JP2023515466A - Ｈｔｔの発現を低下させる方法 - Google Patents

Ｈｔｔの発現を低下させる方法 Download PDF

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Abstract

ハンチントン病を軽減する、ＨＴＴ ＲＮＡを減少させる、ｍＨＴＴ ＲＮＡを減少させる、ＨＴＴタンパク質を減少させる、またはｍＨＴＴタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象において、ハンチントン病を軽減する、ＨＴＴ ＲＮＡを減少させる、ｍＨＴＴ ＲＮＡを減少させる、ＨＴＴタンパク質を減少させる、またはｍＨＴＴタンパク質を減少させるためにＩＳＩＳ ４４３１３９を投与する方法を本明細書で提供する。特定の場合において、方法は、ハンチントン病の少なくとも１つの症状を軽減するのに有用である。ハンチントン病のこのような症状としては、脳萎縮、筋萎縮、神経変性、制御不能な動き、嚥下困難、発話困難、不安、及びうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、２０２１年２月１８日に作成された２６８ＫＢのサイズのＢＩＯＬ０３８０ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
ハンチントン病を軽減する、ＨＴＴ ＲＮＡを減少させる、ｍＨＴＴ ＲＮＡを減少させる、ＨＴＴタンパク質を減少させる、またはｍＨＴＴタンパク質を減少させることを必要とするヒト対象において、ハンチントン病を軽減する、ＨＴＴ ＲＮＡを減少させる、ｍＨＴＴ ＲＮＡを減少させる、ＨＴＴタンパク質を減少させる、またはｍＨＴＴタンパク質を減少させるためにＩＳＩＳ ４４３１３９を投与する方法を本明細書で提供する。特定の場合において、方法は、ハンチントン病の少なくとも１つの症状を軽減するのに有用である。ハンチントン病のこのような症状としては、脳萎縮、筋萎縮、神経変性、制御不能な動き、嚥下困難、発話困難、不安、及びうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。
ハンチントン病（ＨＤ）は、進行性舞踏病、精神の変化、及び知性の衰退を特徴とする、致命的な常染色体優性神経変性病である。ＨＤは、男性及び女性に等しく影響を与え、全ての人種で生じる（Ｇｕｓｅｌｌａ ａｎｄ ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１９９５ ５：６５６－６２）。選択性細胞喪失及び原線維性星細胞腫は、ＨＤ患者の脳、特に、ＨＤ患者の線条体の尾状核及び被殻、ならびに、大脳皮質（Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ，Ｊ－Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９８５，４４：５５９－５７７）、また、比較的可能性は少ないが、海馬（Ｓｐａｒｇｏ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９３，５６：４８７－４９１）及び視床腹部（Ｂｙｅｒｓ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９７３，２３：５６１－５６９）で観察される。ＨＤの症状は、多くの脳領域でのニューロンの死によるものであるが、線条体、特に尾状核において最も明らかであり、最終的に構造全体を殺す、漸進的な傾斜の細胞喪失に苦しむ。
ＨＤは、ハンチンチンタンパク質（ＨＴＴタンパク質）をコードする遺伝子である、ＩＴ１５における、シトシン－アデニン－グアニン（ＣＡＧ）トリヌクレオチド反復領域の拡張により引き起こされる。得られた、拡張したＣＡＧ反復領域は、ＨＴＴタンパク質内で、異常に長いポリグルタミン（ＰｏｌｙＱ）トラクトをコードし、変異ＨＴＴ（ｍＨＴＴ）タンパク質の発現をもたらす。過剰なポリグルタミン長の結果として、ｍＨＴＴタンパク質は、ＣＮＳニューロンの細胞質及び核内でアグリゲートを形成する（Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １９９７，９０：５３７－５４８）。そのゲノム不安定性により、拡張したＣＡＧ反復領域は、年齢と共に、そして、減数分裂伝達の間にさらに拡張し、さらなるＣＡＧ反復を含む可能性がある。２７～３５個のＣＡＧ反復を有する個体では通常、ＨＤが進行しないが、その子どもでは、ＨＤが進行するリスクがある。３５～６０個のＣＡＧ反復を有する個体は通常、成人期に開始するＨＤを経験する。６０個を超えるＣＡＧ反復を有する個体では通常、青年期ＨＤが進行し、２０歳になる前に、ＨＤの症状を経験する。通常の数のＣＡＧ反復（＜２７）を有する個体は、ＨＤが進行するリスクにあるとは考えられない。
修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９で４週間毎に処理したヒト対象での、複数の時点におけるベースラインの割合としての、脳脊髄液（ＣＳＦ）ｍＨＴＴタンパク質トラフ濃度における平均の減少を示す。 修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９で８週間毎に処理したヒト対象での、複数の時点におけるベースラインの割合としての、脳脊髄液（ＣＳＦ）ｍＨＴＴタンパク質トラフ濃度における平均の減少を示す。
ハンチントン病（ＨＤ）を軽減する方法、ならびに、ＨＴＴ ＲＮＡ及び／またはＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴ ＲＮＡ及び／またはＨＴＴタンパク質の減少方法を本明細書で提供する。特定の実施形態では、ＨＴＴ ＲＮＡはｍＨＴＴ ＲＮＡである。特定の実施形態では、ＨＴＴタンパク質はｍＨＴＴタンパク質である。特定の実施形態では、方法は、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはＩＳＩＳ ４４３１３９である。特定の実施形態では、治療に有効な量は、約４０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲内である。特定の実施形態では、治療に有効な量は約１２０ｍｇである。特定の実施形態では、治療に有効な量は、約４週間に１回投与される。特定の実施形態では、治療に有効な量は、約８週間に１回投与される。特定の実施形態では、治療に有効な量は、約１６週間に１回投与される。特定の実施形態では、方法は、約４週間に１回、約１２０ｍｇの負荷投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９を投与し、その後、約８週間に１回、または約１６週間に１回、１２０ｍｇの維持投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９を投与することを含む。
上記一般的な説明及び以下の詳細な説明は両方とも例示的かつ説明的であるのみであって、限定を行うものではないことを理解されたい。本明細書では、単数形の使用は、別途明確な定めのない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含むこと」という用語、加えて「含む」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定するものではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文を含むが、これらに限定されない本出願において引用される全ての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照される全ての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
別段に示されていない限り、下記の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用する場合、「２’－デオキシリボヌクレオシド」とは、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボヌクレオシドであり、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）にみられるようなβ－Ｄ立体配置を有する２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでもよいし、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含んでもよい。
本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を有する糖部分である。別段に示されていない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ立体配置に存在する。「ＭＯＥ」とは、Ｏ－メトキシエチルを意味する。
本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用する場合、「５－メチルシトシン」とは、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは修飾された核酸塩基である。
本明細書で使用する場合、「約」とは、示される値の±７％を意味する。
本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、ヒト対象に医薬薬剤を提供することを意味する。
本明細書で使用する場合、治療に関連する「軽減する」とは、少なくとも１つの症状が、その治療を行わない場合の同じ症状と比べて改善することを意味する。特定の実施形態では、軽減は、症状の重症度もしくは頻度の低下、または発症の遅延もしくは症状の重症度もしくは頻度の進行の遅延である。
本明細書で使用する場合、「ＣＡＧ反復」とは、複数の連続したトリヌクレオチドユニットのうちの１つを意味し、各トリヌクレオチドユニットは、５’から３’に向かって、シトシン（Ｃ）、アデニン（Ａ）、及びグアニン（Ｇ）の核酸塩基配列を有する、３つの連続したヌクレオシドで構成される。
本明細書で使用する場合、「投与量」とは、投与される医薬薬剤の量を意味する。
本明細書で使用する場合、「ＨＴＴ ＲＮＡ」とは、ヒト遺伝子ＩＴ１５のＲＮＡ発現産物である。「ｍＨＴＴ ＲＮＡ」とは、２７個以上の連続したＣＡＧ反復を含有する、ヒト遺伝子ＩＴ１５のＲＮＡ発現産物である。
本明細書で使用する場合、「ＨＴＴタンパク質」とは、ＨＴＴ ＲＮＡのタンパク質発現産物である。「ｍＨＴＴタンパク質」とは、ｍＨＴＴのタンパク質発現産物である。
本明細書で使用する場合、用語「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の連続するヌクレオシド間の共有結合を意味する。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子の１つが硫黄原子で置換された修飾ヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用する場合、「ＩＴ１５遺伝子」とは、ＨＴＴ ＲＮＡをコードするゲノム配列を意味する。一般に、ヒトは、同一または異なる核酸塩基配列を有し得る、２つのＩＴ１５遺伝子を有する。
本明細書で使用する場合、「負荷投与量」とは、医薬薬剤の定常状態濃度が実現される初期投与期の間に投与される、治療に有効な量の医薬薬剤を意味する。「初期負荷投与量」とは、投与される最初の負荷投与量を意味する。「最終負荷投与量」とは、第１の維持投与量を投与する前の、最も近くに投与される負荷投与量を意味する。
本明細書で使用する場合、「維持投与量」とは、医薬薬剤の定常状態濃度が実現された後の投与期の間に投与される、治療に有効な量の医薬薬剤を意味する。
本明細書で使用する場合、「核酸塩基」とは、未修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。「未修飾核酸塩基」とは、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。「修飾核酸塩基」とは、少なくとも１つの未修飾核酸塩基と対合することができる未修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は、修飾核酸塩基である。本明細書で使用する場合、「核酸塩基配列」とは、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾と関係のない、標的核酸またはヌクレオチド中の連続した核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基と糖部分とを含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、各々独立して、未修飾であるかまたは修飾されている。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「結合されたヌクレオシド」とは、連続した配列中で連結された（すなわち、結合されたヌクレオシド間に更なるヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介してつなげられた連結ヌクレオシドの鎖を意味し、ここで、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は、修飾されていても、または未修飾であってもよい。別段に示されていない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用する場合、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１個のヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用する場合、「薬剤的に許容される担体または希釈剤」とは、ヒト対象への投与における使用に好適な任意の物質を意味する。特定のそのような担体は、医薬組成物を、例えば、ヒト対象による経口摂取のための丸剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化することを可能にする。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を親化合物に与えない。
本明細書で使用する場合、「カリウム塩」とは、修飾オリゴヌクレオチドの塩を意味し、塩のカチオンはカリウムである。
本明細書で使用する場合、「ＲＮＡ」は、ＲＮＡ転写物を意味し、特に明記しない限り、プレｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。
本明細書で使用する場合、「ナトリウム塩」とは、修飾オリゴヌクレオチドの塩を意味し、塩のカチオンはナトリウムである。
本明細書で使用する場合、「対象」とは、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。特定の実施形態では、対象はヒト対象である。「それを必要とする対象」とは、本明細書で開示する修飾オリゴヌクレオチドを投与することで恩恵にあずかる対象である。特定の実施形態では、それを必要とする対象はＨＤを有する。
本明細書で使用する場合、「糖部分」とは、未修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。「未修飾糖部分」とは、ＲＮＡに見られるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄ－リボシル部分（「未修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡに見られるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄ－デオキシリボシル部分（「未修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。未修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々に１個の水素、３’位に１個の酸素、５’位に２個の水素を有する。「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾フラノシル糖部分または糖代理物（ｓｕｇａｒ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）を意味する。
本明細書で使用する場合、「症状」とは、疾患または障害の存在または程度を示す任意の物理的特徴または試験結果を意味する。特定の実施形態では、症状は、対象または当該対象を検査または試験する医療専門家にとって明らかである。
本明細書で使用する場合、「治療に有効な量」とは、ヒト対象に治療的効果をもたらす医薬薬剤の量を意味する。例えば、治療に有効な量は、疾患の症状を改善する。
本明細書で使用する場合、「トラフ濃度」とは、ヒト対象がその後の投与を受ける直前に、投与したヒト対象から採取した生体サンプルにおける、検体（例えば、ｍＨＴＴ）の濃度、または、研究最終日における検体の濃度を意味する。
本明細書で使用する場合、「週」とは７日を意味する。
特定の実施形態
実施形態１。ハンチントン病（ＨＤ）の軽減を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、以下の化学構造：
Figure 2023515466000001
（配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を投与することを含む、上記方法。
実施形態２。上記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３。ＨＤの軽減を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、以下の化学構造：
Figure 2023515466000002
（配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、上記方法。
実施形態４。ＨＤの軽減を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含み、上記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）を有し、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である、上記方法。
実施形態５。ＨＤの少なくとも１つの症状が軽減される、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６。上記少なくとも１つの症状が、脳萎縮、脳活動の低下、脳接続性の低下、筋萎縮、神経変性、心不全、耐糖能異常、体重減少、骨粗鬆症、精巣萎縮、全身機能不全、運動機能障害、認知機能障害、日常機能不全、注意力の低下、視知覚処理不全、作業記憶の低下、精神運動速度の低下、言語運動出力不全、独立度の低下、感情鈍麻の低下、学習能力の低下、精神接続不全、発話不全、うつ病、易刺激性、怒り、運動障害、セルフケア不全、疼痛、不快感、不安、希死念慮、自殺挙動、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態５に記載の方法。
実施形態７。ＨＴＴ ＲＮＡの減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、以下の化学構造：
Figure 2023515466000003
（配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を投与することを含む、上記方法。
実施形態８。上記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態７に記載の方法。
実施形態９。ＨＴＴ ＲＮＡの減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、以下の化学構造：
Figure 2023515466000004
