JPH05504564A - アキラル内部サブユニット結合を有する非帯電モルホリノに基づくポリメラーゼ - Google Patents
アキラル内部サブユニット結合を有する非帯電モルホリノに基づくポリメラーゼInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
アキラル内部サブユニット結合を有する非帯電モルホリノに基づくポリメラーゼ
産業上の利用分野
本発明は、モルホリノに基づくポリマーに関する。
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背景技術
ポリヌクレオチドに塩基特異的に結合することを意図したポリマーは、病原体の
特異遺伝子配列特性の生体外検出(Lerman)および数多くの疾病特異性お
ウィルス性疾恵を引き起こす遺伝子配列の生体内不活性化(Belikova、
Summerton)の両方に対して著しい可能性を有している。
標準リボ−およびデオキシリボヌクレオチドポリマーは、完全遺伝子配列の検出
および最近になってのターゲットとする遺伝子配列の不活性化の両方に広く使用
されている。しかしながら、標準ポリヌクレオチド配列は、ターゲットすりゴヌ
クレオチドに塩基特異結合させるのに使用する際に数多くの制限にないなまれる
。これらの制限としては、(1)生理学的膜を横切る通過が制限されること、(
I1)ヌクレアーゼ感度、(iii)イオン濃度に感受性であるターゲット結合
および(lV)細胞性の標準分離機構に対する疑いが挙げられる。
原則として、上記の制限は、塩基が非帯電骨格にそって結合したポリ核酸類縁体
をデザインすることによって克服または最少化することができる。非帯電核酸類
縁体の例は報告されている。Pitha等(1970年a、 b)は、核酸の通
常蔗糖−燐酸骨格をポリビニル骨格で置き換えたホモポリマー性のポリヌクレオ
チド類縁体の変種を開示している。これらの核酸類縁体は、完全ポリヌクレオチ
ドを有するが実質的にTm値が減少されている期待されたWatson/Cr1
ck対特異性を有していると報告された(1970年a)。このアプローチの一
つの重大な制限は、所望の塩基配列を有するポリマーを製造するための配列サブ
ユニット添加によるポリマーの構築に対する禁止である。従ってか〜るポリマー
がデオキシリボヌクレオチドサブユニット間の非帯電性であるが立体異性体のメ
チルホスホネート結合を含有する選択されたターゲット配列ポリヌクレオチド類
縁体に塩基特異結合するのに使用できないことが報告されている(Mille、
+979根、1980年; Jayaraman: Murakami: B
lake、 1985年a、 1985年bus4th)。より最近になって、
同様な非帯電性のホスホロアミデート−結合オリゴヌクレオチド類縁体も報告さ
れている(Froehler、 1988年)。これらのポリマーは、一方のサ
ブユニットの3゛OH基および非帯電キラル含燐基を介する他方のサブユニット
の5°OHにより結合されたデオキシヌクレオチドからなる。これらの化合物は
、−重鎮ポリ核酸ターゲット配列に結合し、そして選択的にブロックする。しか
しながら、上記の種の非帯電リン結合されたポリヌクレオチド類縁体は、特に価
格および製造の困難性の制限を育している。
より最近になって、非帯電およびアキラル内部サブユニット結合を有するデオキ
シリボヌクレオチドが構築されている(Stirchak 1987年)。これ
らのポリマーは立体規則性であるので、あるサブユニット配列を有する全てのポ
リマーがあるターゲットヌクレオチド配列に対して同一のTll1値を育し、従
ってキラル結合したポリマーに固有の制限のうちのいくつかを回避する。しかし
ながらこれらの非帯電アキラルデオキシリボヌクレオチド誘導類縁体は、出発原
料の比較的に高い価格によって制限されている。
従って、本発明の一般的な目的の一つは、ポリヌクレオチドに配列特異的に結合
することができそして上記のポリヌクレオチド類縁体に関連する問題点および制
限を克服または最少化するポリマーを提供することである。
本発明は、式
のモルホリノ環構造を含有するポリマー組成物を包含する。
この環構造は、非帯電アキラル結合、すなわち、Iないし3原子長、1つの環構
造のモルホリノ窒素か5°隣接環構造の外部環炭素に結合する、にょって−緒に
結合されている。
各環構造は、ポリヌクレオチドにおけるターゲット配列中の塩基への特異的結合
に有効なプリンまたはピリミジン塩基対部分P、を包含する。
本発明のこれらの目的およびその他の目的は、添付の実施例および図面を参照し
て以下の発明の詳細な説明
図面の簡単な説明
図1は、非帯電、アキラル結合を介して結合されて本発明のポリマーを形成する
塩基性β−モルホリノ環を示す。P.は、プリンまたはピリミジン塩基対部分で
ある。
図2は、いくつかのプリンまたはピリミジン塩基対部分の例である(図1におい
て環構造のPlとして表される)、、::、::r、X=H,CH. 、F,C
I、BrまたはIである。
図3は、ポリマーを形成するための5原子(A)、6原子(BおよびC)および
7原子(D−G)結合基を有するいくつかの好ましいサブユニットを示す。Y二
重またはS。X,=Oま?.:fts.X,=O,SlはNR+ 、L =Q,
s。
CH,またはNR,、X.=O、S.NR, またはSow 、xs =o,s
,CH2またはNR,、n=Q、Iまたは2;n=oの場合、X,は、S○,で
ない。
n=1の場合、X,は、CH.またはNR. である。R.=H,CH,またハ
ソのターゲットポリヌクレオチドへのポリマーの配列特異性水素結合を干渉しな
いその他の基である。R2はpKa=6未満を達成するまで窒素のpKaを減少
させる電子吸引基、例えばメタン−スルホニルである。
図4は、各々A−AないしG−Gで示し、A−Gを用いて減縮した例示モルホリ
ノに基づくポリマーの繰り返しサブユニットセグメントを示す。y,x, 、x
t 、Xs 、Xa 、Xs 、n,R+およびR,は、図3の通りである。
図5は、リボヌクレオチドからの数種のモルホリノサブユニットの合成の打開を
示す。
図6は、塩基性モルホリノサブユニットの別の合成を示す。
図7は、7原子繰り返しユニット骨格を有するポリマーの構築を意図するモルホ
リノサブユニットの合成の段階を示す。
図8は、2−アミノ含有プリンの各ターゲット塩基対(図8a)およびデラック
ス結合ポリマーの各塩基配列(図8b)の主要溝位置を示す。図8bにおいて、
a=アデニン、C=シトシン、g=ニブアニンt=チアミンU=ウラシル、n=
2、6−ジアミノプリンまたは2−アミノブリン、G=ニブアニンたはチオグア
段階を示す。
図lOはスルファミン酸の活性化およびスルファミドを形成するカップリングを
示す。
図11はスルホン酸酸の活性化およびスルファミドを形成するカップリングを示
す。
図12は2つのモルホリノサブユニットがスルファメート結合を介して結合する
段階を示す。
図13は2つのモルホリノサブユニットがアミド結合を介して結合する段階を示
す。
図14はモルホリノ結合構造を同時に発生させるサブユニットカップリング法を
示す。
図15はポリ(dc)/ポリ(dG)およびポリ(Cモルホリノ)/ポリ(dG
)デラックス(ポリ(Cモルホリノ)は本発明に従って構築された)に関する熱
変性プロットを示す。
図16はプローブ診断検定に使用する本発明のポリマーを利用する診断用の固形
支持体粒子を説明する。
本発明の詳細な説明
本発明は、ポリヌクレオチドのターゲット配列に塩基−特異的結合するためのモ
ルホリノー基体ポリマーを含む。このポリマーは、モルホリノ−基体環構造から
成り、この構造は隣接構造の5′エキソ環状炭素に1つの構造のモルホリノ窒素
を接続する、長さl又は3個の原子の、非電荷の、キラルリンケージによって一
緒に連結する。
A.モルホリノー基体サブユニット
第1図は、ポリマーサブユニットを基体とするβ−モルホリノ環構造を示す。
そこでモルホリノ炭素原子に、親リボースに於ける様に番号をつける。第1図中
に見られる様に、環構造はβ一配向で4′炭素に結合する5′−メチレンを有す
る。
夫々の環構造は、プリン又はピリミジンあるいは関連する水素一結合部分、β−
配向でリンケージによって骨格モルホリン部分に結合するPiを有する。
プリン水素一結合部分又は塩基は、プリン及び原子l又は数個、たとえばN3。
間,又はN9が適当な原子、たとえば炭素によって代えられる5−6員縮合環を
有するプリン一様ブレーナー環構造を有する。ピリミジン部分も同様に、ピリミ
ジン及び原子l又は数個、たとえばMが適する原子、たとえば炭素によって代え
られるピリミジン一様ブラナー6ー員環を有する。本発明に於で、好ましい水素
一結合部分は、第2図中に示される一連のプリン及びピリミジンを育する。夫々
の塩基は、ポリヌクレオチド塩基又は塩基一対に特異的な、水素一結合部位少な
くとも2個を有する。ポリマーを一本鎖ポリヌクレオチドへの配列−特異的に結
合に使用する場合、プリン構造1−3はチアミン又はウラシル塩基に:構造7ー
8はグアニジン塩基に、構造4−6はチトシン塩基:及び構造9はアデニン塩基
に結合する。
本発明のポリマーは、以下に説明する様に、一本鎖中にほとんどプリン塩基及び
相補的鎖中にほとんどビリミジン塩基を育する二重ポリヌクレオチド中で主要−
溝によって接近可能な水素−結合部位と結合するのに有利である。
二重核酸の種々の塩基一対中で2個の中央極性主要−溝部位の類似タイプ及び位
置に基づき(すなわちCG塩基一対のN1(6及び04はAT−塩基一対の!O
16および04として同−H−結合配列を提示する。)、二重−結合ポリマーの
H−結合部分は、ターゲット遺伝子二重体中に一定の塩基対を特有に認めるため
に、そのターゲット塩基一対のN7への水素−結合がなければならない。かくて
、(一方の鎖に主にプリン及びもう一方の鎖にピリミジンを有する)二重遺伝子
配列をターゲットとする本発明のポリマーに於て、ポリマーの水素−結合部分は
2位にアミンを有するプリンを含有するのが好ましい。というのはそのアミンを
ターゲット塩基一対のN7へのH−結合に対して位置づけるのが適当であるから
である。第2図の構造2のよび3は、TA又はU^塩基一対への特異的結合を提
供し、一方構造4及び6はCG塩基一対への特異的結合を提供する。二重−結合
ポリマー中で特に青用である2釧の塩基は、2,6−ジアミツプリン(構造3)
及びグアニン(構造4)である。第8図は、この2個の塩基が二重核酸中でその
夫々のターゲット塩基対の極性主要−溝への結合を示す。
本発明のモルホリノサブユニットを一緒にし、サブユニットを安定な、キラル、
非電荷リンケージで連結することによってポリマーを形成する。サブユニットの
連結基は、リン−含有求電子試薬を有し、通常これを連結しつるサブユニットの
核試薬と反応させる。ここで使用される“カニボニル″は−C工0又は〜C=s
基を意味し、そして“スルホニル”は0=S→0基を意味する。
ポリマー合成に使用するためのサブユニット結合基の選択は、いつくかの考慮に
よって導かれる。有望なインターサブユニットリンケージの最初のスクリーニン
グ(すなわち不安定にならないことを予測し、リンケージのまわりを自由に回転
するか又は単一コンホメーションで存在する、これらのリンケージ)は、空間−
充填CPKの又は二重DNA又はRNAのコンピュータ分子モデルの使用を伴う
。
DNA及びRNA二重体は、B−型でオリゴデオキシリボヌクレオチド及びA−
型でオリゴリボヌクレオチド−含有二重体のX−線回折によって決定されたパラ
メーターに従って構成される。
この構成された二重体の夫々は、2つの糖ホスファート骨格の1つを除き、モル
ホリノ環及びインターサブユニットリンケージを含む予期される骨格を、可能な
場合本来の糖−ホスフアート骨格が除かれた塩基の部位で置き代える。次いで夫
々の生じるポリヌクレオチド/ポリマー二重体を、ワトシン/クリック塩基対の
共平面性、予期される結合ポリマー骨格中のねじれ及び角ひずみ、核酸鎖上に加
わるゆがみの度合、及び内部鎖及び外部鎖の非結合相互作用に関して測定する。
アミド−含有リンケージの場合了ミドー含有骨格がアミド部分はプラナ−である
コンホメーションを容易に採用することができるかどうか否かに特別な注意を払
う。このことは、アミドを無理に非極性コンホメーションにするのに要求される
実質的エネルギロコストのために重要である。
本発明に支持されて行われるこのタイプの最初の研究は、モノホリノ−基体ポリ
マーが、6個の原子の好ましい単位骨格の長さくすなわちポリマー中のくり返し
骨格鎖中の原子の数)を有することを示す。しかしモデル研究は、一定の5−原
子及び7−原子くり返し一単位モノホリノー基体骨格がターゲットにされた遺伝
子配列への結合に対する要求を満たすことも示す。
モルホリノ構造それ自体が、4個の原子を夫々のくり返し骨格単位に分配するの
で、5一原子、6−原子、及び6−原子くり返し一単位骨格中のリンケージは、
夫々l、2.及び3個の原子を骨格の長さに分配する。すべての場合、環構造間
のリンケージは、(a)非電荷、(b)キラル、(C)安定であり、及び(d)
ターゲットポリヌクレオチドに結合するのに適するコンホメーションの採用を許
可しなければならない。
次いで上記モデル研究に於て満足な判断を受けたサブユニット骨格構造を、合成
の容易層で決める。インターサブユニットリンケージの実際の化学安定性は、し
ばしばモデル化合物又は二量体を用いて決める。
第3図は、上記概略を述べた制限及び要求を満たすリンケージ基を育するいくつ
かの好ましいβ−モルホリノサブユニットタイプを示す。ポリマーが1より多く
のリンケージタイプを有するのが好ましい。
第3図中のサブユニットAは、第1図中にA−Aで示されたくり返し単位骨格を
形成する1一原子リン含有リンケージを有する。そこではモルホリノ環を1一原
子スルホンアミドリンケージによって結合する。対応するキラルチオ二ルー含有
リンケージ(カルボニルをスルホニルケージで置換している)は、炭素−窒素第
三アミド結合のまわりの回転自由の欠除のゆえに受け入れらない。
第3図中にサブユニットB及びCを、夫々第4図中のB−8及びC−〇で示した
