JP4128336B2 - デュアルマニホールドシステム及び液体平行移送方法 - Google Patents

Description

【０００１】
（政府が出資した研究又は開発に関する記載）
本発明は、契約ＤＥ−ＡＣ０５−９６ＯＲ２２４６４に基づいて米国エネルギー省からロッキードマーティンエナジーリサーチコーポレーション（Ｌｏｃｈｅｅｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｅｎｅｒｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に授与された政府の援助によってなされたものであり、米国政府が本発明について確実な権利を有する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は支持基板上に生物学的サンプルのマイクロアレイを作製するための装置及び方法一般に関する。より詳細には、大規模なスクリーニングアッセイのための、テスト基板に対する試薬の迅速な平行移送のためのデュアルマニホールドシステムに関する。
【０００３】
（発明の背景）
臨床化学においては、ターゲットに対して分析液の定量塗布を行う必要が頻繁に生じる。本発明に特に関係する例は、例えばチップベースの生物センサのように、生物材料がマイクロ電子デバイスに一体化されている分析素子に対する分析液の塗布である。近年急速な技術進歩によって、多様な種類の分析を行うべく、マイクロスケールの化学／臨床化学の反応を利用することが可能となった。例えば、遺伝子センサのようなＤＮＡマイクロアレイにより、一辺が約０．６４ｃｍ（１／４インチ）より小さいマイクロ電子テストチップ上の何千ものサンプルを同時に評価することが可能になる。このようなチップ上の典型的なテストサイトは、直径が約１００ミクロン（μｍ）程度である。チップベースの生物センサの従来技術による適用には、突然変異分析、生物の識別、及び遺伝子発現プロファイリングが含まれる。さらに近年の用途においては、例えば医薬品創製のための化合物の平行スクリーニングや、機能分析のためのタンパク質アレイが近い将来日常的になるであろう。
【０００４】
ターゲット基板上の生物材料アレイに塗布、又は「マイクロスポット」するための公知の液体輸送システムは、一般的にピックアンドプレイス装置を有する。ピックアンドプレイス塗布システムは一般的に、液体源から様々な体積の液体をターゲット基板に移送することに適合する塗布ヘッドを有する。所定の分量の液体を持ち上げ、移送し、付着させることに要する時間は、マイクロスポット用ピックアンドプレイスシステムの効率を相当に制限する。この効率性の欠如は、ターゲット基板が数百、或いはさらには数千ものテストサイトを有する場合にさらに言及されるものである。マイクロスポット用ピックアンドプレイスシステムの効率性を向上させる努力がなされてきた。例えば、複数のサンプル体積を同時に採取し、移動し、付着させるようにシステムが適合されてきた。しかし、塗布ヘッドの移動に要する時間はこのようなシステムに相当の制約を残している。
【０００５】
さらに、例えば塗布ヘッドのような個々のシステム部品の移動に関する多様な自由度は、ターゲット基板上に付着されるサンプルの位置精度を相当に制限する。装置が接触塗布（即ち、システムの塗布エレメントが液体の移送を行う際にターゲット基板に物理的に接触する場合）に適する場合は、このような制限はさらに増長される。特に、塗布チップの変形は、サンプル間隔を不規則にし、場合によっては隣接するテストサイトを互いに汚染する。
【０００６】
部分的には上記の制限によって、従来のピックアンドプレイス塗布システムの位置精度及び液体移送容積容量は、発展した用途のうちの多くの要求を満たすことができない。より高度に微細化したマイクロアレイを構築するには、テストサイトアレイ密度の増加を要する。このような密度増加を実現するためには、サンプルのスポットサイズ及びスポットピッチ（即ち隣接する付着物間の中心から中心までの距離）の減少が必要になる。このような微細化を達成するためには、ピコリットル単位の体積を有する化学又は臨床化学試薬の液滴を正確かつ効率的に付着させる能力を有する液体輸送システムが必要となる。
【０００７】
ピコリットル単位の体積の液体を塗布するための技術は存在するが、主にインクジェット印刷の分野に限定されてきた。多数のドロップオンデマンド式インクジェットの着想及び装置が、１９７０年代や１９８０年代に発明され、開発され、製造された。インクジェットバルブやプリントヘッドの作製を含む、最新技術のドロップオンデマンド式インクジェット印刷技術の詳細かつ包括的な概要は、「インクジェット印刷における進歩及びトレンド」と題される、フー・Ｐ・リー（Ｈｕｅ Ｐ．Ｌｅ）による文献により与えられる。（Jou rnal of Imaging Science and Technology, Volume 42, Number 1, pp.49-62(1998)）
【０００８】
ピコリットル単位の体積を有する試薬サンプルのマイクロアレイをテスト基板上に正確かつ効率的に移送し、塗布し、又は印刷するための装置及び方法に対する明確な需要がある。公知のドロップオンデマンド式インクジェット印刷技術を導入し、化学、及び／又は臨床化学試薬の塗布に特に適するような、大規模な化学／臨床化学スクリーニングアッセイを行うためのマイクロアレイ印刷装置を有することが望ましい。
【０００９】
（発明の概要）
