TWI694080B - 抑制ａｌａｓ１基因表現的組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於靶向ALAS1基因之雙股核糖核酸(dsRNA)組合物，及使用該等dsRNA組合物以改變(例如抑制)ALAS1表現之方法。

Description

抑制ALAS1基因表現的組合物及方法 相關申請案
本申請案主張2013年10月4日申請之美國臨時申請案第61/887288號及2013年4月24日申請之美國臨時申請案第61/983720號之優先權。前述各申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且其全部內容以引用的方式併入本文中。該ASCII複本於2014年10月2日創建，命名為A2038-7202AR_SL.txt且為1,043,069位元組大小。
本發明係關於ALAS1基因表現之特異性抑制。
遺傳性卟啉症為由血紅素生物合成路徑(在本文中亦稱為卟啉路徑)中缺乏特定酶類活性引起之家族病症。卟啉路徑之酶類缺乏導致不充分血紅素製造及卟啉前驅物及卟啉積累，其高濃度時對組織有毒。
遺傳性卟啉症中，急性間歇性卟啉症(AIP，例如常染色體顯性AIP)、混合型卟啉症(VP，例如常染色體顯性VP)、遺傳性糞卟啉症(糞卟啉症或HCP，例如常染色體顯性HCP)及5'胺基乙醯丙酸(亦稱為δ-胺基乙醯丙酸或ALA)脫水酶缺乏卟啉症(ADP，例如常染色體隱性 ADP)分類為急性肝卟啉症且顯示可能威脅生命之急性神經發作。急性發作特徵在於自主、周邊及中樞神經症狀，包括嚴重腹痛、高血壓、心動過速、便秘、運動肌無力、麻痺及癲癇。若未適當處理，則可能接著發生四肢麻痺、呼吸道損傷及死亡。包括細胞色素P450誘導藥物、飲食及激素變化之多種因素可藉由提高肝5'-胺基乙醯丙酸合成酶1(ALAS1)之活性促成急性發作，ALAS1為血紅素生物合成路徑的主要酶及限速酶。在急性卟啉症(例如AIP、VP、HCP及ADP)中，各別酶缺乏導致一或多種物質(例如卟啉及/或卟啉前驅物，例如ALA及/或PBG)之肝製造及積累，其可能具有神經毒性且可導致發生急性發作。參見例如Balwani,M及Desnick,R.J.,Blood ,120：4496-4504,2012。
急性神經發作之當前療法為靜脈內投與血晶素(Panhematin®,Lundbeck或Normosang®,Orphan Europe)，此提供用於ALAS1之負反饋抑制的外源血紅素，且藉此減少ALA及PBG之產生。血晶素用於急性發作期間之治療及用於預防發作，在患有急性卟啉症且在其月經週期期間因激素變化而頻繁發作之女性中尤其如此。儘管患者一般反應良好，但其作用緩慢，通常耗時2至4天或更長時間將尿ALA及PBG濃度校正至正常含量。因為靜脈內血晶素代謝迅速，所以通常必需3至4次輸注來有效治療或預防急性發作。此外，重複輸注可能引起鐵超負荷及靜脈炎，此可能危害周邊靜脈入口。儘管直生肝臟移植為治癒性的，但此程序具有顯著發病率及死亡率且肝臟供體可獲得性受限。因此，需要更有效、快速作用及安全之替代治療方法。若此類治療可藉由皮下投與傳遞，則將尤其有利，因為此將排除輸注及長期住院之需要。
AIP亦稱作膽色素原脫胺酶(PBGD)缺乏或羥甲基膽素合成酶(HMBS)缺乏，其為最常見急性肝卟啉症。AIP之發病率據估算為每 100,000人中5-10人，約5%-10%患者為有症狀的。AIP為一種由HMBS基因突變引起的常染色體顯性病症，其導致酶活性降低，例如一般正常活性。此前，藉由同源重組產生具有約30%野生型HMBS活性之小鼠AIP模型。與人類患者相似，當投與諸如苯巴比妥(phenobarbital)之生卟啉藥物時，此等小鼠肝ALAS1活性提高且積聚大量血漿及尿ALA及PBG。因此，其用作評估新穎療法針對急性肝卟啉症之功效的極佳模型。
本發明描述用於調節ALAS1基因表現之方法及iRNA組合物。在某些實施例中，使用ALAS1特異性iRNA降低或抑制ALAS1基因之表現。此類抑制可適用於治療與ALAS1表現相關之病症，諸如卟啉症。
因此，本文描述諸如在細胞或個體(例如哺乳動物，諸如人類個體)中實現RNA誘導沉默複合物(RISC)介導之ALAS1基因之RNA轉錄物裂解之組合物及方法。亦描述用於治療與ALAS1基因表現相關之病症的組合物及方法，諸如卟啉症，例如X連鎖性鐵粒幼細胞貧血(XLSA)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(Doss卟啉症或ADP)、急性間歇性卟啉症(AIP)、先天性紅血球生成卟啉症(CEP)、遲發性皮膚卟啉症(PCT)、遺傳性糞卟啉症(糞卟啉症或HCP)、混合型卟啉症(VP)、紅細胞生成性原卟啉症(EPP)或嬰兒暫時性紅細胞卟啉症。在一些實施例中，該病症為急性肝卟啉症，例如ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)、AIP、HCP或VP。在某些實施例中，該病症為ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)或AIP。
在實施例中，卟啉症為肝卟啉症，例如選自急性間歇性卟啉症(AIP)、遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)及肝紅細胞生成性卟啉症之卟啉症。在實施例中，卟啉症為同型顯性肝卟啉症(例如同型顯性AIP、HCP或VP)或肝紅細胞生 成性卟啉症。在實施例中，卟啉症為雙重卟啉症。
如本文所用，術語「iRNA」、「RNAi」、「iRNA劑」、「RNAi劑」或「iRNA分子」係指如本文所定義之彼術語的含有RNA之試劑，且其例如經RNA誘導沉默複合物(RISC)路徑介導RNA轉錄物之靶向裂解。在一個實施例中，如本文所述之iRNA實現細胞或哺乳動物中ALAS1表現之抑制。
本文特性化之組合物中所包括之iRNA涵蓋具有RNA股(反義股)之dsRNA，該RNA股具有實質上與ALAS1基因(例如小鼠或人類ALAS1基因)之mRNA轉錄物之至少部分互補的區(本文中亦稱為「ALAS1特異性iRNA」，例如長度為30個核苷酸或小於30個核苷酸，一般19-24個核苷酸之區。或者或組合的，iRNA涵蓋具有RNA股(反義股)之dsRNA，該RNA股具有長度為30個核苷酸或小於30個核苷酸，一般19-24個核苷酸且實質上與ALAS1基因(例如ALAS1基因之人類變體1或2)之mRNA轉錄物)之至少部分互補的區(本文中亦稱為「ALAS1特異性iRNA」)。
在實施例中，本文所述之iRNA(例如dsRNA)包含具有與人類ALAS1之區實質上互補之區的反義股。在實施例中，人類ALAS1具有序列NM_000688.4(SEQ ID NO：1)或NM_000688.5(SEQ ID NO：382)。在實施例中，人類ALAS1具有序列NM_199166.1。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)之反義序列靶向ALAS1轉錄物NM_000688.4上之區871至895(在5'及/或3'端之一個或兩個方向中加或減5、4、3、2或1個核苷酸)。在實施例中，反義序列靶向ALAS1轉錄物NM_000688.4上的核苷酸871至893、871至892或873至895。在實施例中，反義序列包含與ALAS1轉錄物NM_000688.4上之核苷酸871至893、871至892或873至895完全互補或實質上互補之序列或由該序列組成。
在一個態樣中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，該反義股包含與序列UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO：4153)或UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO：4154)之區別不超過3、2或1個核苷酸的至少15個(例如至少16、17、18、19、20、21、22或23個)連續核苷酸。在實施例中，反義股包含序列UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO：4153)或UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO：4154)。在實施例中，有義股包含序列CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA(SEQ ID NO：4155)。在實施例中，反義股及/或有義股之一或多個核苷酸如本文所述經修飾。在實施例中，dsRNA包含(i)反義股，其包含AD-60489、AD-60519或AD-61193之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-60489、AD-60519或AD-61193之有義序列或由其組成(包括AD-60489、AD-60519或AD-61193之一或多個(例如全部)反義股修飾及/或反義股)。
在一個態樣中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，該反義股包含與表21至表40中之任一者中所列之反義序列，或表21至表40中之任一者中所列之反義序列的未經修飾型式(例如具有相同核苷酸序列但一些或全部核苷酸未經修飾之型式)區別不超過3個(例如不超過0、1或2個)核苷酸的至少15個(例如至少16、17、18、19、20、21、22或23個)連續核苷酸。在一個實施例中，反義序列包含與(i)AD-60489、AD-60519或AD-61193之反義序列或(ii)此等序列中之任一者的未經修飾型式區別不超過3個(例如不超過0、1或2個)核苷酸的至少15個(例如至少16、17、18、19、20、 21、22或23個)連續核苷酸。在實施例中，反義股包含與序列UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO：4153)或UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO：4154)區別不超過3個(例如不超過0、1或2個)核苷酸的至少15個(例如至少16、17、18、19、20、21、22或23個)連續核苷酸。在一實施例中，反義序列靶向NM_000688.4(SEQ ID NO：1)之位置871-893。在實施例中，有義股包含序列CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA(SEQ ID NO：4155)。在實施例中，反義股及/或有義股之一或多個核苷酸如本文所述經修飾。
在一些實施例中，dsRNA不為表2、3、6、7、8、9、14、15、18或20中之任一者所列之有義序列及/或反義序列。
在一個實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，該反義股包含與AD-60519之反義序列區別不超過3個、不超過2個或不超過一個核苷酸的至少15個(例如至少16、17、18、19、20、21、22或23個)連續核苷酸。在實施例中，一或多個核苷酸如本文所述經修飾。
在一個實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，該反義股包含與AD-60489之反義序列或如本文所述之AD-60489之衍生物區別不超過3個(例如不超過0、1或2個)核苷酸的至少15個(例如至少16、17、18、19、20、21、22或23個)連續核苷酸。在實施例中，一或多個核苷酸如本文所述經修飾，例如AD-60489之一或多個(或全部)核苷酸如本文所述經修飾。在實施例中，AD-60489之衍生物為AD-60501、AD-60519、AD-60901、AD-60495、AD-60900、AD-60935、AD-60879、AD-61190、AD-61191、AD-60865、AD-60861、AD-60876、AD-61193、AD-60519、AD- 60519或AD-60901。在實施例中，AD-60489之衍生物為AD-60519。在實施例中，AD-60489之衍生物為AD-61193。
在一個實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，該反義股包含與本文所述之AD-58632之衍生物區別不超過3個(例如不超過0、1或2個)核苷酸的至少15個(例如至少16、17、18、19、20、21、22或23個)連續核苷酸。在實施例中，一或多個核苷酸如本文所述經修飾，例如AD-58632之一或多個(或全部)核苷酸如本文所述經修飾。在實施例中，AD-58632之衍生物為AD-60405、AD-60887、AD-60923、AD-60434、AD-60892、AD-60419、AD-60924、AD-60445、AD-60925及AD-60926、AD-60820、AD-60843、AD-60819、AD-61140、AD-61141、AD-61142、AD-60835、AD-60839、AD-61143、AD-61144、AD-61145、AD-61146、AD-60892或AD-60419。在實施例中，AD-58632之衍生物為AD-60819。
在一些實施例中，dsRNA之IC50 小於1nM。在一些實施例中，dsRNA之IC50 在0.01-1nM範圍內。在實施例中，dsRNA之IC50 小於0.05nM。在實施例中，dsRNA之IC50 小於0.02nM。在實施例中，dsRNA之IC50 小於0.01nM。在實施例中，IC50 如本文所述在實例中測定。
在一些實施例中，dsRNA之單次劑量ED50 小於約10mg/kg。在一些實施例中，dsRNA之單次劑量ED50 小於約5mg/kg。在實施例中，EC50 如本文所述在實例中測定。
在一些實施例中，dsRNA相較於AD-58632顯示改良之活性。在一些實施例中，dsRNA相較於AD-60489顯示改良之活性。在一些實施例中，dsRNA相較於AD-58632及AD-60489顯示改良之活性。
在實施例中，dsRNA為AD-60501、AD-60519、AD-60901、AD- 60495、AD-60900、AD-60935、AD-60879、AD-61190、AD-61191、AD-60865、AD-60861、AD-60876、AD-61193、AD-60519、AD-60519、AD-60901、AD-60405、AD-60887、AD-60923、AD-60434、AD-60892、AD-60419、AD-60924、AD-60445、AD-60925、AD-60926、AD-60820、AD-60843、AD-60819、AD-61140、AD-61141、AD-61142、AD-60835、AD-60839、AD-61143、AD-61144、AD-61145、AD-61146、AD-60892或AD-60419(例如包括前述dsRNA之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾。在實施例中，dsRNA包含反義股，該反義股包含選自AD-60501、AD-60519、AD-60901、AD-60495、AD-60900、AD-60935、AD-60879、AD-61190、AD-61191、AD-60865、AD-60861、AD-60876、AD-61193、AD-60519、AD-60519、AD-60901、AD-60405、AD-60887、AD-60923、AD-60434、AD-60892、AD-60419、AD-60924、AD-60445、AD-60925、AD-60926、AD-60820、AD-60843、AD-60819、AD-61140、AD-61141、AD-61142、AD-60835、AD-60839、AD-61143、AD-61144、AD-61145、AD-61146、AD-60892或AD-60419之反義序列(及/或一或多個(例如全部)修飾)或由其組成。在實施例中，dsRNA包含有義股，該有義股包含選自AD-60501、AD-60519、AD-60901、AD-60495、AD-60900、AD-60935、AD-60879、AD-61190、AD-61191、AD-60865、AD-60861、AD-60876、AD-61193、AD-60519、AD-60519、AD-60901、AD-60405、AD-60887、AD-60923、AD-60434、AD-60892、AD-60419、AD-60924、AD-60445、AD-60925、AD-60926、AD-60820、AD-60843、AD-60819、AD-61140、AD-61141、AD-61142、AD-60835、AD-60839、AD-61143、AD-61144、AD-61145、AD-61146、AD-60892或AD-60419之有義序列(及/或一或多個(例如全部)修飾)或由其組成。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA包含(i)反義股，其包含序列UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO：4153)或UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO：4154)或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含序列CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA(SEQ ID NO：4155)或由其組成。在實施例中，反義股及/或有義股之一或多個核苷酸如本文所述經修飾。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA包含(i)反義股，其包含AD-60489之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-60489之有義序列或由其組成(其中有義序列及/或反義序列包括AD-60489之一或多個(例如全部)有義股及/或反義股修飾)。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA包含(i)反義股，其包含AD-60519之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-60519之有義序列或由其組成(其中有義序列及/或反義序列包括AD-60519之一或多個(例如全部)有義股及/或反義股修飾)。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA包含(i)反義股，其包含AD-61193之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-61193之有義序列或由其組成(其中有義序列及/或反義序列包括AD-61193之一或多個(例如全部)有義股及/或反義股修飾)。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA包含(i)反義股，其包含AD-60819之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-60819之有義序列或由其組成(其中有義序列及/或反義序列包括AD-60819之一或多個(例如全部)有 義股及/或反義股修飾)。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之dsRNA，其中dsRNA包含(i)反義股，其包含AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之反義序列(或相應未經修飾之反義序列)或由其組成及/或(ii)有義股，其包含AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之有義序列(或相應未經修飾之反義序列)或由其組成。在實施例中，dsRNA包含(i)反義股，其由AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之反義序列組成，及/或(ii)有義股，其由AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之有義序列組成，但dsRNA之反義股及/或有義股與AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之相應反義序列及/或有義序列區別不超過1、2或3個核苷酸。
下表44顯示AD-60489、AD-60519、AD-61193及AD-60819之序列及修飾。
Figure 103134649-A0202-12-0010-11609
其中c、a、g、u=2'-OMe核糖核苷；Af、Cf、G、Uf=2'F核糖 核苷；S=硫代磷酸酯；L96具有表1中描繪之結構。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA包含(i)反義股，其包含AD-60489、AD-60519或AD-61193之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-60489、AD-60519或AD-61193之有義序列或由其組成(包括AD-60489、AD-60519或AD-61193之核苷酸序列及一或多個(例如全部)有義股及/或反義股修飾)。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA為AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819。在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA為AD-60489、AD-60519或AD-61193(例如包括AD-60489、AD-60519或AD-61193之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)。
在實施例中，dsRNA為AD-60489(例如包括AD-60489之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)，包含AD-60489(例如包括AD-60489之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)或由其組成。
在實施例中，dsRNA為AD-60519(例如包括AD-60519之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)，包含AD-60519(例如包括AD-60519之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)或由其組成。
在實施例中，dsRNA為AD-61193(例如包括AD-61193之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)，包含AD-61193(例如包括AD-61193之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)或由其組成。
在實施例中，dsRNA為AD-60819(例如包括AD-60819之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)，包含AD-60819(例如包括AD-60819之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)或由其組成。
在實施例中，dsRNA(例如AD-60489、AD-60519、AD-61193、 AD-60819或本文在表21至表40中之任一者中揭示的另一dsRNA)有效抑制ALAS1 mRNA之肝臟含量，例如實現至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%之沉默(例如使得ALAS1 mRNA含量降至90%或90%以下、80%或80%以下、70%或70%以下、60%或60%以下、50%或50%以下、40%或40%以下、30%或30%以下或20%或20%以下ALAS1 mRNA對照肝臟含量，例如未經治療之個體或個體群的含量，例如僅用PBS治療之個體或個體群)。在實施例中，使用非人類靈長類模型例如如本文在實例中所述評定dsRNA抑制ALAS1 mRNA肝臟含量之效用。
在實施例中，dsRNA(例如AD-60489、AD-60519、AD-61193、AD-60819或本文在表21至表40中之任一者中揭示的另一dsRNA)有效抑制ALAS1 mRNA之循環含量，例如實現至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%之沉默(例如使得ALAS1 mRNA含量降至90%或90%以下、80%或80%以下、70%或70%以下、60%或60%以下、50%或50%以下、40%或40%以下、30%或30%以下或20%或20%以下ALAS1 mRNA對照循環含量，例如使用dsRNA治療之前的含量，或未經治療之個體或個體群中之含量)。在實施例中，使用非人類靈長類模型例如如本文在實例中所述評定dsRNA抑制ALAS1 mRNA循環含量之效用。在實施例中，使用循環胞外RNA偵測(cERD)分析法評定ALAS1 mRNA之循環含量，例如本文中或Sehgal,A.等人，Quantitation of tissue-specific target gene modulation using circulating RNA(2012年2月9日在Keystone Gene Silencing by small RNAs symposium(Vancouver,2012年2月7-12日)提出之海報或Sehgal,A.等人，Tissue-specific gene silencing monitored in circulating RNA,RNA ,20：1-7,2013年12月19日線上公開中所述。
cERD方法可應用於任何適當生物樣品。在實施例中，使用血液 樣品，例如血清樣品評定ALAS1 mRNA之循環含量。在實施例中，使用尿液樣品評定ALAS1 mRNA之循環含量。
在實施例中，dsRNA為本文(例如本文任一表格中)揭示之AD-60489之衍生物。在實施例中，dsRNA相較於AD-60489顯示改良之活性。在一些此類實施例中，dsRNA為AD-60519。
在實施例中，dsRNA為本文(例如本文任一表格中)揭示之AD-58632之衍生物。在實施例中，dsRNA相較於AD-58632顯示改良之活性。
在實施例中，改良之活性由較低IC50 指示，例如如基於活體外分析所測定，例如如本文在例如實例中所述。
在實施例中，改良之活性由較低有效劑量指示。有效劑量可基於單次劑量或多個重複劑量之投與測定。在實施例中，有效劑量基於單次劑量ED50 測定。在實施例中，有效劑量或單次劑量ED50 基於活體內分析法測定。在實施例中，活體內分析法在非人類動物中，例如大鼠、非人類靈長類或小鼠中進行。
在實施例中，有效劑量基於獲得ALAS1 mRNA含量(例如ALAS1 mRNA之肝臟含量及/或ALAS1 mRNA之循環含量)降低必需之劑量測定，例如如本文在實例中所述。在實施例中，使用cERD分析法評定循環mRNA。
在實施例中，有效劑量基於獲得ALA及/或PBG含量(例如尿液及/或血漿含量)降低必需之劑量測定。
在實施例中，有效劑量基於獲得本文所述之特定治療作用，例如預防或減輕卟啉症相伴症狀必需之劑量測定。
在實施例中，改良之活性由實現較高dsRNA肝臟含量指示。在實施例中，較高肝臟含量在單次給予dsRNA(例如1、2.5、3、5或10mg/kg劑量)後獲得。在實施例中，在投與多次劑量之dsRNA(例如1、 2.5、3、5或10mg/kg的2-10次每天或每週劑量)後獲得較高肝臟含量。
在一個實施例中，iRNA涵蓋具有RNA股(反義股)之dsRNA，該RNA股具有與ALAS1 mRNA，例如人類ALAS1 mRNA(例如SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：382中提供之人類ALAS1 mRNA)之一部分實質上互補之區。
在一個實施例中，用於抑制ALAS1基因表現之iRNA包括至少兩個彼此互補之序列。iRNA包括具有第一序列之有義股及具有第二序列之反義股。反義股包括與編碼ALAS1轉錄物之mRNA之至少部分實質上互補之核苷酸序列，且互補區長度為30個核苷酸或小於30個核苷酸，及至少15個核苷酸。一般而言，iRNA長度為19至24個核苷酸。
在一些實施例中，iRNA長度為19-21個核苷酸。在一些實施例中，iRNA長度為19-21個核苷酸且在脂質調配物中，例如脂質奈米粒子(LNP)調配物(例如LNP11調配物)中。
在一些實施例中，iRNA長度為21-23個核苷酸。在一些實施例中，iRNA長度為21-23個核苷酸且為結合物形式，例如與一或多個如本文所述之GalNAc衍生物結合。
在一些實施例中，iRNA長度為約15至約25個核苷酸，且在其他實施例中，iRNA長度為約25至約30個核苷酸。諸如當藉由如本文所述之方法分析時，靶向ALAS1之iRNA與表現ALAS1之細胞接觸時將ALAS1基因之表現抑制至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%或至少40%或40%以上。在一個實施例中，靶向ALAS1之iRNA在穩定核酸脂質粒子(SNALP)中調配。
在一個實施例中，本文特性化之iRNA(例如dsRNA)包括選自由表21至表40之有義序列組成之群的dsRNA之第一序列及選自由表21至表40之相應反義序列組成之群的第二序列。
本文特性化之iRNA分子可包括天然存在之核苷酸或可包括至少一個經修飾之核苷酸。在實施例中，至少一個經修飾核苷酸在核苷酸上包括選自由以下組成之群的一或多個修飾：鎖核酸(LNA)、非環核苷酸、己糖醇或己醣核酸(HNA)、環己烯核酸(CeNA)、2'-甲氧基乙基、2'-O-烷基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-去氧、2'-羥基或其任何組合。在一個實施例中，至少一個經修飾核苷酸包括(但不限於)2'-O-甲基修飾之核苷酸、2'-氟修飾之核苷酸、具有5'-硫代磷酸酯基之核苷酸及連接至配位體(例如N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)或膽固醇基衍生物)之末端核苷酸。或者，經修飾核苷酸可選自以下之群：2'-去氧-2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧-修飾之核苷酸、鎖核苷酸、非環核苷酸、無鹼基核苷酸、2'-胺基-修飾之核苷酸、2'-烷基-修飾之核苷酸、(N-嗎啉基)核苷酸、胺基磷酸酯及包含非天然鹼基之核苷酸。此類經修飾序列可基於例如選自由表21-40中所揭示之有義序列組成之群的該iRNA之第一序列，及選自由表21-40中所揭示之相應反義序列組成之群的第二序列。
在一個實施例中，如本文所述之iRNA靶向野生型ALAS1 RNA轉錄物變異體，且在另一實施例中，iRNA靶向突變體轉錄物(例如攜帶對偶基因變異體之ALAS1 RNA)。舉例而言，本發明特性化之iRNA可靶向ALAS1之多態性變異體，諸如單核苷酸多態性(SNP)。在另一實施例中，iRNA靶向野生型及突變ALAS1轉錄物兩者。在另一實施例中，iRNA靶向ALAS1之特定轉錄物變異體(例如人類ALAS1變異體1)。在另一實施例中，iRNA劑靶向多種轉錄物變體(例如人類ALAS1之變異體1及變異體2兩者)。
在一個實施例中，本發明特性化之iRNA靶向ALAS1 RNA轉錄物之非編碼區，諸如轉錄物之5'或3'未轉譯區。
在一些實施例中，如本文所述之iRNA呈結合物(例如碳水化合物 結合物)形式，其可用作如本文所述之靶向部分及/或配位體。在一個實施例中，結合物連接至dsRNA之有義股的3'端。在一些實施例中，結合物經連接子，例如經二價或三價分支鏈連接子連接。
在一些實施例中，結合物包含一或多個N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)衍生物。此類結合物在本文中亦稱為GalNAc結合物。在一些實施例中，結合物使RNAi劑靶向特定細胞，例如肝臟細胞，例如肝細胞。GalNAc衍生物可經連接子，例如二價或三價分支鏈連接子連接。在特定實施例中，結合物為
Figure 103134649-A0202-12-0016-11610
在一些實施例中，RNAi劑經連接子，例如以下示意圖中所示之連接子連接至碳水化合物結合物，其中X為O或S
Figure 103134649-A0202-12-0016-11611
在一些實施例中，X為O。在一些實施例中，X為S。
在一些實施例中，RNAi劑結合至如表1所定義及下文所示之L96
Figure 103134649-A0202-12-0017-11612
在一個實施例中，dsRNA具有以下中之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個、十三個、十四個、十五個、十六個或全部：(i)化學上合成，例如藉由固相寡核苷酸合成來合成；(ii)dsRNA中之全部核苷酸經修飾，例如全部核苷酸均為2'-OMe或2'-F修飾，或2'-OMe與2'-F修飾之組合；(iii)全部核苷酸均經3'-5'磷酸二酯鍵連接；(iv)有義股包含21個核苷酸或由21個核苷酸組成；(v)反義有義股包含23個核苷酸或由23個核苷酸組成；(vi)在有義股之3'端具有鈍端；(vii)具有3'-懸垂物，例如在反義股之3'端具有兩個核苷酸懸垂物；(viii)共價連接至含有三個N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)部分之配位體；(ix)有義股之3'端結合至三觸角GalNAc部分(例如在本文中稱為如表1中所定義之L96)。在一個實施例中，3'端經磷酸二酯鍵連接至三觸角GalNAc部分；(x)具有包含一或多個(例如四個)硫代磷酸酯鍵之反義股。在一個實施例中，硫代磷酸酯鍵位於反義股之3'端及5'端。在一個實施例中，兩個硫代磷酸酯鍵位於反義股之3'端且兩個硫代磷酸酯鍵位於反義股之5'端； (xi)具有包含一或多個(例如兩個)硫代磷酸酯鍵之有義股。在一個實施例中，一或多個(例如兩個)硫代磷酸酯鍵位於有義股之5'端；(xii)有義股之21個核苷酸與反義股之21個互補核苷酸雜交；(xiii)在反義股之3'端形成21個核苷酸鹼基對及2鹼基懸垂物；(xiv)包含具有序列AD-60519之有義股及反義股或由其組成；(xv)具有包含AD-60519之10、12、14、16、18、19、20個或全部有義股修飾的有義股；(xvi)具有包含AD-60519之10、12、14、16、18、19、20個或全部反義股修飾的反義股；或(xvii)具有AD-60519之雙螺旋序列及全部修飾。
在實施例中，dsRNA呈具有以下結構(在本文中亦稱為AD-60519或ALN-60519)之結合物形式(按出現之次序分別為SEQ ID NO 5238-5239)：
Figure 103134649-A0202-12-0018-11613
在一態樣中，本文提供一種組合物，例如醫藥組合物，其包括一或多個本文所述之iRNA及醫藥學上可接受之載劑或傳遞媒劑。在一個實施例中，組合物用於抑制ALAS1基因於生物體(一般人類個體)中之表現。在一個實施例中，組合物用於治療卟啉症，例如AIP。
在一個態樣中，本文提供之iRNA為用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含長度為15-30個鹼基對之有義股及與SEQ ID NO：1或382之至少15個連續核苷酸互補之反義股。
在另一態樣中，本文提供之iRNA為包含與反義股互補之有義股的雙股RNAi(dsRNA)，其中該反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，其中各股均具有約14至約30個核苷酸，其中該雙股RNAi劑由式(III)表示：有義：5' np -Na -(X X X)i -Nb -Y Y Y-Nb -(Z Z Z)j -Na -nq 3'反義：3' np '-Na '-(X'X'X')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(Z'Z'Z')l -Na '-nq ' 5'(III)
其中：i、j、k及l各自獨立地為0或1；p、p'、q及q'各自獨立地為0-6；Na 及Na '各自獨立地表示包含0-25個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合的寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個經不同修飾之核苷酸；Nb 及Nb '各自獨立地表示包含0-10個經修飾或未經修飾之核苷酸或其組合之寡核苷酸序列；np 、np '、nq 及nq '各自獨立地表示懸垂核苷酸；XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾的基元；Nb 之修飾不同於Y之修飾且Nb '之修飾不同於Y'之修飾。
在實施例中，有義股結合至至少一個配位體。
在實施例中，i為1；j為1；或i及j皆為1。
在實施例中，k為1；l為1；或k及l皆為1。
在實施例中，XXX與X'X'X'互補，YYY與Y'Y'Y'互補，且ZZZ與Z'Z'Z'互補。
在實施例中，Y'Y'Y'基元出現在反義股距5'端的11、12及13位置處。
在實施例中，Y'為2'-O-甲基。
在實施例中，雙螺旋區長度為15-30個核苷酸對。
在實施例中，雙螺旋區長度為17-23個核苷酸對。
在實施例中，雙螺旋區長度為19-21個核苷酸對。
在實施例中，雙螺旋區長度為21-23個核苷酸對。
在實施例中，核苷酸上之修飾係選自由以下組成之群：鎖核酸(LNA)、非環核苷酸、己糖醇或己醣核酸(HNA)、環己烯核酸(CeNA)、2'-甲氧基乙基、2'-O-烷基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-去氧、2'-羥基及其任何組合。
在實施例中，核苷酸上之修飾係選自由以下組成之群：LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-烷基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-去氧、2'-羥基及其組合。
在實施例中，核苷酸上之修飾為2'-O-甲基、2'-氟或兩者。
在實施例中，配位體包含碳水化合物。
在實施例中，配位體經連接子連接。
在實施例中，連接子為二價或三價分支鏈連接子。
在實施例中，配位體為
Figure 103134649-A0202-12-0021-11614
在實施例中，配位體及連接子如式XXIV中所示：
Figure 103134649-A0202-12-0021-11615
在實施例中，配位體連接至有義股之3'端。
在實施例中，dsRNA由選自表21-40中提供之序列之群的核苷酸序列組成或包含選自表21-40中提供之序列之群的核苷酸序列。
在另一態樣中，本文提供之iRNA為用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，該反義股包含與表21-40中之任一者中所列之反義序列中之一者區別不超過3個核苷酸的至少15個連續核苷酸。在實施例中，反義股之核苷酸相較於表21-40中之任一者中所列之反義序列具有較少修飾、較多修飾或不同修飾。
在實施例中，有義序列及反義序列為本文揭示之雙螺旋序列，其將ALAS1 mRNA表現抑制至少50%、60%、70%、80%、85%或90%，例如如使用本文提供之實例中所揭示之分析法所評定。
在實施例中，基於肝臟中之ALAS1 mRNA含量評定ALAS1 mRNA表現，例如如使用肝臟生物檢體樣品評定。在實施例中，基於生物流體(例如血液、血清、血漿、腦脊髓液或尿液)中之ALAS1 mRNA含量評定ALAS1 mRNA表現。在實施例中，使用循環胞外RNA偵測(cERD)分析法評定ALAS1 mRNA表現，例如本文中或Sehgal,A.等人，Quantitation of tissue-specific target gene modulation using circulating RNA(2012年2月9日在Keystone Gene Silencing by small RNAs symposium(Vancouver,2012年2月7-12日)提出之海報)或Sehgal,A.等人，Tissue-specific gene silencing monitored in circulating RNA,RNA ,20：1-7,2013年12月19日線上公開中所述之cERD分析法。
在一些實施例中，dsRNA包含至少一個經修飾核苷酸。
在一些實施例中，經修飾核苷酸中之至少一者係選自由以下組成之群：2'-O-甲基修飾之核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基之核苷酸及連接至膽固醇基衍生物或十二烷酸雙癸醯胺基之末端核苷酸。
在一些實施例中，經修飾核苷酸係選自由以下組成之群：2'-去氧-2'-氟修飾之核苷酸、2'-去氧-修飾之核苷酸、鎖核苷酸、非環核苷酸、無鹼基核苷酸、2'-胺基-修飾之核苷酸、2'-烷基-修飾之核苷酸、(N-嗎啉基)核苷酸、胺基磷酸酯及包含非天然鹼基之核苷酸。
在一些實施例中，互補區長度為至少17個核苷酸。
在一些實施例中，互補區長度為19至21個核苷酸。
在一些實施例中，互補區長度為19個核苷酸。
在一些實施例中，各股長度不超過30個核苷酸。
在一些實施例中，至少一個股包含具有至少1個核苷酸的3'懸垂物。在實施例中，反義股包含具有至少1個核苷酸的3'懸垂物。
在一些實施例中，至少一個股包含具有至少2個核苷酸的3'懸垂物。在實施例中，反義股包含具有至少2個核苷酸的3'懸垂物。在實施例中，反義股包含具有2個核苷酸的3'懸垂物。
在一些實施例中，本文所述之dsRNA進一步包含配位體。
在一些實施例中，配位體為GalNAc配位體。
在一些實施例中，配位體使dsRNA靶向肝細胞。
在一些實施例中，配位體結合至dsRNA之有義股的3'端。
在一些實施例中，互補區由選自表21-40中所列之反義序列的反義序列或一些或全部核苷酸未經修飾之相應反義序列組成。在實施例中，互補區由序列UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU(SEQ ID NO：4153)或UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU(SEQ ID NO：4154)組成。在一些實施例中，互補區由雙螺旋AD-60489之反義序列組成。在一些實施例中，互補區由雙螺旋AD-60519之反義序列組成。
在實施例中，互補區由選自本文揭示之雙螺旋體的反義序列組成，該反義序列將ALAS1 mRNA表現抑制至少50%、60%、70%、80%、85%或90%，例如如使用本文提供之實例中所揭示之分析法所評定。
在一些實施例中，dsRNA包含由選自表21-40之有義股序列組成的有義股，及由選自表21-40之反義序列組成的反義股。在實施例中，dsRNA包含選自表21-40中所揭示之雙螺旋序列的相應有義序列及反義序列對。
在一個態樣中，本發明提供含有至少一個本文特性化之iRNA(例如dsRNA)的細胞。細胞一般為哺乳細胞，諸如人類細胞。在一些實施例中，細胞為紅血球系細胞。在其他實施例中，細胞為肝臟細胞(例如肝細胞)。
在一態樣中，本文提供一種用於抑制ALAS1基因表現之醫藥組合物，該組合物包含本文所述之iRNA(例如dsRNA)。
在本文所述之醫藥組合物的實施例中，iRNA(例如dsRNA)在未緩衝溶液中投與。在實施例中，未緩衝溶液為生理食鹽水或水，例如注射用水。
在實施例中，醫藥組合物包含AD-60519及注射用水。在實施例中，組合物包含約100至300mg/mL，例如200mg/mL AD-60519。在實施例中，組合物之pH值為6.0-7.5，例如約7.0。在實施例中，組合物用於皮下注射。在實施例中，醫藥組合物以約0.3至1mL，例如0.55mL之體積包裝於容器(例如玻璃瓶，例如2mL玻璃瓶)中。在實施例中，醫藥組合物為如本文在實例中所述之ALN-AS1。
在本文所述之醫藥組合物的實施例中，iRNA(例如dsRNA)與緩衝溶液一起投與。在實施例中，緩衝溶液包含乙酸鹽、檸檬酸鹽、醇溶蛋白、碳酸鹽或磷酸鹽或其任何組合。在實施例中，緩衝溶液為磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。
在本文所述之醫藥組合物的實施例中，iRNA(例如dsRNA)靶向肝細胞。
在本文所述之醫藥組合物的實施例中，組合物經靜脈內投與。
在本文所述之醫藥組合物的實施例中，組合物經皮下投與。
在實施例中，醫藥組合物包含本文所述之iRNA(例如dsRNA)，其包含使iRNA(例如dsRNA)靶向肝細胞之配位體(例如GalNAc配位體)。
在實施例中，醫藥組合物包含本文所述之iRNA(例如dsRNA)，其包含配位體(例如GalNAc配位體)，且醫藥組合物經皮下投與。在實施例中，配位體使iRNA(例如dsRNA)靶向肝細胞。
在某些實施例中，醫藥組合物(例如本文所述之組合物)包括脂質調配物。在一些實施例中，RNAi劑在LNP調配物中，例如MC3調配物。在一些實施例中，LNP調配物使RNAi劑靶向特定細胞，例如肝臟細胞，例如肝細胞。在實施例中，脂質調配物為LNP11調配物。在實施例中，組合物經靜脈內投與。
在另一實施例中，醫藥組合物經調配以用於根據本文所述之給藥方案投與，例如不超過每四週一次、不超過每三週一次、不超過每 兩週一次或不超過每週一次。在另一實施例中，醫藥組合物之投與可維持一個月或更長，例如1、2、3或6個月，或一年或更長。
在另一實施例中，含有本發明特性化之iRNA(例如靶向ALAS1之dsRNA)的組合物與非iRNA治療劑一起投與，非iRNA治療劑諸如已知治療卟啉症(例如AIP)或卟啉症症狀(例如疼痛)之試劑。在另一實施例中，含有本發明特性化之iRNA(例如靶向AIP之dsRNA)的組合物與非iRNA治療方案一起投與，非iRNA治療方案諸如血晶素或葡萄糖(例如葡萄糖輸注(例如IV葡萄糖))。舉例而言，本發明特性化之iRNA可在葡萄糖、右旋糖或用於恢復能量平衡之類似治療(例如總非經腸營養)之前、之後或同時投與。本發明特性化之iRNA亦可在投與血紅素產品(例如血晶素、精胺酸血紅素或血紅素白蛋白)之前、之後或同時投與，且視情況亦與葡萄糖(例如IV葡萄糖)或其類似物組合。
通常，針對治療卟啉症投與之葡萄糖經靜脈內(IV)投與。靜脈內投與葡萄糖在本文中稱為「IV葡萄糖」。然而，亦涵蓋藉由其他方式投與葡萄糖的替代實施例。
在一個實施例中，向患者投與ALAS1 iRNA，接著向該患者投與非iRNA劑或治療方案(例如葡萄糖及/或血紅素產品)(或反之亦然)。在另一實施例中，同時投與ALAS1 iRNA及非iRNA治療劑或治療方案。
在一態樣中，本文提供一種抑制細胞中ALAS1表現之方法，該方法包含：(a)向細胞中引入本文所述之iRNA(例如dsRNA)及(b)維持步驟(a)之細胞持續足以獲得ALAS1基因之mRNA轉錄物分解的時間，藉此抑制該細胞中之ALAS1基因表現。
在一態樣中，本文提供一種用於減少或抑制細胞(例如紅血球系細胞或肝臟細胞，諸如肝細胞)中ALAS1基因表現之方法。該方法包括：(a)向細胞中引入雙股核糖核酸(dsRNA)，其中dsRNA包括至少 兩個彼此互補之序列。dsRNA包含具有第一序列之有義股及具有第二序列之反義股；該反義股具有與編碼ALAS1之mRNA之至少一部分實質上互補的互補區，且其中互補區長度為30個或小於30個核苷酸，亦即15-30個核苷酸，且一般19-24個核苷酸，且其中dsRNA與表現ALAS1之細胞接觸時將ALAS1基因表現抑制至少10%，例如至少20%、至少30%、至少40%或40%以上；及(b)維持步驟(a)之細胞持續足以獲得ALAS1基因之mRNA轉錄物分解的時間，藉此減少或抑制該細胞中之ALAS1基因表現。
在上述抑制細胞中ALAS1表現之方法的實施例中，細胞經離體、活體外或活體內處理。在實施例中，細胞為肝細胞。
在實施例中，細胞存在於需要治療、預防及/或處理與ALAS1表現相關之病症的個體中。
在實施例中，病症為卟啉症。在實施例中，卟啉症為急性間歇性卟啉症或ALA-脫水酶缺乏卟啉症。
在實施例中，卟啉症為肝卟啉症，例如選自急性間歇性卟啉症(AIP)、遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)及肝紅細胞生成性卟啉症之卟啉症。在實施例中，卟啉症為同型顯性肝卟啉症(例如同型顯性AIP、HCP或VP)或肝紅細胞生成性卟啉症。在實施例中，卟啉症為雙重卟啉症。
在實施例中，將ALAS1表現抑制至少30%。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)之IC50 在0.01-1nM範圍內。
在某些實施例中，細胞(例如肝細胞)為哺乳細胞(例如人類、非人類靈長類或嚙齒動物細胞)。
在一個實施例中，細胞經離體、活體外或活體內處理(例如細胞存在於個體(例如需要治療、預防及/或處理與ALAS1表現相關病症之患者)中)。
在一個實施例中，個體為處於卟啉症風險中或診斷患有卟啉症之哺乳動物(例如人類)，卟啉症例如X連鎖性鐵粒幼細胞貧血(XLSA)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP或Doss卟啉症)、急性間歇性卟啉症(AIP)、先天性紅血球生成卟啉症(CEP)、遲發性皮膚卟啉症(PCT)、遺傳性糞卟啉症(糞卟啉症或HCP)、混合型卟啉症(VP)、紅血球生成性原卟啉症(EPP)或嬰兒暫時性紅細胞卟啉症。在一些實施例中，該病症為急性肝卟啉症，例如ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)、AIP、HCP或VP。在特定實施例中，該病症為ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)或AIP。
在實施例中，卟啉症為肝卟啉症，例如選自急性間歇性卟啉症(AIP)、遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)及肝紅細胞生成性卟啉症之卟啉症。在實施例中，卟啉症為同型顯性肝卟啉症(例如同型顯性AIP、HCP或VP)或肝紅細胞生成性卟啉症。在實施例中，卟啉症為雙重卟啉症。
在一個實施例中，引入之dsRNA減少或抑制ALAS1基因於細胞中之表現。
在一個實施例中，引入之dsRNA使ALAS1基因之表現或一或多種卟啉或卟啉前驅物(例如δ-胺基乙醯丙酸(ALA)、膽色素原(PBG)、羥甲基膽素(HMB)、尿卟啉原I或III、糞卟啉原I或III、原卟啉原IX及原卟啉IX)或卟啉產物或代謝物之含量相較於參考物(例如未處理之細胞或用非靶向對照dsRNA處理之細胞)減少或抑制至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或50%以上。不受理論束縛，ALAS1為卟啉路徑之主要酶。因此，減少ALAS1基因表現可能減少一或多種卟啉前驅物、卟啉或卟啉產物或代謝物之含量。
在其他態樣中，本發明提供用於治療、預防或處理與ALAS1表現相關之病理學過程(例如涉及卟啉、卟啉前驅物或卟啉路徑缺陷之 病理學過程，諸如卟啉症)之方法在一個實施例中，該方法包括向個體(例如需要該治療、預防或處理之患者)投與有效(例如治療或預防有效)量的一或多種本文特性化之iRNA。
在一態樣中，本文提供一種治療及/或預防與ALAS1表現相關病症之方法，其包含向需要該治療之個體投與治療有效量的本文所述之iRNA(例如dsRNA)或包含本文所述之iRNA(例如dsRNA)的組合物。
在一態樣中，本文提供一種治療及/或預防卟啉症之方法，其包含向需要該治療之個體投與雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含長度為15-30個鹼基對的有義股及反義股，且反義股與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：382之至少15個連續核苷酸互補。
在一個實施例中，個體(例如患者)患有卟啉症。在另一實施例中，個體(例如患者)處於產生卟啉症之風險中。在一些實施例中，投與靶向ALAS1之iRNA緩解或減輕患者體內與ALAS1相關之病症的至少一種症狀之嚴重程度。
在一個實施例中，個體為處於與ALAS1表現相關之病症風險中或已診斷患有該病症之哺乳動物(例如人類)，與ALAS1基因表現相關之病症例如卟啉症，例如X連鎖性鐵粒幼細胞貧血(XLSA)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(Doss卟啉症)、急性間歇性卟啉症(AIP)、先天性紅血球生成卟啉症(CEP)、遲發性皮膚卟啉症(PCT)、遺傳性糞卟啉症(糞卟啉症或HCP)、混合型卟啉症(VP)、紅細胞生成性原卟啉症(EPP)或嬰兒暫時性紅細胞卟啉症。在另一實施例中，卟啉症為急性肝卟啉症，例如ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)、AIP、HCP或VP。在一些此類實施例中，該病症為ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)或AIP。
在實施例中，個體患有卟啉症或處於產生卟啉症之風險中。在實施例中，卟啉症為肝卟啉症，例如選自急性間歇性卟啉症(AIP)、遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、ALA脫水酶缺乏卟啉症 (ADP)及肝紅細胞生成性卟啉症之卟啉症。在實施例中，卟啉症為同型顯性肝卟啉症(例如同型顯性AIP、HCP或VP)或肝紅細胞生成性卟啉症。在實施例中，卟啉症為雙重卟啉症。
在實施例中，藉由如本文所述暴露於誘發因素誘發卟啉症、卟啉症症狀、前驅症狀或卟啉症發作。在一些實施例中，誘發因素為化學暴露。在一些實施例中，誘發因素為藥物，例如處方藥物或非處方藥物。在一些實施例中，誘發因素為月經週期，例如月經週期之特定階段，例如黃體期。
在實施例中，在卟啉症急性發作後投與iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物。
在實施例中，在卟啉症急性發作期間投與iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物。
在實施例中，預防性投與iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物以預防卟啉症急性發作。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)調配成LNP調配物。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)呈GalNAc結合物形式。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)以0.05-50mg/kg劑量投與。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)以0.01mg/kg-5mg/kg個體體重之濃度投與。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)調配成LNP調配物且以0.05-5mg/kg之劑量投與。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)呈GalNAc結合物形式且以0.5-50mg/kg劑量投與。在某些實施例中，GalNAc結合物中之iRNA以小於10mg/kg(例如5mg/kg或小於5mg/kg)之劑量例如每週一次投與；例如1mg/kg或小於1mg/kg、2.5mg/kg或小於2.5mg/kg，或5mg/kg或小於5mg/kg之劑量例如每週一次投與。在一個實施例中，GalNAc結 合物中之iRNA以約2.5mg/kg或小於2.5mg/kg之劑量例如每週一次投與。在一個實施例中，GalNAc結合物中之iRNA的投與為皮下投與。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)呈GalNAc結合物形式且例如以0-5mg/kg，例如0-2.5mg/kg或1-2.5mg/kg之劑量皮下投與。在實施例中，每週投與iRNA。在實施例中，iRNA作為包含iRNA及注射用水之組合物投與。在實施例中，iRNA為AD-60519。在實施例中，組合物包含約200mg/mL濃度之iRNA，例如AD-60519。
在實施例中，該方法降低個體體內卟啉或卟啉前驅物含量。
在實施例中，將含量降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一實施例中，含量降低至少30%。
在實施例中，卟啉前驅物為δ-胺基乙醯丙酸(ALA)或膽色素原(PBG)。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)之IC50 在0.01-1nM範圍內。
在實施例中，本文所述之方法(i)改善與ALAS1相關病症(例如卟啉症)有關之症狀(ii)抑制個體體內之ALAS1表現(例如如使用cERD分析法評定)，(iii)降低個體體內卟啉前驅物(例如ALA或PBG)或卟啉之含量，(iv)降低個體體內卟啉症相伴症狀之急性發作頻率，或(v)當個體暴露於誘發因素(例如月經前期或黃體期)時降低個體體內卟啉症相伴症狀之急性發作的發病率。
在實施例中，該方法改善疼痛及/或進行性神經病變。
在實施例中，根據給藥方案投與iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物。
在一些實施例中，在卟啉症急性發作之前或期間投與iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物。在一些實施例中，在卟啉症急性發作 之前投與iRNA。
在一些實施例中，在前驅症狀期間投與iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物。在實施例中，前驅症狀之特徵在於腹痛、噁心、心理症狀(例如焦慮)、坐立不安及/或失眠。
在實施例中，在月經週期之特定階段(例如黃體期期間)投與iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物。在實施例中，該方法例如藉由減輕嚴重程度、減少持續時間或降低發作頻率改善或預防卟啉症週期發作。在實施例中，週期發作與誘發因素相伴。在實施例中，誘發因素為月經週期，例如月經週期之特定階段，例如黃體期。
在實施例中，個體之ALA及/或PBG含量升高。在實施例中，個體血漿或尿液中ALA及/或PBG之含量升高。在實施例中，個體患有卟啉症(例如肝卟啉症)或處於產生卟啉症(例如肝卟啉症)之風險中。 在實施例中，個體無症狀。在實施例中，個體攜帶如本文所述與卟啉症相關之基因改變(例如基因突變)。在實施例中，個體患有卟啉症或處於產生卟啉症之風險中且遭受疼痛(例如慢性疼痛，例如慢性神經痛)及/或神經病變(例如進行性神經病變)。在實施例中，個體不遭受急性發作但遭受疼痛(例如慢性疼痛，例如慢性神經痛)及/或神經病變(例如進行性神經病變)。在實施例中，疼痛為腹痛。
在實施例中，個體(a)ALA及/或PBG含量升高及(b)遭受疼痛(例如慢性疼痛，例如慢性神經痛)及/或神經病變(例如進行性神經病變)。在實施例中，疼痛為腹痛。
在實施例中，個體之ALA及/或PBG血漿含量及/或尿液含量升高。在實施例中，ALA及/或PBG含量升高伴隨其他症狀，例如疼痛(例如慢性疼痛，例如慢性神經痛)或神經病變(例如進行性神經病變)。在實施例中，疼痛為腹痛。在實施例中，個體無症狀。在實施例中，個體具有與卟啉症有關之遺傳突變，例如如本文所述之突變。
在實施例中，個體之卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)之含量(例如血漿含量或尿液含量)升高，例如含量大於，或大於或等於參考值。在實施例中，含量大於參考值。在實施例中，參考值比健康個體樣品中之平均含量高兩個標準差。在實施例中，參考值為參考上限。
在實施例中，個體之ALA及/或PBG的血漿含量及/或尿液含量大於，或大於或等於參考上限之2倍、3倍、4倍或5倍。如本文所用，「參考上限」係指為參考樣品(例如正常(例如野生型)或健康個體(例如不攜帶與卟啉症有關之遺傳突變之個體及/或未罹患卟啉症之個體)之樣品)95%信賴區間之上限的含量。在實施例中，個體之ALA及/或PBG尿液含量大於參考上限的2至4倍。在實施例中，個體之ALA及/或PBG尿液含量大於參考上限的4倍。
在實施例中，血漿PBG之參考值為0.12μmol/L。在實施例中，個體為人類且血漿PBG含量大於，或大於或等於0.12μmol/L、0.24μmol/L、0.36μmol/L、0.48μmol/L或0.60μmol/L。在實施例中，個體為人類且PBG血漿含量大於，或大於或等於0.48μmol/L。
在實施例中，尿液PBG之參考值為1.2mmol/mol肌酐。在實施例中，個體為人類且尿液PBG含量大於，或大於或等於1.2mmol/mol肌酐、2.4mmol/mol肌酐、3.6mmol/mol肌酐、4.8mmol/mol肌酐或6.0mmol/mol肌酐。在實施例中，個體為人類且PBG尿液含量大於，或大於或等於4.8mmol/mol肌酐。
在實施例中，血漿ALA之參考值為0.12μmol/L。在實施例中，個體為人類且血漿ALA含量大於，或大於或等於0.12μmol/L、0.24μmol/L、0.36μmol/L、0.48μmol/L或0.60μmol/L。在實施例中，個體為人類且ALA血漿含量大於，或大於或等於0.48μmol/L。
在實施例中，尿液ALA之參考值為3.1mmol/mol肌酐。在實施例中，個體為人類且尿液ALA含量大於，或大於或等於3.1mmol/mol肌 酐、6.2mmol/mol肌酐、9.3mmol/mol肌酐、12.4mmol/mol肌酐或15.5mmol/mol肌酐。
在實施例中，該方法減輕卟啉症之一或多種病徵或症狀。在實施例中，該方法降低ALA及/或PBG之升高含量。在實施例中，該方法減輕疼痛(例如慢性疼痛，例如慢性神經痛)及/或神經病變(例如進行性神經病變)。在實施例中，疼痛為腹痛。在實施例中，疼痛為神經痛(例如與急性卟啉症之進行性神經病變有關的疼痛)。疼痛之減輕可包括例如預防疼痛、延遲疼痛發作、降低疼痛頻率及/或減輕疼痛嚴重程度。在實施例中，基於個體之疼痛藥物的使用評定疼痛之減輕。
在實施例中，該方法例如藉由減輕嚴重程度、減少持續時間或降低發作頻率改善或預防卟啉症之急性發作。
在實施例中，該方法減輕或預防神經損傷。
在實施例中，該方法預防臨床量測值劣化(例如預防產生異常)或導致臨床量測值改良，例如肌肉及/或神經功能之臨床量測值，例如EMG及/或神經傳導速度。
在實施例中，該方法減少個體之血紅素使用。
在實施例中，該方法減少個體之疼痛藥物使用。
在實施例中，該方法減少住院。
在實施例中，該方法有效降低ALA及/或PBG含量(例如ALA及/或PBG之血漿或尿液含量)。在實施例中，該方法有效產生升高含量之ALA及/或PBG的預定減少。
在實施例中，預定減少為小於或等於參考值之值的減少。在一些實施例中，參考值為參考上限。在一些實施例中，參考值為比參考樣品中之平均含量高兩個標準差的值。
在實施例中，該方法將個體中之ALA及/或PBG含量有效降低至 小於參考上限之兩倍的含量。在實施例中，該方法將ALA含量有效降低至小於參考上限之兩倍。在實施例中，該方法將PBG含量有效降低至小於參考上限之兩倍。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物例如根據給藥方案作為單次劑量或多次劑量投與。
在實施例中，iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物象處於產生卟啉症之個體預防地投與。在實施例中，在青春期開始時預防地投與iRNA(例如dsRNA)或包含iRNA之組合物。在實施例中，個體攜帶與卟啉症有關之遺傳突變及/或ALA及/或PBG含量升高(例如ALA及/或PBG血漿或尿液含量升高)。在實施例中，突變使個體容易急性發作(例如當暴露於誘發因素時，例如藥物、飲食或其他誘發因素，例如如本文所揭示之誘發因素)。在實施例中，突變與卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)含量升高有關。在實施例中，突變與慢性疼痛(例如慢性神經痛)及/或神經病變(例如進行性神經病變)有關。
在實施例中，突變為ALAS1基因突變。在實施例中，突變為ALAS1基因啟動子突變，或ALAS1基因上游或下游區域中之突變。在實施例中，突變為轉錄因子或與ALAS1相互作用之其他基因中之突變。在實施例中，突變為編碼血紅素生物合成路徑中之酶之基因中之突變。
在實施例中，皮下投與iRNA(例如dsRNA或其結合物)或包含iRNA之組合物。在實施例中，iRNA呈GalNAc結合物形式。在實施例中，iRNA(例如dsRNA)以0.5-50mg/kg劑量投與。在某些實施例中，iRNA以小於10mg/kg(例如5mg/kg或小於5mg/kg)之劑量每週一次投與；例如1mg/kg或小於1mg/kg、2.5mg/kg或小於2.5mg/kg，或5mg/kg或小於5mg/kg之劑量例如每週一次投與。在一個實施例中，iRNA以約2.5mg/kg或小於2.5mg/kg之劑量例如每週一次投與。
在實施例中，待治療個體無症狀且ALA及/或PBG含量升高。在實施例中，個體患有卟啉症，例如AIP。在實施例中，患者罹患復發性斑狀發作。
在實施例中，iRNA(例如AD-60519)在小於5mg/kg，例如0.1、0.35、1.0或2.5mg/kg之劑量下投與。在實施例中，iRNA(例如AD-60519)以重複劑量(例如每週劑量)投與。
在一個實施例中，個體無症狀且ALA及/或PBG含量升高，且iRNA(例如AD-60519)以單次劑量投與，例如0.1、0.35、1.0或2.5mg/kg；或以重複每週劑量投與，例如1及2.5mg/kg持續若干週(例如4週)。
在一個實施例中，個體患有AIP，例如為AIP患者，iRNA(例如AD-60519)以1-2.5mg/kg之劑量每週投與。
在實施例中，採用初始較頻繁投與iRNA，隨後較不頻繁投與iRNA之治療方案。在實施例中，初始每天一次投與iRNA持續多天(例如2-14天，例如2、3、4、5、6或7天)。在實施例中，隨後每週一次投與iRNA。在實施例中，隨後每兩週一次投與iRNA。在實施例中，隨後以有效減輕卟啉症之一或多個病徵或症狀之頻率投與iRNA。
在一個態樣中，本文提供一種治療ALA及/或PBG含量升高之個體之方法，該方法包含向該個體投與雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含長度為15-30個鹼基對的有義股及反義股，且反義股與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：382之至少15個連續核苷酸互補。
在一個態樣中，本文提供一種治療ALA及/或PBG含量升高之個體之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如本文所述之dsRNA或包含dsRNA之組合物。
在一些實施例中，本文所述之方法有效降低ALA及/或PBG含量。在一些實施例中，ALA及/或PBG含量降低，使得其小於，或小 於或等於參考值，例如參考上限。
在實施例中，待治療個體無症狀且ALA及/或PBG含量升高。在實施例中，個體患有卟啉症，例如AIP。
在實施例中，iRNA以小於5mg/kg，例如0.1、0.35、1.0或2.5mg/kg之劑量投與。在實施例中，iRNA以重複劑量，例如每週劑量投與。
在另一態樣中，本發明提供用於降低細胞(例如紅血球系細胞或肝臟細胞，諸如肝細胞)中卟啉或卟啉前驅物含量之方法。在一個實施例中，細胞經離體、活體外或活體內處理(例如細胞存在於個體(例如需要治療、預防及/或處理與ALAS1表現相關病症之患者)中)。該方法包括使細胞與有效量之一或多種靶向ALAS1之iRNA(例如一或多種本文揭示之iRNA)接觸，藉此相對於接觸前之含量降低細胞中卟啉或卟啉前驅物之含量；或降低個體體內該細胞所位於之其他細胞、組織或流體中卟啉或卟啉前驅物之含量。此類方法可用於治療(例如其改善嚴重程度)與ALAS1表現相關之病症，諸如卟啉症，例如AIP或ALA脫水酶缺乏卟啉症。
在一個實施例中，接觸步驟離體、活體外或活體內實現。舉例而言，細胞可存在於處於卟啉症風險中或已診斷患有卟啉症之個體中，例如哺乳動物(例如人類)。在一實施例中，卟啉症為急性肝卟啉症。在實施例中，卟啉症為肝卟啉症，例如選自急性間歇性卟啉症(AIP)、遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)及肝紅細胞生成性卟啉症之卟啉症。在實施例中，卟啉症為同型顯性肝卟啉症(例如同型顯性AIP、HCP或VP)或肝紅細胞生成性卟啉症。在實施例中，卟啉症為雙重卟啉症。
在一態樣中，本文提供一種用於降低細胞中卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)含量之方法，其包含使該細胞與有效減少該細胞中 卟啉或卟啉前驅物含量之量的如本文所述之iRNA(例如dsRNA)接觸。
在實施例中，細胞為肝細胞。在實施例中，卟啉或卟啉前驅物為δ-胺基乙醯丙酸(ALA)、膽色素原(PBG)、羥甲基膽素(HMB)、尿卟啉原I或III、糞卟啉原I或III、原卟啉原IX或原卟啉IX。在實施例中，卟啉前驅物為ALA或PBG。
在一個實施例中，細胞為紅血球系細胞。在另一實施例中，細胞為肝臟細胞(例如肝細胞)。
在一態樣中，本文提供一種載體，其編碼如本文所述之iRNA(例如dsRNA)的至少一個股。
在一態樣中，本文提供一種編碼dsRNA之至少一個股的載體，其中該dsRNA包含與編碼ALAS1之mRNA之至少一部分互補之區，其中該dsRNA長度為30個鹼基對或小於30個鹼基對，且其中該dsRNA靶向該mRNA使之裂解。
在實施例中，互補區長度為至少15個核苷酸。
在實施例中，互補區長度為19至21個核苷酸。在一個態樣中，本發明提供一種載體，其用於抑制細胞中ALAS1基因之表現。在一個實施例中，該載體包含如本文所述之iRNA。在一個實施例中，該載體包括至少一個可操作地連接於核苷酸序列之調節序列，該核苷酸序列編碼如本文所述之iRNA的至少一個股。在一個實施例中，載體包含ALAS1 iRNA之至少一個股。
在一態樣中，本文提供一種細胞，其包含如本文所述之載體。在一態樣中，本文提供一種細胞，其含有用於抑制細胞中ALAS1基因表現之載體。該載體包括可操作地連接於核苷酸序列之調節序列，該核苷酸序列編碼如本文所述之iRNA中之一者的至少一個股。在一個實施例中，細胞為肝臟細胞(例如肝細胞)。在另一實施例中，細胞為紅血球系細胞。
在另一態樣中，提供一種用於分析個體體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量的方法，該方法包含偵測(例如量測)來自個體之生物流體樣品(例如血液樣品(例如血清或血漿樣品)、腦脊髓液樣品或尿液)中ALAS1 mRNA之含量，該生物流體樣品包含ALAS1 mRNA，藉此分析該個體體內之循環胞外ALAS1 mRNA之含量。
在另一態樣中，提供一種用於分析個體體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量之方法，該方法包含(i)提供來自該個體之生物流體樣品(例如血液或血漿樣品)之RNA(例如胞外RNA)，該生物流體樣品包含ALAS1 mRNA；(ii)自ALAS1 mRNA獲得ALAS1 cDNA；(iii)使ALAS1 cDNA與ALAS1 cDNA或其部分之核酸互補序列(例如探針及/或引子)接觸，藉此產生反應混合物；及(iv)偵測(例如量測)反應混合物中之ALAS1 cDNA含量，其中ALAS1 cDNA含量為ALAS1 mRNA含量之指示，藉此分析個體體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量。
在實施例中，該生物流體樣品為血液樣品。在實施例中，該生物流體樣品為血清樣品。在實施例中，該生物流體樣品為尿液樣品。
在實施例中，該方法包含PCR、qPCR或5'-RACE。
在實施例中，該核酸為探針或引子。
在實施例中，該核酸包含可偵測部分且藉由偵測該可偵測部分之量來測定ALAS1 mRNA含量。
在實施例中，該方法進一步包含自個體獲得生物流體樣品。在實施例中，生物流體樣品與組織分離且含有外泌體(exosomes)。在此等方法之實施例中，基於個體體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量相對於參考值之比較來評定卟啉症治療之功效。
在實施例中，個體體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量回應於卟啉症治療相對於參考值降低指示卟啉症治療為有效的。在實施例中，參考值為卟啉症治療之前個體體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量。
本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。
本發明之各實施例之細節闡述於下文描述中。本發明之其他特徵、目標及優勢將自【實施方式】及【圖式簡單說明】，及自【申請專利範圍】顯而易知。
圖1描繪血紅素生物合成路徑。
圖2A及圖2B顯示概述與血紅素代謝中遺傳錯誤有關之某些卟啉症的表格。
圖3A及圖3B描繪人類ALAS1 mRNA序列轉錄物(參考序列NM_000688.4(GI：40316942，記錄日期2011年11月19日)，SEQ ID NO：1)。
圖4A及圖4B描繪人類ALAS1 mRNA序列轉錄物(參考序列NM_000688.5(GI：362999011，記錄日期2012年4月1日)，SEQ ID NO：382)。
圖5顯示siRNA AD-53558相對於PBS對照在抑制小鼠ALAS1(mALAS1)mRNA中之劑量反應。亦顯示螢光素酶(LUC)AD-1955對照之結果。
圖6顯示siRNA AD-53558相對於PBS對照在抑制大鼠中ALAS1 mRNA中之劑量反應。亦顯示螢光素酶(LUC)AD-1955對照之結果。
圖7顯示siRNA AD-53558相對於PBS對照抑制小鼠ALAS1(mALAS1)mRNA之持久性。
圖8顯示實驗(ALAS1 siRNA)及對照(LUC siRNA)組中基線時及苯巴比妥治療後血漿ALA含量(以μM為單位)之平均值±標準差。
圖9顯示接受ALAS1 siRNA及對照(LUC siRNA)治療之動物中基線時及苯巴比妥治療後，個別動物之血漿ALA含量(以μM為單位)。
圖10顯示接受ALAS1 siRNA及對照(LUC siRNA)治療之動物中基線時及苯巴比妥治療後，血漿PBG含量(以μM為單位)之平均值±標準差。
圖11顯示接受ALAS1 siRNA及對照(LUC siRNA)治療之動物中基線時及苯巴比妥治療後，個別動物之血漿PBG含量(以μM為單位)。
圖12顯示所選代表性實驗(ALAS1 siRNA)及對照(PBS)動物中基線時及苯巴比妥治療後，肝臟中之相對mALAS1 mRNA含量。
圖13顯示在小鼠肝臟組織中三種GalNAc結合之mALAS1 siRNA對mALAS1表現之作用(相對於PBS對照)。
圖14顯示苯巴比妥投與及使用ALAS1 siRNA或對照LUC siRNA治療後隨時間之血漿ALA及PBG含量。
圖15顯示小鼠AIP苯巴比妥誘導模型中GalNAc結合之ALAS1 siRNA對血漿ALA及血漿PBG含量之作用。
圖16顯示小鼠AIP苯巴比妥誘導模型中ALAS1 siRNA對血漿ALA及PBG含量的劑量依賴性作用。對於接受ALAS1 siRNA之動物，所投與siRNA之劑量(0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.5mg/kg或1.0mg/kg)顯示於橫軸上。
圖17，上部圖顯示用於研究使用ALAS1 siRNA抑制ALA及PBG之實驗設計。下部圖顯示基線、對照(Luc)條件及隨後使用ALAS1 siRNA治療第0週、第2週及第4週時的血漿ALA及PBG含量。
圖18顯示用於比較AIP動物模型中使用ALAS1 siRNA或血晶素治療之作用的實驗設計(頂部圖)，及血漿ALA(μmol/L)含量之結果(中部圖)及血漿PBG(μmol/L)含量之結果(底部圖)。
圖19顯示使用30mg/kg、10mg/kg或3mg/kg AD-58632處理之動物相較於使用PBS對照處理之動物的相對mRNA含量(ALAS1/GAPDH)。
圖20顯示用於研究AD-58632 ALAS1 GalNAc結合物於大鼠AIP模型中之劑量反應作用之實驗設計。
圖21顯示AIP大鼠模型中之肝臟PBGD mRNA相對含量(頂部曲線)及肝臟ALAS1 mRNA相對含量(底部曲線)。對動物組進行四種處理中之一種：(1)僅苯巴比妥(PB)處理，(2)苯巴比妥及膽色素原脫胺酶(PBGD)siRNA處理，(3)苯巴比妥、PBGD siRNA及30mg/kg ALAS1 siRNA，(4)苯巴比妥、PBGD siRNA及10mg/kg ALAS1 siRNA。
圖22顯示AIP大鼠模型中相對於肌酐含量之尿PBG(上部圖)及ALA(下部圖)含量。對動物組進行四種處理中之一種：(1)僅苯巴比妥(PB)處理，(2)苯巴比妥及膽色素原脫胺酶(PBGD)siRNA處理，(3)苯巴比妥、PBGD siRNA及30mg/kg ALAS1 siRNA，(4)苯巴比妥、PBGD siRNA及10mg/kg ALAS1 siRNA。
圖23顯示接受6mg/kg、2mg/kg或1mg/kg之五次siRNA每日給藥對於30mg/kg、10mg/kg或5mg/kg之siRNA單次快速給藥的大鼠組中AD-58632相較於PBS對照對ALAS-1 mRNA之抑制。
圖24顯示接受10mg/kg、5mg/kg或2.5mg/kg之四次每週siRNA給藥之大鼠組中AD-58632相較於PBS對照對ALAS-1 mRNA之抑制。
圖25顯示AD-58632及五種19/19mer雙螺旋體對ALAS-1 mRNA之抑制。
圖26顯示股長度及懸垂物對兩種最佳19mer之作用的評估結果。
圖27為顯示實例34中所述之NHP研究中各治療組之肝臟(左條)及血清(右條)中ALAS1 mRNA含量的曲線。
圖28顯示接受3mg/kg或10mg/kg AD-58632或AD-60489之大鼠組中ALAS-1 mRNA相較於PBS對照之抑制。
圖29顯示用於研究在非人類靈長類動物中ALAS1 siRNA AD-58632及AD-60489抑制肝臟mRNA之效用的實驗設計。
圖30顯示在非人類靈長類動物中使用1.25mg/kg、2.5mg/kg或5mg/kg AD-58632或AD-60489處理後肝臟mRNA之劑量依賴性抑制。
圖31顯示獲自肝臟生物檢體之mRNA抑制結果與非人類靈長類動物研究中之cERD分析法之mRNA抑制結果的比較。
圖32顯示非人類靈長類動物研究中如使用cERD分析法評定之mRNA抑制時程。橫軸顯示根據研究天數之時間。
圖33顯示接受PBS或5mg/kg所指示siRNA雙螺旋體中之一者的單次劑量之大鼠中的ALAS1 mRNA抑制。
圖34顯示接受5mg/kg所指示siRNA單次劑量之大鼠中的siRNA肝臟濃度。
圖35(頂部)顯示用於研究AD-60925及AD-60926之治療功效的實驗設計。圖35(底部)顯示使用(1)AF11-PBGD、(2)AF11-PBGD及PB、(3)AF-11PBGD、PB及3mg/kg AD-60925或(4)AF11-PBGD、PB及AD-60926處理之大鼠中大鼠ALAS1/GAPDH mRNA的相對含量。
圖36顯示使用(1)AF11-PBGD、(2)AF11-PBGD及PB、(3)AF-11PBGD、PB及3mg/kg AD-60925或(4)AF11-PBGD、PB及AD-60926處理之大鼠中尿液PBG(頂部)及尿液ALA(底部)之相對含量。
圖37顯示使用(1)AF11-PBGD、(2)AF11-PBGD及PB、(3)AF-11PBGD、PB及3mg/kg AD-60925或(4)AF11-PBGD、PB及AD-60926處理之大鼠中隨時間的尿液PBG(頂部)及尿液ALA(底部)之相對含量。箭頭指示投與PB時的時間點。
圖38顯示接受4次PBS劑量或2.5mg/kg所指示siRNA中之一者的大鼠中大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA相對含量。
圖39顯示接受單次PBS劑量或2.5mg/kg所指示siRNA中之一者的大鼠中大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA相對含量。
圖40(頂部)顯示接受單次PBS劑量或3mg/kg所指示siRNA中之一 者的大鼠中大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA相對含量。圖40(底部)顯示肝臟中之siRNA濃度。
圖41(頂部)顯示AD-60489、AD-60519及AD-60901對大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA之抑制。圖41(底部)顯示肝臟中之siRNA濃度。
圖42顯示使用單次PBS劑量或2.5mg/kg所指示siRNA中之一者處理的大鼠中大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA相對含量。
圖43顯示每週兩次使用2.5mg/kg劑量PBS或所指示siRNA中之一者處理持續兩週之大鼠中大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA相對含量。
圖44(頂部)顯示用於研究多次每兩週劑量AD-60519之治療功效之實驗設計的示意圖。圖44(底部)顯示描繪使用以下處理之大鼠中尿液PBG及尿液ALA之抑制的曲線：(i)PBGD siRNA及兩次給藥之PBS，(ii)PBGD siRNA、PB及六次給藥之PBS、(iii)PBGD siRNA、PB及六次給藥之2.5mg/kg AD-60519或(iv)PBGD siRNA、PB及次給藥之5mg/kg AD-60519。
圖45顯示描繪使用以下處理之小鼠AIP模型中血清PBG(上部曲線)及血清ALA(下部曲線)之抑制的曲線：(i)PBGD siRNA及六次給藥之PBS(基線值)，(ii)PBGD siRNA、PB及六次給藥之PBS(生理食鹽水)，(iii)PBGD siRNA、PB及六次給藥之2.5mg/kg AD-60519或(iv)PBGD siRNA、PB及六次給藥之5mg/kg AD-60519。
圖46(頂部)顯示用於研究多次每週劑量AD-60519之治療功效之實驗設計的示意圖。圖46(底部)顯示描繪使用以下處理之大鼠中之大鼠ALAS1 mRNA(rALAS1/GAPDH)相對含量的曲線：(i)PBGD siRNA及四次給藥之PBS，(ii)PBGD siRNA、PB及四次給藥之PBS，(iii)PBGD siRNA、PB及四次給藥之3mg/kg AD-60519，(iv)PBGD siRNA、PB及四次給藥之1mg/kg AD-60519或(v)PBGD siRNA、PB及四次給藥之0.3mg/kg AD-60519。
圖47顯示描繪使用以下處理之大鼠中之尿液PBG(上部曲線)及尿液ALA(下部曲線)含量的曲線：(i)PBGD siRNA及四次給藥之PBS，(ii)PBGD siRNA、PB及四次給藥之PBS，(iii)PBGD siRNA、PB及四次給藥之3mg/kg AD-60519，(iv)PBGD siRNA、PB及四次給藥之1mg/kg AD-60519或(v)PBGD siRNA、PB及四次給藥之0.3mg/kg AD-60519。
圖48為顯示非人類靈長類動物研究之設計的示意圖，其中研究ALAS1 siRNA GalNAc結合物抑制肝臟ALAS1 mRNA及循環ALAS1 mRNA之作用。
圖49為顯示使用ALAS1 siRNA GalNAc結合物處理後非人類靈長類動物(NHP)中肝臟mRNA之抑制的曲線。
圖50為顯示在研究使用ALAS1 siRNA GalNAc結合物處理之作用的研究過程中多個時間處非人類靈長類動物(NHP)中ALAS1 mRNA標準血清含量的曲線。橫軸上之天數對應於圖48中之示意圖中的天數。
圖51顯示如使用尿液cERD監測ALAS1抑制之大鼠單次劑量研究中所評定的標準ALAS1 mRNA含量(顯示為先前劑量之分數)。
圖52為顯示非人類靈長類動物研究之設計的示意圖，其中研究多次劑量及單次劑量之AD-60519抑制肝臟ALAS1 mRNA及循環ALAS1 mRNA之作用。
圖53為顯示研究第24天(多次劑量組)或研究第4天(單次劑量組)平均相對肝臟ALAS1 mRNA含量(PBS對照%)的條形圖。
圖54為顯示如使用cERD評定之多次劑量組(頂部曲線，顯示至多第24天之結果)及單次劑量組(底部曲線，顯示至多第22天之結果)的標準血清ALAS1 mRNA含量(顯示為先前劑量之分數)的曲線。
圖55為顯示研究第4天(單次劑量組中)及研究第24天(多次劑量組中)時肝臟mRNA、血清mRNA及尿液mRNA含量的曲線。顯示個別動 物之資料及各組之平均值。
圖56為顯示8週後如使用cERD評定之多次劑量組的標準血清ALAS1 mRNA含量(顯示為先前劑量之分數)曲線。各圖形資料點表示3個動物樣品之其餘ALAS1 mRNA的組平均值±該組之標準差。
圖57為ALN-60519(在本文中亦稱為AD-60519)之結構的示意圖。圖57按出現之次序分別揭示SEQ ID NO 5238-5239。
圖58顯示如在獲自患者或正常健康志願者(NHV)之匹配血清或尿液樣品中所評定的ALAS1 mRNA含量。血清或尿液中之ALAS1 mRNA含量使用cERD方法量測。在AIP患者A及B中，收集第二組血清及尿液樣品來獲得隨時間之ALAS1 mRNA變化。
iRNA藉由稱為RNA干擾(RNAi)之過程引導mRNA之序列特異性分解。本文描述iRNA及使用其抑制細胞或哺乳動物(iRNA靶向ALAS1基因)中ALAS1基因表現之方法。亦提供用於與ALAS1表現相關之病症的組合物及方法，該等病症諸如卟啉症(例如ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP或Doss卟啉症)、急性間歇性卟啉症、先天性紅血球生成卟啉症、遲發性皮膚卟啉症、遺傳性糞卟啉症(糞卟啉症)、混合型卟啉症、紅血球生成性原卟啉症(EPP)、X連鎖性鐵粒幼細胞貧血(XLSA)及嬰兒暫時性紅細胞卟啉症)。
卟啉症為可能由血紅素生物合成路徑(在本文中亦稱為卟啉路徑，參見圖1)中特定酶類之活性降低或提高引起的遺傳性或後天性病症。卟啉為血紅素之主要前驅物。卟啉及卟啉前驅物包括δ-胺基乙醯丙酸(ALA)、膽色素原(PBG)、羥甲基膽素(HMB)、尿卟啉原I或III、糞卟啉原I或III、原卟啉原IX及原卟啉IX。血紅素為血紅蛋白、肌血球素、過氧化氫酶、過氧化酶及細胞色素之基本部分，細胞色素包括呼吸道及P450肝臟細胞色素。血紅素在大多數或全部人類細胞中合 成。主要對血紅蛋白而言，約85%血紅素在紅血球系細胞中製備。大多數其餘血紅素在肝臟中製備，其中80%用於合成細胞色素。卟啉路徑中缺乏特定酶類導致不充分血紅素製造且亦導致卟啉前驅物及/或卟啉積累，其在高濃度時可能對細胞或器官功能有毒。
卟啉症可顯現神經併發症(「急性」)、皮膚問題(「皮膚」)或其兩者。卟啉症可藉由卟啉或其前驅物之過度產生及積累的主要部位分類。在肝卟啉症中，卟啉及卟啉前驅物主要在肝臟中過度產生，而在紅血球生成卟啉症中，卟啉在骨骼中之紅血球系細胞中過度產生。急性或肝卟啉症導致神經系統功能不全及可能影響中樞及周邊神經系統之神經表現，導致諸如以下之症狀：疼痛(例如腹痛及/或慢性神經痛)、嘔吐、神經病變(例如急性神經病變、進行性神經病變)、肌肉無力、癲癇、精神障礙(例如幻覺、抑鬱、焦慮、妄想症)、心律不整、心動過速、便秘及腹瀉。皮膚或紅血球生成卟啉症主要影響皮膚，導致諸如感光性之症狀，其可為疼痛、水泡、壞死、瘙癢、腫脹及諸如前額之區域上毛髮生長增加。皮膚病變之後續感染可導致骨骼及組織損失，以及結疤、外形損傷及足趾(例如手指、腳趾)損失。大多數卟啉症由編碼血紅素生物合成路徑中之酶類的突變引起。在圖2中提供與血紅素代謝中遺傳錯誤有關之卟啉症的概述。
並非所有卟啉症均為遺傳性的。舉例而言，患有肝病之患者可由於肝臟功能不全而產生卟啉症，且已有嬰兒期暫時形成紅細胞卟啉症(嬰兒暫時性紅細胞卟啉症)之描述(參見Crawford,R.I.等人，J Am Acad Dermatol. 1995年8月；33(2 Pt 2)：333-6)。患有PCT之患者可獲得尿卟啉原去羧酶(URO-D)之活性缺乏，此由於形成低於正常酶促活性之ORO-D酶(參見Phillips等人，Blood ,98：3179-3185,2001)。
急性間歇性卟啉症(AIP)(亦稱為膽色素原(PBG)脫胺酶缺乏或羥甲基膽素合成酶(HMBS)缺乏)為最常見類型之急性肝卟啉症。其他類 型之急性肝卟啉症包括遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)及ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)。急性肝卟啉症描述於例如Balwani,M及Desnick,R.J.,Blood ,120：4496-4504,2012中。
