DE69032167T2 - Ungeladene polymere mit morpholino-einheiten und mit achiralen bindungen zwischen diesen einheiten - Google Patents

Ungeladene polymere mit morpholino-einheiten und mit achiralen bindungen zwischen diesen einheiten

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Morpholina-basische Polymere.
    • Bezugnahmen
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    • Hintergrund der Erfindung
  • Polymere, die für die Basen-spezifische Bindung an Polymukleotide ausgelegt sind, besitzen ein signifikantes Potential sowohl für den In-vitro-Nachweis spezifischer genetischer Sequenzen, die für Pathogene charakteristisch sind (Lerman), als auch für die In-vivo-Inaktivierung genetischer Sequenzen, die viele Krankheiten, insbesondere Viruserkrankungen verursachen (Belikova, Summerton).
  • Standard-Ribo- und Desoxyribonukleotidpolymere wurden umfassend sowohl für den Nachweis komplementärer genetischer Sequenzen als auch, in jüngster Zeit, für die Inaktivierung von genetischen Target-Sequenzen eingesetzt. Standard-Polymukleotide unterliegen jedoch einer Reihe von Begrenzungen beim Einsatz für die Basen-spezifische Bindung an Target- Oligonukleotide. Diese Begrenzungen beinhalten (I) einen beschränkten Durchtritt durch biologische Membranen, (II) Nuklease-Sensibilität, (III) Target-Bindung, die gegenüber lonenkonzentration sensibel ist, und (IV) Suszeptibilität für zelluläre strangtrennende Mechanismen.
  • Im Prinzip können obige Begrenzungen durch die Entwicklung von Polymukleinsäureanalogen überwunden oder minimiert werden, bei denen die Basen längs eines ungeladenen Skeletts verknüpft sind. Über Beispiele ungeladener Nukleinsäureanaloge wurde berichtet. Pitha et al. (1970a, b) haben eine Vielzahl homopolymerer Polymukleotidanaloge beschrieben, bei denen das normale Zucker-Phosphat-Skelett von Nukleinsäuren durch ein Polyvinyl-Skelett ersetzt wird. Diese Nukleinsäureanaloge hatten gemäß den Berichten die erwarteten Watson/Crick-Paarungsspezifitäten mit komplementären Polymukleotiden, jedoch mit erheblich reduzierten Tm-Werten (Pitha, 1970a). Eine ernste Begrenzung bei diesem Ansatz ist die Unfähigkeit zum Aufbau von Polymeren durch Zusatz von sequentiellen Untereinheiten zur Erzeugung von Polymeren mit einer erwünschten Basen-Sequenz. Die Polymere können daher nicht für die Basen-spezifische Bindung an ausgewählte Target- Sequenzen eingesetzt werden. Über Polymukleotidanaloge, die ungeladene, jedoch stereoisomere Methylphosphonat-Verknüpfungen zwischen den Desoxyribonukleosid-Untereinheiten enthalten, wurde berichtet (Miller, 1979, 1980; Jayaranan; Murakami; Blake, 1985a, 1985b; Smith). In jüngerer Zeit wurde auch über eine Vielzahl analoger, ungeladener Phosphoramidatverknüpfter oligonukleotidanaloge berichtet (Froehler, 1988). Diese Polymere umfassen Desoxynukleoside, die durch die 3'OH- Gruppe einer Untereinheit und die 5'OH-Gruppe einer anderen Untereinheit über eine ungeladene, chirale, Phosphor enthaltende Gruppe verknüpft sind. Für diese Verbindungen wurde eine Bindung an und eine selektive Blockierung von einsträngigen Polymukleotid-Target-Sequenzen nachgewiesen. Ungeladene, Phosphor-verknüpfte Polymukleotidanaloge des soeben beschriebenen Typs weisen jedoch Begrenzungen auf, insbesondere in Form der Kosten und Schwierigkeit der Herstellung der Polymere.
  • In jüngerer Zeit wurden Desoxyribonukleotidanaloge mit ungeladenen und achiralen Verknüpfungen zwischen den Untereinheiten aufgebaut (Stirchak 1987). Da diese Polymere stereoregulär sind, werden alle Polymere mit einer bestimmten Untereinheit-Sequenz den gleichen Tm-Wert für eine vorgegebene Target-Nukleotid-Sequenz aufweisen, und dadurch werden einige der mit chiral-verknüpften Polymeren einhergehenden Begrenzungen vermieden. Diese ungeladenen, achiralen, Desoxyribonukleosid-abgeleiteten Analoge unterliegen jedoch einer Begrenzung durch die relativ hohen Kosten der Ausgangsmaterialien.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein allgemeiner Zweck der Erfindung besteht daher in der Schaffung eines Polymers, welches zur Sequenz-spezifischen Bindung an Polymukleotide fähig ist und viele der oben genannten Probleme und Begrenzungen, die mit Polymukleotidanalogpolymeren einhergehen, überwindet oder minimiert.
  • Die Erfindung beinhaltet eine Polymerzusammensetzung, umfassend Morpholino-Untereinheit-Ringstrukturen der folgenden Form:
  • Die Ringstrukturen sind miteinander durch ungeladene, achirale Verknüpfungen mit einer Länge von eins bis drei Atomen verknüpft, wodurch der Morpholinostickstoff einer Ringstruktur mit dem 5'-exozyklischen Kohlenstoff einer angrenzenden Ringstruktur verbunden wird. Die verknüpften Strukturen weisen eine Form auf, die gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: worin R H oder CH&sub3; ist, und X NH, NCH&sub3;, O, S oder CH&sub2; ist; und Pi eine Purin- oder Pyrimidin-basenpaarende Komponente ist, die darin wirksam ist, durch Basen-spezifische Wasserstoffbindung an eine Base in einen Polymukleotid zu binden.
  • Nach einem anderen Aspekt beinhaltet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Polymerzusammensetzung gemäß obiger Beschreibung, welches das Kuppeln, in einer kontrollierten, sequentiellen Weise, einzelner Untereinheiten an den ungeschützten Stickstoff einer Polymerzusammensetzung, umfassend zwei oder mehrere verknüpfte Untereinheiten, beinhaltet.
  • Diese und weitere Zwecke und Merkmale der Erfindung werden beim Lesen der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den beigefügten Beispielen und Zeichnungen deutlicher.
    • Kurzbeschreibung der Figuren
  • Figur 1 zeigt eine basische β-Morpholino-Ringstruktur, die durch ungeladene, achirale Verknüpfungen verknüpft ist, um das erfindungsgemäße Polymer zu bilden. Pi ist eine Purinoder Pyrimidin-basenpaarende Komponente.
  • Figur 2 zeigt als Beispiel mehrere Purin- und Pyrimidinbasenpaarende Komponenten (dargestellt als Pi der in Figur 1 abgebildeten Ringstrukturen), worin X = H, CH&sub3;, F, Cl, Br oder I.
  • Figur 3 zeigt mehrere vorzuziehende Untereinheiten mit 5-Atom (A)-, Sechs-Atom (B und C)- und Sieben-Atom (D-G)-Verknüpfungsgruppen, die für die Polymerbildung geeignet sind. Y = oder S. X&sub1; = O oder S. X&sub2; = O, S, 'CH&sub2; oder NR&sub1;. X&sub3; = O, S, CH&sub2; oder NR&sub2;. X&sub4; = 0, 5 oder NR&sub1;. X&sub5; = O, S, CH&sub2;, NR&sub2; oder SO&sub2;. n = 0, 1 oder 2; wenn n = 0, ist X&sub5; nicht SO&sub2;. Wenn n = 1, ist X&sub5; - CH&sub2; oder SO&sub2;. R&sub1; = H, CH&sub3; oder eine andere Gruppe, die die Sequenz-spezifische Wasserstoffbindung des Polymers an sein Target-Polymukleotid nicht stört. R&sub2; ist eine elektronenabziehende Gruppe wie Methansulfonyl, wodurch der pKa-Wert des Stickstoffs, woran es gebunden ist, auf weniger als pKa=6 reduziert wird.
  • Figur 4 zeigt ein sich wiederholendes Untereinheit-Segment beispielhafter Morpholino-basischer Polymere, bezeichnet mit A-A bis G-G, die mittels der jeweiligen Untereinheiten A-G aus Figur 3 aufgebaut werden. Y, X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, X&sub4;, X&sub5;, n, R&sub1; sowie R&sub2; entsprechen Figur 3.
  • Figur 5 zeigt die Schritte bei der Synthese mehrerer Typen von Morpholino-Untereinheiten aus einem Ribonukleosid.
  • Figur 6 zeigt eine alternative Synthese der basischen Morpholino-Untereinheit.
  • Figur 7 zeigt die Schritte bei der Synthese einer Morpholino- Untereinheit, die für den Aufbau von Polymeren mit siebenatomigen Skeletten mit sich wiederholenden Einheiten ausgelegt ist.
  • Figur 8 zeigt den Bindungsmodus für 2-Anm-enthaltende Purine an polare Major-Groove-Orte der jeweiligen Target-Basenpaare (Figur 8A) und eine repräsentative Basen-Sequenz eines Doppelbindungspolymers (Figur 8B). In Figur 8B ist a Adenin; c = Zytosin; g = Guanin; t = Thymin; u = Uracil; D = 2,6- Diaminopurin oder 2-Aminopurin; G = Guanin oder Thioguanin; = Wasserstoffbindung hoher Spezifität; und : = Wasserstoffbindung geringer Spezifität
  • Figur 9 zeigt die Schritte bei der Verknüpfung zweier Morpholino-Untereinheiten durch Carbamat-Verknüpfung.
  • Figur 10 zeigt die Aktivierung von Sulfamidsäure und das Kuppeln zur Bildung einer Sulfamid-Verknüpfung.
  • Figur 11 zeigt die Aktivierung von Sulfonsäure und das Kuppeln zur Bildung einer Sulfonamid-Verknüpfung.
  • Figur 12 zeigt die Schritte bei der Verknüpfung zweier Morpholino-Untereinheiten mittels einer Sulfamat-Verknüpfung.
  • Figur 13 zeigt die Schritte bei der Verknüpfung zweier Morpholino-Untereinheiten mittels einer Amid-Verknüpfung.
  • Figur 14 zeigt ein Verfahren zum Kuppeln von Untereinheiten, bei dem gleichzeitig die Morpholino-Ringstruktur erzeugt wird.
  • Figur 15 zeigt Hitzedenaturierungsdarstellungen für Poly(dC)/Poly(dG)- und Poly(C-Morpholino)/Poly(dG)-Duplexe, wobei das Poly(c-Morpholino) entsprechend der vorliegenden Erfindung aufgebaut wurde.
  • Figur 16 veranschaulicht ein diagnostisches Festträgerpartikel, bei dem erfindungsgemäße Polymere für den Einsatz bei einer sondendiagnostischen Bestimmung verwendet werden.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ein Morpholino-basisches Polymer, welches für die Basen-spezifische Bindung an eine Target-Sequenz eines Polymukleotids ausgelegt ist. Das Polymer besteht aus Morpholino-basischen Ringstrukturen, die durch ungeladene, achirale Verknüpfungen mit einer Länge von eins bis drei Atomen miteinander verknüpft sind, wodurch der Morpholino-Stickstoff einer Struktur mit dem 5'-exozyklischen Kohlenstoff einer angrenzenden Struktur verbunden wird.
    • A. Morpholino-basische Untereinheiten
  • Figur 1 zeigt die β-Morpholino-Ringstrukturen, auf der die Polymer-Untereinheiten basieren, worin die Morpholino- Kohlenstoffatone wie in der Mutterribose numeriert sind. Wie in Figur 1 zu sehen, enthält die Ringstruktur ein an den 4'- Kohlenstoff in der β-Orientierung angelagertes 5'-Methylen.
  • Jede Ringstruktur enthält eine Purin- oder Pyrimidin- oder verwandte Wasserstoff-Bindungskomponente, Pi, die an die Skelett-Morpholin-Komponente durch eine Verknüpfung in der β- Orientierung angelagert ist.
  • Die Purin-Wasserstoff-Bindungskomponenten oder Basen beinhalten Purine sowie Purin-ähnliche planare Ringsürukturen mit 5- 6-kondensierten Ring, worin eines oder mehrere der Atome, wie N3, N7 oder N9, durch ein geeignetes Atom wie Kohlenstoff ersetzt ist. Die Pyrinidinkomponenten beinhalten ebenfalls Pyrimidine wie auch Pyrimidin-ähnliche planare 6-gliedrige Ringe, in denen ein oder mehrere Atome, wie N1, durch ein geeignetes Atom wie Kohlenstoff ersetzt ist. Vorzuziehende Wasserstoff-Bindungskomponenten gemäß der Erfindung schließen den in Figur 2 dargestellten Satz von Purinen und Pyrimidinen ein. Jede Base enthält wenigstens zwei Wasserstoff- Bindungsorte, die für eine Polymukleotidbase oder ein Basenpaar spezifisch sind. Wenn die Polymere für die Sequenzspezifische Bindung an einsträngige Polymukleotide eingesetzt werden, sind die Purinstrukturen 1-3 für die Bindung an Thymin- oder Uracilbasen ausgelegt; die Strukturen 7-8 an Guaninbasen; die Strukturen 4-6 an Zytosinbasen; und die Struktur 9 an Adeninbasen.
  • Die erfindungsgemäßen Polymere sind auch darin wirksam, an Wasserstoff-Bindungsorte zu binden, die durch die Major- Groove in Doppel-Polymukleotiden zugänglich sind, welche zumeist Purinbasen in einem Strang und zumeist Pyrimidinbasen im Komplementärstrang, wie nachstehend besprochen wird, aufweisen.
  • Wegen des ähnlichen Typs und der ähnlichen Positionierung der beiden zentralen, polaren Major-Groove-Orte unter den verschiedenen Basenpaaren von Doppel-Nukleinsäuren (d.h. das NH4 und O6 eines CG-Basenpaars weisen die gleiche H- Bindungsanordnung auf wie NH6 und O4 eines AT-Basenpaars) muß die H-Bindungskonponente eines Doppelbindungspolymers eine Wasserstoffbindung an N7 ihres Target-Basenpaars erfahren, um ein bestimmtes Basenpaar allein in einem genetischen Target-Duplex zu erkennen. Wenn also die erfindungsgemäßen Polymere gegen genetische Duplexsequenzen (die in einem Strang hauptsächlich Purine und in den anderen Strang hauptsächlich Pyrinidine enthalten) targetmarkiert werden, enthalten die Wasserstoffbindungskomponenten des Polymers vorzugsweise Purine, die in Position 2 ein Amin aufweisen, da dieses Amin entsprechend für die H-Bindung an N7 des Target Basenpaars positioniert ist. Die Strukturen 2 und 3 nach Figur 2 sorgen für eine spezifische Bindung an ein TA- oder UA-Basenpaar, und die Strukturen 4 und 6 sorgen für eine spezifische Bindung an ein CG-Basenpaar. Zwei Basen, die in einem Doppelbindungspolymer besonders nützlich sind, sind 2,6-Diaminopurin (Struktur 3) und Guanin (Struktur 4). Figur 8 veranschaulicht die Bindung dieser beiden Basen an die polaren Major-Groove-Orte ihrer jeweiligen Target-Basenpaare in Doppel-Nuklein-säuren.
  • Die Morpholino-Untereinheiten der vorliegenden Erfindung sind zur Bildung von Polymeren durch Verknüpfung der Untereinheiten durch stabile, achirale, ungeladene Verknüpfungen kombiniert. Die Verknüpfungsgruppe einer Untereinheit enthält gewöhnlich ein Carbonyl- oder Sulfonyl-Elektrophil zur Reaktion mit einem Nukleophil der Untereinheit, mit der es verknüpft werden soll. Der Begriff "Carbonyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine -C=O oder -C=S Gruppe, und "Sulfonyl" bezeichnet eine O=STO Gruppe.
  • Die Auswahl von Untereinheit-Verknüpfungsgruppen für den Einsatz bei der Polymersynthese wird von mehreren Überlegungen bestimmt. Ein erstes Screening vielversprechender Verknüpfungen zwischen Untereinheiten (d.h. derjenigen Verknüpfungen, für die keine Instabilität prognostiziert wird und die entweder eine freie Rotation um die Verknüpfung zulassen oder die in einer einzigen Konformation bestehen) beinhaltet typischerweise die Anwendung von raumfüllenden CPK-Verfahren oder Computer-Molekularmodellen von Doppel-DNA oder -BNA. Die DNA- und BNA-Duplexe sind nach Parametern aufgebaut, die durch Röntgendiffraktion von Oligodesoxyribonukleotiden in der B-Form und Oligoribonukleotid-enthaltenden Duplexen in A- Form aufgebaut sind.
  • Bei jeden dieser konstruierten Duplexe ist eines der beiden Zucker-Phosphat-Skelette entfernt und das voraussichtliche Skelett, einschließlich des Morpholino-Rings und der Verknüpfung zwischen den Untereinheiten, wird nach Möglichkeit an den Stellen der Basen ersetzt, von denen das ursprüngliche Zucker-Phosphat-Skelett entfernt wurde. Jedes daraus resultierende Polymukleotid-/Polymerduplex wird dann auf Coplanarität der Watson/Crick-Basenpaare, Torsions- und Winkelbeanspruchungen im voraussichtlichen Bindungspolymer-Skelett, auf den Nukleinsäurestrang einwirkenden Verdrehungsgrad sowie ungebundene Wechselwirkungen innerhalb der Stränge und zwischen den Strängen untersucht.
  • Im Fall von Amid enthaltenden Verknüpfungen wird besonders darauf geachtet, ob Amid enthaltende Skelette ohne weiteres eine Konformation annehmen können oder nicht, bei der die Amidkomponenten planar sind. Dies ist wichtig wegen der erheblichen Energiekosten, die aufgewendet werden nüssen, um ein Amid in eine nichtplanare Konformation zu zwingen.
  • Erste Studien dieser Art, die zur Unterstützung der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, zeigten, daß die vorzuziehende Einheit-Skelettlänge (d.h. die Zahl der Atome in einer sich wiederholenden Skelettkette im Polymer) für Morpholino-basische Polymere 6 Atome beträgt. Die Modellstudien zeigen jedoch auch, daß bestimmte 5-atomige und 7-atomige Morpholino-basische Skelette mit sich wiederholenden Einheiten den Anforderungen für eine Bindung an targetmarkierte genetische Sequenzen entsprechen.
  • Da die Morpholino-Struktur selbst 4 Atome zu jeder sich wiederholenden Skeletteinheit beiträgt, tragen die Verknüpfungen in fünf-atomigen, sechs-atomigen und sieben-atomigen Skelett mit sich wiederholenden Einheiten ein, zwei bzw. drei Atome zur Skelettlänge bei. In allen Fällen ist die Verknüpfung zwischen den Ringstrukturen (a) ungeladen, (b) achiral, (c) stabil und muß (d) die Annahme einer für die Bindung an das Target-Polymukleotid geeignete Konformation erlauben.
  • Untereinheit-Skelettstrukturen, die bei den obigen Modellstudien als annehmbar beurteilt wurden, wurden dann in Hinblick auf Durchführbarkeit einer Synthese geprüft. Die tatsächliche chemische Stabilität der Verknüpfung zwischen Untereinheiten wurde mit Modellverbindungen oder Dimeren bestimmt.