（配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、上記方法。
実施形態１０。ＨＴＴ ＲＮＡの減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含み、上記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）を有し、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である、上記方法。
実施形態１１。ＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴタンパク質の減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、以下の化学構造：
Figure 2023515466000005
（配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を投与することを含む、上記方法。
実施形態１２。上記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３。ＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴタンパク質の減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、以下の化学構造：
Figure 2023515466000006
（配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、上記方法。
実施形態１４。ＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴタンパク質の減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含み、上記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）を有し、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である、上記方法。
実施形態１５。上記治療に有効な量が１０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６。上記治療に有効な量が３０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７。上記治療に有効な量が６０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８。上記治療に有効な量が９０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９。上記治療に有効な量が１２０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０。上記治療に有効な量が約１０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１。上記治療に有効な量が約３０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２。上記治療に有効な量が約６０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３。上記治療に有効な量が約９０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４。上記治療に有効な量が約１２０ｍｇである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５。上記治療に有効な量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６。上記治療に有効な量が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、及び約３００ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７。上記治療に有効な量が、１１５．０ｍｇ、１１５．１ｍｇ、１１５．２ｍｇ、１１５．３ｍｇ、１１５．４ｍｇ、１１５．５ｍｇ、１１５．６ｍｇ、１１５．７ｍｇ、１１５．８ｍｇ、１１５．９ｍｇ、１１６．０ｍｇ、１１６．１ｍｇ、１１６．２ｍｇ、１１６．３ｍｇ、１１６．４ｍｇ、１１６．５ｍｇ、１１６．６ｍｇ、１１６．７ｍｇ、１１６．８ｍｇ、１１６．９ｍｇ、１１７．０ｍｇ、１１７．１ｍｇ、１１７．２ｍｇ、１１７．３ｍｇ、１１７．４ｍｇ、１１７．５ｍｇ、１１７．６ｍｇ、１１７．７ｍｇ、１１７．８ｍｇ、１１７．９ｍｇ、１１８．０ｍｇ、１１８．１ｍｇ、１１８．２ｍｇ、１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、１１８．５ｍｇ、１１８．６ｍｇ、１１８．７ｍｇ、１１８．８ｍｇ、１１８．９ｍｇ、１１９．０ｍｇ、１１９．１ｍｇ、１１９．２ｍｇ、１１９．３ｍｇ、１１９．４ｍｇ、１１９．５ｍｇ、１１９．６ｍｇ、１１９．７ｍｇ、１１９．８ｍｇ、１１９．９ｍｇ、１２０．０ｍｇ、１２０．１ｍｇ、１２０．２ｍｇ、１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２０．６ｍｇ、１２０．７ｍｇ、１２０．８ｍｇ、１２０．９ｍｇ、１２１．０ｍｇ、１２１．１ｍｇ、１２１．２ｍｇ、１２１．３ｍｇ、１２１．４ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２１．６ｍｇ、１２１．７ｍｇ、１２１．８ｍｇ、１２１．９ｍｇ、１２２．０ｍｇ、１２２．１ｍｇ、１２２．２ｍｇ、１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２２．６ｍｇ、１２２．７ｍｇ、１２２．８ｍｇ、１２２．９ｍｇ、１２３．０ｍｇ、１２３．１ｍｇ、１２３．２ｍｇ、１２３．３ｍｇ、１２３．４ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２３．６ｍｇ、１２３．７ｍｇ、１２３．８ｍｇ、１２３．９ｍｇ、１２４．０ｍｇ、１２４．１ｍｇ、１２４．２ｍｇ、１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２４．６ｍｇ、１２４．７ｍｇ、１２４．８ｍｇ、１２４．９ｍｇ、及び１２５．０ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８。上記治療に有効な量が、約１１５．０ｍｇ、約１１５．１ｍｇ、約１１５．２ｍｇ、約１１５．３ｍｇ、約１１５．４ｍｇ、約１１５．５ｍｇ、約１１５．６ｍｇ、約１１５．７ｍｇ、約１１５．８ｍｇ、約１１５．９ｍｇ、約１１６．０ｍｇ、約１１６．１ｍｇ、約１１６．２ｍｇ、約１１６．３ｍｇ、約１１６．４ｍｇ、約１１６．５ｍｇ、約１１６．６ｍｇ、約１１６．７ｍｇ、約１１６．８ｍｇ、約１１６．９ｍｇ、約１１７．０ｍｇ、約１１７．１ｍｇ、約１１７．２ｍｇ、約１１７．３ｍｇ、約１１７．４ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１１７．６ｍｇ、約１１７．７ｍｇ、約１１７．８ｍｇ、約１１７．９ｍｇ、約１１８．０ｍｇ、約１１８．１ｍｇ、約１１８．２ｍｇ、約１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、約１１８．５ｍｇ、約１１８．６ｍｇ、約１１８．７ｍｇ、約１１８．８ｍｇ、約１１８．９ｍｇ、約１１９．０ｍｇ、約１１９．１ｍｇ、約１１９．２ｍｇ、約１１９．３ｍｇ、約１１９．４ｍｇ、約１１９．５ｍｇ、約１１９．６ｍｇ、約１１９．７ｍｇ、約１１９．８ｍｇ、約１１９．９ｍｇ、約１２０．０ｍｇ、約１２０．１ｍｇ、約１２０．２ｍｇ、約１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２０．６ｍｇ、約１２０．７ｍｇ、約１２０．８ｍｇ、約１２０．９ｍｇ、約１２１．０ｍｇ、約１２１．１ｍｇ、約１２１．２ｍｇ、約１２１．３ｍｇ、約１２１．４ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２１．６ｍｇ、約１２１．７ｍｇ、約１２１．８ｍｇ、約１２１．９ｍｇ、約１２２．０ｍｇ、約１２２．１ｍｇ、約１２２．２ｍｇ、約１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２２．６ｍｇ、約１２２．７ｍｇ、約１２２．８ｍｇ、約１２２．９ｍｇ、約１２３．０ｍｇ、約１２３．１ｍｇ、約１２３．２ｍｇ、約１２３．３ｍｇ、約１２３．４ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２３．６ｍｇ、約１２３．７ｍｇ、約１２３．８ｍｇ、約１２３．９ｍｇ、約１２４．０ｍｇ、約１２４．１ｍｇ、約１２４．２ｍｇ、約１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２４．６ｍｇ、約１２４．７ｍｇ、約１２４．８ｍｇ、約１２４．９ｍｇ、及び約１２５．０ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９。上記治療に有効な量が、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～１９０ｍｇ、４０ｍｇ～１８０ｍｇ、４０ｍｇ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ～１６０ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１９０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２００ｍｇ、６０ｍｇ～１９０ｍｇ、６０ｍｇ～１８０ｍｇ、６０ｍｇ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ～１６０ｍｇ、６０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２００ｍｇ、７０ｍｇ～１９０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１５０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２００ｍｇ、８０ｍｇ～１９０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２００ｍｇ、９０ｍｇ～１９０ｍｇ、９０ｍｇ～１８０ｍｇ、９０ｍｇ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ～１６０ｍｇ、９０ｍｇ～１５０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～１９０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～２００ｍｇ、１１０ｍｇ～１９０ｍｇ、１１０ｍｇ～１８０ｍｇ、１１０ｍｇ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ～１６０ｍｇ、１１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、１２０ｍｇ～１９０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～２００ｍｇ、１３０ｍｇ～１９０ｍｇ、１３０ｍｇ～１８０ｍｇ、１３０ｍｇ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ～１６０ｍｇ、１３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、１４０ｍｇ～２００ｍｇ、１４０ｍｇ～１９０ｍｇ、１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、１４０ｍｇ～１７０ｍｇ、１４０ｍｇ～１６０ｍｇ、１４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１６０ｍｇ～２００ｍｇ、１６０ｍｇ～１９０ｍｇ、１６０ｍｇ～１８０ｍｇ、１６０ｍｇ～１７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～１９０ｍｇ、１９０ｍｇ～２００ｍｇ、１０５ｍｇ～１３５ｍｇ、１０５ｍｇ～１３０ｍｇ、１０５ｍｇ～１２５ｍｇ１０５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３５ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２５ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１３５ｍｇ、１１５ｍｇ～１３０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３５ｍｇ、１２０ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２５ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１３５ｍｇ、１３５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１２９ｍｇ、１２０ｍｇ～１２８ｍｇ、１２０ｍｇ～１２７ｍｇ、１２０ｍｇ～８６ｍｇ、１２０ｍｇ～１２４ｍｇ、１２０ｍｇ～１２３ｍｇ、１２０ｍｇ～１２２ｍｇ、１２０ｍｇ～１２１ｍｇ、１２１ｍｇ～１３０ｍｇ、１２２ｍｇ～１２９ｍｇ、１２２ｍｇ～１２８ｍｇ、１２２ｍｇ～１２７ｍｇ、１２２ｍｇ～１２６ｍｇ、１２２ｍｇ～１２５ｍｇ、１２２ｍｇ～１２４ｍｇ、１２２ｍｇ～１２３ｍｇ、１２３ｍｇ～１３０ｍｇ、１２３ｍｇ～１２９ｍｇ、１２３ｍｇ～１２８ｍｇ、１２３ｍｇ～１２７ｍｇ、１２３ｍｇ～１２６ｍｇ、１２３ｍｇ～１２５ｍｇ、１２３ｍｇ～１２４ｍｇ、１２４ｍｇ～１３０ｍｇ、１２４ｍｇ～１２９ｍｇ、１２４ｍｇ～１２８ｍｇ、１２４ｍｇ～１２７ｍｇ、１２４ｍｇ～１２６ｍｇ、１２４ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１２９ｍｇ、１２５ｍｇ～１２８ｍｇ、１２５ｍｇ～１２７ｍｇ、１２５ｍｇ～１２６ｍｇ、１２６ｍｇ～１３０ｍｇ、１２６ｍｇ～１２９ｍｇ、１２６ｍｇ～１２８ｍｇ、１２６ｍｇ～１２７ｍｇ、１２７ｍｇ～１３０ｍｇ、１２７ｍｇ～１２９ｍｇ、１２７ｍｇ～１２８ｍｇ、１２８ｍｇ～１３０ｍｇ、１２８ｍｇ～１２９ｍｇ、及び１２９ｍｇ～１３０ｍｇのいずれかの範囲内にある、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０。上記治療に有効な量が、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、及び５ｍｇ未満のうちのいずれかである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１。上記治療に有効な量が、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、及び約５ｍｇ未満のうちのいずれかである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２。上記治療に有効な量が、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、及び少なくとも２００ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３。上記治療に有効な量が、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１６５ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１８５、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約１９５ｍｇ、及び少なくとも約２００ｍｇのうちのいずれかである、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４。上記修飾オリゴヌクレオチドを４週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５。上記修飾オリゴヌクレオチドを８週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６。上記修飾オリゴヌクレオチドを１２週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７。上記修飾オリゴヌクレオチドを１６週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８。上記修飾オリゴヌクレオチドを２０週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９。上記修飾オリゴヌクレオチドを約４週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０。上記修飾オリゴヌクレオチドを約８週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１。上記修飾オリゴヌクレオチドを約１２週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２。上記修飾オリゴヌクレオチドを約１６週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３。上記修飾オリゴヌクレオチドを約２０週間に１回投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４。上記修飾オリゴヌクレオチドを、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、１５週間に１回、１６週間に１回、１７週間に１回、１８週間に１回、１９週間に１回、及び２０週間に１回のうちのいずれかで投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５。上記修飾オリゴヌクレオチドを、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、約１２週間に１回、約１３週間に１回、約１４週間に１回、約１５週間に１回、約１６週間に１回、約１７週間に１回、約１８週間に１回、約１９週間に１回、及び約２０週間に１回のうちのいずれかで投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６。上記ヒト対象に、１２０ｍｇの初期負荷投与量の上記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７。上記ヒト対象に、上記初期負荷投与量の４週間後に、１２０ｍｇの第２の負荷投与量の上記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８。上記ヒト対象に、上記第２の負荷投与量の４週間後に、１２０ｍｇの維持投与量の上記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、実施形態４７に記載の方法。
実施形態４９。上記ヒト対象に、上記第２の負荷投与量の８週間後に、１２０ｍｇの維持投与量の上記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、実施形態４７に記載の方法。
実施形態５０。上記ヒト対象に、上記第２の負荷投与量の１２週間後に、１２０ｍｇの維持投与量の上記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、実施形態４７に記載の方法。
