JP6894702B2 - 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子 - Google Patents
免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6894702B2 JP6894702B2 JP2016519281A JP2016519281A JP6894702B2 JP 6894702 B2 JP6894702 B2 JP 6894702B2 JP 2016519281 A JP2016519281 A JP 2016519281A JP 2016519281 A JP2016519281 A JP 2016519281A JP 6894702 B2 JP6894702 B2 JP 6894702B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- antibody
- antigen
- cell
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 378
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 title claims description 310
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims description 93
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title description 327
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title description 327
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title description 323
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 104
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 104
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 97
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 87
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 86
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 69
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 67
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 46
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 claims description 45
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 45
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 38
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 claims description 34
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 claims description 32
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 21
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 19
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 claims description 17
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 17
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 17
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 14
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 claims description 9
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 158
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 94
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 66
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 56
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 51
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 51
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 49
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 47
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 46
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 46
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 46
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 43
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 38
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 38
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 35
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 30
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 29
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 29
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 28
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 28
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 26
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 101100222220 Mus musculus Ctla4 gene Proteins 0.000 description 25
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 24
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 23
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 23
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 22
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 22
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 22
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 21
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 20
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 20
- -1 TNFR25 Proteins 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 17
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 16
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 13
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 13
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 12
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 10
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 10
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 10
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 10
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 9
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 7
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 7
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 7
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 7
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 7
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 7
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 7
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 6
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 5
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 5
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 5
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 5
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 5
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 5
- 101000884270 Homo sapiens Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 5
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 5
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 4
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100025877 Complement component C1q receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 4
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 4
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 4
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 4
- 101000740785 Homo sapiens Bone marrow stromal antigen 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000933665 Homo sapiens Complement component C1q receptor Proteins 0.000 description 4
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101001068136 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 4
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 4
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 4
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000971533 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 4
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 4
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 4
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 4
- 101000831286 Homo sapiens Protein timeless homolog Proteins 0.000 description 4
- 101000752245 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 5 Proteins 0.000 description 4
- 101000884271 Homo sapiens Signal transducer CD24 Proteins 0.000 description 4
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 4
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 4
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 4
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100021457 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 4
- 102100037265 Podoplanin Human genes 0.000 description 4
- 101710118150 Podoplanin Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 4
