UA124961C2 - ДВОНИТКОВА РИБОНУКЛЕЇНОВА КИСЛОТА (dsRNA) ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ ALAS1 - Google Patents

ДВОНИТКОВА РИБОНУКЛЕЇНОВА КИСЛОТА (dsRNA) ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ ALAS1 Download PDF

Info

Publication number
UA124961C2
UA124961C2 UAA201604801A UAA201604801A UA124961C2 UA 124961 C2 UA124961 C2 UA 124961C2 UA A201604801 A UAA201604801 A UA A201604801A UA A201604801 A UAA201604801 A UA A201604801A UA 124961 C2 UA124961 C2 UA 124961C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
shi
porphyria
nucleotides
yuyu
dose
Prior art date
Application number
UAA201604801A
Other languages
English (en)
Inventor
Браян Беттенкорт
Браян Бэтэнкорт
Кевін Фітцжеральд
Кэвин Фитцжэральд
Вільям Квербс
Вильям Квэрбс
Роберт Дж. Деснік
Роберт Дж. Дэсник
Макіко Ясуда
Макико ЯСУДА
Original Assignee
Елнілем Фармасьютикалз, Інк.
Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Айкан Скул Оф Медсин Ет Маунт Синай
Айкан Скул Оф Медсин Эт Маунт Синай
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Елнілем Фармасьютикалз, Інк., Элнилэм Фармасьютикалз, Инк., Айкан Скул Оф Медсин Ет Маунт Синай, Айкан Скул Оф Медсин Эт Маунт Синай filed Critical Елнілем Фармасьютикалз, Інк.
Publication of UA124961C2 publication Critical patent/UA124961C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y203/00—Acyltransferases (2.3)
    • C12Y203/01—Acyltransferases (2.3) transferring groups other than amino-acyl groups (2.3.1)
    • C12Y203/01037—5-Aminolevulinate synthase (2.3.1.37)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/345—Spatial arrangement of the modifications having at least two different backbone modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C12N2310/3533—Halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pathology (AREA)

Abstract

Винахід належить до двониткової рибонуклеїнової кислоти (dsRNA) для інгібування експресії АLAS1 та фармацевтичної композиції, яка її містить. Винахід також належить до dsRNA для застосування в способі зниження рівня порфірину або попередника порфірину, dsRNA для застосування при лікуванні порфірії у пацієнта, зокрема печінкової порфірії.

Description

(54) ДВОНИТКОВА РИБОНУКЛЕЇНОВА КИСЛОТА (а5ВМА) ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ АГ А51 (57) Реферат:
Винахід належить до двониткової рибонуклеїнової кислоти (05ЕМА) для інгібування експресії
АГА5І та фармацевтичної композиції, яка її містить. Винахід також належить до азАМА для застосування в способі зниження рівня порфірину або попередника порфірину, 45А8МА для застосування при лікуванні порфірії у пацієнта, зокрема печінкової порфірії.
Споріднені заявки
Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 61/887288, поданої 4 жовтня 2013 р., і попередньої заявки на патент США Мо 61/983720, поданої 24 квітня 2014 р.
Таким чином, повний зміст кожної із зазначених вище заявок включено в даний документ за допомогою посилання.
Перелік послідовностей
Дана заявка включає перелік послідовностей, який був поданий в електронному вигляді в форматі з кодуванням АЗСІЇ і, таким чином, включений в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. Вказана копія файлу з кодуванням АЗСІЇ, створена 2 жовтня 2014 р., має назву А2038-7202УМО 5І їм, та її розмір становить 1107486 байт.
Галузь винаходу
Даний винахід відноситься до специфічного інгібування експресії гена АГ А5БІ1.
Рівень техніки
Вроджені порфірії являють собою родину порушень, які виникають в результаті недостатньої активності певних ферментів в межах шляху біосинтезу гема, який в даному документі також має назву порфіриновий шлях. Недостатність ферментів порфіринового шляху призводить до неповного утворення гема й до накопичення попередників порфіринів і порфіринів, які в високих концентраціях є токсичними для тканини.
З ряду вроджених порфірій гостра переміжна порфірія (АІР, наприклад, аутосомно- домінантна АЇ!Р), варієгатна порфірія (УР, наприклад, аутосомно-домінантна МУР), спадкова копропорфірія (копропорфірія або НСР, наприклад, аутосомно-домінантна НСР) та порфірія, обумовлена недостатністю дегідратази 5'-амінолевулінової кислоти (також відомої як б- амінолевулінова кислота або АГА), (АР, наприклад, аутосомно-рецесивна АОР) класифікуються як гострі печінкові порфірії та проявляються гострими неврологічними нападами, які можуть бути небезпечними для життя. Гострі напади характеризуються симптомами, пов'язаними з вегетативною, периферійною й центральною нервовою системою, в том числі сильним болем у животі, гіпертензією, тахікардією, запором, моторною слабкістю, паралічем і судомами. При неналежному лікуванні можуть виникнути квадриплегія, порушення функції дихання та смерть. Різні фактори, включаючи лікарські засоби, що індукують цитохром
Зо Р.4.50, режим харчування та гормональні зміни, можуть викликати гострі напади внаслідок підвищення активності синтази 1 5'-амінолевулінової кислоти печінки (АГА5І1), ферменту, який є першим і обмежує швидкість шляху біосинтезу гема. При гострих порфіріях, наприклад, АЇ!ІР, МР,
НОР ї АОР, недостатність відповідного ферменту призводить до утворення та накопичення в печінці однієї або декількох речовин (наприклад, порфіринів і/або попередників порфіринів, наприклад, АГА й/або РВС), які можуть бути нейротоксичними та можуть призводити до виникнення гострих нападів. Див., наприклад, Ваїмапі, М апа ОезпіскК, К.3., Віоса, 120:4496- 4504, 2012.
Сучасна терапія гострих неврологічних нападів полягає у внутрішньовенному введенні геміну (ПангематинуфФ, І ипабескК, або нормосангуФ, Огрпап Еигоре), який передбачає екзогенний гем для інгібування АГА51 шляхом негативного зворотного зв'язку, та, таким чином, знижує утворення АГА і РВО. Гемін використовують для лікування під час гострого нападу й для попередження нападів, особливо у жінок з гострими порфіріями, які зазнають частих нападів при гормональних змінах під час менструальних циклів. Хоча в цілому в пацієнтів спостерігається гарна відповідь на лікування, його ефект є повільним, при цьому, як правило, необхідно від двох до чотирьох днів або більше для приведення концентрацій АГА і РВО в сечі до нормальних рівнів. Оскільки при внутрішньовенному введенні гемін швидко метаболізується, зазвичай необхідно від трьох до чотирьох інфузій для ефективного лікування або попередження гострого нападу. Крім того, повторні інфузії можуть спричиняти перенавантаження залізом і флебіт, який може порушувати доступ до периферійних вен. Незважаючи на те, що ортотропна трансплантація печінки має лікувальний ефект, ця процедура характеризується серйозними ускладненнями та смертністю, а наявність донорів печінки є обмеженою. Таким чином, необхідним є альтернативний терапевтичний підхід, який є більш ефективним, має швидку дію та є безпечним. Можливість здійснення такого лікування за допомогою підшкірного введення була б особливо переважною, оскільки це б виключило необхідність в інфузіях і тривалій госпіталізації.
АІР, що також називається недостатністю порфобіліногендезамінази (РВОЮ) або недостатністю гідроксиметилбілансинтази (НМВ5), є найбільш поширеною серед гострих печінкових порфірій. Поширеність АЇІР по оцінкам складає 5-10 на 100000, при цьому приблизно у 5-1095 пацієнтів спостерігаються симптоми. АІР являє собою аутосомно-домінантне бо порушення, спричинене мутаціями в гені НМВ5, що призводить, наприклад, до активності ферменту, яка є зниженою або складає половину від норми. Раніше мишачу модель АЇР, що характеризувалася «3095 активності НМВ5 дикого типу, одержували за допомогою гомологічної рекомбінації. Як у пацієнтів-людей, так і у цих мишей підвищується активність печінкової АГ А5І1 і накопичуються великі кількості АГА і РВО в плазмі та сечі при введенні порфіриногенних лікарських засобів, таких як фенобарбітал. Таким чином, вони є відмінною моделлю для оцінювання ефективності нових терапевтичних засобів для лікування гострих печінкових порфірій.
Короткий опис винаходу
Даний винахід описує способи та композиції на основі ІКМА для модулювання експресії гена
А А5І1. В певних варіантах здійснення рівень експресії гена АГА5І1 знижують або інгібують зі застосуванням ІКМА, специфічної щодо АГА5І. Таке інгібування може бути придатним при лікуванні порушень, пов'язаних з експресією АГАБІ1, таких як порфірії.
Відповідно, в даному документі описані композиції та способи, які впливають на розщеплення РНК-транскриптів гена АГА5ІЇ, опосередковане комплексом сайленсингу, що індукується РНК (ВІ5С), наприклад, в клітині або в суб'єкта (наприклад, у ссавця, такого як людина). Також описані композиції та способи лікування порушення, пов'язаного з експресією гена АГА5БІ, такого як порфірія, наприклад, Х-зчеплена сидеробластна анемія (ХІ 5А), порфірія, обумовлена недостатністю АЇ А-дегідратази (порфірія Досса або АОР), гостра переміжна порфірія (АІР), вроджена еритропоетична порфірія (СЕР), пізня шкірна порфірія (РСТ), спадкова копропорфірія (копропорфірія або НСР), рварієгатна опорфірія (УР), еритропоетична протопорфірія (ЕРР) або транзиторна еритропорфірія дитячого віку. В деяких варіантах здійснення порушення являє собою гостру печінкову порфірію, наприклад, порфірію, обумовлену недостатністю АЇГГА-дегідратази (АОР), АІР, НСР або МР. В певних варіантах здійснення порушення являє собою порфірію, обумовлену недостатністю АГ А-дегідратази (АОР), або АР.
В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію, наприклад, порфірію, вибрану з гострої переміжної порфірії (АІР), спадкової копропорфірії (НСР), варієгатної порфірії (МР), порфірії, обумовленої недостатністю АЇ А-дегідратази (АОР), і гепатоеритропоетичної порфірії. В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію у гомозигот за домінантним алелем (наприклад, АІР, НСР або МР у гомозигот за домінантним алелем) або гепатоеритропоетичну порфірію. В варіантах здійснення порфірія являє собою подвійну порфірію.
Використовуваний в даному документі вираз "МА", "КМАЇ", "засіб на основі ІКМА", "засіб для КМАЇ" або "молекула ІКМА" відноситься до засобу, який містить РНК в тому значенні, в якому цей вираз визначений в даному документі, та який опосередковує цільове розщеплення
РНК-транскрипта, наприклад, за допомогою шляху з участю комплексу сайленсингу, що індукується РНК (КІЗС). В одному варіанті здійснення ІКМА, описана в даному документі, впливає на інгібування експресії АГАБІ в клітині або в ссавця.
ІНМА, включені в композиції та описані в даному документі, охоплюють аЙ5КМА з ниткою РНК (антисенсовою ниткою), яка має ділянку, наприклад, ділянку, що складає 30 нуклеотидів або менше, як правило, довжиною 19-24 нуклеотиди, яка по суті комплементарна щонайменше частині тАМА-транскрипта гена АГА5БІ1 (наприклад, гена АГА5БІ1 миші або людини) (що також в даному документі називається "ІЕЖМА, специфічна щодо АГАБІ1"7). Альтернативно або в комбінації ІКМА охоплюють й5КМА з ниткою РНК (антисенсовою ниткою), яка має ділянку, що складає 30 нуклеотидів або менше, як правило, 19-24 нуклеотиди довжиною, яка по суті комплементарна щонайменше частині тАМА-транскрипта гена АГАБІ1 (наприклад, варіанту 1 або 2 гена АГА5І1 людини) (що також в даному документі називається "ІКМА, специфічна щодо
АЇ АБ51І.
В варіантах здійснення ІКМА (наприклад, а5КМА), описана в даному документі, містить антисенсову нитку з ділянкою, яка по суті комплементарна ділянці АГА51 людини. В варіантах здійснення АГА5І людини має послідовність ММ 000688.4 (5ЕБЕО ІЮ МО:1) або ММ 000688.5 (ЗЕО ІО МО:382). В варіантах здійснення АГА5І1 людини має послідовність МІМ 1991661.
В варіантах здійснення антисенсова послідовність ІЕМА (наприклад, 85КМА) націлена на ділянку 871-895 (плюс або мінус 5, 4, 3, 2 або 1 нуклеотид в будь-якому одному або обох напрямках відносно 5' і/або 3' кінця) транскрипта АГАБІ ММ 000688.4. В варіантах здійснення антисенсова послідовність націлена на нуклеотиди 871-893, 871-892 або 873-895 транскрипта
АГАБІ ММ 000688.4. В варіантах здійснення антисенсова послідовність містить послідовність або складається з послідовності, яка повністю комплементарна або по суті комплементарна нуклеотидам 871-893, 871-892 або 873-895 транскрипта АГА5БЗІ ММ 000688.4. бо В одному аспекті представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а5ЕМА) для інгібування експресії АГА5І1, де зазначена а5КМА містить сенсову нитку та антисенсову нитку, при цьому антисенсова нитка містить ділянку комплементарності до РНК-транскрипта АГАБІ1, антисенсова нитка якого містить щонайменше 15 (наприклад, щонайменше 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23) суміжних нуклеотидів, що відрізняються не більш ніж за 3, 2 або 1 нуклеотидом від послідовності ОААСАОСАСАСАСОСО СО (О (ЗЕО ІО МО: 4153) або
ОАДАСАОСАСАСАСИСТООСОООО (БО ІЮ МО: 4154). В варіантах здійснення антисенсова нитка містить послідовність ОДАСДИСАСАСАСОСОСОооО (5БО І МО: 4153) або
ОААаАОАСпАСАСОСТОООСОЄО (ЗЕО ІО МО: 4154). В варіантах здійснення сенсова нитка містить послідовність САСАААСАСССОСАОСООА (БО 10 МО: 4155). В варіантах здійснення один або декілька нуклеотидів антисенсової нитки й/або сенсової нитки модифіковані, як описано в даному документі. В варіантах здійснення а5КМА містить (Її) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АО-60489, АЮ-60519 або АО-61193, і/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АО-60489, АЮ-60519 або АО-61193 (в тому числі однієї або декількох (наприклад, всіх) з модифікацій антисенсової нитки й/або антисенсової нитки АЮ-60489, АЮ-60519 або АЮ-61193).
В одному аспекті представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (йа5КМА) для інгібування експресії АГА5І1, де зазначена а5КМА містить сенсову нитку та антисенсову нитку, при цьому антисенсова нитка містить ділянку комплементарності до РНК-транскрипта АГАБІ1, антисенсова нитка якого містить щонайменше 15 (наприклад, щонайменше 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23) суміжних нуклеотидів, що відрізняються не більш ніж З (наприклад, не більш ніж 0, 1 або 2) нуклеотидами від антисенсової послідовності, приведеної в будь-якій з таблиць 21-40, або немодифікованого варіанта антисенсової послідовності (наприклад, варіант з аналогічною нуклеотидною послідовністю, за винятком того, що деякі або всі з нуклеотидів немодифіковані), приведеної в будь-якій з таблиць 21-40. В одному варіанті здійснення антисенсова послідовність містить щонайменше 15 (наприклад, щонайменше 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23) суміжних нуклеотидів, що відрізняються не більш ніж З (наприклад, не більш ніж 0, 1 або 2) нуклеотидами від (ї) антисенсової послідовності АЮ-60489, АЮ-60519 або АЮ-61193 або від (ії) немодифікованого варіанта будь-якої з цих послідовностей. В варіантах здійснення антисенсова нитка містить щонайменше 15 (наприклад, щонайменше 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23) суміжних нуклеотидів, що відрізняються не більш ніж З (наприклад, не більш ніж 0, 1 або 2) нуклеотидами від послідовності ШДАСАОСАСАСАСОСООСОООеО (5БО ІЮ МО: 4153) або
ОАДАСАОСАСАСАССТООООСОООО (БО ІО МО: 4154). В варіанті здійснення антисенсова послідовність націлена на положення 871-893 ММ 000688.4 (5БО ІЮО МО:1). В варіантах здійснення сенсова нитка містить послідовність САСДААсАСвОСОСАОСОА (ЗЕБЕО ІЮО МО: 4155). В варіантах здійснення один або декілька нуклеотидів антисенсової нитки й/або сенсової нитки модифіковані, як описано в даному документі.
В деяких варіантах здійснення а5КМА не включає сенсову й/або антисенсову послідовність, приведену в будь-якій з таблиць 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 або 20.
В одному варіанті здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (азЕеЕМА) для інгібування експресії АГАБ5І, де зазначена йа5ЕМА містить сенсову нитку та антисенсову нитку, при цьому антисенсова нитка містить ділянку комплементарності до РНК-транскрипта
АГ АБ5І, антисенсова нитка якого містить щонайменше 15 (наприклад, щонайменше 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23) суміжних нуклеотидів, що відрізняються не більш ніж З нуклеотидами, не більш ніж 2 нуклеотидами або не більш ніж одним нуклеотидом від антисенсової послідовності
АО-60519. В варіантах здійснення один або декілька нуклеотидів модифіковані, як описано вище.
В одному варіанті здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (азКМА) для інгібування експресії АГАБ5І, де зазначена йа5ЕМА містить сенсову нитку та антисенсову нитку, при цьому антисенсова нитка містить ділянку комплементарності до РНК-транскрипта
АЇ А5І, антисенсова нитка якого містить щонайменше 15 (наприклад, щонайменше 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23) суміжних нуклеотидів, що відрізняються не більш ніж З (наприклад, не більш ніж 0, 1 або 2) нуклеотидами від антисенсової послідовності АО-60489 або похідного АЮ- 60489, як описано в даному документі. В варіантах здійснення один або декілька нуклеотидів модифіковані, як описано в даному документі, наприклад, один або декілька (або всі) нуклеотидів АЮ-60489 модифіковані, як описано в даному документі. В варіантах здійснення похідне АЮ-60489 являє собою АЮ-60501, АО-60519, АЮ-60901, АО-60495, АЮ-60900, АО-60935,
АО-60879, АО-61190, АО-61191, АО-60865, АО-60861, АО-60876, АО-61193, АО-60519, АО-60519 або АО-60901. В варіантах здійснення похідне АЮ-60489 являє собою АО-60519. В варіантах 60 здійснення похідне АЮ-60489 являє собою АО-61193.
В одному варіанті здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а58МА) для інгібування експресії АГ АБІ, де зазначена а85А8МА містить сенсову нитку та антисенсову нитку, при цьому антисенсова нитка містить ділянку комплементарності до РНК-транскрипта
АЇ АБІ, антисенсова нитка якого містить щонайменше 15 (наприклад, щонайменше 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 або 23) суміжних нуклеотидів, що відрізняються не більш ніж З (наприклад, не більш ніж 0, 1 або 2) нуклеотидами від похідного АЮ-58632, як описано в даному документі. В варіантах здійснення один або декілька нуклеотидів модифіковані, як описано в даному документі, наприклад, один або декілька (або всі) нуклеотидів АЮ-58632 модифіковані, як описано в даному документі. В варіантах здійснення похідне АО-58632 являє собою АО-60405,
АО-60887, АО-60923, АО-60434, АО-60892, АО-60419, АО-60924, АО-60445, АО-60925, і А0- 60926, АО-60820, АО-60843, АО-60819, АО-61140, АО-61141, АО-61142, АО-60835, АО-60839,
АО-61143, АО-61144, АО-61145, АО-61146, АО-60892, або АО-60419. В варіантах здійснення похідне АЮ-58632 являє собою АЮ-60819.
В деяких варіантах здійснення а45А8МА характеризується значенням ІСхво менше 1 нМ. В деяких варіантах здійснення 85КМА характеризується значенням ІСвхо в діапазоні 0,01-1 нМ. В варіантах здійснення а5ЕМА характеризується значенням ІСсо менше 0,05 нМ. В варіантах здійснення азЗКМА характеризується значенням ІСвсо менше 0,02 нМ. В варіантах здійснення а5зКМА характеризується значенням ІСво менше 0,01 нМ. В варіантах здійснення ІСво визначають, як описано в даному документі в прикладах.
В деяких варіантах здійснення а5КМА характеризується разовою дозою ЕО5О менш ніж приблизно 10 мг/кг. В деяких варіантах здійснення 45КМА характеризується разовою дозою
ЕОБ5О менш ніж приблизно 5 мг/кг. В варіантах здійснення ЕС5О визначають, як описано в даному документі в прикладах.
В деяких варіантах здійснення а5КМА характеризується підвищеною активністю щодо АЮ- 58632. В деяких варіантах здійснення а5ЕМА характеризується підвищеною активністю щодо
АО-60489. В деяких варіантах здійснення а5КМА характеризується підвищеною активністю щодо АЮ-58632 і АЮ-60489.
В варіантах здійснення 45ЕМА являє собою АЮ-60501, АО-60519, АБ-60901, АО-60495, А0- 60900, АО-60935, АО-60879, АО-61190, АО-61191, АО-60865, АО-60861, АО-60876, АО-61193,
Зо А0О-60519, АО-60519, АО-60901, АО-60405, АО-60887, АО-60923, АО-60434, АО-60892, АБр- 60419, АО-60924, АО-60445, АО-60925, АО-60926, АО-60820, АО-60843, АО-60819, АО-61140,
АО-61141, АО-61142, АО-60835, АО-60839, АО-61143, АО-61144, АО-61145, АО-61146, Ар- 60892, або АО-60419 (наприклад, включаючи нуклеотидну послідовність і/або одну або декілька (наприклад, всі) з модифікацій зазначених вище а5АМА). В варіантах здійснення О85АМА містить антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності (й/(або однієї або декількох (наприклад, усіх) з модифікацій)), вибраної з АЮ- 60501, АО-60519, АО-60901, АО-60495, АО-60900, АО-60935, АО-60879, АО-61190, АО-61191,
АО-60865, АО-60861, АО-60876, АО-61193, АО-60519, АО-60519, АО-60901, АО-60405, Ар- 60887, АО-60923, АО-60434, АО-60892, АО-60419, АО-60924, АО-60445, АО-60925, АО-60926,
АО-60820, АО-60843, АО-60819, АО-61140, АО-61141, АО-61142, АО-60835, АО-60839, Ар- 61143, АО-61144, АО-61145, АО-61146, АО-60892, або АО-60419. В варіантах здійснення 45В8МА містить сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності (й/(або однієї або декількох (наприклад, усіх) з модифікацій)), вибраної з АЮ- 60501, АО-60519, АО-60901, АО-60495, АО-60900, АО-60935, АО-60879, АО-61190, АО-61191,
АО-60865, АО-60861, АО-60876, АО-61193, АО-60519, АО-60519, АО-60901, АО-60405, Ар- 60887, АО-60923, АО-60434, АО-60892, АО-60419, АО-60924, АО-60445, АО-60925, АО-60926,
АО-60820, АО-60843, АО-60819, АО-61140, АО-61141, АО-61142, АО-60835, АО-60839, Ар- 61143, АО-61144, АО-61145, АО-61146, АО-60892, або АО-60419.
В варіантах здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а58МА) для інгібування експресії АГ АБ, де а5ВМА містить (і) антисенсову нитку, яка містить послідовність або складається з послідовності ОЧОДАСАОСАСАСАСОСОООСбООваИО (5ЕО ІЮО МО: 4153) або
ОАДАаАОпАСаАСАСОСТОООСОССО (БО ІО МО: 4154), і/або (ії) сенсову нитку, яка містить послідовність або складається з послідовності САШААДАДСАСИСОСОСАОСООА (5ЕО І МО: 4155). В варіантах здійснення один або декілька нуклеотидів антисенсової нитки й/або сенсової нитки модифіковані, як описано в даному документі.
В варіантах здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а5ЕМА) для інгібування експресії АГА5БІ1, де азЕМА містить (ї) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-60489, і/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ-60489 (де 60 сенсова й/або антисенсова послідовність включає одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки АЮ-60489).
В варіантах здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а5ЕМА) для інгібування експресії АГА5БІ1, де азЕМА містить (ї) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-60519, і/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ-60519 (де сенсова й/або антисенсова послідовність включає одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки АЮ-60519).
В варіантах здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а5ЕМА) для інгібування експресії АГА5БІ1, де азЕМА містить (ї) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-61193, і/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ-61193 (де сенсова й/або антисенсова послідовність включає одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки АЮ-61193).
В варіантах здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а5ЕМА) для інгібування експресії АГА5І1, де а5ЕМА містить (ї) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-60819, і/або (ії) сенсову послідовність, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ- 60819 (де сенсова й/або антисенсова послідовність включає одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки АЮ-60819).
В варіантах здійснення представлена а5КМА для інгібування експресії АГА5БІ, де Д5КЕМА містить (ї) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-60489, АО-60519, АО-61193 або АО-60819 (або відповідної немодифікованої антисенсової послідовності), і/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ-60489, АО-60519, АО-61193 або АО- 60819 (або відповідної немодифікованої антисенсової послідовності). В варіантах здійснення а5КМА містить (ї) антисенсову нитку, яка складається з антисенсової послідовності АЮ-60489,
А0-60519, АО-61193 або АЮО-60819, і/або (ії) сенсову нитку, яка складається з сенсової послідовності АЮ-60489, АО-60519, АО-61193 або АЮ-60819, за винятком того, що антисенсова нитка й/або сенсова нитка йа5КМА відрізняється 1, 2 або З нуклеотидами від відповідної антисенсової й/або сенсової послідовності АЮ-60489, АО-60519, АО-61193 або АО-60819.
Послідовності та модифікації АЮО-60489, АО-60519, АО-61193 і АЮ-60819 показані нижче в таблиці 44.
Таблиця 44
Послідовності та модифікації АО-60489, АО-60519, АО-61193, АО-60819
Цільові сайти Я Я Я й . Відповідна Відповідна антисенсової Назва Сенсова Антисенсова немодифікована | немодифікована
ПОСЛІДОВНОСТІ дуплексу ПОСЛІДОВНІСТЬ ПОСЛІДОВНІСТЬ сенсова антисенсова
ММ. 0006884 (5-3) (5-8) послідовність послідовність
ОТСТЮСТСТаЦІСИХ | сасглси істо СА СААЛАСАСИСО ШААСАЦСАСАСА 871-893 АОр-60489 ЧАйОЄ (ЗО 0/5 (ЗЕО 1О0СМО: СиСАОСООА сосоосуусва
МО: 4156 4157 (ЗЕО І МО: 4158)) (ЗЕО І МО: 4159) свавдааастастись долею, САСААДАСАСИСИЇ ПДАСАЦСАСАСА 871-893 АО-60519 |иСтиСтаийсица! 96 вави (ЗЕО 10 МО: СиСАОСООА сосоосуусва (ЗЕС 0 МО: 4160) яв Ї(ЗЕО О МО: 4162)) (ЗВЕО ІЮ МО: 4163) свавдавастастися овлівасіво мов САСАДАСАСИСІ ШААСАСАСАСА 871-893 АО-61193 | иСтиСтаийсица! 96 ви (ЗЕО 0 МО: СиСАОСООА состосвоеО (ЗЕО О МО: 4164) Я в5 7 (ЗЕО 10 МО: 4166)| (ЗЕО ІЮ МО: 4167) СІСТансииСяи | ОАЮдісиоцшсвв | САААСАСОСИСИ) ААСААСАЦСАСА 873-895 АОо-60819 95 (ЗО 0 МО19 (ЗО 100 МО: САОСООСОО САСОСОООСОС 4168 4169 (ЗЕО ІЮ МО: 4170) (ЗЕО ІЮ МО: 4171) де с, а, 9, и - 2-ОМе рибонуклеозиди; АЇ, СТ, б, ШЕ - 2'Є рибонуклеозиди; 5 - фосфоротіоат;
І 96 має структуру, позначену в таблиці 1.
В варіантах здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а5ЕМА) для інгібування експресії АГА5БІ, де а5ЕМА містить (ї) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-60489, АО-60519 або АО-61193, іабо (і) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ-60489, АО-60519 або АО-61193 (в тому числі нуклеотидної послідовності й однієї або декількох (наприклад, усіх) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки
Ар-60489, АЮ-60519 або АО-61193).
В варіантах здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а5ЕМА) для інгібування експресії АГА5І1, де Д5ЕМА являє собою АО-60489, АО-60519, АО-61193 або АЮр- 60819. В варіантах здійснення представлена двониткова рибонуклеїнова кислота (а5КМА) для інгібування експресії АГАБІ, де йа5КМА являє собою АЮ-60489, АБ-60519 або АЮО-61193 (наприклад, в тому числі нуклеотидну послідовність і/або одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій АЮ-60489, АО-60519 або АЮ-61193).
В варіантах здійснення 5КМА являє собою АО-60489, містить АЮ-60489 або складається з
АО-60489 (наприклад, в тому числі нуклеотидну послідовність й/або одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій АЮО-60489).
В варіантах здійснення а5КМА являє собою АО-60519, містить АЮ-60519 або складається з
А0Б-60519 (наприклад, в тому числі нуклеотидну послідовність й/або одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій АЮ-60519).
В варіантах здійснення а5КМА являє собою АО-61193, містить АЮ-61193 або складається з
АО-61193 (наприклад, в тому числі нуклеотидну послідовність й/або одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій АЮ-61193).
В варіантах здійснення а5ЕМА являє собою АО-60819, містить АЮ-60819 або складається з
А0-60819 (наприклад, в тому числі нуклеотидну послідовність й/або одну або декілька (наприклад, усі) з модифікацій АЮО-60819).
В варіантах здійснення а5ЕМА (наприклад, АЮ-60489, АО-60519, АО-61193, АО-60819 або інша а5КМА, розкрита в даному документі в будь-якій з таблиць 21-40) є ефективною для пригнічення рівня тЕкМА АГАФБІ в печінці, наприклад, для досягнення сайленсингу щонайменше на 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 60905, 7095 або 8095 (наприклад, так, щоб рівні ТЕМА АГА5БІ1 були
Ко) знижені до 9095 або менше, 8095 або менше, 7095 або менше, 6095 або менше, 5095 або менше, 4095 або менше, 3095 або менше або 2095 або менше щодо контрольного рівня тЕеМА АГАЗІ1 в печінці, наприклад, рівня в індивіда, який не отримав лікування, або групи індивідів, наприклад, індивіда або групи індивідів, які отримували лікування тільки РВ5). В варіантах здійснення ефективність О5КМА щодо пригнічення рівня ткМА АГАФ5БІ в печінці оцінюють зі застосуванням моделі на приматах, відмінних від людини, наприклад, описаної в даному документі в прикладах.
В варіантах здійснення а5ЕМА (наприклад, АЮ-60489, АО-60519, АО-61193, АО-60819 або інша а5КМА, розкрита в даному документі в будь-якій з таблиць 21-40) є ефективною для пригнічення рівня циркулюючої тЕМА АГСАБІ, наприклад, для досягнення сайленсингу щонайменше на 1095, 2095, 3095, 4090, 5095, 6095, 7095 або 8095 (наприклад, так, щоб рівні ПЕМА
АГА5БІ1 знизились до 9095 або менше, 8095 або менше, 7095 або менше, 6095 або менше, 5095 або менше, 4095 або менше, 3095 або менше або 2095 або менше щодо контрольного рівня циркулюючої ТтЕМА АГАБІ1. В варіантах здійснення ефективність О5КМА щодо пригнічення рівня циркулюючої тЕеМА АГАБІ оцінюють із застосуванням моделі на приматах, відмінних від людини, наприклад, описаної в даному документі в прикладах., наприклад, рівня, що спостерігався до лікування а5КМА або рівня в індивіда або групи індивідів, що не отримували лікування). В варіантах здійснення ефективність а5КМА щодо пригнічення рівня циркулюючої
ТЕМА АГА5БІ1 оцінюють зі застосуванням моделі на приматах, відмінних від людини, наприклад, описаної в даному документі в прикладах. В варіантах здійснення рівень циркулюючої тк МА
АГ А5БІ1 оцінюють зі застосуванням аналізу з виявлення позаклітинної циркулюючої РНК (СЕКО), наприклад, як описано в даному документі або в 5епааї, А. еї аІ. Оцапійайоп ої ііззйие-зресіїіс їагдеї депе тоашаїйоп ивіпуд сігсціайпд АМА (плакат, представлений 9 лютого 2012 р. на симпозіумі Кеузіопе Сепе 5іІепсіпуд Бу зтаї! ВМАз (Ванкувер, 7-12 лютого, 2012 р.) або 5епаа),
А. єї а). Тізвце-5ресіїїс депе зієпсіпа топіюогеад іп сітсцайпу АМА, ВМА, 20: 1-7, опублікованому в мережі Інтернет 19 грудня 2013 р.
Спосіб СЕКО можна застосовувати щодо будь-якого відповідного біологічного зразка. В варіантах здійснення рівень циркулюючої текМА АГАБбБ1, оцінюють зі застосуванням зразка крові, наприклад, зразка сироватки. В варіантах здійснення рівень циркулюючої теМА АГАБ1 оцінюють зі застосуванням зразка сечі. 60 В варіантах здійснення а52ЕМА являє собою похідне АО-60489, розкритої в даному документі, наприклад, в будь-якій з таблиць в даному документі. В варіантах здійснення Д5КМА характеризується підвищеною активністю щодо АЮО-60489. В деяких варіантах здійснення а5еМА являє собою АЮ-60519.
В варіантах здійснення а52ЕМА являє собою похідне АЮ-58632, розкритої в даному документі, наприклад, в будь-якій з таблиць в даному документі. В варіантах здійснення Д5КМА характеризується підвищеною активністю щодо АЮ-58632.
В варіантах здійснення на підвищену активність вказує більш низьке значення ІС5БОо, наприклад, як визначено на основі аналізів іп міго, наприклад, описаних в даному документі, наприклад, в прикладах.
В варіантах здійснення на підвищену активність вказує більш низька ефективна доза.
Ефективну дозу можна визначити на основі введення разової дози або декількох повторних доз.
В варіантах здійснення ефективну дозу визначають на основі разової дози ЕО50О. В варіантах здійснення ефективну дозу або разову дозу ЕЮ5О визначають на основі іп мімо аналізу. В варіантах здійснення іп мімо аналіз проводять для тварини, відмінної від людини, наприклад, для щура, для примата, відмінного від людини, або для миші.
В варіантах здійснення ефективну дозу визначають на основі дози, необхідної для одержання зниження рівня ткМА АГАЗ5І1 (наприклад, рівня теМА АГА5БІ в печінці й/або рівня циркулюючої тЕМА АГАБІ), наприклад, як описано в даному документі в прикладах. В варіантах здійснення циркулюючу тЕМА оцінюють зі застосуванням аналізу СЕКО.
В варіантах здійснення ефективну дозу визначають на основі дози, необхідної для одержання зниження рівня (наприклад, рівня в сечі й/або плазмі) АГА й/або РВО.
В варіантах здійснення ефективну дозу визначають на основі дози, необхідної для одержання певного лікувального ефекту, описаного в даному документі, наприклад, попередження або полегшення симптомів, пов'язаних з порфірією.
В варіантах здійснення на підвищену активність вказує досягнення більш високого рівня а5зКМА в печінці. В варіантах здійснення більш високий рівень в печінці одержують після разової дози а5КМА (наприклад, дози по 1, 2,5, 3, 5 або 10 мг/кг). В варіантах здійснення більш високий рівень в печінці одержують після введення декількох доз а5КМА (наприклад, 2-10 щоденних або щотижневих доз по 1, 2,5, З, 5 або 10 мг/кг).
Зо В одному варіанті здійснення ІКМА охоплює а5КМА з ниткою РНК (антисенсовою ниткою), яка має ділянку, яка по суті комплементарна частині тЕМА АГАБІ1, наприклад, тЕМА АГА5БІ1 людини (наприклад, тЕкМА АГА5БІ1 людини, представленої під ЗЕО ІЮО МО:1 або 5ЕО ІЮО МО:382).
В одному варіанті здійснення іКМА для інгібування експресії гена АГА5БІ включає щонайменше дві послідовності, які комплементарні одна одній. ІКМА включає сенсову нитку з 35 першою послідовністю та антисенсову нитку з другою послідовністю. Антисенсова нитка включає нуклеотидну послідовність, яка по суті комплементарна щонайменше частині теМА, яка кодує транскрипт АГА5І, і при цьому довжина ділянки комплементарності складає 30 нуклеотидів або менше та щонайменше 15 нуклеотидів. Як правило, довжина ІЕМА складає 19- 24 нуклеотиди. 40 В деяких варіантах здійснення довжина ікМА складає 19-21 нуклеотид. В деяких варіантах здійснення ІЕМА має довжину 19-21 нуклеотид і знаходиться в ліпідному складі, наприклад, складі на основі ліпідних наночастинок (І МР) (наприклад, складі І МР11).
В деяких варіантах здійснення довжина ІКМА складає 21-23 нуклеотиди. В деяких варіантах здійснення ІКМА має довжину 21-23 нуклеотиди і знаходиться в формі кон'югата, наприклад, 45 кон'югата з одним або декількома похідними ЗаЇМАс, описаними в даному документі.
В деяких варіантах здійснення ІКМА має довжину від приблизно 15 до приблизно 25 нуклеотидів, і в інших варіантах здійснення ІЕКМА має довжину від приблизно 25 до приблизно нуклеотидів. ІЕМА, націлена на АГАбБІ, при контакті з клітиною, що експресує АГАБТ1, інгібує експресію гена АГАБІ щонайменше на 1095, щонайменше на 2095, щонайменше на 2595,
БО щонайменше на 3095, щонайменше на 3595 або щонайменше на 4095 або більше, наприклад, під час аналізу за допомогою способу, описаного в даному документі. В одному варіанті здійснення ІЕМА, націлена на АГА5І1, складена як компонент стабільної частинки нуклеїнова кислота-ліпід (ЗМАЇГ Р).
В одному варіанті здійснення ІКМА (наприклад, а5КМА), описана в даному документі, включає першу послідовність а5КМА, яку вибирають з групи, що складається з сенсових послідовностей з таблиць 21-40, і другу послідовність, яку вибирають з групи, що складається з відповідних антисенсових послідовностей з таблиць 21-40.
Молекули іКМА, описані в даному документі, можуть включати нуклеотиди, що зустрічаються в природі, або можуть включати щонайменше один модифікований нуклеотид. В 60 варіантах здійснення щонайменше один модифікований нуклеотид включає одну або декілька з модифікацій нуклеотиду, вибраних з групи, що складається із замкненої нуклеїнової кислоти (МА), ациклічного нуклеотиду, гекситної або гексозної нуклеїнової кислоти (НМА), циклогексенової нуклеїнової кислоти (СемА), 2'-метоксіетилу, 2'-О-алкілу, 2'-О-алілу, 2'-С-алілу, 2"-фтору, 2'-дезокси, 2-гідроксилу або будь-якої їх комбінації. В одному варіанті здійснення щонайменше один модифікований нуклеотид включає без обмеження 2'-О-метил- модифікований нуклеотид, 2'-фтор-модифікований нуклеотид, нуклеотид з 5'-фосфоротіоатною групою, та кінцевий нуклеотид, зв'язаний з лігандом, наприклад, М-ацетилгалактозаміном (саіМАс) або похідним холестерилу. Альтернативно, модифікований нуклеотид можна вибрати з групи: 2і--дезокси-2'-фтор-модифікованого нуклеотиду, 2-дезокси-модифікованого нуклеотиду, замкненого нуклеотиду, ациклічного нуклеотиду, нуклеотиду з видаленими основами, 2'-аміно- модифікованого нуклеотиду, 2'-алкіл-модифікованого нуклеотиду, морфолінового нуклеотиду, фосфорамідату й нуклеотиду, що містить основи, які не зустрічаються в природі. Така модифікована послідовність може базуватися, наприклад, на першій послідовності вказаної
ІВМА, вибраній з групи, що складається з сенсових послідовностей, розкритих в таблицях 21-40, і другій послідовності, вибраній з групи, що складається з відповідних антисенсових послідовностей, розкритих в таблицях 21-40.
В одному варіанті здійснення ІКМА, описана в даному документі, націлена на варіант РНК- транскрипта АГА5БІ1 дикого типу, і в іншому варіанті здійснення ІКМА націлена на мутантний транскрипт (наприклад, РНК АГА5БІ1, що несе алельний варіант). Наприклад, ІКМА, описана в даному винаході, може бути націлена на поліморфний варіант, такий як однонуклеотидний поліморфізм (ЗМР) АГАБТІ. В іншому варіанті здійснення ІКМА націлена на транскрипт АГА5І1 як дикого, так і мутантного типу. В ще одному варіанті здійснення ІКМА націлена на конкретний варіант транскрипта АГАБІ (наприклад, варіант 1 АГА5БІ людини). В ще одному варіанті здійснення засіб на основі ІКМА націлений на декілька варіантів транскриптів (наприклад, як варіант 1, так і варіант 2 АГА5І1 людини).
В одному варіанті здійснення ІКМА, описана в даному винаході, націлена на некодувальну ділянку РНК-транскрипта АГ АБІ, таку як 5' або 3' нетрансльовану ділянку транскрипта.
В деяких варіантах здійснення ІКМА, описана в даному документі, знаходиться в формі кон'югата, наприклад, вуглеводного кон'югата, який може виконувати роль цільового фрагмента й/або ліганда, описаного в даному документі. В одному варіанті здійснення кон'югат приєднаний до З3-кінця сенсової нитки 45КМА. В деяких варіантах здійснення кон'югат приєднаний за допомогою лінкера, наприклад, за допомогою двовалентного або тривалентного розгалуженого лінкера.
В деяких варіантах здійснення кон'югат містить одну або декілька похідних М- ацетилгалактозаміну (СаІМАс). Такий кон'югат також називається в даному документі кон'югат
СаМмАс. В деяких варіантах здійснення кон'югат націлює засіб для КМАЇї на певну клітину, наприклад, клітину печінки, наприклад, гепатоцит. Похідні заіМмАс можуть бути приєднані за допомогою лінкера, наприклад, двовалентного або тривалентного розгалуженого лінкера. В конкретних варіантах здійснення кон'югат являє собою но ИН но бити )
АСНМ о ів о Н Н ово ло
АснМ о (в; (в) ста но па ни МВ: о
АсНМ 5 Н Н
В деяких варіантах здійснення засіб для КМАЇї приєднаний до вуглеводного кон'югата за допомогою лінкера, наприклад, лінкера, як показано на наступній схемі, де Х являє собою О або
З
Ше У іо) ви Й т 0-Р-Х і он
Кові но Н Ї ню. А о й
АснНМ Го ів но он нт о М.Я и; но он
Ко о доа по нм ме: Н
В деяких варіантах здійснення Х являє собою 0. В деяких варіантах здійснення Х являє собою 5.
В деяких варіантах здійснення засіб для ЕМАЇї кон'югований з І 96, як визначено в таблиці 1 і показано нижче. щі зн вн ЯН В -К Вфохкат ЯКА кН
НО ти ; КА сви на, : ерсгоно СБУ, зн ЯН сне ту С СА | колія натяції тен рознтятеннянк й а а чу Ж ши? ; пора у дно Лкнкер: Є Я дн кант кино
ЖК ув
В одному варіанті здійснення 458МА характеризується одним, двома, трьома, чотирма, п'ятьма, шістьма, сімома, вісьма, дев'ятьма, десятьма, одинадцятьма, дванадцятьма, тринадцятьма, чотирнадцятьма, п'ятнадцятьма, шістнадцятьма або всім з наступного: () синтезована хімічним шляхом, наприклад, синтезована за допомогою твердофазного синтезу олігонуклеотидів; (і) всі нуклеотиди в а5КМА модифіковані, наприклад, всі нуклеотиди є 2-ОМе або 2-Б- модифікованими, або являють собою комбінацію з 2'-ОМе і 2'--модифікованих; (ії) всі нуклеотиди зв'язані 3-5" фосфодіетерними зв'язками; (ім) сенсова нитка містить 21 нуклеотид або складається з 21 нуклеотиду; (у) антисенсова нитка містить 23 нуклеотиди або складається з 23 нуклеотидів; (мі) має тупий кінець на 3'-кінці сенсової нитки; (мії) має 3'-виступаючий кінець, наприклад, має виступаючий кінець з двох нуклеотидів, на 3'- кінці антисенсової нитки; (мії) приєднана ковалентними зв'язками до ліганда, що містить три фрагменти М- ацетилгалактозаміну (саїМАс); (їх) 3'-кінець сенсової нитки кон'юЮгований з фрагментом СаїІМАс з трьома розгалуженнями (наприклад, що в даному документі називається І 96, як визначено в таблиці 1). В одному варіанті здійснення 3'-кнець приєднаний до фрагмента сзаіМАс з трьома розгалуженнями за допомогою фосфодіетерного зв'язку; (Х) має антисенсову нитку, яка містить один або декілька (наприклад, чотири) фосфоротіоатних зв'язків. В одному варіанті здійснення фосфоротісатні зв'язки розташовані на
З' кінці й на 5' кінці антисенсової нитки. В одному варіанті здійснення два фосфоротіоатних зв'язки розташовані на З' кінці й два фосфоротіоатних зв'язки розташовані на 5' кінці антисенсової нитки; (хі) має сенсову нитку, яка містить один або декілька (наприклад, два) фосфоротіоатних зв'язків. В одному варіанті здійснення один або декілька (наприклад, два) фосфоротіоатних зв'язків розташовані на 5' кінці сенсової нитки; (хі) 21 нуклеотид сенсової нитки гібридизується з комплементарним 21 нуклеотидом антисенсової нитки; (хії) утворює 21 пару нуклеотидних основ і виступаючий кінець з двох основ на 3'-кінці антисенсової нитки; (хім) містить сенсову або антисенсову нитку або складається з сенсової або антисенсової нитки з послідовністю АЮ-60519; (ху) має сенсову нитку з 10, 12, 14, 16, 18, 19, 20 або всіма з модифікацій сенсової нитки АЮ- 60519; (хмі) має антисенсову нитку з 10, 12, 14, 16, 18, 19, 20 або всіма з модифікацій антисенсової нитки АЮ-60519; або (хмії) має послідовність дуплексу та всі модифікації АО-60519.
В варіантах здійснення а5АМА знаходиться в формі кон'югата наступної структури (що також називається в даному документі АЮ-60519 або АЇ М-60519) (ЗЕО ІЮ МО5 5238-5239 відповідно, по порядку): 2 Ма"
Б сПппавппооппоноооаоп но оє
Сенсова бо птах Мт МК ру ТА І. Яр шву біо біб б о|6|д бо одіо о|0 0010 6012
Ст Дт ст Ат Ат Дт ої ди ої т б От СЕ Штм СЕ Ат Ма Ст От Шут Ат
Антисенсова Ши» би ст ШЕ Ст КЕ Ши ШЕ Ст ШЕ Ст АК Ст АК бт АК би Є дик АК ОАЄ Мт нитка ААУ ци «пПппппсбваппапоаоопоУ 33Ма"
АЇН-бО519
АБС ОЇ Це 2-Е рибонуклеозиди
Ат, Ст, т, Ше: 2-ОМерибонуклеозиди 5: фосфотіват нов
НО с ото о АСНМ а Є що 96 Тс оно цо-
Настю ит «Мои нат пакт
СН о 0 ян 0.
ОнОН й
І-й Й да, потрі ув ден ОН Н
В одному аспекті в даному документі представлена композиція, наприклад, фармацевтична композиція, яка включає одну або декілька з іКЖМА, описаних в даному документі, та фармацевтично прийнятний носій або засіб доставки. В одному варіанті здійснення композиція застосовується для інгібування експресії гена АГА51 в організмі, як правило, у людини. В одному варіанті здійснення композиція застосовується для лікування порфірії, наприклад, АЇ!ІР.
В одному аспекті ІЕМА, представлена в даному документі, являє собою двониткову рибонуклеїнову кислоту (й5КМА) для інгібування експресії АГ А5БІ1, де зазначена а5КМА містить сенсову нитку та антисенсову нитку довжиною 15-30 пар основ, і антисенсова нитка комплементарна щонайменше 15 суміжним нуклеотидам під ЗЕО ІЮ МО: 1 або 382.
В додатковому аспекті ІЕМА, представлена в даному документі, являє собою двониткову
ВМАЇї (а5КМА), що містить сенсову нитку, комплементарну антисенсовій нитці, де зазначена антисенсова нитка містить ділянку комплементарності до РНК-транскрипта АГА5І, де кожна нитка має від приблизно 14 до приблизно 30 нуклеотидів, де зазначений засіб для двониткової
ЕМАЇї представлений формулою (1): сенсова: 5' пр -Ма -(Х Х Х)-Мь -М УМ -Мь -(2 2 2); -Ма - па З антисенсова: 3" пр-Ма-К ХХ) У УМ (2 2У-Ма- па 5 (І) де кожна з і, |, К і Ї незалежно дорівнює 0 або 1;
Зо кожна з р, р", 4 і 4. незалежно дорівнює 0-6; кожна Ма і Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-25 нуклеотидів, які є або модифікованими, або немодифікованими, або їх комбінаціями, при цьому кожна послідовність містить щонайменше два неоднаково модифікованих нуклеотиди; кожна Мь і Му незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10 нуклеотидів, які є або модифікованими, або немодифікованими, або їх комбінаціями; кожна з Пр, Пр", Па і пу незалежно являє собою виступаючий нуклеотид; кожний з ХХХ, УМХ, 229, ХХ, У і 22 незалежно являє собою один мотив з трьох ідентичних модифікацій трьох послідовних нуклеотидів; модифікації Мь відрізняються від модифікації М, а модифікації Мь відрізняються від модифікації У".
В варіантах здійснення сенсова нитка кон'югована щонайменше з одним лігандом.
В варіантах здійснення і дорівнює 1; | дорівнює 1, або обидва і та | дорівнюють 1.
В варіантах здійснення К дорівнює 1; І дорівнює 1, або обидва К та І дорівнюють 1.
В варіантах здійснення ХХХ комплементарний ХХХ, УУ комплементарний У, а 2272 комплементарний 272.
В варіантах здійснення мотив У"У" знаходиться в 11, 12 і 13 положеннях антисенсової нитки від 5'-кінця.
В варіантах здійснення У" являє собою 2"-О-метил.
В варіантах здійснення дуплексна ділянка має довжину 15-30 пар нуклеотидів.
В варіантах здійснення дуплексна ділянка має довжину 17-23 пар нуклеотидів.
В варіантах здійснення дуплексна ділянка має довжину 19-21 пар нуклеотидів.
В варіантах здійснення дуплексна ділянка має довжину 21-23 пар нуклеотидів.
В варіантах здійснення модифікація нуклеотиду вибрана з групи, що складається із замкненої нуклеїнової кислоти (ІМА), ациклічного нуклеотиду, гекситної або гексозної нуклеїнової кислоти (НМА), циклогексенової нуклеїнової кислоти (СемА), 2'-метоксіетилу, 2/-0- алкілу, 2'-О-алілу, 2'-С-алілу, 2'-фтору, 2'-дезокси, 2'-гідроксилу та будь-якої їх комбінації.
В варіантах здійснення модифікації нуклеотидів вибрані з групи, що складається з ЇМА,
НМА, СемА, 2'-метоксіетилу, 2'-О-алкілу, 2"-О-алілу, 2'"-С-алілу, 2'-фтору, 2'-дезокси, 2- гідроксилу та їх комбінацій.
В варіантах здійснення модифікаціями нуклеотидів є 2'-О-метил-, 2'-фтор або обидві.
В варіантах здійснення ліганд містить вуглевод.
В варіантах здійснення ліганд приєднаний за допомогою лінкера.
В варіантах здійснення лінкер є двовалентним або тривалентним розгалуженим лінкером.
В варіантах здійснення ліганд являє собою но ОН но бити о
АснНМ о ів о Н Н ово А де
АснНМ о о о но ОН ко но пана на: о
АснНМ о в варіантах здійснення ліганд і лінкер показані в формулі ХХІМ: но
Н во М М. ло оси ме зи іч НО, "тр но (ОН б Со но р ма п и її в) но (МН жов но сли ме: М ів)
В варіантах здійснення ліганд приєднаний до 3'-кінця сенсової нитки.
В варіантах здійснення а5КМА складається з нуклеотидної послідовності або містить нуклеотидну послідовність, вибрану з групи послідовностей, представлених в таблицях 21-40.
В додатковому аспекті представлена в даному документі ІКМА являє собою двониткову рибонуклеїнову кислоту (й5КМА) для інгібування експресії АГ А5БІ1, де зазначена а5КМА містить сенсову нитку і антисенсову нитку, причому антисенсова нитка містить ділянку комплементарності до РНК-транскрипта АГАБІ1, антисенсова нитка якого містить щонайменше 15 суміжних нуклеотидів, що відрізняються не більш ніж З нуклеотидами від антисенсових послідовностей, наведених в будь-якій з таблиць 21-40. В варіантах здійснення нуклеотиди антисенсової нитки мають менше модифікацій, більше модифікацій або інші модифікації щодо антисенсових послідовностей, приведених в будь-якій з таблиць 21-40.
В варіантах здійснення сенсові та антисенсові послідовності є послідовностями дуплекса, розкритого в даному документі, який пригнічує експресію ткМА АСАБІ щонайменше на 50905, бою, 7095, 8095, 8595 або 9095, наприклад, при оцінюванні зі застосуванням аналізу, розкритого в прикладах, представлених в даному документі.
В варіантах здійснення експресію ткКМА АГА5БІ1 оцінюють на підставі рівня теМА АГА5БІ1 в печінці, наприклад, при оцінюванні зі застосуванням зразка для біопсії печінки. В варіантах здійснення експресію ТЕМА АГА5І1 оцінюють на підставі рівня тЕМА АГАФбБІ в біологічній рідині, наприклад, крові, сироватці, плазмі, спинномозковій рідині або сечі. В варіантах здійснення рівень експресії тЕМА АГА5І1 оцінюють зі застосуванням аналізу з виявлення позаклітинної циркулюючої РНК (СЕКО), наприклад, аналізу СЕКО, описаного в даному документі або в зЗепааї, А. єї ам. Оцапійайоп ої їіз5йе-5ресіїіс тагдеї депе тоадиіайоп ивіпа сіксцайпа ВМА (плакат, представлений 9 лютого 2012 р. на симпозіумі Кеузіопе Сепе 5біієпсіпа Бу в5таї! АМА5 (Ванкувер, 7-12 лютого, 2012 р.) або 5епада), А. еї аї. Тіввие-зресіїїс депе 5зіепсіпд топіогеа іп сігсшаїпуд АМА, ВМА, 20: 1-7, опублікованому в мережі Інтернет 19 грудня 2013 р.
В деяких варіантах здійснення 85КМА містить щонайменше один модифікований нуклеотид.
В деяких варіантах здійснення щонайменше один з модифікованих нуклеотидів вибраний з групи, що складається з 2'-О-метил-модифікованого нуклеотиду, нуклеотиду, що містить 5'- фосфоротіоатну групу, та кінцевого нуклеотиду, приєднаного до групи похідного холестерилу або бісдециламіду додеканової кислоти.
В деяких варіантах здійснення модифікований нуклеотид вибраний з групи, що складається з 2'-дезокси-2-фтор-модифікованого нуклеотиду, 2'-дезокси-модифікованого нуклеотиду, замкненого нуклеотиду, ациклічного нуклеотиду, нуклеотиду з видаленими основами, 2'-аміно- модифікованого нуклеотиду, 2'-алкіл-модифікованого нуклеотиду, морфолінового нуклеотиду, фосфорамідату й нуклеотиду, що містить основи, які не зустрічаються в природі.
В деяких варіантах здійснення ділянка комплементарності має довжину щонайменше 17 нуклеотидів.
В деяких варіантах здійснення ділянка комплементарності має довжину 19-21 нуклеотид.
В деяких варіантах здійснення ділянка комплементарності має довжину 19 нуклеотидів.
В деяких варіантах здійснення кожна нитка має довжину не більше 30 нуклеотидів.
В деяких варіантах здійснення щонайменше одна нитка містить 3З'-виступаючий кінець щонайменше з 1 нуклеотиду. В варіантах здійснення антисенсова нитка містить 3З'євиступаючий кінець щонайменше з 1 нуклеотиду.
В деяких варіантах здійснення щонайменше одна нитка містить 3З'-виступаючий кінець щонайменше з 2 нуклеотидів. В варіантах здійснення антисенсова нитка містить 3'євиступаючий кінець щонайменше з 2 нуклеотидів. В варіантах здійснення антисенсова нитка містить 3'- виступаючий кінець з 2 нуклеотидів.
В деяких варіантах здійснення а5КМА, описана в даному документі, додатково містить ліганд.
В деяких варіантах здійснення ліганд являє собою ліганд СаЇМАс.
В деяких варіантах здійснення ліганд націлює а5КМА в гепатоцити.
В деяких варіантах здійснення ліганд кон'югований з 3'-кінцем сенсової нитки а5КМА.
В деяких варіантах здійснення ділянка комплементарності складається з антисенсової послідовності, вибраної з антисенсових послідовностей, приведених в таблицях 21-40, або відповідної антисенсової послідовності, в якій деякі або всі з нуклеотидів немодифіковані. В варіантах здійснення ділянка комплементарності складається Кк! послідовності
ОААСАОСАСАСАСОСООСООИ (БО ІЮ МО: 4153) або ОДАСАДОСАаАСАСОСТООСОСО (ЗЕО ІО МО: 4154). В деяких варіантах здійснення ділянка комплементарності складається з антисенсової послідовності дуплексу АЮ-60489. В деяких варіантах здійснення ділянка комплементарності складається з антисенсової послідовності дуплексу АЮ-60519.
В варіантах здійснення ділянка комплементарності складається з антисенсової послідовності, вибраної з дуплексу, розкритого в даному документі, який пригнічує експресію 60 тЕМА АГАБбІ щонайменше на 5095, 6095, 7095, 8095, 8595 або 9095, наприклад, як визначено за допомогою аналізу, розкритого в прикладах, представлених в даному документі.
В деяких варіантах здійснення азКМА містить сенсову нитку, яка складається з послідовності сенсової нитки, вибрано з таблиць 21-40, і антисенсової нитки, яка складається з антисенсової послідовності, вибраної з таблиць 21-40. В варіантах здійснення а5ЕМА містить пару відповідних сенсової й антисенсової послідовностей, вибраних з таких дуплексів, розкритих в таблицях 21-40.
В одному аспекті даний винахід представляє клітину, яка містить щонайменше одну з ІКМА (наприклад, 845Е2ЕМА), описану в даному документі. Клітина, як правило, являє собою клітину ссавця, таку як клітина людини. В деяких варіантах здійснення клітина являє собою еритроїдну клітину. В інших варіантах здійснення клітина являє собою клітину печінки (наприклад, гепатоцит).
В одному аспекті в даному документі представлена фармацевтична композиція для інгібування експресії гена АГА5І, при цьому композиція містить ІЕМА (наприклад, а5КМА), описану в даному документі.
В варіантах здійснення фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, ІЕМА (наприклад, а5ЕМА) вводять в складі безбуферного розчину. В варіантах здійснення безбуферним розчином є сольовий розчин або вода, наприклад, вода для ін'єкцій.
В варіантах здійснення фармацевтична композиція містить АЮ-60519 і воду для ін'єкцій. В варіантах здійснення композиція містить приблизно 100-300 мг/мл, наприклад, 200 мг/мл АЮ- 60519. В варіантах здійснення композиція характеризується рН 6,0-7,5, наприклад, приблизно 7,0. В варіантах здійснення композиція призначена для підшкірної ін'єкції. В варіантах здійснення фармацевтичну композицію фасують в упаковку (наприклад, скляний флакон, наприклад, 2 мл скляний флакон) об'ємом приблизно 0,3-1 мл, наприклад, 0,55 мл. В варіантах здійснення фармацевтична композиція являє собою АЇМ-А5І, описану в даному документі в прикладах.
В варіантах здійснення фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, ІЕМА (наприклад, 85ЕМА) вводять з буферним розчином. В варіантах здійснення буферний розчин містить ацетат, цитрат, проламін, карбонат або фосфат або будь-яку їх комбінацію. В варіантах здійснення буферний розчин являє собою забуферений фосфатом сольовий розчин (РВБ).
Зо В варіантах здійснення фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, ІЕМА (наприклад, а5КМА) націлена на гепатоцити.
В варіантах здійснення фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, композицію вводять внутрішньовенно.
В варіантах здійснення фармацевтичних композицій, описаних в даному документі, композицію вводять підшкірно.
В варіантах здійснення фармацевтична композиція містить ІКМА (наприклад, азкКМА), описану в даному документі, яка містить ліганд (наприклад, ліганд, що являє собою саїЇМАСс), який націлює ІКМА (наприклад, а5КМА) в гепатоцити.
В варіантах здійснення фармацевтична композиція містить ІКМА (наприклад, азкКМА), описану в даному документі, яка містить ліганд (наприклад, ліганд, що являє собою саїМАС), і при цьому фармацевтичну композицію вводять підшкірно. В варіантах здійснення ліганд націлює ІКМА (наприклад, 85КМА) в гепатоцити.
В певних варіантах здійснення фармацевтична композиція, наприклад, композиція, описана в даному документі, включає ліпідний склад. В деяких варіантах здійснення засіб для ЕМАЇ являє собою склад МР, наприклад, склад МС3. В деяких варіантах здійснення склад І МР націлює засіб для КМАЇї в конкретну клітину, наприклад, клітину печінки, наприклад, гепатоцит. В варіантах здійснення ліпідний склад являє собою склад І МР11. В варіантах здійснення композицію вводять внутрішньовенно.
В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція складена для введення згідно зі схемою дозування, описаною в даному документі, наприклад, не більше одного разу кожні чотири тижні, не більше одного разу кожні три тижні, не більше одного разу кожні два тижні або не більше одного разу кожного тижня. В іншому варіанті здійснення введення фармацевтичної композиції може продовжуватися протягом місяця або довше, наприклад, одного, двох, трьох або шести місяців, або одного року або довше.
В іншому варіанті здійснення композицію, що містить ІКМА, описану в даному винаході, наприклад, а5КМА, націлену на АГА5БІЇ, вводять з терапевтичним засобом без іеЕМА, як наприклад, засобом, відомим для лікування порфірії (наприклад, АІР) або симптому порфірії (наприклад, больових відчуттів). В іншому варіанті здійснення композицію, що містить ІКМА, описану в даному винаході, наприклад, а5КМА, націлену на АЇІР, вводять разом зі схемою 60 лікування для засобу без ІЕМА, такого як гемін або глюкоза (наприклад, інфузія глюкози
(наприклад, ІМ глюкози)). Наприклад, іІКМА, описану в даному винаході, можна вводить до, після або одночасно з глюкозою, декстрозою або подібним лікуванням, яке допомагає відновити енергетичний баланс (наприклад, повне парентеральне харчування). ІЕМА, описану в даному винаході, можна також вводити до, після або одночасно з введенням препарату на основі гема (наприклад, геміну, аргінату гема або гемальбуміну), а також необов'язково в комбінації з глюкозою (наприклад, ІМ глюкозою) тощо.
Як правило, глюкозу, що вводять для лікування порфірії, вводять внутрішньовенно (ІМ).
Внутрішньовенне введення глюкози називають в даному документі "ІМ глюкозою." Однак, також охоплені альтернативні варіанти здійснення, згідно з якими глюкозу вводять іншими способами.
В одному варіанті здійснення ІКМА АГА5І1 вводять пацієнту, а потім пацієнту назначають схему введення засобу або лікарського засобу, що не містить ІЕМА (наприклад, глюкози й/або препарату на основі гема) (або навпаки). В іншому варіанті здійснення ІКМА АГАБ5БІ і терапевтичний засіб без ІКМА або схему лікування назначають в один і той же час.
В одному аспекті в даному документі представлений спосіб інгібування експресії АГ А5БІ1 в клітині, при цьому спосіб включає: (а) введення в клітину ІКМА (наприклад, а5ЕМА), описаної в даному документі, і (б) підтримання клітини, одержаної на стадії (а), протягом часу, достатнього для забезпечення руйнування ткМА-транскрипта гена АГА5БІ, внаслідок чого відбувається інгібування експресії гена АГАБІ в клітині.
В одному аспекті в даному документі представлений спосіб зниження або інгібування експресії гена АГА5І в клітині(наприклад, еритроїдній клітині або клітині печінки, такій як, наприклад, гепатоцит). Спосіб включає: (а) введення в клітину двониткової рибонуклеїнової кислоти (45КМА), де а5ЕМА включає щонайменше дві послідовності, які комплементарні одна одній. а5КМА містить сенсову нитку з першою послідовністю й антисенсову нитку з другою послідовністю; антисенсова нитка містить ділянку комплементарності, яка по суті комплементарна щонайменше частині ткМА, яка кодує
АГА5БІ, і при цьому ділянка комплементарності має довжину 30 нуклеотидів або менше, наприклад, 15-30 нуклеотидів, і, як правило, 19-24 нуклеотиди, та де а5КМА при контакті з клітиною, що експресує АГАТ, інгібує експресію гена АГА5БІ1 щонайменше на 1095, наприклад, щонайменше на 2095, щонайменше на 3095, щонайменше на 4095 або більше; і (б) підтримання клітини, одержаної на стадії (а), протягом часу, достатнього для забезпечення руйнування тЕМА-транскрипта гена АГАБІ, внаслідок чого відбувається зниження або інгібування експресії гена АГАБІ в клітині.
В варіантах здійснення викладених вище способів інгібування експресії АГАБІ1 в клітині, клітину обробляють ех мімо, іп міго або іп мімо. В варіантах здійснення клітина являє собою гепатоцит.
В варіантах здійснення клітина належить суб'єкту, який потребує лікування, попередження й/"або контролю порушення, пов'язаного з експресією АГА5БІ1.
В варіантах здійснення порушення являє собою порфірію. В варіантах здійснення порфірія являє собою гостру переміжну порфірію або порфірію, обумовлену недостатністю дегідратази
АГА.
В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію, наприклад, порфірію, вибрану з гострої переміжної порфірії (АІР), спадкової копропорфірії (НСР), варієгатної порфірії (МР), порфірії, обумовленої недостатністю АЇ А-дегідратази (АОР), і гепатоеритропоетичної порфірії. В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію в гомозигот за домінантним алелем (наприклад, АІР, НСР або МР у гомозигот за домінантним алелем) або гепатоеритропоетичну порфірію. В варіантах здійснення порфірія являє собою подвійну порфірію.
В варіантах здійснення експресію АГА5І1 інгібують щонайменше на 3095.
В варіантах здійснення ІЇКЖМА (наприклад, а5ЕМА) характеризується значенням ІСво в діапазоні 0,01-1 нМ.
В певних варіантах здійснення клітина (наприклад, гепатоцит) являє собою клітину ссавця (наприклад, клітину людини, примата, відмінного від людини, або гризуна).
В одному варіанті здійснення клітину обробляють ех мімо, іп міго або іп мімо (наприклад, клітина належить суб'єкту (наприклад, пацієнту, що потребує лікування, попередження й/або контролю порушення, пов'язаного з експресією АГАБІ1)).
В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця (наприклад, людину) з ризиком виникнення порфірії або з діагностованою порфірією, наприклад, Х-зчепленою сидеробластною анемією (ХІ ЗА), порфірією, обумовленою недостатністю дегідратази АГА (АОР або порфірією
Досса), гострою переміжною порфірією (АІР), вродженою еритропоетичною порфірією (СЕР), бо пізньою шкірною порфірією (РСТ), спадковою копропорфірією (копропорфірією або НСР),
варієгатною порфірією (МР), еритропоетичною протопорфірією (ЕРР) або транзиторною еритропорфірією дитячого віку. В деяких варіантах здійснення порушення являє собою гостру печінкову порфірію, наприклад, порфірію, обумовлену недостатністю АЇ А-дегідратази (АОР),
АІР, НСР або МР. В конкретних варіантах здійснення порушення являє собою порфірію, обумовлену недостатністю дегідратази АГА (АОР), або АР.
В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію, наприклад, порфірію, вибрану з гострої переміжної порфірії (АІР), спадкової копропорфірії (НСР), варієгатної порфірії (МР), порфірії, обумовленої недостатністю АЇ А-дегідратази (АОР), і гепатоеритропоетичної порфірії. В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію в гомозигот за домінантним алелем (наприклад, АІР, НСР або МР у гомозигот за домінантним алелем) або гепатоеритропоетичну порфірію. В варіантах здійснення порфірія являє собою подвійну порфірію.
В одному варіанті здійснення введена а5КМА знижує або інгібує експресію гена АГАБІ1 в клітині.
В одному варіанті здійснення введена 4а5ЕКМА знижує або інгібує експресію гена АГА5І1 або рівень одного або декількох порфіринів або попередників порфіринів (наприклад, б- амінолевулінової кислоти (АГА), порфобіліногену (РВС), гідроксиметилбілану (НМВ), уропорфіриногену і! або ПШ, копропорфіриногену ! або ПП, протопорфіриногену ІХ і протопорфірину ІХ) або продуктів або метаболітів порфірину щонайменше на 595, 1095, 1595, 2095, 2595, ЗО0бо, Зб, 4095, 4595, 5095 або більше щодо еталонного зразка (наприклад, необробленої клітини або клітини, обробленої нецільовою контрольною азеЕМА). Не обмежуючись конкретною теорією, АГА5бІ1 є першим ферментом в порфіриновому шляху. Таким чином, зниження експресії гена АГАБІ, ймовірно, знижує рівень одного або декількох попередників порфіринів, порфіринів або продуктів або метаболітів порфіринів.
В інших аспектах в даному винаході представлені способи лікування, попередження або контролю патологічних процесів, пов'язаних з експресією АГАБІ (наприклад, патологічних процесів, до яких залучені порфірини, попередники порфіринів, або порушення в порфіриновому шляху, як наприклад, порфірії). В одному варіанті здійснення спосіб включає введення суб'єкту, наприклад, пацієнту, що потребує такого лікування, попередження або
Зо контролю, ефективної (наприклад, терапевтично або профілактично ефективної) кількості однієї або декількох з ІКМА, описаних в даному документі.
В одному аспекті в даному документі представлений спосіб лікування й/або попередження порушення, пов'язаного з експресією АГА5БІ1, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості ІЕМА (наприклад, а5КМА), описаної в даному документі, або композиції, що містить ІКМА (наприклад, 85ЕМА), описаної в даному документі.
В одному аспекті в даному документі представлений спосіб лікування й/або попередження порфірії що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, двониткової рибонуклеїнової кислоти (45ЕМА), де зазначена азКМА містить сенсову нитку й антисенсову нитку довжиною 15-30 пар основ, і при цьому антисенсова нитка комплементарна щонайменше 15 суміжним нуклеотидам під 5ЕО ІЮ МО:1 або 5ЕО ІЮ МО:382.
В одному варіанті здійснення суб'єкт (наприклад, пацієнт) страждає від порфірії. В іншому варіанті здійснення суб'єкт (наприклад, пацієнт) схильний до ризику розвитку порфірії. В деяких варіантах здійснення введення ікМА, націленої на АГА5І1, послабляє або полегшує в пацієнта тяжкість щонайменше одного симптому порушення, пов'язаного з АГА5І1.
В одному варіанті здійснення суб'єкт являє собою ссавця (наприклад, людину) з ризиком виникнення порушення, пов'язаного з експресією АГА5БІ1, або діагностованим порушенням, пов'язаним з експресією АГАБІ, наприклад, порфірією, наприклад, Х-зчепленою сидеробластною анемією (ХІЗА), порфірією, обумовленою недостатністю АЇ А-дегідратази (порфірією Досса), гострою переміжною порфірією (АІР), вродженою еритропоетичною порфірією (СЕР), пізньою шкірною порфірією (РСТ), спадковою копропорфірією (копропорфірією або НСР), варієгатною порфірією (МР), еритропоетичною протопорфірією (ЕРР) або транзиторною еритропорфірією дитячого віку. В додатковому варіанті здійснення порфірія являє собою гостру печінкову порфірію, наприклад, порфірію, обумовлену недостатністю дегідратази АГА (АОР), АІР, НСР або УР. В деяких таких варіантах здійснення порушення являє собою порфірію, обумовлену недостатністю дегідратази АГА (АОР) або АР.
В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії. В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію, наприклад, порфірію, вибрану з гострої переміжної порфірії (АІР), спадкової копропорфірії (НСР), варієгатної порфірії (МР), порфірії, обумовленої недостатністю АГ А-дегідратази (АОР), і бо гепатоеритропоетичної порфірії. В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію в гомозигот за домінантним алелем (наприклад, АІР, НСР або МР у гомозигот за домінантним алелем) або гепатоеритропоетичну порфірію. В варіантах здійснення порфірія являє собою подвійну порфірію.
В варіантах здійснення порфірію, симптом порфірії продромальний період або напад порфірії індукований впливом провокуючого фактора, описаного в даному документі. В деяких варіантах здійснення провокуючим фактором є хімічний вплив. В деяких варіантах здійснення провокуючим фактором є лікарський засіб, наприклад, лікарський засіб, що видається за рецептом, або лікарський засіб, що видається без рецепту. В деяких варіантах здійснення провокуючим фактором є менструальний цикл, наприклад, конкретна фаза менструального циклу, наприклад, лютеїнова фаза.
В варіантах здійснення ІЕМА (наприклад, а45КМА) або композицію, що містить ІЕМА, вводять після гострого нападу порфірії.
В варіантах здійснення ІКМА (наприклад, 45КМА) або композицію, що містить ІКМА, вводять під час гострого нападу порфірії.
В варіантах здійснення ІЕМА (наприклад, а45КМА) або композицію, що містить ІЕМА, вводять профілактично з метою попередження гострого нападу порфірії.
В варіантах здійснення іІКМА (наприклад, а5КМА) складена в вигляді складу І МР.
В варіантах здійснення іІКМА (наприклад, а5КМА) знаходиться в формі кон'югата саїІМАс.
В варіантах здійснення іІКМА (наприклад, а5КМА) вводять в дозі 0,05-50 мг/кг.
В варіантах здійснення ІКМА (наприклад, азКМА) вводять в концентрації 0,01 мг/кг-5 мг/кг ваги тіла суб'єкта.
В варіантах здійснення ІКМА (наприклад, 45МА) складена в вигляді складу МР ії його вводять в дозі 0,05-5 мг/кг.
В варіантах здійснення іІЕМА (наприклад, а5ЕМА) складена в формі кон'югата саїМАс і його вводять в дозі 0,5-50 мг/кг. В певних варіантах здійснення ІКМА в кон'югаті зЗаіМмАс вводять в дозі менше 10 мг/кг (наприклад, 5 мг/кг або менше), наприклад, один раз на тиждень; наприклад, в дозі 1 мг/кг або менше, 2,5 мг/кг або менше, або 5 мг/кг або менше, наприклад, один раз на тиждень. В одному варіанті здійснення ІКМА в кон'югаті сза!мМАс вводять в дозі приблизно 2,5 мг/кг або менше, наприклад, один раз на тиждень. В одному варіанті здійснення введення ІКМА в кон'югаті саіМАс являє собою підшкірне введення.
В варіантах здійснення іІЕМА (наприклад, а5ЕМА) складена в формі кон'югата саїМАс і його вводять, наприклад, підшкірно, в дозі 0-5 мг/кг, наприклад, 0-2,5 мг/кг або 1-2,5 мг/кг. В варіантах здійснення ІЕМА вводять щотижня. В варіантах здійснення ІКМА вводять у вигляді композиції, що містить ІЕМА і воду для ін'єкції. В варіантах здійснення ІКЕМА являє собою АЮ-60519. В варіантах здійснення композиція містить ІЕМА, наприклад, АЮ-60519, в концентрації приблизно 200 мг/мл.
В варіантах здійснення за допомогою способу знижують рівень порфірину або попередника порфірину в суб'єкта.
В варіантах здійснення рівень знижують щонайменше на 1095, 2095, 3090, 4095, 50905, 6090, 7095, 8095 або 9095. В варіанті здійснення рівень знижують щонайменше на 3095.
В варіантах здійснення попередником порфірину є б-амінолевулінова кислота (АГА) або порфобіліноген (РВО).
В варіантах здійснення ІЇКЖМА (наприклад, а5ЕМА) характеризується значенням ІСво в діапазоні 0,01-1 нМ.
В варіантах здійснення за допомогою способу, описаного в даному документі, () полегшують симптом, що асоціюється з порушенням, пов'язаним з АГА5БІ1 (наприклад, порфірією), (і) інгібують експресію АГА5БІ1 у суб'єкта (наприклад, при оцінюванні за допомогою аналізу
СЕВО), (ії) знижують рівень попередника порфірину (наприклад, АГА або РВО) або порфірину в суб'єкта, (м) знижують частоту гострих нападів симптомів, що асоціюються з порфірією, в суб'єкта, або (м) знижують у суб'єкта частоту гострих нападів симптомів, що асоціюються з порфірією, під час впливу щодо суб'єкта провокуючого фактора (наприклад, передменструальної фази або лютеїнової фази).
В варіантах здійснення за допомогою способу полегшують больові відчуття й/або прогресуючу нейропатію.
В варіантах здійснення ІКМА (наприклад, а85КМА) або композицію, що містить ІЕМА, вводять 60 згідно зі схемою дозування.
В деяких варіантах здійснення ІКМА (наприклад, а5КМА) або композицію, що містить ІКМА, вводять до або під час гострого нападу порфірії. В деяких варіантах здійснення ІКМА вводять до гострого нападу порфірії.
В деяких варіантах здійснення ІКМА (наприклад, а5КМА) або композицію, що містить ІКМА, вводять під час продромального періоду. В варіантах здійснення продромальний період характеризується болем у животі, нудотою, психологічними симптомами (наприклад, тривожністю), збудженим станом й/або безсонням.
В варіантах здійснення ІЕМА (наприклад, а45КМА) або композицію, що містить ІЕМА, вводять під час конкретної фази менструального циклу, наприклад, під час лютеїнової фази.
В варіантах здійснення за допомогою способу полегшують або попереджають періодичні напади порфірії, наприклад, шляхом зниження тяжкості, тривалості або частоти нападів. В варіантах здійснення періодичні напади асоціюються з провокуючим фактором. В варіантах здійснення провокуючим фактором є менструальний цикл, наприклад, конкретна фаза менструального циклу, наприклад, лютеїнова фаза.
В варіантах здійснення суб'єкт має підвищений рівень АГА й/або РВО. В варіантах здійснення рівень АГА й/або РВО підвищений в плазмі або сечі суб'єкта. В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, печінкової порфірії. В варіантах здійснення в суб'єкта не спостерігаються симптоми. В варіантах здійснення суб'єкт має генетичну зміну (наприклад, мутацію гена), що асоціюється з порфірією, як описано в даному документі. В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії й відчуває больові відчуття (наприклад, хронічний біль, наприклад, хронічний нейропатичний біль) і/або нейропатію (наприклад, прогресуючу нейропатію). В варіантах здійснення суб'єкт не відчуває гострих нападів, але відчуває біль (наприклад, хронічний біль, наприклад, хронічний нейропатичний біль) і/або нейропатію (наприклад, прогресуючу нейропатію). В варіантах здійснення біль являє собою біль у животі.
В варіантах здійснення суб'єкт (а) має підвищений рівень АГА й/або РВС, і (Б) відчуває біль (наприклад, хронічний біль, наприклад, хронічний нейропатичний біль) і/або нейропатію (наприклад, прогресуючу нейропатію). В варіантах здійснення біль являє собою біль у животі.
В варіантах здійснення суб'єкт має підвищений рівень АГА й/або РВО в плазмі й/або в сечі.
Зо В варіантах здійснення підвищений рівень АГА й/або РВО супроводжується іншими симптомами, наприклад, болем (наприклад, хронічним болем, наприклад, хронічним нейропатичним болем) або нейропатією (наприклад, прогресуючою нейропатією). В варіантах здійснення біль являє собою біль у животі. В варіантах здійснення в суб'єкта не спостерігаються симптоми. В варіантах здійснення суб'єкт має генетичну мутацію, що асоціюється з порфірією, наприклад, мутацію, описану в даному документі.
В варіантах здійснення суб'єкт має підвищений рівень (наприклад, рівень в плазмі або рівень в сечі) попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВС, наприклад, рівень вище нормального значення, або вище або дорівнює нормальному значенню. В варіантах здійснення зазначений рівень вище нормального значення. В варіантах здійснення нормальне значення відповідає двом стандартним відхиленням вище середнього рівня в зразку здорових індивідів. В варіантах здійснення нормальне значення відповідає верхній межі нормального діапазону значень.
В варіантах здійснення суб'єкт має рівень АГА й/або РВО в плазмі або рівень АГА й/або
РВО в сечі, який вище, або вище або дорівнює 2-кратному, З-кратному, 4-кратному або 5- кратному рівню верхньої межі нормального діапазону значень. Використовувана в даному документі "верхня межа нормального діапазону значень" відноситься до рівня, який являє собою верхню межу 9595 довірчого інтервалу для еталонного зразка, наприклад, зразка нормальних (наприклад, дикого типу) або здорових індивідів, наприклад, індивідів, які не несуть генетичну мутацію, пов'язану з порфірією, й/або індивідів, які не страждають від порфірії. В варіантах здійснення в суб'єкта рівень АГА й/або РВС в сечі становить вище 2-4-кратного рівня щодо верхньої межі нормального діапазону значень. В варіантах здійснення в суб'єкта рівень
АГА й/або РВО в сечі становить вище 4-кратного рівня щодо верхньої межі нормального діапазону значень.
В варіантах здійснення нормальне значення для РВО в плазмі становить 0,12 мкмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина і він має рівень РВО в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 0,12 мкмоль/л, 0,24 мкмоль/л, 0,36 мкмоль/л, 0,48 мкмоль/л або 0,60 мкмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень РВО в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 0,48 мкмоль/л.
В варіантах здійснення нормальне значення для РВО в сечі становить 1,2 ммоль/моль бо креатиніну. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень РВО в сечі, який вище, або вище або дорівнює 1,2 ммоль/моль креатиніну, 2,4 ммоль/моль креатиніну, 3,6 ммоль/моль креатиніну, 4,8 ммоль/моль креатиніну або 6,0 ммоль/моль креатиніну. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень РВО в сечі, який вище, або вище або дорівнює 4,8 ммоль/моль креатиніну.
В варіантах здійснення нормальне значення для АГА в плазмі становить 0,12 мкмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень АГА в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 0,12 мкмоль/л, 0,24 мкмоль/л, 0,36 мкмоль/л, 0,48 мкмоль/л або 0,60 мкмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень АГА в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 0,48 мкмоль/л.
В варіантах здійснення нормальне значення для АГА в сечі становить 3,1 ммоль/моль креатиніну. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень АГА в сечі, який вище, або вище або дорівнює 3,1 ммоль/моль креатиніну, 6,2 ммоль/моль креатиніну, 9,3 ммоль/моль креатиніну, 12,4 ммоль/моль креатиніну або 15,5 ммоль/моль креатиніну.
В варіантах здійснення за допомогою способу зменшують одну або декілька ознак або симптомів порфірії. В варіантах здійснення за допомогою способу знижують підвищений рівень
АІЇ А й/або РВО. В варіантах здійснення за допомогою способу зменшують біль (наприклад, хронічний біль, наприклад, хронічний нейропатичний біль) і/або нейропатію (наприклад, прогресуючу нейропатію). В варіантах здійснення біль являє собою біль у животі. В варіантах здійснення біль являє собою нейропатичний біль (наприклад, біль, що асоціюється з прогресуючою нейропатією при гострих порфіріях). Зменшення болю може включати, наприклад, попередження болю, затримку початку прояву болю, зниження частоти больових відчуттів і/або зниження тяжкості больових відчуттів. В варіантах здійснення зменшення болю оцінюють на підставі застосування суб'єктом антибольової терапії.
В варіантах здійснення за допомогою способу полегшують або попереджають гострі напади порфірії, наприклад, шляхом зниження тяжкості, тривалості або частоти нападів.
В варіантах здійснення за допомогою способу зменшують або попереджають пошкодження нервів.
В варіантах здійснення за допомогою способу попереджають погіршення клінічних показників (наприклад, попереджають розвиток патологічних змін) або результатом є
Зо покращення клінічних показників, наприклад, клінічних показників функції м'язів і/або нервів, наприклад, ЕМО і/або показників швидкості провідності нерва.
В варіантах здійснення за допомогою способу зменшують застосування суб'єктом гема.
В варіантах здійснення за допомогою способу зменшують застосування суб'єктом антибольової терапії.
В варіантах здійснення за допомогою способу знижують ризик госпіталізації.
В варіантах здійснення спосіб є ефективним для зниження рівня АГА й/або РВО (наприклад, рівня АГА й/або РВО в плазмі або в сечі). В варіантах здійснення спосіб є ефективним для одержання попередньо визначеного зниження підвищеного рівня АГА й/або РВО.
В варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження до значення, меншого або рівного нормальному значенню. В деяких варіантах здійснення нормальне значення відповідає верхній межі нормального діапазону значень. В деяких варіантах здійснення нормальне значення відповідає значенню, рівному двом стандартним відхиленням вище середнього рівня в еталонному зразку.
В варіантах здійснення спосіб є ефективним для зниження рівня АГА й/або РВО у суб'єкта до рівня, який в два рази нижче верхньої межі нормального діапазону значень. В варіантах здійснення спосіб є ефективним для зниження рівня АГА в два рази нижче верхньої межі нормального діапазону значень. В варіантах здійснення спосіб є ефективним для зниження рівня РВО в два рази нижче верхньої межі нормального діапазону значень.
В варіантах здійснення ІЕМА (наприклад, а85КМА) або композицію, що містить ІЕМА, вводять у вигляді разової дози або декількох доз, наприклад, згідно зі схемою дозування.
В варіантах здійснення ІЕМА (наприклад, а45КМА) або композицію, що містить ІЕМА, вводять суб'єкту, схильному до ризику розвитку порфірії, профілактично. В варіантах здійснення ІЕМА (наприклад, 45Е2ЕМА) або композицію, що містить ІКМА, вводять профілактично, починаючи з періоду статевого дозрівання. В варіантах здійснення суб'єкт має генетичну мутацію, що асоціюється з порфірією, і/або має підвищений рівень АГА й/або РВО (наприклад, підвищений рівень АГА й/або РВС ов плазмі або сечі). В варіантах здійснення мутація сприяє сприйнятливості суб'єкта до гострого нападу (наприклад, під час впливу провокуючого фактора, наприклад, лікарського засобу, перебування на дієті або іншого провокуючого фактора, наприклад, провокуючого фактора, розкритого в даному документі). В варіантах здійснення бо мутація асоціюється з підвищеними рівнями порфірину або попередника порфірину (наприклад,
АГА й/або РВО). В варіантах здійснення мутація асоціюється з хронічним болем (наприклад, хронічним нейропатичним болем) і/або нейропатією (наприклад, прогресуючою нейропатією).
В варіантах здійснення мутація являє собою мутацію в гені АГА51. В варіантах здійснення мутація являє собою мутацію в промоторі гена АГАБІ, або в ділянках, розташованих вище або нижче щодо гена АГА5ЗІ. В варіантах здійснення мутація являє собою мутацію в факторах транскрипції або інших генах, які взаємодіють з АГА5БІ1. В варіантах здійснення мутація являє собою мутацію в гені, який кодує фермент в межах шляху біосинтезу гема.
В варіантах здійснення ІЕМА (наприклад, а5ЕМА або її кон'югат) або композицію, що містить
ІКМА, вводять підшкірно. В варіантах здійснення ІКМА знаходиться в формі кон'югата заіІМАс. В варіантах здійснення ІКМА (наприклад, а5КМА) вводять в дозі 0,5-50 мг/кг. В певних варіантах здійснення ІЕМА вводять в дозі менше 10 мг/кг (наприклад, 5 мг/кг або менше) один раз на тиждень; наприклад, в дозі 1 мг/кг або менше, 2,5 мг/кг або менше, або 5 мг/кг або менше, наприклад, один раз на тиждень. В одному варіанті здійснення ІКМА вводять в дозі приблизно 2,5 мг/кг або менше, наприклад, один раз на тиждень.
В варіантах здійснення в суб'єкта, який підлягає лікуванню, не спостерігаються симптоми, і він має підвищений рівень АГА й/або РВО. В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії, наприклад, АЇ!ІР. В варіантах здійснення пацієнт зазнає рецидивних нападів порфірії.
В варіантах здійснення ІКМА (наприклад, АЮ-60519) вводять в дозі менше 5 мг/кг, наприклад, по 0,1, 0,35, 1,0 або 2,5 мг/кг. В варіантах здійснення ІКМА (наприклад, АО-60519) вводять в повторних дозах, наприклад, щотижневих дозах.
В одному варіанті здійснення в суб'єкта не спостерігаються симптоми, і він має підвищений рівень АГА й/або РВО, і ІЕМА (наприклад, АЮ-60519) вводять в разових дозах, наприклад, по 0,1, 0,35, 1,0 або 2,5 мг/кг; або в повторних щотижневих дозах, наприклад, по 1 і 2,5 мг/кг протягом декількох тижнів (наприклад, протягом 4 тижнів).
В одному варіанті здійснення суб'єкт має АЇІР, наприклад, є пацієнтом з АІР, при цьому ІЕМА (наприклад, АО-60519) вводять в дозі 1-2,5 мг/кг щотижня.
В варіантах здійснення використовують схему лікування, за якої ІКМА спочатку вводять частіше, з наступним зменшенням частоти введення. В варіантах здійснення ІКМА спочатку вводять один раз на день протягом декількох днів (наприклад, протягом 2-14 днів, наприклад, протягом 2, 3, 4, 5, 6 або 7 днів). В варіантах здійснення ІЕМА потім вводять один раз на тиждень. В варіантах здійснення ІКМА потім вводять один раз кожні два тижні. В варіантах здійснення ІЕМА потім вводять з частотою, ефективною для зменшення одного або декількох ознак або симптомів порфірії.
В одному аспекті в даному документі представлений спосіб лікування суб'єкта з підвищеним рівнем АГА й/або РВС, при цьому спосіб включає введення суб'єкту двониткової рибонуклеїнової кислоти (45ЕМА), де зазначена азКМА містить сенсову нитку й антисенсову нитку довжиною 15-30 пар основ та антисенсова нитка комплементарна щонайменше 15 суміжним нуклеотидам під 5ЕО ІЮ МО:1 або 5ЕО ІЮО МО:382.
В одному аспекті в даному документі представлений спосіб лікування суб'єкта з підвищеним рівнем АГА й/або РВС, при цьому спосіб включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості азКМА або композиції, що містить а5КМА, описаної в даному документі.
В деяких варіантах здійснення способи, описані в даному документі, ефективні для зниження рівня АГА й/або РВО. В деяких варіантах здійснення рівень АГА й/або РВО знижують таким чином, щоб він був менше, або менше або дорівнював нормальному значенню, наприклад, верхній межі нормального діапазону значень.
В варіантах здійснення в суб'єкта, який підлягає лікуванню, не спостерігаються симптоми, і він має підвищений рівень АГА й/або РВа. В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії, наприклад, АР.
В варіантах здійснення ІВМА вводять в дозі менше 5 мг/кг, наприклад, по 0,1, 0,35, 1,0 або 2,5 мг/кг. В варіантах здійснення ІКМА вводять в повторних дозах, наприклад, щотижневих дозах.
В іншому аспекті в даному винаході представлені способи зниження рівня порфірину або попередника порфірину в клітині (наприклад, еритроїдній клітині або клітині печінки, такій як, наприклад, гепатоцит). В одному варіанті здійснення клітину обробляють ех мімо, іп міго або іп мімо (наприклад, клітина належить суб'єкту (наприклад, пацієнту, що потребує лікування, попередження й/або контролю порушення, пов'язаного з експресією АГА5І1)). Спосіб включає приведення клітини в контакт з ефективною кількістю однієї або декількох з ІКМА, націлених на
АЇ А5І, наприклад, однієї або декількох з ІКМА, розкритих в даному документі, внаслідок чого відбувається зниження рівня порфірину або попередника порфірину в клітині; або зниження бо рівня порфірину або попередника порфірину в інших клітинах, тканинах або рідинах суб'єкта, в організмі якого знаходиться клітина, відносно рівня, який передує приведенню в контакт. Такі способи можна застосовувати для лікування (наприклад, полегшення тяжкості) порушень, пов'язаних з експресією АГГА5БІ1, таких як порфірії, наприклад, АІР або порфірія, обумовлена недостатністю дегідратази АГА.
В одному варіанті здійснення стадія приведення в контакт є ефективною ех мімо, іп міго або іп мімо. Наприклад, клітина може належати суб'єкту, наприклад, ссавцю (наприклад, людині), З ризиком виникнення порфірії або суб'єкту з діагностованою порфірією. В варіанті здійснення порфірія являє собою гостру печінкову порфірію. В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію, наприклад, порфірію, вибрану з гострої переміжної порфірії (АІР), спадкової копропорфірії (НСР), варієгатної порфірії (МР), порфірії, обумовленої недостатністю АЇА- дегідратази (АОР), і гепатоеритропоетичної порфірії. В варіантах здійснення порфірія являє собою печінкову порфірію в гомозигот за домінантним алелем (наприклад, АІР, НСР або УР у гомозигот за домінантним алелем) або гепатоеритропоетичну порфірію. В варіантах здійснення порфірія являє собою подвійну порфірію.
В одному аспекті в даному документі представлений спосіб зниження рівня порфірину або попередника порфірину (наприклад, АГА або РВС) в клітині, що включає приведення клітини в контакт з ІЕМА (наприклад, а5КМА), описаної в даному документі, в кількості, ефективній для зниження рівня порфірину або попередника порфірину в клітині.
В варіантах здійснення клітина являє собою гепатоцит. В варіантах здійснення порфірин або попередник порфірину являє собою б-амінолевулінову кислоту (АГА), порфобіліноген (РВС), гідроксиметилбілан (НМВ), уропорфіриноген І! або ПП, копропорфіриноген | або І, протопорфіриноген ЇХ або протопорфірин ІХ. В варіантах здійснення попередником порфірину є
АЇ А або РВО.
В одному варіанті здійснення клітина являє собою еритроїдну клітину. В додатковому варіанті здійснення клітина являє собою клітину печінки (наприклад, гепатоцит).
В одному аспекті в даному документі представлений вектор, що кодує щонайменше одну нитку ІКМА (наприклад, а85КМА), описану в даному документі.
В одному аспекті в даному документі представлений вектор, що кодує щонайменше одну нитку а5КМА, де зазначена а5КМА містить ділянку комплементарності щонайменше до частини
ТЕМА, що кодує АГА5БІ, де зазначена д52ЕМА має довжину 30 пар основ або менше, і де зазначена а5КМА націлена на зазначену теМА для розщеплення.
В варіантах здійснення ділянка комплементарності має довжину щонайменше 15 нуклеотидів.
В варіантах здійснення ділянка комплементарності має довжину 19-21 нуклеотид.В одному аспекті в даному винаході представлений вектор для інгібування експресії гена АГАФЗІ в клітині.
В одному варіанті здійснення вектор містить ІКМА, описану в даному документі. В одному варіанті здійснення вектор включає щонайменше одну регуляторну послідовність, функціонально зв'язану з нуклеотидною послідовністю, яка кодує щонайменше одну нитку ІЕМА, описану в даному документі. В одному варіанті здійснення вектор містить щонайменше одну нитку ІКМА АГАБІ1.
В одному аспекті в даному документі представлена клітина, що містить вектор, описаний в даному документі. В одному аспекті представлена клітина, що містить вектор для інгібування експресії гена АГАБІ в клітині. Вектор включає регуляторну послідовність, функціонально зв'язану з нуклеотидною послідовністю, яка кодує щонайменше одну нитку з ІКМА, описаних в даному документі В одному варіанті здійснення клітина являє собою клітину печінки (наприклад, гепатоцит). В іншому варіанті здійснення клітина являє собою еритроїдну клітину.
В іншому аспекті представлений спосіб аналізу рівня позаклітинної циркулюючої теЕМА
АЇ А5І у суб'єкта, при цьому зазначений спосіб включає виявлення (наприклад, вимірювання) рівня тЕМА АГАБІ в зразку біологічної рідини (наприклад, зразку крові (наприклад, зразку сироватки або плазми)), зразку спинномозкової рідини або сечі суб'єкта, при цьому зазначений зразок біологічної рідини містить ТЕМА АГАФЗІ, таким чином, аналізуючи рівень позаклітинної циркулюючої ТЕМА АГАБІ у суб'єкта.
В іншому аспекті представлений спосіб аналізу рівня позаклітинної циркулюючої теЕМА
АГА5БІ у суб'єкта, при цьому зазначений спосіб включає (ї) одержання РНК (наприклад, позаклітинної РНК) зі зразка біологічної рідини (наприклад, зразка крові або плазми) від суб'єкта, при цьому зазначений зразок біологічної рідини містить тЕе/МА АГА5БТІ1; (її) одержання
СсОМА АГАБІ з тЕМА АГАТ; (ії) приведення в контакт СОМА АГАБІ1 з нуклеїновою кислотою (наприклад, зондом і/або праймером), комплементарною сОМА АГАБІ, або її частиною, з одержанням, таким чином, реакційної суміші; та (ім) виявлення (наприклад, вимірювання) рівня бо СОМА АГАФ5БІ в реакційній суміші, де рівень СОМА АГА5БІ1 вказує на рівень тЕКМА АГАБІ, таким чином, аналізуючи рівень позаклітинної циркулюючої теМА АГАБЗІ1 у суб'єкта.
В варіантах здійснення зазначений зразок біологічної рідини являє собою зразок крові. В варіантах здійснення зазначений зразок біологічної рідини являє собою зразок сироватки. В варіантах здійснення зазначений зразок біологічної рідини являє собою зразок сечі.
В варіантах здійснення спосіб включає РСЕ, ДРСК або 5-ВАСЕ.
В варіантах здійснення зазначена нуклеїнова кислота являє собою зонд або праймер.
В варіантах здійснення зазначена нуклеїнова кислота містить виявлюваний Фрагмент, і при цьому рівень ТЕМА АГА5І1 визначають шляхом виявлення кількості виявлюваного фрагмента.
В варіантах здійснення зазначений спосіб додатково включає одержання зразка біологічної рідини від суб'єкта. В варіантах здійснення зразок біологічної рідини є відділеним від тканини й містить екзосоми. В варіантах здійснення цих способів ефективність лікування порфірії оцінюють на підставі порівняння рівня позаклітинної циркулюючої теМА АГАБІ у суб'єкта щодо нормального значення.
В варіантах здійснення зниження рівня позаклітинної циркулюючої тЕеМА АГАБІ1 у суб'єкта, у відповідь на лікування порфірії, щодо нормального значення, вказує на те, що лікування порфірії є ефективним. В варіантах здійснення нормальне значення являє собою рівень позаклітинної циркулюючої теМА АГ АБ у суб'єкта до лікування порфірії.
Всі публікації, заявки на патент, патенти та інші літературні джерела, зазначені в даному документі, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Детальна інформація про різні варіанти здійснення даного винаходу викладена нижче в описі. Інші характеристики, цілі та переваги даного винаходу будуть очевидні з опису й графічних матеріалів, а також з формули винаходу.
Опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 зображений шлях біосинтезу гема.
На Фіг. 2А і Фіг. 28 показана таблиця, в якій наведені певні порфірії, що асоціюються з генетичними помилками в межах метаболізму гема.
На фіг. ЗА і Фіг. ЗВ зображена послідовність тЕМА-транскрипта АГА5БІ людини (реф. посл.
ММ 000688.4 (01:40316942, дата реєстрації 19 листопада 2011 р.), ЗЕО ІЮ МО: 1).
На Фіг. 4А і Фіг. 4В зображена послідовність тЕМА-транскрипта АГА5БІ людини (реф. посл.
Зо ММ 000688.5 (БІ: 362999011, дата реєстрації 1 квітня 2012 р.), ЗЕО ІЮ МО: 382).
На Фіг. 5 показаний дозозалежний ефект зіВМА АО-53558 при пригніченні тАМА АЇ АБ миші (тА АБ5І1) щодо РВ5 в якості контролю. Також показані результати для контролю АО-1955 з люциферазою (І ОС).
На Фіг. 6 показаний дозозалежний ефект звівВМА АО-53558 при пригніченні тАМА АГАБІ1 у щурів щодо РВ5 в якості контролю. Також показані результати для контролю АЮО-1955 з люциферазою (І ОС).
На Фіг. 7 показана тривалість пригнічення тАМА АГА5БІ1 миші (тАГАБІ) за допомогою 5івВМА
Ар-53558 щодо РВ5 в якості контролю.
На Фіг. 8 показані середні значення х стандартні відхилення рівнів АГ А в плазмі (в мкМ) на вихідному рівні та після обробки фенобарбіталом в експериментальній (5івйМА АГАбБІ) і контрольній (зівВМА Г ОС) групах.
На Фіг. 9 показані рівні АГА в плазмі (в мкМ) окремих тварин на вихідному рівні та після обробки фенобарбіталом у тварин, які були піддані обробці зівВМА АГА5БІ ї контролем (5іВМА
ГО).
На Фіїг. 10 показані середні значення х стандартні відхилення рівнів РВС в плазмі (в мкМ) на вихідному рівні та після обробки фенобарбіталом у тварин, які були піддані обробці вівМА
АЇ АБІ1 і контролем (5іВМА ОС).
На Фіг. 11 показані рівні РВС в плазмі (в мкМ) окремих тварин на вихідному рівні та після обробки фенобарбіталом у тварин, які були піддані обробці зівВМА АГА5БІ ї контролем (5іВМА
ГО).
На Фіг. 12 показаний відносний рівень тАМА тА АБ в печінці на вихідному рівні та після обробки фенобарбіталом у відібраних типових експериментальних (5івМА АГ АБ) і контрольних (РВ5) тварин.
На Фіг. 13 показані ефекти трьох зівВМА тАГАБІ1, кон'югованих з СаІМАс, щодо експресії тА АБ (відносно РВ5 в якості контролю) в тканині печінки миші.
На Фіг. 14 показані рівні АГА і РВС в плазмі в динаміці після введення фенобарбіталу й обробки зівМА АГ АБ5І1 або контрольною 5івМА ГО.
На Фіг. 15 показані ефекти зівМА АГАбБІ, кон'югованих з СаІМАс, щодо рівнів АГА і РВО в плазмі в мишачій моделі індукції АІР фенобарбіталом. 60 На Фіг. 16 показані дозозалежні ефекти зівВМА АГА5БІ щодо рівнів АГА і РВС в плазмі в мишачій моделі індукції АІР фенобарбіталом. Для тварин, які одержували 5івМА АГ АБ, доза 5ІіВМА (0,05 мг/кг, 0,1 мг/кг, 0,5 мг/кг або 1,0 мг/кг), що вводилася, показана на горизонтальній осі.
На Фіг.17 на верхній частині показана схема експерименту, що застосовується для дослідження пригнічення АГА і РВО за допомогою 5ікМА АГА5БІ1. На нижній частині показані рівні АГА і РВС в плазмі на вихідному рівні, в контрольному (І ис) стані та після обробки 5івМА
АЇ АБІ1 на 0 тижні, 2 тижні й 4 тижні.
На Фіг. 18 показана схема експерименту, що застосовується для порівняння ефектів лікування 5ікМА АГА5БІ1 або геміном щодо тваринної моделі АЇР (зверху), і результати по рівнях
АГ А (мкмоль/л) в плазмі (в середині) й рівнях РВО (мкмоль/л) в плазмі (внизу).
На Фіг. 19 показані відносні рівні ТЕМА (АГА51/ЗАРОН) у тварин, оброблених 30 мг/кг, 10 мг/кг або З мг/кг АЮ-58632, щодо тварин, оброблених РВ5 в якості контролю.
На Фіг. 20 показана схема експерименту, що застосовується для вивчення ефекту доза- відповідь кон'югата заіМмАс з АО-58632 АГА5І1 в щурячій моделі АЇІР.
На Фіг. 21 показані відносні рівні тКМА РВОО в печінці (верхній графік) і відносні рівні тЕМА
АГ А5І1 в печінці (нижній графік) в щурячій моделі АІР. Групи тварин піддавали одній з чотирьох обробок: (1) обробка тільки фенобарбіталом (РВ), (2) обробка фенобарбіталом і 5івБМА порфобіліногендезамінази (РВОБ), (3) фенобарбіталом, зікМА РВОО і 30 мг/кг віеМА АГАБТ, (4) фенобарбіталом, зіеМА РВОО і 10 мг/кг 5ікМА АГАЗІ1.
На Фіг. 22 показані рівні РВО (верхня панель) і АГА (нижня панель) в сечі відносно рівнів креатиніну в щурячій моделі АІР. Групи тварин піддавали одній з чотирьох обробок: (1) обробка тільки фенобарбіталом (РВ), (2) обробка фенобарбіталом і вікМА порфобіліногендезамінази (РВОБ), (3) фенобарбіталом, зіЕбМА РВОО і 30 мг/кг вікМА АГАЗІ, (4) фенобарбіталом, вікМА
РВОО і 10 мг/кг вік МА АГАЗІ1.
На Фіг. 23 показане пригнічення тЕеМА АГАЗ-1 за допомогою АЮ-58632, відносно контролю
РВ5, в групах щурів, які одержували п'ять добових доз 5ікМА по 6 мг/кг, 2 мг/кг або 1 мг/кг по відношенню до разових болюсних доз 5ікМА по 30 мг/кг, 10 мг/кг або 5 мг/кг.
На Фіг. 24 показане пригнічення тЕеМА АГАЗ-1 за допомогою АЮ-58632, відносно контролю
РВ5, в групах щурів, які одержували чотири щотижневі дози 5ікМА по 10 мг/кг, 5 мг/кг або 2,5
Зо мг/кг.
На Фіг. 25 показане пригнічення тЕеМА АГА5Б-1 за допомогою АЮ-58632 і за допомогою п'яти 19/19-мерних дуплексів.
На Фіг. 26 показані результати оцінювання ефекту довжини нитки та виступаючих кінців на найкращі два 19-мери.
На Фіг. 27 представлений графік, на якому показані рівні тЕекМА АГАБІ в печінці (ліві стовпчики) і в сироватці (праві стовпчики) для групи кожної обробки в дослідженні МНР, описаному в прикладі 34.
На Фіг. 28 показане пригнічення тЕеМА АГАФЗ-1, відносно контролю РВ5, в групах щурів, які одержували З мг/кг або 10 мг/кг АЮ-58632 або АО-60489.
На Фіг. 29 показана схема експерименту, що використовується для вивчення ефективності 5іВМА АГАБІ АО-58632 і АБ-60489 в пригніченні тЕеМА в печінці у приматів, відмінних від людини.
На Фіг. 30 показане дозозалежне пригнічення тЕКМА в печінці у приматів, відмінних від людини, після обробки 1,25 мг/кг, 2,5 мг/кг або 5 мг/кг АЮ-58632 або АЮ-60489.
На Фіг. 31 показане порівняння результатів пригнічення тЕМА, одержаних з біоптатів печінки й з аналізу СЕКО при дослідженні приматів, відмінних від людини.
На Фіг. 32 показана динаміка пригнічення ткМА, визначена за допомогою аналізу СЕКО при дослідженні приматів, відмінних від людини. На горизонтальній осі показаний час згідно з днем дослідження.
На Фіг. 33 показане пригнічення тЕМА АГАЗІ1 у щурів, які одержували РВ5 або разову дозу 5 мг/кг одного із зазначених дуплексів 5ікМА.
На Фіг. 34 показані концентрації 5ікМА в печінці у щурів, які одержували разову дозу 5 мг/кг зазначеної зікМА.
На Фіг. 35 (зверху) показана схема експерименту, що використовується для вивчення терапевтичної ефективності АЮ-60925 і АО-60926. На Фіг. 35 (внизу) показані відносні рівні теЕМА АГАЗІ/ЗАРОН щура у щурів, оброблених (1) АЕ11-РВОИб, (2) АЕ11-РВОО і РВ, (3) АЕ- 11РВОб, РВ і З мг/кг АО-60925, або (4) АЕ11-РВОБ, РВ і АО-60926.
На Фіг. 36 показані відносні рівні РВО в сечі (зверху) і АГА в сечі (внизу) у щурів, оброблених (1) АЕ11-РВОО, (2) АЕ11-РВОО і РВ, (3) АЕ-11РВОбБ, РВ і З мг/кг АЮ-60925, або (4) АЕ11-РВОО, 60 РВ ї АО-60926.
На Фіг. 37 показані відносні рівні РВО в сечі (зверху) і АГА в сечі (внизу) в динаміці у щурів, оброблених (1) АЕ11-РВОИО, (2) АЕ11-РВОО і РВ, (3) АЕ-11РВОБ, РВ і З мг/кг АЮО-60925, або (4)
АГ11-РВОбБ, РВ ії АО-60926. Стрілки вказують на часові точки, коли вводили РВ.
На Фіг. 38 показані відносні рівні ТЕМА АГАБІ1 (гГАГА5І1) щура у щурів, які одержували 4 дози
РВ5 або 2,5 мг/кг однієї із зазначених 5івМА.
На Фіг. 39 показані відносні рівні тЕМА АСАБІ (ГАГА5І) щура у щурів, які одержували разову дозу РВ5 або 2,5 мг/кг однієї з зазначених 5ікМА.
На Фіг. 40 (зверху) показані відносні рівні тЕеМА АГАБІ (гАГАБІ) щура у щурів, які одержували разову дозу РВЗ або З мг/кг однієї із зазначених 5іеМА. На Фіг. 40 (внизу) показана концентрація 5ікМА в печінці.
На Фіг.41 (зверху) показані результати пригнічення ткМА АГАБІ (гАГАбБІ) щура за допомогою АЮ-60489, АЮ-60519 і АО-60901. На Фіг. 41 (внизу) приведена концентрація 5ікМА в печінці.
На Фіг. 42 показані відносні рівні тЕМА АГА5БІ (гАГА5БІ1) щура у щурів, яких обробляли разовою дозою РВ5 або 2,5 мг/кг однією із зазначених 5ікМА.
На Фіг. 43 показані відносні рівні тЕМА АГАБІ1 (гАГАБІ1) щура у щурів, яких обробляли РВ5 або однією із зазначених 5ікМА в дозі 2,5 мг/кг два рази на тиждень протягом 2 тижнів.
На Фіг.44 (зверху) показана схема експерименту, що застосовується для вивчення терапевтичної ефективності декількох доз АЮ-60519 два рази на тиждень. На фіг. 44 (внизу) показані графіки, що зображують пригнічення РВС і АГА в сечі у щурів, яких обробляли (ї) вікМА
РВОО і шістьма дозами РВЗ, (ії) Б іЕМА РВОбБ, РВ і шістьма дозами РВУ, (іїї) БіКМА РВОБ, РВ і шістьма дозами 2,5 мг/кг АЮ-60519, або (ім) віЕМА РВОБ, РВ і шістьма дозами 5 мг/кг АЮ-60519.
На Фіг. 45 показані графіки, що зображують пригнічення РВО (верхній графік) і АГА (нижній графі) в сироватці в мишачій моделі АЇІР, яких обробляли (ї) БікМА РВОО і шістьма дозами РВ5 (вихідний рівень), (і) зіКМА РВОЮ, РВ і шістьма дозами РВ5 (сольовий розчин), (ії) вікМмА
РВОбБ, РВ і шістьма дозами 2,5 мг/кг АЮ-60519, або (ім) віБМА РВОО, РВ і шістьма дозами 5 мг/кг АО-60519.
На Фіг.46 (зверху) показана схема експерименту, що застосовується для вивчення терапевтичної ефективності декількох щотижневих доз АЮ-60519. На Фіг. 46 (внизу) показаний
Зо графік, що зображує відносні рівні тпЕМА АГАБІ (ГА А5Б1/ЗАРОН) щура у щурів, яких обробляли () вікМА РВОО і чотирма дозами РВЕ, (ії) ЗіЕМА РВОБ, РВ і чотирма дозами РВУ., (ії) вівМА
РВОбБ, РВ і чотирма дозами З мг/кг АЮО-60519, (ім) БІКМА РВОбБ, РВ і чотирма дозами 1 мг/кг АО- 60519, або (м) віебМА РВООБ, РВ і чотирма дозами 0,3 мг/кг АО-60519.
На Фіг. 47 показані графіки, що зображають рівні РВО (верхній графію) і АГА (нижній графік) в сечі у щурів, яких обробляли (ї) вікМА РВОО і чотирма дозами РВ5Б, (ії) БіБМА РВОБ, РВ і чотирма дозами РВ, (ії) БіЕМА РВОБ, РВ і чотирма дозами З мг/кг АЮ-60519, (ім) зівМА РВОИО,
РВ і чотирма дозами 1 мг/кг АЮО-60519, або (м) вікМА РВОБ, РВ і чотирма дозами 0,3 мг/кг АЮ- 60519.
На Фіг. 48 представлена діаграма, на якій показана схема дослідження на приматах, відмінних від людини, в якому вивчали ефекти кон'югатів бЗаіМмАс з 5ікМА АГА5БІ щодо пригнічення ТЕМА АГАБІ в печінці та циркулюючої теМА АГАБІ1.
На Фіг. 49 представлений графік, на якому показані результати пригнічення ткКМА в печінці у приматів, відмінних від людини (МНР), після обробки кон'югатами саїЇМАс з 5вікМА АГАБІ1.
На Фіг. 50 представлений графік, на якому показані нормалізовані рівні тЕеЕМА АГА5БІ в сироватці у приматів, відмінних від людини (МНР), в різні періоди часу під час проведення дослідження, в якому вивчали ефекти обробки кон'югатами саіМАс з 5ікМА АГА5БІ1. Дні на горизонтальній осі відповідають дням на діаграмі з Фіг. 48.
На Фіг. 51 показані нормалізовані рівні ТЕМА АГАФБІ (показано у вигляді частки рівня дози до прийняття лікарського засобу) при оцінюванні в дослідженні для разової дози у щурів, в якому застосовували СЕКО в сечі для відстежування пригнічення АГАБІ1.
На Фіг. 52 представлена схема, на якій показана схема дослідження на приматах, відмінних від людини, в якому вивчали ефекти декількох доз і разової дози АЮ-60519 щодо пригнічення
ТЕМА АГАФ5БІ в печінці та циркулюючої ткМА АГАБІ1.
На Фіг. 53 представлена стовпчаста діаграма, на який показані середні відносні рівні ПЕМА
АГ А5І1 в печінці (90 РВЗ5 в якості контролю) на 24 день дослідження (групи з декількома дозами) або на 4 день дослідження (групи з разовою дозою).
На Фіг. 54 представлений графік, на якому показані нормалізовані рівні тЕеЕМмА АГАБІ в сироватці (показано у вигляді частки рівня дози до прийняття лікарського засобу) при оцінюванні зі застосуванням СЕКО для груп з декількома дозами (верхній графік, що показує бо результати аж до 24 дня) і груп з разовою дозою (нижній графік, що показує результати аж до
22 дня).
На Фіг. 55 представлений графік, на якому показані рівні тЕМА в печінці, ТЕМА в сироватці та ткМА в сечі на 4 день дослідження (в групах з разовою дозою) або на 24 день дослідження (в групах з декількома дозами). Показані дані для окремих тварин і середні величини для кожної групи.
На Фіг. 56 представлений графік, на якому показані нормалізовані рівні тЕеМА АГА5І1 в сироватці (показано у вигляді частки рівня дози до прийняття лікарського засобу) через 8 тижнів при оцінюванні зі застосуванням СЕКО для груп з декількома дозами. Кожна точка на графіку представляє залишкову тЕМА АГАБІ для середньої величини групи зразків З тварин х стандартне відхилення групи.
На Фіг. 57 представлена схема структури АЇМ-60519 (що також називається в даному документі АЮО-60519). На Фіг. 57 розкриті БЕО ІЮ МО 5238-5239 відповідно, по порядку.
На Фіг. 58 показані рівні тЕМА АГА5БІ1 при оцінюванні відповідних зразків сироватки і сечі або від пацієнтів з АІР, або від здорових добровольців (МНМ). Рівні тЕМА АГАБІ1 в сироватці або сечі вимірювали зі застосуванням способу СЕКО. Для пацієнтів А і В з АІР проводили забір другого набору зразків сироватки і сечі для оцінювання змін теМА АГАБІ в динаміці.
Детальний опис винаходу
ІВМА управляє руйнуванням тАМА, специфічним щодо послідовності, за допомогою процесу, відомого як РНК-інтерференція (АМАЇї). В даному документі описані ІВМА їі способи їх застосування для інгібування експресії гена АГАБІ1 в клітині або у ссавця, де ІВМА націлена на ген АГАБ1Ї. Також представлені композиції та способи лікування порушень, пов'язаних з експресією А АБІ, таких як порфірії (наприклад, порфірія, обумовлена недостатністю АЇ А- дегідратази (ДОР або порфірія Досса), гостра переміжна порфірія, вроджена еритропоетична порфірія, пізня шкірна порфірія, спадкова копропорфірія (копропорфірія), варієгатна порфірія, еритропоетична протопорфірія (ЕРР), Х-зчеплена сидеробластна анемія (ХІ ЗА) і транзиторна еритропорфірія дитячого віку).
Порфірії являють собою вроджені або надбані порушення, причиною яких може бути знижена або підвищена активність певних ферментів в шляху біосинтезу гема, що також називається в даному документі порфіриновим шляхом (див. Фіг. 1). Порфірини є основними
Зо попередниками гема. Порфірини або попередники порфірину включають б-амінолевулінову кислоту (АГА), порфобіліноген (РВС), гідроксиметилбілан (НМВ), уропорфіриноген | або ПІ, копропорфіриноген І або І, протопорфіриноген ІХ і протопорфірин ІХ. Гем є невід'ємною частиною гемоглобіну, міоглобіну, каталаз, пероксидаз і цитохромів, при цьому останні включають цитохроми легенів і цитохроми Р450 печінки. Гем синтезується в більшості або в усіх клітинах організму людини. Приблизно 8595 гема утворюється в еритроїдних клітинах, головним чином для гемоглобіну. Більша частина решти гема утворюється в печінці, 8095 якого використовується для синтезу цитохромів. Недостатність певних ферментів в порфіриновому шляху призводить до неповного утворення гема й також до накопичення попередників порфіринів й/або порфіринів, які в високих концентраціях можуть бути токсичними для функціонування клітин або органів.
Порфірії можуть проявлятися на ряду з неврологічними ускладненнями ("тострі"), проблемами зі шкірою ("шкірні") або обома. Порфірії можна класифікувати за основним сайтом локалізації надсинтезу й накопичення порфіринів або їх попередників. При печінкових порфіріях порфірини й попередники порфіринів надсинтезуються переважно в печінці, в той час як при еритропоетичних порфіріях порфірини надсинтезуються в еритроїдних клітинах в кістці. Гострі або печінкові порфірії призводять до порушення роботи нервової системи та неврологічних проявів, які впливають як на центральну, так і на периферійну нервову систему, що призводить до появи симптомів, таких як, наприклад, біль (наприклад, біль в животі й/або хронічний нейропатичний біль), блювота, нейропатія (наприклад, гостра нейропатія, прогресуюча нейропатія), м'язова слабкість, судоми, розлади психіки (наприклад, галюцинації, депресія, тривожність, параноя), серцеві аритмії, тахікардія, запор і діарея. Шкірні або еритропоетичні порфірії переважно вражають шкіру, викликаючи симптоми, такі як фотосенсибілізація, яка може бути болісною, пухирі, некроз, свербіж, набряклість та підсилений ріст волосся в певних місцях, таких як лоб. Наступна інфекція пошкоджень шкіри може призводити до страти кісток і тканин, а також утворення шрамів, спотворення й втрати пальців (наприклад, пальців рук, пальців ніг). Більшість порфірій викликані мутаціями генів, що кодують ферменти в рамках шляху біосинтезу гема. Короткий опис порфірій, зв'язаних з генетичними помилками в метаболізмі гема, представлений на фіг. 2.
Не всі порфірії є генетично обумовленими. Наприклад, у пацієнтів з захворюванням печінки бо може розвиватися порфірія в результаті порушення функціонування печінки, а транзиторна форма еритропорфірії (транзиторна еритропорфірія дитячого віку) була описана для дитячого віку (див. Стаулога, В.І. еї аі, У Ат Асай Рептаїйо). 1995 серп; 33(2 РІ 2):333-6.). У пацієнтів з РСТ може бути надбана недостатня активність уропорфіногендекарбоксилази (ШНО-О) внаслідок утворення ферменту ОНО-0О з більш низькою, ніж нормальна, активністю ферменту (див. РНЙЇїре еї а. Віоса, 98:3179-3185, 2001.)
Гостра переміжна порфірія (АІР) (що також називається недостатністю порфобіліногендезамінази (РВС), або недостатністю гідроксиметилбілансинтази (НМВ5)), є найбільш поширеним типом гострої печінкової порфірії. Інші типи гострих печінкових порфірій включать спадкову копропорфірію (НСР), варієгатну порфірію (МР) і порфірію, обумовлену недостатністю АЇ А-дегідратази (АОР). Гострі печінкові порфірії описані, наприклад, в Ваїмапі, М апа Оезпіск, В.., Віоса, 120:4496-4504, 2012.
АІР є, як правило, аутосомно-домінантним захворюванням, яке характеризується недостатністю ферменту порфобіліногендезамінази (РВСО-дезаміназа); цей фермент також відомий як гідроксиметилбілансинтаза (НМВ синтаза або НМВ5). РВО-дезаміназа є третім ферментом в шляху біосинтезу гема (див. Фіг. 1) і каталізує реакцію конденсації за типом "олова до хвоста" чотирьох молекул порфобіліногену в лінійний тетрапірол, гідроксиметилбілан (НМВ). Були описані утворені в результаті альтернативного сплайсингу варіанти транскриптів, що кодують різні ізоформи РВО-дезамінази. Мутації в гені РВО- дезамінази асоціюються з АІР. Такі мутації можуть приводити до пониженої кількості РВО- дезамінази й/або пониженої активності РВО-дезамінази (індивіди, уражені захворюванням, як правило, мають «5095 зниження активності РВО-дезамінази).
Існує щонайменше дві різні моделі патофізіології АІР й інших гострих печінкових порфірій (див., наприклад, (іп С5-У еї аї., Сііпісаї Меигорпузіоіоду, 2011; 122:2336-44). Згідно з однією моделлю знижений рівень утворення гема внаслідок недостатності РВО-дезамінази викликає енергетичний дефіцит і дегенерацію аксонів. Згідно з іншою моделлю, яка на сьогоднішній день є більш переважною, накопичення попередників порфіринів (наприклад, АГА і РВС) призводить до нейротоксичності.
Було виявлено, що АІР поширена в певних популяціях з частотою до 1 на 10000 (наприклад, в Північній Швеції; див. Ріодегив У, єї аї. Сіїп Сепеї. 2002;62:288-97). За оцінками поширеність в
Зо загальній популяції в Сполучених Штатах та Європі, за винятком Великобританії, становить приблизно від 1 на 10000 до 1 на 20000. Клінічне захворювання само по собі проявляється лише у приблизно 10-1595 індивідів, які несуть мутації, що, як відомо, асоціюються з АІР. Однак, в індивідів з певними мутаціями пенетрантність складає до 4095 (наприклад, мутація М/198Х).
АІР, як правило, знаходиться в латентній формі до періоду статевого дозрівання. Симптоми більш поширені у жінок, ніж у чоловіків. Імовірно, поширеність захворювання недооцінена внаслідок його неповної пенетрантності й тривалих латентних періодів. В Сполучених Штатах за оцінками нараховується приблизно 2000 пацієнтів, які зазнали щонайменше один напад. За оцінками нараховується приблизно 150 активних рецидивних випадків у Франції, Швеції,
Великобританії та Польщі; цими пацієнтами є переважно молоді жінки із середнім віком 30 років. Див., наприклад, ЕІдег еї аІ, У Іппегії Меїаб Оі5., опубліковану в мережі Інтернет 1 листопада 2012 р.
АІР вражає, наприклад, вісцеральну, периферійну, вегетативну й центральну нервову систему. Симптоми АЇР є різними та включають симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, сильний й нечітко локалізований біль у животі, нудота/блювання, запор, діарея, непрохідність кишечнику), симптоми з боку сечовивідних шляхів (дизурія, затримка сечовипускання/нетримання сечі або темна сеча, наприклад, темно-червона сеча), неврологічні симптоми (наприклад, сенсорна нейропатія, моторна нейропатія (наприклад, ураження черепних нервів й/або приведення до слабкості в руках і ногах), судоми, нейропатичний біль (наприклад, біль, асоційований з прогресуючою нейропатією, наприклад, хронічний нейропатичний біль), психоневрологічні симптоми (наприклад, сплутаність свідомості, тривожність, збудження, галюцинації, істерія, делірій, апатія, депресія, фобії, психоз, безсоння, сонливість, кома), ураження вегетативної нервової системи (яке призводить, наприклад, до симптомів з боку серцево-судинної системи, таких як тахікардія, гіпертензія й/або аритмії, а також до інших симптомів, таких як, наприклад, підвищені рівні катехоламінів у крові, потіння, збуджений стан й/або тремор), зневоднення й порушення балансу електролітів. Найбільш поширеними симптомами є біль у животі й тахікардія. Неврологічні прояви включають моторну і вегетативну нейропатію й судоми. У пацієнтів часто спостерігається хронічний нейропатичний біль і розвивається прогресуюча нейропатія. Пацієнти з рецидивними нападами часто мають продромальний період. Після тяжкого нападу може виникнути необоротний параліч. бо Нормалізація після тяжких нападів, які своєчасно не лікували, може займати тижні або місяці.
Гострий напад може бути летальним, наприклад, внаслідок паралічу дихальних м'язів або серцево-судинної недостатності внаслідок порушення балансу електролітів. (Див., наприклад,
Тпипеї! 5. Нуагохутеїуїбнапе Зупіпазе Оеїсіепсу. 2005 вересня 27 (оновлено 1 вересня 2011 р.1. В: Радоп ВА, Віга ТО, Ооїап СЕ, еї аї!., єдіюг5. СепеВеміемув5 "мМ всесвітня мережа Інтернеті.
Сіетл (Вашинітон): Вашингтонський університет (Опімег5йу ої УУа5піпдіюоп), Сіетл; 1993- (далі в даному документі Тпипеї! (1993)), що включений в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті). До того, як лікування геміном стало доступним, до 20905 пацієнтів з АЇІР вмирали від захворювання.
Індивіди, які несуть гени АЇР, піддані підвищеному ризику виникнення гепатоцелюлярного раку. В індивідів з рецидивними нападами ризик гепатоцелюлярного раку є особливо серйозним: після 50 років ризик вище майже в 100 разів, ніж в загальній популяції.
Напади гострої порфірії можуть бути спричинені ендогенними або екзогенними факторами.
Механізми, за допомогою яких такі фактори індукують напади, можуть включати, наприклад, підвищену потребу в ферментах Р450 печінки й/або індукцію активності АГА5І в печінці.
Підвищена потреба в ферментах Р450 печінки призводить до зниженого вмісту вільного гема в печінці, тим самим індукуючи синтез АГ АБІ1 печінки.
Провокуючі фактори включають голодування (або інші форми пониженої або недостатньої калорійності споживаної їжі внаслідок жорстких дієт, занять спортом, пов'язаних з довгими дистанціями тощо), форми стресу, пов'язані з метаболізмом (наприклад, інфекції, оперативне втручання, міжнародні авіаперельоти й психологічний стрес), ендогенні гормони (наприклад, прогестерон), куріння сигарет, жиророзчинні чужорідні хімічні сполуки (в тому числі, наприклад, хімічні сполуки, присутні в тютюновому димі, певні лікарські засоби, що відпускаються за рецептом, органічні розчинники, біоциди, сполуки в алкогольних напоях), ендокринні фактори (наприклад, статеві гормони (жінки можуть зазнавати загострення хвороби під час менструального періоду), синтетичні естрогени, прогестерони, стимулятори овуляції й гормональна замісна терапія). Див., наприклад, Тпипеї! (1993).
Понад 1000 лікарських засобів протипоказані при гострих печінкових порфіріях (наприклад,
АІР, НОР, АОР і УР), в тому числі, наприклад, спирт, барбітурати, карбамазепін, каризопродол, клоназепам (високі дози), даназол, диклофенак та інші допустимі МАЮ, препарати ріжків,
Зо естрогени, етхлорвінол, глютетимід, гризеофульвін, мефенітоїн, мепробамат (також мебутамат і тибутамат), метиприлон, методопрамід, фенітоїн, примідон, прогестерон і синтетичні прогестини, піразинамід, піразолони (амінопірин й антипірин), рифампін, сукциніміди (етосукцимід і метсукцимід), сульфонамідні антибіотики і вальпроєва кислота.
Об'єктивні ознаки АІР включають зміну кольору сечі під час гострого нападу (сеча може виглядати червоною або червоно-коричневою) і підвищені концентрації РВС і АГА в сечі під час гострого нападу. Молекулярно-генетичне тестування дозволяє ідентифікувати мутації в гені
РВО-дезамінази (також відомої як НМВ5) у більше 9895 індивідів, уражених захворюванням.
Тпипеї! (1993).
Діагностика порфірії може включати оцінювання сімейного анамнезу, оцінювання рівнів попередників порфіринів в сечі, крові або калі, й/(або оцінювання активності ферментів й аналіз мутацій ДНК. Диференціальна діагностика порфірій може включати визначення типу порфірії на основі вимірювань окремих рівнів порфіринів або попередників порфіринів (наприклад, АГА,
РВС) в сечі, калі й/або плазмі (наприклад, за допомогою хроматографії або флуорометрії) під час нападу. Діагноз АІР може бути підтверджений встановленням того, що активність РВО- дезамінази в еритроцитах становить 5095 або менше щодо нормального рівня. ДНК-тестування щодо мутацій можна проводити для пацієнтів і членів родин з підвищеним ризиком. Діагноз АР, як правило, підтверджується за ДНК-тестуванням для ідентифікації конкретної мутації гена (наприклад, мутації НМВ5), що викликає хворобу.
Загальноприйнятий контроль гострих нападів АІР включає госпіталізацію, відстежування симптомів й усунення небезпечних лікарських засобів. Лікування гострих нападів, як правило, потребує госпіталізації для контролю й лікування гострих симптомів, в тому числі, наприклад, болю в животі, судом, зневоднення/гіпонатріємії, нудоти/блювання, тахікардії/гіпертензії, затримки сечовипускання/непрохідності кишечнику. Наприклад, біль у животі можна лікувати, наприклад, наркотичними анальгетиками, судоми можна лікувати профілактичними протисудомними засобами й допустимими лікарськими препаратами (хоча багато протисудомних препаратів протипоказані), нудоту/лювання можна лікувати, наприклад, фенотіазинами, і тахікардію/гіпертензію можна лікувати, наприклад, бета-блокаторами.
Лікування може включати відмову від небезпечних лікарських препаратів, відстежування дихальної функції, а також м'язової сили та неврологічного статусу. Помірні напади (наприклад, бо напади без парезу або гіпонатріємії) можна лікувати щонайменше 300 г внутрішньовенної 1095 глюкози на день, хоча негайно забезпечують підвищене введення геміну. Тяжкі напади, як правило, лікують якомога раніше геміном з внутрішньовенним введенням (3-4 мг/кг на добу протягом 4-14 днів) і ЇМ глюкозою під час очікування початку дії ІМ геміну. Як правило, напади лікують ЇМ геміном протягом 4 днів і ЇМ глюкозою під час очікування введення ІМ геміну.
Протягом 3-4 днів після початку введення геміну часто спостерігається клінічне покращення, яке супроводжується зниженням рівнів АГА і РВО.
Гемін (ПангематинФф або гемін для ін'єкції, раніше відомий як гематин) є єдиним препаратом, схваленим для застосування в Сполучених Штатах, і був першим лікарським засобом, схваленим Законом про орфанні лікарські препарати. Пангематин? являє собою гемін, одержаний з оброблених еритроцитів (РАВС), і являє собою протопорфірин ІХ, що містить іон трьохвалентного заліза (гем В) з хлоридним лігандом. Гем слугує для обмеження синтезу порфірину в печінці й/або кістковому мозку. Точний механізм, за допомогою якого гемін призводить до симптоматичного покращення в пацієнтів з гострими випадками печінкових порфірій, доки не був роз'яснений; однак, його дія, ймовірно, зв'язана з (механізм зворотного зв'язку) інгібуванням синтази б-амінолевулінової кислоти (АГА), ферменту, який обмежує швидкість шляху біосинтезу порфірину/гема. Див. РаппетаїййпФ?Ф ргодисі Іабеї, І ипабеск, Іпс., жовтень 2010 р. Інгібування АГА-синтази повинно приводити до зниженого утворення АГА і
РВО, а також порфіринів і проміжних сполук порфіринів.
Недоліки препаратів на основі гема (наприклад, геміну) включають затриманий вплив щодо клінічних симптомів і нездатність попередження рецидивів нападів. Бічні реакції, асоційовані з введенням гема (наприклад, геміну) можуть включати флебіт (наприклад, тромбофлебіт), утрудненість венозного доступу, антикоагуляцію (або коагулопатії), тромбоцитопенію, відмову нирок або перенасичення залізом, що особливо ймовірно у випадку пацієнтів, які потребують декількох курсів лікування геміном при рецидивних нападах. У пацієнтів з рецидивними нападами для попередження флебіту необхідний постійний венозний катетер для можливості доступу. При високих дозах може відбуватися пошкодження нирок. Рідкі зареєстровані бічні ефекти включають лихоманку, біль, відчуття загального нездужання, гемоліз, анафілаксію й гостру судинну недостатність. Див. Апдегзоп, К.Е., Арргоаспев юю Тгєаїтепі апа Ргємепійп ої
Нитап Рогрпугіа5, в Пе Рогрпутіп Напавроок: Меадіса! Азресів ої Рогрпугпп5, Едпйеа Бу Кап мМ.
Зо Кадівн, Кеміп М. Зтійй, Нодег Сиїйага (2003) (далі в даному документі Апаегзоп).
Гем важко одержувати в стабільній формі для внутрішньовенного введення. Він є нерозчинним при нейтральному рН, але його можна одержувати у вигляді гідроксиду гема при рН 8 або вище. Апдегзоп. Пангематин являє собою ліофілізований препарат геміну. При розчиненні ліофілізованого геміну для внутрішньовенного введення швидко утворюються продукти розпаду; ці продукти розпаду обумовлюють тимчасовий антикоагулянтний ефект і флебіт в ділянці інфузії. Апаегхоп. Гемальбумін і аргінат гема (нормосанг, європейський варіант геміну) є більш стабільними й потенційно можуть приводити до менш інтенсивного тромбофлебіту. Однак, в Сполучених Штатах аргінат гема не схвалений для застосування.
Пангемін можна стабілізувати шляхом розчинення його для інфузії в 3095 альбуміні людини замість стерильної води; однак, альбумін збільшує внутрішньосудинний об'єм і розширювальні ефекти та підвищує вартість лікування, а також ризик, пов'язаний з патогенами, оскільки його виділяють з крові людини. Див., наприклад, Апдегзоп, вище.
Успішне лікування гострого нападу не попереджає або затримує рецидив. Питання полягає в тому, чи може сам гемін викликати рецидивні напади внаслідок індукції гемоксигенази.
Незважаючи на це, в деяких областях (особливо Франції), молодих жінок з декількома рецидивними нападами з метою здійснення профілактики піддають лікуванню геміном щотижня.
Обмежений досвід трансплантації печінки вказує на те, що при успішному результаті це можна вважати ефективним лікуванням АІР. В Європі нараховувалося приблизно 12 трансплантацій у пацієнтів, з лікувальним або відмінним ефектами. Трансплантація печінки може відновлювати нормальну екскрецію АГА і РВО і попереджати гострі напади. Див., наприклад, баг, Е.5. еї аї. Нераїобіїйагу Рапсгеаї. Оів. Іпі., 9(1):93-96 (2010). Крім того, якщо печінку пацієнта з АІР трансплантують іншому пацієнту (доміно-трансплантат"), у пацієнта, який одержав трансплантат, може розвинутися АЇР.
Серед віддалених клінічних ефектів гострих порфірій має місце хронічний нейропатичний біль, який може бути внаслідок прогресуючої нейропатії, обумовленої нейротоксичними ефектами, наприклад, підвищеним вмістом попередників порфіринів (наприклад, АГА й/або
РВа). Нейротоксичні ефекти можуть бути асоційовані з утворенням токсичних проміжних сполук гема, наприклад, зміненою передачею сигналів САВА й/або обумовленого залізом окислення й утворенням активних форм кисню (КО5). Пацієнти можуть зазнавати нейропатичного болю до бо або під час гострого нападу. Пацієнти старшого віку можуть зазнавати підсиленого нейропатичного болю з віком, для лікування якого, як правило, назначають різні наркотичні лікарські засоби. У пацієнтів з гострими печінковими порфіріями були зафіксовані порушення електроміограми й зменшення часу проведення збудження. Слід відзначити, що у мишей з АЇІР (недостатність РВОС-дезамінази), яких не піддавали обробці й стимуляції, розвивається прогресуюча моторна нейропатія, яка, як було показано, викликає прогресуючу дегенерацію й загибель аксонів нерва, що контролює чотириголовий м'яз, переважно, внаслідок постійно підвищених рівнів попередників порфіринів (АГА і РВС), порфіринів й/або нестачі гема (Гіпарегу еї аї., У. Сііп. Іпмеві., 103(8): 1127-1134, 1999). Серед пацієнтів з гострою порфірією (наприклад,
АОР, АІР, НСР або МР) між нападами рівні попередників порфіринів (АГА і РВО) часто підвищені у пацієнтів, у яких не спостерігаються симптоми, і у пацієнтів, у яких спостерігаються симптоми. Таким чином, очікується, що зниження кількості попередників порфіринів і відновлення нормального біосинтезу гема шляхом зниження рівня експресії й/або активності
АГ А5БІ будуть попереджати й/або мінімізувати розвиток хронічної й прогресуючої нейропатії.
Лікування, наприклад, тривале лікування (наприклад, періодичне лікування за допомогою іІКМА, як описано в даному документі, наприклад, лікування згідно зі схемою дозування, як описано в даному документі, наприклад, щотижневе лікування або лікування двічі на тиждень) може безперервно понижувати експресію АГАБІ1 у пацієнтів з гострою порфірією, які мають підвищені рівні попередників порфіринів, порфіринів, продуктів порфіринів або їх метаболітів. Таке лікування може бути передбачене за необхідності попередження або зниження частоти або тяжкості окремих симптомів у пацієнта (наприклад, болю й/або нейропатії) й/(або зниження рівня попередника порфірину, порфірину, продукту порфірину або метаболіту.
Існує необхідність ідентифікації нових терапевтичних засобів, які можна застосовувати для лікування порфірій. Як було описано раніше, існуючі варіанти лікування, такі як продукти на основі гема (наприклад, гемін), мають численні недоліки. Наприклад, вплив геміну на клінічні симптоми є затриманим, він є дорогим і може мати бічні ефекти (наприклад, тромбофлебіт, антикоагуляцію, тромбоцитопенію, перенасичення залізом, відмову нирок). Нові терапевтичні засоби, такі як описані в даному документі, можуть бути спрямовані на ці недоліки й незадоволені потреби пацієнтів, з більш швидкою дією, без індукування флебіту, з забезпеченням можливості підшкірного введення, з успішним попередженням рецидивних
Зо нападів, попередженням або полегшенням болю (наприклад, хронічного нейропатичного болю) й/або прогресуючої нейропатії, й/або вони не викликають певних бічних ефектів, що асоціюються 3 геміном (наприклад, перенасичення залізом, підвищений ризик гепатоцелюлярного раку).
Пацієнти з АІА включають пацієнтів, які зазнають рецидивних нападів, і пацієнтів, які зазнають гострих, одиничних нападів. Серед пацієнтів, які зазнають рецидивних нападів, приблизно 5-1095 страждають від рецидивних переміжних нападів (2-3 напади на рік) або рецидивних нападів (24 нападів на рік). Для цих пацієнтів, найбільш імовірно, розглядається питання про трансплантацію печінки або одержання профілактичних інфузій гема (наприклад, геміну). Пацієнти з рецидивними нападами, ймовірно, мають низьку якість життя внаслідок тривалого перебування в лікарні, опіатної залежності й/або токсичності для венозної сітки.
Тривале введення гема може індукувати гемоксигеназу (НО-1). Таким чином, може бути важко поступово знижувати дозу гема пацієнтам, і деякі з них потребують більш частого введення.
Деякі лікарі у зв'язку з цим обмежують застосування гема до випадків з найбільш серйозними нападами. Відповідно, існує незадоволена потреба в придатній, ефективній профілактиці й варіантах лікування з кращою толерантністю.
Для пацієнтів, які зазнають гострих нападів, клінічні рекомендації передбачають введення гема якомога раніше. Однак, з урахуванням труднощів діагностики й відсутності негайної доступності лікарських засобів, введення може бути затриманим. Повільний початок прояву ефектів гема (наприклад, геміну) і його низька толерантність уповільнюють початок покращення. У зв'язку з наявністю тривалого сильного болю в животі, навіть після введення гема, може бути необхідним, щоб пацієнти одержували опіати протягом декількох днів.
Затримане введення гема або безперервний вплив провокуючих факторів може приводити до більш серйозних ускладнень, в тому числі моторної нейропатії і супутніх симптомів (наприклад, слабкості, парезу). В тяжких випадках може виникати дихальна недостатність і параліч. Відновлення від неврологічних симптомів може потребувати набагато більше часу для видужання. Відповідно, в контексті гострих нападів, необхідні варіанти лікування, що характеризуються прискореним початком дії й кращою толерантністю.
Фармакологічна валідація АГАБІ в якості цілі для сайленсингу тЕМА основана щонайменше на наступних результатах: тЕеМА АГАФ5БІ в значній мірі активована під час нападу; 60 пангематин пригнічує АГА5-1, а додавання гема до клітин печінки в культурі приводить до пониженої кількості ткМА АГАБ-1. Деякі результати також вказують на те, що пригнічення
ТЕМА АГА5БІ можна досягти шляхом націлювання на печінку. Наприклад, було показано, що трансплантація печінки характеризується лікарським ефектом, а метаболіти з печінки стимулюють напади (див., наприклад, Оаг еї аї. Нерайорбіїйагу Рапсгеаї Оі5 Іпі. 9:93-6 (2010); ромтап сеї а. Апп Іпієт Меа 154:571-2 (2011); і Ми еї аі. Сепе5 Оем 23:2201-2209 (2009). Таким чином, зниження рівня експресії АГ А5І1, наприклад, в печінці, зі застосуванням композицій на основі ІКМА, можна застосовувати для лікування порфірії. В певних варіантах здійснення композиції на основі ІКМА можна застосовувати для профілактики й негайного лікування порфірій. Наприклад, композиції на основі ІКМА можна застосовувати профілактично при початку рецидивних нападів для індукування тривалого або хронічного пригнічення експресії
АГА5БІ (що приводить до тривалого або хронічного пригнічення АГА/РВО), і, таким чином, послаблення рецидивної активації АГА5І1, яка стимулює напади. Таке профілактичне лікування може знижувати число й тяжкість нападів. Під час початку гострого нападу введення композиції на основі ІКМА може мати лікувальний ефект щодо гострого нападу, наприклад, шляхом зниження рівнів АГА/РВО.
В даному розкритті представлені способи та композиції на основі ІЕМА для модулювання експресії гена АГА5І1. В певних варіантах здійснення експресію АГАБ5І1 знижують або інгібують зі застосуванням ІКМА, специфічної щодо АГАБІ, що, таким чином, призводить до пониженої експресії гена АГА5БІ. Знижена експресія гена АГА5БІ може знижувати рівень одного або декількох попередників порфіринів, порфіринів або продуктів або метаболітів порфіринів.
Понижена експресія гена АГАТ, а також пов'язане з цим зниження рівня одного або декількох попередників порфіринів й/(або порфіринів можуть бути придатними при лікуванні порушень, пов'язаних з експресією АГА5БІ1, наприклад, порфіріями.
ІВМА композицій, описаних в даному документі, включають нитку РНК (антисенсову нитку) з ділянкою, яка має довжину 30 нуклеотидів або менше, наприклад, довжину 15-30 нуклеотидів, як правило, довжину 19-24 нуклеотиди, ця ділянка по суті є комплементарною щонайменше частині тАМА-транскрипта гена АГАБІ (що також називається в даному документі "ІВМА, специфічна щодо АЇГАБ1"). Застосування такої ІВМА забезпечує цільове руйнування тАМА генів, які залучені до патологій, які асоціюються з експресією АГАБ5І у ссавців, наприклад,
Зо порфірії, такі як порфірія, обумовлена недостатністю АЇ А-дегідратази (також відома як порфірія
Досса або плюмбопорфірія), або гостра переміжна порфірія. Дуже низькі дози іВМА, специфічних щодо АЇГАБІ, можуть специфічно й ефективно опосередковувати ВМАЇ, що приводить до значного інгібування експресії гена АГАБ51. ІВМА, націлені на АГАБ51, можуть специфічно й ефективно опосередковувати НАМАЇ, що приводить до значного інгібування експресії гена АГ АБ51, наприклад, в аналізах на клітинах. Таким чином, способи та композиції, що включають ці ІВМА, є придатними для лікування патологічних процесів, пов'язаних з експресією гена АГ АБ, таких як порфірії (наприклад, Х-зчеплена сидеробластна анемія (ХІ ЗА), порфірія, обумовлена недостатністю АЇА-дегідратази (порфірія Досса), гостра переміжна порфірія (АІР), вроджена еритропоетична порфірія, пізня шкірна порфірія, спадкова копропорфірія (копропорфірія), варієгатна порфірія, еритропоетична протопорфірія (ЕРР) і транзиторна еритропорфірія дитячого віку).
В наступному описі розкрито, як одержувати й застосовувати композиції, що містять ІВМА, для інгібування експресії гена АГАБІ1, а також композиції та способи лікування захворювань і порушень, що спричинені або модулюються експресією цього гена. Варіанти здійснення фармацевтичних композицій, описаних в даному винаході, включають ІВМА з антисенсовою ниткою, що містить ділянку, яка має довжину 30 нуклеотидів або менше, як правило, довжину 19-24 нуклеотиди, при цьому ця ділянка є по суті комплементарною щонайменше частині РНК- транскрипта гена АГА51Ї, разом з фармацевтично прийнятним носієм. Варіанти здійснення композицій, описаних в даному винаході, також включають ІВМА з антисенсовою ниткою з ділянкою комплементарності, яка має довжину 30 нуклеотидів або менше, як правило, довжину 19-24 нуклеотиди, і по суті є комплементарною щонайменше частині РНК-транскрипта гена
АЇ АБІ1.
Відповідно, в деяких аспектах в даному винаході описані фармацевтичні композиції, що містять ІВМА АГА5БІ1 ї фармацевтично прийнятний носій, способи застосування композицій для інгібування експресії гена АГ АБІ, і способи застосування фармацевтичних композицій для лікування порушень, пов'язаних з експресією АГ АБІ1.
І. Визначення
Для зручності значення певних виразів і фраз, що використовуються в даному описі, прикладах і доданій формулі винаходу, представлені нижче. За наявності очевидної 60 невідповідності між використанням виразу в інших частинах даного опису і його визначенням,
представленим в цьому розділі, визначення в цьому розділі буде переважати.
Кожний з С, СИ А Ту", як правило, означає нуклеотид, який в якості основи містить гуанін, цитозин, аденін, тимідин і урацил, відповідно. Однак зрозуміло, що вираз "рибонуклеотид" або "нуклеотид" також може означати модифікований нуклеотид, який більш детально описаний нижче, або замінний фрагмент в якості замісника. Фахівцю в даній галузі добре відомо, що гуанін, цитозин, аденін і урацил можуть бути заміщені іншими фрагментами без значної зміни властивостей щодо спарювання основ олігонуклеотиду, що містить нуклеотид, що несе такий замінний фрагмент. Наприклад, без обмеження, нуклеотид, що містить інозин в якості основи, може утворювати пару основ з нуклеотидами, що містять аденін, цитозин або урацил. Отже, нуклеотиди, що містять урацил, гуанін або аденін, можуть бути заміщені в нуклеотидних послідовностях 458МА, описаних в даному винаході, нуклеотидами, що містять, наприклад, інозин. В іншому прикладі аденін і цитозин в будь-якому місці в олігонуклеотиді можуть бути заміщені гуаніном й урацилом, відповідно, з утворенням неоднозначного спарювання основ (3-0) з цільовою тЕеАМА. Послідовності, що містять такі замінні фрагменти, є придатними для композицій і способів, описаних в даному винаході.
Використовуваний в даному документі вираз "АГАБІ" (також відомий як АГАЗ-1; б- амінолевулінатсинтаза 1; 6-АГА синтаза 1; синтаза 1 5-амінолевулінової кислоти; АГАЗ-Н;
АЇ АБН; АЇ А5Б-М; А АБЗ; ЕС2.3.1.37; 5-амінолевулінатсинтаза, неспецифічна, мітохондріальна;
АГАБ5; МІС; ОТТНнНиМРООО00212619; ОТТНнНиОМРООО00212620; ОТТНнНиИМРОООО00212621;
ОТТНиИМРО0О00212622; білок 4, що індукує міграцію; ЕС 2.3.1 ) відноситься до мітохондріального ферменту, який кодується ядром, який є першим ферментом і, як правило, таким, що обмежує швидкість в шляху біосинтезу гема ссавців. АГА51 каталізує конденсацію гліцину з сукциніл-КоОА з утворенням б-амінолевулінової кислоти (АГА). Ген АГАБІ людини експресується повсюди, знаходиться в хромосомі Зра21.1 і, як правило, кодує послідовність з 640 амінокислот. На відміну від цього, ген АГА5Б-2, який кодує ізозим, експресується тільки в еритроцитах, знаходиться в хромосомі Хр11.21 і, як правило, кодує послідовність з 550 амінокислот. Використовуваний в даному документі вираз "білок АГА5І1" означає будь-який варіант білка АГА5БІ з будь-якого виду (наприклад, людини, миші, примата, відмінного від людини), а також його будь-які мутанти й фрагменти, які зберігають активність АГАБІ1.
Зо Аналогічно, "транскрипт АГАБ5І1" відноситься до будь-якого варіанту транскрипта АГАЗІ1 з будь- якого виду (наприклад, людини, миші, примата, відмінного від людини). Послідовність теМА- транскрипта АГАЗІ людини можна знайти як ММ 000688.4 (Фіг. ЗА і Фіг. ЗВ; 5ЕО ІЮ МО-:1).
Інший ткМА-транскрипт АГА5БІ людини можна знайти як ММ 000688.5 (Фіг. 4А і Фіг. 4В; 5ЕО І
МО:382). Рівень зрілого білка АГАБІ, що кодується, регулюється гемом: високі рівні гема пригнічують зрілий фермент в мітохондрії, в той час як низькі рівні гема активують його. Було виявлено декілька утворених в результаті альтернативного сплайсингу варіантів, що кодують цей же білок.
