JP2009511521A - 交差種特異的(cross−species−specific)抗体を含む組成物および該組成物の使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
1つの既知のアプローチは、チンパンジー・モデルにおいて、(二重特異性)抗体薬剤候補またはその断片の前臨床試験を行うことである。チンパンジーは、ヒトに最も近い遺伝的類縁であり、ゲノムの99%に渡ってヒトと同一であり、したがって、(二重特異性)抗体薬剤候補またはその断片が特異的に結合する分子のチンパンジー変異体は、この分子のヒト変異体と同一である可能性が非常に高い。したがって、チンパンジーにおいて、(二重特異性)抗体薬剤候補またはその断片によってこの分子が認識されない危険は最小限である。しかし、チンパンジーにおける試験は非常に高価であり、そして倫理的問題が伴う。さらに、チンパンジーは、絶滅危険動物であり、したがって実験に使用可能な動物の数は非常に限定されている。したがって、(二重特異性)抗体療法の大部分の開発者にとって、チンパンジーにおけるこうした前臨床試験は、排除される。
これらの問題に対する解決策は、二重特異性一本鎖抗体であって、ヒトおよび非チンパンジー霊長類ターゲット分子に結合する交差種(cross-species)特異性を示し、そしてしたがって霊長類において、前記二重特異性抗体の安全性、活性および/または薬物動態学的プロフィールの前臨床評価に、そしてかつ同一の形体で、ヒトにおける薬剤として、使用可能である、前記二重特異性抗体を提供することである。
(i)非チンパンジー霊長類に前記二重特異性一本鎖抗体を投与し、
(ii)前記非チンパンジー霊長類における、前記二重特異性一本鎖抗体のin vivo安全性および/または活性および/または薬物動態学的プロフィールを測定し、
(iii)該非チンパンジー霊長類における、前記二重特異性一本鎖抗体の該in vivo安全性および/または活性および/または薬物動態学的プロフィールを評価し、そして
(iv)前記二重特異性一本鎖抗体の有効でそして非毒性である用量を決定し、そしてヒトに前記用量を投与する
工程を含む、前記方法に関する。
本明細書において、「二重特異性一本鎖抗体」は、2つの結合ドメインを含む単一ポリペプチド鎖を意味する。以下により詳細に定義するように、各結合ドメインは、抗体重鎖由来の1つの可変領域(「VH領域」)を含み、第一の結合ドメインのVH領域は前記の第一の分子、すなわちCD3分子に特異的に結合し、そして第二の結合ドメインのVH領域は、細胞表面抗原に特異的に結合する。2つの結合ドメインは、場合によって、一般的に約5アミノ酸を含む短いポリペプチド・スペーサーによって、互いに連結されている。各結合ドメインは、抗体軽鎖由来の1つの可変領域(「VL領域」)をさらに含んでもよく、第一および第二の結合ドメインの各々の内部の、VH領域およびVL領域は、ポリペプチド・リンカー(例えばEP 623679 B1に開示され、そして請求される種類のもの)を介して互いに連結されているが、いかなる場合も、第一の結合ドメインのVH領域およびVL領域、ならびに第二の結合ドメインのVH領域およびVL領域が、同時に、それぞれの第一および第二の分子に特異的に結合可能であるように、これらが互いに対形成するのを可能にするのに十分に長い。
コロブス亜科内で、好適な非チンパンジー霊長類は、別に、ドゥクモンキー属(Pygathrix)内(ドゥクモンキー(Red−shanked Douc、Pygathrix nemaeus);クロアシドゥクモンキー(Black−shanked Douc、Pygathrix nigripes);ハイイロアシドゥクモンキー(Gray−shanked Douc、Pygathrix cinerea));シシバナザル属(Rhinopithecus)(キンシコウ(Golden Snub−nosed Monkey、Rhinopithecus roxellana);クロシシバナザル(Black Snub−nosed Monkey、Rhinopithecus bieti);ハイイロシシバナザル(Gray Snub−nosed Monkey、Rhinopithecus brelichi);トンキンシシバナザル(Tonkin Snub−nosed Langur、Rhinopithecus avunculus));テングザル属(Nasalis)内(テングザル(Proboscis Monkey、Nasalis larvatus));またはコバナテングザル属(Simias)内(メンタワイコバナテングザル(Pig−tailed Langur, Simias concolor))のシシバナ(Odd−Nosed)群由来であってもよい。
ヒト細胞表面抗原(好ましくは腫瘍抗原)および非チンパンジー霊長類における前記細胞表面抗原の相同体(好ましくは腫瘍抗原)に結合する交差種特異的モノクローナル抗体を、上に示すように、生成してもよい。「相同体」は、本明細書において、異なる種において類似のまたは同一の生物学的機能を持つ遺伝子産物をコードし、そして共通の前駆体遺伝子に起因しうる遺伝子(例えばCD3、CD3イプシロン、細胞表面抗原または腫瘍抗原をコードする)を指す。ヒトおよび非チンパンジー霊長類腫瘍抗原に対する前記モノクローナル抗体の交差種特異性を、上に示すようなFACSアッセイによって試験してもよい。あるいは、当業者に知られるような免疫組織化学、ラジオイムノアッセイ、またはELISAアッセイを用いてもよい。本明細書に記載するような交差種特異性を示す二重特異性一本鎖抗体の第二の結合ドメインは、例えば、以下の実施例に記載する組換え技術によって、こうした交差種特異的モノクローナル抗体に由来してもよい。
以下の実施例に、WO 99/54440に、またはSchlerethら(Cancer Immunol. Immunother. 20(2005), 1−12)によって記載されるように、例えば細胞傷害性アッセイによって、本明細書に定義するような二重特異性一本鎖抗体の生物学的活性を決定してもよい。「有効性」または「in vivo有効性」は、本明細書において、例えば標準化NCI反応基準を用いた、本明細書に定義するような二重特異性一本鎖抗体による療法に対する反応を指す。本明細書に定義するような二重特異性一本鎖抗体を用いた療法の成功またはin vivo有効性は、意図される目的のための、本明細書に定義するような二重特異性一本鎖抗体の有効性、すなわち二重特異性抗体が望ましい効果、すなわち病的細胞、例えば腫瘍細胞の枯渇を引き起こす能力を指す。限定されるわけではないが、白血球カウント、ディファレンシャル、蛍光活性化細胞選別、骨髄吸引を含む、それぞれの疾患実体に関する確立された標準法によって、in vivo有効性を監視してもよい。さらに、多様な疾患特異的臨床化学パラメータおよび他の確立された標準法を用いてもよい。さらに、コンピュータ断層撮影、X線、核磁気共鳴断層撮影(例えば、米国癌研究所基準に基づく反応評価に関して[Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA, Vose J, Grillo−Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Report of an international workshop to standardize response criteria for non−Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1244])、陽電子放出型断層撮影スキャニング、白血球カウント、ディファレンシャル、蛍光活性化細胞選別、骨髄吸引、リンパ節生検/組織学、および多様なリンパ腫特異的臨床化学パラメータ(例えば乳酸デヒドロゲナーゼ)、ならびに他の確立された標準法を用いてもよい。
「分布体積」は、例えば細胞内および細胞外空間、組織および臓器などのような、体の多様な区画全体の薬剤の保持の度合い、ならびにこれらの区画内での薬剤の分布を意味する。
「遅延時間」は、薬剤投与と、血液または血漿におけるその検出および測定可能性の間の時間的遅延を意味する。
第一に、前臨床試験で用いる、交差種特異性を示す二重特異性一本鎖抗体は、ヒト療法で用いるものと同じである。したがって、薬物動態学的特性および生物学的活性が異なりうる2つの独立の分子を開発する必要性はもはやない。これは、例えば、慣用的な代理アプローチにおけるより、薬物動態学的結果が、より直接、ヒト設定に移行可能および適用可能である点で、非常に好適である。
