TWI457567B - 電致動流體分配器之陣列、分析系統及用以進行分析試驗之方法 - Google Patents
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Description
本發明係有關於分析系統及方法。
分析時進一步用測量步驟來進行化學反應以及使用化學反應為廣泛用於生物、醫藥及化學研究和體外診斷的實施。每年都進行反應及分析數億萬次。化學反應使兩種或更多流體組份反應以至少產生第三組份。流體組份可為試劑，例如樣本或化學物。至於分析試驗，兩種或更多流體組份之間的化學反應用來測定任一所得活性，例如濃度。現代生物及醫藥研究常包含許多用於細胞或孤立生化物之特定生物活性(biological activity)的分析以便發現新穎的疾病生物靶材，針對靶材的新藥，有病或健康狀態的生物標誌，或有利於農用化學物、食品、化妝品及其他工業的其他化學物。
在藥物發現期間，例如，係藉由組合兩種或更多組份來製備大量的分析(例如，在單一實驗室中每天達150萬個實驗)。該等可各自包含獨特唯一的化學化合物樣本。試驗該等樣本以判定內含化合物中之任一是否發揮作用或特定的生物活性。有開發價值的化合物會被識別為有潛力可供進一步探討的治療劑。
分析樣本的流體組份可能很貴、獨特、有危險性及/或供給極其有限。為求效率及較高的通量，人們已實質著重於減少分析的樣本體積同時提高可區別生物活性之微小變化的能力。流體組份的組合及操縱則取決於分配微量流體於反應井穴(reaction well)的極端準確度及精確度。
根據本發明之一實施例，係特地提出一種用於出口節流(meter out)液態試劑的電致動流體分配器之陣列。
附圖係圖解說明本發明原理的各種具體實施例且為本專利說明書之一部份。圖示具體實施例係僅供圖解說明而不是限定申請專利範圍的範疇。
第1A圖、第1B圖及第1C圖係根據本發明原理示意圖示熱流體分配液滴產生器的操作原理。
第2圖的示意圖係根據本發明原理圖示用於安裝呈線性陣列格式之流體分配晶粒的示範系統。
第3圖的示意圖係根據本發明原理圖示用於以流體分配陣列來分配化學物或生物流體的示範系統。
第4圖的示意圖係根據本發明原理圖示組態成可用流體分配晶粒之捲筒式線性陣列來分配化學或生物流體的示範系統。
第5圖的示意圖係根據本發明原理圖示用於安裝呈線性陣列格式之流體分配晶粒的示範系統。
第6圖的示意圖係根據根據本發明原理圖示用流體分配頭之捲筒式線性陣列來分配化學或生物流體的示範系統。
第7圖的示意流程圖係根據根據本發明原理圖示用捲筒式線性噴墨陣列來分配化學或生物流體的示範方法。
附圖中類似(不一定相同)的元件都用相同的元件符號表示。
使用電致動流體分配器用以出口節流液態試劑的系統十分適合用於高通量的藥物篩選或其他化學反應以及試驗或分析應用系統。例如(但不受限於)，該電致動流體分配器可為熱噴墨晶粒、壓電噴墨晶粒、壓電毛細管噴墨晶粒、或需要即噴裝置(drop-on-demand device)。為了便於圖解說明，以熱噴墨晶粒為電致動流體分配器來描述分析方法及系統。本技藝一般技術人員應瞭解，以不具限定性實施例說明的本發明原理也可應用於反應，簡單的稀釋，分配數微升(microliter)、數奈升(nanoliter)及數皮升(picoliter)的體積。
與其他的電致動流體分配器相似，熱噴墨晶粒係經組態成在分析應用系統中可精確地重覆分配液態試劑。例如，熱噴墨晶粒可由每個液滴產生器以每秒50,000個微滴的高頻率分配數皮升體積的流體。以下所描述的系統包含使用基於噴墨或其他流體分配器耗材的自動化及控制系統。在這些耗材中，例如，流體分配晶粒是以陣列格式排列成為一長卷配置於膜片(例如，撓性膜片)之上的晶粒。此一線性晶粒陣列係經組態成可由捲筒抽出、裝填流體、電氣試驗、電子啟動以完成一或許多分配操作，以及引導至收線捲筒(take-up reel)或其他處理系統。
為了完成這些整合功能，該系統也自動化來源井穴板(source well plate)的流體裝填以及自動化終點井穴板(destination well plate)接受用流體分配晶粒以規定體積或劑量分配於井穴裡的流體。為了完成流體由來源至終點的轉移，該系統個別考慮由來源井穴板至分配器的流體裝填，以及隨後用分配器耗材分配流體至終點的情形。可經由專屬裝置(例如，可清洗鋼針或注射器)來自動化裝填，或用低成本耗材裝填，例如捲筒式微滴管(reel-to-reel micro-pipette)(例如，可由ttplabtech.com購得的’Mosquito'TM