実施形態５１。上記ヒト対象に、上記第２の負荷投与量の１６週間後に、１２０ｍｇの維持投与量の上記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、実施形態４７に記載の方法。
実施形態５２。上記ＨＴＴ ＲＮＡがｍＨＴＴ ＲＮＡである、実施形態７～１０、及び１５～５１のいずれかに記載の方法。
実施形態５３。上記ＨＴＴタンパク質がｍＨＴＴタンパク質である、実施形態１１～５１のいずれかに記載の方法。
実施形態５４。ＨＤの軽減、ＨＴＴ ＲＮＡの減少、ＨＴＴタンパク質の減少、ｍＨＴＴ ＲＮＡの減少、またはｍＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、ＨＴＴタンパク質の減少方法、ｍＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、またはｍＨＴＴタンパク質の減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、以下の化学構造：
Figure 2023515466000007
（配列番号４）に従った、治療に有効な量の１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を髄腔内投与することを含む、上記方法。
実施形態５５。上記修飾オリゴヌクレオチドが、ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５６。ＨＤの軽減、ＨＴＴ ＲＮＡの減少、ＨＴＴタンパク質の減少、ｍＨＴＴ ＲＮＡの減少、またはｍＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、ＨＴＴタンパク質の減少方法、ｍＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、またはｍＨＴＴタンパク質の減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、以下の化学構造：
Figure 2023515466000008
（配列番号４）に従った、治療に有効な量の１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの修飾オリゴヌクレオチドを髄腔内投与することを含む、上記方法。
実施形態５７。ＨＤの軽減、ＨＴＴ ＲＮＡの減少、ＨＴＴタンパク質の減少、ＨＴＴ ｍＲＮＡの減少、またはｍＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、ＨＴＴタンパク質の減少方法、ＨＴＴ ｍＲＮＡの減少方法、またはｍＨＴＴタンパク質の減少方法であって、上記方法が、上記ヒト対象に、治療に有効な量の１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの修飾オリゴヌクレオチドを髄腔内投与することを含み、上記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）を有し、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である、上記方法。
実施形態５８。上記修飾オリゴヌクレオチドを約４週間に１回投与することを含む、実施形態５４～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９。上記修飾オリゴヌクレオチドを約８週間に１回投与することを含む、実施形態５４～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０。上記修飾オリゴヌクレオチドを約１６週間に１回投与することを含む、実施形態５４～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１。上記ヒト対象に、
ａ）約１２０ｍｇの初期負荷投与量の上記修飾オリゴヌクレオチド、
ｂ）上記初期負荷投与量を投与した約４週間後に、約１２０ｍｇの第２の負荷投与量の上記修飾オリゴヌクレオチド、
ｃ）上記第２の負荷投与量を投与した約８週間後に、約１２０ｍｇの第１の維持投与量の上記修飾オリゴヌクレオチド、
ｄ）上記第１の維持投与量を投与した約８週間後に、約１２０ｍｇの第２の維持投与量の上記修飾オリゴヌクレオチド、を投与することを含む、実施形態５４～５７のいずれかに記載の方法。
実施形態６２。上記ヒト対象に、
ａ）約１２０ｍｇの初期負荷投与量の上記修飾オリゴヌクレオチド、
ｂ）上記初期負荷投与量を投与した約４週間後に、約１２０ｍｇの第２の負荷投与量の上記修飾オリゴヌクレオチド、
ｃ）上記第２の負荷投与量を投与した約１６週間後に、約１２０ｍｇの第１の維持投与量の上記修飾オリゴヌクレオチド、
ｄ）上記第１の維持投与量を投与した約１６週間後に、約１２０ｍｇの第２の維持投与量の上記修飾オリゴヌクレオチド、を投与することを含む、実施形態５４～５７のいずれかに記載の方法。
実施形態６３。ＨＤの少なくとも１つの症状が軽減される、実施形態５４～６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４。上記少なくとも１つの症状が、脳萎縮、脳活動の低下、脳接続性の低下、筋萎縮、神経変性、心不全、耐糖能異常、体重減少、骨粗鬆症、精巣萎縮、全身機能不全、運動機能障害、認知機能障害、日常機能不全、注意力の低下、視知覚処理不全、作業記憶の低下、精神運動速度の低下、言語運動出力不全、独立度の低下、感情鈍麻の低下、学習能力の低下、精神接続不全、発話不全、うつ病、易刺激性、怒り、運動障害、セルフケア不全、疼痛、不快感、不安、希死念慮、自殺挙動、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態６３に記載の方法。
実施形態６５。上記ヒト対象が、少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子において変異を有する、実施形態１～６４のいずれかに記載の方法。
実施形態６６。上記ヒト対象の少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子における変異を同定することを含む、実施形態１～６５のいずれかに記載の方法。
実施形態６７。上記少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子が、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、または少なくとも６０個の、連続したＣＡＧ反復のいずれかを有する、実施形態６５または実施形態６６に記載の方法。
実施形態６８。上記少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子が、２７～３５個の連続したＣＡＧ反復を有する、実施形態６５または実施形態６６に記載の方法。
実施形態６９。上記少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子が、３５～６０個の連続したＣＡＧ反復を有する、実施形態６５または実施形態６６に記載の方法。
実施形態７０。上記少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子が、６０個を超える連続したＣＡＧ反復を有する、実施形態６５または実施形態６６に記載の方法。
実施形態７１。上記修飾オリゴヌクレオチドが、上記ヒト対象の上記ＣＮＳに投与される、実施形態１～７０のいずれかに記載の方法。
実施形態７２。上記修飾オリゴヌクレオチドが、髄腔内投与により投与される、実施形態１～７１のいずれかに記載の方法。
実施形態７３。上記修飾オリゴヌクレオチドが、ボーラス髄腔内投与により投与される、実施形態１～７２のいずれかに記載の方法。
実施形態７４。ＨＴＴ ＲＮＡが減少する、実施形態１～７３のいずれかに記載の方法。
実施形態７５。ＨＴＴタンパク質が減少する、実施形態１～７４のいずれかに記載の方法。
実施形態７６。ｍＨＴＴ ＲＮＡが減少する、実施形態１～７５のいずれかに記載の方法。
実施形態７７。ｍＨＴＴタンパク質が減少する、実施形態１～７６のいずれかに記載の方法。
実施形態７８。上記ヒト対象から、生体サンプル中の一定量のｍＨＴＴ ＲＮＡを検出することを含む、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９。上記ヒト対象から、生体サンプル中の一定量のｍＨＴＴタンパク質を検出することを含む、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８０。上記生体サンプルが脳脊髄液を含む、実施形態１～７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８１。上記検出することが、上記投与することの前に生じる、実施形態７８～８０のいずれかに記載の方法。
実施形態８２。上記検出することが、上記投与することの後に生じる、実施形態７８～８０のいずれかに記載の方法。
実施形態８３。上記検出することが、上記投与することの前及び後に生じる、実施形態７８～８０のいずれかに記載の方法。
実施形態８４。ＨＴＴ ＲＮＡ、ＨＴＴタンパク質、ｍＨＴＴ ＲＮＡ、ｍＨＴＴタンパク質、またはこれらの組み合わせの量を検出した後に、投与された初期負荷投与量、負荷投与量、維持投与量、または治療に有効な量を調節することを含む、実施形態７８～８３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８５。上記対象で脳電図（ＥＥＧ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を行うことにより、上記対象の脳活動、脳サイズ、またはこれらの組み合わせを分析することを含む、実施形態１～８４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８６。上記ＥＥＧまたはＭＲＩを行うことが、投与する前、投与した後、またはこれらの組み合わせで生じる、実施形態８５に記載の方法。
実施形態８７。上記治療に有効な量を、上記ＥＥＧまたはＭＲＩを行った後に決定または調節することを含む、実施形態８６に記載の方法。
実施形態８８。投与後に上記ＥＥＧまたはＭＲＩを行うことと、上記ＥＥＧまたはＭＲＩを行った後で、投与頻度を調節することと、を含む、実施形態８７に記載の方法。
実施形態８９。上記ＥＥＧまたはＭＲＩを行うことが、投与の１、２、４、６、８、１２、または２４時間以内に行われる、実施形態８５～８８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９０。投与前に上記ＥＥＧを行うことと、投与後に分析を行うことと、第１のＥＥＧから第２のＥＥＧへの、ＥＥＧシグナルパワーでの４Ｈｚ未満の増加を検出することと、続いて、治療に有効な量の上記修飾オリゴヌクレオチドを投与する頻度を増加させることと、を含む、実施形態８５～８９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９１。約４週間に１回、負荷投与量を投与し、上記第１のＥＥＧを記録する前の、約８または１６週間に１回、維持投与量を投与することと、上記維持投与量を、約８週間未満で、または約１６週間未満で投与することと、を含む、実施形態９０に記載の方法。
実施形態９２。投与前に第１のＥＥＧを記録することと、投与後に第２のＥＥＧを記録することと、上記第１のＥＥＧから上記第２のＥＥＧへの、ＥＥＧシグナルパワーでの４Ｈｚ未満の増加を検出することと、続いて、上記治療に有効な量よりも大きい投与量の上記修飾オリゴヌクレオチドを投与することと、を含む、実施形態８５～９１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９３。上記投与量が、上記治療に有効な量の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％超である、実施形態９２に記載の方法。
実施形態９４。上記治療に有効な量が約１２０ｍｇまたは１２０ｍｇである、実施形態８５～９３のいずれか１つに記載の方法。
Ｉ．ＨＴＴ
特定の実施形態では、対象の細胞または生物学的流体内で、ＨＴＴ ＲＮＡ及び／またはＨＴＴタンパク質を減少させる方法を本明細書に記載する。特定の実施形態では、ＨＴＴ ＲＮＡはｍＨＴＴ ＲＮＡである。特定の実施形態では、ＨＴＴタンパク質はｍＨＴＴタンパク質である。ＨＴＴ ＲＮＡは、ヒト染色体４の短（ｐ）腕に位置する、ヒトＩＴ１５遺伝子によりコードされる。ＨＴＴタンパク質は、ＨＴＴ ＲＮＡのタンパク質発現産物である。ＨＴＴタンパク質は、他の細胞型と比較して、ニューロンで非常に発現する。ヒトＩＴ１５遺伝子に対する代表的な核酸塩基配列は、配列番号１として本明細書に組み込まれている、ヌクレオチド３０７２００１～３２４７０００が切断された、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号ＮＣ＿０００００４．１２で提供される。ヒトＨＴＴ ＲＮＡに対する代表的な核酸塩基配列は、配列番号２として本明細書に組み込まれている、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号ＮＭ＿００２１１１．６で提供される。ヒトＨＴＴタンパク質に対する代表的なタンパク質配列は、配列番号３として本明細書に組み込まれている、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号ＮＰ＿００２１０２．４で提供される。
ＩＩ．ＩＳＩＳ ４４３１３９
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９の投与を必要とする対象への、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９の投与方法を本明細書に記載する。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、（５’→３’で）ＣＴＣＡＧＴＡＡＣＡＴＴＧＡＣＡＣＣＡＣ（配列番号４として本明細書に組み込まれている）を有する、５－１０－５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、ヌクレオシド１～５及び１６～２０（５’→３’）の各々は、２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５の各々は、２’－β－Ｄデオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、１６～１７、１７～１８、及び１８～１９でのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、及び１９～２０におけるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）により表され、式中、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、以下の化学構造：
Figure 2023515466000009
（配列番号４）により表される。
構造１．ＩＳＩＳ ４４３１３９
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９のナトリウム塩は、以下の化学構造：
Figure 2023515466000010
（配列番号４）により表される。
構造２．ＩＳＩＳ ４４３１３９のナトリウム塩
ＩＩＩ．特定の医薬組成物
特定の実施形態では、対象に、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を含む医薬組成物を投与する方法を本明細書に記載する。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌食塩水、及び、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を含むか、またはこれらから本質的になる。特定の実施形態では、滅菌食塩水は、医薬品グレードの食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌水、及び、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を含むか、またはこれらから本質的になる。特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）、及び、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を含むか、またはこれらから本質的になる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、１種以上の賦形剤、及び、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を含む。特定の実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を含む医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９の任意の薬学的に許容される塩、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９のエステル、または、このようなエステルの塩を包含する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を含む医薬組成物は、ヒト対象への投与の際に、生物学的に活性な代謝物またはその残留物を（直接または間接的に）提供することができる。したがって、例えば、本開示は、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９の薬学的に許容される塩、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９のプロドラッグ、このようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び、他の生物学的等価物もまた対象としている。薬学的に許容される好適な塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、医薬組成物は、１種以上の脂質部分、及び、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を含む。特定の実施形態では、脂質部分を使用して、ＩＳＩＳ ４４３１３９の特定の細胞または組織への分布を増加させる。特定のそのような方法において、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９は、陽イオン性脂質と中性脂質との混合物で作製された、予形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。特定の方法では、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の不存在下で形成される。
特定の実施形態では、本明細書で開示する医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例としては、これらに限定されるものではないが、リポソーム及びエマルジョンが挙げられる。特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む医薬組成物の調製に有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒が用いられる。
特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の組織または細胞型に、本明細書に記載する修飾オリゴヌクレオチドを送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変化し得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化し得、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わり得、他の糖または多糖は、デキストロースと置き換わり得る。
