JP6466336B2 - 一体型多重標的分析 - Google Patents
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Description
本願は、仮特許出願第61/717,887号(2012年10月24日出願)、仮特許出願第61/798,091号(2013年3月15日出願)の利益を主張する。両出願は、その全体、特に、それらに含まれている図および説明は、参照により本明細書に引用される。
本発明はさらに、例えば、以下を提供する。
(項目1)
バイオチップカートリッジであって、
a)印刷回路基板(PCB)を備えている底部基板であって、前記PCBは、
i)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドと、
ii)各々が自己組織化単分子膜と捕捉プローブとを備えている、前記液滴経路にアクセス可能な検出電極のアレイと、
iii)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)前記底部基板と平行な導電面を備えている上部プレートであって、前記上部プレートは、反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている、上部プレートと
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目2)
前記上部プレートは、前記パッドのいくつかに空間的に対応する流体孔を備えている、項目1に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目3)
前記グリッドの前記いくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、項目1または2に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目4)
前記検出電極のアレイは、前記液滴経路と流体連結している、項目1〜3のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目5)
前記カートリッジは、液体試薬モジュール(LRM)をさらに備え、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと、
を備えている、項目1〜4のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目6)
前記サンプル入口ポートを不可逆に密封するためのラッチ付きカバーを備えている外部筐体をさらに備えている、項目1〜5のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目7)
前記外部筐体は、前記縁インターコネクタからの電子接続をさらに備えている、項目6に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目8)
前記底部基板は、エレクトロウェッティングパッドの複数の増幅経路をさらに備えている、項目1〜7のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目9)
前記LRMは、磁気捕捉ビーズのアリコートをさらに備えている、項目1〜8のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目10)
前記流体通路は、前記ブリスタから離れた場所において前記アッセイ用試薬を分注することを可能にする、項目1〜9のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目11)
前記外部筐体は、非対称的に成形されている、項目1〜10のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目12)
前記乾燥試薬のうちの1つは、dNTPである、項目3〜11のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目13)
前記乾燥試薬のうちの1つは、ポリメラーゼである、項目3〜12のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目14)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のPCRプライマーである、項目3〜13のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目15)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のシグナリングプローブである、項目3〜14のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目16)
前記外部筐体は、バーコードをさらに備えている、項目1〜15のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目17)
前記外部筐体は、非対称的に構成されている、項目1〜16のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目18)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、非混合性オイルを含む、項目1〜17のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目19)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶解緩衝液を含む、項目1〜18のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目20)
前記LRMの前記ブリスタのうち1つは、結合緩衝液を含む、項目1〜19のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目21)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶出緩衝液を含む、項目1〜20のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目22)
バイオチップカートリッジであって、
a)底部基板であって、前記底部基板は、
i)印刷回路基板(PCB)を備え、前記PCBは、
1)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドであって、前記グリッドのいくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、エレクトロウェッティンググリッドと、
2)各々が自己組織化単分子膜および捕捉プローブを備えている検出電極のアレイであって、前記検出電極は、前記液滴経路にアクセス可能である、検出電極のアレイと、
3)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の縁相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている上部プレートであって、前記上部プレートは、前記底部基板と平行な導電面と、流体孔とを備え、前記流体孔は、前記乾燥アッセイ用試薬を備えている前記パッドに空間的に対応している、上部プレートと、
c)液体試薬モジュール(LRM)であって、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと
を備えている、液体試薬モジュールと、
d)外部筐体であって、前記外部筐体は、
i)前記サンプル入口ポートを密封するためのラッチ付きカバーと、
ii)前記縁インターコネクタからの電子接続と
を備えている、外部筐体と
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目23)
サンプル内の複数の標的核酸を検出する方法であって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のカートリッジに前記サンプルを添加することと、
b)標的核酸を検出するために前記サンプルに対してアッセイ動作を実行することと
を含み、
前記動作は、
i)前記サンプルを溶解緩衝液と混合することと、
ii)前記サンプルに結合緩衝液および捕捉ビーズを添加することと、
iii)前記ビーズを混合することと、
iv)前記ビーズを洗浄することと、
v)前記ビーズから前記標的核酸を溶出することと、
vi)アンプリコンを形成するために前記標的核酸を増幅することと、
vii)ハイブリダイゼーション複合体を形成するために前記アンプリコンにシグナリングプローブを添加することと、
