CN109715781A - 用于数字微流控设备中的并行液滴控制的反馈系统 - Google Patents

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Abstract

数字微流控装置(例如，设备和系统)被配置为确定提供关于数字微流控(DMF)装置的间隙区域中的一个或更多个且优选地多于一个液滴的位置、移动速率、蒸发速率和/或尺寸(或其他物理特性)的反馈。

Description

用于数字微流控设备中的并行液滴控制的反馈系统
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2016年8月22日提交并且通过引用以其整体并入本文的美国临时专利申请第62/377,797号(标题为“FEEDBACK SYSTEM FOR PARALLEL DROPLET CONTROLIN A DIGITAL MICROFLUIDIC DEVICE”)的优先权。
通过引用并入
本说明书中提及的所有公开和专利申请均通过引用以其整体并入本文，其程度如同每个单独的公开或专利申请被明确地和单独地指出以通过引用并入。
背景
数字微流控(digital microfluidics)(DMF)已经成为强大的液体处理技术，用于广泛的小型化的生物和化学应用(参见，例如，Jebrail,M.J.、Bartsch,M.S.、Patel,K.D.的Digital microfluidics:a versatile tool for applications in Chemistry,biologyand medicine.Lab Chip 2012,12(14),2452-2463)。DMF能够在不需要泵、阀门、运动部件或笨重的管组件的情况下，对多种样本和试剂(包括固体、液体和刺激性化学物质)进行实时、精确和高度灵活的控制。纳升至微升体积的离散液滴从贮存器被分配到涂覆有疏水绝缘体的平坦表面上，其中通过将一连串的电势施加到嵌入式电极阵列来对它们进行操控(运送、分裂、合并、混合)。参见，例如：Pollack,M.G.、Fair,R.B.、Shenderov,A.D.的Electrowetting-based actuation of liquid droplets for microfluidic applications.Appl.Phys.Lett.2000,77(11),1725-1726；Lee,J.、Moon,H.、Fowler,J.、Schoellhammer,T.、Kim,C.J.的Electrowetting and electrowetting-on dielectricfor microscale liquid handling.Sens.Actuators A Phys.2002,95(2-3),259-268；以及Wheeler,A.R.的Chemistry-Putting electrowetting to work.Science 2008,322(5901),539-540。
此技术允许高度的灵活性、便捷的集成以及最终复杂任务的有成本效益的自动化。
本发明涉及检测数字微流控设备上的液滴位置和尺寸。DMF设备上的液滴移动是通过向绝缘基板上图案化的电极极板(electrode pad)施加高电压来引发的；然后，将该步骤重复应用于相邻的电极极板，为液滴穿过该设备创建路径。为了更好地控制液滴移动并确保从一个极板到另一个极板的完全的液滴平移，经常使用反馈系统来检测液滴在其致动后的准确位置。如果液滴没有完成期望的平移，可以再施加高电压。
大多数为控制DMF液滴而开发的反馈/测量电路都基于阻抗/电容测量。例如，图1D和图1E中所示的系统检测液滴位置，并基于阻抗测量来测量液滴速度(例如，Shih,S.C.C.、Fobel,R.、Kumar,P.、Wheeler,A.R.A，Feedback Control System for High-FidelityDigital Microfluidics.Lab Chip 2011(11),535–540)。将测量值与阈值进行比较，以评估液滴移动。基于电极的长度和高电压脉冲的持续时间来计算液滴的速度。基于电容/阻抗的系统的其他示例被用于在液滴从贮存器被分配时精确测量液滴尺寸。参见，例如，Ren,H.、Fair,R.B.、Pollack,M.G.的Automated on-chip droplet dispensing with volumecontrol by electro-wetting actuation and capacitance metering.Sens.ActuatorsB 2004(98),319；和Gong,J.、Kim,C.-J.的All-electronic droplet generation on-chipwith real-time feedback control for EWOD digital microfluidics.Lab Chip 2008(8),898。在另一个示例中，电容测量被用于研究液滴的组成和混合效率(例如，Schertzer,M.J.、Ben-Mrad,R.、Sullivan,P.E.的Using capacitance measurements in EWODdevices to identify fluid composition and control dropletmixing.Sens.Actuators B 2010(145),340)。
为了使用上述现有技术系统从液滴获得反馈信号，测量电信号首先被提供给电极极板，并然后通过顶部基板被馈送至公共测量电路(common measurement circuit)。公共电路在每次反馈测量中提供单个值，因此在一次测量中可以精确读取仅单个液滴的性质(例如，尺寸、位置、组成)。监测和控制多个液滴不是同时可行的，而是以串行模式进行。
