JP6613227B2 - Alas1遺伝子の発現を阻害する組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年10月4日に出願された米国仮特許出願第61/887288号明細書、および2014年4月24日に出願された米国仮特許出願第61/983720号明細書の優先権を主張する。前述の各出願の内容全体は、参照により本明細書に援用される。
本出願は、その内容全体が参照により援用される、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含む。2014年10月2日に作成された前記ASCIIコピーは、A2038−7202WO_SL.txtと命名されて、サイズは1,107,486バイトである。
(i)例えば、固相オリゴヌクレオチド合成によって合成されるなど、化学的に合成される;
(ii)例えば、全てのヌクレオチドが2’−OMeまたは2’−F修飾され、または2’−OMeおよび2’−Fの組み合わせで修飾されるなど、dsRNA中の全てのヌクレオチドが修飾される;
(iii)全てのヌクレオチドが、3’−5’リン酸ジエステル結合を介して連結される;
(iv)センス鎖が、21個のヌクレオチドを含んでなり、またはそれからなる;
(v)アンチセンスセンス鎖(antisense sense strand)が、23個のヌクレオチドを含んでなり、またはそれからなる;
(vi)センス鎖の3’末端に平滑末端を有する;
(vii)例えば、アンチセンス鎖の3’末端に2つのヌクレオチドのオーバーハングを有するなど、3’オーバーハングを有する;
(viii)3つのN−アセチルガラクトサミン(GalNAc)部分を含有するリガンドに、共有結合的に付着する;
(ix)センス鎖の3’末端が、三分岐GalNAc部分にコンジュゲートされる(例えば、本明細書で表1に定義されるようにL96と称される)。一実施形態では、3’末端は、リン酸ジエステル結合を介して三分岐GalNAc部分と連結する;
(x)1つまたは複数の(例えば、4つの)ホスホロチオエート結合を含んでなる、アンチセンス鎖を有する。一実施形態では、ホスホロチオエート結合は、アンチセンス鎖の3’末端および5’末端に位置する。一実施形態では、2つのホスホロチオエート結合は、3’末端に位置し、2つのホスホロチオエート結合はアンチセンス鎖の5’末端に位置する;
(xi)1つまたは複数の(例えば、2つの)ホスホロチオエート結合を含んでなるセンス鎖を有する。一実施形態では、1つまたは複数の(例えば、2つの)ホスホロチオエート結合は、センス鎖の5’末端に位置する;
(xii)センス鎖の21個のヌクレオチドが、アンチセンス鎖の相補的な21個のヌクレオチドとハイブリダイズする;
(xiii)21個のヌクレオチド塩基対、およびアンチセンス鎖の3’末端の2塩基オーバーハングを形成する;
(xiv)AD−60519の配列を有するセンスおよびアンチセンス鎖を含んでなり、またはそれからなる;
(xv)10、12、14、16、18、19、20個または全てのAD−60519センス鎖修飾がある、センス鎖を有する;
(xvi)10、12、14、16、18、19、20個または全てのAD−60519アンチセンス鎖修飾がある、アンチセンス鎖を有する;または
(xvii)二本鎖配列および全てのAD−60519修飾を有する。
式(III)、
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’
(III)
(式中、
i、j、k、およびlは、それぞれ独立して0または1であり;
p、p’、q、およびq’は、それぞれ独立して0〜6であり;
各NaおよびNa’は、独立して、修飾または未修飾のいずれかまたはそれらの組み合わせである、0〜25個のヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾ヌクレオチドを含んでなり;
各NbおよびNb’は、独立して、修飾または未修飾のいずれかまたはそれらの組み合わせである、0〜10個のヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np、np’、nq、およびnq’は、独立してオーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、それぞれ独立して、3個の連続ヌクレオチドの3つの同一修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾は、Y上の修飾と異なり、Nb’上の修飾は、Y’上の修飾と異なる)
によって表わされる。
(a)互いに相補的な少なくとも2つの配列を含む、二本鎖リボ核酸(dsRNA)を細胞に導入するステップと;
(b)ステップ(a)の細胞をALAS1遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間維持し、それによって細胞中のALAS1遺伝子の発現を阻害するステップと
を含み、dsRNAは、第1の配列を有するセンス鎖と、第2の配列を有するアンチセンス鎖とを含み;アンチセンス鎖は、ALAS1をコードするmRNAの少なくとも一部と実質的に相補的な相補性領域を有して、相補性領域は30ヌクレオチド以下、すなわち15〜30ヌクレオチド長、一般に19〜24ヌクレオチド長であり、dsRNAは、ALAS1を発現する細胞に接触すると、ALAS1遺伝子の発現を例えば少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%以上など、少なくとも10%阻害する。
(i)ALAS1関連障害(例えばポルフィリン症)に伴う症状を改善し、
(ii)対象中においてALAS1発現を阻害し(例えば、cERDアッセイを使用して評価し)、
(iii)対象中においてルフィリン前駆体(例えばALAまたはPBG)またはポルフィリンレベルを低下させ、
(iv)対象中においてポルフィリン症に伴う症状の急性発作の発生頻度を低下させ、または
(v)対象が増悪因子(例えば月経前期または黄体期)に曝露した際に、対象中においてポルフィリン症に伴う症状の急性発作の発生率を低下させる。
便宜のため、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用される、特定の用語と語句の意味を以下に提供する。本明細書の他の部分における用法と、本節で提供されるその定義との間に明白な矛盾がある場合、本節の定義が優先されるものとする。
本明細書に記載されるのは、ALAS1遺伝子の発現を阻害するiRNA剤である。一実施形態では、iRNA剤は、細胞または対象中で(例えばポルフィリン症を有するヒトなどの哺乳類中で)、ALAS1遺伝子発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含み、dsRNAは、ALAS1遺伝子の発現において形成されるmRNAの少なくとも一部と相補的な相補性領域を有するアンチセンス鎖を含み、相補性領域は30ヌクレオチド長以下、一般に19〜24ヌクレオチド長であり、dsRNAは、ALAS1遺伝子を発現する細胞との接触に際して、例えばPCRまたは分枝DNA(bDNA)ベースの方法による、またはウエスタンブロットなどのタンパク質ベースの方法によるアッセイで、ALAS1遺伝子の発現を少なくとも10%阻害する。一実施形態ではiRNA剤は、細胞または哺乳類中で、ALAS1遺伝子の発現を活性化する。COS細胞、HeLa細胞、初代培養肝細胞、HepG2細胞、初代培養細胞などの細胞培養中の、または対象からの生物学的サンプル中のALAS1遺伝子の発現は、bDNAまたはTaqManアッセイなどによってALAS1 mRNAレベルを測定することで、または例えば、ウエスタンブロット法またはフローサイトメトリー技術を使用して、免疫蛍光分析などによってタンパク質レベルを測定することで、アッセイし得る。
一実施形態では、センス鎖配列は、
式(I)、
5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
(I)
(式中、
iおよびjは、それぞれ独立して0または1であり;
pおよびqは、それぞれ独立して0〜6であり;
各Naは、独立して、0〜25個の修飾ヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2つの異なる修飾ヌクレオチドを含んでなり;
各Nbは、独立して、0〜10個の修飾ヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチド配列を表し;
各NpおよびNqは、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
NbおよびYは、同一修飾を有せず;
XXX、YYYおよびZZZは、それぞれ独立して、3個の連続ヌクレオチドの3つの同一修飾の1つのモチーフを表す)によって表わされてもよい。好ましくはYYYは、全て2’−F修飾ヌクレオチドである。
式、
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Ib);
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’(Ic);または
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Id)
によって表わされ得る。
式、
5’Np−Na−YYY−Na−Nq3’
(Ia)
によって表わされてもよい。
式(II)、
5’nq’−Na’−(Z’Z’Z’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(X’X’X’)l−N’a−np’3’
(II)
(式中、
kおよびlは、それぞれ独立して0または1であり;
p’およびq’は、それぞれ独立して0〜6であり;
各Na’は、独立して、0〜25個の修飾ヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は少なくとも2つの異なる修飾ヌクレオチドを含んでなり;
各Nb’は、独立して、0〜10個の修飾ヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチド配列を表し;
各Np’およびNq’は、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
Nb’およびY’は、同じ修飾を有せず;
X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、それぞれ独立して、3個の連続ヌクレオチドの3つの同一修飾の1つのモチーフを表す)
によって表わされてもよい。
式、
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−np’3’(IIb);
5’nq’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−np’3’(IIc);または
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−Na’−np’3’
(IId)
によって表わされ得る。
式、
5’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’3’
(Ia)
によって表わされてもよい。
式(III)、
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’
(III)
(式中、
i、j、k、およびlは、それぞれ独立して0または1であり;
p、p’、q、およびq’は、それぞれ独立して0〜6であり;
各NaおよびNa’は独立して、0〜25個の修飾ヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列は、少なくとも2つの異なる修飾ヌクレオチドを含んでなり;
各NbおよびNb’は、独立して、0〜10個の修飾ヌクレオチドを含んでなるオリゴヌクレオチド配列を表し;
そのそれぞれが存在してもまたはしなくてもよい、各np’、np、nq’、およびnqは、独立してオーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、およびZ’Z’Z’は、それぞれ独立して、3個の連続ヌクレオチドの3つの同一修飾の1つのモチーフを表す)
によって表わされる。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’
3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’nq’5’
(IIIa)
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’nq’5’
(IIIb)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’
(IIIc)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na−nq’5’
(IIId)
本明細書で開示されるiRNA剤は、複合体の形態であり得る。複合体は、例えばセンスまたはアンチセンス鎖の3’末端または5’末端などの、iRNA分子中のあらゆる適切な位置に付着してもよい。複合体は、任意選択的に、リンカーを介して付着する。
一実施形態では、リガンドは、脂質または脂質ベースの分子である。このような脂質または脂質ベースの分子は、ヒト血清アルブミン(HSA)などの血清タンパク質と典型的に結合し得る。HSA結合リガンドは、例えば身体の非腎臓標的組織などの標的組織への複合体の分布を可能にする。例えば標的組織は、肝臓の実質細胞をはじめとする肝臓であり得る。HSAに結合し得るその他の分子もまた、リガンドとして使用し得る。例えば、ネプロキシンまたはアスピリンを使用し得る。脂質または脂質ベースのリガンドは、(a)複合体の分解耐性を増大させ得て、(b)標的細胞または細胞膜の標的化を増大させ、またはその中への輸送を増大させ得て、および/または(c)例えばHSAなどの血清タンパク質の結合を調節するのに使用され得る。