様に6−原子くり返し単位骨格で示す。構造已に於て、5′モルホリノ炭素をリ
ン基に結合する原子Xは、酸素又はイオウであってよいが、生じるインターサブ
ユニットリンケージのまわりの回転自由の欠除のゆえに窒素又は炭素であっては
ならな構造Cに於て、スルホニル(Q=S→0)基に5′モルホリノ炭素を連結
する部分Xは、メチレン、酸素、イ才つ、又は窒素であってよい。窒素は第二(
NH)、又は第三(NR)であってよく、この場合Rはメチル又はターゲットポ
リヌクレオチドに結合するポリマー(これは上記概略の示された様な分子モデル
研究から容易に決定することができる)を妨害しない他の基である。
第3図中のサブユニット叶Gは、夫々D−DからG−Gで第4図中に示されてい
る様に7−原子くり返し一単位骨格と考えられる。構造E中、Xは第二窒素(N
H)、又は第三窒素(NR)であることができ、この際Rはメチル又は分子モデ
ル研究から決定されつる、ターゲットポリヌクレオチドに結合するポリマーを妨
害しない他の基である。更に、構造E中のXは、酸素であることができる。とい
うのはこの様なモルホリノ構造中の5゛メチレンは、驚くべきことに核的結合に
抵抗する。
上記ELVの分子モデル研究に基づき、スルファマート(xが酸素である第4図
の構造C−C)及びスルホナート(Xが酸素である第4図の構造E−E)リンケ
ージともに良好な候補である。本発明に基づき導かれる試みは、驚くべきことに
塩基性モルホリノチトシンサブユニットの5°トシラート(第5図の構造8、そ
こでPlがN4−ベンゾイル化されたチトシンである)が、5°メチレン上で分
子内及び分子性求核結合の両方に抵抗することを示す、これは、対応するスルフ
ァマート、及び恐らくスルホナートもインターサブユニットリンケージに十分に
安定であることを提示する。したがってスルファマート一連結ダイマー(第」図
の構造C−C、そこでXは酸素である)を製造し、ポリマー合成に通常使用され
る条件(すなわち脱トリチレート化条件、塩基−脱保護条件、及び精製条件、た
とえば例19中に詳述されている)下に、リンケージ安定性を評価する。この研
究は、この様なリンケージが合成、脱保護、t’*’A及び色々の適用に要求さ
れる典型的条件下に充分に安定であることを認める。
第4図の構造G−G中で、nがゼロの場合、XはSO!であってはならず、nが
1の場合、XはCH,又はSOxである。
B、サブユニット合成
モルホリノ−サブユニットの合成に最も経済的な出発材料は、一般にリポヌクレ
オシドである。一般に、水−結合部分又は塩基(たとえばA、 U、 G、 C
)を含有するリポヌクレオシドを合成して、ポリマー合成のためのサブユニット
の完全な一組を提供する。適するリポヌクレオシドは入手できないので、■−ハ
ロリボース又は、好ましくは、lα−ブロモグルコース誘導体を適する塩基に結
合することができ、次いでこのヌクレオシド同族体を所望のβ−モルホリノ構造
にペリオダート開裂を介して変え、次いで適するアミン上で生じるジアルデヒド
を閉環することができる。
サブユニット合成、活性化、及び/又はカップリングに使用される化合物の反応
性のために、塩基のエキソ環状窒素を保護に通常型まれ、かつしばしば必要であ
る。この保護基の選択を、(i)保護されるべき部分の比反応性、(ii)サブ
ユニット合成及びカップリングに関係する反応のタイプ、及び(iii)塩基脱
保護の前に完成されたポリマーの安定性によって決定する。
多くのより普通のりボヌクレオシドを塩基保護する方法を、例1中に示す。鎖中
に詳述された方法は、一般にアミン−保護基を育するヌクレオシドを形成するの
に利用できる。核酸化学に使用される標準の塩基−保護基は、しばしば好ましく
は次のグループに含まれる:チトシン(C)のN4に関するベンゾイル;アデニ
ン(A)のN6に関するベンゾイル又はp−ニトロペンペイル:グアニン(G)
のN2に関するアセチル、フェニルアセチル又はイソブチリル:及び2.6−ジ
アミツブリン残基に関するN2. N6−ビス(イソブチリル)。この保護基を
、水酸化アンモニウムで処理してポリマーを集めた後に除くことができる。
ときどき請求核塩基以外のものによって容易に除(ことができる基でモルホリノ
サブユニットの塩基部分を保護することが望ましい。β−説離メカニズムを介し
て強い非−求核塩基によって除かれる、適当な塩基保護基は次のものを含む:C
のN4及びAのN6の両方に関する2−(4−二トロフェニル)エトキシカルボ
ニル又は2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル:及びGのN2に関す
る9−フルオレニルメトキシカルボニル及び2.6−ジアミツプリンのN2及び
N6゜ポリマーをきびしい無水条件下に、強い非求核塩基1.8−ジアザビシク
ロ(5,4,0)−ウンデセ−7−エン(DBU)で処理して集めた後、これら
の基を除去することができる。
代表的なモルホリノサブユニットの合成を、特に例2−IO中に記載する。第5
図中に描かれた合成式に関して、塩基−保護されたりボヌチレオシドとナトリウ
ムペリオダートとを反応させ、中間体2’ 、 3’−ジアルデヒドを形成し、
これはその時アンモニアによって閉環し、2′及び3′ヒドロキシル基(親リボ
ースに於ける様に番号づける、第1図参照)を形成する。次いで化合物をナトリ
ウムシアノボロヒドリドで処理し、環ヒドロキシル基を還元する。環窒素をトリ
チル誘導化によって又は次のサブユニットカップリングに対するペンズヒドラー
ルオキシ力ルポニル基によって保護するのが好ましい。保護基を、モルホリノサ
ブユニットとトリチルクロライドと又はニトロフェニルベンズヒドリルカルボナ
ートとの反応によっであるいはジアルデヒドと第一アミンとの反応によって、第
6図中に示されかつ例3に記載される様に付加することができる。ヌクレオシド
出発材料の立体化学は、イミニウム段階で反応混合物のphが約10以上になら
ない限り保たれる。
上記合成は、入手可能な5−ヒドロキシルを有するモルホリノ−環を生じる。
5′−ヒドロキシルを、5゛アミン(例5)及び5゛スルホナート(例6)を含
む他の活性基に変えることができる。
上記モルホリノ合成で、種々の窒素源を使用することができる−特にアンモニア
、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム、及び重炭酸アンモニウムが挙げられ
る。最良の結果が、反応溶液を酸化及びモルホリノ環閉環反応の間はぼ中性を保
つ場合に得られる。これは連続的に反応混合物を滴定して又はより一層好都合に
アンモニア起源としてアンモニアビボラートを用いて行うことができる。溶液が
あまりにも酸性である場合、生成物の収量は低く、そしてあまりにも塩基性であ
る場合、副生成物(恐ら<+’及び/又は4°炭素のエピマー化に基づき)を生
じ、これは所望の生成物から分離するのが困難である。還元剤を、酸化工程の前
、その間、又はその後、生成物収量に関してほとんど注目されない効果と共に添
加することができる。
リボヌクレオシド欠損塩基保護基を、酸化し、閉環し、水性溶液中で還元して、
モルホリノ環を生じるのこともうまくゆく。しかし塩基保護せずに、所望されな
い副生成物の数及び量はしばしば、特にシチジンの場合に増加する。
上記方法によって形成されるサブユニットは、5’−OH,SH又は変性され、
反応させ及び/又は活性化して、第二モルホリノサブユニットへのカップリング
に適するアミンを含有する(下記参照)。たとえば、第5図は、モルホリノサブ
ユニットの5’−OHをホスホニル結合部分に変えて、5一原子単位長さの骨格
ポリマーを形成するサブユニット(構造10)を形成することを示す。サブユニ
ット合成の詳細を、例6中に示す。
その代りに、サブユニットを、モルホリノ環窒素に直接又は間接的に結合された
リン−含有基を有する様に作る。この窒素を、第二モルホリノサブユニットの5
′部分に結合させる(第12図及び第13図)。このタイプのサブユニットは、
6−原子(第12図又は7−原子(第13図)くり返し単位骨格を有するモルホ
リノポリマーを構成するのに適する。
5−炭素原子にアミンを、及びメチレン基によって環窒素に連結されたスルホニ
ル基を育する7−原子単位−長さ骨格に適するサブユニットの合成の例は、例9
中に詳述する(第7図に関係する)。
例10中に記載された毎時の合成を、5°一連結された第一アミン及び環窒素に
連結されたアセチル基を有するモルホリノサブユニットを製造するのに使用する
。
このサブユニットを、むしろAMSAよりもグリシンを5°リボヌクレオシドア
ルデヒド基にカップリングして形成する。例II及び12に、第3図の構造に関
連して、ポリマー集合の間モルホリノ構造に変られる非−モルホリノサブユニッ
トの製造を示す。
C8活性化及びカップリング反応
上記の様に製造されたサブユニットを、制限された連続方法で、(保護された窒
素基を有するサブユニット1個上でカルボニル又はスルホニル基を活性化して、
この活性化されたサブユニットを非保護モルホリノ窒素を有する他のサブユニッ
トと接触させてカップリングする。リンケージの種々のタイプ、たとえば下記の
ものを、単一ポリマーの構成中に使用することができる。
多くの密接に関連する変法は、第4図中の構造B−8に対応して、6−原子骨格
を育するカルボニル−含有リンケージに関して可能である。カルバマートリンケ
ージ(構造B−B中でXは0である)を形成する典型的な活性化及びカップリン
グ反応を、第9図中に示す。ここで5’−OHを育する、塩基−保護されたモル
ホリノサブユニットとビス−(p−ニトロフェニル)カーボナート及びトリエチ
ルアミンとを反応させ、活性化されたカルボニルサブユニットを生じる(構造2
、第9図)。
次いで活性化されたサブユニットを、5°−OHで遮断された第二塩基−保護さ
れたモルホリノサブユニットと一緒にする。サブユニット間の結合成形は、サブ
ユニ、ト2のモルホリノ壇上の輪状窒素と第一サブユニットの電子性カルボニル
基との間に生じ、カルボニル基がC・0であるカルバマートリンケージを形成す
る。
カップリング反応の詳細は、例13中に記載する。
5゛−OHモモルホリノサブユニットp−二トロフェニルク口口チ才ホルマート
の活性化及び第二サブユニットと非保護された環窒素を有する第二サブユニット
へのカップリングは、チオカーバマートリンケージを生じる(第4図の構造B−
BでYはSである)。
最も簡単かつ最も明白なモルホリノ−タイプ結合ポリマーは、カルバマート一連
結ポリマー(第4図のタイプのB−B)、そこでXは酵素である。ポリマーは、
一本一@DNAターゲット配列に有効に結合することが分る。しかし、RNAタ
ーゲットを用いる結合研究で、ポリマーは、通常でない結合を示し、このことは
320ないし230n+mスペクトル範囲で高い非定盟の淡色性側面及び正常熱
変性の欠除によって証明される。
この出願を支持するのに導かれたモデル研究は、B−コンホメーション中に存在
するDNAへのカーバマート一連結ポリマー結合に於て、ポリマーの骨格は結合
に適した長さを提供し、ポリマー骨格のカルバマート部分は、はとんどブレーナ
ーフンホメーシフンを推測することができることを示す。このモデルの結果は、
DNAへのカーバマート一連結ポリマーの有効な結合に良好に一致した。対照的
に、類似のモデル研究は、RNAターゲットへのカーバマート一連結ポリマーの
結合が次の1つを要求することを提案する=(1)ポリマーのカルバマートリン
ケージは、実質上ノンブラーナーコンホメーションを採用する、又は(ii)R
NAターゲット配列は、塩基−スクツキング相互作用が標準Aコンホメーション
中のそれと全く異なっているひずんだコンホメーションを採用する。この観察は
、カーバマート一連結ポリマーのRNAターゲット配列への非定盟結合を説明す
る。
更に、モデル研究は、カルボニルインターサブユニット結合部分をアキラルスル
ホニル−含有インターサブユニットリンケージかキラルリンー含有リンケージの
どちらかと置き代えることが、インターサブユニットリンケージにつき約0.3
2オングストロームの付加的な長さを提供することを示す。このスルホニルリン
ケージは、キー結合のまわりに比較的大きい回転自由、及びインターサブユニッ
トリンケージの結合角度も提供し、その角度はオリゴマー骨格憬準コンホメーシ
フン中で二つのRNA及びDNAターゲットに対するベアリングに適するオリゴ
マー骨格コンホメーションに一致する。
これらの知見に基づき、モルホリノサブユニットをスルホニル部分によって接続
する、多くのオリゴマー構造合成を、次いで発展させかつ以下に記載する(第4
図の構造A−A 、 C−C、D−D 、及びE−E)。
第4図中の構造針A中のリンケージ(5一原子骨格)を、第11図中に示され、
かつ例 中に詳述された反応式に従って形成することができる。簡単にモルホリ
ノサブユニットの5−OHを、その環窒素で保護し、5°SHサブユニツトに変
え、酸化して5′一連結スルヒドラール基をスルホニルに変える。スルホニル基
をホスゲング活性化し、示した様に非保護環窒素を有する第二サブユニットにカ
ブブリングする。ポリマー集団を二量体のモルホリノ環窒素を脱保護し、次いで
に二量体と第三の活性サブユニットとを反応させることによって続ける。
スルファミドリンケージ(Xはアミンである第4図中の構造C−Cのリンケージ
に対応する)を、保護されたモルホリノ環窒素を育するサブユニット中に5一連
結されたアミンをスルフェート化し、次いでこのサブユニットと第1o図中に示
した様に、非保護環窒素を有する第二サブユニットとを反応させることによって
形成する。カップリング反応の詳細は、例14中に記載されている。
スルファマートリンケージ(Xは0である第4図中の構造C−Cのリンケージに
対応する)を、5′保護されたサブユニットのモルホリノ環窒素をスルフアート
化し、次いでホスゲンを使用して、スルファモイルクロライドを生じることによ
って製造する。次いでこの活性化されたサブユニットと遊離5’−OHを有する
他のサブユニット又はオリゴマーと混合する。サブユニットのカップリングを、
