CN111957453B - 使用作为流体输入的接通致动器储液器来提高液滴计量的准确度和精度的方法 - Google Patents

使用作为流体输入的接通致动器储液器来提高液滴计量的准确度和精度的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用作为流体输入的接通致动器储液器来提高液滴计量的准确度和精度的方法。在一些实施例中，用于计量液滴的接通致动器储液器包括加载端口、液体储存区、液滴计量区和液滴分发区。接通致动器储液器被设计为防止液体回流到加载端口中和防止液体涌入分发区中的液滴操作间隙中。

Description

使用作为流体输入的接通致动器储液器来提高液滴计量的准 确度和精度的方法
本申请是申请日为2014年8月13日，申请号为201480041006.1，发明名称为“使用作为流体输入的接通致动器储液器来提高液滴计量的准确度和精度的方法”的申请的分案申请。
1发明领域
本发明涉及关于使用作为流体输入的接通致动器储液器来提高液滴计量的准确度的方法和系统。
2背景
液滴致动器通常包括被配置为形成用于进行液滴操作的表面或间隙的一个或多个基底。该一个或多个基底建立用于进行液滴操作的液滴操作表面或间隙并且也可包括经布置进行液滴操作的电极。液滴操作基底或基底之间的间隙可涂覆或填充有与形成液滴的液体不互溶的填充流体。控制分发在液滴致动器中的液滴大小和体积可能是很困难的。存在对准确分发液滴致动器中的液滴的新方法的需要。
3发明简述
提供一种包括至少一个接通致动器储液器的液滴致动器，至少一个接通致动器储液器包括：a)加载端口；b)液体储存区；c)液滴计量区；以及d)液滴分发区；其中，至少一个接通致动器储液器经设计用于提高液滴计量的准确度。在某些实施例中，液滴分发区包括被分开以形成液滴操作间隙的顶部基底和底部基底。在其它实施例中，底部基底包括液滴处理区，具体地，其中，液滴处理区包括被设置在底部基底上的液滴操作电极的至少一个布置。在另外的实施例中，液滴操作电极的至少一个布置包括电润湿介导液滴操作电极的至少一个布置。在其它实施例中，多组储液器电极被设置在底部基底上。在另外的其它实施例中，在每组储液器电极处在顶部基底中形成接通致动器储液器。在其它实施例中，计量区是散装液体计量区。
在另一实施例中，液滴致动器的接通储液器的储存区、计量区和分发区中的每个通过不同的间隙高度来表征。在某些实施例中，储存区的间隙高度是h1，计量区的间隙高度是h2，以及分发区的间隙高度是h3。在其它实施例中，h1>h2>h3。在其它实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量为约61.58μL或为约47.45μL的情况下，h1为约3mm，h2为约800μm，以及h3为约300μm。在另外的实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量为约45.17μL或为约33.25μL的情况下，h1为约2400μm，h2为约800μm，以及h3为约300μm。在其它实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量为约35.37μL或为约25.09μL的情况下，h1为约200μm，h2为约800μm，以及h3为约300μm。在另外的实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量为约26.48μL的情况下，h1为约1600μm，h2为约1000μm，以及h3为约312.5μm。在其它实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量为约61.58μL的情况下，h1为约3000μm，h2为约1600μm，以及h3为约312.5μm。在另外的实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量为约62.58μL的情况下，h1为约3000μm，h2为约1200μm，以及h3为约312.5μm。在其它实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量为约25.09μL的情况下，h1为约2000μm，h2为约1000μm，以及h3为约300μm。在另外的实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量约为47.45μL的情况下，h1为约3000μm，h2为约1600μm，以及h3为约300μm。在其它实施例中，具体地，在接通致动器储液器的容量为约47.45μL的情况下，h1为约3000μm，h2为约1200μm，以及h3为约300μm。在另外的实施例中，h1为约800μm，h2为约800μm，以及h3为约300μm。在其它实施例中，分发区的长度选自由1.5倍的高度h2、2倍的高度h2、2.5倍的高度h2和3倍的高度h2组成的组。在另外的实施例中，分发区的宽度选自由1.5倍的高度h2、2倍的高度h2、2.5倍的高度h2和3倍的高度h2组成的组。在另外的其它实施例中，分发区的长度和宽度每个独立地选自由1.5倍的高度h2、2倍的高度h2、2.5倍的高度h2和3倍的高度h2组成的组。
在另外的实施例中，液滴致动器的顶部基底包括用于从计量区的间隙高度过渡到分发区的过渡区。在另一实施例中，过渡区包括在顶部基底的表面中的面向液滴操作间隙的斜面，具体地，其中斜面为约45度，。
在另一实施例中，液滴致动器的加载端口包括用于容纳一定量液体的杯部。在另外的实施例中，杯部被装配在向上突起的出口部上。在另一实施例中，杯部包括上部，进一步地，其中，上部被封闭但在其中包括开口。在另外的实施例中，杯部的上部的开口的占位面积(footprint)基本上是三角形的。在另一实施例中，出口部在其中包括开口。在另外的实施例中，出口部的开口的占位面积基本上是圆形的。在另一实施例中，加载端口的杯部填充有至少多达加载端口的出口部的高度的液体。在另外的实施例中，压力加载源耦合至加载端口的杯部的开口。
在另一实施例中，液滴致动器的加载端口包括上部和下部，其中，上部是打开的。在另外的实施例中，加载端口的下部包括允许液体流入液滴操作间隙中的出口。在另一实施例中，压力加载源被耦合至加载端口的出口。在另外的实施例中，压力加载源是包括移液管尖端的移液管，具体地，其中，在加载端口的出口被设计用于将被安装在其中的移液管尖端。
在另一实施例中，液滴致动器还包括多个液滴处理通道，其中，液滴处理通道通过液滴操作电极的至少一个布置来形成并流体连接，具体地，其中，多个液滴处理通道包括八个液滴处理通道。
在另外的实施例中，每组储液器电极与在每组储液器电极处的顶部基底中形成的接通致动器储液器的关系使得储液器电极的较大段朝向接通致动器储液器的储存区以及每组储液器电极的较小段朝向接通致动器储液器的分发区。
在另一实施例中，从加载端口引入到液滴致动器中的储存区中的开口的直径与液体储存区域相比足够小，以防止液体回流到储存区上面的空间中。在另外的实施例中，加载端口和储存区的设计防止液体回流到顶部基底的外表面上，具体地，其中顶部基底的外表面不包括CYTOP涂层。在另一实施例中，至少一个接通致动器储液器防止液体涌入分发区中的液滴操作间隙中。在另外的实施例中，液滴致动器的底部基底包括在其一端图案化的一组电源/信号I/O垫(pad)。
在另一实施例中，液滴致动器的至少一个储液器供应液滴处理区，具体地，其中至少一个储液器是样品储液器或试剂储液器。在另外的实施例中，每组储液器电极支持接通致动器储液器，具体地，其中多组储液器电极包括七组或八组储液器电极。在另一实施例中，液滴处理区供应至少一个收集或废物储液器。在另外的实施例中，液滴处理区供应多组储液器电极。
也提供了使用如本文所公开的液滴致动器来提高关于液滴致动器的液滴计量的准确度的方法，其中，液滴致动器包括加载端口，所述加载端口包括用于容纳一定量液体的杯部，其中，杯部被安装在向上突起的出口部上，并且其中，杯部包括上部，进一步地，其中，上部被封闭但是在其中包括开口。该方法包括以下步骤：a)将压力加载源耦合至加载端口的杯部的开口；b)将足够的液体流入存储区中以填充储存区而不导致液体流入分发区中或形成足够的压力以允许液体流入计量区中和/或分发区中或形成足够的压力以导致液体通过加载端口逸回液滴致动器的外部；c)在所述计量区中使用所述储液器电极来计量流入所述计量区中的来自在所述储存区中的液体的子液滴以产生在所述计量区中所计量的液滴；以及d)使用分发区中的储液器电极分发来自计量区中计量的液滴的子液滴，以将子液滴分发到液滴操作电极上；其中，本方法提供关于液滴致动器的准确的液滴计量。在特定的实施例中，加载端口的杯部被填充有至少多达加载端口的出口部的高度的液体。在另外的实施例中，压力加载源耦合至加载端口的杯部的开口。在一些实施例中，计量区是散装液体计量区，具体地，其中，在散装液体计量区中的一定量的散装液体的相对恒定压力在液体分发之前被保持。在其它实施例中，在液滴分发之前的散装液体计量区中的散装液体的计量包括单个液滴的分发或多个液滴的分发。在另外的实施例中，至少一个接通致动器储液器被设计为防止液体回流至加载端口中。在另一实施例中，从加载端口引入储存区中的开口的直径与液体储存区域相比足够小，以防止液体回流到储存区上面的空间中。在另外的实施例中，加载端口和储存区的设计防止液体回流到顶部基底的外表面上。在另一实施例中，至少一个接通致动器储液器防止液体涌入分发区中的液滴操作间隙中。在另外的实施例中，对功能区的设计进行模块化改变以提供增加的液体处理容量和/或提供不同的区和/或间隙高度而无需改变整个液滴致动器和/或系统设计。