  • Figur 3 zeigt mehrere vorzuziehende β-Morpholino-Untereinheit-Typen, einschließlich Verknüpfungsgruppen, die den oben umrissenen Einschränkungen und Erfordernissen gerecht werden. Man wird verstehen, daß ein Polymer mehr als einen Verknüpfungstyp enthalten kann.
  • Die Untereinheit A in Figur 3 enthält eine 1-atomige Sulfonyl-Verknüpfung, die das fünf-atomige Skelett mit sich wiederholenden Einheiten entsprechend A-A aus Figur 4 bildet, worin die Morpholino-Ringe durch eine 1-atomige Sulfonamid Verknüpfung verknüpft sind. An dieser Stelle wird darauf hingewiesen, daß die entsprechende Amid-Verknüpfung (bei der an die Stelle einer Sulfonyl-Verknüpfung eine Carbonyl- Verknüpfung tritt) infolge mangelnder freier Drehbarkeit um eine tertiäre Amidbindung nicht akzeptabel ist.
  • Die Untereinheiten B und C aus Figur 3 sind, wie in Figur 4 bei B-B bzw. C-C dargestellt, für 6-atomige Skelette mit sich wiederholenden Einheiten bestimmt. In Struktur B kann das den 5'-Morpholino-Kohlenstoff mit der Carbonylgruppe verknüpfende Atom X Sauerstoff oder Schwefel sein, nicht jedoch Stickstoff oder Kohlenstoff, wegen der mangelnden freien Drehbarkeit um die daraus resultierende Verknüpfung zwischen den Untereinheiten. Die C=Y Carbonylgruppe kann, wie oben bemerkt, entweder C--O oder C=S sein.
  • In Struktur C kann die den 5'-Morpholino-Kohlenstoff mit der Sulfonyl (o=STO) -Gruppe verknüpfende Komponente X ein Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder ein Stickstoff sein. Bei dem Stickstoff kann es sich um einen sekundären (NH) oder tertiären (NR) Stickstoff handeln, wobei R eine Methyl- oder andere Gruppe ist, die die Polymerbindung an das Target- Polymukleotid nicht stört (wie sich mit Hilfe der Molekularmodellstudien gleich der oben beschriebenen leicht ermitteln läßt).
  • Die Untereinheiten D-G in Figur 3 sind, wie in Figur 4 bei D- D bis G-G jeweils dargestellt, für 7-atomige Skelette mit sich wiederholenden Einheiten bestimmt. In Struktur E kann das X ein sekundärer Stickstoff (NH) oder ein tertiärer Stickstoff (NR) sein, worin R eine Methyl- oder eine andere Gruppe ist, die die Polymerbindung an das Target- Polymukleotid nicht stört, wie sich mittels Molekularmodellstudien ermitteln läßt. Darüber hinaus kann X in Struktur E ein Sauerstoff sein, da das 5'-Methylen in solchen Morpholino-Strukturen gegen nukleophilen Angriff überraschend resistent ist.
  • Ausgehend von den Molekularmodellstudien der oben beschriebenen Art, waren sowohl die Sulfamat-Verknüpfungen (Struktur C- C aus Figur 4, worin X Sauerstoff ist) als auch die Sulfonat- Verknüpfungen (Struktur E-E aus Figur 4, worin E Sauerstoff ist) gute Kandidaten. Zur Unterstützung der vorliegenden Erfindung durchgeführte Experimente deuteten darauf hin, daß das 5'-Tosylat der basischen Morpholino-Zytosin-Untereinheit (Struktur 8 aus Figur 5, worin Pi N4-benzoyliertes Zytosin ist) sowohl gegen intermolekularen als auch intramolekularen nukleophilen Angriff auf das 5'-Methylen überraschend resistent ist. Dies legte die Vermutung nahe, daß das entsprechende Sulfamat und möglicherweise auch das Sulfonat für Verknüpfungen zwischen den Untereinheiten ausreichend stabil sein können. Dementsprechend wurde ein Sulfamat-verknüpftes Dimer (Struktur C-C aus Figur 4, worin X Sauerstoff ist) hergestellt und im Hinblick auf die Verknüpfungsstabilität unter Bedingungen abgeschätzt, wie sie bei der Polymersynthese allgemein üblich sind (d.h. Detritylierungsbedingungen, Basen-Deprotektionsbedingungen und Reinigungsbedingungen, wie in Beispiel 19 im Detail aufgeführt). Diese Studien bestätigten, daß solche Verknüpfungen unter den Bedingungen, die für Synthese, Deprotektion, Reinigung und verschiedene Anwendungen typischerweise erforderlich sind, ausreichend stabil sind.
  • In Struktur G-G aus Figur 4 darf, wenn n gleich Null ist, X nicht SO&sub2; sein, und wenn n eins ist, ist X gleich OH&sub2; oder SO&sub2;.
    • B. Synthese der Untereinheiten
  • Die wirtschaftlichsten Ausgangsmaterialien für die Synthese von Morpholino-Untereinheiten sind im allgemeinen Ribonukleoside. Typischerweise werden Ribonukleoside, die Wasserstoff- Bindungskomponenten oder Basen (z.B. A, U, G, C) enthalten, in ihre Morpholinoderivate umgewandelt, um einen vollständigen Satz Untereinheiten für die Polymersynthese zu gewinnen. Wenn ein geeignetes Ribonukleosid nicht zur Verfügung steht, kann ein 1-Haloribose- oder vorzugsweise ein 1α-Bromglukosederivat mit einer geeigneten Base verknüpft und dieses Nukleosid-Analog dann mittels Periodat-Spaltung und Schließen des daraus resultierenden Dialdehyds an einem geeigneten Amin in die gewünschte β-Morpholino-Struktur umgewandelt werden.
  • Wegen der Reaktivität der für die Untereinheit-Synthese, Aktivierung und/oder das Kuppeln verwendeten Verbindungen ist es im allgemeinen wünschenswert und oft notwendig, die exozyklischen Ring-Stickstoffe der Basen und manchmal die Sauerstoffe von U und G zu schützen. Die Auswahl dieser Schutzgruppen richtet sich nach (I) der relativen Reaktivität der zu schützenden Komponente, (II) der Art der für Synthese und Kuppeln der Untereinheiten verwendeten Reaktionen und (III) der Stabilität des vollständigen Polymers vor der Basen- Deprotektion.
  • Methoden für den Basenschutz einer Reihe der gebräuchlicheren Ribonukleoside sind in Beispiel 1 aufgeführt. Die in dem Beispiel detailliert beschriebenen Methoden sind im allgemeinen für die Ausbildung von Nukleosiden mit Aminschutzgruppen anwendbar. Standard-Basenschutzgruppen, wie sie in der Nukleinsäurechemie Verwendung finden, sind oft geeignet, einschließlich folgender Gruppen: Benzoyl für das N4 von Zytosin (C); Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl für das N6 von Adenin (A); Acetyl, Phenylacetyl oder Isobutyryl für das N2 von Guanin (G); und N2,N6-Bisisobutyryl für 2,6-Diaminopurin-Rückstände. Diese Schutzgruppen können nach dem Polymeraufbau durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid entfernt werden.
  • Es ist zuweilen wünschenswert, den Basenteil der Morpholino- Untereinheit mit einer Gruppe zu schützen, die sich durch eine andere als nukleophile Base ohne weiteres entfernen läßt. Geeignete Basenschutzgruppen, die durch eine starke nichtnukleophile Base über einen β-Eliminierungsmechanismus zu beseitigen sind, sind u.a.: 2-(4-Nitrophenyl)äthoxycarbonyl oder 2-(Phenylsulfonyl)äthoxycarbonyl sowohl für N4 von C als auch N6 von A; und das 9-Fluorenylmethoxycarbonyl für N2 von G und N2 und N6 von 2,6-Diaminopurin. Diese Gruppen lassen sich nach den Polymeraufbau durch Behandlung mit der starken, nicht-nukleophilen Base 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) unter streng wasserfreien Bedingungen beseitigen.
  • Es folgen die Synthesen repräsentativer Morpholino-Untereinheiten und diese werden in den Beispielen 2 bis 10 detailliert beschrieben. Unter Bezugnahme auf das in Figur 5 dargestellte Syntheseschema wird ein Basen-geschütztes Ribonukleosid mit Natriumperiodat zur Reaktion gebracht, so daß ein transientes 2',3'-Dialdehyd entsteht, welches dann an Ammoniak anschließt, so daß ein Morpholino-Ring entsteht, der 2'- und 3'-Hydroxylgruppen (numeriert wie bei der Mutterribose, siehe Figur 1) aufweist. Die Verbindung wird dann mit Natriumcyanborhydrid behandelt, um die Ringhydroxylgruppen zu reduzieren. Der Ring-Stickstoff wird vorzugsweise durch Tritylderivatisierung oder durch eine Benzhydraloxycarbonylgruppe für das anschließende Kuppeln der Untereinheiten geschützt. Die Schutzgruppe kann hinzugefügt werden, indem man die Morpholino-Untereinheit mit Tritylchlorid oder mit Nitrophenylbenzhydrylcarbonat zur Reaktion bringt oder indem man das Dialdehyd mit einem primären Anm zur Reaktion bringt, wie in Figur 6 dargestellt und in Beispiel 3 beschrieben. Die Stereochemie des Nukleosid-Ausgangsmaterials bleibt solange erhalten, wie man den pH-Wert des Reaktionsgemischs in der Iminiumstufe nicht über etwa 10 ansteigen läßt.
  • Die obige Synthese führt zu einem Morpholino-Ring mit einem verfügbaren 5'-Hydroxyl. Das 5'-Hydroxyl kann in andere aktive Gruppen, darunter 5'-Amin (Beispiel 5) und 5'-Sulfonat (Beispiel 6), umgewandelt werden.
  • Bei der obigen Morpholino-Synthese können eine Vielzahl von Stickstoffquellen eingesetzt werden - u.a. Ammoniak, Ammoniumhydroxid, Ammoniumcarbonat und Ammoniumbicarbonat. Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn die Reaktionslösung während der Oxidations- und Morpholino-Ring-Schließreaktionen in Nähe der Neutralität gehalten wird. Dies kann erreicht werden, indem man das Reaktionsgemisch kontinuierlich titriert oder, was zweckmäßiger ist, indem man Ammoniumbiborat als Ammoniakquelle einsetzt. Wenn die Lösung zu sauer ist, ist die Produktausbeute gering, und wenn sie zu basisch ist, fallen Nebenprodukte (möglicherweise infolge einer Epimerisierung der 1'- und/oder 4'-Kohlenstoffe) an, die sich nur schwer von dem angestrebten Produkt trennen lassen. Es wird auch darauf hingewiesen, daß das Reduktionsmittel vor, während oder nach der Oxidationsstufe zugesetzt werden kann, ohne daß dies größere Auswirkungen auf die Produktausbeute hätte.
  • Ribonukleoside, denen diese Basenschutzgruppen fehlen, können auch mit Erfolg oxidiert, mit Ringschluß versehen und in wäßriger Lösung reduziert werden, um den Morpholino-Ring zu erzeugen. Ohne Basenschutz nimmt jedoch häufig die Zahl und Menge unerwünschter Nebenprodukte zu, insbesondere im Fall von Cytidin.
  • Die nach den obigen Methoden gebildeten Untereinheiten enthalten ein 5'-OH, SH oder Amin, welches, um für das Kuppeln an eine zweite Morpholino-Untereinheit geeignet zu sein (siehe unten), modifiziert, zur Reaktion gebracht und/oder aktiviert wird. Figur 5 zeigt beispielsweise die Umwandlung eines 5'-OH einer Morpholino-Untereinheit in eine Sulfonyl-Verknüpfungskomponente zur Bildung einer Untereinheit (Struktur 10), die so verknüpft wird, daß sie ein Skelettpolymer mit 5-atomiger Einheitslänge bildet. Details zur Synthese der Untereinheiten finden sich in Beispiel 6.
  • Alternativ sind die Untereinheiten so ausgelegt, daß sie eine Sulfonyl- oder Carbonylgruppe einschließen, die direkt oder indirekt an den Morpholino-Ring-Stickstoff angelagert ist, der an eine 5'-Komponente einer zweiten Morpholino- Untereinheit gekuppelt ist (Figuren 12 und 13). Untereinheiten dieser Art sind für den Aufbau von Morpholino-Polymeren mit 6-atomigen (Figur 12) oder 7-atomigen (Figur 13) Skeletten mit sich wiederholenden Einheiten geeignet.
  • Ein Beispiel für die Synthese einer für Skelette mit 7- atomiger Einheitslänge geeigneten Untereinheit mit einem Amin am 5'-Kohlenstoffatom und einer Sulfonylgruppe, die mit dem Ring-Stickstoff durch eine Methylengruppe verknüpft ist, ist im Detail in Beispiel 9 beschrieben (unter Bezugnahme auf Figur 7).
  • Eine ähnliche, in Beispiel 10 beschriebene Synthese wird zur Herstellung von Morpholino-Untereinheiten verwendet, die ein 5'-verknüpftes Primäramin und eine mit dem Ring-Stickstoff verknüpfte Acetylgruppe aufweisen. Diese Untereinheit wird dadurch gebildet, daß man Glyzin anstelle von AMSA an die 5'- Ribonukleosid-Aldehyd-Gruppe kuppelt. Die Beispiele 11 und 12 beschreiben unter Bezugnahme auf Struktur G aus Figur 3 die Herstellung von Nicht-Morpholino-Untereinheiten, die während des Polymeraufbaus in Morpholino-Strukturen umgewandelt werden.
    • C. Aktivierungs- und Kuppelreaktionen
  • Die gemäß obiger Beschreibung hergestellten Untereinheiten werden in einer kontrollierten, sequentiellen Weise gekuppelt, im allgemeinen durch Aktivierung der Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an einer Untereinheit (die geschützte Stickstoffgruppen aufweist) und dadurch, daß man diese aktivierte Untereinheit mit einer anderen Untereinheit mit ungeschütztem Stickstoff in Kontakt bringt. Beim Aufbau eines einzelnen Polymers können verschiedene Arten von Verknüpfungen, wie zum Beispiel die nachstehend dargestellten, verwendet werden.
  • Für die Carbonyl enthaltenden Verknüpfungen, die sechsatomige Skelette ergeben, entsprechend Struktur B-B aus Figur 4, sind eine Anzahl eng miteinander verwandter Varianten möglich. Eine typische Aktivierungs- und Kuppelreaktion zur Bildung einer Carbamat-Verknüpfung (wobei X = O in Struktur B-B ist), ist in Figur 9 dargestellt. Hier wird eine Basengeschützte Morpholino-Untereinheit mit einem 5'-OH mit Bis(p-Nitrophenyl)carbonat und Triethylamin zur Reaktion gebracht, um eine aktivierte Carbonyl-Untereinheit zu erzielen (Struk-tur 2, Figur 9). Diese aktivierte Untereinheit wird dann mit einer zweiten Basen-geschützten Morpholino- Untereinheit kombiniert, die am 5'-OH blockiert sein kann. Die Ausbildung der Bindungen zwischen den Untereinheiten erfolgt zwischen dem ringförmigen Stickstoff am Morpholino- Ring von Unterein-heit 2 und der elektrophilen Carbonylgruppe der ersten Unter-einheit, so daß eine Carbamat-Verknüpfung entsteht, worin die Carbonylgruppe C=O ist. Einzelheiten zur Kuppelreaktion finden sich in Beispiel 13.
  • Die Aktivierung der 5'-OH-Morpholino-Untereinheit mit p- Nitrophenylchlorothioformat und das Kuppeln an eine zweite Untereinheit mit einem ungeschützten Ring-Stickstoff ergibt eine Thiocarbamat-Verknüpfung (worin Y = S in Struktur B-B aus Figur 4).
  • Die einfachsten und offensichtlichsten Polymere mit Morpholino-artiger Bindung sind die Carbamat-verknüpften Polymere (Typ B-B aus Figur 4), worin X Sauerstoff ist. Es wurde festgestellt, daß sich das Polymer wirksam an seine einsträngige DNA-Target-Sequenz bindet. In Bindungsstudien mit einen RNA- Target zeigte das Polymer jedoch eine ungewöhnliche Bindung, wie sich aus einem äußerst atypischen Hypochromizitätsprofil im Spektralbereich von 320 bis 230 nm und dem Fehlen einer normalen Hitzedenaturierung ergibt.
  • Modellstudien, die zur Unterstützung der Anwendung durchgeführt wurden, weisen darauf hin, daß in einem Carbamatverknüpften Polymer, welches an in einer B-Konformation vorhandene DNA gebunden ist, das Skelett des Polymers eine ausreichende Länge für die Bindung aufweist und die Carbamatkomponenten des Polymer-Skeletts eine fast planare Konformation annehmen können. Dieses Nodellresultat stimmte gut mit der wirksamen Bindung der Carbamat-verknüpften Polymere an DNA überein. Im Gegensatz dazu legten ähnliche Modellstudien den Gedanken nahe, daß die Bindung des Carbamat-verknüpften Polymers an ein RNA-Target eine der folgenden Bedingungen voraussetzt: (I) die Carbamat-Verknüpfung des Polymers muß eine im wesentlichen nichtplanare Konformation annehmen, oder (II) die RNA-Target-Sequenz muß eine beanspruchte Konformation annehmen, in der basenstapelnde Wechselwirkungen von denen in einer normalen A-Konformation vorhandenen völlig verschieden sind. Diese Beobachtung mag die atypische Bindung eines Carbamat-verknüpften Polymers an eine RNA-Target-Sequenz erklären.
  • Die Modellarbeiten deuteten weiter darauf hin, daß der Austausch der Carbonyl-Verknüpfungskomponente zwischen den Untereinheiten entweder gegen eine achirale, Sulfonyl enthaltende Verknüpfung zwischen den Untereinheiten oder gegen eine chirale, Phosphor enthaltende Verknüpfung eine zusätzliche Länge von etwa 0,32 Ångström je Verknüpfung zwischen den Untereinheiten ergeben würde. Diese Sulfonyl-Verknüpfung bewirkt auch eine größere freie Drehbarkeit um Schlüsselbindungen und Bindungswinkel der Verknüpfung zwischen den Untereinheiten, die mit einer Oligomer-Skelett-Konformation kompatibel ist, welche sich für die Paarbildung sowohl mit RNA- als auch DNA-Target-Sequenzen in deren Standardkonformationen eignet. Aufgrund dieser Befunde wurden eine Reihe vonsynthesen von Oligomer-Strukturen, in denen Morpholino-Untereinheiten durch Sulfonylkomponenten verbunden sind, anschließend entwickelt und werden nachstehend beschrieben (Strukturen A- A, C-C, D-D und E-E aus Figur 4).