AIP通常為特徵在於酶膽色素原脫胺酶(PBG脫胺酶)缺乏之常染色體顯性疾病；此酶亦稱為羥甲基膽素合成酶(HMB合成酶或HMBS)。PBG脫胺酶為血紅素生物合成路徑之第三酶(參見圖1)且催化四個膽色素原分子頭-尾縮合形成直鏈四吡咯羥甲基膽素(HMB)。已描述編碼PBG脫胺酶之不同同功異型物的替代剪接轉錄物變體。PBG脫胺酶基因中之突變與AIP有關。此類突變可導致PBG脫胺酶之量減少及/或PBG脫胺酶活性降低(受影響個體通常具有PBG脫胺酶活性中約50%降低)。
AIP及其他急性肝卟啉症存在至少兩個不同病理生理學模型(參見例如Lin CS-Y等人，Clinical Neurophysiology,2011；122：2336-44)。根據一種模型，由PBG脫胺酶缺乏導致之血紅素產量降低引起能量衰竭及軸突退化。根據另一當前更有利之模型，卟啉前驅物(例如ALA及PBG)聚集導致神經毒性。
已發現在某些群體中AIP發病率高達1/10,000(例如在Northern Sweden中；參見Floderus Y等人，Clin Genet.2002；62：288-97)。據估算美國及歐洲(不包括英國)之一般群體中之發病率為約1/10,000至1/20,000。臨床疾病本身僅在約10-15%攜帶已知與AIP有關之突變的個體中顯現。然而，外顯率在具有某些突變(例如W198X突變)之個體中高達40%。AIP在青春期之前通常潛伏。症狀在女性中比男性中更常見。疾病發病率可能低於估算值，因為其不完全外顯及長期潛伏。在美國，據估算存在約2000名患者遭受過至少一個發作。據估算在法國、瑞典、英國及波蘭存在約150個活躍復發性案例；此等患者主要為年輕女性，中位年齡為30歲。參見例如Elder等人，J Inherit Metab Dis. ,2012年11月1日公開。
AIP影響，例如內臟、周邊、自主及中樞神經系統。AIP症狀為變化的且包括胃腸症狀(例如嚴重及不良局部腹痛、噁心/嘔吐、便秘、腹瀉、腸梗阻)、尿症狀(排尿困難、尿瀦留/失禁或尿赤，例如暗紅色尿)、神經症狀(例如感官神經病變、馬達神經病變(例如影響顱腦神經及/或導致臂或腿無力)、癲癇、神經痛(例如與進行性神經病變有關之疼痛，例如慢性神經痛)、神經精神病學症狀(例如精神混淆、焦慮、躁動、幻覺、癔病、譫妄、神氣呆滯、抑鬱、恐懼症、精神病、失眠、嗜睡、昏迷)、自主神經系統受累(導致例如心血管症狀，諸如心動過速、高血壓及/或心律不齊，以及其他症狀，諸如循環兒茶酚胺含量增加、出汗、坐立不安及/或顫抖)、脫水及電解質異常。最常見症狀為腹痛及心動過速。神經表現包括馬達及自主神經性病變及癲癇。患者通常患有慢性神經痛且產生進行性神經病變。反覆發作之患者通常具有前驅症狀。嚴重發作後可能出現持久性麻痺。自未經迅速處理之嚴重發作恢復可能需要數週或數月。急性發作可能致命，例如由於電解質不平衡引起的呼吸道肌肉麻痺或心血管衰竭。(參見例如Thunell S.Hydroxymethylbilane Synthase Deficiency.2005年9月27日[2011年9月1日更新]。Pagon RA,Bird TD,Dolan CR等人編，GeneReviewsTM [Internet].Seattle(WA)：University of Washington,Seattle；1993-(hereinafter Thunell(1993))，其藉由全文引用之方式併入本文中。)在血晶素治療可用之前，高達20%AIP患者死於該疾病。
在攜帶AIP基因之個體中，肝細胞癌風險增加。在反覆發作之患者中，肝細胞癌風險尤其嚴重：在50歲後，風險比一般群體高幾乎100倍。
急性卟啉症發作可能由內源性或外源性因素誘發。此類因素藉以誘發發作之機制可包括例如肝P450酶需求增加及/或誘導肝臟中 ALAS1活性。肝P450酶需求增加導致肝游離血紅素減少，藉此誘發肝ALAS1之合成。
誘發因素包括禁食(或其他形式之熱量攝入降低或不充分，由於速成節食、長距離運動等引起)、代謝壓力(例如感染、手術、國際航空旅行及心理壓力)、內源性激素(例如孕酮)、抽菸、脂溶性外來化學物質(包括例如菸草煙霧中存在之化學物質、某些處方藥物、有機溶劑、殺生物劑、酒精性飲料中之組分)、內分泌因素(例如生殖激素(女性在月經前期可能經歷惡化)、合成雌激素、孕酮、排卵刺激劑及激素代替療法)。參見例如Thunell(1993)。
急性肝卟啉症(例如AIP、HCP、ADP及VP)中禁用超過1000種藥物，包括例如酒精、巴比妥酸鹽(barbiturates)、卡馬西平(Carbamazepine)、肌安寧(Carisoprodol)、氯硝西泮(Clonazepam)(高劑量)、達那唑(Danazol)、雙氯芬酸(Diclofenac)及其他可能NSAIDS、麥角胺(Ergots)、雌激素、依可維諾(Ethyclorvynol)、格魯米特(Glutethimide)、灰黃黴素(Griseofulvin)、美芬妥英(Mephenytoin)、安寧(Meprobamate)(亦為美布胺酯(mebutamate)及泰布坦美(tybutamate))、甲乙哌酮(Methyprylon)、胃複安(Metodopramide)、苯妥英(Phenytoin)、普里米酮(Primidone)、孕酮及合成孕酮、吡嗪醯胺(Pyrazinamide)、吡唑啉酮(Pyrazolone)(胺基比林(aminopyrine)及安替比林(antipyrine))、利福平(Rifampin)、丁二醯亞胺(乙琥胺(ethosuximide)及甲琥胺(methsuximide))、磺醯胺抗生素及丙戊酸。
AIP之目標病徵包括急性發作期間之尿液變色(尿液可呈現紅色或紅褐色)，及急性發作期間尿液中之PBG及ALA濃度增加。分子遺傳性測試在超過98%受影響個體中鑑別PBG脫胺酶(亦稱為HMBS)基因中之突變。Thunell(1993)。
卟啉症診斷可涉及家族病史評定；尿液、血液或大便中卟啉前 驅物含量之評定；及/或酶活性評定及DNA突變分析。卟啉症之不同診斷可涉及在發作期間藉由量測尿液、糞便及/或血漿中卟啉或卟啉前驅物(例如ALA、PBG)之個別含量(例如藉由層析法及螢光測定法)測定卟啉症類型。可藉由確定紅血球PBG脫胺酶活性為正常水準之50%或50%以下來確認AIP診斷。可在患者及處於風險中之家庭成員中進行突變之DNA測試。通常藉由DNA測試確認AIP診斷以鑑別特定原因性基因突變(例如HMBS突變)。
AIP急性發作之當前處理涉及住院、監測症狀及移除不安全藥物。急性發作之治療通常需要住院以控制及治療急性症狀，包括例如腹痛、癲癇、脫水/低鈉血症、噁心/嘔吐、心動過速/高血壓、尿瀦留/腸梗阻。舉例而言，腹痛可例如使用麻醉性鎮痛劑治療，癲癇可使用癲癇防護措施及可能藥劑(但許多抗癲癇藥劑為禁用的)治療，噁心/嘔吐可例如使用吩噻嗪治療，且心動過速/高血壓可例如使用β阻斷劑治療。治療可包括停用不安全藥劑、監測呼吸道功能以及肌肉強度及神經狀況。輕度發作(例如無輕癱或低鈉血症者)可每日使用至少300g靜脈內10%葡萄糖治療，但愈來愈多的情況立即提供血晶素。嚴重發作通常儘快使用靜脈內血晶素(每天3-4mg/kg持續4-14天)治療且在等待IV血晶素發揮作用的同時使用IV葡萄糖治療。通常，發作使用IV血晶素治療4天且在等待投與IV血晶素同時使用IV葡萄糖。在開始血晶素投與後的3-4天內，一般伴隨有ALA及PBG含量降低之臨床改良。
血晶素(Panhematin®或注射用血晶素，先前稱為血色素)為美國審批通過之僅有血紅素產品且為Orphan Drug Act審批通過的第一批藥物。Panhematin®為源自經處理紅血球(PRBC)之血晶素，且為含有三價鐵離子(血紅素B)且具有氯配位體之原卟啉IX。血紅素用於限制卟啉的肝及/或骨髓合成。未闡明血晶素藉以在患有肝卟啉症急性發作 之患者中產生症狀改善的精確機制；然而，其作用可能是由於δ-胺基乙醯丙酸(ALA)合成酶之(反饋)抑制，該酶限制卟啉/血紅素生物合成路徑之速率。參見Panhematin® product label,Lundbeck,Inc.,2010年10月。ALA合成酶之抑制應導致ALA及PBG以及卟啉及卟啉中間物的產量降低。
血紅素產品(例如血晶素)之缺點包括對臨床症狀的影響延遲及不能預防反覆發作。與血紅素(例如血晶素)投與有關的不良反應可包括靜脈炎(例如血栓性靜脈炎)、靜脈獲取困難、抗凝作用(或凝血病)、血小板減少症、腎衰竭或鐵超負荷，需要用於反覆發作之多個血晶素治療過程的患者中尤其可能發生。為了預防靜脈炎，反覆發作之患者中需要留置靜脈導管。高劑量可能出現腎損傷。罕見報導之副作用包括發熱、酸痛、不適、溶血作用、過敏性反應及循環衰竭。參見Anderson,K.E.,Approaches to Treatment and Prevention of Human Porphyrias,inThe Porphyrin Handbook：Medical Aspects of Porphyrins ,Karl M.Kadish,Kevin M.Smith,Roger Guilard編(2003)(下文之Anderson)。
血紅素難以製成用於靜脈內投與之穩定形式。其在中性pH下不溶，但在pH 8或更高pH下可製備成血紅素氫氧化物。Anderson。正鐵血紅素為一種凍乾血晶素製劑。當凍乾血晶素溶解用於靜脈內投與時，迅速形成分解產物；此等分解產物造成暫時抗凝血劑作用及造成輸注部位之靜脈炎。Anderson。血紅素白蛋白及精胺酸血紅素(Normosang，歐洲版血晶素)較穩定且可潛在地引起較少血栓性靜脈炎。然而，美國未審批通過精胺酸血紅素。正鐵血紅素可藉由溶解於30%人類白蛋白而非無菌水中進行輸注而穩定；然而，白蛋白增加血管內體積-擴充作用且增加治療成本以及病原體風險，因為其分離自人類血液。參見例如上文之Anderson。
急性發作之成功治療不能預防或延遲復發。存在血晶素本身可能由於誘導血紅素加氧酶而觸發反覆發作的問題。儘管如此，在一些地區(尤其法國)，多次反覆發作之年輕女性每週使用血晶素治療以達預防目的。有限地肝臟移植經歷表明若成功，則其為AIP之有效治療。在歐洲已有約12名治癒或不同影響之移植人類患者。肝臟移植可恢復正常ALA及PBG排泄及預防急性發作。參見例如Dar,F.S.等人，Hepatobiliary Pancreat.Dis.Int., 9(1)：93-96(2010)。此外，若AIP患者之肝臟移植至另一患者(「多米諾移植(domino transplant)」)，則接受移植之患者可能產生AIP。急性卟啉症之長期臨床作用為可能由進行性神經病變引起的慢性神經痛，該進行性神經病變由例如升高之卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)的神經毒性作用引起。神經毒性作用可能與有毒血紅素中間物產生有關，例如改變之GABA信號傳導及/或鐵介導之氧化及反應性氧物質(ROS)產生。患者在急性發作之前或期間可能遭受神經痛。大齡患者可能隨著衰老而經歷增加之神經痛，因為通常處方多種麻醉性藥物。急性肝卟啉症患者中已記錄到肌電圖異常及傳導時間降低。值得重視地，患有AIP(PBG脫胺酶缺乏)之未處理未誘導小鼠產生進行性馬達神經病變，其已顯示由卟啉前驅物(ALA及PBG)含量組成性升高、卟啉及/或血紅素缺乏引起進行性四頭肌神經軸突退化及損失(Lindberg等人，J.Clin.Invest.,103(8)：1127-1134,1999)。在患有急性卟啉症(例如ADP、AIP、HCP或VP)之患者中，無症狀患者及介於發作之間的有症狀患者中卟啉前驅物(ALA及PBG)含量通常升高。因此，藉由降低ALAS1表現程度及/或活性減少卟啉前驅物及恢復正常血紅素生物合成預期可預防慢性及進行性神經病變及/或使其之出現降至最低。治療，例如慢性治療(例如使用如本文所述之iRNA定期治療，例如根據如本文所述之給藥方案治療，例如每週或每兩週治療)可持續降低卟啉前驅物、卟啉、卟啉產物或其代謝物 含量升高之急性卟啉症患者中的ALAS1表現。可根據需要提供此類治療以預防或降低個別患者之症狀的頻率或嚴重程度(例如疼痛及/或神經病變)及/或降低卟啉前驅物、卟啉、卟啉產物或代謝物之含量。
需要識別可用於治療卟啉症之新穎療法。如上文所論述，諸如血紅素產品(例如血晶素)之現有治療具有許多缺點。舉例而言，血晶素對臨床症狀之影響延遲，其昂貴且其可能具有副作用(例如血栓性靜脈炎、抗凝作用、血小板減少症、鐵超負荷、腎衰竭)。諸如本文所述療法之新穎療法可解決此等確定及未滿足之患者需要，較快起作用，不誘發靜脈炎，提供便利皮下投與，成功預防反覆發作，預防或改善疼痛(例如慢性神經痛)及/或進行性神經病變，及/或不引起與血晶素有關的某些不良作用(例如鐵超負荷、肝細胞癌風險增加)。
AIA患者包括遭受反覆發作者及遭受急性偶發性發作者。在遭受反覆發作之患者中，約5-10%具有反覆間歇性發作(每年2-3次發作)或反覆發作(每年>4次發作)。此等患者最可能考慮肝臟移植或接受預防性血紅素(例如血晶素)輸注。反覆發作患者可能因為長期住院、鴉片劑成癮及/或靜脈網狀結構毒性而生活品質差。慢性血紅素投與可誘發血紅素加氧酶(HO-1)。因此，可能難以使患者戒斷血紅素且一些需要更頻繁治療。一些臨床醫師因此限制多數嚴重發作的血紅素使用。因此，對具有較佳耐受性之適宜有效預防及治療的需要未得到滿足。
對於遭受急性發作之患者，臨床指導原則建議儘早投與血紅素。然而，由於診斷之難題及缺乏立即藥物可用性，可延遲投與。血紅素(例如血晶素)作用之緩慢起效及其不良耐受性減慢達到改良之時間。即使投與血紅素後的嚴重腹痛持續可能要求患者持續多天接受鴉片劑。
延遲投與血紅素或繼續暴露於誘發因素可能導致更嚴重之併發 症，包括馬達神經病變及伴隨之症狀(例如無力、輕癱)。嚴重案例中可出現呼吸道衰竭及麻痺。自神經症狀恢復可能需要較長時間。因此，在急性發作之情形中，需要較快起效及較佳耐受性之治療。ALAS1作為mRNA沉默之目標的藥理學驗證至少由以下發現支持：ALAS1 mRNA在發作期間大幅上調；正鐵血紅素下調ALAS-1；且向培養物中之肝臟細胞中添加血紅素導致ALAS-1 mRNA減少。若干發現亦指示可藉由靶向肝臟實現ALAS1 mRNA抑制。舉例而言，肝臟移植已顯示為治癒性的；且肝臟產生之代謝物驅使發作(參見例如Dar等人，Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 9：93-6(2010)；Dowman等人，Ann Intern Med 154：571-2(2011)；及Wu等人，Genes Dev 23：2201-2209(2009))。因此，使用iRNA組合物減少例如肝臟中之ALAS1表現可用於治療卟啉症。在某些實施例中，iRNA組合物可用於預防及急性治療卟啉症。舉例而言，iRNA組合物可預防地用於反覆發作背景中誘發ALAS1表現之長期或慢性抑制(導致ALA/PBG之長期或慢性抑制)，且因此削弱驅使發作之反覆ALAS1上調。此類預防性治療可減少發作次數及減輕發作嚴重程度。在急性發作情形期間，投與iRNA組合物可例如藉由降低ALA/PBG含量治療急性發作。
本發明提供用於調節ALAS1基因表現之方法及iRNA組合物。在某些實施例中，使用ALAS1特異性iRNA降低或抑制ALAS1之表現，藉此導致ALAS1基因表現降低。ALAS1基因表現降低可降低一或多種卟啉前驅物、卟啉或卟啉產品或代謝物之含量。ALAS1基因表現降低以及一或多種卟啉前驅物及/或卟啉含量之相關降低可適用於治療與ALAS1表現有關之病症，例如卟啉症。
本文特性化之組合物之iRNA包括RNA股(反義股)，該RNA股具有長度為30個核苷酸或小於30個核苷酸，亦即長度為15-30個核苷酸，一般長度為19-24個核苷酸之區，該區與ALAS1基因之mRNA轉 錄物的至少部分(在本文中亦稱為「ALAS1特異性iRNA」)實質上互補。使用此類iRNA使能夠靶向分解哺乳動物中與ALAS1表現有關之病變中涉及之基因的mRNA，該等病變例如卟啉症，諸如ALA脫水酶缺乏卟啉症(亦稱為Doss卟啉症或鉛卟啉症(plumboporphyria))或急性間歇性卟啉症。極低劑量之ALAS1特異性iRNA可特異性且有效地介導RNAi，導致顯著抑制ALAS1基因表現。靶向ALAS1之iRNA可特異性且有效地介導RNAi，導致例如在基於細胞之分析中顯著抑制ALAS1基因表現。因此，包括此等iRNA之方法及組合物適用於治療與ALAS1表現有關之病理學過程，諸如卟啉症(例如X連鎖性鐵粒幼細胞貧血(XLSA)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(Doss卟啉症)、急性間歇性卟啉症(AIP)、先天性紅血球生成卟啉症、遲發性皮膚卟啉症、遺傳性糞卟啉症(糞卟啉症)、混合型卟啉症、紅血球生成性原卟啉症(EPP)及嬰兒暫時性紅細胞卟啉症)。
以下描述揭示如何製備含有iRNA之組合物及使用該等組合物抑制ALAS1基因表現，以及用於治療由此基因表現引起或調節之疾病及病症的組合物及方法。本發明特性化之醫藥組合物的實施例包括具有反義股之iRNA，該反義股包含長度為30個核苷酸或小於30個核苷酸，一般長度為19-24個核苷酸的區，該區與ALAS1基因之RNA轉錄物之至少部分實質上互補；以及醫藥學上可接受之載劑。本發明特性化之組合物的實施例亦包括具有反義股之iRNA，該反義股具有長度為30個核苷酸或小於30個核苷酸，一般長度為19-24個核苷酸且與ALAS1基因之RNA轉錄物之至少部分實質上互補的互補區。
因此，在一些態樣中，本發明特性化含有ALAS1 iRNA及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物、使用該等組合物抑制ALAS1基因表現之方法及使用該醫藥組合物治療與ALAS1表現有關之病症的方法。
I 定義
為方便起見，下文提供本說明書、實例及隨附申請專利範圍中所用之某些術語及短語之含義。若本說明書其他部分中使用之術語與本章節中提供之其定義之間存在明顯不一致，則將以本章節中之定義為準。
「G」、「C」、「A」、「T」及「U」各自一般分別代表含有鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸苷及尿嘧啶作為鹼基之核苷酸。然而，應理解術語「核糖核苷酸」或「核苷酸」亦可指如下文進一步詳述之經修飾核苷酸或替代置換部分。技術人員熟知鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤及尿嘧啶可置換為其他部分而不實質上更改包含攜帶此類置換部分之核苷酸的寡核苷酸的鹼基配對特性。例如(但不限於)包含肌苷作為其鹼基之核苷酸可與含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶之核苷酸鹼基配對。因此，本發明特性化之dsRNA的核苷酸序列中之含有尿嘧啶、鳥嘌呤或腺嘌呤之核苷酸可置換為含有例如肌苷之核苷酸。在另一實例中，寡核苷酸任何位置之腺嘌呤及胞嘧啶可分別置換為鳥嘌呤及尿嘧啶以形成與目標mRNA之G-U擺動鹼基配對。含有此類置換部分之序列適於本發明特性化之組合物及方法。
如本文所用，「ALAS1」(亦稱為ALAS-1；δ-胺基乙醯丙酸酯合成酶1；δ-ALA合成酶1；5'-胺基乙醯丙酸合成酶1；ALAS-H；ALASH；ALAS-N；ALAS3；EC2.3.1.37；5-胺基乙醯丙酸酯合成酶非特異性粒線體；ALAS；MIG4；OTTHUMP00000212619；OTTHUMP00000212620；OTTHUMP00000212621；OTTHUMP00000212622；遷移誘導蛋白4；EC 2.3.1)係指核編碼之粒線體酶，其為哺乳動物血紅素生物合成路徑中之主要酶且通常限速酶。ALAS1催化甘胺酸與丁二醯基-CoA之縮合形成δ-胺基乙醯丙酸(ALA)。人類ALAS1基因無所不在地表現，存在於染色體3p21.1上且通常編碼640個胺基酸之序列。相比而言，編碼同功酶之ALAS-2基因僅在紅血球中表現，存在 於染色體Xp11.21上且通常編碼550個胺基酸之序列。如本文所用，「ALAS1蛋白質」意謂來自任何物種(例如人類、小鼠、非人類靈長類動物)之任何ALAS1蛋白質變異體，以及其保留ALAS1活性的任何突變體及片段。類似地，「ALAS1轉錄物」係指來自任何物種(例如人類、小鼠、非人類靈長類動物)的ALAS1之任何轉錄物變異體。人類ALAS1 mRNA轉錄物之序列可存在於NM_000688.4(圖3A及圖3B；SEQ ID NO：1)中。另一人類ALAS1 mRNA轉錄物可存在於NM_000688.5(圖4A及圖4B；SEQ ID NO：382)中。成熟編碼ALAS1蛋白質之含量由血紅素調節：高含量之血紅素下調粒線體中之成熟酶而低血紅素含量上調節粒線體中之成熟酶。已鑑別出編碼相同蛋白質的多種替代剪接變異體。
如本文所用，術語「iRNA」、「RNAi」、「iRNA劑」或「RNAi劑」係指如本文所定義之彼術語的含有RNA之試劑，且其例如經RNA誘導沉默複合物(RISC)路徑介導RNA轉錄物之靶向裂解。在一個實施例中，如本文所述之iRNA實現ALAS1表現抑制。可基於ALAS1 mRNA含量降低或ALAS1蛋白質含量降低評定ALAS1表現抑制。如本文所用，「目標序列」係指ALAS1基因轉錄期間形成的mRNA分子之核苷酸序列的連續部分，包括為主要轉錄產物之RNA加工產物的mRNA。序列之目標部分將至少足夠長以用作iRNA引導之彼部分處或附近之裂解的受質。舉例而言，目標序列長度一般將為9-36個核苷酸，例如長度為15-30個核苷酸，包括其間之所有子範圍。作為非限制性實例，目標序列可為15-30個核苷酸、15-26個核苷酸、15-23個核苷酸、15-22個核苷酸、15-21個核苷酸、15-20個核苷酸、15-19個核苷酸、15-18個核苷酸、15-17個核苷酸、18-30個核苷酸、18-26個核苷酸、18-23個核苷酸、18-22個核苷酸、18-21個核苷酸、18-20個核苷酸、19-30個核苷酸、19-26個核苷酸、19-23個核苷酸、19- 22個核苷酸、19-21個核苷酸、19-20個核苷酸、20-30個核苷酸、20-26個核苷酸、20-25個核苷酸、20-24個核苷酸、20-23個核苷酸、20-22個核苷酸、20-21個核苷酸、21-30個核苷酸、21-26個核苷酸、21-25個核苷酸、21-24個核苷酸、21-23個核苷酸或21-22個核苷酸。
如本文所用，術語「包含序列之股」係指包含使用標準核苷酸命名法提及之序列所描述的核苷酸鏈之寡核苷酸。
如本文所用，且除非另外指示，否則如技術人員將理解，術語「互補」當用於相對於第二核苷酸序列描述第一核苷酸序列時，係指包含第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在某些條件下與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸雜交且形成雙螺旋結構之能力。此類條件可例如為嚴格條件，其中嚴格條件可包括：400mM NaCl、40mM PIPES pH 6.4、1mM EDTA，50℃或70℃，持續12-16小時，隨後洗滌。可應用其他條件，諸如生物體內部可能遇到的生理學上相關條件。技術人員將能夠判斷最適於根據雜交核苷酸之最用應用測試兩個序列之互補性的條件集合。
iRNA內(例如如本文所述之dsRNA內)的互補序列包括包含第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸與包含第二核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在一個或兩個核苷酸序列的整個長度上的鹼基配對。此類序列在本文中可稱為彼此「完全互補」。然而，若本文中將第一序列稱為關於第二序列「實質上互補」，則兩個序列可完全互補，或其在雜交成高達30個鹼基對之雙螺旋體時可形成一或多個，但一般不超過5、4、3或2個不匹配鹼基對，同時保留在與其最終應用最相關之條件下雜交的能力，例如經RISC路徑抑制基因表現。然而，若兩個寡核苷酸經設計以在雜交時形成一或多個單股懸垂物，則此類懸垂物不應視為關於互補判定之錯配。舉例而言，針對本文所述之目的，包含一個長度為21個核苷酸之寡核苷酸及另一長度為23個核苷酸之寡核苷酸 的dsRNA，其中較長寡核苷酸包含與較短寡核苷酸完全互補的21個核苷酸之序列，仍可稱為「完全互補」。
如本文所用，「互補」序列亦可包括非沃森-克里克鹼基配對(non-Watson-Crick base pair)及/或由非天然及經修飾核苷酸形成的鹼基對，只要滿足上文關於其雜交能力之要求。此類非沃森-克里克鹼基配對包括(但不限於)G：U擺動或胡森鹼基配對(Hoogstein base pairing)。
本文之術語「互補」、「完全互補」及「實質上互補」可關於dsRNA之有義股與反義股之間的鹼基匹配，或iRNA劑之反義股與目標序列之間的鹼基匹配使用，如將自其使用情形理解。
如本文所用，「與信使RNA(mRNA)之至少部分實質上互補」的聚核苷酸係指聚核苷酸與所關注mRNA(例如編碼ALAS1蛋白質之mRNA)之連續部分實質上互補。舉例而言，若序列與mRNA編碼ALAS1之不間斷部分實質上互補，則聚核苷酸與ALAS1 mRNA之至少一部分互補。作為另一實例，若序列與mRNA編碼ALAS1之不間斷部分實質上互補，則聚核苷酸與ALAS1 mRNA之至少一部分互補。
如本文所用，術語「雙股RNA」或「dsRNA」係指包括具有雜交雙螺旋區之RNA分子或分子複合物的iRNA，該雙螺旋區包含兩個反平行且實質上互補之核酸股，其將稱為關於目標RNA「有義」及「反義」定向。雙螺旋區可為允許例如藉由RISC路徑特異性分解所要目標RNA之任何長度，但通常將在9至36個鹼基對長度，例如15-30個鹼基對長度的範圍中。考慮到9至36個鹼基對的雙螺旋體，雙螺旋體可為此範圍中之任何長度，例如9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36及其間之任何子範圍，包括(但不限於)15-30個鹼基對、15-26個鹼基對、15-23個鹼基對、15-22個鹼基對、15-21個鹼 基對、15-20個鹼基對、15-19個鹼基對、15-18個鹼基對、15-17個鹼基對、18-30個鹼基對、18-26個鹼基對、18-23個鹼基對、18-22個鹼基對、18-21個鹼基對、18-20個鹼基對、19-30個鹼基對、19-26個鹼基對、19-23個鹼基對、19-22個鹼基對、19-21個鹼基對、19-20個鹼基對、20-30個鹼基對、20-26個鹼基對、20-25個鹼基對、20-24個鹼基對、20-23個鹼基對、20-22個鹼基對、20-21個鹼基對、21-30個鹼基對、21-26個鹼基對、21-25個鹼基對、21-24個鹼基對、21-23個鹼基對或21-22個鹼基對。藉由用Dicer及類似酶類加工在細胞中產生之dsRNA一般在19-22個鹼基對長度的範圍內。dsDNA之雙螺旋區之一個股包含與目標RNA之區實質上互補的序列。形成雙螺旋結構之兩個股可來自具有至少一個自身互補區的單個RNA分子，或可由兩個或兩個以上各別RNA分子形成。若雙螺旋區由單個分子的兩個股形成，則該分子可具有在形成雙螺旋結構之一個股的3'端與另一股的5'端之間由單股核苷酸鏈分隔的雙螺旋區(本文稱為「髮夾環」)。髮夾環可包含至少一個不成對核苷酸；在一些實施例中，髮夾環可包含至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少20個、至少23個或23個以上不成對核苷酸。若dsRNA之兩個實質上互補股由各別RNA分子構成，則彼等分子無需共價連接，但可共價連接。若兩個股藉由除髮夾環之外的方式共價連接，則連接結構稱為「連接子」。術語「siRNA」在本文中亦用於指如上文所述之dsRNA。
在另一實施例中，iRNA劑可為引入細胞或生物體中以抑制目標mRNA的「單股siRNA」。單股RNAi劑結合於RISC核酸內切酶Argonaute 2，其又裂解目標mRNA。單股siRNAs一般為15-30個核苷酸且經化學改質。單股siRNA之設計及測試描述於美國專利第8,101,348號及Lima等人，(2012)Cell 150：883-894中，其各自之全部 內容以引用的方式併入本文中。本文所述之任何反義核苷酸序列(例如表2、3、6、7、8、9、14、15、18及20或表21-40中所列之序列)可用作如本文所述之單股siRNA或藉由Lima等人，(2012)Cell 150：883-894中所述之方法經化學改質。
在另一態樣中，RNA劑為「單股反義RNA分子」。單股反義RNA分子與目標mRNA內之序列互補。單股反義RNA分子可藉由與mRNA鹼基配對及物理上阻斷轉譯機制以化學計量方式抑制轉譯，參見Dias,N.等人，(2002)Mol Cancer Ther 1：347-355。或者，單股反義分子藉由與目標雜交且經RNaseH裂解事件裂解目標來抑制目標mRNA。單股反義RNA分子長度可為約10至約30個核苷酸且具有與目標序列互補之序列。舉例而言，單股反義RNA分子可包含至少約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或20個以上來自本文所述之反義核苷酸序列(例如表2、3、6、7、8、9、14、15、18及20或表21-40中任一者提供之序列)中之任一者的連續核苷酸。
熟習此項技術者將認識到術語「RNA分子」或「核糖核酸分子」不僅涵蓋自然界中表現或發現之RNA分子，而且亦涵蓋如本文所述或如此項技術中已知的包含一或多個核糖核苷酸/核苷類似物或衍生物之RNA之類似物及衍生物。嚴格而言，「核苷」包括核苷鹼基及核糖，且「核糖核苷酸」為具有一個、兩個或三個磷酸酯基部分之核苷。然而，如本文所用，術語「核苷」及「核糖核苷酸」可視為等效。RNA之核鹼基結構，核糖結構或核糖-磷酸酯基主鏈結構可經修飾，例如如下文所述。然而，包含核苷類似物或衍生物之分子必須保留形成雙螺旋體之能力。作為非限制性實例，RNA分子亦可包括至少一個經修飾核苷，包括(但不限於)2'-O-甲基修飾之核苷酸、包含5'硫代磷酸酯基之核苷、連接至膽固醇基衍生物或十二烷酸雙癸醯胺基之末端核苷、鎖核苷、無鹼基核苷、非環核苷、2'-去氧-2'-氟修飾之 核苷、2'-胺基-修飾之核苷、2'-烷基-修飾之核苷、(N-嗎啉基)核苷、包含胺基磷酸酯基或非天然鹼基之核苷或其任何組合。或者，RNA分子可包含至少2個，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個或20個以上，至多dsRNA分子之整個長度的經修飾核糖核苷。RNA分子中此類複數個經修飾核糖核苷中之每一者的修飾無需相同。在一個實施例中，預期用於本文所述之方法及組合物中的經修飾RNA為肽核酸(PNA)，其能夠形成必需雙螺旋體結構且允許或介導目標RNA例如經RISC路徑特異性分解。
在一個態樣中，經修飾核苷包括去氧核苷。在此情形中，iRNA劑可包含一或多個去氧核苷，包括例如去氧核苷懸垂物，或dsRNA之雙股部分內的一或多個去氧核苷。在某些實施例中，RNA分子例如在一股或兩股中包含至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95%或95%以上(但不超過100%)去氧核糖核苷的去氧核糖核苷百分比。在其他實施例中，術語「iRNA」不涵蓋雙股DNA分子(例如天然存在之雙股DNA分子或含有100%去氧核苷之DNA分子)。在一個態樣中，RNA干擾劑包括與目標RNA序列相互作用以引導目標RNA之裂解的單股RNA。不希望受理論束縛，引入細胞中之長雙股RNA藉由稱為Dicer之III型核酸內切酶分解成siRNA(Sharp等人，Genes Dev. 2001,15：485)。Dicer為核糖核酸酶-III樣酶，其將dsRNA加工成特徵為兩個鹼基3'懸垂物之19-23個鹼基對的短干擾RNA(Bernstein等人，(2001)Nature 409：363)。siRNA接著併入RNA誘導沉默複合物(RISC)中，其中一或多種解螺旋酶展開siRNA雙螺旋體，使互補反義股能夠引導目標識別(Nykanen等人，(2001)Cell 107：309)。當結合於適當目標mRNA時，RISC內之一或多種核酸內切酶裂解目標以誘導沉默(Elbashir等人，(2001)Genes Dev. 15：188)。因此，在一個態樣中，本發明係關於一種單股RNA，其促進形成RISC複合物以實現目標基因之沉默。
如本文所用，術語「核苷酸懸垂物」係指自iRNA雙螺旋體結構(例如dsRNA)突出的至少一個不成對核苷酸。舉例而言，當dsRNA之一個股的3'端衍生超過另一股之5'端時，或當dsRNA之一個股的5'端衍生超過另一股之3'端時，存在核苷酸懸垂物。dsRNA可包含具有至少一個核苷酸的懸垂物；或者懸垂物可包含至少兩個核苷酸、至少三個核苷酸、至少四個核苷酸、至少五個核苷酸或超過五個核苷酸。核苷酸懸垂物可包含核苷酸/核苷類似物(包括去氧核苷酸/核苷)或由其組成。懸垂物可在有義股上，反義股上或其任何組合。此外，懸垂物之核苷酸可在dsRNA之反義股或有義股中任一者之5'端、3'端或兩端上。
在一個實施例中，dsRNA之反義股在3'端及/或5'端具有1至10個核苷酸懸垂物。在一個實施例中，dsRNA之有義股在3'端及/或5'端具有1至10個核苷酸懸垂物。在另一實施例中，懸垂物中之一或多個核苷酸置換為核苷硫代磷酸酯。
如本文關於dsRNA所用之術語「鈍」或「鈍端」意謂在dsRNA之既定末端處不存在不成對核苷酸或核苷酸類似物，亦即無核苷酸懸垂物。dsRNA之一端或兩端可為鈍端。若dsRNA之兩端皆為鈍的，則dsRNA稱為鈍端的。應明確，「鈍端」dsRNA為兩端皆鈍之dsRNA，亦即分子之任一端皆無核苷酸懸垂物。通常，此類分子的全部長度上均為雙股的。
術語「反義股」或「引導股」係指包括與目標序列實質上互補之區的iRNA(例如dsRNA)之股。如本文所用，術語「互補區」係指反義股上與如本文所定義之序列(例如目標序列)實質上互補之區。若互補區與目標序列不完全互補，則分子之內部區或末端區中可存在錯 配。一般而言，大多數耐受錯配在末端區中，例如在5'及/或3'端之5、4、3或2個核苷酸內。
如本文所用之術語「有義股」或「過客股」係指包括與如本文所定義之彼術語的反義股區實質上互補之區的iRNA之股。
如本文所用，術語「SNALP」係指穩定核酸-脂質粒子。SNALP表示塗佈包含核酸(諸如iRNA)或轉錄iRNA之質體的降低水性內體之脂質小泡。SNALP描述於例如美國專利申請公開案第20060240093號、第20070135372號及國際申請案第WO 2009082817號中。此等申請案以全文引用的方式併入本文中。
如熟習此項技術者所理解，當涉及iRNA時，「引入細胞中」意謂促進或實現攝取或吸收至細胞中。iRNA之吸收或攝取可藉由未受輔助之擴散或主動細胞過程，或藉由輔助試劑或裝置進行。此術語之含義不限於活體外細胞；當細胞為活有機體之部分時，iRNA亦可「引入細胞中」。在此情形中，引入細胞中將包括傳遞該生物體。舉例而言，對於活體內傳遞，iRNA可注入組織部位中或全身性投與。活體內傳遞亦可藉由β-葡聚糖傳遞系統進行，諸如美國專利第5,032,401號及第5,607,677號，及美國公開案第2005/0281781號中所描述，其以全文引用的方式併入本文中。活體外引入細胞中包括此項技術中已知之方法，諸如電穿孔及脂質體轉染。其他方法亦在下文中描述或為此項技術中已知。
如本文所用，術語「調節表現」係指在用如本文所述之iRNA組合物處理的細胞中ALAS1基因表現相較於對照細胞中之ALAS1表現至少部分「抑制」或部分「活化」。對照細胞包括未處理細胞或用非靶向對照iRNA處理之細胞。
術語「活化」、「增進」、「上調表現」、「提高表現」及其類似術語在提及ALAS1基因之範圍內，此處係指如ALAS1 mRNA之 量相較於與第一細胞或細胞群實質上相同但未經處理之第二細胞或細胞群(對照細胞)提高所顯現至少部分活化ALAS1基因之表現，ALAS1 mRNA可自轉錄ALAS1基因且已經處理使得ALAS1基因之表現提高的第一細胞或細胞群分離或在其中偵測。
在一個實施例中，ALAS1基因之表現藉由投與如本文所述之iRNA活化至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在一些實施例中，ALAS1基因藉由投與本發明特性化之iRNA活化至少約60%、70%或80%。在一些實施例中，ALAS1基因之表現藉由投與如本文所述之iRNA活化至少約85%、90%或95%或95%以上。在一些實施例中，使用如本文所述之iRNA處理的細胞中ALAS1基因表現相較於未經處理之細胞中的表現提高至少1倍、至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍或1000倍以上。藉由小dsRNA活化表現描述於例如Li等人，2006Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 103：17337-42以及US20070111963及US2005226848中，其各自以引用的方式併入本文中。
術語「沉默」、「抑制表現」、「下調表現」、「抑制表現」及其類似術語在提及ALAS1基因之範圍內，此處係指如例如基於ALAS1 mRNA表現、ALAS1蛋白質表現或與ALAS1基因表現功能上關聯之另一參數(例如血漿或尿液中之ALA或PBG濃度)所評定至少部分抑制ALAS1基因之表現。舉例而言，抑制ALAS1表現可藉由相較於對照組減少可自轉錄ALAS1基因且已經處理使得ALAS1基因表現得以抑制之第一細胞或細胞群分離或在其中偵測之ALAS1 mRNA之量顯現。對照組可為與第一細胞或細胞群實質上相同之第二細胞或細胞群，但第二細胞或細胞群未經處理(對照細胞)。抑制程度通常表示為對照水準百分比，例如，
Figure 103134649-A0202-12-0066-11616
或者，抑制程度可根據與ALAS1基因表現功能上關聯之參數(例如ALAS1基因編碼之蛋白質的量或一或多種卟啉之含量)的降低給出。與ALAS1基因表現功能上關聯之參數的降低可類似地表示為對照水準百分比。大體上，可組成性的或藉由染色體組工程改造在任何表現ALAS1之細胞中且藉由任何適當分析法測定ALAS1基因沉默。然而，當需要參考以判斷既定iRNA是否將ALAS1基因之表現抑制到某種程度且因此為本發明所涵蓋時，下文實例中提供之分析法將用作此類參考。
舉例而言，在某些情況下，ALAS1基因之表現藉由投與本發明特性化之iRNA抑制至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在一些實施例中，ALAS1基因藉由投與本發明特性化之iRNA抑制至少約60%、65%、70%、75%或80%。在一些實施例中，ALAS1基因藉由投與如本文所述之iRNA抑制至少約85%、90%、95%、98%、99%或99%以上。
如本文在ALAS1表現之情形中所用，術語「治療」及其類似術語係指減輕或緩解與ALAS1表現有關之病理學過程(例如涉及卟啉之病理學過程或卟啉路徑中之缺陷，諸如卟啉症)。在本發明之情形中，在涉及下文所述其他病狀(除了與ALAS1表現有關之病理學過程之外)中之任一者之範圍內，術語「治療」及其類似術語意謂預防、減輕或緩解與此類病狀有關的至少一種症狀或減緩或逆轉此類病狀之進展或預期進展。舉例而言，本文特性化之方法當用於治療卟啉症時可用於減輕或預防與卟啉症有關之一或多種症狀(例如疼痛)、減輕與卟啉症有關之嚴重程度或發作頻率、減少與當暴露於誘發條件時將出現之卟啉症有關之一或多種症狀發作的可能性、縮短與卟啉症有關之 發作及/或降低產生與卟啉症有關之病狀(例如肝細胞癌或神經病變(例如進行性神經病變))的風險。因此，除非上下文另外明確指出，否則術語「治療」及其類似術語意欲涵蓋預防，例如預防與ALAS1表現有關之病症及/或病症症狀。
疾病標記或症狀情形中之「較低」意謂此類含量中統計學上或臨床上顯著降低。降低可為例如至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或40%以上，且通常低至對無此類病症之個體而言正常範圍內可接受之含量。
如本文所用，短語「治療有效量」及「預防有效量」係指在治療、預防或處理與ALAS1表現有關之病理學過程中提供治療益處之量。治療有效之特定量容易由一般醫學從業者測定，且可視此項技術中已知之因素而變化，諸如病理學過程之類型、患者病史及年齡、病理學過程之階段及其他試劑之投與。
如本文所用，「醫藥組合物」包含藥理學有效量之iRNA及醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡言之「有效量」係指有效產生預期藥理學、治療或預防性結果之iRNA的量。舉例而言，在治療與ALAS1表現有關之病症的方法(例如治療卟啉症之方法)中，有效量包括有效減輕一或多種與卟啉症有關之症狀的量、有效降低發作頻率之量、有效減少與當暴露於誘發因素時將出現之卟啉症有關之一或多種症狀發作的可能性或有效降低產生與卟啉症有關之病狀(例如神經病變(例如進行性神經病變)或肝細胞癌)之風險的量。舉例而言，若既定臨床治療在與疾病或病症有關之可量測參數中存在至少10%降低時視為有效，則用於治療彼疾病或病症之藥物的治療有效量為實現彼參數至少10%降低所必需之量。舉例而言，治療有效量之靶向ALAS1之iRNA可使ALAS1蛋白質含量降低任何可量測量，例如降低至少10%、20%、30%、40%或50%。
術語「醫藥學上可接受之載劑」係指用於投與治療劑之載劑。此類載劑包括(但不限於)生理食鹽水、緩衝生理食鹽水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其組合。該術語具體而言不包括細胞培養基。對於經口投與之藥物，醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)醫藥學上可接受之賦形劑，諸如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適合惰性稀釋劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣及乳糖，而玉米澱粉及褐藻酸為適合崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠，儘管潤滑劑(若存在)一般將為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若需要，則錠劑可經諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料包覆以延遲胃腸道中之吸收。藥物調配物中包括之藥劑在下文中進一步描述。
術語「約」當涉及數字或數字範圍時意謂所提及之數字或數字範圍為實驗變化性內(或統計實驗誤差內)之近似值，且因此數字或數字範圍可例如與所述數字或數字範圍有1%至15%的差異。
II. iRNA劑
本文描述抑制ALAS1基因表現之iRNA劑。在一個實施例中，iRNA劑包括用於抑制細胞或個體(例如哺乳動物，例如患有卟啉症之人類)中之ALAS1基因表現的雙股核糖核酸(dsRNA)分子，其中dsRNA包括具有互補區之反義股，該互補區與ALAS1基因表現中形成之mRNA之至少一部分互補，且其中該互補區長度為30個核苷酸或小於30個核苷酸，長度一般為19-24個核苷酸，且其中如例如PCR或基於分支鏈DNA(bDNA)之方法或基於蛋白質之方法(諸如西方墨點法)所評定，dsRNA當與表現ALAS1基因之細胞接觸時將ALAS1基因之表現抑制至少10%。在一個實施例中，iRNA劑活化細胞或哺乳動物中ALAS1基因之表現。細胞培養物(諸如COS細胞、HeLa細胞、原生肝細胞、HepG2細胞、原生培養細胞或來自個體之生物樣品)中ALAS1基因之 表現可藉由量測ALAS1 mRNA含量(諸如藉由bDNA或TaqMan分析法)或使用例如西方墨點法或流式細胞技術藉由量測蛋白質含量(諸如藉由免疫螢光分析)分析。
dsRNA包括兩個RNA股，其充分互補以在將使用dsRNA之條件下雜交形成雙螺旋結構。dsRNA之一個股(反義股)包括與目標序列實質上互補且一般完全互補之互補區，該目標序列源自ALAS1基因表現期間形成之mRNA之序列。另一股(有義股)包括與反義股互補之區，使得兩個股在適合條件下組合時雜交且形成雙螺旋結構。一般而言，雙螺旋結構之長度為15至30(包括15及30)，更一般而言18至25(包括18及25)，更一般而言19至24(包括19及24)且最一般而言19至21(包括19及21)個鹼基對。類似地，與目標序列互補之區的長度為15至30(包括15及30)，更一般而言18至25(包括18及25)，更一般而言19至24(包括19及24)且最一般而言19至21(包括19及21)個核苷酸。在一些實施例中，dsRNA之長度為15至20(包括15及20)個核苷酸，且在其他實施例中，dsRNA之長度為25至30(包括25及30)個核苷酸。如一般技術者將瞭解，靶向裂解之RNA的靶向區最通常將為較大RNA分子(通常mRNA分子)之部分。若相關，則mRNA目標之「部分」為具有足夠長度之mRNA目標之連續序列，其為RNAi引導之裂解的受質(亦即經RISC路徑裂解)。在一些情況下，具有雙螺旋結構且短至9個鹼基對之dsRNA介導RNAi引導之RNA裂解。目標最通常將為至少15個核苷酸之長度，例如15-30個核苷酸之長度。
熟習此項技術者亦將認識到雙螺旋區為dsRNA之主要功能部分，例如9至36，例如15至30個鹼基對之雙螺旋區。因此，在一個實施例中，在加工成具有例如15-30個鹼基對且使所要RNA靶向裂解之功能性雙螺旋體的方面而言，雙螺旋區大於30個鹼基對之RNA分子或RNA分子複合物為dsRNA。因此，一般技術者將認識到在一個實施例中， miRNA為dsRNA。在另一實施例中，dsRNA不為天然存在之miRNA。在另一實施例中，適用於目標ALAS1表現之iRNA劑並非藉由裂解較大dsRNA在目標細胞中產生。
如本文所述之dsRNA可進一步包括一或多個單股核苷酸懸垂物。dsRNA可藉由如下文進一步論述的此項技術中已知之標準方法合成，例如藉由使用自動DNA合成器，諸如購自例如Biosearch,Applied Biosystems,Inc。在一個實施例中，ALAS1基因為人類ALAS1基因。在另一實施例中，ALAS1基因為小鼠或大鼠ALAS1基因。
在特定實施例中，第一序列為包括本文(例如表21-40中)揭示之有義序列的dsRNA之有義股，且第二序列為包括本文(例如表21-40中)揭示之反義序列的dsRNA之反義股。
在特定實施例中，第一序列為包括表2或表3之有義序列的dsRNA之有義股，且第二序列為包括表2或表3之反義序列的dsRNA之反義股。在實施例中，第一序列為包括表2、3、6、7、8、9、14或15之有義序列的dsRNA之有義股，且第二序列為包括表2、3、6、7、8、9、14或15之反義序列的dsRNA之反義股。在實施例中，第一序列為包括表2、3、6、7、8、9、14、15、18或20之有義序列的dsRNA之有義股，且第二序列為包括表2、3、6、7、8、9、14、15、18或20之反義序列的dsRNA之反義股。
在一個態樣中，dsRNA可包括至少有義核苷酸序列及反義核苷酸序列，藉此有義股係選自本文(例如表21-40)提供之有義序列，且有義股之相應反義股係選自本文(例如表21-40)提供之反義序列。
在一個態樣中，dsRNA可包括至少有義核苷酸序列及反義核苷酸序列，藉此有義股係選自表2及3中提供之序列組，且有義股之相應反義股係選自表2及3。在另一態樣中，dsRNA可包括至少有義核苷酸序列及反義核苷酸序列，藉此有義股係選自表2、3、6、7、8、9、14及 15中提供之序列組，且有義股之相應反義股係選自表2、3、6、7、8、9、14及15。在另一態樣中，dsRNA可包括至少有義核苷酸序列及反義核苷酸序列，藉此有義股係選自表2、3、6、7、8、9、14、15、18及20中提供之序列組，且有義股之相應反義股係選自表2、3、6、7、8、9、14、15、18及20。
在實施例中，iRNA為AD-60501、AD-60519、AD-60901、AD-60495、AD-60900、AD-60935、AD-60879、AD-61190、AD-61191、AD-60865、AD-60861、AD-60876、AD-61193、AD-60519、AD-60519、AD-60901、AD-60405、AD-60887、AD-60923、AD-60434、AD-60892、AD-60419、AD-60924、AD-60445、AD-60925、AD-60926、AD-60820、AD-60843、AD-60819、AD-61140、AD-61141、AD-61142、AD-60835、AD-60839、AD-61143、AD-61144、AD-61145、AD-61146、AD-60892或AD-60419(例如包括前述dsRNA之核苷酸序列及/或一或多個(例如全部)修飾)。在實施例中，iRNA包含反義股，該反義股包含選自AD-60501、AD-60519、AD-60901、AD-60495、AD-60900、AD-60935、AD-60879、AD-61190、AD-61191、AD-60865、AD-60861、AD-60876、AD-61193、AD-60519、AD-60519、AD-60901、AD-60405、AD-60887、AD-60923、AD-60434、AD-60892、AD-60419、AD-60924、AD-60445、AD-60925、AD-60926、AD-60820、AD-60843、AD-60819、AD-61140、AD-61141、AD-61142、AD-60835、AD-60839、AD-61143、AD-61144、AD-61145、AD-61146、AD-60892或AD-60419之反義序列的反義序列(包括一或多個(例如全部修飾))或由其組成。在實施例中，iRNA包含有義股，該有義股包含選自AD-60501、AD-60519、AD-60901、AD-60495、AD-60900、AD-60935、AD-60879、AD-61190、AD-61191、AD-60865、AD-60861、AD-60876、AD-61193、AD-60519、AD- 60519、AD-60901、AD-60405、AD-60887、AD-60923、AD-60434、AD-60892、AD-60419、AD-60924、AD-60445、AD-60925、AD-60926、AD-60820、AD-60843、AD-60819、AD-61140、AD-61141、AD-61142、AD-60835、AD-60839、AD-61143、AD-61144、AD-61145、AD-61146、AD-60892或AD-60419之有義序列(及/或一或多個(例如全部)修飾)或由其組成。
在實施例中，iRNA包含(i)反義股，其包含UAAGAUGAGACACUCUUUCUGGU或UAAGAUGAGACACUCTUUCUGGU之序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含CAGAAAGAGUGUCUCAUCUUA之序列或由其組成。在實施例中，反義股及/或有義股之一或多個核苷酸如本文所述經修飾。
在實施例中，iRNA包含(i)反義股，其包含AD-60489之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-60489之有義序列或由其組成(及/或AD-60489之有義股及/或反義股的一或多個(例如全部)修飾)。
在實施例中，iRNA包含(i)反義股，其包含AD-60519之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-60519之有義序列或由其組成(及/或AD-60489之有義股及/或反義股的一或多個(例如全部)修飾)。
在實施例中，iRNA包含(i)反義股，其包含AD-61193之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-61193之有義序列或由其組成(及/或AD-60489之有義股及/或反義股的一或多個(例如全部)修飾)。
在實施例中，iRNA包含(i)反義股，其包含AD-60819之反義序列或由其組成，及/或(ii)有義股，其包含AD-60819之有義序列或由其組成(及/或AD-60489之有義股及/或反義股的一或多個(例如全部)修 飾)。
在實施例中，提供用於抑制ALAS1表現之iRNA，其中dsRNA包含(i)反義股，其包含AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之反義序列(或相應未經修飾之反義序列)或由其組成及/或(ii)有義股，其包含AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之有義序列(或相應未經修飾之反義序列)或由其組成。在實施例中，iRNA包含(i)反義股，其由AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之反義序列組成，及/或(ii)有義股，其由AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之有義序列組成，但dsRNA之反義股及/或有義股與AD-60489、AD-60519、AD-61193或AD-60819之相應反義序列及/或有義序列區別不超過1、2或3個核苷酸。
本文揭示之下表44中顯示AD-60489、AD-60519、AD-61193及AD-60819之序列及修飾。
在一個實施例中，iRNA為ALN-60519。ALN-60519為化學上合成之雙股寡核苷酸，其共價連接至含有三個N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)殘基之配位體(圖57中所描繪)。在一個實施例中，ALN-60519之全部核苷酸均為2'-OMe或2'-F修飾且經3'-5'磷酸二酯鍵連接，因此形成寡核苷酸之糖-磷酸酯主鏈。ALN-60519之有義股及反義股分別含有21及23個核苷酸。ALN-60519之有義股的3'端經磷酸二酯鍵結合至三觸角GalNAc部分(稱為L96)。反義股含有四個硫代磷酸酯鍵，兩個在3'端且兩個在5'端。ALN-60519之有義股在5'端含有兩個硫代磷酸酯鍵。ALN-60519之有義股的21個核苷酸與反義股之21個互補核苷酸雜交，因此形成21個核苷酸鹼基對及在反義股之3'端的2鹼基懸垂物。ALN-60519之兩個單股(有義股及反義股)可藉由習知固相寡核苷酸合成，採用標準胺基磷酸酯化學方法，將5'-羥基保護成二甲氧基三苯基甲基(DMT)醚來合成。各股可藉由依序添加經保護之核苷胺 基磷酸酯自3'向5'端裝配。
在此等態樣中，兩個序列中之一者與兩個序列中之另一者互補，該等序列中之一者與藉由表現ALAS1基因產生之mRNA序列實質上互補。因而，dsRNA將包括兩個寡核苷酸，其中一個寡核苷酸在本文中描述為有義股，且第二寡核苷酸描述為相應反義股。如本文別處所描述且如此項技術中已知，與各別寡核苷酸上相對，dsRNA之互補序列亦可作為單個核酸分子之自身互補區含於其中。
技術人員熟知具有20至23，但具體而言21個鹼基對之雙螺旋結構的dsRNA譽為尤其有效誘導RNA干擾(Elbashir等人，EMBO 2001,20：6877-6888)。然而，其他已發現較短或較長RNA雙螺旋結構同樣有效。在上文所述之實施例中，藉助於本文表格中提供之寡核苷酸序列的性質，本文所述之dsRNA可包括至少一個長度最少為21個核苷酸的股。合理預期具有本文揭示之序列中之一者但一端或兩端僅減去幾個核苷酸的較短雙螺旋體相較於上文所述之dsRNA可類似地有效。因此，根據本發明預期具有至少15、16、17、18、19、20或20個以上來自本文揭示之序列中之一者的連續核苷酸且抑制ALAS1基因表現之能力與包含完全序列之dsRNA相差不超過5、10、15、20、25或30%抑制的dsRNA。
此外，本文表格中提供之RNA鑑別ALAS1轉錄物中對RISC介導之裂解敏感之位點。因而，本發明進一步特性化靶向此類序列中之一者的iRNA。如本文所用，若iRNA促進轉錄物在特定位點內任何地方之裂解，則iRNA稱為靶向RNA轉錄物之特定位點。此類iRNA一般將包括至少15個來自本文(例如表2、3、6、7、8、9、14、15、18、20及表21-40)提供之序列中之一者的連續核苷酸，其偶接至與ALAS1基因中所選序列連續之區的額外核苷酸序列。
儘管目標序列之長度一般為15-30個核苷酸，但此範圍中引導任 何既定目標RNA裂解之特定序列之適用性存在廣泛變化。本文所述之多種軟體套裝及準則提供鑑別用於任何既定基因目標之最佳目標序列的指導，但亦可採用經驗方法，其中既定尺寸(作為非限制性實例，21個核苷酸)之「窗」或「遮罩」字面上或象徵性的(包括例如電子雜交)置於目標RNA序列上以鑑別可用作目標序列之尺寸範圍中的序列。藉由將序列「窗」向最初目標序列位置之上游或下游逐漸移動一個核苷酸，可鑑別下一潛在目標序列，直至鑑別出針對任何所選既定目標尺寸的可能序列之完整集合。與系統性合成偶合且測試經鑑別序列(使用如本文所述或如此項技術中已知之分析法)以鑑別表現最佳之彼等序列的此製程可鑑別當用iRNA劑靶向時介導目標基因表現之最佳抑制的RNA序列。因此，儘管例如本文表格中所鑑別之序列代表有效目標序列，但預期可藉由使「窗」向既定序列之上游或下游逐漸「行走」一個核苷酸以識別具有相同或較佳抑制特徵之序列，實現抑制效率之進一步最佳化。
此外，預期對於例如本文表格中鑑別之任何序列，可藉由系統地添加或移除核苷酸產生較長或較短序列且藉由使具有較長或較短尺寸之窗自彼點沿目標RNA向上或向下行走來對彼等序列及所產生序列進行測試。此外，偶合此方法產生新候選目標，在如此項技術中已知或如本文所述之抑制分析法中基於彼等目標序列測試iRNA之效用，可導致進一步提高抑制效率。此外，此類經最佳化序列可藉由例如引入如本文所述或如此項技術中已知之經修飾核苷酸，添加或改變懸垂物或如此項技術中已知及/或本文中所述之其他修飾調整，使分子作為表現抑制劑進一步使最佳化(例如提高血清穩定性或循環半衰期、提高熱穩定性、增強跨膜傳遞、靶向特定位置或細胞類型、增加與沉默路徑酶類之相互作用、增加自內體之釋放等)。
如本文所述之iRNA可含有與目標序列之一或多個錯配。在一個 實施例中，如本文所述之iRNA含有不超過3個錯配。若iRNA之反義股含有與目標序列之錯配，則錯配區較佳不位於互補區中心。若iRNA之反義股含有與目標序列之錯配，則錯配較佳限於互補區之5'或3'端的最後5個核苷酸內。舉例而言，對於與ALAS1基因之區互補的23個核苷酸之iRNA劑RNA股，RNA股的中心13個核苷酸內一般不含任何錯配。本文所述之方法或此項技術中已知之方法可用於判斷含有一個與目標序列之錯配的iRNA是否有效抑制ALAS1基因之表現。考慮具有錯配之iRNA抑制ALAS1基因表現之功效是重要的，若ALAS1基因中之特定互補區已知在群體內具有多態序列變化，則尤其重要。
在一個實施例中，dsRNA之至少一個端具有1至4個，一般1或2個核苷酸的單股核苷酸懸垂物。具有至少一個核苷酸懸垂物之dsRNA相對於其鈍端對應物具有出乎意料地優良抑制特性。在另一實施例中，iRNA(例如dsRNA)之RNA經化學改質以提高穩定性或其他有益特徵。本發明特性化之核酸可藉由此項技術中良好確立之方法合成及/或修飾，諸如「Current protocols in nucleic acid chemistry,」Beaucage,S.L.等人(編)，John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,USA中所述之彼等方法，其以引用的方式併入本文中。修飾包括例如(a)末端修飾，例如5'端修飾(磷酸化、結合、反向鍵聯等)、3'端修飾(結合、DNA核苷酸、反向鍵聯等)，(b)鹼基修飾，例如用穩定鹼基、去穩定化鹼基或與搭配物之擴展抗體庫鹼基配對之鹼基置換，移除鹼基(無鹼基核苷酸)或經結合鹼基，(c)糖修飾(例如在2'位置或4'位置處或具有非環糖)或糖置換，以及(d)主鏈修飾，包括磷酸二酯鍵之修飾或置換。適用於本發明之RNA化合物的特定實例包括(但不限於)含有經修飾主鏈或非天然核苷間鍵之RNA。具有經修飾主鏈之RNA尤其包括主鏈中不具有磷原子者。對於本說明書而言，且如此項技術中有時提及，核苷間主鏈中不具有磷原子之經修飾RNA亦可視為寡核苷。在特 定實施例中，經修飾RNA之核苷間主鏈中將具有磷原子。
經修飾RNA主鏈包括例如硫代磷酸酯基；對掌性硫代磷酸酯基；二硫代磷酸酯基；磷酸三酯基；胺基烷基磷酸三酯基；甲基及其他烷基膦酸酯基，包括3'-伸烷基膦酸酯基及對掌性膦酸酯基；亞膦酸酯基；胺基磷酸酯基，包括3'-胺基胺基磷酸酯基及胺基烷基胺基磷酸酯基；硫代胺基磷酸酯基；硫代烷基膦酸酯基；具有標準3'-5'鍵之硫代烷基磷酸三酯基及硼烷磷酸酯基，此等之2'-5'鍵聯之類似物，及具有反轉極性者，其中相鄰核苷單元對3'-5'至5'-3'或2'-5'至5'-2'鍵聯。亦包括多種鹽、混合鹽及游離酸形式。
教示上述含磷鍵製備之代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第3,687,808號；第4,469,863號；第4,476,301號；第5,023,243號；第5,177,195號；第5,188,897號；第5,264,423號；第5,276,019號；第5,278,302號；第5,286,717號；第5,321,131號；第5,399,676號；第5,405,939號；第5,453,496號；第5,455,233號；第5,466,677號；第5,476,925號；第5,519,126號；第5,536,821號；第5,541,316號；第5,550,111號；第5,563,253號；第5,571,799號；第5,587,361號；第5,625,050號；第6,028,188號；第6,124,445號；第6,160,109號；第6,169,170號；第6,172,209號；第6,239,265號；第6,277,603號；第6,326,199號；第6,346,614號；第6,444,423號；第6,531,590號；第6,534,639號；第6,608,035號；第6,683,167號；第6,858,715號；第6,867,294號；第6,878,805號；第7,015,315號；第7,041,816號；第7,273,933號；第7,321,029號及美國專利RE39464，其各自以引用的方式併入本文中。
不包含磷原子之經修飾RNA主鏈具有由短鏈烷基或環烷基核苷間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基核苷間鍵，或一或多個短鏈雜原子或雜環核苷間鍵形成之主鏈。此等包括具有(N-嗎啉基)鍵(部分由核苷 之糖部分形成)；矽氧烷主鏈；硫基、亞碸及碸主鏈；甲醯基及硫代甲醯基主鏈；亞甲基甲醯基及硫代甲醯基主鏈；含有烯烴之主鏈；胺基磺酸酯主鏈；亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈；磺酸酯及磺醯胺主鏈；醯胺主鏈；及具有混合N、O、S及CH2 組成部分之其他主鏈者。
教示上述寡核苷製備之代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第5,034,506號；第5,166,315號；第5,185,444號；第5,214,134號；第5,216,141號；第5,235,033號；第5,64,562號；第5,264,564號；第5,405,938號；第5,434,257號；第5,466,677號；第5,470,967號；第5,489,677號；第5,541,307號；第5,561,225號；第5,596,086號；第5,602,240號；第5,608,046號；第5,610,289號；第5,618,704號；第5,623,070號；第5,663,312號；第5,633,360號；第5,677,437號及第5,677,439號，其各自以引用的方式併入本文中。
在適於或預期用於iRNA中之其他RNA模擬物中，核苷酸單元之糖及核苷間鍵(亦即主鏈)置換為新基團。鹼基單元保持與適當核酸目標化合物雜交。一種此類寡聚化合物(已顯示具有極佳雜交特性之RNA模擬物)稱為肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，RNA之糖主鏈置換為含有醯胺之主鏈，詳言之胺基乙基甘胺酸主鏈。核鹼基保留且直接或間接結合至主鏈之醯胺部分的氮雜氮原子。教示PNA化合物之製備的代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第5,539,082號；第5,714,331號及第5,719,262號，其各自以引用的方式併入本文中。PNA化合物之進一步教示可見於例如Nielsen等人，Science,1991,254,1497-1500中。
本發明特性化之一些實施例包括具有硫代磷酸酯主鏈之RNA及具有雜原子主鏈之寡核苷，且特定言之上文提及之美國專利第5,489,677號之--CH2 --NH--CH2 --、--CH2 --N(CH3 )--O--CH2 --[稱為亞甲基(甲基亞胺基)或MMI主鏈]、--CH2 --O--N(CH3 )--CH2 --、--CH2 -- N(CH3 )--N(CH3 )--CH2 --及--N(CH3 )--CH2 --CH2 --[其中原生磷酸二酯主鏈表示為--O--P--O--CH2 --]，及上文提及之美國專利第5,602,240號之醯胺主鏈。在一些實施例中，本文特性化之RNA具有上文提及之美國專利第5,034,506號之(N-嗎啉基)主鏈結構。
經修飾RNA亦可含有一或多個經取代糖部分。本文特性化之iRNA(例如dsRNA)可在2'位置處包括以下中之一者：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之C1 至C10 烷基或C2 至C10 烯基及炔基。例示性適合修飾包括O[(CH2 )n O]m CH3 、O(CH2 )n OCH3 、O(CH2 )n NH2 、O(CH2 )n CH3 、O(CH2 )n ONH2 及O(CH2 )n ON[(CH2 )n CH3 )]2 ，其中n及m為1至約10。在其他實施例中，dsRNA在2'位置處包括以下中之一者：C1 至C10 低碳烷基、經取代低碳烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3 、OCN、Cl、Br、CN、CF3 、OCF3 、SOCH3 、SO2 CH3 、ONO2 、NO2 、N3 、NH2 、雜環烷基、雜環烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、經取代之矽烷基、RNA裂解基團、報導基團、嵌入劑、改良iRNA之藥物動力學特性之基團或改良iRNA之藥力學特性之基團及具有類似特性之其他取代基。在一些實施例中，修飾包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O--CH2 CH2 OCH3 ，亦稱為2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin等人，Helv.Chim.Acta ,1995,78 ：486-504)，亦即烷氧基-烷氧基。另一例示性修飾為如下文實例中所描述之2'-二甲基胺基氧基乙氧基，亦即O(CH2 )2 ON(CH3 )2 基團，亦稱為2'-DMAOE，及亦如下文實例中所描述之2'-二甲基胺基乙氧基乙氧基(在此項技術中亦稱為2'-O-二甲基胺基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，亦即2'-O--CH2 --O--CH2 --N(CH2 )2 。
在其他實施例中，iRNA劑包含一或多個(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或10個以上)非環核苷酸(或核苷)。在某些實施 例中，有義股或反義股或有義股及反義股兩者每股包括少於五個非環核苷酸(例如每股四個、三個、兩個或一個非環核苷酸)。一或多個非環核苷酸可存在於例如有義股或反義股或兩股之雙股區中；iRNA劑之有義股或反義股或兩股之5'端、3'端、5'及3'端兩者處。在一個實施例中，有義股或反義股或兩者之位置1至8處存在一或多個非環核苷酸。在一個實施例中，一或多個非環核苷酸存在於自反義股之5'端的反義股之位置4至10(例如位置6-8)處。在另一實施例中，一或多個非環核苷酸存在於iRNA劑之一個或兩個3'末端懸垂物處。
如本文所用之術語「非環核苷酸」或「非環核苷」係指具有非環糖，例如非環核糖的任何核苷酸或核苷。例示性非環核苷酸或核苷可包括核鹼基，例如天然存在或經修飾核鹼基(例如如本文所述之核鹼基)。在某些實施例中，核糖碳(C1、C2、C3、C4或C5)中任一者之間的鍵獨立地或組合地不存在於核苷酸中。在一個實施例中，核糖環之C2-C3碳之間的鍵不存在，例如非環2'-3'-斷-核苷酸單體。在其他實施例中，C1-C2、C3-C4或C4-C5之間的鍵不存在(例如1'-2'、3'-4'或4'-5'-斷核苷酸單體)。例示性非環核苷酸揭示於US 8,314,227中，其以全文引用的方式併入本文中。舉例而言，非環核苷酸可包括US 8,314,227之圖1-圖2中之單體D-J中之任一者。在一個實施例中，非環核苷酸包括以下單體：
Figure 103134649-A0202-12-0080-11617
其中Base為核鹼基，例如天然存在或經修飾之核鹼基(例如如本文所述之核鹼基)。
在某些實施例中，非環核苷酸可例如藉由使非環核苷酸偶合至 另一部分(尤其例如配位體(例如GalNAc、膽固醇配位體)、烷基、多元胺、糖、多肽)經修飾或衍生。
在其他實施例中，iRNA劑包括一或多個非環核苷酸及一或多個LNA(例如如本文所述之LNA)。舉例而言，一或多個非環核苷酸及/或一或多個LNA可存在於有義股、反義股或兩者中。一個股中非環核苷酸之數目可與相對股中LNA之數目相同或不同。在某些實施例中，有義股及/或反義股包含少於五個位於雙股區或3'-懸垂物中之LNA(例如四個、三個、兩個或一個LNA)。在其他實施例中，一個或兩個LNA位於有義股之雙股區或3'-懸垂物中。或者，或組合的，有義股及/或反義股包含少於五個在雙股區或3'-懸垂物中之非環核苷酸(例如四個、三個、兩個或一個非環核苷酸)。在一個實施例中，iRNA劑之有義股在有義股之3'-懸垂物中包含一個或兩個LNA，及在iRNA劑之反義股的雙股區中包含一個或兩個非環核苷酸(例如在反義股之5'端的位置4至10(例如位置6-8))。
在其他實施例中，iRNA劑中包括一或多個非環核苷酸(單獨或除了一或多個LNA之外)導致以下中之一或多者(或全部)：(i)脫靶作用降低；(ii)RNAi中之過客股參與減少；(iii)引導股對其目標mRNA之特異性提高；(iv)微RNA脫靶作用降低；(v)穩定性提高；或(vi)iRNA分子之抗分解性提高。
其他修飾包括2'-甲氧基(2'-OCH3 )、2'-胺基丙氧基(2'-OCH2 CH2 CH2 NH2 )及2'-氟(2'-F)。亦可在iRNA之RNA上的其他位置處，尤其3'末端核苷酸上或2'-5'鍵聯dsRNA中之糖之3'位置及5'末端核苷酸之5'位置處作出類似修飾。iRNA亦可具有糖模擬物，諸如環丁基部分置換戊呋喃糖。教示此類經修飾糖結構之製備的代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第4,981,957號；第5,118,800號；第5,319,080號；第5,359,044號；第5,393,878號；第5,446,137號；第5,466,786 號；第5,514,785號；第5,519,134號；第5,567,811號；第5,576,427號；第5,591,722號；第5,597,909號；第5,610,300號；第5,627,053號；第5,639,873號；第5,646,265號；第5,658,873號；第5,670,633號及第5,700,920號，其中某些為本申請案共同擁有，且其各自以引用的方式併入本文中。
iRNA亦可包括核鹼基(此項技術中通常簡稱為「鹼基」)修飾或取代。如本文所用，「未經修飾」或「天然」核鹼基包括嘌呤鹼基腺嘌呤(A)及鳥嘌呤(G)，及嘧啶鹼基胸腺嘧啶(T)，胞嘧啶(C)及尿嘧啶(U)。經修飾核鹼基包括其他合成及天然核鹼基，諸如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-丙基及其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-鹵基尿嘧啶及胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶及胞嘧啶、6-偶氮基尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基及其他8-取代腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(尤其5-溴、5-三氟甲基及其他5-取代尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤及7-去氮雜腺嘌呤及3-去氮雜鳥嘌呤及3-去氮雜腺嘌呤。其他核鹼基包括美國專利第3,687,808號中揭示者，Modified Nucleosides in Biochemistry,Biotechnology and Medicine,Herdewijn,P.編，Wiley-VCH,2008中揭示者；The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering，第858頁-第859頁，Kroschwitz,J.L編，John Wiley & Sons,1990中揭示者；Englisch等人，Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613揭示者及Sanghvi,Y S.,Chapter 15,dsRNA Research and Applications，第289頁-第302頁，Crooke,S.T.及Lebleu,B.編，CRC Press,1993揭示者此等核鹼基中之某些尤其適用於提高本 發明特性化之寡聚化合物的結合親和力。此等包括5-取代嘧啶、6-氮雜嘧啶及N-2、N-6及0-6取代嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶取代已顯示使核酸雙螺旋體穩定性提高0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.及Lebleu,B.編，dsRNA Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993，第276頁-第278頁)且為例示性鹼基取代，甚至更特定當與2'-O-甲氧基乙基糖修飾組合時。
教示某些上述經修飾核鹼基以及其他經修飾核鹼基之製備的代表性美國專利包括(但不限於)上述美國專利第3,687,808號，以及美國專利第4,845,205號；第5,130,30號；第5,134,066號；第5,175,273號；第5,367,066號；第5,432,272號；第5,457,187號；第5,459,255號；第5,484,908號；第5,502,177號；第5,525,711號；第5,552,540號；第5,587,469號；第5,594,121號；第5,596,091號；第5,614,617號；第5,681,941號；第6,015,886號；第6,147,200號；第6,166,197號；第6,222,025號；第6,235,887號；第6,380,368號；第6,528,640號；第6,639,062號；第6,617,438號；第7,045,610號；第7,427,672號及第7,495,088號，其各自以引用之方式併入本文中，及美國專利第5,750,692號，其亦以引用之方式併入本文中。
iRNA之RNA亦可經經修飾以包括一或多個(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或10個以上)鎖核酸(LNA)(在本文中亦稱為「鎖核苷酸」)。在一個實施例中，鎖核酸為具有經修飾核糖部分之核苷酸，其中核糖部分包含額外橋連接，例如2'及4'碳。此結構將核糖有效「鎖定」為3'-內結構構形。向siRNA添加鎖核酸已顯示提高血清中之siRNA穩定性，提高熱穩定性及降低脫靶作用(Elmen,J.等人，(2005)Nucleic Acids Research 33(1)：439-447；Mook,OR.等人，(2007)Mol Canc Ther 6(3)：833-843；Grunweller,A.等人，(2003)Nucleic Acids Research 31(12)：3185-3193)。
教示鎖核酸核苷酸之製備的代表性美國專利包括(但不限於)以下：美國專利第6,268,490號；第6,670,461號；第6,794,499號；第6,998,484號；第7,053,207號；第7,084,125號；第7,399,845號及第8,314,227號，其各自以全文引用的方式併入本文中。例示性LNA包括(但不限於)2',4'-C亞甲基雙環核苷酸(參見例如Wengel等人，國際PCT公開案第WO 00/66604號及第WO 99/14226號)。
在其他實施例中，iRNA劑包括一或多個(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或10個以上)G-鉗核苷酸。G鉗核苷酸為經修飾胞嘧啶類似物，其中修飾賦予雙螺旋體內之互補鳥嘌呤的沃森-克里克及胡森面兩者以氫結合能力，參見例如Lin及Matteucci,1998,J.Am.Chem.Soc., 120,8531-8532。寡核苷酸內之單個G鉗類似物取代可導致實質上提高之螺旋熱穩定性及與互補寡核苷酸雜交時的錯配辨別。iRNA分子中之此類核苷酸的納入可導致對核酸目標、互補序列或模板股之親和力及特異性提高。
RNA分子端的潛在穩定修飾可包括N-(乙醯基胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-NHAc)、N-(己醯基-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6)、N-(乙醯基-4-羥基脯胺醇(Hyp-NHAc)、胸苷-2'-O-去氧胸苷(醚)、N-(胺基己醯基)-4-羥基脯胺醇(Hyp-C6-胺基)、2-二十二烷醯基-尿苷-3"-磷酸酯、反向鹼基dT(idT)及其他。此修飾之揭示內容可見於PCT公開案第WO 2011/005861號中。
iRNA基元
在一個實施例中，有義股序列可由式(I)表示：5' np -Na -(X X X)i -Nb -Y Y Y-Nb -(Z Z Z)j -Na -nq 3' (I)
其中：i及j各自獨立地為0或1； p及q各自獨立地為0-6；各Na 獨立地表示包含0-25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個不同經修飾核苷酸；各Nb 獨立地表示包含0-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；各np 及nq 獨立地表示懸垂核苷酸；其中Nb及Y不具有相同修飾；及XXX、YYY及ZZZ各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之基元。YYY較佳為全部2'-F修飾核苷酸。
在一個實施例中，Na 及/或Nb 包含交替模式之修飾。
在一個實施例中，YYY基元存在於有義股之裂解位點處或裂解位點附近。舉例而言，當RNAi劑具有長度為17-23個核苷酸的雙螺旋區時，YYY基元可存在於有義股之裂解位點處或裂解位點附近(例如可存在於位置6、7、8；7、8、9；8、9、10；9、10、11；10、11、12或11、12、13處)，計數自5'端的第1個核苷酸開始；或計數視情況自5'端在雙螺旋區內之第1對核苷酸處開始。
在一個實施例中，i為1且j為0，或i為0且j為1，或i及j皆為1。有義股因此可由下式表示：5' np -Na -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' (Ib)；5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Na -nq 3' (Ic)；或5' np -Na -XXX-Nb -YYY-Nb -ZZZ-Na -nq 3' (Id)。
當有義股由式(Ib)表示時，Nb 表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當有義股表示為(Ic)時，Nb 表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 可獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當有義股表示為式(Id)時，各Nb 獨立地表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。較佳地，Nb 為0、1、2、3、4、5或6。各Na 可獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
X、Y及Z中之每一者可彼此相同或不同。
在其他實施例中，i為0且j為0，且有義股可由下式表示：5' np -Na -YYY-Na -nq 3' (Ia)。
當有義股由式(Ia)表示時，各Na 獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
在一個實施例中，RNAi之反義股序列可由式(II)表示：5' nq' -Na '-(Z'Z'Z')k -Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-(X'X'X')l -N'a -np ' 3' (II)
其中：k及l各自獨立地為0或1；p'及q'各自獨立地為0-6；各Na '獨立地表示包含0-25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個不同經修飾核苷酸；各Nb '獨立地表示包含0-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；各np '及nq '獨立地表示懸垂核苷酸；其中Nb '及Y'不具有相同修飾；及X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾之基元。
在一個實施例中，Na '及/或Nb '包含交替模式之修飾。
Y'Y'Y'基元存在於反義股之裂解位點處或裂解位點附近。舉例而言，當RNAi劑具有長度為17-23個核苷酸之雙螺旋區時，Y'Y'Y'基元可存在於反義股之位置9、10、11；10、11、12；11、12、13；12、 13、14；或13、14、15處，計數自5'端的第1個核苷酸開始；或計數視情況自5'端在雙螺旋區內之第1對核苷酸處開始。Y'Y'Y'基元較佳存在於位置11、12、13處。
在一個實施例中，Y'Y'Y'基元為全部2'-OMe修飾核苷酸。
在一個實施例中，k為1且l為0，或k為0且l為1，或k及l皆為1。
反義股因此可有下式表示：5' nq' -Na '-Z'Z'Z'-Nb '-Y'Y'Y'-Na '-np' 3' (IIb)；5' nq' -Na '-Y'Y'Y'-Nb '-X'X'X'-np' 3' (IIc)；或5' nq' -Na '-Z'Z'Z'-Nb '-Y'Y'Y'-Nb '-X'X'X'-Na '-np' 3' (IId)。
當反義股由式(IIb)表示時，Nb '表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當反義股表示為(IIc)時，Nb '表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當反義股表示為式(IId)時，各Nb '獨立地表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。Nb 較佳為0、1、2、3、4、5或6。
在其他實施例中，k為0且l為0，且反義股可由下式表示：5' np' -Na' -Y'Y'Y'-Na' -nq' 3' (Ia)。
當反義股表示為式(IIa)時，各Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
X'、Y'及Z'中之每一者可彼此相同或不同。
有義股及反義股之各核苷酸可經LNA、HNA、CeNA、2'-甲氧基乙基、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-C-烯丙基、2'-羥基或2'-氟獨立地 修飾。舉例而言，有義股及反義股之各核苷酸經2'-O-甲基或2'-氟獨立地修飾。各X、Y、Z、X'、Y'及Z'尤其可表示2'-O-甲基修飾或2'-氟修飾。
在一個實施例中，當雙螺旋區為21 nt時，RNAi劑之有義股可含有在該股之9、10及11位置處存在的YYY基元，計數自5'端的第1個核苷酸開始；或計數視情況自5'端在雙螺旋區內之第1對核苷酸處開始；且Y表示2'-F修飾。有義股可在雙螺旋區之相對端另外含有XXX基元或ZZZ基元作為翼形修飾；且XXX及ZZZ各自獨立地表示2'-OMe修飾或2'-F修飾。
在一個實施例中，反義股可含有在該股之11、12、13位置處存在的Y'Y'Y'基元，計數自5'端的第1個核苷酸開始，或計數視情況自5'端在雙螺旋區內之第1對核苷酸處開始；且Y'表示2'-O-甲基修飾。反義股可在雙螺旋區之相對端額外含有X'X'X'基元或Z'Z'Z'基元作為翼形修飾；且X'X'X'及Z'Z'Z'各自獨立地表示2'-OMe修飾或2'-F修飾。
由上式(Ia)、(Ib)、(Ic)及(Id)中之任一者表示的有義股分別與由式(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IId)中之任一者表示的反義股形成雙螺旋體。
因此，用於本發明方法之RNAi劑可包含有義股及反義股，各股具有14至30個核苷酸，RNAi雙螺旋體由式(III)表示：有義：5' np -Na -(X X X)i -Nb -Y Y Y-Nb -(Z Z Z)j -Na -nq 3'反義：3' np ' -Na ' -(X'X'X')k -Nb ' -Y'Y'Y'-Nb ' -(Z'Z'Z')l -Na ' -nq ' 5'(III)
其中：i、j、k及l各自獨立地為0或1；p、p'、q及q'各自獨立地為0-6；各Na 及Na ' 獨立地表示包含0-25個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列，各序列包含至少兩個不同經修飾核苷酸； 各Nb 及Nb ' 獨立地表示包含0-10個經修飾核苷酸之寡核苷酸序列；其中各np '、np 、nq '及nq ，其各自可存在或可不存在，獨立地表示懸垂核苷酸；及XXX、YYY、ZZZ、X'X'X'、Y'Y'Y'及Z'Z'Z'各自獨立地表示一個在三個連續核苷酸上具有三個相同修飾的基元。
在一個實施例中，i為0且j為0；或i為1且j為0；或i為0且j為1；或i及j皆為0；或i及j皆為1。在另一實施例中，k為0且l為0；或k為1且l為0；k為0且l為1；或k及l皆為0；或k及l皆為1。
形成RNAi雙螺旋體之有義股及反義股之例示性組合包括下式：5' np -Na -Y Y Y-Na -nq 3' 3' np ' -Na ' -Y'Y'Y'-Na ' nq ' 5'(IIIa)
5' np -Na -Y Y Y-Nb -Z Z Z-Na -nq 3' 3' np ' -Na ' -Y'Y'Y'-Nb ' -Z'Z'Z'-Na ' nq ' 5'(IIIb)
5' np -Na -X X X-Nb -Y Y Y-Na -nq 3' 3' np ' -Na ' -X'X'X'-Nb ' -Y'Y'Y'-Na ' -nq ' 5'(IIIc)
5' np -Na -X X X-Nb -Y Y Y-Nb -Z Z Z-Na -nq 3' 3' np ' -Na ' -X'X'X'-Nb ' -Y'Y'Y'-Nb ' -Z'Z'Z'-Na -nq ' 5'(IIId)
當RNAi劑由式(IIIa)表示時，各Na 獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當RNAi劑由式(IIIb)表示時，各Nb 獨立地表示包含1-10、1-7、1- 5或1-4個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當RNAi劑表示為式(IIIc)時，各Nb 、Nb '獨立地表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。
當RNAi劑表示為式(IIId)時，各Nb 、Nb '獨立地表示包含0-10、0-7、0-5、0-4、0-2或0個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 、Na '獨立地表示包含2-20、2-15或2-10個經修飾核苷酸的寡核苷酸序列。各Na 、Na '、Nb 及Nb ' 獨立地包含交替模式之修飾。
式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)中X、Y及Z中之每一者可彼此相同或不同。
當RNAi劑由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示時，Y核苷酸中之至少一者可與Y'核苷酸中之一者形成鹼基對。或者，Y核苷酸中之至少兩者與相應Y'核苷酸形成鹼基對；或全部三個Y核苷酸均與相應Y'核苷酸形成鹼基對。
當RNAi劑由式(IIIb)或(IIId)表示時，Z核苷酸中之至少一者可與Z'核苷酸中之一者形成鹼基對。或者，Z核苷酸中之至少兩者與相應Z'核苷酸形成鹼基對；或全部三個Z核苷酸均與相應Z'核苷酸形成鹼基對。
當RNAi劑表示為式(IIIc)或(IIId)時，X核苷酸中之至少一者可與X'核苷酸中之一者形成鹼基對。或者，X核苷酸中之至少兩者與相應X'核苷酸形成鹼基對；或全部三個X核苷酸均與相應X'核苷酸形成鹼基對。
在一個實施例中，Y核苷酸上之修飾與Y'核苷酸上之修飾不同，Z核苷酸上之修飾與Z'核苷酸上之修飾不同及/或X核苷酸上之修飾與X'核苷酸上之修飾不同。