本発明の目的は、貯蔵器のアレイからターゲット基板上のサイトのアレイまで正確かつ効率的に液体試薬を移送する能力を有する液体移送装置を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、約１０^-12〜１０^-6リットルの範囲の体積を有する液体試薬を正確かつ効率的に塗布する能力を有する液体移送装置を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、操作中に最小限に装置を移動してこのような試薬の移送を行う能力を有する液体移送装置を提供することにある。
本発明の他の目的は、非接触塗布を採用する液体移送装置を提供することにある。
【００１２】
本発明の他の目的は、液体移送装置、及び大規模なスクリーニングアッセイを行うべく、複数の分析チップを連続的に自動印刷すること、或いはマイクロスポットすることに適する方法を提供することにある。
【００１３】
これら及び他の目的は、本発明の装置及び方法により達成される。簡単には、本発明によると、デュアルマニホールドアッセンブリは通常、吸入マニホールド１０、塗布マニホールド２０、及びこれらの間の液体の平行移送用の液体移送エレメント８０を有する。この装置及び方法は、多様な液体の多様なターゲット基板に対する移送としての使用に適用可能であるが、本発明の好適な実施形態において、装置はマイクロタイタープレートのウェルのアレイからチップベースの生物センサのテストサイトアレイに化学又は臨床化学試薬を移送することに特に適する。
【００１４】
吸入マニホールド１０は、例えばマイクロタイタープレートのようなソースプレート５０の上方に位置し、貯蔵器５２のアレイから、例えば化学試薬のような液体を同時に吸入することに適する。本発明の好適な実施形態において、吸入マニホールドはベースプレート１７を貫通し、試薬を満たしたウェル５２のアレイへの収容に適合する吸入マニホールドサブアッセンブリのアレイを有する。吸入マニホールドがマイクロタイタープレート５０上に載置されると、ウェルへの、及びウェルからの液体の連通をウェルの内部に延伸するコンジット１２，１４に限定するべく、各サブアッセンブリは１つのウェルを密閉する。操作において、各ウェルはコンジット１２を介して圧力源４０により加圧され、この加圧はコンジット１４を介して液体５４を塗布マニホールド２０に向けて推進する。本発明の代替の実施形態において、吸入マニホールドは動作中にはマイクロタイタープレート５０の外周を密閉するガスケットエレメント２３を有し、ウェルを個々に加圧する必要性を排除している。この代替の実施形態において、ウェル５２の加圧はベースプレート１７を貫通する単一の圧力コンジット１２を介して達成される。
【００１５】
本発明の好適な実施形態において、複数の吸入コンジットはモジュラーコネクタ９０を介してアッセンブリの塗布マニホールド側と連通する。一般的に、モジュラーコネクタは、メス型部品９２と着脱可能に係合するオス型部品９４を有する。吸入コンジット１４は、メス型部品９２により収容されることに適する組込用端部９５を有する部品９４において終端することが望ましい。モジュラーコネクタのメス型部品９２はバルブアッセンブリ２１に一体化されていることが望ましい。バルブアッセンブリ２１のコンジット２４，２６，３８は、デュアルマニホールドシステムの他のサブアッセンブリとのモジュラー接続にも適用可能である。例えば、塗布マニホールド２０はバルブアッセンブリ２１に直接一体化可能であるが、本発明の好適な実施形態において塗布マニホールド２０はバルブアッセンブリ２１に対するモジュラー接続に適する。
【００１６】
約１０^-12〜約１０^-6リットルの範囲の体積の試薬が、例えば圧力パルスのような力を加えることによって塗布マニホールドから塗布マニホールドオリフィス１０６のアレイを介して噴出される。圧力パルスは、インクジェット型ドロップオンデマンド技術を適用したバルブ２８により与えられることが望ましい。バルブ２８は、バルブアッセンブリ２１に対するモジュラー接続に適しているか、代替手段としてバルブ２８はバルブアッセンブリ内部に直接一体化されていてもよい。本発明の好適な実施形態において、塗布マニホールド２０は各々がオリフィス１０６において終端しているマイクロマシンチャネルを有する標準的インクジェット型プリントヘッドからなる。
【００１７】
本発明の代替の実施形態において、装置を周期的にパージするために、パージ装置３０が設けられている。パージ装置３０は、ソレノイド又は他の適切なバルブ３６により制御可能なガス及びクリーニング液インレット３２，３４をそれぞれ有する。パージ装置３０はバルブアッセンブリ２１に対するモジュラー接続に適することが望ましい。代替手段として、装置３０はバルブアッセンブリに直接一体化可能である。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態において、テストチップ上に付着される試薬サンプルの位置合わせ精度及び心合わせを向上させるための補助機能を有する。特に、規準のピン、及び／又はマークがターゲット基板に組み込まれる。この組み込まれた機能は、操作中の適切な心合わせ及び指向を確実にするための従来の視覚装置により検知される。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態において、塗布オリフィス１０６からの試薬の液滴１０４の通過を検知するために、検知手段が設けられる。検知手段は光電子装置、例えば各オリフィスの近傍に位置するフォトダイオード１００／光検出器１０２の組合せを有していてもよい。代替手段として、電子伝導によるセンサを塗布マニホールドに一体化可能である。
【００２０】