  • Die Verknüpfung in Struktur A-A aus Figur 4 (fünf-atomiges Skelett) kann entsprechend dem Reaktionsschema ausgebildet werden, welches in Figur 11 dargestellt und in Beispiel 14 detailliert beschrieben ist. Kurz gesagt, wird eine 5'-OH- Morpholino-Untereinheit an ihrem Ring-Stickstoff geschützt, in eine 5'-SH-Untereinheit umgewandelt, anschließend oxidiert, um die 5'-verknüpfte Sulhydralgruppe in eine Sulfonylgruppe umzuwandeln. Die Sulfonylgruppe wird mit Phosgen aktiviert und an eine zweite Untereinheit mit einem ungeschützten Ring- Stickstoff, wie abgebildet, gekuppelt. Der Polymeraufbau wird durch Deprotektion des Morpholino-Ring-Stickstoffs des Dimers und Reaktion des Dimers mit einer dritten aktivierten Untereinheit fortgesetzt.
  • Die sulfamid-Verknüpfung (entsprechend der Verknüpfung in Struktur C-C aus Figur 4, worin X ein Amin ist) wird durch Sulfatieren des 5'-verknüpften Amins in einer Untereinheit, die einen geschützten Morpholino-Ring-Stickstoff aufweist, und anschließende Aktivierung mit Phosgen und Reaktion dieser Untereinheit mit einer zweiten Untereinheit mit ungeschütztem Ring-Stickstoff, wie in Figur 10 dargestellt, gebildet. Einzelheiten der Kuppelreaktion finden sich in Beispiel 14.
  • Die Sulfamat-Verknüpfung (entsprechend der Verknüpfung in Struktur C-C aus Figur 4, worin X = O ist) wird durch Sulfatieren des Morpholino-Ring-Stickstoffs einer 5'-geschützten Untereinheit und anschließende Verwendung des Phosgens zur Erzeugung des Sulfamoylchlorids hergestellt. Diese aktivierte Untereinheit wird dann mit einer anderen Untereinheit oder einem Oligomer mit einen freien 5'OH gemischt. Das Kuppeln der Untereinheiten wird entweder mit einem solchen Katalysator wie Silbertrifluormethansulfonat oder durch Benutzung einer starken Base erzielt, um das 5'-Hydroxyl in die anionische Form umzuwandeln. Die Umwandlung des 5'-Hydroxyls in das Alkoxy kann durch KOH und einen geeigneten Phasenumwandlungskatalysator bewirkt werden. Diese Sulfamatkupplung ist in Figur 12 dargestellt und Einzelheiten finden sich Beispiel 15.
  • Eine Anzahl von aus den Morpholino-Untereinheiten (entsprechend den Strukturen D-D bis F-F aus Figur 4) hergestellten Skeletten mit einer Einheitslänge von 7 Atomen ermöglichen eine noch größere Flexibilität beim Aufbau der Polymere, die festgelegte Abstände zwischen den basenpaarenden Komponenten aufweisen. Durch Benutzung der Verknüpfungen mit einer Einheitslänge von 7 Atomen können die Abstände zwischen den Morpholino-Untereinheiten und demzufolge zwischen den basenpaarenden Komponenten vergrößert werden. Eine solche Verlängerung der Verknüpfung zwischen den Untereinheiten ist besonders nützlich bei der Targetmarkierung genetischer Doppelsequenzen in einer B-Konformation.
  • Die Polymere mit 7-atomigem Skelett lassen sich leicht aus den gemäß obiger Beschreibung aufgebauten Untereinheiten D-F synthetisieren, wobei die oben beschriebenen allgemeinen Kuppelreaktionen verwendet werden. Die Struktur D-D aus Figur 4 läßt sich beispielsweise herstellen, indem man (a) die Sulfonylgruppe von Untereinheit D (Figur 3) mit Phosgen zur Reaktion bringt und (b) die aktivierte Untereinheit mit einer zweiten Untereinheit kuppelt, die einen ungeschützten Morpholino-Ring-Stickstoff aufweist.
  • In ähnlicher Weise kann die Struktur E-E aus Figur 4 hergestellt werden, indem man die Sulfonylgruppe mit Phosgen aktiviert und die aktivierte Untereinheit mit einer zweiten Untereinheit kuppelt, die ein ungeschütztes 5'-verknüpftes Amin aufweist.
  • Die Struktur F-F aus Figur 4 kann nach einem ähnlichen synthetischen Verfahren hergestellt werden, bei dem die Carboxylgruppe mit Carbonyldiimidazol oder einem Carbodiimid aktiviert und die aktivierte Verbindung mit einer zweiten Untereinheit zur Reaktion gebracht wird, die ein ungeschütztes 5'-verknüpftes Primäramin aufweist.
  • Eine neuartige Klasse von Verknüpfungen, die Struktur G-G aus Figur 4 entsprechen, können durch Oxidieren von Vicinylhydroxylen einer Ribonukleosid-Untereinheit und Schließen des daraus resultierenden Dialdehyds an einem Primäramin einer anderen Untereinheit sowie anschließende Reduktion mit Cyanoborohydrid hergestellt werden. Im Prinzip könnte das gleiche Schema auch verwendet werden, um ein Sekundäramin einer Untereinheit und ein Monoaldehyd einer zweiten Untereinheit zu kuppeln; das Kuppeln eines Ribose-abgeleiteten Dialdehyds an ein Primäramin geht jedoch wesentlich schneller vonstatten und liefert eine bessere Ausbeute. Die Beispiele 11 und 12 beschreiben die Synthese von Ribonukleosiden, die ein Primäramin am 5' enthalten. Ihr Einsatz bei der Bildung von Morpholino-Polymeren ist in Figur 14 dargestellt.
    • D. Aufbau von Polymeren
  • Nach Auswahl einer gewünschten Polymerlänge und Erkennungskomponentensequenz (Anhaltspunkte dazu finden sich nachstehend) wird das Polymer mit Hilfe der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren aufgebaut. Eine Methode des Polymeraufbaus beinhaltet zunächst die Herstellung eines geeigneten Satzes von Dimeren, die Verknüpfung der ausgewählten Dimere zur Bildung von Tetrameren, die Verknüpfung derselben zur Bildung von Oktameren und so weiter. Diese Methode findet in Lösung statt, in wesentlichen entsprechend den unter Bezugnahme auf die Beispiele 13 bis 17 beschriebenen Kuppelmethoden. Das Beispiel 18 umreißt eine solche Blockaufbausynthese, bei der Mononere zur Bildung von Dimeren und Dimere zur Bildung von Tetrameren verwendet werden. Die Synthese braucht keine Ohgomere gleicher Größe zu beinhalten.
  • Ein besonderer Vorteil dieser Blockaufbaumethode besteht darin, daß jedes Kupplungsprodukt etwa die zweifache Länge seiner Vorstufen hat, und dadurch wird die Reinigung des Produkts jedes Kuppelvorgangs vereinfacht. Beispiel 18 zeigt in einzelnen den Aufbau eines nach dieser Methode gebildeten Polymers mit 4 Untereinheiten.
  • Die Polymere können auch durch schrittweise Hinzufügung von Untereinheiten auf einem festen Träger synthetisiert werden. Der optimale synthetische Ansatz bedient sich jedoch häufig einer Kombination der Methoden mit Lösung und fester Trägeranordnung, wobei Dimere, Trimere oder Tetramere durch Lösungsphase synthetisiert und anschließend zu einem Polymer voller Länge auf einem festen Träger aufgebaut werden, wie es in Beispiel 19 beschrieben ist.
  • Typischerweise wird als Trägermaterial ein fester Träger, zum Beispiel Glasperlen, die mit säurefesten, langkettigen spaltbaren Verknüpfern derivatisiert wurden, verwendet und für die Anlagerung der ersten Untereinheit oder des ersten Blocks von Untereinheiten vorbereitet, wie in Beispiel 19 beschrieben. Die Glasperlen werden mit einer Untereinheit zur Reaktion gebracht, die im allgemeinen eine gut spaltbare Schutzgruppe an einen Stickstoff aufweist. Ob die Morpholino-Untereinheit mit dem Träger über den Morpholino-Stickstoff oder eine Gruppe in der 5'-Position verknüpft wird, hängt von der Richtung der Polymersynthese ab, d.h. davon, an welche Gruppe die nächste Untereinheit angelagert wird.
  • Nach dem Kuppeln der zweiten Untereinheit (oder des Oligomers, welches in Lösung aufgebaut werden kann) an den Träger können alle keiner Reaktion unterworfenen nukleophilen Stellen durch Zusatz eines geeignetes Abdeckreagens wie p- Nitrophenylacetat oder Essigsäureanhydrid abgedeckt werden, und anschließend wird der Träger gewaschen. Die Schutzgruppe am Stickstoff der terminalen Untereinheit wird, typischerweise durch Säurebehandlung, entfernt und nach Neutralisierung wird der Träger mit einem Überschuß der nächstfolgenden Untereinheit (oder Polymereinheit) zur Reaktion gebracht, der nach einer der oben umrissenen Methoden aktiviert wird. Ein Merkmal der Methode mit Festträgeraufbau ist die Notwendigkeit hoher Kupplungswirkungsgrade in jeder Stufe der Untereinheit-Hinzufügung. Dieser hohe Kupplungswirkungsgrad wird im allgemeinen durch Zusatz eines Überschusses der aktivierten Untereinheit erzielt, wodurch die Zahl der trägergebundenen Ketten, die kettenverlängert sind, maximiert wird.
  • Die Kettenverlängerung wird auf diese Weise fortgesetzt, wobei wahlweise Ausfallsequenzen nach Hinzufügung jeder einzelnen Untereinheit abgedeckt werden können, bis das Polymer der gewünschten Länge und Sequenz erzielt ist.
  • Nach Hinzufügung der letzten Untereinheit kann die terminale Skelettkomponente mit einer geeigneten geladenen oder ungeladenen Gruppe zur Reaktion gebracht werden, wie in Beispiel 19 beschrieben. Das Polymer wird dann vom Träger abgespalten, zum Beispiel durch Behandlung entweder mit Ammoniumhydroxid oder einer nicht-nukleophilen Base, die geeignet ist, eine β- Eliminierung in dem das Polymer mit dem Träger verbindenden werknüpfer zu bewirken. Die Basen werden einer Deprotektion unterzogen und das Polymer wird so gereinigt, wie es nachstehend und in Beispiel 19 beschrieben ist.
    • E. Polymerverarbeitung und -reinigung
  • In Lösung aufgebaute Bindungspolymere (Beispiele 18 und 20) werden typischerweise einer Basen-Deprotektion unterzogen, indem man sie in DMSO oder DMF suspendiert und auf die Suspension ein gleiches Volumen von konzentrierten Ammoniumhydroxid aufschichtet. Das Präparat wird unter Schütteln gemischt und 16 Stunden lang bei 30 ºC inkubiert. Die Nachbearbeitung schließt die Beseitigung des Ammoniaks unter reduziertem Druck ein. Ist eine Schutzgruppe (allgemein Trityl oder eine verwandte säurelabile Komponente) anwesend, wird diese Gruppe gespalten und das Rohpolymerpräparat wird in dem geeigneten Puffer zur Reinigung suspendiert (Beispiel 19).
  • Bindungspolymere, die durch eine Feststoffphasenmethode aufgebaut werden (Beispiel 19), wobei sie mit dem Träger über eine Ester-Verknüpfung verknüpft werden, können vom Träger dadurch abgespalten werden, daß man den getrockneten Träger in DMSO suspendiert, ein gleiches Volumen konzentrierter NH&sub4;OH aufschichtet, dicht abdeckt und 16 Stunden lang bei 30 ºC langsam umrührt. Das feste Trägermaterial wird durch Filtration beseitigt und das Filtrat wird gemäß obiger Beschreibung behandelt.
  • Alternativ können Bindungspolymere, die mit dem Träger über einen β-eliminierungssensiblen Verknüpfer verknüpft sind, vom Träger mit Hilfe einer starken nicht-nukleophilen Base 1,8 Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (DBU) in DMF abgespalten werden. Bei diesem Ansatz kann das Polymer freigesetzt werden, während seine Basen noch geschützt sind, und somit eignet sich das Polymer zur weiteren Modifizierung und/oder Strukturbestätigung durch Massenspektroskopie mittels schnellem Atombeschuß.
  • Die Reinigung des nicht mehr Basen-geschützten Polymers erfolgt vorzugsweise bei pH 2.5 oder pH 11, je nach den pK- Werten der Basenkomponenten im Polymer. Bei pH 2.5 sind Zytosin-, Adenin- und 2-6-Diaminopurin-Komponenten positiv geladen, und Guanin hat eine teilweise positive Ladung. Bei pH 11 weisen Guanin, Uracil und Hypoxanthin eine negative Ladung auf. Für Polymere, bei denen etwa 50 % oder mehr der basenpaarenden Komponenten bei pH 2.5 ionisiert werden, kann die Reinigung durch Kationenaustausch in einer Säule von S- Sepharose Fast Flow (Pharmacia) erfolgen, die mit einem bei pH 2.5 gepufferten flachen NaCl-Gradienten entwickelt wurde. Der Ausfluß wird bei 254 nm überwacht und in einem Fraktionssammler gesammelt. Das Polymer mit voller Länge, welches nach den kürzeren Ausfallsequenzen eluiert, kann in einer Kolonne von Chromatographie-Polypropylen (Polysciences Inc.) gereinigt und entsalzt, mit einem wäßrigen, mit Ameisensäure auf pH 2.5 eingestellten Acetonitril-Gradienten eluiert werden, wobei das Eluierungsmittel bei 254 nm überwacht wird. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden neutralisiert und unter reduziertem Druck getrocknet. Salze können durch Auflösung des Polymers in Trifluoräthanol, Filtration und Verdampfung des Trifluoräthanols beseitigt werden.
  • Für Polymere, bei denen etwa 50 % oder mehr der basenpaarenden Komponenten bei pH 11 ionisiert werden, kann die Reinigung in einer Anionenaustauschkolonne mit Q-Sepharose fastflow (Pharmacia), entwickelt mit einem wäßrigen pH 11- Gradienten von NaCl, durchgeführt werden. Das Polymer in voller Länge, welches nach kürzeren Ausfallsequenzen eluiert, wird in einer mit einem wäßrigen pH 11-Gradienten von Acetonitril eluierten Polypropylenkolonne weiter gereinigt und entsalzt. Das reine Produkt enthaltende Fraktionen werden so verarbeitet, wie es oben beschrieben wurde.
  • Die oben beschriebenen Reinigungsmethoden sollten so ausgeführt werden, daß Adenin-basenpaarende Komponenten enthaltende Polymere einem pH 11 für nicht mehr als einige Stunden bei Raumtemperatur ausgesetzt werden, um Probleme mit einer potentiellen Basenlabilität zu vermeiden. Die Einzelheiten der Reinigungsmethoden sind in Beispiel 19 beschrieben.
  • In neutraler, wäßriger Lösung können längere Morpholino- Polymere Löslichkeiten aufweisen, die nur im submikromolekularen Bereich liegen. Es kann deshalb von Vorteil sein, die Polymerlöslichkeit durch Zusatz einer oder mehrerer hydrophiler Komponenten, z.B. von Polyethylenglycol, zu verbessern. Bei den meisten der hier beschriebenen Polymertypen kann dies geschehen, indem man die terminale Skelettschutzgruppe vom fertigen Polymer abspaltet und das Polymer mit den noch in geschützten Zustand befindlichen Basen mit einem Überschuß von Carbonyldiimidazol-aktiviertem Polyethylenglycol (PEG) zur Reaktion bringt. Anschließend wird das Bindungspolymer nit Ammoniumhydroxid behandelt, um die Basen-geschützten Gruppen zu entfernen, und das Polymer wird gemäß obiger Beschreibung gereinigt. Der Grad der Solubilisierung läßt sich durch entsprechende Auswahl des PEG-Materials leicht einstellen. Geeignete PEG-Fraktionen mit einen durchschnittlichen Molekulargewicht von 200, 400, 600, 1000, 1540, 3400, 4000, 6000, 7500 und 18.500 Dalton sind im Handel erhältlich (z.B. Polysciences, Inc.), wobei PEG 1000 häufig die beste Solubilisierung liefert. Die Solubilisierungskomponente kann mit den Polymer, wenn gewünscht, durch eine abspaltbare Verknüpfung verknüpft werden, damit das Polymer aus dem Solubihsiermittel, z.B. durch Esterase- oder Peptidaseenzyme, freigesetzt werden kann.
  • Man wird verstehen, daß das Polymer nach bekannten Verfahren weiter derivatisiert oder markiert werden kann. So kann das Polymer beispielsweise durch Herstellung der Polymer- Untereinheiten aus radioaktiv markierten Ribonukleosiden oder durch Anlagerung einer radioaktiv markierten Aminosäure an einem Terminus radioaktiv markiert werden. Das Polymer kann leicht derivatisiert werden, z.B. durch Anwendung von Modifizierungen der obigen Untereinheit-Kupplungsreaktionen mit Enzymen, chromophoren Gruppen oder dergleichen, wobei das Polymer als Diagnosesonde zum Einsatz kommen soll. Weiterhin kann das Polymer mit Biomolekülen derivatisiert werden, die dazu dienen, die Polymere auf spezifische Gewebe- oder Zelltypen abzustimmen.
    • F. Strukturcharakterisierung
  • Voll geschützte Bindungspolymere mäßiger Größe (10 bis 20 Untereinheiten) ergeben bei der FAB-Massenspektroskopie (Fast Atom Bombardment - Schneller Atombeschuß) häufig ein starkes Molekularion, woraus sich eine Schlüsselbestätigung der Polymerlänge ergibt.
  • Außerdem liefert COSY-NMR (zweidimensionale korrelierte Spektroskopie) des nicht geschützten und gereinigten Polymers Informationen über das Verhältnis der verschiedenen basenpaarenden Komponenten im Polymer sowie quantitative Informationen über das Verhältnis von Bindungspolymer zu jeder anderen Solubilisier- oder sonstigen Komponente, die damit verknüpft worden sein mag.
  • Die Mobilitäten bei Ionenaustauschkolonnen liefern ebenfalls Informationen über die Zahl der C + A-basenpaarenden Komponenten in einem Polymer, wenn die Reinigung bei pH 2.5 erfolgt, sowie Informationen über die Zahl der G + U- Rückstände, wenn die Reinigung bei pH 11 stattfindet. Eine strukturelle Überprüfung gestaltet sich am einfachsten, wenn die Polymere aus Oligomerblöcken aufgebaut wurden, wie in den Beispielen 18, 19 und 20, da eventuelle Ausfallsequenzen dann erheblicher von den Sequenzen mit voller Länge abweichen.
  • Die UV-Profile der Polymere bei pH 1, 7 und 13 können Informationen über die relative Nukleotidenzusammensetzung des Polymers liefern.
  • Die Bestimmung der Affinität eines Morpholino-basischen Polymers für seine Target-Sequenz erfolgt durch Prüfung der Schmelzkurve des Polymer-/Target-Duplex, wie in den Beispielen 20 und 21 dargestellt.