在一個實施例中，當RNAi劑由式(IIId)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾。在另一實施例中，當RNAi劑由式(IIId)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾且np '>0且至少一個np '經硫代磷酸酯鍵連接至鄰近核苷酸。在另一實施例中，當RNAi劑由式(IIId)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0且至少一個np '經硫代磷酸酯鍵連接至鄰近核苷酸，且有義股結合至一或多個經二價或三價分支鏈連接子連接的GalNAc衍生物。在另一實施例中，當RNAi劑由式(IIId)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0且至少一個np '經硫代磷酸酯鍵連接至鄰近核苷酸，有義股包含至少一個硫代磷酸酯鍵，且有義股結合至一或多個經二價或三價分支鏈連接子連接的GalNAc衍生物。
在一個實施例中，當RNAi劑由式(IIIa)表示時，Na 修飾為2'-O-甲基或2'-氟修飾，np '>0且至少一個np '經硫代磷酸酯鍵連接至鄰近核苷酸，有義股包含至少一個硫代磷酸酯鍵，且有義股結合至一或多個經二價或三價分支鏈連接子連接的GalNAc衍生物。
在一個實施例中，RNAi劑為含有至少兩個由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之雙螺旋體的多聚體，其中該雙螺旋體藉由連接子連接。連接子可為可裂解或不可裂解的。視情況而言，多聚體進一步包含配位體。雙螺旋體各自可靶向相同基因或兩個不同基因；或雙螺旋體各自可靶向同一基因的兩個不同目標位置。
在一個實施例中，RNAi劑為含有三個、四個、五個、六個或六個以上由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之雙螺旋體之多聚體，其中雙螺旋體藉由連接子連接。連接子可為可裂解或不可裂解的。視情況而言，多聚體進一步包含配位體。雙螺旋體各自可靶向相同基因或兩個不同基因；或雙螺旋體各自可靶向同一基因的兩個不同目標位置。
在一個實施例中，由式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)及(IIId)表示之兩個RNAi劑在5'端彼此連接，且3'端中之一或兩者視情況結合至一個配位體。各試劑可靶向相同基因或兩個不同基因；或各試劑可靶向同一基因的兩個不同目標位置。
iRNA結合物
本文揭示之iRNA劑可呈結合物形式。結合物可在iRNA分子中之任何適合位置處連接，例如有義股或反義股之3'端或5'端。結合物視情況經連接子連接。
在一些實施例中，本文所述之iRNA劑化學上連接至一或多個配位體、部分或結合物，其可例如藉由影響(例如提高)iRNA之活性、細胞分佈或細胞攝入而賦予官能性。此類部分包括(但不限於)脂質部分，諸如膽固醇部分(Letsinger等人，Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86：6553-6556)、膽酸(Manoharan等人，Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4：1053-1060)、硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660：306-309；Manoharan等人，Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765-2770)、硫代膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res.,1992,20：533-538)、脂族鏈，例如十二烷二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J,1991,10：1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett.,1990,259：327-330；Svinarchuk等人，Biochimie,1993,75：49-54)、磷脂，例如1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油基-3-磷酸二-十六烷基-rac-甘油酯或1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油基-3-磷酸三乙銨(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654；Shea等人，Nucl.Acids Res.,1990,18：3777-3783)、多元胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides,1995,14：969-973)或金剛烷乙酸(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36：3651-3654)、棕櫚基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229-237)或十 八烷基胺或己基胺基-羰氧基膽固醇基部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923-937)。
在一個實施例中，配位體改變其併入之iRNA劑的分佈、靶向或壽命。在一些實施例中，配位體提供針對所選目標(例如分子、細胞或細胞類型；區室，例如細胞或器官區室；身體之組織、器官或區)相較於例如不存在此類配位體之物種提高之親和力。典型配位體將不參與雙螺旋核酸中之雙螺旋配對。
配位體可包括天然存在之物質，諸如蛋白質(例如人類血清白蛋白(HSA)、低密度脂蛋白(LDL)或球蛋白)；碳水化合物(例如聚葡萄糖、普魯蘭(pullulan)、幾丁質、聚葡萄胺糖、菊糖、環糊精或玻尿酸)；或脂質。配位體亦可為重組或合成分子，諸如合成聚合物，例如合成聚胺基酸。聚胺基酸之實例包括聚胺基酸為聚離胺酸(PLL)、聚L-天冬胺酸、聚L-麩胺酸、苯乙烯-順丁烯二酸酐共聚物、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、二乙烯醚-順丁烯二酸酐共聚物、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺共聚物(HMPA)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺基甲酸酯、聚(2-乙基丙烯酸)、N-異丙基丙烯醯胺聚合物或聚磷嗪。多元胺之實例包括：聚乙烯亞胺、聚離胺酸(PLL)、精胺、精脒、多元胺、偽肽-多元胺、肽模擬物多元胺、樹狀體多元胺、精胺酸、脒、魚精蛋白、陽離子脂質、陽離子卟啉、多元胺之四級鹽或α螺旋肽。
配位體亦可包括靶向基團，例如細胞或組織靶向劑，例如凝集素、醣蛋白、脂質或蛋白質(例如抗體)，其結合至特定細胞類型，諸如腎臟細胞。靶向基團可為促甲狀腺素、促黑素、凝集素、醣蛋白、界面活性劑蛋白A、黏蛋白碳水化合物、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺多價甘露糖、多價海藻糖、糖基化聚胺基酸、多價半乳糖、運鐵蛋白、雙膦酸鹽、聚麩胺酸鹽、聚 天冬胺酸、脂質、膽固醇、類固醇、膽酸、葉酸、維生素B12、生物素或RGD肽或RGD肽模擬物。
在一些實施例中，配位體為包含一或多種N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)衍生物之GalNAc配位體。GalNAc配位體之額外描述提供於題為碳水化合物結合物之章節中。
配位體之其他實例包括染料、嵌入劑(例如吖啶)、交聯劑(例如補骨脂素、絲裂黴素C(mitomycin C))、卟啉(TPPC4、德賽卟啉(texaphyrin)、賽卟啉(Sapphyrin))、多環芳族烴(例如吩嗪、二氫吩嗪)、人工核酸內切酶(例如EDTA)、親脂性分子，例如膽固醇、膽酸、金剛烷乙酸、1-芘丁酸、二氫睾酮、1,3-雙-O(十六烷基)甘油、四異戊二烯基氧基己基、十六烷基甘油、冰片(borneol)、薄荷醇、1,3-丙二醇、十七烷基、棕櫚酸、肉豆蔻酸、O3-(油醯基)石膽酸、O3-(油醯基)膽烯酸、二甲氧基三苯甲基或啡噁嗪)及肽結合物(例如觸足肽、Tat肽)、烷基化劑、磷酸酯、胺基、巰基、PEG(例如PEG-40K)、MPEG、[MPEG]2 、聚胺基、烷基、經取代烷基、放射性標記之標記物、酶、半抗原(例如生物素)、輸送/吸收促進劑(例如阿司匹林(aspirin)、維生素E、葉酸)、合成核糖核酸酶(例如咪唑、雙咪唑、組織胺、咪唑簇、吖啶-咪唑結合物、四氮雜大環之Eu3+錯合物)、二硝基苯基、HRP或AP。
配位體可為蛋白質，例如醣蛋白；或肽，例如對共配位體具有特異性親和力之分子；或抗體，例如結合至特定細胞類型(諸如癌細胞、內皮細胞或骨骼細胞)之抗體。配位體亦可包括激素及激素受體。其亦可包括非肽物質，諸如脂質、凝集素、碳水化合物、維生素、輔因子、多價乳糖、多價半乳糖、N-乙醯基-半乳糖胺、N-乙醯基-半乳糖胺多價甘露糖或多價海藻糖。配位體可為例如脂多醣、p38 MAP激酶之活化劑或NF-κB之活化劑。
配位體可為例如藥物之物質，其可例如藉由破壞細胞之細胞骨架，例如藉由破壞細胞之微管、微絲及/或中等長絲提高iRNA劑向細胞中之攝入。藥物可為例如塔克酮(taxon)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、細胞遲緩素、諾考達唑(nocodazole)、傑普肯立德(japlakinolide)、拉春庫林A(latrunculin A)、毒傘素(phalloidin)、斯文霍立德A(swinholide A)、引達喏新(indanocine)或美瑟文(myoservin)。
在一些實施例中，連接至如本文所述之iRNA的配位體用作藥物動力學調節劑(PK調節劑)。PK調節劑包括親脂體、膽酸、類固醇、磷脂類似物、肽、蛋白質黏合劑、PEG、維生素等。例示性PK調節劑包括(但不限於)膽固醇、脂肪酸、膽酸、石膽酸、二烷基甘油酯、二醯基甘油酯、磷脂、鞘脂、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、維生素E、生物素等。包含許多硫代磷酸酯鍵之寡核苷酸亦已知結合於血清蛋白質，因此主鏈中包含多個硫代磷酸酯鍵之短寡核苷酸(例如約5個鹼基、10個鹼基、15個鹼基或20個鹼基之寡核苷酸)亦為本發明之配位體(例如作為PK調節配位體)。此外，結合血清組分(例如血清蛋白質)之適體亦適用作本文所述之實施例中的PK調節配位體。
本發明之配位體結合之寡核苷酸可藉由使用攜帶側位反應性官能基之寡核苷酸合成，該官能基諸如衍生自鍵聯分子連接至寡核苷酸(下文所述)。此反應性寡核苷酸可與市售配位體、經合成攜帶多種保護基中之任一者的配位體或連接有鍵聯部分之配位體直接反應。
本發明之結合物中所用之寡核苷酸可藉由熟知固相合成技術方便地且常規地製備。用於此類合成之設備由若干供應商出售，包括例如Applied Biosystems(Foster City,Calif.)。可另外或替代地採用此項技術中已知用於此類合成之任何其他方式。亦已知使用類似技術製備其他寡核苷酸，諸如硫代磷酸酯及烷基化衍生物。
在本發明之配位體結合之寡核苷酸及攜帶配位體分子之序列特 異性鍵聯之核苷中，寡核苷酸及寡核苷可利用標準核苷酸或核苷前驅物，或已攜帶鍵聯部分之核苷酸或核苷結合物前驅物、已攜帶配位體分子之配位體-核苷酸或核苷-結合物前驅物，或攜帶非核苷配位體之構築嵌段裝配至適合DNA合成器上。
當使用已攜帶鍵聯部分之核苷酸-結合物前驅物時，通常完成序列特異性鍵聯之核苷的合成，且配位體分子接著與鍵聯部分反應形成配位體結合寡核苷酸。在一些實施例中，藉由自動合成器使用配位體-核苷結合物衍生之胺基磷酸酯(除了市售且常規用於寡核苷酸合成之標準胺基磷酸酯及非標準胺基磷酸酯之外)合成本發明之寡核苷酸或鍵聯核苷。
脂質結合物
在一個實施例中，配位體為脂質或基於脂質之分子。此類脂質或基於脂質之分子通常可結合血清蛋白質，諸如人類血清白蛋白(HSA)。HSA結合配位體允許將結合物分佈於目標組織，例如身體之非腎臟目標組織。舉例而言，目標組織可為肝臟，包括肝臟之實質細胞。可結合HSA之其他分子亦可用作配位體。舉例而言，可使用萘普生(neproxin)或阿司匹林。脂質或基於脂質之配位體可(a)提高結合物之耐分解性，(b)提高目標細胞或細胞膜中之靶向或輸送，及/或(c)可用於調整與血清蛋白質(例如HSA)之結合。
基於脂質之配位體可用於調節(例如控制(例如抑制))結合物與目標組織之結合。舉例而言，更牢固結合至HSA之脂質或基於脂質之配位體將較不可能靶向腎臟且因此較不可能自身體清除。較不牢固結合至HSA之脂質或基於脂質之配位體可用於使結合物靶向腎臟。
在一個實施例中，基於脂質之配位體結合HSA。舉例而言，配位體可以充分親和力結合HSA使得結合物至非腎臟組織之分佈得以提高。然而，親和力通常並非如此強，使得HSA-配位體結合不能顛 倒。
在另一實施例中，基於脂質之配位體與HSA之結合較弱或根本不結合，使得結合物至腎臟之分佈提高。靶向腎臟細胞之其他部分亦可用於代替基於脂質之配位體或除了基於脂質之配位體之外使用。
在另一態樣中，配位體為例如維生素之部分，其經例如增生細胞之目標細胞吸收。其尤其適用於治療特徵在於例如惡性或非惡性類型，例如癌細胞之非所需細胞增殖之病症。例示性維生素包括維生素A、E及K。其他例示性維生素包括B族維生素，例如葉酸、B12、核黃素、生物素、吡哆醛或癌細胞吸收之其他維生素或營養物。亦包括HSA及低密度脂蛋白(LDL)。
細胞穿透劑
在另一態樣中，配位體為細胞穿透劑，諸如螺旋細胞穿透劑。在一個實施例中，試劑為兩性的。例示性試劑為肽，諸如tat或觸足肽。若試劑為肽，則其可經修飾，包括肽模擬物、反演體、非肽或偽肽鍵，及使用D-胺基酸。螺旋劑通常為α-螺旋劑，且可具有親脂性及疏脂性狀態。
配位體可為肽或肽模擬物。肽模擬物(在本文中亦稱為寡肽模擬物)為能夠摺疊成與天然肽類似之經界定三維結構的分子。肽及肽模擬物與iRNA劑之連接可諸如藉由提高細胞識別及吸收影響iRNA之藥物動力學分佈。肽或肽模擬物部分長度可為約5-50個胺基酸，例如長度為約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸。
肽或肽模擬物可為例如細胞穿透肽、陽離子肽、兩性肽或疏水性肽(例如主要由Tyr、Trp或Phe組成)。肽部分可為樹枝狀肽、限定肽或交聯肽。在另一替代中，肽部分可包括疏水性膜易位序列(MTS)。例示性含有疏水性MTS之肽為具有胺基酸序列AAVALLPAVLLALLAP(SEQ ID NO：3367)之RFGF。含有疏水性MTS之RFGF類似物(例如胺基 酸序列AALLPVLLAAP(SEQ ID NO：3368))亦可為靶向部分。肽部分可為「傳遞」肽，其可攜帶跨越細胞膜之極性大分子(包括肽、寡核苷酸及蛋白質)。舉例而言，已發現來自HIV Tat蛋白質(GRKKRRQRRRPPQ(SEQ ID NO：3369))及果蠅觸足蛋白質(RQIKIWFQNRRMKWKK(SEQ ID NO：3370))之序列能夠用作傳遞肽。肽或肽模擬物可藉由隨機DNA序列編碼，例如自噬菌體呈現庫或一珠粒-一化合物(OBOC)組合庫鑑別之肽(Lam等人，Nature,354：82-84,1991)。通常，經併入之單體單元繫栓至dsRNA劑之肽或肽模擬物為細胞靶向肽，諸如精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸(RGD)-肽或RGD模擬物。肽部分之長度可在約5個胺基酸至約40個胺基酸的範圍內。肽部分可具有結構修飾，從而提高穩定性或引導構形特性。可採用下文所述之結構修飾中之任一者。
用於本發明之組合物及方法中的RGD肽可為直鏈或環狀，且可經修飾(例如糖基化或甲基化)以促進靶向特定組織。含有RGD之肽及肽模擬物可包括D-胺基酸，以及合成RGD模擬物。除了RGD之外，可使用靶向整合素配位體之其他部分。此配位體之較佳結合物靶向PECAM-1或VEGF。
RGD肽部分可用於靶向特定細胞類型，例如腫瘤細胞，諸如內皮腫瘤細胞或乳癌腫瘤細胞(Zitzmann等人，Cancer Res.,62：5139-43,2002)。RGD狀可促進dsRNA劑靶向多種其他組織包括肺、腎臟、脾臟或肝臟之腫瘤(Aoki等人，Cancer Gene Therapy 8：783-787,2001)。通常，RGD肽將促進iRNA劑靶向腎臟。RGD肽可為直鏈或環狀，且可經修飾(例如糖基化或甲基化)以促進靶向至特定組織。舉例而言，糖基化RGD肽可將iRNA劑傳遞至表現αV β3 之腫瘤細胞(Haubner等人，Jour.Nucl.Med.,42：326-336,2001)。
「細胞穿透肽」能夠穿透細胞，例如微生物細胞，諸如細菌或 真菌細胞，或哺乳動物細胞，諸如人類細胞。微生物細胞穿透肽可為例如α-螺旋直鏈肽(例如LL-37或Ceropin P1)、含有二硫鍵之肽(例如α-防禦素、β-防禦素或貝坦內辛(bactenecin))，或僅含有一個或兩個支配胺基酸之肽(例如PR-39或吲哚西定(indolicidin))。細胞穿透肽亦可包括核定位信號(NLS)。舉例而言，細胞穿透肽可為二分兩性肽(諸如MPG)，其源自HIV-1 gp41之融合肽結構域及SV40大T抗原之NLS(Simeoni等人，Nucl.Acids Res.31：2717-2724,2003)。
碳水化合物結合物
在本發明之組合物及方法的一些實施例中，iRNA寡核苷酸進一步包含碳水化合物。如本文所述，碳水化合物結合之iRNA對於活體內傳遞核酸以及適於活體內治療用途之組合物有利。如本文所用，「碳水化合物」係指由一或多個具有至少6個碳原子之單醣單元(其可為直鏈、分支鏈或環狀)與鍵結於各碳原子之氧、氮或硫原子組成的碳水化合物本身之化合物；或具有由一或多個各具有至少6個碳原子之單醣單元(其可為直鏈、分支鏈或環狀)與鍵結於各碳原子之氧、氮或硫原子組成的碳水化合物作為部分之化合物。代表性碳水化合物包括糖(含有約4、5、6、7、8或9個單醣單元之單糖、二糖、三糖及寡糖)及多糖，諸如澱粉、肝糖、纖維素及多醣膠。特定單醣包括C5及C5以上(例如C5、C6、C7或C8)糖；二醣及三醣，包括具有兩個或三個單醣單元(例如C5、C6、C7或C8)之糖。
在一個實施例中，碳水化合物結合物包含單醣。在一個實施例中，單醣為N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)。GalNAc結合物描述於，例如美國專利第8,106,022號，其全部內容以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，GalNAc結合物用作使iRNA該特定細胞之配位體。在一些實施例中，GalNAc結合物例如藉由用做肝臟細胞(例如肝細胞)之去唾液酸醣蛋白受體之配位體使iRNA靶向肝臟細胞。
在一些實施例中，碳水化合物結合物包含一或多種GalNAc衍生物。GalNAc衍生物可經連接子，例如二價或三價分支鏈連接子連接。在一些實施例中，GalNAc結合物結合至有義股之3'端。在一些實施例中，GalNAc結合物經連接子(例如如本文所述之連接子)結合至iRNA劑(例如有義股之3'端)。
在一些實施例中，GalNAc結合物為
Figure 103134649-A0202-12-0100-11618
在一些實施例中，RNAi劑經如以下示意圖所示之連接子連接至碳水化合物結合物，其中X為O或S
Figure 103134649-A0202-12-0100-11619
在一些實施例中，RNAi劑結合至如表1所定義及下文所示之L96
Figure 103134649-A0202-12-0100-11620
在一些實施例中，用於本發明之組合物及方法中之碳水化合物 結合物係選自由以下組成之群：
Figure 103134649-A0202-12-0101-11621
Figure 103134649-A0202-12-0101-11622
Figure 103134649-A0202-12-0101-11623
Figure 103134649-A0202-12-0101-11624
Figure 103134649-A0202-12-0101-11625
Figure 103134649-A0202-12-0102-11626
Figure 103134649-A0202-12-0102-11627
Figure 103134649-A0202-12-0102-11628
Figure 103134649-A0202-12-0102-11629
Figure 103134649-A0202-12-0102-11630
Figure 103134649-A0202-12-0103-11631
Figure 103134649-A0202-12-0103-11632
Figure 103134649-A0202-12-0103-11633
Figure 103134649-A0202-12-0103-11634
Figure 103134649-A0202-12-0103-11635
Figure 103134649-A0202-12-0103-11636
Figure 103134649-A0202-12-0104-11637
Figure 103134649-A0202-12-0104-11638
Figure 103134649-A0202-12-0104-11639
Figure 103134649-A0202-12-0104-11640
Figure 103134649-A0202-12-0104-11641
用於本文所述之實施例中之另一代表性碳水化合物結合物包括(但不限於)
Figure 103134649-A0202-12-0105-11642
 (式XXIII)，當X或Y中之一者為寡核苷酸時，另一者為氫。
在一些實施例中，碳水化合物結合物進一步包含如上文所述之一或多種額外配位體，諸如(但不限於)PK調節劑及/或細胞穿透肽。
在一個實施例中，本發明之iRNA經連接子結合至碳水化合物。具有本發明之組合物及方法之連接子的iRNA碳水化合物結合物之非限制性實例包括(但不限於)
Figure 103134649-A0202-12-0105-11643
Figure 103134649-A0202-12-0105-11644
Figure 103134649-A0202-12-0105-11645
 (式XXVI)、
Figure 103134649-A0202-12-0106-11646
Figure 103134649-A0202-12-0106-11647
Figure 103134649-A0202-12-0106-11648
Figure 103134649-A0202-12-0106-11649
 (式XXX)，當X或Y中之一者為寡核苷酸時，另一者為氫。
連接子
在一些實施例中，本文所述之結合物或配位體可使用可裂解或不可裂解之多種連接子連接至iRNA寡核苷酸。
術語「連接子」或「連接基團」意謂連接化合物之兩個部分，例如共價連接化合物之兩個部分的有機部分。連接子通常包含直接鍵或諸如氧或硫之原子、諸如NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2 、SO2 NH之單元或諸如(但不限於)以下之原子鏈：經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜環基烷基、雜環基烯基、雜環基炔基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、環烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基雜芳基烷基、烷基雜芳基烯基、烷基雜芳基炔基、烯基雜芳基烷基、烯基雜芳基烯基、烯基雜芳基炔基、炔基雜芳基烷基、炔基雜芳基烯基、炔基雜芳基炔基、烷基雜環基烷基、烷基雜環基烯基、烷基雜環基炔基、烯基雜環基烷基、烯基雜環基烯基、烯基雜環基炔基、炔基雜環基烷基、炔基雜環基烯基、炔基雜環基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基雜芳基、烯基雜芳基、炔基雜芳基，該一或多個亞甲基可間雜有O、S、S(O)、SO2 、N(R8)、C(O)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環或經其封端；其中R8為氫、醯基、脂族或經取代脂族。在一個實施例中，連接子為約1-24個原子、2-24、3-24、4-24、5-24、6-24、6-18、7-18、8-18個原子、7-17、8-17、6-16、7-16或8-16個原子。
在一個實施例中，本發明之dsRNA結合至選自式(XXXI)-(XXXIV)中之任一者中所示之結構之群的二價或三價分支鏈連接子：式XXXI 式XXXII
Figure 103134649-A0202-12-0108-11655
 其中：q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及q5C每次出現時獨立地表示0-20且其中重複單元可相同或不同；P2A 、P2B 、P3A 、P3B 、P4A 、P4B 、P5A 、P5B 、P5C 、T2A 、T2B 、T3A 、T3B 、T4A 、T4B 、T4A 、T5B 、T5C 每次出現時各自獨立地為不存在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2 、CH2 NH或CH2 O；Q2A 、Q2B 、Q3A 、Q3B 、Q4A 、Q4B 、Q5A 、Q5B 、Q5C 每次出現時獨立地為不存在、伸烷基、經取代之伸烷基，其中一或多個亞甲基可間雜有O、S、S(O)、SO2 、N(RN )、C(R')=C(R")、C≡C或C(O)中之一或多者或經其封端；R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R4A 、R4B 、R5A 、R5B 、R5C 每次出現時各自獨立地為不存在、NH、O、S、CH2 、C(O)O、C(O)NH、 NHCH(Ra )C(O)、-C(O)-CH(Ra )-NH-、CO、CH=N-O、
Figure 103134649-A0202-12-0108-11650
、
Figure 103134649-A0202-12-0108-11651
、
Figure 103134649-A0202-12-0108-11652
、
Figure 103134649-A0202-12-0108-11653
、
Figure 103134649-A0202-12-0108-11654
或雜環基； L2A 、L2B 、L3A 、L3B 、L4A 、L4B 、L5A 、L5B 及L5C 表示配位體；亦即每次出現時各自獨立地表示單醣(諸如GalNAc)、雙醣、三醣、四醣、寡醣或多醣；且Ra 為H或胺基酸側鏈。三價結合GalNAc衍生物尤其適於與RNAi劑一起用於抑制目標基因之表現，諸如具有式(XXXV)者：
Figure 103134649-A0202-12-0109-11656
 其中L5A 、L5B 及L5C 表示單醣，諸如GalNAc衍生物。
適合結合GalNAc衍生物之二價及三價分支鏈連接子之實例包括(但不限於)上述式II、VII、XI、X及XIII之結構。
可裂解連接基團為在細胞外部足夠穩定，但進入目標細胞時裂解以釋放該連接子固持在一起之兩個部分的連接基團。在一較佳實施例中，可裂解連接基團在目標細胞中或在第一參考條件(其可例如經選擇用於模擬或表示細胞內條件)下比在個體血液中或在第二參考條件(其可例如經選擇用於模擬或表示血液或血清中存在之條件)下裂解快至少約10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或90倍以上，或快至少約100倍。
可裂解連接基團對裂解劑敏感，例如pH、氧化還原電位或分解分子之存在。一般而言，裂解劑在細胞內部比在血清或血液中更普遍或以更高含量或活性存在。此類分解劑之實例包括：選擇用於特定受質或不具有受質特異性之氧化還原劑，包括例如細胞中存在之氧化或還原酶類或還原劑，諸如硫醇，其可藉由還原分解氧化還原可裂解連 接基團；酯酶；可建立酸性環境之內體或試劑，例如產生5或小於5之pH值者；可藉由充當通用酸、肽酶(其可為受質特異性的)及磷酸酶來水解或分解酸可裂解連接基團之酶類。
可裂解連接基團(諸如二硫鍵)可對pH敏感。人類血清之pH為7.4，而平均細胞內pH略低，在約7.1-7.3範圍內。內體具有更為酸性之pH，在5.5-6.0範圍內，且溶酶體具有甚至更酸性之pH，為約5.0。一些連接子將具有在較佳pH下裂解之可裂解連接基團，藉此自細胞內部之配位體釋放陽離子脂質或釋放至細胞之所要區室中。
連接子可包括可由特定酶裂解之可裂解連接基團。併入連接子中之可裂解連接基團之類型可視待靶向細胞而定。舉例而言，靶向肝臟之配位體可經包括酯基之連接子連接至陽離子脂質。肝臟細胞富含酯酶，且因此連接子在肝臟細胞中將比在非富含酯酶之細胞類型中更有效地裂解。富含酯酶之其他細胞類型包括肺、腎皮質及睾丸之細胞。
當靶向富含肽酶之細胞類型(諸如肝臟細胞及滑膜細胞)時，可使用含有肽鍵之連接子。
一般而言，可藉由測試分解劑(或條件)裂解候選連接基團之能力來評估候選可裂解連接基團之適用性。將亦需要亦測試候選可裂解連接基團在血液中或與其他非目標組織接觸時的抗裂解能力。因此，可判斷第一及第二條件之間的相對裂解敏感性，其中選擇第一條件以指示目標細胞中之裂解且選擇第二條件以指示其他組織或生物流體(例如血液或血清)中之裂解。評估可在無細胞系統、細胞、細胞培養物、器官或組織培養物或整個動物中進行。其可適用於在無細胞或培養條件中進行最初評估及藉由在整個動物中進一步評估來確認。在較佳實施例中，適用候選化合物在細胞中(或在選擇用於模擬細胞內條件之活體外條件下)比在血液或血清中(或在選擇用於模擬胞外條件之 活體外條件下)裂解快至少約2倍、4倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或約100倍。
氧化還原可裂解連接基團
在一個實施例中，可裂解連接基團為在還原或氧化時裂解之氧化還原可裂解連接基團。還原可裂解連接基團之實例為二硫化物連接基團(-S-S-)。為了判斷候選可裂解連接基團是否為適合「還原可裂解連接基團」或例如是否適於與特定iRNA部分及特定靶向劑一起使用，可參看本文所述之方法。舉例而言，使用此項技術中已知模擬細胞(例如目標細胞)中將觀測到的裂解速率之試劑，藉由與二硫蘇糖醇(DTT)或其他還原劑一起培育評估候選物。候選物亦可在選擇用於模擬血液或血清條件之條件下評估。在一個中，候選化合物在血液中斷裂至多約10%。在其他實施例中，適用候選化合物在細胞中(或在選擇用於模擬細胞內條件之活體外條件下)比在血液或血清中(或在選擇用於模擬胞外條件之活體外條件下)分解快至少約2倍、4倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或約100倍。候選化合物之裂解速率可使用標準酶動力學分析法在選擇用於模擬細胞內介質之條件下測定且與選擇用於模擬胞外介質之條件比較。
基於磷酸酯基之可裂解連接基團
在另一實施例中，可裂解連接子包含基於磷酸酯基之可裂解連接基團。基於磷酸酯基之可裂解連接基團藉由分解或水解磷酸酯基之試劑裂解。細胞中裂解磷酸酯基之試劑的實例為細胞中之酶類，諸如磷酸酶。基於磷酸酯基之連接基團之實例為-O-P(O)(ORk)-O-、-O-P(S)(ORk)-O-、-O-P(S)(SRk)-O-、-S-P(O)(ORk)-O-、-O-P(O)(ORk)-S-、-S-P(O)(ORk)-S-、-O-P(S)(ORk)-S-、-S-P(S)(ORk)-O-、-O-P(O)(Rk)-O-、-O-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-O-、-S-P(S)(Rk)-O-、-S-P(O)(Rk)-S-、-O-P(S)(Rk)-S-。較佳實施例為-O-P(O)(OH)-O-、-O-P(S)(OH)-O-、 -O-P(S)(SH)-O-、-S-P(O)(OH)-O-、-O-P(O)(OH)-S-、-S-P(O)(OH)-S-、-O-P(S)(OH)-S-、-S-P(S)(OH)-O-、-O-P(O)(H)-O-、-O-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-O、-S-P(S)(H)-O-、-S-P(O)(H)-S-、-O-P(S)(H)-S-。較佳實施例為-O-P(O)(OH)-O-。此等候選物可使用與上文所述類似之方法評估。
酸可裂解連接基團
在另一實施例中，可裂解連接子包含酸可裂解連接基團。酸可裂解連接基團為在酸性條件下裂解之連接基團。在較佳實施例中，酸可裂解連接基團在pH為約6.5或6.5以下(例如約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0或5.0以下)之酸性環境中裂解或藉由可用作通用酸之酶類的試劑裂解。在一種細胞中，特定低pH細胞器(諸如內體及溶酶體)可提供用於酸可裂解連接基團之裂解環境。酸可裂解連接基團之實例包括(但不限於)腙、酯及胺基酸之酯。酸可裂解基團可具有通式-C=NN-、C(O)O或-OC(O)。當碳連接至酯(烷氧基)之氧時，較佳實施例為芳基、經取代之烷基或三級烷基，諸如二甲基戊基或第三丁基。此等候選物可使用與上文所述類似之方法評估。
基於酯之可裂解連接基團
在另一實施例中，可裂解連接子包含基於酯之可裂解連接基團。基於酯之可裂解連接基團藉由細胞中之諸如酯酶及醯胺酶的酶類裂解。基於酯之可裂解連接基團的實例包括(但不限於)伸烷基、伸烯基及伸炔基之酯。酯可裂解連接基團具有通式-C(O)O-或-OC(O)-。此等候選物可使用與上文所述類似之方法評估。
基於肽之可裂解連接基團
在另一實施例中，可裂解連接子包含基於肽之可裂解連接基團。基於肽之可裂解連接基團藉由細胞中之諸如肽酶及蛋白酶的酶類裂解。基於肽之可裂解連接基團為胺基酸之間形成以獲得寡肽(例如 二肽、三肽等)及多肽的肽鍵。基於肽之可裂解基團不包含醯胺基(-C(O)NH-)。醯胺基可在任何伸烷基、伸烯基或伸炔基之間形成。肽鍵為胺基酸之間形成以獲得肽及蛋白質的特定類型之醯胺鍵。基於肽之裂解基團一般限於胺基酸之間形成以產生肽及蛋白質的肽鍵(亦即醯胺鍵)且不包括整個醯胺官能基。基於肽之可裂解連接基團具有通式-NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-，其中RA及RB為兩個相鄰胺基酸之R基團。此等候選物可使用與上文所述類似之方法評估。
教示RNA結合物之製備的代表性美國專利包括(但不限於)美國專利第4,828,979號；第4,948,882號；第5,218,105號；第5,525,465號；第5,541,313號；第5,545,730號；第5,552,538號；第5,578,717,5,580,731號；第5,591,584號；第5,109,124號；第5,118,802號；第5,138,045號；第5,414,077號；第5,486,603號；第5,512,439號；第5,578,718號；第5,608,046號；第4,587,044號；第4,605,735號；第4,667,025號；第4,762,779號；第4,789,737號；第4,824,941號；第4,835,263號；第4,876,335號；第4,904,582號；第4,958,013號；第5,082,830號；第5,112,963號；第5,214,136號；第5,082,830號；第5,112,963號；第5,214,136號；第5,245,022號；第5,254,469號；第5,258,506號；第5,262,536號；第5,272,250號；第5,292,873號；第5,317,098號；第5,371,241號；第5,391,723號；第5,416,203號；第5,451,463號；第5,510,475號；第5,512,667號；第5,514,785號；第5,565,552號；第5,567,810號；第5,574,142號；第5,585,481號；第5,587,371號；第5,595,726號；第5,597,696號；第5,599,923號；第5,599,928號及第5,688,941號；第6,294,664號；第6,320,017號；第6,576,752號；第6,783,931號；第6,900,297號；第7,037,646號；第8,106,022號，其各自之全部內容以引用的方式併入本文中。
並非必需既定化合物中之所有位置都均勻修飾，且實際上一種 以上前述修飾可併入單個化合物中或甚至iRNA內之單個核苷處。本發明亦包括為嵌合化合物之iRNA化合物。
在本發明之情形中，「嵌合」iRNA化合物或「嵌合體」為含有兩個或兩個以上化學上獨特區之iRNA化合物(例如dsRNA)，其各自由至少一個單體單元(亦即在dsRNA化合物之情形中的核苷酸)製成。此等iRNA通常含有RNA經修飾之至少一個區以賦予iRNA提高之抗核酸酶分解性、提高之細胞攝入及/或提高之對目標核酸的結合親和力。iRNA之額外區可用作能夠裂解RNA：DNA或RNA：RNA雜交之酶類的受質。舉例而言，RNase H為細胞核酸內切酶，其裂解RNA：DNA雙螺旋體之RNA股。因此，RNase H之活化導致RNA目標裂解，藉此大大提高iRNA抑制基因表現之效率。因此，當使用嵌合dsRNA時，通常可使用較短iRNA獲得與雜交至相通目標區之硫代磷酸酯去氧dsRNA相當之結果。RNA目標之裂解可藉由凝膠電泳，且必要時此項技術中已知之相關核酸雜化技術常規偵測。
在某些情況下，iRNA之RNA可經非配位體基團修飾。許多非配位體分子已結合至iRNA以提高iRNA之活性、細胞分佈或細胞攝入，且進行此類結合之程序在科學文獻中可獲得。此類非配位體部分具有所包括之脂質部分，諸如膽固醇(Kubo,T.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,2007,365(1)：54-61；Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86：6553)、膽酸(Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4：1053)、硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660：306；Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3：2765)、硫代膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res.,1992,20：533)、脂族鏈，例如十二烷二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J.,1991,10：111；Kabanov等人，FEBS Lett.,1990,259：327；Svinarchuk等人，Biochimie,1993,75：49)、磷 脂，例如1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油基-3-磷酸二-十六烷基-rac-甘油酯或1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油基-3-磷酸三乙銨(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36：3651；Shea等人，Nucl.Acids Res.,1990,18：3777)、多元胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides,1995,14：969)或金剛烷乙酸(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.,1995,36：3651)、棕櫚基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta,1995,1264：229)或十八烷基胺或己基胺基-羰氧基膽固醇基部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277：923)。上文已列出教示此類RNA結合物之製備的代表性美國專利。典型結合方案涉及在序列之一或多個位置處攜帶胺基連接子之RNA的合成。胺基接著使用適當偶合或活化試劑與所結合之分子反應。結合反應可在溶液狀態中使用仍結合於固體支撐物之RNA進行或在RNA裂解後進行。藉由HPLC進行之RNA結合物之純化通常獲得純結合物。
iRNA傳遞
iRNA向有需要之個體的傳遞可以多種不同方法實現。活體內傳遞可藉由向個體投與包含iRNA(例如dsRNA)之組合物直接進行。或者，傳遞可藉由投與一或多種編碼及引導iRNA表現之載體間接進行。此等替代方式在下文中進一步論述。
直接傳遞
一般而言，傳遞核酸分子之任何方法可改適以與iRNA一起使用(參見例如Akhtar S.及Julian RL.(1992)Trends Cell.Biol.2(5)：139-144及WO94/02595，其以全文引用的方式併入本文中)。然而，為了活體內成功傳遞iRNA分子存在三個需要考慮的重要因素：(a)傳遞分子之生物穩定性，(2)預防非特異性作用，及(3)傳遞分子於目標組織中之積累。iRNA之非特異性作用可藉由局部投與，例如藉由直接注射或植入至組織(作為非限制性實例，腫瘤)或表面投與製劑而降至最低。 向治療部位局部投與使試劑之局部濃度最大，限制試劑暴露於可能受試劑損傷或可能分解試劑之全身組織，及使待投與之iRNA分子的總劑量較低。若干研究已顯示當局部投與iRNA時成功阻斷基因產物之基因表現。舉例而言，藉由在食蟹獼猴中之玻璃體內注射(Tolentino,MJ等人，(2004)Retina 24：132-138)及小鼠中之視網膜下注射(Reich,SJ.等人，(2003)Mol.Vis.9：210-216)眼內傳遞VEGF dsRNA皆顯示預防年齡相關之黃斑變性實驗模型中新血管生成。此外，在小鼠中直接瘤內注射dsRNA減少腫瘤體積(Pille,J.等人，(2005)Mol.Ther.11：267-274)且可延長荷瘤小鼠存活時間(Kim,WJ.等人，(2006)Mol.Ther.14：343-350；Li,S.等人，(2007)Mol.Ther.15：515-523)。RNA干擾亦已顯示藉由直接注射成功局部傳遞至CNS(Dorn,G.等人，(2004)Nucleic Acids 32：e49；Tan,PH.等人，(2005)Gene Ther.12：59-66；Makimura,H.等人，(2002)BMC Neurosci.3：18；Shishkina,GT.等人，(2004)Neuroscience 129：521-528；Thakker,ER.等人，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101：17270-17275：Akaneya,Y.等人，(2005)J.Neurophysiol.93：594-602)及藉由鼻內投與傳遞至肺部(Howard,KA.等人，(2006)Mol.Ther.14：476-484；Zhang,X.等人，(2004)J.Biol.Chem.279：10677-10684；Bitko,V.等人，(2005)Nat.Med.11：50-55)。對於全身性投與iRNA治療疾病，RNA可經修飾或使用藥物傳遞系統傳遞；兩種方法皆用於防止活體內內切及外切核酸酶快速分解dsRNA。
RNA之修飾或醫藥載劑亦可允許使iRNA組合物靶向目標組織及避免非所要脫靶作用。iRNA分子可藉由化學結合至其他基團(例如如本文所述之脂質或碳水化合物基團)經修飾。此類結合物可用於使iRNA靶向特定細胞，例如肝臟細胞，例如肝細胞。舉例而言，GalNAc結合物或脂質(例如LNP)調配物可用於使iRNA靶向特定細胞，例如肝臟細胞，例如肝細胞。
諸如膽固醇之親脂性基團提高細胞攝入及防止分解。舉例而言，針對結合至親脂性膽固醇部分之ApoB的iRNA全身性注射至小鼠且在肝臟及空腸中皆導致阻斷apoB mRNA基因表現(Soutschek,J.等人，(2004)Nature 432：173-178)。iRNA結合至適體已顯示在前列腺癌小鼠模型中抑制腫瘤生長及介導腫瘤消退(McNamara,JO.等人，(2006)Nat.Biotechnol.24：1005-1015)。在一替代實施例中，iRNA可使用諸如奈米粒子、樹枝狀聚合物、聚合物、脂質體或陽離子傳遞系統之藥物傳遞系統傳遞。帶正電陽離子傳遞系統促進iRNA分子(帶負電)之結合且亦提高帶負電細胞膜處之相互作用以允許細胞有效攝入iRNA。陽離子脂質、樹枝狀聚合物或聚合物可結合於iRNA或誘導形成包住iRNA之小泡或微胞(參見例如Kim SH.等人，(2008)Journal of Controlled Release 129(2)：107-116)。形成小泡或微胞進一步防止全身性投與時iRNA分解。製備及投與陽離子-iRNA錯合物之方法完全在熟習此項技術者之能力範圍內(參見例如Sorensen,DR.等人，(2003)J.Mol.Biol 327：761-766；Verma,UN.等人，(2003)Clin.Cancer Res.9：1291-1300；Arnold,AS等人(2007)J.Hypertens.25：197-205，其以全文引用的方式併入本文中)。適用於全身傳遞iRNA之藥物傳遞系統之一些非限制性實例包括DOTAP(Sorensen,DR.等人，(2003)，上文；Verma,UN.等人，(2003)，上文)、寡非他命(Oligofectamine)，「固體核酸脂質粒子」(Zimmermann,TS.等人，(2006)Nature 441：111-114)、心磷脂(Chien,PY.等人，(2005)Cancer Gene Ther.12：321-328；Pal,A.等人，(2005)Int J.Oncol.26：1087-1091)、聚乙二亞胺(Bonnet ME.等人，(2008)Pharm.Res.Aug 16 Epub ahead of print；Aigner,A.(2006)J.Biomed.Biotechnol.71659)、Arg-Gly-Asp(RGD)肽(Liu,S.(2006)Mol.Pharm.3：472-487)及聚醯胺胺(Tomalia,DA.等人，(2007)Biochem.Soc.Trans.35：61-67；Yoo,H.等人，(1999)Pharm.Res. 16：1799-1804)。在一些實施例中，iRNA與環糊精形成用於全身投與之複合物。iRNA及環糊精之投與方法及醫藥組合物可見於美國專利第7,427,605號中，其以全文引用的方式併入本文中。
載體編碼之iRNA
在另一態樣中，靶向ALAS1基因之iRNA可自插入DNA或RNA載體中之轉錄單元表現(參見例如Couture,A等人，TIG.(1996),12：5-10；Skillern,A.等人，國際公開案第WO 00/22113號；Conrad，國際PCT公開案第WO 00/22114號；及Conrad，美國專利第6,054,299號)。視所用特定構築體及目標組織或細胞類型而定，表現可為短暫(約幾小時至幾週)或持久的(幾週至幾個月或更長)。此等轉殖基因可作為直鏈構築體、圓形質體或病毒載體形式引入，其可為整合或非整合載體。轉殖基因亦可經構築以允許其作為染色體外質體遺傳(Gassmann等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1995)92：1292)。
個別股或iRNA之股可自表現載體上之啟動子轉錄。若兩個各別股待表現以生成例如dsRNA，則兩個各別表現載體可共同引入(例如藉由轉染或感染)至目標細胞中。或者，dsRNA之各個體股可藉由啟動子轉錄，其皆位於同一表現質體上。在一個實施例中，dsRNA表現為由連接子聚核苷酸序列接合之倒置重複單元使得dsRNA具有主幹及迴路結構。
iRNA表現載體通常為DNA質體或病毒載體。與真核細胞(例如脊椎動物細胞)相容之表現載體可用於產生重組構築體以表現如本文所述之iRNA。真核細胞表現載體為此項技術中所熟知且獲自許多市售來源。通常，此類載體含有用於插入所要核酸片段之適宜限制位點。iRNA表現載體之傳遞可為全身傳遞，諸如藉由靜脈內或肌肉內投與，藉由向自患者離體種植隨後再引入患者中之目標細胞投與，或藉由允許引入所要目標細胞中的任何其他方式。
iRNA表現質體可作為與陽離子脂質載劑(例如寡非他命)之複合物或基於非陽離子脂質之載劑(例如Transit-TKOTM )轉染至目標細胞。本發明亦涵蓋經一週或一週以上之時段靶向目標RNA之不同區域的iRNA介導之阻斷基因表現的多種脂質轉染。將寄主細胞成功引入載體可使用多種已知方法監測。舉例而言，短暫轉染可使用報導體，諸如螢光標記物，諸如綠色螢光蛋白質(GFP)發信號。可使用向經轉染細胞提供對特定環境因素(例如抗生素及藥物)之抗性(諸如濕黴素B耐藥性)的標記物確保離體穩定轉染細胞。
本文所述之方法及組合物可利用之病毒載體系統包括(但不限於)(a)腺病毒載體；(b)反轉錄病毒載體，包括(但不限於)慢病毒載體、莫洛尼鼠類白血病病毒(moloney murine leukemia virus)等；(c)腺相關病毒載體；(d)單純性疱疹病毒載體；(e)SV40載體；(f)多瘤病毒載體；(g)乳頭狀瘤病毒載體；(h)小RNA病毒載體；(i)痘病毒載體，諸如天花(orthopox)，例如牛痘病毒載體或鳥類痘病毒，例如金絲雀痘或家禽痘；及(j)輔助病毒依賴型或裸腺病毒。複製缺陷病毒亦可能有利。不同載體將併入或不併入細胞基因組中。需要時，構築體可包括用於轉染之病毒序列。或者，構築體可併入能夠游離型複製之載體(例如EPV及EBV載體)中。用於重組表現iRNA之構築體一般將需要管理要素(例如啟動子、強化子等)以確保iRNA於目標細胞中表現。下文中進一步描述載體及構築體需考慮之其他態樣。
適用於傳遞iRNA之載體將包括足以在所要目標細胞或組織中表現iRNA之管理要素(啟動子、強化子等)。可選擇管理要素以提供構成或調節/誘導性表現。
iRNA之表現可例如藉由使用對某些生理學調節因素(例如循環葡萄糖含量或激素)敏感之誘導性調節序列精密調節(Docherty等人，1994,FASEB J.8：20-24)。此類適於控制細胞或哺乳動物中dsRNA表 現之誘導性表現系統包括例如藉由蛻皮激素、雌激素、孕酮、四環素、二聚化學誘導劑及異丙基-β-D1-硫代半乳糖苷(IPTG)調節。熟習此項技術者將能夠基於iRNA轉殖基因之預期用途選擇適當管理/啟動子序列。
在一特定實施例中，可使用含有編碼iRNA之核酸序列的病毒載體。舉例而言，可使用反轉錄病毒載體(參見Miller等人，Meth.Enzymol.217：581-599(1993))。此等反轉錄病毒載體含有病毒基因組之正確封裝及整合至宿主細胞DNA中必須的組分。編碼iRNA之核酸序列選殖至一或多個載體中，此促進核酸傳遞至患者中。關於反轉錄病毒載體之更多細節可見於例如Boesen等人，Biotherapy 6：291-302(1994)中，其描述使用反轉錄病毒載體將mdr1基因傳遞至造血幹細胞以使幹細胞更耐化學療法。其他說明反轉錄病毒載體於基因療法中之用途的參考文獻為：Clowes等人，J.Clin.Invest.93：644-651(1994)；Kiem等人，Blood 83：1467-1473(1994)；Salmons及Gunzberg,Human Gene Therapy 4：129-141(1993)；以及Grossman及Wilson,Curr.Opin.in Genetics and Devel.3：110-114(1993)。預期使用之慢病毒載體包括，例如美國專利第6,143,520號；第5,665,557號及第5,981,276號中所述之基於HIV之載體，該等案以引用的方式併入本文中， 腺病毒亦預期用於傳遞iRNA。腺病毒為尤其具有吸引力之媒劑，例如用於將基因傳遞至呼吸道上皮。腺病毒天然感染呼吸道上皮，在呼吸道上皮引起輕度疾病。基於腺病毒之傳遞系統的其他目標為肝臟、中樞神經系統、內皮細胞及肌肉。腺病毒具有能夠感染非分裂細胞之優勢。Kozarsky及Wilson,Current Opinion in Genetics and Development 3：499-503(1993)呈現基於腺病毒之基因療法的評論。Bout等人，Human Gene Therapy 5：3-10(1994)表明使用腺病毒載體將基因轉移至食蟹獼猴的呼吸道上皮。在基因療法中使用腺病毒之其他 情形可見於Rosenfeld等人，Science 252：431-434(1991)；Rosenfeld等人，Cell 68：143-155(1992)；Mastrangeli等人，J.Clin.Invest.91：225-234(1993)；PCT公開案WO94/12649；及Wang等人，Gene Therapy 2：775-783(1995)中。用於表現本發明特性化之iRNA的適合AV載體、用於構築重組AV載體之方法及用於將載體傳遞至目標細胞之方法描述於Xia H等人.(2002),Nat.Biotech. 20 ：1006-1010中。
亦涵蓋腺相關病毒(AAV)載體之用途(Walsh等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.204：289-300(1993)；美國專利第5,436,146號)。在一個實施例中，iRNA可自具有例如U6或H1 RNA啟動子或巨細胞病毒(CMV)啟動子之重組AAV載體表現為兩個各別互補單股RNA分子。用於表現本發明特性化之dsRNA的適合AAV載體、構築重組AV載體之方法及將載體傳遞至目標細胞中之方法描述於Samulski R等人，(1987),J.Virol.61：3096-3101；Fisher K J等人，(1996),J.Virol,70：520-532；Samulski R等人，(1989),J.Virol.63：3822-3826；美國專利第5,252,479號；美國專利第5,139,941號；國際專利申請案第WO 94/13788號；及國際專利申請案第WO 93/24641號中，其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
另一典型病毒載體為痘病毒，諸如牛痘病毒，例如減毒牛痘，諸如經修飾病毒Ankara(MVA)或NYVAC；鳥類痘病毒，諸如家禽痘或金絲雀痘。
病毒載體之向性可藉由使用來自其他病毒之包膜蛋白或其他表面抗原對載體進行假模式化或藉由按需要取代不同病毒衣殼蛋白來修飾。舉例而言，慢病毒載體可使用來自水泡性口炎病毒(VSV)、狂犬病、埃博拉病毒(Ebola)、莫科拉病毒(Mokola)及其類似物的表面蛋白質假模式化。可藉由工程改造載體以表現不同衣殼蛋白血清型來製備AAV載體以靶向不同細胞；參見例如Rabinowitz J E等人，(2002),J Virol 76：791-801，其全部揭示內容以引用的方式併入本文中。
載體之醫藥製劑可包括在可接受稀釋劑中之載體，或可包括嵌入有基因傳遞工具之緩釋基質。或者，若可自重組細胞(例如反轉錄病毒載體)完整製造全部基因傳遞載體，則醫藥製劑可包括一或多種產生基因傳遞系統之細胞。
III.含有iRNA之醫藥組合物
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其含有如本文所述之iRNA及醫藥學上可接受之載劑。含有iRNA之醫藥組合物適用於治療於ALAS1基因之表現活性活性有關的疾病或病症(例如涉及卟啉路徑之病症)。此類醫藥組合物基於傳遞模式調配。舉例而言，組合物可調配用於經非經腸傳遞(例如藉由靜脈內(IV)傳遞)全身投與。在一些實施例中，本文提供之組合物(例如LNP調配物)調配用於靜脈內傳遞。在一些實施例中，本文提供之組合物(例如包含GalNAc結合物之組合物)調配用於皮下傳遞。
本文特性化之醫藥組合物以足以抑制ALAS1基因表現之劑量投與。一般而言，iRNA之適合劑量將在0.01至200.0mg/kg接受者體重/天範圍內，一般1至50mg/kg接受者體重/天範圍內。舉例而言，dsRNA可以每單次劑量0.05mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg或50mg/kg投與。醫藥組合物可每天一次投與，或iRNA可全天以適當間隔分兩次、三次或三次以上子劑量投與或甚至經控制釋放調配物使用連續輸注或傳遞。在彼情況下，各子劑量中所含之iRNA必須相應較少以達到每日總劑量。劑量單元亦可複合以經若干天傳遞，例如使用經若干天提供iRNA持續釋放之習知持續釋放調配物。持續釋放調配物在此項技術中熟知且尤其適用於在特定部位傳遞試劑，諸如可與本發明之試劑一起使用。在此實施例中，劑量單元含有相應多個每日劑 量。
單次劑量對ALAS1含量之作用可為長效的，使得隨後劑量以不超過3、4或5天間隔，或不超過1、2、3或4週間隔投與。
熟練技術人員將瞭解某些因素可能影響有效治療個體之劑量及時間安排，包括(但不限於)疾病或病症之嚴重程度、先前治療、個體之一般健康狀況及/或年齡及存在之其他疾病。此外，使用治療有效量之組合物治療個體可包括單次治療或一系列治療。本發明涵蓋之個別iRNA之有效劑量及活體內半衰期之估算可使用習知方法進行或如本文別處所述基於活體內測試使用適當動物模型進行。
小鼠遺傳中之進展已產生許多小鼠模型用於研究多種人類疾病，諸如與ALAS1表現有關之病理學過程(例如包含卟啉或卟啉路徑中之缺陷的病理學過程，諸如卟啉症)。此類模型可用於活體內測試iRNA以及測定治療有效劑量及/或有效給藥方案。
適合小鼠模型為例如含有表現人類ALAS1之轉殖基因的小鼠。具有嵌入突變(例如與人類中之急性肝卟啉症有關之突變)的小鼠可用於測定投與ALAS1 siRNA之治療有效劑量及/或持續時間。本發明亦包括包含本發明特性化之iRNA化合物的醫藥組合物及調配物。本發明之醫藥組合物可視需要局部或全身治療以及待治療區域而定以多種方式投與。投與可為表面(例如藉由皮膚貼)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器)、氣管內、鼻內、表皮及經皮、經口或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；皮下，例如經由植入裝置；或顱內，例如藉由實質內、鞘內或室內投與。
iRNA可以靶向特定組織(諸如產生紅血球之組織)之方式傳遞。舉例而言，iRNA可傳遞至骨髓、肝臟(例如肝臟之肝細胞)、淋巴腺體、脾臟、肺(例如肺之肋膜)或脊椎。在一個實施例中，iRNA傳遞至 骨髓。
用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括皮膚貼、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可能必要或合需要的。經塗佈避孕套、手套及其類似物亦可適用。適合表面調配物包括本發明特性化之iRNA與表面傳遞劑(諸如脂質、脂質體、脂肪酸、脂肪酸酯、類固醇、螯合劑及界面活性劑)混雜者。適合脂質及脂質體包括中性(例如二油醯基磷脂醯DOPE乙醇胺、二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼DMPC、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼)、陰離子型(例如二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油DMPG)及陽離子型(例如二油醯基四甲基胺基丙基DOTAP及二油醯基磷脂醯乙醇胺DOTMA)。本發明特性化之iRNA可囊封於脂質體內或可在其上形成複合物(尤其對陽離子脂質體)。或者，iRNA可與脂質，尤其陽離子脂質複合。適合脂肪酸及酯包括(但不限於)二十碳四烯酸、油酸、二十烷酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二癸酸酯、三癸酸酯、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼或C1-20 烷基酯(例如異丙基肉豆蔻酸酯IPM)、單甘油酸酯、二甘油酸酯或其醫藥學上可接受之鹽。表面調配物詳細描述於美國專利第6,747,014號中，其以引用的方式併入本文中。
脂質調配物
除微乳液之外亦存在許多組織化界面活性劑結構已經研究及用於藥物之調配物。此等包括單層、微胞、雙層及小泡。自藥物傳遞之觀點，小泡(諸如脂質體)因為其特異性及其提供之作用持續時間而具有有吸引力的極大重要性。如本發明中所使用，術語「脂質體」意謂由以球面雙層排列之兩親媒性脂質構成之小泡。
脂質體為單層或多層小泡，其具有由親脂性材料形成之膜及水性內部。水性部分含有待傳遞之組合物。陽離子脂質體具有能夠融合至細胞壁之優勢。非陽離子脂質體儘管不能與細胞壁有效融合，但由巨噬細胞活體內吸收。
為了穿越完整哺乳動物皮膚，脂質小泡必須在適合經皮梯度影響下穿過各自直徑小於50nm的一連串細孔。因此，希望使用高度可變形且及穿過此類細孔之脂質體。
脂質體之其他優勢包括：獲自天然磷脂之脂質體為生物相容且可生物降解的；脂質體可併入多種水及脂質可溶性藥物中；脂質體可在其固有區室中保護囊封藥物免於代謝及分解(Rosoff,Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁)。製備脂質體調配物之重要考慮因素為脂質體之脂質表面電荷、小泡尺寸及水性體積。
脂質體適用於將活性成分轉移及傳遞至作用部位。因為脂質膜結構上類似於生物膜，所以當脂質體施用至組織時，脂質體開始與細胞膜合併且隨著脂質體與細胞之合併進展，脂質內容物排空至細胞中，活性劑可在細胞中起作用。
大量調查已致力於研究脂質調配物作為許多藥物之傳遞模式。愈來愈多的證據表明對於表面投與，脂質體存在若干優於其他調配物之優勢。此類優勢包括降低與所投與藥物之高全身吸收的副作用、增加所投與藥物在所要目標處之積累及向皮膚投與多種藥物(親水性及疏水性兩者)之能力。
若干報導已詳述脂質體向皮膚傳遞藥劑(包括高分子量DNA)之能力。已向皮膚投與包括鎮痛劑、抗體、激素及高分子量DNA之化合物。大部分施用導致靶向上部表皮。
脂質體分為兩大類。陽離子脂質體為帶正電脂質體，其與帶負 電DNA分子相互作用形成穩定複合物。帶正電DNA/脂質體複合物結合至帶負電細胞表面且在核內體中內化。由於核內體內之酸性pH，脂質體破裂，將其內容物釋放至細胞質(Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,1987,147,980-985)。
對pH敏感或帶負電之脂質體捕獲DNA而非與其複合。因為DNA及脂質皆帶類似電荷，發生斥力而非複合物形成。儘管如此，一些DNA捕獲於此等脂質體之水性內部中。對pH敏感之脂質體已用於向培養物中之細胞單層傳遞編碼胸苷激酶基因之DNA。在目標細胞中偵測到外源基因之表現(Zhou等人，Journal of Controlled Release,1992,19,269-274)。
一種主要類型之脂質組合物包括磷脂而非天然衍生之膽鹼磷脂。中性脂質體組合物例如可由二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)或二軟脂醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)形成。陰離子脂質體組合物一般由二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油形成，而陰離子融合脂質體主要由二油醯基磷脂醯乙醇胺(DOPE)形成。另一類型之脂質組合物由磷脂醯膽鹼(PC)(諸如大豆PC及蛋PC)形成。另一類型由磷脂及/或磷脂醯膽鹼及/或膽固醇之混合物形成。
若干研究已評定脂質藥物調配物至皮膚之表面傳遞。含有干擾素之脂質體向天竺鼠皮膚之施用導致皮膚疱疹潰瘍減少，而經其他方式(例如作為溶液或作為乳液)傳遞干擾素為低效的(Weiner等人，Journal of Drug Targeting,1992,2,405-410)。此外，額外研究測試作為脂質調配物之部分投與干擾素相較於使用水性系統投與干擾素之功效，且得出結論脂質調配物優於水性投與(du Plessis等人，Antiviral Research,1992,18,259-265)。
非離子脂質系統(詳言之包含非離子界面活性劑及膽固醇之系統)亦已經檢驗以判斷其向皮膚傳遞藥物之效用。包含NovasomeTM I(二 月桂酸甘油酯/膽固醇/聚氧化乙烯-10-硬脂基醚)及NovasomeTM II(二硬脂酸甘油酯/膽固醇/聚氧化乙烯-10-硬脂基醚)之非離子脂質調配物用於向小鼠皮膚之真皮中傳遞環孢素A。結果指示此類非離子脂質系統有效促進環孢素A沈積至皮膚的不同層中(Hu等人.S.T.P.Pharma.Sci.,1994,4,6,466)。
脂質體亦包括「空間穩定」脂質體，如本文所用之術語「空間穩定」脂質體係指脂質體包含一或多種特殊脂質，其在併入脂質體中時導致循環壽命相對於缺乏此類特殊脂質之脂質體延長。空間穩定脂質體之實例為脂質體形成小泡部分之部分(A)包含一或多種醣脂，諸如單唾液酸神經節苷脂GM1 或(B)經一或多種親水性聚合物(諸如聚乙二醇(PEG)部分)衍生者。儘管不希望受任何特定理論約束，但此項技術中認為至少對於含有神經節苷脂、鞘磷脂或PEG衍生之脂質的空間穩定脂質體，此等空間穩定脂質體的延長之循環半衰期源於網狀內皮系統(RES)之細胞中的攝入減少(Allen等人，FEBS Letters,1987,223,42；Wu等人，Cancer Research,1993,53,3765)。
包含一或多種醣脂之多種脂質體為此項技術中已知。Papahadjopoulos等人.(Ann.N.Y.Acad.Sci.,1987,507,64)報導單唾液酸神經節苷脂GM1 、半乳糖腦苷脂硫酸酯及磷脂醯環己六醇提高脂質體之血液半衰期的能力。Gabizon等人(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1988,85,6949)闡述了此等發現。美國專利第4,837,028號及WO 88/04924皆屬於Allen等人，其揭示包含(1)鞘磷脂及(2)神經節苷脂GM1 或半乳糖腦苷脂硫酸酯之脂質體。美國專利第5,543,152號(Webb等人)揭示包含鞘磷脂之脂質體。包含1,2-sn-二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼之脂質體揭示於WO 97/13499(Lim等人)中。
經一或多種親水性聚合物衍生之許多包含脂質之脂質體及其製備方法為此項技術中已知。Sunamoto等人(Bull.Chem.Soc.Jpn., 1980,53,2778)描述包含非離子清潔劑2C1215G 之脂質體，該清潔劑含有PEG部分。Illum等人(FEBS Lett.,1984,167,79)注意到使用聚合二醇親水性塗佈聚苯乙烯粒子導致血液半衰期顯著延長。藉由連接聚烷二醇(例如PEG)之羧基修飾之合成磷脂由Sears(美國專利第4,426,330號及第4,534,899號)描述。Klibanov等人(FEBS Lett.,1990,268,235)描述表明包含經PEG或PEG硬脂酸酯衍生之磷脂醯乙醇胺(PE)的脂質體的血液循環半衰期顯著延長。Blume等人(Biochimica et Biophysica Acta,1990,1029,91)將此類觀測延續至其他PEG衍生之磷脂，例如由二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺(DSPE)及PEG之組合形成的DSPE-PEG。外表面上具有共價結合之PEG部分的脂質體描述於Fisher之歐洲專利第EP 0 445 131 B1號及WO 90/04384中。含有1-20莫耳% PEG衍生之PE的脂質體組合物及其使用方法由Woodle等人(美國專利第5,013,556號及第5,356,633號)及Martin等人(美國專利第5,213,804號及歐洲專利第EP 0 496 813 B1號)描述。包含許多其他脂質-聚合物結合物之脂質體揭示於WO 91/05545及美國專利第5,225,212號(皆屬於Martin等人)及WO 94/20073(Zalipsky等人)中。包含PEG修飾之神經醯胺脂質的脂質體描述於WO 96/10391(Choi等人)中。美國專利第5,540,935號(Miyazaki等人)及美國專利第5,556,948號(Tagawa等人)描述含有PEG之脂質體，其可經其表面上之官能部分進一步衍生。
許多包含核酸之脂質體為此項技術中已知。Thierry等人之WO 96/40062揭示用於將高分子量核酸囊封至脂質體中之方法。Tagawa等人之美國專利第5,264,221號揭示蛋白質鍵結之脂質體且確證此類脂質體之內容物可包括dsRNA。Rahman等人之美國專利第5,665,710號描述某些將寡去氧核苷酸囊封至脂質體中之方法。Love等人之WO 97/04787揭示包含靶向raf基因之dsRNA的脂質體。
轉移體為另一類型之脂質體，且為作為用於藥物傳遞媒劑之有 吸引力候選物的高度可變形脂質聚集物。轉移體可描述為脂質滴，其高度可變形使得能夠容易穿過小於液體之孔。轉移體適於其使用環境，例如其自身最佳化(適應皮膚中之孔形狀)、自身修復、通常到達其目標而不分段及通常自身裝載。為了製備轉移體，可向標準脂質組合物添加表面邊緣活化劑，通常界面活性劑。轉移體已用於向皮膚傳遞血清白蛋白。轉移體介導之血清白蛋白傳遞已顯示皮下注射含有血清白蛋白之溶液為有效的。
界面活性劑在諸如乳液(包括微乳液)及脂質體之調配物中發現廣泛應用。許多不同類型之界面活性劑(天然及合成)之特性的最常見分類及分級方式是藉由使用親水/親脂平衡(HLB)。親水性基團(亦稱為「頂」)之性質提供調配物中所用不同界面活性劑之最適用分類方式(Rieger,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988，第285頁)。
若界面活性劑分子未經離子化，則其分類為非離子界面活性劑。非離子界面活性劑在醫藥及化妝產品中發現廣泛應用且可在廣泛pH值範圍上使用。一般而言，視其結構而定，其HLB值在2至約18範圍內。非離子界面活性劑包括非離子酯，諸如乙二醇酯、丙二醇酯、甘油酯、聚甘油酯、脫水山梨糖醇酯、蔗糖酯及乙氧基化酯。此類別中亦包括非離子烷醇醯胺及醚，諸如脂肪醇乙氧基化物、丙氧基化醇及乙氧基化/丙氧基化嵌段聚合物。聚氧化乙烯界面活性劑為非離子界面活性劑類別之最普遍成員。
若界面活性劑分子攜帶負電荷，則當其溶解或分散於水中時，界面活性劑分類為陰離子型。陰離子界面活性劑包括羧酸鹽，諸如皂類；醯基乳酸酯；胺基酸之醯胺；硫酸酯，諸如硫酸烷基酯及硫酸乙氧基化烷基酯；磺酸酯，諸如苯磺酸烷基酯、醯基羥乙基磺酸酯、醯基牛磺酸酯及磺基丁二酸酯；及磷酸酯。陰離子界面活性劑類別之最 重要成員為硫酸烷基酯及皂類。
若界面活性劑分子攜帶正電荷，則當其溶解或分散於水中時，界面活性劑分類為陽離子。陽離子界面活性劑包括四級銨鹽及乙氧基化胺。四級銨鹽為此類別之最常用成員。
若界面活性劑分子能夠攜帶正電荷或負電荷，則界面活性劑分類為兩性的。兩性界面活性劑包括丙烯酸衍生物、經取代烷基醯胺、N-烷基甜菜鹼及磷脂。
已評論界面活性劑於藥品、調配物及乳液中之使用(Rieger,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988，第285頁)。
核酸脂質粒子
在一個實施例中，本發明特性化之ALAS1 dsRNA完全囊封於脂質調配物中，例如形成SPLP、pSPLP、SNALP或其他核酸-脂質粒子。如本文所用，術語「SNALP」係指穩定核酸-脂質粒子，包括SPLP。如本文所用，術語「SPLP」係指包含囊封於脂質小泡內之質體DNA之核酸-脂質粒子。SNALP及SPLP通常含有陽離子脂質、非陽離子脂質及防止粒子聚集之脂質(例如PEG-脂質結合物)。SNALP及SPLP極其適用於全身施用，因為其在靜脈內(i.v.)注射後展現長循環壽命且在末端部位積聚(例如與投與部位物理上分開之部位)。SPLP包括「pSPLP」，其包括如PCT公開案第WO 00/03683號中所述之囊封冷凝劑-核酸複合物。本發明之粒子通常具有約50nm至約150nm，更通常約60nm至約130nm，更通常約70nm至約110nm，最通常約70nm至約90nm之平均直徑且實質上無毒。此外，核酸當存在於本發明之核酸-脂質粒子中時，耐水溶液中之核酸酶分解。核酸-脂質粒子及其製備方法揭示於例如美國專利第5,976,567號；第5,981,501號；第6,534,484號；第6,586,410號；第6,815,432號及PCT公開案第WO 96/40964號中。
在一個實施例中，脂質比藥物比率(質量/質量比)(例如脂質比dsRNA比率)將在約1：1至約50：1、約1：1至約25：1、約3：1至約15：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1或約6：1至約9：1範圍內。
陽離子脂質可為例如氯化N,N-二油基-N,N-二甲基銨(DODAC)、溴化N,N-二硬脂基-N,N-二甲基銨(DDAB)、氯化N-(I-(2,3-二油醯氧基)丙基)-N,N,N-三甲基銨(DOTAP)、氯化N-(I-(2,3-二油基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基銨(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油基氧基)丙胺(DODMA)、1,2-二亞油基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、1,2-二次亞油基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLenDMA)、1,2-二亞油基胺甲醯基氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亞油基氧基-3-(二甲胺基)乙醯氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亞油基氧基-3-(N-嗎啉基)丙烷(DLin-MA)、1,2-二亞油醯基-3-二甲基胺基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亞油基硫基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亞油醯基-2-亞油基氧基-3-二甲基胺基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亞油基氧基-3-三甲基胺基丙烷氯化物鹽(DLin-TMA.Cl)、1,2-二亞油醯基-3-三甲基胺基丙烷氯化物鹽(DLin-TAP.Cl)、1,2-二亞油基氧基-3-(N-甲基哌嗪基)丙烷(DLin-MPZ)或3-(N,N-二亞油基胺基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油基胺基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亞油基側氧基-3-(2-N,N-二甲胺基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、1,2-二次亞油基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA)、2,2-二亞油基-4-二甲基胺基甲基-[1,3]-二氧雜環戊烷(DLin-K-DMA)或其類似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八烷-9,12-二烯基)四氫-3aH-環戊[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-胺(ALN100)、4-(二甲基胺基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19-基酯(MC3)、1,1'-(2-(4-(2-((2-(雙(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)(2-羥基十二烷基)胺基)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮烷二 基)二-十二烷-2-醇(Tech G1)或其混合物。陽離子脂質可佔粒子中存在之總脂質的約20莫耳%至約50莫耳%或約40莫耳%總脂質。
在另一實施例中，化合物2,2-二亞油基-4-二甲胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷可用於製備脂質-siRNA奈米粒子。2,2-二亞油基-4-二甲胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷之合成描述於2008年10月23日申請之美國臨時專利申請案第61/107,998號中，其以引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，脂質-siRNA粒子包括40% 2,2-二亞油基-4-二甲胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷：10% DSPC：40%膽固醇：10% PEG-C-DOMG(莫耳百分比)，粒徑為63.0±20nm且0.027 siRNA/脂質比。
非陽離子脂質可為陰離子脂質或中性脂質，包括(但不限於)二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、二棕櫚醯基磷脂醯甘油(DPPG)、二油醯基-磷脂醯乙醇胺(DOPE)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼(POPC)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯乙醇胺(POPE)、二油醯基-磷脂醯乙醇胺4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)、二棕櫚醯基磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻醯基磷乙醇胺(DMPE)、二硬脂醯基-磷脂醯基-乙醇胺(DSPE)、16-O-單甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反PE、1-硬脂醯基-2-油醯基-磷脂醯乙醇胺(SOPE)、膽固醇或其混合物。若包括膽固醇，則非陽離子脂質可為粒子中存在之總脂質的約5莫耳%至約90莫耳%，約10莫耳%，或約58莫耳%。
抑制粒子聚集之結合脂質可為例如聚乙二醇(PEG)-脂質，包括(但不限於)PEG-二醯基甘油(DAG)、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂、PEG-神經醯胺(Cer)或其混合物。PEG-DAA結合物可為例如PEG-二月桂基氧基丙基(Ci2 )、PEG-二肉豆蔻基氧基丙基(Ci4 )、PEG-二棕櫚基氧基丙基(Ci6 )或PEG-二硬脂基氧基丙基(C]8 )。防止粒子聚 集之結合脂質可為粒子中存在之總脂質的約0莫耳%至約20莫耳%或約2莫耳%。
在一些實施例中，核酸-脂質粒子進一步包含例如占粒子中存在之總脂質的約10莫耳%至約60莫耳%或約48莫耳%的膽固醇。
在一些實施例中，iRNA在脂質奈米粒子(LNP)中調配。
LNP01
在一個實施例中，利匹哆異德(lipidoid)ND98．4HCl(MW 1487)(參見美國專利申請案第12/056,230號，3/26/2008申請，其以引用的方式併入本文中)、膽固醇(Sigma-Aldrich)及PEG-神經醯胺C16(Avanti Polar Lipids)可用於製備脂質-dsRNA奈米粒子(例如LNP01粒子)。各自於乙醇中之儲備溶液可如下製備：ND98，133mg/ml；膽固醇，25mg/ml；PEG-神經醯胺C16，100mg/ml。ND98、膽固醇及PEG-神經醯胺C16儲備溶液接著可以例如42：48：10莫耳比組合。組合脂質溶液可與水性dsRNA混合(例如在乙酸鈉pH 5中)，使得最終乙醇濃度為約35-45%且最終乙酸鈉濃度為約100-300mM。脂質-dsRNA奈米粒子通常在混合時自發形成。視所要粒徑分佈而定，所得奈米粒子混合物可使用Thermobarrel擠壓機，諸如Lipex擠壓機(Northern Lipids,Inc)經聚碳酸酯膜(例如100nm截止)擠出。在一些情形中，擠壓步驟可為省略。可藉由例如透析或切向流過濾實現乙醇移除及同時緩衝液更換。緩衝液可更換為例如約pH 7，例如約pH 6.9、約pH 7.0、約pH 7.1、約pH 7.2、約pH 7.3或約pH 7.4之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。
Figure 103134649-A0202-12-0133-11657
LNP01調配物描述於例如國際申請公開案第WO 2008/042973號中，其以引用的方式併入本文中。
額外例示性脂質-dsRNA調配物提供於下表中。
Figure 103134649-A0202-12-0134-11658
Figure 103134649-A0202-12-0135-11659
DSPC：二硬脂醯基磷脂醯膽鹼
DPPC：二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼
PEG-DMG：PEG-二肉豆蔻醯基甘油(C14-PEG或PEG-C14)(PEG之平均莫耳重量為2000)
PEG-DSG：PEG-二苯乙烯基甘油(C18-PEG或PEG-C18)(PEG之平均莫耳重量為2000)
PEG-cDMA：PEG-胺甲醯基-1,2-二肉豆蔻基氧基丙基胺(PEG之平均莫耳重量為2000)
包含SNALP(1,2-二次亞油基氧基-N,N-二甲基胺基丙烷(DLinDMA))之調配物描述於2009年4月15日申請之國際公開案第WO2009/127060號中，其以引用的方式併入本文中。
包含XTC之調配物描述於例如2009年1月29日申請之美國臨時第61/148,366號；2009年3月2日申請之美國臨時第61/156,851號；2009年6月10日申請之美國臨時第號；2009年7月24日申請之美國臨時第61/228,373號；2009年9月3日申請之美國臨時第61/239,686號及2010年1月29日申請之國際申請案第PCT/US2010/022614號，其以引用的方式併入本文中。
包含MC3之調配物描述於例如2009年9月22日申請之美國臨時第61/244,834號；2009年6月10日申請之美國臨時第61/185,800號及2010年6月10日申請之國際申請案第PCT/US10/28224號，其以引用的方式併入本文中。
包含ALNY-100之調配物描述於例如2009年11月10日申請之國際專利申請案第PCT/US09/63933號中，其以引用的方式併入本文中。
包含C12-200之調配物描述於2009年5月5日申請之美國臨時第61/175,770號及2010年5月5日申請之國際申請案第PCT/US10/33777號中，其以引用的方式併入本文中。
合成陽離子脂質
本發明特性化之核酸-脂質粒子中所用之任何化合物(例如陽離子脂質及其類似物)可藉由已知有機合成技術製備，包括實例中更詳細地描述之方法。除非另外規定，否則所有取代基如下文所定義。
「烷基」意謂含有1至24個碳原子的直鏈或分支鏈非環狀或環狀飽和脂族烴。代表性飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基及其類似基團；而飽和分支鏈烷基包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基及其類似基團。代表性飽和環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團；而不飽和環烷基包括環戊烯基及環己烯基及其類似基團。
「烯基」意謂相鄰碳原子之間含有至少一個雙鍵的如上文所定 義之烷基。烯基包括順式及反式異構體兩者。代表性直鏈及分支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基及其類似烯基。
「炔基」意謂相鄰碳之間額外含有至少一個參鍵的如上文所定義之任何烷基或烯基。代表性直鏈及分支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基及其類似炔基。
「醯基」意謂連接點處之碳經側氧基取代的任何烷基、烯基或炔基，如下文所定義。舉例而言，-C(=O)烷基、-C(=O)烯基及-C(=O)炔基為醯基。
「雜環」意謂5至7員單環或7至10員雙環雜環，其為飽和、不飽和或芳族的且含有1或2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，且其中氮及硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化，包括上述雜環中之任一者稠合至苯環的雙環。雜環可經任何雜原子或碳原子連接。雜環包括如下所定義之雜芳基。雜環包括嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基(piperizynyl)、內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基及其類似雜環。
術語「視情況經取代之烷基」、「視情況經取代之烯基」、「視情況經取代之炔基」、「視情況經取代之醯基」及「視情況經取代之雜環」意謂當經取代時，至少一個氫原子置換為取代基。在側氧基取代基(=O)之情形中，兩個氫原子經置換。就此而言，取代基包括側氧基、鹵素、雜環、-CN、-ORx 、-NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-NRx SO2 Ry 、-C(=O)Rx 、-C(=O)ORx 、-C(=O)NRx Ry 、-SOn Rx 及- SOn NRx Ry ，其中n為0、1或2，Rx 及Ry 相同或不同且獨立地為氫、烷基或雜環，且該烷基及雜環取代基各自可經以下中之一或多者進一步取代：側氧基、鹵素、-OH、-CN、烷基、-ORx 、雜環、-NRx Ry 、-NRx C(=O)Ry 、-NRx SO2 Ry 、-C(=O)Rx 、-C(=O)ORx 、-C(=O)NRx Ry 、-SOn Rx 及-SOn NRx Ry 。
「鹵素」意謂氟、氯、溴及碘。
在一些實施例中，本發明特性化之方法可能需要使用保護基。保護基方法為熟習此項技術者所熟知(參見例如Protective Groups in Organic Synthesis,Green,T.W.等人，Wiley-Interscience,New York City,1999)。簡言之，本發明情形中之保護基為降低或消除官能基之非所需反應性的任何基團。在某些反應期間可向官能基添加保護基以遮蔽其反應性，接著移除以揭示原始官能基。在一些實施例中，使用「醇保護基」。「醇保護基」為降低或消除醇官能基之非所需反應性的任何基團。可使用此項技術中熟知之技術添加及移除保護基。
合成式A
在一個實施例中，本發明特性化之核酸-脂質粒子使用式A之陽離子脂質調配：
Figure 103134649-A0202-12-0138-11660
 其中R1及R2獨立地為各自可視情況經取代之烷基、烯基或炔基，且R3及R4獨立地為低碳烷基或R3與R4可結合在一起形成視情況經取代之雜環。在一些實施例中，陽離子脂質為XTC(2,2-二亞油基-4-二甲胺基乙基-[1,3]-二氧雜環戊烷)。一般而言，除非另外規定，否則上述式A之脂質可藉由以下反應流程1或2製備，其中全部取代基如 上文所定義。
Figure 103134649-A0202-12-0139-11661
脂質A製備根據流程1製備，其中R1 及R2 獨立地為各自可視情況經取代之烷基、烯基或炔基，且R3 及R4 獨立地為低碳烷基或R3 與R4 可結合在一起形成視情況經取代之雜環。酮1及溴化物2可購買或根據一般技術者已知之方法製備。1與2之反應產生縮酮3。用胺4處理縮酮3產生式A之脂質。式A之脂質可使用式5之有機鹽轉化成相應銨鹽，其中X為選自鹵素、氫氧根、磷酸根、硫酸根或其類似物之陰離子相對離子。
Figure 103134649-A0202-12-0139-11662
或者，酮1起始物質可根據流程2製備。格林納試劑(格林納試劑)6及氰化物7可購買或根據一般技術者已知之方法製備。6與7之反應產 生酮1。如流程1中所描述將酮1轉化成相應式A之脂質。
合成MC3
如下製備DLin-M-C3-DMA(亦即4-(二甲胺基))丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19-基酯)。在室溫下攪拌(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19-醇(0.53g)、4-N,N-二甲基胺基丁酸鹽酸鹽(0.51g)、4-N,N-二甲胺基吡啶(0.61g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.53g)於二氯甲烷(5mL)中之溶液隔夜。溶液用稀鹽酸，隨後稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機部分經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發儀上移除溶劑。殘餘物向下通過使用1-5%甲醇/二氯甲烷溶離梯度之矽膠管柱(20g)。將含有經純化產物之溶離份合併且移除溶劑，產生無色油狀物(0.54g)。
合成ALNY-100
使用以下流程3進行縮酮519[ALNY-100]之合成：
Figure 103134649-A0202-12-0140-11663
合成515：
