуманізоване або химерне антитіло позначене детектованим агентом.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання антитіла або біспецифічного антитіла відповідно до винаходу, який включає стадії: а) культивування клітини- хазяїна відповідно до винаходу й р) очищення антитіла від культурального середовища.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до діагностичної композиції, що містить антитіло або біспецифічне антитіло відповідно до будь-якого із втілень, описаних у даному документі.

В одному втіленні діагностична композиція є супутньою діагностикою, яка використовується для скринінга й добору тих пацієнтів, які одержать переваги від лікування біспецифічним антитілом.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу виявлення присутності СОЗ3- антигену або експресованого клітинами СОЗ у зразку, який включає стадії: а) контакту зразка з антитілом або біспецифічним антитілом відповідно до винаходу в умовах, які дозволяють утворювати комплекс між антитілом або біспецифічним антитілом і СОЗ і Б) аналізу, чи був утворений комплекс.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до набору для виявлення присутності СОЗ3- антигену або експресованого клітинами СОЗ у зразку, який містить Її) антитіло або біспецифічне антитіло відповідно до винаходу, і ії) інструкції з використання набору.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до анти-ідіотипічного антитіла або пари антиідіотипічних антитіл, які зв'язуються з антитілом відповідно до винаходу.

Короткий опис креслень

Фігура 1: Тепловий графік зі співвідношеннями зв'язування молекули мутанта в порівнянні з диким типом молекул. ОпітТЕ-пиСОЗ3-НІТІ 1-Т41К. Співвідношення вище 1 указують на більш сильне зв'язування, ніж в дикого типу, а співвідношення нижче 1 указують на більш слабке зв'язування, ніж в дикого типу. Зв'язування визначали на клітинах Егеевіує 293-Е, трансфікованих СОЗ/ТСК-І С13.

Фігура 2: Вирівнювання обраних афінних варіантів СОЗ у стегерованій бібліотеці з мутаціями в МН. СОК підкреслені в гуманізованій послідовності дикого типу (ЗЕО ІЮ МО: 4) НиСО3-НІ1.

Виділені амінокислоти - це заміни.

Фігура 3: Криві зв'язування Т-клітин для обраних афінних варіантів МН гуманізованих антитіл

СОЗ3 (пітЕ-пиСОЗ3-НІТІ 1-141К), визначені проточною цитометрією. Представлені афінні варіанти охоплюють широкий діапазон єднальної здатності Т-клітин між відповіддю дикого типу й невизначуваною відповіддю.

Фігура 4: Криві зв'язування Т-клітин для обраних афінних варіантів МН гуманізованих антитіл

СОЗ (пітЕ-пиСО3-НТІ 1-ТА1К), визначені проточною цитометрією, які показують дуже низьке невизначуване зв'язування Т-клітин.

Фігура 5: Криві зв'язування Т-клітин для обраних афінних варіантів МН гуманізованих антитіл

СОЗ (Візса1-пиСОЗ3-НІТІ 1-Х-ЕРЕАЇ /1014-герцептин-ГЕАК), визначені проточною цитометрією.

Показані афінні варіанти охоплюють широкий діапазон здатності зв'язування Т-клітин між відповіддю дикого типу й невизначуваною відповіддю.

Фігура 6: Цитотоксичність афінних варіантів СОЗ на клітинних лініях солідних пухлин, обмірювана за допомогою аналізу з аламаровим синім. (А) клітини МСІ-М87, ефекторні клітини (Т-клітини): відношення клітин пухлини (МСІ-М87) - 3:1, 48 годин інкубації, п - 2 донора (В) клітини БКОМЗ, Т-клітини: відношення клітин ЗКОМЗ - 4:1, 48 годин інкубації, п - 2 донора (С) клітини МОА-МВ-231, Т-клітини: відношення клітин МОА-МВ-231 - 8:1, 48 годин інкубації, п - 2 донора. Зображені перевірені афінні варіанти охоплюють широкий спектр цитотоксичності між відповіддю дикого типу й відсутністю спостережуваної цитотоксичності для всіх тестованих ліній

Зо пухлинних клітин.

Фігура 7: Цитотоксичність афінних варіантів СОЗ на гематологічній (Оацаії) клітинній лінії, виміряній за допомогою аналізу вивільнення хрому. Співвідношення Т-клітини : клітини Юацаі - 10:1, 24 години інкубації, 1 донор. Зображені протестовані афінні варіанти, охоплюють широкий спектр цитотоксичності між відповіддю дикого типу й відсутністю спостережуваної цитотоксичності для тестованої лінії пухлинних клітин.

Фігура 8: Цитотоксичність біспецифічних антитіл СОЗХНЕК2 в МСІ-М87, моделі спільного приживлення з людськими РВМС у мишах МОЮО-5С1ІО. НІ А-А-сумісні людські нестимульовані

РВМС у якості джерела Т-клітин людини були спільно інокульовані з пухлинними клітинами МСІ- мМ87 у мишей МОЮО-5СІО при двох різних рівнях дози СОЗ-афінних антитіл (0,5 і 0,05 мг/кг). Були досліджені гуманізовані УУТ СОЗ (пиСОЗ) і 4 різних афінних варіанта СОЗ (М57Е, НІТОМК, 5110А,

У114М). (А) Середній обсяг пухлини в динаміці від часу після обробки 0,05 мг/кг антитіла (п - 4 на групу). (В) Середній обсяг пухлини в динаміці від часу після обробки 0,5 мг/кг антитіла (п - 4 на групу). (С) Середній обсяг пухлини на 44 день після обробки 0,05 мг/кг антитіла в день 0 (п - 4 на групу). (ОС) Середній обсяг пухлини на 44 день після обробки 0,5 мг/кг антитіла в день 0 (п-4 на групу). Статистика була здійснена за даними для С і 0.

Докладний опис

В одному аспекті даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з СЮОЗ людини з оптимізованою афінністю до СОЗ. Таким чином, метою даного винаходу є надання гуманізованих або химерних СОЗ-антитіл, які оптимізовані в порівнянні з контрольним антитілом, таким як антитіло, яке характеризується послідовністю МН 5ЕО ІЮО МО: 4 і послідовністю МІ 5ЕО ІЮ МО: 8. Ще однією метою винаходу є надання антитіл з оптимізованою ефективністю іп мімо у порівнянні з контрольним антитілом, таким як антитіло, що характеризується послідовністю МН ЕС ІЮО МО: 4 і послідовністю МІ БО ІО МО: 8. Ще одним завданням даного винаходу є надання антитіл з більш низькою афінністю зв'язування з

СО, ніж антитіло, яке характеризується послідовністю МН 5ЕО ІЮ МО: 4 і послідовністю МІ 5ЕО

ІО МО: 8. Ще одним завданням даного винаходу є одержання антитіл з більш високою афінністю зв'язування до СОЗ, ніж в антитіла, яке характеризується послідовністю МН 5ЕО ІО МО: 4, ії послідовністю МІ. 5ЕО І МО: 8.

В одному аспекті винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке 60 зв'язується з людським СОЮЗ, яке відрізняється тим, що містить область зв'язування, яка включає варіабельну область (МН) важкого ланцюга, де зазначена область УН містить мутацію в одній із трьох СОВ-послідовностей еталонного антитіла, що має послідовності СОМ, представлені в СОКІ 5ЕО ІЮ МО: 1, СОК2 5ЕО ІО МО: 2 ії СОКЗ 5ЕО ІО МО: 3, причому ця мутація перебуває в одному з положень, обраних із групи, яка складається з: ТЗ1М, ТЗ1Р, М57,

НІТО1, 105, 5110 ї 114, де положення нумеруються відповідно до еталонної послідовності

ЗЕО ІО МО: 4. Амінокислоти в ЗЕО ІЮ МО: 4 нумеруються відповідно до прямої чисельної схеми нумерації від першої амінокислоти до номера 125 у напрямку від М-кінця до С-кінця. Чисельна нумерація положень, що відповідають 5ЕО ІЮ МО: 4 показана на фігурі 2. Крім того, області

СОК були анотовані відповідно до визначень ІМОТ.

У деяких втіленнях винаходу антитіло зі зниженою афінністю зв'язування з молекулою СОЗ, такою як СОЗ-пептид, наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 402, у порівнянні з еталонним антитілом зберігає таку-ж цитолітичну активність відносно еталонної клітини-мішені, як і еталонне антитіло.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію Т31М або ТЗ1Р. Положення 131 відповідає ЗЕО ІЮ МО: 4.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію в положенні М57. Положення М57 відповідає ЗЕО ІЮО МО: 4. В одному втіленні мутація є М57Е.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію в положенні НІ01. Положення НІ101 відповідає 5ЕО ІЮ МО: 4.В одному втіленні мутація є НТО1о або НІТО1М.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію в положенні (3105. Положення 5105 відповідає ЗЕО ІЮО МО: 4. В одному втіленні мутація є 5105Р.

В одному втіленні винаходу антитіло містить мутацію в положенні 114. Положення У114 відповідає 5ЕО ІЮ МО: 4. В одному втіленні мутація є 114 М, 1142. або у114УМ.

Еталонне антитіло, зазначене в 5ЕО ІЮ МО: 4 і послідовності МІ 5ЕО ІЮ МО: 8, має афінність зв'язування з СОЗ-пептидом 5ЕО ІЮ МО: 402, відповідним до значення КО 1,5 х 1038

М, як показано на прикладі 7.

У деяких втіленнях даного винаходу антитіло має більш низьку афінність зв'язування з пептидом СОЗ ЗЕО ІЮО МО: 402, ніж 1,5х103 М, такі як афінність зв'язування з 1,6х109 М до 9,9х108 М або такі, у якості афінності зв'язування від 1,0х107 до 9,9х1077 М, визначену біошаровою інтерферометрією, як описано в прикладі 7. У деяких втіленнях даного винаходу антитіло має більш високу афінність зв'язування до СОЗ пептиду ЗЕО ІЮ МО:402, ніж 1,5х103 М, наприклад, від 1,4х10 до 1,0х108 М, наприклад, від 9,9х109 до 1,0х109 М.

В одному втіленні даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з людським СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область (МН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить СОКІ, СОР і

СОКЗ, що мають СОК послідовності, обрані з однієї із груп, які складаються із: а) СОМКІ1, СОР2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:12, 2, 3; р) СОКІ, СО2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО:14, 2, 3; с) СОКІТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО:16, 2, 3; а) СОКІ, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО:18, 2, 3; е) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:20, 2, 3;

У СОКІ1, СО2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:22, 2, 3; 9) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮО МО:24, 2, З;

Р) СОКІ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:26, 2, 3; її СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:28, 2, 3;

І) СОК1, СО ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:30, 2, 3; юЮ СОМ, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:32, 2, 3;

БО І) СОВА, СОВ2 їі СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:34, 2, 3; т) СОКІ, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО:З6, 2, 3; п) СОКІ, СОМ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:38, 2, 3; о) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:40, 2, 3; р) СОКТ, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО І МО:42, 2, З; а) СОКІ, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮО МО:44, 2, 3; г) сок, СО2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:46, 2, 3; 5) СОКІ, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:48, 2, 3; 9 СОК1, СО2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:50, 2, 3; и) СОВІ, СОК2 ії СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:52, 2, З; 60 м) СОК1, СО2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО:54, 2, 3;

м) СОМ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІО МО:56, 2, З; х) СО1, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО:58, 2, 3; у) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:60, 2, З; 7) СОКІ1, СО і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО:62, 2, 3; аа) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО:64, 2, З; рр) СОКІ1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО:66, 2, 3; сс) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО:68, 2, 3; аа) СОВ1, СОК2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 70, 2, З; ее) СОКІ1, СОН2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 72, 2, 3; т СОВЕ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 74, 2, З; 99) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 76, 2, З; пп) СОКІ, СОК2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 78, 2, 3; ії) СОМ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 80, 2, 3; ії) СО1, СО2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 82, 2, З;

КюЮ СОР1, СОВ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 84, 2, З;

І) СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 86, 2, З; тт) СОКІ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 88, 2, 3; пп) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 90, 2, 3; оо) СОКІ1, СОМ2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 92, 2, 3; рр) СОВ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 94, 2, З; да) СОВІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 96, 2, 3; г) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 98, 2, 3; сс) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 100, 3; юЮ СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 102, 3; ци) СОКІ1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 104, 3; мм) СОКІ1, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 106, 3; мим) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 108, З; хх) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 110, 3; уу) СОКІ1, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 112, З;

Зо 77) СОКІ1, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 114, 3; ааа) СОРТІ, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 116, 3; рр) СОКІ, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 118, 3; ссс) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 120, З; аая) СОІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 122, 3; ее) СОКІ1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 124, З; т СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 126, 3; дода) СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 128, 3; пий) СОК, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 130, 3; ії) СОМ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 132, З; і) СОР1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 134, 3;

КК СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІО МО: 1, 136, 3;

І) Сак-Послідовності, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 138, 3; ттт) СОКІ1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 140, 3; ппп) СОКТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 142, 3; ово) СОК1, СОВ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 144, З; ррр) СОКІТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 146, 3; ада) СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 148, 3; пт) СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІЮО МО: 1, 150, 3; 555) СОМК1, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 152, 3;

БО ТІ) Саг-Послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 154, 3; чи) СОКІТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 156, 3; мум) СОКІ1, СОР? і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 158, 3; ммлми) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 160, 3; ххх) СОКІТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 162, 3; ууу) СОКІ1, СОР? і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 164, 3; 777) СОК1, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 166, 3; аааа) СОКІ1, СОР2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 168, 3; рр) СО, СО і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 170; ссесс) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 172; бо аадаа) СОР, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮО МО: 1, 2, 174;

ееее) СОКІ1, СОМ2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 176; т СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 178; дадчо) СОВІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 180; пий) СО, СО і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 182; ії) Сак-Послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 184; ій) СО, СОК2 їі СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 186;

КККкк) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 188;

І) Сак-Послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 190; тттт) СОК1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 192; пппп) СОКІ, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 194; оо00о) СОКІ1, СОМ2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 196; рррр) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 198; адаа) СОКІ1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 200; пт) СОК1, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 202; 5555) СОВ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 204; щО СОКІ1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 206; циии) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 208; мумм) СОКІ1, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 210; мли) СОКІ1, СОР2 і СОУ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 212; хххх) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 214; уууу) СОКІ1, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 216; 7777) СОК1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 218; ааааа) СОКІ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 220; ррорББ) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 222; ссссс) СОКІ, СОК2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 224; ааадад) СОКІ1, СОР2 ії СОУ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 226; еееее) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 228; т СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 230; ддадчо) СОКІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 232;

Зо пипппй) СО, СОВБ2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 234; ій) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 236; і) СО, СОК2 ї СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 238;

ККККК) СОК1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 240;

ШІ) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 242; ттіттт) СОРК1, СОК2 і СОРЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244; ппппп) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 246; о0о0о) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 248; ррррр) СОРК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 250; адада) СОКІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 252; пт СОКІ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 254; 55555) СОМК1, СОМК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 256; що СОК1, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 258; ишичи) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 260; мумум) СОКІ1, СОР2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 262; ммлимим) СОМ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 264; ххххх) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 266; ууууу) СОКІ1, СОР2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 268; 77777) СОВІ1, СОР і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 270; аааааа) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1,2, 272;

БО рЬБрЬББ) СОЕ1, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 274; сссссс) СОКІ, СОР2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1,2, 276; ааадада) Сов, СО і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 278; ееееее) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 280; т) СО, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 282; ддаддо) СОКІ, СОР2 ї СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 284; припи) СОВІ, СО їі СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 286; ій) СОК1, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 288; і) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 290;

КККККЮ) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 292; бо ШИ) СОВІ1, СОР і СОКУ, представлені в ЗЕО ІО МО: 1, 2, 294;

ттітттт) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 296; пппппп) СОКІ, СОК2 ії СОКЗ, представлені в ЗЕО ІО МО: 1, 2, 2968 і ооо00о) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 300.

В одному втіленні даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з людським СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область області важкого ланцюга (МН), де зазначена область МН містить області

СОКІ1, СО2 і СОКУ, які мають послідовності СОК, обрані з однієї із груп, які складаються із: а) СОМІ1, СОР2 і СОРКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 54, 2, З (ТЗ31МІ; р) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 58, 2, З (ТЗ1РІ; с) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 106, З ІМ57Е|; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 176 ІН1ТО1С); е) СОМІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 184 ІНТО1МІ;

У СОК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 |С105РІ; 9) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 236 І5110АЇ; п) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 511051; її СОК1, СО2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 284 (М114МІ;

І) СОКІ1, СОК2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 292 (1141;

К) СОВІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 298 (М114М| і

І) СО, СОР2 ії СОКЗ, що мають, щонайменше, 90 95 або, щонайменше, 95 95 ідентичності амінокислотній послідовності, у цілому за трьома послідовностями СОК, з кожною із трьох послідовностей СОК, зазначених в а) - К), за умови, що СОКІ, СОК2 і СОКЗ не мають послідовностей, зазначених в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 3.

В одному втіленні даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з людським СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область важкого ланцюга (УН), де зазначена область МН містить області СОК'І,

СО і СО, які мають послідовності СОК, обрані з однієї з груп, які складаються із: а) СОКІ1, СОР2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 54, 2, З (ТЗ1 МІ; р) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 58, 2, З (ТЗ1РІ; с) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 106, З М57ЕЇ;

Зо а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 176 ІН1ТО1С); е) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 184 (НТО1ТМІ;

У СОК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 |С105РІ; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 236 І5110АЇ; п) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 511051; її СОК1, СО2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІО МО: 1, 2, 284 (М114МІ;

Ю СОМ1, СОР2 і СОКУ, представлені в 5ЕО І МО: 1, 2, 298 (М114М|; і

І) Послідовності СОМКІ, СОМК2 і СОМЗ, як зазначено в а) - К), які мають не більше 5 додаткових мутацій або замін, не більше 4 додаткових мутацій або замін, не більше З додаткових мутацій або замін, не більше 2 додаткових мутацій або замін або не більше 1 додаткової мутації або заміни, у цілому, по трьом послідовностям СОР. і в яких мутації або заміни переважно не змінюють афінність зв'язування с СОЗ людини.

В одному втіленні даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з людським СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область (МН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить одну з МН- послідовностей із групи, яка складається з: а) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 13; р) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 15; с) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 17;

БО а) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 19; е) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 21;

І) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 23; а) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 25;

Р) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 27; ї) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 29; ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 31;

К) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 33;

І) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 35; т) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 37; 60 п) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 39;

о) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 41; р) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 43; ад) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 45; г) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 47; 5) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 49;

У послідовність УН, представлена в ЗЕО ІО МО: 51; и) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 53; м) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 55; м) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІО МО: 57; х) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 59; у) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 61; 7) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 63; аа) послідовність МН, представлена в 5ЕО І МО: 65; рр) послідовність УН, представлена в 5ЕО І МО: 67; сс) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 69; аа) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 71; ее) послідовність МН, представлена в 5ЗЕО ІЮО МО: 73; т) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 75; 99) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 77; пп) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 79; ії) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 81;

Її) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 83;

КК) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 85;

І) послідовність МН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 87; тт) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 89; пп) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 91; оо) послідовність МН, представлена в 5ЗЕО ІЮО МО: 93; рр) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 95; да) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 97;

Зо гу) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 99; 55) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 101;

Ю послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 103; ши) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 105; мм) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 107; м/мі) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 109; хх) послідовність МН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 111; ши) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 113; 77) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 115; ааа) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 117; рр) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 119; ссс) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 121; ада) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 123; ееє) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 125;

ТЯ) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 127; 999) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 129; пПпЙ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 131; ії) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 133; ) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 135;

ККК) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 137;

БО І) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 139; ттіт) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 141; ппп) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 143; осо) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 145; ррр) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 147; дда) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 149; ррр) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 151; 555) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 153;

І) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 155; иши) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 157; 60 мум) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 159;

м/млм) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 161; ххх) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 163; иши) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 165; 777) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 167; аааа) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 169; ррЬББ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 171; сссс) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 173; аада) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 175; ееее) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 177;

ТЯ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 179; 9999) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 181; хххх) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 183; ії) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 185;

ЇЇ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 187;

КККК) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 189;

І) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 191; тттіт) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 193; пппп) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 195; ооо) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 197; рррр) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 199; дада) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО 201; гптг) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 203; 5555) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 205;

ЩО послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 207; циши) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 209; ммум) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 211; м/мимлми) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 213; хххх) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 215; уууу) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 217; 7777) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 219; ааааа) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 221; ррБББ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 223; ссссс) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 225; ааада) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 227; ееееє) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 229;

ТЯ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 221; 99999) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 223; пп) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 225; ій) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 227; |) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 229;

ККККК) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 231;

ШІ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 233; ттіттіт) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 235; ппппп) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 237; оо0осо) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 239; ррррр) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 241; даада) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 243; пт) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 245; 55555) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 247;

БО ЩО) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІО МО: 249; учици) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 251; мумум) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 253; мимилмлмим) послідовність МН, представлена в 5ЕО 10 МО: 255; ххххх) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 257; ууууу) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 259; 77777) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 261; аааааа) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 263; ррЬБББ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 265; сссссс) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 267; 60 аадада) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 269;

ееееее) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 271;

ТИ) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІО МО: 273; 999999) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 275; ппппп) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 277; ій) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 279; ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 281;

КККККК) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 283;

ІШІ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 285; ттітттрт) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 287; пппппп) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 289; оооооо) послідовність УН, представлена в 5ЕО І МО: 291; рррррр) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 293; ддадад) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮО МО: 295; рргттт) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 297; 555555) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО:299 і

ЩО) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 301.

В одному втіленні даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла, яке зв'язується з людським СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область (МН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить одну з послідовностей УН, обраних із групи, яка складається з: а) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 55 (ТЗ31МІ, р) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 59 |ТЗ1РІ, с) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 107 ІМ57ЕЇ а) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 177 ІН101С, е) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 185 ІНТОТМІ,

І) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 221 І|С105РІ, 9) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 237 |Б11ОАЇ,

Р) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 245 511051, ї) послідовність МН, представлена в 5ЗЕО ІЮ МО: 285 (У114МІ,

Зо |) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 293 (У114К), і

К) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 299 (М114М..

В одному втіленні винаходу гуманізоване або химерне антитіло містить область зв'язування, де зазначена область зв'язування включає варіабельну область легкого ланцюга (МІ), де зазначена область МІ містить СОКІ, СОК2 і СОКЗ, які мають послідовності СОК, обрані із групи, яка складається з: а) СОМІ1, СОР2 і СОМЗ, представлені в ЗЕО ІО МО: 6, СТМ, 7;

Б) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 302, СТМ, 7; с) СОВ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІЮО МО: 304, СТМ, 7; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 306, СТМ, 7; е) СОМІ1, СОР2 і СОМКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 308, СТМ, 7; 9 СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 310, СТМ, 7; 9) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 312, СТМ, 7; п) СО, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 314, ТМ, 7; її СОР1, СОВ2 і СОВ3, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 316, СТМ, 7;

І) СОКІ1, СОК2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 318, СТМ, 7;

Ю СОВ1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 320, СТМ, 7;

І) СОР1, СОВ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 322, СТМ, 7; м) СОВ1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в 5ХЕО ІЮО МО: 324, СТМ, 7; п) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 326, СТМ, 7;

БО о) СОР1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 328, СТМ, 7; р) СОКІ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 330, ТМ, 7; а) СОКІ, СОК2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 6, ТМ, 332; г) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІЮО МО: 6, СТМ, 334; 5) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗХЕО ІЮ МО: 6, ТМ, 336; 9 СОК1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 338; и) СОК1, СОБ2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 340; м) СО, СОВБ2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 342; м) СОВР1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 344; х) СОВ1, СОБ2 і СОВЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 346; 60 у) СОВ1, СОВБ2 і СОКЗ, представлені в ХЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 348;

7) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 6, ЗТМ, 350; аа) СОК1, СОН2 і СОКУ, представлені в БЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 352; рр) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 354; сс) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 6, СТМ, 356; аа) СО, СО і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 6, СТМ, 358; ее) СОКІ1, СОН2 і СОКУ, представлені в БЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 360; тю СОКІ1, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІО МО: 6, СТМ, 362; да) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 364; пп) СОК, СО і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 6, ТМ, 366; ї) СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в БЕО ІЮ МО: 6, ТМ, 368; )) СО, СО2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 370;

Кк) СО, СОК2 їі СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 372;

І) СОВА, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 6, СТМ, 374; тт) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 376; пп) СОКТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 6, СТМ, 378; оо) СОК1, СОН2 і СОКУ, представлені в БЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 380; рр) СОКТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, ТМ, 382; да) СОК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 384; гу СОКІ1, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 6, ТМ, 386; 55) СОКІ, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 388;

Ю СОКІ1, СОР2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 390; ци) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 392 і мм) СОКІ, СОР2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 6, ТМ, 394.

В іншому втіленні винаходу гуманізоване або химерне антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область легкого ланцюга (МІ), де зазначена область Мі. містить одну з послідовностей МІ, обраних із групи, яка складається з: а) послідовність МІ, представлена в 5ЕО ІО МО: 8; і р) послідовність МІ, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 10;

Використовуваний у даному документі термін «антитіло» призначений для позначення

Зо молекули імуноглобуліну, фрагмента молекули імуноглобуліну або його похідного, яка має здатність специфічно зв'язуватися з антигеном у типових фізіологічних умовах з періодом напівжиття протягом значного періоду часу, наприклад, щонайменше, близько 30 хвилин, щонайменше, близько 45 хвилин, щонайменше, близько години, щонайменше, близько двох годин, щонайменше, близько чотирьох годин, щонайменше, близько 8 годин, щонайменше, близько 12 годин, близько 24 годин або більше, близько 48 годин або більше, близько 3, 4, 5, 6, 7 або більше днів і т.д. або будь-якого іншого відповідного функціонально визначеного періоду (наприклад, час, достатній для стимуляції й/або модуляції фізіологічної відповіді, асоційованої зі зв'язуванням антитіла з антигеном і/або час, достатній для того, щоб антитіло зміцнювало ефекторну активність). Область зв'язування (або єднальний домен, який також може бути використаний у даному документі, обидва терміни мають те саме значення), яка взаємодіє з антигеном, містить варіабельні області як важкого, так і легкого ланцюгів молекули імуноглобуліну. Константні області антитіл (АБ) можуть опосередковувати зв'язування імуноглобуліну із тканинами або факторами хазяїна, включаючи різні клітини імунної системи (такі як ефекторні клітини й Т-клітини) і компонента системи комплементу, такі як СТ1д4, перший компонент у класичному шляху активації комплементу. Як зазначено вище, термін «антитіло», використовуваний у даному документі, якщо не зазначене інше або явно суперечить контексту, включає фрагменти антитіла, які зберігають здатність специфічно взаємодіяти, наприклад, зв'язуватися з антигеном. Було показано, що антигензв'язуюча функція антитіла може бути здійснена фрагментами повнорозмірного антитіла. Приклади єднальних фрагментів, включених у термін «антитіло», включають (ї) Бар' або Рар-фрагмент, моновалентний фрагмент, який складається з доменів Мі, Мн, Сі і Сні, або моновалентне антитіло, описане в УМО2007059782 (Септар А/5); (ії) фрагменти К(ар)2, двовалентні фрагменти, які містять два Рар-фрагмента, з'єднаних дисульфідним містком у шарнірній області; (ії) Ба-фрагмент, який складається в основному з доменів Мн і Сні; ії (їм) фрагмент Ем, який складається по суті з областей Мі і Мн одного плеча антитіла. Крім того, хоча дві області фрагмента Ем, Мі ії Мн кодуються окремими генами, вони можуть бути об'єднані з використанням рекомбінантних методів синтетичним лінкером, який дозволяє їх перетворювати в один білюювий ланцюг, у якому пари Мі ії Мн утворюють одновалентні молекули (відомі як одноланцюгові антитіла або одноланцюгові Ем (5сЕм), див., наприклад, Віга еї аї., Зсіепсе 242, 423-426 (1988) і Низюп еї аІ., РМАБ ОА 85, бо 5879-5883 (1988)). Такі одноланцюгові антитіла охоплені терміном антитіло, якщо не згадане інше або явно не зазначене контекстом. Хоча такі фрагменти зазвичай включені в значення антитіла, вони всі разом і кожний незалежно є унікальними ознаками даного винаходу, які проявляють різні біологічні властивості й корисність. Ці й інші корисні фрагменти антитіл у контексті даного винаходу обговорюються далі в даному документі. Також слід розуміти, що термін антитіло, якщо не зазначене інше, також включає поліклональні антитіла, моноклональні антитіла (тАБ), химерні антитіла й гуманізовані антитіла й фрагменти антитіл, які зберігають здатність специфічно зв'язуватися з антигеном (антигензв'язуючі фрагменти) кожною відомою методикою, такою як ферментативне розщеплення, синтез пептидів і рекомбінантні методи.

Одержуване антитіло може мати будь-який ізотип.

Використовуваний у даному документі термін «імуноглобуліновий важкий ланцюг», «важкий ланцюг імуноглобуліну» або «важкий ланцюг» призначений для позначення одного з ланцюгів імуноглобуліну. Важкий ланцюг зазвичай складається з варіабельної області важкого ланцюга (скорочено позначеної в даному документі як МН) і константної області важкого ланцюга (скорочено позначеної в даному документі як СН), який визначає ізотип імуноглобуліну.

Константна область важкого ланцюга звичайно складається із трьох доменів: СНІ, СН2 і СНЗ.

Константна область важкого ланцюга може додатково містити шарнірну область.

Використовуваний у даному документі термін «імуноглобулін» призначений для позначення класу структурно зв'язаних глікопротеїнів, який складається із двох пар поліпептидних ланцюгів, однієї пари легких () ланцюгів і однієї пари важких (Н) ланцюгів, усі чотири потенційно взаємозв'язані дисульфідними зв'язками. Структура імуноглобулінів добре охарактеризована (див., наприклад, І141). У структурі імуноглобуліну (наприклад, ІдсС) два важкі ланцюги взаємозв'язані через дисульфідні зв'язки в так званій «шарнірній області». Так само як і важкі ланцюги, кожний легкий ланцюг звичайно складається з декількох областей; варіабельної області легкого ланцюга (скорочено позначеної в даному документі як МІ) і константної області легкого ланцюга (скорочено позначеної в даному документі як СІ). Константна область легкого ланцюга звичайно складається з одного домена СІ. Крім того, області МН і МІ. можуть бути далі підрозділені на області гіперваріабельності (або гіперваріабельні ділянки, які можуть бути гіперваріабельними в послідовності й/або утворювати структурно визначені петлі), також названі областями визначення комплементарності (СОМ), які чергуються з більш

Зо консервативними областями, названими каркасними областями (БК). Кожний МН і м складається із трьох СОК і чотирьох ЕК, розташованих від амінокінця до карбоксикінця в наступному порядку: ЕК1, СОМКІ1, ЕК2, СОК2, ЕКЗ, СОМКЗ, ЕК4. Послідовності СОМ можуть бути визначені з використанням способу, наданого ІМТ (161 - 1171.

Використовуваний у даному документі термін «ізотип» відноситься до (під)класу імуноглобуліну (наприклад, Ідс1, Ідс2, ІдЗ3, Ід, Ід, ІдА, ЧЕ або І9М) або будь-якого його алотипу, таким як (дДс1т (2а) і (дс1т (У ІЗЕО ІЮ МО: 4071), який кодується генами константної області важкого ланцюга. Таким чином, в одному втіленні антитіло включає важкий ланцюг імуноглобуліну класу дсС1 або будь-якого його алотипа. Крім того, кожний ізотип важкого ланцюга можна комбінувати або з легким ланцюгом каппа (к), або з лямбдою (А).

Використовуваний у даному документі термін «химерне антитіло» відноситься до антитіла, у якому варіабельна область отримана з нелюдських видів (наприклад, отриманих із гризунів), а константна область отримана з іншого виду, такого як людина. Химерні антитіла можуть бути отримані за допомогою конструювання антитіл. «Конструювання антитіл» є загальний термін, використовуваний для різних модифікацій антитіл, і який є добре відомим процесом для кваліфікованого фахівця. Зокрема, химерне антитіло може бути отримане з використанням стандартних методів ДНК, як описано в (18). Таким чином, химерне антитіло може бути генно- інженерним рекомбінантним антитілом. Деякі химерні антитіла можуть бути генетично або ферментативно спроектовані. Одержання химерного антитіла перебуває в межах знань кваліфікованого фахівця, і, таким чином, одержання химерного антитіла відповідно до даного винаходу може бути виконане способами, відмінними від тих, які описані в даному документі.

Химерні моноклональні антитіла для терапевтичних застосувань розроблені для зниження імуногенності антитіл. Вони можуть звичайно містити нелюдські (наприклад, мишачі) варіабельні області, які є специфічними для антигену, що представляє інтерес, і константні домени важкого й легкого ланцюгів людського антитіла. Термін «варіабельна область» або «варіабельні домени», використовувані в контексті химерних антитіл, відноситься до області, яка містить СОК і каркасні області як важкого, так і легкого ланцюгів імуноглобуліну.

Використовуваний у даному документі термін «гуманізоване антитіло» відноситься до генно- інженерного нелюдського антитіла, яке містить константні домени людського антитіла й змінені домени людини, модифіковані таким чином, щоб містити високий рівень гомології бо послідовностей з варіабельними доменами людини. Це може бути досягнуто шляхом щеплення шести областей визначення комплементарності антитіл, відмінних від людини (СОК), які разом утворюють сайт зв'язування антигену, у гомологічну каркасну область людського акцептора (ЕК) (див. 119) - (201). Щоб повністю відновити афінність зв'язування й специфічність батьківського антитіла, може знадобитися заміна каркасних залишків з батьківського антитіла (тобто нелюдського антитіла), у каркасні області людини (зворотні мутації). Моделювання структурної гомології може допомогти ідентифікувати амінокислотні залишки в каркасних областях, які важливі для єднальних властивостей антитіла. Таким чином, гуманізоване антитіло може містити СОК-послідовності, відмінні від людських, у першу чергу людські каркасні області, що необов'язково містять одну або більше амінокислотних зворотних мутацій до амінокислотної послідовності, відмінної від людської, і повністю людські константні області. Необов'язково, додаткові амінокислотні модифікації, які необов'язково є зворотними мутаціями, можуть бути застосовані для одержання гуманізованого антитіла із кращими характеристиками, такими як афінність і біохімічні властивості.

Гуманізоване або химерне антитіло відповідно до будь-якого аспекту або втілення даного винаходу можна назвати «гуманізованим або химерним антитілом СОЮЗ», «гуманізованим або химерним антитілом за винаходом», «СОЗ-антитілом» або «СОЗ-антитілом за винаходом», які мають однакове значення й ціль, якщо інше не суперечить контексту.

Амінокислотна послідовність антитіла нелюдського походження відрізняється від антитіл людського походження, і тому антитіло, відмінне від антитіла людини, потенційно є імуногенним при введенні пацієнтам-людям. Однак, незважаючи на нелюдське походження антитіла, його сегменти СОК відповідальні за здатність антитіла зв'язуватися з його цільовим антигеном, а гуманізація спрямована на підтримку специфічності й афінності зв'язування антитіла. Таким чином, гуманізація нелюдських терапевтичних антитіл проводиться для зведення до мінімуму його імуногенності в людини, тоді як такі гуманізовані антитіла в той же час підтримують специфічність і афінність зв'язування антитіла нелюдського походження.

Використовуваний у даному документі термін «область зв'язування» відноситься до області антитіла, яка здатна зв'язуватися з будь-якою молекулою, такою як, наприклад, поліпептид, яка присутня на клітині, бактерії або віріоні.

Використовуваний у даному документі термін «зв'язування» відноситься до зв'язування антитіла із заздалегідь визначеним антигеном або мішенню, до якого звичайно зв'язується з афінністю, яка відповідає Ко близько 105 М або менше, наприклад, 107 М або менше, наприклад, близько 108 М або менше, наприклад, близько 109 М або менше, близько 1079 М або менше або близько 10-! М або навіть менше, якщо це визначене, наприклад, поверхневим плазмонним резонансом (ЗРК) у приладі Віасоге 3000 з використанням антигену в якості ліганда й антитіла в якості аналіта, і зв'язується із заданим антигеном з афінністю, яка відповідає Ко, яка, щонайменше, вдесятеро нижче, наприклад, щонайменше, в 100 разів нижче, наприклад, щонайменше, в 1000 разів нижче, наприклад, щонайменше, в 10000 разів нижче, наприклад, щонайменше, в 100000 разів нижче його афінності зв'язування з неспецифічним антигеном (наприклад, ВБА, казеїном), відмінним від заданого антигену або спорідненого антигену. Ступінь, у якому афінність нижче, залежить від Ко антитіла, так що, коли Ко антитіла є дуже низьким (тобто, антитіло високоспецифічне), то ступінь, у якому афінність до антигену нижче, ніж афінність до неспецифічного антигену, може становити, щонайменше, 10000 разів.

Використовуваний у даному документі термін «Ко» (М) відноситься до константи рівноваги дисоціації конкретної взаємодії антитіло-антиген.

Використовуваний у даному документі термін «людський СОЮЗ» відноситься до білка Сіивіег ої рінегепійайоп З людини, який є частиною корецепторного білкового комплексу й складається із чотирьох різних ланцюгів. СОЗ також зустрічається в інших видів, і, таким чином, термін «СО3» може використовуватися в даному документі й не обмежується людським СОЗ, якщо не суперечить контексту. У ссавців комплекс містить ланцюг СОЗу (гама) (ланцюг СОЗУуУ людини

Зміз5зргої РО9693 або СОЗу яванського макака Зугіззргої 0951 І7), ланцюг СОЗб (дельта) (СО3б людини Бм/і55ргої РО4234 або СОЗб яванського макака бЗм/із5ргої 095118), два СОЗеє (епсилон) (СОЗє людини бм/іх5ргої РО776б6 або СОЗє яванського макака Зм/із5ргої 2095115), СОЗє макака- резус (Зм/5зргої 5З7МСВОУ) і ланцюг СОЗС (дзета) (СОЗЄ людини Змуіззргої Р20963, СОЮЗ яванського макака бміззргої 2О9ТКО). Ці ланцюги зв'язуються з молекулою, відомою як Т- клітинний рецептор (ТОК) і генерують сигнал активації в Т-лімфоцитах. Молекули ТОК і СОЗ разом утворюють комплекс ТОК.

Фахівцям відомо, що амінокислотні послідовності, представлені під номерами Бм/із5ргої, включають сигнальний пептид, який видаляється після трансляції білка. Таким чином, білки, такі як СОЗ, присутні на поверхнях клітин, не включають сигнальний пептид. Зокрема, амінокислотні 60 послідовності, перераховані в таблиці 1, не містять такого сигнального пептида. Такі білки, як зазначено в таблиці 1, можна назвати «зрілими білками». Таким чином, ЗЕО ІЮО МО: 398 показує амінокислотну послідовність зрілого СОЗб (дельта) людини, 5ЕО ІЮ МО: 399 показує амінокислотну послідовність зрілого СОЗЯ (епсилон), 5ЕО ІЮ МО: 403 показує амінокислотну послідовність зрілого СОЗяє яванського макака й 5ЕБЕО ІЮО МО: 404 показує амінокислотну послідовність зрілого СЮОЗє макака-резусє. Таким чином, термін «зрілий», використовуваний у даному документі, відноситься до білка, який не містить будь-якої сигнальної або лідерної послідовності.

Добре відомо, що гомологічність сигнальної пептидної послідовності, довжина й положення сайту розщеплення значно різняться між різними білками. Сигнальні пептиди можуть бути визначені різними способами, наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 399 цього винаходу була визначена за допомогою додатка ЗідпаІР (доступного за адресою пЕр/Лумлу.сЬв аш.ак/зегмісев/5ідпаїр/).

У конкретному втіленні гуманізоване або химерне антитіло за даним винаходом зв'язує ланцюг епсилон СОЮЗ, такий як ланцюг епсилон людського СЮОЗ (ЗЕО ІЮ МО: 399). У ще одному конкретному втіленні гуманізоване або химерне антитіло зв'язує епітоп в амінокислотах 1-27 М- кінцевої частини СОЗєЄ (епсилон) людини (З5ЕО І МО: 402). У такому конкретному втіленні антитіло може додатково перехресно реагувати з іншими видами приматів, що не є людиною, такими як яванський макак (СОЗ епсилон яванського макака 5ЕО ІО МО: 403) і/або макака-резус (СО3З епсилон макака-резус 5ЕО ІЮ МО: 404).

Антитіло відповідно до даного винаходу, що містить послідовності СОК, визначені в даному документі, додатково містить каркасні області, може відрізнятися за послідовністю поза СОК- послідовностями, але при цьому зберігає повну єднальну здатність у порівнянні з вихідним антитілом. Таким чином, цей винахід також відноситься до антитіл, що містять амінокислотну послідовність варіабельної області, яка має певну ідентичність послідовності, з будь-якою описаною в даному документі послідовністю.

Термін «ідентичність послідовності», використовуваний у контексті даного винаходу, відноситься до процентної ідентичності між двома послідовностями залежно від кількості ідентичних положень, поділюваних послідовностями (тобто, 90 гомології - кіл--ть однакових положень/загальна кіл-ть положень х 100), беручи до уваги кількість розривів і довжину кожного розриву, які необхідно ввести для оптимального вирівнювання двох послідовностей. Відсоток ідентичності між двома нуклеотидними або амінокислотними послідовностями може бути, наприклад, визначений з використанням алгоритму Е. Меуегз і МУ. МіПег (211. Крім того, відсоток ідентичності між двома амінокислотними послідовностями може бути визначений з використанням алгоритму Меедіетап і Ууип5сй (221. Кілька вирівнювань переважно виконуються з використанням алгоритму СіивеїаІ МУ |23| (використовуваного, наприклад, у версії 11.5 програмного пакета Месіог МТІ АдмапсеєФ), Іпмігодеп Іпо.).

Таким чином, в одному втіленні даного винаходу антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область (УН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить області

СОКІ1, СО і СОКУ, які мають три послідовності СОК, обрані з однієї із груп, які складаються з: а) СОКІ1, СОР2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 54, 2, З (ТЗ31 МІ; р) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 58, 2, З (ТЗ1РІ; с) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 106, З М57ЕЇ; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 176 ІН1ТО1С); е) СОКІ1, СОК2 і СОКЗ, представлені в БЕО ІО МО: 1, 2, 184 (НТО1ТМІ;

У СОК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 |С105РІ; 9) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 236 І5110АЇ; п) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 511051; її СОК1, СО2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 284 (М114МІ;

І) СО, СОК2 і СОКУ, які мають, щонайменше, 90 95 або, щонайменше, 95 95 ідентичності амінокислотній послідовності, у цілому по трьом послідовностям СОЖК, з кожною із трьох послідовностей СОК, зазначених в а) - К), за умови, що СОКІ, СОК2 і СОКЗ не мають послідовностей, зазначених в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 3.

Область МН, як показано в таблиці послідовностей 1 даного документа, складається зі 125 амінокислотних послідовностей. Таким чином, друга послідовність УН, яка складається зі 125 амінокислот, у якій 124 положення амінокислот ідентичні з однією з перших послідовностей УН, перерахованих вище, має 99,295 ідентичність послідовності із зазначеною першою послідовністю МН. Друга послідовність, яка складається зі 125 амінокислот, з яких 120 амінокислотних послідовностей ідентичні одній з перших послідовностей МН, перерахованих 60 вище, має 96 95 ідентичності послідовності із зазначеною першою МН-послідовністю. Друга послідовність, яка складається зі 125 амінокислот, з яких 115 амінокислотних положень ідентичні одній з перших послідовностей МН, перерахованих вище, має 92 95 ідентичності послідовності із зазначеною першою МН-послідовністю.

У конкретному втіленні область МН має, щонайменше, 96 95 ідентичності амінокислотній послідовності, щонайменше, одній з послідовностей УН, представлених у зазначеній групі.

В одному втіленні винаходу мутації розташовані в каркасних областях області МН. Отже, у деяких втіленнях три СОК-послідовності області МН на 100 95 ідентичні антитілам за даним винаходом, але зміна амінокислот може відбуватися в каркасній області МН-області. Така зміна амінокислот в області роботи каркаса може переважно не змінювати афінність зв'язування антитіла з СОЗ у порівнянні з антитілом, у якому СОК входять в еталонний каркас 5ЗЕО ІЮО МО: 407.

Мутації в послідовності УН, які викликають варіації в ідентичності послідовності, можуть переважно бути консервативними, фізичними або функціональними амінокислотами. Заміна амінокислот на подібні амінокислоти може збільшити ймовірність збереження функціональності вихідного антитіла.

В одному втіленні винаходу антитілом є гуманізоване антитіло.

В одному втіленні винаходу антитілом є повнорозмірне антитіло.

Гуманізоване антитіло відповідно до даного винаходу може бути отримане шляхом порівняння амінокислотних послідовностей варіабельної області важкого й легкого ланцюгів з базою даних послідовностей варіабельної області зародкової лінії людини з метою ідентифікації послідовності людського важкого й легкого ланцюгів з відповідним ступенем гомології для застосування в якості варіабельних каркасних областей людини. Ряд гуманізованих варіабельних областей важкого й легкого ланцюгів може бути сконструйований шляхом щеплення, наприклад, мишачих СОК, у каркасні області (ідентифіковані, як описано вище) і, якщо необхідно, зворотною мутацією (мутація однієї або декількох амінокислот людини в каркасних областях назад до нелюдської амінокислоти в конкретному положенні (положеннях)) у визначеній мишачій послідовності ідентифікованих залишків, яка може мати вирішальне значення для відновлення ефективності зв'язування антитіла. Варіантні послідовності з найменшою частотою потенційних Т-клітинних епітопів потім можуть бути обрані, як визначено, застосуванням технологій іп в5ійсо; поре"М ї ТСЕО"М (241, (251 і (261).

Крім того, гуманізовані антитіла відповідно до даного винаходу також можуть бути «деімунізовані». Деімунізація може бути бажана, оскільки в межах білкової послідовності, наприклад, гуманізованого антитіла відповідно до даного винаходу, присутність епітопів Т- клітин людини може збільшити профіль ризику імуногенності, тому що вони можуть активувати хелперні Т-клітини. Така активація хелперних Т-клітин може бути усунута шляхом деїімунізації.

Деімунізація може бути виконана шляхом уведення мутації в амінокислотній послідовності гуманізованого антитіла для видалення епітопів Т-клітин без значного зниження афінності зв'язування антитіла.

Таким чином, в одному втіленні даного винаходу гуманізоване антитіло може бути отримане способом, який включає стадії (|) порівняння послідовності повного варіабельного важкого ланцюга людини й/або повної варіабельної послідовності легкого ланцюга з базою даних людини (її) вибір послідовності людської зародкової лінії що має найвищу гомологію з нелюдською послідовністю, для одержання гуманізованої послідовності, (ії) оптимізацію гуманізованої послідовності шляхом зворотної мутації (мутацій), якщо це необхідно, і (ім) експресії послідовності в придатній експресуючій системі.

Таким чином, повнорозмірне антитіло відповідно до даного винаходу може бути отримане способом, який включає стадії (ї) порівняння варіабельної послідовності важкого ланцюга людини й варіабельних послідовностей легкого ланцюга з базою даних послідовностей зародкової лінії людини (ії) вибору послідовності зародкової лінії людини, яка має найвищу гомологію з нелюдською послідовністю, (ії) щеплення нелюдських СОК до обраної людської зародкової лінії для одержання гуманізованої послідовності, (ім) оптимізації гуманізованих послідовностей зворотною мутацією (мутаціями), якщо потрібно, (м) ідентифікації постійних послідовностей важких і легких ланцюгів і (мі) експресії повних послідовностей важких ланцюгів і повних послідовностей легкого ланцюга в придатних експресуючих системах. Таким чином, повнорозмірне антитіло відповідно до даного винаходу може бути отримане, як описано в прикладі 1. Фахівцеві в даній області відомо, як одержати повнорозмірне антитіло, починаючи з послідовностей СОК або повних послідовностей варіабельних областей. Таким чином, фахівець повинен знати, як одержати повнорозмірне антитіло відповідно до даного винаходу.

Використовуваний у даному документі термін «повні послідовності важких ланцюгів» відноситься до послідовності, яка складається з варіабельних послідовностей важкого ланцюга й константних послідовностей важкого ланцюга.

Використовуваний у даному документі термін «повні послідовності легкого ланцюга» відноситься до послідовності, яка складається з варіабельних послідовностей легкого ланцюга й константних послідовностей легкого ланцюга.

Зворотна мутація (мутації) можуть бути введені стандартним мутагенезом ДНК. Такі стандартні методи мутагенезу ДНК описані в |18). В іншому випадку, можуть бути використані комерційно доступні набори, такі як набір ОпцісКспапдейт 5йе-Оігесієй Миїадепевів Кії (Зігаїадепе), або шукані зворотні мутації можуть бути введені шляхом синтезу ДНК де помо.

Таким чином, в одному втіленні антитілом є гуманізоване антитіло.

Химерні антитіла можуть бути отримані шляхом заміщення всіх послідовностей константної області нелюдського антитіла (наприклад, мишачого), на послідовності константних областей людського походження. Таким чином, повністю нелюдські послідовності варіабельної області підтримуються в химерному антитілі. Таким чином, химерне антитіло відповідно до даного винаходу може бути отримане способом, який включає стадію експресії нелюдської варіабельної послідовності важкого ланцюга (ЗЕО ІЮ МО: 405), нелюдської варіабельної послідовності легкого ланцюга (5ЕО ІЮ МО: 406), послідовностей людського константного легкого ланцюга й людського константного важкого ланцюга в придатних експресуючих системах і, таким чином, може бути отримане повнорозмірне химерне антитіло. Можуть використовуватися альтернативні способи. Такі способи одержання химерного антитіла перебувають у межах знання фахівця, і, таким чином, фахівець повинен знати, як одержати химерне антитіло відповідно до даного винаходу. Таким чином, щоб зробити химерне антитіло відповідно до даного винаходу, можна вводити мутації відповідно до винаходу у нелюдську (наприклад, мишачу) послідовність УН або МІ.

Таким чином, в одному втіленні антитілом є химерне антитіло.

В одному втіленні антитілом є повнорозмірне антитіло. Використовуваний у даному документі термін «повнорозмірне антитіло» відноситься до антитіла (наприклад, до батьківського або варіантного антитіла), яке містить усі константні й варіабельні домени важкого й легкого ланцюгів, які відповідають тим, які зазвичай виявляються в антитілі дикого типу цього ізотипа.

В одному втіленні антитіло містить Ес-область, яка містить перший і другий важкий ланцюг імуноглобуліну.

Використовуваний у даному документі термін «Ес-область» відноситься до області, яка містить у напрямку від М- до С-кінця, щонайменше, шарнірну область, область СНЕІ2 і область

СНУ. Ес-область може додатково містити область СНІ на М-кінцевій ділянці шарнірної області.

Використовуваний у даному документі термін «шарнірна область» відноситься до шарнірної області важкого ланцюга імуноглобуліну. Так, наприклад, шарнірна область людського дс1- антитіла відповідає амінокислотам 216-230 відповідно до нумерації Еи, як зазначено в Кабаї.

Якщо не зазначене інше або не суперечить контексту, амінокислоти послідовностей константної області в даному документі пронумеровані відповідно до Еи-індексу нумерації (описано в (271) і можуть бути названі «згідно з нумерацією Еи, як зазначено в Кабаї», «ЕЄи, нумерація за Кабатом», або «відповідно до системи нумерації Ец».

Використовуваний у даному документі термін «область СНІ» або «домен СНІ» відноситься до області СНІ важкого ланцюга імуноглобуліну. Так, наприклад, область СНІ людського ІдС1- антитіла відповідає амінокислотам 118-215 відповідно до системи нумерації Ей. Однак область

СНІ також може бути будь-яким з інших підтипів, як описано в даному документі.

Використовуваний у даному документі термін «область СН2» або «домен СН2» відноситься до області СН2 важкого ланцюга імуноглобуліну. Так, наприклад, область СН2 людського Ідо1- антитіла відповідає амінокислотам 231-340 відповідно до системи нумерації Ей. Однак область

СНО також може бути будь-яким з інших підтипів, як описано в даному документі.

Використовуваний у даному документі термін «область СНЗ» або «СНЗ-домен» відноситься до області СНЗ3 важкого ланцюга імуноглобуліну. Так, наприклад, область СНЗ людського Ідс1- антитіла відповідає амінокислотам 341-447 відповідно до системи нумерації Ей. Однак область

СНЗ також може бути будь-яким з інших підтипів, як описано в даному документі.

В одному втіленні ізотип важкого ланцюга імуноглобуліну обраний із групи, яка складається з ІДС1, Ідс2, ІдсСЗ і Ідсе4. Важкий ланцюг імуноглобуліну може бути будь-яким алотипом у кожному із класів імуноглобулінів, таким як Їдс1т (У (5ЕО ІЮ МО: 407). Таким чином, в одному конкретному втіленні ізотипом важких ланцюгів імуноглобуліну є Ідс1 або будь-який його 60 алотип, такий як Їдсе1т (У (ЗЕО ІЮО МО: 407).

При націлюванні на антиген СОЗ, який є частиною Т-клітинного рецептора (ТОК), бажані специфічні для Т-клітин механізми клітинного знищення. Інші ефекторні функції, наприклад, активація комплементу, можуть не знадобитися, і тому бажане зниження ефекторних функцій.

Зв'язування Сід є першим кроком у каскаді комплементу й, отже, служить індикатором здатності антитіл до комплементарної цитотоксичності (СОС). Якщо можна уникнути зв'язування

С14 з антитілом, можна також уникнути активації каскаду комплементу.