操作において、マイクロタイタープレート５０が吸入マニホールド１０の下方に配置され、その後吸入マニホールドとプレートとの間に気密の密閉が形成されるように、吸入マニホールドはプレート上に載置される。ターゲット基板６０の上方に位置する塗布マニホールド２０へ複数のコンジット１４を介して試薬の移送を行うべく、マイクロタイタープレートのウェル５２は少なくとも１つのコンジット１２を介して圧力源４０により加圧される。その後、バルブ２８からの圧力パルスが塗布マニホールド２０に伝達されて、オリフィス１０６を介してターゲット基板６０上のテストサイト６４に対する所望の体積の試薬移送が行われる。この方法のさらなる実施形態には、試薬の付着を確実に適切に位置合わせするためのターゲット基板の位置合わせ、塗布マニホールドのオリフィスからの試薬サンプル通過の検知、及び付着又は印刷の操作の合間におけるシステムのパージが含まれる。
【００２１】
（好適な実施形態の詳細な説明）
図１，２を参照すると、貯蔵器５２のアレイからターゲット基板６０に対する液体の迅速な平行移送用にデュアルマニホールドアッセンブリが設けられている。マイクロアレイ印刷の当業者にとっては、本発明が多様な用途に役立つことが明確である。一般的に、このアッセンブリは、チューブ、ボトル及び他の液体容器を含む、ほとんどあらゆる種類の貯蔵器からほとんどあらゆる種類の基板への液体移送が可能である。しかし、本発明の好適な実施形態において、アッセンブリは、スクニーニングアッセイを行うべく、化学又は臨床化学試薬を従来のマイクロタイタープレートのウェル５２のアレイからチップベースの生物センサ（この技術分野において一般的に「マイクロアレイ」と呼ばれる）上のテストサイト６４のアレイへ移送することに特に適する。アッセンブリは、隣接するテストサイト間、又はテストサイトピッチ間の距離が約１〜１０，０００ミクロン（μｍ）の範囲内にあるような印刷アレイに適用可能である。
【００２２】
アッセンブリは、液体移送エレメント（番号８０により一般的に示される）により分離される、吸入マニホールド及び塗布マニホールド、それぞれ１０，２０を有する。操作において、デュアルマニホールドアッセンブリは複数の分析チップの連続した自動印刷に適する。従来のマイクロタイタープレート送り装置７０が、一連のマイクロタイタープレートを吸入マニホールド１０の下方に前進させるために設けられ、ターゲットチップトラック７２がテスト基板６０を塗布マニホールド２０の下方に前進させるために設けられることが望ましい。 トラック７０，７２の動作を説明する際に「前進」という文言を使用しているが、本発明はそのように限定されるものではない。特に、これらのトラックの片方、又は双方が複数方向の動作に適することがある。
【００２３】
本発明の好適な実施形態において、アッセンブリは、所定の数量の貯蔵器５２から同一の数量のテストサイト６４への試薬の移送に適するため、このアッセンブリは液体を１対１に、即ち各試薬貯蔵器から指定されたテストサイトへ移送するべくデザインされている。しかし、本発明は、好適な使用の多数のバリエーションに役立つものである。特に、このアッセンブリは所定の数量の貯蔵器から異なる数量のテストサイトへの液体移送用に構成可能である。例えば、塗布マニホールド２０は、複数の吸入貯蔵器からの液体サンプルを混合し、単一のテストサイトに塗布するようにデザイン可能である。この反対に、単一の貯蔵器からの液体を複数のテストサイトに付着させるために分岐を採用することもある。
【００２４】
本発明のデュアルマニホールドアッセンブリの好適な実施形態が図２に概略的に示される。アッセンブリは多様な体積の液体試薬を複数のチップテストサイトに対して同時に移送することに適するが、単一の貯蔵器５２からターゲット基板表面６２上の単一のテストサイトへの試薬の移送に関するアッセンブリ操作の記載から、本発明をより明確に理解できる。従って、図２はこのような趣旨で１セットの液体移送エレメントを示している。空気圧源４０は、コンジット１２が液面５６の上方の位置で終端している状態で、貯蔵器内部に延伸するコンジット１２を介して制御された圧力を貯蔵器５２に与える。貯蔵器に供給される圧力の強度及び持続時間は、吸入マニホールドバルブ１３により調節可能である。バルブ１３はソレノイドバルブであることが望ましい。しかし、他の適切なバルブも想定される。例えば、他の適切なバルブには、機械的、電気的、又は空気圧による手段により作動されるシアーバルブ、平面バルブ及びピンチバルブが含まれる。貯蔵器に圧力を加えることにより、液体５４は吸入コンジット１４の内部に、そしてこれを通って推進される。本発明の好適な実施形態において、コンジット１２，１４は、望ましくは約０．０２０〜２．０ｍｍの範囲の内径を有する細孔プラスチックチューブからなる。しかし、コンジットは所望の液体を劣化させることなく移送可能であるような、金属やガラスを含み、これら限定されない他の適切な材料からなることもある。
【００２５】