也提供了一种提高关于液滴致动器的液滴计量的准确度的方法，其中，液滴致动器包括如本文所公开的液滴致动器中的任何一个，进一步地，其中，加载端口包括上部和下部，其中，上部是打开的。该方法包括以下步骤：a)将压力加载源耦合至加载端口的出口；b)将足够的液体流入存储区中以填充储存区而不导致液体流入分发区中或形成足够的压力以允许液体流入计量区中和/或分发区中或形成足够的压力以导致液体通过加载端口逸回液滴致动器的外部；c)在所述计量区中使用所述储液器电极来计量流入所述计量区中的来自在所述储存区中的液体的子液滴以产生在所述计量区中所计量的液滴；以及d)在分发区中使用储液器电极来分发来自在计量区中计量的液滴的子液滴，以将子液滴分发到液滴操作电极上；其中，本方法提供关于液滴致动器的准确的液滴计量。在一个实施例中，压力加载源是包括移液管尖端的移液管，进一步地，其中，加载端口的出口被设计用于将被安装在其中的移液管尖端。在另一实施例中，计量区是散装液体计量区。在一些实施例中，计量区是散装液体计量区，具体地，其中在散装液体计量区中的一定量的散装液体的相对恒定压力在液滴分发之前被保持。在其它实施例中，在液滴分发之前计量在散装液体计量区中的散装液体包括单个液滴的分发或多个液滴的分发。在另外的实施例中，至少一个接通致动器储液器被设计为防止液体回流至加载端口中。在另一实施例中，从加载端口引入储存区中的开口的直径与液体储存区域相比足够小以防止液体回流到储存区上面的空间中。在另外的实施例中，加载端口和储存区的设计防止液体回流到顶部基底的外表面上。在另一实施例中，至少一个接通致动器储液器防止液体涌入分发区中的液滴操作间隙中。在另外的实施例中，对功能区的设计进行模块化改变以提供增加的液体处理容量和/或提供不同的区和/或间隙高度而无需改变整个液滴致动器和/或系统设计。
也提供了一种微流体系统，其中，微流体系统被编程以执行如本文关于如本文描述的液滴致动器中的任何液滴致动器描述的方法中的任何方法。
也提供了一种存储介质，其中，存储介质包括在介质中体现的用于执行如本文关于如本文描述的液滴致动器中的任何液滴致动器描述的方法中的任何方法的程序代码。
也提供了一种微流体系统，其中，微流体系统包括如本文描述的耦合到处理器的液滴致动器中的任何液滴致动器，具体地，其中，处理器执行在存储介质中体现的程序代码，所述程序代码用于执行如本文所述的方法中的任何方法。
在下文更充分地描述了这些实施例和其它实施例。
4定义
如本文所使用的，下列术语具有所表示的含义。
就一个或多个电极而言，“激活”意指影响所述一个或多个电极的电气状态中的变化，在存在液滴的情况下，其导致液滴操作。可以使用交流电或直流电流来完成电极的激活。可以使用任何合适的电压。例如，可使用大于约150V或大于约200V或大于约250V或从约275V到约1000V或约300V的电压来激活电极。在使用交流电的情况下，可采用任何合适的频率。例如，可使用具有从约1Hz到约10MHz或从约10Hz到约60Hz或从约20Hz到约40Hz或约30Hz的频率的交流电来激活电极。
至于液滴致动器上的小珠，“小珠”意指能够与液滴致动器上或接近液滴致动器的液滴相互作用的任何小珠或颗粒。小珠可具有各种各样的形状中的任何形状(诸如球状、大致球状、蛋形、盘形、立方体、无定形和其它三维形状)。小珠可以例如能够经受液滴致动器上液滴中的液滴操作或以其它方式相对于液滴致动器以允许液滴致动器上的液滴被引入与液滴致动器上和/或离开液滴致动器的小珠接触的方式来配置。小珠可被设置在液滴中、在液滴操作间隙中或液滴操作表面上。小珠可被设置在液滴操作间隙外面或远离液滴操作表面定位的储液器中，以及储液器可与允许包括小珠的液滴被引入液滴操作间隙中或被引入与液滴操作表面接触的流动路径相关联。可使用各种各样的材料(包括例如树脂和聚合物)来制造小珠。小珠可以是任何合适的尺寸(包括例如微米珠、微米颗粒、纳米珠、纳米颗粒)。在一些情况下，小珠是磁响应的；在其它情况下，小珠不是明显磁响应的。对于磁响应小珠，磁响应材料可基本构成小珠的全部、小珠的一部分或小珠的仅仅一种成分。除了别的以外，小珠的剩余部分可包括允许附接检定试剂的高分子材料、涂料和部分。合适小珠的示例包括流式细胞术微米珠、聚苯乙烯微米颗粒和纳米颗粒、功能化聚苯乙烯微米颗粒和纳米颗粒、涂覆的聚苯乙烯微米颗粒和纳米颗粒、二氧化硅微米珠、荧光微米球和纳米球、功能化荧光微米球和纳米球、涂覆的荧光微米球和纳米球、染色的微米颗粒和纳米颗粒、磁性微米颗粒和纳米颗粒、超顺磁性微米颗粒和纳米颗粒(例如，可从加利福利亚州卡尔斯巴德(Carlsbad,CA)的Invitrogen集团商购获得的
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颗粒)、荧光微米颗粒和纳米颗粒、涂覆的磁性微米颗粒和纳米颗粒、铁磁微米颗粒和纳米颗粒、涂覆的铁磁微米颗粒和纳米颗粒，以及在以下美国专利中公布的那些：在2005年11月24日公布的名称为“Multiplex flow assays preferably with magnetic particles as solid phase”的公布号为20050260686的美国专利；2003年7月17日公布的名称为“Encapsulation ofdiscrete quanta of fluorescent particles”的公布号为20030132538的美国专利；2005年6月2日公布的名称为“Multiplexed Analysis of Clinical Specimens Apparatus andMethod”的公布号20050118574的美国专利；2005年12月15日公布的名称为“Microparticles with Multiple Fluorescent Signals and Methods of Using Same”的公布号为20050277197的美国专利；2006年7月20日公布的名称为“MagneticMicrospheres for use in Fluorescence-based Applications”的公布号为20060159962的美国专利；以上专利的全部公开通过引用以关于小珠和磁性响应材料和小珠的其教义并入本文。小珠可与生物分子或能够结合(bind)到生物分子并与生物分子形成络合物的其它物质预耦合。小珠可针对期望目标与抗体、蛋白质或抗原、DNA/RNA探针或具有亲和力的任何其它分子预耦合。用于固定磁响应小珠和/或非磁响应小珠和/或使用小珠进行液滴操作协议的液滴致动器技术的示例在在以下专利中进行了描述：2006年12月15日提交的名称为“Droplet-Based Particle Sorting”的申请号为11/639,566的美国专利；2008年3月25日提交的名称为“Multiplexing Bead Detection in a Single Droplet”的申请号为61/039,183的美国专利；2008年4月25日提交的名称为“Droplet Actuator Devices andDroplet Operations Using Beads”的申请号为61/047,789的美国专利；2008年8月5日提交的名称为“Droplet Actuator Devices and Methods for Manipulating Beads”的申请号为61/086,183的美国专利；2008年2月11日提交的名称为“Droplet Actuator Devicesand Methods Employing Magnetic Beads”的申请号为PCT/US2008/053545的国际专利；2008年3月24日提交的名称为“Bead-based Multiplexed Analytical Methods andInstrumentation”的申请号为PCT/US2008/058018的国际专利；2008年3月23日提交的名称为“Bead Sorting on a Droplet Actuator”的申请号为PCT/US2008/058047的国际专利；以及2006年12月11日提交的名称为“Droplet-based Biochemistry”的申请号为PCT/US2006/047486的国际专利；上述专利申请的全部公开通过引用并入本文。小珠特性可以被在复用本发明的方面时采用。具有适合于复用的特性的小珠以及检测和分析从此类小珠发射的信号的方法的示例可在以下专利中找到：2008年12月11日公布的名称为“Systems andMethods for Multiplex Analysis of PCR in Real Time”的专利公布号为20080305481的美国专利；2008年6月26日公布的名称为“Methods and Systems for Dynamic RangeExpansion”的公布号为20080151240的美国专利；2007年9月6日公布的名称为“Methods，Products，and Kits for Identifying an Analyte in a Sample”的公布号为20070207513的美国专利；2007年3月22日公布的名称为“Methods and Systems for ImageData Processing”的公布号为20070064990的美国专利；2006年7月20日公布的名称为“Magnetic Microspheres for use in Fluorescence-based Applications”的公布号为20060159962的美国专利；2005年12月15日公布的名称为“Microparticles with MultipleFluorescent Signals and Methods of Using Same”的公布号20050277197的美国专利；以及2005年6月2日公布的名称为“Multiplexed Analysis of Clinical SpecimensApparatus and Method”的公布号为20050118574的美国专利。
