JP2017509354A - ケトヘキソキナーゼ(KHK)iRNA組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、ASCII形式で電子的に提出されている配列表を含む。2015年2月11日に作成された前記ASCIIのコピーの名称は、121301−01220_SL.txtであり、サイズは116,205バイトである。
本出願は、全内容が参照により本明細書に援用される、2014年2月11日に出願された米国仮特許出願第61/938,567号明細書の優先権の利益を主張するものである。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10ヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、且つNb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;及び
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される、二本鎖RNAi剤を提供する。
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
によって表される。
センス:5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’−nq’5’(IIIb)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される。
センス:5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIc)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される。
センス:5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’−nq’5’(IIId)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各Na及びNa’が、独立して、2〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10ヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、及びNb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される、二本鎖RNAi剤を提供する。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、及び少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10ヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、及びNb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される、二本鎖RNAi剤を提供する。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、及び少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10ヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、及びNb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される、二本鎖RNAi剤を提供する。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、及び少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10ヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、及びNb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;
センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される、二本鎖RNAi剤を提供する。
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
(式中:
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、及び少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYY及びY’Y’Y’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される、二本鎖RNAi剤を提供する。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語がまず定義される。更に、変数の値又は値の範囲が記載されるときは常に、記載される値の中間の値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることに留意されたい。
本発明は、KHK遺伝子の発現を阻害するiRNAも提供する。一実施形態において、iRNA剤は、限定はされないが、肝疾患(例えば、脂肪肝、脂肪性肝炎)、脂質異常症(例えば、高脂血症、高いLDLコレステロール、低いHDLコレステロール、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症)、血糖コントロールの異常(例えば、インスリン抵抗性、糖尿病)、心血管疾患(例えば、高血圧症、内皮細胞機能障害)、腎臓病(例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管の炎症性変化)、メタボリックシンドローム、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪蓄積、肥満、高尿酸血症、痛風、摂食障害、及び過剰な糖への渇望を含むKHKに関連する疾病又は障害に罹患している対象、例えば、ヒトなどの哺乳動物内の細胞などの細胞内でのKHK遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。dsRNAは、KHK遺伝子の発現中に形成されるmRNAの少なくとも一部に対して相補性の領域を有するアンチセンス鎖を含む。相補性の領域は、約30ヌクレオチド長以下(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、又は18ヌクレオチド長以下)である。KHK遺伝子を発現する細胞と接触すると、iRNAは、例えば、PCR又は分岐DNA(bDNA)に基づいた方法、或いは例えば、ウエスタンブロット法又はフローサイトメトリー技術を用いた免疫蛍光分析などによるタンパク質に基づいた方法によってアッセイした際に少なくとも約10%、KHK遺伝子(例えば、ヒト、霊長類、非霊長類、又は鳥類のKHK遺伝子)の発現を阻害する。
一実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、修飾されておらず、例えば、当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される化学的修飾及び/又はコンジュゲートを含まない。別の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を向上させるために化学的に修飾される。本発明の特定の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本発明の他の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの全てが修飾される。「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾される」本発明のiRNAは、大部分は修飾されるが、完全に修飾されるわけではなく、5つ以下、4つ以下、3つ以下、2つ以下、又は1つ以下の非修飾ヌクレオチドを含み得る。
本発明の特定の態様において、本発明の二本鎖iRNA剤としては、例えば、それぞれ全内容が参照により本明細書に援用される、2011年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/561,710号明細書、又は2012年11月16日に出願されたPCT/米国特許出願公開第2010/065691号明細書に開示される化学的修飾を有する薬剤が挙げられる。
5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’(I)
(式中:
i及びjがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p及びqがそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Naが、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbが、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb及びYが、同じ修飾を有さず;
XXX、YYY及びZZZがそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。好ましくは、YYYが、全て2’−F修飾ヌクレオチドである。
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Ib);
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’(Ic);又は
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Id)。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’(Ia)。
5’nq’−Na’−(Z’Z’Z’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(X’X’X’)l−N’a−np’3’(II)
(式中:
k及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p’及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’及びY’が、同じ修飾を有さず;
X’X’X’、Y’Y’Y’及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−np’3’(IIb);
5’nq’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−np’3’(IIc);又は
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−Na’−np’3’(IId)。
5’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’3’(Ia)。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np ’−Na ’−(X’X’X’)k−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−(Z’Z’Z’)l−Na ’−nq ’5’
(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa ’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb ’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
ここで、
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np’、np、nq’、及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Na ’nq ’5’
(IIIa)
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na ’nq ’5’