为了提供用于实时监测DMF设备上的平行反应的解决方案，我们已经开发了新的电反馈系统设计，用于同时检测多个液滴及它们的性质。这些性质包括但不限于液滴位置、尺寸、组成等。还参见Sadeghi,S.、Ding,H.、Shah,G.J.、Chen,S.、Keng,P.Y.、Kim,C.-J.、van Dam,R.M.的On Chip Droplet Characterization:A Practical,High-SensitivityMeasurement of Droplet Impedance in Digital Microfluidics.Anal.Chem.2012(84),1915，和Murran M.A.、Najjaran,H.的Capacitance-based droplet position estimatorfor digital microfluidic devices.Lab Chip 2012(12),2053。
公开概述
通常，本文中描述的是数字微流控装置(例如，设备和系统)，其被配置为确定提供关于数字微流控(DMF)装置的间隙区域中的一个或更多个且优选地多于一个液滴的位置、移动速率、蒸发速率和/或尺寸(或其他物理特性)的反馈。特别地，本文中描述的是可用于同时地(simultaneously)或并发地(concurrently)确定物理特性(尺寸、位置、移动速率、蒸发速率等)的方法和装置。这些方法和装置通常可以在施加电压至装置的第一板(例如，通过施加电压至致动电极来施加电压以移动液滴)、停止施加电压(这可以允许感测电路的放电)和施加电压至一个或更多个接地电极(例如，一个或更多个第二板接地电极)之间切换。
例如，本文中描述的是采用并行液滴检测的数字微流控(DMF)装置。这样的DMF装置可以包括：具有多个(a plurality of)致动电极的第一板；具有一个或更多个接地电极的第二板，其中第一板通过间隙与第一板相对地间隔开(spaced opposite)；电压源；多个感测电路，其中来自多个感测电路的感测电路电连接到每个致动电极，其中每个感测电路被配置为检测在其电连接到的致动电极和一个或更多个第二板接地电极之间的电压；以及控制器，其被配置为在施加来自电压源的电压至第一板和第二板之间交替，其中施加电压至第一板包括施加电压至来自多个致动电极的一个或更多个致动电极以移动间隙内的一个或更多个液滴，并且其中施加电压至第二板包括施加电压至一个或更多个第二板接地电极，另外其中控制器被配置为当施加电压至第二板时，基于来自感测电路中的每个的输入来并行感测一个或更多个液滴的性质(例如，一个或更多个液滴相对于多个致动电极的位置、一个或更多个液滴的尺寸、一个或更多个液滴的蒸发速率、一个或更多个液滴的移动速率等)。
多个感测电路中的每个感测电路可以包括充电电路、放电电路和模数转换器(ADC)，另外其中放电电路包括晶体管和接地。例如，多个感测电路中的每个感测电路可以包括充电电路、放电电路和模数转换器(ADC)，另外其中充电电路包括电容器和二极管。多个感测电路中的每个感测电路可以包括充电电路、放电电路和模数转换器(ADC)，另外其中ADC被配置为检测充电电路的充电电压。例如，多个感测电路中的每个感测电路可以包括充电电路、放电电路和模数转换器(ADC)，另外其中控制器被配置为顺序地激活放电电路、然后是充电电路，并且被配置为对于多个感测电路中的所有的感测电路并行地从ADC接收充电电路的充电电压。
这些装置中的任何装置可以包括被连接在电压源、一个或更多个接地第二板电极和多个致动电极之间的正向/反向开关，其中控制器被配置为操作正向/反向开关以在施加电压至第一板和第二板之间切换。该装置还可以包括多个电极开关，其中来自多个电极开关的每个电极开关连接到多个致动电极的致动电极，并且通过开关控制器被控制以施加来自电压源的电压至致动电极。
一般而言，可以使用任何适当的电压供应(voltage supply)。例如，电压供应可以包括高压电源。
控制器可以被配置为将由多个感测电路中的每个所感测的电压与阈值电压值进行比较，以确定一个或更多个液滴相对于多个致动电极的位置。在一些变型中，控制器被配置为将由多个感测电路中的每个所感测的电压与预定的电压值或电压值范围进行比较，以确定一个或更多个液滴的尺寸。
采用并行液滴检测的数字微流控(DMF)装置的示例可以包括：具有第一疏水层的第一板；具有第二疏水层的第二板；第一板中的多个致动电极；第二板中的一个或更多个接地电极；电压源；正向/反向开关，其连接在接地、电压源、一个或更多个第二板接地电极和多个致动电极之间，其中正向/反向开关被配置为切换电压源和一个或更多个第二板接地电极或多个致动电极之间的连接；多个电极开关，其中来自多个电极开关的电极开关连接在正向/反向开关和多个致动电极的每个致动电极之间，并且由开关控制器控制并且被配置为允许施加来自电压源的电压至电极；多个感测电路，其中来自多个感测电路的感测电路连接在每个电极和电极开关之间，所述电极开关连接在正向/反向开关和每个致动电极之间；控制器，其被配置为控制正向/反向开关和开关控制器，所述开关控制器被配置为当正向/反向开关将电压源连接到多个电极时控制多个电极开关以在第一板和第二板之间的间隙内移动一个或更多个液滴，并且所述控制器还被配置为当正向/反向开关基于来自感测电路中的每个的输入将电压源连接到一个或更多个接地电极时，确定一个或更多个液滴相对于多个致动电极的位置。
本文中还描述的是同时确定数字微流控(DMF)装置中多个液滴的位置的方法，该方法包括：施加电压至第一板中的多个致动电极，以在第一板和第二板之间的间隙内移动一个或更多个液滴；施加电压至第二板中的一个或更多个接地电极；在施加电压至一个或更多个接地电极时，在多个感测电路中并发地感测充电电压，其中每个致动电极与来自多个感测电路的单独的感测电路相关联；以及基于感测的充电电压来确定一个或更多个液滴的性质(例如，一个或更多个液滴相对于多个致动电极的位置、一个或更多个液滴的尺寸、一个或更多个液滴的蒸发速率、一个或更多个液滴的移动速率等)。