触媒、たとえば銀トリプルオロメタンスルホナートが、又は強塩基のどちらかを
使用して行い、5゛ヒドロキシルをアニオン型に変える。゛ ヒドロキシルのア
ルコキシへの変換を、KOH及び適する眉間移動触媒によって行う。このスルフ
ァマートカップリングを、第12図に示し、その詳細を例15に記載する。
モルホリノサブユニットから製造される、多くの7−原子単位長さの骨格(第4
図中で構造D−D及びF−Fに相当する)は、塩基一対部分の間の距離を特定化
するポリマーの構成に一層柔軟性を与える。7−原子単位長さのリンケージを使
用する場合、モルホリノ−サブユニットの間、及びしたがって塩基対部分の間の
距離を伸ばすことができる。インターサブユニットリンケージのこの様な伸長化
は、Bコンホメーシコン中で二重遺伝子配列をターゲットにする場合特に青用で
ある。
7−原子骨格ポリマーを、上記の様に構成されたサブユニットD−Fから、上記
通常のカブプリング反応を使用して容易に合成することができる。たとえば、第
4図中の構造叶りを、(a)サブユニットD(第3図)のスルホニル基とホスゲ
ンとを反応させる、及び(b)活性化されたサブユニットを非保護のモルホリノ
環窒素を有する第二サブユニットとカブプリングすることによって製造すること
ができる。
第4図中の構造E−Eを、スルホニル基をホスゲンで活性化し、活性化されたサ
ブユニットを非保護5′一連結アミンを有する第二サブユニットでカップリング
することによって製造することができる。
第4図中の構造F−Fを、類似する合成法で製造することができる。この方法で
カルボキシル基をカルボニルジイミダゾール又はカルボジイミドで活性化し、活
性化された化合物を、非保護5一連結第一アミンを有する第二サブユニットと反
応させる。
第4図の構造G−Gに相当するリンケージを形成する新規クラスは、一方のリボ
ヌクレオシドサブユニットの近接ヒドロキシルを酸化し、もう一方のサブユニッ
トの第一アミン上で生じるジアルデヒドを閉環し、次いでシアノボロヒドリドで
還元して行われる。原則的に、この同一の式は、1つのサブユニットの第二アミ
ンともう1つのサブユニットのモノ−アルデヒドを結合するのにも使用できる:
しかじ、リボース−誘導されたジアルデヒドの第一アミンへのカップリングは実
質上より一層速く進行し、より良く収量が得られる。例11及び12に、5′に
第一アミンを有するリポヌクレオシドの合成を示す。モルホリノポリマーの形成
でのその使用を、例14中に記載する。
D、ポリマーの集合
所望のポリマー長さ及び認識部分配列を選択した後(このことに関するガイドラ
インを以下に示す。)ポリマーを上記の通常の操作を用いて集める。ポリマー集
合の1つの方法は、ダイマーの適切なセットを最初に製造し、選択されたダイマ
ーを連結してテトラマーを形成し、これを連結してオクタマを形成すること等を
含む。この方法を、実質上例13−17に関係して記載されたカブプリング法に
従って、溶液中で製造する。例8に、モノマーからダイマー形成し、そしてダイ
マーからテトラマーを形成する、この様なブロック合成を略述する。この合成は
等しいサイズのオリゴマーを伴う必要はない。
このブロック集合法の特別な利点は、夫々カブプリング生成物がその前駆体の長
さの約21倍であり、夫々のカブプリング生成物の精製を簡単にすることである
。
ポリマーを、固形担体上で段階的サブユニット付加によって合成することができ
る。
しかし、しばしば最適の合成方法は、溶液と固形担体集合法の組合せを使用し、
一般に、固形担体、たとえば酸−安定な、長−鎖の開裂しつるリンカ−で誘導さ
れたガラスピーズを、担体材料として使用し、例19に記載した用に第一サブユ
ニットの結合又はサブユニットのブロックを製造する。ガラスピーズを窒素上で
容易に開裂しうる保護基を一般に有するサブユニブトと反応させる。モルホリノ
サブユニットを担体にそのモルホリノ窒素を介して又は5′位である基を介して
結合させるかどうかは、ポリマー合成の方向に基づく。すなわち次のサブユニッ
トを結合する基による。
担体に第二サブユニット(又は溶液中に集合されるオリゴマー)を担体上にカッ
プリングした後、すべての非反応求核部位を、すべての未反応求核部位を、適す
るキャビング剤、たとえばp−ニトロフェニルアセタート又は無水酢酸の添加に
よってキャップすることができ、その後担体を洗滌する。末端サブユニットの窒
素上の保護基を、一般に酸処理及びその後中和によって除去し、担体を過剰の先
入れ配列(next−in−sequence)サブユニット(又はポリマーユ
ニット)と反応させる。このユニットは上記方法の1つによって活性化されてい
る。モノマーサブユニットの段階的添加を用いる固形担体集合法の1つの特色は
、夫々のサブユニット添加工程で高いカップリング効率を要求する。この高いカ
ップリング効率を、一般に過剰の活性化されたサブユニットの添加によって達成
し、このユニットは、鎖−伸長された多くの担体−結合鎖を最大化する。
鎖伸長は、この方法で所望の長さ及び配列のポリマーを得るまで、各サブユニッ
ト添加後失敗配列の任意のキヤツピングで続ける。
最終サブユニットの添加の後、最終骨格部分を、例9中に記載した様に、適する
電荷又は非電荷基と反応させる。次いでポリマーを、たとえば担体にポリマーを
接続するリンカ−中でβ−説離を行うのに適する水酸化アンモニウム又は非−求
核塩基で処理することによって担体から切断する。塩基を脱保護し、ポリマーを
下記の様に及び例19に記載した様にtIII12する。
E、ポリマー製造及び精製
溶液中に集められた結合ポリマー(例18及び20)を、一般にDMSO又はD
MF中に懸濁し、等量の濃水酸化アンモニウムの!!I!濁液上に積層して、塩
基−脱保護する。E1m物を振とうして混合し、30℃16時間温置する装処理
は、減圧下でアンモニアの除去を伴う。保護基(一般にトリチル又は関連する酸
−不安定部分)が存在する場合、この基を切断し、粗製ポリマー調製物を、精製
に適する緩衝液中に懸濁する(例19)。
エステルリンケージを介して担体に結合する固相方法によって集められた結合ポ
リマー(例19)を、DMSO中に乾燥担体を懸濁し、等量の濃N)1.OH上
に積層し、徐々に16時間、30℃で撹拌する。固形担体を、濾過によって除去
し、濾液を上述の様に処理する。
その代りに、β−説離−敏感なリンカ−を介して担体に連結する結合ポリマーを
、DMF中に強い非求核塩基1.8ジアズビシクロ(5,4,0)ウンデセ−7
−エン(DBU)を用いて担体から切断する。この方法を用いて、1つをまだ保
護されたその塩基を育するポリマーを遊離し、かくてポリマーを高速原子衝撃質
量分析を介して更なる変性及び/又は構造確認に適する。
2.5又はpH11で実施する。PH2,5でチトシン、アデニン、及び2.6
−ジアミツピリン部分は正の電荷を有し、グアニンは部分的正の電荷を有する。
pH11で、グアニン、ウラシル及びハイポキサンチンは負の電荷を有する。塩
基一対部分約50%又はそれ以上がpH2,5でイオン化されたポリマーに関し
て、ffi!’を、pH2,5で緩衝された浅いNaCl勾配で展開されたS−
セファロースファーストフロー(ファルマシア)のカラム上でカチオン交換体に
よって実施することができる。流出液を254nmで追跡し、分画コレクター中
に集める。比較的短い失敗配列後に溶離する完全な長さのポリマーを、更にrI
製し、クロマトグラフィ一度合いポリプロピレン(ポリサイエンス社)のカラム
で脱塩し、ギ酸でpi(2,5に調製されたアセトニトリル又はメタノールの水
性勾配で溶離し、溶出液を254ntmで追跡する。純粋生成物を含有する分画
を中和し、減圧下に乾燥する。ポリマーをトリフルオロエタノール中に溶解し、
濾過し、トリフルオロエタノールを蒸発することによって塩を除去する。
塩基一対部分約50%又はそれ以上がpH11でイオン化されたポリマーに関し
て、?W製を、NaC1の水性pH1l勾配で展開されたQセファロースファー
スト−フロー(ファルマシア)のアニオン交換体カラム上で、行う。比較的短い
失敗配列後に溶離する完全−長さのポリマーは、更に精製され、アセトニトリル
の水性pHII勾配で溶離されるポリプロピレンカラム上で脱塩する。純粋精製
物を含有する分画を、上記の様に処理する。
上記?+1製法を、アデニン塩基一対部分を有するポリマーを室温で数時間以上
pH!■にさらさず、潜在的塩基不安定性問題を避ける様に実施しなければなら
ない。
?l1m!方法の詳細を、例19中に略述する。
中性、水性溶液中で、モルホリノポリマーは、所望されるよりも低い溶解性を有
する。それ故に、親水性部分!又は数種、たとえばポリエチレングリコールの添
加によってポリマー溶解度を増加させるのに有利である。ここに開示されたほと
んどのポリマータイプに関して、これは末端の骨格保護基を完全なポリマーから
切断し、まだ保護された状態での塩基を有るポリマーと過剰のカルボニルジイミ
ダゾール−活性化ポリエチレングリコール(PEG)と反応させて行われる。そ
の後結合ポリマーを水酸化アンモニウムで処理し、塩基−保護基を除去し、ポリ
マーを上述の様にff4製する。溶解のレベルを、PEG材料の割合選択によっ
て容易に選択する。200.400.600.1.000.1.540.3.4
00.4.000.6.000.7.500 、及び18、500ダルトンの平
均分子量を有する、適するPEG分画は、最良の溶解をしばしば提供するPEG
100Oを用いて化学的に人手できる(たとえばポリサイエンス、社)。溶解化
部分を、開裂可能なリンケージによってポリマーを連結させ、所望の場合ポリマ
ーをたとえばエステラーゼ又はペブチターゼ酵素によって、溶解化剤から遊離さ
せる。
ポリマーを更に公知の操作に従って誘導する又は標識するのが認められる。たと
えばポリマーを、放射能6に識されたりポヌクレオシドからポリマーサブユニッ
トを製造して又は1つの末端で放射能61!Iされたアミノ酸を結合させること
によって、放射能標識される。ポリマーを容易に誘導化し、たとえば酵素、発色
基、等々との上記サブユニットカップリング反応の変性を用いて行い、そこてポ
リマーを、診断用プローブとして使用することができる。更に、ポリマーに特異
的組織又は細胞タイプを標的にさせる生体分子で、ポリマーを誘導化する。
F、構造の特性評価
中位のサイズの完全−保護された結合ポリマー(10ないし20サブユニット)
は、しばしばポリマー長さのギー確認を提供するFAB(高速原子術!り中で強
い分子イオンを生しる。
更に、保護されたかつ精製されたポリマーのCOC05Y−N (二次元相関ク
ロマトグラフィー)は、ポリマー中で異なる塩基一対部分の割合に関する情報並
びにポリマーに結合したすべての可溶性又は他のタイプの部分に対する結合ポリ
マーの割合に関する定量情報を提供する。
イオン交換体カラム上の移動度は、また精製をpH2−5で実施する場合、ポリ
マー中でC+A塩基一対部分の数に関する情報及び精製をpH11で行う場合、
G+U残基の数に関する情報を提供する。構造の証明は、ポリマーをオリゴマー
ブロックから、たとえば例18.19及び20の様に集める場合に最も簡単であ
る。というのはその時失敗配列が完全−長さ配列ともっと実質的に異なるからで
ある。
GIHl、 7及び13でポリマーのW側面は、ポリマーの相対ヌクレオチド組
成についての情報を提供することができる。
そのターゲット配列に対するモルホリノ−基体ポリマー親和性の評価を、例2゜
及び21中に示した様にポリマー/ターゲット二重体の溶融曲線を測定すること
によって行う。更に、正規の核酸二重体(たとえばP(dC)@/P(dG)、
)の溶融曲線と対応するモルホリノ−基体ポリマー(たとえば(モルホリノ−基
体C)、/P(dG)、)を含有するハイブリッド二重体の溶融曲線との間で比
較をすることができる。
合成中間体及び完全−長さすリボマーの特性評価を、プロトンNMR及び負イオ
ンFABマススペクトルによって行う。このモルホリノオリゴマーのカルバマー
トを用いて、オリゴマーのフラグメンテーションを著しく抑制するので、はとん
ど配列情報は人手できない。しかし親イオンシグナルは、極めて強(かつモルホ
リノオリゴマーの組成のフンホメーシフンを可能にする(例20参照)。
モルホリノ−基体ポリCヘキサマーの高分解能質量分析計は、満足な元素分析で
ある。
オリゴマーのプロトンスペクトルのいくつかの特徴は重要である。たとえばオリ
ゴマーの長さを、種々のシグナルの積分を比較して確認する。たとえばダイマー
中で2個2゛プロトンをo、 5ppmで分離し、積分の及びヘキサマーに対し
て1.02/l割合を有し、この割合は5/lの予想値に対して4.65/lで
ある。
上記ヘキサマーの塩基を、濃アンモニアによって24時間処理して脱保護する。
4−末端モルホリノ環窒素を、トリフルオロエタノール中で1%ギ酸で粗オリゴ
マーを処理して分離する。この条件下でこの分子の安定性を評価するために、前
駆体ダイマーを60時間濃アンモニアで処理する:インターサブユニットリンケ
ージの開裂は、認められない。今までに使用されたすべての条件下、酸性条件で
のカルバマートリンケージの開裂が生じない。
ヘキサマーをpH2,5緩衝液中に取り、S−セファロースファーストフロー1
上′上で塩化タリウム勾配で溶離された、カチオン交換体クロマトグラフィーに
よって精製し、クロマトグラムハ、混合物中にチトシンー含有材料の95%以上
から成る1つの大きいピークを示し、はとんど又は全くオリゴマーの開裂は、塩
基及びモルホリノアミンの脱保護で生じないことが認められる。中和の後、ヘキ
サマーを、水−アセトニトリル勾配で溶離されたプロピレンカラム上で脱塩する
。
精製されたヘキサマーを、’HNMRで分析する。プロトンに対する帰属を、C
03Yプロツトに基づいて行う。1個のチトシン塩基は、他の塩基に対して下方
域に認められるシグナルを有する(8.04ないし7.65及び6.78ないし
5.85ppm)これらのピークの相対割合は、ヘキサマーが脱保護され、精製
されたままであることを確認する。5′プロトンを、4.14−3.90911
01で、l゛プロトンシグナル4.35−4.15下方域でシグナルに帰属させ