“液滴”意指液滴致动器上上的一定量的液体。通常，液滴至少部分由填充流体约束。例如，液滴可被填充流体完全包围或可由填充流体和液滴致动器的一个或多个表面约束。又如，液滴可由填充流体、液滴致动器的一个或多个表面和/或大气约束。再如，液滴可由填充流体和大气约束。液滴可例如是含水的或不含水的或可以是包括含水和不含水成分的混合物或乳胶。液滴可采用各种各样的形状；非限制性示例通常包括盘形、弹形、截球形、椭球体、球形、局部压缩球体、半球形、卵形、圆柱形、此类形状的组合以及在液滴操作期间形成的各种形状(诸如由于此类形状与液滴致动器的一个或多个表面的接触而合并或裂开或形成)。对于可经受使用本发明的方法的液滴操作的液滴流体的示例，参见2006年12月11日提交的名称为“Droplet-Based Biochemistry”的申请号为PCT/US06/47486的国际专利。在各种实施例中，液滴可包括生物样品，诸如全血、淋巴液、血清、血浆、汗液、眼泪、唾液、痰、脑脊液、羊水、精液、阴道分泌物、浆液、滑膜液、心包积液、腹水、胸腔积液、渗出液、分泌液、囊液、胆汁、尿液、胃液、肠液、粪便样品、含有单个或多个细胞的液体、含有细胞器的液体、流化组织、流化有机体、含有多细胞有机体的液体、生物拭子和生物洗涤物。此外，液滴可包括试剂，诸如水、去离子水、盐溶液、酸性溶液、碱性溶液、洗涤剂溶液和/或缓冲液。液滴包含物的其它示例包括试剂，诸如用于生物化学协议(诸如核酸扩增协议、基于亲和力的分析协议、酶分析协议、测序协议和/或用于生物流体分析的协议)的试剂。液滴可包括一个或多个小珠。
“液滴致动器”意指用于操控液滴的装置。对于液滴致动器的示例参见以下项：Pamula等人的2005年6月28日发布的名称为“Apparatus for Manipulating Droplets byElectrowetting-Based Techniques”的美国专利6,911,132；Pamula等人在2006年1月30日提交的名称为“Apparatuses and Methods for Manipulating Droplets on a PrintedCircuit Board”的申请号为11/343,284的美国专利；Pollack等人在2006年12月11日提交的名称为“Droplet-Based Biochemistry”的申请号为PCT/US2006/047486的国际专利；Shenderov的在2004年8月10日发布的名称为“Electrostatic Actuators forMicrofluidics and Methods for Using Same”的第6,773,566号美国专利和在2000年1月24日发布的名称为“Actuators for Microfluidics Without Moving Parts”的第6,565,727号美国专利；Kim和/或Shah等人在2003年1月27提交的名称为“Electrowetting-drivenMicropumping”的申请号为10/343,261的美国专利、在2006年1月23日提交的名称为“Method and Apparatus for Promoting the Complete Transfer of Liquid Dropsfrom a Nozzle”的申请号11/275,668的美国专利、在2006年1月23日提交的名称为“SmallObject Moving on Printed Circuit Board”的申请号11/460,188的美国专利、在2009年5月14日提交的名称为“Method for Using Magnetic Particles in DropletMicrofluidics”的申请号为12/465,935的美国专利以及在2009年4月30日提交的名称为“Method and Apparatus for Real-time Feedback Control of ElectricalManipulation of Droplets on Chip”的申请号为12/513,157的美国专利；Velev的在2009年6月16日发布的名称为“Droplet Transportation Devices and Methods Having aFluid Surface”的第7,547,380号美国专利；Sterling等人的2007年1月16日发布的名称为“Method,Apparatus and Article for Microfluidic Control via Electrowetting,forChemical,Biochemical and Biological Assays and the Like”的第7,163,612号美国专利；Becker和Gascoyne等人的在2010年1月5日发布的名称为“Method and Apparatus forProgrammable fluidic Processing”的第7,641,779号美国专利以及在2005年12月20日发布的名称为“Method and Apparatus for Programmable fluidic Processing”的第6,977,033号美国专利；Deere等人的在2008年2月12日发布的名称为“System forManipulation of a Body of Fluid”的第7,328,979号美国专利；Yamakawa等人的在2006年2月23日公布的名称为“Chemical Analysis Apparatus”的公布号为20060039823的美国专利；Wu的在2008年12月31日公布的名称为“Digital Microfluidics Based Apparatusfor Heat-exchanging Chemical Processes”的公布号为WO/2009/003184的国际专利；Fouillet等人的在2009年7月30日公布的名称为“Electrode Addressing Method”的公布号为20090192044的美国专利；Fouillet等人的在2006年5月30日发布的名称为“Devicefor Displacement of Small Liquid Volumes Along a Micro-catenary Line byElectrostatic Forces”的第7,0522,44号美国专利；Marchand等人的在2008年5月29日公布的名称为“Droplet Microreactor”的公布号为20080124252的美国专利；Adachi等人的在2009年12月31日公布的名称为“Liquid Transfer Device”的公布号为20090321262的美国专利；Roux等人的在2005年8月18日公布的名称为“Device for Controlling theDisplacement of a Drop Between two or Several Solid Substrates”的公布号为20050179746的美国专利；Dhindsa等人的在“Lab Chip”(10：832-836(2010))的“VirtualElectrowetting Channels：Electronic Liquid Transport with Continuous ChannelFunctionality”；以上项的全部公开内容连同其优先权文件通过引用并入本文。某些液滴致动器将包括在其中被布置具有液滴操作间隙的一个或多个基底和与一个或多个基底相关联(例如，在其上分层、附接到其和/或嵌入其中)并被布置为进行一个或多个液滴操作的电极。例如，某些液滴致动器将包括基部(或底部)基底、与基底相关联的液滴操作电极、在基底和/或电极顶上的一个或多个介电层以及可选地包括在基底顶上的一个或多个疏水层，介电层和/或形成液滴操作表面的电极。也可提供顶部基底，其通过通常称为液滴操作间隙的间隙与液滴操作表面分开。在顶部和/或底部基底上的各种电极布置被在上面引用的专利中讨论，并且应用和某些新颖的电极布置被在本发明的描述中讨论。在液滴操作期间，优选的是，液滴与接地或参考电极保持连续接触或频繁接触。接地或参考电极可与间隙中的面向间隙的顶部基底、面向间隙的底部基底相关联。在电极被设置在两个基底上的情况下，用于将电极耦合至液滴致动器仪器用于控制或监测电极的电触点可与一个或两个平板相关联。在一些情况下，在一个基底上的电极电耦合至其它基底，使得只有一个基底与液滴致动器接触。在一个实施例中，导电材料(例如，环氧树脂，诸如可从新泽西州哈肯萨克市(Hackensack,NJ)的Master Bond公司商购获得的MASTER BONDTM聚合物体系EP79)提供一个基底上的电极之间的电气连接以及在其它基底上的电气通路，例如，顶部基底上的接地电极可通过此类导电材料耦合至底部基底上的电气通路。在使用多个基底的情况下，可在基底之间设置间隔区以确定基底之间的间隙的高度并定义分发储液器。