施加电压至多个致动电极并且施加电压至一个或更多个接地电极可以包括从相同的高电压源施加电压。施加电压至多个致动电极可以包括顺序地施加电压至相邻的致动电极。
这些方法中的任何方法都可以包括基于一个或更多个液滴的所确定的位置再施加电压至多个致动电极中的一个或更多个。通常，感测电路输出(例如，充电电压)和/或源自感测电路输出的任何信息(例如，液滴尺寸、位置、移动速率、蒸发速率等)可以作为反馈提供给该装置，例如，以通过调节施加的致动电压等来校正运动。
施加电压至第二板中的一个或更多个接地电极可以包括施加电压至一个或更多个接地电极而不施加电压至第一板中的致动电极。
这些方法中的任何方法可以包括在施加电压至一个或更多个接地电极之前，对第一板中的每个感测电路中的电压进行放电。这些方法中的任何方法可以包括当施加电压至一个或更多个接地电极时，对第一板中的多个感测电路的每个感测电路中的电容器进行充电。例如，该方法可以包括在施加电压至一个或更多个接地电极之前，对感测电路中的每个感测电路中的电压进行放电，并且然后当施加电压至一个或更多个接地电极时，对多个感测电路中的每个感测电路中的电容器进行充电。
确定一个或更多个液滴的位置可以包括将感测的充电电压与预定的值或值的范围进行比较，以确定液滴是在致动电极上还是与致动电极相邻。确定一个或更多个液滴的位置可以包括将感测的充电电压与预定的阈值电压值进行比较，以确定液滴是在致动电极上还是与致动电极相邻。
这些方法中的任何方法还可以包括基于感测的充电电压来确定一个或更多个液滴的尺寸。可选择地或另外，这些方法中的任何方法都可以包括基于一个或更多个液滴的所确定的位置来校正液滴运动(例如，使用反馈来调节液滴运动)。可选择地或另外，这些方法中的任何方法可以包括基于感测的充电电压来确定蒸发速率。
同时确定数字微流控(DMF)装置中的多个液滴的位置的方法的示例可以包括：施加电压至第一板中的多个致动电极，以在第一板和第二板之间的间隙内移动一个或更多个液滴；当不施加电压至第一板中的多个致动电极时，对在多个感测电路的每个感测电路中的电压进行放电，其中每个致动电极与来自多个感测电路的单独的感测电路相关联；在对电压放电之后，施加电压至第二板中的一个或更多个接地电极；在施加电压至一个或更多个接地电极时，在感测电路中的每个感测电路中并发地感测充电电压；以及基于感测的充电电压来确定一个或更多个液滴的尺寸或相对于多个致动电极的位置。
附图简述
本发明的新特征特别在随附的权利要求中被阐述。通过参考下文详细描述将获得对本发明的特征和优点的更好理解，下文详细描述阐述了利用本发明的原理的说明性实施例和附图，在附图中：
图1A是从顶部透视图看的数字微流控(DMF)装置的一个示例的示意图。
图1B示出通过热调节区域(热区)截取的穿过图1A中所示的DMF装置的一部分的截面的放大图。
图1C示出了穿过图1A的(在这个示例中，空气基质)DMF装置的区域的第二截面的放大图；这个区域包括穿过底板和致动电极的孔并且被配置使得补充液滴可以从孔(其连接到溶剂的贮存器，溶剂的贮存器在此示例中被示出为所附接的注射器)输送到空气基质DMF装置的气隙中。
图1D和图1E图示了现有技术液滴控制系统的示意图。图1D示出了液滴控制系统的概观示意图，其示出了在PC、函数发生器和放大器(function generator and amplifier)、继电器箱(relay box)、DMF设备和测量电路之间的关系。图1E图示了DMG设备和测量/反馈电路的详细示意图和电路模型，其改编自Shih,S.C.C.、Fobel,R.、Kumar,P.、Wheeler,A.R.A的Feedback Control System for High-Fidelity Digital Microfluidics.LabChip 2011(11),535–540。
图2A是如本文描述的DMF装置的示例，其被配置为(并行地)确定在板之间的间隙中的一个或更多个液滴的位置，例如相对于致动电极的位置。
图2B是如本文描述的采用并行液滴检测的DMF装置的另一示意性图示，其特别地图示了用于操纵DMF装置上的液滴的控制系统。
图3示出了数字微流控设备设计的另一变型的示意性图示，包括并发地(例如，并行地)确定DMF装置中多个液滴的位置。
图4图示了使用具有相应的photoMOS继电器操作(relay operation)的数字微流控设备的液滴致动。
图5图示了开关控制器配置的一个示例；在这个示例中，开关包括photoMOS开关，并且感测电路包括放电块(discharging block)和充电块。在这个示例中，感测电路还可以包括模数转换器(ADC)。
图6是用于液滴运动控制的正向流(forward streaming)(其可以例如被体现为算法)和用于液滴反馈(例如，感测)的反向流算法(reverse stream algorithm)的方法的一个示例。
图7图示了基于如本文描述的装置的充电和放电时序图。
图8示出了用于通过电极致动液滴的“正向流”模式的电路的示意图。
图9是用于检测电极上液滴的存在的“反向流”模式的电路的一个示例的示意图。开关控制器读取对于以下两种情况下的不同ADC值：1)存在于电极上的液滴，以及2)从电极上缺失的液滴。
图10图示了一种检测取决于占据电极极板的液滴的尺寸的电压值的方法。
详细描述
本文中描述的是数字微流控(DMF)装置(例如，设备和系统)，其可以用于对往返于基于通道的微流控模块的样本和试剂的多路处理和路由，这些微流控模块专门执行所有其他所需功能。这些DMF装置可以是空气基质的(例如，露天的)、封闭的和/或油基质的DMF装置及使用它们的方法。特别地，本文中描述的是用于并发(例如，同时、并行等)确定液滴性质(例如，相对于装置的位置、液滴的移动速率、液滴的蒸发速率、液滴的尺寸等)的DMF装置和使用它们的方法。这是可能的，因为该装置可以包括多个单独的感测电路以及控制器，每个感测电路连接到特定的致动电极，该控制器在施加电压至致动电极并随后施加电压至与多个致动电极(和感测电路)相对的接地电极之间切换。控制器还可以接收感测电路数据，并将结果(例如，充电电压数据)与预定的值或值的范围进行比较，以推断液滴的位置、尺寸、移动速率等。由于本文中描述的元件的布置，这些元件可以被结合到各种DMF装置中的任何一种中，因此所得数据可以被用于反馈，包括实时反馈，以用于控制和监测DMF装置的操作。