在氮氣氛圍下，在0℃下，向二頸RBF(1L)中LiAlH4(3.74g，0.09852mol)於200ml無水THF中之經攪拌懸浮液中緩慢添加514(10g，0.04926mol)於70mL THF中之溶液。完成添加後，使反應混合物升溫至室溫，接著加熱至回流持續4小時。藉由TLC監測反應進展。反應完成後(藉由TLC)，使混合物冷卻至0℃且藉由小心添加飽和Na2 SO4 溶液淬滅。在室溫下攪拌反應混合物4小時且濾出。殘餘物用THF良好洗滌。混合濾液及洗滌液且用400mL二噁烷及26mL濃HCl 稀釋，且在室溫下攪拌20分鐘。在真空下去除揮發物得到呈白色固體狀之515的鹽酸鹽。產量：7.12g 1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ=9.34(寬峰，2H),5.68(s,2H),3.74(m,1H),2.66-2.60(m,2H),2.50-2.45(m,5H)。
合成516：
向250mL二頸RBF中的化合物515於100mL無水DCM中之攪拌溶液中添加NEt3 (37.2mL，0.2669mol)且在氮氣氛圍下冷卻至0℃。緩慢添加含N-(苯甲氧基-羰氧基)-丁二醯亞胺(20g，0.08007mol)之50mL無水DCM後，使反應混合物升溫至室溫。反應完成後(藉由TLC2-3小時)，混合物依序用1N HCl溶液(1×100mL)及NaHCO3 飽和溶液(1×50mL)洗滌。有機層接著經無水Na2 SO4 乾燥且蒸發溶劑獲得粗物質，其藉由矽膠管柱層析純化獲得呈黏性塊狀物之516。產量：11g(89%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.36-7.27(m,5H),5.69(s,2H),5.12(s,2H),4.96(br.,1H)2.74(s,3H),2.60(m,2H),2.30-2.25(m,2H)。LC-MS[M+H]-232.3(96.94%)。
合成517A及517B：
在單頸500mL RBF中將環戊烯516(5g，0.02164mol)溶解於220mL丙酮及水(10：1)溶液中，且在室溫下向其中添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(7.6g，0.06492mol)，隨後添加4.2mL 7.6% OsO4 (0.275g，0.00108mol)於第三丁醇中之溶液。反應完成後(約3小時)，藉由添加固體Na2 SO3 淬滅混合物且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。反應混合物用DCM(300mL)稀釋且用水(2×100mL)，隨後飽和NaHCO3 (1×50mL)溶液、水(1×30mL)及最終用鹽水(1×50mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥且在真空中移除溶劑。粗物質之矽膠管柱層析純化獲得非對映異構體之混合物，其藉由製備型HPLC分離。產量：-6g粗產物
517A-峰-1(白色固體)，5.13g(96%)。1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ=7.39-7.31(m,5H),5.04(s,2H),4.78-4.73(m,1H),4.48-4.47(d,2H),3.94-3.93(m,2H),2.71(s,3H),1.72-1.67(m,4H)。LC-MS-[M+H]-266.3,[M+NH4+]-283.5存在，HPLC-97.86%。藉由X射線確認立體化學性。
合成518：
利用與針對化合物505合成所述類似之程序，獲得呈無色油狀之化合物518(1.2g，41%)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ=7.35-7.33(m,4H),7.30-7.27(m,1H),5.37-5.27(m,8H),5.12(s,2H),4.75(m,1H),4.58-4.57(m,2H),2.78-2.74(m,7H),2.06-2.00(m,8H),1.96-1.91(m,2H),1.62(m,4H),1.48(m,2H),1.37-1.25(br m,36H),0.87(m,6H)。HPLC-98.65%。
合成化合物519之通用程序：
以逐滴方式將化合物518(1當量)於己烷(15mL)中之溶液添加至LAH於THF中之冰冷之溶液(1M，2當量)。完成添加後，混合物在40℃下加熱0.5小時，接著再於冰浴上此外。混合物用Na2 SO4 飽和水溶液小心地水解，接著經矽藻土過濾且縮減成油狀物。管柱層析法提供呈無色油狀之純519(1.3g，68%)。13C NMR=130.2,130.1(x2),127.9(x3),112.3,79.3,64.4,44.7,38.3,35.4,31.5,29.9(x2),29.7,29.6(x2),29.5(x3),29.3(x2),27.2(x3),25.6,24.5,23.3,226,14.1；電噴霧MS(+ve)：C44 H80 NO2 (M+H)+之分子量 計算值654.6，實驗值654.6。
藉由標準方法或無擠壓方法製備之調配物可以類似方式表徵。舉例而言，調配物通常經目測表徵。其應為不含聚集物或沈降物之半透明發白溶液。脂質-奈米粒子之粒徑及粒徑分佈可使用例如Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern,USA)藉由光散射量測。粒子之尺寸應為 約20-300nm，諸如40-100nm。粒徑分佈應為單峰式的。使用染料排斥分析法估算調配物中之總dsRNA濃度以及捕獲分數。經調配dsRNA之樣品可與RNA-結合染料(諸如Ribogreen(Molecular Probes))一起在調配中斷界面活性劑(例如0.5% Triton-X100)存在或不存在下培育。調配物中之總dsRNA可藉由相對於標準曲線的來自含有界面活性劑之樣品的信號測定。藉由自總dsRNA含量減去「游離」dsRNA含量(如藉由在無界面活性劑存在下之信號所量測)測定捕獲分數。捕獲dsRNA百分比通常>85%。對於SNALP調配物，粒徑為至少30nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm、至少110nm及至少120nm。適合範圍通常為約至少50nm至約至少110nm、約至少60nm至約至少100nm或約至少80nm至約至少90nm。
用於經口投與之組合物及調配物包括粉末或顆粒、微粒、奈米粒子、水或非水性介質中之懸浮液或溶液、膠囊、凝膠膠囊、藥囊、錠劑或微錠劑。可能需要增稠劑、調味劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或黏合劑。在一些實施例中，經口調配物為本發明特性化之dsRNA與一或多種穿透增強界面活性劑及螯合劑結合投與的調配物。適合界面活性劑包括脂肪酸及/或其酯或鹽、膽酸及/或其鹽。適合膽酸/鹽包括鵝膽酸(CDCA)及熊去氧鵝去氧膽酸(UDCA)、膽酸、去氫膽酸、去氧膽酸、谷胺膽酸、甘胺膽酸、甘胺去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺-24,25-二氫-夫西地酸鈉及甘胺二氫夫西地酸鈉。適合脂肪酸包括二十碳四烯酸、十一烷酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二癸酸、三癸酸、單油酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼或單甘油酸酯、二甘油酸酯或其醫藥學上可接受之鹽(例如鈉)。在一些實施例中，使用穿透增強劑 之組合，例如脂肪酸/鹽與膽酸/鹽之組合。一個例示性組合為月桂酸、癸酸及UDCA之鈉鹽。其他穿透增強劑包括聚氧化乙烯-9-月桂基醚、聚氧化乙烯-20-鯨蠟基醚。本發明特性化之DsRNA可以包括噴霧乾燥之粒子的顆粒形式或複合形成微米或奈米粒子之顆粒形式經口傳遞。DsRNA複合劑包括聚胺基酸；聚亞胺；聚丙烯酸酯；聚烷基丙烯酸酯、聚氧雜環丁烷、聚烷基氰基丙烯酸酯；陽離子化明膠、白蛋白、澱粉、丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)及澱粉；聚烷基氰基丙烯酸酯；DEAE衍生之聚亞胺、短梗黴多糖、纖維素及澱粉。適合複合劑包括聚葡萄胺糖、N-三甲基聚葡萄胺糖、聚-L-離胺酸、聚組胺酸、聚鳥胺酸、聚精胺、魚精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基胺基甲基乙烯P(TDAE)、聚胺基苯乙烯(例如對胺基)、聚(甲基氰基丙烯酸酯)、聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(異丁基氰基丙烯酸酯)、聚(異己基氰基丙烯酸酯)、DEAE-甲基丙烯酸脂、DEAE-己基丙烯酸酯、DEAE-丙烯醯胺、DEAE-白蛋白及DEAE-聚葡萄糖、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸己酯、聚(D,L-乳酸)、聚(DL-乳酸-共-乙醇酸(PLGA)、海藻酸鹽及聚乙二醇(PEG)。dsRNA之經口調配物及其製備詳細描述於美國專利6,887,906、美國公開案第20030027780號及美國專利第6,747,014號，其各自以引用的方式併入本文中。
用於非經腸、實質內(至大腦中)、鞘內、室內或肝內投與之組合物及調配物可包括無菌水溶液，其亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適合添加劑，諸如(但不限於)穿透增強劑、載劑化合物及其他醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明之醫藥組合物包括(但不限於)溶液、乳液及含有脂質體之調配物。此等組合物可由多種組分產生，包括(但不限於)預成型液體、自身乳化固體及自身乳化半固體。
本發明特性化之醫藥調配物宜呈單位劑型，其可根據醫藥行業 中熟知之習知技術製備。此類技術包括使活性成分與醫藥載劑或賦形劑締合之步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密締合且隨後必要時使產物成形來製備調配物。
本發明特性化之組合物可調配成許多可能劑型中之任一者，諸如(但不限於)錠劑、膠囊、凝膠膠囊、液體糊漿、軟凝膠、栓劑及灌腸劑。組合物亦可在水性、非水性或混合介質中調配成懸浮液。水性懸浮液可另外含有提高懸浮液黏度之物質，包括例如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖。懸浮液亦可含有穩定劑。
額外調配物 乳液
本發明之組合物可製備及調配為乳液。乳液通常為一種液體以液滴形式(一般直徑一般超過0.1μm)分散於另一種液體中的異質系統(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁；Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第2卷，第335頁；Higuchi等人，in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985，第301頁)。乳液通常為包含兩種彼此緊密混合及分散的不可混溶液相的兩相系統。一般而言，乳液可為油包水(w/o)或水包油(o/w)變體。當水相細分成微小液滴且作為微小液滴分散至主體油相中時，所得組合物稱為油包水(w/o)乳液。或者，當油相細分成微小液滴且作為微小 液滴分散至主體水相中時，所得組合物稱為水包油(o/w)乳液。乳液可另外含有除分散相之外的組分，及可以水相、油相或本身呈分離相之溶液的形式存在的活性藥物。乳液中亦可根據需要存在如乳化劑、穩定劑、染料及抗氧化劑之醫藥賦形劑。醫藥乳液亦可為由兩個以上相構成的多種乳液，諸如油包水包油(o/w/o)及水包油包水(w/o/w)乳液的情形。此類複雜調配物通常提供簡單二元乳液不能提供之某些優勢。o/w乳液之個別小油滴封閉小水滴的多種乳液構成w/o/w乳液。同樣，封閉於油性連續相中穩定之水液珠中的小油滴系統提供o/w/o乳液。
乳液之特徵為熱力學穩定性極低或無熱力學穩定性。通常，乳液之分散相或不連續相良好分散於外部或連續相中且藉助於乳化劑或調配物之黏度維持此形式。如乳液型軟膏基劑及乳霜之情形中，乳液之任一相可為半固體或固體。其他穩定乳液之方式需要使用可併入中乳液中之任一相中的乳化劑。乳化劑可廣泛分成四個類別：合成界面活性劑、天然存在之乳化劑、吸收基劑及精細分散之固體(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁)。
合成界面活性劑亦稱為表面活性劑，其已發現在乳液調配中之廣泛適用性且已在文獻中評論(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第 285頁；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988，第1卷，第199頁)。界面活性劑通常為兩親媒性的且包含親水性及疏水性部分。界面活性劑之親水性比疏水性之比率成為親水/親脂平衡(HLB)且為調配物製備中分類及選擇界面活性劑的重要工具。界面活性劑可基於親水性基團之性質分成不同類別：非離子、陰離子、陽離子及兩性(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第285頁)。
乳液調配物中所用之天然存在之乳化劑包括羊毛脂、蜂蠟、磷脂、卵磷脂及阿拉伯膠。吸收基劑具有親水性特性使得其可吸取水形成w/o乳液，但仍保留其半固體稠度，諸如無水羊毛脂及親水性石蠟脂。細粉狀固體亦已用作良好乳化劑，尤其與界面活性劑組合及在黏稠製劑中。此等包括極性無機固體，諸如重金屬氫氧化物；不膨脹黏土，諸如膨潤土、綠坡縷石、鋰皂石、高嶺土、蒙脫石、膠態矽酸鋁及膠態矽酸鎂鋁；顏料及非極性固體，諸如碳或三硬脂酸甘油酯。
乳液調配物中亦包括多種非乳化材料且有助於乳液之特性。此等包括脂肪、油、蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯、保濕劑、親水性膠體、防腐劑及抗氧化劑(Block,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第335頁；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁)。
親水性膠體或親水膠體包括天然存在之膠及合成聚合物，諸如 多糖(例如阿拉伯膠、瓊脂、褐藻酸、角叉菜膠、瓜爾豆膠、加拉亞膠(karaya gum)及黃蓍膠)、纖維素衍生物(例如羧基甲基纖維素及羧甲基丙基纖維素)，及合成聚合物(例如卡波姆(carbomer)、纖維素醚及羧基乙烯基聚合物)。此等在水中分散或膨脹形成膠態溶液，其藉由在分散相液體周圍形成強界面膜且藉由提高外部狀態之黏度穩定乳液。
因為乳液通常含有許多容易支持微生物生長之成分，諸如碳水化合物、蛋白質、固醇及磷脂，所以此等調配物通常併入有防腐劑。乳液調配物中包括的常用防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、四級銨鹽、苯紮氯銨、對羥基苯甲酸酯及硼酸。亦通常向乳液調配物中添加抗氧化劑以防止調配物劣化。所用抗氧化劑可為自由基清除劑，諸如生育酚、沒食子酸烷基酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯或還原劑(諸如抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉)，及抗氧化性增效劑(諸如檸檬酸、酒石酸及卵磷脂)。
乳液調配物經皮膚、經口及非經腸途徑之施用及其製造方法已在文獻中評論(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams & Wilkins(第8版)，New York,NY；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁)。用於經口傳遞之乳液調配物因為容易調配以及吸收功及生物可用性觀點已極廣泛使用(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams及Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第199頁)。礦物油基劑輕瀉劑、油溶性維生素及高脂肪營養製劑為通常作為o/w乳液經口投與之物質。
在本發明之一個實施例中，iRNA及核酸之組合物調配為微乳液。微乳液可定義為水、油及兩親媒性之系統，其為單光學各向同性及熱力學穩定液體溶液(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams及Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁)。微乳液通常為首先在水性界面活性劑溶液中分散油，接著添加充分量之第四組分(一般中等鏈長度醇)形成透明系統製備的系統。因此，微乳液亦描述為兩種不可混溶液體之熱力學穩定各向同性澄清分散液，其藉由表面活性分子之界面膜穩定(Leung及Shah,Controlled Release of Drugs：Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.編，1989,VCH Publishers,New York，第185頁-第215頁)。微乳液通常經由組合包括油、水、界面活性劑、輔助界面活性劑及電解質三至五種組分製備。微乳液視所用油及界面活性劑之特性以及界面活性劑分子之極性頂部及烴尾部的結構及幾何封裝而定為油包水(w/o)或水包油(o/w)類型(Schott,in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985，第271頁)。
利用相圖之現象學方法已充分研究及產生供熟習此項技術者瞭解的如何調配微乳液之全面知識(參見例如Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams及Wilkins(第8版)，New York,NY；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及 Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第245頁；Block,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger及Banker(編)，1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.，第1卷，第335頁)。與習知乳液相比，微乳液提供將不溶於水之藥物溶解於自發形成之熱力學穩定液體之調配物中的優勢。
用於製備微乳液之界面活性劑包括(但不限於)單獨或與輔助界面活性劑組合之離子界面活性劑、非離子界面活性劑、Brij 96、聚氧化乙烯油醇醚、聚脂肪酸甘油酯、單月桂酸四甘油酯(ML310)、單油酸四甘油酯(MO310)、單油酸六甘油酯(PO310)、五油酸六甘油酯(PO500)、單癸酸十甘油酯(MCA750)、單油酸十甘油酯(MO750)、倍半油酸十甘油酯(SO750)、十油酸十甘油酯(DAO750)。輔助界面活性劑一般為短鏈醇，諸如乙醇、1-丙醇及1-丁醇，其用於藉由穿透至界面活性劑膜中且因此產生無序膜(因為界面活性劑分子之間產生空隙)而提高界面流動性。然而，微乳液可不使用輔助界面活性劑製備且無醇自身乳化微乳液系統為此項技術中已知。水相通常可為(但不限於)水、藥物水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚甘油、丙二醇及乙二醇衍生物。油相可包括(但不限於)諸如Captex 300、Captex 355、Capmul MCM、脂肪酸酯、中鏈(C8-C12)單、二及三-甘油酯、聚氧乙基化甘油基脂肪酸酯、脂肪醇、聚二醇化甘油酯、飽和聚二醇化C8-C10甘油酯、植物油及聚矽氧油。
出於藥物溶解及提高藥物吸收之觀點，微乳液尤其受關注。已提議基於脂質之微乳液(o/w及w/o兩者)提高藥物(包括肽)之口服生物可用性(參見例如美國專利第6,191,105號；第7,063,860號；第7,070,802號；第7,157,099號；Constantinides等人，Pharmaceutical Research,1994,11,1385-1390；Ritschel,Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,1993,13,205)。微乳液提供改良藥物溶解作用、保護藥 物免於酶促水解、可能由於界面活性劑誘發之膜流動性及滲透率改變而提高藥物吸收、容易製備、比固體劑型容易經口投與、提高臨床效能及降低毒性之優勢(參見例如美國專利第6,191,105號；第7,063,860號；第7,070,802號；第7,157,099號；Constantinides等人，Pharmaceutical Research,1994,11,1385；Ho等人，J.Pharm.Sci.,1996,85,138-143)。當在環境溫度下將微乳液組分置於一起時，通常可自發地形成微乳液。此在調配不耐熱藥物(肽或iRNA)時尤其有利。微乳液亦已在化妝及醫藥應用中有效經皮傳遞活性組分。預期本發明之微乳液組合物及調配物將促進iRNA及核酸自胃腸道的提高的全身吸收，以及提高iRNA及核酸的局部細胞攝入。
本發明之微乳液亦可含有額外組分及添加劑(諸如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Grill 3)、葵酸酯及穿透增強劑)來改良調配物特性及提高本發明之iRNA及核酸的吸收。本發明微乳液中所用之穿透增強劑可分類為屬於五種廣泛類別中之一種：界面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽、螯合劑及非螯合劑非界面活性劑(Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁)。上文已對此等類別中之每一種進行論述。
穿透增強劑
在一個實施例中，本發明採用多種穿透增強劑以向動物皮膚有效傳遞核酸，尤其iRNA。大多數藥物以離子化及非離子化形式存在於溶液中。然而，一般僅脂質可溶性或親脂性藥物容易穿過細胞膜。已發現若待穿過之膜經穿透增強劑處理，則即使非親脂性藥物亦可穿過細胞膜。除了幫助非親脂性藥物通過細胞膜擴散之外，穿透增強劑亦提高親脂性藥物之滲透率。
穿透增強劑可分類為屬於五種廣泛類別中之一種，亦即界面活性劑、脂肪酸、膽汁鹽、螯合劑及非螯合劑非界面活性劑(參見例如 Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁)。下文中更詳細描述上述類別之穿透增強劑中之每一者。
界面活性劑 ：關於本發明，界面活性劑(或「表面活性劑」)為當溶解於水溶液中時減少溶液表面張力或水溶液與及液體之間的界面張力，提高iRNA通過黏膜之吸收的化學實體。除了膽汁鹽及脂肪酸之外，此等穿透增強劑包括例如月桂基硫酸鈉、聚氧化乙烯-9-月桂基醚及聚氧化乙烯-20-鯨蠟基醚(參見例如Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁)；及全氟化學乳液，諸如FC-43。Takahashi等人，J.Pharm.Pharmacol.,1988,40,252。
脂肪酸： 用作穿透增強劑之多種脂肪酸及其衍生物包括例如油酸、月桂酸、癸酸(正癸酸)、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、二癸酸酯、三癸酸鹽、單油酸甘油酯(1-單油醯基-rac-甘油)、二月桂酸甘油酯、辛酸、二十碳四烯酸、1-單癸酸甘油酯、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮、醯基肉鹼、醯基膽鹼、其C1-20 烷基酯(例如甲基、異丙基及第三丁基)，及其單甘油酯及二甘油酯(亦即油酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、亞麻油酸酯等)(參見例如Touitou,E.等人，Enhancement in Drug Delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；El Hariri等人，J.Pharm.Pharmacol.,1992,44,651-654)。
膽汁鹽 ：膽汁之生理學作用包括促進脂質及脂溶性維生素的分 散及吸收(參見例如Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Brunton，第38章in：Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，Hardman等人編，McGraw-Hill,New York,1996，第934頁-第935頁)。多種天然膽汁鹽及其合成衍生物用作穿透增強劑。因此術語「膽汁鹽」包括膽汁之任何天然存在之組分以及其任何合成衍生物。適合膽汁鹽包括例如膽酸(或其醫藥學上可接受之鈉鹽，膽酸鈉)、去氫膽酸(去氫膽酸鈉)、去氧膽酸(去氧膽酸鈉)、谷胺膽酸(谷胺膽酸鈉)、甘胺膽酸(甘胺膽酸鈉)、甘胺去氧膽酸(甘胺去氧膽酸鈉)、牛磺膽酸(牛磺膽酸鈉)、牛磺去氧膽酸(牛磺去氧膽酸鈉)、鵝去氧膽酸(鵝去氧膽酸鈉)、熊去氧膽酸(UDCA)、牛磺-24,25-二氫-夫西地酸鈉(STDHF)、甘胺二氫夫西地酸鈉及聚氧化乙烯-9-月桂基醚(POE)(參見例如Malmsten,M.Surfactants and polymers in drug delivery,Informa Health Care,New York,NY,2002；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁；Swinyard，第39章In：Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Gennaro編，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990，第782頁-第783頁；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Yamamoto等人，J.Pharm.Exp.Ther.,1992,263,25；Yamashita等人，J.Pharm.Sci.,1990,79,579-583)。
螯合劑 ：與本發明結合使用之螯合劑可定義為藉由與溶液形成複合物自溶液移除金屬離子，提高iRNA通過黏膜之吸收的化合物。關於其在本發明中作為穿透增強劑之用途，螯合劑具有亦用作DNase抑制劑之附加優勢，因為大多數所表徵之DNA核酸酶需要二價金屬離子來催化且因此由螯合劑抑制(Jarrett,J.Chromatogr.,1993,618,315-339)。適合螯合劑包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)、檸檬 酸、水楊酸鹽(例如水楊酸鈉、5-甲氧基水楊酸鹽及均香蘭酸鹽)、膠原蛋白之N-醯基衍生物、月桂醇-9及β-二酮之N-胺基醯基衍生物(烯胺)(參見例如Katdare,A.等人，Excipient development for pharmaceutical,biotechnology,and drug delivery,CRC Press,Danvers,MA,2006；Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Buur等人，J.Control Rel.,1990,14,43-51)。
非螯合劑非界面活性劑 ：如本文所用，非螯合劑非界面活性劑穿透增強化合物可定義為展現作為螯合劑或界面活性劑之不顯著活性，但仍然提高iRNA通過消化道黏膜之吸收的化合物(參見例如Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33)。此類穿透增強劑包括例如不飽和環脲、1-烷基-及1-烯基氮雜環-脂肪酮衍生物(Lee等人，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991，第92頁)；及非類固醇消炎劑，諸如雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)及苯基丁氮酮(Yamashita等人，J.Pharm.Pharmacol.,1987,39,621-626)。
提高iRNA在細胞水準之攝入的試劑亦可添加至本發明之醫藥組合物及其他組合物中。舉例而言，亦已知陽離子脂質，諸如脂質體(Junichi等人，美國專利第5,705,188號)、陽離子甘油衍生物及聚陽離子分子，諸如聚離胺酸(Lollo等人，PCT申請案WO 97/30731)會提高dsRNA之細胞攝入。市售轉染試劑之實例尤其包括例如LipofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、Lipofectamine 2000TM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、293fectinTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、CellfectinTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、DMRIE-CTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、FreeStyleTM MAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、 LipofectamineTM 2000 CD(Invitrogen；Carlsbad,CA)、LipofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、RNAiMAX(Invitrogen；Carlsbad,CA)、OligofectamineTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、OptifectTM (Invitrogen；Carlsbad,CA)、X-tremeGENE Q2轉染試劑(Roche；Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOTAP脂質體轉染試劑(Grenzacherstrasse,Switzerland)、DOSPER脂質體轉染試劑(Grenzacherstrasse,Switzerland)或Fugene(Grenzacherstrasse,Switzerland)、Transfectam®試劑(Promega；Madison,WI)、TransFastTM 轉染試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM -20試劑(Promega；Madison,WI)、TfxTM -50試劑(Promega；Madison,WI)、DreamFectTM (OZ Biosciences；Marseille,France)、EcoTransfect(OZ Biosciences；Marseille,France)、TransPassa D1轉染試劑(New England Biolabs；Ipswich,MA,USA)、LyoVecTM /LipoGenTM (Invivogen；San Diego,CA,USA)、PerFectin轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、NeuroPORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、GenePORTER 2轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、Cytofectin轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、BaculoPORTER轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、TroganPORTERTM 轉染試劑(Genlantis；San Diego,CA,USA)、RiboFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、PlasFect(Bioline；Taunton,MA,USA)、UniFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)、SureFECTOR(B-Bridge International；Mountain View,CA,USA)或HiFectTM (B-Bridge International,Mountain View,CA,USA)。
可用於提高所投與核酸之穿透的其他試劑包括二醇，諸如乙二醇及丙二醇；吡咯，諸如2-吡咯；氮酮及萜類，諸如檸檬烯及薄荷 酮。
載劑
本發明之某些組合物亦在調配物中併入載劑化合物。如本文所用，「載劑化合物」或「載劑」可指為惰性的(亦即本身不具有生物活性)但藉由活體內過程識別為核酸的核酸或其類似物，該活體內過程藉由例如分解生物活性核酸或促進其自循環移除來降低具有生物活性之核酸的生物可用性。共投與核酸及載劑化合物(載劑化合物通常過量)可導致肝臟、腎臟或其他循環外儲集器官中回收之核酸量實質上減少，此可能由於載劑化合物與核酸之間對共用受體之競爭。舉例而言，當與聚纖維糖酸、硫酸葡聚糖、聚胞苷酸或4-乙醯胺基-4'異硫氰基-芪-2,2'-二磺酸共投與時，部分硫代磷酸酯dsRNA於肝組織中之回收可減少(Miyao等人，DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121；Takakura等人，DsRNA & Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183)。
賦形劑
與載劑化合物相比，「醫藥載劑」或「賦形劑」為用於向動物傳遞一或多種核酸醫藥學上可接受之溶劑、懸浮劑或任何其他藥理學惰性媒劑。賦形劑可為液體或固體且根據打算之計劃投與方式選擇從而當與核酸及既定醫藥組合物之其他組分組合時提供所要容積、稠度等。典型醫藥載劑包括(但不限於)黏合劑(例如預膠凝玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素等)；填充劑(例如乳糖及其他糖、微晶纖維素、果膠、明膠、硫酸鈣、乙基纖維素、聚丙烯酸酯或磷酸氫鈣等)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽、膠態二氧化矽、硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、氫化植物油、玉米澱粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉等)；崩解劑(例如澱粉、羥基乙酸澱粉鈉等)；及濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉等)。
適於非-非經腸投與且不與核酸有害反應的醫藥學上可接受之有 機或無機賦形劑亦可用於調配本發明之組合物。適合醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及其類似物。
用於表面投與核酸之調配物可包括無菌及非無菌水溶液、常用溶劑(諸如醇)中之非水溶液或核酸於液體或固體油基劑中之溶液。溶液亦可含有緩衝劑、稀釋劑及其他適合添加劑。可使用適於非-非經腸投與且不與核酸有害反應的醫藥學上可接受之有機或無機賦形劑。
適合醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、羥基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及其類似物。
其他組分
本發明之組合物可額外含有技術上確定使用量之醫藥組合物中常規存在之其他佐劑組分。因此，舉例而言，組合物可另外含有相容的醫藥學上活性材料，諸如止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑或消炎劑，或可含有適用於物理調配本發明組合物之多種劑型的額外材料，諸如染料、調味劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、增稠劑及穩定劑。然而，此類材料在添加時不應不恰當地干擾本發明組合物之組分的生物活性。調配物可經滅菌，且需要時與例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、調味劑及/或芳族物質及其類似物的助劑混合，該等助劑不會與調配物之核酸有害地相互作用。
水性懸浮液可含有提高懸浮液黏度之物質，包括例如羧基甲基纖維素鈉、山梨糖醇及/或聚葡萄糖。懸浮液亦可含有穩定劑。
在一些實施例中，本發明特性化之醫藥組合物包括(a)一或多種iRNA化合物及(b)一或多種藉由非RNAi機制起作用的生物劑。此類生 物劑之實例包括干擾ALAS1與至少一種ALAS1結合搭配物之相互作用的試劑。
此類化合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如測定LD50(50%群體中之致死劑量)及ED50(在50%群體中治療上有效的劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比率為治療指數且其可表示為比率LD50/ED50。呈現高治療指數之化合物為典型的。
自細胞培養分析法及動物研究獲得之資料可用於調配一系列用於人類的劑量。本發明特性化之組合物的劑量一般在包括幾乎不具有毒性或不具有毒性之ED50的循環濃度範圍內。劑量可視所採用劑型及所用投與途徑而定在此範圍內變化。對於本發明特性化之方法中所用的任何化合物，可自細胞培養分析法初始估算治療有效劑量。可在動物模型中調配劑量以達到化合物或適當時目標序列之多肽產品的循環血漿濃度範圍(例如實現降低濃度之多肽)，該範圍包括如細胞培養物中測得之IC50(亦即實現症狀之一半最大抑制的測試化合物濃度)。此類資訊可用於更精確判定人類中之適用劑量。血漿中之含量可例如藉由高效液相層析法量測。
除了如上文所述之投與之外，本發明特性化之iRNA可與有效治療與ALAS1表現相關之疾病或病症的其他已知試劑組合投與。在任何情況下，投藥醫師可基於使用此項技術中已知或本文所述之標準功效量測觀測到的結果調整iRNA投與之量及時間安排。
用於治療與ALAS1基因表現相關之疾病的方法
本發明尤其係關於靶向ALAS1之iRNA抑制ALAS1表現及/或治療與ALAS1表現相關之疾病、病症或病理學過程的用途。
如本文所用，「與ALAS1表現有關之病症」、「與ALAS1表現有關之疾病」、「與ALAS1表現有關之病理學過程」或其類似術語包 括ALAS1表現被改變(例如升高)、一或多種卟啉含量被改變(例如升高)、血紅素生物合成路徑(卟啉路徑)中之一或多種酶類的含量或活性被改變或導致血紅素中病理學變化的其他機制之任何病狀、病症或疾病。舉例而言，靶向ALAS1基因之iRNA或其組合可用於治療卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)含量升高的病狀(例如某些卟啉症)或血紅素生物合成路徑之酶類中存在缺陷的病狀(例如某些卟啉症)。與ALAS1表現有關之病症包括例如X連鎖性鐵粒幼細胞貧血(XLSA)、ALA脫水酶缺乏卟啉症(Doss卟啉症)、急性間歇性卟啉症(AIP)、先天性紅血球生成卟啉症、遲發性皮膚卟啉症、遺傳性糞卟啉症(糞卟啉症)、混合型卟啉症、紅血球生成性原卟啉症(EPP)及嬰兒暫時性紅細胞卟啉症。
如本文所用，待根據本文所述之方法治療的「個體」包括人類或非人類動物，例如哺乳動物。哺乳動物可為例如嚙齒動物(例如大鼠或小鼠)或靈長類動物(例如猴)。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，個體為罹患與ALAS1表現有關之病症的個體(例如已診斷患有卟啉症或遭受卟啉症之一或多種症狀且為卟啉症有關之突變的攜帶者)或處於產生與ALAS1表現有關之病症的風險中的個體(例如具有卟啉症家族病史之個體或為與卟啉症有關之遺傳性突變的攜帶者之個體)。
卟啉症(包括急性肝卟啉症)之分類例如描述於Balwani,M.& Desnick,R.J.,Blood,120(23)，作為Blood First Edition paper線上公開，7月12日，102；DOI 10.1182/blood-2012-05-423186中。如Balwain及Desnick中所述，急性間歇性卟啉症(AIP)遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)為常染色體顯性卟啉症且ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)為常染色體隱性的。在罕見案例中，AIP、HCP及VP可以同型顯性形式存在。此外，存在遲發性皮膚卟啉症(PCT)的罕見同型隱性 形式，其為單發性肝皮膚卟啉症，且亦稱為肝紅細胞生成性卟啉症。此等卟啉症之臨床及實驗室特徵描述於中下表11中。
Figure 103134649-A0202-12-0160-11664
AR指示常染色體隱性；AD，常染色體顯性；NV，神經內臟；CP，皮膚感光性；及-，不適用。
*對診斷而言可能重要的增加。
在一些實施例中，個體患有卟啉症，例如肝卟啉症，例如AIP、HCP、VP、ADP或肝紅細胞生成性卟啉症或處於產生該等病症之風險中。
在一些實施例中，卟啉症為急性肝卟啉症，例如選自急性間歇性卟啉症(AIP)、遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)及ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)之急性肝卟啉症。
在一些實施例中，卟啉症為雙重卟啉症，例如至少兩種卟啉症。在一些實施例中，雙重卟啉症包含兩種或兩種以上選自以下之卟啉症：急性間歇性卟啉症(AIP)、遺傳性糞卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)及ALA脫水酶缺乏卟啉症(ADP)。
在一些實施例中，卟啉症為同型顯性肝卟啉症(例如同型顯性AIP、HCP或VP)或肝紅細胞生成性卟啉症。在一些實施例中，卟啉症 為AIP、HCP、VP或肝紅細胞生成性卟啉症或其組合(例如雙重卟啉症)。在實施例中，AIP、HCP或VP為異型顯性或同型顯性的。
在實施例中，個體患有卟啉症(例如ADP)或處於產生卟啉症(例如ADP)之風險中，且顯示升高含量(例如升高尿液含量)之ALA及/或糞卟啉III。在實施例中，個體患有卟啉症(例如ADP)或處於產生卟啉症(例如ADP)之風險中，且顯示升高含量之紅血球Zn原卟啉。
在實施例中，個體患有卟啉症(例如AIP)或處於產生卟啉症(例如AIP)之風險中，且顯示升高含量(例如升高尿液含量)之ALA、PBG及/或尿卟啉。
在實施例中，個體患有卟啉症(例如HCP)或處於產生卟啉症(例如HCP)之風險中，且顯示升高含量(例如升高尿液含量)之ALA、PBG及/或糞卟啉III。在實施例中，個體患有卟啉症(例如HCP)或處於產生卟啉症(例如HCP)之風險中，且顯示升高含量(例如升高大便含量)之糞卟啉III。
在實施例中，個體患有卟啉症(例如VP)或處於產生卟啉症(例如VP)之風險中，且顯示升高含量(例如升高尿液含量)之ALA、PBG及/或糞卟啉III。
在實施例中，個體患有卟啉症(例如HCP)或處於產生卟啉症(例如HCP)之風險中，且顯示升高含量(例如升高大便含量)之糞卟啉III及/或原卟啉。
在實施例中，個體患有卟啉症(例如PCT，例如肝紅細胞生成性卟啉症)或處於產生卟啉症(例如PCT，例如肝紅細胞生成性卟啉症)之風險中且顯示升高含量(例如升高尿液含量)之尿卟啉及/或7-羧酸酯卟啉。在實施例中，個體患有卟啉症(例如PCT，例如肝紅細胞生成性卟啉症)或處於產生卟啉症(例如PCT，例如肝紅細胞生成性卟啉症)之風險中且顯示升高含量(例如升高大便含量)之尿卟啉及/或7-羧酸酯卟 啉。
與卟啉症有關之突變包括編碼血紅素生物合成路徑(卟啉路徑)中之酶的基因或改變血紅素生物合成路徑中之基因表現的基因中之任何突變。在多個實施例中，個體攜帶卟啉路徑之酶中的一或多種突變(例如ALA脫水酶或PBG脫胺酶中之突變)。在一些實施例中，個體罹患急性卟啉症(例如AIP、ALA脫水酶缺乏卟啉症)。
在一些情形中，患有急性肝卟啉症(例如AIP)之患者或攜帶與急性肝卟啉症(例如AIP)有關之突變但無症狀的患者相較於健康個體具有升高之ALA及/或PBG含量。參見例如Floderus,Y.等人，Clinical Chemistry,52(4)：701-707,2006；Sardh等人，Clinical Pharmacokinetics,46(4)：335-349,2007。在此類情況下，即使當患者未發作或從未發作時，ALA及/或PBG之含量亦可能升高。在一些此類情形中，患者另外完全無症狀。在一些此類情形中，患者遭受疼痛，例如神經痛，其可為慢性疼痛(例如慢性神經痛)。在一些情形中，患者患有神經病變。在一些情形中，患者患有進行性神經病變。
在一些實施例中，待根據本文所述之方法治療的個體具有升高含量之卟啉或卟啉前驅物，例如ALA及/或PBG。卟啉或卟啉前驅物之含量可此項技術中已知之方法或本文所述之方法評定。舉例而言，評定尿液及血漿ALA及PBG含量以及尿液及血漿卟啉含量之方法揭示於Floderus,Y.等人，Clinical Chemistry,52(4)：701-707,2006；及Sardh等人，Clinical Pharmacokinetics,46(4)：335-349,2007中，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，個體為卟啉症之動物模型，例如卟啉症之小鼠模型(例如Lindberg等人，Nature Genetics,12：195-199,1996中所述之突變小鼠)。在一些實施例中，個體為人類，例如患有如本文所述之卟啉症或處於產生如本文所述之卟啉症之風險中的人類。在一些實 施例中，個體不具有卟啉症急性發作。在一些實施例中，個體從未具有發作。在一些實施例中，患者遭受慢性疼痛。在一些實施例中，患者患有神經損傷。在實施例中，個體具有EMG變化及/或神經傳導速度變化。在一些實施例中，個體無症狀。在一些實施例中，個體處於產生卟啉症的風險中(例如攜帶與卟啉症有關之基因突變)且無症狀。在一些實施例中，個體先前已具有急性發作，但在治療時無症狀。
在一些實施例中，個體處於產生卟啉症之風險中且經預防性處理以預防產生卟啉症。在一些實施例中，個體具有升高含量之卟啉或卟啉前驅物，例如ALA及/或PBG。在一些實施例中，預防性處理在青春期開始。在一些實施例中，治療降低卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)之含量(例如血漿含量或尿液含量)。在一些實施例中，治療預防產生升高含量之卟啉或卟啉前驅物，例如ALA及/或PBG。在一些實施例中，治療預防產生與卟啉症有關之症狀(例如疼痛或神經損傷)或降低與卟啉症有關之症狀(例如疼痛或神經損傷)的頻率或嚴重程度。
在一些實施例中，例如在來自個體之血漿或尿液樣品中，卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)之含量升高。在一些實施例中，基於來自個體之樣品中的卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)的絕對含量評定個體中卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)之含量。在一些實施例中，基於來自個體之樣品中的卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)的相對含量評定個體中卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)之含量。在一些實施例中，相對含量是相對於來自個體之樣品中另一蛋白質或化合物之含量(例如肌酐含量)。在一些實施例中，樣品為尿液樣品。在一些實施例中，樣品為血漿樣品。在一些實施例中，樣品為大便樣品。
升高含量之卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)可例如藉由顯 示個體具有大於，或大於或等於參考值之卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)含量(例如ALA及/或PBG之血漿或尿液含量)確定。具有治療卟啉症之專業知識的醫師將能夠判斷卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)之含量是否升高，例如為了診斷卟啉症或為了判斷個體是否處於產生卟啉症之風險中，例如個體可傾向於急性發作或與卟啉症有關之病變，諸如慢性疼痛(例如神經痛)及神經病變(例如進行性神經病變)。
如本文所用，「參考值」係指當時個體不處於疾病狀態時的來自個體之值，或來自正常或健康個體之值，或來自參考樣品或群體，例如正常或健康個體群(例如不攜帶與卟啉症有關之突變的個體群及/或不遭受與卟啉症有關之症狀的個體群)之值。
在一些實施例中，參考值為同一個體中之疾病前含量。在一些實施例中，參考值為參考樣品或群體中之含量。在一些實施例中，參考值為參考樣品或群體中之平均值或中位值。在一些實施例中，參考值為比參考樣品或群體中之平均值高兩個標準差的值。在一些實施例中，參考值為比參考樣品或群體中之平均值高2.5、3、3.5、4、4.5或5個標準差的值。
在一些實施例中，其中個體具有升高含量之卟啉或卟啉前驅物，例如ALA及/或PBG，則個體具有比參考值高至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的ALA及/或PBG含量。在一些實施例中，個體具有比參考值高至少2、3、4、5、6、7、8、9或10倍之含量的卟啉或卟啉前驅物，例如ALA及/或PBG。
在一些實施例中，參考值為參考上限。如本文所用，「參考上限」係指為參考樣品或群體(例如正常(例如野生型)或健康個體(例如不攜帶與卟啉症有關之遺傳突變之個體及/或未罹患卟啉症之個體)之群)95%信賴區間之上限的含量。因此，參考下限係指相同95%信賴區 間之下限的含量。
在一些實施例中，其中個體具有升高含量(例如血漿含量或尿液含量)之卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)，則含量大於或等於參考值(例如參考上限)之2倍、3倍、4倍或5倍。在一些實施例中，個體之卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)的尿液含量比參考上限大4倍。
在一些實施例中，參考值為Floderus,Y.等人，Clinical Chemistry,52(4)：701-707,2006或Sardh等人，Clinical Pharmacokinetics,46(4)：335-349,2007中提供之值。在一些實施例中，參考值為Sardh等人之表1中提供之值。
在一些實施例中，個體為人類且PBG尿液含量大於或等於4.8mmol/mol肌酐。在某些實施例中，個體為人類且PBG尿液含量大於，或大於或等於約3、4、5、6、7或8mmol/mol肌酐。
在實施例中，血漿PBG之參考值為0.12μmol/L。在實施例中，個體為人類且血漿PBG含量大於，或大於或等於0.10μmol/L、0.12μmol/L、0.24μmol/L、0.36μmol/L、0.48μmol/L或0.60μmol/L。在實施例中，個體為人類且PBG血漿含量大於，或大於或等於0.48μmol/L。
在實施例中，尿液PBG之參考值為1.2mmol/mol肌酐。在實施例中，個體為人類且尿液PBG含量大於，或大於或等於1.0mmol/mol肌酐、1.2mmol/mol肌酐、2.4mmol/mol肌酐、3.6mmol/mol肌酐、4.8mmol/mol肌酐或6.0mmol/mol肌酐。在實施例中，個體為人類且PBG尿液含量大於，或大於或等於4.8mmol/mol肌酐。
在實施例中，血漿ALA之參考值為0.12μmol/L。在實施例中，個體為人類且血漿ALA含量大於，或大於或等於0.10μmol/L、0.12μmol/L、0.24μmol/L、0.36μmol/L、0.48μmol/L或0.60μmol/L。在實施例中，個體為人類且ALA血漿含量大於，或大於或等於0.48 μmol/L。
在實施例中，尿液ALA之參考值為3.1mmol/mol肌酐。在實施例中，個體為人類且尿液ALA含量大於，或大於或等於2.5mmol/mol肌酐、3.1mmol/mol肌酐、6.2mmol/mol肌酐、9.3mmol/mol肌酐、12.4mmol/mol肌酐或15.5mmol/mol肌酐。
在實施例中，血漿卟啉之參考值為10nmol/L。在實施例中，個體為人類且血漿卟啉含量大於，或大於或等於10nmol/L。在實施例中，個體為人類且血漿卟啉含量大於，或大於或等於8、10、15、20、25、30、35、40、45或50nmol/L。個體為人類且血漿卟啉含量大於，或大於或等於40nmol/L。在實施例中，尿液卟啉之參考值為25μmol/mol肌酐。在實施例中，個體為人類且尿液卟啉含量大於，或大於或等於25μmol/mol肌酐。在實施例中，個體為人類且尿液卟啉含量大於，或等於20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80μmol/mol肌酐。
在一些實施例中，個體之卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)含量(例如血漿含量或尿液含量)大於健康個體之樣品中個別的99%。
在一些實施例中，個體之ALA或PBG含量(例如血漿含量或尿液含量)大於比健康個體之樣品中的平均含量高兩個標準差。
在一些實施例中，個體之ALA尿液含量是正常個體(例如不攜帶與卟啉症有關之突變的個體)之平均含量的1.6倍或1.6倍以上。在一些實施例中，個體之ALA血漿含量為正常個體中平均含量的2或3倍。在一些實施例中，個體之PBG尿液含量為正常個體中之平均含量的四倍或四倍以上。在一些實施例中，個體之PBG血漿含量為正常個體中之平均含量的四倍或四倍以上。
在一些實施例中，該方法有效降低卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)含量。在實施例中，該方法在卟啉或卟啉前驅物(例如ALA 或PBG)之升高含量中有效產生預定降低。在一些實施例中，預定降低為降低至少10%、20%、30%、40%或50%。在一些實施例中，預定降低為有效預防或改善症狀(例如疼痛或反覆發作)的降低。
在一些實施例中，預定降低為至少1、2、3個或3個以上標準差的降低，其中標準差是基於參考樣品(例如如本文所述之參考樣品)之值測定。
在一些實施例中，預定降低為使卟啉或卟啉前驅物含量達到小於，或小於或等於參考值(例如如本文所述之參考值)之含量的降低。
在一些實施例中，待根據所述方法治療之個體遭受疼痛，例如慢性疼痛。在一些實施例中，個體患有卟啉症，例如急性肝卟啉症，例如AIP或處於產生該等病症之風險中。在實施例中，該方法例如藉由減輕疼痛嚴重程度或治癒疼痛有效治療疼痛。在實施例中，該方法有效減輕或預防神經損傷。
在一些實施例中，個體待根據本文所述之方法治療。
(a)具有升高含量之ALA及/或PBG及(b)遭受疼痛，例如慢性疼痛。在實施例中，該方法例如藉由減輕疼痛嚴重程度或治癒疼痛有效降低ALA及/或PBG之升高含量及/或治療疼痛。
在一些實施例中，個體為用作與ALAS1表現有關之病症之模型的動物。
在一些實施例中，個體為用作卟啉症之模型的動物(例如具有一或多個突變的經遺傳修飾之動物)。在一些實施例中，卟啉症為AIP且個體為AIP之動物模型。在一個此類實施例中，個體為缺乏膽色素原脫胺酶之經遺傳修飾小鼠，諸如Lindberg等人，Nature Genetics ,12：195-199,1996中所述之小鼠，或Yasuda,M.,Yu,C.Zhang,J.,Clavero,S.,Edelmann,W.,Gan,L.,Phillips,J.D.,& Desnick,R.J.Acute intermittent porphyria；A severely affected knock-in mouse that mimics the human homozygous dominant phenotype中所述之同型R167Q小鼠。(Abstract of Presentation 2011年10月14日，at the American Society of Human Genetics；Program No.1308F；2012年4月4日在ichg2011.org/cgi-bin/showdetail.pl？absno=21167線上存取)；此等參考文獻皆全文併入本文中。已產生針對引起人類中同型顯性AIP之突變的若干基因嵌入模型。採用之突變包括例如PBG脫胺酶中之R167Q、R173Q及R173W。可行同型接合子包括R167Q/R176Q及R167Q/R173Q，其皆呈現與人類同型顯性AIP中之表現型類似的組成性升高之ALA及PBG含量；在一些實施例中此類可行同型AIP小鼠模型為個體。
在一個實施例中，待根據本文所述之方法治療的個體(例如人類個體或患者)處於與ALAS1表現有關之病症(例如卟啉症)的風險中或已診斷出患有與ALAS1表現有關之病症(例如卟啉症)。在一些實施例中，個體為遭受一或多種斑狀症狀的一或多次急性發作。在其他實施例中，個體為長期遭受卟啉症之一或多種症狀(例如疼痛，例如神經痛及或神經病變，例如進行性神經病變)的個體。在一些實施例中，個體攜帶如本文所述之基因改變(例如突變)，但另外無症狀。在一些實施例中，個體先前已經如本文所述之血紅素產品(例如血晶素、精胺酸血紅素或血紅素白蛋白)處理。
在一些實施例中，待根據本文所述之方法治療的個體(例如患有卟啉症，諸如AIP之個體)最近經歷或目前經歷前驅症狀。在一些此類實施例中，向個體投與組合療法，例如如本文所述之iRNA，及已知有效針對卟啉症(例如如本文所述之葡萄糖及/或血紅素產品，諸如血晶素)或其相關症狀的一或多種額外治療。
在一個實施例中，如本文所述之iRNA與葡萄糖或右旋糖組合投與。舉例而言，可靜脈內提供標準生理食鹽水中10-20%右旋糖。通 常，當投與葡萄糖時，每天靜脈內投與至少300g 10%葡萄糖。iRNA(例如LNP調配物中之iRNA)亦可作為用於投與葡萄糖或右旋糖之同一輸注之部分，或作為在投與葡萄糖或右旋糖之前、同時或之後投與的各別輸注靜脈內投與。在一些實施例中，經不同投與的(例如皮下)投與iRNA。在另一實施例中，iRNA與全部非經腸營養組合投與。iRNA可在投與全部非經腸營養之前、同時或之後投與。
在一個實施例中，iRNA與血紅素產品(例如血晶素、精胺酸血紅素或血紅素白蛋白)組合投與。在另一實施例中，iRNA與血紅素產品及葡萄糖、血紅素產品及右旋糖或血紅素產品與全部總營養組合投與。
如本文所用之「前驅症狀」包括個別個體在即將產生急性發作之前已預先經歷的任何症狀。前驅症狀之典型症狀包括例如腹痛、噁心、頭痛、心理症狀(例如焦慮)、坐立不安及/或失眠。在一些實施例中，個體在前驅症狀期間經歷疼痛(例如腹痛及/或頭痛)。在一些實施例中，個體在前驅症狀期間經歷噁心。在一些實施例中，個體在前驅症狀期間經歷心理症狀(例如焦慮)。在一些實施例中，個體在前驅症狀期間變得不安及/或遭受失眠。
卟啉症之急性「發作」涉及通常在攜帶與卟啉症有關之突變(例如編碼卟啉路徑中之酶的基因中之突變)的患者中卟啉症之一或多種症狀的發作。
在某些實施例中，投與ALAS1 iRNA導致如本文所述之一或多種卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)含量降低。可相對於任何適當對照或參考值量測降低。舉例而言，個別個體中可確定一或多種卟啉或卟啉前驅物含量降低，例如相較於治療之前的含量(例如即將治療之前)降低至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%或50%以上。可使用此項技術中已知之任何方法量測卟啉 前驅物、卟啉或卟啉代謝物含量之降低。舉例而言，可使用沃森-薛華茲測試(Watson-Schwartz test)、離子交換層析法或高效液相層析-質譜評定尿液或血漿中之PBG及/或ALA含量。參見例如Thunell(1993)。
在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效降低個體中之ALA及/或PBG含量。個體中之ALA或PBG含量可例如在來自個體中樣品中基於ALA或PBG之絕對含量或基於ALA或PBG之相對含量(例如相對於另一蛋白質或化合物之含量，例如肌酐含量)評定。在一些實施例中，樣品為尿液樣品。在一些實施例中，樣品為血漿樣品。
在某些實施例中，靶向ALAS1之iRNA與一或多種額外治療，例如已知有效治療卟啉症或卟啉症症狀的另一治療組合投與。舉例而言，另一治療可為葡萄糖(例如IV葡萄糖)或血紅素產品(例如血晶素、精胺酸血紅素或血紅素白蛋白)。額外治療可在投與iRNA之前、之後或同時投與。
iRNA及額外治療劑可在同一組合物中組合投與(例如靜脈內)，或額外治療劑可作為各別組合物之部分投與或藉由本文所述之另一方法投與。
在一些實施例中，投與iRNA或與一或多種額外治療(例如葡萄糖、右旋糖或其類似物)組合投與iRNA降低急性發作頻率(例如藉由預防急性發作使得其不再出現，或藉由減少某一時段中出現的發作次數，例如每年出現較少發作)。在一些此類實施例中，iRNA根據常規給藥方案投與，例如每天、每週、每兩週或每月。
在一些實施例中，在卟啉症急性發作之後投與iRNA。在一些此類實施例中，iRNA在組合物中，例如包含脂質調配物，例如LNP調配物之組合物。
在一些實施例中，在卟啉症急性發作期間投與iRNA。在一些此 類實施例中，iRNA在組合物中，例如包含脂質調配物(例如LNP調配物)之組合物或包含GalNAc結合物之組合物。
在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效減輕發作之嚴重程度(例如藉由改善一或多種與發作有關的病徵或症狀)。在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效縮短發作持續時間。在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效停止發作。在一些實施例中，預防地投與iRNA以預防卟啉症急性發作。在一些此類實施例中，iRNA呈GalNAc結合物形式，例如在包含GalNAc結合物之組合物中。在一些實施例中，預防性投與在暴露於或出現誘發因素之前、期間或之後。在一些實施例中，個體處於出現卟啉症之風險中。
在一些實施例中，siRNA在前驅症狀期間投與。在一些實施例中，前驅症狀之特徵為疼痛(例如頭痛及/或腹痛)、噁心、心理症狀(例如焦慮)、坐立不安及/或失眠。
在一些實施例中，siRNA在特定月經週期階段期間(例如黃體期期間)投與。
在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效預防發作(例如與前驅症狀及/或誘發因素有關，例如與特定月經週期階段(例如黃體期)有關的反覆發作)。在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效降低發作頻率。在實施例中，投與ALAS1 siRNA有效減輕發作之嚴重程度(例如藉由改善一或多種與發作有關的病徵或症狀)。在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效縮短發作持續時間。在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效停止發作。
在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效預防或降低疼痛(例如神經痛)之頻率或嚴重程度。
在一些實施例中，投與ALAS1 siRNA有效預防或降低神經病變之頻率或嚴重程度。
投與ALAS1 siRNA之作用可例如藉由與適當對照組比較實現。舉例而言，可例如在患有AIP之患者群中確定急性發作頻率之降低以及隨著頻率相較於適當對照組降低的一或多種卟啉或卟啉前驅物之含量降低。對照組(例如交叉設計中的類似個體群或相同個體群)可包括例如未經治療群體、已使用習知卟啉症治療治療的群體(例如AIP之習知治療可包括葡萄糖、血晶素或其兩者)；已使用安慰劑或非靶向iRNA視情況與一或多種習知卟啉症治療(例如葡萄糖，例如IV葡萄糖)治療之群體，及其類似群體。
如本文所用，處於產生卟啉症「風險」中之個體包括具有家族卟啉症病史及/或一或多種復發或慢性斑狀症狀病史及/或在編碼血紅素生物合成路徑之酶的基因中攜帶基因改變(例如突變)之個體，及攜帶已知與卟啉症有關之基因改變(例如突變)之個體。
在實施例中，改變(例如突變)使個體對急性發作敏感(例如當暴露於例如藥物、飲食或其他誘發因素(例如如本文所揭示之誘發因素)之誘發因素時)。在實施例中，改變(例如突變)與卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)含量升高有關。在實施例中，改變(例如突變)與慢性疼痛(例如慢性神經痛)及/或神經病變(例如進行性神經病變)有關。在實施例中，改變(例如突變)與EMG及/或神經傳導速度中之變化有關。
在實施例中，改變為ALAS1基因突變。在實施例中，改變為ALAS1基因啟動子突變，或ALAS1基因上游或下游區域中之突變。在實施例中，改變為轉錄因子或與ALAS1相互作用之其他基因中之突變。在實施例中，改變為編碼血紅素生物合成路徑中之酶的基因中之改變，例如突變。
在一些實施例中，個體具有如本文所述之基因改變(例如已知與卟啉症有關之遺傳性突變)。在一些此類實施例中，個體具有升高含 量(例如尿液或血漿含量)之ALA及/或PBG。在一些此類實施例中，個體不具有升高含量之ALA及/或PBG。在實施例中，個體具有如本文所述之基因改變且具有其他症狀，例如慢性疼痛、EMG變化、神經傳導速度變化及/或與卟啉症有關之其他症狀。在實施例中，個體具有基因改變但不遭受急性發作。
在實施例中，個體具有與AIP、HCP、VP或ADP有關之突變。
在一些實施例中，卟啉症為AIP。在一些此類實施例中，個體在PBG脫胺酶基因中具有改變，例如至少一個突變。許多PBG脫胺酶突變為此項技術中已知，例如如Hrdinka,M.等人.Physiological Research,55(增刊2)：S119-136(2006)中所報導。在一些實施例中，個體針對PBG脫胺酶突變為異型的。在其他實施例中，個體針對PBG脫胺酶突變為同型的。同型個體在PBG脫胺酶基因中可攜帶兩個相同突變或兩個不同突變。
在一些實施例中，卟啉症為HCP。在一些此類實施例中，個體在編碼酶糞卟啉原III氧化酶之基因中具有改變，例如至少一個突變。
在一些實施例中，卟啉症為VP。在一些此類實施例中，個體在編碼原卟啉原氧化酶之基因中具有改變，例如至少一個突變。
在實施例中，卟啉症為ADP，例如常染色體隱性ADP。在一些此類實施例中，個體在編碼ALA脫水酶之基因中具有改變，例如至少一個突變。
本文提供之治療方法可用於改善一或多種與卟啉症有關之症狀，降低發作頻率、減少當暴露於誘發因素時將出現的與卟啉症有關之一或多種與卟啉症有關之症狀的發作可能性，或降低產生與卟啉症有關之病狀的風險(例如神經病變(例如進行性神經病變)、肝細胞癌)。此外，本文中提供之方法可用於降低一或多種卟啉前驅物、卟啉及/或相關卟啉產物或代謝物之含量。卟啉前驅物或卟啉之含量可 在任何生物樣品(諸如尿液、血液、糞便、腦脊髓液或組織樣品)中量測。樣品可存在於個體內或可自個體獲得或提取。在一些實施例中，卟啉症為AIP，且PBG及/或ALA之含量降低。在一些實施例中，卟啉產品或代謝物為膽色素、膽色素原或尿卟啉。可使用此項技術中已知之任何方法量測卟啉產品或代謝物之含量降低。舉例而言，可使用沃森-薛華茲測試、離子交換層析法或高效液相層析-質譜評定尿液或血漿中之PBG及/或ALA含量。參見例如Thunell(1993)。
本文所述之方法亦可用於降低罹患卟啉症(例如急性肝卟啉症，例如AIP)或處於產生卟啉症風險中之個體中卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)的長期升高之含量。用於評定卟啉前驅物的血漿及尿液含量(例如長期升高之含量)的方法包括例如HPLC-質譜法及離子交換層析法。卟啉前驅物之含量可表示為相對於另一蛋白質或化合物(例如肌酐)之含量。參見例如Floderus,Y.等人，Clinical Chemistry,52(4)：701-707,2006；Sardh等人，Clinical Pharmacokinetics,46(4)：335-349,2007。
如本文所用之「誘發因素」係指可誘發一或多種與卟啉症有關之症狀的急性發作的內源性或外源性因素。誘發因素包括禁食(或其他形式之熱量攝入降低或不充分，由於速成節食、長距離運動等引起)、代謝壓力(例如感染、手術、國際航空旅行及心理壓力)、內源性激素(例如孕酮)、抽菸、脂溶性外來化學物質(包括例如菸草煙霧中存在之化學物質、某些處方藥物、有機溶劑、殺生物劑、酒精性飲料中之組分)、內分泌因素(例如生殖激素(女性在月經前期可能經歷惡化)、合成雌激素、孕酮、排卵刺激劑及激素代替療法)。參見例如Thunell(1993)。常見誘發因素包括細胞色素P450誘導藥物及苯巴比妥。
與卟啉症有關之症狀可包括腹痛或痙攣、頭痛、神經系統異常 引起的作用及光敏感性，引起皮膚皮疹、起泡及結疤(光照性皮炎)。在某些實施例中，卟啉症為AIP。AIP症狀包括胃腸症狀(例如嚴重及不良局部腹痛、噁心/嘔吐、便秘、腹瀉、腸梗阻)、尿症狀(排尿困難、尿瀦留/失禁，或尿赤)、神經症狀(例如感官神經病變、馬達神經病變(例如影響顱腦神經及/或導致臂或腿無力)、癲癇、神經痛、進行性神經病變、頭痛、神經精神病學症狀(例如精神混淆、焦慮、躁動、幻覺、癔病、譫妄、神氣呆滯、抑鬱、恐懼症、精神病、失眠、嗜睡、昏迷)、自主神經系統受累(導致例如心血管症狀，諸如心動過速、高血壓及/或心律不齊，以及其他症狀，諸如循環兒茶酚胺含量增加、出汗、坐立不安及/或顫抖)、脫水及電解質異常。
在一些實施例中，靶向ALAS1之iRNA與可用於減輕一或多種上樹症狀的另一治療一起投與(例如之前、之後或同時)。舉例而言，腹痛可例如使用麻醉性鎮痛劑治療，癲癇可例如使用抗癲癇藥劑治療，噁心/嘔吐可例如使用吩噻嗪治療，且心動過速/高血壓可例如使用β阻斷劑治療。
術語「降低」(或「提高」)欲指可量測變化，例如統計顯著變化。變化可為例如至少5%、10%、20%、30%、40%、50%或50%以上變化(例如相對於參考值(例如不提供iRNA之參考)降低(或提高))。
本發明另外係關於iRNA或其醫藥組合物之用途，例如與其他醫藥劑及/或其他治療方法組合，例如與已知醫藥劑及/或已知治療方法(諸如目前用於治療該病症者)組合用於治療與ALAS1表現有關之病症。在一個實施例中，iRNA或其醫藥組合物可與血紅素產品(例如如本文所述之血晶素、精胺酸血紅素或血紅素白蛋白)結合及/或與靜脈內葡萄糖輸注結合投與。在一些實施例中，iRNA或其醫藥組合物預防地用於例如預防或改善預期急性卟啉症發作的症狀。預防性用途可根據個體至誘發因素之暴露或預期暴露定時。如本文所述，誘發因素 可為已知誘發急性發作的任何內源性或外源性因素。舉例而言，月經前期為內源性誘發因素，且細胞色素P450誘導藥物為外源性誘發因素。
治療與ALAS1表現有關之病症(例如卟啉症，諸如AIP)的有效量視待治療之病症類型、症狀嚴重程度、所治療個體、個體之性別、年齡及一般狀況而定。對於任何既定情形，適當「有效量」可由一般技術者使用常規實驗測定。藉由量測此類參數中之任一者或任何參數組合來監測器治療或預防功效在熟習此項技術者能力範圍內。關於靶向ALAS1之iRNA或其醫藥組合物的投與，「有效針對」與ALAS1表現有關之病症指示以臨床適當方式投與產生例如對個別患者或至少一部分患者，例如統計顯著部分之患者有益的作用。有益作用包括例如預防或減輕症狀或其他作用。舉例而言，有益作用包括例如改善症狀(例如降低嚴重程度或頻率)、降低嚴重程度或發作頻率、降低產生相關疾病之風險(例如神經病變(例如進行性神經病變)、肝細胞癌)、提高耐受誘發因素之能力、提高生活品質、降低ALAS1表現、降低卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)含量(例如血漿或尿液含量)或熟悉特定類型之病症治療的醫師一般認為積極的其他作用。
當一或多種疾病狀態參數中存在提高(例如統計顯著提高)時，或藉由無法惡化或產生預期症狀，處理或預防作用是明顯的。舉例而言，疾病之可量測參數中至少10%(例如至少20%、30%、40%、50%或50%以上)的有利變化可指示有效治療。既定iRNA藥物或彼藥物之調配物的功效亦可使用此項技術中已知的針對既定疾病之實驗動物模型判斷。當使用實驗動物模型時，當標記物(例如血漿或尿ALA或PBG)或症狀中觀測到統計顯著降低時，治療功效明顯。
可向患者投與治療量之iRNA。治療量可為例如0.05-50mg/kg。舉例而言，治療量可為0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、 0.8、0.9、1.0、1.5、2.0或2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/kg dsRNA。
在一些實施例中，iRNA調配為脂質調配物，例如如本文所述之LNP調配物。在一些此類實施例中，治療量為0.05-5mg/kg，例如0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg/kg dsRNA。在一些實施例中，靜脈內投與脂質調配物(例如LNP調配物)。
在一些實施例中，藉由經一段時間(諸如5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘或25分鐘時段)靜脈內輸注投與iRNA。
在一些實施例中，iRNA呈如本文所述之GalNAc結合物形式。在一些此類實施例中，治療量為0.5-50mg，例如0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/kg dsRNA。在一些實施例中，皮下投與GalNAc結合物。
在一些實施例中，例如定期(諸如每天、每兩週(亦即每兩週一次))重複投與持續一個月、兩個月、三個月、四個月或四個月以上。最初治療方案之後，可以較低頻率投與治療。舉例而言，在每兩週投與持續三個月之後，投與可每月重複一次持續六個月或一年或一年以上。
在一些實施例中，iRNA劑分兩次或兩次以上劑量投與。在一些實施例中，隨後給藥次數或量取決於實現所要作用，例如抑制ALAS基因、降低卟啉或卟啉前驅物(例如ALA及/或PBG)含量或實現治療或預防性作用，例如減輕或預防一或多種與卟啉症有關之症狀(例如疼痛，例如神經痛)，及/或預防與卟啉症有關之發作或降低與卟啉症有關之發作的頻率及/或嚴重程度。
在一些實施例中，根據時程投與iRNA劑。舉例而言，iRNA劑可 每週一次、每週兩次、每週三次、每週四次或每週五次投與。在一些實施例中，時程涉及有規律間隔投與，例如每小時、每四小時、每六小時、每八小時、每十二小時、每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、每週、每兩週或每月。在實施例中，每週或每兩週投與iRNA劑以實現所要作用，例如降低ALA及/或PBG含量、減輕疼痛及/或預防急性發作。
在實施例中，時程涉及緊密間隔投與，隨後較長時段不投與藥劑。舉例而言，時程可涉及在相對短時間段(例如約每6小時、約每12小時、約每24小時、約每48小時或約每72小時)投與最初劑量組，隨後較長時段不投與iRNA劑(例如約1週、約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週或約8週)。在一個實施例中，iRNA劑最初每小時投與且隨後以較長間隔(例如每天、每週、每兩週或每月)投與。在另一實施例中，iRNA劑最初每天投與且隨後以較長間隔(例如每週、每兩週或每月)投與。在某些實施例中，較長間隔隨時間增加或基於所要作用之實現判斷。在一特定實施例中，在急性發作期間每天一次投與iRNA劑，隨後在投與第八天開始每週給藥。在另一特定實施例中，在第一週每隔一天投與iRNA劑，隨後在投與第八天開始每週給藥。
在一個實施例中，投與iRNA劑以預防或降低反覆發作(例如與誘發因素有關之週期發作)之嚴重程度或頻率。在一些實施例中，誘發因素為月經週期。在一些實施例中，例如以規律間隔重複投與iRNA以預防或降低反覆發作(例如與誘發因素，例如月經週期，例如月經週期之特定階段，例如黃體期有關之週期發作)的嚴重程度或頻率。在一些實施例中，在月經週期之特定階段期間或給予所治療患者之激素含量(例如基於與月經週期之特定階段有關的激素含量)投與iRNA。在一些實施例中，在月經週期之一或多個特定天數(例如第1天、第2 天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第13天、第14天、第15天、第16天、第17天、第18天、第19天、第20天、第21天、第22天、第23天、第24天、第25天、第26天、第27天或第28天，或針對具有較長月經週期之個體的更長天數)投與iRNA。在一些實施例中，在黃體期期間，例如在月經週期之第14天-第28天(或針對月經週期長於28天之個體的更長天數)之間的一或多天，投與iRNA。在一些實施例中，評定個體之排卵(例如使用偵測與排卵有關之激素(LH)的血液或尿液測試)且在排卵後以預定間隔投與iRNA。在一些實施例中，在排卵後立即投與iRNA。在一些實施例中，在排卵後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18天投與iRNA。此等時程中之任一者可視情況重複一或多次反覆操作。反覆操作次數可取決於實現所要作用，例如抑制ALAS1基因，及/或實現治療或預防作用，例如減輕或預防一或多種與卟啉症有關之症狀，降低與卟啉症有關之發作頻率。
在一些實施例中，投與iRNA劑之最初劑量且例如1-48小時，例如在投與最初劑量後2、4、8、12或24小時測試ALA或PBG之含量。在一些實施例中，若ALA及/或PBG含量降低(例如達到預定降低，例如標準化)，及/或若改良了與卟啉症有關之症狀(例如疼痛)(例如使得患者無症狀)，則不投與其他劑量，而若ALA及/或PBG含量未降低(例如未實現預定降低，例如未標準化)，則投與另一劑量之ALA或PBG。在一些實施例中，在最初劑量之後12、24、36、48、60或72小時投與另一劑量。在一些實施例中，若最初劑量未有效降低ALA及/或PBG含量，則修改該另一劑量，例如提高以實現所要ALA或PBG含量降低(例如預定降低，例如標準化)。
在一些實施例中，預定降低為降低至少10%、20%、30%、40%或50%。在一些實施例中，預定降低為有效預防或改善症狀(例如疼 痛)、前驅症狀或復發發作的降低。
在一些實施例中，預定降低為至少1、2、3個或3個以上標準差的降低，其中標準差是基於參考樣品(例如如本文所述之參考樣品)之值測定。
在一些實施例中，預定降低為使卟啉或卟啉前驅物含量達到小於，或小於或等於參考值(例如如本文所述之參考值)之含量的降低。
如本文所用，ALA或PBG含量中之「標準化」(或「正常」或「標準化」含量)係指ALA或PBG或兩者之含量(例如尿液及/或血漿含量)在健康個體、無症狀個體(例如未經歷疼痛及/或罹患神經病變之個體)或不具有與卟啉症有關之突變之個體的預期範圍。舉例而言，在一些實施例中，標準化含量在正常平均值的兩個標準差內。在一些實施例中，標準化含量在在正常參考極限內，例如在適當對照樣品(例如健康個體或不攜帶與卟啉症有關之基因突變之個體的樣品)之95%信賴區間內。在一些實施例中，以間隔監測個體之ALA及/或PBG含量(例如尿液及/或血漿ALA及/或PBG含量)，當含量增至高於參考值時，投與另一劑量之iRNA劑。
投與iRNA可使例如細胞、組織、血液、尿液或其他區室中之ALAS1 mRNA或蛋白質含量降低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%或90%以上。投與iRNA可降低與ALAS1基因表現有關之產物的含量，例如一或多種卟啉或卟啉前驅物含量(例如ALA及/或PBG含量)。投與iRNA劑亦可在AIP急性發作期間抑制或預防ALAS1 mRNA或蛋白質含量上調。
在投與全部劑量之iRNA之前，可向患者投與較小劑量，諸如5%輸注劑量，且監測不良作用，諸如過敏性反應，或升高之脂質含量或血壓。在另一實例中，可監測患者之非所需作用。
調節ALAS1基因表現之方法
在另一態樣中，本發明提供一種用於在細胞或個體中調節(例如抑制或活化)ALAS1基因表現之方法。在一些實施例中，細胞為離體、活體外或活體內的。在一些實施例中，細胞為紅血球系細胞或肝細胞。在一些實施例中，細胞在個體(例如哺乳動物，諸如人類)中。在一些實施例中，個體(例如人類)處於如上文所述的與ALAS1表現有關之疾病中或診斷患有與ALAS1表現有關之疾病。
在一個實施例中，該方法包括使細胞與有效降低細胞中ALAS1基因表現之量的如本文所述之iRNA接觸。如本文所用，「接觸」包括直接接觸細胞，以及間接接觸細胞。舉例而言，當向個體(例如靜脈內或皮下)投與包含iRNA之組合物時，可接觸個體內之細胞(例如紅血球系細胞或肝臟細胞，諸如肝細胞)。
ALAS1基因之表現可基於ALAS1 mRNA、ALAS1蛋白質之表現量或與ALAS1基因表現量功能上關聯之參數量(例如卟啉含量或與卟啉症有關之症狀的發病率或嚴重程度)。在一些實施例中ALAS1表現抑制至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在一些實施例中，iRNA之IC50 在0.001-0.01nM、0.001-0.10nM、0.001-1.0nM、0.001-10nM、0.01-0.05nM、0.01-0.50nM、0.02-0.60nM、0.01-1.0nM、0.01-1.5nM、0.01-10nM範圍內。IC50 值可相對於適當對照值(例如非靶向iRNA之IC50 )標準化。
在一些實施例中，該方法包括向細胞中引入如本文所述之iRNA且維持細胞足以獲得ALAS1基因之mRNA轉錄物分解的時間，藉此抑制細胞中ALAS1基因之表現。
在一個實施例中，該方法包括向哺乳動物投與本文所述之組合 物(例如包含靶向ALAS1之iRNA的組合物)使得降低目標ALAS1基因之表現諸如維持長持續時間，例如至少兩天、三天、四天或四天以上，例如一週、兩週、三週或四週或四週以上。在一些實施例中，ALAS1表現中之降低可在第一次投與的1小時、2小時、4小時、8小時、12小時或24小時內偵測。
在另一實施例中，該方法包括向哺乳動物投與如本文所述之組合物，使得目標ALAS1基因之表現相較於未處理動物增加例如至少10%。在一些實施例中，ALAS1之活化維持長持續時間，例如至少兩天、三天、四天或四天以上，例如一週、兩週、三週、四週或四週以上存在。不希望受理論約束，iRNA可藉由穩定ALAS1 mRNA轉錄物，與基因組中之啟動子相互作用，及/或抑制ALAS1表現之抑制劑來活化ALAS1表現。
適用於本發明特性化之方法及組合物的iRNA特異性靶向ALAS1基因之RNA(原生或經處理)。用於使用iRNA抑制ALAS1基因表現之組合物及方法可如本文別處所述製備及執行。
在一個實施例中，該方法包括投與含有iRNA之組合物，其中iRNA包括與待處理之哺乳動物的ALAS1基因之RNA轉錄物的至少一部分互補之核苷酸序列。當待處理之生物體為哺乳動物(諸如人類)時，組合物可藉由此項技術中已知之任何方式投與，包括(但不限於)經口、腹膜內或非經腸途徑，包括顱內(例如室內、實質內及鞘內)、靜脈內、肌肉內、皮下、經皮、氣管(噴霧劑)、經鼻、直腸及表面(包括頰內及舌下)投與。
在某些實施例中，組合物藉由靜脈內輸注或注射投與。在一些此類實施例中，組合物包含脂質調配之siRNA(例如LNP調配物，諸如LNP11調配物)用於靜脈內輸注。在特定實施例中，此類組合物可用於治療卟啉症急性發作及/或防治(例如降低發作之嚴重程度或頻率)。
在其他實施例中，組合物皮下投與。在一些此類實施例中，組合物包含與GalNAc配位體結合之iRNA。在特定實施例中，此類組合物可用於治療卟啉症之急性發作或用於預防(例如降低發作之嚴重程度或頻率)。
用於降低卟啉或卟啉前驅物含量之方法
在另一態樣中，本發明提供一種用於降低例如細胞或個體中之卟啉或卟啉前驅物含量之方法。
在一些實施例中，細胞為離體、活體外或活體內的。在一些實施例中，細胞為紅血球系細胞或肝細胞。在一些實施例中，細胞為肝細胞。在一些實施例中，細胞在個體(例如哺乳動物，諸如人類)中。
在一些實施例中，個體(例如人類)處於如本文所述之卟啉症風險中或診斷為如本文所述之卟啉症。在一些實施例中，該方法有效治療如本文所述之卟啉症(例如改善與卟啉症有關的一或多種症狀，降低與卟啉症有關之發作頻率、降低與當暴露於誘發因素時將出現之卟啉症有關之一或多種症狀發作的可能性，或降低產生與卟啉症有關之病狀之風險(例如神經病變(例如進行性神經病變)、肝細胞癌))。在一個實施例中，該方法包括使細胞與足以降低細胞、或另一相關細胞或細胞群或個體中卟啉或卟啉前驅物(例如ALA或PBG)含量之量的如本文所述之RNAi接觸。如本文所用，「接觸」包括直接接觸細胞，以及間接接觸細胞。舉例而言，當向個體(例如靜脈內或皮下)投與包含RNAi之組合物時，可接觸個體內之細胞(例如紅血球系細胞或肝臟細胞，諸如肝細胞)。如本文所用，「另一相關細胞或細胞群」包括卟啉或卟啉前驅物含量由於接觸而降低的任何細胞或細胞群。舉例而言，細胞可為個體內存在之組織的部分(例如個體內存在之肝臟細胞)，且使個體內之細胞(例如個體內存在之一或多個肝臟細胞)與RNAi接觸可導致另一相關細胞或細胞群(例如個體之神經細胞)或個體 之組織或流體(例如個體之尿液、血液、血漿或腦脊髓液)中之卟啉或卟啉前驅物含量降低。
在一些實施例中，卟啉或卟啉前驅物係選自由以下組成之群：δ-胺基乙醯丙酸(ALA)、膽色素原(PBG)、羥甲基膽素(HMB)、尿卟啉原III、糞卟啉原III、原卟啉原IX及原卟啉IX。在一些實施例中，卟啉前驅物為ALA。在實施例中，卟啉前驅物為PBG。在一些實施例中，該方法降低ALA及/或PBG之含量。卟啉或卟啉前驅物之含量可如本文所述及如此項技術中已知量測。
用於監測RNAi活性之分析法及方法
在另一態樣中，本發明提供用於監測ALAS1 mRNA含量之分析法及方法。肝臟中之RNAi活性可藉由偵測組織中之mRNA含量或5'RACE產物，或藉由偵測循環分泌蛋白質之含量來監測。
或者或組合，ALAS1 mRNA之循環胞外含量可例如藉由cERD分析法(循環胞外RNA偵測)偵測。在一些實施例中，ALAS1 mRNA含量可在體液樣品，例如血清或尿液樣品中偵測。在一些實施例中，外泌體流入來自不同細胞類型之體液中，其含有源自起點組織之mRNA及miRNA。此類外泌體可用於監測循環中之RNAi含量。在一個實施例中，樣品(例如來自使用本文所述之iRNA治療之個體的血清或尿液樣品)可使用低速旋轉，隨後在約160,000g下旋轉月2小時形成離心塊來純化。RNA可提取及分析以量測ALAS1 mRNA含量。例示性方法及分析法揭示於作為WO 2012/177906公開之PCT/US2012/043584中，其內容以引用的方式併入。
因此，提供偵測個體中之循環胞外ALAS1 mRNA含量的分析法或方法。分析法或方法包括提供來自個體之生物流體樣品(例如尿液、血液或血漿樣品)的RNA(例如胞外RNA)，該生物流體樣品包含ALAS1 mRNA；及偵測樣品中之循環胞外ALAS1 mRNA含量。
在一個實施例中，分析法或方法包括以下步驟：自ALAS1 mRNA獲得ALAS1 cDNA；及使ALAS1 cDNA與ALAS1 cDNA或其部分之核酸互補序列(例如探針及/或引子)接觸，藉此產生反應混合物；及偵測(例如量測)反應混合物中之ALAS1 cDNA含量，其中ALAS1 cDNA含量指示ALAS1 mRNA含量，藉此分析個體中之循環胞外ALAS1 mRNA含量。
在一個實施例中，分析法或方法包括自個體獲取生物流體樣品，其中生物樣品自組織分離，且其中生物樣品含有外泌體。該分析法或方法可進一步包括偵測生物樣品中之RNA含量，其中RNA係自個體組織中之基因表現，其中在偵測生物樣品中之RNA含量之前，未從生物樣品純化外泌體。
在實施例中，該生物流體樣品為血液樣品。在實施例中，該生物流體樣品為血清樣品。在另一實施例中，生物流體樣品為尿液樣品。
在實施例中，該方法包含PCR、qPCR或5'-RACE。
在實施例中，該核酸為探針或引子。
在實施例中，該核酸包含可偵測部分且藉由偵測該可偵測部分之量來測定ALAS1 mRNA含量。
在實施例中，該方法進一步包含自個體獲得生物流體樣品。
在此等方法之實施例中，基於個體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量相對於參考值之比較來評估卟啉症治療之功效。
在實施例中，個體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量回應於卟啉症治療相對於參考值之降低指示卟啉症治療為有效。在實施例中，參考值為卟啉症治療之前個體內循環胞外ALAS1 mRNA之含量。
除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。儘管可使用與 本文所述之方法及材料類似或等效的方法及材料實施或測試本發明特性化之iRNA及方法，但下文描述適合方法及材料。本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。在有矛盾的情況下，將以本發明(包括定義)為準。另外，本文所述之材料、方法及實例僅為說明性的且並不欲作為限制。
實例 實例1. siRNA合成 試劑來源
當本文未特定給出試劑來源時，此類試劑可獲自任何分子生物學試劑供應商，為分子生物學應用的品質/純度標準。
寡核苷酸合成.