)。自動化係經由協調各種子系統的使用者導向控制軟體來整合及控制。此系統在藥物發現方面可針對高通量實驗的特定需要，以及可應用於以下領域：生物發現、除候選藥物以外之物質的工業印刷。
在以下說明的中，為了解釋，提出許多特定細節供徹底了解本系統及方法。不過，熟諳此藝者應瞭解，在沒有該等特定細節下仍可實施本裝置、系統及方法。在本專利說明書中述及的“具體實施例”、“實施例”或類似用語係指在描述該具體實施例或實施例時提及的特定特徵、結構或特性至少包含於一具體實施例，然而未必包含於其他的具體實施例中。本專利說明書出現於各處的“在一具體實施例中”或類似片語不一定指稱同一個具體實施例。
第1A圖、第1B圖及第1C圖的示意圖係圖示熱流體分配晶粒(熱流體分配晶粒)的操作原理。熟諳此藝者應瞭解，第1A圖至第1C圖為概要圖而不是企圖圖示任一特定流體分配器的實際幾何。
該流體分配晶粒可包含一或更多液滴產生器(100)。第1A圖的橫截面圖係圖示含有包圍燃燒室(firing chamber)(105)之殼體(110)的液滴產生器(100)。孔口(115)係穿過燃燒室(105)壁。流體(130)由液池進入燃燒室(105)且填滿燃燒室(105)及孔口(115)的內部。加熱元件(120)與燃燒室(105)相鄰。在燃燒室(105)內的流體(130)是在準靜態狀態下不會流出孔口(115)。
第1B圖圖示以加熱元件(120)通電開始的注射循環。加熱元件(120)的溫度迅速上升並蒸發與加熱元件(120)毗鄰的小部份液體。蒸發的流體會形成快速膨脹的汽泡(140)以及開始壓迫在汽泡(140)下面的流體(130)流出孔口(115)。第1C圖圖示液滴(150)由孔口(115)的注出。汽泡(140)繼續快速地膨脹會造成液滴(150)注出以致於可克服限制流體(130)的表面力及毛細管力，從而可由液滴產生器(100)注出液滴(150)。
在加熱元件(120)的溫度快速上升而導致注出液滴(150)後，中斷通過加熱元件(120)的電流而使加熱元件(120)快速冷卻。汽泡(140)崩潰，這會由液池吸引額外的流體進入燃燒室(105)以取代被液滴(150)抽空的流體體積。另外，毛細管力使流體(130)容易吸入燃燒室(105)。當燃燒室(105)再度充滿流體時，液滴產生器(100)備妥開始新液滴的注射循環。
在單一晶粒內可包含多個液滴產生器(100)。可將該晶粒組裝成可供個別使用或於一陣列中。如上述，熱噴墨只是可被組態成能出口節流液態試劑的電致動流體分配器的例子之一。可將其他類型的電致動流體分配器(例如，壓電噴墨晶粒、壓電毛細管噴墨分配器、或需要即噴裝置)組態成在分析系統內可分配化學或生物流體。
如用於本專利說明書及隨附申請專利範圍的術語“陣列”係指有一共用支撐結構的多個個別分配元件之有序序列、排列或順序。該支撐結構可為固體、膜片、及/或可撓。該陣列在元件之間可包含各種間隔而且偶而可用無功能或缺掉的元件中斷。一般而言，該陣列可沿著多個物理維度延伸。例如，一維陣列可為一排或一列元件，而二維陣列可為有數行及數列的矩陣。可改變個別元件在陣列內的幾何及排列使得陣列適於實現特定或一般的流體分配任務。例如(但不受限於)，可優化陣列以最大化在給定空間內的元件密度或匹配一序列要分配流體於其中之容器的間隔。
第2圖的示意圖係圖示用於以線性陣列格式安裝一序列流體分配晶粒的示範系統。第2圖圖示配置於承載帶狀物(carrier ribbon)(210)之上的流體分配線性陣列(200)。陣列(200)中每個功能單元都被稱作標籤頭總成(tab head assembly)(205)。標籤頭總成(205)各包含一流體分配晶粒(220)以及承載帶狀物(210)附著於晶粒(220)的部份。在至少一些具體實施例中，承載帶狀物(210)也可包含數條支撐跡線(supporting trace)(230)與數條電性接觸墊(240)。該多個標籤頭總成(205)可排列成線性陣列(200)或包含二維陣列的任一合適組態。例如(但不受限於)，可將二維陣列組態成鋸齒組態、噴墨晶粒在邊緣的鏡像組態、或流體分配晶粒(220)在中央的鏡像組態。
承載帶狀物(210)可由各種材料組成，包含聚合物或合成材料，例如基於KaptonTM