Використовуваний в даному документі вираз "МА", "КМАЇ", "засіб на основі ІКМА" або "засіб для КМАЇ" відноситься до засобу, який містить РНК в тому значенні, в якому цей вираз визначений в даному документі, та який опосередковує цільове розщеплення РНК-транскрипта, наприклад, за допомогою шляху з участю комплексу сайленсингу, що індукується РНК (КІЗС). В одному варіанті здійснення ІКМА, описана в даному документі, впливає на інгібування експресії
АЇ А5БІ1. Інгібування експресії АГАБІ можна оцінювати за зниженням рівня тЕеМА АГА5ЗІ або зниженням рівня білка АГАБІ. Використовуваний в даному документі вираз "цільова послідовність" відноситься до суміжної частини нуклеотидної послідовності молекули текМА, утвореної в процесі транскрипції гена АГА5БІ, в тому числі до тЕкМА, яка є продуктом процесингу РНК первинного продукту транскрипції. Цільова частина послідовності буде щонайменше досить довгою для того, щоб виконувати роль субстрату для ІЕМА-спрямованого розщеплення в цій частині або поруч з цією частиною. Наприклад, цільова послідовність буде, як правило, мати довжину 9-36 нуклеотидів, наприклад, довжину 15-30 нуклеотидів, в тому числі всі піддіапазони між ними. В якості необмежувальних прикладів цільова послідовність може складатися з 15-30 нуклеотидів, 15-26 нуклеотидів, 15-23 нуклеотидів, 15-22 нуклеотидів, 15-21 нуклеотиду, 15-20 нуклеотидів, 15-19 нуклеотидів, 15-18 нуклеотидів, 15-17 нуклеотидів, 18-30 нуклеотидів, 18-26 нуклеотидів, 18-23 нуклеотидів, 18-22 нуклеотидів, 18-21 нуклеотиду, 18-20 нуклеотидів, 19-30 нуклеотидів, 19-26 нуклеотидів, 19-23 нуклеотидів, 19-22 нуклеотидів, 19-21 нуклеотиду, 19-20 нуклеотидів, 20-30 нуклеотидів, 20-26 нуклеотидів, 20-25 нуклеотидів, 20-24 нуклеотидів, 20-23 нуклеотидів, 20-22 нуклеотидів, 20-21 нуклеотиду, 21-30 нуклеотидів, 21-26 нуклеотидів, 21-25 нуклеотидів, 21-24 нуклеотидів, 21-23 нуклеотидів або 21-22 нуклеотидів.
Використовуваний в даному документі вираз "нитка, що містить послідовність" відноситься бо до олігонуклеотиду, що містить ланцюг з нуклеотидів, який характеризується послідовністю, що
Зо пояснюється зі застосуванням стандартної номенклатури нуклеотидів.
Використовуваний в даному документі, і якщо не вказане інше, вираз "комплементарний" при використанні для опису першої нуклеотидної послідовності стосовно другої нуклеотидної послідовності означає здатність олігонуклеотиду або полінуклеотиду, що містить першу нуклеотидну послідовність, гібридизуватися й утворювати дуплексну структуру за певних умов з олігонуклеотидом або полінуклеотидом, що містить другу нуклеотидну послідовність, як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі. Такі умови, наприклад, можуть являти собою жорсткі умови, де жорсткі умови можуть включати: 400 мМ Масі, 40 мМ РІРЕ5 рн 6,4, 1 мМ ЕОТА, 50 "С або 70 7С протягом 12-16 годин з наступним відмиванням. Можна застосовувати інші умови, такі як фізіологічно відповідні умови, характерні для організму. Фахівець в даній галузі може визначити набір умов, найбільш придатних для тестування комплементарності двох послідовностей відповідно до кінцевого застосування гібридизованих нуклеотидів.
Комплементарні послідовності в ІКМА, наприклад, в ахКМА, описаних в даному документі, включають утворення пар основ олігонуклеотиду або полінуклеотиду, що містить першу нуклеотидну послідовність, з оОолігонуклеотидом або полінуклеотидом, що містить другу нуклеотидну послідовність, по всій довжині однієї або обох нуклеотидних послідовностей. Такі послідовності можуть бути вказані в даному документі як "повністю комплементарні" відносно одна одної. Однак, якщо в даному документі перша послідовність зазначена як "по суті комплементарна" стосовно другої послідовності, дві послідовності можуть бути повністю комплементарними, або вони можуть утворювати одну або декілька, але, як правило, не більше 5, 4, З або 2 помилково спарених пар основ при гібридизації з утворенням дуплексу аж до 30 пар основ, зі зберіганням при цьому здатності гібридизуватися за умов, найбільш відповідних їх кінцевому застосуванню, наприклад, інгібуванню експресії гена за допомогою шляху КІС.
Однак, коли два олігонуклеотиди призначені утворювати при гібридизації один або декілька однониткових виступаючих кінців, то такі виступаючі кінці не будуть вважатися помилковими спарюваннями стосовно визначення комплементарності. Наприклад, а5КЕМА, що містить один олігонуклеотид довжиною 21 нуклеотид та інший олігонуклеотид довжиною 23 нуклеотиди, де більш довгий олігонуклеотид містить послідовність 3 21 нуклеотиду, яка повністю комплементарна більш короткому олігонуклеотиду, може бути вказана як "повністю комплементарна" для цілей, описаних в даному документі. "Комплементарні" послідовності, що використовуються в даному документі, можуть також включати або можуть бути утворені повністю з пар основ, утворених не за моделлю Уотсона-
Крика, й/або пар основ, утворених з модифікованих нуклеотидів, що не зустрічаються в природі, в такій мірі, в якій виконуються вищезазначені вимоги щодо їх здатності гібридизуватися. Такі пари основ, утворені не за моделлю Уотсона-Крика, включають без обмеження неоднозначне або хугстиновське спарювання основ :И.
Вирази "комплементарний", "повністю комплементарний" і "по суті комплементарний" в даному документі можуть бути використані стосовно збігу основ між сенсовою ниткою й антисенсовою ниткою а5КМА або між антисенсовою ниткою засобу на основі ІЕМА і цільовою послідовністю, як буде зрозуміло з контексту їх використання.
Використовуваний в даному документі полінуклеотид, який "по суті комплементарний щонайменше частині" матричної РНК (тКМА), відноситься до полінуклеотиду, який по суті комплементарний суміжній частині теМмМА, що становить інтерес (наприклад, тЕкМА, що кодує білок АГАБ1). Наприклад, полінуклеотид комплементарний щонайменше частині тЕМА АГАБІ1, якщо послідовність по суті комплементарна безперервній частині тЕеЕМА, що кодує АГАБ5І1. В якості іншого прикладу полінуклеотид комплементарний щонайменше частині ткМА АГАБІ1, якщо послідовність по суті комплементарна безперервній частині ТЕМА, що кодує АГ АБІ1.
Вираз "двониткова РНК" або "а5КМА," використовуваний в даному документі, відноситься до
ІЕМА, яка включає молекулу РНК або комплекс молекул з гібридизованою дуплексною ділянкою, яка містить дві антипаралельні й по суті комплементарні нитки нуклеїнових кислот, які будуть зазначені як такі, що характеризуються "сенсовою" й "антисенсовою" орієнтацією щодо цільової РНК. Ділянка дуплексу може бути будь-якої довжини, що забезпечує специфічне руйнування потрібної цільової РНК, наприклад, за допомогою шляху КІЗС, але діапазон довжини якої, як правило, буде складати 9-36 пар основ, наприклад, довжиною 15-30 пар основ.
З урахуванням дуплексу з 9-36 пар основ, дуплекс може мати будь-яку довжину в цьому діапазоні, наприклад, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 або 36 або в будь-якому піддіапазоні між ними, в тому числі без обмеження 15-30 пар основ, 15-26 пар основ, 15-23 пари основ, 15-22 пари основ, 15-21 пару основ, 15-20 пар основ, 15-19 пар основ, 15-18 пар основ, 15-17 пар основ, 18-30 пар основ, 18-26 пар основ, бо 18-23 пари основ, 18-22 пари основ, 18-21 пару основ, 18-20 пар основ, 19-30 пар основ, 19-26 пар основ, 19-23 пари основ, 19-22 пари основ, 19-21 пару основ, 19-20 пар основ, 20-30 пар основ, 20-26 пар основ, 20-25 пар основ, 20-24 пари основ, 20-23 пари основ, 20-22 пари основ, 20-21 пару основ, 21-30 пар основ, 21-26 пар основ, 21-25 пар основ, 21-24 пари основ, 21-23 пари основ або 21-22 пари основ. а5КМА, утворені в клітині при обробці дайсером і подібними ферментами, як правило, знаходяться в діапазоні довжини 19-22 пар основ. Одна нитка ділянки дуплексу а50МА містить послідовність, яка по суті комплементарна ділянці цільової РНК. Дві нитки, що утворюють дуплексну структуру, можуть бути одержані з однієї молекули РНК щонайменше з однією самокомплементарною ділянкою, або можуть бути одержані з двох або більше окремих молекул РНК. Якщо ділянка дуплексу утворена з двох ниток однієї молекули, то молекула може мати ділянку дуплексу, відділену однонитковим ланцюгом нуклеотидів (що називається в даному документі "петля "шпилька" між З'-кінцем однієї нитки й 5'-кінцем відповідної другої нитки, що утворює дуплексну структуру. Петля "шпилька" може містити щонайменше один неспарений нуклеотид; в деяких варіантах здійснення петля "шпилька" може містити щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше б, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 20, щонайменше 23 або більше неспарених нуклеотидів. Якщо дві по суті комплементарні нитки а5КМА складені з окремих молекул РНК, то ці молекули не повинні, але можуть бути з'єднані ковалентним зв'язком. Якщо ці дві нитки ковалентно з'єднані за допомогою способів, відмінних від петлі "шпилька", то з'єднувальна структура називається "лінкер." Вираз "БіКМА" також використовують в даному документі для позначення а5КМА, описаної вище.
В іншому варіанті здійснення засіб на основі ІКМА може бути "однонитковою 5ікМА", яку вводять в клітину або організм для інгібування цільової ТЕМА. Однониткові засоби для ЕМАЇ зв'язуються з Агдопаше 2 комплексу КІЗС, що має ендонуклеазну активність, який потім розщеплює цільову тЕМА. Однониткові зікМА, як правило, складаються з 15-30 нуклеотидів і хімічно модифіковані. Конструювання й тестування однониткових 5ікМА описані в патенті США
Мо 8101348 ії в Гіта еї аї., (2012) СеїІ 150: 883-894, повний вміст кожного з яких, тим самим, включено в даний документ за допомогою посилання. Будь-які з антисенсових нуклеотидних послідовностей, описаних в даному документі (наприклад, послідовностей, представлених в таблицях 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 ії 20 або в таблицях 21-40), можна застосовувати в якості однониткової 5ікМА, описаної в даному документі або хімічно модифікованої способами, описаними в Гіта еї аї., (2012) СеїІ 150:883-894.
В іншому аспекті засіб на основі РНК являє собою "молекулу однониткової антисенсової
РНК" Молекула однониткової антисенсової РНК комплементарна послідовності в цільовій
ТЕМА. Молекули однониткової антисенсової РНК можуть інгібувати трансляцію стехіометричним способом шляхом спарювання основ з тЕМА і фізичного порушення механізму трансляції, див., Юіа5, М. еї аї., (2002) Мої Сапсег ТНег 1:347-355. Альтернативно, однониткові антисенсові молекули інгібують цільову ткМмМА шляхом гібридизації з ціллю й розщеплення цілі шляхом розщеплення за допомогою КМазенНн. Молекула однониткової антисенсової РНК може мати довжину від приблизно 10 до приблизно 30 нуклеотидів і мати послідовність, яка комплементарна цільовій послідовності. Наприклад, молекула однониткової антисенсової РНК може містити послідовність, яка включає щонайменше приблизно 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше суміжних нуклеотидів з будь-якої з антисенсових нуклеотидних послідовностей, описаних в даному документі, наприклад, послідовностей, представлених в будь-якій з таблиць 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 і 20 або в таблицях 21-40.
Фахівець в даній галузі зрозуміє, що вираз "молекула РНК" або "молекула рибонуклеїнової кислоти" охоплює не тільки молекули РНК, що експресуються або зустрічаються в природі, але також аналоги Й похідні РНК, що містять один або декілька рибонуклеотидних/рибонуклеозидних аналогів або похідних, описаних в даному документі або відомих з рівня техніки. Більш точно, "рибонуклеозид" включає нуклеозидну основу й рибозу, а "рибунуклеотид' являє собою рибонуклеозид з однією, двома або трьома фосфатними фрагментами. Однак, вирази "рибунуклеозид' і "рибонуклеотид"', що використовуються в даному документі, можна вважати еквівалентними. РНК можна модифікувати щодо структури нуклеотидних основ, структури рибози або структури рибозо-фосфатного кістяка, наприклад, як описано нижче в даному документі. Однак, молекули, що містять рибонуклеозидні аналоги або похідні, повинні зберігати здатність утворювати дуплекс. В якості необмежувальних прикладів молекула РНК також може включати щонайменше один модифікований рибонуклеозид, в тому числі без обмеження 2'-О-метил-модифікований нуклеозид, нуклеозид, що містить 5' фосфоротіоатну групу, кінцевий нуклеозид, зв'язаний з групою похідного холестерилу або групою бісдециламіду додеканової кислоти, замкнений нуклеозид, нуклеозид з видаленими 60 основами, ациклічний нуклеозид, 2'-дезокси-2'і-фтор-модифікований нуклеозид, 2'-аміно-
модифікований нуклеозид, 2'-алкіл-модифікований нуклеозид, морфоліновий нуклеозид, фосфорамідат або нуклеозид, що містить основи, що не зустрічаються в природі, або їх комбінацію. Альтернативно, молекула РНК може містити щонайменше два модифікованих рибонуклеозиди, щонайменше 3, щонайменше 4, щонайменше 5, щонайменше 6, щонайменше 7, щонайменше 8, щонайменше 9, щонайменше 10, щонайменше 15, щонайменше 20 або більше, аж до повної довжини молекули азЕМА. Модифікації не обов'язково повинні бути однаковими для кожної з такої множини модифікованих рибонуклеозидів в молекулі РНК. В одному варіанті здійснення модифіковані РНК, які припускаються для застосування в способах і композиціях, описаних в даному документі, являють собою пептидо-нуклеїнові кислоти (РМА), які характеризуються здатністю утворювати необхідну дуплексну структуру, і які забезпечують або опосередковують специфічне руйнування цільової РНК, наприклад, за допомогою шляху
ВІБ5О.
В одному аспекті модифікований рибонуклеозид включає дезоксирибонуклеозид. В такому випадку засіб на основі ІКМА може містити один або декілька дезоксинуклеозидів, в тому числі, наприклад, дезоксинуклеозидний(дезоксинуклеозидні) виступаючий(виступаючі) кінець(кінці) або один або декілька дезоксинуклеозидів в двонитковій частині О5КМА. В певних варіантах здійснення відсотковий вміст в молекулі РНК дезоксирибонуклеозидів становить щонайменше 5, 10,15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 9595 або вище (але не 10095) дезоксирибонуклеозидів, наприклад, в одній або обох нитках. В інших варіантах здійснення вираз ЛІКМА" не охоплює двониткову молекулу ДНК (наприклад, двониткову молекулу ДНК, що зустрічається в природі, або молекулу ДНК, що містить 10095 дезоксинуклеозидів). В одному аспекті засіб для РНК-інтерференції включає однониткову РНК, яка взаємодіє з цільовою послідовністю РНК для розщеплення цільової РНК. Без поглиблення в теорію, довга двониткова
РНК, введена в клітини, розрізується на зікМА ендонуклеазою ПП типу, відомою як дайсер (Зпагр єї аІ., Сепе5 Оєм. 2001, 15:485). Дайсер, фермент, подібний рибонуклеазі І типу, забезпечує процесинг а45А8МА на короткі інтерферуючі РНК довжиною 19-23 пари основ з характерними 3'-виступаючими кінцями з двох основ (Вегпвівїп, єї аї., (2001) Маїшге 409:363). 5ІіВМА потім включаються в комплекс сайленсингу, що індукується РНК (ВІ5С), в якому одна або декілька хеліказ розкручують дуплекс зівМА, що дозволяє комплементарній антисенсовій нитці
Зо спрямовувати цільове розпізнавання (МуКапеп, еї аї., (2001) Сеї! 107:309). Після зв'язування з відповідною цільовою тАМА одна або декілька ендонуклеаз в ВІ5С розщеплюють ціль для індукції сайленсингу (ЕїІбавніг, єї а!., (2001) Сепе5 Оєу. 15:188). Таким чином, в одному аспекті даний винахід відноситься до однониткової РНК, яка сприяє утворенню КІЗС-комплексу із здійсненням сайленсингу цільового гена.
Використовуваний в даному документі вираз "нуклеотидний виступаючий кінець" відноситься до щонайменше одного неспареного нуклеотиду, який виступає з дуплексної структури ІКМА, наприклад, а5КМА. Наприклад, якщо 3'-кінець однієї нитки а5КМА виходить за межі 5'-кінця другої нитки або навпаки, то утворюється нуклеотидний виступаючий кінець. а5КМА може містити виступаючий кінець щонайменше з одного нуклеотиду; альтернативно, виступаючий кінець може містити щонайменше два нуклеотиди, щонайменше три нуклеотиди, щонайменше чотири нуклеотиди, щонайменше п'ять нуклеотидів або більше. Нуклеотидний виступаючий кінець може містити нуклеотидний/нуклеозидний аналог або складатися з нуклеотидного/нуклеозидного аналога, в тому числі дезоксинуклеотиду/нуклеозиду.
Виступаючий(виступаючі) кінець(кінці) може(можуть) знаходитися в межах сенсової нитки, антисенсової нитки або будь-якої їх комбінації. Крім того, нуклеотид(и) виступаючого кінця може(можуть) бути присутнім(и) на 5'-кінці, 3'--кінці або обох кінцях або антисенсової, або сенсової нитки а5КМА.
В одному варіанті здійснення антисенсова нитка а5КМА має виступаючий кінець з 1-10 нуклеотидів на 3'-кінці й/або 5'-кінці. В одному варіанті здійснення сенсова нитка 45ЕМА має виступаючий кінець з 1-10 нуклеотидів на 3'-кінці й/або 5"-кінці. В іншому варіанті здійснення один або декілька нуклеотидів виступаючого кінця заміщають нуклеозидтрифосфатом.
Вирази "тупий кінець" або "з тупими кінцями", що використовуються в даному документі щодо а5зКМА, означають, що на даному термінальному кінці а5КМА відсутні неспарені нуклеотиди або нуклеотидні аналоги, тобто відсутній нуклеотидний виступаючий кінець. Один або обидва кінця 45КМА можуть бути тупими. Якщо обидва кінця 85КМА є тупими, то азЗеЕМА називається а5ЕМА з тупими кінцями. Для ясності а5КЕМА "з тупими кінцями" являє собою а5зКМА, яка є тупою з обох кінців, тобто на жодному з кінців молекули немає нуклеотидного виступаючого кінця. Найчастіше така молекула буде двонитковою по всій довжині.
Вираз "антисенсова нитка" або "спрямовуюча нитка" відноситься до нитки ІЕМА, наприклад, 60 а5АКМА, яка включає ділянку, яка по суті комплементарна цільовій послідовності.
Використовуваний в даному документі вираз "ділянка комплементарностії відноситься до ділянки антисенсової нитки, яка по суті комплементарна послідовності, наприклад, цільовій послідовності, визначеній в даному документі. Якщо ділянка комплементарності не повністю комплементарна цільовій послідовності, то помилкові спарювання можуть знаходитися у внутрішніх або кінцевих ділянках молекули. Як правило, найбільш допустимі помилкові спарювання знаходяться в кінцевих ділянках, наприклад, по 5, 4, З або 2 нуклеотиду 5'- й/або 3'- кінця.
Вираз "сенсова нитка" або "супровідна нитка", використовуваний в даному документі, відноситься до нитки ІКМА, яка включає ділянку, по суті комплементарну ділянці антисенсової нитки, як цей вираз визначений в даному документі.
Використовуваний в даному документі вираз "ЗМАЇ Р" відноситься до стабільної частинки нуклеїнова кислота-ліпід. ЗМАЇР являє собою везикулу з ліпідів, що покривають внутрішній простір зі зниженим водним вмістом, що містить нуклеїнову кислоту, таку як ІЕМА, або плазміду, з якої транскрибується ІКМА. 5МАЇ Р. описані, наприклад, в опублікованих патентних заявках
США МоМо 20060240093, 20070135372 і міжнародній заявці Мо УМО 2009082817. Ці заявки включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що "введення в клітину стосовно ІКМА означає полегшення або здійснення захоплення або абсорбції клітиною. Поглинання або абсорбція
ІЕМА може відбуватися шляхом спонтанних дифузійних або активних клітинних процесів, або за допомогою допоміжних засобів або механізмів. Значення цього виразу не обмежене клітинами іп мійго; ІКМА також може бути "введена в клітину, при цьому клітина є частиною живого організму. В такому випадку введення в клітину буде включати доставку в організм. Наприклад, у випадку іп мімо доставки ІКМА може бути введена в формі ін'єкції в певну ділянку тканини або введена системно. Іп мімо доставку також можна здійснювати за допомогою системи доставки на основі В-глюкану, такої як описані в патентах США МоМо 5032401 і 5607677, і публікації патенту США Мо 2005/0281781, які включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. п мійго введення в клітину включає відомі з рівня техніки способи, такі як електропорація й ліпофекція. Додаткові підходи описані нижче в даному документі або відомі з рівня техніки.
Зо Використовуваний в даному документі вираз "модулювати експресію" відноситься щонайменше до часткового "інгібування" або часткової "активації" експресії гена АГА5І в клітині, обробленій композицією на основі ІЕМА, описаною в даному документі, стосовно експресії АГА5І1 в контрольній клітині. Контрольна клітина включає необроблену клітину або клітину, оброблену нецільовою контрольною ікМА.
Вирази "активувати", "посилювати", "активувати експресію", "підвищувати експресію" тощо в частині даного документа, де вони відносяться до гена АГА5І1, відносяться щонайменше до часткової активації експресії гена АГАБІ, яка проявляється в збільшенні кількості ТЕМА АГАБІ1, яку можна виділити з першої клітини або групи клітин або виявити в першій клітині або групі клітин, в якій ген АГА5БІ транскрибується, і яка була оброблена або які були оброблені з підвищенням експресії гена АГА5ЗІ щодо другої клітини або групи клітин, по суті ідентичних першій клітині або групі клітин, але яка не була оброблена або які не були оброблені подібним способом (контрольні клітини).
В одному варіанті здійснення експресія гена АГА5б1 активована щонайменше приблизно на 196, 1590, 2090, 2595, 3095, 3595, 4095, 45950 або 5095 шляхом введення іІКМА, описаної в даному документі. В деяких варіантах здійснення ген АГА5І активований щонайменше приблизно на 6095, 7095 або 8095 шляхом введення іІЕМА, описаної в даному винаході. В деяких варіантах здійснення експресія гена АГ А5БІ1 активована щонайменше приблизно на 8595, 9095 або 9595 або більше шляхом введення іІеЕМА, описаної в даному документі. В деяких варіантах здійснення експресія гена АГА5БІ підвищена щонайменше в 1 раз, щонайменше в 2 рази, щонайменше в 5 разів, щонайменше в 10 разів, щонайменше в 50 разів, щонайменше в 100 разів, щонайменше в 500 разів, щонайменше в 1000 разів або більше в клітинах, оброблених ІКМА, описаною в даному документі, стосовно експресії в необроблених клітинах. Активація експресії малими а5КМА описана, наприклад, в Гі еї аї.,, 2006 Ргос. Май. Асай. Зсі. 0О.5.А. 103:17337-42, і в
О05Б20070111963 і Ш52005226848, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання.
Вирази "здійснювати сайленсинг", "інгібувати експресію", "здійснювати негативну регуляцію", "пригнічувати експресію" тощо в частині даного документа, де вони відносяться до гена АГАБІ1, відносяться щонайменше до часткового пригнічення експресії гена АГА5БІ, що оцінюють, наприклад, за експресією тЕМА АГА5БІ, експресією білка АГАБІ або іншим показником, бо функціонально зв'язаним з експресією гена АГА5ЗІ1 (наприклад, за концентраціями АГА або РВО в плазмі або сечі). Наприклад, інгібування експресії АГА5ЗІ може проявлятися в зниженні кількості ТЕМА АГАБІ, яка може бути виділена з першої клітини або групи клітин або виявлена в першій клітині або групі клітин, в яких ген АГАБ5Б1 транскрибується, і яка була оброблена або які були оброблені так, що експресія гена АГА5І1 інгібується стосовно контролю. Контролем може бути друга клітина або група клітин, по суті ідентична першій клітині або групі клітин, за винятком того, що друга клітина або група клітин не була оброблена подібним способом (контрольні клітини). Ступінь інгібування, як правило, виражена у вигляді відсотка контрольного рівня, наприклад, (тАМА в контрольних клітинах). (т !АМА в обробленижлітинах), 1009; (тАМА в контрольнкх клітинах) й
Альтернативно, ступінь інгібування може бути виражений з точки зору зниження показника, який функціонально зв'язаний з експресією гена АГА5Б1, наприклад, кількості білка, що кодується геном АГА5БІ, або рівня одного або декількох порфіринів. Зниження показника, функціонально зв'язаного з експресією гена АГА5БІ, подібним чином може бути виражене у вигляді відсотка від контрольного рівня. В цілому, сайленсинг гена АГА5БІ1 можна визначати в будь-якій клітині, що експресує АГА5БІ1 або конститутивно, або за допомогою генної інженерії, і за допомогою будь-якого придатного аналізу. Однак, якщо потрібна інформація для визначення, чи інгібує дана ІКМА експресію гена АГАБІ в певній мірі й, таким чином, охоплена даним винаходом, роль такої інформації будуть виконувати аналізи, представлені нижче в прикладах.
Наприклад, в деяких випадках експресія гена АГ А5І1 пригнічується щонайменше приблизно на 1095, 1595, 2095, 2595, 3090, 3595, 4095, 45956 або 5095 шляхом введення іІЕМА, описаної в даному винаході. В деяких варіантах здійснення ген АГА5БІ пригнічується щонайменше на приблизно 6095, 6595, 70905, 7595 або 8095 шляхом введення іІМА, описаної в даному винаході. В деяких варіантах здійснення ген АГА5Б1 пригнічується щонайменше приблизно на 8595, 90965, 9595, 9895, 9995 або більше шляхом введення ікМА, описаної в даному документі.
Використовувані в даному документі в контексті експресії АГАБІ вирази "лікувати", «здійснення лікування", "лікування" тощо відносяться до полегшення або послаблення патологічних процесів, пов'язаних з експресією АГА5БІ1 (наприклад, патологічних процесів, що
Зо включають порфірини або порушення в межах порфіринового шляху, такі як, наприклад, порфірії). В контексті даного винаходу в частині, що стосується будь-яких з інших станів, зазначених нижче в даному документі (крім патологічних процесів, пов'язаних з експресією
АГА5БІ1), вирази "лікувати", "лікування" тощо означають попередження, полегшення або послаблення щонайменше одного симптому, асоційованого з таким станом, або сповільнення або усунення прогресування або прогнозування прогресування такого стану. Наприклад, способи, описані в даному документі, при використанні для лікування порфірії, можуть служити для полегшення або попередження одного або декількох симптомів, асоційованих з порфірією (наприклад, болю), зниження тяжкості або частоти нападів, асоційованих з порфірією, зниження ймовірності того, що напад з одним або декількома симптомами, асоційованими з порфірією, виникне під час впливу провокуючого фактора, скорочення нападу, асоційованого з порфірією, й/лабо зниження ризику розвитку станів, асоційованих з порфірією (наприклад, гепатоцелюлярного раку або нейропатії (наприклад, прогресуючої нейропатії). Таким чином, якщо контекст явно не вказує на інше, припускається, що вирази "лікувати", "лікування" тощо охоплюють профілактику, наприклад, попередження порушень й/або симптомів порушень, пов'язаних з експресією АГАБІ1.
Під виразом "знижувати" в контексті маркера або симптому захворювання розуміють статистично або клінічно значиме зниження такого рівня. Зниження, наприклад, може складати щонайменше 1095, щонайменше 2095, щонайменше 3095, щонайменше 4095 або більше й, як правило, аж до рівня, що відповідає рівню в межах норми для індивіда без такого порушення.
Використовувані в даному документі фрази "терапевтично ефективна кількість" і "профілактично ефективна кількість" відносяться до кількості, яка надає терапевтичну перевагу при лікуванні, попередженні або контролі патологічних процесів, пов'язаних з експресією АГ АБ51.
Конкретна кількість, яка є терапевтично ефективною, може бути легко визначена звичайним лікарем, і може варіювати залежно від факторів, відомих в рівні техніки, таких як, наприклад, тип патологічного процесу, історія хвороби й вік пацієнта, стадія патологічного процесу й введення інших засобів.
Використовувана в даному документі "фармацевтична композиція" містить фармакологічно ефективну кількість ІКМА і фармацевтично прийнятний носій. Використовувана в даному документі "фармакологічно ефективна кількість", "терапевтично ефективна кількість" або просто
"ефективна кількість" відноситься до такої кількості ІКМА, яка є ефективною для одержання призначеного фармакологічного, терапевтичного або превентивного результату. Наприклад, в способі лікування порушення, пов'язаного з експресією АГА5БІ1 (наприклад, в способі лікування порфірії), ефективна кількість включає кількість, ефективну для полегшення одного або декількох симптомів, асоційованих з порфірією, кількість, ефективну для зниження частоти нападів, кількість, ефективну для зниження ймовірності того, що напад з одним або декількома симптомами, асоційованими з порфірією, виникне під час впливу провокуючого фактора, або кількість, ефективну для зниження ризику розвитку станів, асоційованих з порфірією (наприклад, нейропатії (наприклад, прогресуючої нейропатії), гепатоцелюлярного раку).
Наприклад, якщо визначене клінічне лікування вважається ефективним, коли має місце щонайменше 1095 зниження вимірюваного показника, асоційованого з захворюванням або порушенням, то терапевтично ефективна кількість лікарського засобу для лікування цього захворювання або порушення являє собою кількість, необхідну для одержання щонайменше 1095 зниження цього показника. Наприклад, терапевтично ефективна кількість ІКМА, націленої на АГА5БІ, може знижувати рівні білка АГА5І на будь-яку вимірювану кількість, наприклад, щонайменше на 1095, 2095, 3095, 4095 або 5095.
Вираз "фармацевтично прийнятний носій' відноситься до носія для введення терапевтичного засобу. Такі носії включають без обмеження сольовий розчин, забуферений сольовий розчин, декстрозу, воду, гліцерин, етанол і їх комбінацію. Зокрема, вираз виключає середовище для культивування клітин. Для лікарських засобів, що вводяться перорально, фармацевтично прийнятні носії включають без обмеження фармацевтично прийнятні допоміжні засоби, такі як інертні розріджувачі, засоби для покращення розпадання, зв'язувальні засоби, змащувальні засоби, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники й консерванти. Придатні інертні розріджувачі включають карбонат натрію й кальцію, фосфат натрію й кальцію й лактозу, в той час як кукурудзяний крохмаль й альгінова кислота є придатними засобами для покращення розпадання. Зв'язувальні засоби можуть включати крохмаль і желатин, в той час як змащувальні засоби, якщо присутні, будуть являти собою, як правило, стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк. За необхідності, таблетки можуть бути покриті речовиною, такою як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, для затримки абсорбції в шлунково-кишковому тракті. Засоби, включені в склади лікарських засобів, додатково описані нижче в даному документі.
Вираз "приблизно" щодо числа або числового діапазону означає, що вказане число або числовий діапазон є приблизним значенням в межах мінливості експериментальних даних (або в межах статистичної помилки експерименту), і, таким чином, число або числовий діапазон можуть варіювати, наприклад, від 1 до 1595 зазначеного числа або числового діапазону.
ЇЇ. Засоби на основі ІЕМА
В даному документі описані засоби на основі іеМА, які інгібують експресію гена АГАБ1. В одному варіанті здійснення засіб на основі ІЕМА включає молекули двониткової рибонуклеїнової кислоти (а05КМА) для інгібування експресії гена АГАБІ в клітині або у суб'єкта наприклад, у ссавця, наприклад, у людини з порфірією), де О5КМА включає антисенсову нитку з ділянкою комплементарності, яка комплементарна щонайменше частині тЕМА, утвореній в результаті експресії гена АГАТ, і де ділянка комплементарності має довжину 30 нуклеотидів або менше, як правило, довжину 19-24 нуклеотиди, і де О5КМА при контакті з клітиною, що експресує ген
АГ А5БІ, інгібує експресію гена АГА5БІ щонайменше на 1095, при аналізі, наприклад, за допомогою РСЕ або способу на основі розгалуженої ДНК (БОМА), або за допомогою способу на основі визначення білків, такого як вестерн-блотинг. В одному варіанті здійснення засіб на основі ІКМА активує експресію гена АГА5І в клітині або у ссавця. Експресію гена АГАБІ в культурі клітин, таких як клітини СО5, клітини Неї а, первинні гепатоцити, клітини Нерсаг, первинні культивовані клітини, або в біологічному зразку від суб'єкта можна аналізувати шляхом вимірювання рівнів тЕеЕМА АГА5бІ1, наприклад, за допомогою аналізу БОМА або ТадМап, або шляхом вимірювання рівнів білка, наприклад, за допомогою імунофлуоресцентного аналізу, зі застосуванням, наприклад, методик вестерн-блотинга або проточної цитометрії. а5КМА включає дві нитки РНК, які є досить комплементарними для гібридизації, з утворенням дуплексної структури за умов, за яких а5КМА буде застосовуватися. Одна нитка азКМА (антисенсова нитка) включає ділянку комплементарності, яка по суті комплементарна, і, як правило, повністю комплементарна цільовій послідовності, одержаній з послідовності ТЕМА, утвореної під час експресії гена АГАБІ. Друга нитка (сенсова нитка) включає ділянку, яка комплементарна антисенсовій нитці таким чином, що дві нитки гібридизуються й утворюють дуплексну структуру при об'єднанні за придатних умов. Як правило, дуплексна структура має 60 довжину 15-30 включно, більш загально 18-25 включно, ще більш загально 19-24 включно, й найбільш загально 19-21 пару основ включно. Аналогічно, ділянка комплементарності цільової послідовності має довжину 15-30 включно, більш загально 18-25 включно, ще більш загально 19-24 включно, й найбільш загально 19-21 нуклеотид включно. В деяких варіантах здійснення а5хКМА має довжину 15-20 нуклеотидів включно, і в інших варіантах здійснення а5КЕМА має довжину 25-30 нуклеотидів включно. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що цільова ділянка
РНК, призначена для розщеплення, найчастіше буде являти собою частину більш крупної молекули РНК, часто молекули тЕМА. За необхідності, "частина" цільової ТЕМА являє собою суміжну послідовність цільової тЕеЕМА достатньої довжини, щоб бути субстратом для КМАЇ- спрямованого розщеплення (тобто розщеплення за допомогою шляху КІ5ЗС). азЕМА з дуплексами щонайменше з 9 пар основ можуть за деяких обставин опосередковувати ЕМАЇ- спрямоване розщеплення РНК. Найчастіше ціль буде мати довжину щонайменше 15 нуклеотидів, наприклад, довжину 15-30 нуклеотидів.
Фахівцю в даній галузі також буде зрозуміло, що дуплексна ділянка являє собою основну функціональну частину а5КМА, наприклад, дуплексна ділянка з 9-36, наприклад, 15-30 пар основ. Таким чином, в одному варіанті здійснення в тому випадку, коли він процесований до функціонального дуплексу, наприклад, з 15-30 пар основ, який націлений на необхідну РНК для розщеплення, молекула РНК або комплекс з молекул РНК з дуплексною ділянкою з більше 30 пар основ являє собою а5еЕМА. Таким чином, звичайному фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що в одному варіанті здійснення тіїйМА являє собою а5ЕМА. В іншому варіанті здійснення а5КМА являє собою тікМА, що не зустрічається в природі. В іншому варіанті здійснення засіб на основі ІКМА, придатний для націлювання експресії АГ АБЗ, не утворюється в цільовій клітині шляхом розщеплення більш крупної азКМА. а5КМА, описана в даному документі може додатково включати один або декілька однониткових нуклеотидних виступаючих кінців. 45ЕМА може бути синтезована за допомогою стандартних способів, відомих з рівня технікию, додатково описаних нижче, наприклад, зі застосуванням автоматичного синтезатора ДНК, такого як комерційно доступні, наприклад, від
Віозеагс!, Арріїеєй Віозузіетв, Іпс. В одному варіанті здійснення ген АГАБ5І являє собою ген
АЇ А5Б1 людини. В іншому варіанті здійснення ген АГА5І1 являє собою ген АГ А5І1 миші або щура.
В конкретних варіантах здійснення перша послідовність являє собою сенсову нитку а5КМА, яка включає сенсову послідовність, розкриту в даному документі, наприклад, в таблицях 21-40, і друга послідовність являє собою антисенсову нитку а5ЕМА, яка включає антисенсову послідовність, розкриту в даному документі, наприклад, в таблицях 21-40.
В конкретних варіантах здійснення перша послідовність являє собою сенсову нитку а5КМА, яка включає сенсову послідовність з таблиці 2 або таблиці 3, і друга послідовність являє собою антисенсову нитку а5ЕМА, яка включає антисенсову послідовність з таблиці 2 або таблиці 3. В варіантах здійснення перша послідовність являє собою сенсову нитку а5КМА, яка включає сенсову послідовність з таблиці 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14 або 15, і друга послідовність являє собою антисенсову нитку 85ЕМА, яка включає антисенсову послідовність з таблиці 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14 або 15. В варіантах здійснення перша послідовність являє собою сенсову нитку а5ЕМА, яка включає сенсову послідовність з таблиці 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 або 20, і друга послідовність являє собою антисенсову нитку д5КМА, яка включає антисенсову послідовність з таблиці 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 або 20.
В одному аспекті А ЗКМА може включати щонайменше сенсову й антисенсову нуклеотидні послідовності, при цьому сенсову нитку вибирають з сенсових послідовностей, представлених в даному документі, наприклад, в таблицях 21-40, і відповідну антисенсову нитку сенсової нитки вибирають з антисенсових послідовностей, представлених в даному документі, наприклад, в таблицях 21-40.
В одному аспекті А ЗКМА може включати щонайменше сенсову й антисенсову нуклеотидні послідовності, при цьому сенсову нитку вибирають з груп послідовностей, представлених в таблицях 2 і 3, і відповідну антисенсову нитку сенсової нитки вибирають з таблиць 2 і 3. В додатковому аспекті АІ5КМА може включати щонайменше сенсову й антисенсову нуклеотидні послідовності, при цьому сенсову нитку вибирають з груп послідовностей, представлених в таблицях 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14 і 15, і відповідну антисенсову нитку сенсової нитки вибирають з таблиць 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14 їі 15. В додатковому аспекті ОХЕМА може включати щонайменше сенсову й антисенсову нуклеотидні послідовності, при цьому сенсову нитку вибирають з груп послідовностей, представлених в таблицях 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18 їі 20, їі відповідну антисенсову нитку сенсової нитки вибирають з таблиць 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15, 18120.
В варіантах здійснення ІЕМА являє собою АЮ-60501, А0-60519, АО-60901, АО-60495, АЮ- 60900, АО-60935, АО-60879, АО-61190, АО-61191, АО-60865, АО-60861, АО-60876, АО-61193, 60 АО-60519, АО-60519, АО-60901, АО-60405, АО-60887, АО-60923, АО-60434, АО-60892, АЮр-
60419, АО-60924, АО-60445, АО-60925, АО-60926, АО-60820, АО-60843, АО-60819, АО-61140,
А0О-61141, АО-61142, Ар-60835, АО-60839, АО-61143, АО-61144, АО-61145, АО-61146, АО-60892 або АОБ-60419 (наприклад, в тому числі нуклеотидну послідовність або одну або декілька (наприклад, всі) з модифікацій зазначених вище а5АМА). В варіантах здійснення ІВМА містить антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності (в тому числі однієї або декількох (наприклад, всіх модифікацій)), вибраної з антисенсової послідовності АЮ-60501, АО-60519, АО-60901, АО-60495, АЮ-60900, АО-60935, АО- 60879, АО-61190, АО-61191, АО-60865, АО-60861, АО-60876, АО-61193, АО-60519, АО-60519,
А0О-60901, АО-60405, АО-60887, АО-60923, АО-60434, АО-60892, АО-60419, АО-60924, АБр- 60445, АО-60925, АО-60926, АО-60820, АО-60843, АО-60819, АО-61140, АО-61141, АО-61142,
АО-60835, АО-60839, АО-61143, АО-61144, АО-61145, АО-61146, АО-60892 або АО-60419. В варіантах здійснення ІВМА містить сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності (й/(або однієї або декількох (наприклад, всіх) з модифікацій), вибраної з АЮ-6О50О1, АО-60519, АО-60901, АО-60495, АЮ-60900, АО-60935, Ар- 60879, АО-61190, АО-61191, АО-60865, АО-60861, АО-60876, АО-61193, АО-60519, АО-60519,
А0О-60901, АО-60405, АО-60887, АО-60923, АО-60434, АО-60892, АО-60419, АО-60924, АБр- 60445, АО-60925, АО-60926, АО-60820, АО-60843, АО-60819, АО-61140, АО-61141, АО-61142,
АО-60835, АЮ-60839, АО-61143, АО-61144, АО-61145, АО-61146, АО-60892 або АО-60419.
В варіантах здійснення ІВМА містить (ії) антисенсову нитку, яка містить послідовність або складається З послідовності ОААвпАОпАСАСАСОСО ОО СОС або
ОААаАОпАСаАСАСОСТООСОССО, і/або (ії) сенсову нитку, яка містить послідовність або складається з послідовності САЙАДАДСдДООСОСОСАО США. В варіантах здійснення один або декілька нуклеотидів антисенсової нитки й/або сенсової нитки модифіковані, як описано в даному документі.
В варіантах здійснення іКМА містить (і) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮО-60489, і/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ-60489 (і/або однієї або декількох (наприклад, всіх) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки
АЮО-60489).
Зо В варіантах здійснення іКМА містить (і) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-60519, й/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ-60519 (і/або однієї або декількох (наприклад, всіх) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки
АЮО-60489).
В варіантах здійснення іКМА містить (і) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-61193, і/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ-61193 (і/або однієї або декількох (наприклад, всіх) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки
АЮО-60489).
В варіантах здійснення іКМА містить (і) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-60819, і/або (ії) сенсову послідовність, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮ- 60819 (і/або однієї або декількох (наприклад, всіх) з модифікацій сенсової нитки й/або антисенсової нитки АЮ-60489).
В варіантах здійснення представлена ІКМА для інгібування експресії АГА5І, де а5КМА містить (ї) антисенсову нитку, яка містить антисенсову послідовність або складається з антисенсової послідовності АЮ-60489, АО-60519, АО-61193 або АО-60819 (або відповідної немодифікованої антисенсової послідовності), і/або (ії) сенсову нитку, яка містить сенсову послідовність або складається з сенсової послідовності АЮО-60489, АО-60519, АО-61193 або АО- 60819 (або відповідної немодифікованої антисенсової послідовності). В варіантах здійснення
ІНМА містить (ії) антисенсову нитку, яка складається з антисенсової послідовності АЮ-60489, АО- 60519, АО-61193 або АЮ-60819, і/або (ії) сенсову нитку, яка складається з сенсової послідовності АЮО-60489, АЮ-60519, АО-61193 або АЮ-60819, за винятком того, що антисенсова нитка й/або сенсова нитка йа5КМА відрізняється 1, 2 або З нуклеотидами від відповідної антисенсової й/або сенсової послідовності АЮ-60489, АО-60519, АО-61193 або АО-60819.
Послідовності та модифікації АО-60489, АБ-60519, АО-61193 ї АО-60819 показані в таблиці 44, розкритій в даному документі.
В одному варіанті здійснення ІЕМА являє собою АЇ М-60519. АЇ М-60519 являє собою хімічно синтезований двонитковий олігонуклеотид, ковалентно зв'язаний з лігандом, що містить три бо залишки М-ацетилгалактозаміну (СсСаїЇМАс) (зображених на Фіг. 57). В одному варіанті здійснення всі нуклеотиди АЇМ-60519 є 2-ОМе або 2-Е-модифікованими і з'єднані шляхом 3'-5'- фосфодіетерних зв'язків з утворенням цукрово-фосфатного кістяка олігонуклеотиду. Сенсова нитка й антисенсова нитка АЇ М-60519 містять 21 і 23 нуклеотиди, відповідно. З3'-кінець сенсової нитки АСМ-60519 кон'югований з фрагментом сСаїЇМАс з трьома розгалуженнями (що називається
Г9б) шляхом фосфодієтерного зв'язку. Антисенсова нитка містить чотири фосфоротіоатних зв'язки - два на 3'-кінці й два на 5'-кінці. Сенсова нитка А .М-60519 містить два фосфоротіоатних зв'язки на 5'-кінці. 21 нуклеотид сенсової нитки АЇМ-60519 гібридизується з комплементарним 21 нуклеотидом антисенсової нитки, утворюючи, таким чином, 21 пару нуклеотидних основ і виступаючий кінець з двох основ на 3'-кінці антисенсової нитки. Дві одиночні нитки, сенсова нитка й антисенсова нитка, АЇМ-60519 можуть бути синтезовані за допомогою стандартного твердофазного синтезу олігонуклеотидів, з використанням стандартної хімічної структури фосфорамідиту з 5-гідроксильною групою, захищеною у вигляді диметокситрифенілметилового (ОМТ) етеру. Кожна нитка може бути зібрана від 3'-5і-кінця послідовним додаванням захищених нуклеозидних фосфорамідитів.
В цих аспектах одна з двох послідовностей комплементарна іншій з двох послідовностей, при цьому одна з послідовностей по суті комплементарна послідовності тЕкМА, одержаній в результаті експресії гена АГАБб1. Відповідно, 45КМА буде включати два олігонуклеотиди, де один олігонуклеотид описаний в даному документі як сенсова нитка, а другий олігонуклеотид описаний як відповідна антисенсова нитка. Описані в іншій частині в даному документі й відомі з рівня техніки комплементарні послідовності а5КМА також можуть міститися у вигляді самокомплементарних ділянок однієї молекули нуклеїнової кислоти, на відміну від перебування в складі окремих олігонуклеотидів.
Фахівцю в даній галузі добре відомо, що а85ЕМА з дуплексною структурою з 20-23, зокрема, з 21 пари основ були визнані особливо ефективними в індукуванні РНК-інтерференції (ЕІбазпіг еї а. ЕМВО 2001, 20:6877-6888). Однак, інші дослідники виявили, що більш короткі або більш довгі дуплексні структури РНК також можуть бути ефективними. В варіантах здійснення, описаних вище, завдяки природі олігонуклеотидних послідовностей, представлених в таблицях в даному документі, а85КМА, описані в даному документі, можуть включати щонайменше одну нитку довжиною мінімум 21 нуклеотид. З достатньою ймовірністю можна припускати, що більш короткі дуплекси з однієї з послідовностей, розкритих в даному документі, за винятком лише декількох нуклеотидів на одному або обох кінцях, можуть бути так же ефективні стосовно а5КМА, описаних вище. Отже, згідно з даним винаходом розглядаються Я5КМА з частковою послідовністю щонайменше з 15, 16, 17, 18, 19, 20 або більше суміжних нуклеотидів з однієї з послідовностей, розкритих в даному документі, і які відрізняються своєю здатністю інгібувати експресію гена АГА5БІ1 не більш ніж на 5, 10, 15, 20, 25 або 3095 інгібування від а5КМА, що містить повну послідовність.
Крім того, РНК, представлені в таблицях в даному документі, ідентифікують сайт в АГ А5Б1- транскрипті, який є сприйнятливим до КІЗС-опосередкованого розщеплення. Відповідно, даний винахід також описує ІКМА, які націлені на одну з таких послідовностей. В контексті даного документа мають на увазі, що ІКМА націлена на конкретний сайт РНК-транскрипта, якщо ІКМА сприяє розщепленню транскрипта в будь-якому місці в цьому конкретному сайті. Така ІЕМА буде, як правило, включати щонайменше 15 суміжних нуклеотидів з однієї з послідовностей, представлених в даному документі, наприклад, в таблицях 2, 3, 6, 7, 8, 9, 14, 15,18,20 і в таблицях 21-40, об'єднаних з додатковими нуклеотидними послідовностями, одержаними з ділянки, суміжної до вибраної послідовності в гені АГ А5БІ1.
Хоча цільова послідовність, як правило, має довжину 15-30 нуклеотидів, має місце широкий спектр придатності конкретних послідовностей в цьому діапазоні для спрямування розщеплення будь-якої визначеної цільової РНК. Ряд пакетів програмного забезпечення й рекомендації, викладені в даному документі, слугують в якості посібника для ідентифікації оптимальних цільових послідовностей для будь-якого даного цільового гена, але також можна використати емпіричний підхід, в якому "вікно" або "рамку даного розміру (в якості необмежувального прикладу 21 нуклеотид) буквально або фігурально (в тому числі, наприклад, іп б5іййсо) накладають на цільову послідовність РНК для ідентифікації послідовностей в розмірному діапазоні, які можуть виконувати роль цільових послідовностей. Пересуваючи "вікно" послідовності поступово на один нуклеотид вище або нижче щодо вихідного положення цільової послідовності, можна ідентифікувати наступну потенційну цільову послідовність до тих пір, доки не буде ідентифікований повний набір можливих послідовностей для кожного даного вибраного цільового розміру. За допомогою цього способу разом з системним синтезом і тестуванням ідентифікованих послідовностей (за допомогою аналізів, описаних в даному документі або 60 відомих з рівня техніки) для ідентифікації таких послідовностей з оптимальними якостями,
можна ідентифікувати ті послідовності РНК, які при націлюванні засобом на основі ІКМА опосередковують найкраще інгібування експресії цільових генів. Таким чином, в той час як ідентифіковані послідовності, наприклад, в таблицях в даному документі, представляють ефективні цільові послідовності, припускається, що додаткова оптимізація ефективності інгібування може бути досягнута шляхом поступового "переміщення вікна" на один нуклеотид вище або нижче щодо даних послідовностей для ідентифікації послідовностей з такими ж або кращими характеристиками інгібування.
Також припускається, що для будь-якої ідентифікованої послідовності, наприклад, в таблицях в даному документі, додаткова оптимізація може бути досягнута цілеспрямовано або додаванням, або видаленням нуклеотидів для одержання більш довгих або більш коротких послідовностей, і тестуванням таких послідовностей й послідовностей, одержаних шляхом переміщення вікна більш довгого або більш короткого розміру вище або нижче щодо цільової
РНК від даної точки. Також об'єднання цього підходу для одержання нових кандидатних цілей разом з тестуванням ефективності ІКМА на основі цих цільових послідовностей в аналізі інгібування, відомого з рівня техніки або описаного в даному документі, може мати результатом додаткові покращення в ефективності інгібування. Більш того, такі оптимізовані послідовності можна коректувати, наприклад, введенням модифікованих нуклеотидів, описаних в даному документі або відомих з рівня техніки, додаванням або змінами виступаючого кінця, або іншими модифікаціями, відомими з рівня техніки й/або описаними в даному документі для додаткової оптимізації молекули (наприклад, підвищення стабільності в сироватці або періоду напівжиття в крові, підвищення термостабільності, покращення трансмембранної доставки, націлювання на конкретну локацію або тип клітин, підвищення ступеня взаємодії з ферментами в межах шляху сайленсингу, підвищення рівня вивільнення з ендосом тощо) в якості інгібітору експресії.
ІЕМА, описана в даному документі, може містити одну або декілька помилково спарених основ щодо цільової послідовності. В одному варіанті здійснення ІКМА, описана в даному документі, містить не більше З помилково спарених основ. Якщо антисенсова нитка ІКМА містить помилково спарені основи щодо цільової послідовності, переважно, щоб ця область помилково спарених основ не була розташована в центрі ділянки комплементарності. Якщо антисенсова нитка ІКМА містить помилково спарені основи щодо цільової послідовності,
Зо переважно, щоб помилково спарена основа була обмежена розташуванням щонайменше в останніх 5 нуклеотидах або від 5- або 3-кінця ділянки комплементарності. Наприклад, для засобу на основі ІКМА з 23 нуклеотидів, нитка РНК якої комплементарна ділянці гена АГАБІ1, нитка РНК, як правило, не містить помилково спарену основу в центральних 13 нуклеотидах.
Способи, описані в даному документі, або способи, відомі з рівня техніки, можна застосовувати для визначення того, чи є іКМА, що містить помилково спарену основу щодо цільової послідовності, ефективною в інгібуванні експресії гена АГА5Б1І. Розгляд ефективності ІЕМА з помилково спареними основами в інгібуванні експресії гена АГА5І1 є важливим, особливо, якщо відомо, що конкретна ділянка комплементарності в гені АГА5БІ характеризується варіацією поліморфних послідовностей в популяції.
В одному варіанті здійснення щонайменше один кінець азКМА має однонитковий нуклеотидний виступаючий кінець з 1-4, як правило, 1 або 2 нуклеотидів. ад5КМА щонайменше з одним нуклеотидним виступаючим кінцем несподівано характеризуються більш високими інгібіторними властивостями стосовно своїх аналогів з тупими кінцями. В ще одному варіанті здійснення РНК з іЕМА, наприклад, а5КМА, хімічно модифікована для посилення стабільності або інших переважних характеристик. Нуклеїнові кислоти, описані в даному винаході, можуть бути синтезовані й/(або модифіковані способами, добре відомими з рівня техніки, такими як описані в "Сштепі ргоїосої5 іп писівїс асій спетізігу," Веаисаде, 5.Ї. еї аї. (Еадг5.), чУопп Уміеу 5 зоп5, Іпс., Мем/ МогкК, МУ, США, який включений тим самим в даний документ за допомогою посилання. Модифікації включають, наприклад, (а) кінцеві модифікації, наприклад, 5-кінцеві модифікації (фосфорилювання, кон'югацію, інвертовані зв'язки тощо), З3'-кінцеві модифікації (кон'югацію, нуклеотиди ДНК, інвертовані зв'язки тощо), (б) модифікації основ, наприклад, заміщення стабілізуючими основами, дестабілізуючими основами або основами, які утворюють пару основ з широким спектром партнерів, видалення основ (нуклеотиди з видаленими основами) або кон'юговані основи, (с) модифікації цукрів (наприклад, в 2'-положенні або 4- положенні, або наявність ациклічного цукру) або заміщення цукру, а також (4) модифікації кістяків, в тому числі модифікацію або заміщення фосфодіестерних зв'язків. Конкретні приклади сполук РНК, використовуваних в даному винаході, включають без обмеження РНК, що містять модифіковані кістяки або відмінні від природних міжнуклеозидні зв'язки. РНК з модифікованими кістяками включають, серед інших, такі, що не містять атом фосфору в кістяку. Стосовно даного бо опису, а також деяких згадувань з рівня техніки, модифіковані РНК без атома фосфору в межах їх міжнуклеозидного кістяка також можуть вважатися олігонуклеозидами. В конкретних варіантах здійснення модифіковані РНК будуть містити атом фосфору в їх міжнуклеозидному кістяку.
Кістяки модифікованої РНК включають, наприклад, фосфоротіосати, хіральні фосфоротіоати, фосфородитіоати, фосфотриестерии, складні аміноалкілфосфотриестери, метил- та інші алкіл- фосфонати, в тому числі 3'-алкіленфосфонати й хіральні фосфонати, Ффосфінати, фосфорамідати, в тому числі З-амінофосфорамідат й аміноалкілфосфорамідати, тіонофосфорамідати, тіоноалкілфосфонати, тіоноалкілфосфотриестери й борофосфати з типовими 3'-5'-зв'язками, їх 2'-5'-зв'язані аналоги й такі, що мають зворотну орієнтацію, де суміжні пари нуклеозидних одиниць зв'язуються 3-5 до 5-3 або 2-5' до 5-2". Також включені різні солі, змішані солі й форми вільних кислот.
Ілюстративні патенти США, в яких описане одержання наведених вище зв'язків, що містять фосфор, включають без обмеження патенти США МоМо 3687808; 4469863; 4476301; 5023243; 5177195; 5188897; 5264423; 5276019; 5278302; 5286717; 5321131; 5399676; 5405939; 5453496; 5455233; 5466677; 5476925; 5519126; 5536821; 5541316; 5550111; 5563253; 5571799; 5587361; 5625050; 6028188; 6124445; 6160109; 6169170; 6172209; 6239265; 6277603; 6326199; 6346614; 6444423; 6531590; 6534639; 6608035; 6683167; 6858715; 6867294; 6878805; 7015315; 7041816; 7273933; 7321029 і патент США КЕЗ39464, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання.
Кістяки модифікованих РНК, які не мають атом фосфору, включають кістяки, утворені коротколзанцюжковими алкільними або циклоалкільними міжнуклеозидними зв'язками, змішаними гетероатомами й алкільними або циклоалкільними міжнуклеозидними зв'язками, або одним або декількома коротколанцюжковими гетероатомними або гетероциклічними міжнуклеозидними зв'язками. Вони включають кістяки з морфоліновими зв'язками (частково утворені з частини нуклеозиду, що містить цукор); силоксанові кістяки; сульфідні, сульфоксидні й сульфонові кістяки;х формацетильні й тіоформацетильні кістяки; метиленформацетильні та тіоформацетильні кістяки; кістяки, що містять алкен; сульфаматні кістяки; метиленімінові й метиленгідразинові кістяки; сульфонатні й сульфонамідні кістяки; амідні кістяки та інші, що містять частини змішаних компонентів М, 0, 5 і СН».
Ілюстративні патенти США, в яких описане одержання наведених вище олігонуклеозидів, включають без обмеження патенти США МеоМе 5034506; 5166315; 5185444: 5214134; 5216141; 5235033; 564562; 5264564; 5405938; 5434257; 5466677; 5470967; 5489677; 5541307; 5561225; 5596086; 5602240; 5608046; 5610289; 5618704; 5623070; 5663312; 5633360; 5677437 і 5677439, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання.
В інших міметиках РНК, що є придатними або припускаються для застосування в ІКМА, як цукор, так і міжнуклеозидний зв'язок, тобто кістяк нуклеотидних одиниць, заміщені новими групами. Одиниці основ зберігаються для гібридизації з відповідною цільовою сполукою нуклеїнової кислоти. Одна така олігомерна сполука, міметик РНК, який, як було показано, має дуже гарні властивості для гібридизації, називається пептидо-нуклеїновою кислотою (РМА). В сполуках РМА кістяк РНК, що містить цукор, заміщений кістяком, що містить амід, зокрема, аміноетилгліциновим кістяком. Нуклеотидні основи зберігаються й з'єднуються безпосередньо або опосередковано з атомами аза-азоту в амідній частині кістяка. Ілюстративні патенти США, в яких описане одержання сполук РМА, включають без обмеження патенти США МоМо 5539082; 5714331 і 5719262, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання.
Додатковий опис сполук РМА можна знайти, наприклад, в Міеїбвеп еї аї., Зсіепсе, 1991, 254, 1497-1500.
Деякі варіанти здійснення, описані в даному винаході, включають РНК з фосфоротіоатними кістяками й олігонуклеозиди з кістяками з гетероатомами й, зокрема, --СН2--МН--СНе--, --БНе--
М(СНз)--0--Сне--(відомий як метилен (метиліміно) або ММІ кістякі,. --СНе2--0--М(СНз)--СНе--, -- 0 СНоА-М(СНз)-М(СНз)-СНе-- 000 --М(СНз)-СНе2--СНо--де нативний кістяк фосфодіестеру представлений як --0--Р--0--СНео--| зазначеного вище патенту США Мо 5489677 і амідні кістяки зазначеного вище патенту США Мо 5602240. В деяких варіантах здійснення РНК, описані в даному документі, характеризуються структурами морфолінового кістяка згідно із зазначеним вище патентом США Ме 5034506.
Модифіковані РНК також можуть містити один або декілька фрагментів з заміщеним цукром.
ІКМА, наприклад, а5КМА, описані в даному документі, можуть включати в 2'- положенні один з наступних: ОН; Е; 0-, 5- або М-алкіл; О-, 5- або М-алкеніл; О-, 5- або М-алкініл або О-алкіл-О- алкіл, де алкіл, алкеніл й алкініл можуть бути заміщеними або незаміщеними С1-С:іоалкілом або
С2-Стоалкенілом й алкінілом. Ілюстративні придатні модифікації включають О(СНг)пО|птСНз, (510) о(СнУ Осн», Ф(СНа)оМНег, О(СНа)иСНз, О(СНаг)оОМН» ї О(ССНОЮМ(СНег)пСНз) г, де п і т являють собою від 1 до приблизно 10. В інших варіантах здійснення 45ЕМА включають в 2'-положенні один з наступних: нижчий С1-Сіосалкіл, заміщений нижчий алкіл, алкарил, аралкіл, О-алкарил або О-аралкіл, ЗН, 5СНз, ОСМ, СІ, Ві, СМ, СЕз, ОСЕз, БОСН:з, 5О2СНз, ОМО», МО», Мз, МНе, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкарил, аміноалкіламіно, поліалкіламіно, заміщений силіл, групу, що розщеплює РНК, репортерну групу, інтеркалятор, групу для покращення фармакокінетичних властивостей іІБЕМА або групу для покращення фармакодинамічних властивостей іІеМА та інші замісники з подібними властивостями. В деяких варіантах здійснення модифікація включає 2'-метоксіетокси (2'-0--СНаСНгОсСН», також відомий як 2"-О-(2-метоксіетил) або 2'-МОЕ) (Мапіп сеї аї!., Нем. Спіт. Асіа, 1995, 78:486-504), тобто алкоксі-алкоксигрупу. ІНШОЮ ілюстративною модифікацією є 2'-диметиламінооксіетокси, тобто група О(СН2)25ОМ(СНз)», також відома як 2-ОМАОЕ, як описано нижче в прикладах в даному документі, і 2- диметиламіноетоксіетокси (також відомий з рівня техніки як 2'-О-диметиламіноетоксієтил або 2'-
ОМАЕОЕ), тобто 2'-0--СНг--0--СНо--М(СНг)г2, також описаний нижче в прикладах в даному документі.
В інших варіантах здійснення засіб на основі ІЕМА містить один або декілька (наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше) ациклічних нуклеотидів (або нуклеозидів). В певних варіантах здійснення сенсова нитка або антисенсова нитка, або як сенсова нитка, так і антисенсова нитка, включають менше п'яти ациклічних нуклеотидів на нитку (наприклад, чотири, три, два або один ациклічний нуклеотид на нитку). Один або декілька ациклічних нуклеотидів можуть бути розташовані, наприклад, в двонитковій ділянці сенсової або антисенсової нитки, або обох ниток; на 5'-кінці, 3'-кінці, як на 5"-, так і на 3'-кінці сенсової або антисенсової нитки, або обох ниток засобу на основі ІЕМА. В одному варіанті здійснення один або декілька ациклічних нуклеотидів знаходяться в положеннях 1-8 сенсової або антисенсової нитки, або обох. В одному варіанті здійснення один або декілька ациклічних нуклеотидів знаходяться в антисенсовій нитці в положеннях 4-10 (наприклад, положеннях 6-8) від 5'-кінця антисенсової нитки. В іншому варіанті здійснення один або декілька ациклічних нуклеотидів знаходяться на одному або обох 3'-кінцевих виступаючих кінцях засобу на основі ІЕМА.
Вираз "ациклічний нуклеотид" або "ациклічний нуклеозид", використовуваний в даному документі, відноситься до будь-якого нуклеотиду або нуклеозиду з ациклічним цукром,
Зо наприклад, ациклічною рибозою. Ілюстративний ациклічний нуклеотид або нуклеозид може включати нуклеотидну основу, наприклад, нуклеотидну основу, яка є модифікованою або зустрічається в природі (наприклад, нуклеотидну основу, описану в даному документі). В певних варіантах здійснення зв'язок між будь-якими з атомів вуглецю рибози (С1, С2, С3, С4 або С5), незалежно або в комбінації, відсутній з боку нуклеотиду. В одному варіанті здійснення зв'язок між атомами вуглецю С2-С3 рибозного кільця відсутній, наприклад, мономер ациклічного 2'-3'- секо-нуклеотиду. В інших варіантах здійснення зв'язок між С1-С2, Сб3-С4 або С4-С5 відсутній (наприклад, мономер 1-2", 3-4" або 4/-5'-секо-нуклеотиду). Ілюстративні ациклічні нуклеотиди розкриті в 5 8314227, включеному в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. Наприклад, ациклічний нуклеотид може включати будь-який з мономерів О-) на фігурах 1-2 згідно з 5 8314227. В одному варіанті здійснення ациклічний нуклеотид включає наступний мономер: : а а. Основа дет о й
Її ї оон пев і де основа являє собою нуклеотидну основу, наприклад, нуклеотидну основу, яка є модифікованою або зустрічається в природі (наприклад, нуклеотидну основу, описану в даному документі).
В певних варіантах здійснення ациклічний нуклеотид може бути модифікований або дериватизований, наприклад, при об'єднанні ациклічного нуклеотиду з іншим фрагментом, наприклад, лігандом (наприклад, СаЇМАс, холестерином в якості лігандів), алкілом, поліаміном, цукром, поліпептидом, серед інших.
В інших варіантах здійснення засіб на основі І(ІВМА включає один або декілька ациклічних нуклеотидів й одну або декілька І МА (наприклад, І МА, описану в даному документі). Наприклад, один або декілька ациклічних нуклеотидів і/або одна або декілька МА можуть знаходитися в сенсовій нитці, антисенсовій нитці або обох. Число ациклічних нуклеотидів в одній нитці може бути однаковим або може відрізнятися від числа І МА в протилежній нитці. В певних варіантах здійснення сенсова нитка й/(або антисенсова нитка містить менше п'яти МА (наприклад, чотири, три, два або одну І МА), розташованих в двонитковій ділянці або 3'-виступаючому кінці.
В варіантах здійснення одна або дві МА розташовані в двонитковій ділянці З'-євиступаючого кінця сенсової нитки. Альтернативно, або в комбінації, сенсова нитка й/або антисенсова нитка містить менше п'яти ациклічних нуклеотидів (наприклад, чотири, три, два або один ациклічний нуклеотид) в двонитковій ділянці або З3'-виступаючому кінці В одному варіанті здійснення сенсова нитка засобу на основі ІКМА містить одну або дві І МА в 3'-виступаючому кінці сенсової нитки, і один або два ациклічних нуклеотиди в двонитковій ділянці антисенсової нитки (наприклад, в положеннях 4-10 (наприклад, положеннях 6-8) від 5'-кінця антисенсової нитки) засобу на основі іІЕМА.
В інших варіантах здійснення включення одного або декількох ациклічних нуклеотидів (окремо або на додаток до однієї або декількох МА) в засіб на основі ІЕМА приводить до одного або декількох (або всіх) з наступного: (ї) зниження нецільового ефекту; (її) зниження участі супровідної нитки в КМАЇ; (ії) підвищення специфічності спрямовуючої нитки до її цільової тЕМА; (їм) зниження нецільового ефекту тісгоКМА; (м) підвищення стабільності; або (мі) підвищення стійкості до руйнування молекули іІКМА.
Інші модифікації включають 2'-метокси (2'-ОСН»з), 2'-амінопропокси (2-ОСН».СН.СНМН») і 2'- фтор (2-Е). Подібні модифікації також можуть бути здійснені в інших положеннях РНК з ікМА, зокрема, в 3З'єположенні цукру в 3'-кінцевому нуклеотиді або в 2'-5'-зв'язаних 5ЕМА і в 5'- положенні 5'-кінцевого нуклеотиду. ІКЖМА також можуть містити міметики цукрів, такі як циклобутилові фрагменти, замість пентофуранозильного цукру. Ілюстративні патенти США, в яких описане одержання таких структур з модифікованими цукрами, включають без обмеження патенти США МоМо 4981957; 5118800; 5319080; 5359044; 5393878; 5446137; 5466786; 5514785; 5519134; 5567811; 5576427; 5591722; 5597909; 5610300; 5627053; 5639873; 5646265; 5658873; 5670633 і 5700920, деякі з яких належать авторам даної заявки, і кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання.
ІЕМА також можуть включати в себе модифікації або заміщення нуклеотидної основи (що часто називається в рівні техніки просто "основою"). Використовувані в даному документі
Зо "немодифіковані" або "природні" нуклеотидні основи включають пуринові основи аденін (А) і гуанін (5), і піримідинові основи тимін (Т), цитозин (С) і урацил (Ш). Модифіковані нуклеотидні основи включають інші синтетичні й природні нуклеотидні основи, такі як 5Х-метилцитозин (5-те-
С), 5-гідроксиметилцитозин, ксантин, гіпоксантин, 2-аміноаденін, б-метил- та інші алкіл-похідні аденіну й гуаніну, 2-пропіл- та інші алкіл-похідні аденіну й гуаніну, 2-тіоурацил, 2-тіотимін і 2- тіоцитозин, 5-галогенурацил і цитозин, 5-пропінілурацил і цитозин, б-азоурацил, цитозин і тимін, 5-урацил (псевдоурацил), 4-тіоурацил, 8-галоген-, 8-аміно-, 8-тіол-, 8-тіоалкіл-, 8-гідроксил- та інші 8-заміщені аденіни й гуаніни, 5-галоген-, зокрема, 5-бром-, 5-трифторметил- та інші 5- заміщені урацили й цитозини, 7-метилгуанін і 7-метиладенін, 8-азагуанін і 8-азааденін, 7- деазагуанін і 7-деазааденін, а також З-деазагуанін і З-деазааденін. Додаткові нуклеотидні основи включають розкриті в патенті США Мо 3687808, розкриті в Моайеа Мисіеовідев5 іп
Віоспетівігу, Віотесппоіїоду апа Медісіпе, Негадем/|п, Р. ей. У/Пеу-МСН, 2008; розкриті в Те
Сопсізе Епсусіорєедіа ОЇ Роїутег бсієпсе Апа Епаіпеєгіпу, раде5 858-859, Кговспм/ї», У. І, єдй.
Уонп У/їеу г Бопв, 1990, розкриті в Епадіїзснй еї а!., Апдежмапаге Спетіє, Іпіегпайопа! Едіп, 1991, 30, 613, а також розкриті в Запаймі, М 5., Спарієї 15, а528МА Везвагсі апа Арріїсайоп5, раде5 289-302, СтооКе, 5. Т. апа І ерієи, В., Ед., САС Ргев5, 1993. Деякі з цих нуклеотидних основ особливо придатні для підвищення афінності зв'язування олігомерних сполук, описаних в даному винаході. Вони включають 5-заміщені піримідини, б-азапіримідини й М-2, М-6 їі 0-6 заміщені пурини, в тому числі 2-амінопропіладенін, 5-пропінілурацил і 5-пропінілцитозин. Було показано, що 5-метилцитозинові заміщення підвищують стабільність дуплексу нуклеїнових кислот на 0,6-1,2 72 (Запопмі, М. 5., СгооКе, 5. Т. апа Герієи, В., Еа5., агЕМА Кезеагсп апа
Арріїсайопв, СВО Ргев5, Воса Вашюп, 1993, рр. 276-278) і являють собою ілюстративні заміщення основ, ще більш конкретно при комбінації з 2'-О-метоксіетильними модифікаціями цукрів.
Ілюстративні патенти США, які описують одержання певних зазначених вище модифікованих нуклеотидних основ, а також інших модифікованих нуклеотидних основ, включають без обмеження зазначений вище патент США Ме3687808, а також патенти США МоМо 4845205; 513030; 5134066; 5175273; 5367066; 5432272; 5457187; 5459255; 5484908; 5502177; 5525711; 5552540; 5587469; 5594121; 5596091; 5614617; 5681941; 6015886; 6147200; 6166197; 6222025; 6235887; 6380368; 6528640; 6639062; 6617438; 7045610; 7427672 і 7495088, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання, і патент США Мо 5750692, також 60 включений в даний документ за допомогою посилання.
РНК з ІЇКМА також може бути модифікована з включенням однієї або декількох (наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше) замкнених нуклеїнових кислот (І МА) (що також називаються в даному документі "замкненими нуклеотидами"). В одному варіанті здійснення замкнена нуклеїнова кислота являє собою нуклеотид з модифікованим рибозним фрагментом, в якому рибозний фрагмент містить додаткові місткові з'єднувальні, наприклад, 2'- і 4-атоми вуглецю. Така структура ефективно "замикає" рибозу в 3'-ендо структурній конформації. Було показано, що додавання замкнених нуклеїнових кислот в 5ікМА підвищує стабільність 5ікМА в сироватці, підвищує термостабільність і знижує нецільові ефекти (ЕЇІтеп, .«). еї аї., (2005) Мисієвїс
Асіаз Везєагсі 33(1):439-447; Моок, ОВ. евї аї., (2007) Мої! Сапс Тег 6(3):833-843; СтипмеПетг, А. еїаї., (2003) Мисівїс Асід5 Незеагспі 31(12):3185-3193).
Ілюстративні патенти США, в яких описане одержання нуклеотидів з замкненими нуклеїновими кислотами, включають в себе без обмеження наступні: патенти США МоМо 6268490; 6670461; 6794499; 6998484; 7053207; 7084125; 7399845 і 8314227, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті. Ілюстративні МА включають без обмеження 2", 4'-С-метиленбіциклонуклеотид (див., наприклад, Умепдеї еї аї., міжнародну публікацію РСТ Мо МУО 00/66604 і УМО 99/14226).
В інших варіантах здійснення засоби на основі ІБМА включають один або декілька (наприклад, приблизно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше) нуклеотидів з С-затискачем.
Нуклеотид з (з-затискачем являє собою модифікований аналог цитозину, де модифікації надають здатність зв'язуватися водневими зв'язками як по Уотсону і Крику, так і по Хугстину, з комплементарним гуаніном в дуплексі, див., наприклад, І іп апа Макеиссі, 1998, У. Ат. Спет.
Бос., 120, 8531-8532. Заміщення одного аналога з С-затискачем в олігонуклеотиді може приводити до значно підвищеної термостабільності спіралі й розпізнавання помилково спарених основ при гібридизації з комплементарними олігонуклеотидами. Включення таких нуклеотидів в молекули ІКМА може приводити до підвищеної афінності й специфічності до цілей нуклеїнових кислот, комплементарних послідовностям або матричним ниткам.
Потенційно стабілізуючі модифікації на кінцях молекул РНК можуть включати в себе М- (ацетиламінокапроїл)-4-гідроксипролінол.: (Нур-С6-МНАс), М-(капроїл-4-гідроксипролінол (Нур-
Сб), М-(ацетил-4-гідроксипролінол о (Нур-МНАс), тимідин-2--О-дезокситимідин (етер), /-М-
Зо (амінокапроїл)-4-гідроксипролінол (Нур-Сб-аміно), 2-докозаноїл-уридин-3"-фосфат, інвертована основа аг(іаТ) та інші. Розкриття такої модифікації можна знайти в публікації РСТ МеУМ/О 2011/005861.
Мотиви ІВМА
В одному варіанті здійснення послідовність сенсової нитки може бути представлена формулою (1):
Б пр-Ма-(Х Х Х )-Мь-м М М -Мь-(2 2 2 3-Ма-па З" (І) де кожна з і та | незалежно дорівнює 0 або 1; кожна з р і д незалежно дорівнює 0-6; кожна Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-25 модифікованих нуклеотидів, при цьому кожна послідовність містить щонайменше два модифікованих різними способами нуклеотиди; кожна Мь незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10 модифікованих нуклеотидів;
КОЖНИЙ Пр і пд незалежно являє собою виступаючий нуклеотид; де МБ і У мають неоднакову модифікацію; і кожний з ХХХ, УТ і 277 незалежно являє собою один мотив з трьох однакових модифікацій трьох послідовних нуклеотидів. Переважно, в 7У У всі нуклеотиди 2'-Е-модифіковані.
В одному варіанті здійснення Ме і/або Мь має модифікації змінного патерну.
В одному варіанті здійснення мотив УУУ знаходиться в сайті розщеплення сенсової нитки або поруч з ним. Наприклад, якщо засіб для ЕМАЇї містить дуплексну ділянку, яка має довжину 17-23 нуклеотиди, то мотив УУУ може знаходитися в сайті розщеплення або поруч з ним (наприклад, може знаходитися в положеннях 6, 7, 8, 7, 8,9, 8, 9,10, 9,10, 11, 10, 11, 12 або 11, 12, 13) в сенсовій нитці, при цьому відлік починається з 1-го нуклеотиду від 5'-кінця або, необов'язково, відлік починається з 1-го спареного нуклеотиду в дуплексній ділянці від 5'-кінця.
В одному варіанті здійснення і дорівнює 1, а | дорівнює 0, або і дорівнює 0, а | дорівнює 1, або як і, так і | дорівнюють 1. Сенсова нитка, таким чином, може бути представлена наступними формулами:
Б пр-Ма- У М-Мь-222-Ма-па З" (ІБ); бо Б пр-Ма-ХХХ-МьЬ-У М -Ма-Па З" (Іс); або
Б пр-Ма-ХХХ-МьЬ-У УМ -Мь-222-Ма-Ппа З" (Ід).
В тих випадках, коли сенсова нитка представлена формулою (ІБ), Мь являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 або 0 модифікованих нуклеотидів. Кожна Ма незалежно може являти собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
В тих випадках, коли сенсова нитка представлена формулою (Іс), Мь являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 або 0 модифікованих нуклеотидів. Кожна Ма незалежно може являти собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
В тих випадках, коли сенсова нитка представлена формулою (Ід), кожна Мь незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 або 0 модифікованих нуклеотидів. Переважно, Мь дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Кожна Ма незалежно може являти собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
Кожна з Х, У і 7 може бути однаковою або відрізнятися від решти.
В інших варіантах здійснення і дорівнює 0, а | дорівнює 0, і сенсова нитка може бути представлена формулою:
Б пр-Ма- УМ У- Ма-Па З" (Іа).
В тих випадках, коли сенсова нитка представлена формулою (Іа), кожна Ма незалежно може являти собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
В одному варіанті здійснення послідовність антисенсової нитки ЕМАїЇ може бути представлена формулою (ІІ):
Б па-Ма- (2 Мь- У У -МЬ- (ХХ Х-М'а-пр З (ПІ) де кожна з К і Ї незалежно дорівнює 0 або 1; кожна з р'ї 4 незалежно дорівнює 0-6; кожна Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-25 модифікованих нуклеотидів, при цьому кожна послідовність містить щонайменше два модифікованих різними способами нуклеотиди; кожна Мь незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10 модифікованих нуклеотидів; кожна з пр' і пд незалежно являє собою виступаючий нуклеотид; де Мь ії 7 мають неоднакову модифікацію; та кожний з ХХХ, У Її 277 незалежно являє собою один мотив з трьох однакових модифікацій трьох послідовних нуклеотидів.
В одному варіанті здійснення Ма і/або Мь' містить модифікації змінного патерну.
Мотив У" знаходиться в сайті розщеплення антисенсової нитки або поруч з ним.
Наприклад, якщо засіб для КМАЇ містить дуплексну ділянку, яка має довжину 17-23 нуклеотиди, то мотив "У" може знаходитися в положеннях 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14 або 13, 14, 15 антисенсової нитки, при цьому відлік починається з 1-го нуклеотиду від 5'-кінця або, необов'язково, відлік починається з 1-го спареного нуклеотиду в дуплексній ділянці від 5'-кінця.
Переважно, мотив У" знаходиться в положеннях 11, 12, 13.
В одному варіанті здійснення в мотиві У" всі нуклеотиди 2-«ОМе-модифіковані.
В одному варіанті здійснення К дорівнює 1, а І дорівнює 0, або К дорівнює 0, а І дорівнює 1, або як К, так і І дорівнюють 1.
Антисенсова нитка, таким чином, може бути представлена наступними формулами:
Б па-Ма-2 22 -Мь- У У -Ма-Пр З" (ПІБ);
Б Ппа-Ма- У У У-МЬ-Х ХХ -пр З" (Пс); або
Б па-Ма- 72 И-МЬ- У -Мь- Ж Х Ма Пр З" (Па).
В тих випадках, коли антисенсова нитка представлена формулою (ІБ), Мь являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 або 0 модифікованих нуклеотидів. Кожна Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2- 20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
В тих випадках, коли антисенсова нитка представлена формулою (Пс), Ме являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 або 0 модифікованих нуклеотидів. Кожна Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2- 20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів. бо В тих випадках, коли антисенсова нитка представлена формулою (І), кожна Мь" незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 або 0 модифікованих нуклеотидів. Кожна Ма" незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів. Переважно, Мь дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5абовб.
В інших варіантах здійснення К дорівнює 0, а І дорівнює 0, і антисенсова нитка може бути представлена формулою:
Б прАМа- У - Ма-па З" (Іа).
В тих випадках, коли антисенсова нитка представлена як формула (Па), кожна Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
Кожна з Х", У і 2" може бути однаковою або відрізнятися від решти.
Кожний нуклеотид сенсової нитки й антисенсової нитки незалежно може бути модифікований І МА, НМА, СемА, 2'-метоксіетилом, 2-О-метилом, 2"-О-алілом, 2'-С- алілом, 2'- гідроксилом або 2'"-фтором. Наприклад, кожний нуклеотид сенсової нитки й антисенсової нитки незалежно модифікований 2'-О-метилом або 2'-фтором. Кожна Х, У, 27, Х, У і 2, зокрема, може являти собою 2'-О-метил-модифікацію або 2'-фтор-модифікацію.
В одному варіанті здійснення сенсова нитка засобу для ЕМАїі може містити мотив УУУ, що знаходиться в 9, 10 їі 11 положеннях нитки, в тих випадках, коли дуплексна ділянка складає 21 нуклеотид, при цьому відлік починається з 1-го нуклеотиду від 5'-кінця або, необов'язково, відлік починається з 1-го спареного нуклеотиду в дуплексній ділянці від 5'-кінця; і М являє собою 2-Е- модифікацію. Сенсова нитка може додатково містити мотив ХХХ або мотиви 27277 в якості фланкуючих модифікацій на протилежному кінці дуплексної ділянки; і кожний з ХХХ і 277 незалежно являє собою 2'-ОМе-модифікацію або 2'-Е-модифікацію.
В одному варіанті здійснення антисенсова нитка може містити мотив У", що знаходиться в положеннях 11, 12, 13 нитки, при цьому відлік починається з 1-го нуклеотиду від 5'-кінця або, необов'язково, відлік починається з 1-го спареного нуклеотиду в дуплексній ділянці від 5'-кінця; і
Ж являє собою 2'-О-метил-модифікацію. Антисенсова нитка може додатково містити мотив
ХХХ або мотиви 2277 в якості фланкуючих модифікацій на протилежному кінці дуплексної ділянки; і кожний з ХХХ і 2727 незалежно являє собою 2'-ОМе-модифікацію або 2-Б-
Зо модифікацію.
Сенсова нитка, представлена будь-якою з вищенаведених формул (Іа), (ІБ), (Іс) ї (Ід), утворює дуплекс з антисенсовою ниткою, представленою будь-якою з формул (Па), (ПІБ), (Пс) і (ПО), відповідно.
Відповідно, засоби для КМАї для застосування в способах за даним винаходом можуть містити сенсову нитку й антисенсову нитку, при цьому кожна нитка містить 14-30 нуклеотидів, дуплекс для КМАЇї, представлений формулою (ІП): сенсова: 5" пр-Ма-(Х Х Х);-Мь- М М М -Мь -(2 2 2) Ма-па З! антисенсова: 3" пр-Ма «(ХХ )к-Мь-У и -Мь-(222У-Ма-па 5 (І) де кожна з і, |, К і Ї незалежно дорівнює 0 або 1; кожна з р, р", 4 і 4. незалежно дорівнює 0-6; кожна Ма і Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-25 модифікованих нуклеотидів, при цьому кожна послідовність містить щонайменше два модифікованих різними способами нуклеотиди; кожна Мь і Мь незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10 модифікованих нуклеотидів; де кожна Пр, Пр, Па ії па, Кожна з яких може бути присутньою або відсутньою, незалежно являє собою виступаючий нуклеотид; і кожний з ХХХ, УМ, 222, ХХХ, У і 2777 незалежно являє собою один мотив з трьох ідентичних модифікацій трьох послідовних нуклеотидів.
В одному варіанті здійснення і дорівнює 0, а | дорівнює 0; або і дорівнює 1, а | дорівнює 0; або і дорівнює 0, а | дорівнює 1; або як і, так і | дорівнюють 0; або як і, так і | дорівнюють 1. В іншому варіанті здійснення К дорівнює 0, а І дорівнює 0; або К дорівнює 1, а І дорівнює 0; К дорівнює 0, а І дорівнює 1; або як К, так і І дорівнюють 0; або як К, так і І дорівнюють 1.
Ілюстративні комбінації сенсової нитки й антисенсової нитки, що утворюють дуплекс для
ЕМАЇ, включають формули, наведені нижче:
Б пр- Ма-М М М -Ма-па З! бо З' пр-Ма-У МУ -Мапа 5'
(Ша)
Б пр-Ма- М М ОМ -Мь -2 2 2 -Ма-па З"
З' пр-Ма- У УЖ -Мь-222-Мапа 5 (ПІБ)
Б'пр-Ма- Х Х ОХ -Мь-М М М - Ма-па З"
З' пр-Ма-Х' ХХ -Мь-У у -Ма-па 5 (Ше)
Б пр-Ма-Х Х Х -Мь-М М М -Мь- 2 2 2 -Ма-па З"
З пр-Ма-Х ХХ АМьЬ- У У У-Мь-2 22 -Ма-па 5 (па)
В тих випадках, коли засіб для ЕМАї представлений формулою (Ша), кожна Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
В тих випадках, коли засіб для ЕМАї представлений формулою (ІБ), кожна Мь незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 1-10, 1-7, 1-5 або 1-4 модифікованих нуклеотиди. Кожна Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
В тих випадках, коли засіб для КМАї представлений формулою (Пс), кожна Мь, Мь незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 або 0 модифікованих нуклеотидів. Кожна Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів.
В тих випадках, коли засіб для ЕМАії представлений формулою (Ша), кожна Мь, Мь незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2 або 0 модифікованих нуклеотидів. Кожна Ма, Ма незалежно являє собою олігонуклеотидну послідовність, що містить 2-20, 2-15 або 2-10 модифікованих нуклеотидів. Кожна з Ма, Ма, Мь і
Мь незалежно містить модифікації змінного патерну.
Кожна з Х, М і 7 в формулах (І), (Ша), (ПІБ), (Шс) ї (Ша) може бути однаковою або відрізнятися від решти.
В тих випадках, коли засіб для КМАї представлений формулою (ІІІ), (Ша), (ПІБ), (Ше) ії «Ша,
Зо щонайменше один з нуклеотидів У може утворювати пару основ з одним з нуклеотидів У.
Альтернативно, щонайменше два з нуклеотидів М утворюють пари основ з відповідними нуклеотидами У; або всі три з нуклеотидів М утворюють пари основ з відповідними нуклеотидами У".
В тих випадках, коли засіб для ЕМАїі представлений формулою (ПІБ) або (Па), щонайменше один з нуклеотидів 2 може утворювати пару основ з одним з нуклеотидів -. Альтернативно, щонайменше два з нуклеотидів 7 утворюють пари основ з відповідними нуклеотидами 2"; або всі три з нуклеотидів 2 утворюють пари основ з відповідними нуклеотидами 2"
В тих випадках, коли засіб для КМАї представлений в якості формули (Пс) або (ШО), щонайменше один з нуклеотидів Х може утворювати пару основ з одним з нуклеотидів Х".
Альтернативно, щонайменше два з нуклеотидів Х утворюють пари основ з відповідними нуклеотидами Х; або всі три з нуклеотидів Х утворюють пари основ з відповідними нуклеотидами Х".
В одному варіанті здійснення модифікація нуклеотиду М відрізняється від модифікації нуклеотиду У, модифікація нуклеотиду 7 відрізняється від модифікації нуклеотиду 2", і/або модифікація нуклеотиду Х відрізняється від модифікації нуклеотиду Х".
В одному варіанті здійснення в тих випадках, коли засіб для КМАЇї представлений формулою (Ша), модифікаціями Ма є 2'-О-метил- або 2'-фтор-модифікації. В іншому варіанті здійснення в тих випадках, коли засіб для ЕМАЇї представлений формулою (Па), модифікаціями Ма є 2/-0- метил- або 2'-фтор-модифікації, і про 20, і щонайменше один про з'єднаний з сусіднім нуклеотидом за допомогою фосфоротіоатного зв'язку. В ще одному варіанті здійснення в тих випадках, коли засіб для КМАЇї представлений формулою (Ша), модифікаціями Ма є 2'-О-метил- або 2'-фтор-модифікації, пр 20, і щонайменше один пр' з'єднаний з сусіднім нуклеотидом за допомогою фосфоротіоатного зв'язку, а сенсова нитка кон'югована з одним або декількома похідними саМАс, приєднаними за допомогою двовалентного або тривалентного розгалуженого лінкера. В іншому варіанті здійснення в тих випадках, коли засіб для ЕМАЇ представлений формулою (Па), модифікаціями Ма є 2'-О-метил- або 2'-фтор-модифікації, Пр'»0, і щонайменше один пр з'єднаний з сусіднім нуклеотидом за допомогою фосфоротіоатного зв'язку, сенсова нитка містить щонайменше один фосфоротіоатний зв'язок, і сенсова нитка кон'югована з одним або декількома похідними (заюмАс, приєднаними за допомогою 60 двовалентного або тривалентного розгалуженого лінкера.
В одному варіанті здійснення в тих випадках, коли засіб для КМАЇї представлений формулою (Ша), модифікаціями Ма є 2'-О-метил- або 2'-фтор-модифікації, пр 20, і щонайменше один пр з'єднаний з сусіднім нуклеотидом за допомогою фосфоротіоатного зв'язку, сенсова нитка містить щонайменше один фосфоротіоатний зв'язок, і сенсова нитка кон'югована з одним або декількома похідними ЗаіМАс, приєднаними за допомогою двовалентного або тривалентного розгалуженого лінкера.
В одному варіанті здійснення засіб для КМАЇї є мультимером, що містить щонайменше два дуплекси, представлені формулою (ІІ), (Ша), (ПІБ), (Пс) ї (Ша), де дуплекси з'єднані лінкером.
Лінкер може бути розщеплюваним або нерозщеплюваним. Необов'язково, мультимер додатково містить ліганд. Кожний з дуплексів може бути націлений на один і той же ген або на два різних гени або кожний з дуплексів може бути націлений на один і той же ген у двох різних цільових сайтах.
В одному варіанті здійснення засіб для ЕМАЇї є мультимером, що містить три, чотири, п'ять, шість або більше дуплексів, представлених формулою (ЇЇ), (Ша), (ПІБ), (Пс) ї (Ша), де дуплекси з'єднані лінксером. Лінкер може бути розщеплюваним або нерозщеплюваним. Необов'язково, мультимер додатково містить ліганд. Кожний з дуплексів може бути націлений на один і той же ген або на два різних гени або кожний з дуплексів може бути націлений на один і той же ген у двох різних цільових сайтах.
В одному варіанті здійснення два засоби для КМАЇї, представлені формулою (І), (Ша), «(ПІБ), (Шс) ї (Ша), з'єднані один з одним на 5'-кінці, і один або обидва 3'-кінця необов'язково кон'юговані з лігандом. Кожний з засобів може бути націлений на один і той же ген або на два різних гени або кожний із засобів може бути націлений на один і той же ген у двох різних цільових сайтах.
Кон'югати ІВМА
Засоби на основі ІВМА, розкриті в даному документі, можуть знаходитися в формі кон'югатів.
Кон'югат може бути приєднаний в будь-якому придатному положенні в молекулі іВМА, наприклад, на 3'-кінці або 5'-кінці сенсової або антисенсової нитки. Кон'югат необов'язково приєднаний за допомогою лінкера.
В деяких варіантах здійснення засіб на основі ІВМА, описаний в даному документі, зв'язаний хімічно з одним або декількома лігандами, фрагментами або кон'югатами, які можуть надавати функціональність, наприклад, з впливом на (наприклад, з посиленням) активність, розподіл в клітині або захоплення клітиною іІВМА. Такі фрагменти включають без обмеження ліпідні фрагменти, такі як холестериновий фрагмент (І еізіпдег еї а!., Ргос. Маї!. Асіа. сі. ОБА, 1989, 86: 6553-6556), холева кислота (Мапонагап єї аї., Віогд. Мед. Спет. І еї., 1994, 4:71053-1060), тіоетер, наприклад, берил-5-тритилтіол (Мапопагап еєї аї., Апп. М.М. Асай. 5сі., 1992, 660:306- 309; Мапопагап еї аї., Віогд. Мед. Спет. ГІ еї., 1993, 3:2765-2770), тіохолестерин (Обетаизег єї аі,, Мисі. Асідз Вев., 1992, 20:533-538), аліфатичний ланцюг, наприклад, додекандіолові або ундецилові залишки (Заізоп-Веп тоагаз евї а!., ЕМВО .)., 1991, 10:1111-1118; Карапом вії а!І., РЕВ5
І ейй., 1990, 259:327-330; Зміпагсник еї аї., Віоспітіє, 1993, 75:49-54), фосфоліпід, наприклад, ди- гексадецил-рац-гліцерин або 1,2-ди-О-гексадецил-рац-гліцеро-3-фосфонат триетиламонію (Мапопагап еї аї., Темапеагоп Гей., 1995, 36:3651-3654; Зпеа єї аї., Мисі. Асід5 Невз., 1990, 18:3777-3783), поліамін або поліетиленгліколевий ланцюг (Мапопагап еї аї., Мисіеозіде5 8
Мисієоїідез, 1995, 14:969-973) або адамантаноцтова кислота (Мапопагап 6вї а!., Темганедгоп І еїй., 1995, 36:3651-3654), пальмітиловий фрагмент (МібзПпга єї аї., Віоспіт. Віорпуб5. Асіа, 1995, 1264:229-237), або октадециламін, або гексиламіно-карбоніл-оксихолестериновий фрагмент (Стооке еї а/!., У. Рнаттасої. Ехр. ТНег., 1996, 277:923-937).
В одному варіанті здійснення ліганд змінює розподіл, націлювання або час існування засобу на основі ІЇВМА, в який він введений. В деяких варіантах здійснення ліганд забезпечує підвищену афінність щодо вибраної цілі, наприклад, молекули, клітини або типу клітин, компартменту, наприклад, клітинного компартменту або частини органу, тканини, органу або ділянки тіла, наприклад, порівняно з видами, в яких відсутній такий ліганд. Типові ліганди не будуть приймати участь в спарюванні дуплексу в дуплексній нуклеїновій кислоті.
Ліганди можуть включати речовину, що зустрічається в природі, таку як білок (наприклад, сироватковий альбумін людини (Н5БА), ліпопротеїн низької щільності (101) або глобулін); вуглевод (наприклад, декстран, пулулан, хітин, хітозан, інулін, циклодекстрин або гіалуронову кислоту) або ліпід. Ліганд також може бути рекомбінантною або синтетичною молекулою, такою як синтетичний полімер, наприклад, синтетична поліамінокислота. Приклади поліамінокислот включають поліамінокислоту, що являє собою полілізин (РІ І), полі-І -аспарагінову кислоту, полі-
Ї-глутамінову кислоту, співполімер стиролу й ангідриду малеїнової кислоти, співполімер І- 60 лактиду й гліколіду, співполімер дивінілового етеру й малеїнового ангідриду, М-(2-
гідроксипропілуметакриламідний співполімер (НМРА), поліетиленгліколь (РЕС), полівініловий спирт (РМА), поліуретан, полі(2-етилакрилову кислоту), М-ізопропілакриламідні полімери або поліфосфазин. Приклади поліамінів включають: поліеєетиленімін, полілізин (РІГ), спермін, спермідин, поліамін, псевдопептид-поліамін, поліамін-пептидоміметик, поліамін-дендример, аргінін, амідин, протамін, катіонний ліпід, катіонний порфірин, сіль четвертинного поліаміну або а-спіральний пептид.
Ліганди також включають групи, що націлюють, наприклад, засіб, що націлює певну клітину або тканину, наприклад, лектин, глікопротеїн, ліпід або білок, наприклад, антитіло, яке зв'язується з конкретним типом клітини, таким як клітина нирки. Група, що націлює, може являти собою тиреотропін, меланотропін, лектин, глікопротеїн, поверхневий білок А, вуглевод-муцин, полівалентну лактозу, полівалентну галактозу, М-ацетилгалактозамін, М-ацетилглюкозамін, полівалентну манозу, полівалентну фукозу, глікозильовані поліамінокислоти, полівалентну галактозу, трансферин, бісфосфонат, поліглутамат, поліаспартат, ліпід, холестерин, стероїд, жовчну кислоту, фолат, вітамін В12, біотин або КОЮ-пептид або міметик КОО-пептиду.
В деяких варіантах здійснення ліганд являє собою саїЇМАс, який містить одну або декілька похідних М-ацетилгалактозаміну (заіМАс). Додатковий опис лігандів сзаюмАс представлений в розділі під назвою Вуглеводні кон'югати.
Інші приклади лігандів включають барвники, інтеркаляторні засоби (наприклад, акридини), крос-лінкери (наприклад, псорален, мітоміцин С), порфірини (ТРРС4, тексафірин, сапфірин), поліциклічні ароматичні вуглеводні (наприклад, феназин, дигідрофеназин), штучні ендонуклеази (наприклад, ЕЮОТА), ліпофільні молекули, наприклад, холестерин, холеву кислоту, адамантаноцтову кислоту, 1-піренмасляну кислоту, дигідротестостерон, 1,3-біс-
О(гексадецил)гліцерин, геранілоксигексильну групу, гексадецил-гліцерин, борнеол, ментол, 1,3- пропандіол, гептадецильну групу, пальмітинову кислоту, міристинову кислоту, О3- (олеоїл)літохолеву кислоту, ОЗ-(олеоїл)холенову кислоту, диметокситритил або феноксазин і пептидні кон'югати (наприклад, пептид апіеппаредіа, Таї-пептид), алкілуючі засоби, фосфат, аміно, меркапто, РЕС (наприклад, РЕС-40К), МРЕС, |МРЕСІ», поліаміно, алкіл, заміщений алкіл, мічені радіоїзотопом маркери, ферменти, гаптени (наприклад, біотин), помічники транспорту/абсорбції (наприклад, аспірин, вітамін Е, фолієву кислоту), синтетичні рибонуклеази (наприклад, імідазол, бісімідазол, гістамін, імідазольні кластери, кон'югати акридин-імідазол, комплекс ЕиЗ3-- тетраазамакроцикли), динітрофеніл, НЕР або АР.
Лігандами можуть бути білки, наприклад, глікопротеїни, або пептиди, наприклад, молекули зі специфічною афінністю щодо ко-ліганда, або антитіла, наприклад, антитіло, яке зв'язується з певним типом клітини, таким як ракова клітина, ендотеліальна клітина або кісткова клітина.
Ліганди можуть також включати гормони і рецептори гормонів. Вони також можуть включати відмінні від пептидів види, такі як ліпіди, лектини, вуглеводи, вітаміни, кофактори, полівалентну лактозу, полівалентну галактозу, М-ацетилгалактозамін, М-ацетилглюкозамін, полівалентну манозу або полівалентну фукозу. Лігандом може бути, наприклад, ліпополісахарид, активатор
МАР-кінази р38 або активатор МЕ-КкВ.
Лігандом може бути речовина, наприклад, лікарський засіб, який може покращувати захоплення засобу на основі ІКМА клітиною, наприклад, шляхом руйнування цитоскелета клітини, наприклад, шляхом руйнування мікротрубочок, мікрофіламентів і/або проміжних філаментів клітини. Лікарським засобом може бути, наприклад, таксон, вінкристин, вінбластин, цитохалазин, нокодазол, яплакінолід, латрункулін А, фалоїдин, свінголід А, інданоцин або міосервін.
В деяких варіантах здійснення ліганд, приєднаний до іІКМА, описаної в даному документі, виконує роль фармакокінетичного модулятора (РК-модулятора). РК-модулятори включають ліпофільні сполуки, жовчні кислоти, стероїди, фосфоліпідні аналоги, пептиди, засоби, що зв'язують білки, РЕС, вітаміни тощо. ілюстративні РК-модулятори включають без обмеження холестерин, жирні кислоти, холеву кислоту, літохолеву кислоту, діалкілгліцериди, діацилгліцериди, фосфоліпіди, сфінголіпіди, напроксен, ібупрофен, вітамін Е, біотин тощо.
Також відомо, що олігонуклеотиди, які містять декілька фосфоротіосатних зв'язків, зв'язуються з білком сироватки, таким чином, короткі олігонуклеотиди, наприклад, олігонуклеотиди з приблизно 5 основ, 10 основ, 15 основ або 20 основ, що містять декілька з фосфоротіоатних зв'язків в кістяку, також є придатними згідно з даним винаходом в якості лігандів (наприклад,
РК-модулюючих лігандів). Крім того, аптамери, які зв'язують компоненти сироватки (наприклад, білки сироватки) також є придатними для застосування в якості РК-модулюючих лігандів в варіантах здійснення, описаних в даному документі.
Кон'юговані з лігандами олігонуклеотиди за даним винаходом можуть бути синтезовані зі бо застосуванням олігонуклеотиду, який має реакційно-здатну функціональність, обумовлену боковим ланцюгом, як наприклад, одержаним в результаті приєднання зв'язувальної молекули до олігонуклеотиду (описаному нижче). Цей реакційно-здатний олігонуклеотид може вступати в реакцію безпосередньо з комерційно доступними лігандами, лігандами, які синтезуються з будь- якою з ряду захисних груп, або лігандами зі зв'язувальним фрагментом, приєднаним до нього.
Олігонуклеотиди, застосовувані в кон'югатах за даним винаходом, можна одержувати зручним й звичайним способом за допомогою добре відомої методики твердофазного синтезу.
Обладнання для такого синтезу продається декількома постачальниками, в тому числі, наприклад, Арріїеа Віозузієетв5 (Фостер-Сіті, Каліфорнія). Додатково або альтернативно можна використовувати будь-які інші засоби для такого синтезу, відомі в рівні техніки. Також відомим є застосування подібних методик для одержання інших олігонуклеотидів, таких як фосфоротіоати й алкільовані похідні.
В кон'югованих з лігандами олігонуклеотидах і нуклеозидах, зв'язаних з конкретними послідовностями, що несуть молекули лігандів, за даним винаходом, олігонуклеотиди та олігонуклеозиди можуть бути зібрані на придатному синтезаторі ДНК, з використанням попередників стандартних нуклеотидів і нуклеозидів, або попередників кон'югатів нуклеотидів або нуклеозидів, які вже несуть зв'язувальний фрагмент, попередників кон'югатів нуклеотидів або нуклеозидів з лігандами, які вже несуть молекулу ліганда, або ненуклеозидних структурних елементів, що несуть ліганд.
При застосуванні попередників кон'югатів нуклеотидів, які вже несуть зв'язувальний фрагмент, синтез нуклеозидів, зв'язаних з конкретними послідовностями, як правило, є завершеним, а молекула ліганда потім вступає в реакцію зі зв'язувальним фрагментом з утворенням кон'югованого з лігандом олігонуклеотиду. В деяких варіантах здійснення олігонуклеотиди або зв'язані нуклеозиди за даним винаходом синтезовані автоматичним синтезатором зі застосуванням фосфорамідитів, одержаних з кон'югатів нуклеозидів з лігандами, на додаток до стандартних фосфорамідитів і нестандартних фосфорамідитів, які є комерційно доступними і, як правило, застосовуються в синтезі олігонуклеотидів.
Кон'югати ліпідів
В одному варіанті здійснення ліганд являє собою ліпід або ліпідну молекулу. Такий ліпід або ліпідна молекула може, як правило, зв'язуватися з сироватковим білком, таким як сироватковий
Зо альбумін людини (НЗА). Ліганд, що зв'язується з НЗА, робить можливим розподілення кон'югата в цільовій тканині, наприклад, відмінній від тканини нирок цільової тканини організму.
Наприклад, цільовою тканиною може бути печінка, в тому числі паренхіматозні клітини печінки.
Також в якості лігандів можна застосовувати інші молекули, які можуть зв'язуватися з НЗА.
Наприклад, можна застосовувати непроксин або аспірин. Ліпід або ліпідний ліганд може (а) підвищувати стійкість до руйнування кон'югата, (5) покращувати націлювання або транспорт в цільову клітину або клітинну мембрану й/або (с) може бути застосований для коректування зв'язування з сироватковим білком, наприклад, НБЗА.
Ліпідний ліганд можна застосовувати для модулювання, наприклад, регулювання (наприклад, інгібування) зв'язування кон'югата з цільовою тканиною. Наприклад, менш імовірно, що ліпід або ліпідний ліганд, який зв'язується з Н5А більш сильно, буде націлений на нирки і, таким чином, менш імовірно, що він буде виведений з організму. Ліпід або ліпідний ліганд, який зв'язується з НБА менш сильно, можна застосовувати для націлювання кон'югата на нирки.
В одному варіанті здійснення ліпідний ліганд зв'язується з НБА. Наприклад, ліганд може зв'язуватися з НБ5А з достатньою афінністю, таким чином, розподіл кон'югата у тканині, відмінній від тканини нирок, посилюється. Однак, як правило, афінність не є настільки сильною, що зв'язування Н5А-ліганда не може бути зворотним.
В іншому варіанті здійснення ліпідний ліганд зв'язується з НЗА слабо або зовсім не зв'язується, так що розподіл кон'югата в нирці буде посилюватися. Інші фрагменти, які націлені на клітини нирок, також можна застосовувати замість або на додаток до ліпідних лігандів.
В іншому аспекті лігандом є фрагмент, наприклад, вітамін, який поглинається цільовою клітиною, наприклад, проліферуючою клітиною. Такі варіанти є особливо придатними для лікування порушень, що характеризуються небажаною проліферацією клітин, наприклад, злоякісного або доброякісного типу, наприклад, ракових клітин. Ілюстративні вітаміни включають вітамін А, Е і К. Інші ілюстративні вітаміни включають вітамін В, наприклад, фолієву кислоту, В12, рибофлавін, біотин, піридоксаль або інші вітаміни або біогенні речовини, що поглинаються раковими клітинами. Також включені НЗА і ліпопротеїн низької щільності (І.О).
Засоби, що забезпечують проникнення в клітину
В іншому аспекті лігандом є засіб, що забезпечує проникнення в клітину, такий як спіральний засіб для проникнення в клітину. В одному варіанті здійснення засіб є амфіпатичним. 60 Ілюстративним засобом є пептид, такий як їаї або апіеппоредіа. Якщо засіб являє собою 5О0 пептид, то він може бути модифікованим, при цьому засіб може включати пептидилміметик, інвертомери, відмінні від пептидних, або псевдопептидні зв'язки і застосування О-амінокислот.
Спіральний засіб, як правило, являє собою а-спіральний засіб і може характеризуватися ліпофільною й ліпофобною фазою.
Лігандом може бути пептид або пептидоміметик. Пептидоміметик (що також називається в даному документі олігопептидоміметиком) є молекулою, здатною згортатися в визначену тривимірну структуру, подібну до природного пептиду. Приєднання пептиду або пептидоміметика до засобів на основі ІЕМА може впливати на фармакокінетичний розподіл
ІЕМА, наприклад, шляхом посилення розпізнавання клітин і абсорбції клітинами. Фрагмент, що являє собою пептид або пептидоміметик, може мати довжину приблизно 5-50 амінокислот, наприклад, приблизно довжину 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 амінокислот.
Пептидом або пептидоміметиком, може бути, наприклад, пептид, що забезпечує проникнення в клітину, катіонний пептид, амфіпатичний пептид або гідрофобний пептид (наприклад, що складається головним чином з Туг, Тгтр або Ріє). Фрагментом, що являє собою пептид, може бути пептид-дендример, пептид з обмеженою конформаційною свободою або перехресно зшитий пептид. В іншому альтернативному варіанті фрагмент, що являє собою пептид, може включати гідрофобну послідовність, що контролює перенесення через мембрану (МТ5). Ілюстративний пептид, що містить гідрофобну МТ5, являє собою КЕСЕ з амінокислотною послідовністю ААМАЇ ГРАМ АГАР (ЗЕБО 10 МО:3367). ВЕсгЕ-аналог (наприклад, амінокислотна послідовність ААГІЇРМІСААР (5ЕО ІЮ МО:3368)), що містить гідрофобну МТ5, також може бути націлюючим фрагментом. Фрагмент, що являє собою пептид, може бути пептидом "для доставки", який може переносити великі полярні молекули, в тому числі пептиди, олігонуклеотиди і білки, через клітинні мембрани. Наприклад, послідовності білка
Та НІМ (СКЕККККОКККРРО 5ЕБО ОО МО:3369)) і білка Апіеппареадіа Огозорпйа (ВОІЇКІМ/'ЄОМААМКМУКК (5ЕБО 10 МО: 3370)) здатні функціонувати в якості пептидів для доставки. Пептид або пептидоміметик може кодуватися випадковими послідовностями ДНК, як, наприклад, пептид, ідентифікований з бібліотеки фагового дисплея або комбінаторної бібліотеки "одна гранула-одна сполука" (ОВОС) (ат еї аї., Маїшйге, 354:82-84, 1991). Як правило, пептид або пептидоміметик, зв'язаний із засобом на основі а5ЕМА шляхом введеної мономерної одиниці, являє собою пептид, що націлює на клітину, такий як пептид, що містить аргінін-гліцин-аспарагінову кислоту (КО), або КОСЮО-міметик. Фрагмент, що являє собою пептид, може характеризуватися довжиною в діапазоні від приблизно 5 амінокислот до приблизно 40 амінокислот. Фрагменти, що являють собою пептиди, можуть характеризуватися структурною модифікацією, як наприклад, для підвищення стабільності або управління конформаційними властивостями. Можна використовувати будь-які зі структурних модифікацій, описаних нижче.
ВОаО-пептид для застосування в композиціях і способах за даним винаходом може бути лінійним або циклічним і може бути модифікованим, наприклад, глікозильованим або метильованим, для полегшення націлювання на конкретну(конкретні) тканину(тканини).
Пептиди, що містять КОЮ, і пептидоміметики можуть включати Ю-амінокислоти, а також синтетичні КОЮО-міметики. На додаток до КОЮ можна застосовувати інші фрагменти, які націлені на ліганд інтегрин. Переважні кон'югати цього ліганда націлені на РЕСАМ-1 або МЕСБЕ.
Фрагмент, що являє собою БОСЮ-пептид, можна застосовувати для націлювання на конкретний тип клітини, наприклад, пухлинну клітину, таку як ендотеліальна пухлинна клітина або пухлинна клітина раку молочної залози (7й7тапп еї аЇ.,, Сапсег Кев5., 62:5139-43, 2002). вВаО-пептид може полегшувати націлювання засобу на основі 45ЕМА на пухлини ряду інших тканин, в тому числі легені, нирки, селезінки або печінки (Аокі єї аЇ., Сапсег Сепе Тпегару 8:783- 17187, 2001). Як правило, КОЮ-пептид буде полегшувати націлювання засобу на основі ІЕМА на нирку. КОЮ-пептид може бути лінійним або циклічним і може бути модифікованим, наприклад, глікозильованим або метильованим, для полегшення націлювання на конкретні тканини.
Наприклад, глікозильований ЕСЮО-пептид може доставляти засіб на основі ІКМА в пухлинну клітину, що експресує амбз (Нацрпег еї аї., дошиг. Мисі. Меа., 42:326-336, 2001). "Пептид, що забезпечує проникнення в клітину здатний проникати в клітину, наприклад, мікробну клітину, таку як клітина бактерії або гриба, або клітину ссавця, таку як клітина людини.
Пептидом, що забезпечує проникнення в мікробну клітину, наприклад, може бути а-спіральний лінійний пептид (наприклад, ІІ -37 або Сегоріп Р1), пептид, що містить дисульфідний зв'язок (наприклад, а-дефензин, В-дефензин або бактенецин), або пептид, що містить тільки одну або дві домінуючі амінокислоти (наприклад, РК-39 або індоліцидин). Пептид, що забезпечує проникнення в клітину, також може включати клітинний сигнал внутрішньоядерної локалізації бо (МІ 5). Наприклад, пептидом, що забезпечує проникнення в клітину, може бути двокомпонентний амфіпатичний пептид, такий як МРО, одержаний з домену злитого пептиду дра НІМ-1 ії МІ5 з великого Т-антигену 5М40 (5ітеопі еї аїЇ., Мисі. Асід5 Кев. 31:2717-2724, 2003).
Вуглеводні кон'югати
В деяких варіантах здійснення композицій і способів за даним винаходом олігонуклеотид
ІНМА додатково містить вуглевод. Кон югована з вуглеводом ІКМА є переважною для іп мімо доставки нуклеїнових кислот, а також композицій, придатних для іп мімо терапевтичного застосування, описаного в даному документі. Використовуваний в даному документі вираз "вуглевод" відноситься до сполуки, яка являє собою вуглевод рег 5е, утворений з одного або декількох одиниць моносахаридів, що мають щонайменше 6 атомів вуглецю (які можуть бути лінійними, розгалуженими або циклічними) з атомом кисню, азоту або сірки, зв'язаним з кожним атомом вуглецю; або сполуки, що має в якості її частини вуглеводний фрагмент, утворений з одного або декількох одиниць моносахаридів, кожна з яких має щонайменше шість атомів вуглецю (які можуть бути лінійними, розгалуженими або циклічними) з атомом кисню, азоту або сірки, зв'язаним з кожним атомом вуглецю. Типові вуглеводи включають цукри (моно-, ди-, три- і олігосахариди, що містять від приблизно 4, 5, 6, 7, 8 або 9 одиниць моносахаридів) і полісахариди, такі як крохмалі, глікоген, целюлоза й полісахаридні смоли. Конкретні моносахариди включають С5 і більше (наприклад, С5, Сб, С7 або С8) цукри; ди- і трисахариди включають цукри з двома або трьома одиницями моносахаридів (наприклад, С5, Сб, С7 або
СВ).
В одному варіанті здійснення вуглеводний кон'югат містить моносахарид. В одному варіанті здійснення моносахаридом є М-ацетилгалактозамін (саіМАс). Кон'югати сСаїЇМАс описані, наприклад, в патенті США Мо 8106022, увесь вміст якого тим самим включено в даний документ за допомогою посилання. В деяких варіантах здійснення кон'югат саІМАс виконує роль ліганда, який націлює ІКМА на конкретні клітини. В деяких варіантах здійснення кон'югат саІМАс націлює
ІКМА на клітини печінки, наприклад, виконуючи роль ліганда для рецептора асіалоглікопротеїну в клітинах печінки (наприклад, гепатоцитах).
В деяких варіантах здійснення вуглеводний кон'югат містить одне або декілька похідних сСаМмАс. Похідні («зааМмАс можуть бути приєднані за допомогою лінкера, наприклад,
Зо двовалентного або тривалентного розгалуженого лінкера. В деяких варіантах здійснення кон'югат сатМАс кон'югований з З'-кінцем сенсової нитки. В деяких варіантах здійснення кон'югат саЇМАс кон'югований із засобом на основі ІКМА (наприклад, з 3'-кінцем сенсової нитки) за допомогою лінкера, наприклад, лінкера, описаного в даному документі.
В деяких варіантах здійснення кон'югат саІМАс являє собою но ИН но бити ий о
АснМ о ів но он о о Н Н оо воло ле
АснМ (6) (в) (6) но он ке но пав на: о
ЗБ леНм о й Формула І.
В деяких варіантах здійснення засіб для КМАЇї приєднаний до вуглеводного кон'югата за допомогою лінкера, як показано на наступній схемі, де Х являє собою О або 5
З о ілек, дюн, й прКнББ тиж ле --- 0 ОхрР-Х і он он Ї но но у у жили іч но он
Ко о М М и; но у м жити ук З Її но он о о шо а но М М
АСНМ мя: о
В деяких варіантах здійснення засіб для ЕМАЇї кон'югований з І 96, як визначено в таблиці 1 і показано нижче. - он ян транс-4-гідроксипролінол
Сію ь чн; а ри Ди бр дя Сайт
СаМАс з он ре не 5 що . вн кон'югації трьома розгалуженнями бе ян ВОК. чити р-р я
Р р у пови ди ДИ, пр та ше а о З Фк ГІ пе у дона Лінкер: С12-дикарбонова кислота х ден Кв Н
В деяких варіантах здійснення вуглеводний кон'югат для застосування в композиціях і способах за даним винаходом вибирають з групи, що складається 3: он но о Н Н що) нема нави о
АснМ о ів но Ин б о Н Н щі) кити ти уо
АснМ о о о но ИН
ІФ) но пам на: (в)
АсНІм о Формула Ії, но- но но -9 но о (6) кита і но- но Н но -9 но о 6) о. ит АТ а но-- НО но о но -9 но о. ит ту (в)
Н Формула І,
но он о но о. тал
МНАс їж но он Ме»
Ге) г но о. тато
МНАс Формула ІМ, но он о
Ко.
МНА с М о но Ян р о о но о.
МНАс Формула У, но Он
Н бо но он МНАс о |: водо.
МНАс о Формула МІ, но он о осо
НО ОН 0 МНАС о осо
МНАСНО ОН о юка ви
МНАс Формула МІ, во ОВ:
В2О -0 820 во ОВ: о ОАс
Вго З дсо -о 820 о о. Формула МІЇ,
но ОН о о Н но Її у
АсНнМ Н о но ОН о (6)
Н
Хв АЛ, р у Є но М з
АСНМ Н Ї но ,ОН (6) о Н о о. и ЯМ им А но Мо
АСНМ що Формула ІХ, но ИН (в)
ОХ голою (в)
АснНМ Н щФ) он о
ІФ)
Хв лову ло но і) М-п
АснНМ Н о о но ОН с (в)
Хв воло о но
АснНМ Н Формула Х,
РО». (в он но -- (в)
РОЗ маша (в) он Н но (в) що Ге)
ОР Италии стр () он (в) (в но -о
А с ота тек е) н Формула ХІ,
РОЗ в) ОН но -9 щі)
ШИ Н Н
РО» м и я (в) он в) но -9 щі) в)
Н Н
-о М. ЯМ о
РО тк Ж в) он о в) (6)
А є щі) ема на: о (в) Формула ХІЇ,
но ЄН о о Н
АСНМ Н о но ЄН
Хо А, М но АСНМ аа но Н о
Хо А і но о и М
АСНМ Н Формула ХІЇ, но ОН (о) но юн но о (в) но о о МН
АснМ А с куля
Н
О Формула ХІМ, но ЯН (в) но юн не о о) но о о МН
АснМ с или
Н
О Формула ХУ, но Н о) но ОН Я о в) но о Ге. МН
АснМ (о. и ул р
Н
О Формула ХМІ, он!
Ф) он но о о) о 05 С АД но (в, ге) МН но А
О Формула ХМІЇ, он в) он нор о о нео Ге) (Фо) МН но били
Н
О Формула ХМІЇ, он (о) он норок о 0) но о Ге. МН но
Н
О Формула ХІХ,
но он о) водо он о Ге; щі) Й щі) ААМД МН о аа
Н
О Формула ХХ, но (Фін!
Ко) водо он о о но Й о аа й
Н
О Формула ХХІ, но он ке) водо он о Ге) ве о АК
Н . о) А АХ МН о аа
Н
О Формула ХХІЇ.
Інший типовий вуглеводний кон'югат для застосування в варіантах здійснення, описаних в даному документі, включає без обмеження но ИН о серии
АснМ Нн о о итдяитн но. з. ХА о) но АснМ о ех о Й 077 то но Й9Н Є хо, ува Щі Мона зи по сн й Що нутро (9) о (9) (9) сосо
Н
(Формула ХХІЇ), де один з Х або У являє собою олігонуклеотид, інший являє собою водень.
В деяких варіантах здійснення вуглеводний кон'югат додатково містить один або декілька додаткових лігандів, описаних вище, таких як без обмеження РК-модулятор й/або пептид, що забезпечує проникнення в клітину.
В одному варіанті здійснення ІКМА за даним винаходом кон'югована з вуглеводом за допомогою лінкера. Необмежувальні приклади вуглеводних кон'югатів з ІЕМА з лінкерами композицій і способів за даним винаходом включають без обмеження но (Н єв и в)
АСНМ І ів НО, но б Со во М М «ДА ут но жили мк м о и її (в) но ЙН с о во МТМО там кл; (Формула ХХІМ), но Н о рі Н оси А а а чо) но-х М М хо сНМ Н о (6) о и А ІЧ М
М М
Інф) АСНМ и Цой Та Суто но ОН
Ж до й 8 Як
АсНМ Н (Формула ХХУ), но НН о о Н
АсСнНМ Н о хо но ОН Гу дом
Хо. ІЧ о ІЧ о (в! ІЧ М стро рел у» но НН
Ге) (в) Н (в) х - 1-30 о им ки -1-15 но м'о У
АСНМ Н
(Формула ХХМІ), но Н
АСНМ Н 0 ід у (в; би А Н Н -- холу
М.О М З (в)
НО Аснм ММ т рем о у но ЄН х - 0-30 о он о -1-15 о ик АЯМ ик чия Х у- но І. Шк в)
АсНнМ Н (Формула ХХМІЇ), но Н
Хо АХ М (о) но щшамавї хо
АСНМ Н о Х у (Ф) о, М М ву
М.,О М З (в)
НО дснм Що рами 20 У но (Фін! х - 0-30
Хо АК х ут 15 но Мито 7-1-20
АСНМ Й
(Формула ХХМІЇ),
но Н
Хо АЛ, М о но- мм є хо сн Н о 3 в, о но, ни в) (в) Н Н ШИ М но-еоМ пухову інн сли Ту о но ЯН х- 1-30 но мих, 7 -1-20
АсСНМ Н (Формула ХХІХ) і но ЄН но ма є хо
АСНМ Н о ід в, о нон ів) о М М -5к
НО- ем умер Кер 5 70 Єуо но юн о о х - 1-30 обо Й лу ще
ГІ Мм'сО 7-1-20
АснмМ Н (Формула ХХХ), де один з Х або У являє собою олігонуклеотид, інший являє собою водень.
Лінкери
В деяких варіантах здійснення кон'югат або ліганд, описані в даному документі, можуть бути приєднані до олігонуклеотиду іЕМА за допомогою різних лінкерів, які можуть бути розщеплюваними або нерозщеплюваними.
Вираз "лінкер" або "лінкерна група" означає органічний фрагмент, який з'єднує дві частини сполуки, наприклад, зв'язує ковалентними зв'язками дві частини сполуки. Лінкери, як правило, містять прямий зв'язок або атом, такий як кисень або сірка, одиницю, таку як МК8, С(О),
С(О)МН, 50, 505, 502МН або ланцюг з атомів, такий як без обмеження заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкініл, гетероарилалкіл, гетероарилалкеніл, гетероарилалкініл, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкеніл, гетероциклілалкініл, арил, гетероарил, гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкіларилалкіл, алкіларилалкеніл, алкіларилалкініл, алкеніларилалкіл, алкеніларилалкеніл, алкеніларилалкініл, алкініларилалкіл, алкініларилалкеніл, алкініларилалкініл, алкілгетероарилалкіл, алкілгетероарилалкеніл, алкілгетероарилалкініл, алкенілгетероарилалкіл, алкенілгетероарилалкеніл, алкенілгетероарилалкініл, алкінілгетероарилалкіл, алкінілгетероарилалкеніл, алкінілгетероарилалкініл, алкілгетероциклілалкіл, алкілгетероциклілалкеніл, алкілгетероциклілалкініл, алкенілгетероциклілалкіл, алкенілгетероциклілалкеніл, алкенілгетероциклілалкініл, алкінілгетероциклілалкіл, алкінілгетероциклілалкеніл, алкінілгетероциклілалкініл, алкіларил, алкеніларил, алкініларил, алкілгетероарил, алкенілгетероарил, алкініллетероарил, в яких один або декілька метиленів можуть перериватися або закінчуватися О, 5, 5(0), 50», М(К8), С(О), заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним гетероарилом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілом; де К8 являє собою водень, ацил, аліфатичний або заміщений аліфатичний компонент. В одному варіанті здійснення лінкер складає приблизно 1-24 атоми, 2-24, 3-24, 4-24,
Зо 5-24, 6-24, 6-18, 7-18, 8-18 атомів, 7-17, 8-17, 6-16, 7-16 або 8-16 атомів.
В одному варіанті здійснення а5ЕМА за даним винаходом кон'югована з двовалентним або тривалентним розгалуженим лінкером, вибраним з групи структур, показаних в будь-якій з формул (ХХХІ) - (ХХХІМ):
і а у за ше А кА орд с тара у Ї у -Е ід ТЕ ід сл леї Її
ЯМ еВ еВ | ТВ кВ ш Є
І
Формула Хм Формула ХХХІ
ЗА уза ІА кА з ВА : Шк ши л де е
І в срА ді Ідея /й ї Ї слів Я щи тв
Кай! ід? Й ооджн--Ь - 2 В в - 5 КБ сльто МІ й Я ша і І о Кк а? Ше й КК | ЧЕ й ши Р са Св т З і Ко Е у
Формула ХХХІЇ або Формула жах де д2А, д28, аЗА, азВ, 444А, д48В, д45А, 458 і 45С незалежно являють собою для кожного випадку 0-20, і де повторна одиниця може бути однаковою або різною; кожна з РЕА, рев, РА, Рв, р, рев, РА, Рв, рос, ТА, тв, ТА, тв. ТА, тв. ТА, ТВ, те незалежно для кожного випадку відсутня, являє собою СО, МН, 0, 5, "С(0), МНСТ(О), Сн»,
СНеМН або СНО;
СА, ОВ, СЗА, ОВ, СУМА, (В, (БА, (358, 05 незалежно для кожного випадку відсутня, являє собою алкілен, заміщений алкілен, де один або декілька метиленів можуть перериватися або закінчуватися одним або декількома з 0, 5, 5(0), 502, М(В"У), С(К)-С(В"), СЕС або С(О); кожна з В2А, 28, ДЗА, ДЗ, ДА де ВВ, АС незалежно для кожного випадку відсутня, являє, собою МН, 0, 5, СНе, (ОО, С(О)МН, МНеН(НУС(О), -С(0)-СН(Вг)-МН-, СО, СН-М-О, у ра Ж ок я пу му 5-5 жк ; Н ; ; ка М або гетероцикліл;
ІА |28 |ЗА |В |А |в | 5А. 58 1|5С являють собою ліганд; тобто незалежно для кожного випадку моносахарид (такий як саіІМАс), дисахарид, трисахарид, тетрасахарид, олігосахарид або полісахарид; і Ка являє собою Н або амінокислотний бічний ланцюг. Тривалентні кон'югуючі похідні сзайМмАс є особливо придатними для застосування із засобами на основі КМАЇї для інгібування експресії цільового гена, такі як з формули (ХХХМ): д раду т та БА й Й ЧІ
Я -у рве В в яВ тя, 5 иа я да хо Її х ; век тро Є ї ! х :
Формула Хм де 5А,158115С являють собою моносахарид, такий як похідне саЇМАс.
Приклади придатних двовалентних і тривалентних розгалужених лінкерних груп, що кон'югують похідні сза!ммМмАс, включають без обмеження структури, наведені вище у вигляді формул ІЇ, МІЇ, ХІ, Х ії ХІПІ.
Розщеплювана лінкерна група являє собою групу, яка є достатньо стабільною поза клітиною, але яка при входженні в цільову клітину розщеплюється з вивільненням двох частин, які разом утримують лінкер. В переважному варіанті здійснення розщеплювана лінкерна група
Зо розщеплюється приблизно в 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз бо або більше, або щонайменше приблизно в 100 раз швидше в цільовій клітині або за першої згаданої умови (яку можна, наприклад, вибрати для імітації або моделювання внутрішньоклітинних умов), ніж в крові суб'єкта або за другої згаданої умови (яку можна, наприклад, вибрати для імітації або моделювання умов, які мають місце в крові або сироватці).
Розщеплювані лінкерні групи є сприйнятливими до засобів розщеплення, наприклад, рн, редоксо-потенціалу або присутності руйнувальних молекул. Як правило, засоби розщеплення більш поширені або зустрічаються при більш високих рівнях або при більшій активності всередині клітини, ніж в сироватці або крові. Приклади таких руйнувальних засобів включають: окиснювально-відновні засоби, які вибирають для конкретних субстратів або які не мають специфічність до субстратів, в тому числі, наприклад, окиснювальні або відновні ферменти або відновні засоби, такі як меркаптани, присутні в клітинах, які можуть руйнувати редокс- розщеплювану лінкерну групу шляхом відновлення; естерази; ендосоми або засоби, які можуть створювати кисле середовище, наприклад, такі, які приводять до рнН, рівному п'ять або нижче; ферменти, які можуть гідролізувати або руйнувати розщеплювану кислотою лінкерну групу, діючи в якості універсальної кислоти, пептидази (які можуть бути субстрат-специфічними) і фосфатази.
Розщеплювана лінкерна група, така як дисульфідний зв'язок, може бути сприйнятливою до рН. рН сироватки людини складає 7,4, в той час як середній внутрішньоклітинний рН трохи нижче, і знаходиться в діапазоні приблизно 7,1-7,3. Ендосоми характеризуються більш кислим рН в діапазоні 5,5-6,0, а лізосоми характеризуються ще більш кислим рН, приблизно 5,0. Деякі лінкери будуть містити розщеплювану лінкерну групу, яка розщеплюється при переважному рн, тим самим вивільняється катіонний ліпід з ліганда всередину клітини або в переважний компартмент клітини.
Лінкер може включати розщеплювану лінкерну групу, яка розщеплюється конкретним ферментом. Тип розщеплюваної лінкерної групи, включеної в лінкер, може залежати від клітини, що підлягає націлюванню. Наприклад, ліганд, що націлюється на печінку, може бути зв'язаний з катіонним ліпідом за допомогою лінкера, який включає естерну групу. Клітини печінки містять багато естераз, і, таким чином, лінкер може бути розщеплений більш ефективно в клітинах печінки, ніж у клітинах, які не містять багато естераз. Інші типи клітин з високим вмістом естераз
Зо включають клітини легені, кори нирок і сім'яника.
Лінкери, які містять пептидні зв'язки, можна застосовувати при націленні на інші типи клітин з високим вмістом пептидаз, такі як клітини печінки і синовіоцити.
Як правило, придатність кандидатної розщеплюваної лінкерної групи може бути оцінена за допомогою тестування здатності руйнувального засобу (або умови) розщеплювати кандидатну лінкерну групу. Крім того, бажаним також є тестування кандидатної розщеплюваної лінкерної групи щодо здатності витримувати розщеплення в крові або при контакті з іншої нецільовою тканиною. Таким чином, можна визначити відносну сприйнятливість до розщеплення між першою й другою умовою, де першу вибирають в якості показника розщеплення в цільовій клітині й другу вибирають в якості показника розщеплення в інших тканинах або біологічних рідинах, наприклад, крові або сироватці. Оцінки можна проводити в безклітинних системах, в клітинах, в культурі клітин, в культурі органів або тканин або для цілих тварин. Може бути корисним виконувати початкові вимірювання в умовах безклітинної системи або в умовах культури, а підтверджувати за допомогою додаткових вимірювань на цілих тваринах. В переважних варіантах здійснення придатні кандидатні сполуки розщеплюються щонайменше приблизно в 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або приблизно в 100 разів швидше в клітині (або в іп міго умовах, вибраних для імітації внутрішньоклітинних умов) порівняно з кров'ю або сироваткою (або в іп міго умовах, вибраних для імітації позаклітинних умов).
Розщеплювані за допомогою редокс-потенціалу лінкерні групи
В одному варіанті здійснення розщеплювана лінкерна група являє собою розщеплювану за допомогою редокс-потенціалу лінкерну групу, яка розщеплюється при відновленні або окисленні. Прикладом розщеплюваної при відновленні лінкерної групи є дисульфідна лінкерна група (-5-5-). Для визначення того, чи є кандидатна розщеплювана лінкерна група придатною "розщеплюваною при відновленні лінкерною групою" або, наприклад, придатною для застосування з певним фрагментом іІЕМА і певним засобом, що націлює, можна звернутися до способів, описаних в даному документі. Наприклад, кандидат може бути оцінений за допомогою інкубування з дитіотреїтолом (О0ОТТ) або іншим відновлювальним засобом зі застосуванням реактивів, відомих в рівні техніки, які імітують швидкість розщеплення, яка спостерігалася б у клітині, наприклад, цільовій клітині. Кандидати також можуть бути оцінені в умовах, які вибирають для імітації умов в крові або сироватці. В одному варіанті кандидатні сполуки бо розщеплюються в найбільшій мірі приблизно на 1095 в крові. В інших варіантах здійснення придатні кандидатні сполуки руйнуються щонайменше приблизно в 2, 4,10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або приблизно в 100 разів швидше в клітині (або в іп міго умовах, вибраних для імітації внутрішньоклітинних умов) порівняно з кров'ю (або в іп міго умовах, вибраних для імітації позаклітинних умов). Швидкість розщеплення кандидатних сполук може бути визначена за допомогою стандартних аналізів ферментативної кінетики в умовах, вибраних для імітації внутрішньоклітинних середовищ, і порівняно з умовами, вибраними для імітації позаклітинних середовищ.
Фосфатні розщеплювані лінкерні групи
В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер містить фосфатну розщеплювану лінкерну групу. Фосфатна розщеплювана лінкерна група розщеплюється засобами, які руйнують або гідролізують фосфатну групу. Прикладом засобу, який розщеплює фосфатні групи в клітинах, є ферменти, такі як клітинні фосфатази. Прикладами фосфатних лінкерних груп є -О-
Р(ІОХОНВК)-О-, -О-Р(ІБХОВК)-О-, -О-Р(З)3ЗАКЮ)-О-, -5-Р(ІОДОВК)-О-, -О-Р(ФОХОВК)-5-, -5-
Р(ІОХОНК)-5-, -О-Р(ХОВК)-5-, -5-Р(ЗХОВК)-О-, -0О-Р(О)Х(АК)-О-, -О-Р(З)(АК)-О-, -5-Р(ОХАК)-О-, - 15. 5-Р(ІБХАК)-О-, -5-Р(О)(ВК)-5-, -О-Р(ЗУ ВАК)-5-. Переважними варіантами здійснення є -О-
Р(ІФХОН)-О-, -0О-Р(БХОН)-О-, -О-Р(З)(ЗН)-О-, -5-Р(ОХОН)-О-, -О-Р(ФОХХОН)-5-, -5-Р(ФОХОН)-5-, -
О-Р(ІБХОН)-5-,. -5-Р(5ХОН)-О-,. -О-Р(ОХН)-О-,. -О-Р(ЗХН)-О-,. -5-Р(ФОХ(Н)-О, -5-Р(З)(Н)-О-, -5-
Р(ІФОХНІО-5-,. -О-Р(ЗХН)-5-. Переважним варіантом здійснення є -О-Р(Ф)(ОН)-О-. Ці кандидати можуть бути оцінені за допомогою способів, аналогічних описаним вище.
Розщеплювані кислотами лінкерні групи
В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер містить розщеплювану кислотою лінкерну групу. Розщеплювана кислотою лінкерна група являє собою лінкерну групу, яка розщеплюється в кислих умовах. В переважних варіантах здійснення розщеплювані кислотою лінкерні групи розщеплюються в кислому середовищі з рН приблизно 6,5 або нижче (наприклад, приблизно 6,0, 5,75, 5,5, 5,25, 5,0 або нижче) або за допомогою засобів, таких як ферменти, які можуть виступати в ролі універсальної кислоти. В клітині конкретні органели з низьким рн, такі як ендосоми і лізосоми, забезпечують середовище розщеплення для розщеплюваних кислотами лінкерних груп. Приклади розщеплюваних кислотами лінкерних груп включають без обмеження гідразони, естери й естери амінокислот. Розщеплювані кислотами групи можуть характеризуватися загальною формулою -С-ММ-, С(О)О або -ОС(0). Переважним варіантом здійснення є випадок, коли вуглець, приєднаний до кисню естера (алкоксигрупи), являє собою арильну групу, заміщену алкільну групу або третинну алкільну групу, таку як диметилпентил або трет-бутил. Ці кандидати можуть бути оцінені за допомогою способів, аналогічних описаним вище.
Естерні розщеплювані лінкерні групи
В іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер містить естерну розщеплювану лінкерну групу. Естерна розщеплювана лінкерна група розщеплюється ферментами, такими як клітинні естерази й амідази. Приклади естерних розщеплюваних лінкерних груп включають без обмеження естери з алкіленовими, алкеніленовими й алкініленовими групами. Естерні розщеплювані лінкерні групи характеризуються загальною формулою -2(0)0- або -0ОС(О)-. Ці кандидати можуть бути оцінені за допомогою способів, аналогічних описаним вище.
Пептидні розщеплювані лінкерні групи
В ще іншому варіанті здійснення розщеплюваний лінкер містить пептидну розщеплювану лінкерну групу. Пептидна розщеплювана лінкерна група розщеплюється ферментами, такими як клітинні пептидази й протеази. Пептидні розщеплювані лінкерні групи являють собою пептидні зв'язки, утворені між амінокислотами з одержанням олігопептидів (наприклад, дипептидів, трипептидів тощо) і поліпептидів. Пептидні розщеплювані групи не включають амідну групу (-
С(О)МН-М Амідна група може бути утворена між будь-яким алкіленом, алкеніленом або алкінеленом. Пептидний зв'язок являє собою особливий тип амідного зв'язку, утвореного між амінокислотами з одержанням пептидів і білків. Пептидна розщеплювана група, як правило, обмежена пептидним зв'язком (тобто амідним зв'язком), утвореним між амінокислотами з утворенням пептидів і білків, і не включає всю амідну функціональну групу. Пептидні розщеплювані лінкерні групи характеризуються загальною формулою -
МНОНААС(О)МНОНАВС(О)-, де КА і КВ являють собою Е-групи двох суміжних амінокислот. Ці кандидати можуть бути оцінені за допомогою способів, аналогічних описаним вище.
Ілюстративні патенти США, в яких описане одержання кон'югатів РНК, включають без обмеження патенти США МоМо 4828979; 4948882; 5218105; 5525465; 5541313; 5545730; 5552538; 5578717, 5580731; 5591584; 5109124; 5118802; 5138045; 5414077; 5486603; 5512439; 5578718; 5608046; 4587044; 4605735; 4667025; 4762779; 4789737; 4824941; 4835263; 4876335; (510) 4904582; 4958013; 5082830; 5112963; 5214136; 5082830; 5112963; 5214136; 5245022; 5254469;
5258506; 5262536; 5272250; 5292873; 5317098; 5371241, 5391723; 5416203, 5451463; 5510475; 5512667; 5514785; 5565552; 5567810; 5574142; 5585481; 5587371; 5595726; 5597696; 5599923; 5599928 і 5688941; 6294664; 6320017; 6576752; 6783931; 6900297; 7037646; 8106022, повний вміст кожного з яких включений в даний документ за допомогою посилання.
Немає необхідності, щоб всі положення в даній сполуці були однаково модифіковані, і, фактично, більш ніж одна з вищезазначених модифікацій може бути включена в одну сполуку або навіть в один нуклеозид в ІЕМА. Даний винахід також передбачає сполуки іІКМА, які є химерними сполуками. "Химерні" сполуки ІЕМА, або "химери", в контексті даного винаходу являють собою сполуки
ІЕМА, наприклад, а5зКМА, які містять дві або більше хімічно різних ділянок, при цьому кожна складається щонайменше з однієї мономерної одиниці, тобто нуклеотиду, у випадку сполуки а5зВМА. Такі іІКМА, як правило, містять щонайменше одну ділянку, де РНК модифікують так, щоб надати ІКМА підвищену стійкість до руйнування нуклеазою, покращене захоплення клітиною й/або підвищену афінність зв'язування з цільовою нуклеїнової кислотою. Додаткова ділянка
ІЕМА може служити в якості субстрату для ферментів, здатних розщеплювати гібриди РНК:ДНК або РНК:РНК. В якості прикладу РНКаза Н є клітинною ендонуклеазою, яка розщеплює нитку
РНК дуплексу РНК:ДНК. Отже, активація РНКази Н призводить до розщеплення цільової РНК із значним підвищенням, таким чином, ефективності інгібування експресії гена за допомогою
ІЕМА. Отже, під час застосування химерних а5КМА порівнювані результати часто можуть бути одержані для більш коротких ІЕМА порівняно з фосфоротіоатдезокси 85ЕКМА, що гібридизуються з тією ж цільовою ділянкою. Розщеплення цільової РНК, як правило, можна виявити шляхом гель-електрофорезу і за необхідності за допомогою методик, асоційованих з гібридизацією нуклеїнових кислот, відомих у рівні техніки.
В певних випадках РНК з ІКМА може бути модифікована групою, що не є лігандом. Ряд молекул, що не є лігандами, кон'югували з ІКМА для посилення активності, розподілу в клітині або клітинного захоплення ікМА, і процедури для виконання таких типів кон'югування доступні в науковій літературі. В такі фрагменти, що не є лігандами, включені ліпідні фрагменти, такі як холестерин (Кибо, Т. еї аІ., Віоспет. Віорпуз. Ве5. Сотт., 2007, 365(1):54-61; І вівіпдег еї аї.,
Ргос. Маї!. Асад. Зсі. ОБА, 1989, 86:6553), холева кислота (Мапопагап еї а!., Віоогд. Мед. Спет.
І ейй., 1994, 41053), тіоетер, наприклад, гексил-5-тритилтіол (МапопНагап еї а!., Апп. М.У. Асад. зЗсі., 1992, 660:306; Мапопагап еї аї., Віоогд. Мед. Спет. І еї., 1993, 3:2765), тіохолестерин (Обегнаийзег єї аїЇ., МисіІ. Асідх Вевз., 1992, 20533), аліфатичний ланцюг, наприклад, додекандіолові або ундецилові залишки (Заізоп-Вепйтоагаз еї аім., ЕМВО .4., 1991, 10:111;
Кабрапом єї аї., РЕВ5 І ей., 1990, 259:327; 5міпагспик еї аї., Віоспітівє, 1993, 75:49), фосфоліпід, наприклад, ди-гексадецил-рац-гліцерин або 1,2-ди-О-гексадецил-рац-гліцеро-3-Н-фосфонат триетиламонію (Мапопагап еї а!., Темапейдгоп Гей., 1995, 36:3651; Зпеєа еї аї., Мисі. Асіавз Везв., 1990, 18:3777), поліамін або поліетиленглікольний ланцюг (МапоНагап еї аї., Мисіеозідев5 5
Мисієоїідез5, 1995, 14:969) або адамантаноцтова кислота (Мапопйагап еї аї., Теманеагоп І! еїй., 1995, 36:3651), пальмітиловий фрагмент (Мізнга еї аї., Віоспіт. Віорпуз. Асіа, 1995, 1264:229), або октадециламін, або гексиламіно-карбоніл-оксихолестериновий фрагмент (СтоокКе е6ї аї., ».
Рпаптасої. Ехр. ТНег., 1996, 277:923). Ілюстративні патенти Сполучених Штатів, які описують одержання таких кон'югатів РНК, були наведені вище. Типові протоколи кон'югування передбачають синтез РНК, що несуть амінолінкер в одному або декількох положеннях послідовності. Потім проводять реакцію аміногрупи з молекулою, що підлягає кон'югуванню, за допомогою відповідних реагентів конденсації або активації. Реакція кон'югування може бути виконана або з РНК, все ще зв'язаною з твердою підкладкою, або після розщеплення РНК в фазі розчину. Очищення кон'югата РНК за допомогою НРІ С, як правило, дає чистий кон'югат.
Доставка ІЕМА
Доставка ІКМА суб'єкту, що потребує цього, може бути здійснена декількома різними шляхами. Доставку іп мімо можна здійснювати безпосередньо шляхом введення суб'єкту композиції, що містить ІКМА, наприклад, 85КМА. Альтернативно, доставку можна здійснювати опосередковано шляхом введення одного або декількох векторів, які кодують і спрямовують експресію іІКМА. Такі альтернативні випадки описані далі нижче.
Пряма доставка
Як правило, будь-який спосіб доставки молекули нуклеїнової кислоти може бути адаптований для застосування з іІКМА (див., наприклад, Акпїаг 5. апа дийап КГ. (1992) Тгепав
Сеї. Віої. 2(5):139-144 і М/О94/02595, які включені в даний документ за допомогою посилання в своїй повноті). Однак, існують три фактора, які необхідно враховувати для успішної доставки молекули ЇКМА іп мімо: (а) біологічна стабільність молекули, що доставляється, (2) бо попередження неспецифічних ефектів, і (3) накопичення молекули, що доставляється, в цільовій тканині. Неспецифічні ефекти ІЖМА можуть бути зведені до мінімуму шляхом локального введення, наприклад, шляхом прямої ін'єкції, або вживлення в тканину (в якості необмежувального прикладу пухлини), або місцевого введення препарату. Локальне введення в місце обробки максимально збільшує локальну концентрацію засобу, обмежує вплив засобу на системні тканини, які в іншому випадку можуть бути пошкоджені засобом або які можуть зруйнувати засіб, і дозволяє вводити більш низьку загальну дозу молекули ІКМА. У декількох дослідженнях було показано ефективний нокдаун генних продуктів при введенні іІЕМА локально.
Наприклад, було показано, що внутрішньоочна доставка Д452ЕМА до МЕСЕ як шляхом ін'єкції в склоподібне тіло макак-крабоїдів (ТоІепіїпо, Му., ег а! (2004) Кеїййпа 24:132-138), так і субретинальних ін'єкцій мишам (Кеїсп, 59., еї а! (2003) Мої. Мі5. 9:210-216) попереджують неоваскуляризацію в експериментальній моделі вікової дегенерації макули. Крім того, пряма внутрішньопухлинна ін'єкція 45ЕМА мишам знижує об'єм пухлин (Рійе, 9., еї а! (2005) Мо).
ТНнег.11:267-274) і може збільшувати виживаність мишей з пухлинами (Кіт, УМУ., еї а! (2006) Мої.
ТНнег. 14:343-350; 1, 5., еї аі (2007) Мої. Тег. 15:515-523). РНК-інтерференція також була успішною при локальній доставці в СМ5 шляхом прямої ін'єкції (Оогп, о., еї аі. (2004) Мисівїс
Асіаз 32:е49; Тап, РН., єї а! (2005) Сепе Тнег. 12:59-66; МакКітига, Н., єї а! (2002) ВМО Мешгозсі. 3:18; ЗпізпКіпа, СТ., еї а! (2004) Мешгозсіепсе 129:521-528; Тнакке", ЕВ., еї а! (2004) Ргос. Маї!).
Асад. сі. 0.5.А. 101:17270-17275; АКапеуа, У., еї а! (2005) У. Мешгорпузіо!. 93:594-602) і в легені шляхом інтраназального введення (Ноуага, КА., єї а! (2006) Мої. Тег. 14:476-484; 7папо, Х., єї а! (2004) У. Віої. Спет. 279:10677-10684; Віко, М., еї ан (2005) Маї. Меай. 11:50-55). Стосовно системного введення ІКМА для лікування захворювання, РНК може бути модифікована або, альтернативно, доставлена за допомогою системи доставки лікарського засобу; обидва способи служать для попередження швидкого руйнування а5Е2ЕМА ендо - і екзонуклеазами іп мімо.
Модифікація РНК або фармацевтичний носій також можуть забезпечувати націлювання композиції на основі ІКМА на цільову тканину, і з їх допомогою можна уникнути небажаних нецільових ефектів. Молекули ІКМА можна модифікувати за допомогою хімічної кон'югації з іншими групами, наприклад, ліпідною або вуглеводною групою, описаними в даному документі.
Такі кон'югати можна застосовувати для націлювання ІКМА на конкретні клітини, наприклад, клітини печінки, наприклад, гепатоцити. Наприклад, кон'юЮгати саіМАс або склади на основі ліпідів (наприклад, МР) можна застосовувати для націлювання ІКМА на конкретні клітини, наприклад, клітини печінки, наприклад, гепатоцити.
Ліпофільні групи, такі як холестерин, покращують захоплення клітиною й попереджують руйнування. Наприклад, спрямовану проти АроВ ІКМА, кон'юговану з фрагментом, що являє собою ліпофільний холестерин, вводили шляхом ін'єкції системно мишам, що приводило до нокдауну ТЕМА аровВ як в печінці, так і в тонкій кишці (зоцї5спек, 5., еї а! (2004) Маїшиге 432:173- 178). Як було показано, кон'югація ІЕМА з аптамером сприяє інгібуванню росту пухлини й опосередковує регрес пухлини на мишачих моделях раку передміхурової залози (МеМатага,
Д40., еї а! (2006) Маї. Віоїеснпої. 24:1005-1015). В альтернативному варіанті здійснення ІЕМА можна доставляти за допомогою систем доставки лікарських засобів, таких як наночастинка, дендример, полімер, ліпосоми або катіонна система доставки. Позитивно заряджені катіонні системи доставки сприяють зв'язуванню молекули іКЖМА (негативно зарядженої) і також збільшують взаємодії на негативно зарядженій клітинній мембрані з забезпеченням ефективного захоплення іІКМА клітиною. Катіонні ліпіди, дендримери або полімери можуть або бути пов'язаними з ІЇЕКМА, або їх індукують з метою утворення везикули або міцели (див., наприклад, Кіт 5Н., еї а! (2008) Хдоигпа! ої Сопігоїей Кеїеазе 129(2):107-116), які заключають в себе ІКМА. Утворення везикул або міцел також попереджає руйнування ІЕМА при введенні системно. Способи одержання й введення катіонних комплексів з ІЕМА знаходяться в межах кваліфікації фахівця в даній галузі (див., наприклад, зогепзеп, ОК., еї а! (2003) 9. Мої. Віо|! 00 327:761-766; Мепта, ОМ., еї а! (2003) Сіп. Сапсег ВНев. 9:1291-1300; Агпоїд, А5 еї аї (2007) 9.
Нурепепв. 25:197-205, які включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті). Деякі необмежувальні приклади систем доставки лікарських засобів, придатних для системної доставки ІКМА, включають ЮОТАР (5Зогепзеп, ОК., еї а! (2003), вище; Мегта, ОМ., еї аї (2003), вище), олігофектамін, "тверді частинки з нуклетновою кислотою-ліпідом" (2іттегптапп,
Т5., еї а! (2006) Маште 441:111-114), кардіоліпін (Спіеп, РУ., еї аіІ (2005) Сапсег Сепе ТНег. 12:321-328; Раї, А., єї а! (2005) Іпйї У. Опсої. 26:1087-1091), поліетиленімін (Воппеї МЕ., еї аї (2008) Ріагт. Ке5. електронна публікація перед друком 16 серпня; Аідпег, А. (2006) 9. Віотеа.
Віотесппої. 71659), що містять Агд-Сіу-Азр (КО) пептиди (ГГ ім, 5. (2006) Мої. Рнапт. 3:472-487) і поліамідоаміни (Тотаїа, ОА., еї а! (2007) Віоспет. бос. Тгтапв. 35:61-67; Моо, Н., еї а! (1999) бо РПпапт. Нев. 16:1799-1804). В деяких варіантах здійснення ІВМА утворюють комплекс з циклодекстрином для системного введення. Способи введення й фармацевтичні композиції на основі ІКМА їі циклодекстринів можна знайти в патенті США Мо 7427605, який включений в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
ІНМА, що кодуються векторами
В іншому аспекті ІКМА, націлена на ген АГА5БІ, може експресуватися з транскрипційних одиниць, вставлених в ДНК- або РНК-вектори (див., наприклад, Сошіиге, А, еї аї., ТІ. (1996), 12:5-10; ЗКИШет, А., еї аїЇ., міжнародну публікацію згідно РСТ Мо УМО 00/22113, Сопгай, міжнародну публікацію згідно РСТ Мо УМО 00/22114 і Сопгад, патент США Мо 6054299). Експресія може бути тимчасовою (порядку від годин до тижнів) або тривалою (від тижнів до місяців або довше) залежно від конкретної застосовуваної конструкції і цільової тканини або типу клітин.