全部寡核苷酸均在AKTAoligopilot合成器上合成。具有標準保護基，5'-O -二甲氧基三苯甲基N6-苯甲醯基-2'-第三丁基二甲基矽烷基-腺苷-3'-O -N,N'-二異丙基-2-氰基乙基胺基磷酸酯、5'-O -二甲氧基三苯甲基-N4-乙醯基-2'-第三丁基二甲基矽烷基-胞嘧啶核苷-3'-O -N,N'-二異丙基-2-氰基乙基胺基磷酸酯、5'-O -二甲氧基三苯甲基-N2--異丁基-2'-第三丁基二甲基矽烷基-鳥苷-3'-O -N,N'-二異丙基-2-氰基乙基胺基磷酸酯及5'-O -二甲氧基三苯甲基-2'-第三丁基二甲基矽烷基-尿苷-3'-O-N,N'-二異丙基-2-氰基乙基胺基磷酸酯(Pierce Nucleic Acids Technologies)的市售受控微孔玻璃固體支撐物(dT-CPG,500°A,Prime Synthesis)及RNA胺基磷酸酯用於寡核苷酸合成中。2'-F胺基磷酸酯、5'-O -二甲氧基三苯甲基-N4-乙醯基-2'-氟-胞嘧啶核苷-3'-O -N,N'-二異丙基-2-氰基乙基-胺基磷酸酯及5'-O -二甲氧基三苯甲基-2'-氟-尿苷-3'-O-N,N'-二異丙基-2-氰基乙基-胺基磷酸酯購自(Promega)。所有胺基磷酸酯均在乙腈(CH3 CN)中0.2M之濃度下使用，但鳥苷在10% THF/ANC(v/v)中0.2M濃度下使用。使用16分鐘之偶合/再循環時間。活化劑為 5-乙基硫代四唑(0.75M，American International Chemicals)；PO使用氧化碘/水/吡啶且PS使用含氧化PADS(2%)之2,6-二甲基吡啶/ACN(1：1 v/v)。
使用含有相應配位體之固體支撐物合成3'-配位體結合之股。舉例而言，自羥基脯胺醇-膽固醇胺基磷酸酯執行在序列中引入膽固醇單元。膽固醇經6-胺基己酸酯鍵繫栓至反-4-羥基脯胺醇獲得羥基脯胺醇-膽固醇部分。5'-端Cy-3及Cy-5.5(螢光團)標記之iRNA自購自Biosearch Technologies的相應Quasar-570(Cy-3)胺基磷酸酯合成。藉由使用經適當保護之配位體-胺基磷酸酯構築嵌段實現配位體與5'端及或固有位置之結合。胺基磷酸酯於無水CH3 CN中之0.1M溶液在5-(乙硫基)-1H-四唑活化劑存在下與固體支撐物結合之寡核苷酸發生延長15min偶合。如(1)使報導用標準碘-水或藉由使用第三丁基氫過氧化物/乙腈/水(10：87：3)使用10min氧化等待時間結合之寡核苷酸處理將核苷酸間亞磷酸酯氧化成磷酸酯。藉由使用諸如DDTT(購自AM Chemicals)、PADS及或Beaucage試劑之硫轉移試劑將亞磷酸酯氧化成硫代磷酸酯引入硫代磷酸酯。膽固醇胺基磷酸酯為內部合成且以二氯甲烷中之0.1M濃度使用。膽固醇胺基磷酸酯之偶合時間為16分鐘。
脫除保護基I(核鹼基脫除保護基)
合成完成後，將支撐物轉移至100mL玻璃瓶(VWR)中。寡核苷酸自支持物裂解，同時在55℃下用80mL乙醇氨水[氨氣：乙醇(3：1)]混合物對鹼基及磷酸酯基脫除保護基持續6.5小時。瓶子在冰中簡單冷卻，接著將乙醇氨水混合物過濾至新250mL瓶中。CPG用2×40mL部分之乙醇/水(1：1 v/v)洗滌。混合物體積接著藉由旋轉蒸發減少至約30mL。混合物接著在乾冰上冷凍且speed vac上真空乾燥。
脫除保護基II(移除2'-TBDMS基團)
將經乾燥之殘餘物再懸浮26mL三乙胺、三乙胺三氫氟酸 (TEA‧3HF)或吡啶-HF及DMSO(3：4：6)中且在60℃下加熱90分鐘以移除2'位置處之第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)。接著使用50mL 20mM乙酸鈉淬滅反應物，且將pH調整至6.5。寡核苷酸儲存於冷凍機中直至純化。
分析
在純化之前藉由高效液相層析(HPLC)分析寡核苷酸，且緩衝液及管柱之選擇視序列及結合配位體之性質而定。
HPLC純化
藉由逆相製備型HPLC純化配位體結合之寡核苷酸。未結合之寡核苷酸在內部裝填之TSK凝膠管柱上藉由陰離子交換HPLC純化。緩衝液為10% CH3 CN中之20mM磷酸鈉(pH 8.5)(緩衝液A)及10% CH3 CN，1M NaBr中之20mM磷酸鈉(pH 8.5)(緩衝液B)。將含有全長寡核苷酸之溶離份彙聚，去鹽及凍乾。約0.15OD去鹽寡核苷酸在水中稀釋至150μL，接著吸入特定小瓶中用於CGE及LC/MS分析。接著藉由LC-ESMS及CGE分析化合物。
siRNA製備
對於siRNA之一般製備，在95℃下在1×PBS中加熱等莫耳量之有義股及反義股5分鐘且緩慢冷卻至室溫。藉由HPLC分析確認雙螺旋體之完整性。
核酸序列在下文中使用標準命名法，且更明確地說表1之縮寫表示。
Figure 103134649-A0202-12-0188-11665
Figure 103134649-A0202-12-0189-11666
Figure 103134649-A0202-12-0190-11667
Figure 103134649-A0202-12-0191-11668
1 L96之化學結構如下：
Figure 103134649-A0202-12-0191-11669
實例2. ALAS1 siRNA設計及合成 實驗方法 生物資訊 轉錄物
進行siRNA設計以鑑別靶向NCBI基因資料庫(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)中標註之人類、食蟹獼猴(rhesus、Macaca mulatta )、小鼠及大鼠ALAS1轉錄物之siRNA。使用以下來自NCBI RefSeq集合之轉錄物進行設計：人類-NM_000688.4(參見圖3)、NM_199166.1；食蟹獼猴-XM_001090440.2、XM_001090675.2；小鼠-NM_020559.2；大鼠-NM_024484.2。由於高靈長類動物/嚙齒動物序列分異度，因此在若干各別批次中設計siRNA雙螺旋體，包括(但不限於)僅含有匹配人類及食蟹獼猴轉錄物之雙螺旋體；僅人類、食蟹獼猴、小鼠及大鼠轉錄物；及僅小鼠及大鼠轉錄物的批次。大多數siRNA雙螺旋體設計成所列人類轉錄物與各設計批次中考慮之其他物種轉錄物(上述)之間享有100%一致性。在一些情況下，(參見表8)當反義股：目標mRNA互補鹼基對為GC或CG對時，第一反義(最後有義)位置允許雙螺旋體與mRNA目標之間的錯配。在此等情況下，雙螺旋體設計成在第一反義：最後有義對處具有UA或AU對。因此，雙螺旋體保持互補但關於目標錯配(U：C、U：G、A：C或A：G)。此等「UA-調換」雙螺旋體的18個設計成人類/食蟹獼猴/小鼠/大鼠組之部分(參見 表8中在位置欄中具有「C19U」、「G19U」、「C19A」或「G19A」標記的之雙螺旋體)。
siRNA設計、特異性及功效預測
全部可能19mer之預測特異性是從各序列預測。接著選擇缺乏超過7個核苷酸之重複單元的候選19mer。此等1510候選人類/食蟹獼猴、114人類/食蟹獼猴/小鼠/大鼠及717小鼠/大鼠siRNA用於使用python指令碼『BruteForce.py』中建構之詳盡「暴力破解」算法的針對適當轉錄組(定義為人類、食蟹獼猴、犬、小鼠或大鼠NCBI Refseq組內NM_及XM_記錄之集合)之全面研究。指令碼隨後解析轉錄物-寡聚物比對，產生基於siRNA與任何潛在『脫靶』轉錄物之間錯配的位置及數目之評分。脫靶評分經加權以強調siRNA在從分子5'端之位置2-9中的『種子』區中之差異。藉由對個別錯配評分求和給出針對來自暴力破解研究之各寡聚物-轉錄物對的錯配評分；位置2-9中之錯配視為2.8，裂解位點位置10-11中之錯配視為1.2，且區12-19中之錯配視為1.0。藉由比較七聚體及八聚體之頻率進行額外脫靶預測，七聚體及八聚體源自由各寡聚物之六聚體產生的3個獨特種子。相對於5'開始的位置2-7之六聚體用於形成2個七聚體及一個八聚體。藉由向六聚體添加3'A形成『七聚體1』，藉由向六聚體添加5'A形成七聚體2；藉由向六聚體之5'及3'端添加A形成八聚體。預先計算人類、食蟹獼猴、小鼠或大鼠3'UTRome中之八聚體及七聚體(定義為來自NCBI's Refseq資料庫之轉錄組的子序列，其中編碼區之末端『CDS』經明確定義)頻率。使用來自八聚體頻率範圍之中位值將八聚體頻率根據七聚物頻率標準化。接著藉由計算((3×標準化八聚體計數)+(2×七聚體2計數)+(1×七聚體1計數))之和計算『mirSeedScore』。
根據計算之評分將兩個siRNA股分成特異性類別：評分高於3取得高度特異性資格，等於3取得特異性資格且2.2至2.8取得中等特異性 資格。藉由反義股之特異性分類。接著選擇反義寡聚物在第一位置缺乏GC，在位置13及14缺乏G且在種子區具有3個或3個以上Us或As的雙螺旋體(具有高預測功效之雙螺旋體特徵)。
藉由將反義19mer在3'方向擴展4個額外核苷酸(保持與目標轉錄物完美互補)設計在有義股及反義股上分別為21及23個核苷酸長的候選GalNac-結合之雙螺旋體。有義股規定為反義23mer的前21個核苷酸的反向互補序列。選擇與全部所選物種轉錄物的全部23個核苷酸完美匹配之雙螺旋體。
siRNA序列選擇
合成全部90有義及90反義衍生之人類/食蟹獼猴、40有義及40反義衍生之人類/食蟹獼猴/小鼠/小鼠/大鼠及40有義及40反義衍生之小鼠/大鼠siRNA 19mer寡聚物且形成為雙螺旋體。合成全部45有義及45反義衍生之人類/食蟹獼猴21/23mer寡聚物獲得45 GalNac-結合之雙螺旋體。
經修飾雙螺旋體之有義及反義股序列顯示於表2中，且未經修飾之雙螺旋體的有義及反義股序列顯示於表3中。
合成ALAS1序列
在MerMade 192合成器上在1或0.2μmol量表合成ALAS1序列。使用2'O-甲基修飾製得供使用轉染試劑活體外篩選的單股。使用在有義股上在21-23mer設計中含有2'F及2'-O-甲基修飾之序列製備3'GalNAc結合物供自由攝入至細胞中。對於清單中之全部21mer序列，如下文詳述應用『endolight』化學法。
●含有2'-O-甲基鹼基(2'O-甲基C及2'-O-甲基U)之有義股中的全部嘧啶(胞嘧啶及尿苷)
●在反義股中，靠近(朝向5'位置)核糖A核苷之嘧啶置換為其相應2-O-甲基核苷
●在有義及反義序列之3'端引入兩個鹼基dTsdT擴展
●序列文件轉化成文本文件以使其與裝載至MerMade 192合成軟體相容
對於GalNAc結合之有義股及互補反義序列，2'F及其他經修飾核苷與具有2'O-甲基核苷之核糖組合引入。有義股在GalNAc修飾之CPG支撐物上進行合成且反義序列在用普遍支撐物修飾之CPG上合成。
合成、裂解及脫除保護基：
ALAS1序列之合成使用固體支援之寡核苷酸合成，該合成使用胺基磷酸酯化學法。對於21mer endolight序列，使用去氧胸苷CPG作為固體支撐物，而對於GalNAc結合物，使用針對有義股之GalNAc固體支撐物及針對反義股之普遍CPG。
上述序列之合成在96孔板中在1或0.2μm量表執行。製備0.1M濃度之醯胺溶液且使用乙基硫基四唑(乙腈中0.6M)作為活化劑。
合成序列在96孔板中裂解及脫除保護基，在第一步驟中使用甲胺且在第二步驟中使用氟化試劑。對於GalNAc及含有2'F核苷之序列，脫除保護基條件經修改。裂解及脫除保護基後之序列使用丙酮：乙醇(80：20)混合物沈澱且將離心塊再懸浮於0.2M乙酸鈉緩衝液中。 藉由LC-MS分析來自各序列之樣品以確認一致性，UV用於定量且藉由IEX層析法判斷所選樣品組之純度。
純化及去鹽：
沈澱ALAS1序列且在使用Sephadex管柱之AKTA純化器系統上純化。ALAS1ess在環境溫度下操作。在96孔(1.8mL深孔)板中進行樣品注射及收集。在溶離劑中收集對應於全長序列之單峰。分析去鹽ALAS1序列之濃度(A260處之UV量測)及純度(離子更換HPLC)。接著以1：1化學計量比組合互補單股形成siRNA雙螺旋體。
表2：人類ALAS1修飾之單股及雙螺旋體序列
Figure 103134649-A0202-12-0195-11670
Figure 103134649-A0202-12-0196-11131
Figure 103134649-A0202-12-0197-11132
Figure 103134649-A0202-12-0198-11133
Figure 103134649-A0202-12-0198-11134
Figure 103134649-A0202-12-0199-11135
Figure 103134649-A0202-12-0200-11136
Figure 103134649-A0202-12-0201-11137
Figure 103134649-A0202-12-0202-11138
實例3.針對阻斷ALAS1基因表現活性之ALAS1 siRNA雙螺旋體活體外篩選。
針對活體外阻斷ALAS1表現之能力篩選ALAS1 siRNA雙螺旋體。
活體外篩選 細胞培養物及轉染
Hep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)在37℃下在5% CO2 氛圍中在補充有10%FBS之MEM(ATCC)中生長至幾乎融合，隨後藉由胰蛋白酶消化自板釋放。藉由向96孔板中向每孔5μl siRNA雙螺旋體每孔添加14.8μl Opti-MEM加0.2μl脂染胺RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA. 目錄號13778-150)且在室溫下培育15分鐘進行轉染。接著向siRNA混合物中添加80μl含有約2×104 個Hep3B細胞的完全生長培養基。在RNA純化之前將細胞培育24或120小時。在10nM及0.1nM最終雙螺旋體濃度下進行單次劑量實驗且劑量反應實驗在10、1.67、0.27、0.046、0.0077、0.0013、0.00021、0.00004nM最終雙螺旋體濃度下進行。
使用DYNABEADS mRNA分離套組(Invitrogen，物料編號：610-12)進行總RNA分離
採集細胞且溶解於150μl溶解/結合緩衝液中，接著在850rpm下使用Eppendorf Thermomixer混合5分鐘(整個方法中混合速度相同)。向圓底板中添加10μl磁性珠粒及80μl溶解/結合緩衝液混合物且混合1分鐘。使用磁性表座捕捉磁性珠粒且移除清液層而不擾亂珠粒。移除清液層後，將溶解之細胞添加至剩餘珠粒中且混合5分鐘。移除清液層後，磁性珠粒用150μl洗滌緩衝液A洗滌2次且混合1分鐘。再次捕捉珠粒且移除清液層。珠粒接著用150μl洗滌緩衝液B洗滌，捕捉且移除清液層。珠粒隨後用150μl溶離緩衝液洗滌，捕捉且移除清液層。使珠粒乾燥2分鐘。乾燥後，添加50μl溶離緩衝液且在70℃下混合5分鐘。將珠粒捕捉於磁體上5分鐘。移除40μl清液層且添加至另一96孔板。
使用ABI高能力cDNA反轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA，目錄號4368813)之cDNA合成
每次反應向10μl總RNA中添加2μl 10×緩衝液、0.8μl 25×dNTP、2μl隨機引子、1μl反轉錄酶、1μl RNase抑制劑及3.2μl H2 O之主混合物。使用Bio-Rad C-1000或S-1000熱循環機(Hercules,CA)藉由以下步驟產生cDNA：25℃ 10分鐘，37℃ 120分鐘，85℃ 5秒，4℃保持。
即時PCR
向384孔板(Roche目錄號04887301001)中每孔中含有0.5μl GAPDH TaqMan探針(Applied Biosystems目錄號4326317E)、0.5μl ALAS1 TaqMan探針(Applied Biosystems目錄號Hs00167441_m1)及5μl Lightcycler 480探針主混合物(Roche目錄號04887301001)之主混合物中添加2μl cDNA。在Roche LC480即時PCR系統(Roche)中使用△△Ct(RQ)分析法進行即時PCR。除非概述表中另外說明，否則各雙螺旋體在各自使用兩種生物複製物之兩個獨立轉染中測試，且各轉染一式兩份地分析。
為了計算相對倍數變化，即時資料使用△△Ct方法分析且根據使用10nM AD-1955轉染之細胞或模擬轉染細胞進行的分析法標準化。IC50用使用XLFit之4參數擬合模型計算且根據相同劑量範圍或其自身最低劑量的AD-1955轉染之細胞或原生細胞標準化。
藉由ALAS1 siRNA雙螺旋體活體外阻斷內源性ALAS1表現
表4說明在Hep3B細胞中藉由ALAS1修飾之siRNA雙螺旋體阻斷ALAS1基因表現(參見表2)。沉默表示為剩餘RNA訊息相對於陰性(螢光素酶)對照siRNA AD-1955的分數。如上文所述在10nM或0.1nM各siRNA轉染後產生資料。使用ALAS1 TaqMan探針Hs00167441_m1進行qPCR。
Figure 103134649-A0202-12-0204-11139
Figure 103134649-A0202-12-0205-11140
Figure 103134649-A0202-12-0206-11141
所選ALAS1 siRNA雙螺旋體在活體外篩選中之IC 50
表5說明藉由ALAS1修飾之siRNA雙螺旋體阻斷在Hep3B細胞株中內源性表現之ALAS1的基因表現測得的所選ALAS1 siRNA雙螺旋體之IC50 (參見表2)。在各siRNA雙螺旋體轉染24或120小時後產生如上文所述之資料。在此實例中，ALAS1之沉默表示為剩餘mRNA訊息相對於siRNA AD-1955之分數，siRNA AD-1955為用作陰性對照之非靶向siRNA。使用重複轉染實驗之資料擬合單線以測定IC50 。若干雙螺旋體(例如AD-53541.1、AD-53542.1及AD-53547.1)之IC50 在24小時時低至約0.03nM。許多雙螺旋體之IC50 在24小時時小於0.1nM(例如 AD-53534.1、AD-53536.1、AD-53540.1、AD-53541.1、AD-53542.1、AD-53547.1、AD-53548.1、AD-53550.1、AD-53552.1)，且其中一些在120小時時亦具有小於0.1nM之IC50 (例如AD-53534.1、AD-53540.1、AD-53541.1、AD-53542.1、AD-53547.1、AD-53552.1)。
Figure 103134649-A0202-12-0207-11142
實例4.使用調配為LNP之小鼠/大鼠ALAS1 siRNA的活體外沉默
經修飾雙螺旋體AD-53558之序列顯示於下表6中。
Figure 103134649-A0202-12-0207-11143
此雙螺旋體調配為LNP11調配物(參見上表10)。LNP調配之AD-53558 siRNA在小鼠(N=25隻動物；每組5隻動物)及大鼠(N=20隻動物；每組4隻動物)中活體內測試且活體內確認為沉默ALAS1 mRNA。結果顯示於圖5及圖6中。
圖5顯示在小鼠中表明劑量反應之siRNA。當以1mg/kg投與siRNA時，小鼠ALAS1(mALAS1)mRNA之表現降低約78%；當以0.3mg/kg投與siRNA時，小鼠ALAS1 mRNA之表現降低約60%；且當以 0.1mg/kg投與siRNA時，小鼠ALAS1 mRNA之表現降低約49%。此等降低相對於PBS對照組表示。如圖5中所示，亦採用AD-1955 LUC對照組。
類似地，圖6顯示siRNA在大鼠中表明劑量反應作用。當以1mg/kg投與siRNA時，ALAS1 RNA之表現降低約70%；當以0.3mg/kg投與siRNA時，ALAS1 RNA之表現降低約62%；且當以0.1mg/kg投與siRNA時，ALAS1 RNA之表現降低約34%。
亦測試小鼠(N=15；每個時間點3隻動物)中之沉默持久性。結果顯示於圖7中，其顯示AD-53558將mALAS1 mRNA抑制約80%持續至少9天。至少約50%抑制保持至少14天。
實例5. ALAS1 siRNA於AIP動物模型中之功效
在AIP小鼠模型中研究AD-53558 LNP11調配物(前述實例中描述之小鼠/大鼠ALAS1 siRNA)的作用。PBGD基因剔除不可行(-/-，0%活性)。異型PBGD基因剔除小鼠(+/-，約50%活性)可行，但不具有完全生物化學表現型且因此不概括人類疾病表現型。因此，已開發出為與T1/T2對偶基因(包括T1(+/-)啟動子破壞及T2(-/-)剪接位點改變)之混合異型的AIP小鼠模型。此等小鼠已顯示具有為野生型含量的約30%之肝殘餘PBGD活性及正常或略微升高之基線血漿ALA及PBG含量。已發現小鼠年輕時看似正常且隨著衰老變得略慢及共濟失調。到六個月大時，小鼠在病理學檢查時已記錄到發展成運動調節及肌肉效能受損及軸突退化。小鼠模型之病變調查已顯示老齡小鼠中軸突退化、運動調節及肌肉效能受損。已發現連續腹膜內投與苯巴比妥會顯著提高尿及血漿ALA及PBG(參見Lindberg等人，(1996),Nature Genetics,12：195-219及Lindberg等人，(1999),Journal of Clinical Investigation,103：1127-34)。小鼠藉由肝臟中AAV介導之PBGD表現恢復(Yasuda等人.(2010),Molecular Medicine,1：17-22及Unzu等人.(2011),Molecular Medicine,2：243-50)。
第1天，藉由靜脈內注射向小鼠投與1mg/kg ALAS1 siRNA(n=5)或LUC AD-1955對照(n=3)。給予三次苯巴比妥注射(在第2天、第3天及第4天每天1次注射)以誘發肝ALAS1及卟啉前驅物(ALA及PBG)。在第5天收集血漿及隔夜尿液樣品且藉由LC-MS量測代謝物含量。藉由LC-MS量測血漿中之代謝物含量且亦在尿液中量測。在第1天的第一次處理之前代量測謝物之基線含量。結果顯示於圖8-圖12及表12及13中。
圖8及圖9顯示以為μM單位之血漿ALA含量。基線ALA含量低(n=4)，且苯巴比妥處理在對照LUC siRNA處理動物(n=3)的血漿ALA含量中誘發顯著增加。如中圖8所示，用ALAS1 siRNA處理抑制血漿ALA之誘發(n=5)。ALAS1 siRNA始終有效阻斷個別研究動物之每一者中的血漿ALA誘發(參見圖9)。此等結果指示ALAS1 siRNA處理在此AIP動物模型中有效防止與苯巴比妥誘發之急性發作有關的血漿ALA增加。
圖10及圖11顯示以μM為單位之血漿PBG含量。基線PBG含量低(n=4)，且苯巴比妥處理誘發對照LUC siRNA處理動物(n=3)中血漿PBG含量顯著增加。如中圖10中所示，使用ALAS1 siRNA處理抑制血漿PBG(n=5)誘發。ALAS1 siRNA始終有效阻斷個別研究動物中之每一者的血漿PBG誘發(參見圖11)。此等結果指示ALAS1 siRNA處理在此AIP動物模型中有效防止與苯巴比妥誘發之急性發作有關的血漿PBG增加。
表12及表13顯示LUC siRNA(n=2)對照組(CTR，其係指PBS緩衝液處理之動物，n=1)及ALAS1 siRNA(n=5)處理動物中的基線及苯巴比妥治療後的尿液ALA及PBG含量。
表12：顯示預防誘發急性發作之個別動物之尿液資料
Figure 103134649-A0202-12-0210-11144
PB代表苯巴比妥。「+」表示投與苯巴比妥。
Figure 103134649-A0202-12-0210-11145
苯巴比妥處理誘發LUC siRNA處理小鼠對照中尿液ALA(超過基線含量約9倍)及PBG(超過基線含量約19倍)的大量增加(約25-30倍增加)，而ALAS1 siRNA處理動物中未觀測到此類增加。因此，ALAS1 siRNA阻斷苯巴比妥誘發之尿ALA及PBG中之增加。此等結果符合血漿量測且顯示ALAS1 siRNA處理有效預防此AIP動物模型中與苯巴比妥誘發之急性發作有關的尿代謝物(ALA及PBG)增加。
在其他實驗中(圖12)，發現苯巴比妥處理誘發小鼠模型之肝臟中的ALAS1 mRNA表現大量增加(約25倍)。投與ALAS1 siRNA完全阻斷此ALAS1 mRNA誘發。此等結果提供ALAS1 siRNA在AIP動物模型中有效的進一步證據。
總體而言，此實例中提供之結果顯示ALAS1 siRNA有效治療急性肝卟啉症AIP之動物模型中的急性發作。多種結果量測支持此結論，包括血漿ALA含量、血漿PBG含量、尿液ALA含量、尿液PBG含 量及肝臟ALAS1 mRNA表現量。
實例6.使用GalNAc結合之小鼠ALAS1 siRNA的活體內沉默
此實例中描述之實驗研究三種GalNAc結合之siRNA的活體內功效(參見表7)。使用諸如實例2中描述之方法的方法設計及產生此等siRNA。
Figure 103134649-A0202-12-0211-11146
小鼠(n=40；每種實驗條件n=4)分成接受皮下投與之PBS或3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg劑量之siRNA的組。在投與後72小時相對於PBS對照組測定肝臟細胞中之mALAS1/mGAPDH mRNA之含量。結果顯示於圖13中。siRNA AD-56211及AD-56173不存在明顯劑量反應作用。相比而言，ALAS1 siRNA AD-57929在抑制mALAS1表現時顯示劑量反應作用。此等結果表明ALAS1 GalNAc結合物有效抑制活體內ALAS1 mRNA表現且顯示劑量反應作用。
實例7.人類siRNA
如實例2中所述設計及產生額外人類siRNA。基於預測功效選擇頂部45個siRNA。此等45個siRNA之序列提供於表8中且附上序列表(例如份額別為對應於鑑別為SEQ ID NO：391至551之奇數編號序列中之一者的有義序列，及對應於鑑別為SEQ ID NO 392至552之偶數編號序列中之一者的反義序列)。表8揭示於國際公開案第 WO2013/155204A2號中。WO 2013/155204之內容及序列表(包括表8)以引用的方式明確併入本文中。
實例8.人類siRNA
產生額外19mer人類siRNA。此等siRNA之序列提供於表9中且附上序列表(例如分別顯示為有義SEQ ID NO：553至3365，及對應於鑑別為SEQ ID NO：554至3366之偶數編號序列中之譯者的反義序列)表9揭示於國際公開案第WO2013/155204A2號中。WO 2013/155204之內容及序列表(包括表9)以引用的方式明確併入本文中。此等siRNA可使用本文所述之方法及/或此項技術中已知之方法測試功效。
實例9.急性治療範例中使用ALAS1 siRNA抑制卟啉前驅物
AIP小鼠模型(參見實例5)用於研究ALAS1 siRNA作為急性治療範例是否將降低例如當人類卟啉症患者遭受急性發作時將存在的已升高之ALA及PBG含量。在最後一次給予苯巴比妥12小時後投與1mg/kg劑量之AD-53558 LNP11調配物siRNA迅速降低小鼠血漿中的ALA及PBG含量，而在Luc對照處理動物中，含量繼續升高(圖14)。此等結果表明ALAS siRNA有效治療急性發作。ALAS1 siRNA有效降低及預防ALA及PBG含量中之其他增加。
如圖14中可見，ALAS siRNA快速發動降低ALA及PBG含量之作用。投與siRNA之後數小時內起作用。可在投與siRNA 4小時內觀測到對血漿ALA之作用(參見圖14；在最後一次苯巴比妥給藥12小時後投與siRNA，且最後一次苯巴比妥給藥後16小時可觀測到血漿ALA相對於對照組降低)。可在投與siRNA 8小時內觀測到對血漿PBG之作用(參見圖14；siRNA在最後一次苯巴比妥給藥後12小時投與，且在最後一次苯巴比妥給藥後20小時觀測到血漿ALA相對於對照組之降低)。
實例10.靶向ALAS1之siRNA
如實例2中所述設計及產生靶向ALAS1 siRNA之其他未經修飾之 及經修飾之siRNA序列。如下文所述測試經修飾雙螺旋體之活體外活性。
方法 脂質介導之轉染
對於Hep3B、PMH及原生獼猴肝細胞，藉由向96孔板中個別孔中的5μl各siRNA雙螺旋體中每孔添加14.8μl Opti-MEM加0.2μl脂染胺RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.目錄號13778-150)進行轉染。混合物接著在室溫下培育20分鐘。接著向siRNA混合物添加80μl含有適當數目之細胞的無抗生素之完全生長培養基。在RNA純化之前培育細胞24小時。
針對GalNAc修飾，在1μM、500nM、20nM、10nM及0.2nM最終雙螺旋體濃度下進行單次劑量實驗。
自由攝入轉染
冷凍保存之原生獼猴肝細胞(Celsis In Vitro Technologies,M003055-P)在即將使用之前在37℃水浴中解凍且以0.26×106 個細胞/ml再懸浮於InVitroGRO CP(plating)培養基(Celsis In Vitro Technologies，目錄號Z99029)中。在轉染期間，將細胞以每孔25,000個細胞接種至BD BioCoat 96孔膠原蛋白板(BD,356407)上且在37℃下在5% CO2 氛圍中培育。藉由向96孔(96w)板的每孔中添加10μl含siRNA雙螺旋體之PBS進行自由攝入實驗。接著向siRNA中添加90μl含有適當細胞數目之細胞類型的完全生長培養基。在RNA純化之前培育細胞24小時。在1μm、500nM、20nM及10nM最終雙螺旋體下執行單次劑量實驗。
使用DYNABEADS mRNA分離套組(Invitrogen，物料編號：610-12)進行總RNA分離
採集細胞且溶解於150μl溶解/結合緩衝液中，接著在850rpm下 使用Eppendorf Thermomixer混合5分鐘(整個方法中混合速度相同)。向圓底板中添加10μl磁性珠粒及80μl溶解/結合緩衝液混合物且混合1分鐘。使用磁性表座捕捉磁性珠粒且移除清液層而不擾亂珠粒。移除清液層後，將溶解之細胞添加至剩餘珠粒中且混合5分鐘。移除清液層後，磁性珠粒用150μl洗滌緩衝液A洗滌2次且混合1分鐘。再次捕捉珠粒且移除清液層。珠粒接著用150μl洗滌緩衝液B洗滌，捕捉且移除清液層。珠粒隨後用150μl溶離緩衝液洗滌，捕捉且移除清液層。最終，使珠粒乾燥2分鐘。乾燥後，添加50μl溶離緩衝液且在70℃下混合5分鐘。將珠粒捕捉於磁體上5分鐘。移除45μl清液層且添加至另一96孔板。
使用ABI高能力cDNA反轉錄套組(Applied Biosystems,Foster City,CA，目錄號4368813)之cDNA合成
每個反應製備2μl 10×緩衝液、0.8μl 25×dNTP、2μl隨機引子、1μl反轉錄酶、1μl RNase抑制劑及3.2μl H2 O的主混合物。混合相等體積之主混合物與RNA達12μl用於活體外篩選之最終體積或20μl用於活體內篩選之樣品。使用Bio-Rad C-1000或S-1000熱循環機(Hercules,CA)藉由以下步驟產生cDNA：25℃持續10分鐘，37℃持續120分鐘，85℃持續5秒及4℃保持。
即時PCR
在384孔(384w)板(Roche目錄號04887301001)的每孔中向含有2μl H2 O、0.5μl GAPDH TaqMan探針(Life Technologies目錄號4326317E，針對Hep3B細胞；目錄號352339E，針對原生小鼠肝細胞或獼猴原生肝細胞之常規探針)、0.5μl C5 TaqMan探針(Life Technologies目錄號Hs00167441_m1，針對Hep3B細胞或Mm00457879_m1，針對原生小鼠肝細胞或獼猴原生肝細胞之常規探針)及5μl Lightcycler 480探針主混合物(Roche目錄號04887301001)之主混合物中添加2μl cDNA。在 Roche LC480即時PCR系統(Roche)中使用△△Ct(RQ)分析法進行即時PCR。對於活體外篩選，除非另外說明，否則各雙螺旋體使用兩個生物複本測試，且各即時PCR以一式兩份地技術複本進行。對於活體內篩選，各雙螺旋體在一或多種實驗(每組3隻小鼠)測試且各即時PCR以一式兩份地技術複本操作。
為了計算ALAS1 mRNA含量中之相對倍數變化，使用△△Ct法分析即時資料且根據使用10nM AD-1955轉染之細胞或模擬轉染細胞進行的分析法標準化。IC50 使用4參數擬合模型使用XLFit計算且根據相同劑量範圍或其自身最低劑量之AD-1955轉染之細胞標準化。
AD-1955之有義序列及反義序列為：有義：cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(SEQ ID NO：3682)
反義：UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(SEQ ID NO：3683)。
經修飾及未經修飾之siRNA的單股及雙螺旋體序列分別提供於表14及表15中。
Figure 103134649-A0202-12-0215-11147
Figure 103134649-A0202-12-0216-11148
Figure 103134649-A0202-12-0217-11149
Figure 103134649-A0202-12-0218-11150
Figure 103134649-A0202-12-0218-11151
Figure 103134649-A0202-12-0219-11152
Figure 103134649-A0202-12-0220-11153
Figure 103134649-A0202-12-0221-11154
活體外分析法之結果提供於表16中。表16亦註釋各siRNA之目標物種。
Figure 103134649-A0202-12-0221-11155
Figure 103134649-A0202-12-0222-11156
Figure 103134649-A0202-12-0223-11157
表17說明所選ALAS1 siRNA雙螺旋體之IC50 。在轉染各ALAS1修飾之siRNA雙螺旋體之後24小時，自阻斷Hep3B細胞株中之內源性表現ALAS1的基因表現測定IC50 (參見表14)。至少七個雙螺旋體(包括AD-58882、AD-58878、AD-58886、AD-58877、AD-59115、AD-58856及AD-59129)始終展示小於0.1nm之IC50 ，指示此等雙螺旋體尤其有效抑制ALAS1表現。
Figure 103134649-A0202-12-0223-11158
Figure 103134649-A0202-12-0224-11159
實例11. AIP苯巴比妥誘導小鼠模型中之ALAS1-GalNAc活性
使用AIP小鼠模型研究為ALAS1-GalNAc結合物之siRNA之作用。siRNA具有雙螺旋體AD-58632之序列(參見表20)。
Figure 103134649-A0202-12-0224-11160
AIP小鼠未經治療(基線)，或在第1天以20mg/kg劑量皮下注射生理食鹽水或ALAS1-GalNAc結合物。第2天、第3天及第4天，其未經處理(基線)或其經苯巴比妥IP注射處理。第5天，獲取血漿且使用LC-MS分析法量測ALA及PBG含量。如圖15中所示，ALAS1-GalNAc結合物將血漿ALA及PBG之產量分別削弱約84%及80%。此等結果指示使用ALAS1-GalNAc結合物處理有效防止此AIP動物模型中與苯巴比妥誘導之急性發作有關的血漿ALA及PBG增加。
實例12.靶向ALAS1及抑制ALAS1表現之其他siRNA
如實例2中所述設計及產生靶向ALAS1 siRNA之經修飾siRNA序列。序列提供於表18中。如下所述測試經修飾雙螺旋體之活體外活性。
Figure 103134649-A0202-12-0224-11161
Figure 103134649-A0202-12-0225-11162
Figure 103134649-A0202-12-0226-11163
Figure 103134649-A0202-12-0227-11164
Figure 103134649-A0202-12-0228-11165
Figure 103134649-A0202-12-0229-11166
Figure 103134649-A0202-12-0230-11167
Figure 103134649-A0202-12-0231-11168
Figure 103134649-A0202-12-0232-11169
Figure 103134649-A0202-12-0233-11170
Figure 103134649-A0202-12-0234-11171
在單次劑量篩選中在使用Lipofectamine2000作為轉染試劑轉染之Hep3B細胞中測試siRNA抑制ALAS1 mRNA之活體外活性。單次劑量實驗在10nM雙螺旋體濃度下進行且藉由分支鏈DNA(bDNA)分析法分析。結果顯示於表19中且表示為剩餘mRNA之百分比。
Figure 103134649-A0202-12-0234-11172
Figure 103134649-A0202-12-0235-11173
Figure 103134649-A0202-12-0236-11174
Figure 103134649-A0202-12-0237-11175
Figure 103134649-A0202-12-0238-11176
在此單次劑量分析法中測試232種雙螺旋體對ALAS1 mRNA的不同程度之抑制。根據此分析法，至少四種雙螺旋體(AD-59453、AD- 59395、AD-59477及AD-59492)將ALAS1 mRNA抑制85%或85%以上，39種雙螺旋體將ALAS1 mRNA抑制80%或80%以上，101種雙螺旋體將ALAS1 mRNA抑制70%或70%以上，且152種雙螺旋體將ALAS1 mRNA抑制50%或50%以上。相比而言，一些雙螺旋體在此分析法中不顯示明顯抑制。
實例13：使用ALAS1 siRNA的卟啉前驅物ALA及PBG的劑量反應抑制
在AIP小鼠模型中研究ALAS1 siRNA之劑量反應作用(參見實例5)。此模型顯示藉由每天一次注射苯巴比妥持續3-4天誘導後，約30%殘餘PBGD活性，基本ALA及PBG含量中約2倍升高，ALA及PBG含量中約30-100倍升高。年老動物具有軸突退化及運動功能損傷。
此實例中所用之ALAS1 siRNA為AF11調配物中之AD-53558雙螺旋體。第1天，藉由靜脈內注射向小鼠投與1mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg或0.05mg/kg ALAS1 siRNA或LUC AD-1955對照。給予三次苯巴比妥注射(在第2天、第3天及第4天每天1次注射)以誘發肝ALAS1及卟啉前驅物(ALA及PBG)。在第5天收集血漿及隔夜尿液樣品且藉由LC-MS量測代謝物含量。在第1天第一次處理之前量測ALA及PBG基線含量。結果顯示於圖16中。ALAS1 siRNA以劑量依賴方式抑制ALA及PBG含量。在低至0.05mg/kg的ALAS1 siRNA劑量下觀測到對血漿ALA含量的抑制作用，且在低至0.1mg/kg之siRNA劑量下觀測到對血漿PBG含量的抑制作用。
實例14：使用ALAS1 siRNA的卟啉前驅物ALA及PBG的持久抑制
在AIP小鼠模型中研究ALAS1 siRNA之作用的持久性(參見實例5)。此實例中所用之ALAS1 siRNA為AF11調配物中之AD-53558雙螺旋體。此實驗之實驗設計及結果顯示於圖17中。第1天，藉由靜脈內注射向小鼠投與1mg/kg ALAS1 siRNA或LUC AD-1955對照。在第0週 (在第2天、第3天及第4天每天1次注射)、第2週(在第15天、第16天及第17天每天1次注射)及第4週(在第29天、第30天及第31天每天1次注射)給予三次苯巴比妥注射以誘發肝ALAS1及卟啉前驅物ALA及PBG。在第5天、第18天及第32天收集血漿及隔夜尿液樣品且藉由LC-MS量測代謝物含量。在第1天第一次處理之前量測ALA及PBG基線含量。
如圖17中所示，ALAS1 siRNA具有降低血漿ALA及PBG含量的持久作用。投與ALAS1 siRNA抑制血漿ALA及PBG含量持續至少2週。此等結果指示ALAS1 siRNA為降低ALA及PBG之升高含量的有效治療，且因此可用於預防(例如降低)長期升高之ALA及PBG含量及預防斑塊反覆發作。
實例15：ALAS1 siRNA相較於血晶素治療提供較快速起始作用時間
在AIP小鼠模型中比較ALAS1 siRNA的治療作用與血晶素治療之作用(參見實例5)。此實例中所用之ALAS1 siRNA為AF11調配物中之AD-53558雙螺旋體。此實驗之實驗設計及結果顯示於圖18中。在第1天、第2天及第3天投與苯巴比妥(PB)及二乙基二硫代胺基甲酸酯(DDC)。DDC為另一p450誘導劑，其與苯巴比妥一樣，增加對血紅素之需求且幫助延長ALA/PBG代謝物之誘導。
在最後一次投與PB及DDC之後8小時靜脈內投與4mg/kg劑量之血晶素、2mg/kg劑量之ALAS1 siRNA或對照處理。
如圖18中所示，ALAS1 siRNA處理的處理作用之起始時間比血晶素處理快。使用siRNA處理的ALA及PBG快速降低指示siRNA為急性發作的有效治療，因為預期臨床症狀之快速改良伴隨ALA及PBG含量降低。
實例16：ALAS1 siRNA GalNAc結合物AD-58632之作用
AD-58632為實例11中所揭示之21/23mer。AD-58632靶向人類轉 錄物NM_000688.4且亦與小鼠、大鼠及食蟹獼猴mRNA轉錄物交叉反應。AD-58632為自約45種化合物之篩選鑑別出來的唯一交叉反應性21/23mer。此實例中描述使用此雙螺旋體的其他實驗。
AD-58632抑制ALAS1 mRNA之劑量依賴性作用
在大鼠中研究AD-58632相對於GAPDH mRNA抑制ALAS1 mRNA之劑量反應作用。測試30mg/kg、10mg/kg及3mg/kg之劑量。在最後一次給藥後72小時量測肝臟中之ALAS1 mRNA含量。相較於PBS對照，AD-58632以劑量依賴性方式抑制ALAS1 mRNA(參見圖19)。AD-58632的單次劑量ED50 為約10mg/kg。
AD-58632於大鼠AIP模型中之作用
在大鼠AIP模型中進一步研究AD-58632 ALAS1 GalNAc結合物siRNA之劑量反應作用。在此模型中，LNP中之siRNA用於在使用苯巴比妥誘導血紅素需求之前在肝臟中特異性阻斷PBGD含量。大鼠AIP模型顯示肝臟中短暫阻斷PBGD siRNA基因表現，約15%殘餘PBGD mRNA，且顯示藉由每天苯巴比妥注射持續三天誘導後ALA及PBG含量中約10-50倍提高。
實驗設計描繪於圖20中。對四組大鼠進行研究。一組僅在指定時間點使用苯巴比妥(PB)處理。第二組使用苯巴比妥及膽色素原脫胺酶(PBGD)siRNA處理。第三組接受苯巴比妥、PBGD siRNA及30mg/kg劑量之ALAS1 siRNA。第四組接受苯巴比妥、PBGD siRNA及10mg/kg劑量之ALAS1 siRNA。如圖20中所示，在第1天靜脈內投與PBGD siRNA。在第4天投與ALAS1 GalNAc siRNA。在第4天、第5天、第6天及第7天給予苯巴比妥注射。在第7天開始的24小時時段收集尿液且在第8天結束。在第8天使用bDNA分析法評定肝臟PBGD mRNA、GAPDH mRNA及ALAS-1 mRNA的含量。使用LC-MS測定尿液中之PBG及ALA含量。
mRNA結果顯示於圖21中。PBGD siRNA降低PBGD mRNA含量但不降低ALAS1 mRNA含量。ALAS1 siRNA以劑量依賴性方式降低ALAS1 mRNA含量(參見圖21)。ALA及PBG結果顯示於圖22中。ALAS1 siRNA以劑量依賴性方式降低ALA及PBG含量(參見圖22)。
實例17：使用AD-58632之分割劑量
在兩個各別分割給藥範例中研究ALAS1 siRNA GalNAc結合物AD-58632之功效。對於此等研究中之每一者，使用雌性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)。大鼠圈養於SCLR(12小時開燈及12小時關燈之光週期房間)且在最後一次注射後72小時處死。使用分支鏈DNA(bDNA)分析法量測肝臟中之ALAS1及GAPDH mRNA含量。
五次每日劑量相對於一個單次劑量範例
在第一範例中，大鼠組給予五次劑量之siRNA(每天一次給藥)或與五個單次劑量之和的總濃度相同的單次劑量。具體而言，大鼠分配至以下處理條件中之一者：(1)每天一次皮下注射6mg/kg siRNA持續五天，(2)每天一次皮下注射2mg/kg siRNA持續五天，(3)每天一次皮下注射1mg/kg持續五天，(4)皮下注射單次劑量30mg/kg siRNA，(5)皮下注射單次劑量10mg/kg siRNA，(6)皮下注射單次劑量5mg/kg siRNA或(7)PBS對照處理。
結果顯示於圖23中。在此範例中，單次劑量之siRNA提供之ALAS1 mRNA抑制大於經五天過程重複給予相同濃度之siRNA。研究之所有劑量均如此。
每週一次給藥持續四週
在第二範例中，每週一次以三種劑量(10mg/kg、5mg/kg或2.5mg/kg)中之一者的siRNA皮下注射大鼠持續四週。對照組接受PBS注射。
結果顯示於圖24中。相較於單次給藥，以10mg/kg提供四次每週 劑量改良所實現之最大阻斷基因表現(ED50為10mg/kg單次劑量)。相比而言，以5及2.5mg/kg多次每週給藥未改良此範例中之沉默。
實例18：以較短有義及反義股鑑別及測試ALAS1 siRNA
進行其他實驗以探究將siRNA雙螺旋體縮短至19-19mer的作用。另外鑑別出五個結合於人類(h)(NM_000688.4)、食蟹獼猴(rh)(XM_001090440.2)、小鼠(m)(NM_020559.2)及大鼠(r)(NM_024484.2)ALAS1 mRNA轉錄物的交叉反應19-19mer雙螺旋體。此等雙螺旋體均未顯示像21/23 mer AD-58632一樣好的結果(參見圖25)。
研究兩個最佳19-19mer(AD-59115及AD-59125)的長度及懸垂物做出修改之作用(圖26及圖27)。經修飾序列顯示於表21中。
Figure 103134649-A0202-12-0243-11177
Figure 103134649-A0202-12-0244-11178
懸垂物提高效能。其亦提供另一衍生物序列(AD-60489，其基於AD-60095)用於其他結構活性關係(SAR)研究(嚙齒動物之pos23處1個錯配)。
實例19：ALAS1 siRNA GalNAc結合物AD-60489及AD-58632之作用
研究另一GalNAc結合物ALAS1 siRNA雙螺旋體AD-60489之作用且與AD-58632之作用比較。此等雙螺旋體之序列顯示於表22A中。AD-60489在反義序列之3'端處與嚙齒動物ALAS1 mRNA的單個錯配。因此，儘管AD-58632與人類、食蟹獼猴、小鼠及大鼠序列完全互補，但AD-60489僅與人類及食蟹獼猴序列完全互補。
Figure 103134649-A0202-12-0244-11179
ALAS1 mRNA之抑制顯示於圖28中。相較於AD-58632，AD-60489在3mg/kg及10mg/kg下提供更有效抑制且在ED50中展現約兩倍提高。AD-60489之單次劑量ED50為約5mg/kg。
實例20：ALAS1 siRNA GalNAc結合物AD-60489及AD-58632於非人類靈長類動物研究中之作用
在非人類靈長類動物中研究AD-58632及AD-60489抑制肝臟mRNA之效用。實驗設計顯示於圖29中。每天皮下投與siRNA之劑量 (5mg/kg、2.5mg/kg或1.25mg/kg)或體積為2mL/kg之PBS對照持續5天，接著每2天投與持續3週。在獲自第15天獲得之肝臟生物檢體之肝臟組織中評估ALAS1 mRNA沉默。生物檢體在抽血清之後且在投與劑量10之前獲取(參見圖29)。在第-10天、第-3天、第7天、第15天、第23天、第31天及第43天收集循環胞外RNA偵測(cERD)方法之血清樣品(參見實例21)。在第-3天、第6天、第30天及第43天收集血清用於臨床化學小組。臨床化學小組包括評定丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸鹽轉胺酶(AST)及鹼性磷酸酶(ALP)的含量。
AD-58632及AD-60489以劑量依賴性方式抑制肝臟中之ALAS1 mRNA(參見圖30)。AD-60489顯示大於AD-58632之功效。舉例而言，在所研究之最低劑量(1.25mg/kg)下，AD-60489將相對ALAS1訊息抑制到約42%對照水準，而AD-58632在此劑量下幾乎不顯示抑制。在2.5mg/kg下，AD-60489將相對ALAS1訊息抑制到約26%對照水準，而AD-58632將相對ALAS1訊息抑制到約64%對照水準。在5mg/kg下，AD-60489將相對ALAS1訊息抑制到約21%對照水準，且AD-58632將相對ALAS1訊息抑制到約55%對照水準。
臨床化學結果指示使用ALAS1 siRNAs持久阻斷ALAS1基因表現為安全且良好耐受的。ALT、AST或ALP中未觀測到升高。
實例21：如使用cERD分析法評定的ALAS1 siRNA GalNAc結合物AD-60489及AD-58632在非人類靈長類動物研究中之作用
使用循環胞外RNA偵測(cERD)方法評定ALAS1 siRNA GalNAc結合物AD-60489及AD-58632於非人類靈長類動物中之作用。此方法描述於例如Sehgal,A.等人，Quantitation of tissue-specific target gene modulation using circulating RNA(2012年2月9日在Keystone Gene Silencing by small RNAs symposium(Vancouver,2012年2月7-12日)提出之海報及Sehgal,A.等人，Tissue-specific gene silencing monitored in circulating RNA,RNA,20：1-7,2013年12月19日線上公開中。如圖29中所示，在第-10天、第-3天、第7天、第15天、第23天、第31天及第43天收集用於循環胞外RNA偵測(cERD)方法之血清樣品。
對於cERD分析法，在冰上解凍血清樣品。向超離心(UC)管中之3-3.5mL血請中添加375-400μL 8M LiCl，且在4℃之溫度下培育至少1小時。向各UC管頂部添加PBS，在管頂部留下約1cm乾燥空間防止管壁在旋轉期間塌陷。乾燥管以移除在冰上培育產生的任何冷凝物。樣品裝載至在罩子下的MC 55轉子上，且樣品在150,000-200,000g下旋轉100-120分鐘。捨棄離心塊的清液層。向UC管中之離心塊中添加1mL Trizol，且渦旋試管，且將內容物轉移至1.5mL微量離心管中。向各試管中添加200μL氯仿，且將試管倒置若干次以混合。一次製備一個樣品。樣品在4℃下在13,000RPM下旋轉10-20分鐘。將上部水相轉移至1.5mL新鮮試管(約500體積)中。向各樣品中添加相等體積之100%異丙醇、1μL直鏈丙烯醯胺(4°)及1/10體積之3M NaoAc pH 5.5或小於5.5以下(通常為500μL異丙醇及50μL NaoAc)。樣品在4℃下在13,000RPM下旋轉10分鐘。保留清液層。離心塊用冰冷之70% EtOH(每次洗滌500μL)洗滌兩次且每次洗滌後在4℃下在13,000RPM下旋轉約5分鐘。使離心塊風乾約5分鐘，接著再懸浮於20μL NF H2 O中。cDNA反應中使用10μL。再懸浮之RNA儲存於-80℃下。
結果
如使用cERD分析法評定之血清mRNA基因表現阻斷與獲自肝臟生檢之結果相關。參見圖31。此為出人意料之結果，因為ALAS1不為血清蛋白質。本文提供之cERD分析法允許監測循環ALAS1 mRNA。舉例而言，此具有可隨時間量測ALAS1 mRNA含量而不進行連續肝臟生檢之優勢，連續肝臟生檢技術上困難且昂貴。
使用cERD分析結果測定mRNA基因表現阻斷之動力學。參見圖 32。AD-60489即使在僅1.25mg/kg的劑量下亦實現大於50%阻斷基因表現。
實例22：ALAS1 siRNA之安全研究
以下安全研究指示持續阻斷ALAS1基因表現安全且良好耐受。
非人類靈長類動物研究
如上文所述(參見實例20)，在非人類靈長類動物研究中，在投與AD-60489及AD-58632之後未觀測到ALT、AST或ALP升高。
大鼠研究
在大鼠中，使用AD-58632進行四週研究。在第一週每天以10mg/kg投與siRNA持續5天，接著在研究的第2至4週以10mg/kg每隔一天投與。總暴露為140mg。未觀測到不良臨床徵象或體重變化。未觀測到血液學或凝結參數與測試物品相關之變化。此外，未觀測到不良病理組織學。脾臟中存在最小液泡形成且腎臟中存在最小囊下纖維化。
小鼠研究
在小鼠中，在阻斷ALAS1基因表現後評定P450 mRNA。在投與ALAS1 LNP調配物後48小時觀測到Cyp2b10中有少量劑量依賴性增加。此拆分為168小時。
實例23：使用結構活性關係研究鑑別其他有效ALAS1 siRNA
進行包括本文其他實例中描述之研究的結構活性關係(SAR)研究以鑑別源自已鑑別者(例如AD-58632及AD-60489)之其他有效ALAS1 siRNA。研究化學修飾作用。化學修飾包括1)2'-O-甲基相對於2'-氟修飾，2)2'Uf(2'氟修飾)中之降低，3)添加PS(硫代磷酸酯)，4)使用固有dT，及/或5)二醇核酸(GNA)。不希望受理論約束，修飾可例如藉由1)較佳退繞或增強型RISC裝載或2)較佳催化目標參與提高效能。修飾亦可提高穩定性使得當投與多個劑量時化合物可積聚及較佳表現。
在一些情況下觀測到相對於其他雙螺旋體(例如AD-58632及/或AD-60489)改良之活性(參見表22B)，而在其他情形中觀測到類似活性(參見表23)或降低之活性(表24)。此等情形僅呈現為呼籲超過150種siRNA之篩選的實例。本文提供SAR研究之其他範例。
Figure 103134649-A0202-12-0248-11180
Figure 103134649-A0202-12-0248-11181
Figure 103134649-A0202-12-0248-11182
實例24：AD-58632之活體外結構活性關係研究
產生AD-58632及AD-58632之siRNA衍生物，且針對活性對一些siRNA進行活體外篩選。化學修飾之縮寫提供於表1中。
10nM及0.1nM siRNA下的活體外活性
在Hep3B細胞中測試siRNA於抑制ALAS1 mRNA中之活體外活性，該等細胞使用Lipofectamine2000作為轉染試劑轉染。實驗在指定siRNA濃度(例如0.1nM、10nM)下進行且在轉染後24小時藉由分支鏈DNA(bDNA)分析法分析。結果表示為剩餘mRNA相對於siRNA AD-1955的百分比，siRNA AD-1955為用作陰性對照之非靶向siRNA。
siRNA序列及活體外測試結果提供於表25、表26及表27中。
Figure 103134649-A0202-12-0250-11183
Figure 103134649-A0202-12-0251-11184
Figure 103134649-A0202-12-0252-11185
Figure 103134649-A0202-12-0253-11186
Figure 103134649-A0202-12-0254-11187
Figure 103134649-A0202-12-0255-11188
如上表中所述，在此活體外篩選中，在10nM濃度下提供最大ALAS1 mRNA抑制(大於80%抑制，使得剩餘小於20%mRNA)之siRNA包括AD-58632、AD-60472、AD-60423、AD-60445、AD-60423、AD-60417、AD-60466、AD-60473、AD-60434、AD-60448、AD-60460、AD-60411、AD-60481、AD-60486及AD-60453、AD-60480、AD-60405、AD-60477、AD-60461、AD-60470、AD-60467、AD-60482、AD-60446、AD-60555、AD-60454、AD-60469及AD-60463。此外，在此或體外篩選中，在0.1nM濃度下提供最大ALAS1 mRNA抑制(大於30%抑制，使得剩餘小於70% mRNA)之siRNA包括AD-60423、AD-58632、AD-60434、AD-60423、AD-60466、AD-60419、AD-60438、AD-60448、AD-60460、AD-60473、AD-60411、AD-60405、AD-60472、AD-60477、AD-60417、AD-60480、AD-60482、AD-60421、AD-60560、AD-60433、AD-60481、AD-60475、AD-60555、AD-60437、AD-60550、AD-60415、AD-60463及AD-60443。
如下表中所示，其他siRNA之測試揭示以下雙螺旋體在10nM濃度下提供大於80%之抑制：AD-58632、AD-60405、AD-60423、AD-60434、AD-60445、AD-60480、AD-60460及AD-60466，且以下雙螺旋體在0.1nM濃度下提供大於30%之抑制：AD-58632、AD-60405、AD-60423、AD-60434、AD-60419、AD-60480、AD-60460及AD-60466。
Figure 103134649-A0202-12-0257-11189
Figure 103134649-A0202-12-0258-11190
Figure 103134649-A0202-12-0259-11191
Figure 103134649-A0202-12-0260-11192
Figure 103134649-A0202-12-0261-11193
基於活體外活性之IC50
類似於上文所述之實驗，其他劑量反應實驗在10nM、1.66667nM、0.277778nM、0.046296nM、0.007716nM、0.001286nM、0.000214nM及3.57E-05nM最終雙螺旋體濃度下進行，且計算IC50值。
Figure 103134649-A0202-12-0262-11194
Figure 103134649-A0202-12-0263-11195
Figure 103134649-A0202-12-0264-11196
如表28中所示，以下雙螺旋體之IC50小於0.01nM：AD-60845、AD-60843、AD-60849、AD-60820、AD-60848、AD-60822、AD-60826、AD-60819及AD-60460。
以下雙螺旋體之IC50小於0.02nM：AD-60845、AD-60843、AD-60849、AD-60820、AD-60848、AD-60822、AD-60826、AD-60819及AD-60460、AD-60841、AD-60842、AD-60846、AD-60847、AD-60838、AD-60419、AD-60839、AD-60835、AD-586320、AD-60844、AD-60850及AD-60830。
以下雙螺旋體之IC50小於0.05nM：AD-60845、AD-60843、AD-60849、AD-60820、AD-60848、AD-60822、AD-60826、AD-60819及 AD-60460、AD-60841、AD-60842、AD-60846、AD-60847、AD-60838、AD-60419、AD-60839、AD-60835、AD-586320、AD-60844、AD-60850、AD-60830、AD-60423、AD-60834、AD-60419、AD-60434、AD-60825、AD-60837、AD-60823、AD-60824、AD-60840、AD-60829、AD-60893、AD-60832及AD-60827。
實例25：AD-58632之活體內結構活性關係研究
在大鼠中活體內產生及篩選AD-58632親本siRNA之衍生物。所篩選之siRNA之序列提供於下表中。
Figure 103134649-A0202-12-0265-11197
投與5mg/kg單次劑量之siRNA。投與siRNA之後5天，使用bDNA分析法進行大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA及大鼠GAPDH(rGAPDH)mRNA之mRNA量測，且使用qPCR測定組織藥物含量。結果提供於圖 33及圖34中。如圖33中所示，篩選的至少十個雙螺旋體(AD-60405、AD-60887、AD-60923、AD-60434、AD-60892、AD-60419、AD-60924、AD-60445、AD-60925及AD-60926)顯示ALAS1 mRNA相較於AD-58632的改良之抑制。此外，如圖34中所示，此等雙螺旋體(AD-60926除外)實現比AD-58632高的肝臟濃度。
實例26：AD-60925及AD-60926於大鼠AIP模型中之功效
在大鼠AIP模型中研究AD-60925及AD-60926之治療功效(先前實例中所述)。實驗設計顯示於圖35之頂部中。在圖35中所示之時間，大鼠經PBS或3mg/kg ALAS1-GalNAc siRNA t.i.w.，苯巴比妥(PB)及PBGD siRNA之AF11 LNP調配物(AF11-PBGD)處理。對照大鼠僅接受PBGD siRNA，無苯巴比妥誘導。
結果顯示於圖35、圖36及圖37中。投與苯巴比妥誘導之ALAS1 mRNA表現及尿液中之PBG及ALA含量相較於對照組增加。每週三次使用3mg/kg AD-60925或AD-60926的總共八次給藥處理抑制ALAS1 mRNA(圖35)、尿液PBG(圖36及圖37，頂部)及尿液ALA(圖36及圖37，底部)苯巴比妥誘導之ALAS1 mRNA、尿液PBG及ALA之增加。處理作用之時程顯示於圖37中。箭頭指示投與PB之時間點。siRNA處理預防ALAS1 mRNA、尿液PBG及丙胺酸中苯巴比妥誘導之增加。
AD-60925及AD-60926皆顯示AIP處理之治療功效。AD-60925比AD-60926甚至更有效抑制ALAS1 mRNA、尿液ALA及尿液PBG。
實例27：AD-58632之其他活體內結構活性關係研究
在大鼠中活體內產生及篩選AD-58632親本siRNA之衍生物。
活體內篩選，部分I
所篩選之siRNA之序列提供於下表中。
Figure 103134649-A0202-12-0267-11198
每兩週(每週兩次)向大鼠投與四次給藥之2.5mg/kg siRNA持續兩週。最後一次劑量之siRNA投與之後72小時，處死動物且使用bDNA分析法進行大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA及大鼠GAPDH(rGAPDH)mRNA含量之量測。
如圖38中所示，所測試之至少四種siRNA(AD-60820、AD-60843、AD-60819及AD-61140)相較於AD-58632顯示改良之ALAS1 mRNA抑制。
活體內篩選，部分II
所篩選之siRNA之序列提供於下表中。
Figure 103134649-A0202-12-0268-11199
向大鼠投與2.5mg/kg單次劑量之siRNA。投與siRNA之後72小時，使用bDNA分析法進行大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA及大鼠GAPDH(rGAPDH)mRNA之mRNA量測。
如圖39中所示，siRNA AD-61141、AD-61142、AD-60835、AD-60839、AD-61143、AD-61144、AD-61145及AD-61146相較於AD-58632顯示改良之ALAS1 mRNA抑制。在此實驗中提供最大抑制之siRNA為AD-60835。
實例28：AD-60489之活體外結構活性關係研究
產生AD-60489及AD-60489之siRNA衍生物，且針對活性對一些siRNA進行活體外篩選。如實例24中所述測試siRNA抑制ALAS1 mRNA之活體外活性。siRNA序列及活體外測試結果提供於下表中。
Figure 103134649-A0202-12-0269-11200
Figure 103134649-A0202-12-0270-11201
Figure 103134649-A0202-12-0271-11202
Figure 103134649-A0202-12-0272-11203
Figure 103134649-A0202-12-0273-11204
在結果顯示於上表中之活體外篩選中，在10nM濃度下提供最大ALAS1 mRNA抑制(大於80%抑制，使得剩餘小於20% mRNA)之siRNA包括AD-60501、AD-60592、AD-60591、AD-60513、AD-60507、AD-60587、AD-60519、AD-60593、AD-60583、AD-60524、AD-60489、AD-60495、AD-60506及AD-60582。
在結果顯示於上表中之活體外篩選中，在0.1nM濃度下提供最大ALAS1 mRNA抑制(大於30%抑制，使得剩餘小於70% mRNA)之siRNA包括AD-60592、AD-60591、AD-60593、AD-60587、AD-60583、AD-60589、AD-60501、AD-60507、AD-60585、AD-60489、AD-60513、AD-60582、AD-60519、AD-60541、AD-60570、AD-60584、AD-60569、AD-60558、AD-60573、AD-60556、AD-60495、AD-60523、AD-60566及AD-60544。
如下表中所示，其他siRNA之測試揭示以下雙螺旋體在10nM濃度下提供大於80%抑制：AD-60489、AD-60495、AD-60501、AD-60507、AD-60513、AD-60519、AD-60583、AD-60591、AD-60592及AD-60593，且以下雙螺旋體在0.1nM濃度下提供大於30%抑制：AD-60489、AD-60495、AD-60501、AD-60507、AD-60513、AD-60519、AD-60583、AD-60591、AD-60592及AD-60593。
Figure 103134649-A0202-12-0275-11205
Figure 103134649-A0202-12-0276-11206
Figure 103134649-A0202-12-0277-11207
Figure 103134649-A0202-12-0278-11208
Figure 103134649-A0202-12-0279-11209
Figure 103134649-A0202-12-0280-11210
Figure 103134649-A0202-12-0281-11211
Figure 103134649-A0202-12-0282-11212
Figure 103134649-A0202-12-0283-11213
如上表中所示，許多雙螺旋體顯示抑制ALAS1 mRNA功效。以下雙螺旋體之IC50小於0.01nM：AD-60879、AD-60859、AD-60863、AD-60854、AD-60882、AD-60874、AD-60883、AD-60875、AD-60501、AD-60593、AD-60853、AD-60877、AD-60878、AD-60871及AD-60873。以下雙螺旋體之IC50小於0.02nM：AD-60879、AD-60859、AD-60863、AD-60854、AD-60882、AD-60874、AD-60883、AD-60875、AD-60501、AD-60593、AD-60853、AD-60877、AD-60878、AD-60871、AD-60873、AD-60489、AD-60592、AD-60894、AD-60489、AD-60870、AD-60862、AD-60858、AD-60592、AD-60591、AD-60872、AD-60866、AD-60905、AD-60857、AD-60513及AD-60861。以下雙螺旋體之IC50小於0.05nM：AD-60879、AD-60859、AD-60863、AD-60854、AD-60882、AD-60874、AD-60883、AD-60875、AD-60501、AD-60593、AD-60853、AD-60877、AD-60878、AD-60871、AD-60873、AD-60489、AD-60592、AD-60894、AD-60489、AD-60870、AD-60862、AD-60858、AD-60592、AD-60591、AD-60872、AD-60866、AD-60905、AD-60857、AD-60513、AD-60861、AD-60583.2、AD-60902.1、AD-60881.1、AD-60519.2、AD-60507.2、AD-60591.3、AD-60851.1、AD-60896.1及AD-60537.2。
實例29：AD-60489之活體內結構活性關係研究
在大鼠中活體內產生及篩選AD-60489親本siRNA之衍生物。
AD-60489衍生物之活體內篩選1
所篩選之siRNA之序列提供於下表中。
Figure 103134649-A0202-12-0285-11214
向大鼠投與3mg/kg單次劑量之siRNA。投與siRNA之後5天，使用bDNA分析法進行大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA及大鼠GAPDH(rGAPDH)mRNA之mRNA量測，且使用qPCR測定組織藥物(siRNA)含量。
如圖40(頂部)中所示，siRNA AD-60501、AD-60519、AD-60901、AD-60495、AD-60900及AD-60935相較於AD-60489顯示改良之ALAS1 mRNA抑制。siRNA AD-60519、AD-60901、AD-60495及AD-60935實現比AD-60489高的肝臟含量(參見圖40，底部)。因此，提供改良之ALAS1 mRNA抑制的大多數雙螺旋體亦實現較高肝臟含量。
至少針對雙螺旋體AD-60489、AD-60519及AD-60901，功效與肝臟siRNA含量有關(參見圖41)，使得肝臟中較高含量之siRNA與較大ALAS1 mRNA抑制有關。
AD-60489衍生物之活體內篩選2
所篩選之siRNA之序列提供於下表中。
Figure 103134649-A0202-12-0286-11215
向大鼠投與2.5mg/kg單次劑量之siRNA。投與siRNA之後5天，使用bDNA分析法進行大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA及大鼠GAPDH(rGAPDH)mRNA之mRNA量測。
如圖42中所示，siRNA AD-60879、AD-61190、AD-61191、AD-60865、AD-60861、AD-60876、AD-61193及AD-60519相較於AD-60489顯示改良之ALAS1 mRNA抑制。
實例30：多次給藥改良效能
為了研究投與多次劑量siRNA之作用，以2.5mg/kg劑量向大鼠(每組n=3)每週兩次投與PBS或siRNA(AD-58632、AD-60925、AD-60419、AD-60445、AD-60892、AD-60489、AD-60519或AD-60901)持 續2週。使用bDNA分析法評定大鼠ALAS1(rALAS1)mRNA及大鼠GAPDH(rGAPDH)mRNA含量。
Figure 103134649-A0202-12-0287-11216
如圖43中所示，AD-58632衍生物siRNA AD-60892、AD-60419、AD-60445及AD-60925相較於親本AD-58632顯示改良之ALAS1 mRNA抑制。此外，AD-60489衍生物siRNA AD-60519及AD-60901相較於親本AD-60489顯示改良之ALAS1 mRNA抑制。
實例31：使用AD-60519及AD-60489之多次劑量研究
在大鼠AIP模型中研究AD-60519之治療功效。實驗設計顯示於圖44(頂部)中。每週兩次使用2.5mg/kg或5mg/kg之PBS或ALAS1-GalNAc siRNA處理大鼠持續三週。在圖44中指示之時間投與AF11 LNP調配物中之苯巴比妥及PBGD siRNA。對照組僅接受PBS及PBGD siRNA，無苯巴比妥誘導。在研究的第18-19天收集尿液。
結果顯示於圖44(底部)中。投與苯巴比妥及PBS誘導之ALAS1 mRNA表現及尿液中增加含量之PBG及ALA(參見圖44)僅與PBS比較。每週兩次使用總共六次給藥之2.5或5mg/kg AD-60519處理抑制尿液 PBG及尿液ALA中苯巴比妥誘導之增加(圖44)。此等結果表明當以低至2.5mg/kg之劑量重複投與時，AD-60519有效抑制ALA及PBG。詳言之，AD-60519有效降低與大鼠AIP模型中急性發作有關的PBG及ALA尿液含量中之增加。
在使用相同實驗設計但在小鼠模型中的其他研究中(參見圖44)，對AD-60519及AD-60489抑制苯巴比妥誘導之血清PBG及ALA中之增加的治療功效進行研究。在PBS(「生理食鹽水」)對照組中，投與苯巴比妥相較於僅PBS增加血清中之PBG及ALA含量(參見圖45)。每週兩次使用總共六次給藥之2.5或5mg/kg AD-60519或AD-60489處理抑制血清PBG及血清ALA中苯巴比妥誘導之增加(圖44)。此等結果表明當以低至2.5mg/kg之劑量重複投與時，AD-60519及AD-60489皆有效抑制ALA及PBG。詳言之，AD-60519及AD-60489有效降低與急性發作有關的血清PBG及ALA中之增加。
因為此實例中之處理在苯巴比妥誘導之前投與，所以此等結果指示AD-60519及AD-60489具有預防作用。
實例32：其他siRNA序列
亦產生以下AD-58632衍生物(表39)及AD-60489衍生物(表40)siRNA序列。
Figure 103134649-A0202-12-0288-11217
Figure 103134649-A0202-12-0289-11218
Figure 103134649-A0202-12-0289-11219
Figure 103134649-A0202-12-0290-11220
實例33：使用AD-60519之其他多劑量研究
在與實例31中所用類似之大鼠AIP模型中研究AD-60519之治療功效。實驗設計顯示於圖46(頂部)中。每週一次使用3mg/kg、1mg/kg或0.3mg/kg之PBS或ALAS1-GalNAc siRNA處理大鼠持續四週(第0天、第7天、第14天及第21天處理)。在圖46中指示之時間投與AF11 LNP調配物中之苯巴比妥及PBGD siRNA。對照組僅接受PBS及PBGD siRNA，無苯巴比妥誘導。在研究的第25天收集尿液。
結果顯示於圖46(底部)及圖47中。投與苯巴比妥及PBS相較於僅PBS誘導ALAS1 mRNA表現且提高尿液中之PBG及ALA含量。每週一次使用總共四次給藥之3mg/kg、1mg/kg或0.3mg/kg AD-60519處理以劑量依賴性方式抑制苯巴比妥誘導的肝臟中大鼠ALAS1 mRNA含量之增加(參見圖46)。(大鼠肝臟ALAS1(rALAS1)mRNA之含量相對於大鼠GAPDH mRNA之含量表示。)尿液PBG及尿液ALA之含量亦顯示劑量依賴性處理作用。
AD-60519之重複每週劑量有效抑制ALAS1 mRNA表現及降低大鼠AIP模型中與誘導之急性發作有關的升高含量之ALA及PBG。此等處理作用為劑量依賴的。此等結果說明在發作之前給予AD-60519可起預防作用。
實例34：ALAS1 siRNA GalNAc結合物於非人類靈長類動物中之多次劑量作用
在非人類靈長類動物(NHP)研究中研究ALAS1 siRNA GalNAc結合物抑制肝臟ALAS1 mRNA及循環ALAS1 mRNA之作用。採用GalNAc結合物AD-58632、AD-60519、AD-61193及AD-60819。研究 設計顯示於表41中及圖48中。
Figure 103134649-A0202-12-0291-11221
各組接受2mg/ml給藥體積之ALAS1 siRNA GalNAc結合物的多次皮下給藥。第1組(n=3)在第1、2、3、4、5、8、11、15、18、22及25天接受2.5mg/kg 1.25mg/ml AD-58632。第2組(n=3)在第1、2、3、4、5、8、11、15、18、22及25天接受1.25mg/kg 0.625mg/ml AD-60519。第3組(n=3)在第1、2、3、4、5、8、11、15、18、22及25天接受2.5mg/kg 1.25mg/ml AD-60519。第4組(n=3)在第1、2、3、4、5、11、18及25天接受2.5mg/kg 1.25mg/ml AD-60519。第5組(n=3)在第1、2、3、4、5、11、18及25天接受5mg/kg 2.5mg/ml AD-60519。第6組(n=3)在第1、2、3、4、5、8、11、15、18、22及25天接受2.5mg/kg 1.25mg/ml AD-61193。第7組(n=3)在第1、2、3、4、5、8、11、15、18、22及25天接受2.5mg/kg 1.25mg/ml AD-60819。
在第-3、7、13、21、27、39、46及60天收集用於循環胞外RNA 偵測(cERD)分析法(參見實例21)之血清樣品(在圖48中，「抽PD」指示收集血清的天數)。在第-3天及第6天收集血清用於臨床化學小組。臨床化學小組包括評定丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸鹽轉胺酶(AST)及鹼性磷酸酶(ALP)的含量。在獲自第21天取樣之肝臟生物檢體之肝臟組織中評估ALAS1 mRNA沉默(參見圖48)。在血清抽取後獲取生物檢體。
抑制肝臟中之ALAS1 mRNA含量
研究第21天之肝臟ALAS1 mRNA含量顯示於圖49中。結果顯示為用PBS處理之對照組中觀測到的平均含量之百分比。結果顯示為各處理組之平均值。
圖49中呈現的此等結果表明相較於接受PBS處理之對照動物，全部處理條件有效抑制ALAS1 mRNA肝臟含量。處理實現之mRNA沉默在約20%至80%範圍內(對應於約80%至20%對照含量範圍之ALAS1 mRNA含量)。接受AD-58632之個別動物顯示約20-50%沉默，平均沉默含量為約40%(ALAS1 mRNA含量平均為約60%對照含量)。對於採用之所有給藥時程，AD-60519高度有效抑制ALAS1 mRNA含量。接受AD-60519之個別動物顯示約60%至80%沉默(ALAS1 mRNA含量為約20%至40%對照含量)。AD-60519處理方案平均獲得約65%至75%沉默。如本文所揭示，AD-60519為AD-60489之衍生物。AD-60489之類似結果描述於實例20中且顯示於圖30中。此外，AD-61193(AD-60489之衍生物)及AD-60819(AD-58632之衍生物)亦實現超過50%沉默。值得注意的是，即使在「非誘導」狀態下亦實現此實例及實例20中報導之沉默含量(例如約20%至80%)；預期在誘導狀態中，例如當ALAS1含量急性或慢性升高(例如在患有卟啉症(例如急性肝卟啉症，例如AIP)或處於卟啉症(例如急性肝卟啉症，例如AIP)風險中之患者)時，較低沉默含量(例如ALAS1 mRNA含量降低至正常含量或發作前含量) 可足以實現治療功效。
抑制循環胞外ALAS1 mRNA含量
圖50顯示整個研究期間獲得血清樣品之各時間點之循環胞外ALAS1 mRNA含量(平均值及標準差)。循環胞外ALAS1 mRNA結果表明使用所研究之各siRNA(AD60519、AD-61193、AD-60819及AD-58632)多次劑量處理後的mRNA沉默功效。在所有群組中，在第25天最終siRNA給藥後，在第27天觀測到對循環ALAS1 mRNA之最大抑制作用。在所有處理組中，在處理停止後的週數期間，ALAS1 mRNA含量逐漸增加且藉由第60天之最終量測返回基線值。
在第3組(2.5mg/kg AD-60519 QD×5，BIW×3)及第5組(5mg/kg AD-60519，QD×5，QW×3)中觀測到循環ALAS1 mRNA之大多數顯著抑制(約80%之最大沉默)。第2組(1.25mg/kg AD-60519，QD×5，BIW×3)、第4組(2.5mg/kg AD-60519，QD×5，QW×3)、第7組(2.5mg/kg AD-60819，QD×5，BIW×3)及第6組(2.5mg/kg AD-61193，QD×5，BIW×3)亦顯示卓越抑制，最大沉默(第27天)大於50%。在第1組中，亦獲得顯著沉默(第27天超過30%)。
此等結果與肝臟ALAS1 mRNA結果一致且確認AD-60519之強效活性。在低至1.25mg/kg之劑量下，AD-60519提供65-75%沉默。
循環及肝臟ALAS1 mRNA含量之間的相關性
圖27顯示肝臟(左條)及血清(右條)中之ALAS1 mRNA含量。肝臟及血清中量測之相對ALAS1 mRNA含量之間存在良好相關性，指示此等量測提供一致結果。
實例35：使用尿液cERD分析法監測ALAS1 mRNA抑制之持續時間的AD-60519及AD-60589之大鼠單次劑量研究
在大鼠中使用ALAS1 siRNA GalNAc結合物AD-60489及AD-60519進行單次劑量研究。使用循環胞外RNA偵測分析法評估尿液監 測此等GalNAc結合物抑制ALAS1 mRNA表現之功效。分析法類似於實例21及34中所用之分析法，但使用尿液樣品。將尿液樣品凍乾以使其濃縮。凍乾尿液再懸浮於4ml dH2 O中且渦旋。接著將樣品在4,000×g下離心10-20分鐘以使任何殘渣形成離心塊。其餘步驟類似於實例21中所述者。
向大鼠組投與10mg/kg單次劑量之AD-60489或AD-60519。在整個研究的多個時間點的ALAS1 mRNA之標準化含量顯示於圖51中。時間點指示為「0小時」用於在即將投與ALAS1 mRNA之前的給藥前抽取之尿液樣品的基線值。隨後時間點之結果表示為給藥前含量之分數。
如自圖51中所示之結果可看出，AD-60519相較於AD-60489提供改良之效能。在最大值處，單次劑量之AD-60519提供高達約80%之抑制，而AD-60489提供之抑制為約60%。單次10mg/kg劑量此等ALAS1 siRNA抑制ALAS1 mRNA之作用持續約21天。此等結果表明尿液cERD分析法監測ALAS1 mRNA含量之有效性。
實例36：AD-60519於非人類靈長類動物中之藥理效應
ALAS1 siRNA GalNAc結合物AD-60519作用之另一研究在非人類靈長類動物中進行。研究探究每週給藥相對於每兩週給藥、使用起始劑量相對於非起始劑量及單次劑量後ALAS1 mRNA沉默之動力學的作用。研究設計顯示於表42及圖52中。
Figure 103134649-A0202-12-0294-11222
Figure 103134649-A0202-12-0295-11223
每組接受如表42中提供之一或多次AD-60519皮下給藥。第1組(n=3)每週一次接受2.5mg/kg 0.125ml/kg劑量體積持續8週(劑量在給藥第1、8、15、22、29、36、43及50天投與)。第2組(n=3)每週一次接受5mg/kg 0.25mg/ml劑量體積持續8週(劑量在給藥第1、8、15、22、29、36、43及50天投與)。第3組(n=3)每天一次接受5mg/kg 0.25ml/kg劑量體積之起始劑量持續3天，隨後每週一次接受5mg/kg 0.25ml/kg劑量體積之維持劑量持續7週(劑量在第1、2、3、8、15、22、29、36、43及50天投與)。第4組(n=3)每天一次接受5mg/kg 0.25ml/kg劑量體積之起始劑量持續3天，隨後每週一次接受2.5mg/kg 0.125ml/kg劑量體積之維持劑量持續7週(劑量在第1、2、3、8、15、22、29、36、43及50天投與)。第5組(n=3)每週兩次接受5mg/kg 0.25ml/kg劑量體積持續8週(劑量在給藥第1、4、8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43、46、50及53天投與)。第6組(n=3)在第1天接受1mg/kg 0.05ml/kg劑量體積之單次劑量。第7組(n=3)在第1天接受10mg/kg 0.5ml/kg劑量體積之單次劑量。
如圖52及表43中所指示收集血清樣品(圖52中列為「抽PD」)、血漿樣品(圖52中列為「抽PK」)及尿液樣品。對尿液及血清樣品進行cERD分析法。在收集肝臟生物檢體當天在肝臟生檢之前收集所有血液及尿液樣品。
Figure 103134649-A0202-12-0296-11224
肝臟ALAS1 mRNA結果顯示於圖53中。在所有研究條件下均實現顯著ALAS1 mRNA抑制。高達75-80% ALAS1沉默通過使用AD-60519之多劑量方案實現。單次劑量三天後，使用1mg/kg單次劑量實現約15%沉默，且使用10mg/kg單次劑量實現約70%沉默(參見圖53)。第1組與第7組之資料比較揭示相同累積量(投與30mg)之單次劑量(第7組中)相對於多次劑量(第1組)後動力學中存在微小差異，如第7組中給藥後3天及第1組中第4次給藥後兩天所評定。詳言之，單次劑量後觀測到較大沉默(第7組中平均約70%沉默相對於第1組中平均約45%沉默)。參見圖54。在大鼠研究中亦觀測到此類型之結果。
第22天之血清ALAS1 mRNA結果顯示於圖54(頂部)中。肝臟ALAS1 mRNA、血清ALAS1 mRNA及血漿ALAS1 mRNA之間的相關性顯示於圖55中。此等結果表明肝臟、血清及尿液ALAS1 mRNA含量之間的良好相關性。結果亦提供表明AD-60519之強效活性的其他證據。所有多劑量給藥方案的所有劑量觀測到55-75%沉默。投與起始劑量(每天一次持續3天，如第3組及第4組)導致ALAS1 mRNA之略微更快下調。接受每週(第1組及第2組)或每兩週劑量(第5組)劑量之組最 終顯示相當程度之ALAS1 mRNA抑制，指示隨時間之積累提供持久阻斷基因表現。
顯示單次劑量後ALAS1 mRNA沉默之動力學的結果顯示於圖54(底部)中。在1mg/kg組中，第6天觀測到約20%之ALAS1 mRNA抑制。在10mg/kg組中，第4天存在快速，約70%ALAS1 mRNA降低，恢復至第22天之基線值的20%以內(給藥後21天)。分別在1mg/kg或10mg/kg單次劑量後，在約2週或4週後，血清ALAS1 mRNA含量返回基線值。
投與AD-60519後直至8週的血清ALAS mRNA整個時程顯示於圖56中。在5至8週ALN-AS1給藥後，所有組均達到最大80% ALAS1 mRNA抑制。第1週三個每日劑量(QD×3)之組的ALAS1 mRNA抑制起始時間比第一週給藥一次之組(QW×8)快。全部動物返回至基線ALAS1含量，最後一次給藥後約30-40天。
實例37：siRNA藥品之製造
ALN-60519(圖57)為化學上合成之雙股寡核苷酸，其共價連接至含有三個N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)殘基之配位體。全部核苷酸均為2'-OMe或2'-F修飾且經3'-5'磷酸二酯鍵連接，因此形成寡核苷酸之糖-磷酸酯主鏈。有義股及反義股分別含有21及23個核苷酸。有義股之3'端經磷酸二酯鍵結合至三觸角GalNAc部分(稱為L96)。反義股含有四個硫代磷酸酯鍵，兩個在3'端且兩個在5'端。有義股在5'端含有兩個硫代磷酸酯鍵。有義股的21個核苷酸與反義股之21個互補核苷酸雜交，因此形成21個核苷酸鹼基對及在反義股之3'端的2鹼基懸垂物。兩個單股(有義股及反義股)可藉由習知固相寡核苷酸合成，採用標準胺基磷酸酯化學方法，將5'-羥基保護成二甲氧基三苯基甲基(DMT)醚。各股可藉由依序添加經保護之核苷胺基磷酸酯自3'向5'端裝配。
AD-60519在本文中亦稱為ALN-60519，其調配為用於皮下注射 用途之溶液，在本文中稱為ALN-AS1。ALN-60519溶解於注射用水(WFI)中且調整pH(目標7.0)。藉由添加WFI測定及調整ALN-60519之濃度。將最終濃度為約200mg/mL之溶液接著無菌過濾且填充至2mL I型玻璃瓶中。選擇約0.55mL填充體積以允許完全抽取0.5mL藥品。
實例38：在AIP患者或健康志願者中使用cERD方法量測血清或尿液ALAS1 mRNA含量
使用ALN-AS1之非人類靈長類動物藥理學研究指示用於量測血清或尿液中之ALAS1 mRNA的循環胞外RNA偵測(cERD)方法為穩定且可再現的。cERD分析法亦用於量測AIP患者及健康志願者之血清及尿液中的ALAS1 mRNA含量。AIP患者體內之血清ALAS1 mRNA含量相對於健康志願者一般升高，與ALAS1誘導在病病理生理學中所起作用相符(圖58)。重要的是，同一患者之血清及尿液中之ALAS1含量彼此相關。在重複收集尿液及血清之兩名患者中，ALAS1 mRNA含量隨時間相符。總體而言，此等資料指示ALAS1 mRNA可在來自包括AIP患者之人類個體之血清及尿液樣品中量測，且cERD方法適用於追蹤ALN-AS1之藥力學活性。
實例39：例示性臨床研究
可進行人類研究以判斷作為單次劑量及多次劑量向無症狀高排泄者(ASHE)之AIP患者(如本文所述具有升高含量之ALA及/或PBG的患者)或反覆發作之AIP患者投與時ALN-AS1之安全性及耐受性。
二級目標包括表徵ALN-AS1之血漿及尿液PK以及ALN-AS1對血漿及尿ALA及PBG含量兩者之影響的給藥後評定。量測外泌體中之mRNA的cERD分析法用於量測血清(或血漿)及尿5-胺基乙醯丙酸酯合成酶(ALAS-1 mRNA)。
在無症狀高排泄者中，ALN-AS1以例如0.1、0.35、1.0或2.5mg/kg之單次劑量或例如1及2.5mg/kg的每週重複劑量投與持續若干 週(例如持續4週)。投與對照(例如安慰劑)處理作為比較。評定藥物對ALA及PBG含量的安全性、藥物動力學及作用。可選擇將ALA及PBG降低至正常參考範圍包內之ALN-AS1劑量(例如將ALA及/或PBG標準化至低於2×參考值上限以下的含量之劑量)例如在AIP患者中進行隨後研究。
在AIP患者中，評定給藥前磨合期(例如12週)期間的發作率及基線症狀。每週向患者投與1-2.5mg/kg劑量之ALN-AS1。評定藥物對ALA及PBG含量之安全性、藥物動力學及作用。此外，監測發作次數、血紅素使用、疼痛藥物使用及住院之變化。
等效物
熟習此項技術者使用不超過常規實驗之途徑即可識別或能夠確定本文中所述之本發明的特定實施例的許多等效物。此類等效物欲由隨附申請專利範圍所涵蓋。
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<210> 47
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 47
Figure 103134649-A0305-02-0319-49
<210> 48
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 48
Figure 103134649-A0305-02-0320-50
<210> 49
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 49
Figure 103134649-A0305-02-0320-51
<210> 50
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 50
Figure 103134649-A0305-02-0320-52
<210> 51
<211> 21
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<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 51
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<210> 52
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 52
Figure 103134649-A0305-02-0321-54
<210> 53
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 53
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<210> 54
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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Figure 103134649-A0305-02-0322-56
<210> 55
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 55
Figure 103134649-A0305-02-0322-57
<210> 56
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
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Figure 103134649-A0305-02-0323-60
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<212> DNA
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<220>
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<210> 60
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<210> 68
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<212> DNA
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<212> DNA
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Figure 103134649-A0305-02-0327-72
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<212> DNA
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<400> 71
Figure 103134649-A0305-02-0327-73
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<212> DNA
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<220>
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Figure 103134649-A0305-02-0328-74
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
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<400> 73
Figure 103134649-A0305-02-0328-75
<210> 74
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
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<400> 74
Figure 103134649-A0305-02-0328-76
<210> 75
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<212> DNA
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<211> 21
<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<210> 82
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<212> DNA
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<220>
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Figure 103134649-A0305-02-0331-84
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<211> 21
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<220>
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<210> 105
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<210> 107
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<212> DNA
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<220>
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<400> 107
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<212> DNA
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<220>
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<400> 109
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<400> 168
Figure 103134649-A0305-02-0360-171
<210> 169
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 169
Figure 103134649-A0305-02-0361-172
<210> 170
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 170
Figure 103134649-A0305-02-0361-173
<210> 171
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 171
Figure 103134649-A0305-02-0361-174
<210> 172
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 172
Figure 103134649-A0305-02-0362-175
<210> 173
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 173
Figure 103134649-A0305-02-0362-176
<210> 174
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 174
Figure 103134649-A0305-02-0362-177
<210> 175
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 175
Figure 103134649-A0305-02-0363-178
<210> 176
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 176
Figure 103134649-A0305-02-0363-179
<210> 177
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 177
Figure 103134649-A0305-02-0363-180
<210> 178
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 178
Figure 103134649-A0305-02-0364-181
<210> 179
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<400> 179
Figure 103134649-A0305-02-0364-182
<210> 180
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 180
Figure 103134649-A0305-02-0365-183
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 181
Figure 103134649-A0305-02-0365-184
<210> 182
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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<400> 182
Figure 103134649-A0305-02-0365-185
<210> 183
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 183
Figure 103134649-A0305-02-0366-186
<210> 184
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 184
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<212> DNA
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 185
Figure 103134649-A0305-02-0366-188
<210> 186
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<212> DNA
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 186
Figure 103134649-A0305-02-0367-189
<210> 187
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<212> DNA
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 187
Figure 103134649-A0305-02-0367-190
<210> 188
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<212> DNA
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 188
Figure 103134649-A0305-02-0367-191
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<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成 寡核苷酸
<400> 189
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<213> 智人
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<213> 智人
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<212> RNA
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<213> 智人
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Figure 103134649-A0305-02-0377-244
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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Figure 103134649-A0305-02-0378-250
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<213> 智人
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<213> 智人
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<213> 智人
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<210> 251
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<212> RNA
<213> 智人
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Figure 103134649-A0305-02-0379-254
<210> 252
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<212> RNA
<213> 智人
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Figure 103134649-A0305-02-0379-255
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<212> RNA
<213> 智人
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<213> 智人
<400> 254
Figure 103134649-A0305-02-0380-257
<210> 255
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 255
Figure 103134649-A0305-02-0380-258
<210> 256
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 256
Figure 103134649-A0305-02-0380-259
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 257
Figure 103134649-A0305-02-0380-260
<210> 258
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 258
Figure 103134649-A0305-02-0380-261
<210> 259
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 259
Figure 103134649-A0305-02-0380-262
<210> 260
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 260
Figure 103134649-A0305-02-0381-263
<210> 261
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 261
Figure 103134649-A0305-02-0381-264
<210> 262
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 262
Figure 103134649-A0305-02-0381-265
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 263
Figure 103134649-A0305-02-0381-266
<210> 264
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 264
Figure 103134649-A0305-02-0381-267
<210> 265
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 265
Figure 103134649-A0305-02-0382-268
<210> 266
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 266
Figure 103134649-A0305-02-0382-269
<210> 267
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 267
Figure 103134649-A0305-02-0382-270
<210> 268
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 268
Figure 103134649-A0305-02-0382-271
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 269
Figure 103134649-A0305-02-0382-272
<210> 270
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 270
Figure 103134649-A0305-02-0382-273
<210> 271
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 271
Figure 103134649-A0305-02-0383-274
<210> 272
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 272
Figure 103134649-A0305-02-0383-275
<210> 273
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 273
Figure 103134649-A0305-02-0383-276
<210> 274
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 274
Figure 103134649-A0305-02-0383-277
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 275
Figure 103134649-A0305-02-0383-278
<210> 276
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 276
Figure 103134649-A0305-02-0384-279
<210> 277
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 277
Figure 103134649-A0305-02-0384-280
<210> 278
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 278
Figure 103134649-A0305-02-0384-281
<210> 279
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 279
Figure 103134649-A0305-02-0384-282
<210> 280
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 280
Figure 103134649-A0305-02-0384-283
<210> 281
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 281
Figure 103134649-A0305-02-0384-284
<210> 282
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 282
Figure 103134649-A0305-02-0385-285
<210> 283
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 283
Figure 103134649-A0305-02-0385-286
<210> 284
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 284
Figure 103134649-A0305-02-0385-287
<210> 285
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 285
Figure 103134649-A0305-02-0385-288
<210> 286
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 286
Figure 103134649-A0305-02-0385-289
<210> 287
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 287
Figure 103134649-A0305-02-0386-290
<210> 288
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 288
Figure 103134649-A0305-02-0386-291
<210> 289
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 289
Figure 103134649-A0305-02-0386-292
<210> 290
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 290
Figure 103134649-A0305-02-0386-293
<210> 291
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 291
Figure 103134649-A0305-02-0386-294
<210> 292
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 292
Figure 103134649-A0305-02-0386-295
<210> 293
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 293
Figure 103134649-A0305-02-0387-296
<210> 294
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 294
Figure 103134649-A0305-02-0387-297
<210> 295
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 295
Figure 103134649-A0305-02-0387-298
<210> 296
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 296
Figure 103134649-A0305-02-0387-299
<210> 297
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 297
Figure 103134649-A0305-02-0387-300
<210> 298
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 298
Figure 103134649-A0305-02-0388-301
<210> 299
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 299
Figure 103134649-A0305-02-0388-302
<210> 300
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 300
Figure 103134649-A0305-02-0388-303
<210> 301
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 301
Figure 103134649-A0305-02-0388-304
<210> 302
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 302
Figure 103134649-A0305-02-0388-305
<210> 303
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 303
Figure 103134649-A0305-02-0388-306
<210> 304
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 304
Figure 103134649-A0305-02-0389-307
<210> 305
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 305
Figure 103134649-A0305-02-0389-308
<210> 306
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 306
Figure 103134649-A0305-02-0389-309
<210> 307
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 307
Figure 103134649-A0305-02-0389-310
<210> 308
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 308
Figure 103134649-A0305-02-0389-311
<210> 309
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 309
Figure 103134649-A0305-02-0389-312
<210> 310
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 310
Figure 103134649-A0305-02-0390-313
<210> 311
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 311
Figure 103134649-A0305-02-0390-314
<210> 312
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 312
Figure 103134649-A0305-02-0390-315
<210> 313
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 313
Figure 103134649-A0305-02-0390-316
<210> 314
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 314
Figure 103134649-A0305-02-0390-317
<210> 315
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 315
Figure 103134649-A0305-02-0391-318
<210> 316
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 316
Figure 103134649-A0305-02-0391-319
<210> 317
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 317
Figure 103134649-A0305-02-0391-320
<210> 318
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 318
Figure 103134649-A0305-02-0391-321
<210> 319
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 319
Figure 103134649-A0305-02-0391-322
<210> 320
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 320
Figure 103134649-A0305-02-0391-323
<210> 321
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 321
Figure 103134649-A0305-02-0392-324
<210> 322
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 322
Figure 103134649-A0305-02-0392-325
<210> 323
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 323
Figure 103134649-A0305-02-0392-326
<210> 324
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 324
Figure 103134649-A0305-02-0392-327
<210> 325
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 325
Figure 103134649-A0305-02-0392-328
<210> 326
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 326
Figure 103134649-A0305-02-0393-329
<210> 327
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 327
Figure 103134649-A0305-02-0393-330
<210> 328
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 328
Figure 103134649-A0305-02-0393-331
<210> 329
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 329
Figure 103134649-A0305-02-0393-332
<210> 330
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 330
Figure 103134649-A0305-02-0393-333
<210> 331
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 331
Figure 103134649-A0305-02-0393-334
<210> 332
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 332
Figure 103134649-A0305-02-0394-335
<210> 333
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 333
Figure 103134649-A0305-02-0394-336
<210> 334
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 334
Figure 103134649-A0305-02-0394-337
<210> 335
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 335
Figure 103134649-A0305-02-0394-338
<210> 336
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 336
Figure 103134649-A0305-02-0394-339
<210> 337
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 337
Figure 103134649-A0305-02-0395-340
<210> 338
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 338
Figure 103134649-A0305-02-0395-341
<210> 339
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 339
Figure 103134649-A0305-02-0395-342
<210> 340
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 340
Figure 103134649-A0305-02-0395-343
<210> 341
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 341
Figure 103134649-A0305-02-0395-344
<210> 342
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 342
Figure 103134649-A0305-02-0395-346
<210> 343
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 343
Figure 103134649-A0305-02-0396-347
<210> 344
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 344
Figure 103134649-A0305-02-0396-348
<210> 345
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 345
Figure 103134649-A0305-02-0396-349
<210> 346
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 346
Figure 103134649-A0305-02-0396-350
<210> 347
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 347
Figure 103134649-A0305-02-0396-351
<210> 348
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 348
Figure 103134649-A0305-02-0397-352
<210> 349
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 349
Figure 103134649-A0305-02-0397-353
<210> 350
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 350
Figure 103134649-A0305-02-0397-354
<210> 351
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 351
Figure 103134649-A0305-02-0397-355
<210> 352
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 352
Figure 103134649-A0305-02-0397-356
<210> 353
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 353
Figure 103134649-A0305-02-0397-357
<210> 354
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 354
Figure 103134649-A0305-02-0398-358
<210> 355
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 355
Figure 103134649-A0305-02-0398-359
<210> 356
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 356
Figure 103134649-A0305-02-0398-360
<210> 357
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 357
Figure 103134649-A0305-02-0398-361
<210> 358
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 358
Figure 103134649-A0305-02-0398-362
<210> 359
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 359
Figure 103134649-A0305-02-0398-363
<210> 360
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 360
Figure 103134649-A0305-02-0399-364
<210> 361
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 361
Figure 103134649-A0305-02-0399-365
<210> 362
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 362
Figure 103134649-A0305-02-0399-366
<210> 363
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 363
Figure 103134649-A0305-02-0399-367
<210> 364
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 364
Figure 103134649-A0305-02-0399-368
<210> 365
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 365
Figure 103134649-A0305-02-0400-369
<210> 366
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 366
Figure 103134649-A0305-02-0400-370
<210> 367
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 367
Figure 103134649-A0305-02-0400-371
<210> 368
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 368
Figure 103134649-A0305-02-0400-372
<210> 369
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 369
Figure 103134649-A0305-02-0400-373
<210> 370
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 370
Figure 103134649-A0305-02-0400-374
<210> 371
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 371
Figure 103134649-A0305-02-0401-375
<210> 372
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 372
Figure 103134649-A0305-02-0401-376
<210> 373
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 373
Figure 103134649-A0305-02-0401-377
<210> 374
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 374
Figure 103134649-A0305-02-0401-378
<210> 375
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 375
Figure 103134649-A0305-02-0401-380
<210> 376
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 376
Figure 103134649-A0305-02-0402-381
<210> 377
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 377
Figure 103134649-A0305-02-0402-382
<210> 378
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 378
Figure 103134649-A0305-02-0402-383
<210> 379
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 379
Figure 103134649-A0305-02-0402-384
<210> 380
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 380
Figure 103134649-A0305-02-0402-385
<210> 381
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 381
Figure 103134649-A0305-02-0402-386
<210> 382
<211> 2458
<212> DNA
<213> 智人
<400> 382
Figure 103134649-A0305-02-0403-387
Figure 103134649-A0305-02-0404-388
<210> 383
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成 寡核苷酸
<400> 383
Figure 103134649-A0305-02-0405-389
<210> 384
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 384
Figure 103134649-A0305-02-0405-390
<210> 385
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 385
Figure 103134649-A0305-02-0405-391
<210> 386
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 386
Figure 103134649-A0305-02-0405-392
<210> 387
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 387
Figure 103134649-A0305-02-0406-393
<210> 388
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 388
Figure 103134649-A0305-02-0406-394
<210> 389
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 389
Figure 103134649-A0305-02-0406-395
<210> 390
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 390
Figure 103134649-A0305-02-0406-396
<210> 391
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 391
Figure 103134649-A0305-02-0407-397
<210> 392
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 392
Figure 103134649-A0305-02-0407-398
<210> 393
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 393
Figure 103134649-A0305-02-0407-399
<210> 394
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 394
Figure 103134649-A0305-02-0407-400
<210> 395
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 395
Figure 103134649-A0305-02-0407-401
<210> 396
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 396
Figure 103134649-A0305-02-0408-402
<210> 397
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 397
Figure 103134649-A0305-02-0408-403
<210> 398
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 398
Figure 103134649-A0305-02-0408-404
<210> 399
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 399
Figure 103134649-A0305-02-0408-405
<210> 400
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 400
Figure 103134649-A0305-02-0408-406
<210> 401
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 401
Figure 103134649-A0305-02-0408-407
<210> 402
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 402
Figure 103134649-A0305-02-0409-408
<210> 403
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 403
Figure 103134649-A0305-02-0409-409
<210> 404
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 404
Figure 103134649-A0305-02-0409-410
<210> 405
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 405
Figure 103134649-A0305-02-0409-411
<210> 406
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 406
Figure 103134649-A0305-02-0409-412
<210> 407
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 407
Figure 103134649-A0305-02-0410-413
<210> 408
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 408
Figure 103134649-A0305-02-0410-414
<210> 409
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 409
Figure 103134649-A0305-02-0410-415
<210> 410
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 410
Figure 103134649-A0305-02-0410-416
<210> 411
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 411
Figure 103134649-A0305-02-0410-417
<210> 412
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 412
Figure 103134649-A0305-02-0410-418
<210> 413
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 413
Figure 103134649-A0305-02-0411-419
<210> 414
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 414
Figure 103134649-A0305-02-0411-420
<210> 415
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 415
Figure 103134649-A0305-02-0411-421
<210> 416
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 416
Figure 103134649-A0305-02-0411-422
<210> 417
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 417
Figure 103134649-A0305-02-0411-423
<210> 418
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 418
Figure 103134649-A0305-02-0412-424
<210> 419
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 419
Figure 103134649-A0305-02-0412-425
<210> 420
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 420
Figure 103134649-A0305-02-0412-426
<210> 421
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 421
Figure 103134649-A0305-02-0412-427
<210> 422
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 422
Figure 103134649-A0305-02-0412-428
<210> 423
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 423
Figure 103134649-A0305-02-0412-429
<210> 424
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 424
Figure 103134649-A0305-02-0413-430
<210> 425
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 425
Figure 103134649-A0305-02-0413-431
<210> 426
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 426
Figure 103134649-A0305-02-0413-432
<210> 427
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 427
Figure 103134649-A0305-02-0413-433
<210> 428
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 428
Figure 103134649-A0305-02-0413-434
<210> 429
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 429
Figure 103134649-A0305-02-0413-435
<210> 430
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 430
Figure 103134649-A0305-02-0414-436
<210> 431
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 431
Figure 103134649-A0305-02-0414-437
<210> 432
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 432
Figure 103134649-A0305-02-0414-438
<210> 433
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 433
Figure 103134649-A0305-02-0414-439
<210> 434
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 434
Figure 103134649-A0305-02-0414-440
<210> 435
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 435
Figure 103134649-A0305-02-0415-441
<210> 436
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 436
Figure 103134649-A0305-02-0415-442
<210> 437
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 437
Figure 103134649-A0305-02-0415-443
<210> 438
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 438
Figure 103134649-A0305-02-0415-444
<210> 439
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 439
Figure 103134649-A0305-02-0415-445
<210> 440
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 440
Figure 103134649-A0305-02-0415-446
<210> 441
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 441
Figure 103134649-A0305-02-0416-447
<210> 442
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 442
Figure 103134649-A0305-02-0416-448
<210> 443
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 443
Figure 103134649-A0305-02-0416-449
<210> 444
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 444
Figure 103134649-A0305-02-0416-450
<210> 445
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 445
Figure 103134649-A0305-02-0416-451
<210> 446
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 446
Figure 103134649-A0305-02-0417-452
<210> 447
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 447
Figure 103134649-A0305-02-0417-453
<210> 448
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 448
Figure 103134649-A0305-02-0417-454
<210> 449
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 449
Figure 103134649-A0305-02-0417-455
<210> 450
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 450
Figure 103134649-A0305-02-0417-456
<210> 451
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 451
Figure 103134649-A0305-02-0417-457
<210> 452
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 452
Figure 103134649-A0305-02-0418-458
<210> 453
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 453
Figure 103134649-A0305-02-0418-459
<210> 454
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 454
Figure 103134649-A0305-02-0418-460
<210> 455
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 455
Figure 103134649-A0305-02-0418-461
<210> 456
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 456
Figure 103134649-A0305-02-0418-462
<210> 457
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 457
Figure 103134649-A0305-02-0419-463
<210> 458
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 458
Figure 103134649-A0305-02-0419-464
<210> 459
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 459
Figure 103134649-A0305-02-0419-465
<210> 460
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 460
Figure 103134649-A0305-02-0419-466
<210> 461
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 461
Figure 103134649-A0305-02-0419-467
<210> 462
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 462
Figure 103134649-A0305-02-0419-468
<210> 463
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 463
Figure 103134649-A0305-02-0420-469
<210> 464
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 464
Figure 103134649-A0305-02-0420-470
<210> 465
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 465
Figure 103134649-A0305-02-0420-471
<210> 466
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 466
Figure 103134649-A0305-02-0420-472
<210> 467
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 467
Figure 103134649-A0305-02-0420-473
<210> 468
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 468
Figure 103134649-A0305-02-0421-474
<210> 469
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 469
Figure 103134649-A0305-02-0421-475
<210> 470
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 470
Figure 103134649-A0305-02-0421-476
<210> 471
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 471
Figure 103134649-A0305-02-0421-477
<210> 472
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 472
Figure 103134649-A0305-02-0421-478
<210> 473
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 473
Figure 103134649-A0305-02-0421-479
<210> 474
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 474
Figure 103134649-A0305-02-0422-480
<210> 475
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 475
Figure 103134649-A0305-02-0422-481
<210> 476
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 476
Figure 103134649-A0305-02-0422-482
<210> 477
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 477
Figure 103134649-A0305-02-0422-483
<210> 478
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 478
Figure 103134649-A0305-02-0422-484
<210> 479
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 479
Figure 103134649-A0305-02-0422-485
<210> 480
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 480
Figure 103134649-A0305-02-0423-486
<210> 481
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 481
Figure 103134649-A0305-02-0423-487
<210> 482
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 482
Figure 103134649-A0305-02-0423-488
<210> 483
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 483
Figure 103134649-A0305-02-0423-489
<210> 484
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 484
Figure 103134649-A0305-02-0423-490
<210> 485
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 485
Figure 103134649-A0305-02-0424-491
<210> 486
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 486
Figure 103134649-A0305-02-0424-492
<210> 487
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 487
Figure 103134649-A0305-02-0424-493
<210> 488
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 488
Figure 103134649-A0305-02-0424-494
<210> 489
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 489
Figure 103134649-A0305-02-0424-495
<210> 490
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 490
Figure 103134649-A0305-02-0424-496
<210> 491
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 491
Figure 103134649-A0305-02-0425-497
<210> 492
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 492
Figure 103134649-A0305-02-0425-498
<210> 493
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 493
Figure 103134649-A0305-02-0425-499
<210> 494
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 494
Figure 103134649-A0305-02-0425-500
<210> 495
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 495
Figure 103134649-A0305-02-0425-501
<210> 496
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 496
Figure 103134649-A0305-02-0426-502
<210> 497
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 497
Figure 103134649-A0305-02-0426-503
<210> 498
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 498
Figure 103134649-A0305-02-0426-504
<210> 499
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 499
Figure 103134649-A0305-02-0426-505
<210> 500
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 500
Figure 103134649-A0305-02-0426-506
<210> 501
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 501
Figure 103134649-A0305-02-0426-507
<210> 502
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 502
Figure 103134649-A0305-02-0427-508
<210> 503
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 503
Figure 103134649-A0305-02-0427-509
<210> 504
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 504
Figure 103134649-A0305-02-0427-510
<210> 505
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 505
Figure 103134649-A0305-02-0427-511
<210> 506
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 506
Figure 103134649-A0305-02-0427-512
<210> 507
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 507
Figure 103134649-A0305-02-0428-513
<210> 508
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 508
Figure 103134649-A0305-02-0428-514
<210> 509
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 509
Figure 103134649-A0305-02-0428-515
<210> 510
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 510
Figure 103134649-A0305-02-0428-516
<210> 511
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 511
Figure 103134649-A0305-02-0428-517
<210> 512
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 512
Figure 103134649-A0305-02-0428-518
<210> 513
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 513
Figure 103134649-A0305-02-0429-519
<210> 514
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 514
Figure 103134649-A0305-02-0429-520
<210> 515
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 515
Figure 103134649-A0305-02-0429-521
<210> 516
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 516
Figure 103134649-A0305-02-0429-522
<210> 517
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 517
Figure 103134649-A0305-02-0429-523
<210> 518
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 518
Figure 103134649-A0305-02-0430-524
<210> 519
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 519
Figure 103134649-A0305-02-0430-525
<210> 520
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 520
Figure 103134649-A0305-02-0430-526
<210> 521
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 521
Figure 103134649-A0305-02-0430-527
<210> 522
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 522
Figure 103134649-A0305-02-0430-528
<210> 523
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 523
Figure 103134649-A0305-02-0430-529
<210> 524
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 524
Figure 103134649-A0305-02-0431-530
<210> 525
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 525
Figure 103134649-A0305-02-0431-531
<210> 526
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 526
Figure 103134649-A0305-02-0431-532
<210> 527
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 527
Figure 103134649-A0305-02-0431-533
<210> 528
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 528
Figure 103134649-A0305-02-0431-534
<210> 529
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 529
Figure 103134649-A0305-02-0431-535
<210> 530
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 530
Figure 103134649-A0305-02-0432-536
<210> 531
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 531
Figure 103134649-A0305-02-0432-537
<210> 532
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 532
Figure 103134649-A0305-02-0432-538
<210> 533
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 533
Figure 103134649-A0305-02-0432-539
<210> 534
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 534
Figure 103134649-A0305-02-0432-540
<210> 535
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 535
Figure 103134649-A0305-02-0433-541
<210> 536
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 536
Figure 103134649-A0305-02-0433-542
<210> 537
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 537
Figure 103134649-A0305-02-0433-543
<210> 538
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 538
Figure 103134649-A0305-02-0433-544
<210> 539
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 539
Figure 103134649-A0305-02-0433-545
<210> 540
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 540
Figure 103134649-A0305-02-0433-546
<210> 541
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 541
Figure 103134649-A0305-02-0434-547
<210> 542
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 542
Figure 103134649-A0305-02-0434-548
<210> 543
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 543
Figure 103134649-A0305-02-0434-549
<210> 544
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 544
Figure 103134649-A0305-02-0434-550
<210> 545
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 545
Figure 103134649-A0305-02-0434-551
<210> 546
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 546
Figure 103134649-A0305-02-0435-552
<210> 547
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 547
Figure 103134649-A0305-02-0435-553
<210> 548
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 548
Figure 103134649-A0305-02-0435-554
<210> 549
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 549
Figure 103134649-A0305-02-0435-555
<210> 550
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 550
Figure 103134649-A0305-02-0435-556
<210> 551
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 551
Figure 103134649-A0305-02-0435-557
<210> 552
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 552
Figure 103134649-A0305-02-0436-558
<210> 553
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 553
Figure 103134649-A0305-02-0436-559
<210> 554
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 554
Figure 103134649-A0305-02-0436-560
<210> 555
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 555
Figure 103134649-A0305-02-0436-561
<210> 556
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 556
Figure 103134649-A0305-02-0436-562
<210> 557
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 557
Figure 103134649-A0305-02-0437-563
<210> 558
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 558
Figure 103134649-A0305-02-0437-564
<210> 559
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 559
Figure 103134649-A0305-02-0437-565
<210> 560
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 560
Figure 103134649-A0305-02-0437-566
<210> 561
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 561
Figure 103134649-A0305-02-0437-567
<210> 562
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 562
Figure 103134649-A0305-02-0437-568
<210> 563
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 563
Figure 103134649-A0305-02-0438-569
<210> 564
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 564
Figure 103134649-A0305-02-0438-570
<210> 565
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 565
Figure 103134649-A0305-02-0438-571
<210> 566
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 566
Figure 103134649-A0305-02-0438-572
<210> 567
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 567
Figure 103134649-A0305-02-0438-573
<210> 568
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 568
Figure 103134649-A0305-02-0439-574
<210> 569
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 569
Figure 103134649-A0305-02-0439-575
<210> 570
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 570
Figure 103134649-A0305-02-0439-576
<210> 571
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 571
Figure 103134649-A0305-02-0439-577
<210> 572
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 572
Figure 103134649-A0305-02-0439-578
<210> 573
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 573
Figure 103134649-A0305-02-0439-579
<210> 574
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 574
Figure 103134649-A0305-02-0440-580
<210> 575
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 575
Figure 103134649-A0305-02-0440-581
<210> 576
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 576
Figure 103134649-A0305-02-0440-582
<210> 577
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 577
Figure 103134649-A0305-02-0440-583
<210> 578
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 578
Figure 103134649-A0305-02-0440-584
<210> 579
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 579
Figure 103134649-A0305-02-0440-585
<210> 580
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 580
Figure 103134649-A0305-02-0441-586
<210> 581
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 581
Figure 103134649-A0305-02-0441-587
<210> 582
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 582
Figure 103134649-A0305-02-0441-588
<210> 583
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 583
Figure 103134649-A0305-02-0441-589
<210> 584
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 584
Figure 103134649-A0305-02-0441-590
<210> 585
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 585
Figure 103134649-A0305-02-0442-591
<210> 586
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 586
Figure 103134649-A0305-02-0442-592
<210> 587
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 587
Figure 103134649-A0305-02-0442-593
<210> 588
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 588
Figure 103134649-A0305-02-0442-594
<210> 589
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 589
Figure 103134649-A0305-02-0442-595
<210> 590
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 590
Figure 103134649-A0305-02-0442-596
<210> 591
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 591
Figure 103134649-A0305-02-0443-597
<210> 592
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 592
Figure 103134649-A0305-02-0443-598
<210> 593
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 593
Figure 103134649-A0305-02-0443-599
<210> 594
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 594
Figure 103134649-A0305-02-0443-600
<210> 595
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 595
Figure 103134649-A0305-02-0443-601
<210> 596
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 596
Figure 103134649-A0305-02-0444-602
<210> 597
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 597
Figure 103134649-A0305-02-0444-603
<210> 598
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 598
Figure 103134649-A0305-02-0444-604
<210> 599
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 599
Figure 103134649-A0305-02-0444-605
<210> 600
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 600
Figure 103134649-A0305-02-0444-606
<210> 601
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 601
Figure 103134649-A0305-02-0444-607
<210> 602
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 602
Figure 103134649-A0305-02-0445-608
<210> 603
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 603
Figure 103134649-A0305-02-0445-609
<210> 604
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 604
Figure 103134649-A0305-02-0445-610
<210> 605
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 605
Figure 103134649-A0305-02-0445-611
<210> 606
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 606
Figure 103134649-A0305-02-0445-612
<210> 607
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 607
Figure 103134649-A0305-02-0446-613
<210> 608
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 608
Figure 103134649-A0305-02-0446-614
<210> 609
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 609
Figure 103134649-A0305-02-0446-615
<210> 610
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 610
Figure 103134649-A0305-02-0446-616
<210> 611
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 611
Figure 103134649-A0305-02-0446-617
<210> 612
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 612
Figure 103134649-A0305-02-0446-618
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 613
Figure 103134649-A0305-02-0447-619
<210> 614
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 614
Figure 103134649-A0305-02-0447-620
<210> 615
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 615
Figure 103134649-A0305-02-0447-621
<210> 616
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 616
Figure 103134649-A0305-02-0447-622
<210> 617
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 617
Figure 103134649-A0305-02-0447-623
<210> 618
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 618
Figure 103134649-A0305-02-0448-624
<210> 619
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 619
Figure 103134649-A0305-02-0448-625
<210> 620
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 620
Figure 103134649-A0305-02-0448-626
<210> 621
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 621
Figure 103134649-A0305-02-0448-627
<210> 622
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 622
Figure 103134649-A0305-02-0448-628
<210> 623
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 623
Figure 103134649-A0305-02-0448-629
<210> 624
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 624
Figure 103134649-A0305-02-0449-630
<210> 625
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 625
Figure 103134649-A0305-02-0449-631
<210> 626
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 626
Figure 103134649-A0305-02-0449-632
<210> 627
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 627
Figure 103134649-A0305-02-0449-633
<210> 628
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 628
Figure 103134649-A0305-02-0449-634
<210> 629
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 629
Figure 103134649-A0305-02-0449-635
<210> 630
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 630
Figure 103134649-A0305-02-0450-636
<210> 631
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 631
Figure 103134649-A0305-02-0450-637
<210> 632
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 632
Figure 103134649-A0305-02-0450-638
<210> 633
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 633
Figure 103134649-A0305-02-0450-639
<210> 634
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 634
Figure 103134649-A0305-02-0450-640
<210> 635
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 635
Figure 103134649-A0305-02-0451-641
<210> 636
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 636
Figure 103134649-A0305-02-0451-642
<210> 637
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 637
Figure 103134649-A0305-02-0451-643
<210> 638
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 638
Figure 103134649-A0305-02-0451-644
<210> 639
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 639
Figure 103134649-A0305-02-0451-645
<210> 640
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 640
Figure 103134649-A0305-02-0451-646
<210> 641
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 641
Figure 103134649-A0305-02-0452-647
<210> 642
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 642
Figure 103134649-A0305-02-0452-648
<210> 643
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 643
Figure 103134649-A0305-02-0452-649
<210> 644
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 644
Figure 103134649-A0305-02-0452-650
<210> 645
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 645
Figure 103134649-A0305-02-0452-651
<210> 646
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 646
Figure 103134649-A0305-02-0453-652
<210> 647
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 647
Figure 103134649-A0305-02-0453-653
<210> 648
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 648
Figure 103134649-A0305-02-0453-654
<210> 649
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 649
Figure 103134649-A0305-02-0453-655
<210> 650
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 650
Figure 103134649-A0305-02-0453-656
<210> 651
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 651
Figure 103134649-A0305-02-0453-657
<210> 652
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 652
Figure 103134649-A0305-02-0454-658
<210> 653
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 653
Figure 103134649-A0305-02-0454-659
<210> 654
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 654
Figure 103134649-A0305-02-0454-660
<210> 655
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 655
Figure 103134649-A0305-02-0454-661
<210> 656
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 656
Figure 103134649-A0305-02-0454-662
<210> 657
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 657
Figure 103134649-A0305-02-0455-663
<210> 658
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 658
Figure 103134649-A0305-02-0455-664
<210> 659
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 659
Figure 103134649-A0305-02-0455-665
<210> 660
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 660
Figure 103134649-A0305-02-0455-666
<210> 661
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 661
Figure 103134649-A0305-02-0455-667
<210> 662
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 662
Figure 103134649-A0305-02-0455-668
<210> 663
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 663
Figure 103134649-A0305-02-0456-669
<210> 664
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 664
Figure 103134649-A0305-02-0456-671
<210> 665
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 665
Figure 103134649-A0305-02-0456-672
<210> 666
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 666
Figure 103134649-A0305-02-0456-673
<210> 667
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 667
Figure 103134649-A0305-02-0456-674
<210> 668
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 668
Figure 103134649-A0305-02-0457-675
<210> 669
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 669
Figure 103134649-A0305-02-0457-676
<210> 670
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 670
Figure 103134649-A0305-02-0457-677
<210> 671
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 671
Figure 103134649-A0305-02-0457-678
<210> 672
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 672
Figure 103134649-A0305-02-0457-679
<210> 673
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 673
Figure 103134649-A0305-02-0457-680
<210> 674
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 674
Figure 103134649-A0305-02-0458-681
<210> 675
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 675
Figure 103134649-A0305-02-0458-682
<210> 676
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 676
Figure 103134649-A0305-02-0458-683
<210> 677
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 677
Figure 103134649-A0305-02-0458-684
<210> 678
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 678
Figure 103134649-A0305-02-0458-685
<210> 679
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 679
Figure 103134649-A0305-02-0458-686
<210> 680
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 680
Figure 103134649-A0305-02-0459-687
<210> 681
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 681
Figure 103134649-A0305-02-0459-688
<210> 682
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 682
Figure 103134649-A0305-02-0459-689
<210> 683
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 683
Figure 103134649-A0305-02-0459-690
<210> 684
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 684
Figure 103134649-A0305-02-0459-691
<210> 685
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 685
Figure 103134649-A0305-02-0460-692
<210> 686
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 686
Figure 103134649-A0305-02-0460-693
<210> 687
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 687
Figure 103134649-A0305-02-0460-694
<210> 688
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 688
Figure 103134649-A0305-02-0460-695
<210> 689
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 689
Figure 103134649-A0305-02-0460-696
<210> 690
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 690
Figure 103134649-A0305-02-0460-697
<210> 691
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 691
Figure 103134649-A0305-02-0461-698
<210> 692
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 692
Figure 103134649-A0305-02-0461-699
<210> 693
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 693
Figure 103134649-A0305-02-0461-700
<210> 694
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 694
Figure 103134649-A0305-02-0461-701
<210> 695
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 695
Figure 103134649-A0305-02-0461-702
<210> 696
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 696
Figure 103134649-A0305-02-0462-703
<210> 697
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 697
Figure 103134649-A0305-02-0462-704
<210> 698
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 698
Figure 103134649-A0305-02-0462-705
<210> 699
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 699
Figure 103134649-A0305-02-0462-706
<210> 700
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 700
Figure 103134649-A0305-02-0462-707
<210> 701
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 701
Figure 103134649-A0305-02-0462-708
<210> 702
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 702
Figure 103134649-A0305-02-0463-709
<210> 703
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 703
Figure 103134649-A0305-02-0463-710
<210> 704
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 704
Figure 103134649-A0305-02-0463-711
<210> 705
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 705
Figure 103134649-A0305-02-0463-712
<210> 706
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 706
Figure 103134649-A0305-02-0463-713
<210> 707
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 707
Figure 103134649-A0305-02-0464-714
<210> 708
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 708
Figure 103134649-A0305-02-0464-715
<210> 709
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 709
Figure 103134649-A0305-02-0464-716
<210> 710
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 710
Figure 103134649-A0305-02-0464-717
<210> 711
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 711
Figure 103134649-A0305-02-0464-718
<210> 712
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 712
Figure 103134649-A0305-02-0464-719
<210> 713
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 713
Figure 103134649-A0305-02-0465-720
<210> 714
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 714
Figure 103134649-A0305-02-0465-721
<210> 715
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 715
Figure 103134649-A0305-02-0465-722
<210> 716
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 716
Figure 103134649-A0305-02-0465-723
<210> 717
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 717
Figure 103134649-A0305-02-0465-724
<210> 718
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 718
Figure 103134649-A0305-02-0466-725
<210> 719
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 719
Figure 103134649-A0305-02-0466-726
<210> 720
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 720
Figure 103134649-A0305-02-0466-727
<210> 721
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 721
Figure 103134649-A0305-02-0466-728
<210> 722
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 722
Figure 103134649-A0305-02-0466-729
<210> 723
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 723
Figure 103134649-A0305-02-0466-730
<210> 724
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 724
Figure 103134649-A0305-02-0467-731
<210> 725
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 725
Figure 103134649-A0305-02-0467-732
<210> 726
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 726
Figure 103134649-A0305-02-0467-733
<210> 727
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 727
Figure 103134649-A0305-02-0467-734
<210> 728
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 728
Figure 103134649-A0305-02-0467-735
<210> 729
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 729
Figure 103134649-A0305-02-0467-736
<210> 730
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 730
Figure 103134649-A0305-02-0468-737
<210> 731
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 731
Figure 103134649-A0305-02-0468-738
<210> 732
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 732
Figure 103134649-A0305-02-0468-739
<210> 733
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 733
Figure 103134649-A0305-02-0468-740
<210> 734
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 734
Figure 103134649-A0305-02-0468-741
<210> 735
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 735
Figure 103134649-A0305-02-0469-742
<210> 736
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 736
Figure 103134649-A0305-02-0469-743
<210> 737
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 737
Figure 103134649-A0305-02-0469-744
<210> 738
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 738
Figure 103134649-A0305-02-0469-745
<210> 739
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 739
Figure 103134649-A0305-02-0469-746
<210> 740
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 740
Figure 103134649-A0305-02-0469-747
<210> 741
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 741
Figure 103134649-A0305-02-0470-748
<210> 742
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 742
Figure 103134649-A0305-02-0470-749
<210> 743
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 743
Figure 103134649-A0305-02-0470-750
<210> 744
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 744
Figure 103134649-A0305-02-0470-751
<210> 745
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 745
Figure 103134649-A0305-02-0470-752
<210> 746
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 746
Figure 103134649-A0305-02-0471-753
<210> 747
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 747
Figure 103134649-A0305-02-0471-754
<210> 748
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 748
Figure 103134649-A0305-02-0471-755
<210> 749
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 749
Figure 103134649-A0305-02-0471-756
<210> 750
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 750
Figure 103134649-A0305-02-0471-757
<210> 751
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 751
Figure 103134649-A0305-02-0471-758
<210> 752
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 752
Figure 103134649-A0305-02-0472-759
<210> 753
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 753
Figure 103134649-A0305-02-0472-760
<210> 754
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 754
Figure 103134649-A0305-02-0472-761
<210> 755
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 755
Figure 103134649-A0305-02-0472-762
<210> 756
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 756
Figure 103134649-A0305-02-0472-763
<210> 757
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 757
Figure 103134649-A0305-02-0473-764
<210> 758
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 758
Figure 103134649-A0305-02-0473-765
<210> 759
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 759
Figure 103134649-A0305-02-0473-766
<210> 760
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 760
Figure 103134649-A0305-02-0473-767
<210> 761
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 761
Figure 103134649-A0305-02-0473-768
<210> 762
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 762
Figure 103134649-A0305-02-0473-769
<210> 763
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 763
Figure 103134649-A0305-02-0474-770
<210> 764
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 764
Figure 103134649-A0305-02-0474-771
<210> 765
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 765
Figure 103134649-A0305-02-0474-772
<210> 766
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 766
Figure 103134649-A0305-02-0474-773
<210> 767
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 767
Figure 103134649-A0305-02-0474-774
<210> 768
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 768
Figure 103134649-A0305-02-0475-775
<210> 769
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 769
Figure 103134649-A0305-02-0475-776
<210> 770
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 770
Figure 103134649-A0305-02-0475-777
<210> 771
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 771
Figure 103134649-A0305-02-0475-778
<210> 772
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 772
Figure 103134649-A0305-02-0475-779
<210> 773
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 773
Figure 103134649-A0305-02-0475-780
<210> 774
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 774
Figure 103134649-A0305-02-0476-781
<210> 775
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 775
Figure 103134649-A0305-02-0476-782
<210> 776
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 776
Figure 103134649-A0305-02-0476-783
<210> 777
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 777
Figure 103134649-A0305-02-0476-784
<210> 778
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 778
Figure 103134649-A0305-02-0476-785
<210> 779
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 779
Figure 103134649-A0305-02-0476-786
<210> 780
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 780
Figure 103134649-A0305-02-0477-787
<210> 781
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 781
Figure 103134649-A0305-02-0477-788
<210> 782
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 782
Figure 103134649-A0305-02-0477-789
<210> 783
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 783
Figure 103134649-A0305-02-0477-790
<210> 784
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 784
Figure 103134649-A0305-02-0477-791
<210> 785
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 785
Figure 103134649-A0305-02-0478-792
<210> 786
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 786
Figure 103134649-A0305-02-0478-793
<210> 787
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 787
Figure 103134649-A0305-02-0478-794
<210> 788
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 788
Figure 103134649-A0305-02-0478-795
<210> 789
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 789
Figure 103134649-A0305-02-0478-796
<210> 790
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 790
Figure 103134649-A0305-02-0478-797
<210> 791
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 791
Figure 103134649-A0305-02-0479-798
<210> 792
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 792
Figure 103134649-A0305-02-0479-799
<210> 793
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 793
Figure 103134649-A0305-02-0479-800
<210> 794
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 794
Figure 103134649-A0305-02-0479-801
<210> 795
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 795
Figure 103134649-A0305-02-0479-802
<210> 796
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 796
Figure 103134649-A0305-02-0480-803
<210> 797
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 797
Figure 103134649-A0305-02-0480-804
<210> 798
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 798
Figure 103134649-A0305-02-0480-805
<210> 799
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 799
Figure 103134649-A0305-02-0480-806
<210> 800
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 800
Figure 103134649-A0305-02-0480-807
<210> 801
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 801
Figure 103134649-A0305-02-0480-808
<210> 802
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 802
Figure 103134649-A0305-02-0481-809
<210> 803
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 803
Figure 103134649-A0305-02-0481-810
<210> 804
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 804
Figure 103134649-A0305-02-0481-811
<210> 805
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 805
Figure 103134649-A0305-02-0481-812
<210> 806
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 806
Figure 103134649-A0305-02-0481-813
<210> 807
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 807
Figure 103134649-A0305-02-0482-814
<210> 808
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 808
Figure 103134649-A0305-02-0482-815
<210> 809
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 809
Figure 103134649-A0305-02-0482-816
<210> 810
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 810