Таким чином, в одному втіленні антитіло містить Ес-область, яка була модифікована таким чином, що зв'язування С14 із зазначеним антитілом зменшується в порівнянні з антитілом дикого типу, щонайменше, на 70 956, щонайменше, на 80 95, щонайменше, на 90 95, при не менш 95 95, щонайменше, 97 95, щонайменше, 99 95, щонайменше, 99,9 95 або 100 95, де зв'язування з

С14 визначають за допомогою ЕГІ5А. У кращому втіленні антитіло містить Ес-область, яка була модифікована таким чином, що зв'язування С1д із зазначеним антитілом зменшується в порівнянні з антитілом дикого типу, щонайменше, на 9995 до 10095, де зв'язування С14 визначають за допомогою ЕГІ5А.

Використовуваний у даному документі термін «модифікований» відноситься до амінокислотної послідовності Ес-області, яка не ідентична амінокислотній послідовності Ес- області дикого типу. Тобто амінокислотні залишки в певних положеннях Ес-області дикого типу були заміщені, вилучені або вставлені для зміни, наприклад, сайту зв'язування для С14, сайту зв'язування для інших ефекторних молекул або зв'язування з Ес-рецепторами (БСК). Така модифікація (модифікації) амінокислотної послідовності може бути отримана шляхом заміщення однієї або декількох амінокислот консервативною амінокислотою або може бути отримана шляхом заміни однієї або декількох амінокислот на альтернативну амінокислоту, яка фізично й/або функціонально подібна до амінокислоти, яка присутня у дикому типі. Заміни також можуть бути отримані шляхом заміни неконсервативною амінокислотою.

У контексті даного винаходу амінокислоти можуть бути описані як консервативні або неконсервативні амінокислоти й тому можуть бути, відповідно класифіковані. Амінокислотні залишки також можна розділити на класи, визначені альтернативними фізичними й функціональними властивостями. Таким чином, класи амінокислот можуть відображуватися в одній або обох наступних таблицях:

Зо Амінокислотний залишок консервативного класу

Альтернативні фізичні й функціональні класифікації амінокислотних залишків

У контексті даного винаходу заміна в антитілі, такому як гуманізоване або химерне антитіло, позначається як:

Вихідна амінокислота - положення - заміщена амінокислота;

З посиланням на добре відому номенклатуру амінокислот, використовується трибуквений код або однобуквений код, включаючи коди Хаа і Х для того, щоб указати будь-який амінокислотний залишок. Відповідно, позначення «І/234Е» або «І еи234Рпе» означає, що антитіло включає заміщення лейцину фенілаланіном у положенні амінокислоти 234.

Заміна амінокислоти в даному положенні на будь-яку іншу амінокислоту позначається як:

Вихідна амінокислота - положення; або, наприклад, "І 234".

Для модифікації, при якій вихідна амінокислота (амінокислоти) і/або заміщена амінокислота (амінокислоти) може включати більше однієї але не всі амінокислоти, більш ніж одна амінокислота можуть бути розділені за допомогою «,» або «/». Наприклад, заміна лейцину на фенілаланін, аргінін, лізин або триптофан у положенні 234: «Іец234РПпе, Агу, Губ5, Тгр» або «І ец234Рпе/Ага/Л уз/Лтр» або «І1234Е, К, К, УУ» або «І 234Р/В/КЛМ» або «І 234 на Е, Е, К або Му»

Таке позначення може використовуватися взаємозамінно в контексті винаходу, але має те ж значення й ціль.

Крім того, термін «заміна» включає заміщення на будь-яку з дев'ятнадцяти натуральних амінокислот або в інші амінокислоти, такі як неприродні амінокислоти. Наприклад, заміна амінокислоти Ї у положенні 234 включає кожну з наступних замін: 234А, 234С, 2340, 234Е, 2зАг, 2340, 234Н, 2341, 234К, 234М, 234М, 2340, 234К, 2345, 234Т, 234М, 23А4ММ, 234Р і 234.

Це, до речі, еквівалентно позначенню 234Х, де Х позначає будь-яку амінокислоту, відмінну від вихідної амінокислоти. Ці заміни також можуть бути позначені І 234А, І 234 і т.д., або І 234А С і т.д., або І 234/А/С і т.д. Те ж саме застосовне за аналогією до кожного положення, згаданого в даному документі, спеціально для включення в неї будь-якої з таких замін.

Антитіло за винаходом може також містити делецію амінокислотного залишку. Така делеція може бути позначена як «деї» і включає, наприклад, запис у вигляді І 234аеїЇ. Таким чином, у таких втіленнях лейцин у положенні 234 був вилучений з амінокислотної послідовності.

Терміни «амінокислота» і «амінокислотний залишок» у даному документі можуть бути взаємозамінні.

В одному втіленні винаходу антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область (МН) важкого ланцюга, де зазначена область УН містить області СОКІ, СОК2 і СОКЗ, які мають три послідовності СОК, обрані з однієї із груп, які складаються із: а) СОМІ1, СОР2 і СОРКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 54, 2, З (ТЗ31МІ; р) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 58, 2, З (ТЗ1РІ; с) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 106, З М57ЕЇ;

Зо а) СОКІ, СО і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІО МО: 1, 2, 176 ІНТО1С); е) СОМІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 184 ІНТО1МІ;

У СОКІ1, СО і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 |(С105РІ; 9) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 236 І5110АЇ;

Р) СОКІ1, СОР2 і СОРКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 |З110 5); її СОК1, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 284 (М114МІ;

І) СОК1, СО2 ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 292 (М114К; кю) СОМ, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 298 (М114М|і

І) СОКІ1, СОК2 ії СОКУ, як зазначено в а) - К), що мають не більше 5 додаткових мутацій або замін, не більше 4 додаткових мутацій або замін, не більше 3 додаткових мутацій або замін, не більше 2 додаткових мутацій або замін або не більше 1 додаткової мутації або заміни, у цілому, за трьома послідовностями СОК і ці мутації або заміни переважно не змінюють афінність зв'язування з СОЗ людини.

В одному втіленні винаходу додаткові мутації або заміни є консервативними, фізичними або функціональними амінокислотами.

У деяких втіленнях зв'язування з СОЗ може бути зв'язуванням з СОЗ повної довжини, наприклад, СОЗ, який присутній на Т-клітині. В інших втіленнях зв'язування з СОЗ може бути зв'язуванням з СОЗ-пептидом, наприклад, як зазначено в 5ЕО ІЮО МО: 402. Зв'язування з СОЗ- пептидом і незалежно від того, чи можуть які-небудь додаткові мутації модифікувати зв'язування з СЮОЗ, можна визначити за допомогою біошарової інтерферометрії, як описано в

Прикладі 7.

Використовуваний у даному документі термін «зв'язування Сід» відноситься до зв'язування

С1тд з антитілом, коли зазначене антитіло пов'язане з його антигеном. Використовуваний у даному документі термін «пов'язаний з його антигеном» відноситься до зв'язування антитіла з його антигеном як іп мімо, так і іп міїго.

Термін «зменшений», використовуваний у даному документі при посиланні на зв'язування з

Ста, відноситься до здатності антитіла відповідно до винаходу зменшувати, зводити до мінімуму або навіть повністю інгібувати зв'язування С14 з антитілом у порівнянні зі зв'язуванням бо С14 з антитілом дикого типу.

Термін «знижений» або «знижувати», використовуваний у даному документі, або будь-якої його варіації при використанні у відношенні афінності зв'язування антитіла, що зв'язує з людським СОЗ, відноситься до афінності зв'язування, яка нижче в порівнянні з афінністю еталонного зв'язування. У цьому контексті еталонна афінність зв'язування може бути афінністю зв'язування еталонного антитіла, зазначеного в послідовності МН 5ЕО ІЮ МО: 4 і послідовності

МІ 5ЕО ІО МО: 8 при зв'язуванні з СОЗ-пептидом у вигляді ХЕО ІЮ МО: 402 і визначеної біошаровою інтерферометрією, як описано в Прикладі 7.

Термін «афінність зв'язування», при використанні в даному документі, відноситься до зв'язування антитіла із заздалегідь визначеним антигеном або мішенню, з якою зв'язування зазвичай відбувається з афінністю, яка відповідає Ко. Використовуваний у даному документі термін «Ко» (М) відноситься до константи рівноваги дисоціації конкретної взаємодії антитіло- антиген.

Використовуваний у даному документі термін «антитіло дикого типу» у відношенні до застосування в порівняльних аналізах антитіла відповідно до даного винаходу відноситься до антитіла, яке ідентичне до тестованого антитіла, за винятком того, що воно не є інертним. У цьому контексті термін «інертний» відноситься до модифікованої Ес-області, що має зниження або відсутність зв'язування з Сід, тобто де зв'язування з С1д визначається за допомогою

ЕГІБА; зниженої або відсутньої Ес-опосередкованої проліферації Т-клітин, визначеної у функціональному аналізі на основі РВМС, тобто проліферація Т-клітин виміряється у функціональному аналізі на основі мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС); і/або зниженої або відсутньої Ес-опосередкованої експресії СО69, визначеної у функціональному аналізі на основі РВМСОС. Таким чином, антитіло дикого типу включає амінокислоти, які зустрічаються в природі, у важких ланцюгах імуноглобуліну, тобто антитіло, яке не містить яких- небудь модифікацій амінокислот, які можуть змінювати або знижувати здатність антитіла взаємодіяти, наприклад, з рецепторами С14, Ес або т.п. Таким чином, таке антитіло дикого типу буде залишатися активуючим антитілом, яке може зв'язуватися, наприклад, з С1д. Антитіло дикого типу й антитіло за даним винаходом можуть містити інші модифікації амінокислот, відмінні від тих, які впливають на здатність антитіла індукувати ефекторні функції для того, щоб зробити антитіло біспецифічним антитілом або т.п.

Термін «ЕГІЗБА», використаний в даному описі, відноситься до твердофазного імуноферментного аналізу, який є тестом, який використовує антитіла й зміни кольору для ідентифікації речовини. Перше специфічне антитіло прикріплюється до поверхні планшета. При цьому додається білок зі зразка, у якому тестується зв'язування із зазначеним першим специфічним антитілом. Додається друге антитіло, яке зв'язує антитіло зі зразка. Друге антитіло пов'язане з ферментом, і на останній стадії додається речовина, яка містить субстрат ферменту. Наступна реакція виробляє детектований сигнал, найчастіше зміна кольору субстрату. Концепція способу ЕГІЗА добре відома в даній області, і різні способи здійснення

ЕІЗА уважаються частиною способу оцінки антитіла відповідно до винаходу.

Зокрема, здатність антитіла відповідно до даного винаходу зв'язувати Сід може бути визначена за допомогою ЕГІЗА, який включає стадії () покриття зазначеним антитілом 96- ямкового планшета, (ії) додавання З 95 сироватки, (ії) додавання анти-С14 людини антитіла, (ім) проявлення планшета й (м) вимірювання ОЮлознм Таким чином, в одному втіленні антитіло містить Ес-область, яка була модифікована таким чином, що зв'язування С14д із зазначеним антитілом зменшується в порівнянні з антитілом дикого типу, щонайменше, на 70 95, щонайменше, на 80 95, щонайменше, на 90 95, при щонайменше, 95 95, щонайменше, 97 95 або 100 95, де зв'язування С14 визначають за допомогою ЕГІЗА, який включає стадії (ї) покриття зазначеними антитілами 96-ямкового планшета, (ії) додавання З 95 сироватки, (ії) додавання анти-С14 людини, (ім) проявлення планшета й (м) вимірювання ОЮзовнм.

Використовувані в даному документі терміни «Рс-рецептор» або «РсК» відносяться до білка, виявленого на поверхні певних клітин. ЕСЕ. зв'язуються з Ес-областю антитіл. Існує кілька різних типів ЕСК, які класифікуються залежно від типу антитіла, яке вони розпізнають. Наприклад, рецептори Есу (гама) зв'язуються з антитілами класу до.

Терміни «рецептор Есу», «рецептор Ес гама» або «ЕсукК», при використанні в даному документі, відносяться до групи Ес-рецепторів, які належать до надсімейства імуноглобулінів і є найбільш важливими Ес-рецепторами для індукції фагоцитозу опсонізованих (покритих) мікробів. Це сімейство включає кілька членів: ЕсукІ (СОб4), ЕсуКІІ а (С032а), ЕсуРІїЬ (СО326),

ЕсукШа (СО16ба), ЕсУКкпр (СО16Б), які відрізняються своєю афінністю до антитіл через їхню різну молекулярну структуру.

Ес-опосередковані ефекторні функції є частиною біологічної активності молекул людських бо імуноглобулінів (З (195). Приклади таких ефекторних функцій включають, наприклад,

антитілозалежну клітково-опосередковану цитотоксичність (АЮСС) і комплементзалежну цитотоксичність (СОС), які ініціюються зв'язуванням різних ефекторних молекул з Ес-областю. У контексті даного винаходу «зв'язування Ес», «зв'язування Ес-рецептора», «зв'язування ЕсЕ» і «зв'язування Ес-області антитіла з ЕсК» відноситься до зв'язування Ес-області з Ес-рецептором (БСК) або ефекторною молекулою. Терміни «зв'язування ЕсумК» і «зв'язування Есукі» відносяться до зв'язування з або з Ес-областю з рецептором Ес гама й рецептором Ес гама І, відповідно. Коли СОЗ-антитіло зв'язує Т-клітини, Есо-область дикого типу антитіла СОЗ3 зв'язується з ЕСК, присутніми на інших клітинах, наприклад, моноцитах, що приводить до неспецифічної Ес-опосередкованої активації Т-клітини. Така неспецифічна, Ес-опосередкована активація Т-клітин може бути небажаною. Т-клітини також можуть бути активовані за допомогою цільової або мішень-специфічної активації Т-клітин. Така цільова активація Т-клітин може бути досить бажаною для лікування ряду показань, таких як рак. Використовуваний у даному документі термін «цільова активація Т-клітин» відноситься до направлення Т-клітин до конкретних клітин, таких як пухлинні клітини, з використанням біспецифічного антитіла, яке містить першу єднальну область, яка зв'язує певну мішень, таку як пухлинна мішень на пухлинній клітині, і другу область зв'язування, яка зв'язує мішень, специфічну для Т-клітини, таку як СОЗ3. Таким чином, націлювання Т-клітин на конкретні клітини, наприклад, пухлинні клітини, може бути полегшене за допомогою біспецифічного антитіла, де одна з областей зв'язування зв'язує СОЮЗ, присутній на Т-клітині, а інша область зв'язування зв'язує цільовий специфічний антиген, наприклад, пухлинну клітину. Хоча неспецифічна, Ес-опосередкована активація Т-клітин усе ще може бути можливою, і тому слід уникати такої небажаної неспецифічної, Ес-опосередкованої активації Т-клітин, через Ес-опосередковані зшивки, і її можна відключити, роблячи Ес-область інертною для такої активності. Таким чином, запобігають взаємодії між зазначеною інертною Ес-областю із присутніми Ес-рецепторами.

Антитіло відповідно до даного винаходу може містити модифікації в Ес-області. Коли антитіло містить такі модифікації, воно може стати інертним або неактивуючим антитілом.

Використовуваний у даному документі термін «інертність», «інертний» або «неактивуючий» відноситься до Ес-області, яка, щонайменше, не здатна зв'язувати будь-які рецептори Есу, індукувати Ес-опосередковану зшивку через ЕСЕ або індукувати ЕсВ- опосередкованої зшивки

Зо цільових антигенів через Ес-область або не може зв'язувати С19. Інертність Ес-області гуманізованого або химерного СОЗ-антитіла переважно тестують із використанням антитіла в моноспецифічному форматі, хоча ідентифікована в такий спосіб інертна Ес-область може бути використана в біспецифічних або інших гуманізованих або химерних мультиспецифічних СОЗ3- антитілах.

При розробці терапевтичних антитіл можна сконструювати кілька варіантів для того, щоб зробити Ес-область антитіла неактивною для взаємодії з Есо-гамма-рецепторами й С1а4.

Приклади таких варіантів описані в даному документі.

Таким чином, в одному втіленні антитіло містить Ес-область, яка була модифікована так, що зазначене антитіло опосередковує зменшену Ес-опосередковану проліферацію Т-клітин у порівнянні з антитілом дикого типу, щонайменше, на 50 95, щонайменше, на 60 95, щонайменше, на 70 95, щонайменше, 80 95, щонайменше, 90 95, щонайменше, 99 95 або 100 95, де зазначену проліферацію Т-клітин вимірюють у функціональному аналізі на основі мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМО).

Термін «знизити», коли мова йде про проліферацію Т-клітин, відноситься до здатності антитіла відповідно до винаходу знижувати, зводити до мінімуму або навіть повністю інгібувати проліферацію Т-клітин у порівнянні із проліферацією Т-клітин дикого типу. Здатність антитіла знижувати проліферацію Т-клітин можна оцінити за допомогою функціонального аналізу на основі РВМО. В одному втіленні аналіз проводять за допомогою РВМС людини. В іншому втіленні аналіз проводять за допомогою РВМС яванського макака. У ще одному втіленні аналіз проводять за допомогою РВМС макака-резус. Оскільки антитіла відповідно до даного винаходу є перехресно-реактивними, аналіз на основі РВМС, описаний у даному документі, може бути здійснений з будь-якими видами РВМС, щоб продемонструвати зниження проліферації Т-клітин, за умови, що види використовуваних РВМС перебувають у спектрах перехресної реактивності антитіла, наприклад, людини, яванського макака або макака-резусу.

Термін «функціональний аналіз на основі мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС)», використовуваний у даному документі, відноситься до аналізу, використовуваного для оцінки функціональної ознаки антитіла за даним винаходом, такого як здатність зазначеного антитіла впливати на проліферацію Т-клітин або експресію СОб9, у якій єдиними клітинами є мононуклеарні клітини периферичної крові. Таким чином, в одному втіленні проліферацію Т- бо клітин вимірюють способом, який включає стадії інкубації РВМС із антитілом у діапазоні 1-1000 нг/мл при 37 "С у інкубаторі зі зволоженням з 5 905 (06./06.) СО» протягом трьох днів, додавання хімічної сполуки, такої як ВгаМ, яка включається в ДНК проліферуючих клітин, інкубації протягом п'яти годин, осадження клітин, сушіння клітин, необов'язково зберігання клітин за 4 "С, покриття планшетів для ЕГІ5А клітинами, інкубації анти-ВгаО-пероксидазою протягом 90 хв. за кімнатної температури, проявлення протягом близько 30 хв. з 1 мг/мл 2,2'-азинобіс(З-етилбензотіазолін-6- сульфонової кислоти), додавання 100 мкл 295 щавелевої кислоти для зупинки реакції й вимірювання поглинання при 405 нм у придатному мікропланшетному рідері.

Використовуваний у даному документі термін «проліферація» відноситься до росту клітин у контексті поділу клітин.

Використовуваний у даному документі термін «ВгЯ4О» відноситься до 5-бром-2'- дезоксіуридину, який є гомологом тимідину. Коли Вга4О додають до культури клітин протягом обмеженого періоду часу (наприклад, 4 години), він буде включений у ДНК проліферуючих клітин. Після фіксації клітин виявлення вбудованого ВгаО може бути виконане в ЕГІЗА з використанням анти-В'Я4О-пероксидази. Таким чином, включення ВгЯО є показником проліферації.

В одному втіленні антитіло містить Ес-область, яка була модифікована так, що зазначене антитіло зменшує Ес-опосередковану експресію СО69, щонайменше, на 50 95, щонайменше, на 60 96, щонайменше, на 70 9565, щонайменше, на 80 95, щонайменше, на 90 96 щонайменше, 99 95 або 100 95 у порівнянні з антитілом дикого типу, де зазначена Ес-опосередкована експресія

СО69 визначається у функціональному аналізі на основі РВМСО.

Зокрема, термін «знизити», коли мова йде про рівень експресії маркера активації Т-клітин

СОб9, відноситься до зниження рівня експресії СО69 у порівнянні з рівнем експресії СО69, коли

Т-клітина зв'язана антитілом до СОЗ дикого типу й взаємодіє з Ес-рецептором. Здатність антитіла зменшувати експресію СО6О може бути оцінена за допомогою функціонування на основі РВМСО. Таким чином, в одному втіленні експресія СО6О вимірюється способом, який включає стадії інкубації РВМС із антитілом у діапазоні 1-1000 нг/мл при 37 "С у інкубаторі зі зволоженням при 5 95 (06./06.) СО» протягом 16-24 год, промивання клітин, фарбування клітин при 4"С за допомогою мишачого анти-СО28 людини-РЕ-антитіла й мишачого анти-СО69 людини-АРС-антитіла й визначення експресії СО69 на СО28-позитивних клітинах за допомогою

Зо проточної цитометрії.

Використовуваний у даному документі термін «СОб9» відноситься до кластера диференціювання 69, який є людським трансмембранним білком типу лектина С, кодований геном СОб69. Активація Т-лімфоцитів і клітин-природних кілерів (МК), як іп мімо, так і їп міо, індукує експресію СО69. СОб69 діє в якості рецептора передачі сигналу, який бере участь у подіях активації клітин, включаючи проліферацію, функціонуючи як передавальний сигнал рецептор у лімфоцитах, включаючи клітини-природні кілери, і тромбоцитах, і індукцію специфічних генів.

Термін «функціональний аналіз на основі мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС)», використовуваний у даному документі, відноситься до аналізу, використовуваного для оцінки функціональної ознаки антитіла за даним винаходом, такого як здатність зазначеного антитіла впливати на проліферацію Т-клітин або СО69 експресію, у якому єдиними клітинами є мононуклеарні клітини периферичної крові. Функціональний аналіз на основі РВМС включає стадії (ї) інкубації РВМС із антитілом при 37 "С у зволоженому інкубаторі з 5 95 (06./06.) СО2 протягом близько 16-24 годин, (ії) промивання клітин, (ії) фарбування клітин при 4 С за допомогою мишачого анти-СО28 людини-РЕ антитіла й мишачого анти- СО69 людини-АРС- антитіла й (ім) визначення експресії СО69 на СО28-позитивних клітинах за допомогою проточної цитометрії, коли оцінюється експресія СОб9.

Амінокислоти в Ес-області, які відіграють домінуючу роль у взаємодії з С1д і Ес гамма- рецепторами, можуть бути змінені. Приклади положень амінокислот, які можуть бути модифіковані, включають положення 1234, І 235 і РЗ31. Комбінації, такі як І 234Г/ 235Е/Р3315, можуть викликати сильне зниження зв'язування з СО64, СОЗ2А, СО16 і С14 людини.

Отже, в одному втіленні амінокислота, щонайменше, в одному положенні, яке відповідає

Ї 234, 1 235 і РЗ331, може бути А, А і 5, відповідно (11, (281). Крім того, амінокислотні заміни І 234 і 1235Е можуть приводити до Ес-областей з анульованими взаємодіями з Ес-гамма- рецепторами й Ст4 (129) - ЗОЇ). Отже, в одному втіленні амінокислоти в положеннях, які відповідають 1234 і 1235, можуть бути Е їі Е, відповідно. Заміна амінокислоти 0265А може знизити зв'язування з усіма Ес-гамма-рецепторами й запобігти АОСС (І311). Отже, в одному втіленні амінокислота в положенні, яке відповідає 0265, може бути А. Зв'язування з С1д може бути подавлене мутацією в положеннях 0270, К322, РЗ329 і РЗЗ31. Мутація цих положень на 60 р270А або КЗ322А або РЗ29А або РЗЗ31А може зробити антитіло дефіцитним за СОС -активністю

(ІЗ21). Отже, в одному втіленні амінокислоти, щонайменше, в одному положенні, яке відповідає раг70, К322, Р329 і РЗ331, можуть бути А, А, А і А, відповідно.

Альтернативний підхід до мінімізації взаємодії Ес-області з Ес-гамма-рецепторами й Сід полягає у видаленні сайту глікозилювання антитіла. Мутація в положенні М297, наприклад, на

О, А і Е, видаляє сайт глікозилювання, який є критичним для взаємодій Ідо- рецептор Ес гама.

Отже, в одному втіленні амінокислота в положенні, яке відповідає М297, може бути 0, 0, А або

Е (ІЗ3Ї). Інший альтернативний підхід до мінімізації взаємодії Ес-області з Ес-гамма- рецепторами може бути досягнутий наступними мутаціями; Р2З8А, АЗ270, РЗ29А або

Е2ЗЗР/Л 234М/ 235А/с:236аве! (ІТЗ311).

В іншому випадку, людські підкласи Ідс2 і (3054 уважаються природно ослабленими в їхніх взаємодіях з С1д і Ес гамма-рецепторами, хоча про взаємодії з Есу-рецепторами (Ес гамма- рецепторами) повідомлялося (І341| - 351). Мутації, що скасовують ці залишкові взаємодії, можуть бути здійснені в обох ізотипах, що приводить до зменшення небажаних побічних ефектів, зв'язаних зі зв'язуванням ЕСК. Для Ідс2 вони включають 1 234А і 5237А, а для Ідса4 - І 235Е.

Отже, в одному втіленні амінокислота в положенні, яке відповідає 234 і 5237 у важкому ланцюзі ІдД2 людини, може бути А і А, відповідно. В одному втіленні амінокислота в положенні, яке відповідає І 235 у важкому ланцюзі Ід54 людини, може бути Е.

Інші підходи для подальшої мінімізації взаємодії з Ес-гамма-рецепторами й С14д в да 2- антитілах включають ті, які описані в ІЗб) і (371.

Шарнірна область антитіла може мати важливе значення для взаємодії з Ес-гамма- рецепторами й комплементом (ІЗ81 - ІЗ91). Відповідно, мутації в шарнірній області або делеція в шарнірній області можуть впливати на ефекторні функції антитіла.

Використовуваний у даному документі термін «поперечна зшивка» відноситься до непрямого з'єднання Рар-плечей антитіла (моновалентно або двовалентно), пов'язаного із цільовим антигеном, з ЕсК-несучою клітиною, за допомогою зв'язування з Ес-областю антитіла.

Таким чином, антитіло, яке зв'язує свій цільовий антиген на цільових антигенвмісних клітинах, може поперечно зшивати іншу клітину, яка експресує ЕсК.

Використовуваний у даному документі термін «неспецифічне знищення» відноситься до знищення клітин цитотоксичною функцією Т-клітин або інших ефекторних клітин за допомогою незалежної від антигену пухлинної мішені активації зазначених клітин. Таким чином, під неспецифічним знищенням мається на увазі, що клітини, які несуть пухлинну мішень, можуть бути знищені, наприклад, цитотоксичними Т-клітинами, а не антитілом, яке зв'язує пухлинну мішень, наприклад, з індукцією СОС.

Неактивуюча Ес-область може бути отримана шляхом модифікації в одному або декількох, щонайменше, в п'яти конкретних амінокислотних положеннях в Ес-області.

Таким чином, в одному втіленні антитіло містить перший і другий важкий ланцюг імуноглобуліну, де, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах імуноглобуліну одна або кілька амінокислот у положеннях, які відповідають положенням 1234, 235, 0265, М297, і РЗ31 у важкому ланцюзі ІЇДО1 людини, неє ГГ, 0, М і Р, відповідно.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах одна або кілька амінокислот у положенні, яке відповідає положенням 1234, 1235, 0265, М297 і РЗЗ1 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, неєЇ, Г, 0, М, і Р, відповідно.

В іншому втіленні, щонайменше, в одній з першого й другого важких ланцюгів одна або кілька амінокислот у положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ЇД1 людини, не є ГІ, І і О, відповідно, і амінокислоти в положеннях, що відповідають

М297 і РЗ31 у важкому ланцюзі Ідое1 людини, є М і Р, відповідно.

Використовуваний у даному документі термін «амінокислота, яка відповідає положенням» відноситься до номера положення амінокислоти у важкому ланцюзі ЇД01 людини. Якщо не зазначене інше або не суперечить контексту, амінокислоти послідовностей константної області в даному документі пронумеровані відповідно до Еи-індексу нумерації (описаного в (271). Таким чином, амінокислота або сегмент в одній послідовності, яка «відповідає» амінокислоті або сегменту в іншій послідовності, є амінокислотою або сегментом в іншій послідовності, яка узгоджується з іншою амінокислотою або сегментом, використовуючи стандартну програму вирівнювання послідовностей, таку як АГІСМ, СіІиетаму або подібне, як правило, за замовчуванням і має, щонайменше, 5095, щонайменше, 8095, щонайменше, 90 95 або, щонайменше, 95 95 ідентичності для важкого ланцюга досі людини. У даній області техніки добре відомо, як вирівняти послідовність або сегмент у послідовності й тим самим визначити відповідне положення в послідовності до положення амінокислоти відповідно до даного винаходу.

У контексті даного винаходу амінокислота може бути визначена, як описано вище.

Термін «амінокислота не є» або аналогічне формулювання, коли мова йде про амінокислоти у важкому ланцюзі, слід розуміти, що амінокислота є будь-якою іншою амінокислотою, ніж зазначена конкретна амінокислота. Наприклад, амінокислота в положенні, що відповідає І 234 у важкому ланцюзі (ДС1 людини, не є Ї, означає, що амінокислота може бути будь-якою з інших природних або неприродних амінокислот, відмінною від І.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, неє О.

В одному втіленні, щонайменше, в одній з першого й другого важких ланцюгів амінокислота в положенні, яке відповідає 0265 у важкому ланцюзі Д1 людини, не є 0, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і РЗЗ1, у важкому ланцюзі ІдД1 людини, Є Мі Р, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 0265 у важкому ланцюзі 901 людини, є гідрофобними або полярними амінокислотами.

Використовуваний у даному документі термін «гідрофобний» відносно амінокислотного залишку відноситься до амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: А, С, Е,

С, Н, І, , М, К, Т, М, УМ ї М. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, обрана із групи амінокислот, яка складається

ЗА, С, Б, О, НН, І, М, КК, Т.М, Мі М.

Термін «полярний», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: С, О, Е, Н,К, М, О, ЕК, 5 ї Т. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі людини, обрана із групи, яка складається з: С,

Зо Е,Н,К,М,О,К, БІТ.

В іншому втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ід51 людини, є аліфатичною незарядженою, ароматичною або кислою амінокислотою.

Термін «аліфатичний незаряджений», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: А, 0, І, Ї. і М. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першого й другого важких ланцюгів амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі ІдДс1 людини, обрана із групи, яка складається 3: А, С, І, | і

М.

Термін «ароматичний», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з Е, Т і МУ. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі ЇдДО1 людини, обрана із групи, яка складається з: Е, Т і МУ.

Термін «кислий», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з О і Е.

Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах, амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі 901 людини, обрана із групи, яка складається 3: Ю і Е.

У конкретному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ід51 людини, обрана із групи, яка складається з: А, Е, ГЕ, б, І, І, Т, М і М.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі ІдД01 людини, не є 0.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає 0265 у важкому ланцюзі ЇДО1 людини, не є О, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і РЗ31, у важкому ланцюзі Ід1 людини, є М і Р, відповідно.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі ЇдДе1 людини, є гідрофобною або бо полярною амінокислотою.

С, Н.І, І, М, ЕК, Т, М, М/ ї У. Таким чином, в одному втіленні в обої згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоту в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі 901 людини, вибирають із групи амінокислот, яка складається 3: А, С, Б, б, Н.І, Г, М, ЕК, Т, М, М і м.

Термін «полярний», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: С, ОЮ, Е, Н, К, М, О, ЕК, 5 їі Т. Таким чином, в одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у людському важкому ланцюзі, обрана із групи, яка складається 3: С, Е, Н,К, М, 0, Б, 5 іт. В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ід! людини, обрана із групи амінокислот, яка складається 3: А, С, ГЕ, б, Н.І, І, М, ГЕ, Т, М, М і ХМ.

В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 0265 у важкому ланцюзі людини, вибирають із групи, яка складається з СЕ, Н,К, М, 0, Б, 51 ТТ.

В іншому втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі ЇДО1 людини, є аліфатичними незарядженими, ароматичними або кислими амінокислотами.

Термін «аліфатичний незаряджений», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: А, б, І, Ї ї М. Таким чином, в одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі ЇдДО1 людини, обрана із групи, яка складається 3: А, б, І, І і М.

Термін «ароматичний», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з Е, Т і МУ. Таким чином, в одному втіленні, як у першому, так і в другому важких ланцюгах, амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ід51 людини, обрана із групи, яка складається з: Е, Т і МУ.

Термін «кислий», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з Ю і Е.

Таким чином, в одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, обрана із групи, яка складається з: О і Е.

У конкретному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, обрана із групи, яка складається 3: А, Е, Б, 0,1, І, Т, М і МУ.

У наступному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню М297 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, не є М.

В одному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислота в положенні, яке відповідає М297 у важкому ланцюзі ЇД91 людини, не є М, а амінокислота в положенні, яке відповідає положенню РЗ331 у важкому ланцюзі ІдД1 людини є Р.

В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню М297 у важкому ланцюзі ІдД1 людини, не є М.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає М297 у важкому ланцюзі ДС1 людини, не є М, а амінокислота в положенні, яке відповідає положенню РЗ31 у важкому ланцюзі Ід(01 людини, є Р.

У наступному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ІДС1 людини, не є І ії, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, що відповідають 1 234 і І 235 у важкому ланцюзі Їд01 людини, не є

Ї ї у, відповідно, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і РЗ331 у важкому ланцюзі ІдД1 людини, є М і Р, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти, які відповідають положенням І 234 і 1235 у важкому ланцюзі Ідо1 людини, обрані із групи, яка складається з: А, С.О, Е, Б, б, Н.І, К, М, М, Р, О, В, 5, Т, М, М.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі 91 людини, є гідрофобними або полярними амінокислотами.

С, Н, І, Г, М, К, Т, М, МУ ї М. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі Їде1 людини, кожну вибирають із групи, яка складається 3: А, С, БЕ, б, Н.І, М, КК, Т, М, М і ХМ.

Термін «полярний», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: С, О, Е, Н,К, М, О, ЕК, 5 ї Т. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі Ї901 людини, вибирають із групи амінокислот, яка складається з: С.О, Е, НК, М, 0, Б, 51 т.

У конкретному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі (91 людини, кожну вибирають із групи, яка складається 3: А, С.О, Е, Б, б, Н.І, К, М, М,

ОО, К,5,Т,М Мі х.

В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням І 234 і І 235 у важкому ланцюзі ІЇДО1 людини, не є | і

Ї, відповідно.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають І 234 і І 235 у важкому ланцюзі Їд1 людини, не є І ії, відповідно, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і РЗЗ1 у важкому ланцюзі ІДО1 людини, Є М і

Р, відповідно.

В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають 1 234 і 235 у важкому ланцюзі ІДО1 людини, є гідрофобними або полярними амінокислотами.

Зо В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ЇдДО1 людини, кожну вибирають із групи, яка складається з: А, С, БЕ, С, Н.І, М, К, Т, М, М/ і Х.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, кожну вибирають із групи амінокислот, яка складається з: С, О,Е, НК, М, 0, г, 5 і т.

У конкретному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі 951 людини, кожну вибирають із групи, яка складається з: А, С.О, Е, Б, с, Н.І, К, М, М, ОО, КК, 5, Т, М, Мі мМ.

В іншому втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі людського ІдДС!1ї, є аліфатичними незарядженими, ароматичними або кислими амінокислотами.

Термін «аліфатичний незаряджений», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: А, 0, І, Ї. і М. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі Їде1 людини, кожну вибирають із групи, яка складається 3: А, о, | і М.

Термін «ароматичний», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з Е, Т і МУ. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 234 і 1235 у важкому ланцюзі Їдсе1 людини, кожну вибирають із групи, яка складається з: Е, Ті

МУ.

Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах, амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ІдДе1 людини, кожну вибирають із групи, яка складається 3: О і Е.

У конкретному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають 1234 і 1235, кожну вибирають із групи, яка складається 3: А, О, Е, ГЕ, 0,1, Т, М і МУ.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є Е і Е; або А і А, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, що відповідають 1 234 і І 235 у важкому ланцюзі ІД1 людини, ЄЕ і

Е; або А і А, відповідно, і амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і РЗ331 у важкому ланцюзі ІдД1 людини, є М і Р, відповідно.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ЇД1 людини, є Е і Е; або А і А, відповідно.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають 1234 і 1235 у важкому ланцюзі Ї901 людини, є Е і Е; або А і А, відповідно, і амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і РЗ331 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є М і Р, відповідно.

У конкретному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ІдДО1 людини, є Е і Е, відповідно.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ЇДО1 людини, ЄЕ і Е, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, один із зазначених першого й другого важких ланцюгів, щонайменше, амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ІДС1 людини, є А і А, відповідно.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах, щонайменше, амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі Ідсе1 людини, є А і А, відповідно.

Зо В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ІдД1 людини, не є Г, І. і О, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, що відповідають 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі людського

ІЧО1, неє М, Гі О, відповідно, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і

РЗ31 у важкому ланцюзі Ід01 людини, є М і Р, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти, які відповідають положенням І 234 і 1235 у важкому ланцюзі Ідо1 людини, обрані із групи, яка складається з: А, С.О, Е, БЕ, б, Н.І, К, М, М, Р, ОО, БК, 5, Т, М, Мі мМ, а амінокислота, яка відповідає положенню 0265, обрана із групи, яка складається з: А, С, Е, Е, б,

Н.,К, С, М, М, Р, ОЙ, К, 5, Т, М, М і МУ.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі Ідсе1 людини, є гідрофобними або полярними амінокислотами.

З:А, С, Б, О, Н.І, І, М, К, Т, М, МУ і Ж, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 234 і 1235 у важкому ланцюзі Їде1 людини, обрані із групи, яка складається з: А, С, Е, б, Н, І,

М, Е,Т,М, М і М.

Термін «полярний», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: С, О, Е, Н,К, М, О, ЕК, 5 їі Т. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі Ї901 людини, вибирають із групи амінокислот, яка складається з: С, О, Е, Н, К, М, О, ЕК, 5 і Т, амінокислоту в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі людини, вибирають із групи, яка складається з: бо С,Е, Н,К,М, 0, Кк, ІТ.

Зо

О, Е, 5, Т, М, УМ ї У, а амінокислоту в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі ЇДО1 людини, вибирають із групи, яка складається 3: А, С, Е, Б, б, Н.І, К, 1, М, М, 0, К, 5,Т,М Мі х.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ІДСї людини, є гідрофобними або полярними амінокислотами.

В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоту в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі І(ДО1 людини, вибирають із групи амінокислот, яка складається з: А, С, Е, б, Н, І, ГГ, М, ЕЕ, Т, М, М/ ї М, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням !/234 і 1235 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, вибирають із групи, яка складається з: А, С, БЕ, С, Н.І, М, К, Т, М, М/ і Х.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ЇдДО1 людини, кожну вибирають із групи амінокислот, яка складається 3: С, Ю, Е, Н, К, М, СО, ЕК, 5 і Т, амінокислоту в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі людини, вибирають із групи, яка складається з С, Е,Н,К, М, 0, Б, 51 Т.

У конкретному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням Іі 234 і 1235 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, кожну вибирають із групи, яка складається з: А, С.О, Е, Е, б, Н.І, К, М, М, 0, К, 5, Т, М Мім а амінокислоту в положенні, яке відповідає положенню 0265, у важкому ланцюзі ДС1 людини, вибирають із групи, яка складається з: А, С, Е, Б, С, Н.І, К.І, М, М, О, Б, 5, Т, М, М/ і М.

В іншому втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ЇЯ1 людини, є аліфатичними незарядженими, ароматичними або кислими амінокислотами.

Термін «аліфатичний незаряджений», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з: А, 0, І, Ї. і М. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоту в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, вибирають із групи, яка складається з: А, 0, І,

І ї М, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі 9091 людини, кожну вибирають із групи, яка складається 3: А, С, | і М.

Термін «ароматичний», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з Е, Т і МУ. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ІдДС1 людини, кожну вибирають із групи, яка складається з:

ЕЕ, Тім.

Термін «кислий», використовуваний у даному документі відносно амінокислотних залишків, відноситься до будь-якого амінокислотного залишку, обраного із групи, яка складається з рі Е.

Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах, амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням І 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі людського Їдс1, кожну вибирають із групи, яка складається 3: Ю і Е.

У конкретному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, обрана із групи, яка складається з: А, Е, Е, б, І, ЇЇ, Т, М ї МУ, а амінокислоти в положеннях, що відповідають 1 234 і І 235, кожну вибирають із групи, яка складається з: А, 0, Е,

Е,,І, т, Мі М.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі Ід1 людини, не

ЄМ, ГО, відповідно.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають 1234, 1235 ії 0265 у важкому ланцюзі ЇДО1 людини, не є 1 ії 0, відповідно, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і РЗ331 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є М і Р, відповідно.

В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, є аліфатичними незарядженими, ароматичними або кислими амінокислотами.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Їдс1 людини, обрана із групи, яка складається з: А, 0, І, Ї і М, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням

І 234 і 1235 у важкому ланцюзі Іде1 людини, кожну вибирають із групи, яка складається з: А, 0, і М.

В одному втіленні в обох першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ДС! людини, кожну вибирають із групи, яка складається 3: Ю і Е.

У конкретному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, обрана із групи, яка складається з: А, Е, Е, 0, І, І, Т, М ї МУ, а амінокислоти в положеннях, що відповідають І 234 і І 235, кожну вибирають із групи, яка складається з: А,О, Е, Б, б, І, Т, М і МУ.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, є Е, ЕЕ і А; або А, А і А, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, що відповідають І 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі ІдД1 людини,

ЄРБ,ЕЇїА; або А, А і А, відповідно, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням

М297 і РЗ31 у важкому ланцюзі Іде1 людини, є М і Р, відповідно.

В одному втіленні в обох згаданих першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі ЇДО1 людини, є

Е,Еї А; або А, А і А, відповідно.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають 234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі дс1 людини, є Е, Е і А; або А, А і А, відповідно, а амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням М297 і РЗЗ1 у важкому ланцюзі ІДС1 людини, є М і Р, відповідно.

Зо У конкретному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ІдДе1 людини, є Е, Е і А, відповідно.

В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі ЇДО1 людини, є

Е, Е і А, відповідно.

В одному втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ІдДс1 людини, є А, А і А, відповідно.

В одному втіленні в обох першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ЇД51 людини, є А, А ї А, відповідно.

В іншому втіленні, щонайменше, в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235, 0265, М297 і

РЗ331 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є РЕ, Е, А, ОС, і 5, відповідно.

В одному втіленні в обох зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235, 0265, М297 і РЗЗ31 у важкому ланцюзі

ІЧО1 людини, є Е, Е, А, О і 5, відповідно.

В одному втіленні антитіло відповідно до винаходу містить послідовність МН, як зазначено в кожній з послідовностей у групі: «БО ІЮ МО: 107; 59; 245; 299; 285; 55; 185; 179; 237; 177 і 293,

БО послідовність МІ, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 8, і, щонайменше, амінокислоти в одному або обох важких ланцюгах у положеннях, які відповідають положенням І 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі ІДО1 людини, Е, Е і А, відповідно. Таким чином, у втіленнях представлені анти-СО3- антитіла зі зниженою афінністю до людського СОЗ-епсилон у порівнянні з контрольним антитілом, яке містить послідовності МН і М, як зазначено в ЗЕО ІЮО МО: 4 ї 8, і де антитіла додатково містять, неактивуючу Ес-область.

У конкретному втіленні антитіло відповідно до винаходу містить послідовність МН, як зазначено в кожній з послідовностей, представлених в ЗХЕО ІЮ МО: 107; 59; 245; 299; 285; 55; 185; 179; 237; 177 і 293, послідовність МІ, представлена в 5ЕО ІЮО МО: 10, і, щонайменше, амінокислоти в одному або обох важких ланцюгах у положеннях, які відповідають положенням 60 І 234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі Ід1 людини, РЕ, Е і А, відповідно. Таким чином, у втіленнях представлені анти-СОЗ-антитіла зі зниженою афінністю до людського СОЗ-епсилон у порівнянні з контрольним антитілом, яке містить послідовності МН і Мі, як зазначено у ЗЕОІЮО МО: 4 й 8, й де антитіла додатково містять, неактивуючу Ес-область і МІ -область, що дозволяє збільшити виробку.

В іншому втіленні антитіло відповідно до винаходу містить послідовність УН, представлена в

ЗЕО ІЮ МО: 221, послідовність МІ, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 8 або 10, і, щонайменше, амінокислоти в одному або обох важких ланцюгах у положеннях, які відповідають положенням

І 234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є Е, Е і А, відповідно.

В одному втіленні даного винаходу важкий ланцюг Ідс1 людини має послідовність Ід т (5), зазначену в 5ЕБЕО ІЮ МО: 407. У наступному втіленні амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням І 234, І 235 і 0265 у людському ІдО1т (7), як зазначено в ЗЕО ІЮ МО: 407, є Е, Е ї А, відповідно.

В одному втіленні даного винаходу важкий ланцюг Ідс1 людини має послідовність Ід т (5), зазначену в ЗЕО ІЮ МО: 409.

В одному аспекті антитіло відповідно до даного винаходу містить легкий ланцюг лямбда з константним доменом Ід С2/Лда ССЗ з БЕО ІЮ МО: 408.

В одному аспекті антитіла відповідно до винаходу можуть бути модифіковані в легкому ланцюзі (І.С) і/або важкому ланцюзі (НС) для збільшення рівня експресії й/або виходу продукції.

В одному втіленні антитіла відповідно до винаходу можуть бути модифіковані в легкому ланцюзі (С). Такі модифікації відомі в даній області й можуть бути виконані у відповідності зі способами, описаними, наприклад, 2пепо, Г., соадага, 9У.-Р., Ваштапп, О., 5 Веутопоа, .5.-Ї. (2004). Поліпшення експресії й механістичне дослідження каталітичного антитіла ретро-діело- альдерази 10211 шляхом сайт-спрямованого мутагенезу. доигпа! ої МоїІесшаг Віоіоду, 3413), 807-14. доі:10.1016/.|тр.2004.06.014.

В одному аспекті антитіла згідно з винаходом можуть бути модифіковані в області МН і/або в області Мі для модифікації афінності антитіл, наприклад, для зниження або підвищення афінності антитіл. Це може бути вигідним у деяких умовах і привести до підвищення ефективності. Зокрема, низька афінність плеча СОЗ може впливати на рухливість Т-клітин у кровотоці й у ділянці пухлини, що приводить до кращого охоплення пухлинних клітин Т-

Зо клітинами, див. також МеїпО) еї аї, МоїІесшаг Іттипоіоду 44 (2007). Зокрема, це може бути корисно в біспецифічних форматах, у яких антитіло СОЗ використовується як одне зі сполучних.

Модифікації, які приводять до зменшення афінності антитіл, відомі в даній області, див., наприклад, У/ерзіег еї аї. Іпї У) Сапсег Зи,иррі. 1988; 3:13-6.

Таким чином, в одному втіленні антитіло за даним винаходом містить варіабельну область легкого ланцюга (МІ), яка містить СОКІ, СОКО2 ії СОКУ, які мають послідовності представлені в

ЗЕО ІЮ МО: 6, СТМ, 7 і варіабельну важкого ланцюга (МН), де зазначена область МН містить

СОВІ, СОВ2 і СОКЗ які мають послідовності СОК, обрані з однієї із груп, які складаються із: а) СОБ-послідовностей, представлених в ЗЕО ІЮ МО: 54, 2, З |(Т31МІ; р) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 58, 2, З (ТЗ1РІ; с) СОКІТ, СОК2 і СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 106, З (М57Е)|; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 176 ІН1ТО1С); е) СОМІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 184 ІНТО1МІ;

У СОК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 |С105РІ; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 236 І5110АЇ; п) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 511051; її СОК1, СО2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 284 (М114МІ;

І) СОКІ1, СО2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 292 (114

Ю СОМ1, СОР2 і СОМКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 298 (М114М..

В іншому аспекті даний винахід забезпечує зв'язування антитіла з СОЗ людини, що містить область зв'язування, яка містить варіабельну область легкого ланцюга (МІ) що має послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО 10 їі варіабельну область важкого ланцюга (УН),

СОКІ1, СО2 і СОКЗ що мають послідовності, обрані з однієї із груп, які складаються з: а) СОМІ1, СОР2 і СОРКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 54, 2, З (ТЗ31МІ;

У СОКІ1, СО2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 (С10О5РІ; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 236 І5110АЇ; бо п) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 511051;

ї) СОКІ1, СОК2 ї СОКУ, представлені в БЕО ІЮ МО: 1, 2, 284 Г/114МІ;

І) СОКТ, СОК2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО І МО: 1, 2, 292 (М114КІ юЮ СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 298 (М114МІ.

Таким чином, пропонуються втілення, які містять мутацію ТА1К в області МІ, як зазначено в

ЗЕО ІЮ МО: 10, що дозволяє збільшити продукування зазначених антитіл.

В одному аспекті даний винахід відноситься до мультиспецифічного антитіла, яке містить, щонайменше, першу область зв'язування антитіла відповідно до будь-якого аспекту або втілення, описаного в даному документі, і однією або декількома областями зв'язування, які зв'язують одну або кілька відмінних мішеней, ніж перша область зв'язування. Таке мультиспецифічне антитіло може бути біспецифічним антитілом.

Таким чином, в одному аспекті даний винахід відноситься до біспецифічного антитіла, яке містить першу область зв'язування антитіла відповідно до будь-якого аспекту або втілення, описаного в даному документі, і другу єднальну область, яка зв'язує мішень, відмінну від мішені першої області зв'язування.

Термін «мультиспецифічне антитіло» відноситься до антитіла, що має специфічність, щонайменше, для двох різних, щонайменше, трьох, що звичайно не перекриваються епітопів.

Такі епітопи можуть бути на однакових або різних мішенях. Якщо епітопи перебувають на різних мішенях, такі мішені можуть перебувати на одній і тій же клітині або на різних клітинах або типах клітин.

Термін «біспецифічне антитіло» відноситься до антитіла, яке має специфічність, щонайменше, до двох різних, що зазвичай не перекриваються епітопів. Такі епітопи можуть бути на однакових або різних мішенях. Якщо епітопи перебувають на різних об'єктах, такі мішені можуть перебувати в одній і тій же клітині або в різних клітинах або типах клітин.

В одному втіленні біспецифічне антитіло містить перший і другий важкий ланцюг.

Передбачається, що втілення, яке відносяться до модифікації Ес-області й втілення, яке відносяться до конкретних амінокислотних замін, є частиною будь-якого біспецифічного антитіла відповідно до винаходу. Таким чином, в одному втіленні, щонайменше, один з першого й другого важких ланцюгів містить одну або кілька амінокислот, модифікованих, як визначено в будь-якому втіленні, описаному в даному документі, наприклад, описаному відносно

Зо забезпечення інертної Ес-області. В одному втіленні обидва згадані перший й другий важкі ланцюги містять одну або кілька амінокислот, модифікованих, як визначено в будь-якому втіленні, описаному в даному документі, як описано відносно забезпечення інертної Ес-області.

Відповідно, біспецифічне антитіло містить Ес-область, модифіковану відповідно до будь-якого аспекту або втілення, описаного в даному документі; або, щонайменше, один із зазначених першого й другого важких ланцюгів містить одну або кілька амінокислот, модифікованих, як визначено в будь-якому аспекті або втіленні, описаному в даному документі.

Приклади біспецифічних молекул антитіл, які можуть бути використані в даному винаході, включають (ї) одиночне антитіло, яке має два плеча, які містять різні антигензв'язуючі області, (ї) одноланцюгове антитіло, яке має специфічність до двох різних епітопів, наприклад, через два 5сЕмМм, зв'язаних у тандемі додатковим пептидним лінкером; (ії) антитіло з подвійним варіабельним доменом (0МО-ІД'М), де кожний легкий ланцюг і важкий ланцюг містять два варіабельні домена у тандемі через короткий пептидний зв'язок (І401); (ім) хімічно зв'язаний біспецифічний (БГаб)2 фрагмент; (м) Тападбре), який є химерою двох одноланцюгових диатіл, що приводять до чотиривалентного біспецифічного антитіла, яке має два сайти зв'язування для кожного із цільових антигенів; (мі) флекситіло, яке є комбінацією 5сЕм з диатілом, у результаті чого утворюється багатовалентна молекула; (мії) так звана «доскК апа ІосК» молекула (ЮосКк-апа-

ГосКкФ)) на основі «домена димеризації й стикування» у протеїнкіназі А, яка при застосуванні до

Раб може давати тривалентний біспецифічний єднальний білок, який складається із двох ідентичних Рарб-фрагментів, пов'язаних з іншим ЕРар-фрагментом; (мії) так звану молекулу зЗсогріоп, яка містить, наприклад, два 5сЕм, злитих з обома кінцями людського Рар-плеча; і (їх) диатіло.

В одному втіленні біспецифічне антитіло за даним винаходом є диатілом, крос-тілом або біспецифічним антитілом, отриманим за допомогою контрольованого обміну плечей Раб, наприклад, ОпоВоауФф) (як описано в (411), наприклад, ті, які описані в даному винаході.

Приклади різних класів біспецифічних антитіл включають, без обмеження зазначеним, (їі)

Ідсі-подібні молекули з комплементарними доменами СНЗ для примусової гетеродимеризації; (і) рекомбінантні Ідс-подібні молекули з подвійним націлюванням, причому кожна зі сторін кожної молекули містить Гар-фрагмент або частину Гар-фрагмента, щонайменше, двох різних антитіл; (ії) химерні молекули Ідс, де повнорозмірні Ідс-антитіла злиті з додатковим бо фрагментом Раб або частинами Раб-фрагмента; (ім) химерні молекули Ес, де одноланцюгові молекули Ем або стабілізовані диатіла злиті з константними доменами важкого ланцюга, Ес- областями або їх частинами; (м) химерні молекули Раб, де різні Габ-фрагменти злиті разом, злиті з константними доменами важкого ланцюга, Ес-областями або їх частинами; і (мі) антитіла на основі ЗсЕм і на основі диатіла й важкого ланцюга антитіла (наприклад, доменні антитіла,

Мапородіеб5Ф), у яких різні одноланцюгові молекули Ем або різні диатіла або різні антитіла важкого ланцюга (наприклад, доменні антитіла, Мапородіе5Ф)) злито з один з одним або з іншим білком або молекула-носій злита з константними доменами важкого ланцюга, Ес-областями або їх частинами.