(IIIb)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Na ’−nq ’5’
(IIIc)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na−nq ’5’
(IIId)
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数のリガンド、部分又はコンジュゲートをRNAに化学的に結合することを含む。このような部分としては、限定はされないが、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553−6556)、コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053−1060)、チオエーテル、例えば、ベリル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306−309;Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20:533−538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール又はウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111−1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327−330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49−54)、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロール又はトリエチル−アンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777−3783)、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14:969−973)、又はアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229−237)、又はオクタデシルアミン又はヘキシルアミノ−カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923−937)などの脂質部分が挙げられる。
一態様において、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質ベースの分子である。このような脂質又は脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドは、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分配を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子も、リガンドとして使用され得る。例えば、ナプロキセン又はアスピリンが使用され得る。脂質又は脂質ベースのリガンドは、(a)コンジュゲートの分解に対する耐性を増大し、(b)標的細胞又は細胞膜への標的化又は輸送を増大し、及び/又は(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するのに使用され得る。
別の態様において、リガンドは、細胞透過剤(cell−permeation agent)、好ましくは、らせん状細胞透過剤である。好ましくは、この剤は両親媒性である。例示的な剤は、tat又はアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。この剤がペプチドである場合、それは、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又は擬ペプチド結合、及びD−アミノ酸の使用を含めて修飾され得る。らせん状剤は、好ましくはα−へリックス剤であり、これは、好ましくは、親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のある実施形態において、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物を更に含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載されるように、インビボでの核酸の送達に有利であり、また組成物は、インビボでの治療的使用に好適である。本明細書において使用される際、「炭水化物」は、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物それ自体である化合物;又はその一部として、1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物部分を有し、単糖単位の各々が、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物としては、糖(単糖、二糖、三糖及び約4、5、6、7、8、又は9つの単糖単位を含むオリゴ糖)、並びにデンプン、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどの多糖が挙げられる。特定の単糖としては、C5以上(例えば、C5、C6、C7、又はC8)の糖が挙げられ;二糖及び三糖としては、2つ又は3つの単糖単位(例えば、C5、C6、C7、又はC8)を有する糖が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載されるコンジュゲート又はリガンドは、切断可能又は切断不可能であり得る様々なリンカーを用いて、iRNAオリゴヌクレオチドに結合され得る。
一実施形態において、切断可能な結合基は、還元又は酸化後に切断される酸化還元切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(−S−S−)である。切断可能な候補結合基が好適な「還元的に切断可能な結合基」であるか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定の標的化剤との使用に好適であるかを決定するために、本明細書に記載される方法に注目し得る。例えば、候補は、ジチオスレイトール(DTT)、又は当該技術分野において公知の試薬を用いた他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができ、これは、細胞、例えば標的細胞内で観察され得る切断の速度を模倣する。候補は血液又は血清条件を模倣するよう選択された条件下でも評価され得る。その1つにおいて、候補化合物は、血液中で約10%以下切断される。他の実施形態において、有用な候補化合物は、血液中(又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)と比較して、細胞内(又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)で少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準的な酵素動力学アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、リン酸塩ベースの切断可能な結合基を含む。リン酸塩ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解又は加水分解する薬剤によって切断される。細胞内でリン酸基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸塩ベースの結合基の例は、−O−P(O)(ORk)−O−、−O−P(S)(ORk)−O−、−O−P(S)(SRk)−O−、−S−P(O)(ORk)−O−、−O−P(O)(ORk)−S−、−S−P(O)(ORk)−S−、−O−P(S)(ORk)−S−、−S−P(S)(ORk)−O−、−O−P(O)(Rk)−O−、−O−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−O−、−S−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−S−、−O−P(S)(Rk)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−、−O−P(S)(OH)−O−、−O−P(S)(SH)−O−、−S−P(O)(OH)−O−、−O−P(O)(OH)−S−、−S−P(O)(OH)−S−、−O−P(S)(OH)−S−、−S−P(S)(OH)−O−、−O−P(O)(H)−O−、−O−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−O、−S−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−S−、−O−P(S)(H)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、酸切断可能な結合基を含む。酸切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態において、酸切断可能な結合基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、又はそれ以下)のpHを有する酸性環境内で、又は一般的な酸として作用し得る酵素などの薬剤により、切断される。細胞内では、エンドソーム及びリソソームなどの特定の低pH小器官は、酸切断可能な結合基のための切断環境を提供し得る。酸切断可能な結合基の例には、限定はされないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式−C=NN−、C(O)O、又は−OC(O)で表され得る。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt−ブチルなどの第三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な結合基を含む。エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミラーゼなどの酵素により切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例としては、限定はされないが、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステル切断可能な結合基は、一般式−C(O)O−、又は−OC(O)−で表される。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
更に別の実施形態において、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な結合基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドベースの切断可能な基は、アミノ酸間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを与えるペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(−C(O)NH−)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるアミド結合の特別なタイプである。ペプチドベースの切断基は、一般に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるペプチド結合(即ち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全部は含まない。ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式−NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)−で表され、式中、RA及びRBは、隣接する2つのアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