第四に、徹底的な薬物動態学的研究のため、多数回の血液試料を抽出可能である。
本発明のさらなる側面は、上に定義するような二重特異性一本鎖抗体の生物学的活性および/または有効性を決定する方法であって、前記二重特異性一本鎖抗体を、非チンパンジー霊長類に投与し、そしてin vivo活性を測定する、前記方法に関する。
(i)非チンパンジー霊長類CD3に結合する第一の結合ドメイン、および
(ii)細胞表面抗原に結合する第二の結合ドメイン
を含む二重特異性一本鎖抗体を含み、前記の第一の結合ドメインが、ヒトおよび非チンパンジー霊長類CD3に結合する、前記薬学的組成物もまた提供する。
本発明のこの態様にしたがって、本明細書記載の二重特異性一本鎖抗体の第一および第二の結合ドメインはどちらも、それぞれ、前記の第一および第二の分子のヒトおよび非チンパンジー霊長類変異体の両方に特異的に結合する。上記記述の観点から、二重特異性一本鎖抗体の両側に十分な(交差種)特異性が存在し、したがって、第一および第二の分子両方に関して種間適合性が確実となり、そしてしたがって、前臨床動物研究で得たデータから、ヒトにおける投与の場合を最適に推定可能であるため、これは特に好適である。
(a)配列番号38、40、124、42または44のいずれかに示すようなアミノ酸配列;
(b)配列番号37、39、125、41または43に示すような核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(c)(b)の相補的核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(d)遺伝暗号の結果として、(b)のヌクレオチド配列に対して縮重している核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;および
(e)(a)または(b)のアミノ酸配列に、少なくとも85%同一、より好ましくは少なくとも90%同一、最も好ましくは少なくとも95%同一である、アミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
最も好ましくは、本明細書に定義するような二重特異性一本鎖抗体は:
(a)配列番号66、68、74、76、122、70、72、78、80、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、または192のいずれかに示すようなアミノ酸配列;
(b)配列番号65、67、73、75、123、69、71、77、79、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、または191に示すような核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(c)(b)の相補的核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(f)遺伝暗号の結果として、(b)のヌクレオチド配列に対して縮重している核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;および
(g)(a)または(b)のアミノ酸配列に、少なくとも85%同一、より好ましくは少なくとも90%同一、最も好ましくは少なくとも95%同一である、アミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む。
薬学的組成物の別の好ましい態様において、非チンパンジー霊長類は、ヒヒ、マーモセットまたは旧世界ザルである。
最も好ましくは、マカク属のサルは、アッサムモンキー(Assamese macaque)(マカカ・アッサメンシス(Macaca assamensis))、バーバリマカク(Barbary macaque)(マカカ・シルバヌス(Macaca sylvanus))、ボンネットモンキー(Bonnet macaque)(マカカ・ラディアタ(Macaca radiata)、ウスイロマカク(BootedまたはSulawesi−Booted macaque)、(マカカ・オクレアタ(Macaca ochreata))、スラウェシ−クレステッドマカク(Sulawesi−crested macaque)(マカカ・ニグラ(Macaca nigra))、タイワンザル(Formosan rock macaque)(マカカ・シクロプシス(Macaca cyclopsis))、ニホンザル(Japanese snow macaqueまたはJapanese macaque)(マカカ・ファスカタ(Macaca fuscata))、カニクイザル(Cynomolgus monkeyまたはcrab−eating macaqueまたはlong−tailed macaqueまたはJava(登録商標) macaque)(マカカ・ファシキュラリス(Macaca fascicularis))、シシオザル(Lion−tailed macaque)(マカカ・シレヌス(Macaca silenus))、ブタオザル(Pigtailed macaque)(マカカ・ネメストリナ(Macaca nemestrina)、アカゲザル(Rhesus macaque)(マカカ・ムラッタ(Macaca mulatta))、チベットマカク(Tibetan macaque)(マカカ・チベタナ(Macaca thibetana)、トンキアンマカク(Tonkean macaque)(マカカ・トンキアナ(Macaca tonkeana))、トクモンキー(Toque macaque)(マカカ・シニカ(Macaca sinica))、ベニガオザル(Stump−tailed macaqueまたはRed−faced macaqueまたはBear monkey(マカカ・アークトイデス(Macaca arctoides))、またはムーアモンキー(Moor macaque(マカカ・マウルス(Macaca maurus))である。
本発明の薬学的組成物のさらなる態様にしたがって、前記の第一または第二の結合ドメインの少なくとも1つは、ヒト、ヒト化、CDR移植および/または脱免疫化(deimmunized)ドメインである。
本発明はさらに、上に定義するような核酸配列を含むベクターを含む薬学的組成物に関する。好ましくは、前記ベクターは、上に定義する前記核酸配列に作動可能であるように連結された制御配列をさらに含む。より好ましくは、前記ベクターは、発現ベクターである。
本発明のさらなる側面は、免疫エフェクター細胞に対して活性化シグナルを提供可能なタンパク質性化合物をさらに含む、上に定義するような薬学的組成物に関する。
別の側面において、本発明は、上に定義するような薬学的組成物の産生のための方法であって、上に定義するような二重特異性一本鎖抗体の発現を可能にする条件下で、上に定義するような宿主を培養し、そして産生された二重特異性一本鎖抗体を培養から回収することを含む、前記方法に関する。
実施例1:交差種特異的抗体のフローサイトメトリー分析
フローサイトメトリー分析によって、マカクCD3(以下で「カニクイ」とも称される、マカカ・ファシキュラリスのCD3)に対する抗ヒトCD3抗体の交差種特異性を試験した。試験した抗体は、WO 99/54440に記載されるような抗CD3抗体(本出願の配列番号162に示すようなもの)、モノクローナル抗体(mAb)OKT−3(Jansen−Cilag)、UCHT−1−PE(BD PharMingen、カリフォルニア州サンディエゴ)、それぞれ配列番号2および4に示すVHおよびVL鎖を含む免疫グロブリン(Ig)、ならびにそれぞれ配列番号6および8に示すVHおよびVL鎖を含むIgであった。試料あたり2x105細胞(H. Fickenscher、ドイツ・ハイデルベルグの厚意によって提供された、それぞれ、マカカ・ファシキュラリスおよびマカカ・ムラッタのマカクT細胞株)を、モノクローナル抗体の作用希釈(個々に滴定によって決定)を含有する25μlのPBS/1%FCS/0.05%NaN3で、4℃で30分間染色した。PBS/1%FCS/0.05%NaN3で細胞を2回洗浄し、そして必要な場合は二次抗体を添加した。二次抗体を添加した後、同じ溶液中で細胞を2回再洗浄し、そして10,000の生存細胞を獲得した。Becton DickinsonのFACS CaliburフローサイトメーターおよびCellQuestソフトウェアを用いて、データを収集し、そして分析した。前方および側方分散電子ゲーティングを用いて、非生存細胞を排除した。アイソタイプ対照または二次抗体のみを陰性対照として用いた。図1からわかるように、それぞれ配列番号2および4に示すVHおよびVL鎖を含むIg、ならびにそれぞれ配列番号6および8に示すVHおよびVL鎖を含むIgのみが、非チンパンジー霊長類CD3、すなわちマカクCD3に対する交差種特異性を示した。