Приклади ІдсС-подібних молекул з комплементарними молекулами СНЗ-доменів включають, без обмеження зазначеним, «ТпотартФ» (Тгіоп РІагта/Ргезепіи5 Віоїесі, І421), «Кпобз-іпюо-

Ноїе5» (Сепепіесі, (431), «Сго55МАбБ»5» (Коснпе, (|44ї) і електростатично підібрані (Атдеп, (451 -

І46Ї, Спидаї, І47|, Опсотеа, (481), «ГО2-У» (Сепепіесі, Умгапік еї аї. 9. Віої. Спет. 2012, 287(52): 43331-9, аої: 10.1074/Лрс.М112.397869. Ерир 2012, Мом 1), Оід-тіло й Рід-тіло (Ріагтарбсіпе,

УО2010134666, ММО2014081202), «б5ігапа Ехспапде Епдіпеегеа ботаїп роду (Зееароду)» (ЕМО зегопо, І491), Вісіопіс5 (Меги5, УУО2013157953), ЕслЛадр (Кедепегоп, (501), біспецифічні Іде і

ІЧе2 (Ріїег/Кіпаї, І(51)), «А7утеїгіс 5сапоїд» (Хутеуогк5/Мегск, І521), «тар-ЕРу» (Хепсог, |531|), двовалентні біспецифічні антитіла (Коспе, УМО2009080254) і «биободут» (Септаб А/5, І411).

Приклади рекомбінантних Ідс-подібних молекул з подвійним націлюванням включають, без обмеження зазначеним, подвійне націлювання (0Т)-Ід (сй5К/Оотапіїї, М/О02009058383), антитіло «Тмо-іп-опе» (Сепепіесп, Вовігот, еї а!І., 2009). 5сіепсе 323, 1610-1614), поперечно- зшиті моноклональні антитіла (Каппапоз Сапсег Сепієг), тАр2 (Б-зіаг, |54)), «7уродієбвіт» (/упдепіа, І айешиг еї аІ.Маре5. 2013 Маг-Арг5(2):208-18), підходи із загальним легким ланцюгом (СтисеП/Мегив, (551), «кАродіез» (Моміттипе, УМО2012023053) ії «СомХ-родую» (Сомх/Ріїі?ег,

Рорраїарцаї, МА, єї а!., 2007. Віоога. Мед. Спет. Гей. 17,501-506).

Приклади химерних молекул дО включають, без обмеження зазначеним, «ЮОпцаї Магіабіе

Ботаїп (0М0)-Ід"М» (Арбоїйї, І56Ї), двосторонні антитіла з подвійним доменом (Опіїемег, Запоїї

Амепіїв, І57)), Ідс-подібні біспецифічні (ІтпСіопе/БЕїї Шу, І ев еїа). Маї ВіоїесппоїЇ. 2014

Еер;32(2):191-8), «Т52АБр» (Медіттипе/А7, Оітаві еї аї. 9 Мої! Віої. 2009 Осії 30:393(3):672-92) і «В5Абр» (2утодепеїйс5, УМО2010111625), «НЕКСИЦОЇЕ5» (Віодеп Ідес, І58)), «5сЕм Ти5іоп»

Зо (Момагіїв5), «5сїм Тизіоп» (Спапд2пои Адат Віоїесі Іпс, (591) ії «ТмАбр» (Коспе, І|591, (601).

Приклади ЕРсо-химерних молекул включають, без обмеження зазначеним, химери ЗсЕмМ/Ес (Асадетіс Іпвійшіоп, Реагсе єї а! Віоспет Мої Віо! Іпі., 1997, зер, 42 (6): 1179-88.), ««ЗСОКРІОМ» (Етегдепі ВіозоІшіопв/ТГгиріоп, ВіапкепеПпір ЛУ, еї аІ. ААСА 100 їй Аппиа! тееїїпа 2009 (Арзігасі й 5465); 7утодепеїіс5/ВМ5, УМО2010111625), Технологія перенацілювання подвійної афінності (гс-ОАВТ"М) (МасгосСепісв, |621, ІЄЗІ) ії ЮпакКЗсЕм)2-бРар (Національний дослідний центр антитільної медицини, Китай).

Приклади Раб-химерних біспецифічних антитіл включають, без обмеження зазначеним,

Кав)2 (Медагех/АМСЕМ), «ЮпцаІ-Асіоп» або «Вібє-Рар» (Сепепіесі), «ЮосК-апа-ГоскФ» (ОМ) (Іттипотеаіс5), бівалентні біспецифічні (Віоїеспої) і гар-Ем (ОСВ-СеїНеснп).

Приклади антитіл на основі ЗСЕм, на основі диатіла й на основі доменів антитіл включають, без обмеження зазначеним, «Візресійс Т СеїЇ Епдадег» (ВІТЕФ) (Місготеї, Тапдет Оіароду (Тапааб) (Айтеда), технологія подвійного афінного перенацілювання (САЕТ"М) (МастоСепісв), одноланцюгове диатіло (Асадетіс, | амгепсе РЕВЗ Ген. 1998 Апр. 3, 425 (3): 479-84), ТСВ- подібні антитіла (АІТ, Кесеріогіодієї), Химера людського сироваткового альбуміну й 5СЕмМ (Мегтітаск, ММО2010059315) і молекули СОМВООУ (Ерідеп Віоїесн, 2пи еї а. Іттипої! Сеї! Віої!. 2010 Ацо; 88 (6): 667-75), «Мапородіе5Ф» з подвійною специфічністю (Абіупх, Нтіїа і ін., РАБЕВ

У. 2010), тільки важкі ланцюги антитіл з подвійною специфічністю.

Крім того, передбачається, що будь-яке моноспецифічне антитіло, що виконує описані в даному документі умови аналізу, може становити основу біспецифічного антитіла. Тобто біспецифічне антитіло, у якому одна з єднальних областей зв'язується з СОЮЗ, може походити з будь-якого моноспецифічного антитіла проти СОЗ, випробуваного у функціональних аналізах, і відповідного до вимог, викладених у даному документі. Таке біспецифічне антитіло може бути забезпечене способами, описаними в |411, які включені сюди посиланням.

В одному аспекті біспецифічне антитіло за винаходом містить першу Ес-область, що містить першу область СНЗ, і другу Ес-область, що містить другу область СНЗ, де послідовності першої й другої областей СНЗ різні і є такими, що гетеродимерна взаємодія між зазначеною першою й другою СНЗ-областями сильніша, ніж кожна з гомодимерних взаємодій зазначеної першої й другої областей СНЗ. Більш докладна інформація про ці взаємодії й про те, як вони можуть бути досягнуті, представлена в М/О2011131746 і МУО2013060867 (Септаб), які включені в даний 6о0 документ посиланням.

Таким чином, у конкретному втіленні кожен з першого й другого важкого ланцюга містить, щонайменше, шарнірну область, область СН? і СНЗ, де в згаданому першому важкому ланцюзі, щонайменше, одна з амінокислот у положеннях, які відповідають положенню, обраному із групи, яка складається з 7366, 1368, К370, 0399, Е405, 407 і К409 у важкому ланцюзі ІДО1 людини, була заміщена, а в зазначеному другому важкому ланцюзі, щонайменше, одна з амінокислот у положеннях, які відповідають положенню, обраному із групи, яка складається з 7366, 1368,

К370, 0399, Р405, 407 і К409 у важкому ланцюзі ІДс1 людини, була заміщена й де зазначені перший і другий важкі ланцюги не заміщені в однакових положеннях. У цьому контексті термін «заміщений» означає, що амінокислота в певному положенні амінокислоти була заміщена іншою природною або неприродною амінокислотою. Таким чином, «заміщена» амінокислота в положенні, яке відповідає положенню у важкому ланцюзі Ід51 людини, означає, що амінокислота в певному положенні відрізняється від амінокислоти, що зустрічається в природі, у важкому ланцюзі Ідсе1.

В одному втіленні в зазначеному першому важкому ланцюзі амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі ЇД01 людини, не є К, Ї або М, і, необов'язково, амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі ІдД051 людини, є Е, і в зазначеному другому важкому ланцюзі замінена, щонайменше, одна з амінокислот у положеннях, які відповідають положенню, обраному із групи, яка складається з: Т366, 1368, К370, 0399, 405 і 407 у важкому ланцюзі ЇдД1 людини.

В одному втіленні в зазначеному першому важкому ланцюзі амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі Ї9С1 людини, не є К, Ї або М, а в зазначеному другому важкому ланцюзі амінокислота в положенні, яке відповідає Е405, у людському важкому ланцюзі

ІДС1 не є Е ії, необов'язково, амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі

ІДО1 людини, є К.

В одному втіленні в зазначеному першому важкому ланцюзі амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, є не Е, К і б, а в згаданому другому важкому ланцюзі амінокислоти в положеннях, які відповідають положенню обраному із групи, яка складається з: 7366, 1368, К370, 0399, 407 і К409 у важкому ланцюзі (901 людини були замінені.

Зо В одному втіленні амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, не є К, Ї або М у зазначеному першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі ІдДО1 людини, не є Е.

У наступному втіленні амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі

ІЧО1 людини, є І. у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі ІД01 людини, є ЕК у згаданому другому важкому ланцюзі або навпаки.

Таким чином, в одному втіленні амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі ЇДС1 людини, є К у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі Іде1 людини, є І. у другому важкому ланцюзі.

У ще одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло СОЗ за винаходом містить, щонайменше, один з першого й другого важкого ланцюга одну або декілька інактивуючих замін, як описано в будь-якому з вищевказаних втілень, таких як 1/234Е, І235Е і 0265А; і що амінокислота в положенні, яке відповідає Е405, не є Р. В одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло СОЗ за винаходом містить, щонайменше, один з першого й другого важкого ланцюга одну або декілька інактивуючих замін, як описано в будь-якому з вищевказаних втілень, таких як І 234Е, І 235Е і 02654А; і додаткову заміну в положенні К409, наприклад, КАО9К.

Зокрема, в одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло СОЗ за винаходом містить як у першому, так і в другому важкому ланцюзі одну або декілька інактивуючих замін, як описано в будь-якому з вищевказаних втілень, таких як І 234Е, І 235Е і 02654; і заміну в положенні Е405, наприклад, Е405І. В одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло СОЗ за винаходом містить у першому й другому важкому ланцюзі одну або декілька інактивуючих замін, як описано в будь-якому з вищенаведених втілень, таких як І 234РЕ, І 235Е і 0265А; і додаткову заміну в положенні К409, наприклад, К409К. Такі антитіла корисні для одержання біспецифічного антитіла.

Відповідно, у наступному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням І 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі ЇДО1 людини, є Е, Е ї А, відповідно, амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є І. у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає К409 важкого ланцюга Ідс1 людини, є К у другому важкому ланцюзі.

В одному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів 60 амінокислоти в положеннях, що відповідають І 234, 1235, 0265, М297 і РЗ31 у важкому ланцюзі

ІЧ991 людини, є Е, Е, А, М і Р, відповідно, амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є Г у першому важкому ланцюзі, а амінокислота у положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі ЇД51 людини, є К у другому важкому ланцюзі.

В альтернативному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі

ІЧО1 людини, є Е, Е ї А, відповідно амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі ЇДС1 людини, є К у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі Ід1 людини, становить Г. у другому важкому ланцюзі.

В одному втіленні, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, що відповідають І 234, 1235, 0265, М297 і РЗ331 у важкому ланцюзі

І991 людини, є Е, Е, А, М і Р, відповідно, амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є К у першому важкому ланцюзі, а амінокислота у положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі Іде1 людини, є І. у другому важкому ланцюзі.

В іншому втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, є Е, Е Її А, відповідно, амінокислота в положенні, що відповідає до Е405 у важкому ланцюзі ЇД1 людини, є

Ї у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі ІД1 людини, є К у другому важкому ланцюзі.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають І 234, 1235, 0265, М297 ії РЗ331 у важкому ланцюзі ЇД1 людини, ЄЕ,Е, А, Мі Р, відповідно, амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є Г. у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає К409 в важкому ланцюзі

ІДО1 людини, є К у другому важкому ланцюзі.

В альтернативному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі ЇД1 людини, є

Е, Е ї А, відповідно, амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, є К у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає Е405 у важкому ланцюзі ІдД1 людини, є І. у другому важкому ланцюзі.

В одному втіленні в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, що відповідають І 234, 1235, 0265, М297 ії РЗ331 у важкому ланцюзі ЇД1 людини, ЄЕ,Е, А, Мі Р, відповідно, амінокислота в положенні, що відповідає К409 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є К у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, що відповідає Е405 в важкого ланцюга Ідс1 людини, є І у другому важкому ланцюзі.

Як описано в даному документі, рекрутування Т-клітин до певних клітин-мішеней, таких як ракові або пухлинні клітини, забезпечує спосіб знищення клітин-мішеней. Опосередковане Т- клітинами знищення може бути опосередковане біспецифічним антитілом, націленим на СОЗ у першій єднальній області й на іншу мішень у другій єднальній області. Таким чином, в одному втіленні перша область зв'язування відповідає будь-яким втіленням, описаним у даному документі для гуманізованого або химерного СОЗ-антитіла, а друга область зв'язування зв'язує іншу мішень, відмінну від мішені першої області зв'язування. Слід розуміти, що коли антитіло є біспецифічним антитілом, щонайменше, одна половина антитіла, тобто один з пари важких і легких ланцюгів антитіла, є гуманізованим або химерним антитілом, як описано в даному документі. Таким чином, одна половина біспецифічного антитіла є гуманізованим або химерним антитілом, що зв'язує СОЗ відповідно до даного винаходу, а інша половина може бути гуманізованою, химерною, повністю нелюдською або повністю людською, що зв'язує другу мішень. Таким чином, в одному втіленні антитіло містить перший і другий важкий ланцюг, перший і другий легкий ланцюг, причому зазначені перші важкі й зазначені перші легкі ланцюги є гуманізованими або химерними й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи першу єднальну область; і зазначені другий важкий і легкий ланцюги є повністю людськими й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи другу область зв'язування, причому зазначена перша область зв'язування відповідає будь-якому аспекту або втіленню, описаному в даному документі, і згадана друга область зв'язування зв'язує іншу мішень. В одному втіленні антитіло містить перший і другий важкий ланцюг, перший і другий легкий ланцюг, де зазначені перші важкі й зазначені перші легкі ланцюги є гуманізованими або химерними й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи першу єднальну область; і згадані другі важкі й легкі ланцюги є гуманізованими або химерними й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи другу область зв'язування, причому зазначена перша область зв'язування відповідає будь-якому аспекту або втіленню, описаному в даному документі, а зазначена друга область зв'язування зв'язує інший епітоп СОЗ, відмінний від того, що зв'язується зазначеною першою областю зв'язування.

Використовуваний у даному документі термін «дисульфідні містки» відноситься до ковалентного зв'язку між двома залишками цистеїна, тобто зазначена взаємодія також може бути позначена як взаємодія Суз-Сув.

Використовуваний у даному документі термін «мішень» відноситься до молекули, з якою зв'язується область зв'язування антитіла згідно з винаходом. При використанні в контексті зв'язування антитіла термін включає будь-який антиген, на який спрямовано встановлене антитіло.

В одному конкретному втіленні перший важкий і перший легкий ланцюги є гуманізованими або химерними й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи першу єднальну область; а другий важкий і легкий ланцюги є повністю людськими й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи другу область зв'язування, причому перша область зв'язування відповідає будь- якому аспекту або втіленню, описаному в даному документі, а друга область зв'язування зв'язує іншу мішень; і де, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі ІдД1 людини, є

Е, Е і А, відповідно.

В одному конкретному втіленні перший важкий і перший легкий ланцюги є гуманізованими або химерними й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи першу єднальну область; а другий важкий і легкий ланцюги є повністю людськими й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи другу область зв'язування, де перша область зв'язування відповідає будь-якому аспекту або втіленню, описаному в даному документі, а друга область зв'язування зв'язує інший епітоп СОЮЗ, ніж перша єднальна область; і де, щонайменше, в одному з першого й другого важких ланцюгів амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі дос 1 людини, є Е, Е і А, відповідно.

В одному конкретному втіленні перший важкий і перший легкий ланцюги є гуманізованими або химерними й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи першу єднальну область; а другий важкий і легкий ланцюги є повністю людськими й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи другу область зв'язування, причому перша область зв'язування відповідає будь- якому аспекту або втіленню, описаному в даному документі, а друга область зв'язування зв'язує іншу мішень; і де в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 ії 0265 у важкому ланцюзі дсС1 людини, є Е, Е ії А, відповідно.

В одному конкретному втіленні перший важкий і перший легкий ланцюги є гуманізованими або химерними й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи першу єднальну область; а другий важкий і легкий ланцюги є повністю людськими й зв'язані через дисульфідні містки, утворюючи другу область зв'язування, де перша область зв'язування відповідає будь-якому аспекту або втіленню, описаному в даному документі, а друга область зв'язування зв'язує інший епітоп СОЗ, який відмінний від того, що зв'язується першою єднальною областю; і де в першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234,

І 235 і 0265 у важкому ланцюзі Ід01 людини, є Е, Е і А, відповідно.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу зменшення афінності зв'язування антитіла, яке зв'язується з СОЗ людини, у порівнянні з еталонним антитілом, яке містить варіабельну область (МН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить СОКІ, СОР? і

СОКЗ послідовності, представлені в 5ХЕО ІЮ МО: 1, 2, 3, причому цей спосіб включає введення мутації в одній із трьох СОК-послідовностей зазначеного еталонного антитіла, обраній з мутації в одному з положень, обраних із групи Т31М, ТЗ1Р, М57, НІО1, 5110 їі 114, де положення нумеруються відповідно до еталонної послідовності 5ЕО ІЮО МО: 4.

Нумерація амінокислот в областях МН і положення, які підлягають мутації, відповідають амінокислотам в 5ЕО ІЮ МО: 4. Нумерація відповідає прямій схемі числової нумерації від першої амінокислоти до номера 125 у напрямку від М-кінця до С-кінця. Чисельна нумерація

БО положень, які відповідають 5ЕО ІЮ МО: 4, показана на Фігурі 2. Крім того, області СОК були анотовані відповідно до визначень ІМОТ.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення мутації ТЗ1М або ТЗ1Р. Положення

Т31 відповідає 5ЕО ІЮО МО: 4.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення мутації в положення М57. Положення

М57 відповідає 5ЕО ІЮ МО: 4. В одному втіленні мутація є М57Е.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення мутації в положення НІ101. Положення

НІО1 відповідає ЗЕО ІЮ МО: 4. В одному втіленні мутація є НТО1О або НІТО1М.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення мутації в положення 114. Положення

У114 відповідає 5ЕО ІО МО: 4. В одному втіленні мутація є 114, у114К або Х114У.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення мутації в мутації в області МН СОМКЗ, яка відповідає положенню, обраному із групи НІ1ТО1, 5110 ї 114.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення мутації в області МН СОМКЗ, обраній із групи, яка складається з Н1ІО10, НІО1ТМ, 5110А, 51100, У114М, М114К і 114.

В одному із втілень винаходу спосіб включає введення мутації, у якому антитіло має афінність зв'язування з пептидом СОЗ епсилон людини з 5ЕО ІЮО МО: 402, яка відповідає значенню Ко від 1,6х108 М до 9,9х108 М або від 1,0х107 до 9,9х1077 М, що визначено за допомогою біошарової інтерферометрії.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення мутації, де антитіло має афінність зв'язування з пептидом СЮОЗ людини з 5ЕО ІЮ МО: 402, яка відповідає значенню Ко від 1,4х108 до 1,0х108 М або від 9,9х109 до 1х109 М, що визначено за допомогою біошарової інтерферометрії.

В одному втіленні даного винаходу антитіло має афінність зв'язування пептиду СОЗ епсилон людини з 5ЕО ІЮО МО: 402, яка відповідає значенню Ко від 1,6х108 М до 9,9х108 М або від 1,0х107 до 9,9х107 М, що визначено за допомогою біошарової інтерферометрії.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу збільшення афінності зв'язування антитіла, яке зв'язується з людським СОЗ, у порівнянні з еталонним антитілом, яке містить область змінного важкого ланцюга (УН), де зазначена область УН містить послідовності СОК1,

СсОК2 і СОКУ, зазначені в 5ЕО ІО МО: 1, 2, 3, причому цей спосіб включає введення мутації в

МН СОКЗ, яке відповідає положенню 105, де положення нумерується відповідно до еталонної послідовності ФЕО ІЮ МО: 4.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення мутації в положення 5105. Положення

С105 відповідає БЕО ІО МО: 4. В одному втіленні мутація є 5105Р.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення не більше 5 додаткових мутацій, не більше 4 додаткових мутацій, не більше З додаткових мутацій, не більше 2 додаткових мутацій або не більше 1 додаткової мутації в СОК МН-області еталонного антитіла як зазначено в 5ХЕО

ІО МО: 1, 2, 3.

В одному втіленні винаходу спосіб підвищення або зниження афінності зв'язування включає область зв'язування, яка містить варіабельну область (МН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить послідовності СОК1, СОР2 і СОКЗ, обрані із групи, яка складається з: а) СОМІ1, СОР2 і СОРКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 54, 2, З (ТЗ31МІ; р) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 58, 2, З (ТЗ1РІ; с) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 106, З М57ЕЇ; а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 176 ІН1ТО1С); е) СОМІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 184 ІНТО1МІ;

У СОК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 |С105РІ; а) СОКІ, СО і СОКЗ, представлені в 5ЕО І МО: 1, 2, 236 І5110ОАЇ; п) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 511051; її СОК1, СО2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 284 (М114МІ;

І) СОКІ1, СО2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 292 (1141; юЮ СО, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 1, 2, 298 (М114МІ.

В іншому втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в область СОК2 області

МН, яка відповідає М57Е. У наступному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в область СОКЗ області МН, яка відповідає НІОТС, НІОЇТМ, С10О5Р, 5110А, 51100,

У114М, У114К або хХ114У. В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу зниження або підвищення афінності зв'язування антитіла до СОЗ, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область (УН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить мутацію в одній із трьох СОК-послідовностей еталонного антитіла, як зазначено СОК!1

ЗЕО ІБ: 1, СОК2 5ЕО 1ІЮ: 2 ії СОКЗ 5ЕО І: 3, де зазначене антитіло містить мутацію в одному з наступних положень, обраних із групи ТЗ1М, ТЗ1Р, М57, НІ101, 5105, 5110 ї М114, де положення відповідають еталонній послідовності 5ЕО ІЮО МО: 4.

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в область СОК1 області МН, яка відповідає ТЗ31М або ТЗ1Р. В іншому втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в область СОК2 області МН, яка відповідає М57Е. У наступному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в область СОКЗ області МН, що відповідає

НІТОТа, НІОЇТМ, С1О5Р, 5110А, 51100, М114М, М1148 або х114М.

У наступному аспекті даний винахід відноситься до способу зниження афінності зв'язування антитіла з СОЗ у порівнянні з еталонним антитілом, яке містить варіабельну область (МН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить СОКІ, СОМК2 і СОКЗ, яка має СОК- 60 послідовності, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2 і 3, причому цей спосіб включає введення мутації в одній з послідовностей СОК1, СОК2 або СОКЗ області УН, як зазначено в ЗЕО ІО МО: 1, 2 або

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в одній із трьох областей СОРЄ. області УН, яка відповідає одному з наступних положень: Т31, М57, НІ101, 5110 або У114, де положення відповідають еталонній послідовності 52ЕО ІЮО МО: 4.

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовності СОК1 області МН, яка відповідає положенню 131, де послідовність СОК1 представлена в 5ЕО ІЮ МО: 1. Коли мутація відображена як Х, отримана послідовність СОКІ може бути представлена як

СЕТЕМХМА. В одному втіленні три СОБ-послідовності області МН можуть мати наступні послідовності СОК1Т ЗЕТЕМХМА, СОК2 ІКЗКУММУАТ і СОКЗ МАНОМЕОМЗУМУЗУМУЕАУ. В одному втіленні мутація в положенні Т31 в області МН СОКІ1 є мутацією Т31М або ТЗ1Р.

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовності СОК2 області УН, яка відповідає положенню М57, де послідовність СОК2 наведена в 5ЕО ІЮО МО 2.

Коли мутація відображена як Х, отримана послідовність СОК2 може бути представлена як

ІЕ5КУМХУАТ. В одному втіленні три послідовності СОМ області МН можуть мати наступні послідовності СОКТ СЕТЕМТУА, СОК2 ІЕЗКУМХУАТ і СОКЗ МеЕНОМЕОМЗУУЗУМУЕАХ. В одному втіленні мутація в положенні М57 в області МН СОК2 є мутацією М57Е.

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовності СОМКЗ області МН, яка відповідає положенню НТ1ІО1, де послідовність СОКЗ представлена в 5ЕО ІЮ МО 3. Коли мутація представлена як Х, отримана послідовність СОКЗ може бути представлена як

МеЕХОМЕСМЗУМУБУМЕАМ. В одному втіленні три послідовності СОМ області МН можуть мати наступні послідовності СОКТ СЕТЕМТМУА, СОК2 ІНЗКУММУАТ і СОКЗ МЕХОМЕОМЗУМУЗМУЕАЧХ.

В одному втіленні мутація в положенні НІ1ТО1 в області МН СОКЗ є мутацією НІ010 або НІТО1М.

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовності СОМКЗ області МН, яка відповідає положенню 5110, де послідовність СОКЗ представлена в ЗЕО ІЮ МО 3. Коли мутація відображена як Х, отримана послідовність СОМКЗ може бути представлена як

МмАНОМЕСМЗУУХУМУРАМ. В одному втіленні три послідовності СОК області МН можуть мати наступні послідовності СОКТ СЕТЕМТУА, СОК2 ІЕЗКУМММАТ і СОКЗ МЕНОМЕСМЗУМУХМУЕАЧХ.

В одному втіленні мутація в положенні Н1ТО1 в області МН СОКЗ є мутацією 5110А або 511006.

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовності СОМКЗ області МН, яка відповідає положенню У114, де ступінь СОКЗ відповідає послідовності БЕО ІЮ

МО 3. Коли мутація відображена як Х, отримана послідовність СОКЗ може бути представлена як

МмАНОМЕСМ5УМУЗУУРАХ. В одному втіленні три послідовності СОК області МН можуть мати наступні послідовності СОКТ СЕТЕМТУА, СОК2 ІЕЗКУМММАТ і СОКЗ МЕНОМЕСМЗУМЗМУБАХ.

В одному втіленні мутація в положенні У114 в області МН СОКЗ є мутацією У114М, У114Е або

У114У.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення не більше З мутацій, не більше 2 мутацій або не більше 1 мутації в один або декілька із трьох СОК МН-області еталонного антитіла, як зазначено в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 3.

В одному втіленні винаходу спосіб включає введення не більше 10 мутацій, не більше 9 мутацій не більше 8 мутацій, не більше 7 мутацій, не більше 6 мутацій, не більше 5 мутацій, не більше 4 мутацій, не більше З мутацій, не більше 2 мутацій або не більше 1 мутації в каркасну область варіабельного важкого ланцюга антитіла, при цьому переважно, якщо зазначені мутації не змінюють зв'язування антитіла з СОЗ у порівнянні з тим же антитілом без мутації (мутацій).

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовність СОК1 області МН, обрану з Т3ІМ або ТЗ31Р. В іншому втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовність СОК2 області МН - М57Е. У наступному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовність СОКЗ області УН, обрану із групи:

НІТ016, НІОТМ, 5110А, 51106, М114М, М114К і 114.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способу збільшення афінності зв'язування антитіла, яке зв'язується з СОЗ, у порівнянні з еталонним антитілом, яке містить варіабельну область (УН) важкого ланцюга, де зазначена область МН містить СОК1, СОК2 і СОКЗ, яка має

СОВ-послідовності, представлені в ЗЕО ІО МО: 1, 2 їі 3, причому цей спосіб включає введення мутації в одній з послідовностей СОК1, СОК2 або СОКЗ області УН, як зазначено в ЗЕО ІЮ МО: 1,2 або 3.

В одному втіленні даного винаходу спосіб включає введення мутації в послідовності СОКЗ області УН, яка відповідає положенню 105, де послідовність СОБЗ наведена в 5ЕО ІЮО МО 3.

Коли мутація представлена як Х, отримана послідовність СОКЗ може бути представлена як

МмАНОМЕХМЗУМУБУМЕАМ. В одному втіленні три послідовності СОК області МН можуть мати наступні послідовності СОКТІ СЕТЕМТМА, СОК2 ІКНЗКУММУАТ і СОКЗ МАХОМЕОМЗУМЗУМЕАУ.

В одному втіленні мутація в положенні 2105 в області МН СОКЗ є мутацією 105Р.

Конструкції нуклеїнової кислоти, експресуючі вектори й клітини-хазяї

В одному аспекті даний винахід відноситься до конструкції нуклеїнової кислоти, яка кодує одну або декілька послідовностей, наведених у таблиці 1. Таким чином, цей винахід відноситься до конструкції нуклеїнової кислоти, яка кодує будь-яку з послідовностей, представлених в ЗЕО

ІО МО: 107; 221; 59; 245; 299; 285; 55; 185; 179; 237; 177 і 293.

У ще одному аспекті винахід відноситься до конструкції нуклеїнової кислоти, яка кодує послідовність гуманізованого або химерного СОЗ-антитіла відповідно до даного винаходу, до експресуючих векторів, які містять конструкцію нуклеїнової кислоти відповідно до даного винаходу, до клітин-хазяїв, які містять такі експресуючі вектори, і до способів одержання такого антитіла шляхом культивування таких клітин-хазяїв у придатних умовах, при яких продукується антитіло й, за необхідності, відділяється. Гуманізовані СОЗ-антитіла можуть бути позначені як «пиСОЗ3».

В одному втіленні винахід забезпечує експресуючий вектор, який містить (ї) нуклеотидну послідовність, яка кодує послідовність важкого ланцюга гуманізованого або химерного антитіла відповідно до винаходу, (ії) нуклеотидну послідовність, яка кодує послідовність легкого ланцюга гуманізованого або химерного антитіла відповідно до винаходу, або (ії) як (ії), так і (її). Таким чином, експресуючий вектор містить одну або декілька конструкцій нуклеїнової кислоти або нуклеотидних послідовностей відповідно до будь-якого аспекту або втілення, описаного в даному документі.

В одному втіленні експресуючий вектор за винаходом містить нуклеотидну послідовність, яка кодує одну або кілька послідовностей СОК важкого ланцюга й легкого ланцюга, де послідовності МН СОК обрані із групи, яка складається з ЗЕО ІЮО МО: 12, 2, 3; 14,2, 3; 16, 2, 3; 18,2, 3;520,2, 3;522,2, 35242, 3:526,2,3;528,2, 3; 30,2, 3; 32,2, 3; 34,2, 3; 36,2, 3; 38, 2, 3: 40, 2,3;542,2,3;544,2,32:46,2, 348,2, 3;50,2,3;52,2, 3; 54,2, 3; 56,2, 3; 58,2, 3; 60,2, 3; 62, 2, З; 64,2,3;66,2,3;68,2,3;70,2, 3; 72,2, 3; 74,2, 3; 76,2, 3; 78,2, 3; 80, 2, 3; 82, 2, 3; 84,2, 3; 86, 2,3;88,2,3:;590,2,3;92,2,3;94,2,3;596,2,3;598,2,3;1,100,3;1,102,3;1,104, 3;1, 106, З; 1, 108, 3;1, 110, 3;51,112,3;1, 114, 3;1,116,3;1, 118, 3:51, 120, 3;1, 122, 3;1, 124, 3; 1, 126, 3; 1,

Зо 128, 3;1,130,3;51,132,3;1,134,3;1,136,3;1,138, 351, 140, 3;1, 142, 3;1, 144, 3;1, 146, 3; 1, 148, 3;1,150, 3;1,152,3;1, 154, 3;1,156,3;1,158,3;17,2,176;1,2,178;1, 2, 180;1,2,182;1, 2,184;1,2,186;1,2,188;1,2,190:1, 2, 192;1, 2, 194;1, 2, 196;1, 2, 198;1, 2, 200;1, 2, 202;1, 2,204:1,2,206:1,2,208;1,2,210:1,2,212;1,2,214А4:51,2,216;1,2,218;1,2,220:1,2,222;1, 2,22А4:51,2,226;51,2,228;1,2,230;1,2,232;1, 2, 234;1, 2, 236; 1, 2, 238; 1, 2, 240;1, 2, 242;1, 2,244;1,2,246;1,2,248;1,2,250;1,2,252;1,2,254;1,2,256;1, 2, 258;1, 2, 26071, 2, 262;1, 2, 264;1,2,266;1,2,268;1,2,270:1,2,272;1, 2, 274;1,2,276;1,2,278:1, 2, 280; 1, 2, 282;1, 2, 284; 1,2, 286;: 1, 2, 288;1, 2, 290; 1, 2, 292; 1, 2, 294;1,2, 296;1,2, 29811, 2, 300 ї де послідовності МІ СОК вибирають із групи, яка складається з СОК-послідовностей, представлених в: ЗЕО ІЮ МО: 6, ТМ, 7; 302, СТМ, 7; 304, ТМ, 7; 306, ТМ, 7; 308, ТМ, 7;

З10, ТМ, 7; 312, аТМ, 7; 314, ТМ, 7; 316, ТМ, 7; 318, ТМ, 7; 320, ТМ, 7; 322, атТМ, 7; 324,

СТ, 7; 326, ТМ, 7; 328, ТМ, 7; 330, ТМ, 72: 6, ТМ, 332; 6, ТМ, 334; 6, ТМ, 336; 6, СТМ, 338; 6, ТМ, 340; 6, ТМ, 342; 6, ТМ, 344; 6, ТМ, 346; 6, ТМ, 348; 6, ТМ, 350; 6, ТМ, 352; 6,

СТМ, 354; 6, ТМ, 356; 6, ТМ, 358; 6, ТМ, 360; 6, ТМ, 362; 6, ТМ, 364; 6, ТМ, 366; 6, СТМ, 368; 6, ТМ, 370; 6, ТМ, 372; 6, ТМ, 374; 6, ТМ, 376; 6, ТМ, 378; 6, ТМ, 380; 6, ТМ, 382; 6,

СТ, 384; ТМ, 386;: 6, ТМ, 388;6, ЗМ, 390;, ТМ, 392; і 6, СТМ, 394.

В одному втіленні експресуючий вектор за винаходом містить нуклеотидну послідовність, яка кодує одну або кілька послідовностей СОК важкого ланцюга й легкого ланцюга, де СОК- послідовності СОЇ 1, СОВК2, СОКЗ області МІ. містять послідовності СОЕ, як зазначено в 5ЕО ІЮ

МО: 6, СТМ, 7 і область області МН СОМ1, СОК2, СОКЗ області СОК вибираються із групи, яка

БО складається з СОКІ, СОК2, СОКЗ, як зазначено в 5ЕО ІЮ МО: 54, 2, 3; СОКІ, СОК2, СОКЗ, як зазначено в 5ЕО ІЮ МО: 58, 2, 3; СОК1І, СОМК2, СОКЗ, як зазначено в 5ЕО ІЮО МО: 1, 106, 3;

СОК1, СОК2, СОКУ, як зазначено в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 176; СОКІ, СОК2, СОКЗ, як зазначено в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 184; СОР1, СОВ2, СОКЗ, як зазначено в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 220; 1, 2, СОВІ1,

СОвг, СОКЗ, як зазначено в 5ЕО ІЮО МО: 236; 1, 2, 244; СОР1, СОК2, СОР, як зазначено в 5ЕО

ІО МО: 1,2, 284; СОКІ, СОК2, СОКЗ, як зазначено в ЗЕО ІО МО: 1, 2, 2921 СОКІ1, СОК2, СОКЗ, як зазначено в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 298.

У конкретному втіленні експресуючий вектор містить нуклеотидну послідовність, яка кодує варіант однієї або декількох вищевказаних амінокислотних послідовностей, причому зазначений варіант має не більше 25 амінокислотних модифікацій, наприклад, не більше 20, наприклад, не 60 більше 15, 14, 13, 12 або 11 амінокислотних модифікацій, наприклад, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або

1 амінокислотні модифікації, такі як делеції або вставки, переважно заміни, такі як консервативні або неконсервативні заміни або має, щонайменше, 80 95 ідентичності з кожною із зазначених послідовностей, наприклад, щонайменше, 85 95 ідентичності або 90 95 ідентичності або 9595 ідентичності, наприклад, 9695 ідентичності або 9795 ідентичності або 9895 ідентичності або 99 95 ідентичності з кожною з вищезгаданих амінокислотних послідовностей.

Даний винахід також відноситься до нуклеотидних послідовностей, відмінних від вищезгаданих нуклеотидних послідовностей, але які через виродженості генетичного коду кодують ту ж амінокислотну послідовність, що й антитіло за даним винаходом. Наприклад, нуклеотидна послідовність може змінюватися, але давати ідентичну амінокислотну послідовність, як будь-яка описана в даному документі амінокислотна послідовність. Фахівцеві добре відомо, як ідентифікувати такі додаткові нуклеотидні послідовності на основі генетичного коду.

У наступному втіленні експресуючий вектор додатково включає нуклеотидну послідовність, яка кодує константну область легкого ланцюга, важкого ланцюга або як легкого, так і важкого ланцюгів антитіла, наприклад, людського антитіла.

Такі експресуючі вектори, як описано вище, можуть бути використані для рекомбінантного продукування антитіл за винаходом.

Експресуючий вектор у контексті даного винаходу може бути будь-яким придатним вектором, включаючи хромосомні, нехромосомні й синтетичні нуклеотидні вектори (нуклеотидна послідовність, яка містить придатний набір елементів керування експресією). Приклади таких векторів включають похідні 540, бактеріальні плазміди, фагову ДНК, бакуловірус, дріжджові плазміди, вектори, отримані з комбінацій плазмід і фагової ДНК, і вектори на основі вірусної нуклеїнової кислоти (РНК або ДНК). В одному втіленні гуманізована або химерна кодуюча СО3- антитіло нуклеїнова кислота міститься в «оголеному» ДНК- або РНК-векторі, включаючи, наприклад, лінійний експресуючий елемент (як описано, наприклад, в І64)), щільно впакований нуклеотидний вектор (як описано, наприклад, в І65) і/або |Є6Ї), плазмідний вектор, такий як рвк322, рис 19/18 або рос 118/119, нуклеотидний вектор мінімального розміру «тідде» (як описано, наприклад, в |Є7!), або у вигляді осадженої нуклеотидної векторної конструкції, наприклад, СаРО--осадженої конструкції (як описано, наприклад, в (|681, І6Є9І, (701, ї Г711). Такі нуклеотидні вектори і їх застосування добре відомі в даній області (див., наприклад, 721 і (731).

Зо В одному втіленні вектор придатний для експресії гуманізованого або химерного СОЗ3- антитіла в бактеріальній клітині. Приклади таких векторів включають експресуючі вектори, такі як Вісезсгірі (Зігаїадепе), вектори ріМ (1741), вектори рЕТ (Момадеп, Медісон, Вісконсин) і таке інше.

Експресуючий вектор може також або в іншому випадку бути вектором, придатним для експресії в дріжджовій системі. Можна використовувати будь-який вектор, придатний для експресії в дріжджовій системі. Придатні вектори включають, наприклад, вектори, які містять конститутивні або індуковані промотори, такі як альфа-фактор, алкогольоксидаза й РОН (розглянуті в 751 і (761).

Конструкція й/(або нуклеотидний вектор також може містити нуклеотидну послідовність, яка кодує послідовність секреції/локалізації яка може направити поліпептид, такий як поліпептидний ланцюг, що зароджується, у периплазматичний простір або в культуральне середовище. Такі послідовності відомі в даній області й включають лідери секреції або сигнальні пептиди, послідовності, орієнтовані на органели (наприклад, послідовності ядерної локалізації, сигнали втримання Ек, транзитні послідовності мітохондрій, транзитні послідовності хлоропластів), послідовності локалізації/заякорювання в мембрані (наприклад, послідовності зупинки транспорту, послідовності СРІ-якоря) і таке інше, які добре відомі в даній області.

В експресуючому векторі за винаходом нуклеїнові кислоти, які кодують гуманізовані або химерні антитіла до СОЗ, можуть містити або бути пов'язані з будь-яким придатним промотором, енхансером і іншими елементами, які полегшують експресію. Приклади таких елементів включають сильні експресуючі промотори (наприклад, промотор/енхансер ІЕМ СММ людини, і промотори ГТК К5М, 5М40, 51 3-3, ММТУ і НІМ ГТК), ефективні послідовності полі(А)- кінцевої послідовності, точка початку реплікації для плазмідного продукту в Е. сої, ген стійкості до антибіотиків у якості селективного маркера й/або зручний сайт клонування (наприклад, полілінкер). Конструкції й/або нуклеотидні вектори можуть також містити індукований промотор, на противагу конститутивному промотору, такому як СММ ІЕ (фахівець повинен визнати, що такі терміни є фактично дескрипторами ступеня експресії гена за певних умов).

В одному втіленні експресуючий вектор, який кодує гуманізоване або химерне СОЗ-антитіло, позиціонується й/або доставляється до клітини-хазяїна або тварини-хазяїна за допомогою вірусного вектора.

Такі експресуючі вектори можуть бути використані для рекомбінантного продукування гуманізованих або химерних СОЗ-антитіл.

В одному аспекті винахід відноситься до клітини-хазяїна, яка містить експресуючий вектор відповідно до винаходу.

В одному аспекті гуманізовані або химерні СОЗ-антитіла будь-якого аспекту або втілення, описаного в даному документі, одержують шляхом використання рекомбінантної еукаріотичної, рекомбінантної прокаріотичної або рекомбінантної мікробної клітини-хазяїна, яка продукує антитіло. Відповідно, винахід забезпечує рекомбінантну еукаріотичну, рекомбінантну прокаріотичну або рекомбінантну мікробну клітину-хазяїна, яка продукує гуманізоване або химерне антитіло СОЗ або імуноглобулін, як визначено в даному документі. Приклади клітин- хазяїв включають дріжджі, бактеріальні й клітини ссавців, такі як клітини СНО або НЕК-293.

Наприклад, в одному втіленні клітина-хазяїн містить нуклеотидну послідовність, стабільно інтегровану в клітинний геном, яка включає послідовність, що кодує експресію гуманізованого або химерного СОЗ-антитіла, описаного в даному документі. В іншому втіленні клітина-хазяїн містить неінтегровану нуклеотидну послідовність, таку як плазміда, косміда, фагміда або лінійний експресуючий елемент, яка містить послідовність, що кодує експресію гуманізованого або химерного СОЗ-антитіла, описаного в даному документі.

Термін «рекомбінантна клітина-хазяїн» (або просто «клітина-хазяїн»), при використанні в даному документі, призначений для позначення клітини, у яку введений експресуючий вектор або конструкція або нуклеотидна послідовність. Слід розуміти, що такі терміни призначені для позначення не тільки конкретної розглянутої клітини, але й потомства такої клітини. Оскільки визначені зміни можуть відбутися в наступних поколіннях через мутації або впливи навколишнього середовища, таке потомство не може, по суті, бути ідентичним батьківській клітині, але усе ще включене в обсяг терміна «клітина-хазяїн», використовуваного в даному документі. Рекомбінантні клітини-хазяї включають, наприклад, еукаріотичні клітини-хазяї, такі як клітини СНО, клітини НЕК-293, клітини РЕК.Сб6, М50 ії лімфоцитарні клітини й прокаріотичні клітини, такі як Е. соїї і інші еукаріотичні хазяї, такі як рослинні клітини й гриби.

У ще одному аспекті винахід відноситься до способу одержання гуманізованого або химерного СОЗ-антитіла за винаходом, причому зазначений спосіб включає стадії

Зо а) культивування клітини-хазяїна за винаходом, як описано в даному документі вище, і р) відділення й/або очищення антитіла за винаходом від культурального середовища.

У наступному аспекті нуклеотидна послідовність, яка кодує послідовність гуманізованого або химерного СОЗ-антитіла, додатково кодує другий фрагмент, такий як терапевтичний поліпептид. Ілюстративні терапевтичні поліпептиди описані в інших місцях. В одному втіленні винахід відноситься до способу одержання злитого білка гуманізованого або химерного СОЗ3- антитіла, причому зазначений спосіб включає стадії а) культивування клітини-хазяїна, яка містить експресуючий вектор, який включає таку нуклеотидну послідовність, і р) відділення й/або очищення злитого білка гуманізованого або химерного СОЗ-антитіла від культурального середовища.

Композиції

В одному аспекті винахід відноситься до композиції, яка містить антитіло або біспецифічне антитіло відповідно до будь-якого аспекту й втілення, описаного у даному документі.

В одному аспекті, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить антитіло або біспецифічне антитіло, відповідно до будь-якого з описаних аспектів і втілень, і фармацевтично прийнятний носій.

Фармацевтичні композиції можуть бути складені з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, і з будь-якими іншими відомими ад'ювантами й ексципієнтами відповідно до звичайних способів, таких як описані в Г77|.

Фармацевтично прийнятні носії або розріджувачі, і будь-які інші відомі ад'юванти й ексципієнти повинні бути придатні для гуманізованого або химерного антитіла за даним винаходом й обраного способу введення. Придатність для носіїв і інших компонентів фармацевтичних композицій визначається на підставі відсутності значного негативного впливу на бажані біологічні властивості обраної сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом (наприклад, менше значного впливу (відносне інгібування 10 95 або менше), 5 95 або менше відносне інгібування і т.д.)) на зв'язування антигену.

Фармацевтична композиція за даним винаходом може також включати розріджувачі, наповнювачі, солі, буфери, детергенти (наприклад, неіонна поверхнево-активна речовина, така як Туееп-20 або Туеєп-80), стабілізатори (наприклад, цукри або білкові амінокислоти),

консерванти, фіксатори тканин, солюбілізатори й/або інші матеріали, придатні для включення у фармацевтичну композицію.

Фактичні рівні дозування активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях за даним винаходом можуть варіювати так, щоб одержати кількість активного інгредієнта, яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного пацієнта, композиції й способу введення, не будучи токсичним для пацієнта. Обраний рівень дозування буде залежати від безлічі фармакокінетичних факторів, включаючи активність конкретних композицій за даним винаходом або їх аміду, спосіб уведення, час уведення, швидкість екскреції конкретної використовуваної сполуки, тривалість лікування, інші лікарські засоби, сполуки й/або матеріали, використовувані в комбінації з конкретними використовуваними складами, вік, стать, маса, стан, загальний стан здоров'я й передісторію хвороби пацієнта, що підлягає лікуванню, і аналогічні фактори, добре відомі в медицині.

Фармацевтичну композицію можна вводити будь-яким придатним шляхом і способом.

Придатні шляхи введення гуманізованого або химерного антитіла за даним винаходом іп мімо і іп міго добре відомі в даній області й можуть бути обрані фахівцями в даній області.

В одному втіленні фармацевтична композиція за даним винаходом вводиться парентерально.

Використовувані в даному документі фрази «парентеральне введення» і «, які вводяться парентерально» означають способи введення, відмінні від ентерального й місцевого введення, звичайно шляхом ін'єкції, і включають епідермальну, внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньоартеріальну, інтратекальну, внутрішньокапсулярну, внутрішньоорбітальну, внутрішньосерцеву, внутрішньошкірну, внутрішньоочеревинну, внутрішньоутробну, транстрахеальну, підшкірну, субкутикулярну, внутрішньосуглобну, субкапсулярну, субарахноїдальну, внутрішньоспинальну, внутрішньочерепну, внутрішньогрудну, епідуральну й надочеревенну ін'єкцію й інфузію.

В одному втіленні фармацевтична композиція вводиться внутрішньовенною або підшкірною ін'єкцією або інфузією.

У кращому втіленні фармацевтичну композицію вводять підшкірно.

Фармацевтично прийнятні носії включають будь-які й усі придатні розчинники, дисперсійні

Зо середовища, покриття, антибактеріальні й протигрибкові засоби, агенти ізотонічності, антиоксиданти й агенти, що сповільнюють абсорбцію, і таке інше, які фізіологічно сумісні з гуманізованим або химерним антитілом за даним винаходом.

Приклади придатних водних і неводних носіїв, які можуть бути використані у фармацевтичних композиціях за даним винаходом, включають воду, фізіологічний розчин, фосфатно-сольовий буферний розчин, етанол, декстрозу, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т.п.) ї придатні їх суміші, рослинні олії, такі як маслиново олія, кукурудзяна олія, арахісове масло, бавовняна олія й кунжутна олія, колоїдні розчини карбоксиметилцелюлози, трагакантова смола й ін'єковані органічні складні ефіри, такі як етилолеат і/або різні буфери. Інші носії добре відомі в області фармакології.

Фармацевтично прийнятні носії включають стерильні водяні розчини або дисперсії й стерильні порошки для негайного одержання стерильних розчинів для ін'єкцій або дисперсії.

Застосування таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин відоме в даній області. За винятком несумісності з активною сполукою носіїв або агентів із числа звичайних, передбачається їхнє застосування у фармацевтичних композиціях за даним винаходом. При посиланні на «активну сполуку», передбачається, що вона також відноситься до гуманізованого або химерного антитіла відповідно до даного винаходу.

Правильну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом використання матеріалів для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру часток у випадку дисперсій і за допомогою поверхнево-активних речовин.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть також містити фармацевтично прийнятні антиоксиданти, наприклад, (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїна, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію й таке інше; (2) олієрозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і таке інше; і (3) метал-хелатуючі агенти, такі як лимонна кислота, етилендиамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота й таке інше.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть також містити в композиціях агенти ізотонічності, такі як цукри, поліспирти, такі як маніт, сорбіт, гліцерин або хлорид натрію.

Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть також містити один або декілька 60 ад'ювантів, які підходять для обраного способу введення, таких як консерванти, змочуючі агенти, емульгатори, диспергуючі агенти, консерванти або буфери, які можуть збільшити строк придатності або ефективність фармацевтичної композиції. Гуманізоване або химерне антитіло за даним винаходом може бути отримане з носіями, які будуть захищати сполуку від швидкого вивільнення, наприклад, у вигляді композиції з контрольованим вивільненням, включаючи імплантати, трансдермальні пластирі й мікроінкапсульовані системи доставки. Такі носії можуть включати желатин, гліцерилмоностеарат, гліцерилдистеарат, біодеградуючі, біосумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколеву кислоту, колаген, поліортоефіри й окремо полімолочну кислоту або з воском або інші матеріали, добре відомі в даній області. Способи одержання таких складів звичайно відомі фахівцям у даній області (див., наприклад, (781).

В одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло за даним винаходом може бути складене для забезпечення правильного розподілу іп мімо. Фармацевтично прийнятні носії для парентерального введення включають стерильні водяні розчини або дисперсії й стерильні порошки для негайного приготування стерильних розчинів для ін'єкцій або дисперсії.

Використання таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин відоме в даній області. За винятком несумісних з активною сполукою будь-яких звичайних середовищ або агентів, передбачається їхнє застосування у фармацевтичних композиціях за даним винаходом.

Інші активні або терапевтичні сполуки також можуть бути включені в композиції.

Фармацевтичні композиції для ін'єкцій звичайно повинні бути стерильними й стабільними в умовах виробництва й зберігання. Композиція може бути складена у вигляді розчину, мікроемульсії, ліпосоми або іншої впорядкованої структури, яка придатна для високої концентрації лікарського засобу. Носієм може бути водний або неводний розчинник або дисперсійне середовище, яке містить, наприклад, воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т.п.) ії придатні їх суміші, рослинні олії, такі як маслинова олія й ін'єковані органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Правильну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру часток у випадку дисперсії й з використанням поверхнево-активних речовин. У багатьох випадках переважно включати ізотонічні агенти, наприклад, цукри, поліспирти, такі як гліцерин, маніт, сорбіт або хлорид натрію в композиції. Тривале

Зо усмоктування ін'єкційних композицій може бути досягнуте шляхом включення в композицію агента, який затримує абсорбцію, наприклад, моностеаратні солі й желатин. Стерильні розчини для ін'єкцій можуть бути отримані шляхом включення активної сполуки в необхідній кількості в придатному розчиннику з використанням одного або комбінації інгредієнтів, наприклад, як зазначено вище, у міру необхідності, з наступною стерилізаційною мікрофільтрацією. Як правило, дисперсії одержують шляхом включення активної сполуки в стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище й необхідні інші інгредієнти, наприклад, з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій прикладами способів одержання є вакуумне сушіння й сублімаційне сушіння (ліофілізація), які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт із раніше стерильно-фільтрованого розчину.

Стерильні розчини для ін'єкцій можуть бути отримані шляхом включення активної сполуки в необхідній кількості в придатному розчиннику з використанням одного або декількох інгредієнтів, перерахованих вище, з наступною стерилізаційною мікрофільтрацією. Як правило, дисперсії одержують шляхом включення активної сполуки в стерильний носій, який містить основне дисперсійне середовище й необхідні інші інгредієнти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій прикладами способів одержання є вакуумне сушіння й сублімаційне сушіння (ліофілізація), які дають порошок активного інгредієнта плюс будь-який додатковий бажаний інгредієнт із його раніше стерильно- фільтрованого розчину.