Figure 103134649-A0305-02-0482-817
<210> 811
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 811
Figure 103134649-A0305-02-0482-818
<210> 812
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 812
Figure 103134649-A0305-02-0482-819
<210> 813
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 813
Figure 103134649-A0305-02-0483-820
<210> 814
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 814
Figure 103134649-A0305-02-0483-821
<210> 815
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 815
Figure 103134649-A0305-02-0483-822
<210> 816
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 816
Figure 103134649-A0305-02-0483-823
<210> 817
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 817
Figure 103134649-A0305-02-0483-824
<210> 818
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 818
Figure 103134649-A0305-02-0484-825
<210> 819
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 819
Figure 103134649-A0305-02-0484-826
<210> 820
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 820
Figure 103134649-A0305-02-0484-827
<210> 821
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 821
Figure 103134649-A0305-02-0484-828
<210> 822
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 822
Figure 103134649-A0305-02-0484-829
<210> 823
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 823
Figure 103134649-A0305-02-0484-830
<210> 824
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 824
Figure 103134649-A0305-02-0485-831
<210> 825
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 825
Figure 103134649-A0305-02-0485-832
<210> 826
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 826
Figure 103134649-A0305-02-0485-833
<210> 827
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 827
Figure 103134649-A0305-02-0485-834
<210> 828
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 828
Figure 103134649-A0305-02-0485-835
<210> 829
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 829
Figure 103134649-A0305-02-0485-836
<210> 830
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 830
Figure 103134649-A0305-02-0486-837
<210> 831
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 831
Figure 103134649-A0305-02-0486-838
<210> 832
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 832
Figure 103134649-A0305-02-0486-839
<210> 833
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 833
Figure 103134649-A0305-02-0486-840
<210> 834
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 834
Figure 103134649-A0305-02-0486-841
<210> 835
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 835
Figure 103134649-A0305-02-0487-842
<210> 836
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 836
Figure 103134649-A0305-02-0487-843
<210> 837
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 837
Figure 103134649-A0305-02-0487-844
<210> 838
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 838
Figure 103134649-A0305-02-0487-845
<210> 839
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 839
Figure 103134649-A0305-02-0487-846
<210> 840
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 840
Figure 103134649-A0305-02-0487-847
<210> 841
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 841
Figure 103134649-A0305-02-0488-848
<210> 842
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 842
Figure 103134649-A0305-02-0488-849
<210> 843
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 843
Figure 103134649-A0305-02-0488-850
<210> 844
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 844
Figure 103134649-A0305-02-0488-851
<210> 845
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 845
Figure 103134649-A0305-02-0488-852
<210> 846
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 846
Figure 103134649-A0305-02-0489-853
<210> 847
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 847
Figure 103134649-A0305-02-0489-854
<210> 848
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 848
Figure 103134649-A0305-02-0489-855
<210> 849
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 849
Figure 103134649-A0305-02-0489-856
<210> 850
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 850
Figure 103134649-A0305-02-0489-857
<210> 851
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 851
Figure 103134649-A0305-02-0489-858
<210> 852
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 852
Figure 103134649-A0305-02-0490-859
<210> 853
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 853
Figure 103134649-A0305-02-0490-860
<210> 854
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 854
Figure 103134649-A0305-02-0490-861
<210> 855
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 855
Figure 103134649-A0305-02-0490-862
<210> 856
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 856
Figure 103134649-A0305-02-0490-863
<210> 857
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 857
Figure 103134649-A0305-02-0491-864
<210> 858
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 858
Figure 103134649-A0305-02-0491-865
<210> 859
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 859
Figure 103134649-A0305-02-0491-866
<210> 860
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 860
Figure 103134649-A0305-02-0491-867
<210> 861
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 861
Figure 103134649-A0305-02-0491-868
<210> 862
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 862
Figure 103134649-A0305-02-0491-869
<210> 863
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 863
Figure 103134649-A0305-02-0492-870
<210> 864
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 864
Figure 103134649-A0305-02-0492-871
<210> 865
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 865
Figure 103134649-A0305-02-0492-872
<210> 866
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 866
Figure 103134649-A0305-02-0492-873
<210> 867
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 867
Figure 103134649-A0305-02-0492-874
<210> 868
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 868
Figure 103134649-A0305-02-0493-875
<210> 869
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 869
Figure 103134649-A0305-02-0493-876
<210> 870
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 870
Figure 103134649-A0305-02-0493-877
<210> 871
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 871
Figure 103134649-A0305-02-0493-878
<210> 872
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 872
Figure 103134649-A0305-02-0493-879
<210> 873
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 873
Figure 103134649-A0305-02-0493-880
<210> 874
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 874
Figure 103134649-A0305-02-0494-881
<210> 875
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 875
Figure 103134649-A0305-02-0494-882
<210> 876
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 876
Figure 103134649-A0305-02-0494-883
<210> 877
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 877
Figure 103134649-A0305-02-0494-884
<210> 878
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 878
Figure 103134649-A0305-02-0494-885
<210> 879
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 879
Figure 103134649-A0305-02-0494-886
<210> 880
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 880
Figure 103134649-A0305-02-0495-887
<210> 881
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 881
Figure 103134649-A0305-02-0495-888
<210> 882
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 882
Figure 103134649-A0305-02-0495-889
<210> 883
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 883
Figure 103134649-A0305-02-0495-890
<210> 884
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 884
Figure 103134649-A0305-02-0495-891
<210> 885
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 885
Figure 103134649-A0305-02-0496-892
<210> 886
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 886
Figure 103134649-A0305-02-0496-893
<210> 887
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 887
Figure 103134649-A0305-02-0496-894
<210> 888
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 888
Figure 103134649-A0305-02-0496-895
<210> 889
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 889
Figure 103134649-A0305-02-0496-896
<210> 890
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 890
Figure 103134649-A0305-02-0496-897
<210> 891
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 891
Figure 103134649-A0305-02-0497-898
<210> 892
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 892
Figure 103134649-A0305-02-0497-899
<210> 893
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 893
Figure 103134649-A0305-02-0497-900
<210> 894
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 894
Figure 103134649-A0305-02-0497-901
<210> 895
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 895
Figure 103134649-A0305-02-0497-902
<210> 896
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 896
Figure 103134649-A0305-02-0498-903
<210> 897
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 897
Figure 103134649-A0305-02-0498-904
<210> 898
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 898
Figure 103134649-A0305-02-0498-905
<210> 899
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 899
Figure 103134649-A0305-02-0498-906
<210> 900
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 900
Figure 103134649-A0305-02-0498-907
<210> 901
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 901
Figure 103134649-A0305-02-0498-908
<210> 902
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 902
Figure 103134649-A0305-02-0499-909
<210> 903
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 903
Figure 103134649-A0305-02-0499-910
<210> 904
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 904
Figure 103134649-A0305-02-0499-911
<210> 905
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 905
Figure 103134649-A0305-02-0499-912
<210> 906
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 906
Figure 103134649-A0305-02-0499-913
<210> 907
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 907
Figure 103134649-A0305-02-0500-914
<210> 908
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 908
Figure 103134649-A0305-02-0500-915
<210> 909
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 909
Figure 103134649-A0305-02-0500-916
<210> 910
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 910
Figure 103134649-A0305-02-0500-917
<210> 911
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 911
Figure 103134649-A0305-02-0500-918
<210> 912
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 912
Figure 103134649-A0305-02-0500-919
<210> 913
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 913
Figure 103134649-A0305-02-0501-920
<210> 914
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 914
Figure 103134649-A0305-02-0501-921
<210> 915
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 915
Figure 103134649-A0305-02-0501-922
<210> 916
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 916
Figure 103134649-A0305-02-0501-923
<210> 917
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 917
Figure 103134649-A0305-02-0501-924
<210> 918
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 918
Figure 103134649-A0305-02-0502-925
<210> 919
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 919
Figure 103134649-A0305-02-0502-926
<210> 920
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 920
Figure 103134649-A0305-02-0502-927
<210> 921
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 921
Figure 103134649-A0305-02-0502-928
<210> 922
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 922
Figure 103134649-A0305-02-0502-929
<210> 923
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 923
Figure 103134649-A0305-02-0502-930
<210> 924
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 924
Figure 103134649-A0305-02-0503-931
<210> 925
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 925
Figure 103134649-A0305-02-0503-932
<210> 926
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 926
Figure 103134649-A0305-02-0503-933
<210> 927
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 927
Figure 103134649-A0305-02-0503-934
<210> 928
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 928
Figure 103134649-A0305-02-0503-935
<210> 929
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 929
Figure 103134649-A0305-02-0503-936
<210> 930
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 930
Figure 103134649-A0305-02-0504-937
<210> 931
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 931
Figure 103134649-A0305-02-0504-938
<210> 932
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 932
Figure 103134649-A0305-02-0504-939
<210> 933
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 933
Figure 103134649-A0305-02-0504-940
<210> 934
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 934
Figure 103134649-A0305-02-0504-941
<210> 935
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 935
Figure 103134649-A0305-02-0505-942
<210> 936
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 936
Figure 103134649-A0305-02-0505-943
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<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 937
Figure 103134649-A0305-02-0505-944
<210> 938
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 938
Figure 103134649-A0305-02-0505-945
<210> 939
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 939
Figure 103134649-A0305-02-0505-946
<210> 940
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 940
Figure 103134649-A0305-02-0505-947
<210> 941
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 941
Figure 103134649-A0305-02-0506-948
<210> 942
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 942
Figure 103134649-A0305-02-0506-949
<210> 943
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 943
Figure 103134649-A0305-02-0506-950
<210> 944
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 944
Figure 103134649-A0305-02-0506-951
<210> 945
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 945
Figure 103134649-A0305-02-0506-952
<210> 946
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 946
Figure 103134649-A0305-02-0507-953
<210> 947
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 947
Figure 103134649-A0305-02-0507-954
<210> 948
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 948
Figure 103134649-A0305-02-0507-955
<210> 949
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 949
Figure 103134649-A0305-02-0507-956
<210> 950
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 950
Figure 103134649-A0305-02-0507-957
<210> 951
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 951
Figure 103134649-A0305-02-0507-958
<210> 952
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 952
Figure 103134649-A0305-02-0508-959
<210> 953
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 953
Figure 103134649-A0305-02-0508-960
<210> 954
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 954
Figure 103134649-A0305-02-0508-961
<210> 955
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 955
Figure 103134649-A0305-02-0508-962
<210> 956
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 956
Figure 103134649-A0305-02-0508-963
<210> 957
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 957
Figure 103134649-A0305-02-0509-964
<210> 958
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 958
Figure 103134649-A0305-02-0509-965
<210> 959
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 959
Figure 103134649-A0305-02-0509-966
<210> 960
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 960
Figure 103134649-A0305-02-0509-967
<210> 961
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 961
Figure 103134649-A0305-02-0509-968
<210> 962
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 962
Figure 103134649-A0305-02-0509-969
<210> 963
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 963
Figure 103134649-A0305-02-0510-970
<210> 964
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 964
Figure 103134649-A0305-02-0510-971
<210> 965
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 965
Figure 103134649-A0305-02-0510-972
<210> 966
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 966
Figure 103134649-A0305-02-0510-973
<210> 967
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 967
Figure 103134649-A0305-02-0510-974
<210> 968
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 968
Figure 103134649-A0305-02-0511-975
<210> 969
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 969
Figure 103134649-A0305-02-0511-976
<210> 970
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 970
Figure 103134649-A0305-02-0511-977
<210> 971
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 971
Figure 103134649-A0305-02-0511-978
<210> 972
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 972
Figure 103134649-A0305-02-0511-979
<210> 973
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 973
Figure 103134649-A0305-02-0511-980
<210> 974
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 974
Figure 103134649-A0305-02-0512-981
<210> 975
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 975
Figure 103134649-A0305-02-0512-982
<210> 976
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 976
Figure 103134649-A0305-02-0512-983
<210> 977
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 977
Figure 103134649-A0305-02-0512-984
<210> 978
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 978
Figure 103134649-A0305-02-0512-985
<210> 979
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 979
Figure 103134649-A0305-02-0512-986
<210> 980
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 980
Figure 103134649-A0305-02-0513-987
<210> 981
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 981
Figure 103134649-A0305-02-0513-988
<210> 982
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 982
Figure 103134649-A0305-02-0513-989
<210> 983
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 983
Figure 103134649-A0305-02-0513-990
<210> 984
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 984
Figure 103134649-A0305-02-0513-991
<210> 985
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 985
Figure 103134649-A0305-02-0514-992
<210> 986
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 986
Figure 103134649-A0305-02-0514-993
<210> 987
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 987
Figure 103134649-A0305-02-0514-994
<210> 988
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 988
Figure 103134649-A0305-02-0514-995
<210> 989
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 989
Figure 103134649-A0305-02-0514-996
<210> 990
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 990
Figure 103134649-A0305-02-0514-997
<210> 991
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 991
Figure 103134649-A0305-02-0515-998
<210> 992
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 992
Figure 103134649-A0305-02-0515-999
<210> 993
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 993
Figure 103134649-A0305-02-0515-1000
<210> 994
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 994
Figure 103134649-A0305-02-0515-1001
<210> 995
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 995
Figure 103134649-A0305-02-0515-1002
<210> 996
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 996
Figure 103134649-A0305-02-0516-1003
<210> 997
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 997
Figure 103134649-A0305-02-0516-1004
<210> 998
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 998
Figure 103134649-A0305-02-0516-1005
<210> 999
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 999
Figure 103134649-A0305-02-0516-1006
<210> 1000
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1000
Figure 103134649-A0305-02-0516-1007
<210> 1001
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1001
Figure 103134649-A0305-02-0516-1008
<210> 1002
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1002
Figure 103134649-A0305-02-0517-1009
<210> 1003
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1003
Figure 103134649-A0305-02-0517-1010
<210> 1004
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1004
Figure 103134649-A0305-02-0517-1011
<210> 1005
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1005
Figure 103134649-A0305-02-0517-1012
<210> 1006
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1006
Figure 103134649-A0305-02-0517-1013
<210> 1007
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1007
Figure 103134649-A0305-02-0518-1014
<210> 1008
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1008
Figure 103134649-A0305-02-0518-1015
<210> 1009
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1009
Figure 103134649-A0305-02-0518-1016
<210> 1010
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1010
Figure 103134649-A0305-02-0518-1017
<210> 1011
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1011
Figure 103134649-A0305-02-0518-1018
<210> 1012
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1012
Figure 103134649-A0305-02-0518-1019
<210> 1013
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1013
Figure 103134649-A0305-02-0519-1024
<210> 1014
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1014
Figure 103134649-A0305-02-0519-1025
<210> 1015
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1015
Figure 103134649-A0305-02-0519-1026
<210> 1016
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1016
Figure 103134649-A0305-02-0519-1027
<210> 1017
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1017
Figure 103134649-A0305-02-0519-1028
<210> 1018
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1018
Figure 103134649-A0305-02-0520-1029
<210> 1019
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1019
Figure 103134649-A0305-02-0520-1030
<210> 1020
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1020
Figure 103134649-A0305-02-0520-1031
<210> 1021
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1021
Figure 103134649-A0305-02-0520-1032
<210> 1022
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1022
Figure 103134649-A0305-02-0520-1033
<210> 1023
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1023
Figure 103134649-A0305-02-0520-1034
<210> 1024
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1024
Figure 103134649-A0305-02-0521-1035
<210> 1025
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1025
Figure 103134649-A0305-02-0521-1036
<210> 1026
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1026
Figure 103134649-A0305-02-0521-1037
<210> 1027
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1027
Figure 103134649-A0305-02-0521-1038
<210> 1028
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1028
Figure 103134649-A0305-02-0521-1039
<210> 1029
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1029
Figure 103134649-A0305-02-0521-1040
<210> 1030
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1030
Figure 103134649-A0305-02-0522-1041
<210> 1031
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1031
Figure 103134649-A0305-02-0522-1042
<210> 1032
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1032
Figure 103134649-A0305-02-0522-1043
<210> 1033
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1033
Figure 103134649-A0305-02-0522-1044
<210> 1034
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1034
Figure 103134649-A0305-02-0522-1045
<210> 1035
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1035
Figure 103134649-A0305-02-0523-1046
<210> 1036
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1036
Figure 103134649-A0305-02-0523-1047
<210> 1037
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1037
Figure 103134649-A0305-02-0523-1048
<210> 1038
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1038
Figure 103134649-A0305-02-0523-1049
<210> 1039
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1039
Figure 103134649-A0305-02-0523-1050
<210> 1040
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1040
Figure 103134649-A0305-02-0523-1051
<210> 1041
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1041
Figure 103134649-A0305-02-0524-1052
<210> 1042
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1042
Figure 103134649-A0305-02-0524-1053
<210> 1043
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1043
Figure 103134649-A0305-02-0524-1054
<210> 1044
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1044
Figure 103134649-A0305-02-0524-1055
<210> 1045
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1045
Figure 103134649-A0305-02-0524-1056
<210> 1046
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1046
Figure 103134649-A0305-02-0525-1057
<210> 1047
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1047
Figure 103134649-A0305-02-0525-1058
<210> 1048
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1048
Figure 103134649-A0305-02-0525-1059
<210> 1049
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1049
Figure 103134649-A0305-02-0525-1060
<210> 1050
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1050
Figure 103134649-A0305-02-0525-1061
<210> 1051
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1051
Figure 103134649-A0305-02-0525-1062
<210> 1052
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1052
Figure 103134649-A0305-02-0526-1063
<210> 1053
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1053
Figure 103134649-A0305-02-0526-1064
<210> 1054
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1054
Figure 103134649-A0305-02-0526-1066
<210> 1055
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1055
Figure 103134649-A0305-02-0526-1067
<210> 1056
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1056
Figure 103134649-A0305-02-0526-1068
<210> 1057
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1057
Figure 103134649-A0305-02-0527-1069
<210> 1058
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1058
Figure 103134649-A0305-02-0527-1070
<210> 1059
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1059
Figure 103134649-A0305-02-0527-1071
<210> 1060
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1060
Figure 103134649-A0305-02-0527-1072
<210> 1061
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1061
Figure 103134649-A0305-02-0527-1073
<210> 1062
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1062
Figure 103134649-A0305-02-0527-1074
<210> 1063
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1063
Figure 103134649-A0305-02-0528-1075
<210> 1064
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1064
Figure 103134649-A0305-02-0528-1076
<210> 1065
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1065
Figure 103134649-A0305-02-0528-1077
<210> 1066
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1066
Figure 103134649-A0305-02-0528-1078
<210> 1067
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1067
Figure 103134649-A0305-02-0528-1079
<210> 1068
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1068
Figure 103134649-A0305-02-0529-1080
<210> 1069
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1069
Figure 103134649-A0305-02-0529-1081
<210> 1070
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1070
Figure 103134649-A0305-02-0529-1082
<210> 1071
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1071
Figure 103134649-A0305-02-0529-1083
<210> 1072
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1072
Figure 103134649-A0305-02-0529-1084
<210> 1073
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1073
Figure 103134649-A0305-02-0529-1085
<210> 1074
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1074
Figure 103134649-A0305-02-0530-1086
<210> 1075
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1075
Figure 103134649-A0305-02-0530-1087
<210> 1076
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1076
Figure 103134649-A0305-02-0530-1088
<210> 1077
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1077
Figure 103134649-A0305-02-0530-1089
<210> 1078
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1078
Figure 103134649-A0305-02-0530-1090
<210> 1079
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1079
Figure 103134649-A0305-02-0530-1091
<210> 1080
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1080
Figure 103134649-A0305-02-0531-1092
<210> 1081
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1081
Figure 103134649-A0305-02-0531-1093
<210> 1082
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1082
Figure 103134649-A0305-02-0531-1094
<210> 1083
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1083
Figure 103134649-A0305-02-0531-1095
<210> 1084
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1084
Figure 103134649-A0305-02-0531-1096
<210> 1085
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1085
Figure 103134649-A0305-02-0532-1097
<210> 1086
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1086
Figure 103134649-A0305-02-0532-1098
<210> 1087
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1087
Figure 103134649-A0305-02-0532-1099
<210> 1088
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1088
Figure 103134649-A0305-02-0532-1100
<210> 1089
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1089
Figure 103134649-A0305-02-0532-1101
<210> 1090
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1090
Figure 103134649-A0305-02-0532-1102
<210> 1091
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1091
Figure 103134649-A0305-02-0533-1103
<210> 1092
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1092
Figure 103134649-A0305-02-0533-1104
<210> 1093
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1093
Figure 103134649-A0305-02-0533-1105
<210> 1094
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1094
Figure 103134649-A0305-02-0533-1106
<210> 1095
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1095
Figure 103134649-A0305-02-0533-1107
<210> 1096
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1096
Figure 103134649-A0305-02-0534-1108
<210> 1097
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1097
Figure 103134649-A0305-02-0534-1109
<210> 1098
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1098
Figure 103134649-A0305-02-0534-1110
<210> 1099
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1099
Figure 103134649-A0305-02-0534-1111
<210> 1100
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1100
Figure 103134649-A0305-02-0534-1112
<210> 1101
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1101
Figure 103134649-A0305-02-0534-1113
<210> 1102
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1102
Figure 103134649-A0305-02-0535-1114
<210> 1103
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1103
Figure 103134649-A0305-02-0535-1115
<210> 1104
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1104
Figure 103134649-A0305-02-0535-1116
<210> 1105
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1105
Figure 103134649-A0305-02-0535-1117
<210> 1106
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1106
Figure 103134649-A0305-02-0535-1118
<210> 1107
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1107
Figure 103134649-A0305-02-0536-1119
<210> 1108
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1108
Figure 103134649-A0305-02-0536-1120
<210> 1109
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1109
Figure 103134649-A0305-02-0536-1121
<210> 1110
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1110
Figure 103134649-A0305-02-0536-1122
<210> 1111
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1111
Figure 103134649-A0305-02-0536-1123
<210> 1112
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1112
Figure 103134649-A0305-02-0536-1124
<210> 1113
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1113
Figure 103134649-A0305-02-0537-1125
<210> 1114
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1114
Figure 103134649-A0305-02-0537-1126
<210> 1115
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1115
Figure 103134649-A0305-02-0537-1127
<210> 1116
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1116
Figure 103134649-A0305-02-0537-1128
<210> 1117
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1117
Figure 103134649-A0305-02-0537-1129
<210> 1118
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1118
Figure 103134649-A0305-02-0538-1130
<210> 1119
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1119
Figure 103134649-A0305-02-0538-1131
<210> 1120
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1120
Figure 103134649-A0305-02-0538-1132
<210> 1121
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1121
Figure 103134649-A0305-02-0538-1133
<210> 1122
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1122
Figure 103134649-A0305-02-0538-1134
<210> 1123
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1123
Figure 103134649-A0305-02-0538-1135
<210> 1124
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1124
Figure 103134649-A0305-02-0539-1136
<210> 1125
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1125
Figure 103134649-A0305-02-0539-1137
<210> 1126
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1126
Figure 103134649-A0305-02-0539-1138
<210> 1127
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1127
Figure 103134649-A0305-02-0539-1139
<210> 1128
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1128
Figure 103134649-A0305-02-0539-1140
<210> 1129
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1129
Figure 103134649-A0305-02-0539-1141
<210> 1130
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1130
Figure 103134649-A0305-02-0540-1142
<210> 1131
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1131
Figure 103134649-A0305-02-0540-1143
<210> 1132
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1132
Figure 103134649-A0305-02-0540-1144
<210> 1133
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1133
Figure 103134649-A0305-02-0540-1145
<210> 1134
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1134
Figure 103134649-A0305-02-0540-1146
<210> 1135
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1135
Figure 103134649-A0305-02-0541-1147
<210> 1136
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1136
Figure 103134649-A0305-02-0541-1148
<210> 1137
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1137
Figure 103134649-A0305-02-0541-1149
<210> 1138
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1138
Figure 103134649-A0305-02-0541-1150
<210> 1139
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1139
Figure 103134649-A0305-02-0541-1151
<210> 1140
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1140
Figure 103134649-A0305-02-0541-1152
<210> 1141
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1141
Figure 103134649-A0305-02-0542-1153
<210> 1142
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1142
Figure 103134649-A0305-02-0542-1154
<210> 1143
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1143
Figure 103134649-A0305-02-0542-1155
<210> 1144
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1144
Figure 103134649-A0305-02-0542-1156
<210> 1145
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1145
Figure 103134649-A0305-02-0542-1157
<210> 1146
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1146
Figure 103134649-A0305-02-0543-1158
<210> 1147
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1147
Figure 103134649-A0305-02-0543-1159
<210> 1148
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1148
Figure 103134649-A0305-02-0543-1160
<210> 1149
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1149
Figure 103134649-A0305-02-0543-1161
<210> 1150
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1150
Figure 103134649-A0305-02-0543-1162
<210> 1151
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1151
Figure 103134649-A0305-02-0543-1163
<210> 1152
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1152
Figure 103134649-A0305-02-0544-1164
<210> 1153
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1153
Figure 103134649-A0305-02-0544-1165
<210> 1154
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1154
Figure 103134649-A0305-02-0544-1166
<210> 1155
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1155
Figure 103134649-A0305-02-0544-1167
<210> 1156
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1156
Figure 103134649-A0305-02-0544-1168
<210> 1157
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1157
Figure 103134649-A0305-02-0545-1169
<210> 1158
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1158
Figure 103134649-A0305-02-0545-1170
<210> 1159
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1159
Figure 103134649-A0305-02-0545-1171
<210> 1160
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1160
Figure 103134649-A0305-02-0545-1172
<210> 1161
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1161
Figure 103134649-A0305-02-0545-1173
<210> 1162
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1162
Figure 103134649-A0305-02-0545-1174
<210> 1163
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1163
Figure 103134649-A0305-02-0546-1175
<210> 1164
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1164
Figure 103134649-A0305-02-0546-1176
<210> 1165
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1165
Figure 103134649-A0305-02-0546-1177
<210> 1166
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1166
Figure 103134649-A0305-02-0546-1178
<210> 1167
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1167
Figure 103134649-A0305-02-0546-1179
<210> 1168
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1168
Figure 103134649-A0305-02-0547-1180
<210> 1169
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1169
Figure 103134649-A0305-02-0547-1181
<210> 1170
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1170
Figure 103134649-A0305-02-0547-1182
<210> 1171
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1171
Figure 103134649-A0305-02-0547-1183
<210> 1172
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1172
Figure 103134649-A0305-02-0547-1184
<210> 1173
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1173
Figure 103134649-A0305-02-0547-1185
<210> 1174
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1174
Figure 103134649-A0305-02-0548-1186
<210> 1175
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1175
Figure 103134649-A0305-02-0548-1187
<210> 1176
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1176
Figure 103134649-A0305-02-0548-1188
<210> 1177
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1177
Figure 103134649-A0305-02-0548-1189
<210> 1178
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1178
Figure 103134649-A0305-02-0548-1190
<210> 1179
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1179
Figure 103134649-A0305-02-0548-1191
<210> 1180
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1180
Figure 103134649-A0305-02-0549-1192
<210> 1181
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1181
Figure 103134649-A0305-02-0549-1193
<210> 1182
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1182
Figure 103134649-A0305-02-0549-1194
<210> 1183
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1183
Figure 103134649-A0305-02-0549-1195
<210> 1184
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1184
Figure 103134649-A0305-02-0549-1196
<210> 1185
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1185
Figure 103134649-A0305-02-0550-1197
<210> 1186
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1186
Figure 103134649-A0305-02-0550-1198
<210> 1187
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1187
Figure 103134649-A0305-02-0550-1199
<210> 1188
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1188
Figure 103134649-A0305-02-0550-1200
<210> 1189
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1189
Figure 103134649-A0305-02-0550-1201
<210> 1190
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1190
Figure 103134649-A0305-02-0550-1202
<210> 1191
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1191
Figure 103134649-A0305-02-0551-1203
<210> 1192
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1192
Figure 103134649-A0305-02-0551-1204
<210> 1193
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1193
Figure 103134649-A0305-02-0551-1205
<210> 1194
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1194
Figure 103134649-A0305-02-0551-1206
<210> 1195
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1195
Figure 103134649-A0305-02-0551-1207
<210> 1196
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1196
Figure 103134649-A0305-02-0552-1208
<210> 1197
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1197
Figure 103134649-A0305-02-0552-1209
<210> 1198
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1198
Figure 103134649-A0305-02-0552-1210
<210> 1199
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1199
Figure 103134649-A0305-02-0552-1211
<210> 1200
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1200
Figure 103134649-A0305-02-0552-1212
<210> 1201
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1201
Figure 103134649-A0305-02-0552-1213
<210> 1202
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1202
Figure 103134649-A0305-02-0553-1214
<210> 1203
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1203
Figure 103134649-A0305-02-0553-1215
<210> 1204
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1204
Figure 103134649-A0305-02-0553-1216
<210> 1205
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1205
Figure 103134649-A0305-02-0553-1217
<210> 1206
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1206
Figure 103134649-A0305-02-0553-1218
<210> 1207
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1207
Figure 103134649-A0305-02-0554-1219
<210> 1208
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1208
Figure 103134649-A0305-02-0554-1220
<210> 1209
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1209
Figure 103134649-A0305-02-0554-1221
<210> 1210
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1210
Figure 103134649-A0305-02-0554-1222
<210> 1211
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1211
Figure 103134649-A0305-02-0554-1223
<210> 1212
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1212
Figure 103134649-A0305-02-0554-1224
<210> 1213
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1213
Figure 103134649-A0305-02-0555-1225
<210> 1214
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1214
Figure 103134649-A0305-02-0555-1226
<210> 1215
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1215
Figure 103134649-A0305-02-0555-1227
<210> 1216
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1216
Figure 103134649-A0305-02-0555-1228
<210> 1217
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1217
Figure 103134649-A0305-02-0555-1229
<210> 1218
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1218
Figure 103134649-A0305-02-0556-1230
<210> 1219
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1219
Figure 103134649-A0305-02-0556-1231
<210> 1220
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1220
Figure 103134649-A0305-02-0556-1232
<210> 1221
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1221
Figure 103134649-A0305-02-0556-1233
<210> 1222
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1222
Figure 103134649-A0305-02-0556-1234
<210> 1223
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1223
Figure 103134649-A0305-02-0556-1235
<210> 1224
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1224
Figure 103134649-A0305-02-0557-1236
<210> 1225
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1225
Figure 103134649-A0305-02-0557-1237
<210> 1226
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1226
Figure 103134649-A0305-02-0557-1238
<210> 1227
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1227
Figure 103134649-A0305-02-0557-1239
<210> 1228
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1228
Figure 103134649-A0305-02-0557-1240
<210> 1229
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1229
Figure 103134649-A0305-02-0557-1241
<210> 1230
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1230
Figure 103134649-A0305-02-0558-1242
<210> 1231
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1231
Figure 103134649-A0305-02-0558-1243
<210> 1232
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1232
Figure 103134649-A0305-02-0558-1244
<210> 1233
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1233
Figure 103134649-A0305-02-0558-1245
<210> 1234
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1234
Figure 103134649-A0305-02-0558-1246
<210> 1235
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1235
Figure 103134649-A0305-02-0559-1247
<210> 1236
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1236
Figure 103134649-A0305-02-0559-1248
<210> 1237
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1237
Figure 103134649-A0305-02-0559-1249
<210> 1238
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1238
Figure 103134649-A0305-02-0559-1250
<210> 1239
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1239
Figure 103134649-A0305-02-0559-1251
<210> 1240
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1240
Figure 103134649-A0305-02-0559-1252
<210> 1241
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1241
Figure 103134649-A0305-02-0560-1253
<210> 1242
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1242
Figure 103134649-A0305-02-0560-1254
<210> 1243
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1243
Figure 103134649-A0305-02-0560-1255
<210> 1244
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1244
Figure 103134649-A0305-02-0560-1256
<210> 1245
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1245
Figure 103134649-A0305-02-0560-1257
<210> 1246
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1246
Figure 103134649-A0305-02-0561-1258
<210> 1247
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1247
Figure 103134649-A0305-02-0561-1259
<210> 1248
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1248
Figure 103134649-A0305-02-0561-1260
<210> 1249
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1249
Figure 103134649-A0305-02-0561-1261
<210> 1250
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1250
Figure 103134649-A0305-02-0561-1262
<210> 1251
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1251
Figure 103134649-A0305-02-0561-1263
<210> 1252
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1252
Figure 103134649-A0305-02-0562-1264
<210> 1253
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1253
Figure 103134649-A0305-02-0562-1265
<210> 1254
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1254
Figure 103134649-A0305-02-0562-1266
<210> 1255
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1255
Figure 103134649-A0305-02-0562-1267
<210> 1256
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1256
Figure 103134649-A0305-02-0562-1268
<210> 1257
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1257
Figure 103134649-A0305-02-0563-1271
<210> 1258
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1258
Figure 103134649-A0305-02-0563-1272
<210> 1259
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1259
Figure 103134649-A0305-02-0563-1273
<210> 1260
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1260
Figure 103134649-A0305-02-0563-1274
<210> 1261
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1261
Figure 103134649-A0305-02-0563-1275
<210> 1262
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1262
Figure 103134649-A0305-02-0563-1276
<210> 1263
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1263
Figure 103134649-A0305-02-0564-1277
<210> 1264
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1264
Figure 103134649-A0305-02-0564-1278
<210> 1265
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1265
Figure 103134649-A0305-02-0564-1279
<210> 1266
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1266
Figure 103134649-A0305-02-0564-1280
<210> 1267
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1267
Figure 103134649-A0305-02-0564-1281
<210> 1268
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1268
Figure 103134649-A0305-02-0565-1282
<210> 1269
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1269
Figure 103134649-A0305-02-0565-1283
<210> 1270
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1270
Figure 103134649-A0305-02-0565-1284
<210> 1271
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1271
Figure 103134649-A0305-02-0565-1285
<210> 1272
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1272
Figure 103134649-A0305-02-0565-1286
<210> 1273
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1273
Figure 103134649-A0305-02-0565-1287
<210> 1274
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1274
Figure 103134649-A0305-02-0566-1288
<210> 1275
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1275
Figure 103134649-A0305-02-0566-1289
<210> 1276
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1276
Figure 103134649-A0305-02-0566-1290
<210> 1277
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1277
Figure 103134649-A0305-02-0566-1291
<210> 1278
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1278
Figure 103134649-A0305-02-0566-1292
<210> 1279
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1279
Figure 103134649-A0305-02-0566-1293
<210> 1280
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1280
Figure 103134649-A0305-02-0567-1294
<210> 1281
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1281
Figure 103134649-A0305-02-0567-1295
<210> 1282
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1282
Figure 103134649-A0305-02-0567-1296
<210> 1283
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1283
Figure 103134649-A0305-02-0567-1297
<210> 1284
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1284
Figure 103134649-A0305-02-0567-1298
<210> 1285
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1285
Figure 103134649-A0305-02-0568-1299
<210> 1286
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1286
Figure 103134649-A0305-02-0568-1300
<210> 1287
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1287
Figure 103134649-A0305-02-0568-1301
<210> 1288
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1288
Figure 103134649-A0305-02-0568-1302
<210> 1289
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1289
Figure 103134649-A0305-02-0568-1303
<210> 1290
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1290
Figure 103134649-A0305-02-0568-1304
<210> 1291
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1291
Figure 103134649-A0305-02-0569-1305
<210> 1292
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1292
Figure 103134649-A0305-02-0569-1306
<210> 1293
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1293
Figure 103134649-A0305-02-0569-1307
<210> 1294
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1294
Figure 103134649-A0305-02-0569-1308
<210> 1295
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1295
Figure 103134649-A0305-02-0569-1309
<210> 1296
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1296
Figure 103134649-A0305-02-0570-1310
<210> 1297
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1297
Figure 103134649-A0305-02-0570-1311
<210> 1298
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1298
Figure 103134649-A0305-02-0570-1312
<210> 1299
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1299
Figure 103134649-A0305-02-0570-1313
<210> 1300
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1300
Figure 103134649-A0305-02-0570-1314
<210> 1301
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1301
Figure 103134649-A0305-02-0570-1315
<210> 1302
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1302
Figure 103134649-A0305-02-0571-1316
<210> 1303
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1303
Figure 103134649-A0305-02-0571-1317
<210> 1304
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1304
Figure 103134649-A0305-02-0571-1318
<210> 1305
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1305
Figure 103134649-A0305-02-0571-1319
<210> 1306
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1306
Figure 103134649-A0305-02-0571-1320
<210> 1307
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1307
Figure 103134649-A0305-02-0572-1321
<210> 1308
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1308
Figure 103134649-A0305-02-0572-1322
<210> 1309
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1309
Figure 103134649-A0305-02-0572-1323
<210> 1310
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1310
Figure 103134649-A0305-02-0572-1324
<210> 1311
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1311
Figure 103134649-A0305-02-0572-1325
<210> 1312
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1312
Figure 103134649-A0305-02-0572-1326
<210> 1313
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1313
Figure 103134649-A0305-02-0573-1327
<210> 1314
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1314
Figure 103134649-A0305-02-0573-1328
<210> 1315
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1315
Figure 103134649-A0305-02-0573-1329
<210> 1316
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1316
Figure 103134649-A0305-02-0573-1330
<210> 1317
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1317
Figure 103134649-A0305-02-0573-1331
<210> 1318
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1318
Figure 103134649-A0305-02-0574-1332
<210> 1319
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1319
Figure 103134649-A0305-02-0574-1333
<210> 1320
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1320
Figure 103134649-A0305-02-0574-1334
<210> 1321
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1321
Figure 103134649-A0305-02-0574-1335
<210> 1322
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1322
Figure 103134649-A0305-02-0574-1336
<210> 1323
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1323
Figure 103134649-A0305-02-0574-1337
<210> 1324
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1324
Figure 103134649-A0305-02-0575-1338
<210> 1325
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1325
Figure 103134649-A0305-02-0575-1339
<210> 1326
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1326
Figure 103134649-A0305-02-0575-1340
<210> 1327
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1327
Figure 103134649-A0305-02-0575-1341
<210> 1328
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1328
Figure 103134649-A0305-02-0575-1342
<210> 1329
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1329
Figure 103134649-A0305-02-0575-1343
<210> 1330
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1330
Figure 103134649-A0305-02-0576-1344
<210> 1331
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1331
Figure 103134649-A0305-02-0576-1345
<210> 1332
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1332
Figure 103134649-A0305-02-0576-1346
<210> 1333
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1333
Figure 103134649-A0305-02-0576-1347
<210> 1334
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1334
Figure 103134649-A0305-02-0576-1348
<210> 1335
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1335
Figure 103134649-A0305-02-0577-1349
<210> 1336
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1336
Figure 103134649-A0305-02-0577-1350
<210> 1337
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1337
Figure 103134649-A0305-02-0577-1351
<210> 1338
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1338
Figure 103134649-A0305-02-0577-1352
<210> 1339
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1339
Figure 103134649-A0305-02-0577-1353
<210> 1340
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1340
Figure 103134649-A0305-02-0577-1354
<210> 1341
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1341
Figure 103134649-A0305-02-0578-1355
<210> 1342
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1342
Figure 103134649-A0305-02-0578-1356
<210> 1343
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1343
Figure 103134649-A0305-02-0578-1357
<210> 1344
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1344
Figure 103134649-A0305-02-0578-1358
<210> 1345
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1345
Figure 103134649-A0305-02-0578-1359
<210> 1346
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1346
Figure 103134649-A0305-02-0579-1360
<210> 1347
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1347
Figure 103134649-A0305-02-0579-1361
<210> 1348
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1348
Figure 103134649-A0305-02-0579-1362
<210> 1349
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1349
Figure 103134649-A0305-02-0579-1363
<210> 1350
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1350
Figure 103134649-A0305-02-0579-1364
<210> 1351
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1351
Figure 103134649-A0305-02-0579-1365
<210> 1352
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1352
Figure 103134649-A0305-02-0580-1366
<210> 1353
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1353
Figure 103134649-A0305-02-0580-1367
<210> 1354
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1354
Figure 103134649-A0305-02-0580-1368
<210> 1355
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1355
Figure 103134649-A0305-02-0580-1369
<210> 1356
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1356
Figure 103134649-A0305-02-0580-1370
<210> 1357
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1357
Figure 103134649-A0305-02-0581-1371
<210> 1358
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1358
Figure 103134649-A0305-02-0581-1372
<210> 1359
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1359
Figure 103134649-A0305-02-0581-1373
<210> 1360
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1360
Figure 103134649-A0305-02-0581-1374
<210> 1361
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1361
Figure 103134649-A0305-02-0581-1375
<210> 1362
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1362
Figure 103134649-A0305-02-0581-1376
<210> 1363
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1363
Figure 103134649-A0305-02-0582-1377
<210> 1364
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1364
Figure 103134649-A0305-02-0582-1378
<210> 1365
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1365
Figure 103134649-A0305-02-0582-1379
<210> 1366
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1366
Figure 103134649-A0305-02-0582-1380
<210> 1367
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1367
Figure 103134649-A0305-02-0582-1381
<210> 1368
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1368
Figure 103134649-A0305-02-0583-1382
<210> 1369
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1369
Figure 103134649-A0305-02-0583-1383
<210> 1370
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1370
Figure 103134649-A0305-02-0583-1384
<210> 1371
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1371
Figure 103134649-A0305-02-0583-1385
<210> 1372
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1372
Figure 103134649-A0305-02-0583-1386
<210> 1373
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1373
Figure 103134649-A0305-02-0583-1387
<210> 1374
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1374
Figure 103134649-A0305-02-0584-1388
<210> 1375
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1375
Figure 103134649-A0305-02-0584-1389
<210> 1376
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1376
Figure 103134649-A0305-02-0584-1390
<210> 1377
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1377
Figure 103134649-A0305-02-0584-1391
<210> 1378
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1378
Figure 103134649-A0305-02-0584-1392
<210> 1379
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1379
Figure 103134649-A0305-02-0584-1393
<210> 1380
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1380
Figure 103134649-A0305-02-0585-1394
<210> 1381
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1381
Figure 103134649-A0305-02-0585-1395
<210> 1382
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1382
Figure 103134649-A0305-02-0585-1396
<210> 1383
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1383
Figure 103134649-A0305-02-0585-1397
<210> 1384
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1384
Figure 103134649-A0305-02-0585-1398
<210> 1385
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1385
Figure 103134649-A0305-02-0586-1399
<210> 1386
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1386
Figure 103134649-A0305-02-0586-1400
<210> 1387
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1387
Figure 103134649-A0305-02-0586-1401
<210> 1388
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1388
Figure 103134649-A0305-02-0586-1402
<210> 1389
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1389
Figure 103134649-A0305-02-0586-1403
<210> 1390
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1390
Figure 103134649-A0305-02-0586-1404
<210> 1391
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1391
Figure 103134649-A0305-02-0587-1405
<210> 1392
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1392
Figure 103134649-A0305-02-0587-1406
<210> 1393
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1393
Figure 103134649-A0305-02-0587-1407
<210> 1394
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1394
Figure 103134649-A0305-02-0587-1408
<210> 1395
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1395
Figure 103134649-A0305-02-0587-1409
<210> 1396
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1396
Figure 103134649-A0305-02-0588-1410
<210> 1397
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1397
Figure 103134649-A0305-02-0588-1411
<210> 1398
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1398
Figure 103134649-A0305-02-0588-1412
<210> 1399
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1399
Figure 103134649-A0305-02-0588-1413
<210> 1400
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1400
Figure 103134649-A0305-02-0588-1414
<210> 1401
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1401
Figure 103134649-A0305-02-0588-1415
<210> 1402
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1402
Figure 103134649-A0305-02-0589-1416
<210> 1403
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1403
Figure 103134649-A0305-02-0589-1417
<210> 1404
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1404
Figure 103134649-A0305-02-0589-1418
<210> 1405
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1405
Figure 103134649-A0305-02-0589-1419
<210> 1406
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1406
Figure 103134649-A0305-02-0589-1420
<210> 1407
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1407
Figure 103134649-A0305-02-0590-1421
<210> 1408
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1408
Figure 103134649-A0305-02-0590-1422
<210> 1409
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1409
Figure 103134649-A0305-02-0590-1423
<210> 1410
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1410
Figure 103134649-A0305-02-0590-1424
<210> 1411
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1411
Figure 103134649-A0305-02-0590-1425
<210> 1412
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1412
Figure 103134649-A0305-02-0590-1426
<210> 1413
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1413
Figure 103134649-A0305-02-0591-1427
<210> 1414
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1414
Figure 103134649-A0305-02-0591-1428
<210> 1415
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1415
Figure 103134649-A0305-02-0591-1429
<210> 1416
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1416
Figure 103134649-A0305-02-0591-1430
<210> 1417
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1417
Figure 103134649-A0305-02-0591-1431
<210> 1418
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1418
Figure 103134649-A0305-02-0592-1432
<210> 1419
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1419
Figure 103134649-A0305-02-0592-1433
<210> 1420
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1420
Figure 103134649-A0305-02-0592-1434
<210> 1421
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1421
Figure 103134649-A0305-02-0592-1435
<210> 1422
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1422
Figure 103134649-A0305-02-0592-1436
<210> 1423
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1423
Figure 103134649-A0305-02-0592-1437
<210> 1424
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1424
Figure 103134649-A0305-02-0593-1438
<210> 1425
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1425
Figure 103134649-A0305-02-0593-1439
<210> 1426
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1426
Figure 103134649-A0305-02-0593-1440
<210> 1427
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1427
Figure 103134649-A0305-02-0593-1441
<210> 1428
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1428
Figure 103134649-A0305-02-0593-1442
<210> 1429
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1429
Figure 103134649-A0305-02-0593-1443
<210> 1430
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1430
Figure 103134649-A0305-02-0594-1444
<210> 1431
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1431
Figure 103134649-A0305-02-0594-1445
<210> 1432
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1432
Figure 103134649-A0305-02-0594-1446
<210> 1433
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1433
Figure 103134649-A0305-02-0594-1447
<210> 1434
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1434
Figure 103134649-A0305-02-0594-1448
<210> 1435
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1435
Figure 103134649-A0305-02-0595-1449
<210> 1436
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1436
Figure 103134649-A0305-02-0595-1450
<210> 1437
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1437
Figure 103134649-A0305-02-0595-1451
<210> 1438
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1438
Figure 103134649-A0305-02-0595-1452
<210> 1439
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1439
Figure 103134649-A0305-02-0595-1453
<210> 1440
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1440
Figure 103134649-A0305-02-0595-1454
<210> 1441
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1441
Figure 103134649-A0305-02-0596-1455
<210> 1442
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1442
Figure 103134649-A0305-02-0596-1456
<210> 1443
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1443
Figure 103134649-A0305-02-0596-1457
<210> 1444
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1444
Figure 103134649-A0305-02-0596-1458
<210> 1445
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1445
Figure 103134649-A0305-02-0596-1459
<210> 1446
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1446
Figure 103134649-A0305-02-0597-1460
<210> 1447
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1447
Figure 103134649-A0305-02-0597-1461
<210> 1448
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1448
Figure 103134649-A0305-02-0597-1462
<210> 1449
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1449
Figure 103134649-A0305-02-0597-1463
<210> 1450
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1450
Figure 103134649-A0305-02-0597-1464
<210> 1451
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1451
Figure 103134649-A0305-02-0597-1465
<210> 1452
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1452
Figure 103134649-A0305-02-0598-1466
<210> 1453
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1453
Figure 103134649-A0305-02-0598-1467
<210> 1454
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1454
Figure 103134649-A0305-02-0598-1468
<210> 1455
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1455
Figure 103134649-A0305-02-0598-1469
<210> 1456
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1456
Figure 103134649-A0305-02-0598-1470
<210> 1457
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1457
Figure 103134649-A0305-02-0599-1471
<210> 1458
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1458
Figure 103134649-A0305-02-0599-1472
<210> 1459
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1459
Figure 103134649-A0305-02-0599-1473
<210> 1460
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1460
Figure 103134649-A0305-02-0599-1474
<210> 1461
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1461
Figure 103134649-A0305-02-0599-1475
<210> 1462
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1462
Figure 103134649-A0305-02-0599-1476
<210> 1463
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1463
Figure 103134649-A0305-02-0600-1477
<210> 1464
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1464
Figure 103134649-A0305-02-0600-1478
<210> 1465
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1465
Figure 103134649-A0305-02-0600-1479
<210> 1466
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1466
Figure 103134649-A0305-02-0600-1480
<210> 1467
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1467
Figure 103134649-A0305-02-0600-1481
<210> 1468
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1468
Figure 103134649-A0305-02-0601-1482
<210> 1469
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1469
Figure 103134649-A0305-02-0601-1483
<210> 1470
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1470
Figure 103134649-A0305-02-0601-1484
<210> 1471
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1471
Figure 103134649-A0305-02-0601-1485
<210> 1472
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1472
Figure 103134649-A0305-02-0601-1486
<210> 1473
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1473
Figure 103134649-A0305-02-0601-1487
<210> 1474
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1474
Figure 103134649-A0305-02-0602-1488
<210> 1475
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1475
Figure 103134649-A0305-02-0602-1489
<210> 1476
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1476
Figure 103134649-A0305-02-0602-1490
<210> 1477
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1477
Figure 103134649-A0305-02-0602-1491
<210> 1478
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1478
Figure 103134649-A0305-02-0602-1492
<210> 1479
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1479
Figure 103134649-A0305-02-0602-1493
<210> 1480
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1480
Figure 103134649-A0305-02-0603-1494
<210> 1481
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1481
Figure 103134649-A0305-02-0603-1495
<210> 1482
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1482
Figure 103134649-A0305-02-0603-1496
<210> 1483
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1483
Figure 103134649-A0305-02-0603-1497
<210> 1484
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1484
Figure 103134649-A0305-02-0603-1498
<210> 1485
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1485
Figure 103134649-A0305-02-0604-1499
<210> 1486
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1486
Figure 103134649-A0305-02-0604-1500
<210> 1487
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1487
Figure 103134649-A0305-02-0604-1501
<210> 1488
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1488
Figure 103134649-A0305-02-0604-1502
<210> 1489
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1489
Figure 103134649-A0305-02-0604-1503
<210> 1490
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1490
Figure 103134649-A0305-02-0604-1504
<210> 1491
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1491
Figure 103134649-A0305-02-0605-1505
<210> 1492
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1492
Figure 103134649-A0305-02-0605-1506
<210> 1493
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1493
Figure 103134649-A0305-02-0605-1507
<210> 1494
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1494
Figure 103134649-A0305-02-0605-1508
<210> 1495
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1495
Figure 103134649-A0305-02-0605-1509
<210> 1496
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1496
Figure 103134649-A0305-02-0606-1510
<210> 1497
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1497
Figure 103134649-A0305-02-0606-1511
<210> 1498
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1498
Figure 103134649-A0305-02-0606-1512
<210> 1499
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1499
Figure 103134649-A0305-02-0606-1513
<210> 1500
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1500
Figure 103134649-A0305-02-0606-1514
<210> 1501
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1501
Figure 103134649-A0305-02-0606-1515
<210> 1502
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1502
Figure 103134649-A0305-02-0607-1516
<210> 1503
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1503
Figure 103134649-A0305-02-0607-1517
<210> 1504
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1504
Figure 103134649-A0305-02-0607-1518
<210> 1505
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1505
Figure 103134649-A0305-02-0607-1519
<210> 1506
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1506
Figure 103134649-A0305-02-0607-1520
<210> 1507
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1507
Figure 103134649-A0305-02-0608-1521
<210> 1508
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1508
Figure 103134649-A0305-02-0608-1522
<210> 1509
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1509
Figure 103134649-A0305-02-0608-1523
<210> 1510
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1510
Figure 103134649-A0305-02-0608-1524
<210> 1511
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1511
Figure 103134649-A0305-02-0608-1525
<210> 1512
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1512
Figure 103134649-A0305-02-0608-1526
<210> 1513
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1513
Figure 103134649-A0305-02-0609-1527
<210> 1514
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1514
Figure 103134649-A0305-02-0609-1528
<210> 1515
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1515
Figure 103134649-A0305-02-0609-1529
<210> 1516
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1516
Figure 103134649-A0305-02-0609-1530
<210> 1517
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1517
Figure 103134649-A0305-02-0609-1531
<210> 1518
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1518
Figure 103134649-A0305-02-0610-1532
<210> 1519
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1519
Figure 103134649-A0305-02-0610-1533
<210> 1520
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1520
Figure 103134649-A0305-02-0610-1534
<210> 1521
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1521
Figure 103134649-A0305-02-0610-1535
<210> 1522
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1522
Figure 103134649-A0305-02-0610-1536
<210> 1523
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1523
Figure 103134649-A0305-02-0610-1537
<210> 1524
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1524
Figure 103134649-A0305-02-0611-1538
<210> 1525
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1525
Figure 103134649-A0305-02-0611-1539
<210> 1526
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1526
Figure 103134649-A0305-02-0611-1540
<210> 1527
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1527
Figure 103134649-A0305-02-0611-1541
<210> 1528
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1528
Figure 103134649-A0305-02-0611-1542
<210> 1529
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1529
Figure 103134649-A0305-02-0611-1543
<210> 1530
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1530
Figure 103134649-A0305-02-0612-1544
<210> 1531
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1531
Figure 103134649-A0305-02-0612-1545
<210> 1532
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1532
Figure 103134649-A0305-02-0612-1546
<210> 1533
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1533
Figure 103134649-A0305-02-0612-1547
<210> 1534
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1534
Figure 103134649-A0305-02-0612-1548
<210> 1535
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1535
Figure 103134649-A0305-02-0613-1549
<210> 1536
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1536
Figure 103134649-A0305-02-0613-1550
<210> 1537
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1537
Figure 103134649-A0305-02-0613-1551
<210> 1538
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1538
Figure 103134649-A0305-02-0613-1552
<210> 1539
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1539
Figure 103134649-A0305-02-0613-1553
<210> 1540
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1540
Figure 103134649-A0305-02-0613-1554
<210> 1541
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1541
Figure 103134649-A0305-02-0614-1555
<210> 1542
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1542
Figure 103134649-A0305-02-0614-1556
<210> 1543
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1543
Figure 103134649-A0305-02-0614-1557
<210> 1544
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1544
Figure 103134649-A0305-02-0614-1558
<210> 1545
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1545
Figure 103134649-A0305-02-0614-1559
<210> 1546
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1546
Figure 103134649-A0305-02-0615-1560
<210> 1547
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1547
Figure 103134649-A0305-02-0615-1561
<210> 1548
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1548
Figure 103134649-A0305-02-0615-1562
<210> 1549
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1549
Figure 103134649-A0305-02-0615-1563
<210> 1550
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1550
Figure 103134649-A0305-02-0615-1564
<210> 1551
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1551
Figure 103134649-A0305-02-0615-1565
<210> 1552
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1552
Figure 103134649-A0305-02-0616-1566
<210> 1553
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1553
Figure 103134649-A0305-02-0616-1567
<210> 1554
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1554
Figure 103134649-A0305-02-0616-1568
<210> 1555
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1555
Figure 103134649-A0305-02-0616-1569
<210> 1556
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1556
Figure 103134649-A0305-02-0616-1570
<210> 1557
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1557
Figure 103134649-A0305-02-0617-1571
<210> 1558
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1558
Figure 103134649-A0305-02-0617-1572
<210> 1559
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1559
Figure 103134649-A0305-02-0617-1573
<210> 1560
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1560
Figure 103134649-A0305-02-0617-1574
<210> 1561
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1561
Figure 103134649-A0305-02-0617-1575
<210> 1562
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1562
Figure 103134649-A0305-02-0617-1576
<210> 1563
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1563
Figure 103134649-A0305-02-0618-1577
<210> 1564
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1564
Figure 103134649-A0305-02-0618-1578
<210> 1565
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1565
Figure 103134649-A0305-02-0618-1579
<210> 1566
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1566
Figure 103134649-A0305-02-0618-1580
<210> 1567
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1567
Figure 103134649-A0305-02-0618-1581
<210> 1568
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1568
Figure 103134649-A0305-02-0619-1582
<210> 1569
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1569
Figure 103134649-A0305-02-0619-1583
<210> 1570
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1570
Figure 103134649-A0305-02-0619-1584
<210> 1571
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1571
Figure 103134649-A0305-02-0619-1585
<210> 1572
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1572
Figure 103134649-A0305-02-0619-1586
<210> 1573
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1573
Figure 103134649-A0305-02-0619-1587
<210> 1574
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1574
Figure 103134649-A0305-02-0620-1588
<210> 1575
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1575
Figure 103134649-A0305-02-0620-1589
<210> 1576
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1576
Figure 103134649-A0305-02-0620-1590
<210> 1577
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1577
Figure 103134649-A0305-02-0620-1591
<210> 1578
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1578
Figure 103134649-A0305-02-0620-1592
<210> 1579
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1579
Figure 103134649-A0305-02-0620-1593
<210> 1580
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1580
Figure 103134649-A0305-02-0621-1594
<210> 1581
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1581
Figure 103134649-A0305-02-0621-1596
<210> 1582
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1582
Figure 103134649-A0305-02-0621-1597
<210> 1583
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1583
Figure 103134649-A0305-02-0621-1598
<210> 1584
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1584
Figure 103134649-A0305-02-0621-1599
<210> 1585
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1585
Figure 103134649-A0305-02-0622-1600
<210> 1586
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1586
Figure 103134649-A0305-02-0622-1601
<210> 1587
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1587
Figure 103134649-A0305-02-0622-1602
<210> 1588
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1588
Figure 103134649-A0305-02-0622-1603
<210> 1589
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1589
Figure 103134649-A0305-02-0622-1604
<210> 1590
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1590
Figure 103134649-A0305-02-0622-1605
<210> 1591
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1591
Figure 103134649-A0305-02-0623-1606
<210> 1592
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1592
Figure 103134649-A0305-02-0623-1607
<210> 1593
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1593
Figure 103134649-A0305-02-0623-1608
<210> 1594
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1594
Figure 103134649-A0305-02-0623-1609
<210> 1595
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1595
Figure 103134649-A0305-02-0623-1610
<210> 1596
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1596
Figure 103134649-A0305-02-0624-1611
<210> 1597
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1597
Figure 103134649-A0305-02-0624-1612
<210> 1598
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1598
Figure 103134649-A0305-02-0624-1613
<210> 1599
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1599
Figure 103134649-A0305-02-0624-1614
<210> 1600
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1600
Figure 103134649-A0305-02-0624-1615
<210> 1601
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1601
Figure 103134649-A0305-02-0624-1616
<210> 1602
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1602
Figure 103134649-A0305-02-0625-1617
<210> 1603
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1603
Figure 103134649-A0305-02-0625-1618
<210> 1604
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1604
Figure 103134649-A0305-02-0625-1619
<210> 1605
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1605
Figure 103134649-A0305-02-0625-1620
<210> 1606
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1606
Figure 103134649-A0305-02-0625-1621
<210> 1607
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1607
Figure 103134649-A0305-02-0626-1622
<210> 1608
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1608
Figure 103134649-A0305-02-0626-1623
<210> 1609
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1609
Figure 103134649-A0305-02-0626-1624
<210> 1610
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1610
Figure 103134649-A0305-02-0626-1625
<210> 1611
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1611
Figure 103134649-A0305-02-0626-1626
<210> 1612
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1612
Figure 103134649-A0305-02-0626-1627
<210> 1613
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1613
Figure 103134649-A0305-02-0627-1628
<210> 1614
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1614
Figure 103134649-A0305-02-0627-1629
<210> 1615
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1615
Figure 103134649-A0305-02-0627-1630
<210> 1616
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1616
Figure 103134649-A0305-02-0627-1631
<210> 1617
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1617
Figure 103134649-A0305-02-0627-1632
<210> 1618
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1618
Figure 103134649-A0305-02-0628-1633
<210> 1619
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1619
Figure 103134649-A0305-02-0628-1634
<210> 1620
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1620
Figure 103134649-A0305-02-0628-1635
<210> 1621
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1621
Figure 103134649-A0305-02-0628-1636
<210> 1622
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1622
Figure 103134649-A0305-02-0628-1637
<210> 1623
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1623
Figure 103134649-A0305-02-0628-1638
<210> 1624
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1624
Figure 103134649-A0305-02-0629-1639
<210> 1625
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1625
Figure 103134649-A0305-02-0629-1640
<210> 1626
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1626
Figure 103134649-A0305-02-0629-1641
<210> 1627
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1627
Figure 103134649-A0305-02-0629-1642
<210> 1628
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1628
Figure 103134649-A0305-02-0629-1643
<210> 1629
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1629
Figure 103134649-A0305-02-0629-1644
<210> 1630
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1630
Figure 103134649-A0305-02-0630-1645
<210> 1631
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1631
Figure 103134649-A0305-02-0630-1646
<210> 1632
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1632
Figure 103134649-A0305-02-0630-1647
<210> 1633
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1633
Figure 103134649-A0305-02-0630-1648
<210> 1634
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1634
Figure 103134649-A0305-02-0630-1649
<210> 1635
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1635
Figure 103134649-A0305-02-0631-1650
<210> 1636
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1636
Figure 103134649-A0305-02-0631-1651
<210> 1637
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1637
Figure 103134649-A0305-02-0631-1652
<210> 1638
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1638
Figure 103134649-A0305-02-0631-1653
<210> 1639
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1639
Figure 103134649-A0305-02-0631-1654
<210> 1640
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1640
Figure 103134649-A0305-02-0631-1655
<210> 1641
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1641
Figure 103134649-A0305-02-0632-1656
<210> 1642
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1642
Figure 103134649-A0305-02-0632-1657
<210> 1643
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1643
Figure 103134649-A0305-02-0632-1658
<210> 1644
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1644
Figure 103134649-A0305-02-0632-1659
<210> 1645
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1645
Figure 103134649-A0305-02-0632-1660
<210> 1646
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1646
Figure 103134649-A0305-02-0633-1661
<210> 1647
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1647
Figure 103134649-A0305-02-0633-1662
<210> 1648
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1648
Figure 103134649-A0305-02-0633-1663
<210> 1649
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1649
Figure 103134649-A0305-02-0633-1664
<210> 1650
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1650
Figure 103134649-A0305-02-0633-1665
<210> 1651
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1651
Figure 103134649-A0305-02-0633-1666
<210> 1652
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1652
Figure 103134649-A0305-02-0634-1667
<210> 1653
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1653
Figure 103134649-A0305-02-0634-1668
<210> 1654
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1654
Figure 103134649-A0305-02-0634-1669
<210> 1655
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1655
Figure 103134649-A0305-02-0634-1670
<210> 1656
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1656
Figure 103134649-A0305-02-0634-1671
<210> 1657
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1657
Figure 103134649-A0305-02-0635-1672
<210> 1658
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1658
Figure 103134649-A0305-02-0635-1673
<210> 1659
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1659
Figure 103134649-A0305-02-0635-1674
<210> 1660
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1660
Figure 103134649-A0305-02-0635-1675
<210> 1661
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1661
Figure 103134649-A0305-02-0635-1676
<210> 1662
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1662
Figure 103134649-A0305-02-0635-1677
<210> 1663
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1663
Figure 103134649-A0305-02-0636-1678
<210> 1664
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1664
Figure 103134649-A0305-02-0636-1679
<210> 1665
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1665
Figure 103134649-A0305-02-0636-1680
<210> 1666
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1666
Figure 103134649-A0305-02-0636-1681
<210> 1667
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1667
Figure 103134649-A0305-02-0636-1682
<210> 1668
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1668
Figure 103134649-A0305-02-0637-1683
<210> 1669
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1669
Figure 103134649-A0305-02-0637-1684
<210> 1670
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1670
Figure 103134649-A0305-02-0637-1685
<210> 1671
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1671
Figure 103134649-A0305-02-0637-1686
<210> 1672
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1672
Figure 103134649-A0305-02-0637-1687
<210> 1673
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1673
Figure 103134649-A0305-02-0637-1688
<210> 1674
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1674
Figure 103134649-A0305-02-0638-1689
<210> 1675
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1675
Figure 103134649-A0305-02-0638-1690
<210> 1676
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1676
Figure 103134649-A0305-02-0638-1691
<210> 1677
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1677
Figure 103134649-A0305-02-0638-1692
<210> 1678
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1678
Figure 103134649-A0305-02-0638-1693
<210> 1679
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1679
Figure 103134649-A0305-02-0638-1694
<210> 1680
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1680
Figure 103134649-A0305-02-0639-1695
<210> 1681
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1681
Figure 103134649-A0305-02-0639-1696
<210> 1682
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1682
Figure 103134649-A0305-02-0639-1697
<210> 1683
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1683
Figure 103134649-A0305-02-0639-1698
<210> 1684
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1684
Figure 103134649-A0305-02-0639-1699
<210> 1685
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1685
Figure 103134649-A0305-02-0640-1700
<210> 1686
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1686
Figure 103134649-A0305-02-0640-1701
<210> 1687
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1687
Figure 103134649-A0305-02-0640-1702
<210> 1688
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1688
Figure 103134649-A0305-02-0640-1703
<210> 1689
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1689
Figure 103134649-A0305-02-0640-1704
<210> 1690
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1690
Figure 103134649-A0305-02-0640-1705
<210> 1691
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1691
Figure 103134649-A0305-02-0641-1706
<210> 1692
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1692
Figure 103134649-A0305-02-0641-1707
<210> 1693
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1693
Figure 103134649-A0305-02-0641-1708
<210> 1694
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1694
Figure 103134649-A0305-02-0641-1709
<210> 1695
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1695
Figure 103134649-A0305-02-0641-1710
<210> 1696
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1696
Figure 103134649-A0305-02-0642-1711
<210> 1697
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1697
Figure 103134649-A0305-02-0642-1712
<210> 1698
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1698
Figure 103134649-A0305-02-0642-1713
<210> 1699
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1699
Figure 103134649-A0305-02-0642-1714
<210> 1700
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1700
Figure 103134649-A0305-02-0642-1715
<210> 1701
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1701
Figure 103134649-A0305-02-0642-1716
<210> 1702
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1702
Figure 103134649-A0305-02-0643-1717
<210> 1703
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1703
Figure 103134649-A0305-02-0643-1718
<210> 1704
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1704
Figure 103134649-A0305-02-0643-1719
<210> 1705
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1705
Figure 103134649-A0305-02-0643-1720
<210> 1706
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1706
Figure 103134649-A0305-02-0643-1721
<210> 1707
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1707
Figure 103134649-A0305-02-0644-1722
<210> 1708
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1708
Figure 103134649-A0305-02-0644-1723
<210> 1709
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1709
Figure 103134649-A0305-02-0644-1724
<210> 1710
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1710
Figure 103134649-A0305-02-0644-1725
<210> 1711
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1711
Figure 103134649-A0305-02-0644-1726
<210> 1712
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1712
Figure 103134649-A0305-02-0644-1727
<210> 1713
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1713
Figure 103134649-A0305-02-0645-1728
<210> 1714
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1714
Figure 103134649-A0305-02-0645-1729
<210> 1715
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1715
Figure 103134649-A0305-02-0645-1730
<210> 1716
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1716
Figure 103134649-A0305-02-0645-1731
<210> 1717
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1717
Figure 103134649-A0305-02-0645-1732
<210> 1718
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1718
Figure 103134649-A0305-02-0646-1733
<210> 1719
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1719
Figure 103134649-A0305-02-0646-1734
<210> 1720
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1720
Figure 103134649-A0305-02-0646-1735
<210> 1721
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1721
Figure 103134649-A0305-02-0646-1736
<210> 1722
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1722
Figure 103134649-A0305-02-0646-1737
<210> 1723
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1723
Figure 103134649-A0305-02-0646-1738
<210> 1724
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1724
Figure 103134649-A0305-02-0647-1739
<210> 1725
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1725
Figure 103134649-A0305-02-0647-1740
<210> 1726
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1726
Figure 103134649-A0305-02-0647-1741
<210> 1727
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1727
Figure 103134649-A0305-02-0647-1742
<210> 1728
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1728
Figure 103134649-A0305-02-0647-1743
<210> 1729
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1729
Figure 103134649-A0305-02-0647-1744
<210> 1730
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1730
Figure 103134649-A0305-02-0648-1745
<210> 1731
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1731
Figure 103134649-A0305-02-0648-1746
<210> 1732
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1732
Figure 103134649-A0305-02-0648-1747
<210> 1733
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1733
Figure 103134649-A0305-02-0648-1748
<210> 1734
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1734
Figure 103134649-A0305-02-0648-1749
<210> 1735
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1735
Figure 103134649-A0305-02-0649-1750
<210> 1736
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1736
Figure 103134649-A0305-02-0649-1751
<210> 1737
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1737
Figure 103134649-A0305-02-0649-1752
<210> 1738
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1738
Figure 103134649-A0305-02-0649-1753
<210> 1739
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1739
Figure 103134649-A0305-02-0649-1754
<210> 1740
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1740
Figure 103134649-A0305-02-0649-1755
<210> 1741
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1741
Figure 103134649-A0305-02-0650-1756
<210> 1742
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1742
Figure 103134649-A0305-02-0650-1757
<210> 1743
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1743
Figure 103134649-A0305-02-0650-1758
<210> 1744
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1744
Figure 103134649-A0305-02-0650-1759
<210> 1745
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1745
Figure 103134649-A0305-02-0650-1760
<210> 1746
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1746
Figure 103134649-A0305-02-0651-1761
<210> 1747
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1747
Figure 103134649-A0305-02-0651-1762
<210> 1748
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1748
Figure 103134649-A0305-02-0651-1763
<210> 1749
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1749
Figure 103134649-A0305-02-0651-1764
<210> 1750
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1750
Figure 103134649-A0305-02-0651-1765
<210> 1751
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1751
Figure 103134649-A0305-02-0651-1766
<210> 1752
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1752
Figure 103134649-A0305-02-0652-1767
<210> 1753
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1753
Figure 103134649-A0305-02-0652-1768
<210> 1754
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1754
Figure 103134649-A0305-02-0652-1769
<210> 1755
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1755
Figure 103134649-A0305-02-0652-1770
<210> 1756
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1756
Figure 103134649-A0305-02-0652-1771
<210> 1757
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1757
Figure 103134649-A0305-02-0653-1772
<210> 1758
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1758
Figure 103134649-A0305-02-0653-1773
<210> 1759
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1759
Figure 103134649-A0305-02-0653-1774
<210> 1760
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1760
Figure 103134649-A0305-02-0653-1775
<210> 1761
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1761
Figure 103134649-A0305-02-0653-1776
<210> 1762
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1762
Figure 103134649-A0305-02-0653-1777
<210> 1763
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1763
Figure 103134649-A0305-02-0654-1778
<210> 1764
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1764
Figure 103134649-A0305-02-0654-1779
<210> 1765
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1765
Figure 103134649-A0305-02-0654-1780
<210> 1766
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1766
Figure 103134649-A0305-02-0654-1781
<210> 1767
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1767
Figure 103134649-A0305-02-0654-1782
<210> 1768
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1768
Figure 103134649-A0305-02-0655-1783
<210> 1769
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1769
Figure 103134649-A0305-02-0655-1784
<210> 1770
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1770
Figure 103134649-A0305-02-0655-1785
<210> 1771
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1771
Figure 103134649-A0305-02-0655-1786
<210> 1772
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1772
Figure 103134649-A0305-02-0655-1787
<210> 1773
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1773
Figure 103134649-A0305-02-0655-1788
<210> 1774
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1774
Figure 103134649-A0305-02-0656-1789
<210> 1775
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1775
Figure 103134649-A0305-02-0656-1790
<210> 1776
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1776
Figure 103134649-A0305-02-0656-1791
<210> 1777
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1777
Figure 103134649-A0305-02-0656-1792
<210> 1778
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1778
Figure 103134649-A0305-02-0656-1793
<210> 1779
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1779
Figure 103134649-A0305-02-0656-1794
<210> 1780
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1780
Figure 103134649-A0305-02-0657-1795
<210> 1781
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1781
Figure 103134649-A0305-02-0657-1796
<210> 1782
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1782
Figure 103134649-A0305-02-0657-1797
<210> 1783
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1783
Figure 103134649-A0305-02-0657-1798
<210> 1784
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1784
Figure 103134649-A0305-02-0657-1799
<210> 1785
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1785
Figure 103134649-A0305-02-0658-1800
<210> 1786
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1786
Figure 103134649-A0305-02-0658-1801
<210> 1787
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1787
Figure 103134649-A0305-02-0658-1802
<210> 1788
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1788
Figure 103134649-A0305-02-0658-1803
<210> 1789
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1789
Figure 103134649-A0305-02-0658-1804
<210> 1790
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1790
Figure 103134649-A0305-02-0658-1805
<210> 1791
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1791
Figure 103134649-A0305-02-0659-1806
<210> 1792
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1792
Figure 103134649-A0305-02-0659-1807
<210> 1793
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1793
Figure 103134649-A0305-02-0659-1808
<210> 1794
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1794
Figure 103134649-A0305-02-0659-1809
<210> 1795
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1795
Figure 103134649-A0305-02-0659-1810
<210> 1796
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1796
Figure 103134649-A0305-02-0660-1811
<210> 1797
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1797
Figure 103134649-A0305-02-0660-1812
<210> 1798
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1798
Figure 103134649-A0305-02-0660-1813
<210> 1799
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1799
Figure 103134649-A0305-02-0660-1814
<210> 1800
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1800
Figure 103134649-A0305-02-0660-1815
<210> 1801
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1801