式中:
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及びq5Cが、出現するごとに独立して、0〜20を表し、繰返し単位は、同一又は異なっていてもよく;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH又はCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cが、出現するごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで1つ又は複数のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C又はC(O)のうちの1つ又は複数により中断又は終端されてもよく;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及びL5Cが、リガンドを表し;即ち、それぞれ、出現するごとに独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖であり;Raが、H又はアミノ酸側鎖である。三価コンジュゲートGalNAc誘導体は、RNAi剤とともに使用されて、式(XXXV):
式中、L5A、L5B及びL5Cが、GalNAc誘導体などの単糖を表す。
細胞、例えば、ヒト対象(例えば、KHKによるフルクトースのリン酸化に関連する疾病、障害、又は病態を有する対象などのiRNA剤を必要とする対象)などの対象中の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの様々な方法で行うことができる。例えば、送達は、細胞を、本発明のiRNAとインビトロ又はインビボのいずれかで接触させることによって行われ得る。インビボ送達はまた、iRNA、例えば、dsRNAを含む組成物を対象に投与することによって直接行われ得る。或いは、インビボ送達は、iRNAの発現をコードし、それを導く1つ又は複数のベクターを投与することによって、間接的に行われ得る。これらの代替例は、以下に更に説明される。
C5遺伝子を標的とするiRNAは、DNA又はRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5−10;Skillern,A.らの国際PCT公開番号国際公開第00/22113号パンフレット、Conradの国際PCT公開番号国際公開第00/22114号パンフレット、及びConradの米国特許第6,054,299号明細書を参照)。発現は、使用される特定の構築物及び標的組織又は細胞型に応じて、一時的(およそ数時間から数週間)であるか又は持続され得る(数週間から数カ月又はそれ以上)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、又はウイルスベクターとして導入することができ、これらは、組み込み又は非組み込みベクターであり得る。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継承されるのを可能にするように構築することもできる(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
本発明は、本発明のiRNAを含む医薬組成物及び製剤も含む。一実施形態において、本明細書に記載されるiRNAと、薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物も本明細書に提供される。iRNAを含有する医薬組成物は、KHK遺伝子の発現又は活性に関連する疾病又は障害を処置するのに有用である。このような医薬組成物は、送達様式に基づいて製剤化される。一例は、非経口投与を介した、例えば、皮下(SC)又は静脈内(IV)送達による全身投与用に製剤化される組成物である。別の例は、例えば、持続性ポンプ注入などによる脳への注入による、脳実質への直接送達用に製剤化される組成物である。本発明の医薬組成物は、KHK遺伝子の発現を阻害するのに十分な投与量で投与され得る。
本発明の組成物及び方法に使用するためのiRNAは、膜分子集合体、例えば、リポソーム又はミセル中の送達用に製剤化され得る。本明細書において使用される際、「リポソーム」という用語は、少なくとも1つの二重層、例えば、1つの二重層又は複数の二重層に配置された両親媒性の脂質から構成される小胞を指す。リポソームは、親油性材料及び水性内部から形成される膜を有する単層及び多層小胞を含む。水性部分は、iRNA組成物を含有する。親油性材料は、水性外部から水性内部を分離し、通常、iRNA組成物を含まないが、場合によっては、含むことがある。リポソームは、作用部位への活性成分の移送及び送達に有用である。リポソーム膜は生体膜と構造が類似しているため、リポソームが組織に付着されると、リポソームの二重層が、細胞膜の二重層と融合する。リポソーム及び細胞の融合が進むにつれて、iRNAを含む内部の水性内容物が、細胞に送達され、ここで、iRNAは、標的RNAに特異的に結合することができ、iRNAを仲介することができる。場合によっては、リポソームはまた、例えば、iRNAを特定の細胞型に指向するように、特異的に標的化される。
本発明のiRNA、即ちdsRNAは、脂質製剤中、例えばLNP中に完全に封入されてもよく、又は他の核酸−脂質粒子を形成してもよい。
DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
PEG−DMG:PEG−ジジミリストイル(didimyristoyl)グリセロール(C14−PEG、又はPEG−C14)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG−DSG:PEG−ジスチリルグリセロール(C18−PEG、又はPEG−C18)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG−cDMA:PEG−カルバモイル−1,2−ジミリスチルオキシプロピルアミン(2000の平均分子量を有するPEG)
SNALP(l,2−ジリノレニルオキシ−N,N−ジメチルアミンプロパン(DLinDMA))を含む製剤が、参照により本明細書に援用される、2009年4月15日に出願された国際公開第2009/127060号パンフレットに記載されている。
本発明の核酸−脂質粒子に使用される、例えば、カチオン性脂質などの化合物のいずれも、実施例により詳細に記載される方法を含む公知の有機合成技術によって調製され得る。全ての置換基は、特に示されない限り、以下に定義されるとおりである。
ある実施形態において、本発明の核酸−脂質粒子は、式A:
DLin−M−C3−DMA(即ち、(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート)の調製は以下のとおりであった。ジクロロメタン(5mL)中の(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−オール(0.53g)、4−N,N−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩(0.51g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.61g)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.53g)の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液を、希塩酸で洗浄し、続いて、希炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を回転蒸発器において除去した。残渣を、1〜5%のメタノール/ジクロロメタン溶出勾配を用いてシリカゲルカラム(20g)に通した。精製された生成物を含有する画分を組み合わせて。溶媒を除去し、無色油(0.54g)を得た。
二口丸底フラスコ(1L)中で、200mlの無水THF中のLiAlH4(3.74g、0.09852mol)の撹拌懸濁液に、70mLのTHF中の514(10g、0.04926mol)の溶液を、窒素雰囲気下で、00Cでゆっくりと加えた。完全に加えた後、反応混合物を室温まで温め、次に、4時間加熱還流させた。反応の進行をTLCによって監視した。(TLCによる)反応の完了後、混合物を00Cに冷却し、飽和Na2SO4溶液の慎重な添加によってクエンチした。反応混合物を室温で4時間撹拌し、ろ過して取り除いた。残渣をTHFで十分に洗浄した。ろ液及び洗浄液を混合し、400mLのジオキサン及び26mLの濃HClで希釈し、室温で20分間撹拌した。揮発性物質を、減圧下で取り除いて、白色の固体として515の塩酸塩を得た。収量:7.12g 1H−NMR(DMSO、400MHz):δ=9.34(broad,2H)、5.68(s,2H)、3.74(m,1H)、2.66〜2.60(m,2H)、2.50〜2.45(m,5H)。
250mLの二口丸底フラスコ中で、100mLの乾燥DCM中の化合物515の撹拌溶液に、NEt3を加え(37.2mL、0.2669mol)、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。50mLの乾燥DCM中のN−(ベンジルオキシ−カルボニルオキシ)−スクシンイミド(20g、0.08007mol)をゆっくりと加えた後、反応混合物を、室温まで温めた。反応(TLCによって2〜3時間)の完了後、混合物を、1NのHCl溶液(1×100mL)及び飽和NaHCO3溶液(1×50mL)で連続して洗浄した。次に、有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗材料を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の塊として516を得た。収量:11g(89%)。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ=7.36〜7.27(m,5H)、5.69(s,2H)、5.12(s,2H)、4.96(br.,1H)2.74(s,3H)、2.60(m,2H)、2.30〜2.25(m,2H)。LC−MS[M+H]−232.3(96.94%)。
シクロペンテン516(5g、0.02164mol)を、500mLの一口丸底フラスコ中で、220mLのアセトン及び水(10:1)の溶液に溶解させ、それに、N−メチルモルホリン−N−オキシド(7.6g、0.06492mol)、続いて、4.2mLの、tert−ブタノール中のOsO4(0.275g、0.00108mol)の7.6%溶液を室温で加えた。反応(約3時間)の完了の後、混合物を、固体Na2SO3の添加によってクエンチし、得られた混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、DCM(300mL)で希釈し、水(2×100mL)、続いて、飽和NaHCO3(1×50mL)溶液、水(1×30mL)及び最後に塩水(1×50mL)で洗浄した。有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、ジアステレオマーの混合物を得て、それを、分取HPLCによって分離した。収量:−6gの粗517A−ピーク−1(白色の固体)、5.13g(96%)。1H−NMR(DMSO、400MHz):δ=7.39〜7.31(m,5H)、5.04(s,2H)、4.78〜4.73(m,1H)、4.48〜4.47(d,2H)、3.94〜3.93(m,2H)、2.71(s,3H)、1.72〜1.67(m,4H)。LC−MS−[M+H]−266.3、[M+NH4+]−283.5存在、HPLC−97.86%。X線により確認された立体化学。
化合物505の合成について記載されるのと同様の手順を用いて、化合物518(1.2g、41%)を無色油として得た。1H−NMR(CDCl3、400MHz):δ=7.35〜7.33(m,4H)、7.30〜7.27(m,1H)、5.37〜5.27(m,8H)、5.12(s,2H)、4.75(m,1H)、4.58〜4.57(m,2H)、2.78〜2.74(m,7H)、2.06〜2.00(m,8H)、1.96〜1.91(m,2H)、1.62(m,4H)、1.48(m,2H)、1.37〜1.25(br m,36H)、0.87(m,6H)。HPLC−98.65%。