的基材。流體分配晶粒(220)係安裝於上有跡線(230)暴露區的承載帶狀物(210)上。流體分配晶粒(220)可用多種方法(包含黏著、焊劑接合法、及引線接合法)固定於承載帶狀物(210)上。跡線(230)使流體分配晶粒(220)的內部電氣組件與接觸墊(240)電氣連接。接觸墊(240)允許與外部電氣連接供存取及控制流體分配晶粒(220)的內部功能。
在一示範具體實施例中，承載帶狀物(210)有多個配置於流體分配晶粒(220)兩側的通孔(280)。另外，承載帶狀物(210)可具有其他的通孔，例如在承載帶狀物(210)上緣及下緣的矩形牽引孔(250)。牽引孔(250)允許自動機器(未圖示)抓住承載帶狀物(210)以及使其精確地移動通過例如組裝、使用及處理流體分配線性陣列(200)的各種製程。另外，承載帶狀物(210)或其他支撐構件可具有各種小孔、基準符號、電容特徵、光學特徵、或為電致動流體分配器陣列提供更準確之對齊及定位的其他元件。
可將該承載帶狀物組態成可以極為接近的間隔來保持多個標籤頭總成(205)。例如(但不受限於)，線性流體分配器陣列(200)可由數個中心距為9毫米、4.5毫米或2.25毫米的標籤頭總成(205)組成。根據一示範具體實施例，該等電致動流體分配器是以規則的間隔分開而與標準井穴板的井穴間隔相對應。在二維陣列中，可使該等電致動流體分配器在第二方向有相同的間隔。由於製造良率，陣列內可能會有空缺、無作用或不可操作的電致動晶粒而破壞可操作晶粒的規則間隔。如下文說明在第4圖時所述，可識別空缺、無作用或不良的晶粒並且修改系統的操作。
根據一示範具體實施例，藉由電鍍承載帶狀物(210)的選定區域可完成接觸墊(240)及跡線(230)的沉積。該電鍍加工利用電流使承載帶狀物(210)的導電部份可上覆一層相對薄且有撓性的金屬。該電鍍加工可增加承載帶狀物導電部份的厚度以及改善跡線(230)及接觸墊(240)的其他性質。在一示範具體實施例中，陽極是由要塗上承載帶狀物(210)的金屬構成，而使部份的承載帶狀物充電以形成電路的陰極。將該等組件浸入含有金屬離子的電解質溶液。當電流流動通過電路時，金屬離子會電鍍於承載帶狀物(210)上的陰極區。陽極會緩慢熔解以補充電解質溶液的金屬離子。
為了協助電鍍加工，承載帶狀物(210)內所有要電鍍的區域都用製造跡線(manufacturing trace)(260)電氣連接至一點(275)。應注意，該等製造跡線(260)均與在製造完成時用來控制流體分配晶粒(220)的上述跡線(230)分開。製造跡線(260)中有一條使連接點(275)與承載帶狀物(210)的邊緣連接。然後，藉由製作一條沿著承載帶狀物(210)之一邊到延伸至帶狀物邊緣之製造跡線的電氣接線，對於所有需要電鍍的區域，可做成供電鍍用的想要電接觸。
在電鍍完成後，在使用線性噴墨陣列(210)之前，切斷由製造跡線(260)形成的電氣連線。例如(但不受限於)，這可藉由把連接點(275)衝成如虛線圓(270)所示來完成以弄斷在墊(240)之間由製造跡線(260)形成的電氣連線。
第3圖的示意圖係根據本發明原理圖示一示範系統，其係使用流體分配標籤頭總成(205)來分配化學物或生物流體。如在說明第2圖時所述的，標籤頭總成(205)包含流體分配晶粒(220)、支撐膜(support membrane)之一部份、相關的電氣跡線(230，第2圖)、以及接觸墊(240，第2圖)。根據一示範具體實施例，可用黏著接點(215)來使流體分配晶粒(220)附著於承載帶狀物(210)。可將流體分配晶粒(220)組態成在流體分配晶粒(220)的上半部上可接受一定數量的流體(300)。根據一示範具體實施例，該流體可包含有治療潛力組份，以及二甲基亞碸(DMSO)、水、及/或其他溶劑。此外，如上述，標籤頭總成(205)可為標籤頭總成陣列之一部份。
電子啟動該等流體分配器的方法可包含電腦或其他控制構件以通過跡線來與該等流體分配器電接觸。根據一示範具體實施例，觸頭(310)藉由向下壓在承載帶狀物(210)上面來與接觸墊(240，第2圖)電氣連接。所得到的電氣連接允許控制器或電腦化裝置可控制流體分配晶粒(220)的操作與機能。在電致動流體分配器有作用的操作期間可保持此電接觸或在各站或在操作期間重建。可同時製作多個電致動流體分配器的電接觸。在用觸頭(310)與流體分配器電接觸後，隨後可製作第二流體分配器的電接觸。