例如，DMF可以集成基于通道的微流控模块。本文中描述的装置(包括系统和设备)可以包括先前描述的DMF装置的任何特征或元件，例如致动电极、热调节器、井(well)、反应区域、下板(基底板或第一板)、上板(第二板)、接地等。
如本文中所使用的，术语“热调节器”(或在一些示例中为热电模块或TE调节器)可以指代热电冷却器或珀耳帖冷却器并且是用作小型热泵的基于半导体的电子部件。通过向TE调节器施加低压DC电力，热量会从一侧穿过结构移动到另一侧。从而热调节器的一个面可以被冷却，同时相对的面被同时加热。热调节器可以被用于加热和冷却，使它非常适合用于精确的温度控制应用。可以使用的其他热调节器包括电阻加热和/或再循环加热/冷却(其中水、空气或其他流体热介质通过具有与气隙的全部或一个区域热连通的热交换区域的通道(例如，通过形成气隙的板)再循环)。
如本文中所使用的，术语“温度传感器”可以包括电阻式温度检测器(RTD)并且包括可以用于测量温度的任何传感器。RTD可以通过将RTD元件的电阻与温度相关联来测量温度。大多数RTD元件由缠绕在陶瓷或玻璃芯上的一段细缠绕线组成。RTD元件可以由纯的材料制成，典型地为铂、镍或铜或已经表征热特性的合金。材料具有随着温度变化的可预测的电阻变化并且它是被用于确定温度的可预测的变化。
如本文中所使用的，术语“数字微流控”可以指代基于离散液滴的显微操作的“芯片实验室”系统。对可以在装置上被运送、存储、混合、反应、加热和/或分析的离散的流体包(试剂、反应组分)执行数字微流控处理。数字微流控可以采用更高程度的自动化并且通常使用更少的物理部件，诸如泵、管、阀门等。
如本文中所使用的，术语“循环阈值”可以指代在荧光信号超过阈值水平(即，超过背景信号)使得它可以被检测到所需的聚合酶链式反应(PCR)测定中的循环次数。
本文中所描述的DMF装置可以由多层材料构成，该多层材料可以包括印刷电路板(PCB)、塑料、玻璃等。多层PCB与传统的单层设备(例如，玻璃上的铬或ITO)相比会是有利的，因为电连接可以占据与致动电极不同的层，从而为液滴致动提供更多的基板面(realestate)并且简化电子部件在芯片上的集成。
DMF装置可以是适合于感兴趣的特定反应步骤的任何尺寸或形状。此外，DMF设备的布局和特定部件还可以根据感兴趣的反应而改变。虽然本文中所描述的DMF装置可以主要描述位于一个平面(其可以与液滴移动所在的气隙的平面相同)上的样本和试剂贮存器，但是可以想到的是，样本和/或试剂贮存器相对于彼此和/或气隙可以位于不同的层上并且它们可以彼此流体连通。
图1A示出典型的DMF装置100的布局的示例。通常，此空气基质DMF装置包括多个单位单元191，该多个单位单元彼此相邻并且通过具有与第二板接地电极102相对的单个致动电极106来限定；各个单位单元可以具有任何适当的形状，但是通常会具有相同的近似表面积。在图1A中，单位单元是矩形的。液滴(例如，反应液滴)安置在第一板153与第二板151(在图1A-图1C中被示出为顶板和底板)之间的气隙内。整个空气基质DMF装置可具有任何适当的形状和厚度。图1B是通过图1A中所示的空气基质DMF的热区的截面的放大图，示出了DMF设备的层(例如，形成底板的层)。通常，DMF设备(例如，底板)包括可以包括形成在印刷电路板(PCB)材料上的层的几个层；这些层可以包括保护性覆盖层、绝缘层和/或支撑层(例如，玻璃层、接地电极层、疏水层；疏水层、介质层、致动电极层、PCB、热控制层等)。本文中所描述的空气基质DMF装置还包括样本和试剂贮存器以及用于补充试剂的机构。
在图1A-1C中所示的示例中，在这种情况下是玻璃或其他顶板材料的顶板101提供支撑并且保护下面的层免受外部微粒的影响并且为在DMF设备内发生的反应提供一定程度的隔离。因此，顶板可以限制/夹住板之间的液滴，这与(没有板的)开放式空气基质DMF装置相比可以增强电场。上板(本示例中的第二板)可以包括接地电极并且可以是透明或半透明的；例如，第一板的基板可以由玻璃和/或透明塑料形成。与基板(例如，玻璃)相邻并位于其下面的是用于DMF电路的接地电极(接地电极层102)。在一些情况下，接地电极是连续的涂层；可选择地，可以使用多个例如相邻的接地电极。接地电极层下方是疏水层103。疏水层103用于减少表面的润湿并且有助于将反应液滴保持在一个内聚单元(cohesive unit)中。
在图1A-图1C中被示出为下板或底板151的第一板可以包括限定单位单元的致动电极。在这个示例中，与第一板一样，面向板之间的气隙104的最外层也包括疏水层103。形成疏水层的材料在两个板上可以是相同的或者它可以是不同的疏水材料。气隙104提供其中反应液滴最初被容纳在样本贮存器中并且被移动用于运行一个或更多个反应步骤以及用于保持用于各种反应步骤的各种试剂的空间。与第二板上的疏水层103相邻的是介质层105，该介质层可以增加液滴与电极之间的电容。与介质层105相邻并且位于介质层105下面的是包含致动电极(致动电极层106)的PCB层。如所提及的，致动电极可以形成各个单位单元。致动电极可以被通电以将DMF设备内的液滴移动到不同的区域，使得各种反应步骤可以在不同的条件下(例如，温度、与不同的试剂相结合等)进行。支撑基板107(例如，PCB)(在图1B和1C中)可以与致动电极层106相邻并在该致动电极层下面以为这些部件提供支撑和电连接，这些部件包括致动电极、连接它们的迹线(其可以是绝缘的)和/或包括热调节器155(示出为TEC)、温度传感器、一个或更多个光学传感器等的附加控制元件。用于控制致动电极的操作和/或控制向反应液滴施加补充液滴的一个或更多个控制器195可以被连接但是与第一板153和第二板151分离，或者它可以形成在第二板上和/或由第二板支撑。在图1A-1C中，第一板被示出作为顶板并且第二板为底板；这个取向可以被反转。还示出了溶剂(补充流体)的源或贮存器197通过管198而连接到第二板中的孔。