ヘキサン(15mL)中の化合物518(1当量)の溶液を、THF(1M、2当量)中のLAHの氷冷した溶液に滴下して加えた。完全に加えた後、混合物を、0.5時間にわたって40℃で加熱し、次に、氷浴上で再度冷却した。混合物を、飽和Na2SO4水溶液を用いて慎重に加水分解し、次に、セライトを通してろ過し、還元して油にした。カラムクロマトグラフィーにより、純粋な519(1.3g、68%)が得られ、これは、無色油として得られた。13C NMR δ=130.2、130.1(×2)、127.9(×3)、112.3、79.3、64.4、44.7、38.3、35.4、31.5、29.9(×2)、29.7、29.6(×2)、29.5(×3)、29.3(×2)、27.2(×3)、25.6、24.5、23.3、226、14.1;エレクトロスプレーMS(+ve):C44H80NO2についての分子量(M+H)+計算値654.6、実測値654.6。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして、調製され、製剤化され得る。エマルションは、典型的に、1つの液体が、通常、直径が0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照)。エマルションは、多くの場合、互いに親密に混合され及び分散された2つの非混和性液体相を含む二層系である。一般に、エマルションは、油中水(w/o)又は水中油(o/w)の種類のいずれかであり得る。水性相が微小液滴として塊の油相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。代替的に、油相が微小液滴として塊の水性相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相及び活性薬物に加えて追加の構成成分を含むことができ、その構成成分は、水性相、油相中の溶液として、又はそれ自体が別個の相として存在し得る。必要に応じてエマルション中に乳化剤、安定剤、染料、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も存在し得る。医薬エマルションは、例えば、油中水中油(o/w/o)及び水中油中水(w/o/w)エマルションの場合など、3つ以上の相からなる多エマルションであり得る。そのような複合製剤は、多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない所定の利点を提供する。o/wエマルションの個々の油小滴が小さい水小滴を囲い込む多エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球中に囲い込まれた油小滴の系は、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態において、iRNA及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で且つ熱力学的に安定した液体溶液である、水、油及び両親媒性物質の系として定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照)。典型的には、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液中に分散した後、十分な量の第四の構成成分、一般に中間の鎖長のアルコールを加えて透明系を形成することにより調製される。従って、マイクロエマルションは、表面活性分子の界面フィルムにより安定化されている2つの非混和性液体からなる熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物として記載されている(Leung and Shah,in:Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pp.185−215)。マイクロエマルションは通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤及び電解質を含む3〜5つの構成成分の組み合わせを用いて調製される。マイクロエマルションが油中水(w/o)タイプ又は水中油(o/w)タイプのいずれのものであるかは、使用される油及び界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部及び炭化水素尾部の構造及び幾何学的充填(geometric packing)とに依存する(Schott,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のiRNA剤は、粒子、例えば、微粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって生成され得るが、凍結乾燥、蒸発、流体床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技術の組み合わせを含む他の方法によって生成されてもよい。
一実施形態において、本発明は、動物の皮膚への、核酸、特にiRNAの効率的な送達を行うために様々な浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬剤が、イオン化及び非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬剤でも細胞膜を横断することができることが発見されている。細胞膜をわたる非親油性薬剤の拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬剤の浸透性も向上させる。
本発明の所定の組成物は、製剤中に担体化合物も組み込んでいる。本明細書で使用される「担体化合物」又は「担体」は、不活性(即ち、生物学的活性perseを所有しない)であり得るが、例えば、生物学的に活性な核酸を分解し、又は循環からの核酸の除去を促進することによる、生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティを低下させるインビボでのプロセスによって、核酸であると認識される核酸又はその類似体を指すことができる。核酸及び担体化合物の共投与、典型的には過剰な後者の物質による共投与により、おそらくは共通の受容体に対する担体化合物と核酸との競合に起因して、肝臓、腎臓又は他の循環外リザーバ(extracirculatory reservoir)中で回収される核酸の量が実質的に低下し得る。例えば、肝組織内での部分的ホスホロチオエートの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸塩、ポリシチジル酸(polycytidic acid)又は4−アセトアミド−4’イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸と共投与された際、低下され得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115−121;Takakura et al.,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177−183。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、動物に1つ又は複数の核酸を送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体又は固体とすることができ、計画された投与方法を考慮に入れて、核酸及び医薬組成物の他の所定の構成成分と組み合わされた際に、所望の嵩、稠度などを提供するように選択される。典型的な医薬担体には、非限定的に、結合剤(例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、乳糖及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート又はリン酸水素カルシウムなど);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシ澱粉、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);錠剤崩壊剤(例えば、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど);及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられる。
本発明の組成物は更に、医薬組成物中に従来見出される他の補助構成成分も、当技術分野にて確立されたそれらの使用レベルで含有し得る。それ故、例えば、組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬剤など、更なる適合可能な医薬的に活性な材料を含有することができ、又は染料、風味剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料を含有することができる。しかしながら、それらの材料は、加えられた際、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨害しない必要がある。製剤は滅菌されてもよく、また所望の場合、製剤の核酸と有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、調味料及び/又は芳香性物質などと混合される。
本発明は、KHKに関連する疾病、障害、及び/又は病態(例えば、肝疾患(例えば、脂肪肝、脂肪性肝炎)、脂質異常症(例えば、高脂血症、高いLDLコレステロール、低いHDLコレステロール、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症)、血糖コントロールの異常(例えば、インスリン抵抗性、糖尿病)、心血管疾患(例えば、高血圧症、内皮細胞機能障害)、腎臓病(例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管の炎症性変化)、メタボリックシンドローム、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪蓄積、肥満、高尿酸血症、痛風、摂食障害、及び過剰な糖への渇望に罹患しているか、又はそれらを発症しやすい対象に、iRNA剤、iRNA剤を含む医薬組成物、又は本発明のiRNAを含むベクターを投与する工程を含む、治療及び予防方法を提供する。
試薬供給源
本明細書に試薬供給源が特に示されていない場合、このような試薬は、分子生物学用の試薬の任意の供給業者から、分子生物学における用途のための品質/純度基準で得ることができる。
NCBI Gene database(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/)において注釈付けされた、ヒト、カニクイザル(Macaca fascicularis;以後、「カニクイザル(cyno)」)、マウス、及びラットKHK転写物を標的とするsiRNAを特定するために、siRNA設計を行った。設計には、NCBI RefSeq collectionからの以下の転写物を使用した:ヒト−XM_005264298.1;カニクイザル−XM_005576324.1;マウス−NM_008439.3;ラット−NM_031855.3。霊長類/げっ歯類配列の相違が大きいため、限定はされないが、ヒト及びカニクイザル転写物のみ;ヒト、カニクイザル、及びマウス転写物のみ;及びヒト、カニクイザル、マウス、及びラット転写物のみと一致する二本鎖を含むバッチを含むいくつかの別個のバッチで、siRNA二本鎖を設計した。設計された領域において、各設計バッチ(上記)において考慮される、列挙されるヒト転写物及び他の種の転写物と100%の同一性を共有する大部分のsiRNA二本鎖を設計した。場合によっては、アンチセンス鎖:標的mRNA相補的塩基対が、GC又はCG対である場合、最初のアンチセンス(最後のセンス)位置における二本鎖とmRNA標的とのミスマッチが許容された。これらの場合、最初のアンチセンス:最後のセンス対におけるUA又はAU対を有する二本鎖を設計した。したがって、二本鎖は相補性を維持したが、標的に対してミスマッチであった(U:C、U:G、A:C、又はA:G)。
