JP6894702B2 - 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子 - Google Patents
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Description
〔1〕下記のドメイン;
(1)免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子に結合するドメイン、及び
(2)T細胞受容体複合体に結合するドメイン
を含み、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の免疫応答抑制活性を阻害する抗原結合分子。
〔2〕免疫応答を抑制する機能を有する細胞が、制御性T細胞又は疲弊T細胞である、〔1〕に記載の抗原結合分子。
〔3〕免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子が、CTLA4、PD1、TIM3、LAG3、CD244 (2B4)、CD160、GARP、OX40、CD137 (4-1BB)、CD25、VISTA、BTLA、TNFR25、CD57、KLRG1、CCR2、CCR5、CCR6、CD39、CD73、CD4、CD18、CD49b、CD1d、CD5、CD21、TIM1、CD19、CD20、CD23、CD24、CD38、CD93、IgM、B220(CD45R)、CD317、PD-L1、CD11b、Ly6G、ICAM-1、FAP、PDGFR、Podoplanin及びTIGITから選ばれるいずれかの分子である、〔1〕に記載の抗原結合分子。
〔4〕免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子が、CTLA4、TIM3、LAG3、CD137 (4-1BB)、CD25、CCR5、CCR6、CD38、TIGIT、およびOX40から選ばれるいずれかの分子である、〔3〕に記載の抗原結合分子。
〔5〕T細胞受容体複合体結合ドメインがT細胞受容体結合ドメインである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の抗原結合分子。
〔6〕T細胞受容体複合体結合ドメインがCD3結合ドメインである、〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の抗原結合分子。
〔7〕FcRn結合ドメインをさらに含む、〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の抗原結合分子。
〔8〕FcRn結合ドメインが、抗体のFc領域である、〔7〕に記載の抗原結合分子。
〔9〕FcRn結合ドメインが、Fcγ受容体に対する結合活性が低下している抗体のFc領域である、〔8〕に記載の抗原結合分子。
〔10〕多重特異性抗体である、〔1〕から〔9〕のいずれかに記載の抗原結合分子。
〔11〕〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子を有効成分として含む、医薬組成物。
〔12〕〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子を有効成分として含む、免疫応答の抑制活性を阻害するための医薬組成物。
〔13〕免疫応答の抑制活性の阻害が、T細胞による阻害である、〔12〕に記載の医薬組成物。
〔14〕T細胞による阻害が、T細胞の細胞傷害活性による阻害である、〔13〕に記載の医薬組成物。
〔15〕免疫応答の抑制活性が、制御性T細胞又は疲弊T細胞による活性である、〔12〕から〔14〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔16〕免疫応答の抑制活性が、CTLA4、PD1、TIM3、LAG3、CD244 (2B4)、CD160、GARP、OX40、CD137 (4-1BB)、CD25、VISTA、BTLA、TNFR25、CD57、KLRG1、CCR2、CCR5、CCR6、CD39、CD73、CD4、CD18、CD49b、CD1d、CD5、CD21、TIM1、CD19、CD20、CD23、CD24、CD38、CD93、IgM、B220(CD45R)、CD317、PD-L1、CD11b、Ly6G、ICAM-1、FAP、PDGFR、 Podoplanin及びTIGITから選ばれるいずれかの分子を発現する細胞の活性である、〔12〕から〔14〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔17〕癌治療剤である、〔11〕から〔16〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔18〕卵巣癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、乳癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膠芽腫、前立腺癌、神経芽腫瘍、慢性リンパ性白血病、甲状腺乳頭癌、大腸癌、ホジキンリンパ腫および子宮内膜症から選ばれるいずれかの癌の治療剤である、〔17〕に記載の医薬組成物。
〔19〕前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子または前記〔11〕〜〔18〕のいずれかに記載の医薬組成物を投与する工程を含む、細胞障害を誘導する、細胞増殖を抑制する、癌細胞もしくは癌細胞を含む腫瘍組織に対する免疫を活性化する、または癌を治療もしくは予防する方法。