- 102100038081 Signal transducer CD24 Human genes 0.000 description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 4
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 4
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 description 4
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 4
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 4
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 3
- 101000662009 Homo sapiens UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase Proteins 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102100037921 UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 3
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- WQQBUTMELIQJNY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,5-dioxo-3-sulfopyrrolidin-1-yl)oxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1CC(S(O)(=O)=O)C(=O)N1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O WQQBUTMELIQJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 4-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-o-[2-[4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoyl]oxyethyl] butanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012492 Biacore method Methods 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 2
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 2
- 238000012440 amplified luminescent proximity homogeneous assay Methods 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001822 immobilized cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 210000002501 natural regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- NDJNDUULNXNRQD-XKBRQERYSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[bromo(hydroxy)methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C(Br)O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 NDJNDUULNXNRQD-XKBRQERYSA-N 0.000 description 1
- YYDMSFVTLYEPOH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-propanoyloxypyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O YYDMSFVTLYEPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-sulfobutanedioic acid;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 1
- 239000012739 FreeStyle 293 Expression medium Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical class O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101100510618 Homo sapiens LAG3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000018121 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 101000935589 Mus musculus Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 102100026967 T cell receptor beta chain MC.7.G5 Human genes 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100068489 Vicia faba AGPC gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 102000006707 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L ethylene glycol disuccinate bis(sulfo-N-succinimidyl) ester sodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)C(S([O-])(=O)=O)CC1=O IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150034785 gamma gene Proteins 0.000 description 1
- 102000011778 gamma-delta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010062214 gamma-delta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 102000050320 human TNFRSF4 Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000014726 immortalization of host cell Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002707 regulatory b cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012090 serum-supplement Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
〔1〕下記のドメイン;
(1)免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子に結合するドメイン、及び
(2)T細胞受容体複合体に結合するドメイン
を含み、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の免疫応答抑制活性を阻害する抗原結合分子。
〔2〕免疫応答を抑制する機能を有する細胞が、制御性T細胞又は疲弊T細胞である、〔1〕に記載の抗原結合分子。
〔3〕免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子が、CTLA4、PD1、TIM3、LAG3、CD244 (2B4)、CD160、GARP、OX40、CD137 (4-1BB)、CD25、VISTA、BTLA、TNFR25、CD57、KLRG1、CCR2、CCR5、CCR6、CD39、CD73、CD4、CD18、CD49b、CD1d、CD5、CD21、TIM1、CD19、CD20、CD23、CD24、CD38、CD93、IgM、B220(CD45R)、CD317、PD-L1、CD11b、Ly6G、ICAM-1、FAP、PDGFR、Podoplanin及びTIGITから選ばれるいずれかの分子である、〔1〕に記載の抗原結合分子。
〔4〕免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子が、CTLA4、TIM3、LAG3、CD137 (4-1BB)、CD25、CCR5、CCR6、CD38、TIGIT、およびOX40から選ばれるいずれかの分子である、〔3〕に記載の抗原結合分子。
〔5〕T細胞受容体複合体結合ドメインがT細胞受容体結合ドメインである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の抗原結合分子。
〔6〕T細胞受容体複合体結合ドメインがCD3結合ドメインである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の抗原結合分子。
〔7〕FcRn結合ドメインをさらに含む、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の抗原結合分子。
〔8〕FcRn結合ドメインが、抗体のFc領域である、〔7〕に記載の抗原結合分子。
〔9〕FcRn結合ドメインが、Fcγ受容体に対する結合活性が低下している抗体のFc領域である、〔8〕に記載の抗原結合分子。
〔10〕多重特異性抗体である、〔1〕から〔9〕のいずれかに記載の抗原結合分子。
〔11〕〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子を有効成分として含む、医薬組成物。
〔12〕〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子を有効成分として含む、免疫応答の抑制活性を阻害するための医薬組成物。
〔13〕免疫応答の抑制活性の阻害が、T細胞による阻害である、〔12〕に記載の医薬組成物。
〔14〕T細胞による阻害が、T細胞の細胞傷害活性による阻害である、〔13〕に記載の医薬組成物。
〔15〕免疫応答の抑制活性が、制御性T細胞又は疲弊T細胞による活性である、〔12〕から〔14〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔16〕免疫応答の抑制活性が、CTLA4、PD1、TIM3、LAG3、CD244 (2B4)、CD160、GARP、OX40、CD137 (4-1BB)、CD25、VISTA、BTLA、TNFR25、CD57、KLRG1、CCR2、CCR5、CCR6、CD39、CD73、CD4、CD18、CD49b、CD1d、CD5、CD21、TIM1、CD19、CD20、CD23、CD24、CD38、CD93、IgM、B220(CD45R)、CD317、PD-L1、CD11b、Ly6G、ICAM-1、FAP、PDGFR、 Podoplanin及びTIGITから選ばれるいずれかの分子を発現する細胞の活性である、〔12〕から〔14〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔17〕癌治療剤である、〔11〕から〔16〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔18〕卵巣癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、乳癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膠芽腫、前立腺癌、神経芽腫瘍、慢性リンパ性白血病、甲状腺乳頭癌、大腸癌、ホジキンリンパ腫および子宮内膜症から選ばれるいずれかの癌の治療剤である、〔17〕に記載の医薬組成物。
〔19〕前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子または前記〔11〕〜〔18〕のいずれかに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、細胞障害を誘導する、細胞増殖を抑制する、癌細胞もしくは癌細胞を含む腫瘍組織に対する免疫を活性化する、または癌を治療もしくは予防する方法。
〔20〕細胞障害の誘導、細胞増殖の抑制、癌細胞もしくは癌細胞を含む腫瘍組織に対する免疫の活性化またはがんの治療もしくは予防において使用するための前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子または前記〔11〕〜〔18〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔21〕前記〔11〕〜〔18〕のいずれかに記載の医薬組成物の製造における、前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子の使用。
〔22〕前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子を使用する工程を含む、前記〔11〕〜〔18〕のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法。
本発明における「抗原結合分子」とは、本発明の「結合ドメイン」を含む分子であれば特に限定されず、さらに、5アミノ酸程度以上の長さを有するペプチドやタンパク質が含まれていてもよい。生物由来のペプチドやタンパク質に限定されず、例えば、人工的に設計された配列からなるポリペプチドであってもよい。また、天然ポリペプチド、あるいは合成ポリペプチド、組換えポリペプチド等のいずれであってもよい。
(a)L234F、L235E、P331S、
(b)C226S、C229S、P238S、
(c)C226S、C229S、
(d)C226S、C229S、E233P、L234V、L235A
が施されているFc領域、又は、231位から238位のアミノ酸配列が欠失したFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(e)H268Q、V309L、A330S、P331S
(f)V234A
(g)G237A
(h)V234A、G237A
(i)A235E、G237A
(j)V234A、A235E、G237A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(k)F241A
(l)D265A
(m)V264A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(n)L235A、G237A、E318A
(o)L235E
(p)F234A、L235A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
本明細書において、抗体とは、天然のものであるかまたは部分的もしくは完全合成により製造された免疫グロブリンをいう。抗体はそれが天然に存在する血漿や血清等の天然資源や抗体を産生するハイブリドーマ細胞の培養上清から単離され得るし、または遺伝子組換え等の手法を用いることによって部分的にもしくは完全に合成され得る。抗体の例としては免疫グロブリンのアイソタイプおよびそれらのアイソタイプのサブクラスが好適に挙げられる。ヒトの免疫グロブリンとして、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgMの9種類のクラス(アイソタイプ)が知られている。本発明の抗体には、これらのアイソタイプのうちIgG1、IgG2、IgG3、IgG4が含まれ得る。
−膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激が与えられ得る
−免疫抗原を精製する必要が無い
このようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは通常の培養液中で継代培養され得る。また、該ハイブリドーマは液体窒素中で長期にわたって保存され得る。
−グアニジン超遠心法(Biochemistry (1979) 18 (24), 5294-5299)
−AGPC法(Anal. Biochem. (1987) 162 (1), 156-159)
(1)ハイブリドーマから得られたcDNAによってコードされるV領域を含む抗体を所望の抗原発現細胞に接触させる工程、
(2)該抗原発現細胞と抗体との結合を検出する工程、および
(3)該抗原発現細胞に結合する抗体を選択する工程。
(1)哺乳類細胞、:CHO、COS、ミエローマ、BHK(baby hamster kidney)、Hela、Veroなど
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
−酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces)属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
−糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus)属
FACSCantoTM II
FACSAriaTM
FACSArrayTM
FACSVantageTM SE
FACSCaliburTM (いずれもBD Biosciences社の商品名)
EPICS ALTRA HyPerSort
Cytomics FC 500
EPICS XL-MCL ADC EPICS XL ADC
Cell Lab Quanta / Cell Lab Quanta SC(いずれもBeckman Coulter社の商品名)
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:20)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:21)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:22)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:23)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:24)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:25)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:26)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:27)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:22))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:23))n
[nは1以上の整数である]等を挙げることができる。但し、ペプチドリンカーの長さや配列は目的に応じて当業者が適宜選択することができる。
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)。
(1)免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子に結合するドメイン、及び
(2)T細胞受容体複合体に結合するドメイン
を含むものであればよく、その構造は限定されない。当該抗原結合分子は、これら2つの結合ドメインを含むことにより、(1)に記載の分子を発現する細胞による免疫応答を抑制する作用を阻害することで免疫応答を活性化し、癌細胞又は当該細胞を含む腫瘍組織に対して優れた細胞傷害作用を誘導することが可能となる。本発明の(1)及び(2)に記載の結合ドメインは、それぞれ、上述の免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子あるいは、T細胞受容体複合体に属する抗原から適宜選択することができる。これらの結合ドメインは、ペプチド結合で直接連結することもできるし、リンカーを介して結合することもできる。
例えば、(1)免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子に結合するドメインとしてF(ab')2、(2)T細胞受容体複合体に結合するドメインとしてF(ab')2を用い、(3)FcRn結合ドメインとして、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメインを用いた場合に、(1)と(2)に記載された抗原結合ドメインと(3)に記載されたFc領域を含むドメインとをペプチド結合で直接連結したときは、連結されたポリペプチドは抗体の構造を形成する。そのような抗体を作製するためには前述のハイブリドーマの培養液から精製する他、当該抗体を構成するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを安定に保持している所望の宿主細胞の培養液から当該抗体を精製することもできる。
別の観点においては、本発明は、上述の抗原結合分子を有効成分として含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、当該抗原結合分子を有効成分として含有する、免疫応答の抑制活性を阻害する医薬組成物(免疫応答抑制活性阻害剤)、免疫応答活性化剤、細胞傷害誘導剤、細胞増殖抑制剤(細胞増殖阻害剤)および抗癌剤(以下、医薬組成物等)に関する。本発明の医薬組成物は、癌治療剤または癌予防剤として用いることもできる。本発明の免疫応答抑制活性阻害剤、免疫応答活性化剤、細胞傷害誘導治療剤、細胞増殖抑制剤および抗癌剤は、癌を罹患している対象または再発する可能性がある対象に投与されることが好ましい。
の技術常識に基づいて技術的に矛盾しない限り、本発明に含まれることが当
業者には当然に理解される。
(1−1)制御性T細胞を除去することによる抗CTLA4抗体の抗腫瘍効果
上述の背景技術に記載の通り、イピリムマブはエフェクターT細胞表面に発現するCTLA4によるエフェクターT細胞の活性化抑制を阻害することで抗腫瘍効果が発揮されていると考えられていたが、最近、CTLA4発現T細胞に対する抗体依存的細胞傷害活性(ADCC活性)も重要であることが報告され、腫瘍中の制御性T細胞の除去とADCC活性が抗CTLA4抗体の抗腫瘍効果の重要な作用機序であることが見出されている。
抗体の改良技術として、前述のADCC活性の増強や血中滞留性の延長、抗原に対する結合活性の向上、免疫原性リスクの低減が行われてきた。通常抗体は抗原の1つのエピトープを認識して結合することから、これらの改良技術を抗体に適用しても、ターゲットとなる抗原は1種類のみである。複数のターゲットを阻害する分子として、1分子で2種類以上の抗原と結合する抗体(二重特異性抗体という)が研究されている。二重特異性抗体は2種類以上の抗原と相互作用するため、2種類以上の抗原を1つの分子で中和する作用だけでなく、細胞傷害活性をもつ細胞と癌細胞をクロスリンクすることで抗腫瘍活性を高める作用がある。
(2−1)マウスCTLA4に特異的に結合するADCC活性増強抗体(hUH02hUL01-mFa55)の発現と精製
抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01の可変領域(重鎖可変領域UH02は配列番号:28、軽鎖可変領域UL01は配列番号:29)をコードする遺伝子を、それぞれマウスIgG2a/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域はマウスFcγRへの結合を増強するような改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域mFa55は配列番号:30、軽鎖定常領域mk1は配列番号:31)。
実施例2−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01-mFa55およびコントロール抗体hUH02hUL01-mIgG2a(重鎖可変領域UH02は配列番号:28、軽鎖可変領域UL01は配列番号:29、重鎖定常領域mIgG2aは配列番号:32、軽鎖定常領域mk1は配列番号:31)について、Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、各種マウスFcgR(mFcgRI、II、III、IV)との抗原抗体反応を解析した。ランニングバッファーとして、20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4を用い、25 ℃で測定した。センサーチップCM7上にアミンカップリングによりProtein A/Gを固定化し、hUH02hUL01-mFa55をキャプチャーした後、FcgRをアナライトとして120秒間相互作用させ、その結合量の変化を観察した。hUH02hUL01-mFa55の希釈には、ランニングバッファーを使用した。測定結果は、Biacore T200 Evaluation Software(GE Healthcare)を用い、カーブフィッティングによる解析により、結合速度定数ka (1/Ms)及び解離速度定数kd (1/s)を算出し、その値を元に解離定数KD (M)を算出した。測定結果を表1に示した。
実施例2−1に記載の方法で精製、調製された抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01-mFa55が、マウスCTLA4発現細胞(マウスCTLA4発現細胞は、CHO細胞に対して全長マウスCTLA4遺伝子を導入することで当業者公知の方法で作成された)に対してADCC活性が発現するかを、参考実施例1の方法に従って検証した。測定の結果、抗体濃度依存的なADCC活性が認められた(図5)。
(3−1)マウスCTLA4およびマウスCD3に特異的に結合する二重特異性抗体の発現と精製
抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01の可変領域(重鎖可変領域UH02は配列番号:28、軽鎖可変領域UL01は配列番号:29)をコードする遺伝子を、それぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域は、Fcγ受容体への結合を低減し、2つの重鎖がヘテロ会合化するように改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域F760nN17は配列番号:33、軽鎖定常領域k0は配列番号:34)。
実施例3−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体(hUH02UL01/2C11-F760)は、Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、各抗原(mCTLA4及びmCD3)との抗原抗体反応を解析した。ランニングバッファーとしてHBS-EP+、pH7.4を用い、37 ℃で測定した。センサーチップCM4上にアミンカップリングによりProteinA/Gを固定化し、hUH02UL01/2C11-F760をキャプチャーした後、抗原(マウスCTLA4もしくはマウスCD3)をアナライトとして相互作用させ(マウスCTLA4は120秒間、マウスCD3は90秒間)、その結合量の変化を観察した。hUH02UL01/2C11-F760の希釈にはランニングバッファーを使用した。測定結果は、Biacore T200 Evaluation Software(GE Healthcare)を用い、カーブフィッティングによる解析により、結合速度定数ka (1/Ms)及び解離速度定数kd (1/s)を算出し、その値を元に解離定数KD (M)を算出した。結果を表2に示した。
実施例3−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体(hUH02UL01/2C11-F760)がマウスCTLA4発現細胞株に対して細胞傷害活性が発現するかを、参考実施例2の方法に従って検証した。測定の結果、抗体濃度依存的な細胞傷害活性が認められた(図6)。
抗CTLA4/抗CD3二重特異性抗体により制御性T細胞(CTLA4およびCD3が発現している)とエフェクターT細胞(CD3が発現している)の表面抗原が認識されて両細胞間の架橋が起こりうるかを、理化学的な実験によって検証した。
実施例2−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01-mFa55および実施例3−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体(hUH02UL01/2C11-F760)がマウス大腸癌細胞株に対してin vivoで薬効を示すかを検証した。マウス大腸癌細胞株CT26.WT(ATCC)1 x 106個を、BALB/cマウス(日本チャールスリバー)の右側腹部皮下に移植し、固形腫瘍を形成させた。移植後10日目に、hUH02hUL01-mFa55を200 μg/マウス、hUH02UL01/2C11-F760を100 μg/マウスの投与量で、腫瘍内(i.t.)へ投与した(各群n=2)。その結果、hUH02UL01/2C11-F760はhUH02hUL01-mFa55よりも強い抗腫瘍効果を示し、hUH02UL01/2C11-F760はin vivoにおいて顕著な抗腫瘍作用を示すことが明らかとなった(図8)。つまり、制御性T細胞(CTLA4およびCD3が発現している)とエフェクターT細胞(CD3が発現している)の表面抗原を認識し、両細胞間の架橋が生体内で起こりうることが示唆された。
実施例3−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体(hUH02UL01/2C11-F760)が、実施例5に記載したマウス大腸癌細胞株CT26.WT移植モデルに対して、静脈内投与(i.v.)でも薬効を示すかを検証した。CT26.WT(ATCC)1 x 106個を、BALB/cマウス(日本チャールスリバー)の右側腹部皮下に移植し、固形腫瘍を形成させた。移植後8日目に、hUH02UL01/2C11-F760を100 μg/マウスの投与量で、腫瘍内(i.t.)あるいは静脈内(i.v.)へ投与した(各群n=5)。その結果、腫瘍内及び静脈内投与共に同等の抗腫瘍効果を示し、hUH02UL01/2C11-F760はin vivoにおいて局所投与、全身投与に関わらず抗腫瘍作用を示すことが明らかとなった(図9)。
(7−1)ヒトCTLA4およびヒトCD3に特異的に結合する二重特異性抗体の発現と精製
抗ヒトCTLA4抗体MDX10-F760nN17の可変領域(重鎖可変領域MDX10Hは配列番号:38、軽鎖可変領域MDX10Lは配列番号:39)をコードする遺伝子を、それぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域は、Fcγ受容体への結合を低減し、2つの重鎖がヘテロ会合化するように改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域F760nN17は配列番号:33、軽鎖定常領域k0は配列番号:34)。
健常人ドナー2名に対しヘパリン採血を行い、それぞれの血液を5%FBS (Moregate BioTech) を含むHBSS (GIBCO) にて希釈した後、Ficoll-Paque Plus (GE healthcare) に重層した。400 x gで30分間遠心分離し、末梢血単核球 (PBMC) 画分を分離した。得られたPBMCを10%FBS、100 Units/mL penicillin-100 μg/mL Streptomycin (GIBCO) を含むRPMI 1640 (Nacalai Tesque) 培地にて5 x 105細胞/ウェルとなるよう96 well round bottom plate (Corning) に播種した。