全ての可能な19量体(19mer)の特異性を、各配列から予測した。次に、7ヌクレオチドより長い反復がない候補19量体を選択した。これらの476の候補ヒト/カニクイザル、71のヒト/カニクイザル/マウス、及び58のヒト/カニクイザル/マウス/ラットsiRNAを、パイソンスクリプト(python script)「BruteForce.py」で実施される包括的な「力まかせ(brute−force)」アルゴリズムを用いて、適切なトランスクリプトーム(ヒト、カニクイザル、イヌ、マウス、又はラットNCBI Refseqセット内のNM_及びXM_レコードのセットとして定義される)に対する包括的検索に使用した。次に、スクリプトが、転写物−オリゴのアライメントを解析して、siRNAと、あらゆる可能性のある「オフターゲット」転写物とのミスマッチの位置及び数に基づいてスコアを生成する。オフターゲットスコアを重み付けして、分子の5’末端から2〜9位にある、siRNAの「シード」領域の差異を強調する。力まかせ探索(brute−force search)による各オリゴ−転写物対に、個々のミスマッチスコアを合計することによってミスマッチスコアを与え;2〜9位にあるミスマッチを、2.8とみなし、切断部位10〜11位にあるミスマッチを、1.2とみなし、領域12〜19のミスマッチを、1.0とみなした。更なるオフターゲット予測を、各オリゴの3つの異なる、シード指向性の6量体から誘導される7量体及び8量体の頻度を比較することによって行った。5’開始点に対して2〜7位からの6量体を用いて、2つの7量体及び1つの8量体を生成した。3’−Aを6量体に加えることによって7量体1を生成し;5’−Aを6量体に加えることによって7量体2を生成し;Aを6量体の5’及び3’末端の両方に加えることによって、8量体を生成した。ヒト、カニクイザル、マウス、又はラット3’−UTRome(コード領域「CDS」の末端が明確に定義されたNCBIのRefseqデータベースからのトランスクリプトームの部分列として定義される)における8量体及び7量体の頻度を予め計算した。8量体の頻度の範囲からの中央値を用いて、8量体の頻度を7量体の頻度に対して標準化した。次に、「mirSeedScore」を、((3×標準化された8量体の数値)+(2×7量体2の数値)+(1×7量体1の数値))の和を計算することによって計算した。
合計で21のセンス及び21のアンチセンスに由来するヒト/カニクイザル/マウス/ラットsiRNA 21/23量体オリゴ(表3)、29のセンス及び29のアンチセンスに由来するヒト/カニクイザルsiRNA 21/23量体オリゴ(表4)並びに3つのセンス及び3つのアンチセンスに由来するヒト/カニクイザル/マウス(表5)siRNA 21/23量体オリゴを合成した。
一般的な小規模及び中規模のRNA合成手順
標準的な固相オリゴヌクレオチド合成プロトコルにしたがって、市販されている、ウリジンの5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−t−ブチルジメチルシリル−3’−O−(2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピル)ホスホロアミダイトモノマー、4−N−アセチルシチジン、6−N−ベンゾイルアデノシン及び2−N−イソブチリルグアノシン及び対応する2’−O−メチル及び2’−フルオロホスホロアミダイトを用いて、0.2〜500μmolの規模で、RNAオリゴヌクレオチドを合成する。アミダイト溶液を、0.1〜0.15Mの濃度で調製し、5−エチルチオ−1H−テトラゾール(アセトニトリル中0.25〜0.6M)を、活性剤として使用する。酸化工程のために、ルチジン:アセトニトリル(1:1)(v;v)中の0.2Mのフェニルアセチルジスルフィド(PADS)又はピリジン中の0.1Mの3−(ジメチルアミノメチレン)アミノ−3H−1,2,4−ジチアゾール−5−チオン(DDTT)を用いて、合成中にホスホロチオエート骨格修飾を導入する。合成の完了後、配列を固体担体から切断し、メチルアミン、続いてトリエチルアミン.3HFを用いて脱保護して、存在する2’−O−t−ブチルジメチルシリル保護基を除去する。
3’末端でGalNAcリガンドとコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチド合成のための4,4’−ジメトキシトリチル(DMT)保護第一級ヒドロキシ基を有するY字型のリンカー及びテザーを介して結合されたGalNAcリガンドが予め充填された固体担体を用いて、0.2〜500μmolの規模で合成する。
二本鎖のインビトロ有効性は、以下の方法を用いて、任意のRNAiが標的とする遺伝子の発現の単回用量スクリーンにおいて決定され得る。同様の方法が、二本鎖の用量反応を決定し、二本鎖のIC50を計算するために、複数回用量スクリーンに使用されてもよい。
Hep3B細胞(ATCC,Manassas,VA)を、10%のFBS、ストレプトマイシン、及びグルタミン(ATCC)が補充されたイーグル最小必須培地(Eagle’s Minimum Essential Medium)(ATCC)中、5%のCO2の雰囲気下、37℃でほぼコンフルエンスまで増殖させた後、トリプシン処理によりプレートから解放する。細胞を洗浄し、0.25×106個の細胞/mlで再懸濁させる。トランスフェクションの際、細胞を、ウェル当たり約20,000個の細胞を含む96ウェルプレート上に平板培養する。
ウェル当たり10μlの、PBS中のsiRNA二本鎖を96ウェルプレート中に加えることによって、自由取り込み実験を行う。次に、細胞型に適切な細胞数を含む90μlの完全増殖培地をsiRNAに加える。RNA精製の前に、細胞を24時間インキュベートする。500nM及び5nMの最終二本鎖濃度で単回用量実験を行い、1000、333、111、37、12.3、4.12、1.37、0.46nMの最終二本鎖濃度で用量反応実験を行う。
細胞を採取し、150μlの溶解/結合緩衝液中に溶解させた後、エッペンドルフサーモミキサー(Eppendorf Thermomixer)を用いて、850rpmで5分間混合する(混合速度は、プロセス全体を通して同一である)。10マイクロリットルの磁気ビーズ及び80μlの溶解/結合緩衝液混合物を丸底プレートに加え、1分間混合する。磁気スタンドを用いて磁気ビーズを捕捉し、ビーズを乱すことなく上清を除去する。上清の除去後、溶解した細胞を残りのビーズに加え、5分間混合する。上清の除去後、磁気ビーズを150μlの洗浄緩衝液Aで2回洗浄し、1分間混合する。ビーズを再度捕捉し、上清を除去する。次に、ビーズを150μlの洗浄緩衝液Bで洗浄し、捕捉し、上清を除去する。次に、ビーズを150μlの溶出緩衝液で洗浄し、捕捉し、上清を除去する。最後に、ビーズを2分間乾燥させる。乾燥後、50μlの溶出緩衝液を加え、70℃で5分間混合する。ビーズを磁石上で5分間捕捉する。45μlの上清を除去し、別の96ウェルプレートに加える。
反応当たり2μlの10倍緩衝液、0.8μlの25倍dNTP、2μlのランダムプライマー、1μlの逆転写酵素、1μlのRNアーゼ阻害剤及び3.2μlのH2Oのマスターミックスを調製する。等体積のマスターミックス及びRNAを、インビトロスクリーニング試料のために12μl又はインビボスクリーニング試料のために20μlの最終体積になるように混合する。Bio−Rad C−1000又はS−1000サーモサイクラー(Hercules,CA)を用いて、以下の工程によってcDNAを生成する:25℃で10分間、37℃で120分間、85℃で5秒間、及び4℃で保持。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Roche カタログ番号04887301001)中、ウェル当たり、2μlのH2O、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Hep3B細胞についてはLife Technologiesカタログ番号4326317E、初代マウス肝細胞についてはカタログ番号352339E又はカニクイザル(cynomolgus)初代肝細胞についてはカスタムプローブ)、0.5μlのC5 TaqManプローブ(Hep3B細胞についてはLife Technologiesカタログ番号Hs00156197_m1又は初代マウス肝細胞についてはmm00439275_m1又はカニクイザル(cynomolgus)初代肝細胞についてはカスタムプローブ)及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Rocheカタログ番号04887301001)を含有するマスターミックスに加える。リアルタイムPCRを、ΔΔCt(RQ)アッセイを用いて、Roche LC480 Real Time PCRシステム(Roche)において行う。インビトロスクリーニングの場合、特に断りのない限り、各二本鎖を、2回の生物学的反復(biological replicate)で試験し、各リアルタイムPCRを、2回の技術的反復(duplicate technical replicate)で行う。インビボスクリーニングの場合、各二本鎖を、1回又は複数回の実験(群当たり3匹のマウス)で試験し、各リアルタイムPCRを、二回の技術的反復で行う。
センス:cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(配列番号17);
アンチセンス:UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(配列番号18)。
siRNA設計
ヒトKHK、「ケトヘキソキナーゼ(フルクトキナーゼ)」(ヒト:NCBI refseqID XM_005264298;NCBI GeneID:3795)、並びに毒性種KHKオーソログ(カニクイザル:XM_005545463;マウス:NM_008439;ラット、NM_031855)を標的とする更なる組のsiRNAを、カスタムR及びPythonスクリプトを用いて設計した。ヒトXM_005264298 REFSEQ mRNAは、2146塩基の長さを有する。siRNA設計の組についての根拠及び方法は以下のとおりである:位置501から位置2146(コード領域及び3’UTR)の全ての可能性のある19量体siRNAの予測有効性を、多くの脊椎動物遺伝子を標的とする20,000を超える異なるsiRNA設計からのmRNAノックダウンの直接の測定から導き出される線形モデルを用いて決定した。ヒト及びカニクイザルのみを標的とするサブセットだけでなく、ヒト、カニクイザル及びげっ歯類種の間で完全な又はほぼ完全な一致を有するKHK siRNAのサブセットを設計した。マウス及びラットKHKオーソログに対する完全な又はほぼ完全な一致を有する更なるサブセットを設計した。siRNAの各鎖について、カスタムPythonスクリプトを力まかせ探索(brute force search)に用いて、siRNAと、標的種のトランスクリプトームにおける全ての可能性のあるアライメントとのミスマッチの数及び位置を測定した。本明細書においてアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置10〜11として定義されるsiRNAの切断部位と同様、本明細書においてアンチセンスオリゴヌクレオチドの位置2〜9として定義されるシード領域におけるミスマッチに追加の重み付けをした。ミスマッチの相対的な重みは、シードミスマッチ、切断部位、及びアンチセンス位置19までの他の位置について、2.8;1.2:1であった。最初の位置におけるミスマッチを無視した。特異性スコアを、各鎖について、それぞれの重み付けされたミスマッチの値を合計することによって計算した。ヒト及びカニクイザルにおけるアンチセンススコアが3.0以上であり、予測有効性がXM_005264298転写物の70%以上のノックダウンであるsiRNAを優先した。