viii)アッセイ複合体を形成するために前記ハイブリダイゼーション複合体を前記検出電極上の前記捕捉プローブに結合することと、
ix)前記アッセイ複合体を検出することと
を含む、方法。
(項目24)
ステップvii)に先立って、エキソヌクレアーゼを使用して、前記アンプリコンの一本鎖を消化することをさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
ステップix)に先立って、前記検出電極を洗浄することをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
標的検体の検出のための装置であって、
a)バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップカートリッジベイを備えている器具バンクであって、各ベイは、
i)液体試薬モジュール(LRM)のためのアクチュエータを備えている上部ベイと、
ii)エレクトロウェッティング電極グリッドおよび検出電極のための電気的接続を備えている底部ベイと
を備えている、器具バンクと、
b)ベースステーションであって、前記ベースステーションは、
i)中央処理ユニットと、
ii)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイを備えているユーザインターフェースであって、各アイコンは、前記複数のベイのうちの1つに一意的に対応している、ユーザインターフェースと
を備えている、ベースステーションと
を備えている、装置。
(項目27)
バイオチップカートリッジが前記ベイのうちの1つの中へ挿入されると、前記ユーザインターフェースの前記対応するアイコンは、拡大および/または提示される、項目26に記載の装置。
(項目28)
複数の器具ベイを備えている、項目26または27に記載の装置。
(項目29)
サンプル内の標的検体の検出のためのシステムであって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のバイオチップカートリッジと、
b)項目23〜28のいずれかに記載の装置と
を備えている、システム。
臨床および分子診断の分野における主要な課題の1つは、最小限のサンプルの取り扱いおよび調製を可能にし、かつ訓練された臨床研究要員を要求しない、「サンプル−回答」型システムを有する能力である。多くのシステムが、提案されているが、今まで、そのような商業用システムは、事実上存在しない。本発明は、そのような一体型多重システムを提供する。本システムの有意な利点の1つは、多くの実施形態において、チップ自体が、以下に説明されるエレクトロウェッティングシステムの独特の移送特性に起因し、弁またはポンプ等の可動部品を必要としないことである。
本発明は、サンプル中の標的検体を検出し、疾患、および、病原(例えば、細菌、ウイルス、菌類等)による感染症を診断するための装置(また、本明細書では、「デバイス」または「システム」とも称される)を提供する。当業者によって理解されるであろうように、サンプル溶液は、限定ではないが、体液(限定ではないが、事実上、任意の有機体(哺乳類サンプルが好ましく、ヒトサンプルが特に好ましい)の血液、尿、血清、血漿、脳脊髄液、リンパ液、唾液、鼻咽頭サンプル、肛門および膣分泌液、排泄物、癌性細胞を含むことが疑われる組織を含む組織サンプル、汗、および精液を含む);環境サンプル(限定ではないが、空気、農業、水、および土壌サンプル、環境ぬぐい液および他の収集キットを含む);生物兵器剤サンプル;食品および飲料サンプル、研究サンプル(すなわち、核酸の場合、サンプルは、PCR増幅反応等、概して、第PCT/US99/01705号(WO 99/037819)に説明されるような標的およびシグナル増幅の両方を含む、増幅反応の生成物であり得る);精製されたゲノムDNA、RNA、タンパク質等の精製されたサンプル;生サンプル(細菌、ウイルス、ゲノムDNA等)を含む任意の数のものを含み得、当業者によって理解されるであろうように、事実上、任意の実験操作が、サンプル上で行われている場合がある。
Res.14:3487(1986);Sawai、他,Chem.Left.805(1984),Letsinger、他,J.Am.Chem.Soc.110:4470(1988);およびPauwels、他,Chemica Scripta 26:14191986))、ホスホロチオネート(Mag、他,Nucleic Acids
Res.19:1437(1991);および米国特許第5,644,048号)、ホスホロジチオアート(Briuetal,J.Am.Chem.Soc.111:2321(1989)、O−メチルホスホロアミダイト結合(Eckstein,Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,Oxford University Press)参照)、ならびにペプチド核酸骨格および結合(Egholm,J.Am.Chem.Soc.114:1895(1992);Meier、他,Chem.Int.Ed.Engl.31:1008(1992);Nielsen,Nature,365:566(1993);Carlsson、他,Nature 380:207(1996)参照)(全て、参照することによって組み込まれる)を含む、代替骨格を有し得る、プライマーまたはプローブとして含まれることができる。他の類似体核酸として、正の骨格を伴うもの(Denpcy、他,Proc.Natl.Acad.Sci.USA92:6097(1995);ロックド核酸を含む、二環式構を伴うもの(Koshkin、他,J.Am.Chem.Soc.120:13252−3(1998));非イオン性骨格(米国特許第5,386,023号、第5,637,684号、第5,602,240号、第5,216,141号、および第4,469,863号、Kiedrowshi、他,Angew.Chem.Intl.Ed.English 30:423(1991);Letsinger、他,J.Am.Chem.Soc.110:4470(1988);Letsinger、他,Nucleoside & Nucleotide 13:1597(1994);Chapters 2 and 3,ASC Symposium Series 580,“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”,Ed.Y.S.Sanghui、および、P.Dan Cook;Mesmaeker、他,Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.4:395(1994);Jeffs、他,J.Biomolecular NMR 34:17(1994);Tetrahedron Lett.37:743(1996))、および米国特許第5,235,033号および第5,034,506号、ならびにChapters 6 and 7,ASC Symposium Series 580,“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”,Ed.Y.S.Sanghui and P.Dan Cookに説明されるものを含む、非リボース骨格を有するものが挙げられる。1つ以上の炭素環式糖を含む核酸もまた、核酸の定義内に含まれる(Jenkins、他,Chem.Soc.Rev.(1995)ppl69−176参照)。いくつかの核酸類似体は、Rawls、C & E News Jun.2、1997 page 35に説明される。これらの参考文献は全て、参照することによって明示的に本明細書に組み込まれる。リボース−リン酸骨格のこれらの修飾は、ETMの付加を促進するため、または生理学的環境におけるそのような分子の安定性および半減期を増加するために行われ得る。
図20は、注記されたカートリッジの一実施形態の上面斜視図である。図20に示されるように、カートリッジは、シリコーン油、結合緩衝液、溶解緩衝液、磁気結合ビーズ、再構成/溶出緩衝液、洗浄緩衝液を含むコンパートメントまたはブリスタを含み得る。カートリッジは、空気ポンプコネクタ、混合バドル、サンプル流入ポート、およびサンプルIDラベルエリアをさらに含む。