別の態様では、リガンドは、らせん細胞透過剤などの細胞透過剤である。一実施形態では、薬剤は両親媒性である。例示的な細胞透過剤は、tatまたはアンテナペディア(antennopedia)などのペプチドである。細胞透過剤がペプチドである場合、それはペプチジル模倣薬、逆転異性体、非ペプチドまたは偽ペプチド結合、およびD−アミノ酸の使用をはじめとする、修飾を受け得る。らせん剤は、典型的にα−らせん剤であり、親油性および疎油性相を有し得る。
本発明の組成物および方法のいくつかの実施形態では、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物をさらに含んでなる。炭水化物共役iRNAは、本明細書に記載されるような、核酸ならびに生体内治療用途に適する組成物の生体内送達に、有利である。本明細書の用法では、「炭水化物」は、各炭素原子に結合する酸素、窒素またはイオウ原子がある、少なくとも6個の炭素原子を有する(直鎖、分枝または環状であり得る)1つまたは複数の単糖単位で構成される炭水化物それ自体;またはその一部として各炭素原子に結合する酸素、窒素またはイオウ原子がある、少なくとも6個の炭素原子をそれぞれ有する(直鎖、分枝または環状であり得る)1つまたは複数の単糖単位で構成される炭水化物部分を有する化合物のいずれかである化合物を指す。代表的炭水化物としては、糖類(単糖類、二糖類、三糖類、および約4、5、6、7、8、または9個の単糖単位を含有するオリゴ糖類)、およびデンプン、グリコーゲン、セルロース、および多糖類ガムなどの多糖類が挙げられる。特定の単糖類としては、C5以上(例えばC5、C6、C7、またはC8)の糖類が挙げられ;二および三糖類としては、2または3個の単糖単位を有する糖類が挙げられる(例えばC5、C6、C7、またはC8)。
XまたはYの一方はオリゴヌクレオチドであり、他方は水素である)
が挙げられるが、これに限定されるものではない。
XまたはYの一方はオリゴヌクレオチドであり、他方は水素である)
が挙げられるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される複合体またはリガンドは、切断可能または切断不能であり得る、様々なリンカーによって、iRNAオリゴヌクレオチドに付着し得る。
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B、およびq5Cは、独立して、0〜20の各出現を表し、反復単位は、同一であるかまたは異なり得て;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cは、各出現についてそれぞれ独立して、不在、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NHまたはCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cは、各出現についてそれぞれ独立して、不在、アルキレン、置換アルキレンであり、1つまたは複数のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R’’)、C≡CまたはC(O)の1つまたは複数によって、中断または終結され得て;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cは、各出現についてそれぞれ独立して、不在、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5BおよびL5Cは、リガンドを表し;すなわち各出現についてそれぞれ独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖類、三糖、四糖、オリゴ糖、または多糖類であり;Raは、Hまたはアミノ酸側鎖である。三価の共役GalNAc誘導体は、
式(XXXV)、
一実施形態において、切断可能連結基は、還元または酸化に際して切断される酸化還元切断可能連結基である。還元的切断可能連結基の一例は、ジスルフィド連結基(−S−S−)である。切断可能連結基候補が、適切な「還元的切断可能連結基」か、または例えば特定のiRNA部分および特定の標的作用物質と共に使用するのに適するかどうかを判定するために、本明細書に記載される方法に頼ることができる。例えば候補は、例えば標的細胞などの細胞中で観察される切断速度を模倣する、当該技術分野で公知の試薬を使用して、ジチオスレイトール(DTT)、またはその他の還元剤とのインキュベーションによって評価し得る。候補はまた、血液または血清条件を模倣するように選択される条件下で評価し得る。一実施形態では、候補化合物は、血中で最大で約10%切断される。別の実施形態では、有用な候補化合物は、血液(または細胞外条件を模倣するように選択された生体外条件下)と比較して、細胞中(または細胞内条件を模倣するように選択された生体外条件下)で、少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、または約100倍より迅速に分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下で標準酵素動態アッセイを使用して、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較して判定し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、リン酸ベースの切断可能連結基を含んでなる。リン酸ベースの切断可能連結基は、リン酸基を分解または加水分解する作用物質によって切断され得る。細胞中でリン酸基を切断する作用物質の一例は、細胞中のホスファターゼなどの酵素である。リン酸ベースの連結基の例は、−O−P(O)(ORk)−O−、−O−P(S)(ORk)−O−、−O−P(S)(SRk)−O−、−S−P(O)(ORk)−O−、−O−P(O)(ORk)−S−、−S−P(O)(ORk)−S−、−O−P(S)(ORk)−S−、−S−P(S)(ORk)−O−、−O−P(O)(Rk)−O−、−O−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−O−、−S−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−S−、−O−P(S)(Rk)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−、−O−P(S)(OH)−O−、−O−P(S)(SH)−O−、−S−P(O)(OH)−O−、−O−P(O)(OH)−S−、−S−P(O)(OH)−S−、−O−P(S)(OH)−S−、−S−P(S)(OH)−O−、−O−P(O)(H)−O−、−O−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−O、−S−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−S−、−O−P(S)(H)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、酸切断可能連結基を含んでなる。酸切断可能連結基は、酸性条件下で切断される連結基である。好ましい実施形態では、酸切断可能連結基は、pH約6.5以下(例えば約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0以下)の酸性環境内において、または一般酸として作用し得る酵素などの作用物質によって切断される。細胞中では、エンドソームおよびリソソームなどの特定の低pH細胞小器官が、酸切断可能連結基の切断環境を提供し得る。酸切断可能連結基の例としては、ヒドラゾン、エステル、およびアミノ酸エステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。酸切断可能基は、一般式−C=NN−、C(O)O、または−OC(O)を有し得る。好ましい実施形態は、炭素がエステルの酸素に付着する場合(アルコキシ基)は、アリール基;置換アルキル基;またはジメチルペンチルまたはt−ブチルなどの三級アルキル基である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
別の実施形態では、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能連結基を含んでなる。エステルベースの切断可能連結基は、細胞中でエステラーゼおよびアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステルベースの切断可能連結基の例としては、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基のエステルが挙げられるが、これに限定されるものではない。エステル切断可能連結基は、一般式−C(O)O−、または−OC(O)−を有する。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
さらに別の実施形態では、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能連結基を含んでなる。ペプチドベースの切断可能連結基は、細胞中でペプチダーゼおよびプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチドベースの切断可能連結基は、アミノ酸の間に形成されて、オリゴペプチド(例えばジペプチド、トリペプチドなど)およびポリペプチドを生じる、ペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能基には、アミド基(−C(O)NH−)は含まれない。アミド基は、あらゆるアルキレン、アルケニレンまたはアルキネレン間に形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸の間に形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じる特殊なタイプのアミド結合である。ペプチドベースの切断基は、一般にアミノ酸の間に形成されて、ペプチドおよびタンパク質を生じるペプチド結合(すなわちアミド結合)に限定され、アミド官能基全体は含まれない。ペプチドベースの切断可能連結基は、一般式−NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)−を有し、式中、RAおよびRBは、2つの隣接するアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述したものと類似の方法を使用して評価し得る。
それを必要とする対象へのiRNAの送達は、いくつかの異なる方法で達成し得る。生体内送達は、例えばdsRNAなどのiRNAを含んでなる組成物を対象に投与することで直接実施し得る。代案としては、送達は、iRNAをコードして発現を誘導する、1つまたは複数のベクターを投与することで、間接的に実施し得る。これらの代替形態について以下で論じる。
一般に、核酸分子のあらゆる送達方法をiRNAで使用するために、適応させ得る(例えばその内容全体を参照によって本明細書に援用する、アクタール(Akhtar)S.およびジュリアン(Julian)RL.著、1992年、トレンズ イン セルバイオロジー(Trends Cell.Biol.)、第2巻、第5号、p.139〜144および国際公開第94/02595号パンフレットを参照されたい)。しかしiRNA分子を生体内に成功裏に送達するために検討することが重要な、3つの要素がある:(a)送達される分子の生物学的安定性、(2)非特異的効果の防止、および(3)送達される分子の標的組織内蓄積。iRNAの非特異的効果は、例えば組織(非限定的例として腫瘍)中への直接注射または移植などの局所投与によって、または調製品を局所的に投与にすることで、最小化し得る。治療部位への局所投与は、作用物質の局所濃度を最大化し、そうしなければ作用物質によって害を被ることもある、または作用物質を分解することもある、全身組織の作用物質への曝露を限定し、iRNA分子のより低い総用量での投与を可能にする。いくつかの研究は、iRNAが局所的に投与された場合に、成功裏の遺伝子産物ノックダウン示している。例えばカニクイザルにおける硝子体内注射による(トレンティーノ(Tolentino),MJ.ら著、2004年、レティーナ(Retina)、第24巻、p.132〜138)、およびマウスにおける網膜下注射による(ライヒ(Reich),SJ.ら著、2003年、モレキュラービジョン(Mol.Vis.)、第9巻、p.210〜216)、VEGF dsRNAの眼内送達は、どちらも加齢黄斑変性の実験モデルで新血管形成を防止することを示した。これに加えて、マウスにおけるdsRNAの直接腫瘍内注射は、腫瘍体積を低下させ(ピル(Pille),J.ら著、2005年、モレキュラー セラピー(Mol.Ther.)、第11巻、p.267〜274)、腫瘍を有するマウスの生存期間を延長し得た(キム(Kim),WJ.ら著、2006年、モレキュラー セラピー(Mol.Ther.)、第14巻、p.343〜350;リー(Li),S.ら著、2007年、モレキュラー セラピー(Mol.Ther.)第15巻、p.515〜523)。RNA干渉は、直接注射によるCNSへの(ドーン(Dorn),G.ら著、2004、ニュークレイック アシッズ(Nucleic Acids) 32:e49;タン(Tan),PH.ら著、2005年、ジーン セラピー(Gene Ther.)、第12巻、p.59〜66;マキムラ(Makimura),H.ら著、2002年、BMCニューロサイエンス(BMC Neurosci.)、第3巻、p.18;シシュキナ(Shishkina),GT.ら著、2004年、ニューロサイエンス(Neuroscience)、第129巻、p.521〜528;タッカー(Thakker),ER.ら著、2004年、米国科学アカデミー紀要、第101巻、p.17270〜17275;アカネヤ(Akaneya),Y.ら著、2005年、ジャーナル オブ ニューロフィジオロジ(J.Neurophysiol.)、第93巻、p.594〜602)、および鼻腔内投与による肺への(ハワード(Howard),KA.ら著、2006年、モレキュラー セラピー(Mol.Ther.)、第14巻、p.476〜484;チャン(Zhang),X.ら著、2004年、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J.Biol.Chem.)、第279巻、p.10677〜10684;ビトコ(Bitko),V.ら著、2005年、ネイチャー メディスン(Nat.Med.)、第11巻、p.50〜55)局所性送達の成功が示されている。疾患を治療するために、iRNAを全身的に投与するために、RNAは修飾され、または代案としては薬物送達系を使用して送達され得て;どちらの方法も、生体内エンド−およびエキソ−ヌクレアーゼによるdsRNAの迅速な分解を防止するように作用する。