FACSアッセイを用いて、カニクイPBMC上のカニクイCD3抗原およびHPB−ALL細胞(DSMZ番号ACC483)上のヒトCD3抗原に対する、配列番号2および4を含むIg、配列番号6および8を含むIg、ならびにmAb FN18の結合を試験した。この目的のため、それぞれ、2%FCSを含む50μl PBS中で1:25に希釈した、配列番号6および8を含むFITCコンジュゲート化Ig、ならびに配列番号2および4を含むFITCコンジュゲート化Igと、2.5x105細胞をインキュベーションした。未希釈抗体50μl中で、FITCコンジュゲート化mAb FN18抗体(Biosource International)とのインキュベーションを行った。FACSscan(BD biosciences、ドイツ連邦共和国ハイデルベルグ)上で試料を測定した。アッセイ結果を図2に示す。配列番号2および4を含むIgに関しては、ヒト細胞に対して、ならびにカニクイ細胞に対して、強い抗原結合が検出された。配列番号6および8を含むIgに関しては、ヒト細胞に強い結合が観察されたが、カニクイ細胞に対してはより弱い結合が観察された。FN18に関しては、カニクイ細胞に対する強い結合が観察可能であり、一方、ヒト細胞に対する結合はまったく検出不能であった。
実施例1および2の交差種特異的抗CD3 Igの可変領域の配列決定のため、PCR(第一周期として、93℃5分間の変性、58℃1分間のアニーリング、72℃1分間の伸長;30周期分の93℃1分間の変性、58℃1分間のアニーリング、72℃1分間の伸長;72℃5分間の最終伸長)を用いて、抗体の可変領域のコード配列を増幅した。可変領域の5’領域の配列は知られていないため、単一のプライマーの代わりに、5’プライマーセットを、それぞれの抗体のアイソタイプにしたがって選択した一定の3’プライマーと組み合わせて用い、そして5’領域用の2つの異なるプライマーセットがあり、一方は軽鎖可変領域用であり、そしてもう一方は重鎖可変領域用であった。PCR反応で用いるプライマーの組み合わせを以下に示す。
5’プライマー:
5'-SAGGTGCAGCTCGAGGAGTCAGGACCT-3' (配列番号81)
5'-GAGGTCCAGCTCGAGCAGTCTGGACCT-3' (配列番号82)
5'-CAGGTCCAACTCGAGCAGCCTGGGGCT-3' (配列番号83)
5'-GAGGTTCAGCTCGAGCAGTCTGGGGCA-3' (配列番号84)
5'-GARGTGAAGCTCGAGGAGTCTGGAGGA-3' (配列番号85)
5'-GAGGTGAAGCTTCTCGAGTCTGGAGGT-3' (配列番号86)
5'-GAAGTGAAGCTCGAGGAGTCTGGGGGA-3' (配列番号87)
5'-GAGGTTCAGCTCGAGCAGTCTGGAGCT-3' (配列番号88)
5'-GGGCTCGAGCACCATGGRATGSAGCTGKGTMATSCTCTT-3' (配列番号89)
5'-GGGCTCGAGCACCATGRACTTCGGGYTGAGCTKGGTTTT-3' (配列番号90)
5'-GGGCTCGAGCACCATGGCTGTCTTGGGGCTGCTCTTCT-3' (配列番号91)
3’プライマー:
5’-gaggaattcgaactggacagggatccagagttcc-3’ (配列番号92)
5’-cggaattcgaatgacatggacatctgggtcatcc-3’ (配列番号93)
軽鎖可変領域:
5’プライマー:
5'-CCAGTTCCGAGCTCGTTGTGACTCAGGAATCT-3' (配列番号94)
5'-CCAGTTCCGAGCTCGTGTTGACGCAGCCGCCC-3' (配列番号95)
5'-CCAGTTCCGAGCTCGTGCTCACCCAGTCTCCA-3' (配列番号96)
5'-CCAGTTCCGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCCA-3' (配列番号97)
5'-CCAGATGTGAGCTCGTGATGACCCAGACTCCA-3' (配列番号98)
5'-CCAGATGTGAGCTCGTCATGACCCAGTCTCCA-3' (配列番号99)
5'-CCAGTTCCGAGCTCGTGATGACACAGTCTCCA-3' (配列番号100)
5'-GGGGAGCTCCACCATGGAGACAGACACACTCCTGCTAT-3' (配列番号101)
5'-GGGGAGCTCCACCATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAG-3' (配列番号102)
5'-GGGGAGCTCCACCATGGAGWCACAKWCTCAGGTCTTTRTA-3' (配列番号103)
5'-GGGGAGCTCCACCATGKCCCCWRCTCAGYTYCTKGT-3' (配列番号104)
3’プライマー:
5’-gaggaattcgaactgctcactggatggtggg-3’ (配列番号105)
5’-cggaattcgaacaaactcttctccacagtgtgacc-3’ (配列番号106)
標準的プロトコル(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York(1989)(2001))にしたがって、長さ350〜700塩基対を持つすべてのPCR産物を単離し、精製し、そしてそれぞれの3’プライマーを用いて、配列決定した。
前述のCD3交差種特異性を含む二重特異性一本鎖抗体を生成するためには、増幅された可変領域をPCRによって修飾して、対応する一本鎖Fv抗体断片を得なければならなかった。一本鎖Fv抗体中の軽鎖および重鎖可変領域の適切な配置を決定するため、各抗体に関して、2つの異なる一本鎖Fv抗体を生成した。この目的のため、2工程の融合PCRを用いて、可変領域をコードする配列を増幅した。PCRに基づくクローニング工程を行うのに適したプライマーセットを設計して、最終的に、VH−リンカー−VLおよびVL−リンカー−VHの順で、15アミノ酸リンカー([Gly4Ser]3)が2つの可変ドメインを連結する、一本鎖抗体を生じた。対応するヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、本明細書に含まれる配列表の配列番号9〜12および配列番号13〜16に記載する。
配列番号11および12に示すVL−VH scFv抗体に関しては:配列番号17〜20。
配列番号9および10に示すVH−VL scFv抗体に関しては:配列番号21〜24。
配列番号15および16に示すVL−VH scFv抗体に関しては:配列番号25〜28。
配列番号13および14に示すVH−VL scFv抗体に関しては:配列番号29〜32。
Kaufmann R.J.(1990) Methods Enzymol. 185, 537−566に記載されるように、構築物の真核発現のため、二重特異性一本鎖抗体をコードする配列を含むプラスミドを、DHFR不全CHO細胞内にトランスフェクションした。最大500nM メトトレキセート(MTX)の最終濃度まで、MTX濃度を増加させることによって、構築物の遺伝子増幅を誘導した。次いで、トランスフェクション細胞を増大させ、そして1リットルの上清を産生した。Kuferら Cancer immunity Vol.1, p.10(2001)に記載されるように、培養上清から、構築物を最終的に精製した。
FACSアッセイを用いて、EpCAMを発現しているヒトKatoIII細胞(ATCC番号HTB−103)上、またはヒトEpCAMトランスフェクションCHO細胞上のEpCAM抗原に対する、およびHPB−ALL細胞上のヒトCD3抗原に対する、二官能性構築物の結合を試験した。この目的のため、2.5x105細胞を、構築物を含有する細胞培養上清50μlとインキュベーションした。2%FCSを含む50μl PBS中、2μg/mlの抗His抗体(Penta−His抗体、BSA不含、Qiagen GmbH、ドイツ連邦共和国ヒルデンから得た)を用いて、構築物の結合を検出した。第二の工程として、2%FCS(Dianova、ドイツ連邦共和国ハンブルグから得た)を含む50μl PBS中で1:100に希釈した、試薬、R−フィコエリトリン・コンジュゲート化アフィニティー精製F(ab’)2断片、ヤギ抗マウスIgG、Fcガンマ断片特異的抗体を用いた。FACSscan(BD biosciences、ドイツ連邦共和国ハイデルベルグ)上で試料を測定した。抗原結合は、抗ヒトEpCAM特異性に関して、ならびにヒトCD3陽性細胞株に対する抗CD3特異性に関して、明らかに検出可能であった(図3を参照されたい)。