Такі трансгени можна вводити у вигляді лінійної конструкції, кільцевої плазміди або вірусного вектора, який може бути інтегруючим або неінтегруючим вектором. Трансген також може бути сконструйований з можливістю успадкування його у вигляді екстрахромосомної плазміди (Сазвзтапп, єї а!., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА (1995) 92:1292).
Окрема нитка або нитки ІЕМА можуть транскрибуватися із промотора вектора експресії. В тих випадках, коли необхідно експресувати дві окремі нитки з одержанням, наприклад, а5ЕМА, тоді в цільову клітину можна разом вводити два окремих вектори експресії (наприклад, шляхом трансфекції або інфекції). Альтернативно, кожна окрема нитка а5ЕМА може транскрибуватися з участю промоторів, обидва з яких розташовані в одній і тій же плазміді експресії. В одному варіанті здійснення азКМА експресується в інвертованому повторі, з'єднаному лінкерною полінуклеотидною послідовністю, таким чином, що а85Е2ЕМА має структуру типу "стебло-петля".
Вектор експресії з ІЕМА, як правило, є ДНК-плазмідою або вірусним вектором. Вектор експресії, сумісний з еукаріотичними клітинами, наприклад, з клітинами хребетних, можна застосовувати для одержання рекомбінантних конструкцій для експресії ІКМА, як описано в даному документі. Вектори експресії для еукаріотичних клітин добре відомі в рівні техніки й доступні від ряду комерційних джерел. Як правило, такі вектори містять зручні сайти рестрикції для вставки необхідного сегмента нуклеїнової кислоти. Доставка векторів, що експресують
ІЕМА, може бути системною, як, наприклад, шляхом внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення, шляхом введення в цільові клітини, експлантовані від пацієнта,
Зо з наступним зворотним введенням пацієнту або шляхом будь-якого іншого способу, який забезпечує можливість введення в необхідну цільову клітину.
Плазміду експресії ІЕМА можна трансфікувати в цільову клітину у вигляді комплексу з носієм на основі катіонного ліпіду (наприклад, олігофектаміном) або носієм на основі некатіонних ліпідів (наприклад, Тгап5й-ТКО"М)О В даному винаході також розглядаються численні трансфекції за допомогою ліпідів для ІКМА-опосередкованого нокдауну, націленого на різні ділянки цільової РНК, протягом тижня або більше. Успішне введення векторів в клітини-хазяїни можна контролювати за допомогою різних відомих способів. Наприклад, про тимчасову трансфекцію може сигналізувати репортер, такий як рлуоресцентний маркер, такий як зелений флуоресцентний білок (СЕР). Стабільна трансфекція клітин ех мімо може бути підтверджена зі застосуванням маркерів, які забезпечують стійкість трансфікованої клітини до конкретних факторів навколишнього середовища (наприклад, антибіотиків і лікарських засобів), як наприклад, стійкість до гігроміцину В.
Системи вірусних векторів, які можна використовувати для способів і композицій, описаних в даному документі, включають без обмеження (а) аденовірусні вектори; (Б) ретровірусні вектори, в тому числі без обмеження лентивірусні вектори, вірус мишачого лейкозу Молоні тощо; (с) вектори на основі аденоасоційованого вірусу; (4) вектори на основі вірусу простого герпесу; (є) вектори на основі 5М40; (Її вектори на основі вірусу поліоми; (9) вектори на основі вірусу папіломи; (п) вектори на основі пікорнавірусу; () вектори на основі поксвірусу, такого як ортопоксвірус, наприклад, вектори на основі вірусу вісповакцини або авіпокс, наприклад, канарипокс або вірусу віспи курей; і (|) хелпер-залежний або "слабкий" аденовірусє. Також переважними можуть бути віруси з порушеною реплікацією. Різні вектори будуть або не будуть включатися в геном клітин. За необхідності, конструкції можуть включати вірусні послідовності для трансфекції. Альтернативно, конструкція може бути включена в вектори, здатні до епісомальної реплікації, наприклад, вектори на основі ЕРМ і ЕВМ. В конструкціях для рекомбінантної експресії ІЕМА, як правило, будуть необхідні регуляторні елементи, наприклад, промотори, енхансери тощо для забезпечення експресії ІКМА в цільових клітинах. Інші аспекти, які розглядаються щодо векторів і конструкцій, описані далі нижче.
Вектори, придатні для доставки ІКМА, будуть включати регуляторні елементи (промотор, енхансер тощо), достатні для експресії ІКМА в необхідній цільовій клітині або тканині. 60 Регуляторні елементи можна вибирати для одержання або конститутивної, або регульованої/ндуцибельної експресії.
Експресія іІЕМА може бути точно регульованою, наприклад, шляхом застосування індуцибельної регуляторної послідовності, яка є сприйнятливою до певних фізіологічних регуляторів, наприклад, рівнів циркулюючої глюкози або гормонів (Ооспегіу еї аї., 1994, ЕАБЕВ
У. 8:20-24). Такі індуцибельні експресуючі системи, придатні для управління експресією а5ЕМА в клітинах або у ссавців, включають, наприклад, регулювання за допомогою екдизону, за допомогою естрогену, прогестерону, тетрацикліну, хімічних індукторів дімеризації й ізопропіл-Д- р1-тіогалактопіранозиду (ІРТО). Фахівець в даній галузі зможе вибрати відповідну регуляторну/промоторну послідовність, базуючись на передбачуване використання трансгену
ІВМА.
В конкретному варіанті здійснення можна застосовувати вірусні вектори, які містять послідовності нуклеїнових кислот, що кодують іКМА. Наприклад, можна застосовувати ретровірусний вектор (див. МіПег еї аїЇ.,, Ме. Епгутої. 217:581-599 (1993)). Такі ретровірусні вектори містять компоненти, необхідні для правильної упаковки вірусного генома й інтеграції в
ДНК клітини-хазяїна. Послідовності нуклеїнових кислот, що кодують ІЕМА, клонують в один або декілька векторів, які полегшують доставку нуклеїнової кислоти в організм пацієнта. Більш детальний опис ретровірусних векторів можна знайти, наприклад, в Воезеп еї аї., Віоїпегару 6б:291-302 (1994), в якому описано застосування ретровірусного вектора для доставки гена таг1 в гемопоетичні стовбурові клітини для надання стовбуровим клітинам кращої стійкості до хіміотерапії. Іншими джерелами, що ілюструють застосування ретровірусних векторів в генній терапії, є: Сіомез еї аї., 9. Сііп. Іпмеві. 93:644-651 (1994); Кієт еї аї!., Віоса 83:1467-1473 (1994);
Заітопе апа Сип2рега, Нитап Сепе Паегару 4:129-141 (1993); і Сто55тап апа М/іївоп, Ситт.
Оріп. іп Сепеїїсв апа ЮОемеї. 3:110-114 (1993). Лентивірусні вектори, що передбачаються для застосування, включають, наприклад, вектори на основі НІМ, описані в патентах США МоМо 6143520; 5665557 і 5981276, які включені в даний документ за допомогою посилання.
Аденовіруси також передбачаються для застосування під час доставки ІКМА. Аденовіруси являють собою особливо перспективні "провідники", наприклад, для доставки генів в респіраторний епітелій. Аденовіруси природно інфікують респіраторний епітелій, де вони викликають легке захворювання. Іншими цілями для основаних на аденовірусах системах доставки є печінка, центральна нервова система, ендотеліальні клітини й м'язи. Аденовіруси мають перевагу в тому сенсі, що вони здатні інфікувати неподільні клітини. В Коаг5Ку апа
ММіївоп, Ситепі Оріпіоп іп Сеєпеїйсз апа ЮОемеіортепі 3:499-503 (1993) представлена оглядова стаття про генну терапію на основі аденовірусів. В Воші еї аІ., Нитап Сепе Тпегару 5:3-10 (1994) показано застосування аденовірусних векторів для перенесення генів в респіраторний епітелій макак-резусів. Інші приклади застосування аденовірусів в генній терапії можна знайти в
Возепгіеїйа єї аї!., Зсівєпсе 252:431-434 (1991); Возеп'івїйа еї а)ї., Сеї! 68:143-155 (1992); Мазігапоеїї еї аї., у. Сіїп. Іпмеві. 91:225-234 (1993); публікації РОСТ М/094/12649 і М/апо, єї аї!., сЧепе Тнегару 2:775-783 (1995). Придатний АМ вектор для експресії ІВМА, описаної в даному винаході, спосіб конструювання рекомбінантного АМ вектора й спосіб доставки вектора в цільові клітини описані в Хіа Н еїа!. (2002), Маї. Віоїесн. 20: 1006-1010.
Також передбачене застосування векторів на основі адено-асоційованого вірусу (ААМ) (У/аїз5н еї аї., Ргос. бос. Ехр. 5сі., ОБА 204:289-300, 1993; патент США Мо 5436146). В одному варіанті здійснення ІВМА може експресуватися у вигляді двох окремих комплементарних однониткових молекул РНК за допомогою рекомбінантного АДМУ-вектора, наприклад, або з РНК- промоторами, Об або НІ, або з промотором цитомегаловірусу (СММУ). Придатні ААМ-вектори для експресії азАМА, описаної в даному винаході, способи конструювання рекомбінантного АМ вектора і способи доставки векторів у цільові клітини описані в ЗатиївкКі А еї аї. (1987), 9. Мігої!. 61: 3096-3101; РізНег К . еї аї. (1996), 9. Мікої, 70: 520-532; ЗатиївкКі В еї а!. (1989), 9. Мікої. 63: 3822-3826; патенті США Мо 5252479; патенті США Мо 5139941; міжнародній заявці на патент Мо
У 94/13788 і міжнародній заявці на патент Мо УМО 93/24641, повне розкриття яких включено в даний документ за допомогою посилання.
Інший типовий вірусний вектор являє собою поксвірус, такий як вірус вісповакцини, наприклад, атенуйований вірус вісповакцини, як, наприклад, модифікований вірус Анкара (ММА) або МУМАС, авіпокс, як, наприклад, вірус віспи курей або канарипокс.
Тропізм вірусних векторів може бути модифікований шляхом псевдотипування векторів білками оболонки або іншими поверхневими антигенами з інших вірусів або шляхом заміщення різних вірусних капсидних білків, за необхідності. Наприклад, лентивірусні вектори можна піддавати псевдотипуванню поверхневими білками з вірусу везикулярного стоматиту (ММ), вірусу сказу, вірусу Ебола, вірусу Мокола тощо. ААМ-вектори можна одержувати для бо націлювання на різні клітини шляхом конструювання векторів так, щоб вони експресували різні серотипи капсидних білків; див., наприклад, Кабріпом/ї» У Е еї а!. (2002), У Мігої! 76:791-801, повне розкриття якого включене в даний документ за допомогою посилання.
Фармацевтичний препарат вектора може включати вектор у прийнятному розріджувачі або може включати матрицю сповільненого вивільнення, в яку включений засіб доставки генів.
Альтернативно, у випадку, коли вектор доставки цілого гена може вироблятися нативно рекомбінантними клітинами, наприклад, ретровірусні вектори, тоді фармацевтичний препарат може включати одну або декілька клітин, які передбачають систему доставки генів.
І. Фармацевтичні композиції, що містять ІЕМА
В одному варіанті здійснення даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що містять іКМА, які описані в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтична композиція, що містить ІКМА, є придатною для лікування захворювання або порушення, пов'язаного з експресією або активністю гена АГА5БІ1 (наприклад, порушення, що включає порфіриновий шлях). Такі фармацевтичні композиції складають, виходячи зі способу доставки. Наприклад, композиції можуть бути складені для системного введення за допомогою доставки парентеральним шляхом, наприклад, шляхом внутрішньовенної (ІМ) доставки. В деяких варіантах здійснення композицію, представлену в даному документі (наприклад, склад
І МР), складають для внутрішньовенної доставки. В деяких варіантах здійснення композицію, представлену в даному документі (наприклад, композицію, що містить кон'югат саїЇМАс), складають для підшкірної доставки.
Фармацевтичні композиції, описані в даному документі, вводять в дозі, достатній для інгібування експресії гена АГА5І1. Як правило, придатна доза ІЕМА буде знаходитися в діапазоні від 0,01 до 200,0 міліграм на кілограм маси тіла реципієнта на добу, як правило, в діапазоні від 1 до 50 мг на кілограм маси тіла на добу. Наприклад, 45ЕМА можна вводити по 0,05 мг/кг, 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 1,5 мг/кг, 2 мг/кг, З мг/кг, 10 мг/кг, 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг або 50 мг/кг на разову дозу. Фармацевтичну композицію можна вводити один раз на добу або іЕМА можна вводити у вигляді двох, трьох або більше частин дози через певні проміжки часу протягом дня, або навіть зі застосуванням безперервної інфузії, або доставки за допомогою складу з контрольованим вивільненням. В такому випадку, кількість ІЕКМА, що міститься в кожній частині дози, повинна бути відповідно меншою, щоб забезпечити загальну добову дозу. Одиниця дозування також
Зо може бути складена для доставки протягом декількох днів, наприклад, зі застосуванням традиційного складу з уповільненим вивільненням, який передбачає уповільнене вивільнення
ІЕМА протягом періоду в декілька днів. Склади з уповільненим вивільненням добре відомі з рівня техніки і особливо придатні для доставки засобів у конкретну ділянку, наприклад, їх можна застосовувати із засобами за даним винаходом. В такому варіанті здійснення одиниця дозування містить відповідну кількість добової дози.
Ефект разової дози щодо рівнів АГА5БІ1 може бути тривалим, так що наступні дози вводять з інтервалами не більше 3, 4 або 5 днів або з інтервалами не більше 1, 2, З або 4 тижнів.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що певні фактори можуть впливати на дозу і тимчасові рамки, необхідні для ефективного лікування суб'єкта, в тому числі без обмеження тяжкість захворювання або порушення, варіанти попереднього лікування, загальний стан здоров'я й/або вік суб'єкта та інші наявні захворювання. Крім того, лікування суб'єкта терапевтично ефективною кількістю композиції може включати один період лікування або серію періодів лікування. Розрахунки ефективних доз і часу напівжиття іп мімо для окремих іІКМА, охоплені даним винаходом, можна проводити зі застосуванням традиційних методологій, або на підставі тестування іп мімо зі застосуванням відповідної тваринної моделі, як описано в іншій частині в даному документі.
Досягнення в галузі генетики миші привели до створення ряду мишачих моделей для дослідження різних захворювань людини, таких як патологічні процеси, пов'язані з експресією
А А5БІ (наприклад, патологічні процеси, що включають порфірини або порушення в межах порфіринового шляху, такі як, наприклад, порфірії). Такі моделі можна застосовувати для іп мімо тестування ІЕМА, а також для визначення терапевтично ефективної дози й/або ефективної схеми дозування.
Придатною мишачою моделлю, наприклад, є миша, що має трансген, який експресує АЇ АБІ1 людини. Мишей з мутаціями нокін (наприклад, мутаціями, які асоційовані з гострими печінковими порфіріями у людей) можна застосовувати для визначення терапевтично ефективної дози й/або тривалості введення 5ікМА АГАБІ. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції й склади, які включають сполуки ІКМА, описані в даному винаході.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити різними шляхами в залежності від того, чи необхідне локальне або ж системне лікування, і від області, що підлягає лікуванню. бо Введення може бути місцевим (наприклад, за допомогою трансдермального пластирю),
легеневим, наприклад, шляхом інгаляції або вдування порошків або аерозолів, в тому числі за допомогою інгалятора; інтратрахеальним, інтраназальним, епідермальним і трансдермальним, пероральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньоочеревинну або внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; субдермальне, наприклад за допомогою вживленого пристрою; або інтракраніальне, наприклад, інтрапаренхіматозне, інтратекальне або інтравентрикулярне введення.
ІЕМА можна доставляти таким чином, щоб відбувалося націлювання на конкретну тканину, таку як, тканина, яка виробляє еритроцити. Наприклад, ІКМА може бути доставлена в кістковий мозок, печінку (наприклад, гепатоцити печінки), лімфатичні вузли, селезінку, легені (наприклад,, плевру легенів) або хребет. В одному варіанті здійснення ІЕМА доставляється в кістковий мозок.
Фармацевтичні композиції й склади для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, аерозолі, рідини і порошки. Необхідними або бажаними можуть бути загальноприйняті фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники тощо. Також можна використовувати презервативи з покриттям, рукавички тощо. Придатні склади для місцевого застосування включають склади, в яких ІКМА, описані в даному винаході, знаходяться в суміші із засобом для місцевої доставки, таким як ліпіди, ліпосоми, жирні кислоти, естери жирних кислот, стероїди, хелатуючі засоби й поверхнево-активні речовини. Придатні ліпіди й ліпосоми включають нейтральні (наприклад, діолеоїл фосфатидилетаноламін (ОРЕ), диміристоїл фосфатидилхолін (ОМРС), дистеароїл фосфатидилхолін), негативно заряджені (наприклад, диміристоїл фосфатидилгліцерин (ОМРО)) і катіонні (наприклад, діолеїлтетраметиламінопропіл (ООТАР) і діолеоїл фосфатидилетаноламін (ОТМА)). іїЕМА, описані в даному винаході, можуть бути інкапсульовані в ліпосомах або можуть утворювати комплекси з ними, зокрема, з катіонними ліпосомами. Альтернативно, ІЕМА можуть утворювати комплекси з ліпідами, зокрема, з катіонними ліпідами. Придатні жирні кислоти й естери включають без обмеження арахідонову кислоту, олеїнову кислоту, ейкозанову кислоту, лауринову кислоту, каприлову кислоту, капринову кислоту, міристинову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту, дикапрат, трикапрат, моноолеїн, дилаурин, гліцерил-1-монокапрат, 1-додецилазациклогептан-2-он,
Зо ацилкарнітин, ацилхолін або Сі-гоалкілові естери (наприклад, ізопропілміристат (ІРМ)), моногліцерид, дигліцерид або їх фармацевтично прийнятну сіль. Склади для місцевого застосування докладно описані в патенті США Мо 6747014, який включений в даний документ за допомогою посилання.
Ліпосомні склади
Існує багато впорядкованих поверхнево-активних структур, крім мікроемульсій, які були досліджені і які застосовують для складу лікарських засобів. Вони включають моношари, міцели, бішари й везикули. Везикули, такі як ліпосоми, викликали до себе великий інтерес у зв'язку зі своєю специфічністю і тривалістю дії, яку вони забезпечують з точки зору доставки лікарських засобів. Використовуваний в даному винаході вираз "ліпосома" означає везикулу, що складається з амфіфільних ліпідів, упорядкованих в сферичний бішар або бішари.
Ліпосоми являють собою одношарові або багатошарові везикули, які мають мембрану, утворену з ліпофільного матеріалу, і водний внутрішній простір. Водна частина містить композицію, що підлягає доставці. Катіонні ліпосоми мають перевагу в тому сенсі, що вони здатні зливатися з клітинною стінкою. Некатіонні ліпосоми, хоча і не можуть зливатися настільки ефективно з клітинною стінкою, поглинаються макрофагами іп мімо.
Для того щоб пройти через інтактну шкіру ссавця, ліпідні везикули повинні пройти через ряд дрібних пір, кожна діаметром менше 50 нм, під впливом придатного трансдермального градієнта. Таким чином, бажано застосовувати ліпосому з високою здатністю до деформації і здатністю проходити через такі дрібні пори.
Додаткові переваги ліпосом включають: ліпосоми, одержані з природних фосфоліпідів, є біосумісними й біоруйнованими; ліпосоми можуть включати широкий діапазон води і жиророзчинних лікарських засобів; ліпосоми можуть захищати інкапсульовані лікарські засоби у внутрішніх відділеннях від метаболізму й руйнування (Козоїйї в РПпаптасецшіса! Бозаде Рогтв;,
Пебретптап, Нієдег апа ВапкКег (Еа5.), 1988, Магсеї! ОеккКетг, Іпс., Мему МоїК, М.У., моїите 1, р. 245).
Важливими аспектами в одержанні ліпосомних складів є заряд поверхні ліпіду, розмір везикули й водний об'єм ліпосом.
Ліпосоми є придатними для перенесення й доставки активних інгредієнтів до ділянки дії.
Оскільки мембрана ліпосом структурно подібна до біологічних мембран, при нанесенні ліпосом на тканину, ліпосоми починають зливатися з клітинними мембранами й по мірі продовження 60 злиття ліпосоми і клітини вміст ліпосом викидається в клітину, де може діяти активний засіб.
Ліпосомні склади були предметом комплексного дослідження в якості способу доставки багатьох лікарських засобів. Існує все більше даних про те, що у разі місцевого введення ліпосоми виявляють деякі переваги порівняно з іншими складами. Такі переваги включають зменшену побічну дію, пов'язану з високим ступенем системної абсорбції введеного лікарського засобу, підвищене накопичення введеного лікарського засобу в необхідній цілі й можливість вводити в шкіру широкий спектр лікарських засобів, як гідрофільних, так і гідрофобних.
У декількох звітах докладно описана здатність ліпосом доставляти в шкіру засоби, у тому числі ДНК з високою молекулярною вагою. У шкіру вводили сполуки, в тому числі анальгетики, антитіла, гормони і ДНК з високою молекулярною вагою. Результатом більшої частини було націлювання в верхній шар епідермісу.
Ліпосоми розділяються на два широких класи. Катіонні ліпосоми є позитивно зарядженими ліпосомами, які взаємодіють з негативно зарядженими молекулами ДНК з утворенням стабільного комплексу. Позитивно заряджений комплекс ДНК/ліпосоми зв'язується з негативно зарядженою клітинною поверхнею і інтерналізується в ендосому. Внаслідок того, що всередині ендосоми кислий рН, ліпосоми розриваються, з вивільненням свого вмісту в цитоплазму клітини (У/апо еїаї., Віоспет. Віорпуз. Ве5. Соттип., 1987, 147, 980-985).
Ліпосоми, які є рН-сприйнятливими або негативно зарядженими, захоплюють ДНК замість утворення комплексу з ним. Оскільки як ДНК, так і ліпід мають однаковий заряд, то відбувається відштовхування замість утворення комплексу. Однак, деяка частина ДНК захоплюється внутрішнім водним простором цих ліпосом. рН-сприйнятливі ліпосоми застосовували для доставки ДНК, що кодує ген тимідинкінази, в моношари клітин в культурі. Експресію екзогенного гена виявляли в цільових клітинах (2пои еї а!., дхоигпаї ої СопігоПейа Кеївєазе, 1992, 19, 269-274).
Один основний тип о ліпосомних композицій включає фосфоліпіди, відмінні від фосфатидилхоліну природного походження. Композиції нейтральних ліпосом, наприклад, можуть бути утворені З диміристоїлфосфатидилхоліну (ОМРС) або дипальмітоїлфосфатидилхоліну (ОРРС). Композиції аніонних ліпосом, як правило, утворені з диміристоїлфосфатидилгліцерину, тоді як аніонні фузогенні ліпосоми утворені головним чином з діолеїлфосфатидилетаноламіну (ОРЕ). Інший тип ліпосомних композицій утворений з фосфатидилхоліну (РС), такого як, наприклад, РС соєвих бобів і РС яєць. Інший тип утворений
Зо із сумішей фосфоліпіду, і/або фосфатидилхоліну, і/або холестерину.
В деяких дослідженнях оцінювали місцеву доставку ліпосомних лікарських складів в шкіру.
Нанесення ліпосом, що містять інтерферон, на шкіру морських свинок, призводило до зменшення герпетичних уражень шкіри, в той час як доставка інтерферону іншими способами (наприклад, у вигляді розчину або емульсії) була неефективною (Уеїпег еї аї., доигпаї ої Огид
Тагдеїп9, 1992, 2, 405-410). Також у додатковому дослідженні тестували ефективність інтерферону, що вводиться у вигляді частини ліпосомного складу, порівняно із введенням інтерферону зі застосуванням водної системи, і зробили висновок, що ліпосомний склад був більш ефективним у порівнянні з водним введенням (ди Ріез5і5 еї аї., Апіїміга! Кезеагсі, 1992, 18, 259-265).
Неїонні ліпосомні системи також досліджували для визначення їх придатності для доставки лікарських засобів в шкіру, зокрема, системи, які містять неїонну поверхнево-активну речовину й холестерин. Неїонні ліпосомні склади, що містять Момазоте "М Ї (гліцерилдилаурат/холестерин/поліоксіетилен-10-стеариловий етер) і Момазоте "м І! (гліцерилдистеарат/холестерин/поліоксіетилен-10-стеариловий етер), застосовували для доставки циклоспорину-А в шар дерми шкіри мишей. Результати показали, що такі неїіонні ліпосомні системи були ефективні в полегшенні депонування циклоспорину-А у різних шарах шкіри (Ни еїаї. 5.Т.Р.РІагта. зсі., 1994, 4, 6, 466).
Ліпосоми також включають "просторово стабілізовані" ліпосоми, вираз, що використовується в даному документі, відноситься до ліпосом, що містять один або декілька спеціалізованих ліпідів, які при включенні в ліпосоми призводять до збільшення часу життя в крові порівняно з ліпосомами, в яких відсутні такі спеціалізовані ліпіди. Прикладами просторово стабілізованих ліпосом є ліпосоми, в яких частина ліпідної складової, що утворює везикулу ліпосоми (А), містить один або декілька гліколіпідів, таких як моносіалогангліозид Смі, або (В), одержана з одного або декількох гідрофільних полімерів, таких як поліетиленгліколевий (РЕС) фрагмент.
Без поглиблення в теорію, в рівні техніки вважають, що щонайменше для просторово стабілізованих ліпосом, що містять гангліозиди, сфінгомієлін або РЕС-похідні ліпіди, збільшений час напівжиття в кровообігу цих просторово стабілізованих ліпосом є результатом зниженого ступеня захоплення клітинами ретикулоендотеліальної системи (КЕ5) (Аїеп еї аІ., РЕВЗ ГІ еНегв, 1987, 223, 42; Ми еї аІ., Сапсег Незеагси, 1993, 53, 3765). 60 Різні ліпосоми, що містять один або декілька гліколіпідів, відомі з рівня техніки.
РарападЧчіорошов5 ей а. (Апп. М.М. Асай. зЗсі, 1987, 507, 64) описали здатність моносіалогангліозиду Смі, сульфату галактоцереброзиду і фосфатидилінозитолу збільшувати час напівжиття ліпосом в крові. Ці результати були роз'яснені Сабіоп еї аї. (Ргос. Маї!. Асад.
Зсі. 0О.5.А., 1988, 85, 6949). В патентах США Мо 4837028 і УМО 88/04924, обидва з яких належать
Аїеп еї аї., розкриті ліпосоми, що містять (1) сфінгомієлін і (2) гангліозид См: або естери сульфату галактоцереброзиду. В патенті США Мо 5543152 (Умербр еї а1І.) розкриті ліпосоми, що містять сфінгомієлін. Ліпосоми, що містять 1,2-5п-диміристоїлфосфатидилхолін, розкриті в МО 97/13499 (І іт еї аї).
В рівні техніки відомо багато ліпосом, що містять ліпіди, одержані за допомогою одного або декількох гідрофільних полімерів, і способи їх одержання. Зипатоїо еї аї. (Ви. Спет. Зос. Урп., 1980, 53, 2778) описали ліпосоми, що містять неіонний детергент, 2Сі21і5с, який містить РЕС- фрагмент. Шит ей а). (БЕВ5 Гей, 1984, 167, 79) виявили, що гідрофільне покриття полістиренових частинок полімерними гліколями приводить до значно збільшеного часу напівжиття в крові. Синтетичні фосфоліпіди, модифіковані приєднанням карбонових груп поліалкіленгліколей (наприклад, РЕС), описані Зеаге (патенти США МоМо 4426330 і 4534899).
Кірапом еї а. (БЕВЗ Іей., 1990, 268, 235) описали експерименти, які демонструють, що ліпосоми, що містять фосфатидилетаноламін (РЕ), одержаний за допомогою РЕС або РЕО стеарату, характеризуються значним збільшенням часу напівжиття в крові. Віште еї аї. (Віоспітіса еї Віорпузіса Асіа, 1990, 1029, 91) розширили такі спостереження щодо інших дериватизованих РЕС фосфоліпідів, наприклад, ОБРЕ-РЕС, утворений в результаті комбінації дистеароїлфосфатидилетаноламіну (ОРЕ) і РЕС. Ліпосоми, що містять ковалентно зв'язані
РЕС-фрагменти на своїй зовнішній поверхні, описані в європейському патенті Мо ЕР 0445131 В1 і МО 90/04384 Ріб5пег. Ліпосомні композиції, що містять 1-20 мольних відсотків РЕ, дериватизованих РЕ, і способи їх одержання описані УМ/ооаіе єї аІ. (патенти США МоМо 5013556 і 5356633) і Мапіп еї а. (патент США Мо 5213804 і європейський патент Мо ЕР 0496813 ВІ).
Ліпосоми, що містять ряд інших кон'югатів ліпід-полімер, розкриті в УМО 91/05545 і патенті США
Мо 5225212 (обидва з яких належать Магіїйп еї аї!.) і в МО 94/20073 (7аїїр5кКу єї аІ.) Ліпосоми, що містять РЕсС-Модифікований церамід, розкриті в УМО 96/10391 (Спої еї а). В патенті США Мо 5540935 (Міуаакі еї а.) і патенті США Мо 5556948 (Тадауча єї аї.) описані ліпосоми, що містять
Зо РЕС, які можуть бути додатково дериватизовані функціональними фрагментами на їх поверхнях.
В рівні техніки відомий ряд ліпосом, що містять нуклеїнові кислоти. В УМО 96/40062 Тпіегту еї аІ. розкриті способі інкапсулювання в ліпосоми нуклеїнових кислот з високою молекулярною вагою. В патенті США Мо 5264221 Тадауа еї аї. розкриті зв'язані з білком ліпосоми й заявлено, що вміст таких ліпосом може включати а5КМА. В патенті США Мо 5665710 Каптагп єї аЇ. описані певні способи інкапсулювання в ліпосоми олігодезоксинуклеотидів. В МО 97/04787 І оме еї аї. розкриті ліпосоми, що містять а5КМА, націлені на ген гаї.
Трансферсоми являють собою ще один тип ліпосом і являють собою ліпідні агрегати з високою здатністю до деформації, вони є перспективними кандидатами як засоби доставки лікарських засобів. Трансферсоми можуть бути описані як ліпідні крапельки, які мають настільки високу здатність до деформації, що вони легко можуть проникати через пори, менші за крапельку. Трансферсоми є пристосовними до навколишнього середовища, в якому їх використовують, наприклад, вони оптимізуються самовільно (пристосовуються до форми пір шкіри), відновлюються самовільно, часто досягають мішеней без розділення на фрагменти і часто можуть навантажуватися самостійно. Для одержання трансферсом можна додавати поверхневі суміжні активатори, зазвичай поверхнево-активні речовини, до стандартної ліпосомної композиції. Трансферсоми застосовували для доставки сироваткового альбуміну в шкіру. Як було показано, опосередкована трансферсомами доставка сироваткового альбуміну була такою ж ефективною, як підшкірна ін'єкція розчину, що містить сироватковий альбумін.
Поверхнево-активні речовини знаходять широке застосування в складах, таких як емульсії (у тому числі мікроемульсії) і ліпосоми. Найбільш поширеним способом класифікації і ранжування властивостей багатьох різних типів поверхнево-активних речовин, як природних, так і синтетичних, є застосування гідроліпідного балансу (НІВ). Природа гідрофільної групи (також відомої як "головка") надає найбільш ефективний засіб для розподілу за категоріями різних поверхнево-активних речовин, які застосовуються в складах (Кієдег, в Рпагтасеціїсаї! розаде ЕРоптвх, Магсеї! ОеккКег", Іпс., Мем МогК, М.У., 1988, р. 285).
Якщо молекула поверхнево-активної речовини не іонізована, то її класифікують як неіонну поверхнево-активну речовину. Неїонні поверхнево-активні речовини знаходять широке застосування у фармацевтичних і косметичних продуктах, і їх можна застосовувати при 60 широкому діапазоні значень рН. Зазвичай їх значення НІВ знаходяться в діапазоні від 2 до приблизно 18, в залежності від їх структури. Неіонні поверхнево-активні речовини включають неіонні естери, такі як естери етиленгліколю, естери пропіленгліколю, естери гліцерилу, естери полігліцерилу, естери сорбітану, естери сахарози й етоксильовані естери. Неїіонні алканоламіди й етери, як, наприклад, етоксилати жирного спирту, пропоксильовані спирти й етоксильовані/пропоксильовані блокспівполімери, також включені в цей клас. Поліоксіетиленові поверхнево-активні речовини є найбільш поширеними представниками класу неіонних поверхнево-активних речовин.
Якщо молекула поверхнево-активної речовини несе негативний заряд при розчиненні або диспергуванні у воді, то поверхнево-активну речовину класифікують як аніонну. Аніонні поверхнево-активні речовини включають карбоксилати, як, наприклад, омилювані речовини, ациллактилати, ациламіди амінокислот, естери сірчаної кислоти, такі як алкілсульфати й етоксильовані алкілсульфати, сульфонати, такі як алкілбензолсульфонати, ацилізетіонати, ацилтаурати й сульфосукцинати, і фосфати. Найбільш важливими представниками класу аніонних поверхнево-активних речовин є алкілсульфати й омилювані речовини.
Якщо молекула поверхнево-активної речовини несе позитивний заряд при розчиненні або диспергуванні у воді, то поверхнево-активну речовину класифікують як катіонну. Катіонні поверхнево-активні речовини містять четвертинні солі амонію й етоксильовані аміни.
Четвертинні солі амонію є найбільш застосовуваними представниками даного класу.
Якщо молекула поверхнево-активної речовини здатна нести або позитивний, або негативний заряд, то поверхнево-активну речовину класифікують як амфотерну. Амфотерні поверхнево-активні речовини включають похідні акрилової кислоти, заміщені алкіламіди, М- алкілбетаїни і фосфатиди.
Було розглянуто застосування поверхнево-активних речовин в готових лікарських формах, складах і в емульсіях (Кіедег, в Рпагтасешісаі! бозаде ЕРогт5, Магсе! ЮОеккКег, Іпс., Мем/ МогК,
М.У., 1988, р. 285).
Частинки нуклеїнова кислота-ліпід
В одному варіанті здійснення а5КМА АГАБІ, описана в даному винаході, повністю інкапсульована в ліпідний склад, наприклад, з утворенням 5РІР, роРІР, 5МАЇ Р або іншої частинки нуклеїнова кислота-ліпід. Використовуваний в даному документі вираз "ЗМАГР" відноситься до стабільної частинки нуклеїнова кислота-ліпід, в тому числі ЗРІР.
Використовуваний в даному документі вираз "ЗРІ Р" відноситься до частинки нуклеїнова кислота-ліпід, що містить плазмідну ДНК, інкапсульовану в ліпідній везикулі. МАГ Р і ЗРІ Р, як правило, містять катіонний ліпід, некатіонний ліпід і ліпід, який попереджає агрегацію частинок (наприклад, кон'югат РЕО-ліпід). МАГ Р і ЗРІ Р особливо придатні для системних застосувань, оскільки вони характеризуються тривалим часом життя в крові після внутрішньовенною (і.м.) ін'єкції й накопичуються в дистальних ділянках (наприклад, ділянках, фізично відділених від місця введення). ЗРІР включають "роРіР", яка включає інкапсульований комплекс конденсуючий засіб-нуклеїнова кислота, який наведений в публікації РОСТ Мо МО 00/03683.
Частинки за даним винаходом зазвичай мають середній діаметр від приблизно 50 нм до приблизно 150 нм, частіше від приблизно 60 нм до приблизно 130 нм, частіше від приблизно 70 нм до приблизно 110 нм, найбільш часто від приблизно 70 нм до приблизно 90 нм і по суті нетоксичні. Крім того, нуклеїнові кислоти, коли присутні в частинках нуклеїнова кислота-ліпід за даним винаходом, є стійкими у водному розчині до руйнування нуклеазою. Частинки нуклеїнова кислота-ліпід і спосіб їх одержання розкриті, наприклад, в патентах США МоМо 5976567; 5981501; 6534484; 6586410; 6815432; публікації РСТ Мо УМО 96/40964.
В одному варіанті здійснення співвідношення ліпіду й лікарського засобу (співвідношення маса/маса) (наприклад, співвідношення ліпіду й а5КМА) буде знаходитися в діапазоні від приблизно 1:1 до приблизно 50:1, від приблизно 1:1 до приблизно 25:1, від приблизно 3:1 до приблизно 15:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 або
БО від приблизно 6:1 до приблизно 9:1.
Катіонний ліпід може являти собою, наприклад, хлорид М,М-діолеїл-М,М-диметиламонію (ВОБАС), бромід М,М-дистеарил-М,М-диметиламонію (ОБАВ), хлорид М-(-(2,3- діолеоїлокси)пропіл)-М,М,М-триметиламонію (ООТАР), хлорид /М-(1-(2,3-діолеїлокси)пропіл)-
М,М,М-триметиламонію (0ОТМА), М,М-диметил-2,3-діолеїлокси)упропіламін (ОООМА), 1,2- дилінолеїлокси-М,М-диметиламінопропан (ОСіпОМА), І2-диліноленілокси-М,МІ- диметиламінопропан (ОІ епОМА), 1,2-дилінолеїлкарбамоїлокси-3-диметиламінопропан (ОО іп-О-
БАР), 1,2-дилінолеїлокси-3-(диметиламіно)дацетоксипропан (Оііп-САС), 1,2-дилінолеїлокси-3- морфолінопропан (ОГіп-МА), 1,2-дилінолеоїл-З-диметиламінопропан (ОГіпрАР), 1,2- дилінолеїлтіо-3-диметиламінопропан (ОГіп-5-ОМА), 1-лінолеоїл-2-лінолеїлокси-3- бо диметиламінопропан (ОГіп-2-ОМАР), хлористу сіль 1,2-дилінолеїлокси-3-триметиламінопропану
(ОЦи-ТМА.СІ), хлористу сіль 1,2-дилінолеоїл-З-триметиламінопропану (ОО іп-ТАР.СІ), 1,2- дилінолеїлокси-3-(М-метилпіперазино)пропан (ОЇ іп-МР/2) або 3-(М.М-дилінолеїламіно)-1,2- пропандіол (ОГіпАР), 3-(М,М-діолеїламіно)-1,2-пропандіол (ООАР), 1,2-дилінолеїлоксо-3-(2-М,М- диметиламіно)етоксипропан (ОГіп-ЕеЕС-ОМА), І2-диліноленілокси-М,М-диметиламінопропан (ОЦиОМА), 2,2-дилінолеїл-4-диметиламінометилі-|1,3|-діоксолан (ОГ іп-К-ОМА) або його аналоги, (ЗаВ,55,бав5)-М,М-диметил-2,2-ди((92,122)-октадека-9,12-дієніл)утетрагідро-Зан- циклопента|ч|(1,3|діоксол-5-амін (АЇМ100), (627,92,282,312)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраєн- 19-іл-4-(диметиламіно)бутаноат (МС3), 1,1-(2-(4-(2-(2-(біс(2-гідроксидодецил)аміно)етил)(2- гідроксидодецил)аміно)етил)піперазин-1-іл)етилазанедіїл)удидодекан-2-ол (Тесп 1) або їх суміш. Катіонний ліпід може містити від приблизно 20 мол. 96 до приблизно 50 мол. 95 або приблизно 40 мол. 95 від загального вмісту ліпідів, присутніх в частинці.
В іншому варіанті здійснення можна застосовувати сполуку 2,2-дилінолеїл-4- диметиламіноетил-(1,3|-діоксолан для одержання наночастинок ліпід-5біКМА. Синтез 2,2- дилінолеїл-4-диметиламіноетил-|1,3|-діоксолану описаний в попередній заявці на патент США
Мо 61/107998, поданій 23 жовтня 2008 р., яка включена в даний документ за допомогою посилання.
В одному варіанті здійснення частинки ліпід-зіКМА включають 4095 2,2-дилінолеїл-4- диметиламіноетил-(|1,3|-діоксолан; 1095 Ю5РС; 4095 холестерин; 1096 РЕС-С-БОМО (мольний відсоток) з розміром частинок 63,0 хз 20 нм і співвідношенням 5ікМА/ліпід 0,027.
Некатіонний ліпід може являти собою аніонний ліпід або нейтральний ліпід, в тому числі без обмеження дистеароїлфосфатидилхолін (О5РСОС), діолеоїлфосфатидилхолін (ОРОС), дипальмітоїлфосфатидилхолін (ОРРО), діолеоїлфосфатидилгліцерин (ПОР), дипальмітоїлфосфатидилгліцерин (ОРРС), діолеоїл-фосфатидилетаноламін (ООРЕ), пальмітоїлолеоїлфосфатидилхолін (РОРС), пальмітоїлолеоїлфосфатидилетаноламін (РОРЕ), діолеоїл-фосфатидилетаноламін-4-(М-малеімідометил)-циклогексан-І-карбоксилат (ООРЕ-птаї), дипальмітоїлфосфатидилетаноламін (ОРРЕ), диміристоїлфосфоетаноламін (ОМРЕ), дистеароїл-фосфатидил-етаноламін, (О5РЕ), 16-О-монометил-РЕ, 16-О-диметил-РЕ, 18-1- транс-РЕ, 1-стеароїл-2-олеоїл-фосфатидилетаноламін (ЗОРЕ), холестерин або їх суміш.
Некатіонний ліпід може складати від приблизно 5 мол. 95 до приблизно 90 мол. 95, приблизно 10 мол. 96 або приблизно 58 мол. 95, якщо холестерин включений, від загального вмісту ліпідів, присутніх в частинці.
Кон'югований ліпід, який інгібує агрегацію частинок, може являти собою, наприклад, кон'югат поліетиленгліколь (РЕС)-ліпід, в тому числі, без обмеження, РЕС-діацилгліцерин (БАС), РЕС- діалкілоксипропіл (БАА), РЕС-фосфоліпід, РЕС-церамід (Сег) або їх суміш. Кон'югат РЕС-ОАА може являти собою, наприклад, РЕС-дилаурилоксипропіл (Сіг), РЕС-диміристоїлоксипропіл (Сі), РЕа-дипальмітилоксипропіл (Сіє) або РЕС-дистеарилоксипропіл (Сів). Кон'югований ліпід, який попереджає агрегацію частинок, може складати від 0 мол. 95 до приблизно 20 мол. 95 або приблизно 2 мол. 95 від загального вмісту ліпідів, присутніх в частинці.
В деяких варіантах здійснення частинки нуклеїнова кислота-ліпід додатково включають холестерин в кількості, наприклад, від приблизно 10 мол. 96 до приблизно 60 мол. 95 або приблизно 48 мол. 95 від загального вмісту ліпідів, присутніх в частинці.
В деяких варіантах здійснення ІКМА складена у вигляді ліпідної наночастинки (І МР).
ІГМРО1
В одному варіанті здійснення ліпідоїд МО98-4НСІ (МУ 1487) (див. заявку на патент США Мо 12/056230, подану 26 березня 2008 р., яка включена в даний документ за допомогою посилання), холестерин (Зідта-АїЇйгісй) і РЕС-церамід С16 (Амапії Роїаг Гіріає) можна застосовувати для одержання наночастинки ліпід-4522МА (тобто частинок ЇМРО1). Маточні розчини кожного в етанолі можуть бути одержані наступним чином: МОУ98, 133 мг/мл; холестерин, 25 мг/мл, РЕс-церамід С16, 100 мг/мл. Маточні розчини МОО8, холестерину й РЕС- цераміду С1б6 можна потім об'єднувати, наприклад, в молярному співвідношенні 42:48:10.
Об'єднаний ліпідний розчин можна змішувати з водним розчином а5КМА (наприклад, в ацетаті натрію, рН 5) так, щоб кінцева концентрація етанолу складала приблизно 35-4595, а кінцева концентрація ацетату натрію складала приблизно 100-300 мМ. Наночастинки ліпід-45А8АМА зазвичай утворюються мимовільно при змішуванні. Залежно від необхідного розподілу частинок за розміром, одержану суміш наночастинок можна продавлювати через полікарбонатну мембрану (наприклад, з відсіканням за розміром в 100 нм) зі застосуванням, наприклад, екструдера з термоциліндром, як, наприклад, ІГірех Ехігидег (Могійегп Гіріа5, Іпс). У деяких випадках стадію екструзії можна пропустити. Видалення етанолу й одночасна заміна буфера можуть бути здійснені, наприклад, за допомогою діалізу або тангенціальної поточної фільтрації. бо Буфер можна замінити, наприклад, забуференим фосфатом фізіологічним розчином (РВ5) з рН приблизно 7, наприклад, рН приблизно 6,9, рН приблизно 7,0, рН приблизно 7,1, рН приблизно 7,2, РН приблизно 7,3 або рН приблизно 7,4.
Ізомер І
Н
О дея М дет дит тут по и пе о и и ни ва о в и о и
М Щи и тя тр о поле о по а о и ВВ а Гн о и о о и и и
Н Н норов Ізомер І
Формула 1
Склади І МРОЇ1 описані, наприклад, в публікації міжнародної заявки Мо М/О 2008/042973, яка включена, таким чином, за допомогою посилання.
Додаткові ілюстративні склади з ліпідом-Яа5КМА представлені в наступній таблиці.
Таблиця 10
Ілюстративні ліпідні склади
Катіонний ліпід/некатіонний
Катіонний ліпід ліпід/ухолестерин/кон'югат РЕОС-ліпід
Співвідношення ліпід:сівМА
І2-диліноленілокси-М,М- р ОМА/ОРРС/холестерин/РЕО-СОМА
ЗМАГ Р диметиламінопропан (бііпоМА) (71/77, 1734,4/1,4) ліпід:'єіЕМА - 7:1 й . . ХТСЮРРС/холестерин/3РЕС-СОМА діоксолан (ХТО) ни м ліпід:'єіЕМА - 7:1 й . . ХТСЮ5РС/холестерин/РЕС-ОМОа діоксолан (ХТО) т а ліпід:'єікМА -- 6:1 й . . ХТСЮ5РС/холестерин/РЕС-ОМОа діоксолан (ХТО) Сх МО ліпід'єЇЕМА - 11:1
І МР 2,2-дилінолеїл-4-диметиламіноетил-|1,3|- хто/овРС/холестерин/РЕв-ОМО 07 діоксолан (ХТС) 60/7,5/31/1,5, ліпід:'єікМА -- 6:1
І МРОВ 2,2-дилінолеїл-4-диметиламіноетил-|1,3|- со вві копестеринігЕО- МО діоксолан (ХТС) Мк АДАНИ ліпід'єЇЕМА - 11:1
І МРОЗ 2,2-дилінолеїл-4-диметиламіноетил-|1,3|- Хтолзро/холестерин/РЕв-ОМО діоксолан (ХТС) 50/10/38,5/1,5. ліпід:'5ікМА 10:1 (ЗаВ,55,ба5)-М,М-диметил-2,2- ди((927,127)-октадека-9,12- АЇ М100/05РС/холестерин/"РЕС-ОМО
І МР1О дієніл)тетрагідро-Зан- 50/10/38,5/1,5 циклопента!|9ч|(1,3|діоксол-5-амін ліпід:5ікМА 10:1
АЇ М100 (62,92,282,317)-гептатриаконта- МО-3/Ю5РС/холестерин/"РЕС-ОМО
І МРІ11 6,9,28,31-тетраєн-19-іл-4- 50/10/38,5/1,5 (диметиламіно)бутаноат (МСЗ) ліпід:5ікМА 10:1 1,1-(2-(4-(2-(2-(біс(2- гідроксидодецил)аміно)етил)(2- С12-200/05РС/холестерин/"РЕС-ОМОИа
ІГМРІФ2 гідроксидодецил)аміно)етил)піперазин-1- | 50/10/38,5/1,5 іл)етилазанедіїлудидодекан-2-ол (С12- ліпід:'5ікМА 10:1 200
Таблиця 10
Ілюстративні ліпідні склади
Катіонний ліпід/некатіонний
Катіонний ліпід ліпід/ухолестерин/кон'югат РЕОС-ліпід
Співвідношення ліпід:сівМА
ХТСЮ5РС/ХхолЛ/РЕС-ОМИа
І МРІЗ хто 50/10/38,5/1,5 ліпід:'єЇЕМА: 33:1.
МОЗ3/О5РС/хол/РЕС-ОМОа
І МР14 МОЗ 40/15/40/5 ліпід'єЇїКМА: 11.1.
МСОЗ3/О5РС/хол/РЕС-ЮО5И/СЗаімМАс-РЕС- р;за
СмРт5 Моз 5О/10/35/4,5/0,5 ліпід'єЇїКМА: 11.1.
МОЗ3/О5РС/хол/РЕС-ОМОа
І МР16 МОЗ 50/10/38,5/1,5 ліпід:'єЇЕМА: 71.
МСОЗ3/О5РС/хол/РЕС-О5а
І МР17 МОЗ 50/10/38,5/1,5 ліпід'єЇїКМА: 10:1.
МОЗ3/О5РС/хол/РЕС-ОМОа
І МРІ18 МОЗ 50/10/38,5/1,5 ліпід:'єЇЕМА: 12:1.
МОЗ3/О5РС/хол/РЕС-ОМОа
І МРІ19 МОЗ 50/10/35/5 ліпід:'єЇЕМА: 8:11.
МСОЗ3/О5РС/хол/РЕОС-ЮОРаАа
І МР2О МОЗ 50/10/38,5/1,5 ліпід'єЇїКМА: 10:1.
С12-200/Ю5РС/хол/РЕС-ЮО5О
І МР21 С12-200 50/10/38,5/1,5 ліпід:'єЇЕМА: 71.
ХТСЛ5РС/ХхОолЛ/РЕС-ЮО5О
І МР22 хто 50/10/38,5/1,5 ліпід'єЇїКМА: 10:1.
О5РС: дистеароїлфосфатидилухолін;
ОРРС: дипальмітоїлфосфатидилухолін;
РЕС-ЮМа: РЕС-дидиміристоїлгліцерин (С14-РЕС або РЕС-С14) (РЕС з сер. мол. вагою 2000);
РЕС-ЮО5а: РЕС-дистирилгліцерин (С18-РЕС або РЕО-С18) (РЕС з сер. мол. вагою 2000);
РЕС-СОМА: РЕС-карбамоїл-1 2-диміристоїлоксипропіламін (РЕС з сер. мол. вагою 2000).
Склади, що містять ЗМАГР (І,2-диліноленілокси-М,М-диметиламінопропан (ОГіпОМА)), описані в міжнародній публікації Ме М/О2009/127060, поданій 15 квітня 2009 р., яка включена, таким чином, за допомогою посилання.
Склади, що містять ХТС, описані, наприклад, в попередній заявці США з серійним Мо 61/148366, поданій 29 січня 2009 р.; попередній заявці США з серійним Мо 61/156851, поданій 2 березня 2009 р.; попередній заявці США з серійним Мо , поданій 10 червня 2009 р.; попередній заявці США з серійним Мо 61/228373, поданій 24 липня 2009 р.; попередній заявці США з серійним Мо 61/239686, поданій З вересня 2009 р., і міжнародній заявці Мо РСТ/О52010/022614, поданій 29 січня 2010 р., які, таким чином, включені за допомогою посилання.
Склади, що містять МОЗ, описані, наприклад, в попередній заявці США з серійним
Моб1/244834, поданій 22 вересня 2009 р., попередній заявці США з серійним Мо 61/185800, поданій 10 червня 2009 р., і міжнародній заявці Мо РСТ/О5З10/28224, поданій 10 червня 2010 р., які, таким чином, включені за допомогою посилання.
Склади, що містять АЇМУ-100, описані, наприклад, в міжнародній заявці на патент з номером РСТ/О5О09/63933, поданій 10 листопада 2009 р., яка, таким чином, включена за допомогою посилання.
Склади, що містять С12-200, описані в попередній заявці США з серійним Мо 61/175770, поданій 5 травня 2009 р., і міжнародній заявці Мо РСТ/ОЗ10/33777, поданій 5 травня 2010 р., які, таким чином, включені за допомогою посилання.
Синтез катіонних ліпідів
Будь-яка зі сполук, наприклад, катіонні ліпіди тощо, застосовувані в частинках нуклеїнова кислота-ліпід, описані в даному винаході, можна одержати за допомогою відомих методик органічного синтезу, включаючи способи, описані більш докладно в прикладах. Всі замісники є такими, як визначено нижче, якщо не зазначено інше. "Апкіл' означає вуглеводень з прямим ланцюгом або розгалужений, нециклічний або циклічний, насичений аліфатичний вуглеводень, що містить від 1 до 24 атомів вуглецю. Типові насичені алкіли з прямим ланцюгом включають метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н- гексил тощо; тоді як насичені розгалужені алкіли включають ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, ізопентил тощо. Типові насичені циклічні алкіли включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил тощо; тоді як ненасичені циклічні алкіли включають циклопентеніл і циклогексеніл тощо. "Алкеніл" означає алкіл, який визначений вище, що містить щонайменше один подвійний зв'язок між сусідніми атомами вуглецю. Алкеніли включають як цис-, так і транс-ізомери. Типові алкеніли з прямим ланцюгом і розгалужені алкеніли включають етиленіл, пропіленіл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутиленіл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, З-метил-1-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, 2,3- диметил-2-бутеніл тощо. "Алкініл" означає будь-який алкіл або алкеніл, які визначені вище, які додатково містять щонайменше один потрійний зв'язок між сусідніми атомами вуглецю. Типові алкініли з прямим ланцюгом і розгалужені алкініли включають ацетиленіл, пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1- пентиніл, 2-пентиніл, З-метил-1-бутиніл тощо. "Ацил" означає будь-який алкіл, алкеніл або алкініл, в яких атом вуглецю в точці приєднання заміщений оксогрупою, яка визначена нижче. Наприклад, -С(-О)алкіл, -С(-О)алкеніл і -
С(хО)алкініл являють собою ацильні групи. "Гетероцикл" означає 5-7--ленне моноциклічне або 7-10-ч-ленне біциклічне, гетероциклічне кільце, яке є або насиченим, ненасиченим, або ароматичним, і яке містить 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, кисню й сірки, і де гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені, і гетероатом азоту необов'язково може бути кватернізований, в тому числі біциклічні кільця, в яких будь-який з вищезазначених гетероциклів злитий з бензольним кільцем.
Гетероцикл може бути приєднаний через будь-який гетероатом або атом вуглецю. Гетероцикли включають гетероарили, які визначені нижче. Гетероцикли включають морфолініл, піролідиноніл, піролідиніл, піперидиніл, піперизиніл, гідантоїніл, валеролактаміл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл тощо.
Вирази "необов'язково заміщений алкіл", "необов'язково заміщений алкеніл", "необов'язково заміщений алкініл", "необов'язково заміщений ацил" і "необов'язково заміщений гетероцикл" означають, що при заміщенні щонайменше один атом водню заміщається замісником. У випадку оксо-замісника (50) заміщаються два атоми водню. У цьому відношенні замісники включають оксо, галоген, гетероцикл, -СМ, -ОВХ, -МАХВУ, -МАХО(-О)ВУ, -МАХ5О»ВУ, -С(-О)ВХ, - с(-Ф0О8х, -С(-О)МАХВУ, -5008:х і -:5:00МАХВУ, де п дорівнює 0, 1 або 2, Ех і КУ є однаковими або відрізняються й незалежно являють собою водень, алкіл або гетероцикл, і кожний із зазначених алкільних або гетероциклічних замісників може бути додатково заміщений одним або декількома з оксо, галогену, -ОН, -СМ, алкілу, -ОНХ, гетероциклу, -МАХВУ, -МАХОС(-О)ВУ, -
МАХЗО»2ВУ, -Ф0(-О)8Х, -0(-0)О8х, -С(-О)МАХВУ, -«5008х ії -:500МАХВУ. "Галоген" означає фтор, хлор, бром і йод.
В деяких варіантах здійснення способи, описані в даному винаході, можуть потребувати застосування захисних груп. Методика із застосуванням захисних груп добре відома фахівцям в даній галузі (див., наприклад, Ргоїесіїме Сгоцирз5 іп Огдапіс Зупіпеві5, Сгееп, Т.МУ. еї аї., Уміеу-
Іпїегесіеєпсе, Мем/ Моїк СпПу, 1999). Стисло, захисні групи в контексті даного винаходу являють собою будь-яку групу, яка знижує або усуває небажану хімічну активність функціональної групи.
Захисну групу можна додавати до функціональної групи для блокування її хімічної активності під час певних реакцій і потім видаляти з відкриттям вихідної функціональної групи. В деяких варіантах здійснення застосовують "захисну групу для спиртової групи". "Захисна група для спиртової групи" являє собою будь-яку групу, яка знижує або усуває небажану хімічну активність бо спиртової функціональної групи. Захисні групи можна додавати й видаляти за допомогою методик, добре відомих в рівні техніки.
Синтез формули А
В одному варіанті здійснення частинки нуклеїнова кислота-ліпід, описані в даному винаході, складають із застосуванням катіонного ліпіда формули А:
Кз х рад ще р ще Ко , де В! і А2 незалежно являють собою алкіл, алкеніл або алкініл, при цьому кожний необов'язково може бути заміщений, а ВЗ і В4 незалежно являють собою нижчий алкіл, або ВЗ і
В4, взяті разом, можуть утворювати необов'язково заміщене гетероциклічне кільце. В деяких варіантах здійснення катіонний ліпід являє собою ХТС, (2,2-дилінолеїл-4-диметиламіноетил-
П1,З|-діоксолан). Як правило, ліпід формули А, наведеної вище, може бути одержаний за допомогою наступних схем реакцій 1 або 2, де всі замісники є такими, як визначено вище, якщо не зазначено інше.
Схема 1
Ве ре я
Ше щі ча : Ве а в не хх й хв шо МНЕ ша Й --- я 3- 3- Б -4-ньи- - -ят яжйхЯ ! й состесо Я з до зве с й до ЧИ 1 й в й
Її
Кі де
Ши: сдія Її в ві - у Ша І-й Х Ї й х 7 й дню в е М уе х 7 х ще Кл оч .
Є У 7У8Ш8ШЗЗШЗШЗ Й се и -
І Мов х ше М й . Ка Ї Кк формула А ш- Н Мн- рормула А Ся і)
Ліпід А, де Кі і Ко» незалежно являють собою алкіл, алкеніл або алкініл, при цьому кожний необов'язково може бути заміщений, а Ез і Ка незалежно являють собою нижчий алкіл або Ез і
Ве, взяті разом, можуть утворювати необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, може бути одержаний згідно зі схемою 1. Кетон 1 і бромід 2 можуть бути придбані або одержані згідно зі способами, відомими фахівцю в даній галузі. Реакція між 1 і 2 дає кеталь 3. Обробка кеталю З аміном 4 дає ліпіди формули А. Ліпіди формули А можна перетворювати в відповідну амонієву сіль за допомогою органічної солі формули 5, де Х являє собою аніон, протиіон, вибраний з галогену, гідроксиду, фосфату, сульфату тощо.
Схема 2
ВгМма--к. ни к.-СМ Ну о-02 т
Кз х
М-ки й
Ко В,
Альтернативно, вихідний матеріал у вигляді кетону 1 може бути одержаний згідно зі схемою 2. Реактив Гріньяра б і ціанід 7 можуть бути придбані або одержані згідно зі способами, відомими фахівцю в даній галузі. Реакція між б і 7 дає кетон 1. Перетворення кетону 1 у відповідні ліпіди формули А є таким, як описано на схемі 1.
Синтез МСЗ
Одержання Оі іп-М-С3-ОМА (тобто (62,97,2827,317)-гептатриаконта-6,9,28,31-тетраєн-19-іл- 4-(диметиламіно)бутаноату) було наступним. Розчин (67,97,282,317)-гептатриаконта-6,9,28,31- тетраєн-19-олу (0,53 г), гідрохлориду 4-М,М-диметиламіномасляної кислоти (0,51 г), 4-М,М- диметиламінопіридину (0,61 г) ї 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлориду (0,53 г) в дихлорметані (5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин промивали розведеною хлороводневою кислотою, з наступним розведеним водним бікарбонатом натрію. Органічні фракції висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували й розчинник видаляли за допомогою роторного вакуумного випарника. Залишок пропускали через колонку з силікагелем (20 г) із застосуванням градієнта елюювання 1-5905 метанол/дихлорметан. Фракції що містять очищений продукт, об'єднували й розчинник видаляли з одержанням безбарвного масла (0,54 г).
Синтез АГ МУ-100
Синтез кеталю 519 ГАЇ МУ-1001 здійснювали із застосуванням наступної схеми 3:
МНВос МмнМе МСь2Ме «МСьаМе МСЬг2Ме
У ІАН У СьхОви, МЕ о ММо, Ово4 Ж . Кв! -- --к - 5 5-2 - но но за вів 516 ВІТА вітвОН о т- - ІАН, 1М ТНЕ Ге) . ш- мн: очи 519 518
Синтез 515:
До перемішуваної суспензії ГіІАІН4 (3,74 г, 0,09852 моля) в 200 мл безводного ТНЕ в двогорлій КВЕ (1 л) повільно додавали розчин 514 (10 г, 0,04926 моля) в 70 мл ТНЕ при 0 "С в атмосфері азоту. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури й потім нагрівали до появи конденсації протягом 4 год. Хід реакції відстежували за допомогою ТІ С. Після завершення реакції (визначали за допомогою ТІ С) суміш охолоджували до 0"С і гасили обережним додаванням насиченого розчину Ма2504. Реакційну суміш перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі й відфільтровували. Залишок добре промивали ТНЕ. Фільтрат і осад, одержаний під час промивання, змішували, і розводили 400 мл
Зо діоксану й 26 мл конц. НОСІ, і перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Леткі речовини відганяли в вакуумі з одержанням хлороводневої солі 515 у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 7,12 г "ІН-ЯМР (0М5О, 400 МГц): 6- 9,34 (широкий, 2Н), 5,68 (5, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 2,66-2,60 (т, 2Н), 2,50-2,45 (т, 5Н).
Синтез 516:
До перемішуваного розчину сполуки 515 в 100 мл сухого ОСМ в 250 мл двогорлої КВЕ додавали МЕЇЗ (37,2 мл, 0,2669 моля) і охолоджували до 0 "С в атмосфері азоту. Після повільного додавання М-(бензилокси-карбонілокси)-сукциніміду (20 г, 0,08007 моля) в 50 мл сухого ОСМ реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Після завершення реакції (2-3 год., визначали за допомогою ТІ С) суміш промивали послідовно розчином 1 н. НСІ (1 х 100 мл) і насиченим розчином Мансоз (1 х 50 мл). Органічний шар потім висушували над безводн. Ма25054 і розчинник випарювали з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали за допомогою колонкової хроматографії з силікагелем з одержанням 516 у вигляді липкої маси.
Вихід: 11 г (8995). ІН-ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц): 6 - 7,36-7,27(т, 5Н), 5,69 (в, 2Н), 5,12 (в, 2Н), 4,96 (рег. 1) 2,74 (5, ЗН), 2,60(т, 2Н), 2,30-2,25(т, 2Н). І С-М5 (МАНІ -232,3 (96,9496).
Синтез 517А і 5178:
Циклопентен 516 (5 г, 0,02164 моля) розчиняли в розчині 220 мл ацетону ї води (10:71) в одногорлій 500 мл ВВЕ і до нього додавали М-метил-морфолін-М-оксид (7,6 г, 0,06492 моля), за яким йшли 4,2 мл 7,695 розчину 0504 (0,275 г, 0,00108 моля) в трет-бутанолі при кімнатній температурі. Після завершення реакції (їх З год.) суміш гасили за допомогою додавання твердого Ма2503 і одержану суміш перемішували протягом 1,5 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розводили ОСМ (300 мл) і промивали водою (2 х 100 мл), після чого йшов насичений розчин Мансоз (1 х 50 мл), вода (1 х 30 мл) і в кінці соляний розчин (1 х 50 мл).
Органічну фазу висушували над безводн. Ма25054 і розчинник видаляли в вакуумі. В результаті очищення неочищеного матеріалу за допомогою колонковою хроматографії з силікагелем одержували суміш діастереоізомерів, які розділяли за допомогою преп. НРІ С. Вихід: - 6 г неочищеного продукту. 517А - пік-1 (біла тверді речовина), 5,13 г (9695). 1Н-ЯМР (0М50О, 400 МГц): 6б- 7,39-7,31(т,
БН), 5,04(5, 2Н), 4,78-4,73 (т, 1Н), 4,48-4,47(а, 2Н), 3,94-3,93(т, 2Н), 2,71(5, ЗН), 1,72- 1,67(т, 4Н). 10-мМ5 - (|ІМАНІ-266,3, (МАМНА -4-283,5 присутня, НРІС-97,8695. Стереохімію підтверджували за допомогою рентгенограми.
Синтез 518:
За допомогою процедури, аналогічної описаній для синтезу сполуки 505, сполуку 518 (1,2 г, 4195) одержували у вигляді безбарвного масла. 1Н-ЯМР (СОСІЗ, 400 МГц): 6- 7,35-7,33(т, 4Н), 7,30-7,27(т, 1Н), 5,37-5527(т, 8Н), 5,12(5, 2Н), 4,75(т,1Н), 4,58-4,57(т,2Н), 2,78-2,74(т,7Н), 2,06-2,00(т,8Н), 1,96-1,91(т, 2Н), 1,62(т, 4Н), 1,48(т, 2Н), 1,37-1,25(рг т, З6Н), 0,87(т, 6Н).
Коо) НРІ С-98,6595.
Загальна процедура для синтезу сполуки 519:
Розчин сполуки 518 (1 екв.) в гексані (15 мл) додавали по краплях до охолодженого на льоду розчину ГАН в ТНЕ (1 М, 2 екв.). Після завершення додавання суміш нагрівали при 40 "С протягом 0,5 год., потім охолоджували знову на льодяній бані. Суміш обережно гідролізували насиченим водним Ма2509054, потім фільтрували через целіт і переводили в масло. За допомогою колонкової хроматографії одержували чисту 519 (1,3 г, 6895), яку одержували у вигляді безбарвного масла. 13С ЯМР - 130,2, 130,1 (х2), 127,9 (х3), 112,3, 79,3, 64,4, 44,7, 38,3, 35,4, 31,5, 29,9 (х2), 29,7, 29,6 (х2), 29,5 (х3), 29,3 (х2), 27,2 (Хх3), 25,6, 24,5, 23,3, 226, 14,1; М5 з електророзпиленням (жїме): Молекулярна вага для С44Н8ОМО2 (М ї- Н)- вирах. 654,6, виявлений 654,6.
Склади, одержані або за допомогою стандартного способу, або за допомогою способу без екструзії можна характеризувати однаковим способом. Наприклад, склади, як правило, характеризують за допомогою візуального огляду. Це повинні бути білуваті прозорі розчини, в яких немає агрегатів або осаду. Розмір частинок і розподіл частинок за розміром ліпідних наночастинок можна вимірювати за допомогою розсіяння світла, із застосуванням, наприклад,
Маїмегп 7еїазігег Мапо 25 (Маїмегп, США). Розміри частинок повинні складати приблизно 20-300 нм, наприклад, 40-100 нм. Розподіл частинок за розміром повинен бути одновершинним.
Загальну концентрацію а5КМА в складі, а також захоплену фракцію визначають за допомогою аналізу на виключення барвника. Зразок складеної 45ЕМА можна інкубувати із барвником, що зв'язується з РНК, наприклад Кіродгееп (МоїІесціаг Ргобе5), за наявності або відсутності поверхнево-активної речовини, що руйнує склад, наприклад, 0,595 Тйоп-Х100. Загальну ОБАМА в складі можна визначати за сигналом від зразка, що містить поверхнево-активну речовину, стосовно калібрувальної кривої. Захоплену фракцію визначають шляхом віднімання вмісту "вільної" аБКМА (який виміряний за сигналом за відсутності поверхнево-активної речовини) із загального вмісту ОБКМА. Відсоток захопленої а5КЕМА, як правило, складає »8595. Для складу
ЗМАЇГ Р розмір частинок складає щонайменше 30 нм, щонайменше 40 нм, щонайменше 50 нм, щонайменше 60 нм, щонайменше 70 нм, щонайменше 80 нм, щонайменше 90 нм, щонайменше 100 нм, щонайменше 110 нм і щонайменше 120 нм. Придатний діапазон, як правило, складає від приблизно щонайменше 50 нм до приблизно щонайменше 110 нм, від приблизно 60 щонайменше 60 нм до приблизно щонайменше 100 нм або від приблизно щонайменше 80 нм до приблизно щонайменше 90 нм.
Композиції та склади для перорального введення включають порошки або гранули, мікрочастинки, наночастинки, суспензії або розчини у воді або неводному середовищі, капсули, желатинові капсули, пакетики з порошком для приготування розчину, таблетки або мінітаблетки.
Можуть бути необхідними загусники, ароматизуючі речовини, розріджувачі, емульгатори, диспергуючі засоби або зв'язувальні речовини. В деяких варіантах здійснення пероральні склади є такими, в яких а5КМА, описані в даному винаході, вводять разом з одним або декількома речовинами, що сприяють проникненню, поверхнево-активними речовинами і хелаторами. Придатні поверхнево-активні речовини включають жирні кислоти й/або їх естери або солі, жовчні кислоти й/або їх солі. Придатні жовчні кислоти/солі жовчних кислот включають хенодезоксихолеву кислоту (СОСА) і урсодезоксихенодезоксихолеву кислоту (ШОСА), холеву кислоту, дегідрохолеву кислоту, дезоксихолеву кислоту, глюхолеву кислоту, гліхолеву кислоту, глікодезоксихолеву кислоту, таурохолеву кислоту, тауродезоксихолеву кислоту, тауро-24,25- дигідро-фузидат натрію і глікодигідрофузидат натрію. Придатні жирні кислоти включають арахідонову кислоту, ундеканову кислоту, олеїнову кислоту, лауринову кислоту, каприлову кислоту, капринову кислоту, міристинову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту, дикапрат, трикапрат, моноолеїн, дилаурин, гліцерил 1- монокапрат, 1-додецилазациклогептан-2-он, ацилкарнітин, ацилхолін або моногліцерид, дигліцерид або їх фармацевтично прийнятну сіль (наприклад, натрієву). В деяких варіантах здійснення застосовують комбінації речовин, що сприяють проникненню, наприклад, жирні кислоти/солі жирних кислот в комбінації з жовчними кислотами/солями жовчних кислот. Однією ілюстративною комбінацією є натрієва сіль лауринової кислоти, капринової кислоти й ШОСА.
Додаткові речовини, що сприяють проникненню, включають поліоксіетилен-9-лауриловий етер, поліоксіетгилен-20-цетиловий етер. а5ЕМА, описані в даному винаході, можуть бути доставлені перорально, в формі гранул, в тому числі розпилюваних висушених частинок, або формують комплекси з утворенням мікро- або наночастинок. Комплексоутворювачі для а5ЕМА включають поліамінокислоти; поліїміни; поліакрилати; поліалкілакрилати, поліоксетани, поліалкілціаноакрилати; катіонізовані желатини, альбуміни, крохмалі, акрилати, поліетиленгліколі (РЕС) і крохмалі; поліалкілціаноакрилати; ОЕАЕ-похідні поліїміни, пулулани,
Зо целюлози і крохмалі. Придатні комплексоутворювачі включають хітозан, М-триметилхітозан, полі-і -лізин, полігістидин, поліорнітин, полісперміни, протамін, полівінілпіридин, політіодіетиламінометилетилен Р(ТОАЄЕ), поліаміностирол (наприклад, р-аміно), полі(метилціаноакрилат), полі(етилціаноакрилат), полі(бутилціаноакрилат), полі(ізобутилціаноакрилат), полі(ізогексилціаноакрилат), РЕАЕ-метакрилат, ОЕАЕ- гексилакрилат, ОЕАЕ-акриламід, ОЕАЕ-альбумін і ОБАЕ-декстран, поліметилакрилат, полігексилакрилат, полі(О,Ї-молочну кислоту), співполімер ОіІ-молочної й гліколевої кислоти (РІ СА), альгінат і поліетиленгліколь (РЕС). Пероральні склади для азКМА і їх одержання описані докладно в патенті США Мо 6887906, публікації США Мо 20030027780 і патенті США Мо 6747014, кожний з яких включений в даний документ за допомогою посилання.
Композиції й склади для парентерального, інтрапаренхіматозного (в головний мозок), інтратекального, інтравентрикулярного або внутрішньопечінкового введення можуть включати стерильні водні розчини, які також можуть містити буфери, розріджувачі і інші придатні добавки, такі як, без обмеження, речовини, що сприяють проникненню, сполуки-носії і інші фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом включають, без обмеження, розчини, емульсії і склади, що містять ліпосоми. Такі композиції можуть бути одержані з ряду компонентів, які включають, без обмеження, попередньо одержані рідини, тверді речовини, що емульгуються самовільно, і напівтверді речовини, що емульгуються самовільно.
Фармацевтичні склади, описані в даному винаході, які для зручності можуть знаходитися у вигляді одиничної лікарської форми, можна одержувати згідно з традиційними методиками, добре відомими в фармацевтичній промисловості. Такі методики включають стадію приведення активних інгредієнтів у взаємодію з фармацевтичним(фармацевтичними) носієм(носіями) або наповнювачем(наповнювачами). Як правило, склади одержують шляхом однорідного й ретельного приведення активних інгредієнтів у взаємодію з рідкими носіями або мілкоподрібненими твердими носіями або і тими, і іншими, а потім, за необхідності, надання продукту форми.
Композиції, описані в даному винаході, можуть бути складені у вигляді будь-яких з багатьох можливих лікарських форм, як, наприклад, без обмеження, таблеток, капсул, желатинових капсул, рідких сиропів, пластичних гелів, супозиторіїв і клізми. Композиції також можуть бути бо складені у вигляді суспензій в водному, неводному або змішаному середовищі. Водні суспензії додатково можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, в тому числі, наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, сорбіт і/або декстран. Суспензія також може містити стабілізатори.
Додаткові склади
Емульсії
Композиції за даним винаходом можуть бути одержані й складені у вигляді емульсій.
Емульсії, як правило, є гетерогенними системами однієї рідини, диспергованої в іншій, в формі крапельок, діаметр яких зазвичай перевищує 0,1 мкм (див., наприклад, Ап5е!5 РПаптасепйісаї! розаде Роптз апа Огид Оеєїїмегу Зувієтв, АПеп, ГМ., Роромісп Ма.., апа Апзеї НС., 2004, ІПірріпсой
ММіШате 2 ММИїКіпе (810 єд.), Мем/ Мо, МУ; доп в Ріпаптасешіса! Розаде Еоптв, Перептанп,
Вієдег апа Вапкег (Есд5.), 1988, Магсе! ОекККег, Іпс., Мем/ МоїКк, М.У., моїште 1, р. 199; Нової в
Рпаптасешіса! Розаде ЕРопт5, Перептап, Нієдег апа ВапкКег (Еад5».), 1988, Магсе! Оеккег, Іпс.,
Мем мок, М.У., МоЇште 1, р. 245; ВіоскК в Рпаптасешіса! Оозаде Еоптв, І Іерептап, Нієдег апа
ВапКкег (Еаз.), 1988, Магсе! ОекКетг, Іпс., Мем/ Мо, М.М., моїште 2, р. 335; Нідисні еї аї. в
Ветіпдіоп'є Рпаптасецшіїса! Зсіепсе5, Маск Рибіїєпіпд Со., Еавіоп, Ра., 1985, р. 301). Емульсії часто являють собою двофазні системи, що містять дві незмішувані рідкі фази, ретельно перемішані й дисперговані одна з одною. Як правило, емульсії можуть являти собою або емульсії по типу "вода в маслі" (м/о), або "масло в воді" (0/м). В тих випадках, коли водна фаза є дрібнорозпиленою в загальному об'ємі масляної фази і диспергованою у вигляді найдрібніших крапельок в ньому, тоді одержану композицію називають емульсією по типу "вода в маслі" (м/о).
Альтернативно, в тих випадках, коли масляна фаза є дрібнорозпиленою в загальному об'ємі водної фази і диспергованою у вигляді найдрібніших крапельок в ньому, тоді одержану композицію називають емульсією по типу "масло в воді" (0/м). Емульсії можуть містити додаткові компоненти на додаток до диспергованих фаз й активний лікарський засіб, який може бути присутнім у вигляді розчину або в водній фазі, або в масляній фазі, або сам по собі в якості окремої фази. За необхідності в емульсіях можуть бути присутні фармацевтичні наповнювачі, такі як емульгатори, стабілізатори, барвники та антиоксиданти. Фармацевтичні емульсії також можуть являти собою численні емульсії, які складаються з більше ніж двох фаз, як наприклад, у випадку емульсій по типу "масло-в-воді-в-маслі" (0/м/0) і "вода-в-маслі-в-воді" (м/о0/лм). Такі складні склади часто забезпечують певні переваги, які не забезпечують прості двокомпонентні емульсії. Численні емульсії, в яких окремі масляні крапельки емульсії ол включають маленькі водні крапельки, які складають емульсію м/о/Ли. Аналогічно цьому система масляних крапельок, що міститься, в краплях води, стабілізованих в масляній диспергуючій фазі, забезпечує емульсію о/Ли/о.
Емульсії характеризуються малою термодинамічною стійкістю, або вона відсутня. Часто диспергована або дисперсна фаза емульсії добре диспергована в дисперсійній або диспергуючій фазі й підтримується в такій формі за допомогою емульгаторів або в'язкості складу. Будь-яка фаза емульсії може бути напівтвердою або твердою, як і в випадку мазевих основ, подібних емульсії, і кремів. Інші способи стабілізації емульсій охоплюють застосування емульгаторів, які можуть бути включені в будь-яку фазу емульсії. Емульгатори в цілому можуть бути розділені на чотири категорії: синтетичні поверхнево-активні речовини, емульгатори, що зустрічаються в природі, абсорбційні основи і високодисперсні тверді речовини (див., наприклад, Апзе!5 Рпаптасешіса! бозаде Еогт5 апа Огид Оеїїмегу Зузіетв, АйПеп, І М., Роромісп
Ма., апа Апзеі НО., 2004, Іірріпсоїй МУйШіате5 8 ММУйКіп5 (8 ей.), Мем Мо, МУ; Ідбоп, в
Рпаптасешіса! Розаде ЕРоптх5, Перептап, Нієдег апа ВапкКег (Еаз.), 1988, Магсе! ОеккКег, Іпс.,
Мем Могк, М.У., моїште 1, р. 199).
Синтетичні поверхнево-активні речовини, також відомі як сурфактанти, знайшли широке застосування в складі емульсій, і вони розглянуті в літературі (див., наприклад, Апзеї/5
Ріпаптасецшііса! бозаде Бопт5 апа Огпа Оєїїмегу Зувівтв, АПеп, І М., Роромісн Ма.., апа Апзеї НС., 2004, Пірріпсой УМІШатв» 8 УМІКіп5 (8ІП еа.), Мем Хогк, МУ; Ківдег, в Рпаппасешіса! бозаде Еоптв,
Пебретптап, Нієдег апа ВапкКег (Ед5.), 1988, Магсе! ОекККег, Іпс., Мем/ МогїКк, М.У., моїште 1, р. 285;
Іа5зоп, в Рпаптасеціїса! бозаде Еоптв, Ііерегтап, Кієдег апа ВапкКег (Ед5.), Магсеї! ОеккКег, Іпс.,
Мем ХогК, М.У., 1988, моЇште 1, р. 199). Поверхнево-активні речовини зазвичай є амфіфільними й містять гідрофільну й гідрофобну частину. Співвідношення гідрофільної й гідрофобної природи поверхнево-активної речовини називають гідрофільно-ліпофільним балансом (НІ В), і воно є цінним інструментом при розподілі на категорії і виборі поверхнево-активних речовин при одержанні складів. Поверхнево-активні речовини можна розділити на різні класи, виходячи з природи гідрофільної групи: неїіонні, аніонні, катіонні й амфотерні (див., наприклад, Апзеї/5
Ріпаптасецшііса! бозаде Бопт5 апа Огпа Оєїїмегу Зузіетв, АїПеп, І М., Роромісн Ма.., апа Апзеї НС., бо 2004, І Ірріпсой УМШіатв» 8 УМіКіп5 (8ІП ейд.), Мем Хогк, МУ Кіедег, в Рпагтасеціїса! бозаде Еогтв,
Пебретптанп, Нієдег апа ВапкКег (Ед5.), 1988, Магсеї! Оеккег, Іпс., Мем Могк, М.У., моїште 1, р. 285).
Емульгатори, що зустрічаються в природі, застосовувані в складах емульсій, включають ланолін, бджолиний віск, фосфатиди, лецитин і гуміарабік. Абсорбційні основи, такі як безводний ланолін і гідрофільний вазелін, мають гідрофільні властивості, так що вони можуть вбирати воду з утворенням емульсій м/о, із зберіганням їх напівтвердої консистенції.
Мілкоподрібнені тверді речовини також застосовували в якості придатних емульгаторів, зокрема, в комбінації з поверхнево-активними речовинами й у в'язких препаратах. Вони включають полярні неорганічні тверді речовини, такі як гідроксиди важких металів, глини, що не розбухають, такі як бентоніт, атапульгіт, гекторит, каолін, монтморилоніт, колоїдний силікат алюмінію й колоїдний алюмосилікат магнію, пігменти й неполярні тверді речовини, такі як вуглець або гліцерилу тристеарат.
Велику різноманітність неемульгуючих матеріалів також включають в склади емульсій і вони сприяють властивостям емульсій. Вони включають жири, масла, воски, жирні кислоти, жирні спирти, естери жирних кислот, зволожувачі, гідрофільні колоїди, консерванти й антиоксиданти (ВіосК, в Рпагтасешіса! Оозаде ЕРогіт5, Гіерегтап, Кіедег апа Вапкег (Ед5.), 1988, Магсеї! ОеккКег,
Іпс., Мем/ МогК, М.У., моїште 1, р. 335; Іа50п, в Рпаптптасешіса! Созаде Еоптв, Ііерегтап, Ніедег апа ВапкКег (Ед5.), 1988, Магсеї! Оеккег", Іпс., Мем МОІК, М.У., моїште 1, р. 199).
Гідрофільні колоїди або гідроколоїди включають смоли, що зустрічаються в природі, і синтетичні полімери, такі як полісахариди (наприклад, гуміарабік, агар, альгінову кислоту, карагенан, гуарову камедь, камедь карайї і трагакант), похідні целюлози (наприклад, карбоксиметилцелюлозу й карбоксипропілделюлозу) і синтетичні полімери (наприклад, карбомери, етери целюлози й карбоксивінілові полімери). Вони диспергуються або набухають у воді з утворенням колоїдних розчинів, які стабілізують емульсії шляхом утворення міцних міжфазних плівок навколо крапельок диспергованої фази, а також шляхом підвищення в'язкості дисперсійної фази.
Оскільки емульсії найчастіше містять деяку кількість інгредієнтів, таких як вуглеводи, білки, стероли і фосфатиди, які легко сприяють зростанню мікроорганізмів, то такі склади часто містять консерванти. Широко застосовувані консерванти, включені до складу емульсій, включають метилпарабен, пропілпарабен, четвертинні солі амонію, бензалконію хлорид, естери пара-гідроксибензойної кислоти й борну кислоту. Антиоксиданти також зазвичай додають до складів емульсій для попередження псування складу. Застосовувані антиоксиданти можуть являти собою пастки вільних радикалів, як, наприклад, токофероли, алкіл галати, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол, або відновники, як, наприклад, аскорбінова кислота й натрію метабісульфіт, і синергісти антиоксидантів, як, наприклад, кислота лимонна, винна кислота й лецитин.
Застосування складів емульсій за допомогою дерматологічного, перорального й парентерального шляхів і способи їх одержання розглянуті в літературі (див., наприклад, Апзеї/5
Ріпаптасецшііса! бозаде Бопт5 апа Огпа Оєїїмегу Зузієтв, АПеп, ГМ., Роромісн Ма, апа Апзеї НС., 2004, І ірріпсой УмМіПат» 8 УМІКіп5 (8Ій ед.), Мем/ МогКк, МУ; Ід50п в Рпагтасешііса! Оозаде Еоптв,
Пебретптап, Нієдег апа ВапкКег (Еа5.), 1988, Магсеї! ОеккКетг, Іпс., Мему мок, М.У., моїите 1, р. 199).
Склади емульсій для пероральної доставки є дуже поширеними для застосування через зручність складання, а також з точки зору ефективності при всмоктуванні й біодоступності (див., наприклад, Апзе!5 Рпаптасецшійса! бозаде Рогпт5 апа Огид Оеєїїмегу Зузіетв, АПеп, І М., Роромісн
МО., апа АпзхеІ НС., 2004, Іірріпсой УМіШате 8 УМіІКіп5 (82 еа.), Мем; мМогКк, МУ; Козоїй в
Рпаптасешіса! Розаде ЕРоптх5, Перептап, Нієдег апа ВапкКег (Еаз.), 1988, Магсе! ОеккКег, Іпс.,
Мем Могк, М.У., моїште 1, р. 245; їазоп в Рпагтасешіса! бозаде Роптв, І іерептап, Нієдег апа
Вапкег (Еа5.), 1988, Магсе! ЮекКкКег, Іпс., Мем/ МогК, М.У., моїште 1, р. 199). Проносні засоби на основі мінеральних масел, жиророзчинні вітаміни й поживні препарати з високим вмістом жиру є одними з матеріалів, які зазвичай вводять перорально у вигляді емульсій оли.
В одному варіанті здійснення даного винаходу композиції ІКМА і нуклеїнові кислоти складені у вигляді мікроемульсій. Мікроемульсія може бути визначена як система води, масла й амфіфільної речовини, яка є окремим оптично ізотропним і термодинамічно стійким рідким розчином (див., наприклад, Апзе!5 РПпапгтасешіса! Юозаде ЕРопт5 апа Огид Оеїїмегу Зузіетв,
АПеп, ГМ., Роромісп Ма, апа Апзеї НО., 2004, І Ірріпсой МПШіатв в М/ЇКіпв (8Ій єд.), Мем Моїк, МУ;
Козоїї, в Рпаптасеційса! розаде Еогтв, ІП ерегтап, Нієдег апа Вапкег (Еав5.), 1988, Магсеї! ОеккКетг,
Іпс., Мем/ МогК, М.МУ., моїште 1, р. 245). Зазвичай мікроемульсії являють собою системи, які одержують спочатку шляхом диспергування масла у водному розчині поверхнево-активної речовини, а потім додавання достатньої кількості четвертого компонента, як правило, спирту з середньою довжиною ланцюга з одержанням прозорої системи. Таким чином, мікроемульсії бо також були описані як термодинамічно стійкі, ізотропічно чисті дисперсії двох незмішуваних рідин, які стабілізуються міжфазними плівками поверхнево-активних молекул (ІГеципд і 5пай, в
Сопігоїєд Веїєазе ої Огиде: Роїутете апа Аоддгедаїє бувієтв, Нової, М., Еа., 1989, УСН
Рибріїзнего, Мем МоїКк, радез 185-215). Мікроемульсії зазвичай одержують шляхом об'єднання від трьох до п'яти компонентів, які включають масло, воду, поверхнево-активну речовину, вторинну поверхнево-активну речовину й електроліт. Той факт, чи є мікроемульсія емульсією по типу "вода в маслі" (м/0) або по типу "масло в воді" (0/м), залежить від властивостей застосовуваного масла й поверхнево-активної речовини, а також від структури й геометричної упаковки полярних головок і вуглеводневих хвостів молекул поверхнево-активної речовини (Зспой, в Кетіпдоп'5 Рпагтасеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїєпіпа Со., Еавіоп, Ра., 1985, р. 271).
Активно вивчався феноменологічний підхід з використанням фазових діаграм, і з його допомогою фахівцями в даній галузі були одержані вичерпні дані про те, як складати мікроемульсії (див., наприклад, Апзеї5 Рнаптасецііса! бозаде Боптв апа Огид Овєїїмегу Зузієтв,
АПеп, ГМ., Роромісп Ма, апа Апзеї НО., 2004, І Ірріпсой МПШіатв в М/ЇКіпв (8Ій єд.), Мем Моїк, МУ;
Козоїї в Рпаптасецшіса! Оозаде Еогт»в5, І іерептап, Кіедег апа ВапкКег (Еа5.), 1988, Магсеї! ОеккКег,
Іпс., Мем МогК, М.У., моїште 1, р. 245; ВІосК в Рпагтасешііса! Созаде Еоптв5, Гіерепгтап, Кіедег апа ВапкКег (Еаз.), 1988, Магсе! ОекККег, Іпс., Мем/ МогКк, М.МУ., моїште 1, р. 335). Порівняно з традиційними емульсіями мікроемульсії пропонують перевагу стабілізації водонерозчинних лікарських засобів у складі термодинамічно стійких крапель, що утворюються мимовільно.
Поверхнево-активні речовини, застосовувані для одержання мікроемульсій, включають без обмеження іонні поверхнево-активні речовини, неіонні поверхнево-активні речовини, Вгі) 96, поліоксіетиленолеїлові етери, естери жирних кислот і полігліцерину, тетрагліцерину монолаурат (МІ 310), тетрагліцерину моноолеат (МОЗ10), гексагліцерину моноолеат (РОЗ10), гексагліцерину пентаолеат (РОБО0), декагліцерину монокапрат (МСА750), декагліцерину моноолеат (МО750), декагліцерину секвіолеат (50750), декагліцерину декаолеат (БАО750) окремо або в комбінації з вторинними поверхнево-активними речовинами. Вторинна поверхнево-активна речовина, що зазвичай є спиртом з коротким ланцюгом, таким як етанол, 1-пропанол і 1-бутанол, служить для збільшення міжфазної текучості шляхом проникнення в плівку з поверхнево-активної речовини й відповідно створення невпорядкованої плівки через пустий простір, який утворився серед молекул поверхнево-активної речовини. Однак, мікроемульсії можуть бути одержані без
Зо застосування вторинних поверхнево-активних речовин, і в рівні техніки відомі системи мікроемульсій без спирту, що емульгуються самовільно. Водною фазою, як правило, може бути вода, водний розчин лікарського засобу, гліцерин, РЕСЗ300, РЕС400, полігліцерини, пропіленгліколі й похідні етиленгліколю. Масляна фаза може включати без обмеження матеріали, такі як Сарієх 300, Саріех 355, Сарти! МСМ, естери жирних кислот, середньоланцюгові (С8-С12) моно-, ди - і тригліцериди, поліоксіеєтильовані естери жирних кислот і гліцерину, жирні спирти, полігліколізовані гліцериди, насичені полігліколізовані С8-С10 гліцериди, рослинні олії і силіконове масло.
Мікроемульсії становлять особливий інтерес з точки зору розчинності лікарського засобу й підвищеної абсорбції лікарських засобів. Ліпідні мікроемульсії (як о/Лм, так і м/о) були запропоновані для збільшення пероральної біодоступності лікарських засобів, включаючи пептиди (див., наприклад, патент США МоМо 6191105; 7063860; 7070802; 7157099;
Сопвіапііпідез єї аі!., Рпагтасеціїса! Незеагси, 1994, 11, 1385-1390; Віїзспеї, Мей. Ріпа. Ехр. Сіїп.
РПаптасої., 1993, 13, 205). Мікроемульсії забезпечують переваги у вигляді покращеної розчинності лікарського засобу, захисту лікарського засобу від ферментативного гідролізу, можливої підвищеної абсорбції лікарського засобу за рахунок індукованих поверхнево-активною речовиною змін текучості мембран і проникності, зручності одержання, зручності перорального введення порівняно з твердою лікарською формою, покращеної клінічної дії й низької токсичності (див., наприклад, патент США МоМо 6191105; 7063860; 7070802; 7157099;
Сопзіапііпідез єї а), Рнаптасешіса! Везеєагсп, 1994, 11, 1385; Но еї аї., 9. Рпагт. 5сі., 1996, 85, 138-143). Часто мікроемульсії можуть утворюватися мимовільно, коли їх компоненти об'єднують при температурі навколишнього середовища. Це може бути особливо переважним, коли складають термолабільні лікарські засоби, пептиди або іІКМА. Мікроемульсії також були ефективними при трансдермальній доставці активних компонентів як при косметичних, так і при фармацевтичних застосуваннях. Передбачається, що композиції й склади мікроемульсій за даним винаходом будуть сприяти підвищеній системній абсорбції ІЕМА і нуклеїнових кислот з шлунково-кишкового тракту, а також покращувати локальне клітинне захоплення іІКМА і нуклеїнових кислот.
Мікроемульсії за даним винаходом також можуть містити додаткові компоненти і добавки, такі як сорбітанмоностеарат (сгій 3), Габгазхої і речовини, що сприяють проникненню, для бо покращення властивостей складу і для підвищення абсорбції ІЕКМА і нуклеїнових кислот за даним винаходом. Речовини, що сприяють проникненню, застосовувані в мікроемульсіях за даним винаходом, можуть бути класифіковані як такі, що належать до однієї з п'яти основних категорій: поверхнево-активні речовини, жирні кислоти, солі жовчних кислот, хелатуючі засоби й нехелатуючі поверхнево-неактивні речовини (ее еї аї., Стйіса! Кеміем/5 іп Тпегарешіс Огид
Сагтієг Зузієтв, 1991, р. 92). Кожний з цих класів розглядався вище.
Речовини, що сприяють проникненню
В одному варіанті здійснення в даному винаході використовують різні речовини, що сприяють проникненню, для впливу на ефективну доставку нуклеїнових кислот, зокрема ікМА, в шкіру тварин. Більшість лікарських засобів присутні в розчині як в іонізованій, так і в неіонізованій формах. Однак, як правило, тільки жиророзчинні або ліпофільні лікарські засоби легко проходять через клітинні мембрани. Було встановлено, що навіть неліпофільні лікарські засоби можуть проходити через клітинні мембрани, якщо мембрана, через яку необхідно пройти, оброблена речовиною, що сприяє проникненню. На додаток до забезпечення дифузії неліпофільних лікарських засобів через клітинні мембрани, речовини, що сприяють проникненню, також підвищують проникність для ліпофільних лікарських засобів.
Речовини, що сприяють проникненню, можна класифікувати як такі, що належать до однієї з п'яти основних категорій, тобто поверхнево-активні речовини, жирні кислоти, солі жовчних кислот, хелатуючі засоби й нехелатуючі поверхнево-неактивні речовини (див., наприклад,
Маїтвієп, М. Зз,ипасіапів апа роїутегз іп ага аеїїмегу, Іп?огта Неайй Саге, Мем Моїк, МУ, 2002;
Ї ее ві а!., Стййса! Кеміему5 іп Тпегарешііс Огид Саїтіег Зузіетв, 1991, р.92). Кожен з вищевказаних класів речовин, що сприяють проникненню, описаний нижче більш докладно.
Поверхнево-активні речовини: У зв'язку з даним винаходом поверхнево-активні речовини (або "сурфактанти") є хімічними структурними одиницями, які при розчиненні в водному розчині знижують поверхневий натяг розчину або міжфазний натяг між водним розчином та іншою рідиною, в результаті чого абсорбція ІЕМА через слизову підвищується. Окрім солей жовчних кислот і жирних кислот, ці речовини, що сприяють проникненню, включають, наприклад, лаурилсульфат натрію, поліоксіетилен-9-лауриловий етер і поліоксіетилен-20-цетиловий етер (див., наприклад, Маїтеїеп, М. З,йпасіапі5 апа роїЇутегз іп агид адеїїмегу, Іптогта Неакй Саге, Мем/
Мої, ММ, 2002; І ее єї аї., Стйіса! Веміеме іп Тегарешіс ЮОгид Сатієг Зузіет»5, 1991, р.92) і
Зо перфторовані емульсії, такі як ЕС-43. ТаКкапабвні єї а!., У. Рнагт. Ріагтасої., 1988, 40, 252).
Жирні кислоти: Різні жирні кислоти і їх похідні, які діють як речовини, що сприяють проникненню, включають, наприклад, олеїнову кислоту, лауринову кислоту, капринову кислоту (н-деканову кислоту), міристинову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту, дикапрат, трикапрат, моноолеїн (1-моноолеоїл-рац-гліцерин), дилаурин, каприлову кислоту, арахідонову кислоту, гліцерин-1-монокапрат, 1- додецилазациклогептан-2-он, ацилкарнітини, ацилхоліни, їх С:-гоалкілові естери (наприклад, метиловий, ізопропіловий і трет-бутиловий) і їх моно- й дигліцериди (тобто олеат, лаурат, капрат, міристат, пальмітат, стеарат, лінолеат тощо) (див., наприклад, Тоийои, Е., еї аї.
Еппапсетепі іп ЮОгид Оеїїмегу, САС Ргезз, ЮБапмегз, МА, 2006; Ї ее еї аї., Стйса! Вемієм/в іп
ТНнегарешіс Огид Сатієг Зузіетв, 1991, р.92; Мигапівнпі, Стйіса! Веміемує іп ТНегареціїс: Огид
Сатег Зувієтв, 1990, 7, 1-33; ЕІ Напігі єї а!., 9). Рнагт. Рнаптасої., 1992, 44, 651-654).
Солі жовчних кислот: Фізіологічна роль жовчі включає сприяння в розподілі й абсорбції ліпідів і жиророзчинних вітамінів (див., наприклад, Маїтв5іеп, М. З,ипасіапів апа роїутетгв іп дгид деїїмегу, Іптопта Неайй Саге, Мем/ Моїк, ММ, 2002; Вгипіоп, Спарієї 38 в сйоодтап в Сітап'в Те
Ріпаптасоіодіса! Вазі5 ої Тнегарешіісв, Зп Еда., Нагатанп єї аї. Ед5., МеСтам/-НІЇЇ, Мем/ МоїКк, 1996, рр. 934-935). Різні природні солі жовчних кислот і їх синтетичні похідні діють як речовини, що сприяють проникненню. Таким чином, вираз "солі жовчних кислот" включають будь-які компоненти жовчі, що зустрічаються в природі, а також будь-яке з їх синтетичних похідних.
Придатні солі жовчних кислот включають, наприклад, холеву кислоту (або її фармацевтично прийнятну натрієву сіль, холат натрію), дегідрохолеву кислоту (дегідрохолат натрію), дезоксихолеву кислоту (дезоксихолат натрію), глюхолеву кислоту (глюхолат натрію), гліхолеву кислоту (гліхолат натрію), глікодезоксихолеву кислоту (глікодезоксихолат натрію), таурохолеву кислоту (таурохолат натрію), тауродезоксихолеву кислоту (тауродезоксихолат натрію), хенодезоксихолеву кислоту (хенодезоксихолат натрію), урсодезоксихолеву кислоту (ШОСА), тауро-24,25-дигідро-фузидат (ЗТОНЕ,) натрію, глікодигідрофузидат натрію й поліоксіетилен-9- лауриловий етер (РОЕ) (див., наприклад, Маїт:5іеп, М. З!,ипасіапі5 апа роїутег» іп агид аеїїмегу,
Іптогта Неапй Саге, Мем Моїк, МУ, 2002; І еє еї аї., Сийіса! Вемієму5 іп Тнегарешіс Огид Сатієг зузіетв5, 1991, раде 92; Зм/іпуага, Спаріег 39 в Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе5, 181п Еа.,
Сеппаго, єд., Маск Рибіїзпіпу Со., Еавіоп, Ра., 1990, радез 782-783; Мигапівні, Стйіса! Веміемув іп 60 / Тнегарешіс Огпа Саптієг бЗузіетв, 1990, 7, 1-33; Мататоїйо еї аї., У. Рнагт. Ехр. ТНег., 1992, 263,
25; Матавніа еї а!., У. Рнапт. 5сі., 1990, 79, 579-583).
Хелатуючі засоби: Хелатуючі засоби, що використовуються стосовно даного винаходу, можна визначити як сполуки, які видаляють іони металу з розчину шляхом утворення комплексів з ними, в результаті чого абсорбція ІКМА через слизову підвищується. Щодо їх застосування в якості речовин, що сприяють проникненню, в даному винаході хелатуючі засоби мають додаткову перевагу, також виступаючи в якості інгібіторів ДНКази, оскільки більшість охарактеризованих ДНК-нуклеаз потребують двовалентний іон металу для каталізу й, таким чином, інгібуються хелатуючими засобами (даїтей, У. Спготайодг., 1993, 618, 315-339). Придатні хелатуючі засоби включають, без обмеження, двонатрієвий етилендіамінтетраацетат (ЕОТА), лимонну кислоту, саліцилати (наприклад, саліцилат натрію, 5-метоксисаліцилат і гомовалінат),
М-ацилпохідні колагену, лаурет-9 і М-аміноацилпохідні В-дикетонів (енаміни)(див., наприклад,
Каїдаге, А. еї а!., Ехсіріепі аємеІортепі ог рпаптасешііса!, Біотесппоіоду, апа агид аеєїїмегу, САС
Ргезв5, Юапмегв, МА, 2006; І еє єї аї., Сийіса! Веміємв іп Тнегарешіс Огпа Сатіег Зузіетв, 1991, раде 92; Мигапівні, Стйіса! Веміемув іп Тнегарешіс Огид Сатієг Зувієтв, 1990, 7, 1-33; Вик сеї аї., 15. У. Сопіт! Веї., 1990, 14, 43-51).
Нехелатуючі поверхнево-неактивні речовини: Використовувані в даному документі нехелатуючі поверхнево-неактивні сполуки, що сприяють проникненню, можуть бути визначені як сполуки, які проявляють невелику активність як хелатуючі засоби або як поверхнево-активні речовини, але які, тим не менш, підвищують абсорбцію ІКМА через слизову травного тракту (див., наприклад, Мигапізпі, Стййса! Кеміему5 іп Тпегарешіс Огид Сагтіег Зузіветв, 1990, 7, 1-33).
Цей клас речовин, що сприяють проникненню, включає, наприклад, ненасичені циклосечовини, похідні 1-алкіл- і 1-алкенілазацикло-алканону (Гее еї аї., Стйіса! Кеміему5 іп Тпегарешіс Огид
Сагтієг Зувіетв5, 1991, раде 92) і нестероїдні протизапальні засоби, такі як диклофенак натрію, індометацин і фенілбутазон (Хатабзнйа еї аї., У. Рнагт. Рнаптасої., 1987, 39, 621-626).
Засоби, які посилюють захоплення ІКМА на клітинному рівні, також можна додавати до фармацевтичних і інших композицій за даним винаходом. Наприклад, катіонні ліпіди, такі як ліпофектин (УЧипіспі еї аі, патент США Мо 5705188), катіонні похідні гліцерину й полікатіонні молекули, такі як полілізин (ГоПо еї аїІ., заявка згідно РСТ УМО 97/30731), також, як відомо, посилюють клітинне захоплення азКМА. Приклади комерційно доступних реагентів для
Зо трансфекції включають серед іншого, наприклад, І іроїтесіатіпе"м (Іпмйгодеп; Карлесбад,
Каліфорнія), І іроїтесіатіпе 20007м (Іпийгодеп; Карлсобад, Каліфорнія), 2931тесіїп "мМ (Іпмігодеп;
Карлсобад, Каліфорнія), СеІШесііп "мМ (Іпмігодеп; Карлобад, Каліфорнія), ОМАЇЕ-С м (Іпмігодеп;
Карлсбад, Каліфорнія), Ргеебзіуїелм МАХ (Іпмігодеп; Карлсобад, Каліфорнія), І іроїесіатіпе м 2000 СО (Іпмігодеп; Карлсобад, Каліфорнія), І іроїесіїатіпе м (Іпмігодеп; Карлеобад, Каліфорнія),
ЕМАЇМАХ (Іпмйгодеп; Карлобад, Каліфорнія), Оіїїдотесіатіпетм (Іпийгодеп; Карлсбад,
Каліфорнія), Орійесі"м (Іпмігодеп; Карлобад, Каліфорнія), реагент для трансфекції Х- їетесЕМЕ 02 (Коспе; Грензахерштрассе, Швейцарія), реагент для ліпосомної трансфекції
БОТАР (Грензахерштрассе, Швейцарія), реагент для ліпосомної трансфекції СО5БРЕК (Грензахерштрассе, Швейцарія) або Ридепе (Грензахерштрассе, Швейцарія), реагент
Тгапотесіатое (Рготеда; Медісон, Вісконсин), реагент для трансфекції ТгапзРазі "м (Рготеда;
Медісон, Вісконсин), реагент Тіїх"7ми-20 (Рготеда; Медісон, Вісконсин), реагент Тіх"м-50 (Рготеда;
Медісон, Вісконсин), ОгеатЕесім (0727 Віозсіепсе5; Марсель, Франція), ЕсоТгапетесїі (07
Віозсіепсе5; Марсель, Франція), реагент для трансфекції ТгапоРаз52 01 (Мем Епдіапа Віоїарв; гіпаз-», Іаййачойаой, МОДА), І уоместм/ іросСептм (Іпмйгодеп; Маї-Азеаї, Еаєзбібізу, МА), бааааіо аву обаїййбаебз; РегЕесіїп (Сепіапіїє; Маї-Азеаї, Еаезбібізу, МОХ), бвааааію аву обаїйбавоз,,
МеигоРОВТЕВ. (Сепіапіїв; Маї-Деоаї, Еаєзбібізу, МОХ), бааааіо аву обаїйбаесоз;, СепеРОвеТЕВ. (Сепіапіїв; Маї-Азедї, Еаєзбібізу, МОА), бааааіо аву обаїйбаеоз,, СепеРОВТЕВ 2 (Сепіапіїів; Міаї-
Кзоді, Еаєзбібігу, МА), бааааіо аву обаїйбаеоз;, Суютесійп (Сепіапіїв; Маї-Азоаї, Еаезбібізу, МОХ), вааааію аву обаїйбаебз;, ВасшоРОВТЕВ. (Сепіапіїв; Маї-Азовї, Еаезбібізу, МОХ), баааайю аву
БО обаїйбавоз; ТгодапРОВТЕВ "М (Сепіапіїв; Маї-Азоаї, Еаєзбівізу, МОХ), Вірогесі (Віоїїпе; Оїїбії,
Їаййа-ойаєй, МеА), РіазЕесі (Віоїйпе; Оїїбіїї, іаййа-ойабй, МеА), ОпігЕСТОВ (В-Вгідде
Іпіегпайіопа!; Іабіозі-Ар, Еаєзбібізу, МА), б!йигегЕСТОВ (В-Вгідде Іпіегпайопаї!; Іабіозі-Атр,
Еаєзбівізу, МА) ааї нігесі м (В-Вгідде Іпіегпайопаї, іабіозі-А'р, Еаезбібігу, МОА).
Для посилення проникнення введених нуклеїнових кислот можна використовувати інші засоби, в тому числі гліколі, такі як етиленгліколь і пропіленгліколь, піроли, такі як 2-пірол, азони й терпени, такі як лімонен і ментон.
Носії
Певні композиції за даним винаходом також містять в складі сполуки-носії. Використовувані в даному документі вирази "сполука-носій" або "носій" можуть означати нуклеїнову кислоту або бо її аналог, які є інертними (тобто не мають біологічну активність рег 5е), але розпізнаються в якості нуклеїнової кислоти іп мімо процесами, які знижують біодоступність нуклеїнової кислоти з біологічною активністю, наприклад, шляхом руйнування біологічно активної нуклеїнової кислоти або шляхом сприяння її видаленню з кровообігу. Введення нуклеїнової кислоти разом зі сполукою-носієм, зазвичай із надлишком останньої речовини, може привести до значного зменшення кількості нуклеїнової кислоти, що переробляється печінкою, нирками або іншими позасудинними депо, можливо внаслідок конкуренції між сполукою-носієм і нуклеїновою кислотою за спільний рецептор. Наприклад, переробка частково фосфотіоатної а5ЕМА печінковою тканиною може бути знижена при її спільному введенні з поліннозиновою кислотою, сульфатом декстрану, поліцитидиновою кислотою або 4-ацетамідо-4'їзотіоціано-стильбен-2,2'- дисульфокислотою (Міуао сеї а!І., ОБАМА Рез. Оеєу., 1995, 5, 115-121; Такакига єї аіІ., ОБАМА 4
Мисі. Асіа Огиа Оєму., 1996, 6, 177-183.
Наповнювачі
На відміну від сполуки-носія "фармацевтичний носій" або "наповнювач" являє собою фармацевтично прийнятний розчинник, суспендувальний засіб або будь-яке інше фармакологічно інертне середовище для доставки однієї або декількох нуклеїнових кислот в організм тварини. Наповнювач може бути рідкою або твердою речовиною і його вибирають з урахуванням передбачуваного способу введення з тим, щоб забезпечити необхідний об'єм, консистенцію тощо, при об'єднанні з нуклеїнової кислотою й іншими компонентами даної фармацевтичної композиції. Типові фармацевтичні носії включають без обмеження зв'язувальні засоби (наприклад, прежелатинізований маїсовий крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлозу тощо); наповнювачі (наприклад, лактозу й інші цукри, мікрокристалічну целюлозу, пектин, желатин, сульфат кальцію, етилцелюлозу, поліакрилати або вторинний кислий фосфат кальцію тощо); змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, кремнезем, колоїдний діоксид кремнію, стеаринову кислоту, стеарати металу, гідрогенізовані рослинні олії, кукурудзяний крохмаль, поліетиленгліколі, бензоат натрію, ацетат натрію тощо); розпушувачі (наприклад, крохмаль, натрію крохмальгліколят тощо); і змочувальні засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію тощо).
Фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні наповнювачі, придатні для введення, відмінного від парентерального, які не реагують несприятливим чином з нуклеїновими
Зо кислотами, також можна застосовувати для складання композицій за даним винаходом.
Придатні фармацевтично прийнятні носії включають, без обмеження, воду, сольові розчини, спирти, поліеєтиленгліколі, желатин, лактозу, амілозу, магнію стеарат, тальк, кремнієву кислоту, в'язкий парафін, гідроксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон тощо.
Склади для місцевого застосування нуклеїнових кислот можуть включати стерильні й нестерильні водні розчини, неводні розчини в звичайних розчинниках, таких як спирти, або розчини нуклеїнових кислот в рідких або твердих масляних основах. Розчини також можуть містити буфери, розріджувачі й інші придатні добавки. Можна застосовувати фармацевтично прийнятні органічні або неорганічні наповнювачі, придатні для введення, відмінного від парентерального, які не реагують несприятливим чином з нуклеїновими кислотами.
Придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі включають, без обмеження, воду, сольові розчини, спирт, поліетиленгліколі, желатин, лактозу, амілозу, магнію стеарат, тальк, кремнієву кислоту, в'язкий парафін, гідроксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон тощо.
Інші компоненти
Композиції за даним винаходом можуть додатково містити інші допоміжні компоненти, що традиційно зустрічаються в фармацевтичних композиціях, при застосуванні в рівнях, установлених в рівні техніки. Таким чином, наприклад, композиції можуть містити додаткові сумісні фармацевтично активні матеріали, такі як, наприклад, протисвербіжні засоби, в'яжучі засоби, місцеві анестетики або протизапальні засоби, або можуть містити додаткові матеріали, придатні для фізичного складання композицій за даним винаходом в різних лікарських формах, такі як барвники, ароматизуючі засоби, консерванти, антиоксиданти, замутнювачі, загусники й стабілізатори. Однак, такі матеріали при додаванні не повинні надмірно вступати в конфлікт з біологічними активностями компонентів композицій за даним винаходом. Склади можуть бути стерильними і, за необхідності, їх можна змішувати з допоміжними засобами, наприклад, змащувальними речовинами, консервантами, стабілізаторами, змочувальними засобами, емульгаторами, солями для надання впливу на осмотичний тиск, буферами, фарбувальними речовинами, ароматизаторами й/або віддушками тощо, які не взаємодіють несприятливим чином з нуклеїнової(нуклеїновими) кислотою(кислотами) складу.
Водні суспензії можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, в тому числі, наприклад, карбоксиметилцелюлозу натрію, сорбіт і/або декстран. Суспензія також може 60 містити стабілізатори.
В деяких варіантах здійснення фармацевтичні композиції, описані в даному винаході, включають (а) одну або декілька сполук, що являють собою іКМА, і (Б) один або декілька біологічних засобів, які діють за механізмом, відмінним від КМАЇї. Приклади таких біологічних засобів включають засоби, які заважають взаємодії АГАБІ і щонайменше одного зв'язувального партнера АГАБІ1.
Токсичність і терапевтична ефективність таких сполук можуть бути визначені стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних тваринах, наприклад, для визначення 050 (дози, летальної для 5095 популяції) і ЕО5О (дози, терапевтично ефективної для 5095 популяції). Співвідношення доз між токсичною й терапевтичною дією являє собою терапевтичний індекс, і його можна виражати як співвідношення І О050/ЕЮ5О. Типовими є сполуки, які характеризуються високим терапевтичним індексом.
Дані, одержані при аналізах клітинних культур і дослідженнях на тваринах, можна застосовувати при складанні ряду доз для застосування у людей. Доза композицій, описаних в даному винаході, як правило, знаходиться в діапазоні концентрацій у крові, який включає ЕО5О з малою токсичністю або без токсичності. Доза може варіювати в цьому діапазоні в залежності від застосованої лікарської форми й шляху введення. Для будь-якої сполуки, застосовуваної в способах, описаних в даному винаході, терапевтично ефективну дозу можна спочатку встановити за результатами аналізів на клітинній культурі. Доза може бути складена для тваринних моделей для одержання діапазону концентрації в плазмі сполуки або, за необхідності, поліпептидного продукту цільової послідовності (наприклад, досягнення зменшеної концентрації поліпептиду), що включає ІС5О (тобто концентрацію досліджуваної сполуки, за допомогою якої досягають напівмаксимального інгібування симптомів), при визначенні на клітинній культурі. Таку інформацію можна застосовувати для більш точного визначення придатної дози у людей. Рівні в плазмі можна визначати, наприклад, за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.
На додаток до їх введення, яке розглядали вище, іІКкМА, описані в даному винаході, можна вводити в комбінації з іншими відомими засобами, ефективними в лікуванні захворювань або порушень, пов'язаних з експресією АГАБ1. В будь-якому випадку, лікар-куратор може
Зо коректувати кількість і часові рамки введення іІКМА, виходячи з результатів, що спостерігаються при застосування стандартних засобів вимірювання ефективності, відомих в даній галузі або описаних в даному документі.
Способи лікування захворювань, пов'язаних з експресією гена АГ А5Б1
Даний винахід відноситься, зокрема, до застосування іІКМА, націленої на АГА5БІ1, для інгібування експресії АГАБІ й/або лікування захворювання, порушення або патологічного процесу, який пов'язаний з експресією АГАБІ1.
Використовуваний в даному документі вираз "порушення, пов'язане з експресією АГАБІ1", "захворювання, пов'язане з експресією АГАБІ1", "патологічний процес, пов'язаний з експресією
А А5БІ1" тощо включає будь-який стан, порушення або захворювання, в якому експресія АГ А51 змінена (наприклад, підвищена), рівень одного або декількох порфіринів змінений (наприклад, підвищений), рівень або активність одного або декількох ферментів в шляху біосинтезу гема (порфіриновому шляху) змінений, або інші механізми, які призводять до патологічних змін в шляху біосинтезу гема. Наприклад, ІЕМА, націлену на ген АГАБІ, або її комбінацію можна застосовувати для лікування станів, у яких рівні порфірину або попередника порфірину (наприклад, АГА або РВС) підвищені (наприклад, певні порфірії), або станів, у яких присутнє порушення ферментів шляху біосинтезу гема (наприклад, певні порфірії). Порушення, пов'язані з експресією АГА5БІ, включають, наприклад, Х-зчеплену сидеробластну анемію (Хі ЗА), порфірію, обумовлену недостатністю АГГА-дегідратази (порфірію Досса), гостру переміжну порфірію (АІР), вроджену еритропоетичну порфірію, пізню шкірну порфірію, спадкову копропорфірію (копропорфірію), варієгатну порфірію, еритропоетичну протопорфірію (ЕРР) і транзиторну еритропорфірію дитячого віку.
Використовуваний в даному документі вираз "суб'єкт", який підлягає лікуванню згідно зі способами, описаними в даному документі, включає людину або відмінну від людини тварину, наприклад, ссавця. Ссавцем може бути, наприклад, гризун (наприклад, щур або миша) або примат (наприклад, мавпа). В деяких варіантах здійснення суб'єктом є людина.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт зазнає порушення, пов'язаного з експресією АГА5БІ1 (наприклад, з діагностованою порфірією або зазнавав одного або декількох симптомів порфірії та є носієм мутації, асоційованої з порфірією), або схильний до ризику розвитку порушення, пов'язаного з експресією АГАБ5І1 (наприклад, суб'єкт з родинною історією порфірії або суб'єкт, бо який є носієм генетичної мутації, асоційованої з порфірією).
Класифікації порфірій, в тому числі гострих печінкових порфірій, описані, наприклад, в
Ваїмапі, М. 5 ОезпіскК, В.)., Віоса, 120(23), опублікованому опіїпе у вигляді Віоса Рігзї Едйіоп рарег, липень 12, 102; БОЇ 10.1182/рбіо04-2012-05-423186. Як описано в ВаїЇмаїйп 5 Оезпіск, гостра переміжна порфірія (АІР), спадкова копропорфірія (НСР), варієгатна порфірія (УР) є аутосомно-домінантними порфіріями, а порфірія, обумовлена недостатністю АЇ А-дегідратази (АОР), є аутосомно-рецесивною. В рідких випадках АІР, НОР і МР виникають як гомозиготні домінантні форми. Крім того, існує рідкісна гомозиготна рецесивна форма пізньої шкірної порфірії (РСТ), яка є єдиною печінково-шкірною порфірією й також відомою як гепатоеритропоетична порфірія. Клінічні й лабораторні характеристики цих порфірій описані нижче в таблиці 11.
Таблиця 11
Печінкові порфірії людини: клінічні й лабораторні характеристики
Ферментз |Спадко- Основні Активність Підвищений вміст попередників
Порфірія недостатністю вість симптоми, Іферменту, 90 порфіринів і/або порфіринів"
ММ або СР норми Еритроцити Сеча Кал же жйкни ж мо з ее дж
АОР : АВ МУ -5 протопор- | копропор- дегідратаза : . фірин фірин І
АІ А, РВО,
АІР НМВ-синтаза Ар МУ -50 уропор- фірин
АІ А, РВО, іже єни шу фірин ПІ
АГА, РВС, | Мпропор-
МР РРОТО:- АЮ | ММісР -5О копропор- | Фірин ІЙ, оксидаза Фірин І! протопор- фірин
Ово- Спора- уропор- уропор-
РСТ декарбок- дична СР «-20 фрин фр силаза або АЮ порфірин-7- |порфірин карбоксилатікарбоксилат
АК означає аутосомно-рецесивний; АЮ - аутосомно-домінантний; ММ - нейровісцеральний;
СР - шкірна фоточутливість і - не застосовується. "Підвищення, які можуть бути важливі для діагнозу.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, АЇІР, НСР, УР, АОР або гепатоеритропоетичної порфірії.
В деяких варіантах здійснення порфірія являє собою гостру печінкову порфірію, наприклад, гостру печінкову порфірію вибирають з гострої переміжної порфірії (АІР), спадкової копропорфірії (НСР), варієгатної порфірії (МР) і порфірії, обумовленої недостатністю АГА- дегідратази (АОР).
В деяких варіантах здійснення порфірія являє собою подвійну порфірію, наприклад, щонайменше дві форми порфірії. В деяких варіантах здійснення подвійна порфірія представляє дві або більше форм порфірії, вибраних з гострої переміжної порфірії (АІР), спадкової копропорфірії (НСР), варієгатної порфірії (МР) і порфірії, обумовленої недостатністю АГГА- дегідратази (АОР).
В деяких варіантах здійснення порфірія являє собою гомозиготну домінантну печінкову порфірію (наприклад, гомозиготну домінантну АІР, НСР або МУР) або гепатоеритропоетичну порфірію. В варіантах здійснення порфірія являє собою АІР, НСР, МР або гепатоеритропоетичну порфірію або їх комбінацію (наприклад, подвійну порфірію). В деяких варіантах здійснення АІР, НСР або УР є або гетерозиготною домінантною, або гомозиготною домінантною.
Зо В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, АОР, і характеризується підвищеним рівнем (наприклад, підвищеним рівнем в сечі) АГА й/або копропорфірину І. В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, АЮР, і характеризується підвищеним рівнем 2п-протопорфірину в еритроцитах.
В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, АЇР, і характеризується підвищеним рівнем (наприклад, підвищеним рівнем в сечі) АГА, РВО і/або уропорфірину.
В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, НСР, і характеризується підвищеним рівнем (наприклад, підвищеним рівнем в сечі) АГА, РВО і/або копропорфірину І. В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, НСР, і характеризується підвищеним рівнем (наприклад, підвищеним рівнем в калі) копропорфірину ПП.
В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, МУР, і характеризується підвищеним рівнем (наприклад, підвищеним рівнем в сечі) АГА, РВС і/або копропорфірину ПІ.
В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, НСР, і характеризується підвищеним рівнем (наприклад, підвищеним рівнем в калі) копропорфірину ПІ і/або протопорфірину.
В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, РСТ (наприклад, гепатоеритропоетичної порфірії), і характеризується підвищеним рівнем (наприклад, підвищеним рівнем в сечі) уропорфірину й/або порфірин-7- карбоксилату. В варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії наприклад, РСТ (наприклад, гепатоеритропоетичної порфірії), |і характеризується підвищеним рівнем (наприклад, підвищеним рівнем в калі) уропорфірину й/або порфірин-7-карбоксилату.
Мутація, асоційована з порфірією, включає будь-яку мутацію в гені, що кодує фермент в шляху біосинтезу порфірину (порфіриновий шлях), або гені, який змінює експресію гена в шляху біосинтезу гема. В багатьох варіантах здійснення суб'єкт несе одну або декілька мутацій в ферменті порфіринового шляху (наприклад, мутацію в АГА-дегідратазі або РВО-дезаміназі). В
Зо деяких варіантах здійснення суб'єкт страждає від гострої порфірії (наприклад, А!ІР, порфірії, обумовленої недостатністю АЇ А-дегідратази).
В деяких випадках пацієнти з гострою печінковою порфірією (наприклад, АЇІР) або пацієнти, які несуть мутації, асоційовані з гострою печінковою порфірією (наприклад, АЇ!Р), але у яких не спостерігаються симптоми, мають підвищені рівні АГА й/або РВО порівняно зі здоровими індивідами. Див., наприклад, Ріодегив, У. єї аї, Сіїпіса! Спетівігу, 52(4): 701-707, 2006; Загн єї а|., Сііпіса! Рнаптасокіпеїісв5, 46(4): 335-349, 2007. В таких випадках рівень АГА й/або РВО може бути підвищений навіть в тому випадку, коли пацієнт не страждає від нападу або ніколи не страждав. В деяких таких випадках у пацієнта інакше повністю не спостерігаються симптоми. В деяких таких випадках пацієнт зазнає болю, наприклад, нейропатичного болю, який може являти собою хронічний біль (наприклад, хронічний нейропатичний біль). В деяких випадках пацієнт страждає від нейропатії. В деяких випадках пацієнт страждає від прогресуючої нейропатії.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт, який підлягає лікуванню згідно зі способами, описаними в даному документі, має підвищений рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВО. Рівні порфірину або попередника порфірину можуть бути оцінені за допомогою способів, відомих з рівня техніки, або способів, описаних в даному документі.
Наприклад, способи оцінки рівнів АГА і РВО в сечі й плазмі, а також рівнів порфіринів в сечі й плазмі, розкриті в Ріодеги5, У. еї аї, Сііпіса! Спетівігу, 52(4): 701-707, 2006; і Ззагап еї аї., Сііпіса!
РпаптасокКіпеїїсз, 46(4): 335-349, 2007; повний вміст яких тим самим включений в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою тваринну модель порфірії, наприклад, мишачу модель порфірії (наприклад, мутантну мишу, описану в І іпабегду еї аїЇ. Маїшге Сепеїісв5, 12: 195-199, 1996). В деяких варіантах здійснення суб'єктом є людина, наприклад, людина, яка страждає від порфірії або схильна до ризику розвитку порфірії, як описано в даному документі.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт не страждає від гострого нападу порфірії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт ніколи не страждав від нападу. В деяких варіантах здійснення пацієнт зазнає хронічного болю. В деяких варіантах здійснення пацієнт страждає від пошкодження нервів. В варіантах здійснення у суб'єкта спостерігаються зміни ЕМО і/або зміни в швидкості провідності нерва. В деяких варіантах здійснення у суб'єкта не спостерігаються бо симптоми. В деяких варіантах здійснення суб'єкт схильний до ризику розвитку порфірії
(наприклад, має мутацію гена, асоційовану з порфірією), але у нього не спостерігаються симптоми. В деяких варіантах здійснення суб'єкт раніше страждав від гострого нападу, але у нього не спостерігаються симптоми під час лікування.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт схильний до ризику розвитку порфірії та отримує профілактичне лікування для попередження розвитку порфірії. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має підвищений рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або
РВО. В деяких варіантах здійснення профілактичне лікування починається в період статевого дозрівання. В деяких варіантах здійснення лікування знижує рівень (наприклад, рівень в плазмі або рівень в сечі) порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВО. В деяких варіантах здійснення лікування попереджає розвиток підвищеного рівня порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВО. В деяких варіантах здійснення лікування попереджає розвиток симптому, асоційованого з порфірією, наприклад, болю або пошкодження нервів, або знижує частоту або тяжкість симптомів.
В деяких варіантах здійснення рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад,
АЇІ А або РВС, підвищений, наприклад, в зразку плазми або сечі від суб'єкта. В деяких варіантах здійснення рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА або РВО, у суб'єкта оцінюють на основі абсолютного рівня порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА або РВС, в зразку від суб'єкта. В деяких варіантах здійснення рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА або РВС, у суб'єкта оцінюють на основі відносного рівня порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА або РВС, в зразку від суб'єкта. В деяких варіантах здійснення відносний рівень представлений щодо рівня іншого білка або сполуки, наприклад, рівня креатиніну, в зразку від суб'єкта. В деяких варіантах здійснення зразок являє собою зразок сечі. В деяких варіантах здійснення зразок являє собою зразок плазми. В деяких варіантах здійснення зразком є зразок калу.
Підвищений рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВО, може бути встановлений, наприклад, шляхом демонстрації того, що суб'єкт має рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВО (наприклад, рівень АГА й/лабо РВО в плазмі або сечі), який вище нормального значення або вище або рівний нормальному значенню. Лікар з досвідом лікування порфірій зможе визначити, чи є рівень
Зо порфірину або попередника порфірину (наприклад, АГА й/або РВО) підвищеним, наприклад, з метою діагностування порфірії або для визначення того, чи схильний суб'єкт до ризику розвитку порфірії, наприклад, суб'єкт може мати схильність до гострого нападу або до патології, асоційованої з порфірією, такої як, наприклад, хронічний біль (наприклад, нейропатичний біль) і нейропатія (наприклад, прогресуюча нейропатія).
Використовуваний в даному документі вираз "нормальне значення" відноситься до значення, одержаного від суб'єкта, коли суб'єкт не знаходиться в стані захворювання, або значення, одержаного від суб'єкта з нормальними показниками або здорового суб'єкта, або значення, одержаного від еталонного зразка або популяції, наприклад, групи суб'єктів з нормальними показниками або здорових суб'єктів (наприклад, групи суб'єктів, які не несуть мутацію, асоційовану з порфірією, і/або групи суб'єктів, які не зазнають симптомів, асоційованих з порфірією).
В деяких варіантах здійснення нормальне значення являє собою рівень до захворювання в одного й того ж індивіда. В деяких варіантах здійснення нормальне значення являє собою рівень в еталонному зразку або популяції. В деяких варіантах здійснення нормальне значення являє собою середнє або медіанне значення в еталонному зразку або популяції. В деяких варіантах здійснення нормальне значення являє собою значення, що дорівнює двом стандартним відхиленням вище середнього в еталонному зразку або популяції. В деяких варіантах здійснення нормальне значення являє собою значення, що дорівнює 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5 або 5 стандартним відхиленням вище середнього в еталонному зразку або популяції.
В деяких варіантах здійснення, де суб'єкт має підвищений рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВС, суб'єкт має рівень АГА й/або РВО, який щонайменше на 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095 або 9095 вище нормального значення. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВО, який щонайменше в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 разів вище нормального значення.
В деяких варіантах здійснення нормальне значення відповідає верхній межі нормального діапазону значень. Використовувана в даному документі "верхня межа нормального діапазону значень" відноситься до рівня, який являє собою верхню межу 9595 довірчого інтервалу для еталонного зразка або популяції, наприклад, групи нормальних (наприклад, дикого типу) або 60 здорових індивідів, наприклад, індивідів, які не несуть генетичну мутацію, пов'язану з порфірією,
і/або індивідів, які не страждають від порфірії. Відповідно, нижня межа нормального діапазону значень відноситься до рівня, який являє собою нижню межу того ж 9595 довірчого інтервалу.
В деяких варіантах здійснення, де суб'єкт має підвищений рівень, наприклад, рівень в плазмі або рівень в сечі, порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА або РВС, цей рівень вище або рівний 2-кратному, З-кратному, 4-кратному або 5-кратному рівню щодо нормального значення, наприклад, верхньої межі нормального діапазону значень. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рівень порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА або РВО, в сечі, який вище 4-кратного рівня щодо верхньої межі нормального діапазону значень.
В деяких варіантах здійснення нормальне значення являє собою значення, представлене в
Ніодеги5, М. еї аї, Сіїпісаї СПетівігу, 52(4): 701-707, 2006 або Загайп еї аї., Сіїіпіса!
РпаптасокКіпеїїсз, 46(4): 335-349, 2007. В деяких варіантах здійснення нормальне значення являє собою значення, представлене в таблиці 1 Заган еї а).
В деяких варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень РВО в сечі, який вище або дорівнює 4,8 ммоль/моль креатиніну. В певних варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень РВО в сечі, який вище або вище або дорівнює 3, 4, 5,6, 7 або 8 ммоль/моль креатиніну.
В варіантах здійснення нормальне значення для РВС в плазмі становить 0,12 мкмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина і він має рівень РВС в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 0,10 мкмоль/л, 0,12 мкмоль/л, 0,24 мкмоль/л, 0,36 мкмоль/л, 0,48 мкмоль/л або 0,60 мкмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень РВО в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 0,48 мкмоль/л.
В варіантах здійснення нормальне значення для РВО в сечі становить 1,2 ммоль/моль креатиніну. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень РВО в сечі, який вище, або вище або дорівнює 1,0 ммоль/моль креатиніну, 1,2 ммоль/моль креатиніну, 2,4 ммоль/моль креатиніну, 3,6 ммоль/моль креатиніну, 4,8 ммоль/моль креатиніну або 6,0 ммоль/моль креатиніну. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень РВО в сечі, який вище, або вище або дорівнює 4,8 ммоль/моль креатиніну.
В варіантах здійснення нормальне значення для АГА в плазмі становить 0,12 мкмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина і він має рівень АГА в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 0,10 мкмоль/л, 0,12 мкмоль/л, 0,24 мкмоль/л, 0,36 мкмоль/л, 0,48 мкмоль/л або 0,60 мкмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень АГА в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 0,48 мкмоль/л.
В варіантах здійснення нормальне значення для АГА в сечі становить 3,1 ммоль/моль креатиніну. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень АГА в сечі, який вище, або вище або дорівнює 2,5 ммоль/моль креатиніну, 3,1 ммоль/моль креатиніну, 6,2 ммоль/моль креатиніну, 9,3 ммоль/моль креатиніну, 12,4 ммоль/моль креатиніну або 15,5 ммоль/моль креатиніну.
В варіантах здійснення нормальне значення для порфірину в плазмі становить 10 нмоль/л.
В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень порфірину в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 10 нмоль/л. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень порфірину в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 нмоль/л. Суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень порфірину в плазмі, який вище, або вище або дорівнює 40 нмоль/л. В варіантах здійснення нормальне значення для порфірину в сечі становить 25 мкмоль/моль креатиніну. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень порфірину в сечі, який вище, або вище або дорівнює 25 мкмоль/моль креатиніну. В варіантах здійснення суб'єктом є людина, і суб'єкт має рівень порфірину в сечі, який вище або дорівнює 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 або 80 мкмоль/моль креатиніну.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рівень, наприклад, рівень в плазмі або рівень в сечі, порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА або РВС, який вище, ніж рівень 9995 індивідів в зразку здорових індивідів.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рівень, наприклад, рівень в плазмі або рівень в сечі, АГА або РВС, який вище середнього рівня на два стандартних відхилення в зразку здорових індивідів.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рівень АГА в сечі, який становить 1,6-кратний рівень або більше щодо середнього рівня у суб'єкта з нормальними показниками (наприклад, суб'єкта, який не несе мутацію, асоційовану з порфірією). В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рівень АГА в плазмі, який становить 2- або З-кратний рівень щодо середнього рівня у суб'єкта з нормальними показниками. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рівень РВО в сечі, який становить чотирикратний рівень або більше щодо середнього рівня у суб'єкта з бо нормальними показниками. В деяких варіантах здійснення суб'єкт має рівень РВО в плазмі,
який становить чотирикратний рівень або більше щодо середнього рівня у суб'єкта з нормальними показниками.
В деяких варіантах здійснення спосіб є ефективним для зниження рівня порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВО. В варіантах здійснення спосіб є ефективним для одержання попередньо визначеного зниження підвищеного рівня порфірину або попередника порфірину, наприклад, АГА й/або РВО. В деяких варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження щонайменше на 1095, 2095, 30905, 4090 або 5095. В деяких варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження, яке є ефективним для попередження або полегшення симптомів, наприклад, болю або рецидивних нападів.
В деяких варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження, що складає щонайменше 1, 2, З або більше стандартних відхилень, де стандартне відхилення визначають на основі значень з еталонного зразка, наприклад, еталонного зразка, описаного в даному документі.
В деяких варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження, яке доводить рівень порфірину або попередника порфірину до рівня, який менше нормального значення, або до рівня, який менше або дорівнює нормальному значенню (наприклад, нормальному значенню, описаному в даному документі).
В деяких варіантах здійснення суб'єкт, який підлягає лікуванню згідно з описаними способами, зазнає болю, наприклад, хронічного болю. В деяких варіантах здійснення суб'єкт страждає від порфірії або схильний до ризику розвитку порфірії, наприклад, гострої печінкової порфірії, наприклад, АІР. В варіантах здійснення спосіб є ефективним для лікування болю, наприклад, шляхом зменшення тяжкості болю або вилікування болю. В варіантах здійснення спосіб є ефективним для зниження або попередження пошкодження нервів.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт, який підлягає лікуванню згідно зі способами, описаними в даному документі, (а) має підвищений рівень АГА й/або РВС, і (Б) зазнає болю, наприклад, хронічного болю. В варіантах здійснення спосіб є ефективним для зниження підвищеного рівня АГА й/або РВО, і/або для лікування болю, наприклад, шляхом зменшення тяжкості болю або вилікування болю.
Зо В деяких варіантах здійснення суб'єктом є тварина, яка служить в якості моделі порушення, пов'язаного з експресією АГАБ1.
В деяких варіантах здійснення суб'єктом є тварина, яка служить в якості моделі порфірії (наприклад, генетично модифікована тварина з однією або декількома мутаціями). В деяких варіантах здійснення порфірія являє собою АЇР, і суб'єктом є тваринна модель А!ІР. В одному такому варіанті здійснення суб'єктом є генетично модифікована миша, яка характеризується недостатністю порфобіліногендезамінази, наприклад, така як миша, описана в І іпабегу еї аї.,
Майте Сепеїїіс5, 12:195-199, 1996, або гомозиготна миша К1670), описана в Хазида, М., Ми, С. 7папод, у., Сіамего, 5., Едеітапи, М/., Сап, Г., РАйірв, 9У.0., 5 ОевзпісК, В.О. Асціє іпіептпіЩШепі рогрпугтіа: А 5емегеїу апйесієй КпосК-іп тоибзе Шаї тітісв Ше Ппитап Ппотогудои5 адотіпапі рпепоїуре. (резюме презентації, представленої 14 жовтня 2011 року в Американському товаристві генетики людини; Мо 1308Е в програмі; доступно он-лайн з 4 квітня 2012 року на іспд2011. ога/сді-біп/хпом/деїай. рігарб5по-21167); обидва з цих джерел тим самим включені в даний документ у всій своїй повноті. Були одержані декілька моделей з нокіном для забезпечення мутацій, що викликають гомозиготну домінантну АІР у людини. Використовувані мутації включають, наприклад, К1670, К1730 і К173УУ в РВО-дезаміназі. Життєздатні гомозиготи включали К1670/К1760 і Р1670/К1730, обидві з яких проявляють постійно підвищені рівні АГА ї РВО, аналогічні фенотипу при гомозиготній домінантній АІР людини; в деяких варіантах здійснення суб'єкт є такою життєздатною мишачою моделлю гомозиготної АЇІР.
В одному варіанті здійснення суб'єкт, який підлягає лікуванню згідно зі способами, описаними в даному документі (наприклад, суб'єкт-людина або пацієнт-людина), схильний до ризику розвитку порушення, пов'язаного з експресією АГАБІ, або у нього діагностоване порушення, пов'язане з експресією АГА5Б1, наприклад, порфірія. В деяких варіантах здійснення суб'єктом є суб'єкт, який зазнавав одного або декількох гострих нападів з одним або декількома симптомами порфірії. В інших варіантах здійснення суб'єктом є суб'єкт, який хронічно зазнавав одного або декількох симптомів порфірії (наприклад, біль, наприклад, нейропатичний біль, і/або нейропатію, наприклад, прогресуючу нейропатію). В деяких варіантах здійснення суб'єкт має генетичну зміну (наприклад, мутацію), описану в даному документі, але інакше у нього не спостерігаються симптоми. В деяких варіантах здійснення суб'єкт раніше був підданий лікуванню препаратом на основі гема (наприклад, геміном, аргінатом гема або гемальбуміном), 60 описаним в даному документі.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт (наприклад, суб'єкт з порфірією, такою як, наприклад,
АІР), який підлягає лікуванню згідно зі способами, описаними в даному документі, недавно зазнав або в даний час зазнає продромального періоду. В деяких таких варіантах здійснення суб'єкту вводять комбіноване лікування, наприклад, ІКМА, описану в даному документі, і один або декілька додаткових лікарських препаратів, які, як відомо, є ефективними проти порфірії (наприклад, глюкоза й/або препарат на основі гема, такий як гемін, описаний в даному документі) або асоційованих з нею симптомів.
В одному варіанті здійснення ІКМА, описану в даному документі, вводять в комбінації з глюкозою або декстрозою. Наприклад, може передбачатися внутрішньовенне введення 10-2095 декстрози в фізіологічному розчині. Як правило, якщо вводиться глюкоза, щонайменше 300 г 1095 глюкози вводять внутрішньовенно щодня. ІЕМА (наприклад, ІЕМА в складі ГМР) можна також вводити внутрішньовенно, як частину тієї ж інфузії, яку використовують для введення глюкози або декстрози, або у вигляді окремої інфузії, яку вводять до, одночасно або після введення глюкози або декстрози. В деяких варіантах здійснення ІЕМА вводять за допомогою іншого шляху введення (наприклад, підшкірно). В ще одному варіанті здійснення іІкМА вводять в комбінації з повним парентеральним харчуванням. ІЕМА можна вводити до, одночасно або після введення повного парентерального харчування.
В одному варіанті здійснення ІКМА вводять в комбінації з препаратом на основі гема (наприклад, геміном, аргінатом гема або гемальбуміном). В додатковому варіанті здійснення
ІЕМА вводять в комбінації з препаратом на основі гема і глюкозою, препаратом на основі гема і декстрозою або препаратом на основі гема й повним парентеральним харчуванням.
Використовуваний в даному документі вираз "продромальний період" включає будь-який симптом, якого окремий суб'єкт зазнавав раніше, безпосередньо перед розвитком гострого нападу. Типові симптоми продромального періоду включають, наприклад, біль в животі, нудоту, головні болі, психологічні симптоми (наприклад, тривожність), збуджений стан й/або безсоння. В деяких варіантах здійснення під час продромального періоду суб'єкт зазнає болю (наприклад, болю в животі й/або головного болю). В деяких варіантах здійснення під час продромального періоду суб'єкт відчуває нудоту. В деяких варіантах здійснення під час продромального періоду суб'єкт зазнає психологічних симптомів (наприклад, тривожність). В деяких варіантах здійснення
Зо під час продромального періоду суб'єкт стає збудженим і/або страждає від безсоння.
Гострий "напад" порфірії включає прояв одного або декількох симптомів порфірії, як правило, у пацієнта, який має мутацію, асоційовану з порфірією (наприклад, мутацію в гені, який кодує фермент в порфіриновому шляху).
В певних варіантах здійснення введення ІКМА АГАБІ1 призводить до зниження рівня одного або декількох порфіринів або попередників порфіринів, описаних в даному документі (наприклад, АГА й/"або РВС). Зниження може бути виміряно щодо будь-якого відповідного контрольного або нормального значення. Наприклад, зниження рівня одного або декількох порфіринів або попередників порфіринів можна встановити у окремого суб'єкта, наприклад, як зниження щонайменше на 595, 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 3590, 4095, 4595, 5095 або більше порівняно з рівнем, який спостерігався до лікування (наприклад, безпосередньо перед лікуванням). Зниження рівня попередника порфірину, порфірину або метаболіту порфірину можна вимірювати за допомогою будь-якого способу, відомого з рівня техніки. Наприклад, рівень РВО і/або АГА в сечі або плазмі можна оцінювати за допомогою тесту Уотсона-Шварца, іонообмінної хроматографії або високоефективної рідинної хроматографії - мас-спектрометрії.
Див., наприклад, Тпипеї! (1993).
В деяких варіантах здійснення введення зікмМА АГА5БІ є ефективним для зниження рівня
АГА й/або РВО у суб'єкта. Рівень АГА або РВО у суб'єкта можна оцінювати, наприклад, на основі абсолютного рівня АГА або РВО, або на основі відносного рівня АГА або РВО (наприклад, щодо рівня іншого білка або сполуки, наприклад, рівня креатиніну) в зразку від суб'єкта. В деяких варіантах здійснення зразок являє собою зразок сечі. В деяких варіантах здійснення зразок являє собою зразок плазми.
В певних варіантах здійснення іІВМА, яка націлена на АГАБІ, вводять в комбінації з одним або декількома додатковими лікарськими препаратами, наприклад, іншим препаратом, який, як відомо, є ефективним в лікуванні порфірії або симптомів порфірії. Наприклад, іншим лікарським препаратом може бути глюкоза (наприклад, ІМ глюкоза) або препарат на основі гема (наприклад, гемін, аргінат гема або гемальбумін). Додатковий лікарський препарат(и) можна вводити до, після або одночасно з введенням ІЕМА.
ІЕМА і додатковий терапевтичний засіб можна вводити в комбінації в одній і тій же композиції, наприклад, внутрішньовенно, або додатковий терапевтичний засіб можна вводити бо як частину окремої композиції або іншим способом, описаним в даному документі.
В деяких варіантах здійснення введення ікКМА або введення іКМА в комбінації з одним або декількома додатковими лікарськими препаратами (наприклад, глюкозою, декстрозою тощо) знижує частоту гострих нападів (наприклад, шляхом попередження гострих нападів так, що вони більше не виникають, або шляхом зниження числа нападів, які виникають в певний період часу, наприклад, за рік виникає менше число нападів). В деяких таких варіантах здійснення ІКМА вводять згідно зі схемою дозування з регулярними інтервалами, наприклад, щодня, щотижня, раз в два тижні або раз на місяць.
В деяких варіантах здійснення ІКМА вводять після гострого нападу порфірії. Згідно з деякими таким варіантами здійснення ІЕМА знаходиться в композиції, наприклад, композиції, що містить ліпідний склад, наприклад, склад І МР.
В деяких варіантах здійснення ІКМА вводять під час гострого нападу порфірії. В деяких таких варіантах здійснення ІКМА знаходиться в композиції, наприклад, композиції, що містить ліпідний склад (наприклад, склад І МР), або композиції, що містить кон'югат саїіМмАс.
В деяких варіантах здійснення введення 5ікМА АГАБІ1 є ефективним для зниження тяжкості нападу (наприклад, шляхом полегшення одного або декількох ознак або симптомів, асоційованих з нападом). В деяких варіантах здійснення введення 5ікМА АГАБІ є ефективним для скорочення тривалості нападу. В деяких варіантах здійснення введення 5зікМА АГАБІ є ефективним для зупинення нападу. В деяких варіантах здійснення ІКМА вводять профілактично для попередження гострого нападу порфірії. В деяких таких варіантах здійснення ІКМА знаходиться в формі кон'югата саїІМАс, наприклад, в композиції, що містить кон'югат сзаіІМАс. В деяких варіантах здійснення профілактичне введення виконують до, під час або після впливу або виникнення провокуючого фактора. В деяких варіантах здійснення суб'єкт схильний до ризику розвитку порфірії.
В деяких варіантах здійснення 5ікМА вводять під час продромального періоду. В деяких варіантах здійснення продромальний період характеризується болем (наприклад, головним болем і/або болем у животі), нудотою, психологічними симптомами (наприклад, тривожністю), збудженим станом і/або безсонням.
В деяких варіантах здійснення 5ікфкМА вводять під час конкретної фази менструального циклу, наприклад, під час лютеїнової фази.
В деяких варіантах здійснення введення зікмМА АГАБІ є ефективним для попередження нападів (наприклад, рецидивних нападів, що асоціюються з продромальним періодом і/або з провокуючим фактором, наприклад, з конкретною фазою менструального циклу, наприклад, лютеїновою фазою). В деяких варіантах здійснення введення 5ікМА АГАБІ є ефективним для зниження частоти нападів. В варіантах здійснення введення зікМА АГА5БІ є ефективним для зниження тяжкості нападу (наприклад, шляхом полегшення одного або декількох ознак або симптомів, асоційованих з нападом). В деяких варіантах здійснення введення 5ікМА АГАБІ1 є ефективним для скорочення тривалості нападу. В деяких варіантах здійснення введення 5ікМА
АГ А5І є ефективним для зупинення нападу.
В деяких варіантах здійснення введення 5ікМА АГАБ5І1 є ефективним для попередження або зниження частоти або тяжкості болю, наприклад, нейропатичного болю.
В деяких варіантах здійснення введення 5ікМА АГАБ5БІ1 є ефективним для попередження або зниження частоти або тяжкості нейропатії.
Ефекти введення 5ікМмА АГА5БІ1 можуть бути встановлені, наприклад, шляхом порівняння з відповідним контролем. Наприклад, зниження частоти гострих нападів, а також зниження рівня одного або декількох порфіринів або попередників порфіринів у групи пацієнтів з АІР може бути установлено, наприклад, як знижена частота порівняно з відповідною контрольною групою.
Контрольна група (наприклад, група з подібних індивідів або та ж група індивідів в перехресному дослідженні) може включати, наприклад, популяцію, що не отримала лікування, популяцію, яку лікували за допомогою традиційного лікарського препарату від порфірії (наприклад, традиційний лікарський препарат від АІР може включати глюкозу, гемін або обидва); популяцію, яку лікували за допомогою плацебо або нецільової ІКМА, необов'язково в комбінації з одним або декількома традиційними лікарськими препаратами від порфірії (наприклад, глюкозою, наприклад, ІМ глюкозою) тощо.
Використовуваний в даному документі вираз "схильний до ризику" розвитку порфірії включає суб'єкта з випадками захворювання порфірією в родині й/"або одним або декількома рецидивними або хронічними симптомами порфірії в анамнезі, й/або суб'єкта, який має генетичну зміну (наприклад, мутацію) в гені, що кодує фермент в межах шляху біосинтезу гема, і суб'єкта який має генетичну зміну, наприклад, мутацію, яка, як відомо, асоційована з порфірією. 60 В варіантах здійснення зміна, наприклад мутація, сприяє сприйнятливості індивіда до гострого нападу (наприклад, при впливі провокуючого фактора, наприклад, лікарського засобу, перебування на дієті або іншого провокуючого фактора, наприклад, провокуючого фактора, розкритого в даному документі). В варіантах здійснення зміна, наприклад мутація, асоціюється з підвищеними рівнями порфірину або попередника порфірину (наприклад, АГА й/або РВС). В варіантах здійснення зміна, наприклад мутація, асоціюється з хронічним болем (наприклад, хронічним нейропатичним болем) і/або нейропатією (наприклад, прогресуючою нейропатією). В варіантах здійснення зміна, наприклад мутація, асоціюється із змінами ЕМО і/або швидкості провідності нервів.
В варіантах здійснення зміна являє собою мутацію в гені АГАБ51. В варіантах здійснення зміна являє собою мутацію в промоторі гена АГА5І або в ділянках, розташованих вище або нижче гена АГА5БІ1. В варіантах здійснення зміна являє собою мутацію в факторах транскрипції або інших генах, які взаємодіють з АГАБІ1. В варіантах здійснення зміна являє собою зміну, наприклад мутацію, в гені, який кодує фермент в межах шляху біосинтезу гема.
В деяких варіантах здійснення суб'єкт має генетичну зміну, описану в даному документі (наприклад, генетичну мутацію, яка, як відомо, асоційована з порфірією). В деяких таких варіантах здійснення суб'єкт має підвищений рівень (наприклад, рівень в сечі або плазмі) АГА й/або РВО. В деяких таких варіантах здійснення суб'єкт не має підвищений рівень АГА й/або
РВО. В варіантах здійснення суб'єкт має генетичну зміну, описану в даному документі, і має інші симптоми, наприклад, хронічний біль, зміни ЕМО, зміни швидкості провідності нервів і/або інші симптоми, асоційовані з порфірією. В варіантах здійснення суб'єкт має генетичну зміну, але не страждає від гострих нападів.
В варіантах здійснення суб'єкт має мутацію, асоційовану з АІР, НСР, МР або АОР.
В деяких варіантах здійснення порфірія являє собою АІР. В деяких таких варіантах здійснення суб'єкт має зміну, наприклад, щонайменше одну мутацію, в гені РВО-дезамінази.
Багато мутацій РВО-дезамінази відомі з рівня техніки, наприклад, описані в НгаїпКа, М. еї аї.
Рпузіоіодіса! Незеагсни, 55 (5!,иррі 2):5119-136 (2006). В деяких варіантах здійснення суб'єкт є гетерозиготним по мутації РВОС-дезамінази. В інших варіантах здійснення суб'єкт є гомозиготним по мутації РВО-дезамінази. Гомозиготний суб'єкт може мати дві ідентичні мутації або дві різні мутації в гені РВО-дезамінази.
Зо В деяких варіантах здійснення порфірія являє собою НСР. В деяких таких варіантах здійснення суб'єкт має зміну, наприклад, щонайменше одну мутацію, в гені, що кодує фермент копропорфіриноген ЇЇ оксидазу.
В деяких варіантах здійснення порфірія являє собою МР. В деяких таких варіантах здійснення суб'єкт має зміну, наприклад, щонайменше одну мутацію, в гені, який кодує протопорфіриногеноксидазу.