別の態様では、ALAS1遺伝子標的化iRNAは、DNAまたはRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えばクチュール(Couture),Aら著、TIG.、1996年、第12巻、p.5〜10;スキラーン(Skillern),A.,ら著に付与されたPCT国際公開第00/22113号パンフレット;コンラッド(Conrad)に付与されたPCT国際公開第00/22114号パンフレット;およびコンラッド(Conrad)に付与された米国特許第6,054,299号明細書を参照されたい)。発現は、使用される特定のコンストラクトおよび標的組織または細胞型次第で、一過性(数時間から数週間程度)または持続性(数週間から数ヶ月以上)であり得る。これらの導入遺伝子は、組み込み型または非組み込み型ベクターであり得る、直鎖コンストラクト、環状プラスミド、またはウイルスベクターとして導入し得る。導入遺伝子はまた、それが染色体外プラスミドとして遺伝するのを可能にするよう構築し得る(ガスマン(Gassmann)ら著、米国科学アカデミー紀要1995年、第92巻、p.1292)。
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ALAS1遺伝子の発現または活性に関連した疾患または障害(例えばポルフィリン経路が関与する疾患)を治療するのに有用な、iRNAを含有する。このような医薬組成物は、送達様式に基づいて調合される。例えば組成物は、例えば静脈内(IV)送達などの、非経口送達による全身投与のために調合され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物(例えばLNP製剤)は、静脈内送達のために調合される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物(例えばGalNAc複合体を含んでなる組成物)は、皮下送達のために調合される。
薬物の調合のために研究され使用されているマイクロエマルション以外にも、多数の組織化界面活性剤の構造が存在する。これらとしては、単層、ミセル、二重層、および小胞が挙げられる。リポソームなどの小胞は、薬物送達の観点から、それらの特異性とそれらが提供する作用持続時間のために、高い注目を集めている。本発明での用法では、「リポソーム」という用語は、球状二重層または二重層群に配列された両親媒性脂質から構成される、小胞を意味する。
一実施形態では、本発明で取り上げるALAS1 dsRNAは、脂質製剤中に完全にカプセル化されて、例えばSPLP、pSPLP、SNALP、またはその他の核酸−脂質粒子を形成する。本明細書の用法では、「SNALP」という用語は、SPLPをはじめとする、安定核酸−脂質粒子を指す。本明細書の用法では、「SPLP」という用語は、脂質小胞内にカプセル化されたプラスミドDNAを含んでなる核酸−脂質粒子を指す。SNALPおよびSPLPは、典型的に、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、および粒子の凝集を妨げる脂質(例えばPEG脂質複合体)を含有する。SNALPおよびSPLPは、静脈内(i.v.)注射に続いて長期循環寿命を示し、遠位部位(例えば部位投与から物理的に離れた部位)に蓄積するので、全身的用途のために極めて有用である。SPLPとしては、国際公開第00/03683号パンフレットに記載のカプセル化縮合剤−核酸複合体を含む「pSPLP」が挙げられる。本発明の粒子は、典型的に約50nm〜約150nm、より典型的に約60nm〜約130nm、より典型的に約70nm〜約110nm、最も典型的に約70nm〜約90nmの平均径を有して、実質的に無毒である。これに加えて、本発明の核酸−脂質粒子中に存在する場合、核酸は、水溶液中でヌクレアーゼ分解耐性である。核酸−脂質粒子、およびそれらを調製する方法は、例えば米国特許第5,976,567号明細書;米国特許第5,981,501号明細書;米国特許第6,534,484号明細書;米国特許第6,586,410号明細書;米国特許第6,815,432号明細書;および国際公開第96/40964号パンフレットで開示される。
一実施形態では、リピドイドND98・4HCl(MW1487)(参照によって本明細書に援用する2008年3月26日に出願された米国特許出願第12/056,230号明細書を参照されたい)、コレステロール(Sigma−Aldrich)、およびPEG−セラミドC16(Avanti Polar Lipids)を使用して、脂質−dsRNAナノ粒子(例えばLNP01粒子)を調製し得る。エタノール中の各原液は、以下のように調製し得る。133mg/mlのND98;25mg/mlのコレステロール;100mg/mlのPEG−セラミドC16。次にND98、コレステロール、およびPEG−セラミドC16原液を例えば42:48:10モル比で合わせ得る。合わせた脂質溶液は、最終エタノール濃度が約35〜45%で、最終酢酸ナトリウム濃度が約100〜300mMになるように、(例えばpH5の酢酸ナトリウム中で)水性dsRNAと混合し得る。脂質−dsRNAナノ粒子は、典型的に、混合に際して自然発生的に形成する。所望の粒度分布次第で、結果として得られたナノ粒子混合物は、例えばLipex押出機(Northern Lipids、Inc)などのサーモバレル押出機を使用して、ポリカーボネート膜(例えば100nmカットオフ)を通して押出し得る。場合によっては、押出ステップは省き得る。エタノール除去および同時緩衝液交換は、例えば透析または接線流濾過によって達成し得る。緩衝液は、例えば約pH6.9、約pH7.0、約pH7.1、約pH7.2、約pH7.3、または約pH7.4など、約pH7のリン酸緩衝食塩水(PBS)で交換し得る。
例えば本発明で取り上げる核酸−脂質粒子で使用されるカチオン性脂質などの化合物のいずれもが、実施例でより詳細に記載される方法をはじめとする、既知の有機合成技術によって調製され得る。特に断りのない限り、全ての置換基は、以下に定義するとおりである。
一実施形態では、本発明で取り上げる核酸脂質粒子は、
式A、
R1およびR2は、独立してそれぞれ任意選択的に置換される、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、R3およびR4は、独立して低級アルキルであり、またはR3およびR4は、一緒になって任意選択的に置換される複素環を形成し得る)
のカチオン性脂質を使用して調合される。いくつかの実施形態では、カチオン性脂質は、XTC(2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノエチル−[1,3]−ジオキソラン)である。一般に、上の式Aの脂質は、特に断りのない限り全ての置換基が上で定義されるとおりである、以下の反応スキーム1または2によって作成されてもよい。
DLin−M−C3−DMA(すなわち(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル−4−(ジメチルアミノ)ブタン酸)の調製は、次のとおりであった。ジクロロメタン(5mL)中の(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−オール(0.53g)、4−N,N−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(0.51g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.61g)、および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.53g)溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を希塩酸で、続いて希釈水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で有機画分を乾燥させ、濾過して、回転蒸発器上で溶媒を除去した。1〜5%のメタノール/ジクロロメタン溶出勾配を使用して、残留物をシリカゲルカラム(20g)に通過させた。精製産物を含有する画分を合わせて溶媒を除去し、無色の油(0.54g)を得た。
ニ頚RBF(1L)内の撹拌される200mlの無水THF中のLiAlH4(3.74g、0.09852モル)懸濁液に、70mLのTHF中の514(10g、0.04926モル)の溶液を0 0Cにおいて窒素雰囲気下で緩慢に添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次に加熱して4時間還流した、反応の進捗は、TLCによってモニターした。反応完了(TLCによる)後、混合物を0 0Cに冷却し、飽和Na2SO4溶液の注意深い添加によってクエンチした。反応混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。残留物をTHFで良く洗浄した。濾液および洗浄液を混合し、400mLのジオキサンおよび26mLの濃HClで希釈して、室温で20分間撹拌した。揮発度(volatilities)を真空下で揮散して、515の塩酸塩を白色固体として得た。収量:7.12g 1H−NMR(DMSO,400MHz):δ=9.34(broad,2H),5.68(s,2H),3.74(m,1H),2.66−2.60(m,2H),2.50−2.45(m,5H).
250mLニ頚RBF内の100mLの乾燥DCM中の化合物515の撹拌される溶液に、NEt3(37.2mL、0.2669モル)を添加して、窒素雰囲気下で0 0Cに冷却した。50mLの乾燥DCM中のN−(ベンジルオキシ−カルボニルオキシ)−スクシンイミド(20g、0.08007モル)の緩慢な添加後、反応混合物が室温に暖まるまで放置した。反応完了後(TLCによる2〜3時間)、混合物を1NのHCl溶液(1×100mL)および飽和NaHCO3溶液(1×50mL)で連続的に洗浄した。次に無水Na2SO4上で有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、516を粘着性塊として得た。収量:11g(89%).1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=7.36−7.27(m,5H),5.69(s,2H),5.12(s,2H),4.96(br.,1H)2.74(s,3H),2.60(m,2H),2.30−2.25(m,2H).LC−MS [M+H]−232.3(96.94%).
室温において、500mL一頚RBF内で、シクロペンテン516(5g、0.02164モル)を220mLアセトンと水(10:1)の溶液中に溶解し、それにN−メチルモルホリン−N−オキシド(7.6g、0.06492モル)を添加し、tert−ブタノール中の4.2mLの7.6%OsO4(0.275g、0.00108モル)溶液がそれに続いた。反応完了後(約3時間)、固体Na2SO3の添加によって混合物をクエンチし、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をDCM(300mL)で希釈して、水(2×100mL)で洗浄し、飽和NaHCO3(1×50mL)溶液、水(1×30mL)、最後に鹹水(1×50mL)が続いた。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させて、真空中で溶媒を除去した。粗製物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製からジアステレオマー混合物を得て、それを予備HPLCによって分離した。
収量:−6g粗製
517A−ピーク−1(白色固体)、5.13g(96%).1H−NMR(DMSO,400MHz):δ=7.39−7.31(m,5H),5.04(s,2H),4.78−4.73(m,1H),4.48−4.47(d,2H),3.94−3.93(m,2H),2.71(s,3H),1.72−1.67(m,4H).LC−MS−[M+H]−266.3,[M+NH4+]−283.5存在,HPLC−97.86%.立体化学はX線によって確認された。
化合物505の合成について記載されるものと類似の手順を使用して、化合物518を無色の油として得た(1.2g、41%)。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ=7.35−7.33(m,4H),7.30−7.27(m,1H),5.37−5.27(m,8H),5.12(s,2H),4.75(m,1H),4.58−4.57(m,2H),2.78−2.74(m,7H),2.06−2.00(m,8H),1.96−1.91(m,2H),1.62(m,4H),1.48(m,2H),1.37−1.25(br m,36H),0.87(m,6H).HPLC−98.65%.