特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ））のために調製される。特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、ａＣＳＦ、水、または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液等の中で製剤化される。特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解性を補助するか、または保存剤として役立つ成分）が含まれる。特定の実施形態では、注入可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いて調製される。注射用の特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル中で提供されるか、または多用量容器中で提供される。注入用のある特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤等の製剤化剤を含有し得る。注射用医薬組成物で使用するのに適したある特定の溶媒としては、限定されるものではないが、親油性溶媒及び脂肪性油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、及びリポソームが挙げられる。
特定の条件下では、修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９は、酸として作用する。ＩＳＩＳ ４４３１３９は、プロトン化（遊離酸）形態で、またはイオン化され、カチオン（塩）形態と関連して描写または説明され得るが、ＩＳＩＳ ４４３１３９の水溶液は、このような形態の間で平衡状態にある。例えば、水溶液中でのＩＳＩＳ ４４３１３９のホスフェート結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の間で平衡状態にある。別段に示されていない限り、用語「ＩＳＩＳ ４４３１３９」とは、このような形態全てを含むことが意図される。さらに、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、このような結合をいくつか有し、これら各々が平衡状態にある。したがって、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、複数の位置において全て平衡状態で、複数の形態の集合として存在する。用語「ＩＳＩＳ ４４３１３９」とは、このような形態全てを含むことを意図する。図示される構造は、必然的に単一の形態が描かれる。それでも、別段に示されていない限り、そのような図面は同様に、対応する形態を含むことを意図する。本明細書において、ＩＳＩＳ ４４３１３９の遊離酸を描く構造に「またはその塩」という用語が続く場合、完全または部分的にプロトン化／脱プロトン化／カチオンと会合している場合がある全てのそのような形態を明示的に含む。特定の事例では、１つ以上の特定のカチオンが同定される。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、ナトリウムと共に水溶液の中に存在する。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、カリウムと共に水溶液の中に存在する。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、ＰＢＳの中に存在する。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、水の中に存在する。特定のこのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨとなるように、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調節されている。
本明細書では、ある種の特定の投与量が記載される。明確にするために、ミリグラムでのＩＳＩＳ ４４３１３９の投与量は、ＩＳＩＳ ４４３１３９の遊離酸形態の質量を示す。上記のように、水溶液中では、遊離酸はアニオン形態及び塩形態と平衡状態にある。しかし、投与量を計算するために、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、無溶媒、ナトリウム－酢酸非含有、無水、遊離酸として存在すると推定する。例えば、ＩＳＩＳ ４４３１３９がナトリウムを含む溶液（例えば、食塩水）である場合、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、部分的に、または完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと会合することができる。しかし、陽子の質量は投与量の重量にカウントされるにもかかわらず、Ｎａ＋イオンの質量は投与量の重量にカウントされない。したがって、例えば、１２０ｍｇの投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９は、重量が１２０ｍｇの、完全にプロトン化した分子の数に等しい。これは、１２７ｍｇの無溶媒、ナトリウム－酢酸非含有、無水ナトリウム化ＩＳＩＳ ４４３１３９に等しい。
ＩＶ．特定の用量
特定の実施形態では、対象に、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を投与する方法を本明細書に記載する。特定の実施形態では、治療に有効な量は１０ｍｇである。特定の実施形態では、治療に有効な量は３０ｍｇである。特定の実施形態では、治療に有効な量は６０ｍｇである。特定の実施形態では、治療に有効な量は９０ｍｇである。特定の実施形態では、治療に有効な量は１２０ｍｇである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちのいずれかである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、及び約３００ｍｇのうちのいずれかである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、１１５．０ｍｇ、１１５．１ｍｇ、１１５．２ｍｇ、１１５．３ｍｇ、１１５．４ｍｇ、１１５．５ｍｇ、１１５．６ｍｇ、１１５．７ｍｇ、１１５．８ｍｇ、１１５．９ｍｇ、１１６．０ｍｇ、１１６．１ｍｇ、１１６．２ｍｇ、１１６．３ｍｇ、１１６．４ｍｇ、１１６．５ｍｇ、１１６．６ｍｇ、１１６．７ｍｇ、１１６．８ｍｇ、１１６．９ｍｇ、１１７．０ｍｇ、１１７．１ｍｇ、１１７．２ｍｇ、１１７．３ｍｇ、１１７．４ｍｇ、１１７．５ｍｇ、１１７．６ｍｇ、１１７．７ｍｇ、１１７．８ｍｇ、１１７．９ｍｇ、１１８．０ｍｇ、１１８．１ｍｇ、１１８．２ｍｇ、１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、１１８．５ｍｇ、１１８．６ｍｇ、１１８．７ｍｇ、１１８．８ｍｇ、１１８．９ｍｇ、１１９．０ｍｇ、１１９．１ｍｇ、１１９．２ｍｇ、１１９．３ｍｇ、１１９．４ｍｇ、１１９．５ｍｇ、１１９．６ｍｇ、１１９．７ｍｇ、１１９．８ｍｇ、１１９．９ｍｇ、１２０．０ｍｇ、１２０．１ｍｇ、１２０．２ｍｇ、１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２０．６ｍｇ、１２０．７ｍｇ、１２０．８ｍｇ、１２０．９ｍｇ、１２１．０ｍｇ、１２１．１ｍｇ、１２１．２ｍｇ、１２１．３ｍｇ、１２１．４ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２１．６ｍｇ、１２１．７ｍｇ、１２１．８ｍｇ、１２１．９ｍｇ、１２２．０ｍｇ、１２２．１ｍｇ、１２２．２ｍｇ、１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２２．６ｍｇ、１２２．７ｍｇ、１２２．８ｍｇ、１２２．９ｍｇ、１２３．０ｍｇ、１２３．１ｍｇ、１２３．２ｍｇ、１２３．３ｍｇ、１２３．４ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２３．６ｍｇ、１２３．７ｍｇ、１２３．８ｍｇ、１２３．９ｍｇ、１２４．０ｍｇ、１２４．１ｍｇ、１２４．２ｍｇ、１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２４．６ｍｇ、１２４．７ｍｇ、１２４．８ｍｇ、１２４．９ｍｇ、及び１２５．０ｍｇのうちのいずれかである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、約１１５．０ｍｇ、約１１５．１ｍｇ、約１１５．２ｍｇ、約１１５．３ｍｇ、約１１５．４ｍｇ、約１１５．５ｍｇ、約１１５．６ｍｇ、約１１５．７ｍｇ、約１１５．８ｍｇ、約１１５．９ｍｇ、約１１６．０ｍｇ、約１１６．１ｍｇ、約１１６．２ｍｇ、約１１６．３ｍｇ、約１１６．４ｍｇ、約１１６．５ｍｇ、約１１６．６ｍｇ、約１１６．７ｍｇ、約１１６．８ｍｇ、約１１６．９ｍｇ、約１１７．０ｍｇ、約１１７．１ｍｇ、約１１７．２ｍｇ、約１１７．３ｍｇ、約１１７．４ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１１７．６ｍｇ、約１１７．７ｍｇ、約１１７．８ｍｇ、約１１７．９ｍｇ、約１１８．０ｍｇ、約１１８．１ｍｇ、約１１８．２ｍｇ、約１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、約１１８．５ｍｇ、約１１８．６ｍｇ、約１１８．７ｍｇ、約１１８．８ｍｇ、約１１８．９ｍｇ、約１１９．０ｍｇ、約１１９．１ｍｇ、約１１９．２ｍｇ、約１１９．３ｍｇ、約１１９．４ｍｇ、約１１９．５ｍｇ、約１１９．６ｍｇ、約１１９．７ｍｇ、約１１９．８ｍｇ、約１１９．９ｍｇ、約１２０．０ｍｇ、約１２０．１ｍｇ、約１２０．２ｍｇ、約１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２０．６ｍｇ、約１２０．７ｍｇ、約１２０．８ｍｇ、約１２０．９ｍｇ、約１２１．０ｍｇ、約１２１．１ｍｇ、約１２１．２ｍｇ、約１２１．３ｍｇ、約１２１．４ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２１．６ｍｇ、約１２１．７ｍｇ、約１２１．８ｍｇ、約１２１．９ｍｇ、約１２２．０ｍｇ、約１２２．１ｍｇ、約１２２．２ｍｇ、約１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２２．６ｍｇ、約１２２．７ｍｇ、約１２２．８ｍｇ、約１２２．９ｍｇ、約１２３．０ｍｇ、約１２３．１ｍｇ、約１２３．２ｍｇ、約１２３．３ｍｇ、約１２３．４ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２３．６ｍｇ、約１２３．７ｍｇ、約１２３．８ｍｇ、約１２３．９ｍｇ、約１２４．０ｍｇ、約１２４．１ｍｇ、約１２４．２ｍｇ、約１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２４．６ｍｇ、約１２４．７ｍｇ、約１２４．８ｍｇ、約１２４．９ｍｇ、及び約１２５．０ｍｇのうちのいずれかである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～１９０ｍｇ、４０ｍｇ～１８０ｍｇ、４０ｍｇ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ～１６０ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１９０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２００ｍｇ、６０ｍｇ～１９０ｍｇ、６０ｍｇ～１８０ｍｇ、６０ｍｇ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ～１６０ｍｇ、６０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２００ｍｇ、７０ｍｇ～１９０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１５０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２００ｍｇ、８０ｍｇ～１９０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２００ｍｇ、９０ｍｇ～１９０ｍｇ、９０ｍｇ～１８０ｍｇ、９０ｍｇ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ～１６０ｍｇ、９０ｍｇ～１５０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～１９０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～２００ｍｇ、１１０ｍｇ～１９０ｍｇ、１１０ｍｇ～１８０ｍｇ、１１０ｍｇ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ～１６０ｍｇ、１１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、１２０ｍｇ～１９０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～２００ｍｇ、１３０ｍｇ～１９０ｍｇ、１３０ｍｇ～１８０ｍｇ、１３０ｍｇ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ～１６０ｍｇ、１３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、１４０ｍｇ～２００ｍｇ、１４０ｍｇ～１９０ｍｇ、１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、１４０ｍｇ～１７０ｍｇ、１４０ｍｇ～１６０ｍｇ、１４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１６０ｍｇ～２００ｍｇ、１６０ｍｇ～１９０ｍｇ、１６０ｍｇ～１８０ｍｇ、１６０ｍｇ～１７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～１９０ｍｇ、１９０ｍｇ～２００ｍｇ、１０５ｍｇ～１３５ｍｇ、１０５ｍｇ～１３０ｍｇ、１０５ｍｇ～１２５ｍｇ１０５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３５ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２５ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１３５ｍｇ、１１５ｍｇ～１３０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３５ｍｇ、１２０ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２５ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１３５ｍｇ、１３５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１２９ｍｇ、１２０ｍｇ～１２８ｍｇ、１２０ｍｇ～１２７ｍｇ、１２０ｍｇ～８６ｍｇ、１２０ｍｇ～１２４ｍｇ、１２０ｍｇ～１２３ｍｇ、１２０ｍｇ～１２２ｍｇ、１２０ｍｇ～１２１ｍｇ、１２１ｍｇ～１３０ｍｇ、１２２ｍｇ～１２９ｍｇ、１２２ｍｇ～１２８ｍｇ、１２２ｍｇ～１２７ｍｇ、１２２ｍｇ～１２６ｍｇ、１２２ｍｇ～１２５ｍｇ、１２２ｍｇ～１２４ｍｇ、１２２ｍｇ～１２３ｍｇ、１２３ｍｇ～１３０ｍｇ、１２３ｍｇ～１２９ｍｇ、１２３ｍｇ～１２８ｍｇ、１２３ｍｇ～１２７ｍｇ、１２３ｍｇ～１２６ｍｇ、１２３ｍｇ～１２５ｍｇ、１２３ｍｇ～１２４ｍｇ、１２４ｍｇ～１３０ｍｇ、１２４ｍｇ～１２９ｍｇ、１２４ｍｇ～１２８ｍｇ、１２４ｍｇ～１２７ｍｇ、１２４ｍｇ～１２６ｍｇ、１２４ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１２９ｍｇ、１２５ｍｇ～１２８ｍｇ、１２５ｍｇ～１２７ｍｇ、１２５ｍｇ～１２６ｍｇ、１２６ｍｇ～１３０ｍｇ、１２６ｍｇ～１２９ｍｇ、１２６ｍｇ～１２８ｍｇ、１２６ｍｇ～１２７ｍｇ、１２７ｍｇ～１３０ｍｇ、１２７ｍｇ～１２９ｍｇ、１２７ｍｇ～１２８ｍｇ、１２８ｍｇ～１３０ｍｇ、１２８ｍｇ～１２９ｍｇ、及び１２９ｍｇ～１３０ｍｇのうちのいずれかである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、及び５ｍｇ未満のうちのいずれかである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、及び約５ｍｇ未満のうちのいずれかである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、及び少なくとも２００ｍｇのうちのいずれかである。
特定の実施形態では、治療に有効な量は、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１６５ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１８５、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約１９５ｍｇ、及び少なくとも約２００ｍｇのうちのいずれかである。
ＶＩ．特定の投与レジメン
特定の実施形態では、対象に、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ ４４３１３９を１回以上投与する方法を本明細書に記載する。特定の実施形態では、方法は、治療に有効な量を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療に有効な量を４週間に１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療に有効な量を８週間に１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療に有効な量を１６週間に１回投与することを含む。
特定の実施形態では、方法は、治療に有効な量を約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎、約７週間毎、約８週間毎、約９週間毎、約１０週間毎、約１１週間毎、約１２週間毎、約１３週間毎、約１４週間毎、約１５週間毎、約１６週間毎、約１７週間毎、約１８週間毎、約１９週間毎、または約２０週間毎に投与することを含む。
特定の実施形態では、方法は、治療に有効な量を少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約７ヶ月間、少なくとも約８ヶ月間、少なくとも約９ヶ月間、少なくとも約１０ヶ月間、少なくとも約１１ヶ月間、または少なくとも約１２ヶ月間投与することを含む。
負荷及び維持投与量
特定の実施形態では、治療に有効な量は、負荷投与量及び／または維持投与量として投与される。特定の実施形態では、方法は、負荷投与量（複数可）を投与し、その後、維持投与量（複数可）を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、負荷投与量を約４週間に１回投与し、その後、維持投与量を約８週間に１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、負荷投与量を約４週間に１回投与し、その後、維持投与量を約１６週間に１回投与することを含む。