В варіантах здійснення порфірія являє собою АОР, наприклад, аутосомно-рецесивну АОР. В деяких таких варіантах здійснення суб'єкт має зміну, наприклад, щонайменше одну мутацію, в гені, який кодує АГА-дегідратазу.
Способи лікування, представлені в даному документі, можуть служити для полегшення одного або декількох симптомів, асоційованих з порфірією, зниження частоти нападів, асоційованих з порфірією, зниження ймовірності того, що напад з одним або декількома симптомами, асоційованими з порфірією, виникне при впливі провокуючого фактора, і/або зниження ризику розвитку станів, асоційованих з порфірією (наприклад, нейропатії (наприклад, прогресуючої нейропатії), гепатоцелюлярного раку). Крім того, способи, представлені в даному документі, можуть служити для зниження рівня одного або декількох попередників порфіринів, порфіринів і/або зв'язаних продуктів або метаболітів порфірину. Рівень попередника порфірину або порфірину можна виміряти в будь-якому біологічному зразку, такому як, наприклад, сеча, кров, кал, спинномозкова рідина або зразок тканини. Зразок може знаходитися в суб'єкті або може бути одержаний або виділений з суб'єкта. В деяких варіантах здійснення порфірія являє
БО собою АЇІР, а рівень РВО і/або АГА знижений. В деяких варіантах здійснення продукт або метаболіт порфірину являє собою порфобілін, порфобіліноген або уропорфірин. Зниження рівня продукту або метаболіту порфірину можна вимірювати за допомогою будь-якого способу, відомого з рівня техніки. Наприклад, рівень РВО і/або АГА в сечі або плазмі можна оцінювати за допомогою тесту Уотсона-Шварца, іонообмінної хроматографії або високоефективної рідинної хроматографії - мас-спектрометрії. Див., наприклад, Тпипеїї (1993).
Способи, описані в даному документі, можуть також служити для зниження хронічно підвищених рівнів попередників порфіринів (наприклад, АГА й/або РВС) у суб'єктів, які страждають від порфірії (наприклад, гострої печінкової порфірії, наприклад, А!ІР) або схильні до ризику розвитку порфірії. Способи оцінювання рівнів (наприклад, хронічно підвищених рівнів) бо попередників порфіринів в плазмі й сечі включають, наприклад, НРІ С-мас-спектрометрію й іонообмінну хроматографію. Рівні попередників порфіринів можна виражати у вигляді рівня щодо іншого білка або сполуки, наприклад, креатиніну. Див., наприклад, РіІодеги5, У. еї аї,
Сіїпіса! Спетівігу, 52(4): 701-707, 2006; Заган еї аї., Сіїпіса! Рпагтасокіпеїйсв, 46(4): 335-349, 2007.
Використовуваний в даному документі вираз "провокуючий фактор' відноситься до ендогенного або екзогенного фактора, який може індукувати гострий напад з одним або декількома симптомами, асоційованими з порфірією. Провокуючі фактори включають голодування (або інші форми пониженої або недостатньої калорійності споживаної їжі внаслідок жорстких дієт, занять спортом, пов'язаних з довгими дистанціями тощо), форми стресу, пов'язані з метаболізмом (наприклад, інфекції оперативне втручання, міжнародні авіаперельоти й психологічний стрес), ендогенні гормони (наприклад, прогестерон), куріння сигарет, жиророзчинні чужорідні хімічні сполуки (в тому числі, наприклад, хімічні сполуки, присутні в тютюновому димі, певні лікарські засоби, що відпускаються за рецептом, органічні розчинники, біоциди, сполуки в алкогольних напоях), ендокринні фактори (наприклад, статеві гормони (жінки можуть зазнавати загострення хвороби під час менструального періоду), синтетичні естрогени, прогестерони, стимулятори овуляції й гормональна замісна терапія). Див., наприклад, ТпшипеїЇ (1993). Поширені провокуючі фактори включають лікарські засоби, що індукують цитохром Р450, і фенобарбітал.
Симптоми, асоційовані з порфірією, можуть включати біль або спазми в животі, головні болі, ефекти, викликані патологіями нервової системи, й світлочутливість, що викликає появу висипу, утворення пухирів і рубців на шкірі (фотодерматит). В певних варіантах здійснення порфірія являє собою АЇІР. Симптоми АЇІР включають симптоми, пов'язані з шлунково-кишковим трактом (наприклад, сильний і нечітко локалізований біль у животі, нудота/блювота, запор, діарея, непрохідність кишечнику), симптоми, пов'язані з сечовою системою (дизурія, затримка сечовипускання/нетримання сечі або темна сеча), неврологічні симптоми (наприклад, сенсорна нейропатія, моторна нейропатія (наприклад, ураження черепних нервів і/або приведення до слабкості в руках або ногах), судоми, нейропатичний біль, прогресуючу нейропатію, головні болі, нейропсихіатричні симптоми (наприклад, сплутаність свідомості, тривожність, збудження, галюцинація, істерія, делірій, апатія, депресія, фобії, психоз, безсоння, сонливість, кома), ураження вегетативної нервової системи (яке призводить, наприклад, до симптомів, пов'язаних з серцево-судинною системою, таких як тахікардія, гіпертензія й/або аритмії, а також інших симптомів, таких як, наприклад, підвищені рівні катехоламінів в крові, потіння, збудженість і/або тремор), зневоднення й порушення балансу електролітів.
В деяких варіантах здійснення ІКМА, націлену на АСГА51, вводять разом (наприклад, до, після або одночасно) з іншим лікарським препаратом, який може служити для послаблення одного або декількох із зазначених вище симптомів. Наприклад, біль у животі можна лікувати, наприклад, наркотичними анальгетиками, судоми можна лікувати, наприклад, протисудомними препаратами, нудоту/блювоту можна лікувати, наприклад, фенотіазинами, і тахікардію/гіпертензію можна лікувати, наприклад, бета-блокаторами.
Вираз "знижувати" (або "підвищувати"), як припускається, відноситься до вимірюваної зміни, наприклад, статистично значної зміни. Зміна може становити, наприклад, зміну (наприклад, зниження (або підвищення) щодо нормального значення, наприклад, еталонної величини, де
ІЕМА не вводять) щонайменше на 595, 1095, 2095, 3095, 4090, 5095 або більше.
Даний винахід додатково відноситься до застосування ІВМА або фармацевтичної композиції на її основі, наприклад, для лікування порушення, пов'язаного з експресією АГ АБ, в комбінації з іншими фармацевтичними препаратами й/або іншими терапевтичними способами, наприклад, з відомими фармацевтичними препаратами й/або відомими терапевтичними способами, такими як, наприклад, застосовувані в даний час для лікування порушення. В одному варіанті здійснення ІВМА або фармацевтичну композицію на її основі можна вводити разом з препаратом на основі гема (наприклад, геміном, аргінатом гема або гемальбуміном, описаними в даному документі) і/або разом з внутрішньовенними інфузіями глюкози. В деяких варіантах здійснення ІВМА або фармацевтичну композицію на її основі застосовують профілактично, наприклад, для попередження або полегшення симптомів очікуваного нападу гострої порфірії.
Профілактичне застосування може плануватися за часом відповідно до впливу або очікуваного впливу провокуючого фактора на суб'єкта. Описаний в даному документі провокуючий фактор може являти собою будь-який ендогенний або екзогенний фактор, який, як відомо, провокує гострий напад. Наприклад, передменструальна фаза являє собою ендогенний провокуючий фактор, а лікарський засіб, що індукує цитохром Р450, являє собою екзогенний провокуючий фактор. бо Кількість, ефективна для лікування порушення, пов'язаного з експресією АГАБІ1 (наприклад,
порфірії, такої як АІР), залежить від типу порушення, що підлягає лікуванню, тяжкості симптомів, суб'єкта, який підлягає лікуванню, статі, віку й загального стану суб'єкта, способу введення тощо. Для кожного окремо взятого випадку відповідну "ефективну кількість? може визначити фахівець в даній галузі техніки за допомогою стандартного проведення експериментів.
Контролювання ефективності лікування або попередження шляхом вимірювання будь-якого з таких показників або будь-якої комбінації показників відноситься до компетенції фахівця в даній галузі техніки. Щодо введення іІКМА, націленої на АГА5БІ1, або фармацевтичної композиції на її основі вираз "ефективний проти" порушення, пов'язаного з експресією АГАБІ, указує, що введення способом, прийнятим в клінічній практиці, призводить до корисного ефекту, наприклад, для окремого пацієнта або щонайменше для частини пацієнтів, наприклад, статистично значної частини пацієнтів. Корисні ефекти включають, наприклад, попередження або зниження симптомів, або інші ефекти. Наприклад, корисні ефекти включають, наприклад, покращення (наприклад, зниження тяжкості або частоти) симптомів, зниження тяжкості або частоти нападів, знижений ризик розвитку супровідного захворювання (наприклад, нейропатії (наприклад, прогресуючої нейропатії), гепатоцелюлярного раку), підвищену здатність переносити провокуючий фактор, покращення якості життя, зниження експресії АГАБІ1, зниження рівня (наприклад, рівня в плазмі або сечі) порфірину або попередника порфірину (наприклад, АГА й/"або РВО) або інший ефект, як правило, що розцінюється як позитивний лікарями, які добре проінформовані в лікуванні певного типу порушення.
Ефект лікування або попередження є очевидним, коли спостерігається покращення, наприклад, статистично значуще покращення, одного або декількох показників хворобливого стану, або коли відсутнє посилення або розвиток симптомів у тих випадках, коли, за інших обставин, вони прогнозувалися. В якості прикладу, позитивна зміна вимірюваного показника захворювання щонайменше на 1095, наприклад, щонайменше на 2095, 3095, 4095, 5095 або більше, може служити ознакою ефективного лікування. Про ефективність даного лікарського засобу на основі ІЕМА або складу з таким лікарським засобом можна також робити висновок за допомогою експериментальної тваринної моделі даного захворювання, яка відома з рівня техніки. При використанні експериментальної тваринної моделі ефективність лікування підтверджується, коли спостерігають статистично значне зниження маркера (наприклад, АГА
Зо або РВО в плазмі або сечі) або послаблення симптому.
Пацієнтам можна вводити терапевтичну кількість ІКМА. Терапевтична кількість може складати, наприклад, 0,05-50 мг/кг. Наприклад, терапевтична кількість може складати 0,05, 0,1, 0,2,0,3,0,4,0,5,06,0,7,0,8,0,9, 1,0, 1,5,2,0 або 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 або 50 мг/кг азкМА.
В деяких варіантах здійснення ІКМА складена у вигляді ліпідного складу, наприклад, складу
ГР, описаного в даному документі. В деяких таких варіантах здійснення терапевтична кількість може складати 0,05-5 мг/кг, наприклад, 0,05,0,1,002,0,3,0,4,0,5,0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 або 5,0 мг/кг а5КМА. В деяких варіантах здійснення ліпідний склад, наприклад, склад І МР, вводять внутрішньовенно.
В деяких варіантах здійснення ІКМА вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом певного періоду часу, як, наприклад, протягом періоду 5 хвилин, 10 хвилин, 15 хвилин, 20 хвилин або 25 хвилин.
В деяких варіантах здійснення ІКМА знаходиться в формі кон'югата заіІМАс, описаного в даному документі. В деяких таких варіантах здійснення терапевтична кількість може складати 0,5-50 мг, наприклад, 0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,1,0,1,5,2,0, 2,5, 3,0, 3,5,4,0,4,5,5,0,6, 7,8, 9,10, 15, 20,25, 30, 35, 40, 45 або 50 мг/кг а5КМА. В деяких варіантах здійснення кон'югат саіМАс вводять підшкірно.
В деяких варіантах здійснення введення повторюють, наприклад, регулярно, як, наприклад, щодня, раз в два тижні (тобто кожні два тижні) протягом одного місяця, двох місяців, трьох місяців, чотирьох місяців або довше. Після здійснення схеми первинного лікування лікарські препарати можна вводити менш часто. Наприклад, після введення раз в два тижні протягом трьох місяців введення можна повторювати один раз на місяць протягом шести місяців, або року, або довше.
В деяких варіантах здійснення засіб на основі ІКМА вводять двома або більше дозами. В деяких варіантах здійснення число або величина наступних доз залежить від досягнення необхідного ефекту, наприклад, пригнічення гена АГА5, зниження рівня порфірину або попередника порфірину (наприклад, АГА й/або РВО), або досягнення терапевтичного або профілактичного ефекту, наприклад, зниження або попередження одного або декількох симптомів, асоційованих з порфірією (наприклад, болю, наприклад, нейропатичного болю), 60 й/або попередження нападів або зниження частоти й/або тяжкості нападів, асоційованих з порфірією.
В деяких варіантах здійснення засіб на основі ІЕМА вводять згідно зі схемою. Наприклад, засіб на основі ІЕМА можна вводити раз на тиждень, два рази на тиждень, три рази на тиждень, чотири рази на тиждень або п'ять разів на тиждень. В деяких варіантах здійснення схема передбачає введення з рівними інтервалами, наприклад, щогодини, кожні чотири години, кожні шість годин, кожні вісім годин, кожні дванадцять годин, щоденно, кожні 2 дні, кожні З дні, кожні 4 дні, кожні 5 днів, щотижня, раз в дві тижні або раз на місяць. В варіантах здійснення засіб на основі ІЕКМА вводять щотижня або раз в два тижня для досягнення необхідного ефекту, наприклад, зниження рівня АГА й/"або РВС, зменшення болю й/або попередження гострих нападів.
В варіантах здійснення схема передбачає введення з невеликими інтервалами з наступним більш тривалим періодом часу, протягом якого засіб не вводять. Наприклад, схема може передбачати початковий набір доз, які вводять за відносно короткий період часу (наприклад, приблизно кожні 6 годин, приблизно кожні 12 годин, приблизно кожні 24 години, приблизно кожні 48 годин або приблизно кожні 72 години) з наступним більш тривалим періодом часу (наприклад, приблизно 1 тиждень, приблизно 2 тижні, приблизно З тижні, приблизно 4 тижні, приблизно 5 тижнів, приблизно 6 тижнів, приблизно 7 тижнів або приблизно 8 тижнів), протягом якого засіб на основі ІЕМА не вводять. В одному варіанті здійснення засіб на основі ІЕМА спочатку вводять щогодини, а потім вводять з більш тривалими інтервалами (наприклад, щодня, щотижня, раз в два тижні або раз на місяць). В іншому варіанті здійснення засіб на основі ІКМА спочатку вводять щодня, а потім вводять з більш тривалими інтервалами (наприклад, щотижня, раз в два тижні або раз на місяць). В певних варіантах здійснення більш тривалий інтервал збільшується згодом, або його визначають на основі досягнення необхідного ефекту. В конкретному варіанті здійснення засіб на основі ІЕМА вводять один раз на день під час гострого нападу з наступним щотижневим введенням доз, починаючи з восьмого дня введення. В іншому конкретному варіанті здійснення засіб на основі ІКМА вводять через день протягом першого тижня з наступним щотижневим введенням доз, починаючи з восьмого дня введення.
В одному варіанті здійснення засіб на основі ІКМА вводять для попередження або зниження тяжкості або частоти рецидивних нападів, наприклад, циклічних нападів, асоційованих з провокуючим фактором. В деяких варіантах здійснення провокуючим фактором є менструальний цикл. В деяких варіантах здійснення ІКМА вводять періодично, наприклад, через рівні інтервали для попередження або зниження тяжкості або частоти рецидивних нападів, наприклад, циклічних нападів, асоційованих з провокуючим фактором, наприклад, менструальним циклом, наприклад, конкретною фазою менструального циклу, наприклад, лютеїновою фазою. В деяких варіантах здійснення ІКМА вводять під час конкретної фази менструального циклу або на основі рівнів гормонів у пацієнта, який одержує лікування (наприклад, на основі рівнів гормонів, які асоційовані з конкретною фазою менструального циклу). В деяких варіантах здійснення ІКМА вводять в один або декілька конкретних днів менструального циклу, наприклад, в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 8-й, 9-й, 10-й, 11-й, 12-й, 13- й, 14-й, 15-й, 16-й, 17-й, 18-й, 19-й, 20-й, 21-й, 22-й, 23-й, 24-й, 25-й, 26-й, 27-й день або в 28-й день (або більш пізній день для суб'єктів, які мають більш довший менструальний цикл). В деяких варіантах здійснення ІЕМА вводять під час лютеїнової фази, наприклад, в один або декілька днів між 14-м - 28-м днями менструального циклу (або пізніше у суб'єктів, які мають менструальний цикл, який складає більше 28 днів). В деяких варіантах здійснення у суб'єкта оцінюють час початку овуляції (наприклад, за допомогою аналізу крові або сечі, який визначає гормон, асоційований з овуляцією, наприклад, ІН) і ІКМА вводять з попередньо визначеним інтервалом після овуляції. В деяких варіантах здійснення ІЕМА вводять безпосередньо після овуляції. В деяких варіантах здійснення ікМА вводять через 1,2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 днів після овуляції. Будь-яку з цих схем необов'язково можна повторювати протягом одного або декількох циклів. Число циклів може залежати від досягнення необхідного ефекту, наприклад пригнічення гена АГАБІ і/або досягнення терапевтичного або профілактичного ефекту, наприклад, зниження або попередження одного або декількох симптомів, асоційованих з порфірією, зниження частоти нападів, асоційованих з порфірією.
В деяких варіантах здійснення вводять початкову дозу засобу на основі ІеЕМА і перевіряють рівень АГА або РВС, наприклад, через 1-48 годин, наприклад, 2, 4, 8, 12 або 24 години, після введення початкової дози. В деяких варіантах здійснення якщо рівень АГА й/або РВО понизився (наприклад, із досягненням попередньо визначеного зниження, наприклад, нормалізації), і/або якщо симптоми, асоційовані з порфірією (наприклад, біль), покращилися (наприклад, так що у бо пацієнта не спостерігаються симптоми), наступну дозу не вводять, в той же час якщо рівень АГА й/"або РВО не понизився (наприклад, не досяг попередньо визначеного зниження, наприклад, не нормалізувався), то наступну дозу АГА або РВС вводять. В деяких варіантах здійснення наступну дозу вводять через 12, 24, 36, 48, 60 або 72 години після початкової дози. В деяких варіантах здійснення якщо початкова доза не є ефективною в зниженні рівня АГА й/або РВО, то наступну дозу модифікують, наприклад підвищують, для досягнення необхідного пониження (наприклад, попередньо визначеного зниження, наприклад, нормалізації) рівнів АГА або РВО.
В деяких варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження щонайменше на 1095, 2095, 3095, 4095 або 5095. В деяких варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження, яке є ефективним для попередження або полегшення симптомів, наприклад, болю, продромальних симптомів або рецидивних нападів.
В деяких варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження, що складає щонайменше 1, 2, З або більше стандартних відхилень, де стандартне відхилення визначають на основі значень з еталонного зразка, наприклад, еталонного зразка, описаного в даному документі.
В деяких варіантах здійснення попередньо визначене зниження являє собою зниження, яке доводить рівень порфірину або попередника порфірину до рівня, який менше нормального значення, або до рівня, який менше або дорівнює нормальному значенню (наприклад, нормальному значенню, описаному в даному документі).
Використовуваний в даному документі вираз "нормалізація" рівнів АГА або РВО (або "нормальний" або "нормалізований" рівень) відноситься до рівня (наприклад, рівня в сечі й/або плазмі) або АГА, або РВС, або обох, який знаходиться в межах очікуваного діапазону для здорового індивіда, індивіда, в якого не спостерігаються симптоми (наприклад, індивіда, який не відчуває болю й/або не страждає від нейропатії), або індивіда, який не має мутації, асоційованої з порфірією. Наприклад, в деяких варіантах здійснення нормалізований рівень знаходиться в межах двох стандартних відхилень від нормального середнього. В деяких варіантах здійснення нормалізований рівень знаходиться в межах нормального діапазону значень, наприклад, в межах 9595 довірчого інтервалу для відповідного контрольного зразка, наприклад, зразка здорових індивідів або індивідів, які не мають генної мутації, асоційованої з порфірією. В деяких варіантах здійснення рівень АГА й/або РВС у суб'єкта (наприклад, рівень АГА й/або РВО в
Зо плазмі й/або сечі) відстежують через певні інтервали часу, при цьому наступну дозу засобу на основі ІКМА вводять, якщо рівень підвищується вище нормального значення.
Введення ІЕМА може знижувати рівні тЕМА або білка АГА5БІ1, наприклад, в клітині, тканині, крові, сечі або іншій частині організму пацієнта щонайменше на 1095, щонайменше на 1595, щонайменше на 2095, щонайменше на 2595, щонайменше на 3095, щонайменше на 4095, щонайменше на 5095, щонайменше на 6095, щонайменше на 7095, щонайменше на 80 95 або щонайменше на 9095 або більше. Введення ІЕМА може знижувати рівні продуктів, асоційованих з експресією гена АГАБІ1, наприклад, рівні одного або декількох порфіринів або попередників порфіринів (наприклад, рівень АГА й/або РВО). Введення засобу на основі ІЕМА також може інгібувати або попереджати підвищення рівнів ТЕМА або білка АГАБІ1 під час гострого нападу
АР.
Перед введенням повної дози ІВМА пацієнтам можна вводити меншу дозу, таку як 595 інфузійну дозу, і відстежувати у них побічні ефекти, такі як алергійна реакція, або підвищені рівні ліпідів або кров'яного тиску. В іншому варіанті здійснення у пацієнта можна відстежувати небажані ефекти.
Способи модулювання експресії гена А АБ
В ще одному аспекті в даному винаході представлений спосіб модулювання (наприклад, інгібування або активації) експресії гена АГА5І1, наприклад, в клітині або у суб'єкта. В деяких варіантах здійснення клітина знаходиться ех мімо, іп мійго або іп мімо. В деяких варіантах здійснення клітина являє собою еритроїдну клітину або гепатоцит. В деяких варіантах здійснення клітина знаходиться всередині суб'єкта (наприклад, ссавця, такого як, наприклад, людина). В деяких варіантах здійснення суб'єкт (наприклад, людина) схильний до ризику розвитку захворювання, пов'язаного з експресією АГАБІ, або у нього діагностоване таке захворювання, як описано вище.
В одному варіанті здійснення спосіб включає приведення клітини в контакт з ІЕМА, описаної в даному документі, в кількості, ефективній для зниження експресії гена АГА5БІ1 в клітині.
Використовуваний в даному документі вираз "приведення в контакт" включає безпосереднє приведення клітини в контакт, а також опосередковане приведення клітини в контакт.
Наприклад, клітина всередині суб'єкта (наприклад, еритроїдна клітина або клітина печінки, така як гепатоцит) може бути приведена в контакт, коли композицію, що містить ІКМА, вводять 60 (наприклад, внутрішньовенно або підшкірно) суб'єкту.
Експресію гена АГА5БІ1 можна оцінювати на основі рівня експресії ТЕМА АГ АБІ, білка АГ АБ1 або рівня показника, функціонально зв'язаного з рівнем експресії гена АГАБІ1 (наприклад, рівня порфірину або частоти або тяжкості симптому, пов'язаного з порфірією). В деяких варіантах здійснення експресія АГАБІ1 інгібується щонайменше на 595, щонайменше на 1095, щонайменше на 1595, щонайменше на 2095, щонайменше на 259565, щонайменше на 3095, щонайменше на 3596, щонайменше на 4095, щонайменше на 4595, щонайменше на 5095, щонайменше на 5595, щонайменше на 6095, щонайменше на 6595, щонайменше на 7095, щонайменше на 7595, щонайменше на 8095, щонайменше на 8595, щонайменше на 9095 або щонайменше на 9595. В деяких варіантах здійснення ІКМА характеризується ІСво в діапазоні 0,001-0,01 нм, 0,001-0,10
НМ, 0,001-1,0 нм, 0,001-10 нм, 0,01-0,05 нм, 0,01-0,50 нм, 0,02-0,60 нм, 0,01-1,0 нм, 0,01-1,5
НМ, 0,01-140 НМ. Значення ІСво може бути нормалізовано щодо відповідного контрольного значення, наприклад, ІСво нецільової іІЕМА.
В деяких варіантах здійснення спосіб включає введення в клітину ІКМА, описаної в даному документі, і підтримання клітини протягом часу, достатнього для досягнення руйнування теМА- транскрипта гена АГАБІ, внаслідок чого відбувається інгібування експресії гена АГАЗІ в клітині.
В одному варіанті здійснення спосіб включає введення композиції, описаної в даному документі, наприклад, композиції, що містить ІКкМА, яка націлюється на АГАБІ, ссавцю так, що експресія цільового гена АГА5БІ знижується, наприклад, протягом тривалого періоду часу, наприклад, щонайменше двох, трьох, чотирьох днів або більше, наприклад, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або чотирьох тижнів або довше. В деяких варіантах здійснення зниження експресії АГА5І можна виявляти протягом 1 години, 2 годин, 4 годин, 8 годин, 12 годин або 24 годин після першого введення.
В іншому варіанті здійснення спосіб включає введення композиції, описаної в даному документі, ссавцю так, що експресія цільового гена АГА5БІ1 підвищується, наприклад, щонайменше на 1095 порівняно з необробленою твариною. В деяких варіантах здійснення активація АГА5БІ спостерігається протягом тривалого періоду часу, наприклад, щонайменше двох, трьох, чотирьох днів або більше, наприклад, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів, чотирьох тижнів або більше. Не бажаючи бути обмеженими теорією, ІЕМА може активувати експресію АГАБІ шляхом стабілізації ткМА-транскрипта АГА5БІ1, взаємодії з промотором в
Зо геномі й/або пригнічення інгібітора експресії АГА5І1.
ІЕМА, застосовувані для способів і композицій, описаних в даному винаході, специфічно націлені на РНК (первинні або процесовані) гена АГА5БІ1. Композиції для інгібування експресії гена АГА5БІ з використанням ІКМА можна одержувати, а способи такого інгібування можна здійснювати, як описано в іншій частині даного документа.
В одному варіанті здійснення спосіб передбачає введення композиції, що містить ІКМА, де
ІКМА містить нуклеотидну послідовність, яка комплементарна щонайменше частині РНК- транскрипта гена АГАБІ ссавця, який підлягає лікуванню. Якщо організм, який підлягає лікуванню, являє собою ссавця, такого як людина, то композицію можна вводити будь-яким способом, відомим з рівня техніки, в тому числі без обмеження за допомогою перорального, внутрішньоочеревинного або парентерального шляху введення, в тому числі за допомогою інтракраніального (наприклад, інтравентрикулярного, інтрапаренхіматозного й інтратекального), внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного, трансдермального, повітряного (аерозольного), назального, ректального й місцевого (в тому числі букального й сублінгвального) введення.
В певних варіантах здійснення композиції вводять шляхом внутрішньовенної інфузії або ін'єкції. В певних таких варіантах здійснення композиції містять 5ікфкМА, що знаходиться в ліпідному складі (наприклад, в складі ЇМР, такому як склад І МР11) для внутрішньовенної інфузії. В певних варіантах здійснення такі композиції можна застосовувати для лікування гострих нападів порфірії й/(або для профілактики (наприклад, для зниження тяжкості або частоти нападів).
В інших варіантах здійснення композиції вводять підшкірно. В деяких таких варіантах здійснення композиції містять ІКМА, кон'юговану з лігандом саїіМАс. В конкретних варіантах здійснення такі композиції можна застосовувати для лікування гострих нападів порфірії або для профілактики (наприклад, для зниження тяжкості або частоти нападів).
Способи зниження рівня порфірину або попередника порфірину
В іншому аспекті в даному винаході представлений спосіб зниження рівня порфірину або попередника порфірину, наприклад, в клітині або у суб'єкта.
В деяких варіантах здійснення клітина знаходиться ех мімо, іп міго або іп мімо. В деяких варіантах здійснення клітина являє собою еритроїдну клітину або гепатоцит. В деяких варіантах 60 здійснення клітина являє собою гепатоцит. В деяких варіантах здійснення клітина знаходиться всередині суб'єкта (наприклад, ссавця, такого як, наприклад, людина).
В деяких варіантах здійснення суб'єкт (наприклад, людина) схильний до ризику розвитку порфірії або у нього діагностована порфірія, як описано в даному документі. В деяких варіантах здійснення спосіб є ефективним для лікування порфірії як описано в даному документі (наприклад, шляхом полегшення одного або декількох симптомів, асоційованих з порфірією, зниження частоти нападів, асоційованих з порфірією, зниження ймовірності того, що напад з одним або декількома симптомами, асоційованими з порфірією, буде виникати при впливі провокуючого фактора, й/(або зниження ризику розвитку станів, асоційованих з порфірією (наприклад, нейропатії (наприклад, прогресуючої нейропатії), гепатоцелюлярного раку). В одному варіанті здійснення спосіб включає приведення клітини в контакт з ЕМАЇ, як описано в даному документі, в кількості, достатній для зниження рівня порфірину або попередника порфірину (наприклад, АГА або РВС) в клітині, або в іншій відповідній клітині або групі клітин, або у суб'єкта. Використовуваний в даному документі вираз "приведення в контакт" включає безпосереднє приведення клітини в контакт, а також опосередковане приведення клітини в контакт. Наприклад, клітина всередині суб'єкта (наприклад, еритроїдна клітина або клітина печінки, така як гепатоцит) може бути приведена в контакт, коли композицію, що містить КМАЇ, вводять (наприклад, внутрішньовенно або підшкірно) суб'єкту. Використовуваний в даному документі вираз "інша відповідна клітина або група клітин" включає будь-яку клітину або групу клітин, в яких рівень порфірину або попередника порфірину знижується в результаті приведення в контакт. Наприклад, клітина може бути частиною тканини, що знаходиться всередині суб'єкта (наприклад, клітиною печінки, що знаходиться всередині суб'єкта), і приведення в контакт клітини всередині суб'єкта (наприклад, приведення в контакт однієї або декількох клітин печінки, що знаходяться всередині суб'єкта) з КМАїЇ може приводити до зниження рівня порфірину або попередника порфірину в іншій відповідній клітині або групі клітин (наприклад, нервових клітинах суб'єкта), або в тканині або рідині суб'єкта (наприклад, в сечі, крові, плазмі або спинномозковій рідині суб'єкта).
В деяких варіантах здійснення порфірин або попередник порфірину вибирають з групи, що складається з б-амінолевулінової кислоти (АГА), порфобіліногену (РВС), гідкросиметилбілану (НМВ), уропорфіногену І, копропорфіногену І, протопорфіногену ІХ і протопорфірину ІХ. В
Зо деяких варіантах здійснення попередник порфірину являє собою АГА. В деяких варіантах здійснення попередник порфірину являє собою РВО. В деяких варіантах здійснення спосіб знижує рівень АГА й РВО. Рівень порфірину або попередника порфірину можна вимірювати, як описано в даному документі й як відомо з рівня техніки.
Аналізи й способи відстеження активності ЕМАЇ
В іншому аспекті в даному винаході представлені аналізи й способи відстеження рівнів
ТЕМА АГА5БІ. Активність КМАЇї в печінці можна відстежувати за допомогою визначення рівнів тЕМА або продукту 5'КАСЕ в тканині, або за допомогою визначення рівня циркулюючого секретованого білка.
Альтернативно або в комбінації, можна визначати рівні позаклітинної циркулюючої теЕМА
АГА5БІ, наприклад, за допомогою аналізів СЕКО (Сігсціайпуд Ехігасейшаг КМА Оеїесіоп). В деяких варіантах здійснення рівень тЕМА АГА5БІ1 можна визначати в зразку біологічної рідини, наприклад, зразку сироватки або сечі. В деяких варіантах здійснення в біологічні рідини з різних типів клітин виділяються екзосоми, які містять текМА їі тікМА, одержані з початкової тканини.
Такі екзосоми можна використовувати для відстеження рівня КМАЇї в крові. В одному варіанті здійснення зразок, наприклад, зразок сироватки або сечі від суб'єкта, що отримує лікування шляхом КМА, описаної в даному документі, може бути очищений за допомогою низькошвидкісного центрифугування, потім за допомогою центрифугування зі швидкістю приблизно 1600009 протягом приблизно 2 годин з утворенням осаду. ЕМА можна екстрагувати й аналізувати для вимірювання рівнів теМА АГА5БІ1. Ілюстративні способи й аналізи розкриті в
РСТ/О52012/043584, опублікованому як УМО 2012/177906, вміст яких включений за допомогою посилання.
Відповідно, представлений аналіз або спосіб визначення рівня позаклітинної циркулюючої
ТЕМА АГАБІ1 у суб'єкта. Аналіз або спосіб включає одержання РНК (наприклад, позаклітинної
РНК) зі зразка біологічної рідини (наприклад, зразка сечі, крові або плазми) від суб'єкта, при цьому зазначений зразок біологічної рідини містить теМА АГ АБ; і визначення в зразку рівня позаклітинної циркулюючої ТЕМА АГАБІ1.
В одному варіанті здійснення аналіз або спосіб включає стадію одержання СОМА АГАБІ з
ТЕМА АГАБІ1; і приведення в контакт СОМА АГАБІ з нуклеїновою кислотою (наприклад, зондом і/або праймером), комплементарною СОМА АГАбБІ або її частині, що тим самим приводить до бо утворення реакційної суміші; і визначення (наприклад, вимірювання) рівня СОМА АГА5БІ в реакційній суміші, де рівень СОМА АГА5БІ1 є показником рівня тЕМА АГАБІ, зі здійсненням тим самим аналізу рівня позаклітинної циркулюючої теМА АГАФЗІ у суб'єкта.
В одному варіанті здійснення аналіз або спосіб включає одержання зразка біологічної рідини від суб'єкта, де біологічний зразок відділяють від тканини і де біологічний зразок містить екзосоми. Аналіз або спосіб може додатково включати визначення рівнів РНК в біологічному зразку, де РНК експресується завдяки гену в тканині суб'єкта, де екзосоми не очищують від біологічного зразка перед визначенням рівнів РНК в біологічному зразку.
В варіантах здійснення зазначений зразок біологічної рідини являє собою зразок крові. В варіантах здійснення зазначений зразок біологічної рідини являє собою зразок сироватки. В іншому варіанті здійснення зазначений зразок біологічної рідини являє собою зразок сечі.
В варіантах здійснення спосіб включає РСЕ, ДРСК або 5-ВАСЕ.
В варіантах здійснення зазначена нуклеїнова кислота являє собою зонд або праймер.
В варіантах здійснення зазначена нуклеїнова кислота містить виявлюваний фрагмент, і при цьому рівень ТЕМА АГА5І1 визначають шляхом виявлення кількості виявлюваного фрагмента.
В варіантах здійснення зазначений спосіб додатково включає одержання зразка біологічної рідини від суб'єкта.
В варіантах здійснення цих способів ефективність лікування порфірії оцінюють на підставі порівняння рівня позаклітинної циркулюючої ткКМА АГАБІ у суб'єкта щодо нормального значення.
В варіантах здійснення зниження рівня позаклітинної циркулюючої тЕМА АГ АБІ1 у суб'єкта, у відповідь на лікування порфірії, щодо нормального значення, вказує на те, що лікування порфірії є ефективним. В варіантах здійснення нормальне значення являє собою рівень позаклітинної циркулюючої теМА АГ АБ у суб'єкта до лікування порфірії.
Якщо не вказано інше, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному документі, мають таке значення, яке зазвичай зрозуміло звичайному фахівцю в галузі техніки, до якої належить даний винахід. Хоча способи й матеріали, аналогічні або еквівалентні таким, описаним в даному документі, можна застосовувати у практичному здійсненні або дослідженні
ІЕМА і способів, описаних у даному винаході, придатні способи й матеріали описані нижче. Всі публікації, заявки на патент, патенти та інші літературні джерела, зазначені в даному документі, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті. У випадку суперечності даний опис, в тому числі визначення, будуть переважати. Крім того, матеріали, способи й приклади є тільки ілюстративними й не маються на увазі як обмежувальні.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Синтез вікМА
Джерело реагентів
Якщо джерело реагенту конкретним чином не вказане у даному документі, такий реагент може бути одержаний від будь-якого постачальника реагентів з метою використання у молекулярній біології у кількості/з чистотою, стандартними для застосування у молекулярній біології.
Синтез олігонуклеотидів.
Усі олігонуклеотиди синтезували на синтезаторі АКТАоОЇїдоріюї. Для синтезу олігонуклеотидів застосовували комерційно доступну тверду підкладку зі скла з контрольованим розміром пір (4Т-СРО, 500 А, Рііте Ббупійевзії) та РНК-фосфорамідити зі стандартними захисними групами, 5'-О-диметокситритил-Мб-бензоїл-2'-трет-бутилдиметилсиліл-аденозин-3'-
О-М,М'-діїзопропіл-2-ціаноетилфосфорамідит, 5-О-диметокситритил-М4-ацетил-2-трет- бутилдиметилсиліл-цитидин-3'-0-М,М'-діізопропіл-2-ціаноетилфосфорамідит, 5-0- диметилокситритил-М2-ізобутрил-2'--трет-бутилдиметилсиліл-гуанозин-3'-0-М,М -діїізопропіл-2- ціаноетилфосфорамідит та 5'-О-диметокситритил-2'-трет-бутилдиметилсиліл-уридин-3'-0-М,М'- діізопропіл-2-ціаноетилфосфорамідит (Рієгсе Мисієїс Асій5 Тесппоодієв). 2-Е-фосфорамідити, 5-О-диметокситритил-М4А-ацетил-2'-фтор-цитидин-3-0О-М,М'-діїзопропіл-2-ціаноетил- фосфорамідит та 5-О-диметокситритил-2'--фторуридин-3'-О-М,М'-діїізопропіл-2-ціаноетил- фосфорамідит купували у Рготеда. Усі фосфорамідити застосовували у концентрації 0,2 М в ацетонітрилі (СНЗСМ), за винятком гуанозину, який застосовували у концентрації 0,2 М в 1095
ТНЕ/АМС (об'єм/об'єм). Час зв'язування/рециркуляції становив 16 хвилин. Активатор являв собою 5-етилтіотетразол (0,75 М, Атегісап Іпієгпайопа! СПпетісаіє); для РО-окиснення застосовували йод/воду/піридин, а для Ре-окиснення застосовували РАЮБ (295) у суміші 2,6- лутидин/АСМ (1:11 об'єм/об'єм). 3'-Ліганд-кон'юговані нитки синтезували за допомогою твердої підкладки, що містила відповідний ліганд. Наприклад, введення одиниці холестерину у послідовність виконували від бо фосфорамідиту гідроксипролінол-холестерину. Холестерин прив'язували до трано-4-
гідроксипролінолу за допомогою б-аміногексаноатного зв'язку з одержанням фрагмента, який являв собою гідроксипролінол-холестерин. КМА, мічені вна 5-кінці Су-3 та Су-5.5 (флуорофором), синтезували з відповідного фосфорамідиту Оцазаг-570 (Су-3), придбаного у
Віозеагсп Тесппоодієв5. Кон'югацію лігандів з 5'-кінцем та/або внутрішнім положенням досягали за допомогою відповідним чином захищеного ліганд-фосфорамідитного будівельного блоку.
Протягом 15 хвилин додатково виконували зв'язування 0,1 М розчину фосфорамідиту у безводному СНіІСМ у присутності активатора 5-(етилтіо)-1 Н-тетразолу зі зв'язаним з твердою підкладкою олігонуклеотидом. Окиснення міжнуклеотидного фосфіту до фосфату виконували з використанням стандартної суміші йод-вода, яка описана (1), або шляхом обробки сумішшю трет-бутилгідропероксиду/ацетонітрилу/води (10: 87: 3) з кон'югованим олігонуклеотидом з часом затримки окиснення 10 хвилин. Фосфоротіоат вводили за допомогою окиснення фосфіту до фосфоротіоату з використанням такого реагенту для перенесення сірки, як 0ОТТ (придбаного в АМ СВПетісаіє), РАЮ5 та/або реагенту Бокажа. Холестерин-фосфорамідит синтезували своїми силами та використовували у концентрації 0,1 М у дихлорметані. Час зв'язування для холестерин-фосфорамідиту становив 16 хвилин.
Зняття захисту І (зняття захисту з нуклеотидної основи)
Після завершення синтезу підкладку переносили у 100-мл скляний флакон (ММ/К).
Олігонуклеотид відділяли від підкладки з одночасним зняттям захисту з основних та фосфатних груп з використанням 80 мл суміші етанольного аміаку (аміак'етанол (3:1))| протягом 6,5 години за 55"С. Флакон швидко охолоджували на льоду, а потім суміш етанольного аміаку фільтрували у новий 250-мл флакон. СРО промивали за допомогою 2 х 40 мл частин суміші етанолу/води (1:11 об'єм/об'єм). Об'єм суміші потім зменшували до - 30 мл за допомогою роторного випарника. Потім суміш заморожували на сухому льоду та сушили в умовах вакууму на швидкісній вакуумній установці.
Зняття захисту ІІ (вилучення групи 2-ТВОМ5)
Висушений залишок ресуспендували у 26 мл триетиламіну, триетиламінтригідрофториду (ТЕА"ЗНЕ) або суміші піридину-НЕ та ЮОМ5О (3:4:6) та нагрівали за 60 "С протягом 90 хвилин для вилучення груп трет-бутилдиметилсилілу (ТВОМ5) у 2'-положенні. Потім реакційну суміш гасили 50 мл 20 мМ ацетату натрію та рН корегували до 6,5. Олігонуклеотид зберігали у холодильнику до очищення.
Аналіз
Перед очищенням олігонуклеотиди аналізували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С), а вибір буфера та колонки залежав від природи послідовності та/або кон'югованого ліганду.
Очищення за допомогою НРІ С
Кон'юговані з лігандом олігонуклеотиди очищали за допомогою препаративної НРІ С зі зворотною фазою. Некон'юговані олігонуклеотиди очищали за допомогою аніонообмінної НРІ С на колонці Т5Каеї, одержаній своїми силами. Буферами є 20 мМ фосфат натрію (рН 8,5) в 1095
СНЗІСМ (буфер А) та 20 мМ фосфат натрію (рН 8,5) в 1095 СНЗСМ, 1 М МаВг (буфер В). Фракції, що містили олігонуклеотиди повної довжини, об'єднували, знесолювали та ліофілізували.
Приблизно 0,15 ОЮ знесолених олігонуклеотидів розріджували у воді до 150 мкл та потім відміряли піпеткою у спеціальні колби для ССЕ- та | С/М5-аналізу. Потім сполуки аналізували за допомогою І. С-Е5М5 та СОБЕ.
Одержання 5ікМА
Для загального одержання 5ікМА еквімолярні кількості сенсової та антисенсової ниток нагрівали у їхРВ5 за 95"С протягом 5 хвилин та повільно охолоджували до кімнатної температури. Цілісність дуплекса підтверджували за допомогою НРІ С-аналізу.
Послідовності нуклеїнових кислот наведені нижче з використанням стандартної номенклатури і, зокрема, скорочень таблиці 1.
Таблиця 1
Скорочення нуклеотидних мономерів, використовувані у наведенні послідовності нуклеїнової кислоти. Буде зрозуміло, що дані мономери за присутності в олігонуклеотиді взаємно зв'язуються за допомогою 5'-3'--фосфодіестерних зв'язків. аденозин-3'-фосфат, 2'-дезокси-2'-фторуридин-5'-фосфат або аденозин бета-І -аденозин-3 -фосфат, бета-І -аденозин-5 -фосфат або бета-іІ -аденозин
Таблиця 1
Скорочення нуклеотидних мономерів, використовувані у наведенні послідовності нуклеїнової кислоти. Буде зрозуміло, що дані мономери за присутності в олігонуклеотиді взаємно зв'язуються за допомогою 5'-3'--фосфодіестерних зв'язків. 2'-дезокси-2'-фтораденозин-3'-фосфат, 2'-дезокси-2'-фтораденозин-5'-фосфат або 2'-дезокси-2'--фтораденозин цитидин-3'-фосфат, цитидин-5'-фосфат або цитидин 2'-дезокси-2'-фторцитидин-3'-фосфат, 2'-дезокси-2'-фторцитидин-5'-фосфат або 2'-дезокси-2'--фторцитидин бета-І-гуанозин-3 -фосфат, бета-І -гуанозин-5 -фосфат або бета-І -гуанозин 2'-дезокси-2'-фторгуанозин-3'-фосфат, 2'-дезокси-2'-фторгуанозин-5'-фосфат або 2'-дезокси-2'--фторгуанозин 5'-метилуридин-3'-фосфат, 5'-метилуридин-5'-фосфат або 5'-метилуридин бета-І--тимідин-3'-фосфат, бета-І -тимідин-5'-фосфат або бета-І -тимідин 2'-дезокси-2'-фтор-5-метилуридин-3'-фосфат, 2'-дезокси-2'-фтор-5-метилуридин- 3-фосфат або 2'-дезокси-2'і-фтор-5-метилуридин уридин-3'-фосфат, уридин-5'-фосфат або уридин бета-І -уридин-3 -фосфат, бета-І -уридин-5 -фосфат або бета-і -уридин 2'-дезокси-2'-фторуридин-3'-фосфат, 2'-дезокси-2'-фторуридин або 2'-дезокси-2'- фторуридин-3-фосфат 2'-О-гексадецил-уридин-3'-фосфат, 2'-О-гексадецил-уридин-6'-фосфат або 2/-О- гексадецил-уридин а 2'-О-метиладенозин-3'-фосфат, 2'-О-метиладенозин-5'-фосфат або 2'-О- метиладенозин 2'-О-метилцитидин-3'-фосфат, 2'-О-метилцитидин-5'-фосфат або 2"-О- метилцитидин в 2'-О-метилгуанозин-3'-фосфат, 2'-О-метилгуанозин-5'-фосфат або 2'-О- метилгуанозин 2'-О-метил-5-метилуридин-3'-фосфат, 2'-О-метил-5-метилуридин-5'-фосфат або 2'-О-метил-5-метилуридин 2'-О-метилуридин-3'-фосфат, 2'-О-метилуридин-5'-фосфат або 2'-О-метилуридин
Таблиця 1
Скорочення нуклеотидних мономерів, використовувані у наведенні послідовності нуклеїнової кислоти. Буде зрозуміло, що дані мономери за присутності в олігонуклеотиді взаємно зв'язуються за допомогою 5'-3'--фосфодіестерних зв'язків. 2'-дезоксиаденозин-3 -фосфат, 2'-дезоксиаденозин-5 -фосфат або 2'- дезоксиаденозин 2 -дезоксицитидин-3 -фосфат, 2'-дезоксицитидин-5 -фосфат або 27- дезоксицитидин 2 -дезоксигуанозин-3 -фосфат, 2 -дезоксигуанозин-5 -фосфат або 2/- дезоксигуанозин 2'-дезокситимідин-3'-фосфат, 2'-дезокситимідин-5'-фосфат або 2'-дезокситимідин 2 -дезоксиуридин-3 -фосфат, 2'-дезоксиуридин-5 -фосфат або 2"-дезоксиуридин
М-Ітрис(СаіМАс-алкіл)-амідодеканоїл)|-4-гідроксипролінол-Нур-(СаІМАс-алкіл)З 2'-О-метоксіетиладенозин-3'-фосфат, 2'-О-метоксіетиладенозин-5'-фосфат або 2'-
О-метоксіетиладенозин 2-О-метоксіетилцитидин-3'-фосфат, 2'-О-метоксіетилцитидин-5'-фосфат або 2'-О- метоксіетилцитидин 2'-О-метоксіетилгуанозин-3'-фосфат, 2'-О-метоксіетилгуанозин-5'-фосфат або 2"-
О-метоксіетилгуанозин фосфат або 2'-О-метоксіетил-5-метилуридин фосфат або 2'-О-метоксіетил-5-метилцитидин 1-(2,3-дигідроксипропіл)аденін-2-фосфат, 1-(2,3-дигідроксипропіл)аденін-3-фосфат або 1-(2,3-дигідроксипропіл)аденін 1-(2,3-дигідроксипропіл)уцитозин-2-фосфат, 1-(2,3-дигідроксипропіл)цитозин-3- фосфат або 1-(2,3-дигідроксипропіл)цитозин 1-(2,3-дигідроксипропіл)гуанін-2-фосфат, 1-(2,3-дигідроксипропіл)гуанін-3-фосфат або 1-(2,3-дигідроксипропіл)гуанін 1-(2,3-дигідроксипропіл)тимін-2-фосфат, 1-(2,3-дигідроксипропіл)тимін-3-фосфат або 1-(2,3-дигідроксипропіл)тимін 1-(-2,3-дигідроксипропілуурацил-2-фосфат, 1-(2,3-дигідроксипропіл)уурацил-3- фосфат або 1-(2,3-дигідроксипропіл)тимін
Хімічна структура І 96 наведена нижче,
Є си ОН транс-4-гідроксипролінол : а МЕ м бр т -
Н т а р, я ЧА МИ» пе Сайт : Щ он в Ко - г ці А я кон'югації саїМмАс з 4 Га й . . З В дохо ж трьома розгалуженнями | шви поту ву т питних -е й
Н см Ах щі М У пегетететете тест, ут етететниня оо учи дим Д, Лінкер: С12-дикарбонова кислота -- ден Я Н:
Приклад 2. Конструювання та синтез 5ікмМА АГА5БІ1
Експериментальні способи
Біоінформатика
Транскрипти
Конструювання 5ікМА виконували для виявлення 5ікМА, які націлюються на транскрипти
АГ А5БІ людини, макаки-резуса (Масаса тшиака), миші та щура, анотовані у базі даних генів
МСВІ (пНруЛлимли.пебрі.піт.пій.дом/депе/). Під час конструювання використовували наступні транскрипти з колекції еталонних послідовностей у МСВІ: людина - ММ 000688.4 (див. Фіг. З),
ММ 199166.1; макака-резус - ХМ 001090440.2, ХМ 001090675.2; миша - ММ 020559.2; щур -
ММ 024484.2. Внаслідок високого розходження послідовностей примат/гризун дуплекси 5вікМА конструювали у декількох окремих партіях, зокрема без обмеження партіях, що містили дуплекси, відповідні тільки транскриптам людини та макаки-резуса; тільки транскриптам людини, макаки-резуса, миші та щура та тільки транскриптам миші та щура. Більшість дуплексів 5ІКМА конструювали так, щоб вони були на 10095 ідентичні наведеному транскрипту людини та транскриптам інших видів, розглянутим у кожній партії конструювання (вище). У деяких випадках (див. таблицю 8) помилкові спарювання між дуплексом та цільовою ткМА допускалися у першому антисенсовому (останньому сенсовому) положенні у тих випадках, якщо комплементарною парою основ антисенсової нитки:цільової тЕМА була пара СС або СО. У цих випадках дуплекси конструювали з парами ОА або А) як першу антисенсову:останню сенсову пару. Таким чином, дуплекси зберігали комплементарність, але були такими, що не збігалися щодо мішені (С, 0, АС або А:сб). Вісімнадцять із цих дуплексів з "ОА-замінами" конструювали як частину набору людина/макака-резус/миша/щур (див. дуплекси у таблиці 8 з позначками "С190И", 5190", "С19А" або "519А" у стовпці положення).
Прогнозування конструювання, специфічності та ефективності зікМА
Прогнозовану специфічність усіх можливих олігомерів з 19 нуклеотидів прогнозували з урахуванням кожної послідовності. Потім вибирали кандидатні олігомери з 19 нуклеотидів, у яких були відсутні повтори, довші за 7 нуклеотидів. Ці вікМА, 1510 кандидатних людини/макаки - резуса, 114 людини/макаки-резуса/мишілцура та 717 миші/щура, використовували під час
Зо численних пошуків щодо відповідних транскриптів (визначені як набір із записів ММ тахм у межах наборів еталонних послідовностей людини, макаки-резуса, собаки, миші або щура у
МСВІ) із застосуванням вичерпного алгоритму "грубої сили", включеного у скрипт пітон "ВгшеРогсе.ру. Скрипт потім розбирав вирівнювання транскрипт-олігомер з одержанням бала, заснованого на положенні та кількості помилкових спарювань між 5ікМА та будь-яким потенційним "нецільовим" транскриптом. "Нецільовий" бал зважували для підсилення відмінностей у "затравочній" ділянці БіКМА у положеннях 2-9 з 5'-кінця молекули. Кожній парі олігомер-транскрипт з пошуку "грубої сили" присвоювали бал для помилкового спарювання шляхом підсумовування окремих балів для помилкового спарювання; помилкові спарювання у положеннях 2-9 визначали як 2,8, помилкові спарювання у положеннях сайту розщеплення 10- 11 визначали як 1,2 та помилкові спарювання у ділянці 12-19 визначали як 1,0. Додаткове нецільове прогнозування виконували шляхом порівняння зустрічальності гептамерів та октамерів, одержаних з З відмінниходержаних із затравки гексамерів кожного олігомеру.
Гексамери з положень 2-7 стосовно 5'-початку використовували для створення 2 гептамерів та одного октамеру. "Гептамері! створювали шляхом додавання А на 3'-кінець гексамеру; гептамер2г створювали шляхом додавання А на 5'-кінець гексамеру; октамер створювали шляхом додавання А як на 5'-кінець, так і на 3-кінець гексамеру. Завчасно обчислювали зустрічальність октамерів та гептамерів у З'УТКоте людини, макаки-резуса, миші або щура (визначені як підпослідовності транскриптом з бази даних еталонних послідовностей в МСВІ, де кінець кодувальної ділянки, СО5/, є чітко визначеним). Зустрічальність октамерів нормалізували відносно зустрічальності гептамерів з використанням медіанного значення з діапазону зустрічальностей октамерів. Потім обчислювали "пігоеед5соге" шляхом обчислення суми ( (3 Х нормалізоване підраховане число для октамерів) « (2 Х підраховане число для гептамеруг) хз (1
Х підраховане число для гептамеру!)).
Обом ниткам 5ікМА присвоювали категорію специфічності згідно з розрахованими балами: бал, вищий за 3, оцінювали як високо специфічна, рівний З - як специфічна та від 2,2 до 2,8 оцінювали як помірно специфічна. Упорядкування проводили за специфічністю антисенсової нитки. Потім відбирали дуплекси в антисенсових олігонуклеотидів, у яких була відсутня ОС у першому положенні, був відсутній З в обох положеннях 13 та 14 та були присутні З або більше
Об або А5 у затравочній ділянці (характеристики дуплексів з високою прогнозованою ефективністю).
Кандидатні кон'юговані з сзаїМмАс дуплекси довжиною у 21 та 23 нуклеотиди для сенсової та антисенсової ниток відповідно конструювали шляхом подовження антисенсових олігомерів з 19 нуклеотидів 4 додатковими нуклеотидами у 3'-напрямку (зберігаючи повну комплементарність з цільовим транскриптом). Сенсову нитку описували як зворотну комплементарну послідовність перших 21 нуклеотиду антисенсового олігомеру з 23 нуклеотидів. Вибирали такі дуплекси, які зберігали повні відповідності до всіх вибраних транскриптів видів по всім 23 нуклеотидам.
Відбір послідовностей 5ікМА
Синтезували олігонуклеотиди 5ікМА з 19 нуклеотидів, які являли собою дуплекси людини/макаки-резуса, одержані загалом з 90 сенсових та 90 антисенсових, людини/макаки- резуса/миші/щура, одержані загалом з 40 сенсових та 40 антисенсових, та миші/щура, одержані загалом з 40 сенсових та 40 антисенсових, та складали у дуплекси. Синтезували олігонуклеотиди 3 21/23 нуклеотидів, які являли собою дуплекси людини/макаки-резуса, одержані загалом з 45 сенсових та 45 антисенсових, з одержанням кон'югованих з саіМАс дуплексів.
Послідовності сенсової та антисенсової ниток модифікованих дуплексів показані у таблиці 2, а послідовності сенсової та антисенсової ниток немодифікованих дуплексів показані у таблиці 3.
Синтез послідовностей АГАБІ1
Послідовності АГАБ5бІ1 синтезували на синтезаторі МегМаде 192 з масштабом або 1, або 0,2 мкмоль. Одиночні нитки одержували з модифікаціями 2'О-метилу для іп міго скринінгу з використанням реагентів для трансфекції. 3'Кон'югати заіМмАс одержували з послідовностями, що містили модифікації 2'Є та 2'-О-метилу сенсової нитки у конструкціях з 21-23 нуклеотидів для вільного захоплення у клітинах. Для усіх послідовностей у переліку з 21 нуклеотиду
Зо використовували хімію "епдоїїдні, детально описану нижче. "- Усі піримідини (цитозин та уридин) у сенсовій нитці містили 2'-О-метилові основи (2'-0О- метил-С та 2'-О-метил-)). " В антисенсовій нитці піримідини, розташовані поряд з рибонуклеозидом А (у напрямку до 5'-положенння), заміщали їхніми відповідними 2-О-метил-нуклеозидами. " Вводили подовження з двох основ атТ5атї на 3'-кінці як сенсової, так і антисенсової послідовностей. " Файл послідовності конвертували у текстовий файл, щоб зробити його сумісним для завантаження у комп'ютерну програму синтезу МегМааде 192.
Для кон'югованих з (баютмАс сенсових ниток та комплементарних антисенсових послідовностей 2'бЄ та інші модифіковані нуклеозиди вводили у комбінації з 2'0- метилрибонуклеозидами. Синтез здійснювали на модифікованій самМмАс СРоО-підкладці для сенсової нитки, а для антисенсової послідовності - на СРО, модифікованій універсальній підкладці.
Синтез, розщеплення та зняття захисту
У синтезі послідовностей АГА5Б1 застосовували синтез нуклеотидів на твердій підкладці з використанням хімії фосфорамідитів. Для послідовностей, які відповідають хімії "епаоїїдні", з 21 нуклеотиду як тверду підкладку використовували дезокситимідин-СРО, у той час як для кон'югатів (замМмАс для сенсової нитки використовували тверду підкладку саМАс, а для антисенсової нитки - універсальну СРО.
БО Синтез згадуваних вище послідовностей виконували з масштабом або 1, або 0,2 мкм у 96- лункових планшетах. Розчини амідитів одержували за концентрації 0,1 М, а етилтіотетразол (0,6 М в ацетонітрилі) використовували як активатор.
Синтезовані послідовності розщеплювали та знімали захист у 96-лункових планшетах, використовуючи метиламін на першій стадії та фторидний реагент на другій стадії. Для послідовностей, що містили саМАс та 2'Є-нуклеозид, умови зняття захисту модифікували.
Після розщеплення та зняття захисту послідовності осаджували з використанням суміші ацетон:'етанол (80:20) та осад ресуспендували у 0,2 М натрій-ацетатному буфері. Зразки з кожної послідовності аналізували за допомогою І С-М5 для підтвердження ідентичності, УФ - для кількісного визначення, а вибраний набір зразків аналізували за допомогою ІЕХ- бо хроматографії для визначення чистоти.
Очищення та знесолення
Послідовності АГА51 осаджували та очищали на системі очищення АКТА з використанням колонки з Зерпадех. АГА5БІ досліджували за температури навколишнього середовища.
Введення та збір зразків виконували у 9б-лункових (лунка глибиною 1,8 мл) планшетах. В елюенті збирали один пік, відповідний послідовності повної довжини. Знесолені послідовності
АГ А5БІ аналізували щодо концентрації (УФ-вимірюванням з А260) та чистоти (онообмінною хроматографією НРІ С). Комплементарні одиночні нитки потім об'єднували у стехіометричному співвідношенні 1:1 з утворенням дуплексів 5зікМА.
Таблиця 2
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини ши МО (анти- Положення на Назва Сенсова послідовність (5'- |Антисенсова послідовність : ' ранскр дуплекса 3) (5-3) сенсова)| сенсова) | ММ 000688.4 сисссссАсСизАСАААСА | ОСООСОсСАСцааоСОос пПсхизсАсСсАсСАсСАйсІААлисА | ОБАСОСАОСОСОВСасс сАСисисОошАсисисААА| ШООСАСАСиААСсАсСАСОС в 790-808 АО-55090.2 атеат атеат сАисСАПОсСААААССАААсАЙ ОСОВСООООсАО ВА
АААСАСШИСИСИсСАисицсца | АВААДОАДОВАСАсСАСИСО 877-895 до-55106.2 | ААЗАСибисисАисиисинат| ААСААСАШСАСАСАСИСИ 7 |8ат ратват исисйшииссАсишисАснатвІ АСОШСАААА,ЦасАААсАс
АсиписАсиАцаАиссицатІ ААСОСАОСсСАПАСОСААААс 926-944 дО-55079,2 | МНисСАСМиАиСіАцссициснат| АФАААССАОСАнАСОСАА 7 |8ат датзат
МсАСиАцАиссииисицат| ААСАААСалОсАЧАСОСА сАспАцаАиссицисиицат| АААСААДАСОЯАОсСАпАС Ос
ПАпсАПссИипЧисицсАсАа | ОСОсСАААСАААСаХОсАи иаАссАсАссиАиссАсицатІ ААСИСО)АВАсаОСуавое
АссАсАссиАисОаА спиш цат | ААААСИСЯАВАДасуОаЦ пПисаасАаАцАсиАцйисАайа | ОСОБААнАсОсСАОО СВО 1029-1047 А0-55112.2 атеат Аатеат ис ссАсСИиААисіАсиАа| нисОсАОчАСОСсСАСсАСА исисасасАСиЧАнаАсСАІ ОБОСсАчААСО,ОССсСсАс потяг | дловвовог | ноно осо пПсуизАсСАсиаАААсСААсАа | Ва ОООсАААСОВиСс
АйнАйписи(зААсСПАСИиААЯ | ШІАСПАССсАСАААЧА
АйцписцасААсПАсСиАААиа | АШОШАСПАсООСсАСААА ишсиваААсиАсСиАААицца | ААШОШАСиАсООСсАсаАА сипОаААсСиАсиАААциссла | ЦаВААОАСиАСООСсА исисАсАПшшАсисиАцца | АИОСАСАсСИиАААОСОсСАсСА
АпссАдсс(сАцсаАААсСАЯ ВБОШШОСВААОСССО Ця
Таблиця 2
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини ши хо ентк| пранні Назва Сенсова послідовність (5'- |Антисенсова послідовність сенсова) сенсова) | ММ 0006588.4 | дуплекса 3) (5-3)
АСбссаАсСисСссАААсСиАсА | ОСПШАСОООсСасСАСОСОСЯ 1382-1400 АО-55087.2 атзат СОатгеат иа АААсисштиссАцисА даті шШисдАОсСаАсСАсОООсАА 1531-1549... Ар-55099.2 | «ЯАибибсссливАСиа| АДАСОсСАОСОССсАСАЦсА тв8ат атгат 1631-1649... Ар-53573.3 | ЗИсАИбссААААлиОСАсАЯ ОБИССАОООООСОСАШСА тват Сатзат ссСАдАААпсійАсАисАцица | АААШСАОСИССАООО ОС
АсаАсСтисисисАцисіАсАа | ОСОсСААОсСАСАСААСиСС 1962-1980... Ар-55076.2 | ААСбисибисАиСААсиААнЯ АШИАСИОСАОСАСАСАСОМ тват атгат исиаАисААсиААнсАсСсА | ВШВСОсСАОцПАСООсСАОсАсА
ПААпсАсССАСАсСАцААсАцЯа! АОсСОА СОС аСОсАШи ииаААСсис!АисАсСНиаАААІ ШООСАСОсСАОсСАСООСААА вв |в 2189-2207 АО-55094.2 атзат атеат
АсСасицаАссСААсСицасиА| нЧАСсСААСОасСОсСАласСс 2227-2245 АО-55100.2 атват ратзат 2313-2331. | АО-55105.2 | НСиисАСАСТМИСИСИНИАНаТ| АидДААСАСААСИСОСААС 7 |8ат датгат 2317-2335... | др-55110.2 | САЗАСиибисицАидисий | АслидидААСАСААСИСОО тват атгат аАСиСИСОШШАЧАВСсТЦИсАа| ОсАсСАПАнАААСАсСААСИС 2320-2338... | АО-55077 2 | АЯШИСисишиАиАиСиСАЛа| ООсАсАцАнАААСАСААСО тв8ат атгат ві 23442362. | др-55083.2 | МІАиАииАААиишшАлисна ТТ | АБАШИААААнААнАйАА 7 |8ат атгат 2352-2370. | др-55089.2 | ААЧИШШААисиАнАСИАААЯ | ОШиАСиАнАСАОИААААЦЮ тват атгат 2353-2371. | дОр-55095.2 | АЧМШИААисиАцАСИААААа | ЮООпАСиААСАОНААААО тв8ат атгат . АСюиссисОаАААиАААцисиа | АВААШМАОООСсА САС вв |в 358-376 дО-53511.1 | сибсссАцисциАисоссАатв ПСОССАЧААСААЦСССсА щуат сатвгат ссАсисисаиЧАсСийиаАА | ШсАсСАСПААСсАсСАС ОС
СюсийсиссАсСшиААисАси | АОСАОпПАСОСсСАСсАСА 1076-1094 АО-53513.1 атзат сатват 1253-1274. | Ар-535141 | ВсАсисиибийссиссматв АСОАССААДААСААСАСОС щуат Сатзат аАСИиИШОИСАСсСААцйсАссиа| ДАаСОпАОаСОСсАААС сссиАСйсААсСиЧсоиАи | АНАСсСААСООССОсСААсаС
ЕС 2228-2246 АО-53516.1 атзат сатеат сссАААисисисиисиисца | АФААсСААсСАпАсАОЦаЄє сссАААисисисиисиисца | АФААсСААсСАпАсАОЦаЄє
СААДАСІАсССАВАААСАСИиСТЬ | АСАСОСОООСОВООСО сасийсАсСиААнсСАсиАссиа| АасСпАСОсСАОЧАСОСсАС
Таблиця 2
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини ши хо бити) танні | дітете Сенсова послідовність (5'- |Антисенсова послідовність сенсова) | сенсова) | ММ 000688.4 | дУуплекса 3) (5-3) 1258-1276... Ар-53520.1 | УМИбишшиссисбиссицатв| АДАССАСОАСОААААсСАА тат сатзат саваесАаисасаАливаАсис | ШВАСОСсАОСССаАОСС 1616-1634 АЮ-53521.1 датзат ссатгат сип АсСсСААдсисОаПАисца| АФАПАСсСААСОаСОсСАА ссссААспАцаАц (а ААсСТица| ААСООСсАОсСАО СО ца ссссААспАцаАц (а ААсСТица| ААСООСсАОсСАО СО ца 885-903 АО-53524,1 | ГИсАисиисиисААСАНААЯТ | ОПАДОСООСААСААСАЦСА ват сатгат савсссАсицАнсаАсАсии | ААСОВИОСсСАчПААСасСсс 1127-1145 АЮ-53525.1 атзат сатват пАпСссАсСОсиисАсАШи | ААШСОсСАсСАаССОвасА
САСАсСАсАнСсСсААцасАц АОСсСАОпАссА ОЦ ОСИ сессдаСсіССАцшА сан Аа | АНАОСАЧнАА вас сСАсСсСАСиАсСАсиАссААсАаті насе ОсиАСцас сСАсСсСАСиАсСАсиАссААсАаті насе ОсиАСцас 915-933 АО-53530.1 | ГИбийиссАсиишисАСиКат | «ЧАСОСААААСОССАААСА ват сатзат саАсСАсишисАААсААсАца | АШВОЦОВОО Осад, 1324-1342. Ар-53532.1 | ГИбиСАСАМИИАсисисАна | АОсСАСАСИАААОСОсАсАЄ з Їтв8ат атзат сссисиссассоиасАсАца| ЛОСОСсСААСССОасАсСАсОа
СбисисСАсСАСИИисСИиШцшАа | ннАААСАСААСиСИСААСА сАсисСААсСсСАААисСісссиаті АССОаСАОаВСО САС 922-940 дО-53536.1 | СайсишшисАСилисАнссМат| АССАОСАПАСОСААААСИ ват сатгат саассдасивсацАсиАаА | ШСИиАсиАСсАССаСоСс 1163-1181 А-53537.1 датзат Сатзат спаААссАцсіссиссаисАца | АЛОСАОСОАсСасАваиЄ
І | до-взвзал | Сиси били АсиАлисА ОсСАОшАСООСАОСАСАСАС
СиибисишАПАисвВсААна | АШОсСАсСАПАпПАААСАсСААС (СссАсСсСАСАСАиСААисАаА | ШСОВАООсСАОСоОСцасСи 924-942 АО-53542.41 | МиишисАСбидиСАйсоиинат| АААСОАОсСАПАСОСААДАА ват сатгат сассАдасисоанАсСиАСАА | ШШОСиАспПАСсАССаСС 1164-1182 АЮ-53543.1 датзат сатват
СбиссссААсСАцшсИсісАца | АШасСсАсСААдО СО аа аА сиААПаАссСАСАсСАпААсСАау аа ВО СОасОсАОЧА
СссссасисиссиАсСИиСсиа АсСАСиААСсАсСАСОвасваа
Таблиця 2
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини ши МО (анти- Положення на Назва Сенсова послідовність (5'- |Антисенсова послідовність : ' ранскр дуплекса 3) (5-3) сенсова)| сенсова) | ММ 000688.4 свАПссСиписиШсАсААААЯа| шШцОСОсСАААаАААСОаАИ сбсАСонОсйАсПАСпАААц АОС сиАСсАССцОаС 1165-1183 АО-53548.1 атват сатват 1530-1548. Ар-5354941 | ЗЧИЯАибибоссслибА сим | ААСусСАОСОССсАСАсАС з БТатзат атзат
СААсСсСААисСААцшАсссеиат | ндаасанААО аа СЇ сесааи сис АсИИ А | ОСАсСАСиААСсАсСАС ас
САссАсАссиАисоАсшпицчатІ АААСИСаАВАд сс а
СААсСПАсиАААциссАцаца | ААОСИ,ААООпАСиА а сАацисСАдсишс(аАссААисА | ОБАааСуСсСАААСсСАО 1541-1559 АО-53554.1 атгват Сатеат ссессдазАдиц Ан сААсиАсца | АвОиАОШсСАОсСА Сус
СсссАцисииАПссссА сина | АСОСО,аасАпААаААОвО ссиссАисіАПссААсасАца | ЛОСССООСОАОсАцасвА
СисАПйссСАААААцОоаАсАа ппОСсАОО ОО асАА 1634-1652... | АО-53579.1 | АИбссААДАААцОСАСАцсАЯ ШВАОСВИССАООООССОсА тТват патгат
Таблиця З
Немодифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5БІ1 людини ши МО (анти- транскрит Назва Сенсова послідовність (5'- |Антисенсова послідовність (сенсова) сенсова) ММ 000688.4 | дУуплекса 3) (573)
СсССОаССАСИСАСААА | ОСООШОСОСАСОСО,ССОС вв9-687. | до-55084.2 | НБОСАССАСАВАСААОСІЇ ОСАШСАОСОВОССООС
ТА СА
790-808. | до-550902. | САСИСИССООШАСОВОСА | ШШШСАСАСОДАССАСАС 7 ТАА а
САОСАаСААААССАААС І СОООССОООСАА 876-894. | др-55102.2 | ААСАСИСЮСОСАОСООСІ АБААСАОСАСАСАСОСО шо) ди 877-895... | дО-55106.2 | ААСАСИСОСОСАСООСОЇ ААСААСАСАСАСАСИС
ГО (ву) осОвБОООССАСООООСАСІ АСОШСААААСОСаАААСА 923-941 до-55073.2. | АЄПОПОСАСОАДОВАОСООЇ ААСОСАОСАОАСИСАААА шо) ІЄ18) 926944 | до-55079.2 | ПМИСАСОАОСВАЮСООШОСІ АБААДАСОАОСАОАСОСА
ГО АА
ООСАСОАДОВАСЯ,ОШСО ААСААДАСОаАСАОАСОС
ОСАСОАДОВА Сас АААСААДАСОАОСАОАСИ 932-950... | до-55097.2 | ЛАЛЮСАШССОИШОСОШОВА |ГОСОСААДАСАААССАШСА
ОА ОА
Таблиця З
Немодифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5БІ1 людини : : ранскрипті ,; ба! сенсова) | сенсова) | ММ 000688.4 | дуплекса 3) (573)
Таблиця З
Немодифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5БІ1 людини : : ранскрипті ,; ба! сенсова) | сенсова) | ММ 000688.4 | дуплекса 3) (573)
Таблиця З
Немодифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5БІ1 людини : : ранскрипті ,; ба! сенсова) | сенсова) | ММ 000688.4 | дуплекса 3) (573)
Приклад 3. Іп міго скринінг дуплексів БіКМА АГА5БІ1 щодо нокдауну активності АГА51.
Дуплекси 5ікМмА АГА5І1 піддавали скринінгу щодо здатності знижувати експресію АГАБІ1 іп
Ше міїго скринінг
Клітинна культура та трансфекції
Клітини НерзВ (АТСС, Манассас, Вірджинія) вирощували практично до злиття за 37 "С в атмосфері 595 СО» у МЕМ (АТСС), доповненій 1095 ЕВ5, до відділення від чашки Петрі шляхом обробки трипсином. Трансфекцію виконували шляхом додавання 14,8 мкл Оріі-МЕМ з 0,2 мкл
Ірогесіатіпе ЕМАїЇМах на лунку (Іпмігодеп, Карлобад, Каліфорнія, Мо за кат. 13778-150) до 5 мкл дуплексів 5ікМА на лунку у 96-лунковому планшеті та інкубували за кімнатної температури протягом 15 хвилин. 80 мкл повних живильних середовищ, що містили 2 х107 клітин НерзВ, потім додавали до суміші 5ікМА. Клітини інкубували протягом або 24 годин, або 120 годин перед очищенням РНК. Експерименти з використанням разової дози виконували за кінцевої концентрації дуплекса 10 нМ та 0,1 нМ, а експерименти щодо залежності ефекту від дози виконували за кінцевої концентрації дуплекса 10, 1,67, 0,27, 0,046, 0,0077, 0,0013, 0,00021, 0,00004 НМ.
Виділення загальної РНК з використанням набору "ОММАВЕАО5 тЕеЕМА ІзоїЇацйоп Кі (Іпмігодеп, Мо за кат. 610-12)
Клітини збирали та лізували у 150 мкл лізувального/зв'язувального буфера, потім змішували протягом 5 хвилин за 850 об./хв. за допомогою Еррепадоїгї Тпептоптіхег (швидкість змішування була однаковою протягом процесу). Десять мікролітрів магнітних гранул та 80 мкл суміші лізувального/зв'язувального буфера додавали у круглодонний планшет та змішували протягом 1 хвилини. Магнітні гранули фіксували за допомогою магнітного стенда та супернатант вилучали без зміщення гранул. Після вилучення супернатанту лізовані клітини додавали до гранул, що залишилися, та змішували протягом 5 хвилин. Після вилучення супернатанту магнітні гранули промивали 2 рази 150 мкл промивального буфера А та змішували протягом 1 хвилини. Гранули знову фіксували та супернатант вилучали. Гранули потім промивали 150 мкл промивального буфера В, фіксували та супернатант вилучали. Гранули потім промивали 150 мкл елюювального буфера, фіксували та супернатант вилучали. Гранулам давали можливість висохнути протягом 2 хвилин. Після висихання додавали 50 мкл елюювального буфера та змішували протягом 5 хвилин за 70 "С. Гранули фіксували на магніті на 5 хвилин. Вилучали 40 мкл супернатанту та додавали в інший 96-лунковий планшет.
Синтез СОМА з використанням набору "АВІ Нідй сарасйу сОМА гемегбе ігапзогіріоп Кії" (Арріїеєа Віозузіетв5, Фостер-Сіті, Каліфорнія, Мо за кат. 4368813)
Мастер-мікс з 2 мкл 10Х буфера, 0,8 мкл 25Х амктТР, 2 мкл випадкових праймерів, 1 мкл зворотної транскриптази, 1 мкл інгібітору РНКази та 3,2 мкл НО на реакцію додавали у 10 мкл
Зо загальної РНК. СсОМА одержували з використанням термоциклера Віо-Вай С-1000 або 5-1000 (Негсшез, Каліфорнія) за допомогою наступних стадій: 25 "С 10 хв., 37 "С 120 хв., 8570 5 с., зберіганняза 4 "С.
РСК у режимі реального часу 2 мкл СОМА додавали до мастер-міксу, що містив 0,5 мкл зонда ТадМап для САРОН (Арріїєй
Віозузівет»5, Мо за кат. 4326317Е), 0,5 мкл зонда ТадМап для АГАБІ1 (Арріїед Віозузіетв5, Мо за кат. НьО0О0167441 тт!) та 5 мкл мастер-міксу із зондом І іднпісусієг 480 (Коспе, Мо за кат. 04887301001) на лунку у 384-лункові планшети (Коспе, Мо за кат. 04887301001). РСК у режимі реального часу виконували у системі "Коспе /С480 Кеаі Тіте РСК зу«їет" (Коспе) із застосуванням ДАС(ЦКО)-аналізу. Кожний дуплекс досліджували у двох незалежних трансфекціях з двома біологічними повторами кожний та кожну трансфекцію оцінювали у двох паралельних дослідженнях, якщо не вказано інше у підсумкових таблицях.
Для обчислення відносної кратної зміни дані у режимі реального часу аналізували із застосуванням ЛДАСі-способу та нормалізували згідно з такими аналізами, виконаними з клітинами, трансфікованими 10 нм АО-1955, або імітаційними трансфікованими клітинами. ІСво обчислювали із застосуванням моделі узгодження за 4 параметрами з використанням ХІ Її та нормалізували згідно з даними для клітин, трансфікованих АЮ-1955, або наївних клітин у такому ж діапазоні доз або щодо його найбільш низької дози.
Іп міго нокдаун ендогенної експресії АГА5БІ1 дуплексами 5ікМА АГА5БІ1
У таблиці 4 показаний нокдаун АГАБІ у клітинах НерзЗВ за допомогою модифікованих АГАБІ1 дуплексів 5ікМА (див. таблицю 2). Сайленсинг виражали у вигляді частки транскрипта РНК, що залишився, відносно негативного контролю (з люциферазою) зікмМА АО-1955. Дані одержували, як описано вище, після трансфекції 10 нМ або 0,1 нМ кожної 5біБМА. д4РСК проводили з використанням зонда ТадМап АГА5БІ Не00167441 ті.
Таблиця 4
Експресія АГАБІ1 у клітинах НерзВ після трансфекції вікМА АГА5БІ1 о Ар-5Б5ОВа | 008 17777703 Ї7777171101111117 11111004 о Ар-550902 | 006 777 008 | 0002 | 0003 2щ зо«/ о Ар-ББТ2 | (006 17777р7рр023 | 0013 | 0062 2щЩ-«" о Ар-5Б5ОВО2 | 079177 рю 099 | 0095 | 77703042 о Ар-5Б5ОВб2 | 00977777 022 | 0005 | (0035 2 щ о Ар-5БІОга | (00677710 177111 0017. | 00012 о Ар-5Б5О8В.2 | 006 77777 022 | 00087 | 7777/0022 о Ар-5Б50942 | - 006 177777 08 | 0005. | 0023 2 щ ( о АЮ-5ЗБІБ | 025 2 щ | 066 | 0005 | 0004
Таблиця 4
Експресія АГАБІ1 у клітинах НерзВ після трансфекції вікМА АГА5БІ1 о Ар-5З3БІ9Я1 | 018 177777 066 | 0061 | 77700042 о Ар-5З3Б2ОЯ | 018 7 1777777170977 777001 17111001 о Ар-53Б231 | 048 17777 096 | 00305 | 00255 щЩ о Ар-5З3БаЯ1 | 01 1777171711л0667 | 777002 | 00062 о Ар-5З3Б32А | 006.77 1717107 77777170 17711110003 о А0-5З3Б371 | 073 17777 096 | о лот | 0015 щЩ о А0-5З3Б3ВЯ | 07417777 107. | .юЮЙ0 ЮюЮЙ;777рром6в щу о Ар-5ЗБАЯЯ | 08 77 1717171/л104 | 0002 | 0001 2 о Ар-53Б494 | -.-/-/ 08 7177/1047 | 0011 | 00260 о Ар-Б5ЗББІ1 | 096 17777 16 | 0029. | 0044 2щЩ-- о А0-5З3Б6У1 | 01617777 066 | 0019 | 0003 2щ «
ІСво окремих дуплексів 5ікМА АГАФЗІ у іп міго скринінгу
У таблиці 5 показані ІСво окремих дуплексів 5ікМА АГАБІ, визначені у результаті нокдауну
АГАБІ, що ендогенно експресується у клітинній лінії НерЗзВ за допомогою модифікованих
АЇ А5БІ дуплексів 5ікМА (див. таблицю 2). Дані були одержані, як описано вище, через 24 або 120 годин після трансфекції кожного дуплекса 5зікМА. У цьому прикладі сайленсинг АГА5БІ1 виражають у вигляді частки транскрипта тЕМА, що залишився, відносно 5ікмМА АЮО-1955, нецільової зікМА, яку використовували як негативний контроль. Дані з повторних експериментів за трансфекцією використовували для приведення згідно з одиночною лінією для визначення
ІСво. Декілька з дуплексів (наприклад, АЮб-53541.1, А0-53542.1 та АО-535471) характеризувалися іСво до приблизно 0,03 нМ через 24 години. Численні дуплекси характеризувалися ІСво до 0,1 нМ (наприклад, АО-53534.1, АО-53536.1, АО-53540.1, АО-53541.1,
Ар-53542.1, АЮ-53547.1, АО-53548.1, АО-53550.1, АО-53552.1) через 24 години, та деякі з них також характеризувалися ІСзо до 0,1 нМ (наприклад, АО-53534.1, АО-53540.1, АО-53541.1, АО- 53542.1, АО-53547 1, АО-53552.1) через 120 годин.
Таблиця 5
ІСзо вибраних дуплексів 5вікМА АГАБІ, нормалізованих відносно АЮ-1955 1111111111ллсюдцм////1111111111 у
Приклад 4. Іп ммо сайленсинг із застосуванням 5ікМА АГАБбІ миші/щура, що знаходиться у складі у вигляді І МР
Послідовності модифікованих дуплексів АЮ-53558 показані нижче у таблиці 6.
Таблиця 6
Послідовності дуплекса вікМА АГАБІ1 АЮ-53558.4
Вихідне транскрипті плекса - (сенсова) | сенсова) КЯ 02055 ду зат тват
Даний дуплекс поміщали у склад у вигляді складу І МРІ11 (див. таблицю 10 вище). 5вікМА АО- 53558, що знаходилася у складі І МР, досліджували іп мімо у мишей (М-25 тварин; 5 тварин на групу) та щурів (М-20 тварин; 4 тварин на групу) та було доведено, що вона іп мімо піддає сайленсингу ТЕМА АГАБІ1. Результати показані на Фіг. 5 та Фіг. 6.
На Фіг. 5 показано, що у мишей 5ікМА характеризувалася ефектом доза-відповідь. Експресія
ТЕМА АГА5БІ1 (тАГА5БІ1) миші знижувалася приблизно на 7895, коли 5ікМА вводили у кількості 1 мг/кг; ТЕМА АГАБбІ миші знижувалася приблизно на 6095, коли 5ікМА вводили у кількості 0,3 мг/кг, та ТЕМА АГАБІ миші знижувалася приблизно на 4995, коли 5ікМА вводили у кількості 0,1 мг/кг. Ці значення зниження виражали відносно контролю РВ5. Також використовували контроль АЮ-1955 І С, як показано на Фіг. 5.
Аналогічно на Фіг. 6 показано, що у щурів 5ікМА характеризувалася ефектом доза-відповідь.
Експресія тЕеЕМА АГАБ5бІ1 щура знижувалася приблизно на 7095, коли 5ікМА вводили у кількості 1 мг/кг; ТЕМА АГА5БІ1 знижувалася приблизно на 6295, коли 5ікМА вводили у кількості 0,3 мг/кг, та
ТЕМА АГА5БІ1 знижувалася приблизно на 3495, коли 5ікМА вводили у кількості 0,1 мг/кг.
Також досліджували тривалість сайленсингу у мишей (М-15; З тварин на часову точку).
Результати показані на Фіг. 7, на якій показано, що А0-53558 пригнічував теМА тАГА5Б1 приблизно на 8095 протягом щонайменше 9 днів. Пригнічення щонайменше на 5095 зберігалося щонайменше протягом 14 днів.
Приклад 5. Ефективність 5ікМА АГА5БІ1 на тваринній моделі АІР
Зо Ефекти складу ГМРІ11 з А0Б-53558 (віВМА АГАБІ миші/щура, описана у попередньому прикладі) досліджували на мишачій моделі АІР. РВОЮ нокаут є нежиттєздатним (-/-, О9о активності). Гетерозиготні РВОЮ нокаутовані миші (ж/-, 5095 активності) здатні мати, але не мають повний біохімічний фенотип і, таким чином, не повторюють фенотип захворювання людини. У зв'язку з цим була розроблена мишача модель АІР, яка являє собою складну гетерозиготу з алелями Т1/12, включаючи порушення промотору Т1 (ж/-) та зміну сайта сплайсингу Т2 (-/-). Було показано, що ці миші характеризуються залишковою активністю РВОЮ у печінці, яка становить приблизно «3095 від рівня дикого типу та нормальними або незначно підвищеними вихідними рівнями АГА та РВО у плазмі. Було виявлено, що миші мають нормальний вигляд у ранній період життя, а з віком стають дещо більш млявими та атаксичними. Під час медико-патологічного дослідження було відзначено, що до віку шести місяців у мишей розвивалися порушена координація рухів та м'язова робота, а також дегенерація аксонів. Дослідження патології мишачої моделі показало дегенерацію аксонів, порушену координацію рухів та м'язову роботу у більш старих мишей. Було виявлено, що рівні
АГА та РВО у сечі та плазмі помітно підвищуються у разі послідовного інтраперитонеального введення фенобарбіталу (див. І іпабего еї аї., (1996), Маїште Сепеїйсв, 12:195-219 та І іпарегу єї а!., (1999), УЧоцттаї ої Сіїпіса! Іпмевіїдайоп, 103:1127-34). Мишей відновлювали за допомогою
ААУ -опосередкованої експресії РВОО у печінці (Мазицаа єї аї. (2010), МоіІєсшцаг Меадісіпе, 1:17-22 та Опги еї а!ї. (2011), МоІесшціаг Меадісіпе, 2:243-50).
На 1 день мишам вводили 1 мг/кг зівМА АГАБІ (п-5) або контрольного ОС АО-1955 (п-3) шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Вводили три ін'єкції фенобарбіталу (1 ін'єкція на добу на 2, З та 4 дні) для індукції АГ АБ у печінці та попередників порфірину, АГА та РВа. Зразки плазми та нічної сечі збирали на 5 день, а рівні метаболітів виміряли за допомогою І С-М5. Рівні метаболітів виміряли у плазмі за допомогою І! С-М5 та також виміряли у сечі. Вихідні рівні метаболітів виміряли перед першою обробкою на 1 день. Результати показані на Фіг. 8-12 та у таблицях 12 та 13.
На Фіг. 8 та Фіг. 9 показані рівні АГА у плазмі у мкМ. Вихідні рівні АГА були низькими (п-4), а обробка фенобарбіталом індукувала значні підвищення рівнів АГА у плазмі у контрольних тварин, оброблених зікМА ОС (п-3). Обробка 5ікМА АГАФЗІ інгібувала індукцію АГА у плазмі (п-5), як показано на Фіг. 8. БікМА АГАЗБІ1 була незмінно ефективною у блокування індукції АГА у плазмі у кожної з окремих вивчених тварин (див. Фіг. 9). Дані результати вказують на те, що обробка 5ікМА АГАБІ була ефективною у попередженні підвищень рівня АГА у плазмі, пов'язаних з індукованими фенобарбіталом гострими приступами у цій тваринній моделі АЇІР.
Зо На Фіїг. 10 та фіг. 11 показані рівні РВО у плазмі у мкМ. Вихідні рівні РВО були низькими (п-4), а обробка фенобарбіталом індукувала значні підвищення рівнів РВС у плазмі у контрольних тварин, оброблених звіБМА СОС (п-3). Обробка 5іеМА АГА5БІ інгібувала індукцію
РВО у плазмі (п-5), як показано на Фіг. 110. бікМА АГА5БІ була незмінно ефективною у блокуванні індукції РВС у плазмі у кожної з окремих вивчених тварин (див. Фіг. 11). Дані результати вказують на те, що обробка 5ікМА АГАБІ була ефективною у попередженні підвищень рівня РВОС у плазмі, пов'язаних з індукованими фенобарбіталом гострими приступами у цій тваринній моделі АЇІР.
У таблицях 12 та 13 показані рівні АГА та РВС у сечі на вихідному рівні та після обробки фенобарбіталом у контрольних тварин, оброблених 5вікМА СОС (п-2) (СТЕ, яка стосується тварини, обробленої РВ5 буфером, п-1), та тварин, оброблених 5іеМА АГ АБІ1 (п-5).
Таблиця 12
Дані за зразками сечі від окремих тварин, які показують попередження індукованого гострого приступу
Я АГА РВОа
АГА РВОа Креатинін . . . несе тр Ше налуяб | 7/7 Ї17777171717171717177171717171717171717171171297 1711179 |Вихіднийрівень | -
Нале-ваа | //////С/СЇ7777717171717171С17Ї17717171717171717171711111557 | 51 |Вихіднийрівень | -
На-г20-394/3 |. Й! 77777771 2866 | 6.7 |Вихіднийрівень | -
Наго-3844 | (Б. Ї7.7Ї7Ї07Ї1.7.7.7171711 214 | 47 |Вихіднийрівень | - мг/кг
АЇ АБІ1;
РВ означає фенобарбітал. А "--" вказує на те, що вводили фенобарбітал.
Таблиця 13
Середні дані за зразками сечі
Середнє значення АГА Середнє значення РВО
Стан . й ! . (мікроМ/мг креатиніну) (мікроМ/мг креатиніну)
Вихідний рівень АІР
І ис-вівМА 204,55 113,26
АГА5ЗІ-БІВМА 22,24
Обробка фенобарбіталом індукувала значні підвищення (х25-30-кратні підвищення) АГА (--9- кратне порівняно з вихідними рівнями) та РВО (-19-кратне порівняно з вихідними рівнями) у сечі у мишей, оброблених зіБМА СИС, тобто контролі, у той час як такі підвищення не спостерігалися у тварин, оброблених зікМА АГАБІ. Таким чином, 5зікМА АГА5БІ блокувала індуковані фенобарбіталом підвищення рівнів АГА та РВС у сечі. Дані результати узгоджуються з вимірюваннями у плазмі та показують, що обробка 5іБМА АГАБІ була ефективною у попередженні підвищень рівнів метаболітів у сечі (АГА та РВО), пов'язаних з індукованими фенобарбіталом гострими приступами у цій тваринній моделі АЇ!Р.
У додаткових експериментах (Фіг.12) було виявлено, що обробка фенобарбіталом індукувала значні підвищення (х25-кратні) експресії тЕКМА АГА5БІ1 у печінці у мишачій моделі.
Введення б5іБМА АГАБІ повністю блокувало цю індукцію тЕМА АГА5БІ. Дані результати представляють додатковий доказ того, що 5ікМА АГА5І1 є ефективною у тваринній моделі АЇР.
Якщо узагальнити результати, наведені у цьому прикладі, стає видно, що 5ікМА АГАБІ1 є ефективною у лікуванні гострих приступів у тваринній моделі гострої печінкової порфірії, АР.
Вимірювання декількох результатів підтверджують цей висновок, зокремарівні АГА у плазмі, рівні РВО у плазмі, рівні АГА у сечі, рівні РВО у сечі та рівні експресії ТЕМА АГАБІ у печінці.
Приклад 6. Іп мімо сайленсинг за допомогою кон'югованих з сзаіІМАс 5ікМА АГАБІ1 миші
В експериментах, описаних у цьому прикладі, досліджували іп мімо ефективність трьох кон'югованих з сЗаіМАс 5зікМА (див. таблицю 7). Ці бікМА конструювали та одержували за допомогою таких способів, що описані у прикладі 2.
Таблиця 7
Послідовності АЮ-57929
ФЕО І Положення Положення
ЗЕО Ір МО: сенсової Назва Сенсова Антисенсова антисенсової
МО: (антисен- послідовності на плекса послідовність послідовність (5-3) послідовності (сенсова) сова) транскрипті ду (5-3) д на транскрипті
ММ 020559.2 ММ 020559.2
Агастст сиг
Й Ар- подАгайастстдаалії Й 775-795 БО іолісдтмуюстали в САГОДТСШТИв Ша 773-795
АгсАтшАгТастстт
Й Ар- астасталішшесддасиг Й 2168-2188 БВ17З асгадмуюцісог в астдтстесіва 2166-2188
Авазатпст ст о Ар- изШздАгахйтастисідаа Й 775-795 57929 кслісрмОгстал АІСАТДАТСИ5иО 773-795
Мишей (п-40; п-4 на експериментальну умову) розділяли на групи, які одержували РВ5 або дози по З мг/кг, 10 мг/кг або 30 мг/кг зікМА, введені підшкірно. Рівень теЕМмМА тАГАБІ/пзАРОН відносно контролю РВ5 визначали у клітинах печінки через 72 години після введення.
Результати показані на Фіг. 13. Спостерігався нечіткий ефект доза-відповідь для 5ікМА АЮб- 56211 та АО-56173. На відміну від цього, віКкМА АГА5БІТ АО-57929 проявляв ефект доза-відповідь під час інгібування експресії тАГАБ1. З даних результатів видно, що кон'югат саїІМАс з АГ А5І1 був ефективним в інгібуванні експресії тЕМА АГАФБІ іп мімо та проявляв ефект доза-відповідь.
Приклад 7. вікМА людини
Додаткові біфкМА людини конструювали та одержували, як описано у прикладі 2. Кращі 45 5ікМА відбирали на основі їхньої прогнозованої ефективності. Послідовності з цих 45 5ікМА наведені у таблиці 8, та при цьому надається перелік послідовностей (наприклад, сенсова послідовність, відповідна одній із послідовностей з непарним номером, ідентифікованих під
ЗЕО ІЮО МО: 391-551, та антисенсова послідовність, відповідна одній із послідовностей з парним номером, ідентифікованих під ЗЕО ІЮ МО: 392-552 відповідно) Таблиця 8 розкрита у міжнародній публікації Ме МУО2013/155204А2. Зміст УМО 2013/155204 та перелік послідовностей, зокрема таблиця 8, явно включені за допомогою посилання.
Приклад 8. БікМА людини
Одержували додаткові вікМА людини з 19 нуклеотидів. Послідовності з цих 5ікМА наведені у таблиці 9, та при цьому надається перелік послідовностей (наприклад, сенсова послідовність, відповідна одній з послідовностей з непарним номером, ідентифікованих під БЕО ІЮ МО: 553- 3365, та антисенсова послідовність, відповідна одній з послідовностей з парним номером, ідентифікованих під ЗЕО І МО: 554-3366, відповідно). Таблиця 9 розкрита у міжнародній публікації Мо М/О2013/155204А2. Зміст ММО 2013/155204 та перелік послідовностей, зокрема таблиця 9, явно включені за допомогою посилання. Ці бікМА можна досліджувати щодо ефективності за допомогою способів, описаних у даному документі, та/або способів, відомих з рівня техніки.
Приклад 9. Пригнічення попередників порфіринів за допомогою 5ікМА АГАБІ1 у парадигмі невідкладного лікування
Мишачу модель АЇР (див. приклад 5) використовували для дослідження того, чи буде звікМА
АГАБІ функціонувати як парадигма невідкладного лікування для зниження уже підвищених рівнів АГА та РВС, які б були присутніми, наприклад, коли пацієнт-людина з порфірією відчуває гострий приступ. Введення 5ікМА складу ГМР11 з АО-53558 у кількості 1 мг/кг через 12 годин після останньої дози фенобарбіталу швидко знижувало рівні як АГ А, так і РВО у плазмі мишей, у той час як у контрольних тварин, оброблених І ис, рівні продовжували підвищуватися (Фіг. 14).
Ці результати вказували на те, що 5ікМА АГАБ5 є ефективною для лікування гострого приступу. 5іВМА АГАБІ була ефективною для зниження та попередження подальших підвищень рівнів
З0 АГА та РВО.
Як можна побачити на фіг. 14, вікМА АГА5З характеризувалася швидким початком дії у зниженні рівнів АГА та РВО. Початок дії відбувався протягом декількох годин після введення 5іКМА. Вплив на рівень АГА у плазмі міг спостерігатися протягом 4 годин після введення 5ікМмА (див. Фіг. 14; БіБМА вводили через 12 годин після останньої дози фенобарбіталу, а зниження рівня АГА у плазмі відносно контролю можна було спостерігати через 16 годин після останньої дози фенобарбіталу). Вплив на рівень РВС у плазмі міг спостерігатися протягом 8 годин після введення 5іКЖМА (див. Фіг. 14; 5іКМА вводили через 12 годин після останньої дози фенобарбіталу, а зниження рівня АГА у плазмі відносно контролю можна було спостерігати через 20 годин після останньої дози фенобарбіталу).
Приклад 10. 5ікМА, які націлені на АГ АБ1
Конструювали додаткові немодифіковані та модифіковані послідовності в5ікМА, які націлюють 5зікМА АГАБІ, та одержували їх, як описано у прикладі 2. Активність іп міго модифікованих дуплексів досліджували, як описано нижче.
Способи
Опосередкована ліпідами трансфекція
Для НерзВ, РМН та первинних гепатоцитів СупотоЇди5 трансфекцію виконували шляхом додавання 14,8 мкл Оріїі-МЕМ з 0,2 мкл І іроїесіатіпе КМАЇМах на лунку (Іпмігодеп, Карлсобад,
Каліфорнія, Мо за кат. 13778-150) до 5 мкл кожного дуплекса зікМА в окремій лунці у 96- лунковому планшеті. Суміш потім інкубували за кімнатної температури протягом 20 хвилин.
Вісімдесят мкл повних живильних середовищ без антибіотику, що містили відповідне число клітин, потім додавали до суміші 5ікфЖМА. Клітини інкубували протягом 24 годин перед очищенням РНК.
Експерименти щодо разової дози виконували за кінцевої концентрації дуплекса, модифікованого саїІМАс, 1 мкМ, 500 нМ, 20 нМ, 10 нМ та 0,2 НМ.
Трансфекція за допомогою вільного поглинання
Кріоконсервовані первинні гепатоцити Супотоїдив5 (Сеї5і5 іп Міго Тесппоїодіез, МОО3055-Р) розморожували на водяній бані за 37 С безпосередньо перед використанням та ресуспендували у кількості 0,26х105 клітин/мл у середовищі ІпМйгоОКО СР (з покриттям) (Сеї5ів5
Іп Міго Тесппоїодіеб5, Мо за кат. 299029). Під час трансфекцій клітини поміщали у 96-лунковий бо планшет з колагеном ВО ВіоСоаї (ВО, 356407) по 25000 клітин на лунку та інкубували за 37 "С в атмосфері 596 СО». Експерименти за вільним поглинанням виконували шляхом додавання 10 мкл дуплексів віКМА у РВ5З на лунку у 96-лунковий (9бму) планшет. Дев'яносто мкл повних живильних середовищ, що містили відповідне число клітин для типу клітин, потім додавали до 5ікМА. Клітини інкубували протягом 24 годин перед очищенням РНК. Експерименти щодо разової дози виконували за кінцевої концентрації дуплекса 1 мкМ, 500 нМ, 20 нМ та 10 нм.
Виділення загальної РНК з використанням набору "ОММАВЕАО5 теАМА Ізоїайоп Кі" (Іпмігодеп, Мо за кат. 610-12)
Клітини збирали та лізували у 150 мкл лізувального/зв'язувального буфера, потім перемішували протягом 5 хвилин за 850 об./хв. за допомогою Еррепаогі Тпептотіхег (швидкість перемішування була однаковою протягом процесу). Десять мікролітрів магнітних гранул та 80 мкл суміші лізувального/зв'язувального буфера додавали у круглодонний планшет та перемішували протягом 1 хвилини. Магнітні гранули фіксували за допомогою магнітного стенда та супернатант вилучали без зміщення гранул. Після вилучення супернатанту лізовані клітини додавали до гранул, що залишилися, та перемішували протягом 5 хвилин. Після вилучення супернатанту магнітні гранули промивали 2 рази 150 мкл промивального буфера А та перемішували протягом 1 хвилини. Гранули знову фіксували, а супернатант вилучали. Гранули потім промивали 150 мкл промивального буфера В, фіксували та супернатант вилучали.
Гранули потім промивали 150 мкл елюювального буфера, фіксували та супернатант вилучали.
Нарешті гранули залишали висихати протягом 2 хвилин. Після висихання додавали 50 мкл елюючого буфера та змішували протягом 5 хвилинза 70 "С. Гранули фіксували на магніті на 5 хвилин. Вилучали сорок п'ять мкл супернатанту та додавали в інший 96-лунковий планшет.
Синтез СОМА з використанням набору "АВІ Нідчпй сарасйу СОМА гемегзе ігапзогірійоп Кії" (Арріїеєа Віозузіетв5, Фостер-Сіті, Каліфорнія, Мо за кат. 4368813)
Одержували мастер-мікс 3 2 мкл 10Х буфера, 0,8 мкл 25Х аМТР, 2 мкл випадкових праймерів, 1 мкл зворотної транскриптази, 1 мкл інгібітору РНКази та 3,2 мкл НО на реакцію.
Рівні об'єми мастер-міксу та РНК змішували для кінцевого об'єму у 12 мкл для іп мійго відслідковуваних зразків або 20 мкл для іп мімо відслідковуваних зразків. СОМА одержували з використанням термоциклера Віо-Най С-1000 або 5-1000 (Негсшіез5, Каліфорнія) за допомогою наступних стадій: 25 "С 10 хв., 37 "С 120 хв., 85 "С 5 с. та зберіганняза 4 "С.
Зо РСК у режимі реального часу
Два мкл СсОМА додавали до мастер-міксу, що містив 2 мкл Н2О, 0,5 мкл зонда ТадМап
САРОН (Ге ТесппоЇодіеє5, Мо за кат. 4326317ЄЕ для клітин НерЗВ, Мо за кат. 352339Е для первинних гепатоцитів миші або зроблений за індивідуальним замовленням зонд для первинних гепатоцитів макаки-крабоїда), 0,5 мкл зонда ТадМап С5 (І іїте Тесппоіодієв5, Мо за кат.
НеьоО0167441 т! для клітин НерЗзВ або Міт00457879 т1 для первинних гепатоцитів миші або зроблений за індивідуальним замовленням зонд для первинних гепатоцитів макаки-крабоїда) та 5 мкл мастер-міксу з зондом ГГ ідпісусіег 480 (Коспе, Мо за кат. 04887301001) на лунку у 384- лункових (384 му) планшетах (Коспе, Мо за кат. 04887301001). РСК у режимі реального часу виконували у системі "Коспе /С480 Кеа! Тіте РСК 5узіет" (Коспе) із застосуванням(КО)- аналізу. Для іп міго скринінгу кожний дуплекс досліджували з двома біологічними повторами, якщо не вказано інше, та кожну РСК у режимі реального часу виконували з подвійними технічними повторами. Для іп мімо скринінгу кожний дуплекс досліджували в одному або декількох експериментах (З миші на групу) та кожну РСК у режимі реального часу виконували з подвійними технічними повторами.
Для обчислення відносної кратної зміни рівнів тЕМА АГГАБ5БІ1 дані у режимі реального часу аналізували із застосуванням ДАДСіІ-способу та нормалізували згідно з такими аналізами, виконаними з клітинами, трансфікованими 10 нм АО-1955, або імітаційними трансфікованими клітинами. ІСво розраховували із застосуванням моделі узгодження за 4 параметрами з використанням Хі Ей та нормалізували згідно з даними для клітин, трансфікованих АЮ-1955, у такому ж діапазоні доз або щодо його найнижчої дози.
Сенсова та антисенсова послідовності АЮО-1955 є такими, які наведені нижче.
СЕНСОВА: сипАсОсивАсСиАсиисолатзат (ЗЕО І МО:3682);
АНТИСЕНСОВА: ОСОСдДАСПАСОсСАссСОопААСсатзат (ЗЕО ІЮ МО:3683).
Послідовності одиночних ниток та дуплексів модифікованих та немодифікованих 5ікМА наведені у таблиці 14 та таблиці 15 відповідно.
Таблиця 14
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
МО: МО: (анти-| дуплекса 3) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова)
ММ 000688.4
Таблиця 14
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини ' "(анти-| дуплекса 3) (5'-3)) послідовності (сенсова) | сенсова)
ММ 000688.4
Таблиця 14
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
Цільові сайти ши МО (анти- азва Сенсова послідовність (5-і Антисенсова послідовність антисенсової : ' ду 3) (5'-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884 3483 3484 Ар-59109 дівпастацлео вістю пелівасісстостасіаво іа ріоває 1922-1944
АгздзАгалідда сис азАїздАтТистастасСтасист Штвс5 Й 3485 3486 | АО-59110 АЛІСНІШІ 96 и 874-896 3487 з488 | Ар-59111 півовогв нама авлівисіссти ОдагайсАтсїдзав 1357-1379 3489 3490. АР-59112 Ствсз АТС ШТ АТШСТеСТЮ | изсїзаст стат Атаасталйтизодзв 362-384
АгаШЕАТІ 96 а
СтвавСтсСт ст сСттТАгасії | изАтзиСтапвсмАгдссАдаИговив 3491 3492 АО-59113 ашоАцАй ов й 1300-1322 3493 з494 | Ар-59114 поса слоол Ос песівалісстосіслісав сію дтивов 1923-1945
Агїзазатасти ст ст истаицйтг| азАїздАтастайтдаАєдасАтиИ вив Й 3495 3496 | АО-59115 сувІСтШт 96 и 877-899
СівизСташосісАгАгАгаді оесбівисісл іно Саюва 1в31-1653 3497 3498 |АО-59116 ПСТОАТСАТ 96 с 1631-1653
Ствавит СТ Оташесіистсся | изсивдАсІлост9стацчалйгдАгазив 3499 3500 | АО-59117 аснтссАт ов й 363-385
Й Аївс СТ СИС ОгАгАгдАТИЇ изСтзашсАтстОгадесСтастозозв 3501 3502 |АО-59118 сТацуюди 96 и 1301-1323
СтвивСТІТСАТССТСТОТДС неСівиасіосіасіовисіалва 1295-1317 3503 3504 | АО-59119 сИТалтюАй 96 й 1295-1317
АгвизСіссСталталтАййоая | ивсизайюшестати остова 3505 3506 | АО-59120 астацісАй 96 и 1634-1656
Й Ово5СтоСісАгастАпйлоАди авуівисісАлисіацісцибію ов здав 3507 3508 | АО-59121 СТА 96 а 434-456
СівазАтсстапгдстстесі оелівисіаціосіасіосаціюєтиви 1348-1370 3509 3510 |АО-59122 ацтюдиАт ов с 1348-1370
Й Обвсв ти Стастостся | азитвсОт Аг СісАгодоШдАгазов 3511 3512 АО-59123 пАгастації 96 а 1296-1318
Й ШвозСтсАгалталішстолисі азитздати сти СтеАТ и Ши Стус Й 3513 3514 | АО-59124 АВІСТАЦІ 96 а 1635-1657
Сівс5АгДдАгалдА ТТ изАїзистастастасСтсиШтист5ов 3515 3516 |АО-59125 (ЛСАЯІАЯ 96 й 872-894
СивазАтастистсістТАтИШ | изСтвайтсталтстдасАт тиви 3517 3518 |АО-59126 САгаЦЯАН 96 с 1481-1503 3519 зво | АО-59127 півсв ог о сютал авОїволіюстцтасіссасіюстивов 1299-1324
ЗБ? 3522 АР-59128 повстювю Фе авцівестостастастасистіслтювов 1791-1813
СівазАТастастистистсі| изАгїзастаютдатдлісасисШтвив 3523 3524 | АО-59129 ашсцутАя 96 с 875-897
Швозсатасисствитасі 3525 3526 АОр-59130 ПСВІСТШАН 96 изАЇзсАгдАЇсШеСТаддсісІсясяа| 1786-1808
Таблиця 15
Немодифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5БІ1 людини
Цільові сайти зЕО І зо ів Назва Я Я ;амх| Антисенсова послідовність | антисенсової
МО: МО: (анти- Сенсова послідовність (5-3) ба . . дуплекса (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884
САПСССАААААОааАСАО | АОВАОСВОССАОО ОС с. 3684 3527 | АО-58848 АЦСАС 1635-1657
ЗБОВ зБ?29 | Ар-58849 АОШООВСААСОвАОвАСИС | ШШОСАСОСАОСАСОШСААА 2189-2211
ААА ас
Таблиця 15
Немодифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5БІ1 людини
Цільові сайти
ЗЕОІЮ | 5ЕОІЮ . . .
МО: МО: (анти- Назва |сСенсова послідовність (5-3) Антисенсова, пролідовність антисенсової (сенсова) сенсова) дуплекса (5-3) послідовності
ММ 000688.4 35ЗО З5БЗ1 АО-58850 СО ООАОАСОАААООгСАВу муч 2344-2366 35382 з533 | АО-58851 под уровААвувАсАе воАс С ОСАСООСАААО 2187-2209 зБЗА зБ3Б | дАО-БВ8Б? МАС лАелесАЗАСАу ос СчасОсАсуве 1975-1997 3536 з5Б3У | АО-58853 с ОСАСАССОвОСОв прос лесовуавус 973-995
ЗБЗВ 3539 | АО-58854 ДА ООЧсААОСуводеНв АД АСОЛАЛАНО 2552-2574 3540 ЗБА АО-БВ8855 до чАослосеорнсу ад ЛАСсАОСАрАСОВ 929-951 3542 зБаЗз | дО-58856 про ррсавудовлосе А ОСАСАСОвААААЯ 924-946
АААШСОСОООССАСОООО | СОСААААСОСОАААСАСА 3544 3545 |АО-58857 Ос 913-935
ЗБАВ6 з5Б47 | АО-58858 сад ЛАСуСОССАСу оо А САСОССАА 1478-1500
ЗБАВ8 зБле | дО-58859 Со ПОБАВуСОЧСАААА со АААСрОвАЧА 9835-1005
САССАСААДАСАСООеОСиС | ваАШВАСАСАСОСОООСОС зББ? зББЗ3 | АО-58862 поп ЗАААвАвОвуСОСА поси ЗАСАСОСуСОСО 873-895 зББА зБББ | АО-58863 дО лОсАасАсАСАЧвАС все усОвсОсАНО 1977-1999
ОАСОАААААСАОАОССО | ШССАасАСОДОСООООША 3556 3557 | АО-58864 СОАЦА 2366-2388
З5БВ зББо | дО-58865 Др СосолАсувенАА А чЧАСОуСсАоААА 1185-1207
ООСОаСАААасССАСиСИцО | СИСААдаАсОсСасООасСА вАСаАААаАасасивА | аШСАаСААССОСОООС 3562 3563 | АО-58868 СОИСАС 759-781 ааОАСОАпАААШАОГОСО | ОССАСАААОАДООСООАВО
З56в6 зБбу | АО-58870 СА СЛОСАОСОСААААОСАлА вору умововосАо 853-875 зБЄВ зБв9 | АО-58871 ДАЛО ЧААОСОдоАеолА АД АОАОЧААААО 2353-2375
САОаАОССААдаасАцОСсе | ШООСалдаосССюааАС 3572 з5уЗз | АО-БВ88УТА пд ОСАвАААСАСОВОСО по сАсосурусове 871-893
АССОвпААСАССЯаСОаАє | ШСССОСАаСасСиСООСАс 3574 3575 |АО-58875 САЦСС 1810-1832 воСОвОвАОСААСОАДАЦЄ | СОСАООАСООСАОСАСА 3576 3577 | АО-58876 САСЦИ 1966-1988 3578 зве |АО-58877 пс вАООСвОСОСАЧЄ спад ЗАОАСАСОСОНО 875-897
ЗБВО ЗБВІ АО-58878 рос пусАволОсАОсву пох ЗАОСАЧАСуВАААА 925-947
ОСАСССАААААОаСАСА | ОСАОСОССАООООаСА 3582 3583 |АО-58879 ІПСАСО 1634-1656 зБВА зБаБ | дО-58880 да уросувелАсоАсо о ЯруссАоАААу 1183-1205 3586 3587 | АО-58881 | СШОСООСААСАОААСОЄ | ВОБССААдаООАО СО пААс 892-914
Таблиця 15
Немодифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5БІ1 людини (сенсова) | сенсова) дуплекса (573) ММ ОООБ8В А 1 1111111111111ФОСА1111171717171717111111ААБА1111111111 |Ї1С1С
Таблиця 15
Немодифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5БІ1 людини
Цільові сайти
ЗЕОІЮ | 5ЕОІЮ ! ! .
МО: МО: (анти- Назва Сенсова послідовність (5-3) Антисенсова послідовність антисенсової (сенсова) сенсова) дуплекса (5-3) послідовності
ММ 000688.4 зва 3645 АО-БО112 сАОусусдусоссвавос роАсОусоовАрААвААОВ 362-384 3646 3647 | АО-59113 опоссовосрсААеАОвАО рлОслосррАвосАеовО 1300-1322 зв48 зв49 | др-59114 цдодусссововссеацов досАдоососАславолОЄ 1923-1945 3650 з651 АО-БО115 рАсАоувОСоСАЧСоНСу ДАОААОЛуВАСАСАСНСО 877-899 з65? 3653 АОР-БО116 п ОслОсосАААААЧесАо рооосАоуоуеаслосА 1631-1653 3654 3655 АО-59117 АЧосрудоссовАеосо ровАСОСоаОАуААвАЛО 363-385 з656 зв57 | Ар-59118 доссовасодаелОвлов цу лослОсрОдесслосе 1801-1323 3658 зв5о | дО-59119 сОсрусаоссОвесрдАе ропулосслесворслАсА 1295-1317 3660 | 36610|АО-Б9120 | АОСССАААААОССАСАЦСА| ПОЛОВИССАССНОМОССЯ 6341656 звв2 звв3 | АО-59121 цососслаелОсАравАА доосдОслосровавос 434-456 звв4 3665 АО-БО122 ААослОовосусслослу р осАосолевовловогу 1348-1370 зв звву | АО-59123 цу рослоссувосувАсА досуодессдоссосаАле 1296-1918 3668 3669 АО-59124 ЦО СсАААААрасАСАОСА дослувосслусусовоо 1635-1657 3670 зву АО-БО125 оСАсАЛАСАВОвуСОСАО рлОвАсАСАСОСОрСуВ 872-894 3672 3673 АО-59126 МАЛАСувоссАЧОсАЛОС ОАЧОсААОВОАСАВИГу 1481-1503 3674 зв75 | Ар-59127 у лоссувесуллелосА дослусрулеослеавус 1299-1921 3676 зв77 | дО-59128 оосувоАеосувОвсосА ДО ососАсАвАСуССАОО 1791-1813 3678 3679 АО-59129 АЛАСАСОвуСОСАОСОО С ЯАОВАЗАСАСОСОСу 875-897 зв8о звв1 | др-59130 цесдесосуволеосуво ДАсАсАСуСсАооеСООС 1786-1808
Результати цих аналізів іп міго наведені у таблиці 16. У таблиці 16 також вказано цільові види кожної з 5івМА.
Таблиця 16
Результати функціональних аналізів крабоїда макаки-крабоїда Нерзр дуплекса види середн. середн. середн. | середн. | середн. | середн.
АО-58848 | М/В/ВП/Н | 21/23 | 131,6. | 176,0 | 104,4 | 128,0
Ар-58849| н/Вп | 21/23 105,0
Ар-58850| н/Ап | 21/23 103,4 1112 | нд. | 622 | 31,3 | 720
Ар-Ба8Б1| н/Апо | 21/23 104,7 | нд. | 40,7 | 86 | 813
АО-58852| Н/Вп 21/23 | 1081 103,3 | 111,9 | 101,1 128,8 129,0
Ар-58853| н/Вп | 21/23
Таблиця 16
Результати функціональних аналізів тині ж Гн ГІ крабоїда макаки-крабоїда Нерзр
АО-5ВО56| нН/Ап о |21/23| 741 | 90,6 | 846 | 826 | 224 | 30,7 | 87 | 333
АО-5В857| нН/Ап о |21/23| 64,7 | 914 | 623 | 871 | 220 | 31,6 | 98 | 1063
АО-5ВВ75| нН/Ап о |21/23| 80,7 | 88,7 | 78,6 | 97,9 | 48,6 | 736 | 612 | 906
АО-58883| нН/Вп |21/23| 80,4 | 69,9 | 757 | 80,3 | 31,8 | 25,8 | 123 | 63,0
АОр-58888| нН/Вп |21/23| 902 | 69,9 | 694 | 856 | 46,9 | 450 | 166 | 720
АО-59095| М/В/А/Н|ТОтег| 88,9 | нд. | 132,8 | нд. | 48,93 | 974 | 54,3 | 990
АО-59096|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 95,5 | нд. | 90,5 | нд. | 105,7 | 138,6 | 131,4 | 120,7
АО-59097|М/В/А/Н|ТОтег| 92,5 | нд. | 842 | нд. | 750 | нд. | 94,7 | 1085
АОр-59098|М/В/А/Н|ТОтег| 84,0 | нд. | 87,7 | нд. | 109,9 | нд. / 130,0 | 873
Ар-59099| М/В/Ап/Н|1Отег| 89,7 | нд. | 900 | нд. | 778 | 854 | 468 | 749
Ар-БОТ00|М/В/Ап/Н|ТОтег| 84,8 | нд. | 1443 | нд. | 706 | 1081 | 91,5 | 117,6
Ар-БОТО1|Мм/В/Ап/Н|ТОтег| 79,0 | нд. | 103,8 | нд. | 898 | 102,9 / 1242 | 107,0
Ар-Б9102|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 85,9 | нд. | 100,6 | нд. | 722 | 68,5 | 87,9 | 951
Ар-Б9103|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 86,0 | нд. | 91.1 | нд. | 930 | 81,3 | 130,0 | 960
Ар-59104|М/В/Ап/Н|1Отег| 92,6 | нд. | 96,9 | нд. | 949 | 914 | 1244 | 831
Ар-БО1О5|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 48,9 | нд. | 101,7 | нд. | 184 | 48,9 | 170 | 347
АО-БОТО6|М/В/Ап/Н|ТОтег| 63,2 | нд. | 76,7 | нд. | 285,5 | 40,7 | 28,6 | 464
АО-5Б9107|М/В/А/Н|ТОтес| 71,4 | нд. | 68,7 | нд. | 371 | 453 | 26,8 | 636
Ар-Б9108|М/В/АЛ/Н|ТОтес| 70,7 | нд. | 851 | нд. | 899 | 848 | 139,2 | 101,7
Ар-59109|М/В/Ап/Н|ї1Отег| 86,1 | нд. | 834 | нд. | 849 | 962 | 131,7 | 86,7
Ар-БО110|Мм/В/Ап/Н|ТОтег| 70,8 | нд. | 119,7 | нд. | 38,5 | 604 / 674 | 803
Ар-БО111|Мм/в/лп/Н|ТОтег| 66,1 | нд. | 76,5 | нд. | 522 | 610 | 69,7 | 876
Ар-Б9112|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 71,2 | нд. | 80,2 | нд. | 912 | 834 | 1274 | 890
Ар-Б9113|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 67,0 | нд. | 77,8 | нд. | 491 | 590 / 66,8 | 914
Ар-59114|М/В/Ап/Н|1Отег| 81,7 | нд. | 75,3 | нд. | 96,3 | 88,0 | 129,6 | 724
Ар-БО115|М/В/Ап/Н|ТОтег| 40,4 | нд. | 696 | нд. | 196 | 357 | 99 | 169 сАО-Б9116|Мм/в/Аи/Н|ТОтег| 72,2 | нд. | 78,3 | нд. | 55,5 | 778 | 701 | 107,8
Таблиця 16
Результати функціональних аналізів в нн ши (ер крабоїда макаки-крабоїда Нерзр
АО-Б9117|М/В/АЛ/Н|ТОтес| 70,7 | нд. | 75,6 | нд. | 758 | 749 | 125,0 | 103,5
Ар-59118|М/В/Ап/Н|1Отег| 68,8 | нд. | 759 | нд. | 814 | 821 | 1141 | 89,7
Ар-59119|М/В/Ап/Н|ТОтег| 64,9 | нд. | 86,5 | нд. | 851 | 125.1 | 1228 | 124,8
АО-59120|М/В/Ап/Н|ТОтег| 63,5 | нд. | 751 | нд. | 29,9 | 520 | 161 | 5
Ар-Б9121|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 67,6 | нд. | 720 | нд. | 88,8 | 774 | 108,0 | 10311
Ар-59122|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 60,2 | нд. | 623 | нд. | 251 | 453 | 16,2 | 548
Ар-59123|М/В/Ап/Н|1Отег| 68,6 | нд. | 108.2 | нд. | 592 | 846 | 800 | 97,7
Ар-59124|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 47,5 | нд. | 56,5 | нд. | 23,9 | 400 | 98 | 1859
АО-59125|М/В/АИ/Н|ТОтег| 45,4 | нд. | 472 | нд. | 152 | 40,7 | 14,7 | 51
АО-59126|М/В/АЛ/Н|ТОтег| 64,3 | нд. | 746 | нд. | 51,6 | 571 | 355 | 544
АО-59127|М/В/А/Н|ТОтег| 103,4 | нд. | 105,8 | нд. | 940 | 156.4 | 135,9 | 113,7
Ар-59128| М/В/Ап/Н|1Отег| 1024 | нд. | 814 | нд. | 663 | 895,3 | 602 | 749
АО-59129|М/В/А/Н|ТОтег| 41,3 | нд. | 38,8 | нд. | 179 | 414 | 86 | 126 оАО-59130|Мм/В/Ап/Н|ТОтег| 58,3 | нд. | 80,8 | нд. | 949 | 78,3 | 106,7 | 880
У таблиці 17 показані ІСсоо вибраних дуплексів 5ікМА АГА5БІ1. ІСзо визначали у результаті нокдауну АГА5І, що ендогенно експресується, у клітинній лінії НерзВ через 24 години після трансфекції кожного модифікованого АГА5б1 дуплекса 5ікМА (див. таблицю 14). Щонайменше сім дуплексів, зокрема АО-58882, АО-58878, АО-58886, АО-58877, АО-59115, АО-58856 та АО- 59129, незмінно проявляли ІСсо менше від 0,1 нм, вказуючи на те, що ці дуплекси були особливо ефективними у пригніченні експресії АГ А5Б1.
Таблиця 17
ІСво окремих дуплексів вік МА АГАЗІ1 111111 А0-Б5Я26 | 777777771717171717лндо | 77777771 1014С1 111111 АВ-БЯЙ | 777777171717нд.о | 77777771 1971111
Приклад 11. Активність АГ А5ЗІ1-СаїЇМАс у мишачій моделі з індукцією АІР фенобарбіталом
Мишачу модель АІР використовували для дослідження ефекту 5ікМА, яка являла собою кон'югат АГАБІ1-заіМАс. 5ікМА характеризувалася послідовністю дуплекса АЮ-58632 (див. таблицю 20).
Таблиця 20
Послідовності дуплекса АЮ-58632 з БікМА АГ АБІ1
ЗЕОІЮ | 5ЕОЮ | Цільові сайти . . . .
МО: МО: (анти- антисенсової Назва Сенсова послідовність Антисенсова послідовність й .| дуплекса (5-3) (5-3) сенсова) | сенсова) | послІДОВНОСТІ
Й Й сивзазАтастастстцтста | азАїздАгастайтдадасАтсиї зо |ф 50 873-895 |АОЗВ632 |) юртстшиев сити
Мишей з АІР не оброблювали (вихідний рівень) або їм вводили підшкірно на 1 день сольовий розчин або кон'югат АГ А51-саїЇМАс у кількості 20 мг/кг. На 2, З та 4 дні їх залишали необробленими (вихідний рівень) або їм вводили інтраперитонеально ін'єкції фенобарбіталу.
На 5 день забирали плазму та виміряли рівні АГА та РВО з використанням аналізу І С-М5. Як показано на Фіг.15, кон'югат АГАБІ-самАс знижував утворення АГА та РВО у плазмі приблизно на 84 та 8095 відповідно. За даними результатами видно, що обробка кон'югатом
АЇ А5З1-СаІМАс була ефективною у попередженні підвищень рівнів як АГА, так і РВО у плазмі, пов'язаних з індукованими фенобарбіталом гострими приступами у цій тваринній моделі АЇІР.
Приклад 12. Додаткові 5іеєМА, які націлені на АГАБІ та інгібують експресію АГ А5Б1
Конструювали модифіковані послідовності 5іКЕМА, які націлюють 5зікМА АГАБ1, та одержували їх, як описано у прикладі 2. Послідовності наведені у таблиці 18. Активність іп міго модифікованих дуплексів досліджували, як описано нижче.
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини зЕС о ЗО о Назва Антисенсова послідовність анисеносвої
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884
САСИСАААХОСОСОВООЄВИ | ААСААСАСАСАООВССИ 3685 3686 | АО-59453 ратат сатат 402-420 3687 зв88 | АО-59395 ВАЛАЛАААСОвАОСАВААА ССО САОСААОВОЧОГО 949-967
СОАААСАасССаТасАСИСИ | ААЛОСОССОВСАОСООС 3689 3690 | АО-59477 патат сатат 1242-1260
ОВОСОСАОСООСООСАДОИ | ОСООСААСААдСаАОСАСАС 3691 3692 |АО-59492 | Д атат датат 882-900
АСАШСПОАСООССААОСАА | АОШИ,СООССАСООАдаАдОС 3693 3694 | АО-59361 уатат уатат 1992-2010
ПООСОСОвпАОСАСАСССОЇ | ОАСОСОСОСААОСАСАСА 3695 3696 | АО-59462 датат датат 1711-1729 есроссовасОсАОСООС | ОБААСАОпАдаСсСАасСАс 3697 3698 |АО-59433 | Д атат Сатат 1739-1757
АОСОСААСООСАААСИСА | АОСАСОООШСАСОСОССОЯС 3699 3700 | АО-59424 цатат уатат 1851-1869
ПАСА АСОАСИАА | ШШОШАСОАВООССАСААА 3701 3702 Ар-59414 датат датат 1183-1201 свососоваАдсасвИАСІ ОБОАСССОССААСАСААС 3703 3704 | АО-59539 | Д атат Сатат 1679-1697 сраОСсАсоСсоваасСАсО| сОАСОСаСАССАСАСОСАСА 3705 3706 | АО-59400 датат Сатат 1070-1088
Свв асССААОСАСИС | ОБАВОСАООВасССАСААА 3707 3708 | АО-59551 датат сатат 1273-1291 3709 3710. | дДО-59482 АОЛОССуОСОАААААСАСА пекар улесАесАНо 1942-1960
САСБИОСАПИССАААААОва | ШССАОООООСасСАОвАСИ 3711 3712 АОр-59448 датат сатат 1629-1647 соСаСсаапАОССОСпААСА | СИСООСАааАдОССасАСА 3713 3714 АОр-59392 сатат сатат 1800-1818
САСОШОСАААСААСАЦОС | АССАОВОШСОООСАААСИ 3715 3716 АОр-59469 ратат сатат 1141-1159
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884 11111111 фАатат171777171717111111АаТат1111111111111111 1111
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884 11111111 рбатат/7777777177717111сатат711111|Ї1111
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884 11111111 рбатат/77777771717171111сатат/77171111
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884
Таблиця 18
Модифіковані послідовності одиночних ниток та дуплексів АГА5Б1 людини зЕС о ЗО о Назва Антисенсова послідовність антисеноової
МО: МО: (анти-| дуплекса |Сенсова послідовність (5-37) (5-3) послідовності (сенсова) | сенсова) ММ 0006884 111111рвбатат777777111111111 (АаТат7/7711С Її
ОаСОпАААССИСАасСАса | асСсООвСсОвАсСаООСАас
ССАСССАСОЯСОИОСОВОСа| СССАСАСАСССООСИСИОС аСасСАСОААОСАСИАС | СООАСОСАООАСОССАСС
ООСОССАССОАСАЦОСЦИи | АААСААЛХОСОЛДИа Са САСА
ОААДОаСсасса,ассавАаОсасі сасалосасса,ааСассОи
ООААСОАСОАААОШССА | АОССААОООАСОАЗа ОСС ваАссСаСОваАССССИ | АЗИСОССИССАаСАСИацвОс
АО-59504 СОДА усАСрОААСС смола ОсАААОдАОВ
СССООАСААСОайСААСОА | СОСОООССССООСБОССОа
ООООАДАААСОВИСААССа | ССОСОШСАСАСОООШААА спасоосасСсассА9асАсС | свписвасаасСсаААасСА равАССССОССОСОасСи | ААСССОСАСадАсавсОсс
СОСОАОАООдА,ааСса7сса | ССОассСассСООААОАОАСА расСсСССАССССИСАСС | ОсСеОвСАХ,асасОвСе7Тсцивс доссавесаоОвОаССсСАС| АСОСИССАСАССОССССА
СОАОАСОАААААСАОАдОСІ ФААСОАОВОООШООАСОАОА
Іп міго активність 5ікМА у пригніченні тЕМА АГА5І1 досліджували у скринінгу разової дози у клітинах НерзВ, які трансфікували з використанням І іроїесіатіпе2000 як засобу трансфекції.
Експерименти з разовою дозою виконували за концентрації дуплекса 10 нМ та аналізували за допомогою аналізу з розгалуженою ДНК (БОМА). Результати показані у таблиці 19 та виражені у вигляді відсотка ТЕМА, що залишалася.
Таблиця 19
Пригнічення ткМА АГАБІ1, визначене аналізом з ОМА 96 ТАМА, що залишалася
АО-59453
АО-59395
Ар-59477
Ар-59492
АО-59361
Ар-59462
АО-59433
АО-59424
Ар-59414
АО-59539
Таблиця 19
Пригнічення ткМА АГАБІ1, визначене аналізом з ОМА
Таблиця 19
Пригнічення ткМА АГАБІ1, визначене аналізом з ОМА пить: МИ ПО Я: ПОООООООННЯ КОН Ж ПО 111111 А-БЯЗЯЯ 7 Ї77777777771111п2491111111111119671 1111111 АЮ-БЯЮЄ | 7777777777711285.........::/У|. ОЯ777777171717111110671
Таблиця 19
Пригнічення ткМА АГАБІ1, визначене аналізом з ОМА пить: ВИ ПОЕТ ООН КОН Ж КО 11111 АЮ-БЯЗВІ 7 Ї77777777777114031 11111199 111111 АЮ-БЯВЯ ЇЇ 6бо0И721 111111 АЮ-БЯБУЯ |! 7777777777716061111Ї11111111в1
Таблиця 19
Пригнічення ткМА АГАБІ1, визначене аналізом з ОМА 11111115 |Ї77777777777116161111111Ї1111111111116871 111111 Ар-БЯЯМЮЄ | 77777777777л6447777/Ї77777777711111901 111115 | 77777777777/Дл669111Ї11111111111291 11111 АЮ-БЯБУЇ 7! 68711Ї111111111901 пить: Е:: НИ ПО: ТК ОО КОН: Ж: ПО 111111 Ар-БЯЯМ3 7 |Ї777777777779381 11111190
Таблиця 19
Пригнічення ткМА АГАБІ1, визначене аналізом з ОМА
Двісті тридцять два дуплекси, які були досліджені, різною мірою пригнічували теМА АГАБ1 у цьому аналізі разової дози. Згідно з цим аналізом, щонайменше чотири з дуплексів (АЮО-59453,
Ар-59395, АЮ-59477 та АО-59492) пригнічували теМА АГАЗІ1 на 8595 або більше, 39 з дуплексів пригнічували тЕеМА АГАЗІ на 8095 або більше, 101 з дуплексів пригнічували тЕеЕМА АГАЗІ на 7095 або більше, та 152 з дуплексів пригнічували теМА АГАБІ на 5095 або більше. На противагу, деякі дуплекси не характеризувалися помітним пригніченням у даному аналізі.
Приклад 13. Дозочутливе інгібування попередників порфіринів АГА та РВО за допомогою 5ІіВМА АГ АБІ1
Дозочутливі ефекти зікМА АГА5БІ досліджували у мишачій моделі А!ІР (див. приклад 5). У цій моделі показана «3095 залишкова активність РВОЮ, «2-кратне підвищення вихідних рівнів АГА та РВС, -30-100-кратне підвищення рівнів АГА та РВО після індукції ін'єкціями фенобарбіталу раз на день протягом 3-4 днів. У більш старих тварин спостерігалася дегенерація аксонів та порушена рухова функція. 5ІКМА АГАЗІ1, використовувана у цьому прикладі, являла собою дуплекс АЮ-53558 у складі
АЕ11. На 1 день мишам вводили 1 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,1 мг/кг або 0,05 мг/кг 5івМА АГГАБІ1 або контроль ГОШС АЮ-1955 шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Вводили три ін'єкції фенобарбіталу (1 ін'єкція на добу на 2, З та 4 дні) для індукції АГА5І у печінці та попередників порфірину, АГА та
РВО. Зразки плазми та нічної сечі збирали на 5 день, а рівні метаболітів виміряли за допомогою
ЇС-М5. Вихідні рівні АГА та РВО виміряли перед першою обробкою на 1 день. Результати показані на Фіг. 16. вікМА АГА5БІ інгібувала рівні АГА та РВО дозозалежним чином. Інгібіторний ефект на рівні АГА у плазмі спостерігали у дозах вікМА АГА5БІ до 0,05 мг/кг, а інгібіторний ефект на рівні РВО у плазмі відзначали у дозах 5ікМА до 0,1 мг/кг.
Приклад 14. Стійке інгібування попередників порфіринів АГА та РВО за допомогою 5ікМА
АЇ АБІ1
Стійкість ефектів БікМА АГА5БІ досліджували у мишачій моделі А!ІР (див. приклад 5). БіІКМА
АГ А5І, використовувана у цьому прикладі, являла собою дуплекс АЮ-53558 у складі АЕ11.
Схема експерименту та результати цього експерименту показані на Фіг. 17. На 1 день мишам вводили 1 мг/кг 5БіеМА АГАБІ1 або контроль ГОС АО-1955 шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Три
Зо ін'єкції фенобарбіталу вводили на 0 тижні (1 ін'єкція у день на 2, З та 4 дні), 2 тижні (1 ін'єкція на день на 15, 16 та 17 дні) та 4 тижні (1 ін'єкція на день на 29, 30 та 31 дні) для індукції АГА5І1 у печінці та попередників порфіринів АГА та РВО. Зразки плазми та нічної сечі збирали на 5, 18 та 32 дні, а рівні метаболітів виміряли за допомогою І С-М5. Вихідні рівні АГА та РВО виміряли перед першою обробкою на 1 день.
Як показано на Фіг. 17, вікМА АГА5І1 здійснювала стійкий ефект у зниженні рівнів АГА та
РВО у плазмі. Введення 5ікМА АГА5БІ1 пригнічувало рівні АГА та РВО у плазмі щонайменше протягом 2 тижнів. З цих результатів видно, що 5ікМА АГАБІ є ефективним лікарським препаратом для зниження підвищених рівнів АГА та РВО і, таким чином, може використовуватися у профілактиці, наприклад, для зниження хронічно підвищених рівнів АГА та
РВО та для попередження рецидивуючих приступів порфірії.
Приклад 15. вікМА АГА5БІ1 забезпечує більш швидке настання дії порівняно з лікуванням геміном
Ефекти обробки зікМА АГА5БІ1 порівнювали з ефектами обробки геміном у мишачій моделі
АІР (див. приклад 5). БікМА АГАБІ, використовувана у цьому прикладі, являла собою дуплекс
Ар-53558 у складі АЕ11. Схема експерименту та результати цього експерименту показані на
Фіг. 18. Фенобарбітал (РВ) та діетилдитіокарбамат (00С) вводили на 1, 2 та З дні. ООС являє собою інший індуктор р450, який, як і фенобарбітал, підвищує потребу у гемі та сприяє продовженню індукції метаболітів АГ А/РВО.
Гемін у дозі 4 мг/кг, віКМА АГАБІ у дозі 2 мг/кг або контрольний лікарський препарат вводили внутрішньовенно через 8 годин після останньої дози РВ та ОС.
Як показано на Фіг. 18, наставання дії лікарського препарату було більш швидким під час лікування 5ікМА АГА5БІ1 порівняно з лікуванням геміном. Швидке зниження рівнів АГА та РВО під час лікування 5ікМА вказує на те, що 5ікМА є ефективним лікарським препаратом для лікування гострих приступів, оскільки очікується, що швидке покращення клінічних симптомів буде супроводжуватися зниженням рівнів АГА та РВО.
Приклад 16. Ефекти АО-58632 на основі кон'югату саіІМАс з 5ікМА АГАБІ1
Ар-58632 являє собою дуплекс з 21/23 нуклеотидів, розкритих у прикладі 11. АЮ-58632 націлений на транскрипт людини ММ 000688.4, а також є крос-реактивним стосовно ткМА- транскриптів мишей, щурів та макак-крабоїдів. АО-58632 був єдиним крос-реактивним дуплексом з 21/23 нуклеотидів, ідентифікованим у результаті скринінгу приблизно 45 сполук.
Додаткові експерименти з цим дуплексом описані у даному прикладі.
Дозозалежні ефекти АО-58632 у пригніченні тЕМА АГАБІ1
У щурів досліджували дозозалежний ефект АО-58632 у пригніченні тЕКМА АГАБІ1 відносно тЕМА САРОН. Досліджували дози 30 мг/кг, 10 мг/кг та З мг/кг. Рівні ТЕМА АГА5І1 виміряли у печінці через 72 години після останньої дози. АО-58632, порівняно з контролем РВ5, пригнічував тЕМА АГАБІ дозозалежним чином (див. Фіг. 19). АО-58632 характеризувався разовою дозою ЕЮзо приблизно 10 мг/кг.
Ефекти АО-58632 у щурячій моделі АІР
Дозозалежний ефект кон'югату АЮ-58632 на основі (самМАс з 5ікМА АГАБбБІ додатково досліджували у щурячій моделі АЇІР. У цій моделі звікМА у ЇМР використовували для нокдауну рівня РВОО виключно у печінці до індукції потреби у гемі фенобарбіталом. Щуряча модель АЇІР демонструє тимчасовий нокдаун зікМА РВООЮ у печінці, характеризується «1595 залишковою активністю теМА РВОО та демонструє приблизно 10-50-кратне підвищення рівнів АГА та РВО у разі індукції добовою ін'єкцією фенобарбіталу протягом трьох днів.
Зо Схема експерименту показана на Фіг. 20. Досліджували чотири групи щурів. Одну групу оброблювали тільки фенобарбіталом (РВ) у вказані часові точки. Другу групу оброблювали фенобарбіталом та 5ікМА порфобіліногендезамінази (РВОЮБ). Третя група одержувала фенобарбітал, бікМА РВОЮ та дозу у 30 мг/кг бікМА АГА5БІ. Четверта група одержувала фенобарбітал, звікМА РВОО та дозу у 10 мг/кг БвікМА АГ АБ. Як показано на фіг. 20, зівМА РВС О вводили внутрішньовенно на 1 день. вікМА АГАБІ з (за!ймМАс вводили на 4 день. Ін'єкції фенобарбіталу вводили на 4, 5, 6 та 7 дні. Сечу збирали протягом 24-часового періоду, починаючи на 7 день та закінчуючи на 8 день. Рівні тКМА РВОЮО, теМА САРОН та ткМА
АЇ АБ5Б-1 оцінювали на 8 день за допомогою аналізу з БОМА. Рівні РВО та АГА у сечі визначали за допомогою І С-М5.
Результати за тЕМА показані на Фіг. 21. віКМА РВОО знижувала рівень тЕМА РВОО, але не знижувала рівень тЕМА АГАБІ1. 5ікМА АГА5БІ1 знижувала рівні тпЕМА АГА5БІ1 дозозалежним чином (див. Фіг. 21). Результати за рівнями АГА та РВО показані на Фіг. 22. вівМА АГАБІ1 знижувала рівні АГА та РВО дозозалежним чином (див. Фіг. 22).
Приклад 17. Введення роздрібнених доз АЮ-58632
Ефективність кон'югату СаіїМАс з вівМмА АГАБІ АО-58632 досліджували у двох окремих парадигмах з введенням роздрібнених доз. Для кожного з цих досліджень використовували самок щурів лінії Зргадне бам/еу. Щурів поміщали у СІ К (кімната зі світловим циклом, у якій протягом 12 годин світло увімкнене та протягом 12 годин світло вимкнене) та виводили з експерименту через 72 години після останньої ін'єкції. Рівні ТЕМА АГАБбІ1 та САРОН у печінці виміряли за допомогою аналізу з розгалуженою ДНК (БОМА).
Парадигма п'яти добових доз проти разової болюсної дози
У першій парадигмі групам щурів вводили або п'ять доз зівмМА (по одній дозі кожний день), або разову болюсну дозу, кожна містила таку ж загальну концентрацію, як і сума з п'яти окремих доз. Зокрема, щурів закріпляли за однією з наступних умов обробки: (1) підшкірна ін'єкція по 6 мг/кг вівМА раз на день протягом п'яти днів, (2) підшкірна ін'єкція по 2 мг/кг 5івМА раз на день протягом п'яти днів, (3) підшкірна ін'єкція по 1 мг/кг вівМА раз на день протягом п'яти днів, (4) підшкірна ін'єкція разової болюсної дози з 30 мг/кг зівМА, (5) підшкірна ін'єкція разової болюсної дози з 10 мг/кг зівМА, (6) підшкірна ін'єкція разової болюсної дози з 5 мг/кг зівМА або (7) контрольний лікарський препарат, що являв собою РВ5. бо Результати показані на Фіг. 23. У цій парадигмі разова болюсна доза 5івМА здійснювала більш значне пригнічення тАМА АГ АБ, ніж повторне введення доз тієї ж концентрації віВМА протягом п'яти днів. Це було справедливо для всіх вивчених доз.
Введення дози раз на тиждень протягом чотирьох тижнів
У другій парадигмі щурам вводили підшкірні ін'єкції вікМА в одній з трьох доз (10 мг/кг, 5 мг/кг або 2,5 мг/кг) раз на тиждень протягом чотирьох тижнів. Контрольна група одержувала ін'єкції РВ5.
Результати показані на Фіг. 24. Порівняно з введенням разової дози введення чотирьох доз раз на тиждень по 10 мг/кг підвищувало досяжний максимальний нокдаун (ЕюЮзо становить 10 мг/кг у разовій дозі). На відміну від цього введення декількох доз по 5 та 2,5 мг/кг на тиждень у цій парадигмі не підвищувало сайленсинг.
Приклад 18. Ідентифікація та дослідження 5ікМА АГА5БІ з більш короткими сенсовою та антисенсовою нитками
Додаткові експерименти проводили для дослідження ефектів укорочення дуплексів вікМмА до 19-19 нуклеотидів. Були виявлені п'ять додаткових нових крос-реактивних дуплексів з 19-19 нуклеотидів, які зв'язуються з теЕМА-транскриптами АГА5БІ1 людини (п) (ММ 000688.4), макаки- резуса (гп) (ХМ 001090440.2), миші (т) (ММ 020559.2) та щура (г) (ММ 024484.2). Жоден з цих дуплексів не характеризувався такими ж гарними результатами, як АО-58632 з 21/23 нуклеотидів (див. Фіг. 25).
Досліджували ефекти модифікації довжини та виступаючих кінців стосовно двох кращих дуплексів з 19-19 нуклеотидів (А0-59115 та АО-59125) (ФігМ.26б та 27). Модифіковані послідовності показані у таблиці 21.
Таблиця 21
Послідовності для оцінювання довжини/виступаючого кінця кращих двох дуплексів з 19-19 нуклеотидів
ЗЕОІЮ ши Цільові сайти Крос- | Висту-
МО: (анти- антисенсової воктиВ- таючнй Назва (ІСенсова послідовність Антисенсова (АБ) (сенсо- сенсо- послідовності р ність кінець дуплекса (5-3) послідовність (5-3) ва) |та) | ММ 0006884 й
Агїзазагастист сист азАїздАтастайтиАдас 4172 | 4173 877-895 пП/п/т/г | 19/19 | АО-59115 ашсцлСтИя 96 АЦСвИивИи 4174 | 4175 875-895 пП/пп/т/г | 19/21 | АЮ-600О90 ауєсутстий ов АІС ис 4176 | 4177 877-895 МО он 19/21 | АЮО-60091 ауєсутстий ов АІС тваза сивазАТастасти тися азАгдаАтастайаА ас 4178 | 4179 873-895 п/лит/г | 21/23 | АО-58632 иСташецтстивтов | Аіслеусвиво во 81) 875895 |МСОН' | 2123 |АО-б0092 | старіти ов | АісісуМОсвава
Й питплтит | теле |до-ветго | СивазАТастаст сі изАїзастайтдАлсас 4182 | 4183 875-893 пигпит/г | 19/19 | АО-59129 Сеат 96 у лецввцес сивазАГТастасти тися изАїзастатдАаАїсас 4184 | 4185 873-893 П/гпит/г | 19/21 | АО-60093 устауєсцтаАй ов (Леви к сивазАГТастасти тися изАїзастатдАаАїсас 4186 | 4187 875-893 МОН" | 19/21 | АО-60094 устауєсцтаАй ов (лети єсвава вв я83 871893 |пмт 21/23 | АО-60095 | укстсавсютадн ов. | Ост вдви
СтвазстаАтастастасі | изАїзастайтдА ща їсас язо |я91 | 871-893 21/23 |АО-60096 || устав тюАн ов | Ше 95о5с "Некомплементарний виступаючий кінець
Виступаючі кінці підвищували ефективність. Вони також забезпечували додаткову похідну послідовність (АЮ-60489, який був заснований на АЮО-60095) для додаткових досліджень зв'язку структура-активність (ЗАК) (1 помилково спарена основа у положенні 23 гризуна).
Приклад 19. Ефекти АОЮ-60489 та АО-58632 на основі кон'югатів аіМАс з 5вікМА АГА5БІ1
Досліджували ефекти додаткового дуплекса АЮ-60489 на основі кон'югату СафмАс з вікМА
Зо АГА5БІ та порівнювали їх з ефектами АЮ-58632. Послідовності таких дуплексів показані у таблиці 22А. АЮ-60489 містить одну помилкову спарену основу порівняно з тЕМА АГАБ1 гризуна на 3'-кінці антисенсової нитки. Таким чином, у разі якщо АО-58632 повністю комплементарний послідовностям людини, макаки-крабоїда, миші та щура, то А0-60489 повністю комплементарний тільки послідовностям людини та макаки-крабоїда.
Таблиця 22А
Послідовності дуплексів АЮО-58632 та АО-60489 з вікМА АГА5БІ1
ЗЕО І | ЗБЕО ІО | Цільові сайти
МО: МО: антисенсової | Назва /(|Сенсова послідовність (5'- Антисенсова (сенсо- | (анти- | послідовності | дуплекса 3) послідовність (5-37) ва) |сенсова) ММ 000688.4
СствазАтастастстисСтист | азАїздАтастайтдАтдасаАїс
Ствазстайтастасттетист| изАїзастайдагдАтсасигс
Пригнічення тКМА АГСАБІ показане на Фіг.28. Порівняно з А0-58632 АЮО-60489 забезпечував більш ефективне пригнічення за З мг/кг та 10 мг/кг та характеризувався приблизно двократним покращенням ЕЮ5О. Разова доза ЕО5О АО-60489 становила приблизно 5 мг/кг.
Приклад 20. Ефекти АЮ-60489 та АО-58632 на основі кон'югатів сзаіМАс з 5вікМА АГА5І1 у дослідженнях на відмінних від людини приматах
Ефективність АЮО-58632 та АО-60489 у пригніченні тЕМА у печінці досліджували у відмінних від людини приматів. Схема експерименту показана на Фіг. 29. Дози 5іеМА (5 мг/кг, 2,5 мг/кг або 1,25 мг/кг) або контролю РВ5З в об'ємі 2 мл/кг вводили підшкірно кожний день протягом 5 днів, потім кожні 2 дні протягом З тижнів. Сайленсинг тк МА АГА5БІ1 оцінювали у тканині печінки, одержаній у результаті біопсії печінки на 15 день. Біопсію брали після забору сироватки та до введення дози 10 (див. Фіг. 29).
Зразки сироватки для способу визначення позаклітинної РНК у крові (СЕКО) (див. приклад 21) збирали на -10, -3, 7, 15, 23, 31 та 43 дні. Сироватку збирали для біохімічного аналізу крові на -3, 6, 30 та 43 дні. Біохімічний аналіз включав оцінку рівнів аланінамінотрансферази (АЇГТ), аспартатамінотрансферази (А5Т) та лужної фосфатази (АЇ Р).
Ар-58632 та АО-60489 пригнічували рівні тЕМА АГАФБІ1 у печінці дозозалежним чином (див.
Фіг. 30). АО-60489 характеризувався більш високою ефективністю, ніж АЮ-58632. Наприклад, у найменшій вивченій дозі (1,25 мг/кг) АЮ-60489 пригнічував відносний транскрипт АГАБІ на приблизно 4295 від контрольного рівня, у той час як АЮО-58632 характеризувався незначним пригніченням у цій дозі.За 2,5 мг/кг АЮ-60489 пригнічував відносний транскрипт АГА5БІ на приблизно 2695 від контрольного рівня, у той час як АЮО-58632 пригнічував відносний транскрипт
АГ А5БІ на приблизно 6495 від контрольного рівня. За 5 мг/кг АЮ-60489 пригнічував відносний транскрипт АГА5І1 на приблизно 2195 від контрольного рівня, а АЮ-58632 пригнічував відносний транскрипт АГА5БІ1 на приблизно 5595 від контрольного рівня.
Результати клінічної біохімії вказували, що тривалий нокдаун АГА5БІ за допомогою 5ікМА
АГА5БІ був безпечним та добре переносився. Підвищення рівнів АТ, А5Т або АГ Р відзначено не було.
Приклад 21. Ефекти АЮ-60489 та АО-58632 на основі кон'югатів саіМАс з зікМА АГАЗБІ1 у дослідженнях на відмінних від людини приматах, які оцінювали за допомогою аналізу СЕКО
Ефекти АЮ-60489 та АО-58632 на основі кон'югатів саМмАс з 5бікМА АГА5БІ оцінювали у відмінних від людини приматів за допомогою способу визначення позаклітинної РНК у крові (СЕКО). Цей спосіб описаний, наприклад, у ЗепадаїЇ, А. еї аІ. Оцапійайоп ої (і55це-5ресіїс Тагуеї депе тоашіаїйоп ивзіпуд сігсшацпуд КЕМА (постер, представлений 9 лютого 2012 р. на симпозіумі
Кеубіопе Сепе 5йепсіпд Бу 5таї! КЕМА5 (Ванкувер, 7-12 лютого, 2012 р.) та зепадаї, А. еї аї.
Тіввие-зресіїс депе в5іїепсіпд топігей іп сіксцайпо АМА, АМА, 20: 1-7, опублікованому у всесвітній мережі Інтернет 19 грудня 2013 р. Як показано на Фіг. 29, зразки сироватки для способу визначення позаклітинної РНК у крові (СЕКО) збирали на -10, -3, 7, 15, 23, 31 та 43 дні.