本発明の好適な実施形態において、アッセンブリの吸入マニホールド及び塗布マニホールドの側面は少なくとも１つのモジュラー液体コネクタ９０を介して連通する。特に、吸入コンジット１４は一束にまとめられ、メス型コネクタ部９２と着脱可能に係合することに適したオス型部品、即ちプラグ９４内部に一体化されている。代替手段として、当業者に明確であるように、吸入コンジットはオス型部品との連結に適したメス型プラグの内部に一体化されていることもある。好適なモジュラー結合の構造は以下により詳細に記載されるが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく多数の変形が可能である。さらに、モジュラーコネクタ９０はバルブアッセンブリ２１から離間するように延伸してコンジット１５に取り付けられているように示されるが、メス型コネクタ部９２はバルブアッセンブリ２１に直接一体化されていることが望ましい。このようにして、本発明のアッセンブリは無数の異なる吸入マニホールドのデザインに対する単純かつ効率的な取り付けに適用可能である。換言すると、吸入マニホールドの構造に関係なく、吸入コンジットはメス型コネクタ部９２に対する着脱可能な係合に適する標準的コネクタ又はプラグ９４の内部において束ねられる。そのため、コネクタ９２をバルブアッセンブリ２１内に一体化することにより、単一のバルブアッセンブリ２１が異なる形状、大きさ、及び構造を有する様々な吸入マニホールドにモジュラー式に接続可能となる。
【００２６】
バルブアッセンブリ２１は、平面バルブであることが望ましい塗布マニホールドスイッチングバルブ２２を有する。しかし、機械的、電気的、又は空気圧的手段により作動されるシアーバルブ、ソレノイドバルブ及びピンチバルブを含むがこれらに限定されない他の適切なバルブも想定される。スイッチングバルブ２２は所望の分量の液体をテスト基板上に対して噴出するために、液体をチャネル（図示せず）を介して塗布マニホールド２０内に前進させるべく噴出手段２８に対して液体により連接されている。噴出手段は、約６．９×１０^３〜約１３８×１０^３Ｎ／ｍ^２の範囲の圧力を有し、持続時間が約１０^−６〜約１０^−２秒であるような圧力パルスを伝達することが望ましい。 本発明の好適な実施形態において、噴出手段２８はドロップオンデマンド印刷用にデザインされた従来のインクジェット型印刷バルブ又はポンプからなる。サーマル、ソレノイド及び圧電型を含む、ドロップオンデマンド印刷用インクジェット型印刷バルブ／ポンプは市場において入手可能であり、当業者に公知である。例えば、コネクチカット州エセックスのリーカンパニー（Ｌｅｅ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、本発明に対する使用に適した、ソレノイド型インクジェット
バルブ（型番ＩＮＫＸ０５０２６００ＡＢ）を製造している。噴出手段２８はコンジット２４を介してバルブアッセンブリ２１に連結されているように示されるが、好適な吸入マニホールドの接続と同一の方式に、噴出手段はモジュラーコネクタ９０を介してバルブアッセンブリに着脱可能に取り付け可能である。さらに、代替のバルブの配置が可能である。例えば、インクジェットバルブ／ポンプ２８はコンジット２６を介してバルブアッセンブリ２１に対して直接一体化可能である。インクジェット印刷バルブは、サーマルインクジェットバルブ、ソレノイドインクジェットバルブ、及び圧電インクジェットバルブのうちの１つであってもよい。
【００２７】
インクジェットのドロップオンデマンド式印刷技術を本発明の塗布アッセンブリに対して取り入れることは、印刷マイクロアレイ用の公知のシステムに相対して相当な長所を有する。特に、インクジェットプリントバルブにおける短い持続時間の圧力パルスを供給する能力は、約１０^−１２〜１０^−６リットルの範囲の体積の試料サンプルの非接触式塗布を可能にする。圧力パルスの適用の際に、少なくとも１滴の試料が塗布マニホールドオリフィス１０６を介してテスト基板６０上の表面６２上に噴出される。本明細書において使用される「非接触式」とは、付着の際に塗布マニホールドとターゲット基板との間の接触がないことをいう。本発明の好適な実施形態において、液体はチャネルを介して連通され、そのチャネルは、例えばデスクトップ及び工業用のプリンタに一般的に使用されるようなインクジェット型プリントヘッドのようにマイクロマシンされ、それぞれがオリフィス１０６において終端している。特定の用途によって、オリフィス１０６は約１ミクロン（μｍ）の最小値から約２００ミクロン（μｍ）の最大値までの範囲の直径を有することがある。本発明の好適な実施形態において、塗布マニホールド２０は、モジュラーコネクタ９０を介したバルブアッセンブリ２１に対する着脱可能な取り付けに適する。さらに、モジュラーコネクタはスイッチングバルブ２２に直接組み込まれていることもある。この方式で、塗布マニホールド２０はコンジット２６を必要とせずに、スイッチングバルブ２２に対する直接の取り付けに適したオス型コネクタ部９４に取り付け可能となる。
【００２８】
前記のように、液体移送アッセンブリの吸入側の貯蔵器から移送される液体は、アッセンブリの塗布側において複数のオリフィスを介して噴出されるように分岐させることも可能である。逆に、アッセンブリの吸入側にある複数の貯蔵器からの液体を混合し、単一の塗布オリフィスから噴出することも可能である。本発明のマニホールドアッセンブリはある数量の液体貯蔵器から、貯蔵器の数量より少ないか、等しいか、或いは多いような、ある数量のテストサイトへの移送を可能とさせる。そのため、プリントヘッドオリフィスのアレイは、吸入マニホールド１０を貫通して延伸する吸入コンジット１４のアレイとは異なる大きさを有し、或いは異なる形状に配置されることも可能である。例えば、アッセンブリは非線形なアレイの貯蔵器から、線形なアレイの塗布マニホールドオリフィスへ、又はその逆に移送することに適する。同様に、アッセンブリは矩形のアレイから放射状アレイへの液体の移送、及びこの逆に移送することに適用可能である。本明細書において使用される「アレイ」という文言は、非線形の形状又は多様なピッチを有する複数の貯蔵器、コンジット、オリフィス、又はテストサイトを含むものである。プリントヘッドも操作中において回転するように適用可能である。そのため、吸入マニホールドコンジット１４と塗布マニホールドオリフィス１０６との相対的位置は多様になりうる。特に、本発明のマニホールド構造はミリメートル単位の最小ピッチを有するサンプル貯蔵器のアレイからミクロン単位の最小ピッチを有するオリフィスのアレイへの液体の移送を可能とさせる。例えば、約２．２５〜９．０ｍｍの範囲のピッチを有する従来のマイクロタイタープレートウェルから、約１〜１０，０００ミクロンの範囲のピッチを有する固相の基板上のテストサイトへの試薬の移送に本発明を使用した。