  • Weiterhin können Vergleiche zwischen der Schmelzkurve eines regulären Nukleinsäureduplex (ZUM Beispiel p(dC)&sub6;/p(dG)&sub6;) und der Schmelzkurve eines Hybrid-Duplex, der ein entsprechendes Morpholino-basisches Polymer (zum Beispiel (Morpholinobasisches C)&sub6;/p(dG)&sub6;) enthält, angestellt werden. Die Charakterisierung der synthetischen Zwischenstufen und des Oligomers voller Länge wurde durch Protonen-NMR- und Negativ- Ionen-FAB-Massenspektroskopie erreicht. Bei diesen Carbamaten der Morpholino-Oligomere wird die Fraumentierung der oligomere weitgehend unterdrückt, so daß nur wenig Sequenzinformationen zur verfügung stehen. Das Mutterionsignal ist jedoch ziemlich stark und erlaubt eine Bestätigung der Zusammensetzung des Morpholino-Oligomers (siehe Beispiel 20). Die hoch auflösende Massenspektrometrie des Morpholino-basischen Poly- C-Hexamers ergab eine zufriedenstellende Elementaranalyse.
  • Mehrere Merkmale des Protonenspektrums der Oligomere waren von Interesse. So konnte beispielsweise die Länge der Oligomere durch Vergleich der Integration der verschiedenen Signale ermittelt werden. Bei einem Dimer waren zum Beispiel die beiden 2'-Protonen durch 0,5 ppm getrennt und ergaben ein Verhältnis von 1,02:1 der Integrationen, und für das Hexamer betrug dieses Verhältnis 4,65:1 gegenüber dem erwarteten Wert von 5:1.
  • Die Basen des obigen Hexamers wurden durch 24-stündige Behandlung mit konzentrierten Ammoniak ungeschützt gemacht. Der 4'-terminale Morpholino-Ring-Stickstoff wurde durch Behandlung des Roh-Oligomers mit 1 %iger Ameisensäure in Trifluoräthanol freigesetzt. Um die Stabilität dieser Moleküle unter diesen Bedingungen abzuschätzen, wurde ein Vorstufen-Dimer 60 Stunden lang mit konzentriertem Ammoniak behandelt; eine Spaltung der verknüpfung zwischen den Untereinheiten wurde nicht beobachtet. Unter allen bisher angewandten Bedingungen kam es zu keiner Spaltung der Carbamat-Verknüpfung unter sauren Bedingungen.
  • Das Hexamer wurde in einem Puffer mit pH 2.5 aufgenommen und durch Kationenaustausch-Chromatographie mit 5-Sepharose Fast Flow und Eluierung mit Kaliumchlorid-Gradienten gereinigt. Die Chromatogramme zeigten eine größere Spitze, die über 95 % der Zytosin enthaltenden Materialien im Gemisch umfaßte und bestätigte, daß bei der Deprotektion der Basen und des Morpholino-Amins keine Spaltung oder nur eine geringe Spaltung stattfindet. Nach Neutralisierung wurde das Hexamer in einer mit einen Wasser-Acetonitril-Gradienten eluierten Polypropylenkolonne entsalzt.
  • Das gereinigte Hexamer wurde mittels ¹H NMR analysiert. Die Zuordnung für die Protonen erfolgte aufgrund einer COSY- Darstellung. Die Zytosinbase weist Signale auf, die im Verhältnis zu anderen Basen relativ unterhalb gefunden wurden (8,04 gegenüber 7,65 und 6,78 gegenüber 5,85 ppm). Die relativen Integrationen dieser Spitzen bestätigten, daß das Hexamer nicht geschützt war und intakt gereinigt wurde. Die 5'- Protonen wurden den Signal bei 4,35-4,15 unterhalb des 1'- protonen-Signals bei 4,14-3,90 ppm zugeordnet. Diese chemischen Verschiebungen laufen dem Trend zuwider, der in den geschützten Oligomeren identifiziert wurde, bei denen das 1'- Proton der gleichen Base(n) stets unterhalb der 5'-Protonen derselben Base(n) lag. Offensichtlich spielen die Benzoylgruppen in den geschützten Oligomeren eine Rolle bei der Gestaltung der Umgebung der 1'- und 5'-Protonen.
  • Die Löslichkeit des Hexamers wurde im pH 7.5-Puffer mit 4 uM festgestellt. Um die Wasserlöslichkeit des Hexamers zu erhöhen, wurde den oligomeren ein Polyethylenglycol (PEG)-Schwanz angelagert. 5 Äquivalente PEG 1000 wurden mit einem Äquivalent bis(p-Nitrophenyl)carbonat zur Herstellung von monoaktivierten PEG behandelt. Die Detritylierung des Hexamers mit 1 % Ameisensäure in Trifluoräthanol lieferte ein freies Amin. Die Behandlung des das freie Amin enthaltenden Hexamers mit aktivierten PEG 1000 unter Standard-Kupplungsbedingungen führte zur Anlagerung des PEG-Schwanzes an das Hexamer. Die Basen wurden durch Behandlung des mit Schwanz versehenen Hexamers mit konzentrierten Ammoniak während 24 Stunden ungeschützt gemacht. Das Hexamer mit Schwanzbildung wurde in einem Puffer von pH 2.5 aufgenommen und durch Kationenaustausch-Chromatographie an mit einem Kaliumchlorid-Gradienten eluiertem 5-Sepharose Fast Flow gereinigt. Nach Neutrahsierung wurde das Eluierungsmittel in einer Polypropylenkolonne, die mit einem Wasser-/Acetonitril-Gradienten eluiert wurde, entsalzt. Es wurde festgestellt, daß das mit Schwanz versehene Hexamer in einem Puffer von pH 7.5 in Konzentrationen bis 2 mM frei löslich war.
  • Die Charakterisierung des mit Schwanz versehenen Hexamers durch die oben angewandten ¹H NMR-Methoden war nicht möglich. Im Spektrum des mit Schwanz versehenen Hexamers gab es keine Differenzierung zwischen den Signalen der Basenprotonen, was die Bestimmung der Oligomerlänge ausschloß. Außerdem verdeckte die PEG-Schwanzsignale enthaltende Hülle die meisten Signale der Morpholino-Ringe. Die Ionenaustausch-Chromatographie des mit Schwanz versehenen Hexamers ergab jedoch eine größere Spitze, die auf eine geringe Spaltung oder keine Spaltung des Oligomers während der Deprotektion hinwies. Das Muster des Chromatogramms des mit Schwanz versehenen Hexamers war das gleiche, wie das für das freie Hexamer gefundene, abgesehen davon, daß das mit Schwanz versehene Hexamer schneller eluiert als das freie Hexamer.
  • Die Stabilität von Komplexen des mit Schwanz versehenen Hexamers mit komplementären Nukleinsäuren wurde durch Hitzedenaturierungs experimente untersucht. Differenzspektren zwischen gemischten und ungemischten Proben des mit Schwanz versehenen Hexamers und des ausgewählten Phosphodiesterkomplements wurden von 14 ºC bis 85 ºC und über den Bereich von 320 bis 260 nm erzielt (siehe Beispiel 20). Zur Kontrolle wurde das Duplex von p)dC)&sub6; mit p(dG)&sub6; einer Hitzedenaturierung unterzogen. Das UV-Differenzspektrum des mit Schwanz versehenen Hexamers (morphC)&sub6; mit p(dG)&sub6; glich demjenigen des Kontroll- DNA-Duplex, p(dC)&sub6; mit p(dG)&sub6;, abgesehen davon, daß der Grad der Hypochromizität vor der Denaturierung des (morphC)&sub6;/p(dG)&sub6;-Duplex weit größer war als bei der Kontrollprobe. Die Hitzedenaturierung des p(morphC)&sub6;/p(dG)&sub6;-Duplex ergab einen Tm-Wert von 62,5 ºC (siehe Beispiel 20 und Figur 15). Das entsprechende DNA/DNA-Duplex ergab einen Tm-Wert von 26,5 ºC.
    • G. Diagnostische Anwendungen
  • Die erfindungsgemäßen Target-spezifischen Polymere können bei einer Vielzahl diagnostischer Bestimmungen zum Nachweis von RNA oder DNA mit einer bestimmten Target-Sequenz eingesetzt werden. Bei einer allgemeinen Anwendung werden die Polymere mit einer geeigneten radioaktiven Markierung oder einer anderen nachweisbaren Reportergruppe versehen. Target-Polymukleotid, typischerweise ein einsträngiges Polymukleotid, welches an einen festen Träger gebunden ist, wird mit dem Polymer unter Hybridisierungsbedingungen zur Reaktion gebracht, geglüht und anschließend wird die Probe auf die Anwesenheit einer Polymer-Reportergruppe untersucht.
  • Die diagnostische Bestimmung kann nach Standardprozeduren und unter entsprechender Anpassung der Hybridisierungsbedingungen erfolgen, so daß eine Polymerhybridisierung nit der Target- Region nöglich ist. Diesbezüglich wird darauf hingewiesen, daß das Polymer für die Hybridisierung mit dem Target bei einer höheren Schmeiztemperatur als dem komplenentären Polynukleotidstrang ausgelegt werden kann, da die Polymerbindung keine Skelett-Ladungsabstoßungseffekte mit sich bringt. Deshalb ist eine Bindung des Polymers an das Target bei einer Temperatur oberhalb der normalen Polymukleotid-Schmelztemperatur möglich, was ein wichtiger Vorteil des Polymers gegenüber herkömmlichen oligonukleotidsonden ist. Diese Bindung bei hoher Temperatur minimiert das Problem des Wettbewerbs um die Bindung an das Target zwischen der Sonde und einem entsprechenden einsträngigen Oligonukleotid, welches im Diagnosegemisch eventuell vorhanden ist.
  • Bei einer zweiten allgemeinen Art diagnostischer Anwendung werden die Polymere mit einem festen Körper verknüpft, um die Target-RNA oder -DNA an den Träger zu binden. Der feste Träger, zum Beispiel polymere Mikropartikel, kann hergestellt werden, indem man die Polymere nach dem oben beschriebenen Verfahren oder nach herkömmlichen Derivatisierungsprozeduren mit dem Träger verknüpft. Wenn die Polymere an einem festen Träger synthetisiert werden, kann dieser Träger alternativ auch als Bestimmungsträger dienen.
  • Nach einem wichtigen Merkmal dieses Bestimmungssystems können die Target-Polymukleotidmoleküle, die durch Basen-spezifische Bindung an die Polymere gebunden werden, aufgrund ihrer Skelett-Ladung nachgewiesen werden, da die trägergebundenen Polymere selbst im wesentlichen ungeladen sind. Zu diesem Zweck kann das Bestimmungssystem auch polykationische Reporter-Moleküle enthalten, die für die Bindung an das vollständig geladene Analytskelett, nicht jedoch an das ungeladene (oder im wesentlichen ungeladene) Polymer-Skelett unter ausgewählten Bindungsbedingungen bestimmt sind.
  • Bei einer Ausführungsform bestehen die Reporter-Moleküle aus einer polykationischen Komponente oder einem Schwanz zur elektrostatischen Bindung an ein vollständig geladenes Polynukleotid unter Bedingungen, bei denen der Reporter nicht an das vom Diagnosereagens getragene weniger geladene oder ungeladene Bindungspolymer gebunden wird; eine oder mehrere Reportergruppen können an den Schwanz angelagert und zur Erzeugung eines Signais geeignet sein, mit dem die Anwesenheit des Reporters nachgewiesen werden kann. Methoden zur Bildung von polykationischen Molekülen und zur Anlagerung von Reporter-Molekülen an kationische Verbindungen sind dem Fachmann bekannt.
  • Jedes Reportermolekül trägt eine oder mehrere Reportergruppen und jedes Polymukleotid kann die Bindung von typischerweise mehreren tausend oder mehr Reporter-Molekülen ermöglichen. Somit verfügt das System über einen Verstärkungsfaktor im Hinblick auf das Reportersignal je gebundenes Analytmolekül von mehreren Größenordnungen. Darüber hinaus bietet die Methode den oben erwähnten Vorteil, daß die Polymukleotid- Bindungsreaktion unter Bedingungen stattfinden kann, unter denen es nicht zu einem Bindungswettbewerb mit komplementären Nukleotidsträngen kommt.
  • Die bei der Herstellung eines Polymukleotid-Bindungspolymers für den Einsatz als Diagnosereagens angewandten Auslegungsüberlegungen richten sich nach der Beschaffenheit des Target- Analyts und der Reaktionsbedingungen, unter denen deranalyt bestimmt werden soll. Als erste Überlegung wird eine nichthomopolymere Target-Basen-Sequenz ausgewählt, gegen die das Polymer gerichtet ist. Diese Target-Sequenz ist im allgemeinen einsträngig und betrifft vorzugsweise nur den jeweils bestimmten Analyten.
  • Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer bestimmten n- Basen-Target-Sequenz beträgt ca. (1/4)n. Dementsprechend würde man erwarten, daß eine bestimmte n-Basen-Target-Sequenz etwa einmal in einem 4n-Basen enthaltenden Polymer auftritt. Deshalb ist die Wahrscheinlichkeit P, daß eine n-Basen- Sequenz in Polymukleotiden auftritt, die insgesamt N Einzelsequenzbasen enthalten, etwa P=N/4n. Um dies zu veranschaulichen: Die Wahrscheinlichkeit P, daß in einen 20-Kilobasen- Polymukleotid eine 9-Basen-Target-Sequenz gefunden wird, beträgt etwa 20x10³/2x10&sup5; oder 0,08, die Wahrscheinlichkeit, daß eine 16-Basen-Target-Sequenz vorhanden ist, beträgt etwa 20x10³/4,3x10&sup9; oder 0,0000047. Aus diesen Berechnungen ist ersichtlich, daß ein Polymer mit 9 bis 16 Erkennungskomponenten, die für eine definierte 9-16-Basen-Target-Sequenz spezifisch sind, eine hohe Spezifität für die Target-Sequenz in einem Bestimmungsgemisch haben sollte, welches nur virale Genome enthält, deren größte Komplexitäten etwa 400 K Einzelsequenzbasen entsprechen.
  • Ähnliche Berechnungen zeigen, daß ein Polymer mit 12 bis 16 Untereinheiten eine angemessene Spezifität für eine virale oder bakterielle Target-Sequenz in einem Bestimmungsgemisch aufweisen kann, welches nur virales und bakterielles Genom- Material enthält; die größten Genomgrößen sind etwa 5000 Kilobasen. Ein Polymer mit 16 bis 22 Untereinheiten kann eine angemessene Spezifität für eine Target-Sequenz in einem Polynukleotidgemisch aufweisen, welches Gen-DNA-Material von Säugetieren enthält; die Genomgrößen sind etwa 5 Milliarden (billion) Basenpaare von Einzel-Sequenz-DNA.
  • Die Polymer-/Analyt-Bindungsaffinität und insbesondere die Temperatur, bei der gerade eine Bindung des Polymers an die Target-Sequenz stattfindet (die Schmelztemperatur oder Tm), kann entsprechend folgenden Kriterien selektiv verändert werden: (a) Zahl der Untereinheiten im Polymer; (b) Zahl der Wasserstoffbindungen, die zwischen den basenpaarenden Komponenten und den entsprechenden komplementären Basen der Analyt-Target-Sequenz gebildet werden können; (c) Einheitslänge des Polymer-Skeletts; (d) die besonderen Verknüpfungen zwischen den Untereinheiten; und (e) Konzentration der Denaturierungsmittel wie Formamid, wodurch die Schmeiztemperatur reduziert wird.
  • Aus einer Anzahl Studien über Modell-Nukleinsäure-Duplexe ist bekannt, daß die Schmeiztemperatur von Oligonukleotid- Duplexen in Bereich von 10 bis 20 bp um etwa 3 ºC je zusätzliches Basenpaar, welches durch zwei Wasserstoffbindungen gebildet wird, und um etwa 6 ºC je zusätzliches Basenpaar, welches durch drei Wasserstoffbindungen gebildet wird, steigt. Deshalb kann die Länge der Target-Sequenz, die ursprünglich ausgewählt wurde, um eine hohe Bindungsspezifität mit den Polymer sicherzustellen, so vergrößert werden, daß unter ausgewählten Bestimmungsbedingungen eine gewünschte Schmeiztemperatur erreicht wird.
  • Wenn außerdem die Erkennungskomponenten, die beim Aufbau des Polymers verwendet werden, die Standard-Nukleinsäurebasen sind, kann die Target-Sequenz so gewählt werden, daß sie einen hohen Prozentsatz Guanin- sowie Zytosinbasen aufweist, um eine relativ hohe Polymer-/Analyt-Schmelztemperatur zu erreichen. Um andererseits eine niedrigere Schnelztemperatur zu erreichen, wird eine Target-Sequenz gewählt, die einen relativ hohen Prozentsatz Adenin- sowie Thyminbasen enthält.
  • Die Bindungskomponenten im Diagnosesystem, wie sie bei der eben beschriebenen Festträger-Diagnos emethode funktionieren, sind in Figur 16 dargestellt. Hier ist "S", das Reagens für die Bestimmung, der feste Träger, an dessen Oberfläche eine Anzahl von Bindungspolyneren durch Distanzame angelagert sind, die durch Sägezahnlinien angegeben sind. Bei dem Bestimmungsverfahren wird die Target-DNA in einsträngiger Form mit den trägergebundenden Polyrneren unter Hybridisierungsbedingungen zur Reaktion gebracht und der feste Träger wird dann zur Beseitigung nicht-hybridisierten Nukleinsäurematenals gewaschen.
  • Der gewaschene Träger wird dann mit dem Reporter unter Bedingungen zur Reaktion gebracht, die eine elektrostatische Bindung der kationischen Reporterkomponente an das Target-DNA- Skelett begünstigen. Der in Figur 16 dargestellte Reporter ist ein dikationisches Molekül, welches eine Reportergruppe R aufweist.
  • Nach Reaktion mit der Reporterlösung, die typischerweise für 1-2 Minuten bei Raumtemperatur stattfindet, wird das Reagens zur Beseitigung des ungebundenen Reportermaterials gewaschen und anschließend wird das Bestimmungsreagenz im Hinblick auf gebundenes Reportermaterial bestimmt. Eine Methode zur Bestimmung der Reportermenge in Verbindung nit dem Reagens, insbesondere im Fall von fluoreszierenden oder chromophoren Reportergruppen, besteht darin, den Reporter aus dem Reagens nit einer hochprozentigen Salzlösung herauszueluieren und anschließend zu bestimmen, ob das Eluat für das erfindungsgemäße Reporterpolymer eine Sequenz-spezifische Bindung an Doppel-Nukleinsäuren über Basenpaar-spezifische Wasserstoff- Bindungsorte eingehen kann, die über die "Major Groove" der Doppelspirale zugänglich sind. Diese Bindung kann in einer Doppelregion stattfinden, in der wenigstens 70 % der Basen an einem Strang Purine und ein entsprechender Prozentsatz der Basen am anderen Strang Pyrimidine sind. Das Doppelbindungspolymer enthält vorzugsweise 2-Aminopurin oder 2,6- Diaminopurin-Wasserstoff-Bindungskomponenten zur Bindung an T-A oder U-A Basenpaare sowie Guanin- oder Thioguanin- Wasserstoff-Bindungskomponenten zur Bindung an C-G Basenpaare, wie in Figur 8 dargestellt. Für diese speziellen Target- Sequenzen (für die in Figur 8B ein Beispiel gezeigt ist) kann das erfindungsgemäße Polymer für diagnostische Bestimmungen der soeben beschriebenen Art eingesetzt werden, wobei jedoch die Target-Nukleinsäure die nichtdenaturierte Doppelform aufweist.