〔20〕細胞障害の誘導、細胞増殖の抑制、癌細胞もしくは癌細胞を含む腫瘍組織に対する免疫の活性化またはがんの治療もしくは予防において使用するための前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子または前記〔11〕〜〔18〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔21〕前記〔11〕〜〔18〕のいずれかに記載の医薬組成物の製造における、前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子の使用。
〔22〕前記〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の抗原結合分子を使用する工程を含む、前記〔11〕〜〔18〕のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法。
本発明における「抗原結合分子」とは、本発明の「結合ドメイン」を含む分子であれば特に限定されず、さらに、5アミノ酸程度以上の長さを有するペプチドやタンパク質が含まれていてもよい。生物由来のペプチドやタンパク質に限定されず、例えば、人工的に設計された配列からなるポリペプチドであってもよい。また、天然ポリペプチド、あるいは合成ポリペプチド、組換えポリペプチド等のいずれであってもよい。
(a)L234F、L235E、P331S、
(b)C226S、C229S、P238S、
(c)C226S、C229S、
(d)C226S、C229S、E233P、L234V、L235A
が施されているFc領域、又は、231位から238位のアミノ酸配列が欠失したFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(e)H268Q、V309L、A330S、P331S
(f)V234A
(g)G237A
(h)V234A、G237A
(i)A235E、G237A
(j)V234A、A235E、G237A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(k)F241A
(l)D265A
(m)V264A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
(n)L235A、G237A、E318A
(o)L235E
(p)F234A、L235A
が施されているFc領域を有する抗原結合分子も適宜使用され得る。
本明細書において、抗体とは、天然のものであるかまたは部分的もしくは完全合成により製造された免疫グロブリンをいう。抗体はそれが天然に存在する血漿や血清等の天然資源や抗体を産生するハイブリドーマ細胞の培養上清から単離され得るし、または遺伝子組換え等の手法を用いることによって部分的にもしくは完全に合成され得る。抗体の例としては免疫グロブリンのアイソタイプおよびそれらのアイソタイプのサブクラスが好適に挙げられる。ヒトの免疫グロブリンとして、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgMの9種類のクラス(アイソタイプ)が知られている。本発明の抗体には、これらのアイソタイプのうちIgG1、IgG2、IgG3、IgG4が含まれ得る。
−膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激が与えられ得る
−免疫抗原を精製する必要が無い
このようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは通常の培養液中で継代培養され得る。また、該ハイブリドーマは液体窒素中で長期にわたって保存され得る。
−グアニジン超遠心法(Biochemistry (1979) 18 (24), 5294-5299)
−AGPC法(Anal. Biochem. (1987) 162 (1), 156-159)
(1)ハイブリドーマから得られたcDNAによってコードされるV領域を含む抗体を所望の抗原発現細胞に接触させる工程、
(2)該抗原発現細胞と抗体との結合を検出する工程、および
(3)該抗原発現細胞に結合する抗体を選択する工程。
(1)哺乳類細胞、:CHO、COS、ミエローマ、BHK(baby hamster kidney)、Hela、Veroなど
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
−酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces)属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
−糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus)属
FACSCantoTM II
FACSAriaTM
FACSArrayTM
FACSVantageTM SE
FACSCaliburTM (いずれもBD Biosciences社の商品名)
EPICS ALTRA HyPerSort
Cytomics FC 500
EPICS XL-MCL ADC EPICS XL ADC
Cell Lab Quanta / Cell Lab Quanta SC(いずれもBeckman Coulter社の商品名)