特定の実施形態では、方法は、少なくとも２回の負荷投与量、少なくとも３回の負荷投与量、少なくとも４回の負荷投与量、少なくとも５回の負荷投与量、または少なくとも６回の負荷投与量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６回の負荷投与量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、負荷投与量（複数可）を約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎、約７週間毎、約８週間毎、約９週間毎、約１０週間毎、約１１週間毎、または約１２週間毎に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、初期負荷投与量を投与することと、第２の負荷投与量を、初期負荷投与量を投与した約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、または約１２週間後に投与することと、を含む。
特定の実施形態では、方法は、少なくとも２回の維持投与量、少なくとも３回の維持投与量、少なくとも４回の維持投与量、少なくとも５回の維持投与量、または少なくとも６回の維持投与量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６回の維持投与量を投与することを含む。場合によっては、方法は、維持投与量（複数可）を約４週間毎、約５週間毎、約６週間毎、約７週間毎、約８週間毎、約９週間毎、約１０週間毎、約１１週間毎、約１２週間毎、約１３週間毎、約１４週間毎、約１５週間毎、約１６週間毎、約１７週間毎、約１８週間毎、約１９週間毎、または約２０週間毎に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、第１の維持投与量を投与することと、第２の維持投与量を、第１の維持投与量を投与した約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、または約２０週間後に投与することと、を含む。
特定の実施形態では、方法は、最後の負荷投与量を投与した約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、または約２０週間後に第１の維持投与量（複数可）を投与することを含む。
ＶＩ．効力と有効性
特定の実施形態では、ヒト対象の細胞または生物学的流体内で、ＨＴＴ ＲＮＡ及び／またはＨＴＴタンパク質を減少させる方法であって、上記方法が、上記対象に治療に有効な量のＩＳＩＳ ４４３１３９を投与することを含む、上記方法を本明細書に記載する。特定の実施形態では、方法は、ヒト対象の脳脊髄液内でＨＴＴ ＲＮＡ及び／またはＨＴＴタンパク質を減少させる。例えば、投与前に入手した第１の生体サンプル内で、第１の量のＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質を検出／定量化し、投与後に入手した第２の生体サンプル内で、第２の量のＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質を検出／定量化することと、第１の量を第２の量と比較することで、ＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質内での減少を検出または定量化することと、により、方法がＨＴＴ ＲＮＡ及び／またはＨＴＴタンパク質を減少させるか否かを測定することができる。特定の実施形態では、ＨＴＴ ＲＮＡはｍＨＴＴ ＲＮＡである。特定の実施形態では、ＨＴＴタンパク質はｍＨＴＴタンパク質である。
特定の実施形態では、方法は、ＨＴＴ ＲＮＡ及び／またはＨＴＴタンパク質を１～１００％減少させる、あるいは、これらの値のうちの任意の２つにより画定される範囲で減少させることを含む。特定の実施形態では、方法は、ＨＴＴ ＲＮＡ及び／またはＨＴＴタンパク質を、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％減少させることを含む。特定の実施形態では、ＨＴＴ ＲＮＡはｍＨＴＴ ＲＮＡである。特定の実施形態では、ＨＴＴタンパク質はｍＨＴＴタンパク質である。
特定の実施形態では、方法は、ＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％減少させることを含む。特定の実施形態では、ＨＴＴ ＲＮＡはｍＨＴＴ ＲＮＡである。特定の実施形態では、ＨＴＴタンパク質はｍＨＴＴタンパク質である。
特定の実施形態では、方法は、ＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質を、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、約２５％～約３０％、約３０％～約３５％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、約４５％～約５０％、約５０％～約５５％、約５５％～約６０％、約６０％～約６５％、約６５％～約７０％、約７０％～約７５％、約７５％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～１００％減少させることを含む。特定の実施形態では、ＨＴＴ ＲＮＡはｍＨＴＴ ＲＮＡである。特定の実施形態では、ＨＴＴタンパク質はｍＨＴＴタンパク質である。
特定の実施形態では、方法は、対象にＩＳＩＳ ４４３１３９を投与することと、対象の細胞または生物学的流体内で、ＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質の量を検出または定量化することと、を含む。特定の実施形態では、方法は、投与前に入手した第１の生体サンプル内で、第１の量のＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質を検出／定量化し、投与後に入手した第２の生体サンプル内で、第２の量のＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質を検出／定量化することと、第１の量を第２の量と比較することで、ＨＴＴ ＲＮＡまたはＨＴＴタンパク質内での減少を検出または定量化することと、を含む。特定の実施形態では、第２の生体サンプルは、投与後約２４時間未満で入手される。特定の実施形態では、第２の生体サンプルは、投与後約１週間未満で入手される。特定の実施形態では、第２の生体サンプルは、投与後約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、または約１８週間で入手される。特定の実施形態では、方法は、第１の量を第２の量と比較した後で、投与量を増加または減少させることを含む。特定の実施形態では、方法は、第１の量を第２の量と比較した後で、頻度を上げて、または頻度を下げて投与することを含む。特定の実施形態では、ＨＴＴ ＲＮＡはｍＨＴＴ ＲＮＡである。特定の実施形態では、ＨＴＴタンパク質はｍＨＴＴタンパク質である。
ＩＳＩＳ ４４３１３９の有効性の評価
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、ヒト対象でＨＤの少なくとも１つの症状を軽減するのに十分効果的である。特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、運動機能障害である。特定の実施形態では、運動機能障害は、不穏、協調性の欠如、意図せず始まる動き、意図せず終了しない動き、不安定な歩行、舞踏病、固縮、もがく動き、異常姿勢、不安定性、異常な表情、咀嚼困難、嚥下困難、発話困難、痙攣、睡眠障害、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、認知機能障害である。特定の実施形態では、認知機能障害は、計画障害、柔軟性障害、抽象的思考障害、規則取得障害、適切な動作の開始障害、不適切な動作の阻害障害、短期記憶障害、長期記憶障害、またはこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、精神医学的症状である。特定の実施形態では、精神医学的症状は、パラノイア、失見当識、昏蒙、幻覚、痴呆、不安、うつ病、感情鈍麻、自己中心性、攻撃性、強迫的挙動、易刺激性、及び希死念慮から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、脳質量の低下（脳萎縮）、筋萎縮、神経変性、心不全、耐糖能異常、体重減少、骨粗鬆症、精巣萎縮、またはこれらの組み合わせである。
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、健常な対照対象と比較して、ＨＤを有するヒト対象において、脳萎縮、脳活動の低下、または脳活動の低下を軽減するのに十分効果的である。特定の実施形態では、健常な対照対象は、ＨＤを有しない対象である。特定の実施形態では、方法は、ヒト対象で脳電図（ＥＥＧ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を行うことにより測定される、脳萎縮、脳活動の低下、または脳活動の低下を軽減するのに十分効果的である。
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、臨床的に関連する試験、スコア、またはスケールで評価される、ヒト対象でＨＤの少なくとも１つの症状を軽減するのに十分効果的である。特定の実施形態では、少なくとも１つの症状は、全身機能不全、運動機能不全、認知機能不全、日常機能不全、注意力の低下、視知覚処理不全、作業記憶の低下、精神運動速度の低下、言語運動出力不全、独立度の低下、感情鈍麻の低下、学習能力の低下、精神接続不全、発話不全、うつ病、易刺激性、怒り、運動障害、セルフケア不全、疼痛、不快感、不安、希死念慮、及び自殺挙動、またはこれらの組み合わせである。このような臨床的に関連する試験、スコア、及びスケールの非限定例としては、以下が挙げられる。
総機能容量スケール
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、総機能容量スケール（ＴＦＣ）により評価されるように、ＨＤを有する対象の全身機能不全を軽減するのに十分効果的である。ＴＦＣは、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９６；１１：１３６－４２により、さらに詳細に説明されている、ＨＤにおける全身機能の認定された指標である。ＴＦＣは、仕事、雑用、財務管理、食事、着付け、及び入浴を含む、対象が、ある範囲の基本的な日常生活の活動を行う能力の、調査員の評価を表す。ＴＦＣスコアは、０～１３の範囲であり、高スコアになるほど、良好な機能性を表す。ＴＦＣスコアでの１ポイントの変化は、対象の機能において臨床的に意味のある変化である（例えば、１ポイントの減少は、通常の能力における作業能力の喪失を示し得る）。特定の実施形態では、方法は、ＴＦＣスコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイント改善する。
総運動スコア
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、総運動スコア（ＴＭＳ）により評価されるように、ＨＤを有する対象の運動機能障害を軽減するのに十分効果的である。ＴＭＳは、ＴＦＣスコア基づく機能容量、独立性、及び運転状態の両方に関連した、ＨＤにおける運動機能の全体的な指標である（Ｂｅｇｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１２；２７：１１４６－５２；Ｓｃｈｏｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１７；８９：２４９５－２５０２）。ＴＭＳスコアは、調査員による、ＵＨＤＲＳの３１項目モニター評価部分の投与によって得られた、個別のモニター評点の合計である。スコアは０～１２４の範囲であり、高スコアになるほど、より深刻な機能障害を表す。特定の実施形態では、方法は、ＴＭＳスコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイント減少させる。
シンボルデジットモダリティ（Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ）試験
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、シンボルデジットモダリティ試験（ＳＤＭＴ）により表されるように、ＨＤを有する対象における、注意力の低下、視知覚処理不全、作業記憶の低下、精神運動速度の低下、またはこれらの組み合わせを軽減するのに十分効果的である。ＳＭＤＴでは、対象は、変換キーに従って、抽象シンボルを具体的な数とペアにする。試験は、９０秒で正しくペアにされたアイテム（最大１１０個の正しいペア）の数を測定する。ＳＤＭＴは、強力な信頼性及び妥当性を有することが示されている。ＳＤＭＴは、Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ Ｔｅｓｔ（ＳＤＭＴ）． Ｍａｎｕａｌ（ｒｅｖ．）Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ：Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，１９８２により、さらに詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、正しくペアにされたアイテムの数を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０アイテム改善する。
ストループ単語読解試験
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、ストループ単語読解試験（ＳＷＲ）試験により評価されるように、ＨＤを有する対象における、注意力の低下、処理不全、精神運動速度の低下、言語運動出力不全、またはこれらの組み合わせを軽減するのに十分効果的である。ＳＷＲ試験の間、対象には、黒インクで印刷された、色の名前（即ち、「青」、「赤」、または「緑」）のページが提示され、所定の時間（４５秒）以内に、できるだけ多くの単語を、声に出して読むよう指示される。正しく読まれた単語の数を数え、高スコアほど、良好な認知能力を示す。ＳＷＲ試験のさらなる説明については、Ｓｔｒｏｏｐ，Ｊ．Ｒ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．１９３５，１８，６４３－６６２を参照されたい。特定の実施形態では、方法は、対象が所与の時間内に声に出して読むことができる単語の数を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０語改善する。
複合統一ハンチントン病評価尺度（ｃＵＨＤＲＳ）
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、複合統一ハンチントン病評価尺度（ｃＵＨＤＲＳ）での、対象の評価を改善するのに十分効果的である。ｃＵＨＤＲＳは運動機能、認知機能、及び全身機能を評価する。アウトカム指標は、ＴＦＣ、ＴＭＳ、ＳＤＭＴのＺスコア、及びＵＨＤＲＳのＳＷＲスコアの、等しく重み付けした合計で構成される。これは、根底にある認知上の脳変化を追跡する、臨床的衰退のマルチドメイン指標であり、毎日の機能的能力の変化に関連する。ｃＵＨＤＲＳは、Ｓｃｈｏｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１７；８９：２４９５－２５０２により、さらに詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、対象のｃＵＨＤＲＳ評価を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイント改善する。
統一ハンチントン病評価尺度（ｃＵＨＤＲＳ）の機能的評価
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、ＵＨＤＲＳの機能的評価により評価されるように、ＨＤを有する対象における全身機能不全を軽減するのに十分効果的である。ＵＨＤＲＳの機能的評価は、２５個の一般的な日常タスクのチェックリストである。このチェックリストは、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９６；１１：１３６－４２により説明されている。調査員は、全て「はい」の回答に１のスコアを与えることで、対象がタスクを行えるかどうかを示す。次に、チェックリストを合計する。スコアは、０（全てのタスクを行うことができない）～２５（チェックリストの全てのタスクを行うことができる）までの範囲であることができる。特定の実施形態では、方法は、対象のＵＨＤＲＳの機能的評価を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５改善する。
独立性尺度
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、独立性尺度（ＩＳ）により評価されるように、ＨＤを有する対象における全身機能不全を軽減するのに十分効果的である。ＩＳは、機能不全及び独立度における疾患の進行の指標である。これは、ＵＨＤＲＳの下位尺度である。スケールは、１０～１００の範囲での、１９個の個別レベル（５ずつ）で構成され、スコア１００は、特別なケアが必要ないことを示し、スコア１０は、対象がチューブで給餌され、総合的なベッドでのケアを必要とすることを示す。ＩＳは、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９６；１１：１３６－４２により、さらに詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、対象のＩＳスコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ポイント改善する。
ハンチントン病の日常活動尺度
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、ハンチントン病の日常活動尺度（ＨＤ－ＤＡＳ）での対象のスコアを改善するのに十分効果的である。ＨＤ－ＤＡＳは、対象の日常機能を評価する。対象及び／または対象の比較を伴う、半ば構造化されたインタビューの後で、対象の、食事、または電話の使用といった、日常タスクを行う能力レベルが記録される。各項目は、４ポイントのリッカート型尺度でスコアリングされ、０は影響なしを示し、３は深刻な影響を示す。ＨＤ－ＤＡＳは、Ｂｙｌｓｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．１９９３；８：１８３－９０により、さらに詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、対象のＨＤ－ＤＡＳスコアを１、２、または３ポイント改善する。
全体の印象、重症度及び変化尺度
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、全体の印象、重症度、及び変化尺度での対象のスコアを改善するのに十分効果的である。この評価は、臨床医（ＣＧＩ－Ｓ）、仲間（ＣｒＧＩ－Ｓ）、または対象（ＰＧＩ－Ｓ）により行うことができる。対象は、１１ポイントの数値評点尺度（ＮＲＳ）を使用して評価され、高スコアほど、重症度が高いことを示す。ＣＧＩ－Ｓは、Ｇｕｙ Ｗ：ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ；１９７６により、さらに詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、対象のＮＲＳスコアを１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイント減少させる。
モントリオール認知評価