【００２９】
補助装置３０はアッセンブリの多様な液体移送コンジットのクリーニング及びパージのために設けられてもよい。例えば、気圧コンジット３２及びクリーニング液コンジット３４がコンジット３８を介してスイッチングバルブ２２に対して液体により連通されていてもよい。システム内へのクリーニング／パージ液の導入は、適切なバルブ３６、例えば機械的、電気的又は空気圧手段により作動されるソレノイドバルブ、シアーバルブ、平面バルブ及びピンチバルブを介して制御可能であることが望ましい。パージ装置３０はバルブアッセンブリに一体化されたモジュラーコネクタ９０を介してバルブアッセンブリ２１に液体により連通されていることが望ましい。代替手段として、パージ装置３０は塗布マニホールドスイッチングバルブ２２内に直接一体化可能である。
【００３０】
図３を参照する。吸入マニホールドアッセンブリ１０が本発明の好適な実施形態に従って示されている。吸入マニホールドは、ベースプレート１７を貫通して延伸し、ソースプレート５０内に形成されていて、液体を満たした、対応する貯蔵器５２のアレイに収容されることに適するような吸入サブアッセンブリのアレイを有する。本発明の好適な実施形態において、貯蔵器はミクロタイタープレートに形成される試薬を満たしたウェルからなる。各サブアッセンブリは、ガイド部材１６、キャップ部材１８、圧力コンジット１２及び吸入コンジット１４を有する。圧力コンジット及び吸入コンジット１２，１４はプラスチック、金属又はガラスからなる細孔チューブからなることが望ましい。ガイド部材１６は、ベースプレート１７に機械的に固定されることに適する第１の末端を有する。機械的固定は、簡単な機械的挿入、即ちベースプレート内にねじ入れるため、ガイド部材１６にネジ山を有した第１の末端を設けることにより達成されることが望ましい。当業者には、代替の機械的固定手段が可能であることが明確である。使用された固定手段によらず、アッセンブリの作動中におけるガイド手段の移動を防止するため、ガイド部材がベースプレートにぴったりと係合することが重要である。完全に挿入されたときに、ガイド部材の第２のフランジ端部１１は、ベースプレートの下側表面から下方に延伸する。ガイド部材１６は、プラスチックチューブをぴったりと収容するための、長手方向に延伸する１組のチャネル（図示せず）も有する。
【００３１】
キャップ部材１８は、ガイド部材１６のフランジ端部１１との係合に適した第１の末端を有する。反対側のキャップ部材の第２の末端は、液体を満たした貯蔵器５２の１つの周囲と係合するためのテーパー状の外面１９を有する。キャップ部材は適切なポリマー、ゴム、又は他の圧縮可能な材料から製造される。このようにして、吸入マニホールド１０はマイクロタイタープレート５０上に載置され、キャップ部材は貯蔵器を密閉する役割を果たす。各キャップ部材１８は、プラスチックチューブのコンジットを収容するための対応するガイド部材１６中のチャネルに合致する長手方向に延伸するチャネルを有する。圧力コンジット１２はキャップ部材を完全に貫通するように延伸するが、液面５６よりも上方で終端する。吸入コンジット１４はキャップ部材１８を貫通して延伸し、液面５６の下方の位置で終端する。動作において、吸入マニホールドは、キャップ部材１８が対応するウェル５２の周囲を密閉するようにマイクロタイタープレート５０上に載置される。その後、ウェルは圧力チューブ１２を通った空気圧を加えられて加圧されることにより、液体試薬５４をウェル５２から吸入チューブ１４を介して塗布マニホールド２０に移送させる。
【００３２】
吸入マニホールドアッセンブリの多様な要素が個々のサブコンポーネントとして示されているが、これらは組合せ可能である。例えば、本発明の代替の実施形態において、キャップ部材１８及びガイド部材１６は、例えばプラスチックから成型されるか、又は金属から加工した、一体化された部品からなる。この一体化をさらに進めると、本発明のさらなる実施形態において、キャップ部材及びガイド部材、それぞれ１８，１６は、チューブを除く吸入マニホールドアッセンブリ全体が単一の一体化された部品からなるように、ベース部材１７に一体化される。例えば、吸入マニホールドアッセンブリの全体は適切なポリマーから形成され、又は適切な金属から加工されることが可能である。
【００３３】
図４を参照する。吸入マニホールドの代替の実施形態はウェル５２を加圧するための単一の圧力インレット１２を有する。各ウェルを密閉するための個々のキャップ部材の代わりに、適切なポリマー、ゴム、又は他の圧縮可能な材料から形成されることが望ましいガスケット部材２３がベースプレート１７の下側外周に沿って配置される。このようにして、吸入マニホールド１０はマイクロタイタープレート５０上に載置されることにより、密閉部材２３はプレート５０の外周を密閉する。個々の吸入コンジット１４は、試薬をウェルから塗布マニホールドに移送するため、液体を満たした貯蔵器のそれぞれに延伸する。
【００３４】