    • H. Sonstige Anwendungen
  • Die Polymere gemäß der vorliegenden Erfindung können anstelle von Standard-RNA- oder DNA-Oligomeren für eine Reihe von Standard-Laborprozeduren verwendet werden. Wie oben erwähnt, können Morpholino-basische Polymere an einem festen Träger fixiert und zur Isolierung komplementärer Nukleinsäure- Sequenzen eingesetzt werden, zum Beispiel zur Beseitigung einer spezifischen mRNA aus einer Poly-A-Fraktion (Goldberg et al.). Die erfindungsgemäßen Polymere sind für solche Anwendungen von Vorteil, da sie nicht teuer sind und sich aus aktivierten Untereinheiten ohne weiteres herstellen lassen.
  • In der Molekularbiologie sind zahlreiche Anwendungen für markierte Morpholino-basische Polymere zu finden. Morpholinobasische Polymere können leicht und wirkungsvoll dadurch mit einer Endmarkierung versehen werden, daß in die letzte Stufe der Polymersynthese eine aktivierte und markierte Morpholinobasische Untereinheit oder vorzugsweise ein ³&sup5;S-markiertes Methionin einbezogen wird. Die Art der zu verwendenden Markierung hängt von der schließlichen Anwendung des Polymers ab und beinhaltet radioaktive (³H, ¹&sup4;c, ³²P oder ³&sup5;S) Nukleoside und Biotin. Markierte Morpholino-basische Oligonukleotid- Analoge können als leistungsfähige Sonden zum Beispiel bei der Kolonie-Hybridisierung (Grunstein et al.), bei RNA- Hybridisierungen (Thomas), bei DNA-Hybridisierungen (Southern) sowie beim Genbank-Screening (Szostak et al.) eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Polymere haben auch ein erhebliches Einsatzpotential als therapeutische Mittel. In jüngster Zeit wurden ungeladene "Anti-sense"-Nukleinsäureanaloge, die mit DNA nahezu isostrukturell sind, als Antiviren- und Antitumor Mittel eingesetzt. Die erfindungsgemäßen Polymere bieten gegenüber den herkömmucheren "Anti-sense"-Mitteln mehrere Vorteile.
  • Erstens sind die Morpholino-Polymere wesentlich kostengünstiger zu synthetisieren als oligonukleotide. Dies ist teilweise darauf zurückzuführen, daß die bei der Polymersynthese verwendeten Morpholino-Untereinheiten von Ribonukleosiden statt von den weit teureren Desoxyribonukleosiden abgeleitet sind. Außerdem findet, wie oben bemerkt, die Kupplungsreaktion zwischen einem Phosphor und einem Amin einer zweiten Untereinheit unter relativ milden Bedingungen statt, so daß Schutzschritte und andere Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung unerwünschter Reaktionen vereinfacht werden. Dies steht in Gegensatz zur Standardsynthese von Ribo- und Desoxyribonukleotidpolymeren, bei der das Kuppeln durch eine Phosphat- Ester-Verknüpfung voraussetzt, daß die Kupplungsreagenzien hochreaktiv sind und daß die Reaktion unter strikten Reaktions-/Schutzbedingungen abläuft. Dieser Vorteil bei der Polymersynthese gilt natürlich auch für diagnostische Anwendungen des Polymers.
  • Zweitens kann die Polymerbindung an das Target eine wesentlich bessere Target-Inaktivierung ergeben, da das Polymer-/Target-Duplex nicht für Duplex-Abwicklungsmechanismen in der Zelle anfällig ist.
  • Drittens ist das Morpholino-basische Polymer auch innerhalb der Zelle stabiler; die Polymer-Skelett-Verknüpfung unterliegt keinen Abbau durch Zellnukleasen.
  • Viertens ist bei therapeutischen Anwendungen, die eine Aufnahme der Verbindung in die Zelle beinhaltet, der Eintritt des ungeladenen Morpholino-Polymers in die Zellen wahrscheinlicher als bei einem geladenen Oligonukleotid.
  • Im Kontext therapeutischer Anwendungen können Morpholino- Polymere gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber doppelsträngigen genetischen Sequenzen, bei denen ein Strang vornehmlich Purine und der andere Strang vornehmlich Pyrimidine enthält (z.B. Figur 8B), Target-markiert werden.
  • Wenn weiterhin eine Nachrichten-RNA durch den überwiegenden Purinstrang der Doppel-Target-Frequenz codiert ist, besitzen Morpholino-Bindungspolymere, die mit Target für das Duplex versehen sind, auch Potential für die Inaktivierung der mRNA. Ein derartiges Polymer besitzt somit das Potential zur Inaktivierung genetischer Schlüsselsequenzen eines Pathogens sowohl in einsträngigen als auch doppelsträngigen Formen.
  • Im Jahre 1981 wurde berichtet, daß kurze (3 bis 7 Unteremheiten) Methylphosphonat-verknüpfte DNA-Analoge, die zu Teilen der Shine-Dalgarano-Consensus-Sequenz von prokariotischen mRNAs komplementär waren, bei der Unterbrechung der baktenellen Proteinsynthese in bakteriellen Lysaten und in einem speziellen durchlässigen Bakterienstamm wirksam waren. Solche Mittel versäumten es jedoch, die Proteinsynthese bei normalen Bakterien zu unterbinden (Jayaramon, 1981).
  • Zur Unterstützung der vorliegenden Erfindung durchgeführte Experimente zeigen, daß Polymere mit einer Länge von von 3 bis 5 Untereinheiten beim Blockieren der Proteinsynthese bei normalen Bakterien unter Verwendung einer Kombination von Basen, die eine hohe Target-Bindungsaffinität ergeben, wirksam sein können. Genauer gesagt, können folgende oligonere und Oligomerkombinationen die Proteinsynthese bei normalen intakten Bakterien stören (worin D 2,6-Diaminopurin oder Adenin ist; G ist Guanin; B ist 5-Bromo-Uracil, sonstiges 5- Halouracil oder Uracil; die Sequenzen sind mit ihrem 5'-Ende auf der linken Seite dargestellt): DGG, BDDG, DDGG; DGGD; GGDG; GDGG; DGGB; GGBG; GGAGG; GGDGG; und die Kombinationen BDD + GGDG; DDG + GDGG; DGG + DGGB; GGD + GGBG; BDDG + GDG; DDGG + DGG; DGGD + GGB GGDG + GEG; BDD + GGDG + GBG.
  • Während andere Skelett-Typen für solche kurzen Oligonere mit erweiterter Bindung (z.B. Carbamat-verknüpfte Desoxyribonukleoside; Stirchak, 1987) geeignet sein können, wird den Morpholino-Oligomeren gemäß der vorliegenden Erfindung aufgrund der Ausgangsmaterialkosten und des einfachen Aufbaus der Vorzug gegeben.
  • Der Einsatz kurzer Oligomere mit erweiterter Bindung zur Unterbrechung der biologischen Aktivität einer RNA-Sequenz, die in Metabolismus einer Target-Klasse von Organismen eine Schlüsselrolle, bei den höheren Organismen jedoch keine entsprechend wichtige Rolle spielt, sollte auf breiter Basis einer Vielzahl pathogener Organismen (z.B. Bakterien und Pilzen) angepaßt werden können, die eine Zellwand besitzen, welche den Eintritt längerer Polymere ausschließt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Methoden der Synthese von Untereinheiten und Polymeren sowie Anwendungsmöglichkeiten für die erfindungsgemäße Polymerzusammensetzung. Durch die Beispiele soll der Geltungsbereich der Erfindung in keiner Weise eingeschränkt werden.
    • Beispiel 1 Basenschutz von Ribonukleosiden
  • Folgende Ribonukleoside werden von der Firma Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) bezogen: Uridin, Guanosin, 5- Methyluridin, Adenosin, Cytidin, 5-Bronouridin und Inosin.
  • 2,6-Diamino-9-(B-D-Ribofuranosyl)-9H-Purin (2,6-Diaminopurinribosid) wird von der Pfaltz and Bauer, Inc., Tochtergesellschaft der Aceto Chemical Co., Inc. (Waterbury, CT) bezogen.
  • Folgende Nukleoside werden durch die angegebenen Literaturmethoden hergestellt:
  • 1-β-D-Ribofuranosyl)-2-Pyrimidinon (2-Hydroxy-Pyrimidinribosid) wird nach dem Verfahren von Niedballa hergestellt.
  • 2-Amino-9-β-D-Ribofuranosyl)-1,6-Dihydro-6H-Purin-6-thion (Thioguanosin) wird nach dem Verfahren von Fox hergestellt. Dimethoxytritylchlorid, N-6-Benzoyladenosin, N-4-Benzoylcytidin und N-2-Benzoylguanosin werden von der Firma Sigma Chemicals bezogen. 9-Fluorenylmethoxycarbonylchlorid (FMOC- Chlorid), Trimethylchlorosilan, Isobuttersäureanhydrid, 4- Nitrobenzoylchlorid, Naphthalanhydrid und alle organischen Lösungsmittel für Reaktionen und Chromatographiezwecke wurden von der Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) bezogen. Silikagel wird von EM Science (Cherry Hill, NJ) bezogen.
  • Wenn die Aktivierung der Untereinheiten mit Hilfe von dihabgenierten Elektrophilen (z.B. COCl&sub2; oder SO&sub2;ClF) bewirkt wird, erzielt man bei den aktivierten Untereinheiten häufig bessere Ausbeuten durch Verwendung von Schutzgruppen, die keine sauren Protonen an den exozyklischen Purin- und Pyrimidinaminen zurücklassen. Beispiele solcher exozyklischer Aminkomponenten sind: N6 von Adenin, N4 von Zytosin, N2 von Guanin sowie N2 und N6 von Diaminopurin. Zu den für diesen Zweck geeigneten Schutzgruppen gehören die Naphthaloylgruppe (Dikshit) und die von Mcbride et al. (1986) entwickelten Aminidingruppen. Außerdem setzt die Verwendung von diahlogenierten Elektrophilen für die Aktivierung von Untereinheiten allgemein voraus, daß das O6 der Guaninkomponenten geschützt ist; dieser Schutz wird mit Hilfe der Diphenylcarboamoylgruppe erzielt (Trichtinger). Chem Soc, 80:6204 (1958).
    • Guanosin
  • Um Nebenreaktionen während der Aktivierung von Untereinheiten zu minimieren, ist es häufig wünschenswert, die Guaninkomponente sowohl an N2 als auch O6 mit Hilfe des Verfahrens von Trichtinger et al. (1983) zu schützen. Das N-2 9- Fluorenylmethoxycarbonylderivat von Guanosin wird nach dem unten beschriebenen Verfahren hergestellt, welches allgemein für den Schutz von Nukleosidaminogruppen angewandt wird: Guanosin (1 mmol) wird in Pyridin (5 ml) suspendiert und mit Trimethylchlorsilan (5 mmol) behandelt. Nach 15-minütigem Umrühren der Lösung wird 9-Fluorenylmethoxycarbonylchlorid (5 mmol) zugesetzt und die Lösung wird 3 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Reaktion wird in einem Eisbad gekühlt und es wird Wasser (1 ml) zugesetzt. Nach 5-minütigem Umrühren wird konzentriertes Ammoniak (1 ml) zugesetzt und die Reaktion findet 15 Minuten lang unter Umrühren statt. Die Lösung wird fast bis zur Trockenheit verdampft und der Rückstand wird in Chloroform (10 ml) gelöst. Diese Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung (5 ml, 10 %) gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Toluol gemeinsam verdampft und das Produkt auf Silikagel mit Hilfe eines Gradienten von Methanol in Methylenchlorid (0-50 %) chromatographiert.
  • N-2-Isobutyrylguanosin wird nach dem Verfahren von Letsinger hergestellt.
  • N-2-Acetylguanosin wird nach dem Verfahren von Reese hergestellt. N-2-Naphthaylguanosin wird nach dem Verfahren von Dikshit hergestellt; dieser Anhaltspunkt bietet eine allgemeine Methode zum Schutz von Nukleosidamingruppen.
    • Adenosin
  • Das N-6 2-(4-Nitrophenyl)-Äthoxycarbonylderivat wird nach dem Verfahren von Himmelsbach hergestellt.
  • N-6 (4-Nitrobenzoyl)adenosin wird nach dem oben für FMOC- Guanosin beschriebenen Verfahren hergestellt, abgesehen davon, daß FMOC-Chlorid durch 4-Nitrobenzoylchlorid ersetzt wird.
  • Das N-6 2-(Phenylsulfonyl)-Äthoxycarbonylderivat wird nach dem für FMOC-Guanosin beschriebenen Verfahren hergestellt, abgesehen davon, daß das 2-(Phenylsulfonyl)-Äthylchloroformat (Balgobin) als Acylierungsmittel und N-Nethylimidazol oder Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird.
  • N-6 Naphthoyladenosin wird nach dem Verfahren von Dikshit hergestellt; dieser Anhaltspunkt bietet ein allgemeines Verfahren zum Schutz von Nukleosidamingruppen.
    • 2,6-Diaminopurinribosid
  • Das N-2,N-6-bis(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)derivat von 2,6- Diaminopurinribosid wird nach dem allgemeinen, für Guanosin beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Das N-2,N-6-bis(Isobutyryl)derivat wird nach dem allgemeinen, für Guanosin beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • Thioguanosin
  • Das N-2(9-Fluorenylmethoxycarbonyl) derivat von Thioguanosin wird nach dem allgemeinen, für Guanosin beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • Uridin
  • Um unerwünschte Nebenprodukte während des Aktivierungsschritts der Untereinheiten zu minimieren, ist es zuweilen wünschenswert, das N3 der Uradikomponente zu schützen. 5'Otrityliertes Uridin-2',3'-Acetonid wird nach dem Verfahren von Kamimura et al. (1983) in das N3-Anisoylderivat umgewandelt. Das Produkt wird dann mit heißer 80 %iger Essigsäure oder 0,1 N HCl in THF behandelt, um die Schutzgruppen an der Ribosekomponente zu spalten.
    • Beispiel 2 Synthese von 5'-OH-Morpholino-Untereinheiten
  • Die Schritte des Verfahrens sind in Figur 5 unter Bezugnahme auf in Figur 5 dargestellte Strukturen veranschaulicht.
  • Das Basen-geschützte Ribonukleosid wird mit Periodat auf ein 2'-3'-Dialdehyd oxidiert (Struktur 1). Das Dialdehyd wird an Ammoniak oder Primäramin (Struktur 2) geschlossen und die 2'- und 3'-Hydroxyle (gleiche Numerierung wie bei der Mutterribose) werden durch Reduktion mit Cyanborhydrid (Struktur 3) entfernt.
  • Ein Beispiel dieses allgemeinen Syntheseschemas wird nachstehend unter Bezugnahme auf die Synthese einer Basengeschützten Cytosin-(Pi*)-Morpholino-Untereinheit beschrieben. Zu 1,6 1 Methanol werden unter Umrühren 0,1 Mol N-4- Benzoylcytidin und 0,105 Mol in 100 ml Wasser gelöstes Natriumperiodat zugesetzt. Nach 5 Minuten wird 0,12 Mol Ammoniumbiborat zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt, scharf abgekühlt und filtriert. Dem Filtrat wird 0,12 Mol Natriumcyanborhydrid zugesetzt. Nach 10 Minuten wird 0,20 Mol Toluolsulphonsäure zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten wird weitere 0,20 Mol Toluolsulphonsäure zugesetzt und das Gemisch wird scharf abgekühlt und filtriert. Das feste Präzipitat wird mit zwei 500 ml-Teilen Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, so daß das Tosylatsalz des freien Amins gemäß Darstellung in Struktur 3 erzielt wird.
  • Die Verwendung einer mäßig starken (pKa < 3) aromatischen Säure wie Toluolsulphonsäure oder 2-Naphthalinsulfonsäure bewirkt einfache Handhabung, signifikant verbesserte Ausbeuten sowie einen hohen Produktreinheitsgrad.
  • Die Basen-geschützte Morpholino-Untereinheit wird dann am ringförmigen Stickstoff des Morpholino-Rings mittels Tritylchlorid oder Benzyhydralnitrophenylcarbonat geschützt (Struktur 4). Alternativ kann das 5'-Hydroxyl mit einer Trialkylsilylgruppe geschützt werden.
  • Als Beispiel eines Schutzschritts werden zu 2 Litern Acetonitril unter Umrühren 0,1 Mol des Tosylatsalzes gemäß obiger Beschreibung, gefolgt von 0,26 Mol Triäthylamin und 0,15 Mol Tritylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird abgedeckt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt, anschließend werden 100 ml Methanol zugesetzt und es wird für weitere 15 Minuten umgerührt. Nach Trocknung mittels des Rotovaping-Verfahrens werden 400 ml Methanol zugesetzt. Nachdem das feste Material als Schlämme gründlich suspendiert ist, werden 5 Liter Wasser zugesetzt, das Gemisch wird 30 Minuten lang umgerührt und filtriert. Der Feststoff wird mit 1 Liter Wasser gewaschen, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Der Feststoff wird in 500 ml Dichlormethan nochmals suspendiert, filtriert und nach den Rotovaping-Verfahren behandelt, bis die Ausfällung soeben beginnt, anschließend wird 1 Liter Hexan zugesetzt und 15 Minuten lang umgerührt. Der Feststoff wird ausfiltriert und unter Vakuum getrocknet.
  • Das oben beschriebene Verfahren ergibt die Basen-geschützte Morpholino-Untereinheit, die am Morpholino-Stickstoff trityliert ist und ein freies 5'-Hydroxyl aufweist.
    • Beispiel 3 Alternative Synthese von Morpholino-Untereinheiten
  • Dieses Beispiel beschreibt ein alternatives Herstellungsverfahren für eine Morpholino-Untereinheit, die eine mit dem Morpholino-Ring-Stickstoff verknüpfte säurelabile Komponente enthält. Die Schritte werden im Hinblick auf Figur 6 beschrieben.
  • Die Untereinheit wird durch Oxidation eines Ribonukleosids mit Periodat, wie in Beispiel 2, und durch Schließen des daraus resultierenden Dialdehyds (Struktur 1) an dem primären Amin-4,4'-Dimethoxybenzhydrylamin (welches nach dem Verfahren von Greenlee, 1984, hergestellt werden kann), gepuffert mit Benzotriazol oder p-Nitrophenol, hergestellt. Die Reduktion mit Natriumcyanborhydrid, ausgeführt wie in Beispiel 2, ergibt eine Morpholino-Untereinheit (Struktur 2), die eine 4,4'-Dimethoxybenzhydrylgruppe am Morpholino-Stickstoff aufweist.
  • Dieses Verfahren ist besonders nützlich bei der Herstellung von Morpholino-Untereinheiten aus Ribonukleosiden, die an der Base keine Schutzgruppe aufweisen (z.B. Uridin).
    • Beispiel 4 N-Sulfatierung einer Morpholino-Untereinheit
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung einer Morpholino- Untereinheit, die an ihrem 5'-Sauerstoff geschützt und an ihrem Morpholino-Ring-Stickstoff sulfatiert ist. Die Schritte werden unter Bezugnahme auf Figur 12 beschrieben.