固体担体に媒介されるホスホロアミダイト化学反応を用いてMermade 192合成装置(BioAutomation)において1μmolの規模で、KHK siRNA配列を合成した。固体担体は、カスタムGalNAcリガンド又は汎用固体担体(AM biochemical)が充填された制御多孔性ガラス(controlled pore glass)(500Å)であった。補助的な合成試薬、2’−F及び2’−O−メチルRNA及びデオキシホスホロアミダイトを、Thermo−Fisher(Milwaukee,WI)及びHongene(China)から入手した。対応するホスホロアミダイトを用いて、2’F、2’−O−メチル、RNA、DNA及び他の修飾ヌクレオシドを、配列に導入した。3’GalNAcコンジュゲート単一鎖の合成を、GalNAc修飾CPG担体において行った。カスタムCPG汎用固体担体を、アンチセンス単一鎖の合成に使用した。全てのホスホロアミダイト(アセトニトリル中の100mM)のカップリング時間は、活性剤として5−エチルチオ−1H−テトラゾール(ETT)(アセトニトリル中0.6M)を用いて5分間であった。無水アセトニトリル/ピリジン(1:1v/v)中の、Chemgenes(Wilmington,MA,USA)から入手した3−((ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール−3−チオン(DDTTの50mMの溶液を用いて、ホスホロチオエート結合を生成した。酸化時間は3分間であった。DMT基の最終的な除去(「DMT除去(DMT off)」)により全ての配列を合成した。
ウェル当たり4.9μlのOpti−MEM及び0.1μlのLipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat#13778−150)を、384ウェルプレート中、ウェル当たり5μlのsiRNA二本鎖に加えることにより、Hep3b細胞をトランスフェクトし、室温で15分間インキュベートした。次に、約5×103個の細胞を含む40μlのDMEMを、siRNA混合物に加えた。細胞を、RNA精製の前に24時間にわたってインキュベートした。単回用量実験を、10nM及び0.1nMの最終二本鎖濃度で行い、用量反応実験を、8、6倍の希釈で、10nM〜36fMの最終二本鎖濃度の用量の範囲で行った。
DYNABEAD(Invitrogen、cat#61012)を用いて、BioTek−EL406プラットフォームにおいて自動化プロトコルを用いて、RNAを単離した。簡潔には、3μlの電磁ビーズを含有する、50μlの溶解/結合緩衝液及び25μlの溶解緩衝液を、細胞とともにプレートに加えた。プレートを、室温で10分間にわたって電磁振とう機においてインキュベートし、次に、電磁ビーズを捕捉し、上清を除去した。次に、ビーズ結合RNAを、150μlの洗浄緩衝液Aで2回及び洗浄緩衝液Bで1回洗浄した。次に、ビーズを、150μlの溶出緩衝液で洗浄し、再度捕捉し、上清を除去した。
反応当たり1μlの10倍の緩衝液、0.4μlの25倍のdNTP、1μlの10倍のランダムプライマー、0.5μlの逆転写酵素、0.5μlのRNアーゼ阻害剤及び6.6μlのH2Oを含有する10μlのマスターミックスを、上記の単離されたRNAに加えた。プレートを密閉し、混合し、室温で10分間、続いて37℃で2時間にわたって電磁振とう機においてインキュベートした。次に、プレートを、81℃で8分間インキュベートした。
2μlのcDNAを、384ウェルプレート(Roche cat#04887301001)中、ウェル当たり、0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Hs99999905)、0.5μlのKHKプローブ(Hs00240827_m1)及び5μlのLightcycler 480プローブマスターミックス(Roche Cat#04887301001)を含有するマスターミックスに加えた。リアルタイムPCRを、ΔΔCt(RQ)アッセイを用いて、LightCycler480 Real Time PCRシステム(Roche)において行った。各二本鎖を、4つの独立したトランスフェクションにおいて試験した。
当業者は、本明細書に記載される特定の実施形態及び方法の多くの均等物を認識するか、又は単なる日常的な実験を用いて確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (108)
- ケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害するための二本鎖RNAi剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号1、配列番号3又は配列番号5のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、及び前記アンチセンス鎖が、配列番号2、配列番号4又は配列番号6のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、二本鎖RNAi剤。
- ケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害するための二本鎖RNAi剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表3、4、5、6、及び7のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む、二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、AD−63851、AD−63820、AD−63853、AD−63839、AD−63854、AD−63855、及びAD−63886、並びに表3、4、5、6、及び7のいずれか1つに開示される配列のいずれか1つからなる群から選択される配列を含む、請求項2に記載のdsRNA。
- 少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記修飾ヌクレオチドが、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、5’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、デオキシ−ヌクレオチド、3’末端デオキシ−チミン(dT)ヌクレオチド、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、コレステリル誘導体又はドデカン酸ビスデシルアミド基に結合された末端ヌクレオチド、2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非固定ヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−O−アリル−修飾ヌクレオチド、2’−C−アルキル−修飾ヌクレオチド、2’−ヒドロキシル−修飾ヌクレオチド、2’−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’−O−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5−アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5’−ホスフェートを含むヌクレオチド、及び5’−ホスフェート模倣体を含むヌクレオチドからなる群から選択される、請求項4に記載のdsRNA。
- 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つが、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、5’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、及びコレステリル誘導体又はドデカン酸ビスデシルアミド基に結合された末端ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項5に記載のdsRNA。
- ケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害するための二本鎖RNAi剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号1、配列番号3又は配列番号5のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、及び前記アンチセンス鎖が、配列番号2、配列番号4又は配列番号6のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、
前記センス鎖が、3’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされる、二本鎖RNAi剤。 - 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾ヌクレオチドである、請求項7に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖が、表3、4、及び5のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含む、請求項7に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記修飾ヌクレオチドが、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、5’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、デオキシ−ヌクレオチド、3’末端デオキシ−チミン(dT)ヌクレオチド、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、コレステリル誘導体又はドデカン酸ビスデシルアミド基に結合された末端ヌクレオチド、2’−デオキシ−2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非固定ヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’−アミノ−修飾ヌクレオチド、2’−O−アリル−修飾ヌクレオチド、2’−C−アルキル−修飾ヌクレオチド、2’−ヒドロキシル−修飾ヌクレオチド、2’−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’−O−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5−アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5’−ホスフェートを含むヌクレオチド、及び5’−ホスフェート模倣体を含むヌクレオチドからなる群から選択される、請求項7〜9のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つの鎖が、少なくとも1つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1、2又は7のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つの鎖が、少なくとも2つのヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1、2又は7のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- リガンドを更に含む、請求項1又は2に記載の二本鎖RNAi剤。
- 請求項1又は2に記載の二本鎖RNAi剤と、脂質製剤とを含む医薬組成物。
- 前記脂質製剤が、脂質ナノ粒子(LNP)を含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記脂質ナノ粒子(LNP)が、MC3脂質を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 修飾アンチセンスポリヌクレオチド剤を含む組成物であって、前記剤が、細胞内でのケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害することが可能であり、且つ表3、4、5、6、及び7のいずれか1つに列挙される配列の群から選択されるセンス配列に相補的な配列を含み、ポリヌクレオチドが、約14〜約30ヌクレオチド長である、組成物。
- 細胞内でのケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、KHKをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10ヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し;
Nb上の修飾が、Y上の修飾と異なり、且つNb’上の修飾が、Y’上の修飾と異なり;及び