ターゲット細胞としてヒトEpCAM陽性KatoIII細胞を、そしてエフェクター細胞としてヒトPBMCを用いた、FACSに基づくin vitro細胞傷害性アッセイによって、5−10LHx配列番号12、5−10LHx配列番号10、および5LH−10x配列番号14の生物活性を分析した。ターゲット細胞をPBSで2回洗浄し、そして製造者の使用説明書にしたがって、PKH26色素(Sigma−Aldrich、ドイツ)で標識した。標識ターゲット細胞をRPMI/10%FCSで2回洗浄し、そして10:1のE:T比で、新鮮に単離したエフェクター細胞と混合した。96ウェル丸底プレート中、ウェルあたり、50μl RPMI/10%FCS体積中の2x104ターゲットおよび2x105エフェクター細胞を添加した。RPMI/10%FCS中で、異なる二重特異性一本鎖構築物の10倍連続希釈を調製して、最終反応体積中、1000ng/mlの出発濃度を得た。50μlの異なる溶液を、対応するウェルに3つ組で添加した。個々の細胞傷害性混合物を、37℃、5%CO2で、24〜48時間インキュベーションした。
ターゲット細胞としてヒトEpCAM陽性KatoIII細胞を、そしてエフェクター細胞としてカニクイPBMCを用いた、FACSに基づくin vitro細胞傷害性アッセイによって、5−10LHx配列番号12、5−10LHx配列番号10、および5−10LHx配列番号14の生物活性を分析した。
抗ヒトEpCAM抗体の交差種特異性を試験するための、カニクイEpCAM抗原を得るために、まず、カニクイEpCAM抗原のコード配列を決定しなければならなかった。この目的に向けて、3頭の動物の結腸組織試料を、総RNAの単離およびランダムプライミング逆転写によるcDNA合成のため、平行して用い、標準的プロトコル(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York(1989)(2001))にしたがってこれらを行った。PCR(第一周期として、93℃5分間の変性、58℃1分間のアニーリング、72℃1分間の伸長;35周期分の93℃1分間の変性、58℃1分間のアニーリング、72℃1分間の伸長;72℃5分間の最終伸長)を用いて、EpCAM抗原のコード配列を増幅した。カニクイEpCAM抗原のコード配列は知られていないため、ヒトEpCAM抗原の既知のコード配列(Szala S.ら, Proc Natl Acad Sci U S A. 87 (1990); p. 3542−6)にしたがって、PCR反応に適したプライマー(配列番号45に記載する5’プライマー、配列番号46に記載する3’プライマー)を設計した。また、全抗原のコード配列の発現を可能にするようにも、プライマーを設計した。3つの試料に関しては、960塩基対のPCR産物を単離し、精製し、そしてXbaIおよびSalIを介して、pEFDHFR内にサブクローニングした。標準的プロトコル(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York(1989)(2001))にしたがって、ベクター中の隣接配列に相補的な適切な配列決定プライマーを用いて、各試料に関して、多数のクローンを配列決定した。
ヒトEpCAM抗原のコード配列と比較することによって、得た配列を調べた。図6に示すように、ヒトEpCAM抗原のコード配列、および3頭のカニクイザルの結腸試料から得た配列の間には、高い度合いの配列相同性がある。
抗EpCAM抗体2G8の可変領域の配列決定のため、それぞれのハイブリドーマ細胞株を、総RNAの単離およびランダムプライミング逆転写によるcDNA合成に用い、標準的プロトコル(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York(1989)(2001))にしたがってこれらを行った。PCR(第一周期として、93℃5分間の変性、58℃1分間のアニーリング、72℃1分間の伸長;30周期分の93℃1分間の変性、58℃1分間のアニーリング、72℃1分間の伸長;72℃5分間の最終伸長)を用いて、抗体の可変領域のコード配列を増幅した。可変領域の5’領域の配列は、知られていないため、5’プライマーの前述のセットを、3’プライマーを抗体のアイソタイプにしたがって選択した一定の3’プライマーと組み合わせて用いた。
3’プライマー:
5’-TATGCAACTAGTACAACCACAATCCCTGGG-3’ (配列番号107)
軽鎖可変領域:
3’プライマー:
5’-GCGCCGTCTAGAATTAACACTCATTCCTGTTGAA-3’ (配列番号108)
標準的プロトコル(Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York (1989)(2001))にしたがって、長さ350〜700塩基対を持つすべてのPCR産物を単離し、精製し、そしてそれぞれの3’プライマーを用いて、配列決定した。
前述のCD3交差種特異性および前述のEpCAM交差種特異性を含む二重特異性一本鎖抗体分子を生成するためには、2G8抗体の増幅された可変領域をPCRによって修飾して、対応する一本鎖Fv抗体断片を得なければならなかった。軽鎖および重鎖可変領域の異なる配置を持つ、2つの一本鎖Fv抗体を生成した。この目的のため、2工程の融合PCRを用いて、可変領域をコードする配列を増幅した。PCRに基づくクローニング工程を行うのに適したプライマーセットを設計して、最終的に、VH−リンカー−VLおよびVL−リンカー−VHの順で、15アミノ酸リンカー([Gly4Ser]3)が2つの可変ドメインを連結する、2G8一本鎖抗体を生じた。ヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、それぞれ、本明細書に含まれる配列表の配列番号53〜56に記載する。
2G8 VL−VH scFv抗体(以後、配列番号55および56に示す2G8LHと称される)に関しては:配列番号57〜60。
一本鎖抗体を生成するため、それぞれのプライマーの組み合わせを用いた2つのPCRを行った。このPCR中に、重複する相補配列(それぞれのリンカープライマーから始まり、続く融合PCR中に15アミノ酸リンカーのコード配列を形成するように組み合わされる)をPCR産物内に導入した。この増幅されたVHおよびVLドメインをこの融合PCRで融合させ、このPCR中には、外部プライマーのみおよび両方のPCR産物が必要であった。生じたscFv抗体は、5’端で、BsrGIに対する制限酵素認識部位が隣接し、そして3’端には、BspEIに対する制限酵素認識部位が続く。次いで、5−10LH scFvを置換して、上述のpEFDHFR発現ベクター内に、BsrGIおよびBspEIを介して、EpCAM特異的一本鎖Fv抗体のコード配列をクローニングした。標準的プロトコルにしたがって、構築物の単一クローンを単離し、そしてベクター中の隣接配列に相補的なプライマーを用いて配列決定した(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York(1989)(2001))。さらなる実験のため、各構築物のクローンを選択した。ヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、2G8LHx配列番号12に関しては、本明細書に含まれる配列表の配列番号65および66に、2G8LHx配列番号10に関しては、配列番号67および68に、2G8LHx配列番号16に関しては、配列番号69および70に、2G8LHx配列番号14に関しては、配列番号71および72に、2G8HLx配列番号12に関しては、配列番号73および74に、2G8HLx配列番号10に関しては、配列番号75および76に、2G8HLx配列番号16に関しては、配列番号77および78に、そして2G8HLx配列番号14に関しては、配列番号79および80に記載される。