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:20)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:21)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:22)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:23)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:24)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:25)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:26)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:27)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:22))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:23))n
[nは1以上の整数である]等を挙げることができる。但し、ペプチドリンカーの長さや配列は目的に応じて当業者が適宜選択することができる。
(a)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、
(b)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)。
(1)免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子に結合するドメイン、及び
(2)T細胞受容体複合体に結合するドメイン
を含むものであればよく、その構造は限定されない。当該抗原結合分子は、これら2つの結合ドメインを含むことにより、(1)に記載の分子を発現する細胞による免疫応答を抑制する作用を阻害することで免疫応答を活性化し、癌細胞又は当該細胞を含む腫瘍組織に対して優れた細胞傷害作用を誘導することが可能となる。本発明の(1)及び(2)に記載の結合ドメインは、それぞれ、上述の免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子あるいは、T細胞受容体複合体に属する抗原から適宜選択することができる。これらの結合ドメインは、ペプチド結合で直接連結することもできるし、リンカーを介して結合することもできる。
例えば、(1)免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子に結合するドメインとしてF(ab')2、(2)T細胞受容体複合体に結合するドメインとしてF(ab')2を用い、(3)FcRn結合ドメインとして、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメインを用いた場合に、(1)と(2)に記載された抗原結合ドメインと(3)に記載されたFc領域を含むドメインとをペプチド結合で直接連結したときは、連結されたポリペプチドは抗体の構造を形成する。そのような抗体を作製するためには前述のハイブリドーマの培養液から精製する他、当該抗体を構成するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを安定に保持している所望の宿主細胞の培養液から当該抗体を精製することもできる。
別の観点においては、本発明は、上述の抗原結合分子を有効成分として含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、当該抗原結合分子を有効成分として含有する、免疫応答の抑制活性を阻害する医薬組成物(免疫応答抑制活性阻害剤)、免疫応答活性化剤、細胞傷害誘導剤、細胞増殖抑制剤(細胞増殖阻害剤)および抗癌剤(以下、医薬組成物等)に関する。本発明の医薬組成物は、癌治療剤または癌予防剤として用いることもできる。本発明の免疫応答抑制活性阻害剤、免疫応答活性化剤、細胞傷害誘導治療剤、細胞増殖抑制剤および抗癌剤は、癌を罹患している対象または再発する可能性がある対象に投与されることが好ましい。
の技術常識に基づいて技術的に矛盾しない限り、本発明に含まれることが当
業者には当然に理解される。
(1−1)制御性T細胞を除去することによる抗CTLA4抗体の抗腫瘍効果
上述の背景技術に記載の通り、イピリムマブはエフェクターT細胞表面に発現するCTLA4によるエフェクターT細胞の活性化抑制を阻害することで抗腫瘍効果が発揮されていると考えられていたが、最近、CTLA4発現T細胞に対する抗体依存的細胞傷害活性(ADCC活性)も重要であることが報告され、腫瘍中の制御性T細胞の除去とADCC活性が抗CTLA4抗体の抗腫瘍効果の重要な作用機序であることが見出されている。
抗体の改良技術として、前述のADCC活性の増強や血中滞留性の延長、抗原に対する結合活性の向上、免疫原性リスクの低減が行われてきた。通常抗体は抗原の1つのエピトープを認識して結合することから、これらの改良技術を抗体に適用しても、ターゲットとなる抗原は1種類のみである。複数のターゲットを阻害する分子として、1分子で2種類以上の抗原と結合する抗体(二重特異性抗体という)が研究されている。二重特異性抗体は2種類以上の抗原と相互作用するため、2種類以上の抗原を1つの分子で中和する作用だけでなく、細胞傷害活性をもつ細胞と癌細胞をクロスリンクすることで抗腫瘍活性を高める作用がある。
(2−1)マウスCTLA4に特異的に結合するADCC活性増強抗体(hUH02hUL01-mFa55)の発現と精製
抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01の可変領域(重鎖可変領域UH02は配列番号:28、軽鎖可変領域UL01は配列番号:29)をコードする遺伝子を、それぞれマウスIgG2a/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域はマウスFcγRへの結合を増強するような改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域mFa55は配列番号:30、軽鎖定常領域mk1は配列番号:31)。
実施例2−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01-mFa55およびコントロール抗体hUH02hUL01-mIgG2a(重鎖可変領域UH02は配列番号:28、軽鎖可変領域UL01は配列番号:29、重鎖定常領域mIgG2aは配列番号:32、軽鎖定常領域mk1は配列番号:31)について、Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、各種マウスFcgR(mFcgRI、II、III、IV)との抗原抗体反応を解析した。ランニングバッファーとして、20 mmol/L ACES、150 mmol/L NaCl、0.05% (w/v) Tween20、pH7.4を用い、25 ℃で測定した。センサーチップCM7上にアミンカップリングによりProtein A/Gを固定化し、hUH02hUL01-mFa55をキャプチャーした後、FcgRをアナライトとして120秒間相互作用させ、その結合量の変化を観察した。hUH02hUL01-mFa55の希釈には、ランニングバッファーを使用した。測定結果は、Biacore T200 Evaluation Software(GE Healthcare)を用い、カーブフィッティングによる解析により、結合速度定数ka (1/Ms)及び解離速度定数kd (1/s)を算出し、その値を元に解離定数KD (M)を算出した。測定結果を表1に示した。
実施例2−1に記載の方法で精製、調製された抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01-mFa55が、マウスCTLA4発現細胞(マウスCTLA4発現細胞は、CHO細胞に対して全長マウスCTLA4遺伝子を導入することで当業者公知の方法で作成された)に対してADCC活性が発現するかを、参考実施例1の方法に従って検証した。測定の結果、抗体濃度依存的なADCC活性が認められた(図5)。
(3−1)マウスCTLA4およびマウスCD3に特異的に結合する二重特異性抗体の発現と精製
抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01の可変領域(重鎖可変領域UH02は配列番号:28、軽鎖可変領域UL01は配列番号:29)をコードする遺伝子を、それぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域は、Fcγ受容体への結合を低減し、2つの重鎖がヘテロ会合化するように改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域F760nN17は配列番号:33、軽鎖定常領域k0は配列番号:34)。
実施例3−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体(hUH02UL01/2C11-F760)は、Biacore T200(GE Healthcare)を用いて、各抗原(mCTLA4及びmCD3)との抗原抗体反応を解析した。ランニングバッファーとしてHBS-EP+、pH7.4を用い、37 ℃で測定した。センサーチップCM4上にアミンカップリングによりProteinA/Gを固定化し、hUH02UL01/2C11-F760をキャプチャーした後、抗原(マウスCTLA4もしくはマウスCD3)をアナライトとして相互作用させ(マウスCTLA4は120秒間、マウスCD3は90秒間)、その結合量の変化を観察した。hUH02UL01/2C11-F760の希釈にはランニングバッファーを使用した。測定結果は、Biacore T200 Evaluation Software(GE Healthcare)を用い、カーブフィッティングによる解析により、結合速度定数ka (1/Ms)及び解離速度定数kd (1/s)を算出し、その値を元に解離定数KD (M)を算出した。結果を表2に示した。
実施例3−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体(hUH02UL01/2C11-F760)がマウスCTLA4発現細胞株に対して細胞傷害活性が発現するかを、参考実施例2の方法に従って検証した。測定の結果、抗体濃度依存的な細胞傷害活性が認められた(図6)。
抗CTLA4/抗CD3二重特異性抗体により制御性T細胞(CTLA4およびCD3が発現している)とエフェクターT細胞(CD3が発現している)の表面抗原が認識されて両細胞間の架橋が起こりうるかを、理化学的な実験によって検証した。
実施例2−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4抗体hUH02hUL01-mFa55および実施例3−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体(hUH02UL01/2C11-F760)がマウス大腸癌細胞株に対してin vivoで薬効を示すかを検証した。マウス大腸癌細胞株CT26.WT(ATCC)1 x 106個を、BALB/cマウス(日本チャールスリバー)の右側腹部皮下に移植し、固形腫瘍を形成させた。移植後10日目に、hUH02hUL01-mFa55を200 μg/マウス、hUH02UL01/2C11-F760を100 μg/マウスの投与量で、腫瘍内(i.t.)へ投与した(各群n=2)。その結果、hUH02UL01/2C11-F760はhUH02hUL01-mFa55よりも強い抗腫瘍効果を示し、hUH02UL01/2C11-F760はin vivoにおいて顕著な抗腫瘍作用を示すことが明らかとなった(図8)。つまり、制御性T細胞(CTLA4およびCD3が発現している)とエフェクターT細胞(CD3が発現している)の表面抗原を認識し、両細胞間の架橋が生体内で起こりうることが示唆された。