间隔区高度可例如从约5μm到约600μm或从约100μm到约400μm或从约200μm到约350μm或从约250μm到约300μm或为约275μm。间隔区可例如由形成顶部或底部基底的突起层和/或插入在顶部基底和底部基底之间的材料形成。一个或多个开口可被设置在一个或多个基底中用于形成流体路径，流体可通过所述流体路径被输送至液滴操作间隙中。在一些情况下，一个或多个开口可被对准用于与一个或多个电极进行交互，例如被对准使得流经开口的液体将进入充分接近一个或多个液滴操作电极，以允许液滴操作受使用液体的液滴操作电极影响。在一些情况下，基部(或底部)基底和顶部基底可被形成为一个整体部件。一个或多个参考电极可被设置在基部(或底部)基底和/或顶部基底和/或间隙中。在上面引用的专利和专利申请中提供了参考电极布置的示例。在各种实施例中，通过液滴致动器的液滴的操控可以是电极介导的(例如，电润湿介导或介电泳介导或库仑力介导的)。可用于本发明的液滴致动器的用于控制液滴操作的其它技术的示例包括使用引起流体力学流体压力的装置，装置诸如基于以下原理来工作的那些装置：力学原理(例如，外部注射泵、气动隔膜泵、振动膜泵、真空装置、离心力、压电/超声波泵和声学力)；电或磁原理(例如，电渗流动、电动泵、铁磁流体插头、电水动力泵、使用磁力的吸引或排斥和磁流体动力泵)；热力学原理(例如，气泡生成/相位变化引起的体积膨胀)；其它种类的表面润湿原理(例如，电润湿和光电润湿以及化学、热、结构和放射性引起的表面张力梯度)；重力；表面张力(例如，毛细作用)；静电力(例如，电渗流动)；离心流动(基底被设置在压密盘上并旋转)；磁力(例如，振荡离子引起流动)；磁流体动力力；以及真空或压差。在某些实施例中，可采用前述技术中的两种或多于两种技术的组合以进行本发明的液滴致动器中的液滴操作。同样地，前述技术中的一种或多种技术可用于将液体输送到液滴操作间隙中(例如，从另一装置中的储液器或从液滴致动器的外部储液器(例如，与液滴致动器基底相关联的储液器和从储液器至液滴操作间隙中的流动路径))。本发明的某些液滴致动器的液滴操作表面可由疏水性材料制成或可以被涂覆或处理以使所述液滴操作表面成为疏水性的。例如，在一些情况下，液滴操作表面的某些部分或全部可被用低表面能量材料或化学作用来衍生(例如，通过沉积或使用原位合成(使用诸如溶液中的聚或全氟化化合物的化合物或可聚合单体))。示例包括
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AF(可从特拉华州威尔明顿的杜邦(DuPont,Wilmington,DE)商购获得)、氟树脂族材料的成员、疏水性和超疏水涂层的
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族中的涂层(可从马里兰州贝尔茨维尔(Beltsville,MD)的Cytonix公司商购获得)、硅烷涂层、氟硅烷涂层、疏水性膦酸衍生物(例如，由Aculon公司销售的那些产品)以及NOVECTM电子涂层(可从明尼苏达州圣保罗(St.Paul,MN)的3M公司商购获得)、用于等离子体增强化学气相沉积(PECVD)的其它氟化单体和用于PECVD的有机硅氧烷(例如，SiOC)。在一些情况下，液滴操作表面可包括厚度范围为从约10nm到约1000nm的疏水性涂层。此外，在一些实施例中，液滴致动器的顶部基底包括导电的有机聚合物，其然后被涂覆有疏水性涂层或以其它方式处理以使液滴操作表面变成疏水性的。例如，沉积到塑料基底上的导电的有机聚合物可以是聚(3，4-乙烯二氧噻吩)聚(苯乙烯磺酸钠)(PEDOT：PSS)。导电的有机聚合物的其它示例和可替代的导电层被在Pollack等人的名称为“DropletActuator Devices and Methods”的申请号为PCT/US2010/040705的国际专利中进行了描述，该国际专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。可使用作为基底的印刷电路板(PCB)、玻璃、涂覆氧化铟锡(ITO)的玻璃和/或半导体材料来制造一个基底或两个基底。当基底是涂覆ITO的玻璃时，ITO涂层的厚度优选在约20nm至约200nm、优选在约50nm至约150nm或约75nm至约125nm的范围或为约100nm。在一些情况下，顶部和/或底部基底包括涂覆有电介质(诸如聚酰亚胺电介质)的PCB基底，在一些情况下，所述电介质也可被涂覆或以其它方式处理以使液滴操作表面变成疏水性的。当基底包括PCB时，下列材料是合适材料的示例：MITSUITM BN-300(可从加利福尼亚州圣何塞(San Jose CA)的MITSUI ChemicalsAmerica公司商购获得)；ARLONTM 11N(可从加利福尼亚州圣塔安那(Santa Ana,CA)的Arlon公司商购获得)；
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N4000-6和N5000-30/32(可从纽约州梅尔维尔(Melville,NY)的Park Electrochemical公司商购获得)；ISOLATM FR406(可从亚利桑那州钱德勒(Chandler,AZ)的Isola集团商购获得)，特别地，为IS620；含氟聚合物族(适合于荧光检测，因为它具有低背景荧光)；聚酰亚胺族；聚酯；聚萘二甲酸乙二醇酯；聚碳酸酯；聚醚醚酮；液晶聚合物；环烯烃共聚物(COC)；环烯烃聚合物(COP)；芳香族聚酰胺；
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无纺布芳纶增强(可从特拉华州威尔明顿的杜邦(DuPont,Wilmington,DE)商购获得)；
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牌纤维(可从特拉华州威尔明顿的杜邦(DuPont,Wilmington,DE)商购获得)；以及纸张。各种材料也适合于用作基底的电介质成分。示例包括：气相沉积的电介质，诸如PARYLENETM C(特别地，在玻璃上)、PARYLENETM N和PARYLENETM HT(用于高温，～300℃)(可从德克萨斯州凯特(Katy,TX)的Parylene Coating Services公司商购获得)；
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AF涂层；氟树脂；阻焊剂，诸如像TAIYOTM PSR4000系列、TAIYOTM PSR和AUS系列(可从内华达州卡森市(Carson City,NV)的Taiyo America公司商购获得)的液态可感光阻焊剂(例如，在PCB上)(对于涉及热控制的应用具有良好的热特性)以及PROBIMERTM 8165(对于涉及热控制的应用具有良好的热特性)(可从加利福尼亚州洛杉矶(Los Angeles,CA)的HuntsmanAdvanced Materials Americas公司商购获得)；干膜阻焊剂，诸如在
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干膜阻焊剂品系中的那些干膜阻焊剂(可从特拉华州威尔明顿的杜邦(DuPont,Wilmington,DE)商购获得)；膜电介质，诸如聚酰亚胺膜(例如，可从特拉华州威尔明顿的杜邦(DuPont,Wilmington,DE)商购获得的
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聚酰亚胺膜)、聚乙烯和含氟聚合物(例如，FEP)、聚四氟乙烯；聚酯；聚萘二甲酸乙二醇酯；环烯烃共聚物(COC)；环烯烃聚合物(COP)；上面列出的任何其它PCB基底材料；黑基体树脂；和聚丙烯。可根据在特定分析协议中使用的试剂性能来选择液滴传送电压和频率。可改变设计参数，例如，接通致动器储液器的数量和布置、独立电极连接的数量、不同储液器的尺寸(体积)、磁体/小珠清洗区的布置、电极尺寸、电极之间的间距和间隙高度(在顶部基底和底部基底之间)可被改变用于特定的试剂、协议、液滴体积等。在一些情况下，本发明的基底可被用低表面能量材料或化学作用来衍生(例如，使用沉积或原位合成(使用溶液中的聚或全氟化合物或可聚合单体))。示例包括用于浸渍或喷涂的
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AF涂层和
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涂层、用于等离子体增强化学气相沉积(PECVD)的其它氟化单体以及用于PECVD的有机硅氧烷(例如，SiOC)。另外，在一些情况下，液滴操作表面的某些部分或全部可被涂覆有用于降低背景噪声(诸如来自PCB基底的背景荧光)的物质。例如，噪音降低涂层可包括黑基体树脂(诸如可从日本Toray industries公司商购获得的黑基体树脂)。液滴致动器的电极通常受控制器或处理器控制，控制器或处理器本身被设置为系统的部分，其可包括处理功能以及数据和软件存储以及输入能力和输出能力。试剂可被设置在液滴操作间隙中或流体地耦合到液滴操作间隙的储液器中的液滴致动器上。试剂可以以液体形式(例如液滴)，或它们可以被以可重构(reconstitutable)形式在液滴操作间隙中或在流体地耦合到液滴操作间隙的储液器中提供。可重构试剂通常可以与液体进行组合用于重构。适合用于本发明的可重构试剂的示例包括在Meathrel等人的在2010年6月1日获得授权的名称为“Disintegratable films for diagnostic devices”的第7,727,466号美国专利中描述的那些可重构试剂。