図21は、この実施形態の4つの一般的な「ゾーン」を描写する本発明の1つのバイオチップの第1の基板のPCB配置図を示す。サンプル調製ゾーンは、サンプルの導入を可能にするために筐体入口ポートに接続される。サンプル調製ゾーンは、細胞の溶解のための溶解緩衝液および/または患者サンプル中のウイルスを随意に含む、あるいは溶解緩衝液は、本明細書に説明されるLRM内に含まれることができる。磁気ビーズが、標的検体がビーズに吸着するように、随意にコーティングされて、(再度、LRM内に)随意に含まれる。例えば、核酸の場合、ビーズは、負に帯電された核酸が吸着し、次いで、(例えば、本明細書に説明されるような磁気アクチュエータを使用してビーズを定位置に保持し、この保持ゾーンを通り越すように洗浄緩衝液を流動させることによって)随意に洗浄され、(再度、概して、ビーズを定位置に保持し、ビーズを通り越すように高塩濃度緩衝液を流動させることによって)随意に溶出されることができるようにコーティングされる。随意に、洗浄されたビーズは、液滴内に含まれるためにシステムの中にだけ流動されることができる。試薬ゾーンは、乾燥試薬として、あるいは破裂されると、これらのゾーンの中へ試薬を解放する、閉じ込められた液体として、または表面上方のブリスタパッケージ内のいずれかにおいて、もしくは両方において、試薬(酵素、結合リガンド、標識、プライマー、プローブ、緩衝液、洗浄緩衝液等)が保存される場所である。処理ゾーン(この特定の実施形態では、標的検体が核酸であるため、増幅ゾーンとして本明細書において標識化される)は、エレクトロウェッティング流体技術が、微小液滴がPCRを促進するために異なる熱ゾーン(この場合、チップがベイに接触する底部ベイ内の抵抗ヒータによって提供されるが、いくつかの実施形態では、抵抗銅トレースまたは薄膜熱電対等のオンチップヒータおよびセンサが利用され得る)にわたって進行することを可能にする場所である。eSensor TM ゾーンは、本明細書に説明されるように、検出が発生する場所である。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるように、ペルチェ要素または抵抗ヒータが、含まれる(再度、好ましくは、ベイの中であるが、いくつかの実施形態では、同様にオンチップであり得る)。
図22は、本バイオチップ発明の実施形態の1つの別のレンダリングである。いくつかの随意の手動試薬導入ポートが、示される。図30A、30B、および30Cに示されるように、導入ポートは、LRM内に常駐し、サンプルがLRMに流入することを防止するために一方向弁を随意に含む、上部プレート内の孔またはビアを使用して、基板および上部プレートによって形成されるチャンバにアクセス可能である、ゾーン上方のブリスタパッケージ(または試薬を保存する他の方法)を有し得る。
図22に示されるように、増幅エリアは、個々に(例えば、3つの液滴が、本質的に同時に、処理される)、または一緒に(例えば、1つの液滴が、3つのトラック上で処理される)使用されることができる、3つのゾーンに分割される。例えば、これは、群として実行される1つの21多重反応、または3×7多重反応を可能にすることができ、いくつかの場合、特に、多重PCR反応が行われるとき、反応の多重度(例えば、プライマーセット等)を低下させることが、より良い結果を生み出すことができる。また、複数の液滴が、例えば、トラックあたり2、3、4以上の液滴(例えば、検出ゾーン上への分散に先立って、またはその間のいずれかにおいて、一緒に結合され得る)として各PCRトラックで使用され得ることが、当業者によって理解されるであろう。加えて、本明細書に述べられているように、これらの増幅エリアは、PCR反応である必要はなく、等温増幅技術が、使用されることもできる。
図35A、35B、および35Cは、PCB、上部プレート、および一緒に嵌め合わされたその2つの一実施形態の概略図を示す。図35Bは、上部プレートが、チャンバの高さが基板上の異なる場所において異なるように、隆起を有することを示す。
図23Aおよび23Bは、本発明のカートリッジの底部基板の一構成の一般的な概略図を描写する。図23Bに示されるように、基板は、サンプルリザーバに分割され、サンプルの体積と、サンプル調製のために必要とされる溶解緩衝液、結合緩衝液、および溶出緩衝液の量とに基づいて、サンプル調製において使用されるエレクトロウェッティング電極グリッドのより大型のパッドを示す。図23Bは、捕捉ビーズが、溶解されたサンプル(通常、結合緩衝液の添加を伴う)と混合され、洗浄され、かつ溶出される(溶出緩衝液を使用して)、磁気エリアを描写する。そこから、図23Bにおいて、液滴は、中央移送レーンの上へ装填され、試薬保存および送達エリアの中へ移動させられる。このエリア(以下により完全に説明されるような)を通して移動し、液滴は、PCRのために要求される試薬、プライマー、プローブ、酵素等を調達する、図23Aに示されるPCR試薬分類エリアに移動する。図23Aは、PCR熱サイクルのための2つの増幅パッド経路および3つの加熱ゾーンを描写する。液滴は、適切な数のサイクルのために、これらの熱ゾーンを通して前後に進行し、次いで、検出電極アレイ上へ移動させられる、検出試薬、シグナリングプローブ等を調達するために、中央移送レーンに沿って後退移動する。また、示されるのは、再構成リザーバ(乾燥試薬が、サンプル液滴を使用して、試薬を再懸濁させるのではなく、緩衝液によって再構成されるべきときの使用のため)と、洗浄リザーバと、必要に応じて、緩衝液等の保存のための3つの追加のリザーバとを含む、複数のリザーバである。
図24は、底部基板構成の1つの一般的実施形態のオーバーレイ上の乾燥試薬の随意の添加を示す。これらは、本明細書に説明されるように、単独でまたは液体試薬と組み合わせて、使用されることができ、いずれの試薬の種類の配置も、制限であると見なされるべきではない。図24の底部基板は、本明細書に説明されるように、複数のパッド経路に沿って行われた3つの別個のPCR反応または1つの反応のために使用されることができる、3つの増幅トラックを描写する。3つの増幅トラックは、95C、72C、および64C(但し、当技術分野において周知であるように、これらは、個々のプライマー/プローブPCR反応に基づいて調節されることができる)として描写される、3つの垂直熱ゾーンとともに、右に示される。相互接続(interconnect)(ピンコネクタとして本明細書に示される)は、基板のいくつかの側の縁にある。右のエレクトロウェッティングリッドは、より大型のパッドであり、溶解、捕捉ビーズ混合(結合緩衝液内の)等を含む、サンプルの取り扱いを可能にする。左側のエレクトロウェッティングリッドは、より小さい液滴サイズのためのより小型のパッドを含む。
図25A、25B、25C、25D、および25Eは、エレクトロウェッティングリッドのいくつかの可能な構成、乾燥試薬パッド場所、および試薬経路を示す。「XT−1」および「XT−2」は、検体の検出のための適切な標識リガンド(例えば、信号プローブ)を備えている溶液を指す。
(底部基板)
本発明のバイオチップカートリッジは、本発明における使用のためにいくつかの機能性を含む固体基板を含む。「基板」または「固体支持体」または他の文法的均等物とは、本明細書では、捕捉リガンドの付着または関連(association)の適切な個別の個々の部位を含むように修正されることができる、任意の材料を意味する。好適な基板として、金等の金属表面、以下に定義されるような電極、ガラスおよび修飾または機能化ガラス、繊維ガラス、セラミック、雲母、プラスチック(アクリル、ポリスチレンならびにスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリウレタン、Teflon(登録商標)、およびその誘導体等を含む)、GETEK(ポリプロピレン酸化物および繊維ガラスの混成物)等、多糖類、ナイロンまたはニトロセルロース、樹脂、シリカまたはシリコンおよび修飾されたシリコンを含む、シリカベースの材料、炭素、金属、無機ガラスおよび種々の他のポリマー(印刷回路基板(PCB)材料が特に好ましい)が挙げられる。この基板は、本明細書では、「底部基板」と称されるが、当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態では、この基板は、地面に対して「上部」または「側面」にあり得る。
サンプル調製は、生物学的材料、特に、病原を含むものへの実験技術者の露出を減少させ、かつ高度に訓練された実験要員の使用を回避するための「サンプル−回答」型システムの重要な構成要素である。一般に、本発明のカートリッジは、液体または固体いずれかのサンプルを受け取るように設計される。
標的検体が溶出され、したがって、ビーズから解放されると、標的検体を含むサンプルは、次いで、増幅の準備ができる(核酸アッセイ、またはタンパク質等の他の検体のための必要に応じた他の反応の場合)。
当業者によって理解されるであろうように、必要に応じて、試薬の添加を伴って、パッドからパッドへの液滴の移動が、任意の数のサンプル操作のために使用されることができる。核酸検出のための核酸操作の場合、これらの操作は、概して、PCR酵素、PCR緩衝液、プライマー、エキソヌクレアーゼ、逆転写(RT)酵素、RT−PCR緩衝液、シグナル緩衝液、シグナルプローブ等の試薬の添加を含む。
図に示されるように、核酸標的を検出するための実施形態では、基板は、1つ以上の増幅経路を備えている。いくつかの図に示されるように、底部基板は、パッドの1、2、3、またはそれ以上の増幅経路を含むことができる。これらは、個々のPCR反応のために(例えば、1つの液滴は、1つの経路を上方に、別の経路を下方に移動させられる等)、または多重化のために(例えば、3つの経路の場合、3つの異なる液滴が、単一経路を上下に移動させられることができる)、使用されることができる。