Терапевтичні застосування

В іншому аспекті даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла або фармацевтичної композиції за винаходом, як визначено в будь-якому аспекті або втіленні, описаному в даному документі, для застосування як лікарського засобу.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до гуманізованого або химерного антитіла або фармацевтичної композиції за винаходом, як визначено в будь-якому аспекті або втіленні, описаному в даному документі, для застосування при лікуванні захворювання.

В одному втіленні даного винаходу біспецифічне антитіло, композиція, фармацевтична композиція призначені для застосування при лікуванні захворювання.

В одному втіленні даного винаходу біспецифічне антитіло, композиція, фармацевтична композиція призначені для лікування захворювання, де захворюванням є рак, інфекційне захворювання або аутоїмунні захворювання.

Гуманізоване або химерне антитіло або фармацевтична композиція за винаходом можуть бути використані як при лікуванні будь-якого раку, де бажані ефекторні механізми цитотоксичних Т-клітин. Наприклад, гуманізоване або химерне антитіло можна вводити клітинам у культурі, наприклад, іп міго або ех мімо, або людям, наприклад, іп мімо, для лікування або профілактики таких захворювань, як рак, запальні або аутоїмунні захворювання.

Використовуваним у даному документі терміном «об'єкт» зазвичай є людина, яка реагує на гуманізоване або химерне антитіло або фармацевтичну композицію. Об'єктами можуть бути, наприклад, пацієнти із захворюваннями, які можуть бути виправлені або поліпшені шляхом модуляції цільової функції або шляхом безпосереднього або непрямого знищення клітини.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до способів лікування або профілактики розладу, такого як рак, при якому рекрутування Т-клітин буде сприяти лікуванню або профілактиці, причому цей спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості гуманізованого або химерного антитіла або фармацевтичної композиції за даним винаходом об'єкту, який цього потребує. Спосіб зазвичай включає введення об'єкту гуманізованого або химерного антитіла в кількості, ефективній для лікування або запобігання розладу.

В одному конкретному аспекті даний винахід відноситься до способу лікування рака, що включає введення гуманізованого або химерного антитіла або фармацевтичної композиції за винаходом, як визначено в будь-якому аспекті й втіленнях, описаних у даному документі, об'єкту, який цього потребує.

В іншому аспекті даний винахід відноситься до застосування або способу, як визначено в будь-якому аспекті або втіленнях, описаних у даному документі, де гуманізоване або химерне антитіло є біспецифічним антитілом, яке специфічно зв'язується з СОЗ і зі специфічною для раку мішенню, або мішенню, яка є гіперекспресованою при раку або асоційованою з раком, такі як НЕК2, СО19, ЕРСАМ, ЕСЕ, СОббе (або СЕА, СЕАСАМ5), СО33, ЕрпА2 або МСО5Р (або

НММУ-МАА), СО20 і де захворювання є раком, таким як рак молочної залози, рак передміхурової залози, недрібноклітинний рак легені, рак сечового міхура, рак яєчників, рак шлунка,

Зо колоректальний рак, рак стравоходу й плоскоклітинний рак голови й шиї, рак шийки матки, рак підшлункової залози, рак яєчка, злоякісна меланома (наприклад, синовіальна саркома), індолентна або агресивна форма Т-клітинної лімфоми, хронічного лімфатичного лейкозу або гострого лімфатичного лейкозу.

Ефективні дози й схеми дозування для гуманізованого або химерного антитіла залежать від захворювання або стану, що підлягає лікуванню, і можуть визначатися фахівцями в даній області.

Лікар, що має звичайні навички в даній області може легко визначити й призначити ефективну кількість необхідної фармацевтичної композиції. Наприклад, лікар може починати з дози гуманізованого або химерного антитіла, застосовуваного у фармацевтичній композиції, на рівнях нижче, ніж потрібно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати дозу до досягнення бажаного ефекту. Загалом придатною дозою композиції за даним винаходом буде така кількість гуманізованого або химерного антитіла, яка є найнижчою дозою, ефективною для одержання терапевтичного ефекту відповідно до конкретного режиму дозування. Така ефективна доза звичайно залежить від факторів, описаних вище.

Наприклад, «ефективна кількість» для терапевтичного використання може бути обмірювана її здатністю стабілізувати прогресування захворювання. Здатність сполуки інгібувати рак може, наприклад, оцінюватися в модельній системі тварин, що прогнозує ефективність у пухлинах людини. В іншому випадку, ця властивість композиції може бути оцінена шляхом вивчення здатності гуманізованого або химерного антитіла інгібувати ріст клітин або індукувати цитотоксичність за допомогою аналізів іп міго, відомих практикуючому фахівцеві. Терапевтично ефективна кількість терапевтичної сполуки, тобто терапевтичного гуманізованого або химерного антитіла або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, може зменшувати розмір пухлини або іншим способом поліпшувати симптоми в об'єкта. Фахівець у даній області може визначити такі кількості на основі таких факторів, як розмір об'єкта, ступінь важкості симптомів об'єкта й обраний склад або спосіб уведення.

Типовий необмежуючий діапазон для терапевтично ефективної кількості гуманізованого або химерного антитіла за винаходом становить близько 0,001-30 мг/кг, наприклад, близько 0,001-20 мг/кг, наприклад, близько 0,001-10 мг/кг, наприклад, близько 0,001-5 мг/кг, наприклад, близько 0,001-2 мг/кг, наприклад, близько 0,001-1 мг/кг, наприклад, близько 0,001, близько 0,01, близько 60 0,1, близько 1, близько 5, близько 8, близько 10, близько 12, близько 15, близько 18 мг/кг.

Уведення може бути, наприклад, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрішньоочеревинним або підшкірним і, наприклад, може бути проведене проксимально до ділянки мішені.

Схеми дозування у вищевказаних способах лікування й застосування коректуються для забезпечення оптимальної бажаної відповіді (наприклад, терапевтичної відповіді). Наприклад, можна вводити один болюс, кілька розділених доз можна вводити із часом, або доза може бути пропорційно зменшена або збільшена відповідно до вимог терапевтичної ситуації.

В одному втіленні ефективність лікування контролюється під час терапії, наприклад, у заздалегідь визначені моменти часу.

За бажання ефективну добову дозу фармацевтичної композиції можна вводити у вигляді двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше субдоз, які вводяться окремо через відповідні інтервали протягом дня, необов'язково, у вигляді стандартних лікарських форм. В іншому втіленні гуманізоване або химерне антитіло або фармацевтичну композицію вводять повільною безперервною інфузією протягом тривалого періоду, наприклад, більше ніж за 24 години, щоб мінімізувати будь-які небажані побічні ефекти.

Хоча можливо, що гуманізоване або химерне антитіло за даним винаходом можна вводити окремо, переважно вводити гуманізоване або химерне антитіло у вигляді фармацевтичної композиції, як описано вище.

Ефективну дозу гуманізованого або химерного антитіла за винаходом можна також уводити з використанням тижневого, двотижневого або тритижневого періоду дозування. Період дозування може бути обмежений, наприклад, 8 тижнями, 12 тижнями або доти, поки не буде встановлена клінічна прогресія. В іншому випадку, ефективну дозу гуманізованого або химерного антитіла за винаходом можна вводити кожен другий, третій або четвертий тиждень.

В одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло можна вводити шляхом інфузії в тижневому дозуванні, розрахованого за мг/м?7. Такі дози можуть бути, наприклад, засновані на дозах мг/кг, зазначених вище, у відповідності з наступним: доза (мг/кг) х 70:1,8. Таке введення може бути повторене, наприклад, від 1 до 8 разів, наприклад, від З до 5 разів. Уведення може бути виконане шляхом безперервної інфузії протягом періоду від 2 до 24 годин, наприклад, від 2 до 12 годин. В одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло може вводитися повільною

Зо безперервною інфузією протягом тривалого періоду часу, наприклад, більше ніж на 24 години, для зменшення токсичних побічних ефектів.

В одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло можна вводити в тижневому дозуванні, розрахованому як фіксована доза, до 8 разів, наприклад, від 4 до 6 разів при призначенні раз на тиждень. Такий режим може повторюватися один або кілька разів у міру необхідності, наприклад, через б місяців або 12 місяців. Такі фіксовані дози можуть бути, наприклад, засновані на дозах мг/кг, зазначених вище, з оцінкою маси тіла в 70 кг. Дозування може бути визначене або скоректоване шляхом вимірювання кількості гуманізованого або химерного антитіла за даним винаходом в крові при введенні шляхом, наприклад, виведення біологічного зразка й використання антиідіотипічних антитіл, які націлені на область зв'язування гуманізованих або химерних антитіл даного винаходу.

В одному втіленні гуманізоване або химерне антитіло можна вводити підтримуючою терапією, такою як, наприклад, один раз на тиждень протягом 6 місяців або більше.

Гуманізоване або химерне антитіло також можна вводити профілактично, щоб зменшити ризик розвитку рака, затримати початок виникнення події при прогресуванні раку й/або зменшити ризик рецидиву, коли рак перебуває в стані ремісії.

Парентеральні композиції можуть бути складені у вигляді одиничної дози для полегшення введення й однаковості дозування. Використовувана в даному документі форма дозування відноситься до фізично дискретних одиниць, які придатні у якості уніфікованих доз для пацієнтів, що підлягають лікуванню; кожна одиниця містить визначену кількість активної сполуки, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту в комбінації з необхідним фармацевтичним носієм. Опис для одиничних форм дозування за даним винаходом диктується й безпосередньо залежить від (а) унікальних характеристик активної сполуки й конкретного терапевтичного ефекту, який повинен бути досягнутий, і (Б) обмежень, властивих технології змішування такої активної сполуки для лікування чутливості в індивідуумів.

Гуманізоване або химерне антитіло також можна вводити профілактично, щоб зменшити ризик розвитку рака, затримати початок виникнення події при прогресуванні раку й/або зменшити ризик рецидиву, коли рак перебуває в стані ремісії. Це може бути особливо корисно для пацієнтів, у яких важко виявити пухлину, але про присутність якої відомо за іншими біологічними факторами. 60

Діагностичні додатки

Гуманізоване або химерне антитіло за винаходом може також використовуватися з діагностичною метою з використанням композиції, яка містить гуманізоване або химерне антитіло, як описано в даному документі. Відповідно, винахід забезпечує діагностичні способи й композиції з використанням гуманізованих або химерних антитіл, описаних у даному документі.

Такі способи й композиції можуть використовуватися для чисто діагностичних цілей, таких як знаходження або виявлення захворювання, і для моніторингу ходу терапевтичного лікування, моніторингу прогресування захворювання, оцінки стану після лікування, моніторингу рецидиву захворювання, оцінки ризику розвитку хвороби й таке інше.

В одному аспекті даний винахід відноситься до способу діагностики захворювання, яке характеризується залученням або нагромадженням СОЗ-експресуючих клітин, який включає введення гуманізованого або химерного антитіла відповідно до винаходу, композиції відповідно до винаходу або фармацевтичної композиції відповідно до винаходу об'єкту, необов'язково, де зазначене гуманізоване або химерне антитіло позначене детектованим агентом.

В одному аспекті гуманізоване або химерне антитіло за даним винаходом використовують ех мімо, наприклад, при діагностиці захворювання, при якому клітини, експресуючі специфічну мішень, яка представляє інтерес, і з якими зв'язується гуманізоване або химерне антитіло, є показниками захворювання або беруть участь у патогенезі, шляхом визначення рівнів мішені або рівнів клітин, які експресують мішень, яка цікавить, на своїй клітинній поверхні, у зразку, узятому в пацієнта. Це може бути досягнуте, наприклад, шляхом контакту тестованого зразка, необов'язково разом з контрольним зразком, з гуманізованим або химерним антитілом відповідно до винаходу в умовах, які дозволяють зв'язувати антитіло з мішенню. Потім може бути виявлене утворення комплексу (наприклад, за допомогою ЕГІЗА). При використанні контрольного зразка разом з досліджуваним зразком рівень гуманізованого або химерного антитіла або комплексу антитіло-мішень аналізують в обох зразках, а статистично значимий більш високий рівень гуманізованого або химерного антитіла або комплексу антитіло-мішень у тестованому зразку вказує на більш високий рівень мішені в тестованому зразку в порівнянні з контрольним зразком.

Приклади звичайних імунологічних аналізів, у яких можуть бути використані гуманізовані або химерні антитіла за даним винаходом, включають, без обмеження перерахованим, аналізи

ЕПІЗА, КІА, ЕГАС5, аналізи плазмонного резонансу, хроматографічні аналізи, імуногістохімію тканин, вестерн-блотинг і/або імунопреципітацію.

Відповідно, в одному втіленні даний винахід відноситься до способу діагностики захворювання, яке характеризується залученням або нагромадженням СОЗ-експресуючих клітин, що включає введення антитіла, біспецифічного антитіла, композиції або фармацевтичної композиції відповідно до будь-якого аспекту або втілення, описаного в даному документі, об'єкту, необов'язково, у якому антитіло позначене детектованою міткою.

В одному втіленні винахід відноситься до способу виявлення присутності мішені або клітини, експресуючої мішень, у зразку, який містить: - контакт зразка з гуманізованим або химерним антитілом за винаходом в умовах, які дозволяють зв'язувати гуманізоване або химерне антитіло з мішенню в зразку; і - аналіз того, чи сформований комплекс. Як правило, зразок є біологічним зразком.

В одному втіленні зразок є зразком тканини, відомим або підозрюваним відносно вмісту конкретної мішені й/або клітин, експресуючих мішень. Наприклад, виявлення іп 5іш експресії мішені може бути виконане шляхом видалення гістологічного зразка від пацієнта й застосування гуманізованого або химерного антитіла за даним винаходом до такого зразка. Спочатку забезпечують гуманізоване або химерне антитіло, яке потім наносять на зразок, або ж ним покривають зразок, з наступною детекцією антитіла з використанням придатних засобів. Потім можна визначити не тільки присутність клітин-мішеней або мішеней, але також розподіл клітин- мішеней або мішеней у досліджуваній тканині (наприклад, у контексті оцінки поширення ракових клітин). Використовуючи цей винахід, типовий фахівець легко зрозуміє, що будь-який з безлічі гістологічних способів (таких як процедури фарбування) може бути модифікований для досягнення такого виявлення іп 5йи.

У вищевказаних аналізах гуманізоване або химерне антитіло може бути позначене детектованою речовиною, щоб можна було виявити зв'язане антитіло. В іншому випадку, зв'язане (первинне) специфічне гуманізоване або химерне антитіло може бути виявлене за допомогою антитіла, яке позначене детектованою речовиною і яке зв'язується з первинним специфічним гуманізованим або химерним антитілом. Крім того, у вищевказаних аналізах може бути використана діагностична композиція, яка містить антитіло або біспецифічне антитіло 60 відповідно до будь-якого аспекту або втілень, описаних у даному документі. Таким чином, в одному аспекті даний винахід відноситься до діагностичної композиції, яка містить антитіло або біспецифічне антитіло відповідно до будь-якого аспекту або втілення, описаного в даному документі.

Рівень мішені в зразку також може бути оцінений за допомогою конкурентного імуноаналіза з використанням стандартів-мішеней, позначених детектованою речовиною, і неміченого цільового гуманізованого або химерного антитіла. У цьому типі аналізу поєднують біологічний зразок, мічений стандарт(и)-мішень і мішень-специфічне гуманізоване або химерне антитіло, і визначають кількість міченого стандарту-мішені, пов'язаного з неміченим цільовим гуманізованим або химерним антитілом. Кількість мішені в біологічному зразку зворотньо пропорційно кількості міченого стандарту-мішені, пов'язаного із цільовим гуманізованим або химерним антитілом.

Придатні мітки для цільового гуманізованого або химерного антитіла, вторинного антитіла й/"або стандарту-мішені, використовувані в діагностичних методах іп мійго, включають, без обмеження перерахованим, різні ферменти, протезні групи, флуоресцентні матеріали, люмінесцентні матеріали й радіоактивні матеріали. Приклади придатних ферментів включають пероксидазу хріну, лужну фосфатазу, В- галактозидазу й ацетилхолінестеразу; приклади придатних комплексів простетичних груп включають стрептавідин/біотин і авідин/біотин; приклади придатних флуоресцентних матеріалів включають зонтикферифон, флуоресцеїн, ізотіоціанат флуоресцеїна, родамін, дихлортриазиніламін флуоресцеїн, дансилхлорид і фікоеритрин; приклад люмінесцентного матеріалу включає люмінол; і приклади придатного радіоактивного матеріалу включають 7251, 191|, 355 і ЗН.

В одному аспекті цільове гуманізоване або химерне антитіло за винаходом використовують при візуалізації іп мімо тканин, експресуючих мішень, таких як пухлини. Для методів іп мімо фрагменти антитіл, такі як, наприклад, фрагменти (Раб)», Раб і Раб", є особливо переважними через їхню швидку кінетику розподілу.

Обробка зображень іп мімо може здійснюватися будь-яким придатним способом. Наприклад, цільове специфічне гуманізоване або химерне антитіло (наприклад, антитіло або фрагмент), позначене Тс, 7311, 17Іп або іншим ізотопом, який випромінює гамма-випромінювання, може бути використане для картирування або розподілу цільових специфічних антитіл у мішень-

Зо експресуючій тканині, такій як пухлини, за допомогою гамма-сцинтиляційної камери (наприклад, обладнання ЕІбсіпї Арех 409ЕСТ), як правило, з використанням низькоенергетичного коліматора з високим дозволом або низькозбагаченого універсального коліматора. В іншому випадку, мітка 8927, "Ві, "8Е або іншого позитрон-випромінюючого радіонукліда може бути використана для відображення цільового гуманізованого або химерного антитіла або розподілу фрагментів антитіл у пухлинах з використанням позитронно-емісійної томографії (РЕТ).

Зображення, отримані з використанням таких методів, можуть використовуватися для оцінки біорозподілу мішені в пацієнта, ссавця або тканині, наприклад, у контексті використання мішені в якості біомаркера для присутності ракових/пухлинних клітин. Варіації в цьому методі можуть включати використання магнітно-резонансної томографії (МКІ) для поліпшення візуалізації в порівнянні з методами гамма-камери. Звичайні способи й принципи імуносинтетики описані, наприклад, в (791, ІВ8ОЇ і (81). Більше того, такі зображення можуть також або, альтернативно, бути основою для хірургічних методів видалення пухлин. Крім того, такі методи візуалізації іп мімо можуть забезпечувати ідентифікацію й локалізацію пухлини в ситуації, коли пацієнт ідентифікований, як такий, що має пухлину (через наявність інших біомаркерів, метастазів і т.д.), але пухлина не може бути ідентифікована традиційними аналітичними методами. Усі ці способи є ознаками даного винаходу.

Візуалізація іп мімо і інші діагностичні методи, пропоновані даним винаходом, особливо корисні для виявлення мікрометастазів у пацієнта-людини (наприклад, пацієнта, у якого раніше рак не діагностувався, або пацієнта в період відновлення/ремісії від раку).

В одному втіленні даний винахід відноситься до способу візуалізації іп мімо, у якому специфічне для мети гуманізоване або химерне антитіло за даним винаходом кон'юговане з рентгеноконтрастним агентом, який сприяє виявленню, кон'юговане гуманізоване або химерне антитіло вводять хазяїнові, наприклад, шляхом ін'єкції в кровоток, і визначають присутність і розташування міченого гуманізованого або химерного антитіла в хазяїні. Завдяки цій методиці й будь-якому іншому діагностичному способу, представленому в даному документі, цей винахід забезпечує спосіб скринінга на наявність пов'язаних із захворюванням клітин у пацієнта людини або в біологічному зразку, узятому в людини й/або для оцінки розподілу мішень - специфічного гуманізованого або химерного антитіла перед мішень-специфічною АЮС-терапією.

Для діагностичної візуалізації радіоїзотопи можуть бути пов'язані із цільовим специфічним 60 гуманізованим або химерним антитілом або прямо, або опосередковано з використанням проміжної функціональної групи. До корисних проміжних функціональних груп відносяться хелатори, такі як етилендиамінтетраоцтова кислота й диетилентриамінпентаоцтова кислота (див., наприклад, |821).

На додаток до радіоізотопів і рентгеноконтрастних агентів діагностичні способи можуть бути виконані з використанням цільових специфічних антитіл, які кон'юговані з барвниками (наприклад, з комплексом біотин-стрептавідин), контрастними агентами, флуоресцентними сполуками або молекулами й посилюючими агентами (наприклад, парамагнітними іонами) для магнітно-резонансної візуалізації (МК!) (див., наприклад, І8З3|Ї, у якій описані способи МКІ і одержання антитіл, кон'югованих з посилюючим МК агентом). Такі діагностичні/детектуючі агенти можуть бути обрані з агентів для застосування в МКІ і флуоресцентних сполуках. Для того щоб завантажити цільове специфічне гуманізоване або химерне антитіло з радіоактивними металами або парамагнітними іонами, може знадобитися його взаємодія з реагентом, який має довгий хвіст, до якого прикріплена безліч хелатних груп для зв'язування іонів. Такий хвіст може бути полімером, таким як полілізин, полісахарид або інший дериватизований або дериватизуючий ланцюг, який має бічні групи, які можуть бути зв'язаними хелатуючими групами, такими як, наприклад, порфірини, поліаміни, краун-ефіри, бістіоміємікарбазони, поліоксими й подібні групи, відомі щоб бути корисними для цієї мети. Хелати можуть бути пов'язані із цільовими гуманізованими або химерними антитілами з використанням стандартних хімікатів.

Таким чином, цей винахід забезпечує діагностичне цільове специфічне гуманізоване або химерне антитіло, де цільове гуманізоване або химерне антитіло кон'юговане з контрастним агентом (таким як магнітно-резонансна томографія, комп'ютерна томографія або агент, що підсилює контраст ультразвуку) або радіонуклідом, який може бути, наприклад, гама-, бета-, альфа-, оже-електронним або позитрон-випромінюючим ізотопом.

В одному аспекті даний винахід відноситься до діагностичної композиції, яка містить антитіло або біспецифічне антитіло відповідно до винаходу.

У наступному аспекті винахід відноситься до набору для виявлення присутності цільового антигену або клітини, експресуючої мішень, у зразку, який містить: - цільове гуманізоване або химерне антитіло за винаходом; і - інструкції з використання набору.

Таким чином, в одному аспекті даний винахід відноситься до набору для виявлення присутності антигену СОЗ або клітинної експресії СОЗ у зразку, який включає стадії: а) контакту зразка з антитілом або біспецифічним антитілом відповідно до винаходу в умовах, які дозволяють утворювати комплекс між антитілом або біспецифічним антитілом і СОЗ; і р) аналізу того, чи сформований комплекс.

В одному втіленні даний винахід відноситься до набору для діагностики раку, що містить контейнер, який включає специфічне до цілі гуманізоване або химерне антитіло, і один або кілька реагентів для виявлення зв'язування цільового гуманізованого або химерного антитіла з мішенню. Реагенти можуть включати, наприклад, флуоресцентні мітки, ферментативні мітки або інші мітки, які виявляються. Реагенти можуть також включати вторинні або третинні антитіла або реагенти для ферментативних реакцій, де ферментативні реакції продукують продукт, який може бути візуалізований. В одному втіленні даний винахід пропонує діагностичний набір, який містить одне або декілька цільових гуманізованих або химерних антитіл за даним винаходом в міченій або неміченій формі в придатному контейнері (контейнерах), реагенти для інкубацій для непрямого аналізу й субстрати або дериватизуючі агенти для виявлення в такому аналізі, залежно від характеру мітки. Також можуть бути включені контрольні реагенти й інструкції для застосування.

Діагностичні набори можуть також поставлятися для застосування із цільовим гуманізованим або химерним антитілом, таким як мічене цільове антитіло, для виявлення присутності мішені в зразку тканини або хазяїні. У таких діагностичних наборах, і в наборах для терапевтичних застосувань, описаних в іншому місці в даному документі, цільове специфічне гуманізоване або химерне антитіло, як правило, може бути надане в ліофілізованій формі в контейнері або окремо, або в комбінації з додатковими антитілами, специфічними для клітини-мішені або пептиду. Звичайно фармацевтично прийнятний носій (наприклад, інертний розріджувач) і/або його компонента, такі як трис, фосфатний або карбонатний буфер, стабілізатори, консерванти, біоциди, інертні білки, наприклад, сироватковий альбумін або тому подібне, також включають (як правило, в окремому контейнері для змішування) і додаткові реагенти (також звичайно в окремому контейнері (контейнерах)). У деяких наборах також включене вторинне антитіло, здатне зв'язуватися із цільовим специфічним гуманізованим або химерним антитілом, яке бо звичайно присутнє в окремому контейнері. Друге антитіло, як правило, кон'юговане з міткою й 5О0 складене в такий же спосіб, як цільове гуманізоване або химерне антитіло за даним винаходом.

Використовуючи способи, описані вище й в інших місцях у даному документі, цільові специфічні гуманізовані або химерні антитіла можуть бути використані для визначення підмножин ракових/пухлинних клітин і характеризації таких клітин і пов'язаних з ними пухлинних тканин.

Антиідіотипічні антитіла

У ще одному аспекті винахід відноситься до антиідіотипічного антитіла, яке зв'язується з гуманізованим або химерним антитілом за винаходом, як описано в даному документі.

В одному втіленні винахід відноситься до анти-ідіотипічного антитіла, яке зв'язується з антитілом за будь-яким з пунктів або біспецифічного антитіла відповідно до винаходу.

Антиідіотипічне (4) антитіло є антитілом, яке розпізнає унікальні детермінанти, звичайно пов'язані з антигензв'язуючим сайтом антитіла. Анти-Ій антитіло може бути отримане шляхом імунізації тварини того ж виду й генетичного типу як джерела моноклонального антитіла з СОЗ- моноклональними антитілами до якого анти-І4 отримане. Імунізована тварина звичайна може розпізнавати й реагувати на ідіотипічні детермінанти імунізуючого антитіла, продукуючи антитіло до цих ідіотипічних детермінантів (антитіло проти Ід). Такі антитіла описані, наприклад, в 05 4699880. Такі антитіла є додатковими ознаками даного винаходу.

Анти-Ій антитіло також можна використовувати в якості «імуногена», щоб індукувати імунну відповідь у ще однієї тварини, продукуючи так зване анти-анти-їіа антитіло. Антитіло проти анти-

ІА може бути епітопічно ідентичне вихідному моноклональному антитілу, яке індукує анти-їа антитіло. Таким чином, використовуючи антитіла до ідіотипічних детермінантів моноклонального антитіла, можна ідентифікувати інші клони, експресуючі антитіла з ідентичною специфічністю. Анти-Іа4 антитіло може бути змінене (у результаті чого одержують варіанти анти-

ІД антитіла) і/або дериватизоване будь-яким придатним способом, таким як ті, які описані в даному документі в іншому місці стосовно СОЗ - специфічних антитіл за даним винаходом.

Наприклад, моноклональне антитіло проти Ід може бути з'єднане з носієм, таким як гемоцианін лімфи равлика (КІН), і використане для імунізації мишей ВАГВ/с. Сироватки від цих мишей звичайно будуть містити анти-Ід-антитіла, які мають властивості зв'язування, подібні, якщо не ідентичні, до вихідних/батьківських СОЗ-антитіл.

Послідовності

Таблиця 1

ЗЕО І УнН-пиСО03-НІ

ЕОЮ ЕМКІ МЕЗО МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕМТУАММУУВОА

МО УнН-пиСО03-НІ РОКаГЕУМАВІВЗКУМММАТУМАрЗУКОВЕТІЗАрОБКОЗБІ У

І ГОМММ-КТЕОТАМУУСУВАНаИамМмеамМоУУЗУУгАимаОостІі мТУ5о вАДатТадАааста,атасвААдтота,аСса,ааосвАСстасстТасА ссстааСсасАТтотТотТаАдаАстТала,астатасСсасСАаса

ССТТСАССТТСААСАССТАСаССАТаААСТОССЯ ТОСОСС

АдчвдассоСстааСААдАсСасставААдтТасатааооСааАТО

ЗЕО І Мн-пиСОЗ-НІу АПВААаСААДИТАСААСААТТАСаССАССТАСТАСОЯСССОСАС

МО:5 да,асатаААдапАССааТТСАССАТСАССС,ВапАСаАСАС

САдадасАаасстатАССТасСАаАТаААСААССТаААААС

СбаАдаспсАСАсСассСАТтатАСТАСТОСЯТаСсасСАСц,асА

АСТттОсасСААСА0СаСтТАТИа ТО ТСоТІТОСсТтттасСссСтТАСТаса аКсСбАдсааСАсоСстсатаАСАаата7атстАас

ЗЕО І МІ-нпиСО3-І1

МІ-нпиСО3-І1 фею ет

ЗЕО І МІ-нпиСО3-І1

Таблиця 1 5ЗЕО ІЮ МО: во ОАМУТОЕРБЕБУЗРОСТУТІ ТСВ55ТСАУТТЗМУАМММОЮТ ки МІ-писоВ-і 1 РСОАДЕВСИССТМКАВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАО

ОЕВІМЕСАЇ М УМ М УЕСОСТКІ ТМ.

САСССССТССТОАСССАССААСССАОСТТТТОССТОТСТ

ССТООССОСАСССТОСАСССТОАССТОСАСАТСТТСТАСА

СОСОССОТСАССАССАОСААСТАСОССААСТОСОТОСА

ЕОО ССАСАСАССССОССАСОССТТТАСАССАСТОАТССОСО ок Мі-писов-і 1 ССАССААСААСАССОСАССТОССОТОССАОССАСАТТС

АСССОСАСССТОАТСОСАСАТААСОССОСССТСАСААТС

АСТОССОСССАСОСТОАССАССАСАССАТСТАСТТТТОС

ССССТОТООТАСАССААССТОТОССТОТТоСОСосАСС

САССААССТОАСАСТОСТС

5010 ТМІСспоСоЗ 1 1-татК

Де ТСАУТТОМУ

МІсписо8 1 1-татК 0 Деот 5010 ТМІ-поиСо81-татК

Сова АІЛМУЗМІМУ во ОАМУТОЕРБЕБУЗРОСТУТІ ТОВ55ТСАУТТЗМУАМММОЮ

БНО |Міписов41-ТА1К КРООАЕВСПОСТМКААРСУРАНЕЗСЗИСОКААЇ ТІТОЛО : АООЕВІУЕСАІМУЗМІ М УгСОСТКІ ТМ.

САСССССТССТОАСССАССААСССАССТТТТОССсТОТо То

ТОССОССАССОТСАСССТОАССТОСАСАТСТТСТАСАСССО

СССТОАССАССАССААСТАСОССААСТООСТОСАОСАСААС

ЗБОЮ опусові 1-та1к| СССОСССАСОССТТТАСАССАСТСАТОООСОССАССААСАА

МО САСОССАССТОССОТОССАСССАСАТТСАССОССАСССТО

АТСОСАСАТААСОССОСССТСАСААТСАСТООСОСССАССОС

ТОАССАССАСАССАТСТАСТТТТОСОСССТОТОСТАСАОСАА

ССТСТОСОтТОоТТоООССОАССсСАССААОСТОАСССТОСТА

ЕТО

БО 0 |НС МЗОАСОВІ | ОЕТРАТУА

Ме о НС МЗ0АСОВ? ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

НС МЗ0АСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ сво о ЕУКІГУЕЗСОСІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕАТУАМММУВОАРС

МО13 00 НО МЗОА КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМІСОСТІ УТ

ЕТО

ЧОЛА НС ОМЗОССОВІ |ОЕТЕСТУА со НС МЗОСсОВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО

НС МЗОССсОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ сво о ЕУКІГУЕЗССОІ УОРОСЗІ ВІ ЗСААЗОЕТЕСТУАМММУВОАРО

Моль НС мзос КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМІ ОСТІ ТУ

ЕТО

ЕСЕ 0 |нсомзорсові |СЕТЕОТУА

Ме о НС МЗ00 Сов? ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

НС М300СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ сво о ЕУКІГУЕЗСССІ УОРСОСЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕОТУАМММУВОАРО чне мзоо КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ ХУ ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМІСОСТІ УТ

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС

ЗЕОО

МОВ НС МЗОЕСОВІ | СЕТЕЕТУА

Ме о НС МЗОЕСОВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗОЕСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРСОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЕТУАМММУВОАРС

МО НС. МО КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ МОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО

НС МЗОС сові |СЕТЕСтТУА со НС МзОСсОоВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗ0с сОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕУКІУЕБЗОСОІ УОРССБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕСТУАМММУВОАРО у нс. Мзос КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ ХУ ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО мо НС МЗОНСОВІ | СЕТЕНТУА

Ме о НС МЗОНнСОВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗОНСсОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕНТУАМММУВОАРС мо не. МЗоН КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО 04 НС ОМЗОКСОВІ | ОЕТЕКТУА

Ме о НС МЗОКсОВ2 | ВКУММУАТ

ЗЕОІО нс о мзоксовЗ | УВНОМЕСМеУУЗМЕАУ

МО:З т сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕКТУАМММУВОАРС мо нс. МЗоК КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО мо НС МЗ0ЇСОВІ |СЕТЕТУА

Ме о НС МЗ0Ї Сов? | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗ0Ї СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕЇІ ТУАМММУВОАРС

Би НС Мо КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО

МОВ НС МЗОРСОВІ |ОЕТЕРТУА

Ме о НС МЗОРСОВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗОРСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕРТУАМММУВОАРС 2 НС. МЗОР КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО мо НС МЗ0ОСОВІ | СЕТЕОТУА

Ба

Таблиця 1

Ме о НС МЗ0ОоСОВ2 | ВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗ0ОСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТРОТУАМММУВОАРО мВ нс. МзоО КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО м що НС МЗОВСОВІ | СЕТЕВТУА

Ме о НС МЗОВсОВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОІО нс мзовсовВЗ3 | УВНОМЕСМеУУЗМЕАУ

МО:З т сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕНТУАМММУВОАРС муза нс. Мов КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО св НС МЗОТСОВІ |СЕТЕТТУА

Ме о НС МЗОтсОВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗОТСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕТТУАМММУВОАРС м дь нс. МЗот КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО м ще НС МЗОМСОВІ | ОЕТЕМТУА

Ме о НС МЗОМсОВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗОМ СОоВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕУТУАМММУВОАРС мВ НС. МЗОМ КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО за НС МЗОМ СОВІ |СЕТРУТУА

Ме о НС МЗОМ/СОВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС МЗОМ/ СОВЗ | УВНОМЕСМеУУ МАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМ/ТУАММУУВОАРС му що НС. МЗОМ/ КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І МОМ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО мЕдо НС ОТЗТАСОВІ /|СЕТЕМАХА

Ме о НС ОТЗІАСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС ТЗТАСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМАХУАММММВОАР м НС ТаТА СКСІЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МО

МІММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМ СОСТІ УТУ55 5ЕОТО

Кк НС ТЗІССОВІ |СЕТЕМСУА

ЗЕОІЮ нс отаїссово | ІВ5КУММУАТ

МО

Ба

Таблиця 1

Ме о НС ТЗІССОоВЗ | УВНОМЕОМеУУЗМ/ЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМСХАМММУУВОАРС мА нс та1с КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО о НС ТЗІ СОВІ |СЕТЕМОХА

Ме о НС ТЗІ сОоВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС ТЗІ СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво ЕМКІ УЕЗСССТ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМОХАМММУВОАР мл нс та1о СКСІГЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МО

МІММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМ СОСТІ УТУ55 5ЕОТО де НС ОТЗТЕСОВІ 0 |СЕТЕМЕХА

Ме о НС ОТЗІЕСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС ТЗ1ЕСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМЕМАММММВОАРС мод НС ТЕ КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО

МАВ НС ОТЗІЕСОВІ 0 |СЕТЕМЕХА

Ме о НС ОТЗІЕСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС ТЗ1ЕСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМЕМАМММУВОАРС мс НС Ота КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАУМСОСТІ УТ

5ЕОТО мс НС ОТЗІНСОВІ |СЕТЕМНУА

Ме о НС тЗІнНСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС тЗІНСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМНУАММУУВОАРС м нс тан КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ УА ОСТІ УТ 5ЕОТО мо НС ТЗІ СОВІ 0 |СЕТЕМіУА

Ме о НС ОТ Сов? | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС ТЗІ СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМІ УАМММВОАРС ма нс та КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ ; МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУЗУЕАУМ ОСТІ УТ 5ЕОТО осв НС ОТЗІМСОВІ |СЕТЕММУА

Ме о НС тТЗІМСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС тЗІМ сові | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ

БВ

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕММУАМММУВОАР й нс. тЗіМ СКСІЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МО

МІММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМ СОСТІ УТУ55 5ЕОТО ме НС ОТЗІМСОВІ | СЕТЕММУА

Ме о НС тТЗІМСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС тЗІМСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМММАМММУВОАР

Кк Не тЗіМ СКСІЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МО

Ки НС ОТЗІРСОВІ |СЕТЕМРУА

Ме о НС ТЗІРСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС ТЗІРСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМРУАМММВОАРС

Мт НС тар КСІГЕМ/УАВІВЗ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО мо НС ТО СОВІ |СЕТЕМОУА

Ме о НС ТО СОоВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС то СОоВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМОУАМММУВОАР

МО нс та1о СКСІЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К85І МО

МІММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМ ОСТІ ТУ

5ЕОТО о НС ТЗІМ/СОВІ |СЕТЕММ/УА

Ме о НС тТЗІМ/СсОоВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС тТЗІМ/ СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕММУАМММУВОАР ва НС ТІМ СКСІЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І МО

МІММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМСОСТІ УТУ55 5ЕОТО

Кк НС ТЗІ СОВІ |СЕТЕМУХА

Ме о НС ТЗІ сов | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС ТЗІ СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМУУАММММВОАР я НС та1у СКСІЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МО

МІММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМ СОСТІ УТУ55 5ЕОТО ее НС УЗгАСОВІ | ОЕТЕМТАА со НС УЗгАСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗгАСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ

Бе

Таблиця 1 5ЗЕО ІЮ МО: сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТУОРСОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТААМММУВОАР

Кк НС УЗгА СКСІЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МО

МеВ НС УЗ2ССОВІ |СЕТЕМТСА

Ме о НС УЗ2С сов? | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗ2С Сов | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТСАМММУВОАР ма НС УЗос СКСІЕМ/МАВІВНЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МО

НС УЗ2ЕСОВІ | СЕТЕМТЕА

Ме о НС УЗгЕСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗ2ЕСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРОСЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТЕАМММУВОАРО

МО НС УЗОЕ КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО

НС УЗ2О СОВІ |ОЕТЕМТОА

Ме о НС узго сОоВ2 | ІВКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗ2О СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТОАМММУВОАРС

МО НС узго КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМСОСТІ УТ

5ЕОТО

НС УЗ2НСОВІ | СЕТЕМТНА

Ме о НС УЗгНсОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗгНСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТНАМММУВОАРО

Кий НС УЗН КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО

НС УЗ2ІСОВІ | ОЕТЕМТІА

Ме о НС УЗгІСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

Ме о НС УЗгІСОВЗ3 | УВНОМЕОМеУУЗМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТАМММУВОАРС

МО НС УЗ КСІГЕМ/УАВІВЗ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО

НС УЗ2КСОВІ | ОЕТЕМТКА со НС УЗаКСОоВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗаКСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТКАМММУВОАРС

МО НС УЗК КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО мо НС УЗгІ СОВІ | ОЕТЕМТА

Ме о НС УЗгІСОоВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗгІ СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТІ АМММУВОАРС ки НС УЗ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО

Ки НС УЗ2МСОВІ |СЕТЕМТМА

Ме о НС УЗгМсОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗгМ СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТМАМММУВОАРО ма НС УЗгМ КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО сви НС УЗ2МСОВІ | СЕТЕМТМА

Ме о НС УЗгм сов? | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗгМ Сов | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТМАМММУВОАРО вв НС УЗ2М КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМСОСТІ УТ

5ЕОТО оЕсье НС УЗ2РСОВІ | ОЕТЕМТРА

Ме о НС УЗ2РСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗ2РСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТРАМММУВОАРС мВ НС УЗаР КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО

МВВ НС УЗ2ОСОВІ |ОЕТЕМТОА

Ме о НС узго Сов? | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗгОСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТОАМММУУВОАРС мо НС узго КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КОБІ М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ

5ЕОТО мо НС УЗ2ВСОВІ |СЕТЕМТВА со НС УЗгАСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО ма НС УЗ2В Сов | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ

БВ

Таблиця 1

ЗЕО ІВ МО:

ЕОЮ ЕМКІ МЕЗСаСИаЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕМТВАММУУВОА Ра

МО:9 но хЗ2А КагеЕУмМАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАВОБЗКОБІ М ОММ " МЕКТЕОТАМУУСУА!НОамМмЕамМЗУУЗУУгАУМмаОосТтІ МТУЗо

ЗЕО І

МО:92 но 325 СОВ1 СЕТЕМТЗА

Ме о НО м32550082 |ІВ5КУМММАТ

ЗЕО І

МОЗ НО 32550083 | МАНаМеаМЗУУБМУЕАУ

ЕОЮ ЕМКІ МЕЗСаСИаЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕМТЗАММУУВОА РО

МО93 НО хУ325 КагеЕУмМАВІВЗКУМММАТУМАрЗУКОВЕТІЗАрОБКОБІ М ОМ " ММ-КТЕОТАМУУСУАВНОамМЕамМОУУЗУУгАУмаОості МТУ

ЗЕО І

МО:94 Но х32т СОВІ1 СЕТЕМТТА

Ме о не х327 СОов2 ІВЗЕКУМММАТ

ЗЕО І

МОЗ НО хХ3271СОв8З | УАНаМЕаМЗУУБУМУЕАУ

ЕОЮ ЕУКІ МЕЗССаСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕМГТАММУУУВОАРС

МО:95 но х32Т КагеЕУмМАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАВОБЗКОБІ М ОММ " МЕКТЕОТАМУУСУА!НОамМмЕамМЗУУЗУУгАУМмаОосТтІ МТУЗо

ЗЕО І

МО:96 не УЗ2М СОВІ1 СЕТЕМТМА

Ме о НО м32уУСО0В2 | ІВ5КУМММАТ

ЗЕО І

МОЗ НО У32уУ Сов | УАНаМЕаМЗУУБУУЕАУ

ЕОЮ ЕМКІ МЕЗСаСИаЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕМТМАММУУВОА РО

МО-97 но УЗ2У КагеЕУмМАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАВОБЗКОБІ М ОММ

І МЕКТЕОТАМУУСУВНОамМЕамМЗУУЗУМУБгАиМсаОосТІ МУЗ

ЗЕО І

МО:98 НО У32М/ Сов | аЕТЕМТМА

Ме о НО 32 Сов | ІВ5КУМММАТ

ЗЕО І

МОЗ НО 32 Сов | МАНаМЕаМЗУУБУУЕАУ

ЕОЮ ЕМКІ МЕЗОСИЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕМ ГМАММУ УВОАРС

МО:99 Но хЗ2Му КагеЕУмМАВІВЗКУМММАТУМАОЗУКОВЕТІЗАВОБЗКОБІ М ОММ " МЕКТЕОТАМУУСУА!НОамМмЕамМЗУУЗУУгАУМмаОосТтІ МТУЗо вс Шо НО М57А СОН СЕТЕМТМА

ЗЕО І

МО-100 НО М57АСОВ2 | ІВ5КУМАМАТ

ЗЕО І

МОЗ НО М57АСОВЗ | МАНаМЕаМЗУУБУУЕАУ

ЕОЮ ЕМКІ МЕЗСаСИаЇ МОРОСБІ ВІ БСААЗИЕТЕМТУАММУУВОА РО

МО-101 НО М57А КагеЕУмМАВІВЗКУМАМАТУМАрЗУКОВЕТІЗАрОБКОБІ М ОММ " МЕКТЕОТАМУУСУА!НОамМЕамМЗУУЗУУгАУМмаОстІі МТУ вс Шо НО М570СОВІ 0 |СЕТЕМТМА

ЗЕО І

МО-102 НО М570СОВ82 |ІВЗ5КУМСХУАТ

ЗЕО І

МОЗ НО М570 СОВ8З | МАНаМЕаМЗУУБУУЕАУ

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сво о ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МО08 Но мето КСІГЕМ/УАВІВЗ5КУМСУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУЗУЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс о м570соВІ |СетТЕМТУА

ЗО

МО304 НС МБ7ОСОВ2 | ІВ5КУМОУАТ

ЗО

ОЗ НС М570 СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МОВО 0|НС МБО КСІГЕМ/УАВІВЗ5КУМОУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАУМСОСТІ УТ вс В |нс о Мм57єСОВіІ |СЕТЕМТУА

ЗО

МОЛО6 НО МБ7ЕСОВ? / ІВ5КУМЕМАТ

ЗО

ОЗ НС М57ЕСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МОУ НО МБТЕ КСІГЕМ/УАВІВЗКУМЕУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМ5УУУЕАУМСОСТІ УТ вс В |нс о Мм57єсСоОВІ |СеТЕМТУА

ЗО

МОВ НО ОМБ7ЕСОВ2 / ІВЗКУМЕУАТ

ЗЕОО

ОЗ НС М57ЕСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МО09 00 НО мете КСІГЕМ/УАВІВ5КУМЕУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І М ОММ ; МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМСОСТІ ТУ

М ІВ нс ом57б сові |СЕТЕМТУА

ЗО

МОТО НС ОМб7осОВ2 | ІВ5КУМСУАТ

ЗЕОО

ОЗ НС М57С СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МІ Но мето КСІГЕМ/УАВІВ5КУМСУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У гАУМСОСТІ УТ вс І |нсом5 сові | СетТЕМТУА

ЗО

МОЛІ» НС ОМБлЛоОВ? | ІВБКУМІУАТ

ЗЕОО

ОЗ НС МБ СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МО15 0 1НО Мел КСГЕМ/УАВІВЗКУМІМАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ МОМ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ М ЕАУМСОСТІ УТ вс І |нс мк сові |СетТЕМТУА

ЗО

ЗЕ НС ОМБ/КСОВ? / ІВ5КУМКУАТ

ЗО

ОЗ НС М5/КСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ во

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

ЧОЛІ Но мк КСІГЕМ/УАВІВЗКУМКУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУУЕАУМСОСТІ УТ вс І |нсом57 сові |СетТЕМТУА

ЗЕОТО

ОІ6 НС ОМБлЛоОСОВ? / ІВ5КУМІ МАТ

ЗЕОТО ма НС М57їСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУУВОАРС

Ме 17 0 |НС МБ КСІГЕМ/УАВІВЗКУМІ УАТУУАОЗУКОВЕТІЗНООЗКОВІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У гАУМСОСТІ УТ вс І |нс м57М сові |СетТЕМТУА

ЗЕОТО

ОІВ НС ОМБ/МСОВ2 ІВ5КУММУАТ

ЗЕОТО ма НС М57М СОВЗ | УВНОМЕСМЗУУ МАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУУВОАРС

ЧОЛІ 0 |НС МБ7М КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ8І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ вс В |нс о Мм57РСОВІ |СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

МОЛ20 НО МБ7РСОВ? / ІВ5КУМРУАТ

ЗЕОТО ма НС М57Р СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

М321 НО МБ7Р КСІГЕМ/УАВІВЗ5КУМРУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМ5УУ У ЕАУМ ОСТІ ТУ

М ІВ нс о м57осоВІ |СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

122 НС МБ7ОСОВ2 | ІВЗКУМОУАТ

Ме о НС М57ОСОВЗ | УВНОМЕСМеУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МО125 Но мето КСІГЕМ/УАВІВ5КУМОУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВООКУІ МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс о м57ВсОВІ |СетТЕМТУА

ЗЕОТО

7124 НС МБ/ВСОВ2 / ІВ5КУМАУАТ

ЗЕОО ма НС М57В СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Ол НС мбА КСІГЕМ/УАВІВ5КУМАУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс о м5УтТсоОВІ |СетТЕМТУА

ЗЕОО

ЗЕОЄ НС ОМБ/ТСОВ2 / ІВЗКУМТУАТ

ЗЕОТО ма НС М57ТСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ ві

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО: сЕОО ЕУКІГУЕЗСССІ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРО со. 0 |НО МБТ КСІЕМ/УАВІВ5КУМТУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КІ МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМгАУМІ ОСТІ ТУ вс Ю нс оМм57у сові |СЕТЕМТУА

ЗЕОО бе НС омб7у сов? АОКУМУУАТ

ЗЕОО ма НС М57УСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ сво о ЕУКІГУЕЗСССІ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРО

Ера 01 НС МБТ КСІЕМ/УАВІВ5КУМУУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМгАУМІ ОСТІ ТУ вс І нс МБ сові |СЕТЕМТУА

ЗЕОО

ЗЕ 30 НС МБ СОР? АЯКУММУУАТ

Ме о НС М5ЛМУСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ сво о ЕУКІГУЕЗСССІ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРО бе81 НО Мел КСІЕМ/УАВІВ5КУММУУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУЗМгАУМІСОСТІ УТ вс Ю нс оМм57мМ сові |СЕТЕМТУА

ЗЕОО

ЗЕ 3о НС ОМБ7УСОВ? / АЯКУМУУАТ

ЗЕОО ма НС М57УСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ сво о ЕУКІГУЕЗСССІ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРО бе НО МБ7у КСІЕМ/УАВІВ5КУМУУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМ гЕАУМІ СОСТІ ТУ

М І |нс о АБоСсСОВІ | СеТЕМТУА

ЗЕОО

ЗЕ 84 |НСАБОССОВ? 0 ВКУММУСТ

ЗЕОО ма НС АБОССОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ сво о ЕУКІГУЕЗСССІ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРО сесщв 0 |НО АБеС КСІЕМ/УАВІВ5КУММУСТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУЗМЕАУМІСОСТІ ТУ вс І НС АБОЮСОВІ |СЕТЕМТУА

ЗЕОО бе 3 НС АБО СОВ? 0 ВКУММУЮТ

ЗЕОО ма НС АБО СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ сво о ЕУКІГУЕЗСССІ УОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРО бе |НО АБВО КСІЕМ/УАВІВ5КУММУОТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУЗМЕАУМІСОСТІ ТУ вс І НС о АБОЕСОВІ |СЕТЕМТУА

ЗЕОО

МсО3а |НСОАБОЕСОВ2 / АОКУММУЄТ

ЗЕОО ма НС АБОЕСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЗМЕАУ

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО: сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС 139 0 НО АБО КСІЕМ/УАВІВ5КУММУЕТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ МОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс о АБоОєСОВІ | СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛ40 НС ОАБОЕСОВ? / ІВ5КУММУЄТ

ЗЕОТО ма НС АБОЕСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мед НС АБОЄ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУЕТУУАОЗУКОВЕТІЗАОО5КУІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗУЕАУМСОСТІ УТ вс І |нс о АБоСсОВІ | ОетТЕМТУА

ЗЕОТО

М142 НС АБО СОВ2 / ІВ5КУММУСТ

Ме о НС АБОС СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС 43 НС АБС КСІЕМ/УАВІВ5КУММУСТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КІ М ОММ : МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У гАУМ ОСТІ УТ вс І |нс о АБОНСОВІ | СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

344 НС АБЯНСОВ? / ІВ5КУММУНТ

ЗЕОО ма НС АБОНСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС од НС АБеН КСІЕМ/УАВІВ5КУММУНТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МОМ ; ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУЗМЕАУМ ОСТІ УТ

М В НС оАБОЇСОВІ 0 |СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛа6 НС ОАБВІСОВ2 / ІВЗКУМММІТ

ЗЕОТО ма НС АБО СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС 47 НО АБО КОСІ ЕМ/УАВІВ5КУММУТТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ МОМ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс о АБОКСОВІ | СеТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛ48 НС ОАБІКСОВ2 0 ІВ5КУММУКТ

ЗЕОТО ма НС АБОКСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МО 49 НО АБеК КСІЕМ/УАВІВ5КУММУКТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс В |нс АБО СОВІ 0 |СЕТЕМТУА

ЗЕОО

ЗЕ НС АБ СОВ2 / ІВЗКУМММІТ

ЗЕОО ма НС АБО СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО: сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МО БІ НС АВ. КОСІ ЕМ/УАВІВ5КУММУІ ТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ МОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс АБоМсОВІ | СетТЕМТУА

ЗЕОТО

МОЛБо НС ОАБеМСОВ2 ІВ5КУММУМТ

ЗЕОО ма НС АБОМ СОВЗ | УВНОМЕСМОУУ ЗМ ЕАУ сво ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мсва НС АБОМ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУМТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ8І МОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАУМСОСТІ УТ вс І |нс о АБОМСОВІ | СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛв4 НС ОАБеМСОВ? / ІВЗКУММУМТ

ЗЕОО ма НС АБОМСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

ОБ НО АБеМ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУМТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5К5І МОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс о АБоРСОВІ | СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛвЄ НС ОАБеРСОВ2 / ІВ5КУММУРТ

ЗЕОТО ма НС АБОРСОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

БУ |НС БОР КСІЕМ/УАВІВ5КУММУРТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ

М З НС о АБоОсОВІ 0 |СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛве НС ОАБОСОВ2 / ІВ5КУММУОТ

Ме о НС АБО СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУУВОАРС

ЧОлво НС АБО КСІЕМ/УАВІВ5КУММУОТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КІ МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс АБоВсОВІ | СеТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛбО НС ОАБеАСОВ? / ІВ5КУММУВТ

ЗЕОТО ма НС АБОВ СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМКІ УЕЗСССТУОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУУВОАРС

МОЛ6І НО АБоВ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУВТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс АБО сові | ОетТЕМТУА

ЗЕОО

ЗЕ НСАБОЗСОВ2 / ІВ5КУММУВТ

ЗЕОТО ма НС АБО5СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ ва

Таблиця 1 5ЗЕО ІЮ МО: сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС ва НС АБеВ КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУЗТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КО5І М ОММ

МІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ У ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс о АБОУСОВІ |СеТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛ64 НС АБО СО? / ІВ5КУММУМТ

ЗЕОО ма НС АБОУ СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Меве НС АБО КСІГЕМ/УАВІВЗ5КУММУУТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс АБОМ/СОВІ |СЕТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛ вЄ НС АБО Сов ІВ5КУММУМТ

Ме о НС АБОМ/ СОВЗ | УВНОМЕСМОУУ ЗМ ЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС 67 НО АБеМу КСГЕМ/УАВІВ5КУММУУТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМСОСТІ УТ вс І |нс о АБОУСОВІ |СеТЕМТУА

ЗЕОТО

ЧОЛбе НС ОАБеУ СО / ІВ5КУММУУТ

ЗЕОТО ма НС АБОУ СОВЗ | УВНОМЕСМОУУЄМЕАУ сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МОЛ бо 00 НО АБеу КСІГЕМ/УАВІВ5КУММУУТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ

М В не ніоТАСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС НОТА СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

ЧОЛО НС НІОТАСОВЗ. УВАСМЕСМОУУВМРАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МОЯ 0 |НС НІТА КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВАСМЕСМЗУУЗМЕАУМСОСТІ ТУ вс І |нс ніоїс сові | СетТеЕМТУА

Ме о НС НІС Сов. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОЛ79 НС НОТ СОВЗ. | УВСОМЕОМБУУВМ РАХ сЕОо ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС нота 0 НС нс КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММІ КТЕОТАМУУСУВСОМЕСМЗУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І нс ніоїесовВі |СеТЕМТУА со НС НІОТЕСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОІО о ІнС о ніЕсОВЗ |УВЕСМЕСМеУУВМЕАУ

МО 174 -

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мотя НС ОНІТЕ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВЕСМЕСМОУУЗМЕАУМСОСТІ УТ вс І |не ніозо сові | сетТеЕМТУА

Ме о НС НІ Сов | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОЄ НС НІОТО Сов. УВОСМЕСМОУУВМЕАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Ме и7 |НС но КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВССМЕСМОУУЗМЕАУМСОСТІ УТУ88 вс І |нс о ніолсовВі |СетТЕМТУА

Ме о НС НІ СОВ2 | ІВЗКУММУАТ вс га НС НІ СОВЗ | УВІОМЕСМОУУЗМЕАХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Ота 0 |НС НТ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВІСМЕСМОУУЗМ/гАУМСОСТІ УТУ58 вс І нс ніяк ові | СетТеЕМТУА

Ме о НС нНІ0їК Сов | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОЛЯО НО НІОТКСОВЗ. УВКОМЕСМОУУВМЕАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МО АІ НС онк КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВКОМЕСМЗУУЗМЕАУМСОСТІ ТУ

М В не нео сові |СеТЕМТУА

Ме о НС нНІОТі СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОВ» НС ОНІОТОСОВЗ УВІ ОМЕОМ5УУВМРАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мова НС НО КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВІ СМЕСМЗУУЗМЕАУМ СОСТІ УТУ 55 вс І |нс ном сові | СетТЕМТУА

Ме о НС нІ0їМ Сов. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОЛ84 НО НІОТМ СОВЗ. | УВМОМЕОМБУУВМ РАХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Оля НС НОМ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВМОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс ніотРСОВІ | СЕТЕМТУА со НС НІОТРСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОІО нс нід1РСОВЗ |УВРОМЕСМ5УУЗМ/ЕАУ

МО 186 -

Таблиця 1

МОУ НС оно КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВРОМЕСМЗУУЗМЕАУМСОСТІ ТУ вс І нс ніото сові | СетТЕМТУА

Ме о НС нІОТО Сов. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

ЧОЛЯв 0 НО НІОТО СОВЗ. | УВОСМЕСМОУУВМЕАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мева НС оно КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВОСМЕСМОУУЗМЕАУМСОСТІ УТУ88 вс І |нс ної сові | СетТЕМТУА

Ме о НС нІОїВ Сов. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОЛ90 НО НОТА СОВЗ. | УВАОМЕОМБУУВМ РАХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МО91 НС онов КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВАСМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс ніої5соВІ1 |СеТЕМТУА

Ме о НС нНІ015 СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МО192 НО НОТ СОВЗ. УВ5ОМЕСМОУУВМЕАУ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МОл98 НС нов КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВЗОМЕСМЗУУЗМЕАУМСОСТІ ТУ

М В не ніоїт сові |СЕТЕМТУА

Ме о НС нІО1т Сов. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

194 НО НІОТТ СОВЗ. УВТОМЕСМБУУВМ РАХ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТУОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУУВОАРС

МОло6 НС нт КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВТОМЕСМОУУЗМЕАУМСОСТІ ТУ вс І нс ніоїм сові | СетТЕМТУА

Ме о НС нНІОїм СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОЄ 0 НО НІМ СОВЗ. УВУСМЕСМеУУВМЕАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС 97 НС нім КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММІ КТЕОТАМУУСУВУСМЕСМЗУУЗМЕАУМСОСТІ ТУ вс І не ніоїм/ сові | СеТЕМТУА со НС. НІМ СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

НС. НІМ СОВЗ | УВМ/СМЕОМеУУЄМЕАУ

МО-198

Таблиця 1

Ода НС нот КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВМ/СМЕСМОУУЗМЕАУМ ОСТІ УТУ55 вс І нс ніоїу сові | СетТЕМТУА

Ме о НС нНІОїУ СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МО00 НО НОТУ СОВЗ. УВУСМЕСМВУУВМЕАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МЕКо01 НС НОТУ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВУСМЕСМУУЗМЕАУМСОСТІ ТУ вс І нс стоБАССОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС СТ0БА СОВ2. | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

МО02 НО О105А СОВЗ. | УВНОМЕАМБУУВМ АХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мо03 НО О1оБА КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

МІМІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕАМОУУЗМ/ЕАУМ ОСТІ УТ вс І нс стоБС СОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС сІі05С СОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

204 НО 01050 СОВЗ. УВНСМЕСМОУУВМРАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Море Но стоБс КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУЗМЕАУМСОСТІ УТУЗЗ

М І |нс стоБЕСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС С10БЕ СОВ2. | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

МОЄ 0 НО О105Е СОВЗ. | УВНОМРЕМБУУВМ РАХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МО НО стоБЕ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

МІМІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕЕМЗУУЗМ/ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс стоБЕСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС СІ0БЕСОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

Мов 0 С105ЕСОВЗ | УВНОМЕЕМБУУВМРАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Море НО стоБЕ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕЕМ5УУ М гАУМ СОСТІ ТУ вс І нс стоБН СОВІ |СЕТЕМТУА со НС сто5Н СОВ2. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОЇО нс сто5Н СОВЗ3 | УВНОМЕНМЗУУЄМ/ БАХ

МО:210 - вв

Таблиця 1

ОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС оЕМу |НО стоБн КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕНМУУУЗМ/ЕАУМ СОСТІ ТУ вс І |нс стоБІСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС СІ05ІСОВ2 ІВЗКУММУАТ ой НС СІ05БІСОВЗ / УВНОМЕІМУУЗМЕАУ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС са НС сові КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕІМЗУУЗМ/ЕАУМСОСТІ УТМ55 вс І |нс сто СОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС Ст105І СОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МЕсо14 |НО С105І СОВЗ. | УВНОМЕІМВУУВМ РАХ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС сссе |НС сові. КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕЇ МУЗ ЕАУМСОСТІ УТУ5 вс І нс ст05М СОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС ст105М СОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

СЕСО16 0 |НО. С105М СОВЗ | УВНОМЕММОУУ ВМ РАХ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС сеї |НС стоБм КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕММУУУЄМ/ ЕАУМ СОСТІ УТ

М І |нс ст0БМСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС сІ05М СОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО сЕсо18 0 |НО. О105М СОВЗ. | УВНОМЕММОУУВМУАУ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС оса НО стоБМ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ МОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕММУУУЗМ/ЕАУМ СОСТІ ТУ вс І |нс ст0БРСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС Ст105Р.СОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

УЕС00 0 |НО. О105Р СОРЗ. | УВНОМЕРМБУУВМ РАХ

СО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС чЕсо1 0 |НО стоБР КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ У ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕРМЗУУЗМЕАУМСОСТІ ТУ вс І нс с105О СОВІ |СЕТЕМТУА со НС с1050 СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОІО нс с1050СОВЗ |УВНОМЕОМеУУЗМЕАУ

МО:222 -

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС бссоа 0 |НО ст05О КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕОМОУУЗМЕАУМ ОСТІ ТУ вс І нс с105В СОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС Ст058 СОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

ЗЕс04 |НО. 1058 СОВЗ. | УВНОМЕВМ5УУВМУБАХ сво о ЕМКІ УЕЗСССІ УОРОСЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС оссьоа НС стоБА КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕВМУУУЗМ/ЕАУМ СОСТІ ТУ вс І |нс с1055ССОВІ1 |СЕТЕМТУА

Ме о НС с1055СОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО оЕсоо6 0 |НО. 01055 СОРЗ. | УВНОМЕВМБУУВМ РАХ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС бссо, |НО с1055 КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕЗМОУУЗМЕАУМ ОСТІ УТУ55 вс І |нс стоБТСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС сто5ТСОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

СЕсоов 0 |НО. С105Т СОВЗ. | УВНОМЕТМБУУВМРАУ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС бра НО стоБт КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕТМУУУЗМ/гАУМІ СОСТІ ТУ

М І |нс стоБМ СОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС Ст05У СОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МЕС 30 0 |НО. О105У СОРЗ. | УВНОМЕУМБУУВМ РАХ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС сссьщІ НС стоБУ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕУМОУУЗМЕАУМ ОСТІ УТУ55

Мсоо НС СТОБМУ СОВІ | СЕТЕМТУА

Ме о НС Сто5М/ СОВ2 ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

СЕС 3о 0 |НО. С1ОБМ/ СОВЗ. УВНОМЕМ/МОУУВМЕАХ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССІ УОРССЗІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС бссь3а 0 |НО. стоБМу КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕМ/МЗУ УМ ЕАУМ СОСТІ УТ вс І |нс стоБМ СОВІ |СЕТЕМТУА со НС сто5У СОВ2. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОІО нс сто5у СОВЗ. | УВНОМЕУМОУУЗМЕАУ

МО:234 -

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сЕОО ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МброаЕ НС сову КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : МІМІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕУМОУУ ЗМ ЕАУМ ОСТІ ТУ вс І нс в110АсСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС 8110АСОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗО

МО36 0 НО Б110А СОВЗ. | УВНОМЕОМБУМАМІРАУ сЕОО ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МсКо3у 0 |НС ВОА КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУМАМЕАУМ СОСТІ ТУ

МЕС |но віи10с сові | ОЕТЕМТУА

Ме о НС 8110с СОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗО

Мов 0 НО 851100 СОВЗ. | УВНОМЕОМБУУСМЕАУ сЕОО ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

Моя НО воС КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУСМ/ ЕАУМ СОСТІ УТ вс І |нс в110єсСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС 8110Е СОВ2. | ІВ5КУММУАТ

ЗО

ОО НО Б110Е СОВЗ. | УВНОМЕОМБУУЕМ РАХ сЕОО ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО

МА НС ВИОЕ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ ; ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУЕМЕАУМ ОСТІ УТУЗ

М В не в110єсСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС 8110ЕСОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗО

М242 НО БИОРСОВЗ. УВНОМЕОМБУМУЕМЕАУ сЕОО ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО 43 НС ВИОБ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУРМЕАУМ ОСТІ ТУ вс І |нс 81100 сові |СЕТЕМТУА

Ме о НС 81100 СОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗО

95244 НО 851100 СОВЗ. УВНОМЕОМБУУСМРАУ сЕОО ЕУКІУЕЗОСОІ УОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗОЕТЕМТУАМММУВОАРО рдв НС во КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУСМЕАУМСОСТІ УТУЗ5 вс І |не вон сові |СетТЕМТУА со НС вІтОН СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОІО нс ві1он соВЗ3. | УВНОМЕОМеУУНМЕАУ

МО:246 -

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС оо ее КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУНМ/ЕАУМ СОСТІ ТУ вс І |нс в110К сові |СеТЕМТУА

Ме о НС в8110К Сов | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

Мов НО Б110К СОВЗ. | УВНОМЕОМБУУКМ РАХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мелода 0 |НС ВОК КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУВІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУКУ ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нс 81401 сові |СеТЕМТУА

Ме о НС 81101 СОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

МОВО НО 81101 СОВЗ. УВНОМЕОМБУМІ М РАХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС ові НС во. КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ МОМ

МІМІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУМІ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нес в110М сові |СЕТЕМТУА

Ме о НС 8110М СОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

Мово НО Б110М СОВЗ. | УВНОМЕОМБУУММЕАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мова НО БОМ КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУММЕАУМ ОСТІ УТУЗВ

М В нс 81108 СОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС 8110Р СОВ2. | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

МОБ4 НО БИ0РСОВЗ. | УВНОМЕОМБУУРМРАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС овен ВИР КСІЕМ/УАВІВ5КУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУІ У ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ РУ ЕАУМ ОСТІ УТ вс І |нес 81100 сові |СЕТЕМТУА

Ме о НС 81100 СОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

МСОБЕ НО 81100 СОВЗ. | УВНОМЕОМБУУОМРАУ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС о ее КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУМОМЕАУМІ ОСТІ ТУ вс І |нес 81108 сові |СеТЕМТУА со НС 81108 СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОЇО нс 81108 СоВЗ3 | УВНОМЕсМеУУВМ/ЕАУ

МО:258 -

Таблиця 1

ЗЕОІЮ МО: Назваклону | (77771111 Послідовністьу//.//./:65:Кя3СсС сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТУОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУУВОАРС

Мова НС воВ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ ВМ ЕАУМ СОСТІ УТУЗВ вс І |нс вот сові |СеТЕМТУА

Ме о НС в110тсОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

МООБО НО Б1И0ТСОВЗ УВНОМЕОМБУУТМРАУ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МЕловІ НС Вот КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУМУ ПУЕАУМ СОСТІ УТУЗ8 вс І не в110му СОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС 8110М/ СОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

Моб НО В110М СОВЗ | УВНОМЕОМБУУМЛУ РАХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мова НО БОМ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : МІМІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУМЛМ ЕАУМСОСТІ УТ вс І |нс в110у сові |СЕТЕМТУА

Ме о НС 8110у СОВ2 | ІВ5КУММУАТ

ЗЕОО

МО64 НО В110У СОВЗ. | УВНОМЕОМБУУУМ РАХ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС о ее КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУУМ ЕАУМ ОСТІ ТУ

МСС но уп совВі. |ОЕТЕМТУА

Ме о НС М114АСОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОБЄ 0 НО У114АСОВЗ. | УВНОМЕОМБУУВМРАА сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Моб, НО УА КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕААМІСОСТІ УТ вс І |нс м144С сові |СЕТЕМТУА

Ме о НС М114С СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОбЕ 0 НО У1146 СОВЗ. УВНОМЕОМБУУВМ РАС сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС ев КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ МАСУ СОСТІ УТУЗ8 вс І нс м14є ОВ |СЕТЕМТУА со НС М114Е СОВ2. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОЇО нс м14є СОоВЗ | УВНОМЕСМеУУВМ А

МО:270 -

Таблиця 1 5ЗЕО ІЮ МО: сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МО НС УаЕ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАЕМ ОСТІ УТ вс І нс м4єсСОВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС 114 СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

Мото НС УПАРСОВЗ УВНОМЕОМБУУВМ БАР сво о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мета НС УМЯЕ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАРМСОСТІ ТУ

МЕС |но мі146 СОВІ | ОЕТЕМТУА

Ме о НС м1140 СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МО74 НО У1140 СОВЗ. УВНОМЕОМБУУВМ РАС сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Моль НС Упав КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ ЗМ ЕАСМІ ОСТІ ТУ вс І |нес мч44Н ОВ | СЕТЕМТУА

Ме о НС М114Н СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОЄ НС У1ТАНСОВЗ. УВНОМЕОМБУУВМ РАН сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС о НС Упан КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ ; ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ М ЕАНМСОСТІ УТУЗ8

М В нс мА соВІ |СЕТЕМТУА

Ме о НС МІ141СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

Меса НС М1141СОВЗ | УВНОМЕСМеУУЗМЕА! сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС бота НС УМ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУ УМ ЕАМ/СОСТІ УТУ85 вс І |нс мак сові | СЕТЕМТУА

Ме о НС Ж114К Сов | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОВО 0 НО У1Т4К СОВЗ. | УВНОМЕОМБУУВМ РАК сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МОВІ НС УК КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАКМ/СОСТІ УТ вс І |нс мч44ї СОВІ | СЕТЕМТУА со НС м1141 СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОЇО нс мч14ї СОВЗ3. | УВНОМЕСМеУУВМУ А.

МО:2в2 -

Таблиця 1

Оова НС Уа КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ М ЕАІМСОСТІ УТ вс І не м144М Сов | СеТЕМТУА

Ме о НС М114М СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОВА НО УТАМ СВ. УВНСМЕОМ5УУВМ РАМ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мелове НС УМ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ У ЕАММСОСТІ ТУ

МЕС |но міаМосоВі | ОЕТЕМТУА

Ме о НС Ж114М СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

ЧОВЕН У114М СОВЗ. | УВНОМЕОМБУУВМ РАМ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

ОВУ НС УМ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАММУСОСТІ УТУЗ8 вс І нс м1414РСОВІ | СЕТЕМТУА

Ме о НС М114Р СОВ2. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

ОВЕН У1Т4РСОВЗ. УВНОМЕОМБУУВМ БАР сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

Мова НС Упр КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМЗУУ М ЕАРМСОСТІ ТУ

М В не м1140 сові |СЕТЕМТУА

Ме о НС М1140 СОВ2. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МО90 НО У1140 СОВЗ. УВНОМЕОМБУУВМ РАЮ сЕОО ЕМКІ УЕЗСССТУОРОСЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУУВОАРС 91 0 НС Упмо КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММІ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ ЗУ ЕАОМІСОСТІ ТУ вс І |нес м1148 Сов | СЕТЕМТУА

Ме о НС М1148 СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

7292 НО УПАВСОВЗ. УВНОМЕОМБ5УУВМ РАВ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС ев КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ : ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМ5УУ М ЕАВМ/СОСТІ УТУЗ8 вс І |нс му1145сСОВ1 |СЕТЕМТУА со НС м1145 СОВ2. | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОІО нс м1145 СоВЗ | УВНОМЕОМеУУЗМ АВ

МО:294 -

Мов НО УТ48 КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМ5УУ У ЕАЗМІСОСТІ УТ вс І |нс муч144тТ сові | СЕТЕМТУА

Ме о НС М114Т СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МОЄ НО УМАТСОВЗ. УВНОМЕОМ5УУВМРАТ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

МЕКо07 НО Мат КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАТМУСОСТІ УТУЗЗ вс І |нс 114 сові | СЕТЕМТУА

Ме о НС М114м СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МО98 0 НО У1Т4МУСОВЗ. УВНОМЕОМБУУВМ РАМ сЕОО ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС 99 00 УМ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУМ ОСТІ УТ вс І не мч44Му СОВІ | СЕТЕМТУА

Ме о НС. М114Му/ СОВ2 | ІВЗКУММУАТ

ЗЕОО

МЩ00 00 У114М/ СОВЗ. УВНОМЕОМБУУВМ БРАМІ сЕО о ЕМУКІ УЕЗСССТУОРССЗБІ ВІ ЗСААЗСЕТЕМТУАМММУВОАРС

ЩО Но УМ КСІГЕМ/УАВІВЗКУММУАТУУАОЗУКОВЕТІЗВОО5КУ5І М ОМ

ММ КТЕОТАМУУСУВНОМЕСМОУУ М ЕАУУМСОСТІ УТ

5ЕОТО

ЗЕ ІС ТЗАСОВІ | ТОАУТАБМУ 77777711 10 ТЗ1АСОВ2

МсОо ІС ТаТАСОоВЗ С | АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРЗЕБМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТСАМТАЗМУАМММООКР ща ОО ТВА СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. 5ЕОТО

МЕУщ04 С ТО СОВІ | ТОАУТОВМУ 77777712 т310сов2

МсОо Іс тато сові | АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРЗЕЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТОЗМУАМММООКР ще ство СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. 5ЕОТО

МЕУЩОЄ С ТЗЕСОВІ | ТОАУТЕБМУ 7777777 10 Т31ЕСОв2

МсОо ІС Та1ЕСОВЗ С | АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРЗЕБМЗРОСТМУТІ ТСНЗ5ТСАМТЕВМУАМММООКР

МЕ, о таЕ СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПЛМУУМІ М УСС СТКІ ТМ. 5ЕОТО

МУЩОв ОО ТЗІЕСОВІ | ТОАУТЕеМУ

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО: 77777111 126 т31Е сов

МсОо ІС ТЗ1ЕСОВЗ 0 АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТЕЗММАММИМООКР ще оте СОАЕВСПСОТМКААРСУРАВЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАРОЄ

ЗІУЕСАЇМ/УЗМІМ/УРОСОТКІ ТМ. мс ІС тЗІо сові | ТОАУТО5МУ 777771 ті сов

МсОо ІС тб сОВЗ АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРБЗЕБУ5РОСТУТІТОВ55ТОАУТОЗМУАМММООКР

МЕ ство СОАЕВСПСОТМКААРСУРАВЕЗСЗИСОКААЇ ТІТСАОАСОЄ

ЗІУЕСАЇМ/УЗМІМ/УРОСОТКІ ТМ. мс ІС ТЗІНСОВІ | ТОАУТНОМУ 77777712 тзІН сов

МсОо ІС таІНСОоВЗ 0 АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРЗЕБУ5ЗРОСТМУТІ ТСВ55ТОАУТНОММАММИМООКР еще СОАЕВСПСОТМКААРСУРАВЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАОЄ

ЗІУЕСАЇМ/УЗМІМ/УРОСОТКІ ТМ. 77 сти сов и ІС ТЗІКСОВІ 0 ТОАУТКОМУ 7711 Об тік сов

МсОо ІС отак Сов 0 АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРЗЕБУ5ЗРОСТУТІТОВ55ТОАУТКОМУАММУООКР оо еще СОАЕВСПСОТМКААРСУРАВЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАРОЄ

ЗІУЕСАЇМ/УЗМІМ/УвССОТКІ ТМ. ос ІС ТЗ СОВІ 0 ТОАМУТІ ЗМУ 777777 ст сов

МсОо ІС ТЗ СОВЗ 0 АЛМУЗММУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУЗРОСТМУТІ ТСВ5УТОАМТІ ЗМУАММ/МУООКР щі ств СОАЕВСПСОТМКАВАРСУРАВЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАРОЄ

ЗІУЕСАЇМ/УЗМІМ/УРОСОТКІ ТМ. ви ІС ТЗІМСсОВІ | ТОАУТМОМУ 77777716 тзімМсов2

МсОо ІС ТІМ сОоВЗ АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРБЗЕБУ5РОСТУТІТОВ55ТОАМТМОМУАММ/МООКР що 0 СотіМ СОАЕВСПСОТМКААРСУРАВЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЄ

ЗІУЕСАЇМ/УЗМІМ/УРОСОТКІ ТМ. и ІС ТЗІМСОВІ | ТОАУТМОМУ 771 12 тзІіМ сов

МсОо ІС тЗІМСОВЗ 0 АЛМУЗММУ во ОАМУТОЕРЗЕБУ5ЗРОСТМУТІ ТОВ55ТОАМТМОММАММИМООКР

ЩІ о таІМ СОАЕВСПСОТМКААРСУРАВЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАОЄ

ЗІУЕСАЇМ/УЗМІМ/УРОСОТКІ ТМ.

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО: я ІС ТЗІРСОВІ | ТОАУТРОМУ 77777111 106 318 Сов

МсОо Іс тзіРСОВЗ 0 | АЛМ/УЗМІМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5ЗРОСТУТІТОВ55ТОАМТРУМУАММУООКР що о тар СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. 5ЕОТО 524 С ТЗОСОВІ | ТОАУТО5МУ 77777712 то сов

МсОо Іс тато сові | АІМ/УЗМІ МУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТУТІ ТСВЗ5ТОАУТОЗМУАМММООКР дов о тво СОАЕВСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. 5ЕОТО

МСУЩОЄ СО ТЗІАСОВІ | ТОАУТАВМУ 77777712 зі сов

МсОо Іс тзів сові | АІЛМ/УЗМІ МУ

ОО ОАМУТОЕРБЗЕБУ5РОСТУТІ ТСА55ТОАУТАЗМУАММИМООКР що с тів СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. 7777777 Ос т315сов2 5ЕОТО

МОущов С ТЗІУСОВІ | ТОАМУТУВМУ 777777 12 тзімсов2

МсОо Іс тзімсовз | АІМ/УЗМІ МУ

ОО ОАМУТОЕРБЗЕБУ5ЗРОСТУТІ ТОАЗ5ТОАМТУЗМУАМММООКР що о там СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. 5ЕОТО

МЕУЩЯ0 С ТЗІУСОВІ | ТОАУТУЗМУ 777777 Тс тзі1Усов2

МссОо Іс тазі сові | АЛМУЗММУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5ЗРОСТУТІТОВ55ТОАУТУЗМУАММУООКР ща С таУ СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ92АСОВІ | ТОАУТТОМУ 777777 ТС Г92АСОВ2 5ЕОТО

М2Щ3» ІС 192АСОВЗ | ААМУЗМОМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР ща С 19 СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСААМ/УЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ92сСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 пс 92ссов2 5ЕОТО 534 С 1920083 | АСУУВМІМУ

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО:

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМТІ ТСВ55ТСАМТТЗМУАММІМООКР щав С 192о СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАСМУЗМІМУЕСССТКІ ТМ. и ІСІ920СОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 Мпст920сов2 и ІстІ92осовВЗ | АОМ/УЗМЛМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР 537 с 1920 СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАВМ/УЗМІМУЕСССТКІ ТМ.

Мешо ІСІ9?ЕСОВІ |ТОАУТТОМУ 77777777 ТС 1Т92ЕСОВ2 и ІС192ЕСОВЗ | АЕМ/У5МІМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР вав С 192 СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАЕЄМУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ92ЕСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 ст 92Есов2 5ЕОТО

ЩО ІС 192ЕСОВ3 | АРМУВМОМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР

ЩІ Св СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАРМУЗМІ МУРССОТКІ ТМ. и ІСІ920СОВ1 |ТОАУТТОМУ 77777777 Пс т92асов2 5ЕОТО що ІС 192983 | АСМУЗМИМУ

Меіда сво СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАСМУЗМІ М УЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ92ІСОВІ 0 |ТОАУТТОМУ 77111 с 921сО82 5ЕОТО

Мщ44 С 192ІСОВЗ 0 АМ/УЗМОМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР ради Со СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАМУЗМІМУРСОСТКІ ТМ. и ІСІ9КСОВІ | ТОАУТТОМУ 7777 Пса сове 5ЕОТО

ЕущАЄ ІС І9ЖСОВЗ 0 АКМУЗМОМУ

ОО ОАМУТОЕРБЗЕБУ5РОСТУТІ ТСАЗ5ТОАУТТОМУАМММООКР щу Стеж СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАКМУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ92МСОВІ |ТОАУТТОМУ 7777777 Пс т92М сов 5ЕОТО щі С 192МСОВ3 | АМУУВМІММ

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО:

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМТІ ТСВ55ТСАМТТЗМУАММІМООКР ща С 192М СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАМУУЗМІМУЕССОСТКІ ТМ. и ІСІ92МСОВІ | ТОАУТТОМУ 777771 псів сов2 мо ІстІ92мсОоВЗ | АММ/УЗМЛМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР щі С 192м СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАММУЗМІМУЕСССТКІ ТМ.

Мешо ІСІ92РСОВІ | |ТОАУТТОМУ 77777777 1. 928 СОВ2 5ЕОТО

Оуаво ІС 192РСОВЗ | АРМУЗМОМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР нава Свв СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАРМУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ928СОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 псів сов2 5ЕОТО

Оав4 ІС 1928СОВ3 | АВУУВМІММ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР оудве Свв СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАВМ/УЗМІМУЕСССТКІ ТМ. и ІС1І925СО81 |ТОАУТТОМУ 77777777 Пс 19256082 5ЕОТО

ОуавЕ С 1928СО83 | АЄМ/У5МІМУ

Ме, б 1928 СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАЗМУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ92тСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 Мс1927сов2 ни Ісі92тсоВвЗ | АПУУЗММУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР два С 192т СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАТУУУЗМІ МУРССОТКІ ТМ. и ІСІ92уСсОВіІ | ТОАУТТОМУ 777777 Пс 92 сов 5ЕОТО

АБО С 192УСОВЗ 0 АУМУЗМОМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБУ5РОСТМУТІ ТСВ55ТОАМТТОЗМУАМММООКР на оте СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАУМУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ. и ІС1І92М/СОВІ | ТОАУТТОМУ 7771 Пс 92гМ сов 5ЕОТО

МЕУЩ6о С 192 СОВЗ | АМЛУУЗМОММ во

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО: во ОАМУТОЕРЗЕБЗМУЗРОСТМТІ ТСНЗ5ТСАМТТЗМУАМММООКР пава ем СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАММУЗМІ М/УЕСССТКІ ТМ. и ІСІ92УСсОВі | ТОАУТТОМУ 7777777 Пс 92у сов ма ІсСІ92усОоВ3 | АУМУЗМІМУ во ОАМУТОЕРЗЕЗМЗРОСТМУТІ ТСВЗ5ТОАМТТЗМУАМММООКР наве С 192 СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАММУЗМІМУЕСОСТКІ ТМ.

Мешо ІсС1970СсОВ1 |ТОАУТТеМУ 77777777 МПс1970с0в2 и Іс1970сов83 | АІМ/УЗМОМУ во ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР

Має, 11970 СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМОМУЕСССТКІ ТМ. и ІС197ЕСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 10 197ЕСОВ2 ни ІС197ЕСОВЗ | АІЛМ/УУЗМЕМУ во ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР

Мщва С197Е СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОДООЕ

ЗІМЕСАПЛУУЗМЕМУЕСОСТКІ ТМ. и ІС1І97ЕСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 Мс197ЕсОов2 ня ІС197ЕСОВЗ | АІМ/УУЗМЕМУУ во ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР

Я СЕ СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАПЛУУЄМЕМУЕОСОТКІ ТМ. и ІС1І970СО81 |ТОАУТТОМУ 77777777 Пе 1975сО82 я ІСс19706сОо83 |АІМ/УЗМОМУ во ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР ща С 197е СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПЛУУЗМОМУЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ97НСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 ПсІівнсОовг я ІсІ97нсОоВЗ | АІЛМ/УЗМНМУ во ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР ув С 187Н СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМНУУЕСССТКІ ТМ. и ІСІ97КСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777 Пс совВе ня ІсІвУКСОоВЗ | АІЛМУЗМКУМ ві

Таблиця 1

ЗЕО ІЮ МО:

ОО ОАМУТОЕРЗЕБЗМУЗРОСТМТІ ТСНЗ5ТСАМТТЗМУАМММООКР щи с 18уК СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАПЛУУЗМКУМУЕСОСТКІ ТМ. и ІС1І97МСОВІ |ТОАУТТОМУ 77777777 Пс 197МсОовВ2 я ІС1І97МсОоВЗ | АІЛМУЗМММУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР ща С 197М СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІЕСАПУУЗММУУЕСССТКІ ТМ.

Мешо ІСІ97МСсОВІ |ТОАУТТеМУ 77777777 Пс197чсОв2 мо Іс1І97мсОовВЗ | АІЛМ/УЗМММУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР

УВІ С 187М СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПМУУЗМММУЕСССТКІ ТМ. и ІС1І97РСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 11976 СОВ2 и ІС197РСОВ3 | АІЛМ/УЗМРММ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТМУТІ ТСНЗ5ТСАМТТЗМУАМММООКР нава С 187Р СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАПУУЗМРУМУЕСОСТКІ ТМ. и ІС1І970СО81 |ТОАУТТОМУ 77777777 Пс 1970С082 ма Іс1970СсО83 | АІМ/УЗМОМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТСАМТТЗМУАМММООКР

МеВ с 1970 СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІМЕСАЇМ/ МОМ УСС СТКІ ТМ. 77777777 МПс1978сОв2 и ІС1975СО81 |ТОАУТТОМУ 77777777 Пс 19756082 и Іс1975соВ83 | АІМ/УЗМОМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР ща; 1978 СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАПЛУУЗМОМУЕСОСТКІ ТМ. и ІСІ97тСОВІ | ТОАУТТОМУ 77777777 Мс197г7сов2 и Ісі97утсовз 0 |АІЛМ/УЗМТМУ

ОО ОАМУТОЕРЗЕБЗМЗРОСТУТІ ТСНЗЗТОАМТТЗМУАМММООКР аа С 197т СОАЕВНСІ ІССТМКВАРСУРАНЕЗОЗИСОКААЇ ТІТСАОАООЕ

ЗІУЕСАПЛУУЗМТМУвССОТКІ ТМ. и ІС1І97уСОВІ | ТОАУТТОМУ 777777 Пс 197исов2 во

Таблиця 1 5ЕОО ОАМУТОЕРБЗЕЗУ5ЗРОСТМТІ ТСВЗЗТОАМТТЗММАМММООКР

Моз91 000 197У СОАЕВО ОСТ МКВАРОУРАВЕЗОЗПСОКААЇ ТІТОАОАООЕ ' ЗІУЕСАЇ М/УЗМУМУгСОСТКІ ТМІ. вимова атм, 5ЕОО ОАМУТОЕРБЗЕЗУ5ЗРОСТМТІ ТСВЗЗТОАМТТЗММАМММООКР

МОз9з С 197 СОАЕВО ОСТ МКВАРОУРАВЕЗОЗПСОКААЇ ТІТОАОАООЕ ' ЗІУЕСАЇ М/УЗММ/ММЕСОСТКІ ТМ. 01 сова атм 5ЕОО ОАМУТОЕРБЗЕЗУ5ЗРОСТМТІ ТСВЗЗТОАМТТЗММАМММООКР

МО395 0 197У СОАЕВО ОСТ МКВАРОУРАВЕЗОЗПСОКААЇ ТІТОАОАООЕ ' ЗІУЕСАЇ М/УЗМУМУгОСОТКІ ТМ.

КТТОРМУЗМЕЗМЕЕЕРУНІ РОМНОТІЗатОмІНМ УВО РЗОСОРЕ

УМІНОІ ТЗМУММАМАВІ АІАЕОВКУЗТПІ НВАТІ ВОДАМУУУСІЇ Р

ЗБОЮ | зрілий пИТВА І АСОТ5УаКІ ТЕСОСТІЇ ТУНРМІОМРОРАУХОЇ ВО5КУЗОКОМ

МО:396 рілий пи СІ ЕТОЕОЗОТМУЗОЗКООУМІТОКТМІ ОМАЗМОЕКОМЗАМАМУ

ЗМКЗОЕАСАМАЄММУПРЕОТЕЕРЗРЕЗЗСОУКІ МЕКЗЕЕТОТМІ.

МЕОМІ ЗМІСЕВІШІ КУАСЕМИ МТІ ВІЛЛУ

СМЗО5РАУКМАКВСОЮМАЇ! ВСОРІЗОНМУЗІ ЕМУХООАІ ОООРЕ

ЕІ ТУЕОМЕАОЇ ОКЗОЇІ РЗОВЕЕАЕВРЕСЗУ5ТІ КІОВТООЕОВ

БОЮ що АМУЇ САЗ8І ООАУЕОУРОРОТВІ ТУТЕОІ МКМЕРРЕМАМЕЕРЗ

МО-397 | Зрілий питАВ ЕАЕІЗНТОКАТІ УСІ АТОРЕРОНМЕЇ ЗМУМ/УМОаКЕМНУЗСУТОР ' ОРІКЕОРАЇ МО5ВУСІ 558І ВУЗАТЕМОМРАМНЕВСОМОЕХО

І ЗЕМОЕМ/ ТООВАКРУТОІМЗАЕАМ/СВАОССЕТ5УЗУООСМІ 8

АТІЇ УЕІШ ОКАТІ УАМІ УЗАІ МІ МАМУКАКОЄ

ЕКІРІЄЕІ ЕОВУМЕУМСМТ ЗІ ТУ тати ЗОІТВІ ОГОКВІСОР

ЗБОЮ о |дзрілийнусозво | АСІ/АСМОТОМКОКЕЗТМОУНУВМСОЗСУЕОРАТМУАСІМТО

МО:398 рілий пи МІАТИ І ДІ СМЕСЕАДСНЕТОВІ ЗСААОТОАІИ АВМООМХОРІ ВО

ВООАОУЗНІ ОСММАВМК

ОРОМЕЕМОСІТОТРУКМЗІЗОТТМІЇ ТСРОУХРОЗЕШМОНМОКМ

ЕОО що ІССОЕООКМІСЗОЕОНІ 5І КЕЕЗЕЇ ЕОЗОУУУСУРВОЗКРЕОА

МО-399 Зрілий пиСОЗє | МЕЖІ МІААВУСЕМСМЕМОУМ8УАТІММ ІСІ ТОСЦ І УУУМИВК ' МАКАКАКРУТАВСАСАСОВОВООМКЕВРРРУРМРОУЕРІВКОО

ВО УСІ МОВІ

ОВІКОМНІ УКУУОМ ОБО ЗМ ТСОАЕАКМІТУТЕКРОКМІСЕтТ

ЗБОЮ | зрілий писоз ЕОКККМ/МІ ОЗМАКОРВОМУОСКОЗОМКУОКРІ ОМУУВМСОМ

МО:400 рілий пче5у С СІЕЇ МААТІЗОБІ ЕАЕІМУІЕМІ АМОМУРІАСОРОУВО5ВАЗОКО

ТИ РМООІ МОРІ КОВЕОРОУЗНІ ОСМОЇ ВАМ

ОРСП ОРКІ СУП ОСІСЕІМОМІІ ТАРІ ВУКЕЗВЗАРАРАХОО

ЗБОЮ | зрілий нисоз СОМОЇ УМЕЇ МІ ОВВЕЕМОМІ ОКАВОВОРЕМОСКРОВАКМРО

МО:401 рілийпиСОЗ6 ТЕС УМЕ ОКОКМАЕАУЗЕІСМКОСЕВАВСКОНОСІ ОСІ ТАТ

КОТУРАЇ НМОАІ РРВ

ОРОМЕЕМОСІТОТРУКУВІЗОТТМІ ТасосЗасоо5осоО5

ЕЇМІ ТО5РАТІ І 5РСОЕВАТІ ЗСВАЗО5УЗОМІ АМУООКРООА

ЗЕОІО Зрілий СОЗє27- | РАППМОАЗМВАТСІРАВЕЗО5О5СТОЕТІ ТІЗЗІЕРЕОБАМУУС мо:402 |с5Ка ООВ5ММРІТЕСОСТВІ ЕІКВТУААРЗУБІЕРРЗОЕОЇ КЗОТАВУ

МСИ ММЕУРВЕАКМОМУКУ ОМА! О5ОМЗОЕЗУТЕОО5КОВТУВ

І 551ТІ ТІ ЗКАОУЕКНКУМАСЕМТНОСІ 55РУТКЗЕМВОЕ

Таблиця 1

ОБаМЕЕМОИаБІТОТРМОМБІЗИТ ТМ ТОБОНІ Я5ЕАОУМОНМИаК

ЕОЮ Зрілий СОЗЕ МКЕОЗОаОВІ ГРЕЕЗЕМЕОБОаМУМСУРАСЗМРЕВАЗ5ННІХМІ К

МО-403 (епсилон) АВМСЕМСМЕМОММАМАТІМІМОІСТІ СГ УМ УМ 5КМАКАКА

І яванського макака) КРУТВИДХадаа ВОВНСОМКЕВРРРУРМРОМЕРІНКОаОСОЮІ Ба

І МОВІ

ОрРаМЕЕМИавІТОТРМУНУБІЗаТттмМІ ТО5БОНІ а5ЕМОУМОНМаК

ЕОЮ зрілий СОЗє МКЕОЗОаОВІ ГГ РЕЕБЕМЕОБИаМУМСУРАОБЗМРЕВАЗННІ МІ КА

МО 404 (епсилон) макака- | АУСЕМСМЕМОММАМАТІМІМОІСІТ СІ УМ 5КМАКАКАКР

І резус УТВОАдОАдааВОВаОМкЕВРРРУРМРОМЕРІВКОООЮІ БИ М

ОВВІ

ЕОЮ Батьківський ЕМКІ ЕБОСИОЇ МОРКОаБІ КІ БСААБО ТЕМ МАММУМУУВОА РО

МО-405 мишачий МН КОаГЕМУМАВІНЗКУМММАТУМАВЗУКОВЕТІЗАОБОБІЇ МІ ОМ й ММ КТЕОТАМУУСУВНОаИмМмЕеамМо5УМ МЕАУМа,ЦОСстТІ МТУ5А

ЕОІЮ Б . - ОСОАММТОЕБАЇ ТТ5РОЕТМТІ ТСВ55ТОАМТТ5ММАМУМОЕКРОН атьківський

МО-406 мишачий МІ. ГРТапатТМкКААРЕМРАНЕЗавИСОКААЇ ТІТаАОТЕОЕАУ

ЕСАЇ М/МЗМІ М Угасаткі тм.

АБТКОаРОМЕРІ АРОБКЗТЗИасСТААІ СІ МКОМЕРЕРМТУБУМУ МО

СА Т5ОаМНТЕРАМІ 05502 М5І 55 УРБЗББІаТОТМІСМММН

ІДС тії) КРОМТКМОКВАМЕРКЗСОКТНТСРРОРАРЕГ І аа РОМБ ЕРРКР

ЗЕО І константна КОТ МІЗАВТРЕМТСМУМОМЗ5НЕОРЕМКЕМУ УМССИМЕМНМАКТК

МО:407 область важкого | РРЕЕОУМЗТУНУММІ ТМ НОСІ МОКЕМКСКММКАЇ РАРІЕ ланцюга КТІБКАКООРРЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОЇ

АМЕМЖЕБМСООРЕММУКТТРРМІ ОБОСБЕРІ МК ТМОКЗВУМСО

СММЕЗСОММНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І РОК

ЕОЮ Константний СОРКААРБМТІ ЕРРОЗЕЕЇ ОАМКАТІ МСПІЗОЄМРИАМТМАМУК

МО:408 домен Ідіс2/Лдієз | АО55РУКАОМЕТТТРОКОЗММКУААБОМІ БІ ТРЕОСМУКОЗНАбУ й людини ЗСОМТНЕСЗТУМЕКТМАРТЕС5

АБТКОаРОМЕРІ АРОБКЗТЗИасСТААІ СІ МКОМЕРЕРУТУБУУМО

Ідстті( СА Т5ОаМНТЕРАМІ 055021 М5І 55 УРБЗББІаТОТМІСМММН константна КРОМТКМОКВМЕРКЗСОКТНТСРРСОРАРЕРГЕСОРБОМРБЕЇ ЕРРКР

ЗЕО І область важкого КОТ МІЗАВТРЕМТСМУМАУМЗНЕОРЕМКЕММУ УМО, МЕМНМАКТК

МО:409 ланцюга з РАЕЕОУМОТУВУМБМІ ТМ НОСІ МЕОКЕМКСКММКАЇ РАРІЕ мутаціями ЕЕА КТІБКАКООРРЕЕРОМУМТІ РРОВЕЕМТКМОМ5І ТОЇ МКОЕМРБОЇ утац АМЕМЖЕЗБМСООРЕММУКТТРРМІ ОБОС5ЕБРІ КІ ТМОКЗВУМСО

СММЕЗСОММНЕАЇІ НМНУТОКОІ 5І РОК

ЗЕО І праймер СММ Р Є області СОК були анотовані відповідно до визначень ІМОТ.

Приклади

Приклад 1. Одержанн гуманізованих СОЗ-антитіл й варіант антитіла,

Гуманізація СОЗ-антитіл

Гуманізація мишачого СОЗ-антитіла (5 2336308, описана в даному документі як Їд1-С03) була виконана Апійоре (Кембридж, Великобританія) з використанням їх поліпшеної версії технології зародкової гуманізації (СОК-щеплення) (ЕР 0 629 240). Використовуючи цю технологію, було розроблено 1 окремий ланцюг МН (ЗЕО ІО МО: 4) і 2 окремі ланцюги МІ (ЗЕО

І МО: 8, 10). Об'єднавши ці 1 МН з 2 Мі ланцюгами, було створено 2 різних антитіла.

Гуманізовані варіанти описані в даному документі як пиСОЗ. Таким чином, гуманізовані варіанти, які містять МН і МІ. відповідно до винаходу, описуються, наприклад, як Їд1-ниСО3-НІ111, що означає, що зазначений конкретний варіант має ізотип Іде1, є гуманізованим анти-СОЗ і містить амінокислотну послідовність МН, позначену як «НІ» і визначену відповідно до ЗЕО ІЮО МО: 4, їі амінокислотну послідовність МІ, позначену як «11», і визначену відповідно до 5ЕО І МО: 8.

Таким чином, НІ відноситься до варіабельної області важкого ланцюга УНІ, 11 відноситься до області варіабельного легкого ланцюга МІ 1 і так далі.

Зокрема, варіанти І(д61-пиСОЗ3-НІ1 1 (гуманізований СОЗ, який містить послідовність УНІ, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 4 і послідовність МІ 1, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 8), Іде1-пиСО3-

Г1-тТ41К (гуманізований СОЮЗ, який містить послідовність УНІ, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 4, і послідовність МІ, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 10).

Антитіло 012

У деяких прикладах антитіло 612, специфічне антитіло проти НІМ-1 ар120 (Ваїбав, СЕ. ) Мої

Ві0І.1993 Арг 5; 230(3):812-23.) використовували в якості негативного контролю й позначили як «Іде1-612».

Експресія

Антитіла експресували як Ідс1, к або Ідс1, А з або без неактивуючих мутацій, описаних нижче, і з мутацією в домені СНЗ, яка дозволяє одержувати біспецифічні антитіла описаним нижче способом. Суміші плазмідної ДНК, які кодують як важкий, так і легкий ланцюг антитіл, тимчасово трансфікували в клітини Егеебзіуїе НЕК29ЗЕ (Іпмігодеп, США) з використанням 293тТесііп (Іпмйгодеп, США), по суті, як описано виробником.

Очищення антитіл

Культуральну надосадову рідину фільтрували через 0,2 мкм тупікові фільтри, завантажували на 5 мл стовпчики Марзеїесї ЗиКе (СЕ Неайй Саге) і елюювали 0,1 М цитратом натрію-Ммаон, рн 3. Елюат негайно нейтралізували 2 М Трис-НСЇІ, рН 9 і діалізували протягом ночі до 12,6 мМ МанН2РО4, 140 мм Масі, рн 7,4 (В.Вгайп). У якості альтернативи, після очищення елюат завантажували в стовпчик НіРгер Юезакніпд і робили в антитіла заміну на буфер 12,6 мМ МангРО4, 140 мМ масі, рН 7,4 (В.Вгашйп). Після діалізу або заміни буфера зразки стерильно фільтрували через 0,2 мкм тупікові фільтри. Чистоту визначали 505-РАСЕ і вимірювали концентрацію за поглинанням при 280 нм. Очищені антитіла зберігали при 2-8 76.

Приклад 2. Одержання бібліотеки мутантів

Точкові мутації одержували випадковим мутагенезом, виконаним з використанням набору для мутагенезу Оціск спапде (5ігаіадепе, відповідно до інструкцій виробника) і з експресуючих плазмід НС (р3ЗЗНОТЕ-пиСОЗ3-НІ) і ІС (р33І -пиСО3-І1-Т41К) у якості матриць. Плазміда НС кодує моновалентний формат ОпіВоду-ТЕ, описаний в УМО2011110642. Кожне обране положення було рандомізовано з використанням праймерів, що містять кодон ММ5 в обраному

Зо положенні (М - 0, А, Т або С і 5 - б або С). Бібліотеки мутантів були перетворено в Опезйпої

ОНФвбаїрва (Іпмігодеп) відповідно до інструкцій виробника.

Збір колоній і ГЕЕ-ПЦР

Для кожного мутованого положення по 96 клонів були індивідуально обрані в 50 мкл буфера для ГЕЕ (лінійний експресуючий елемент)-ПЦР (5 мкл 10х буфер АссиРгіте РОК 1, 44,6 мкл води (В.Вгацйп), 0,1 мкл праймера СММ Р ї (МАКФ5) і 0,1 мкл праймера ТК рА г (МАК) (100 мкм стік), 0,2 мкл Ассиргіте Тад (Іпмйгодеп) для ампліфікації експресуючої касети з експресуючої плазміди (промотор аж до полі А). ЕЕ-ПЦР проводили шляхом інкубації сумішей при 2 94 "С,

ІЗО" 94 "С, 30" 55 С, 5 68 СІ З35Бх, 10 72 "С і зберігання при 4 "С до подальшого використання.

Кожна бібліотека (12) з 96 колоній була секвенована з використанням секвенсера Запдег (ВесКтап Сошнег Сепотіс5, Великобританія).

Таблиця 2

Послідовності праймерів для | ЕЕ-ПЦР

Приклад 3. Експресія мутантної бібліотеки й кількісне визначення Ід

З кожного мутанта (усього 12х96) 1,11 мкл НС і 1,11 мкл І! С продукту ГЕЕ-ПЦР розводили в 2,18 мкл води. 5 мкл розведення ДНК використовували для трансфекції однієї лунки в 96- ямковому планшеті.

У лунці 0,4 мкл Ехрігесіатіпе"м 293 (Іпмігодеп, США) і 4,6 мкл Орії-МЕМ (сбібсо, США) змішували й інкубували протягом 5 хвилин за кімнатної температури. Потім суміш Ресііп/Орії-

МЕМ додавали до 5 мкл розведення ДНК і інкубували протягом 30 хвилин за кімнатної температури. Нарешті, додавали 8,3 мкл суміші Еесііп/Орі-МЕМ/ОМА до 117,5 мкл клітин

Ехрі293Е "М, Під час усіх процедур планшети із клітинами Ехрі293Е "мМ струшували, щоб підтримувати суспензію клітин. Після трансфекції клітини інкубували при 37 "С/895 СО» протягом 5 днів.

Через п'ять днів після трансфекції надосадову рідину збирали. Концентрацію антитіла в надосадовій рідині вимірювали за допомогою біошарової інтерферометрії з використанням

Осіеї КЕР (Бопебіо, США).

Приклад 4. Одержання скринінг-бібліотеки СОЗ/ТСВК-І С13

Клітини Егеезіуіе-293-Е (Іпмігодеп, США) спільно трансфікували експресуючими конструкціями, які кодують альфа- і бета-ланцюги ТОК людини (ЗЕО ІЮ МО: 396 і ЗЕО ІЮ МО: 397, відповідно), СОЗ (СОЗ людини) (ЗЕО ІЮ МО: 398), СОЗєЄ людини (ЗЕО ІЮ МО: 399), СОЗУ людини (ЗЕО ІЮ МО: 400) ї СОЗСЄ людини (З5ЕБО ІЮО МО: 401). У цих послідовностях виключена послідовність сигнального пептиду. Трансфекція виконувалася відповідно до інструкцій виробника (Іпийгодеп, США). Через один день після трансфекції клітини заморожували до подальшого використання.

Приклад 5. Скринінг афінних мутантів

Гомогенний аналіз (дозозалежний ефект)

На основі даних послідовності були обрані мутанти, у яких ознаки послідовності показали високі значення РНКЕО, що вказує на відсутність множинних мутацій. На кожну мутацію було обрано надлишкову безліч клонів, якщо це було можливе.

Зв'язування рекомбінантно продукованих молекул Опіроду у культуральній надосадовій рідині визначали за допомогою аналізів гомогенного антигенспецифічного зв'язування з використанням технології РІпногоптейїгіс Місто Моїште Авззау Тесппоїоду (ЕМАТ, Арріїгєа

Віозузівет5, Форестер-Сіті, Каліфорнія, США). У даному аналізі в тестових сконструйованих зразків аналізували дозозалежний ефект зв'язування антитіл або молекул моновалентних антитіл з СОЗ/ТСК-І С13 (клітини Егеезіуіе 293-Е, транзиторно експресуючі СОЗ людини й Т- клітинний рецептор людини (ТСК); продуковані, як описано вище) і клітини Егеевіує 293-Е дикого типу (негативний контроль, який не експресує ТСК людини). Рівні (до для нормалізації зразка до дозозалежного зв'язування вимірювали з використанням інструмента Осівєї (Рогіебіо,

Менло-Парк, США).

У клітини додавали серію розведення зразків для забезпечення зв'язування з СОЮЗ. Потім зв'язування молекул моновалентних антитіл детектували з використанням флуоресцентного кон'югата (козячі антитіла проти (Дб Ес гама людини -АІехаб47, УЧаскзоп ІттипокКезеагсі). У

Зо якості позитивного контролю використовували антитіло до СОЗ-специфічного гуманізованого мишачого Ідс1-Ним291-Е405І. (отримане в клітинах Егеезіуіе 293-Е) і моновалентне антитіло

ОпітТЕ-пиСО3-НТІ1 1- ТАК, а СпготРиге Нитап Ідс - цілу молекулу (Часкзоп ІттипоКезеагсі) використовували як негативний контроль. Зразки сканували з використанням системи Сеїїшаг

Оеїесіп Зузіет Арріїєй Віозузіете5 8200 (8200 СО5), і в якості показань використовувалася повна флуоресценція в порівнянні зі зразком. Зразки були заявлені позитивними, коли кількість балів була вище 50, а кількість флуоресценції х (сумарна флуоресценція) була, щонайменше, у три рази вища, ніж у негативному контролі.