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）により評価されるように、ＨＤを有する対象における認知機能障害を軽減するのに十分効果的である。ＭｏＣＡは、認知機能障害を検出するために使用される、対象において完了される評価である。これは、注意力及び視空間タスクを含む、一連の基本的な評価を含有する。合計スコアは０～３０の範囲であり、低スコアほど、機能障害が大きいことを示す。ＭｏＣＡは、Ｎａｓｒｅｄｄｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ．２００５ ５３：６９５－９により、さらに詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、対象のＭｏＣＡスコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイント増加させる。
作業生産性及び活動障害試験
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、作業生産性及び活動障害試験（ＷＰＡＩ）により評価されるように、ＨＤを有する対象における全身機能不全を軽減するのに十分効果的である。ＷＰＡＩは、雇用状態（はい／いいえ）、疾患が原因で失われた時間、他の理由により失われた時間、作業した時間における疾患の影響、ならびに、生産性及び日常活動への影響を評価する、６個の項目を含有する（共に１１ポイントのＮＲＳを使用し、高スコアほど大きな影響を示す）。ＷＰＡＩは、Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ １９９３ ４：３５３－６５により、さらに詳細に記載されている。特定の実施形態では、方法は、対象のＷＰＡＩスコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイント減少させる。
感情鈍麻の評価尺度
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、感情鈍麻の評価尺度（ＡＥＳ）により評価される、ＨＤを有する対象における感情鈍麻障害を軽減するのに十分効果的である。ＡＥＳは、顕在行動、動機付けの認知側面、及び感情応答性を含む、感情鈍麻の１８項目の評価である。各項目は、１（「全くない」）から４（「多い」）までの、４ポイントのリッカートの尺度でスコアリングされる。合計スコアは、１８項目を合計することで作成され（スコアは、１８～７２の範囲であり、３項目は逆にスコアリングされる）、高スコアほど、高い感情鈍麻を示す。ＡＥＳは、Ｍａｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．１９９１ ３８：１４３－６２により、さらに詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、対象のＡＥＳスコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイント増加させる。
Ｎｅｕｒｏ－Ｑｏｌ認知機能ショートフォーム・バージョン２
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、Ｎｅｕｒｏ－Ｑｏｌ認知機能ショートフォームにより評価されるように、ＨＤを有する対象における、精神集中障害及び／または学習能力障害を軽減するのに、十分効果的である。Ｎｅｕｒｏ－Ｑｏｌ認知機能ショートフォームは、それぞれが、５ポイントのリッカートの尺度を使用して評価される、８項目（「困難集中」及び「新しいタスクまたは指示を学ぶ」困難さ、を含む）を含有し、低スコアほど、困難さの大きさ（４項目）、または頻度の高さ（４項目）を示す。そのままの合計スコアを、Ｔスコア分布（平均は５０、１０の標準偏差）に変換する。アメリカ国立神経疾患・脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ）・神経疾患（Ｎｅｕｒｏ－ＱｏＬ）指標（バージョン２．０・２０１５年３月）における、生活の質のためのユーザーマニュアルを参照されたい。
ハンチントン病の発話困難項目
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、ハンチントン病の発話困難項目（ＨＤ－ＳＤＩ）評価により評価されるように、ＨＤを有する対象における発話障害を軽減するのに十分効果的である。ＨＤ－ＳＤＩは、７日間にわたる、発話困難を評価する単一の質問を含む。ＨＤ－ＳＤＩは、５ポイントのリッカートの尺度を使用することで評価され、高スコアほど、より大きな困難の頻度を示す。特定の実施形態では、方法は、対象のスコアを少なくとも１、２、３、４、または５ポイント減少させる。
主要なうつ病尺度の症状
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、主要なうつ病尺度の症状（ＳＭＤＤＳ）により評価されるように、ＨＤを有する対象におけるうつ病を軽減するのに十分効果的である。ＳＭＤＤＳは、うつ病の自己報告評価である（ＭｃＣａｒｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ ２０１６，９：１１７－１３４）。ＳＭＤＤＳは１６項目を含有し、悲しみ、易刺激性、不安、及び睡眠障害等；のコンセプトを評価する。各項目は、５ポイントのリッカートの尺度で評価され、「全くない」から「極度」（９項目）、及び「全くない」から「常に」（７項目）となっている。項目のうちの１５個（最も深刻度の低い、２つの食事項目は含まれない）の項目スコアを合計して、０～６０のスコアを作成する。高スコアほど、より深刻なうつ病の総合的症状を示す。ＳＭＤＤＳは、Ｂｕｓｈｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｕｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ２０１９ ２２：９０６－９１５により、さらに詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、対象のスコアを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ポイント減少させる。
ハンチントン病の仲間により報告される易刺激性及び怒り爆発尺度
特定の実施形態では、ハンチントン病の仲間により報告される易刺激性及び怒り爆発尺度（ＨＤ－ＣＩＡＯＳ）により評価されるように、ＨＤを有する対象において易刺激性及び怒りを軽減するのに十分効果的である。ＨＤ－ＣＩＡＯＳは、７日間にわたる、対象の易刺激性及び怒り爆発の、研究仲間により報告される評価である。これは、３つの項目：易刺激性挙動の頻度（６ポイントのリッカートの尺度：「全くない」から「常に」）、怒り爆発の頻度（発生回数）、及び、最悪の爆発の深刻度（４ポイントのリッカートの尺度、「穏やか」～「非常に深刻」）で構成される。特定の実施形態では、方法は、対象のスコアを１、２、３、または４ポイント減少させる。
ＥｕｒｏＱｏｌの５次元・５レベルアンケート
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、ＥｕｒｏＱｏｌの５次元・５レベルアンケート（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）により評価されるように、ＨＤを有する対象において、運動障害、セルフケア障害、全身機能障害、疼痛／不快感、不安、うつ病、またはこれらの組み合わせを軽減するのに十分効果的である。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、健康経済分析で使用するための、健康状態ユーティリティスコアを計算するために使用される、認証された自己報告変更状態アンケートである（Ｂｒｏｏｋｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｏｌｉｃｙ １９９６ ３７：５３－７２、及びＨｅｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１１，２０：１７２７－３６を参照されたい）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌには２つの構成要素：運動、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、及び不安／うつ病を評価する、５項目の健常状態プロファイル、加えて、健康状態を測定する視覚的なアナログ尺度（ＶＡＳ）がある。公開されている重量測定システムにより、５項目スコア（即ち、ＶＡＳを含まない）から、対象の健康状態（インデックススコア）の単一成分スコアの作成が可能となる。特定の実施形態では、方法は、対象のＥＱ－５Ｄ－５Ｌスコアを改善する。
健康ユーティリティインデックス
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、健康ユーティリティインデックス（ＨＵＩ）により評価されるように、ＨＤを有する対象の健康状態を改善するのに十分効果的である。ＨＵＩは、健康状態の多属性システムである（Ｆｅｅｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ １９９５，７：４９０－５０２を参照されたい）。ＨＵＩ２及びＨＵＩ３アンケート（一般に、ＨＵＩ２／３と呼ばれる）は、リッカート型の応答オプションが付いた１５項目を含有する。これらの項目から、２つのスコア：ＨＵＩ２（７項目）及びＨＵＩ３（８項目）を作製することができる。両方のスコアは健康ユーティリティインデックスであり、０＝死、及び１＝完全に健康である。特定の実施形態では、方法は、対象のＨＵＩスコアを改善する。
コロンビア－自殺深刻度評点尺度
特定の実施形態では、本明細書に記載する方法は、コロンビア－自殺深刻度評点スケール（Ｃ－ＳＳＲＳ）により評価されるように、ＨＤを有する対象の希死念慮または自殺挙動を軽減するのに十分効果的である。Ｃ－ＳＳＲＳは、希死念慮及び挙動を評価するために構築されたツールである。４つの構成要素：観念の深刻度、観念の強さ、挙動、及び、実際の自殺企図の致死性が測定される。２元（はい／いいえ）データを１０カテゴリーに対して収集し、カテゴリーに基づく複合エンドポイントが、経時的に続いて、対象の安全性を監視する（Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１１ １６８：１２６６－７７）。Ｃ－ＳＳＲＳは、自殺評価のためのコロンビア分類アルゴリズム（Ｃｏｌｕｍｂｉａ－Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｆｏｒ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）にマッピングを行い、臨床試験における自殺傾向の評価のための、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡドラフトガイダンス（ＦＤＡ ２０１２）において列挙される基準を満たす。特定の実施形態では、方法は、対象のＣ－ＳＳＲＳスコアを改善する。
ＶＩＩ．特定の併用療法
特定の実施形態では、方法は、少なくとも１種の他の医薬薬剤と共に、ＩＳＩＳ ４４３１３９を同時投与することを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの他の医薬薬剤は、ＨＤまたはその症状を軽減する。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、少なくとも１種の他の医薬薬剤と共に同時投与され、組合せ効果を生み出す。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、少なくとも１種の他の医薬薬剤と共に同時投与され、相乗効果を生み出す。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９及び少なくとも１種の他の医薬薬剤は、同時に投与される。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９及び少なくとも１種の他の医薬薬剤は、異なる時間に投与される。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９及び少なくとも１種の他の医薬薬剤は、単一製剤で共に調製される。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９及び少なくとも１種の他の医薬薬剤は、別々に投与及び調製される。
特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ４４３１３９と同時投与され得る医薬薬剤としては、抗精神病薬、例えば、ハロペリドール、クロルプロマジン、クロザピン、クエチアピン、及びオランザピン等；抗うつ剤、例えば、フルオキセチン、塩酸セルトラリン、ベンラファキシン及びノルトリプチリン等；鎮静剤、例えば、ベンゾジアゼピン、クロナゼパム、パロキセチン、ベンラファキシン、及びベータ遮断薬等；気分安定剤、例えば、リチウム、バルプロ酸、ラモトリジン、及びカルバマゼピン等；麻痺剤、例えば、ボツリヌス毒素等；及び／または、テトラベナジン（Ｘｅｎａｚｉｎｅ）、クレアチン、コエンザイムＱ１０、トレハロース、ドコサヘキサン酸、ＡＣＲ１６、エチル－ＥＰＡ、アトモキセチン、シタロプラム、ジメボン、メマンチン、フェニル酪酸ナトリウム、ラメルテオン、ウルソジオール、ジプレキサ、キセナシン、チアプリド、リルゾール、アマンタジン、［１２３Ｉ］ＭＮＩ－４２０、アトモキセチン、テトラベナジン、ジゴキシン、デトロメトルファン、ワルファリン、アルプロザム、ケトコナゾール、オメプラゾール、及びミノサイクリンを含むがこれらに限定されない他の実験剤が挙げられる。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置にみられる場合、同じ位置における他の高親和性修飾も、別途示されない限り、適当とみなされる。
実施例１：ＩＳＩＳ ４４３１３９による、フェーズ１～２ａのヒト臨床治験
ＨＤを患う成人ヒト対象が関与する、無作為化二重盲検複数回漸増用量の、フェーズ１～２ａ治験を実施した。表１は、ベースラインでのヒト対象の特徴を示す。ヒト対象は、統一ハンチントン病評価尺度にて、１１～１３の合計機能容量スコアを有し、このことは、機能障害がほとんど、または全くないことを示している。
Figure 2023515466000011
Figure 2023515466000012
４回の投与（１日目、２９日目、５７日目、及び８５日目）に対して、４週間毎に、ボーラス髄腔内投与としてＩＳＩＳ ４４３１３９またはプラセボを受けるように、ヒト対象を３：１の比率で無作為に割り当てた。主要評価項目は安全性であった。副次評価項目は、ＣＳＦ中でのＩＳＩＳ ４４３１３９の薬学動態であった。所定の診査項目は、ＣＳＦ中でのｍＨＴＴタンパク質の濃度を含んだ。
ヒト対象は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１２０ｍｇの漸増用量レベルで、プラセボまたはＩＳＩＳ ４４３１３９を受けた。各ヒト対象は、４回全ての投与を受け、治験を終了した。ＩＳＩＳ ４４３１３９を受けるヒト対象における有害事象は全て、深刻度が穏やか（８３％）または中程度（１７％）（例えば、処置痛及び硬膜穿刺後頭痛）であった。ＩＳＩＳ ４４３１３９を受けるヒト対象では、深刻な有害事象は観察されなかった。実験室変数の、臨床的に関連する有害な変化は存在しなかった。
１日目、２９日目、５７日目、及び８５日目での投与の直前に、標準的な腰椎穿刺収集キットを使用して、ＣＳＦ（２０ｍＬ）を患者から入手し、トラフ濃度のＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質を得た。ＣＳＦを、研究１１３日目または研究１４１日目のいずれかの治療後期間の間に、同様に収集した。Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００９，３９５：８－１５により説明されている、ＭＷ１抗－ＨＴＴ ｐｏｌｙＱ抗体（カタログ０３－００７６－０２；Ｓｉｎｇｕｌｅｘ）を使用して、Ｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１５，１２５：１９７９－１９８６により説明されている、ヒトｍＨＴＴ単一分子検出アッセイを使用して、３通りで、ヒトＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質を測定した。ＩＳＩＳ ４４３１３９を受けた患者では、最後の入手可能な、投与の２８日後のサンプリング点において、ｍＨＴＴタンパク質のＣＳＦトラフ濃度は用量に依存して減少した（表２を参照されたい。（１２０ｍｇコホートにおける）個別の患者において、最大６３％の減少）。９０ｍｇの投与量、及び１２０ｍｇの投与量は、ＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質において約４０％の平均減少を達成した。投与の１日前から、最後の入手可能な、投与の２８日後の時点（後者は、８５日目、及び１１３日目）から、変化割合を計算した。
Figure 2023515466000013
本治験と並行して、初期ＨＤの臨床的進行の指標としての役割を果たすために、複合統一ハンチントン病評価尺度（ｃＵＨＤＲＳ）を開発した。ｍＨＴＴタンパク質のＣＳＦ濃度の低下度と、ｃＵＨＤＲＳスコア、及びその４つの構成要素の変化との関係を調査した。ｍＨＴＴタンパク質のＣＳＦ濃度の低下と、ｃＵＨＤＲＳスコア、及びその構成要素のうちの２つの改善との相関が、観察された。
実施例２：ＨＤに対する、ＩＳＩＳ ４４３１３９によるフェーズ２治験ヒト臨床治験（４週及び８週の結果）
実施例１に記載するフェーズ１～２ａ治験に続く非盲検延長試験において、ＨＤを有する成人ヒト対象は、１日目に１２０ｍｇの初期負荷投与量を、続いて、２８日目に、１２０ｍｇの第２の投与負荷投与量を受けた。その後、ヒト対象は、４週間毎に１２０ｍｇの維持投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９を（コホートＱ４Ｗ）、または８週間毎に１２０ｍｇの維持投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９を（コホートＱ８Ｗ）受けた。全ての投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９が、髄腔内投与により送達された。ＣＳＦサンプルを入手し、ＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質のトラフ濃度を、実施例１に記載のとおりに分析した。ＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質のトラフ濃度を使用して、コホートＱ４Ｗに関しては図１Ａ、及び、コホートＱ８Ｗに関しては図１Ｂに示すように、ベースラインの割合として、ＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質における平均減少を計算した。図１Ａ及び図１Ｂに示すように、約３０～５０％のＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質減少が、８５日目までに両方のレジメンにより実現された。加えて、ＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質は、コホートＱ４Ｗにおいては、８５日目の後に減少をし続けた。ＩＳＩＳ ４４３１３９は、コホートＱ４ＷのＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質の中央トラフ濃度において、６６％の減少を実現し、コホートＱ８ＷのＣＳＦ ｍＨＴＴタンパク質の中央トラフ濃度において、４７％の減少を実現した。概して、ＩＳＩＳ ４４３１３９は、両方のコホートで十分に許容された。
実施例３。ＩＳＩＳ ４４３１３９有効性に対する、バイオマーカーとしてのＥＥＧ活性