如所提及的，气隙104提供在其中可以发生反应步骤的空间，从而提供在其中可以容纳试剂并且可以例如通过混合、加热/冷却、与试剂(酶、标记等)相组合来处理试剂的区域。在图1A中，气隙104包括样本贮存器110和一系列试剂贮存器111。样本贮存器还可以包括用于将初始反应液滴引入DMF设备的样本装载特征。样本装载可以从上方、从下方或从侧面装载并且可以基于正在进行的反应的需要而是独特的。图1A中所示的样本DMF设备包括六个样本试剂贮存器，其中每个试剂贮存器包括用于将各试剂引入相应贮存器中的开口或端口。试剂贮存器的数量可以根据所执行的反应而变化。样本贮存器110和试剂贮存器111通过反应区112流体连通。反应区112与致动电极层106电连通，其中致动电极层106位于反应区112的下方。
致动电极106在图1A中被描绘为网格(grid)或单位单元。在其他示例中，致动电极基于反应的需要可以处于完全不同的图案或布置中。致动电极被配置为将液滴从DMF设备的一个区域移动到另一个区域或更多个区域。可以通过切换致动电极的电压来控制液滴的运动并且在某种程度上控制液滴的形状。可以通过以受控的方式顺序地对电极进行通电和断电来使一个或更多个液滴沿着致动电极的路径移动。在所示出的DMF装置的示例中，一百个致动电极(形成大约一百个单位单元)与七个贮存器(一个样本贮存器和六个试剂贮存器)连接。致动电极可以由任何适当的导电材料制成，例如，铜、镍、金或其组合。
由致动电极形成的全部或一些单位单元可以与至少一个热调节器(例如，TEC155)和至少一个温度检测器/传感器(RTD 157)热连通。此外，所示的致动电极中的每个还可以包括用于在装置的操作期间间或提供关于液滴性质(包括位置、尺寸等)的反馈的感测电路。
例如，图2A和图2B图示了提供液滴性质的同时分析的装置的示例。在这个示例中，已经开发了新的反馈系统来监测数字微流控设备上液滴的位置和尺寸。
例如，图2A图示了被配置为具有并行液滴检测的数字微流控(DMF)装置的装置。该示例中的装置包括具有第一疏水层的第一板(下板209)和具有第二疏水层的第二板207。图2A中所示的一般示例还包括第一板中的多个致动电极213(可以包括任何数量的致动电极)。如所提及的，这些电极可以形成在第一板之中或之下，例如，可以是该第一板的一部分，该第一板可以包括不同的层和/或区域。图2A中所示的示例系统还包括第二板中的一个或更多个接地电极。例如，单个第二板接地电极可以与致动电极相对并跨过间隙(例如，气隙)。在图2A中，控制器201连接到(并控制)电压源205，并且可以连接到(并控制)连接到接地的正向/反向开关203、电压源205、一个或更多个第二板接地电极以及多个致动电极。正向/反向开关203可以被配置为切换在电压源和一个或更多个第二板接地电极或多个致动电极之间的连接。控制器201还可以连接到(并控制)开关控制器202，开关控制器202可以调节一个或更多个开关，该一个或更多个开关包括(但不限于)：多个电极开关(223、224、225、226、227等)，以及在一些变型中，在感测单元233、234、235、236、237等中的每个的晶体管。图2A中所示的装置还包括多个感测电路(233、234、235、236、237等)，并且来自该多个感测电路的感测电路可以连接在每个电极和电极开关之间。多个电极开关(223、224、225、226、227等)可以通过正向/反向开关连接到开关控制器202(控制它们的断开/闭合状态)和电压源。因此，每个致动电极可以被配置为允许施加来自电压源的电压。
如所提及的，图2A中的控制器201和开关控制器202可以被配置为控制正向/反向开关和多个电极开关，以当正向/反向开关将电压源连接到多个电极时在第一板和第二板之间的间隙内移动一个或更多个液滴，并且还被配置为当正向/反向开关将电压源连接到一个或更多个第二板接地电极时，基于来自感测电路中的每个的输入来确定一个或更多个液滴相对于多个致动电极的位置(或其他性质)。
液滴运动由图2B中所示的DMF控制系统生成和控制，所述DMF控制系统可以包括：生成高电压(HV)致动信号的高电压发生器(high voltage generator)；开关控制器，其控制photoMOS继电器开关，并将驱动信号导向各电极；DMF设备。
DMF控制器是控制DMF设备和子控制器(例如开关控制器和高电压发生器)的主处理器。在标准操作模式下，用户在主控制器软件中创建要发布给子控制器的命令。这样的命令的示例是给photoMOS继电器的导通/关断(ON/OFF)命令、给高电压发生器的高电压控制命令，例如信号频率、波形(方波或正弦波)等。在执行时，处理器将结果报告回到用户，包括设定电压、频率、液滴位置、电极极板状态等。用于控制器的软件在主计算机上、与控制器集成的计算机上提供，或者无线地提供。
DMF设备包括两个绝缘基板(图3)，具有图案化的电极极板的底部基板(典型地，具有铜电极极板的印刷电路板(PCB))和具有至少一个导电极板的顶部基板(典型地，涂覆有氧化铟锡(ITO)的浮法玻璃)。在标准设计中，顶部基板上的导电极板用作接地电极，而高电压向底部电极提供。底部基板和电极极板涂覆有介质层，在介质层的顶部上沉积有疏水层，例如特氟龙(Teflon)。类似地，顶部基板涂覆有疏水层。液滴夹在相隔几百微米的两个基板之间。
为了操纵电极网格上的液滴，开关控制器控制photoMOS继电器将高电压信号分配给液滴附近的电极极板。由于静电力，液滴移动至通电电极。图4示出了用于液滴跨过三个电极的移动的photoMOS继电器操作。在第一步骤(1)中，液滴被定位在通电电极上。在第二步骤(2)中，用户利用相应的photoMOS导通位置来选择将被分配HV的相邻的电极，而第一极板/photoMOS将是关断的。这将导致液滴从第一极板移动到第二极板。应用类似的步骤，选择第三极板开启和第二极板关闭，液滴将从第二极板移动到第三极板。