承載帶狀物(210)可用支撐元件(320)支撐以提供準確的定位與更穩健的操作。在一示範具體實施例中，支撐元件(320)有一穿孔可讓流體分配晶粒(220)噴出液滴(370)於靶材上。一靶材可為由分析井穴(350)之二維陣列組成的分析板(assay plate)(340)。可用各種機構(包含X/Y平台(360))來機械定位或啟動分析板(340)。X/Y平台(360)提供分析板(340)在X方向及Y方向的精密運動。這使得分析板(340)在流體分配晶粒(220)下可就定位藉此可精密準確地輸送液滴(370)至特定的個別井穴(350)及/或在特定井穴內的特定位置。在Z方向也可機械定位或啟動分析板(340)藉此可調整分析板(340)的垂直定位。
第4圖的示意圖係圖示用捲筒式(roll-to-roll)流體分配線性陣列(200)來分配化學或生物流體的示範系統(465)。流體分配線性陣列(200)初始是繞在分配捲筒(dispensing reel)(400)上。如上述，流體分配線性陣列(200)可包含配置於撓性帶狀物(210)之上有任何給定數量的標籤頭總成(205)。流體分配線性陣列(200)會由分配捲筒(400)逐漸展開並且通過各站(405、410、415、420、425、430)，然後纏繞於收線捲筒(435)上。承載帶狀物(210)係經重新定位成可提供噴墨晶粒順序通過各站的功能操作。此時依序描述每一站(405、410、415、420、425、430)。
根據一示範具體實施例，在使用前，可在該等標籤頭總成的上面配置可移除保護層(例如，無菌膠帶)以防污染。若使用的話，在陣列由分配捲筒(400)展開時，可移除該可移除保護層。在一些具體實施例中，該可移除保護層可纏繞於個別的捲軸上。
第一站可由乾式試驗站(405)組成。在乾式試驗站(405)，可試驗晶粒的存在。在另一具體實施例中，標籤頭總成(205)可電氣連接至試驗設備以確保在標籤頭總成(205)內之各種元件的電氣活性。例如(但不受限於)，該等試驗可包含判定製造跡線(260，第2圖)的交會點(275，第2圖)是否正確無誤地衝掉。額外的試驗可包含測量加熱元件(120，第1圖)在流體分配晶粒(220)內的連線與電阻。此外，乾式試驗站(405)的程序可包含讀取用晶粒(220)編碼的資訊。
在每一站(405，410，415)，可做功能分析(functional characterization)，包含檢測給定標籤頭總成(205)的故障，然後採取適當的糾正動作。該糾正動作可隨著站別而有所不同。例如，如果標籤頭總成(205)在乾式試驗站(405)沒有正確地操作，則該標籤頭總成(205)可以電子方式或以其他方式標識為不良。當不良標籤頭總成前進通過其餘的站時，對於不良標籤頭總成，不會進一步做動作。
下一個操作為裝填站(410)。在裝填站，裝填機構(445)會分配流體(447)至流體分配晶粒(220)的上表面上。例如(但不受限於)，裝填機構(445)可包含微量吸液管、注射器、針式機構、或適於安置流體(447)於晶粒(220)之上表面的任何其他裝置。在裝填期間，可施加一點正壓或負壓於該流體。可以手動或自動方式來完成裝填流體(447)於流體分配晶粒(220)的上表面上，以及在其他操作(包含分配)的過程中可繼續。自動機構可包含捲筒式微量吸液管、捲筒式針式自動裝置、針式陣列、或其他自動化移液構件(例如，單一用完即棄型滴管)。例如，裝填可用任意多個市售系統(例如，TTP Labtech的MosquitoTM
微量吸液管自動系統)來完成。裝填機構(445)所分配的流體量可隨著晶粒(220)保有流體的容量、想要分配至靶材的流體量或其他因素而改變。
可用開槽擴充部件(slot extender)或其他含流體構件來增加晶粒(220)的流體攜載容量。根據一示範具體實施例，開槽擴充部件為附著於晶粒上表面的塑膠杯或其他容器。該開槽擴充部件有組態成可接收來自裝填機構(445)之流體的開放頂部。開槽擴充部件的底面係經組態成可與晶粒(220)流體接觸藉此可通過流體分配晶粒(220)的液滴產生器(100，第1圖)來分配流體至開槽擴充部件內。
下一個操作為濕式試驗站(415)。在濕式試驗站(415)，用晶粒(205)將置於噴墨晶粒(205)之上表面上的流體(300)分配成為注出的液滴(452)至流體容器(450)內。濕式試驗站(410)可提供各種功能，包括檢查在流體分配晶粒(220)內之每個液滴產生器(100，第1圖)的操作能力。除了基本的機能以外，可測量注出液滴(452)的大小、速度及準確度。可由電腦記憶體、查找表、晶粒本身、最終用戶的輸入、及/或測量效能來取得載入流體、分配器、及/或分配的特性。