実施例3−1に記載の方法で精製、調製した抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体(hUH02UL01/2C11-F760)が、実施例5に記載したマウス大腸癌細胞株CT26.WT移植モデルに対して、静脈内投与(i.v.)でも薬効を示すかを検証した。CT26.WT(ATCC)1 x 106個を、BALB/cマウス(日本チャールスリバー)の右側腹部皮下に移植し、固形腫瘍を形成させた。移植後8日目に、hUH02UL01/2C11-F760を100 μg/マウスの投与量で、腫瘍内(i.t.)あるいは静脈内(i.v.)へ投与した(各群n=5)。その結果、腫瘍内及び静脈内投与共に同等の抗腫瘍効果を示し、hUH02UL01/2C11-F760はin vivoにおいて局所投与、全身投与に関わらず抗腫瘍作用を示すことが明らかとなった(図9)。
(7−1)ヒトCTLA4およびヒトCD3に特異的に結合する二重特異性抗体の発現と精製
抗ヒトCTLA4抗体MDX10-F760nN17の可変領域(重鎖可変領域MDX10Hは配列番号:38、軽鎖可変領域MDX10Lは配列番号:39)をコードする遺伝子を、それぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域は、Fcγ受容体への結合を低減し、2つの重鎖がヘテロ会合化するように改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域F760nN17は配列番号:33、軽鎖定常領域k0は配列番号:34)。
健常人ドナー2名に対しヘパリン採血を行い、それぞれの血液を5%FBS (Moregate BioTech) を含むHBSS (GIBCO) にて希釈した後、Ficoll-Paque Plus (GE healthcare) に重層した。400 x gで30分間遠心分離し、末梢血単核球 (PBMC) 画分を分離した。得られたPBMCを10%FBS、100 Units/mL penicillin-100 μg/mL Streptomycin (GIBCO) を含むRPMI 1640 (Nacalai Tesque) 培地にて5 x 105細胞/ウェルとなるよう96 well round bottom plate (Corning) に播種した。
7日後に細胞をV bottom plate (Corning) に移し、400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去した。1%FBS、2 mM EDTA (Sigma) を含むPBS(FACS buffer)で10倍希釈したFcR blocking reagent(Miltenyi Biotec)100μLにて、細胞を再懸濁した。10分間室温でインキュベートした後、PerCP-Cy5.5 Mouse Anti-Human CD4(BD Pharmingen)を2.5μL、PE Mouse Anti-Human CD25(BD Pharmingen)を5μL、PE-Cy7 Mouse Anti-Human CD45RA(BD Pharmingen)を2.5μL各ウェルに加えた。4℃で1時間インキュベートした後、100μLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した。
免疫応答を抑制する機能を有する細胞のうち、CD25およびCD45RAの発現に基づいて計算されたCD4陽性T細胞中の制御性T細胞(Treg)、すなわちCD4+ CD25high CD45RA- の細胞画分は、免疫応答抑制機能が高いと報告されている(Immunity, 2009, 30 (6), 899-911)。この情報に基づいて、CD4陽性細胞の中で、CD25high CD45RA-の細胞画分で有意に発現の高い細胞表面分子をコードする遺伝子を、RNA-seqを用いて同定した。 その結果、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現する分子であるCTLA4、PD1、TIM3、LAG3、CD244 (2B4)、CD160、GARP、OX40、CD137 (4-1BB)、CD25、VISTA、BTLA、TNFR25、CD57、KLRG1、CCR2、CCR5、CCR6、CD39、CD73、CD4、CD18、CD49b、CD1d、CD5、CD21、TIM1、CD19、CD20、CD23、CD24、CD38、CD93、IgM、B220(CD45R)、CD317、PD-L1、CD11b、Ly6G、ICAM-1、FAP、PDGFR、 PodoplaninおよびTIGIT の分子のうち、CTLA4, TIM3, LAG3, CD137(4-1BB), CD25, CCR5, CCR6, CD38, 及びTIGITの9つの分子が、免疫応答抑制機能が高いと報告されている細胞画分(CD4+, CD25high, CD45RA-)で特異的に発現の高い細胞表面分子であることが判明した。
(9−1)ヒトLAG3およびヒトCD3に特異的に結合する二重特異性抗体の発現と精製