Kaufmann R.J.(1990) Methods Enzymol. 185, 537−566に記載されるように、構築物の真核発現のため、二重特異性一本鎖抗体をコードする配列を含むプラスミドを、DHFR不全CHO細胞内にトランスフェクションした。最大500nM MTXの最終濃度まで、MTX濃度を増加させることによって、構築物の遺伝子増幅を誘導した。次いで、トランスフェクション細胞を増大させ、そして1リットルの上清を産生した。Kuferら Cancer Immunity Vol.1, p.10(2001)に記載されるように、培養上清から、構築物を最終的に精製した。
FACSアッセイを用いて、KatoIII細胞上のヒトEpCAM抗原またはカニクイEpCAMトランスフェクションCHO細胞に対する、およびHPB−ALL細胞上のヒトCD3抗原に対する、細胞培養上清由来の二官能性構築物の結合または精製二官能性構築物の結合を試験した。この目的のため、2.5x105細胞を、50μlの上清と、または2%FCSを含む50μl PBS中の5μg/mlの精製構築物と、インキュベーションした。2%FCSを含む50μl PBS中、2μg/mlの抗His抗体(Penta−His抗体、BSA不含、Qiagen GmbH、ドイツ連邦共和国ヒルデンから得た)を用いて、構築物の結合を検出した。第二の工程として、2%FCS(Dianova、ドイツ連邦共和国ハンブルグから得た)を含む50μl PBS中で1:100に希釈した、試薬、R−フィコエリトリン・コンジュゲート化アフィニティー精製F(ab’)2断片、ヤギ抗マウスIgG、Fcガンマ断片特異的抗体を用いた。FACSscan(BD biosciences、ドイツ連邦共和国ハイデルベルグ)上で試料を測定した。抗原結合は、抗EpCAM特異性に関して、ならびに抗CD3特異性に関して、明らかに検出可能であった(図8を参照されたい)。カニクイEpCAMに対する結合に関する陰性対照として、ヒトCD3(HPB−ALL細胞)に対する結合を示すが、カニクイEpCAM(カニクイEpCAMトランスフェクションCHO細胞)に対する結合を示さない、5−10LHx配列番号10構築物を含めた。5−10LH部分は、ヒトEpCAMにのみ結合する。
ターゲット細胞としてカニクイEpCAMトランスフェクションCHO細胞を、そしてエフェクター細胞としてヒトPBMCを用いた、FACSに基づくin vitro細胞傷害性アッセイによって、選択した二重特異性一本鎖抗体の生物活性を分析した。
ターゲット細胞としてカニクイEpCAMトランスフェクションCHO細胞を、そしてエフェクター細胞としてカニクイPBMCを用いた、FACSに基づくin vitro細胞傷害性アッセイによって、選択した二重特異性一本鎖抗体の生物活性を分析した。
1.相関するヒトVHの決定
Vector NTI DNA分析ソフトウェアを用いて、配列番号2に示すネズミVH鎖のアミノ酸配列を、ヒトVH生殖系列配列のレパートリーに並列させた(http://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk)。この分析に基づいて、ヒトVHセグメント3−73をテンプレート配列として選択した(図11を参照されたい)。CDRおよびフレームワークの定義は、Kabat番号付けスキームにしたがった。
前述のヒト様VH領域の遺伝子を合成し(Entelechon、ドイツ)、そして制限部位XhoIおよびBstEIIを介して、適切な細菌発現ベクター内にサブクローニングした。このベクターはすでに、ヒト様VH領域と対を形成するVL鎖をコードする配列(配列番号148に示すアミノ酸配列;クローニングのため、配列番号4に示す元来のVLに比較して、N末端がわずかに変化した)を含有し、その後、FlagおよびHis−6タグが続き、そして機能するscFvを大腸菌(E. coli)の周辺質内に導くリーダー配列が先行した。クローニング後の機能するドメイン配置は、リーダー配列−VH−(G4S)3−VL−Flag−His6であった。
a)元来のネズミVH(配列番号2)およびVL(配列番号4)、ならびにb)VL(配列番号148)と組み合わせたヒト様VH(配列番号110)をコードするプラスミドDNAを、各々、標準的プロトコルにしたがって、大腸菌TG1に形質転換した。元来のネズミVH(配列番号2)およびVL(配列番号4)を含むVH−VL scFvのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号9および10に示す。ヒト様VH(配列番号110)およびVL(配列番号148)を含むVH−VL scFvのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号147および146に示す。
Vector NTI DNA分析ソフトウェアを用いて、配列番号2に示すネズミVH鎖のアミノ酸配列を、ヒトVL生殖系列配列のレパートリーに並列させた(http://vbase.mrc−cpe.cam.ac.uk)。この分析に基づいて、ヒトVラムダ・セグメント7aをテンプレート配列として選択した(図21を参照されたい)。CDRおよびフレームワークの定義は、Kabat番号付けスキームにしたがう。
上述のヒト様VL領域の遺伝子を合成し(Entelechon、ドイツ)、そして制限部位SacIおよびBsiWIを介して、適切な細菌発現ベクター内にサブクローニングした。このベクターはすでに、ヒト様VL領域(配列番号168に示すアミノ酸配列)と対を形成する上述のヒト様VH鎖をコードする配列(配列番号110に示すアミノ酸配列)を含有し、その後、FlagおよびHis−6タグが続き、そして機能するscFvを大腸菌の周辺質内に導くリーダー配列が先行した。クローニング後の機能するドメイン配置は、リーダー配列−VH−(G4S)3リンカー−VL−Flagタグ−His6タグであった。
a)元来のネズミVH(配列番号2)およびVL(配列番号4)、ならびにb)ヒト様VL(配列番号168)と組み合わせたヒト様VH(配列番号110)をコードするプラスミドDNAを、各々、標準的プロトコルにしたがって、大腸菌TG1に形質転換した。元来のネズミVH(配列番号2)およびVL(配列番号4)を含むVH−VL scFvのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号9および10に示す。ヒト様VH(配列番号110)およびヒト様VL(配列番号168)を含むVH−VL scFvのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号169および170に示す。ヒト様VL(配列番号168)およびヒト様VH(配列番号110)を含むVL−VH scFvのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号193および194に示す。クローニング戦略が異なるため、配列番号194のVL−VH scFvのアミノ酸配列は、配列番号170のVH−VL scFvの1つに比較して、3つのアミノ酸交換を示すが、前記scFvの結合能および特異性には影響がない。
典型的には、100,000の細胞を50μlのscFv含有細菌上清とインキュベーションし、そして氷上で30分間インキュベーションした。
交差種特異的抗CD3抗体が結合するヒトおよびカニクイCD3イプシロンのエピトープを決定するため、どちらもヒトおよびカニクイCD3イプシロンに結合する、抗体I(配列番号2に示すVH鎖および配列番号4に示すVL鎖を含むIg)および抗体II(配列番号6に示すVH鎖および配列番号8に示すVL鎖を含むIg)を用いて、エピトープ・マッピングを行った;図1もまた参照されたい。ペプチド・スポッティング(「pepspot」)分析のため、ヒトおよびカニクイCD3イプシロンのアミノ酸配列由来の重複する13量体ペプチド(図15を参照されたい)を、C末端を介して、Whatman 50セルロース−β−アラニン膜に共有結合させ、一方、アセチル化N末端は未結合のままにした。該ペプチド中、アミノ酸システインは、対応するCD3イプシロン配列に存在する場合はいずれも、アミノ酸セリンに交換された。生成した個々の13量体ペプチド(JPT Peptide Technologies GmbHによる)を、図16および17に示す。カニクイCD3イプシロンに関しては、43スポットを試験し、一方、ヒトCD3イプシロンに関しては、47スポットを試験した。2つの隣接するペプチドの重複配列の長さが11アミノ酸になるように設定した。