“液滴操作”意指对在液滴致动器上的液滴的任何操控。液滴操作可例如包括：将液滴加载至液滴致动器中；从液滴源分发一个或多个液滴，将一个液滴分裂、分离或划分为两个或多于两个液滴；将液滴从一个位置传送至在任何方向的另一位置；将两个或更多于两个液滴合并或组合为单个液滴；稀释液滴；混合液滴；搅动液滴；使液滴变形；保持液滴在适当的位置；培育液滴；加热液滴；蒸发液滴；冷却液滴；处置液滴；将液滴从液滴致动器传送出；本文描述的其它液滴操作；和/或前述的任何组合。术语“合并(mierge)”、“合并(merging)”、“组合(combine)”、“组合(combining)”等用于描述从两个或多于两个液滴形成一个液滴。应当理解，当此类术语被参考两个或多于两个液滴使用时，可以使用足以导致两个或多于两个液滴被组合成一个液滴的液滴操作的任何组合。例如，可以通过传送液滴A以与静态液滴B接触、传送液滴B以与静态液滴A接触或传送液滴A和液滴B以彼此接触来实现“将液滴A与液滴B合并”。术语“分裂”、“分离”和“划分”并不旨在暗示相对于所得液滴的体积(即，所得液滴的体积可以是相同或不同的)或所得液滴的数量(所得液滴的数量可以是2个、3个、4个、5个或多于5个)的任何特定结果。术语“混合”是指导致在一个液滴内的一种或多种成分的更均匀分布的液滴操作。“加载”液滴操作的示例包括微透析加载、压力辅助加载、机器人加载、被动加载和移液管加载。液滴操作可以是电极介导的。在一些情况下，通过使用表面上的亲水性区域和/或疏水性区域和/或通过物理障碍物来进一步促进液滴操作。对于液滴操作的示例，请参见上面在“液滴致动器”的定义下引用的专利和专利申请。阻抗或电容感测或成像技术可有时候用于确定或确认液滴操作的结果。此类技术的示例被在Stunner等人的在2008年8月21日公布的名称为“Capacitance Detection in a DropletActuator”的公布号为WO/2008/101194的国际专利中进行了描述，其全部公开内容通过引用并入本文。一般来讲，感测或成像技术可用于确认在特定电极处的液滴的存在或不存在。例如，在液滴分发操作后面的所分发液滴在目标电极处的存在确认液滴分发操作是有效的。同样地，在分析协议中的适当步骤液滴在检测点的存在可确认先前的一组液滴操作已经成功产生用于检测的液滴。液滴传送时间可以是非常快的。例如，在各种实施例中，液滴从一个电极到下一个电极的传送可超过约1秒或约0.1秒或约0.01秒或约0.001秒。在一个实施例中，电极被以AC模式操作但是被切换到DC模式用于成像。进行使液滴占位面积(footprint area)类似于电润湿区域的液滴操作是有帮助的；换句话讲，分别使用1个、2个和3个电极来有效地控制操作1x-、2x-、3x-液滴。如果液滴占位面积大于在给定时间内可用于进行液滴操作的电极的数量，则液滴尺寸和电极数量之间的差通常应不大于1；换句话讲，使用1个电极来有效地控制2x液滴并且使用2个电极来有效地控制3x液滴。当液滴包括小珠时，液滴尺寸等于控制所述液滴(例如传送所述液滴)的电极的数量是有用的。
“填充流体”意指与液滴致动器的液滴操作基底相关联的流体，其中，流体与液滴相是充分不可混溶的，从而使液滴相经受电极介导的液滴操作。例如，液滴致动器的液滴操作间隙通常填以填充流体。填充流体可例如是低粘度油或包括低粘度油(诸如硅油或十六烷填充流体)。填充流体可以是卤化油或包括卤化油(诸如氟化或全氟化油)。填充流体可填充液滴致动器的整个间隙或可涂覆液滴致动器的一个或多个表面。填充流体可以是导电或非导电的。填充流体可被选择以改善液滴操作和/或减少来自液滴的试剂或目标物质的损失、改善微米液滴的形成、减少液滴之间的交叉污染、减少液滴致动器表面的污染、减少液滴致动器材料的退化等。例如，填充流体可被选择用于与液滴致动器材料的兼容。例如，氟化填充流体可以与氟化表面涂层一起有效地使用。氟化填充流体用于减少亲脂化合物(诸如像6-基十六烷酰胺(hexadecanoylamido)-4-甲基伞形酮基底(例如，用于克拉伯病、尼曼-匹克病或其它分析)的伞形酮基底)的损失；其它伞形酮基底被在2011年5月19日公布的公布号为20110118132的美国专利中进行了描述，该美国专利的全部公开内容通过引用并入本文。合适氟化油的示例包括在Galden品系中的那些氟化油，诸如Galden HT170(bp＝170℃，粘度＝1.8cSt，密度＝1.77)，Galden HT200(bp＝200C，粘度＝2.4cSt，d＝1.79)，Galden HT230(bp＝230C，粘度＝4.4cSt，d＝1.82)(全部来自Solvay Solexis)；在Novec品系中的那些氟化油，诸如Novec 7500(bp＝128C，粘度＝0.8cSt，d＝1.61)，Fluorinert FC-40(bp＝155℃，粘度＝1.8cSt，d＝1.85)，Fluorinert FC-43(bp＝174℃，粘度＝2.5cSt，d＝1.86)(两者来自3M)。一般来说，全氟化填充流体的选择基于运动粘度(<7cSt是优选的，但不是必须的)以及基于沸点(>150℃是优选的，但不是必须的，用于基于DNA/RNA的应用(PCR，等))。填充流体可例如掺杂有表面活性剂或其它添加剂。例如，添加剂可被选择以改善液滴操作和/或减少来自液滴的试剂或目标物质的损失、微米液滴的形成、液滴之间的交叉污染、液滴致动器表面的污染、液滴致动器材料的退化等。包括表面活性剂掺杂的填充流体的组成可以被选择被用于用在特定的分析协议中的试剂的性能以及与液滴致动器材料有效地交互或不交互。适合用于本发明的填充流体和填充流体配方的示例被在以下专利中提供：Srinivasan等人的在2010年3月11日公布的名称为“Droplet Actuators，ModifiedFluids and Methods”的公布号为WO/2010/027894的国际专利以及2009年2月12日公布的名称为“Use of Additives for Enhancing Droplet Operations”的公布号为WO/2009/021173的国际专利；Sista等人的在2008年8月14日公布的名称为“Droplet ActuatorDevices and Methods Employing Magnetic Beads”的公布号为WO/2008/098236的国际专利；以及Monroe等人在2007年5月17日提交的名称为“Electrowetting Devices”的公布号为20080283414的美国专利；以上专利以及本文引用的其它专利和专利申请的全部公开内容通过引用并入本文。氟化油可在一些情况下被掺杂有氟化表面活性剂(例如Zonyl FSO-l00(Sigma-Aldrich)和/或其它氟化表面活性剂)。
相对于磁响应小珠，“固定”意指小珠实质上被约束在液滴致动器上的液滴中或填充流体中的适当位置。例如，在一个实施例中，固定的小珠被充分约束在液滴中的适当位置以允许执行液滴分裂操作，从而产生具有实质上所有小珠的一个液滴和实质上缺少小珠的一个液滴。
“磁响应”意指响应于磁场。“磁响应小珠”包括磁响应材料或由磁响应材料组成。磁响应材料的示例包括顺磁材料、铁磁材料、亚铁磁材料和变磁材料。合适的顺磁材料的示例包括铁、镍和钴以及金属氧化物(诸如Fe3O4、BaFe12O19、CoO、NiO、Mn2O3、Cr2O3和CoMnP)。
“储液器”意指被构造用于容纳、存储或供应液体的壳体或局部壳体。本发明的液滴致动器系统可包括接通盒储液器和/或断开盒储液器。接通盒储液器可以是(1)接通致动器储液器，其是液滴操作间隙中或液滴操作表面上的储液器；(2)断开致动器储液器，其是在液滴致动器盒上但是在液滴操作间隙外面并且不与液滴操作表面接触的储液器；或(3)混合储液器，其具有接通致动器区域和断开致动器区域。断开致动器储液器的示例是在顶部基底中的储液器。断开致动器储液器通常与被布置用于将液体从断开致动器储液器流入液滴操作间隙(诸如流入接通致动器储液器)中的开口或流动路径流体连通。断开盒储液器可以是完全不是液滴致动器盒的一部分但是使液体流向液滴致动器盒的一些部分的储液器。例如，断开盒储液器可以是系统的一部分或在操作期间液滴致动器盒耦合到其的对接底座。同样地，断开盒储液器可以是试剂存储容器或用于迫使流体流入接通盒储液器或流入液滴操作间隙的注射器。使用断开盒储液器的系统将通常包括流体通道装置，流体可藉此被从断开盒储液器转移到接通盒储液器中或液滴操作间隙中。
如本文提到液滴和/或液滴内的磁响应小珠所使用的，“传送至磁体的磁场中”、“向磁体传送”等旨在指的是传送至实质上能够将磁响应小珠吸引到液滴中的磁场区域中。同样地，如本文提到液滴和/或液滴内的磁响应小珠所使用的，“传送远离磁体或磁场”、“传送离开磁体的磁场”等是旨在指的是传送远离实质上能够将磁响应小珠吸引到液滴中的磁场区域，无论液滴或磁响应小珠是否被完全从磁场移开。应当理解，在本文所述的此类情况中的任一情况下，液滴可以被传送朝向或远离磁场的期望区域，和/或所述磁场的期望区域可以被移动朝向或远离液滴。对在磁场“内”或“中”等的电极、液滴或磁响应小珠的参考旨在描述其中电极被以允许电极将液滴传送至磁场的期望区域和/或远离磁场的期望区域的方式定位或液滴或磁响应小珠位于磁场的期望区域的情况，在每种情况下，其中在期望区域中的磁场能够实质上吸引液滴中的任何磁响应小珠。同样地，对在磁场“外面”或“远离”磁场等的电极、液滴或磁响应小珠的参考旨在描述其中电极被以允许电极将液滴传送远离磁场的特定区域的方式定位或液滴或磁响应小珠位于远离磁场的特定区域定位的情况，在每种情况下，其中在此类区域中的磁场不能够实质上吸引液滴中的任何磁响应小珠或其中任何剩余的吸引力不消除在该区域中所进行的液滴操作的有效性。在本发明的各个方面，系统、液滴致动器或系统的另一部件可包括磁体(诸如一个或多个永磁体(例如，单个圆柱形或条形磁体或此类磁体的阵列，诸如Halbach阵列)或电磁体或电磁体阵列)以形成用于与磁响应小珠或芯片上的其它部件交互的磁场。此类交互可例如包括实质上固定或约束磁响应小珠在储存期间的移动或流动或在液滴操作期间在液滴中的移动或流动或牵引磁响应小珠离开液滴。