抗ヒトLAG3抗体25F7-F760nN17の可変領域(重鎖可変領域25F7Hは配列番号:46、軽鎖可変領域25F7Lは配列番号:47)をコードする遺伝子を、それぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域は、Fcγ受容体への結合を低減し、2つの重鎖がヘテロ会合化するように改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域F760nN17は配列番号:33、軽鎖定常領域k0は配列番号:34)。
健常人ドナーに対しヘパリン採血を行い、それぞれの血液をPBSにて希釈した後、Leucosep チューブ(greiner bio-one)を用いてFicoll-Paque Plus (GE healthcare) と共に重層した。1000x gで10分間遠心分離し、末梢血単核球 (PBMC) 画分を分離した。得られたPBMCを10%FBS、100 Units/mL penicillin-100 μg/mL Streptomycin (GIBCO) を含むRPMI 1640 (Nacalai Tesque) 培地にて1 x 106細胞/ウェルとなるよう96 well round bottom plate (Corning) に播種した。
TRAB(25F7//TR01H113)を最終濃度1 μg/mL、10 μg/mLとなるように培地で希釈し、ウェルに添加した。37℃、5%CO2に設定したCO2インキュベーターにて、4日間または6日間培養した。
4日後または6日後に細胞をFACS解析用チューブに移し、400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去した。0.2% BSA (Wako) を含むCell WASH (BD Biosciences)を用意し、これをFACS Bufferとした。培地成分を完全に取り除くために、上清を除去した細胞にFACS Bufferを2mL加え、再度400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去して洗浄を行った。
FcR blocking reagent(Miltenyi Biotec)をFACS Bufferで10倍希釈し、そこに1/1000 volumeの死細胞染色用のeFluor780(eBioscience)を加えたものを用意し、これをStaining Bufferとした。Staining buffer 50μLにPerCP Mouse Anti-Human CD4 (BD Pharmingen)を5μL 、PE-CyTM7 Mouse Anti-Human CD45RA (BD Pharmingen)を2.5μL、PE Mouse Anti-Human CD25を5μL加えたものを各チューブに加え、4℃で1時間インキュベートした後、2mLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した後、洗浄操作として更に2mLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した。400μLのFACS bufferで再懸濁し、FACSVerseTM フローサイトメーター(BD)で解析を行った。
FACSDiva Software (BD) にて発現解析を行った。死細胞を除いた解析対象となる細胞集団からCD4陽性細胞をゲーティングし、CD25およびCD45RAの発現を解析した。CD25high CD45RA-の画分、CD25-CD45RA+の画分をそれぞれ制御性T細胞(Regulatory T cell (Treg) )、エフェクターT細胞(Effector T cell (Teff)) とした。CD4陽性細胞中のTregおよびTeffの存在比率からTeff/Treg比を算出した。
CD25およびCD45RAの発現に基づいてCD4陽性細胞を解析した結果を示した(図13)。TRAB(25F7//TR01H113) 1 μg/mL、10 μg/mL処理により、4日後、6日後ともに、TRAB抗体の用量依存的にTregの減少が認められた(図14)。また、TRAB(25F7//TR01H113) 1 μg/mL、および10 μg/mL処理は、Teff/Treg比を増加させた (図15)。
(10−1)ヒトOX40およびヒトCD3に特異的に結合する二重特異性抗体の発現と精製
抗ヒトOX40抗体12H3-F760nN17の可変領域(重鎖可変領域12H3VHは配列番号:48、軽鎖可変領域12H3VLは配列番号:49)をコードする遺伝子を、それぞれヒトIgG1/kappaの動物発現用プラスミドへ挿入した。この時、定常領域は、Fcγ受容体への結合を低減し、2つの重鎖がヘテロ会合化するように改変を加えた定常領域を使用している(重鎖定常領域F760nN17は配列番号:33、軽鎖定常領域k0は配列番号:34)。
2名の健常人ドナーに対しヘパリン採血を行い、それぞれの血液をPBSにて希釈した後、Leucosep チューブ(greiner bio-one)を用いてFicoll-Paque Plus (GE healthcare) と共に重層した。1000x gで10分間遠心分離し、末梢血単核球 (PBMC) 画分を分離した。得られたPBMCを10%FBS、100 Units/mL penicillin-100 μg/mL Streptomycin (GIBCO) を含むRPMI 1640 (Nacalai Tesque) 培地にて1 x 106細胞/ウェルとなるよう96 well round bottom plate (Corning) に播種した。