図２に示されるように、本発明の好適な実施形態において、モジュラーコネクタ９０はバルブアッセンブリ２１とデュアルマニホールドシステムの多様なサブアッセンブリとの間において、液体の連通を与える。コネクタの当業者には、本発明に対しては無数の異なるモジュラーコネクタのデザインが可能であることが明確である。図５を参照し、好適なコネクタのデザインについて記載する。簡略化のため、以下の記載は特に吸入マニホールド１０とバルブアセンブリ２１との間に位置する単一のモジュラーコネクタに関する。しかし、モジュラーコネクタ９０の全ては同一の構造を有し、同一の方式で操作可能である。モジュラーコネクタ９０は、メス型、オス型の部品、それぞれ９２，９４を有する。メス型サブコネクタ９２に形成されたチャネル９６は、オス型部品又はプラグ９４から延伸する組込用コネクタ端部９５と着脱可能に係合することに適する。メス型ユニットのそれぞれのチャネル／フィッティング９６はコネクタを通じて液体が漏れることを防止する、例えばリブのような一体化密閉エレメント９９を有する。アッセンブリの操作の間、オス型コネクタ９４は、端部９５の先端が一体化した停止機構９８と接触するように、メス型コネクタ９２内に取り付けられる。コネクタの構成は多様であってもよい。しかし、図６に示されるように、個々のコネクタユニットは標準的電気コネクタのようにデザインされていることが望ましい。
【００３５】
本発明の代替の実施形態において、補助アッセンブリの機能は、ターゲット基板上に塗布される試薬サンプルの位置合わせ精度及び心合わせを向上させるため、及び／又は品質管理を向上させるためにもうけられる。例えば、本発明の代替の実施形態において、規準となるピン、及び／又はマークがターゲット基板、及び／又はマイクロタイタープレート上に一体化される。この一体化の機能は、動作において適切な心合わせ及び指向を確実にするため、従来の可視システムにより直接検知可能である。代替手段として、この一体化された機能は、位置に感度を有する検知エレクトロニクスと相互作用を及ぼすようにデザイン可能である。本発明のさらなる実施形態において、検知手段は塗布オリフィス１０６からの試薬の液滴の通過を検知するように設けられている。例えば、図７を参照すると、液滴の通過を検知するため、塗布オリフィス１０６の近傍に、フォトダイオードデバイス１００及び光検出器デバイス１０２を設けることがある。代替手段として、例えば各オリフィス１０６の内壁の一部に導電性コーティングを塗布し、これらの間の電流をモニタすることによって、導電型センサを塗布マニホールドに直接一体化することも可能である。
【００３６】
図１〜７を参照する。本発明のデュアルマニホールドアッセンブリの動作が記載される。まず、例えばマイクロタイタープレートのようなソースプレート５０が、吸入マニホールド１０の下に適切に配置されるまで送り装置７０上を前進され、ターゲット基板６０が塗布マニホールド２０の下に適切に配置されるまでトラック７２上を前進される。ソースプレート、ターゲット基板、又はこれらの双方の適切な心合わせ及び指向を確実にするため、随意の位置合わせ工程が行われてもよい。 ソースプレートと吸入マニホールドが適切に位置合わせされていると、吸入マニホールド１０は、マニホールド１０とプレート５０との間に気密の密閉が形成されるようにソースプレート５０上に載置されるまで垂直方向に作動される。本発明の好適な実施形態（図３）において、吸入サブアッセンブリのキャップ部材１８は貯蔵器上に密閉を形成する。 吸入マニホールドアッセンブリの代替の実施形態が採用される（図４）場合は、ガスケット２３がソースプレート５０の外周を密閉するまで吸入マニホールド１０が上下方向に作動される。操作中において、吸入マニホールド及び塗布マニホールドは上下移動に限定されることが望ましい。
【００３７】
ソースプレート上に吸入マニホールドが適切に載置された状態で、圧力源４０からコンジット１２を介して圧力が貯蔵器に加えられ、コンジット１４を介して塗布マニホールド２０に液体の移送が行われる。一旦塗布マニホールドに対する液体移送が行われると、塗布マニホールドと液体噴出手段２８との間の液体の連通は可能にしたまま、塗布マニホールドと吸入マニホールドとの間の液体の連通をなくすようにスイッチングバルブ２２が作動されることが望ましい。必要であれば、塗布マニホールド２０はターゲット基板６０の上方の所望の高さに垂直方向に配置されることもある。その後、圧力パルスのような力が一定時間だけ塗布マニホールドに伝達され、塗布マニホールドからオリフィス１０６を介してターゲット基板６０上のテストサイト６４に対して正確な体積の液体の噴出を行う。 塗布マニホールドは、アッセンブリの操作の間、一定の位置に保持されることが望ましい。
【００３８】
テストサイトの完全なアレイは同時にプリントされ、トラック７０，７２は１つのアレイの印刷後にそれぞれ前進されることが望ましい。しかし、１つのアレイの貯蔵器から移送された液体はテストサイトの複数のアレイ又はサブアレイへの塗布に十分であってもよい。このような場合は、印刷は、送り装置トラック７０の位置は保持したまま、テストサイトのアレイ又はサブアレイを塗布マニホールド２０の下方に再載置するため、テストトラック７２を繰返し前進させる工程を含む。逆に他の用途は送り装置トラック７０を前進させながらテストトラック７２の位置を保持することを要してもよい。
【００３９】
本明細書に記載された方法のさらなる変更は本発明の範囲から逸脱することなく可能であることが当業者には明らかである。例えば、トラック７０及び／又は７２が複数の方向への移動に適する場合は、この方法は、トラックが「前進」されないようなトラック７０，７２の移動を介した、貯蔵器及び／又はテスト基板の再載置を含むことがある。同様に、プリントヘッドが回転に適する場合は、塗布マニホールドの位置付けのステップは、プリントヘッドの回転のサブステップを含むこともある。