关于清洗小珠的“清洗”意指减少与小珠接触或暴露于来自与小珠接触的液滴的小珠的一种或多种物质的量和/或浓度。所述物质的量和/或浓度的减少可以是局部的、基本完全的或甚至完全的。所述物质可以是各种各样物质中的任一种；示例包括用于进一步分析的目标物质以及不想要的物质(诸如样品、污染物和/或过量试剂的组分)。在一些实施例中，清洗操作开始于液滴开始与磁响应小珠接触，其中，液滴包括物质的初始量和初始浓度。可使用各种液滴操作来进行清洗操作。清洗操作可产生包括磁响应小珠的液滴，其中，液滴具有小于物质的初始量和/或浓度的所述物质的总量和/或浓度。合适的清洗技术的示例被在Pamula等人的在2008年10月21日获得授权的名称为“Droplet-Based SurfaceModification and Washing”的第7,439,014号美国专利中进行了描述，该美国专利的全部公开内容通过引用并入本文。
在整个说明书中参考液滴致动器的部件的相对位置(诸如液滴致动器的顶部基底和底部基底的相对位置)使用了术语“顶部”、“底部”、“在...上面”、“在...下面”和“在...上”。应当理解，液滴致动器起作用而不管其在空间中的方位。
当以任何形式(例如，液滴或连续体，无论是运动还是静态的)的液体被描述为“在电极、阵列、基体或表面上”、“在电极、阵列、基体或表面”处或“在电极、阵列、基体或表面上面”时，此类液体可以直接接触电极/阵列/基体/表面或可以接触被插入在液体与电极/阵列/基体/表面之间的一个或多个层或薄膜。在一个示例中，填充流体可以被认为是此类液体与电极/阵列/基体/表面之间的薄膜。
当液滴被描述为“在液滴致动器上”或“加载到液滴致动器上”时，应当理解，液滴被以便于使用液滴致动器以在液滴上进行一个或多个液滴操作的方式布置在液滴致动器上，液滴被以便于感测液滴的属性或来自液滴的信号的方式布置在液滴致动器上，和/或液滴已在液滴致动器上经受液滴操作。
5附图简述
图1示出了包括支持用于准确计量液滴的接通致动器储液器的电极布置的液滴致动器的底部基底的俯视图；
图2A和2B分别示出液滴致动器的一部分的俯视图和剖视图，其示出用于准确计量液滴的接通致动器储液器的示例；
图3A和3B分别示出液滴致动器的另一部分的俯视图和剖视图，其示出用于准确计量液滴的接通致动器储液器的另一示例；
图4示出液滴致动器的又一部分的另一示例的侧视图，其示出用于准确计量液滴的接通致动器储液器的又一示例；以及
图5示出包括液滴致动器的微流体系统的示例的功能框图。
6描述
本发明涉及使用作为流体输入的接通致动器储液器来提高液滴计量的准确度和精度的方法。在一些实施例中，用于计量液滴的接通致动器储液器包括加载端口、液体储存区、液滴计量区和液滴分发区。接通致动器储液器被设计为防止液体回流到加载端口中和防止液体涌入分发区中的液滴操作间隙中。
6.1接通致动器储液器
图1示出了包括支持用于准确计量液滴的接通致动器储液器的电极布置的液滴致动器(未示出)的底部基底100的俯视图。例如，如所示的，底部基底100包括在其一端图案化的一组电源/信号I/O垫110。电极布置120也被在底部基底100上图案化。电极布置120包括液滴处理区122，其包括例如通过液滴操作电极124(例如，电润湿电极)的多种布置形成并通过其流体连接的多个液滴处理通道。在一个实施例中，多个液滴处理通道包括八个液滴处理通道。另外，各种储液器(例如，样品和试剂储液器)可供应液滴处理区122。例如，电极布置120包括多组储液器电极126，其中，每组储液器电极126支持接通储液器，其示例被参考图2A和2B进行了示出和描述。在一个实施例中，多组储液器电极126包括七组储液器电极126。电极布置120也包括多组储液器电极128，其中，每组储液器电极128支持接通致动器储液器，其示例被参考图3A和3B进行了示出和描述。此外，液滴处理区122供应某些收集或废物储液器。因此，液滴处理区122供应多组储液器电极130，其中，每组储液器电极130支持接通致动器储液器(未示出)。在一个实施例中，多组储液器电极130包括八组储液器电极130。
在电极布置120中，每组储液器电极126和储液器电极128支持接通致动器储液器，其被设计用于提高例如流入液滴致动器(未示出)的液滴处理区122中的液滴计量(即，液滴分发)的准确度和精度。被设计用于提高液滴计量的准确度和精度的接通致动器储液器的实施例的更多细节被在下面参考图2A、2B、3A、3B和4进行了描述。
图2A和2B分别示出了液滴致动器200的一部分的俯视图和剖视图，其示出用于准确计量液滴的接通致动器储液器的实施例。即，图2B是沿图2A的线A-A获得的剖视图。液滴致动器200可以包括图1的底部基底100连同顶部基底212。底部基底100和顶部基底212被液滴操作间隙214分开。在液滴操作表面上的液滴操作间隙214中进行液滴操作。液滴致动器200包括被设置在底部基底100上的电极布置120，而电极布置120包括液滴操作电极124。接地参考电极(未示出)可被设置在顶部基底212上。液滴操作电极124和接地参考电极被布置用于进行液滴操作。
在图2A和2B中示出的液滴致动器200的部分对应于在图1中示出的底部基底100的成组的储液器电极126中的一个。即，接通致动器储液器220被在每组储液器电极126处的顶部基底212中形成。接通致动器储液器220包括加载端口222、储存区224、计量区226和分发区228。在一个实施例中，计量区226是散装液体计量区。储存区224、计量区226和分发区228被通过不同的间隙高度(即，这些区域中液滴操作间隙214的不同高度)来表征。例如，储存区224具有高度h1，计量区226具有高度h2，以及分发区228具有高度h3，其中，h1>h2>h3。在一个实施例中，高度h1为约3mm，高度h2为约800μm，以及高度h3为约300μm。
在一个实施例中，在顶部基底212中存在用于将间隙高度从计量区226过渡到分发区228的过渡区229。在过渡区229中，可以在顶部基底212的表面中存在面向液滴操作间隙214的斜面。在一个实施例中，这个斜面为约45度。
此外，加载端口222包括用于容纳一定量液体的杯部230，其中，杯部230被安装在向上突起的出口部232上。杯部230的上部被封闭但其中具有开口234。在一个实施例中，加载端口222的杯部230的开口234的占位面积实质上是三角形的。出口部232在其中具有开口236。在一个实施例中，加载端口222的出口部232的开口236的占位面积实质上是圆形的。当使用时，加载端口222的杯部230必须被填充有至少多达加载端口222的出口部232的高度的液体，以便使液体流经开口236并流入液滴操作间隙214中。压力加载源可以耦合至加载端口222的杯部230的开口234。液体可以填充杯部230至少多达加载端口222的出口部232的高度，以便使液体流经开口236并流入液滴操作间隙214中。
储液器电极126与接通致动器储液器220的关系是这样的，即：储液器电极126的较大段面向接通致动器储液器220的储存区224并且储液器电极126的较小段面向接通致动器储液器220的分发区228，其馈送液滴操作电极124(如所示)。
图3A和3B分别示出液滴致动器200的另一部分的俯视图和剖视图，其示出用于准确计量液滴的接通致动器储液器的另一实施例。即，图3B是沿图3A的线A-A获得的剖视图。
在图3A和3B中示出的液滴致动器200的部分对应于在图1中示出的底部基底100的成组的储液器电极128中的一个。即，接通致动器储液器320被在每组储液器电极128处的顶部基底212中形成。接通致动器储液器320包括加载端口322、储存区324、计量区326和分发区328。在一个实施例中，计量区326是散装液体计量区。储存区324、计量区326和分发区328被通过不同的间隙高度(即，这些区域中的液滴操作间隙214的不同高度)来表征。例如，储存区324具有高度h1，计量区326具有高度h2，以及分发区328具有高度h3，其中，h1>h2>h3。在一个实施例中，高度h1为约3mm，高度h2为约800μm，以及高度h3为约300μm。
此外，加载端口322包括用于容纳一定量液体的杯部330，其中，杯部330被安装在向上突起的出口部332上。杯部330的上部被封闭但宰其中具有开口334。在一个实施例中，加载端口322的杯部330的开口334的占位面积实质上是三角形的。出口部332在其中具有开口336。在一个实施例中，加载端口322的出口部332的开口336的占位面积实质上是圆形的。当使用时，加载端口322的杯部330必须被填充有至少多达加载端口322的出口部332的高度的液体，以便使液体流经开口336并流入液滴操作间隙214中。压力加载源可以耦合至加载端口322的杯部330的开口334。液体可以填充杯部330至少多达加载端口322的出口部332的高度，以便使液体流经开口336并流入液滴操作间隙214中。
储液器电极128与接通致动器储液器320的关系是这样的，即：储液器电极128的较大段面向接通致动器储液器320的储存区324并且储液器电极128的较小段面向接通致动器储液器320的分发区328，其馈送液滴操作电极124(如所示)。
图2A和2B的接通致动器储液器220与图3A和3B的接通致动器储液器320在尺寸上是不同的(如通过图1中的储液器电极126和储液器电极128的不同尺寸的布局所示出的)。在该实施例中，接通致动器储液器220的储存区224、计量区226和分发区228的长度分别不同于接通致动器储液器320的储存区324、计量区326和分发区328的长度。在一个实施例中，计量区326是散装液体计量区。图2A和2B的接通致动器储液器220的规格的实施例被在下面的表格1中示出。图3A和3B的接通致动器储液器320的规格的实施例被在下面的表格2中示出。
Figure BDA0002648638500000241
Figure BDA0002648638500000251
图4示出液滴致动器200的又一部分的另一实施例的侧视图，其示出用于准确计量液滴的接通致动器储液器的又一实施例。即，接通致动器储液器420被在顶部基底212中形成。接通致动器储液器420包括加载端口422、储存区424、计量区426和分发区428。在一个实施例中，计量区426是散装液体计量区。储存区424、计量区426和分发区428被通过不同的间隙高度(即，这些区域中的液滴操作间隙214的不同高度)来表征。例如，储存区424具有高度h1，计量区426具有高度h2，以及分发区428具有高度h3，其中，h1>h2>h3。
此外，加载端口422的上部可以是打开的以及加载端口422的下部可具有允许液体流入液滴操作间隙214中的出口430。在一个实施例中，加载端口422的出口430被设计用于将被紧密装配在其中的移液管的尖端。以这种方式，移液管尖端可以被用于使压力将液体加载到液滴操作间隙214中。
现在参考图1到4，分发区(例如，分发区226、326、426)中的每个的长度、宽度和高度之间存在关系。例如，优选地，分发区的长度是高度h2的1.5倍、高度h2的2倍、高度h2的2.5倍或高度h2的3倍。此外，优选地，分发区的宽度是高度h2的1.5倍、高度h2的2倍、高度h2的2.5倍或高度h2的3倍。
另外，从加载端口(例如，加载端口222、322、422)引入储存区(例如，储存区224、324、424)的开口的直径与液体储存区域相比足够小，以防止液体回流到储存区上面的空间中。此外，加载端口(例如，加载端口222、322、422)和储存区(例如，储存区224、324、424)的设计防止液体回流到顶部基底(例如，顶部基底212)的外表面上。在没有液体回流到顶部基底上的情况下，可以消除顶部基底的外表面上的CYTOP涂层(未示出)。
现在再次参考图1到4，使用用于准确计量液滴致动器中的液滴的本公开的接通致动器储液器的方法的实施例包括但不限于以下步骤。
1.将压力加载源耦合至加载配件。在图2A和2B中的一个实施例中，压力加载源耦合至加载端口222的杯部230的开口234。在图4中的另一实施例中，耦合、压力加载源直接耦合至加载端口422的出口430。
2.流入储存区足够的液体以填充该区域而不导致液体流入分发区中，或形成足够的压力以允许液体通过装配开口逃逸到液滴致动器的外部。例如并现在参考图2A和2B，足够量的液体流入储存区224中以填充储存区224而不导致液体流入计量区226和/或分发区228中，或形成足够的压力以促使液体通过加载端口222逸回到液滴致动器200的外部。在一个实施例中，计量区226是散装液体计量区。
3.使用计量区中的电极来计量来自所储存的液体的子液滴以产生所计量的液滴。例如并现在参考图2A和2B，使用在计量区226中的储液器电极126将来自储存区224中的散装液体的子液滴计量到计量区226中以产生所计量的液滴。
4.使用分发区中的电极来分发来自所计量的液滴的子液滴。例如并现在参考图2A和2B，使用分发区228中的储液器电极126将来自计量区226中的所计量的液滴的子液滴分发到液滴操作电极124上。
通过在液滴分发之前维持较大量的散装液体的相对恒定压力，本发明提供改进的液滴计量。在一个实施例中，在液滴分发之前的散装液体的单次计量可以包括单个液滴的分发或可以包括根据预计量的散装的一定量的液体对多个液滴的分发。通过限制用于液体加载的输入端口(即，加载端口)和储存区的尺寸，防止液体回流到顶部基底的外表面上并消除对在顶部基底的外表面上的疏水性涂层的需求。此外，在单个液体储液器中的功能区的分离可以允许实现设计时的模块化改变(例如，用于增加的液体处理容量和/或用于不同区和间隙高度)而无需改变整个液滴致动器和/或系统设计。
6.2系统
图5示出了包括液滴致动器505的微流体系统500的实施例的功能框图。数字微流体技术通过对液滴致动器(诸如液滴致动器505)中的离散液滴的表面张力进行电控制(电润湿)来对所述离散液滴进行液滴操作。液滴可被置于液滴致动器505的两个基底(被液滴操作间隙分开的底部基底和顶部基底)之间。底部基底可包括电可寻址电极的布置。顶部基底可包括例如由导电油墨或氧化铟锡(ITO)制成的参考电极平面。底部基底和顶部基底可被涂覆有疏水性材料。可选地，通过限制用于液体加载的输入端口(即，加载端口)和储存区的尺寸，防止液体回流到顶部基底的外表面上并消除对在顶部基底的外表面上的疏水性涂层的需求。液滴操作被在液滴操作间隙中进行。液滴周围的空间(即，底部基底和顶部基底之间的间隙)可被填充有不可混溶的惰性流体(诸如硅油)以防止液滴的蒸发和便于它们在装置内的传送。其它液滴操作可能受变化的电压激活模式的影响；示例包括液滴的合并、分裂、混合和分发。
液滴致动器505可被设计为装配到微流体系统500的器械平台(未示出)上。器械平台可容纳液滴致动器505并容纳其它液滴致动器特征部(诸如但不限于一个或多个磁体和一个或多个加热装置)。例如，器械平台可容纳一个或多个磁体510，磁体510可以是永磁体。可选地，器械平台可容纳一个或多个电磁体515。磁体510和/或电磁体515相对于液滴致动器505被定位用于固定磁响应小珠。可选地，磁体510和/或电磁体515的位置可由电机520来控制。另外，器械平台可容纳用于控制例如液滴致动器505的特定反应区和/或清洗区内的温度的一个或多个加热装置525。在一个实施例中，加热装置525可以是相对于液滴致动器505被定位用于提供所述液滴致动器505的热控制的加热器条。
微流体系统500的控制器530电耦合至本发明的各种硬件部件(诸如液滴致动器505、电磁体515、电机520和加热装置525)以及电耦合至检测器535、阻抗感测系统540和任何其它输入装置和/或输出装置(未示出)。控制器530控制微流体系统500的整个操作。控制器530可例如是通用计算机、专用计算机、个人计算机或其它可编程数据处理设备。控制器530用于提供处理能力(诸如存储、解译和/或执行软件指令以及控制系统的整个操作)。控制器530可被配置和编程以控制这些装置的数据方面和/或电源方面。例如，在关于液滴致动器505的一个方面，控制器530通过激活/停用电极来控制液滴操控。
检测器535可以是相对于液滴致动器505被定位的成像系统。在一个实施例中，成像系统可包括一个或多个发光二极管(LED)(即，照明源)和诸如电荷耦合器件(CCD)摄像机的数字图像捕获装置。
阻抗感测系统540可以是用于检测在液滴致动器505的特定电极处的阻抗的任何电子线路。在一个实施例中，阻抗感测系统540可以是阻抗光谱仪。阻抗感测系统540可用于监测任何电极(诸如任何液滴操作电极)(在有液滴附在其上面或没有液滴附在其上面的情况下)的容性加载。对于合适的电容检测技术的示例，参见Sturmer等人的在2010年8月5日公布的名称为“Capacitance Detection in a Droplet Actuator”的公布号为US20100194408的美国专利申请；以及Bourn等人的在2003年5月1日公布的名称为“Systemand Method for Dispensing Liquids”的公布号为US20030080143的美国专利；上述专利申请和专利的全部公开内容通过引用并入本文。
液滴致动器505可包括破裂装置545。破裂装置545可包括促进液滴致动器中的材料(诸如组织、细胞和孢子)的破裂(裂解)的任何装置。破裂装置545可例如是超声处理机构、加热机构、机械剪切机构、小珠拍打机构、并入液滴致动器505中的物理特征部、电场产生机构、热循环机构以及它们的任何组合。破裂装置545可由控制器530来控制。
应当理解，本发明的各个方面可以被体现为方法、系统、计算机可读介质和/或计算机程序产品。本发明的方面可采用硬件实施例、软件实施例(包括固件，驻留软件，微代码等)的或组合可以通常全部在本文被称为“电路”、“模块”或“系统”的软件方面和硬件方面的实施例的形式。此外，本发明的方法可以采用在具有体现在计算机可用介质中的计算机可用程序代码的该计算机可用储存介质上的计算机程序产品的形式。
任何合适的计算机可用介质可用于本发明的软件方面。计算机可用或计算机可读介质可以是例如但不限于电子、磁、光学、电磁、红外或半导体系统、设备、装置或传播介质。计算机可读介质可包括暂时性实施例和/或非暂时性实施例。计算机可读介质的更具体实施例(非详尽列表)将包括以下项中的一些或全部：具有一个或多个导线的电气连接、便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM或闪存)、光纤、便携式光盘只读存储器(CD-ROM)、光储存装置、诸如支持互联网或内联网的那些介质的传输介质、或磁储存存储装置。应当注意，计算机可用或计算机可读介质甚至可以是纸张或程序被打印在其上的另一种合适的介质，因为程序可以被经由例如纸张或其它介质的光学扫描来电子来捕获，随后被编译、解译或否则以合适的方式来处理(如果必要的话)，并随后被储存在计算机存储器中。在本文档的背景下，计算机可用或计算机可读介质可以是可以包含、储存、传送、传播或传输供指令执行系统、设备或器件使用或与所述指令执行系统、设备或装置有关的程序的任何介质。