濕式試驗站(415)也可驗證裝填站(410)內的功能已正確地完成。例如(但不受限於)，流體分配晶粒(220)內的溫度感測器可用來偵測流體分配晶粒(220)內的溫度變化於流體液滴置於彼之上表面時。例如，流體(300)與流體分配晶粒(220)的溫度可不同。可冷卻流體(300)或用電阻元件加熱流體分配晶粒(220)。然後，流體(300)與流體分配晶粒(220)的接觸會產生可用流體分配晶粒(220)中之溫度感測器測得的溫度變化。這可確認裝填過程已發生。
另外，系統內可使用各種感測器以通過監視、校準、糾正或報告的方式來提供有優異水準的效能及確定性。例如(但不受限於)，裝填監視器可用來測量及驗證裝填站內的想要操作。同樣，灌注監視器(priming monitor)在濕式試驗站可用來判定晶粒內的每個液滴產生器是否注滿以及備妥以想要的方式分配流體。此外，分配監視器(dispensing monitor)可用來驗證及特徵化特定流體通過晶粒的分配。
在分配站(420)，標籤頭總成把流體(454)分配成已予精密計量及準確輸送的流體液滴(454)。相對於標籤頭總成(205)，可用X/Y平台(360)或其他構件定位的分析板(340)可接收流體液滴(454)。結果，標籤頭總成(205)可將一或許多液滴(454)分配於分析板(340)中之給定的井穴(或數個)(350)。同樣，該等電致動流體分配器可沉積液滴於培養皿、晶片、製備好的玻璃載片、卡片、吸收表面、或其他基材上。
感測器(或數個)可用來確認流體是按需要分配。例如(但不受限於)，感測器可測量被分配的液滴、液滴的頻率、分配流體的體積、液滴的位置、或其他參數。另外，感測器(或數個)可測量分配流體的特性。例如(但不受限於)，該感測器可測量組份在流體內的特定流體濃度。該等組份可包含DMSO、水、治療劑、溶劑、及/或其他流體。流體、分配器、或其他機能的測得參數可結合查找表用來重新校準分配參數。例如，可優化液滴大小、需要的滴數、加熱器的脈衝能量學以及其他參數以改善分配體積的控制。
此外，閉環系統可加入感測器用來監視各種參數以及採取糾正動作。在為了糾正定位、灌注、分配、液滴注射、或其他操作中之至少一的失效而需要糾正動作時，該系統可採取搭配好的預定動作來矯正情況。例如，可分配額外的液滴以補償失敗的液滴事件或太小的液滴體積。替換地，該等感測器可觸發警報或警告，中止操作，以及等待技術人員評定情況或採取其他的動作。
在後分配站(post dispense station)(425)，可再度試驗每個標籤頭總成(205)以判定被輸送之液滴的體積與數量、流體組份(例如，水或化合物)的濃度、或液滴產生器(100)的其他操作特性。另外，後分配站(425)可用來收回來自噴墨頭的珍貴或昂貴流體。在標籤頭總成(205)下面可配置容器(450)以接收儲存於標籤頭總成(205)之上或中的任何剩餘流體(456)。
處理站(430)可包含機械衝頭(465)用來衝出用過的噴墨晶粒(205)至廢物容器(455)內。衝出的噴墨晶粒(460)均收納於廢物容器(455)內以便適當地處理及回收。為了防止污染或暴露於噴墨晶粒(205)所分配的化學溶液，適當地處理用過的噴墨晶粒是很重要的。
根據一示範具體實施例，在處理之前，清除噴墨晶粒內的剩餘化學物。清除剩餘化學物的方法之一包含藉由延長內含於流體分配晶粒(220)之加熱元件(120)及/或其他電阻加熱器的活化來熱消毀在流體分配晶粒(220)內的任何剩餘化學物。另一種可能辦法包含清洗或沖洗生物或化學流體(300)使得隨後可配置、回收或重新使用流體分配晶粒(220)。例如(但不受限於)，溶劑二甲基亞碸(DMSO)可用來沖洗流體分配晶粒(220)。
在另一處理具體實施例中，標籤頭總成(205)可密封及纏繞於收線捲筒(435)上，然後適當地加以處理。在纏繞於收線捲筒(435)上之前，密封標籤頭總成(205)的方法之一可包含用保護層(例如，塑膠帶或鋁帶)覆蓋流體分配晶粒(220)。替代方法可包含將捲筒密封於匣式盒子內。