7日後に細胞をV bottom plate (Corning) に移し、400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去した。1%FBS、2 mM EDTA (Sigma) を含むPBS(FACS buffer)で10倍希釈したFcR blocking reagent(Miltenyi Biotec)100μLにて、細胞を再懸濁した。10分間室温でインキュベートした後、PerCP-Cy5.5 Mouse Anti-Human CD4(BD Pharmingen)を2.5μL、PE Mouse Anti-Human CD25(BD Pharmingen)を5μL、PE-Cy7 Mouse Anti-Human CD45RA(BD Pharmingen)を2.5μL各ウェルに加えた。4℃で1時間インキュベートした後、100μLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した。
免疫応答を抑制する機能を有する細胞のうち、CD25およびCD45RAの発現に基づいて計算されたCD4陽性T細胞中の制御性T細胞(Treg)、すなわちCD4+ CD25high CD45RA- の細胞画分は、免疫応答抑制機能が高いと報告されている(Immunity, 2009, 30 (6), 899-911)。この情報に基づいて、CD4陽性細胞の中で、CD25high CD45RA-の細胞画分で有意に発現の高い細胞表面分子をコードする遺伝子を、RNA-seqを用いて同定した。 その結果、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現する分子であるCTLA4、PD1、TIM3、LAG3、CD244 (2B4)、CD160、GARP、OX40、CD137 (4-1BB)、CD25、VISTA、BTLA、TNFR25、CD57、KLRG1、CCR2、CCR5、CCR6、CD39、CD73、CD4、CD18、CD49b、CD1d、CD5、CD21、TIM1、CD19、CD20、CD23、CD24、CD38、CD93、IgM、B220(CD45R)、CD317、PD-L1、CD11b、Ly6G、ICAM-1、FAP、PDGFR、 PodoplaninおよびTIGIT の分子のうち、CTLA4, TIM3, LAG3, CD137(4-1BB), CD25, CCR5, CCR6, CD38, 及びTIGITの9つの分子が、免疫応答抑制機能が高いと報告されている細胞画分(CD4+, CD25high, CD45RA-)で特異的に発現の高い細胞表面分子であることが判明した。
(9−1)ヒトLAG3およびヒトCD3に特異的に結合する二重特異性抗体の発現と精製
抗ヒトLAG3抗体25F7-F760nN17の可変領域(重鎖可変領域25F7Hは配列番号:46、軽鎖可変領域25F7Lは配列番号:47)をコードする遺伝子を、それぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域は、Fcγ受容体への結合を低減し、2つの重鎖がヘテロ会合化するように改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域F760nN17は配列番号:33、軽鎖定常領域k0は配列番号:34)。
健常人ドナーに対しヘパリン採血を行い、それぞれの血液をPBSにて希釈した後、Leucosep チューブ(greiner bio-one)を用いてFicoll-Paque Plus (GE healthcare) と共に重層した。1000x gで10分間遠心分離し、末梢血単核球 (PBMC) 画分を分離した。得られたPBMCを10%FBS、100 Units/mL penicillin-100 μg/mL Streptomycin (GIBCO) を含むRPMI 1640 (Nacalai Tesque) 培地にて1 x 106細胞/ウェルとなるよう96 well round bottom plate (Corning) に播種した。
TRAB(25F7//TR01H113)を最終濃度1 μg/mL、10 μg/mLとなるように培地で希釈し、ウェルに添加した。37℃、5%CO2に設定したCO2インキュベーターにて、4日間または6日間培養した。
4日後または6日後に細胞をFACS解析用チューブに移し、400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去した。0.2% BSA (Wako) を含むCell WASH (BD Biosciences)を用意し、これをFACS Bufferとした。培地成分を完全に取り除くために、上清を除去した細胞にFACS Bufferを2mL加え、再度400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去して洗浄を行った。
FcR blocking reagent(Miltenyi Biotec)をFACS Bufferで10倍希釈し、そこに1/1000 volumeの死細胞染色用のeFluor780(eBioscience)を加えたものを用意し、これをStaining Bufferとした。Staining buffer 50μLにPerCP Mouse Anti-Human CD4 (BD Pharmingen)を5μL 、PE-CyTM7 Mouse Anti-Human CD45RA (BD Pharmingen)を2.5μL、PE Mouse Anti-Human CD25を5μL加えたものを各チューブに加え、4℃で1時間インキュベートした後、2mLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した後、洗浄操作として更に2mLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した。400μLのFACS bufferで再懸濁し、FACSVerseTM フローサイトメーター(BD)で解析を行った。
FACSDiva Software (BD) にて発現解析を行った。死細胞を除いた解析対象となる細胞集団からCD4陽性細胞をゲーティングし、CD25およびCD45RAの発現を解析した。CD25high CD45RA-の画分、CD25-CD45RA+の画分をそれぞれ制御性T細胞(Regulatory T cell (Treg) )、エフェクターT細胞(Effector T cell (Teff)) とした。CD4陽性細胞中のTregおよびTeffの存在比率からTeff/Treg比を算出した。
CD25およびCD45RAの発現に基づいてCD4陽性細胞を解析した結果を示した(図13)。TRAB(25F7//TR01H113) 1 μg/mL、10 μg/mL処理により、4日後、6日後ともに、TRAB抗体の用量依存的にTregの減少が認められた(図14)。また、TRAB(25F7//TR01H113) 1 μg/mL、および10 μg/mL処理は、Teff/Treg比を増加させた (図15)。
(10−1)ヒトOX40およびヒトCD3に特異的に結合する二重特異性抗体の発現と精製
抗ヒトOX40抗体12H3-F760nN17の可変領域(重鎖可変領域12H3VHは配列番号:48、軽鎖可変領域12H3VLは配列番号:49)をコードする遺伝子を、それぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域は、Fcγ受容体への結合を低減し、2つの重鎖がヘテロ会合化するように改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域F760nN17は配列番号:33、軽鎖定常領域k0は配列番号:34)。
2名の健常人ドナーに対しヘパリン採血を行い、それぞれの血液をPBSにて希釈した後、Leucosep チューブ(greiner bio-one)を用いてFicoll-Paque Plus (GE healthcare) と共に重層した。1000x gで10分間遠心分離し、末梢血単核球 (PBMC) 画分を分離した。得られたPBMCを10%FBS、100 Units/mL penicillin-100 μg/mL Streptomycin (GIBCO) を含むRPMI 1640 (Nacalai Tesque) 培地にて1 x 106細胞/ウェルとなるよう96 well round bottom plate (Corning) に播種した。
TRAB(12H3//TR01H113)を最終濃度1 μg/mL、10 μg/mLとなるように培地で希釈し、ウェルに添加した。37℃、5%CO2に設定したCO2インキュベーターにて、7日間培養した。
7日後に細胞をFACS解析用チューブに移し、400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去した。0.2% BSA (Wako) を含むCell WASH (BD Biosciences)を用意し、これをFACS Bufferとした。培地成分を完全に取り除くために、上清を除去した細胞にFACS Bufferを2mL加え、再度400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去して洗浄を行った。
FcR blocking reagent(Miltenyi Biotec)をFACS Bufferで10倍希釈し、そこに1/1000 volumeの死細胞染色用のeFluor780(eBioscience)を加えたものを用意し、これをStaining Bufferとした。Staining buffer 50μLにPerCP Mouse Anti-Human CD4 (BD Pharmingen)を5μL 、PE-CyTM7 Mouse Anti-Human CD45RA (BD Pharmingen)を2.5μL、PE Mouse Anti-Human CD25を5μL加えたものを各チューブに加え、4℃で1時間インキュベートした後、2mLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した後、洗浄操作として更に2mLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した。400μLのFACS bufferで再懸濁し、FACSVerseTM フローサイトメーター(BD)で解析を行った。
FACSDiva Software (BD) にて発現解析を行った。死細胞を除いた解析対象となる細胞集団からCD4陽性細胞をゲーティングし、CD25およびCD45RAの発現を解析した。CD25high CD45RA-の画分、CD25-CD45RA+の画分をそれぞれ制御性T細胞(Regulatory T cell (Treg) )、エフェクターT細胞(Effector T cell (Teff)) とした。CD4陽性細胞中のTregおよびTeffの存在比率からTeff/Treg比を算出した。
CD25およびCD45RAの発現に基づいてCD4陽性細胞を解析した結果を示した(図16)。双方のドナー由来のPBMCにおいて、TRAB(12H3//TR01H113) 1 μg/mL、10 μg/mL処理により、TRAB抗体の用量依存的にTregの減少が認められた(図17)。また、TRAB(12H3//TR01H113) 1 μg/mL、および10 μg/mL処理は、Teff/Treg比を増加させた (図18)。
抗マウスCTLA4抗体について、以下の方法に従い、マウスFcgR4発現ヒトNK細胞株NK-92(以下、mFcgR4-NK92と指称する。)をエフェクター細胞として用いて被検抗体の抗体濃度依存的なADCC活性を測定した。
mFcgR4-NK92を、10%FBSを含むRPMI-1640(nacalai tesque)(以下10%FBS/RPMIと称する)によって洗浄した後、当該細胞が10%FBS/RPMI中にその細胞密度が4x105 細胞/mlとなるように懸濁した。当該細胞懸濁液をmFcgR4-NK92溶液として以後の実験に供した。
CHO細胞にマウスCTLA4を強制発現させたCHO/マウスCTLA4 2x106 細胞に3.7MBqのCr-51を加えた。Cr-51を加えた細胞を5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で1時間インキュベートした後、10%FBS/RPMIで3回細胞を洗浄し、当該細胞が10%FBS/RPMI中にその細胞密度が2x105 細胞/mlとなるように懸濁した。当該細胞懸濁液を標的細胞として以後の実験に供した。
ADCC活性をクロムリリース法による特異的クロム遊離率にて評価した。まず、各濃度(0、0.04、0.4、4、40 μg/ml)に調製した抗体溶液を96ウェルU底プレートの各ウェル中に50μlずつ添加した。次に、(2)で調製した標的細胞を50μlずつ播種した(1x104 細胞/ウェル)。さらに、10%FBS/RPMIを50μlずつ添加し、室温にて15分間静置した。各ウェル中に(1)で調製したmFcgR4-NK92溶液各50μl(2x104 細胞/ウェル)を加えた当該プレートを、5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で4時間静置した後に、遠心操作した。当該プレートの各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性をガンマカウンターを用いて測定した。下式に基づいて特異的クロム遊離率を求めた。
クロム遊離率(%)=(A-C)×100/(B-C)
上式において、Aは各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性(cpm)の平均値を表す。また、Bは標的細胞に50μlの4% NP-40水溶液(Nonidet P-40、ナカライテスク)および100μlの10% FBS/RPMIを添加したウェル中の100μlの培養上清の放射活性(cpm)の平均値を表す。さらに、Cは標的細胞に150μlの10% FBS/RPMIを添加したウェル中の100μlの培養上清の放射活性(cpm)の平均値を表す。試験はduplicateにて実施し、被検抗体の特異的クロム遊離率(%)の平均値を算出した。
抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体 (hUH02UL01/2C11-F760)について、以下の方法に従い、マウス脾臓細胞をエフェクター細胞として用いて被検抗体の抗体濃度依存的な細胞傷害活性を測定した。
BALB/cマウスより摘出した脾臓に10%FBS/RPMIを10mL加え細切化した。セルストレイナーを通し、遠心分離(2,150 rpm、10分間、室温)の後、Mouse Erythrocyte Lysing Kit(R&D Systems)で溶血操作を行った。10%FBS/RPMIで1回洗浄した後、当該細胞が10%FBS/RPMI中にその細胞密度が6x106 細胞/mlとなるように懸濁した。当該細胞懸濁液をマウス脾臓細胞溶液として以後の実験に供した。
細胞傷害活性は、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザー(ロシュ・ダイアグノスティックス社)を用いた細胞増殖抑制率で評価した。標的細胞には、CHOにマウスCTLA4を強制発現させたCHO/mCTLA4を用いた。当該細胞を10%FBSを含むCHO-S-SFM II (Life technologies)で懸濁し、5×103 細胞/ウェルとなるようにE-Plate 96プレート(ロシュ・ダイアグノスティックス社)に100μl播き、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーを用いて生細胞の測定を開始した。翌日xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーからプレートを取り出し、当該プレートに各濃度(0.04、0.4、4、40 μg/ml)に調製した各抗体50μlを添加した。室温にて15分間静置した後に(1)で調製したマウス脾臓細胞溶液50μl(3×105 細胞/ウェル)を加え、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーに当該プレートを再セットすることによって、生細胞の測定を開始した。反応は5%炭酸ガス、37℃インキュベータ中において行い、マウス脾臓細胞溶液添加72時間後のCell Index値から、下式により細胞増殖抑制率(%)を求めた。なお、計算に用いたCell Index値には、抗体添加直前のCell Index値が1となるようにノーマライズした後の数値を用いた。