TRAB(12H3//TR01H113)を最終濃度1 μg/mL、10 μg/mLとなるように培地で希釈し、ウェルに添加した。37℃、5%CO2に設定したCO2インキュベーターにて、7日間培養した。
7日後に細胞をFACS解析用チューブに移し、400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去した。0.2% BSA (Wako) を含むCell WASH (BD Biosciences)を用意し、これをFACS Bufferとした。培地成分を完全に取り除くために、上清を除去した細胞にFACS Bufferを2mL加え、再度400 x gで5分間遠心分離し、上清を除去して洗浄を行った。
FcR blocking reagent(Miltenyi Biotec)をFACS Bufferで10倍希釈し、そこに1/1000 volumeの死細胞染色用のeFluor780(eBioscience)を加えたものを用意し、これをStaining Bufferとした。Staining buffer 50μLにPerCP Mouse Anti-Human CD4 (BD Pharmingen)を5μL 、PE-CyTM7 Mouse Anti-Human CD45RA (BD Pharmingen)を2.5μL、PE Mouse Anti-Human CD25を5μL加えたものを各チューブに加え、4℃で1時間インキュベートした後、2mLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した後、洗浄操作として更に2mLのFACS bufferを加え、400 x gで5分間遠心分離し上清を除去した。400μLのFACS bufferで再懸濁し、FACSVerseTM フローサイトメーター(BD)で解析を行った。
FACSDiva Software (BD) にて発現解析を行った。死細胞を除いた解析対象となる細胞集団からCD4陽性細胞をゲーティングし、CD25およびCD45RAの発現を解析した。CD25high CD45RA-の画分、CD25-CD45RA+の画分をそれぞれ制御性T細胞(Regulatory T cell (Treg) )、エフェクターT細胞(Effector T cell (Teff)) とした。CD4陽性細胞中のTregおよびTeffの存在比率からTeff/Treg比を算出した。
CD25およびCD45RAの発現に基づいてCD4陽性細胞を解析した結果を示した(図16)。双方のドナー由来のPBMCにおいて、TRAB(12H3//TR01H113) 1 μg/mL、10 μg/mL処理により、TRAB抗体の用量依存的にTregの減少が認められた(図17)。また、TRAB(12H3//TR01H113) 1 μg/mL、および10 μg/mL処理は、Teff/Treg比を増加させた (図18)。
抗マウスCTLA4抗体について、以下の方法に従い、マウスFcgR4発現ヒトNK細胞株NK-92(以下、mFcgR4-NK92と指称する。)をエフェクター細胞として用いて被検抗体の抗体濃度依存的なADCC活性を測定した。
mFcgR4-NK92を、10%FBSを含むRPMI-1640(nacalai tesque)(以下10%FBS/RPMIと称する)によって洗浄した後、当該細胞が10%FBS/RPMI中にその細胞密度が4x105 細胞/mlとなるように懸濁した。当該細胞懸濁液をmFcgR4-NK92溶液として以後の実験に供した。
CHO細胞にマウスCTLA4を強制発現させたCHO/マウスCTLA4 2x106 細胞に3.7MBqのCr-51を加えた。Cr-51を加えた細胞を5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で1時間インキュベートした後、10%FBS/RPMIで3回細胞を洗浄し、当該細胞が10%FBS/RPMI中にその細胞密度が2x105 細胞/mlとなるように懸濁した。当該細胞懸濁液を標的細胞として以後の実験に供した。
ADCC活性をクロムリリース法による特異的クロム遊離率にて評価した。まず、各濃度(0、0.04、0.4、4、40 μg/ml)に調製した抗体溶液を96ウェルU底プレートの各ウェル中に50μlずつ添加した。次に、(2)で調製した標的細胞を50μlずつ播種した(1x104 細胞/ウェル)。さらに、10%FBS/RPMIを50μlずつ添加し、室温にて15分間静置した。各ウェル中に(1)で調製したmFcgR4-NK92溶液各50μl(2x104 細胞/ウェル)を加えた当該プレートを、5%炭酸ガスインキュベータ中において37℃で4時間静置した後に、遠心操作した。当該プレートの各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性をガンマカウンターを用いて測定した。下式に基づいて特異的クロム遊離率を求めた。
クロム遊離率(%)=(A-C)×100/(B-C)
上式において、Aは各ウェル中の100μlの培養上清の放射活性(cpm)の平均値を表す。また、Bは標的細胞に50μlの4% NP-40水溶液(Nonidet P-40、ナカライテスク)および100μlの10% FBS/RPMIを添加したウェル中の100μlの培養上清の放射活性(cpm)の平均値を表す。さらに、Cは標的細胞に150μlの10% FBS/RPMIを添加したウェル中の100μlの培養上清の放射活性(cpm)の平均値を表す。試験はduplicateにて実施し、被検抗体の特異的クロム遊離率(%)の平均値を算出した。