実施例１に記載するフェーズ１～２ａ治験に参加した、ヒト対象の静止状態ＥＥＧを、スクリーニング時、ベースライン、及び、月に４回投与するＩＳＩＳ ４４３１３９の髄腔内投与をした後の、治療後１１３日目、１４１日目、及び１９７日目において入手した。１０～２０個のシステムに従って配置した、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｒａｉｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）による２０個電極のＢ－Ａｌｅｒｔ（登録商標）Ｘ２４ワイヤレスＥＥＧシステムを、ＥＥＧデータ収集のために使用した。セッション当たり４つのブロック（合計の記録時間＝２０分）で、目を開けた、または閉じた代替ブロックにおける、ＨＤを有する患者に対しての研究スクリーニング期間の間に、静止状態のＥＥＧデータを入手した。健常対照（ＨＣ）に関しては、２つのブロックを記録した（合計の記録時間＝１０分）。目を閉じたデータのみが報告された。シグナルは、乳様突起を基準とし、０．１～１００Ｈｚのバンドパスフィルターを用いて２５６Ｈｚでデジタル化した。オフラインでは、シグナルを、１～３０Ｈｚにフィルタリングし、目視検査を使用してクリーンにし、加えて、独立した成分分析（ＦａｓｔＩＣＡ）を使用して、記録からノイズシグナルを分解した。時間分解ＥＥＧシグナルの周波数変換のために、Ｍｏｒｌｅｔウェーブレット（０．３３オクターブ）を使用した。群間の統計に関して、順位和検定、及び、第１レベルの統計としての順位和検定に基づく、クラスターベースのパーミュテーション検定（電極×周波数空間）を使用した。エラーバーは全て、９５％信頼区間のブートストラップ推定を表す。
一致した健常対照と比較したときに、ＨＤがＥＥＧ脳活性を低下させることを、結果は示した。プラセボで処理した患者と比較して、ＩＳＩＳ ４４３１３９で処理した患者において、ＥＥＧシグナルパワーの有意な増加があったこともまた、結果は示した。ベースラインと比較して、ＩＳＩＳ ４４３１３９処理は、４～８Ｈｚの周波数範囲内で、ＥＥＧシグナルパワーの増加をもたらした。ＩＳＩＳ ４４３１３９処理による脳活動の増加は、全ての投与量レベルで検出可能であり、処理後のＥＥＧ監視期間を通して存在した。ＥＥＧ活性におけるベースラインからの変化と、ＣＳＦ ｍＨＴＴ濃度の変化には、正の関連があることもまた、観察された。
実施例４：ＨＤに対する、ＩＳＩＳ ４４３１３９によるフェーズ３ヒト臨床治験
無作為化二重盲検プラセボ対照フェーズ３臨床治験を行い、顕性ＨＤを有する成人ヒト対象（２５～６５歳）における、髄腔内投与したＩＳＩＳ ４４３１３９の有効性及び安全性を評価する。ヒト対象は、＞４００のＣＡＧ－年齢生産スコア（ＣＡＰスコア）を有する。ＣＡＰスコアは、ヒト対象の年齢を（ＣＡＧ反復長－３３．６６）で乗ずることにより計算される。本研究には、２つの群がある：第１のコホート（Ｑ８Ｗ）は、１日目及び２８日目に、１２０ｍｇの負荷投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９を、続いて、８週間毎に、１２０ｍｇの維持投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９を受け、第２のコホート（Ｑ１６Ｗ）は、１日目及び２８日目に１２０ｍｇの負荷投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９を、続いて、１６週毎に１２０ｍｇの維持投与量のＩＳＩＳ ４４３１３９を受ける。主要有効性項目は、１０１週目における、総機能容量（ＴＦＣ）のベースラインからの変化となるであろう。副次有効性項目は、１０１週目における、ｃＵＨＤＲＳスコアのベースラインからの変化である。総機能容量（ＴＦＣ）スコア、総運動スコア（ＴＭＳ）、シンボルデジットモダリティ試験（ＳＤＭＴ）スコア、及びストループ単語読解試験（ＳＷＲ）スコアの、ベースラインからの変化もまた、測定されるであろう。

Claims (94)

  1. ハンチントン病（ＨＤ）の軽減を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、以下の化学構造：
    Figure 2023515466000014
     （配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を投与することを含む、前記方法。
  2. 前記修飾オリゴヌクレオチドがナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の方法。
  3. ＨＤの軽減を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、以下の化学構造：
    Figure 2023515466000015
     （配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、前記方法。
  4. ＨＤの軽減を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）を有し、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である、前記方法。
  5. ＨＤの少なくとも１つの症状が軽減される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記少なくとも１つの症状が、脳萎縮、脳活動の低下、脳接続性の低下、筋萎縮、神経変性、心不全、耐糖能異常、体重減少、骨粗鬆症、精巣萎縮、全身機能不全、運動機能障害、認知機能障害、日常機能不全、注意力の低下、視知覚処理不全、作業記憶の低下、精神運動速度の低下、言語運動出力不全、独立度の低下、感情鈍麻の低下、学習能力の低下、精神接続不全、発話不全、うつ病、易刺激性、怒り、運動障害、セルフケア不全、疼痛、不快感、不安、希死念慮、自殺挙動、またはこれらの組み合わせを含む、請求項５に記載の方法。
  7. ＨＴＴ ＲＮＡの減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、以下の化学構造：
    Figure 2023515466000016
     （配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を投与することを含む、前記方法。
  8. 前記修飾オリゴヌクレオチドがナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７に記載の方法。
  9. ＨＴＴ ＲＮＡの減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、以下の化学構造：
    Figure 2023515466000017
     （配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、前記方法。
  10. ＨＴＴ ＲＮＡの減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）を有し、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である、前記方法。
  11. ＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴタンパク質の減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、以下の化学構造：
    Figure 2023515466000018
     （配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を投与することを含む、前記方法。
  12. 前記修飾オリゴヌクレオチドがナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１１に記載の方法。
  13. ＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴタンパク質の減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、以下の化学構造：
    Figure 2023515466000019
     （配列番号４）に従った、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、前記方法。
  14. ＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＴＴタンパク質の減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、治療に有効な量の修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）を有し、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である、前記方法。
  15. 前記治療に有効な量が１０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記治療に有効な量が３０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記治療に有効な量が６０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記治療に有効な量が９０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記治療に有効な量が１２０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記治療に有効な量が約１０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記治療に有効な量が約３０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記治療に有効な量が約６０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記治療に有効な量が約９０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記治療に有効な量が約１２０ｍｇである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記治療に有効な量が、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記治療に有効な量が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、及び約３００ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記治療に有効な量が、１１５．０ｍｇ、１１５．１ｍｇ、１１５．２ｍｇ、１１５．３ｍｇ、１１５．４ｍｇ、１１５．５ｍｇ、１１５．６ｍｇ、１１５．７ｍｇ、１１５．８ｍｇ、１１５．９ｍｇ、１１６．０ｍｇ、１１６．１ｍｇ、１１６．２ｍｇ、１１６．３ｍｇ、１１６．４ｍｇ、１１６．５ｍｇ、１１６．６ｍｇ、１１６．７ｍｇ、１１６．８ｍｇ、１１６．９ｍｇ、１１７．０ｍｇ、１１７．１ｍｇ、１１７．２ｍｇ、１１７．３ｍｇ、１１７．４ｍｇ、１１７．５ｍｇ、１１７．６ｍｇ、１１７．７ｍｇ、１１７．８ｍｇ、１１７．９ｍｇ、１１８．０ｍｇ、１１８．１ｍｇ、１１８．２ｍｇ、１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、１１８．５ｍｇ、１１８．６ｍｇ、１１８．７ｍｇ、１１８．８ｍｇ、１１８．９ｍｇ、１１９．０ｍｇ、１１９．１ｍｇ、１１９．２ｍｇ、１１９．３ｍｇ、１１９．４ｍｇ、１１９．５ｍｇ、１１９．６ｍｇ、１１９．７ｍｇ、１１９．８ｍｇ、１１９．９ｍｇ、１２０．０ｍｇ、１２０．１ｍｇ、１２０．２ｍｇ、１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２０．６ｍｇ、１２０．７ｍｇ、１２０．８ｍｇ、１２０．９ｍｇ、１２１．０ｍｇ、１２１．１ｍｇ、１２１．２ｍｇ、１２１．３ｍｇ、１２１．４ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２１．６ｍｇ、１２１．７ｍｇ、１２１．８ｍｇ、１２１．９ｍｇ、１２２．０ｍｇ、１２２．１ｍｇ、１２２．２ｍｇ、１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２２．６ｍｇ、１２２．７ｍｇ、１２２．８ｍｇ、１２２．９ｍｇ、１２３．０ｍｇ、１２３．１ｍｇ、１２３．２ｍｇ、１２３．３ｍｇ、１２３．４ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２３．６ｍｇ、１２３．７ｍｇ、１２３．８ｍｇ、１２３．９ｍｇ、１２４．０ｍｇ、１２４．１ｍｇ、１２４．２ｍｇ、１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２４．６ｍｇ、１２４．７ｍｇ、１２４．８ｍｇ、１２４．９ｍｇ、及び１２５．０ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記治療に有効な量が、約１１５．０ｍｇ、約１１５．１ｍｇ、約１１５．２ｍｇ、約１１５．３ｍｇ、約１１５．４ｍｇ、約１１５．５ｍｇ、約１１５．６ｍｇ、約１１５．７ｍｇ、約１１５．８ｍｇ、約１１５．９ｍｇ、約１１６．０ｍｇ、約１１６．１ｍｇ、約１１６．２ｍｇ、約１１６．３ｍｇ、約１１６．４ｍｇ、約１１６．５ｍｇ、約１１６．６ｍｇ、約１１６．７ｍｇ、約１１６．８ｍｇ、約１１６．９ｍｇ、約１１７．０ｍｇ、約１１７．１ｍｇ、約１１７．２ｍｇ、約１１７．３ｍｇ、約１１７．４ｍｇ、約１１７．５ｍｇ、約１１７．６ｍｇ、約１１７．７ｍｇ、約１１７．８ｍｇ、約１１７．９ｍｇ、約１１８．０ｍｇ、約１１８．１ｍｇ、約１１８．２ｍｇ、約１１８．３ｍｇ、１１８．４ｍｇ、約１１８．５ｍｇ、約１１８．６ｍｇ、約１１８．７ｍｇ、約１１８．８ｍｇ、約１１８．９ｍｇ、約１１９．０ｍｇ、約１１９．１ｍｇ、約１１９．２ｍｇ、約１１９．３ｍｇ、約１１９．４ｍｇ、約１１９．５ｍｇ、約１１９．６ｍｇ、約１１９．７ｍｇ、約１１９．８ｍｇ、約１１９．９ｍｇ、約１２０．０ｍｇ、約１２０．１ｍｇ、約１２０．２ｍｇ、約１２０．３ｍｇ、１２０．４ｍｇ、約１２０．５ｍｇ、約１２０．６ｍｇ、約１２０．７ｍｇ、約１２０．８ｍｇ、約１２０．９ｍｇ、約１２１．０ｍｇ、約１２１．１ｍｇ、約１２１．２ｍｇ、約１２１．３ｍｇ、約１２１．４ｍｇ、約１２１．５ｍｇ、約１２１．６ｍｇ、約１２１．７ｍｇ、約１２１．８ｍｇ、約１２１．９ｍｇ、約１２２．０ｍｇ、約１２２．１ｍｇ、約１２２．２ｍｇ、約１２２．３ｍｇ、１２２．４ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２２．６ｍｇ、約１２２．７ｍｇ、約１２２．８ｍｇ、約１２２．９ｍｇ、約１２３．０ｍｇ、約１２３．１ｍｇ、約１２３．２ｍｇ、約１２３．３ｍｇ、約１２３．４ｍｇ、約１２３．５ｍｇ、約１２３．６ｍｇ、約１２３．７ｍｇ、約１２３．８ｍｇ、約１２３．９ｍｇ、約１２４．０ｍｇ、約１２４．１ｍｇ、約１２４．２ｍｇ、約１２４．３ｍｇ、１２４．４ｍｇ、約１２４．５ｍｇ、約１２４．６ｍｇ、約１２４．７ｍｇ、約１２４．８ｍｇ、約１２４．９ｍｇ、及び約１２５．０ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記治療に有効な量が、４０ｍｇ～２００ｍｇ、４０ｍｇ～１９０ｍｇ、４０ｍｇ～１８０ｍｇ、４０ｍｇ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ～１６０ｍｇ、４０ｍｇ～１５０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～２００ｍｇ、５０ｍｇ～１９０ｍｇ、５０ｍｇ～１８０ｍｇ、５０ｍｇ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ～１６０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～２００ｍｇ、６０ｍｇ～１９０ｍｇ、６０ｍｇ～１８０ｍｇ、６０ｍｇ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ～１６０ｍｇ、６０ｍｇ～１５０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～２００ｍｇ、７０ｍｇ～１９０ｍｇ、７０ｍｇ～１８０ｍｇ、７０ｍｇ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ～１６０ｍｇ、７０ｍｇ～１５０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～２００ｍｇ、８０ｍｇ～１９０ｍｇ、８０ｍｇ～１８０ｍｇ、８０ｍｇ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ～１６０ｍｇ、８０ｍｇ～１５０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～２００ｍｇ、９０ｍｇ～１９０ｍｇ、９０ｍｇ～１８０ｍｇ、９０ｍｇ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ～１６０ｍｇ、９０ｍｇ～１５０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇ、１００ｍｇ～１９０ｍｇ、１００ｍｇ～１８０ｍｇ、１００ｍｇ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ～１６０ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～２００ｍｇ、１１０ｍｇ～１９０ｍｇ、１１０ｍｇ～１８０ｍｇ、１１０ｍｇ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ～１６０ｍｇ、１１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～２００ｍｇ、１２０ｍｇ～１９０ｍｇ、１２０ｍｇ～１８０ｍｇ、１２０ｍｇ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ～１６０ｍｇ、１２０ｍｇ～１５０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～２００ｍｇ、１３０ｍｇ～１９０ｍｇ、１３０ｍｇ～１８０ｍｇ、１３０ｍｇ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ～１６０ｍｇ、１３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、１４０ｍｇ～２００ｍｇ、１４０ｍｇ～１９０ｍｇ、１４０ｍｇ～１８０ｍｇ、１４０ｍｇ～１７０ｍｇ、１４０ｍｇ～１６０ｍｇ、１４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、１５０ｍｇ～１９０ｍｇ、１５０ｍｇ～１８０ｍｇ、１５０ｍｇ～１７０ｍｇ、１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、１６０ｍｇ～２００ｍｇ、１６０ｍｇ～１９０ｍｇ、１６０ｍｇ～１８０ｍｇ、１６０ｍｇ～１７０ｍｇ、１８０ｍｇ～２００ｍｇ、１８０ｍｇ～１９０ｍｇ、１９０ｍｇ～２００ｍｇ、１０５ｍｇ～１３５ｍｇ、１０５ｍｇ～１３０ｍｇ、１０５ｍｇ～１２５ｍｇ１０５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３５ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２５ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１３５ｍｇ、１１５ｍｇ～１３０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１１５ｍｇ～１２５ｍｇ、１１５ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