本発明のバイオチップは、標的検体の検出のための電極および電気化学標識の使用に依拠する。概して、電極表面(随意に、以下に概略されるように、自己組織化単分子膜(SAM)でコーティングされる)は、標的に結合する捕捉リガンドを有する。同様に標的に結合する第2の標識リガンドが含まれ、標的の存在下、標識リガンドが電極の表面近傍に結合され、電子的に検出されることができる。
前述の底部基板の構成要素に加え、底部基板はまた、随意に、EPROM、EEPROM、またはRFIDを備え、例えば、バイオチップのバッチ、処理、または内容に関する情報を含む、カートリッジを識別することができる。これは、例えば、アッセイの識別に関する情報を含むことができる。
前述の底部基板は、上部プレートとともに、本明細書に説明される反応および処理のためのチャンバまたは複数のチャンバを形成する。ほとんどの実施形態では、上部プレートは、底部プレートと略平行であり、均一深度の反応チャンバを形成する。いくつかの実施形態では、上部プレートは、随意に、本明細書に論じられるように、例えば、気泡をチャンバの最高点に駆動し、表面上での反応への干渉を回避するために、または通気口へのアクセスのために傾斜させられ得る。本明細書に概略され、かつ当業者によって理解されるであろうように、上部プレートは、いくつかの構成をとることができ、種々の材料から作製されることができる。好適な材料として、限定ではないが、繊維ガラス、Teflon(登録商標)、セラミック、ガラス、シリコン、雲母、プラスチック(アクリル、ポリスチレンならびにスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリウレタン、Teflon(登録商標)、およびその誘導体等を含む)等が挙げられる。特に、好ましい上部プレート材料は、ポリカーボネートである。
底部基板および上部プレートに加え、本発明のカートリッジは、加えて、カートリッジの反応チャンバへの液体試薬の送達のための液体試薬モジュール(LRM)を備えている。これは、送達流体に対する上部プレート内の入口ポートを通して、底部基板へと下方に送達するために、上部プレートの上部に嵌まり、筐体が、これらの3つの層の一部または全部を覆う。概して、本明細書に説明されるように、本システムは、液体緩衝液と組み合わせられた底部基板上の乾燥された試薬の組み合わせに依拠し、液体緩衝液は、概して、本明細書では、「ブリスタ」、「ブリスタパック」、または「ブリスタ容器」と称される、変形可能保管区画の作動によって分注される。ブリスタの作動は、概して、以下により完全に概略されるように、圧力(例えば、機械的圧力、空気圧力等)をブリスタに及ぼし、液体をブリスタから、上部プレートを通して、底部基板上の1つ以上の場所(例えば、1つ以上のエレクトロウェッティングパッド)上に押し出すアクチュエータを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ブリスタ作動のためのアクチュエータは、カートリッジが嵌入する器具、例えば、圧力を変形可能ブリスタにかける、機械的アクチュエータまたは空気ポンプのベイ内に含まれている。本図は、ブリスタゾーンが露出されているバイオチップカートリッジ、および、ブリスタ圧力ゾーンを隠す上部上の商標ラベル(バーコードを含むことができる)を伴うバイオチップカートリッジを示す。一般に、ブリスタは、シールが破壊され得るように、具体的場所、概して、上部プレート内の孔につながる流体チャネルの部位で密封されることができる。他の実施形態は、特定の場所(例えば、上部プレート内の孔の上方)においてのみ破裂することができる、均一ブリスタ材料を使用する。ブリスタはまた、外部機構によってトリガされる、含まれるランスを使用して破裂されることができる。加えて、ブリスタは、破裂され、試薬は、分注するまで、必要に応じて、定位置に保持されることができる。例えば、試薬の放出は、試薬分注と時間的に分離されることができる。
本発明では、種々のシステムおよびアッセイにおける用途を見出す、一LRM実施形態は、時として、本明細書では、「ブリスタ」または「ブリスタパック」と称される、変形可能流体容器の使用に依拠する。概して、図1−19に概略される、いくつかの構成および実施形態がある。
したがって、本発明のカートリッジは、本質的に、完全または部分的に、PCB、上部プレート、およびLRMアセンブリを封入するが、電子接続およびサンプルポート等の機能構成要素へのアクセスを可能にする、保護シェルまたはケーシングである、外部筐体を含む。一般に、外部筐体は、限定ではないが、アクリルおよびプラスチック、ポリスチレンおよびスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリウレタン等を含む、成形された材料から作製される。
図26は、本発明の装置といくつかのバイオチップカートリッジの実施形態を描写する。本装置は、バイオチップカートリッジベイ(ディスプレイの各側に1つずつ、2つのタワーとして明細書において示される)に対して1対1の空間対応を伴うバイオチップアイコンを伴うタッチ画面ディスプレイとともにベースステーションを示す。図31Aは、ベースステーションの各側に1つのタワーを有するディスプレイスクリーンを有するベースステーションを備えている装置の正面図を示し、図31Bは、装置の側面図を示す。本明細書に議論されるように、本装置は、ベイの1つ、2つ(示されるように、または片側に両方)、3つ(片側に2つ、他側に1つ、または片側に3つ)、4つ(各側に2つ)等のラックもしくはタワーで作製されることができる。バイオチップアイコンに加えて、日時の随意のディスプレイとともに、本明細書に説明されるような画面の底部上の随意の機能アイコンがある。各ベイは、非対称挿入(両方とも、半月形によって、本明細書に描写されるような「右側を上にする」挿入を要求する、例えば、バイオチップの底部は、この実施形態では、曲線的であるが、他のそのような形状も使用されることができる)のみを可能にするように構成されている、挿入スロットと、カートリッジの一端のみベイの中へ挿入されることを可能にする、チップおよびベイの両方における溝/突起システム(溝はカートリッジ内、かつ突起はベイ内にある、「右端を中にする」ように本明細書に描写されるが、これは、逆にされることができ、および/または非対称挿入のための他の周知の技術が、使用されることもできるが)とを有する。挿入スロット上方には、個々のベイの状況(例えば、空、装填準備完了、アッセイ動作中、アッセイ完了、カートリッジ除去準備完了、エラー等)を描写するために、色、閃光、または光の不在の任意の組み合わせを使用して、ベイの状況を示すように構成されている、湾曲状点灯ディスプレイがある。USBポートが、取り付けられるバーコードリーダ(但し、理解されるであろうように、2つ以上のUSBポートが含まれることができる)とともに描写される。電源ボタンも、示される。加えて、中央構成要素の底部は、ハンドヘルド設計が、好ましくない場合、内蔵バーコードスキャナを隠す、カバーを示す。加えて、例えば、標識(1つの以上の商標、バーコード、識別標識等を随意に含む)によって被覆されるブリスタアクチュエータサイトを伴う筐体とともに、または、ある場合には、片側が取り外される筐体(本明細書に説明されるように、いくつかの場合、筐体は、構成要素を完全に被覆せず、例えば、その側および上部のみ覆う(これは、ヒータとPCBボードとの間の層の量を減らすために、底部ベイの加熱要素のための特定の効用を見出す))とともに、いくつかのバイオチップカートリッジが、示される。
図27A、27B、および27Cは、一体型バーコードスキャナと2つのバイオチップとともに、本発明のシステムの追加の概略図を描写する。図27Aは、2つの器具ベイおよびユーザインターフェースを伴うベースステーションを示す。
本発明のデバイスは、全て、以下にさらに説明される、カートリッジベイ(随意に、器具バンクの中に編成される)、適切なユーザインターフェースを伴うプロセッサを含むいくつかの機能性を有する。
図28は、ベイとチップとの間の熱および電気的接続のうちのいくつかの一実施形態の別の図を描写する。図29は、底部ベイの電気的および熱接続の実施形態を示す。PCR増幅ゾーンヒータのためのポゴピンコネクタ、サンプルゾーンの随意の加熱のためのポゴピンコネクタ、検出ゾーン(再度、検出は、随意に、かつ好ましくは、均一温度で行われる)のペルチェヒータのためのポゴピンコネクタ、およびエレクトロウェッティングリッド電極および検出電極を接続するためのエッジコネクタポゴピンがある。カートリッジは、ベイ(図29参照)内のポゴピンと接続する電極パッドを有する。3つの熱ゾーン(95C、70C、60C)は、ペルチェゾーンとして本明細書に描写される、検出ゾーンの均一制御のための熱ゾーンとともに示される。図29に示されるように、抵抗加熱要素および実際のペルチェは、底部ベイ内に含まれる。カートリッジの挿入のためのロックイン機構に関する一実施形態もまた、描写される。