本发明，反向流反馈系统(Reverse Stream feedback system)通过向在每个photoMOS继电器和相应的电极板之间的电路增加充电和放电块以及模数转换器(ADC)来实现。放电块由晶体管和接地组成，并且充电块包括电容器和二极管，如图5所示。晶体管被导通用于对电容器放电，并且被关断用于对电容器充电。采用这种配置，我们的系统可以在正向流模式下工作用于移动液滴，或者在反向流模式下工作用于检测液滴的位置和尺寸。图6中展示了包含这两种模式的算法。
在正向流模式下，当主处理器向开关控制器发送液滴移动命令并通过photoMOS继电器向电极极板分配高电压时，电极被通电用于液滴致动。在该模式期间，高电压接地(HVGND)连接到系统接地，如图8中所示。在正向流期间，充电块和放电块都不被接合。
在液滴致动和正向流模式之后，开关控制器禁用所有photoMOS继电器，并且photoMOS继电器和设备之间没有高电压信号。放电块中的晶体管被导通以对高压线路和在电容器上不需要的电容进行放电。这构成放电时间，如图7中示出的。
当主控制器通过玻璃-ITO向充电块发送高电压信号时，放电时间之后是反向流模式。在此充电时间期间，photoMOS和晶体管关断，使得发送的高电压可以给电容器充电。如果液滴存在于气隙中，则信号/电压穿过液滴行进，并且电容器将比信号在不存在液滴的情况下仅穿过空气时被充电更多，这导致更高的充电电压。这是由于液滴具有比空气更高的电导率。开关控制器通过模数转换器(ADC)检测充电电压。例如，在图9中的反向流模式中，报告了两个不同的充电电压值：对于间隙中存在液滴，2.4V-2.8V的较高的值，对于仅气隙/无气隙的电极(air gap only/absent electrode)，1.4V-2.0V的较低的值。在反向流完成之后，主处理器启用高电压切换，并重新连接高电压接地(HV GND)和系统接地(GND)，这使系统回到正向流模式用于另外的液滴致动。
先前报告的DMF反馈系统在单个时间点处只能测量一个充电电压(或另一个电参数)。在这些系统中，对于所有极板存在一个公共测量电路和电容器，充电HV信号通过极板(或多个极板)发送至顶部基板以及电容器，仅报告一个反馈值。即使多个极板被接合和测量，也只存在一个电压输出。为了获得多个极板读数，必须对每个极板依次测量所得的充电电压，这使DMF操作缓慢且低效。相反，反向流可以在单个时间点处读取来自不同极板的充电信号，并因此可以在每个极板被提供有其自己的充电块、电容器和ADC时同时检测多个液滴。这使反向流反馈系统相对于现有技术更有优势，因为数字微流控设备通常被用于使需要多个并行的液滴操纵的复杂的生物化学方案小型化。
“反向流”反馈系统的应用
反向流反馈系统报告取决于电极极板上液滴存在的电压值。如果液滴占据了电极极板，测量信号通过该电极极板被发送，则相比于当测量信号通过气隙发送时不存在液滴的情况，电容器被充电更多并且报告的电压显著更高。这是因为空气和水这两种媒介的电导率之间的不同。
我们还观察到，报告的电压值随着覆盖电极极板的液滴底面积尺寸而变化，被液滴覆盖的面积越大，电压读数越高(图10)。我们的反馈系统的灵敏度不仅允许对电极极板上液滴存在的问题的简单的是/否回答，还可以帮助确定被液滴占据了多少面积。
反馈系统的主要用途是校正液滴运动。如果检测的电压指示低于阈值，指示未完全覆盖的电极，则可以再施加高电压信号，直到达到阈值电压。阈值电压指示电极的完全覆盖和成功的液滴致动。
此外，关于被液滴覆盖的面积的信息可以被用于确定静止液滴的蒸发速率。随着蒸发，液滴的底面积减小，并因此检测到的电压也减小。测量的蒸发速率可以被用于触发诸如液滴补充的蒸发管理方法。例如，如果反馈电压读数指示70％的电极面积被液滴覆盖，即30％的液滴已经蒸发，则可以启动补充液滴以与蒸发液滴合并以校正体积损失。
在另一个实施例中，反向流系统可以被用于确定液滴的组成。液滴的电导率取决于其成分，并且可以影响充电电压。在具有足够的灵敏度的情况下，该系统可能能够区分不同电导率和组成的溶液。
当一个特征或元件在本文中被描述为“在另一特征或元件上”时，它可直接在其他特征或元件上，或也可能存在中间的特征或元件。相反，当一个特征或元件被描述为“直接在另一特征或元件上”时，没有中间的特征或元件存在。应当理解，当一个特征或元件被描述为“连接”、“附接”或“耦接”到另一特征或元件时，它可直接连接、附接或耦接到其他特征或元件，或可存在中间的特征或元件。相反，当一个特征或元件被称为“直接连接”、“直接附接”或“直接耦接”到另一特征或元件时，没有中间的特征或元件存在。虽然相对于一个实施例进行了描述或示出，但是这样描述或示出的特征和元件可以应用于其他实施例。本领域的技术人员还将认识到，对布置为与另一个特征“相邻”的结构或特征的引用可以具有重叠或位于相邻特征下方的部分。
本文使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且不旨在限制本发明。例如，除上下文明确说明之外，如本文所用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”旨在同样包括复数形式。应当进一步理解，术语“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”当在本说明书中使用时，指定所陈述的特征、步骤、操作、元件和/或部件的存在，但不排除存在或添加一个或更多个其它特征、步骤、操作、元件、部件和/或它们的组。如本文所用的，术语“和/或”包括一种或更多种相关联的所列项目中的任一和所有组合，并且可缩写为“/”。