Теплова карта

Зі скринінга гомогенного дозозалежного ефекту криві зв'язування були отримані з використанням 4-х параметричної сигмоїдальної моделі. Зі згладжування точок даних було визначено максимальне зв'язування для кожного мутанта. Для кожного мутанта було розраховано середнє максимальне зв'язування й показане як відношення між середнім максимальним зв'язуванням у порівнянні зі зв'язуванням дикого типу, представлене на Фігурі 1.

Вирівнювання

Обрані НС-мутанти, отримані в цих бібліотеках, вирівняні й зображені на Фігурі 2. Області

СОК були анотовані відповідно до визначень ІМОСТ. Нумерація послідовності анотується відповідно до прямої схеми нумерації.

Приклад 6. Одержання біспецифічних антитіл за допомогою 2-МЕА-індукованої заміни ЕРар- плеча.

Біспецифічні антитіла відповідно до винаходу можуть бути отримані з використанням способів, описаних в ММО2011131746 і УУО2013060867 (Септаб).

Як приклад мутація в положенні РЕ405Ї може бути введена в одне батьківське антитіло ізотипа ЇДС1, а мутація в положенні К4О9К може бути введена в інше батьківське антитіло ізотипа ІДС1.

Ці два батьківські антитіла, кожна з кінцевою концентрацією 0,5 мг/мл (еквімолярна концентрація), можуть бути інкубовані у відновлюючих умовах з 25 мм меркаптоетиламін-НСЇ (2-

МЕА) у загальному обсязі 100 мкл Тгіє-ЕОТА (ТЕ) при 37 "С протягом 90 хв. Реакція відновлення зупиняється, коли відновлюючий агент 2-МЕА видаляють із використанням спін- стовпчиків (центрифужні фільтри Місгосоп, ЗОК, Мійроге) відповідно до протоколу виробника.

Біспецифічні антитіла можуть бути відфільтровані через 0,2 мкм тупікові фільтри, і оптична щільність при 280 нм (А280) біспецифічних антитіл може бути виміряна для визначення їх кінцевої концентрації.

Приклад 7. Дані зв'язування

Для всіх аналізів зв'язування нижче обрана панель варіантів важкого ланцюга пиСОЗ3-НТІЇ 1 була протестована в різних форматах:

Таблиця З

Вибрані афінні варіанти пиСОЗ3-НІ1 1 у форматі моновалентного антитіла-ТЕ

Визначення афінності зв'язування Осіеї в афінних мутантів до СОЗ у форматі моновалентного антитіла- ТЕ

Афінності обраної панелі афінних варіантів МН (таблиця 3) визначали з використанням біошарової інтерферометрії на РопеВіо Осіе( НТХ. Біосенсори Апіі-Нитап Ес Саріште (АНС) (ГопеВіо, Портсмут, Великобританія, кат. номер Мо 18-5060) завантажували протягом 600 с афінним мутантом до СОЗ у форматі моновалентного антитіла-ТЕ (2 мкг/мл) прагнучи до відповіді завантаження 0,4 нм. Антитіла формату Опівоау-ТЕ використовували для специфічної оцінки афінності одновалентної взаємодії між мутантами афінності СОЗ і лігандом СОЗеє27- оЗКа. Після вихідного рівня (150 с) визначали асоціацію (1000 с) і дисоціацію (1000 с) СОЗє27- с5Ка (100 ії 1000 нМ). Білок СОЗє27-55Ка складається з пептиду СЮОЗєЄ людини (аа1-27), злитого з М-кінцем С каппа (ЗЕО ІО МО: 402). Для розрахунків використовувалася теоретична молекулярна маса СОЗє27-55Ка на основі амінокислотної послідовності, тобто 27,1 кДа.

Експерименти проводили при струшуванні при 1000 об./хв. і при 30 "С.

Дані були проаналізовані за допомогою програмного забезпечення ЕогіеВіо баїа Апаїувзіб5

Боймаге м8.1 з використанням моделі 1:11 і глобального повного згладжування точок даних з часом асоціації 1000 с ї часом дисоціації 200 с. Дані вимірювань були скоректовані шляхом вирахування еталонної кривої (мутант афінності СОЗ без СОЗє27-о5КАа), вісь У була вирівняна до останніх 5 с вихідного рівня, і була застосована міжетапна корекція, і фільтрація Савицького-

Голая.

Таблиця 4

Константа рівноважної дисоціації (КО) для обраних варіантів

ОпітЕОСОЗ-НІ-НТОТ-СТЯЯКО 77777771 нв 17717171 нвсС

ОпітЕПОСОЗ-НІІ-УЗаАТАЯКС777777771111111111111Ї1111нв 17717171 нвсС

ОпітЕОСОЗ-НІІ-НТОТКАСТАК 77777711 нв 17771717 нв.

ОпітЕПОСОЗ-НІ-ТЗТАЧТЯТКС77777777111111111111Ї11111нв17771717171717снвсС

ОпітЕПОСОЗ-НІІ-НІОТЕ-СТЯТКО 77777711 нв 17717171 нв

ОпітЕПОСОЗ-НІІ-УТІЯВТАКОСС177777711111111111111Ї111нв 17771717 нв. н.в.- не визначене

Т-клітинне зв'язування афінних варіантів гуманізованого СОЗ (пітЕ-пиСОЗ3-НТІ 1-І ТАК) на проточній цитометрії (ЕАС5)

Зв'язування Т-клітин з очищеними МН-афінними варіантами гуманізованих антитіл до СОЗ (Іда1-пиСОЗ3-НІ1 1) визначали за допомогою флуоресцентно-активованого сортування клітин на

ЕАСбЗСапіо 752 (ВО Віозсіепсев5). Т-клітини виділяли із фракції лейкотромбоцитарного шару антикоагульованих зразків донорської людської крові й ресуспендували в РВЗ/О,1 95 ВБА/О0,02 95 азиду при 1,8х10Еб клітин/мл. 50 мкл суспензії Т-клітин і 50 мкл розведень антитіл поєднували в 9б-ямковому планшеті на льоді, інкубували протягом 30 хв. при 4 "С їі двічі промивали

РВБ/О,1 95 ВБА/0,02 95 азид. Потім 50 мкл вторинного антитіла, К-фікоеритрин (РЕ) -кон'юговані козячі антитіла проти до Е(ав)2 людини (109-116-098, даскзоп ІттипоНезвеагсі І арогайюгієв,

Іпс., Вест-Грув, Пенсільванія), розведені 1/200 в РВ5З/0,1 95 В5А/0,02 95 азид, додавали для фарбування, суміш інкубували протягом 30 хв. при 4 "С і потім двічі промивали РВБ/0,1 95

ВБА/0,02 95 азид. Клітини ресуспендували в 120 мкл РВБЗ/О,1 95 ВБЗА/0,02 95 азид і вимірювали геометричну середню інтенсивність флуоресценції РЕ. Криві зв'язування аналізували з використанням нелінійної регресії (сигмоїдальний дозозалежний ефект зі змінним нахилом) з використанням програмного забезпечення сгарпРаай Ргізт М5.04 (сгарпРайд боймаге, Сан-Дієго,

Каліфорнія, США) і гадану афінність (КО) одержували з концентрації при напівмаксимальному зв'язуванні. На Фігурі 4 показані криві залежності афінних варіантів гуманізованого СОЗ (ОпітТЕ- пиСОЗ3-НІТ11-ЇТ41К), а на Фігурі 5 показані криві зв'язування низькоафінних варіантів гуманізованого СОЗ (ОпітТЕ-пиСОЗ3-НІ 1 1-І ТАК).

Таблиця 5

Зведення даних зв'язування СОЗ-афінних мутантів у форматі моновалентних антитіл- ГЕ

Середнє значення 1- :

Ідентифікатор антитіла клітинного зв'язуваня при МАХ СОЗУТСНСІЗ КОМІ з затор а ле Її. у : й МО нг/мл | БО : ! ігеометвична МЕ 1. і

Ен я ж р АТ ДИ А т оба УнНи ЯК 00113006 іяп3озаЗ СЯ цавенСюМНИлацве с.г ї | . !

Село СМН ЛУГИ А. ! | о

Туя А фу У и Пр і Ованевнсі М.М : і так яко І7ЕНВЗІ ОЗ. тут, у ут Анни риття и А А янннн хо ХОХ о Меаневас ен В. о. ета Еш 7 159041 .

Овни НАХ КУ» : ! і

ЛЕ 6023 1507455 Оз Ни о баце СЮ БЕН ЛУГИ Р. і і !

ЛК. «чове ' РЕ сао, і СаневСс еле | ! ' ак Зо ОЕРІ71Я ОТехН

Днлнттнннннтнінніннтнняттнттятитттитт тини тттнтинлтикти нти фидитння. 5 З Х : о Ювие-МНІ 31 М, !

ОН Е 1919 С ЕЗЗО50в ЗНО.

Е КУА ши А У У т пн

Овес НЕТУ ОА. і

ГНЕ 1560 ОТО Уч

КУКА у ТА ми ГЛИ АТО ТРОС ОО ЛОО РОЛЕТ РОТОР Тл ето зх У

ОмеевСВеН -НН К | : о ля 13 Уа | с о Мене СО МИЛОЮ. С. : :

Кук и ІІ бен СО МНН ОІМУ : ' !

КТ Ки и Ме В Кв в А тт АТ НН НН ДВА НН АН ЧАН НН ун АННА щі

ОСвнеюсбеь о УюА | є у тку ку ку я Кт я я Ж КА ДУ КК КК ЖЕ ЖЖ КК с

Сопе СО ЛУ НОС. ' ' зд жух Її - Ї жарких А

МНК 5 КН Се

Сас МН УНН і г ура хх І шле І вілли 5 у п Сава ННо сс і | / ля всіх аналізів зв'язування нижче тестували обрану панель кращих варіантів важкого

У У У щ ланцюга (див. таблицю 5)

Визначення афінності зв'язування Осієї мутантів афінності Іде1-пиСОЗ3-НІ І 1-РЕАЇ.

Афінності обраних афінних варіантів до СОЗ у форматі Іде1-пиСОЗ-НТІ 1-ЕЕАЇ. визначали з використанням біошарової інтерферометрії на РогпеВіо Осієї НТХ (Ропебіо, Великобританія) (таблиця 6). Біосенсори захоплення Ес людини (кат. номер: 18-5060, Ропевіо, Великобританія) завантажували протягом 600 с підсС (1 мкг/мл). Після вихідного рівня (200 с) визначали асоціацію (1000 с) і дисоціацію (2000 с) СОЗЕ27-оО5Ка з використанням діапазону концентрації

СОЗЕ27-ОС5Ка 27,11 мкг/мл - 0,04 мкг мл (1000 нМ - 1,4 нМ) із трикратними стадіями розведення (розріджувач зразків, кат. номер: 18-5028, РопеВіо, Великобританія). Для розрахунків використовувалася теоретична молекулярна маса СОЗЕ27-З5Ка на основі амінокислотної послідовності, тобто 27,11 кДа. Експерименти проводилися при струшуванні при 1000 обертах за хвилину й за температури 30"С. Кожне антитіло було випробуване, щонайменше, у двох незалежних експериментах (таблиця 6).

Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення ЕогіеВіо Обаїа Апаїузі5 Боймаге м8.1 з використанням моделі 1:1 і глобальної повної сумісності із часом асоціації 1000 с і часом дисоціації 100 с. Дані вимірювань були скоректовані шляхом вирахування еталонної кривої (антитіло без СОЗЕ27-О5КАа), вісь М була вирівняна з останніми 10 с вихідного рівня, і була застосована міжетапна корекція, а також фільтрація Савицького-Голая. Дані вимірювань з відповіддю «0,05 нм були виключені з аналізу.

Таблиця 6

Іцат-ниСоЗ3- 4,7Б4-19,7Е-|5,6Е 2,5Б- | 1,0Є- | 5,6Е- 2,7Б-151Е|2,9Е 4,0Б- | 1,6Е- |91Є6-

ІдДат -ниС03- 2,2Б-13,3Е|1,9Е б,ЗЕ- | 9,7Є- | 5,6Е-

Іцат1-ниСО3-Т31 Р- 1,9Е--13,8Е-|1,6Е-- 7,8Б- | 1,3Б- | 5,ЗЕ-

Тел ее «м оо ою дв м тля

ІдДат -ниС03- 2,6Е--16,2Е- | 3,6Е 1,0Б- | 1,5ЄЕ- | 8,7Е-

Іцат-ниСоЗ3- 4,8Е-12,2Е|12Е 2,0Б- | З.1Е- | 1,6Е-

ІдДа1-пиСО3- 1,5Е4-141Е24Е б,вЕ- | 41Е- 12,4Є-

Упаятвді 60022 5 | 02708 04 ба (672

Іца1-ниСО3-5110А- 1,68Е-- 12,56 1,0 1,36- | 1,6ЄЕ- | б6,4Е-

ГЕАх тав ем ово ою де ов бе ат

Іцат1-ниСО3-М57Е- 2Л1Е-12,8Е|1,6Е 1,9Є- |4,ОБ- |2,3Е-

Ідат1-ниСО3-Т31М- 1,9Е--12,5Е|1,5Е 1,8Б- | 2,6ЄЕ- | 1,5Е- сеАх ве гз пз вм ою 0205 ов ля то

Ідат1-ниСО3-УЗ2А- 2,2Ба-111Е)7,5Е 2,2БЕ- | 44Е- | З1Є-

Іцат1-ниСО3-НІТОТІ - 2,7Б-14,3Е42,5Е 2,8Б- | 7,5Е- |4,4Е-

Ідат1-ниСОЗ3- 2,2Б411,9Е4|11 ЕН 1,7Є- | 9,68Е- | 5,7Е-

Ідат1-ниСОЗ3- 3,8Е-142Е|24Е 2,6Е- | 8,3Е- | 4,68Е-

Ідат1-ниСОЗ3- З,0Е-19,2Е-|5,3Е 2,0Е- | 8,5Е- | 4,9є-

Іцат-ниСО3-НІТО11-

ЕЕАЇ.

Ідат1-ниСО3-НІТО1 Е-

ЕЕАЇ.

Визначення афінності Т-клітинного зв'язування мутантів афінності Ід1-пиСОЗ3-НІІ 1-РЕАЇГ.

Т-клітини з донорських лейкотромбоцитарних шарів (Запдціп, Амстердам, Нідерланди) були виділені з використанням коктейлю для збагачення людських Т-клітин КозеНезбер (кат. номер: 150210.1, 5іетсеї! Тесппоіодіє5, Франція) відповідно до інструкцій виробника. Коротко, 50 мкл коктейлю для виділення Т-клітин додавали до 1 мл буфера й інкубували за кімнатної температури протягом 20 хв. Потім шар буфера розбавляли (1:3,06./06.) РВЗ (кат. номер: 3623140, В.Вгацп, Німеччина) і обережно переносили в 50 мл пробірки Раїсоп (кат. номер: 2272651, Огвїпег ріо-опе, Нідерланди) заповнені 15 мл середовища для відділення лімфоцитів

(кат. номер: 17-829Е, І опа, Швейцарія). Пробірки центрифугували протягом 20 хв. за кімнатної температури 1200 х д без гальмування. Збирали Т-клітини із щільного середовища й двічі промивали РВ5. 2 х 10Е6 Т-клітин/мл ресуспендували в буфері ЕАСЗ5 і переносили в 50 мкл у круглодонні 96- ямкові планшети (кат. номер: 650101, ОСгеїпег Біо-опе, Нідерланди). Додавали 50 мкл розчинів антитіл у п'ятикратних розведеннях, починаючи з 5 мкг/мл, і інкубували протягом 30 хв. при 4 "С. 96-ти ямкові планшети центрифугували при 300 х д протягом 5 хв. при 4 "С і надосадову рідину відкидали. Клітини двічі промивали крижаним БАС5З-буфером на льоді й розведеним 1: 200 вторинним антитілом (анти-Ос Есу-РЕ(Фар)2, кат. номер: 109-116-098, дасквоп Іттипо

Кезеагсії, Великобританія) додавали до 100 мклі/і інкубували протягом 30 хв. і двічі промивали

ЕАС5-буфером. Інтенсивність флуоресценції вимірювали на ЕАС5 Сапіо і геометричне середнє розраховували за допомогою Біомл)о М10. Графіки були зроблені за допомогою СсгарпРай (У6.04). Див. Фігуру 5.

Приклад 9. іп міго скринінг цитотоксичності афінних мутантів до СОЗ

Цитотоксичність афінних мутантів до СОЗ на клітинних лініях із солідних пухлин (аналіз аламаровим синім)

Т-клітини з донорських лейкотромбоцитарних шарів (Запдиіп, Амстердам, Нідерланди) були виділені з використанням коктейлю для збагачення людських Т-клітин КозеНезбер (кат. номер: 150210.1, 5іетсеї! Тесппоїодіє5, Франція) відповідно до інструкцій виробника. Клітини МС І-М87 (25 000 клітин/лунку) (Фіг. бА), ЗКОМЗ (16 000 клітин/лунку) (Фіг. 68) і МОА-МВ-231 (16 000 клітин/лунку) (Фіг. 6С) висівали в плоскодонні 96-ямкові планшети (кат. номер: 655180, Сгеїпег- ріо-опе, Нідерланди) і давали прикріпитися протягом 3-5 годин при 37 "С. Т-клітини додавали до пухлинних клітин у наступних співвідношеннях: клітини МСІ-М87: Т-клітини, 1:3; КОМ 3-клітини:

Т-клітини, 1:4; МОА-МВ-231: Т-клітини, 1:8. Потім розчини антитіл додавали в десятикратних розведеннях і планшети інкубували протягом 2 днів при 37 "С. Потім надосадові рідини відкидали, а прикріплені клітини двічі промивали РВ5. 150 мкл 10 95-ного розчину аламаранового блакитного (кат. номер: ОАЇ1100, іІйе Тесппоодіе5, Нідерланди), приготовленого в середовищі КРМІ-1640 (кат. номер: ВЕ12-115Е, І оп7а, Швейцарія), що містить 1095 донорської бичачої сироватки із залізом (кат. номер: 10371-029, Ме Тесппоіодієв,

Зо Нідерланди) додавали в лунки й інкубували протягом 3-5 годин при 37 "С. Поглинання вимірювали за допомогою багатоканального рідера планшетів Епмізіоп (РегкіпеЇтег, США).

Клітини, оброблені стауроспорином (кат. номер: 56942, 5ідта-Аїагісй, США) уважалися як убиті на 10095, а неопрацьовані клітини вважалися як убиті на 095. Життєздатні клітини розраховували шляхом вирахування клітин, оброблених стауроспорином, із усіх груп, і відсоток був нанесений на графік щодо неопрацьованої групи. Графіки були зроблені за допомогою

СгарпРаа (Уб6.04). Див. Фігуру 6.

Цитотоксичність афінних мутантів до СОЗ на гематологічній клітинній лінії (аналіз вивільнення хрому) 5 х 10Е6 клітин Дауді/мл інкубували в повному культуральному середовищі із хромом 100 мКкКі протягом 1 год при струшуванні при 37 "С. Потім клітини двічі промивали в РВЗ:5 і ресуспендували в 5 мл повного клітинного культурального середовища (1095 донорської бичачої сироватки із залізом в КРМІ 1640). 5000 клітин Дауді висівали в круглодонні 96-ямкові планшети. Т-клітини з донорських лейкотромбоцитарних шарів (придбаних в зЗапаціп,

Амстердам, Нідерланди) були виділені з використанням коктейлю для збагачення людських Т- клітин КозейебЗер (кат. номер: 15021С.1, 5(етосеї! Тесппоїодіе5х, Франція) відповідно до інструкцій виробника. Т-клітини додавали в співвідношенні 1:10 (пухлинна клітина: Т-клітина) до клітин Дауді з наступним додаванням розчинів антитіл у двократних розведеннях. Планшети інкубували 24 години при 37 "С. Через 24 години планшети були центрифугами при 300 х 4д протягом З хв., надосадову рідину збирали й вимірювали в них радіоактивність. Див. Фігуру 7.

Таблиця 7 11111111 ббзнищення.:.:Г/3::З12Г/З|К4НССОИЦ «50 90 «дикий тип | дикий тип

ЗІ1ОА,

С1ТО5Р,

З110А,

ТЗІ,

НЕКЗ2 21000000 МСІ-М87 |НТОТІ, НІОТІ, НІОТЕ, ТЗ1Р,

У114Мм,

НтОТК, з110С, М57Е, У1148,

УЗ2А НОМ нІТа У114У

З110А,

С1ТО5Р,

З110А,

НІОТІ, Нтота, ТЗ1М, ТЗ1Р,

БО000еНЕК2Ох180000 БКОУЗ НІТОТЕ, з110С, У114Мм,

НІОІ, НІТОМ, У1148,

УЗ2А нок М57Е У114У

НІОТЕ, Б11ОА,

НІОТІ, С1ТО5Р, зі1оа, З110А,

УЗ2А, ТЗ1М,

НІОІ, ТЗ1Р,

НЕК2:30000 МОА-МВ-231 НтОТК, нІоТа У114Мм,

НТОТМ, У1148,

М57Е У114У

Приклад 10. Ефективність пухлинних біспецифічних антитіл СОЗХНЕКЗ2 у клітинах (людські клітини РВМС «ж МСІ-М87) у моделі спільного приживлення в мишей МОЮ-5СІЮ

Протипухлинну ефективність іп мімо декількох СОЗХНЕКЗ біспецифічних антитіл оцінювали в моделі підшкірного спільного приживлення МСІ-М87 (Фігура 8). У якості СОЗ-плеча біспецифічного антитіла використовували гуманізований М/Т СОЗ (пиСОЗ3-ЕРЕАЇ) і 4 різних афінних варіанта СОЗ (М57Е, НІОЇТК, 5110А, У114М). У всіх випадках НЕК 2-таргетинг був однаковим (Герцептин-РЕАВ)

Вібс1-пиСОЗ3-ЕЕАГ. х герцептин-ГЕАВ

Віза1-пиСО3-М57Е-РЕАЇГ. х герцептин-ГЕАВ

Вівс1-пиСОЗ3-НІТО1К-РЕАГ. х герцептин-ГЕАВН

Вівс1-пиСО3-5110А-ЕЕАГ. х герцептин-ГЕАВ

Візс1-пиСО3-У114М-ЕЕАГ. х герцептин-ГЕАВН

У цій моделі НІ А-А-сумісні людські нестимульовані РВМС у якості джерела Т-клітин людини були спільно інокульовані з пухлинними клітинами МСІ-М87 при двох різних рівнях дози (0,5 і 0,05 мг/кг).

Мишей сортували в групи обробки (п-4 на групу обробки). На 0-й день суміш, яка містить

НГ А-А-сумісні клітини ПРВМС (5 х 10 Еб, Запдиіп) ії МСІ-М87 (5 х 10Е6) в 200 мкл РВБ/0,1 95

ВЗА, інокулювали підшкірно (п.к) у правий бік кожної самки мишей МОО-5Ц1210 (МОЮ0.СрБ-17-

Рікас зев/у), у віці 6-11 тижнів (Спагпіез-Бімег)). Безпосередньо після ін'єкції пухлинних клітин однократне внутрішньовенне введення (150 мкл) п'яти різних антитіл СОЗХНЕК2 проводилося при двох різних концентраціях (0,5 і 0,05 мг/кг) для всіх біспецифічних антитіл. Обсяги пухлин визначалися не рідше двох разів на тиждень. Обсяги пухлин (мм3) були розраховані з вимірювань штангенциркулем (РІ ЕХХ) як: 0,52 х (довжина) х (ширина).

Клітини МСІ-М87 (АТСС й СКІ-5822, карцинома шлунка, що виникає в шлунку) розморожували, культивували в КРМІ 1640 (Гопга, ВЕ12-115Р), доповненій 10 95 донорною бичачою сироваткою із залізом (Сібсо, Мо 10371-029), пеніциліном/стрептоміцином і 0,45 95 глюкозою (Зідта, (8769), піруватом натрію (Сатргех, ВЕ13-115Е) і 0,075 95 бікарбонатом

Зо натрію (Сатргех, ВЕ17-613Е). Клітини вирощували в культуральних камерах СеївїаскК і збирали в логарифмічній фазі й підраховували методом виключення трипанового синього.

Для кожного дослідження ПРВМС виділяли з людських НІ А-А-сумісних донорів для МС1І-М87 (НГА-А-01,23) з лейкотромбоцитарного шару (Западціп) центрифугуванням у градієнті щільності фіколла. Виділені клітини заморожували в азоті й розморожували перед використанням. Усі клітини промивали в РВЗ/0,1 96 В5А, фільтрували через клітинне сито й ресуспендували до концентрації 50 х 10Е6 клітин/мл в РВЗ/О,1 95 В5А.

Результати показано на Фігурі 8. На Фігурі бА-В показані середні обсяги пухлин після обробки залежно від часу. На Фігурі 6С-О показані точкові графіки середнього обсягу пухлини

МСІ-М87 на 44 день. Статистичний аналіз (Ман-Уїтні) за обсягами пухлин на 44 день, в останній день, коли всі групи були усе ще інтактними, виявив у дозі 0,05 мг/кг значне інгібування росту пухлини (р «0,05) Візб1-пиСОЗ-РЕАЇ х 1014- Герцептин-РЕАВ, Вібзс1-пиСОЗ3-5110А-РЕАЇ. х герцептин-РЕАК і Вібое1-пибО3-и114М-РЕАЇ х герцептин-РТЕАК у порівнянні з контролем (РВМС), а не Візб1-пиСбО3-М57Е-БЕАЇ х герцептин-РЕАК і Візб1 -пиСО3-НІОТ1К-РЕАЇ.- х герцептин-ЕРЕАК. У дозі 0,5 мг/кг Віз01-пиСО3-ЕЕАЇГ. х герцептин-ЕЕАК і всі афінні варіанти до

СОЗ-групи показали значне інгібування росту пухлини (р «0,05) у порівнянні з контрольною групою РВ5 (РВМС), за винятком Візе1-пиСОЗ3- НІТО1К-РЕАГ. х герцептин-РЕАВ.

Вібс1-пиСОЗ3-ЕЕАГ. х герцептин-РЕАВ, Візд1-пиСО03-5110А-ЕЕАГ. х герцептин-ЕРЕАК і Ві5о1- пиСОЗ -У114М-ЕЕАЇГ. х герцептин-РЕАК значно (р «0,05) зменшили обсяг пухлини МСІ-М87 при дозах 0,05 і 0,5 мг/кг. Вібо1-ни СОЗ -М57Е-ЕЕАЇГ. х герцептин-ГЕАК значно зменшили (р «0,05) обсяг пухлини МСІ-М87 тільки в дозі 0,5 мг/кг. Віз1-пи СОЗ3-НІТО1К-ЕЕАГ. х герцептин-РЕАК не впливав на ріст пухлини МСІ-М87 в обох тестованих дозах.

Список літератури

ПІ Хи ет а!ї., 2000, Сеї! Іттипої. 200(1):16-26 (21 Негоїс еїа!ї., 2005, Оіареїев, 54(6):1763-9

ІЗ) іає", єї.аі!., 1985, Майшиге 314:628-631 (4 МиПег апа Копіептапп, 2010, Віодгидв 24: 89-98

ІБЇ Гит апа Таки", 2011, Віодгидв 25: 365-379

ІЄЇ ПикКе еї аї., 2010, Мабз 2: 129-136

Г/Л Ашг еїа!., 2010, Вк У Сіїп Рпаптасої 69: 617-625

ІВ) Вокетеуєг" ев! а!., 2009, У Сіїп Опсої (Мевїіпа Абрвігасів), 3036

Зо ІЗ) Неїз5 єї а!., 2010, Іпі У Сапсег 127: 2209-2221

ПОЇ допез єї а!., 2009, І апсеї Опсої! 10:1179-1187

П1І Кієме еї а!ї., 2006, Сіїп Сапсег Нез 12:3085-3091

П21 УМО 2012/162067

ПЗ УМО 2008/119567 14 Рипдатепіа! Іттипоїоду Сп. 7, Рашці, МУ., ед., 2па єд. Вамеп Ргезв5, М.У. (1989) 15) І еїтапс МР, евї а!., 2003, Оєм Сотр Іттипої!. дап;27(1):55-77 16) Вгоспеї, Х. єї а!., 2008, Мисі.Асіа5 Нев. 36, М/503-508

П 7 Сіцадісеїїї, М., Вгоснеї, Х, І емапс, М.-Р., 2011, Соїд ріпу Нагь Ргоїос. дип 120116)

П81 Затобгоок еї аї., 1989, МоїІесшаг Сіопіпд: А Іабогаїгу Мапиа!ї, Мем/ Моїк: Соїд Зргіпа

Нагтбог І арогаюгу Ргев55, СН. 15 9 М О92/22653 (2О| ЕР 0 629 240 (211 Е. Меуегз апа Му. МіІПег, 1988, Сотриї. Аррі. Віовсі 4, 11-17 (22) Меєдієтап апа УУипвси, 1970, У). Мої. Віо!. 48, 444- 453 (231 Сіивіа! М аідопйнт, Тнпотрзоп, 1994 (24) Т сеїї Ерпоре Оаїавазе їот е.а4. пир:/Лимли. ївдЬ.огу/

І25І Ре!ту єї а!ї., 2008 Огидв А 0 9 (6):385-396 (26) Вгузоп вї аї., 2010, Віодгидв 24 (1):1-8 (27| Каваї, Е.А. еї аї., 1991, 5едиепсевз ої ргоївіп5 ої іттипоіодісаї! іпіегеві. БІЙ Еайіоп - О5

Рераптетпі ої Неайй апа Нитап 5егуісев, МІН рибіїсайоп Мо. 91-3242, рр 662,680,689 (28) Одапезуап єї а!., 2008, Асіа Стгуві. (064):700-4 (29 Сапіїеєа єї а!., 1991, У. Ехр.Меа. (173):1483-91

ІЗОЇ Оипсап єї а!ї., 1988, Машгте (332):738-40

ІЗ1Ї зпівїаз еї аї., 2001, У. Віої. Спет. (276):6591-604

ІЗ2| Ідизодіє ЕЕ, єї а!., 2000, У Іттипої. 164: 4178-84

ІЗЗ| єартап єї а!., 2013, Мабрв; 5(6):896-903

ЇЗ4Ї Раїтеп вї а!., 1992, 9. Сіїп Іпмезі. 90: 1537-1546

ЇЗ5І| Вгиппз вї аї,. 2009, Віоса 113: 3716-3725

ІЗбІ УМО 2011/066501 60 ІЗ7Ї Пойе, 5., єї а!., 2010, Ргоївїп бсієпсе (19):753-62

ІЗ8І Вгекке вї аї., 2006, У Іттипої 177:1129-1138

ІЗОЇ ОаІгасдна МУР, еїа!., 2006, У Іттипої 1 77:1129-1138

І4ОЇ Ми єї аї., 2010, Сепегайоп апа СНагасієгігайоп ої а Юа! Магіаріє Оотаїп Іттиподіобиїїп (Ома-ід мМ) МоїІесшіе, Іп: Апіроадау Епдіпеегіпду, Зргіпдег Вепіп НеїдеІрега

ІМТ УМО 2011/131746 (421 мо 2002/020039 43 УМО 98/050431 (441 УМО 2011/117329

І45| ЕР 1 870 459

І46| УМО 2009/089004 47! 052010 00155133 481 УМО 2010/129304 (491 УМО 2007/110205

БОЇ УМО 2010/015792

ІТТ УМО 2011/143545 521 УМО 2012/058768 531 УМО 2011/028952 541 УМО 2008/003116 551 05 7,262,028 56) 05 7,612,181

ІБ УМО 2010/0226923 581 05 7,951,918 59) СМ 102250246

ІФ УМО 2012/025525

ІТ УМО 2012/025530

Іб2І УМО 2008/157379

ІЗ УМО 2010/080538

ІЄ4) зуке5 апа доппзюп, 1997, Маї Віоїесй 17, 355-59

І65| 05 6,077,835

ІЄ6ЄЇ УМО 2000/70087

ІЄ7Я| Зспакому»зкі єї а!., 2001, Мо! Тег З, 793-800

ІЄ8І УМО 2000/46147

ІЄЗЇ Вепмепівіу апа РезнНеї, 1986, РМАБ ОБА 83, 9551-55

Ї70) УМідіег єї аї., 1978, Сеї! 14, 725

Г1Ї Согаго апа Реагзоп, 1981, 5отаїйс Сеї| Сепеїсз 7, 603 721 05 5,589,466 791 05 5,973,972

Ї74Ї Мап Нееке 4 Зспивіег, 1989, У Віої Снет 264, 5503-5509

Ї75І Р. А!йзибеї еї аї., 1987, ед. Ситепі Ргоїосої5 іп Моїесшіаг Віоіоду, Стеепе Рибіївпіпа апа

УМеу Іпіегзсієпсе Мем МогК

І76Ї Сгапі евї а!., 1987, Меїнодз іп Епгутої! 153, 516-544

І7/7| Ветіпдіоп: Те Зсівєпсе ап Ргасіїсе ої Рпаптасу, 19 Еайіоп, Сеппаго, Ед., Маск

Рибріївпіпу Со., Еазюп, РА, 1995

Ї78| Зивіаіпеа апа Сопігоєд Неієазе Огпа Оеїїмегу бувієтв, У.А8. Вобіпзоп, ей., Магсеї реккет", Іпс., Мем Могк, 1978

І79| бЗіїмазіама (єд.), Вадіоїабеївєд Мопосіопа! Апіїродієз Рог Ітадіпд Апі Тегару, Рієпит

Ргезз 1988

ІВОЇ Сназе, "Меадіса! Арріїсайопв5 ої Вадіоізоїорев," іп Ветіпоаїоп'є Рнаптасешіса! Зсіепсев, 181п Едіоп, Сеппаго еї а!., (вдв.), рр. 624- 652, Маск Рибіївпіпу Со., 1990

ІВ1| Вгомлп, "Сіїпіса! Ове ої Мопосіопа! Апііродієв," іп Віотесппоїоду Апа РНнаптасу 227 - 49,

Рег2ціо вії а!., (вдз.), Снартап 4. Наї! 1993

ІВ2І 05 5,057,313

ІВЗІ 05 6,331,175

ІВАЇ Віце" С, еї аї.; 2001, Сапсег Вез., 61:6851-9

ІВ5) Вовігот єї аї, бсієпсе. 2009; 323(5921):1610-4

ІЗ) Вовіюот еїаї, Ріозопе. 2011; 6(4)е17887

ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ

«1105 ГЕНМАБ А/С «120» ГУМАНІЗОВАНІ АБО ХИМЕРНІ АНТИТІЛА СОЗ3 «1305 Р/0091-МО «160» 411 «1705 Патентована версія 3.5 «2105» 1 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005 1

Сс1У Ре ТНИг Ре Азп Тиг Туг АїЇа 1 5 «210» 2 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 2

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг АЇа ТНг 1 5 10 «2105» з «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» з

БО , ма! Агд Ніз сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «210». 4 «2115» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 60 «220» «223» М/А «400» 4 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бБег Ге Агд Гей 5ег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе д5зп ТНг туг 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге си Тер маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ре сіу А5зп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег

Ко 115 120 125 «2105» 5 «2115 375 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005 5

СІУ АЇїа АЇїа сІу ТНг су Аїа Аїа сіу Суз Тк сіу су Тк сІу с1у 1 5 10 15

Аіїа АЇїа Типг Суз Типг сіу сіу Сузх сіу сіу Су5 сіу сіу АїЇа Суз ТНг 20 25 30 сіу су Тиг с1у Су5з АЇа сіу Суз Суз ТНг су сіу Суз с1Їу сІу АїЇа 35 40 45

Тйг Суз ТИг о Суз Тег с1у Аїа сЇу Аїа Су5 Тиг сіу АЇїа сЇу Суб5 Тиг 50 55 бо сіу Тиг со1у Суз Суз сЇу Суз Суз АЇа сіу Суз сіу сІЇу Суз Тиг тиг 60/65 70 75 80

Суз АЇа Суз Суз ТИг о Тиг Суз АЇїа АЇїа Суз Аіїа Суз Суз Тиг АїЇа Су

85 90 95 сіу Суз Су5з АЇа ТНг сЇу Аїа АЇїа Суз Тиг сіу сіу сіу Тиг сІу Су 100 105 110 сіу Суз Суз АЇа сіу сЇу Суз Суз Суз Суз ТИг сіу сІу Су5з АїЇа діа 115 120 125

Аа сіу сіу Суз Су5з Тг су сІіу Аїа АЇа Тиг сіу сіу сіу Тиг с1у 130 135 140 сіу Суз Суз Су5з сЇу сЇу Аїа ТНг сСуз АїЇа сІу АЇа АїЇа сіу Су діа 145 150 155 160

АїЇа сіу ТиИг АЇїа Су5 АїЇа Аіа Су5 Аїа Аіїа Тийг Тиг АЇа Суз с1у Су 165 170 175

Суз АЇа Суз Суз ТИг АЇа Суз ТИг АЇїа Суз сіу Суз Су5з сіу Аїа Су 180 185 190

Аа сіу Суз5 сЇу Тс су Аїа АЇа сіу сіу АїЇа Су5 Су5 сіу сіу тТНг 195 200 205

Зо

ТиИг Суз АЇїа Суз Су5 АЇа Тиг Суз АЇа сіу Суз Суз5 с1Їу су с1у Аїа 210 215 220

Суз С1Їу АїЇа Суз АїЇа су Су5 АїЇа АїЇа су АїЇа сіу Су5 АЇа сІу Су 225 230 235 240

Суз Тиг о1у Тиг АЇїа Суз Суз ТиИг оїу Су5 АЇа с1Їу Аїа ТПг су Аїа 245 250 255

Аа Су5 АіЇа АЇа Суз Су5з ТИг СсІу АїЇа АїЇа АЇа АїЇа Суз Суз су АїЇа 260 265 270 сіу су АЇїа Суз АЇа Суз Суз сіу Суз Суз Аіа ТиПг сіу Тиг Аїа Су 275 280 285

Тиг Аїа Су5 ТНг о сіу Суз сіу ТНг сіу Су5з сіу с1іу Суз АЇа Суз Сс1у 290 295 300 сіу Суз АЇа АїЇа Суз Тиг ТНг Суз су су Су5 АЇа АїЇа Суз АїЇа сіу 305 310 315 320 60 Суб5 Тйг Аїа тТийг о сіу Тис о сіу ТгоСуз Тис о Тг о с1у с1у Тис оте тег 325 330 335 сіу Суз Суз Тг АЇа Суз ТНг су сІЇу сіу сІу Суз Су5з АЇа су с1у 340 345 350 сІу Суз АЇа Суб Суз Суз ТиИг Су5з соЇу ТНИг су АїЇа Суз АЇа сіу ТЕГ 355 360 365 с1у ТНг Суз ТНг АїЇа су Су 370 375 «2105 Ь6 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 6

Тиг с1у Аїа ма! ТНг ТНг 5ег Азп тТуг 1 5 «2105 7 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 7

АЇїа ге Тгр Туг 5ег Ап гГеч Тгр маї 1 5 «210» в «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 8 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек Ре 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1у 1 5 10 15

Тйг ма! Тигогеу Тис Суб Агуд бег бег ТИг о сіу Аїа ма! Тиг тНг 5ег 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Тйг Рго сіу сіп АЇїа Рібе Агад сіу 60 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе

50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «210» 159 «2115 327 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 9

Суз АЇа сіу сіу Суз Суз сЇу Тиг Суз сіу Тиг сіу Аїа Суз Суз сСузв 1 5 10 15

АЇа сіу сіу Аїа АЇа Суб Суз Суз АЇїа сіу Суз ТиИг Тиг о тТиг ТНг су 20 25 30

Суз сЇу Тиг су ТНг о Суз ТНг о Суз Суз ТИг сіу сіу Суз сіу «у Су 35 40 45

АІїа Суз Суз сіу Тпг сіу Аїа Суз Суз Суз ТиИг сіу Аїа Суз Суз ТНг 50 55 бо сіу Суз АЇа сіу АЇїа ТиПг о Суз Тиг Тис Суз ТНг АЇа Суз АЇа сІу с1у 65 70 75 80

Суз сІЇу Суз Суз сЇу Тиг сЇу АЇїа Суз Суз Аіа Суз Су5 АЇа с1іу Су 85 90 95

АЇа АЇа Су5 ТиИг АЇа Сузх сІу Суз Су5 АЇа Аіїа Сух ТНг сЇу с1Їу су 100 105 110

Тиг сіу Су5 АїЇа сіу Су5 АїЇа сіу АїЇа Су5 АЇа Сузх Суз Суз с1Їу С1У 115 120 125

Суз Суз АЇа сіу сіу Суз Суз ТИг Тиг ТНг Аїа с1у Аїа сіу су діа 130 135 140 бо

Суз ТНг со1у Аїа Тиг Суз сіу сіу Суз сіу сІу Суз АЇа Суз Суз Аіа 145 150 155 160

Аа Су5 АЇа АЇа сіу АіЇа сіу сіу сіу Су5 АЇа Сузх Суз Тиг сСІу с1у 165 170 175

Суз сІЇу ТиИг су Суз Су5з АЇа сіу Суз Су5з АіЇа сіу Аіїа Тиг Тиг су 180 185 190

Аа сіу Суз сіу сіу Суз Аіїа сіу Суз Су5 ТиИг сіу АЇа Тиг Суз с1у 195 200 205 су Аїа с1іу АЇа ТНг Аїа Аіїа сіу сіу Су5 Суз сіу Суз Суз Суб5 ТИг 210 215 220 сІ1Уу Аїа Су5з АЇа АЇа Тийг Суз АЇїа Суз Тиг сіу сіу Суз сіу Суз Су 20225 230 235 240

Суз АЇа сіу сІЇу Суз ТНг су АїЇа Суз сІу АїЇа Сузх сІу АЇа сІу діа 245 250 255 25 сіу Суз АЇа Тийг о Суз ТИг Аїа Суз Тис Тис Тис Тиг сіу Суз с1Іу Су 260 265 270

Зо

Суз Суз ТИг су ТНг су с1у ТНг Аїа Су5з АЇа сіу Су5 АЇа АїЇа Су 275 280 285 35 Су5 Тг со1у Тиг о сЇу сіу сіу Тиг су тис Тиг Суз сіу су Суз ау 290 295 300

СІУ АїЇа сіу сІу Су5з АЇа Суз Су5з АЇа АЇа сіу Суз Тиг сіу АїЇа Су 40 305 310 315 320

Аа сіу Тк сІу Суз Тиг су 325 45 «210» 10 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) 50 «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А 55 «400» 10 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15 бо

Тигома! ТигогГеуи Тиг о Суз Агуд бег б5ег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНиг 5ег

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІ1у ТНг Ап Гуз Агдуд АЇа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо бег оїу бегїеу ІЇе сіу Азр Гуз АїЇа Аїа гГеи Тиг ІЇе тТиг с1у АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «210» 11 «2115 327 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 11

Аа сіу сіу Аіїа АіЇа Суз Су5з Суз Аіа сіу Су5 Тиг Тиг о тТиг Тиг Су 20 25 30

Суз сіу Тиг сіу Тк Суб ТигоСуз Суз ТИг сіу сіу Суз о1у с1у Су 35 40 45

АІїа Суз Суз сіу Тпг сіу Аїа Суз Суз Суз ТиИг сіу Аїа Суз Суз ТНг 60 сіу Суз АЇа сіу АЇїа ТиПг о Суз Тиг Тис Суз ТНг АЇа Суз АЇа сІу с1у 65 70 75 80 50

Суз сІЇу Суз Суз сЇу Тиг сЇу АЇїа Суз Суз АіЇа Су5з Су5 АЇа сІу Су 85 90 95 55

АІ1а Аїа Суз Тиг АЇїа Суз сІу Суз Су5 АЇа АЇа Су5 Тиг сіу сІу с1у 100 105 110 60 Тис с1у Суз АїЇа сІу Су5 АїЇа сіу АЇа АїЇа сіу Су5з Суз Суз сІу О1У 115 120 125

Суз Суз АЇа сіу сіу Суз Суз ТИг Тиг ТНг Аїа с1у Аїа сіу су діа 130 135 140

Суб ТИг с1у Аїа Тийг Суз сіу сіу Суз соіЇу сіу Су5 АЇа Су Суз АїЇа 145 150 155 160

Аа сіу Суз сіу сіу Суз Аіїа сіу Суз Су5 ТиИг сіу АЇа Тиг Суз с1у 195 200 205

СІУ АїЇа сіЇу АїЇа ТНг АЇїа Аїа сіу сіу Суз Суз сіу Суз Суз Суз Тиг 210 215 220 сІіу АЇа Су5 Аіа АЇа Ттийг Су5з АЇа Суб ТИг сіу сіу Суз о1у Суз Су 225 230 235 240

Суз АЇа сіу сІЇу Суз ТНг су АїЇа Суз сІу АїЇа Сузх сІу АЇа сІу діа

Ко 245 250 255 сіу Суз АЇа Тийг о Суз ТИг Аїа Суз Тис Тис Тис Тиг сіу Суз с1Іу Су 260 265 270

Суз Суз ТИг су ТНг су с1у ТНг Аїа Су5з АЇа сіу Су5 АЇа АїЇа Су 275 280 285

Суз ТНг соЇу Тс с1Їу су сіу Тк су ТНг Ттиг Суз сІу сіу Суз с1у 290 295 300 сІу АЇа сіу сіу Суз Аїа Суз Су5 АЇїа Аіїа сіу Сух5 Тиг о1у АїЇа Су 305 310 315 320

Суз су ТНг Суз Суз Тиг Аїа 5О 325 «2105» 12 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «А00» 12 сС1Уу Ре ТиИг Ре АЇа Тиг Туг АїЇа

1 5 «210» 13 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «А00» 13 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа б5ег сіу Рнпе ТНг РНпе АЇїа Тис тТуг 20

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге си Тер маї 25

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 14 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 14 55

Сс1У Ре ТИг РНПе Суз Тиг Туг АїЇа 1 5 60 «210» 15 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 15 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Суз Тиг туг 20 25 30

АЇа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго сІу Гуз сіу Ге сЇи Тер ма! 35 40 45

Зо туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «210» 16 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 16 сС1У Ре ТИг РНПе Азр Тиг Туг АїЇа 1 5 «2105» 17 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4А00» 17 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа Аїа б5ег сіу Ре ТНг РНе Азр Тиг тТуг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80

Ге Туг Ге сіп Меє Азп дА5п Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа мМмеє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125

Зо «210» 18 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 18

Сс1У Ре ТИг РНПе Ре ТНиг Туг АїЇа 1 5 «210» 19 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 19 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РпПе ТиПг РНе Рпе ТНиг туг 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге си Тер маї 35 40 45

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа ТиИг Туг Туг АїЇа д5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210». 20 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 20 сіу Рпе ТиИг Рпе сіу тиг Туг АїЇа 1 5 «210» 21 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 21 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа Аїа б5ег сіу Рнпе ТНг РНе сіу Тиг туг 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге си Тер маї 35 40 45 бо

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 бо

5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Тук Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ріпе сіу А5зп бег Туг Ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 22 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 22 сС1Уу Ре ТНг РПе Ні Тиг Туг Аїа 1 5

Зо «210» 23 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» (23 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 б5ег бе Агуд Гей б5ег Суз Аїа Аіа бек с1іу Ре ТиПг РНе Ні ТНг туг 20 25 30

АЇа мес Азп Тгр ма! Агу сіп АїЇа Рго сіу Гуз ОЇу Ге січ Тгр маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 24 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 24 сС1У Ре ТНИг РНПе Гуз Тиг Туг АїЇа 1 5 «210». 25 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 25 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Гуз Тиг тТуг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 їеу Туг Ге сіп Меє Азп А5п Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «210» 26 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «А00» 26 сС1У Ре ТиИг РНПе Геи Тиг Туг АїЇа 1 5 «2105» 27 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 27 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

Зо 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНг РНе Гей Тис туг 20 25 30

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Ттуг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 28 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 28 сС1У Ре ТИг РНПе Рго Тиг Туг АїЇа 1 5 «210» 29 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А0О0» 29 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа б5ег сіу Рпе ТиИг РПе Рго Тиг ТтТуг 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге си Тер маї

Ко 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 30 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 30

Сс1Уу Ре ТиИг Ре сіп Тиг Туг АїЇа

1 5 «210» 31 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 31 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНПе сіп Тис туг 20

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «2105» 32 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «А00» 32 55 с1Уу Ре ТиИг Ре Аг9д Тиг Туг АїЇа 1 5 60 «2105 33 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 33 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа б5ег сіу Рпе ТНг РНе Агд Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «210» 34 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 34

Сс1У Ре ТИг РНе ТиИг тиг Туг Аїа 1 5 «210» 35 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 35 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Ре ТПг РНе Тиг Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80

Ге Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа мМмеє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

Зо «210» 36 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 36 с1У Ре ТИг РНе ма! Тиг Туг Аїа 1 5 «2105» 37 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 37 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіа бег сіу Рпе Тиг РНе ма! тик туг 20 25 30

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг АЇа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 38 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 38 сіу Рпе ТиИг Рпе Тгр тиг Туг АїЇа 1 5 «210» 39 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 39 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТПг РНе Тгр Тис туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 40 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 40 сС1Уу Ре ТНИг РПе Ап АЇа Туг АїЇа 1 5

Зо «210» 41 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 41 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа Аїа б5ег сіу Ре ТНг РНе Азп АїЇа Туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 42 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 42 с1Уу Ре ТНИг РПе Азп Су Туг АїЇа 1 5 «210» 43 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 43 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНг РНе Азп Суз Туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «2105» 44 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «А00» 44 сС1Уу Ре ТНИг РПе Ап Азр Туг АїЇа 1 5 «210» 45 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 45 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

Зо 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа Аїа бек сіу Рпе ТНг РНе Азп А5р Туг 20 25 30

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Туг Аїа дор 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 46 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 46 сС1Уу Ре ТНИг РПе Ап сіи Туг АїЇа 1 5 «210» 47 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 47 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Су5 Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп сіи Ттуг 20 25 30

Ко 35 40 45

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 48 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 48 сС1У Ре ТИг Ре Азп Рпе Туг АїЇа

1 5 «210» 49 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 49 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Азп РНе Туг 20

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «2105. чФ50 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «4005» 150

ББ , сС1Уу Ре ТНИг РПе Азп Ні Туг АїЇа 1 5 60 «2105» 51 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 51 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег бе Агуд Гей б5ег Су5з Аїа Аіа бек с1іу Ре ТиПг РНе д5п Ні Туг 20 25 30

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «2105 52 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 52 сС1Уу Ре ТНИг РПе Ап Гей Туг АїЇа 1 5 «2105» 53 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 53 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5 АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНг РНе Ап Геи Туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа Тиг Туг Туг АЇа Азр 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80

Ге Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

Зо «2105» ч54 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» (54 с1У Ре ТИг РНПе Азп Меє Туг АїЇа 1 5 «2105». чі55 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 55 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе Ап Меє Туг 20 25 30

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 156 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 56 с1іу Рпе ТиИг Рпе Азп Азп Туг АїЇа 1 5 «2105» 57 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 57 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНг РНПе Азп А5Зп Туг 20 25 30

5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Тук Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ріпе сіу А5зп 5ег Туг ма! 5егкг Тгр Ре 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210». 58 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 58 сС1У Ре ТНИг РПе Азп Рго Туг АїЇа 1 5

Зо «2105» 59 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 59 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Рго Туг 20 25 30

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 6560 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 60 сС1Уу Ре ТНИг РПе Ап сіІп Туг АїЇа 1 5 «210» 51 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 61 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5 АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНг РНе Азп сіІп Туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг си Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег

115 120 125 «210» 562 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «А00» 62 сС1Уу Ре ТНИг РПе Азп Тгр Туг АїЇа 1 5 «210» 6563 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 63 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

Зо 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тгр Туг 20 25 30

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 64 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 64 сС1Уу Ре ТНИг РПе Азп Туг Туг АїЇа 1 5 «210» 65 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 65 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІЇу сЇу сІЇу Геи ма!їЇ сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 бег Ге Агуд Ге бек Суз Аіа АЇа бек сіу Рпе ТиИг РПе Азп Туг ТтТуг 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СІу Гуз СІЇУу Ге сім Тер маї

Ко 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ріпе сіу А5зп 5ег Туг Ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 66 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 66

Сс1Уу Ре ТНИг Ре Азп ТНг Аїа АїЇа

1 5 «2105» 67 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 67 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНПе Азп ТНг АїЇа 20

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 658 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 68 55

Сс1У Ре ТНИг РНПе Азп Тиг Суз АїЇа 1 5 60 «2105» 69 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 69 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге бег Суз АЇїа АїЇа бек сіу Ре ТНг РНПе Азп ТНг сСуз 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес АбЗп Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу Тиг о Гей ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «2105 70 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 70 сС1У Ре ТИг РНПе Азп Тиг РНе АїЇа 1 5 «2105» 7/1 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «А00» 7/1 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге бег Суз АіЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНПе Азп ТИг РНе 20 25 30

Зо «2105 72 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 72

Сс1У Ре ТНИг РНПе Азп ТНг су АїЇа 1 5 «2105 73 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 7З сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сіу СсСІу Геи ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 60 бег їеи Агд Гей 5ег Суз АїЇа Аіїа бег с1у Ре ТПг РПе Азп Тиг Сс1У 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АЇа Рго сІу Гуз СІЇУу Ге сім Тер маї 35 40 45

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа ТиИг Туг Туг АїЇа д5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг ІЇе 5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 174 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005 74 с1у Ре Тис РПе дА5зп Тиг НІі5 Аїа 1 5 «2105 75 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 75 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег бе Агуд Гей б5ег Суз Аїа діа бек с1у Ре ТиПг РНе доп ТНг НІ15 20 25 30

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105 76 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 76