る。この化学シフトは、保護されたオリゴマー中に同定される蛍光に対して行う
。その際同一塩基のl゛プロトン、常に同一塩基の5′プロトンの下方域である
。明らかに保護されたオリゴマー中のベンゾイル基は、l′及び5゛プロトンの
環境を形作る役割を果す。
ヘキサマーの溶解度は、pi(7,5緩衝液中に4μMであることが分る。水溶
解度を増加するために、ポリエチレングリコール(PEのテイルをオリゴマーに
結合させる。5当量のPEG 1000を、1当量のビス(p−ニトロフェニル
)カーボナートで処理して、モノ活性化されたPEGを生じる。トリフルオロエ
タノール中で1%酢酸を用いるヘキサマーの税トリチル化は、遊離アミンを供給
する。標準カップリング条件下で活性化されたPEG 1000を用いて遊離ア
ミンを含有するヘキサマーの処理は、ヘキサマーへのPEGテイルの結合を生じ
る。塩基を、24時間濃アンモニアで末端につながれたヘキサマーの処理によっ
て脱保護する。末端につながれたヘキサマーを、pH2,5緩衝液中に取り、塩
化カリウム勾配で溶離されたS−セファロースファーストフロー1上でカチオン
交換体クロマトグラフィーによってm製する。中和後、溶出液を、水/アセトニ
トリル勾配で溶離されたポリプロピレンカラム上で脱塩する。末端につながれた
ヘキサマーは、2III&Iまでの濃度でpH7,5緩衝液中に自由に溶解する
ことが分る。
上記使用される’HNMR法によって末端につながれたヘキサマーの特性評価は
できない。末端につながれたヘキサマーのスペクトルで、塩基プロトンのシグナ
ル間に示差はなく、かくてオリゴマーの長さの評価を除外する。付加的に、PE
G末端シグナルを含有するエンベロープはモルホリノ環の大部分を不明瞭にする
。しかし末端につながれたヘキサマーのイオン交換体クロマトグラフィーは、脱
保護の間オリゴマーの開裂をほとんど又は全く示さない1つの大きいピークを生
じる。
末端につながれたヘキサマーのクロマトグラムのパターンは、遊離ヘキサマーよ
りも速(末端につながれたヘキサマーが溶離する以外に、遊離ヘキサマーに介し
て認められるパターンと同一である。
相補的核酸で末端につながれたヘキサマーの錯体の安定性を、末端変性実験によ
って調べる。末端につながれたヘキサマーと選択されたホスホジエステル補体の
混合及び非混合サンプルの間の差スペクトルは14℃ないし85℃で及び320
から260nm範囲にわたって得られる(例20参照)。コントロールとしてP
(dG)、とP)dC)Sとの二重体を熱的に変化する。p(dG)、で末端に
つながれたヘキサマー(morphC)、の差VUスペクトルは、コントロール
DNA二重体、p(dC) *とp(dG)、のスペクトルと類似し、この場合
(morph C)s/p(dG)sの変性前のハイポクロミシティー量が、コ
ントロールの量より大きいことは除かれる。p(IIorph C)*/P(d
G)s二重体の熱変性は、62.5°CのTm値を示す。 対応するDNA/D
NA二重体は、26.5℃のTm値を示す。
G9診断適用
本発明のターゲット特異的ポリマーを、一定のターゲット配列を有するRNA又
はDNAの種々の検出診断法中に使用することができる。ある一般的適用で、ポ
リマーを、適する放射能標識又は他の検出可能なリポータ−基で標識する。ター
ゲットポリヌクレオチド、一般に固形担体に結合した一本鎖ポリヌクレオチドを
、ハイブリッド形成条件下にポリマーと反応させ、アニールし、次いでサンプル
をポリマーリポター基の存在について調べる。
診断法を、標準操作に従ってハイブリッド形成条件の適する調整と共に実施し、
ターゲット域を育するポリマーハイブリッド形成をさせる。この点について、ポ
リマーを相補的ポリヌクレオチド鎖よりも高い溶融温度で、ターゲットによりハ
イブリッド形成を行うことができることが分かる。というのはポリマー結合は骨
格電荷反発作用を伴うからである。したがって、ポリマーを通常のポリヌクレオ
チド溶融温度以上の温度でターゲットに結合させることができ、これは従来のオ
リゴヌクレオチドプローブに関するポリマーの1つの利点である。高められた温
度でのこの結合は、プローブと診断混合物中に存在するすべての対応する一重鎖
オリゴヌクレオチドとの間でターゲットへの結合に対する競合の問題を最小化す
る。
診断適用の第二一般タイプに於て、ポリマーをターゲットRNA又はDNAの担
体への捕獲に関して、固形担体と結合させる。固体ポリマー、たとえばポリマー
性微粒子を、上記方法に従って又は従来の誘導化操作によって担体にポリマーを
結合させることによって製造することができる。その代りにポリマーを固形担体
上で合成するので、この担体を検出担体としても役に立つ。
この検定法の1つの特色に従って、ポリマーへの塩基−特異的結合によって担体
上に捕獲されるターゲットポリヌクレオチド分子を、その骨格電荷に基づいて検
定することができる。というのは担体−結合ポリマーはその自体実質上非電荷で
ある。この末端に検定法はポリカチオン性リポータ−分子も伴い、この分子は選
択された結合条件下で、完全に電荷された被検体骨格へ結合を行うが、非電荷(
又は実質上非電荷)のポリマー骨格への結合を行わない。
一つの具体例で、リポータ−分子は、リポータ−基が診断剤上に育するより僅か
な電荷又は非電荷結合ポリマーに結合しない条件下で、ポリカチオン性分子又は
静電的に完全に電荷されたポリヌクレオチドへの結合を行うテイルから成る。
リポータ−1又は数種を、末端に結合させ、リポータ−の存在を検出することが
できるシグナルを産生ずるのに適する。ポリカチオン性分子の形成法及びカチオ
ン化合物へのリポータ−分子の結合法は知られている。
各リポータ−分子は、リポータ−基l又は数種を有し、各ポリヌクレオチドは、
一般的に数4又はそれ以上のリポータ−分子の結合を適合させることができる。
かくて二の系は、結合被検体分子につきリポータ−ノブナルの間にいくつかの大
きさの順序の増幅ファクターを有する。更に、この方法は上述の様な利屯を有し
、それはポリヌクレオチド結合反応を相補的ヌクレオチド鎮との結合競合か生し
ない条件下で実施することができることである。
診断剤として使用するためのポリヌクレオチド結合ポリマーを製造するのに適用
される考察される考慮は、被検体を検定すべき条件下でターゲット被検体の性質
及び反応条件によって左右される。第一の考慮として、ポリマーが目ざす非−ホ
モポリマーターゲット塩基配列が選択される。このターゲット配列を選択するこ
とである。このターゲット配列は一般に一本一鎖であり、好ましくは検定される
被検体に特異的である。
一定のロー塩基ターゲット配列の発生の確立は、約(+/4)“である。したが
って、一定のロー塩基ターゲット配列が、43塩基を有するポリマー中でほぼ一
度生じることが予想される。したがってN非反復−配列塩基の全量を含有するポ
リヌクレオチド中に一定のn−塩基配列が生じる確立は、約P=N/4”である
。描写するために、20キロ塩基ポリヌクレオチド中に9−塩基ターゲット配列
が認められる確立Pは、約20X10”/2 XIO’又は0.08であり、1
6−塩基ターゲット配列が存在する確立IF、約20X10’/4.3 XIO
” 又ハ0.0000047 ”C’アロ。コノ計算カラ定義サレタ9−16塩
基ターゲット配列に特異的な9−16認識部分を育するポリマーは、ウィルスゲ
ノムしか含有しない検定混合物中にターゲット配列に対して高い特異性を育しな
ければならない。このゲノムの最も大きい複合性は約400に非反復−配列に相
当する。
類似の計算は、12ないし16サブユニブトポリマーがウィルス及び細菌ゲノム
材料しか含有しない検定混合物中でウィルス又は細菌ターゲット配列に適した特
異性を提供することができることを示す、最も大きいゲノムサイズは約s、 o
ooキロ塩基。16ないしnサブユニットポリマーは、哺乳類ゲノムDNA材料
を含有するポリヌクレオチド混合物中にターゲット配列に適する特異性を提供す
ることができる。非反復−配列DNAの約50億のゲノムサイズ。
ポリマー/被検体結合親和性、及び特にポリマーがターゲット配列と丁度結合す
る温度(溶融温度、又はTm)を、次の基準に従って選択的に変えることかでき
る・(a)ポリマー中のサブユニットの数、(b)塩基一対部分と対応する、被
検体ターゲット配列の相補的塩基との間に形成されうる水素結合の数:(C)ポ
リマー骨格の単位長さ、(d)特別なインターサブユニットリンケージ:及び(
e)溶融温度を減少させる変性剤、たとえばホルムアルデヒドの濃度。
モデル核酸二重体に関する多くの研究から、IOないし20bp範囲でオリゴヌ
クレオチド二重体の溶融温度は、2個の水素結合によって形成される付加的な塩
基対につき約3℃、そして3個の水素結合によって形成される付加的な塩基対に
つき約6°C上がることが知られている。したがってターゲットポリマーとの高
い結合特異性を保証するために、本来選択されたターゲット配列長さを伸ばして
選択された検定条件下に所望の溶融温度を達成する。
また、ポリマーを構成するのに使用される確認部分は、標準核酸塩基である場合
、ターゲット配列を高百分率のグアニジン プラス チトシン塩基を育する様に
選択して、比較的高いポリマー/被検体溶融温度を達成する。一方、低い溶融温
度を達成するために、比較的高い百分率のアデニン プラス チミン塩基を含有
するターゲット配列を選択する。
診断システム中の結合成分は、丁度記載した固体−担体診断法中で作用する様に
第16図中に示す。この際“S′、検定試剤は、固体−担体でありソーツース(
SOWtooth)ラインによって示されるスペーサーアームでその表面に結合
ひる多くの結合ポリマーを育する。検定操作で、−末鎖形のターゲットDNAと
担体−結合ポリマーとをハイブリッド形成条件下に反応させ、次いで固体担体を
、洗滌して、非ハイブリッド形成核酸材料を除く。
次いで洗滌された担体と、ターゲットDNA骨格へのリポータ−カチオン性部分
の静電的結合を助ける条件でリポータ−とを反応させる。第16図に示されたリ
ポータ−は、リポータ−基Rを有するシカチオン分子である。
一般に室温で1−2分間リポータ−溶液と反応後、試剤を洗滌し、未結合リポー
タ−を除き、次いで検定試剤を結合リポータ−に関して評価する。試剤と結合す
るリポータ−の量を決定するある方法、特に蛍光又は発色リポータ−グループの
場合の方法は、高い塩溶液を用いて試剤からリポータ−を溶離し、次いで溶出液
をリポータ−に関して評価する。本発明のポリマーは、二重核酸への配列特異的
結合を、二重らせんの主要溝によって得られる塩基一対一特異的水素結合部位を
介して行うことができる。この結合は、−重鎖上の少なくとも70%の塩基はプ
リンであり、もう一方の鎖上の塩基の対応する百分率はピリミジンである二重領
域中に生じることができる。二重結合ポリマーは、第8八図中に示した様にT−
A又はU−A塩基対への結合に関する2、6−ジアミツプリン水素結合部分、及
びC−G塩基対への結合に関するチオグアニン水素結合部分を含むのが好ましい
。かくてこの特別をターゲット配列(第8B図中に示された例)に関して、本発
明のポリマーを、丁度記載したタイプの診断検定に使用することができ、しかし
その際ターゲット核酸は、非変性、二重形である。
H0他の適用
本発明のポリマーを、標準RNA又はDNAの代りに多くの標準研究室操作に関
して使用することができる。上述の様に、モルホリノ−基体とするポリマーを固
体担体に固定し、相補核酸配列を、たとえば特異的dNAの精製によってポリー
A分画(ゴールドバーク等)から単離するのに使用することができる。本発明の
ポリマーは、この様な適用に有利である。というのはこれらは活性化されたサブ
ユニットから製造するのに安価かつ簡単であるからである。
分子生物学に於ける大多数の適用を、標識されたモルホリノ−基体ポリマーに関
して見い出すことができる。モルホリノ−基体ポリマーを、ポリマー合成の最後
の工程での包接によって、すなわち上述の様に活性化されかつ標識されたモルホ
リノ−基体サブユニット又は好ましくは3″S−標識されたメチオニンによって
容易にかつ効果的に末端−標識することができる。使用されるべき標識のタイプ
は、ポリマーの最終適用により、放射能活性(IH,140,!ip、又は”S
)ヌクレオシド及びビオチンを含む。標識されたモルホリノ−基体オリゴヌクレ
オチド同族体は、たとえばコロニーハイブリッド形成(グルンスタ佇等) 、R
NAハイブリブト形成(トーマス) 、DNAハイブリッド形成(tI7ず−ハ
、及び遺伝子バンクスクリーンニング(スプオスタ1り等)中で有効なプローブ
として作用することができる。
本発明のポリマーは、 “アンチセンス”治療剤として潜在的使用も育する。
DNAとほぼ同盟構造である、多くの非電荷核酸同族体は、抗ウィルス及び抗ウ
ィルス及び抗−瘍剤として使用される。本発明のポリマーは、従来のアンチ−セ
ンス剤に比していくつかの利点を提供する。
第一に、モルホリノポリマーは、オリゴヌクレオチドよりも合成に費用がかから
ない。これは、むしろより一層得がたくかつより一層高価なデオキシリボヌクレ
オシドよりもポリマー合成で使用されるモルホリノサブユニットをリポヌクレす
シトから導かれるという事実に部分的に基づく。また上述の様に、リンと第二サ
ブユニットのアミンの間のカップリング反応は、比較的穏やかな条件下に生じる
ので、保護工程及び望まれない反応をR]プるために必要とされる他の予防策は
簡略化される。このことは標準のリボ−及びデオキシリボヌクレオチドポリマー
合成とは対照的であり、その合成に於て、ホスファートエステルリンケージによ
るカップリングは、カップリング試剤が高度に反応でなければならず、かつ反応
をきびしい反応、/保N条件下に実施しなければならないことを要求する。ポリ
マー合成に於けるこの利点は、当然のことなからポリマーの診断使用にもむけら
れる。
第二に、そのターゲットに結合するポリマーは、実質上より良好なターゲット不
活性化を生じる。というのはポリマー/ターゲット二重体が細胞中で二重にほと
けるメカニズム(ご敏感であるからである。
第二に、モルホリノ−基体ポリマーは、細胞内でも安定である。というのはモル