抗マウスCTLA4/抗マウスCD3二重特異性抗体 (hUH02UL01/2C11-F760)について、以下の方法に従い、マウス脾臓細胞をエフェクター細胞として用いて被検抗体の抗体濃度依存的な細胞傷害活性を測定した。
BALB/cマウスより摘出した脾臓に10%FBS/RPMIを10mL加え細切化した。セルストレイナーを通し、遠心分離(2,150 rpm、10分間、室温)の後、Mouse Erythrocyte Lysing Kit(R&D Systems)で溶血操作を行った。10%FBS/RPMIで1回洗浄した後、当該細胞が10%FBS/RPMI中にその細胞密度が6x106 細胞/mlとなるように懸濁した。当該細胞懸濁液をマウス脾臓細胞溶液として以後の実験に供した。
細胞傷害活性は、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザー(ロシュ・ダイアグノスティックス社)を用いた細胞増殖抑制率で評価した。標的細胞には、CHOにマウスCTLA4を強制発現させたCHO/mCTLA4を用いた。当該細胞を10%FBSを含むCHO-S-SFM II (Life technologies)で懸濁し、5×103 細胞/ウェルとなるようにE-Plate 96プレート(ロシュ・ダイアグノスティックス社)に100μl播き、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーを用いて生細胞の測定を開始した。翌日xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーからプレートを取り出し、当該プレートに各濃度(0.04、0.4、4、40 μg/ml)に調製した各抗体50μlを添加した。室温にて15分間静置した後に(1)で調製したマウス脾臓細胞溶液50μl(3×105 細胞/ウェル)を加え、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーに当該プレートを再セットすることによって、生細胞の測定を開始した。反応は5%炭酸ガス、37℃インキュベータ中において行い、マウス脾臓細胞溶液添加72時間後のCell Index値から、下式により細胞増殖抑制率(%)を求めた。なお、計算に用いたCell Index値には、抗体添加直前のCell Index値が1となるようにノーマライズした後の数値を用いた。
細胞増殖抑制率(%)= (A-B)×100/(A-1)
Aは抗体を添加していないウェルにおけるCell Index値の平均値(標的細胞とヒトPBMCのみ)、Bは各ウェルにおけるCell Index値の平均値を示す。試験はduplicateにて実施した。
Claims (10)
- 下記のドメイン;
(1)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子に結合するドメイン、
(2)軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、CD3に結合するドメイン、及び
(3)Fcγ受容体に対する結合活性が低下している抗体のFc領域
を含み、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の免疫応答抑制活性を阻害する二重特異性抗体であって、免疫応答を抑制する機能を有する細胞の表面に発現している分子が、CTLA4、TIM3、LAG3、CD137 (4-1BB)、CD25、CCR6、CD38、TIGIT、およびOX40から選ばれるいずれかの分子である、二重特異性抗体。 - 免疫応答を抑制する機能を有する細胞が、制御性T細胞又は疲弊T細胞である、請求項1に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1または2に記載の二重特異性抗体を有効成分として含む、医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の二重特異性抗体を有効成分として含む、免疫応答の抑制活性を阻害するための医薬組成物。
- 免疫応答の抑制活性の阻害が、T細胞による阻害である、請求項4に記載の医薬組成物。
- T細胞による阻害が、T細胞の細胞傷害活性による阻害である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 免疫応答の抑制活性が、制御性T細胞又は疲弊T細胞による活性である、請求項4から6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 免疫応答の抑制活性が、CTLA4、TIM3、LAG3、CD137 (4-1BB)、CD25、CCR6、CD38、TIGIT、およびOX40から選ばれるいずれかの分子を発現する細胞の活性である、請求項4から6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 癌治療剤である、請求項3から8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 卵巣癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、腎細胞癌、肝細胞癌、乳癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膠芽腫、前立腺癌、神経芽腫瘍、慢性リンパ性白血病、甲状腺乳頭癌、大腸癌、ホジキンリンパ腫および子宮内膜症から選ばれるいずれかの癌の治療剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
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