ヘキサン(15mL)中の化合物518(1eq)溶液をTHF中のLAH(1M,2eq)氷冷溶液に、滴下して添加した。添加完了後、混合物を40℃で0.5時間加熱し、次に氷浴上で再度冷却した。混合物を飽和水性Na2SO4によって注意深く加水分解し、次にセライトを通して濾過して油に濃縮した。カラムクロマトグラフィーから、純粋な519を無色の油として得た(1.3g、68%)。13C NMR=130.2,130.1(x2),127.9(x3),112.3,79.3,64.4,44.7,38.3,35.4,31.5,29.9(x2),29.7,29.6(x2),29.5(x3),29.3(x2),27.2(x3),25.6,24.5,23.3,226,14.1;エレクトロスプレーMS(+ve):C44H80NO2(M+H)+の分子量+計算値654.6、測定値654.6。
エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして調製し調合し得る。エマルションは、典型的に、通常、直径が0.1μmを超える小滴形態で、別の液体中に分散する1つの液体の不均一系である(例えば「アンセルの医薬剤形と薬剤送達系(Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)」、アレン(Allen),LV.、ポポビッチ(Popovich)NG.、およびアンセル(Ansel)HC.、2004年、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott Williams & Wilkins)(第8版)、ニューヨーク州ニューヨーク;イドソン(Idson)著、「医薬剤形(Pharmaceutical Dosage Forms)」より、リーバーマン(Lieberman)、リーガ(Rieger)およびバンカー(Banker)編、1988年、マルセル・デッカー(Marcel Dekker,Inc.)、ニューヨーク州ニューヨーク、第1巻、p.199;ロソフ(Rosoff)著、「医薬剤形(Pharmaceutical Dosage Forms)」より、リーバーマン(Lieberman)、リーガ(Rieger)およびバンカー(Banker)編、1988年、マルセル・デッカー(Marcel Dekker,Inc.)、ニューヨーク州ニューヨーク、第1巻、p.245;ブロック(Block)著、「医薬剤形(Pharmaceutical Dosage Forms)」より、リーバーマン(Lieberman)、リーガ(Rieger)およびバンカー(Banker)編、1988年、マルセル・デッカー(Marcel Dekker,Inc.)、ニューヨーク州ニューヨーク、第2巻、p.335;ヒグチ(Higuchi)ら著、「レミントンの薬学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、マック パブリッシング(Mack Publishing Co.)、ペンシルベニア州イートン(Easton,Pa.)、1985年、p.301を参照されたい)。エマルションは、密接に混合して互いに分散する、2つの不混和性液体相を含んでなる、二相性システムであることが多い。一般にエマルションは、油中水型(w/o)または水中油型(o/w)のいずれかであってもよい。水性相がバルク油性相中に微細分散して、微小滴として分散される場合、得られた組成物は、油中水型(w/o)エマルションと称される。代案としては、油性相がバルク水性相中に微細分散して、微小滴として分散される場合、得られた組成物は、水中油型(o/w)エマルションと称される。エマルションは、分散相と、水性相および油性相いずれかの中の溶液として、またはそれ自体が別個の相として存在してもよい、活性薬剤とに加えて、追加的な成分を含有してもよい。乳化剤、安定剤、染料、および抗酸化物質などの医薬品賦形剤はまた、必要に応じてエマルション中に存在してもよい。医薬品エマルションはまた、例えば油中水中油(o/w/o)および水中油中水型(w/o/w)エマルションなどの場合、2つを超える相を含んでなる複数エマルションであってもよい。このような複合体製剤は、単純な二成分エマルションが提供しない、特定の利点を提供することが多い。その中でo/wエマルションの個々の油滴が小さな水滴を囲い込む複数エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、水の小球中に封入されて、油性連続相内で安定化される油滴システムは、o/w/oエマルションを提供する。
一実施形態では、本発明は、様々な浸透促進剤を用いて、核酸、特にiRNAの動物皮膚への効率的な送達をもたらす。ほとんどの薬剤は、イオン化および非イオン化形態の双方で、溶液中に存在する。しかし通常、脂質可溶性または親油性薬剤のみが、細胞膜を容易に通過する。通過する膜が浸透促進剤で処理されれば、非親油性薬剤でさえも細胞膜を通過することがあることが発見されている。細胞膜横切る非親油性薬剤の拡散を助けるのに加えて、浸透促進剤はまた、親油性薬剤の透過性を高める。
本発明の特定の組成物は、また配合中に担体化合物が組み込まれる。本明細書の用法では、「担体化合物」または「担体」は、不活性(すなわちそれ自体は生物学的活性を有しない)であるが、例えば生物学的に活性の核酸を分解し、またはその循環からの除去を促進することで、生物学的活性を有する核酸の生物学的利用能を低下させる、生体内過程によって、核酸と認識される、核酸、またはその類似体を指し得る。核酸および担体化合物の、典型的に後者の物質の過剰量での同時投与は、恐らく通常の受容体に対する担体化合物と核酸間の競合のために、肝臓、腎臓またはその他の循環外貯蔵所で回収される核酸量の実質的低下をもたらし得る。例えば肝臓組織内の部分的ホスホロチオエートdsRNAの回収は、それが、ポリイノシン酸、硫酸デキストラン、ポリシチジック(polycytidic)または4−アセトアミド−4’−イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸と同時投与された場合に、低下し得る(ミヤオ(Miyao)ら著、DsRNAリサーチ&ディベロップメント(Res.Dev.)、1995年、第5巻、p.115〜121;タカムラ(Takakura)ら著、DsRNA&ニュークレイック アシッド ドラッグ ディベロップメント(DsRNA & Nucl.Acid Drug Dev.)、1996年、第6巻、p.177〜183。
担体化合物とは対照的に、「薬学的担体」または「賦形剤」は、1つまたは複数の核酸を動物に送達するための、薬学的に許容可能な溶媒、懸濁剤またはあらゆるその他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は液体または固体であってもよく、核酸および所与の医薬組成物のその他の成分と組み合わせた際に、所望の嵩、粘稠度などを提供するように、計画される投与様式を念頭に置いて選択される。典型的な薬学的担体としては、結合剤(例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);増量剤(例えば乳糖およびその他の糖類、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはリン酸水素カルシウムなど);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、シリカ、二酸化ケイ素のコロイド、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、水素化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);崩壊剤(例えばデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど);および湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明の組成物は、医薬組成物中に従来法で見られるその他の補助剤成分を、技術分野で確立されたそれらの使用レベルで、さらに含有してもよい。したがって例えば組成物は、例えば、止痒剤、渋味剤、局所麻酔薬または抗炎症剤などの追加的な適合性薬理的活性材料を含有してもよく、または染料、着香剤、保存料、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤、および安定剤などの本発明の組成物の様々な剤形を物理的に調合する上で有用な追加的材料を含有してもよい。しかしこのような材料は、添加した場合に、本発明の組成物の成分の生物学的活性に過度に干渉すべきでない。製剤は滅菌され得て、必要に応じて、製剤の核酸と有害に相互作用しない、例えば、潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧圧力に影響を及ぼす塩、緩衝液、着色料、着香料および/または芳香族物質などなどの助剤と混合される。
本発明は、特に、ALAS1発現を阻害するための、および/またはALAS1発現に関連した疾患、障害、または病理過程を治療するための、ALAS1を標的にするiRNAの使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、例えば細胞中または対象中で、ALAS1遺伝子の発現を調節する(例えば阻害または活性化する)方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、生体外、試験管内、または生体内にある。いくつかの実施形態では、細胞は赤血球系細胞または肝実質細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、対象(例えばヒトなどの哺乳類)中にある。いくつかの実施形態では、対象(例えばヒト)には、上述したようなALAS1発現関連疾患のリスクがある、または疾患があると診断されている。
別の態様では、本発明は、例えば細胞中でまたは対象中で、ポルフィリンまたはポルフィリン前駆体レベルを低下させる方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ALAS1 mRNAレベルのアッセイおよびモニタリング方法を提供する。肝臓内のRNAi活性は、組織内のmRNAレベルまたは5’RACE生成物を検出することで、または循環分泌タンパク質のレベルを検出することで、モニターされ得る。
試薬供給元
試薬の供給元が本明細書で具体的に示されない場合、このような試薬は、分子生物学用途の品質/純度規格の分子生物学用試薬のあらゆる供給業者から得られてもよい。
オリゴヌクレオチドは、AKTA oligopilot合成機上で合成される。市販の制御孔ガラス固体担体(dT−CPG、500Å、Prime Synthesis)および標準保護基があるRNAホスホラミダイト、5’−O−ジメトキシトリチルN6−ベンゾイル−2’−T−ブチルジメチルシリル−アデノシン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホラミダイト、5’−O−ジメトキシトリチル−N4−アセチル−2’−T−ブチルジメチルシリル−シチジン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホラミダイト、5’−O−ジメトキシトリチル−N2−イソブチル(isobutryl)−2’−T−ブチルジメチルシリル−グアノシン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホラミダイト、および5’−O−ジメトキシトリチル−2’−T−ブチルジメチルシリル−ウリジン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチルホスホラミダイト(Pierce Nucleic Acids Technologies)をオリゴヌクレオチド合成のために使用した。2’−Fホスホラミダイト、5’−O−ジメトキシトリチル−N4−アセチル−2’−フルロ−シチジン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチル−ホスホラミダイトおよび5’−O−ジメトキシトリチル−2’−フルロ−ウリジン−3’−O−N,N’−ジイソプロピル−2−シアノエチル−ホスホラミダイトは、(Promega)から購入される。10%THF/ANC(v/v)中0.2Mの濃度で使用されたグアノシンを除く全てのホスホラミダイトは、アセトニトリル(CH3CN)中0.2Mの濃度で使用される。16分間のカップリング/リサイクル時間が、使用される。活性化剤は、5−エチルチオテトラゾール(0.75M、American International Chemicals)であり;PO−酸化ではヨウ素/水/ピリジンが使用され、PS−酸化ではPADS(2%)in2,6−ルチジン/ACN(1:1v/v)が使用される。