個々のベイは、バイオチップカートリッジへの非対称アクセスを可能にするように構成される。すなわち、カートリッジは、一方向および一配向のみに挿入されることができる(本明細書に概略されるような物理的設計、例えば、片側のみ湾曲された筐体(例えば、図では、底部が湾曲として描写され、これは、「上部が上」方式においてのみ挿入を可能にする)、カートリッジが、一配向、例えば、「正面から背面」のみに挿入されることができるようなカートリッジおよびベイの一方または両方の溝または嵌め込みの一部または全部によって)。種々のそのような技法は、当技術分野において周知である。
図32Aおよび32Bは、ベイの中にチップを係止するためのいくつかの好適なラッチ機構を描写する。図32Aおよび32Bは、電極/ポゴコネクタに「ロックイン」するために、バイオチップカートリッジ内に整列ピン孔を備えている実施形態の2つの図を示す。
この意味における「上部」および「底部」は、対地を意味する。一般に、サンプルおよび試薬は、液体であるため、LRMは、カートリッジの上部にあり、したがって、LRMを作動するための機構を含むのは、ベイの上半分である。
器具のベースステーションは、独立ベイコントローラならびに各タワーへの電気およびネットワーク接続を可能にする中央処理ユニットと、本明細書に説明されるような随意の識別タグ読み取りデバイス(例えば、ハンドヘルドバーコードスキャナ)と、各ベイに対応する個々のアイコンを伴うタッチスクリーンユーザインターフェースとを含む、いくつかの構成要素を備えている。
本発明のデバイスはさらに、複数のベイアイコンを有する、少なくとも1つのタッチスクリーンディスプレイを有し、各アイコンは、該複数のベイのうちの1つに一意に対応する。図に示されるように、ベイアイコンは、カートリッジが挿入されるバイオチップカートリッジベイと、空間対応を含む、1対1対応を共有する。すなわち、左上ベイアイコンは、左上ベイに対応する等。したがって、6つのベイのうちの1、2、3、または4つのバンクが使用されるかどうかに応じて、タッチスクリーンディスプレイは、ベイと同一の方式で列および行別に配列される、6、12、18、または24のベイアイコンを有するであろう。
(一般的方法)
検出方法は、捕捉結合リガンド(標的が核酸であるときは、捕捉プローブ)に基づき、捕捉結合リガンドは、標的検体と、電子伝達部分(ETM)電気化学標識を搬送する溶液結合リガンド(標的が核酸であるときは、標識プローブ)とを結合し、「サンドイッチハイブリダイゼーション複合体」を形成する。例えば、参照することによって組み込まれる(図、付随の凡例、および関連付けられた仕様説明全てとして)、米国特許第7,935,481号の図2Bを参照されたい。すなわち、標的検体の存在下でのみ、ETMは、検出電極の表面に存在し、したがって、シグナルを生じさせるであろう。好適なETMは、引用される例に概略されており、ETMに関する全ての議論は、独立して、かつ随意に、参照することによって具体的に組み込まれる。
(項目1)
バイオチップカートリッジであって、
a)印刷回路基板(PCB)を備えている底部基板であって、前記PCBは、
i)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドと、
ii)各々が自己組織化単分子膜と捕捉プローブとを備えている、前記液滴経路にアクセス可能な検出電極のアレイと、
iii)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)前記底部基板と平行な導電面を備えている上部プレートであって、前記上部プレートは、反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている、上部プレートと
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目2)
前記上部プレートは、前記パッドのいくつかに空間的に対応する流体孔を備えている、項目1に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目3)
前記グリッドの前記いくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、項目1または2に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目4)
前記検出電極のアレイは、前記液滴経路と流体連結している、項目1〜3のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目5)
前記カートリッジは、液体試薬モジュール(LRM)をさらに備え、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと、
を備えている、項目1〜4のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目6)
前記サンプル入口ポートを不可逆に密封するためのラッチ付きカバーを備えている外部筐体をさらに備えている、項目1〜5のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目7)
前記外部筐体は、前記縁インターコネクタからの電子接続をさらに備えている、項目6に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目8)
前記底部基板は、エレクトロウェッティングパッドの複数の増幅経路をさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目9)
前記LRMは、磁気捕捉ビーズのアリコートをさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目10)
前記流体通路は、前記ブリスタから離れた場所において前記アッセイ用試薬を分注することを可能にする、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目11)
前記外部筐体は、非対称的に成形されている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目12)
前記乾燥試薬のうちの1つは、dNTPである、項目3〜11のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目13)
前記乾燥試薬のうちの1つは、ポリメラーゼである、項目3〜12のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目14)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のPCRプライマーである、項目3〜13のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目15)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のシグナリングプローブである、項目3〜14のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目16)
前記外部筐体は、バーコードをさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目17)
前記外部筐体は、非対称的に構成されている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目18)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、非混合性オイルを含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目19)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶解緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目20)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、結合緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目21)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶出緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目22)