細胞増殖抑制率(%)= (A-B)×100/(A-1)
Aは抗体を添加していないウェルにおけるCell Index値の平均値(標的細胞とヒトPBMCのみ)、Bは各ウェルにおけるCell Index値の平均値を示す。試験はduplicateにて実施した。
Claims (10)
- 下記のドメイン;
(1)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子に結合するドメイン、
(2)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、CD3に結合するドメイン、及び
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下している抗体のFc領域
を含み、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の免疫応答抑制活性を阻害する二重特異性抗体であって、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子が、CTLA4、TIM3、LAG3、CD137 (4-1BB)、CD25、CCR6、CD38、TIGIT、およびOX40から選ばれるいずれかの分子である、二重特異性抗体。 - 免疫応答を抑制する機能を有する細胞が、制御性T細胞又は疲弊T細胞である、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1または2に記載の二重特異性抗体を有効成分として含む、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の二重特異性抗体を有効成分として含む、免疫応答の抑制活性を阻害するための医薬組成物。
- 免疫応答の抑制活性の阻害が、T細胞による阻害である、請求項4に記載の医薬組成物。
- T細胞による阻害が、T細胞の細胞傷害活性による阻害である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 免疫応答の抑制活性が、制御性T細胞又は疲弊T細胞による活性である、請求項4から6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 免疫応答の抑制活性が、CTLA4、TIM3、LAG3、CD137 (4-1BB)、CD25、CCR6、CD38、TIGIT、およびOX40から選ばれるいずれかの分子を発現する細胞の活性である、請求項4から6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 癌治療剤である、請求項3から8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 卵巣癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、乳癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膠芽腫、前立腺癌、神経芽腫瘍、慢性リンパ性白血病、甲状腺乳頭癌、大腸癌、ホジキンリンパ腫および子宮内膜症から選ばれるいずれかの癌の治療剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014099707 | 2014-05-13 | ||
JP2014099707 | 2014-05-13 | ||
PCT/JP2015/063716 WO2015174439A1 (ja) | 2014-05-13 | 2015-05-13 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2015174439A1 JPWO2015174439A1 (ja) | 2017-04-20 |
JP6894702B2 true JP6894702B2 (ja) | 2021-06-30 |
Family
ID=54479976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016519281A Active JP6894702B2 (ja) | 2014-05-13 | 2015-05-13 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11505605B2 (ja) |
EP (1) | EP3144388B1 (ja) |
JP (1) | JP6894702B2 (ja) |
KR (1) | KR20170017916A (ja) |
CN (1) | CN106459954A (ja) |
AU (1) | AU2015260230A1 (ja) |
BR (1) | BR112016026299A2 (ja) |
CA (1) | CA2947157A1 (ja) |
EA (1) | EA201692287A1 (ja) |
IL (1) | IL248398A0 (ja) |
MX (1) | MX2016014434A (ja) |
SG (1) | SG11201609370QA (ja) |
TW (1) | TW201623333A (ja) |
WO (1) | WO2015174439A1 (ja) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3623473A1 (en) | 2005-03-31 | 2020-03-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of polypeptide by regulation of assembly |
JP5624276B2 (ja) | 2006-03-31 | 2014-11-12 | 中外製薬株式会社 | 抗体の血中動態を制御する方法 |
EP3689912A1 (en) | 2007-09-26 | 2020-08-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr |
CN103429737B (zh) | 2010-11-30 | 2020-07-14 | 中外制药株式会社 | 细胞毒诱导治疗剂 |
CA2868439C (en) | 2012-03-28 | 2023-09-26 | Umc Utrecht Holding B.V. | Combinatorial gamma 9 delta 2 t cell receptor chain exchange |
DK3050896T3 (da) | 2013-09-27 | 2021-07-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af en polypeptid-heteromultimer |
IL247715B (en) | 2014-04-07 | 2022-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen binding molecules that activate the immune system |
EP3144388B1 (en) | 2014-05-13 | 2020-07-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirecting antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
US10336824B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-07-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-PDL1 antibodies, activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of thereof |
WO2016159213A1 (ja) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
US10259882B2 (en) | 2015-05-07 | 2019-04-16 | Agenus Inc. | Anti-OX40 antibodies |
KR20180040138A (ko) | 2015-07-13 | 2018-04-19 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 항pd-1 항체, 활성화 가능한 항pd-1 항체, 및 이들의 사용 방법 |
WO2017069958A2 (en) * | 2015-10-09 | 2017-04-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Modulation of novel immune checkpoint targets |
JP6931329B2 (ja) * | 2015-11-18 | 2021-09-01 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
US11649293B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for enhancing humoral immune response |
US11447557B2 (en) * | 2015-12-02 | 2022-09-20 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
MY196747A (en) * | 2016-03-14 | 2023-05-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy |
TW202214700A (zh) * | 2016-03-14 | 2022-04-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌之治療的細胞傷害誘導治療劑 |
JP7267012B2 (ja) | 2016-05-27 | 2023-05-01 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗tim-3抗体及びその使用方法 |
EP3469362A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Gadeta B.V. | Human leukocyte antigen restricted gamma delta t cell receptors and methods of use thereof |
MX2019003683A (es) | 2016-10-11 | 2019-08-22 | Agenus Inc | Anticuerpos anti gen 3 de activación linfocítica (lag 3 ) y métodos para usarlos. |
CA3041340A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Agenus Inc. | Anti-ox40 antibodies, anti-gitr antibodies, and methods of use thereof |
US20230242876A1 (en) * | 2016-12-30 | 2023-08-03 | Shanghai Sinobio Biotech Co., Ltd. | Bifunctional molecule and use thereof |
ES2905890T3 (es) * | 2017-01-06 | 2022-04-12 | Eutilex Co Ltd | Anticuerpos anti-4-1BB humano y usos de los mismos |
WO2018155611A1 (ja) | 2017-02-24 | 2018-08-30 | 中外製薬株式会社 | 薬学的組成物、抗原結合分子、治療方法、およびスクリーニング方法 |
MX2019009660A (es) * | 2017-02-28 | 2019-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | Uso de anticuerpos antigeno 4 del linfocito t (ctla-4) con citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (adcc) mejorada para mejorar la respuesta inmune a una vacuna. |
PT3616720T (pt) * | 2017-03-29 | 2021-03-11 | Shionogi & Co | Composição medicinal para tratamento de cancro |
SI3618863T1 (sl) | 2017-05-01 | 2023-12-29 | Agenus Inc. | Protitelesa proti tigitu in načini uporabe njih |
AU2018277559A1 (en) | 2017-05-30 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-LAG-3 antibody, a PD-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
CA3065304A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
HUE065242T2 (hu) | 2017-05-30 | 2024-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | LAG-3-pozitív tumorok kezelése |
CN107099603A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-08-29 | 成都克里斯博生物科技有限公司 | 肿瘤免疫t细胞检测试剂盒和检测方法 |
CN110914302A (zh) | 2017-06-01 | 2020-03-24 | 赛托姆克斯治疗学股份有限公司 | 可活化抗pdl1抗体及其使用方法 |
JP7317272B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-07-31 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド | Tigit抗体、その抗原結合断片及びその医療用途 本願は、2019年9月29日に出願された出願番号cn201710908565.3に基づいたものであり、その優先権を主張する。その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 |
GB201719169D0 (en) | 2017-11-20 | 2018-01-03 | Univ College Cardiff Consultants Ltd | Novel T-cell receptor and ligand |
CA3100118A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Janssen Biotech, Inc. | Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy |
EP3826660A1 (en) | 2018-07-26 | 2021-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer |
JP2022512750A (ja) | 2018-10-19 | 2022-02-07 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 黒色腫に対する併用療法 |
US20220089770A1 (en) * | 2019-01-24 | 2022-03-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel cancer antigens and antibodies of said antigens |
US20220233691A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
EP3976831A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy |
KR20220016155A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법 |
EP4023230A4 (en) * | 2019-06-05 | 2023-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTIBODY CLEAVAGE SITE BINDING MOLECULE |
US20220227887A1 (en) * | 2019-06-11 | 2022-07-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunosuppressant |
CN113950485A (zh) * | 2019-07-10 | 2022-01-18 | 中外制药株式会社 | 密蛋白-6结合分子及其用途 |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
JP2022549273A (ja) | 2019-09-22 | 2022-11-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Lag-3アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
US20220411499A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | LAG-3 Antagonist Therapy for Melanoma |
EP4100426A1 (en) | 2020-02-06 | 2022-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-10 and uses thereof |
EP4119162A4 (en) | 2020-03-13 | 2023-08-23 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | PVRIG-BINDING PROTEIN AND ITS MEDICAL USES |
CN116234568A (zh) | 2020-07-07 | 2023-06-06 | 生物技术公司 | 用于hpv阳性癌症的治疗性rna |
WO2022047189A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma |
JP2023538955A (ja) | 2020-08-31 | 2023-09-12 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 細胞局在シグネチャーおよび免疫療法 |
WO2022087402A1 (en) | 2020-10-23 | 2022-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for lung cancer |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
JP2024503265A (ja) | 2020-12-28 | 2024-01-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗体組成物およびその使用の方法 |
US20220233689A1 (en) | 2020-12-28 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumors |
US20220267456A1 (en) * | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for targeting regulatory t cells for enhancing immune surveillance |
BR112023019847A2 (pt) | 2021-03-29 | 2023-11-07 | Juno Therapeutics Inc | Métodos para dosagem e tratamento com uma combinação de uma terapia com inibidor de ponto de verificação e uma terapia com célula t car |
AR125753A1 (es) | 2021-05-04 | 2023-08-09 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-tigit, anticuerpos anti-cd96 y métodos de uso de estos |
WO2022240741A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Lag3 and gal3 inhibitory agents, xbp1, cs1, and cd138 peptides, and methods of use thereof |
IL309831A (en) | 2021-07-13 | 2024-02-01 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against CD40 and CD137 in combined cancer therapy |
CA3231553A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising anti-pvrig/tigit bispecific antibody |
CA3231320A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Zhiliang CAO | Protein specifically binding to pd-1 and pharmaceutical use thereof |
JPWO2023053282A1 (ja) | 2021-09-29 | 2023-04-06 | ||
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
CN118176214A (zh) | 2021-10-29 | 2024-06-11 | 百时美施贵宝公司 | 血液癌症的lag-3拮抗剂疗法 |
WO2023147371A1 (en) | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2023164638A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
CN115806629A (zh) * | 2022-08-03 | 2023-03-17 | 深圳市先康达生命科学有限公司 | 一种自分泌IL-15与anti-CTLA4结合的融合蛋白及其应用 |
WO2024116140A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Medimmune Limited | Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies |
WO2024126457A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Astellas Pharma Europe Bv | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors |
WO2024137776A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for lung cancer |
Family Cites Families (137)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5601819A (en) * | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
CA2071478A1 (en) | 1989-10-27 | 1991-04-28 | Jeffery A. Bluestone | Methods and compositions for promoting immunopotentiation |
US6025165A (en) | 1991-11-25 | 2000-02-15 | Enzon, Inc. | Methods for producing multivalent antigen-binding proteins |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6805869B2 (en) | 1996-06-12 | 2004-10-19 | Shanghai Cp Guojian Pharmaceutical Co., Ltd. | Cellular vaccines and immunotherapeutics and methods for their preparation |
DE69830901T2 (de) | 1997-05-02 | 2006-05-24 | Genentech Inc., San Francisco | ein verfahren zur herstellung multispezifischer antikörper die heteromultimere und gemeinsame komponenten besitzen |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
WO1999061057A2 (en) | 1998-05-23 | 1999-12-02 | Tanox, Inc. | Molecules targeting cd40 and tumor cells |
DK1100830T3 (da) * | 1998-07-28 | 2004-01-19 | Micromet Ag | Heterominiantistoffer |
WO2000018806A1 (de) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Horst Lindhofer | Bispezifische und trispezifische antikörper, die spezifisch mit induzierbaren oberflächenantigenen als operationelle zielstrukturen reagieren |
US20030035798A1 (en) * | 2000-08-16 | 2003-02-20 | Fang Fang | Humanized antibodies |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2233359T3 (es) * | 1999-03-11 | 2005-06-16 | Micromet Ag | Construcciones de anticuerpos dirigidos contra el ccr5 y su empleo en el tratamiento de enfermedades autoinmunologicas. |
EP1792991A1 (en) | 1999-08-24 | 2007-06-06 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
EP1299419A2 (en) | 2000-05-24 | 2003-04-09 | Imclone Systems, Inc. | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
DE10034607A1 (de) | 2000-07-20 | 2002-02-07 | Gundram Jung | Multispezifisches Reagenz zur selektiven Stimulierung von Zelloberflächenrezeptoren |
WO2002020615A2 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Micromet Ag | Antibody and/or chemokine constructs which bind to a chemokine receptor and their use in immunological disorders |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
HUP0600342A3 (en) | 2001-10-25 | 2011-03-28 | Genentech Inc | Glycoprotein compositions |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
AU2003209446B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-09-25 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
WO2003074679A2 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Xencor | Antibody optimization |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
DE60305919T2 (de) | 2002-06-28 | 2007-01-18 | Domantis Limited, Cambridge | Dual-specifische liganden mit erhöhter halbwertszeit |
US20060235208A1 (en) | 2002-09-27 | 2006-10-19 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized properties |
EP3284753B1 (en) | 2002-10-17 | 2019-06-05 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 for use in the treatment of multiple sclerosis |
US7563869B2 (en) | 2003-01-23 | 2009-07-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Substance specific to human PD-1 |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