オ、リノポリマー骨格リンケージが細胞ヌクレアーゼによる開裂に敏感でないか
うである。
第四に、化合物の細胞吸収を伴う治療適用で、非電荷モルホリノポリマーは、電
荷オリゴヌク17オチドよりももっと有効に1iBIIiSに入り込むらしい。
治療適用の状況に於て、本発明のモルホリノポリマーを二本−鎖遺伝子配列をタ
ーゲットにし7、その配列中である鎖は主にプリンを有し、もう一方の鎖は主に
ピリミジンを有する(たとえば第8B図)。
更に、メー!センジャーRNAが二重ターゲ、Iト配列のほとんとプリン鎖によ
って暗号化される時、二重鎖にターゲットされるモルホリノ結合ポリマーは、+
dNAを春活性化するだめの能力も有する。かくして、この様なポリマーは、一
本一鎖及び二本−墳形の両方中に病原体のキー遺伝子配列を不活性化するための
能力を有する。
1981年に、原核mRNA5のシャインーダルガルノ共通配列の部分に相補的
な短い(3ないし7サブユニット)メチルホスホナート−結合されたDNA同族
体は、微生物ライゼート及び微生物の特別な浸透性株中で微生物によるたん白自
成を崩壊させるのに有効であると報告された。しかし7、この様な試剤は、標準
の微生物中てたん白金酸を阻害するのに役立たなかった(′)1了−77、19
81’) 6本発明を補助するために行われた実験は、長さ3ないし5サブユニ
ツトのポリマーが、高いターゲット結合親和性を生じる塩基の組合せを用いるこ
とによって標準微生物中でのたん白金酸を止めるのに有効であることを示す。更
に特異的に、次のオリゴマー及びオリゴマー組合せは、標準無傷の微生物中でた
ん白金酸をかき乱すことができる(そこでDは2.6−ジアミンプリン又はアデ
ニンである。
Gはグアニンである:Bは5−プロモウランル、他の5−ハロウラシル又はウラ
シルである:及び配列は左にその5゛末端を有して示される) :DGG、 B
DDG、 DDGG:DGGD; GGDG; GDGG; DGGB: GG
BG: GGAGG; GGDGG;及び組合せBDD+GGDG: DDG
+GDGG; DGG +DGGB; GGD +GGBG: BDDG+GD
G; DDGG十圓G: DGGD +GGB: GGDG {
GBG; BDD+GGDG+GBG。
他の骨格タイプはこの様な結合−増加する短いオリゴマー(たとえばカーバマー
ト一連結デオキシリボヌクレオチド、スチルヂャック、(1987)に適するの
で、本発明のモルホリノタイプオリゴマーが出発明のモルホリノタイプオリゴマ
ーが出発材料の価格及び集合の容易さの点で好ましい。
短い結合−増加させるオリゴマーの使用は、囮^配列の生物学的活性を崩壊し、
モの配列は生物のターゲットクラスの物質代謝に主要な役割を果すが、より多く
の生物中での同様に重要な役割は、より長いポリマーの入口を排除する細胞壁を
存する種々の病原性生物(たとえば微生物及びカビ)に輻広く適応させてはなら
ない。
次の例は、ザブユニット及びポリマー合成の方法、及び本発明のポリマー組成物
の使用を示す。本発明は例によって限定されない。
次のりポヌクレオシドを、シグマケミカル社、 (セントルイス、ミズリー)か
ら得る ウリジン、グアノシン、5〜メチルウリノン、アデノシン、シチジン、
5−ブロモウリジン、及びイソシン。
2.6−ジアミツー9−(B−Fリボフラノシル)−9H−プリン(2,6−ジ
アミノプリンリボシド)を、ファルツ及びバウアー(Pfoltz and B
auer)社、アセトケミカル社の支社(ウォーターバリー、コネチカブト)か
ら得る。次のヌクレオシドを提示した文献の方法で製造する
1−β−D−リボフラノシル)−2−ピリミジン(2−ヒドロキシーピリミジン
リポシト)ヲ、ニードバラ(Niedbal la)の処理によって製造する。
2−アミノ−9−β−D−リボフラノシル)−1,6−ジヒドロ−6hプリン−
6−千オン(チオグアノシン)を、フォックス(FOX)の処理によって製造す
る。ジメトキシトリチルクロライド、N−6−ベンゾイルアデノシン、N−4−
ペンゾイルンチジン、及びN−2−ベンゾイルグアノシンが、シグマケミカルか
ら得られる。9−フルオレニルメトキシカルボニルクロライド(FMDCクロラ
イド)、トリメチルクロロノラン、無水イソ酪酸、4−二トロベンゾイルクロラ
イド、無水ナフタリン酸、及び反応及びクロマトグラフィーに対するすべての有
機溶剤がアルドリッチケミカル社(ミルウすキー、ライスフンシン)から得られ
る。シリカゲルがEMサイエンス(チェリーヒル、ニューシャーシー)から得ら
れる。
サブユニットの活性化を、ジハロゲン化された電子試薬(たとえばP(0)CI
、N(CH,)、又はP(S)CItN(CHj)2)を用いて行った場合、
活性化されたサブユニットのより良い収量を、プリン及びピリミジンエキソ環状
アミン上に全く酸性プロトンを遊離しない保護基を使用することによってしばし
ば得られる。この様なエキソ環状アミン部分の例は、次の通りである:アデノシ
ンのNLチトシンのN4、グアニジンのN2−及びジアミノプリンのN2及箇6
゜この目的に適する保護基は、ナフタロイル基(デクスヒト)及びマクブライド
(McBride)等(1986)によって開発されたアミジン基を有する。更
に、サブユニット活性化にジ/%ロゲン化された電子試薬を使用することは、一
般により良い結果が得られる。その際グアニン部分の06を保護する:この保護
を、p−ニトロフェネチル基を用いて行う(トリヒチンガー) 。Chea+
Soc 80: 6204(1958)グアノシン
サブユニット活性化の間開反応を最小化するために、トリヒチンガー等(198
3)の処理を用いてN2及び06両方でグアニン部分を保護することがしばしば
望まれるからである。
グアノシンの82 9−フルオレニルメトキシカルボニル誘導体を、ヌクレオシ
ドアミノ基の保護に一般的である以下の操作によって製造するニゲアノシン(1
モル)をピリジ〉(5ml)中に懸濁し、トリメチル−クロロシラン(5mmo
l)で処理する。溶液を15分間撹拌後、9−フルオレニルメトキン−カルボニ
ルクロライド(5−ol)を加え、溶液を室温で3時I¥11維持する。反応を
水浴中で冷却し、水(1ml)を加える。5分間の撹拌後、濃アンモニア(1m
l)を加え、反2を15分間撹拌する。
溶液をほぼ蒸発乾固し、残渣をクロロホルム(loml)中に溶解する。この溶
液を重炭酸ナトリウム溶液(5m1.10%)で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発する。
残渣を数回トルエンで蒸発し、生成物を、メチレンクロライド(0−50%)中
のメタノールの勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離する。
N−2−イソブチルグアノシンをレトシンガーの方法によって製造する。
N−2−アセチルグアノシンを、リーゼの方法でよって得る。N−2−ナフタロ
イルグアノシンを、デクスヒットの方法によって製造する:この文献は、ヌクレ
オシドアミン基の保護に関する一般的方法を提供する。
アデノシン
N−6−2−(4−ニトロフェニル)−エトキシカルボニル誘導体を、ヒンメル
スバッハの方法によって製造する。
N−684−ニトロベンゾイル)アデノシンを、4−二トローベンゾイルクロラ
イドをFMOCクロライドに置き代えた他は、FMOC−グアノシンに対する上
記操作によ1て製造する。
N−62−(フェニルスルホニツリーエトキシカルボニル誘導体を、2−(フェ
ニルスルホニル)−エチルクロロホルマート(バルゴビン)をアシル化剤として
使用し、N−メチルイミダゾール又はピリジン及びトメチルイミダゾール又はピ
リジンを溶剤として使用する他は、FMOCグアノシンに対する操作によって製
造する。
N−6ナフトイルアデノシンを、デクスヒブトの方法によって製造する:この文
献は、ヌクレオシドアミン基の保護に関する一般的方法を提供する。
2゜6−ジアミノプリンリボシド
2.6−ジアミノプリン リボシドのN−2,N−6−ビス(9−フルオレニル
メトキシカルボニル)誘導体を、グアノシンに関して記載された一般的操作によ
って製造する。
N−2,N−6−ビス(イソブチリル)誘導体をグアノシンに関して記載された
一般的操作によって製造する。
チオグアノシン
チオグアノシンのN−2(9−フルオレニルメトキシカルボニル)誘導体を、グ
アノシンに関して記載された一般的操作によって製造する。
ウリジン
サブユニット活性化工程の間、所望されない副生成物を最小化するために、時々
ウラシル部分のN3を保護することが時々望まれる。5”0−トリチレート化さ
れたウリジン−2’ 、 3’〜アセトニドをカミムラ等(+983)の操作に
よってN3アニフィル誘導体に変える。次いで生成物をTHF中で熱い80%酢
酸又はO,lNHClで処理して、リボース部分上の保護基を切断する。
例2
5°−OHモルホリノサブユニットの合成処理中の工程を、第5図中に示された
構造に関連して、第5図中に表示す。
塩基−保護されたりボヌクレオシドをぺりオダートで酸化し、2’ −3’ ジ
アルデヒドとなす(構造1)。ジアルデヒドをアンモニア又は第一アミン上で閉
環しく構造2)、2′及び3′ヒドロキシル(親リボース中に於けるとして番号
をつける)を、シアノボロヒドリドで還元して除く(構造3)。
この一般的合成式の例は、塩基−保護されたチトシン(Pi’)モルホリノサブ
ユニットの合成に関連して以下に記載する。メタノール1.61に、撹拌しなが
ら水+00011中に溶解されたN4−ベンゾイルシチジン0.1モル及びナト
リウムペリオダート0.105モルを加える。5分後、アンモニウムビボラート
0.12モルを加え、混合物を1時間室温で撹拌し、冷やし、濾過する。濾液に
、ナトリウムシアノボロヒドリド0.12モルを加える。10分後、トリエンス
ルホン酸0.20モルを加える。更に30分後、更にトルエンスルホン酸0.2
0モルを加え、混合物を冷やし、濾過する。
固形の沈殿物を水500m1づつで2回洗滌し、減圧下に乾燥して、構造3中に
示される遊離アミンのトシルレート塩を生じる。
中位に強い(pKa<3)芳香族酸、たとえばトルエンスルホン酸又は2−ナフ
タレンスルホン酸の使用は、容易な処理、著しく改良された収量、及び生成物純
度の高いレベルを提供する。
次いで塩基−保護されたモルホリノサブユニットを、トリチルクロライド又はベ
ンノヒドラールニトロフェニルカルボナートを用いてモルホリノ環の輪状窒素で
保護する(構造4)。その代りに、5゛ヒドロキシルを、トリアルキルシリル基
で保護することができる。
保護工程の例としては、アセトニトリル2リツトルに、撹拌しながらトシラート
塩0.1モル、次いでトリエチルアミン0.26モル及びトリチルクロライド0
.15モルを加える混合物をおおい、1時間室温で撹拌し、その後メタノール1
00m1mを加え、次いで15分間撹拌する。回転蒸発器によって乾燥後、メタ
ノール400+a1mを加える。固体を十分にスラリーとして懸濁した後に、水
51を加え、混合物を30分間撹拌し、濾過する。固体を水11で洗滌し、濾過
し、減圧で乾燥する。固体をジクロロメタン500m1中に懸濁し、沈殿がまさ
に開始するまで回転蒸発し、その後ヘキサン11!を加え、15分間撹拌する。
固体を濾過によって除去し、減圧で乾燥する。
上記操作は、モルホリノ窒素上でトリチレート化された及び遊離5゛ヒドロキシ
ルを有する塩基−保護されたモルホリノサブユニットを生じる。
この例に、モルホリノ環窒素に結合した酸−不安定部分を含有するモルホリノサ
ブユニットの他の製造を示す。
サブユニットを、例2に於ける様に、リボヌクレオシドをベリオダートで酸化し
、生じるジアルデヒド(構造l)を、ベンゾトリアゾール、又はρ−二トロフェ
ノールで緩衝された第4アミン4.4゛−ジメトキシベンズヒドリルアミン(こ
れはグリーンリーの方法によって製造することができる1984)上で閉環して
製造する。
例2に於ける様に行われる、ナトリウムシアノボロヒドリドでの還元は、モルホ
リノ窒素上に4.4−ジメトキシベンズヒドリル基を有するモルホリノサブユニ
ット(構造2)を生じる。
この操作のLつの特徴は、塩基(たとえばウリジン)上に保護基を有しないリボ
ヌクレオシドからモルホリノサブユニブトを製造するのに特に有用であることで
ある。
モルホリノサブユニットのN〜スルホン化この例は、その5゛酸素に対して保護
されそしてそのモルホリノ環窒素にたいしてスルフェート化されたモルホリノサ
ブユニットの調製を説明する。段階を図12に基づいて説明する。
図5の構造3は、t−ブチルジメチルシリルクロライドでシリシル化されて[1
U12の構造lを与える。この生成物を次いでSO8/プリン複合体(過剰のピ
リミジンとの)でジメチルホルムアミド(DMF)中で処理して図12の構造2
とする。
スルファミン酸の塩(例えば図5の構造7および図12の構造2)およびスルホ
ン酸の塩(例えば図5の構造IOおよび図7の構造5)がシリカが先ずクロロホ
ルム中の2%トリエチルアミンで予備溶離された場合トリエチルアミン/メタノ
ール/クロロホルム混合物を使用して容易にシリカゲル上でクロマトグラフィー
きることを記載する。
例5
5′−スル2アミン酸モルホリノサブユニットの合成5゛−スルファミン酸モル
ホリノサブユニットの合成の段階を図5に基づいて記載する。
二重保護されたモルホリノサブユニット(構造4、図5)の5′ヒドロキシルは
、以下の通りにアミンに転化できる。500−のD%ASOに1.0モルのピリ
ミジン(Pyr)、0.5モルのトリフルオロ酢酸(TFA)および0.1モル
のモルホリノサブユニットを添加する。この混合物を溶解するまで攪拌し、次い
で0.5モルのジイソプロピルカルボジイミド(DIC)またはジシクロへキシ
ルカルボジイミド(DCC)を添加する。2時間後、反応混合物を、81の直ち
に攪拌される塩水に添加し、30分間攪拌され次いで濾過される。固形分を手短
に乾燥し、ii!の氷冷ヘキサンで洗浄し、濾過し、そして固形分をメタノール
l!中の0.2モルのシアノボロヒドリドに添加し、10分間攪拌し、0.4モ
ルのベンゾトリアゾールまたはp−ニトロフェノールを添加し、引き続いて0.