バイオチップカートリッジであって、
a)底部基板であって、前記底部基板は、
i)印刷回路基板(PCB)を備え、前記PCBは、
1)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドであって、前記グリッドのいくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、エレクトロウェッティンググリッドと、
2)各々が自己組織化単分子膜および捕捉プローブを備えている検出電極のアレイであって、前記検出電極は、前記液滴経路にアクセス可能である、検出電極のアレイと、
3)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の縁相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている上部プレートであって、前記上部プレートは、前記底部プレートと平行な導電面と、前記乾燥アッセイ用試薬を備えている前記パッドに空間的に対応する流体孔とを備えている、上部プレートと、
c)液体試薬モジュール(LRM)であって、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと
を備えている、液体試薬モジュールと、
d)外部筐体であって、前記外部筐体は、
i)前記サンプル入口ポートを密封するためのラッチ付きカバーと、
ii)前記縁インターコネクタからの電子接続と
を備えている、外部筐体と
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目23)
サンプル内の複数の標的核酸を検出する方法であって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のカートリッジに前記サンプルを添加することと、
b)標的核酸を検出するために前記サンプルに対してアッセイ動作を実行することと
を含み、
前記動作は、
i)前記サンプルを溶解緩衝液と混合することと、
ii)前記サンプルに結合緩衝液および捕捉ビーズを添加することと、
iii)前記ビーズを混合することと、
iv)前記ビーズを洗浄することと、
v)前記ビーズから前記標的核酸を溶出することと、
vi)アンプリコンを形成するために前記標的核酸を増幅することと、
vii)ハイブリダイゼーション複合体を形成するために前記アンプリコンにシグナリングプローブを添加することと、
viii)アッセイ複合体を形成するために前記ハイブリダイゼーション複合体を前記検出電極上の前記捕捉プローブに結合することと、
ix)前記アッセイ複合体を検出することと
を含む、方法。
(項目24)
ステップvii)に先立って、エキソヌクレアーゼを使用して、前記アンプリコンの一本鎖を消化することをさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
ステップix)に先立って、前記検出電極を洗浄することをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
標的検体の検出のための装置であって、
a)バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップカートリッジベイを備えている器具バンクであって、各ベイは、
i)液体試薬モジュール(LRM)のためのアクチュエータを備えている上部ベイと、
ii)エレクトロウェッティンググリッドおよび検出電極のための電気的接続を備えている底部ベイと
を備えている、器具バンクと、
b)ベースステーションであって、前記ベースステーションは、
i)中央処理ユニットと、
ii)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイを備えているユーザインターフェースであって、各アイコンは、前記複数のベイのうちの1つに一意的に対応している、ユーザインターフェースと
を備えている、ベースステーションと
を備えている、装置。
(項目27)
バイオチップカートリッジが前記ベイのうちの1つの中へ挿入されると、前記ユーザインターフェースの前記対応するアイコンは、拡大および/または提示される、項目26に記載の装置。
(項目28)
複数の器具ベイを備えている、項目26または27に記載の装置。
(項目29)
サンプル内の標的検体の検出のためのシステムであって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のバイオチップカートリッジと、
b)項目23〜28のいずれかに記載の装置と
を備えている、システム。
(項目30)
流体モジュールを処理するための装置であって、前記流体モジュールは、圧潰可能な容器を含み、前記圧潰可能な容器は、平面基板に対して前記容器を圧縮する力を与えることによって、前記平面基板上に支持されており、
前記装置は、
前記基板の平面と略平行である第1の方向に移動可能であるように構成されている第1のアクチュエータ構成要素と、
前記基板の前記平面に略垂直である成分を有する第2の方向に移動可能であるように構成されている第2のアクチュエータ構成要素と、
前記第1のアクチュエータ構成要素を前記第2のアクチュエータ構成要素と連結している運動変換機構であって、前記運動変換機構は、前記第1の方向における前記第1のアクチュエータ構成要素の移動を前記第2の方向における前記第2のアクチュエータ構成要素の移動に変換するように構築かつ配置されている、運動変換機構と
を備えている、装置。
(項目31)
前記第1のアクチュエータ構成要素は、アクチュエータプレートを備え、前記アクチュエータプレートは、前記第1の方向に移動可能であるように構成され、カムフォロア要素を含み、
前記第2のアクチュエータ構成要素は、前記第2の方向に移動可能であるように構成されているプラテンを備え、
前記運動変換機構は、カム面を有するカム本体を備え、前記カム本体は、前記プラテンに連結され、前記アクチュエータプレートが前記第1の方向に移動している場合、前記アクチュエータプレートの前記カムフォロア要素が前記カム本体の前記カム面を係合し、それによって、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カム本体の移動を引き起こすように構成されている、項目30に記載の装置。
(項目32)
前記アクチュエータプレートの前記カムフォロア要素は、回転軸の周りに回転するように構成されているローラを備え、前記回転軸は、前記アクチュエータプレートに平行、かつ前記第1の方向に垂直であり、
前記運動変換機構は、シャーシをさらに備え、前記カム本体は、その一部分で前記シャーシに、かつその別の部分で前記プラテンに枢動可能に取り付けられている、項目31に記載の装置。
(項目33)
前記カム本体の前記カム面は、初期平坦部分および凸湾曲部分を備え、前記初期平坦部分から前記凸湾曲部分までの前記ローラの移動は、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カム本体の移動を引き起こす、項目32に記載の装置。
(項目34)
前記第1のアクチュエータ構成要素は、前記第1の方向に移動可能であるように構成されているカムレールを備え、
前記第2のアクチュエータ構成要素は、前記第2の方向に移動可能であるように構成されているプラテンを備え、
前記運動変換機構は、カム面と、前記プラテンに前記カムレールを連結しているカムフォロアとを備え、前記カムフォロアは、前記第1の方向における前記カムレールの運動を前記第2の方向における前記プラテンの移動へ変換するように構成されている、
項目30に記載の装置。
(項目35)
前記カム面は、前記カムレール内に形成されているカムプロファイルスロットを備え、
前記カムフォロアは、前記カムプロファイルスロットに前記プラテンを連結するフォロア要素を備え、前記第1の方向における前記カムレールの移動は、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カムプロファイルスロット内での前記カムフォロアの移動を引き起こす、項目34に記載の装置。
(項目36)
流体コンテナから流体を変位させるための装置であって、前記流体コンテナは、第1の容器と、前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器とを含み、かつ前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りを含み、前記流体コンテナは、開放デバイスをさらに含み、前記開放デバイスは、前記密封仕切りを開放し、前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りと接触させられるように構成され、前記装置は、
前記第1の容器を圧縮し、その流体内容物を変位させるために前記第1の容器に対して移動可能であるように構成されている第1のアクチュエータと、