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される、二本鎖RNAi剤。 - iが0であり;jが0であり;iが1であり;jが1であり;i及びjの両方が0であり;又はi及びjの両方が1である、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- kが0であり;lが0であり;kが1であり;lが1であり;k及びlの両方が0であり;又はk及びlの両方が1である、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- XXXが、X’X’X’に相補的であり、YYYが、Y’Y’Y’に相補的であり、及びZZZが、Z’Z’Z’に相補的である、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記YYYモチーフが、前記センス鎖の切断部位又はその近傍に存在する、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’Y’Y’モチーフが、前記5’末端の前記アンチセンス鎖の11位、12位及び13位に存在する、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’が、2’−O−メチルである、請求項23に記載の二本鎖RNAi剤。
- 式(III)が、式(IIIa):
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
によって表される、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。 - 式(III)が、式(IIIb):
センス:5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’−nq’5’(IIIb)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。 - 式(III)が、式(IIIc):
センス:5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIc)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。 - 式(III)が、式(IIId):
センス:5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−X’X’X’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−Z’Z’Z’−Na’−nq’5’(IIId)
(式中、各Nb及びNb’が、独立して、1〜5つの修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各Na及びNa’が、独立して、2〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表す)
によって表される、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。 - 前記二本鎖領域が、15〜30ヌクレオチド対長である、請求項1、2、7又は18のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、17〜23ヌクレオチド対長である、請求項29に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、17〜25ヌクレオチド対長である、請求項29に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、23〜27ヌクレオチド対長である、請求項29に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、19〜21ヌクレオチド対長である、請求項29に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、19〜23ヌクレオチド対長である、請求項29に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記二本鎖領域が、21〜23ヌクレオチド対長である、請求項29に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が、15〜30のヌクレオチドを有する、請求項1、2、7又は18のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 各鎖が、19〜30のヌクレオチドを有する、請求項1、2、7又は18のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ヌクレオチド上の修飾が、LNA、CRN、cET、UNA、HNA、CeNA、2’−メトキシエチル、2’−O−アルキル、2’−O−アリル、2’−C−アリル、2’−フルオロ、2’−デオキシ、2’−ヒドロキシル、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ヌクレオチド上の修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾である、請求項38に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である、請求項7、13又は18のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記リガンドが、前記センス鎖の3’末端に結合される、請求項7、13又は18のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つのホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合を更に含む、請求項1、2、7又は18のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の3’末端にある、請求項44に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項45に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記センス鎖である、請求項45に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の5’末端にある、請求項44に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項48に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記センス鎖である、請求項48に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記ホスホロチオエート又はメチルホスホネートヌクレオチド間結合が、1つの鎖の5’末端及び3’末端の両方にある、請求項44に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記鎖が、前記アンチセンス鎖である、請求項51に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記RNAi剤が、6〜8つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項44に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記アンチセンス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び3’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、及び前記センス鎖が、5’末端又は3’末端のいずれかにおける少なくとも2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項53に記載の二本鎖RNAi。
- 二本鎖の前記アンチセンス鎖の5’末端の1位における塩基対が、AU塩基対である、請求項1、2、7又は18のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Yヌクレオチドが、2’−フルオロ修飾を含む、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記Y’ヌクレオチドが、2’−O−メチル修飾を含む、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- p’>0である、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- p’=2である、請求項18に記載の二本鎖RNAi剤。
- q’=0であり、p=0であり、q=0であり、及びp’オーバーハングヌクレオチドが、前記標的mRNAに相補的である、請求項59に記載の二本鎖RNAi剤。
- q’=0であり、p=0であり、q=0であり、及びp’オーバーハングヌクレオチドが、前記標的mRNAに非相補的である、請求項59に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記センス鎖が、合計で21のヌクレオチドを有し、及び前記アンチセンス鎖が、合計で23のヌクレオチドを有する、請求項59に記載の二本鎖RNAi剤。
- 少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合される、請求項58〜62のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 全てのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合される、請求項63に記載の二本鎖RNAi剤。
- 表3、4、5、6、及び7のいずれか1つに列挙されるRNAi剤の群から選択される、請求項1、2、7又は18のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤。
- 前記RNAi剤が、AD−63851、AD−63820、AD−63853、AD−63839、AD−63854、AD−63855、及びAD−63886の群から選択される、請求項7又は18に記載の二本鎖RNAi剤。
- ケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害するための二本鎖RNAi剤であって、
二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号1、配列番号3又は配列番号5のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、及び前記アンチセンス鎖が、配列番号2、配列番号4又は配列番号6のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び3’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記センス鎖が、3’末端において分枝鎖状の二価又は三価リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体にコンジュゲートされる、二本鎖RNAi剤。 - 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾を含む、請求項67に記載の二本鎖RNAi剤。
- 細胞内でのケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、KHKをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、np’、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の前記修飾と異なり、及びNb’上の修飾が、Y’上の前記修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される、二本鎖RNAi剤。 - 細胞内でのケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、KHKをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、及び少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の前記修飾と異なり、及びNb’上の修飾が、Y’上の前記修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされる)