合成完了後、支持体を100mLガラスボトル(VWR)に移す。80mLのエタノール性アンモニア[アンモニア:エタノール(3:1)]混合物を55℃で6.5時間用いて、塩基とリン酸基の同時脱保護により、オリゴヌクレオチドを支持体から切断する。氷上でボトルを短時間冷却し、次にエタノール性アンモニア混合物を新しい250mLボトル内に濾過する。CPGを2×40mL量のエタノール/水(1:1v/v)で洗浄する。次に混合物の体積をroto−vapで約30mLに減少させる。次に混合物をドライアイス上で凍結し、speed vac上で真空乾燥する。
乾燥残渣を26mLのトリエチルアミン、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(TEA・3HF)またはピリジン−HFおよびDMSO(3:4:6)に再懸濁し、60℃で90分間加熱して、2’位置のブチルジメチルシリル(TBDMS)基を除去する。次に反応を50mLの20mM酢酸ナトリウムでクエンチし、pHを6.5に調節する。オリゴヌクレオチドは、精製まで冷凍庫で保存する。
オリゴヌクレオチドは、精製に先だって高速液体クロマトグラフィー(HPLC:high−performance liquid chromatography)によって分析され、緩衝液およびカラムの選択は、配列および/または結合リガンドの性質に左右される。
リガンド結合オリゴヌクレオチドは、逆相分取HPLCによって精製される。非結合オリゴヌクレオチドは、施設内で充填されたTSKゲルカラム上のアニオン交換HPLCによって精製される。緩衝液は、10%CH3CN中の20mMリン酸ナトリウム(pH8.5)(緩衝液A)、および10%CH3CN、1M NaBr中の20mMリン酸ナトリウム(pH8.5)(緩衝液B)である。完全長オリゴヌクレオチド含有画分をプールして脱塩し、凍結乾燥する。ほぼ0.15 ODの脱塩したオリゴヌクレオチドを水で150μLに希釈し、次にCGEおよびLC/MS分析のための特殊バイアル内にピペットで移す。次に化合物をLC−ESMSおよびCGEによって分析する。
siRNAの一般的調製のために、等モル量のセンスおよびアンチセンス鎖を1×PBS中で5分間95℃に加熱し、室温に緩慢に冷却する。二本鎖の完全性はHPLC分析によって確認される。
実験法
バイオインフォマティクス
転写物
siRNAデザインを実施して、NCBI遺伝子データベース(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)でアノテートされたヒト、アカゲザル(アカゲザル(Macacamulatta)、マウス、およびラットALAS1転写物を標的にするsiRNAを同定した。デザインは、NCBIRefSeqコレクションからの以下の転写物を使用した:Human−NM_000688.4(seeFIG.3)、NM_199166.1;Rhesus−XM_001090440.2、XM_001090675.2;Mouse−NM_020559.2;Rat−NM_024484.2。高度な霊長類/齧歯類配列多様性のために、siRNA二本鎖は、二本鎖整合ヒトおよびアカゲザル転写物のみ;ヒト、アカゲザル、マウス、およびラット転写物のみ;およびマウスおよびラット転写物のみを含有するバッチをはじめとするが、これに限定されるものではない、いくつかの別個のバッチでデザインされた。大部分のsiRNA二本鎖は、各デザインバッチ(上記)で考察された、列挙されたヒト転写物およびその他の種の転写物と100%の同一性を共有するようにデザインされた。場合によっては(表8を参照されたい)、アンチセンス鎖:標的mRNA相補的塩基対がGCまたはCG対合であれば、二本鎖とmRNA標的間のミスマッチは、最初のアンチセンス(最後のセンス)位置で許容された。これらの場合、二本鎖は、最初のアンチセンス:最後のセンス対に、UAまたはAU対を使用してデザインされた。したがって二本鎖は相補性を保ったが、標的(U:C、U:G、A:C、またはA:G)に関してミスマッチであった。これらの18本の「UA交換」二本鎖が、ヒト/アカゲザル/マウス/ラットセットの一部としてデザインされた(表8の配置の欄で「C19U」、「G19U」、「C19A」、または「G19A」の標識がある二本鎖を参照されたい)。
全ての可能な19量体の予測された特異性は、各配列から予測された。次に7ヌクレオチドよりも長い反復を欠いている、候補19量体を選択した。これらの1510の候補ヒト/アカゲザル、114ヒト/アカゲザル/マウス/ラット、および717マウス/ラットsiRNAは、pythonスクリプト「BruteForce.py」中で実装される網羅的な「総当たり攻撃」アルゴリズムを使用する、適切なトランスクリプトーム(ヒト、アカゲザル、イヌ、マウス、またはラットNCBI Refseqセット内のNM_およびXM_recordsセットと定義される)に対する包括的検索で、使用した。次にスクリプトは、転写物オリゴアラインメントを構文解析して、siRNAとあらゆる可能な「オフターゲット」転写物とのミスマッチの配置および数に基づいて、スコアを作成した。オフターゲットスコアを重み付けして、分子の5’末端から2〜9位で、siRNAの「シード」領域内の差を強調した。総当たり攻撃検索からの各オリゴ転写物対には、個々のミスマッチスコアを加算することで、ミスマッチスコアが与えられ;2〜9位のミスマッチは2.8と見なされ、10〜11位の切断部位のミスマッチは1.2と見なされ、領域12〜19のミスマッチは1.0と見なされた。さらに3つの異なる、各オリゴのシード由来六量体に由来する七量体および八量体の発生頻度を比較することで、オフターゲット予測を実施した。5’開始点に対する2〜7位からの六量体を使用して、2つの七量体および1つの八量体を作成した。本発明者らは、六量体に3’Aを付加することで「七量体1」を作成し;本発明者らは、六量体に5’Aを付加することで「七量体2」を作成し;本発明者らは、六量体の5’および3’末端の双方にAを付加することで八量体を作成した。ヒト、アカゲザル、マウス、またはラット3’UTRome(NCBIのRefseqデータベースからのトランスクリプトームの部分配列と定義され、コード領域末端「CDS」は明確に画定されている)中の八量体および七量体の発生頻度は、事前に計算された。八量体発生頻度は、八量体頻度範囲からの中央値を使用して、七量体発生頻度について正規化した。次に((3×正規化八量体数)+(2×七量体2数)+(1×七量体1数))の合計を計算することで、「mirSeedScore」を計算した。
合計90のセンスおよび90アンチセンス由来ヒト/アカゲザル、40のセンスおよび40のアンチセンス由来ヒト/アカゲザル/マウス/マウス/ラット、および40のセンスおよび40のアンチセンス由来マウス/ラットsiRNA 19量体オリゴが合成され、二本鎖に形成された。合計45のセンスおよび45アンチセンス由来ヒト/アカゲザル21/23量体オリゴが合成されて、45本のGalNac共役二本鎖が生成された。
ALAS1配列は、1または0.2umol規模のいずれかで、MerMade 192合成機上で合成した。形質移入試薬を使用して、試験管内スクリーニングのための2’−O−メチル修飾がある一本鎖を作成した。細胞中の自由取り込みのための21〜23量体デザイン中で、センス鎖上に2’Fおよび2’−O−メチル修飾を含有する配列がある3’GalNAc複合体を作成した。一覧中の全ての21量体配列について、以下に詳述されるように「エンドライト」化学反応を適用した。
・センス鎖中の全てのピリミジン(シトシンおよびウリジン)は、2’−O−メチル塩基(2’−O−メチルCおよび2’−O−メチルU)を含有した。
・アンチセンス鎖中では、(5’位置に向けて)リボAヌクレオシドに隣接するピリミジンは、それらの対応する2−O−メチルヌクレオシドで置換された。
・センスおよびアンチセンス配列の双方の3’末端に、2塩基dTsdT伸長が導入された
・配列ファイルをテキストファイルに変換し、それをMerMade 192合成ソフトウェアへのロードに適合させた
ALAS1配列の合成は、ホスホラミダイト化学を使用する、固体担持オリゴヌクレオチド合成を使用した。21量体エンドライト配列では、デオキシチミジンCPGを固体担体として使用した一方で、GalNAc複合体では、センス鎖のためのGalNAc固体担体およびアンチセンス(antisesense)鎖のための普遍的CPGを使用した。
ALAS1配列を沈殿させ、セファデックスカラムを使用して、AKTA Purifierシステム上で精製した。ALAS1essは、環境温度で稼働させた。サンプル注入および収集は、96ウェル(1.8mL深型ウェル)プレート内で実施した。完全長配列に対応する単一ピークを、溶出剤中に収集した。脱塩したALAS1配列は、濃度(A260でのUV測定による)および純度(イオン交換HPLCによる)について分析した。次に相補的一本鎖を1:1の化学量論比で合わせて、siRNA二本鎖を形成させた。
試験管内でALAS1発現をノックダウンする能力について、ALAS1 siRNA二本鎖をスクリーニングした。
細胞培養および形質移入
5%CO2雰囲気中37℃において、10%FBS添加MEM(ATCC)中でHep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)をコンフルエンス近くまで培養した後、トリプシン処理によってプレートから遊離させた。96ウェルプレート内で、ウェルあたり5μlのsiRNA二本鎖に、ウェルあたり14.8μlのOpti−MEM+0.2μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA;カタログ番号13778−150)を添加して室温で15分間インキュベートし、形質移入を実施した。次に約2×104個のHep3B細胞を含有する、80μlの完全増殖培地をsiRNA混合物に添加した。RNA精製に先だって、細胞を24または120時間のいずれかにわたり培養した。単回投与実験を10nMおよび0.1nMの最終二本鎖濃度で実施し、用量応答実験を10、1.67、0.27、0.046、0.0077、0.0013、0.00021、0.00004nMの最終二本鎖濃度で実施した。
細胞を収集して150μlの溶解/結合緩衝液溶解し、次にEppendorf Thermomixerを使用して、850rpmで5分間混合した(混合速度は、処理全体にわたり同一であった)。10マイクロリットルの磁性ビーズと80μlの溶解/結合緩衝液混合物を丸底プレートに入れて、1分間混合した。磁性スタンドを使用して磁性ビーズを捕捉し、ビーズをかき乱すことなく上清を除去した。上清を除去した後、溶解細胞を残留ビーズに入れて、5分間混合した。上清を除去した後、磁性ビーズを150μlの洗浄緩衝液Aで2回洗浄して、1分間混合した。ビーズを再度捕捉して、上清を除去した。次にビーズを150μlの洗浄緩衝液Bで洗浄し、捕捉して上清を除去した。次にビーズを150μlの溶出緩衝液で洗浄し、捕捉して上清を除去した。ビーズを2分間乾燥させた。乾燥後、50μlの溶出緩衝液を添加して、5℃で70分間混合した。ビーズを磁石上に5分間捕捉した。40μlの上清を除去して、別の96ウェルプレートに入れた。
反応あたり、10μlの全RNA中に、2μlの10×緩衝液、0.8μlの25×dNTPs、2μlのランダムプライマー、1μlの逆転写酵素、1μlのRNase阻害剤、および3.2μlのH2Oのマスター混合物を添加した。cDNAは、以下のステップを通じて、Bio−RadC−1000またはS−1000サーマルサイクラー(Hercules,CA)を使用して作成した:25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5秒間、4℃で保持。
384ウェルプレート(Rocheカタログ番号04887301001)中のウェルあたり、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Applied Biosystemsカタログ番号4326317E)、0.5μlのALAS1 TaqManプローブ(Applied Biosystemsカタログ番号Hs00167441_m1)、および5μlのLightcycler 480プローブマスター混合物(Rocheカタログ番号04887301001)を含有するマスター混合物に、2μlのcDNAを添加した。ΔΔCt(RQ)アッセイを使用して、RocheLC480リアルタイムPCRシステム(Roche)内で、リアルタイムPCRを実施した。各二本鎖は、それぞれ2つの生物学的複製で、2つの独立した形質移入中で試験し、要約表で特に断りのない限り、各形質移入は複製でアッセイした。
表4は、ALAS1修飾siRNA二本鎖による、Hep3B細胞中におけるALAS1のノックダウンを図示する(表2を参照されたい)。サイレンシングは、陰性(ルシフェラーゼ)対照siRNA AD−1955と比較して、残存する分割RNAメッセージとして発現される。データは、10nMまたは0.1nMの各siRNAの形質移入に続いて、上述したように作成された。ALAS1TaqManプローブHs00167441_m1を使用して、qPCRを実施した。