Figure 103134649-A0305-02-0660-1816
<210> 1802
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1802
Figure 103134649-A0305-02-0661-1817
<210> 1803
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1803
Figure 103134649-A0305-02-0661-1820
<210> 1804
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1804
Figure 103134649-A0305-02-0661-1819
<210> 1805
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1805
Figure 103134649-A0305-02-0661-1821
<210> 1806
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1806
Figure 103134649-A0305-02-0661-1822
<210> 1807
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1807
Figure 103134649-A0305-02-0662-1823
<210> 1808
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1808
Figure 103134649-A0305-02-0662-1826
<210> 1809
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1809
Figure 103134649-A0305-02-0662-1825
<210> 1810
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1810
Figure 103134649-A0305-02-0662-1827
<210> 1811
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1811
Figure 103134649-A0305-02-0662-1828
<210> 1812
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1812
Figure 103134649-A0305-02-0662-1829
<210> 1813
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1813
Figure 103134649-A0305-02-0663-1830
<210> 1814
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1814
Figure 103134649-A0305-02-0663-1831
<210> 1815
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1815
Figure 103134649-A0305-02-0663-1832
<210> 1816
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1816
Figure 103134649-A0305-02-0663-1833
<210> 1817
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1817
Figure 103134649-A0305-02-0663-1834
<210> 1818
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1818
Figure 103134649-A0305-02-0664-1835
<210> 1819
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1819
Figure 103134649-A0305-02-0664-1836
<210> 1820
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1820
Figure 103134649-A0305-02-0664-1837
<210> 1821
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1821
Figure 103134649-A0305-02-0664-1838
<210> 1822
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1822
Figure 103134649-A0305-02-0664-1839
<210> 1823
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1823
Figure 103134649-A0305-02-0664-1840
<210> 1824
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1824
Figure 103134649-A0305-02-0665-1841
<210> 1825
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1825
Figure 103134649-A0305-02-0665-1842
<210> 1826
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1826
Figure 103134649-A0305-02-0665-1843
<210> 1827
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1827
Figure 103134649-A0305-02-0665-1844
<210> 1828
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1828
Figure 103134649-A0305-02-0665-1845
<210> 1829
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1829
Figure 103134649-A0305-02-0665-1846
<210> 1830
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1830
Figure 103134649-A0305-02-0666-1847
<210> 1831
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1831
Figure 103134649-A0305-02-0666-1848
<210> 1832
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1832
Figure 103134649-A0305-02-0666-1849
<210> 1833
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1833
Figure 103134649-A0305-02-0666-1850
<210> 1834
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1834
Figure 103134649-A0305-02-0666-1851
<210> 1835
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1835
Figure 103134649-A0305-02-0667-1852
<210> 1836
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1836
Figure 103134649-A0305-02-0667-1853
<210> 1837
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1837
Figure 103134649-A0305-02-0667-1854
<210> 1838
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1838
Figure 103134649-A0305-02-0667-1855
<210> 1839
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1839
Figure 103134649-A0305-02-0667-1856
<210> 1840
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1840
Figure 103134649-A0305-02-0667-1857
<210> 1841
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1841
Figure 103134649-A0305-02-0668-1858
<210> 1842
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1842
Figure 103134649-A0305-02-0668-1859
<210> 1843
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1843
Figure 103134649-A0305-02-0668-1860
<210> 1844
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1844
Figure 103134649-A0305-02-0668-1861
<210> 1845
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1845
Figure 103134649-A0305-02-0668-1862
<210> 1846
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1846
Figure 103134649-A0305-02-0669-1863
<210> 1847
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1847
Figure 103134649-A0305-02-0669-1864
<210> 1848
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1848
Figure 103134649-A0305-02-0669-1865
<210> 1849
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1849
Figure 103134649-A0305-02-0669-1866
<210> 1850
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1850
Figure 103134649-A0305-02-0669-1867
<210> 1851
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1851
Figure 103134649-A0305-02-0669-1868
<210> 1852
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1852
Figure 103134649-A0305-02-0670-1869
<210> 1853
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1853
Figure 103134649-A0305-02-0670-1870
<210> 1854
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1854
Figure 103134649-A0305-02-0670-1871
<210> 1855
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1855
Figure 103134649-A0305-02-0670-1872
<210> 1856
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1856
Figure 103134649-A0305-02-0670-1873
<210> 1857
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1857
Figure 103134649-A0305-02-0671-1874
<210> 1858
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1858
Figure 103134649-A0305-02-0671-1875
<210> 1859
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1859
Figure 103134649-A0305-02-0671-1876
<210> 1860
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1860
Figure 103134649-A0305-02-0671-1877
<210> 1861
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1861
Figure 103134649-A0305-02-0671-1878
<210> 1862
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1862
Figure 103134649-A0305-02-0671-1879
<210> 1863
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1863
Figure 103134649-A0305-02-0672-1880
<210> 1864
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1864
Figure 103134649-A0305-02-0672-1881
<210> 1865
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1865
Figure 103134649-A0305-02-0672-1882
<210> 1866
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1866
Figure 103134649-A0305-02-0672-1883
<210> 1867
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1867
Figure 103134649-A0305-02-0672-1884
<210> 1868
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1868
Figure 103134649-A0305-02-0673-1885
<210> 1869
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1869
Figure 103134649-A0305-02-0673-1886
<210> 1870
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1870
Figure 103134649-A0305-02-0673-1887
<210> 1871
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1871
Figure 103134649-A0305-02-0673-1888
<210> 1872
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1872
Figure 103134649-A0305-02-0673-1889
<210> 1873
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1873
Figure 103134649-A0305-02-0673-1890
<210> 1874
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1874
Figure 103134649-A0305-02-0674-1891
<210> 1875
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1875
Figure 103134649-A0305-02-0674-1892
<210> 1876
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1876
Figure 103134649-A0305-02-0674-1893
<210> 1877
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1877
Figure 103134649-A0305-02-0674-1894
<210> 1878
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1878
Figure 103134649-A0305-02-0674-1895
<210> 1879
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1879
Figure 103134649-A0305-02-0674-1896
<210> 1880
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1880
Figure 103134649-A0305-02-0675-1897
<210> 1881
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1881
Figure 103134649-A0305-02-0675-1898
<210> 1882
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1882
Figure 103134649-A0305-02-0675-1899
<210> 1883
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1883
Figure 103134649-A0305-02-0675-1900
<210> 1884
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1884
Figure 103134649-A0305-02-0675-1901
<210> 1885
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1885
Figure 103134649-A0305-02-0676-1902
<210> 1886
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1886
Figure 103134649-A0305-02-0676-1903
<210> 1887
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1887
Figure 103134649-A0305-02-0676-1904
<210> 1888
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1888
Figure 103134649-A0305-02-0676-1905
<210> 1889
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1889
Figure 103134649-A0305-02-0676-1906
<210> 1890
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1890
Figure 103134649-A0305-02-0676-1907
<210> 1891
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1891
Figure 103134649-A0305-02-0677-1908
<210> 1892
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1892
Figure 103134649-A0305-02-0677-1909
<210> 1893
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1893
Figure 103134649-A0305-02-0677-1910
<210> 1894
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1894
Figure 103134649-A0305-02-0677-1911
<210> 1895
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1895
Figure 103134649-A0305-02-0677-1912
<210> 1896
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1896
Figure 103134649-A0305-02-0678-1913
<210> 1897
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1897
Figure 103134649-A0305-02-0678-1914
<210> 1898
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1898
Figure 103134649-A0305-02-0678-1915
<210> 1899
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1899
Figure 103134649-A0305-02-0678-1916
<210> 1900
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1900
Figure 103134649-A0305-02-0678-1917
<210> 1901
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1901
Figure 103134649-A0305-02-0678-1918
<210> 1902
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1902
Figure 103134649-A0305-02-0679-1919
<210> 1903
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1903
Figure 103134649-A0305-02-0679-1920
<210> 1904
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1904
Figure 103134649-A0305-02-0679-1921
<210> 1905
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1905
Figure 103134649-A0305-02-0679-1922
<210> 1906
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1906
Figure 103134649-A0305-02-0679-1923
<210> 1907
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1907
Figure 103134649-A0305-02-0680-1924
<210> 1908
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1908
Figure 103134649-A0305-02-0680-1925
<210> 1909
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1909
Figure 103134649-A0305-02-0680-1926
<210> 1910
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1910
Figure 103134649-A0305-02-0680-1927
<210> 1911
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1911
Figure 103134649-A0305-02-0680-1928
<210> 1912
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1912
Figure 103134649-A0305-02-0680-1929
<210> 1913
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1913
Figure 103134649-A0305-02-0681-1930
<210> 1914
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1914
Figure 103134649-A0305-02-0681-1931
<210> 1915
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1915
Figure 103134649-A0305-02-0681-1932
<210> 1916
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1916
Figure 103134649-A0305-02-0681-1933
<210> 1917
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1917
Figure 103134649-A0305-02-0681-1934
<210> 1918
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1918
Figure 103134649-A0305-02-0682-1935
<210> 1919
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1919
Figure 103134649-A0305-02-0682-1936
<210> 1920
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1920
Figure 103134649-A0305-02-0682-1937
<210> 1921
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1921
Figure 103134649-A0305-02-0682-1938
<210> 1922
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1922
Figure 103134649-A0305-02-0682-1939
<210> 1923
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1923
Figure 103134649-A0305-02-0682-1940
<210> 1924
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1924
Figure 103134649-A0305-02-0683-1941
<210> 1925
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1925
Figure 103134649-A0305-02-0683-1942
<210> 1926
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1926
Figure 103134649-A0305-02-0683-1943
<210> 1927
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1927
Figure 103134649-A0305-02-0683-1944
<210> 1928
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1928
Figure 103134649-A0305-02-0683-1945
<210> 1929
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1929
Figure 103134649-A0305-02-0683-1946
<210> 1930
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1930
Figure 103134649-A0305-02-0684-1947
<210> 1931
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1931
Figure 103134649-A0305-02-0684-1948
<210> 1932
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1932
Figure 103134649-A0305-02-0684-1949
<210> 1933
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1933
Figure 103134649-A0305-02-0684-1950
<210> 1934
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1934
Figure 103134649-A0305-02-0684-1951
<210> 1935
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1935
Figure 103134649-A0305-02-0685-1952
<210> 1936
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1936
Figure 103134649-A0305-02-0685-1953
<210> 1937
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1937
Figure 103134649-A0305-02-0685-1954
<210> 1938
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1938
Figure 103134649-A0305-02-0685-1955
<210> 1939
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1939
Figure 103134649-A0305-02-0685-1956
<210> 1940
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1940
Figure 103134649-A0305-02-0685-1957
<210> 1941
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1941
Figure 103134649-A0305-02-0686-1958
<210> 1942
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1942
Figure 103134649-A0305-02-0686-1959
<210> 1943
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1943
Figure 103134649-A0305-02-0686-1960
<210> 1944
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1944
Figure 103134649-A0305-02-0686-1961
<210> 1945
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1945
Figure 103134649-A0305-02-0686-1962
<210> 1946
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1946
Figure 103134649-A0305-02-0687-1963
<210> 1947
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1947
Figure 103134649-A0305-02-0687-1964
<210> 1948
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1948
Figure 103134649-A0305-02-0687-1965
<210> 1949
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1949
Figure 103134649-A0305-02-0687-1966
<210> 1950
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1950
Figure 103134649-A0305-02-0687-1967
<210> 1951
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1951
Figure 103134649-A0305-02-0687-1968
<210> 1952
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1952
Figure 103134649-A0305-02-0688-1969
<210> 1953
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1953
Figure 103134649-A0305-02-0688-1970
<210> 1954
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1954
Figure 103134649-A0305-02-0688-1971
<210> 1955
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1955
Figure 103134649-A0305-02-0688-1972
<210> 1956
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1956
Figure 103134649-A0305-02-0688-1973
<210> 1957
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1957
Figure 103134649-A0305-02-0689-1974
<210> 1958
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1958
Figure 103134649-A0305-02-0689-1975
<210> 1959
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1959
Figure 103134649-A0305-02-0689-1976
<210> 1960
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1960
Figure 103134649-A0305-02-0689-1977
<210> 1961
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1961
Figure 103134649-A0305-02-0689-1978
<210> 1962
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1962
Figure 103134649-A0305-02-0689-1979
<210> 1963
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1963
Figure 103134649-A0305-02-0690-1980
<210> 1964
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1964
Figure 103134649-A0305-02-0690-1981
<210> 1965
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1965
Figure 103134649-A0305-02-0690-1982
<210> 1966
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1966
Figure 103134649-A0305-02-0690-1983
<210> 1967
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1967
Figure 103134649-A0305-02-0690-1984
<210> 1968
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1968
Figure 103134649-A0305-02-0691-1985
<210> 1969
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1969
Figure 103134649-A0305-02-0691-1986
<210> 1970
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1970
Figure 103134649-A0305-02-0691-1987
<210> 1971
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1971
Figure 103134649-A0305-02-0691-1988
<210> 1972
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1972
Figure 103134649-A0305-02-0691-1989
<210> 1973
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1973
Figure 103134649-A0305-02-0691-1990
<210> 1974
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1974
Figure 103134649-A0305-02-0692-1991
<210> 1975
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1975
Figure 103134649-A0305-02-0692-1992
<210> 1976
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1976
Figure 103134649-A0305-02-0692-1993
<210> 1977
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1977
Figure 103134649-A0305-02-0692-1994
<210> 1978
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1978
Figure 103134649-A0305-02-0692-1995
<210> 1979
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1979
Figure 103134649-A0305-02-0692-1996
<210> 1980
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1980
Figure 103134649-A0305-02-0693-1997
<210> 1981
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1981
Figure 103134649-A0305-02-0693-1998
<210> 1982
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1982
Figure 103134649-A0305-02-0693-1999
<210> 1983
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1983
Figure 103134649-A0305-02-0693-2000
<210> 1984
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1984
Figure 103134649-A0305-02-0693-2001
<210> 1985
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1985
Figure 103134649-A0305-02-0694-2002
<210> 1986
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1986
Figure 103134649-A0305-02-0694-2003
<210> 1987
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1987
Figure 103134649-A0305-02-0694-2004
<210> 1988
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1988
Figure 103134649-A0305-02-0694-2005
<210> 1989
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1989
Figure 103134649-A0305-02-0694-2006
<210> 1990
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1990
Figure 103134649-A0305-02-0694-2007
<210> 1991
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1991
Figure 103134649-A0305-02-0695-2008
<210> 1992
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1992
Figure 103134649-A0305-02-0695-2009
<210> 1993
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1993
Figure 103134649-A0305-02-0695-2010
<210> 1994
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1994
Figure 103134649-A0305-02-0695-2011
<210> 1995
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1995
Figure 103134649-A0305-02-0695-2012
<210> 1996
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1996
Figure 103134649-A0305-02-0696-2013
<210> 1997
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1997
Figure 103134649-A0305-02-0696-2014
<210> 1998
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1998
Figure 103134649-A0305-02-0696-2015
<210> 1999
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 1999
Figure 103134649-A0305-02-0696-2016
<210> 2000
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2000
Figure 103134649-A0305-02-0696-2017
<210> 2001
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2001
Figure 103134649-A0305-02-0696-2018
<210> 2002
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2002
Figure 103134649-A0305-02-0697-2019
<210> 2003
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2003
Figure 103134649-A0305-02-0697-2020
<210> 2004
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2004
Figure 103134649-A0305-02-0697-2021
<210> 2005
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2005
Figure 103134649-A0305-02-0697-2022
<210> 2006
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2006
Figure 103134649-A0305-02-0697-2023
<210> 2007
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2007
Figure 103134649-A0305-02-0698-2024
<210> 2008
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2008
Figure 103134649-A0305-02-0698-2025
<210> 2009
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2009
Figure 103134649-A0305-02-0698-2026
<210> 2010
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2010
Figure 103134649-A0305-02-0698-2027
<210> 2011
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2011
Figure 103134649-A0305-02-0698-2028
<210> 2012
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2012
Figure 103134649-A0305-02-0698-2029
<210> 2013
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2013
Figure 103134649-A0305-02-0699-2030
<210> 2014
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2014
Figure 103134649-A0305-02-0699-2031
<210> 2015
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2015
Figure 103134649-A0305-02-0699-2032
<210> 2016
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2016
Figure 103134649-A0305-02-0699-2033
<210> 2017
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2017
Figure 103134649-A0305-02-0699-2034
<210> 2018
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2018
Figure 103134649-A0305-02-0700-2035
<210> 2019
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2019
Figure 103134649-A0305-02-0700-2036
<210> 2020
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2020
Figure 103134649-A0305-02-0700-2037
<210> 2021
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2021
Figure 103134649-A0305-02-0700-2038
<210> 2022
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2022
Figure 103134649-A0305-02-0700-2039
<210> 2023
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2023
Figure 103134649-A0305-02-0700-2040
<210> 2024
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2024
Figure 103134649-A0305-02-0701-2041
<210> 2025
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2025
Figure 103134649-A0305-02-0701-2042
<210> 2026
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2026
Figure 103134649-A0305-02-0701-2043
<210> 2027
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2027
Figure 103134649-A0305-02-0701-2044
<210> 2028
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2028
Figure 103134649-A0305-02-0701-2045
<210> 2029
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2029
Figure 103134649-A0305-02-0701-3159
<210> 2030
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2030
Figure 103134649-A0305-02-0702-2046
<210> 2031
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2031
Figure 103134649-A0305-02-0702-2047
<210> 2032
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2032
Figure 103134649-A0305-02-0702-2048
<210> 2033
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2033
Figure 103134649-A0305-02-0702-2049
<210> 2034
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2034
Figure 103134649-A0305-02-0702-2050
<210> 2035
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2035
Figure 103134649-A0305-02-0703-2051
<210> 2036
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2036
Figure 103134649-A0305-02-0703-2052
<210> 2037
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2037
Figure 103134649-A0305-02-0703-2053
<210> 2038
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2038
Figure 103134649-A0305-02-0703-2054
<210> 2039
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2039
Figure 103134649-A0305-02-0703-2055
<210> 2040
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2040
Figure 103134649-A0305-02-0703-2056
<210> 2041
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2041
Figure 103134649-A0305-02-0704-2057
<210> 2042
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2042
Figure 103134649-A0305-02-0704-2058
<210> 2043
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2043
Figure 103134649-A0305-02-0704-2059
<210> 2044
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2044
Figure 103134649-A0305-02-0704-2060
<210> 2045
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2045
Figure 103134649-A0305-02-0704-2061
<210> 2046
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2046
Figure 103134649-A0305-02-0705-2062
<210> 2047
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2047
Figure 103134649-A0305-02-0705-2063
<210> 2048
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2048
Figure 103134649-A0305-02-0705-2064
<210> 2049
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2049
Figure 103134649-A0305-02-0705-2065
<210> 2050
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2050
Figure 103134649-A0305-02-0705-2067
<210> 2051
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2051
Figure 103134649-A0305-02-0705-2068
<210> 2052
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2052
Figure 103134649-A0305-02-0706-2069
<210> 2053
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2053
Figure 103134649-A0305-02-0706-2070
<210> 2054
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2054
Figure 103134649-A0305-02-0706-2071
<210> 2055
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2055
Figure 103134649-A0305-02-0706-2072
<210> 2056
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2056
Figure 103134649-A0305-02-0706-2073
<210> 2057
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2057
Figure 103134649-A0305-02-0707-2074
<210> 2058
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2058
Figure 103134649-A0305-02-0707-2075
<210> 2059
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2059
Figure 103134649-A0305-02-0707-2076
<210> 2060
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2060
Figure 103134649-A0305-02-0707-2077
<210> 2061
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2061
Figure 103134649-A0305-02-0707-2078
<210> 2062
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2062
Figure 103134649-A0305-02-0707-2079
<210> 2063
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2063
Figure 103134649-A0305-02-0708-2080
<210> 2064
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2064
Figure 103134649-A0305-02-0708-2081
<210> 2065
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2065
Figure 103134649-A0305-02-0708-2082
<210> 2066
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2066
Figure 103134649-A0305-02-0708-2083
<210> 2067
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2067
Figure 103134649-A0305-02-0708-2084
<210> 2068
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2068
Figure 103134649-A0305-02-0709-2085
<210> 2069
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2069
Figure 103134649-A0305-02-0709-2086
<210> 2070
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2070
Figure 103134649-A0305-02-0709-2087
<210> 2071
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2071
Figure 103134649-A0305-02-0709-2088
<210> 2072
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2072
Figure 103134649-A0305-02-0709-2089
<210> 2073
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2073
Figure 103134649-A0305-02-0709-2090
<210> 2074
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2074
Figure 103134649-A0305-02-0710-2091
<210> 2075
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2075
Figure 103134649-A0305-02-0710-2092
<210> 2076
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2076
Figure 103134649-A0305-02-0710-2093
<210> 2077
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2077
Figure 103134649-A0305-02-0710-2094
<210> 2078
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2078
Figure 103134649-A0305-02-0710-2095
<210> 2079
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2079
Figure 103134649-A0305-02-0710-2096
<210> 2080
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2080
Figure 103134649-A0305-02-0711-2097
<210> 2081
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2081
Figure 103134649-A0305-02-0711-2098
<210> 2082
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2082
Figure 103134649-A0305-02-0711-2099
<210> 2083
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2083
Figure 103134649-A0305-02-0711-2100
<210> 2084
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2084
Figure 103134649-A0305-02-0711-2101
<210> 2085
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2085
Figure 103134649-A0305-02-0712-2102
<210> 2086
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2086
Figure 103134649-A0305-02-0712-2103
<210> 2087
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2087
Figure 103134649-A0305-02-0712-2104
<210> 2088
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2088
Figure 103134649-A0305-02-0712-2105
<210> 2089
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2089
Figure 103134649-A0305-02-0712-2106
<210> 2090
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2090
Figure 103134649-A0305-02-0712-2107
<210> 2091
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2091
Figure 103134649-A0305-02-0713-2108
<210> 2092
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2092
Figure 103134649-A0305-02-0713-2109
<210> 2093
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2093
Figure 103134649-A0305-02-0713-2110
<210> 2094
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2094
Figure 103134649-A0305-02-0713-2111
<210> 2095
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2095
Figure 103134649-A0305-02-0713-2112
<210> 2096
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2096
Figure 103134649-A0305-02-0714-2113
<210> 2097
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2097
Figure 103134649-A0305-02-0714-2114
<210> 2098
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2098
Figure 103134649-A0305-02-0714-2115
<210> 2099
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2099
Figure 103134649-A0305-02-0714-2116
<210> 2100
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2100
Figure 103134649-A0305-02-0714-2117
<210> 2101
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2101
Figure 103134649-A0305-02-0714-2118
<210> 2102
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2102
Figure 103134649-A0305-02-0715-2119
<210> 2103
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2103
Figure 103134649-A0305-02-0715-2120
<210> 2104
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2104
Figure 103134649-A0305-02-0715-2121
<210> 2105
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2105
Figure 103134649-A0305-02-0715-2122
<210> 2106
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2106
Figure 103134649-A0305-02-0715-2123
<210> 2107
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2107
Figure 103134649-A0305-02-0716-2124
<210> 2108
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2108
Figure 103134649-A0305-02-0716-2125
<210> 2109
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2109
Figure 103134649-A0305-02-0716-2126
<210> 2110
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2110
Figure 103134649-A0305-02-0716-2127
<210> 2111
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2111
Figure 103134649-A0305-02-0716-2128
<210> 2112
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2112
Figure 103134649-A0305-02-0716-2129
<210> 2113
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2113
Figure 103134649-A0305-02-0717-2130
<210> 2114
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2114
Figure 103134649-A0305-02-0717-2131
<210> 2115
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2115
Figure 103134649-A0305-02-0717-2132
<210> 2116
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2116
Figure 103134649-A0305-02-0717-2133
<210> 2117
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2117
Figure 103134649-A0305-02-0717-2134
<210> 2118
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2118
Figure 103134649-A0305-02-0718-2135
<210> 2119
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2119
Figure 103134649-A0305-02-0718-2136
<210> 2120
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2120
Figure 103134649-A0305-02-0718-2137
<210> 2121
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2121
Figure 103134649-A0305-02-0718-2138
<210> 2122
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2122
Figure 103134649-A0305-02-0718-2139
<210> 2123
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2123
Figure 103134649-A0305-02-0718-2140
<210> 2124
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2124
Figure 103134649-A0305-02-0719-2141
<210> 2125
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2125
Figure 103134649-A0305-02-0719-2142
<210> 2126
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2126
Figure 103134649-A0305-02-0719-2143
<210> 2127
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2127
Figure 103134649-A0305-02-0719-2144
<210> 2128
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2128
Figure 103134649-A0305-02-0719-2145
<210> 2129
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2129
Figure 103134649-A0305-02-0719-2146
<210> 2130
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2130
Figure 103134649-A0305-02-0720-2147
<210> 2131
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2131
Figure 103134649-A0305-02-0720-2148
<210> 2132
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2132
Figure 103134649-A0305-02-0720-2149
<210> 2133
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2133
Figure 103134649-A0305-02-0720-2150
<210> 2134
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2134
Figure 103134649-A0305-02-0720-2151
<210> 2135
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2135
Figure 103134649-A0305-02-0721-2152
<210> 2136
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2136
Figure 103134649-A0305-02-0721-2153
<210> 2137
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2137
Figure 103134649-A0305-02-0721-2154
<210> 2138
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2138
Figure 103134649-A0305-02-0721-2155
<210> 2139
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2139
Figure 103134649-A0305-02-0721-2156
<210> 2140
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2140
Figure 103134649-A0305-02-0721-2157
<210> 2141
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2141
Figure 103134649-A0305-02-0722-2158
<210> 2142
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2142
Figure 103134649-A0305-02-0722-2159
<210> 2143
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2143
Figure 103134649-A0305-02-0722-2160
<210> 2144
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2144
Figure 103134649-A0305-02-0722-2161
<210> 2145
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2145
Figure 103134649-A0305-02-0722-2162
<210> 2146
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2146
Figure 103134649-A0305-02-0723-2163
<210> 2147
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2147
Figure 103134649-A0305-02-0723-2164
<210> 2148
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2148
Figure 103134649-A0305-02-0723-2165
<210> 2149
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2149
Figure 103134649-A0305-02-0723-2166
<210> 2150
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2150
Figure 103134649-A0305-02-0723-2167
<210> 2151
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2151
Figure 103134649-A0305-02-0723-2168
<210> 2152
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2152
Figure 103134649-A0305-02-0724-2169
<210> 2153
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2153
Figure 103134649-A0305-02-0724-2170
<210> 2154
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2154
Figure 103134649-A0305-02-0724-2171
<210> 2155
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2155
Figure 103134649-A0305-02-0724-2172
<210> 2156
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2156
Figure 103134649-A0305-02-0724-2173
<210> 2157
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2157
Figure 103134649-A0305-02-0725-2174
<210> 2158
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2158
Figure 103134649-A0305-02-0725-2175
<210> 2159
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2159
Figure 103134649-A0305-02-0725-2176
<210> 2160
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2160
Figure 103134649-A0305-02-0725-2177
<210> 2161
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2161
Figure 103134649-A0305-02-0725-2178
<210> 2162
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2162
Figure 103134649-A0305-02-0725-2179
<210> 2163
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2163
Figure 103134649-A0305-02-0726-2180
<210> 2164
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2164
Figure 103134649-A0305-02-0726-2181
<210> 2165
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2165
Figure 103134649-A0305-02-0726-2182
<210> 2166
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2166
Figure 103134649-A0305-02-0726-2183
<210> 2167
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2167
Figure 103134649-A0305-02-0726-2184
<210> 2168
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2168
Figure 103134649-A0305-02-0727-2185
<210> 2169
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2169
Figure 103134649-A0305-02-0727-2186
<210> 2170
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2170
Figure 103134649-A0305-02-0727-2187
<210> 2171
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2171
Figure 103134649-A0305-02-0727-2188
<210> 2172
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2172
Figure 103134649-A0305-02-0727-2189
<210> 2173
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2173
Figure 103134649-A0305-02-0727-2190
<210> 2174
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2174
Figure 103134649-A0305-02-0728-2191
<210> 2175
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2175
Figure 103134649-A0305-02-0728-2192
<210> 2176
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2176
Figure 103134649-A0305-02-0728-2193
<210> 2177
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2177
Figure 103134649-A0305-02-0728-2194
<210> 2178
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2178
Figure 103134649-A0305-02-0728-2195
<210> 2179
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2179
Figure 103134649-A0305-02-0728-2196
<210> 2180
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2180
Figure 103134649-A0305-02-0729-2197
<210> 2181
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2181
Figure 103134649-A0305-02-0729-2198
<210> 2182
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2182
Figure 103134649-A0305-02-0729-2199
<210> 2183
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2183
Figure 103134649-A0305-02-0729-2200
<210> 2184
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2184
Figure 103134649-A0305-02-0729-2201
<210> 2185
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2185
Figure 103134649-A0305-02-0730-2202
<210> 2186
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2186
Figure 103134649-A0305-02-0730-2203
<210> 2187
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2187
Figure 103134649-A0305-02-0730-2204
<210> 2188
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2188
Figure 103134649-A0305-02-0730-2205
<210> 2189
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2189
Figure 103134649-A0305-02-0730-2206
<210> 2190
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2190
Figure 103134649-A0305-02-0730-2207
<210> 2191
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2191
Figure 103134649-A0305-02-0731-2208
<210> 2192
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2192
Figure 103134649-A0305-02-0731-2209
<210> 2193
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2193
Figure 103134649-A0305-02-0731-2210
<210> 2194
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2194
Figure 103134649-A0305-02-0731-2211
<210> 2195
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2195
Figure 103134649-A0305-02-0731-2212
<210> 2196
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2196
Figure 103134649-A0305-02-0732-2213
<210> 2197
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2197
Figure 103134649-A0305-02-0732-2214
<210> 2198
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2198
Figure 103134649-A0305-02-0732-2215
<210> 2199
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2199
Figure 103134649-A0305-02-0732-2216
<210> 2200
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2200
Figure 103134649-A0305-02-0732-2217
<210> 2201
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2201
Figure 103134649-A0305-02-0732-2218
<210> 2202
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2202
Figure 103134649-A0305-02-0733-2219
<210> 2203
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2203
Figure 103134649-A0305-02-0733-2220
<210> 2204
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2204
Figure 103134649-A0305-02-0733-2221
<210> 2205
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2205
Figure 103134649-A0305-02-0733-2222
<210> 2206
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2206
Figure 103134649-A0305-02-0733-2223
<210> 2207
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2207
Figure 103134649-A0305-02-0734-2224
<210> 2208
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2208
Figure 103134649-A0305-02-0734-2225
<210> 2209
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2209
Figure 103134649-A0305-02-0734-2226
<210> 2210
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2210
Figure 103134649-A0305-02-0734-2227
<210> 2211
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2211
Figure 103134649-A0305-02-0734-2228
<210> 2212
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2212
Figure 103134649-A0305-02-0734-2229
<210> 2213
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2213
Figure 103134649-A0305-02-0735-2230
<210> 2214
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2214
Figure 103134649-A0305-02-0735-2231
<210> 2215
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2215
Figure 103134649-A0305-02-0735-2232
<210> 2216
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2216
Figure 103134649-A0305-02-0735-2233
<210> 2217
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2217
Figure 103134649-A0305-02-0735-2234
<210> 2218
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2218
Figure 103134649-A0305-02-0736-2235
<210> 2219
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2219
Figure 103134649-A0305-02-0736-2236
<210> 2220
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2220
Figure 103134649-A0305-02-0736-2237
<210> 2221
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2221
Figure 103134649-A0305-02-0736-2238
<210> 2222
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2222
Figure 103134649-A0305-02-0736-2239
<210> 2223
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2223
Figure 103134649-A0305-02-0736-2240
<210> 2224
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2224
Figure 103134649-A0305-02-0737-2241
<210> 2225
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2225
Figure 103134649-A0305-02-0737-2242
<210> 2226
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2226
Figure 103134649-A0305-02-0737-2243
<210> 2227
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2227
Figure 103134649-A0305-02-0737-2244
<210> 2228
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2228
Figure 103134649-A0305-02-0737-2245
<210> 2229
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2229
Figure 103134649-A0305-02-0737-2246
<210> 2230
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2230
Figure 103134649-A0305-02-0738-2247
<210> 2231
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2231
Figure 103134649-A0305-02-0738-2248
<210> 2232
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2232
Figure 103134649-A0305-02-0738-2249
<210> 2233
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2233
Figure 103134649-A0305-02-0738-2250
<210> 2234
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2234
Figure 103134649-A0305-02-0738-2251
<210> 2235
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2235
Figure 103134649-A0305-02-0739-2252
<210> 2236
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2236
Figure 103134649-A0305-02-0739-2253
<210> 2237
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2237
Figure 103134649-A0305-02-0739-2254
<210> 2238
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2238
Figure 103134649-A0305-02-0739-2255
<210> 2239
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2239
Figure 103134649-A0305-02-0739-2256
<210> 2240
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2240
Figure 103134649-A0305-02-0739-2257
<210> 2241
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2241
Figure 103134649-A0305-02-0740-2258
<210> 2242
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2242
Figure 103134649-A0305-02-0740-2259
<210> 2243
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2243
Figure 103134649-A0305-02-0740-2260
<210> 2244
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2244
Figure 103134649-A0305-02-0740-2261
<210> 2245
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2245
Figure 103134649-A0305-02-0740-2262
<210> 2246
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2246
Figure 103134649-A0305-02-0741-2263
<210> 2247
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2247
Figure 103134649-A0305-02-0741-2264
<210> 2248
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2248
Figure 103134649-A0305-02-0741-2265
<210> 2249
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2249
Figure 103134649-A0305-02-0741-2266
<210> 2250
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2250
Figure 103134649-A0305-02-0741-2267
<210> 2251
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2251
Figure 103134649-A0305-02-0741-2268
<210> 2252
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2252
Figure 103134649-A0305-02-0742-2269
<210> 2253
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2253
Figure 103134649-A0305-02-0742-2270
<210> 2254
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2254
Figure 103134649-A0305-02-0742-2271
<210> 2255
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2255
Figure 103134649-A0305-02-0742-2272
<210> 2256
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2256
Figure 103134649-A0305-02-0742-2273
<210> 2257
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2257
Figure 103134649-A0305-02-0743-2274
<210> 2258
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2258
Figure 103134649-A0305-02-0743-2275
<210> 2259
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2259
Figure 103134649-A0305-02-0743-2276
<210> 2260
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2260
Figure 103134649-A0305-02-0743-2277
<210> 2261
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2261
Figure 103134649-A0305-02-0743-2278
<210> 2262
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2262
Figure 103134649-A0305-02-0743-2279
<210> 2263
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2263
Figure 103134649-A0305-02-0744-2280
<210> 2264
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2264
Figure 103134649-A0305-02-0744-2281
<210> 2265
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2265
Figure 103134649-A0305-02-0744-2282
<210> 2266
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2266
Figure 103134649-A0305-02-0744-2283
<210> 2267
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2267
Figure 103134649-A0305-02-0744-2284
<210> 2268
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2268
Figure 103134649-A0305-02-0745-2285
<210> 2269
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2269
Figure 103134649-A0305-02-0745-2286
<210> 2270
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2270
Figure 103134649-A0305-02-0745-2287
<210> 2271
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2271
Figure 103134649-A0305-02-0745-2288
<210> 2272
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2272
Figure 103134649-A0305-02-0745-2289
<210> 2273
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2273
Figure 103134649-A0305-02-0745-2290
<210> 2274
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2274
Figure 103134649-A0305-02-0746-2291
<210> 2275
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2275
Figure 103134649-A0305-02-0746-2292
<210> 2276
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2276
Figure 103134649-A0305-02-0746-2293
<210> 2277
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2277
Figure 103134649-A0305-02-0746-2294
<210> 2278
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2278
Figure 103134649-A0305-02-0746-2295
<210> 2279
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2279
Figure 103134649-A0305-02-0746-2296
<210> 2280
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2280
Figure 103134649-A0305-02-0747-2297
<210> 2281
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2281
Figure 103134649-A0305-02-0747-2298
<210> 2282
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2282
Figure 103134649-A0305-02-0747-2299
<210> 2283
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2283
Figure 103134649-A0305-02-0747-2300
<210> 2284
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2284
Figure 103134649-A0305-02-0747-2301
<210> 2285
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2285
Figure 103134649-A0305-02-0748-2302
<210> 2286
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2286
Figure 103134649-A0305-02-0748-2303
<210> 2287
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2287
Figure 103134649-A0305-02-0748-2304
<210> 2288
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2288
Figure 103134649-A0305-02-0748-2305
<210> 2289
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2289
Figure 103134649-A0305-02-0748-2306
<210> 2290
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2290
Figure 103134649-A0305-02-0748-2307
<210> 2291
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2291
Figure 103134649-A0305-02-0749-2308
<210> 2292
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2292
Figure 103134649-A0305-02-0749-2309
<210> 2293
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2293
Figure 103134649-A0305-02-0749-2310
<210> 2294
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2294
Figure 103134649-A0305-02-0749-2311
<210> 2295
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2295
Figure 103134649-A0305-02-0749-2312
<210> 2296
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2296
Figure 103134649-A0305-02-0750-2313
<210> 2297
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2297
Figure 103134649-A0305-02-0750-2314
<210> 2298
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2298
Figure 103134649-A0305-02-0750-2315
<210> 2299
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2299
Figure 103134649-A0305-02-0750-2316
<210> 2300
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2300
Figure 103134649-A0305-02-0750-2317
<210> 2301
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2301
Figure 103134649-A0305-02-0750-2318
<210> 2302
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2302
Figure 103134649-A0305-02-0751-2319
<210> 2303
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2303
Figure 103134649-A0305-02-0751-2320
<210> 2304
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2304
Figure 103134649-A0305-02-0751-2321
<210> 2305
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2305
Figure 103134649-A0305-02-0751-2322
<210> 2306
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2306
Figure 103134649-A0305-02-0751-2323
<210> 2307
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2307
Figure 103134649-A0305-02-0752-2324
<210> 2308
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2308
Figure 103134649-A0305-02-0752-2325
<210> 2309
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2309
Figure 103134649-A0305-02-0752-2327
<210> 2310
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2310
Figure 103134649-A0305-02-0752-2328
<210> 2311
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2311
Figure 103134649-A0305-02-0752-2329
<210> 2312
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2312
Figure 103134649-A0305-02-0752-2330
<210> 2313
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2313
Figure 103134649-A0305-02-0753-2331
<210> 2314
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2314
Figure 103134649-A0305-02-0753-2332
<210> 2315
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2315
Figure 103134649-A0305-02-0753-2333
<210> 2316
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2316
Figure 103134649-A0305-02-0753-2334
<210> 2317
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2317
Figure 103134649-A0305-02-0753-2335
<210> 2318
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2318
Figure 103134649-A0305-02-0754-2336
<210> 2319
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2319
Figure 103134649-A0305-02-0754-2337
<210> 2320
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2320
Figure 103134649-A0305-02-0754-2338
<210> 2321
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2321
Figure 103134649-A0305-02-0754-2339
<210> 2322
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2322
Figure 103134649-A0305-02-0754-2340
<210> 2323
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2323
Figure 103134649-A0305-02-0754-2341
<210> 2324
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2324
Figure 103134649-A0305-02-0755-2342
<210> 2325
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2325
Figure 103134649-A0305-02-0755-2343
<210> 2326
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2326
Figure 103134649-A0305-02-0755-2344
<210> 2327
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2327
Figure 103134649-A0305-02-0755-2345
<210> 2328
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2328
Figure 103134649-A0305-02-0755-2346
<210> 2329
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2329
Figure 103134649-A0305-02-0755-2347
<210> 2330
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2330
Figure 103134649-A0305-02-0756-2348
<210> 2331
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2331
Figure 103134649-A0305-02-0756-2349
<210> 2332
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2332
Figure 103134649-A0305-02-0756-2350
<210> 2333
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2333
Figure 103134649-A0305-02-0756-2351
<210> 2334
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2334
Figure 103134649-A0305-02-0756-2352
<210> 2335
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2335
Figure 103134649-A0305-02-0757-2353
<210> 2336
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2336
Figure 103134649-A0305-02-0757-2354
<210> 2337
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2337
Figure 103134649-A0305-02-0757-2355
<210> 2338
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2338
Figure 103134649-A0305-02-0757-2356
<210> 2339
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2339
Figure 103134649-A0305-02-0757-2357
<210> 2340
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2340
Figure 103134649-A0305-02-0757-2358
<210> 2341
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2341
Figure 103134649-A0305-02-0758-2359
<210> 2342
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2342
Figure 103134649-A0305-02-0758-2360
<210> 2343
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2343
Figure 103134649-A0305-02-0758-2361
<210> 2344
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2344
Figure 103134649-A0305-02-0758-2362
<210> 2345
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2345
Figure 103134649-A0305-02-0758-2363
<210> 2346
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2346
Figure 103134649-A0305-02-0759-2364
<210> 2347
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2347
Figure 103134649-A0305-02-0759-2365
<210> 2348
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2348
Figure 103134649-A0305-02-0759-2366
<210> 2349
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2349
Figure 103134649-A0305-02-0759-2367
<210> 2350
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2350
Figure 103134649-A0305-02-0759-2368
<210> 2351
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2351
Figure 103134649-A0305-02-0759-2369
<210> 2352
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2352
Figure 103134649-A0305-02-0760-2370
<210> 2353
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2353
Figure 103134649-A0305-02-0760-2371
<210> 2354
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2354
Figure 103134649-A0305-02-0760-2372
<210> 2355
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2355
Figure 103134649-A0305-02-0760-2373
<210> 2356
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2356
Figure 103134649-A0305-02-0760-2374
<210> 2357
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2357
Figure 103134649-A0305-02-0761-2375
<210> 2358
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2358
Figure 103134649-A0305-02-0761-2376
<210> 2359
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2359
Figure 103134649-A0305-02-0761-2377
<210> 2360
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2360
Figure 103134649-A0305-02-0761-2378
<210> 2361
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2361
Figure 103134649-A0305-02-0761-2379
<210> 2362
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2362
Figure 103134649-A0305-02-0761-2380
<210> 2363
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2363
Figure 103134649-A0305-02-0762-2381
<210> 2364
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2364
Figure 103134649-A0305-02-0762-2382
<210> 2365
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2365
Figure 103134649-A0305-02-0762-2383
<210> 2366
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2366
Figure 103134649-A0305-02-0762-2384
<210> 2367
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2367
Figure 103134649-A0305-02-0762-2385
<210> 2368
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2368
Figure 103134649-A0305-02-0763-2386
<210> 2369
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2369
Figure 103134649-A0305-02-0763-2387
<210> 2370
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2370
Figure 103134649-A0305-02-0763-2388
<210> 2371
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2371
Figure 103134649-A0305-02-0763-2389
<210> 2372
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2372
Figure 103134649-A0305-02-0763-2390
<210> 2373
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2373
Figure 103134649-A0305-02-0763-2391
<210> 2374
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2374
Figure 103134649-A0305-02-0764-2392
<210> 2375
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2375
Figure 103134649-A0305-02-0764-2393
<210> 2376
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2376
Figure 103134649-A0305-02-0764-2394
<210> 2377
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2377
Figure 103134649-A0305-02-0764-2395
<210> 2378
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2378
Figure 103134649-A0305-02-0764-2396
<210> 2379
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2379
Figure 103134649-A0305-02-0764-2397
<210> 2380
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2380
Figure 103134649-A0305-02-0765-2398
<210> 2381
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2381
Figure 103134649-A0305-02-0765-2399
<210> 2382
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2382
Figure 103134649-A0305-02-0765-2400
<210> 2383
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2383
Figure 103134649-A0305-02-0765-2401
<210> 2384
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2384
Figure 103134649-A0305-02-0765-2402
<210> 2385
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2385
Figure 103134649-A0305-02-0766-2403
<210> 2386
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2386
Figure 103134649-A0305-02-0766-2404
<210> 2387
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2387
Figure 103134649-A0305-02-0766-2405
<210> 2388
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2388
Figure 103134649-A0305-02-0766-2406
<210> 2389
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2389
Figure 103134649-A0305-02-0766-2407
<210> 2390
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2390
Figure 103134649-A0305-02-0766-2408
<210> 2391
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2391
Figure 103134649-A0305-02-0767-2409
<210> 2392
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2392
Figure 103134649-A0305-02-0767-2410
<210> 2393
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2393
Figure 103134649-A0305-02-0767-2411
<210> 2394
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2394
Figure 103134649-A0305-02-0767-2412
<210> 2395
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2395
Figure 103134649-A0305-02-0767-2413
<210> 2396
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2396
Figure 103134649-A0305-02-0768-2414
<210> 2397
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2397
Figure 103134649-A0305-02-0768-2415
<210> 2398
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2398
Figure 103134649-A0305-02-0768-2416
<210> 2399
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2399
Figure 103134649-A0305-02-0768-2417
<210> 2400
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2400
Figure 103134649-A0305-02-0768-2418
<210> 2401
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2401
Figure 103134649-A0305-02-0768-2419
<210> 2402
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2402
Figure 103134649-A0305-02-0769-2420
<210> 2403
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2403
Figure 103134649-A0305-02-0769-2421
<210> 2404
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2404
Figure 103134649-A0305-02-0769-2422
<210> 2405
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2405
Figure 103134649-A0305-02-0769-2423
<210> 2406
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2406
Figure 103134649-A0305-02-0769-2424
<210> 2407
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2407
Figure 103134649-A0305-02-0770-2425
<210> 2408
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2408
Figure 103134649-A0305-02-0770-2426
<210> 2409
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2409
Figure 103134649-A0305-02-0770-2427
<210> 2410
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2410
Figure 103134649-A0305-02-0770-2428
<210> 2411
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2411
Figure 103134649-A0305-02-0770-2429
<210> 2412
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2412
Figure 103134649-A0305-02-0770-2430
<210> 2413
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2413
Figure 103134649-A0305-02-0771-2431
<210> 2414
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2414
Figure 103134649-A0305-02-0771-2432
<210> 2415
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2415
Figure 103134649-A0305-02-0771-2433
<210> 2416
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2416
Figure 103134649-A0305-02-0771-2434
<210> 2417
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2417
Figure 103134649-A0305-02-0771-2435
<210> 2418
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2418
Figure 103134649-A0305-02-0772-2436
<210> 2419
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2419
Figure 103134649-A0305-02-0772-2437
<210> 2420
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2420
Figure 103134649-A0305-02-0772-2438
<210> 2421
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2421
Figure 103134649-A0305-02-0772-2439
<210> 2422
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2422
Figure 103134649-A0305-02-0772-2440
<210> 2423
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2423
Figure 103134649-A0305-02-0772-2441
<210> 2424
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2424
Figure 103134649-A0305-02-0773-2442
<210> 2425
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2425
Figure 103134649-A0305-02-0773-2443
<210> 2426
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2426
Figure 103134649-A0305-02-0773-2444
<210> 2427
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2427
Figure 103134649-A0305-02-0773-2445
<210> 2428
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2428
Figure 103134649-A0305-02-0773-2446
<210> 2429
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2429
Figure 103134649-A0305-02-0773-2447
<210> 2430
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2430
Figure 103134649-A0305-02-0774-2448
<210> 2431
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2431
Figure 103134649-A0305-02-0774-2449
<210> 2432
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2432
Figure 103134649-A0305-02-0774-2450
<210> 2433
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2433
Figure 103134649-A0305-02-0774-2451
<210> 2434
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2434
Figure 103134649-A0305-02-0774-2452
<210> 2435
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2435
Figure 103134649-A0305-02-0775-2453
<210> 2436
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2436
Figure 103134649-A0305-02-0775-2454
<210> 2437
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2437
Figure 103134649-A0305-02-0775-2455
<210> 2438
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2438
Figure 103134649-A0305-02-0775-2456
<210> 2439
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2439
Figure 103134649-A0305-02-0775-2457
<210> 2440
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2440
Figure 103134649-A0305-02-0775-2458
<210> 2441
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2441
Figure 103134649-A0305-02-0776-2459
<210> 2442
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2442
Figure 103134649-A0305-02-0776-2460
<210> 2443
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2443
Figure 103134649-A0305-02-0776-2461
<210> 2444
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2444
Figure 103134649-A0305-02-0776-2462
<210> 2445
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2445
Figure 103134649-A0305-02-0776-2463
<210> 2446
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2446
Figure 103134649-A0305-02-0777-2464
<210> 2447
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2447
Figure 103134649-A0305-02-0777-2465
<210> 2448
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2448
Figure 103134649-A0305-02-0777-2466
<210> 2449
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2449
Figure 103134649-A0305-02-0777-2467
<210> 2450
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2450
Figure 103134649-A0305-02-0777-2468
<210> 2451
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2451
Figure 103134649-A0305-02-0777-2469
<210> 2452
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2452
Figure 103134649-A0305-02-0778-2470
<210> 2453
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2453
Figure 103134649-A0305-02-0778-2471
<210> 2454
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2454
Figure 103134649-A0305-02-0778-2472
<210> 2455
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2455
Figure 103134649-A0305-02-0778-2473
<210> 2456
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2456
Figure 103134649-A0305-02-0778-2474
<210> 2457
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2457
Figure 103134649-A0305-02-0779-2475
<210> 2458
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2458
Figure 103134649-A0305-02-0779-2476
<210> 2459
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2459
Figure 103134649-A0305-02-0779-2477
<210> 2460
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2460
Figure 103134649-A0305-02-0779-2478
<210> 2461
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2461
Figure 103134649-A0305-02-0779-2479
<210> 2462
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2462
Figure 103134649-A0305-02-0779-2480
<210> 2463
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2463
Figure 103134649-A0305-02-0780-2481
<210> 2464
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2464
Figure 103134649-A0305-02-0780-2482
<210> 2465
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2465
Figure 103134649-A0305-02-0780-2483
<210> 2466
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2466
Figure 103134649-A0305-02-0780-2484
<210> 2467
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2467
Figure 103134649-A0305-02-0780-2485
<210> 2468
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2468
Figure 103134649-A0305-02-0781-2486
<210> 2469
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2469
Figure 103134649-A0305-02-0781-2487
<210> 2470
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2470
Figure 103134649-A0305-02-0781-2488
<210> 2471
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2471
Figure 103134649-A0305-02-0781-2489
<210> 2472
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2472
Figure 103134649-A0305-02-0781-2490
<210> 2473
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2473
Figure 103134649-A0305-02-0781-2491
<210> 2474
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2474
Figure 103134649-A0305-02-0782-2492
<210> 2475
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2475
Figure 103134649-A0305-02-0782-2493
<210> 2476
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2476
Figure 103134649-A0305-02-0782-2494
<210> 2477
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2477
Figure 103134649-A0305-02-0782-2495
<210> 2478
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2478
Figure 103134649-A0305-02-0782-2496
<210> 2479
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2479
Figure 103134649-A0305-02-0782-2497
<210> 2480
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2480
Figure 103134649-A0305-02-0783-2498
<210> 2481
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2481
Figure 103134649-A0305-02-0783-2499
<210> 2482
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2482
Figure 103134649-A0305-02-0783-2500
<210> 2483
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2483
Figure 103134649-A0305-02-0783-2501
<210> 2484
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2484
Figure 103134649-A0305-02-0783-2502
<210> 2485
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2485
Figure 103134649-A0305-02-0784-2503
<210> 2486
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2486
Figure 103134649-A0305-02-0784-2504
<210> 2487
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2487
Figure 103134649-A0305-02-0784-2505
<210> 2488
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2488
Figure 103134649-A0305-02-0784-2506
<210> 2489
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2489
Figure 103134649-A0305-02-0784-2507
<210> 2490
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2490
Figure 103134649-A0305-02-0784-2508
<210> 2491
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2491
Figure 103134649-A0305-02-0785-2509
<210> 2492
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2492
Figure 103134649-A0305-02-0785-2510
<210> 2493
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2493
Figure 103134649-A0305-02-0785-2511
<210> 2494
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2494
Figure 103134649-A0305-02-0785-2512
<210> 2495
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2495
Figure 103134649-A0305-02-0785-2513
<210> 2496
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2496
Figure 103134649-A0305-02-0786-2514
<210> 2497
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2497
Figure 103134649-A0305-02-0786-2515
<210> 2498
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2498
Figure 103134649-A0305-02-0786-2516
<210> 2499
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2499
Figure 103134649-A0305-02-0786-2517
<210> 2500
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2500
Figure 103134649-A0305-02-0786-2518
<210> 2501
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2501
Figure 103134649-A0305-02-0786-2519
<210> 2502
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2502
Figure 103134649-A0305-02-0787-2520
<210> 2503
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2503
Figure 103134649-A0305-02-0787-2521
<210> 2504
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2504
Figure 103134649-A0305-02-0787-2522
<210> 2505
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2505
Figure 103134649-A0305-02-0787-2523
<210> 2506
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2506
Figure 103134649-A0305-02-0787-2524
<210> 2507
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2507
Figure 103134649-A0305-02-0788-2525
<210> 2508
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2508
Figure 103134649-A0305-02-0788-2526
<210> 2509
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2509
Figure 103134649-A0305-02-0788-2527
<210> 2510
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2510
Figure 103134649-A0305-02-0788-2528
<210> 2511
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2511
Figure 103134649-A0305-02-0788-2529
<210> 2512
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2512
Figure 103134649-A0305-02-0788-2530
<210> 2513
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2513
Figure 103134649-A0305-02-0789-2531
<210> 2514
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2514
Figure 103134649-A0305-02-0789-2532
<210> 2515
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2515
Figure 103134649-A0305-02-0789-2533
<210> 2516
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2516
Figure 103134649-A0305-02-0789-2534
<210> 2517
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2517
Figure 103134649-A0305-02-0789-2535
<210> 2518
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2518
Figure 103134649-A0305-02-0790-2536
<210> 2519
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2519
Figure 103134649-A0305-02-0790-2537
<210> 2520
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2520
Figure 103134649-A0305-02-0790-2538
<210> 2521
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2521
Figure 103134649-A0305-02-0790-2539
<210> 2522
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2522
Figure 103134649-A0305-02-0790-2540
<210> 2523
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2523
Figure 103134649-A0305-02-0790-2541
<210> 2524
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2524
Figure 103134649-A0305-02-0791-2542
<210> 2525
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2525
Figure 103134649-A0305-02-0791-2543
<210> 2526
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2526
Figure 103134649-A0305-02-0791-2544
<210> 2527
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2527
Figure 103134649-A0305-02-0791-2545
<210> 2528
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2528
Figure 103134649-A0305-02-0791-2546
<210> 2529
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2529
Figure 103134649-A0305-02-0791-2547
<210> 2530
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2530
Figure 103134649-A0305-02-0792-2548
<210> 2531
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2531
Figure 103134649-A0305-02-0792-2549
<210> 2532
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2532
Figure 103134649-A0305-02-0792-2550
<210> 2533
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2533
Figure 103134649-A0305-02-0792-2551
<210> 2534
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2534
Figure 103134649-A0305-02-0792-2552
<210> 2535
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2535
Figure 103134649-A0305-02-0793-2553
<210> 2536
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2536
Figure 103134649-A0305-02-0793-2554
<210> 2537
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2537
Figure 103134649-A0305-02-0793-2555
<210> 2538
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2538
Figure 103134649-A0305-02-0793-2556
<210> 2539
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2539
Figure 103134649-A0305-02-0793-2557
<210> 2540
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2540
Figure 103134649-A0305-02-0793-2558
<210> 2541
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2541
Figure 103134649-A0305-02-0794-2559
<210> 2542
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2542
Figure 103134649-A0305-02-0794-2560
<210> 2543
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2543
Figure 103134649-A0305-02-0794-2561
<210> 2544
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2544
Figure 103134649-A0305-02-0794-2562
<210> 2545
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2545
Figure 103134649-A0305-02-0794-2563
<210> 2546
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2546
Figure 103134649-A0305-02-0795-2564
<210> 2547
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2547
Figure 103134649-A0305-02-0795-2565
<210> 2548
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2548
Figure 103134649-A0305-02-0795-2566
<210> 2549
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2549
Figure 103134649-A0305-02-0795-2567
<210> 2550
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2550
Figure 103134649-A0305-02-0795-2568
<210> 2551
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2551
Figure 103134649-A0305-02-0795-2569
<210> 2552
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2552
Figure 103134649-A0305-02-0796-2570
<210> 2553
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2553
Figure 103134649-A0305-02-0796-2571
<210> 2554
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2554
Figure 103134649-A0305-02-0796-2572
<210> 2555
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2555
Figure 103134649-A0305-02-0796-2573
<210> 2556
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2556
Figure 103134649-A0305-02-0796-2574
<210> 2557
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2557
Figure 103134649-A0305-02-0797-2575
<210> 2558
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2558
Figure 103134649-A0305-02-0797-2576
<210> 2559
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2559
Figure 103134649-A0305-02-0797-2577
<210> 2560
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2560
Figure 103134649-A0305-02-0797-2578
<210> 2561
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2561
Figure 103134649-A0305-02-0797-2579
<210> 2562
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2562
Figure 103134649-A0305-02-0797-2580
<210> 2563
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2563
Figure 103134649-A0305-02-0798-2581
<210> 2564
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2564
Figure 103134649-A0305-02-0798-2582
<210> 2565
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2565
Figure 103134649-A0305-02-0798-2583
<210> 2566
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2566
Figure 103134649-A0305-02-0798-2584
<210> 2567
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2567
Figure 103134649-A0305-02-0798-2585
<210> 2568
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2568
Figure 103134649-A0305-02-0799-2586
<210> 2569
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2569
Figure 103134649-A0305-02-0799-2587
<210> 2570
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2570
Figure 103134649-A0305-02-0799-2588
<210> 2571
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2571
Figure 103134649-A0305-02-0799-2589
<210> 2572
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2572
Figure 103134649-A0305-02-0799-2590
<210> 2573
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2573
Figure 103134649-A0305-02-0799-2591
<210> 2574
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2574
Figure 103134649-A0305-02-0800-2592
<210> 2575
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2575
Figure 103134649-A0305-02-0800-2593
<210> 2576
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2576
Figure 103134649-A0305-02-0800-2594
<210> 2577
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2577
Figure 103134649-A0305-02-0800-2595
<210> 2578
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2578
Figure 103134649-A0305-02-0800-2596
<210> 2579
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2579
Figure 103134649-A0305-02-0800-2597
<210> 2580
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2580
Figure 103134649-A0305-02-0801-2598
<210> 2581
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2581
Figure 103134649-A0305-02-0801-2599
<210> 2582
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2582
Figure 103134649-A0305-02-0801-2600
<210> 2583
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2583
Figure 103134649-A0305-02-0801-2601
<210> 2584
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2584
Figure 103134649-A0305-02-0801-2602
<210> 2585
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2585
Figure 103134649-A0305-02-0802-2603
<210> 2586
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2586
Figure 103134649-A0305-02-0802-2604
<210> 2587
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2587
Figure 103134649-A0305-02-0802-2605
<210> 2588
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2588
Figure 103134649-A0305-02-0802-2606
<210> 2589
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2589
Figure 103134649-A0305-02-0802-2607
<210> 2590
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2590
Figure 103134649-A0305-02-0802-2608
<210> 2591
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2591
Figure 103134649-A0305-02-0803-2609
<210> 2592
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2592
Figure 103134649-A0305-02-0803-2610
<210> 2593
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2593
Figure 103134649-A0305-02-0803-2611
<210> 2594
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2594
Figure 103134649-A0305-02-0803-2612
<210> 2595
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2595
Figure 103134649-A0305-02-0803-2613
<210> 2596
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2596
Figure 103134649-A0305-02-0804-2614
<210> 2597
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2597
Figure 103134649-A0305-02-0804-2615
<210> 2598
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2598
Figure 103134649-A0305-02-0804-2616
<210> 2599
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2599
Figure 103134649-A0305-02-0804-2617
<210> 2600
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2600
Figure 103134649-A0305-02-0804-2618
<210> 2601
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2601
Figure 103134649-A0305-02-0804-2619
<210> 2602
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2602
Figure 103134649-A0305-02-0805-2620
<210> 2603
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2603
Figure 103134649-A0305-02-0805-2621
<210> 2604
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2604
Figure 103134649-A0305-02-0805-2622
<210> 2605
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2605
Figure 103134649-A0305-02-0805-2623
<210> 2606
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2606
Figure 103134649-A0305-02-0805-2624
<210> 2607
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2607
Figure 103134649-A0305-02-0806-2625
<210> 2608
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2608
Figure 103134649-A0305-02-0806-2626
<210> 2609
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2609
Figure 103134649-A0305-02-0806-2627
<210> 2610
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2610
Figure 103134649-A0305-02-0806-2628
<210> 2611
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2611
Figure 103134649-A0305-02-0806-2629
<210> 2612
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2612
Figure 103134649-A0305-02-0806-2630
<210> 2613
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2613
Figure 103134649-A0305-02-0807-2631
<210> 2614
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2614
Figure 103134649-A0305-02-0807-2632
<210> 2615
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2615
Figure 103134649-A0305-02-0807-2633
<210> 2616
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2616
Figure 103134649-A0305-02-0807-2634
<210> 2617
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2617
Figure 103134649-A0305-02-0807-2635
<210> 2618
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2618
Figure 103134649-A0305-02-0808-2636
<210> 2619
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2619
Figure 103134649-A0305-02-0808-2637
<210> 2620
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2620
Figure 103134649-A0305-02-0808-2638
<210> 2621
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2621
Figure 103134649-A0305-02-0808-2639
<210> 2622
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2622
Figure 103134649-A0305-02-0808-2640
<210> 2623
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2623
Figure 103134649-A0305-02-0808-2641
<210> 2624
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2624
Figure 103134649-A0305-02-0809-2642
<210> 2625
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2625
Figure 103134649-A0305-02-0809-2643
<210> 2626
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2626
Figure 103134649-A0305-02-0809-2644
<210> 2627
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2627
Figure 103134649-A0305-02-0809-2645
<210> 2628
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2628
Figure 103134649-A0305-02-0809-2646
<210> 2629
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2629
Figure 103134649-A0305-02-0809-2647
<210> 2630
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2630
Figure 103134649-A0305-02-0810-2648
<210> 2631
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2631
Figure 103134649-A0305-02-0810-2649
<210> 2632
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2632
Figure 103134649-A0305-02-0810-2650
<210> 2633
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2633
Figure 103134649-A0305-02-0810-2651
<210> 2634
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2634
Figure 103134649-A0305-02-0810-2652
<210> 2635
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2635
Figure 103134649-A0305-02-0811-2653
<210> 2636
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2636
Figure 103134649-A0305-02-0811-2654
<210> 2637
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2637
Figure 103134649-A0305-02-0811-2655
<210> 2638
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2638
Figure 103134649-A0305-02-0811-2656
<210> 2639
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2639
Figure 103134649-A0305-02-0811-2657
<210> 2640
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2640
Figure 103134649-A0305-02-0811-2658
<210> 2641
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2641
Figure 103134649-A0305-02-0812-2659
<210> 2642
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2642
Figure 103134649-A0305-02-0812-2660
<210> 2643
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2643
Figure 103134649-A0305-02-0812-2661
<210> 2644
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2644
Figure 103134649-A0305-02-0812-2662
<210> 2645
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2645
Figure 103134649-A0305-02-0812-2663
<210> 2646
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2646
Figure 103134649-A0305-02-0813-2664
<210> 2647
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2647
Figure 103134649-A0305-02-0813-2665
<210> 2648
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2648
Figure 103134649-A0305-02-0813-2666
<210> 2649
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2649
Figure 103134649-A0305-02-0813-2667
<210> 2650
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2650
Figure 103134649-A0305-02-0813-2668
<210> 2651
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2651
Figure 103134649-A0305-02-0813-2669
<210> 2652
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2652
Figure 103134649-A0305-02-0814-2670
<210> 2653
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2653
Figure 103134649-A0305-02-0814-2671
<210> 2654
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2654
Figure 103134649-A0305-02-0814-2672
<210> 2655
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2655
Figure 103134649-A0305-02-0814-2673
<210> 2656
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2656
Figure 103134649-A0305-02-0814-2674
<210> 2657
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2657
Figure 103134649-A0305-02-0815-2675
<210> 2658
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2658
Figure 103134649-A0305-02-0815-2676
<210> 2659
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2659
Figure 103134649-A0305-02-0815-2677
<210> 2660
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2660
Figure 103134649-A0305-02-0815-2678
<210> 2661
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2661
Figure 103134649-A0305-02-0815-2679
<210> 2662
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2662
Figure 103134649-A0305-02-0815-2680
<210> 2663
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2663
Figure 103134649-A0305-02-0816-2681
<210> 2664
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2664
Figure 103134649-A0305-02-0816-2682
<210> 2665
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2665
Figure 103134649-A0305-02-0816-2683
<210> 2666
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2666
Figure 103134649-A0305-02-0816-2684
<210> 2667
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2667
Figure 103134649-A0305-02-0816-2685
<210> 2668
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2668
Figure 103134649-A0305-02-0817-2686
<210> 2669
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2669
Figure 103134649-A0305-02-0817-2687
<210> 2670
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2670
Figure 103134649-A0305-02-0817-2688
<210> 2671
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2671
Figure 103134649-A0305-02-0817-2689
<210> 2672
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2672
Figure 103134649-A0305-02-0817-2690
<210> 2673
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2673
Figure 103134649-A0305-02-0817-2691
<210> 2674
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2674
Figure 103134649-A0305-02-0818-2692
<210> 2675
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2675
Figure 103134649-A0305-02-0818-2693
<210> 2676
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2676
Figure 103134649-A0305-02-0818-2694
<210> 2677
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2677
Figure 103134649-A0305-02-0818-2695
<210> 2678
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2678
Figure 103134649-A0305-02-0818-2696
<210> 2679
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2679
Figure 103134649-A0305-02-0818-2697
<210> 2680
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2680
Figure 103134649-A0305-02-0819-2698
<210> 2681
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2681
Figure 103134649-A0305-02-0819-2699
<210> 2682
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2682
Figure 103134649-A0305-02-0819-2700
<210> 2683
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2683
Figure 103134649-A0305-02-0819-2701
<210> 2684
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2684
Figure 103134649-A0305-02-0819-2702
<210> 2685
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2685
Figure 103134649-A0305-02-0820-2703
<210> 2686
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2686
Figure 103134649-A0305-02-0820-2704
<210> 2687
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2687
Figure 103134649-A0305-02-0820-2705
<210> 2688
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2688
Figure 103134649-A0305-02-0820-2706
<210> 2689
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2689
Figure 103134649-A0305-02-0820-2707
<210> 2690
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2690
Figure 103134649-A0305-02-0820-2708
<210> 2691
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2691
Figure 103134649-A0305-02-0821-2709
<210> 2692
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2692
Figure 103134649-A0305-02-0821-2710
<210> 2693
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2693
Figure 103134649-A0305-02-0821-2711
<210> 2694
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2694
Figure 103134649-A0305-02-0821-2712
<210> 2695
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2695
Figure 103134649-A0305-02-0821-2713
<210> 2696
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2696
Figure 103134649-A0305-02-0822-2714
<210> 2697
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2697
Figure 103134649-A0305-02-0822-2715
<210> 2698
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2698
Figure 103134649-A0305-02-0822-2716
<210> 2699
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2699
Figure 103134649-A0305-02-0822-2717
<210> 2700
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2700
Figure 103134649-A0305-02-0822-2718
<210> 2701
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2701
Figure 103134649-A0305-02-0822-2719
<210> 2702
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2702
Figure 103134649-A0305-02-0823-2720
<210> 2703
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2703
Figure 103134649-A0305-02-0823-2721
<210> 2704
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2704
Figure 103134649-A0305-02-0823-2722
<210> 2705
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2705
Figure 103134649-A0305-02-0823-2723
<210> 2706
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2706
Figure 103134649-A0305-02-0823-2724
<210> 2707
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2707
Figure 103134649-A0305-02-0824-2725
<210> 2708
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2708
Figure 103134649-A0305-02-0824-2726
<210> 2709
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2709
Figure 103134649-A0305-02-0824-2727
<210> 2710
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2710
Figure 103134649-A0305-02-0824-2728
<210> 2711
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2711
Figure 103134649-A0305-02-0824-2729
<210> 2712
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2712
Figure 103134649-A0305-02-0824-2730
<210> 2713
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2713
Figure 103134649-A0305-02-0825-2731
<210> 2714
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2714
Figure 103134649-A0305-02-0825-2732
<210> 2715
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2715
Figure 103134649-A0305-02-0825-2733
<210> 2716
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2716
Figure 103134649-A0305-02-0825-2734
<210> 2717
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2717
Figure 103134649-A0305-02-0825-2735
<210> 2718
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2718
Figure 103134649-A0305-02-0826-2736
<210> 2719
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2719
Figure 103134649-A0305-02-0826-2737
<210> 2720
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2720
Figure 103134649-A0305-02-0826-2738
<210> 2721
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2721
Figure 103134649-A0305-02-0826-2739
<210> 2722
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2722
Figure 103134649-A0305-02-0826-2740
<210> 2723
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2723
Figure 103134649-A0305-02-0826-2741
<210> 2724
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2724
Figure 103134649-A0305-02-0827-2742
<210> 2725
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2725
Figure 103134649-A0305-02-0827-2743
<210> 2726
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2726
Figure 103134649-A0305-02-0827-2744
<210> 2727
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2727
Figure 103134649-A0305-02-0827-2745
<210> 2728
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2728
Figure 103134649-A0305-02-0827-2746
<210> 2729
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2729
Figure 103134649-A0305-02-0827-2747
<210> 2730
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2730
Figure 103134649-A0305-02-0828-2748
<210> 2731
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2731
Figure 103134649-A0305-02-0828-2749
<210> 2732
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2732
Figure 103134649-A0305-02-0828-2750
<210> 2733
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2733
Figure 103134649-A0305-02-0828-2751
<210> 2734
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2734
Figure 103134649-A0305-02-0828-2752
<210> 2735
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2735
Figure 103134649-A0305-02-0829-2753
<210> 2736
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2736
Figure 103134649-A0305-02-0829-2754
<210> 2737
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2737
Figure 103134649-A0305-02-0829-2755
<210> 2738
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2738
Figure 103134649-A0305-02-0829-2756
<210> 2739
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2739
Figure 103134649-A0305-02-0829-2757
<210> 2740
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2740
Figure 103134649-A0305-02-0829-2758
<210> 2741
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2741
Figure 103134649-A0305-02-0830-2759
<210> 2742
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2742
Figure 103134649-A0305-02-0830-2760
<210> 2743
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2743
Figure 103134649-A0305-02-0830-2761
<210> 2744
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2744
Figure 103134649-A0305-02-0830-2762
<210> 2745
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2745
Figure 103134649-A0305-02-0830-2763
<210> 2746
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2746
Figure 103134649-A0305-02-0831-2764
<210> 2747
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2747
Figure 103134649-A0305-02-0831-2765
<210> 2748
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2748
Figure 103134649-A0305-02-0831-2766
<210> 2749
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2749
Figure 103134649-A0305-02-0831-2767
<210> 2750
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2750
Figure 103134649-A0305-02-0831-2768
<210> 2751
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2751
Figure 103134649-A0305-02-0831-2769
<210> 2752
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2752
Figure 103134649-A0305-02-0832-2770
<210> 2753
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2753
Figure 103134649-A0305-02-0832-2771
<210> 2754
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2754
Figure 103134649-A0305-02-0832-2772
<210> 2755
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2755
Figure 103134649-A0305-02-0832-2773
<210> 2756
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2756
Figure 103134649-A0305-02-0832-2774
<210> 2757
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2757
Figure 103134649-A0305-02-0833-2775
<210> 2758
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2758
Figure 103134649-A0305-02-0833-2776
<210> 2759
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2759
Figure 103134649-A0305-02-0833-2777
<210> 2760
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2760
Figure 103134649-A0305-02-0833-2778
<210> 2761
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2761
Figure 103134649-A0305-02-0833-2779
<210> 2762
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2762
Figure 103134649-A0305-02-0833-2780
<210> 2763
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2763
Figure 103134649-A0305-02-0834-2781
<210> 2764
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2764
Figure 103134649-A0305-02-0834-2782
<210> 2765
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2765
Figure 103134649-A0305-02-0834-2783
<210> 2766
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2766
Figure 103134649-A0305-02-0834-2784
<210> 2767
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2767
Figure 103134649-A0305-02-0834-2785
<210> 2768
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2768
Figure 103134649-A0305-02-0835-2786
<210> 2769
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2769
Figure 103134649-A0305-02-0835-2787
<210> 2770
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2770
Figure 103134649-A0305-02-0835-2788
<210> 2771
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2771
Figure 103134649-A0305-02-0835-2789
<210> 2772
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2772
Figure 103134649-A0305-02-0835-2790
<210> 2773
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2773
Figure 103134649-A0305-02-0835-2791
<210> 2774
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2774
Figure 103134649-A0305-02-0836-2792
<210> 2775
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2775
Figure 103134649-A0305-02-0836-2793
<210> 2776
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2776
Figure 103134649-A0305-02-0836-2794
<210> 2777
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2777
Figure 103134649-A0305-02-0836-2795
<210> 2778
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2778
Figure 103134649-A0305-02-0836-2796
<210> 2779
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2779
Figure 103134649-A0305-02-0836-2797
<210> 2780
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2780
Figure 103134649-A0305-02-0837-2798
<210> 2781
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2781
Figure 103134649-A0305-02-0837-2799
<210> 2782
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2782
Figure 103134649-A0305-02-0837-2800
<210> 2783
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2783
Figure 103134649-A0305-02-0837-2801
<210> 2784
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2784
Figure 103134649-A0305-02-0837-2802
<210> 2785
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2785
Figure 103134649-A0305-02-0838-2803
<210> 2786
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2786
Figure 103134649-A0305-02-0838-2804
<210> 2787
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2787
Figure 103134649-A0305-02-0838-2805
<210> 2788
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2788
Figure 103134649-A0305-02-0838-2806
<210> 2789
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2789