2モルのメチルアミン()I! 0940%)を添加し、そして調合物を4時間
室温で攪拌する[注:ベンゾトリアゾールまたはp−ニトロフェノールは反応混
合物を緩衝して還元アルキル化におけるイミニウム(1組n i ua+)段階
でサブユニブトの4゛炭素におけるラセミ化を抑制する)。最後に、反応混合物
を51の水に注ぎ、良好な沈降ぶつ形成するまで攪拌し、そして固形分(構造6
、図5)を回収しそして乾燥する。この乾燥した生成物を次いでDMFに懸濁し
、そして4等量の5037ピリジン複合体を添加する。数時間にわたって、8等
量のトリエチルアミンを攪拌しながら漬下する。更に2時間後、調合物を多量の
塩水で湿らせ固形分を濾過により回収し、そして乾燥する。
このスルファミン酸調合物を次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
る。
5−モルホリノサブユニットの合成の段階を図5を参照して説明する。
以下の合成のために、モルホリノ窒素は、トリチル基の変わりにカルバメートと
して保護されるべきである(例えば図5の構造4〉。
二重に保護されたモルホリノサブユニットの5°−ヒドロキシルを以下の通りに
サル2ヒドラール化する。0.iモルホリノの5−ヒドロキシブブユニット(構
造4、図5)をlI!のピリジンに加え、引き続いて0.12モルホリノのトル
エンスルホニルクロライドを添加し、次いで3時間室温で攪拌して図5の構造8
を得る。
ロートベイピングによるピリジンの除去の後、Nafを含有するl!のメタノー
ル/DMF中の0.5モルの新たなナトリウムハイドロサルファイドを添加し、
そして混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を51!の水に添加し、20分
間攪拌し、そして固形材料を濾過により回収しそして乾燥して図5構造9を得る
。このサルフヒドラールを次いでアセトンまたはt−ブタノール/水混合物に溶
解することによってスルホネート(図5の構造10)に酸化する。この混合物を
室温で反応が完結するまで攪拌し、次いで濾過し、そして過剰のNaHSO,で
処理してKMnOaおよびMnO2を分解する。濾液をトリエチルアミン塩酸塩
を含有する水およびクロロホルムに分別する。クロロホルム相を乾燥し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して図5の構造IOを得る。
マーの製造に使用するのに好適なサブユニットのm製を説明するものである。
X仏CHtである図3の構造Cを有するサブユニブトの調製のために、出発材料
は、5゛アルデヒド(図5の構造5)である。この材料を、フェニルジホスフィ
ニルメタンスルホネートで処理しくFild)、次いで極性溶剤中の活性炭上の
)(t/PDでで還元し、そして最終的に[1MF中のアルコール性KOHで処
理する。この生成物をトリチルクロライドでモルホリノ窒素上で再保護し、次い
でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
この例は、スルホンアミド結合を有する7−原子ユニ・ット結合骨格を育するポ
リマーの製造に使用するのに好適なサブユニットの調製を説明するものである。
X、がメタンスルホン化アミンである図3の構造りを育するサブユニットの調製
のために、出発材料は、5′アルデヒド(図5の構造5)である。アミンおよび
エチルモルフォリンからなるアミノスルホン酸を使用してアルデヒドとの反応に
関するアミノ部位の有効性を確実とする以外は例5に記載された方法により第2
アミンへの還元アルキル化により5′アルデヒドを転化する。次いでこの生成物
をトリエチルアミンの存在下にメチレンスルホニルクロライドと反応させて所望
の生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
この例は、スルホンアミド結合を育する7−原子ユニット結合骨格を有するポリ
マーの製造に使用するのに好適なモルホリノ窒素に結合したスルホネート部分を
含有するサブユニットの調製を説明するものである。段階を図7に示した図面を
参照して説明する。
リボヌクレオチド(構造1)をベルヨーダイトでアミノメタンスルホン酸(AM
SA)および辻得モルフォリンの存在下に酸化することによってサブユニットを
iJ製する。酸化に続いてベンゾトリアゾールの存在下に(反応混合物を緩衝す
るのに使用)ナトリウムシアノプロヒドリドで還元を行ってモルホリノ窒素上に
メタンスルホン酸を有するモルホリノサブユニット(FA構造)を得る。
次いで5′ヒドロキシル(親リボースの通りに番号付けする)をアルデヒド(構
造3)に酸化しそして例5の通りにの還元アルキル化により第1または第2アミ
ン(構造4)に転化して構造5の所望のサブユニットとする。
例1O
この例は、7−原子ユニット長の骨格を存するポリマーを調製するのに好適なモ
ルホリノ環窒素にメチレンを介して結合するカルボキシレート部位を含有するサ
ブユニットの調製を記載する。
このサブユニットは、グリシンをアミノメタンスルホン酸に置き換えて基本的に
例9の通りにして製造できる。代わりに、これを図5の構造3を用いて出発する
のが一般により便利である。これは、クロロ酢酸またはブロモ酢酸を使用してモ
ルホリノ窒素壇上で直ちにアルキル化される。5′ヒドロキシルを次いで第1ア
ミンに転化し、そして例9の通りにトリシル化する。
N4−ペンプリルシチジン−2′、3−アセトニド(1モル)を5°−ヨード誘
導体にメチルDMF(20d)中のメチルトリフエノキシホスホニウムとのアル
ゴン下でお室温での20時間の反応により転化する。・メタノール(5Y1Ll
)を添加し、そして30分後にこの混合物を減圧下に蒸発させる。残留物を酢酸
エチルに溶解し、そしてこの溶液を水性チオ硫酸ナトリウムおよび次いで塩水で
洗浄する。硫酸ナトリウムで洗浄しそして溶剤を蒸発させた後、この生成物をイ
ソプロパツール/クロロホルム混合物を使用するシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーによりrR製する。
ヨード化合物(111モル)を、ジメチルスルホキシド中のカリウムンアニド(
5mモル)とアルゴン雰囲気下に12時間反応させる。反応混合物を飽和燐酸二
水素ナトリウム水溶液中に注ぐことによってニトリルを単離する。この混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機相を水でよく洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
そして減圧下に蒸発させる。ニトリルをイソプロパツール/クロロホルム混合物
を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。
上述のバラグラフからのニトリルを、等量のDMFおよびアンモニア水の混合物
で25°Cで24時間処理する。この混合物をアルミナ上のロジウムで処理し、
そして水素雰囲気下に水素化してアミンを提供する。濾過および蒸発の後、残留
物を0゜2N’HCIに溶解してアセトアニドを分裂させる。蒸発の後、アミン
ジオールをカチオン交換カラム上でのカチオン交換により精製してもよい。場合
により、アミン部分を例2の通りにしてトリチル化してアミン保護された2゛、
3’−ジオール2−アミノエタンチオール(2111モル)をピリジン中のカ
ルボベンゾキンクロライド(lo+モル)と反応させる。保護された千オールカ
ルバメートを5iftにより酢酸エチル/ヘキサン混合物を使用して精製する。
アルゴン雰囲気下に、チオール(Inモル)を1. inのオイル分のない水素
化ナトリウムを含有する酸素のなcloMFに溶解する。ガスの蒸発後、この混
合物を例2からのN4−ベンゾイルシチジン−2’ 、 3’−アセトニドヨー
ド化合物で処理しくII″C)、そしてこの混合物を室温で12時間攪拌する。
溶剤を減圧下に蒸発させる。クロロホルムに再溶解した後、溶液を炭酸水素ナト
リウムで、次いで塩水で洗浄し、次いでNa5Oaで乾燥し、濾過し、そして減
圧下に蒸発させる。残留物をクロロホルム/メタノール混合物を使用してシリカ
ゲル上で精製する。
前記のパラフラフからのサイルファイドを、クロロホルム中の過剰の過安息香酸
で酸化してスルホンとする。これを直ちに0.2N 1(C1/ジオキサンで処
理してアセトニド基を分裂させる。ジオールをメタノール/クロロホルム混合物
を使用してシリカゲル上でt’14’llする。
上記からのジオールスルホンを、酢酸の存在下にDMF/メタノール中の炭素上
の水素/パラジウムで還元してカルボベンゾイル基を除去する。1等量のトシツ
ク酸をこの混合物に添加し、溶液を濾過し、モして濾液を蒸発させる。場合によ
り、ペンダントアミンを例2のとおりトリチル化してアミノ保護された2°、3
′−ジオールとしてもよい。必要により、塩基上のベンゾイル基を等量のDMF
およびCMCアンモニア水で室温にて24時間処理することによって除去する。
この例は、モルホリノサブユニット、例えば例2で製造されたものの活性化およ
びカルバメート結合を介する6−原子ユニット長骨格とする引続きのカップリン
グを説明する。この例を図9に基づいて説明する。
活性化段階
例2の通りに製造したドライ、N−保護された、5′ヒドロキシルモルホリノヌ
クレオシド(構造1) (In+モル)を、DIJF中のビス−(p−ニトロフ
ェニル)カーボネート(BNPC)およびトリエチルアミン(TEA)で無水条
件下に処理する。溶液を3時間攪拌し、次いで蒸発乾固する。残留物をクロロホ
ルムに溶解し、そして好適なりロロホルム/メタノール70.1%TEA混合物
で溶離しシリカゲル上でクロマトグラフして活性化したサブユニット(構造2)
とする。
脱保護段階
1、1a+モル モルホリノヌクフェオシト(構造1)を10−のトリフルオロ
エタノールに溶解し、そして0.1rR1酢酸(または0.2−酢酸)を添加し
、トリシルカルボニウムイオンからの強い黄色を与えるが、数時間放置後に消え
る。5分後に、トリシルフルオロエタノールおよび酸を減圧下に除去し、そして
脱保護したサブユニット(構造3)を0.5−のトリエチルアミンを含有する5
−のDMFに再懸濁する。
カップリング
活性化されたサブユニット(構造2)を保護されていないサブユニットのDMF
溶液に添加し、そして室温で1時間温室するとカブブリングされた生成物が得ら
れる(構造4)。
この例は、スルファミン酸塩(例えば例4および5で製造されたもの)の活性化
およびスルホン酸塩(例えば例6.7.8および9で製造されたもの)の活性化
並びに各々スルファミドおよびスルホンアミドを形成するためのカブプリングを
説明する。この例は、図10およびIIに基づいて説明する。
盾!匙
1(mモルのモルホリノ環の塩基上並びに窒素上で保護された硫酸化サブユニブ
トのトリエチルアミン塩(例えば、図10および11の構造l)をIO−のジク
ロロ・メタンに溶解し、そして40mモルのピリジンを添加する。この溶液を1
5ふんかんドライアイスの床上で凍結し、モして1.1mモルホリノのホスゲン
(トルエン中20%)を溶液を手早く攪拌しながらゆっくりと添加する。添加後
、溶液を室温とし、次いで水性NaHCO=で洗浄し、乾燥し、そしてクロロホ
ルムとアセトンとの混合物で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフし、て所望
のスルフ7モイルクロライド(例えば図10の1122)またはスルホニルクロ
ライド(例えば図11の構造2)とする。
脱保護
11Nモルの硫酸化サブユニブトのトリエチルアミンfx(例えば、図1Oまた
は11のl1lJI)を200 m/のトリフルオロエタノールに溶解し、そし
て0.2+llの蟻酸(または0.4−酢酸)を添加する。5分後、溶液を減圧
下に還元し、そして脱保護されたサブユニット(例えば図10または11の構造
3)をエーテルで沈鋒させる。次いで、沈降物をエーテルでよく洗浄し、次いで
0.6−のトリエチルアミンを含有する5−のDMF中に再Y!渇する。適用可
能な量の残留蟻酸または酢酸が脱保護されたサブユニブト調合物に残存する場合
、引き続いてのカップリング効率が著しく減少し得る。この効率の低減は恐らく
スルファモイルクロライドまたはスルホニルクロライド成分がこれらのカルボキ
シレートと反応して混合無水物を形成し、、丁れが順に所望の方法で脱保護され
t−成分との反応に失敗する結果によるもので活性化されたサブユニット(構造
2)を脱保護されたサブユニット(構造3)のDMF溶液に添加し、そして室温
で1時間温置してカブブリングされた生成物(構造この例は、スルファモイル2
0ライド(例4の通りに製造し例14の通りに活性化し7た)の5ヒドロキシザ
ブユニツトどのカップリングを説明する。この例は、図12の構造に基づいて2
Hする。
1111モルの例4の通りにして製造し例14の通りに活性化したスルファモイ
ルクロライド、ll!1モルの2.6−ノーt−ブチル−4−メチルピリジン、
0.5@モルのアルコール成分(構造4)および201yd!のドライトルエン
をオーブン乾燥した丸底フラスコに入れる。溶解後、反応混合物を減圧下に蒸発
し、残留トルエンを高真空下に除去する。残留物を塩化メチレン(10d)に再
懸濁し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸銀(−モル)で処理する。この反
応混合物を室温で数時間攪拌して冷却を完結する。クロロホルム(2071/)
を添加してそして得られた乳白色の懸濁液をトトラエチルアンモニウムクロライ
ド(5mモル)の了セトニトリル溶液(20+tl’)に添加する。室温で30
分間攪拌した後、過剰の溶剤をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をク
ロロホルム(50d)に溶解し、そして0.05N HCI(20−)を含をす
る分別漏斗中で濾過する。洗浄に続いて、有機相を20−の水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで真空下に乾燥する。残留物をクロロホルム/メタノー
ル混合物で展開したシリカゲル上でクロマトグラフして所望の生成物(構造5)
アミド結合とするための活性化およびカブブリングこの例は、例1Oで製造され
たカルボキシレートサブユニットの活性化およびアミド結合を形成するためのカ
ップリングを説明する。この例は、図13に基づいで説明される。
活性化
10a+モルの例1Oで製造されたサブユニット(構造l)を20mモルのp−
二トロフェノールおよび+5+sモルのジシクロへキシルカルボジイミドを含有
するDMF中に溶解する。1時間後、この生成物をロートベープし、次いでシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して構造2とする。
脱保護
11+oもの例10で製造したサブユニット(構造l)を100−のジクロロメ
タン、1−のメタノールおよびl−のジクロロ酢酸に溶解する。5分後、CHz
C1□を減圧下に除去し、生成物をエーテルで洗浄し、乾燥しモしてl−のトリ
エチルアミンを含有する20−のDMFに溶解して構造3とする。
カップリング
活性化されたサブユニット(構造2)を脱保護されたサブユニット(構造3)の
DMF溶液に添加し、そして室温で1時間温置してカップリングされた生成物と
する(構造4)。
この例は、5′メチレンにより結合された保護されたアミンを反応するリボヌク
レオシド、例えば例11または12の通りにして製造されたもののの酸化および
保護されないアミンの別のサブユニットとのカップリングにより同時にモルホリ
ノ環構造を形成しそしてサブユニット結合することを説明する。このれえいは、
図14における構造に基づいて説明される。
アミン保護
5′ メチレンにより結合された10アミンを含有する10mモルホリノのリポ
ヌクレオシド(構造l)をllfflモルホリノのトリチルクロライドと反応さ
せてアミンを保護する(構造2)。
酸化
メタノール中のトリチル化されたサブユニット(構造2)を11+++モルホリ
ノのNaIO3と反応させてジアルデヒドとする(構造3)。
カブブリング
カブブリング溶液が非常に酸性である場合、反応は非常に遅くまた溶液が非常に
塩基性である場合、構造3成分のエピマー化が生じるようだ。この目的に好適で
あることが見出された弱酸性、カルボン性、オルトおよびバラニトロフェノール
およびベンゾトリアゾールである。従って、ジアルデヒド(構造3)は、水/メ
タノール混合物中の構造1の好適な塩と一緒にしてカブブリングされた生成物(
構造4)を与える。
還元
モルホリノ閉環段階の際または後のいずれかに、ナトリウムカルボボロヒドリド
を添加して2’ 、 3’ ジヒドロキシモルホリノ環(構造4)を所望のモル
ホリノ生成物(構造5)に還元する。
例18
スルファミド−結合した配列5° −CUGUのオリゴマーの溶液相ブロック組
み立て
この例は、fN!4におけると同様に連結させたスルファミド結合骨格の含まれ
る短鎖オリゴマー(第4図の構造C−C1但しX2は窒素)の組み立てを記述す
る。この溶液組み立て法は特に、引き続いて固相法(例19)を用いて比較的長