【００４０】
本発明の代替の実施形態において、本方法は、液滴、又はある体積の液体の、塗布マニホールドオリフィスのアレイからテストサイトのアレイまでの通過を検知するための追加のステップを含む。本発明のさらなる実施形態において、この方法は、アッセンブリの液体移送コンジットに対する、例えば水のようなクリーニング液の周期的なパージを含む。
【００４１】
本発明の好適な実施形態が示され、記載されてきたが、本発明はこれらに限定されるものではない。多数の改良、変更、変形、置換及び等価なものが、クレームに記載されたような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者に想到される。例えば、好適なバルブ配置に対する多数の改良が可能であることは当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明によるデュアルマニホールドアッセンブリの主要な部品の概略図。
【図２】 本発明の好適な実施形態によるデュアルマニホールドアッセンブリのサブコンポーネントの特定の配置の概略図。
【図３】 本発明の好適な実施形態による吸入マニホールドの側面における部分断面図。
【図４】 本発明の代替の実施形態による吸入マニホールドの側面における部分断面図。
【図５】 本発明による好適なモジュラー液体コネクタを部分的に切断した上面図。
【図６】 図５のモジュラー液体コネクタのメス型コネクタの正面図。
【図７】 本発明の代替の実施形態による液滴噴出検知装置の断面図。

Claims (25)

1. 液体吸入マニホールドと、
   複数のオリフィスを有する液体塗布マニホールドと、
   前記液体吸入マニホールドと液体塗布マニホールドとの間を連通する複数のコンジットと、
   貯蔵器から複数のコンジットを介して液体塗布マニホールドへ液体を押し出すために制御可能な圧力源とを有する、貯蔵器のアレイからターゲット基板上の生物学的サンプルのマイクロアレイからなるテストサイトのアレイへ液体を移送するためのデュアルマニホールドアッセンブリにおいて、
   前記液体の少なくとも１滴の液滴を噴出するための噴出手段と、前記噴出手段は前記複数のオリフィスのうちの１つに対して機械連結、即ち流体連通されていることによって前記液滴を前記テストサイトのうちの少なくとも１つに噴射することと、
   前記液体塗布マニホールドの排出口と前記液体吸入マニホールドとの間、又は前記液体塗布マニホールドの排出口に設けられた液体スイッチングバルブと、前記液体スイッチングバルブは、前記コンジットと前記液体塗布マニホールドの間の流体連通を提供することによって前記液体を液体塗布マニホールドに移送することを可能とさせることとを特徴とする、デュアルマニホールドアッセンブリ。
2. 前記液体スイッチングバルブは前記液体塗布マニホールドに一体化された請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
3. 前記噴出手段は前記液体塗布マニホールドに一体化されている請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
4. 前記複数のコンジットの全長にわたって液体を連通させるために、少なくとも１つのモジュラーコネクタを有する請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
5. 前記噴出手段は、ドロップオンデマンド技術を使用するインクジェット印刷バルブを有する請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
6. 前記インクジェット印刷バルブは、サーマルインクジェットバルブ、ソレノイドインクジェットバルブ、及び圧電インクジェットバルブのうちの１つである請求項５に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
7. 前記インクジェット印刷バルブは、約６．９×１０^３〜１３８×１０^３Ｎ／ｍ^２の圧力を有し、持続時間が約１０^−６〜１０^−２秒である圧力パルスを伝達す
   るようになっている請求項５に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
8. 前記複数のコンジットは、プラスチックのチューブからなる請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
9. 前記複数のコンジットは、金属のチューブ、及びガラスのチューブのうちの少なくとも１つからなる請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
10. 前記貯蔵器のアレイはマイクロタイタープレートのウェルからなり、前記液体は試薬からなる請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
11. 前記テストサイトのアレイはマイクロ電子デバイス上に一体化された生物センサを構成する部品の１つである、請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
12. 前記ターゲット基板上の隣接するテストサイト間の最短距離は約１〜１０，０００ミクロン（μｍ）の範囲内にある請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