用于执行本发明的操作的程序代码可以被以面向对象的编程语言(诸如Java、Smalltalk、C++等)来编写。然而，用于执行本发明的操作的程序代码也可以被以常规的程序编程语言(诸如“C”编程语言或类似的编程语言)来编写。程序代码可由处理器、专用集成电路(ASIC)或执行程序代码的其它部件来执行。程序代码可被简称为被存储在存储器(诸如上面讨论的计算机可读介质)中的软件应用。程序代码可引起处理器(或任何处理器控制的装置)产生图形用户界面(“GUI”)。图形用户界面可以被视觉上产生在显示装置上，然而图形用户界面还可具有声音特征。然而，程序代码可在任何处理器控制的装置(诸如计算机、服务器、个人数字助理、电话、电视或利用处理器和/或数字信号处理器的任何处理器控制的装置)中运行。
程序代码可本地和/或远程执行。例如，程序代码可被整体或部分储存在处理器控制的装置的本地存储器中。然而，程序代码也可以被至少部分远程储存、访问并被下载至处理器控制的装置。例如，用户的计算机可完全执行程序代码或仅部分执行程序代码。程序代码可以是至少部分在用户计算机上和/或部分在远程计算机上执行或完全在远程计算机或服务器上的独立软件包装。在后者情形中，远程计算机可通过通信网络连接至用户的计算机。
可不管联网环境来应用本发明。通信网络可以是在射频域和/或互联网协议(IP)域中运行的有线网络。然而，通信网络还可以包括分布式计算网络，诸如互联网(有时可选地被称为“万维网”)、内联网、局域网(LAN)和/或广域网(WAN)。通信网络可包括同轴电缆、铜线、光纤线路和/或混合-同轴线路。通信网络甚至可包括利用电磁频谱的任何部分和任何信令标准(诸如IEEE 802族标准、GSM/CDMA/TDMA或任何蜂窝标准和/或ISM波段)的无线部分。通信网络甚至可包括电力线部分，其中，信号被经由电气布线传送。本发明可应用于任何无线/有线通信网络，而不管物理元件部分、物理配置或通信标准(多个)。
参考不同方法和方法步骤来描述本发明的某些方面。应当理解，可以通过程序代码和/或通过机器指令来实现每个方法步骤。程序代码和/或机器指令可形成用于实现在所述方法中指定的功能/行为的装置。
可以命令处理器、计算机或其它可编程数据处理设备来以特定方式起作用的程序代码也可被储存在计算机可读存储器中，，使得被储存在计算机可读存储器中的程序代码产生或变换包括实现所述方法步骤的各个方面的指令装置的制品。
程序代码也可被加载到计算机或其它可编程数据处理设备上以引起一系列操作步骤被执行以产生处理器/计算机实现的过程，使得程序代码提供用于实现本发明的方法中指定的各种功能/行为的步骤。
7结束语
实施例的上述详细描述参照附图，所述附图示出本发明的特定的实施例。具有不同结构和操作的其它实施例未偏离本发明的范围。参考在本说明书中阐述的本申请人的发明的许多替代方面或实施例的某些特定的示例来使用术语“本发明”等，并且它的使用或它的缺失都不旨在限制本申请人的发明的范围或权利要求的范围。只为了读者的便利，本说明书被划分为几个节段。标题不应被解释为限制本发明的范围。所述定义旨在作为本发明的描述的一部分。应当理解，可改变本发明的各种细节而不偏离本发明的范围。此外，前述描述只是为了说明的目的，而不是为了限制的目的。

Claims (19)

1.一种提高在液滴致动器上的液滴计量的准确度的方法，所述液滴致动器包括：
被分开以在其间形成液滴操作间隙的顶部基底和底部基底；
设置在所述底部基底上的至少一组储液器电极，其中，所述底部基底包括液滴处理区，所述液滴处理区具有至少一个布置的液滴操作电极；以及
至少一个接通致动器储液器，所述接通致动器储液器在所述顶部基底中形成并且对应于所述至少一组储液器电极，
所述方法包括：
将所述至少一个接通致动器储液器的压力加载源耦合至所述至少一个接通致动器储液器的加载端口的杯部的开口；
将足量的液体流入所述至少一个接通致动器储液器的储存区中以填充所述储存区而不导致：(i)液体流入所述至少一个接通致动器储液器的分发区中，(ii)形成足够的压力以允许所述液体流入所述至少一个接通致动器储液器的计量区和/或所述分发区中，以及(iii)形成足够的压力以引起所述液体通过所述加载端口逸回至所述液滴致动器的外部；
在所述计量区中使用所述储液器电极来计量进入所述计量区中的来自在所述储存区中的液体的子液滴以产生在所述计量区中所计量的液滴；以及
使用在所述分发区中的储液器电极来分发来自在所述计量区中所计量的液滴的子液滴，以将子液滴分发到所述液滴操作电极上；
其中，所述方法提供在所述液滴致动器上的准确的液滴计量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述杯部被装配在所述加载端口的向上突起的出口部上，其中，所述加载端口的所述杯部被填充有至少达到所述加载端口的所述出口部的高度的液体。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，压力加载源耦合至所述加载端口的所述杯部的所述开口。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述计量区是散装液体计量区。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，在液滴分发之前维持所述散装液体计量区中的一定量的散装液体的相对恒定压力。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，在液滴分发之前在所述散装液体计量区中的散装液体的计量包括单个液滴的分发或多个液滴的分发。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个接通致动器储液器防止液体流回到所述加载端口中。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，从所述加载端口引入所述储存区的开口的直径小于所述储存区，并且能够防止液体回流到所述储存区上面的空间中。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述加载端口和所述储存区防止液体回流到所述顶部基底的外表面上。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述至少一个接通致动器储液器防止液体涌入所述分发区中的液滴操作间隙中。
11.一种提高在液滴致动器上的液滴计量的准确度的方法，所述方法包括：
将压力加载源耦合至所述液滴致动器的加载端口的出口；
将足量的液体流入所述液滴致动器的储存区中以填充所述储存区而不会：(i)引起液体流入所述液滴致动器的分发区中，(ii)形成足够的压力以允许所述液体流入所述液滴致动器的计量区、所述分发区或所述计量区和所述分发区两者中，以及(iii)形成足够的压力以引起所述液体通过所述加载端口逸回至所述液滴致动器的外部；
在所述计量区中使用储液器电极来计量流入所述计量区中的来自在所述储存区中的液体的子液滴以产生在所述计量区中所计量的液滴；以及
使用在所述分发区中的储液器电极来分发来自在所述计量区中所计量的液滴的子液滴，以将子液滴分发到液滴操作电极上；
其中，所述方法提供在所述液滴致动器上的准确的液滴计量。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述计量区是散装液体计量区。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，在分发来自所计量的液滴的子液滴之前，维持所述散装液体计量区中的一定量的散装液体的相对恒定压力。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，在所述散装液体计量区中的散装液体的计量包括单个所计量的液滴的分发。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述液滴致动器包括被分开以在其间形成液滴操作间隙的顶部基底和底部基底。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述加载端口和所述储存区防止液体回流到所述顶部基底的外表面上。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述液滴致动器还包括设置在所述底部基底上的至少一组储液器电极。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述液滴致动器还包括至少一个接通致动器储液器，所述接通致动器储液器在所述顶部基底中形成，其中，所述接通致动器储液器对应于所述至少一组储液器电极。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述底部基底包括液滴处理区，所述液滴处理区具有至少一个布置的液滴操作电极。
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