鎖のオリゴマーに組み立てるために適している短鎖オリゴマーの大規模合成に用
いることができる。
モルホリノ環窒素の上にトリチル化されたC、U及びGの各5゛スルフアミン酸
サブユニツトを例5におけると同様に作る。Uサブユニットを次に例14におけ
ると同様な塩化スルファモイル望に変えることによって活性化する。Cサブユニ
ット及びCサブユニットは例14におけると同様に脱保護する。この脱保護され
たC成分(1,1ミリモル)を50 ml のDMFと0.3mlのTEAとの
中に溶解させ、次いで上記活性化されたU成分の1.0 ミリモルを加える。同
様にして脱保護されたC成分を活性化されたU成分と反応させる。
1時間後にこれらの調製物のそれぞれを迅速に撹拌しながら塩水100m1に加
え、そして固型分を捕集して水で洗浄する。GUダイマーを高真空のもとに完全
乾燥させ、次いで例14におけると同様に活性化する。このダイマーのシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製をこの活性化段階の前よりはむしろ後で行った
場合に最も良好なテトラマーの連結結果が得られる。
CUダイマーを例14におけると同様に脱保護する。このダイマーを最初のエー
テル沈殿の後で約2■lのトリプルオルエタノールの中に完全に再懸濁させ、3
0m1のエーテルで再沈殿させ、そして次に引き続く連結反応のためにDMF及
びTEAの中に再懸濁させた場合に良好なテトラマーの収率が得られる。
所望のテトラマーを形成させるための連結反応は単に活性化されたGUダイマー
の1ミリモルを、1.1ミリモルの脱保護されたCUダイマーを含むDMF/T
EAの溶液に加えることだけしか必要としない。
このテトラマーの後処理は、その反応混合物を塩水に加え、その固型物を水で洗
浄し、そして真空のもとに乾燥させて所望のテトラマー、すなわち5゛端のとこ
ろにスルファミン酸塩を有し、その末!iUサブユニットのモルホリノ窒素原子
の上にトリチル基を育する5’−CUGUを得る操作が必要である。このテトラ
マーのljI造は陰イオン高速原子衝撃質量分析によって最も容易に確認される
。一般に、そのスペクトルにおける主要化学種はその分子性イオンである。
例19
スルファミド−結合させたモルホリノポリマーの固相組み立て
この例は例18により作られたテトラマーブロックをスルファミドのサブユニッ
ト間結合を含むモルホリノポリマーの固相組み立てに用いることを記述する。
固相組み立ては比較的長鎖に結合したポリマーの組み立てのための迅速法を提供
する。モノマーの代わりに短鎖オリゴマーのブロックを使用することによって欠
陥的配列から最終生成物を分離するのが非常に単純化される。
a)短鎖オリゴマーの合成
下記の各テトラマーを溶液中で合成する: 5’ −CUGU (例18)、5
° −UCGG、5’ −GCGC及び5’−CACU、これらのテトラマーを
例14に記述した一般的方法によってそれらの活性化された塩化スルファモイル
型に変える。
b)解裂分離可能リンカ−による第1モノマーの調製及び固体支持体への固着モ
ルホリノ環窒素原子に結合したトリチル部分をを有し、そしてその5′ メチレ
ンのところにメチルアミンを有する、例5におけると同様に調製したモルホリノ
Cサブユニットを米国イリノイ州RockfordのPierce 社からのビ
ス〔2−(スクシンイミドオキシカルボニルオキシ)エチルモルホリの3倍過剰
モル量と反応させる。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
し、次にこれを第1級アミン官能基を含む適当な固体支持体〔例えばイリノイ州
RockfordのPierce社からの長鎖アルキルアミン制御されたPor
e Glass )に加える。この操作により、その最初にトリチル化されたサ
ブユニットが、脱トリチル化のために用いる酸性条件に対しては安定であるけれ
とも、例えば1.8−ジアザビシクロ[5,4,01ウンデカ−7−エン(DB
U)のような非求核性の強塩基を用いるβ−脱離機構により容易に離脱させるこ
とのできるリンカ−によってその合成用支持体に結合される。
各サブユニット又はオリゴマーブロックを付加させるための連結サイクルは末端
骨格部分の脱保護と、完全な線上と、次の活性化されたサブユニット又はオリゴ
マーブロックの付加と、及び完全な洗浄とを含む。各付加のための連結効率はそ
れぞれの脱トリチル化した溶液を捕集して引き続いて洗浄しかつその中のトリチ
ルを定量することによってめることができる。
このスルファミド−結合させたポリマーにおける脱トリチル化はそのカラムを通
してトリフルオルエタノール中の2%蟻酸溶液(又はジクロルメタン中の2%の
ジクロル酢酸)を溶離液がもはやトリチルについて陽性の試験結果(l#1の溶
離液を100μlのメタンスルホン酸に加え、そしてトリチルカルボニウムイオ
ンに特有な可視の黄色を検出することによって容易に決定される)を示さなくな
るまでゆっくりと通液することによって達成される。その後でその支持体を完全
に洗浄して過剰の酸を除去し、次いで1容積%のN−エチルモルホリン(NEM
)を含むDMFで洗浄する。次のサブユニット又はオリゴマーブロックを所望の
ポリマー配列において結合させるのはその活性化されたモノマー又はオリゴマー
及び1モル当量のNEMを含む濃厚DMF溶液の添加を必要とする。連結速度は
濃度の関数であるので、その支持体に結合された成長しつつある連鎖の濃度に比
して実質的に過剰モル量のモノマー又はオリゴマーを加えることが望ましい。そ
の成長しつつある連鎖のモル量に対して5倍過剰モル量の活性化されたモノマー
又はオリゴマーを用いることがしばしば満足な連結効率を与える。所望の連結反
応時間は特定の時間間隔においてその支持体物質の特定少量を取り出し、その支
持体をメタンスルホン酸で処理し、次いで分光測定的にその脱離したトリチルカ
ルボニウムイオンを定量する(メタンスルホン酸中の409 nmにおけるモル
吸光度は45.000である)ことによってめることができる。連結が終了した
後でその未反応のサブユニット又はオリゴマーを支持体からDMFで洗浄して除
く。この未反応のサブユニットは一般に回収し、クロマトグラフィーによって精
製し、そして後での合成において再使用する。支持体をトリフルオルエタノール
溶媒で酸を加えることなく完全に洗浄する。洗浄溶離液の1滴を100μmのメ
タンスルホン酸に加えることによってなんら黄色を示さないときに洗浄は完全で
ある。
以上の連結サイクルを下記の4つの活性化されたテトラマー、すなわち5゛−C
UGU、5’−UCGG、5’ −GCGC及び5’ −CACUを順に付加さ
せるために用いる。これによって下記のポリマー、すなわち支持体−リンカー−
CCUGUUCGGGCGCCACU−トリチルのポリマーが得られる。
d)支持体からの離脱
合成用支持体をDMF中の20%のDBUで室温において2%のマロン酸ジエチ
ルの存在のもとに2時間処理してリンカ−の離脱の間に生じたビニルスルホンを
結合させる。その離脱したモルホリノポリマーを支持体からDMFにより洗い出
し、そして酢酸エチルを加えることによって沈殿させる。この沈殿は5′ メチ
ルアミンと、なお保護されている各塩基と、及び末端モルホリノ窒素に結合した
トリチル部分とを有する完全な長さのポリマーを含む。加えて、この沈殿は少量
の欠陥性配列を含む。この段階においてポリマーの大きさは陽イオン高速原子質
量分析によって確認することができる。
e)可溶化性部分の付加
そのモルホリノポリマーに2個の可溶化性の基を付加させることを望む場合には
、これはトリフルオルエタノール中の2%蟻酸溶液を用いてN−末端のモルホリ
ノ窒素を脱トリチル化することによって好都合に行うことができる。これに代え
て、もしただ1個の可溶化性部分を付加させるべき場合には、その5゛ メチル
アミンを脱トリチル化段階に先立って無水酢酸でアセチル化する。
ポリエチレングリコール$1000 (米国ペンシルバニア州Warringt
onのPo1y−sciences Inc、社の製品)を乾燥DMF中に溶解
させ、次いで溶媒を真空のもとに蒸発させることによって完全に乾燥させる。固
型物を最少量の純粋な乾燥DMFの中に再懸濁させ、そして0.5 モル当量(
PE01000に対して)のビス(p−ニトロフェニル)カルボナート及び1モ
ル当量のTEAを加え、そしてこの調製物を密封して30°Cにおいて1夜イン
キユベートし、それによってp−ニトロフェニルカルボナート−活性化されたP
EG100Oが得られる。
予め脱トリチル化されている完全な長さのモルホリノポリマーを実質的な過剰モ
ル量(一般に10倍ないし20倍)の活性化されたPEG100Oに加え、そし
て室温において2時間インキュベートする。未反応のPEG100Oをその末端
結合ポリマーのエーテルによる沈殿によって除去する。
f)塩基の脱保護
乾燥させたポリマーをDMSO中に懸濁させ、このDMSO溶液を冷却し、そし
て等容積の濃NH,OHをこの冷却したDMSOの上に注意深く層状に載せてそ
の容器を密栓する。この調製物を30℃において188時間インキュベートる。
その後でこの溶液をアスピレータによる真空に短時間曝してアンモニアを除去す
pH2,5におけるtfjjHがポリマーを結合させるのに一般的であり、その
際その塩基対合性の部分の約半分又はそれ以上は第2図の1.2.3及び7の型
のものである。
クロマトグラフィー用に用いるべき水をアスピレータによる真空のもとに脱ガス
し、これに燐酸を加えてpHを2.5 にする(溶媒A)。対応するpH2,5
の溶液をKCI 2N濃度にする(溶媒B)。溶媒Aをクロマトグラフィー級ア
セトニトリルとl:lの容積比で混合して溶媒Cを作る。
10m1の溶媒Aの中の約10■ までのこのポリマーを直径11、長さ1oな
いし20 ca+ の、カチオン交換支持体S−3epharose Fast
Flow (Pharmacia社)を充填したクロマトグラフィーカラムに
加える。より大型の同じ長さのカラムに比例的多量を加えることができ、例えば
2.5cmの直径のカラムに60Q までを、そして5C11の直径のカラムに
は250 mgを加えることができる。このカラムを溶媒Aで完全に洗浄した後
でこれを溶媒A 100%から溶媒8100%までの範囲の直線的勾配のグラジ
ェント溶離剤で溶離し、そしてその溶離液を254 n+sにおいてモニタする
。所望の結合ポリマーは一般にこのカラムから溶離される1番最後でかつ最大の
ピークである。このポリマーがブロック組み立てにより作られているときは、し
ばしばベースライン分離が達成される。もしピークの形が非対称であるときは問
題は一般にそのクロマトグラフィー充填材の容量不足よりはむしろその結合ポリ
マーの不溶性に基づくものであった。その結合ポリマーが可溶化部分を含まない
場合に最も一般的であるそのような問題は、成る与えられた操作においてカラム
に加えられる結合ポリマーの量を減少させることによってしばしば解決すること
ができる。ピークが対称であるけれどもベースライン分離が達成されない場合に
は通常、単純に濃度勾配の低い溶離剤で溶離することによって実質的な改善が達
成される。
そのポリマーを含む溶離液は、35ミクロンのクロマトグラフ用ポリプロピレン
(Polysciences、 Inc、社からのCat、 No、 4342
)を充填した等価の寸法のカラムにこれを加えることによって脱塩し、そして溶
媒へで完全に洗浄する。先行のカチオン交換クロマトグラフィーにおいてベース
ライン分離が達成されている場合には、純粋生成物は単純に溶媒Cを用いて溶離
することによって得られ、そうでない場合にはその生成物は溶媒A 100%か
ら溶媒C100%までの範囲の直線的勾配のグラジェント溶離剤で溶離する。生
成物が若干酸に敏感であるときは、その溶液を減圧のもとで乾燥させるに先立っ
て希NaOHにより中和する。
高pH値における精製
結合ポリマーには一般にpH11における精製が用いられるが、その際その塩基
対合性の部分の半分以上は第2図の4.5.6及び9の型のものである。
N、N−ジエチルエタノールアミン(Aldrich社)を脱ガスした水に加え
てpHを11 に調節する(溶媒D)。対応するpH1lの、KCI 濃度が2
Nの溶液(溶媒E)を作る。pH11の第3の溶液を、溶媒りとクロマトグラフ
ィー級アセトニトリルとをl:1の容積比で混合することによって作る(溶媒F
)。
上記のようにして作られた完全に脱保護された結合ポリマーを溶媒りの中に約1
mg/ml の濃度で@濁させる。必要の場合にはそのpHをN、N−ジエチ
ルエタノールアミンで11に調節する。このポリマー溶液約10 ml を、ア
ニオン交換支持体Q−Sepharose Fast Flow (Pharm
acia社)で充填した直径1cm−長さ】0ないし20 ca+ のカラムに
加える。このカラムを溶媒りで完全に洗浄した後でこのカラムを溶媒D 100
%から溶媒E 100%までの範囲の直線的勾配のグラジェント溶離剤て溶離し
、そしてその溶離液を254 n@においてモニタする。
そのポリマーを含む溶離液はポリプロピレンの等価の寸法のカラムに加えて脱塩
し、そして溶媒りにより完全に洗浄する。先行のアニオン交換クロマトグラフ媒
Fを用いて溶離することにより得られ、そうでない場合にはその生成物を溶媒D
100%から溶媒E100%までの範囲の直線的勾配のグラジェント溶離剤で溶
離する。生成物を含む各分画を減圧のもとに乾燥させる。
h)配列の確認
前に記述した完全に保護された状態における完全長さのポリマーの質量スペクト
ル分析はポリマーの長さ及び塩基組成の両方を確認するのに用いられるが、これ
はサブユニットの配列についての情報は提供しない。重要な配列の情報はデオキ
シリボ核酸及びカルバマート−結合したデオキシリポヌクレオシドで誘導された
ポリマーのフラグメント化パターンから得ることができる(Griffin等:
雑誌”Biowd、 & Environ、 Mass Spectromet
ry”、 17.105 (1987))けれども、本発明のモルホリノポリマ
ーの多くのものはフラグメント化に非常に抵抗性があり、そして主として最小限
のフラグメントしか含まないその分子イオンを与える。
そのポリマーの配列を確認する方法の一つは各オリゴマーブロックを連結させた
後でその成長しつつあるポリマーの少部分を取り出し、そして質量分析スペクト
ルを用いてそのポリマーの延長を追跡することである。この方法は合成に用いた
2つのブロックがたまたま正確に同一質量を育するようなまれな場冶を除いて適
用可能である。
ポリマーのサブユニット配列の正しさを証明するのに助けとなる間接法の1つは
モルホリノポリマーをその相補的DNA (その配列は確立されたい(っかの方
法で確認することができる)と、及びもしそれらのブロックが正しくない順序で
組み立てられたとした場合にもたらされるであろうDNA配列と対合させること
である。そのポリマーとDNAとの間の対合は240 ないし290 nra
(7)波長域における淡色化シフトの起こることによって評価することができる
が、このようなシフトはそのポリマーとこのものの相補的配列との間でのみ起こ
る。ポリマー/DNAの二重体は240 ないし290 nmの波長領域におい
てゆっくりと温度を上昇させながら吸光度をモニタすることによって、いかなる
部分的にミスマツチした二重体からも区別することが可能である。完全二重体は
一般に、いかなるミスマツチした二重体のそれよりも10度以上高い融解温度(
淡色化における50%の低下に相当する)を有する。
例20
単純原始型モルホリノポリマーの溶液相組み立て、構造の確認、脱保護、精製及
び標的DNA配列への結合の評価この例は単純なカルバマート−結合したモルホ
リノポリマーの調製、構造の確認及び標的結合親和性の評価を記述する。
カルバマート−結合したモルホリノヘキサマーにおいて全ての21部分がシトシ
ンであるようなヘキサマーを例13におけると同様に作られたダイマーから組み
立てる。そのダイマー調製物の1/3を脱トリチル化しく例13におけると同様
に)、そして残りの2/3を活性化する(同じく例13におけると同様に)。
その活性化されたダイマーの半分を脱トリチル化されたダイマーと反応させてテ
トラマーを作り、これを6%エタノール/94%クロロホルムで展開してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製する。このテトラマーを脱トリチル化し、そ
して残りの活性化されたダイマーと反応させてヘキサマーを作り、このものを1
0%メタノール/90%クロロホルムで展開してシリカゲルクロマトグラフィー
によりfiI製する。
このカルバマート−結合した5゛OHの塩基−保護された、モルホリノ窒素の上
にトリチル基を育するヘキサマーはc(mcつ、−トリチルと表示される。プロ
トンNMRは下記を与える:
δ= 8.25−7.90 (18H,a+) 、 7.65−7.05 (3
9H,m)、6.16 (IH,bd)、5.77 (4H,m) −5,69
(IH,bd) 、4.46 (IH,a+)、4.35−3.80 (25H
。
m) 、3.56 (2H,m)、3.25−2.75 (12H,m)、1.