屏蔽板(440)可用來被動或主動地防止流體、分配器、裝填器、井穴板以及子系統的污染。屏蔽板(440)可採用各種組態，而圖示於此的是有許多穿孔的板體。例如(但不受限於)，該屏蔽板可包含許多擋板、門、牆或其他特徵可隔離各站並且防止外部或交叉污染。如同第3圖的支援板(320，第3圖)，屏蔽板(440)也可具有支撐功能。屏蔽圍封件(未圖示)可用來屏蔽部份或整個系統。該圍封件可用來控制以下任一項目的位準、進入或排放：濕氣、空氣污染物、粒子、微生物、光、氣流、懸浮塵粒、蒸氣、身體部份、及/或其他安全或環境因素。
可根據使用及效率上的需要來改變操作站(405至430)的順序及位置。例如(但不受限於)，單一操作站可結合上述多個站的功能。例如，在一站可試驗、裝填流體分配晶粒(220)以及分配流體。單一電接觸機構(310)可用來完成所有的試驗及分配操作。另外，在分配之前可進行數個不同的裝填操作。然後，可依序或並行地完成這數個分配操作。例如，裝填可來自在來源井穴板內的數個“命中”位置或井穴。
也可並行地進行各操作站(405至430)內的許多功能。例如，可並行地進行數個裝填操作，藉此可同時裝填流體至多個噴墨晶粒(220)上。例如(但不受限於)，每個流體分配晶粒(220)的液滴產生器(100)之間隔可與分析板(340)的井穴間隔實質相同。例如，可以中心距為9毫米、4.5毫米或2.25毫米的方式排列標籤頭總成(205)，以便與數種標準分析板的井穴間隔匹配。根據另一示範具體實施例，多個標籤頭總成(205，第3圖)會被裝填並用來同時把液體分配至分析板(340)的一排井穴(305)內。在另一具體實施例中，藉由在裝填完成之前就開始分配，可並行地進行裝填及分配，從而可用裝填裝置來增加分配器的液池容積。
用於捲筒式分配系統(465)內的承載帶狀物(210)每捲可具有大量的標籤頭總成。例如(但不受限於)，每捲有100至10,000個標籤頭總成。替換地，可將陣列中的標籤頭總成數排列成與標準分析板的井穴組態匹配，其中長度可短到8、96、384或1536個標籤頭總成。根據一示範具體實施例，該等標籤頭總成係經排列成與分析板之井穴間隔匹配的二維陣列。在此具體實施例中，該標籤頭陣列可同時分配液體至分析板內的所有或部份井穴。
上述捲筒式系統僅為使用排列成陣列格式之電致動流體分配器的一系統實施例。例如(但不受限於)，該系統可包含分配捲筒，它可展開、使用、然後處理，而不纏繞於收線捲筒上。
第5圖的示意圖係圖示用於設立線性噴墨陣列(500)的一示範設計。線性噴墨陣列(500)考慮到更加便捷地裝填流體於流體分配晶粒(220)上。根據此一示範具體實施例，承載帶狀物(510)係經組態成可接收流體分配晶粒(220)及其相關跡線和墊(如第2圖及對應內容所述)。位於流體分配晶粒(220)兩側的通孔有改變。第一通孔(515)比前述通孔(280，第2圖)窄，而在流體分配晶粒(220)另一側的第二通孔(520)被放大。此放大通孔(520)形成檢修孔(access opening)而允許微量吸液管或其他類似器具通過承載帶狀物(510)以進出在承載帶狀物(510)正下方的來源井穴板或其他容器。該放大通孔可用於諸如通過一股流體或一束光、定位、感測或其他功能之類的其他操作。
根據一示範具體實施例，該微量吸液管穿經承載帶狀物(510)並且與內含於在承載帶狀物(510)下面或後面之來源井穴板的流體接觸。然後，微量吸液管吸入部份流體至它的內部液池。然後，通過放大通孔(520)縮回微量吸液管並且移動一段短距離使得微量吸液管在流體分配晶粒(220)上方。然後，微量吸液管分配有想要數量的流體至流體分配晶粒(220)的上表面，在此晶粒(220)可以控制方式來分配流體。
第6圖的示意圖係圖示用於分配化學或生物流體的示範系統(670)，其係使用配置於有放大通孔(520)(如上述)的承載帶狀物(510)之上的噴墨晶粒之捲筒式線性陣列。在此示範具體實施例中，承載帶狀物(510)初始是包含於分配捲筒(400)上。承載帶狀物(510)會展開以及標籤頭總成(525，第5圖)前進通過數站(與在說明第4圖時提及的類似)。
不過，裝填站(650)的操作是利用承載帶狀物(510)的放大通孔(520，第5圖)。放大通孔(520，第5圖)允許微量吸液管(660)或類似裝置穿過承載帶狀物(510)進入收線位置(640)。在收線位置(take up position)(640)中，微量吸液管(660)可存取內含於分析板(610)的來源井穴(630)。X/Y平台(600)可用來使想要的來源井穴(630)就定位於放大通孔(520，第5圖)下面。然後，可縮回自動滴管(660)到如第6圖所示的分配位置。然後，可分配想要數量的流體(665)至流體分配晶粒(220)的上表面。用放大通孔(520，第5圖)作為存取點，微量吸液管(660)只需移動最小距離即可輸送流體至流體分配晶粒(220)。從而，可簡化裝填過程以及可更快速地完成。在裝填過程為瓶頸的情況下，較快的裝填時間能使整個系統有較高的通量與較高的效率。