  • Struktur 3 aus Figur 5 wird zur Erzielung der Struktur 1 aus Figur 12 mit t-Butyldimethylsilylchlorid silyliert. Dieses Produkt wird dann mit SO&sub3;/Pyridin-Komplex (mit überschüssigem Pyridin) in Dimethylfornamid (DMF) behandelt, um die Struktur 2 aus Figur 12 zu erzielen.
  • Zu erwähnen ist, daß die Salze von Sulfamidsäuren (Z.B. Struktur 7 aus Figur 5 und Struktur 2 aus Figur 12) und die Salze von Sulfonsäuren (z.B. Struktur 10 aus Figur 5 und Struktur 5 aus Figur 7) an Silikagel mittels Triäthylamin/Methanol/Chloroform-Gemischen leicht chromatographiert werden können, wenn die Silika zunächst mit 2 %igen Triäthylamin in Chloroform voreluiert wird.
    • Beispiel 5 Synthese von 5'-Sulfamidsäure-Morpholino-Untereinheiten
  • Die Schritte bei der Synthese von 5'-Sulfamidsäure- Morpholino-Untereinheiten werden unter Bezugnahme auf die in Figur 5 dargestellten Strukturen beschrieben.
  • Das 5'-Hydroxyl der zweifach geschützten Morpholino- Untereinheit (Struktur 4, Figur 5) kann wie folgt in das Amin umgewandelt werden. Zu 500 ml DMSO werden 1,0 Mol Pyridin (Pyr), 0,5 Mol Trifluoressigsäure (TFA) und 0,1 Mol der Morpholino-Untereinheit zugesetzt. Das Gemisch wird bis zur Auflösung umgerührt und anschließend werden 0,5 Mol Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch 8 Litern schnell umgerührter Sole zugesetzt, die 30 Minuten lang umgerührt und filtriert wird. Der Feststoff wird kurz getrocknet, mit 1 Liter eiskalten Hexanen gewaschen, filtriert und der Feststoff wird 0,2 Mol Natriumcyanborhydrid in 1 Liter Methanol zugesetzt, 10 Minuten lang umgerührt, es wird 0,4 Mol Benzotriazol oder p-Nitrophenol zugesetzt, gefolgt durch 0,2 Mol Methylamin (40 % in H&sub2;O) und das Präparat wird vier Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt [Hinweis: das Benzotriazol oder p-Nitrophenol puffert das Reaktionsgemisch, um eine Razemisierung am 4'-Kohlenstoff der Untereinheit in der Iminlum-Stufe der reduktiven Alkylierung zu verhindern]. Schließlich wird das Reaktionsgemisch in 5 Liter Wasser gegossen, bis zur Bildung eines guten Präzipitats umgerührt, und der Feststoff (Struktur 6, Figur 5) wird gesammelt und getrocknet. Dieses getrocknete Produkt wird anschließend in DMF suspendiert und es werden 4 Äquivalente SO&sub3;/Pyridin- Komplex zugesetzt. Während eines Zeitraums von mehreren Stunden werden 8 Äquivalente Triäthylamin tropfenweise unter Umrühren zugesetzt. Nach weiteren zwei Stunden wird das Präparat in ein großes Volumen Sole ausgeschüttet und der Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet.
  • Dieses Sulfamidsäurepräparat wird dann mittels Silikagelchromatographie gereinigt.
    • Beispiel 6 Synthese von 5'-Sulfonat-Morpholino-Untereinheiten
  • Die Schritte bei der Synthese von 5'-Sulfonat-Morpholino- Untereinheiten werden unter Bezugnahme auf die in Figur 5 dargestellten Strukturen beschrieben.
  • Für die folgende Synthese sollte der Morpholino-Stickstoff als Carbamat (z.B. Struktur 4 aus Figur 5) und nicht mit einer Tritylgruppe geschützt werden.
  • Das 5'-Hydroxyl der zweifach geschützten Morpholino- Untereinheit wird wie folgt in ein Sulfhydral umgewandelt. 0,1 Nol der 5'-Hydroxyl-Untereinheit (Struktur 4, Figur 5) wird 1 Liter Pyridin zugesetzt, gefolgt durch 0,12 Mol Toluolsulfonylchlorid, und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, um die Struktur 8 aus Figur 5 zu erzielen. Nach Entfernung des Pyridins nach dem Rotovaping-Verfahren wird 0,5 Mol frisches Natriumhydrosulfid in 1 Liter Methanol/DMF- enthaltenden NaI zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Litern Wasser zugesetzt, 20 Minuten lang umgerührt und das Festmaterial wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, bis Struktur 9 gemäß Figur 5 erzielt ist. Dieses Sulfhydralprodukt wird als nächstes durch Auflösung in Aceton oder einer t-Butanol/Wasser-Mischung zum Sulfonat oxidiert (Struktur 10 aus Figur 5). Es werden Magnesiumsulfat (0,2 Mol) und Kaliumpermanganat (0,5 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis zum Abschluß der Reaktion umgerührt, dann filtriert und mit überschüssigem, wäßrigem NaHSO&sub3; behandelt, um KMnO&sub4; und MnO&sub2; abzubauen. Das Filtrat wird zwischen Wasser enthaltenden Triäthylaminhydrochlorid und Chloroform aufgeteilt. Die Chloroformschicht wird abgetrocknet und mittels Silikalgel-Chromatographie gereinigt, bis die Struktur 10 aus Figur 5 erreicht ist.
    • Beispiel 7 Synthese einer 5'-Methylensulfonat-Untereinheit
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung einer Untereinheit, die sich für den Einsatz bei der Herstellung von Polymeren mit Skeletten mit einer Einheitslänge von 6 Atomen, die Sulfonamid-Verknüpfungen aufweisen, eignet.
  • Bei der Herstellung von Untereinheiten mit Struktur C aus Figur 3, worin X&sub2; = CH&sub2; ist, ist Ausgangsmaterial das 5'- Aldehyd (Struktur 5 aus Figur 5). Dieses Material wird mit Phenyldiphenylphosphinylmethansulfonat (Fild) behandelt, dann mit H&sub2;/Pd auf Kohle in einem polaren Lösungsmittel reduziert und schließlich mit alkoholischem KOH in DMF behandelt. Das Produkt wird am Morpholino-Stickstoff wieder mit Tritylchlorid geschützt und dann mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt.
    • Beispiel 8 Herstellung einer 5'-Aminonethansulfonat-Untereinheit
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung einer Untereinheit, die sich für die Herstellung von Polymeren mit Skeletten mit einer Einheitslänge von 7 Atomen, welche Sulfonamid- Verknüpfungen aufweisen, eignet.
  • Für die Herstellung von Untereinheiten mit Struktur D gemäß Figur 3, worin X&sub3; ein methansulfoniertes Amin ist, ist Ausgangsmaterial das 5'-Aldehyd (Struktur 5 aus Figur 5). Das 5'-Aldehyd wird durch reduktive Alkylierung nach den in Beispiel 5 veranschaulichten Verfahren in ein sekundäres Amin umgewandelt, abgesehen davon, daß Aminomethansulfonsäure das Anm enthält und Äthylmorpholin benutzt wird, um die Verfügbarkeit der Aminkonponente zur Reaktion mit dem Aldehyd sicherzustellen. Dieses Produkt wird dann in Anwesenheit von Triäthylamin mit Methansulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, um das gewünschte Produkt zu erzielen, welches mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt wird.
    • Beispiel 9 Synthese einer N-Nethansulfonat-Untereinheit
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung einer Untereinheit, die eine mit dem Morpholino-Ring-Stickstoff verknüpfte Sulfonatkomponente enthält, welche sich zur Herstellung von Polymeren mit Skeletten mit einer Einheitslänge von 7 Atomen eignet. Die Schritte werden in Hinblick auf die in Figur 7 dargestellten Strukturen beschrieben.
  • Die Untereinheit wird durch Oxidation eines Ribonukleosids (Struktur 1) mit Periodat in Anwesenheit von Aminomethansulfonsäure (AMSA) und N-Äthylmorpholin hergestellt. Auf die Oxidation folgt eine Reduktion mit Natriumcyanborhydrid in Anwesenheit von Benzotriazol (welches zur Pufferung des Reaktionsgemischs verwendet wird), um eine Morpholino-Untereinheit zu erzielen, die am Morpholino-Stickstoff eine Methansulfonsäuregruppe aufweist (Struktur 2).
  • Das 5'-Hydroxyl (Numerierung wie bei der Mutterribose) wird dann zu einem Aldehyd oxidiert (Struktur 3) und mittels reduktiver Alkylierung, wie in Beispiel 5, zu einem primären oder sekundären Amin umgewandelt (Struktur 4) und zu der gewünschten Untereinheit von Struktur 5 trityliert.
    • Beispiel 10 Herstellung einer N-Methancarboxylat-Untereinheit
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung einer Untereinheit, die eine Carboxylatkomponente enthält, welche über ein Methylen mit dem Morpholino-Ring-Stickstoff verknüpft ist, geeignet zur Herstellung von Polymeren mit Skeletten mit einer Einheitslänge von 7 Atomen.
  • Die Untereinheit kann im wesentlichen entsprechend Beispiel 9 hergestellt werden, wobei jedoch die Aminonethansulfonsäure durch Glycin ersetzt wird. Alternativ ist es im allgemeinen zweckmäßiger, für die Herstellung die Struktur 3 aus Figur 5 als Ausgangspunkt zu wählen. Sie wird an Morpholino-Ring- Stickstoff ohne weiteres mittels Chloressigsäure oder Bromessigsäure alkyliert. Das 5'-Hydroxyl wird dann in ein primäres Amin umgewandelt und gemäß Beispiel 9 trityliert.
    • Beispiel 11 Synthese einer 5'-Aminomethylribosid-Untereinheit
  • N4-Benzoylcytidin-2',3'-Acetonid (1 mmol) wurde durch Reaktion mit Methyltriphenoxyphosphoniumjodid in DMF (20 ml) unter Argon bei Raumtemperatur während 20 Stunden in das 5'-Jodo- Derivat umgewandelt. Es wurde Methanol (5 ml) zugesetzt und nach 30 Minuten wurde das Gemisch in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumthiosulfat, anschließend mit Sole gewaschen. Nach Trocknung mit Natriumsulfat und Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Produkt mittels Silika-Chromatographie unter Verwendung von Isopropanol/Chloroform- Mischungen gereinigt.
  • Die Jodoverbindung (1 mmol) wird mit Kaliumcyanid (5 mmol) in Dimethylsulfoxid 12 Stunden lang unter Argonatmosphäre zur Reaktion gebracht. Das Nitril wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch in gesättigtes, wäßriges Natriumdihydrogenphosphat gießt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo verdampft. Das Nitril wird durch Silika-Chromatographie unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat-Mischungen gereinigt.
  • Das Nitril gemäß dem vorigen Abschnitt wird mit einem Gemisch aus gleichen Teilen von DMF und wäßrigem Ammoniak 24 Stunden lang bei 25 ºC behandelt. Das Gemisch wird mit Rhodium auf Tonerde behandelt und in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert&sub1; so daß das Amin entsteht. Nach Filtration und Verdampfung wird der Rückstand in 0,2 N HCl gelöst, um das Acetonid zu spalten. Nach Verdampfung kann das Amindiol durch lonenaustausch in einer Kationenaustauschkolonne gereinigt werden. Gegebenenfalls kann die Aminkomponente gemäß Beispiel 2 trityliert werden, so daß das amingeschützte 2',3'-Diol entsteht.
    • Beispiel 12 Synthese einer 5'-Aminoäthylsulfonylribosid-Untereinheit
  • 2-Aminoäthanthiol (2 mmol) wird mit Carbobenzoxychlorid (1 mmol) in Pyridin zur Reaktion gebracht. Das geschützte Thiolcarbamat wird mit SiO&sub2; unter Verwendung von Äthylacetat/Hexan-Gemischen gereinigt. Unter Argonatmosphäre wird das Thiol (1 mmol) in sauerstofffreiem DMF, welches 1,1 mmol ölfreies Natriumhydrid enthält, gelöst. Nach Entwicklung von Gasen wird das Gemisch mit der N4-Benzoylcytidin-2,3'- Acetonid-Jodo-Verbindung aus Beispiel 11 (bei 0 ºC) behandelt und das Gemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur umgeruhrt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft. Nach Neuauflösung in Chloroform wurde die Lösung mit Natriumbicarbonat und anschließend mit Sole gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und in vacuo verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol-Gemischen gereinigt.
  • Das Sulfid gemäß dem vorigen Abschnitt wurde mit überschüssiger Perbenzoesäure in Chloroform zum Sulfon oxidiert. Dieses wurde sofort mit 0,2 N HCl/Dioxan behandelt, um die Acetonidgruppe zu spalten. Das Diol wurde mittels Silika-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Chloroform-Gemischen gereinigt.
  • Das Diolsulfon gemäß dem obigen Verfahren wird mit Wasserstoff/Palladium auf Kohlenstoff in DMF/Methanol in Anwesenheit von Essigsäure reduziert, um die Carbobenzoxygruppe zu entfernen. Dem Gemisch wird ein Aquivalent Tosinsäure zugesetzt, die Lösung wird filtriert und das Filtrat verdampft. Gegebenenfalls wird das schwebende Amin gemäß Beispiel 2 trityliert, um das amingeschützte 2',3'-Diol zu erzielen. Wenn erforderlich, wird die Benzoylgruppe an der Base durch Behandlung mit gleichen Mengen DMF und CMC-wäßrigem Ammoniak 24 Stunden lang bei Raumtemperatur entfernt.
    • Beispiel 13 Aktivierung und Kuppeln zur Erzielung einer Carbamat- Verknüpfung
  • Dieses Beispiel beschreibt die Aktivierung von Morpholino- Untereinheiten, wie sie gemäß Beispiel 2 hergestellt wurden, und ihre anschließendes Kuppeln über eine Carbanat- Verknüpfung, so daß ein Skelett mit einer Einheitslänge von 6 Atonen entsteht. Das Beispiel wird unter Bezugnahme auf die Strukturen aus Figur 9 beschrieben.
    • Aktivierungsstufe
  • Trockenes, N-geschütztes 5'-Hydroxyl-Morpholino-Nukleosid (Struktur 1) (1 mmol), hergestellt gemäß Beispiel 2, wird mit bis-(p-Nitrophenyl)carbonat (BNPC) und Triäthylamin (TEA) in DMF unter wasserfreien Bedingungen behandelt. Die Lösung wird drei Stunden lang umgerührt und anschließend bis zur Trocknung verdampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und auf Silikagel chromatographiert, wobei mit einem geeigneten Gemisch aus Chloroform/Methanol/0,1 % TEA eluiert wird, um die aktivierte Untereinheit zu erzielen (Struktur 2).
    • Deprotektionsstufe
  • 1,1 mmol Morpholino-Nukleosid (Struktur 1) werden in 10 ml Trifluoräthanol gelöst und 0,1 ml Ameisensäure (oder 0,2 ml Essigsäure) wird zugesetzt - woraus sich eine starke Gelbfärbung durch das Tritylkohlenstoffion ergibt, die nach einigen Minuten abklingt. Nach fünf Minuten werden Trifluoräthanol und Säure unter reduziertem Druck entfernt und die nicht mehr geschützte Untereinheit (Struktur 3) wird in 5 ml DNF, das 0,5 ml Triäthylamin enthält, wieder suspendiert.
    • Kuppeln
  • Die aktivierte Untereinheit (Struktur 2) wird der DMF-Lösung der ungeschützten Untereinheit zugesetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert, um das gekuppelte Produkt zu erzielen (Struktur 4).
    • Beispiel 14 Aktivierung von Sulfamid- und Sulfonsäuren und Kuppeln zur Erzielung von Sulfamid- und Sulfonamid-Verknüpfungen
  • Dieses Beispiel beschreibt die Aktivierung von Sulfamidsäuresalzen (hergestellt entsprechend den Beispielen 4 und 5) und die Aktivierung von Sulfonsäuresalzen (Herstellung gemäß den Beispielen 6, 7, 8 und 9) und ihr Kuppeln zur Bildung von Sulfamid- bzw. Sulfonamid-Verknüpfungen. Das Beispiel wird unter Bezugnahme auf die Strukturen in den Figuren 10 und 11 beschrieben.
    • Aktivierung
  • Zehn mmol des Triäthylaminsalzes der sulfatierten Untereinheit, an der Base und am Stickstoff des Morpholino-Rings geschützt (z.B. Struktur 1 aus den Figuren 10 und 11), werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und dann werden 40 mmol Pyridin zugesetzt. Diese Lösung wird 15 Minuten lang auf einen Trokkeneisbett scharf abgekühlt und anschließend werden 1,1 mmol Phosgen (20 % in Toluol) langsam zugesetzt, während die Lösung schnell umgerührt wird. Nach dem Zusatz läßt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und dann wird sie mit wäßrigem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet und auf Silikagel, welches mit einem Gemisch aus Chloroform und Aceton eluiert wird, chromatographiert, um das gewünschte Sulfamoylchlorid (z.B. Struktur 2 aus Figur 10) oder Sulfonylchlorid (z.B. Struktur 2 aus Figur 11) zu erzielen.
    • Deprotektion
  • Elf mmol des Triäthylaminsalzes der sulfatierten Untereinheit (z.B. Struktur 1 aus Figur 10 oder 11) werden in 200 ml Trifluoräthanol gelöst und es werden 0,2 ml Ameisensäure (oder 0,4 ml Essigsäure) zugesetzt. Nach 5 Minuten wird die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert und die nicht mehr geschützte Untereinheit (z.B. Struktur 3 aus Figur 10 oder 11) wird mit Äther ausgefällt. Das Präzipitat wird dann gründlich mit Äther gewaschen und anschließend in 5 ml DMF, das 0,6 ml Triäthylamin enthält, wieder suspendiert. Wenn eine nennenswerte Menge restlicher Ameisen- oder Essigsäure im Präparat der nicht mehr geschützten Untereinheit zurückbleibt, kann der sich daraus ergebende Kupplungswirkungsgrad ernsthaft reduziert werden. Diese Reduzierung im Wirkungsgrad ist wahrscheinlich eine Folge der Tatsache, daß die Sulfamoylchloridoder Sulfonylchloridkomponente mit diesen Carboxylatsalzen reagieren, um Mischanhydride zu bilden, die wiederum nicht auf gewünschte Weise mit dem Morpholino-Stickstoff der nicht mehr geschützten Komponente reagieren.
    • Kuppeln
  • Die aktivierte Untereinheit (Struktur 2) wird der DMF-Lösung der nicht mehr geschützten Untereinheit (Struktur 3) zugesetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert, um das gekuppelte Produkt zu erzielen (Struktur 4).
    • Beispiel 15 Kuppeln von Sulfamoylchlorid mit Alkohol zur Erzielung einer Sulfamat-Verknüpfung
  • Dieses Beispiel beschreibt das Kuppeln eines Sulfamoylchlonäs (Herstellung gemäß Beispiel 4 und Aktivierung gemäß Beispiel 14) mit einer 5'-Hydroxyl-Untereinheit. Dieses Beispiel wird unter Bezugnahme auf die Strukturen aus Figur 12 beschrieben.