47(IH,11) 、1.24(IN、 m)
その質量分析スペクトル(3−二トロボンジルアルコールマトリックス)は下記
を示す。
M−1= 2352.6 (2) 、459.2 (30)、306.2 (1
00)高分解能質量分析スペクトルはM−1= 2352.8197 を示し、
これは2352.8026として計算されるCat。H0*Nt、0□とよく一
致する。
このc(IIIC−)t−トリチルポリマーは次に例13におけると同様に脱ト
リチル化し、次いでポリエチレングリコール#100Oの末尾を付加し、続いて
例19におけると同様に塩基脱保護を行なう。精製はカチオン交換クロマトグラ
フィーによって行ない、それに続いて例19に記述したと同様にポリプロピレン
のカラムで脱塩を行なう。
この精製された末尾付加したヘキサマー、すなわちc(mC−)@P E 01
000は中性水溶液中で267、1 n+oにおいて吸収最大を示し、そのモル
吸光度の計算値は42、800 である。pH1の水溶液中でこの同じ物質は2
75.7nn+において吸収最大を示し、そのモル吸光度の計算値はn、 10
0である。この最終生成物のプロトンNMRのデータは次のとおりである:δ=
7.74 (6H,ブロードd)、5.97 (6H,ブロードD)、5.6
5 (6)1. ブロードD) 、4.30−4.05 (12H,m)、4.
04−3.80 (18H,m) 、PEGのプロトンを含む大きなエンベロー
プ、及びオリゴマーのいくつかの信号、2.99−2.80 (120)1.
m)標的結合親和性を評価するためにPharmacia LKB 社から購入
したDHA標的p(dG)s の20単位のA、□を5θμlの脱イオン水の中
に溶解し、そして200μlのDMSO(Aldrich Cheffl、 C
o、社からの分光分析線のもの)を加える(ストック溶液A)。前記末尾付加し
たモルホリノヘキサマー、すなわちc(mc”)*−PEG1000の1.8m
gを0.36m1 の分光分析mDMSOの中に溶解する(ストック溶液B)。
(105NのNaOHのpHを燐酸により7.4 に調節し、そしてこれにED
TAを最終濃度0.001N まで加えることによって燐酸緩衝液(緩衝液C)
を作る。
ストック溶液A及びBをUVによってポリマーの実際濃度について評価する。
ストック溶液Aの吸光度は0. I N NaOH中で測定し、そしてストック
溶液Bは0、lNHCl中で測定する。このような各限界pHにおける測定は塩
基の積み重ね及び他の、成分モノマーに比例しない吸光値を与える場合のあるポ
リマー間相互作用を最小限にする。ストック溶液A及びBを1Ifr液Cで稀釈
してポリマーにおいて10マイクロモルの最終濃度の溶液が得られる。所望の稀
釈率は、それぞれのモル吸光度の値、すなわち溶液A (p(dG)@)につい
ての65.000、及び溶液B(c(a+Cつ、−PEG100O) f:ライ
r(7) 77.100を用いて計算すれる。
標的結合親和性の評価は、温度制御されたセルハウジングを有してその中に参照
用光束中の2個のセルと試料用光束中の2個のセルとが収容されているダブルビ
ーム走査分光光度計の中で行なう
4@の適正化された石英キュベツトを用い、そのうちの1個に0.5mlの10
pモル濃度のp(dG)、及び0.5mlの緩衝液Cを満たし、そして第2のキ
ュベツトには0.5mlのIOμモル濃度のc(IIICつs PE01000
及び0.5mlの緩衝液Cを満たす。これら2つのキュベツトをその温度制御さ
れたセルハウジングの参照光束の中に置く。次に第3のキュベツトに1mlの緩
衝液Cを、そして第4のキュベツトに0.5mlの10pモル濃度のp(dG)
a及び0.5mlの10pモル濃度のc(mc” )−PE01000を満たす
。これらの2つのキュベツトはセルハウジングの試料用光束の中に置く。セルハ
ウジングを次に60℃に加熱し、そしてゆっくりと冷却させて第4のキュベツト
の中でのポリマーとそのDNA標的との間の完全な対合を確かめる。次に320
から240 +mへの走査を行なうが、これによって約2730mに中心を有
するポリマー標的混合物中での淡色化シフトに基づく実質的な吸光度差が示され
る。セルホルダの温度を次に、各2度づつの増分で80℃まで上昇させ、その際
それぞれの2度の温度上昇の後で走査を行なう。
比較のために同じ操作をp(dG)s DNAの結合親和性を評価するためにそ
の標的ρ(dG)、について行なうが、これによって、類似しているけれどもよ
り強さの低い淡色化シフトがその対合した状態において与えられる。
モルホリノポリマー/DNA及びその同族DNA/DNA錯化合物の両者につい
て、温度の関数としてその吸光度差をプロブトしたものを第15図に示す。
錯化合物が半分融解する溶融温度T、はモルホリノポリマー/DNAについて6
2°Cと、そしてDNA/DNAについては30°Cと見出される。ここに用い
たような低い塩濃度においてはそのアニオン性DNA骨格間の電荷反発力がDN
A/DNA錯化合物を実質的に不安定化するが、一方モルホリノポリマーとその
DNA1l的との間には対応する静電荷反発力は存在しない。
例21
単純原始型スルファミドー結合モルホリノポリマーの溶液相組み立て及びRNA
及びDNA標的配列への結合の評価この例は単純なスルファミド−結合したモル
ホリノポリマーの調製及び標的結合を記述する。
スルファミド−結合したモルホリノヘキサマーにおいて全ての21部分かシトシ
ンであるようなヘキサマーを例5と同様にして作った5゛サルフエート化メチル
アミンサブユニツト(R=メチル)から組み立て、そして例14におけると同様
に活性化する。活性化されたモノマーをDMFの中で、例2におけると同様にm
製したそのモルホリノ窒素の上に保護基を含まない5’ OHサブユニットの過
剰と反応させる。得られたダイマーをメタノール/クロロホルム混合物で展開し
てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いで例14におけると同様に
脱保護する。この生成物を次により多量の活性化されたモノマー、すなわち精製
された鎖延長生成物と反応させ、そして上と同様に脱保護する。このサイクルを
ヘキサマーが得られるまで繰り返す。
最後の脱トリチル化に先立ってそのヘキサマーの質量を陰イオンFAB質量分析
によって確認したが、これによってM−1= 2598.9 (100)である
ことが示された。
例20におけると同様にこのスルファミド−結合されたヘキサマーにPEG−1
000を末尾付加し、脱保護し、精製し、そしてそのDNA標的p(dG)*及
びそのRNAl1的であるpoly(G) への結合を調べる。s(a+C)s
と表わすこのスルファミド−結合したヘキサマーについてT、値で表わした標的
結合親和性をその同族DNAオリゴマーであるp(dC) *についての対応す
る標的結合親和性とともに下記の表にあげる。
T、値(℃)
s(IIIc)s/p(dG)s 25p(dC) @/+1(dG) @ 2
9s(1)s/poly(G) 33
s(dC) s/poly(G) as以上、本発明の特殊ないくつかの具体例
、方法及び利用方法を記述したが、本発明から逸脱することなく本発明の種々の
変形及び修飾が可能であることを認めるであろう。特に、以上に好ましいポリマ
ー骨格構造を説明し、図示したが、他のモルホリノに基づくポリマーを、以上に
あげた骨格の構成及び要求条件に従って構成できるであろうことが認められよう
。
Fig、3A Fig、3B Fig、3CFig、3D Fig、3E
「
■
Fig、8B
特表千5−504564 (19)
273nmにおける吸光差
国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.下記式 (A)▲数式、化学式、表等があります▼のいくつかのモルホリノサブユニット 構造よりなり、その際、(i)これらの構造は1ないし3個の原子長の非荷電の アキラルな結合基によって結合されており、その際成る1つのサブユニットのモ ルホリノ窒素原子は隣接するサブユニットの5′環外炭素と結合しており、そし て(ii)P1は、塩基特異性の水素結合によりポリヌクレオチドの中の或る塩 基に結合するのに有効なプリン又はピリミジン塩基対合性の部分である、ポリマ ー組成物。 2.P1が下記の各基よりなる群から選ばれる、請求の範囲1の組成物:▲数式 、化学式、表等があります▼1.▲数式、化学式、表等があります▼2.▲数式 、化学式、表等があります▼3.▲数式、化学式、表等があります▼4.▲数式 、化学式、表等があります▼5.▲数式、化学式、表等があります▼6.▲数式 、化学式、表等があります▼7.▲数式、化学式、表等があります▼8.▲数式 、化学式、表等があります▼9.(但しこれらの基においてXはH、CH3、F 、Cl、Br、Iである)3.結合された各構造が下記の各基よりなる群から選 ばれる形を有する、請求の範囲1の組成物: (A)▲数式、化学式、表等があります▼(B)▲数式、化学式、表等がありま す▼(C)▲数式、化学式、表等があります▼(D)▲数式、化学式、表等があ ります▼(E)▲数式、化学式、表等があります▼(F)▲数式、化学式、表等 があります▼及び(G)▲数式、化学式、表等があります▼(但しXはNH、N CH3、O、S又はCH2であり、そしてP1は塩基特異性水素結合によってポ リヌクレオチドの中の或る塩基に結合するのに有効なプリン又はビリミジン塩基 対合性部分である)の形のものである、請求の範囲1の組成物。 5.結合が下記式、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼ (但しXはO又はSであり、そしてP1は塩基特異性水素結合によってポリヌク レオチドの中の或る塩基に結合するのに有効なプリン又はビリミジン塩基対合性 部分である)の形のものである、請求の範囲1の組成物。 6.結合が下記式、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼ (但しP1は塩基特異性水素結合によってポリヌクレオチドの中の或る塩基に結 合するのに有効なプリン又はビリミジン塩基対合性部分である)の形のものであ る、請求の範囲1の組成物。 7.結合が下記式、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼ (但しRはH又はCH3であり、そしてP1は塩基特異性水素結合によってポリ ヌクレオチドの中の或る塩基に結合するのに有効なプリン又はビリミジン塩基対 合性部分である)の形のものである、請求の範囲1の組成物。 8.一方の末端又は両方の未端にそのポリマーの水性媒質中の溶解度を高めるの に有効な部分を更に含んでいる、請求の範囲1の組成物。 9.末端部分がポリエチレングリコールである、請求の範囲7の組成物。 10.少なくとも3個のモルホリノサブユニツトよりなる、請求の範囲1の組成 物。 11.P1の少なくとも1つが2.6−ジアミノプリンである、請求の範囲1の 組成物。 12.P1の少なくとも1つが5−ハロウラシルである、請求の範囲1の組成物 。 13.P1の少なくとも70%が2−アミンを含むプリンである、請求の範囲1 の組成物。
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