Для аналізу СЕКО зразки сироватки розморожували на льоду. 375-400 мкл 8 М ІСІ додавали до 3-3,5 мл сироватки в ультрацентрифужні (С) пробірки та інкубували за температури 4 "С протягом щонайменше 1 години. РВ5 додавали зверху кожної ОС пробірки, залишаючи приблизно 1 см сухого простору зверху, щоб попередити стиснення стінок пробірок під час обертання. Пробірки сушили з вилученням будь-якого конденсату внаслідок інкубації на льоду. Зразки завантажували у МС 55 Коїог під кришку та зразки центрифугували за 150000- 200000 уд протягом 100-120 хвилин. Супернатант вилучали з осаду. 1 мл тризолу додавали до осаду в ОС пробірці, пробірку перемішували на вортексі та вміст переносили у 1,5 мл мікроцентрифужну пробірку. У кожну пробірку додавали 200 мкл хлороформу та пробірку декілька разів перевертали дном догори для перемішування. За один раз одержували один зразок. Зразки центрифугували за 13000 об./хв. протягом 10-20 хвилин за 4 "С. Верхню водну фазу переносили у свіжу 1,5 мл пробірку (об'єм «500 мкл). Рівні об'єми 10095 ізопропанолу, 1 мкл лінійного акриламіду (47) та 1/10У об'єму ЗМ МаоАс з рН 5,5 або менше додавали до кожного зразку (здебільшого 500 мкл ізопропанолу та 50 мкл Маодс). Зразок центрифугували за 13000 об./хв. протягом 10 хвилин за 4 "С. Супернатанти відкладали. Осад промивали два рази охолодженим 7095 ЕН (500 мкл під час кожної промивки) та центрифугували за 13000 об./хв. протягом «5 хвилин за 4 "С після кожного промивання. Осаду дозволяли висохнути на повітрі протягом «5 хвилин та потім ресуспендували у 20 мкл МЕ Н2гО. 10 мкл використовували у реакції з СОМА. Ресуспендовану РНК зберігализа -80 "С.
Результати
Нокдаун тЕкМА у сироватці, як було оцінено за допомогою аналізу СЕКО, корелював з результатами, одержаними у результаті біопсії печінки. Див. Фіг. 31. Це є несподіваним результатом, оскільки АГА5І не є сироватковим білком. Аналіз СЕКО, наведений у даному документі, сприяє відслідковуванню ткМА АГАБІ1 у крові. Це має перевагу, наприклад, у тому, що рівні тЕМА АГА5БІ можна виміряти з часом без періодичних біопсій печінки, що було б технічно складним та дорогим.
Кінетику нокдауну ткМА визначали за допомогою результатів аналізу СЕКО. Див. Фіг. 32.
АО-60489 забезпечував більш ніж 5095 нокдаун навіть у дозі лише 1,25 мг/кг.
Приклад 22. Дослідження безпеки 5іеМА АГА5БІ1
Додаткові дослідження безпеки вказують на те, що тривалий нокдаун АГА5БІ1 є безпечним та добре переноситься.
Дослідження на відмінних від людини приматах
Як описано вище (див. приклад 20), у дослідженнях на відмінних від людини приматах підвищень рівнів АЇТ, А5Т або АГ Р після введення АЮ-60489 та АО-58632 не спостерігали.
Дослідження на щурах
На щурах протягом чотирьох тижнів проводили дослідження із застосуванням АО-58632. 5іКМА вводили кожний день протягом 5 днів по 10 мг/кг у перший тиждень, потім через день по 10 мг/кг протягом 2-4 тижнів дослідження. Загальний вплив становив 140 мг. Побічних клінічних ознак або змін ваги тіла не спостерігали. Змін, пов'язаних з досліджуваним препаратом, у параметрах крові або зсілості крові не спостерігали. Крім того, не спостерігали побічної гістопатологічної картини. Спостерігали мінімальну вакуолізацію у селезінці та мінімальний субкапсулярний фіброз у нирці.
Дослідження на мишах
У мишей ткМА Р4і50 оцінювали після нокдауну АГА5Б1. Спостерігали незначні дозозалежні підвищення Сур2р10 через 48 годин після введення складу МР з АГАБ1. Через 168 годин відбувалося повернення до норми.
Приклад 23. Ідентифікація додаткових ефективних 5ікМА АГА5БІ за допомогою досліджень зв'язку структура-активність
Дослідження зв'язку структура-активність (БАК), зокрема дослідження, описані в інших прикладах у даному документі, проводили для ідентифікації додаткових ефективних 5ікМА
АГ А5І, одержаних з таких, які вже були ідентифіковані, наприклад, АЮ-58632 та АО-60489.
Досліджували ефекти хімічних модифікацій. Хімічні модифікації включають 1) 2'-О-метил- проти 2-фтор-модифікацій, 2) зниження 2'Шї (2'-фтор-модифікації), 3) додавання РБ5 (фосфоротіосату), 4) використання внутрішніх аТ та/або 5) гліколь-нуклеїнові кислоти (ЗМА). Без прив'язки до теоріїмодифікації можуть підсилювати ефективність, наприклад, шляхом 1) кращого розкручування або підвищеного навантаження КІ5С або 2) кращого каталітичного захоплення цілі. Модифікації також можуть підсилювати стабільність таким чином, що сполуки можуть накопичуватися та функціонувати ефективніше у разі введення декількох доз.
Підвищену активність відносно інших дуплексів (наприклад, АЮ-58632 та/"або АО-60489) спостерігали у деяких випадках (див. таблицю 228), у той час як в інших випадках спостерігали подібну активність (див. таблицю 23) або знижену активність (таблиця 24). Ці випадки наведені лише як приклади на основі скринінгу більш ніж 150 5ікМА. У даному документі наведені додаткові приклади досліджень ЗАК.
Таблиця 228
Підвищена активність відносно вихідних сполук
ІСЬО Сенсова (від 5' до 3) Антисенсова (від 5' до 3)
Ар-58632.10 0017 сизазАтастаст сти тисСтарттст | азАїзаАтастайтаАвасА тс лети ОТо5 (вихідна) " ШТ 96 (ЗЕО ІЮ МО: 4192 иза (ЗЕО ІЮ МО: 4193
Й СсизазАтастАатсетиста Гсисайсийсиці. | азАїзаАтТастацдАтАТсАтТсисицисви ло-вовазл | 0004 196 (50 Ю МО: 4194 9 (ЗО 10 МО: 4195 нн
Ар-60489.3 0010 Ствазстаатастастлетистистацтецг | изАїзасташоААсасети Оу вихідна " ЧАТ 96 (5ЕО І МО: 4196 зази (ЗЕО ІО МО: 4197
АО-60879 4 0001 СтвазстаалйтастастатстистиСтАднп). | изАїзасташоАлїсасилсатТи ле
І ' ШтвсШтвиАїві 96 (ЗЕО І МО: 4198) | вздзи (ЗЕО ІЮ МО: 4199 "Число після десяткової крапкиу назві дуплекса у цій та інших таблицях стосується простосерійного номера виробу.
Таблиця 23
Подібна активність відносно вихідних сполук та підвищена стабільність
ІСЬО Сенсова (від 5' до 3) Антисенсова (від 5' до 3) ває» 100017 СсивазАтастаст сти истисСташте т сти От 96) азАтздАТтастатдАтдасАт ле и Шсв5и5а що ' (ЗЕО І МО: 4200) (ЗЕО ІЮ МО: 4201) (вихідна)
КЕ; 014 у5а5аадастистисСтисайсисимі 96 (ЗЕО 10) азАїздАтастацдАдаслсисицисвиво 608391 |" МО: 4202 ЗЕО ІЮ МО: 4203
Таблиця 24
Знижена активність відносно вихідних сполук
ІСЬО Сенсова (від 5' до 3) Антисенсова (від 5' до 3)
Ар-58632.10 0017 сизазАтастаст сти тисСтарттст | азАїзаАтастайтаАвасА тс лети ОТе5 (вихідна) " ШТ 96 (ЗЕО ІЮ МО: 4204 иза (ЗЕО ІЮ МО: 4205
АО-60886 1 0 801 сизазАтастатстиста Гсисайсийсиці. | азАїзаАцАдп)стайтдаАтдасАт лети
І ' 96 (ЗЕО ІЮ МО: 4206 Штезиза (ЗЕО ІЮ МО: 4207
Приклад 24. Іп міго дослідження зв'язку структура-активність АО-58632
Одержували АЮ-58632 та похідні БІКМА АО-58632 та деякі 5вікМА відслідковували іп міїго стосовно активності. Скорочення хімічних модифікацій наведені у таблиці 1.
Іп міго активність за 10 нМ та 0,1 нМ 5іеМА
Іп міго активність зікМА у пригніченні теЕМА АГАБІ досліджували у клітинах НерЗВ, які трансфікували з використанням (І іроїтесіатіпе2000 як засобу трансфекції. Експерименти проводили за вказаних концентрацій 5ікМА (наприклад, 0,1 нМ, 10 нМ) та аналізували за допомогою аналізу з розгалуженою ДНК (БОМА) через 24 години після трансфекції. Результати виражали у вигляді відсотка ТЕМА, що залишилася, відносно зікМА АО-1955, нецільової 5ікМА, яку використовували як негативний контроль.
Послідовності 5ікМА та результати іп міго дослідження наведені у таблиці 25, таблиці 26 та таблиці 27.
Таблиця 25
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-58632 та 5ікМА похідних АО-58632
ФЕОІЮ ши Цільові сайти Сенсова Антисенсова ІСередн в
МО: (анти- антисенсової Дуплекс" | послідовність (АБ) | 10 Середн. ЗО 01 (сенсова) сенсова послідовності (5-3) послідовність 10 НМ 01 нм НМ
ММ 000688.4 (5-3) НМ
Ао- піваомаіав азАїздАтТаєста!цє 4208 4209 873-895 586328 СЕСОВІСТШЯ. дАїдасАїстсШ | 11,79 12,70| 46,65 | 4,21 96 Ше5и5а до- СивазАгастаєі| азАївдАтастацйє 4210 4211 873-895 604051 тстисСтисСтацсі дАгдасАтсІтсШі | 15,61 4,491 63,49 | 10,51
І писСтиші 96 иШевива
Ар- сивазАГастіасєі азАТСТАТтаста 4212 4213 873-895 604111 тпІстисСтисСтацйсі Г9АгАТсСАТСІ с 15,04 16,13| 62,59 | 10,05
І цисицш 96 т Шгсвизо
Ар- сивазаадасти | азАаїСТАТастаиу 4214 4215 873-895 604171 стисСтстаиси | ДЗАГДАТСАТсІЛеЦІ 13,96 15,47| 6610 | 8,21
І исиці 96 Тиси
Ао- дзазаадасіи | азАї5сСтТАГастау 4216 4217 873-895 604231 стисСтстациси | ДЗАТДАТСАТІСОІ 12,59 13,03| 41,47 | 3,77
І исиці 96 т Шгсвизо
Ар- дзазаадасіи | азАї5сСтТАГастау 4218 4219 873-895 604232 стисСтстаиси | г9ЗАТДАТСАТІсОЦЇ 13,79 |3,38| 55,93 7,90
І исиці 96 Тиси
Ао- дзазаадасєсіи | азАїсСтТАГастау 4220 4221 873-895 60434 1 стисСтисайсии | ГЗАТДАТСАТсОІ 14,74 |2,76| 48,68 6,64
І сиц! 96 т Шгсвизо
Ар- дзазаадасіи | азАї5сСтТАГастау 4222 4223 873-895 604401 стисисацйсиис | ГДАТДАТСАТсІЛеЦІ 28,31 18,68| 77,01 3,99
І и 96 т Шгсвизо
Ао- дзазаададисі| азАїСТАтТастау 4224 4225 873-895 604001 исисаисцисии | ГДАгдДАїТсСАїТсІ ле 39,90 15,67) 99,64 8,58
І 96 т Шгсвизо
Ао- дзазаададиди!| азАїСТАтТастау 4226 4227 873-895 604061 сисайсиисиці | ДАгАТСАО ОЇ 56,06 |2,08| 95,83 | 17,01
І 96 т Шгсвизо
Ао- сивазаадасти | азАаїСТАТастаиу 4228 4229 873-895 604121 стисисайсцис | ДАгдДАСАСсШсИЦІ 43,09 12,23| 87,52 | 810
І и 96 Тиси
Ар- дзазаадасіи | азАї5сСтТАГастау 4230 4231 873-895 604181 стисисайсиис | ДАГДАТСАТсисиІ 65,84 | 7,751 108,07 | 21,88
І и 96 пШеви5о
Ар- дзазаадасіи | азАї5сСтТАГастау 4232 4233 873-895 604241 стисисайсиис | ДАГДАТСАТсисиці 45,51 |11,82І 84,40 | 10,69
І и 96 Шсви5о
Ар- дзазаадасіи | азАї5сСтТАГастау 4234 4235 873-895 604291 стисисацйсиис | ГДАГДАсАТсисиці 63,96 113,25| 81,21 1,96
І и 96 ис5и5О
Ар- дзазаадасіми | азАїБСТАгастацй 4236 4237 873-895 604351 стисисайсиис | ФАТДАїсАїсисии | 80,12 110,02І 95,33 | 23,09
І и 96 сива
Ао- дзазааєстасти | азАїСТАТастац 4238 4239 873-895 60444 1 стисисайсиис | дАТДАїсАїсисии | 63,29 117,48 97,07 8,04
І и 96 ис5и5О
Ар- озазаастАгсї | азАіСГАТастацй 4240 4241 873-895 60401 1 исиуисисайсии | дФАТДАїсАїсисии | 55,27 10,26! 109,06 | 4,23
І си! 96 сива
Ао- сивазаастАтс | азАїСТАтТастаи 4242 4243 873-895 604071 тистисисацси | ЗАТАїсАїсисии | 47,39 |1,88| 98,04 ) 22,58
І исиці 96 ис5и5О
Таблиця 25
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-58632 та 5ікМА похідних АО-58632
ЗЕО ІВ, дя «| Цільові сайти Антисенсова ІСередн ши (анти- антисенсової Дуплекс" послідовність (АБ) . зо Середн. | 500,1 (сенсова) сенсова послідовності (5-3) послідовність 10 НМ 01 нм НМ
ММ 000688.4 (5-3) НМ
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4244 4245 873-895 604131 стистисисацс | ФАТДАТсСАїсисии | 55,60 |11,65І 92,88 | 5,65
І сим 96 ис5и5О
Ао- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4246 4247 873-895 604191 стстатТсисац | дАгАїсАїсисии | 20,82 115,07! 57,82 | 8,31
І сиисиці 96 сива
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4248 4249 873-895 604251 стиситасСисаці дАгдАїсАїсисии | 35,58 113,30 73,46 | 10,91
І сиисиці 96 ис5и5О
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4250 4251 873-895 604301 стистисатсац)| дАгАїсАїсисии | 40,54 11,41| 81,87 | 11,23
І сиисиці 96 сива
Ао- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4252 4253 873-895 604361 стстисиасСаці дАгдАїсА сис | 60,12 |11,74|. 81,51 7.41
І сиисиці 96 ис5и5О
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4254 4255 873-895 604421 стистисисаАи) дАгдАїсАїсисии | 40,82 12,61! 83,06 1,05
І сиисиці 96 сива
Ао- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4256 4257 873-895 604021 стистисисай | дАгдАїсАїсисици | 62,16 111,24! 123,60 | 6,71
І сиисиці 96 ис5и5О
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4258 4259 873-895 604081 стистисисаца | дАгдАїсАїсисии | 45,39 115,50І 86,69 | 612
Й Спйисиці 96 ис5и5О
Ао- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4260 4261 873-895 604141 ситистисисацс | ФАгДАїсСАїсисии | 32,56 13,52| 84,21 0,24
І цатТсиці 96 ис5и5О
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4262 4263 873-895 604201 стистисисацс | дФАТДАїсАїсисии | 52,57 10,77! 94,45 3,43
Й ичасСиці 96 ис5и5О
Ао- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4264 4265 873-895 604261 стистисисацс | дФАТДАїсАїсисии | 52,49.11,91| 91,15 | 14,49
І иисцатІі 96 сива
Ар- дзазаастасти | азАіСГАТастацй 4266 4267 873-895 604311 ситцасСиасСацс | дАгдАїсАїсисии | 26,66 11,16| 73,09 | 6,83
І сим 96 ис5и5О
Ар- рдзазаастасти | азАіСТАТастацй 4268 4269 873-895 604371 сицаСисадтс | дАгдАїсАїсисии | 32,80 14,58| 69,03 | 3,02
І сим 96 сива
Ао- дзазааєстасти | азАїСТАТастац 4270 4271 873-895 604431 сицаСисацса | дАгдАїсАїсисии | 35,10 17,10| 69,92 | 17,93
І Тиси 96 ис5и5О
Ар- дзазаастасти | азАіСГАТастацй 4272 4273 873-895 604031 сицасСиасСацс | дАгдАїсАїсисии | 25,28 |1,68| 105,23 | 23,99
І аТисициі 96 сива
Ао- дзазааєстасти | азАїСТАТастац 4274 4275 873-895 604091 сицасСиасаат | дАгАїсАїсисии | 30,48 11,88| 72,34 | 3,34
І саТисичі 96 | исвиво
Ар- дзазаастасти | азАіСГТАТастацй 4276 4277 873-895 604151 ситцасСиасаат | дАгАїсАїсисии | 25,28 17,10| 69,53 | 10,72
Й сатиасСии 96 | исгиво
Ао- дзазааєстасти | азАтвСТАтТастай 4278 4279 873-895 60421 1 стисисайсиис | ТДАТАїсСАїсиси | 59,28 |5,83| 66,88 0,63
І иш/ 96 исви5а
Ар- дзазаастасти | азАіСГАТастацй 4280 4281 873-895 604271 стисисайсиис | дФАгДАїсАсатТси | 34,80 8,131 79,65 | 11,25
І иш/ 96 исви5а
Таблиця 25
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-58632 та 5ікМА похідних АО-58632
ЗЕО ІВ, дя «| Цільові сайти Антисенсова ІСередн ши (анти- антисенсової Дуплекс" послідовність (АБ) . зо Середн. | 500,1 (сенсова) сенсова послідовності (5-3) послідовність 10 НМ 01 нм НМ
ММ 000688.4 (5-3) НМ
Ар- дзазаастасти | азАіСГАТастацй 4282 4283 873-895 604321 стисисайсиис | дАгДАїсАїсисат | 46,78 16,42| 79,19 | 16,72
І иш/ 96 исви5а
Ао- дзазааєстасти | азАтвСТАтТастай 4284 4285 873-895 604381 стисисайсиис | ТдДАТАїсАїсатсі| 32,07 19,46| 57,87 | 10,18
І иш/ 96 ишисви5а
Ар- дзазаастасти | азАіСГАтТастаай 4286 4287 873-895 604441 стисисайсиис | ТДАТАїсСАїсиса | 55,55 110,17! 89,52 3,91
І иш/ 96 Тиисвива
Ар- дзазаастасти | азАТСТАТаста( 4288 4289 873-895 604041 стисисайсиис | Тап)дАгдАїсАїс | 50,06 19,17| 93,46 2,56
І иш/ 96 исиис5и5а
Ао- дзазааєстасти | азАїСТАТастац 4290 4291 873-895 604101 стисисайсиис | ФАТДАсСАс(Топ)| 44,40 113,93| 88,96
І иш/ 96 сишисви5О
Ар- дзазаастасти | азАіСГАТастацй 4292 4293 873-895 604161 стисисайсицс | ФАТДАсСАсис(То| 28,56 |7,82| 76,36 | 19,47
І иш/ 96 п)шисзива
Ао- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4294 4295 873-895 604224 сс Топ)сис) дАгдАїсАїсисии | 40,37 10,86І 84,06 | 12,08
І айсиисиці 96 | ис5ив5о
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4296 4297 873-895 604281 стистис(Топ)с) дАгдАїсАїсисии | 56,81 (22,64! 92,15 0,26
І айсиисиці 96 | ис5ив5о
Ао- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4298 4299 873-895 604331 сетистисис(Ад | дАтдАїсАїсисии | 36,78 |5,31| 67,92 | 12,55
І п)исиисиці 96 | исзи5а
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4300 4301 873-895 60439 1 ситистисиса(тТ | дАгдАїсАїсисии | 32,81 16,72| 77,93 | 13,93 " адп)сишсиц 96 | исви5а
Ао- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4302 4303 873-895 604451 ситистисисацс | ФАТДАїсСАїсСисии | 13,25 |3,28| 78,08 4,05
І Тап)исиц 96 | исвива
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4304 4305 873-895 604511 ситистисисацс | дФАгдДАїсАїсисии | 34,74 11,06! 88,93 5,19
І щ(Тап)сиш 96 | исвив5о
Ар- СивазАгастаАї | азАізСТАтТастаи 4306 4307 873-895 604571 ситистисисацс | дФАгДАїсАїсисии | 41,26 16,16| 92,15 0,64
І ишс(Тап)ш1/ 96 | исзив5о
Ар- піваомаіав изАїЇздАТастаицє 4308 4309 873-895 604631 ЕСОВІСТАН 9 дАїдасАїсШсШ | 19,58 17,98| 69,67 | 4,64 в иШсзиза
Ар- півавласіва азАїздАтТаєста!цє 4310 4311 873-895 дАїдасАїстсШ | 19,35 19,30| 72,30 0,50 604691 Шепіт т Ці 96 пШдвзавзс
Ао- рівлвмавіас азАїздАтТаєста!цє 4312 4313 873-895 604741 СЕСОВІСТШЯ. дАїдасАїсттсШ | 21,60 14,27| 76,35 | 11,71 96 иАгдзазс 4314 4315 873-895 дАїдасАїстсШЕ | 28,01 14,45| 76,55 | 27,32 604791 Шепіт т ді 96 агАдвзавзс
Таблиця 25
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-58632 та 5ікМА похідних АО-58632
ЗЕО ІВ, є. «| Цільові сайти Антисенсова ІСередн ши (анти- антисенсової Дуплекс" послідовність (АБ) . зо Середн. | 500,1 (сенсова) сенсова послідовності (5-3) послідовність 10 НМ 01 нм НМ
ММ 000688.4 (5-3) НМ
СтвизШаєстаєй до- стюста | З5Аіволастаюі 4316 4317 873-895 604841 ССЦТІСтЯ. дАїдасАтсШсиШя | 20,31 |3,08| 71,99 9,53 ! 96 алюдзиза сСивиз Ши стасє до- пСстисСтста | З5АЇБоЛіанаюі 4318 4319 873-895 6О446 1 ССОМІСТВ. дАїдасАТиШсА | 18,65 |5,11| 73,52 | 17,87
І 96 алісзиза сСизазілистаєй до- сТСюста | З5Аіволіастаці 4320 4321 873-895 604521 ССЦТІСтЯ. дАїдасАтШдА | 28,72 |1,21| 83,09 | 15,75 ! 96 ашесзива сизазА Ст до- пСстисСтста | З5АіБоліастаюці 4322 4323 873-895 604581 ССОМІСТВ. дАїдасАсАдА | 50,15 |13,02| 114,93 | 11,58 ! 96 иШсзиза
СізазАГастаєй до- стюста | Сюп)Аіводтасі 4324 4325 873-895 604641 ССОМІСТ В. агдадаїдасАтсит| 35,71 15,07| 103,88 | 3,01
І 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй до- пстпистста | 5Лів(боп)діає 4326 4327 873-895 604701 ССЦТІСтЯ. тайгдАдасАти 17,59 10,78| 73,15 | 11,75 ! 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй до- пстистста | З5Аво(лЛопасі 4328 4329 873-895 604751 ССОМІСТВ. айгддаїдасАтсит| 22,07 14,57| 68,64 | 2512
І 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй І до- ІСТСюста | ЗЗАЇБОАЦАОПО 4330 4331 873-895 604801 ССЦТІСтЯ. агддагдасАїсиг| 15,5411,22| 66,39 | 14,34 ! 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй псюстста | З5АізоАТа(боп) 4332 4333 873-895 ССОМІСТВ. айддгдасАїси 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй до- сТСюста | З5Аіволіасняо 4334 4335 873-895 604471 ССЦТІСтЯ. п)тдАщдасАтий 31,33 |4,75| 104,36 | 7,71 ! 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй до- пстистста | З5Аіволіаста(т 4336 4337 873-895 604531 ССЦТІСтЯ. дп)дАїдасАаїсшо 15,42 76,29 0,41 ! 96 т Шгсвиза
СізазАГастаєй до- стсюста | З5Аіволастаціі 4338 4339 873-895 60459 1 ССОМІСТ В. Сдп)АгдасАтигІ 27,70 110,91| 89,20 3,46
І 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй до- пСТИсСтста | З5Аіволіастаці 4340 4341 873-895 604651 ССЦТІСтЯ. д(Адп)дасАтсиШї | 28,44 |6,84| 87,28 5,73 ! 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй до- пСстисСтста | З5Аіволіаснаті 4342 4343 873-895 60471 1 ССОМІСТВ. дАКСдп)асАти| 24,03 |8,87| 85,86 | 14,62
І 96 тт Ше5и5а
Таблиця 25
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-58632 та 5ікМА похідних АО-58632
ЗЕО ІВ, є. «| Цільові сайти Антисенсова ІСередн ши (анти- антисенсової Дуплекс" послідовність (АБ) . зо Середн. | 500,1 (сенсова) сенсова послідовності (5-3) послідовність 10 НМ 01 нм НМ
ММ 000688.4 (5-3) НМ
СізазАГастаєй до- пІСТСтсіа | З5Аіоліаснаці 4344 4345 873-895 604761 ССЦТІСтЯ. ЯАгдД(Адп)сАТси 21,48 |5,53| 88,73 | 25,48 ! 96 ст Шсвиза
СізазАГастаєй до- пстистста | З5Аїзоліастаці 4346 4347 873-895 60481 1 ОтсОТСАТ пі 9АдасАтсцсиї 15181419) 68,10 6,86
І 196 9 иШсзиза
СізазАГастаєй до- пІСТСтсіа | З5Аіволіастаці 4348 4349 873-895 604861 ТСОТС Топ) дАїдасАтсШсиШ | 15,31 10,31| 74,06 8,48 ! (А 96 9 иШсзиза
СізазАГастаєй до- пстистста | З5Аїзоліастаці 4350 4351 873-895 6О448 1 сов Сапи дАїдасАтсШсиШї | 14,89 |1,35| 59,22 6,64 ! Ов 96 9 иШсзиза
СізазАГастаєй до- пІСТСтсіа | З5Аіволіастаці 4352 4353 873-895 60454 1 СК Тап)сти дАїдасАатсШсиШї | 19,24 |5,72| 75,90 1,27
І Ав 9 иШсзиза
СізазАГастаєй до- пстистста | З5Аїзоліастаці 4354 4355 873-895 604601 гс(тапюст дАїдасАтсШсиШІ | 14,91 |5,84| 60,11 6,01 ! (96 иШсзиза
СізазАГастаєй до- пстистста | З5Аїзоліастаці 4356 4357 873-895 60466 1 ОК Сопюсь дАїдасАтсШсиШІ | 13,99 |7,53| 56,83 | 11,59
І ов ов иШсзиза
СізазАГастаєй до- пІСТСтста; | З5АівоЛіантаці 4358 4359 873-895 604721 Тапустсти дАїдасАтсШшсия | 12,35 64,36 | 11,74 ! (86 иШсзиза
СізазАГастаєй до- пІСТСтСКА | З5АЇзОЛТасТамці 4360 4361 873-895 604774 пусти дАїдасАтсШсиШ | 15,62 |11,76| 65,96 7,77
І С 96 иШсзиза
СізазАГастаєй
Ао- ІСТ (Соп азАїздАтТастаицє 4362 4363 873-895 604821 зайстсюо, дАїдасАтсШсиШї | 18,58 |6,43| 66,67 2,31 ! 196 иШсзиза
СізазАГастаєй
Ар- ТІСТИСЯ Топ) азАїздАтТастаицє 4364 4365 873-895 604871 СтВІЛеШТИСЯИ дАїдасАтсШсиШї | 34,89 115,62| 86,39 6,10 ! Ов 96 иШсзиза
СізазАГастаєй
Ао- ІСТКСотиС азАїздАтТастаицє 4366 4367 873-895 60449 1 гайбошт Ст дАїдасАтсШшсиц | 22,65 80,09 0,75
І Гг96 иШсзиза
СізазАГастаєй
Ар- пІСктап)стс азАїздАтТастаицє 4368 4369 873-895 604551 гасити дАїдасАтсШсиШ | 31,05 |2,82| 104,24 | 23,01 ! Г96 иШсзиза
СізазАГастаєй до- псюистста | 5Лів(Соп)Аає 4370 4371 873-895 60461 сов Сапи тайгдАдасАтси 16,30 |2,08| 85,78 | 22,00
І А96 9 ст Шсвиза
Таблиця 25
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-58632 та 5ікМА похідних АО-58632
ЗЕОЮІ,,, ШИ «| Цільові сайти Антисенсова ІСередн о (анти- антисенсової Дуплекс" послідовність (АБ) й зо Середн. | 50 0,1 (сенсова) сенсова послідовності У (5-3) послідовність 10 НМ 01 нм НМ
ММ 000688.4 (5-37) нм дю- 0 молистсіа | ЗеАо(Аоп)асї 4372 4373 873-895 604671 ОК Тап)сю ацуюдкасдісці 17,77 18,38| 82,16 | 18,92 п. 96 9 др. 00 молистста | ЗеАОАКА С 4374 4375 873-895 аюдАгдасАтиг| 14,64 14,25| 61,05 | 7,88 604731 ШШс(Тапуисти СОВИ ИСвив п 96 9 піваомаіав азАїздАга(совп) 4376 4377 873-895 адАгдасАтиг
ОКСдп)Ши сти СОМ си
От 96 4378 4379 873-895 А: пІСПЛотсга подалі 26,1812,83| 91,12 | 16,03 604831. | Тап)сштстив сОпкене ; ; ; ; 196 9 до- п ОПЛССНА азАїздАтТаста(тТ 4380 4381 873-895 дп)дАгдасАйсио 24,74 10,56| 87,66 | 7,90 60488.1 дп) сСти ОВІШЕси5
Ш 96 9
Ар- пОпИСтСот азАїздАтТаєстаи|"ці 4382 4383 873-895 604501 зайстсюо, Сап)АгдасАсиї| 37,09 12,89| 111,90 | 1,97 196 ст Шсвиза
Ар- пспленто азАїздАтТастаицє 4384 | 4385 873-895 9) | д(ддп)дасАтси | 41,82 102,56 | 11,25 604561 Старе лсти СТ ШСвив п 96 9
Ао- пОТОСотіи їй азАїздАтаєста|ц! 4386 4387 873-895 604621 вайсувСтиє Я9АКСідп)асАтси| 38,91 | 3,89| 122,47 | 35,17
Г96 тт Ше5и5а
Ар- поттапснс азАїздАтТастаицє 4388 4389 873-895 9 дАю(Адп)сАти 28,44 |3,05| 97,09 | 2,66 604681 та тист и
Гг96 ст Шсвиза
Ао- піваомаіав азАїздАтТастаицє 4390 4391 873-895 605501 СШТІСТвІ. нан 20,3510,63| 69,13 | 22,65 96
Ар- піваомаіав азАїздАтТастаицє 4392 4393 873-895 605551 лесОвИСТИ вліваслісцісої 19,17 18,76| 68,86 |17,72 ві 96 9
Ао- піваомаіав азАїздАтТастаицє 4394 4395 873-895 дАщдасАїсиївсИ| 25,71 15,66| 67,63 | 27,72 605601 ШтстТст ви 96 твиШ5с5и5а
Ар- піваомаіав азАїздАтТастаицє 4396 4397 873-895 605651 СтвСОвиСВШ дАгдасАтсиївсЦІ 22,78 |7,32| 7411 1,85 твиШ5с5и5а 85 96
Як показано у таблиці вище, у даному іп міго скринінгу 5іеМА, які забезпечували найбільше пригнічення тЕеМА АГАБ1 (більш ніж 8095 пригнічення, так що залишалося менше від 2095
ТЕМА) за концентрації 10 нМ, включали АЮ-58632, АО-60472, АО-60423, АО-60445, АО-60423,
А0О-60417, АО-60466, АО-60473, АО-60434, АО-60448, АО-60460, АО-60411, АО-60481, Ар- 60486, та АО-60453, АО-60480, АО-60405, АО-60477, АО-60461, АО-60470, АО-60467, АО-60482,
АО-60446, АО-60555, АО-60454, АО-60469 ії АО-60463. Крім того, у даному іп міто скринінгу 5івМА, які забезпечували найбільше пригнічення тАМА АГ АБІ1 (більш ніж 3095 пригнічення, так що залишалося менше від 7095 тАМА) за концентрації 0,1 нМ, включали АОЮ-60423, АО-58632,
А0О-60434, АО-60423, АО-60466, АО-60419, АО-60438, АО-60448, АО-60460, АО-60473, Ар- 60411, АО-60405, АО-60472, АО-60477, АО-60417, АО-60480, АО-60482, АО-60421, АО-60560,
АО-60433, АО-60481, АО-60475, АО-60555, АО-60437, АО-60550, АО-60415, АО-60463, і АО- 60443.
Як показано у таблиці нижче, дослідження додаткових 5івМА показало, що наступні дуплекси забезпечували більш ніж 8095 пригнічення за концентрації 10 нм: АО-58632, АО-60405,
АО-60423, АО-60434, АО-60445, АО-60480, АО-60460 та АО-60466, а наступні дуплекси забезпечували більш ніж 3095 пригнічення за концентрації 0,1 нм: АО-58632, АО-60405, Ар- 60423, АО-60434, АО-60419, АО-60480, АО-60460 та АО-60466.
Таблиця 26
Додаткові послідовності та результати іп міго скринінгу для вікМА АО-58632 та вікМА похідних АО-58632
Цільові сайти
ЗЕО І антисен зЕО о МО: сової Середн
МО: (анти- | послі- Назва Сенсова Антисенсова (А5) ІСередні 50 10 0 5001 (сен- сенсо- |до дуплекса |послідовність (5'-3)|послідовність (5-33. 10 нМ| нм І М НМ сова) - довност й ва) і
ММ 000 688.4 сизазАтастастсї | азАїздАтастайдді 4398 | 4399 |873-895ІА0-58632.8ї ШССТиСТташетсти | дасатс лети сви | 11,8 2,7 46,7 4,2
От 96 5О сивазАтастаст сти авдіздластацідлі 4400 | 4401 |873-895ІА0-60405.1 дасатсцтШтШтви | 15,6 4,5 63,5 | 10,5
СтсСтаисиистиці! 96) 50 сизазАтастастсти| азАїзСсТтАТастацдаА схе ттте сне шше 111 4404 ) 4405 |В7УЗ вв СтСтаисиисСтиці 96) АїсСАТсисичисвива схе життя одне 111 4406 ) 4407 |В7З вв СтСтаисиистииі 96) асаїсисиисзива ваєзадастсясі азАївсСТАТастайтдда 4408 | 4409 |873-895ІА0-60423.2 ооо 96 ТЗАГСАТСШТОТиШТв| 13,8 3,4 55,9 7,9 и5О
АіздаАТастай да
Й дзазаадастшстисі аз 4410 | 4411 |873 в иСтаисписим 96 даслісцісЧт мови слеретртня шою ее 11 4412) 4413 |ВУЗ вав иСтансийсиці 96 аАЛісСАїсисиЧисвиО слеренвеі овен 111 за14 14415 ВУЗ вв иСтансцисимі 96 АїсАїсисиисви5О исСтансийисиці 96 асАїсисиис5ива азАївсСТАТастайтдда и5О азАїздАтастап да 4420) 4421 |873-895 оваваадаєішстсї І зсдесЛоиШсви исайсциисиці 96 5 ження пе ово 11 исайсцисиці 96 аАЛісСАїсисиЧисвиО себев,тн,; оон 111 зага | 4425 873 вв исайсцисиці 96 АїсАїсисиисви5О
Таблиця 26
Додаткові послідовності та результати іп міго скринінгу для вікМА АО-58632 та вікМА похідних АО-58632
Цільові сайти
ЗЕСИО ше тової Середн
МО: (анти- послі- Назва Сенсова Антисенсова (А5) ІСередні 50 10 о 5001 (сен- дуплекса |послідовність (5'-3)|Іпослідовність (5-3). 10 нМІ. НМ щ НМ сенсо- |ДОВНОСТ НМ сова) й ва) і
ММ 000 688.4 4426 4427 втзяа 0 дзазаадастистися | азАїздАгастацдаАт пи исаисиисиці 96 асАїсисиис5ива 4428 4429 |873-895ІАр-60419.1) СізаздастАсї азс Атастацда? аТсисаисиисиці 96 | ядАТсАїсисиисвиО азАїздАтастап да 4430) 4431 |873-895 Сівавдіастдтемая асдісісИтисви аТсисайсиисиці 96 5
Й СтвазАТастаттся | авАтвСТАТастацдиа па32 | 1133 |В73 вв атсисайсиисиці 96 | дАїсАїсисиЧисзи5О ши схеренрвня Пенн нн 111 за3а | 4435 873 вв аТсисайсиисиці 96 | АГСАТсСисСиисви5а схе яке рн шен 111 4436 ) 4437 |В7З вв аТсисаисиисиці 96 | асАїсисицисвива сивзазАтастатстс азАївСТАТастацдаА 4438 | 4439 |873-895ІА0-60445.1 Ве овисі(Тописимі. ДАСАТСИСИШИС5иО сизазАТастатстися | азАїздАтастада 4440 | 4441 |873-895 исисас(Тодп)исиці. | дзасАатс ШТ От5и 96 59 сивзазАтастатстс азАївСТАТастацдаА 4442 | 4443 пз Ве овисі(Тописимі. ДАСАТСИСИШИСВиО ши ЩО сивазАтастатт с 4444 | 4445 873-895 исисайс(Топ)исиці. авдіводіастанолю 96 сАїсисиПИс5и5а сивзазАтастатстс
Й азАїздАтТастацпдА 4446 | 4447 |873 в Ве овисі(Тописимі. асдісисийисвиво сизазАгастастсї | азАїздАкнАдп) стає 4448 | 4449 |873-895ІА0-60480.1|Ї ШКСТИСТаштстсти | дАгдасАтс ст | 15,5 1,2 66,4 | 14,3 тоб сви5а азАїздДАКАдп) стає 4450) 4451 |873-895 озаваадаснстсї І даси иСтайсцисиці 96 с5И5О азАїздДАКАдп) стає 4452 | 4453 |873-895 оваваадаснистсї І. дезаслісттитих исайсиисиці 96 со азАїздДАКАдп) стає 4454 |) 4455 |873-895 Сівавдіастдтетай дасдістсШти? аТсисайсисиці 96 пр сивзазАтастатстися | азАїздАкнАдп) стає 4456 | 4457 |873-895 исисас(Тодп)исиці. | дАгдасАт тт и 96 сви5а сивзазАТастатстися | азАїздАв(Адпв) ста 4458 | 4459 |873-895 исисайсв(Топе)иси | ШДАтдасАтиШтигт 96 Шсви5о сизазАтастастсі | азАїдАкАдп)Сстаици 4460 | 4461 |873-895 Стстарицюст | даАгдасАїсисицисви
От 96 59
Таблиця 26
Додаткові послідовності та результати іп міго скринінгу для вікМА АО-58632 та вікМА похідних АО-58632
Цільові сайти
ЗЕСИО ше тової Середн
МО: (анти- послі- Назва Сенсова Антисенсова (А5) ІСередні 50 10 о 5001 (сен- дуплекса |послідовність (5'-3)|Іпослідовність (5-3). 10 нМІ. НМ щ НМ сова) сенсо- довност НМ ва) і
ММ 000 688.4 дзазаадастстисі азліводі(Адп)сіаи 4462 | 4463 пз иСтаисписимі 96 о лідасліснснинови азАїздАцАдп)стаиц 4464 | 4465 |873-895 дзазавадаснтистої АОС исайсиисиці 96 5о
Сівавдіастдіснися | З5АіБОАКАоп)біаи 4466 | 4467 пз атсисапсисиці 96 о лідасліснснинови сизазАтастатстися | азАїздАкАдп)Сстаицй 4468 | 4469 |873-895 исисас(Топ)исиці. | даАгдасАїсисицисви 96 59 сивзазАТастатстися | азАїздАв(Адпв) ста 4470 | 4471 |873-895 исисайсв(Топе)иси | ндАдасАсисицисв и 96 иа сивазАтастастисі | азАїздАтасташйдаАє 4472 | 4473 |873-895ІА0-58632.8ї ОКСТИСТаше тс | дасатс лети сви | 11,8 2,7 46,7 4,2
Опоб 5О сивазАтастастста| азАїздАтастайдаАє 4474 | 4475 |873-895 тОпсташстстицІ дасатсШе Ти Штови п 96 5а сивазАтастастисі | азАїздАтасташйдаАє 4476 | 4477 |873-895 ШсСтсташетсти | дасАтсатот Шви
Опоб 5О сивазАтастастста| азАїздАтастайдаАє 4478 | 4479 |873-895 тОпсташестстицІ дасАтсатот Шви "96 59 сивазАтастастста| азАїздАтастайдаАє 4480 | 4481 |873-895 ТтОтпсташствиств | дасАтсатот Шви иШі5І 96 50 сивазАгтастасити ста азАїзсТтАТтастайтдАа 4482 | 4483 |873-895 ТтСпсташсиївисви | Г(дасаїсатосп и
Ов 96 и5О сивазАтастастисі | азАїздАтасташйдаАє 4484 | 4485 |873-895ІА0-604601| ОКТиСтТашс(Топи | дасатс лет сви | 14,9 5,8 60,1
Стт 96 5О сивазАтастастста| азАїздАтастайдаАє 4486 | 4487 |873-895 тОСпстайтс(Таптис | дасте ОТ Шви тт об 59 сивазАтастастисі | азАїздАтасташйдаАє 4488 | 4489 |873-895 сСтсташс(Топи | дасАтсатот Шви
Стт 96 5О сивазАтастастста| азАїздАтастайдаАє 4490 | 4491 |873-895 тСпстайс(Тоатисі| дасАтсатот Шви тт об 59 сивазАтастаситта| азАїздАтастайдаАє 4492 | 4493 |873-895 ТтОСтпстайис(Топ)зи | дасАтсатоШт Шви
СтвиШіві 96 5а сивазАгтастасити ста азАїзсТтАТтастайтдАа 4494 | 4495 |873-895 ТтСтпстайис(Топ)зи | (дасаісатостив сив 96 и5О
Таблиця 26
Додаткові послідовності та результати іп міго скринінгу для вікМА АО-58632 та вікМА похідних АО-58632
Цільові сайти
ЗЕО І антисен
ЗО МО: сової Середн
МО: (анти- | послі- Назва Сенсова Антисенсова (А5) ІСередні 50 10 0 5001 (сен- дуплекса |послідовність (5'-3)|Іпослідовність (5-3). 10 нМІ. НМ щ НМ сова) сенсо- довност НМ ва) і
ММ 000 688.4 сизазАтастастсї | азАїздАтастайдді 4496 | 4497 |873-895ІА0-60466.1| ОКСТИСТатнСаптитя | дасатс лети сви | 14,0 7,5 56,8 | 11,6 ст 96 59 сизазАтастастста!| азАїздАтастатда 4498 | 4499 |873-895 тОпстацтСап)Ши | дасте Ти Штви
Стт 96 59 сизазАтастастсї | азАїздАтастайдді 4500 | 4501 |873-895 ШсСтстатСатий | дасАтсатот Шви ст 96 59 сизазАтастастста!| азАїздАтастатда 4502 | 4503 |873-895 тОСпстаццСап)Ши | дасАтсатот Шви
Стт 96 59 сизазАтастастста!| азАїздАтастатда 4504 | 4505 |873-895 тОпстацнСап)Шв | дасАтсатот Шви иСівиШіві 96 5 сивзазАтастастста| азАїстАТастайтдиа 4506 | 4507 |873-895 тСтпстаццСап) Ов | (дасаісатостив сиві 96 и5О
Таблиця 27
Додаткові послідовності 5БікМА похідних АЮ-58632 ільові 5ЕО | Ціль зЗЕО | антисенс
ІЮ МО: МО: й Назва . . ; ях | Антисенсова послідовність ової Сенсова послідовність (57-37) пр (сенсо (анти- послідо- дуплекса (5-3) ва) (сенсо- до ва) вності
ММ. сивазАГТастаст ст истистацтситй азАгїздАтастайтдадасАттиШти 4508 | 4509 | 873-895 АО-58632 СТИ ов (Лсвиво 4510 | 4511 | 873-895 |. АО-604051 сивазАГТастастистстстаисиис | азАїздАтастайтдадасАттиШти тиші 96 Шсви5о 4512 | 4513 | 873-895 АО-60887 півавліасіасювюсмсівисимо авлівсіласіаволюдтслісоснои сивазАГТастастистистстаисиис | азАізСсТтАтастайтдАдАтсА си аві4 4БіБ | 873-895 дО-60923 | Сіваве 4516 | 4517 | 873-895 | дО-604341 двававдаслмстюсвисимсимі вліво мастартюдюлслрісні 4518 | 4519 | 873-895 АОр-60892 двававдаслмстюсвисимсимі авлівсіласіаволюдтслісоснои 4520 | 4521 | 873-895 АО-60891 двававдаслмстюсвисимсимі аолівопіасіатювіваслісцісти 4522 | 4Б?3 | 873-895 |. АО-60419.1 сувавласілквватсисвисиме авлівсіласіаволюдтслісоснои 4524 | 4БоБ | 873-895 Ар-60924 | бізазАатастднаюстатсисайсинс | азаівСтАТастайтоА длісАсиси и 96 иШе5ива
Й Й сивазАТастаєтисттатТсисаєйсиис | азАїздАтастайддадасАтсИти 4526 | 4527 | 873-895 АОр-60885 ши! 96 (Лсвиво
Таблиця 27
Додаткові послідовності 5БікМА похідних АЮ-58632 вго|ети зЗЕО | антисенс
ІЮ МО: МО: й Назва . . ; ях | Антисенсова послідовність (сенсо (анти- ової дуплекса Сенсова послідовність (57-37) (5'-3) послідо- ва) (сенсо- : ва) вності
ММ. 4528 45? | 873-895|.. АО-60445.1 сивазАТастаттистисисаис(Топ) | азАїзСТАтТастапдаАгдаАсАїсисици
І исиці 96 сви5а 4530 4531 873895 АО-60925 СівазАТастатистисисацс(Топ) | азхаїСТАТастайтАл АсАТ 4530 | 4531 | 873-895 АОо-60925 пси 96 ШІЛсвИО 4532 | 4533 | 873-895 АОР-60890 сивазАГастаттистисисацйс(Топ) | азАїздАтастайтддадасАт Шити исиці 96 Шсви5о 4534 | 4535 | 873-895 Ар-6в0926 | бізазАтастаєтстстистацісицй азАівстАТастайтоА ліси сти 96 иШевива
ІС50 на основі активності іп міго
Аналогічно експериментам, описаним вище, проводили додаткові експерименти доза- відповідь закінцевої концентрації дуплексів 10 нМ, 1,66667 нМ, 0,277778 нМ, 0,046296 нм, 0,007716 нм, 0,001286 нм, 0,000214 нМ та 3,57Е-05 нМ та розраховували величини ІС50.
Таблиця 28
Додаткові послідовності та ІС50 звікМА АО-58632 та 5ікмМА похідних АЮ-58632
Цільові сайти стчеців шен антисен- (сенсо- (анти- послідов- дуплекса Сенсова послідовність (5-3) повлідовність (5-3) ІС5О сенсо- : ва) ва) ності
ММ 000688
А
4взв | 4537 | 873-895 | АО-5863210 СівазАГастаст с стстаиц | азаіздАтастайтатдасАтсис бот 4536 | 4537 | 873-895 | АЮ 5863210) КІСТИ 96 А Исвио 0,017 4538 | 4539) 873-895 | Ар-604052 сивазАтастасти тистистацс | азАїздАтастайгдАгасА тис 0,070 фу исСтш 96 Ши Шсвиво " сивазАтастаст ст стистацс | азАт5СТАТтастапдидАгтсАїсис 4540 | 4541 | 873-895 | АО-60887.1 пиСтиш 96 0,120 4Ба? | 4БаЗз | 873-895 | А0-608191 сивазАтастаст ст стистацс | азАїздАтастапдАгдлсАсиси 0,009 у писСтиш 96 ис5ива " 4544 | 4545 873-895 | Ар-6082311 сивазАтастастстистисСтацс | азАїздАтастацдАасаАсисии 0,032 у писСтиш 96 сви " 4Бає 4547 873-895 | АО-604233 двазаадастстистисСгайсицс| азАт5СТАТастай тА АсАТ ого 4546 | 4547 | 873-895 | АО-60423.3 пи! 96 ТИ ЛсвИвО 0,020 4Бав | 4549 | 873-895 | А0-60889.1 дзазаадастшстистисСтайсиисі| азАїзСсгАгастапдА А їсАсис 0,242 иш/ 96 ишисви5а аББО | 4551. 873-895 | Ар-608271 дзазаадастшстистисСтайсиисі| азАїздАТастапдАгАсАїсиси 0,044 "Ти 96 исзива ' 4552 4553 873-895 | АО-608311. двазаадастстстсСгаийсицс авіволіа сів о волісисим 0,077 4552 | 4553 | 873-895 | АО-60831.1 пи! 96 пси 0,077 авва | 4555 | 873-895 | Ар-604342. дзазаадастстисСтисайсицси! азАт5СТАГастайдА АсАТ оогв 4554 | 4555 | 873-895 | АО-60434.2 п 96 ШТИсвивО 0,028 аББв | 4557 873-895 | Ар-608911 дзазаадастшстисСтисайсицси| азАїздДАТастайтдАтдасАти с 0,078
ТиС96 ли Шсви5о ' 4вБв 4559 873-895 | АО-60892.. дзазаадастстисС тисаийсииси| азАгт5СТАгастацдАгАсАсис оз. 4558 | 4559 | 873-895 | АО-60892.1 п 96 пИИСвИеО 0,138 авво | 4561 | 873-895 | Ар-60835.1. дзазаадастстисСтисайсицси! азАїздАгастапдАлісАїсиси боїв 4560 | 4561 | 873-895 | АО-60835.1 п 96 пис5и5О 0,015
Таблиця 28
Додаткові послідовності та ІС50 звікМА АО-58632 та 5ікмМА похідних АЮ-58632
Цільові сайти стчеців шен антисен- (сенсо- (анти- послідов- дуплекса Сенсова послідовність (5-3) повлідовність (5-3) ІСБО сенсо- : ва) ва) ності
ММ 000688
А
4Бво | 4Бв3 | 873-895 | А0-608391 дзазаадастстиСтисайсицси| азАїздАгГастацдАдасАїсисии 0,014 "1996 сива ' 45бв4а | 4565.) 873-895 | до-60419.2 | бізазАТастатаюстатсисацс | азАіївСтАТастацдАдлісяїсисі 3 14 "ту мисиці 96 писви5а ' авве | 4567 | 873-895 | Ар-60885.1. СівазАгтастатистатсисацс | азаїздАтастайтадасАтсис ооо 4566 | 4567 | 873-895 | АО-60885.1 пис! 96 А Исвио 0,091 4Бб8 | 4Б5во | 873-895 | Ар-60419,3. СізазАтасідієтиста Тсисацс | азАївСтАтастапдА юдісясисі у дов 7 у мисиці 96 ишисви5а ' 4БТО | 4571 873-895 | др-6084311 сивазАгтастат ст статсисацс | азАїздАтастапдАгдлсАсиси 0,004 у мисиці 96 исзи5а ' авта | 4573 | 873-895 | АО-60847.1. СівазАГТастаттистатсисацйс авсіволіабівооліовсв сис 012 4572 | 4573 | 873-895 | АО-60847.1 писиці 96 пс5ивО 0,012 4Бта | 4575 873-895 | Ар-604452 сивазАгтастат ст стисисацйс(тІ азАт5СТАТастапдидАгтсАїсис 0,077 77 апуисицчі 96 иис5и5а ' 4Був | 4577 873-895 | Ар-608901 сивазАгтастат ст стисисацйс(тТІ азАїздАтастайгдАтасА сис 1201 "Тап)исиц 96 ШиШсвиза ' 4578 4579 873-895 | АО-604453 СивазАгастатистисисацс(ті азАїзСТАТастандААсАїсис 0302 4578 | 4579 | 873-895 | АО-60445.3 отисиці 96 пИИСвИеО 0,302 4БВО | 4581 873-895 | А0-608201 сивазАгтастат ст стисисацйс(тТі азАтздАтастапдАгдлАсАсиси 0,006 дп)исиці 96 исзива аБВо | 4583 | 873-895 | Ар-608241 сивазАтастатистисиса!цс(ті азАгїздАтТастацдАасаАсисии 0,032 дп)исиці 96 сива 4ввя 4585 873-895 | А-604802. СивавзАгастаст сти Стстаиц | азАаїздАкАдп)стайгдаАдасаї ов. 4584 | 4585 | 873-895 | АО-60480.2 супСсшИт ов СИС ШЕ иО 0,066
Й Й дзазаадастстистстаийсицсі| азАїздАкАдп)стайдаидасА 4586 | 4587 | 873-895 | АО-60893.1 пи! 96 ситет Лсв и 0,034 аБВа | 4589 873-895 | АР-608841 дзазаадастшстисСтисайсицси| азАїздДАкцАдп) стада дасА 0,157 и 96 сел евива
Й Й сизазАтастатстистатсисацс | азАїздАкАдп)стайдаддасАй 4590 | 4591 | 873-895 | АО-60886.1 пис! 96 ситет Лсв и 0,801
Й Й сизазАтастатстистисисаис(ті азАїздАкАдп) стада дасАй 4592 | 4593 | 873-895 | АО-60888.1 отисиці 96 ситет Лсв и 0,201 авея | 4595 | 873-895 | Ар-б0828.., СивазАгастаттистисисацсв(| азАїздАТв(Адпе)стапудаАгдас ол 4594 | 4595 | 873-895 | АО-60828.1 Тапехисиц! 96 АСЦИТ сви 0,145
Й Й сизазАтастаст ст тстаиц | азАїздАкАдп)стапдАдасаАс 4596 | 4597 | 873-895 | АО-60832.1 супСсшИт ов ПСиШИСеИеО 0,036 4вев | 4599 | 873-895 | Ар-60836.1. дзазаадастстисСтисСтайсцисі азАїздАкАдп)СтацдАдасаАс отв 4598 | 4599 | 873-895 | АО-60836.1 пи! 96 ПСиШИСеИеО 0,076 4600 | 4601 873-895 | др-608401 дзазаадастшстисСтисайсицси| азАїздДАкАдп)стацдАюасА с 0,033 и 96 исимис5и5а 48024603 873-895 | АО-вов441. СивазАгастатистатсисацс | азАїздАкАдп)СтайдАдасаАс от 4602 | 4603 | 873-895 | АО-60844.1 пис! 96 ПСиШИСеИеО 0,017 4604 | 4605 | 873-895 | Ар-бовави, СівазАГТастатстистисисацс(ті азаїздАнАдп)СстацдАдаслс ост 4604 | 4605 | 873-895 | АО-60848.1 отисиці 96 ПСиШИСеИеО 0,007 46ов6 | 4607 873-895 | Ар-608211 сивазАТтастат ст стисисацсв(| азАгздАте(Адп5)сТацдАгдасА 0,076
Тапв)исиці 96 Тсисипис5и5а сизазАтастаст ст стстаи! | азАїздАгастайтдлдасАтис 4608 | 4609 | 873-895 | АО-58632.11 супСсшИт ов А Исвио 0,063
Й Й сизазАтастастстатстстаці азАїздАгастайтдлдасАтис 4610 | 4611 | 873-895 | АО-60825.1 супСсшИт ов А Исвио 0,031 4612 | 4613 | 873-895 | Ар-60829.1. СивазАгастастстистстаи волівотавіаціолюволса то 033 4612 | 4613 | 873-895 | АО-60829.1 КОТІСАІШВ Ов ЛИШ Евиво 0,033
Таблиця 28
Додаткові послідовності та ІС50 звікМА АО-58632 та 5ікМА похідних АЮ-58632
Цільові сайти
ЗЕО Ів шен антисен-
МО: (анти- сової Назва Сенсова послідовність (5'-3") Антисенсова (А5) ІСБО (сенсо- сенсо-| послідов- | дуплекса послідовність (5-3) ва) ва) ності
ММ 000688
А
4614 | 4615 | 873-895 | Ар-60833.1. СівазАГастастстатстистаи во івогіасіаціолівасвсо то 00 4614 | 4615 | 873-895 | АО-60833.1 ТСН ов в Ес5иво 0,100 46164817 873-895 | АО-60837.1. СивазАгастастстатсСтстаю пово сіа іо ост ові 4616 | 4617 | 873-895 | АО-60837.1 ШеиСТвИ в! 96 ЦаК5иво 0,031 авів | 4619 | 873-895 | Ар-бовати, сСівазАГастастстатстистаи вв асіарюдвасясо т ооо 4618 | 4619 | 873-895 | АО-60841.1 ств ис5ИШвІ 96 СИЛИ ШТсвиО 0,010 4620 | 4621 | 873-895 | Ар-6046022. СівазАГастаст с стстаиц | азаіздАтастайтатдасАтситс 0оов 4620 | 4621 | 873-895 | АО-60460.2 є(бтатистий 96 в Ес5иво 0,009 4622 4823 873-895 | АО-60845.1. СивазАгастастстатСтстаиці азАїздАТастайвдаАтдасАтситс 0002 4622 | 4623 | 873-895 | АО-60845.1 є(татистий 96 ЦаК5иво 0,002 4624 | 4625 | 873-895 | Ар-60849.1. СівазАГастастс ти стистаи вологі асіаціолівасвсо тс дов 4624 | 4625 | 873-895 | АО-60849.1 єгтатистий 96 СИ Исвио 0,005 4вов | 4627 | 873-895 | Ар-б0822.1. СівазАГастастстатстистаи во івогіасіаціолівасвсо то от 4626 | 4627 | 873-895 | АО-60822.1 сгтатистий 96 СИ ИсвиО 0,007 4628 | 4629 | 873-895 | Ар-б0826.1. СивазАгастастстатсСтстаю волівотавіаціолюволса то ооо 4628 | 4629 | 873-895 | АО-60826.1 (ТатвиствиШ51 96 ЦаК5иво 0,009 46304631 873-895 | АО-60830.. СивазАгастастстатсСтстаю зві всіацооаол т ооо 4630 4631 | 873-895 | ЛО-6О830.1 тс(Топ)зисви 51 96 сти Шви 0,019 4632 | 4633 | 873-895 | Ар-6046622. СівазАГастаст с стстаиц | азаіздАтастайтатдасАтситс обов 4632 | 4633 | 873-895 | АО-60466.2 кСатиуюститов в Ес5иво 0,066 4634 | 4635 | 873-895 | Ар-608341. СивазАгастастстатСтстаиці азАїздАТастайвдагдасАтсис КК 4634 | 4635 | 873-895 | АО-60834.1 КкСатиуюститов ЦаК5иво 0,024 46364637 873-895 | АО-60838.1. СивазАгастастстистстаи пово сіа іо т оо13 4636 | 4637 | 873-895 | АО-60838.1 КкСатиутстий ов СИ Исвио 0,013 4638 | 4639 | 873-895 | Ар-60842.1. сСівазАГастастстатстистаи вологі асіаціоліваслісо то ото 4638 | 4639 | 873-895 | АО-60842.1 КкСатиутстий ов СИ Исвио 0,010 4640 | 4641 | 873-895 | Ар-60846.1. СивазАгастастстатстста| волівотавіаціолюволса то от бло | аб) 873-895 | АО-бОВЯ6Л Їоопурівосівиіві 96 ти Шісвива 0,11 4642 4643 873-895 | АО-в085О1. СивазАгастастстатсСтстаю ввів дов 4642 4643 | 873-895 | ЛО-БО850.1 «Сдп)ШвисзиОтві 96 сти Шви 0.018
Як показано у таблиці 28, наступні дуплекси характеризувалися ІС5О менш ніж 0,01 нм: Ар- 60845, АЮ-60843, АЮ-60849, АО-60820, АО-60848, АО-60822, АО-60826, АО-60819 та АЮ-60460.
Наступні дуплекси характеризувалися ІС5О менш ніж 0,02 нм: АО-60845 , АО-60843, Ар- 60849, АО-60820, АО-60848, АО-60822, АО-60826, АО-60819, та АО-60460, АО-60841, АО-60842,
Ар-60о846, АО-60847, АО-60838, АО-60419, АО-60839, АО-60835, АО-586320, АО-60844, Ар- 60850, і АЮ-60830.
Наступні дуплекси характеризувалися ІС5О менш ніж 0,05 нм: АО-60845 , АО-60843, АО- 60849, АЮ-60820, АО-60848, АО-60822, АО-60826, АО-60819, та АЮО-60460, АО-60841, АО-60842,
АО-60846, АО-60847, АЮ-60838, АО-60419, АО-60839, АО-60835, АО-586320, АО-60844, Ар- 60850, АО-60830, АО-60423, АО-60834, АО-60419, АО-60434, АО-60825, АО-60837, АО-60823,
Ар-60824, АЮ-60840, АО-60829, АЮ-60893, АО-60832, і АО-60827.
Приклад 25. Іп мімо дослідження зв'язку структура-активність АО-58632
Одержували похідні вихідної вікМА АО-58632 та піддавали скринінгу іп мімо на щурах.
Послідовності 5ікМА, які відслідковували, наведені у таблиці нижче.
Таблиця 29
Послідовності дуплексів 5ікМА АГА5БІ1
ЗЕО | 5ЕО | Цільові сайти
ІЮ ЦО МО:)| антисенсової . . , . -| Назва . . ; аях| Антисенсова послідовність
МО: | (анти- | послідовності плекса Сенсова послідовність (57-37) (5'-3) (сен- | сен- | ММ. 000688.4 | ЗУ сова) | сова) ствазАтастастис т истиста|і азАтздАТтасталтуАїдасАїсиїс 4644 | 4645 873-895 АО-58632| ТсОТиСтТиШТт 96 Мис5и59 стівазАтастастистистистацйсі| азАїздАТтасталуАїдасАїтсиїс 4646 | 4647 873-895 АБ-60405)| шиСтиці 96 ШиШтс5и5а
СситвазАтастастистистистацсі| азАтеСсТАтастацд АТ АїсАїсис 4648 | 4649 873-895 Ар-60887| шиСтиці 96 ишис5и5а дзазаачастистистисайсицс | азАт5СТАтТаста лудитдАтсАтс 4650 | 4651 873-895 А0О-60923)| им! 96 Ше с5и5а дзазаачастистистисайсицс | азАт5СТАтТаста лудитдАтсАтс 4652 | 4653 873-895 А0О-60434| пи! 96 Ше с5и5а дзазаачастистистисайсицс | авзАїзСТтАтТастацдААїсАїсис 4654 | 4655 873-895 АО-608921| иш! 96 ишис5и5а
СствазАтастаттистатТсисацсі| азАТеСсТАТтастапа АгдАсАїсис 4656 | 4657 873-895 АО-604191| писиці 96 ишис5и5а
СствазАтастатстистатТсисацйсі| азат5СТАТтастайтуАгАтсАїс 4658 | 4659 873-895 АО-609241| писиці 96 ет Ште5и5а
СствазАтастаттистисисацсі | азАтеСсТАТтастапа АтдАсАїсис 4660 | 4661 873-895 АО-604451| Тдп)исицш! 96 ишис5и5а
СстівазАтастатстистисисацсі | азхат5СТАТтастайтуАгАтсАїс 4662 | 4663 873-895 АО-609251| Тдп)исицш! 96 ет Ште5и5а ствазАтастаст сти сСтисСта|ці азАтСТАТтастайтуАгАтсАїс 4664 | 4665 873-895 АО-60926| ТсеОТиСтТиШт 96 Ше с5и5а
Вводили разову дозу 5 мг/кг 5ікМА. Через 5 днів після введення 5ікМА проводили вимірювання рівнів тЕМА, текМА АГАБІ1 щурів (ГАСА5БІ) та ТЕМА САРОН щурів (ГзАРОН) за допомогою аналізу з БОМА та рівні лікарського засобу у тканині визначали за допомогою ДРС.
Результати наведені на Фіг. 33 та Фіг. 34. Як показано на Фіг. 33, щонайменше десять дуплексів (АО-60405, АО-60887, АО-60923, АО-60434, АО-60892, АО-60419, АО-60924, АО-60445, АОр- 60925 та АО-60926), які відслідковували, характеризувалися підвищеним пригніченням теМА
АГА5БІ порівняно з АЮ-58632. Крім того, як показано на Фіг. 34, ці дуплекси (за винятком АО- 60926) забезпечували більш високі концентрації у печінці, ніж АЮО-58632.
Приклад 26. Ефективність АЮ-60925 та АЮ-60926 у щурячій моделі АІР
Терапевтичну ефективність АЮ-60925 та АЮ-60926 (описаних у попередньому прикладі) досліджували на щурячій моделі АІР. Схема експерименту показана зверху Фіг. 35. Щурів оброблювали РВ5З або З мг/кг БвікМА АЇ А51-саіМАс іму. фенобарбіталом (РВ) та вікМА РВОЮ у складі МР з АРЕ11 (АБ11-РВОЮ) у періоди часу, вказані на Фіг. 35. Контрольні щури одержували тільки 5ікМА РВОО без індукції фенобарбіталом.
Результати показані на Фіг. 35, фіг. 36 та Фіг. 37. Введення фенобарбіталу індукувало експресію ТЕМА АГАБІ та підвищувало рівні РВО та АГА у сечі порівняно з контролем.
Обробка загалом вісьма дозами по З мг/кг АЮ-60925 або АО-60926 три рази на тиждень пригнічувала теМА АГАТ (Фіг. 35), РВО у сечі (Фіг. 36 та Фіг. 37, зверху) та АГА у сечі (Фіг. 36 та Фіг. 37, внизу). Фенобарбітал індукував підвищення ткМА АГА5бІ, РВО та АГА у сечі.
Динаміка ефектів лікування показана на Фіг. 37. Стрілки вказують на часові точки, в які вводили
РВ. Обробка 5іеМА попереджувала індуковані фенобарбіталом підвищення ткМА АГАЗІ1, РВО таАГА у сечі.
Як АО-60925, так ії АО-60926 характеризувалися терапевтичною ефективністю лікування АЇР.
АО-60925 був більш ефективним, ніж АЮО-60926 у пригніченні тЕеЕМА АГАБІ, АГА у сечі та РВО у сечі.
Приклад 27. Додаткові іп мімо дослідження зв'язку структура-активність АЮ-58632
Одержували похідні вихідної БвікКМА АО-58632 та піддавали скринінгу іп мімо на щурах.
Іп мімо скринінг, частина
Послідовності 5ікМА, які піддавали скринінгу, наведені у таблиці нижче.
Таблиця 30
Послідовності дуплексів 5ікМА АГА5БІ1
БО ІЮ ЗЕО ІЮ | Цільові сайти
МО: (сен- МО: антисенсової Назва Сенсова послідовність (5-3) Антисенсова послідовність сова) (анти- послідовності | дуплекса д (5-3) сенсова)| ММ 000688.4
АїздАтТастайдАасАсис
СивавАатастастистистстації 95 4666 4667 873-895 АО-58632 сувІСТШТ 96 т тсв5ива олввво | вва 00873895 | Ао-вовго СівазАТастаистисисацс(ТІ| азАїздАгастацди т лАїсАїсиси 4668 4669 873-895 АО-60820 | сп пси! 96 пис сивазАГастаттистисисацйс(тТІ азАїздАГастацдАгдасАтисии 4670 4671 873-895 АО-60824 | дп)исиц! 96 ис5и5а сивазАТастаттистисисацйс(Т 4672 | 4673 873-895. | АО-61137 | дп)исимі 96 аздізодіастаціюлюдіслісої ст Шсвиза сивазАтастатти та тТсисаийс 4674 4675 873-895 АОР-60843 азАїздАГастапдАгдАгсАїсиси ис5и5а сивазАГастат сти статсисацс | азАїздАГастацдАгдасА сист 4676 4677 873-895 АО-60847 | шисиц! 96 ис5и5Оо сивазАтастатти та тТсисаийс 4878 | 4679 873-895... | АО-61138 | писиц! 96 азлізоліастайюволісянссі ст Шсвиза сивазАГТастастстистстацс | азАїєдАТастапдАгдА СА сиси 4680 4681 873-895 АО-60819 | шиСтиш/ 96 ис5и5а сивазАГТастастистстистацс | азАїздАГастандАгдасА сист 4682 4683 873-895 АО-60823 | шиСтицш/ 96 ис5и5а сивазАГТастастистистстацс | азАїздАтастайтдАглисАїсия 4684 4685 873-895 АО-61139 | шиСтиш 96 сл Штовива азАїздАТастапдАт АсАїсиси сивазАГТастаст чатсСтстау 4686 4687 873-895 АО-61140 іс(тоапстит 96 ис5и5а
Щурам вводили чотири дози по 2,5 мг/кг зікМА двічі на тиждень (два рази на тиждень) протягом двох тижнів. Через 72 години після введення останньої дози 5ікмМА тварин виводили з експерименту та виконували вимірювання рівнів ТЕМА АГАБІ1 щурів (ГАГАБІ1) та тЕМА САРОН щурів (ГЗАРОН) за допомогою аналізу з БОМА.
Як показано на Фіг. 38, щонайменше чотири з 5вікМА (АО-60820, АО-60843, АО-60819 та АО- 61140), які досліджували, характеризувалися підвищеним пригніченням ткМА АГАЗБІ1 порівняно з АО-58632.
Іп мімо скринінг, частина ЇЇ
Послідовності 5ікМА, які піддавали скринінгу, наведеніу таблиці нижче.
Таблиця 31
Послідовності дуплексів 5ікМА АГА5БІ1
БО ІЮ ЗЕО ІЮ | Цільові сайти
МО: (сен- МО: антисенсової Назва Сенсова послідовність (5-3) Антисенсова послідовність сова) (анти- | послідовності! дуплекса д (5-3) сенсова) | ММ 000688.4 ява 4689 | вт3яе5 АОВе3а СівазАТастастс т истстації азАіздАтастайтдАдасАтситс 688 | 689 | 873895 ЛОБВБІ2 | суюсминов Ши свиво сивазАГТастастистатстиста!ці азАїздАГастацдАгдасА сист 4690 4691 873-895 АО-61141.2 | с(Тап)исСтШл 96 ис5и5а сивазАГТастастистатстста|ц| азАїздАтастайтдАглсАсия 4692 4693 873-895 Ар-61142.2 | с(Тап)исСтШл 96 ст Шсвиза дзазаадаєтшстисСтисайсицси| азАїздАТастацдАгдА са сиси 4694 4695 873-895 АО-60835 | 96 ис5и5а дзазаадастшстисСтисайсицси| азАїздАтТастацдАїдасАїсисии 4696 4697 873-895 АО-60839 |ш/96 с5и5а дзазаадаєстшстистисайсицси| азАїздАтастайтдАгдА ТАТИ 4698 4699 873-895 АО-61143.2 | и! 96 суп Штсвива дзазаадастистсСтсаисиис| азАїздАтастапдАгАсАсиси 4700 4701 873-895 АО-61144.1 | ци! 96 ис8и5а дзазаадастшстатсСтисайсиисі| азАїздАтастацдАїдасАїсисии 4702 4703 873-895 АО-61145.1 | ши! 96 ис5и5а дзазаадастшстатсСтисайсиисі| азАїздАТтастайтАгдА ТАТИ 4704 4705 873-895 АО-61146.1 | ши! 96 ст Шсвиза
Щурам вводили разову дозу 2,5 мг/кг 5ікМА. Через 72 години після введення 5ікМА вимірювання рівнів тЕеМА, тфМА АГАБІ щурів (гГАГАбБІ) та ткМА САРОН щурів (ГЗАРОН) виконували за допомогою аналізу з БОМА.
Як показано на Фіг. 39, віВмМА АО-61141, АО-61142, АО-60835, АО-60839, АО-61143, АЮ- 61144, АО-61145 та АО-61146 характеризувалися підвищеним пригніченням тЕкМА АГА5БІ1 порівняно з АЮ-58632. 5ікМА, яка забезпечувала найбільше пригнічення у цьому експерименті, була АО-60835.
Приклад 28. Іп міго дослідження зв'язку структура-активність АО-60489
Одержували АО-60489 та похідні вікМА АОЮ-60489 та деякі БікМА піддавали скринінгу іп міго стосовно активності. п мійго активність бікМА у пригніченні тЕеЕМА АГА5БІ досліджували, як описано у прикладі 24. Послідовності 5ікМА та результати іп міго дослідження наведені нижче у таблицях.
Таблиця 32
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-60489 та 5ікМА похідних АО-60489
Цільові сайти
ЗЕО
Тв! ши антиоен | азва Сенсова | Антисенсова (А) | середн. ЗО |середн/ ЗО
МО: І : х |пОоСЛІіДОВНІСТЬ (5'-| послідовність (5'- редн. 10 редн. 01 (анти- | послідов- | дуплекса ,; ,; 10 НМ 01 НМ (сен- : 3) 3) НМ НМ сова) (се нсова) ності
ММ о0о688
А
Ствазстайаста | изАїзастайтдАюаА 4706| 4707 | 871-893 | АО-60489.1 | СТАТ СТисСтТаиції сасштет тво 17,02 0181 50,65 | 511
САТ 96 Би
Ствазстайаста | изАїзастайтдАюаА 4708| 4709 871-893 | АО-60495.1 | СТисСТиИСтТСтацс | састсОтШтсОтва| 17,13 1|5,94| 63,58 /|18,61
ША 96 Би
Ствазстайаста | изАївАМКТайдаАюю 4710| 4711 871-893. | АО-60501.1 | сСпстиСтТстацс | АСАТШСОТИШТОВІ 11,90 45,19 | 8,93
МАТ 96 дбави
Стваздаааєтасії | изАївАМКТадию 4712| 4713 871-893. | АО-60507.1 | нслТиСтисСтайсии | АЕСАТОШеСОтТІтОЮ| 14,63 |7,85| 48,50 119,55
АТ 96 двави
Стваздаааєтасії | изАївАМКТадию 4714| 4715 871-893 | АО-60513.1 | истсСтисСтайсии | АЕСАТШСШТШ СОЮ 14,39 |2,44| 51,03 | 7,01 а 96 адзази сзаздаааєтасєти | изАїАСТадаю 4716| 4717 | 871-893 | АО-60519.1 | СТИСТиСТтайсица | АІСАТСШТШТ ШОЮ 14,67 |4,88| 51,70 | 7,72 96 доБи сзаздаааєстасєіи | изАївАКТашдда 181 4718| 4719 871-893 | АО-60525.1 | дистиСтайсица!. | АСАТШСОТИТОгІ 45,24 Є 105,09 |14,17 96 двовБи сзаздаааєстасєіи | изАївАКТашдда 124 4720| 4721 871-893 | АО-60531.1 | дисистаисицаї! 9 | АЕСАТоШСОтШтОЮІ 62,19 7 107,18 | 1,37 б двоБи и5АЇБАТаишдаА 4722| 4723 | 871-893 | Ар-60490.1 | СЗавоВаасіасто | дод о с 039,06 1199 8270 110,67 дисисаисица! 96 595 2 свавдазастасни и5АЇБАТаишдаА 4724| 4725 871-893 | АО-60496.1 дисисайсица! 96 діоді 48,90 11,85| 71,55 | 5,47 и5АЇБАТаишдаА 4726| 4727 | 871-893 | до-60502.1 | Сзавовааснасти дю сидв 51,83 126) ві85 | 4,25 дисисаисица! 96 ще 2 и5АЇБАТаишдаА 4728| 4729 | 871-893 | др-60508.1 | Сзавоваастастм | де до сиисидво 65,34 27 ве 111,08 дисисаисица! 96 ви 5 и5АЇБАТаишдаА
Й Й сваздааастасти 4730| 4731 871-893 | АО-60514.1 дисисацсича! 96 післіспсиимси во 97,13 13,47| 102,94 | 7,36 4732| 4733 871-893 | АО-60520.1 оисисасица! 96. сАїсисиписиаОви 104,97 10,93| 126,75 |20,47 сзаздааастАта и5АЇБАгГапдАюА 15,4 4734| 4735 871-893 | АО-60526.1 рдососаосниві З САТСИСИШСИ9895и 61,48 4 81,28 | 7,99 сзаздааастАтаї | изАїзАгапдАтдА 13.3 4736| 4737 | 871-893 | АО-60532.1 | одисисацсица! 9 | сАїсаТсицисидбоз| 83,47 6 94,13 | 8.11 (5) и сзаздайтастАтат| изАївАТапдАдА 4738| 4739 871-893 | АО-60491.1 | ишдисисаисица!/ 9 | сАїсаТсинисидзоз! 109,05 10,43| 97,85 |9,77 б и
СтваздайтастАг | изАїзАгапдАдА 101 4740| 4741 871-893 | АО-60497.1 | спидисисайсица | сасаТсицисидзазі| 73,81 7 95,01 | 5,40 96 и
Таблиця 32
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-60489 та зікМА похідних АО-60489
Цільові сайти
ЗЕО
Тв! ши антиоен | азва Сенсова | Антисенсова (А) | середн. ЗО |середн/ ЗО
МО: (анти- послідов- плекса" послідовність (5'-| послідовність (5'- ТОМ. 10 ом 01 (сен- дов) ду 3) 3) ям | НМ сова) сенсова) ності
ММ о0о688
А сзаздааастАгаї | изАїзАгТтапдАдА 112 4742| 4743 871-893 | АО-60503.1 | насбисисайсица | сАтсаТсицисидбзовз! 75,30 9 96,03 | 6,30 96 и сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА 244 4744| 4745 871-893 | АО-60509.1 | пдиаСисайсица | сАтсаТсицисидбовз!| 71,37 1 104,36 18,62 96 и сзаздааастАгаї | изАїзАгТтапдАдА 139 4746| 4747 871-893 | АО-60515.1 | ндисиайСацйсица | сАтсаТсицисидбзоз!| 64,16 Б 98,80 |0,92 96 и сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА 363 4748| 4749 871-893 | АО-60521.1 | шдисисаатТсипцаї! | сАїсаТсицисидзові 73,99 9 99,96 | 7,29 96 и сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА 265 4750| 4751 871-893 | АО-60527.1 | шдисисасатиа! | сАїсаТсицисидзовзі| 82,69 6 114,13 | 4,81 96 и сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА 4752| 4753 871-893 | АО-60533.1 | цасСиаСисаийсии | сАєсаТсицисиодбзоз| 89,41 14,69) 107,40 | 9,67 а! 96 и сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА 4754| 4755 871-893 | АО-60492.1 | насбисиаСаийсии | сАаїсаТсицисидбзоз! 83,52 |1,56| 100,70 | 0,79 а! 96 и сзаздааастАгаї | изАїзАгТтапдАдА 162 4756| 4757 871-893 | АО-60498.1 | насбисисаатсии | сАєсаТсицисидбзоз!| 64,64 1 98,41 119,60 а! 96 и сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА 4758| 4759 871-893 | АО-60504.1 | пасиаСисаатТси | сСатсаТсицисидбоз!| 57,55 /|5,13| 93,14 | 0,41 ца 96 и сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА о5А 4760| 4761 871-893 | АО-60510.1 | насиаСиаСаатс)| сАтсаТсицисидбзоз!| 58,88 8 91,39 | 2,06 ича! 96 и сзаздааастАнсїї | изАївАТтаатдАю 4762| 4763 871-893 | АО-60516.1 | шдисисаисица! 9 | АТСАїсаТсицисидв | 53,24 |6,56| 84,40 |2,73 (5) дви сзаздайтастАтат| изАївАтаатдАю 4764| 4765 871-893 | АО-60522.1 | шдисисаисица! 9 | АТСАїсаТсицисиде | 67,17 |6,48| 91,62 | 5,43 б дви
СтваздалйастА? | изАївАктаатаАю 370 4766| 4767 871-893 | АО-60528.1 | спидисисаисица | АТСАТсаТсицисиде | 81,44 4 89,71 | 8,60 96 дви сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА 205 4768| 4769 871-893 | АО-60534.1 | шдисисацсица! 9 | сАїсатТсаТиисидзоа| 62,63 Б 99,62 | 7,37 б Би сзаздааастАнсї | изАївАТапдАдА 4770| 4771 871-893 | АО-60493.1 | шдисисаисица! 9 | сАтсаТсинатТсио5о!| 107,18 10,11) 87,98 |/| 2,41 (5) Би сзаздааастАнсїї | изАївАТтаатдАю 137 4772| 4773 871-893 | АО-60499.1 | ишдисисацсица! 9 | АТСАїсаТсицатТсид| 35,92 8 77,52 | 6,68 б ва5и сзаздааастАгаї | изАїзАгТтапдАдА 164 4774| 4775 871-893 | АО-60505.1 | шдисисаисицаг/ 9 | СаТс(Тодп)сишисидв| 66,77 Б 109,82 | 2,48 б дви сзаздайтастАтсі изАїзАгТапдАдА 101 4776| 4777 871-893 | АО-60511.1 | шдисисайсица! 9 | сАїс(Топ)сицисидвзі 8210 1 95,50 114,73 (5) дви
Таблиця 32
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-60489 та зікМА похідних АО-60489
Цільові
ЕО сайти
Тв! ши антиоен | азва Сенсова | Антисенсова (АВ) середн.| ЗО середн. ЗО
МО: (анти- послідов- | дуплекса" послідовність (5'-| послідовність (5'- ТОМ. 10 ом 01 (сен- : У 3) 3) ям | НМ сова) сенсова) ності
ММ о0о688
А тр яв | яю | вх Дрннеке ЛО виз ГУ зни в 4778| 4779 871-893 | АО-60517.1 | сСпидисисаисица | СаТс(Тдп)сишисидз! 80,83 9 93,57 |18,41 96 дви сизазсгайтаста | изАїзастайтдАюА 4780| 4781 871-893 | АО-60523.1 | СІТТСТИСТтації сасшт тт йсясІ 29,60 |1,64| 67,16 | 8,40 сІЛиАТ 96 за сивизсгайтаста | изАїзастайтдАюА 4782| 4783 | 871-893 | АО-60529.1 | СГШАЕТСТиСТая сасітс ти сАйсясІ 21,15 |1,21| 79,02 |28,99 сли об за ні яв | вит дови Й ле ГО тов вв 4784| 4785 | 871-893 | АО-60535.1 | СИШАСТСТиСТатя саситс ли тдАтвс| 31,78 4 79,36 |26,56 сІЛиАТ 96 за сивизСтаАтаста | изАїзастайтдАюаА 4786| 4787 | 871-893 | АО-60494.1 | СГШАЕТСТиСТая саситсттдАйтво| 30,14 |3,42| 81,46 |12,88 сІЛиАТ 96 Би пн єв | вию доянни ТЕКИ зе ПУ точне 4788| 4789 | 871-893 | АО-60500.1 | СИАЕТСТиСТая саситс тА Агозо| 29,85 8 72,14 | 4,56 сІЛиАТ 96 Би
СтвизСТиШгаста | изАїзастайтдАюаА 4790| 4791 871-893 | АО-60506.1 | СИТІ СТиСтТації сасштсталтоідвзо| 19,06 /1,98| 88,93 |11,13 сІЛиАТ 96 Би
СтвизстиШтста | изАїзастайтдАюА 4792| 4793 | 871-893 | АО-60512.1 | СТШАЕТСТиСтТаиця сасіисАгалтсиозда| 29,71 1|1,79| 86,32 |17,69 сли об Би
Ствазстайаста | (Топ)АїзастайюдаА 4794| 4795 | 871-893 | АО-60518.1 | СГШАСЕТСТИСТаоя дАгсаситіт ти 27,47 |2,59| 81,03 110,93 сІЛиАТ 96 Т5Оо5и
Ствазстайгаста | изАїв(Адп)сташд 4796| 4797 | 871-893 | АО-60524.1 | СГШАТСТиСТат Агддатсаситстис| 17,02 |1,39| 71,65 117,42 сли об Шз5о5и
Ствазстайаста | изАїза(Ссоп)аддАє 4798| 4799 | 871-893 стшеатстистації дАєсаситсцт си сІЛиАТ 96 дбави я я ню ов ТИ вит о ее вл 4во00| 4801 871-893 | АО-60536.1 | СТТКОТСТИСТаиції АЮАїсасит тт 61,77 9 91,55 | 2,20 сли об Шз5о5и
Ствазсталйастіа | изАїзаста(Топ)дає 4802| 4803 | 871-893 | АО-60541.1 | СКТШАЕТСТиСТаоя дАтєсаситцтлитОв 25,47 |2,83| 54,36 115,02 сІЛиАТ 96 дбави
Ствазстайгаста | изАїзастацксадп) 4804| 4805 | 871-893 | АО-60546.1 | СТШАСЕТСТиСТат Агддатсасітстис| 49,32 |1,50| 90,79 111,36 сли об Шз5о5и
Ствазстайгаста | изАїзасташтю(Адн) 4806| 4807 | 871-893 | АО-60551.1 | СКШАЕТСТиСтТая дАтєсаситцтлитОв 24,37 |1,11| 76,80 |24,99 сІЛиАТ 96 дбави
Ствазстайгаста | изАїзастаюаАца 4808| 4809 | 871-893 | АО-60556.1 | СИШНОТСТиСТаоя дп)АйсаситтиШті| 21,43 |4,71| 61,90 | 5,64 сІЛиАТ 96 Шзо5и
Ствазстайаста | изАїзастаптдАю(А 4810| 4811 871-893. | АО-60561.1 | СИТКТМСТтисСтТації дп)усаст лист 28,25 |6,41| 71,84 |27,01 сли об дбави
Ствазстайаста | изАїзастайтдАюаА 4812| 4813 | 871-893 | АЮ-60566.1 | СИШАСЕТСТиСТаоя (Сдп)асит тс | 27,57 |4,87| 67,91 118,28 сІЛиАТ 96 Шзо5и
Таблиця 32
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-60489 та 5ікМА похідних АО-60489
Цільові
ЕО сайти
МО: ше антисен Назва Сенсова ; Антисенсова (АВ) Середн. Зо Середн. Зо : : х |пОоСЛІіДОВНІСТЬ (5'-| послідовність (5'- 10 01 (сен- (анти- послідов- дуплекса 3) 3) 10 НМ НМ 01 НМ НМ сова) сенсова) ності
ММ 000688
А
Ствазстайаста | изАїзастайтдАюаА 4814| 4815 | 871-893 | АЮ-60570.1 | СИШАЕТСТиСТаоя с(Адп)сШт тити 24,11 10,04 58,75 |21,02 сли об Та5о5и
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4816| 4817 | 871-893 | АО-60583.1 | СТШТЯТСТиСтТаиції дасатсШтШтиШтви| 15,32 14,78| 42,01 | 9,51 сілу(Адп)! 96 59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4818| 4819 | 871-893 | АО-60585.1 | СТШТЯТСТиСТтаиії дасатсШтЦт Шви! 21,15 |4,14| 49,54 |13,34 сОКТап)А Об 59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4820| 4821 871-893 | АО-60587.1 | СПМКУТСТиСтТації дасатс лети сви! 14,66 /|1,73| 41,47 |15,20 с(Топ)шАТ 96 59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4822| 4823 | 871-893 | АО-60589.1 | СТШАЕТСТиСТая дасатсШтШтШтви! 20,77 |512| 43,97 115,63
СдпОтшАНОб |59 зе ях | ви дове ТЕ яв роб зве ві 4824| 4825 | 871-893 | АО-60591.1 | СТШТЯТСТисСтТасТі дасатсШтШттви! 13,66 |0,05| 36,42 |16,94 дп)сОтАТ 96 59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4826| 4827 | 871-893 | АО-60592.1 | СТШТЯТСТСКтАоі дасатсШтШтШтви! 13,35 |411| 35,43 |11,36 п) тАНОб |59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4828| 4829 | 871-893 | АО-60593.1 | СТШТТСТЦ(Соп)| дасАтсШтШтШтви! 15,13 |028| 39,99 |19,39 асп Ат об 59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4830| 4831 871-893 | АО-60582.1 | СПИС СИТоп)С| дасте тиШтсви| 19,56 18,17) 51,59 /|1,11 тат шАНОб |59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4832| 4833 | 871-893 | АО-60584.1 | СТАТ Т(Сопст дасатсШтШтШтви! 23,36 |6,63| 58,79 110,35 асп Ат об 59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4834| 4835 | 871-893 | АО-60586.1 | СКОТОК Топ)СТиСі| дасатсШт ти тви| 27,78 2,201 76,86 | 6,81 тат шАНОб |59 я ях вх ов ТЕ Де мвл ГО воє ва 4836| 4837 | 871-893 | АО-60588.1 | СКК СдпусСтТст даслтсштШт Шви! 105,27 Б 99,26 /|19,62 асп Ат об 59
Стівазстайаста | азАіздАТастай дає 4838| 4839 | 871-893 | АО-60590.1 | СК Тдп)сСтТ СТ СТІ дасАатсШтШтШтови| 28,74 |1,66| 81,88 |22,04 асп Ат об 59 ню ен яю ов ПТ ЕК ле ГО те вв 4840| 4841 871-893 | АО-60558.1 | СТО ТСТИСТаиції АЮАїсасит тив 22,74 Б 60,42 |19,38 с(Топ) АТ 96 Штюз5ази
Ствазстайаста | изАїза(Ссоп)аддАє 4842| 4843 871-893 сел стистацйі дАтсаситт шиє
Соп)ШеиШАНОб |о595й змі ее яю ов о пне РУ вив емя 4844| 4845 | 871-893 | АО-60568.1 | СИШТСТСТиСТас(т| АгДАїсасист сі 86,66 З 110,05 |16,44 дп)сОтАТ 96 Штюзвави
Ствазстайгаста | изАїзаста(Топ)дає 4846| 4847 | 871-893 | АО-60572.1 | СТШТЯТСТСКтКАв9і| дАтсаситЦтлтОг 22,37 |4,86| 71,24 |22,19 пс МАНЯОб |авоБи зе) ве | зт | ов КТ СТО яз ГУ вки зн 4848| 4849 | 871-893 | АО-60539.1 | СКШТСТСТЦСоп)| АДАїсасилст сі 43,35 З 104,44 | 2,51 асп Ат об Шзо5и
Таблиця 32
Послідовності та результати іп міго скринінгу для зікМА АО-60489 та 5ікМА похідних АО-60489
Цільові
ЕО саити
Тв! ши антиоен | азва Сенсова | Антисенсова (А) | середи, | ЗО |середн./ ЗО
МО: (анти- послідов- дуплекса" послідовність (5'-| послідовність (5'- 10 НМ. 10 01 НМ. 01 (сен- : 3) 3) Мі НМ сова) сенсова) ності
ММ 000688 4 зн як яю юввмх КЕ вв ов яв ве 4850) 4851 871-893. | АО-60544.1 | СТОКОМ СИТоп)СІ дАїсаситивти тс 25,85 /|1,18| 69,98 | 5,86 таШтсОтшАЙЄОб (|о95ови
Ствазстайгаста | изАїзастаюаАца асп Ат об Штюзвави
Ствазстайаста | изАїзастаптдАю(А таШтсОтшАЙЄОб (|о95ови
Ствазстайаста | изАїзастайтдАюаА тіні я шк 11 асп Ат об Штюзвави зе пн юн і ел 4858| 4859 | 871-893 | АО-60564.1 | ОК Тодп)ст Ст Ст с(Адп)с тот еЦІ 27,77 4 77,01 |11,51 асп Ат об Та5ази ню яв вн ово ДУ м мон о вно поля 4860) 4861 871-893. | АО-60569.1 | СТОМКЛСТиСтТаия сасштШт тва 20,34 |5,29| 59,40 /|19,74 сІЛиАвБі 96 Би яке пн юю СИ тот рю ло мч 4862| 4863 | 871-893 | АО-60573.1 | СТОЛСТиСТаші сасштоцт твої 20,07 13,83| 60,80 |14,93 вс ЇМвидівіІ 96 Би зе ев вч ювкют ОС | сн рт т» ау 4864| 4865 | 871-893 | АО-60540.1 | СШТОЛСТиСТаиції АгтсасшлтоівиШівс | 24,36 10,56! 75,75 |14,97
СІЛА 96 Штюз5ази зк|еи лине) з СОМИ 48вб6б6| 4867 | 871-893 си агстистаиця Агсасит ви Швс вс ЇМвидівіІ 96 Штюзвави
В іп міго скринінгу, для якого результати показані у таблиці вище, 5ікМА, які забезпечували найбільше пригнічення ткМА АГАФбБІ (більш ніж 8095 пригнічення, так що залишалося менше від 2090 теМА) за концентрації 10 нМ, включали АЮ-60501, АО-60592, АО-60591, АО-60513,. АО- 60507, АО-60587, АО-60519, АО-60593, АО-60583, АО-60524, АО-60489, АО-60495, АО-60506, і
АО-60582.
В іп міго скринінгу, для якого результати показані у таблиці вище, 5ікМА, які забезпечували найбільше пригнічення ткМА АГАФбБІ (більш ніж 3095 пригнічення, так що залишалося менше від 7095 тЕМА) за концентрації 0,1 нМ, включали АЮ-60592, АО-60591, АО-60593, АО-60587, АО- 60583, АО-60589, АО-60501, АО-60507, АО-60585, АО-60489, АО-60513, АО-60582, АО-60519,
АО-60541, АО-60570, АО-60584, АО-60569, АО-60558, АО-60573, АО-60556, АО-60495, АЮр- 60523, АО-60566, і АО-60544.
Як показано у таблиці нижче, дослідження додаткових 5івБМА показало, що наступні дуплекси забезпечували більш ніж 8095 пригнічення за концентрації 10 нм: Аб-60489, АО-60495,
АО-60501, АО-60507, АО-60513, АО-60519, АО-60583, АО-60591, АО-60592 та АО-60593, а наступні дуплекси забезпечували більш ніж 3095 пригнічення за концентрації 0,1 нм: АЮ-60489,
АО-60495, АО-60501, АЮ-60507, АО-60513, АО-60519, АО-60583, АО-60591, АО-60592 та А0- 60593.
Таблиця 33
Послідовності та результати іп міго скринінгу для вікМА АЮ-60489 та 5ікМА похідних АО-60489
Цільові вво| во дено
ІО | О МО: сової Назва Сенсова Антисенсова (АБ) Середн 5О Середн 5О
МО: | (анти- послідов- плекса послідовність послідовність М 10 ОМ 01 (сен- |сенсо- нос ду (5-3) (5-3) ям НМ сова)! ва) Г/М 000688
А
СтвазСстайастасії 4868| 4869 | 871-893. | до-60489.1 | ОЄСтиСТтиСтацісо | неАївастаціодюдіс! 370 |02 5007 |БИ
ЧАЙ 96 асо дзвази
СтвазСстайастасії
Й Й ивАїзастайдАтдлс 4870| 4871 | 871-893 | АО-60495.1 погиСіоСівосний! асутсти свои 17,1 5. | 63,6 8,6
СтвазстаАтасєтасії | изАївАТадалдаА 4872| 4873 | 871-893 | АО-60501.1 | истТиСтиСтаисичАг| саісШ сти ства | 11,9 0,7| 452 96 Би
СтвазСстайастасії
Й БАБА апдАгАс 4874) 4875 | 871-893 00000 бксмоіяюня діСиСиШИСид5оВИ ШИ
СтвазстаАтастасяї | изАїз АК аатдАтдА 4876) 4877 | 871-893 истпсСтсСтаисицАг| сАтсатТсицатсидзов
І 96 и
СтвазСстайастасії
Й изАїзастаатдАюА с 4878| 4879 | 871-893 00000 дебовювтя дісатсиатсидвави ШИ шщ
СтвазСстайастасії 4880| 4881 | 871-893 истиСтиСтаисицАє | Н5ЛізЛІСТаа толюді
Г96 сасаТсицатТсидздви
Стваздаааєстасєти | изАївАТтаШдалдаА 4882| 4883 | 871-893 | АО-60507.1 | СТИСТСтТапсицчАй | сасШ сети ство | 14,6 7,8| 48,5 | 19,6 96 ви
Стваздааастасти 4884 4885 871-893 СтоСтоСтаисицАн | еАізасіайідліюдіс 96 асо дзвази
Стваздааастасти
Й БАБА апдАгАс 4886| 4887 | 871-893 0000 воюбтсм дісисицисидвови ШИ шщ
Стзаздааастасти | изАїзАКТаатдАдА 4888)| 4889 | 871-893 стисСтСтаисичА | сАєсатТсицатсидзов 96 (В)
Стваздааастасти 48904891) 871-893 СстТСТІСтайсинАй. нвАвасіваТоА А 96 сатТсинатТсидзази
Стваздааастасти
Й и5АЇБАТаатда га 4892| 4893 | 871-893 00000 бобібтьмм. сасатсиЧатсидвави ШИ
Стваздаааєстасєти | изАївАТтаШдалдаА 4894| 4895 | 871-893 | АО-60513.1 | СТИСТСтТацйсицаї! 9| Сас сти ство | 144 |2,4| 51,0 |7,0 б ви
Стваздааастасти
Й изАїзасташдАддлс 4896 | 4897 | 871-893 0000 двобббюма ето А ЩО
Стваздааастасти 4898| 4899 | 871-893 стТСтсСтансица! 9) ДелівЛОГарол в в сисиписидзозВи
Стваздааастасти | изАї5АТаатоАдаА 4900) 4901 | 871-893 стисСтиСтаисицча! 9| сАтсатТсицатсидзов б и
Таблиця 33
Послідовності та результати іп міго скринінгу для вікМА АО-60489 та зікМА похідних АО-60489
Цільові сайти
ЗЕ ЗО антисен-
ІЮО ПО МО: сової Назва Сенсова Антисенсова (АБ) Середн 5О Середн 5О
МО: | (анти- послідов- плекса послідовність послідовність М 10 ОМ 01 (сен- |сенсо- нос ду (5-3) (5-3) ям НМ сова)! ва) ум 000688
А
Стваздааастасти
Й изАїзастаатдАюА с
Стваздааастасти 4904 4905 | 871-893 стстСеаисица! 9| У5АТзЛІОГаатолюд в сасаТсицатсидздзи и5АЇАКашдаАдаАє 4906 | 4907 | 871-893 | АО-60519.1 | ссавоВаасіа Най сдеоуісОтс о и 49084909 871-893 0000000 бсавовасав асо ювази 4910) 4911.) 871-893 0000000 овавоваасіав Аїсисиписидвави и5АЇБАгаатдАдАї 4912| 4913 | 871-893 0000 оевовоної сАїсатсицатсидзаз ШИ шщ и 4914) 4915) 871-893 0000000 бсавовасав Агсатсицатсидзози 4916) 4917) 871-893 0000 ооововасас сасаТсицатТсидзази и5АЇБАгаатдАдАї 4918) 4919 | 871-893 | АО-60499.1 свавоваазлсюо сАгсатсицатсидвов и
Й сзаздааастАтсто | изАїзастайгдАдяАс 49204921) 871-893 0000000 овавовва асо двази и5АЇАКашдаАтдА 4922 4923 | 871-893 00000 ревом САС ШИ шщ и 4924 4925 | 871-893 сзаздааастАтстиа | изАїзАгТапдАгдАс исисаисица! 96 Аїсисицисидбази
Й сзаздааастАтсто | изАїзастаатаА да с 49264927) 871-893 000000 рвав АїсатТсицатсидзази 4928 4929 871-893 0000000 овавоваао Зно и5АЇАТаатдА А поки ши щу исисаисица! 96 сасаТсицатТсидводви сзаздааастатата
Й изАїзасташдАддлс 4930| 4931 | 871-893 0000 деюхтолюмн асо свои сзаздааастАтстио | изАївАТааАтюА 4932| 4933 | 871-893 исиса(Таоп)сица! 9 | САТСШТСШТ ШО зЗа (5) Би сзаздааастатата
Й БАБА апдАгАс 4934| 4935 | 871-893 0000 деюхтолюмн дісисишисидеови сзаздааастАтстиа | изАїзАКТаатдАтдаА 4936| 4937 | 871-893 исиса(Топ)сица! 9 | сАїсатТсинатсид59в5 (5) и сзаздааастатата
Й изАїзастаатдАюА с 4938| 4939 | 871-893 ши дісаТтсицатсидвови сзаздааастАтстид 4940| 4941 | 871-893 исиса(Топ)сица! 9 ивАївАТСТаатоліюдл в сасаТсицатсидздзи
Таблиця 33
Послідовності та результати іп міго скринінгу для вікМА АЮ-60489 та 5ікМА похідних АО-60489
Цільові зво зго до,
ІЮО ПО МО: й Сенсова Антисенсова (АБ) 5О 5О
МО: | (анти- поспідов- азва послідовність послідовність Середи. 10 Середи. 01 (сен- |сенсо- нос ду (5-3) (5-3) нм |нм)і бінм вм сова). ва) ММ 00688
А
СізазСстайтастасії 4942| 4943 871-893. | др-60583.1 | ОЕСТСТСТатси ав лівовіа вас 153 |48| 420 |95 шАаті 96 асАтстетиОтТоБиЗа
СізазСстайтастасії 4944| 4945 | 871-893. | АО-60591.1 | ОКСТСТиСТта(Топ)с з оАасіашюлю! 37 36,4. во
МАЯ 96 асалісшеШпЦШисвиза
СізазСстайтастасії 4946) 4947 | 871-893. | АО-60592.1 | ОЄСТСТСКАДТИІ ЗАЇзОЛІаСТауюдю! 334 44) з54 НА
СИМАЯ 96 асалісшеШпЦШисвиза
СізазСстайтастасії 4948) 4949 | 871-893 | АО-60593.1 | ОГСТІСТ(Сдп)айї ав лівовіа вас 151 08 400 Мем
СИМАЙ 96 асАтстетиОтТоБиЗа
СізазСстайтастасії 4950| 4951.) 871-893. | дО-60489.1 | ОКСТСтТСтаціси | нелізастайіюдюдісї 470 |02| 50 |Б
ЧАЙ 96 асо дзвази
СізазСстайтастасії 49524953 871-893 атестацією | сеАївасіайіддюдіс
ЧАЙ 96 асо дзвази
СізазСстайтастасії 4954| 4955) 871-893 Окатістисвацтсоя | Х5Аївастайідлюдіс
ЧАЙ 96 асілсатишсОгдзвови
СізазСстайтастасії 49564957 871-893 атестацією | сеАївастаріддюдіс
ЧАЙ 96 асілсатишисОгдздви
СізазСстайтастасії 4958| 4959 |. 871-893 атотстисвацівси) селвастапіолюдіс
ПАБ 96 асілсатишсОгдзвови
СтвазстаАтасєтасії | изАївАТадалдаА 4960) 4961 | 871-893 атоатстистацнвси | састсатишеОювов
ЗЧЦАЇ5І 96 и
Сізазстайтастасиі 4962| 4963 | 871-893. | АО-60591.1 | ОКСТСТиСТа(Топ)с з оАасіашюлю! 37 364 16,9
МАЯ 96 асалісшеШпЦШисвиза
СізазСстайтастасії 4964 4965 871-893 атомстсіа(топ) | аелізодліастайіюлчю
СИМІАЯ 96 асалісшеШпЦШисвиза
СізазСстайтастасії 4966 | 4967 | 871-893 гогистиста(Топ)с УзАвастарюдюліс
МАЯ 96 асілсатишсОгдзвови
СізазСстайтастасії 49684969 871-893 атомстсіа(Ттоп) селівастайіюдлоліс
СИМІАЯ 96 асілсатишсОгдзвови
СізазСстайтастасії 4970| 4971 | 871-893 атавстста(топ) селвасіаоюдоліс
ЗСІЛеИДвІ 96 асілсатишсОгдзвови
СтвазстаАтасєтасії | изАївАТадалдаА 4972) 4973 | 871-893 атоатстиста(Топ) | састсатише во всизиАїві 96 и
СізазСстайтастасії 4974| 4975 871-893. | АО-60592.1 | ОКСТСТСТАДТИ ав лівовіа вас 1і34 44! зБ4 Ні4
СИМАЙ 96 асАтстетиОтТоБиЗа
Сізазстайтастасиі 4976| 4977 | 871-893 атомстскАдп ЗелізоАіастаціюлю
ІА Ов асалісшеШпЦШисвиза
Таблиця 33
Послідовності та результати іп міго скринінгу для вікМА АЮ-60489 та 5ікМА похідних АО-60489
Цільові
ЗЕО) БО у сайти
І о Мо: вової Назва Сенсова Антисенсова (АБ). | середн. | ЗО | середн. | 50
МО: | (анти- оспідо Й екса послідовність послідовність ну М 10 о М 01 (сен- |сенсо-| " нов дуплек (5-3) (5-3) нм |нм)і бінм вм сова)! ва) ум 000688
А
СтвазстаАйтастасії
Й изАїзасташдАддлс во НЕ ес: НИ ШІ
СтвазстаАйтастасії 49804981. 871-893 атоюстскАдп сел ізастайіюдлоліс
ОМАН Ов асртсати ше дзази
СтвазстаАйтастасії 4982) 4983 871-893 атотстснАдл | У5лівасіайюдоліс
БСОБИА Ов асілсатишсОгдзвови
СтвазстаАтасєтасії | изАївАТадалдаА 4984) 4985 | 871-893 ататстсСтАдпиі| сасотсатише во твсивцАїві 96 и
СтвазстаАйтастасії 4986| 4987 871-893 атотстисів(Адпв | У5Алівасіайюдоліс
СОЇ ЧА ві 96 асртсати ше дзази
СтвазстаАтасєтасії | изАївАТадалдаА 4988| 4989 | 871-893 атаюсСтсв(Адпв | сасшсатишеШював
ШвсивиАвІ 96 и
Таблиця 34
Додаткові послідовності 5БікМА похідних АО-60489 5ЕО шк Цільові сайти , , Іантисенсової . . ; й й
ІО МО: МО: послідовност Назва Сенсова послідовність (5'- | Антисенсова послідовність (сен- І(анти- 7 дуплекса 3) (5-3) сова) | сен- сова) ММ 000688.4
І СтвазСстайлтаєтастилстисти | изАїзастаідАтАсасисиє 930 4991) 871-893 |АОбО489 | сусОюАтоЄ Ост д5ови
І СтвазСсталтастастстистис | изАтзАСсТташдАглсАсис 4932 4993) 871-893 |АО-БОБОТ.1 | аусуодА 96 тис дови 4994 | 4995 871-893 | АЮ-60900.1 Ствазстайтастастистистис | ивАїзАТстаа ГоАгуАїсАїсатс
ТайсичАІ 96 ичаТсидзази
Й Й сзаздааастаситистистистаці изАїзАгсТтатдАтуАїсАТсиШс 4996 14997| 871-893 |АО-60519.1 сича! 96 (Лис Шта5Ои 49984999. 871-893 | АЮ-609051 сзаздааастасиистистистаці изАї5АгсТаатдАдаАїсАїсатс сица! 96 ичатТсиазази
БО0Оо | 5БОСІ! 871-893. | АЮ-60901 4 сзаздааастастистистистаці| изАтзастайтдащАтсаситсиг сица! 96 тс гдзави 5002 |БООЗ| 871-893. | Ар-60495.2 сзаздааастаситистистистаці изАїзастайдатдАїсасиїсиї сица! 96 тс гдзави
І СтвазСсталтаєстасилстисти | изАтзАсТташдАглАсАсис зоря 5005) 871893 )ЛО-60935.11 | старти мАЯ 96 тис дови
Таблиця 35
Додаткові послідовності та ІС50 звікМА АО-60489 та 5ікмМА похідних АЮО-60489
ЗЕО ши Цільові сайти
ІО МО: (анти- антисенсової Назва Сенсова послідовність (5'- Антисенсова (АБ) ІСБО (сен- сенсо- послідовності | дуплекса" 3) послідовність (5-3) сова) ва ММ 000688.4
Ствазстайлтастастииет сту изАїзастайтдададлісасцси 5006 | 5007 871-893 АО-60489.3 СтацсуюаАн ов АС ЮОи 0,010
Ствазстайлтастастстисти | изАїзастайдаАдлісасшси 5ОО8| 5009 871-893 АО-60495.2 СтайсишАН 96 ЛШ вОИ 0,254 . Сівазсталтастастстисти полів ОА ов 5010 | 5011 871-893 АО-60501.2 СтапсишАя 96 ЛИШЕ Ювави 0,006
Ствазстактастастистисти | изАїзАгТапдАгдА СА їсиси
Ствазстакгктастастистисти | изАїзАгТаатдАгдАгсАїсат 5014| 5015 871-893 АО-60900.1 СтайсишАН 96 0,151 5О1в| 5О17 871-893 Ар-60851.1 | Сівазсталіастастстисти | излівастай голюдісАса тс 0,033
СтайсичА 96 ичатТсидзоази
Ствазстайгктастастистисти | изАїзАгтаатдАгдАїсасатс 5О18| 5019 871-893 АО-60855.1 СтайсишАН 96 0,065
Стваздааастастшстистст | изАвБАТаидлА АсАТ о 5Ог2О| 5021 871-893 АО-60507.2 асишАт 96 Лео вОи 0,029 5022 | 5Ог3 871-893 АО-60902.1 Стваздааастасти ст ст | изАїзастай Ага сасштси 0,024 аисичАгт об ШО гдвови 5Ога | 5025 871-893 АОР-60904.1 Стваздааастасти ст ст | изАїзАГТапдАгдА СА їсиси у аисичАТ об псидЗази
Стваздааастаст ст стист | изАїзАгТаатдАгдАгсАїсат 5026 | 5027 871-893 АО-60894.1 асишАт 96 сишатсцавови 0,011 5О?в | 5Ог9 871-893 Ар-60860.1 Стваздааастастстистся | изАїзастаатдАгдаАсАїсатс 0,249 аисичАгт об ичатТсидзази 5ОЗО | 5ОЗІ 871-893 Ар-608641 Стваздааастаст ст ст | изАїз Аг ТаатдодААгсасатс 1,899 аисичАгт об ичатТсидзази
Стваздааастастшстистст | изАвБАТадлА АсА сис 5ОЗ2 | 5033 871-893 АО-60513.2 ацсица! 96 Лео вОи 0,019 5ОЗа | 5035 871-893 Ар-608961 Стваздааастасти ст ст | изАїзастай Ага сасштси 0,034 аисица! 96 ШО гдвови
БОЗв| 5037 871-893 до-60899.1 | Сїзаздаваснастистстся и о т ЩІ "ІТ аисица! 96 псидЗази
Й Й Стваздааастасти ст ст | изАїзастаа тоАгдАсАїсатс 5ОЗ8| 5039 871-893 АО-60868.1 ацсица! 96 пиатТсиаави 0,249 5О40 |. Болі 871-893 АО-60872.1 Стваздааастаст ст ст | изАїз Аг ТаатдодААгсасатс 0,014 аисица! 96 ичатТсидзази 5042 | БОд3 871-893 АОР-605192 сзаздааастасти ст стиста | изАїз Акта Ат АсАТ 0,026 исица! 96 Оп Огвови
Й Й сзаздааастасистстста | изАїзастадаАдлАсасии 5О44| 5045 871-893 АО-60901.1 псича! 96 ЛШ вОИ 0,080
БОдв | 5047 871-893 до-60903.1 | сзаздааастастстстста вліво одісис нд "т исица! 96 псцдвази 5О48 | 5БОг9 871-893 АОР-609051 сзаздааастасиисетстиста | изАїАгтаатдАгдАїсАсат 0,018 исица! 96 сицатТсидвови
Й Й сзаздааастаситшстистиста | изАїзастаатдАюАсАсатс 5050 | 5051 871-893 АО-60876.1 псича! 96 пиатТсиаави 0,091 5ОБо | 5ОБЗ 871-893 Ар-60880.1 сзаздааастастш саистиста | изАїзАКтаатдАаАсасатс 0,131 исица! 96 ичатТсидзази 5ОБа | 5ОББ5 871-893 Ар-604992 сзаздааастАтидисисацс | изАїАгтаатдАгдАїсАсат "уча! 96 сицатТсидвови
Й Й сзаздааастАаттидисисацс | изАїзастайдаАдаАсасии 5056 | 5057 871-893 АО-60895.1 пиаг 96 ЛШ вОИ
БОБ! 5059 871-893 до-60897 1 | гзаздавасід!стидисисацс ов а ОА нд "у ица! 96 Оп шеОгвови 5ОбО | 5061 871-893 АОГ-60526.2 | сваздазвастАгтидисисаицс | изАїзАгсгацдАгАсАїсиси| н.д.
Таблиця 35
Додаткові послідовності та ІС50 зікМА АО-60489 та зікМА похідних АО-60489
ЗЕО ши Цільові сайти
ІО МО: (анти- антисенсової Назва Сенсова послідовність (5'- Антисенсова (АБ) ІСБО (сен- сенсо- послідовності | дуплекса" 3) послідовність (5-3) сова) ва) ММ 000688.4 71111111 ронагяє// |ишсиововиїд//7/7/://СС1777
Й Й сзаздааастАтидисисацс | изАїзастаатдАтА са сатс 5Об2 | 5063 871-893 АО-60852.1 пиаг 96 пиатТсиаави 4,970
БОва | 5065 871-893 до-60856.1 | сзаздааастл!стидисисацс вва То лсаоато нд "у ица! 96 ичатТсидзази
Й Й сзаздааастАтидисиса(Т | изАїзастайтдадАтсасии 5066 | 5067 871-893 АО-60861.1 отсицаг 96 ЛШ вОИ 0,019
Й Й сзаздааастАтидисиса(тТ | изАїзАКТашдАт АсАТ 5ОБбВ | 5069 871-893 АО-60865.1 отсицаг 96 Лео вОи 0,061
БОТО | 5071 871-893 до-608659.1 | сзаздааасілистидисиса(Т | изАїАЮТандАюАсАсиси Щщ- 7 Тап)сиша! 96 псцдвази 5072 | 5ОТЗ 871-893 АО-60873.1 сзаздааастАтидисиса(тТ | изАїАгтаатдАгдАїсАсат 0,009 "| ап)сица! 96 сипатТсидвдви '
Й Й сзаздааастАтидисиса(Т | изАїзастаатдАюАсАсатс 5074| 5075 871-893 АО-60877.1 отсицаг 96 пиатТсиаави 0,008 5ОУв| 5ОТ7 871-893 АО-60881.1 сзаздааастАтидисиса(Т | изАїзАКтаатдАаАсасатс 0,025 "Тап)сица! 96 ичатТсидзази !
Й Й Ствазстайлтастастииет сту изАїзастайтдададлісасцси 5078| 5079 871-893 АО-60583.2 Свацсцт(Аоті 96 ВІШТСІавОи 0,022
Ствазстайлтастастииет сту изАїзастайтдададлісасцси 5080 | 5081 871-893 АО-60591.3 СтастатсуюАя 96 АС ЮОи 0,031
Й СівазСсталатастастштстсти но вабіалюдюлісасо ооо 5ОВ2 | 5083 871-893 АО-60592.3 СЮКАОТИШСЦТАН 96 ЛШ вОИ 0,010
Й Й Ствазстайлтастастииет сту изАїзастайтдададлісасцси 5О8Ва| 5085 871-893 АО-60593.2 СатацйсиуюАя 96 ЛШ вОИ 0,006
Ствазстайлтастастииет сту изАїзастайтдададлісасцси 5086 | 5087 871-893 АО-60489.А4 СтацсуюаАн ов ЛШ вОИ 0,011 оБове| 5ове | 871-893 | Ар-бовБ7и СівазСсталтастастататсі но вабіалюдюлісасо оте 5ОВВ | 5089 871-893 АО-60857.1 пстацісуюАя ов ВІШТСІавОи 0,019
Й Й Ствазстайтаєстастииєт сту изАїзастайтдагдаАїсасиса 5090 | 5091 871-893 АО-60862.1 Статут ов ТИСИ вави 0,012
Ствазстайтастастатоетст | изАїзастайтдадаАїсасиса 5ОЗ2 | 5093 871-893 АО-60866.1 пСгацшсумАЙоЄ ТИШСЦТавови 0,015 оБовя| 5095 | 871-893 | Ар-60870. СівазСсталтасєтастатоатсі | изАївасташтидаАсасиїса бо 5ози 5095 | 871-893 АО-бОВТО | устуівсивидіві 96 тиші двдви 0,012
Й Сівазсталтастастатотсі | изАїзАТСТашлодАтаАсасиїс обоз 509651 5097 871-853 лО-воВ7я исСтацівсивиАві 96 атишеШювови 0,003
Ствазстайлтастастииєтсту| азАїздАтастайдалдасАси 5О98| 5099 871-893 АО-60591.2 СтастатсуюАя 96 ЦИ 0,014 оБтоо| вої | втівез | Ао-вовтви, Ствазстайтастастататсі поліно аЗіацоліваслс ооов 5100) 5101 871-853 лО-во87в исСта(Топ)сШтА 96 сти Шви 0,008
Й Й Ствазстайтаєстастиист сту изАїзастайтдагдАїсаси са 5102) 5103 871-853 лО-608821 Ста(Тап)стмАН об ТишесОюзави 0,003
Ствазстайтастастатоетст | изАїзастайтдадаАїсасиса о104) 5105 871-893 лО-60853и1 исСта(Топ)сШтА 96 ТишесОюзави 0,007 вто) 5107 | 871-893 | лр-воввви, Ствазсталтастастатотися | изАїзастайгдАгдАсасиса обоз 5106) 5107 871-853 лО-воВ58 исСта(Топ)зсі ви Ав 96 ТишесОзазви 0,013 51605109 871-893 | Ар-бовв3. СівазСсталтастастатотсі | изАїзАТСТашлодАтаАсасиїс ооо 5108) 5109 871-853 лО-608631 иСта(Топ)зсизиАіві 96 атишесОг9в5ози 0,002
Ствазстайлтастастииєтсту| азАїздАтастайдалдасАси 51101 5111 871-893 АОр-60592.2 СеАЯТИСІАН 96 ЦТШсвивО 0,013
Би2| виз | втівез | лр-вовети Ствазстайтастастататсі поліно аЗіацолваслс оова 5112 513 | 871893) АО-БОВБИ сКАДЛШСЮТАЙ 96 ІСОТИ сви 0.084
Й Й Ствазстайтаєстастииєт сту изАїзастайтдагдаАїсасиса
Б11Я | 5115 871-853 лО-воВИ СКАдп ле АТ. 96 ТишесОюзави 0,08 5116| 5117 871-893 АО-60875.1 | Ствазаталтастастатоатися | изаїзасташтдАтюАїсасілса| 0,004
Таблиця 35
Додаткові послідовності та ІС50 звікМА АО-60489 та 5ікмМА похідних АЮО-60489
ЗЕО ши Цільові сайти
ІО МО: (анти- антисенсової Назва Сенсова послідовність (5'- Антисенсова (АБ) ІСБО (сен- сенсо- послідовності | дуплекса" 3) послідовність (5-3) сова) ва) ММ 000688.4 ши ши я ПН Тв ДСТУ ПОЛеТ ЕХ) ТисєювовиїдГ ОЇ вив) вне | вів | ло-вовте, Ствазсталтастастатотися | изАїзастайгдАгдАсасиса обої 5118| 5119 | 871893) АОБОВУЗИ ОЇ ОКАДПІ СИВА | ТИШіоОтд59ви 0,001 о5Бі2о| 52: | 8783 | лр-вовва, Сівазсталтастастатотисі | изАїзАТСТашлодАтаАсасиїс обом 5120) 5121 | 871893 )АО-бОВВ31), С(АдпієсивиАвІОЄ | атиШсідвови 0,ооя 5Бі22 523 871-893 | Ар-вовБАл. СівазСсталтастастатстсі | изАївасташтитаАсасиїса бог 5122| 5123 | 8718935) АС ВОВБЯТ ОО св(Аддпе)івсиівиАвІ 96 | ТИШісцтд59ви 0,002 5124) 5125 | 871-893 | Ар-бовБел, Ствазсталтастастатотсі | изАїАТапоА т Асасиїс бог 5124| 5125 | 871893 | АО-БОВБОИ ОЇ Ст(Адпе)ївсивиАв 96. | атишісц9двови 0,002
Як показано у таблиці вище, декілька дуплексів характеризувалися ефективністю у пригніченні те МА АГА5Б1. Наступні дуплекси характеризувалися ІС50О менш ніж 0,01 нм: АО- 60879, АО-60859, АО-60863, АО-60854, АО-60882, АО-60874, АО-60883, АО-60875, АО-60501, АО-60593, АО-60853, АЮО-60877, АЮ-60878, АО-60871, і АО-60873. Наступні дуплекси характеризувалися ІС5О менш ніж 0,02 нм: АО-60879, АЮ-60859, АО-60863, АО-60854,. АЮ- 60882, АО-60874, АО-60883, АО-60875, АО-60501, АО-60593, АО-60853, АО-60877, АО-60878,
АО-60871, АО-60873, АО-60489, АО-60592, АО-60894, АО-60489, АО-60870, АО-60862, АБр- 60858, АО-60592, АО-60591, АО-60872, АО-60866, АО-60905, АО-60857, АО-60513, і АО-60861.
Наступні дуплекси характеризувалися ІС5О менш ніж 0,05 нм: АО-60879, АЮ-60859, АО-60863,
АО-60854, АО-60882, АО-60874, Ар-60883, АО-60875, АО-60501, АО-60593, АО-60853, Ар- 60877, АО-60878, АО-60871, АО-60873, АО-60489, АО-60592, АО-60894, АО-60489, АО-60870,
АО-60862, АО-60858, АО-60592, АО-60591, АО-60872, АО-60866, АО-60905, АО-60857, АЮр- 60513, АО-60861, АО-60583.2, АО-60902.1, АО-60881.1, АО-60519.2, АО-60507.2, АО-60591.3,
АО-60851.1, АО-60896.1, і АО-60537.2.
Приклад 29. Іп мімо дослідження зв'язку структура-активність АО-60489
Одержували похідні вихідної віКМА АО-60489 та піддавали скринінгу іп мімо на щурах.
Іп мімо скринінг 1 похідних АЮО-60489
Послідовності 5ікМА, які піддавали скринінгу, наведені у таблиці нижче.
Таблиця 36
Послідовності дуплексів 5ікМА АГА5Б1
Цільові сайти
ЗЕО І Мо ни антисенсової Назва Сенсова послідовність (5'-|І(Антисенсова послідовність (сенсова) сенсова) послідовності дуплекса 3") (5-97)
ММ 000688.4 оовє | Біг 00 вліз ЗАрводве| Ствазсталтастастистисі | изАїзасташтоАтаАсасиїс 5126 5127 871-893 |АОБОЯ89 сус мАН Ов ШТТсО дови оовв | 5іго 000 |Аововото Ствазсталтастастстисти | иа АгТапдАгдАсАси 5128 5123 871-893 АО-60501.2 СтайсичА 96 се гвави 871-893 дор-60519.2 | сзавдавастастистстста| ивАтвлісТадю ліси "7 ГТ исица! 96 сш гвави оовіза | віза 00 вліз 0 |Аововоти сзаздааастастистистста!| изАїзастайдАаАсасис 5132 5133 871-893 АО-60901.1 псица! 96 Свт вазави ові | візбо 00 овтівез 0 |Аоводово Ствазсталтастастстисти | изАїзасташтдАтаАсасиїс 5134 5135 871-893 АГ -60495.2 СтайсичА 96 шт Одвази 871-893 АЮ-60900.1 сівазстадіасіасн ост изАївАгСТаатдАгдАсАсат айсичАт 96 сицатТсидзази оовізво | 5139 000 |Ао-вовови Ствазстадтастасттстисі | и5АТАТапдАгдАсАси 5138 5139 871-893 |АО-БОЗЗ5И св сИМАЙ Ов сити с двови 871-893 др-б0905.1 | сзаздавастастистстста| изАтзАіСсТтааталюдісянсат исица! 96 сицатТсидзази
Щурам вводили разову дозу З мг/кг 5ікМА. Через 5 днів після введення 5ікМА проводили вимірювання рівнів тЕМА, текМА АГАБІ1 щурів (ГАСА5БІ) та ТЕМА САРОН щурів (ГзАРОН) за допомогою аналізу з БОМА, та рівні лікарського засобу у тканині (5ікМА) визначали за допомогою ЯФРСК.
Як показано на Фіг. 40 (зверху), віКМА АО-60501, АО-60519, АО-60901, АО-60495, АО-60900 та АО-60935 характеризувалися підвищеним пригніченням текМА АГА5БІ1 порівняно з АО-60489. 5івМА АО-60519, АО-60901, АО-60495 та АО-60935 забезпечували більш високі рівні у печінці, ніж АО-60489 (див. Фіг. 40, внизу). Таким чином, більшість з дуплексів, які забезпечували підвищене пригнічення тЕеЕМА АГАбБІ, також досягали більш високих рівнів у печінці.
Щонайменше для дуплексів АЮ-60489, АО-60519 та АЮ-60901 ефективність корелювала з рівнями 5ікфЖМА у печінці (див. Фіг. 41), так що більш високий рівень 5ікМА у печінці був пов'язаний з більш високим пригніченням тЕеМА АГАБ1.
Іп мімо скринінг 2 похідних АЮО-60489
Послідовності 5ікМА, які піддавали скринінгу, наведені у таблиці нижче.
Таблиця 37
Послідовності дуплексів 5ікМА АГА5Б1 «| Цільові сайти ши бант антисенсової Назва Сенсова послідовність | Антисенсова послідовність (сенсова) сенсова) послідовності | дуплекса (5-97) (5-97)
ММ 000688.4 оовма | Бім 0 овлівез ЗАрвове | Сівазстадтаєтасишісти | изАївастайгдааАсасцтоти 5142 5143 871-893 А0-бО483 |сСтусеаусуюАНОЄ | ОбсОдвдви
Ствазстактастастатоси 5Бі44 5145 871-893 |АО-60879 | СЮСКАдП) вс видіві. | УАзастайіюдіюлісасиїсат 96 Ше гд5ави
Ствазстактастастатоси
Й Й и5АЇБАТаШдАгдАсА си
Ствазстактастастатоси 548 5і49 871-893 |АО-в1191. | СМСТКАЧП ВСІ. пелівлігасювюлслцісо 96 пледи оовівб | овіБ1 00 вліз ЗАОвовтя сзаздааастА! тидисиса | изАїзастаатоАдлісАїсатси 5150 5151 871-893 АО-60877 Тапісцца! 96 патсиавови 871-893 сзаздааасі ди Сстидисиса | изАївастаатдАтАїсАїсатси
Тап)сиша! 96 цатТсидзази оовіва | овівБО | вла АОвове сзаздааастастстистсі изАївастаатдАтАїсАїсатси 5154 5155 871-893 АОр-60865 гаисиша! 96 патсиавови оовіввО| вів 00 влівезАОвовет сзаздааастА! тидисиса | ивАїзастайтдатдлісасттсцги 5156 5157 871-893 АОр-60861 Тапісцца! 96 | лештавови 871-893 др-б0876 | сзавдавастастстстс) излізастаа толюдіслсатси
Тайсица! 96 патсидзави оовівб | вів! | овлвез АОвМез сзаздааастастстистсі изАївастайтдАгдайсасивсат 5160 5161 871-893 АО-61193 гаисиша! 96 ОСИ ав оовіва | овівз 00овтівез о ЗАововте | сзаздааастастстстсі и5АТАТапдАгдА СА сОТИи 5162 5163 871-893 АО-60519 Гаисица! 96 ше двави
Щурам вводили разову дозу 2,5 мг/кг 5ікМА. Через 5 днів після введення 5ікМА вимірювання рівнів тЕеМА, тЕМА АСАБІ щурів (ГАГА5БІ) та ТЕМА САРОН щурів (гзАРОН) здійснювали за допомогою аналізу з БОМА.
Як показано на Фіг. 42, віВМА АО-60879, АО-61190, АО-61191, АО-60865, АО-60861, АЮ- 60876, АО-61193 та АО-60519 характеризувалися підвищеним пригніченням тЕкМА АГА5БІ1 порівняно з АЮО-60489.
Приклад 30. Введення декількох доз підвищує ефективність
Для дослідження ефектів введення декількох доз БікМА щурам (п-З на групу) вводили РВ5 або 5ікМА (Аб-58632, АО-60925, АЮ-60419, АО-60445, АЮ-60892, АО-60489, АО-60519 або А0- 60901) у дозі 2,5 мг/кг два рази на тиждень протягом 2 тижнів. Рівні тЕМА АГАБІ щурів (ГАГАБІ1) та ТЕМА САРОН щурів (ГСАРОН) оцінювали за допомогою аналізу з ОМА.
Таблиця 38
Послідовності дуплексів 5ікМА АГА5Б1
Ільові саити посСлІДОВНОСТІ дуплекса - - (сенсова) | сенсова) ММ 0006884 сивзазАтастастстцтста | азАїздАгастайтдадасАтсиї сизазАтастатстистисисаицс( | азАїєСТАТастай тА юдгсА с цисицші 96 сишисБи5а
Топ)исиці 96 сипис5и5О зазаадастстиСтисайсицс | азАїєСТАГастапдАдлсА си
Ствазстайтастаситиєтисти | изАїзастайтддагдАтсасисиє сица! 96 Оп Огвови сзаздааастастистстстаи | изАїзастайдаАгдлісасисиї
Як показано на Фіг.43, 5іВМА АО-60892, АО-60419, АО-60445 та АО-60925, які є похіднимиА0-58632, характеризувалися підвищеним пригніченням ткМА АГАБІ порівняно з вихідним АО-58632. Крім того, віКМА АЮО-60519 та АЮО-60901, які є похідними АЮО-60489, характеризувалися підвищеним пригніченням ткМА АГА5БІ1 порівняно з вихідним АО-60489.
Приклад 31. Дослідження введення декількох доз АЮ-60519 та АЮ-60489
Терапевтичну ефективність АО-60519 досліджували на щурячій моделі АІР. Схема експерименту показана на Фіг. 44 (зверху). Щурів оброблювали РВЗ або 5ісМА АГ АБІ1-(аіМмАс або у кількості 2,5 мг/кг, або у кількості 5 мг/кг два рази на тиждень протягом трьох тижнів.
Фенобарбітал (фенобарб) та 5іеМА РВОЮО у складі І МР з АЕ11 вводили у періоди часу, вказані на Фіг. 44. Контрольна група одержувала тільки РВ5 та 5зікМА РВОЮ без індукції фенобарбіталом. Сечу збирали на 18-19 дні дослідження.
Результати показані на Фіг. 44 (внизу). Введення фенобарбіталу та РВ5 індукувало експресію теМА АГАФ5БІ1 та підвищувало рівні РВО та АГА у сечі (див. Фіг. 44) порівняно тільки з
РВ5. Обробка сумарно 2,5 або 5 мг/кг з шести доз АЮ-60519 два рази на тиждень пригнічувала індуковані фенобарбіталом підвищення рівнів РВО у сечі та АГА у сечі (фіг. 44). Ці результати показують, що АЮ-60519 є ефективним у пригніченні рівнів АГА та РВО у разі введення повторних доз до 2,5 мг/кг. Зокрема, АО-60519 був ефективним у зниженні підвищень рівнів
РВО та АГА у сечі, пов'язаних з гострими нападами у щурячій моделі АР.
У додаткових дослідженнях з використанням такої ж схеми експерименту, але у мишачій моделі (див. схему зверху Фіг. 44) досліджували терапевтичну ефективність АЮ-60519 та А0- 60489 у пригніченні індукованих фенобарбіталом підвищень рівнів РВО та АГА у сироватці. У контрольній групі РВЗ ("фізіологічного розчину") введення фенобарбіталу підвищувало рівні
РВО та АГА у сироватці (див. Фіг. 45) порівняно тільки з РВ5. Обробка сумарно шістьма дозами у 2,5 або 5 мг/кг АБ-60519 або АЮБ-60489 два рази на тиждень пригнічувала індуковані фенобарбіталом підвищення рівнів РВО у сироватці та АГА у сироватці (Фіг. 44). Ці результати показують, що як АЮ-60519, так і АЮ-60489, є ефективними у пригніченні рівнів АГА та РВО у разі введення повторних доз до 2,5 мг/кг. Зокрема, АО-60519 та АЮ-60489 були ефективними у
Зо зниженні підвищень рівнів РВО та АГА у сироватці, пов'язаних з гострими нападами.
Оскільки лікарські препарати у цьому прикладі вводили до індукції фенобарбіталом, ці результати вказують, що АЮ-60519 та АЮО-60489 чинять профілактичні ефекти.
Приклад 32. Додаткові послідовності вікМА
Одержували наступні послідовності похідних звіКМА АОБ-58632 (таблиця 39) та АЮ-60489 (таблиця 40).
Таблиця 39
Похідні послідовності АО-58632
ЗЕО | 5ЕО ІО | Цільові сайти (сен- | (анти- | послідовності дуплекса (5-97) сова) |сенсова)| ММ 000688.4
БЕЗССЯ НН хе іні тісні
ЕЕЗИССЛИ НсННИ ііі
БЕЗІНССЯ НСС НО НН вда Кн нів
БЕССИНСс НННЕ зітішйніех нікнісіві
ЕЕ НСС НН сн айв вікі
ЕЕ НСС НН Ес айв Б нів
ЕЕСТИСТЯ НСС НН ііі Кн вні
ЕЕТСТИ НС НН садівників
ЕЕЗИСТЯ НСС НН одііініакй Н іакінн
ЕПС НСС НН іні Б звів
Таблиця 40
Похідні послідовності АЮ-60489
ЗО | ввОІр | антисенсової ще ще
ІО МО: МО: (анти- послідовності Назва Сенсова послідовність Антисенсова послідовність сова) сенсова) ММ 000688.4 | уплекса (587) (587)
ЕЕЕТНС ЛИ НС ННЯ ее нні кози | т» 10000 (оон в
ЕНН НЕ хе між
Таблиця 40
Похідні послідовності АЮ-60489
ФЕО Цільові сайти
ІО МО: зо ів антисенсової Назва Сенсова послідовність Антисенсова послідовність (сен- МО: (анти-| послідовності дуплекса (5-37) (5'-87) сенсова) | ММ 000688.4 сова) оБгає| ват | овтіве сзаздааасілистидисиса(То | изАїзастатиадаАсасиїсат 5226 5221 871-893 ШИ п)сица/! 96 ше газази
Б2оВ 5229 871-893 АО-60865 сзаздааастАтидисиса(Та | изАїзАКТашдаАтАсАтсис п)сица/ 96 Оп шеОгвови 5230 БВ 871-893 АО-60861 сзаздааастАстидисиса(Та | изАїзастайтдадАтсаситсиє п)сица/ 96 иШеШгдзази
База) 5233 00 вів АОбоВІЄ сзавздааастастстистсаи | изАїзастаатоАюАсАїсатси 5232 5233 871-893 АОр-60876 сица! 96 патсиавови воза | 5оЗ35 871-893 ШИ сзаздааастастистистстай | изАївастайтдАаАсасисат сица! 96 иШеШгдзази 5236 5237 871-893 АОР-60519 сзаздааастаситистистистаци | изАїАКТадаАтАсАтсис сица! 96 Оп Огвови
Приклад 33. Додаткові дослідження введення декількох доз АЮ-60519
Терапевтичну ефективність АЮ-60519 досліджували у щурячій моделі АЇР, подібній тій, яку використовували у прикладі 31. Схема експерименту показана на Фіг. 46 (зверху). Щурів оброблювали РВ5 або зікМА АГАБЗІ1-СаіМАс у кількості З мг/кг, 1 мг/кг або 0,3 мг/кг раз на тиждень протягом чотирьох тижнів (обробка на 0 день, 7 день, 14 день та 21 день).
Фенобарбітал (фенобарб) та 5іеМА РВОО у складі І МР з АЕ11 вводили у періоди часу, вказані на Фіг. 46. Контрольна група одержувала тільки РВЗ та 5ікМА РВОЮ оббез індукції фенобарбіталом. Сечу збирали на 25 день дослідження.
Результати показані на Фіг. 46 (внизу) та на Фіг. 47. Введення фенобарбіталу та РВЗ індукувало експресію ткМА АГАБІ1 та підвищувало рівні РВО та АГА у сечі порівняно тільки з
РВ5. Обробка сумарно чотирьома дозами у З мг/кг, 1 мг/кг або 0,3 мг/кг АЮ-60519 раз на тиждень пригнічувала індуковані фенобарбіталом підвищення рівнів тЕеЕМА АГАБЗІ щурів у печінці дозозалежним чином (див. Фіг. 46). (Рівні ткМА АГА5БІ (гГАГА5БІ) щурів у печінці виражали відносно рівнів ТЕМА САРОН щурів). Рівні РВО у сечі та АГА у сечі також характеризувалися дозозалежними ефектами.
Повторні дози АЮ-60519 раз на тиждень були ефективними у пригніченні експресії теЕМА
АГАБІ та у зниженні підвищених рівнів АГА та РВО, пов'язаних з індукованими гострими нападами у щурячій моделі АІР. Ці ефекти лікування були дозозалежними. Дані результати показують, що АЮ-60519 може діяти профілактично у разі введення доз до нападу.
Приклад 34. Ефекти введення декількох доз кон'югатів (за!МАс з 5вікМА АГАБІ1 у відмінних від людини приматів
Ефекти кон'югатів сзамАс з зікМА АГА5БІ1 у пригніченні ткМмМА АГАБІ у печінці та тЕекМА
АГ АБ5І1 у крові розглядали у дослідах на відмінних від людини приматах (МНР). Використовували кон'югати саімАс АО-58632, АО-60519, АО-61193 та АО-60819. Схема дослідження показана у таблиці 41 та на Фіг. 48.
Таблиця 41
Схема дослідження МНР
Дослід- Ме Рівень | Конц. Дні введення Об'єм | Шлях жуваний М дози дози |Частота введення дози дози |введен- об'єкт групи (мг/кг). | (мг/мл) дози (мл/кг) |Іня дози
Раз унадень, 5 днів, 1
АОр-58632 1 З 2,5 1,25 |тиждень; два рази на тиждень, 2-4 тижні
Раз на день, 5 днів, 1 |1, 2,3, 4,5, 8, 2 З 125 0,625 | тиждень; два рази на |11, 15, 18, 22, тиждень, 2-4 тижні 25
Раз на день, 5 днів, 1
З З 2,5 1,25 )|тиждень; два рази на
АО-60519 тиждень, 2-4 тижні
Раз на день, 5 днів, 1 тиждень, 2-4 тижні 1,2,3,4,5,
Раз на день, 5 днів, 1 11,18, 25
З 5 2,5 |тиждень; раз на тиждень, 2-4 тижні
Раз на день, 5 днів, 1 /|1,2,3,4,5, 8,
А0-61193 З 2,5 1,25 )тиждень; два рази 11,15, 18, 22, натиждень, 2-4 тижні 25
Раз на день, 5 днів, 1 /|1,2,3,4,5, 8,
АО-60819 7 З 2,5 1,25 )тиждень; два рази на /11, 15, 18, 22, тиждень, 2-4 тижні 25
Кожна група одержувала декілька підшкірних доз кон'югату саіІМАс з АГАБІ1 5ікМА в об'ємі дози 2 мг/мл. Група 1 (п-3) одержувала 2,5 мг/кг з 1,25 мг/мл АЮ-58632 на 1, 2, 3, 4, 5, 8, 11, 15, 5 18, 22 та 25 дні. Група 2 (п-3) одержувала 1,25 мг/кг з 0,625 мг/мл АЮ-60519 на 1,2, 3,4, 5, 8, 11, 15, 18, 22 та 25 дні. Група З (п-3) одержувала 2,5 мг/кг з 1,25 мг/мл АЮ-60519 на 1, 2, 3,4, 5, 8, 11, 15, 18, 22 та 25 дні. Група 4 (п-3) одержувала 2,5 мг/кг з 1,25 мг/мл АЮ-60519 на 1, 2, 3, 4, 5, 11, 18 та 25 дні. Група 5 (п-3) одержувала 5 мг/кг з 2,5 мг/мл АО-60519 на 1, 2, 3, 4, 5, 11, 18 та 25 дні. Група 6 (п-3) одержувала 2,5 мг/кг з 1,25 мг/мл АЮ-61193 на 1, 2, 3, 4, 5, 8, 11, 15, 18, 22 та 25 дні. Група 7 (п-3) одержувала 2,5 мг/кг з 1,25 мг/мл АЮ-60819 на 1, 2, 3, 4, 5, 8, 11, 15, 18, 22 та 25 дні.
Зразки сироватки для аналізу визначення позаклітинної РНК у крові (СЕКО) (див. приклад 21) збирали на -3, 7, 13, 21, 27, 39, 46 та 60 дні (на Фіг. 48 "РО забори" вказує дні, у які збирали сироватку). Сироватку збирали для біохімічного аналізу крові на -3 та 6 дні. Біохімічний аналіз включав оцінювання рівнів аланінамінотрансферази (АГ т), аспартатамінотрансферази (А5Т) та лужної фосфатази (АГ Р). Сайленсинг ткМА АГА5І1 оцінювали у тканині печінки, одержаній у результаті біопсії печінки на 21 день (див. Фіг. 48). Біопсію здійснювали після забору сироватки.
Пригнічення рівнів тЕКМА АГАБІ у печінці
Рівні тЕМА АГАФБІ у печінці на 21 день дослідження показані на Фіг. 49. Результати показані у вигляді відсотка від середнього рівня, що спостерігається у контрольній групі, обробленій РВ5.
Результати показані у вигляді середніх величин для кожної групи обробки.
Ці результати, наведені на Фіг. 49, показують, що порівняно з контрольними тваринами, які одержували обробку РВ5, всі з умов обробки були ефективними у пригніченні рівнів теЕМА
АГА5БІ у печінці. Обробки забезпечували сайленсинг тЕМА, що знаходився у діапазоні приблизно від 20 95 до 80 95 (відповідний рівням ткМА АГА5БІ, що знаходилися у діапазоні приблизно від 80 95 до 20 95 від контрольних рівнів). Окремі тварини, які одержували АО-58632, характеризувалися сайленсингом приблизно 20-50 95, при цьому середній рівень сайленсингу становив приблизно 40 95 (рівні ткЕМА АГА5БІ становили у середньому приблизно 60 95 від контрольних рівнів). У всіх використовуваних схемах введення доз АЮ-60519 був
Зо високоефективним у пригніченні рівнів ТЕМА АГАБІ1. Окремі тварини, які одержували АО-60519, характеризувалися сайленсингом приблизно 60-80 95 (рівні тпЕМА АГА5І1 становили приблизно 20-40 95 від контрольних рівнів). У середньому режими обробки АЮ-60519 забезпечували сайленсинг приблизно 65-75 95. Як розкрито у даному документі, АЮ-60519 є похідним АЮ- 60489. Подібні результати для АЮ-60489 розкриті у прикладі 20 та показані на Фіг. 30. Крім того,
Ар-61193 (похідне АЮ-60489) та АЮ-60819 (похідне АЮ-58632) також забезпечували сайленсинг на більш ніж 50 95. Заслуговує уваги той факт, що рівні сайленсингу, описані у цьому прикладі та у прикладі 20 (наприклад, приблизно 20-80 95), досягалися навіть у "неіндукованому" стані; очікується, що в індукованому стані, наприклад, коли рівні АГА5І гостро або хронічно підвищені (наприклад, у пацієнта, що має порфірію або з ризиком розвитку порфірії, наприклад, гострої печінкової порфірії, наприклад, АЇІР), більш низькі рівні сайленсингу, наприклад, зниження рівнів пЕМА АГАбІ до нормальних рівнів або рівнів до нападу, можуть бути достатніми для досягнення терапевтичної ефективності.
Пригнічення рівнів позаклітинної ТЕМА АГАБІ1 у крові
На Фіг. 50 показані рівні позаклітинної ТЕМА АГАБІ1 у крові (середні величини та стандартні відхилення) у кожній часовій точці протягом дослідження, коли одержували зразки сироватки.
Результати за позаклітинною ткМА АГА5БІ1 у крові показують ефективність сайленсингу ТЕМА після обробки декількома дозами кожної з вивчених 5ікМА (АЮбО519, АЮ-61193, АО-60819 та
АО-58632). У всіх групах найбільший ефект пригнічення ткМА АГА5БІ1 у крові спостерігали на 27 день, після кінцевої дози 5ікМА на 25 день. У всіх групах обробки протягом декількох тижнів після припинення обробки рівні ткМА АГА5БІ поступово підвищувалися та поверталися до вихідного рівня до моменту кінцевого вимірювання на 60 день.
Найбільш виражене пригнічення теМА АГАЗБІ1 у крові (максимальний сайленсинг близько 80 95) спостерігали у групі З (2,5 мг/кг АЮО-60519, раз на день, 5 днів, два рази на тиждень, З тижні) та групі 5 (5 мг/кг АО-60519, раз на день, 5 днів, раз на тиждень, З тижні). Група 2 (1,25 мг/кг АО-60519, раз на день, 5 днів, два рази на тиждень, З тижні), група 4 (2,5 мг/кг АЮО-60519, раз на день, 5 днів, раз на тиждень, З тижні), група 7 (2,5 мг/кг АО-60819, раз на день, 5 днів, два рази на тиждень, З тижні) та група 6 (2,5 мг/кг АО-61193, раз на день, 5 днів, раз на тиждень, З тижні) також характеризувалися відмінним пригніченням з максимальним сайленсингом (27 день) більш ніж 50 95. У групі 1 також був досягнутий помітний сайленсинг (більш ніж 30 95 на 27 день).
Ці результати узгоджуються з результатами за ТЕМА АГА5БІ1 у печінці та підтверджують високу активність АЮ-60519. На рівнях доз до 1,25 мг/кг АЮ-60519 забезпечував 65-75 95 сайленсинг.
Кореляція між рівнями текМА АГАБІ1 у крові та печінці
На Фіг. 27 показані рівні ТЕМА АГАБІ у печінці (ліві стовпці) та у сироватці (праві стовпці).
Присутня висока кореляція між відносними рівнями теМА АГАЗБІ1, виміряними у печінці та у сироватці, вказуючи на те, що ці вимірювання даютьнадійні результати.
Приклад 35. Дослідження введення разової дози АЮ-60519 та А0-60589 щурам за допомогою аналізу СЕКО сечі для відслідковування тривалості пригнічення тЕеМА АГА5БІ1
Дослідження введення разової дози проводили у щурів з використанням кон'югатів заіІМАс з 5івВМА АГАБІ АО-60489 та АО-60519. Ефективність цих кон'югатів саїІМАс в інгібуванні експресії пЕМА АГСАБІ відслідковували на основі оцінок сечі за допомогою аналізу визначення позаклітинної РНК у крові. Аналіз був подібним аналізу, використовуваному у прикладах 21 та 34, за винятком того, що використовували зразки сечі. Зразки сечі ліофілізували для її концентрування. Ліофілізовану сечу ресуспендували у 4 мл аН2О та перемішували на вортексі.
Потім зразок центрифугували за 4000х9 протягом 10-20 хвилин для осадження будь-яких клітинних залишків. Стадії, що залишилися, були подібні таким, описаним у прикладі 21.
Групам щурів вводили разову дозу 10 мг/кг АЮ-60489 або АО-60519. Нормалізовані рівні пЕМА АГАБ5І1 у різні часові точки протягом дослідження показані на Фіг. 51. Часова точка, вказана як "0 годин", наведена для вихідного, до введення дози, зразка сечі, відібраного безпосередньо перед введенням ткМА АГА5БІ1. Результати для наступних часових точок виражені у вигляді частки від рівня до введення дози.
Як можна побачити з результатів, показаних на Фіг. 51, АО-60519 демонстрував підвищену ефективність порівняно з АЮ-60489. За цієї максимальної величини разова доза АЮ-60519 забезпечувала пригнічення до приблизно 80 95, при цьому пригнічення, що забезпечується АЮ- 60489, становило приблизно 60 95. Ефект разової дози 10 мг/кг цих 5іеМА АГА5БІ у пригніченні
ТЕМА АГАБІ1 тривав приблизно 21 день. Ці результати показують валідність аналізу СЕКО сечі для відслідковування рівнів тЕеЕМА АГАБ1.
Приклад 36. Фармакологічні ефекти АО-60519 у відмінних від людини приматів
Додаткове дослідження ефектів кон'югату ЗамАс АО-60519 з вікМА АГА5БІ1 проводили у відмінних від людини приматів. У дослідженні вивчали ефект введення доз раз на тиждень 60 порівняно з введенням доз два рази на тиждень, використання навантаженої дози порівняно з використанням не навантаженої дози, а також кінетику сайленсингу ТЕМА АГА5БІ після разової дози. Схема дослідження показана у таблиці 42 та на Фіг. 52.
Таблиця 42
Схема фармакологічного дослідження для дослідження із застосуванням АЮ-60519
Ме Рівень дози Частота Потреба У Об'єм Дні Конц. Шлях групи М (мг/кг) введення дози речовині дози введення | дози |(|введення (мг) (мл/кг) дози (мг/мл) | дози
Раз на 1 З 2,5 тиждень, 8 210 0,125 тижнів 1, 8, 15, 22, 29, 36, ер) нені в |У 2 З 5 натиждень, 8 420 0,25 ' тижнів
Навантаження) Навантаження - раз на день, - 1-3 дні,
З З З дні, 5 мг/кг, раз на 525 0,25/25 підтрим. - 5 тиждень, 7 1,2,3,8, мг/кг тижнів
Навантаження 15, 22, 23, 20 6;
Навантаження 36, 43, 50 - раз на день, -1-3 дні 4 З З дні, 5 мг/кг, ' 270 0,25/0,125 підтрим. - 2,5 раз у тиждень, 7 тижнів мг/кг 1,4,8,11, 15,18,22
Б | з 5 пада | 924 025 25,29, 32, ' 36, 39, 43, 46, 50, 53 6 | 3 | 1 |Разовадоза/ 12 | 005 | т
Кожна група одержувала одну або декілька підшкірних доз АЮ-60519, як наведено у таблиці 42. Група 1 (п-3) одержувала 2,5 мг/кг в об'ємі дози 0,125 мл/кг раз на тиждень протягом 8 тижнів (дози вводили на 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 та 50 дні). Група 2 (п-3) одержувала 5 мг/кг в об'ємі дози 0,25 мг/мл раз на тиждень протягом 8 тижнів (дози вводили на 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 та 50 дні). Група З (п-3) одержувала навантажену дозу 5 мг/кг в об'ємі дози 0,25 мл/кг раз на день протягом трьох днів з наступним підтримуванням дози 5 мг/кг в об'ємі дози 0,25 мл/кг раз на тиждень протягом 7 тижнів (дози вводили на 1, 2, 3, 8, 15, 22, 29, 36, 43 та 50 дні). Група 4 (п-3) одержувала навантажену дозу 5 мг/кг в об'ємі дози 0,25 мл/кг раз на день протягом трьох днів з наступним підтримуванням дози 2,5 мг/кг в об'ємі дози 0,125 мл/кг раз на тиждень протягом 7 тижнів (дози вводили на 1, 2, 3, 8, 15, 22, 29, 36, 43 та 50 дні). Група 5 (п-3) одержувала 5 мг/кг в об'ємі дози 0,25 мг/мл два рази на тиждень протягом 8 тижнів (дози вводили на 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43, 46, 50 та 53 дні). Група 6 (п-3) одержувала разову дозу 1 мг/кг в об'ємі дози 0,05 мл/кг на 1 день. Група 7 (п-3) одержувала разову дозу 10 мг/кг в об'ємі дози 0,5 мл/кг на 1 день.
Зразки сироватки (наведені у вигляді "РО заборів" на Фіг. 52), зразки плазми (наведені у вигляді "РК заборів" на Фіг. 52) та зразки сечі збирали, як вказано на Фіг. 52 та у таблиці 43.