  • Ein mmol des Sulfamoylchlorids, hergestellt nach Beispiel 4 und aktiviert nach Beispiel 14 (Struktur 3), 1 mmol 2,6-di-t- Butyl-4-Methylpyridin, 0,5 mmol der Alkoholkomponente (Struktur 4) und 20 ml trockenes Toluol werden in einen ofengetrockneten Kolben mit rundem Boden eingebracht. Nach Auflösung wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck verdampft und Rest-Toluol unter hohem Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (10 ml) wieder gelöst und mit Silbertrifluormethansulfonat (2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei Raumtemperatur umgerührt, um die Abkühlung zu vervollständigen. Es wird Chloroform (20 ml) zugesetzt und die daraus resultierende milchige Suspension wird einer Acetonitrillösung (20 ml) von Tetraäthylamoniumchlorid (5 mmol) zugesetzt. Nach 30-minütigem Umrühren bei Raumtemperatur wird das überschüssige Lösungsmittel nit den Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand wird in Chloroform (150 ml) aufgelöst und in einen 0,05 N HCl (20 ml) enthaltenden Scheidetrichter filtriert. Nach dem Waschen wird die organische Schicht mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und anschließend unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird auf mit einem Chloroform/Methanol-Gemisch entwickelten Silikagel chromatographiert, um das gewünschte Produkt zu erzielen (Struktur 5).
    • Beispiel 16 Aktivierung und Kuppeln zur Erzielung einer Amid-Verknüpfung
  • Dieses Beispiel beschreibt die Aktivierung der nach Beispiel 10 hergestellten Carboxylat-Untereinheit und das Kuppeln zur Bildung einer Amid-Verknüpfung. Das Beispiel wird unter Bezugnahme auf die Strukturen in Figur 13 beschrieben.
    • Aktivierung
  • 10 mmol der nach Beispiel 10 (Struktur 1) hergestellten Untereinheit werden in DMF, das 20 mmol p-Nitrophenol und 15 mmol Dizyklohexylcarbodiimid enthält, gelöst. Nach 1 Stunde wird das Produkt im Rotationsverdampfer behandelt und anschließend mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt, so daß Struktur 2 entsteht.
    • Deprotektion
  • Elf mmol der nach Beispiel 10 (Struktur 1) hergestellten Untereinheit werden in 100 ml Dichlormethan, 1 ml Methanol und 1 ml Dichloressigsäure gelöst. Nach 5 Minuten wird das CH&sub2;Cl&sub2; unter reduzierten Druck entfernt und das Produkt mit Äther gewaschen, getrocknet und in 20 ml DMF, das 1 ml Triäthylamin enthält, gelöst, so daß Struktur 3 entsteht,
    • Kuppeln
  • Die aktivierte Untereinheit (Struktur 2) wird der DMF-Lösung der nicht mehr geschützten Untereinheit (Struktur 3) zugesetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur inkubiert, so daß das gekuppelte Produkt entsteht (Struktur 4).
    • Beispiel 17 Gleichzeitige Morpholino-Ring-Bildung und Kuppeln der Untereinheiten
  • Dieses Beispiel beschreibt die Oxidation eines Ribonukleosids, welches ein durch das 5'-Methylen-verknüpftes geschütztes Amin enthält, Herstellung nach Beispiel 11 oder 12, und das Kuppeln des ungeschützten Amins einer anderen Untereinheit zur gleichzeitigen Bildung einer Morpholino-Ring- Struktur und Anlagerung der Untereinheiten. Das Beispiel wird unter Bezugnahme auf die Strukturen in Figur 14 beschrieben.
    • Aninschutz
  • Zehn mmol Ribonukleosid, welches 10 durch das 5'-Methylenverknüpfte Amin enthält (Struktur 1), wird mit 11 mmol Tritylchlorid zur Reaktion gebracht, um das Amin zu schützen (Struktur 2).
    • Oxidation
  • Eine tritylierte Untereinheit (Struktur 2) in Methanol wird nit 11 mmol NaIO&sub4; zur Reaktion gebracht, so daß das Dialdehyd entsteht (Struktur 3).
    • Kuppeln
  • Wenn die Kupplungslösung zu sauer ist, geht die Reaktion sehr langsan vonstatten, und wenn die Lösung zu basisch ist, scheint eine Epimerisierung der Struktur-3-Komponente aufzutreten. Eine schwache Säure wird zur Neutralisation der Aminkomponente (Struktur 1) und zur Pufferung der Reaktion in dieser Kupplungsstufe verwendet. Schwache Säuren, die sich für diesen Zweck als geeignet erwiesen haben, sind: Kohlen-, Ortho- und Paranitrophenol- und Benzotriazolsäure. Dementsprechend wird das Dialdehyd (Struktur 3) mit einen geeigneten Salz nach Struktur 1 in einem Wasser/Methanol-Gemisch kombiniert, so daß das gekuppelte Produkt entsteht (Struktur 4).
    • Reduktion
  • Entweder während oder nach dem Schließen des Morpholino-Rings wird Natriumcyanborhydrid zugesetzt, um den 2',3'-Dihydroxymorpholino-Ring (Struktur 4) zu dem gewünschten Morpholino- Produkt (Struktur 5) zu reduzieren.
    • Beispiel 13 Lösungsphasenblockaufbau des Sulfamid-verknüpften Oligoners der Sequenz 5'-CUGU
  • Dieses Beispiel beschreibt den Aufbau eines kurzen Oligomers, welches ein Sulfamid-verknüpftes Skelett (Struktur C-C aus Figur 4, worin X&sub2; ein Stickstoff ist), gekuppelt wie in Beispiel 14, enthält. Dieses Lösungsaufbauverfahren ist besonders nützlich bei der großmaßstäblichen Synthese kurzer Oligomere, die für den anschließenden Aufbau zu längeren Oligomeren unter Verwendung des Feststoffphasenverfahrens geeignet sind (Beispiel 19).
  • 5'-Sulfamidsäure-Untereinheiten von C, U und G, am Morpholino-Ring-Stickstoff trityliert, werden entsprechend Beispiel 5 hergestellt. Die U-Untereinheit wird dann durch Umwandlung in die Sulfamoylchloridform nach Beispiel 14 aktiviert. Die C- Untereinheit und die G-Untereinheit werden entsprechend Beispiel 14 ungeschützt gemacht. Die nicht mehr geschützte Komponente C (1,1 mmol) wird in 5 ml DMF und 0,3 ml TEA gelost, gefolgt von einem Zusatz von 1,0 mmol der aktivierten U- Komponente. Ebenso wird die nicht mehr geschützte G- Komponente mit der aktivierten U-Komponente zur Reaktion gebracht.
  • Nach einer Stunde wird jedes dieser Präparate 100 ml schnell umgerührter Sole zugesetzt und der Feststoff wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das GU-Dimer wird unter hohem Vakuum gründlich getrocknet und dann entsprechend Beispiel 14 aktiviert. Die besten Tetramer-Kuppelergebnisse werden erzielt, wenn die Reinigung des Dimers mittels Silikagel e Chromatographie nach diesen Aktivierungsschritt statt vor demselben ausgeführt wird.
  • Das CU-Dimer wird entsprechend Beispiel 14 ungeschützt gemacht. Bessere Tetramerausbeuten werden erzielt, wenn das Dimer nach der anfänglichen Ätherausfällung gründlich in etwa 2 ml Trifluoräthanol neu suspendiert, mit 30 ml Äther neu ausgefällt und dann in DMF und TEA für das anschließende Kuppeln neu suspendiert wird.
  • Das Kuppeln zur Bildung des gewünschten Tetramers bringt lediglich den Zusatz von 1 mmol eines aktivierten GU-Dimers zu der 1,1 mmol nicht mehr geschütztes CU-Dimer enthaltenden DMF/TEA-Lösung mit sich.
  • Die Verarbeitung des Tetramers beinhaltet den Zusatz des Reaktionsgemischs zu Sole, die Wäsche des Feststoffs mit Wasser und eine Trocknung unter Vakuum, so daß das gewünschte Tetramer entsteht: 5'-CUGU mit einem Sulfamidsäuresalz am 5'- Ende und einem Trityl am Morpholino-Stickstoff der terminalen U-Untereinheit. Die Struktur dieses Tetramers wird am einfachsten durch Negativ-Ionen-Massenspektroskopie mit schnellem Atombeschuß (Fast Atom Bombardment) bestätigt. In der Regel ist die dominierende Spezies im Spektrum das Molekularion.
    • Beispiel 19 Feststoffphasenaufbau eines Sulfamid-verknüpften Morpholino-Polymers
  • Dieses Beispiel beschreibt die Anwendung von Tetramerblöcken, hergestellt entsprechend Beispiel 18, für den Feststoffphasenaufbau eines Morpholino-Polymers, welches Sulfamid- Verknüpfungen zwischen den Untereinheiten enthält. Der Feststoffphasenaufbau stellt ein schnelles Verfahren zum Aufbau längerer Bindungspolymere dar. Die Anwendung kurzer Oligomerblöcke anstelle von Monomeren vereinfacht die Trennung des Endprodukts von Ausfallsequenzen erheblich.
    • A. Synthese kurzer oligomere
  • Folgende Tetramere werden in Lösung synthetisiert: 5'-CUGU (Beispiel 18); 5'-UCGG; 5'-GCGC; 5'-CACU. Diese Tetramere werden nach den in Beispiel 14 beschriebenen allgemeinen Verfahren in ihr aktiviertes Sulfomoylchlorid umgewandelt.
    • B. Herstellung des ersten Monomers mit einem spaltbaren Verknüpfer und Anlagerung an den festen Träger
  • Die Morpholino-C-Untereinheit, die eine Tritylkomponente am Morpholino-Ring-Stickstoff enthält und ein Methylamin am 5'- Methylen aufweist, hergestellt entsprechend Beispiel 5, wird mit einem 3-fachen Molarüberschuß von Bis[2-(Succinimidooxycarbonyloxy)äthyl]sulfon von Pierce of Rockford, Illinois, USA, zur Reaktion gebracht. Dieses Produkt wird mittels Silikagel-Chromatographie gereinigt und dann einem geeigneten festen Träger zugesetzt, der primäre Aminfunktionen enthält (z.B. Long Cham Alkyl Amine Controlled Pore Glass von Pierce of Rockford, Illinois). Dieses Verfahren verknüpft die erste tritylierte Untereinheit mit dem Syntheseträger über einen Verknüpfer, der gegenüber den bei Detritylierungen angewandten sauren Bedingungen stabil ist, der jedoch ohne weiteres mit Hilfe eines Beta-Eliminierungsmechanismus mit einer starken nicht-nukleophilen Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en (DBU) gespalten werden kann.
    • C. Schrittweiser Aufbau des an den festen Träger gebundenen Polymers
  • Der Kupplungszyklus für den Zusatz jeder einzelnen Untereinheit oder jedes Oligomerblocks beinhaltet im allgemeinen die Deprotektion der terminalen Skelettkomponente, eine gründliche Wäsche, den Zusatz der nächsten aktivierten Untereinheit oder des Oligomerblocks sowie eine gründliche Wäsche. Der Wirkungsgrad beim Kuppeln für jeden Zusatz kann durch Sammeln jeder Detritylierungslösung und anschließende Wäsche sowie Quantifizierung des darin enthaltenen Trityls bestimmt werden.
  • Die Detritylierung bei dem vorliegenden Sulfamid-verknüpften Polymer wird dadurch erzielt, daß man durch die Kolonne eine Lösung von 2 %iger Ameisensäure in Trifluoräthanol (oder 2 %iger Dichloressigsäure in Dichlormethan) langsam durchlaufen läßt, bis der Trityltest beim Eluierungsmittel nicht mehr positiv ausfällt (dies läßt sich leicht bestimmen, indem man einen Tropfen Eluierungsmittel 100 ul Methansulfonsäure zusetzt und auf die für das Tritylkohlenstoffion charakteristische sichtbare Gelbfärbung untersucht). Anschließend wird der Träger gründlich gewaschen, um überschüssige Säure zu entfernen, und anschließend mit DMF gewaschen, welches 1 Vol.-% N- Äthylmorpholin (NEM) enthält. Das Kuppeln der nächsten Untereinheit oder des nächsten Oligomerblocks in der gewünschten Polymersequenz bringt den Zusatz einer konzentrierten DMF- Lösung mit sich, die das aktivierte Monomer oder Oligomer und ein molares NEN-Äquivalent enthält. Da die Kupplungsgeschwindigkeit eine Funktion der Konzentration ist, ist es wünschenswert, im Verhältnis zur Konzentration trägergebundener wachsender Ketten einen erheblichen molaren Überschuß an Monomer oder Oligomer zuzusetzen. Ein 5-facher molarer Überschuß von aktiviertem Monomer oder Oligomer gegenüber den wachsenden Ketten ergibt häufig akzeptable Kupplungswirkungsgrade. Die erforderlichen Kupplungszeiten können bestimmt werden durch Entfernung kleiner definierter Mengen des Trägermaterials in festgelegten Zeitabständen, gründliche Wäsche, Behandlung des Trägers mit Methansulfonsäure und anschließende spektrophotometrische Quantifizierung des freigesetzten Tritylkohlenstoffions (das Molabsorptionsvermögen bei 409 nm beträgt 45.000 in Methansulfonsäure). Nach abgeschlossenem Kuppeln wird die unreagierte Untereinheit oder das Oligomer mit DMF aus dem Träger ausgewaschen. Die unreagierte Untereinheit wird im allgemeinen zurückgewonnen, mittels Chromatographie gereinigt und für spätere Synthese wiederverwendet. Der Träger wird mit dem Lösungsmittel Trifluoräthanol ohne Säurezusatz gewaschen. Die Wäsche ist abgeschlossen, wenn sich bei Zusatz eines Tropfens des Wasch- Eluierungsmittels auf 100 ul Methansulfonsäure keine Gelbfärbung zeigt.
  • Der obige Kupplungszyklus wird benutzt, um die vier aktivierten Tetramere in dieser Reihenfolge zuzusetzen: 5'-CUGU, 5'- UCGG; 5'-GCGC und 5'-CACU. Dies führt zu folgendem Polymer: Träger-Verknüpfer-CCUGUUCGGGCGCCACU-Trityl.
    • D. Abspaltung vom Träger
  • Der Syntheseträger wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur und in Anwesenheit von 2 %igem Diäthylmalonat mit 20 % DBU in DMF behandelt, um das während der Spaltung des Verknüpfers erzeugte Vinylsulfon zu binden. Das freigesetzte Morpholino- Polymer wird mit DMF aus dem Träger ausgewaschen und durch Zusatz von Äthylacetat ausgefällt. Das Präzipitat enthält ein Polymer voller Länge mit 5'-Methylamin, noch geschützte Basen und eine Tritylkomponente am terminalen Morpholino- Stickstoff. Außerdem enthält das Präzipitat kleine Mengen Ausfallsequenzen. In dieser Phase kann die Polymergröße durch Positiv-Ion-Schnell-Atom-Massenspektrometrie bestätigt werden.
    • E. Zusatz von Solubilisierkomponenten
  • Wenn es erwünscht ist, dem Morpholino-Polymer zwei Solubilisiergruppen zuzusetzen, kann dies zweckmäßigerweise durch Detritylierung des N-terminalen Morpholino-Stickstoffs unter Verwendung von 2 %iger Ameisensäure in Trifluoräthanol geschehen. Alternativ wird, wenn nur eine Solubilisierungskomponente zugesetzt werden soll, dann das 5'-Methylamin vor der Detritylierungsstufe mit Essigsäureanhydrid acetyliert.
  • Polyethylenglycol 1000 (von der Polysciences Inc., Warrington, Pennsylvania, USA) wird durch Auflösung in trockenem DMF und anschließende Verdampfung im Lösungsmittel unter Vakuum gründlich getrocknet. Der Feststoff wird in einem Minimalvolumen von reinem, trockenem DMF neu suspendiert und 0,5 Moläquivalent (im Verhältnis zu PEG 1000) bis(p-Nitrophenyl)carbonat und 1 Moläquivalent TEA werden zugesetzt und das Präparat wird versiegelt und über Nacht bei 30 ºC inkubiert, so daß p-Nitrophenylcarbonat-aktiviertes PEG 1000 entsteht.
  • Das Morpholino-Polymer voller Länge, welches detrityliert wurde, wird einem erheblichen Molüberschuß (im allgemeinen das 10- bis 20-fache) von aktiviertem PEG 1000 zugesetzt und zwei Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert. Unreagiertes PEG 1000 wird durch Ausfällung des mit Schwanz versehenen Polymers mit Äther entfernt.
    • F. Basendeprotektion
  • Das getrocknete Polymer wird in DMSO suspendiert, die DMSO- Lösung scharf abgekühlt und es wird ein gleiches Volumen konzentrierter NH&sub4;OH vorsichtig auf den scharf abgekühlten DMSO aufgeschichtet und der Behälter wird dicht verschlossen. Das Präparat wird achtzehn Stunden lang bei 30 ºC inkubiert. Anschließend wird die Lösung zur Ammoniakentfernung kurz einem Absaugervakuum ausgesetzt.
    • G. Reinigung des Morpholino-Polymers
  • Die Reinigung bei pH 2.5 gilt allgemein für Bindungspolymere, bei denen die Hälfte oder mehr der basenpaarenden Komponenten den Typen 1, 2, 3 und 7 aus Figur 2 entsprechen.
  • Für die Chromatographie zu verwendendes Wasser wird unter Absaugervakuum entgast und es wird zur Erzielung eines pH- Werts von 2.5 Phosphorsäure zugesetzt (Lösungsmittel A). Eine entsprechende Lösung mit pH 2.5 wird 2 N in KCl hergestellt (Lösungsmittel B). Lösungsmittel A wird im Volumenverhältnis 1:1 mit Chromatographie-Acetonitril gemischt, so daß Lösungsmittel C entsteht.
  • Bis zu etwa 10 mg dieses Polymers in 10 ml des Lösungsmittels A wird in eine Chromatographiekolonne von 1 cm Durchmesser und 10 bis 20 cm Länge geladen, die mit dem Kationenaustauschträger 5-Sepharose Fast Flow (Pharmacia) gefüllt ist. Proportional größere Mengen können bei größeren Kolonnen der gleichen Länge geladen werden, zum Beispiel können bei einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser 60 mg und bei einer Kolonne von 5 cm Durchmesser 250 mg geladen werden. Nach gründlicher Wäsche der Kolonne mit Lösungsmittel A wird das Polymer mit einem linearen Gradienten, der von 100 % Lösungsmittel A bis 100 % Lösungsmittel B reicht, eluiert und bei 254 nm überwacht. Das gewünschte Bindungspolymer ist im allgemeinen die letzte und größte Spitze, die aus der Kolonne zu eluieren ist. Wenn das Polymer durch Blockaufbau hergestellt wird, werden häufig Grundlinientrennungen erzielt. Bei unsymmetrischen Spitzenformen ist das Problem im allgemeinen auf die Unlöslichkeit des Bindungspolymers statt auf mangelnde Kapazität der chromatographischen Packung zurückzuführen. Ein derartiges Problem, welches am häufigsten auftritt, wenn die Bindungspolymere keine Solubilisierungskomponente enthalten, kann häufig durch Reduzierung der Menge des in einen bestimmten Durchlauf geladenen Bindungspolymers gelöst werden. Wenn die Spitzen symmetrisch sind, die Grundlinientrennung jedoch nicht erreicht wird, werden erhebliche Verbesserungen gewöhnlich erzielt, indem man einfach mit einem flacheren Gradienten eluiert.