Сс1У Ре ТИг РНе Азп Тиг Пе АїЇа 1 5

Зо «2105 77 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» (77 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа б5ег сіу Рпе ТНг РНПе Азп ТНИг ІїЇе 20 25 30

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 78 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 78

С1У Ре ТНИг РПе Азп ТНг Гуз АїЇа 1 5 «2105» 79 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 79 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге бег Су5з Аїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНПе Азп ТНг (Гуз 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 60 100 105 110

115 120 125 «210» 80 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 80 сС1У Ре ТНИг РПе Азп ТНг Геи АїЇа 1 5 «210» 81 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 81 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІу сіу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

Зо 5зег Ге Ага Ге бег Су5 Аїа АїЇа бек сіу Рпе ТНг РНе Азтп ТНг гей 20 25 30

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 82 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 82 сС1У Ре ТИг РНПе Азп Тиг Меє АїЇа 1 5 «210» 83 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 83 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агуд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп Тиг Мес 20 25 30

Ко 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг Аїа Меє Туг 85 90 95

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 84 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 84

С1У Ре ТНИг РПе Азп ТНг Ап АїЇа

1 5 «210» 85 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4005» 85 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге бег Суз АіЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНПе Азп ТНг АЗп 20

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 86 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 86 55

Сс1У Ре ТНИг РНПе Азп ТНг Рго АїЇа 1 5 60 «210» 87 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 87 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге бег Суз АіЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп ТНИг РгОо 20 25 30

АЇа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго сІу Гуз сІу Ге си Тер ма! 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Зо туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «210» 88 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 88

С1Уу Ре ТНИг РПе Азп ТНг сп АїЇа 1 5 «210» 89 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 89 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АіЇїа АїЇа бек сіу Ре ТНПг РНПе Азп ТНг сп 20 25 30

Зо «210» 90 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 90 сС1Уу Ре ТНИг Ре Азп ТНг Ага АїЇа 1 5 «210» 91 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 91 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег с1іу Рпе ТиПг РНе Азп ТНг Ага 20 25 30

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 92 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 92 с1іу Рпе ТиИг Рпе Азп Тиг 5ег АїЇа 1 5 «210» 93 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 93 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНПе Азп ТНг 5ег 20 25 30

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 94 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 94

Сс1У Ре ТИг РНПе Азп Тиг ТНг Аїа 1 5

Зо «210» 95 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 95 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп ТиИгОтиг 20 25 30

АЇа мес Азп Тгр ма! Агу сіп АїЇа Рго сіу Гуз сЇу Ге сіи Тгр маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз А5зр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 96 «2115» 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 96

Сс1У Ре ТИг РНПе Азп Тиг маї Аїа 1 5 «210» 97 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 97 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге бег Су5з АЇа Аїа бег сіу Ре ТИг РНе Азп ТНг маї 20 25 30

115 120 125 «210» 98 «2115 8 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 98

Сс1Уу Ре ТНИг РПе Азп Тиг Тгр АїЇа 1 5 «210» 99 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 99 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

Зо 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг Тгр 20 25 30

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Туг Аїа дор 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес АбЗп Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма!ї Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 100 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 100

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп АЇа Туг АЇа ТНг 1 5 10 «2105» 101 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 101 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Аіа Агд ІчІіе Агуд 5ег Гуз Туг Азп Аіа Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ре сіу Ап 5ег Туг ма! 5ег Тер РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «2105» 102 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 102

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп Суз Туг АЇа ТНг

1 5 10 «210» 103 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 103 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Суз Туг АЇїа Тиг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 104 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 104 55

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп Азр Туг АЇа ТНг 1 5 10 60 «210» 105 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 105 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп Азр Туг Аіїа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АЇа Туг Тгр сіу сіп с1Їу ТиИг о Геу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «210» 106 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 106

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп сіи Туг АЇїа ТНг 1 5 10 «2105» 107 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 107 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп січ Туг АЇїа Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80

Ге Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа мМмеє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

Зо «210» 108 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 108

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп РНе Туг АЇа ТНг 1 5 10 «210» 109 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 109 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

АЇїа Агуд ІІе Агуд 5ег Гуз Туг Азп Рпе Туг АЇа Тиг Туг Туг АїЇа д5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 110 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 110

ІІе Ага бег Гуз Туг Азп сІу Туг Аїа ТЕГ 1 5 10 «2105 111 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 111 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп сіу Туг АЇїа Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 112 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 112

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп ІчІІе Туг АЇа ТНг 1 5 10

Зо «2105» 113 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 113 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су Геи ма! сіп Рго сІу сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АЇа мес Азп Тгр ма! Агу сіп АїЇа Рго сіу Гуз ОЇу Ге сіи Тгр маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек їу5 Туг Азп че Туг Аїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Азр 5бег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 114 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 114

ІІе Агд б5ег Гуз Туг Азп Гуз Туг АЇа ТНг 1 5 10 «210» 115 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 115 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп Гуз Туг АЇїа Тиг Туг Туг АїЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «2105» 116 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 116

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп Ге Туг АЇа ТНг 1 5 10 «2105» 117 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 117 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

Зо 5зег Ге Ага Ге бег Суз АїЇа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Ге Туг АЇа Тиг Туг туг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 118 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 118

ІІе Агд б5ег Гуз Туг Азп Меє Туг АЇа ТНг 1 5 10 «2105» 119 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 119 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу сІЇу Гей ма! сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп Меє Туг АЇїа Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «2105» 120 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 120

ІІе Агд б5ег Гуз Туг Азп Рго Туг АЇа ТНг

1 5 10 «2105» 121 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 121 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Рго Туг АЇа Тиг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «2105» 122 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «4005» 122 55

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп сіп Туг АЇа ТНг 1 5 10 60 «210» 123 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 123 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп сіп Туг Аіїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «2105» 124 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 124

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп Агдуд Туг АЇа ТНг 1 5 10 «2105» 125 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 125 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу сіу Гей ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег Гуз Туг Азп Ага Туг АЇїа Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг ІЇе 5ег Агуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80

Зо «2105» 126 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 126

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп ТиИг Туг АЇа ТНг 1 5 10 «2105» 127 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 127 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

АЇїа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг Азп ТиИг Туг АЇїа Тиг Туг Туг АїЇа др 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 128 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 128

ІІе Ага бег Гуз Туг Азп Ма! Туг Аїа ТЕГ 1 5 10 «2105» 129 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 129 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп ма! Туг Аїа Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 130 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 130

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп Тгр Туг АЇа ТНг 1 5 10

Зо «2105» 131 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 131 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІу сіу сСІу Геи ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АЇа мес Азп Тгр ма! Агу сіп АЇа Рго сіу Гуз сЇу Ге сіЇи Тгр маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Тгр Туг АЇїа Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 132 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 132

ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп Туг Туг АЇа ТНг 1 5 10 «2105» 133 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 133 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Туг Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «210» 134 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 134

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Суз ТНг 1 5 10 «2105» 135 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 135 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

Зо 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Суз Тиг Туг Ттуг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 136 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 136

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Азр ТНг 1 5 10 «2105» 137 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 137 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІу сіу сСІу Геи ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Азр Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 138 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4А00» 138

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг си ТНг

1 5 10 «210» 139 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 139 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг сі Тйг Туг Туг АЇїа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 140 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «4005» 140 55

ІІе Агд б5ег Гуз Туг Азп Азп Туг Рпе ТНг 1 5 10 60 «210» 141 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 141 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп А5зп Туг Ре ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «2105» 142 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 142

ІІе Агд б5ег Гуз Туг Азп Азп Туг су ТНг 1 5 10 «2105» 143 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 143 сіи ма!Ї Гуз Гей ма!ї сій 5ег сІіу сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг сіу Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80

Зо «210» 144 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 144 чІ1е Агуд 5екг Гуз Туг Азп А5Зп Туг Ні ТНг 1 5 10 «2105» 145 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 145 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу Рпе Тиг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аїа Агд ІІе Агд 5ег Гуз Туг Азп А5Зп Туг Ні ТИг о Туг Туг Аїа дзр 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес АбЗп Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 146 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 146

ІЇе Ага бег Гуз Туг Азп Азп Туг ІІе ТЕГ 1 5 10 «2105» 147 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 147 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг ІІе Тиг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо

Тук Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ріпе сіу А5зп бег Туг ма! 5егкг Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 148 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 148

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Гуз ТНг 1 5 10

Зо «210» 149 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 149 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Гуз ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 150 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 150

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Гей ТНг 1 5 10 «2105» 151 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 151 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп Азп Туг Ге Тиг Туг Туг АЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 їеу Туг Ге сіп Меє Азп Ап Гей Гуз ТИг сій Азр ТПг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «2105 152 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4005» 152

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Метс ТНг 1 5 10 «2105» 153 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 153 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Меє Тиг Туг туг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «2105» 154 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 154

ІІе Агд бег Гуз Туг А5зп Азп Туг Азп о ТИг 1 5 10 «210» 155 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 155 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Азп ТИг о Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «2105» 156 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4А00» 156

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Рго ТНг

1 5 10 «2105» 157 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 157 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп А5зп Туг Рго ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 158 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «4А00» 158 55

ІІе Агд 5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг сіп Тиг 1 5 10 60 «2105» 159 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 159 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су Гей ма! сіп Рго сІу сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг сіп ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Азр 5бег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «210» 160 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 160

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Аг Тиг 1 5 10 «2105» 161 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 161 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Ага ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80

Зо «2105» 162 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 162

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг бег. ТНг 1 5 10 «210» 163 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 163 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

АЇїа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг 5ег ТиИг Туг Туг АїЇа д5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 164 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 164

ІЇе Ага бег Гуз Туг Азп Азп Туг ма! ТЕГ 1 5 10 «210» 165 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 165 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго с1у сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге сім Тер маї 35 40 45 бо

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп А5зп Туг ма! Тиг Туг Ттуг АїЇа А5р 50 55 бо

5зег ма! Гуз А5зр Ага Ре ТиИг о ІЇе 5ег Агуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Тук Суз ма! Агд Ні сіу А5зп Рпе сіу А5п б5ег Туг ма! 5егкг Тгр РПНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 166 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 166

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Тгр о ТНг 1 5 10

Зо «2105» 167 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 167 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Тгр Тиг Туг Туг Аїа Ад5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 168 «2115 10 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 168

ІІе Агд б5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг Туг ТНг 1 5 10 «210» 169 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 169 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Туг ТиИг о Туг Туг АїЇа Ад5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «2105» 170 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 170 ма! Агд Аіїа сіу Азп Ре сіу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «2105» 171 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 171 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Ттуг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агу Аїа сіу Азп РНе сІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 172 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 172 ма! Агд Суз сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «2105 173 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 173 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Туг Суз ма! Акгд Суб сіу Азп Ріпе сіу Ап бег Туг Ма! бег Тгр РПе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «2105» 174 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 174 ма! Агд Рпе сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг

1 5 10 15 «2105 175 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4005» 175 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95

Туг Суз ма! Агу Ре сіу Азп РНе сІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «2105» 176 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 176 55 ма! Агд сіу сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 60 «2105» 177 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 177 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Зо

Туг Суз ма! Агуд сіу сіу Азп РНе СсІіу Азп б5ег Туг Ма! бег Тгр Ре 100 105 110

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «2105» 178 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 178 ма! Агд чІІе сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «2105» 179 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 179 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

Ге Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа мМмеє туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агуд ІІе сіу Азп РНе сІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 100 105 110

Зо «210» 180 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 180 ма! Агд Гуз сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «2105» 181 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 181 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа ТиИг Туг Туг АїЇа д5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агуд Гуз с1іу Азп РНе СсІ1у Азп б5ег Туг Ма! бег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 182 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 182 ма! Агд Ге сіу Азп Рпе сІіу А5п б5ег Туг Ма! бег Тгр Ре Аїа ТтТуг 1 5 10 15 «2105» 183 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 183 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 бо

5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Ар Тиг Аа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агд Гей сіу Азп Ріпе сіу Ап бег Туг Ма! бег Тгр РПе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 184 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 184 ма! Агд Азп сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15

Зо «210» 185 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 185 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АЇа мес Азп Тгр ма! Агу сіп АїЇа Рго сіу Гуз ОЇу Ге сіЇи Тгр маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз А5зр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агуд Азп сіу Азп РНе с1іу Азп бег Туг ма! бег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 186 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 186 ма! Агд Рго сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «210» 187 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 187 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Аіїа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 їеу Туг Ге сіп Меє Азп Ап Гей Гуз ТИг си Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агуд Рго сіу Азп РНе СсІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 60 100 105 110

115 120 125 «210» 188 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 188 ма! Агд сіп сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр Ре АїЇа тТуг 1 5 10 15 «210» 189 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 189 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу сіу Гей ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Ттуг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг ІЇе 5ег Агуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агуд сіп сіу Азп РНе сІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 190 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 190 ма! Агд Агуд сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «2105» 191 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 191 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа б5ег сіу Рпе ТиИг РПе Азп Тиг Ттуг 20 25 30

Ко 35 40 45

Туг Суз ма! Агд Агуд сіу Ап Ре сіу Ап бег Туг Ма! бег Тгр РПе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «2105» 192 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 192 ма! Агд бек сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр Ре АїЇа тТуг

1 5 10 15 «2105» 193 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 193 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІу сіу сСІу Геи ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге си Тер маї 25

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Ага Рпе ТИг ІЇІе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95

Туг Суз ма! Агуд б5ег сіу Азп РНе СсІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 194 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 194 55 ма! Агд Тк сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 60 «210» 195 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 195 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Зо

Туг Суз ма! Агуд ТиИг сіу Азп РНе СсІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 100 105 110

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «210» 196 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 196 ма! Агд ма! сіу А5зп Ре сіу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «2105» 197 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 197 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

Туг Суз ма! Агуд ма! сіу Азп РНе сІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 100 105 110

Зо «210» 198 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 198 ма! Агд Тгр сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 «210» 199 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 199 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

Туг Суз ма! Агуд Тгр с1іу Азп РНе сІіу Азп б5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 200 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 200 ма! Ага Туг сіу Азп Рпе сІіу Ап б5ег Туг Ма! бег Тгр Ре Аїа ТтТуг 1 5 10 15 «2105» 201 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 201 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Туг Суз ма! Агд Туг сіу Азп Ре сіу Ап бег Туг Ма! 5ег Тгр РПе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 202 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 202 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе діа А5п б5ег Туг ма! 5екг Тегр Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15

Зо «210» 203 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 203 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре АЇїа Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 204 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 204 ма! Ага Ні с1іу Ап Рпе Суб А5п б5ег Туг ма! 5егкг Тер Ре Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 205 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 205 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре Суз Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «210» 206 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 206 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сі А5зп б5ег Туг ма! бек Тер Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 207 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 207 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Ттуг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре сі Азп б5ег о Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 208 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 208 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе РПе А5п б5ег Туг ма! 5егкг Тгр Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «210» 209 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 209 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Туг Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ре Ре Ап 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 210 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 210 ма! Ага Ні с1іу Ап Рпе Ні5 А5п б5ег Туг ма! 5егкг Тер Ре Аїа тТуг

1 5 10 15 «210» 211 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 211 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге сЇи Тер маї 25

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре Ні А5зп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «2105» 212 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 212

ББ , ма! Агд Ніз сіу Азп Ре ІІе Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 60 «210» 213 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 213 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 60 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95

Зо туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре ІІе А5зп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПг о Гей ма! Тиг ма! бег 5ег 115 120 125 «2105» 214 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 214 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе Гей А5п б5ег Туг ма! 5ег Тер Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «210» 215 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 215 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу сІЇу Гей ма! сіп Рго с1Їу сі1у

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СІу Гуз СІЇУу Ге сім Тер маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз А5зр Ага Ре ТиИг о ІЇе 5ег Агуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80

Ге Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа мМмеє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре Ге А5п 5ег о Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

Зо «2105» 216 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 216 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе Мес А5п б5ег Туг ма! 5егкг Тер Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 217 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 217 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу Рпе Тиг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг А5зп Азп Туг АЇа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес АбЗп Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре Меї Ап б5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 218 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 218

ЗБ ма! Агуд Ні с1у А5п Ре А5зп д5п 5ег о Туг ма! 5ег Тгр Ре АїЇа Туг 1 5 10 15 «2105» 219 40 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» 45 «223» М/А «400» 219 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сіу СсСІу Геи ма!ї сіп Рго с1у сі1у 50 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30 55

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АЇа Рго сІу Гуз СІЇУу Ге сім Тер маї бо

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо

5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг ІЇе 5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Тук Суз ма! Агд Ні сіу А5п РПе доп А5п бег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 220 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 220 ма! Ага Ні с1іу Ап РПе Рго А5п б5ег Туг ма! 5егкг Тгр Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15

Зо «2105» 221 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 221 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре Рго Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 222 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 222 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіп Ап б5ег Туг ма! 5ег Тегр Ріе Аїа тТуг 1 5 10 15 «210» 223 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 223 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Аг сіп АЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге си Тер маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре сіп Азп б5ег о Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «2105» 224 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 224 ма! Ага Ні с1іу А5зп Рпе Агуд А5п б5ег Туг ма! 5егкг Тер Ре Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 225 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 225 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Ттуг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Рбе Агуд Азп 5ег о Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 226 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 226 ма! Ага Ні сіу А5п Рпе 5ег А5п б5ег Туг ма! 5ег Тер Ре Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 227 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 227 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Туг Суз ма! Агд Ні сіу А5зп Рібе 5ег Ап 5ег о Туг ма! 5ег Тер РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 228 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 228 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе ТИПг о А5п о бег Туг ма! 5егкг Тер Ре Аїа тТуг

1 5 10 15 «2105» 229 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 229 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре ТПг о А5зп 5ег о Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «2105» 230 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «4А00» 230

ББ , ма! Агд Ніз сіу Азп Ре ма! Азп 5ег Туг ма! бег Тгр РНе АїЇа тТуг 1 5 10 15 60 «210» 231 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 231 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Зо туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре ма! Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «2105» 232 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 232 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе Тер А5зп б5ег Туг ма! 5егкг Тер Ре Аїа Туг 1 5 10 15 «2105» 233 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4А00» 233 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

Ге Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа мМмеє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре Тгр Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

Зо «210» 234 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» (234 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе Туг А5зп б5ег Туг ма! 5егкг Тегр Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 235 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 235 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа ТиИг Туг Туг АїЇа д5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре Туг Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 236 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 236 з5 ма! Агуд Ні с1у А5зп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Аїа Тгр Рібе Аїа Туг 1 5 10 15 «2105» 237 40 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» 45 «223» М/А «400» 237 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 50 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30 55

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге си Тер маї бо

Тук Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ріпе сіу А5зп б5ег Туг ма! Аїа Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 238 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 238 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп б5ег Туг ма! Суз Тер Рпе Аїа тТуг 1 5 10 15

Зо «210» 239 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 239 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АЇа Азр 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Адзр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Суз Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 240 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 240 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп б5ег Туг ма! сЇи Тер Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 241 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 241 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу сІу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АЇа Рго СсСІу Гуз СІЇу Ге сім Тер маї 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Азр 5бег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Ап 5ег Туг ма! сі Тгр РПНе 60 100 105 110

115 120 125 «2105» 242 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4005» 242 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5п б5ег Туг ма! Рпе Тгр Ріпе Аїа Туг 1 5 10 15 «2105» 243 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 243 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

Зо 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг тТуг 20 25 30

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Туг Аїа дор 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Рпе Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 244 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 244 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сІіу А5зп б5ег Туг ма! с1у Тер Ріе Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 245 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 245 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІЇу сЇу сІЇу Геи ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95

Туг Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ріпе сіу А5зп 5ег Туг ма! су Тер РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «2105» 246 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 246 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп б5ег Туг ма! ніх Тер Ріпе Аїа тТуг

1 5 10 15 «2105 247 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 247 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20

Аіа Агд чІіе Агуд б5ег їу5 Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Ні Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 248 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 248

ББ , ма! Агд Ніз сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! Гуз Тгр Ре АїЇа тТуг 1 5 10 15 60 «210» 249 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 249 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІу сіу СсСІу Геи ма!ї сіп Рго с1у сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АЇа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго сЇу Гуз сІу Ге сЇи Тер ма! 35 40 45

Зо туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Гуз Тгр РНе 100 105 110

АЇа Туг Тгр сіу сіп сіу ТиПгогГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «2105» 250 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 250 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сІіу А5зп 5ег Туг ма! Ге Тер Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «2105» 251 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 251 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Ге Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа мМмеє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Ге Тгр РНе 100 105 110

Зо «2105» 252 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 252 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп б5ег Туг ма! Азп Тгр Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «210» 253 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 253 сіи ма!Ї Гуз Гей ма!ї сі 5ег сІу сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа ТиИг Туг Туг АїЇа д5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! А5зп Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» (254 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 254

ЗБ ма! Агуд Ні с1у А5зп Ре с1у Азп бек Туг ма! Рго Тгр Рібе АїЇа Туг 1 5 10 15 «210» 255 40 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» 45 «223» М/А «А00» 255 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 50 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30 55

Тук Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ріпе сіу А5зп бег Туг ма! Рго Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 256 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 256 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп б5ег Туг ма! сп Тер Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15

Зо «2105» 257 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 257 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! сіп Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 258 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 258 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сІіу А5зп б5ег Туг ма! Агуд Тер Рпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «210» 259 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 259 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Агд Тгр РНе 60 100 105 110

115 120 125 «210» 260 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 260 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп б5ег Туг ма! ТиИг Тер Ріпе Аїа тТуг 1 5 10 15 «210» 261 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 261 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Ттуг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Тиг о Тгр РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 262 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 262 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп б5ег Туг ма! Тгр Тер Ре Аїа Туг 1 5 10 15 «2105» 263 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 263 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

Туг Суз ма! Агд Ні сіу Азп Ре сіу А5зп 5ег Туг ма! Тер Тер РНе 100 105 110

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 264 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 264 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп б5ег Туг ма! Туг Тер Рпе Аїа тТуг

1 5 10 15 «2105» 265 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 265 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІЇе 5ег Агдуд Азр Азр 5ег Гуз бег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! Туг Тгр РНе 100 105 110 40

АІїа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 266 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «4А00» 266

ББ , ма! Агд Ніз сіу Азп Ре сІіу Азп 5ег Туг ма! б5ег Тгр РНе АїЇа Аїа 1 5 10 15 60 «210» 267 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 267 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АЇа АЇа Тгр сіу сіп сіу ТиПг огГеу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «210» 268 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 268 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Ап 5ег Туг Ма! бек Тгр Ре Аїа Су 1 5 10 15 «210» 269 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «А00» 269 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80

АІїа Суз Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125

Зо «2105» 270 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» (270 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Ап 5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре Аїа си 1 5 10 15 «2105» 271 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 271 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

АІа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге сім Тер маї 35 40 45

АїЇа Агуд ІІе Агдуд 5ег Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа ТиИг Туг Туг АїЇа д5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз А5зр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 1065 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

АЇїа сім Тгр сіу сіп сіу ТНПг о Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 272 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 272

ЗБ ма! Агуд Ні с1у А5зп Ре с1у Азп б5ег Туг ма! бек Тгр Ріпе діа РНе 1 5 10 15 «2105» 273 40 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» 45 «223» М/А «400» 273 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 50 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20 25 30 55

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг Аіа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р бо

5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес АбЗп Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95

Аа Рпе Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105 274 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 274 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сіу А5зп 5ег Туг ма! 5ег Тегр Ре Аїа су 1 5 10 15

Зо «2105 275 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 275 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІЇу сЇу сСІу Геи ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг ІЇе 5ег Агуд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

АЇїа сіу Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 276 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 276 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Ап 5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре Аїа Н1і5 1 5 10 15 «210» 277 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 277 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Суз АЇїа Аїа бек сіу Ре ТНг РНе Азп Тиг тТуг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 їеу Туг Ге сіп Меє Азп дА5п Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

Аїа ніх Тер сіу сіп сіу ТНПгогеуи ма! Тиг ма! 5ег 5ег

115 120 125 «2105» 278 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 278 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр Рпе Аїа Пе 1 5 10 15 «2105» 279 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 279 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІу сіу сСІу Геи ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15

АЇїа ІчІІе Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 280 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 280 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Ап 5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре Аїа Гуз 1 5 10 15 «210» 281 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 281 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бег Су5 Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп ТНиг туг 20 25 30

Ко 35 40 45

АЇїа Гуз Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «2105» 282 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 282 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Ап 5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре Аїа Ге

1 5 10 15 «210» 283 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 283 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

АЇїа ге Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «210» 284 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 284

ББ , ма! Агд Ніз сіу Азп Ре с1іу Азп 5ег Туг ма! бег Тгр Рне АЇїа Мес 1 5 10 15 60 «210» 285 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 285 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

АЇа Меє Тгр сіу сіп сіу ТиПг о Геу ма! Тиг ма! бек 5ег 115 120 125 «210» 286 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 286 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Ап 5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре Аїа доп 1 5 10 15 «2105» 287 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 287 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу

Аа А5зп Тгр сіу сіп сіу ТНг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125

Зо «210» 288 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 288 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Ап 5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре Аїа Рго 1 5 10 15 «210» 289 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 289 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 60 бег їеу Агд Ге бег Суз Аїа Аіїа бег сіу РПе ТиПг РНе доп Тиг туг 20 25 30

Аа Рго Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 290 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 290

ЗБ ма! Агуд Ні с1у А5зп Ре с1у Азп б5ег Туг ма! 5ег Тгр Ріє Аїа сіп 1 5 10 15 «210» 291 40 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» 45 «223» М/А «400» 291 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 50 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30 55

АЇїа сіп Тгр сіу сіп сіу ТНПг о Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 292 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 292 ма! Ага Ні5 сіу Азп Рпе сіу Ап 5ег Туг Ма! 5ег Тгр Ре Аїа Ага 1 5 10 15

Зо «210» 293 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 293 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 бо їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

Аа Агд Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 «2105» 294 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 294 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сІіу А5зп б5ег Туг ма! бек Тегр Ріпе Аїа 5ег 1 5 10 15 «2105» 295 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 295 сі ма!їЇ Гуз Геу ма! сіи 5ег сіу сЇу сіу Геу ма! сіп Рго с1Їу су 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа Азр бо 50 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 55 Те Туг Ге сіп Меє Азп Ап Ге Гуз ТИг сій Азр Тг Аїа Меє туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 60 100 105 110

Аа б5ег Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег

115 120 125 «210» 296 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 296 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сІіу А5зп б5ег Туг ма! бек Тер Рпе АїТа ТНг 1 5 10 15 «2105» 297 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 297 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СсСІу Гуз СІЇУу Ге сЇи Тер маї 35 40 45

АЇа Агд ІІе Агд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇа Тиг Туг Ттуг Аїа дер 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110

Аа Тиг Тгр сіу сіп сіу ТНг о Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 60 «210» 298 «2115 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 298 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сІіу А5зп б5ег Туг ма! 5ег Тгр Ре Аїа ма! 1 5 10 15 «210» 299 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 299 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг су сЇу су гГеи ма! сіп Рго сІу сіу 1 5 10 15 бег Ге Агд Ге бек Суз Аіа АЇа бег сіу Рпе ТиИг РПе Азп Тиг тТуг 20 25 30

Ко 35 40 45

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа Тиг Туг Туг АЇа Аз5р 50 55 бо 5зег ма! Гуз Азр Ага Ре ТиИг о ІЇе б5ег Агуд Азр Ар бег Гуз 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИг сій Азр Тиг Аа Меє Туг 85 90 95

АІїа ма! Тер сіу сіп сіу ТНПг о їеу ма! Тиг маї 5ег 5ег 5О 115 120 125 «210» 300 «2115» 16 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «400» 300 ма! Ага Ні сіу Азп Рпе сІіу А5зп б5ег Туг ма! 5ег Тгр Ріпе Аїа Тгр

1 5 10 15 «2105 301 «211» 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4А00» 301 сіи ма! Гуз Гей ма! сій 5екг сІЇу сЇу сІЇу Геи ма!ї сіп Рго с1Їу сі1у 1 5 10 15 5зег Ге Ага Ге б5ег Су5з АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20

АІїа Меє Азп Тгр ма! Агд сіп АїЇа Рго СІу Гуз СІЇУу Ге сім Тер маї 25

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р бо 30 бег ма! Гуз Азр Агу Ре ТиПг ІІе 5ег Агд Азр Азр 5ег Гу 5ег 5ег 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 35 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РПНе 100 105 110 40

Аа Тгр Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег 5ег 115 120 125 45 «2105» 302 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 50 «220» «223» М/А «400» 302 55

Тиг с1у Аїа ма! ТНг Аїа 5ег Азп Туг 1 5 60 «210» 303 «2115 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «4005» 303 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг Аїа 5ег 20 25 30

Ап Туг АЇа А5зп Тгр ма! сіп сіп Гу Рго сЇу сіп Аіїа Рпе Аг4д сі1у 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Зо

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «210» 304 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 304

Тиг оЇ1у Аїа ма! Тиг Азр 5ег А5п тТуг 1 5 «210» 305 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 305 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек Ре 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1у во 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг д5р 5ег

20 25 30

Те Тгр ма! РнНе сІЇу сіу сіу ТиИг Гуз Ге Тиг маї Ге 100 105 «2105» 306 «2115» 9 о «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 306

Тиг с1у Аїа ма! ТНг сіи 5ег Азп Туг 1 5 «2105» 307 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 307 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг си 5ег 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд сіу 35 40 45 60 їеи ІчІІе сіу сіу ТПг Азп Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АїЇа Ага РНе 50 55 бо

5ег сіу 5ег Ге ІЇе сіу Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг ІїЇе ТНг СсСІуУ Аїа 65 70 75 80 сп Аїа д5р А5р сі бег ІчІ1е Туг Рпе Суб5 АЇа Ге Тгр Туг 5ег А5зп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіу ТНг Гуз Геци Тис маї Ге 100 105 «210» 308 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 308

Тиг с1у Аїа ма! ТНг РНе 5ег Азп Туг 1 5 «210» 309 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 309 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг о Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг РНе 5ег 20 25 30

А5зп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сІу сп Аїа Рпе Аг4д с1у 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 5О 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 бо

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105

«210» 310 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 310

Тиг с1у Аїа ма! ТНг сіу 5ег Азп Туг 1 5 «2105» 311 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 311 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тйпгома!ї Тигогеу Тис Суб Агуд бег бег ТИг о с1у Аїа ма! тТиг с1у 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇа Рго сіу ма! Рго АЇа Агу РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг РПе Суз АЇа Гей Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 їеу Тгр ма! Рне сІЇу сіу сіу ТиИг Гуз Ге Тиг маї Ге 100 105 «2105» 312 5ББ «2115» 9 о «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» 60 00о«223» М/А «4005» 312

Тис с1у АТа ма! Тиг ніх 5ег Азп Туг 1 5 «210» 313 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 313 сІп Аїа ма! ма! Тк сіп сі Рго бег Рре 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тис ома! Тикг о гей ТНг о Суз Агуд бегобег ТК сіу Аїа ма! ТиИг Ні 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо

Зо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе сіу Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг Іїе ТНг су Аїа 65 70 75 80 сіп АЇа Азр Азр сій бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа Гей Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 314 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 314

Тиг с1у Аїа ма! ТНг Гуз 5ег Азп Туг 1 5 «2105» 315 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) 60 «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А

«4А00» 315 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек Ре 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг Гуз 5ег 20 25 30

Бег оЇу бег їеу ІІе су Азр Гуз АїЇа Аїа ге ТиПг ІїЇе Тиг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Зо «210» 316 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 316

Тиг с1у Аїа ма! ТНг Геи 5ег Азп Туг 1 5 «2105» 317 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 317 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15 60 Тис ома! Тис огеи Тиг о Суз Агуд б5ег обег ТНг сіу Аїа ма! ТиИг Ге 5ег 20 25 30

Теми ІчІІе сІу сіу ТПг Азп Гуз Агуд АЇа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су Аїа 1065 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «210» 318 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 318

Зо

Тиг с1у Аїа ма! ТНг Мес 5ег Азп Туг 1 5 «210» 319 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 319 сіп АЇїа ма! ма! Тис о сіп сі Рго бек Рпе 5ег ма! 5ег Рго с1у су 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг Меє 5ег 5О 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 35 40 45 55

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе бо бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе сіу Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг Іїе ТНг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 320 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 320

Тиг оїу Аїа ма! Тис Азп 5ег А5п тТуг 1 5 «210» 321 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 321 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг о Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг Азп 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Агу РНе бо 50 бег оЇу бег їеи ІІе су Азр Гуз АїЇа Аїа ге ТиПг ІїЇе Тиг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг РПе Суз АЇа Гей Тгр Туг 5ег деп 55 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 бо «2105» 322 «2115 9

«212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 322

Тиг с1у Аїа ма! ТНг Рго 5ег Азп Туг 0 1 5 «2105» 323 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 323 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг Рго 5ег 20 25 30

Зо

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 35 їеу ІчІІе с1іу сіу ТНг Азп Гуз Агд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Аг9у РПе бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 4065 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 45

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 50 «2105» 324 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 55 «220» «223» М/А «4005» 324 бо

Тиг с1у Аїа ма! ТНг сіп 5ег Азп Туг 1 5

«2105» 325 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 325 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек Ре 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг сіп 5ег 20 А5зп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз5 Рго с1Їу сп Аїа Рпе Агд сІУу

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 25 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80

Зо сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 35

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 40 «2105» 326 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 45 «220» «223» М/А «400» 326

Тйг о оЇу Аїа ма! Тиг Агд 5ег Азп Туг 1 5 «2105 327 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» 60 00о«223» М/А «4005» 327 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тис ома! Тис огГец Тиг о Суз Агуд 5ег о бег ТНг сіу Аїа ма! Тиг Ага 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе СсС1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

ТїТеу Тгр ма! Рне сІЇу сіу сіу ТиИг Гуз Ге Тиг маї Ге 100 105 «210» 328 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 328

Тиг с1у Аїа ма! ТНг маїЇ 5ег Азп Туг 44 1 5 «2105» 329 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 329 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг маї 5ег 20 25 30 бо

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа Азр д5р сій б5ег ІчІІе Туг Рпе Су5 АЇа Гей Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 330 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 330

Тиг с1у Аїа ма! ТНг Туг 5ег Азп Туг 1 5

Зо «210» 331 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 331 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг Туг 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Агу РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 бо сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Ре Суз АЇа Гей Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 332 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 332

Аа Аїа Тгр Туг 5ег Ап гГеч Тгр маї 1 5 «2105» 333 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 333

Зо сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тйгома! Тигогеу Тис Суб Агуд бег бег ТИг о сі1у Аїа ма! Тиг тНг 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа Аіа Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Те Тгр ма! Рне сІЇу сіу сіу ТиИг Гуз Ге Тиг маї Ге 100 105 «2105» 334 60 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «4А00» 334

Аа Суз Тгр Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 «210» 335 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 335 сіп АЇїа ма! ма! Тис о сіп сі Рго бек Рпе 5ег ма! 5ег Рго с1у су 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНг 5ег 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сІіу сіп Аіїа Ре Агад сіу

Зо

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе бо 35 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 40 сіп АЇа Азр А5зр сій бег ІІе Туг Рпе Суз АЇа Сузх Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сСІЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 45 100 105 «2105» 336 «2115 9 Й 50 «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А 55 «400» 336

Аа Азр Тгр Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 бо «2105» 337 «2115» 109

«212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 337 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 0 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг Тег 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо бег оЇу бег їеу ІІе су Азр Гуз АїЇа АїЇа ге ТиПг ІїЇе Тиг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа Азр Тгр Туг 5ег деп

Ко 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «210» 338 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 338

АЇїа січ Тер Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 «2105» 339 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 339 бо сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Те те сіу сіу ТНг Азп Гу5 Агд Аїа Рго сіу ма! Рго АЇїа Аг9у РПе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 15... 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа січ Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «210» 340 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

Зо «220» «223» М/А «400» 340

Аа Рпе Тгр Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 «2105» 341 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 341 сіп АЇїа ма! ма! Тис о сіп сі Рго бек Рпе 5ег ма! 5ег Рго с1у су 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНиг 5ег 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 35 40 45 бо

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Агу РНе 50 55 бо

5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Суз Аіа Ріпе Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 342 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 342

АЇа сіу Тгр Туг 5ег Азп Геи Тгр ма! 1 5 «210» 343 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 343 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 44 1 5 10 15

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо бег о1Їу бег їеи ІЇе су Азр Гуз АїЇа АїЇа ге ТиПг ІїЇе Тиг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Ріпе Су5з АЇа сіу Тгр Туг 5ег деп 60 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец

100 105 «2105» 344 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «400» 344

АЇїа ІІе Тер Туг 5ег Ап гГеу Тгр маї 1 5 «210» 345 «2115 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 345 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек Ре 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1у 1 5 10 15

Зо

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сІіу сіп Аіїа Ре Агад сіу 35 40 45 їеу ІІе сіу сіу ТНг Азп Гуз Агд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Аг9у РПе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг ІїЇе ТНг СсСІуУ Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ІчІІе Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «210» 346 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність бо «220» «223» М/А

«400» 346

Аїа Гуз Тгр Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 «210» 347 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 347 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

А5зп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сІу сп Аїа Рпе Аг4д с1у

Ко 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 35 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа Гуз Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 40

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 45 «210» 348 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 348

АЇа Меє Тгр Туг 5ег Азп Геи Тгр ма! 1 5 «210» 349 60 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 349 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тс ома! ТНгогеу Тиг о Суз Агуд бег о бег Тиг о сЇу АїТа ма! Ттиг тНг 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Ар сі бег ІІе Туг Рпе Суз Аіїа Меє Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 їеуи Тгр ма! Рне сІЇу сіу сіу ТиИг Гуз Ге Тиг маї Ге 100 105 «2105» 350 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 350

Аіїа Азп Тгр Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 «210» 351 «2115 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 351 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15 бо

ІЇеи ІїІе сіу сІ1у ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Агу РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сп АЇїа Азр Ад5р сій бег ІІе Туг Рпе Су5 АЇа Азп Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 352 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А

Зо «4А00» 352

Аа Рго Тгр Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 «2105» 353 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 353 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 60 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа

65 70 75 80 сіп Аїа д5р Ар сі бег ІІе Туг Рпе Суз АЇа Рго Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 354 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00» 354

Аіїа Агд Тгр Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 «2105» 355 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

Зо «220» «223» М/А «400» 355 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1у 1 5 10 15

Тиг Ома! тТигогеу Тис Суб Агуд бег бег ТИг о сІ1у Аїа ма! Тиг тНг 5ег 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сІЇу сіп АЇїа Ре Агад сіу 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе бо 50 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг ІїЇе ТНг СсСІуУ Аїа 65 70 75 80 55 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Суз АЇа Агуд Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 60 Ге Тер ма! Ре сіу сЇу сіу ТИг Гуз Ге Тиг маї Ге 100 105

«2105» 356 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 356

Аа 5ег Тгр Туг 5ег Ап Геч Тгр маї 1 5 «2105» 357 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 357 сіп АЇїа ма! ма! Тис сіп сі Рго бек Рпе 5ег ма! 5ег Рго с1у су 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНг 5ег

Ко 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 35

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе бо 40 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 45 сіп АЇа Азр А5зр сій бег ІІе Туг Рпе Суз АЇа бег Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 5О 100 105 «210» 358 «2115» 9 Й 55 «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4005» 358

АІїа Тиг Тгр Туг 5ег Ап гГеуч Тгр маї

1 5 «2105» 359 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235 М/А «4005» 359 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНг 5ег 20

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 25

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе бо 30 бег оЇу бегїеи Іе су Азр Гуз АїЇа Аїа ге ТиПг ІїЇе Тиг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Ар сі бег ІІе Туг Рпе Суз АЇїа Тийг Тгр Туг 5ег деп 35 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 40 «2105» 360 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) 45 «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А 50 «400» 360

АІїа ма! Тер Туг 5ег Ап гГеу Тгр маї 1 5 55 «2105» 361 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність бо «220» «223» М/А

«4А00» 361 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Ге че с1іу сіу ТНг Азп Гу5 Агд АЇїа Рго сіу ма!Ї Рго АїЇа Аг9д Ре 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе сіу Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг Іїе ТНг су Аїа 2065 70 75 80 сіп Аїа д5р Ар сі бег ІІе Туг Рпе Суз АЇїа ма! Тер Туг 5ег деп 85 90 95

Зо «2105» 362 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 362

Аа Тгр Тгр Туг 5ег Ап гГеу Тгр маї 1 5 «2105» 363 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 363 сіп АЇїа ма! ма! Тис сіп сі Рго бек Рпе 5ег ма! 5ег Рго с1у су 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНг 5ег 60 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у

35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Суз АЇїа Тгр Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ге Тгр ма! Рпе сіу сіу сіЇу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 364 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 364 зо АЇїа Туг Тгр Туг 5ег Азп Геи Тгр ма! 1 5 «2105» 365 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 365 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1у 1 5 10 15

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сІіу сіп Аіїа Ре Агад сіу 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 60 бег сІЇу б5ег Ге ІЇе су Азр Гуз АїЇа Аїа ге Тиг ІЇе Тиг СУ Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Суз АЇїа Туг Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Те Тгр ма! Ре сіу сіу сіу Тиг Гуз Ге Тиг маї Ге 100 105 «2105» 366 «211» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235» М/А «400» 366

Аїа ге Тгр Туг 5ег Азп д5р Тгр маї го 1 5 «2105» 367 «2115» 109 Й 25 «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А

Зо «400» 367 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15 35

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг Тег 5ег 40

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 45 Те ІІе сіу сіу ТНг Азп Гуз Агд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Аг9у РПе бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе сіу Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг Іїе ТНг су Аїа 5065 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 55

А5р Тгр ма! Рпе сіу сіу сіу ТиИг Гуз Ге ТНг маї Геи 100 105 бо «210» 368 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ)

«213» Штучна послідовність «223» М/А «400» 368

АЇїа ге Тгр Туг 5ег А5зп сі Тгр маї 1 5 «2105» 369 «2115 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 369 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

ІЇеи ІїІе сіу сіу ТНг А5п Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 35 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 40 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 45 сі Тер ма! Рпе сіу сІу сіу ТНг Гуз Геци ТНг маї гей 100 105 «210» 370 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 370 60 АїЇа Ге Тгр Туг 5ег Азп РНе Тгр ма! 1 5

«2105» 371 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 371 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тс ма! ТНгогГеу Тис Суб Агуд бег бег Тиг о сЇу Аїа ма! Ттиг тНг 5ег

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 20 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІ1у ТНг Ап Гуз Агуд АЇа Рго сіу ма! Рго АЇа Агу РНе 50 55 бо 25 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80

Зо сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Рпе Тгр ма! РнНе сІЇу сіу сіу ТиИг Гуз Геи Тиг маї Ге 100 105 «2105» 372 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 372

АЇїа ге Тгр Туг 5ег Азп сІ1у Тгр маї 1 5 «2105» 373 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А бо «4А00» 373 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у

1 5 10 15

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп АЇа Азр Азр сій бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа Гей Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 сіу Тгр ма! Рпе сіу сІу сіу ТНг Гуз Геци ТНг маї г ец 100 105 «2105» 374 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 374

Аїа Ге Тер Туг 5ег Ап Ні Тгр ма! 1 5 «2105» 375 «2115 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 375 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1у 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНг 5ег 20 25 30 60 Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гу5 Рго с1Їу сіп Аїа Рпе Аг4д с1у 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5Бег су 5ег Гей ІЇе Ос1у А5р Гуз АЇа Аїа ге Типг ІЇе Тиг с1у Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Ні Тер ма! Рпе с1Їу сіу сіу ТиИг Гуз Ге Тиг ма! Геи 100 105 «2105» 376 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «А00О0» 376

Аїа ге Тгр Туг 5ег А5п Гуз Тгр Ммаї 1 5

Зо «2105 377 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 377 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тйг ма! тТигогеу Тис Суб Агуд бег бег ТИг о сІ1у Аїа ма! Тиг тНг 5ег 20 25 30

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 5О 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе бо 55 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 бо сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Гуз Тгр ма! Рпе сіу сіу сіу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «210» 378 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 378

Аїа ге Тгр Туг 5ег Азп Меє Тгр маї 1 5 «2105» 379 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 379 сіп АЇїа ма! ма! Тис о сіп сі Рго бек Рпе 5ег ма! 5ег Рго с1у су 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг о Суз Агуд бег б5ег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНиг 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІ1у ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп АЇа Азр Азр сій бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа Гей Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 мес Тгр ма! Рпе сіу сІу сіу ТНг Гуз Геци ТНг маї гей 100 105 «2105» 380 «2115» 9 Й 60 «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220»

«223» М/А «400» 380

АїЇа геи Тгр Туг 5ег Азп Азп Тгр маї 1 5 «210» 381 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «2235» М/А «4А00» 381 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у го 1 5 10 15

Тигома! ТигогГеуи Тиг Суз Агуд бег бег ТНг с1у Аїа ма! ТНг ТНг 5ег 25

Зо

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе бо 35 бег оЇу бегїеи ІІе су Азр Гуз АїЇа АїЇа ге ТиПг ІїЇе Тиг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 40 85 90 95

А5зп Тер ма! Рпе сіу сіу сіу ТиИг Гуз Ге ТНг маї Геи 100 105 45 «2105» 382 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) 50 0 «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А 55 «400» 382

Аїа ге Тер Туг 5ег Азп Рго Тгр Ммаї 1 5 бо «2105» 383 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ)

«213» Штучна послідовність «223» М/А «400» 383 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Те ІІе сіу сіу ТНг Азп Гуз Агд Аїа Рго сіу ма! Рго АЇа Аг9у РПе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 25. 55 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95

Зо

Рго Тгр ма! Ріпе сіу сІу сіу ТНг Гуз Геци ТНг маї г єец 100 105 «2105» 384 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 384

АЇїа ге Тгр Туг 5ег А5п сіп Тгр маї 1 5 «210» 385 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 385 60 сіп Аїа ма! ма! Тйг о сіп сої Рго бег Ре 5ег ма! 5ег Рго с1у с1У 1 5 10 15

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гу5 Рго сіу сіп Аїа Рпе Аг4д с1у 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 60 5ег сіу 5ег Ге ІЇе сіу Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг ІїЇе ТНг СсСІуУ Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 сіп Тер ма! Рпе сіу сіу сіу ТНг Гуз Гей Тис маї Ге 100 105 «2105» 386 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 386

АЇа Ге Тгр Туг 5ег Азп 5ег Тгр Ма! 1 5 «2105» 387 «211» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 387 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 бег Тгр ма! Рпе сіу сіу сіу ТиИг Гуз Ге Тиг маї Ге 100 105 «210» 388 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 388

Аїа ге Тгр Туг 5ег Азп Тиг Тгр ма! 1 5 «210» 389 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 389 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сіу сіп АЇа РНе Агд с1у 35 40 45 їеу че с1іу сіу ТНг Азп Гуз Агд Аїа Рго сіу ма! Рго АЇа Аг9у РПе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сій б5ег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 бо

Тиг Тер ма! РНе сіу сіу сіу ТНг Гуз Гей ТНг маї Геи 100 105

«2105» 390 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 390

АЇїа ге Тгр Туг 5ег Азп ма! Тгр ма! 1 5 «2105» 391 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 391 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Зо

Ап Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сІу сп Аїа Рпе Аг4д с1у 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе сіу Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг Іїе ТНг су Аїа 65 70 75 80 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 ма! Тер ма! Ріпе сіу сіу сіу ТиИг Гуз Ге ТНг маї Геи 100 105 «210» 392 «2115» 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність 60 0«220» «223» М/А «400» 392

Аїа ге Тгр Туг 5ег Азп Тгр Тгр ма! 1 5 «2105» 393 «2115 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4005» 393 сіп Аїа ма! ма! Тиг осіп сій Рго бек РПе 5ег ма! 5ег Рго сІу с1у 1 5 10 15

Тиг ма! тТигогГеу ТНК Суб Агуд бег бег ТИг о сІ1у Аїа ма! Тиг тНг 5ег 20 25 30

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе бо

Зо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 35 сіп Аїа д5р Азр сі бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 40 Тер Тгр ма! РнНе су сіу сіу Тиг Гуз Геи Тиг маї Ге 100 105 «210» 394 45 «2115 9 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» 50 «223» М/А «4А00» 394

Аїа Ге Тгр Туг 5ег Азп Туг Тгр ма! 5Б 1 5 «210» 395 «2115» 109 Й 60 «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220»

«223» М/А «400» 395 сІп Аїа ма! ма! Тйг о сіп сої Рго 5ег Ре 5ег ма! 5ег Рго с1Їу с1У 1 5 10 15

Азп Туг АЇа Азп Тгр ма! сіп сіп Гуз Рго сСіу сіп Аіїа Рібе Агад сіу 35 40 45

ІЇеи ІїІе сіу сІіу ТНг Ап Гуз Агуд АЇїа Рго сіу ма! Рго АЇа Ага РНе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа ге ТНг ІЇе ТНг СсСІуУ Аїа 65 70 75 80 сІп АЇа Азр Азр сій бег ІІе Туг Рпе Су5з АЇа Гей Тгр Туг 5ег дзеп 85 90 95

Туг Тер ма! РнНе сіу сіу сіу ТНг Гуз Геу ТНг маї Геи

Ко 100 105 «2105» 396 «2115 252 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Людина розумна (Ното 5артіепз) «400» 396

Гу5 Тиг Тис осіп Рго Азп 5ег о Мес сіи 5ег Ап сЇи сі січ Рго маї 1 5 10 15

Ні Ге Рго Суб Ап Ні 5ег ТИг о ІЇе б5ег с1у Тис д5р Туг Іе Н15 20 25 30

Тер Ттуг Агу сп Ге Рго 5ег сіп с1у Рго сіи Туг ма! ІЇе ніх с1у 35 40 45 їеи ТНг о бег Азп Ма! АЗзп Азп Агуд Меї АїЇа 5ег ей АїЇа ІЇе АїЇа сі 50 55 бо

ББ ,

А5р Аг Гуз 5ег 5ег ТИг Ге ІЇе Ге Ні5 Агд АЇа ТиИг Гей Ага А5р 65 70 75 80 60 АїЇа Аїа ма! туг Туг Суз5 ІЇе Ге Рго Гей АЇа сіу сіу Тиг 5ег тТуг 85 90 95

СТУ Гуз Ге ТИг РНе сіу сіп сіу Тйг Іїе Гей Тиг ма! Ні РгО А5ПпП 100 105 110

ІІе сіп Ази Рго Ар Рго АїЇа Ма! Туг сіп Ге Агд Азр бег Гуз 5ег 115 120 125 зег А5зр Гуз бег ма! Суз Ге Ре ТиИг о Азр Ре Азр 5ег сп ТНг Азп 130 135 140 ма! б5ег сіп 5ег Гуз Азр бег Азр Ма! Туг ІїІе ТНг А5зр Гуз ТНг маї 145 150 155 160

Гей Ар Мет Агуд бег Мет Азр Ре Гуз 5ег Азп 5ег АЇа ма! АїЇа Тгр 165 170 175 5зег А5п Гуз бег Азр Ре АЇїа Суб АЇа Азп діа Ре дА5п Азп 5ег Пе 180 185 190

І ІІе Рго сі Азр ТИг РПе РПе Рго бек Рго сі бег 5ег Су5 А5зр маї 195 200 205

Гуз Ге ма! сій Гуз бек Рпе сій Тис дА5р ТИг Ап гей Ап Робе сіп

Ко 210 215 220

Ап ге 5ег ма! ІІе сіу Рне Агд ІіЇе Ге їеи Ге Гуз маїЇ АїЇа с1у 225 230 235 240

Рпе Ап Геи їеи Мес ТНг о Гей Агуд Гей Тгр 5ег 5ег 245 250 «210» 397 «2115» 288 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Людина розумна (Ното 5артіепз) «4А00» 397 сіу ма! 5екг сіп 5ег Рго Агуд Туг Гуз ма! Аїа Гуз Агу сіу сіп др 1 5 10 15 ма! Аїа Гей Агдуд Суз Ар Рго ІІе бек сіу Ні5 ма! 5ег їГец РНе Тгр 20 25 30

Туг сп сіп Аїа ге сіу сіп сіу Рго сій Рпе Гей Тиг Туг РПе сп 35 40 45 60 А5п сі АЇа сіп Ге Азр Гуз бег с1у Гей Рго бег Азр Агу Ре РПНе 50 55 60

Аа сі Агуд Рго сій сіу б5ег ма! 5ег ТИг Ге Гуз ІІе сіп Аг9д Тиг 65 70 75 80 сп сп сій А5р 5ег АЇа ма! Туг Ге Суб АЇа 5ег 5ег Ге су сіп 85 90 95

Аа Туг сім сіп Тукг Рпе сіу Рго сіу Тйг Агд Ге Тиг ма!ї Тиг си 100 105 110

А5р Гей Азп Гуз ма! Ре Рго Рго січ ма! Аїа ма! РНе сіи Рго 5ег 115 120 125 сш АТа сі Іїе бег Ні ТНПг с1п Гуз АїТа ТИг оїеи ма!ї Суз Ге Аїа 130 135 140

Тис о с1у Ре РНПе Рго Ар Ні ма! сі Ге б5ег Тер Тгр ма! доп су 145 150 155 160

Гуз сі ма! ніх 5ег сіу ма! 5ег ТНИг А5р Рго сіп Рго Геу Гуз си 165 170 175 сій Рго АЇїа Гей А5зп дер бег Агуд Туг Су5 Геу бег 5ег Агд Геи Ага

Ко 180 185 190 ма! 5екг АїТа ТиИг о РНе Ттгр сіп доп о Рго Агуд дбп Ні Ре Агд Су сіп 195 200 205 ма! сіп Ре Туг сіу Ге б5ег сі Азп Азр сіи Тер Тиг сіп Азр Ага 210 215 220

Аіїа Гуз Рго ма! Тк сіп ІІе ма!Ї 5ег АїЇа сіши АїЇа Тер с1іу Аг49д Аїа 225 230 235 240