によって表される、二本鎖RNAi剤。 - 細胞内でのケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、KHKをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、及び少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の前記修飾と異なり、及びNb’上の修飾が、Y’上の前記修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される、二本鎖RNAi剤。 - 細胞内でのケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、KHKをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−(X’X’X’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(Z’Z’Z’)l−Na’−nq’5’(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、及び少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜10のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
Nb上の修飾が、Y上の前記修飾と異なり、及びNb’上の修飾が、Y’上の前記修飾と異なり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される、二本鎖RNAi剤。 - 細胞内でのケトヘキソキナーゼ(KHK)の発現を阻害することが可能な二本鎖RNAi剤であって、アンチセンス鎖に相補的なセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、KHKをコードするmRNAの一部に相補的な領域を含み、各鎖が、約14〜約30ヌクレオチド長であり、前記二本鎖RNAi剤が、式(III):
センス:5’np−Na−YYY−Na−nq3’
アンチセンス:3’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’5’(IIIa)
(式中:
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np、nq、及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
p、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
np’>0であり、及び少なくとも1つのnp’が、ホスホロチオエート結合を介して隣接するヌクレオチドに結合され;
各Na及びNa’が、独立して、修飾又は非修飾のいずれかの0〜25のヌクレオチド又はそれらの組み合わせを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
YYY及びY’Y’Y’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つのモチーフを表し、前記修飾が、2’−O−メチル又は2’−フルオロ修飾であり;
前記センス鎖が、少なくとも1つのホスホロチオエート結合を含み;
前記センス鎖が、少なくとも1つのリガンドにコンジュゲートされ、前記リガンドが、二価又は三価の分枝鎖状リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体である)
によって表される、二本鎖RNAi剤。 - 表3、4 5、6、及び7のいずれか1つに列挙される前記RNAi剤を含む二本鎖RNAi剤。
- 請求項1、2、7、18、67又は69〜74のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤を含む細胞。
- 二本鎖RNAi剤の少なくとも1つの鎖をコードするベクターであって、前記二本鎖RNAi剤が、ケトヘキソキナーゼをコードするmRNAの少なくとも一部に対して相補性の領域を含み、前記二本鎖RNAi剤が、30塩基対以下の長さであり、前記二本鎖RNAi剤が、切断のために前記mRNAを標的とする、ベクター。
- 前記相補性の領域が、少なくとも15ヌクレオチド長である、請求項76に記載のベクター。
- 前記相補性の領域が、19〜21ヌクレオチド長である、請求項76に記載のベクター。
- 請求項76に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項1、2、7、18、67又は69〜74のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤を含む医薬組成物であって、請求項14に記載の修飾アンチセンスポリヌクレオチド剤又は請求項76に記載のベクターを含む、医薬組成物。
- 二本鎖RNAi剤が、非緩衝液中で投与される、請求項80に記載の医薬組成物。
- 前記非緩衝液が、生理食塩水又は水である、請求項81に記載の医薬組成物。
- 前記二本鎖RNAi剤が、緩衝液とともに投与される、請求項80に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、若しくはリン酸塩又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項83に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項84に記載の医薬組成物。
- 細胞内でのケトヘキソキナーゼ(KHK)発現を阻害する方法であって、
(a)前記細胞を、請求項1、2、7、18、67又は69〜74のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤、請求項14〜16又は80〜85のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させる工程であって、前記組成物が、請求項17に記載の修飾アンチセンスポリヌクレオチド剤又は請求項76に記載のベクターを含む、工程と;
(b)工程(a)で産生された前記細胞を、KHK遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって維持し、それによって、前記細胞内での前記KHK遺伝子の発現を阻害する工程と
を含む、方法。 - 前記細胞が、対象中にある、請求項86に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項87に記載の方法。
- 前記対象が、ケトヘキソキナーゼに関連する疾病に罹患している、請求項88に記載の方法。
- 前記KHK発現が、少なくとも約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%又は約100%阻害される、請求項86〜89のいずれか一項に記載の方法。
- ケトヘキソキナーゼ(KHK)に関連する障害に罹患している対象を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1、2、7、18、67、69〜74のいずれか一項に記載の二本鎖RNAi剤、請求項14〜16又は80〜85のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与し、それによって、前記対象を処置する工程であって、前記組成物が、請求項17に記載の修飾アンチセンスポリヌクレオチド剤又は請求項76に記載のベクターを含む、工程を含む、方法。
- ケトヘキソキナーゼ(KHK)に関連する障害に罹患している対象を処置する方法であって、治療有効量の二本鎖RNAi剤を前記対象に皮下投与し、それによって、前記対象を処置する工程であって、
前記二本鎖RNAi剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号1、配列番号3又は配列番号5のヌクレオチド配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、及び前記アンチセンス鎖が、配列番号2、配列番号4又は配列番号6のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記アンチセンス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合及び3’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、2’−O−メチル修飾及び2’−フルオロ修飾からなる群から選択される修飾を含み、
前記センス鎖が、5’末端における2つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、
前記センス鎖が、3’末端において分枝鎖状の二価又は三価リンカーを介して結合された1つ又は複数のGalNAc誘導体にコンジュゲートされる、工程を含む、方法。 - 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾を含む、請求項92の請求項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項91又は92に記載の方法。
- 前記ケトヘキソキナーゼに関連する疾病が、肝疾患、脂質異常症、血糖コントロールの異常、心血管疾患、腎臓病、メタボリックシンドローム、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪蓄積、肥満、高尿酸血症、痛風、摂食障害、及び過剰な糖への渇望からなる群から選択される、請求項94に記載の方法。
- 前記肝疾患が、脂肪肝及び/又は脂肪性肝炎である、請求項95に記載の方法。
- 前記脂質異常症が、高脂血症、高いLDLコレステロール、低いHDLコレステロール、高トリグリセリド血症、及び食後高トリグリセリド血症からなる群から選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記血糖コントロールの異常が、インスリン抵抗性及び/又は糖尿病である、請求項95に記載の方法。
- 前記心血管疾患が、高血圧症及び/又は内皮細胞機能障害である、請求項95に記載の方法。
- 前記腎臓病が、急性腎障害、尿細管機能障害、及び近位尿細管の炎症性変化からなる群から選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAi剤が、約0.01mg/kg〜約10mg/kg又は約1mg/kg〜約10mg/kgの用量で投与される、請求項91又は92に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAi剤が、約0.1mg/kg、約1.0mg/kg、又は約3.0mg/kgの用量で投与される、請求項101に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAi剤が、約1mg/kg〜約10mg/kgの用量で投与される、請求項101に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAi剤が、皮下投与される、請求項101に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAi剤が、静脈内投与される、請求項101に記載の方法。
- 前記二本鎖RNAi剤が、2回以上の投与で投与される、請求項101に記載の方法。
- 更なる治療剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項91又は92に記載の方法。
- 前記更なる治療剤が、HMG−CoA還元酵素阻害剤、糖尿病治療剤、降圧薬、及びレスベラトロールからなる群から選択される、請求項107に記載の方法。
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