表5は、ALAS1修飾siRNA二本鎖による、Hep3B細胞系中で内因的に発現されるALAS1のノックダウンから判定された、選択ALAS1 siRNA二本鎖のIC50を図示する(表2を参照されたい)。データは、上述したように、各siRNA二本鎖の形質移入に続いて、24または120時間後に作成された。この実施例において、ALAS1サイレンシングは、陰性対照として使用された非標的化siRNAであるsiRNA AD−1955と比較して、残存する分割mRNAメッセージとして発現される。複製形質移入実験からのデータを使用して、単一ラインを適合させて、IC50を判定した。二本鎖(例えばAD−53541.1、AD−53542.1、およびAD−53547.1)のいくつかは、24時間後に約0.03nM程度に低いIC50を有した。多数の二本鎖は、24時間後に0.1nM未満のIC50を有し(例えばAD−53534.1、AD−53536.1、AD−53540.1、AD−53541.1、AD−53542.1、AD−53547.1、AD−53548.1、AD−53550.1、AD−53552.1)、これらの一部はまた、120時間後に0.1nM未満のIC50を有した(例えばAD−53534.1、AD−53540.1、AD−53541.1、AD−53542.1、AD−53547.1、AD−53552.1)。
修飾二本鎖AD−53558の配列は、下の表6で示される。
AD−53558 LNP11製剤(先の実施例に記載されるマウス/ラットALAS1 siRNA)の効果をAIPのマウスモデルで調べた。PBGDノックアウトは、生存不能である(−/−、0%活性)。ヘテロ接合PBGDノックアウトマウス(+/−、約50%活性)は入手できるが、完全な生化学的表現型を有さず、したがってヒト疾患表現型を再現しない。したがって、T1(+/−)プロモータ中断およびT2(−/−)スプライス部位改変を含む、T1/T2アレルがある複合ヘテロ接合体であるAIPのマウスモデルが開発された。これらのマウスは、野生型レベルの約30%である肝臓の残留PBGD活性と、正常なまたはわずかに上昇したベースライン血漿ALAおよびPBGレベルとを有することが示されている。マウスは、若年期には正常に見え、加齢に伴ってわずかにより緩慢で失調性になることが分かった。6ヶ月齢までに、マウスは、病理学的検査で、運動協調性と筋力の障害、および軸索変性を発症することが実証された。マウスモデルの病理学調査は、高齢マウスにおける、軸索変性、および運動協調性と筋力の障害を示した。尿および血漿ALAおよびPBGは、フェノバルビタールの連続腹腔内投与によって、顕著に増大することが分かった(リンドバーグ(Lindberg)ら著,(1996),Nature Genetics,12:195−219およびリンドバーグ(Lindberg)ら著,(1999),Journal of Clinical Investigation,103:1127−34を参照されたい)。マウスは、肝臓におけるAAV媒介性PBGD発現によってレスキューされた(Yasudaら著(2010),Molecular Medicine,1:17−22およびUnzuら著(2011),Molecular Medicine,2:243−50)。
本実施例に記載される実験では、3種のGalNAc共役siRNAの生体内効能を調べた(表7を参照されたい)。これらのsiRNAは、実施例2に記載されるものなどの方法によって、デザインされ生成された。
実施例2に記載されるようにして、追加的なヒトsiRNAがデザインされ生成された。それらの予測効能に基づいて、上位45位のsiRNAが選択された。これらの45個のsiRNAの配列は、表8および添付の配列表に提供される(例えば、それぞれ、奇数配列の1つに対応するセンス配列は配列番号391〜551として同定され、偶数配列の1つに対応するアンチセンス配列は配列番号392〜552として同定される)。表8は、国際公開第号2013/155204A2パンフレットで開示される。国際公開第2013/155204号パンフレットの内容および表8をはじめとする配列表は、参照により明示的に援用される。
追加的な19量体ヒトsiRNAが作成された。これらのsiRNAの配列は、表9および添付の配列表に提供される(例えば、それぞれ、奇数配列の1つに対応するセンス配列は配列番号553〜3365として同定され、偶数配列の1つに対応するアンチセンス配列は配列番号554〜3366として同定される)。表9は、国際公開第号2013/155204A2パンフレットで開示される。国際公開第2013/155204号パンフレットの内容および表9をはじめとする配列表は、参照により明示的に援用される。これらのsiRNAは、本明細書に記載される方法および/または当該技術分野で公知の方法を使用して、効能について試験し得る。
AIPマウスモデル(実施例5を参照されたい)を使用して、ALAS1 siRNAが、例えばヒトポルフィリン症患者が急性発作を起こした場合に存在するような、既に上昇したALAおよびPBGレベルを低下させる、急性期治療パラダイムとして(an an)機能するかどうかを調べた。最後のフェノバルビタール投与の12時間後の1mg/kg用量でのAD−53558 LNP11製剤 siRNAの投与が、マウス血漿中でALAおよびPBGの双方のレベルを迅速に低下させたのに対し、LUC対照処置動物では、レベルは上昇し続けた(図14)。これらの結果は、ALAS siRNAが、急性発作の治療に効果的であることを示す。ALAS1 siRNAは、ALAおよびPBGレベルを低下させ、さらなる増大を予防するのに効果的である。
実施例2に記載されるようにして、ALAS1 siRNAを標的とするさらなる未修飾および修飾siRNA配列をデザインし生成した。修飾二本鎖の試験管内活性は、下述するように試験した。
脂質媒介形質移入
96ウェルプレートの個々のウェル内で、5μlの各siRNA二本鎖に、ウェルあたり14.8μlのOpti−MEMと0.2μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA、カタログ番号13778−150)を添加することで、Hep3B、PMH、および初代培養カニクイザル肝実質細胞の形質移入を実施した。次に混合物を室温で20分間インキュベートした。次に適切な細胞数を含有する、抗生物質なしの80μlの完全成長培地をsiRNA混合物に添加した。細胞をRNA精製に先だって、24時間培養した。
冷凍保存初代培養カニクイザル肝実質細胞(Celsis In Vitro Technologies、M003055−P)を使用直前に37℃の水浴内で解凍し、InVitroGRO CP(播種)培地(Celsis In Vitro Technologies、カタログ番号Z99029)中に0.26x106細胞/mlで再懸濁した。形質移入中に、ウェルあたり25,000個の細胞で、BD BioCoat 96ウェルコラーゲンプレート(BD、356407)上に細胞を播種し、5%CO2雰囲気内で37℃で培養した。自由取り込み実験は、96ウェル(96w)プレートに、ウェルあたり10μlのPBS中のsiRNA二本鎖を添加することで実施した。次に細胞型について適切な細胞数を含有する90μlの完全成長培地を、siRNAに添加した。細胞をRNA精製に先だって、24時間培養した。1μM、500nM、20nM、および10nMの最終二本鎖で、単回投与実験を実施した。
細胞を収集して150μlの溶解/結合緩衝液溶解し、次にEppendorf Thermomixerを使用して、850rpmで5分間混合した(混合速度は、処理全体にわたり同一であった)。10マイクロリットルの磁性ビーズと80μlの溶解/結合緩衝液混合物を丸底プレートに入れて、1分間混合した。磁性スタンドを使用して磁性ビーズを捕捉し、ビーズをかき乱すことなく上清を除去した。上清を除去した後、溶解細胞を残留ビーズに入れて、5分間混合した。上清を除去した後、磁性ビーズを150μlの洗浄液緩衝液Aで2回洗浄し、1分間混合した。ビーズを再度捕捉して、上清を除去した。次にビーズを150μlの洗浄緩衝液Bで洗浄し、捕捉して上清を除去した。次にビーズを150μlの溶出緩衝液で洗浄し、捕捉して上清を除去した。最後に、ビーズを2分間乾燥させた。乾燥後、50μlの溶出緩衝液を添加して、5℃で70分間混合した。ビーズを磁石上に5分間捕捉した。45μlの上清を除去して、別の96ウェルプレートに入れた。
反応あたり2μlの10×緩衝液、0.8μlの25×dNTPs、2μlのランダムプライマー、1μlの逆転写酵素、1μlのRNase阻害剤、および3.2μlのH2Oのマスター混合物を作成した。等容積マスター混合物およびRNAは、試験管内スクリーニングのために、12μlの最終容積に、生体内スクリーニングサンプルのために、20μlの最終容積に混合した。cDNAは、以下のステップを通じて、Bio−RadC−1000またはS−1000サーマルサイクラー(Hercules,CA)を使用して作成した:25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5秒間、および4℃での保持。
384ウェル(384w)プレート(Roche;カタログ番号04887301001)のウェルあたり、2μlのH2O、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Life Technologies;Hep3B細胞用カタログ番号4326317E、マウス初代培養肝細胞用カタログ番号352339E、またはカニクイザル初代培養肝細胞用特注プローブ)、0.5μlのC5 TaqManプローブ(Life Technologies;Hep3B細胞用カタログ番号Hs00167441_m1、または初代マウス肝実質細胞(Hepatoctyes)用Mm00457879_m1、またはカニクイザル初代培養肝細胞用特注プローブ)、および5μlのLightcycler 480プローブマスター混合物(Roche;カタログ番号04887301001)を含有するマスター混合物に、2μlのcDNAを添加した。ΔΔCt(RQ)アッセイを使用して、RocheLC480リアルタイムPCRシステム(Roche)内でリアルタイムPCRを実施した。試験管内スクリーニングでは、特に断りのない限り、各二本鎖を2つの生物学的複製で試験して、各リアルタイムPCRは二重技術的複製で実施した。生体内スクリーニングでは、各二本鎖を1つまたは複数の実験で(群あたり3匹のマウス)試験し、および各リアルタイムPCRを二重技術的複製で試験した。
センス:cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(配列番号3682)
アンチセンス:UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(配列番号3683)。
AIPマウスモデルを使用して、ALAS1−GalNAc複合体であるsiRNAの効果を調べた。siRNAは、二本鎖AD−58632の配列を有した(表20を参照されたい)。
実施例2に記載されるようにして、ALAS1 siRNAを標的とするさらなる修飾siRNA配列をデザインし生成した。配列は、表18に提供される。修飾二本鎖の試験管内活性は、下述するように試験した。
AIPのマウスモデルにおいて、ALAS1 siRNAの用量応答効果が調べられた(実施例5を参照されたい)。このモデルは、3〜4日間にわたる1日1回のフェノバルビタール注射による誘導に続いて、約30%の残留PBGD活性、基底ALAおよびPBGレベルの約2倍の増大、ALAおよびPBGレベルの約30〜100倍の増大を示す。高齢動物は、軸索変性および運動機能障害を有する。
ALAS1 siRNAの効果の持続性が、AIPマウスモデルにおいて調べられた(実施例5を参照されたい)。本実施例で使用されるALAS1 siRNAは、AF11製剤中のAD−53558二本鎖であった。この実験の実験デザインおよび結果は、図17に示される。1日目に、マウスには、1mg/kgのALAS1 siRNAまたはLucAD−1955対照が静脈注射によって投与された。3回のフェノバルビタール注射が、0週目(2、3、および4日目に1日1回の注射)、2週目(15、16、および17日目に1日1回の注射)、4週目(29、30、および31日目に1日1回の注射)に投与されて、肝臓ALAS1およびポルフィリン前駆体ALAおよびPBGが誘導された。血漿および一晩尿標本が、5、18、および32日目に採取され、代謝産物レベルがLC−MSによって測定された。ALAおよびPBGの基線レベルは、1日目の最初の処置に先だって測定された。
AIPのマウスモデルにおいて、ALAS1 siRNAによる処置の効果が、ヘミン処置の効果と比較された(実施例5を参照されたい)。本実施例で使用されるALAS1 siRNAは、AF11製剤中のAD−53558二本鎖であった。この実験の実験デザインおよび結果は、図18に示される。フェノバルビタール(PB)およびジエチルジチオカルバメート(DDC)は、1、2、および3日目に投与された。DDCは、フェノバルビタールのように、ヘム要求量を増大させてALA/PBG代謝産物誘導の延長を助ける、別のp450誘導物質である。