空间相关的术语，诸如“在...下(under)”、“在...下(below)”、“下部(lower)”、“在...上(over)”、“上部(upper)”等可在本文中使用，以便于描述如附图所示的一个元件或特征与另外的一个或更多个元件或特征的关系。将理解的是，空间相对的术语旨在包括除了附图中描绘的取向之外的使用或操作中的设备的不同取向。例如，如果附图中的设备被反向，被描述为“在其它元件或特征下(under)”、“在其它元件或特征之下*(beneath)”的元件然后将被定向成“在其它元件或特征上(over)”。因此，示例性术语“在...下(under)”可涵盖在...上和在...下的两种取向。该设备可以另外地被取向(旋转90度或在其他取向处)，并且本文使用的空间相对描述词被相应地解释。类似地，除另外特别说明之外，术语“向上(upwardly)”、“向下(downwardly)”、“垂直(vertical)”、“水平(horizontal)”等在本文中用于说明的目的。
虽然术语“第一”和“第二”在本文中可以用于描述各种特征/元素(包括步骤)，但是这些特征/元素不应该受这些术语的限制，除非上下文另有说明。这些术语可以用于将一个特征/元素与另一个特征/元素区分开。因此，在不脱离本发明的教导的情况下，下面讨论的第一特征/元素可以被称为第二特征/元素，并且类似地，下面讨论的第二特征/元素可以被称为第一特征/元素。
在本说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包括”，并且诸如“包括”和“包含”的变型意味着可以在方法和制品中共同使用各种部件(例如，组合物以及包括设备的装置和方法)。例如，术语“包括”将被理解为暗示包含任何所述的元素或步骤，但不排除任何其它元素或步骤。
如本文在说明书和权利要求书中所用的，包括如在示例中所用的，并且除非另有明确说明，所有数字可以被解读为如同以单词“约(about)”或“大约(approximately)”开头，即使该术语没有明确出现。当描述幅度和/或位置以指示所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理预期范围内时，可以使用短语“约”或“大约”。例如，数值可以具有作为设定值(或值的范围)的+/-0.1％、设定值(或值的范围)的+/-1％、设定值(或值的范围)的+/-2％、设定值(或值的范围)的+/-5％、设定值(或值的范围)的+/-10％的值等。本文给出的任何数值应被理解为包括约或大约该值，除非另有明确说明。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。本文中记载的任何数值范围旨在包括归入其中的所有子范围。还应当理解，如本领域技术人员所适当理解的，当公开了值时，“小于或等于”该值时、“大于或等于该值”以及值之间的可能范围同样也被公开。例如，如果公开了“X”值，则小于等于X以及“大于等于X”(例如，其中，X为数值)也被公开。还应当理解，在整个申请中，以多种不同格式提供数据，并且该数据表示对于数据点的任何组合的端点和起点以及范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”，则应当理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15被认为是公开的，以及在10到15之间。还应当理解，两个特定单元之间的每个单元也被公开。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
虽然上面描述了各种说明性实施例，但是在不脱离如权利要求所描述的本发明的范围的情况下，可以对各种实施例进行若干改变中的任一个。例如，在可选择的实施例中，通常可以改变在其中执行各种所描述的方法步骤的顺序，并且在其他可选择的实施例中，可以一起跳过一个或更多个方法步骤。各种设备和系统实施例的任选特征可以被包括在一些实施例中而不被包括在其他实施例中。因此，前面的描述主要被提供用于示例性目的，并且不应被解释为限制如在权利要求中阐述的本发明的范围。
本文所包括的示例和说明通过说明而非限制的方式示出其中可以实践主题的具体实施例。如所提到的，可以利用和从其导出其他实施例，使得可以做出结构和逻辑替换和改变而不脱离本公开的范围。这些具有创造性主题的实施例在本文中可通过术语“发明”而被单独地或集中地提及，仅为了方便并且不意在将本申请的范围主动地限定到任何单个的发明或发明概念，如果实际上公开了多于一个的话。因此，虽然本文已经说明和描述了特定实施例，但是适合于实现相同目的的任何布置可以替代所示的特定实施例。本公开旨在覆盖各种实施例的任何和所有修改或变型。在阅读以上描述后，本领域的技术人员将明白以上实施例的组合以及本文未具体描述的其他实施例。

Claims (26)

1.一种数字微流控(DMF)装置，其具有并行液滴检测，所述装置包括：
第一板，所述第一板具有多个致动电极；
第二板，所述第二板具有一个或更多个接地电极，其中所述第二板通过间隙与所述第一板相对地间隔开；
电压源；
多个感测电路，其中来自所述多个感测电路的感测电路电连接到每个致动电极，其中每个感测电路被配置为检测所述感测电路的充电电路中的电容器的充电电压；以及
控制器，所述控制器被配置为在施加来自所述电压源的电压至所述第一板和所述第二板之间交替，其中施加电压至所述第一板包括施加电压至来自所述多个致动电极的一个或更多个致动电极，以在所述间隙内移动一个或更多个液滴，并且其中施加电压至所述第二板包括施加电压至所述一个或更多个接地电极，另外其中所述控制器被配置为当施加电压至所述第二板时，基于来自所述感测电路中的每个感测电路的输入来并行感测一个或更多个液滴相对于所述多个致动电极的位置。
2.如权利要求1所述的装置，其中，所述多个感测电路中的每个感测电路包括所述充电电路、放电电路和模数转换器。
3.如权利要求1所述的装置，其中，所述多个感测电路中的每个感测电路包括所述充电电路、放电电路和模数转换器(ADC)，另外其中所述放电电路包括晶体管和接地。
4.如权利要求1所述的装置，其中，所述多个感测电路中的每个感测电路包括所述充电电路、放电电路和模数转换器(ADC)，另外其中所述充电电路包括电容器和二极管。