第7圖的示意流程圖係圖示使用流體分配陣列來分配化學或生物流體的一示範方法。首先，將該標籤頭總成定位成可開始試驗(步驟705)。根據一示範具體實施例，標籤頭總成係藉由使其由分配捲筒展開來就定位。第二個步驟可為乾式試驗，其係進行電氣或其他試驗以驗證標籤頭總成的機能(步驟710)。該乾式試驗可評定標籤頭總成以判定它的電氣特性是否在可接受的範圍(或數個)內。
在成功完成乾式試驗後，裝填液體至噴墨晶粒上(步驟720)。在一些具體實施例中，隨後進行濕式預試驗以判定該噴墨晶粒是否執行正確以及分配預期數量的流體(步驟730)。然後，由噴墨晶粒分配液體至靶材或其他容器上(步驟740)。在一些具體實施例中，也進行濕式後試驗(wet post test)(步驟750)以確認噴墨晶片繼續操作。例如(但不受限於)，該濕式後試驗可驗證注出液滴的存在及大小。液滴的存在可驗證噴墨晶粒的流體供給在分配過程期間沒有全部耗盡以及液滴產生器都仍有作用。液滴的大小可檢證分配至分析井穴或其他靶材內的數量。另外，在濕式後試驗期間，可回收昂貴或獨特的流體。
在後試驗之後，可完成噴墨晶粒及在噴墨晶粒內之剩餘流體的處理(步驟760)。在一示範具體實施例中，對於處理步驟中使用化學、熱、電或機械方法的部份，可去能在噴墨晶粒內的剩餘流體。為了以化學方式去能流體，可使用氯氣、氯溶液、酸、鹼、臭氧氣體或其他反應性化學物。可用各種機械方法來完成流體的處理，包含沖洗流體以及清流噴墨晶粒。這使得陣列內的噴墨晶粒可重新使用。處理噴墨晶粒中之剩餘流體的另一方法是熱消毀或熱壓處理(autoclave)留在噴墨晶粒的任何殘留化學物或生物流體。該噴墨晶粒包含許多電阻加熱元件，包含用來操作噴墨液滴產生器(100，第1圖)的元件(120，第1圖)。該等電阻元件可用來使噴墨晶粒(220，第2圖)的溫度上升到是以汽化或以其他方式中和所有的生物或化學殘留物。另一種去能流體的方法是密封用過的噴墨晶粒，然後把承載帶狀物及標籤頭總成纏繞於收線捲筒(435，第6圖)上。根據一示範具體實施例，用密封流體於噴墨晶粒裡面的膜片(例如，膠帶)覆蓋用過的噴墨晶粒。在去能留在噴墨晶粒內之流體的視需要步驟之後，則可用各種方法處理該晶粒，包含把用過的噴墨晶粒衝出承載帶狀物至廢物容器內供回收。
總之，流體分配陣列可結合其他的自動化以建立適於在高通量分析環境下操縱、分配及處理流體的高效率系統。噴墨技術很適合用來以快速、精確及可重覆地分配分析組份至反應井穴內。此噴墨技術的自動化可藉由建立配置於撓性帶狀物之上的標籤頭總成。大幅簡化工作流程及增加價值的捲筒式系統可儲存、使用及處理該等標籤頭總成。就通量和測量體積的精確度而言，該噴墨晶粒可勝過現有的系統，特別是在次微升、奈升及皮升的範圍內。該噴墨技術使得小型化藥物篩選分析以及其中樣本或反應化學物很獨特、珍貴或極貴的其他實驗類型成為有可能。另外，單一噴墨裝置可以非接觸的方式來完成多個分配操作。該噴墨晶粒有成本效益且為用完即棄型，然而在某些情形下，其穩健性足以讓它可重新使用多次。
提出以上描述只是要用來圖解說明及描述本發明原理的具體實施例及例子。此說明並不是旨在窮舉本發明原理或是把本發明原理限定為經揭示之任一確切形式。根據以上的教導，仍可做出許多修改及變體。然而，應瞭解，仍可應用標準捲筒及捲筒式技術中本文未加以描述的其他常用元件。此類捲筒技術的非專屬清單可包含引導帶(leader tape)、拼接(splicing)等等。
100．．．液滴產生器
105．．．燃燒室
110．．．殼體
115．．．孔口
120．．．加熱元件
130，300，447，454，665．．．流體
140．．．汽泡
150，370，452．．．液滴
200．．．流體分配線性陣列
205．．．標籤頭總成
210．．．承載帶狀物
215．．．黏著接點
220．．．流體分配晶粒
230．．．支撐構件
240．．．電性接觸墊
250．．．牽引孔
260．．．製造跡線
270．．．虛線圓
275．．．一點
280．．．通孔
305．．．井穴
310．．．觸頭
320．．．支撐元件
340．．．分析板