前記開放デバイスに対して移動可能であり、前記開放デバイスに接触し、前記開放デバイスに前記密封仕切りを開放させるように構成されている第2のアクチュエータと
を備え、
前記第2のアクチュエータは、前記第2のアクチュエータが、前記開放デバイスに接触し、前記開放デバイスに前記密封仕切りを開放させるまで、前記第1のアクチュエータとともに移動するように、前記第1のアクチュエータに解放可能に連結され、その後、前記第2のアクチュエータは、前記第1のアクチュエータから解放され、前記第1のアクチュエータは、前記第1の容器から流体を変位させるために、前記第2のアクチュエータから独立して移動する、装置。
(項目37)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
前記密封仕切りによって、前記第2の容器の中で最初は支持されている球体開放要素と
を備え、
前記球体開放要素は、前記密封仕切りを開放し、前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りと接触させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目38)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目37に記載の流体コンテナ。
(項目39)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目38に記載の流体コンテナ。
(項目40)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有するカンチレバーランスと
を備え、
前記カンチレバーランスは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで偏向させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目41)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目40に記載の流体コンテナ。
(項目42)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目41に記載の流体コンテナ。
(項目43)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有するカンチレバーランスと
を備え、
前記カンチレバーランスは、前記貫通先端と反対の前記カンチレバーランスの端部で固定され、前記カンチレバーランスは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで偏向させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目44)
基板をさらに備え、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記密封仕切りに隣接して前記基板の中に形成されているチャンバを含み、前記カンチレバーランスの端部は、前記基板に固定され、前記ランスの前記貫通先端は、前記チャンバの中に配置される、項目43に記載の流体コンテナ。
(項目45)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目43〜44のいずれかに記載の前記流体コンテナ。
(項目46)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目45に記載の流体コンテナ。
(項目47)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有する穿刺ピンと
を備え、
前記穿刺ピンは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで、前記密封仕切りに対して移動させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目48)
前記穿刺ピンは、前記穿刺ピンを通して形成される流体ポートを有し、前記流体ポートは、前記密封仕切りが前記貫通先端によって貫通された後、前記穿刺ピンを通って流体が流動することを可能にする、項目47に記載の流体コンテナ。
(項目49)
基板をさらに備え、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記密封仕切りに隣接して前記基板の中に形成されているチャンバを含み、前記穿刺ピンは、前記チャンバの中に配置される、項目47〜48のいずれかの1つに記載の流体コンテナ。
(項目50)
前記チャンバは、前記チャンバの中の堅固な停止部を画定する区分化されたボアを備え、前記穿刺ピンは、前記堅固な停止部と接触するショルダ部を含み、前記堅固な停止部は、前記貫通先端が前記密封仕切りを貫通した後、前記穿刺ピンのさらなる移動を防止する、項目49に記載の流体コンテナ。
(項目51)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目47〜50のいずれかに記載の流体コンテナ。
(項目52)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目51に記載の流体コンテナ。
(項目53)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器の中に配置されている第2の容器と、
基板であって、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記第2の容器に隣接して前記基板の中に形成されている空洞を有する、基板と、
前記空洞の中に形成されている固定スパイクと、
前記空洞から延びている流体出口ポートと
を備え、
前記第1および第2の容器は、前記第1の容器に与えられる外圧が、前記第2の容器を圧潰させ、前記第2の容器が前記固定スパイクに接触し、前記固定スパイクによって貫通されることをもたらし、それによって、流体が、前記空洞および前記流体出口ポートを通して前記第1の容器から流動することを可能にするように構成されている、
流体コンテナ。
(項目54)
流体コンテナであって、
圧潰可能な容器であって、前記容器は、前記容器から流体を変位させるために十分な外圧の適用に応じて圧潰させられるように構成されている、圧潰可能な容器と、
前記圧潰可能な容器の少なくとも一部を囲む筐体と、
前記筐体の中に移動可能に配置されている浮動式圧縮プレートと
を備え、
前記筐体は、開放部を含み、前記開放部は、外部アクチュエータが前記筐体内の前記浮動式圧縮プレートと接触して、前記圧潰可能な容器に前記圧縮プレートを押し込み、前記容器を圧潰させて、前記圧潰可能な容器から流体内容物を変位させることを可能にするように構成されている、
流体コンテナ。
Claims (32)
- バイオチップカートリッジであって、
a)印刷回路基板(PCB)を備えている底部基板であって、前記PCBは、
i)複数のエレクトロウェッティングパッドを備えている液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドと、
ii)前記液滴経路にアクセス可能な検出電極のアレイであって、各検出電極は、自己組織化単分子膜と捕捉プローブとを備えている、検出電極のアレイと、
iii)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)前記底部基板と平行である上部プレートであって、前記上部プレートは、前記上部プレートと前記底部基板との間に反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている、上部プレートと、
c)複数のブリスタを備えている液体試薬モジュール(LRM)と、
d)前記複数のブリスタのうちの少なくとも1つのブリスタの上の開放エリアを有する外部筐体と
を備えている、バイオチップカートリッジ。 - 前記上部プレートは、前記エレクトロウェッティングパッドのうちの少なくとも1つに空間的に対応する少なくとも1つの流体孔を備えている、請求項1に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記エレクトロウェッティングパッドのうちの少なくとも1つは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、請求項1または2に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記検出電極のアレイは、前記液滴経路と流体連結している、請求項1〜3のいずれか一項に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記上部プレートは、導電面を備えている、請求項1〜4のいずれか一項に記載のバイオチップカートリッジ。