5.如权利要求1所述的装置，其中，所述多个感测电路中的每个感测电路包括所述充电电路、放电电路和模数转换器(ADC)，另外其中所述ADC被配置为检测所述充电电路的充电电压。
6.如权利要求1所述的装置，其中，所述多个感测电路中的每个感测电路包括所述充电电路、放电电路和模数转换器(ADC)，另外其中所述控制器被配置为顺序地激活所述放电电路、然后是所述充电电路，并且被配置为对于所述多个感测电路中的所有的感测电路并行地从所述ADC接收所述充电电路的充电电压。
7.如权利要求1所述的装置，还包括被连接在所述电压源、所述一个或更多个接地电极和所述多个致动电极之间的正向/反向开关，其中所述控制器被配置为操作所述正向/反向开关以在施加电压至所述第一板和所述第二板之间切换。
8.如权利要求1所述的装置，还包括多个电极开关，其中来自所述多个电极开关的每个电极开关连接到所述多个致动电极中的致动电极，并且由所述控制器通过开关控制器控制以施加来自所述电压源的电压至所述致动电极。
9.如权利要求1所述的装置，其中，所述电压供应包括高压电源。
10.如权利要求1所述的装置，其中，所述控制器被配置为将由所述多个感测电路中的每个感测电路所感测的电压与阈值电压值进行比较，以确定一个或更多个液滴相对于所述多个致动电极的位置。
11.如权利要求1所述的装置，其中，所述控制器被配置为将由所述多个感测电路中的每个感测电路所感测的电压与预定的电压值或电压值的范围进行比较，以确定一个或更多个液滴的尺寸。
12.一种数字微流控(DMF)装置，其具有并行液滴检测，所述装置包括：
第一板，所述第一板具有第一疏水层；
第二板，所述第二板具有第二疏水层；
在所述第一板中的多个致动电极；
在所述第二板中的一个或更多个接地电极；
电压源；
正向/反向开关，所述正向/反向开关被连接在所述电压源、所述一个或更多个接地电极和所述多个致动电极之间，其中所述正向/反向开关被配置为切换在所述电压源和所述一个或更多个接地电极或所述多个致动电极之间的连接；
多个电极开关，其中来自所述多个电极开关的电极开关被连接在所述正向/反向开关和所述多个致动电极的每个致动电极之间，并且被配置为允许来自所述电压源的电压施加至所述电极；
多个感测电路，其中来自所述多个感测电路的感测电路被连接在每个电极和所述电极开关之间，所述电极开关被连接在所述正向/反向开关和每个致动电极之间；以及
控制器，所述控制器被配置为通过开关控制器控制所述正向/反向开关和所述多个电极开关，以当所述正向/反向开关将所述电压源连接到所述多个电极时在所述第一板和所述第二板之间的间隙内移动一个或更多个液滴，并且还被配置为当所述正向/反向开关基于来自所述感测电路中的每个感测电路的输入将所述电压源连接到所述一个或更多个接地电极时，确定一个或更多个液滴相对于所述多个致动电极的位置。
13.一种在数字微流控(DMF)装置中同时确定多个液滴的位置的方法，所述方法包括：
施加电压至第一板中的多个致动电极，以在所述第一板和第二板之间的间隙内移动一个或更多个液滴；
施加电压至所述第二板中的一个或更多个接地电极；
在施加电压至所述一个或更多个接地电极时，在多个感测电路中并发地感测充电电压，其中每个致动电极与来自所述多个感测电路的单独的感测电路相关联；以及
基于感测的充电电压来确定所述一个或更多个液滴相对于所述多个致动电极的位置。
14.如权利要求13所述的方法，其中，施加电压至所述多个致动电极以及施加电压至所述一个或更多个接地电极包括施加来自相同的高电压源的电压。
15.如权利要求13所述的方法，其中，施加电压至所述多个致动电极包括顺序地施加电压至相邻的致动电极。
16.如权利要求13所述的方法，还包括基于所述一个或更多个液滴的所确定的位置再施加电压至所述多个致动电极中的一个或更多个。
17.如权利要求13所述的方法，其中，施加电压至所述第二板中的一个或更多个接地电极包括施加电压至所述一个或更多个接地电极而不施加电压至所述第一板中的所述致动电极。
18.如权利要求13所述的方法，还包括在施加电压至所述一个或更多个接地电极之前，对所述第一板中的所述感测电路中的每个感测电路中的电压进行放电。
19.如权利要求13所述的方法，还包括当施加电压至所述一个或更多个接地电极时，对所述第一板中的多个感测电路的所述感测电路中的每个感测电路中的电容器进行充电。
20.如权利要求13所述的方法，还包括在施加电压至所述一个或更多个接地电极之前对所述感测电路中的每个感测电路中的电压进行放电，并且然后当施加电压至所述一个或更多个接地电极时对所述多个感测电路中的所述感测电路中的每个感测电路中的电容器进行充电。
21.如权利要求13所述的方法，其中，确定所述一个或更多个液滴的位置包括将感测的充电电压与预定的值或值的范围进行比较，以确定液滴是在致动电极上还是与致动电极相邻。
22.如权利要求13所述的方法，其中，确定所述一个或更多个液滴的位置包括将感测的充电电压与预定的阈值电压值进行比较，以确定液滴是在致动电极上还是与致动电极相邻。
23.如权利要求13所述的方法，还包括基于感测的充电电压来确定所述一个或更多个液滴的尺寸。
24.如权利要求13所述的方法，还包括基于所述一个或更多个液滴的所确定的位置来校正液滴运动。
25.如权利要求13所述的方法，还包括基于感测的充电电压来确定蒸发速率。
26.一种在数字微流控(DMF)装置中同时确定多个液滴的尺寸或位置的方法，所述方法包括：
施加电压至第一板中的多个致动电极，以在所述第一板和第二板之间的间隙内移动一个或更多个液滴；
当不施加电压至所述第一板中的所述多个致动电极时对在多个感测电路的每个感测电路中的电压进行放电，其中每个致动电极与来自所述多个感测电路的单独的感测电路相关联；
在对电压放电之后，施加电压至所述第二板中的一个或更多个接地电极；
在施加电压至所述一个或更多个接地电极时，在所述感测电路中的每个感测电路中并发地感测充电电压；以及
基于感测的充电电压来确定所述一个或更多个液滴的尺寸或相对于所述多个致动电极的位置。
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