Зразки сечі та сироватки підлягали аналізу СЕКО. Усі зразки крові та сечі, зібрані у день біопсії печінки, збирали до біопсії печінки.
Таблиця 43
Графік забору зразків -3 день та 5, 10, 17, Групи -3 день та 1
Групи 1-4 | 24, 31, 38, 45, 52, 57, в 24 день" день, через 64, 78, 92 дні Групи 1-5 |-3 день та 0,25,0,5,1,
Група 5 |24, 31, 38, 45, 52, 60, 7 годин 67, 81, 95 дні Групи 4 день" та
Групи 6-7 |З день та 2, 4, 6, 9, 6-7 Групи 6-7 "З день та в У тво
РУ 15, 22, 29, 36 дні РУ 4х, 36 дні вв "Усі зразки крові та сечі збирали до біопсії печінки "Забір першої ранкової сечі
Результати за тКМА АГАБ5БІ у печінці показані на Фіг. 53. Значного пригнічення теЕМА
АГА5І досягали у всіх умовах введення. До 75-80 96 сайленсингу АГА5І досягали у схемах введення декількох доз з використанням АЮ-60519. Через три дні після разової дози досягали сайленсингу приблизно 15595 у випадку використання разової дози 1 мг/кг та досягали сайленсингу приблизно 7095 у випадку використання разової дози 10 мг/кг (див. Фіг. 53).
Порівняння даних з груп 1 та 7 показує невелику різницю у кінетиці після разової дози (у групі 7) порівняно з введенням декількох доз (група 1) за однакової сумарної кількості (введено 30 мгГг), як оцінено через З дні після введення дози у групі 7 та через два дні після четвертої дози у групі 1. Зокрема, більш сильний сайленсинг спостерігали після разової дози (сайленсинг приблизно 70 95 у середньому у групі 7 порівняно з сайленсингом приблизно 45 95 у середньому у групі 1).
Див. Фіг. 54. Такий же результат також спостерігали у дослідженнях на щурах.
Результати за тЕеЕМА АГАБІ1 у сироватці до 22 дня показані на Фіг. 54 (зверху). Кореляція між тЕМА АГАБІ1 у печінці, тЕ МА АГА5БІ у сироватці та ткМА АГА5БІ1 у плазмі показані на
Фіг. 55. Дані результати показують гарну кореляцію між рівнями тЕМА АГАБІ у печінці, сироватці та сечі. Результати також надають додатковий доказ, що демонструє високу активність АО-60519. Сайленсинг на 55-75 90 спостерігали на всіх рівнях дози у всіх схемах введення декількох доз. Введення навантажених доз (раз на день протягом З днів, як у групах З та 4) приводило до дещо більш швидкого зниження теМА АГАБІ1. Групи, які одержували дози раз на тиждень (групи 1 та 2) або два рази на тиждень (група 5), у підсумку характеризувалися зіставними рівнями пригнічення ткМА АГАЗБІ, вказуючи на те, що накопичення протягом часу забезпечує тривалий нокдаун.
Результати, які показують кінетику сайленсингу тЕкМА АГА5БІ після разової дози, наведені на Фіг. 54 (внизу). У групі введення 1 мг/кг пригнічення тЕеМА АГАБІ приблизно на 20 95 спостерігали на 6 день. У групі введення 10 мг/кг відзначали швидке, приблизно 70 956 зниження
ТЕМА АГАБІ на 4 день, при цьому відновлення до 20 95 від вихідного рівня спостерігали на 22 день (через 21 день після введення дози). Рівні тЕеЕМА АГАБбБІ у сироватці поверталися до вихідного рівня приблизно через 2 тижні або 4 тижні після введення разової дози 1 мг/кг або 10 мг/кг відповідно.
Повна динаміка тЕМА АГ АЗ у сироватці до 8 тижнів після введення АЮ-60519 показана на
Фіг. 56. Усі групи досягали максимальної величини 80 96 пригнічення теМА АГАБІ через 5-8 тижнів після введення дози АЇМ-А5І. Групи введення трьох добових доз на 1 тижні (раз на день, З дні) характеризувалися більш швидким настанням пригнічення ткМА АГАФбБІ, ніж такі з введенням однієї дози на першому тижні (раз на тиждень, 8 тижнів). Усі тварини поверталися до вихідних рівнів АГА51 приблизно через 30-40 днів після останньої дози.
Приклад 37. Одержання лікарського препарату на основі вікМА
АІЇ М-60519 (Фіг. 57) являє собою хімічно синтезований двонитковий олігонуклеотид, зв'язаний ковалентними зв'язками з лігандом, що містить три залишки М-ацетилгалактозаміну (СаіМАс). Усі нуклеотиди є 2-ОМе- або 2-Е-модифікованими та з'єднані шляхом 3'-5- фосфодіестерних зв'язків, утворюючи, таким чином, цукрово-фосфатний скелет олігонуклеотиду. Сенсова нитка та антисенсова нитка містять 21 та 23 нуклеотиди відповідно.
3-кінець сенсової нитки кон'югований з фрагментом саїЇМАс з трьома розгалуженнями (званим у даному документі 96) шляхом фосфодіестерного зв'язку. Антисенсова нитка містить чотири фосфоротіоатних зв'язки - два на 3З3-кінці та два на 5'-кінці Сенсова нитка містить два фосфоротіоатних зв'язки на 5-кінці 21 нуклеотид сенсової нитки гібридизується з комплементарним 21 нуклеотидом антисенсової нитки, утворюючи, таким чином, 21 пару нуклеотидних основ та виступаючий кінець з двох основ на 3'-кінці антисенсової нитки. Дві одиночні нитки, сенсову нитку та антисенсову нитку, синтезували за допомогою стандартного твердо-фазного синтезу олігонуклеотидів, використовуючи стандартну хімічну структуру фосфорамідиту з 5-гідроксильною групою, захищеною у вигляді диметокситрифенілметилового (ОМТ) етеру. Кожну нитку збирали від 3- до 5-кінця послідовним додаванням захищених нуклеозидних фосфорамідитів.
А0О-60519, також званий у даному документі АЇ.М-60519, поміщали у склад у вигляді розчину для ін'єкції для підшкірного застосування, званого у даному документі АЇМ-АБ1. АЇ М-60519 розчиняли у воді для ін'єкції (МУРІ) та коректували рН (цільовий 7,0). Визначали концентрацію
АЇ М-60519 та коректували її додаванням УУРІ. Розчин з кінцевою концентрацією приблизно 200 мг/мл потім стерилізували шляхом фільтрації та наповнювали у 2 мл скляні ампули типу І.
Вибирали об'єм наповнення приблизно 0,55 мл для забезпечення повного вилучення 0,5 мл лікарського препарату.
Приклад 38. Вимірювання рівнів тЕМА АГАБІ у сироватці або сечі пацієнтів з АІР або здорових добровольців за допомогою способу СЕКО
Дослідження фармакології на відмінних від людини приматах з використанням АЇМ-АБІ1 вказувало на те, що спосіб визначення позаклітинної РНК у крові (СЕКО) для вимірювання пЕМА АГАБІ у сироватці або сечі був надійним та відтворюваним. Аналіз СЕКО також використовували для вимірювання рівнів тЕМА АГАБІ1 у сироватці та сечі від пацієнтів з АІР та здорових добровольців. Рівні тЕеЕМА АГА5БІ здебільшогобули підвищеними у пацієнтів з АІР відносно здорових добровольців, що узгоджується з роллю індукції АГ АБ, яку вона відіграє у патофізіології захворювання (Фіг. 58). Важливо, що рівні АГАБІ1 у сироватці та сечі в того самого пацієнта корелювали один з одним. У двох пацієнтів, які мали повторні забори сечі та сироватки, рівень тЕМА АГАБІ був стабільним протягом часу. Образно кажучи, ці дані
Зо вказують на те, що тЕеЕМА АГА5ЗІ можна вимірювати у зразках сироватки та сечі від суб'єктів, зокрема пацієнтів з АІР, а спосіб сСЕКО є застосовуваним для відслідковування фармакодинамічної активності А М-АБ1.
Приклад 39. Ілюстративні клінічні дослідження
Можна провести дослідження на людині для визначення безпеки та переносимості А М-АБ1 у разі введення у вигляді разової дози та декількох доз пацієнтам з А!ІР, які є безсимптомними вираженими екскреторами (АЗНЕ) (пацієнтам, які мають підвищені рівні АГА та/або РВС, як описано у даному документі), або пацієнтам з АЇР, які мають рецидивні напади.
Вторинні цілі включають характеристику РК у плазмі та сечі для АЇМ-АБ5І, а також оцінювання впливу АЇ М-А5І1 після введення дози на рівні АГА та РВО як у плазмі, так і у сечі.
Аналіз СЕКО, за допомогою якого вимірюють тЕМА в екзосомах, використовували для вимірювання 5-амінолевулінатсинтази (ТЕМА АГ АФВЗ-1) у сироватці (або плазмі) та сечі.
Безсимптомним вираженим екскреторам А М-А5І1 вводять у разових дозах, наприклад, по 0,1, 0,35, 1,0 або 2,5 мг/кг, або повторних дозах раз на тиждень, наприклад, по 1 та 2,5 мг/кг протягом декількох тижнів (наприклад, протягом 4 тижнів). Як порівняння вводять контрольний лікарський препарат (наприклад, плацебо). Оцінюють безпеку, фармакокінетику та ефекти лікарського засобу на рівні АГА та РВО. Дозу АЇМ-А5І1, яка знижує АГА та РВО до нормального референтного діапазону (наприклад, дозу, яка нормалізує рівні АГА та/або РВС до рівнів, нижчих за 2 верхні референтні величини) можна вибрати для наступних досліджень, наприклад, у пацієнтів з АЇІР.
У пацієнтів з АІР частоту нападів та вихідні симптоми оцінюють під час періоду введення без одержання доз (наприклад, у 12 тижнів). Пацієнтам вводили АЇМ-А51, наприклад, у дозі 1-2,5 мг/кг раз натиждень. Оцінювали безпеку, фармакокінетику та ефекти лікарського засобу на рівні
АГА та РВО. Крім того, відслідковували зміни числа нападів, застосування геми, застосування знеболювального засобу та госпіталізації.
Еквіваленти
Фахівці у даній галузі розпізнають або будуть здатні визначити, використовуючи лише стандартний експериментальний підхід, багато еквівалентів до конкретних варіантів здійснення даного винаходу, описаних у даному документі. Передбачається, що такі еквіваленти охоплені наступною формулою винаходу. (510)
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
-110» А ММ АМ РНАВМАСЕМШТІСАЇ 5, ІМО.
ІСАНМ 5БСНООЇ. ОЕ МЕВІСІМЕ АТ МОШМТ 5ІМАЇ «120» КОМПОЗИЦІЇ ТА СПОСОБИ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ ГЕНА АГ АБІ1 -1305 А2гО38-7202М0 -140» «1415» -1505 61/983,720 «1515» 2014-04-24 -1505 61/887,288 -1515» 2013-10-04 -160» 5239 «170» Раїепіп версія 3.5 «2105 1 «2115 2407 «2125» ДНК «213» Ното зарієп5 «4005 1 сюіагана аддсдссддс даїсдсддсес дадосідсі сссддасаад ддсаасдадс (610)
Зо ашсащшо даснсісда сидадідсс сдссіссно дссоссдссісюдсадієсї 120 садсодсадіїї аїдсссадії сноссдсід ддоадасасод ассасддада ааїссійдсі 180
З5 їсадоадасіс дддасссідс ддассссії ссісддай аддадашід дддассадда 240 дааадісадо аїсссіаада дісйсссід ссіддаюдда дадіддси сисіссасс 300 тТадайсій ссасаддадс садсаїасії ссідаасагд дададчіоно Нсоссоусія 360 сссайсна Ісссдадісс сссаддссії Іссадааа дсаддсаааі сісінНай 420 сіа(дсссаа аасідсссса адаюаюдада адподдодсс аадссадссс сісдддсай 480 діссасюса одсадіасасі ассаасадаї сааадааасс ссіссддсса дідадааада 540 саааасідсі ааддссаадд іссаасадас іссдаюдда ісссадсада діссадаїдд (610)0) сасасадсії ссдісїддас ассссіїдсс І(дссасаадс садддсасід саадсааад 6бо сссшессід дсадсасада дааїсадад аддсадсадії дісйсідса аадссадісї 720
Іщадсисад даддаюдідс аддааадаа дссдідадо ааададойцо сідааассіс 780 адсаддсссс адюдштацйа дідідаааас сдаддасдоод даїсссадід дасідсідаа 840 дааснссад дасаїсаїдс аааадсааад ассадааада діцдісісаїс Псйсаада 900 їІаасндсса ааасідн ссасішса діадаїсдї нсшдада аааааайца 960 бо
Щщадааааад ааїдассаса ссіаїсдаді Шаааасі дідаассддс дадсасасаї 1020 сцссссаїд дсадаїдасі ансадасіс ссісаїсасс ааааадсаад дісацдією 1080 дюсадіааї дасіассіад дааїдацдісод ссасссасда дідідіда9до саднадда 1140 сасшодааа саасадію сідддосадо Юдіасіада аайацісід даасіадіаа 1200 айссащід дзасцададс дддадсюдс адассіссаї дддааада!д ссдсасісй 1260 дішссісд дсщоща ссааїдасіс аасссісне асссідасіа адаїдадсс 1320 аддсідщюаяд ашасісід айсюддодаа ссаїдссісс аїдаїссаад ддайсдааа 1380 садссдадід ссааадіаса іІснсосдсса сааїда!йціс адссассіса дадаасідсі 1440 дсааадаїсі дассссісад іссссаада! дющасай дааасідісс айсааюда 1500 щФадас9огю щюсссасіду аададсіоюд даїдіддсс сададно дадсааійсас 1560 спсдюааї даддісєсасд садіддоадсі Наїоддосі сдаддсдаад ддайодоада 1620 ісдддаадаоа дісассаа аааддасаї сашсідда асаснддса аадссшщдЯа 1680 подюйцода дадіасаїсд ссадсасдад Нсісюаї! дасассдіас ддіссіадс 1740 тдсідосіс аїсісасса ссісісідсс асссаїдсід сіддсіддад сссіддадісє 1800 тдідсодаїс сідаададсяа стадоддасо даїдсісодс сдссадсасс адсудсаасояаї 1860
Зо сааасісаїд адасадащс іааїддацс сдассісссі дндіссасі дссссадсса 1920 саїсаїсссії дідсдадно садацсідс іІааааасаса даадісідід аїдаасіааї 1980
З5 дадсадасаї аасаїсіасо ідсаадсааї саацасссі асддідсссс ддддадаада 2040 дсіссіасда айдссссса ссссісасса сасассссад аїдаїдаасіаснсспда 2100 дааїсідсіа дісасадда адсаадюада осіддаасід аадссісай ссісадсіда 2160 дюсаасіїс їідсаддадаос сасідсаїййї даавдіда адюааадад адаадієста 2220
Шшсісаддс Пдадсаацді діафсідс Ісаддссіда дсаїдассіс аанашса 2280 сцаасссса доассайаїс аїаїссадаї даїсісада дндісщша їаїшщаай 2340 аадназакн аааїшааї сіаїадіааа аасаїадісс їддааайааа йспосна 2400 аащад 2407 -21052 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«40052 сиссддссад идадааадайї 21 «2105 3 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 З исицисисас пдассддавчі ї 21 «2105» 4 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4 идасадсаса дапдааисаї ї 21 «2105 5 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" 60 «4005 5 идацисашси дидсидссаї ї 21 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 6 садидидани адидидаааї ї 21 «2105 7 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 7 ицисасасца ассасасиді ї 21 2105» 8 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 8 сайсацдсаа аадсааадаїйї 21 «2105 9 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 9 исицшидсици пдсайдаицдії 21 «210510 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005 10 ааададидис исаийсицсці ї 21 «2105 11 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 11 адаадацдад асасисициці ї 21 «210512 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 12 аададидиси саисийсиці ї 21 «210513 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 13 аадаадацда дасасисиці Її 21 «210» 14 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 14 исидицисса сииписадиї ї 21 «210515 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" 60 «4005 15 асидаааади ддааасадаїї 21 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 16 асиишисади адайсдиці ї 21 «210517 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 17 аасдайсаца сидаааадшці ї 21 «2105 18 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 18 ишсаднацду айсдицисшї ї 21 «2105 19 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 19 адааасдацєйс ацасидаааї ї 21 «2105» 20 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 20 исадиацда исдицисиш ї 21 «2105» 21 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 21 аадааасдаци сацасидааї ї 21 «2105» 22 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 22 исадоацдаи сдицисииш ї 21 «2105 23 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 23 ааадааасда исацасидаї ї 21 «210» 24 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 24 чашдаийсдии исицидадаї ї 21 «2105 25 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" 60 «4005 25 исисааадаа асдаийсацаї ї 21 «2105» 26 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 26 идассасасс пайсдадиці ї 21 «2105» 27 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 27 аасисдацад дчидиддисаї ї 21 «2105» 28 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 28 ассасассца исдадиниш 21 «2105» 29 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 29 аааасисдаи аддидидаші 21 -2105» 30 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 30 идасадацда счацисадаї ї 21 -2105 31 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 31 исидаацади саийсидссаї ї 21 «2105 32 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 32 исиддидсад чааийдасиаїї 21 -2105» 33 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 33 цадисаццас идсассадаї ї 21 «2105» 34 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 34 идидадоасад ипапддасаї ї 21 «2105 35 «2115 21 «212» ДНК -213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005 35 идиссацаас пдссссасаї ї 21 -2105» 36 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 36 иддасасици дааасаасаї ї 21 -2105 37 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 37 идиидишциса аадидиссаї ї 21 -2105» 38 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 38 ачашшисидо аасиадиаайї 21 2105» 39 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 39 ипасцадиис садааацашії 21 «2105» 40 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 40 ашшисиддаа сиадиааашії 21 «2105» 41 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 41 ацицасцади иссадаааці Її 21 «2105» 42 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 42 ишсиддаас чадиааацйці ї 21 «2105 43 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 43 аацйицасцад писсадаааї ї 21 «210» 44 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 44 сиддаасиад пааациссаї ї 21 «2105» 45 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" 60 «400» 45 иддаацицас падииссадії 21 «2105» 46 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 46 идидадашйии асисидаийці ї 21 «2105» 47 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 47 аашсададца аайсисасаї ї 21 «2105» 48 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 48 ашссааддда писдааасаї ї 21 «2105» 49 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 49 идиписдаацй сссицддаші ї 21 2105 50 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «4005» 50 адссдадидс сааадцасаї ї 21 -2105 51 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 51 идиасициду сасисддеці ї 21 «2105 52 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 52 ишидааасид иссацисааї ї 21 -2105 53 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 53 ишдаацддас адиписаааї ї 21 «2105» 54 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 54 идацдидасс сайдадииш ї 21 2105 55 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005 55 ааасисацда дссасацйсаї ї 21 -2105 56 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 56 дисацдссаа ааацйддасаї ї 21 «2105 57 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 57 идиссацици пддсайдасі Її 21 -2105 58 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 58 ссааааацду асаисацицші ї 21 2105 59 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 59 аааайшдайдис сайшшипцудії 21 -2105» 60 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 60 асдадиисис идапцдасаї ї 21 -2105 61 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 61 идисаайсад адаасисдш ї 21 «2105 62 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 62 аадисидида идаасиаашії 21 -2105» 63 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 63 ашшадиисаци сасадасиці ї 21 «2105» 64 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 64 идидацдаас чаайдадсаї ї 21 -2105 65 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005» 65 идсисацнад писацйсасаї ї 21 -2105» 66 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 66 цаацдадсад асацаасашії 21 «2105 67 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 67 ашдицацдис идсисацйцчаї ї 21 -2105» 68 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 68 ишидаадида идадидаааї ї 21 -2105» 69 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 69 ицисасисаий сасиисаааї І 21 -2105 70 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «4005» 70 аддсиидадс аадичоадиаїї 21 «2105 71 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 71 цассаасицу сисаадссиї Ї 21 «2105 72 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 72 исиисадади идисиичаш ї 21 -2105 73 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 73 ацааадасаа сисидаадаї ї 21 «210» 74 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 74 сададиидис пшчачацдиї ї 21 «-2105 75 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" 60 «4005 75 асацацааад асаасисиді ї 21 «-2105 76 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 76 дадиидисии пацайдидаї ї 21 «2105 77 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 77 исасацацаа адасаасисі Її 21 -2105 78 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 78 адоиидисици апайдидааї ї 21 «2105 79 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 79 цисасацаца аадасаасці Її 21 -2105» 80 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 80 ичасашцааа ишинаайсш ї 21 -210» 81 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 81 адашшнааааци ишаацацааї і 21 -2105 82 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 82 аашцицаацшс чацадиаааї ї 21 -2105» 83 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 83 ишшасиацад айиаааацці ї 21 «210» 84 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 84 ашшицаашси ападиааааї ї 21 -2105» 85 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005» 85 ишишасцаца дайааааці ї 21 -2105» 86 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 86 адиссиддаа апааацисці ї 21 -2105» 87 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 87 адаайииаци иссаддасшцї ї 21 -2105» 88 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 88 сидсссацис ипаийсссдаї ї 21 -2105» 89 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 89 исддданаад аапдддсадії 21 2105» 90 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 90 ссадидидди падидидааї ї 21 -2105» 91 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 91 цисасасиаа ссасасидаї ї 21 «2105» 92 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 92 дисиддидса доаайдасш ї 21 -2105» 93 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 93 адисаццаси дсассадасії 21 «210» 94 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 94 дсасисииди ишиссисдшї ї 21 -2105» 95 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005» 95 асдаддаааа саададидсі ї 21 -2105» 96 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 96 дадициддад сааисассшц ї 21 2105» 97 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 97 аддидацидс иссааасисії 21 -2105» 98 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 98 доасицдадса адипддцаці ї 21 2105» 99 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 99 ацассаасии дсисаадссії 21 «2105100 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо -4005 100 ддсааайсис идиидиисиї ї 21 «2105 101 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 101 адаасаасад адайшцдссії 21 «2105102 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 102 ддсааайсис идиидиисиї ї 21 -2105103 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 103 адаасаасад адайицдссії 21 «2105» 104 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 104 сааадассад ааададиди ї 21 2105105 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005 105 асасисицис пддисиицаї ї 21 -2105 106 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 106 ддидсадиаа идасцассш ї 21 «2105 107 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 107 адднадисаци пасидсассі ї 21 -2105 108 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 108 сипдиииисс исдидсииш 21 2105109 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 109 ааадсасдад даааасаацдії 21 «2105 110 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 110 додддайсодда асддадисаї ї 21 «2105 111 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 111 идасиссацйс ссдайссссі Ї 21 «2105 112 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 112 сипдадсаад пшддиаийсцї ї 21 «2105 113 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 113 адацассаас пшдсисаацдії 21 «2105 114 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 114 ссссаадацд айддаадиші ї 21 «2105 115 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «4005 115 аасииссацс айсипдадаї 21 «2105 116 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 116 ссссаадацд айддаадиші ї 21 «2105117 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 117 аасииссацс айсипдадаї 21 «2105 118 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 118 сисасциси исаадацаайї 21 «2105 119 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 119 ипайсицдаа даадацйдацді ї 21 «2105 120 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 120 ддддсадица пддасасиш ї 21 «2105 121 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 121 аадидиссаий аасидссссії 21 «2105 122 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 122 дапдссаддс идидадасиці Її 21 «2105» 123 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 123 аацсисасад ссиддсаицйсі Її 21 «210» 124 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 124 дадасадацяд сиаайддаці ї 21 «2105 125 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 125 ашссашадс айсидисисії 21 «2105 126 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 126 ссссаддсса ишаисацаці ї 21 «2105» 127 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 127 ачашданаайи ддассиддадії 21 «2105» 128 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 128 садсадиаса сиассаасаї ї 21 «2105» 129 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 129 идипданади диасидсиді ї 21 «2105» 130 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «4005 130 садсадиаса сцассаасаї ї 21 «2105 131 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 131 идипданади диасидсиді ї 21 «2105 132 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 132 сидициссас пшиисадиаї ї 21 -2105 133 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 133 цчасидаааад пддааасацдії 21 «2105» 134 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 134 ддасасиццид ааасаасашії 21 2105 135 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005 135 ашдиидицис ааадидиссі ї 21 «2105 136 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 136 сидидадаци пасисидаці і 21 «2105 137 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 137 ашсададиаа айсисасацді ї 21 -2105 138 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 138 сссидидсд9у дипдсадашії 21 «2105 139 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 139 айсидсаасс сдсасаддді ї 21 «210» 140 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 140 дисиисадад пидисиццчаї ї 21 «2105 141 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 141 цааадасаас исидаадасії 21 «2105 142 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 142 сасидсаадс ааайдсссицї ї 21 «210» 143 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 143 адддсацицд сипдсадиді ї 21 «2105» 144 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 144 сасицшисад пайдайсаші ї 21 «2105» 145 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 145 асдайсацас идаааадидії 21 «2105» 146 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 146 дддодсададаид диасиадааї ї 21 «210» 147 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 147 иисцаднасс ассидссссії 21 «210» 148 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 148 ддаассацдс сиссацдаці Її 21 «210» 149 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 149 ашсацшддадо сапддицссі ї 21 «2105 150 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «4005 150 дисидидацо аасиаацдаї ї 21 «2105 151 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 151 исашадиис айсасадасії 21 «2105152 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 152 диидисицша папдидааці ї 21 «2105 153 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 153 ацисасацай ааадасаасії 21 «2105 154 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 154 дсадсасада пдааийсадаї ї 21 «2105 155 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005 155 исидацисайи сидидсидсі ї 21 «2105 156 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 156 сишисадина идайсдииці ї 21 «2105 157 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 157 ааасдайсаий асидаааації 21 «2105 158 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 158 дддсаддида пасиадаааї ї 21 «2105 159 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 159 ишисуадиас сассидсссі Ї 21 «2105» 160 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо -4005 160 диссссаада пшдидасашії 21 «2105 161 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 161 ацдссасааи сишддоддасії 21 «2105 162 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 162 суиаацдадса дасацаасаї ї 21 -2105 163 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 163 идинайдиси дсисайчадії 21 «2105» 164 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 164 дссссадиди ддичадиаиї ї 21 «2105 165 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005 165 асасиаасса сасидадасії 21 «2105 166 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 166 даисдициси пидадааааї і 21 «2105 167 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 167 ишшиисисааа дааасдацсії 21 -2105 168 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 168 доасаддидди асиадаааці Її 21 «2105 169 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 169 ашшисцуадца ссассидссі Її 21 2105 170 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 170 дидацдиддс ссададиші ї 21 «2105171 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 171 аасисацддао ссасаийсасії 21 «2105 172 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005 172 саадсаайса ашиасссцаї ї 21 «2105 173 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 173 чадданааци дчапидсицадї ї 21 «2105» 174 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 174 сссадидидо ипадидидаї ї 21 «2105 175 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «4005 175 исасасциаас сасасидадії 21 «2105 176 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 176 дассасасси айсдадииці ї 21 «2105177 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 177 ааасисдаца двдаидиддисі ї 21 2105 178 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 178 даасиадиаа айиссацди ї 21 «2105 179 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 179 асацддааци пасиадицсі ї 21 «210» 180 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо -4005» 180 сайдадиицо дадсааисаї ї 21 «2105» 181 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 181 идацидсисс ааасисацді ї 21 «2105 182 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 182 ссссадацда пдаасиасц ї 21 -2105 183 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 183 адоадиисаци сайсидддчаії ї 21 «2105» 184 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 184 дсссацисци аисссдадиї ї 21 -2105 185 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" бо «4005» 185 асисдддаца адаацдддсії 21 -2105 186 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 186 ссиссацда!и ссаадддаці ї 21 «2105» 187 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 187 ашсссицдда исасддадноі ї 21 -2105 188 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 188 дисацдссаа ааацйддасаї ї 21 -2105 189 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 189 идиссацици пддсацйдасі ї 21 «210» 190 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «4005» 190 ацдссааааа пддасацйсаї ї 21 «2105 191 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 191 идашдиссаи пшииддсаші ї 21 «2105 192 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 192 сиссддсосад идадааада 19 -2105 193 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 193 исицисисас иддссддад 19 «2105» 194 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 194 иддсадсаса дапдааиса 19 2105 195 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 195 идацисайси дидсидсса 19 -2105 196 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 196 садидиддии адидидааа 19
Зо «2105» 197 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 197 ицисасасца ассасасид 19 -2105 198 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 198 саисацдсаа аадсааада 19 2105 199 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 199 исицидсици пдсадаца 19 «210» 200 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «4005» 200 ааададидис исайсииси 19 «2105 201 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 201 адаадацдад асасисии 19 «2105 202 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 202 аададидиси саисиисии 19 -2105» 203 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 203 аадаадацда дасасисии 19 «210» 204 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 204 исидицисса сиишисади 19 «2105» 205 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 205 асидаааади ддааасада 19 «2105» 206 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 206 асишисади айшдайсдии 19 «2105» 207 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 207 аасдайсаца сидаааади 19 -2105» 208 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 208 ишисадинацд айсдиниси 19 «2105» 209 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 209 адааасдаєс айасидааа 19 «2105» 210 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 210 цисадиацда исдийисии 19 «2105 211 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 211 аадааасдаци сацасидаа 19
Зо «2105 212 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 212 исадоацдац сдисшисици 19 «2105 213 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 213 ааадааасда исацасида 19 «2105» 214 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 214 чашдайсаци исицидада 19 «2105 215 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «4005» 215 исисааадаа асдаисаца 19 «2105 216 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 216 идассасасс чайсдадии 19 «2105» 217 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 217 аасисдацад дидиддиса 19 «2105 218 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 218 ассасассца исдадишши 19 «2105» 219 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 219 аааасисдац аддидидди 19 «2105» 220 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 220 иддсадацда сиацисада 19 «2105» 221 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 221 исидаацади сайсидсса 19 «2105 222 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 222 исиддидсад паайдасиа 19 «2105» 223 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 223 чадисаццас пдсассада 19 «210» 224 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 224 идиддадсад ишайддаса 19 «2105» 225 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 225 идиссацаас пдссссаса 19 «2105» 226 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 226 иддасасици дааасааса 19
Зо «210» 227 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 227 идиидициса аадидисса 19 «210» 228 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 228 ацашшисида аасиадиаа 19 «210» 229 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 229 ичасчадиис садааацацй 19 «210» 230 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 230 ашисиддаа сиадоааацй 19 «2105» 231 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 231 ацицасцади иссадааацй 19 «2105 232 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 232 ишисиддаас падоааацйи 19 «2105» 233 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 233 аацицасцад пшссадааа 19 «210» 234 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 234 сиддаасиад чааацисса 19 «2105» 235 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 235 иддаацицас чадииссад 19 «2105» 236 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 236 идидадашни асисидацйи 19 «2105» 237 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 237 аайсададцна ааисисаса 19 «2105» 238 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 238 айссааддда пшсдаааса 19 «2105» 239 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 239 идицшисдааци сссицддацй 19 «210» 240 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 240 адссдадидс саааднаса 19 «210» 241 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 241 идиасицидао сасисддси 19
Зо «2105» 242 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 242 иидааасид иссацисаа 19 «210» 243 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 243 иидаацддас адицисааа 19 «210» 244 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 244 идашдиддсс саидадини 19 «2105» 245 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 245 ааасисацдд дссасацйса 19 «210» 246 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 246 дисацдссаа ааацддаса 19 «210» 247 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 247 идиссацици пддсацдас 19 «210» 248 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 248 ссааааацдд асаисайии 19 «210» 249 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 249 ааайшдацдис сапйшшицЧоа 19 «210» 250 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 250 асдадиисис идацидаса 19 «-2105 251 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 251 идисаайсад адаасисди 19 «2105 252 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 252 аадисидида идаасиаацй 19 «2105 253 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 253 ашадиисай сасадасии 19 «2105» 254 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 254 идидацдаас чаайдадса 19 «2105 255 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 255 идсисацнад писайсаса 19 «2105» 256 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 256 чаашдадсад асацаасацй 19
Зо «2105» 257 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 257 ашдицацдис идсисацца 19 «2105» 258 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 258 ишидаадида идадидааа 19 «2105» 259 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 259 ишисасисацй сасцисааа 19 «210» 260 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 260 аддсицдадс аадииддца 19 «2105» 261 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 261 цассаасицд сисаадсси 19 «2105 262 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 262 исиисадади идисициаий 19 «2105» 263 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 263 ацааадасаа сисидаада 19 «210» 264 «2115 19 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 264 сададиидис пшиацайди 19 «210» 265 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 265 асацацааад асаасисид 19 «2105» 266 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 266 дадиидисии папайдида 19 «2105» 267 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 267 исасацацаа адасаасис 19 «2105» 268 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 268 адиидисици асайдидаа 19 «-210» 269 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 269 цисасацаца аадасааси 19 «2105 270 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 270 ичацациааа ипшшааиси 19 «2105 271 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 271 адашааааий ишаасацаа 19
«2105 272 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5
«4005» 272 аацшиицаацйс пачадиааа 19 «2105 273 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 273 цичасцацад ашшаааашйи 19 «2105» 274 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 274 ацшиицаайси айадиаааа 19 «2105 275 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «4005» 275 ишицасцаца дашааааци 19 «2105 276 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 276 адиссиддаа асааашйиси 19 «2105» 277 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 277 адаашицаци иссаддаси 19 «2105 278 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 278 сидсссацис ипайсссда 19 «2105» 279 «2115 19 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «4005» 279 исдддацаад аайддасад 19 «210» 280 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 280 ссадидидди чадидидаа 19 «210» 281 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 281 цисасасиаа ссасасида 19 «2105» 282 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 282 дисиддидса доаайцдаси 19 «2105» 283 60 «2115 19
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 283 адисашиаси дсассадас 19 «210» 284 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 284 дсасисииди пишиссисди 19 «2105» 285 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 285 асдаддаааа саададидс 19 «210» 286 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 286 дадицддад саайсасси 19
Зо «2105» 287 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 287 аддидацидс иссааасис 19 «2105» 288 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 288 ддсицадса адипддиай 19 «210» 289 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 289 ацассаасци дсисаадсс 19 «210» 290 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 290 ддсааашсис идиидииси 19 «210» 291 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 291 адаасаасад адайшидсс 19 «2105» 292 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 292 ддсааашсис идиидииси 19 2105» 293 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 293 адаасаасад адайшидсс 19 «210» 294 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 294 сааадассад ааададиди 19 «210» 295 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 295 асасисицис иддисица 19 «210» 296 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 296 ддидсадиаа идасцасси 19 «2105» 297 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 297 аддиадисаи цасидсасс 19 «2105» 298 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 298 спиидициисс исдидсици 19 «2105» 299 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 299 ааадсасдад даааасаад 19 «210» 300 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 300 ддддааийсдду апддадиса 19 -2105 301 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 301 идасиссацйс ссдайсссс 19
Зо -2105 302 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 302 сишдадсаад пшданаийси 19 «2105» 303 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 303 адацассаас ишдсисаад 19 «2105» 304 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 304 ссссаадацд ашддаадии 19 -2105 305 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо -4005» 305 аасииссацс айсицдада 19 «210» 306 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 306 ссссаадацд апддаадии 19 -2105» 307 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 307 аасииссацс айсицдада 19 «210» 308 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 308 сисайсииси исаадацаа 19 «210» 309 «2115 19 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 309 ичаисицдаа даачацдад 19 «2105» 310 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 310 дддасадица пддасасии 19 «2105 311 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 311 аадидиссаи аасидсссс 19 «2105 312 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 312 дацдассаддс идидадайи 19 -2105 313 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 313 ааисисасад ссидасаийс 19 «2105» 314 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 314 дадасадацду соиаацддаци 19 -2105 315 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 315 аиссашадс айисидисис 19 -2105 316 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 316 ссссаддсса ишаисацацй 19
Зо «2105 317 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 317 ацадацааи ддссидада 19 -2105» 318 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 318 садсадинаса сиассааса 19 2105» 319 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 319 идииданади доасидсиа 19 «210» 320 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 60 «400» 320 садсадинаса сиассааса 19 «2105» 321 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 321 идииданади доасидсиа 19 «2105» 322 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 322 сидициссас пшиисадна 19 «2105» 323 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 323 цчасидаааад пддааасад 19 «210» 324 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 324 ддасасиицд ааасаасацй 19 «2105» 325 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 325 ашдиидинис ааадидисс 19 «2105» 326 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 326 сидидадаци пасисидай 19 «2105» 327 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 327 аисададиаа айсисасад 19 «2105» 328 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 328 сссидидс99 дипдсадацй 19 «2105» 329 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 329 аисидсаасс сдсасадда 19 «210» 330 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 330 дисиисадад пшдисиина 19 -2105 331 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 331 цааадасаас исидаадас 19
Зо -2105 332 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 332 сасидсаадс агаайдссси 19 «2105» 333 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 333 адддсацица сишдсадид 19 «2105» 334 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 334 сасиишиисад чашдайсди 19 -2105 335 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «4005» 335 асдайсацас идаааадид 19 «210» 336 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 336 дддасаддид днасиадаа 19 «2105» 337 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 337 цисцчадиасс ассидсссс 19 «210» 338 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 338 ддаассацдс сиссацдацй 19 «210» 339 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 339 аисацддада сапддиисс 19 «210» 340 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 340 дисидидацу аасиаацда 19 «2105» 341 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 341 исашадиис аисасадас 19 «2105» 342 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 342 дидисиица пашидаай 19 2105» 343 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 343 ацисасацаи ааадасаас 19 «210» 344 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 344 дсадсасада идааисада 19 «2105» 345 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 345 исидацисаий сидидсидс 19 «2105» 346 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 346 сишисадна идайсдини 19
Зо «2105» 347 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 347 ааасдайсаци асидаааад 19 «2105» 348 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 348 ддасаддидду пасиадааа 19 «2105» 349 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 349 ицисцуадиас сассидссс 19 -2105 350 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «4005» 350 диссссаада пшдиддсай 19 -2105 351 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 351 ацдссасааи сишдаддас 19 «2105 352 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 352 суиаацдадса дасацааса 19 «2105» 353 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 353 идисайдиси дсисаццад 19 «2105» 354 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 354 дссссадиди ддисадиди 19 2105 355 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 355 асасиаасса сасиддадс 19 «2105» 356 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 356 даисдициси пшдадаааа 19 «2105» 357 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 357 ииисисааа дааасдайс 19 «2105» 358 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 358 ддсаддидди асиадааацй 19 «210» 359 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 359 ациисцадиа ссассидсс 19 «210» 360 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 360 дидадиддс ссаидадни 19 -2105 361 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 361 аасисацдду ссасайсас 19
Зо -2105 362 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 362 саадсааийса ашшасссца 19 «210» 363 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 363 чадддиааци дайшдсицад 19 «2105» 364 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 364 сссадидидоа ишадидида 19 -2105 365 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «4005» 365 исасасиаас сасасидда 19 «210» 366 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 366 дассасасси айисдадини 19 «2105» 367 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 367 ааасисдаца ддидиддаис 19 «210» 368 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 368 даасиадиаа ашссайди 19 «210» 369 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 369 асацддааци пасиаднис 19 «2105» 370 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 370 сададиццид дадсааиса 19 -2105 371 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 371 идацидсисс ааасисацд 19 -2105 372 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 372 ссссадацда идаасиаси 19 -2105 373 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 373 адоадиисай сайсидада 19 «2105» 374 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 374 дсссацисии айсссдади 19 2105 375 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 375 асисдадаца адаайдддс 19 -2105 376 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 376 ссиссацдаий ссаадддацй 19
Зо «2105» 377 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 377 аисссицдда исасададад 19 -2105 378 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 378 дисацдссаа ааацддаса 19 «2105» 379 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 379 идиссацици пддсацдас 19 «210» 380 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 380 ацдссааааа пддасацса 19 «210» 381 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 381 идашдиссай ишицддсаий 19 7 «2105» 382 «2115 2458 «212» ДНК «213» Ното заріеп5 й «400» 382 садаадаадд садсдсссаа ддсдсаюсод садсддісас Ісссдсідіа їайаадчдса (610) ссдосдаїсод сддссідадо сідсісссдуд асаадддсаа сдадсаШіс дшодаси 120 7 сісдасіда дідсссдссії сспсдссдс соссісідса діссісадсоа саонНадсс 180 саднснсс сдсю 9999 асасдассас ддаддааїсс носисада дасісдддас 0240 ссідсіддас сссіссісд дашадодо ашіддддас саддадааадісаддаїссс 300 їаададісії сссідссідд агддаюаді ддснсисі ссассіадайісШссаса 360 ддадссадса їасіссіда асададад онсос содсідссосайісЦаїссся 420 7 адісссссад дссцсідс адааадсадад саааїсісід Нойсіаїд сссаааасід 480 ссссаадаїд аїддаадно дддссаадсс адссссісду дсанодісса сідсадсаді 540 асасіассаа садаїсааад ааассссісс дассадідад ааадасаааа сідсіааддс 600 сааддіссаа садасіссід аїддаїссса дсададісса даїддсасасадснссдіс 660 ддасасссс Нодссідсса саадссадду сасідсаадс ааадсссн іссіддсадс 720 7 асадаюдааї садададдса адсадіцдісії сідсааадсс ацдісйдадс псаддадда 780 дщюсаддаа адаацдссоя даддааада дданосідаа ассісадсад дссссадіді 840 донадіоїд аааассдагд даддадаїсс садіддасід сдаадаасііссаддасаї 900 садсаааад сааадассад ааадацдіціс ісаїсійсії саадаіаасіїдссааааї 960 тдшШесасі Шсадіаю аїісоцшсії дадаааааа айдацдада аааадааюа 1020 7 ссасассіаї сдадіШа ааасююаа ссддсдадса сасаїсійсс ссадсада 1080
Щщасіайса дасісссіса Ісассааааа дсаадідіса дісюдідса діаадасіа 1140 ссіаддааїд адісдссасс сасддащід дюдадсацдції аїддасасн дааасааса 1200
Ідашсщо9д дсадаюдіа сіадааайаї неддаасі адіааансс ашіддаси 1260 ададсдддад сюдсадасс іІссаїдддаа адаїдссдса сіспони ссісдідсИ 1320 60 юдкассааї дасісаассс Існсасссі ддсіаадацд адссадасідідадаша 1380 сісідайсі дддаассаїд ссіссаїдаї ссаадддай сдааасадсс дадідссааа 1440 діасаїсне содссасааїд ащісадсса ссісададаа сідсідсааа даїсідассс 1500 сісадісссс аадайоїдд сашодааас діссанса адацдда сдаїдідссс 1560 асюдаадад сідідіда дадсссащюа дшнодасса аїсассійсао юдададаї 1620 ссасдсадід ддасщшад дадсісдадо сддададаїй доддаїсодо адацдісаї 1680 дссааааа!йд дасаїсаїйї сіддаасасі юдсааадсс Шооною Пподаддата 1740 саїсдссадс асдаднсіс щдандасас соаїасддісс їаїдсідсід дсісаїсії 1800 сассассісі сідссассса іІдсідсіюдс їддадсссід дацдісідідс ддаїссідаа 1860 дадсоасідад ддасадаїдс йсдссдсса дсассадсдс аасдісааас ісаїдадаса 1920 даюдсіаа даїссодасс ісссідійді ссасідсссс адссасаїса Ісссідідсу 1980 донасадаї дсідсіаааа асасадаавії сюїдащдаа сіааїдадса дасаїаасаї 2040 сіасддсаа дсааїсаай! асссіасоді дссссоддода даададсіссіасддайудс 2100 ссссассссі сассасасас сссадаїдаї даасіасійс спдадааїс ідсіадісас 2160 аддаадсаа відддоасща аасдаадсс ісанссіса дсщдадідса асіисідсад 2220
Зо дадассасід саїйшодааєд Ідаїдадіцда аадададаад іссіашсі садасндад 2280 саадноддіа ісідсісада ссідадсаїд ассісаана Шсасцаа ссссаддсоса 2340
Наїсаїаїс садагдісі їісадаоної сшаїаці даайаадн аацааай 2400
Наафєсіава діааааасаї адіссюддаа аїааансії дснаааід9у їдаааааа 2458 «210» 383 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 383 сидидаааци пасисидаці ї 21 «2105» 384 «2115 21 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 384 аисададиаа айшисасадії 21 210» 385 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 385 аадисидици ссасицциса а 21 «210» 386 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 386 иидаааадид дааасадаси пд 23 «2105» 387 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 387 асацадиадс садаашшдис и 21 «210» 388 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» бо «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 388 адасаациси ддасиасиацд 49 23 «210» 389 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 389 аадисидици ссасицциса а 21 «210» 390 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 390 иидаааадид дааасадаси пд 23 210» 391 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 391 сацдссаааа айддасацйса и 21 -2105 392 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 392 ашдацдисса ишииидосаци дас 23 «2105» 393 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 393 цааашициаа исиацадиаа а 21 «2105» 394 «2115» 23 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 394 цицчасиацад ашиаааацйии аай 23 -2105» 395 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 395 ддсидидада ишиасисида и 21 «210» 396 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 396 аисададиаа айсисасадс сид 23 «210» 397 «2115 21 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 397 цдссааааашй ддасайсаци и 21 «210» 398
Зо «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 398 ааашдацдис сапииииддс ацд 23 «210» 399 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 399 ашдайссаад ддацисдааа с 21 «210» 400 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 400 дишисдаацйс ссиддаєса да 23 «2105» 401 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 401 асишисади айдайсдици с 21 (516)
«2105 402 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 402 дааасдаєйса цасидаааад 949 23 -2105» 403 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 403 сссадидидду исадидидаа а 21 «210» 404 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 404 ицисасасца ассасасида ддс 23 2105 405 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 405 идидацдида сссайдадии и 21 «2105» 406 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 406 ааасисацдду дссасацйсас аса 23 «2105» 407 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 407 ашшицдаади дзапдадидаа а 21 -2105» 408 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 408 ишисасисац сасцисаааа идс 23 2105» 409 «2115 21 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 409 исадиацда исдицисици 9 21 «2105» 410 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 410 сааадааасд айсацасида ааа 23 «2105 411 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 411 дассадааад адидисисацй с 21 «2105 412 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 412 дашдадасас исицисидди си 23 «2105» 413
Зо «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 413 иисидсааад ссадисицда а 21 «2105» 414 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 414 сисаадасид дсицидсада ада 23 «2105 415 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 415 сацдайссаа дддаписдаа а 21 «2105» 416 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 416 иписдаацйсс сипддаисаци дда 23 (516)
«210» 417 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 417 исацдссааа аайддасацса 21 «2105» 418 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 418 идашдиссай ишиидасаца аси 23 «2105» 419 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 419 дсидидадай ишасисидаий и 21 «210» 420 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Коо) «400» 420 аайсададцна ааийисисасад сси 23 «210» 421 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 421 аадададаад иссиацииси с 21 «2105» 422 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 422 дадааацада асиисисиси пис 23 «210» 423 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 423 адичацацна аайшшицааицс и 21 «210» 424 «2115» 23 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 424 адашшааааи ишаацацаас иа 23 «2105» 425 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 425 сасицшисад пайдайсдци и 21 «210» 426 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 426 ааасдайсаи асидаагаади дда 23 «210» 427 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 427 ассадааада дидисисацйс и 21 «210» 428
Зо «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 428 адацдадаса сисиписида си 23 «210» 429 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 429 даддааадад диидсидааа с 21 «210» 430 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 430 дишисадсаа ссисицисси сас 23 «210» 431 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 431 адассадааа дзадидисиса и 21 (516)
«2105 432 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 432 ашдадасаси сиписиддис ши 23 2105» 433 «2115 21 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 433 аачбацшисид даасиадиааа 21 «210» 434 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 434 иичасиадии ссадааацацй пис 23 «2105» 435 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 435 аддсицдадс аадипддиац с 21 «2105» 436 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 436 дацассааси идсисаадсс да 23 «2105» 437 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 437 идасадсаса дапдаасада 21 «2105» 438 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 438 исидацисай сидидсидсс адд 23 «2105» 439 «2115 21 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 439 дсацишидаа дчидададида 21 «210» 440 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 440 исасисацса сиисаааацяд сад 23 «210» 441 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 441 ааашсидици ссасицииса 9 21 «210» 442 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 442 сидаааадид дааасадаци сша 23 «210» 443
Зо «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 443 асуаацдадс адасацааса и 21 «210» 444 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 444 ашдицацдис идсисациад пис 23 «2105» 445 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 445 дднасцадаа асайшисидо а 21 «210» 446 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 446 иссадаааца иписцадиас сас 23 (516)
«210» 447 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 447 ашссидаада дсдсидаддд а 21 «210» 448 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 448 исссисадсд сисцисадда сс 23 «210» 449 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 449 сиисиисаад апаасицдсса 21 «2105» 450 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 450 иддсаадица исиидаадаа дай 23 «210» 451 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 451 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 452 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 452 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 453 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 453 ашдайсдици сипидадааа а 21 «2105» 454 «2115» 23 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 454 иицисисааа дааасдаєса пас 23 «2105 455 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 455 даасиаацда дсадасацйаа с 21 «2105» 456 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 456 дисайдисид сисашиадии сай 23 «2105» 457 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 457 сацшидааас идиссациса а 21 «2105» 458
Зо «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 458 иидаацддас адицисаааци дсс 23 «2105» 459 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 459 цадиааааас ападиссидду а 21 «210» 460 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 460 иссаддасца идиицицаси аа 23 «2105» 461 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 461 дасайсацдс аааадсааач а 21 (516)
«2105» 462 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 462 исицидсици идсацдацйди сси 23 «2105» 463 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 463 дисидидацо аасиаацдад с 21 «210» 464 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 464 дсисашіади исайсасада сиш 23 «2105 465 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 465 ишсаднацу айсдицисии и 21 «2105» 466 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 466 ааадааасда исацасидаа аад 23 «2105» 467 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 467 ашшисиддаа сиадиаааци с 21 «2105» 468 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 468 даацицасца дииссадааа пай 23 «2105» 469 «2115 21 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 469 исиддаасца доааацисса и 21 «2105» 470 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 470 ашддаацица соиадииссад ааа 23 «210» 471 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 471 аацдассаса ссиаисдади и 21 «2105» 472 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 472 аасисдацад дидиддисацй иси 23 «2105» 473
Зо «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 473 ссцайсдади ипиааааси 9 21 «210» 474 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 474 садицшшааа аасисдацад 909 23 «2105» 475 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 475 цашисидда аспадиааацй и 21 «2105» 476 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 476 аацицасиад писсадаааци ацйи 23 (516)
«2105» 477 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 477 ааашициааи сиасадиаааа 21 «210» 478 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 478 ишицасцаца дашааааци аа 23 «210» 479 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 479 садааадади дисисаийсии с 21 «210» 480 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 480 даадацдада сасисициси дди 23 «210» 481 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 481 дсссацисии айсссдади 19 «2105» 482 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 482 асисдадаца адаайдддс 19 2105» 483 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 483 саааасидсс ссаадацда 19 «210» 484 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 484 исайсицдад дсадицшша 19 «2105» 485 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 485 садааадади дисисайси 19 «2105» 486 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 486 адацдадаса сисицисид 19 «2105» 487 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 487 адааададчид исисайсии 19 -2105» 488
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 488 аадашдадас асисициси 19 «2105» 489 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 489 аададидиси саисиисии 19 «210» 490 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 490 аадаадацда дасасисии 19 «210» 491 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 491 сисцисассс идасиаада 19 (516)
«210» 492 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 492 исичадссад ддидаадчад 19 2105» 493 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 493 исиисассси ддсиаадаци 19 «210» 494 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 494 аисицадсса ддадидаада 19 «2105» 495 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 495 исасссиддс чаадасдац 19 «2105» 496 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 496 аисайсицад ссададида 19 «2105» 497 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 497 ддаассацдс сиссацдацй 19 2105» 498 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 498 аисацддада сапддиисс 19 «2105» 499 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 499 дссиссацда иссааддда 19 -2105 500 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 500 исссицддаи сапддадас 19 -2105 501 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 501 ссиссацдаий ссаадддацй 19 -2105 502 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 502 аисссицдда исасададад 19 «2105 503
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 503 сиссацдацйс саадддаци 19 «2105» 504 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 504 аайсссиида айсацддад 19 «210» 505 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 505 дисацдссаа ааацддаса 19 «2105» 506 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 506 идиссацици пддсацдас 19 (516)
«2105 507 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 507 ацдссааааа пддасацса 19 «2105» 508 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 508 идашдиссай ишицддсаий 19 «2105» 509 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 509 идссаааааи ддасайсай 19 -2105 510 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 510 ашдайдисса ишииидодса 19 -2105 511 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 511 сссиддадис идидсддацй 19 -2105 512 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005 512 айссдсасад асиссадда 19 -2105 513 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 513 пддадисиди дсддаийсси 19 «2105 514 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 514 аддайссдса садасисса 19 -2105 515 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 515 саисайссси дидсдддии 19 «2105 516 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 516 аасссдсаса дддацдацад 19 «2105 517 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 517 идсссациси паийсссдаа 19 -2105 518
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 518 иисдддацаа даашддаса 19 2105 519 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 519 ссацисицац сссдадиса 19 «2105» 520 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 520 идасисддда паадаацда 19 «2105 521 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 521 сацисицацс ссдадисса 19 (516)
«2105 522 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 522 иддасисадда айаадааца 19 «2105 523 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 523 идссссаада идасддааий 19 «2105» 524 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 524 ациссайсаи сишдадоса 19 «2105 525 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 525 ссадааадад идисисаца 19 «2105 526 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 526 чашдадасас исицисида 19 «2105 527 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 527 дааададиди сисаисица 19 «2105 528 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 528 чаадацдада сасисицис 19 «2105» 529 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 529 сасссасадда идидиддда 19 -2105 530 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 530 исссасасас ссдидадиа 19 -2105 531 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 531 асссасадаи дидиддада 19 -2105 532 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005 532 иссссасаса сссдиддди 19 «2105 533
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 533 сцуцисасссид дсиаадаца 19 «2105» 534 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 534 чайсицадсс адддидаад 19 «2105» 535 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005 535 сасссиддси аадашдаца 19 «2105 536 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 536 цаисайсица дссадддиа 19 (516)
«2105 537 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 537 асссиддсца ададацда 19 «2105 538 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 538 исаисайсии адссаддди 19 «2105» 539 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 539 даассацдсс иссацдаца 19 «2105» 540 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 540 чаисацддад дсапдайис 19 «2105 541 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 541 дааасидисс айисаацда 19 «2105 542 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 542 исацшдаацд дасадицис 19 «2105 543 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 543 иддадсссид дадисидна 19 «2105» 544 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 544 цасадасисс адддсисса 19 «2105 545 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 545 ддадисидид сддайссца 19 «2105» 546 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 546 чаддайссдс асадасисс 19 «2105» 547 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 547 сасаисайсс сидидсодда 19 «2105» 548
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 548 иссдсасада чаидайдиа 19 «2105» 549 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 549 аисайсссид идсдадица 19 «2105 550 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 550 цаасссдсас адддацдац 19 -2105 551 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 551 исайсссиди дасадднида 19 (516)
-2105 552 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 552 исаасссдса садддацда 19 «2105 553 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 553 цчачашиаадад сдссддсда 19 «2105 554 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 554 исдссддсдс сисаацаца 19 «2105» 555 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо -4005 555 ацашшааддс дссддсдацй 19 «2105 556 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 556 айсдссддсд ссичаацацй 19 «2105 557 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 557 чашшаадодсд ссддсдаийс 19 «2105 558 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 558 дайсодссдас дссицааца 19 «2105 559 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 559 ашиаадасас сдасдаиса 19 -2105 560 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 560 сдасдссдд сдссицаайи 19 -2105 561 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 561 ичаадасдсс ддсдайсдс 19 -2105 562 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 562 дсдайсдсесд дсдссицаа 19 «2105 563
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 563 чаадасоассд дсдайсдса 19 «2105» 564 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 564 сдсдаийсдсс ддсдссица 19 «2105» 565 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 565 ааддсдсесдд сдайсдсда 19 «2105» 566 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 566 ссдсдайсас сдасассии 19 (516)
«2105» 567 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 567 аддсдссддс дайсасадс 19 «2105» 568 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 568 дссдсдаийсд ссадсдсси 19 «2105» 569 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 569 ддсдссддсд айсдсддсе 19 2105 570 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 570 ддссасдаис дссддсдсс 19 «2105 571 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 571 дсдссдасда исдсддсси 19 «-2105 572 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 572 аддссдсдаци сдссддсас 19 «2105 573 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 573 сдссдосдацй сдсддссид 19 «2105 574 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 574 саддссоасда исдссддаса 19 «2105 575 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 575 сиидадидсс сдесиссии 19 «2105 576 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 576 ааддадасод9 дсасисаад 19 «2105 577 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 577 иидадидссс дссиссиис 19 -2105 578
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 578 дааддадодсу дасасисаа 19 «2105 579 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 579 идадидсссд ссиссииса 19 «2105» 580 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 580 сдааддаддс ддасасиса 19 210» 581 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 581 дадидсссдс сиссиисдс 19 (516)
-2105 582 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 582 дсдааддадд сдддсасис 19 «2105 583 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 583 адидсссдсес иссиисдсс 19 «2105» 584 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 584 ддсдааддад дсдддсаси 19 «210» 585 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо -4005» 585 дидсссдсси ссиисдсса 19 «2105» 586 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 586 сддсдаадда ддсдадсас 19 «2105» 587 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 587 идсссдесис сиисдссдс 19 «2105» 588 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 588 дсддсдаадао аддсддаса 19 «2105» 589 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 589 дсссдссисс писдссдсс 19 -2105 590 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 590 досадсдаад дадосодас 19 «210» 591 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 591 сссдссисси исдссдсса 19 -2105 592 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 592 сддсдодсодаа 99299с999 19 «2105» 593
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 593 ссдссиссици сдосдссдс 19 «2105» 594 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 594 дсдасодосда аддадосоа 19 «2105» 595 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 595 сдссиссцис дссдссдсс 19 «2105» 596 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 596 досадсодосо ааддадоса 19 (516)
Зоо
«2105» 597 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 597 дссиссцису ссдссдсси 19 «2105» 598 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 598 аддсдоасддс дчааддадас 19 «210» 599 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 599 ссиссцисдс сдосдссис 19 «210» 600 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 600 дадосодсод9 сдааддача 19 -2105 601 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 601 сдсидсссац исицайссс 19 -2105 602 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 602 дддапаадаа идадсадса 19 «210» 603 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 603 дсидсссаци сицайссса 19 «2105» 604 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 604 сдддацаада апддасадс 19 -2105 605 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 605 идсссациси паийсссдад 19 «210» 606 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 606 сисдддацаа даацддаса 19 «2105» 607 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 607 сссацисица исссдадис 19 «210» 608
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 608 дасисдддаи аадаайдда 19 «210» 609 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 609 ссацисицац сссдадисс 19 «2105 610 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 610 ддасисдада чаадаацда 19 «2105 611 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 611 сацисицацйс ссдадиссс 19 (516)
«2105 612 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «4005 612 доадасисддд апаадаацо 19 «2105» 613 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 613 ацисицацсс сдадисссс 19 «2105» 614 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното зарієпв «400» 614 о9999асис99 дчацаадааи 19 «2105» 615 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5
ЗО «4005 615 иисицацйссс дадиссссс 19 «2105 616 «2115 19 «212» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 616 9д9999асис9 ддацаадаа 19 «2105» 617 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 617 исицайсссд адисссосса 19 «2105» 618 «2115» 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 618 идадоадасис ддданаада 19 «2105» 619 «2115 19 «2125» РНК 60 «213» Ното зарієп5
ЗОЗ
«400» 619 сичайсссда дисссссад 19 «210» 620 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 620 сидддоддаси сддданаад 19 «2105» 621 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 621 ичайсссдад исссссада 19 «2105» 622 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 622 ссидддддаас исдддацаа 19 «2105» 623
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 623 цчайсссдади сссссадас 19 «210» 624 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 624 дссидадода сисдддаца 19 «2105» 625 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 625 аисссдадис ссссаддсс 19 «2105» 626 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 626 ддссиддадодд асисдддацй 19 (516)
«2105» 627 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 627 исссдадисс сссаддсси 19 «-2105» 628 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 628 аддссидд9а дасисддда 19 «2105» 629 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 629 сссдадиссс ссаддссии 19 «210» 630 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 630 ааддссидда ддасисддд 19 -2105 631 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 631 ссдадисссс саддссици 19 -2105 632 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 632 аааддссида дадасисдд 19 «2105» 633 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 633 сдадиссссс аддассицис 19 «2105» 634 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«400» 634 даааддссид ддадасисад 19 -2105 635 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 635 дадиссссса ддссийиси 19 «2105» 636 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 636 адааадасси дддддасис 19 «2105» 637 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 637 адисссссад дссицисид 19 «2105» 638
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 638 садаааддсс идддадаси 19 «2105» 639 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 639 дисссссадд ссицшсидс 19 «210» 640 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 640 дсадаааддс сидддадас 19 «2105» 641 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 641 исссссаддс сиписидса 19 (516)
«2105» 642 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 642 идсадааадад ссиддддда 19 «2105» 643 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 643 сссссаддсс иписидсад 19 «210» 644 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 644 сидсадааад дссиддаада 19 «2105» 645 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 645 ссссаддсси писидсада 19 «2105» 646 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 646 исидсадааа ддссиддча 19 «2105» 647 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 647 сссаддссии исидсадаа 19 «210» 648 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 648 иисидсадаа аддссидаа 19 «210» 649 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 649 ссаддссици сидсадааа 19 -2105 650 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 650 ицисидсада ааддссида 19 2105 651 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 651 саддссицис пдсадааад 19 -2105 652 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 652 сицисидсад ааадассиа 19 «2105» 653
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 653 аддссициси дсадааадс 19 «2105» 654 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 654 дсицисидса даааддсси 19 «210» 655 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 655 ддссицисид садааадса 19 «2105» 656 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 656 идсицисидс адааадасс 19 (516)
«2105» 657 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 657 дссицисидс адааадсад 19 «2105» 658 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 658 сидсицисид садаааддс 19 «2105» 659 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 659 ссицисидса дааадсада 19 «210» 660 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 660 ссидсициси дсадааада 19 -210» 661 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 661 сицисидсад ааадсаддс 19 -2105» 662 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 662 дссидсицис пдсадааад 19 «210» 663 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 663 иписидсада аадсадаса 19 «210» 664 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 664 идссидсици сидсадааа 19 «-2105» 665 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -400» 665 иисидсадаа адсаддсаа 19 «210» 666 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 666 иидссидсии исидсадаа 19 «210» 667 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 667 исидсадааа дсаддсааа 19 «210» 668
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 668 ипидссидси писидсада 19 «210» 669 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 669 сидсадааад саддсааацй 19 -2105» 670 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 670 ашшдссидс ишисидсад 19 «2105 671 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 671 идсадааадс аддсааайс 19 (516)
«2105 672 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 672 дашшидссид сицисидса 19 2105» 673 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 673 дсадааадса ддсааайси 19 «2105» 674 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 674 адашидсси дсиписидс 19 «2105 675 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 675 садааадсад дсааайсис 19 «2105» 676 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 676 дадайшидсс идсицисид 19 «2105» 677 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 677 адааадсадд сааайсиси 19 -2105» 678 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 678 ададашиидс сидсициси 19 «2105» 679 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 679 дааадсаддс ааайсисид 19 «210» 680 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 680 сададайицу ссидсицис 19 -210» 681 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 681 ааадсаддса ааисисиди 19 -2105 682 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 682 асададации дссидсици 19 «2105» 683
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 683 аадсаддсаа айсисидии 19 «210» 684 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 684 аасададаци идссидсии 19 «210» 685 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -400» 685 адсаддсааа исисидицд 19 «210» 686 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 686 саасададац пшдссидси 19 (516)
«210» 687 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 687 дсаддасааай сисидсиди 19 «210» 688 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 688 асаасадада ишидссидс 19 «210» 689 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 689 саддсааайс исидиидии 19 «210» 690 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 690 аасаасадад ашидссид 19 210» 691 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 691 аддсаааиси сидиидиис 19 -2105 692 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 692 даасаасада дайшидсси 19 «210» 693 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 693 дсааайсиси диидиисца 19 «2105» 694 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 694 цадаасааса дадайшцдс 19 -2105» 695 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 695 сааайсисид пишдиисциаий 19 «210» 696 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 696 ацадаасаас ададайицд 19 «210» 697 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 697 ааашйсисиди идиисцацд 19 «210» 698
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 698 сацадаасаа сададаши 19 «210» 699 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 699 аайсисидии диисиацдс 19 -2105» 700 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 700 дсацадааса асададайи 19 -2105 701 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 701 аисисидиид писиайдсс 19 (516)
-2105 702 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 702 ддсацадаас аасададацй 19 -2105» 703 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 703 исисидицди исиацдссс 19 «2105» 704 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 704 дддсацадаа саасадада 19 -2105» 705 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 705 сисидицдии сиацдссса 19 -2105» 706 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 706 идддсацада асаасададч 19 -2105» 707 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 707 исидицдиис пацдсссаа 19 -2105» 708 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 708 ипдддсацад аасаасада 19 -2105» 709 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 709 сидиидииси ацдсссааа 19 -2105 710 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 710 ипиддадсаца даасаасад 19 «2105 711 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 711 идиидиисца пдсссаааа 19 «2105 712 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 712 ишиидоадсаїий адаасааса 19 -2105 713
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 713 дипдиисцаци дсссаааас 19 «210» 714 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 714 дишидддса падаасаас 19 «-2105 715 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 715 иидиисцацд сссааааси 19 «2105 716 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 716 адишшидадс айадаасаа 19 (516)
«2105 717 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 717 идиисиацдс ссаааасид 19 -2105 718 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 718 садишидодд сасадааса 19 -2105 719 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 719 диисиацдсс саааасидс 19 «-2105 720 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 720 дсадиишиду дсасадаас 19 «2105» 721 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 721 цисцчацдссс аааасидсс 19 «2105» 722 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 722 ддсадицицд дасацадаа 19 «2105 723 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 723 исцацдссса ааасидссс 19 «210» 724 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 724 дддсадиции ддасацада 19 «2105» 725 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 725 сцуацдсссаа аасидсссс 19 «2105» 726 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 726 дддасадици пдддсацад 19 «2105» 727 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 727 цчацдсссааа асидсссса 19 «2105» 728
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 728 иддадасадии пшдадсаца 19 «2105» 729 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 729 айдсссаааа сидссссаа 19 -2105» 730 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 730 ипдддасади пшиддасашй 19 «-2105 731 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 731 идсссаааас идссссааад 19 (516)
-2105 732 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 732 сишддддсад ишипддаса 19 -2105 733 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 733 дсссааааси дссссаада 19 «2105» 734 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 734 исицдддаса дипшпддас 19 -2105» 735 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 735 сссаааасид ссссаадаций 19 -2105» 736 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 736 аисишдадас адишшишдад 19 -2105 737 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 737 ссаааасидс сссаадацд 19 -2105» 738 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 738 сайсицщада садиишида 19 -2105» 739 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 739 аааасидссс саадайдаци 19 «2105» 740 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 740 аисайсиидду дасадииши 19 «210» 741 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 741 ааасидсссс аададаца 19 «2105» 742 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 742 саисасицд дддсадини 19 «2105» 743
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 743 аасидсссса адашдацда 19 «210» 744 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 744 ссаисайсии ддддсадии 19 «2105» 745 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 745 асидссссаа дадацода 19 «2105» 746 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 746 иссайсацси иддддсади 19 (516)
«210» 747 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 747 сидссссаад апшдацддаа 19 «2105» 748 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 748 циссаисацс пшдадоасад 19 «210» 749 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 749 идссссаада идасддааа 19 -2105 750 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 750 сииссайсаий сипдддадса 19 -2105 751 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 751 дссссаадаи дапддаади 19 -2105 752 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 752 асииссайса исисддадс 19 -2105 753 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 753 сссаадацда иддаадина 19 «2105» 754 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 754 саасииссай саисишдад 19 -2105 755 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 755 ссаадацдаи ддаадичда 19 «-2105 756 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 756 ссаасцисса исайсицда 19 «2105» 757 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 757 саададацд даадидоад 19 -2105 758
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 758 сссаасцисс айсайсиц9 19 2105» 759 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 759 аадасдацда аадицаада 19 -2105» 760 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 760 ссссаасцис сайсайсии 19 «210» 761 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 761 ададацода адиидаддс 19 (516)
-2105 762 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005 762 дссссаасии ссайсайси 19 -2105» 763 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 763 дасдацддаа дипддаддсс 19 «2105» 764 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 764 ддссссааси иссаисаийс 19 -2105» 765 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 765 ашдасцддаад ишдддасса 19 -2105» 766 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 766 иддссссаас пциссайсай 19 «2105» 767 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 767 идашддаади пдддаассаа 19 -2105» 768 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 768 ипддссссаа сииссацйса 19 -2105» 769 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 769 дацддаадии ддадссаад 19 -2105 770 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 770 сицдоасссса асииссайс 19 «2105 771 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 771 ашддаадицд дддссаадс 19 «2105 772 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 772 дсицдодсссс аасииссацй 19 -2105 773
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 773 чддаадиида дассаадсс 19 «210» 774 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 774 ддсицддссс саасийсса 19 -2105 775 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 775 ддаадицдда дссаадсса 19 -2105 776 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 776 иддсицддсс ссаасицйсс 19 (516)
«2105 777 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 777 даадичддад ссаадссад 19 -2105 778 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 778 сиддсицддс сссаасиис 19 -2105 779 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 779 аадиидадодс саадссадс 19 -210» 780 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5
Зо -400» 780 дсиддсииду ссссаасии 19 -2105» 781 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 781 адицдддосс аадссадсс 19 -2105» 782 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 782 дд9сиддсицд дссссааси 19 -2105» 783 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 783 дипддддсса адссадссс 19 «210» 784 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 784 ддодсиддсии ддососаас 19 -210» 785 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 785 пидадодссаа дссадсссс 19 -210» 786 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 786 ддддсидодси пдассссаа 19 «210» 787 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 787 пдддодссаад ссадсссси 19 -210» 788
Зо «2115» 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 788 адддосидос пидосссса 19 210» 789 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 789 доддоссаадс садссссис 19 «210» 790 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 790 чадодосид9 синдусесс 19 «2105» 791 «2115 19 з «2125» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 791 дддссаадсс адссссисд 19 60
-2105 792 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 792 сдададдсид дсипддссс 19 -2105» 793 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 793 ддссаадсса дссссисда 19 «210» 794 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 794 ссдадддаси ддсицдасс 19 -2105» 795 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 795 дссаадссад ссссисдда 19 -2105» 796 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 796 сссдададас пддсипдас 19 «2105» 797 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 797 ссаадссадс сссисддас 19 -2105» 798 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 798 дсссдадоада сиддсицада 19 -210» 799 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«400» 799 саадссадсс ссисддаса 19 «210» 800 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 800 идсссдадад дсиддсицд 19 -210» 801 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 801 аадссадссс сисдддсацй 19 -2105 802 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 802 ашдсссдада ддсиддсии 19 «210» 803
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 803 адссадсссс исадддсаци 19 «2105» 804 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 804 аацдсссдад ддасиддси 19 «210» 805 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 805 дссадсссси сдддсашйна 19 «210» 806 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 806 саацоасссда ддддсидас 19 (516)
-210» 807 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 807 ссадссссис дддсапиди 19 «210» 808 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 808 асаацдсссд ададасида 19 «210» 809 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 809 садссссисд ддсайшдис 19 «210» 810 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 810 дасаацдссс даддддасиа 19 «2105» 811 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 811 адссссисдд дсапидисс 19 «2105 812 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 812 ддасаацдсс сдадддаси 19 -2105» 813 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 813 дссссисдду сапидисса 19 «210» 814 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 814 пддасаацдс ссдадддас 19 -2105» 815 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 815 ссссисдддс апидиссас 19 «2105» 816 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 816 диддасаацд сссдадада 19 «2105» 817 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 817 сссисдддса пшдиссаси 19 -2105» 818
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 818 адиддасааи дсссдадоад 19 -210» 819 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 819 ссисддасай идиссасид 19 «210» 820 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 820 садоиддасаа пдсссдада 19 «2105» 821 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 821 сисддасаци диссасидс 19 (516)
«210» 822 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 822 дсадиддаса ашдсссдад 19 -2105» 823 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 823 исдддсацид иссасидса 19 «210» 824 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 824 идсадиддас аайдсссда 19 2105» 825 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 825 сдддсациди ссасидсад 19 «2105» 826 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 826 сидсадидда саацосссд 19 «2105» 827 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 827 ддасацидис сасидсадс 19 -2105» 828 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 828 дсидсадидод асаайдссс 19 210» 829 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 829 ддсацидисс асидсадса 19 «210» 830 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 830 идсидсадид дасаацдсс 19 -210» 831 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 831 дсацидисса сидсадсад 19 -2105 832 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 832 сидсидсади ддасаацдс 19 «2105» 833
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 833 сацидиссас идсадсади 19 «210» 834 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 834 асидсидсад пддасаацд 19 «210» 835 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 -400» 835 ацидиссаси дсадсадна 19 «210» 836 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 836 цасидсидса диддасааий 19 (516)
«210» 837 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 837 цидиссасид садсаднас 19 «210» 838 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 838 диасидсидс адиддасаа 19 «210» 839 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 839 идиссасидс адсаднаса 19 «210» 840 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 840 идиасидсид садиддаса 19 «210» 841 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 841 диссасидса дсаднасас 19 «210» 842 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 842 дидиасидси дсадоддас 19 -2105» 843 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 843 иссасидсад садиасаси 19 «210» 844 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 844 адидиасидс пдсадидда 19 «2105» 845 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 845 ссасидсадс адоасасца 19 «210» 846 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 846 чадидиасид сидсадида 19 «210» 847 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 847 сасидсадса доасасцас 19 «-210» 848
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 848 диадидиаси дсидсадиа 19 «210» 849 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 849 асидсадсад пасасиасс 19 «210» 850 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 850 дднадиднас идсидсади 19 -210» 851 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 851 сидсадсади асасцасса 19 (516)
-2105 852 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 852 идднадидина сидсидсад 19 «210» 853 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 853 идсадсадиа сасцассаа 19 «2105» 854 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 854 ипдднадиди асидсидса 19 «210» 855 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо -4005» 855 дсадсадцас аспассаас 19 «2105» 856 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 856 дисддиадиа пасидсидс 19 «210» 857 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 857 адсаднасас пассаасад 19 «210» 858 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 858 сидицдднад пдиасидси 19 «210» 859 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 859 дсадиасаси ассаасада 19 «210» 860 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 860 исидиидаца диднасидс 19 -210» 861 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 861 саднасасца ссаасадаци 19 -2105» 862 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 862 асидиидди адиднасид 19 «210» 863
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 863 адиасасцас саасадайс 19 «210» 864 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 864 дашсидииду падидиаси 19 «210» 865 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -400» 865 диасасцасс аасадацса 19 «210» 866 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 866 идашсидицд дчадидиас 19 (516)
«210» 867 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 867 цасасцасса асадайсаа 19 «210» 868 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 868 идашсидии дднадидна 19 «210» 869 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 869 асасцассаа садайсааа 19 -2105» 870 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 870 ишшдаисиди идданадиди 19 «210» 871 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 871 сасцассаас адайсааад 19 «2105» 872 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 872 сицидайсид пшдачадчид 19 -2105» 873 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 873 асцассааса дайсааада 19 «210» 874 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 874 исицидайси дипдднади 19 -2105» 875 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 875 сцуассаасад айсааадаа 19 -2105» 876 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 876 псицидаийс идииданад 19 -2105» 877 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 877 цассаасада исааадааа 19 -2105» 878
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 878 ишисицидаий сидицдднса 19 -210» 879 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 879 ассаасадаци сааадааас 19 «210» 880 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 880 дишисицида исидипади 19 -210» 881 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 881 ссаасадаис ааадааасс 19 (516)
-2105 882 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 882 ддицисицид айсидичда 19 «210» 883 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 883 иссддсосади дадааадас 19 «210» 884 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 884 дисицисиса сиддссдда 19 «210» 885 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо -400» 885 ссддсосадид адааадаса 19 «210» 886 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 886 идисицисис асиддссда 19 «210» 887 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 887 сддсосадида дааадасаа 19 «210» 888 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 888 иидисициси сасиддсса 19 «210» 889 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 889 ддссадидад ааадасааа 19 «210» 890 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 890 ишидисицис исасиддсс 19 -210» 891 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 891 дссадидада аадасаааа 19 -2105» 892 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 892 ишшидисици сисасидас 19 «210» 893
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 893 ссадидадаа адасаааас 19 «210» 894 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 894 дишидисии исисасида 19 «210» 895 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 895 садидадааа дасааааси 19 «210» 896 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 896 адиишивдиси писисасид 19 (516)
«210» 897 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 897 адидадааад асаааасид 19 «210» 898 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 898 садиишидис ишисисаси 19 «210» 899 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 899 дидадааада саааасидс 19 «210» 900 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 900 дсадиишиди сиписисас 19 -210» 901 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 901 сиссидацдод аисссадса 19 -2105 902 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 902 идсидддаєс саисаддад 19 «2105» 903 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 903 иссидацдда исссадсад 19 «2105» 904 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 904 сидсидддац ссасадда 19 -2105 905 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 905 ссидацддац сссадсада 19 «210» 906 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 906 исидсиддда иссайсадд 19 210» 907 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 907 сидацддацйс ссадсадад 19 «210» 908
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 908 сисидсиддоу ашссасад 19 «210» 909 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 909 идацддацйсс садсадади 19 «210» 910 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 910 асисидсидд даиссацйса 19 «2105 911 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 911 дацддацйссс адсададис 19 (516)
«2105 912 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 912 дасисидсид ддаиссацйс 19 -2105» 913 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 913 ашддаиссса дсададисс 19 «210» 914 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 914 ддасисидси дддаиссай 19 2105» 915 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 915 иддайсссад сададисса 19 «2105» 916 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 916 пддасисидс идддашсса 19 «2105» 917 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 917 ддаисссадс ададиссад 19 -2105» 918 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 918 сиддасисид сидддайсс 19 2105» 919 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 919 даисссадса дадиссада 19 «210» 920 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 920 исиддасиси дсидддаийс 19 «2105» 921 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 921 айсссадсад адиссадацй 19 «2105» 922 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 922 аисиддасис идсидддаий 19 2105» 923
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 923 исссадсада диссадацад 19 «210» 924 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 924 сашсиддаси сидсиддда 19 «2105» 925 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 925 сссадсадад иссадацда 19 «2105» 926 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 926 ссаисиддас исидсидад 19 (516)
«2105» 927 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 927 ссадсадади ссадацдас 19 -2105» 928 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 928 дссашсидда сисидсида 19 «210» 929 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 929 садсададис садацдаса 19 «210» 930 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 930 идссайсидду асисидсид 19 -210» 931 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 931 адсададисс адайддсас 19 -2105» 932 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 932 дидссайсид дасисидси 19 «210» 933 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 933 дсададисса дадасаса 19 «2105» 934 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 934 идидссацси ддасисидс 19 -2105» 935 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 935 сададиссад апддсасас 19 «210» 936 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 936 дидидссайс пддасисиа 19 «2105» 937 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 937 ададиссада пддсасаса 19 «210» 938
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 938 идидидссаий сиддасиси 19 «210» 939 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 939 дадиссадаци ддсасасад 19 «210» 940 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 940 сидидидсса исиддасис 19 «210» 941 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 941 адиссадацд дсасасадс 19 (516)
«2105» 942 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 942 дсидидидсс айсиддаси 19 2105» 943 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 943 диссадацдод сасасадси 19 «210» 944 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 944 адсидидидс сайсиддас 19 «2105» 945 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5
Зо «400» 945 иссадацдас асасадсии 19 «2105» 946 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 946 аадсидидид ссаисидда 19 «2105» 947 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 947 ссадацддса сасадсиис 19 «210» 948 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 948 дааасидиди дссайсида 19 «210» 949 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 949 садацддсас асадсиисс 19 -2105» 950 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 950 ддаадсидид пдссаийсид 19 210» 951 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 951 адацддсаса садсиисса 19 -2105 952 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 952 сддаадсиди дидссаийси 19 «210» 953
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 953 дацддсасас адсишссди 19 «2105» 954 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 954 асддаадсид идидссайс 19 «210» 955 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 955 айддсасаса дсииссдис 19 «2105» 956 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 956 дасддаадси дидидссацй 19 (516)
«2105» 957 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 957 иддсасасад сииссдиси 19 «2105» 958 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 958 адасддаадс идидидсса 19 «210» 959 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 959 ддсасасадс пшссдисид 19 «210» 960 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 960 садасддаад сидидидсс 19 -210» 961 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 961 дсасасадси иссдисида 19 -2105 962 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 962 ссадасадаа дсидидидс 19 «210» 963 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 963 сасасадсии ссдисидда 19 «210» 964 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«400» 964 иссадасдда адсидидиа 19 -2105» 965 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -400» 965 асасадсицис сдисиддас 19 «210» 966 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 966 диссадасдд аадсидиди 19 «210» 967 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 967 сасадсиисс дисиддаса 19 «210» 968
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 968 идиссадасд даадсидиа 19 «210» 969 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 969 асадсииссд исиддасас 19 -2105» 970 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 970 дидиссадас ддааасиди 19 «210» 971 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 971 садсииссди сиддасасс 19 (516)
-2105 972 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 972 ддидиссада сддаадсид 19 2105» 973 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 973 адсииссдис пддасассс 19 «2105» 974 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 974 дддидиссад асддаадси 19 2105» 975 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 975 дсииссдиси ддасасссс 19 «2105» 976 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 976 дддаидисса дасддаадс 19 «2105» 977 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 977 сииссдисид дасасссси 19 -2105» 978 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 978 аддддидисс адасаддаад 19 2105» 979 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 979 иссдисиду асассссиий 19 «210» 980 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 980 ааддддидис садасддаа 19 -210» 981 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 981 иссдисидда сассссица 19 -2105 982 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 982 сааддддиди ссадасдда 19 «210» 983
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 983 ссдисиддас ассссицдс 19 «210» 984 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 984 дсаадддоацд иссадасда 19 «210» 985 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -400» 985 сдисиддаса ссссицдсс 19 «210» 986 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 986 ддсаадддди диссадасд 19 (516)
-210» 987 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 987 дисиддасас сссицдсси 19 «210» 988 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 988 аддсааддад идиссадас 19 «210» 989 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 989 исиддасасс ссицдссиа 19 «210» 990 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 990 саддсааддо дидиссада 19 210» 991 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 991 сиддасассс сиипдссидс 19 -2105» 992 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 992 дсадасаадд ддидиссад 19 «210» 993 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 993 иддасасссс пшдссидсс 19 «210» 994 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 994 ддсаддсаад дддидисса 19 -2105» 995 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 995 ддасасссси идссидсса 19 «210» 996 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 996 иддсадасаа ддддидисс 19 «210» 997 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 997 дасассссици дссидссас 19 «210» 998
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 998 дидасаддса аддадидис 19 «210» 999 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 999 асассссицд ссидссаса 19 «2105 1000 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1000 идиддсаддс аадддаиди 19 2105 1001 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1001 сассссицдс сидссасаа 19 (516)
-2105 1002 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005 1002 идидасадд сааддадиа 19 -2105 1003 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1003 ассссицдсс идссасаад 19 «2105 1004 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1004 сишдиддсад дсааддади 19 «2105 1005 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1005 ссссицдсси дссасаадс 19 -2105 1006 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1006 дсицдидоса ддсаачада 19 «2105» 1007 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1007 сссицдссид ссасаадсс 19 -2105 1008 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1008 ддсицдидос аддсаадда 19 2105 1009 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1009 ссицдссидс сасаадсса 19 «21051010 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1010 пддсицдида саддсаада 19 «2105 1011 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1011 сицмдссидсс асаадссад 19 «21051012 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1012 сиддсицдид дсадасаад 19 «21051013
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1013 иидссидсса саадссада 19 «2105 1014 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1014 ссидасицди ддсаддсаа 19 «21051015 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1015 идссидссас аадссадда 19 «21051016 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1016 сссиддсицд пдудсаддса 19 (516)
«2105 1017 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1017 дссидссаса адссадддс 19 «21051018 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1018 дсссидасии диддсадас 19 «2105 1019 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1019 ссидссасаа дссадддса 19 «2105 1020 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1020 идсссиддси идидосадад 19 «2105 1021 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1021 сидссасаад ссадддсас 19 «21051022 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1022 дидсссиддс пшдидосад 19 «2105 1023 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1023 идссасаадс садддсаси 19 «2105» 1024 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1024 адидсссидда сишдиддса 19 «2105 1025 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1025 дссасаадсс адддсасид 19 «2105 1026 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1026 садидсссид дсиидидас 19 «2105 1027 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1027 ссасаадсса дддсасидс 19 «2105 1028
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005 1028 дсадидссси ддсицдида 19 «2105 1029 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1029 сасаадссад ддсасидса 19 «2105 1030 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1030 идсадидссс иддасицдид 19 «2105 1031 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1031 асаадссадд дсасидсаа 19 (516)
-2105 1032 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1032 ишдсадидсс сиддсииди 19 -2105 1033 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1033 саадссаддо сасидсаад 19 «2105 1034 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1034 сицдсадидс ссиддсицд 19 «2105 1035 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1035 аадссадддс асидсаадс 19 «2105 1036 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1036 дсицдсадид сссиддсии 19 «2105 1037 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1037 адссаддоса сидсаадса 19 -2105 1038 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1038 идсицдсади дсссиддси 19 «2105 1039 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1039 дссаддасас пдсаадсаа 19 «2105» 1040 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1040 иидсицдсад пдсссиддс 19 «2105 1041 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1041 ссадддсаси дсаадсааа 19 «2105 1042 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1042 ишидсицдса дидсссида 19 «2105 1043
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 1043 саддасасид саадсааацй 19 «2105» 1044 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1044 ашишдсицас адидсссид 19 «2105 1045 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1045 адддсасидс аадсааацд 19 «2105 1046 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1046 сацшидсицод садидссси 19 (516)
«2105 1047 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1047 ддоасасидса адсааацдс 19 «2105 1048 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1048 дсашиидсии дсадидссс 19 «2105 1049 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1049 ддсасидсаа дсааацдсс 19 «2105 1050 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1050 ддсашидси пдсадидсс 19 «2105 1051 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1051 дсасидсаад сааацдссс 19 «21051052 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1052 ддасацицдс пшдсадидс 19 «2105 1053 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1053 асидсаадса аайдсссиий 19 «2105» 1054 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1054 аадддсации дсипдсади 19 «2105 1055 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1055 сидсаадсаа апдсссици 19 «2105 1056 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1056 ааадддсаци идсицдсад 19 «2105 1057 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1057 идсаадсааа идсссицис 19 2105 1058
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1058 дааадддсац ишдсицдса 19 «2105 1059 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1059 дсаадсаааци дсссицисс 19 «2105» 1060 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1060 ддааадддса ипидсицдс 19 «2105 1061 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1061 саадсааацд сссицисси 19 (516)
-2105 1062 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005 1062 аддааададс айшшдсицд 19 -2105 1063 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1063 аадсааацас ссиписсиа 19 «2105 1064 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1064 саддааадду сайидсии 19 «2105 1065 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1065 адсааацдсс сиписсида 19 «-2105 1066 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1066 ссаддааадд дсашидси 19 «2105» 1067 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1067 дсааайцдссс ишссидас 19 -2105 1068 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1068 дссаддааад ддсайшидс 19 «2105 1069 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1069 сааацдссси писсиддса 19 «2105 1070 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1070 идссаддааа дддсацшна 19 «2105 1071 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 1071 ааашдсссии иссиддсад 19 «21051072 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1072 сидссаддаа адддсайни 19 «2105 1073
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1073 аайдсссици ссидасадс 19 «2105 1074 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1074 дсидссадда ааддасайи 19 «2105 1075 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1075 айдсссицис сиддсадса 19 «2105 1076 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1076 идсидссадд ааадддсацй 19 (516)
«2105 1077 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1077 идсссицисс идасадсас 19 «2105 1078 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1078 дидсидссад даааддаса 19 «2105 1079 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1079 дсссицисси ддсадсаса 19 «2105» 1080 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1080 идидсидсса ддааададс 19 «2105 1081 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1081 сссициссид дсадсасад 19 -2105 1082 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005 1082 сидидсидсс аддааадда 19 -2105 1083 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1083 ссициссиду садсасада 19 «2105 1084 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1084 исидидсидс саддааадча 19 «2105 1085 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1085 сициссиддс адсасадацй 19 -2105 1086 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1086 аисидидсид ссаддааад 19 «2105» 1087 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1087 ициссиддса дсасадацд 19 -2105 1088
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1088 сашсидидси дссаддааа 19 -2105 1089 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1089 ииссидасад сасадацда 19 «2105» 1090 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1090 исайсидидс пдссаддаа 19 «2105 1091 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1091 иссиддсадс асадацдаа 19 (516)
«2105 1092 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1092 цисашсидид сидссадда 19 -2105 1093 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1093 ссиддасадса сададааи 19 «2105 1094 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1094 ацисайсиди дсидссада 19 «2105 1095 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1095 сиддсадсас адайдааийс 19 -2105 1096 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1096 дацисаийсид пдсидссад 19 «2105» 1097 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1097 ддсадсасад айдааийсад 19 -2105 1098 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1098 сидашисацйс идидсидсс 19 «2105 1099 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«400» 1099 садсасадаи даашсадад 19 «2105 1100 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1100 сисидациса исидидсиа 19 «2105 1101 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1101 ддсадсадид исиисидса 19 «21051102 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1102 идсадаадас асидсидсс 19 «2105 1103
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1103 дсадсадиди сиисидсаа 19 «2105 1104 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1104 иидсадаада сасидсидс 19 «2105 1105 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1105 садсадидис писидсааа 19 «2105 1106 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1106 ишидсадаад асасидсиа 19 (516)
«2105 1107 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1107 адсадидиси исидсааад 19 -2105 1108 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1108 сицдсадаа дасасидси 19 «2105 1109 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1109 дсадидисии сидсааадс 19 «2105 1110 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «4005 1110 дсицдсада адасасидс 19 «2105 1111 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1111 садидисцис пдсааадсс 19 «2105 1112 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1112 ддсицшдсад аадасасид 19 «2105 1113 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1113 адидисциси дсааадсса 19 «2105 1114 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«4005» 1114 иддсицидса даадасаси 19 «2105 1115 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1115 дидисцисид сааадссад 19 «2105 1116 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1116 сиддсиццдс адаадасас 19 «2105 1117 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1117 идисцисидс ааадссади 19 «2105 1118
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1118 асиддсицид садаадаса 19 «2105 1119 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1119 дисиисидса аадссадис 19 «2105 1120 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1120 дасиддсици дсадаадас 19 «2105 1121 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1121 исиисидсаа адссадиси 19 (516)
«2105 1122 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1122 адасиддсци пдсадаада 19 «2105 1123 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1123 суцисидсааа дссадисии 19 «2105 1124 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1124 аадасиддси ишдсадаад 19 «2105 1125 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1125 цисидсааад ссадисицд 19 «2105 1126 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1126 саадасиддс ишидсадаа 19 «2105 1127 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1127 исидсааадс садисицда 19 «2105 1128 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1128 исаадасидд сипидсада 19 «2105 1129 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1129 сидсааадсс адисицдаа 19 «2105 1130 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1130 сисаадасид дсисидсад 19 «2105 1131 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1131 идсааадсса дисиидадс 19 «21051132 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1132 дсисаадаси ддсиццдса 19 «2105 1133
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1133 дсааадссад исиидадси 19 «2105 1134 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1134 адсисаадас идасийидс 19 «2105 1135 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1135 сааадссади спиидадсиий 19 «2105 1136 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1136 аадсисаада сиддсицид 19 (516)
«2105 1137 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1137 ааадссадис пишдадсиис 19 «2105 1138 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1138 даадсисаад асидасици 19 «2105 1139 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1139 аадссадиси идадсииса 19 «2105 1140 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «4005» 1140 идаадсисаа дасиддсии 19 «2105 1141 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1141 адссадисци дадсиисад 19 «2105 1142 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 1142 сидаадсиса адасидаси 19 «2105 1143 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1143 дссадисицд адсиисада 19 «2105 1144 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1144 ссидаадсис аадасидас 19 «2105 1145 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1145 ссадисиида дсиисадда 19 «2105 1146 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1146 иссидаадси саадасидад 19 «2105 1147 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1147 садисицдад сиисаддад 19 «2105 1148
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1148 сиссидаадс исаадасид 19 «2105 1149 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1149 адисиидадс пшсаддада 19 «2105 1150 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1150 ссиссидаад сисаадаси 19 «2105 1151 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1151 дисицдадси исаддадда 19 (516)
«2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1152 иссиссидаа дсисаадас 19 «2105 1153 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1153 исицдадсии саддаддацй 19 «2105 1154 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1154 аиссиссида адсисаада 19 «2105 1155 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005 1155 сиидадсиис аддаддацна 19 «2105 1156 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1156 сайссиссид аадсисаад 19 «2105 1157 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1157 иидадсииса ддаддайди 19 «2105 1158 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1158 асаиссисси даадсисаа 19 «2105 1159 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1159 идадсиисад дзаддайдиа 19 «2105 1160 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1160 сасайссисс идаадсиса 19 «2105 1161 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1161 дадсиисадод аддайдидс 19 «2105 1162 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1162 дсасайссис сидаадсис 19 «2105 1163
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1163 адсиисадда ддадидса 19 «2105 1164 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1164 идсасаийсси ссидаадси 19 «2105 1165 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1165 дсиисаддад дзадидсад 19 «2105 1166 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1166 сидсасацйсс иссидаадс 19 (516)
«2105 1167 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1167 сиисаддадоа айдидсада 19 «2105 1168 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1168 ссидсасацс сиссидаад 19 «2105 1169 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1169 писаддадда идидсадда 19 «2105 1170 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «4005» 1170 иссидсасаци ссиссидаа 19 «2105 1171 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1171 исаддаддаи дидсаддаа 19 «21051172 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1172 циссидсаса иссиссида 19 «2105 1173 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1173 саддаддацд пдсаддааа 19 «2105 1174 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1174 ициссидсас айссиссиа 19 «21051175 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1175 аддаддацди дсаддааашй 19 «2105 1176 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1176 ацшиссидса сайссисси 19 «2105» 1177 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1177 ддаддацдид саддааацд 19 «2105 1178
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1178 сашшшиссидс асайссисс 19 «2105 1179 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1179 даддацдидс аддааацда 19 «2105 1180 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1180 исайциссид сасайссис 19 «2105 1181 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1181 аддацдидса ддааацдаа 19 (516)
«2105 1182 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1182 цисациисси дсасайсси 19 «2105» 1183 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1183 ддацдидсад дааацдааи 19 «2105 1184 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1184 ацисациисс идсасайсс 19 «2105 1185 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5
Зо «4005» 1185 дашдидсадду ааайшдаацд 19 «2105» 1186 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1186 сацисашис сидсасайс 19 «2105 1187 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1187 ашдидсадда ааидаацдс 19 «2105» 1188 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1188 дсацисайци ссидсасацй 19 «2105» 1189 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1189 дидаддаааа адайидсид 19 «2105 1190 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1190 садсаассис иписсисас 19 «2105 1191 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1191 идаддааада ддинасида 19 «2105 1192 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1192 исадсаасси сициссиса 19 «2105» 1193
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1193 даддааадад диидсидаа 19 «2105 1194 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1194 цисадсаасс исиписсис 19 «2105 1195 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1195 аддааададд пидсидааа 19 «2105» 1196 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1196 ицисадсаас сисицисси 19 (516)
«2105 1197 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1197 ддааададди идсидааас 19 2105 1198 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1198 дишисадсаа ссисицисс 19 «2105 1199 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1199 дааададдии дсидааасс 19 «210» 1200 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 1200 ддинисадса ассисицис 19 «2105» 1201 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1201 ааададдицд сидааасси 19 «2105 1202 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1202 аддицисадс аассисици 19 «2105 1203 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1203 аададдиидс идааассис 19 «210» 1204 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1204 даддицисад саассисии 19 «210» 1205 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1205 ададдицдси дааассиса 19 «2105» 1206 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1206 идаддициса дсаассиси 19 «2105» 1207 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1207 даддаиидсид ааассисад 19 «2105» 1208
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1208 сидаддицис адсаассис 19 «2105» 1209 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1209 аддицдсида аассисадс 19 «2105» 1210 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1210 дсидаддици садсаасси 19 «2105 1211 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1211 ддиидсидаа ассисадса 19 (516)
«2105 1212 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1212 идсидаддии исадсаасс 19 «2105 1213 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1213 ссссадидид дисадидид 19 «2105» 1214 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1214 сасасиаасс асасидада 19 «2105 1215 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1215 адидиддица дидидаааа 19 «2105 1216 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1216 цишисасаси аассасаси 19 «2105 1217 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1217 дидиддинад идидаааас 19 «2105 1218 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1218 дииисасас цаассасас 19 «2105» 1219 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1219 дацддаддда айсссадиа 19 «2105» 1220 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1220 сасидддацис сссиссаийс 19 «2105» 1221 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1221 ашддаддоада исссадида 19 «2105 1222 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1222 ссасидддаци ссссиссацй 19 «2105» 1223
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1223 сидсидаада асииссада 19 «210» 1224 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1224 ссиддаадии сиисадсад 19 «2105» 1225 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1225 идсидаадаа сииссадда 19 «2105» 1226 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1226 иссиддаади исиисадса 19 (516)
«2105 1227 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1227 дсидаадаас пссаддас 19 «2105» 1228 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1228 диссиддаад писиисадс 19 «210» 1229 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1229 сидаадааси иссаддаса 19 «2105» 1230 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 1230 идиссиддаа диисиисад 19 «2105» 1231 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1231 идаадаасии ссаддасай 19 «2105 1232 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1232 аидиссидда адиисциса 19 «2105 1233 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1233 даадаасиис саддасайс 19 «2105» 1234 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1234 дашдиссидд аадиисиис 19 «2105 1235 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1235 аадаасиисс аддасайса 19 «2105 1236 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1236 идашдиссид даадиисии 19 «2105 1237 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1237 адаасцисса ддасайсай 19 «2105 1238
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1238 ашщаийдисси ддаадииси 19 «2105» 1239 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1239 даасииссад дасаисаца 19 «210» 1240 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1240 садайдисс иддааднис 19 «2105» 1241 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1241 аасииссадд асайсацдс 19 (516)
«2105 1242 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1242 дсашдацдис сиддааайни 19 «210» 1243 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1243 асииссадда сайсацаса 19 «210» 1244 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1244 идсацшацди ссиддаади 19 «210» 1245 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1245 сиуиссаддас айсацдсаа 19 «2105» 1246 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1246 ишдсацдацд иссиддаад 19 «2105» 1247 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1247 циссаддаса исацдсааа 19 «210» 1248 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1248 ишидсацдаий диссиддаа 19 «210» 1249 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1249 иссаддасаи сацдсаааа 19 «2105» 1250 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1250 ишшиидсацда пдиссидда 19 «2105 1251 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1251 ссаддасайс ашдсаааад 19 «2105 1252 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1252 сицшидсацао ашдиссида 19 «2105 1253
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1253 саддасайса пдсаааадс 19 «2105» 1254 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1254 дсишидсаи дайдиссид 19 «2105 1255 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1255 аддасаисаи дсаааадса 19 «2105 1256 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 1256 идсицицдса идайдисси 19 (516)
«2105 1257 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1257 ддасайсацд саааадсаа 19 «2105 1258 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1258 ишдсицшидс айдайдисс 19 «2105» 1259 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1259 дасайсацдс аааадсааа 19 «2105» 1260 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 1260 ишидсицицд садайдис 19 «2105 1261 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1261 асаисацдса ааадсааад 19 «2105 1262 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1262 сицидсииши дсадайди 19 «2105 1263 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1263 аисацдсааа адсааадас 19 «210» 1264 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1264 дисицшдсии пшдсацдацй 19 «2105» 1265 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1265 исацдсаааа дсааадасс 19 «2105 1266 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1266 ддисицидси пшидсацда 19 «2105» 1267 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1267 сацдсаааад сааадасса 19 «2105 1268
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1268 пддисиццдс ишипдсаца 19 «2105» 1269 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1269 ацдсаааадс ааадассад 19 «2105» 1270 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1270 сиддисицид сииидсаций 19 «2105 1271 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1271 идсаааадса аадассада 19 (516)
«2105 1272 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1272 исиддисици дсицицаса 19 «2105 1273 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1273 дсаааадсаа адассадаа 19 «2105» 1274 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1274 исиддисии пдсийидс 19 «2105 1275 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1275 саааадсааа дассадааа 19 «2105 1276 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1276 ишсидаиси пшдсисша 19 «2105» 1277 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1277 аааадсааад ассадааад 19 «2105 1278 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1278 сицсиддис ипшдсииши 19 «2105» 1279 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1279 ааадсааада ссадааада 19 «210» 1280 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1280 исицисидаи сийшдсици 19 «2105» 1281 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1281 аадсааадас садааадад 19 «2105 1282 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1282 сисицисида исипидсии 19 «2105» 1283
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1283 адсааадасс адааадади 19 «210» 1284 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1284 асисицисид дисипцдси 19 «2105» 1285 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1285 дсааадасса дааададиа 19 «2105» 1286 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1286 сасисициси ддисиццдс 19 (516)
«2105» 1287 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1287 ааадассада аададидис 19 «2105» 1288 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1288 дасасисици сиддисици 19 «2105» 1289 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1289 аадассадаа ададидиси 19 «210» 1290 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 1290 адасасисии исиддисии 19 «2105» 1291 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1291 адассадааа дзадидисис 19 «2105 1292 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1292 дадасасиси псиддиси 19 «2105» 1293 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1293 дассадааад адидисиса 19 «210» 1294 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1294 идадасасис иписиддис 19 «210» 1295 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1295 ассадааада дидисисай 19 «2105» 1296 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1296 ашадасаси сиписидаи 19 «2105» 1297 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1297 ссадааадад идисисайс 19 «2105» 1298
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1298 дашдадасас исицшсида 19 «2105» 1299 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1299 дааададиди сисайсиис 19 «210» 1300 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1300 даадацдада сасисицис 19 «2105 1301 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1301 ададидисис айсиисцис 19 (516)
«2105 1302 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1302 даадаадаця адасасиси 19 -2105 1303 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1303 дадидисиса исиисииса 19 «2105 1304 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1304 идаадаадаи дадасасис 19 «2105» 1305 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «4005» 1305 адидисисаи сиисиисаа 19 «2105 1306 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1306 иидаадаада идадасаси 19 «2105» 1307 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1307 дидисисацйс писиисаад 19 -2105 1308 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1308 сицдаадаад айдадасас 19 «2105 1309 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1309 идисисацси исиисаада 19 «2105» 1310 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1310 исицдаадаа дададаса 19 «2105 1311 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1311 дисисайсии сиисаадацй 19 «2105 1312 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1312 аисицдаада адайдадас 19 «2105 1313
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1313 исисайсиис писаадаца 19 «2105» 1314 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1314 чайсицдаад аадацдада 19 «2105 1315 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1315 исаисцисци саадацаас 19 «2105 1316 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1316 дицаисицда адаадацда 19 (516)
«2105 1317 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1317 саисцисцис аадацааси 19 «2105 1318 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1318 адицайсица аадаадаца 19 «2105 1319 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1319 аисиисциса адацаасии 19 «2105» 1320 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1320 аадичайсии даадаадацй 19 «2105 1321 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1321 исиисцисаа дапаасица 19 «2105 1322 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1322 саадииаийси идаадаада 19 «2105 1323 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1323 сиисцисаад асаасицдс 19 «2105» 1324 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1324 дсаадицаис пдаадаад 19 «2105 1325 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1325 цисцисаада паасицдсс 19 «2105 1326 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1326 ддсаадицаи сишдаадаа 19 «2105 1327 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1327 исиисаадаи аасицдсса 19 «2105 1328
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1328 иддсаадица исиидаада 19 «2105 1329 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1329 сцисаадаца асицдссаа 19 «2105» 1330 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1330 ипддсаадии айсицдааа 19 «2105 1331 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1331 цисаадацаа сицдссааа 19 (516)
«2105 1332 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1332 ипиддсаади чаисиидаа 19 «2105 1333 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1333 исаадацаас пидссаааа 19 «2105 1334 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1334 ишшидасаад ишаисицда 19 «2105 1335 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «4005» 1335 саадацааси идссааааций 19 «2105 1336 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1336 ацишиддсаа дичайсицд 19 «2105» 1337 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1337 аадацаасии дссаааацйс 19 «2105 1338 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1338 дашшшцддса адинаийсии 19 «2105 1339 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1339 адацаасицд ссаааайси 19 «2105» 1340 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1340 адашицоддс аадичайси 19 «2105 1341 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1341 дацаасицдс саааайсид 19 «2105 1342 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1342 садашиицодд саадинаис 19 «2105 1343
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1343 ацаасицдсс аааайсиди 19 «2105» 1344 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1344 асадацшица дсаадицчацй 19 «2105 1345 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1345 цаасицдсса ааайсидии 19 «2105 1346 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1346 аасадацици ддсаадица 19 (516)
«2105» 1347 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1347 аасицдссаа аайсидици 19 «2105 1348 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1348 ааасадации иддсаадни 19 «2105 1349 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1349 асицдссааа айсидицис 19 «2105» 1350 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1350 дааасадаци ипддсаади 19 «2105 1351 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1351 сицдссаааа исидицисс 19 «2105 1352 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1352 ддааасадац ипидасаад 19 «2105 1353 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1353 иидссааааци сидицисса 19 «2105» 1354 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1354 иддааасада ишиидасаа 19 «2105 1355 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1355 идссаааацйс идициссас 19 «2105 1356 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1356 диддааасад ашшиддса 19 «2105 1357 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1357 дссааааийси дициссаси 19 «2105 1358
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1358 адиддаааса дайшшцдас 19 «2105 1359 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1359 ссааааисид иписсасии 19 «2105» 1360 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1360 аадиддааас адайшшида 19 «2105 1361 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1361 сааааисиди цшссасици 19 (516)
«2105» 1362 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«4005» 1362 ааадиддааа садайшица 19 «2105 1363 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1363 аааайшсидии иссасицци 19 «2105» 1364 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1364 аааадиддаа асадайшши 19 «2105 1365 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1365 аааийсидици ссасийшис 19 «2105 1366 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1366 даааадидда аасадайии 19
«2105» 1367 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«4005» 1367 ааисидицис сасициса 19 «-2105 1368 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1368 идаааадиду ааасадайи 19 «2105» 1369 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1369 аисидицисс асиишисад 19 «2105» 1370 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 1370 сидаааадид дааасадаци 19 «2105 1371 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1371 идициссаси иписадиацй 19 «2105 1372 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1372 ацасидаааа диддаааса 19 «2105 1373
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1373 дишиссасии писаднацд 19 «2105» 1374 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1374 сацасидааа адиддааас 19 «2105 1375 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1375 ициссасици исадиацда 19 «2105 1376 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1376 исацасидаа аадиддааа 19 (516)
«2105 1377 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1377 циссасиции садоацдай 19 «2105 1378 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1378 аисацасида ааадиддаа 19 «2105 1379 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1379 иссасиицис адоайдаийс 19 «210» 1380 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1380 даисацасид аааадидда 19 «2105 1381 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1381 ссасиициса диасдайса 19 «2105 1382 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1382 сдаисацаси даааадида 19 -2105 1383 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1383 ишшисадиаий дайисдицис 19 «2105 1384 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1384 дааасдаєйса цасидаааа 19 «2105» 1385 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1385 садоайдаєс диписиша 19 «2105 1386 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1386 сааадааасд айсацасид 19 «2105» 1387 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1387 адиашдаєса ишисицида 19 -2105 1388
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1388 исааадааас даисацаси 19 «2105» 1389 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1389 диашдаийсди пшсицидад 19 «210» 1390 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1390 сисааадааа сдасацас 19 «2105 1391 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1391 ашдайсдици сипидадаа 19 (516)
«2105 1392 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1392 цисисааада аасдайсай 19 «2105 1393 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1393 идаисдицис ипидадааа 19 «2105 1394 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1394 ицисисааад ааасдаєса 19 «2105» 1395 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1395 аисдицисци идадааааа 19 «2105 1396 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1396 ишицисисаа адааасдацй 19 «2105» 1397 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1397 исдицисици дадаааааа 19 2105 1398 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1398 ишиицисиса аадааасда 19 «2105» 1399 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1399 сдицисицид адааааааа 19 «210» 1400 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1400 ишииицисис ааадаааса 19 «2105» 1401 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1401 дишисицида дааааааац 19 «2105 1402 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1402 ацшицицшиси сааадааас 19 «210» 1403
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1403 ишисицидад ааааааацйи 19 «210» 1404 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1404 аациицшицис исааадааа 19 «210» 1405 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1405 иисицидада аааааацнйид 19 «210» 1406 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1406 саашишиицши сисааадаа 19 (516)
«2105» 1407 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1407 исицидадаа ааааайида 19 «210» 1408 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1408 исаапицици исисааада 19 «210» 1409 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1409 сицидадааа аааайидац 19 «2105» 1410 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1410 аисаашшици писисааад 19 «2105» 1411 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1411 ишидадаааа ааашидацад 19 «2105 1412 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1412 саисаашици ишисисааа 19 «2105 1413 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1413 иидадааааа аашидацда 19 «2105» 1414 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1414 исаисаайни пшиисисаа 19 «2105 1415 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1415 идадаааааа апшдацдад 19 «2105 1416 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1416 сисасааци ишицисиса 19 «2105 1417 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1417 дадааааааа пшдацдада 19 «2105» 1418
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1418 исисаисаай ишшшисис 19 «2105» 1419 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1419 адаааааааи идададаа 19 «210» 1420 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1420 цисисацсаа ипишициси 19 «2105» 1421 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1421 даааааааци дайдадааа 19 (516) до
«2105 1422 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 1422 ицисисацса ашииицшис 19 «2105» 1423 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1423 ааааааацид айдадаааа 19 «210» 1424 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1424 ишисисацс аашишишни 19 «2105» 1425 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1425 аааавацида идадааааа 19 «2105» 1426 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1426 ишицисисай саашишишини 19
«2105 1427 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 1427 ааааачцидаци дадааааад 19 «2105» 1428 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1428 сицицисиса исаашишиши 19 «210» 1429 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1429 аааайидацд адааааада 19 «210» 1430 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1430 исицицисис аисаашшши 19 «2105» 1431 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1431 ааашидацда дааааадаа 19 «2105 1432 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1432 исицициси сайсаашйни 19 «210» 1433
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1433 аацидацдад ааааадааи 19 «210» 1434 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1434 ацисицицис исаисааци 19 «210» 1435 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1435 ацидацдада аааадааца 19 «210» 1436 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1436 сацисицци сисаисааий 19 (516)
«2105» 1437 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1437 иидацдадаа ааадаацда 19 «2105» 1438 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1438 исацисиици исисайсаа 19 «2105» 1439 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1439 идашдадааа аадаайдас 19 «210» 1440 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1440 дисацисици цисисайса 19 «2105» 1441 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1441 дацдадаааа адаадасс 19 «2105» 1442 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1442 ддисацисии пишисисаийс 19 «210» 1443 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1443 ашдадааааа даацдасса 19 «210» 1444 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1444 иддисациси цшшисисашй 19 «210» 1445 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1445 идадааааад аайдассас 19 «210» 1446 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1446 диддисацис ишинисиса 19 «2105» 1447 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1447 дадааааада айдассаса 19 «210» 1448
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1448 идиддисаци сишишисис 19 «210» 1449 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1449 адааааадаа идассасас 19 «210» 1450 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1450 дидиддисай исипииси 19 «2105» 1451 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1451 дааааадааи дассасасс 19 (516)
«2105 1452 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1452 ддидиддиса пшсийшшис 19 «2105» 1453 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1453 ааааадаацд ассасасси 19 «210» 1454 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1454 аддидиддис айсийпи 19 «2105» 1455 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 1455 аааадаацда ссасассца 19 «2105 1456 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1456 чаддидидди сайисийи 19 «2105 1457 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1457 ааадаацдас сасассиай 19 «2105» 1458 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1458 ачаддидидд исаписици 19 «2105» 1459 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1459 аадаацдасс асассиаийс 19 «210» 1460 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1460 данаддидид дисайисии 19 «2105» 1461 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1461 адаацдасса сассиацйса 19 «2105 1462 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1462 сдачаддиди ддисайиси 19 «2105» 1463
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1463 даайдассас ассиасда 19 «210» 1464 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1464 исдачадацд пддисацис 19 «2105» 1465 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1465 аайдассаса ссиайсдаад 19 «2105» 1466 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1466 сисдасадди диддисацйи 19 (516)
«2105» 1467 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1467 ацдассасас сиашсдади 19 «2105» 1468 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1468 асисдачаддуд идиддисацй 19 «2105» 1469 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1469 ссасассцаи сдадицини 19 «210» 1470 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1470 ааааасисда паддидида 19 «2105» 1471 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1471 сасассуайс дадиииица 19 «2105 1472 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1472 цааааасися асаддидиа 19 «2105» 1473 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1473 асассиайсд адииишцаа 19 «210» 1474 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1474 ичааааасис дасададиди 19 «2105 1475 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1475 сассуцайсда дипшиицааа 19 «2105 1476 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1476 иичаааааси сдасаддиа 19 «2105» 1477 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1477 ассциасдад ишиицаааа 19 «2105» 1478
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1478 ишицчааааас исдасадади 19 «2105» 1479 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1479 ссуасдади ишицаааас 19 «210» 1480 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1480 дишишааааа сисдацада 19 «2105» 1481 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1481 сцашсдадии пшиааааси 19 (516)
«2105» 1482 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1482 адиццаааа асисдацад 19 «2105» 1483 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1483 чайсдадинци ишаааасиа 19 «210» 1484 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1484 садицшишааа аасисдаца 19 «210» 1485 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 1485 аисдадиици паааасиди 19 «2105» 1486 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1486 асадицицаа ааасисдацй 19 «210» 1487 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1487 исдадицици аааасидиа 19 -2105» 1488 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1488 сасадицица аааасисда 19 «210» 1489 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1489 сдадиииица ааасидида 19 «210» 1490 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1490 исасадиици ааааасиса 19 «2105» 1491 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1491 дадицишиаа аасидидаа 19 «2105» 1492 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1492 цисасадици пааааасис 19 «2105» 1493
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1493 адииицааа асидидаас 19 «210» 1494 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1494 диисасадии ишаааааси 19 «210» 1495 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1495 дишицаааа сидидаасс 19 «2105» 1496 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1496 ддиисасади ппиааааас 19 (516)
«2105» 1497 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1497 ишиицчаааас идидаасса 19 «2105» 1498 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1498 сддиисасад ишицааааа 19 «2105» 1499 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1499 ишицчааааси дидаассда 19 «2105» 1500 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1500 ссддиисаса дипичаааа 19 «2105 1501 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1501 иичаааасид идаассадс 19 «2105 1502 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1502 дссддиисас адипиааа 19 «2105 1503 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1503 ичаааасиди даассдаса 19 «2105 1504 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1504 сдссддниса садицицаа 19 «2105 1505 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1505 чаааасидид аассддсда 19 «2105 1506 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1506 исдссддиис асадицица 19 «2105 1507 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1507 аааасидида ассддсдад 19 «2105 1508
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1508 сисдссддии сасадииши 19 «2105 1509 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1509 ааасидидаа ссддсдадс 19 «2105 1510 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1510 дсисдссддаи исасадини 19 «2105 1511 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1511 аасидидаас сдасдадса 19 (516)
«2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005 1512 идсисдоес9ду писасадни 19 «2105 1513 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1513 асидидаасс ддсдадсас 19 «2105 1514 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1514 дидсисдссд доисасади 19 «2105 1515 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «4005» 1515 сидидаассд дсдадсаса 19 «2105 1516 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1516 идидсисдсс ддиисасад 19 «2105 1517 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1517 идидаассд9 сдадсасас 19 «2105 1518 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1518 дидидсисдс сддоисаса 19 «2105 1519 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1519 дидаассддс дадсасаса 19 «2105 1520 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1520 идидидсисд ссддиисас 19 «2105 1521 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1521 идаассддсд адсасасаци 19 «21051522 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1522 ашдидидсис дссдациса 19 «2105 1523
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1523 даассдосда дсасасацйс 19 «2105» 1524 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1524 дацдидидси сдссддиис 19 «2105 1525 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1525 аассддсдад сасасайси 19 «2105 1526 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1526 адайдидидс исдссддани 19 (516)
«2105 1527 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1527 ассдоасдадс асасайсии 19 «2105 1528 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1528 аадайдидид сисдссдди 19 «2105 1529 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1529 ссддсдадса сасайсицис 19 «2105 1530 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1530 даачашдиди дсисдссда 19 «2105 1531 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1531 сддсдадсас асайсийсс 19 «2105 1532 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1532 ддаадацдид пдсисдсса 19 «2105 1533 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1533 ддсдадсаса сайсииссс 19 «2105 1534 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005 1534 дддаадацди дидсисдсс 19 «2105 1535 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1535 ашддсадаца асиацисад 19 «2105 1536 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1536 сидаачадис аисидссай 19 «2105 1537 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1537 ддсадацдас чацисадас 19 «2105 1538
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1538 дисидаацад исайсидсс 19 «2105 1539 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1539 дсадацдаси айисадаси 19 «2105 1540 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1540 адисидааца дисайсидс 19 «2105 1541 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1541 садацдасца пшсадасис 19 (516)
«2105 1542 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1542 дадисидааи адисайсиа 19 «2105 1543 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1543 адацдасиаи исадасисс 19 «2105» 1544 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1544 ддадисидаа падисайси 19 «2105 1545 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1545 дашдасиаци садасиссс 19 «2105 1546 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1546 дддадисида айадисайс 19 «2105 1547 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1547 ашдасцацис адасиссси 19 «2105 1548 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1548 адддадисцид аачадисацй 19 «2105 1549 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1549 идасчациса дасисссис 19 «2105 1550 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1550 дадададиси даайадиса 19 «2105 1551 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1551 дасиацисад асисссиса 19 «2105 1552 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1552 идадддадис идаанйадис 19 «2105 1553
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1553 асцацисада сисссисай 19 «2105 1554 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1554 ашадддади сидаасади 19 «2105 1555 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005 1555 сцацисадас исссисацйс 19 «2105 1556 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1556 дашдадддад исидаацад 19 (516)
«2105 1557 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«4005» 1557 чацисадаси сссисайса 19 «2105» 1558 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1558 идашдаддда дисидааца 19 «2105» 1559 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1559 ацисадасис ссисасас 19 «2105 1560 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1560 дидацдадда адисидаай 19 «2105» 1561 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1561 цисадасисс сисайсасс 19
«21051562 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 1562 ддидацдада дчадисидаа 19 «2105» 1563 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1563 исадасиссс исайсасса 19 «2105» 1564 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1564 пддидацдад ддадисида 19 «2105 1565 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1565 садасиссси сайсассаа 19 «2105 1566 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1566 ипддидацда дддадисид 19 «2105» 1567 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1567 адасисссис аисассааа 19 «2105 1568
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1568 ишшддидацу адддадиси 19 «2105 1569 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1569 дасисссиса исассаааа 19 «2105» 1570 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1570 ишшидацдаи дадддадис 19 «2105» 1571 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1571 асисссисаий сассааагаа 19 (516)
«2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 1572 ишшичадида идададади 19 «2105 1573 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1573 сисссисацйс ассааааад 19 «2105» 1574 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1574 сицшиичдаоачад ашдадддад 19 «2105 1575 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1575 исссисайса ссааааадс 19 «2105 1576 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1576 дсицшишцдоди дададоада 19
«2105» 1577 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 1577 сссисайсас сааааадса 19 «2105 1578 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1578 идсицииида пдададчда 19 «2105 1579 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1579 дидисадиси ддидсадцна 19 «2105» 1580 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1580 цасидсасса дасидасас 19 «2105 1581 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1581 идисадисид дидсадиаа 19 «2105 1582 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1582 ичасидсасс адасидаса 19 «2105 1583
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1583 дисадисидд идсадиааий 19 «2105 1584 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1584 ашиасидсас садасидас 19 «2105 1585 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1585 исадисидаи дсадоааца 19 «2105 1586 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1586 сашиасидса ссадасида 19 (516)
«2105 1587 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1587 садисиддид садоаацда 19 -2105 1588 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1588 исашиасидс ассадасид 19 «2105» 1589 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1589 адисиддидс адиаацйдас 19 «2105» 1590 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1590 дисашасид сассадаси 19 «2105» 1591 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1591 сиддидсади ааидасиас 19 «2105 1592 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1592 диадисацца сидсассад 19 «2105 1593 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1593 иддидсадина адасиасс 19 «2105 1594 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1594 дднадисаци асидсасса 19 «2105 1595 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1595 дидсадиаай даснассца 19 «2105 1596 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1596 чадднадиса ипасидсас 19 «2105 1597 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1597 идсадиаацд асиассиад 19 «2105 1598
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1598 сцадднадис ашшасидса 19 «2105» 1599 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1599 дсадиаацда сиассцада 19 «2105» 1600 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1600 ссцадднади сашсасидс 19 «2105 1601 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1601 садоаацдас чассчадда 19 (516)
«2105 1602 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1602 иссцчадднад исашиасиа 19 «-2105 1603 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1603 адиаашдаси ассиаддаа 19 «2105 1604 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1604 циссуаддиа дисайцаси 19 «2105 1605 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1605 диаацдасца ссиаддааий 19 «2105 1606 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1606 ациссцадди адисашцас 19 «2105» 1607 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1607 чаашдасиас сиаддаацйа 19 -2105 1608 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1608 сациссцадд чадисаццна 19 «2105 1609 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1609 аацдасцасс пчаддаацда 19 «2105 1610 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1610 исациссцад дчадисацйи 19 «2105 1611 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 1611 ашдасцасси аддаацдад 19 «21051612 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1612 сисациссца ддпадисай 19 «2105 1613
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1613 идасцассца ддааидади 19 «2105 1614 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1614 асисацисси адданадиса 19 «21051615 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1615 дасцассиад дзаайдадис 19 «2105 1616 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1616 дасисацисс падднадис 19 (516)
«2105 1617 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1617 асциассцадд аасдадисд 19 «2105 1618 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1618 сдасисацис сиадднади 19 «2105 1619 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1619 сцуцассцадда айдадисдс 19 «2105 1620 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1620 дсдасисаци ссоиадданад 19 «2105 1621 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1621 цассцаддаа идадисодсс 19 «2105 1622 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1622 ддсдасисаи иссиаддна 19 «2105 1623 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1623 ассиаддааи дадисдсса 19 «2105» 1624 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1624 иддсдасиса циссуадади 19 «210» 1625 «211519 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 1625 ссцаддаацд адисдссас 19 «2105 1626 «211519 «2125» РНК «213» Ното зарієпо «4005» 1626 диддсдасис ашссиада 19 «2105 1627 «211519 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «4005 1627 сцуаддаацда дисдссасс 19 «2105 1628
Зо «2115» 19 «2125» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1628 ддидосдаси сациссиад 19 «2105 1629 «211519 «2125» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1629 чаддаацдад исдссассс 19 «210» 1630 «211519 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 1630 дадиддсдас исациссца 19 «2105 1631 «211519 99 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «4005» 1631 аддаашдади сдссассса 19 (516)
«2105 1632 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1632 идддиддсда сисайисси 19 «2105 1633 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1633 ддаайдадис дссасссас 19 «2105 1634 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1634 дидадиддсд асисайисс 19 «2105 1635 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1635 даашдадисд ссасссаса 19 «2105 1636 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1636 сдидддиддс дасисацис 19 «2105 1637 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1637 аашдадисодс сасссасда 19 «-2105 1638 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1638 ссдидддидо сдасисаци 19 «2105 1639 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1639 ашдадисдсс асссасдда 19 «2105 1640 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1640 сссдидадид дсдасисацй 19 «2105 1641 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1641 идадисодсса сссасдади 19 «2105 1642 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1642 асссдаиддди ддсдасиса 19 «2105 1643
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1643 дадисдссас ссасадацд 19 «2105» 1644 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1644 сасссдидад пддсдасис 19 «2105 1645 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1645 адисдссасс сасдддиди 19 «2105 1646 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1646 асасссдидда диддсдаси 19 (516)
«2105 1647 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1647 дисдссассс асддадид 19 «2105 1648 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1648 сасасссдид ддиддсдас 19 «2105» 1649 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1649 исдссассса сдддидиди 19 «2105 1650 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1650 асасасссди дддиддсда 19 «2105 1651 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1651 сдссасссас ддадидидид 19 «2105 1652 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1652 сасасасссд идадидосд 19 «2105 1653 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1653 дссасссасда ддидидида 19 «2105» 1654 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«4005» 1654 ссасасассс диддандас 19 «2105 1655 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1655 ссасссасдда дидидидад 19 «2105 1656 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1656 сссасасасс сдидддида 19 «2105 1657 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1657 сасссасадда идидиддаа 19 «2105 1658
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1658 ссссасасас ссдиддана 19 «2105» 1659 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1659 асссасадаи дидиддадс 19 «2105» 1660 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1660 дссссасаса сссдиддди 19 «2105 1661 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1661 сссасдданд пдидддаса 19 (516)
«-2105 1662 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1662 идссссасас асссацдад 19 «-2105 1663 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1663 ссасддацди диддадсад 19 «2105 1664 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1664 сидссссаса сасссдида 19 «2105 1665 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1665 сасддацдид пддддсади 19 «2105» 1666 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1666 асидссссас асасссдиа 19 «2105» 1667 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1667 асдадидиди ддддсадии 19 «-2105 1668 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1668 аасидсссса сасасссди 19 «2105» 1669 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1669 сдддидидид ддасадица 19 «2105 1670 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1670 цаасидсссс асасассса 19 «2105 1671 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1671 ддчдидидида ддсадицаци 19 «21051672 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1672 ацаасидссс сасасассс 19 «2105» 1673
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1673 ддидидидда асадинацд 19 «2105 1674 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1674 сацаасидсс ссасасасс 19 «2105 1675 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1675 дидидидддаа садицацда 19 «2105» 1676 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1676 ссацаасидс сссасасас 19 (516)
«2105 1677 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1677 идидоддоадс адичацода 19 «2105 1678 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1678 иссацаасид ссссасаса 19 «2105 1679 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1679 дидиддддса дисайддас 19 «2105» 1680 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1680 диссацааси дссссасас 19 «2105 1681 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1681 дидаддсади пайддасас 19 «-2105 1682 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 1682 дидиссацаа сидссссас 19 -2105 1683 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1683 пдддасадии ашддасаси 19 «2105 1684 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1684 адидиссаца асидсссса 19 «2105 1685 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1685 дддсадицаи ддасасици 19 «-2105 1686 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1686 ааадидисса паасидссс 19 «2105» 1687 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1687 ддсадицацду дасасица 19 -2105 1688
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1688 сааадидисс асаасидсс 19 «2105» 1689 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1689 дсадицацдоу асасицида 19 «2105» 1690 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1690 исааадидис сацаасидс 19 «2105» 1691 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1691 садицацдда сасицидаа 19 (516)
«2105 1692 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1692 цисааадиди ссацаасиа 19 «2105 1693 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1693 адичацддас асипидааа 19 «2105 1694 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1694 ицисааадид иссацааси 19 «2105 1695 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1695 дисацддаса сиидааас 19 «2105 1696 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1696 дишсааади диссацаас 19 «2105» 1697 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 1697 ичацддасас ишидаааса 19 -2105 1698 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1698 идицисааад идиссацаа 19 «2105» 1699 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1699 чашддасаси пшдааасаа 19 «2105» 1700 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1700 пидицисааа дидиссаца 19 «2105 1701 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1701 ацддасасици идааасаас 19 «2105 1702 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1702 дидицисаа адидиссай 19 «2105 1703
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1703 дасасицида аасаасацад 19 «2105» 1704 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1704 сайшдиидици сааадидис 19 «2105 1705 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1705 асасицдаа асаасацдд 19 «2105 1706 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1706 ссашдицдии исааадиди 19 (516)
«2105 1707 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1707 сасицидааа саасацади 19 2105 1708 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1708 ассашдииди писааадид 19 «2105 1709 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1709 асицидааас аасацданд 19 «2105 1710 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «4005» 1710 сассацшдицд ишисааади 19 «2105 1711 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1711 сицидаааса асадаидс 19 «2105 1712 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1712 дсассацдии дицисааад 19 «2105 1713 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1713 ишидааасаа сапдандси 19 «2105 1714 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1714 адсассацди идиписааа 19 «2105 1715 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1715 иидааасаас апддидсиа 19 «2105 1716 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1716 садсассацд пшдицисаа 19 «2105» 1717 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1717 идааасааса пддидсида 19 «2105 1718
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1718 ссадсассаи диидициса 19 «2105 1719 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1719 дааасаасаи ддидсидда 19 «2105 1720 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1720 сссадсасса идиидицис 19 «2105 1721 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1721 ааасаасацду диасидада 19 (516)
«2105 1722 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1722 ссссадсасс аидиидици 19 «2105 1723 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1723 аасаасацда пдсидадас 19 «2105» 1724 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1724 дссссадсас саидиидии 19 «2105 1725 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5
Ко) «400» 1725 асаасацдди дсиддддса 19 «2105 1726 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1726 идссссадса ссапдииди 19 «2105» 1727 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1727 саасацддид сиддадсад 19 «2105 1728 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1728 сидссссадс ассапдицд 19 «2105 1729 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1729 аасацддаидс идадоасада 19 «2105 1730 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1730 ссидссссад сассайдии 19 «2105 1731 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1731 асацшддидси ддддсадди 19 «2105 1732 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1732 ассидсссса дсассацди 19 «2105 1733
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1733 сацддидсид дддсадана 19 «2105 1734 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1734 сассидсссс адсассацд 19 «2105 1735 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1735 ацддидсида ддсадан9а 19 «2105 1736 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1736 ссассидссс садсассацй 19 (516)
«2105 1737 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1737 пдоносид9д9 дсаддноди 19 «2105 1738 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1738 ассассидсс ссадсасса 19 «2105 1739 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1739 дацдсидода саддидана 19 «2105 1740 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1740 цассассидс сссадсасс 19 «2105» 1741 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1741 дидсиддоддс аддиддиас 19 «2105 1742 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1742 диассассид ссссадсас 19 «2105» 1743 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1743 идсиддадса ддиданаси 19 «2105» 1744 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1744 адиассасси дссссадса 19 «2105 1745 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1745 дсиддадсад дидднасца 19 «2105 1746 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1746 цчадиассасс идссссадс 19 «2105» 1747 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1747 сидддоасадд пдднасиад 19 «2105» 1748
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1748 сцуадцнассас сидссссад 19 «2105» 1749 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1749 иддддсадди дднаснада 19 «2105 1750 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1750 исцадцасса ссидсссса 19 «2105 1751 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1751 дсаддиддна спадаааца 19 (516)
«2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1752 чашшисцади ассассидс 19 «2105 1753 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1753 саддидднас чадааацаци 19 «2105» 1754 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1754 ацаишисцад пассассид 19 «2105 1755 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 1755 аддидднаси адааайаци 19 «2105 1756 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1756 аапациисца диассасси 19 «2105» 1757 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1757 ддиддиасца дааайайни 19 «2105 1758 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1758 ааайацииси аднассасс 19 «2105 1759 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1759 диданасцад ааайайшис 19 «2105 1760 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1760 дааацациис падиассас 19 «2105 1761 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1761 идднаснада аапайшиси 19 «2105 1762 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1762 адааашации соиадцнасса 19 «2105 1763
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1763 ддоасиадаа апайшцисид 19 «2105» 1764 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1764 садааацаци исиаднасс 19 «2105 1765 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1765 диасиадааа пашисида 19 «2105 1766 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1766 ссадааацаи пшсцуадиас 19 (516)
«2105 1767 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1767 цчасиадаааий ашисидда 19 «-2105 1768 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 1768 иссадаааца ишисчадиа 19 «2105» 1769 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1769 асциадаааца ишисиддаа 19 «2105 1770 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1770 циссадааай ашисиади 19 «21051771 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1771 сцадааацаи пишсиддаас 19 «21051772 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1772 дииссадааа пашшисиад 19 «2105 1773 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1773 чадааапцаци исиддааси 19 «2105» 1774 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1774 адииссадаа апайиисца 19 «2105 1775 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1775 адааашации сиддаасца 19 «2105 1776 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1776 чадииссада аабйайшиси 19 «2105» 1777 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1777 дааачйациис пддаасиад 19 «2105 1778
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1778 сцадииссад ааапайшис 19 «2105 1779 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1779 ааачацииси ддаасоади 19 «2105» 1780 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1780 асциадиисса дааанаши 19 «2105 1781 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1781 аацациисио даасиадца 19 (516)
«2105 1782 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1782 цасчадиисс адааацацйи 19 2105 1783 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1783 чашисидда асиаднааа 19 «2105» 1784 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1784 иичасиадии ссадаааца 19 «2105» 1785 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 1785 иисиддааси адоааацис 19 «2105» 1786 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1786 даацицасца дииссадаа 19 «2105 1787 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1787 исиддаасца дчааайисс 19 -2105» 1788 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1788 ддаацицаси адииссада 19 «2105» 1789 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1789 иддааснади ааацйиссай 19 «2105» 1790 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1790 ашддаацица спиадиисса 19 «2105 1791 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1791 ддаасиадна аайиссаца 19 «2105 1792 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1792 сацддаайии асиадиисс 19 «2105» 1793
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1793 аасиаднааа пшссацдид 19 «2105» 1794 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1794 сасацддааи ицасиадни 19 «2105» 1795 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1795 асциадиааайи иссацдида 19 «2105» 1796 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1796 ссасацддаа ишшиасиади 19 (516)
«2105 1797 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 1797 сцадоаааци ссадидда 19 2105» 1798 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1798 иссасацдда айичасиад 19 «2105» 1799 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1799 чадиааацис сапдиддас 19 «210» 1800 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1800 диссасацдд аашйицасциа 19 2105» 1801 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1801 адиааацисс айшдиддаси 19 -2105 1802 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1802 адиссасацду даайицаси 19 -2105 1803 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1803 диааацисса идоддасии 19 «2105 1804 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1804 аадиссасаи ддаайицас 19 «2105» 1805 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1805 цааациссаи диддасица 19 -2105» 1806 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1806 цаадиссаса иддаацица 19 «210» 1807 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1807 ааациссацду пддасицад 19 -2105 1808
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1808 суаадиссас айддаайни 19 -2105» 1809 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1809 аациссацди ддасицада 19 «210» 1810 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1810 исиаадисса сапддааци 19 «2105» 1811 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1811 ациссацдид дасицадад 19 (516)
«2105 1812 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1812 сисуаадисс асаддааий 19 «2105 1813 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1813 циссацацдд асичададс 19 «210» 1814 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1814 дсисиаадис сасацддаа 19 «2105 1815 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1815 ддадсиддса дассиссай 19 «2105 1816 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1816 ашддаддиси дссадсисс 19 «2105» 1817 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1817 дадсиддсад ассиссацд 19 «2105 1818 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1818 сацддаддис идссадсис 19 «2105» 1819 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1819 адсиддсада ссиссацда 19 «210» 1820 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1820 ссацшддадди сидссадси 19 «2105» 1821 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1821 дсидасадас сиссацдад 19 «2105 1822 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1822 сссацшддаадд исидссадс 19 «2105 1823
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1823 сиддсадасс иссацддда 19 «210» 1824 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1824 исссацддад дисидссад 19 «2105» 1825 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1825 иддсадасси ссаддддаа 19 «2105 1826 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1826 цисссацдда ддисидсса 19 (516)
«2105 1827 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1827 ддсадассис садддааа 19 «2105» 1828 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1828 ицисссацдад аддисидсс 19 «2105» 1829 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1829 дсадассисс апддадааад 19 «210» 1830 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1830 сицисссацд даддисидс 19 «2105» 1831 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1831 садассисса идддааада 19 «-2105 1832 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1832 исицисссац ддаддисид 19 -2105 1833 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1833 адассиссаи дддааадац 19 «2105 1834 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1834 аисициссса иддаддиси 19 «2105» 1835 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1835 дассиссацд ддааадаца 19 -2105» 1836 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1836 саисициссс апддаддис 19 «2105» 1837 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1837 ассиссацдд дааадацдс 19 -2105 1838
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1838 дсаисицисс саддадаи 19 «2105» 1839 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1839 сасисиидии писсисдид 19 «210» 1840 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1840 сасдаддааа асаададиа 19 «2105» 1841 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1841 асисиидици иссисдидс 19 (516)
«2105 1842 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1842 дсасдаддаа аасаадади 19 2105» 1843 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1843 сисишдицци ссисдидси 19 «210» 1844 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1844 адсасдадда ааасаадад 19 «2105» 1845 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1845 исиидиинис сисдидсии 19 «2105» 1846 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1846 аадсасдаду аааасаада 19 «2105» 1847 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1847 иидиицисси сдидсиа 19 «2105» 1848 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1848 сааадсасда ддаааасаа 19 «2105» 1849 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1849 идиишиссис дидсииди 19 «210» 1850 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1850 асааадсасд аддааааса 19 «2105» 1851 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1851 диишиссису идсийшдид 19 «2105 1852 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1852 сасааадсас даддаааас 19 «2105» 1853
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1853 ишшиссисаи дсипидида 19 «210» 1854 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1854 ссасааадса сдаддаааа 19 «2105» 1855 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1855 ициссисдид сипшдидас 19 «2105» 1856 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1856 дссасааадс асдаддааа 19 (516)
«2105» 1857 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1857 писсисдидс ипдидусс 19 -2105» 1858 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1858 ддссасааад сасдаддаа 19 «2105» 1859 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1859 иссисдидси ппдиддсса 19 «210» 1860 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1860 иддссасааа дсасдадда 19 «2105» 1861 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1861 ссисдидсии идиддссаа 19 -2105 1862 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -400» 1862 ииддссасаа адсасдадд 19 -2105» 1863 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1863 сисдидсици диддссааий 19 «2105» 1864 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1864 ациддссаса аадсасдад 19 «2105» 1865 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1865 исдидсицид пддссааца 19 «-2105» 1866 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1866 сашиддссас ааадсасда 19 «210» 1867 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1867 сдидсицшди ддссаацда 19 -2105» 1868
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1868 исацидасса сааадсасад 19 «-2105» 1869 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1869 дидсицидид дссаацдас 19 «210» 1870 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1870 дисашддсс асааадсас 19 «2105» 1871 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1871 идсицидидо ссаацдаси 19 (516)
«2105 1872 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1872 адисацидас сасааадса 19 «2105 1873 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1873 дсицидиддс саадасис 19 «2105» 1874 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1874 дадисацидо ссасааадс 19 «2105 1875 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1875 сицидидодсс аашдасиса 19 «2105 1876 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1876 идадисацид дссасааад 19 «2105 1877 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1877 ипидиддсса айдасисаа 19 -2105 1878 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1878 иидадисаци ддосасааа 19 «2105» 1879 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1879 пидидоассаа идасисаас 19 «210» 1880 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1880 диидадисаи пддссасаа 19 2105» 1881 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1881 идиддссааи дасисаасс 19 -2105 1882 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 -400» 1882 ддиидадиса ппддссаса 19 -2105 1883
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1883 дидассаацд асисаассс 19 «2105» 1884 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1884 дддиидадис апшддссас 19 «2105» 1885 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1885 иддссаацда сисаассси 19 -2105» 1886 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1886 адддиидади сайшддсса 19 (516)
«210» 1887 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 1887 ддссаацдас исаасссис 19 -2105» 1888 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1888 дададицдад исайиддсс 19 -2105» 1889 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1889 дссаайцдаси саасссиси 19 «210» 1890 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1890 ададддиида дисапидас 19 2105» 1891 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1891 ссаандасис аасссисиий 19
-2105 1892 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«4005» 1892 аададддицд адисацида 19 -2105» 1893 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1893 саацдасиса асссисицс 19 «2105» 1894 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1894 даачадддии дзадисацид 19 «2105» 1895 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1895 аацдасисаа сссисциса 19 -2105» 1896 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1896 идаададдди идадисайи 19 «210» 1897 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1897 айдасисаас ссисцисас 19 -2105» 1898
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1898 дидаададда пшдадисай 19 2105» 1899 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1899 идасисаасс сисцисасс 19 «210» 1900 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1900 ддидаадада диидадиса 19 «210» 1901 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1901 дасисаассс исиисассс 19 (516)
-2105 1902 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«4005» 1902 дддидаадад ддиидадис 19 -2105 1903 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1903 асисаассси сиисассси 19 «2105 1904 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1904 аддаидаада дддиидади 19 «210» 1905 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1905 сисаасссис цисасссид 19 -2105» 1906 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1906 садддидаад адддицдад 19
«210» 1907 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«4005» 1907 исаасссиси исасссида 19 -2105 1908 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1908 ссадддидаа дзадданида 19 2105» 1909 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1909 саасссисци сасссидас 19 «2105» 1910 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1910 дссададида адададинд 19 «2105 1911 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1911 аасссисиис асссиддси 19 «2105 1912 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1912 адссадддцду аададддни 19 «2105 1913
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1913 асссисциса сссиддсца 19 «2105» 1914 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1914 цадссадади даададдаи 19 «2105 1915 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1915 сссисцисас ссиддсиаа 19 «2105 1916 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1916 ичадссадда идаададача 19 (516)
«2105» 1917 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1917 ссисцисасс сиддсиаад 19 «2105 1918 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1918 сичадссадоа дидаадада 19 «2105» 1919 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1919 сцуцисасссид дсиаадацд 19 «2105» 1920 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1920 саисицадсс адддидаад 19 «2105» 1921 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1921 цисасссидд сиаадацда 19 «2105 1922 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1922 исаисицадс садддидаа 19 «2105 1923 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1923 сасссиддси аадашдаца 19 «210» 1924 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1924 саисаисица дссадддиа 19 «2105» 1925 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1925 асссиддсца адайдацдс 19 «2105 1926 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1926 дсаисайсии адссаддди 19 «2105 1927 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1927 сссиддсиаа дадацдсс 19 «2105 1928
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1928 ддсайсацйси пчадссадда 19 «2105» 1929 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1929 ссидасиаад апдацдсса 19 «210» 1930 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1930 иддсаисацйс ичадссадд 19 «210» 1931 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1931 сиддсиаада идайдссад 19 (516)
«2105 1932 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1932 сиддсайсаи сичадссад 19 2105 1933 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1933 иддсиаадац дадссада 19 «2105 1934 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1934 ссиддсайса исицчадсса 19 «2105» 1935 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1935 ддсиаадацду айдссаддс 19 2105» 1936 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1936 дссиддсацйс айсицадсс 19 «2105» 1937 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1937 дсиаадацда пдссаддси 19 -2105» 1938 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1938 адссиддсаи саисинадс 19 «2105» 1939 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1939 счаадацдаци дссаддсид 19 «210» 1940 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1940 садссиддса исайсицад 19 «2105» 1941 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1941 чаадацдацд ссадасиди 19 «2105» 1942 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1942 асадссиддс айсаисица 19 «2105 1943
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1943 аадашдацдс саддсидид 19 «210» 1944 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1944 сасадссидд саисайсии 19 «2105» 1945 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1945 адацдацосс адасидида 19 «2105 1946 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1946 исасадссид дсаисаийси 19 (516)
«2105» 1947 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1947 дацдацдсса ддсидидаад 19 «2105» 1948 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1948 сисасадсси ддсаисайс 19 «2105» 1949 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1949 ашдацдссад дсидидада 19 «210» 1950 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1950 исисасадсс идасаийсай 19 «2105» 1951 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1951 идацдссадд сидидадацй 19 «2105 1952 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1952 аисисасадс сиддсайса 19 2105 1953 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1953 ашдссаддси дидадаши 19 «210» 1954 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1954 ааайсисаса дссиддсай 19 «2105» 1955 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1955 идссаддсца идадацица 19 «2105» 1956 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1956 цааайсисас адссиддса 19 «2105» 1957 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1957 дссаддасиди дадацицас 19 2105» 1958
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1958 диааайсиса садссидас 19 «2105» 1959 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1959 ссаддасидид адацицаси 19 «210» 1960 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1960 адиааайсис асадссида 19 «2105» 1961 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1961 саддсидида дайицасис 19 (516)
-2105 1962 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1962 дадиааайси сасадссиа 19 -2105» 1963 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1963 аддсидидад айицасиси 19 «2105 1964 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1964 ададиааацйс исасадсси 19 «2105» 1965 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1965 ддсидидада пшиасисиа 19 «2105» 1966 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1966 сададиаааци сисасадсс 19 «210» 1967 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1967 дсидидадац ипасисида 19 -2105» 1968 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1968 исададинааа исисасадс 19 «2105» 1969 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1969 дидадацица сисидацис 19 «2105» 1970 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1970 даайсадади ааайсисас 19 «2105» 1971 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1971 идадацицас исидапйиси 19 «2105 1972 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1972 адааисадад пааайсиса 19 «2105 1973
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1973 дадацицаси сидацисиа 19 «210» 1974 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1974 садаайисада доааайсис 19 «2105 1975 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1975 адацицасис идайсида 19 «2105 1976 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1976 ссадааисад адоааайси 19 (516)
«2105 1977 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1977 дацицасиси дапсидда 19 «2105 1978 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1978 сссадаайса дадоааашйс 19 «2105» 1979 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1979 ацицасисид аписидода 19 «210» 1980 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1980 исссадаайс ададиааай 19 «2105» 1981 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 1981 иичасисида пшсидддаа 19 -2105 1982 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1982 цисссадааи сададнааа 19 -2105 1983 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1983 ичасисидай исидддаас 19 «2105 1984 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 1984 диисссадаа исададиаа 19 «210» 1985 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1985 цчасисидаци сидддаасс 19 -2105» 1986 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1986 ддиисссада айсададна 19 «210» 1987 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1987 асисидацис идадаасса 19 -2105» 1988
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1988 иддиисссад ааисадади 19 2105» 1989 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1989 сисидациси дддаассай 19 «210» 1990 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1990 ашддииссса дааисадад 19 «210» 1991 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1991 исидацисид ддаассаца 19 (516)
«2105 1992 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1992 сацддниссс адаайсада 19 2105» 1993 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1993 сидашисидо даассацдс 19 «2105 1994 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 1994 дсацддиисс садааисад 19 «210» 1995 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 1995 идашисиддо аассацдсс 19 2105» 1996 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1996 ддсацддиис ссадаайса 19 «210» 1997 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1997 дацисиддда ассайдсси 19 -2105» 1998 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 1998 аддсацддии сссадаашс 19 «2105» 1999 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 1999 ацисидддаа ссайдссис 19 «210» 2000 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2000 дадасацдди исссадаацй 19 «2105» 2001 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2001 писидддаас сайдссисс 19 «2105 2002 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2002 ддаддсацдду писссадаа 19 «2105 2003
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2003 исидддаасс айдссисса 19 «2105» 2004 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2004 иддаддсацд диисссада 19 «210» 2005 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2005 сидддаасса идссиссай 19 «2105» 2006 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2006 ашддадасаи ддиисссад 19 (516)
«210» 2007 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2007 идддаассаи дссиссацд 19 «2105» 2008 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2008 сацддаддса иддаписсса 19 «2105» 2009 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2009 дддаассацд ссиссацда 19 «2105» 2010 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2010 исацддаддс апддииссс 19 «2105 2011 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2011 даассацдсс иссайдаийс 19 «2105 2012 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2012 дасацддад дсапддиис 19 «2105 2013 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2013 аассацдсси ссайдаийсс 19 «210» 2014 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2014 ддаисацдда ддасайдани 19 «2105 2015 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2015 ассацдссис садацсса 19 «2105 2016 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2016 иддашсацдд аддсайдаи 19 «2105 2017 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2017 ссацдссисс адайссаа 19 «2105 2018
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2018 иддаисацд дадасацда 19 «2105» 2019 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2019 сацдссисса идайссаад 19 «210» 2020 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2020 сицддаисаи ддадасаца 19 «210» 2021 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2021 айдссиссаи дайссаада 19 (516)
«2105» 2022 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2022 ссицддацйса пддаддсай 19 «2105» 2023 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2023 идссиссацд айссаадда 19 «210» 2024 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2024 сссицддаєс ашддадаса 19 «2105» 2025 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2025 иссацшдацсс аадддайис 19 «2105» 2026 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2026 даайсссицд даисацдда 19 «2105» 2027 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2027 ссацдайсса адддациса 19 «2105» 2028 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2028 сдаайсссии ддаюсацда 19 «2105» 2029 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2029 сацдаєссаа дддацисда 19 «210» 2030 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2030 исдаашйссси иддаисацд 19 «210» 2031 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2031 ашдайссаад ддайисдаа 19 «2105 2032 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2032 цисдаацйссс ишддаийсай 19 «2105» 2033
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2033 идаиссаада дапсдааа 19 «2105» 2034 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2034 ицисдаацйсс сипддайса 19 «2105» 2035 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2035 даиссааддду ашсдааас 19 «2105» 2036 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2036 дишисдаацйс ссиддаийс 19 (516)
«210» 2037 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2037 иссаадддацй исдааасад 19 «2105» 2038 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2038 сидицисдаа исссицдда 19 «210» 2039 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2039 ссаадддаци сдааасадс 19 «210» 2040 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2040 дсидицисда айсссицда 19 «210» 2041 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2041 саадддацис дааасадсс 19 «2105» 2042 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2042 ддсидицисд ааисссица 19 «2105» 2043 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2043 аадддацисд ааасадссд 19 «210» 2044 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2044 сддсидицис даашсссиий 19 «210» 2045 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2045 адддацисда аасадссда 19 «2105» 2046 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2046 исддасидици сдаашйссси 19 «210» 2047 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2047 дддайисдаа асадссдад 19 «2105» 2048
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2048 сисддсидии исдаайссс 19 «2105» 2049 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2049 ддацисдааа садссдади 19 «210» 2050 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2050 асисддсиди писдаайсс 19 «2105» 2051 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2051 дацисдааас адссдадид 19 (516)
«2105 2052 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 2052 сасисдасид иписдаацйс 19 «2105 2053 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2053 ацисдаааса дссдадидс 19 «210» 2054 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2054 дсасисддси диписдааий 19 «2105» 2055 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2055 цисдааасад ссдадидсс 19 «2105» 2056 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2056 ддсасисддс идисисдаа 19 «2105» 2057 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2057 исдааасадс сдадидсса 19 «2105» 2058 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2058 иддсасисд9д сидицисда 19 «2105» 2059 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2059 сдааасадсс дадидссаа 19 «210» 2060 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2060 ипддсасисд дсидициса 19 «210» 2061 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2061 дааасадссд адидссааа 19 «2105» 2062 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2062 ичпидасасис ддсидицис 19 «2105» 2063
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2063 ааасадссда дидссааад 19 «2105» 2064 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2064 сицддсаси сддсидини 19 «2105» 2065 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2065 аасадссдад идссааади 19 «2105» 2066 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2066 асицшддсас исддсидии 19 (516)
«210» 2067 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2067 асадссдади дссааадна 19 «2105» 2068 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2068 цасициддса сисддсиди 19 «210» 2069 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2069 садссдадид ссаааднас 19 «210» 2070 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2070 диасициддс асисддсиа 19 «2105» 2071 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2071 дссдадидсс аааднасацй 19 «2105 2072 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2072 ашдиасицид дсасисддс 19 «2105» 2073 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2073 ссдадидсса ааднасацйс 19 «210» 2074 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2074 дацацасици дасасисда 19 «2105 2075 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2075 сдадидссаа адпасайси 19 «2105» 2076 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2076 адацдиасии пддсасисд 19 «2105 2077 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2077 дадидссааа диасайсии 19 «2105» 2078
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2078 аадашдиаси пшддсасис 19 «2105» 2079 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2079 адидссааад пасайсиис 19 «210» 2080 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2080 даадацднас ипидасаси 19 «2105» 2081 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2081 дидссааади асайсицйсс 19 (516)
«-2105» 2082 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2082 ддаадацдна сипиддсас 19 «2105» 2083 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2083 идссааадина сайисиисса 19 «2105» 2084 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2084 сддаадацди асисидаса 19 «210» 2085 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2085 дссаааднас айсииссдс 19 «2105» 2086 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2086 дсддаадацду пасицшадс 19 «210» 2087 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2087 ссаааднаса исииссдсс 19 «2105» 2088 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2088 ддсддаадаи диасицида 19 «210» 2089 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2089 сааадиасаци сииссдсса 19 «210» 2090 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2090 иддсддаада идиасина 19 «210» 2091 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2091 ааадиасацйс писсодссас 19 «2105 2092 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2092 дидасддаад айшдиасици 19 «2105» 2093
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2093 ааднасайси иссдссаса 19 «2105» 2094 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2094 идиддсддаа дапдиасишй 19 «210» 2095 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2095 адиасаийсци ссдссасаа 19 «2105» 2096 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2096 ипдидасоада адайдиаси 19 (516)
«210» 2097 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2097 диасайсцис сдосасаай 19 «2105» 2098 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2098 апшдиддсда аадацдиас 19 «210» 2099 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2099 цасайсицсс дссасаацад 19 «2105» 2100 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 2100 сацшдидосд даадацана 19 «2105 2101 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2101 асайсциссд ссасаацда 19 «2105 2102 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2102 исашдиддс ддаадайди 19 «2105 2103 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2103 саисииссодс сасаацдац 19 «2105» 2104 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2104 аисашадида садаадацд 19 «2105» 2105 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2105 аисийссдсс асааидаца 19 «2105 2106 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2106 саисацшдид дсддаадацй 19 «2105» 2107 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2107 исииссдсса саацшдацди 19 «2105 2108
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2108 асаисацшди дасадаада 19 «2105» 2109 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2109 сииссдсосас ааидайдис 19 «2105» 2110 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2110 дасайсацид иддсддааад 19 «2105 2111 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2111 циссдссаса ашдацдиса 19 (516)
«2105 2112 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2112 идасашсаци диддсддаа 19 «2105 2113 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2113 иссдсесасаа идацдисад 19 «2105» 2114 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2114 сидасайсаи идиддсдда 19 «2105 2115 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2115 ссдссасааи дайдисадс 19 «2105 2116 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2116 дсидасайса пшдиддсда 19 «2105 2117 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2117 сдссасаацд айдисадсс 19 «2105 2118 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2118 ддсидасайс апшшдидаса 19 «2105» 2119 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2119 дссасаацда идисадсса 19 «2105» 2120 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2120 иддсидасаи сапшдиддс 19 «2105» 2121 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2121 сисададаас пдсидсааа 19 «2105 2122 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2122 ичидсадсад писисидад 19 «2105» 2123
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2123 исададааси дсидсааад 19 «210» 2124 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2124 сицидсадса диисисида 19 «2105» 2125 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2125 сададаасид сидсааада 19 «2105» 2126 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2126 исицидсадс адиисисид 19 (516)
«2105 2127 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2127 ададаасидс пдсааадаци 19 «2105» 2128 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2128 аисицшдсад садиисиси 19 «210» 2129 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2129 дадаасидси дсааадайс 19 «2105» 2130 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2130 даисиццдса дсадиисис 19 «2105» 2131 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2131 адаасидсид сааадайси 19 «2105 2132 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2132 адаисицидс адсадииси 19 «2105 2133 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2133 даасидсидс ааадайсид 19 «2105» 2134 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2134 садайсицид садсадиис 19 «2105 2135 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2135 аасидсидса аадайсида 19 «2105 2136 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2136 исадайсици дсадсадии 19 «2105 2137 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2137 асидсидсаа адайсидас 19 «2105» 2138
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 2138 дисадаийсии пдсадсади 19 «2105» 2139 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2139 сидсидсааа дайсидасс 19 «2105» 2140 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2140 ддисадайси пшдсадсад 19 «2105» 2141 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2141 идсидсааад айсидассс 19 (516)
«2105 2142 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2142 дддисадайс пшидсадса 19 «210» 2143 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2143 исадисссса адашдида 19 «210» 2144 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2144 ссасаайсии ддддасида 19 «210» 2145 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2145 садиссссаа дчайшдидас 19 «2105» 2146 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2146 дссасаайси пддадасиа 19 «2105» 2147 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2147 адиссссаад апшидиддса 19 «210» 2148 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2148 идссасаайс ишддддаси 19 «210» 2149 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2149 иссссаадац идиддсацйи 19 «2105 2150 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2150 аацдссасаа исипддоада 19 «2105 2151 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2151 ссссаадаци диддсайни 19 «2105 2152 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2152 ааацдссаса айсичдада 19 «2105 2153
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2153 сссаадацид иддсайнца 19 «2105 2154 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2154 сааацдссас ааисицддаа 19 «2105 2155 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2155 ссаадациди ддсацнида 19 «2105 2156 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2156 исааацосса сааисицда 19 (516)
«2105 2157 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2157 саадацидид дсасшидаа 19 «2105 2158 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2158 цисааацдсс асаайсицд 19 «2105» 2159 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2159 аадацидидд сапшидааа 19 «2105 2160 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 2160 ишисааацдс сасааийсии 19 «2105 2161 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2161 адайшдиддс айшидааас 19 «2105 2162 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2162 дишисааацд ссасаайси 19 «2105 2163 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2163 дацшдиддса ипидаааси 19 «2105 2164 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2164 адицисааай дссасааис 19 «2105 2165 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2165 ацшдиддсаци пшдааасид 19 «2105 2166 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 2166 садицисааа пдссасааи 19 «2105» 2167 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2167 идидасаци идааасиди 19 «2105 2168
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2168 асадицисаа айдссасаа 19 «2105» 2169 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2169 идиддсашции дааасидис 19 «2105» 2170 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2170 дасадициса аайдссаса 19 «2105 2171 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2171 дидасацицу ааасидисс 19 (516)
«2105 2172 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2172 ддасадицис ааайдссас 19 «2105 2173 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2173 иддсациида аасидисса 19 «2105» 2174 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2174 иддасадици сааацдсса 19 «2105 2175 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2175 ддсашидаа асидиссай 19 «2105 2176 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2176 ашддасадии исааацйдсс 19 «2105» 2177 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2177 дсашиидааа сидиссацйи 19 «2105 2178 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2178 аашддасади писааацдс 19 «2105» 2179 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2179 сашидааас идиссацис 19 «210» 2180 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2180 даацддасад ишисааацд 19 «2105» 2181 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2181 ашидаааси диссациса 19 «2105 2182 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2182 идаацоддаса дицисааай 19 «2105» 2183
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2183 иидааасиди ссацисааий 19 «2105» 2184 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2184 ацидаацода садицисаа 19 «2105» 2185 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2185 идааасидис сацисааца 19 «2105» 2186 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2186 сацшидаацду асадициса 19 (516)
«2105» 2187 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2187 дааасидисс ашсаацда 19 «2105» 2188 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2188 ссацшдаацд дасадинис 19 «2105» 2189 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2189 ааасидисса пшисаацдда 19 «210» 2190 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2190 иссацшдааи ддасадини 19 «2105» 2191 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2191 аасидиссац исаацддац 19 «2105 2192 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2192 аиссацидаа пддасадни 19 «2105» 2193 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2193 асидиссаци саайадацд 19 «210» 2194 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2194 сашссацида айддасади 19 «210» 2195 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2195 сидиссацис аашддацда 19 «2105» 2196 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2196 ссаиссацид аапддасад 19 «2105» 2197 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2197 идиссациса айдданада 19 «2105» 2198
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2198 сссайссаци даасддаса 19 «2105» 2199 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2199 диссацисаа иддацдада 19 «210» 2200 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2200 ссссайссац идаацддас 19 «210» 2201 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2201 иссацисааи ддандаадс 19 (516)
«2105» 2202 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2202 дссссайсса пшдаацдда 19 «2105» 2203 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2203 дидидсссас пддаададс 19 «210» 2204 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2204 дсисициссад пдддсасас 19 «210» 2205 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2205 идидсссаси ддаададси 19 «2105» 2206 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2206 адсисцисса доддасаса 19 «210» 2207 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2207 дидсссасид даададсиа 19 «2105» 2208 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2208 садсисиисс адидддсас 19 «2105» 2209 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«400» 2209 идсссасидд аададсиди 19 «210» 2210 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2210 асадсисцис садоддаса 19 «2105» 2211 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2211 дсссасидда ададсидиа 19 «2105 2212 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2212 сасадсисии ссадидддс 19 «2105» 2213
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2213 сссасиддаа дадсидиди 19 «210» 2214 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2214 асасадсиси иссадидда 19 «2105» 2215 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2215 ссасиддаад адсидидид 19 «2105 2216 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2216 сасасадсис пшссадида 19 (516)
«2105» 2217 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2217 сасидааада дсидидида 19 «2105» 2218 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2218 исасасадси сииссадид 19 «210» 2219 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2219 асиддаадад сидидидай 19 «210» 2220 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2220 аисасасадс исииссади 19 «2105» 2221 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2221 сиддаададс идидидацйд 19 «2105» 2222 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2222 саисасасад сисииссад 19 «210» 2223 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2223 иддаададси дидидайди 19 «210» 2224 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2224 асайсасаса дсисицсса 19 «210» 2225 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2225 ддаададсид идидасдид 19 «210» 2226 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2226 сасайсасас адсисиисс 19 «2105» 2227 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2227 даададсиди дидацдида 19 «210» 2228
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2228 ссасайсаса садсисиис 19 «210» 2229 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2229 аададсидиа идапдидас 19 «210» 2230 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2230 дссасайсас асадсисии 19 «2105» 2231 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2231 ададсидиди дапдиддсс 19 (516)
«2105» 2232 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2232 ддссасацйса сасадсиси 19 «2105» 2233 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2233 дадсидидид апшдиддссс 19 «210» 2234 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2234 дддссасацйс асасадсис 19 «210» 2235 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2235 адсидидида идиддссса 19 «2105» 2236 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2236 идддссасаий сасасадси 19 «2105» 2237 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2237 дсидидидаи диддсссацй 19 «2105» 2238 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2238 айдддссаса исасасадс 19 «2105» 2239 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2239 сидидидацд пддсссацд 19 «210» 2240 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2240 сацдддссас аисасасад 19 «210» 2241 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2241 идидоидацди ддасссацда 19 «210» 2242 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2242 исацддасса сайсасаса 19 «210» 2243
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2243 дидидацдид дсссацдад 19 «210» 2244 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2244 сисацдоддсс асайсасас 19 «210» 2245 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2245 идидацдидд сссацдади 19 «210» 2246 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2246 асисацдддс сасайсаса 19 (516)
«210» 2247 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2247 дацдиддссс айдадинна 19 «210» 2248 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2248 сааасисацд ддссасацйс 19 «210» 2249 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2249 ашдиддссса идадицида 19 «210» 2250 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2250 ссааасисаий дддссасацй 19 «2105» 2251 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2251 идиддсссаи дадицидадаа 19 «2105 2252 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2252 иссааасиса пдддссаса 19 «2105» 2253 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2253 дидасссацд адицидааад 19 «210» 2254 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2254 сиссааасис апдддссас 19 «2105» 2255 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2255 иддсссацда дипиддадс 19 «2105» 2256 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2256 дсиссаааси саддддсса 19 «2105 2257 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2257 ддсссацдад ишиддадса 19 «2105» 2258
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2258 идсиссааас исапдддсс 19 «2105» 2259 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2259 дсссацдади ишддадсаа 19 «210» 2260 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2260 пидсиссааа сисадддс 19 «2105» 2261 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2261 сссацшадии пддадсааий 19 (516)
«2105» 2262 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2262 ацидсиссаа асисацада 19 «2105» 2263 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2263 ссашадици ддадсааийс 19 «210» 2264 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2264 дацидсисса аасисацда 19 «210» 2265 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2265 ашдадицидо адсааийсас 19 «2105» 2266 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2266 дидацидсис сааасисай 19 «210» 2267 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2267 идадиццдда дсааисасс 19 «2105» 2268 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2268 ддидаццдси ссааасиса 19 «2105» 2269 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2269 адицшддадс ааисассиий 19 «210» 2270 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2270 ааддидаццид сиссаааси 19 «2105» 2271 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2271 дисиддадса айсассиис 19 «2105 2272 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2272 дааддидаци дсиссааас 19 «2105» 2273
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2273 ишиддадсаа исассиисд 19 «210» 2274 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2274 сдааддидаи идсиссааа 19 «2105» 2275 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2275 ипддадсааи сассиисди 19 «2105» 2276 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2276 асдааддида пидсиссаа 19 (516)
«210» 2277 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2277 иддадсааис ассиисдид 19 «2105» 2278 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2278 сасдааддид ашидсисса 19 «210» 2279 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2279 ддадсааиса ссиисдида 19 «210» 2280 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5
Зо «400» 2280 ссасдаадди дапидсисс 19 «210» 2281 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2281 дадсаайсас сишисдидда 19 «2105» 2282 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2282 иссасдаадд идапидсис 19 «2105» 2283 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2283 адсаайсасс псдиддаий 19 «210» 2284 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2284 аиссасдаад дидайидси 19 «210» 2285 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2285 дсаайсасси исдиддаца 19 «2105» 2286 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2286 сашссасдаа ддидайидс 19 «210» 2287 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2287 сааисассии сдиддацда 19 «210» 2288
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2288 исайссасда аддидайна 19 «210» 2289 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2289 ааийсассцис диддацдад 19 «210» 2290 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2290 сисацссасд ааддидаци 19 «210» 2291 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2291 айсассцисд пддацдада 19 (516)
«2105» 2292 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2292 ссисайссас дааддидацй 19 «2105» 2293 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2293 исассцисди ддапдадади 19 «210» 2294 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2294 ассисайсса сдааддида 19 «210» 2295 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2295 сассиисдид дчапдадаис 19 «2105» 2296 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2296 дассисайсс асдааддид 19 «210» 2297 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2297 ассиисдидда айдаддисс 19 «210» 2298 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2298 ддассисайс сасдаадди 19 «210» 2299 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2299 ссиисдидда идаддаисса 19 «210» 2300 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2300 иддассисаий ссасдаада 19 «2105» 2301 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2301 сишсдиддац даддиссас 19 «2105» 2302 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2302 диддассиса иссасдаад 19 «2105» 2303
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2303 иисдиддацд аддиссаса 19 «2105» 2304 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2304 сдиддассис айссасдаа 19 «210» 2305 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2305 исдиддацда ддиссасдс 19 «2105» 2306 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2306 дсдиддасси сайссасда 19 (516)
«210» 2307 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2307 сдиддацдад диссасодса 19 «2105» 2308 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2308 идсдиддасс исайссаса 19 «210» 2309 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2309 диддацдадод иссасдсад 19 «210» 2310 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2310 сидсдиддас сисайссас 19 «2105» 2311 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2311 пддацдадди ссасдсади 19 «2105» 2312 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2312 асидсдидда ссисайсса 19 «2105» 2313 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2313 ддацдаддис сасдсадид 19 «210» 2314 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2314 сасидсдидд ассисайсс 19 «2105» 2315 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2315 дашдаддисс асдсадида 19 «2105 2316 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2316 ссасидсдид дассисайс 19 «2105» 2317 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2317 ашдаддисса сдсадидоад 19 «2105» 2318
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2318 сссасидсди ддассисай 19 «2105» 2319 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2319 идаддиссас дсадидд9а9 19 «210» 2320 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2320 ссссасидсд пддассиса 19 «210» 2321 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2321 даддиссасд садиддадс 19 (516)
«2105» 2322 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2322 дссссасидс диддассис 19 «2105» 2323 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 2323 аддиссасдс адидаддси 19 «210» 2324 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2324 адссссасид сдиддасси 19 «2105» 2325 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2325 одоодсисдад дсодадода 19 «2105» 2326 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2326 исссиссдсес исдадсссс 19 «2105» 2327 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2327 9досисдадчо сддадддашйи 19 «2105» 2328 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2328 аисссиссодс сисдадссс 19 «2105» 2329 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2329 ддсисдаддс ддадддайи 19 «210» 2330 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2330 ааийсссиссд ссисдадсс 19 «210» 2331 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2331 дсисдадасо дзадддашна 19 «2105» 2332 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2332 сааийсссисс дссисдадс 19 «2105» 2333
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2333 сисдадоас99 аддаданчда 19 «2105» 2334 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2334 ссаайсссис сдсосисдад 19 «210» 2335 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2335 исдадосдда додачнода 19 «2105» 2336 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2336 сссааийссси ссдссисда 19 (516)
«210» 2337 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2337 сдадосодад ддайч9999 19 «2105» 2338 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2338 ссссаайссс иссдссиса 19 «210» 2339 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2339 дадосоадада дандадоа 19 «210» 2340 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2340 иссссаайсс сиссдссис 19 «210» 2341 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2341 адосодадод ашидодддашй 19 «2105» 2342 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2342 аиссссаацйс ссиссдсси 19 «2105» 2343 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2343 ддсддаддда ипададайс 19 «210» 2344 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2344 даиссссааий сссиссдсс 19 «210» 2345 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2345 о9содададац падодайсо 19 «210» 2346 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2346 сдаиссссаа исссиссдс 19 «2105» 2347 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2347 сддададани ддддансод 19 «210» 2348
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2348 ссдайсссса айсссисса 19 «210» 2349 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2349 о9дадоданид дд9дайсода 19 «210» 2350 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2350 сссдайсссс ааисссисс 19 «2105» 2351 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2351 дадодданидо ддаисодаа 19 (516)
«-2105» 2352 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 2352 исссдайссс саайсссис 19 «210» 2353 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2353 адддацнддаоа даисдддацй 19 «210» 2354 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2354 аисссдацйсс ссааийссси 19 «-210» 2355 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2355 доданидодо аисдддана 19 «210» 2356 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2356 сайсссдацйс сссаайссс 19
«2105» 2357 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 2357 дданчндодда исддданда 19 «210» 2358 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2358 ссаисссдаци ссссаайсс 19 «210» 2359 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2359 дасшддоадаци сдадацдда 19 «210» 2360 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2360 иссайсссда иссссаацйс 19 «210» 2361 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2361 апшддаддаєс дддацддад 19 «2105» 2362 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2362 сиссацсссд айссссаацй 19 «2105» 2363
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2363 ипдддадайсд дданддади 19 «210» 2364 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2364 асиссацйссс дайссссаа 19 «210» 2365 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2365 иддаддайсдо дзапддадис 19 «2105» 2366 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2366 дасиссайсс сдайсссса 19 (516)
«210» 2367 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2367 дддаисддда иддадисацй 19 «210» 2368 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2368 адасиссаи сссдайссс 19 «210» 2369 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2369 ддаисдддаи ддадисацд 19 «210» 2370 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2370 сацдасисса исссдайсс 19 «2105» 2371 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2371 дасдадацд дадисацдс 19 «2105 2372 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2372 дсацдасисс айсссдайс 19 «2105 2373 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2373 аисдддацда адисацдсс 19 «210» 2374 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2374 ддсацдасис сайсссдацй 19 «2105 2375 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2375 исдддацдда дисацдсса 19 «2105» 2376 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2376 иддсацдаси ссайсссда 19 «2105 2377 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2377 сдддацддад исацдссаа 19 «2105» 2378
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2378 ипддсацдас иссайссса 19 «2105» 2379 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2379 дддацддади сайдссааа 19 «210» 2380 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2380 ипидасацда сиссайссс 19 «210» 2381 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2381 ддацддадис айдссаааа 19 (516)
«2105» 2382 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2382 ишидасацд асиссайсс 19 «210» 2383 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2383 дацддадиса пдссааааа 19 «2105» 2384 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2384 ишицддсаи дасиссацйс 19 «210» 2385 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2385 ашддадисайи дссааааацй 19 «210» 2386 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2386 ацишшцддса идасиссай 19 «210» 2387 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2387 пддадисацд ссааааацйа 19 «210» 2388 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2388 сашиициддс ашдасисса 19 «210» 2389 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2389 ддадисацдс сааааацда 19 «210» 2390 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2390 ссацшиинидо садасисс 19 «2105» 2391 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2391 дадисацдсс ааааацода 19 «2105» 2392 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2392 иссацшишицид дсапдасис 19 «2105» 2393
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2393 адисацдсса аааайддас 19 «2105» 2394 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2394 диссашици ддсацдаси 19 «210» 2395 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2395 исацдссааа ааиддасацй 19 «2105» 2396 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2396 ашдиссации ишддсацда 19 (516)
«210» 2397 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2397 сацдссаааа апддасайс 19 «210» 2398 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2398 дашдиссаци ишидасаца 19 «210» 2399 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2399 дссааааацд дасайсацйи 19 «210» 2400 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2400 аашдайдисс апшшицдас 19 «210» 2401 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2401 сааааацдда саисайнис 19 «210» 2402 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2402 дааашацди ссайшшица 19 «210» 2403 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2403 ааааайшддас айисайиси 19 «210» 2404 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
БА
«400» 2404 адааашдацд иссашици 19 «210» 2405 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2405 аааапддаса исайишсид 19 «210» 2406 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2406 садааацдаи диссайиши 19 «210» 2407 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2407 ааацддасаци сацшисида 19 «210» 2408
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2408 ссадааацда идиссайни 19 «210» 2409 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2409 аацддасацєс ашшисидда 19 «210» 2410 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2410 иссадааацд айдиссацйи 19 «210» 2411 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2411 ашддасаиса ишисиддаа 19 (516)
«2105» 2412 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2412 циссадааай дайдиссай 19 «210» 2413 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2413 иддасайсаий пшсиддаас 19 «210» 2414 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2414 дииссадааа идайдисса 19 «210» 2415 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2415 ддасайсаци исиддааса 19 «2105» 2416 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2416 идииссадаа аидайдисс 19 «210» 2417 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2417 дасайсации сиддаасас 19 «210» 2418 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2418 дидииссада ааидайдис 19 «210» 2419 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2419 асаисаццис иддаасаси 19 «210» 2420 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2420 адидииссад ааайшдайди 19 «210» 2421 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2421 саисашииси ддаасасиий 19 «210» 2422 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2422 аадидиисса дааацдацд 19 «210» 2423
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2423 аисайшисид даасасицд 19 «210» 2424 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2424 саадидиисс адааацдац 19 «210» 2425 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2425 исашисидо аасасицда 19 «210» 2426 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2426 ссаадидиис садааацда 19 (516)
БА
«210» 2427 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2427 сашисидда асасицддс 19 «210» 2428 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2428 дссаадидии ссадааацд 19 «210» 2429 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2429 ацисиддаа сасицддса 19 «210» 2430 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2430 идссаадиди иссадааацй 19 «210» 2431 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2431 иписиддаас асицддсаа 19 «210» 2432 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2432 иидссаадид писсадааа 19 «2105» 2433 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2433 иисиддааса сипддсааа 19 «210» 2434 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2434 ипидссаади дииссадаа 19 «210» 2435 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2435 исиддаасас пшддсааад 19 «210» 2436 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2436 сицидссаад идииссада 19 «210» 2437 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2437 сиддаасаси иддсааадс 19 «210» 2438
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2438 дсицидссаа дидииссад 19 «210» 2439 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2439 иддаасасии ддсааадсс 19 «210» 2440 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2440 ддсишцдсса адидиисса 19 «210» 2441 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2441 ддаасасицд дсааадсси 19 (516)
«210» 2442 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2442 аддсицидсс аадидиисс 19 «210» 2443 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2443 даасасиидод сааадссиий 19 «210» 2444 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2444 ааддсиццидс саадидиис 19 «210» 2445 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2445 аасасицддс ааадссици 19 «210» 2446 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2446 аааддсиццад ссаадидни 19 «210» 2447 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2447 асасицддса ааадссициад 19 «210» 2448 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2448 саааддсици дссаадиди 19 «210» 2449 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2449 сасицдасаа адссицида 19 «210» 2450 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2450 ссаааддсии идссаадиа 19 «210» 2451 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2451 идидоицддад данасацйса 19 «2105» 2452 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2452 сдацдиассс иссаасаса 19 «2105» 2453
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2453 дидипддада адпасайсдс 19 «210» 2454 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2454 дсдацдцасс сиссаасас 19 «2105» 2455 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2455 идицддадду пасайсдсс 19 «2105» 2456 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2456 ддсдацдицас ссиссааса 19 (516)
«2105» 2457 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2457 дисддаддди асайсдсса 19 «210» 2458 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2458 иддсдацдиа сссиссаас 19 «210» 2459 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2459 ичддаддодна сайсодссад 19 «210» 2460 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2460 сиддсдацди асссиссаа 19 «210» 2461 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2461 иддадддиас айисдссадс 19 «2105» 2462 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2462 дсиддсдацд пасссисса 19 «2105» 2463 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2463 ддаддднаса исодссадса 19 «210» 2464 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2464 пдсиддсдайи диасссисс 19 «210» 2465 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното зарівеп5 «400» 2465 дадддиасац сдосадсас 19 «210» 2466 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2466 дидсиддсда пдиасссис 19 «210» 2467 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2467 аддднасацс дссадсасд 19 «210» 2468
Зо «2115» 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2468 сдидсиддасу аидиассси 19 «210» 2469 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2469 дддиасацсд ссадсасда 19 «210» 2470 «2115 19 «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2470 исдидсидас дайднассс 19 «210» 2471 «2115 19 з «2125» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2471 додиасаийсдс садсасдад 19 60 5БО0
«2105» 2472 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2472 сисдидсидо сдацдцнасс 19 «210» 2473 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2473 диасайсдсс адсасдади 19 «210» 2474 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2474 асисдидсид дсдацднас 19 «2105» 2475 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2475 цасайсдсса дсасдадии 19 «210» 2476 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2476 аасисдидси ддсдацдиа 19 «210» 2477 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2477 асайсдссад сасдадиис 19 «210» 2478 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2478 даасисдидс иддсдайди 19 «210» 2479 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2479 сашисдссадс асдадииси 19 «210» 2480 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2480 адаасисдид сиддсдацд 19 «210» 2481 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2481 айсдссадса сдадиисис 19 «210» 2482 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2482 дадаасисди дсидасдай 19 «210» 2483
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2483 исдссадсас дадиисиси 19 «210» 2484 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2484 ададаасисду идсиддсда 19 «210» 2485 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2485 сдссадсасд адиисисид 19 «210» 2486 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2486 сададаасис дидсидаса 19 (516)
«210» 2487 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2487 дссадсасда диисисида 19 «210» 2488 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2488 исададааси сдидсидас 19 «210» 2489 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2489 ссадсасдад писисидацй 19 «210» 2490 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2490 аисададаас исдидсида 19 «210» 2491 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2491 садсасдади исисидацйи 19 «210» 2492 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2492 аайсададаа сисдидсид 19 «210» 2493 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2493 адсасдадии сисидашцд 19 «210» 2494 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2494 сааисадада асисдидси 19 «210» 2495 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2495 дсасдадиис исидацида 19 «210» 2496 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2496 исаашсадад аасисдидс 19 «210» 2497 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2497 сасдадииси сидацидас 19 «210» 2498
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2498 дисааийсада даасисацд 19 «210» 2499 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2499 сдадиисиси дапидасас 19 «210» 2500 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2500 дидисааийса дадаасисад 19 «2105» 2501 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2501 диасаддисси апдсидсиа 19 (516)
«2105 2502 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2502 садсадсаца ддассдцас 19 «2105» 2503 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2503 часддиссца пдсидсида 19 «2105» 2504 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2504 ссадсадсаий аддассдца 19 «210» 2505 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2505 асддиссчац дсидсиддс 19 «2105» 2506 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2506 дссадсадса паддассди 19 «2105 2507 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2507 сддиссцацд сидсиддси 19 «2105» 2508 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2508 адссадсадс асаддасса 19 «2105» 2509 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2509 ддиссиацдс идсиддсии 19 «2105» 2510 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2510 аадссадсад сасаддасс 19 «2105 2511 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2511 диссчацдси дсиддсиис 19 «2105 2512 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2512 даадссадса дсасаддас 19 «2105 2513
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2513 иссчацдсид сиддсииса 19 «2105» 2514 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2514 идаадссадс адсацадда 19 «2105 2515 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2515 ссуцацдсидс иддсиисай 19 «2105 2516 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2516 ашдаадссад садсацадд 19 (516)
«2105 2517 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2517 счацасидси ддсиисаиЄйс 19 «2105» 2518 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2518 дацдаадсса дсадсацад 19 «2105» 2519 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2519 цашдсидсид дсиисаийси 19 «210» 2520 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2520 адацдаадсс адсадсаца 19 «2105» 2521 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2521 ашдсидсидд сиисайсии 19 «2105» 2522 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2522 аадацдаадс садсадсацй 19 «2105» 2523 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2523 идсидсидас пшсаийсис 19 «210» 2524 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2524 даадацдаад ссадсадса 19 «2105» 2525 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2525 дсидсиддси исаисииса 19 «2105 2526 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2526 идаадацдаа дссадсадс 19 «2105 2527 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2527 сидсиддсии сайсцисас 19 «2105» 2528
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2528 дидаадацда адссадсад 19 «2105» 2529 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2529 идсиддсицис аисиисасс 19 «210» 2530 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2530 ддидаадацяа аадссадса 19 «2105» 2531 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2531 дсиддсциса исцисасса 19 (516)
«2105 2532 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2532 пддидаадаци даадссадс 19 «2105» 2533 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2533 сиддсиисаци сцисассас 19 «2105» 2534 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2534 дидаидаада идаадссад 19 «210» 2535 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 2535 иддсиисацйс цисассасс 19 «2105» 2536 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2536 ддиддидаад айдаадсса 19 «2105 2537 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2537 ддсиисайси исассасси 19 «2105» 2538 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2538 аддиддидаа дапдаадсс 19 «2105» 2539 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2539 дсиисайсии сассассис 19 «210» 2540 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2540 дадаиддида адайдаадс 19 «210» 2541 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2541 сцуцисаисицис ассассиси 19 «2105» 2542 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2542 ададдидацд аадацдааад 19 «210» 2543
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2543 цисайсициса ссассисис 19 «210» 2544 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2544 дададдидди даадацдаа 19 «210» 2545 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2545 исаисцисас сассисиси 19 «210» 2546 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2546 адададдидоа идаадацда 19 (516)
«210» 2547 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2547 саисцисасс ассисисиа 19 «210» 2548 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2548 садададацду дидаадацд 19 «210» 2549 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2549 аисиисасса ссисисидс 19 «210» 2550 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2550 дсадададди ддидаадац 19 «210» 2551 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2551 исиисассас сисисидсс 19 «2105» 2552 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2552 ддсадададду пдаидаада 19 «210» 2553 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2553 сцуцисассасс исисидсса 19 «210» 2554 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2554 идасададад дидаидаад 19 «2105» 2555 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2555 цисассасси сисидссас 19 «210» 2556 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2556 дидасадада даидацдаа 19 «2105» 2557 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2557 исассассис исидссасс 19 «210» 2558
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2558 ддиддсадад ададиддида 19 «210» 2559 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2559 сассассиси сидссассс 19 «210» 2560 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2560 додидосада даддндона 19 «210» 2561 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2561 ассассисис идссассса 19 (516)
«2105 2562 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2562 пдоадидосад ададдаидаи 19 «2105» 2563 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2563 ссассисиси дссасссацй 19 «2105» 2564 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 2564 ацддодидоса дадчаданоа 19 «2105» 2565 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2565 сассисисид ссасссацд 19 «2105» 2566 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2566 садддидадас ададчадана 19 «2105 2567 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2567 ассисисидс сасссацдс 19 «2105» 2568 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2568 дсашдадидду садададди 19 «2105» 2569 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2569 ссисисидсс асссацдси 19 «2105» 2570 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2570 адсацдддиа асадададад 19 «2105» 2571 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2571 сисисудсса сссацдсиа 19 «2105 2572 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2572 садсацшади ддсададчад 19 «2105» 2573
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2573 исисидссас ссайдсидс 19 «2105 2574 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2574 дсадсацддо пдодсадада 19 «2105 2575 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2575 сисидссасс сапдсидси 19 «2105 2576 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2576 адсадсацду диддсадад 19 (516)
«2105 2577 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2577 исидссассс апдсидсиа 19 «2105» 2578 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2578 садсадсацд ддиддсада 19 «2105» 2579 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 2579 сидссассса пдсидсида 19 «210» 2580 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2580 ссадсадсаи дддиддсад 19 «2105» 2581 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2581 идссасссаи дсидсиддс 19 «2105» 2582 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2582 дссадсадса пдддидаса 19 «2105» 2583 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2583 дссасссацд сидсиддси 19 «2105» 2584 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2584 адссадсадс апддацдас 19 «210» 2585 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2585 ссасссацдс идсиддсид 19 «2105» 2586 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2586 садссадсад сапддацда 19 «2105» 2587 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2587 сасссацдси адасидасида 19 «2105» 2588
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2588 ссадссадса дасаддадид 19 «210» 2589 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2589 асссацдсид сиддсидда 19 «210» 2590 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2590 иссадссадс адсапддди 19 «210» 2591 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2591 сссацдсидс идоасиддад 19 (516)
«2105» 2592 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2592 сиссадссад саадасацддд 19 «2105» 2593 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2593 ссацдсидси ддсиддадс 19 «2105» 2594 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2594 дсиссадсса дсадсацда 19 «210» 2595 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2595 сацдсидсид дсиддадсс 19 «2105» 2596 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2596 ддсиссадсс адсадсацд 19 «2105» 2597 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2597 ашдсидсидад сиддадссс 19 «2105» 2598 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2598 ддасиссадс садсадсацй 19 «210» 2599 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2599 идсидсидас пддадссси 19 «210» 2600 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2600 адддсиссад ссадсадса 19 «210» 2601 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2601 дсидсиддси ддадсссид 19 «2105» 2602 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2602 саддасисса дссадсадс 19 «2105» 2603
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2603 сидсиддсид дадсссида 19 «2105» 2604 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2604 ссадддсисс адссадсад 19 «210» 2605 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2605 идсидасид9 адсссидда 19 «2105» 2606 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2606 иссадддсис садссадса 19 (516)
«210» 2607 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2607 дсидасидда дсссиддад 19 «2105» 2608 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2608 сиссадддси ссадссадс 19 «210» 2609 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2609 сиддсиддад сссиддади 19 «210» 2610 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2610 асиссадддс иссадссад 19 «2105» 2611 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2611 пддасиддадс ссиддадис 19 «2105 2612 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2612 дасиссаддд сиссадсса 19 «2105» 2613 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2613 ддсиддадсс сиддадиси 19 «210» 2614 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2614 адасиссадд дсиссадсс 19 «2105» 2615 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2615 дсиддадссс пддадисиа 19 «2105» 2616 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2616 садасиссад ддсиссадс 19 «2105» 2617 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2617 сиддадссси ддадисиди 19 «2105» 2618
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2618 асадасисса дддсиссад 19 «2105» 2619 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2619 пддадсссид дадисидиа 19 «210» 2620 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2620 сасадасисс адддсисса 19 «210» 2621 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2621 ддадсссидда адисидидс 19 (516)
«2105» 2622 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2622 дсасадасис садддсисс 19 «2105» 2623 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2623 дадсссидда дисидидса 19 «210» 2624 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2624 сдсасадаси ссадддсис 19 «2105» 2625 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2625 адсссиддад исидидсда 19 «2105» 2626 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2626 ссдсасадас иссадддаси 19 «2105» 2627 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2627 дсссиддади сидидсдда 19 «2105» 2628 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2628 иссдсасада сиссададс 19 «2105» 2629 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2629 ссиддадиси дидсддаийс 19 «210» 2630 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2630 даиссдсаса дасиссадд 19 «210» 2631 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2631 сиддадисид пдсддансс 19 «2105 2632 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2632 ддаиссдсас адасиссад 19 «2105» 2633
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2633 ддадисидид сддайссид 19 «2105» 2634 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2634 саддайссдс асадасисс 19 «210» 2635 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2635 дадисидидс ддайссида 19 «2105» 2636 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2636 исаддайссд сасадасис 19 (516)
«210» 2637 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2637 адисидидсд даиссидаа 19 «2105» 2638 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2638 цисаддацсс дсасадаси 19 «2105» 2639 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2639 дисидидсдо9 айссидаад 19 «210» 2640 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2640 сцисаддаєс сдсасадас 19 «210» 2641 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2641 исидидсдда иссидаада 19 «210» 2642 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2642 исиисаддаци ссдсасада 19 «2105» 2643 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2643 сидидсддац ссидаадад 19 «210» 2644 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2644 сисцисадда иссдсасад 19 «210» 2645 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2645 идидсддаєс сидаададс 19 «2105» 2646 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2646 дсисцисадд аиссдсаса 19 «210» 2647 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2647 дидсоадайсс идаададса 19 «2105» 2648
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2648 сдсисцисад дайссдсас 19 «210» 2649 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2649 идсддайсси даададсодс 19 «210» 2650 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2650 дсдсисциса ддаиссдса 19 «210» 2651 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2651 дсддайссид аададсаси 19 (516)
«2105» 2652 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2652 адсадсисцис аддайссдс 19 «2105» 2653 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2653 сддайссида ададсдсиа 19 «210» 2654 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2654 садсадсисии саддайссд 19 «210» 2655 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2655 ддаиссидаа дадсдсида 19 «2105» 2656 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2656 исадсдсиси исаддайсс 19 «210» 2657 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2657 дайссидаад адсдсидад 19 «2105» 2658 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2658 сисадсоасис писаддацйс 19 «2105» 2659 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2659 аиссидаада дсасидадад 19 «210» 2660 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2660 ссисадсдси сиисаддацй 19 «210» 2661 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2661 иссидаадад сдсидадаа 19 «2105» 2662 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2662 сссисадсдс исиисадда 19 «2105» 2663
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2663 ссидаададс дсидаддда 19 «2105» 2664 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2664 исссисадсд сисиисада 19 «210» 2665 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2665 сидаададсд сидадддас 19 «210» 2666 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2666 дисссисадс дасисиисад 19 (516)