(i)カニクイCD3イプシロンに対する結合
カニクイCD3イプシロン由来のペプチドに対する、交差種特異的抗CD3抗体I(配列番号2に示すVH鎖および配列番号4に示すVL鎖を含むIg)の強い結合シグナルが、スポット1上、ならびにペプチド・スポット24〜29のストレッチ上に検出された(図18(B))。後者は、カニクイCD3イプシロンのアミノ酸残基47〜69に対応する(図15を参照されたい)。この領域を含む13量体ペプチドはすべて、1つの最小アミノ酸モチーフ56〜59(EFSE)を含有する。スポット1は、カニクイCD3イプシロンのアミノ酸残基1〜13(QDGNEEMGSITQT)に対応する。
交差種特異的抗CD3抗体Iは、ヒトCD3イプシロン由来のペプチド・スポット15、28、32、33および40に結合した(図18(B)を参照されたい)。ペプチド・スポット28〜33のストレッチはヒトCD3イプシロンのアミノ酸残基47〜69に対応し、そして最小アミノ酸モチーフ57〜59(FSE)を含む。スポット15および40は、それぞれ、アミノ酸残基30〜42(QYPGSEILWQHND)および71〜83(RGSKPEDANFYLY)に対応する。
(i)カニクイCD3イプシロンに対する結合
交差種特異的抗CD3抗体II(配列番号6に示すVH鎖および配列番号8に示すVL鎖を含むIg)を用いたpepspot分析は、ペプチド・スポット27〜29のストレッチ上、ならびにスポット33上に強いシグナルを示した(図19を参照されたい)。スポット27〜29に渡るストレッチは、カニクイCD3イプシロンのアミノ酸残基53〜69に対応し(図15を参照されたい)、13量体ペプチドは、共通して、アミノ酸57〜61の最小ストレッチ(FSEME)を有する。スポット33は、アミノ酸残基65〜77(YYVSYPRGSNPED)に相関する。
交差反応性抗CD3抗体IIは、ヒトCD3イプシロン由来のペプチド・スポット15、19、32および33、37、39および40に結合した(図19を参照されたい)。スポット19は、ヒトCD3イプシロンのアミノ酸残基38〜46d(WQHNDKNIGGDED)に対応する(図15を参照されたい)。スポット32〜33の小さいストレッチは、最小ペプチドFSELE(アミノ酸57〜61)を含有するアミノ酸残基55〜69に対応する。スポット37および39は、それぞれ、ヒトCD3イプシロンのアミノ酸残基65〜77(YYVSYPRGSKPED)および69〜81(YPRGSKPEDANFY)にマッチする。スポット15および40の相関は、すでに上述した。
実施例17に記載するようなペプチド・スポッティング(「pepspot」)分析によって、実施例16で記載するヒト様交差種特異的抗CD3抗体断片(配列番号170)のエピトープマッピングを行った。この目的のため、配列番号170に示す前記一本鎖Fv断片を、配列番号110に示すようなVH領域を含むネズミ・ガンマ1重鎖および配列番号168に示すようなVL領域を含むカッパ軽鎖を持つ、全長IgG抗体に変換した。pepspot実験の手順は、実施例17で用いるプロトコルと同一であった。
交差種特異的抗CD3抗体(配列番号110に示すVH鎖および配列番号168に示すVL鎖を含むネズミIgG1)は、カニクイCD3イプシロン由来のペプチド・スポット1および33、ならびにペプチド・スポット24〜29のアミノ酸ストレッチに結合した(図24(B))。スポット24〜29に渡るストレッチは、カニクイCD3イプシロンのアミノ酸残基47〜69に対応し(図15および16を参照されたい)、一方、13量体ペプチドは、共通して、アミノ酸56〜59の最小ストレッチ(EFSE)を有する。スポット1およびスポット33は、それぞれ、カニクイCD3イプシロンのアミノ酸残基1〜13(「QDGNEEMGSITQT」;配列番号199)および65〜77(「YYVSYPRGSNPED」;配列番号200)に対応する。
ヒトCD3イプシロン由来のペプチドに対する、言及した交差種特異的抗CD3 IgG1抗体の結合シグナル(図24(B)を参照されたい)は、スポット28および33上に見られ、これは、それぞれ、ヒトCD3イプシロンのアミノ酸残基47〜59および57〜69に対応する(図17を参照されたい)。2つの染色されたスポットは、最小アミノ酸モチーフ57〜59(FSE)を含む。
ヒトCD3イプシロン上の、実施例16で記載したヒト様交差種特異的抗CD3抗体断片のエピトープを検証するため、ヒトCD3イプシロン上のアミノ酸残基「FSELE」の定義した結合領域を含む13量体ペプチドを用いたドットブロットアッセイによって、実施例18で決定したような同定した結合領域をさらに分析した。このペプチドは、ヒトCD3イプシロンのアミノ酸配列「EFSELEQSGYYVC」(配列番号195)を含む。ペプチドは、2つの型で存在し、そしてNまたはC末端のいずれかでビオチン化されている。N末端標識の場合、短いリンカーがペプチドとビオチンを連結する。実施例18に記載するように、抗体断片を、配列番号110に示すようなVH領域を含むネズミ・ガンマ1重鎖および配列番号168に示すようなVL領域を含むカッパ軽鎖を持つ、ネズミIgG形式に変換した。
EGFR陽性カニクイ結腸のショック凍結片を用いて、キット・マニュアル(Qiagen、RNeasyミニキット)の使用説明書にしたがって単離した総RNAを得た。得たRNAを、ランダムプライミング逆転写によるcDNA合成に用いた。EGFR抗原の全長配列のクローニングのため、以下のオリゴヌクレオチドを用いた:
5’ EGFR AG XbaI 5’-ggtctagagcatgcgaccctccgggacggccggg-3’ (配列番号197)
3’ EGFR AG SalI 5’-TTTTAAGTCGACTCATGCTCCAATAAATTCACTGCT-3’ (配列番号198)
PCR(第一周期として、93℃5分間の変性、58℃1分間のアニーリング、72℃2分間の伸長;30周期分の93℃1分間の変性、58℃1分間のアニーリング、72℃2分間の伸長;72℃5分間の最終伸長)を用いて、コード配列を増幅した。続いて、PCR産物をXbaIおよびSalIで消化し、適切に消化した発現ベクターpEF−DHFR内に連結し、そして大腸菌に形質転換した。標準的プロトコル(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York(2001))にしたがって、前述の方法を行った。構築物の真核発現のため、DHFR不全CHO細胞内に、配列が検証されたヌクレオチド配列を持つクローンをトランスフェクションした。Kaufmann R.J.(1990) Methods Enzymol. 185, 537−566に記載されるように、DHFR不全CHO細胞における真核タンパク質発現を行った。MTX濃度を、最大20nM MTXの最終濃度に増加させることによって、構築物の遺伝子増幅を行った。
一般的に、各々、ヒトおよびカニクイCD3抗原に対する結合特異性を持つドメイン、ならびにヒトおよびカニクイEGFR抗原に対する結合特異性を持つドメインを含む、二重特異性一本鎖抗体分子を、以下の表1に示すように名付ける:
チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)において、二重特異性一本鎖抗体を発現させた。Kaufmann R.J.(1990) Methods Enzymol. 185, 537−566に記載されるように、DHFR不全CHO細胞における真核タンパク質発現を行った。MTX濃度を、最大20nM MTXの最終濃度に増加させることによって、構築物の遺伝子増幅を誘導した。静置培養2継代後、採取前に7日間、CHO修飾MEM培地を含むローラーボトル中、細胞を増殖させた。遠心分離によって細胞を取り除き、そして発現したタンパク質を含有する上清を−20℃で保存した。
工程1:6カラム体積の20%緩衝液B2;
工程2:6カラム体積の100%緩衝液B2。
PBS(Gibco)で平衡化したSephadex S200 HiPrepカラム(Pharmacia)上で、ゲルろ過クロマトグラフィーを行った。溶出したタンパク質試料(流速1ml/分)を、検出のため、標準的SDS−PAGEおよびウェスタンブロットに供した。精製前に、分子量測定のため、カラムを較正した(分子量マーカーキット、Sigma MW GF−200)。タンパク質アッセイ色素(MicroBCA、Pierce)および標準タンパク質としてのIgG(Biorad)を用いて、タンパク質濃度を決定した。