350．．．分析井穴
360，600．．．X/Y平台
400．．．分配捲筒
405．．．乾式試驗站
410．．．裝填站
415．．．濕式試驗站
420．．．分配站
425．．．後分配站
430．．．處理站
435．．．收線捲筒
440．．．屏蔽板
445．．．裝填機構
450．．．流體容器
455．．．廢物容器
456．．．剩餘流體
460．．．流體分配晶粒
465．．．機械衝頭
500．．．線性噴墨陣列
510．．．承載帶狀物
515．．．第一通孔
520．．．放大通孔
525．．．標籤頭總成
610．．．分析板
630．．．來源井穴
640．．．收線位置
650．．．裝填站
660．．．微量吸液管
670．．．示範系統
700．．．定位分配器
710．．．乾式試驗
720．．．裝填液體至噴墨晶粒上
730．．．濕式預試驗
740．．．通過噴墨晶粒分配液體至容器內
750．．．濕式後試驗
760．．．處理
第1A圖、第1B圖及第1C圖係根據本發明原理示意圖示熱流體分配液滴產生器的操作原理。
第2圖的示意圖係根據本發明原理圖示用於安裝呈線性陣列格式之流體分配晶粒的示範系統。
第3圖的示意圖係根據本發明原理圖示用於以流體分配陣列來分配化學物或生物流體的示範系統。
第4圖的示意圖係根據本發明原理圖示組態成可用流體分配晶粒之捲筒式線性陣列來分配化學或生物流體的示範系統。
第5圖的示意圖係根據本發明原理圖示用於安裝呈線性陣列格式之流體分配晶粒的示範系統。
第6圖的示意圖係根據根據本發明原理圖示用流體分配頭之捲筒式線性陣列來分配化學或生物流體的示範系統。
第7圖的示意流程圖係根據根據本發明原理圖示用捲筒式線性噴墨陣列來分配化學或生物流體的示範方法。
205‧‧‧標籤頭總成
210‧‧‧承載帶狀物
215‧‧‧黏著接點
220‧‧‧流體分配晶粒
300‧‧‧流體
310‧‧‧觸頭
320‧‧‧支撐元件
340‧‧‧分析板
350‧‧‧分析井穴
360‧‧‧X/Y平台
370‧‧‧液滴
Claims (9)
- 一種電致動流體分配器之陣列，用於出口節流液態試劑，該陣列包含：一支撐構件；以及配置於該支撐構件之上的多個離散電致動流體分配晶粒，該等流體分配晶粒中之各晶粒包含一設置於該晶粒之一上表面上的開放杯部，該杯部被組態成可接收流體的一供給而其沉積於該杯部內，該杯部亦與該流體分配晶粒之一內部呈流體連通，使得沉積於該杯部內的流體係饋入該流體分配晶粒而其將按需要分配該流體供分析試驗用。
- 如申請專利範圍第1項之陣列，其中該支撐構件為一撓性帶狀物，其係經組態成可纏繞於一分配捲筒上。
- 如申請專利範圍第1項之陣列，其中該晶粒可用係配置於該支撐構件之上的電接觸來個別定址，其中該等電接觸藉由係配置於該支撐構件之上的多個跡線來連接至該晶粒。
- 如申請專利範圍第1項之陣列，其更包含在該支撐構件中各與該晶粒毗鄰的一通孔，該通孔容納係延伸穿過該支撐構件的一流體輸送裝置以載入在該支撐構件下面的一供給，使得該流體輸送裝置隨後可縮回及供給流體至該晶粒。
- 如申請專利範圍第1項之陣列，其中配置於該支撐構件之上的離散晶粒係覆蓋有一分隔物膜片(separator membrane)，該分隔物膜片在該晶粒接收該流體之前被 移除。
- 一種分析系統，用於分配少量生物流體或其他化學物，該系統包含：根據申請專利範圍第1項的電致動流體分配器之一陣列；一陣列定位裝置，其係用於設立該等電致動流體分配器中之一者或多者在該陣列內的位置；一控制器，其係電子啟動該等電致動流體分配器中之至少一者；一流體接收托盤，其係用於接收以該等電致動流體分配器選擇性地分配的流體。
- 如申請專利範圍第6項之系統，其更包含一流體輸送裝置而其用於由一供給載入流體至該晶粒。
- 如申請專利範圍第6項之系統，其更包含一頭部，其係可建立該控制器與該晶粒中之至少一者的電氣通訊。
- 一種用以進行分析試驗的方法，其藉由通過使用一流體分配晶粒來輸送流體，該方法包含下列步驟：裝填該流體至一流體分配晶粒上，該晶粒為內含於一陣列的多個晶粒中之一者，該晶粒包含一設置於該晶粒之一上表面上的開放杯部，該杯部與一液池與一液滴產生器呈流體連通，該液滴產生器係經組態成可分配係通過該杯部而被接收至該液池內的該流體；以及選擇性啟動該晶粒以通過該液滴產生器來分配一定數量的該流體至一基材表面。
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