А5р Суз с1у Ре ТИг б5ег ма! 5ег Туг сіп сіп сІу маїЇ Ге 5ег Аїа 245 250 255

ТНг че ге Туг сіш ІЇїе ге їеи СІу Гуз АЇа ТНг Геи Туг АїЇа маї 5О 260 265 270

Іїеи ма! бек Аїа Ге ма! Гей Меє діа Меє ма! Гуз Агуд Гуз Азр РІНе 275 280 285 «210» 398 «2115 150 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) 60 «2135» Людина розумна (Ното 5аріепз) «400» 398

Рпе Гуз ІЇе Рго ІЇе сій сій Гей сій А5р Агуд ма! Рпе маї Азп сСуз 1 5 10 15

А5зп ТИгобег ІчІІе ТиПг о Тгр маїЇ сіи сіу тик ма! сіу ТНг Ге Ге 5ег 20 25 30

А5р че ТИг Агуд Гей А5р їГеу сіу Гуз Агд ІЇе Ге Азр Рго Аг4д с1у 35 40 45

ІІе Туг Агд Суб Азп сіу ТиИг Азр ІЇе Туг Гуз Азр Гуз сЇи бек ТНг 50 55 бо ма! сіп ма! ніх Тукг Агуд Мес Су5х сіп 5ег Суз ма! сі Гец Азр Рго 65 70 75 80

АІїа Тиг ма! АЇїа сіу чІіе че ма! ТНиг Ар ма! ІЇеєе АїЇа ТНг гей Ге 85 90 95

Ге Аїа Ге сі1у ма! Ре Су5 Ріпе Аїа сіу Ні сіи ТИг сТ1У Агд Гей 100 105 110 5ег с1у АЇа АїЇа Азр ТНг сіп АЇа Гей Гей Агуд Ап Азр сіп Ма! тТуг

Ко 115 120 125 сій Рго Ге Агд А5р Аг Ар А5р Аїа сіп Туг 5ег Ні Геци су с1Уу 130 135 140

А5зп Тгр АЇа Аг Азвп Гуз 145 150 «2105» 399 «2115» 186 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Людина розумна (Ното 5артіепз) «400» 399 сіп Азр с1у Азп сій сій Меє сіу сіу ІчІІе ТиПг сіп Тис Рго Туг Гуз 1 5 10 15 ма! 5ег ІтІІе б5ег сіу Тийг Тиг ма! те ге Тиг Су5 Рго сіп Туг Рго 20 25 30

ББ , сСіу 5ег сім ІІе Гей Тгр сіп Ні5 Ап АдА5р Гуз Азп І|е сіу сІу дзр 35 40 45 60 сій А5р Ар Гуз А5п че с1іу 5ег А5р си д5р Ні їеи 5еггеи Гуз 50 55 60 сі Ре б5ег сій Гей сій сіп бег сіу Туг Туг ма! Суз Туг Рго Ага 65 70 75 80 су бег Гуз Рго сі Азр АїЇа Ап Ре Туг Геу Туг Гей Агд АїЇа Ага 85 90 95 ма! Суз сій Азп Суз Мет сі Мес Азр ма! Мес б5ег ма! АїЇа ТНг ІїЇє 100 105 110 ма! те ма! дор ІІе Су5 ІІе ТИг сіу сіу Ге їеу Ге Ге ма!ї туг 115 120 125

Туг Тегр 5ег Гуз А5Зп Агуд Гуз АЇа Гуз АЇа Гуз Рго Ма! ТНг Агд Сс1У 130 135 140

АЇа су АїЇа сІіу сІу Агуд сіп Агуд с1Їу сіп Азп о Гуз сі Агуд Рго Рго 145 150 155 160

Рко ма! Рго А5зп Рго Азр Туг сЇи Рго ІЇе Агду Гуз сІу сп Аг дер 165 170 175 їеи Туг бЗег с1у Гей Ап сп Агуд Агу Пе

Ко 180 185 «210» 400 «2115» 160 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Людина розумна (Ното 5артіепз) «400» 400 сіп бек Іїе Гу5 с1іу А5п Ні5 Гей ма! Гуз ма! Туг А5зр Туг сіп си 1 5 10 15

А5зр с1у 5ег ма! Гей Ге Тиг Су5з А5р АЇа сім АїЇа Гу5 Азп ІЇе ТНг 20 25 30

Тер Ре Гуз Азр СсСІіу Гуз Меїс ІЇе с1у РНе Гей ТНг СЇи Азр Гуз Гуз 35 40 45

Гуз Тер Азп Гей с1у бег Азп АЇа Гуз Ар Рго Агуд сІіу Меє Туг сіп 50 55 60

Суз Гуз с1у бег сп Ап Гуз бег Гуз Рго Гей сіп ма! Туг Туг Ага 65 70 75 80 60 Мет Суз сіп Азп Су5 ІІе сій Ге Азп Аїа Аіїа ТиПг ІїІе 5ег сіу РНе 85 90 95 ей Ре АїЇа сі ІІе ма! бек ІІе Рпе ма! Гей Аіа ма! сіу ма! тТуг 100 105 110

РНе ІІе АЇа сіу сіп Азр сіу ма! Агд сіп 5ег Агд9 АЇа 5ег А5р Гуз 115 120 125 сіп Тиг гей Гей Рго Ап А5зр сп Гей Туг сіп Рго Гей Гуз Азр Ага 130 135 140

СТИ А5р А5р сп Туг 5ег Ні5 Гей сіп ОсО1у Азп сіп Геи Агд Агу Авбп 145 150 155 160 «210» 401 «2115» 143 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Людина розумна (Ното 5артіепз) «400» 401 сіп 5ег Рпе СІЇу Гей Гей Азр Рго Гуз Гец Су Туг Гей Гей Ар с1у 1 5 10 15

ІчІІе Ге Ріе ІЇеє Туг сіу ма! Іїе ге ТНг АїЇа Гей РНе Геи Ага маї 20 25 30

Зо

Гуз Ре 5ег Агд 5ег АїЇа Азр АїЇа Рго АїЇа Туг сіп сіп сіу сіп деп 35 сіп Гей Туг Азп сЇи Гей Ап Гей су Агуд Агдуд сій сій Туг А5р ма! бо 40 Тем Ар Гуз Агуд Агуд сіу Агуд Азр Рго сЇи Меє сіу сІу Гуз Рго сіп 65 70 75 80

Агу Агд Гуз Азп Рго сп сі сІі1у Ге Туг Азп сіЇи Ге сіп Гуз А5р 45 85 90 95

Гуз мет АЇа сій АїЇа Туг 5ег сій ІІе сіу Меє Гуз сІіу січ Ага Ага 100 105 110 50

Агуд о1їу Гуз с1іу Ні Ар сСіу Ге Туг сіп сіу Ге б5ег ТИг АїТа ТНг 115 120 125

ББ ,

Гуз Азр ТИг о Туг Азр АЇа Гей Ні Меє сіп АЇа Гей Рго Рго Ага 130 135 140 60 «210» 402 «2115 255 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність

«223» М/А «400» 402 сіп Азр с1у Азп сій сій Меє сіу сіу ІчІІе ТиПг сіп Тис Рго Туг Гуз 1 5 10 15 ма! 5ег че 5ег сіу Тийг Тиг ма! чтІІе ге Тиг сіу сіу сіу с1у 5ег 20 25 30 су оЇу сіу сіу 5екг сіу сІу сЇу сіу 5ег си ІЇе маїЇ Геи тТНе сіп 35 40 45 5ег Рго АЇа ТНг Ге бег Ге бег Рго сіу сім Агуд АЇїа ТНг Геи 5ег 50 55 60

Суз Агуд АЇа бег сіп 5ег ма! 5ег 5ег Туг Гей АЇа Тгр Туг сіп сіп 65 70 75 80

Гуз Рго с1Їу сіп АЇа Рго Агд Гей їеи ІІе Туг Азр АЇа 5ег Азп Ага 85 90 95

Зо

Аа Типг сіу чІІе Рго Аіа Агд Ре 5ег сіу 5ег сіу 5ег сіу ТНг А5р 100 105 110

Рпе ТиПг Ге ТиИг ІїІе б5ег бег геу сій Рго сій Азр РіПе АЇа ма! тТуг 115 120 125

Туг Суз сіп сіп Агд бег Азп Тгр Рго ІІе ТИг Ре Ссіу сіп с1у ТНг 130 135 140

Агу ей сій че Гуз Агуд Тйг ма! Аїа АЇа Рго бег ма! Рне Іїе РНе 145 150 155 160

Рго Рго 5ег Ар сЇи сіп Гей Гуз бек сіу ТиПг діа 5ег ма! маї Су 165 170 175

Гей Гей Азп Азп Рпе Туг Рго Агу си АїЇа Гуз ма! сіп Тер Гуз ма! 180 185 190

А5р Ап АЇа Ге сіп б5ег с1іу Азп 5ег сіп сі бег ма! Типг сЇи сіп 195 200 205

Азр бег Гуз Азр бег ТИг Туг бег Ге бег бег ТНИг о Геу ТНг о Геи 5ег 60 210 215 220

Гуз Аїа А5зр Туг сі Гу5 Ні Гуз ма! Туг Аїа Су5 сіЇи ма! ТНг нН15

225 230 235 240 сіп с1у Ге бег б5ег Рго Ма! ТНг Гуз 5ег Рпе доп Аг су си 245 250 255 «210» 403 «2115 177 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Макака крабоїдний (Масаса Тазсісцшіасі5) «4А00» 403 сп Азр с1у Ап сій сі Мес сіу бег ІчІІе Тиг сіп Тйг Рго Туг сіп 1 5 10 15 ма! 5ек Іїе б5ег с1у тиг тТиг ма! чІїе ге Тиг Су5 5ег сп Ні Геи 20 25 30 с1у б5ег сім АїТа сіп Тер сіп Ні доп со1у Гу5 А5Зп о Гуз си д5р 5ег 35 40 45 сСІУу Азр Агуд Гей РПе Гей Рго сі Рпе 5ег сіи Меє сіи сіп 5ег сІу 50 55 бо

Зо туг Туг ма! Суб Туг Рго Агуд сіу 5ег Азп Рго си Азр АЇа 5ег НІі5 65 70 75 80

Ні їеи Туг Ге Гуз Аїа Агд Ма! Суз сій Ап Су Меє сіи Мет дзр 85 90 95 ма! Меє Аіа ма!ї Аіїа Тйг ІІе ма! ІїІе маїЇ Азр ІЇе Су5 ІЇе ТНг Геи 100 105 110

СІУу Гей Гей їеи ей ма! Туг Туг Тгр 5ег уз Ап Аг Гуз АїЇа Гуз 115 120 125

Аіїа Гуз Рго ма! Тиг Агуд с1у АїЇа сіу АЇа сіу сіу Агд сіп Агд с1у 130 135 140 сіп А5Зп Гуз сій Агуд Рго Рго Рго Ма! Рго Азп Рго Азр Туг сЇи Рго 145 150 155 160

ІЇІе Агд Гуз сІЇу сіп сіп Ар Ге Туг 5ег су Гей Абзп сп Аг Ага 165 170 175

Пе бо «210» 404

«2115 177 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Масаса тиїаєстса «400» 404 сій Ар сіу Азп сій сі Меє сіу 5ег че Тиг о сіп Тк Рго Туг НІі5 1 5 10 15 ма! 5ек Іїе б5ег с1у тиг Ттигома! ІЇїе Ге Тиг Су5 5ег сп Ні Геи 20 25 30 су 5ег сіи ма! сіп Тер сіп Ні д5п сіу губ А5зп Гуз си Азр 5ег 35 40 45 сСІУу Азр Агуд Гей РПе Гей Рго сі Ре 5ег сіи Меє сіи сіп 5ег с1у 50 55 60 туг Туг ма! Суб Туг Рго Агуд сіу 5ег Азп Рго си Азр АЇа 5ег НІі5 65 70 75 80

Ніх5 Ге Туг Ге Гуз Аїа Агуд ма! Су5 сі Азп Суз Ме сі Меє др 85 90 95

Зо ма! Меє Аіа ма!ї Аіїа Тйг ІІе ма! ІІе маїЇ Азр ІЇе Су5 ІЇе ТНг Геи 100 105 110 сіу Ге Ге їеу Гей ма! Туг Туг Тгр 5ег Гуз Азп Агд Гуз АїЇа Гуз 115 120 125

Аіїа Гуз Рго ма! Тиг Агуд с1у АїЇа сіу АЇа сіу сіу Агд сіп Агд с1у 130 135 140 сіп А5Зп Гуз сій Агуд Рго Рго Рго Ма! Рго Азп Рго Азр Туг сЇи Рго 145 150 155 160 че Агд Гуз сіу сіп сіп Азр Гей Туг бег с1Їу Гей Азп сп Агд Ага 165 170 175

Пе «210» 405 «2115 125 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Миша хатня (Ми5 ти5си!и5) 60 «400» 405 сіи ма! Гуз Гей Гей сій 5ег су сЇу су Гей ма! сіп Рго Гуз с1у 1 5 10 15

5ег їеи Гуз Ге б5ег Суз АЇїа АїЇа бек сіу Рпе ТНПг РНе Азп Тиг туг 20 25 30

Аіа Агд чІіе Агуд бек Гуз Туг Азп Азп Туг АЇїа ТиИг Туг Туг АїЇа А5р 50 55 60 бБег ма! Гуз А5р Агу Ре ТиПг ІІе 5ег Агд Азр Азр 5ег сп 5ег ІЇе 65 70 75 80 їеи Туг Ге сіп Мес Ап Ап Гей Гуз ТИПг сій Азр ТИг АЇїа Меє Туг 85 90 95 туг Суз ма! Агд Ні с1у Азп Ре с1у Азп 5ег Туг ма! 5ег Тгр РНе 100 105 110

Аа Туг Тгр сіу сіп сіу ТНПг Ге ма! Тиг маї 5ег АїЇа 115 120 125

Зо «210» 406 «2115» 109 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Миша хатня (Ми5 ти5си!и5) «4А00» 406 сіп Аїа ма! ма! ТНг сіп сій 5ег АЇа Ге ТиПг Тиг 5ег Рго су сій 1 5 10 15

А5п о Туг АТа А5п Тгр ма! сіп сі Гуз Рго дор Ні Ге Рібе тТиг с1у 35 40 45 їеу че с1іу сіу ТНг Азп Гуз Агд Аїа Рго сіу ма! Рго АЇа Аг9у РПе 50 55 бо 5ег сіу 5ег Ге ІЇе Сс1у Азр Гуз АЇа АїЇа Ге ТНг Іїе ТНг су АїЇа 65 70 75 80 сіп Тс сої Ар сій Аїа Іїе Туг Рпе Су5 АЇа ге Тгр Туг 5ег деп 85 90 95 бо

«210» 407 «2115» 330 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «2135 Людина розумна (Ното 5артіепз) «400» 407

АЇїЇа бег ТНг оГу5 с1у Рго бег ма! Ре Рго Гец АїЇа Рго 5ег 5ег Гуз 1 5 10 15 5ег ТиИг 5ег сіу сіу ТНг Аїа АїЇа ге сіу Суз Гей Ма! Гуз Азр Туг

Рпе Рго сі Рго Ма! ТНг Ма бек Тгр Азп 5ег с1Їу АїЇа Гец Тиг 5ег 20 с1у ма! Ні Тис РНе Рго Аїа ма!Ї Ге сіп 5ег 5ег су Гей Туг 5ег бо 25 їеи бег бек ма! Ма! ТНг омМаї Рго 5ег 5ег 5егїец су ТНг сіп ТНг 65 70 75 80 30 Тукг те Суз5з Ап ма! А5зп НІіб5 їу5 Рго 5ег Азп ТИг Гуз ма! Азвр Гуз 85 90 95

Агуд ма! си Рко Гуз б5ег Су5з Азр Гуз ТИг Ні Тс Суб Рго Рго Су 35 100 105 110

Рго АЇа Рго сій Гей ей сіу сіу Рго бег ма! Ре Гей Рібе Рго Рго 115 120 125 40

Гуз Рго Гуз Азр ТИг оїеи Меє ІІе 5ег Агуд Тиг о Рго сі ма! Тиг сСуз 130 135 140 45 ма! ма! ма! др ма! бек Ні5 сі Ар Рго сіи ма! Гу5 Ріпе А5Зп Тгр 145 150 155 160 50 туго ма! Азр сїу ма! сіи ма!ї ніх А5п Аїа Гу5 ТИг Гуз Рго Агд си 165 170 175 сіи сіп Туг Азп о бег Тиг о Туг Агуд ма! ма 5ег ма! Геци ТНг маї гей 55 180 185 190

Ні сп Ар Тер Гей А5п сіу Гуз сі Туг Гуз Суз Гуз ма! 5ег дзп 195 200 205 бо

Гуз АЇа Геи Рго АїЇа Рго ІЇе сій Гуз ТНг Пе 5ег уз АїЇа Гуз с1у 210 215 220 сіп Рго Агуд сій Рго сіп ма! Туг Тиг оГец Рго Рго 5ег Агд сі) сій 225 230 235 240

Мест Тиг оГуз Азп сіп ма! бек їеи Тиг Суз Ге ма! Гуз сіу Ре Туг 245 250 255

Рго 5ег Азр ІЇе АЇа ма! сіи Тгр сіи 5ег Азп сіу сіп Рго си деп 260 265 270

А5п Туг Гуз ТИг о Тс о Рго Рго ма Гец Ар бег Азр сіу бег РНе Ре 275 280 285 їеи Туг бЗег Гуз Ге ТНг маї А5р Гуз 5ег Агдуд Тгр сіп сіп сІ1У деп 290 295 300 ма! Ре 5ег Суб 5ег ма! Мес Ні сій Аїа Ге Ні5 А5п Ні Туг ТИг 305 310 315 320 сіІп Гуз 5ег іє 5ег ей 5ег Рго СОУ Гуз 325 330

Зо «210» 408 «2115» 106 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) 2135 Людина розумна (Ното 5артіепз) «4А00» 408 сСІіу сіп Рго Гуз АЇа АЇа Рго бег ма! ТиПг о гей Рібе Рго Рго 5ег 5ег 1 5 10 15 сій сій гей сіп АЇа Ап Гуз АЇа ТИг оїеи ма! Суз Гей ІІе 5ег др 20 25 30

Рпе Туг Рго сіу АїЇа ма! Тиг ма! АїЇа Тгр Гуз АЇа Азр 5ег 5ег Рго 35 40 45 ма! Гуз АїЇа сіу ма! сі ТигоТиготТиг о Рго 5ег Гуз сіп 5ег Авзп деп 50 55 бо

Гуз туг АїЇа АїЇа 5ег 5ег Туг Ге 5ег Ге Тиг Рго сіи сіп Тер Гуз 65 70 75 80 бе Ні Агуд бег о Туг бек Су сіп ма! тик ніх си с1у 5ег ТНг ма! 85 90 95 бо сі Гуз ТиИгомаї АЇїа Рго ТНг сі Су 5ег 100 105

«210» 409 «2115» 330 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «4А00» 409

Аіїа бег ТИг Гуз сіу Рго 5ег ма! РНе Рго Ге АЇа Рго 5ег 5ег Гуз 1 5 10 15 5ег ТиИг 5ег сіу сіу ТНг Аїа АїЇа ге сіу Суз Гей Ма! Гуз Азр Туг 20

Рпе Рго сі Рго Ма! ТНг Ма бек Тгр Азп 5ег с1Їу АїЇа Гец Тиг 5ег 25 сІу ма! Ні ТиПг РПе Рго АЇа ма! Гей сіп 5ег б5ег су Геу Туг 5ег бо їеи бег бек ма! Ма! ТНг омМаї Рго 5ег 5ег 5егїец су ТНг сіп ТНг 3065 70 75 80 туг те Су5 Азп ма! Азп Ні Гу5 Рго бег А5п ТИг о Гу маї Ар Гуз 85 90 95 35

Агуд ма! си Рко Гуз б5ег Су5з Азр Гуз ТИг о Ні Тс Суб Рго Рго Су 100 105 110 40

Рго АЇа Рго сій Рпе сій сіу сіу Рго бег ма! Ре Гей Рібе Рго Рго 115 120 125 45 їу5 Рго Гуз Азр ТИг Ге Мет ІЇе б5ег Агуд Тиг о Рго січ ма! ТНк су 130 135 140 ма! ма! ма! діа ма! бек Ні5 сі Ар Рго сіи ма! Гу5 Ріпе А5п Тгр 50 145 150 155 160 туг ма! Азр сіу ма! сЇи маїЇ Ні5 А5п Аїа Гу5 ТНг Гу Рго Ага си 165 170 175 55 сіи сіп Туг Азп о бег Тиг о Туг Агуд ма! ма 5ег ма! Геци ТНг маї гей 180 185 190 бо

Ні сп Ар Тер Гей А5п сіу Гуз сі Туг Гуз Суз Гуз ма! 5ег дзп 195 200 205

Гуз АЇа Геи Рго АїЇа Рго ІЇе сій Гуз ТНг Пе 5ег уз АїЇа Гуз су 210 215 220 сіп Рго Агуд сій Рго сіп ма! Туг Тиг оГец Рго Рго 5ег Агд сі) сій 225 230 235 240

Мес Тиг Гуз А5зп сіп ма! бег ге ТиИг о Суз Гей маЇ Гуз с1у РНе тТуг 245 250 255

АзпоТуг Гуз ТИйг о Тис о Рго Рго ма!Ї Ге Азр 5ег Азр сіу бег РНе РНе 275 280 285 їеи Туг бЗег Гуз Ге ТНг маї А5р Гуз 5ег Агдуд Тгр сіп сіп сІ1У деп 290 295 300 ма! Ре 5ег Суб 5ег ма! Мес Ні сій Аїа Ге Ні5 А5п Ні Туг ТИг 305 310 315 320 сіп Гуз бег їеу бег Ге 5ег Рго су Гуз 325 330 «210» 410 «2115 27 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А «400» 410 с1у Суз ТиИг ТНг о Суз су Суз сЇу Аїа ТНг сІу Тиг Аїа Суз сІу с1у 1 5 10 15 сіу Суз Суз АЇа сіу Аїа ТНг Аїа Тиг Аїа Су 20 25 «210» 411 «2115 41 Й «212» РЕТ (ПРОТЕАЗА ЗВОРОТНОЇ ТРАНСКРИПТАЗИ) «213» Штучна послідовність «220» «223» М/А 60 «400» 411 сіу су Аїа ТиПг АЇа Суз Суз Суз Суз Суз ТПг АЇа су АЇа сІу Су 1 5 10 15

Суз Суз Суз АЇа сіу Суз ТНг сіу Суз сІу Су5 АЇа сІу АіЇа Тиг сСуз 20 25 30

Тпг с1у Суз ТИг АЇїа Тиг сіу сІу су

Claims

35 40 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Гуманізоване або химерне антитіло, яке зв'язує СЮОЗ людини, де зазначене антитіло містить область зв'язування, яка включає варіабельну область важкого ланцюга (МН), варіабельну область легкого ланцюга (МІ), де вказана область МН містить послідовність УН, вибрану із групи, яка складається з наступного: а) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 55 (ТЗ1МІ, р) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 59 |ТЗ31РІ, с) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 107 ІМ57ЕЇ, а) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 177 15 ІНТО1С, е) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 185 |НТО1МІ, І) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 221 І|С105РІ, 9) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 237 ІЗ110ОАЇ, Р) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 245 |5110С, ї) послідовність УН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 285 25 (М114МІ, ) послідовність УН, представлена в 5ЕО ІЮ МО: 293 (У114К), і К) послідовність МН, представлена в ЗЕО ІЮ МО: 299 (М114М1, де зазначена область МІ. містить послідовність М/., вибрану із групи, яка складається з: а) послідовності МІ, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 8; та р) послідовності МІ, представленої в ЗЕО ІЮ МО: 10.

2. Антитіло за п. 1, де зазначене антитіло має зменшену або збільшену афінність зв'язування з СОЗ людини в порівнянні з еталонним антитілом, яке має послідовності МН СОК, представлені в Зо СОКІ1 БЕО ІО МО: 1, СОК2 5ЕО ІЮО МО: 2 і СОКЗ 5ЕО ІО МО: 3.

З. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність УН, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 55 |(ТЗ31МІ.

4. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність МН, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 59 |(ТЗ1РІ.

5. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність УН, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 107 (М57Е)Ї.

б. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність МН, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 177 ІНТО1О.

7. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність УН, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 185 (НТО1ТМІ.

8. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність УН, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 221 |Б105РІ.

9. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність УН, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 285 (/114МІ.

10. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність МН, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 293 (114).

11. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, де вказана МН-область містить послідовність МН, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 299 (М114М..

12. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де зазначена область зв'язування містить БО варіабельну область Мі, де зазначена область Мі. містить послідовність МІ, представлену в ЗЕОІЮ МО: 8.

13. Антитіло за будь-яким із пп. 1-11, де вказана область зв'язування містить варіабельну область МІ, де вказана область МІ. містить послідовність МІ, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 10.

14. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, 6 або 12, де вказана МН-область має послідовність УН, представлену в ЗЕО 10 МО: 177 ІНІ1О010, і МІ. послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 8.

15. Антитіло за будь-яким із пп. 1-2, 6 або 13, де вказана МН-область має послідовність УН, представлену в ЗЕО ІЮ МО: 177 |НІ1ТО1С), і МІ. послідовність, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 10.

16. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де СОЗ людини є СОЗ-епсилон людини, представлений в ЗЕО ІЮ МО: 399. бо

17. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де зазначене антитіло має афінність зв'язування пептиду СЮОЗ-епсилон людини з ЗЕО ІЮ МО: 402, відповідно до значення Ко від 1,6х108 до

9,9х108 М або від 1,0х107 до 9,9х107 М, що визначене за допомогою біошарової інтерферометрії.

18. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, у якому антитіло має афінність зв'язування з пептидом СОЗ людини з 5ЕО ІЮО МО: 402, відповідно до значення Ко від 1,4х108 до 1,0х108 М або від 9,9х109 до 1х109 М, що визначене за допомогою біошарової інтерферометрії.

19. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де антитіло є гуманізованим антитілом.

20. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де антитіло є повнорозмірним антитілом.

21. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де антитіло має ізотип, вибраний із групи, яка складається з ІдДС1, Ідсе2, ІдОЗ і ді.

22. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де антитіло є моновалентним.

23. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де антитіло є двовалентним.

24. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де антитіло є мультивалентним.

25. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де зазначене антитіло містить Ес-область, яка включає перший і другий важкі ланцюги імуноглобуліну.

26. Антитіло за будь-яким з попередніх пунктів, де зазначене антитіло містить перший і другий важкі ланцюги імуноглобуліну, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах імуноглобуліну одна або кілька амінокислот у положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235, 0265, М297 і РЗЗ1І у важкому ланцюзі їДО1 людини, відповідно до нумерації ЄС, неє Г, , 0, М і Р, відповідно.

27. Антитіло за п. 26, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах імуноглобуліну амінокислота в положенні, яке відповідає положенню 0265 у важкому ланцюзі ІДО1 людини, не є 0.

28. Антитіло за п. 26, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислота в положенні, яке відповідає положенню М297 у важкому ланцюзі Ід51 людини, не є М.

29. Антитіло за п. 26, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ІДС1 людини, не є І ії, відповідно.

30. Антитіло за будь-яким із пп. 26 і 29, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1 234 і 1235 у важкому ланцюзі ІдС1 людини, є Е і Е; або А і А, відповідно.

З1. Антитіло за п. ЗО, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ІдДО1 людини, є Е і Е, відповідно.

32. Антитіло за п. 30, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234 і 1235 у важкому ланцюзі ІДС1 людини, є А і А, відповідно.

33. Антитіло за п. 25, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі ІдД1 людини, не є Г, І. і О, відповідно.

34. Антитіло за п. 33, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235 і 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, є Е, ЕЕ і А; або А, А і А, відповідно.

35. Антитіло за будь-яким із пп. 33-34, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням І 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, є РЕ, Е, і А, відповідно.

36. Антитіло за будь-яким із пп. 33-34, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням І 234, І 235 і 0265 у важкому ланцюзі Ідс1 людини, є А, А, і А, відповідно.

37. Антитіло за п. 26, де щонайменше в одному із зазначених першому й другому важких ланцюгах амінокислоти в положеннях, які відповідають положенням 1234, 1235, 0265, М297 і РЗ331 у важкому ланцюзі Ід1 людини, є РЕ, Е, А, о і 5, відповідно.

38. Біспецифічне антитіло, яке містить першу єднальну область антитіла за будь-яким із пп. 1- 37 і другу область зв'язування, яка зв'язує мішень, відмінну від мішені першої антигензв'язуючої області.

39. Біспецифічне антитіло за п. 38, де зазначене антитіло містить перший і другий важкі ланцюги.

40. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 38-39, де кожен з першого й другого важких ланцюгів містить щонайменше шарнірну область, область СН2 і СНЗ, де в зазначеному бо першому важкому ланцюзі щонайменше одна з амінокислот у положенні, яке відповідає положенням, вибраним із групи, яка складається з 7366, 1368, К370, 0399, 405, у407 і К409 в важкому ланцюзі людського ІдсС1, була заміщена, а в зазначеному другому важкому ланцюзі щонайменше одна з амінокислот у положенні, яке відповідає положенням, вибраним із групи, яка складається з 1366, І 368, К370, 0399, Е405, 407 і К409 у важкому ланцюзі людського ІдДС1, була заміщена й де зазначені перший й другий важкі ланцюги не були заміщені в тих самих положеннях.

41. Біспецифічне антитіло за п. 40, де амінокислота в положенні, яке відповідає Е405 у важкому ланцюзі ЇДС1 людини, є Ї у першому важкому ланцюзі, а амінокислота в положенні, яке відповідає К409 у важкому ланцюзі ІЇдД51 людини, є К у зазначеному другому важкому ланцюзі або навпаки.

42. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 38-41, де зазначена перша область зв'язування за будь-яким із пп. 1-25, а зазначена друга область зв'язування зв'язує мішень, відмінну від мішені першої області зв'язування.

43. Спосіб зниження афінності зв'язування антитіла, яке зв'язується з СОЗ людини, у порівнянні з контрольним антитілом, яке містить варіабельну область МН, де зазначена область. УН містить послідовності СОКІ, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮО МО: 1, 2, 3, який включає введення мутації в одній із трьох послідовностей СОК зазначеного еталонного антитіла, вибраного з мутації в одному з положень, вибраних із групи ТЗ1М, ТЗ1Р, М57, НІ1О01, 5110 і 7114, де положення нумеруються відповідно до еталонної послідовності зБЕО ІЮО МО: 4.

44. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що зазначена мутація є мутацією ТЗ1М або ТЗ1Р.

45. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що включає введення мутації в області МН СОМ2, відповідно до положення М57.

46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що зазначена мутація в положенні М57 є мутацією М57Е.

47. Спосіб за п. 43, який відрізняється тим, що включає введення мутації в області МН СОКЗ, яка відповідає положенню, вибраному із групи НІ1О1, 5110 і 114.

48. Спосіб за п. 47, який відрізняється тим, що зазначена мутація в області МН СОКЗ вибрана із групи, яка складається з НТОТС, НІО1ТМ, 5110А, 51100, У114М, У114К і 114М.

49. Спосіб збільшення афінності зв'язування антитіла з СОЗ людини в порівнянні з еталонним антитілом, яке містить варіабельну область УН, де зазначена область МН містить послідовності СОК1, СОК2 ії СОКЗ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 3, який включає введення мутації в МН СОКЗ, яке відповідає положенню (3105, де положення нумерується відповідно до еталонної послідовності ФЕО ІЮ МО: 4.

50. Спосіб за п. 49, який відрізняється тим, що зазначена мутація в положенні 5105 є мутацією С1О5Р.

51. Спосіб за пп. 43-50, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає введення не більше 5 додаткових мутацій, не більше 4 додаткових мутацій, не більше З додаткових мутацій, не більше 2 додаткових мутацій або не більше 1 додаткової мутації в СОК МН-області еталонного антитіла, представлених в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 3.

52. Спосіб за будь-яким із пп. 43-51, який відрізняється тим, що антитіло з підвищеною або зниженою афінністю зв'язування включає область зв'язування, яка включає варіабельну область МН, де зазначена область МН містить послідовності СОКІ, СОК2 і СОМКЗ, вибрані із групи, яка складається з: а) СОМІ1, СОР2 і СОРКЗ, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 54, 2, З (ТЗ1МІ, р) СОКІ1, СОР і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 58, 2, З (ТЗ1РІ, с) СОКІ, СОК2 і СОКЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 106, З М57ЕЇ, а) СО, СОК2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 176 (Н1О11, е) СОМІ1, СОР2 і СОРЗ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 184 ІНТО1ТМІ, У СОК1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 220 |С105РІ, 9) СОКІ1, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 236 І5110АЇ, Р") СОВІ1, СОН ії СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 244 ІЗ1105І, її СОК1, СО2 ії СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 284 (У114МІ, І) СОКІ1, СО2 і СОКУ, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 1, 2, 292 (1141, і кю СОМ, СОК2 і СОКУ, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 1, 2, 298 (М114М).

53. Спосіб за будь-яким із пп. 43-52, який відрізняється тим, що антитіло має афінність зв'язування з пептидом СЮОЗ-епсилон людини з БЕО ІЮ МО: 402, відповідно до значення Ко від 1,6х108 до 9,9х108 М або від 1,0х10-7 до 9,9х10-77 М, що визначене за допомогою біошарової інтерферометрії.

54. Спосіб за будь-яким з попередніх пп. 43-52, де антитіло має афінність зв'язування з 60 пептидом СОЗ-епсилон людини з 5ЕО ІЮ МО: 402, відповідно до значення Ко від 1,4х108 до

10х108 М або від 9,9х109 до 1х109 М, що визначене за допомогою біошарової інтерферометрії.

55. Спосіб за будь-яким із пп. 43-52, який відрізняється тим, що СОЗ-епсилон людини експресований у Т-клітині.

56. Спосіб за будь-яким із пп. 43-55, який відрізняється тим, що СОЗ-епсилон людини знаходиться у виділеній формі, наприклад виділений пептид СОЗ-епсилон людини.

57. Конструкція нуклеїнової кислоти, яка кодує одну або кілька амінокислотних послідовностей за будь-яким із пп. 1-42.

58. Експресуючий вектор, який включає: () нуклеотидну послідовність, яка кодує послідовність важкого ланцюга гуманізованого або химерного антитіла за п. 1; (і) нуклеотидну послідовність, яка кодує послідовність легкого ланцюга гуманізованого або химерного антитіла за п. 1; або (ії) як (ї) так і (ії).

59. Клітина-хазяїн, яка містить експресуючий вектор за п. 58.

60. Клітина-хазяїн за п. 59, яка відрізняється тим, що є рекомбінантною еукаріотичною, рекомбінантною прокаріотичною або рекомбінантною мікробною клітиною-хазяїном.

61. Діагностична композиція, яка містить антитіло за будь-яким із пп. 1-37 або біспецифічне антитіло за пп. 38-42.

62. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за будь-яким із пп. 1-37 або біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 38-41 і фармацевтично прийнятний носій.

63. Антитіло за будь-яким із пп. 1-42 для застосування як лікарського засобу для лікування захворювань, де лікуванню або профілактиці сприятиме рекрутування Т-клітин.

64. Фармацевтична композиція за п. 62 для застосування як лікарського засобу для лікування захворювань, де лікуванню або профілактиці сприятиме рекрутування Т-клітин.

65. Антитіло за будь-яким із пп. 1-42 або фармацевтична композиція за п. 62 для застосування як лікарського засобу для лікування раку або інфекційного захворювання.

66. Антитіло за будь-яким із пп. 1-37, біспецифічне антитіло за пп. 38-42 або фармацевтична композиція за п. 62 для застосування при лікуванні захворювання, де лікуванню або Зо профілактиці сприятиме рекрутування Т-клітин.

67. Застосування антитіла за будь-яким із пп. 1-37 або біспецифічного антитіла за пп. 38-42 для одержання лікарського засобу для лікування захворювання, де лікуванню або профілактиці сприятиме рекрутування Т-клітин.

68. Застосування за п. 67 для лікування захворювання, при якому захворюванням є рак або інфекційне захворювання.

69. Спосіб лікування захворювання, для якого лікуванню або профілактиці сприятиме рекрутування Т-клітин, який включає введення антитіла за будь-яким із пп. 1-37, біспецифічного антитіла за пп. 38-42 або фармацевтичної композиції за п. 62 об'єкту, який цього потребує.

70. Спосіб за п. 69, який відрізняється тим, що захворюванням є рак або інфекційне захворювання.

71. Спосіб діагностики захворювання, яке характеризується залученням або нагромадженням СО3-25 експресуючих клітин, який включає введення антитіла за будь-яким із пп. 1-25, діагностичної композиції за п. 61 або фармацевтичної композиції за п. 62 об'єкту, де зазначене антитіло необов'язково позначене детектованим агентом.

72. Спосіб одержання антитіла за будь-яким із пп. 1-25, який включає стадії: а) культивування клітини-хазяїна за будь-яким із пп. 59-60; і р) очищення зазначеного антитіла з культурального середовища.

73. Діагностична композиція, яка містить антитіло за будь-яким із пп. 1-37 або біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 38-42.

74. Спосіб виявлення присутності СОЗ-антигену або експресуючої СЮОЗ клітини у зразку, який включає стадії: а) контакт зразка з антитілом за будь-яким із пп. 1-37 або біспецифічним антитілом за будь-яким із пп. 38-42 в умовах, які дозволяють утворювати комплекс між зазначеним антитілом або біспецифічним антитілом і СОЗ; і Б) аналіз, чи був сформований комплекс.

175. Набір для виявлення присутності антигену СОЗ або експресованого клітинами СОЗ у зразку, який включає: ї) антитіло за будь-яким із пп. 1-37 або біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 38-42; і ії) інструкції з використання зазначеного набору.

тн я У ними 7 т и ПОН поети в ут тм вою Мі ка я зе ї А Од Я В сененкНк ЕКОН КК ОХ Я МКК Х пимммни х В КОМ . ХК Се ХХ о ШИ ах ІБ КК З сх о Ко ХО 5 КЕЛУ У 7 пОБЖОХ ЗК х 32 РЕ ще КЕ он Хо еоссссорооодрсо они СКУККЕВ осв пешв : -щ- шин о ТТ во оо б ЩО У: ШИ мя ВО Хо, се з ТОВОЕКООНО; охавеккее: хв УУНОМИХ дня МКК КК ХОМ КК хх хх ОО киминиикх Кн ще . .. ооодДоФоЦоЦжЕ. Ех о: шелак З З ОВ У З ОК З ХО З ВДВ онов що 0: ши Фіг з зо хг за 45 8 як зо зи о 108 те КІ . дк «43 Вукчоюнкя й АХЕстУВЕ Ве вок ут павекчІКо ЛІВО КуВУ АК око вок ом отаМ т ун кидати ЗЕЕЕНЬ, ТО Як тонн ОР КАСУ А КАТА ОМ т но І ВЕТНОтт тк ве ШАНИ пп лов нне САУ УК КУКА КОРЖ Те ку НК Кот У тк ес нн СТАНОМ ЕК ЯКУ ЖОВАНСК У векувове ов есе хх КАН ее оте ЗКУКОЕІ КАК КО ТЕ ТАКОЮ ЗУ КАМ ККД СХ СК КК ЕТ виг ееоетвК ВЕЖ ПУЖКИВВ ОВ МОВ КУКА СКК ТЕН КАХ В АЖ УЖ АЕН ТМ АТ ОВО ТКУ ЗУ УМ ККУ У КТ А ее УВК вухевасн ванн ВАСЕТУ Му АКСЮ ВУ КМУ ХХІХ в БОМ ВАНЯ коп Во а ая ЕБСАРЕФЕ КЕКВ ВИК КВ АК У КИХ МІЕАНЕ КВ У КОЗА ЕКО МНН Я КАК НН Л СВ Я ВЗ зн ячн ово ни а вно ЗХЕТЕМ КУТОК У ВКА КЛ УТ Мат На КЕ МК УК ТАЖ КТК ВНУ КНТ ання ПЕ ун няння ЗОРЕ СКАТ ТЕХ КАК А СК АВІА УВУ КУ КТ ТА КА КА НК С ВК М КЕА ана ЕКО кове ново АЕСРІТИСУМУКТ Ноя ьс АВ ІКЕКУНН МУК я УК ПИ КК ОККО Он и ово АВ ВЕК во «СМАКУ М Ж З КА НЕК НА КК еп КИНЕ он нок он не БІ УА ОО КАНТ УАНМ АДАКЯКУ НК ТО МАО В ТАКЕ КЕКВ ту о о тич

Фіг.2 Беся ондери я сут НОСТь Так З я чвпов М кОм Емо ов так 180005 ; : ер ро ие кідсЯК рда і ОО песо ЖМАУКА ЯК і Ж Як Меп евисоЗУ ав ТК що Я ИЙ увітвеюсрзачамуята ; - и ОВ ТЕ ВОСЮВІ ЗВАЛИ « осях с 2 пора Ом я ВО ателюсозламМі та кю оо теж з як і «и ще й яко Майо х та НМУ ТК Я ще а ев до жеучи ; зради ня нта й Я ТЕСТ ОАЯЛЯК х рок зо а ОХ ох Ко уч г жо зак щ он ВО Се Коня ЙО АЛЕ НИСО НН КАТАТИ З 1 то ЗО ях 0 з000о «5, глав

Фіт.3 шо Спабкі респондери пу сабо нереспондери я зе епелеСВжТИК й я ОВЕС КА. ов» й з ТЕ ВСТАНО НК М ж яке ЦИТЕНОСВАУНІ ОК г й те ейкльсть зт юдватаик 7 Бо. в чо айва евААТИК Ж яко ОвиепЬсоЗАНОон АК сей Я пай ЕчНюоВМННиМА ТК й 4 1800300 Ю ОВ НИМИ шщ-к х зо0о» я У во Б й ш й хво шуй 7 ис с й або. ее т а нкоітічнічтеені чесне іо об ооо

Фіг.4 Зв'язування СІЗ Т-клітинами за допомогою як Веб лкПаЕЕАЦІТОТ Я еВЦВАТНН.БЕАК 25009, . «БК дів вин НМ ЕЕ ОА ВОценинЕвАВ -йе ВОНО НІОТЬРЕАЮМ ОА геруенти ЕЕАВ . «о дра НОВА ОА парцептек КАК ІКННЯ т МО ВІВОМ ВІКО НО ЕЕАБМОТ Я периеатан кед -х іно ВВЗІ НКУ ЯОАУКЕА НТ Я- тран -КЕАК я Ши я ВСТА еЮСВВ НУ НОВЕЛ НОТА -вровлти я ВАВ ці твого ож ін. ВІВСВОСОВ-ННУНСРЕАІ МО 4 парделтинв КАК в, і л е «що ВешШБНИСВІУНІЮНВАНТЮТ рцетив Ед | ЩІ Ей ЯМ вввтанове ато вЕАЦ НМ терни ЕАВ й зовев- Я Ак ЯМ пер ОБРА ТОВ Яеоцелтин ЕВ і і В Ж «ве Вівди-ВоСОЗ ТУ НЕМ г1018 порти ВЕАЯ ! і я «їх ВЕСТ ЛИСПа МО ЕЕВІ НОТ торцеве АКХ 5Ово- ЩІ / ик о ВЕ ль ТУ МАК ЕАС ЛЯ прцентин КЕКВ г / ! я і «М Вів і-НоССО У ЯМ КЕАГИ НМ Я врцептин РЕАК в ВОК Не п в ех Я дір 14 ВЕАБЛОТФ ВОцепІнН АК ал 4 ча Зк ще бою нг/Ми

Фіг.5

: зе ВІЗОЮ НМ РЕАС МО ТА пврцевтн КЕАК ОСІ -е ЕН НОВА УВА БАК ТРІЯ» геруептин БА ! ба Нім - ВІБОЛЛЮОВІИ ОН МЕДУ НИМ А: терти КА пеня Я ЕТ, ЗВ, донора о Вівси Я СННИ КЕЕАЮТОТФ ерцептих -РЕдК пкт шо ЯК ВівОТЛУСОЗННМЕЕЕАЦ МО рт ВАВ 13 ек ДІВОЧІ В ОС К ЕВ Ой -поненин кед : знищено є ЯКО ВІВСОМ ЛаСОЗ РИ КАБЕЛІ Є терцептин БЕ : Дикий ти Е ї Пн кВ ОВС ВОСЮЗМОТСЕЕАВННЯ пвоцентин-КЕАВ АОТЮЮ У шо Я ВвОВиСВа а ОА КЕАНТОТа-терцептин-КЕДА ' Є во х | . 5 ; В Віваро НЕРЕЕАЦО М перавлтин ЖЕН. я ) ї Я нон ВІВСЛ-ВОСГЮ- ТЗ В-РЕ АБО тврчетьн-в Ед | ЗНИЩЕНО гу Е дм м ОО - ВіБаТашШОПа та НМ ВЕЛО ТОТ4торцептня ВЕД «Див тик 5 е-- З Яр кон ес та В Віватносо ву ТАМ РЕАЬЛ ОВ. перцетевв ЯКА і ж ж ВОМ й яко Ве лиСТ т 14 РЕА Ота. геоделтин КИЕВ : вом Я ВЕСЗЛОСОЗЛНЯУ ВЕЛО перетин ВЕАВ що «ЕВ ВІБОЗ ВИСО ЕЕД МО 4 зврцєтив ЕВ с2111| Дикий зно ФігвА Я БОЮ НІОТНСЕЕАМОЇ а певен РЕАН ОЗ дез ЗКУ ее ВІВСА ООН ОТ дЕ НЯ творові ЕЕ АВ, і зирення Я ЕСТ, ВН, пе Х донора «Б ВіВСтПОСОЗ УААН еВ зба ОВО ОСОСВ НН ЕЕАБИОЗЯ. герцевтин-Я БАК о : ов сови б з Віввінесюз НІКА МОЯ рт КЕАВО жк ша Зк ВВС ВОСОВН а ЕАС ЛОТ терцетнн-ЕЕАЯ 0 знищено є БОЮ бен о фе нняе чан ДІВОТ-ВИСОЗ- 81100 ЕЕАСМОА-терценте ЕЕАВО ДИКИЙ Тиб ше 0 нен нев Я те ВІВФБРОСОХ МЕ ТЕАЕМО Я. серце РЕАК Бо х М т ж М ВЕОРРОСОЗ-ЗИ ВА ЕА М ОТ4 терцептин КЕБАКО ОО кто - ББОТЛИСЮЗ- ОБР ЕА о а тврцентин ВЕАВ ОЗ Еш Ух бе ко урн ся моя заг для: ля 4 томат АК і ми. -м З 4 7 483 т зов я.

ВІЧЕ ТИМЕВАЮ Я теровитив ТЕН і Дикий тип З нсмл Як ВішО(-посСрау ПАВРЕЛАЕЛО і Аедоватин "я сАА ! Що ЯКО ВЕОТЛКЯЮОЗ У АРЕАЛ Я перцеятин БЕАВ ОО: й «В.

ВІБСИ НОСОВУ Та ЕЕА ТО перцетин ВВА ЯКО Вів ВиСга ЕЕАМО 4 терувлтин- КЕ 0211 Дикий тил Фіг еВ мезА-дян-о3Я І аг ЕТ, 2 донорв, За часов и фо таорцеютеьквА і . і -- ВЕОРБМОСОЗМРЕАЮВТ В ЕОЬКАОВ І яке ВЕК НИ ЕРА а серцеятин-ЕЕАИ і ко ВЕН ЮаНТО ВАЕВА СМ поруюлтин-КЕдА : дев - так ВЕВЗТНИСПВВТТОСЬКЕАСМ ОТ тоцентин КЕ АВ ї зненения - / 5 Ж в з Ще Вес УХА ЕВ ОЗ рцелтин-ЕЕАЯ і т Ж : : т во З Ж ї же ВІВСПЯШОТОНТОНОВЕАЕН ОТ твоментнн КВ і ОоЗо Б : ї щ ЖК КУ иБО КАХ ІМТ ДИКУ я г Н Е 5 п БОШ НН 5 о о ВІВОИ-НОСЮ НОТ КВАС нецети ВКА х 0 о в З. ВОМ ЛЕСЮ НОМ ЕЕАБЛОМ терти ЕАН і . ж 0 ОБОВ ке ЖК. ВЕД ЛОДВМННМОРЕАМОгсерцеттнн РЕАНО З ЗНИЩено є Б в АТ -е ВЕС КУЛЕ РЕА НОМ пезетинтвАМ 00) ДИКИЙ ТИП В я жов м х в т ее ВЗН ОР ЕАВМ ОМ ее тиН ВАМ Е хе хх ши, В. НЕЗЕННСОВ ВМО ЕЕАМОМ а ера ЕА Б У й | т Як ВОНО ТЗ АВ ЕА ОТ Оропти ВЕД. І ЗНИЩЕНО -- ж в МОВ 00000 ВіБОТ есте ЕЕ о4- поцетвв БА і Дизий тир й то бо зовб зам нихюю ЗО ВІВСЯНУ ПЯМЕБАБЛ ОА перцептию СЕАВ і дО ТОН фе ВБСИ-ВоСВЗ У ЕЕАМ ЛОТА тедцеот КАК і п Я ВеОІНиСОО ДАРЕМНО оцет вАВ і В ВОМС РЕА М ОТа- перцем кеВ 1 Дикий тий -в

Фіг.6С МК ЕТ, 54 ч, пе Заба яко БВОЛАОСЮХЕ НІ Не КЕАСТТВА-ЕБАЄ тт «в ВЕСН-ЛИСОЗ НІ КЕЕАІ ТВ ЕВАВ І баз ко ВіБОИ-поСОЗ-81100-ЕЕАЕ 1 В8-ЕБАВ Знищення ча ВІВОМ-НОСОЗ-НІОТ РЕА І ВВ-ЕЕАВ, ' ее НКУ НОСОЗРЕАЮ т т в пан ВІВ ЛОСОВРЕАЦЬТОЯ КІ ЕОАКАЮЮВ с знищецо є 5й і Ко ї Я ВОАС МНН СКЕЛЕТА ЕБАН певен Дикий тий й: | РЕ ж нт ак БІБОТ-ВОСОЗАЗЗ ОБРА НВ ЕКАН : р 00 Веб МУ ЕЕАЦИТВВ-ЕБАВ ! Ж в дей нс 00 яже БесМНОСОЗ-МБТЕЕЕАВНІВВЕвАВ ' з ек ВвоілюоСОВл ММА ІВВ-РЕАВ п-- ба ї Фо ВвОзНЕСра- ти РЕВА ТВА ЕЕАВ завиов ше 55 ша чи ен (Дикий тив б ше еВ тк- ВО ВОСОЗ ТУ МЕЕМ ЛІВЯ БАХ ' ВКМ КА З: й . й тки, :

щі. ПИТИ ВВОІ-ВОСОЗ-В1ОАЕЕАБЧІВВ-ЕЕАВ сні Вохнй тій Хом ОКО Ж поря вчи их х -к- ет; Пруния тий ДЕ р нт МО ВІВОТ-ВИСО БА ІВЯ-РЕАВ Мт зач ча чо зав чогазая А (Віль Ффіг,7

Середнв Г БЕМ, ПО мкг - тові | З СМІЧС-МВУ плько) Фо ж : с й ЯК Я СА (РВМОВ з та. теж Ж ка Вів ОТКоККАЇ кої терен ЕД ВО | ів я х ; кодах ді ; ух 5 Ух К це З Віволонююрть МО ЕЕАЇ ХТО. порцептнн КК А слух КАТ : . о, х се шк ЕЕ | сх а т Я пеЕОВЮЮЗ НО ЕА х10і4 горуєптен ЕЕАВ. щЕ т х ще ; : ут дух 5 що Жди вай Я ВЕЗТОСТМУ ПОМ ЕВі х1О16-терцюптин-КЕДК ї Ух ов я оче КЕ: х г т є : « -х де ЗК ге хе о и хоиикечКОе Я ВеВОБВСОЗКЕАЮХ ОЇ Я перцеттев-ЕЕАА им вия КУ дуг зе нс Ве ств и про В ОК с ОВ я б 8 44 йі 58 35 Я 43 5 653 РУ ФІігВА Середне і ЗЕМ, «ква ЧМТ 5 зе СННІМСЬМЯ? тілько) Е : ме ие Б що ОТ ер СВ РаМСВІ Е зо Є Ж Ж я ВВСИ-ВНОСВХЬННМН КТК ХТО а певцелтих ЕД Ж З А я : - с. о ее Я. Вівбі-псоз-мЕТЕ ЕЕАГХТО14- терцелтин РЕА що АЖ І " . шк Е і Я.О Вівоі-ВиСОЗ В 1 0АЕА ХТО А. серцептнв-ЕБАВ з вдщя реа іже хх дик уд сх по ке ек -- ВІВСП-НОСТЗАА КТ ТЯ МЕ ЕА х НИ геоцептин- КА Ку ву ин : ШО ; й . кеди Я Вів КСОЗ-ЕЕДЕ ХТО й- торцетин-Е ВАВ ницяцд М МОЯ ОВ НН 0 7 44 51 ЗЯ 35 45 45 55 83 70 77 дець

Фіг.88

Середній об'єм пухлини - середнє І ЗЕМ - День 44, 0,05 мг/кг 20004 о б х. - 15005 Е сечккіннккю х | зе х З З «У ладно «іх «ік де з че М г г че сах Ак я АК чу я а кеш б «Є Те се

Фін. Середній об'єм пухпини « середнє | ЗЕМ -День 44, 0,05 мг/кг ВІН т БОВ . т їх о Що хх 2 10004 : "ДК й ливо х З вдо бе ож ГЕ СЯ М М,

а . т ; зм 2 АМек я а А ко хе У о «о ме се Ффіг8Б