AD−58632は、実施例11で開示される21/23量体である。AD−58632は、ヒト転写物NM_000688.4を標的とし、マウス、ラット、およびカニクイザル(cynomolgous monkey)mRNA転写物と交差反応性である。AD−58632は、約45個の化合物のスクリーニングから同定された、唯一の交差反応性21/23量体であった。この二本鎖に関するさらなる実験が、本実施例に記載される。
GAPDH mRNAと比較したALAS1 mRNAの抑制におけるAD−58632の用量応答効果が、ラットで調べられた。30mg/kg、10mg/kg、および3mg/kgの用量が試験された。ALAS1 mRNAのレベルは、最終投与の72時間後に肝臓内で測定された。AD−58632は、PBS対照と比較して、ALAS1 mRNAを用量依存様式で抑制した(図19を参照されたい)。AD−58632は、約10mg/kgの単回用量ED50を有した。
AD−58632 ALAS1 GalNAcコンジュゲートsiRNAの用量応答効果が、ラットでさらに調べられた。このモデルでは、LNP中のsiRNAが使用されて、フェノバルビタール(phenobarbitol)でヘム要求(demaind)が誘導されるのに先立って、特に肝臓内でPBGDレベルがノックダウンされた。ラットAIPモデルは、3日間にわたる毎日のフェノバルビタール注射による誘導に際して、肝臓内の一過性PBGD siRNAノックダウンを示し、約15%の残留PBGD mRNAを有して、ALAおよびPBGレベルは約10〜50倍の増大を示す。
ALAS1 siRNA GalNAcコンジュゲートAD−58632の有効性が、2つの別々の分割投与パラダイムで調べられた。これらの各試験では、メスSprague Dawleyラットが使用された。ラットはSCLR(12時間点灯および12時間消灯の光サイクル部屋)内に収容されて、最終注射の72時間後に殺処分された。分岐DNA(bDNA)アッセイを使用して、肝臓内のALAS1およびGAPDH mRNAレベルが測定された。
第1のパラダイムでは、ラット群には、5回のsiRNA投与(毎日1回)、または5回の個々の投与の合計と同じ総濃度を有する単回ボーラス投与のどちらかが与えられた。具体的には、ラットは、以下の処置条件の1つに割り当てられた:(1)1日1回6mg/kgのsiRNAの5日間にわたる皮下注射、(2)1日1回2mg/kgのsiRNAの5日間にわたる皮下注射、(3)1日1回1mg/kgのsiRNAの5日間にわたる皮下注射、(4)30mg/kgのsiRNAの単回ボーラス投与の皮下注射、(5)10mg/kgのsiRNAの単回ボーラス投与の皮下注射、(6)5mg/kgのsiRNAの単回ボーラス投与の皮下注射、または(7)PBS対照処置。
第2のパラダイムでは、ラットは、4週間にわたり週1回、3つの用量(10mg/kg、5mg/kg、または2.5mg/kg)の1つで、siRNAを皮下注射された。対照群は、PBSを注射された。
さらなる実験が実施されて、siRNA二本鎖を19−19量体に短縮させることの効果が探索された。ヒト(h)(NM_000688.4)、アカゲザル(rh)(XM_001090440.2)、マウス(m)(NM_020559.2)、およびラット(r)(NM_024484.2)ALAS1 mRNA転写物と結合する、5本の新しい交差反応性19−19量体二本鎖がさらに同定された。これらの二本鎖のいずれも、21/23量体AD−58632程には優れた結果を示さなかった(図25を参照されたい)。
さらなるGalNAcコンジュゲートALAS1 siRNA二本鎖AD−60489の効果が調べられ、AD−58632の効果と比較された。これらの二本鎖の配列は、表22Aに示される。AD−60489は、アンチセンス配列の3’末端に齧歯類ALAS1 mRNAとの単一不一致を有する。したがって、AD−58632は、ヒト、カニクイザル(cynomolgous monkey)、マウス、およびラット配列と完全に相補的であるのに対し、AD−60489は、ヒトおよびカニクイザル(cynomolgous monkey)配列のみと完全に相補的である。
肝臓mRNAの抑制におけるAD−58632およびAD−60489の有効性が、非ヒト霊長類で調べられた。実験デザインは、図29に示される。2mL/kgの容量中のsiRNAの用量(5mg/kg、2.5mg/kg、または1.25mg/kg)またはPBS対照は、5日間にわたり毎日、次に3週間にわたり隔日、皮下投与された。ALAS1 mRNAサイレンシングは、15日目に採取された肝生検から得られた肝臓組織内で評価された。生検は、血清採取後、10回目の投与に先だって採取された(図29を参照されたい)。
ALAS1 siRNA GalNAc複合体AD−60489およびAD−58632の効果が、循環細胞外RNA検出(cERD)法を使用して、非ヒト(numan)霊長類において評価された。この方法は、例えば、Sehgal,A.et al.Quantitation of tissue−specific target gene modulation using circulating RNA(2012年2月9日にKeystone Gene Silencing by small RNAsシンポジウムにおいてポスター発表(バンクーバー、2012年2月7〜12日)、およびSehgal,A.et al.Tissue−specific gene silencing monitored in circulating RNA,RNA,20:1−7、2013年12月19日にオンライン公開に記載される。図29に示されるように、循環細胞外RNA検出(cERD)法のための血清サンプルは、−10、−3、7、15、23、31、および43日目に採取された。
cERDアッセイを使用して評価された血清mRNAノックダウンは、肝生検から得られた結果と相関した。図31を参照されたい。ALAS1は血清タンパク質ではないので、これは驚くべき結果である。本明細書で提供されるcERDアッセイは、循環ALAS1 mRNAをモニタリングできるようにする。これは、例えば、技術的に困難であり費用がかかる連続肝生検をすることなく、ALAS1 mRNAのレベルが経時的に測定され得るという利点を有する。
以下の安全性試験は、ALAS1の持続性ノックダウンが安全であり、良好に耐えられたことを示す。
上述されるように(実施例20を参照されたい)、非ヒト霊長類試験では、AD−60489およびAD−58632の投与後に、ALT、AST、またはALPの上昇は観察されなかった。
ラットでは、AD−58632について4週間の試験が実施された。siRNAは、試験の1週目には5日間にわたり毎日10mg/kgで、次に2〜4週目には隔日10mg/kgで投与された。総曝露量は、140mgであった。有害な臨床徴候または体重変化は、観察されなかった。血液学または凝固パラメータにおける試験項目関連変化は、観察されなかった。さらに、有害な病理像は、観察されなかった。脾臓内に最小の極小の空胞形成があり、腎臓内に極小の嚢下線維症があった。
マウスでは、P450 mRNAが、ALAS1ノックダウン後に評価された。ALAS1 LNP製剤投与の48時間後に、Cyp2b10に軽微な用量依存的増大が観察された。これは168時間で解消した。
本明細書のその他の実施例に記載される試験をはじめとする構造活性相関(SAR)試験が実施されて、例えば、AD−58632およびAD−60489などの既に同定されたものに由来する、さらなる有効性ALAS1 siRNAが同定された。化学修飾の効果が調べられた。化学修飾としては、1)2’−O−メチル対2’−フルオロ修飾、2)2’Uf(2’フルオロ修飾)の低下、3)PS(ホスホロチオエート)の付加、4)内部dTの使用、および/または5)グリコール核酸(GNA)が挙げられる。理論による拘束は望まないが、修飾は、例えば、1)RISC負荷のより良い解放または増強、または2)より良い触媒標的結合を通じて、効力を高め得る。修飾はまた、複数用量が投与される場合に、化合物が蓄積してより良く機能できるように、安定性を増強し得る。
AD−58632、およびAD−58632のsiRNA誘導体が生成されて、いくつかのsiRNAが生体外で活性についてスクリーニングされた。化学修飾の略称は、表1に提供される。
ALAS1 mRNAの抑制におけるsiRNAの生体外活性が、形質移入試薬としてリポフェクタミン2000を使用して形質移入されたHep3B細胞内で(in in)試験された。実験は、示されるsiRNA濃度(例えば、0.1nM、10nM)で実施され、形質移入の24時間後に、分岐DNA(bDNA)アッセイによって分析された。結果は、陰性対照として使用された非標的siRNAであるsiRNA AD−1955と比較した、残留mRNAパーセントとして表される。
上に記載される実験と同様に、さらなる用量応答実験が、10nM、1.66667nM、0.277778nM、0.046296nM、0.007716nM、0.001286nM、0.000214nM、および3.57E−05nMの最終二本鎖濃度で実施されて、IC50値が計算された。
AD−58632親siRNAの誘導体が生成されて、ラット生体内でスクリーニングされた。スクリーニングされたsiRNAの配列は、下の表に提供される。
AD−60925およびAD−60926(先の実施例に記載される)の治療効果が、ラットAIPモデルで調べられた。実験デザインは、図35の上部に示される。ラットは、図35に示される時点において、PBS、または3mg/kgのALAS1−GalNAc siRNA t.i.w.、フェノバルビタール(PB)、およびAF11 LNP製剤(AF11−PBGD)中のPBGD siRNAで処置された。対照ラットには、フェノバルビタール誘導なしで、PBGD siRNAのみが投与された。
AD−58632親siRNAの誘導体が生成されて、ラット生体内でスクリーニングされた。
スクリーニングされたsiRNAの配列は、下の表に提供される。
スクリーニングされたsiRNAの配列は、下の表に提供される。
AD−60489、およびAD−60489のsiRNA誘導体が生成されて、いくつかのsiRNAが生体外で活性についてスクリーニングされた。ALAS1 mRNA抑制におけるsiRNAの生体外活性は、実施例24に記載されるようにして試験された。siRNAの配列および生体外試験結果は、下の表に提供される。
AD−60489親siRNAの誘導体が生成されて、ラット生体内でスクリーニングされた。
スクリーニングされたsiRNAの配列は、下の表に提供される。
スクリーニングされたsiRNAの配列は、下の表に提供される。
siRNAの複数用量を投与する効果を調べるために、2週間にわたり週2回、2.5mg/kgの用量で、PBSまたはsiRNA(AD−58632、AD−60925、AD−60419、AD−60445、AD−60892、AD−60489、AD−60519、またはAD−60901)がラット(n=グループあたり3匹)に投与された。ラットALAS1(rALAS1)mRNAおよびラットGAPDH(rGAPDH)mRNAのレベルは、bDNAアッセイを使用して評価された。
ラットAIPモデルにおいてAD−60519の治療効果が調べられた。実験デザインは、図44(上部)に示される。ラットは、3週間にわたり週2回、PBS、または2.5mg/kgまたは5mg/kgのどちらかのALAS1−GalNAc siRNAで処置された。図44に示される時点で、フェノバルビタール(Phenobarb)およびAF11 LNP製剤中のPBGD siRNAが投与された。対照群には、フェノバルビタール誘導なしで、PBSおよびPBGD siRNAのみが投与された。尿は、試験の18〜19日目に採取された。
以下のAD−58632誘導体(表39)およびAD−60489誘導体(表40)siRNA配列もまた、生成された。
実施例31で使用されたラットAIPモデルにおいて、AD−60519の治療効果が調べられた。実験デザインは、図46(上部)に示される。ラットは、4週間にわたり週1回、PBSまたは3mg/kg、1mg/kg、または0.3mg/kgのALAS1−GalNAc siRNAで処置された(0日目、7日目、14日目、および21日目の処置)。図46に示される時点で、フェノバルビタール(Phenobarb)およびAF11 LNP製剤中のPBGD siRNAが投与された。対照群には、フェノバルビタール誘導なしで、PBSおよびPBGD siRNAのみが投与された。尿は、試験の25日目に採取された。
肝臓ALAS1 mRNAおよび循環ALAS1 mRNAの抑制におけるALAS1 siRNA GalNAc複合体の効果が、非ヒト霊長類(NHP)で調べられた。GalNAc複合体AD−58632、AD−60519、AD−61193、およびAD−60819が用いられた。研究デザインは、表41および図48に示される。