Figure 103134649-A0305-02-0838-2807
<210> 2790
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2790
Figure 103134649-A0305-02-0838-2808
<210> 2791
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2791
Figure 103134649-A0305-02-0839-2809
<210> 2792
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2792
Figure 103134649-A0305-02-0839-2810
<210> 2793
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2793
Figure 103134649-A0305-02-0839-2811
<210> 2794
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2794
Figure 103134649-A0305-02-0839-2812
<210> 2795
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2795
Figure 103134649-A0305-02-0839-2813
<210> 2796
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2796
Figure 103134649-A0305-02-0840-2814
<210> 2797
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2797
Figure 103134649-A0305-02-0840-2815
<210> 2798
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2798
Figure 103134649-A0305-02-0840-2816
<210> 2799
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2799
Figure 103134649-A0305-02-0840-2817
<210> 2800
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2800
Figure 103134649-A0305-02-0840-2818
<210> 2801
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2801
Figure 103134649-A0305-02-0840-2819
<210> 2802
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2802
Figure 103134649-A0305-02-0841-2820
<210> 2803
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2803
Figure 103134649-A0305-02-0841-2821
<210> 2804
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2804
Figure 103134649-A0305-02-0841-2822
<210> 2805
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2805
Figure 103134649-A0305-02-0841-2823
<210> 2806
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2806
Figure 103134649-A0305-02-0841-2824
<210> 2807
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2807
Figure 103134649-A0305-02-0842-2825
<210> 2808
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2808
Figure 103134649-A0305-02-0842-2826
<210> 2809
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2809
Figure 103134649-A0305-02-0842-2827
<210> 2810
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2810
Figure 103134649-A0305-02-0842-2828
<210> 2811
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2811
Figure 103134649-A0305-02-0842-2829
<210> 2812
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2812
Figure 103134649-A0305-02-0842-2830
<210> 2813
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2813
Figure 103134649-A0305-02-0843-2831
<210> 2814
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2814
Figure 103134649-A0305-02-0843-2832
<210> 2815
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2815
Figure 103134649-A0305-02-0843-2833
<210> 2816
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2816
Figure 103134649-A0305-02-0843-2834
<210> 2817
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2817
Figure 103134649-A0305-02-0843-2835
<210> 2818
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2818
Figure 103134649-A0305-02-0844-2836
<210> 2819
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2819
Figure 103134649-A0305-02-0844-2837
<210> 2820
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2820
Figure 103134649-A0305-02-0844-2838
<210> 2821
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2821
Figure 103134649-A0305-02-0844-2839
<210> 2822
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2822
Figure 103134649-A0305-02-0844-2840
<210> 2823
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2823
Figure 103134649-A0305-02-0844-2841
<210> 2824
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2824
Figure 103134649-A0305-02-0845-2842
<210> 2825
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2825
Figure 103134649-A0305-02-0845-2843
<210> 2826
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2826
Figure 103134649-A0305-02-0845-2844
<210> 2827
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2827
Figure 103134649-A0305-02-0845-2845
<210> 2828
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2828
Figure 103134649-A0305-02-0845-2846
<210> 2829
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2829
Figure 103134649-A0305-02-0845-2847
<210> 2830
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2830
Figure 103134649-A0305-02-0846-2848
<210> 2831
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2831
Figure 103134649-A0305-02-0846-2849
<210> 2832
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2832
Figure 103134649-A0305-02-0846-2850
<210> 2833
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2833
Figure 103134649-A0305-02-0846-2851
<210> 2834
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2834
Figure 103134649-A0305-02-0846-2852
<210> 2835
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2835
Figure 103134649-A0305-02-0847-2853
<210> 2836
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2836
Figure 103134649-A0305-02-0847-2854
<210> 2837
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2837
Figure 103134649-A0305-02-0847-2855
<210> 2838
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2838
Figure 103134649-A0305-02-0847-2856
<210> 2839
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2839
Figure 103134649-A0305-02-0847-2857
<210> 2840
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2840
Figure 103134649-A0305-02-0847-2858
<210> 2841
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2841
Figure 103134649-A0305-02-0848-2859
<210> 2842
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2842
Figure 103134649-A0305-02-0848-2860
<210> 2843
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2843
Figure 103134649-A0305-02-0848-2861
<210> 2844
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2844
Figure 103134649-A0305-02-0848-2862
<210> 2845
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2845
Figure 103134649-A0305-02-0848-2863
<210> 2846
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2846
Figure 103134649-A0305-02-0849-2864
<210> 2847
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2847
Figure 103134649-A0305-02-0849-2865
<210> 2848
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2848
Figure 103134649-A0305-02-0849-2866
<210> 2849
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2849
Figure 103134649-A0305-02-0849-2867
<210> 2850
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2850
Figure 103134649-A0305-02-0849-2868
<210> 2851
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2851
Figure 103134649-A0305-02-0849-2869
<210> 2852
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2852
Figure 103134649-A0305-02-0850-2870
<210> 2853
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2853
Figure 103134649-A0305-02-0850-2871
<210> 2854
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2854
Figure 103134649-A0305-02-0850-2872
<210> 2855
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2855
Figure 103134649-A0305-02-0850-2873
<210> 2856
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2856
Figure 103134649-A0305-02-0850-2874
<210> 2857
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2857
Figure 103134649-A0305-02-0851-2875
<210> 2858
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2858
Figure 103134649-A0305-02-0851-2876
<210> 2859
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2859
Figure 103134649-A0305-02-0851-2877
<210> 2860
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2860
Figure 103134649-A0305-02-0851-2878
<210> 2861
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2861
Figure 103134649-A0305-02-0851-2879
<210> 2862
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2862
Figure 103134649-A0305-02-0851-2880
<210> 2863
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2863
Figure 103134649-A0305-02-0852-2881
<210> 2864
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2864
Figure 103134649-A0305-02-0852-2882
<210> 2865
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2865
Figure 103134649-A0305-02-0852-2883
<210> 2866
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2866
Figure 103134649-A0305-02-0852-2884
<210> 2867
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2867
Figure 103134649-A0305-02-0852-2885
<210> 2868
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2868
Figure 103134649-A0305-02-0853-2886
<210> 2869
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2869
Figure 103134649-A0305-02-0853-2887
<210> 2870
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2870
Figure 103134649-A0305-02-0853-2888
<210> 2871
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2871
Figure 103134649-A0305-02-0853-2889
<210> 2872
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2872
Figure 103134649-A0305-02-0853-2890
<210> 2873
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2873
Figure 103134649-A0305-02-0853-2891
<210> 2874
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2874
Figure 103134649-A0305-02-0854-2892
<210> 2875
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2875
Figure 103134649-A0305-02-0854-2893
<210> 2876
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2876
Figure 103134649-A0305-02-0854-2894
<210> 2877
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2877
Figure 103134649-A0305-02-0854-2895
<210> 2878
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2878
Figure 103134649-A0305-02-0854-2896
<210> 2879
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2879
Figure 103134649-A0305-02-0854-2897
<210> 2880
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2880
Figure 103134649-A0305-02-0855-2898
<210> 2881
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2881
Figure 103134649-A0305-02-0855-2899
<210> 2882
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2882
Figure 103134649-A0305-02-0855-2900
<210> 2883
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2883
Figure 103134649-A0305-02-0855-2901
<210> 2884
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2884
Figure 103134649-A0305-02-0855-2902
<210> 2885
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2885
Figure 103134649-A0305-02-0856-2903
<210> 2886
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2886
Figure 103134649-A0305-02-0856-2904
<210> 2887
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2887
Figure 103134649-A0305-02-0856-2905
<210> 2888
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2888
Figure 103134649-A0305-02-0856-2906
<210> 2889
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2889
Figure 103134649-A0305-02-0856-2907
<210> 2890
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2890
Figure 103134649-A0305-02-0856-2908
<210> 2891
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2891
Figure 103134649-A0305-02-0857-2909
<210> 2892
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2892
Figure 103134649-A0305-02-0857-2910
<210> 2893
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2893
Figure 103134649-A0305-02-0857-2911
<210> 2894
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2894
Figure 103134649-A0305-02-0857-2912
<210> 2895
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2895
Figure 103134649-A0305-02-0857-2913
<210> 2896
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2896
Figure 103134649-A0305-02-0858-2914
<210> 2897
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2897
Figure 103134649-A0305-02-0858-2915
<210> 2898
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2898
Figure 103134649-A0305-02-0858-2916
<210> 2899
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2899
Figure 103134649-A0305-02-0858-2917
<210> 2900
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2900
Figure 103134649-A0305-02-0858-2918
<210> 2901
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2901
Figure 103134649-A0305-02-0858-2919
<210> 2902
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2902
Figure 103134649-A0305-02-0859-2920
<210> 2903
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2903
Figure 103134649-A0305-02-0859-2921
<210> 2904
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2904
Figure 103134649-A0305-02-0859-2922
<210> 2905
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2905
Figure 103134649-A0305-02-0859-2923
<210> 2906
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2906
Figure 103134649-A0305-02-0859-2924
<210> 2907
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2907
Figure 103134649-A0305-02-0860-2925
<210> 2908
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2908
Figure 103134649-A0305-02-0860-2926
<210> 2909
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2909
Figure 103134649-A0305-02-0860-2927
<210> 2910
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2910
Figure 103134649-A0305-02-0860-2928
<210> 2911
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2911
Figure 103134649-A0305-02-0860-2929
<210> 2912
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2912
Figure 103134649-A0305-02-0860-2930
<210> 2913
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2913
Figure 103134649-A0305-02-0861-2931
<210> 2914
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2914
Figure 103134649-A0305-02-0861-2932
<210> 2915
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2915
Figure 103134649-A0305-02-0861-2933
<210> 2916
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2916
Figure 103134649-A0305-02-0861-2934
<210> 2917
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2917
Figure 103134649-A0305-02-0861-2935
<210> 2918
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2918
Figure 103134649-A0305-02-0862-2936
<210> 2919
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2919
Figure 103134649-A0305-02-0862-2937
<210> 2920
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2920
Figure 103134649-A0305-02-0862-2938
<210> 2921
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2921
Figure 103134649-A0305-02-0862-2939
<210> 2922
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2922
Figure 103134649-A0305-02-0862-2940
<210> 2923
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2923
Figure 103134649-A0305-02-0862-2941
<210> 2924
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2924
Figure 103134649-A0305-02-0863-2942
<210> 2925
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2925
Figure 103134649-A0305-02-0863-2943
<210> 2926
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2926
Figure 103134649-A0305-02-0863-2944
<210> 2927
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2927
Figure 103134649-A0305-02-0863-2945
<210> 2928
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2928
Figure 103134649-A0305-02-0863-2946
<210> 2929
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2929
Figure 103134649-A0305-02-0863-2947
<210> 2930
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2930
Figure 103134649-A0305-02-0864-2948
<210> 2931
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2931
Figure 103134649-A0305-02-0864-2949
<210> 2932
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2932
Figure 103134649-A0305-02-0864-2950
<210> 2933
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2933
Figure 103134649-A0305-02-0864-2951
<210> 2934
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2934
Figure 103134649-A0305-02-0864-2952
<210> 2935
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2935
Figure 103134649-A0305-02-0865-2953
<210> 2936
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2936
Figure 103134649-A0305-02-0865-2954
<210> 2937
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2937
Figure 103134649-A0305-02-0865-2955
<210> 2938
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2938
Figure 103134649-A0305-02-0865-2956
<210> 2939
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2939
Figure 103134649-A0305-02-0865-2957
<210> 2940
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2940
Figure 103134649-A0305-02-0865-2958
<210> 2941
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2941
Figure 103134649-A0305-02-0866-2959
<210> 2942
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2942
Figure 103134649-A0305-02-0866-2960
<210> 2943
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2943
Figure 103134649-A0305-02-0866-2961
<210> 2944
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2944
Figure 103134649-A0305-02-0866-2962
<210> 2945
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2945
Figure 103134649-A0305-02-0866-2963
<210> 2946
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2946
Figure 103134649-A0305-02-0867-2964
<210> 2947
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2947
Figure 103134649-A0305-02-0867-2965
<210> 2948
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2948
Figure 103134649-A0305-02-0867-2966
<210> 2949
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2949
Figure 103134649-A0305-02-0867-2967
<210> 2950
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2950
Figure 103134649-A0305-02-0867-2968
<210> 2951
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2951
Figure 103134649-A0305-02-0867-2969
<210> 2952
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2952
Figure 103134649-A0305-02-0868-2970
<210> 2953
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2953
Figure 103134649-A0305-02-0868-2971
<210> 2954
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2954
Figure 103134649-A0305-02-0868-2972
<210> 2955
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2955
Figure 103134649-A0305-02-0868-2973
<210> 2956
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2956
Figure 103134649-A0305-02-0868-2974
<210> 2957
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2957
Figure 103134649-A0305-02-0869-2975
<210> 2958
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2958
Figure 103134649-A0305-02-0869-2976
<210> 2959
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2959
Figure 103134649-A0305-02-0869-2977
<210> 2960
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2960
Figure 103134649-A0305-02-0869-2978
<210> 2961
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2961
Figure 103134649-A0305-02-0869-2979
<210> 2962
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2962
Figure 103134649-A0305-02-0869-2980
<210> 2963
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2963
Figure 103134649-A0305-02-0870-2981
<210> 2964
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2964
Figure 103134649-A0305-02-0870-2982
<210> 2965
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2965
Figure 103134649-A0305-02-0870-2983
<210> 2966
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2966
Figure 103134649-A0305-02-0870-2984
<210> 2967
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2967
Figure 103134649-A0305-02-0870-2985
<210> 2968
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2968
Figure 103134649-A0305-02-0871-2986
<210> 2969
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2969
Figure 103134649-A0305-02-0871-2987
<210> 2970
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2970
Figure 103134649-A0305-02-0871-2988
<210> 2971
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2971
Figure 103134649-A0305-02-0871-2989
<210> 2972
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2972
Figure 103134649-A0305-02-0871-2990
<210> 2973
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2973
Figure 103134649-A0305-02-0871-2991
<210> 2974
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2974
Figure 103134649-A0305-02-0872-2992
<210> 2975
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2975
Figure 103134649-A0305-02-0872-2993
<210> 2976
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2976
Figure 103134649-A0305-02-0872-2994
<210> 2977
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2977
Figure 103134649-A0305-02-0872-2995
<210> 2978
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2978
Figure 103134649-A0305-02-0872-2996
<210> 2979
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2979
Figure 103134649-A0305-02-0872-2997
<210> 2980
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2980
Figure 103134649-A0305-02-0873-2998
<210> 2981
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2981
Figure 103134649-A0305-02-0873-2999
<210> 2982
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2982
Figure 103134649-A0305-02-0873-3000
<210> 2983
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2983
Figure 103134649-A0305-02-0873-3001
<210> 2984
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2984
Figure 103134649-A0305-02-0873-3002
<210> 2985
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2985
Figure 103134649-A0305-02-0874-3003
<210> 2986
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2986
Figure 103134649-A0305-02-0874-3004
<210> 2987
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2987
Figure 103134649-A0305-02-0874-3005
<210> 2988
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2988
Figure 103134649-A0305-02-0874-3006
<210> 2989
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2989
Figure 103134649-A0305-02-0874-3007
<210> 2990
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2990
Figure 103134649-A0305-02-0874-3008
<210> 2991
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2991
Figure 103134649-A0305-02-0875-3009
<210> 2992
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2992
Figure 103134649-A0305-02-0875-3010
<210> 2993
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2993
Figure 103134649-A0305-02-0875-3011
<210> 2994
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2994
Figure 103134649-A0305-02-0875-3012
<210> 2995
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2995
Figure 103134649-A0305-02-0875-3013
<210> 2996
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2996
Figure 103134649-A0305-02-0876-3014
<210> 2997
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2997
Figure 103134649-A0305-02-0876-3015
<210> 2998
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2998
Figure 103134649-A0305-02-0876-3016
<210> 2999
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 2999
Figure 103134649-A0305-02-0876-3017
<210> 3000
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3000
Figure 103134649-A0305-02-0876-3018
<210> 3001
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3001
Figure 103134649-A0305-02-0876-3019
<210> 3002
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3002
Figure 103134649-A0305-02-0877-3020
<210> 3003
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3003
Figure 103134649-A0305-02-0877-3021
<210> 3004
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3004
Figure 103134649-A0305-02-0877-3022
<210> 3005
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3005
Figure 103134649-A0305-02-0877-3023
<210> 3006
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3006
Figure 103134649-A0305-02-0877-3024
<210> 3007
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3007
Figure 103134649-A0305-02-0878-3025
<210> 3008
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3008
Figure 103134649-A0305-02-0878-3026
<210> 3009
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3009
Figure 103134649-A0305-02-0878-3027
<210> 3010
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3010
Figure 103134649-A0305-02-0878-3028
<210> 3011
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3011
Figure 103134649-A0305-02-0878-3029
<210> 3012
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3012
Figure 103134649-A0305-02-0878-3030
<210> 3013
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3013
Figure 103134649-A0305-02-0879-3031
<210> 3014
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3014
Figure 103134649-A0305-02-0879-3032
<210> 3015
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3015
Figure 103134649-A0305-02-0879-3033
<210> 3016
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3016
Figure 103134649-A0305-02-0879-3034
<210> 3017
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3017
Figure 103134649-A0305-02-0879-3035
<210> 3018
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3018
Figure 103134649-A0305-02-0880-3036
<210> 3019
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3019
Figure 103134649-A0305-02-0880-3037
<210> 3020
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3020
Figure 103134649-A0305-02-0880-3038
<210> 3021
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3021
Figure 103134649-A0305-02-0880-3039
<210> 3022
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3022
Figure 103134649-A0305-02-0880-3040
<210> 3023
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3023
Figure 103134649-A0305-02-0880-3041
<210> 3024
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3024
Figure 103134649-A0305-02-0881-3042
<210> 3025
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3025
Figure 103134649-A0305-02-0881-3043
<210> 3026
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3026
Figure 103134649-A0305-02-0881-3044
<210> 3027
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3027
Figure 103134649-A0305-02-0881-3045
<210> 3028
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3028
Figure 103134649-A0305-02-0881-3046
<210> 3029
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3029
Figure 103134649-A0305-02-0881-3047
<210> 3030
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3030
Figure 103134649-A0305-02-0882-3048
<210> 3031
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3031
Figure 103134649-A0305-02-0882-3049
<210> 3032
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3032
Figure 103134649-A0305-02-0882-3050
<210> 3033
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3033
Figure 103134649-A0305-02-0882-3051
<210> 3034
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3034
Figure 103134649-A0305-02-0882-3052
<210> 3035
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3035
Figure 103134649-A0305-02-0883-3053
<210> 3036
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3036
Figure 103134649-A0305-02-0883-3054
<210> 3037
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3037
Figure 103134649-A0305-02-0883-3055
<210> 3038
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3038
Figure 103134649-A0305-02-0883-3056
<210> 3039
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3039
Figure 103134649-A0305-02-0883-3057
<210> 3040
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3040
Figure 103134649-A0305-02-0883-3058
<210> 3041
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3041
Figure 103134649-A0305-02-0884-3059
<210> 3042
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3042
Figure 103134649-A0305-02-0884-3060
<210> 3043
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3043
Figure 103134649-A0305-02-0884-3061
<210> 3044
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3044
Figure 103134649-A0305-02-0884-3062
<210> 3045
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3045
Figure 103134649-A0305-02-0884-3063
<210> 3046
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3046
Figure 103134649-A0305-02-0885-3064
<210> 3047
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3047
Figure 103134649-A0305-02-0885-3065
<210> 3048
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3048
Figure 103134649-A0305-02-0885-3066
<210> 3049
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3049
Figure 103134649-A0305-02-0885-3067
<210> 3050
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3050
Figure 103134649-A0305-02-0885-3068
<210> 3051
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3051
Figure 103134649-A0305-02-0885-3069
<210> 3052
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3052
Figure 103134649-A0305-02-0886-3070
<210> 3053
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3053
Figure 103134649-A0305-02-0886-3071
<210> 3054
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3054
Figure 103134649-A0305-02-0886-3072
<210> 3055
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3055
Figure 103134649-A0305-02-0886-3073
<210> 3056
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3056
Figure 103134649-A0305-02-0886-3074
<210> 3057
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3057
Figure 103134649-A0305-02-0887-3075
<210> 3058
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3058
Figure 103134649-A0305-02-0887-3076
<210> 3059
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3059
Figure 103134649-A0305-02-0887-3077
<210> 3060
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3060
Figure 103134649-A0305-02-0887-3078
<210> 3061
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3061
Figure 103134649-A0305-02-0887-3079
<210> 3062
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3062
Figure 103134649-A0305-02-0887-3080
<210> 3063
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3063
Figure 103134649-A0305-02-0888-3081
<210> 3064
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3064
Figure 103134649-A0305-02-0888-3082
<210> 3065
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3065
Figure 103134649-A0305-02-0888-3083
<210> 3066
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3066
Figure 103134649-A0305-02-0888-3084
<210> 3067
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3067
Figure 103134649-A0305-02-0888-3085
<210> 3068
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3068
Figure 103134649-A0305-02-0889-3086
<210> 3069
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3069
Figure 103134649-A0305-02-0889-3087
<210> 3070
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3070
Figure 103134649-A0305-02-0889-3088
<210> 3071
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3071
Figure 103134649-A0305-02-0889-3089
<210> 3072
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3072
Figure 103134649-A0305-02-0889-3090
<210> 3073
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3073
Figure 103134649-A0305-02-0889-3091
<210> 3074
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3074
Figure 103134649-A0305-02-0890-3092
<210> 3075
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3075
Figure 103134649-A0305-02-0890-3093
<210> 3076
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3076
Figure 103134649-A0305-02-0890-3094
<210> 3077
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3077
Figure 103134649-A0305-02-0890-3095
<210> 3078
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3078
Figure 103134649-A0305-02-0890-3096
<210> 3079
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3079
Figure 103134649-A0305-02-0890-3097
<210> 3080
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3080
Figure 103134649-A0305-02-0891-3098
<210> 3081
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3081
Figure 103134649-A0305-02-0891-3099
<210> 3082
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3082
Figure 103134649-A0305-02-0891-3100
<210> 3083
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3083
Figure 103134649-A0305-02-0891-3101
<210> 3084
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3084
Figure 103134649-A0305-02-0891-3102
<210> 3085
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3085
Figure 103134649-A0305-02-0892-3103
<210> 3086
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3086
Figure 103134649-A0305-02-0892-3104
<210> 3087
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3087
Figure 103134649-A0305-02-0892-3105
<210> 3088
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3088
Figure 103134649-A0305-02-0892-3106
<210> 3089
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3089
Figure 103134649-A0305-02-0892-3107
<210> 3090
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3090
Figure 103134649-A0305-02-0892-3108
<210> 3091
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3091
Figure 103134649-A0305-02-0893-3109
<210> 3092
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3092
Figure 103134649-A0305-02-0893-3110
<210> 3093
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3093
Figure 103134649-A0305-02-0893-3111
<210> 3094
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3094
Figure 103134649-A0305-02-0893-3112
<210> 3095
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3095
Figure 103134649-A0305-02-0893-3113
<210> 3096
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3096
Figure 103134649-A0305-02-0894-3114
<210> 3097
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3097
Figure 103134649-A0305-02-0894-3115
<210> 3098
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3098
Figure 103134649-A0305-02-0894-3116
<210> 3099
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3099
Figure 103134649-A0305-02-0894-3117
<210> 3100
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3100
Figure 103134649-A0305-02-0894-3118
<210> 3101
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3101
Figure 103134649-A0305-02-0894-3119
<210> 3102
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3102
Figure 103134649-A0305-02-0895-3120
<210> 3103
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3103
Figure 103134649-A0305-02-0895-3121
<210> 3104
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3104
Figure 103134649-A0305-02-0895-3122
<210> 3105
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3105
Figure 103134649-A0305-02-0895-3123
<210> 3106
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3106
Figure 103134649-A0305-02-0895-3124
<210> 3107
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3107
Figure 103134649-A0305-02-0896-3125
<210> 3108
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3108
Figure 103134649-A0305-02-0896-3126
<210> 3109
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3109
Figure 103134649-A0305-02-0896-3127
<210> 3110
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3110
Figure 103134649-A0305-02-0896-3128
<210> 3111
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3111
Figure 103134649-A0305-02-0896-3129
<210> 3112
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3112
Figure 103134649-A0305-02-0896-3130
<210> 3113
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3113
Figure 103134649-A0305-02-0897-3131
<210> 3114
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3114
Figure 103134649-A0305-02-0897-3132
<210> 3115
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3115
Figure 103134649-A0305-02-0897-3133
<210> 3116
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3116
Figure 103134649-A0305-02-0897-3134
<210> 3117
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3117
Figure 103134649-A0305-02-0897-3135
<210> 3118
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3118
Figure 103134649-A0305-02-0898-3136
<210> 3119
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3119
Figure 103134649-A0305-02-0898-3137
<210> 3120
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3120
Figure 103134649-A0305-02-0898-3138
<210> 3121
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3121
Figure 103134649-A0305-02-0898-3139
<210> 3122
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3122
Figure 103134649-A0305-02-0898-3140
<210> 3123
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3123
Figure 103134649-A0305-02-0898-3141
<210> 3124
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3124
Figure 103134649-A0305-02-0899-3142
<210> 3125
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3125
Figure 103134649-A0305-02-0899-3143
<210> 3126
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3126
Figure 103134649-A0305-02-0899-3144
<210> 3127
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3127
Figure 103134649-A0305-02-0899-3145
<210> 3128
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3128
Figure 103134649-A0305-02-0899-3146
<210> 3129
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3129
Figure 103134649-A0305-02-0899-3147
<210> 3130
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3130
Figure 103134649-A0305-02-0900-3148
<210> 3131
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3131
Figure 103134649-A0305-02-0900-3149
<210> 3132
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3132
Figure 103134649-A0305-02-0900-3150
<210> 3133
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3133
Figure 103134649-A0305-02-0900-3151
<210> 3134
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3134
Figure 103134649-A0305-02-0900-3152
<210> 3135
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3135
Figure 103134649-A0305-02-0901-3153
<210> 3136
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3136
Figure 103134649-A0305-02-0901-3154
<210> 3137
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3137
Figure 103134649-A0305-02-0901-3155
<210> 3138
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3138
Figure 103134649-A0305-02-0901-3156
<210> 3139
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3139
Figure 103134649-A0305-02-0901-3157
<210> 3140
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3140
Figure 103134649-A0305-02-0901-3158
<210> 3141
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3141
Figure 103134649-A0305-02-0902-3160
<210> 3142
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3142
Figure 103134649-A0305-02-0902-3161
<210> 3143
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3143
Figure 103134649-A0305-02-0902-3162
<210> 3144
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3144
Figure 103134649-A0305-02-0902-3163
<210> 3145
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3145
Figure 103134649-A0305-02-0902-3164
<210> 3146
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3146
Figure 103134649-A0305-02-0903-3165
<210> 3147
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3147
Figure 103134649-A0305-02-0903-3166
<210> 3148
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3148
Figure 103134649-A0305-02-0903-3167
<210> 3149
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3149
Figure 103134649-A0305-02-0903-3168
<210> 3150
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3150
Figure 103134649-A0305-02-0903-3169
<210> 3151
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3151
Figure 103134649-A0305-02-0903-3170
<210> 3152
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3152
Figure 103134649-A0305-02-0904-3171
<210> 3153
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3153
Figure 103134649-A0305-02-0904-3172
<210> 3154
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3154
Figure 103134649-A0305-02-0904-3173
<210> 3155
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3155
Figure 103134649-A0305-02-0904-3174
<210> 3156
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3156
Figure 103134649-A0305-02-0904-3175
<210> 3157
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3157
Figure 103134649-A0305-02-0905-3176
<210> 3158
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3158
Figure 103134649-A0305-02-0905-3177
<210> 3159
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3159
Figure 103134649-A0305-02-0905-3178
<210> 3160
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3160
Figure 103134649-A0305-02-0905-3179
<210> 3161
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3161
Figure 103134649-A0305-02-0905-3180
<210> 3162
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3162
Figure 103134649-A0305-02-0905-3181
<210> 3163
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3163
Figure 103134649-A0305-02-0906-3182
<210> 3164
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3164
Figure 103134649-A0305-02-0906-3183
<210> 3165
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3165
Figure 103134649-A0305-02-0906-3184
<210> 3166
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3166
Figure 103134649-A0305-02-0906-3185
<210> 3167
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3167
Figure 103134649-A0305-02-0906-3186
<210> 3168
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3168
Figure 103134649-A0305-02-0907-3187
<210> 3169
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3169
Figure 103134649-A0305-02-0907-3188
<210> 3170
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3170
Figure 103134649-A0305-02-0907-3189
<210> 3171
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3171
Figure 103134649-A0305-02-0907-3190
<210> 3172
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3172
Figure 103134649-A0305-02-0907-3191
<210> 3173
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3173
Figure 103134649-A0305-02-0907-3192
<210> 3174
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3174
Figure 103134649-A0305-02-0908-3193
<210> 3175
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3175
Figure 103134649-A0305-02-0908-3194
<210> 3176
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3176
Figure 103134649-A0305-02-0908-3195
<210> 3177
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3177
Figure 103134649-A0305-02-0908-3196
<210> 3178
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3178
Figure 103134649-A0305-02-0908-3197
<210> 3179
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3179
Figure 103134649-A0305-02-0908-3198
<210> 3180
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3180
Figure 103134649-A0305-02-0909-3199
<210> 3181
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3181
Figure 103134649-A0305-02-0909-3200
<210> 3182
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3182
Figure 103134649-A0305-02-0909-3201
<210> 3183
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3183
Figure 103134649-A0305-02-0909-3202
<210> 3184
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3184
Figure 103134649-A0305-02-0909-3203
<210> 3185
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3185
Figure 103134649-A0305-02-0910-3204
<210> 3186
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3186
Figure 103134649-A0305-02-0910-3205
<210> 3187
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3187
Figure 103134649-A0305-02-0910-3206
<210> 3188
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3188
Figure 103134649-A0305-02-0910-3207
<210> 3189
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3189
Figure 103134649-A0305-02-0910-3208
<210> 3190
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3190
Figure 103134649-A0305-02-0910-3209
<210> 3191
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3191
Figure 103134649-A0305-02-0911-3210
<210> 3192
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3192
Figure 103134649-A0305-02-0911-3211
<210> 3193
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3193
Figure 103134649-A0305-02-0911-3212
<210> 3194
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3194
Figure 103134649-A0305-02-0911-3213
<210> 3195
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3195
Figure 103134649-A0305-02-0911-3214
<210> 3196
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3196
Figure 103134649-A0305-02-0912-3215
<210> 3197
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3197
Figure 103134649-A0305-02-0912-3216
<210> 3198
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3198
Figure 103134649-A0305-02-0912-3217
<210> 3199
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3199
Figure 103134649-A0305-02-0912-3218
<210> 3200
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3200
Figure 103134649-A0305-02-0912-3219
<210> 3201
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3201
Figure 103134649-A0305-02-0912-3220
<210> 3202
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3202
Figure 103134649-A0305-02-0913-3221
<210> 3203
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3203
Figure 103134649-A0305-02-0913-3222
<210> 3204
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3204
Figure 103134649-A0305-02-0913-3223
<210> 3205
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3205
Figure 103134649-A0305-02-0913-3224
<210> 3206
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3206
Figure 103134649-A0305-02-0913-3225
<210> 3207
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3207
Figure 103134649-A0305-02-0914-3226
<210> 3208
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3208
Figure 103134649-A0305-02-0914-3227
<210> 3209
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3209
Figure 103134649-A0305-02-0914-3228
<210> 3210
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3210
Figure 103134649-A0305-02-0914-3229
<210> 3211
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3211
Figure 103134649-A0305-02-0914-3230
<210> 3212
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3212
Figure 103134649-A0305-02-0914-3231
<210> 3213
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3213
Figure 103134649-A0305-02-0915-3232
<210> 3214
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3214
Figure 103134649-A0305-02-0915-3233
<210> 3215
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3215
Figure 103134649-A0305-02-0915-3234
<210> 3216
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3216
Figure 103134649-A0305-02-0915-3235
<210> 3217
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3217
Figure 103134649-A0305-02-0915-3236
<210> 3218
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3218
Figure 103134649-A0305-02-0916-3237
<210> 3219
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3219
Figure 103134649-A0305-02-0916-3238
<210> 3220
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3220
Figure 103134649-A0305-02-0916-3239
<210> 3221
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3221
Figure 103134649-A0305-02-0916-3240
<210> 3222
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3222
Figure 103134649-A0305-02-0916-3241
<210> 3223
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3223
Figure 103134649-A0305-02-0916-3242
<210> 3224
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3224
Figure 103134649-A0305-02-0917-3243
<210> 3225
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3225
Figure 103134649-A0305-02-0917-3244
<210> 3226
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3226
Figure 103134649-A0305-02-0917-3245
<210> 3227
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3227
Figure 103134649-A0305-02-0917-3246
<210> 3228
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3228
Figure 103134649-A0305-02-0917-3247
<210> 3229
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3229
Figure 103134649-A0305-02-0917-3248
<210> 3230
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3230
Figure 103134649-A0305-02-0918-3249
<210> 3231
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3231
Figure 103134649-A0305-02-0918-3250
<210> 3232
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3232
Figure 103134649-A0305-02-0918-3251
<210> 3233
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3233
Figure 103134649-A0305-02-0918-3252
<210> 3234
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3234
Figure 103134649-A0305-02-0918-3253
<210> 3235
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3235
Figure 103134649-A0305-02-0919-3254
<210> 3236
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3236
Figure 103134649-A0305-02-0919-3255
<210> 3237
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3237
Figure 103134649-A0305-02-0919-3256
<210> 3238
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3238
Figure 103134649-A0305-02-0919-3257
<210> 3239
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3239
Figure 103134649-A0305-02-0919-3258
<210> 3240
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3240
Figure 103134649-A0305-02-0919-3259
<210> 3241
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3241
Figure 103134649-A0305-02-0920-3260
<210> 3242
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3242
Figure 103134649-A0305-02-0920-3261
<210> 3243
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3243
Figure 103134649-A0305-02-0920-3262
<210> 3244
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3244
Figure 103134649-A0305-02-0920-3263
<210> 3245
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3245
Figure 103134649-A0305-02-0920-3264
<210> 3246
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3246
Figure 103134649-A0305-02-0921-3265
<210> 3247
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3247
Figure 103134649-A0305-02-0921-3266
<210> 3248
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3248
Figure 103134649-A0305-02-0921-3267
<210> 3249
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3249
Figure 103134649-A0305-02-0921-3268
<210> 3250
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3250
Figure 103134649-A0305-02-0921-3269
<210> 3251
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3251
Figure 103134649-A0305-02-0921-3270
<210> 3252
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3252
Figure 103134649-A0305-02-0922-3271
<210> 3253
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3253
Figure 103134649-A0305-02-0922-3272
<210> 3254
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3254
Figure 103134649-A0305-02-0922-3273
<210> 3255
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3255
Figure 103134649-A0305-02-0922-3274
<210> 3256
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3256
Figure 103134649-A0305-02-0922-3275
<210> 3257
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3257
Figure 103134649-A0305-02-0923-3276
<210> 3258
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3258
Figure 103134649-A0305-02-0923-3277
<210> 3259
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3259
Figure 103134649-A0305-02-0923-3278
<210> 3260
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3260
Figure 103134649-A0305-02-0923-3279
<210> 3261
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3261
Figure 103134649-A0305-02-0923-3280
<210> 3262
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3262
Figure 103134649-A0305-02-0923-3281
<210> 3263
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3263
Figure 103134649-A0305-02-0924-3282
<210> 3264
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3264
Figure 103134649-A0305-02-0924-3283
<210> 3265
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3265
Figure 103134649-A0305-02-0924-3284
<210> 3266
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3266
Figure 103134649-A0305-02-0924-3285
<210> 3267
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3267
Figure 103134649-A0305-02-0924-3286
<210> 3268
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3268
Figure 103134649-A0305-02-0925-3287
<210> 3269
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3269
Figure 103134649-A0305-02-0925-3288
<210> 3270
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3270
Figure 103134649-A0305-02-0925-3289
<210> 3271
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3271
Figure 103134649-A0305-02-0925-3290
<210> 3272
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3272
Figure 103134649-A0305-02-0925-3291
<210> 3273
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3273
Figure 103134649-A0305-02-0925-3292
<210> 3274
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3274
Figure 103134649-A0305-02-0926-3293
<210> 3275
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3275
Figure 103134649-A0305-02-0926-3294
<210> 3276
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3276
Figure 103134649-A0305-02-0926-3295
<210> 3277
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3277
Figure 103134649-A0305-02-0926-3296
<210> 3278
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3278
Figure 103134649-A0305-02-0926-3297
<210> 3279
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3279
Figure 103134649-A0305-02-0926-3298
<210> 3280
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3280
Figure 103134649-A0305-02-0927-3299
<210> 3281
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3281
Figure 103134649-A0305-02-0927-3300
<210> 3282
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3282
Figure 103134649-A0305-02-0927-3301
<210> 3283
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3283
Figure 103134649-A0305-02-0927-3302
<210> 3284
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3284
Figure 103134649-A0305-02-0927-3303
<210> 3285
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3285
Figure 103134649-A0305-02-0928-3304
<210> 3286
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3286
Figure 103134649-A0305-02-0928-3305
<210> 3287
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3287
Figure 103134649-A0305-02-0928-3306
<210> 3288
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3288
Figure 103134649-A0305-02-0928-3307
<210> 3289
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3289
Figure 103134649-A0305-02-0928-3308
<210> 3290
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3290
Figure 103134649-A0305-02-0928-3309
<210> 3291
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3291
Figure 103134649-A0305-02-0929-3310
<210> 3292
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3292
Figure 103134649-A0305-02-0929-3311
<210> 3293
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3293
Figure 103134649-A0305-02-0929-3312
<210> 3294
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3294
Figure 103134649-A0305-02-0929-3313
<210> 3295
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3295
Figure 103134649-A0305-02-0929-3314
<210> 3296
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3296
Figure 103134649-A0305-02-0930-3315
<210> 3297
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3297
Figure 103134649-A0305-02-0930-3316
<210> 3298
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3298
Figure 103134649-A0305-02-0930-3317
<210> 3299
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3299
Figure 103134649-A0305-02-0930-3318
<210> 3300
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3300
Figure 103134649-A0305-02-0930-3319
<210> 3301
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3301
Figure 103134649-A0305-02-0930-3320
<210> 3302
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3302
Figure 103134649-A0305-02-0931-3321
<210> 3303
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3303
Figure 103134649-A0305-02-0931-3322
<210> 3304
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3304
Figure 103134649-A0305-02-0931-3323
<210> 3305
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3305
Figure 103134649-A0305-02-0931-3324
<210> 3306
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3306
Figure 103134649-A0305-02-0931-3325
<210> 3307
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3307
Figure 103134649-A0305-02-0932-3326
<210> 3308
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3308
Figure 103134649-A0305-02-0932-3327
<210> 3309
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3309
Figure 103134649-A0305-02-0932-3328
<210> 3310
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3310
Figure 103134649-A0305-02-0932-3329
<210> 3311
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3311
Figure 103134649-A0305-02-0932-3330
<210> 3312
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3312
Figure 103134649-A0305-02-0932-3331
<210> 3313
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3313
Figure 103134649-A0305-02-0933-3332
<210> 3314
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3314
Figure 103134649-A0305-02-0933-3333
<210> 3315
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3315
Figure 103134649-A0305-02-0933-3334
<210> 3316
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3316
Figure 103134649-A0305-02-0933-3335
<210> 3317
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3317
Figure 103134649-A0305-02-0933-3336
<210> 3318
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3318
Figure 103134649-A0305-02-0934-3337
<210> 3319
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3319
Figure 103134649-A0305-02-0934-3338
<210> 3320
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3320
Figure 103134649-A0305-02-0934-3339
<210> 3321
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3321
Figure 103134649-A0305-02-0934-3340
<210> 3322
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3322
Figure 103134649-A0305-02-0934-3341
<210> 3323
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3323
Figure 103134649-A0305-02-0934-3342
<210> 3324
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3324
Figure 103134649-A0305-02-0935-3343
<210> 3325
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3325
Figure 103134649-A0305-02-0935-3344
<210> 3326
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3326
Figure 103134649-A0305-02-0935-3345
<210> 3327
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3327
Figure 103134649-A0305-02-0935-3346
<210> 3328
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3328
Figure 103134649-A0305-02-0935-3347
<210> 3329
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3329
Figure 103134649-A0305-02-0935-3348
<210> 3330
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3330
Figure 103134649-A0305-02-0936-3349
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<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3331
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<212> RNA
<213> 智人
<400> 3332
Figure 103134649-A0305-02-0936-3351
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<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
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Figure 103134649-A0305-02-0936-3352
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<212> RNA
<213> 智人
<400> 3334
Figure 103134649-A0305-02-0936-3353
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<212> RNA
<213> 智人
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<213> 智人
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<212> RNA
<213> 智人
<400> 3337
Figure 103134649-A0305-02-0937-3356
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<212> RNA
<213> 智人
<400> 3338
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<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3339
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<213> 智人
<400> 3340
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<213> 智人
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<213> 智人
<400> 3342
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<213> 智人
<400> 3343
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<213> 智人
<400> 3344
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<213> 智人
<400> 3345
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<400> 3350
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<400> 3357
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<400> 3358
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<213> 智人
<400> 3365
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<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3366
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<220>
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<400> 3367
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成peptide
<400> 3368
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<210> 3369
<211> 13
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<213> Human immunodeficiency virus 1
<400> 3369
Figure 103134649-A0305-02-0943-3388
<210> 3370
<211> 16
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<400> 3370
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<400> 3371
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<400> 3372
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3373
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<400> 3374
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3375
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3380
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3383
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<210> 3384
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3384
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<211> 21
<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3385
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<210> 3386
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3386
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<210> 3387
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3387
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<211> 23
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3388
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<211> 21
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3389
Figure 103134649-A0305-02-0948-3408
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3390
Figure 103134649-A0305-02-0948-3409
<210> 3391
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成 寡核苷酸
<400> 3391
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3392
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3394
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<210> 3395
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<210> 3396
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3396
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<210> 3397
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3397
Figure 103134649-A0305-02-0950-3416
<210> 3398
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3398
Figure 103134649-A0305-02-0950-3417
<210> 3399
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3399
Figure 103134649-A0305-02-0951-3418
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<210> 3402
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3402
Figure 103134649-A0305-02-0951-3421
<210> 3403
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3403
Figure 103134649-A0305-02-0952-3422
<210> 3404
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3404
Figure 103134649-A0305-02-0952-3423
<210> 3405
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3405
Figure 103134649-A0305-02-0952-3424
<210> 3406
<211> 23
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3406
Figure 103134649-A0305-02-0952-3425
<210> 3407
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3407
Figure 103134649-A0305-02-0953-3426
<210> 3408
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3408
Figure 103134649-A0305-02-0953-3427
<210> 3409
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3484
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<210> 3485
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3485
Figure 103134649-A0305-02-0973-3505
<210> 3486
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3486
Figure 103134649-A0305-02-0973-3506
<210> 3487
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3487
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<210> 3488
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 3488
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<210> 3489
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<212> RNA
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Figure 103134649-A0305-02-0980-3533
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<400> 3515
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Figure 103134649-A0305-02-0981-3536
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<213> 人工序列
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<400> 3517
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<212> RNA
<213> 人工序列
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<400> 3518
Figure 103134649-A0305-02-0982-3538
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<212> RNA
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<212> RNA
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<400> 3520
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<210> 3521
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Figure 103134649-A0305-02-0982-3541
<210> 3522
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<400> 3522
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<212> RNA
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<400> 3523
Figure 103134649-A0305-02-0983-3543
<210> 3524
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<400> 3524
Figure 103134649-A0305-02-0983-3544
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<211> 19
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<213> 智人
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<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3569
Figure 103134649-A0305-02-0991-3589
<210> 3570
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3570
Figure 103134649-A0305-02-0992-3590
<210> 3571
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3571
Figure 103134649-A0305-02-0992-3591
<210> 3572
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3572
Figure 103134649-A0305-02-0992-3592
<210> 3573
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3573
Figure 103134649-A0305-02-0992-3593
<210> 3574
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3574
Figure 103134649-A0305-02-0992-3594
<210> 3575
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3575
Figure 103134649-A0305-02-0992-3595
<210> 3576
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3576
Figure 103134649-A0305-02-0993-3596
<210> 3577
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3577
Figure 103134649-A0305-02-0993-3597
<210> 3578
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3578
Figure 103134649-A0305-02-0993-3598
<210> 3579
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3579
Figure 103134649-A0305-02-0993-3599
<210> 3580
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3580
Figure 103134649-A0305-02-0993-3600
<210> 3581
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3581
Figure 103134649-A0305-02-0994-3601
<210> 3582
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3582
Figure 103134649-A0305-02-0994-3602
<210> 3583
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3583
Figure 103134649-A0305-02-0994-3603
<210> 3584
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3584
Figure 103134649-A0305-02-0994-3604
<210> 3585
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3585
Figure 103134649-A0305-02-0994-3605
<210> 3586
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3586
Figure 103134649-A0305-02-0994-3606
<210> 3587
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3587
Figure 103134649-A0305-02-0995-3607
<210> 3588
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3588
Figure 103134649-A0305-02-0995-3608
<210> 3589
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3589
Figure 103134649-A0305-02-0995-3609
<210> 3590
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3590
Figure 103134649-A0305-02-0995-3610
<210> 3591
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3591
Figure 103134649-A0305-02-0995-3611
<210> 3592
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3592
Figure 103134649-A0305-02-0996-3612
<210> 3593
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3593
Figure 103134649-A0305-02-0996-3613
<210> 3594
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3594
Figure 103134649-A0305-02-0996-3614
<210> 3595
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3595
Figure 103134649-A0305-02-0996-3615
<210> 3596
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3596
Figure 103134649-A0305-02-0996-3616
<210> 3597
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3597
Figure 103134649-A0305-02-0996-3617
<210> 3598
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3598
Figure 103134649-A0305-02-0997-3618
<210> 3599
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3599
Figure 103134649-A0305-02-0997-3619
<210> 3600
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3600
Figure 103134649-A0305-02-0997-3620
<210> 3601
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3601
Figure 103134649-A0305-02-0997-3621
<210> 3602
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3602
Figure 103134649-A0305-02-0997-3622
<210> 3603
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3603
Figure 103134649-A0305-02-0998-3623
<210> 3604
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3604
Figure 103134649-A0305-02-0998-3624
<210> 3605
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3605
Figure 103134649-A0305-02-0998-3625
<210> 3606
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3606
Figure 103134649-A0305-02-0998-3626
<210> 3607
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3607
Figure 103134649-A0305-02-0998-3627
<210> 3608
<211> 21
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3608
Figure 103134649-A0305-02-0998-3628
<210> 3609
<211> 23
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3609
Figure 103134649-A0305-02-0999-3629
<210> 3610
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3610
Figure 103134649-A0305-02-0999-3630
<210> 3611
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3611
Figure 103134649-A0305-02-0999-3631
<210> 3612
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3612
Figure 103134649-A0305-02-0999-3632
<210> 3613
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3613
Figure 103134649-A0305-02-0999-3633
<210> 3614
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3614
Figure 103134649-A0305-02-1000-3634
<210> 3615
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3615
Figure 103134649-A0305-02-1000-3635
<210> 3616
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3616
Figure 103134649-A0305-02-1000-3636
<210> 3617
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3617
Figure 103134649-A0305-02-1000-3637
<210> 3618
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3618
Figure 103134649-A0305-02-1000-3638
<210> 3619
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3619
Figure 103134649-A0305-02-1000-3639
<210> 3620
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3620
Figure 103134649-A0305-02-1001-3640
<210> 3621
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3621
Figure 103134649-A0305-02-1001-3641
<210> 3622
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3622
Figure 103134649-A0305-02-1001-3642
<210> 3623
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3623
Figure 103134649-A0305-02-1001-3643
<210> 3624
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3624
Figure 103134649-A0305-02-1001-3644
<210> 3625
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3625
Figure 103134649-A0305-02-1001-3645
<210> 3626
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3626
Figure 103134649-A0305-02-1002-3646
<210> 3627
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3627
Figure 103134649-A0305-02-1002-3647
<210> 3628
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3628
Figure 103134649-A0305-02-1002-3648
<210> 3629
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3629
Figure 103134649-A0305-02-1002-3649
<210> 3630
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3630
Figure 103134649-A0305-02-1002-3650
<210> 3631
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3631
Figure 103134649-A0305-02-1003-3651
<210> 3632
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3632
Figure 103134649-A0305-02-1003-3652
<210> 3633
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3633
Figure 103134649-A0305-02-1003-3653
<210> 3634
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3634
Figure 103134649-A0305-02-1003-3654
<210> 3635
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3635
Figure 103134649-A0305-02-1003-3655
<210> 3636
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3636
Figure 103134649-A0305-02-1003-3656
<210> 3637
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3637
Figure 103134649-A0305-02-1004-3657
<210> 3638
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3638
Figure 103134649-A0305-02-1004-3658
<210> 3639
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3639
Figure 103134649-A0305-02-1004-3659
<210> 3640
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3640
Figure 103134649-A0305-02-1004-3660
<210> 3641
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3641
Figure 103134649-A0305-02-1004-3661
<210> 3642
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3642
Figure 103134649-A0305-02-1005-3662
<210> 3643
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3643
Figure 103134649-A0305-02-1005-3663
<210> 3644
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3644
Figure 103134649-A0305-02-1005-3664
<210> 3645
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3645
Figure 103134649-A0305-02-1005-3665
<210> 3646
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3646
Figure 103134649-A0305-02-1005-3666
<210> 3647
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3647
Figure 103134649-A0305-02-1005-3667
<210> 3648
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3648
Figure 103134649-A0305-02-1006-3668
<210> 3649
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3649
Figure 103134649-A0305-02-1006-3669
<210> 3650
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3650
Figure 103134649-A0305-02-1006-3670
<210> 3651
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3651
Figure 103134649-A0305-02-1006-3671
<210> 3652
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3652
Figure 103134649-A0305-02-1006-3672
<210> 3653
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3653
Figure 103134649-A0305-02-1007-3673
<210> 3654
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3654
Figure 103134649-A0305-02-1007-3674
<210> 3655
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3655
Figure 103134649-A0305-02-1007-3675
<210> 3656
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3656
Figure 103134649-A0305-02-1007-3676
<210> 3657
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3657
Figure 103134649-A0305-02-1007-3677
<210> 3658
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3658
Figure 103134649-A0305-02-1007-3678
<210> 3659
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3659
Figure 103134649-A0305-02-1008-3679
<210> 3660
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3660
Figure 103134649-A0305-02-1008-3680
<210> 3661
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3661
Figure 103134649-A0305-02-1008-3681
<210> 3662
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3662
Figure 103134649-A0305-02-1008-3682
<210> 3663
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3663
Figure 103134649-A0305-02-1008-3683
<210> 3664
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3664
Figure 103134649-A0305-02-1009-3684
<210> 3665
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3665
Figure 103134649-A0305-02-1009-3685
<210> 3666
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3666
Figure 103134649-A0305-02-1009-3686
<210> 3667
<211> 19
<212> RNA
<213> 智人
<400> 3667
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<212> DNA
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Figure 103134649-A0305-02-1069-3870
<210> 3851
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3851
Figure 103134649-A0305-02-1069-3871
<210> 3852
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3852
Figure 103134649-A0305-02-1070-3872
<210> 3853
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3853
Figure 103134649-A0305-02-1070-3873
<210> 3854
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<400> 3907
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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Figure 103134649-A0305-02-1109-3988
<210> 3969
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3969
Figure 103134649-A0305-02-1109-3989
<210> 3970
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3970
Figure 103134649-A0305-02-1110-3990
<210> 3971
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3971
Figure 103134649-A0305-02-1110-3991
<210> 3972
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3972
Figure 103134649-A0305-02-1110-3992
<210> 3973
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3973
Figure 103134649-A0305-02-1111-3993
<210> 3974
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3974
Figure 103134649-A0305-02-1111-3994
<210> 3975
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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Figure 103134649-A0305-02-1111-3995
<210> 3976
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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<210> 3977
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<212> DNA
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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<210> 3978
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3978
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<210> 3979
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3979
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<210> 3980
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3980
Figure 103134649-A0305-02-1113-4000
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3981
Figure 103134649-A0305-02-1113-4001
<210> 3982
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3982
Figure 103134649-A0305-02-1114-4002
<210> 3983
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3985
Figure 103134649-A0305-02-1115-4005
<210> 3986
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
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Figure 103134649-A0305-02-1115-4007
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3988
Figure 103134649-A0305-02-1116-4008
<210> 3989
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<211> 21
<212> DNA
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Figure 103134649-A0305-02-1116-4010
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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Figure 103134649-A0305-02-1117-4011
<210> 3992
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3992
Figure 103134649-A0305-02-1117-4012
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3993
Figure 103134649-A0305-02-1117-4013
<210> 3994
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3994
Figure 103134649-A0305-02-1118-4014
<210> 3995
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3995
Figure 103134649-A0305-02-1118-4015
<210> 3996
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 3996
Figure 103134649-A0305-02-1119-4016
<210> 3997
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
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<400> 3997
Figure 103134649-A0305-02-1119-4017
<210> 3998
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
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Figure 103134649-A0305-02-1119-4018
<210> 3999
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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<400> 3999
Figure 103134649-A0305-02-1120-4019
<210> 4000
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4001
Figure 103134649-A0305-02-1120-4021
<210> 4002
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<212> DNA
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<220>
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4002
Figure 103134649-A0305-02-1121-4022
<210> 4003
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4003
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4004
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<210> 4005
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成 寡核苷酸
<400> 4005
Figure 103134649-A0305-02-1122-4025
<210> 4006
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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<210> 4007
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
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Figure 103134649-A0305-02-1122-4027
<210> 4008
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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Figure 103134649-A0305-02-1123-4028
<210> 4009
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4009
Figure 103134649-A0305-02-1123-4029
<210> 4010
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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<400> 4010
Figure 103134649-A0305-02-1123-4030
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<212> DNA
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<220>
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<400> 4011
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<212> DNA
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<220>
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<400> 4012
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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<400> 4013
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<212> DNA
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<220>
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<400> 4014
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4015
Figure 103134649-A0305-02-1125-4035
<210> 4016
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4016
Figure 103134649-A0305-02-1125-4036
<210> 4017
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成
寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4017
Figure 103134649-A0305-02-1126-4037
<210> 4018
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4018
Figure 103134649-A0305-02-1126-4038
<210> 4019
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4019
Figure 103134649-A0305-02-1126-4039
<210> 4020
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4020
Figure 103134649-A0305-02-1127-4040
<210> 4021
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4021
Figure 103134649-A0305-02-1127-4041
<210> 4022
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4022
Figure 103134649-A0305-02-1127-4042
<210> 4023
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4023
Figure 103134649-A0305-02-1128-4043
<210> 4024
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4024
Figure 103134649-A0305-02-1128-4044
<210> 4025
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4025
Figure 103134649-A0305-02-1128-4045
<210> 4026
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4026
Figure 103134649-A0305-02-1129-4046
<210> 4027
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4027
Figure 103134649-A0305-02-1129-4047
<210> 4028
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4028
Figure 103134649-A0305-02-1129-4048
<210> 4029
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4029
Figure 103134649-A0305-02-1130-4049
<210> 4030
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4030
Figure 103134649-A0305-02-1130-4050
<210> 4031
<211> 21
<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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Figure 103134649-A0305-02-1130-4051
<210> 4032
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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寡核苷酸
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<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
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<210> 4077
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<210> 4079
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<400> 4079
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<212> DNA
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<220>
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<210> 4081
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<400> 4081
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<210> 4082
<211> 21
<212> DNA
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<220>
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<220>
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<210> 4083
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<212> DNA
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<220>
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<210> 4084
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<212> DNA
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<400> 4084
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<210> 4085
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<212> DNA
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<220>
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<400> 4087
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寡核苷酸
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Figure 103134649-A0305-02-1169-4165
<210> 4146
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4146
Figure 103134649-A0305-02-1170-4166
<210> 4147
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4147
Figure 103134649-A0305-02-1170-4167
<210> 4148
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<212> DNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4148
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<210> 4149
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<220>
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<212> RNA
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<400> 4205
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<210> 4210
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<212> RNA
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<210> 4217
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4430
Figure 103134649-A0305-02-1248-4452
<210> 4431
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 4431
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<210> 4432
<211> 21
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4432
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<210> 4433
<211> 23
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 4433
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<210> 4434
<211> 21
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4434
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<210> 4435
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 4435
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<210> 4436
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<220>
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<400> 4471
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<210> 4492
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<210> 4495
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4702
Figure 103134649-A0305-02-1327-4723
<210> 4703
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 4703
Figure 103134649-A0305-02-1327-4724
<210> 4704
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 4704
Figure 103134649-A0305-02-1327-4725
<210> 4705
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成 寡核苷酸
<400> 4705
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<210> 4706
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 4706
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<210> 4707
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 4707
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<220>
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<220>
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<220>
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<400> 4762
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<220>
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<210> 4841
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 4841
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<220>
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<210> 4978
<211> 21
<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 4978
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<210> 4979
<211> 23
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<400> 4979
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<400> 4980
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<210> 4981
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<212> RNA
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<400> 5042
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5046
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<210> 5047
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5047
Figure 103134649-A0305-02-1425-5070
<210> 5048
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5048
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<210> 5049
<211> 23
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5049
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<210> 5050
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<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5050
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<210> 5051
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<220>
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<210> 5052
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<210> 5054
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<220>
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<400> 5089
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<400> 5090
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<212> DNA
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<220>
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<400> 5107
Figure 103134649-A0305-02-1444-5130
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<220>
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<220>
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<400> 5108
Figure 103134649-A0305-02-1444-5131
<210> 5109
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5110
Figure 103134649-A0305-02-1444-5133
<210> 5111
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<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5111
Figure 103134649-A0305-02-1445-5134
<210> 5112
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5112
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<210> 5113
<211> 23
<212> RNA
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<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5113
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<211> 21
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<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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<220>
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<400> 5179
Figure 103134649-A0305-02-1465-5202
<210> 5180
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5180
Figure 103134649-A0305-02-1465-5203
<210> 5181
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5181
Figure 103134649-A0305-02-1465-5204
<210> 5182
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5182
Figure 103134649-A0305-02-1466-5205
<210> 5183
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5183
Figure 103134649-A0305-02-1466-5206
<210> 5184
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5184
Figure 103134649-A0305-02-1466-5207
<210> 5185
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5185
Figure 103134649-A0305-02-1467-5208
<210> 5186
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5186
Figure 103134649-A0305-02-1467-5209
<210> 5187
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5187
Figure 103134649-A0305-02-1467-5210
<210> 5188
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5188
Figure 103134649-A0305-02-1467-5211
<210> 5189
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5189
Figure 103134649-A0305-02-1468-5212
<210> 5190
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5190
Figure 103134649-A0305-02-1468-5213
<210> 5191
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5191
Figure 103134649-A0305-02-1468-5214
<210> 5192
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5192
Figure 103134649-A0305-02-1469-5215
<210> 5193
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5193
Figure 103134649-A0305-02-1469-5216
<210> 5194
<211> 21
<212> RNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5194
Figure 103134649-A0305-02-1469-5217
<210> 5195
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5195
Figure 103134649-A0305-02-1469-5218
<210> 5196
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5196
Figure 103134649-A0305-02-1470-5219
<210> 5197
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5197
Figure 103134649-A0305-02-1470-5220
<210> 5198
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5198
Figure 103134649-A0305-02-1470-5221
<210> 5199
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5199
Figure 103134649-A0305-02-1470-5222
<210> 5200
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5200
Figure 103134649-A0305-02-1471-5223
<210> 5201
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5201
Figure 103134649-A0305-02-1471-5224
<210> 5202
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5202
Figure 103134649-A0305-02-1471-5225
<210> 5203
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5203
Figure 103134649-A0305-02-1472-5226
<210> 5204
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5204
Figure 103134649-A0305-02-1472-5227
<210> 5205
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5205
Figure 103134649-A0305-02-1472-5228
<210> 5206
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5206
Figure 103134649-A0305-02-1472-5229
<210> 5207
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5207
Figure 103134649-A0305-02-1473-5230
<210> 5208
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5208
Figure 103134649-A0305-02-1473-5231
<210> 5209
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5209
Figure 103134649-A0305-02-1473-5232
<210> 5210
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5210
Figure 103134649-A0305-02-1474-5233
<210> 5211
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5211
Figure 103134649-A0305-02-1474-5234
<210> 5212
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5212
Figure 103134649-A0305-02-1474-5235
<210> 5213
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5213
Figure 103134649-A0305-02-1474-5236
<210> 5214
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5214
Figure 103134649-A0305-02-1475-5237
<210> 5215
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5215
Figure 103134649-A0305-02-1475-5238
<210> 5216
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5216
Figure 103134649-A0305-02-1475-5239
<210> 5217
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5217
Figure 103134649-A0305-02-1476-5240
<210> 5218
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5218
Figure 103134649-A0305-02-1476-5241
<210> 5219
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5219
Figure 103134649-A0305-02-1476-5242
<210> 5220
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5220
Figure 103134649-A0305-02-1477-5243
<210> 5221
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5221
Figure 103134649-A0305-02-1477-5244
<210> 5222
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5222
Figure 103134649-A0305-02-1477-5245
<210> 5223
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5223
Figure 103134649-A0305-02-1478-5246
<210> 5224
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5224
Figure 103134649-A0305-02-1478-5247
<210> 5225
<211> 23
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5225
Figure 103134649-A0305-02-1478-5248
<210> 5226
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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Figure 103134649-A0305-02-1479-5249
<210> 5227
<211> 23
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
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Figure 103134649-A0305-02-1479-5250
<210> 5228
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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Figure 103134649-A0305-02-1479-5251
<210> 5229
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成 寡核苷酸
<400> 5229
Figure 103134649-A0305-02-1480-5252
<210> 5230
<211> 21
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5230
Figure 103134649-A0305-02-1480-5253
<210> 5231
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
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<210> 5232
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5232
Figure 103134649-A0305-02-1480-5255
<210> 5233
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
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Figure 103134649-A0305-02-1481-5256
<210> 5234
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<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5234
Figure 103134649-A0305-02-1481-5257
<210> 5235
<211> 23
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<223> 合併之DNA/RNA分子的描述：合成寡核苷酸
<400> 5235
Figure 103134649-A0305-02-1481-5258
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<212> RNA
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<220>
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Figure 103134649-A0305-02-1482-5259
<210> 5237
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5237
Figure 103134649-A0305-02-1482-5260
<210> 5238
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5238
Figure 103134649-A0305-02-1482-5261
<210> 5239
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<400> 5239
Figure 103134649-A0305-02-1482-5262
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<212> RNA
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<220>
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<220>
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<220>
<221> modified_base
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<220>
<221> modified_base
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<220>
<221> modified_base
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<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
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<220>
<221> modified_base
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<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
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<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
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<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
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<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
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<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
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<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<223> 3'-L96 modified
<400> 5240
Figure 103134649-A0305-02-1484-5263
<210> 5241
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(3)
<223> Phosphorothioate linkage
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(4)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (5)..(5)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (6)..(6)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (7)..(7)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (9)..(9)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (11)..(11)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (12)..(12)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (13)..(13)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (14)..(14)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (15)..(15)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (16)..(16)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (17)..(17)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (18)..(18)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (19)..(19)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (20)..(20)
<223> 2'F ribonucleoside
<220>
<221> modified_base
<222> (21)..(23)
<223> 2'-OMe ribonucleoside
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(23)
<223> Phosphorothioate linkage
<400> 5241
Figure 103134649-A0305-02-1486-5264

Claims (32)

  1. 一種用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，該反義股包含usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu(SEQ ID NO：4161)，其中c、a、g、u=2'-OMe核糖核苷；Af、Cf、Gf、Uf=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯；或與其區別不超過1、2或3個核苷酸的序列。
  2. 如請求項1之dsRNA，其進一步包含有義股，該有義股包含csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96(SEQ ID NO：4160)或與其區別不超過1、2或3個核苷酸的序列。
  3. 如請求項1或2之dsRNA，其中該dsRNA具有下列之一或多者：(a)包含長度為17-23個核苷酸對之雙螺旋區；(b)至少一股包含至少2個核苷酸之3'懸垂物(overhang)；或(c)各股之長度不超過26個核苷酸。
  4. 如請求項3之dsRNA，其中該dsRNA包含長度為21-23或21個核苷酸對之雙螺旋區。
  5. 如請求項1或2之dsRNA，其進一步包含配位體。
  6. 如請求項5之dsRNA，其中該配位體具有下列之一或多者：(a)其結合於該dsRNA之有義股的3'端；(b)包含碳水化合物；(c)其係經由二價或三價分支鏈連接子連接；或(d)使該dsRNA靶向肝細胞。
  7. 如請求項5之dsRNA，其中該配位體為GalNAc配位體。
  8. 如請求項7之dsRNA，其中該配位體為
    Figure 103134649-A0305-02-1488-5265
  9. 如請求項6之dsRNA，其中該配位體及連接子如式XXIV中所示：
    Figure 103134649-A0305-02-1488-5266
  10. 如請求項1或2之dsRNA，其中該反義股包含usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu(SEQ ID NO：4161)或由usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu(SEQ ID NO：4161)組成，及/或該有義股包含csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96(SEQ ID NO：4160)，或由csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96(SEQ ID NO：4160)組成。
  11. 如請求項1或2之dsRNA，其中該ALAS1 RNA轉錄物為SEQ ID NO：1。
  12. 如請求項1或2之dsRNA，其中該dsRNA具有以下中之一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個或全部：(i)化學上合成；(ii)dsRNA中之全部核苷酸經修飾；(iii)全部核苷酸均經3'-5'磷酸二酯鍵連接；(iv)有義股包含21個核苷酸或由21個核苷酸組成； (v)反義有義股包含23個核苷酸或由23個核苷酸組成；(vi)在有義股之3'端具有鈍端；(vii)具有3'-懸垂物；(viii)共價連接至含有三個N-乙醯基半乳胺糖(GalNAc)部分之配位體；(ix)有義股之3'端結合至三觸角GalNAc部分；(x)具有包含一或多個硫代磷酸酯鍵之有義股；(xi)有義股之21個核苷酸與反義股之21個互補核苷酸雜交；(xii)在反義股之3'端形成21個核苷酸鹼基對及2鹼基懸垂物；或(xiii)包含具有csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96(SEQ ID NO：4160)之有義股及具有usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu(SEQ ID NO：4161)之反義股，或由csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96(SEQ ID NO：4160)之有義股及usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu(SEQ ID NO：4161)之反義股組成。
  13. 一種用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，其中該有義股包含csasgaaaGfaGfuGfuCfuCfaucuuaL96(SEQ ID NO：4160)，以及其中該反義股包含usAfsAfGfaUfgAfgAfcAfcUfcUfuUfcUfgsgsu(SEQ ID NO：4161)，其中c、a、g、u=2'-OMe核糖核苷；Af、Cf、Gf、Uf=2'F核糖核苷；s=硫代磷酸酯，以及 其中
    Figure 103134649-A0305-02-1490-5267
  14. 一種用於抑制ALAS1表現之雙股核糖核酸(dsRNA)，其中該dsRNA包含有義股及反義股，該反義股包含與ALAS1 RNA轉錄物互補之區，其中該dsRNA呈具有以下結構之結合物形式：
    Figure 103134649-A0305-02-1490-5268
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中Af、Cf、Gf、Uf=2'F核糖核苷；Am、Cm、Gm、Um=2'-OMe核糖核苷；
    Figure 103134649-A0305-02-1490-5269
    =硫代磷酸酯；
    Figure 103134649-A0305-02-1490-5270
    =磷酸二酯，以及其中
    Figure 103134649-A0305-02-1490-5271
  15. 一種細胞，其包含如請求項1至14中任一項之dsRNA。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至14中任一項之dsRNA。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其中該醫藥組合物具有下列之一或 多者：(i)該dsRNA係在未緩衝鹽水或水溶液中投與；(ii)該組合物適於皮下投與；(iii)該組合物包含約200mg/ml之該dsRNA；(iv)該組合物具有pH 6.0-7.5或約7.0。
  18. 一種如請求項1至14中任一項之dsRNA或如請求項16或17之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於抑制細胞中ALAS1表現，該用途包含：(a)向該細胞引入如請求項1至14中任一項之dsRNA或如請求項16或17之醫藥組合物，及(b)維持步驟(a)之細胞足以獲得ALAS1基因之mRNA轉錄物降解的時間，藉此抑制該細胞中該ALAS1基因表現。
  19. 如請求項18之用途，其中該ALAS1表現在10nM dsRNA下經抑制至少20%或至少30%，或至少80%，其係在轉染後24小時藉由分支鏈DNA(bDNA)分析法量測。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之dsRNA或如請求項16或17之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於降低細胞中卟啉或卟啉前驅物含量，其包含使該細胞與可有效減少該細胞中卟啉或卟啉前驅物含量之量的如請求項1至14中任一項之dsRNA或如請求項16或17之醫藥組合物接觸。
  21. 如請求項20之用途，其中該卟啉前驅物為ALA或PBG，及/或該細胞為肝細胞。
  22. 一種如請求項1至14中任一項之dsRNA或如請求項16或17之醫藥組合物於製備藥物之用途，該藥物係用於在個體中治療卟啉症。
  23. 如請求項22之用途，其中該用途具有下列之一或多者： (a)該個體處於發生卟啉症之風險中或診斷為患有卟啉症；(b)該卟啉症為急性肝卟啉症、急性間歇性卟啉症或ALA脫水酶缺乏卟啉症；(c)(i)該dsRNA或該組合物係在卟啉症急性發作之後投與，(ii)該dsRNA或該組合物係在卟啉症急性發作期間投與，或(iii)該dsRNA或該組合物係預防地投與以預防卟啉症急性發作；(d)該dsRNA係以0.05至50mg/kg、0.01mg/kg至5mg/kg、1至2.5mg/kg、5mg/kg或更少、或2.5mg/kg或更少個體體重之劑量投與，及/或該dsRNA係皮下投與；(e)該用途(i)降低該個體內之卟啉或卟啉前驅物含量，(ii)抑制該個體內之ALAS1表現；(f)該用途(i)改善與ALAS1相關病症有關之症狀，(ii)降低該個體內與卟啉症有關症狀之急性發作頻率，及/或(iii)當該個體暴露於誘發因素時，降低該個體內與卟啉症有關症狀之急性發作的發病率；(g)該dsRNA或包含該dsRNA之組合物係根據給藥方案投與；(h)該dsRNA係在卟啉症急性發作之前，或在前驅症狀期間投與；(i)該個體具有升高之ALA及/或PBG含量；(j)該用途降低該升高之ALA及/或PBG含量；(k)該用途降低或預防疼痛、神經病變及/或神經損傷；(l)該用途預防卟啉症急性發作；(m)重複投與該dsRNA或包含該dsRNA之組合物；或(n)該個體係患有AIP已有多次反覆發作之人類患者，以及該dsRNA係以2.5mg/kg劑量投與至少6個月。
  24. 如請求項23之用途，其中該卟啉前驅物為δ-胺基乙醯丙酸(ALA) 或膽色素原(PBG)，及/或該含量降低至少30%或40%。
  25. 如請求項23之用途，其中該與ALAS1相關病症為卟啉症，及/或該誘發因素為月經前期。
  26. 如請求項23之用途，其中該dsRNA或包含該dsRNA之組合物係每週、每兩週或每月投與。
  27. 如請求項23之用途，其中該個體具有升高之血漿或尿液之ALA及/或PBG含量，及/或其中該個體罹患慢性疼痛。
  28. 如請求項23之用途，其中該用途(i)降低發作頻率，(ii)減少血色素使用，(iii)減少住院，及/或(iv)改善生活品質。
  29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項13之dsRNA。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項14之dsRNA。
  31. 一種如請求項13之dsRNA的用途，其係用於製備治療急性肝卟啉症的藥物。
  32. 一種如請求項14之dsRNA的用途，其係用於製備治療急性肝卟啉症的藥物。
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