- 液体試薬モジュール(LRM)をさらに備え、前記LRMは、
i)流体アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記ブリスタと流体連結している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと、
を備えている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のバイオチップカートリッジ。 - 前記サンプル入口ポートを密封するために構成されているラッチ付きカバーを備えている外部筐体をさらに備えている、請求項6に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記外部筐体は、前記相互接続からの電子接続をさらに備えている、請求項7に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記LRMは、磁気捕捉ビーズのアリコートをさらに備えている、請求項6〜8のいずれか一項に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記乾燥試薬は、dNTP、核酸ポリメラーゼ、エキソヌクレアーゼ、PCRプライマー、標識シグナリングプローブ、およびそれらの2つ以上の組み合わせから成る群から選択される試薬である、請求項3〜9のいずれか一項に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記外部筐体は、識別タグをさらに備えている、請求項1〜10のいずれか一項に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記LRMの前記ブリスタのうちの少なくとも1つは、水、非混合性オイル、溶解緩衝液、結合緩衝液、溶出緩衝液、および再構成緩衝液から成る群から選択される流体試薬を含む、請求項6〜11のいずれか一項に記載のバイオチップカートリッジ。
- 前記電極のエレクトロウェッティンググリッドは、複数のエレクトロウェッティングパッドを備えている1つ以上の増幅経路をさらに形成している、請求項1〜12のいずれか一項に記載のバイオチップカートリッジ。
- サンプル内の1つ以上の標的核酸を検出する方法であって、前記方法は、
a)請求項1〜13のいずれかに記載のバイオチップカートリッジに前記サンプルを添加することと、
b)標的核酸を検出するために前記バイオチップカートリッジ内の前記サンプルに対してアッセイ動作を実行することと
を含み、
前記動作は、
i)複数の核酸を解放するために前記サンプルを溶解緩衝液と組み合わせることと、
ii)核酸を捕捉ビーズに結合するために前記解放された核酸を結合緩衝液および前記捕捉ビーズと組み合わせることと、
iii)前記捕捉ビーズおよび結合された核酸を混合することと、
iv)前記捕捉ビーズおよび結合された核酸を洗浄することと、
v)前記捕捉ビーズから前記結合された核酸を溶出することと、
vi)アンプリコンを形成するために前記溶出された核酸を増幅することと、
vii)ハイブリダイゼーション複合体を形成するために前記アンプリコンをシグナリングプローブと組み合わせることと、
viii)アッセイ複合体を形成するために前記ハイブリダイゼーション複合体を前記検出電極上の前記捕捉プローブに結合することと、
ix)電気化学的検出によって前記アッセイ複合体を検出することと
を含む、方法。 - サンプル中の標的検体の検出のためにバイオチップカートリッジ上でアッセイを実施するように構成されている装置であって、前記バイオチップカートリッジは、エレクトロウェッティング電極グリッド、検出電極、および複数の変形可能保管区画を備える液体試薬モジュール(LRM)を備え、前記装置は、
a)複数のバイオチップカートリッジベイを備えている器具バンクであって、各バイオチップカートリッジベイは、バイオチップカートリッジの挿入および処理のために構成され、各バイオチップカートリッジベイは、
i)前記変形可能保管区画を圧縮するように構成されているアクチュエータを備えている上部ベイと、
ii)前記エレクトロウェッティング電極グリッドおよび前記検出電極のための電気的接続を備えている底部ベイと、
iii)バイオチップカートリッジ上の命令タグを読み取るためのリーダおよびプロセッサと
を備えている、器具バンクと、
b)ベースステーションであって、前記ベースステーションは、
i)中央処理ユニットと、
ii)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイを備えているユーザインターフェースであって、各アイコンは、前記複数のバイオチップカートリッジベイのうちの1つに一意的に対応している、ユーザインターフェースと
を備えている、ベースステーションと
を備えている、装置。 - 前記ユーザインターフェースは、バイオチップカートリッジが、前記ベイアイコンのうちの1つのベイアイコンに対応する前記バイオチップカートリッジベイのうちの1つの中へ挿入されると、前記1つのアイコンを拡大および/または提示するように構成されている、請求項15に記載の装置。
- バイオチップカートリッジ上のバーコードを読み取るように構成されているバーコードリーダをさらに備えている、請求項15または16に記載の装置。
- 前記底部ベイの前記電気的接続は、ポゴピンを備えている、請求項15〜17のいずれか一項に記載の装置。
- 各バイオチップカートリッジベイは、前記バイオチップカートリッジベイの中に挿入されている前記バイオチップカートリッジの一部に熱を印加するように構成されている1つ以上のヒータをさらに含む、請求項15〜18のいずれか一項に記載の装置。
- 前記ヒータは、抵抗ヒータおよびペルチェヒータのうちの少なくとも1つを備えている、請求項19に記載の装置。
- 前記ヒータは、少なくとも2つの異なる温度の3つの熱ゾーンを画定するように構成されている、請求項19または20に記載の装置。
- 各バイオチップカートリッジベイは、前記アッセイの間、バイオチップカートリッジをバイオチップカートリッジベイ内に係止するロックイン機構と、前記アッセイが完了すると、前記カートリッジを排出する機構とをさらに含む、請求項15〜21のいずれか一項に記載の装置。
- 各バイオチップカートリッジベイは、バイオチップカートリッジ上に記憶されている情報を読み取るように構成されている、消去可能プログラマブル読み取り専用メモリ(EPROM)リーダ、電気消去可能プログラマブル読み取り専用メモリ(EEPROM)リーダ、または無線自動識別(RFID)リーダをさらに含む、請求項15〜22のいずれか一項に記載の装置。
- 各バイオチップカートリッジベイは、バイオチップカートリッジ上の磁気ビーズの移動または隔離を促進するように構成されている1つ以上の磁気アクチュエータをさらに含む、請求項15〜23のいずれか一項に記載の装置。
- 前記1つ以上の磁気アクチュエータの位置は、前記上部ベイ、前記底部ベイ、および前記ベイの両方から選択される、請求項24に記載の装置。
- 各バイオチップカートリッジベイは、バイオチップカートリッジ上の弁を開放または閉鎖するように構成されている1つ以上の弁アクチュエータをさらに含む、請求項15〜25のいずれか一項に記載の装置。
- 各バイオチップカートリッジベイは、バイオチップカートリッジ上の混合コンポーネントを係合および駆動するように構成されているモータをさらに含む、請求項15〜26のいずれか一項に記載の装置。
- 各バイオチップカートリッジベイは、独立して制御される、請求項15〜27のいずれか一項に記載の装置。
- 複数の器具バンクを備え、前記器具バンクの各々は、独立して制御される、請求項15〜28のいずれか一項に記載の装置。
- 各バイオチップカートリッジベイは、任意の時間において任意の利用可能なバイオチップカートリッジベイの中へとバイオチップカートリッジを受け取るように構成されている、請求項15〜29のいずれか一項に記載の装置。
- バイオチップカートリッジであって、
a)底部基板と、
b)上部プレートと、
c)複数のブリスタを備えている液体試薬モジュール(LRM)と、
d)前記複数のブリスタのうちの少なくとも1つのブリスタの上の開放エリアを有する外部筐体と
を備えている、バイオチップカートリッジ。 - サンプル内の1つ以上の標的核酸を検出する方法であって、前記方法は、
a)請求項31に記載のバイオチップカートリッジに前記サンプルを添加することと、
b)標的核酸を検出するために前記バイオチップカートリッジ内の前記サンプルに対してアッセイ動作を実行することと、
c)標的核酸を検出することと
を含む、方法。
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