試験21日目の肝臓ALAS1 mRNAレベルは、図49に示される。結果は、PBSで処置された対照群で観察された平均レベルの百分率として示される。結果は、各処置群の平均値として示される。
図50は、試験全体にわたり、血清サンプルが得られた各時点における、循環細胞外ALAS1 mRNAレベル(平均および標準偏差)を示す。循環細胞外ALAS1 mRNA結果は、試験されたsiRNAのそれぞれ(AD60519、AD−61193、AD−60819、およびAD−58632)による多回投与処置に続く、mRNAサイレンシングの有効性を示す。全ての群で、循環ALAS1 mRNAに対する最大抑制効果は、25日目のsiRNAの最終投与に続いて、27日目に観察された。全ての処置群で、処置休止後数週間にわたり、ALAS1 mRNAレベルは徐々に増大して、60日目の最終測定までにベースラインに戻った。
図27は、肝臓内(左側バー)および血清中(右側バー)のALAS1 mRNAレベルを示す。肝臓および血清で測定された相対的ALAS1 mRNAレベルの間には良好な相関があり、これらの測定値が一貫性がある結果を提供することが示される。
ALAS1 siRNA GalNAc複合体AD−60489およびAD−60519を使用して、単回投与試験がラットで実施された。ALAS1 mRNAの発現阻害におけるこれらのGalNAc複合体の有効性は、循環細胞外RNA検出アッセイと共に、尿のアセスメントを使用してモニターされた。アッセイは、尿サンプルが使用されたこと以外は、実施例21および34で使用されたアッセイと同様であった。尿サンプルは、凍結乾燥され濃縮された。凍結乾燥尿は、4ml dH2Oに再懸濁されてボルテックスされた。次に、サンプルは4,000×gで10〜20分間遠心分離されて、あらゆる壊死組織片がペレット化された。残りの工程は、実施例21に記載されるものと同様であった。
ALAS1 siRNA GalNAcコンジュゲートAD−60519の効果のさらなる試験が、非ヒト霊長類において実施された。試験は、毎週投与対隔週投与の効果、負荷量使用対負荷量不使用、および単回投与に続くALAS1 mRNAサイレンシングの動態を調べた。試験のデザインは、表42および図52に示される。
ALN−60519(図57)は、3つのN−アセチルガラクトサミン(GalNAc)残基を含有するリガンドに共有結合する、化学的に合成された二本鎖のオリゴヌクレオチドである。全てのヌクレオチドは、2’−OMeまたは2’−F修飾され、3’−5’リン酸ジエステル結合を介して連結され、したがってオリゴヌクレオチドの糖−リン酸骨格を形成する。センス鎖およびアンチセンス鎖は、それぞれ、21個および23個のヌクレオチドを含有する。センス鎖の3’末端は、リン酸ジエステル結合を介して、三分岐GalNAc部分(L96と称される)にコンジュゲートされる。アンチセンス鎖は、3’末端に2つおよび5’末端に2つの4つのホスホロチオエート結合を含有する。センス鎖は、5’末端に2つのホスホロチオエート結合を含有する。センス鎖の21個のヌクレオチドは、アンチセンス鎖の相補的な21個のヌクレオチドとハイブリダイズし、したがって21個のヌクレオチド塩基対とアンチセンス鎖の3’末端の2つの塩基オーバーハングとを形成する。2つの一本鎖であるセンス鎖およびアンチセンス鎖は、5’−ヒドロキシル基がジメトキシトリフェニルメチル(DMT)エーテルとして保護される、標準ホスホラミダイト化学反応を用いて、従来の固相オリゴヌクレオチド合成によって合成された。各鎖は、保護されたヌクレオシドホスホラミダイトの逐次の付加によって、3’末端から5’末端に向けて構築された。
ALN−AS1による非ヒト霊長類薬理学試験は、血清または尿中のALAS1 mRNAを測定するための循環細胞外RNA検出(cERD)法が、堅固で再現可能であることを示した。cERDアッセイはまた、AIP患者および健常ボランティアからの血清および尿中のALAS1 mRNAレベルを測定するのにも使用された。AIP患者では、健常ボランティアと比較して、血清ALAS1 mRNAレベルが一般に増大し、疾患病態生理においてALAS1誘導が果たす役割と一致した(図58)。重要なことには、同一患者内の血清および尿中のALAS1のレベルは、互いに相関した。尿および血清が反復採取された2人の患者では、ALAS1 mRNAレベルが経時的に一貫していた。まとめると、これらのデータは、AIP患者をはじめとするヒト対象からの血清および尿サンプル中でALAS1 mRNA測定され得て、ALN−AS1の薬力学活性を追跡するのに、cERD法が有用であることを示唆する。
ヒト試験を実施して、無症候性高度排出者(ASHE)(本明細書に記載されるような高レベルのALAおよび/またはPBGを有する患者)であるAIP患者、または再発性発作を有するAIP患者に、単回用量および複数用量として投与された場合の、ALN−AS1の安全性および耐容性が判定され得る。
当業者は、単に通例の実験法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、または見極めることができるであろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (32)
- 請求項1に記載の少なくとも1本のdsRNA鎖をコードする、ベクター。
- 請求項1に記載のdsRNAまたは請求項2に記載のベクターを含んでなる、細胞。
- 請求項1に記載のdsRNAを含んでなる、ALAS1遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- dsRNAが非緩衝生理食塩水または水溶液中で投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が皮下投与に適する、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- (a)請求項1に記載のdsRNAを細胞に導入するステップと、
(b)ステップ(a)の細胞をALAS1遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間維持し、それによって前記細胞中の前記ALAS1遺伝子の発現を阻害するステップと
を含んでなる、細胞中でALAS1発現を阻害するインビトロでの方法であって、任意選択的に前記ALAS1の発現が、少なくとも20%または少なくとも30%阻害され、任意選択的に肝細胞においてALAS1の発現が、10nMのdsRNAで少なくとも80%阻害される、インビトロでの方法。 - 細胞(例えば、肝実質細胞)を、細胞(例えば、肝実質細胞)内のポルフィリンまたはポルフィリン前駆体(例えば、ALAまたはPBG)のレベルを低下させるのに有効な量で、請求項1に記載のdsRNAに接触させるステップを含んでなる、細胞内のポルフィリンまたはポルフィリン前駆体のレベルを低下させるインビトロでの方法。
- 請求項1に記載のdsRNAの治療有効量を含む、治療を必要とする対象においてポルフィリン症を治療するための医薬組成物。
- 前記対象が、ポルフィリン症の発症リスクがあり、またはポルフィリン症と診断される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ポルフィリン症が、急性間欠性ポルフィリン症またはALAデヒドラターゼ欠乏ポルフィリン症である、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- (i)ポルフィリン症の急性発作後に投与され、(ii)ポルフィリン症の急性発作中に投与され、または(iii)予防的に投与されて、ポルフィリン症の急性発作が予防される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記dsRNAが、例えば1mg/kg〜2.5mg/kgまたは0.01mg/kg〜5mg/kgの対象体重の用量などの、0.05mg/kg〜50mg/kgの対象体重の用量で投与される、請求項9〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項9〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
(i)前記対象においてポルフィリンまたはポルフィリン前駆体(例えば、δ−アミノレブリン酸(ALA)またはポルフォビリノーゲン(porphopilinogen)(PBG))レベルを低下させて、任意選択的に前記レベルが少なくとも30%または40%低下され、および/または
(ii)前記対象においてALAS1発現を少なくとも40%阻害する、医薬組成物。 - 請求項9〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、(i)ALAS1関連障害(例えばポルフィリン症)に伴う症状を改善し、(ii)前記対象においてポルフィリン症に伴う症状の急性発作の頻度を低下させ、および/または(iii)前記対象が、例えば、月経前期などの増悪因子に曝露した際に、前記対象においてポルフィリン症に伴う症状の急性発作の発生率を低下させる、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、例えば、毎週、隔週、または毎月などの投与計画に従って投与される、請求項9〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 例えば、前駆症状中などのポルフィリン症の急性発作前に投与される、請求項9〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、高いレベル(例えば、血漿または尿レベル)のALAおよび/またはPBGを有する、請求項9〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、任意選択的に前記対象が、慢性疼痛を患っている、医薬組成物。
- ALAおよび/またはPBGレベルの上昇を低下させる、請求項9〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、疼痛、神経障害、および/または神経損傷を減少させまたは予防する、請求項9〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ポルフィリン症の急性発作を予防する、請求項9〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、反復投与される、請求項9〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載のdsRNAの治療有効量を含む、治療を必要とする対象において高レベルのALAおよび/またはPBGがある対象を治療するための医薬組成物であって、任意選択的に、前記医薬組成物が、ALAおよび/またはPBGレベルを低下させるのに効果的である、医薬組成物。
- ALAおよび/またはPBGレベルの増大を有する対象を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載のdsRNAを毎月、1mg/kg〜2.5mg/kg、または、少なくとも10週間にわたり週1回、1mg/kg、2.5mg/kg、または5mg/kg投与され、それによって前記対象において、ALAおよび/またはPBGレベルを低下させる、医薬組成物。
- 複数の再発性発作を患っているAIPがあるヒト患者を治療するための医薬組成物であって、請求項1に記載のdsRNAを少なくとも6ヶ月間にわたり1mg/kg〜2.5mg/kgまたは2.5mg/kgの用量で投与され、それによって前記患者を治療し、任意選択的に前記医薬組成物が、
(i)発作発生頻度を低下させ、
(ii)ヘマチン使用を低下させ、
(iii)入院を減少させ、および/または
(iv)生活の質を改善する、
医薬組成物。 - 請求項1に記載のdsRNAと注射用水とを含んでなる、組成物。
- 約200mg/mLのdsRNAを含んでなる、請求項26に記載の組成物。
- 例えば、約7.0などの6.0〜7.5のpHを有する、請求項26または27に記載の組成物。
- 皮下注射のために調合される、請求項26〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- ポルフィリン症(例えば、AIP)または高レベルのALAおよび/またはPBGを有する対象を治療するための組成物であって、前記組成物が前記対象に皮下投与される、請求項26〜29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、例えば、2.5mg/kg以下の用量または1〜2.5mg/kgの用量などの0〜5mg/kgの用量で投与される、請求項30に記載の組成物。
- 前記組成物が、毎月または毎週投与される、請求項31に記載の組成物。
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