«210» 2667 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2667 идаададсдс идададаса 19 «210» 2668 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2668 сдисссисад сдсисциса 19 «210» 2669 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2669 даададсдси дададасда 19 «210» 2670 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2670 ссдисссиса дсдсисиис 19 «210» 2671 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2671 аададсдсид ададасодда 19 «2105 2672 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2672 сссдисссис адсдсисии 19 «2105» 2673 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2673 ададсдсида ддадасдади 19 «210» 2674 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2674 асссдиссси садсасиси 19 «2105» 2675 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2675 дадсосидад ддасадана 19 «2105» 2676 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2676 сасссдиссс исадсдсис 19 «2105» 2677 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2677 адсасидадад часдддидс 19 «2105» 2678
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 2678 дсасссдисс сисадсдси 19 «2105» 2679 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2679 дсдсидаддд асддандси 19 «210» 2680 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2680 адсасссдис ссисадсдс 19 «210» 2681 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2681 сдсидаддда сдддидсии 19 (516)
«2105» 2682 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2682 аадсасссди сссисадса 19 «2105» 2683 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2683 дсидадддас дддиасиис 19 «2105» 2684 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2684 даадсасссд исссисадс 19 «210» 2685 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2685 сидададасд ддидсииса 19 «210» 2686 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2686 сдаадсассс дисссисад 19 «210» 2687 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2687 идададас9ддуд дидсиисдс 19 «210» 2688 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2688 дсдаадсасс сдисссиса 19 «210» 2689 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2689 дададас999 пдсиисдес 19 «210» 2690 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2690 ддсдаадсас ссдисссис 19 «210» 2691 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2691 адддасддди дсиисдссо 19 «2105» 2692 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2692 сддсдаадса сссдиссси 19 «2105» 2693
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2693 ддчасдддаид сиисодссодс 19 «2105» 2694 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2694 дсддсдаадс асссдиссс 19 «210» 2695 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2695 ддасдддидс псдссдсс 19 «2105» 2696 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2696 дд9дсдасдаад сасссдисс 19 (516)
«210» 2697 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2697 дасдддидси исдссдсса 19 «2105» 2698 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2698 пдасддсдаа дсасссдис 19 «210» 2699 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2699 асдадидсии сдссоассад 19 «210» 2700 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2700 сиддсдасда адсасссди 19 «2105 2701 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2701 сдддидсиис дссдсесадс 19 «2105 2702 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2702 дсидоасдосд аадсасссо 19 «2105» 2703 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2703 ддаидсиисод ссдсосадса 19 «210» 2704 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2704 пдсиддсдас даадсассс 19 «2105» 2705 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2705 ддидсиисдс сдссадсас 19 «2105» 2706 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2706 дидсиддс9дду сдаадсасс 19 «2105 2707 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2707 дидсиисдсс дссадсасс 19 «2105» 2708
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2708 ддиасидосд дсдаадсас 19 «2105» 2709 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2709 идсиисодссд ссадсасса 19 «2105» 2710 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2710 пддидсидодс ддасдаадса 19 «2105 2711 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2711 дсиисдссос садсассад 19 (516)
«2105 2712 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2712 сиддидсида сддсдаадс 19 «2105 2713 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2713 суисдссдсс адсассадс 19 «2105» 2714 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2714 дсидацдсид дсддсдаад 19 «2105» 2715 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2715 цисдссдсса дсассадсд 19 «2105 2716 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2716 сдсиддидси ддсддсдаа 19 «2105» 2717 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2717 исдссдсосад сассадсдс 19 «2105 2718 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2718 дсдсиддидс пдодсддасда 19 «2105» 2719 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2719 сдссдссадс ассадсдса 19 «2105» 2720 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2720 пдсдсидоанд сидасодса 19 «2105 2721 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2721 дссдсосадса ссадсдсаа 19 «2105 2722 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2722 ипдсдсидаи дсиддсдас 19 «2105» 2723
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2723 ссдссадсас садсдсаас 19 «210» 2724 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2724 дицасодсида пдсиддсда 19 «2105» 2725 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2725 сдссадсасс адсдсааса 19 «2105 2726 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2726 сдицдсдсид дидсидаса 19 (516)
«2105» 2727 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2727 дссадсасса дсасаасди 19 «2105» 2728 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2728 асдицдсдси ддидсиддас 19 «2105» 2729 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2729 сисацдадас адашдсиаа 19 «210» 2730 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2730 ичадсайсид исисацдад 19 «2105» 2731 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2731 исацдадаса дадсиаай 19 «2105 2732 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2732 ашиадсайси дисисацда 19 «2105 2733 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2733 сацдадасад айдсиааца 19 «210» 2734 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2734 сашиадсацйс идисисаца 19 «2105 2735 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2735 ашдадасада идсиаацдад 19 «2105» 2736 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2736 ссашадсаи сидисисай 19 «2105 2737 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2737 идадасадаи дсиаацдда 19 «2105» 2738
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2738 иссаццадса исидисиса 19 «2105» 2739 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2739 адасадацдс паайддацд 19 «210» 2740 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2740 сашссацад сайсидиси 19 «2105» 2741 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2741 дасадацдси аапддацдс 19 (516)
«2105 2742 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2742 дсаиссациа дсайсидис 19 «210» 2743 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2743 асадацдсца апддацдсс 19 «210» 2744 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2744 ддсайссаци адсайсиди 19 «2105» 2745 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2745 садацдсиаа пддаацдсса 19 «2105» 2746 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2746 сддсаиссай падсайсид 19 «210» 2747 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2747 адацдсцаайи ддасдссда 19 «210» 2748 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2748 ссддсайсса ишадсайси 19 «210» 2749 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«400» 2749 дацасиаацду дайдссадс 19 «2105» 2750 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2750 дссддсайсс айшадсаийс 19 «2105 2751 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2751 ацдсиаацодд апдссддсс 19 «2105 2752 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2752 ддссддсацйс сайшадсацй 19 «2105 2753
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2753 идсиаацдда пдссддсси 19 «2105 2754 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2754 аддссддсаи ссашиадса 19 «2105 2755 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2755 дсиаацддаци дссдассис 19 «2105 2756 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2756 даддассддса иссайцнадс 19 (516)
«2105» 2757 «212» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2757 сиаацаддацо ссддссисс 19 «210» 2758 «211519 «212» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2758 ддадоссодс аиссацчад 19 «210» 2759 «-211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2759 чаашддацодс сддссиссос 19 «210» 2760 «-211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2760 доддаддссодо саиссацца 19 «2105» 2761 «-211519 «2125 РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2761 аацддацдсс ддссиссси 19 «2105» 2762 «-211519 «212» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2762 адддадоассд дсаиссацйи 19 «2105» 2763 «2115» 19 «212» РНК «213» Ното з5арівп5 «400» 2763 айддацдссод дссисссид 19 «210» 2764 «-211519 «212» РНК 60 «213» Ното зарієп5
«400» 2764 садддаддсс ддсайссай 19 «2105» 2765 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2765 иддацдссо99 ссисссиди 19 «2105» 2766 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2766 асадддадас сдасацйсса 19 «2105 2767 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2767 ддайдссддс сисссидии 19 «2105» 2768
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2768 аасадддадд ссддсайсс 19 «2105» 2769 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2769 дацдссддасс исссидицд 19 «2105» 2770 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2770 саасадддад дссддсацйс 19 «2105» 2771 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2771 айдссддсси сссидииди 19 (516)
«2105» 2772 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005 2772 асаасаддда ддассоддсаций 19 «2105 2773 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2773 идссддесис ссидиидис 19 «2105» 2774 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2774 дасаасаддо адассдаса 19 «2105 2775 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «4005» 2775 дссддссисс сидоидисс 19 «2105 2776 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2776 ддасаасадд даддссадс 19 «2105» 2777 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2777 ссддссиссс идиидисса 19 «2105» 2778 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2778 иддасаасад ддадассда 19 «2105» 2779 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 2779 сддсосиссси диидиссас 19 «210» 2780 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2780 диддасааса дддаддсса 19 «2105» 2781 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2781 ддссисссид ппдиссаси 19 «2105 2782 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2782 адиддасаас адададдсс 19 «2105» 2783
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2783 дссисссиди идиссасид 19 «210» 2784 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2784 садиддасаа садддадос 19 «2105» 2785 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2785 ссисссидии диссасидс 19 «2105» 2786 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2786 дсадиддаса асадддада 19 (516)
«2105 2787 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2787 сисссидицд иссасидсс 19 «2105» 2788 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2788 ддсадиддас аасададад 19 «2105» 2789 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2789 исссидицди ссасидссс 19 «210» 2790 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2790 дддсадидда саасадада 19 «2105» 2791 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2791 сссидиидис сасидсссс 19 «2105 2792 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2792 дддасадиду асаасадчда 19 «2105» 2793 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2793 ссидиидисс асидсссса 19 «210» 2794 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2794 пдддасадид дасаасада 19 «2105» 2795 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2795 сидицдисса сидссссад 19 «2105» 2796 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2796 сиддадсади ддасаасад 19 «2105 2797 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2797 идиидиссас идссссадс 19 «2105» 2798
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2798 дсиддадсад пддасааса 19 «2105» 2799 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2799 диидиссаси дссссадсс 19 «210» 2800 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2800 ддсиддддса диддасаас 19 «210» 2801 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2801 цидиссасид ссссадсса 19 (516)
«2105» 2802 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2802 пддсиддадс адиддасаа 19 «2105» 2803 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2803 идиссасидс сссадссас 19 «2105» 2804 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2804 дидасиддду садоддаса 19 «210» 2805 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2805 диссасидсс ссадссаса 19 «210» 2806 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2806 идиддсид99 дсадоддас 19 «210» 2807 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2807 иссасидссс садссасацй 19 «210» 2808 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2808 апдиддсида ддсадидда 19 «210» 2809 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2809 ссасидсссс адссасайс 19 «210» 2810 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2810 дадидосид дддсадида 19 «210» 2811 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2811 сасидсссса дссасацса 19 «210» 2812 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2812 идашдиддаси дддасадиа 19 «2105» 2813
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2813 асидссссад ссасайсацй 19 «210» 2814 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2814 ашаийдиддс иддддосади 19 «210» 2815 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2815 сидссссадс сасаисацйс 19 «2105» 2816 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2816 дасдацдида сиддадсад 19 (516)
«210» 2817 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2817 идссссадсс асаисайсс 19 «2105» 2818 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2818 ддацдацдид асидадоса 19 «210» 2819 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2819 дссссадсса саисайссс 19 «210» 2820 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5
Ко) «400» 2820 9додацдачцди досидадос 19 «210» 2821 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2821 ссоссадссас айсаийссси 19 «210» 2822 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2822 адодацданд идосид999 19 «2105» 2823 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2823 сссадссаса исайсссид 19 «210» 2824 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2824 садддацдац диддсиада 19 «210» 2825 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2825 ссадссасац сайсссиди 19 «2105» 2826 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2826 асадддацда идидоасида 19 «210» 2827 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2827 садссасайс айсссидид 19 «2105» 2828
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2828 сасададацд айдиддсиа 19 «210» 2829 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2829 адссасаийса исссидидс 19 «210» 2830 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2830 дсасадддац! дапдидаси 19 «210» 2831 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2831 дссасайсаий сссидидса 19 (516)
«2105» 2832 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2832 сдсасадада идайдиддс 19 «2105» 2833 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2833 ссасаисайс ссидидсда 19 «2105» 2834 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2834 ссдсасадад ашдайдида 19 «210» 2835 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5
Ко) «400» 2835 сасаисайсс сидидсо999 19 «2105» 2836 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2836 сссдсасада чайдасйдиа 19 «210» 2837 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2837 асаисайссс пдидсдади 19 «210» 2838 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2838 асссдсасад ддашдаийди 19 «210» 2839 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2839 аисайсссид пдсдадина 19 «210» 2840 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2840 саасссдсас адддацдац 19 «210» 2841 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2841 исайсссиди асаддиЧдс 19 «210» 2842 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2842 дсаасссдса садддацда 19 «210» 2843
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2843 сашсссидид сдддицдса 19 «210» 2844 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2844 идсаасссдс асададаца 19 «210» 2845 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2845 аисссидидс ддаиидсад 19 «2105» 2846 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2846 сидсаасссд сасадддац 19 (516)
«210» 2847 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2847 исссидидса ддисдсада 19 «210» 2848 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2848 исидсаассс дсасадада 19 «210» 2849 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2849 ссидидс9д99 ппдсадацад 19 «210» 2850 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2850 саисидсаас ссадсасада 19 «210» 2851 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2851 сидидсдади пдсадацдс 19 «210» 2852 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2852 дсаисидсаа сссдсасад 19 «2105» 2853 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2853 идидсдадии дсадайдси 19 «210» 2854 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2854 адсайсидса асссдсаса 19 «210» 2855 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2855 дидсдадицд садайдсиа 19 «2105» 2856 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2856 садсайсидс аасссдсас 19 «210» 2857 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2857 пдсдддицдс адацдсидс 19 «210» 2858
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2858 дсадсайсид саасссдса 19 «210» 2859 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2859 дсддаицдса дапдсидси 19 «210» 2860 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2860 адсадсацйси дсаасссдс 19 «210» 2861 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2861 сдддицдсад апдсидсца 19 (516) бог
«210» 2862 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2862 чадсадсацйс пдсаассса 19 «210» 2863 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2863 дддаиндсада пдсидсиаа 19 «210» 2864 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2864 ичадсадсаи сидсаассс 19 «210» 2865 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2865 ддиидсадаци дсидсиааа 19 «210» 2866 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2866 иичадсадса исидсаасс 19 «210» 2867 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2867 дицдсадацд сидсиаааа 19 «210» 2868 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2868 ичицчадсадс айсидсаас 19 «210» 2869 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5 6оЗ
«400» 2869 ипдсадацдс идсиааааа 19 «210» 2870 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2870 ишиичадсад сайсидсаа 19 «210» 2871 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2871 идсадацдси дсиааааас 19 «2105» 2872 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2872 дишицадса дсайсидса 19 «2105» 2873
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2873 дсадацдсид сиаааааса 19 «210» 2874 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2874 идиииицадс адсайсидс 19 «2105» 2875 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2875 садацдсидс пааааасас 19 «2105» 2876 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2876 дидиииицад садсайсиа 19 (516)
«2105» 2877 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2877 даачдисидид айдаасиаа 19 «2105» 2878 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2878 ичадиисацс асадасиис 19 «2105» 2879 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2879 адисидидай даасиаацд 19 «210» 2880 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2880 сашиадииса исасадаси 19 «210» 2881 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2881 исидидацда асиаацдад 19 «2105» 2882 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2882 сисацшиадии саисасада 19 «210» 2883 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2883 сидидацдаа сиаайдадс 19 «2105» 2884 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5 6о5
«400» 2884 дсисашіади исайсасад 19 «210» 2885 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2885 дидацдааси аапдадсад 19 «210» 2886 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2886 сидсисацца диисайсас 19 «210» 2887 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2887 идашдаасиа айдадсада 19 «210» 2888
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2888 исидсисаци адиисайса 19 «210» 2889 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2889 дацдаасиаа идадсадас 19 «210» 2890 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2890 дисидсисаи падиисаийс 19 «210» 2891 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2891 ашдаасиааи дадсадаса 19 (516) боб
«2105» 2892 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2892 идисидсиса ичадиисашй 19 «210» 2893 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2893 идаасиаацд адсадасацй 19 «210» 2894 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2894 аидисидсис айшадииса 19 «210» 2895 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2895 даасиаацда дсадасаца 19 «210» 2896 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2896 чашдисидси сайшадиис 19 «210» 2897 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2897 аасиаацдад садасацаа 19 «210» 2898 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2898 ичашдисидс исашшадни 19 «210» 2899 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2899 асиаацдадс адасацаас 19 «210» 2900 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2900 дисайдисид сисашади 19 «210» 2901 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2901 аайдадсада сацаасацйс 19 «2105» 2902 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2902 дашицацйди сидсисацйи 19 «2105» 2903
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2903 ашдадсадас айаасайси 19 «2105» 2904 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2904 адайдицацд исидсисай 19 «210» 2905 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2905 идадсадаса паасайсца 19 «2105» 2906 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2906 чадашдицаи дисидсиса 19 (516) 6о8
«210» 2907 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2907 дидсаадсаа исаайцасс 19 «2105» 2908 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2908 ддоаацидаци идсиидсас 19 «210» 2909 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2909 идсаадсааи саациассс 19 «210» 2910 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2910 дддиаацида пшдсицдса 19 «2105» 2911 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2911 дсаадсаацс ааицассси 19 «2105» 2912 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2912 аддданаацид айидсицдс 19 «2105» 2913 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2913 аадсааийсаа ипасссцас 19 «210» 2914 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2914 доадддиааи идайдсии 19 «2105» 2915 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2915 дидссссдад дчадаададс 19 «2105» 2916 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2916 дсисиисисс ссддадсас 19 «210» 2917 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2917 идссссдадо адаададси 19 «2105» 2918
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2918 адсисцисис сссддддса 19 «210» 2919 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2919 дссссдддда даададсис 19 «210» 2920 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2920 дадсисииси ссссададс 19 «210» 2921 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2921 ссссддддад аададсисс 19 (516)
«210» 2922 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2922 ддадсисцис иссссдада 19 «2105» 2923 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2923 сссддддада ададсисси 19 «210» 2924 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2924 аддадсисци сиссссдда 19 «210» 2925 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2925 ссддададаа дадсиссца 19 «2105» 2926 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2926 чаддадсиси исиссссда 19 «210» 2927 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2927 сддддадаад адсиссцас 19 «2105» 2928 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2928 диаддадсис пшсисссса 19 «210» 2929 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2929 ддддадаада дсиссцасд 19 «210» 2930 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2930 сдоаддадси сийсисссс 19 «210» 2931 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2931 дддадаадад сиссцас9до 19 «2105» 2932 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2932 ссдчаддадс исиисиссс 19 «2105» 2933
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2933 ддадаададс иссцасдда 19 «2105» 2934 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 2934 иссдиаддад сисиисисс 19 «210» 2935 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2935 дадаададси ссциасддаций 19 «210» 2936 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2936 аиссдиадда дсисиисис 19 (516)
210» 2937 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2937 ассссисасс асасасссс 19 «210» 2938 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2938 9999999 дидадодаи 19 «210» 2939 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2939 ссссисасса сасасссса 19 «210» 2940 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2940 чдаадиаиди даидачо9о 19 «210» 2941 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2941 сссисассас асассссад 19 «210» 2942 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2942 сидадацдчна падидадоа 19 «210» 2943 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2943 ссисассаса сассссада 19 «210» 2944 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2944 исидадочди додаидада 19 «210» 2945 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2945 сисассасас ассссадацй 19 «2105» 2946 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2946 аисиддадиа идиддидад 19 «210» 2947 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2947 исассасаса ссссадацд 19 «210» 2948
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2948 сасиддади дидиддида 19 «210» 2949 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2949 сассасасас сссадацда 19 «210» 2950 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2950 исасидада идидиддиа 19 «210» 2951 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2951 ассасасасс ссадацдац 19 (516)
«2105» 2952 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 2952 аисайсиддд дидидидаи 19 «2105» 2953 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2953 ссасасассс сададацад 19 «210» 2954 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2954 саисайсида ддидидида 19 «210» 2955 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «400» 2955 сасасасссс адасдацда 19 «2105» 2956 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2956 исаисацсид ддадидидиа 19 «210» 2957 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2957 асасасссса дзадацдаа 19 «2105» 2958 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2958 цисашсацси ддддидиди 19 «210» 2959 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2959 сасассссад ашдацдаас 19 «210» 2960 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2960 диисайсайс иддаддиана 19 «210» 2961 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2961 асассссада идадааси 19 «2105» 2962 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2962 адиисайсаи сиддадиди 19 «2105» 2963
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2963 сассссадаи дадаасциа 19 «2105» 2964 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2964 чадиисайса исидддана 19 «210» 2965 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2965 ассссадацд ашдаасиас 19 «210» 2966 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2966 доадиисацс айсиддади 19 (516)
«210» 2967 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2967 сссадацдац дааснасиий 19 «210» 2968 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2968 ааднадииса исайсиддаа 19 «210» 2969 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2969 ссадацшацод аасиасиис 19 «210» 2970 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2970 даадиадиис айсайсида 19 «210» 2971 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2971 садацшдацда асиасиисс 19 «2105 2972 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2972 ддаадцадии саисайсиа 19 «2105» 2973 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2973 ададацдаа сиасиисси 19 «210» 2974 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2974 аддааднади исайсайси 19 «2105» 2975 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2975 дашдацдаас пасииссии 19 «2105» 2976 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2976 ааддаадиад пшсаийсайс 19 «2105» 2977 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 2977 ашацйдааси асииссицд 19 «2105» 2978
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2978 сааддаадна диисайсацй 19 «2105» 2979 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2979 идацшдаасциа сииссицда 19 «210» 2980 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2980 исааддаади адиисайса 19 «210» 2981 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2981 дацдаасциас пссицдад 19 (516)
«2105» 2982 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2982 сисааддаад падиисайс 19 «2105» 2983 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2983 ашдаасцаси иссиидада 19 «2105» 2984 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2984 исисааддаа диадиисай 19 «210» 2985 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 2985 идаасиасии ссиидадаа 19 «210» 2986 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2986 цисисаадда адоадииса 19 «210» 2987 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2987 даасиасцис сиидадааий 19 «210» 2988 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2988 ацисисаадд аадиадиис 19 «210» 2989 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 2989 аасиасцисс цшдадаашс 19 «210» 2990 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2990 дацисисаад даадиадии 19 «210» 2991 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2991 асциасицисси идадаашйси 19 «2105» 2992 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2992 адацисисаа ддаадиади 19 «210» 2993
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2993 сцуцасииссии дадаашсиа 19 «2105» 2994 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2994 садацисиса аддаадиад 19 «210» 2995 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2995 часииссицд адаайсидс 19 «210» 2996 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2996 дсадацисис ааддаадна 19 (516)
«210» 2997 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2997 асииссицда дзааисидси 19 «210» 2998 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2998 адсадациси сааддаади 19 «210» 2999 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 2999 иддаадсаад пддадсида 19 «2105» 3000 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3000 ссадссссас пшдсицсса 19 -2105» 3001 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3001 ддаадсаади ддадсидда 19 -2105 3002 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» З002 иссадсссса сипдсиисс 19 «2105» З003 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» З003 даадсаадид ддасиддааа 19 -2105 3004 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5 б21
«400» 3004 циссадсссс асиидсиис 19 «2105» 3005 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3005 аадсаадида ддсиддаас 19 «210» 3006 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3006 дииссадссс сасиидсии 19 -2105 3007 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3007 адсаадидда асиддааси 19 «210» 3008
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3008 адииссадсс ссасиидси 19 «210» 3009 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3009 дсаадидд999 сиддаасиа 19 -2105 3010 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3010 садииссадс сссасицдс 19 «2105 3011 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3011 саадиддддс пддаасида 19 (516)
«2105 3012 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3012 исадииссад ссссасица 19 -2105 3013 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3013 аадидддаси ддаасидаа 19 «210» 3014 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3014 цисадиисса дссссасиий 19 -2105 3015 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3015 адиддддсид даасидаад 19 -2105 3016 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3016 сцуцисадиисс адссссаси 19 «2105 3017 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3017 дидаддсиду аасидаадс 19 -2105 3018 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3018 дсиисадиис садссссас 19 -2105» 3019 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3019 пдддасидда асидаадсс 19 «210» 3020 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3020 ддсиисадии ссадсссса 19 «210» 3021 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3021 сациссисад сидадидса 19 «2105» 3022 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3022 идсасисадс идаддааца 19 «2105 3023
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3023 ациссисадс идадидсаа 19 «210» 3024 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3024 иидсасисад сидаддааий 19 «2105 3025 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3025 циссисадси дадидсаас 19 «2105 3026 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3026 дицдсасиса дсидаддаа 19 (516)
«2105» 3027 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3027 иссисадсид адидсааси 19 «2105 3028 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3028 адицдсасис адсидадда 19 «2105» 3029 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3029 ссисадсида дидсаасии 19 «210» 3030 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3030 аадицдсаси садсидадад 19 210» 3031 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3031 сисадсидад пдсаасиис 19 -2105 3032 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3032 даадицдсас исадсидад 19 «2105» 3033 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3033 исадсидади дсаасииси 19 «2105 3034 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3034 адаадицдса сисадсида 19 «2105» 3035 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3035 садсидадид саасиисиа 19 «210» 3036 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3036 садаадицдс асисадсиа 19 2105» 3037 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3037 адсидадидс аасиисидс 19 «210» 3038
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3038 дсадаадицд сасисадси 19 «210» 3039 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3039 дсидадидса асиисидса 19 «2105» 3040 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3040 идсадаадии дсасисадс 19 «210» 3041 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3041 сидадидсаа сиисидсад 19 (516)
«2105» 3042 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3042 сидсадаади пдсасисад 19 «2105» 3043 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3043 идадидсаас писидсада 19 «210» 3044 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3044 ссидсадаад пшдсасиса 19 «2105» 3045 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3045 дадидсааси исидсадда 19 «2105 3046 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3046 иссидсадаа диидсасис 19 «210» 3047 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3047 адидсаасии сидсаддад 19 «2105» 3048 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3048 сиссидсада адиидсаси 19 «2105» 3049 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3049 дидсаасцис идсаддада 19 «210» 3050 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3050 ссиссидсад аадицдсас 19 «2105» 3051 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3051 идсаасииси дсаддадас 19 «-2105 3052 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3052 дссиссидса даадицдса 19 «2105» 3053
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3053 дсаасиисид саддадасс 19 «2105 3054 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3054 ддссиссидс адаадицдс 19 «2105» 3055 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3055 саасиисидс аддаддсса 19 «210» 3056 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3056 иддссиссид садаадицд 19 (516)
«2105 3057 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3057 аасиисидса ддаддссас 19 «210» 3058 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3058 дидассисси дсадаадии 19 «210» 3059 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3059 асиисидсад даддссаси 19 «210» 3060 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3060 адиддссисс идсадаади 19 «2105» 3061 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3061 сиисидсадад аддссасид 19 -2105 3062 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3062 садиддссис сидсадаад 19 «210» 3063 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3063 иисидсадда ддссасидс 19 «2105 3064 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3064 дсадиддсси ссидсадаа 19 «210» 3065 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3065 исидсаддад дссасидса 19 «210» 3066 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3066 идсадиддсс иссидсада 19 «2105» 3067 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3067 сидсаддадд ссасидсацй 19 «210» 3068
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3068 ашдсадидас сиссидсад 19 «210» 3069 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3069 идсаддаддс сасидсаци 19 -2105» 3070 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3070 аацдсадидд ссиссидса 19 «2105» 3071 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3071 дсаддаддсс асидсайни 19 (516)
«2105 3072 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3072 ааашдсадид дссиссидс 19 -2105 3073 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3073 саддаддсса сидсациши 19 «210» 3074 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3074 аааашдсади ддссиссид 19 «2105 3075 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 3075 аддаддссас идсацшицу 19 «-2105 3076 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3076 саааацдсад пдассисси 19 -2105 3077 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3077 ддаддссаси дсайииида 19 -2105 3078 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3078 исаааацдса диддссисс 19 «2105» 3079 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3079 даддссасид сашиицдаа 19 «210» 3080 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3080 цисаааацдс адидассис 19 210» 3081 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3081 аддссасидс ашишидаад 19 -2105» 3082 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3082 сцисаааацд садиддсси 19 «210» 3083
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3083 ддссасидса ишидаади 19 «2105» 3084 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3084 асиисаааац дсадиддсс 19 «210» 3085 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3085 дссасидсац ишдаадчид 19 «210» 3086 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3086 сасиисаааа идсадиддс 19 (516)
2105» 3087 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3087 ссасидсаци пшдаадида 19 «210» 3088 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3088 исасцисааа айдсадида 19 «210» 3089 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3089 сасидсацшии пдаадидаий 19 «210» 3090 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3090 аисасцисаа аашдсадид 19 «210» 3091 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3091 асидсацшии даадидацд 19 «-2105 3092 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3092 саисасциса агацдсади 19 «210» 3093 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3093 сидсацшиицод аадидацда 19 «2105 3094 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3094 исаисасцис аааацдсад 19 «210» 3095 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3095 идсацицида адидацдад 19 «210» 3096 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3096 сисайсасици саааацдса 19 «2105» 3097 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3097 дсацшишцдаа дидацдади 19 «210» 3098
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3098 асисайсаси исаааайдс 19 «210» 3099 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3099 сацшиидаад пдайдадид 19 «210» 3100 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3100 сасисайсас писаааацд 19 «2105» 3101 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3101 ашшшиидаади дзададида 19 (516)
«2105 3102 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 3102 исасисаийса сиисааааций 19 «2105» 3103 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3103 ишшидаадид апдадидаа 19 «210» 3104 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3104 цисасисацйс асиисаааа 19 «2105» 3105 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3105 идаадидаи дадидааад 19 «210» 3106 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3106 сицисасиса исасиисаа 19
«2105» 3107 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 3107 идаадидацду адидааада 19 «210» 3108 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3108 исицисасис айсасииса 19 «210» 3109 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3109 даадидацда дидааадад 19 «2105» 3110 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3110 сисицисаси сайсасис 19 «2105 3111 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3111 аадидацдад пдааадада 19 «2105 3112 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3112 исисицисас исаисасии 19 «2105» 3113
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3113 адидацдади дааададад 19 «2105» 3114 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3114 сисисициса сисайсаси 19 «2105 3115 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3115 дидацдадиа ааададада 19 «2105» 3116 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3116 исисисицис асисайсас 19 (516)
«2105 3117 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3117 идашдадида аадададаа 19 «2105» 3118 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3118 цисисисици сасисайса 19 «210» 3119 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3119 дашдадидаа адададаад 19 «210» 3120 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3120 сцисисисци исасисацйс 19 «2105» 3121 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3121 ашдадидааа дададаади 19 «2105» 3122 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3122 асцисисиси цисасисай 19 «210» 3123 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3123 идадидааад ададаадис 19 «210» 3124 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3124 дасиисисис ицисасиса 19 «210» 3125 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3125 дадидааада дзадаадисс 19 «2105» 3126 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3126 ддасиисиси сицисасис 19 «2105» 3127 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3127 адидааадад адаадисси 19 «2105» 3128
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3128 аддасцисис исицисаси 19 «2105» 3129 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3129 дидааадада даадиссца 19 «2105» 3130 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3130 чаддасииси сисицисас 19 «2105» 3131 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3131 идааададад аадиссиай 19 (516)
«2105 3132 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3132 ацаддасиис исисициса 19 -2105 3133 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3133 дааададада адиссиацйи 19 «2105» 3134 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3134 аацаддасии сисисицис 19 «2105» 3135 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3135 ааадададаа диссиайци 19 «2105 3136 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3136 ааачаддаси исисисици 19 «2105» 3137 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3137 аадададаад иссиайцис 19 -2105 3138 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3138 дааацйаддас пшсисисии 19 «2105» 3139 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3139 адададаади ссиашиси 19 «210» 3140 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3140 адааасадда сиисисиси 19 «2105 3141 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3141 дададаадис сианшисис 19 «2105» 3142 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3142 дадааацадд асиисисис 19 «2105» 3143
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3143 ададаадисс пайцисиса 19 «210» 3144 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3144 идадааацад дасиисиси 19 «210» 3145 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3145 дадаадисси айшисисад 19 «2105» 3146 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3146 сидадаааца ддасиисис 19 (516)
«2105» 3147 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3147 адаадиссца ишисисадад 19 «2105» 3148 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3148 ссидадаааи аддасииси 19 «2105» 3149 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3149 даадиссиаи пшсисаддс 19 «2105» 3150 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3150 дссидадааа паддасиис 19 «2105 3151 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3151 аадиссчаци исисаддси 19 «2105 3152 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3152 адссидадаа айаддасии 19 «2105 3153 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3153 адиссцации сисаддсии 19 «2105 3154 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«4005» 3154 аадссидада аайаддаси 19 «2105 3155 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3155 диссчайнис исаддсица 19 «2105 3156 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3156 саадссидад ааападдас 19 «2105 3157 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3157 иссчациси саддсицда 19 «2105 3158
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3158 исаадссида дааасадда 19 «2105» 3159 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3159 ссуаццисис аддсицдад 19 «2105» 3160 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3160 сисаадссид адааацада 19 «2105» 3161 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3161 суцациисиса ддсиидадс 19 (516)
«2105 3162 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3162 дсисаадсси дадааацад 19 «-2105 3163 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3163 чашшисисад дсиидадса 19 «2105» 3164 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3164 идсисаадсс идадаааца 19 «2105» 3165 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3165 ациисисадд сиидадсаа 19 «2105 3166 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3166 иидсисаадс сидадааацй 19 «2105» 3167 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3167 ицисисадас пшдадсааа 19 «-2105 3168 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3168 сицдсисаад ссидадааа 19 «2105» 3169 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3169 цисисаддси идадсаади 19 «2105» 3170 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3170 асицдсисаа дссидадаа 19 «2105 3171 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3171 исисаддсии дадсаадни 19 «2105 3172 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3172 аасицдсиса адссидада 19 «2105» 3173
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3173 сисаддсицд адсаадицд 19 «2105» 3174 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3174 саасицдсис аадссидад 19 «2105 3175 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3175 исаддсицда дсаадичда 19 «2105 3176 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3176 ссаасицдси саадссида 19 (516)
«2105 3177 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3177 саддсицдад саадиндди 19 «2105 3178 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3178 ассаасицдс исаадссиа 19 «2105» 3179 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3179 дсиидадсаа диданаис 19 «210» 3180 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3180 дацассааси идсисаадс 19 «2105» 3181 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3181 иидадсаади идднайсиа 19 «2105 3182 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3182 садацассаа сишдсисаа 19 -2105» 3183 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3183 идадсаадии ддиайсидс 19 «210» 3184 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3184 дсадацасса асиидсиса 19 «210» 3185 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3185 дадсаадиицд доайсидси 19 «-2105» 3186 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3186 адсадацасс аасипдсис 19 «210» 3187 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3187 адсаадиидду пайсидсис 19 -2105» 3188
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3188 дадсадацас саасицдси 19 «2105» 3189 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3189 дсаадицдди айсидсиса 19 «210» 3190 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3190 идадсадаца ссаасицдс 19 «2105» 3191 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3191 саадииддчца исидсисад 19 (516)
«2105» 3192 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3192 сидадсадаци ассаасица 19 -2105» 3193 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3193 аадииддиаций сидсисада 19 «210» 3194 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3194 ссидадсада пассаасии 19 «210» 3195 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3195 адицддиацс идсисаддс 19 «2105» 3196 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3196 дссидадсад апйассааси 19 «210» 3197 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3197 дисддиайси дсисаддсс 19 -2105» 3198 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3198 ддссидадса дацассаас 19 «2105» 3199 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3199 ишддиаийсид сисаддсси 19 «210» 3200 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3200 аддссидадс адацассаа 19 «210» 3201 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3201 идднаийсидс исаддссид 19 «2105» 3202 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3202 саддссидад садацасса 19 «2105» 3203
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3203 ддиаийсидси саддссида 19 «210» 3204 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3204 исаддссида дсадацасс 19 «2105» 3205 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3205 диаисидсис аддссидад 19 «2105» 3206 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3206 сисаддссид адсадацас 19 (516)
«210» 3207 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3207 чайсидсиса ддссидадс 19 «2105» 3208 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3208 дсисаддсси дадсадаца 19 «2105» 3209 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3209 аисидсисад дссидадса 19 «210» 3210 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3210 идсисаддсс идадсадац 19 «2105» 3211 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3211 исидсисадд ссидадсацй 19 «2105» 3212 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3212 ацдсисаддс сидадсада 19 «2105 3213 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3213 сидсисаддс сидадсацд 19 «210» 3214 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3214 сацдсисадад ссидадсад 19 «2105» 3215 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3215 идсисаддсес идадсацда 19 «2105 3216 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3216 исацдсисад дссидадса 19 «2105» 3217 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3217 дсисаддсси дадсацдас 19 «2105» 3218
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3218 дисацдсиса ддссидадс 19 «2105» 3219 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3219 сисаддссид адсацдасс 19 «210» 3220 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3220 ддисацдсис аддссидад 19 «210» 3221 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3221 исаддссида дсадасси 19 (516)
«210» 3222 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3222 аддисацдси саддссида 19 «2105» 3223 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3223 саддссидад садассис 19 «210» 3224 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3224 даддисацдс исадассиа 19 «210» 3225 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3225 аддссидадс айдассиса 19 «2105» 3226 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3226 идаддисацд сисаддсси 19 «210» 3227 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3227 сасицаассс саддссацйи 19 «2105» 3228 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3228 аацддссидду ддаинаадид 19 «2105» 3229 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3229 асицаасссс аддссацца 19 «210» 3230 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3230 чаашдассид дддинаади 19 «210» 3231 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3231 сицаасссса ддссайиацй 19 «2105» 3232 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3232 ацаайддсси ддадицаад 19 «2105» 3233
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3233 ичаассссад дссайиацйс 19 «210» 3234 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3234 дацаацддсс иддадицаа 19 «2105» 3235 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3235 цаассссадд ссациайса 19 «2105» 3236 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3236 идачаацддс сидддаича 19 (516)
«210» 3237 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3237 аассссаддс сайшаисай 19 «2105» 3238 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3238 ашацчаацйдд ссиддддни 19 «2105» 3239 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3239 ассссаддсс айшаийсаца 19 «210» 3240 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3240 чашданаацд дссидадаи 19 «210» 3241 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3241 сссаддссаи паисацацйс 19 «210» 3242 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3242 данайдацаа идассидда 19 «2105» 3243 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3243 ссаддссаци айсацайсс 19 «210» 3244 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3244 ддацацдаца ападссида 19 «210» 3245 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3245 саддссацца исацацсса 19 «2105» 3246 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3246 иддацацдаци аайдассиа 19 «210» 3247 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3247 аддссацнаци сацаийссад 19 «2105» 3248
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3248 сиддацацда паапйддсси 19 «210» 3249 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3249 ддссациацйс асаиссада 19 «2105» 3250 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3250 исидданацд ачаацдасс 19 «2105» 3251 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3251 дссациаиса чайссадай 19 (516)
«2105 3252 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3252 аисиддацаи дапаацдас 19 «2105 3253 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3253 сиисададии дисиинаца 19 «2105 3254 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3254 цацааадаса асисидаад 19 «2105» 3255 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Зо «4005» 3255 цисададицд исииацаий 19 «2105 3256 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3256 ацацааадас аасисидаа 19 «2105» 3257 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3257 исададииди сииацчаца 19 «2105» 3258 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3258 сацацааада саасисида 19 «2105» 3259 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3259 ададиидиси ипачайдиа 19 «210» 3260 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3260 сасацацааа дасаасиси 19 «210» 3261 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3261 ишдисишаи айшдидаацйи 19 «2105» 3262 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3262 аацисасаца пааадасаа 19 «2105» 3263
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3263 идисиицаца идидаацна 19 «210» 3264 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3264 цаацисасаий айааадаса 19 «2105» 3265 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3265 дисишацаи дидаайиаа 19 «2105» 3266 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3266 ичаацисаса папааадас 19 (516)
«210» 3267 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3267 исишшацацд идаацнаад 19 «2105» 3268 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3268 сичаацисас апацааада 19 «2105» 3269 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3269 сишацацди даашиаади 19 «210» 3270 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3270 асицаациса сацацааад 19 «2105» 3271 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3271 ишацчцацдид аашиаадини 19 «2105 3272 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3272 аасицаацис асацацааа 19 «2105» 3273 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3273 ичачацдида айшаадица 19 «210» 3274 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3274 цаасицааци сасацацаа 19 «2105» 3275 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3275 цачашдидаа ипаадицаци 19 «2105» 3276 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3276 ацаасицчааи исасацаца 19 «210» 3277 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3277 ацадидааи пчаадинаа 19 «2105» 3278
Зо «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3278 цацаасицаа псасацай 19 «210» 3279 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3279 чашдидааци аадицацацй 19 «210» 3280 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3280 ацацаасица айисасаца 19 «210» 3281 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3281 ашдидаацшиа адичацацйи 19 (516)
«210» 3282 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 3282 аацацаасици ааййсасацй 19 «210» 3283 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3283 идидаациаа дисацацца 19 «210» 3284 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3284 цаацацааси чаацисаса 19 «2105» 3285 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3285 дидаацшишаад ишацайцаа 19 «210» 3286 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3286 ичаацацаас ишаацисас 19
«210» 3287 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
«400» 3287 идаашиаади пасациааа 19 «210» 3288 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3288 иичаацацаа сисаациса 19 «210» 3289 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3289 даашиаадии асайиааацй 19 «210» 3290 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3290 ацшиаацаца асичаацис 19 -210» 3291 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3291 аацшиаадица чашааашйи 19 -210» 3292 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3292 аацшицаацаи аасицааци 19 «210» 3293 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3293 ашаадицаи ашиааашни 19 «210» 3294 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3294 ааацицааца цаасицаацй 19 «210» 3295 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
БО «400» 3295 ичаадицаца ипаааници 19 «210» 3296 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3296 аааацшицааи ашаасицаа 19
Гс10)
210» 3297 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3297 чаадинацаи сааациица 19 «210» 3298 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3298 цаааацицаа папаасица 19 «210» 3299 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3299 аадичацаци ааашишицаа 19 -210» 3300 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3300 ичааавииша ацацйаасиц 19 «210» 3301 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3301 адичацацна аашшицааий 19 «2105» 3302 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3302 ашаааашцйии аашацааси 19 -210» 3303 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3303 дисацациаа айшичааийс 19 «210» 3304 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієпо
«400» 3304 дашиааааци паацацаас 19 -210» 3305 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3305 чцацчцацшиаааи ишшаайсица 19 -210» 3306 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3306 цадашиаааа пшиаацаца 19 «210» 3307 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3307 ачашиаааци ишааийсиац 19 -210» 3308 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3308 ацадациааа айишаацйай 19 -210» 3309 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3309 чашааашии паайсцаца 19 «210» 3310 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
БО «400» 3310 цачадашиаа аашишиааца 19 -210» 3311 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3311 ашиааашици ааисчацад 19 10)
-2105» 3312 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3312 сцацадайца ааайишаацй 19 «2105» 3313 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3313 ичааашиица айсиацади 19 -2105» 3314 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3314 асциацадаци аааашицаа 19 «2105» 3315 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3315 цааашициаа исиацадна 19 «-2105» 3316 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -4005» 3316 цчасчацадаи чаааацица 19 -2105» 3317 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3317 ааашицааи соиачадиаа 19 «210» 3318 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 -400» 3318 ичасчацада имаааайни 19 «210» 3319 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3319 ишицчааийсца чаднааааа 19 «-210» 3320 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3320 ишиичасиаий адайиаааа 19 -210» 3321 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3321 иичааийсциаий адоааааас 19 «-2105» 3322 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3322 дишиицасца падациааа 19 «210» 3323 «-211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3323 ичаайсцаца доаааааса 19 «210» 3324 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3324 идиииицаси ашадацциаа 19 «210» 3325 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
БО «400» 3325 цаашсцацад чааааасацй 19 «210» 3326 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3326 ашдициицас пачадацца 19
Гс10)
«2105» 3327 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3327 ааисциацади ааааасаца 19 «2105» 3328 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3328 чцашдицница сиасадашйи 19 «2105» 3329 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3329 аисцацадцна аааасацад 19 «210» 3330 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3330 счиашдицици асиацадацй 19 «210» 3331 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3331 исциацадиаа ааасацади 19 «2105 3332 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3332 асиашдиицци пасиацада 19 «210» 3333 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3333 сцацадиааа аасацадис 19 «2105» 3334 «2115 19 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3334 дасиайдици исасиацад 19 «210» 3335 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3335 цацчадиаааа асацадисс 19 «210» 3336 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3336 ддасиацдии иипасцаца 19 «2105» 3337 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3337 ацадиааааа сацадисси 19 «210» 3338
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3338 аддасоацди ишицасиай 19 «210» 3339 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3339 чадиааааас асадиссиа 19 «2105» 3340 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3340 саддасиацд ишиицасиа 19 «210» 3341 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3341 адиаааааса падиссида 19 (516)
«2105» 3342 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3342 ссаддасиаи диишицаси 19 «2105» 3343 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3343 диааааасаи адиссидда 19 «210» 3344 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3344 иссаддасца идиишиицас 19 «2105» 3345 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3345 цааааасаца диссиддаа 19 «2105» 3346 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3346 циссаддаси айидиииица 19 «210» 3347 «211519 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3347 ааааасацад иссиддааа 19 «2105» 3348 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3348 ициссаддас паидиншйи 19 «2105» 3349 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3349 аааасацади ссиддааацй 19 «210» 3350 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3350 ацииссадда сиайдиии 19 «2105» 3351 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3351 ааасацадис сиддаааца 19 «2105 3352 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3352 цашшиссадд асоиайдини 19 «2105» 3353
Зо «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3353 аасацадисс цддааацаа 19 «2105» 3354 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3354 ичашиссад дасиацдни 19 «2105» 3355 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3355 асацадисси ддааацааа 19 «2105» 3356 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3356 иишчашнисса ддасиайди 19 (516)
«2105 3357 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3357 сачадиссид дааацаааи 19 «210» 3358 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3358 ацицаццисс аддасиацад 19 «210» 3359 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3359 ацадиссидуд ааайааацйи 19 «210» 3360 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5
Ко) «400» 3360 аацичациис саддасиацй 19 «2105» 3361 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3361 чадиссидда аачааацис 19 «-2105» 3362 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3362 даашшшацйци ссаддасцна 19 «2105» 3363 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3363 диссиддааа чааайисии 19 «2105» 3364 «211519 «212» РНК (510) «213» Ното зарієп5
«400» 3364 аадаашицаи пссаддас 19 «2105» 3365 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3365 иссиддааайи ааацисица 19 «2105» 3366 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3366 саадаацица ишиссадда 19 «2105» 3367 «211516 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний пептид"
Зо «400» 3367
Ада Аа Маї Аа ! єи І еи Рго Айа Маї ГІ єи І єи Аа Г єи І ви Аа Рго 1 5 10 15 -2105» 3368 «211511 «212» білок 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний пептид" «400» 3368
Ада Аа І! єи І єи Рго Маї І еи І еи Аа Аа Рго 1 5 10 «210» 3369 «211513 «212» білок -213» Вірус імунодефіциту людини 1 «400» 3369
Сіу Ага Гуз Гуз Агу Ага ап Ага Агд Ага Рго Рго Сп 1 5 10 2105» 3370 «211516 бо «212» білок
«213» ЮОгозорпйа 5р. «400» 3370
Аго ап Пе Гуз Пе Тгтр Ре ап Авп Аг Аго Меї Гуз Ттр Гуз ГГ ув 1 5 10 15 «2105» 3371 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3371 сацдссаааа айддасацйса и 21 «2105 3372 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 3372 ашдацдисса ишииидосаци дас 23 «2105 3373 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3373 ашшицдаади дзапдадидаа а 21 «2105» 3374 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3374 ишисасисац сасцисаааа идс 23 «2105 3375 60 «2115 21
212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3375 адицацацна аашиииаацйс и 21 «2105» 3376 «2115 23 212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3376 адашшааааий ишаацацйаас иа 23 «210» 3377 «2115 21 212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3377 дсацишидаа дчидададида 21 «210» 3378 «2115 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3378 исасисацса сиисаааацяд сад 23
«210» 3379 «2115 21 212» РНК 213» Штучна послідовність
«020» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60
«400» 3379 даасиаацда дсадасацйаа с 21 210» 3380 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3380 дисайдисид сисашиадии сай 23 «210» 3381 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3381 аацдассаса ссиаисдади и 21
Зо «-2105» 3382 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3382 аасисдацад дидиддисацй иси 23 210» 3383 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3383 цааашициаа исиацадиаа а 21 «2105» 3384 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 3384 цицчасиацад ашиаааацйии аай 23 «210» 3385 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3385 исадиацда исдицисици 9 21 «210» 3386 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3386 сааадааасд айсацасида ааа 23 «2105» 3387 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3387 сасицшисад пайдайсдци и 21 210» 3388 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3388 ааасдайсаи асидаагаади дда 23 (516)
«210» 3389 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 3389 ааашсидици ссасицииса 9 21 «210» 3390 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3390 сидаааадид дааасадаци сша 23 «210» 3391 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3391 сацшидааас идиссациса а 21 «2105» 3392 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3392 иидаацддас адицисаааци дсс 23 «2105» 3393 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3393 ссцайсдади ипиааааси 9 21
«2105» 3394 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 3394 садицшшааа аасисдацад 909 23 «2105» 3395 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3395 0) дассадааад адидисисацй с 21 «2105» 3396 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3396 дашдадасас исицисидди си 23 «2105» 3397 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3397 ассадааада дидисисацйс и 21 «210» 3398 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3398 адацдадаса сисиписида си 23 «210» 3399 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3399 асуаацдадс адасацааса и 21 «2105» 3400 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3400 ашдицацдис идсисациад пис 23 «2105» 3401 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3401 цадиааааас ападиссидду а 21 «2105» 3402 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 3402 иссаддасца идиицицаси аа 23 «2105» 3403 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3403 цашисидда аспадиааацй и 21 «210» 3404 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3404 аацицасиад писсадаааци ацйи 23 «2105» 3405
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3405 иисидсааад ссадисицда а 21 «2105» 3406 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3406 сисаадасид дсицидсада ада 23 «210» 3407 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3407 даддааадад диидсидааа с 21 «2105» 3408 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3408 дишисадсаа ссисицисси сас 23 «2105» 3409 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 3409 дднасцадаа асайшисидо а 21 «2105» 3410 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3410 иссадаааца иписцадиас сас 23 «210» 3411 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3411 дасайсацдс аааадсааач а 21 (510) «2105 3412
«2115 23 212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3412 исицидсици идсацдацйди сси 23 «210» ЗА1З3 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3413 ааайцицааи соиацадиааа а 21
«210» 3414 «2115 23 212» РНК 213» Штучна послідовність
«020» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 3414 ишицчасцаца дашааааци цаа 23 «2105 3415 «2115 21 212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3415 сацдайссаа дддаписдаа а 21 «210» 3416 «2115 23 212» РНК 213» Штучна послідовність «020» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«4005» 3416 иписдаацйсс сипддаисаци дда 23 «210» 3417 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3417 адассадааа дзадидисиса и 21 «2105» 3418 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3418 ашдадасаси сиписиддис ши 23
Зо «2105» 3419 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3419 ашссидаада дсдсидаддд а 21 «2105» 3420 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3420 исссисадсд сисцисадда сс 23 «210» 3421 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3421 дисидидацо аасиаацдад с 21 «2105» 3422 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3422 дсисашіади исайсасада сиш 23 «2105» 3423 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3423 садааадади дисисаийсии с 21 «210» 3424 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3424 даадацдада сасисициси дди 23 «2105» 3425 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3425 бо асишисади айдайсдици с 21
«2105» 3426 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3426 дааасдаєйса цасидаааад 949 23 «210» 3427 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3427 исацдссааа аайддасацса 21 «2105» 3428 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3428 идашдиссай ишиидасаца аси 23 «2105» 3429 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3429 аачбацшисид даасиадиааа 21 «2105» 3430 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» бо «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3430 иичасиадии ссадааацацй пис 23 «2105» 3431 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3431 сиисиисаад апаасицдсса 21 «2105» 3432 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 3432 иддсаадица исиидаадаа дай 23 «2105» 3433 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3433 ишсаднацу айсдицисии и 21 «210» 3434 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3434 ааадааасда исацасидаа аад 23 «2105» 3435 60 «2115 21
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3435 сссадидидду исадидидаа а 21 «2105» 3436 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3436 ицисасасца ассасасида ддс 23 «210» 3437 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3437 дсидидадай ишасисидаий и 21 «2105» 3438 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3438 аайсададцна адисисасад сси 23 «2105» 3439 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 3439 аддсицдадс аадипддиаици с 21 «210» 3440 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3440 дацассааси идсисаадсс да 23 «210» 3441 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3441 дааададиди сисайсииси и 21
Коо) «2105» 3442 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3442 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 3443 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3443 ашшисиддаа сиадиаааци с 21 «210» 3444 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 3444 даацицасца дииссадааа пай 23 «2105» 3445 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3445 идидацдида сссайдадии и 21 «2105» 3446 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3446 ааасисацдду дссасацйсас аса 23 «210» 3447 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3447 аадададаад иссиацииси с 21 «210» 3448 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3448 дадааацада асиисисиси пис 23 (516)
«210» 3449 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 3449 идасадсаса дапдаасада 21 «2105» 3450 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3450 исидацисай сидидсидсс адд 23 «2105» 3451 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3451 ашдайсдици сипидадааа а 21 «2105» 3452 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3452 иицисисааа дааасдаєса пас 23 «2105» 3453 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3453 исиддаасца доааацисса и 21 «2105» 3454 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3454 ашддаацица соиадииссад ааа 23 «2105» 3455 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3455
Зо дсссацисии айсссдади 19 «2105» 3456 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3456 асисдадаца адаайдддс 19 «2105 3457 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3457 ддаассацдс сиссацдацй 19 «2105» 3458 «2115 19 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3458 аисацддада сапддиисс 19 «2105» 3459 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3459 иддадисиди дсддаийсси 19 «2105» 3460 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3460 аддайссдса садасисса 19 «210» 3461 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3461 сасссасддд идидиддда 19 «-2105» 3462 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 3462 исссасасас ссдидадиа 19 «2105» 3463 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3463 ддадисидид сддайссца 19 «210» 3464 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3464 чаддайссдс асадасисс 19 «2105» 3465
Зо «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3465 саааасидсс ссаадацда 19 «2105» 3466 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3466 исайсицдад дсадицшна 19 «210» 3467 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3467 дссиссацда иссааддда 19 «2105» 3468 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3468 исссицддаи сапддадас 19 «2105» 3469 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 3469 саисайссси дидсдддии 19 «210» 3470 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3470 аасссдсаса дддацдацад 19 «210» 3471 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3471 асссасадаи дидиддада 19 (510) «2105» 3472
«2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3472 иссссасаса сссдиддди 19 «210» 3473 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3473 сасаисайсс сидидсодда 19 «210» 3474 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3474 иссдсасада чаидайдиа 19 «2105» 3475 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3475 садааадади дисисайси 19 «2105» 3476 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 3476 адацдадаса сисицисид 19 «210» 3477 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3477 ссиссацдаий ссаадддацй 19 «210» 3478 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3478 аисссицдда исасададад 19
Зо «210» 3479 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3479 идсссациси паийсссдаа 19 «210» 3480 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3480 иисдддацаа даашддаса 19 «210» 3481 «2115 19 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3481 сцуцисасссид дсиаадаца 19 «210» 3482 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3482 чайсицадсс адддидаад 19 «2105» 3483 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3483 аисайсссид идсдадица 19 «210» 3484 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3484 цаасссдсас адддацдац 19 «2105» 3485 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3485 бо адааададид исисайсии 19
«2105» 3486 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3486 аадашдадас асисициси 19 «210» 3487 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3487 сиссацдаис саадддаци 19 «2105» 3488 «2115 19
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3488 аайсссиида айсацддад 19 «210» 3489 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3489 ссацисицац сссдадиса 19 «210» 3490 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» бо «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3490 идасисддда паадааццча 19 «210» 3491 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3491 сасссиддси аадашдаца 19 «210» 3492 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 3492 цаисайсица дссадддиа 19 «2105» 3493 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3493 исайсссиди дасадднида 19 «210» 3494 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3494 исаасссдса садддацда 19 «2105» 3495 60 «2115 19
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3495 аададидиси саисиисии 19 «2105» 3496 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3496 аадаадацда дасасисии 19 «210» 3497 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3497 дисацдссаа ааацддаса 19 «210» 3498 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3498 идиссацици пддсацдас 19 «210» 3499 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 3499 сацисицацс ссдадисса 19 «2105» 3500 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3500 иддасисадда айаадааца 19 «2105» 3501 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3501 асссиддсца ададацда 19
Зо «2105 3502 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3502 исаисайсии адссаддди 19 «2105» 3503 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3503 сисцисассс идасиаада 19 «2105 3504 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 3504 исичадссад ддидаадчад 19 «2105» 3505 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3505 ацдссааааа пддасацса 19 «2105» 3506 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3506 идашдиссай ишицддсаий 19 «2105 3507 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3507 идссссаада идасддааий 19 «2105» 3508 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3508 ациссайсаи сишдадоса 19 (516)
«2105» 3509 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 3509 даассацдсс иссацдаца 19 «2105» 3510 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3510 чаисацддад дсапдайис 19 «2105 3511 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3511 исиисассси ддсиаадаци 19 «-2105 3512 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 3512 аисицадсса ддадидаада 19 «2105 3513 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3513 идссаааааи ддасайсай 19 «2105» 3514 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3514 ашдайдисса ишииидодса 19 «2105 3515 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 3515
Зо ссадааадад идисисаца 19 «2105 3516 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3516 чашдадасас исицисида 19 «2105 3517 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3517 дааасидисс айисаацда 19 «2105 3518 «2115 19 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3518 исацшдаацд дасадицис 19 «2105» 3519 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3519 исасссиддс чаадасдац 19 «2105» 3520 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3520 аисайсицад ссададида 19 «2105» 3521 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3521 сссиддадис идидсддацй 19 «2105» 3522 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «4005» 3522 айссдсасад асиссадда 19 «2105 3523 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3523 дааададиди сисаисица 19 «210» 3524 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3524 чаадацдада сасисицис 19 «2105 3525
Зо «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3525 иддадсссид дадисидна 19 «2105 3526 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3526 цасадасисс адддсисса 19 «2105» 3527 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 (510) «400» 3527 ашдацдисса ишииидосаци дас 23 «2105» 3528 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3528 ашшицдаади дзапдадидаа а 21 «2105» 3529 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3529 ишисасисац сасцисаааа идс 23 «210» 3530 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3530 адицацацна аашиииаацйс и 21 «2105» 3531 «2115» 23 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3531 адашшааааи ишаацацаас иа 23 «2105 3532 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3532 дсацишидаа дчидададида 21 «2105» 3533 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3533 исасисайса сиисаааацяд сад 23 «2105 3534 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3534 даасиаацда дсадасацйаа с 21 «2105» 3535 60 «2115» 23
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3535 дисайдисид сисашиадии сай 23 «2105» 3536 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3536 аацдассаса ссиаисдади и 21 «2105 3537 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «4005» 3537 аасисдацад дидиддисацй иси 23 «210» 3538 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3538 цааашициаа исиацадиаа а 21
Зо «210» 3539 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3539 цицчасиацад ашиаааацйии аай 23 «2105» 3540 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3540 исадиацда исдицисици 9 21 «210» 3541 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3541 сааадааасд айсацасида ааа 23 «2105» 3542 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 (510) «400» 3542 сасицшисад пайдайсдци и 21 «2105» 3543 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3543 ааасдайсаи асидаагаади дда 23 «210» 3544 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3544 ааашсидици ссасицииса 9 21 «2105» 3545 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3545 сидаааадид дааасадаци сша 23 «2105» 3546 «2115 21 «212» РНК
Зо «213» Ното зарієп5 «400» 3546 сацшидааас идиссациса а 21 «2105» 3547 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3547 иидаацддас адицисаааци дсс 23 «2105» 3548 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3548 ссцайсдади ишиааааси 9 21 «2105» 3549 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3549 садицшшааа аасисдацад 909 23 «2105» 3550 60 «2115 21
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3550 дассадааад адидисисацй с 21 «2105» 3551 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3551 дашдадасас исицисидди си 23 «2105 3552 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3552 ассадааада дидисисацйс и 21 «2105» 3553 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3553 адацдадаса сисиписида си 23
Зо «2105 3554 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3554 асуаацдадс адасацааса и 21 «2105» 3555 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3555 ашдицацдис идсисациад пис 23 «2105» 3556 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3556 цадиааааас ападиссидду а 21 «2105 3557 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 60 «4005» 3557 иссаддасца идиицицаси аа 23 «2105» 3558 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3558 цашисидда аспадиааацй и 21 «210» 3559 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3559 аацицасиад писсадаааци ацйи 23 «2105» 3560 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3560 иисидсааад ссадисицда а 21 «2105» 3561 «2115 23 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3561 сисаадасид дсицидсада ада 23 «2105 3562 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3562 даддааадад диидсидааа с 21 «2105» 3563 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3563 дишисадсаа ссисицисси сас 23 «2105 3564 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3564 дднасцадаа асайшисидо а 21 «2105» 3565 60 «2115 23
«212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3565 иссадаааца иписцадиас сас 23 «2105» 3566 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3566 дасайсацдс аааадсааач а 21 «2105 3567 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3567 исицидсици идсацдацйди сси 23 «2105» 3568 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3568 ааашициааи сиасадиаааа 21
Зо «210» 3569 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3569 ишицасцаца дашааааци аа 23 «2105» 3570 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3570 сацдайссаа дддаписдаа а 21 «2105» 3571 «2115» 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3571 иписдаацйсс сипддаисаци дда 23 «2105 3572 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 (510) «400» 3572 адассадааа дзадидисиса и 21 «2105 3573 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3573 ашдадасаси сиписиддис ши 23 «2105 3574 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3574 ашссидаада дсдсидаддд а 21 «2105 3575 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3575 исссисадсд сисцисадда сс 23 «2105 3576 «2115 21 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3576 дисидидацо аасиаацдад с 21 «2105 3577 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3577 дсисашіади исайсасада сиш 23 «2105 3578 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3578 садааадади дисисаийсии с 21 «2105» 3579 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3579 даадацдада сасисициси дди 23 «210» 3580 60 «2115 21
«212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3580 асишисади айдайсдици с 21 «2105» 3581 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3581 дааасдаєйса цасидаааад 949 23 «2105» 3582 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3582 исацдссааа аайддасацса 21 «2105» 3583 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3583 идашдиссай ишиидасаца аси 23
Зо «2105» 3584 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3584 аачбацшисид даасиадиааа 21 «210» 3585 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3585 иичасиадии ссадааацацй пис 23 «210» 3586 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3586 сиисиисаад апаасицдсса 21 «2105» 3587 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 60 «400» 3587 иддсаадица исиидаадаа дай 23 «210» 3588 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3588 ишсаднацу айсдицисии и 21 «210» 3589 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3589 ааадааасда исацасидаа аад 23 «210» 3590 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3590 сссадидидду исадидидаа а 21 «210» 3591 «2115 23 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3591 ицисасасца ассасасида д9с 23 «2105» 3592 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3592 дсидидадай ишасисидаий и 21 «2105» 3593 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3593 аайсададцна ааийисисасад сси 23 «2105» 3594 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3594 аддсицдадс аадипддиац с 21 «2105» 3595 60 «2115 23
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3595 дацассааси идсисаадсс да 23 «210» 3596 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3596 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 3597 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3597 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 3598 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3598 ашшисиддаа сиадиаааци с 21
Зо «210» 3599 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3599 даацицасца дииссадааа пай 23 «210» 3600 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3600 идидацдида сссайдадии и 21 «2105» 3601 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3601 ааасисацдду дссасацйсас аса 23 «-2105 3602 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 3602 аадададаад иссиацииси с 21 «210» 3603 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3603 дадааацада асиисисиси пис 23 «2105» 3604 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3604 идасадсаса дапдаайсада 21 «210» 3605 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3605 исидацисай сидидсидсс адд 23 «210» 3606 «2115 21 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3606 ашдайсдици сипидадааа а 21 «2105» 3607 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3607 иицисисааа дааасдаєса пас 23 «210» 3608 «2115 21 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3608 исиддаасца доааацисса и 21 «210» 3609 «2115 23 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3609 ашддаацица соиадииссад ааа 23 «-2105» 3610 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3610 дсссацисии айсссдади 19 «2105» 3611 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3611 асисдадаца адаайдддс 19 «2105 3612 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3612 ддаассацдс сиссацдацй 19 «-2105 3613 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3613 аисацддада сапддиисс 19
Зо «210» 3614 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3614 иддадисиди дсддаийсси 19 «2105 3615 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3615 аддайссдса садасисса 19 «2105 3616 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «4005» 3616 сасссасадда идидиддда 19 «2105» 3617 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 3617 исссасасас ссдидадиа 19 «-2105 3618 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3618 ддадисидид сддайссца 19 «2105» 3619 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3619 чаддайссодс асадасисс 19 «210» 3620 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3620 саааасидсс ссаадацда 19 «210» 3621 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3621 исайсицдад дсадицшна 19 «210» 3622 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3622 дссиссацда иссааддда 19 «2105» 3623 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3623 исссицддаи сапддадас 19 «210» 3624 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3624 саисайссси дидсдддии 19 «2105» 3625 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3625 аасссдсаса дддацдацад 19 «2105» 3626 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3626 асссасадаи дидиддада 19 «2105» 3627 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3627 иссссасаса сссдиддди 19 «2105» 3628 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3628 сасаисайсс сидидсодда 19
Зо «2105» 3629 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3629 иссдсасада чаидайдиа 19 «210» 3630 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3630 садааадади дисисайси 19 «210» 3631 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3631 адацдадаса сисицисид 19 «-2105 3632 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 3632 ссиссацдаий ссаадддацй 19 «210» 3633 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3633 аисссицдда исасададад 19 «2105» 3634 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3634 идсссациси пайсссдаа 19 «210» 3635 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3635 иисдддацаа даашддаса 19 «210» 3636 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3636 сцуцисасссид дсиаадаца 19 «2105» 3637 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3637 чайсицадсс адддидаад 19 «210» 3638 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3638 аисайсссид идсдадица 19 «210» 3639 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3639 цаасссдсас адддацдац 19 «2105» 3640 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3640 адааададид исисайсии 19 «210» 3641 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3641 аадашдадас асисициси 19 «2105» 3642 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3642 сиссацдаис саадддаци 19 «2105» 3643 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3643 аайсссиида айсацддад 19
Зо «210» 3644 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3644 ссацисицац сссдадиса 19 «2105» 3645 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3645 идасисддда паадааццча 19 «2105» 3646 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3646 сасссиддси аадашдаца 19 «210» 3647 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 3647 чаисайсица дссададид 19 «2105» 3648 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3648 исайсссиди дасадднида 19 «2105» 3649 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3649 исаасссдса садддацда 19 «210» 3650 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3650 аададидиси саисиисии 19 «2105» 3651 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієпо «400» 3651 аадаадацда дасасисии 19 «2105 3652 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3652 дисацдссаа ааацддаса 19 «210» 3653 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3653 идиссацици пддсацдас 19 «2105» 3654 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3654 сацисицацс ссдадисса 19 «2105» 3655 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3655 иддасисадда айаадааца 19 «210» 3656 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3656 асссиддсца ададацда 19 «2105» 3657 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3657 исаисайсии адссаддди 19 «210» 3658 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3658 сисцисассс идасиаада 19
Зо «210» 3659 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3659 исичадссад ддидаадчад 19 «210» 3660 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3660 ацдссааааа пддасацса 19 «2105» 3661 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3661 идашдиссай ишицддсаий 19 «-2105» 3662 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 3662 идссссаада идаддааий 19 «210» 3663 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3663 ациссайсаи сишдадоса 19 «2105» 3664 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3664 даассацдсс иссацдаца 19 «210» 3665 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3665 чаисацддад дсапдайис 19 «210» 3666 «211519 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3666 исиисассси ддсиаадаци 19 «2105» 3667 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3667 аисицадсса ддадидаада 19 «210» 3668 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3668 идссаааааи ддасайсай 19 «210» 3669 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3669 ашдайдисса ишииидодса 19 «2105» 3670 60 «211519
«212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3670 ссадааадад идисисаца 19 «210» 3671 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3671 чашдадасас исицисида 19 «2105» 3672 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3672 дааасидисс айисаацда 19 «2105 3673 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3673 исацшдаацд дасадицис 19
Зо «210» 3674 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3674 исасссиддс чаадасдац 19 «2105 3675 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3675 аисайсицад ссададида 19 «2105» 3676 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3676 сссиддадис идидсддацй 19 «210» 3677 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 бо «400» 3677 айссдсасад асиссадда 19 «2105» 3678 «2115 19 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3678 дааададиди сисаисица 19 «2105» 3679 «2115 19 «212» РНК «213» Ното заріеп5 «400» 3679 чаадацдада сасисицис 19 «210» 3680 «211519 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3680 иддадсссид дадисидна 19 «210» 3681 «2115 19 «212» РНК
Коо) «213» Ното зарієп5 «400» 3681 цасадасисс адддсисса 19 «-2105» 3682 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3682 сицасдсида доасиисдаїї 21 «210» 3683 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3683 исдааднаси садсдиаацді ї 21 «2105» 3684 «2115 21 «212» РНК «213» Ното зарієп5 «400» 3684 сацдссаааа айддасацйса и 21 210» 3685 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3685 саддсааашс исидипдишї ї 21 «210» 3686 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3686 аасаасадад айшидссидії 21 «2105» 3687 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3687 даааааааци дайдадаааїї 21 -210» 3688 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3688 ицисисайса ашишишиисі ї 21
Коо) 210» 3689 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3689 ддааадацдс сдсасисиш ї 21 «210» 3690 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3690 аададидсдд сайсицицссі ї 21 «210» 3691 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3691 идисисацйси исиисаадаї ї 21 «2105» 3692 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3692 исицдаадаа дададасаї і 21 «210» 3693 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3693 асаисцасди дсаадсааці ї 21 (510)
«2105» 3694 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3694 ацшдсицдса сападацдиї ї 21 «2105» 3695 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3695 иисисидаци дасассдпиаї ї 21 «210» 3696 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3696 часддидиса айсададаайї 21 «2105» 3697 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3697 дсидсиддси исаисиисаї ї 21 210» 3698 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3698 идаадацдаа дссадсадсі ї 21
Коо) «210» 3699 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3699 адсдсаасди сааасисашії 21 -2105» 3700 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3700 ашдадицида сдипдсдсцї ї 21 «2105 3701 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3701 чцашисидда асиадиаааїй ї 21 «-2105 3702 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3702 ишшасиадии ссадааацай ї 21 -2105 3703 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3703 ддаипдидицд даддданасаї ї 21 (510)
«2105 3704 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3704 идиасссисс аасасаассії 21 «2105 3705 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3705 дидисадиси ддидсаднаї ї 21 «-2105 3706 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3706 цасидсасса дасидасасії 21 «2105» 3707 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3707 сипшдидасс аайдасисаї ї 21 -2105» 3708 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3708 идадисацид дссасааацді Її 21
Коо) «2105» 3709 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3709 адацдсидси ааааасасаї ї 21 «2105» 3710 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3710 идидиииица дсадсайсш ї 21 «2105 3711 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3711 дадисацодсс ааааацддаї ї 21 «-2105 3712 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3712 иссацицицод дсайдасисі ї 21 «2105 3713 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3713 сидидсддаци ссидаададчії 21 (510)
«2105» 3714 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3714 сисиисадда иссодсасацді ї 21 «2105 3715 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3715 сасицидааа саасацдашії 21 «2105 3716 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3716 ассацшдицди писааадидії 21 «2105 3717 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3717 аадидацдад пдааададаї ї 21 «2105» 3718 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3718 исисицисас исайсасиці ї 21
Коо) «2105» 3719 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3719 ашсидсцади сасацддааї ї 21 «2105» 3720 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3720 ииссацдида сиадсадаші ї 21 «2105» 3721 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3721 идадасадди ддоасцадаї ї 21 «2105 3722 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3722 исцаднасса ссидссссаї ї 21 «2105 3723 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3723 дсадацдаси айисадасш ї 21 (510)
«2105» 3724 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3724 адисидааца дисаийсидсі ї 21 «2105 3725 «2115 21 «212» ДНК -213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3725 дссисацисс исадсидацді ї 21 «2105 3726 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3726 сисадсидад даашдадосії 21 «2105 3727 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 3727 диацдайсди писипидасді її 21 «2105 3728 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3728 сисааадааа сдаисацасії 21
Коо) «2105» 3729 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3729 цаиссадацд дисиисадаї ї 21 «2105» 3730 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3730 исидаадасс айсиддацаї ї 21 «2105» 3731 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3731 чадидидааа ассдацддаї ї 21 «-2105» 3732 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3732 иссайсддии писасасиаї ї 21 «2105 3733 «2115 21 -212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3733 иссссацддс адацдасиаї ї 21 (510)
«2105 3734 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3734 чадисайсид ссацддддаї ї 21 «2105 3735 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3735 ссасидсадс адиасасцаї ї 21 «2105 3736 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3736 чадидиасид сидсадиаді ї 21 «2105» 3737 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3737 сидидаассд дсдадсасаї ї 21 «2105 3738 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3738 идидсисдсс ддаиисасацдії 21
Коо) «2105» 3739 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3739 ддиссиайдс идсидасиш ї 21 «2105» 3740 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3740 аадссадсад сасаддассії 21 «2105» 3741 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3741 адссишади пдидичддаїї 21 «2105» 3742 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3742 иссаасасаа ссаааддси ї 21 «2105 3743 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3743 аациссацди ддасицчадаї ї 21 (510)
«2105» 3744 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3744 исиаадисса сацаддаацийці Її 21 «2105» 3745 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3745 ссадддсаси дсаадсаааї ї 21 «2105 3746 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3746 ишшдсицдса дидсссидхі ї 21 «2105 3747 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3747 сишисадина идайсдииці ї 21 «2105» 3748 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3748 ааасдайсаий асидаааації 21
Коо) «2105» 3749 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3749 даайсадада дасадсадш і 21 «2105 3750 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3750 асидсидсси сисидацйшсі ї 21 «2105 3751 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3751 дсааадацйси дассссисаї ї 21 «2105 3752 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 3752 идаддадиса дайсиццасії 21 «2105 3753 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3753 ддадаададс иссцасоддаї ї 21 (510)
«2105 3754 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3754 иссдиаддад сисийисиссії 21 «2105 3755 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3755 ссашщадици ддадсаацсії 21 «2105 3756 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3756 даццдсисса аасисацддії 21 «2105» 3757 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 3757 сицшдадааа аааайидаші ї 21 «2105 3758 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3758 аисаашишци писисааацді ї 21
Коо) «2105 3759 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3759 идадсадаса паасаийсицаї ї 21 «2105» 3760 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3760 чадайдицаий дисидсисаї ї 21 «2105 3761 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3761 сдидсаадса айсааийцасії 21 -2105» 3762 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3762 диаайидаци дсипдсасаї і 21 «2105 3763 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3763 ааадсааада ссадааадаї і 21 (510)
«2105 3764 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3764 исицисидди сипшидсииції ї 21 «2105 3765 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3765 ддацдидсад дааадааші ї 21 «2105 3766 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3766 ацисаццисс цдсасацйссі Її 21 «2105» 3767 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3767 садсацасци ссидаасаці ї 21 «-2105» 3768 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3768 ашдиисадда адоацйдсидії 21
Коо) «2105» 3769 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3769 дсадсасада пдааийсадаї ї 21 «-2105» 3770 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3770 исидацисайи сидидсидсі ї 21 «2105» 3771 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3771 исидиидиис пацйдсссааї ї 21 «2105 3772 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3772 ипддоасацад аасаасадайї 21 «2105 3773 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3773 идадасадаци дсиаацдадаї ї 21 (510)
«2105» 3774 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3774 иссациадса исидисисаї ї 21 «2105 3775 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3775 дссаайцдаси саасссисцї ї 21 «2105 3776 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3776 ададддиида дисайцдасії 21 «2105 3777 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3777 дадидсааси исидсаддаї ї 21 «2105 3778 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3778 иссидсадаа диидсасисі Її 21
Коо) «2105 3779 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3779 дидааадада даадиссцаї ї 21 «-2105» 3780 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3780 чаддасииси сисицисасі Ї 21 «2105» 3781 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3781 цаасицдсса ааайсидиці ї 21 -2105» 3782 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3782 аасадацици ддсаадицчаїї 21 «2105» 3783 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3783 аадссадиси идадсиисаї ї 21 (510)
«2105» 3784 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3784 идаадсисаа дасидасиш ї 21 «2105» 3785 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3785 сасицшисад пайдайсаші ї 21 «2105» 3786 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3786 асдайсацас идаааадидії 21 210» 3787 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3787 дсадсадиди сиисидсааї ї 21 «-2105» 3788 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3788 ицдсадаада сасидсидсі Її 21
Коо) «2105» 3789 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3789 иссидаасаи ддададиаш ії 21 «2105» 3790 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3790 асасисисса идиисадчаїї 21 «2105» 3791 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3791 ашшисиддаа сасицддсаї ї 21 «2105» 3792 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3792 идссаадиди иссадааашці ї 21 «2105» 3793 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3793 садиасасца ссаасадаці Її 21 (510)
«2105» 3794 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3794 ашсидоцдди адидиасидії 21 «2105» 3795 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3795 дсайдассис аайиацйцисії 21 «2105» 3796 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3796 дааацаацйид аддисацдсі Її 21 «2105» 3797 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3797 адаасидсид сааадайсці ї 21 «2105» 3798 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3798 адаисицидс адсадицсці ї 21
Коо) «2105» 3799 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3799 сассссадаи дайдаасиаї ї 21 2105» 3800 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3800 чцадиисацса исидадашдії 21 -210» 3801 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3801 дайссаадду аписдааасії 21 -2105» 3802 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3802 дицисдаацйс ссицддаийсії 21 2105» 3803 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3803 сисайсасса аааадсаацдії 21 (510)
«2105» 3804 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3804 сицдсицици ддидайдацді ї 21 2105» 3805 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3805 асаасацдди дсиддддсаї ї 21 «210» 3806 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3806 идссссадса ссапдицаш ї 21 2105» 3807 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3807 даисдициси пидадааааї і 21 -210» 3808 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3808 ишшиисисааа дааасдацсії 21
Коо) «210» 3809 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3809 садсасдади исисидаиші ї 21 -210» 3810 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3810 аашсададаа сисдидсиді ї 21 «2105» 3811 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3811 аашдацдиса дссассисаї ї 21 -2105» 3812 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3812 идаддидоаси дасаисаиші ї 21 -2105» 3813 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3813 адисацддас асипидаааї ї 21 (510)
«210» 3814 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3814 ишисааадид иссацаасцї ї 21 -2105» 3815 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3815 дапдацдаас пасийссиці ї 21 «-2105 3816 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3816 ааддааднад пшсаисацсії 21 «2105» 3817 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3817 дсаддаааця аайдссдидії 21 -2105» 3818 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3818 сасддсацис айшиссидсі ї 21
Коо) «210» 3819 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3819 исицисаадаци аасицдссаї ї 21 «210» 3820 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3820 идасаадичца исиидаадаї ї 21 «2105» 3821 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3821 сдацададоад даисссааші ї 21 «2105» 3822 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3822 асиддда!йсс ссиссацйсоді ї 21 «2105» 3823 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3823 ссааааадса адидисадш ї 21 (510)
«210» 3824 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3824 асидасасии даси дчаї ї 21 «2105» 3825 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3825 дашшддддаци сдадчацйдоаї ї 21 «2105» 3826 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3826 иссайсссда иссссаацсії 21 «210» 3827 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3827 сссиддадис идидсадашії 21 «2105» 3828 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3828 айссдсасад асиссаддді ї 21
Коо) «210» 3829 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3829 диидисицша папдидааці ї 21 210» 3830 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3830 ацисасацай ааадасаасії 21 «210» 3831 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3831 сддасациди ссасидсаді ї 21 «-2105» 3832 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3832 сидсадидда саайдсссді Її 21 210» 3833 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3833 цацисадаси сссисацйсаї ї 21 (510)
«2105» 3834 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3834 идацдадодда дисидаацаї ї 21 2105» 3835 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3835 сасидсации идаадидаші ї 21 «210» 3836 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3836 аисасцисаа ааидсадиді ї 21 «2105» 3837 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3837 ссадааадад идисисаийсії 21 210» 3838 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3838 дапдадасас исицисидаїї 21
Коо) «210» 3839 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3839 аддсддаддд айшшдаддчаші 21 «210» 3840 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3840 айссссаацйс ссиссдссцї Ї 21 «2105» 3841 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3841 адассиссаи дддааадаці ї 21 «2105» 3842 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3842 аисициссса пддаддисиї ї 21 «2105» 3843 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3843 дсаддаддсс асидсапиш ї 21 (510)
«210» 3844 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 3844 ааапдсадид дссиссидсії 21 «2105» 3845 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3845 аисидицисс асиицисадії 21 «2105» 3846 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3846 сидаааадид дааасадаці ї 21 «210» 3847 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3847 ададаадисс пациисисаї ї 21 «2105» 3848 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3848 идадааацад дасиисисш ї 21
Коо) «210» 3849 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3849 дисиисадад пидисиицаї ї 21 «210» 3850 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3850 цааадасаас исидаадасії 21 «210» 3851 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3851 ддсиддааси даадссисаї ї 21 «2105» 3852 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3852 идаддсииса дииссадссі ї 21 «210» 3853 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3853 дссацшиайса паиссадашії 21 (510)
«2105» 3854 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3854 ашсиддацаи дапаацйдасії 21 «2105» 3855 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3855 адсаддсссс адидидаицші ї 21 «210» 3856 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3856 аассасасид дддссидсш ї 21 «2105» 3857 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3857 исадсидади дсаасицсції ї 21 «210» 3858 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3858 адаадицдса сисадсидаї ї 21
Коо) «210» 3859 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3859 дадсасасаци сииссссаці ї 21 210» 3860 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3860 аддддаада идидидсисії 21 «210» 3861 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3861 асциссадда сасацдсаї Її 21 «-2105» 3862 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3862 идсацшацйди ссиддааашії 21 210» 3863 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3863 ссиайсдади ипицаааасії 21 (510)
«2105» 3864 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3864 дицицааааа сисдачадсоі ї 21 210» 3865 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3865 сииссицдад ааисидсиаї ї 21 «210» 3866 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3866 цчадсадацис исааддаадії 21 «2105» 3867 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3867 ассаасадаи сааадааасії 21 -210» 3868 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3868 дицисицида исидипдаці ї 21
Коо) 210» 3869 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3869 цаассссадд ссайцчацйсаї ї 21 -210» 3870 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3870 идацаацддс сиддддицаї ї 21 «2105» 3871 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3871 ссацдссисс апдайссааї ї 21 -2105» 3872 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3872 ишддайсацд даддсацоаі і 21 -2105» 3873 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3873 идайдаасца апдадсадаї і 21 (510)
«210» 3874 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3874 исидсисаци адиисацйсаї ї 21 «2105» 3875 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3875 ссидаададс дсидададаї ї 21 «2105» 3876 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3876 исссисадса сисиисадаї і 21 «210» 3877 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3877 аасасицддс ааадссииці ї 21 -2105» 3878 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3878 аааддсицид ссаадидиці ї 21
Коо) «2105» 3879 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3879 исидсадааа дсаддсаааї ї 21 210» 3880 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3880 ишидссидси писидсадаї ї 21 210» 3881 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3881 ссддсесиссс идиидиссаї ї 21 -2105» 3882 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3882 пддасаасад ддаддссддії 21 210» 3883 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3883 сайсайссси дидсдддиці ї 21 (510)
«2105» 3884 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3884 аасссдсаса дддасдацйдії 21 210» 3885 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3885 идидсдддии дсадапдсш ї 21 210» 3886 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3886 адсайсицдса асссдсасаї ї 21 «210» 3887 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3887 ддааададди пдсидааасії 21 -210» 3888 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3888 дицисадсаа ссисиццссі ї 21
Коо) 210» 3889 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3889 аддиссасдс адиддддси ї 21 210» 3890 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3890 адссссасид сдиддассцї ї 21 «210» 3891 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3891 пдссдидадд ааададдиші ї 21 «-2105» 3892 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3892 аассисицис сисасддсаї ї 21 210» 3893 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3893 дсиаацддаий дссддссисі Її 21 (510)
«2105» 3894 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3894 даддссддса иссаичадсії 21 210» 3895 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3895 даадсаадид дадсиддааї ї 21 210» 3896 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3896 циссадсссс асиидсицшсії 21 «2105» 3897 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3897 сайсииссдс сасаайдаці ї 21 210» 3898 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3898 ашисацшидидао сддаачаидії 21
Коо) «210» 3899 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3899 ашшисисадад сиидадсааї ї 21 2105» 3900 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3900 ицдсисаадс сидадаааці ї 21 «210» 3901 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3901 сссдадиссс ссаддсесиш ї 21 -2105 3902 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3902 ааддссидда ддасисддчоі ї 21 2105» 3903 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3903 саадсааацд сссицисеці Ї 21 (510)
«2105» 3904 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3904 аддааадддс ашшидсицдії 21 2105» 3905 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3905 ссссисадис сссаадаийці ї 21 «2105» 3906 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3906 аашсицдддо асидадддаії 21 2105» 3907 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3907 сцасддидсс ссддддадаї ї 21 2105» 3908 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3908 исиссссодда дсассоацацдії 21
Коо) «210» 3909 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3909 аааасидссс саададаці Її 21 -2105» 3910 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3910 ашсайсиида часадициції ї 21 «2105» 3911 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3911 асаааасидс пааддссааї ї 21 -2105 3912 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 3912 ишдассицад садипичаш ї 21 -2105» 3913 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3913 дацисидоада ассацдссш ї 21 (510)
«2105» 3914 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3914 аддсацддии сссадаацсії 21 «2105» 3915 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3915 ссадацддса сасадсицсі ї 21 «2105 3916 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 3916 даадсидиди дссайсидаї ї 21 «2105» 3917 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3917 адддацисда аасадссдаї ї 21 «2105» 3918 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3918 исддсидици сдааисссицї ї 21
Коо) «210» 3919 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3919 сисидсадис сисадсдсаї Її 21 «210» 3920 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3920 пдсдсидадо асидсадацді ї 21 «2105» 3921 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3921 ссдссдссис идсадиссш ї 21 «2105» 3922 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3922 аддасидсад адасддсоді ї 21 «2105» 3923 «2115 21 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3923 сидасиддад сссиддадштіі 21 (510)
«210» 3924 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3924 асиссадддас иссадссацді Її 21 «2105» 3925 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3925 дасайсацдс аааадсаааї ї 21 «2105» 3926 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3926 ишидсицицу садаийдисі ї 21 «210» 3927 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3927 дсидадсаа дипдднаийсі Її 21 «2105» 3928 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3928 дацассааси пдсисаадсі Її 21
Коо) «210» 3929 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3929 саддасидида дайицасисії 21 «210» 3930 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3930 дадиааацйси сасадссидії 21 «210» 3931 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3931 ададсидиди дапдидаоссі ї 21 «-2105» 3932 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3932 ддссасацса сасадсисш ї 21 2105» 3933 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3933 ддадсидоаса дассиссаці ї 21 (510)
«2105» 3934 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3934 апддаддиси дссадсиссії 21 «2105» 3935 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3935 ашсссадида асидсидааї ї 21 «210» 3936 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3936 иисадсадис сасидддаці ї 21 «2105» 3937 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3937 дисааасиса пдадасадаї ї 21 210» 3938 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3938 исидисисаи дадинидасі ї 21
Коо) «210» 3939 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3939 сициссиддс адсасадаці Її 21 «210» 3940 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело во2
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3940 асидидсид ссаддаааці ї 21 «2105» 3941 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3941 сссиссддес адидадаааї ї 21 «2105» 3942 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3942 ишисисасид дссддададії 21 «2105» 3943 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3943 сцассцадда айдадисосії 21 (510)
«210» 3944 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3944 дсдасисаци ссиаддцацдії 21 «2105» 3945 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3945 сссаадацид иддсаийниаї ї 21 «2105» 3946 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3946 сааацдссас аваисипдддії 21 «210» 3947 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3947 дадсааийсас сиисдиддаїї 21 «2105» 3948 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3948 иссасдаадд идайцдсисі ї 21
Коо) «210» 3949 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3949 идсссациси чаисссдацдчії 21 «210» 3950 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3950 сисдддацаа даайдддсаї ї 21 «210» 3951 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3951 ааддссаадад иссаасадаї ї 21 «2105» 3952 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3952 исидицддас сипдассиці ї 21 «2105» 3953 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3953 сасасадсии ссдисидччаї ї 21 (510)
«2105» 3954 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3954 иссадасдда адсидидидії 21 «2105» 3955 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3955 ипацдадаси сдаддсоадайї 21 «210» 3956 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3956 иссдссисда дссссацааї ї 21 «2105» 3957 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3957 идисиисидс ааадссадші ї 21 «210» 3958 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3958 асиддсиицод садаадасаї ї 21
Коо) «210» 3959 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3959 аддссидадс айдассисаї ї 21 «210» 3960 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3960 идаддисацу сисаддссцї ї 21 «210» 3961 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3961 ашдидаацна адичацаиці ї 21 «-2105» 3962 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3962 аацацаасици аайисасаші і 21 2105» 3963 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3963 асидсидаад аасиийссадії 21 (510)
«2105» 3964 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3964 сиддаадиис писадсааші ї 21 2105» 3965 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3965 идадааадас аааасидсш ї 21 «2105» 3966 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3966 адсадицицуд исицисисаї ї 21 «2105» 3967 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3967 исадссасси сададаасш ї 21 -2105» 3968 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3968 адиисисида даидасидаї ї 21
Коо) «210» 3969 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3969 ддсаасдадс диписдишшї ї 21 «210» 3970 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3970 ааасдаааса сисдицдесії 21 «2105» 3971 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3971 ссидацддац сссадсадаї ї 21 «2105» 3972 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3972 исидсиддда иссаийисадчаї ї 21 «2105» 3973 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3973 идидсссаси ддаададсш ї 21 (510)
«210» 3974 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3974 адсисцисса дидддсасаї ї 21 «2105» 3975 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3975 ссасаддадс садсацасці ї 21 «2105» 3976 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3976 адоацдсида сиссидидзКі ї 21 «210» 3977 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3977 дидднасиад ааашайцисії 21 «2105» 3978 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3978 дааайайиис падиассасії 21
Коо) «2105» 3979 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3979 писдссдсид сссапйисиці ї 21 210» 3980 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3980 аадаацдддс адсдоасдааї ї 21 «210» 3981 «2115 21 «212» ДНК -213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3981 ссдссадсас садсдсаасії 21 -2105» 3982 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3982 дипдсодсида пдсидасадії 21 210» 3983 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3983 сасидадада сдддидсиші ї 21 (510)
«2105» 3984 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3984 аадсасссди сссисадсоді Її 21 210» 3985 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3985 иддасиисис дасидади ї 21 «210» 3986 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3986 асисаадисду адаадиссаї ї 21 «2105» 3987 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3987 ааадааассс сиссддссаї ї 21 210» 3988 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3988 идассддадду ддинисииш ї 21
Коо) «210» 3989 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3989 иидасассди асддиссицаї ї 21 «210» 3990 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3990 чаддассдца сддидисааї ї 21 «210» 3991 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3991 сссисцисас ссиддсиааї ї 21 «2105» 3992 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3992 ипадссаддо пдаадачдачії 21 «210» 3993 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3993 сссссаддсес ишисидсацдії 21 (510)
«2105» 3994 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3994 сидсадааад дссидадачії 21 «210» 3995 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3995 ацдсссаааа сидссссааї Її 21 «210» 3996 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3996 ипдадасади ишидддсаші ї 21 «2105» 3997 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3997 сиидадидсс сдсесиссиці ї 21 «210» 3998 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3998 ааддадд9сду дсасисаацді ї 21
Коо) «210» 3999 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 3999 дддиасацсд ссадсасдаї і 21 2105» 4000 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4000 исдидсиддс дайдиасссі ї 21 «210» 4001 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4001 дидиддддса дичацддасії 21 2105 4002 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4002 диссацааси дссссасасі Її 21 -2105 4003 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4003 асацадисси ддааацаааї ї 21 (510)
«2105 4004 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4004 ишшацйшцисса ддасиацаші ї 21 «2105» 4005 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4005 ашсссадсад адиссадашії 21 «2105» 4006 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4006 ашсиддасис пдсидддаці ї 21 «210» 4007 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4007 сцадацисии иссасаддаї ї 21 -2105» 4008 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4008 иссидиддаа адааийсцадії 21
Коо) «2105» 4009 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4009 ишдииисси сдидсициді ї 21 «2105» 4010 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4010 сааадсасда ддаааасааїї 21 «2105» 4011 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4011 ссиссуисдс сдссдссисі Ї 21 -2105 4012 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 4012 дадосодасо9 соаадоаваї ії 21 «2105 4013 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4013 идадасидси сссддасааї ї 21 (510)
«2105» 4014 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4014 ишдиссддда дсадссисаї І 21 «2105 4015 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4015 ссаасадаси ссидацддаї ї 21 «2105 4016 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4016 иссацсадда дисидицдді її 21 «2105» 4017 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4017 исасацддаа дсаадидадії 21 «2105 4018 «2115 21 «2125» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4018 сссасицдси иссацдидаї ї 21
Коо) «2105» 4019 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4019 сацисаацду апддддсоаії 21 «2105» 4020 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4020 ссдсосссацс сацидаацаці Її 21 «2105» 4021 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4021 аддаацшдади сдссасссаї ї 21 «2105» 4022 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4022 идадидоасда сисациссці ї 21 «2105 4023 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4023 иддасицада дсдддадсші 21 (510)
«210» 4024 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4024 адсисссдси сиаадиссаї ї 21 «2105» 4025 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4025 сцуааааасас адаадисидії 21 «2105» 4026 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4026 садасиисид идиииичаявдії 21 «2105» 4027 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4027 сссисассас асассссацдії 21 «2105» 4028 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4028 зо сидадацднд чадидадодії 21 «2105» 4029 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4029 аашссицдси исадддаси ї 21 210» 4030 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4030 адисссидаа дсааддаиці ї 21 «210» 4031 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4031 ишдидасаци идааасиди ї 21 2105» 4032 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4032 асадицисаа айдссасааї ї 21 «2105» 4033 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4033 исааццнассс часддидессії 21 (510)
«2105» 4034 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 4034 ддсассдиад ддоааццчдаї ї 21 «2105» 4035 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4035 саадссадсс ссисдддсаї І 21 «2105» 4036 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4036 идсссдадоад дсиддсицді ї 21 «210» 4037 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4037 дадисциссс идссиддаці ї 21 2105» 4038 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4038 ашссаддсад ддаадасисії 21
Коо) «2105» 4039 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4039 пдадададиди идиисдссдії 21 «210» 4040 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4040 сдоасдаасаа сасисиссаї ї 21 «2105» 4041 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4041 ассссицдсс идссасаацді Її 21 «2105» 4042 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4042 сицдидоасад дсаадддаші і 21 «2105» 4043 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4043 сиддацддаи дчадиддсиці ї 21 (510)
«210» 4044 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4044 аадссасиса иссайссацдії 21 «2105» 4045 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4045 саадайдацяд дчаадичддаі її 21 «2105» 4046 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4046 сссаасцисс аисаийсицаї ї 21 «210» 4047 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4047 ишсдицида асиисисдаї ї 21 «2105» 4048 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4048 исдадаадис сааасдааай ї 21
Коо) «2105» 4049 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4049 исацсцисас сассисисш ї 21 «2105» 4050 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4050 адададдидду идаадацдаї ї 21 «2105» 4051 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4051 идсссадиис писссдсидії 21 «2105» 4052 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4052 садсдддаад аасидддсаї ї 21 «2105» 4053 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4053 ааааайддас айсайццсцї ї 21 (510)
«210» 4054 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4054 адааандацду иссайициш ї 21 «2105» 4055 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4055 сиидадсицис аддаддацдії 21 «2105» 4056 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4056 саийссиссид аадсисаацді ї 21 «210» 4057 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4057 ссисисидсс асссацдсш ї 21 «2105» 4058 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4058 адсацшддадид дсадачадаїї 21
Коо) «2105» 4059 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4059 ааадисадда исссцуаадаї ї 21 «210» 4060 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4060 исичадддацй ссидасииці ї 21 «210» 4061 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4061 сдассасдда ддаайссиці Її 21 -2105» 4062 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4062 ааддацисси ссдиддисаї ї 21 «2105» 4063 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4063 ииссдисиду асассссиці І 21 (510)
«2105» 4064 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4064 ааддддидис садасддааї ї 21 «2105» 4065 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4065 ссасссацдс пдсидасиді ї 21 «2105» 4066 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4066 садссадсад сапддацддїї 21 «210» 4067 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4067 идадааааад ааидассасії 21 «-2105» 4068 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4068 диддисацис ишицисисаїї 21
Коо) «210» 4069 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4069 чаадайдацяо ссаддсиаш ї 21 «2105» 4070 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4070 асадссиддс аисаийисицаї ї 21 «2105» 4071 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4071 адинацацца ааийшицааці ї 21 «2105» 4072 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4072 ашиаааашии аашйайаасці ї 21 «2105» 4073 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4073 исиисссдси диддддасаї ї 21 (510)
«2105» 4074 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4074 идиссссаса дсдддааздаї і 21 «2105» 4075 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4075 идссасаадс садддсасиї ї 21 «2105» 4076 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4076 адидсссида сипдиддсаї ї 21 «2105 4077 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4077 адсдсадица идсссадиці ї 21 «2105» 4078 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4078 аасидддсаийи аасидсдсиц ї 21
Коо) «2105» 4079 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4079 ддассаддад ааадисадаї Її 21 -210» 4080 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4080 ссидасицис иссиддиссі ї 21 «210» 4081 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4081 идиссасидс сссадссасії 21 -2105» 4082 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4082 диддсидоада садиддасаї ї 21 -2105» 4083 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4083 асдсдасси даддсидсш ії 21 (510)
«2105» 4084 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4084 адсадссиса ддссасдаш ї 21 «2105» 4085 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4085 дадаацдидо ддассаддаї ї 21 «2105» 4086 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4086 иссиддиссс сасайссссі ї 21 «210» 4087 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4087 сиддааацйаа айсицпдсш і 21 -2105» 4088 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4088 адсаадааци пайииссадії 21
Коо) «210» 4089 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4089 ишдааасиди ссацисааці Її 21 «210» 4090 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4090 апидаацдда садицисааї ї 21 «210» 4091 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4091 диддддасас дассасддаї ї 21 «2105» 4092 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4092 иссдиддисуд идиссссасії 21 «2105» 4093 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4093 сасадидда9д9 сиичацпдааі ї 21 (510)
«2105» 4094 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4094 сссацааадс сссасидсаі ї 21 «2105» 4095 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4095 ишдисициаи айдидааициці ї 21 «2105» 4096 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4096 аацисасаца пааадасааї ї 21 «210» 4097 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4097 исасссиддс паадаийдаці ї 21 «2105» 4098 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4098 ашсайсицад ссадддидаї ї 21
Коо) «210» 4099 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4099 диайсидсис аддссидадії 21 «2105 4100 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4100 сисаддссид адсадацасії 21 «2105 4101 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4101 ашдадиддси исиисиссаї ї 21 «2105 4102 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 4102 пддадаадаа дссасисаші ї 21 «2105 4103 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 4103 даадиидд9до ссаадссадії 21 (510)
«2105» 4104 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4104 сидасицддс сссаасицсії 21 «2105 4105 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4105 исадддасис дддасссиді ї 21 «2105 4106 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4106 садддисссу адисссидаї ї 21 «2105» 4107 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4107 иссцасддаци пдсссссасії 21 «2105 4108 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4108 дидддддсаа иссдиаддаї ї 21
Коо) «2105» 4109 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4109 ипасисидац исидоадаасії 21 «2105» 4110 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4110 диисссадаа исададиааї ї 21 «2105 4111 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4111 ашсссиаада дисписссці Ї 21 «2105 4112 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 4112 адддаадаси сисададашії 21 «2105 4113 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4113 идссааадца сайсийссаді ї 21 (510)
«2105» 4114 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4114 сддаадацди асисиддсаї ї 21 «2105 4115 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4115 иссисдддни чаддадацйдії 21 «2105 4116 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4116 сайссссиаа асссдаддаї ї 21 «2105» 4117 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4117 идсидааасс исадсаддсі Її 21 «2105» 4118 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4118 дссидсидад диписадсаї ї 21
Коо) «2105» 4119 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4119 ссасссасяа дидидиддаії 21 «2105» 4120 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4120 сссасасасс сдидадисаї ї 21 «2105 А121 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» А121 идаидсадцна айдасцассії 21 «2105 4122 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4122 дднадисаци асидсассаї ї 21 «2105 4123 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4123 цисиссасси адаписииці ї 21 (510)
«2105» 4124 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4124 ааадаашсца ддиддадааїї 21 «2105 4125 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4125 чаадасдсса дсдайсдсаі ї 21 «2105 4126 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4126 соасдайсдсс дасдссицаї ї 21 «2105» 4127 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4127 иддаасцади ааайиссашії 21 «2105 4128 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4128 ашддаацица сиадииссаї ї 21
Коо) «2105» 4129 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4129 ддасссидси ддассссиці ї 21 «2105» 4130 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4130 ааддддисса дсадддиссі Її 21 «2105» 4131 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4131 исаайиацйци сасицаассі ї 21 «2105 4132 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4132 ддичаадида ааиаацидайї 21 «2105 4133 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4133 сссддасаад ддсаасдацдії 21 (510)
«2105» 4134 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4134 сисдиидссс пшдиссодоаї 21 «2105 4135 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4135 ишишааааси дидаассддії 21 «2105 4136 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4136 ссддиисаса дииицааааї ї 21 «2105» 4137 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4137 дидсиисдсс дссадсассі Її 21 «2105 4138 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4138 ддидсидас9 дсдаадсасії 21
Коо) «2105» 4139 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4139 иддассссии ссисддаиш 21 «2105» 4140 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело 8б2
«223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4140 аасссдадда аддддиссаї ї 21 «2105» 4141 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4141 сидиацацйца аддсдссодії 21 «2105» 4142 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4142 ссддсдссии аацацасацдії 21 «2105» 4143 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4143 ипдсссссас сссисассаї ї 21 (510)
«2105» 4144 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4144 чдаоцдадода чадодосааї ї 21 «2105» 4145 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4145 апддддсдди дидсссасиї І 21 «2105» 4146 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4146 адидддсаса ссдссссаці ї 21 «2105» 4147 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4147 сцацадиааа аасацадисії 21 «2105» 4148 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4148 дасиайдици ипасцацацдії 21
Зо «2105» 4149 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4149 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 4150 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4150 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4151 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4151 садааадади дисисайсии а 21 «2105 4152 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4152 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 4153 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4153 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4154 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4154 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 4155 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4155 садааадади дисисайсии а 21 «2105 4156 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4156 садааадади дисисайсии а 21 «2105 4157 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 4157 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 4158 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4158 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4159 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4159 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4160 60 «2115 21
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4160 садааадади дисисайсии а 21 «2105 4161 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4161 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 4162 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4162 садааадади дисисайсии а 21 «2105 4163 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4163 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4164 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«4005» 4164 садааадади дисисайсии а 21 «2105 4165 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4165 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 4166 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4166 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4167 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4167 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 4168 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4168 дааададиди сисайсииси и 21
«2105» 4169 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4169 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4170 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4170 0) дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4171 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4171 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 4172 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4172 аададидиси саисиисии 19 «2105» 4173 «2115 19 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4173 аадаадацда дасасисии 19 «210» 4174 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4174 аададидиси саисиисии 19 «2105» 4175 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4175 аадаадацда дасасисици с 21 «2105» 4176 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4176 аададидиси саисиисии 19 «2105» 4177 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «400» 4177 аадаадацда дасасисица а 21 «2105» 4178 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4178 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4179 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4179 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4180
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4180 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4181 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4181 аадаадацда дасасисици саа 23 «2105» 4182 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4182 дааададиди сисаисица 19 «2105 4183 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4183 чаадацдада сасисицис 19 «210» 4184 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4184 дааададиди сисаисица 19 «2105» 4185 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4185 чаадацдада сасисициси а 21 «2105» 4186 «2115 19 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4186 дааададиди сисаисица 19 60 «210» 4187
«2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4187 цаадацдада сасисициса а 21 «2105» 4188 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4188 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4189 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4189 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4190 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4190 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4191 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«4005» 4191 чаадацдада сасисициси Яд 23 «2105» 4192 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4192 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4193 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4193 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «210» 4194 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4194 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4195 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4195 бо аадаадацда дасасисици сид 23
«2105» 4196 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4196 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4197 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4197 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4198 «2115 21
Коо) «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4198 садааададі дисисайсии а 21 «2105» 4199 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4199 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 4200 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4200 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4201 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4201 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «210» 4202 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4202 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4203 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4203 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4204 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4204 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4205 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4205 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4206 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4206 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4207 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4207 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4208 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4208 дааададиди сисайсииси и 21
«2105» 4209 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4209 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4210 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4210 0) дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4211 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4211 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4212 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4212 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4213 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4213 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4214 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4214 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4215 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4215 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4216 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4216 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4217 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4217 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4218 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4218 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4219 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4219 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4220
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4220 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4221 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4221 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4222 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4222 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4223 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4223 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4224 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4224 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4225 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4225 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4226 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4226 дааададиди сисайсииси и 21 (510) «210» 4227
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4227 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4228 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4228 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4229 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4229 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4230 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4230 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4231 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4231 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4232 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4232 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4233 «2115» 23 «212» РНК -213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4233 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «210» 4234 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4234 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4235 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4235 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4236 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4236 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4237 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4237 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4238 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4238 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4239 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4239 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4240 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4240 бо дааададиди сисайсииси и 21
«210» 4241 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4241 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4242 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4242 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4243 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4243 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4244 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4244 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4245 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» бо «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4245 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4246 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4246 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4247 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4247 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4248 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4248 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4249 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4249 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4250 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4250 дааададиди сісайсииси и 21 «2105» 4251 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4251 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4252 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4252 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4253 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4253 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4254 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4254 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4255
Зо «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4255 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4256 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4256 дааададиди сисаїсциси и 21 60 «2105 4257
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4257 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4258 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4258 дааададиди сисайсииси и 21
Зо «2105» 4259 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4259 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4260 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4260 бо дааададиди сисайсшси и 21
«2105» 4261 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4261 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4262 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 4262 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4263 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4263 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4264 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4264 дааададиди сисайсиццси ї 21 «2105» 4265 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4265 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4266 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4266 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4267 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4267 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4268 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4268 дааададиди сисаїсциси и 21
«210» 4269 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4269 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4270 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4270 дааададиди сисаийсіиси и 21 «210» 4271 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4271 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4272 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4272 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4273 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4273 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4274 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4274 дааададиди сисаїсіиси и 21 «2105» 4275 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4275 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4276 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4276 дааададиди сисаїсіиси и 21 «210» 4277 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4277 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4278 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4278 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4279 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4279 аадаадаїда дасасисици сиа 23 «210» 4280 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4280 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4281 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4281 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4282 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4282 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4283 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4283 аадаадацда дасасисіши сиа 23 «210» 4284 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4284 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4285 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4285 аадаадайїда дасасісици са 23 «2105» 4286 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4286 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4287 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4287 аадаадаїа дасасисіци са 23 «210» 4288 «2115 21 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4288 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4289 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4289 аадаадаїда дасасисици сиа 23 «210» 4290
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4290 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4291 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4291 аадаадацда дасасісици са 23 (510) «2105» 4292
«2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4292 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4293 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4293 аадаадацда дасасисіши сиа 23
Зо «2105» 4294 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4294 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4295 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4295 бо аадаадацда дасасисици сид 23
«2105» 4296 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4296 дааададиди сісайсииси и 21 «2105» 4297 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 4297 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4298 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4298 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4299 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4299 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4300 60 «2115 21
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4300 дааададиди сисаїсициси и 21 «210» 4301 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4301 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «2105» 4302 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4302 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4303 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4303 аадаадацда дасасисици сид 23 (516)
«2105» 4304 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4304 дааададиди сисайсшцси и 21 «2105» 4305 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4305
Зо аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4306 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4306 дааададиди сисайсцисі и 21 «210» 4307 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4307 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4308 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4308 дааададиди сисайсциси а 21 «210» 4309 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4309 чадаадацда дасасисици сиа 23 «210» 4310
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4310 сааададиди сисайсииси и 21 «210» 4311 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4311 аадаадацда дасасисици дас 23 «2105» 4312 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4312 сиаадчадиди сисайсииси и 21 «2105» 4313 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4313 аадаадацда дасасисица дас 23 «210» 4314 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4314 сицададиди сисайсииси и 21 «2105» 4315 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4315 аадаадацда дасасисиаа дас 23 «2105» 4316 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4316 сицададиди сисайсииси и 21 (510) «2105» 4317
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4317 аадаадацда дасасисиаа диа 23 «2105» 4318 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4318 дицидадиди сисайсииси и 21 «210» 4319 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4319 аадаадацда дасасисааа сид 23 «2105» 4320 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4320 дацисадиди сисайсииси и 21 «210» 4321 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4321 аадаадацда дасасидаацй сиа 23 «210» 4322 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4322 даайсидиди сисайсиийси и 21 «2105» 4323 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4323 аадаадацда дасасадаци сиа 23
Зо «210» 4324 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4324 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4325 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4325 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4326 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4326 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4327 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4327 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4328 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4328 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4329 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4329 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4330 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4330 бо дааададиди сисайсииси и 21
«210» 4331 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4331 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4332 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4332 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4333 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4333 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4334 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4334 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4335 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» бо «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4335 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4336 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4336 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4337 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4337 аадаадаїда дасасисици сиа 23 «2105» 4338 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4338 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4339 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4339 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4340 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4340 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4341 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4341 аадаадацда дасасисици сид 23
Коо) «210» 4342 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4342 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4343 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4343 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4344 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4344 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4345 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4345 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4346 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4346 дааададиди сисайсиццси ї 21 «2105» 4347 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4347 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4348 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4348 дааададиди сисайсцисі и 21 «210» 4349 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4349 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4350 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4350 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4351 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4351 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4352 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4352 дааададиди сисайсшцси и 21 «2105» 4353 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4353 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4354 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4354 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4355 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4355 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4356 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4356 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 4357 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4357 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4358 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4358 дааададиди сисаїсциси и 21 «210» 4359 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4359 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4360 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4360 бо дааададиди сисайсииси и 21
«210» 4361 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4361 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4362 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4362 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4363 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4363 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4364 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4364 дааададиди сісайсииси и 21 «2105» 4365 60 «2115» 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4365 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4366 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4366 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4367 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4367 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4368 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4368 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4369 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4369 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4370 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4370 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4371 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4371 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4372 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4372 дааададиди сисайсшцси и 21 «2105» 4373 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4373 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4374 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4374 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4375 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4375 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4376 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4376 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 4377 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4377 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4378 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4378 дааададиди сисаїсциси и 21 «2105» 4379 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4379 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4380 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4380 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4381 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4381 аадаадаїда дасасисици сиа 23 «2105» 4382 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4382 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4383 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4383 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «2105» 4384 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4384 дааададиди сісайсииси и 21 «210» 4385 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4385 бо аадаадацда дасасисици сид 23
«210» 4386 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4386 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4387 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4387 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4388 «2115 21
Коо) «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4388 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4389 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4389 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4390 60 «2115 21
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4390 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4391 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4391 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4392 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4392 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4393 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4393 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4394 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4394 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4395 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4395 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4396 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4396 дааададиди сисайсииси и 21
Зо «210» 4397 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4397 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4398 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4398 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4399 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4399 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4400 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4400 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4401 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4401 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4402 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4402 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4403 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4403 аадаадацда дасасисици сид 23 (516)
«210» 4404 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4404 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4405 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4405 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4406 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4406 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4407 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4407 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4408 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4408 дааададиди сисайсииси и 21
«210» 4409 «2115» 23 «212» РНК -213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4409 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4410 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4410 0) дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4411 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4411 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4412 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4412 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4413 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4413 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4414 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4414 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4415 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4415 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4416 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4416 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4417 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4417 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4418 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4418 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4419 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4419 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4420
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4420 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4421 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4421 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4422 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4422 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4423 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4423 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4424 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4424 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4425 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4425 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4426 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4426 дааададиди сисайсииси и 21 (510) «210» 4427
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4427 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4428 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4428 дааададиді сисайсииси и 21
Зо «210» 4429 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4429 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4430 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4430 бо дааададиді сисайсииси и 21
«2105» 4431 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4431 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4432 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 4432 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4433 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4433 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4434 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4434 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4435 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4435 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4436 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4436 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4437 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4437 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4438 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4438 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4439 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4439 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4440 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4440 дааададиди сисаийсіиси и 21 «210» 4441 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4441 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4442 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4442 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4443 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4443 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4444 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4444 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4445 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4445 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4446 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4446 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4447 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4447 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4448 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4448 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4449 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4449 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4450 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4450 бо дааададиди сисайсииси и 21
«210» 4451 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4451 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4452 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4452 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4453 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4453 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4454 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4454 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4455 60 «2115» 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4455 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4456 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4456 дааададиди сисайсіиси и 21
Зо «2105» 4457 «2115» 23 «212» РНК -213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4457 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4458 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4458 дааададиди сисайсіиси и 21 (516)
«210» 4459 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4459 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4460 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4460 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4461 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4461 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4462 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4462 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4463 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4463 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4464 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4464 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4465 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4465
Зо аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4466 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4466 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4467 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4467 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4468 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4468 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4469 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4469 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4470 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4470 дааададиди сисаийсіиси и 21 «210» 4471 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4471 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4472 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4472 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4473 «2115» 23 «212» РНК -213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4473 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «210» 4474 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4474 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4475 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4475 бо аадаадацда дасасисици сид 23
«2105» 4476 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4476 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4477 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4477 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4478 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4478 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4479 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4479 аадаадацйда дасасісици сиа 23 «210» 4480 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4480 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4481 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4481 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4482 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4482 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4483 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4483 аадаадацда дасасісици са 23 «210» 4484 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4484 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4485 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4485 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4486 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4486 дааададиді сисаийсіиси и 21 «210» 4487 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4487 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4488 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4488 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4489 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4489 аадаадацда дасасісици сид 23 «210» 4490 60 «2115 21
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4490 дааададиді сисайсіиси и 21 «210» 4491 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4491 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4492 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4492 дааададиді сисаийсіиси и 21 «210» 4493 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4493 аадаадацда дасасісици са 23 «210» 4494 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4494 дааададиді сисаийсіиси и 21 «210» 4495
Зо «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4495 аадаадацда дасасісици са 23 «210» 4496 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4496 дааададиди сисайсииси и 21 (510) «210» 4497
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4497 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4498 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4498 дааададиді сисайсииси и 21
Зо «210» 4499 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4499 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4500 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4500 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4501 «2115» 23 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4501 аадаадацда дасасісици са 23 «2105 4502 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 4502 дааададиді сисайсииси и 21 «2105 4503 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4503 аадаадацда дасасісици са 23 «2105 4504 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4504 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4505 «2115 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4505 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4506 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4506 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4507 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4507 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4508 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4508 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4509 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4509 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4510
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4510 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4511 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4511 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 4512 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 4512 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4513 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4513 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4514 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4514 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 4515 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4515 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 4516 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4516 дааададиди сисайсииси и 21 60 «2105 4517
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4517 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4518 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4518 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4519 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4519 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4520 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4520 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4521 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4521 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4522 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4522 дааададиді сисайсииси и 21 «2105 4523 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4523 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4524 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4524 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4525 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4525 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4526 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4526 дааададиді сисайсииси и 21 «2105 4527 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4527 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4528 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4528 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4529 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4529 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4530 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4530 дааададиди сисаийсіиси и 21 «210» 4531 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4531 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 4532 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4532 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4533 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4533 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 4534 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4534 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4535 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4535 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4536 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4536 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4537 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4537 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4538 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4538 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4539 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4539 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4540
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4540 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4541 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4541 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4542 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4542 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4543 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4543 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4544 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4544 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4545 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4545 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4546 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4546 дааададиди сисайсииси и 21 60 «2105 4547
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4547 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4548 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4548 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4549 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4549 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4550 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4550 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4551 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4551 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 4552 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4552 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 4553 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4553 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «2105 4554 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4554 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4555 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4555 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 4556 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4556 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 4557 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4557 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4558 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4558 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4559 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4559 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4560 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4560 бо дааададиди сисайсииси и 21
«2105» 4561 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4561 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4562 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4562 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4563 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4563 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4564 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4564 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4565 60 «2115» 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4565 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4566 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4566 дааададиді сисайсииси и 21
Зо «210» 4567 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4567 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4568 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4568 дааададиді сисайсииси и 21 (516)
«2105» 4569 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4569 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4570 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4570 0) дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4571 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4571 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 4572 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «4005» 4572 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4573 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4573 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4574 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «4005» 4574 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105 4575 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4575 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4576 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«4005» 4576 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4577 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4577 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4578 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4578 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4579 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4579 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4580 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4580 дааададиди сисаийсіиси и 21 «210» 4581 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4581 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4582 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4582 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4583 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4583 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4584 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4584 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4585 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4585 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4586 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4586 дааададиди сисайсииси и 21
Зо «210» 4587 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4587 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4588 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4588 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4589 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4589 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4590 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4590 дааададиді сисайсииси и 21 «210» 4591 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4591 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4592 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4592 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4593 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4593 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4594 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4594 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4595
Зо «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4595 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4596 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4596 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4597 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4597 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4598 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4598 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4599 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4599 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4600 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4600 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4601 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4601 аадаадацда дасасисици сид 23 60 «2105» 4602
«2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4602 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4603 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4603 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «2105» 4604 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4604 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4605 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4605 бо аадаадацда дасасисици сид 23
«2105» 4606 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4606 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4607 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 4607 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4608 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4608 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4609 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4609 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4610 60 «2115 21
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4610 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4611 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4611 аадаадацда дасасисици сид 23
Коо) «2105 4612 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4612 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4613 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4613 аадаадацда дасасісици са 23 (516)
«2105» 4614 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4614 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4615 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4615 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4616 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4616 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4617 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4617 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4618 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4618 дааададиді сисайсииси и 21
Зо «210» 4619 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4619 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4620 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4620 дааададиди сисаийсіиси и 21 «2105» 4621 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4621 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4622 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4622 дааададиді сисаийсіиси и 21 «2105» 4623 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4623 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4624 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4624 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4625 «2115 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4625 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4626 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4626 дааададиді сисаийсіиси и 21 «2105» 4627 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4627 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4628 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4628 дааададиді сисаийсіиси и 21 «2105» 4629 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4629 аадаадацда дасасісици са 23 «210» 4630 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4630 дааададиді сисайсіиси и 21 «210» 4631 «2115» 23 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4631 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4632 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4632 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4633 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4633 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4634 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4634 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4635 60 «2115» 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4635 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4636 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4636 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4637 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4637 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4638 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4638 дааададиді сисайсииси и 21 (516)
«210» 4639 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4639 аадаадацда дасасісици сид 23 «210» 4640 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4640 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4641 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4641 аадаадацда дасасісици са 23 «2105» 4642 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4642 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4643 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4643 аадаадацда дасасісици са 23
Зо «210» 4644 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4644 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4645 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4645 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4646 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4646 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4647 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4647 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4648 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4648 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4649 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4649 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4650 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4650 бо дааададиди сисайсииси и 21
«2105» 4651 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4651 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4652 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4652 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4653 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4653 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4654 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4654 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4655 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» бо «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4655 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4656 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4656 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4657 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4657 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4658 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4658 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4659 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4659 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4660 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4660 дааададиди сисаийсіиси и 21 «210» 4661 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4661 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4662 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4662 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4663 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4663 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4664 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4664 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4665 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4665 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4666 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4666 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4667 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4667 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4668 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4668 дааададиди сисайсіиси и 21 «210» 4669 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4669 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4670 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4670 дааададиди сисаийсіиси и 21 «2105» 4671 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4671 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4672 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4672 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105» 4673 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4673 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4674 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4674 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4675 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4675 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4676 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4676 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4677 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4677 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4678 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4678 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4679 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4679 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4680 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4680 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4681 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4681 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4682 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4682 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4683 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4683 аадаадацда дасасисици сид 23 (516)
«2105» 4684 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4684 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4685 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4685 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4686 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4686 дааададиді сисаийсіиси и 21 «210» 4687 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4687 аадаадацда дасасисици сид 23 «-2105» 4688 «2115 21 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4688 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4689 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4689 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4690 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4690 дааададиді сисайсіиси и 21 «210» 4691 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4691 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4692 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4692 дааададиді сисаийсіиси и 21 «2105» 4693 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4693 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4694 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4694 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 4695 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4695 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4696 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4696 дааададиди сисайсииси и 21 «210» 4697 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4697 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4698 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4698 дааададиди сисайсииси и 21
Зо «210» 4699 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4699 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4700 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4700 бо дааададиді сисайсииси и 21
«2105» 4701 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4701 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4702 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 4702 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4703 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4703 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4704 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4704 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 4705 «2115» 23 «212» РНК -213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4705 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4706 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4706 садааадади дисисайсии а 21
Зо «210» 4707 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4707 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4708 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4708 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4709 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4709 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4710 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4710 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4711 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4711 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4712 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4712 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4713 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4713 чаадацдада сасисициси ди 23 (516)
«210» 4714 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4714 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4715 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4715 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4716 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4716 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4717 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4717 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4718 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4718 садааадади дисисайсии а 21
«210» 4719 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4719 чаадацдада сасисициси даи 23 «2105» 4720 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4720 0) садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4721 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4721 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4722 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4722 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4723 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4723 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4724 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4724 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4725 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4725 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4726 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4726 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4727 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «400» 4727 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4728 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4728 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4729 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4729 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4730
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4730 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4731 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4731 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4732 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4732 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4733 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4733 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4734 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4734 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4735 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4735 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4736 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4736 садааадади дисисайсии а 21 60 «2105 4737
«2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4737 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4738 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4738 садааадади дисисайсии а 21
Зо «2105» 4739 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4739 чаадацдада сасісишиси дди 23 «2105» 4740 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4740 бо садааадади дисисайсии а 21
«210» 4741 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4741 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4742 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4742 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4743 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4743 чаадацдада сасісишиси ди 23 «210» 4744 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4744 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4745 «2115 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4745
Зо чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4746 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4746 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4747 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4747 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4748 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4748 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 4749 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4749 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4750 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4750 бо садааадади дисисацсіи а 21
«210» 4751 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4751 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105 4752 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4752 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4753 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4753 чаадацдада сасісишиси ди 23 «210» 4754 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4754 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4755 «2115 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4755
Зо чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4756 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4756 садааадади дисисаїсии а 21 «2105 4757 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4757 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4758 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4758 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 4759 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4759 чаадацдада сасісишиси ди 23 «210» 4760 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4760 бо садааадади дисисаїсии а 21
«2105» 4761 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4761 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4762 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 4762 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4763 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4763 чаадаїдада сасісииси ди 23 «2105» 4764 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4764 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4765 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4765 чаадаїдада сасісииси ди 23 «2105» 4766 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4766 садааадади дисисайсии а 21 «2105 4767 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4767 чаадаїдада сасісииси ди 23 «2105» 4768 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4768 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4769 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4769 чаадацдада сасісшиси ди 23 «210» 4770 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4770 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4771 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4771 чаадацдада сасісишси ди 23 «2105» 4772 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4772 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4773 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4773 чаадаїдада сасісишси дди 23 «210» 4774 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4774 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4775 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4775 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4776 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4776 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4777 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4777 чаадацдада сасісишиси ди 23 «2105» 4778 «2115 21
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4778 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4779 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4779 чаадацдада сасісишиси ди 23 «210» 4780 60 «2115 21
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4780 дадааадади дисисаийсии а 21 «210» 4781 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4781 чаадацдада сасисициси сса 23 «2105» 4782 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4782 дидааадади дисисайсии а 21 «2105» 4783 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4783 чаадацдада сасисициса сса 23 «210» 4784 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4784 дисааадади дисисайсии а 21 «210» 4785 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4785 чаадацдада сасисицида сса 23 «210» 4786 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4786 дисааадади дисисайсии а 21
Зо «210» 4787 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4787 чаадацдада сасисицида сди 23 «210» 4788 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4788 сисиаадади дисисайсиц а 21 «210» 4789 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4789 чаадацдада сасисицада дди 23 «210» 4790 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4790 сисицчадади дисисайсици а 21 «210» 4791 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4791 чаадацдада сасисиаади дди 23 «2105» 4792 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4792 сидицшдади дисисайсии а 21 «210» 4793 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4793 чаадацдада сасисаааси дди 23 (516)
«210» 4794 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4794 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4795 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4795
Зо їІаадацдада сасисициси дди 23 «210» 4796 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4796 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4797 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4797 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4798 «2115 21 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4798 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4799 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4799 чаадацдада сасисициси ди 23 -210» 4800 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4800 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4801 «2115» 24 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4801 чаадаацдад асасисицис пдаи 24 «-2105» 4802 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4802 садааадади дисисайсии а 21 -2105» 4803 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4803 чаадаїдада сасисициси ди 23 «2105» 4804 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4804 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4805 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4805 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4806 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4806 садааадади дисисайсии а 21 60 «210» 4807
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4807 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105» 4808 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4808 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4809 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4809 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4810 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4810 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4811 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4811 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4812 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4812 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4813 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4813 чаадацдада сасисициси ди 23
Зо «210» 4814 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4814 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4815 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4815 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4816 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4816 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4817 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4817 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4818 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4818 садааадади дисисайсиї а 21 «210» 4819 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4819 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4820 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4820 садааадади дисисацсіи а 21 «2105» 4821 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4821 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4822 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4822 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4823 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4823 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4824 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4824 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 4825 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4825 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4826 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4826 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4827 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4827 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4828 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4828 садааадади дисисайсии а 21 (516)
«210» 4829 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4829 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4830 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4830 0) садааадади дисісайсии а 21 «210» 4831 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4831 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4832 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4832 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4833 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4833 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4834 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4834 садааадади дісисайсии а 21 «2105» 4835
Зо «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4835 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4836 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4836 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4837 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4837 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4838 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4838 садааададі дисисайсии а 21 «210» 4839 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4839 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4840 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4840 садааадади дисисацсіи а 21 «210» 4841 «2115» 23 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4841 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4842 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4842 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4843 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4843 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4844 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4844 садааадади дисисаїсии а 21 «210» 4845 «2115» 24 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4845 чаадаацдад асасисицис пдаи 24 «2105» 4846 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4846 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4847 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4847 чаадаїдада сасисициси ди 23 «210» 4848 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4848 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4849 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4849 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4850 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4850 садааадади дисісайсии а 21 «2105» 4851 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4851 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4852 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4852 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4853 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4853 чаадацдада сасисициси ди 23 (516)
«210» 4854 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4854 садааадади дісисайсии а 21 «2105» 4855 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4855
Зо чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4856 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4856 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4857 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4857 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4858 «2115 21 (510) «212» ДНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4858 садааададі дисисайсии а 21 «210» 4859 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4859 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4860
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4860 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4861 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4861 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105» 4862 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4862 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4863 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4863 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4864 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4864 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4865 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4865 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4866 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4866 садааадади дисисайсии а 21 60 «210» 4867
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4867 чаадацдада сасисициси дди 23 «210» 4868 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4868 садааадади дисисайсиц а 21 «210» 4869 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4869 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4870 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4870 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4871 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4871 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4872 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4872 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4873 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4873 чаадацдада сасисициси ди 23
Зо «210» 4874 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4874 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4875 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4875 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4876 «2115 21 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4876 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4877 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4877 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4878 «2115 21
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4878 садааадади дисисайсиц а 21 «210» 4879 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4879 чаадаїдада сасісишси дди 23 «210» 4880 60 «2115 21
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4880 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4881 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4881 чаадаїдада сасісишси дди 23
Зо 2105» 4882 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4882 садааадади дисисайсии а 21 «-2105» 4883 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4883 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4884 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4884 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4885 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4885 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4886 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4886 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4887 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4887 чаадацдада сасисициси ди 23 -210» 4888 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4888 садааадади дисисайсии а 21 (516)
«210» 4889 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4889 чаадаїдада сасісишси дди 23 «210» 4890 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4890 0) садааадади дисисайсии а 21 «210» 4891 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4891 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4892 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «400» 4892 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4893 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4893 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4894 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4894 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4895 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4895 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4896 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4896 садааадади дисисайсии а 21 60 «210» 4897
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4897 чаадацдада сасисициси ди 23 «-210» 4898 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4898 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4899 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4899 чаадацдада сасисициси ди 23 210» 4900 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4900 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4901 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4901 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4902 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4902 садааадади дисисайсии а 21 2105» 4903 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4903 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4904 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4904 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4905 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» бо «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4905 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4906 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4906 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4907 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4907 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105» 4908 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4908 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4909 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4909 чаадацдада сасисициси дди 23 «210» 4910 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4910 садааадади дисисайсиц а 21 «2105» 4911 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4911 чаадацдада сасисициси ди 23
Коо) «210» 4912 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 4912 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4913 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4913 чаадаїдада сасісишси дди 23 (516)
«210» 4914 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4914 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4915 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4915
Зо чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4916 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4916 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4917 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4917 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4918 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4918 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4919 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4919 чаадаїдада сасісишси дди 23 «210» 4920 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4920 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4921 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4921 чаадацдада сасисициси ди 23 (510) «210» 4922
«2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4922 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4923 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4923 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4924 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4924 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4925 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4925 чаадацдада сасисициси дди 23 «2105» 4926 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 4926 садааадади дисисайсиц а 21 «2105» 4927 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4927 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 4928 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4928 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4929 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4929 чаадаїдада сасісишси дди 23 «210» 4930 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4930 садааадади дисисаїсии а 21 «210» 4931 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4931 чаадацдада сасисициси дди 23 «2105» 4932 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4932 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 4933 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4933 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4934 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4934 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 4935 «2115 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4935 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4936 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4936 садааадади дисисаїсии а 21 «210» 4937 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4937 чаадаїдада сасісишси дди 23 «210» 4938 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4938 садааадади дисисаїсии а 21 «210» 4939 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4939 чаадаїдада сасісишси дди 23 «210» 4940 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4940 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 4941 «2115» 23 «212» ДНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4941 чаадаїдада сасісишси даи 23 «2105» 4942 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4942 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4943 «2115» 23
Коо) «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4943 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4944 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4944 садааадади дисисаїсии а 21 «210» 4945 60 «2115 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4945 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4946 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4946 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4947 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4947 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4948 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4948 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4949 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 4949 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4950 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4950 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4951 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4951 чаадацдада сасисициси даи 23
Зо «2105» 4952 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4952 садааададі дисисайсии а 21 «2105» 4953 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4953 чаадацдада сасисициси ди 23 (516)
«210» 4954 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4954 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4955 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4955
Зо чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 4956 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4956 садааададі дисисайсии а 21 «210» 4957 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4957 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 4958 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4958 садааададі дисисайсии а 21 «210» 4959 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4959 чаадацдада сасисшиси ди 23 «210» 4960 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4960 бо садааададі дисисайсии а 21
«210» 4961 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4961 чаадацдада сасисшиси ди 23 -2105» 4962 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4962 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 4963 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4963 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4964 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4964 садааададі дисисаїсии а 21 «2105» 4965 «2115» 23 «212» РНК -213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4965 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4966 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4966 садааадади дисисаїсии а 21 «210» 4967 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4967 чаадацдада сасисшиси ди 23 «-210» 4968 «2115 21 (510) «212» ДНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4968 садааададі дисисаїсии а 21 «210» 4969 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 4969 чаадацдада сасисшиси ди 23 «210» 4970 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4970 садааададі дисисаїсии а 21 «2105» 4971 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4971 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 4972 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4972 садааададі дисисаїсии а 21 «210» 4973 «2115» 23
Коо) «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4973 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 4974 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4974 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 4975 60 «2115 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4975 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 4976 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4976 садааададі дисисайсии а 21
Зо «210» 4977 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4977 аадаадацда дасасисици сид 23 «210» 4978 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4978 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4979 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4979 чаадацдада сасисшиси ди 23 210» 4980 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4980 0) садааададі дисисайсии а 21 «210» 4981 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4981 чаадацдада сасисшиси дди 23 2105» 4982 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4982 садааададі дисисайсии а 21 «2105» 4983 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4983 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 4984 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4984 садааададі дисисайсии а 21 «210» 4985 «2115 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4985 бо чаадацдада сасисшиси ди 23
«210» 4986 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4986 садааададі дисисайсии а 21 «210» 4987 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4987 чаадацдада сасисшиси ди 23 -210» 4988 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4988 садааададі дисисайсии а 21 «210» 4989 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 4989 чаадацдада сасисішси ди 23 «210» 4990 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4990 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4991 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4991 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4992 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4992 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4993 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4993 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 4994 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4994 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4995 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4995 чаадаїдада сасісишси дди 23 «210» 4996 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4996 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4997 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «400» 4997 чаадацдада сасисициси ди 23 «210» 4998 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 4998 садааадади дисисайсии а 21 «210» 4999 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 4999 чаадаїдада сасісишси дди 23 2105» 5000 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5000 садааадади дисисайсии а 21 2105» 5001 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5001 чаадацдада сасисициси ди 23 бо -2105 5002
«2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5002 садааадади дисисайсии а 21 2105 5003 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5003 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105 5004 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5004 садааадади дисисайсии а 21 2105 5005 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5005 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5006 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«4005» 5006 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5007 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5007 чаадацдада сасисициси ди 23 2105 5008 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5008 садааадади дисисайсии а 21
Зо 2105» 5009 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5009 чаадацдада сасисициси даи 23 -2105 5010 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5010 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5011 «2115» 23 «212» РНК 60 213» Штучна послідовність
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5011 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105 5012 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5012 садааадади дисисайсии а 21 -2105 5013 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5013 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5014 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5014 садааадади дисисайсии а 21 «-2105 5015 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» бо «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5015 чаадаїдада сасісишси дди 23 «-2105 5016 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5016 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5017 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5017 чаадаїдада сасісишси дди 23 -2105 5018 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5018 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5019 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 5019 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5020 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5020 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5021 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5021 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5022 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5022 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5023 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5023 чаадацдада сасисициси ди 23 (516)
«2105» 5024 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 5024 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5025 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5025 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5026 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5026 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5027 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5027 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5028 «2115 21 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5028 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5029 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5029 чаадаїдада сасісишси дди 23 2105» 5030
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5030 садааадади дисисайсии а 21 «210» 5031 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5031 чаадаїдада сасісишси дди 23 бо -2105 5032
«2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5032 садааадади дисисайсии а 21 2105 5033 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5033 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5034 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5034 садааадади дисисайсии а 21 2105 5035 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5035 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5036 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«4005» 5036 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5037 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5037 чаадацдада сасисициси ди 23 2105 5038 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5038 садааадади дисисайсии а 21
Зо «2105» 5039 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5039 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 5040 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5040 бо садааадади дисисайсии а 21
«2105» 5041 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5041 чаадаїдада сасісишси даи 23 «2105 5042 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 5042 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5043 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5043 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5044 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5044 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5045 60 «2115» 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5045 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5046 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5046 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5047 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5047 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5048 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5048 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5049 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 5049 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 5050 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5050 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5051 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5051 чаадаїдада сасісишси дди 23 «-2105 5052 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" -4005 5052 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5053 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5053 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5054 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5054 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5055 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5055 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105» 5056 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5056 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5057 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5057 чаадацдада сасисициси даи 23 2105» 5058 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5058 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5059 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 5059 чаадацдада сасисициси ди 23 2105» 5060 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5060 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5061 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5061 чаадацдада сасисициси ди 23 бо -2105 5062
«2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5062 садааадади дисисайсии а 21 2105» 5063 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5063 чаадаїдада сасісишси дди 23
Зо «2105 5064 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5064 садааадади дисисайсии а 21 2105» 5065 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5065 бо чаадаїдада сасісишси дди 23
«2105» 5066 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5066 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 5067 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 5067 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105» 5068 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5068 садааадади дисисаїсии а 21 2105» 5069 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 5069 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5070 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5070 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 5071 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5071 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105 5072 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5072 садааадади дисисаїсии а 21 «2105 5073 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5073 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5074 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5074 садааадади дисисаїсии а 21 «2105 5075
Зо «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5075 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5076 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«4005» 5076 садааадади дисисаїсии а 21 «2105 5077 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5077 чаадаїдада сасісишси дди 23 -2105 5078 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5078 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5079 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5079 чаадацдада сасисициси ди 23 2105» 5080 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5080 садааадади дисисаїсии а 21 «210» 5081 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5081 чаадацдада сасисициси дди 23 -2105 5082 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 5082 садааадади дисисайсици а 21 2105» 5083 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5083 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5084 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5084 садааадади дисисайсии а 21 2105» 5085 60 «2115» 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5085 чаадацдада сасисициси ди 23 2105» 5086 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5086 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5087 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5087 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105» 5088 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5088 садааададі дисисайсии а 21 2105» 5089 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність (516)
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 5089 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5090 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5090 садааадади дисисайсии а 21 «210» 5091 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5091 чаадацдада сасисшиси ди 23 -2105 5092 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5092 садааададі дисисайсии а 21 2105» 5093 «2115» 23 (510) «212» ДНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5093 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 5094 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «400» 5094 садааададі дисисайсии а 21 2105» 5095 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5095 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 5096 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5096 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5097 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5097 чаадацдада сасисшиси ди 23 2105» 5098 «2115 21
Коо) «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5098 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 5099 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5099 аадаадацда дасасисици сид 23 -2105 5100 60 «2115 21
«212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5100 садааададі дисисаїсии а 21 2105 5101 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5101 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо -2105 5102 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5102 садааадади дисисаїсии а 21 -2105 5103 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5103 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 5104 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5104 садааададі дисисаїсии а 21 «-2105 5105 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5105 чаадацдада сасисшиси ди 23 «-2105 5106 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5106 садааададі дисисаїсии а 21 60 «2105» 5107
«2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5107 чаадацдада сасисшиси ди 23 -2105 5108 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело
Зо «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5108 садааададі дисисаїсии а 21 «2105 5109 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5109 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 5110 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5110 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5111 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5111 аадаадацда дасасисици сид 23 «-2105 5112 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5112 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5113 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5113 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5114 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«4005» 5114 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5115 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5115 чаадацдада сасисішиси дди 23 «2105 5116 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5116 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5117 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5117 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 5118 «2115 21 (510) «212» ДНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5118 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5119 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 5119 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 5120 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5120 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5121 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5121 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 5122 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5122 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5123 «2115» 23
Коо) «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5123 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 5124 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«4005» 5124 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5125 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5125 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 5126 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5126 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5127 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5127 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5128 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5128 садааадади дисисайсии а 21 (516)
«2105 5129 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 5129 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5130 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5130 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5131 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5131 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5132 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5132 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5133 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5133 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5134 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5134 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5135 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5135
Зо чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5136 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5136 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5137 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (510) «4005» 5137 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5138 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5138 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5139 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5139 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5140
Зо «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5140 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5141 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5141 чаадаїдада сасісишси дди 23 (510) «2105 5142
«2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5142 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5143 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5143 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5144 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5144 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5145 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5145 бо чаадацдада сасисшиси ди 23
«2105 5146 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5146 садааададі дисисайсии а 21 «210» 5147 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005» 5147 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5148 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5148 садааададі дисисайсии а 21 «2105» 5149 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«4005» 5149 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5150 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5150 садааадади дисисаїсии а 21 «2105 5151 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5151 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5152 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5152 садааадади дисисаїсии а 21 «2105 5153 «2115» 23 (510) «212» ДНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5153 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5154 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5154 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5155
Зо «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5155 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5156 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«4005 5156 садааадади дисисаїсии а 21 «2105 5157 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5157 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5158 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5158 садааадади дисисайсии а 21
Зо «2105 5159 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5159 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5160 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5160 бо садааадади дисисайсии а 21
«2105 5161 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5161 чаадацдада сасисшиси ди 23 -2105 5162 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005 5162 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5163 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5163 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5164 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5164 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 5165 60 «2115» 23
«212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5165 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5166 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5166 дааададиди сисайсіиси и 21
Зо «2105» 5167 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5167 аадаадацда дасасисици сид 23 «-2105 5168 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5168 дааададиді сисайсииси и 21 (516)
«2105 5169 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 5169 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5170 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5170 0) дааададиди сисаийсіиси и 21 «2105» 5171 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5171 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5172 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5172 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 5173 «2115» 23 (510) «212» РНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5173 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 5174 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5174 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5175 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5175 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5176 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5176 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5177 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (510) «4005» 5177 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5178 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5178 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5179 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5179 чаадацдада сасисициси ди 23 -2105» 5180
Зо «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5180 дааададиди сисаийсіиси и 21 «2105» 5181 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5181 аадаадацда дасасисици сид 23 60 «-2105 5182
«2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5182 дааададиди сисайсіиси и 21 «-2105 5183 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5183 аадаадацда дасасисици сид 23
Зо «2105 5184 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5184 дааададиди сисайсіиси и 21 «2105 5185 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5185 бо аадаадацда дасасисици сид 23
«2105 5186 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5186 дааададиді сисаисииси и 21 «2105 5187 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «400» 5187 аадаадацда дасасисици сид 23 -2105 5188 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5188 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 5189 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«400» 5189 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 5190 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5190 дааададиді сисайсииси и 21 «2105» 5191 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5191 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5192 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5192 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 5193 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5193 аадаадацда дасасисици сид 23 (516)
«2105 5194 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«4005» 5194 дааададиди сисайсииси и 21 «2105» 5195 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5195 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5196 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5196 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 5197 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5197 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5198 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5198 дааададиді сисаийсіиси и 21 «2105» 5199 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5199 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 5200 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220»
Зо «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5200 дааададиді сисайсіиси и 21 «2105» 5201 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5201 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5202 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність 60 «220»
«221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5202 дааададиді сисаийсіиси и 21 «2105 5203 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5203 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5204 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5204 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 5205 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5205 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 5206 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний 60 олігонуклеотид"
«400» 5206 дааададиди сисайсииси и 21 «2105 5207 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5207 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5208 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5208 дааададиди сисайсииси и 21
Зо «2105» 5209 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5209 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 5210 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5210 бо дааададиді сисайсииси и 21
«2105 5211 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5211 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5212 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид"
Коо) «4005 5212 дааададиді сисайсииси и 21 «2105 5213 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5213 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105» 5214 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" (516)
«4005» 5214 дааададиді сисайсииси и 21 «2105 5215 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5215 аадаадацда дасасисици сид 23 «2105 5216 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005 5216 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5217 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5217 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5218 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело бо «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5218 садааададі дисисайсии а 21 «2105» 5219 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5219 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 5220
Зо «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5220 садааададі дисисайсии а 21 «2105» 5221 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5221 чаадацдада сасисициси дди 23 (510) «2105 5222
«2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5222 садааададі дисисайсии а 21 «2105 5223 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5223 чаадацдада сасисициси ди 23
Зо «2105» 5224 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5224 садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 5225 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» 60 «221» джерело
«223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5225 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5226 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5226 садааадади дисисаїсии а 21 «2105 5227 «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5227 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105 5228 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5228 садааадади дисисаїсии а 21 (516)
«2105» 5229 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
«220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид"
«400» 5229 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5230 «2115 21 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка- "Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5230 0) садааадади дисисаїсии а 21 «2105» 5231 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5231 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105 5232 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5232 садааадади дисисайсии а 21 «2105 5233 «2115» 23 (510) «212» ДНК
213» Штучна послідовність «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5233 чаадаїдада сасісишси дди 23 «2105 5234 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5234 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5235
Зо «2115» 23 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис комбінованої молекули ДНК/РНК: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5235 чаадацдада сасисшиси ди 23 «2105» 5236 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5236 садааадади дисисайсии а 21 60 «2105» 5237
«2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «4005» 5237 чаадацдада сасисициси ди 23 «2105» 5238 «2115 21 «212» РНК 213» Штучна послідовність «220» «221» джерело «223» /примітка-"Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5238 садааадади дисисайсии а 21 «2105» 5239 «2115» 23 «212» РНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «221» джерело «223» /примітка- Опис штучної послідовності: синтетичний олігонуклеотид" «400» 5239 чаадацдада сасисициси дди 23

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Двониткова рибонуклеїнова кислота (а5ЕМА) для інгібування експресії АГ А5БІ1, де зазначена аб5КМА містить смислову нитку й антисмислову нитку, при цьому антисмислова нитка містить ділянку комплементарності до РНК-транскрипту АГАБІ (наприклад, 5ЕО ІЮО МО), антисмислова нитка якого містить и5АТБАМКТаитдАтдАтсАТСІ СОТ тсОгдзЗодзи (ЗЕО ІЮ МО:4161), де с, а, 9, и - 2-ОМе рибонуклеозиди; АЇ, СТ, СОЇ, Є - 2'Є рибонуклеозиди; 5 - фосфотіоат, або послідовність, яка відрізняється не більше ніж 1, 2 або З нуклеотидами.