３５ｍｇ、１２０ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２５ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１３５ｍｇ、１３５ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１２９ｍｇ、１２０ｍｇ～１２８ｍｇ、１２０ｍｇ～１２７ｍｇ、１２０ｍｇ～８６ｍｇ、１２０ｍｇ～１２４ｍｇ、１２０ｍｇ～１２３ｍｇ、１２０ｍｇ～１２２ｍｇ、１２０ｍｇ～１２１ｍｇ、１２１ｍｇ～１３０ｍｇ、１２２ｍｇ～１２９ｍｇ、１２２ｍｇ～１２８ｍｇ、１２２ｍｇ～１２７ｍｇ、１２２ｍｇ～１２６ｍｇ、１２２ｍｇ～１２５ｍｇ、１２２ｍｇ～１２４ｍｇ、１２２ｍｇ～１２３ｍｇ、１２３ｍｇ～１３０ｍｇ、１２３ｍｇ～１２９ｍｇ、１２３ｍｇ～１２８ｍｇ、１２３ｍｇ～１２７ｍｇ、１２３ｍｇ～１２６ｍｇ、１２３ｍｇ～１２５ｍｇ、１２３ｍｇ～１２４ｍｇ、１２４ｍｇ～１３０ｍｇ、１２４ｍｇ～１２９ｍｇ、１２４ｍｇ～１２８ｍｇ、１２４ｍｇ～１２７ｍｇ、１２４ｍｇ～１２６ｍｇ、１２４ｍｇ～１２５ｍｇ、１２５ｍｇ～１２９ｍｇ、１２５ｍｇ～１２８ｍｇ、１２５ｍｇ～１２７ｍｇ、１２５ｍｇ～１２６ｍｇ、１２６ｍｇ～１３０ｍｇ、１２６ｍｇ～１２９ｍｇ、１２６ｍｇ～１２８ｍｇ、１２６ｍｇ～１２７ｍｇ、１２７ｍｇ～１３０ｍｇ、１２７ｍｇ～１２９ｍｇ、１２７ｍｇ～１２８ｍｇ、１２８ｍｇ～１３０ｍｇ、１２８ｍｇ～１２９ｍｇ、及び１２９ｍｇ～１３０ｍｇのいずれかの範囲内にある、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記治療に有効な量が、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、及び５ｍｇ未満のうちのいずれかである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記治療に有効な量が、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、及び約５ｍｇ未満のうちのいずれかである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記治療に有効な量が、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１５５ｍｇ、少なくとも１６０ｍｇ、少なくとも１６５ｍｇ、少なくとも１７０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも１８０ｍｇ、少なくとも１８５、少なくとも１９０ｍｇ、少なくとも１９５ｍｇ、及び少なくとも２００ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記治療に有効な量が、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、少なくとも約１５５ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１６５ｍｇ、少なくとも約１７０ｍｇ、少なくとも約１７５ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約１８５、少なくとも約１９０ｍｇ、少なくとも約１９５ｍｇ、及び少なくとも約２００ｍｇのうちのいずれかである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記修飾オリゴヌクレオチドを４週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. 前記修飾オリゴヌクレオチドを８週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記修飾オリゴヌクレオチドを１２週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記修飾オリゴヌクレオチドを１６週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記修飾オリゴヌクレオチドを２０週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記修飾オリゴヌクレオチドを約４週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記修飾オリゴヌクレオチドを約８週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  41. 前記修飾オリゴヌクレオチドを約１２週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記修飾オリゴヌクレオチドを約１６週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記修飾オリゴヌクレオチドを約２０週間に１回投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  44. 前記修飾オリゴヌクレオチドを、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、１１週間に１回、１２週間に１回、１３週間に１回、１４週間に１回、１５週間に１回、１６週間に１回、１７週間に１回、１８週間に１回、１９週間に１回、及び２０週間に１回のうちのいずれかで投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記修飾オリゴヌクレオチドを、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、約１２週間に１回、約１３週間に１回、約１４週間に１回、約１５週間に１回、約１６週間に１回、約１７週間に１回、約１８週間に１回、約１９週間に１回、及び約２０週間に１回のうちのいずれかで投与することを含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記ヒト対象に、１２０ｍｇの初期負荷投与量の前記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項１～３３のいずれかに記載の方法。
  47. 前記ヒト対象に、前記初期負荷投与量の４週間後に、１２０ｍｇの第２の負荷投与量の前記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記ヒト対象に、前記第２の負荷投与量の４週間後に、１２０ｍｇの維持投与量の前記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記ヒト対象に、前記第２の負荷投与量の８週間後に、１２０ｍｇの維持投与量の前記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記ヒト対象に、前記第２の負荷投与量の１２週間後に、１２０ｍｇの維持投与量の前記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記ヒト対象に、前記第２の負荷投与量の１６週間後に、１２０ｍｇの維持投与量の前記修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項４７に記載の方法。
  52. 前記ＨＴＴ ＲＮＡがｍＨＴＴ ＲＮＡである、請求項７～１０、及び１５～５１のいずれかに記載の方法。
  53. 前記ＨＴＴタンパク質がｍＨＴＴタンパク質である、請求項１１～５１のいずれかに記載の方法。
  54. ＨＤの軽減、ＨＴＴ ＲＮＡの減少、ＨＴＴタンパク質の減少、ｍＨＴＴ ＲＮＡの減少、またはｍＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、ＨＴＴタンパク質の減少方法、ｍＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、またはｍＨＴＴタンパク質の減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、以下の化学構造：
    Figure 2023515466000020
     （配列番号４）に従った、治療に有効な量の１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩を髄腔内投与することを含む、前記方法。
  55. 前記修飾オリゴヌクレオチドがナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項５４に記載の方法。
  56. ＨＤの軽減、ＨＴＴ ＲＮＡの減少、ＨＴＴタンパク質の減少、ｍＨＴＴ ＲＮＡの減少、またはｍＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、ＨＴＴタンパク質の減少方法、ｍＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、またはｍＨＴＴタンパク質の減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、以下の化学構造：
    Figure 2023515466000021
     （配列番号４）に従った、治療に有効な量の１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの修飾オリゴヌクレオチドを髄腔内投与することを含む、前記方法。
  57. ＨＤの軽減、ＨＴＴ ＲＮＡの減少、ＨＴＴタンパク質の減少、ＨＴＴ ｍＲＮＡの減少、またはｍＨＴＴタンパク質の減少を必要とするヒト対象における、ＨＤの軽減方法、ＨＴＴ ＲＮＡの減少方法、ＨＴＴタンパク質の減少方法、ＨＴＴ ｍＲＮＡの減少方法、またはｍＨＴＴタンパク質の減少方法であって、前記方法が、前記ヒト対象に、治療に有効な量の１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの修飾オリゴヌクレオチドを髄腔内投与することを含み、前記修飾オリゴヌクレオチドが、以下の化学的表記法（５’→３’）：ｍＣｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｇｅｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号４）を有し、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、である、前記方法。
  58. 前記修飾オリゴヌクレオチドを約４週間に１回投与することを含む、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記修飾オリゴヌクレオチドを約８週間に１回投与することを含む、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記修飾オリゴヌクレオチドを約１６週間に１回投与することを含む、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記ヒト対象に、
    ａ）約１２０ｍｇの初期負荷投与量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
    ｂ）前記初期負荷投与量を投与した約４週間後に、約１２０ｍｇの第２の負荷投与量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
    ｃ）前記第２の負荷投与量を投与した約８週間後に、約１２０ｍｇの第１の維持投与量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
    ｄ）前記第１の維持投与量を投与した約８週間後に、約１２０ｍｇの第２の維持投与量の前記修飾オリゴヌクレオチド、を投与することを含む、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記ヒト対象に、
    ａ）約１２０ｍｇの初期負荷投与量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
    ｂ）前記初期負荷投与量を投与した約４週間後に、約１２０ｍｇの第２の負荷投与量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
    ｃ）前記第２の負荷投与量を投与した約１６週間後に、約１２０ｍｇの第１の維持投与量の前記修飾オリゴヌクレオチド、
    ｄ）前記第１の維持投与量を投与した約１６週間後に、約１２０ｍｇの第２の維持投与量の前記修飾オリゴヌクレオチド、を投与することを含む、請求項５４～５７のいずれかに記載の方法。
  63. ＨＤの少なくとも１つの症状が軽減される、請求項５４～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 前記少なくとも１つの症状が、脳萎縮、脳活動の低下、脳接続性の低下、筋萎縮、神経変性、心不全、耐糖能異常、体重減少、骨粗鬆症、精巣萎縮、全身機能不全、運動機能障害、認知機能障害、日常機能不全、注意力の低下、視知覚処理不全、作業記憶の低下、精神運動速度の低下、言語運動出力不全、独立度の低下、感情鈍麻の低下、学習能力の低下、精神接続不全、発話不全、うつ病、易刺激性、怒り、運動障害、セルフケア不全、疼痛、不快感、不安、希死念慮、自殺挙動、またはこれらの組み合わせを含む、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記ヒト対象が、少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子において変異を有する、請求項１～６４のいずれかに記載の方法。
  66. 前記ヒト対象の少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子における変異を同定することを含む、請求項１～６５のいずれかに記載の方法。
  67. 前記少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子が、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、または少なくとも６０個の、連続したＣＡＧ反復のいずれかを有する、請求項６５または請求項６６に記載の方法。
  68. 前記少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子が、２７～３５個の連続したＣＡＧ反復を有する、請求項６５または請求項６６に記載の方法。
  69. 前記少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子が、３５～６０個の連続したＣＡＧ反復を有する、請求項６５または請求項６６に記載の方法。
  70. 前記少なくとも１つのＩＴ１５遺伝子が、６０個超の連続したＣＡＧ反復を有する、請求項６５または請求項６６に記載の方法。
  71. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記ヒト対象の前記ＣＮＳに投与される、請求項１～７０のいずれかに記載の方法。
  72. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、髄腔内投与により投与される、請求項１～７１のいずれかに記載の方法。
  73. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ボーラス髄腔内投与により投与される、請求項１～７２のいずれかに記載の方法。
  74. ＨＴＴ ＲＮＡが減少する、請求項１～７３のいずれかに記載の方法。
  75. ＨＴＴタンパク質が減少する、請求項１～７４のいずれかに記載の方法。
  76. ｍＨＴＴ ＲＮＡが減少する、請求項１～７５のいずれかに記載の方法。
  77. ｍＨＴＴタンパク質が減少する、請求項１～７６のいずれかに記載の方法。
  78. 前記ヒト対象から、生体サンプル中の一定量のｍＨＴＴ ＲＮＡを検出することを含む、請求項１～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記ヒト対象から、生体サンプル中の一定量のｍＨＴＴタンパク質を検出することを含む、請求項１～７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記生体サンプルが脳脊髄液を含む、請求項１～７９のいずれか１項に記載の方法。
  81. 前記検出することが、前記投与することの前に生じる、請求項７８～８０のいずれかに記載の方法。
  82. 前記検出することが、前記投与することの後に生じる、請求項７８～８０のいずれかに記載の方法。
  83. 前記検出することが、前記投与することの前及び後に生じる、請求項７８～８０のいずれかに記載の方法。
  84. ＨＴＴ ＲＮＡ、ＨＴＴタンパク質、ｍＨＴＴ ＲＮＡ、ｍＨＴＴタンパク質、またはこれらの組み合わせの量を検出した後に、投与された初期負荷投与量、負荷投与量、維持投与量、または治療に有効な量を調節することを含む、請求項７８～８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. 前記対象で脳電図（ＥＥＧ）または磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を行うことにより、前記対象の脳活動、脳サイズ、またはこれらの組み合わせを分析することを含む、請求項１～８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記ＥＥＧまたはＭＲＩを行うことが、投与する前、投与した後、またはこれらの組み合わせで生じる、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記治療に有効な量を、前記ＥＥＧまたはＭＲＩを行った後に決定または調節することを含む、請求項８６に記載の方法。
  88. 投与後に前記ＥＥＧまたはＭＲＩを行うことと、前記ＥＥＧまたはＭＲＩを行った後で、投与頻度を調節することと、を含む、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記ＥＥＧまたはＭＲＩを行うことが、投与の１、２、４、６、８、１２、または２４時間以内に行われる、請求項８５～８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. 投与前に前記ＥＥＧを行うことと、投与後に分析を行うことと、第１のＥＥＧから第２のＥＥＧへの、ＥＥＧシグナルパワーでの４Ｈｚ未満の増加を検出することと、続いて、治療に有効な量の前記修飾オリゴヌクレオチドを投与する頻度を増加させることと、を含む、請求項８５～８９のいずれか１項に記載の方法。
  91. 約４週間に１回、負荷投与量を投与し、前記第１のＥＥＧを記録する前の、約８または１６週間に１回、維持投与量を投与することと、前記維持投与量を、約８週間未満で、または約１６週間未満で投与することと、を含む、請求項９０に記載の方法。
  92. 投与前に第１のＥＥＧを記録することと、投与後に第２のＥＥＧを記録することと、前記第１のＥＥＧから前記第２のＥＥＧへの、ＥＥＧシグナルパワーでの４Ｈｚ未満の増加を検出することと、続いて、前記治療に有効な量よりも大きい投与量の前記修飾オリゴヌクレオチドを投与することと、を含む、請求項８５～９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記投与量が、前記治療に有効な量の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％超である、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記治療に有効な量が約１２０ｍｇまたは１２０ｍｇである、請求項８５～９３のいずれか１項に記載の方法。
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