13. 前記液体塗布マニホールドは、約１０^−１２〜１０^−６リットルの範囲の体積の液体を塗布することに適している請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
14. コンジットのクリーニング及びパージの装置をさらに有する請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
15. 液体塗布マニホールドのオリフィスからの液滴の通過を検知する手段をさらに有する請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
16. 前記検知手段は光電子デバイスからなる請求項１５に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
17. 請求項１５に記載のデュアルマニホールドアッセンブリにおいて、
    前記検出手段は塗布マニホールドに一体化された電子伝導型のセンサを有する、デュアルマニホールドアッセンブリ。
18. 請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリにおいて、前記吸入マニホールドは吸入サブアッセンブリのアレイを有することと、前記サブアッセンブリはベースプレートから延伸するとともに、液体を満たした貯蔵器のアレイにより収容されていることと、それぞれのサブアッセンブリは、
    前記ベースプレートに対して機械的に固定されることに適する第１の末端と、このベースプレートから離間するように延伸する第２のフランジ末端とを有するガイド部材と、
    前記ガイド部材のフランジ末端に対する係合に適する第１の末端と、前記液体を満たした貯蔵器の１つの周囲に係合するべくテーパー状の外面を有する第２の末端とを有するキャップ部材と、
    前記ベースプレート、ガイド部材及びキャップ部材において位置合わせされた開口を通じて延伸する第１及び第２のコンジットとを備えることと、
    前記第１のコンジットは前記貯蔵器の液面の上方の位置において終端し、前記第２のコンジットはこの貯蔵器の液面の下方の位置において終端することと、この第２のコンジットを介して前記塗布マニホールドに液体を押し出すべく前記貯蔵器を加圧するための手段を前記第１のコンジットが備えることとを特徴とする、デュアルマニホールドアッセンブリ。
19. 前記ガイド部材、キャップ部材、及びベースプレートのそれぞれは一体化した構造を形成するために一体化された請求項１８に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
20. 前記吸入マニホールドアッセンブリは、液体を満たした貯蔵器のアレイを有するソースプレート上に載置されるようになり、この吸入マニホールドアッセンブリは、
    ベースプレートと、
    このベースプレートの下面外周に沿って配置されたガスケット部材と、このガスケットは前記ソースプレートの外周を密閉する寸法を有することと、
    前記液体を満たした貯蔵器のアレイに加圧するための前記ベースプレートを貫通する圧力コンジットと、
    前記液体を前記貯蔵器から吸入するべく、前記ベースプレートを貫通して液体を満たした貯蔵器まで延伸する複数の吸入コンジットとを有する、請求項１に記載のデュアルマニホールドアッセンブリ。
21. ソースプレートの少なくとも１つの貯蔵器からターゲット基板上の生物学的サンプルのマイクロアレイの少なくとも１つのテストサイトに、デュアルマニホールドアッセンブリを使用して液体試薬を移送する方法において、
    前記ソースプレートの少なくとも１つの貯蔵器を吸入マニホールドの下方に配置するステップと、前記貯蔵器はその中に少なくとも１つの試薬を収容し、及び、前記吸入マニホールドは少なくとも１つの吸入コンジットを有することと、
    オリフィスにおいて終端している少なくとも１つのチャネルを有する塗布マニホールドの下方に前記ターゲット基板を配置するステップと、オリフィスにおいて終端している前記チャネル及び吸入コンジットのうちの少なくとも一方は複数個あることと、
    前記吸入マニホールドを前記ソースプレートの貯蔵器の上に載置するステップと、
    前記貯蔵器から吸入コンジットを介して塗布マニホールドへ試薬を流出させるべく、少なくとも前記吸入マニホールドにある第１の箇所を加圧するステップとからなり、
    前記吸入マニホールドとは異なる、第２の箇所を加圧して、前記塗布マニホールド中にある前記試薬が試薬の所定量を前記少なくとも１つのテストサイトに噴出するステップを特徴とする、方法。
22. 前記第２の箇所を加圧するステップの前に前記ターゲット基板の位置あわせをチェックするステップをさらに有する請求項２１に記載の方法。
23. 前記第２の箇所を加圧するステップの後に、前記オリフィスから前記テストサイトに対する所定の体積の試薬の通過を検出するステップをさらに有する請求項２１に記載の方法。
24. 前記第２の箇所は前記吸入マニホールドと前記塗布マニホールドの間にあり、パージ用ガスまたはクリーニング液で前記吸入コンジットの少なくとも一部をパージするステップをさらに有し、前記パージ用ガスまたはクリーニング液は前記第２の箇所に注入される、請求項２１に記載の方法。
25. 前記第２の箇所を加圧するステップは、約６．９×１０^３〜約１３８×１０^３Ｎ／ｍ^２の範囲の圧力パルスを約１０^−６〜１０^−２秒の持続時間において伝達することを有する請求項２１に記載の方法。

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