2. О5КМА за п. 1, що додатково містить смислову нитку, яка містить сзаздааастастистистиСтаисица! 96 (ЗЕО ІЮ МО:4160) або послідовність, яка відрізняється не більше ніж 1, 2 або З нуклеотидами.
3. О5ЕМА за п. 1 або 2, де зазначена д5КМА має одне або більше з наступного: (а) містить дуплексну ділянку, яка становить 17-23 пари нуклеотидів в довжину; (б) щонайменше одна нитка містить 3'-виступаючий кінець щонайменше з 2 нуклеотидів; або (с) кожна нитка становить не більше 26 пар нуклеотидів в довжину.
4. О5КМА за п. 3, де дуплексна ділянка становить 21-23 пари нуклеотидів або 21 пару нуклеотидів в довжину.
5. О5ЕМА за будь-яким з пп. 1-4, яка додатково містить ліганд.
6. О5ЕМА за п. 5, де ліганд має одне або більше з наступного:
(а) кон'югований з 3'-кінцем смислової нитки а5ЕКМА; (Б) містить вуглевод, причому ліганд необов'язково являє собою саїЇМАс ліганд, причому ліганд необов'язково являє собою: но нем анна о АснНМ є) ів о Н Н сет А ло АснНМ є) о о но ОН ка но нама кн МВ: о АснМ о , с) приєднаний за допомогою двовалентного або тривалентного розгалуженого лінкера, причому ліганд і лінкер необов'язково показані у формулі ХХІМ: но Ко М и о м мае і но, т но ИН о Ко «Ко М. «Дуо АснМ ту І о о но ИН оо ех є но РК ме; Й (9) або (4) націлює аО5КМА на гепатоцити.
7. О5АМА за будь-яким з пп. 1-6, де антисмислова нитка містить або складається з изАТзАТСТташлдатдАтсАт тт тсОгдздзи (ЗЕО ІЮ МО:4161), і/або смислова нитка містить або складається з сзаздааастастистисСтиСтайсица! 96 (5ЕО ІЮ МО:4160).
8. О5КМА за будь-яким з пп. 1-7, де 5ЕМА має одне, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять або все з наступного: (|) синтезована хімічним шляхом; (і) всі нуклеотиди в а5КМА модифіковані; (ії) всі нуклеотиди пов'язані 3'-5'-фосфодіефірними зв'язками; (ім) смислова нитка містить або складається з 21 нуклеотиду; (М) антисмислова нитка містить або складається з 23 нуклеотидів; (мі) має тупий кінець на 3'-кінці смислової нитки; (мії) має 3'-виступаючий кінець; (мії) приєднана ковалентними зв'язками до ліганду, який містить три фрагменти М- ацетилгалактозаміну (саїМАс); (їх) 3'-кінець смислової нитки кон'югований з фрагментом СаїМАс з трьома розгалуженнями; (х) має смислову нитку, яка містить один або декілька фосфотісатних зв'язків; (хі) 21 нуклеотид смислової нитки гібридизують з комплементарним 21 нуклеотидом антисмислової нитки; (хі) утворює 21 пару нуклеотидних основ і виступаючий кінець з двох основ на 3'-кінці антисмислової нитки; або (хії) містить або складається зі смислової нитки, що має сзхазхдааастастистиСтиСтайсица! 96 (ЗЕБЕО ІЮ МО:4160), і антисмислової нитки, що має изАїзАтТашдаАтАїтсАтсІ сіли сі лдзЗдзи (ЗЕО ІЮ МО:4161).
9. О5ЕМА за п. 1, де аОБКМА знаходиться у формі кон'югату, що має структуру:
Снинслона «вового аповоовов ее й бе й йлх ба КЕ бе ОК КАН Ж БУ» Я Біне Я бе є бою Мах Ме Як Антисмислова Щек дев ЩЕ свій феї св щі де в се м їв Ко де ан Е: го це нитка звовоовоововпоогоовоговово або його фармацевтично прийнятної солі, о де А, СІ, СОЇ, Ш7 - 2'Є рибонуклеозиди; Ат, Ст, От, От - 2-ОМе рибонуклеозиди; ж ЕВ фосфотіоат; 9 фосфодіефір, і де онОон Й Бк о ШК Ще нн Н Сь-т -- ня Х Я моде тай її М. ще «М й АЄНМ о х но ОЗ Н А. вв о нон о уо- н дрон ях ця ин М. м вод М Жде отит АсСНМ те о осн о онон. я нн - ї но Сто. кит МТМО АЕНМ ан Н
10. Клітина, яка містить а5КМА за будь-яким з пп. 1-9.
11. Фармацевтична композиція, яка містить д5КМА за будь-яким з пп. 1-9, причому композиція необов'язково містить воду для ін'єкцій, причому композиція необов'язково є придатною для підшкірного введення, і причому композиція необов'язково містить приблизно 200 мг/мл 45ЕМА і або має рН 6,0-7,5 або приблизно 7,0.
12. О5КМА за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтична композиція за п. 11 для застосування в способі інгібування експресії АГ А5І1 в клітині, причому спосіб включає: (а) введення в клітину д5КМА за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтичної композиції за п. 11, і (5) підтримання клітини, отриманої на стадії (а), протягом часу, достатнього для забезпечення руйнування таАМА-транскрипту гена АГАФІ, з інгібуванням тим самим експресії гена АГА5І1 в клітині, причому експресія АГАБІ необов'язково інгібується в клітині щонайменше на 20 95 або щонайменше на 30 95, причому експресія АГАБІ1 необов'язково інгібується в клітині щонайменше на 80 95 при 10 нМ азКМА, відповідно до вимірювань за допомогою способу на основі розгалуженої ДНК (БОМА), через 24 години після трансфекції, при цьому клітина необов'язково являє собою клітину НерзВ.
13. О5КМА за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтична композиція за п. 11 для застосування в способі зниження рівня порфірину або попередника порфірину (наприклад, АГА або РВС) в клітині (наприклад, гепатоциті), що включає приведення клітини в контакт з Д5КМА за будь-яким з пп. 1-9, фармацевтичної композиції за п. 11, в кількості, ефективній для зниження рівня порфірину або попередника порфірину в клітині.
14. О5КМА за будь-яким з пп. 1-9 або фармацевтична композиція за п. 11 для застосування при лікуванні порфірії у пацієнта, причому порфірія необов'язково являє собою печінкову порфірію або гостру переміжну порфірію (АІР), причому порфірія необов'язково являє собою гостру печінкову порфірію.
15. ОБАМА за п. 7 для застосування в лікуванні гострої печінкової порфірії.
16. ОБКМА або фармацевтична композиція для застосування за п. 14 або 15, де застосування має одне або більше з наступного:
(а) пацієнт піддається ризику розвитку або діагностований як такий, що має порфірію; (Б) порфірія являє собою гостру переміжну порфірію (АІР) або порфірію, зумовлену недостатністю АГА-дегідратази; (с) () а5еМА або композицію вводять після гострого нападу порфірії, (ії) а5еЕМА або композицію вводять під час гострого нападу порфірії, або (ії) а5КМА або композицію вводять профілактично для попередження гострого нападу порфірії; (а) а5АМА вводять в дозі 0,05-50 мг/кг маси тіла пацієнта, наприклад в дозі 0,01-5 мг/кг маси тіла пацієнта, причому д5КМА необов'язково вводять в дозі 5 мг/кг або менше, наприклад в дозі 2,5 мг/кг або в дозі 1-2,5 мг/кг, наприклад, підшкірно; (е) спосіб (Її знижує рівень порфірину або попередника порфірину (наприклад, 0б- амінолевулінової кислоти (АГА) або порфобіліногену (РВС)) у пацієнта, причому необов'язково рівень знижують щонайменше на 30 95, причому рівень необов'язково знижують щонайменше на 40 95, і/або (ії) інгібує експресію АГАбБІ у пацієнта; (Її зазначений спосіб (ї) полегшує симптом, асоційований з порушенням, пов'язаним з АГА5БІ1 (наприклад, порфірією), (ії) знижує частоту гострих нападів симптомів, асоційованих з порфірією, у пацієнта, і/або (ії) знижує ймовірність виникнення гострих нападів симптомів, асоційованих з порфірією, у пацієнта у випадку, коли суб'єкт підданий впливу провокуючого фактора, наприклад передменструальної фази; (д) азЕМА або композицію, що містить а5КМА, вводять згідно зі схемою дозування, наприклад щотижня, один раз на два тижні або щомісяця, при цьому а5КМА необов'язково вводять щомісяця в дозі 25 мг/кг маси тіла пацієнта; (п) азЕМА вводять до гострого нападу порфірії, наприклад під час продрому; () пацієнт має підвищений рівень (наприклад, рівень в плазмі або сечі) АГА і/або РВС, і при цьому необов'язково пацієнт відчуває хронічний біль; (Ї) спосіб знижує підвищений рівень АГА і/або РВО; (К) спосіб знижує або попереджає біль, нейропатію і/або пошкодження нервів; () спосіб попереджає гострі напади порфірії; або (т) а5ЕМА або композицію, що містить 5КМА, вводять систематично.
Міхохонарії Цитоплазма сро сн й ФО СУКЦИНІЛСОА СН, ! | пт. сою сн, ос оАБАСИНТАЗА 500 АСАД ДРАТАЗА св, сн СсоАЗ о не з зи дттултут в стр МоесеАзНІ со, 05100 ню 0 Мн н-с-мн, : о» н боо й с-м ПОРФОБІІНОГЕН лено Н 0 нМВ'СННТАЗА Ж Мн, « З : «РЕО-ДЕЗА УІНАЗАХ м сн, АМІНОЛЕВУ НОВА : я ве Ае в. у Я КОЛА ! Ас ; ре МОЙ 0 РЕПРЕСІЯ ЗА ТИЛОМ І ЯН у. ря ЗВОРОТНОГО ЗВ'ЯЗКУ. Оз дн М М : М сни АД, "ден, "КМ МЮУ де Ру Ре ! Ас гу ГЕМ : ПІДРОКСИМЕТИЛЬІЛАН зн | пжчетнтр чай ФЕРОХЕЛАТАЗА УРОСИНТАЗА м й І М св, і Ре Ак ст | ку ре сн. І -ХД і М М М М 1 ук ДА ноз пн ! у ! у нн й й : и І, ик ді су Дичсн А дух ре рі і Ре Ру ПРОТОПОРФІРИНІХ ! УРОПОРФІРИНОГЕН ШІ и - сту ' г тегу АрКИ Ех зн ПРОТООКСИДАЗА : УРОДЕКАРБОКСИЛАЗА | асо, І і і мо сн ре ЄВ, сн Те ! сн с хе; КОПРООКСИДАЗА змови (ОННоу пятуттутт (НН / ВАНН нн У - зо, - педа ШЕ . з : снаМ мМ ; шву Ден з Ре СН, Рг ! ВроРе пресу копа вія 15 ПРОТОПОРФІРИНОГ КНИХ КОПРОПОРФІРИНОГЕН ІЙ
Фіг.
хрермент, Каталізонана Яв'язана потфірія Тни порфітії Хиповній тен | Тноові сихнетоми нозжевня на і реякщія успаднуваняи хромосомі 8 Гліцивнсукциви коса амінолевулінни (АТ Азснитвзха 1 і бамінсневулінова Зраї кислота ЛА) ІОН й й ГзінетсукюцинікКогз ХХ зчеилена ТЕеЕритроцеєвична Х-зчеплена зміналевунях сидеробнастична ТАТА) синтала 2 і анемія (ХА Хощенлева ! (АГА) 5амінолевулінова: протопорфірія кислота (АГА) (КР (еритраїд- спепифічна Хрії2і бе бамінолевулінова. Порфірія, Печінкова Ажтосомно» Боть у животі, вмінолепулінатєдед і кислота (АКА обумовлеза. ! ренесизня нейропатія ратаза недостатністю АГА ГАГА і (АБІР або порійрія Досдса) ! порфосіліногом РВС-дезиміниза Перфобілівоген. Гостра переміжаа рпехаикова Ахтосомно- | Перібдвчний ПШЬ (РВОВ) (ВО) порфірія САЦЕ) домінантна у ЖИВОТ, йбо периферійна хідроксиметостюілан || нейропатія, сина психоневропогічні (НМ) Гідроксиметиноілах порушення, ІНМВ) "тахкврлія 1923 фіг. 2А
Уропопуарнноген ої Гідрокенмеувалан Вроджена Еритра. Ахтасамца- Важка фоточутливістьяЗ ШЕ синтез еритрапоетичня поетична ропесняна ернтною, напрЕкинля і порфірін (СЕР оіауткорення пухирів, (НОВ темОолуг чаю нремія, Уропорфірнеовгез Ті спленомегалія ! де ОКО Урохорфірнисотенд | Уропорареногон ПЕ Тизня шрна Течінкова Актосомнос Фогочуттиви з скареюоксиниза ОХ порфірін (СТІ довміхантна бедьсанками та КО) йо бузлами Е і спорадична | і 1434 | і Копроперфріногев ПІ І Н Копропорфірнноге ї Копропорфірнноген Спадкова Печінкова Дутюомна- | Фоточуттнтсть, я Щі оксвля І РКО)Ї копи ріня даміннвитна ої неврологічні симиоми, СТРОХІ Заг ІНСР) і коліки Ї ! Протопорінрниоен о Н сх І Протопорфіринюте | Протопорінонногов Вирієсвуна Змія дутосомнях | Феютічустсть, ножсилаза(БРОХІ ІХІРКОТОЇ порфичяУгу дозинантна неврологічні симптоми, жтримка развніку ощія і і | ! Протопорінана ЇХ Н ферохелатача Прохоцерфірмн ЇХ Еритрювостична грихро- Аункцимно- о) Фоточурвість з протопорінрія песзична рецесивна пошкодення ми пери, 189214 і ІРР камені у жовчному ! і і пухирі. помірне (Бех порушення функції шняшяшяяшяшчш ати Й п ИшШИ нечнки й
Фіг. 28 і вбебасасва зузсобстузе загсзсзоасо бдаоусеове сесузасазу зусаасдявов і дес оцкхко Зосистсоа зкідацеосо сусскостіє зесассцост ссзовекесе 121 псадовсвзакь збзссрацк сЕбсссаєсоу содозасесоа зссасдузоу засосбвоюе 183 Ксвзоувеке доачасоссос содаоссеевх «сосок зоадазасота соцасесаца 2чїі1 завачссауд всссстазаа ост сосва себозасода задово севссосасе 303 ваузактстЕ ссзсзвоадвос слпусасавсв собузвсата пеззабчи вооедосасга аб5і сссаскскетез схессоуазчксс сссапочЗесе сесодсачава здсвацезаах сСЕссактосЕ 455 ствакчеоссаз зазссуссоса зузссзсузуз азсбосузсс задссаасст сесозЗсаце 48ї зісбасвкоасв деазусасвох асоласадає сззадзавос сссоесооосз Ччедадагзаца 545 савзассоаєсь азауссазая ссозасадає остзасода вБсоскосвоаа дьссазаєох в0ї сасзсваске сезбекозас зосссосхчсс сзоссасазас сафррюастЯя сзадсазваєя вві осскссоссвО дсаоусасзаа бдаассачуво зЗФозосадо Зсосвовуса дазбсевуксе 725 сзвассусвз ззашасочваєс зазваззива взссоїчЧчадза ваззасцова сезайаосто 781 ачсзчдссос забзкчосов збосчвазвс сУзкзчааа савксссезУ заптосесав Зі чаасосссва ззсвесасчс зазадсгаза ассззазача част сасс кс свзача їі савсскоасса зваєссовоє ссзссговсв зсвеуаксов бЕссбкузай зазайнаскув 51 сзацаззаацч ззкдасовса ссіавосзачь К5Екозазс: зкозаєсувс пдзусасвсаь ї05ї оскссссакЗ дсаузкоаее асксадцасос ссісзосазсс заззацевац зсозасоу 1981 Фбосеуцавк засбассіоз зчазсозабодч ссеасссасоз чізбогосЗ сазьсазбоза 1145 сассскдаваз сзасасочсв соезчдодсвза соЧкассвзуа закаїскска здайзкацкза 1221 астоссзсубса дасттеазаче азтзвостозо ззасстсса доздазавакоа соооасвевЕ 1265 чЕсксзсусо Зссссуд сезасвасіс зассстістіс зсооссррКка зцдасзавсвое 335У «удссокова зкхжвасссов абсо ссаєоассксо есовегсгаза ззасссзвзаа ї585 седесазуєц псазвачезсв тосктопосста сазсзасго вдпсаєтіоз здаздасваст 1443 свзазавссі засосссвсву соссовадас сабзасавів зазастчсос звгссадвоацча і55 пзасусечєса гоасосасіде зааадекУо бсзвкосодос сабсчаціїся здасдсзаєсяю її сексоусодаї чдеоявсвасі садів старочоЗась сузодсоодвоа ззастозада ї5аЮ ссптоцвда зсзізосза зззвсшоасвІ саскестода асассвсацчоз зачеосеоу 1583 ссокУуєкоца зазсасассд сеззсаєдва сосЕсвуак здасасвцсвс оаБоскаюцче і74ї сассухсісс зо ксвоса себсбовусс зессасзссо сбззсіоова сосєзавцс їх счуєуседаво стуваовасу седазззвся забустссас суєсаасасс засосаводе 388У савасьсако заасазвкоєс ізвізазбасє содесссоЇь че сорась зосоозусевй ї83М саксахтосех чдоосцоЗс сеззасассас гдаазазсаста дався агсвасівах їіз33ї звасавасв засзкссася бдсазасааї савеїавссосо звсЗзчевоесос зачовоазха 293) Фексссасзоч зсбасссссв ссссксасса сасассссяв асоаїЗазвої асесосккда 2101 завкотоска фссзсабоуз заосазватазоа зсмюшавева вааоесесаве осбеовасеса 2181 чсасзасссе сзсзпозсос свососакь сзвззсоасо зосаввацчаа ззавабоста ті сБІсЕсазцс боозапеваої саЗезссвцо бсозЗаосвоз зсасавсокс забеавевод
Фіг. ЗА 8281 сттаасосса ззссавбабєс асасссауаи заськсаза зееУєсикта сасабуаасе 7341 аззїбасасї зазстссзає стзузосзаза васабаціес сзаззасзва СССЕСпсСЕка. 2301 засос с ХО Ох
Фіг. 38 і сасаауазач свачєсчесссаа зчусасасаса свасосесвс ссососбуєа састлаофео 53 ссудсдассу сдосставаоу сбусвоосод всеводасва сзядсевЕсс зтсоадаске 2 Сесзаєтеде Зедеседес ссЕєсогсЯас сусестестуєа чкосісвоса спабтакуєє 181 сзабвескссс состосоззо асасчаєсає зЗзззуздавесс бкстссауз часссодавс 243 сссзссодас соссссоссео чесссаЧчоЗзу зсуєзоазчас сзучасазгаай бсзадаксос 391 савцацеств бостчосточ зеузчасоачі: зостсосков ббзессзовав кове осаса 361 ззауссвзаса састтсссоа асабозааву сабо ксоє боасвасесає ксзбабсоса 421 зассссссза усосібокас адавацсада сзаайстсса бБбасксбало сесзазасса З81 соссвзачаку асуузачесв додесазосс зусесстоуу дФсебкцтоса седсаусацче 54 асастассва сгозесваазб йавссосісс зсовзаво зазадасьгаа стдосзвоаусє 501 саазубссаа сзоаасесеву асззабесса усачазбоса дакчосасає адстксецее ві содасвсссос гкосскосса сзадесвуза сассасаває авабоассств Бесбвусацє 723 асазвідаає спдазацаса Чсазсоасоку седсевавоасо ачгсоссоаає сесазоувуда 781 кабусазааа зкозаєоссу соводлавца зЗ3ї5осстзаа ассссазсау чсссоває а дчєсачбуса заззссозку чазадчассс саобачассз сбдвачаасє босзодасає 301 сахусаававац сазацасосну завуаасЯєс сабо: бавдасадев суссяивзаке З81 скаБсбесасе скгсзосасз ассаскуоссс созазааааз зстдасоувоз авазадваєтуа 1091 ссаєсасссах сдазієсста звайссуєдаа содосрацся сасяксесос бссакудсада 1081 кзассаціса засьссосісе ісасозазва зсзазкаїса зксобуавоса зівакцаськ 1141 собсазузава зуссуссасс сасзочсчка ссдачсозЕ всоасдасасес соззасавса 12931 бозБосеооу зсаздубоуба ссадааасах Єкстддавев азсваааєєсс збоакодасьх 1251 здзачозодад стодсацясс госабєоодчаа ачаєсуссозса стеббакее ссподеастх їЗ21 зебазссває сасссазбсс бебтсассс дзстаадзасо абуссадуєсє созауаєсса 3381 сссеуасссе оззазесаву ссессвсЗає осазвазаве созавсвасс сазідосаза і341і4 чсасаево суссасваєцч абЯбсацеоса севсвувуза ссзссуєвааз засесвоасоо ї501 сесзубсссс азозаккуєоц са ковває ЄЗМссабесса асозасозуз сага 9ссс 1551 асьодлаасва спосо Часєв соЗсссасца зсссазачса зксавсстссо сочаєзаває 1021 ссасуєсваєо участка дазстсоадз садах зоаддассоЗа абузачесвє 1681 досавзазахо дасатсаєь: сгодаасаєт кодсааадос сссодесоко стоуачоуса 1731 сабБсзосаує асозаєтстс суассчасає счсасоавос багуєсвосту чебвозесе ЇЧ01 сассасетсоє стодссассса КЯстстЯас Кададесеку дадксєуєсає уувессосова 1851 Задсосьуає ззасадобоє сСтсосодеса зсассвдсдє айсуєсаває ссасуавдаса ї321 спасастаася сабсзссязсе боссвЧЕбах ссасьотссес взассвсаєса сссєчссесо 1981 засб5усачабє здссосвваан асясззаяу ссчсцесона ссаабоауєз засавмасає 2041 сізсукусва чусезесвать ессскасодї уссесодода заздвасься сасзуаєкує ії боссвасбссь сассозсасає сссачаєцчає ззассаскксе сікававекс созстазчзсосає 216і згодазосла зкФзавссад засбодзадос оеабсостса зскавакоса астхерусвв 2221 чауассаота саєвукоалу соагчЧасесоз задазачаово Месезихосє сачасскчаЗ
Фіг. 4А ані слачеісоадка бсктасостааЯ сстгзазсаса вссешваєвв ссбсасккав свосацудеся 2345 БсзЕсасабс сезабазьсо ссазвеккоє сеекасаваї зваабегавує асаставаєх 2431і ктаасстака цказавасає зусеосува всзааскеве сстсвзатач сузавааа чо га МмОо:л88
Фіг. 48 КУТУ, ка ХЕ КК КАК Є КА ХА ФР МА ТК Ві Кі жк кі КТ КА у ЧЕКА АХ ЯКА ФЕВ коді во ва ллоп ово тто вк лого овес вовка ви я х х 182 фе тт конт няння» о 1 ід ; ! Н «де ох дека дж піки я з о вв вм АТ ВОВК Й ВАХ ЮЮТ Я ЖЖ і ЖАЄ ОО Клін ФІЛ КН МАН адАкя: ї і ШЕ о ! Те: ВО я о : і їж що о. : ик КО шк шини ИН ник нене ; І ОО СК В 4 вжшш ши ші і -4 ча ї- . пужкжкжикг ки ня ши ин в. дач люжння чо і : ХУ НИХ ; МУ ОКХ і і і і і і й ков І , і | 1 ! 1 03 і і (мк) і : ! - ! ! Н ; З ї і : : ; і вів РАЗ Цю | А1АВІ і ! і де
Фіг. 5
ДУ ее ВУ У у мВт Те КТ ТУ ум КЕНЕ То ВЖК Ух МУ НКогогеовееуКХ. х : . х ! шин о ї З ї З ї х ї І Я ї - і 0. скажімо со зує Ує ин: Д оХМІ РК ятЕ сК КУУККХКАХМК У МУКА иМЕ КЕКС РІ Я УНК КУУКАХ ККУ ЗАМ КААААКИ Ай ей о ще 1 МО ЗК що зни ії ВО КО - і - й ОМ ЗКУ Ї Н шини шен нн ТЕ З ї МК У я їж вай . п КОХ Е: ї ї хх х КОМ вх Ки т.
ше. о ОО Ї Ї Ї ХХ пОшКаХ ОВК і Її ХХ ОО МО в Б, й с: МОШШЕ - ї С Я : ОВ ОМ Я Б гу З М ЗО ОЗ ХУ КЕ : з Ге Бон Мо ен нн ЗХ зерееежекнкїн іх КТ чеку ЩО дехячнх 1 т ї ЗХ х х Р А ХХ З. ї ле : ЗБ Е З ОО: ВК. Бе Й ї ОЯК свенням ЖЖ дменртня Ж дмжмарнеотня: Я уктунупттиннх В КУ очну МКК нтнну З х й : : ї 3 З х. : 7 ї ї Ії К : ни ше! ' ши ие шк: р ії МДФ : Я ! ! гі ї і й Н ї : А Е й Н » 7 чик : зв ПИ їі вЗіВМА 00 РУ С: дід ще і і З і Хокен ух кжскжеєквуюую чуху ку УМ МИк У с ох схе у» ЗА УА УКУХУ ХУ М гі соки ки ях УК ЖУК УВУ М Му уум літ муч МАУАТА АЛАНА Мн ку КЕ АКЕ дкякнєия «ріг, 6 уунпнкнкнткнюосо піну пакті ні покер нн Кн соні нан кн нн кн тт іх екю жаток ові кине ючого ї і ; 14 т тт тр нет ет топ пт чкете тотожне тесоттттетнх 1 ; ї і з і ! ушн --РВ5 : й прання тт ет оте Тоете ії окт сну етю тетут тент сте Кеіхх с тіептіе сно чтоттп втеч вт ото тотдінтечнствотетжь З т в 7 4 зі ЦІС : Н й 3 ї Гаваї Н й : ро , за АІАБІ1 і і й шин нн а В айви Е 4 що Н 4 Н і їх Н і Н і ее 4 ; Е і 5 ? | :
і . і З і ; я : ! НИ 4 ! : Н Ф пе кон Ви о в в в М п в в В і Ен ій З ож і ї ро 4 і - ч і і Пе рих панянки жуки ую які мех му луків ту лк ну я ту меру келих яву ниж ніяук вв ух дтт ит ринантиутия, і 4 ; : і й і і 1 і і ДОБ Ж дунпдунлнодчнннт о тв наван Є ях ппде ниця пня зііе не ле пеуля пак чити Я і Я й і і Й і і ФС ееучутуттнтунтуєттутютттрттртютосртюсрем трекер туту ноти тру чин ку киев ут етм р ерн ння З Н й Й : і ІВ. 3 8 ри 3 10 12 13: 3 Н і Н і Час, день і ЕЕ і ,
Фіг. 7 нин нн нн нов нн нн нн нан нин нн ; ! х яких І ля ях ж ж КА ЛК ЖЖ Я Ж АКА ум Ж ли Ля Кл Ж УЖ ХА ДИ З КАХ КАК КУ У УМ Кіа ж я км ї і 14 - . - сон ще . пуття тити нтнтитннннятттянтнн ї Н : Н Я Н Н з і Н і
17 КД ВАВ ЗА УТ ТУ РЕК ААКЖ АВТ КУ Іф АДМ АХ У ОО Р фВАь ВТ КОСТЕНКО РАКА ти вкнк кіна в кунжуті і ІЗ Н ї Н ій ку но о М кп о и пп ра уми я і і : ОМ і Е КМ Н : пт Н ОВ У Н ож і и Ми Н і 5 В рен етнуу тн е КК тк я Кт Чути лК ти пт тт чттн тки пеня чкннчн ВВ БО внннян ! : Мт я УМ 0000 ; БО З ох У І Ех Н ІЗ Н Б, ТММ У ! - генна ма а а с, КОЖЕН ВИ : М ДИ ПК : і х Н ДИ ОЖОКЖОИ Н Н Мшисю МИ ше: і я і 3 4 Н о ай 3 І зІземеллля нт учити ння тку кит тична ути УКХ НИ няття МА таняяя Зкччччи скжжткая. уч А, зекчяччч ВИННИЙ сно 3 Н : ОО Ем у Н і ЗИ 1 ! Е В і 3 З Н Й ЖІ АК ї ї Б нн еви нн ні ни ні істинна оон інн нн хо ох вва і і ! М Е і і ни и і З НІ не сс. ВИМИ С ВН: ВВА ї 3 : і ї Н ! і і й НЕ і Е гі ; ! АВ ті Н ів. їі і Вихідний рівень і гз. 19КМА і СЧАМА НЕ Н : 7 : 11 ; і і у . ; 1 5 і : с 7 сі ї З і і і Оброблені фенобаренталом Бі і Н і й ї ще
Фіг. 8 ДО М Я ВК Я ЯК Ул у о У Я ВЕК В ЯК Я РАКУ злі я Ж у РА Ж УА ВК КУ МС ВКФ ФУ о фе Ми о ух оф ЗК Я Не Мілн руку і яму ї і ЕЯ 1 й дак нку АК УААН ВНАКАМ У ВЕКККА ВН ККАЛ Є КААКВАЛН АХА НААН СВК УЛ ЖЕАЛАМЯЧ ЗНАЮ утік КК АНІ КІНА УК Ва ЯК НК ЖК Ач жАЖчАМиА ОЇ Е 1 5 : і Н Ех Е і нин п В Її я їх 3 і МУ З ї : 55 і і 180 Я нн дур іже неннхмуіінєкомуттнєнкехетноквкюют вро че сі кіхя во ке ккд пенньк ст ввкжкн сови ккд жене чне тини З Н НК хх то І що ї В ше Ех С У ЗИ сх ВН о и ПА КК В В А: ШЕ ВИХ БК З і Кі ! ї ; 1 КК і ї Мн у ма хх : їх 5 пк Я ув вп В ПН Ки Ес ; ща ся Н ї я і 5 хх мя оон 1 БУХ я ї Ко с ХЕ : Ех ек: нак ване зни М НН п В В НО В ВВ ї і ж хе Мо Н і з 3 з і ї ї ж дк 2 а -Яе хо: ВИН их на ЗАВ у я І Її 55 85 ! о ШЕ ШЕ ж і : І ху З ре : В ї гх и А. З ще ни чик ж НН З ї : : Н ї : : : ; : і 5 яоя-і гі : вів в ва ша 885. х Н Є - . Н 3 ї й І Я я х к І ї ря ра ЩЕ, р Бо НИ ЖЕ : ще ІНШ а ВИ о в ЗК ВН ХНН НЕ НН речо: Я п нен з: ЗНОВ ех» МЕ Шо М НЕ Ви о НН ях НЯНІ г п ПИ З Кі : ж «і за ре а, я: г |і 3 Не Як я ШИН ИН ШК о ВИННИК т НН жо ІН ше ше ен т НЕ ШЕ о МНН Її НИ не Ти ТИ. рі хі і і с ин ни ШИ ї І ря Н 5 тк і Гери вітки і ся о ик м НН ; Н й ож ние: ИНА ЕН ЧК: Н ес з НН: ЗШ ЧИН ї а ни ШИЯ о ї ; ворон : Н Її ун с НА НН Ї Н : зо і «г : ж Н вч і -- і і З нн Н же : Е Е Н Н Н жі В : Н Н ве Н НЕ Н і ! : і Ж оа : т : не : і Б І ї : Й і ї : : що 1Е 3 У вів. кА : : ші ; ДЕАТІзІ Шихідний рівень (о. ! | І і 1 ї Й ХУ то дити, гу . їж коня ПУ і ! сСюроблені венобарбіталом без фенобарінталу | і ї ій З т Вночі нккчннкі хну вніккккуєя зв ккежьючим нкухкеенннь ккаукдннянАня «чКУК я іч яке ФУ к» КК ючи ж» АХ Ат Ку Чо КУ тел теє кв важ есте у фетолєк т ос вдих ета кетве пня , х
Фіг. 9 -й днк нн пн нн нн нн нн нн З 5 нн п в п в В В в В Н ї і : Н : і ! ; '
І. ї ! : ДО і а ! а ! і ів тфрнянттюн нн ік тт Ки кажи яКнля КАХ к ух тут тт ти м нАКі ККУ пичжетт нн етесевння Ох пгіетядяяююттьки і ; і по Н Н Ва : і і В Н : ОВ КАК і Е і й. : 1 З сн нн вою КАЧАН сен не ттнреничя кни ЯК лу тел нжнюттяя ння кннхує тя ТВМИНМВОТВВ РОЗІ дома 1 ! : Викдний рівень ! АГА ЗАМА ! ОЄ свМА і І і й Я й 1: і І ї 1 і і і уд усай те кі і і Е і Оброблені фенобарбіталом Бі ї ї Е ; : т і:
Фіг. 10 ре тете тенет уче сетевт пити песен у уст жест я стек пет тест стат туту тет ну укл унх тт кет п таня ну уут тек кт кдк уча тенета нку і ЗЕ і з Ж ше Й 3 і 43 -- - пл аа а м М В і Н : ЩЕ Н Н : ж Н Н ек їіЗ зе щ ааівкзуххчиухччняя ох пекуче яння ККУ тех хи нкк няття ЕЕ ев жене кунхучк хе еетентвкуктужннімо З Й З хх : ГО 15 4 ід 5 Н в 5 ще що Н З с хх НІ сук ин Ку нн м М в в В В І і "Ра ОВ ! ; м Б ц г : Н нина ин в ОН м в п в в п о ; вві ші кі. ра нмчі з ЗК ж ДЕН же ДЕН НЕ НН і й й НИМ кох МН а нка ШЕ ЗНА А НН ШЕ и сх ВЕН за НЕ АН Н : НН оо ПИ ІННО ЕН я З о о НН о зи НВ ве ж о У НИ ЗІ ПИ ЗИ і: НЕ НН ох ЗНННН о НЕК о ЗЕ З ко М хе В о ВК У бефі ті шІ: і Н нн я іє Ї хо: ії ха пи а пли а а НИ : пара яв ї ке КН зх М НИ ее ВЕН о М ЗЕ о НИ А На ЗЕ У ЕК ж УНН ел НАУ ї ГИШ- , їв ГИ і : ; Н : х, 3 : : і НВ: ОН я і - Н Брі: : хх і РЕННЯ і 1 ої Кі ож Її сі ї Н : У і : Ї І ни Ше ЗИ М о, М ЗЕ жі сь В : : рокі рамі : ЕМ: З Пи п і : і | і жі ! : : ! рі Ї рі ' т , х і : : і гі І : І і лу Й . ; і Н св ! ВАВ Вихідний рівень (1. і : і Гі і : ре чи ру р тата рі і : Обробзені фенобарсіталом. "без фенобарбіталУ і Н
Фіг. 11 пре оосу това тюх оо усу оввп т ті КК тні Кар сов опор ее ероєя водо в погс рек те ог усе вого ев водою КУП тюКі люк юка тк док Как ов У КАТЯ уча В З і 5 ен нні нн он нм нання і і Н : ї 3 Ї і Н : І Н Я і нн иа м а а а ї х зако Е ї : Б І Н БО І : Ко, Соххнвн В М М МВ В Ко ; В і У ру Кк ХУ 1 3 з ЗОН Н й. 1 а нн в ху НМ КН КН В и і ро 0. Е ЕЕ - : я і ї ен ї ХА ї Її же Н Бе і І В п с КОМИ в Ве: І Ре Н ж і її ЖК і Я : ОО З КК и ни п и ЦП рення внтюакнньч не кеккутютьякя і У : У і В : ОК і їх ; ; ЗОВ : ) і 5 о --- ОЕ ЗНО МИ 0. ВМО 0 НЕ : ; : снення сен З ї ї - : . 1 ; Я НН х зе з вка : ст : ку жи и и а Я 1 ; їв і Вихідний її Вихідний і РЕ5 ТААМІЯАМА ЛАВІ МАНА ї а : т ухуокі й пече ї ІЗ ПН її щ : ВІВень рівень Бі : ї Є - тех Н : ; : Фенобарбнал і
Фіг. 12 : ч Її і 1 і і ї . ! ЕК а ! Е І Б ік а зн нин М Мн в в В ПО Оп Я ЗО Н і ря ї я З Ї В Н жи Кт, і « КІ ККД З ІЗ Фе ї вшити ши шк і | їі К Ї ї Хе их: Ки КИ жуки. Ж їх Пи с мене менш мими ин нин нн Й ЩЕ З 5 З ЗЕ Тх а Ку і не ше ше шишки шини шини шини шини й Н І я Я ВИ оре ХХХ Ки ЧО ЗИ Аж РУ шк ши Ше - З і а ШЕ ШЕ АННИ З щи Я щи КК що т Я 5: ШИ їх» їі 5 ДА ЗЕ Я Б я ЗО о х ЗО і
0. : З за ВЕУ зх ЯК Пк КОХ КК ХО і Н ВК: Ух, ЗК. ВДОВА 1: ЗНА ЗНА з ТИНА ЗНИЩ 1 ї м ща М о жо хе ЗК : хх КК з ТЕ паї. В щу ЗОВ кс я ЗУ 5 її ОК ДЕ и зн ше нн в о п ва в пн в в в БО і : Й ; й : Й : : Й НН і ше ше шишок а с З В з Ех С В Н : ї й : й Н ї : якої, їі й ! ще : о Рї Я : ЕВ» АБИ Я !г»5е173 і ВІРІ НЕ о озівмА Е | і Її 5 їх : НН і ! Н ох і Е Е і МАСА ачАЄ НЕ мн а м а м а и а і а а м а п НЯ
Фіг. 13
У тн т тт тт Н 16 ПЕ У ТУ КТ У УТ СТЕК Хуст тки еекаакчтх ! к ! : Ж Н що? І ; Е: ВЕ ТЕ ее втнт тя нннн пт й і знненонн вннинннннн | ! і я і ДО нон пефен іс : ї - 2 ; Ї а Я ши ча Ї не -еліАВІ Мини шк айв ЧЕ ик ! о і бе ! А Я я, ! ' З і ння нн пн пн нини нн нн нин рани т свнй : ; і і і й снхукижяя кання жьк рак даних уктЯ дат важух ку аея вм руку ук ватку «важать куя се жухюуя кий оввкласьхх З 4 В 12 16 20 25 Е
: . : - вічка: ї і Години після останньої дози фенобареталу і ! х ІЗ НКУ КУ КМУ Я КУМ ККУ о КУКА у кое юс в ра осо вад ук теваайьнх ЙО дня , і і МР у, т : і : х і : й І . сте За Тертя нетто ня тю нттети яхті м м : ЕВ : Ка тео ЦЕ :
2 т. : й й Її ше щи ел Н ук і я киш ек 5 : Дросфоннннннннннннннтуєтннннннннтх сужтвгориккхюньтх спе нкнккуду нення кткхннлувеннкккнн кох кенех корчнкют ення : З ; а 8 їх 16 20 8 : : Години твсля останньої дози фенобарбіталу Н
Фіг. 14 нн нн нн і в і ! ; : / і і А 2 Метт ко п я : . | з і и і ЗК Б кнеттннююннястьннннм -1.. ЗОН Я пшх Фо "Й єго і : н: | виш І Я о І СУ і МИ ШЕ: Й же 3 УХдИ лих Н Кз їв фен ня Що ех хуккнрж сть ж кААМНИ оуяхААЬХ Кі уча А де чик Фе я чию їі ді АД і "ше Е 1 зшРВО г і М ОК о, і і се к прути ттенинентню ннтнннтннннн ВН пн нин ; Ще | З я ! : : Е Е і Вихідний і Сольовий ! що: Е і | лоді Я Е В Н : рівень і дозчин | діА5-ОзіМас ! 20трк : : ! і | : . і ! і : ми Фенобарбині | і овсєетих це декітююу ює баку тет бетоні ог оскільки ев ктуркнвнгвт сх інвес тях пуукотестх пулу стул зго печаті віх подкетете тку кт оде тосту чле тестцннтатетсу чих чне сеіт каевтенньй
Фіг. 15 ! : 55 пи МИМО 01Е п АА дві шШсве. ие ши їі ше ВО АМА» їшиб 008 0 95 ї6 і РЕ є жк ж ж Ж Б
Фіг. 16
КААБРОЖНА р АБАРНО у плазмі ри З БАТРНО у плазмі ва АБАЛРНО ул Тр ши шо 13,28 35, Яд.
З 15д. 165, я, Ж 295. 308. А15, ЗХ.
й тиждень З вжцевь З тиЖденк Код : ом А т 000 во 035 ши ше ! о.
ОО І | І З ях 1 Ї ж : вх ї ної 5 ШЕ СЕ Я і шк я ШЕ ЩЕ ЩЕ ї Ж і Я : ЕН я ща ЩЕ ох і СЕ | ЩЕ Я З котки нн ВК Ко котююофжк с ВИМИ 00 нн З і Гідний їж п нждюНь З хнждюнк ФЯЖДеНь Я ІВСНЬ
«Фіг. 17
Ра про Гем або ЗіНМА іх 1 й, й м ї І І д, «й. ЗА АГА/ВВО У плазмі Яд. ПОМ, чор середи. АБА вс 50ю 1 ЗКМА або гемін сидне Середи. АГА Тем ! ту
000. й
"З. ; . мех 100 бен В 30,00 : З | й Ї ск І о ж, Й Ї дян З 2000 За Ії ШЕ як іх і и і за юю з і Ф і "фр нониханья й б год. 15 год, ІЯ год. 74 год. Години шля остянньої лози РЕД бю, теме Сероля. ров їй ії ЗКМА або темі -в- Середн. рев ав! ї З пивтн, Керещн. рів тем Ж т і 3000. ї | І | р й 30хю. с ж чИЩИ о Єз 20006 І ї «й і і ФВ упину нтууттттюст питне тенттенннстнтнннтнт- бтод. 12 год. ІВ год. 2атод. Години пісня останньої дози РВДЮЮ
Фіг. 18
КОН СК Дн ПОКИ В и тв і п о КИ У Н КК шини 0 мн п п С ню нн в о я З Я ; ко Є вав о ссйковн 0. ЗЕ Із принт ШО рятують пек кю юю о ВВ екю юю же ню ж вім соя резина ння во й чани ях, Гоа : Бо КСВ Я 1. ж дики «дис ОО ат З пути хід КА АР АННИ Кос ЕН ТАКУ . пам ктечня м і п о 5 ОО шок 0 ше НН НН 0 щи « і : і і Е
: . ! 39 : 10 ! З : : р; : дОо-5Я63У і
Фіг. о Рабо да авіМде вівнМА їх. ТЦ сющй РЕ раз у день ; і 3 1 і і І. АБА/ВРО у сечі
5. яВКМА АКА т ВО
! Х. ВКЕМА АКА та НОЮ іх Зд. Яд. бд 7д 8 дл. Зпппппвоосорпововесссоої сечази 24 години
Фіг. 20
Ге зок у Бо 1 Бус се дах о її Ж УКВ шим пих КиЖ но у ЕУж ПООКНВт рех мя уп нор вих йоз ВЖК Я Е З о КБ НДУ Ве омск их МЕМ у киев А В КАВУ Шрот пожомия Ен В ШО Ж ОК жк МЕ ТЕО Кон ЗМІННЕ вищ ПЕВ ВИХ ВАК В ЖОВ ПК МИХ ПлЕЇ кн З КВ ВВЕ ЗТ; вищ ЗХ Є пе Кок НЕ фа Не ав ее п ! КеОВ ПК Ве Я НК ВАВ с ; ОН ЕН ПЖОМОхуя МОЖНО п МНЕ і ХО 5. и . р. Зоя КО
ТП. бо й ч Що М ЗЕ ОХ о дя її
Ж. се ек ко жо БОх КК и: се фу ВІСЬ М пшЕ КЕ В ж. КЗ К Б шт Е ЩМІМ пий ЕЕ 5 ЖК ВЛА ВИВОДОМ МИХ ВИМИ К ОВІЙ за о ви та жк п ІБК ОНИ ПН пи гг, й Ба. КК КОЮ Ж ЕН ВИК БЖ, її ХО дж Мої МІК йо КАК Ь сх ПОТОКОМ Я ДОБ МИХ й ЕН МІЖ жи ХХ Хей НИ ЖИМ ВИМИ РОБИ й З ЗМК Ка нина їх НІ ту ХОМ ща : Зх т: Я тов х ВВ ЯК а: . - ЕВ ДОК НН ший МИйОМ х ій В ЗХ ОК сим БиотиВ Мих ноя Бий Сжвх х ки Ох ЗБЕ жав І за повна Ен А КК В о3 Ж УМ КО й МИХ т З МК ДЕ ОХ ЖЕ ШКО Ди х КУ ЇБІК УК ду КК Ж БО зе, ДНОМ Ви БК М Ум у З ЛЕ пе ши п МК ЧЕ Мих ст ЩПОКОС ПЕ. ТТ х НО, яві т о ВАННА со ЖК пов о ше З х і КК ОНИ ХК: ООН пОорзіяМмА - ше ! тям ши МАВ дві | ан щ ДАВ ДВІМАЄ З | ом - Її у ;, ! ! ї аз ї ШИ їх в че тег. 5 рення їх ; Е що ни їли. т ї 7 ! і я у я : І і ! Е : Й ! і: ХЕ Ж ВМ ЕЕ ЕМО СЕН ЕН Ку МК вк КОВІ ТК, ПЕВ ЕЕ КЕ ВОДО ПАКТ КВ ЗЕ пор я НН Е зле ЕТНО К КК ОЙ УНВИ пУІЛУКИ ЦО и; о ЯЕКК НИЄ ОН КУ ЗМК ВУ НИК В ДВК ОВ ЗК пох ; фіни; КЕН КК ОКО КОЖЕН: АВК ВЕ ВМ еВ же ЗК ие ЕК ДЕ А ПИВО ння зо о ВАМ ех СК ВРХ КВ ТХ ІЕЕ ПО ЗА Пд ВАКНВК: як рем Ба Овен ОО ЕК ЕОВЯ Як повів мною ме ПЕВ яті вк ЕНН вили ом ПЕОМ НИК ОВК НВ тиж ва З оту шостої ше отикни с АМОВКИ ях р МН Й ще т: звів во 5 ВН пня ї М АЕН вне Я БУ сх сек родошн пот и ки ІЖ ХК ЕЕ В Ен Он ке ; КАН ЕОМ К КВ ки КК ЕК І ОК и ва їх яп ен па а ЕНН я З вн З ЗАМ Ва ев а кв поза пон ко, па оо санся ФМ НКЮ ПАК пе ВВ КК МКК КН КОН Я УМ Ж ол КЕ НО ПОХОДИВ ВК ВК писее Жоххопсксм о жомозиох м ЗКХКХ хооввнн Я ПКЖІКНКСНИВИКЙ ПИТ КИ х Хо Кк м м п лі МНН ММ ВОНИ Ве ее Я 4 Х рми ст Може с ХХ зов КОМУ ДК КВ, сне я ; - ни. ще МОМОТ УМ М ШК осоМмотосп Мем ом ноя Хе о . ; мок ШОН М пово моїх ХТН КУ а но о ня плех хе м в М м їх 5 омемМ м омоум мя МОУ ШК с ЕЛ мом ох моло Мои оо юМ БО иа Б х МАМ ММ пане щ мок С БК ух яю помосм немож мох ас Й їй сх анна ок В й шо ом ном Мом х МН г чої КІС З ВЕК Є ТК Боно ахкот» : -Е ан ху Б мол бе В КОКО 5 КК М БО ОО пок она пн вх що ОшЕ. КОНКУ КХООВО КО ЗК ФУ НЕ ПЕ МК КВ зай Ви иа я; ОВ ОО я НН. 1. ІК ХИК АК КО НЕ: КОКО ТНК ВЕ, ВВ У ще ВЕК ПЕК НН р ІВ СБУ пе Око і ВОВК ПВ пен они она. ї перо ВН ше Я раки х х. і : Й МІАВ--ОВЇМАЄ » | | ож ; роторних «ридав; і іо ми мий Венобвтан ж і | ши шк і ж : : і | мік Н ж ї Н Фе і юю я ак ж т оо й дик вин ами кидка поини М ООН пІКОтКИх мий мий ном ий пходиш мис щи - Де ТУШ КН ня Те АК, КК МІК МИЮИХ ШИК м ШИПИ ШОК с ЩЕ ПЛР ФищО ВІЗИ, пд НК ННЯ ще с що ще Я Пур ве во н в Кз ЧИН ВК пий В В МОН ння седк МЕННох А ВИХ ДАЛЬ ЦМВ, шій ше ПОДИД йнй Меворе пНХ ат их пили ПЕ ОВО ПОШИ ОІВ дик яко В тОЖЮ я З оо Чий пий фах пиФ йей КИ НИМ АНУ БИ ЖИОНТЮ Я ще ЩО МИх с МИ пойп мит ї Ки, Я вив ПЕВНО НВ ик йя ЖИНОЖОВ є соти пня ши ки соя ххх тире ти ех ФИК СЛОНИ Я з ж дО г повалення ден КД ян ен пе ЗЕ ЯВНО вн Мох уд КЗ ни м а КО и КЗ ОЗОН щік я Е МО 1 З Ь МОБ ї каш Я : рек ПО : ж: х ЗОЗ ї шин НАС.
ОБ Я С фір я вейофтвення о ХУ тн и ОО в фотшиж ких хе ких КК ОВ КІ ОК ритм ХО СК сот й ПЕ БО СЕМ ж г МЕ мих пичомих ит ПУ Кі Сх ОпИО м, или ХУ ЖИ ЖИМ ехо с ЗщІВ м НЕ ВН ВХ их З у - Епоха бик велови ПОВНЕ ж нев ннЕ ов ТУ КІ: Б ОДНА КИ з МИМО й: ХВ я КОЮ милищовіх иа еВ Б а ня вивих кох у хе ВЕ ВоВє НВ во мВ МУ ожиц меоовин с: ХВ ПЧЕОПЕ ЖІМЕ КОХ Зо м шли кий мом мих В м Ми сту иа иН ДИКЕ В их З кни Чех лий по уник в ДЕТЕЖИЯ Дрю нин их зигя коми Кок КВ ЗАВНЯ ро ще | і нн нин м МОНА о. ж і : і ж г: АСАБіОаМАЄ яз й із зуби же ши чия і С меж І може З о х ІЗ і Фенобарсттая я? є і " і Н т І - Н і й і Я ГА СКК ВК Ки КК ПОМАХОМ На К и КК ЕТ ЕК ЕТ УИФКАМІХМ Кит сяк. нн ни СОБ о воо квоо вон . ек а я ЕК ке ОО ВОК ПВЕК ЯКЕ ЗК м и х ши ут в КН В УК КЕ ОВ о ВВНЗ МИТИ М ВІКОНЦЕ о вро ЕЕ МЕ ОО 5 В, Кк ши том я им ж В Саня еВ ВН и НК З : Оп Е У Ко В ОВ т С В ОН - й ООН ВК ХК ДЯ ставі вуж Ї он ще щі З НК ВЕ ВАМ Ну МЕ ет век Ко веВ ї БЕН ВІКО І СВ ПОКИ НК ИН МЕсЖКу «Б З ЕВ ЗВАКВМКАВУєЯ Кокс Я а СЕУ я МІХ Ох МОН яр ОА Но ше Ж Кен аа С ПНАКоВ у НК ЗИ КЛЕН Іо ву ВИХОЦИДНЯВ НВК ЛАНКХ СОННИК ОКУ ОКИК КИМ ТЕ «и й и. нн ен В осн тю Й же ПЕКИ сен в в НК У щ , би Б. денне що хх екв в ІК Дт МА МОХ их МОБ тжж яко ис т пк дя нити о хо хи Мо: Нео юи вне еВ Ох оо ан те ОЗ НК ПЕВНЕ ЕВЕ т МОНЕ ОТ, ех; ДИНИ в и а, ОВ КК ВН ТКТе ОКА Ки КВ ПК: ОН нн ШЕ пою Боран ЕЕ пи Ор пи в ян п ОВ РЕЧОЯНМА є і У : : ; В : щ я З в х : є і ї їз рік г ; тижня ; я ЗО мукс фі меж Ффенобарсмач ж і х і і: і з і Я КУ ЧФиг.
ЗО
ОВ Ди о о он о ОКА Ов ВИШ В ов ЗНА ВН НЕ: Н 1 4 т пе ких ПУ ут 1 : : В і Є ї і | вк І Ноя 1 5 ЩО НЕ т ї ЗК ЗК Не їж 1 У т НИ о З СО са БОМ ї хз зайні ОХ КО ОО Н ті ЖЖ: ОХ СХ Н ї 18 її щ ОО КОХ Н її п і БАК ОО М М і НЯ - КЕ М я зех ті ин не жи БК Я клунА З ще Я З п ОМ т ШЕ ! ще Б 5 ШЕ оеу НЕ Б СХ КК З НІ Кр вені ЗП ЗД УНН хо: ЗИ согглннн їх ті ар 4 р о і: Я Ми ОХ х І м. і с. . 5 . г ї Ме І Б ХО 5 З ох БО о ХЕ її хо 4 ж БО хх ХО МОХ Гх 3 по ХВО Я 5 М Ух М У 1: : Н я МО ЗО ОХ я МО ЗО із ча і і і 13 Ї Н 1. » сдоя ско! еко п : си в х ІЗ : Я - ібмежехЯ мое іме Ммекех сім хі я мокех ї і : Н п що : оди | сли В ШИ мер! ро дох же ам до 000доза да і5ВнА: вдо АО-58635 ї Тддлюєююахі пов емпієми тм кити ху сих кити км у мух кі ям м уні Смт мечі тиж тир Кр АК ККУ УА АС ит От т мк я А Ем нюх міт сні тю кп кни мякі
Чит. 2 ЕТ ДЦП нн нення ї Тх ЗУ УМА ту МИ У ЛУ У КУ и РУ У У у у УМХ РАМУ А Кум Ух Ух ху. х ї | К : гі і ще хі проте хе х Ів нив по ооо в поповнив З Й КОКОН БІ Бе КВК Ес хі
І. КО В Кі Я те НА пПритих ншишнншннннннннн пив вд : я КО ев З гі п ВОК ОО ОО 4 В о . 0 ОО ! ре ОК КО ОХ ї в) 2 ЕК М ОК ЕЕ і КК СОН Я ро Я ОВ КУ і СОКУ Я ВО хі І А в нн п ОК КК нн за пе я ОО Я МО її і: ПОБУ оку ЕКО ОВ ! їх 5 що ВО Я о ОКО КЕ; щи Б с о. 0. В я КОКО ОХ КОКО СО : і ! У ОО В х КЕ о Ще і Н Ї дике «Р дет ; - Баг - і І : - з Бюглкж х лижні З мг/кг х Я тижні 12.5 мрій х Я тиж В рашжрі | й шо : ІЗ «В ух і і. Брі і Ед ИН ЛИН КН ке ЗИ і рія а
Фіг. а
18 пек птн тю пи тр ялин ою мм м тв тити чення Е | деко кех тт веж техн хжктю гоже вих кет до дкмкікчея м со пило ни : 13 | : ІЗ н і і 4 НЕ т РО : На 3 КО Її і 5 - щ ї 06 ВІВ ї нш ! хх 05 КК Я шо Б т 5 В 2 1 щ5 і : 5 і: МЕ се їі 0 і ща ї ШЕ йо. ска 5 З М 5 а 5 ШЕ іш 178 шк ши С и ще 5 ШНЕ і-й : В КУ не В В оодекнннннн ВВ щ Зх: ІЕЕ мк і щі ВХ я С ок нн с ОБ МК її в щ а 5 п а Б 5 ЩО її вазі 55 У В в Е щу 5 ШИ : ОА Ян нн щОщЯ БАК За ще 5 ШЕ Н : Б 5 5 В Кн ни Ве і ШЕ Ї ; ох О пон 55 ЩЕ і т З КО З В ща М ше
ІЗ . ЗВ СОЯ МЕ ХНУ МЕ ЗК КК 1: Ва - С З її ка 6 : АК офоочньо ВК ннннму В ОХ КК БК ВО У НІ А | ! пендкнннчн ВХ За пнндерня нин ВН лляне ско ШО УЖ М ; : « ; 1 ! Я і т ще ох ЩЕ іму! ше ше ли С: | : Соя | | ше юю (явмдо РВ5 АР-ЗНЕЗ? АО-59129, | : : | 32 АО-53129 80-59125 АГ-59115 1Ар-5913 ОА | АБ 124 АСеОТО5. шення | :
Фіг. 25 ГТД І ; укла ет ьк т чт поети нти мчевиня жене кежи ні іічяжинтіжт ня - 1 С Б ї т раббі шеф о ря Е ' З пивна ана а ана анна і Н її ЩЕ ши з! ія де ще ШИ Боді й 85 у "вк | ї
5. в У я З а Ох о і ви ше ше. ШЕ. ї і 7 ЩО ща ОХ Ух я Ко З З і ген ше шо ши ши шо й и ; БО М ОХ кХ С КК Су Ко ! і-ї ЩО М Ох Ох ще я М що Кох З і ШЕ. о с. ШЕ о ШЕ. В А їй ВОЗ З Зх що Я Б жо М зу о 5: ШЕ І В З З ВХ Ох В вх Ох ще. С 5 ши ше ще ше ше ше ше ще ії ваї 5 У КО КОХ 5 Ух В ве М У 55 ШЕ (ме вв АОВОНЕ АР ЄЮЮ МНВК АОВОЗо АВ? АО-ЯНОВ АЮ ВОЗ ло он : 5ВМА и уе М, 21 АЮ-БФ 29. АО-БО093 АС-ВОЮОЯ. АО-БО і Зої ЛИН З ЛВС ЛВИУ ОВО лтКС В і ; ; | Й і ; Вісуйнй Ві ей кінепь Нісуйвє ввотунаки Васотаю. ле пів ! і хівснв НА З Пісудур се кінець ру я Фіг, 26
ТЗ АБ зраноюрюиз є пава ГІАЯ і травевриму у вирмниці ЕЕ Я що рних. нн а а а а а В сін ЩО фаужинттнттитятнутилннуукчуунуужнуитяиалт не жт чу нууан чути нучоня тк отучжтнуєатути кетжчж ниття уфеттятттют з хти Дня ДН нн о пухку щяй убя пяжитути Бе З фен дб ую ПЕВИЖ ння Еф ння ще: о Є ЩЕ рен Ше І Е -- шия іш рення ння дня б ше КО мох Кк пит СТИК УП КО Е ї ях ДедеЕмті Гай пуникуют он М зняті я ШО зання гай | Ще У й пен Королеви пок вну СХ питне АКА КАК и о ва МН МО Тех З акноке АД- Зв АЮ зЗазд А- зби АЮ. зе АН з 5муке ВОМ ЗА вив АВО Ба суею, 5515, Ох, 0513, КК, 5 6ОУТ, ета ори кп сю, ВІУУК с викінния віх Вуха Сх, ска 0 сок, сухі ВІЖхЗ вх хріг. 27 пом панич іму ндют кожне тки днк еюенттьст ніктажт іх нки пкт ан таня пінки тк дек тя чня АдкпА пн Ну тіло кчніннс ніж тки кі я ких Ки дина настати ткана од оитчАкньк ! ше в В п В в В 1 ни : я ! ний дпттннннннннннннй ї Б - ті НГЙ НН ії Й її ЕН Н х і ОО 3 левом і Ге Ок ті ЕЕ ОО гі ія ав! ех но в Що і 8, зе МОщОХ 1: : й 06 -- ен пеня 0. пн ії ї ї ОК ВК нок ЩЕ мо ї ОКО зеходя СО БМ 1: Не 4 У ще о ее 1 Н а З САКЕ ВМКАЯ СО як и ОК НИ 04 Я БО ОО нн В 1 Н йо ХХ ОО Ох ЗК МК рі НЯ 4 о ща ОО ОК ЕК гі р Н МОЯ ОК КО КК Я рі і і Ще ши . 10 З ю Е В. ЕОМоКЕ т і (і і вм: . і г чійМма; РВ5 АО-58632 і до-вда4де Е пен п ки пи ни р м а о о пд на п т в а пара а р п а
Фіг. 58
Пози 3-3 Доза Доза Доза Доза Доза До доз Доза 0 Деза Доза Доза; д шини ше и а шо ше ж а ша 3ї1335 13533 Денедосплжень 1353 5 Ед: ШИ З ле. жа я вх во Рг зайорі 0-3 й С | а з а Біопсія Кетруви 1 Чисне | Доовіджуваний | Рівеньдози | Кінт. дози | Схемо впедення | бб'ємдози лях введення камуців препарат 00 (мот) 00 (мтумщ) дози Смллви тер сссссоН НИЗИН НЕННЯ Пн і Й і їй див, З ї МБви | 36 ББЖ чнниктею! о во вн снллалааляяф я ни иа Ше дя З тижні ХЕ'ВСіЬ бт Сировоїка лин детекції зКомА:-10, 3,75, 155, 252, 31 та 43 день Сі зразка крові збирали до повторного введення дози) Бюпсія печінки для А МА: ІЗ дев С прова ку Зб3храля де опе) Сироватка для біохімічного аналізу СГАБТ, АВ, АТР 8, 6,30, 43 день Некропсія: щі Єупостереження у діпинні ін'єкаН тах
Фк. 29 340, рт тт тем ет ктн тес сану тттют тютюн топі тен ттеею уки т тю нку ккетюк я нях нене З упо нужно нм спосте опт оч ту т то вое яхти тер Епучесодісвесхмі протона опв тести т тюрем км овен уко оон плюс пн щ ка Ба ї х ов пн й Жанни о мини Пивні нн нн - : ВО ПОЖУя п щі попчнхя . КК. З МИНА СИ А оо и Ки ня й да. В. як ЯН З ИН З ВИД Ок ах її 1: я в 1 о ви В 20 Бош шини «хз: ви с: ви рехемеметння я осхеае тку кт Й х Манн: вн Ку іч Я І ме и ТТ т і. 8 : о. ше ПИТ ши мч п го ва ВВ 11598510 255 51555, ! : і і 1 : Н і ' ! АО-58532 (мг/кг) ! Ар-60489 (мг/кг) і
Фіг. 30
ГІ аБІ-транскрицу зв СБК КЗ АХ -транекрннй за біопсію: пейеках тод зош о о: Мини піно піно и нов Ва р вх секти Ме пон ПЛ З Зинннннін нн пк кон асо лужку ляжяжия, пи ше ши ї. Ян | е шк в ши ШІ ! ок нужиикх 5 они вв вн і ДЕ окт : ЗЕ ГОР ше ОК КЕ Кі 0 ЕІ і год ; ди, і НО сло ре й Кий РН тлу мАх 2 Мк; Зм ДО. З25 мед" ЗУ вуУке Змеки дО» дра Ар-5ва32 553 дО-во8о АЮ-БОЗ8З 20485
Фр. Зі
- орної ессосогекия Я 4 Утерачнее оту дктдт етіологія о оогогов дат чете хе - М я : і ЙО пннежженитня ЇВ сорочок мною почне кентуенк чне З : що : Е Й а ж п Мун й дня, Й Й ХОМ кита кіт щу Вр и м Шо нн е ж ща ж а мюри ТВ : | ; Шо 7 ЖЕ НЬ; сао Зіаним й : А - 5 пнаіеючнннннкня У Ян А нка тон у чання ка печене зорі 25 тр ЗБОЇ - ЕД ше 5 Е Н ся Я ТК нпутснев у темно Я їпрк ча642 В іо пожежне В знедрттктннн Вр, пен КА В то че се м хх Н зеокнмид з: У нн нн нн 2 х 1 у ц - ' : ока ЗК зн ін ана в нн они т. ї З ик у п в п в п о 1 кл ж це. нення т - зд мм р пи в о вс : ше і ря Ж рик ЕЗ 5 5 иа с офох знннн и вн ? -- ЩЕ У ка - ні спванм Зі Че оо ни че : 25 ! 5 В нини о в нн кон зосідноні 25 пері ВОНО «от хх . С . її г, нь чо у, зесофдююо З вир БО4ВУ 2 Е кожежтнювветх еко й В У че че ; "ен перефктю пд ВОДВУ що Як а з в'я : ше з х я че є Ібн ЩО жойокннюнетеллежчеано У Й, хогбкяня секлоостюєняч ТА ши одн ік ї чу Б: Ах в І ва БО зжідннтєкткюняі З нини оф окениннн птн чн кннннно : Ї Н Де ЧЕ ЛОКК -10 НІ юю 2а
Фіг. 32
ПТ І УНН ШПОЛІ ЗИ ЛИЛО ТІ ПЛИПОУ ПИЛА ПІТИ ТИКИ МІШКИ ПИТИ ПИЛИ ЦЯ і ; Р: Н т Ів Я--кк сни ножа аж аяжчщяжяждялдялдялдаялждядФаядаядаядаядаяаиятаяжаяалалдатлєт и пи пп п пп піп ііі іі оті іі і : Ро тт: і» З ОК . т
Р. ще Рі розв бе ши шини пенні чт ока КО ще Б хе с у їх ян Ех 1 5 о о ще ке х ШЕ ! Мк ба ше ШЕ | шк п ше ЕІДд ЕХ Я а х М В БК З хх ОХ ЩО: Ії ше ше ше ще. ше ши ше ШЕ. ШЕ і т ОК що КА ко ща Ж З их В З КхЕНА ' нок - | я | в | 55 5 з 5 15 во 5 ЩІ : СМ | ев, ДАСеввза Ар ов аржових |вр-воваз |арнвоз3а АЮ вваегіА во 1 яра Ар єрчавівр вв кре, ' ан а а ал дн Ав М сла ЦЕ КАКАО ЯВНУ
Фіг. 33 м : не Її г 5 і згині Е: Н і ВЖНЯО зон | нн В фр кн Ж зано фо ОО | ї ЩОДО Бонннннняння шо шен Дон ще панни ше шення м і ; З зе ву 5 ще г. зн М па ккжчкаютх ния Н х БУ Е: З - х КОЖ БУ ХХ МК КОЮ І. ши ше і сш и с шини шин З нан НИ 5 КУ у Ко їх Гая З БО ЗЕ КА ви Ка д лк : з Фу х 7 Ма 5 ЗУ чЯ еф У ке 4 Го а й й - -8 В ще ще ще ки ши мк З ШЕ М Є А В же ше и М з он ПИ Є Я ши ши ше и пн ли п п п СУ
Фіг. А дик . я е ху АГАЗАВІМАєЗ мг/кг СТАЛ Фенобароїтал
Ох. 7 д. 11 д.. 19 д. «(Вивед. з експер.) ся З р х КІ - ше шк ши ши шк ми що : лк Ди І ДИ ДИ ДИ М вворіне 4 алею нт стіні чек жюютітюв я зі я тий іноді Бебик Кв КК КТ ЧЕ оридю я ЗЛЕТУ М влад кю мн А Ким Макара. Янів, - ду й ї в 4, хХ Її ш 4 й я- 3 : хх ік ваше і о, Бо і 5 ІЙ б і - 10: З ша : «Я дк ЗК щоох ї ЗКоиен Н 7 ол ця пн ше я ов 0 000 РВя 00) АНбОВОІ5, І до-бО9ов, Ще Ми 0 Зтротім; «кА | | | Згорк т | ре вв ! - ! ж | ж | Ки ! АКЗІ-РВОО ' - | я ! » | «
Фіг. 35
- м -Е ТО. дуття жехтвннтт хтолдеетея хуодлетевеня кротесесттео ухтотехстневв хх чвовстеввнксню; ш ! ; КЕ ї ши : 8 но ! не ее ; са В СО ї й ! ОО : 4 3 Б : з | ВО Н ех З : ОО : роси СК ОТАК, АЖ В А КК ї реч п): Е МБО и АХ й МИ СУ 3 шо | і да : я сі ве ї ши я ї 5КМА РАХ РВУ і АБО 0 АБО ! Ре - І: | ч | г Н Н І і | : Н ї , АКТА РОЮ У Кт і КУ і 3. і ї -к М і 418. древню веноке нт ук тт ія ння ух тек нення ан пкт х 3 5 15 м 14 3 ! : 2 -й ї 5 1 ши : щі і я З а ій ; Мо 1 ко і 5 8 о й Ок о. і о 6. і 5 І о і я Н ва і ж й - ТК ! ЗКМА Б ! 85 АО-8025 и г Ух ; ! ! 1 І і РЕ я ! з - « ' з Н АБІС з | М М НІ . І і Ба - - г Фіг, 36
2 1 Рв ! "в що хе РАЗАРВ - спдлчклчччч і х нав АД-60925 ТП ОЗтркеРВ | ! Ви тя АД-60996 ТІМНОЮЗТрРЮРВОСО КОВРВ а і оо с ! о ї і / З оо шк фон що лов. ій 5 а : г! ! ак і 2 о З др фа КК снннттеннннннн з айв 2 3 4. Б Час, дні а щю тп р онук кет еке вену все тКу Кок Єдя тя кет кваку кит ж ктетіне нет втх ссенях ше Е 100 РВ5 і Е св 0 ЗТРВБАРВ З І и ДГ-Б0925 ПУМОЗТрК і Ж «а АО-60926 ПМНОЗтТрВВОО КОРА а і 8 і в ; х 159 7 ! в Я Н Ко / ; ЗОН, нні б Дт іа й і; шин всих ї и Ба з З З 3 24 ал 2 3 4 Б сон ни У Час, дні
Фіг. 37
ТЛО ЯХТИ ОС ТТ ТТ шк ї ї- 1 гі і Е й Ще НН ЩЕ: Вихідний Що їЕ І ї : т: Б і Н і хі Я : ; і : р Ов 8 «ЖК нт МО УК ЗНА КА дхтттяттттнттнн 1 вк ВВ я Я зе 5 5 З З ві
Ще .- ВК ке си НН нн шини Ши шини зи Ми Не ії : ЗХ Зх Ко З У ук Ку що З КК Сх ак її сх 1 55 що Ко СК - Кок що Б що ЖЕ я В: і Я 3 нн ТОК -- нн нн В плн кн В нн ДЖ... сн нн ОВ т ВО С з с: НВО о: В ох: ВК й хх ВН ЕЕ т ща З КВ що що КЕ 3 о ще о Я: іш ві ща КК Б ще БО КО Б ЩО я СК С: ЗЕ Оле 3-- З В он: мне Шин ник: ше шишне : ниш : Миши ВН р З СК КН СО ЕК З Б как ща Б 5 З ЕЙ ІЗ мох ж Ух Ук сх ТЗ БО ко що ще ВХ Кл 11 Н папі ОК Я СЕК БЖ ух о що а БО Кс БО щ :Ї Бо Її ! | ШЕ ї Я ЩІ | ; і і - я токх ху трк З трек сяяти ук из тр ля пря ххх тк хр тиф хл,я терК Е ів | рев | Яким: а дезв | З де ! Я доз р дені Я дя Едем і доз і лез о Я доз Н З айамА ! дві ; - че ст кій ук В і ТЯ ) вв ДОяВБЗДО БОЗМАВ ВВ ЮДЛО ВІ ОБОВ ДО ВОВА ДО ЕП ЗДО ВВ НАЮ СОЮ КО БІ 3ОМНЯ0 :
Чиг. 38 Вихідний ду щ ши ПИШИ ПИТИ ОККО й НО В с а і ! ефе І і ів: ДНИНИ с АКА ши... 000. югтттттттитл Класти... БОМ - 5 В БО Е ж і 15 Ко КО 5 В, | о; НЯ Ко З Сх 5 жов Е сох с : В і во ЗХ ВО Ве я- В ще ща В; ТР З КХ 5 З | СО СБ КОХ 5 ЩЕ і є що З Б Ко ще ЕХ ЯК КЕ ЖК ХВ їв що о ШЕ ШЕ ШЕ 5 5 ШЕ Ж ба 5 З ще Моя я Б ОК 5 СЯ с НН вл З С З У З КО во ща З ЖЕН о я КОХ Я ОКХ ЛК жЖУ ЕК ОК Ох их НУ КЗ ща по СОМ 55 Зх С ща Б СО ЩЕ їі сх ої БВ З 5 ОК хш В З З Я М; що тр ще Б Ох що я Я з 5 З Зх ВИН НК З Ох Ж з ЗБ Б Кох З Ко ЗК ; І Ку ЖК СЕ СО я Ку ОХ ще Я ХНИ : Одкрння КК ше З... дО ВЖК. снення УЯВУ 380800... В... 2... оно ВА пнтрня ж Я і ї мак РО 517 | Ха 14 25 з У за ДИВА ООЖВ5, ДАВ | до ее ЛЮЯХ | АС ОВІО | АСНБОВІО | АБОНЯЯХ врехвя Бр А фіг. 39 ї і Вихідний рі і 1 її рі НУ ГИ 1 НУ з. ї ОХ хх 5 гі і 1 Ме ков Н їх р. Б ще і: ШЕ шо 55 ши ши ши ши. ші рн шини шини шини ши У ще щ г Ії і ії «5 Б 5: а : ОО що Я Бе НЕ ря 01 55 го М Б ше 5 Ох |і ОВ ж : 5 В о Бо З ра 5 г З ШНН Вени ше шини ши ше --- : ше ший кн ше ше ши ши ше ши ши ше : ї щі БУ що що ОХ Хе ЗК Ве сх ЗВІШЕ ; во Н ТАК Я ОХ МУ - КО о У. Мк що є З І Н Княже | . з ва 3 їз з 135 5 і і еВ і Н і с, Н МИ і ХК фоовево |лебоввої Аряової | Ар-вовіо АСВ АОС АДУБОВОЮ | АГЬЄОВІ АРЯОЮЮВ Ж, дуття тю а у тет отиті пн сіяти ож одини Кутя учіння князя п тенет пнчучятнучтм я і т м Н х ; Кв ще у ОХ Х і Я нев ї Же м і Я ж
Б о. 5 а Т ОО ВО о о Бе се ВО КОЖ вІнаО48о вро АЗОБ'ЬО АД-ВОЮОЮВІ АЮЯВЯ952 АсЯМЮОЛ Ареоюзі АрОвОв
Фіг. 40
Із ж ! зе ї х пе ї і; В ока уджют нні тнет ек і фехмокої ня ннанюь мік отже кю ун куки ст ннекнмн я шо р ої ЗВУ я це кінккняннк Бр еееежекеевевутевисх Ууоагок вом мук п ноінн ки ннтеА ТК Кутики жеетжкооегре Коегевтогоговтеготоє в ШЕ : їх Я 22352 ПО А й Дн ря шення ш- 5 ше МАВ МАЯ МВ я ше. о. шо. ех НУ ХК УК дк дя а що. о Як Ак КАКА ОНИ А І нава иве та довж ла же п я МО юку ко КОВКИ ня ккхкто, : кА ик ОК Ху : ІБ. МОВ ВН : вся . ЗХ БДКЯКкЯ пен шин р З: ВД пон мі : ' 3 ! З ! Я. : ї К Й Е ев. 1 Я їх щи о ЗАМА | ває і АСеМНО 0 абебиз АБО яБОИВ тяж вав пен ВЖЕ НІК ІН Я К КУ УК КЕНЕ ЕК акти Я і коуч нн тях ак я нка лтонеття « Й і Я сс нн 0000 ще і ОО Ех ЕЙ : М ще Е ОА МО : Я ОБ Х і, м її Те в ; і мк ОМ - я Я З і кання Аїнбояна доні а ДОБИ і
Фіг. 41 і Біде и ОЗ КОХ Мини и В і М м п в п р о Ток Н п і 1, ї гі з 15 в ке НИ ро А щ і : Е 1 Я Я КЕ іх 1 5 МОЖЕ Ка Не Зав ве : ШЕ. І її
НЕ. і 55 м і КЗ я Н Ї рі ря і БЕ 3 Ск де 7 я ще З ща я Рі і дві о 5 ОК -к в КО і щ о гі З шо У Кеш КК МИ ОК ЗО ЗХ в У ОХ мк о ов ВЕ 8 5 5 55 ШИ ШЕ: шо ШЕ: ЕЕ ЗШ РОБ пд нн В -- З що ЗХ У --ж4о 55 ах 2 І ід п Ж АЖ З ОК Б КОХ МОЯ я ОК Оу ЗК знана ож 3 5 ЗО хх щ ЩА СХ КО ж З ОМ Ка НН їз і БО СКК М 5 ще МОЖ КК КО Ку В ЖЕ Н 5 я 3-5 Я Ко Кк В В 5 В, кое З С М і сени ши ми М Мини мн Ши: Ше М ше В НН 5: МЕ НК і 5 Ох 5 ща ах С ВО КО КО Зо Я ХЕ : і 5 со я З 5 ДЯ СК КК ЩО Б жо Б: І 1 КО С ЧЕ с В М; пи БЕХ сх Ох Я Бе їі Ї Зо 1.0. ВВ су ЖЖ. ВВ. В в ви с з ВН М. -..--.- ме А З СОДА В - 15 | 35 25 25 | з 2,5 35 | роя ровя РМК і І і і і і Р: пана и ан в ни о АН о нн НВ АВ фіг. В ія он ни и п п В п и в п в в п в нмнмжму : : їх р і ї ї ті шана и А а А а А а а а АЛ ОВО ВВ Ре 7 се НУ ї Я її з і Н НН А, я 3 Н ТІ їх щ Ме Б її В Н МО і Я вх -. жчинининици и НЕ в - НИ З І ії Ко щі Б нео НН ї кї ЗХ МК 3 ж обі- : - дн ЗШ БО З щйсв зойк чу Е і ще З Ох ВХ Б іще Ії рах 5 що щ с ще 5 5 хе ня КОХ ХО ОХ ОХ МОХ М о і НЯ и ОК ОХ БО Я А ПО МО СОКЯ НН той 0 ан- ТО ОК МОХ ве З ТОВ ке Кота го МО В МОХ ее З ЗК ХК ОК КОЖ ті ї ВХ ОМ Я ож ОК ЕХ ж ЕИКи С НН її БО х ях ДАХ ХХ Ж ОХ МИ: Ж, ОО ТХШАК НИ ї вже - 000 ОББВИЙ ДаБМУ дО БІЄ 2 БУЖ | Зам | 2.5 І 2,5 | УВУ | ! Е о їй 00 їх їх2) | іх їх 2 їх?) і : НА де о агредяе сидао АРІ киях - І я под! СеКНА рез дсзавз» лобовог АЗОТ | агняомав | дюєоюоє Аюдочве | Агьвоєто | лржевот бФнг. 43
В 2 м 18-19 дд.(сеча) і АГ АВ-СаіМАС(ВІМ) й. в і В, 2,5 або 5 мг/кг ня є чу Я і; фенобарбітал (РВ) ій ЖЖ РВООі РМ й З укннянетаквтт аткнкх на сус піінджютчтіхчдякта ляє кої нні ні ча гатхялн рела юн т Е З : -- в 25 і ж н : во : Н о 5 Н що Н В» пиши щ ща : а Щ 15 ОЗ З Но й МО Ї з- Ра Ох Ї ЗЕ о а ; паші шк , РВ5 РВАНІ ДОБОВІ ВІКМА 2развнадень 2 рази на день ЕВ - . є. арк 25 торк І МР.РВОЮ ж ж ж Во : КШ бе а 2 - ЕЕ - « З . З в С- Р- ---Д- Ж ж« (Ж - Є - - - -- ---- З ! п бо - з ДЯ та 7 о
ЕВ. т : Ох я щ я ще щи сІВМА РА РВУ | А0-ОБІ9 0 АО-бОБ19 2 рази на донь 2 раза ва день
РВ . . рез тре 25 щі ІМР-РВОЮ ж 7 - ж
Фіг. 44 ша : х і і 16 зі аку ану АТАКУ Кік ав І ЛЕВКА ФІ Ф Ж ФІ М ФАТИ ЯК ФУ КАХ фо я фах Фах ЖЖ, ЖАЛА КТ Я КАХ МКК УА ВЖИ ВАЄ ВЛ ФІ ДАЄ ВАМ Ал чел ї й 1
14. лрннннякаюнияеннтя пт нутевкт хоснхевнюненктеуя пкхнктуєть у пкунвк ху панесвнтвв ся читать ке как ях пе кт хх вкчоосвитосни чен катненнх тоже ї і: ї Е х У о АК ліц СЕ я ї т НЯ же - і МК че 1 нан в АК п о в в в р щ М ОН мк 3 ХХ с Я УЖ Ж 1 УООя ж ін жим. Я Я о УААН Т АХ ВАК УМА нн ВВ є пес умя лю АК АВ КК фе фе хх У вка кухнею Микиту; хитаючи? лк уже канату ФУ Я КОКО - Н ОХ 2 х ОК зт 7 (Я Жук ол вк у ди пос оовасоою Офо еовосовлс ою ли а мул Кт ЗК ККУ КК КУ З вл ВТМ ВХ ЗЛФЄ АРТ АЛ Є ЛО КТК ОХ УДК хв тк ютех ве екв ун, 3 МК их В За і ХО РА і ОК тк і ЗО ба З пфевхевх ев ох о в и п КК п вв пово ІЗ ОО 1 о Н ОХ і ХВ З кфю пкт жк ти пт кю етю ви пуття ня КК Сі фАМСОУчКіВ М Кам КА Н лу Ж ие УТ Ам ля ян тя хм тя ли іч ю чт ю А ЧАТ КК ж КК ях ж жи ОХ і Ом ОУКНАКХ за ; : ЗО В хаважх ї ще я ФУТ - Г ДУХ Ки ху КСВ клжіеьня ик ЗОМ хе це хау вк пек АК ки ОЕМ у не джу джх оо ОВК ож р юю кох остео фр сеча 2 к 4 З З ї їх і і ї 3 ї Є 5 : Н ї ; З 2 я ї 5 : їй ваду ї Те ДК ШИ зл : Н Коба мкг ої Я мг о род мекгоїї Змій і і Н : і х : 4 ї : З « ї її Вихіх й Я дже щі І х ромндння ромельовни : дове ВІ ; Ар-бБОЗВО ВІ : Н ї ї й і сл й З ЕЗ То овВіввньо фо розчин с ' : ї х и ІЗ т У ї 3 й Ї : ; Обробка РВ ; : Н зробка ; Ух х 7 ІЗ Н й х конк ннхятхжттччттуєотуюєттсхя гежеття є тосют вт няття тдукю хх сттуєвтжетютєююювоя чу ттсюю ге етт неті хи хр КЖЕЕННСЯ КННКАЧІ ЖАКА то Кіри Ку тік жи ЖЖ нки кувдуччвня х х ї 16 три ув в Вп р в п в о о п " є ІЗ ї - 14 уфеначевукевужввнк кукси ее фену кевихвунаєиковух керу» ФЕХК сф УК В кс АКА КАК ВАХ КАМ ЕК ВКМ РАКУ АНА НА У ВЕК ВА КЕВКАІНАЮ Я КААЯ АХ - Й х У х і Гл е Ж І В У СО я й З з х й - ї ;; ї ЗК т» Ї Ки р їх КК секчрежчу В ; її пулу лют жу ТННЯ КАЄ Ж ВТК КВК ся ух кухоль о ве ух миє вк хуя прі ра і ак АКУЛ В ВАТУ АЖ ААУ АЖ УЖ ККВйЙчАжч А Ук ї МК Ух 4 КК У і КО . х кірки кають ик тт ОО меж ти такі жк кв туту Й АХА УЮ ВОСКОМ Єву Со Кк Кук Ук ух хв уевьжю ау КУ С х ЧАН Ввх «а : У в г о у м п в п М р х х МК глек і ОК щі ї ХУ Ак 3 ОЗ ; й ин у у р о п п в о в х ЗМО і ЗК й зфученкюскхваквнкхвкнхььнях хькх ОО се етнаенчеаккює овен кю ку ки хх ЖК хх ККУ ВАМ ев тео вЕА Ек Мктє Же Ук се Вуче Ух і вучевученучек їх 5 ЗК ї а ОО дод: «ие ос: ЗІ ник а м о В в в в В СС ї ї ї і ї « і ; Ї і ; ії де ; Н « х ; х 7 Е ТУ Х «хр : -У «бр І мери хиіе 1 і : Гоща Мк і МЕЛЕ Н са МКК; ЗК : : 7 й і " 5 Її : і і 1 : ! 1 2
1 . м точ І: 3 2 ї газ У Її чу уцх ЗК ї ообехдний фсоесвнй 7 дрБоБІЗВАМ 000 АО-бОВеВМ х Й 1 й МІ І х їй іч Її с ї х ї -охж ІЗ І ; Я М гу я І : і вненкь і рОзчняи х й 1 Н : і і : же -- у Ні 1 ї : : Зка РАВ : ! і Сюбробка РІ : ІЗ Н « « Я з
Фіг. 45 в що Од. 7 д. 14 д. 8 23 д.(сеча) ня ДЕ АВ ЗаАСІВМИ : : 2,300 5 мгжг | ки ! ня | сй | ЧЕ з я " | | ДОК Те Фенобирбттал ій рою -6БзобіМме ДЦ росннкютннннтінноннтнвнтпнасонолойннкютопюехніктосі кою тонке ні поп хцкну уки птн потік ткання наеьчь тав : ад і Е х Ох КС шт : х і СОН МУ : т БК Кк со Н і ОК БО хх: В 510: век тн о ї Я 05 Оу КО М ОВ В шк м ВОДИ У в в и ЗБ КОЖ 4 хв. ОУН де Же а ОН Я БО і - і вн5 ! 55 | АВД-БОБІЗ АД-БО515 АО-БОБ515 ; х | | їзтр) тро | (отр. і | Е в - Я я | ки їх і - і НМА : ! | ! ва Я : і ! і Ж і Ех і г Ен і я Е РаОО ' і ! Н 1МР Фіг, 46 ж а а а т и т у Ї ще і н Н а : УКВ ИТИ ДТ Т КК Т КУ Т Я КАННАХ У У не ти нен Н : Та 7 -е їх уж Ох її їОрк ЖЮ ПК АТО ОО ТТ трете тт жтт яті чттткттт тління тт тт тт тет тетееттнї і хх 7. ке ї Ж т Нео І 11 во : Н 14 : ' І М че і Я : З о. е 3 ' В х си Я: Ге ОБЖ х НЕ З в г ККУ У І: і КО ІЗ) - БЕ 54 Бор ДЕ В і ке ІК НВ А ! 5 15 І що ам й г): - ХУ ХО Би Ем ї щх кА і. ХХ нн С Ї ; МВ ! аа 5. ШНЕ КЕ В Кола Я: я ; М 5 ШЕ хх 3 ОК КЗ ї 7 т Дон сен ееечннннююееенінін що пееечечетю тенет же ее етикет о Не 1 дк ії ММЗ КО 33 І ие ї ОО т 1 їх ОК вк с: ЕН о зу З ХУ БИ ВИ се Ес а У МОХ КК ДВІ ї с ле БМВ ООН СК 5 хо З Кор ЗКУ КК НЕ З ї Моє о ЩЕ хх З ре АЯ. ОА МЖК її ї 5 ОК МК З у є У і Кий СКК ОВ З 17 св ЩЕ ШЕ ІК К СК ЗО КИ МК 11 : ще з МОЯ Мо кедр: СА се: ВЕ. х ие З ВВ МИ А ОХ Я СНУ х й н т на ї У у. 11 ї , ІЗ сх Ук і кі Не оо а у о«веаі 00 РЕ | БВ АО-ОВІО АО-ВОВТВ АЮ хом І Кок К г зх ші ії о рв | сЗарЕ: сок гббявку о І ї ії Я і: : Н їх х ї Н Н її і 3 : Н Б
Ї и. Н . їх варі х | г І х Ех : я Її ооо и СД пк п п и КВК МН ОК Пенн нн и нн нини вн мя Нині нн в : нн в М а М В ІЗ я й , пі як су І І шо й Є нн и в ее 3 т: ще Е ї ШЕ: ЗИ: її 13 5 М х її: ж її і З х її ЕЕ Х Ії Шу т пікантний ; З падало ШЕ У я їж їх ї Е хоп НУ ї Не: щої - 3: і х БО ЕН З що Ї З її їх хі Ох ж Ії ї га нн пн кн ЖК ж жк жжжюь юю ж т тн ик онннчн о чнмнн чн корені ррнннннннньнньннту Е х що м ох МЕ З її їж ш : КХ оте ї НН Ек ї ХО ї Її Ж реч З ХК Я 3 : і п-ва век ї 4 ії - З ї ще | НЕ ОО ї с і і її щ ее п СА еф її - в ЗБ КУН 4 х Й і УВК КИ (ча св 4 сві щу їі З о жо КЕ ОБ З ї ТК УКХ з ОБ Я КУ ЩО : ЗХ; Коли ч Ї 5 осжйнжх ве ОД ок Тор КВ ОК Го В х Х У ЗХ З Кеш дол хі Конт і ОО ОЙ ЕОВЕ Б: ше 1 5 п я 5 ЩЕ Е ФО не етухн сс ЗНА Во Й в ВК ї | НВ Н су І: а , у 3 У і тзсех Ж. ЕХ я оз І Я: о енмА РВБ | РБЯ АС ОрБОТИ АСНВОЮМИЯАОМКИО І БЕХА і оту Кк х 103 Ії і і бЗар бів ню рке ШК ї й ї
РА . | Її «3 : гу - Е ж я ж І ж НЕ і ввой че | Її ною оо ов в т М А п а п оо п р я ьо Кк
Г.Д Біопсія Групн 1-3 та хрумпи 6-7 тей (00х5, ВІМИ МУК) Дюзя 1-5 Дозадоза Доза Доза Доза 0 Доза то - 5 7 8 9 10 "и Девь введення доз: 17 3 45 8 ге 15 8 25 ЩІ 25 ШИ і РО заборі: З 7 із я 39 4 8 Групи 4-5 (Орх5, ОМ Ук2-4) Домі Дозаб Доза7 Доза 8 День введенвя дози: 1 2 3 й 5 у! 18 . 25 РО забори: -3 7 13 27 39 46 Бо
Фіг. 45 120 пт нен у нет нт ие кінні кан іо ен Кінні сні тік інеті одне сні ті дні інкртнн ї1ва шк Де У т ТУ МК тт тт Кен - ї Б в ЩЕ -е іш . . в о фан ЕЕ тик пня фета яні нки ті я зт ню честі нти чт ту тік ст тет тет отче пеня жінк кети тісних із ії ЗБ їх з З сей Ж вв Е во че п ЗР Вінонн нн пн по пиво нн нон Ж щ що ШЕ - пе жо Шен с вм КА нини нн нн нн нн 5: шини вин ши ші шо ше «ЩІ Боже: нн о и м с в с пн спон пови і НЕ з САМ КОЖ Я МЕ ВО Уй я ії В у Оу БО ЕЕ тео вно лок з Ок фо Пеня Ен ОХ УК Кожккев Б в. . УК Еш пер ня СФОЙККУ лоту У Я пеетінпртннннй КУХКХ пн ння мини ші ї (попереднє зучож, Вр урюхв, ву іпокв, вв пох, см пох, прив, ВАМ СЮ, ще Ї досліджен» Н і ї щи | , Й І . я) а5о) 128025 25 ШЕ: 2528 1 ї ї ; Й ! і ! | | і ії РВЕ АО5аБІІЇ др-го518 І АФ-бЇІЗЯ І АВ-БОЯТЯ
Фіг. 39 .
х. Х ; рей шт й я : й : Я й Кк Ка лай ж З 05 Ж і й й: Кк ро о ке | ) р Ко шк ж во я ; ни КОМ ; вк я й ри ра щ й в "і ща они 4
5. Ж, кот во Я ши А лк п ЗЕ а ЗИМИ в ха й 502 Ше в. : І : : -3 7 17 р 37 47 5 День -- 3,5 мг/кг АВ-58632 ОГЛІх5, ВІХУХЗ -фе- 5 мг/кг АГА-ЯОЗ19,О0х5, СМУХІ -ж- 1.25 мг/кг дО-20519, ДОхО, ВДИХ ОО -- 35 мукт АСЗБ1193, О0х5, ВІМУХЗ -- 25 мг/кг АГ-БО519, Сх 5, ВІЖУХЗ а- 2,5 мг/кг АД-БОВ19, ОП х5, ВІМІХЗ - 2 мгат АО-Ба5УТО, СЮ, СЛУ
Фіг. 50 Я за 100000000020202....7 МТК АО-БОБ19 звоотрк во вовВя я ше я ї й 5: у . й й | ; ; І і: Е я нн нн на ви р я ши | а що че офорт р орви снення тн Кот ооддвннннн т от потен нок тнетно 02 Шк зр псом ріки паж МО КЕ ТРУ Т РИХ МА КАЄ КМУ НТНЕЯ РЕВЕ У РІЖ А СУ КЕ я КТС хеж ЖУРІ ет Ж СИ сумія зі «лісі пляж хакі фія мию Е Ши ! о 1683 Години 335 50401 девню)
Фіг. 31
Групи 1-2 (ОК хво та групи 3-4 Сова 1, СУХУ х7 вв) Дози і або я навантяжени лани 13ДОВа? Дозв3 Дозвє Дозаб Дозаб Доза? Доза | Обюссів День ЕРЕДОННЯ ДОЗИ: і " 2з 5 15 72 та за 43 я ВО забор -ї е - д 4 ж Є «з Го за хв ю я ГІ во з г зов; ва то Група (ВУ ху Дозадева доза Дозадоза Доза Дова Доза Доза Доза Доза Доза а. Доза пики ваша ма й ша а ща й у рупна БУ Я Деньвасдення дози: ї 4 8 4101022 об о 32 3 3943 В БО 53 РІЗ забори: 3 з за т їм з зах чех ві єв сеча: -ї м СЯ Й ще щі І Групи 8-7 (Біпнів Шюдче) Доза! День вводення дози: 1 РО забори: -3 2і Я ів ри те 22 РУ за Сеча: «Зріданьі Я ла ЖК забори для груди 71 З 05 зав 59 15 те ще з
1.2, 4,8 -- Фіг. 54 дян по тт тт тн НЕ кт Кн нт нн ПЕ Кт нан ен нт тенти танках текст І Ко Ея і НУ з хо ит ния по а п и п о о пеню стен вет мет хек ння Й дих в в и КН пана і ВІВ Б ха Ж ВО вв я Хо Я Я Я Ок З т ББОЯ тен ВЕ ня Бо пах у шнек ші Ши ше ше я Я ШИ 2,5 м/кЕ АБ. бміукг АС. 5мг/кр Аб- бмг/кг АТО Бмуукг А» о мік ЛО. збмекг АО- РН З 0519058 БОЗІЗОМУХ БО5іЗЦОкЗ, 650510 0Ох3. 20519 ВІКУ «0515 0519 дослідження Ом 0 ддтркцуєя 2104509)
Фіг. 53 яння 25 може АО-бО5Те СУЯ сн З мкг АО-бОБ16 Мк яння 5 мікс ДО-ВОВ19ОЮх3, Утр Омух? --он- 5 мМукг АВ-БО51900х3, 2 Утрк ому --- 5 мік АС-6О519 ВУХА 1З Я Н - і де МИ М ни шк рн, 58 084 ЖЖ ЩО ж Бе г ло 5 НК омана з ко ох п ввевета тв свв в ві дує відь З Я щ ї кррнн и ОН " оч м, З й : ПО он о НИЙ і-ї - с а наши джин х ве сви ше кн пенентннунутня - -Я 2 7 12 ТУ Ка яння ї МЕЖ ВІХБОБ19 се 10 меж ДОЗВО Ії І же | Де ке тежум нені сг т пе еетев чості пе тіж ве тт зт т песто вютх, пакет ев ві тв хі ен и МИ їх З ї: 9,8 т а пін; ж
З х. 7 ще ай щи са о лу Пен нина ни фо нн пт 5 02 -3 й Н 12 17 22
Фіг. 54
НМА єпемівнці з ММА у сироватці о ЖВМА у сені збо жит пиікрното вію охчт тух кім нні натяжна Женя Тіні ню ях іннао ств іічно тлу птчжния я іні квтаья как ансьжх інв уки нн ку ж ва х най хе У - ові ПО А ня з ДЕНЬ ДОСЛІДЖЕННЯ й ии«х"- З дні після разувої дози Щорс у А НИК тт пуття ШЕ: ШЕ ШЕ. се шк ше нин ек нин сне Х і ше і інв з оп НН Я сві
І . й ий. її ю ЗИ ЗОНУ. БОНН. СИ ЗНМ. ВИ... -ег 1 вм ща ої 5 їз; тов її неї ма, 41 мікс АО-ВОВІВ і 10 меже АГ-6ОБ19 «КМА У печінці не МаАусировапі 0аЖвВКМА у сечі тра за ДЕНЬ ДОСЛІДЖЕННЯ ва. зи 2. Пе о ше ппзнннтнняхх 2» Х дні нісля Є доз для труп 1-Х Я віщо дрчсянншнтнежнн йо яке плншчяннию 0 плн сени жнив еленннних 2 дві тісля 6 доз груп 3-4 4 зв, ж. В | й І в. Й З дві після 7 доз змія групи Я 5 ж Ще: ВИЩУ КЕ не ПІД ши вОРИШИРЧН "Мол а ний аннай ау най вк й Я ЗАЙ. В но г ШИЯ Ж в й ЗИ. ТО 10020 АМОГЮОСТЮЮІ ОО АЗОВ ОВО З ВАЛОВІ 10034003 галеваютвовоз воо з»
2.БМглке-вовіо Бмгікг Аста Бмонг ломвохіе мкг ао-вавто с бмМг/Кр АДНОВІО хийкй ; омхв ООхЗ. ЗиФК У! Обхазю вио: вімаха : СУТ Н
Фіг. 55 Б : І в 1 т ОВ - В й г» що м | й еВ ж г с а К й З ян , - 2 Х мг/кг СМІХ «ЕЙ ее: " : --5 мг/кг СУХА Як їй Хв - / --5 мкг О0Х3,5 мглт ОМ я ж аз ж а у ткннй міт ОЮХ3, 25 мг/ку ОМУХ? Ск тд с з що нн ель --Б мг/кг ВІМХВ РЕ:
пд. : ї 0 10 25 30 40 50 60 75 80 90 100 Дві .
Фіг. 56
UAA201604801A 2013-10-04 2014-10-03 ДВОНИТКОВА РИБОНУКЛЕЇНОВА КИСЛОТА (dsRNA) ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ ALAS1 UA124961C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361887288P 2013-10-04 2013-10-04
US201461983720P 2014-04-24 2014-04-24
PCT/US2014/059160 WO2015051318A1 (en) 2013-10-04 2014-10-03 Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124961C2 true UA124961C2 (uk) 2021-12-22

Family

ID=51932569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201604801A UA124961C2 (uk) 2013-10-04 2014-10-03 ДВОНИТКОВА РИБОНУКЛЕЇНОВА КИСЛОТА (dsRNA) ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ ALAS1

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10119143B2 (uk)
EP (2) EP3693463A1 (uk)
JP (3) JP6613227B2 (uk)
KR (3) KR102469850B1 (uk)
CN (1) CN105980559B (uk)
AU (3) AU2014331604B2 (uk)
BR (2) BR112016007226B1 (uk)
CA (2) CA2925357C (uk)
CL (2) CL2016000772A1 (uk)
CR (1) CR20160195A (uk)
CY (2) CY1122975T1 (uk)
DK (1) DK3052628T3 (uk)
DO (2) DOP2016000073A (uk)
EA (1) EA036477B1 (uk)
ES (1) ES2804510T3 (uk)
GT (1) GT201600066A (uk)
HK (1) HK1221738A1 (uk)
HR (1) HRP20200822T1 (uk)
HU (2) HUE049227T2 (uk)
IL (3) IL282747B2 (uk)
LT (2) LT3052628T (uk)
MX (2) MX2016004319A (uk)
MY (2) MY183490A (uk)
NL (1) NL301061I2 (uk)
NZ (2) NZ718995A (uk)
PE (2) PE20211249A1 (uk)
PH (1) PH12016500574A1 (uk)
PL (1) PL3052628T3 (uk)
PT (1) PT3052628T (uk)
SG (2) SG10201910929QA (uk)
SI (1) SI3052628T1 (uk)
TN (1) TN2016000114A1 (uk)
TW (3) TW202310853A (uk)
UA (1) UA124961C2 (uk)
WO (1) WO2015051318A1 (uk)
ZA (2) ZA201602931B (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
NZ718995A (en) * 2013-10-04 2022-07-01 Icahn School Med Mount Sinai Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene
KR102494171B1 (ko) 2014-08-20 2023-02-02 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 변형 이중-가닥 rna 제제
EP3207138B1 (en) 2014-10-17 2020-07-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
TW201718857A (zh) 2015-09-14 2017-06-01 艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制alas1基因表現之組合物及方法
EP3737408A1 (en) 2018-01-08 2020-11-18 Novartis AG Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy
WO2021168183A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing htt expression
WO2023060064A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Renal injury biomarkers as biomarkers for acute hepatic porphyria (ahp)

Family Cites Families (245)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US564562A (en) 1896-07-21 Joseph p
US513030A (en) 1894-01-16 Machine for waxing or coating paper
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4469863A (en) 1980-11-12 1984-09-04 Ts O Paul O P Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof
US4426330A (en) 1981-07-20 1984-01-17 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US5023243A (en) 1981-10-23 1991-06-11 Molecular Biosystems, Inc. Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same
US4476301A (en) 1982-04-29 1984-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon
JPS5927900A (ja) 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
FR2540122B1 (fr) 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
US4605735A (en) 1983-02-14 1986-08-12 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Oligonucleotide derivatives
US4948882A (en) 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
US4824941A (en) 1983-03-10 1989-04-25 Julian Gordon Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems
US4587044A (en) 1983-09-01 1986-05-06 The Johns Hopkins University Linkage of proteins to nucleic acids
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5118802A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside
US5550111A (en) 1984-07-11 1996-08-27 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US5258506A (en) 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US4828979A (en) 1984-11-08 1989-05-09 Life Technologies, Inc. Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US4762779A (en) 1985-06-13 1988-08-09 Amgen Inc. Compositions and methods for functionalizing nucleic acids
US5139941A (en) 1985-10-31 1992-08-18 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV transduction vectors
US5317098A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Hiroaki Shizuya Non-radioisotope tagging of fragments
JPS638396A (ja) 1986-06-30 1988-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5264423A (en) 1987-03-25 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US5276019A (en) 1987-03-25 1994-01-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
AU598946B2 (en) 1987-06-24 1990-07-05 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
US5188897A (en) 1987-10-22 1993-02-23 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates
US4924624A (en) 1987-10-22 1990-05-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof
US5525465A (en) 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
US5082830A (en) 1988-02-26 1992-01-21 Enzo Biochem, Inc. End labeled nucleotide probe
EP0406309A4 (en) 1988-03-25 1992-08-19 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Oligonucleotide n-alkylphosphoramidates
US5278302A (en) 1988-05-26 1994-01-11 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates
US5109124A (en) 1988-06-01 1992-04-28 Biogen, Inc. Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5262536A (en) 1988-09-15 1993-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides
GB8824593D0 (en) 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Liposomes
US5512439A (en) 1988-11-21 1996-04-30 Dynal As Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
US5391723A (en) 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5032401A (en) 1989-06-15 1991-07-16 Alpha Beta Technology Glucan drug delivery system and adjuvant
US5451463A (en) 1989-08-28 1995-09-19 Clontech Laboratories, Inc. Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5436146A (en) 1989-09-07 1995-07-25 The Trustees Of Princeton University Helper-free stocks of recombinant adeno-associated virus vectors
US5254469A (en) 1989-09-12 1993-10-19 Eastman Kodak Company Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
US5356633A (en) 1989-10-20 1994-10-18 Liposome Technology, Inc. Method of treatment of inflamed tissues
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5225212A (en) 1989-10-20 1993-07-06 Liposome Technology, Inc. Microreservoir liposome composition and method
US5399676A (en) 1989-10-23 1995-03-21 Gilead Sciences Oligonucleotides with inverted polarity
DE69034150T2 (de) 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5292873A (en) 1989-11-29 1994-03-08 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe
US5177198A (en) 1989-11-30 1993-01-05 University Of N.C. At Chapel Hill Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6783931B1 (en) 1990-01-11 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US7037646B1 (en) 1990-01-11 2006-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
AU7579991A (en) 1990-02-20 1991-09-18 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5321131A (en) 1990-03-08 1994-06-14 Hybridon, Inc. Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5665710A (en) 1990-04-30 1997-09-09 Georgetown University Method of making liposomal oligodeoxynucleotide compositions
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
EP0455905B1 (en) 1990-05-11 1998-06-17 Microprobe Corporation Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides
US5981276A (en) 1990-06-20 1999-11-09 Dana-Farber Cancer Institute Vectors containing HIV packaging sequences, packaging defective HIV vectors, and uses thereof
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
BR9106702A (pt) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Inc Analogo de oligonucleotideos e processos para modular a producao de uma proteina por um organismo e para tratar um organismo
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5245022A (en) 1990-08-03 1993-09-14 Sterling Drug, Inc. Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides
DE69115702T2 (de) 1990-08-03 1996-06-13 Sterling Winthrop Inc Verbindungen und verfahren zur unterdrückung der genexpression
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
JPH06505704A (ja) 1990-09-20 1994-06-30 ギリアド　サイエンシズ，インコーポレイテッド 改変ヌクレオシド間結合
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
KR930702373A (ko) 1990-11-08 1993-09-08 안토니 제이. 페이네 합성 올리고누클레오티드에 대한 다중 리포터(Reporter)그룹의 첨합
GB9100304D0 (en) 1991-01-08 1991-02-20 Ici Plc Compound
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
JP3220180B2 (ja) 1991-05-23 2001-10-22 三菱化学株式会社 薬剤含有タンパク質結合リポソーム
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5719262A (en) 1993-11-22 1998-02-17 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having amino acid side chains
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5371241A (en) 1991-07-19 1994-12-06 Pharmacia P-L Biochemicals Inc. Fluorescein labelled phosphoramidites
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
ES2103918T3 (es) 1991-10-17 1997-10-01 Ciba Geigy Ag Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios.
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5252479A (en) 1991-11-08 1993-10-12 Research Corporation Technologies, Inc. Safe vector for gene therapy
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
ATE515510T1 (de) 1991-12-24 2011-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Durch dna-abschnitte unterbrochene modifizierte oligonukleotide
US6277603B1 (en) 1991-12-24 2001-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. PNA-DNA-PNA chimeric macromolecules
US5565552A (en) 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5595726A (en) 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
DE4203923A1 (de) 1992-02-11 1993-08-12 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von polycarboxylaten auf polysaccharid-basis
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5587308A (en) 1992-06-02 1996-12-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5272250A (en) 1992-07-10 1993-12-21 Spielvogel Bernard F Boronated phosphoramidate compounds
JPH07509133A (ja) 1992-07-17 1995-10-12 リボザイム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 動物疾患の処置のための方法および剤
US6346614B1 (en) 1992-07-23 2002-02-12 Hybridon, Inc. Hybrid oligonucleotide phosphorothioates
CA2592997A1 (en) 1992-12-03 1994-06-09 Genzyme Corporation Pseudo-adenovirus vectors
US5478745A (en) 1992-12-04 1995-12-26 University Of Pittsburgh Recombinant viral vector system
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
JP3351476B2 (ja) 1993-01-22 2002-11-25 三菱化学株式会社 リン脂質誘導体及びそれを含有するリポソーム
US5476925A (en) 1993-02-01 1995-12-19 Northwestern University Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups
CA2156288C (en) 1993-02-19 2005-10-18 Junichi Yano Glycerol derivative, device and pharmaceutical composition
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
CA2159631A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Sanofi Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
WO1994022891A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Sterling Winthrop Inc. Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
DE4311944A1 (de) 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
US6294664B1 (en) 1993-07-29 2001-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
EP0729474A4 (en) 1993-11-16 1998-10-21 Genta Inc SYNTHETIC OLIGOMERS THAT HAVE CHIRALITY-PURE PHOSPHONATE INTERNUCLEOSIDYL BINDINGS MIXED WITH NON-PHOSPHONATE INTERNUKLEOSIDYL BINDINGS
CA2137297C (en) 1993-12-06 2000-04-18 Tsuyoshi Miyazaki Reactive vesicle and functional substance-fixed vesicle
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5599922A (en) 1994-03-18 1997-02-04 Lynx Therapeutics, Inc. Oligonucleotide N3'-P5' phosphoramidates: hybridization and nuclease resistance properties
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US5625050A (en) 1994-03-31 1997-04-29 Amgen Inc. Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
WO2000022114A1 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Ingene, Inc. PRODUCTION OF ssDNA $i(IN VIVO)
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5597696A (en) 1994-07-18 1997-01-28 Becton Dickinson And Company Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5820873A (en) 1994-09-30 1998-10-13 The University Of British Columbia Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof
US6608035B1 (en) 1994-10-25 2003-08-19 Hybridon, Inc. Method of down-regulating gene expression
US5665557A (en) 1994-11-14 1997-09-09 Systemix, Inc. Method of purifying a population of cells enriched for hematopoietic stem cells populations of cells obtained thereby and methods of use thereof
JP3269301B2 (ja) 1994-12-28 2002-03-25 豊田合成株式会社 ガラスラン用ゴム配合物
US6222025B1 (en) 1995-03-06 2001-04-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of 2′-O-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US5756122A (en) 1995-06-07 1998-05-26 Georgetown University Liposomally encapsulated nucleic acids having high entrapment efficiencies, method of manufacturer and use thereof for transfection of targeted cells
IL122290A0 (en) 1995-06-07 1998-04-05 Inex Pharmaceuticals Corp Lipid-nucleic acid complex its preparation and use
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
ATE247971T1 (de) 1995-08-01 2003-09-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Liposomale oligonukleotidzusammensetzungen
US5858397A (en) 1995-10-11 1999-01-12 University Of British Columbia Liposomal formulations of mitoxantrone
EP0857217B1 (en) 1995-10-16 2005-04-13 Dana-Farber Cancer Institute Novel expression vectors and methods of use
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5994316A (en) 1996-02-21 1999-11-30 The Immune Response Corporation Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells
US6444423B1 (en) 1996-06-07 2002-09-03 Molecular Dynamics, Inc. Nucleosides comprising polydentate ligands
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
DE69834038D1 (de) 1997-07-01 2006-05-18 Isis Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von oligonukleotiden über die speiseröhre
JP4236812B2 (ja) 1997-09-12 2009-03-11 エクシコン エ／エス オリゴヌクレオチド類似体
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
US7273933B1 (en) 1998-02-26 2007-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesis of oligonucleotides
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
US6531590B1 (en) 1998-04-24 2003-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Processes for the synthesis of oligonucleotide compounds
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
EP1096921B1 (en) 1998-07-20 2003-04-16 Protiva Biotherapeutics Inc. Liposomal encapsulated nucleic acid-complexes
US6537777B1 (en) 1998-07-27 2003-03-25 Hemebiotech A/S Human porphobilinogen deaminase sequences
WO2000022113A1 (en) 1998-10-09 2000-04-20 Ingene, Inc. ENZYMATIC SYNTHESIS OF ssDNA
US6465628B1 (en) 1999-02-04 2002-10-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of oligomeric compounds
JP2002537343A (ja) 1999-02-23 2002-11-05 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 多重粒子製剤
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
AU776362B2 (en) 1999-05-04 2004-09-09 Roche Innovation Center Copenhagen A/S L-ribo-LNA analogues
US6593466B1 (en) 1999-07-07 2003-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Guanidinium functionalized nucleotides and precursors thereof
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
AU2001227965A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 Geron Corporation 2'-arabino-fluorooligonucleotide n3'-p5'phosphoramidates: their synthesis and use
IT1318539B1 (it) 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
EP1334109B1 (en) 2000-10-04 2006-05-10 Santaris Pharma A/S Improved synthesis of purine locked nucleic acid analogues
WO2003015698A2 (en) 2001-08-13 2003-02-27 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
EP2314690A1 (en) 2002-07-10 2011-04-27 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. RNA-interference by single-stranded RNA molecules
US6878805B2 (en) 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
EP1560931B1 (en) * 2002-11-14 2011-07-27 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
US8092992B2 (en) 2003-05-29 2012-01-10 Salk Institute For Biological Studies Transcriptional regulation of gene expression by small double-stranded modulatory RNA
JP5183064B2 (ja) 2003-07-02 2013-04-17 エムユーエスシー ファウンデイション フォー リサーチ デべロップメント 甲殻類動物、及び他の無脊椎動物における、ｄｓＲＮＡで誘導された特異的、及び非特異的免疫、及びそこで使用する生物送達媒体
EP1648519B1 (en) 2003-07-16 2014-10-08 Protiva Biotherapeutics Inc. Lipid encapsulated interfering rna
EP1648914A4 (en) 2003-07-31 2009-12-16 Regulus Therapeutics Inc OLIGOMERIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL FOR MODULATING SMALL NON-CODING RNA
ES2382807T3 (es) 2003-08-28 2012-06-13 Takeshi Imanishi Nuevos ácidos nucleicos artificiales del tipo de enlace N-O con reticulación
WO2005116204A1 (ja) 2004-05-11 2005-12-08 Rnai Co., Ltd. Ｒｎａ干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法
US7740861B2 (en) 2004-06-16 2010-06-22 University Of Massachusetts Drug delivery product and methods
JP2008537551A (ja) 2005-03-31 2008-09-18 カランド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リボヌクレオチドレダクターゼサブユニット２の阻害剤およびその使用
WO2007051303A1 (en) 2005-11-02 2007-05-10 Protiva Biotherapeutics, Inc. MODIFIED siRNA MOLECULES AND USES THEREOF
EP1957648B1 (en) 2005-11-17 2014-04-23 Board of Regents, The University of Texas System Modulation of gene expression by oligomers targeted to chromosomal dna
CA2640171C (en) 2006-01-27 2014-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
TWI322690B (en) 2006-05-11 2010-04-01 Flysun Dev Co Ltd Short interference ribonucleic acids for treating allergic dieases
EP2520935A3 (en) 2006-08-09 2013-02-13 Homestead Clinical Corporation Organ-specific proteins and methods of their use
MX2009003548A (es) 2006-10-03 2009-04-15 Alnylam Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen lipidos.
US20100112687A1 (en) 2007-03-02 2010-05-06 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting erbb family gene expression and uses thereof
EP3045535B1 (en) 2007-05-22 2018-07-25 Arcturus Therapeutics, Inc. Methods and uses for therapeutic oligomers
CA2910760C (en) 2007-12-04 2019-07-09 Muthiah Manoharan Targeting lipids
AU2008342535B2 (en) 2007-12-27 2015-02-05 Arbutus Biopharma Corporation Silencing of polo-like kinase expression using interfering RNA
WO2009134487A2 (en) 2008-01-31 2009-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Optimized methods for delivery of dsrna targeting the pcsk9 gene
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
CN102119217B (zh) 2008-04-15 2015-06-03 普洛体维生物治疗公司 用于核酸递送的新型制剂
US8273869B2 (en) * 2009-06-15 2012-09-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated dsRNA targeting the PCSK9 gene
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
EP3023495B1 (en) 2010-02-24 2019-05-08 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Compositions for targeted delivery of sirna
WO2012177906A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Assays and methods for determining activity of a therapeutic agent in a subject
US9796974B2 (en) 2011-11-18 2017-10-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified RNAi agents
US9133461B2 (en) * 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
NZ718995A (en) * 2013-10-04 2022-07-01 Icahn School Med Mount Sinai Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene
TW201718857A (zh) 2015-09-14 2017-06-01 艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制alas1基因表現之組合物及方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2804510T3 (es) 2021-02-08
PE20161130A1 (es) 2016-11-25
BR112016007226A2 (pt) 2017-09-12
KR102307389B1 (ko) 2021-09-30
GT201600066A (es) 2018-12-18
LT3052628T (lt) 2020-09-10
CY2020029I2 (el) 2020-11-25
DOP2022000085A (es) 2022-09-15
PH12016500574A1 (en) 2016-05-23
KR102469850B1 (ko) 2022-11-23
EP3693463A1 (en) 2020-08-12
AU2020286311A1 (en) 2021-01-21
NL301061I1 (uk) 2020-08-27
TW201524991A (zh) 2015-07-01
HUE049227T2 (hu) 2020-09-28
SG10201910929QA (en) 2020-01-30
KR20160079793A (ko) 2016-07-06
DOP2016000073A (es) 2016-10-30
LTPA2020527I1 (lt) 2020-09-25
JP7289254B2 (ja) 2023-06-09
SG11201602631XA (en) 2016-05-30
HK1221738A1 (zh) 2017-06-09
HUS2000034I1 (hu) 2020-09-28
CA2925357A1 (en) 2015-04-09
AU2023266354A1 (en) 2023-12-07
JP2023120219A (ja) 2023-08-29
JP2020096582A (ja) 2020-06-25
CA3227061A1 (en) 2015-04-09
CN105980559B (zh) 2020-11-06
IL282747A (en) 2021-06-30
AU2014331604A1 (en) 2016-04-21
TWI694080B (zh) 2020-05-21
US20190144870A1 (en) 2019-05-16
CN105980559A (zh) 2016-09-28
TW202310853A (zh) 2023-03-16
KR20210122877A (ko) 2021-10-12
IL244749A0 (en) 2016-04-21
NZ757749A (en) 2022-07-01
IL282747B1 (en) 2023-06-01
US20160244766A1 (en) 2016-08-25
ZA201802919B (en) 2019-07-31
SI3052628T1 (sl) 2020-07-31
MY183490A (en) 2021-02-22
NL301061I2 (nl) 2020-10-08
IL282747B2 (en) 2023-10-01
MY197646A (en) 2023-06-30
EA201690685A1 (ru) 2016-07-29
CL2018000158A1 (es) 2018-07-20
DK3052628T3 (da) 2020-06-02
US11028392B2 (en) 2021-06-08
TN2016000114A1 (en) 2017-07-05
JP6613227B2 (ja) 2019-11-27
EP3052628B1 (en) 2020-02-26
MX2022001017A (es) 2022-02-22
TW202106697A (zh) 2021-02-16
PE20211249A1 (es) 2021-07-13
PT3052628T (pt) 2020-06-01
ZA201602931B (en) 2018-07-25
BR112016007226B1 (pt) 2021-12-07
NZ718995A (en) 2022-07-01
JP2016539623A (ja) 2016-12-22
MX2016004319A (es) 2016-07-12
HRP20200822T1 (hr) 2020-08-07
IL302726A (en) 2023-07-01
LTC3052628I2 (lt) 2022-04-11
KR20220159478A (ko) 2022-12-02
CY2020029I1 (el) 2020-11-25
US10119143B2 (en) 2018-11-06
EP3052628A1 (en) 2016-08-10
PL3052628T3 (pl) 2020-08-24
AU2014331604B2 (en) 2021-01-07
AU2020286311B2 (en) 2023-08-31
CL2016000772A1 (es) 2016-12-02
TWI768330B (zh) 2022-06-21
US20230026968A1 (en) 2023-01-26
CY1122975T1 (el) 2020-11-25
CA2925357C (en) 2024-02-27
IL244749B (en) 2021-05-31
BR122020001264B1 (pt) 2022-11-22
WO2015051318A1 (en) 2015-04-09
CR20160195A (es) 2016-09-05
EA036477B1 (ru) 2020-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6933670B2 (ja) Ｓｅｒｐｉｎｃ１ ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP7417352B2 (ja) Ａｌａｓ１遺伝子の発現を阻害する組成物および方法
CN103890000B (zh) 血管生成素样3(ANGPTL3)iRNA组合物及其使用方法
UA124961C2 (uk) ДВОНИТКОВА РИБОНУКЛЕЇНОВА КИСЛОТА (dsRNA) ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ЕКСПРЕСІЇ ALAS1
CN105452463B (zh) Tmprss6 irna组合物及其使用方法
CN103937793B (zh) 抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法
UA126276C2 (uk) КОМПОЗИЦІЯ НА ОСНОВІ iRNA ДЛЯ ТРАНСТИРЕТИНУ (TTR) І СПОСІБ ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ПОПЕРЕДЖЕННЯ TTR-АСОЦІЙОВАНОГО ЗАХВОРЮВАННЯ
CN103813810A (zh) 用于抑制tmprss6基因表达的组合物和方法
CN108220295A (zh) PCSK9 iRNA组合物及其使用方法
CN105408481A (zh) SERPINA1 iRNA组合物及其使用方法
TW201718857A (zh) 用於抑制alas1基因表現之組合物及方法
CN117561334A (zh) 人染色体9开放阅读框72（C9ORF72）iRNA药剂组合物和其使用方法