CA2766627C (en) | 2003-05-02 | 2019-12-03 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
WO2005063815A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
AU2005227322A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Receptor coupling agents and therapeutic uses thereof |
GB0409799D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
BRPI0511782B8 (pt) * | 2004-06-03 | 2021-05-25 | Novimmune Sa | anticorpos anti-cd3, uso e método de produção dos mesmos, composição farmacêutica, molécula de ácido nucleico isolada e vetor |
CN111925445A (zh) | 2004-07-09 | 2020-11-13 | 中外制药株式会社 | 抗-磷脂酰肌醇蛋白聚糖3抗体 |
CA2573192C (en) | 2004-08-04 | 2013-09-10 | Applied Molecular Evolution Inc. | Variant fc regions |
EP1858925A2 (en) | 2005-01-12 | 2007-11-28 | Xencor, Inc. | Antibodies and fc fusion proteins with altered immunogenicity |
EP3623473A1 (en) | 2005-03-31 | 2020-03-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of polypeptide by regulation of assembly |
EP1871808A2 (en) | 2005-03-31 | 2008-01-02 | Xencor, Inc. | Fc VARIANTS WITH OPTIMIZED PROPERTIES |
EP1820513A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Trion Pharma Gmbh | Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies |
TW200745163A (en) | 2006-02-17 | 2007-12-16 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Peptides that block the binding of IgG to FcRn |
PT1999154E (pt) | 2006-03-24 | 2013-01-24 | Merck Patent Gmbh | Domínios proteicos heterodiméricos modificados |
JP5624276B2 (ja) | 2006-03-31 | 2014-11-12 | 中外製薬株式会社 | 抗体の血中動態を制御する方法 |
EP2433650A3 (en) | 2006-06-06 | 2012-12-19 | Tolerrx Inc. | Administration of anti-CD3 antibodies in the treatment of autoimmune diseases |
WO2007147901A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
EP2049151A4 (en) * | 2006-07-17 | 2010-03-24 | Quintessence Biosciences Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
GB0620894D0 (en) | 2006-10-20 | 2006-11-29 | Univ Southampton | Human immune therapies using a CD27 agonist alone or in combination with other immune modulators |
US8398956B2 (en) | 2007-01-11 | 2013-03-19 | Immunomedics, Inc. | In vivo copper-free click chemistry for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents |
US20110236374A1 (en) | 2007-01-24 | 2011-09-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Genetically recombinant antibody composition capable of binding specifically to ganglioside gm2 |
ES2667863T3 (es) | 2007-03-29 | 2018-05-14 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
WO2009006112A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Schering Corporation | Mdl-1 uses |
ES2566957T3 (es) | 2007-09-26 | 2016-04-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Región constante de anticuerpo modificado |
JP5314033B2 (ja) | 2007-10-22 | 2013-10-16 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | 突然変異IgGFcフラグメントと融合した単一IFN−ベータ |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
DK2235064T3 (en) | 2008-01-07 | 2016-01-11 | Amgen Inc | A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects |
ES2618292T3 (es) | 2008-01-31 | 2017-06-21 | Inserm - Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Anticuerpos contra CD39 humano y uso de los mismos para inhibir la actividad de las células T reguladoras |
WO2009100140A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Medarex, Inc. | Anti-clta-4 antibodies with reduced blocking of binding of ctla-4 to b7 and uses thereof |
JP5425180B2 (ja) | 2008-03-27 | 2014-02-26 | ザイモジェネティクス, インコーポレイテッド | PDGFRβおよびVEGF−Aを阻害するための組成物および方法 |
CA2721093A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
US9029508B2 (en) | 2008-04-29 | 2015-05-12 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
KR20110047255A (ko) | 2008-09-26 | 2011-05-06 | 로슈 글리카트 아게 | 이중특이적 항-egfr/항-igf-1r 항체 |
WO2010037395A2 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Dako Denmark A/S | Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring |
EP2370467B1 (en) * | 2008-10-01 | 2016-09-07 | Amgen Research (Munich) GmbH | Cross-species-specific pscaxcd3, cd19xcd3, c-metxcd3, endosialinxcd3, epcamxc d3, igf-1rxcd3 or fapalpha xcd3 bispecific single chain antibody |
US8927694B2 (en) | 2008-11-18 | 2015-01-06 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
DE202008016028U1 (de) | 2008-12-04 | 2010-04-15 | Melitta Haushaltsprodukte Gmbh & Co. Kg | Behälter zur Aufbewahrung von Gegenständen |
JP2012515556A (ja) | 2009-01-23 | 2012-07-12 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 低下したエフェクタ機能を有する安定化Fcポリペプチドおよび使用方法 |
CN102448494B (zh) | 2009-02-13 | 2016-02-03 | 免疫医疗公司 | 具有胞内可裂解的键的免疫共轭物 |
RU2015132478A (ru) | 2009-03-05 | 2015-12-10 | Эббви Инк. | Связывающие il-17 белки |
JP5717624B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-05-13 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
US8466260B2 (en) | 2009-04-01 | 2013-06-18 | Genentech, Inc. | Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
CN102459346B (zh) | 2009-04-27 | 2016-10-26 | 昂考梅德药品有限公司 | 制造异源多聚体分子的方法 |
EP2435473B1 (en) * | 2009-05-27 | 2013-10-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tri- or tetraspecific antibodies |
EP2445936A1 (en) * | 2009-06-26 | 2012-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format |
EP2483310B1 (en) | 2009-09-29 | 2014-08-13 | Roche Glycart AG | Bispecific death receptor agonistic antibodies |
JP2013508392A (ja) * | 2009-10-20 | 2013-03-07 | グラクソ グループ リミテッド | 自己免疫疾患における抗cd3抗体の投薬 |
US10053513B2 (en) | 2009-11-30 | 2018-08-21 | Janssen Biotech, Inc. | Antibody Fc mutants with ablated effector functions |
JP5889181B2 (ja) | 2010-03-04 | 2016-03-22 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
TWI653333B (zh) | 2010-04-01 | 2019-03-11 | 安進研究(慕尼黑)有限責任公司 | 跨物種專一性之PSMAxCD3雙專一性單鏈抗體 |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
WO2011133886A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Production of heteromultimeric proteins |
EP2569337A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-03-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
EP3539988A3 (en) | 2010-05-27 | 2019-12-04 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against her2 |
EP2425997B1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-24 | Inalfa Roof Systems Group B.V. | Roof assembly for a vehicle |
RS59589B1 (sr) | 2010-11-05 | 2019-12-31 | Zymeworks Inc | Dizajniranje stabilnog heterodimernog antitela sa mutacijama u fc domenu |
CN103429737B (zh) | 2010-11-30 | 2020-07-14 | 中外制药株式会社 | 细胞毒诱导治疗剂 |
PT2663580T (pt) | 2011-01-10 | 2017-03-10 | Univ Zuerich | Terapêutica de associação incluindo anticorpos de ligação a antigénios associados a tumores |
US20140088019A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-03-27 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and Multivalent Multispecific Complexes and Uses Thereof |
US20140093496A1 (en) | 2011-02-25 | 2014-04-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Fc-gamma-RIIb-SPECIFIC Fc ANTIBODY |
EP3825325A3 (en) | 2011-03-30 | 2021-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Retention of antigen-binding molecules in blood plasma and method for modifying immunogenicity |
EP3536708A1 (en) | 2011-04-19 | 2019-09-11 | Pfizer Inc | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