それぞれ、ヒトおよびカニクイEGFRおよびCD3に結合する能力に関して、交差種特異的二重特異性抗体構築物の機能性を試験するため、FACS分析を行った。この目的のため、EGFR陽性扁平上皮癌A431細胞(ATCC、CRL−1555)およびCD3陽性ヒトT細胞白血病細胞株HPB−ALL(DSMZ、ブラウンシュバイク、ACC483)を用いて、ヒト抗原に対する結合をチェックした。実施例20に記載する、生成したカニクイEGFRトランスフェクタント、およびFicoll密度勾配遠心分離によって得たカニクイPBMCを用いることによって、カニクイ抗原に対する結合反応性を試験した。それぞれの細胞集団の200,000細胞を、交差種特異的二重特異性抗体構築物(1μg/ml)の精製タンパク質50μlと、氷上で30分間インキュベーションした。PBS中で細胞を2回洗浄し、そして構築物の結合を未標識ネズミPenta His抗体(2%FCSを含む50μl PBS中、1:20で希釈;Qiagen;注文番号34660)で検出した。洗浄後、2%FCSを含む50μl PBS中、1:100に希釈した、フィコエリトリンにコンジュゲート化したFcガンマ特異的抗体(Dianova)を用いて、結合した抗His抗体を検出した。新鮮な培地を陰性対照として用いた。
実施例23に記載するEGFR陽性細胞株を用いた、クロム51放出in vitro細胞傷害性アッセイによって、生成した二重特異性一本鎖抗体の生物活性を分析した;図39および40もまた参照されたい。エフェクター細胞として、それぞれ、刺激したヒトCD8陽性T細胞または刺激したカニクイPBMCを用いた。
ペトリ皿(85mm直径、Nunc)を、1μg/mlの最終濃度の、商業的に入手可能な抗CD3特異的抗体で、37℃で1時間、あらかじめコーティングした。PBSでの1回の洗浄工程によって、未結合タンパク質を取り除いた。標準的プロトコルにしたがって、Ficoll勾配遠心分離によって、末梢血(30〜50mlヒト血液または10mlカニクイ血液)から、新鮮なPBMCを単離した。あらかじめコーティングしたペトリ皿に、50mlのRPMI 1640/10%FCS/IL−2 20U/ml(Proleukin、Chiron)中、3〜5x107 PBMCを添加し、そして2日間刺激した。第三日、細胞を収集し、RPMI 1640で1回洗浄した。IL−2を20U/mlの最終濃度まで添加し、そして再び、1日培養した。CD4+ T細胞およびCD56+ NK細胞を枯渇させることによって、CD8+ CTLを単離した。
ヒトCAIX抗原に対する結合能を評価するため、CAIX陽性ヒト肺癌細胞株A549(ATCC、CCL−185)を用いて、FACS結合実験を行った。カニクイ皮膚細胞株CYNOM−K1(イタリア・ジェノバの国立癌研究所(IST)、ECACC90071809)またはアカゲザル上皮細胞株4MBr−5(ATCC、CCL−208)を配置することによって、カニクイ組織に対する交差種特異性を試験した。CAIXおよびCD3交差種特異的二重特異性一本鎖抗体を用いて行う細胞傷害性アッセイにも、細胞株の同じ変化を適用する。
scFv=一本鎖Fv
AA=アミノ酸配列
NA=核酸配列
L=VL領域
H=VH領域
配列表に用いる一文字コード:
B=CまたはGまたはT
D=AまたはGまたはT
H=AまたはCまたはT
K=GまたはT
M=AまたはC
N=AまたはCまたはGまたはT
R=AまたはG
S=CまたはG
V=AまたはCまたはG
W=AまたはT
Y=CまたはT
Claims (43)
- ヒト患者の治療のための薬学的組成物であって、
(i)非チンパンジー霊長類CD3に結合する第一の結合ドメイン、および
(ii)細胞表面抗原に結合する第二の結合ドメイン
を含む二重特異性一本鎖抗体を含み、前記の第一の結合ドメインが、ヒトおよび非チンパンジー霊長類CD3に結合する、前記薬学的組成物。 - 前記の第一の結合ドメインが、アミノ酸配列「FSEXE」(配列番号204)(式中、「X」はL(ロイシン)またはM(メチオニン)を示す)を含むヒトおよび非チンパンジー霊長類CD3のエピトープに結合する、請求項1の薬学的組成物。
- 前記の第一の結合ドメインが、第二の結合ドメインのC末端またはN末端に位置する、請求項1または2の薬学的組成物。
- 第二の結合ドメインが、ヒト細胞表面抗原に、そして前記細胞表面抗原の非チンパンジー霊長類相同体に結合する、請求項1〜3のいずれか一項の薬学的組成物。
- 細胞表面抗原が腫瘍抗原である、請求項1または4の薬学的組成物。
- 第一の結合ドメインが、配列番号2、110または6のいずれかに示すようなアミノ酸配列を有するVH領域を含む、先行する請求項のいずれかの薬学的組成物。
- 第一の結合ドメインが、配列番号4、148、168または8のいずれかに示すようなアミノ酸配列を有するVL領域を含む、先行する請求項のいずれかの薬学的組成物。
- 第一の結合ドメインのVH領域が、配列番号2に示すアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなり、そして第一の結合ドメインのVL領域が、配列番号4に示すアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、請求項1〜7のいずれか一項の薬学的組成物。
- 第一の結合ドメインのVH領域が、配列番号110に示すアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなり、そして第一の結合ドメインのVL領域が、配列番号148または配列番号168に示すアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、請求項1〜7のいずれか一項の薬学的組成物。
- 第一の結合ドメインのVH領域が、配列番号6に示すアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなり、そして第一の結合ドメインのVL領域が、配列番号8に示すアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、請求項1〜7のいずれか一項の薬学的組成物。
- 前記腫瘍抗原が、EpCAM、EGFR、EGFRvIIIまたはカルボアンヒドラーゼIX(MN/CA IX)である、請求項5の薬学的組成物。
- 非チンパンジー霊長類が、ヒヒ(baboon)、マーモセット(marmoset)または旧世界ザルである、先行する請求項のいずれかの薬学的組成物。
- 旧世界ザルがマカク(macaque)属のサルである、請求項12の薬学的組成物。
- マカク属のサルが、アッサムモンキー(Assamese macaque)(マカカ・アッサメンシス(Macaca assamensis))、バーバリマカク(Barbary macaque)(マカカ・シルバヌス(Macaca sylvanus))、ボンネットモンキー(Bonnet macaque)(マカカ・ラディアタ(Macaca radiata)、ウスイロマカク(BootedまたはSulawesi−Booted macaque)、(マカカ・オクレアタ(Macaca ochreata))、スラウェシ−クレステッドマカク(Sulawesi−crested macaque)(マカカ・ニグラ(Macaca nigra))、タイワンザル(Formosan rock macaque)(マカカ・シクロプシス(Macaca cyclopsis))、ニホンザル(Japanese snow macaqueまたはJapanese macaque)(マカカ・ファスカタ(Macaca fuscata))、カニクイザル(Cynomolgus monkeyまたはcrab−eating macaqueまたはlong−tailed macaqueまたはJava macaque)(マカカ・ファシキュラリス(Macaca fascicularis))、シシオザル(Lion−tailed macaque)(マカカ・シレヌス(Macaca silenus))、ブタオザル(Pigtailed macaque)(マカカ・ネメストリナ(Macaca nemestrina)、アカゲザル(Rhesus macaque)(マカカ・ムラッタ(Macaca mulatta))、チベットマカク(Tibetan macaque)(マカカ・チベタナ(Macaca thibetana)、トンキアンマカク(Tonkean macaque)(マカカ・トンキアナ(Macaca tonkeana))、トクモンキー(Toque macaque)(マカカ・シニカ(Macaca sinica))、ベニガオザル(Stump−tailed macaqueまたはRed−faced macaqueまたはBear monkey(マカカ・アークトイデス(Macaca arctoides))、またはムーアモンキー(Moor macaque(マカカ・マウルス(Macaca maurus))である、請求項13の薬学的組成物。
- 非チンパンジー霊長類CD3が、配列番号135、136、144または145に示すアミノ酸配列を含むかまたは該配列からなる、請求項1〜14のいずれか一項の薬学的組成物。
- 前記二重特異性一本鎖抗体が:
(a)配列番号38、40、124、42または44のいずれかに示すようなアミノ酸配列;
(b)配列番号37、39、125、41または43に示すような核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(c)(b)の相補的核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(d)遺伝暗号の結果として、(b)のヌクレオチド配列に対して縮重している核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;および
(e)(a)または(b)のアミノ酸配列に、少なくとも85%同一、より好ましくは少なくとも90%同一、最も好ましくは少なくとも95%同一である、アミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜15のいずれか一項の薬学的組成物。 - 前記二重特異性一本鎖抗体が:
(a)配列番号66,68、74、76、122、70、72、78、80、172、174、176、178、180、182、184、186、188、190、または192のいずれかに示すようなアミノ酸配列;
(b)配列番号65、67、73、75、123、69、71、77、79、171、173、175、177、179、181、183、185、187、189、または191に示すような核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(c)(b)の相補的核酸配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;
(d)遺伝暗号の結果として、(b)のヌクレオチド配列に対して縮重している核酸配列によってコードされるアミノ酸配列;および
(e)(a)または(b)のアミノ酸配列に、少なくとも85%同一、より好ましくは少なくとも90%同一、最も好ましくは少なくとも95%同一である、アミノ酸配列
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜15のいずれか一項の薬学的組成物。 - 前記の第一または第二の結合ドメインの少なくとも1つが、ヒト、ヒト化、CDR移植および/または脱免疫化(deimmunized)ドメインである、先行する請求項のいずれかの薬学的組成物。
- 請求項1〜18のいずれかに定義するような二重特異性一本鎖抗体をコードする核酸配列を含む、薬学的組成物。
- 請求項19に定義するような核酸配列を含むベクターを含む、薬学的組成物。
- 前記ベクターが、請求項19に定義する前記核酸配列に作動可能であるように連結された制御配列をさらに含む、請求項20の薬学的組成物。
- 前記ベクターが発現ベクターである、請求項20または21の薬学的組成物。
- 請求項20〜22のいずれかに定義するベクターで形質転換またはトランスフェクションされた宿主を含む、薬学的組成物。
- 免疫エフェクター細胞のための活性化シグナルを提供可能なタンパク質性化合物をさらに含む、請求項1〜23のいずれか記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜23のいずれか記載の薬学的組成物の産生法であって、請求項1〜18のいずれかに定義するような二重特異性一本鎖抗体の発現を可能にする条件下で、請求項23に定義する宿主を培養し、そして産生された二重特異性一本鎖抗体を培養から回収することを含む、前記方法。
- キャリアー、安定化剤および/または賦形剤の適切な配合をさらに含む、先行する請求項のいずれかの薬学的組成物。
- 疾患の予防、治療または改善のための薬学的組成物の調製のための、請求項1〜18のいずれかに定義するような二重特異性一本鎖抗体、請求項19に定義するような核酸分子、請求項20〜22のいずれかに定義するようなベクター、または請求項23に定義するような宿主の使用。
- 前記疾患が、増殖性疾患、腫瘍性疾患、または免疫学的障害である、請求項27記載の使用。
- 前記腫瘍性疾患が、悪性疾患、好ましくは癌である、請求項28記載の使用。
- 前記薬学的組成物が、さらなる薬剤と組み合わせた投与に適している、請求項27〜29のいずれかに記載の使用。
- 疾患の予防、治療または改善が必要な被験体における、疾患の予防、治療または改善のための方法であって、請求項1〜24または26のいずれかの薬学的組成物、あるいは請求項25の方法にしたがって産生されるような薬学的組成物の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
- 前記疾患が、増殖性疾患、腫瘍性疾患、または免疫学的障害である、請求項31の方法。
- 前記腫瘍性疾患が、悪性疾患、好ましくは癌である、請求項32の方法。
- 前記二重特異性一本鎖抗体を、さらなる薬剤と組み合わせて投与する、請求項31〜33のいずれかの方法。
- 前記薬剤が、非タンパク質性化合物またはタンパク質性化合物である、請求項34の方法。
- 免疫エフェクター細胞のための活性化シグナルを提供可能なタンパク質性化合物の投与を含む、請求項35の方法。
- 前記タンパク質性化合物または非タンパク質性化合物を、請求項1〜18のいずれかに定義するような二重特異性一本鎖抗体、請求項19に定義するような核酸分子、請求項20〜22のいずれかに定義するようなベクター、または請求項23に定義するような宿主と同時にまたは同時でなく投与する、請求項35または36の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項31〜37のいずれか1項の方法。
- 請求項1〜18のいずれかに定義するような二重特異性一本鎖抗体、請求項19に定義するような核酸分子、請求項20〜22のいずれかに定義するようなベクター、または請求項23に定義するような宿主を含む、キット。
- 請求項1〜18のいずれかに定義するような二重特異性一本鎖抗体の生物学的活性および/または有効性を決定する方法であって、前記二重特異性一本鎖抗体を、非チンパンジー霊長類に投与し、そしてin vivo活性を測定する、前記方法。
- ヒトにおける、請求項1〜18のいずれかに定義するような二重特異性一本鎖抗体のin vivo安全性および/または活性および/または薬物動態学的プロフィールを評価するための、前記二重特異性一本鎖抗体の使用であって、(i)非チンパンジー霊長類に前記二重特異性一本鎖抗体を投与し、(ii)前記非ヒト霊長類において、前記二重特異性一本鎖抗体の前記in vivo安全性および/または活性および/または薬物動態学的プロフィールを測定し、そして(iii)ヒトにおいて、前記二重特異性一本鎖抗体のin vivo安全性および/または活性および/または薬物動態学的プロフィールを評価する工程を含む、前記使用。
- 請求項1〜18のいずれかに定義するような二重特異性一本鎖抗体の生物学的活性/安全性/毒性を評価するための方法であって
(i)非チンパンジー霊長類に前記二重特異性一本鎖抗体を投与し、
(ii)前記非ヒト霊長類における、前記二重特異性一本鎖抗体のin vivo安全性および/または活性および/または薬物動態学的プロフィールを測定し、
(iii)該非ヒト霊長類における、前記二重特異性一本鎖抗体のin vivo安全性および/または活性および/または薬物動態学的プロフィールを評価し、そして
(iv)前記二重特異性一本鎖抗体の有効でそして非毒性である用量を決定し、そしてヒトに前記用量を投与する
工程を含む、前記方法。 - 前記in vivo活性が、T細胞活性化、腫瘍ターゲット細胞枯渇、細胞傷害性、毒性、不都合な副作用の発生、および/またはサイトカイン放出である、請求項40〜42のいずれかの方法または使用。
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