  • Das das Polymer enthaltende Eluierungsmittel wird durch Beladen einer mit 35 Mikron chromatographie-Polypropylen (Art. Nr. 4342 der Firma Polysciences, Inc.) gepackten Kolonne in Aquivalent-Größe und gründliches Waschen mit Lösungsmittel A entsalzt. Wenn die Grundlinientrennung bei der vorausgegangenen Kationenaustausch-Chromatographie erreicht wurde, erhält man das reine Produkt durch einfache Eluierung mit Lösungsmittel C; ansonsten wird das Produkt mit einem linearen Gradienten eluiert, der von 100 % Lösungsmittel A bis 100 % Lösungsmittel C reicht. Wenn das Produkt etwas säureempfindlich ist, wird die Lösung mit verdünntem NaOH neutralisiert, bevor die Trocknung unter reduziertem Druck erfolgt.
    • Reinigung bei hohem pH-Wert
  • Die Reinigung bei pH 11 findet im allgemeinen bei Bindungspolymeren Anwendung, bei denen die Hälfte oder mehr der basenpaarenden Komponenten den Typen 4, 5, 6 und 9 aus Figur 2 entsprechen.
  • N,N-Diäthyläthanolamin (Aldrich) wird entgastem Wasser zugesetzt, um den pH-Wert auf 11.0 einzustellen (Lösungsmittel D). Eine entsprechende pH 11-Lösung 2 N in KCl (Lösungsmittel E) wird hergestellt. Eine dritte pH 11-Lösung wird hergestellt, indem Lösungsmittel D im Volumenverhältnis 1:1 mit Chromatographie-Acetonitril gemischt wird (Lösungsmittel F).
  • Das vollständig ungeschützte Bindungspolymer, hergestellt nach dem oben beschriebenen Verfahren, wird in Lösungsmittel D bei einer Konzentration von etwa 1 mg/ml suspendiert. Der pH-Wert wird nötigenfalls mit N,N-Diäthyläthanolamin auf pH 11 eingestellt. Etwa 10 ml dieser Polymerlösung werden in eine Chromatographiekolonne von 1 cm Durchmesser und 10 bis 20 cm Länge eingebracht, die mit dem Anionenaustauschträger Q-Sepharose Fast Flow (Pharmacia) gefüllt ist. Nach gründlicher Wäsche der Kolonne mit Lösungsmittel D wird die Kolonne mit einem linearen Gradienten eluiert, der von 100 % Lösungsmittel D bis 100 % Lösungsmittel E reicht und das Eluierungsmittel wird bei 254 nm überwacht.
  • Das das Polymer enthaltende Eluierungsmittel wird durch Laden einer Polypropylen-Kolonne äquivalenter Größe und gründlicher Wäsche mit Lösungsmittel D entsalzt. Wenn die Grundlinientrennung bei der vorangegangenen Anionenaustausch-Chromatographie erreicht wird, erhält man reines Produkt durch einfaches Eluieren mit Lösungsmittel F; ansonsten wird das Produkt mit einem linearen Gradienten eluiert, der von 100 % Lösungsmittel D bis 100 % Lösungsmittel F reicht. Das Produkt enthaltende Fraktionen werden unter reduziertem Druck getrocknet.
    • H. Sequenzbestätigung
  • Während die Massenspektralanalyse des Polymers voller Länge im vollständig geschützten Zustand, wie weiter oben beschrieben, tatsächlich sowohl die Polymerlänge als auch die Basenzusammensetzung bestätigt, liefert sie keine Informationen über die Untereinheit-Sequenz. Signifikante Sequenz- Informationen ergeben sich aus Fragmentierungsmustern von Desoxyribonukleinsäuren und Carbamat-verknüpften Desoxyribonukleosid-abgeleiteten Polymeren (Griffin et al. (1987), Biomed. & Environ. Mass Spectrometry, 17:105); viele der Morpholino-Polymere gemäß der vorliegenden Erfindung sind jedoch gegenüber einer Fragmentierung ziemlich resistent und ergeben vornehmlich das Molekularion mit nur minimalen Fragmenten.
  • Ein Verfahren zur Bestätigung der Polymersequenz besteht darin, einen Teil des wachsenden Polymers nach dem Kuppeln jedes Oligomerblocks zu nehmen und die Längung des Polymers mittels Massenspektralanalyse zu verfolgen. Dieses Verfahren gilt nur in denjenigen seltenen Fällen nicht, in denen zwei für die Synthese benutzte Blöcke zufällig genau die gleiche Masse aufweisen.
  • Ein indirektes Verfahren zur Überprüfung der Richtigkeit der Polymer-Untereinheit-Sequenz besteht in der Paarung des Morpholino-Polymers mit seiner komplementären DNA (deren Sequenz durch bekannte Verfahren bestätigt werden kann) und mit DNA- Sequenzen, die zustande gekommen wären, wenn die Blöcke in der falschen Reihenfolge aufgebaut würden. Eine Paarbildung zwischen Polymer und DNA kann durch das Auftreten einer hypochromen Verschiebung im wellenlängenbereich von 240 bis 290 nm ausgewertet werden; zu einer solchen Verschiebung kommt es nur zwischen dem Polymer und seiner komplementären Sequenz. Das Polymer/DNA-Duplex kann auch von jedem teilweiseversetzten Duplex dadurch unterschieden werden, daß man die Temperatur langsam erhöht und gleichzeitig das Absorptionsvermögen im Wellenlängenbereich von 240 bis 290 nm überwacht. Das perfekte Duplex wird eine Schmelztemperatur (entsprechend einer 50 %igen Reduzierung der Hypochromizität) aufweisen, die im allgemeinen um 10 oder mehr Grad über derjenigen eines versetzten Duplex liegt.
    • Beispiel 20 Lösungsphasenaufbau eines Morpholino-Polymers einfachen Prototyps, strukturelle Bestätigung, Deprotektion, Reinigung und Abschätzung der Bindung an die Target-DNA-sequenz
  • Dieses Beispiel beschreibt Herstellung, strukturelle Bestätigung und Abschätzung der Target-Bindungsaffinität eines einfachen, Carbamat-verknüpften Morpholino-Polymers.
  • Ein Carbamat-verknüpftes Morpholino-Hexamer, bei den alle Pi- Komponenten Zytosine sind, wird aus dem nach Beispiel 13 hergestellten Dimer aufgebaut. Ein Drittel dieses Dimerpräparats wird detrityliert (entsprechend Beispiel 13) und die restlichen zwei Drittel werden aktiviert (wiederum entsprechend Beispiel 13). Die Hälfte des aktivierten Diners wird mit den detritylierten Dimer zur Erzeugung eines Tetramers zur Reaktion gebracht, welches mittels mit 6 % Methanol/94 % Chloroform entwickelter Silikagel-Chromatographie gereinigt wird. Das Tetramer wird detrityliert und mit den verbleibenden aktivierten Dimer zur Erzielung eines Hexamers zur Reaktion gebracht, welches mittels mit 10 % Methanol/90 % Chloroform entwickelter Silikagel-Chromatographie gereinigt wird.
  • Dieses Carbanat-verknüpfte, Basen-geschützte 5'-OH Hexamer mit einer Tritylkomponente am Morpholino-Stickstoff wird als c(mC*)&sub6;-Trityl bezeichnet. Die Fhotonen-NMR (kerumagnetische Resonanz) ergibt:
  • &delta; = 8,25-7,90 (18H, m), 7,65-7,05 (39H, m), 6,16 (1H, bd), 5177 (4H, m), 5.69 (1H, bd), 4,46 (1H, m), 4,35-3,80 (25H, m), 3,56 (2H, m), 3,25-2,75 (12H, m), 1,47 (1H, m), 1,24 (1H, m).
  • Das Massenspektrum (3-Nitrobenzylalkoholmatrix) zeigt: M-1 = 2352,6 (2), 459,2 (30), 306,2 (100).
  • Das hochauflösende Massenspektrum zeigt einen M-1 von 2352,8197, was gut mit dem für C&sub1;&sub2;&sub0;H&sub1;&sub1;&sub2;N&sub2;&sub4;O&sub2;&sub9; berechneten Wert von 2352,8026 übereinstimmt.
  • Dieses c(mC*)&sub6;-Tritylpolymer wird als nächstes entsprechend Beispiel 13 detrityliert und anschließend wird ein Polyethylenglycol-1000-Schwanz zugesetzt, gefolgt durch eine Basendeprotektion entsprechend Beispiel 19. Die Reinigung erfolgt durch Kationenaustausch-Chromatographie, gefolgt einer Entsalzung an einer Polypropylenkolonne, wie in Beispiel 19 beschrieben.
  • Dieses gereinigte, mit Schwanz versehene Hexamer, c(mC*)&sub6;-PEG 1000 zeigt ein Absorptionsmaximum bei 267,1 nm in neutraler wäßriger Lösung bei einem berechneten Nolabsorptionsvermögen von 42.800. In wäßriger Lösung bei pH 1 zeigt das gleiche Material ein Absorptionsmaximum bei 275,7 nm bei einem berechneten Molabsorptionsvermögen von 77.100. Protonen-NMR- Daten für dieses Endprodukt lauten wie folgt:
  • &delta; = 7,74 (6H, breites d), 5,97 (6H, breites D), 5,65 (6H, breites D) 4,30-4,05 (12 H, m), 4,04-3,80 (18H, m), eine große, die PEG-Protonen enthaltende Hülle und mehrere Signale des Oligomers, 2,99-2,80 (120H, m).
  • Zur Abschätzung der Target-Bindungsaffinität werden 20 A&sub2;&sub6;&sub0;- Einheiten DNA-Target p(dG)&sub6;, die von der Pharmacia LKB bezogen wurden, in 50 Mikrolitern entionisiertem Wasser und 200 Mikroliter DNSO (Spektrophotometriequalität der Aldrich Chem. Co.) zugesetzt (Vorratslösung A). 1,8 mg des mit Schwanz versehenen Morpholino-Hexamers, c(mC)&sub6;-PEG 1000, wird in 0,36 ml Spektrometrie-DMSO (Vorratslösung B) gelöst. Der Phosphatpuffer wird durch Einstellen des pH-Werts von 0,05 N NaOH auf 7.4 unter Verwendung von Phosphorsäure, gefolgt von einem EDTA-Zusatz zu einer Endkonzentration von 0,001 N (Puffer C) hergestellt.
  • Die Vorratslösungen A und B werden hinsichtlich der tatsächlichen Polymerkonzentration durch UV bestimmt; das Absorptionsvermögen von Vorratslösung A wird in 0,1 N NaOH gemessen und die Vorratsiösung B wird in 0,1 N HCl gemessen. Messungen bei diesen pH-Extremen minimieren die Basenstapelung und andere Polymer-Wechselwirkungen, die Absorptionsvermögen- Werte ergeben können, welche nicht proportional zu den Komponenten-Monomeren sind. Die Vorratslösungen A und B werden mit Puffer C zu Lösungen mit einer Endkonzentration von 10 Mikromol im Polymer verdünnt. Die erforderlichen Verdünnungen werden unter Verwendung von molaren Absorptionsvermögen von 65.000 für Lösung A, p(dG)&sub6; und 77.100 für Lösung B, c(mC*)&sub6;- PEG 1000 berechnet.
  • Die Abschätzung der Target-Bindungsaffinität erfolgt mit einem Doppelstrahl-scanning-Spektrophotometer mit einem temperaturgeregelten Zellgehäuse, welches zwei Zellen im Referenzstrahl und zwei im Probenstrahl aufnimmt.
  • Von vier verwendeten, zueinander passenden Quarz-Küvetten wird eine mit 0,5 ml Mikromolar-p(dG)&sub6; und 0,5 ml Puffer C und eine zweite mit 0,5 ml 10 Mikromolar-c(mC*)&sub6;-PEG 1000 und 0,5 ml Puffer C gefüllt. Diese beiden Küvetten werden in den Referenzstrahl des temperaturgeregelten Zellgehäuses gestellt. Als nächstes wird eine dritte Küvette mit 1 ml Puffer C und eine vierte wird mit 0,5 ml 10 Mikromolar-p(dG)&sub6; und 0,5 ml 10 Mikromolar-c(mC*)&sub6;-PEG 1000 gefüllt. Diese beiden Küvetten werden in den Probenstrahl des Zellgehäuses gestellt. Dann erwärmt man das Zellgehäuse auf 60 ºC und läßt es langsam auf 14 ºC abkühlen, um eine vollständige Paarbildung zwischen dem Polymer und seinem DNA-Target in der vierten Küvette sicherzustellen. Dann wird eine Abtastung von 320 nm bis 240 nm vorgenommen - die einen erheblichen Unterschied im Absorptionsvermögen infolge der hypochromen Verschiebung im Polymer-Target-Gemisch, um 273 nm zentriert, zeigt. Die Temperatur des Zellenhalters wird dann in 2-Grad-Inkrementen auf 80 ºC erhöht und dabei werden nach jeden 2-Grad-Anstieg Scans durchgeführt.
  • Zum Vergleich wird dasselbe Verfahren für die Abschätzung der Bindungsaffinität von p(dC)&sub6; DNA in Hinblick auf ihren Target-p(dG)&sub6; verwendet, was eine ähnliche, aber weniger intensive hypochrome Verschiebung in gepaarten Zustand ergibt.
  • Darstellungen der Differenz des Absorptionsvermögens als Funktion der Temperatur sowohl für den Morpholino-Polymer/DNA- als auch den Analog-DNA/DNA-Komplex sind in Figur 15 abgebildet. Die Schmelztemperatur, Tm, bei der der Komplex zur Hälfte geschmolzen ist, wird für Morpholino-Polymer/DNA mit 62 ºC und für DNA/DNA mit 30 ºC angezeigt. Bei niedrigen Salzkonzentrationen, wie sie hier Verwendung finden, destabilisiert die Ladungsabstoßung zwischen den anionischen DNA- Skeletten wesentlich das DNA/DNA-Duplex, während keine entsprechende elektrostatische Abstoßung zwischen dem Morpholino-Polymer und seinem DNA-Target vorhanden ist.
    • Beispiel 21 Lösungsphasenaufbau eines Sulfamid-verknüpften Morpholino-Polymers einfachen Prototyps und Abschätzung der Bindung an RNA- und DNA-Target-Sequenzen
  • Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung und Target-Bindung eines einfachen Sulfamid-verknüpften Morpholino-Polymers.
  • Ein Sulfamid-verknüpftes Morpholino-Hexamer, worin alle Pi- Komponenten Zytosine sind, wird aus der nach Beispiel 5 hergestellten 5'-sulfatierten Methylamin-Untereinheit (R ist Methyl) aufgebaut und entsprechend Beispiel 14 aktiviert. Das aktivierte Monomer wird in DMF mit einen Überschuß von 5'OH- Untereinheit ohne schutzgruppe am Morpholino-Stickstoff, hergestellt entsprechend Beispiel 2, zur Reaktion gebracht.
  • Das daraus resultierende Dimer wird mittels Silikagel- Chromatographie, die mit Methanol/Chloroform-Gemischen entwickelt wurde, gereinigt und anschließend entsprechend Beispiel 14 ungeschützt gemacht. Dieses Produkt wird dann mit mehr aktivierten Monomer zur Reaktion gebracht, das kettenerweiterte Produkt wird gereinigt und wie oben beschrieben ungeschützt gemacht. Dieser Zyklus wird bis zur Erzielung des Hexamers wiederholt.
  • Vor der letzten Detritylierung wurde die Hexamermasse durch Negativ-Ion-FAB-Nassenspektroskopie bestätigt, die M-1 = 2598,9 (100) zeigte.
  • Wie in Beispiel 20, wird das Sulfamid-verknüpfte Hexamer mit PEG 1000 mit Schwanz versehen, ungeschützt gemacht, gereinigt und im Hinblick auf die Bindung an sein DNA-Target, p(dG)&sub6;, und sein RNA-Target, Poly(G), getestet. Die Target- Bindungsaffinitäten, ausgedrückt in Tm-Werten, für dieses Sulfamid-verknüpfte Hexamer, welches als s(mC)&sub6; bezeichnet wird, sind nachstehend tabellenmäßig aufgeführt, und zwar zusammen mit den entsprechenden Target-Bindungsaffinitäten für das Analog-DNA-Oligomer, p(dC)&sub6;.

Claims (12)

1. Polymerzusammensetzung, umfassend Strukturen von Morpholino- Untereinheiten der folgenden Form:
worin (1) die Strukturen miteinander verknüpft sind durch ungeladene, achirale Verknüpfungen, wobei die verknüpften Strukturen eine Form aufweisen, die gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
worin R H oder CH&sub3; ist, und X NH, NCH&sub3;, O, S oder CH&sub2; ist; und (ii) P&sub1; eine Purin- oder Pyrimidin-basenpaarende Komponente ist, die darin wirksam ist, durch Basen-spezifische Wasserstoffbindung an eine Base in einem Polymukleotid zu binden.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Pi gewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
X = H, CH&sub3;, F, Cl, Br, I
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verknüpfung die folgende Form aufweist:
wobei X NH, NCH&sub3;, O, S oder OH&sub2; ist; und
Pj eine Purin- oder Pyrimidin-basenpaarende Komponente ist, die darin wirksam ist, durch Basen-spezifische Wasserstoffbindung an eine Base in einem Polymukleotid zu binden.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verknüpfung die Form aufweist:
wobei Pj eine Purin- oder Pyrimidin-basenpaarende Komponente ist, die wirksam darin ist, durch Basen-spezifische Wasserstoffbindung an eine Base in einem Polymukleotid zu binden.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verknüpfung die Form aufweist:
wobei R H oder CH&sub3; ist; und
Pi eine Purin- oder Pyrimidin-basenpaarende Komponente ist, die wirksam darin ist, durch Basen-spezifische Wasserstoffbindung an eine Base in einem Polymukleotid zu binden.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welche außerdem eine Komponente an ein oder beiden Termini umfaßt, die darin wirksam ist, die Löslichkeit des Polymers in wässrigem Medium zu steigern.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die terminale Komponente Polyethylenglycol ist.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, umfassend mindestens 3 Morpholino-Untereinheiten.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei mindestens eines der Pi ein 2,6-Diaminopurin ist.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei mindestens eines der Pi ein 5-Halouracil ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei mindestens 70% der P&sub1; 2-Amin-haltige Purine sind.
12. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, welches das Kuppeln, in einer kontrollierten, sequentiellen Weise, einzelner Untereinheiten an den ungeschützten Stickstoff einer Polymerzusammensetzung, umfassend zwei oder mehrere verknüpfte Untereinheiten, beinhaltet.
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