EP2537864B1 (en) | 2011-06-24 | 2019-08-07 | Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies | Fc variants with reduced effector functions |
EP3357511B1 (en) * | 2011-06-30 | 2020-05-13 | Genzyme Corporation | Inhibitors of t-cell activation |
PL2748202T3 (pl) | 2011-08-23 | 2018-12-31 | Roche Glycart Ag | Dwuswoiste cząsteczki wiążące antygen |
CA2837975C (en) | 2011-08-23 | 2022-04-05 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
US11851476B2 (en) | 2011-10-31 | 2023-12-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain |
WO2013070468A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Glypican-3-specific antibody and uses thereof |
EP2780372B1 (en) | 2011-11-17 | 2019-01-02 | Jung, Gundram | Bi-specific antibodies for medical use |
CN104203981A (zh) | 2011-12-19 | 2014-12-10 | 合成免疫股份有限公司 | 双特异性抗体分子 |
CN104736174B (zh) | 2012-07-06 | 2019-06-14 | 根马布私人有限公司 | 具有三重突变的二聚体蛋白质 |
CA2874864C (en) | 2012-08-14 | 2023-02-21 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
JOP20200236A1 (ar) * | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
US20150322119A1 (en) * | 2012-12-03 | 2015-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Enhancing anti-cancer activity of immunomodulatory fc fusion proteins |
US20140242077A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-08-28 | Abbvie, Inc. | Methods and compositions for modulating an immune response |
EP3447072A3 (en) | 2013-03-05 | 2019-05-22 | Baylor College of Medicine | Engager cells comprising cd3 scfv and an antigen recognition domain that binds a tumor antigen for immunotherapy |
DK2970486T3 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-06 | Xencor Inc | MODULATION OF T-CELLS WITH BISPECIFIC ANTIBODIES AND FC-FUSIONS |
US20140302037A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Amgen Inc. | BISPECIFIC-Fc MOLECULES |
WO2014165818A2 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | T Cell Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for preventing and treating prostate cancer |
EP3693385A1 (en) | 2013-07-05 | 2020-08-12 | Genmab A/S | Humanized or chimeric cd3 antibodies |
DK3050896T3 (da) | 2013-09-27 | 2021-07-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af en polypeptid-heteromultimer |
SG11201603244VA (en) * | 2013-11-04 | 2016-05-30 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
ES2811923T3 (es) | 2013-12-17 | 2021-03-15 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-CD3 y métodos de uso |
EP3096782A4 (en) | 2014-01-21 | 2017-07-26 | Medlmmune, LLC | Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses |
EP3107552B1 (en) | 2014-02-21 | 2018-03-28 | Cellectis | Method for in situ inhibition of regulatory t cells |
ME03666B (me) * | 2014-03-28 | 2020-10-20 | Xencor Inc | Bispecifična antitela koja se vezuju za cd38 i cd3 |
IL247715B (en) | 2014-04-07 | 2022-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Antigen binding molecules that activate the immune system |
EP3144388B1 (en) | 2014-05-13 | 2020-07-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirecting antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
EP3305322A4 (en) | 2015-06-05 | 2018-12-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combined use of immune activators |
EP3320773B9 (en) | 2015-07-10 | 2023-10-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Mouse having human cd3 gene substituted for endogenous cd3 gene |
US11649293B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for enhancing humoral immune response |
JP6931329B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-09-01 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
TW202214700A (zh) | 2016-03-14 | 2022-04-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌之治療的細胞傷害誘導治療劑 |
JP2020518584A (ja) | 2017-05-02 | 2020-06-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
MX2020002710A (es) | 2017-09-29 | 2020-07-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molecula de union al antigeno multiespecifica que tiene actividad de sustitucion de la funcion de cofactor del factor viii de coagulacion de sangre (fviii) y formulacion farmaceutica que contiene tal molecula como ingrediente activo. |
US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
CA3100118A1 (en) | 2018-05-16 | 2019-11-21 | Janssen Biotech, Inc. | Bcma/cd3 and gprdc5d/cd3 bispecific antibodies for use in cancer therapy |
EP3897851A2 (en) | 2018-12-17 | 2021-10-27 | Revitope Limited | Twin immune cell engager |
-
2015
- 2015-05-13 EP EP15793048.8A patent/EP3144388B1/en active Active
- 2015-05-13 BR BR112016026299-9A patent/BR112016026299A2/ja not_active Application Discontinuation
- 2015-05-13 EA EA201692287A patent/EA201692287A1/ru unknown
- 2015-05-13 AU AU2015260230A patent/AU2015260230A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-13 CA CA2947157A patent/CA2947157A1/en not_active Withdrawn
- 2015-05-13 US US15/310,162 patent/US11505605B2/en active Active
- 2015-05-13 CN CN201580035296.3A patent/CN106459954A/zh active Pending
- 2015-05-13 SG SG11201609370QA patent/SG11201609370QA/en unknown
- 2015-05-13 JP JP2016519281A patent/JP6894702B2/ja active Active
- 2015-05-13 WO PCT/JP2015/063716 patent/WO2015174439A1/ja active Application Filing
- 2015-05-13 TW TW104115168A patent/TW201623333A/zh unknown
- 2015-05-13 KR KR1020167034754A patent/KR20170017916A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-05-13 MX MX2016014434A patent/MX2016014434A/es unknown
-
2016
- 2016-10-19 IL IL248398A patent/IL248398A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11201609370QA (en) | 2016-12-29 |
JPWO2015174439A1 (ja) | 2017-04-20 |
US20170260271A1 (en) | 2017-09-14 |
IL248398A0 (en) | 2016-11-30 |
CA2947157A1 (en) | 2015-11-19 |
AU2015260230A1 (en) | 2016-11-17 |
WO2015174439A1 (ja) | 2015-11-19 |
TW201623333A (zh) | 2016-07-01 |
EP3144388A4 (en) | 2018-05-02 |
EP3144388A1 (en) | 2017-03-22 |
MX2016014434A (es) | 2017-02-23 |
BR112016026299A2 (ja) | 2018-02-20 |
EA201692287A1 (ru) | 2017-06-30 |
CN106459954A (zh) | 2017-02-22 |
EP3144388B1 (en) | 2020-07-01 |
US11505605B2 (en) | 2022-11-22 |
KR20170017916A (ko) | 2017-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7273904B2 (ja) | 液性免疫応答の増強方法 | |
JP6894702B2 (ja) | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子 | |
JP6931329B2 (ja) | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 | |
JP7054402B2 (ja) | 細胞傷害誘導治療剤 | |
KR101834708B1 (ko) | 암의 치료에 이용하기 위한 세포상해 유도 치료제 | |
JP2023123726A (ja) | 細胞傷害誘導治療剤 | |
RU2812875C1 (ru) | Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160727 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180501 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180501 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180501 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190808 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200129 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200327 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200511 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201223 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20201228 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210526 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210604 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6894702 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |