JP5165383B2 - 分子診断システム及び方法 - Google Patents
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Description
本発明は、抽出、増幅及び検出を一緒に行うことができる一体化された核酸検査カートリッジに関する。本発明は、核酸抽出のみ、又は抽出と増幅を組み合わせて行うための装置及び方法にも関する。さらに、本発明は、増幅と検出を組み合わせて行うための装置及び方法に関する。カートリッジには、光学的及び電気化学的検出法を可能にするなどの検知手段を装備することができ、標的核酸を試料から分離するために蝋又は吸収性フィルター抽出機構も装備し得る。カートリッジは、ポリメラーゼ連鎖反応、ローリングサークル増幅及び鎖置換増幅などの増幅の様々な方法を実施することが可能である。本発明は、選択される増幅方法に応じて、単一の修飾されたプライマー又は修飾されたプライマーの対を含む新規増幅方法及び試薬にも取り組む。さらに、本発明は、核酸検査中のアンプリコンからプライマーのための一体化された電気泳動分離を提供する。
核酸検査の応用は広範である。現在の商業的検査の多くは、クラミジア、淋病、肝炎及びヒト免疫不全性ウイルス(HIV)ウイルス負荷などの感染性疾患、嚢胞性繊維症などの遺伝病、血色素症などの凝固及び血液学因子、並びに乳癌遺伝子などの癌に関する。興味が持たれるその他の領域には、心血管疾患及び薬理ゲノム学と名付けられた薬物耐性スクリーニングが含まれる。現在、検査の大半は、操作が複雑な非携帯性装置を用いて、集中管理方式の研究室で行われている。現在、検査は、一般的には、アッセイを実施するために高度な技術を身に付けた個人を必要とする。その結果、特異的な核酸断片を含有すると疑われる試料の取得と、その有無の測定との間に要する時間は、しばしば、数時間、時には数日にさえ及ぶ。しかしながら、血液検査の他の種類と同様、医師及びその他の者は、より迅速に、ユーザーが使いやすい便利な形式で取得できる結果を必要とすることが多い。従って、核酸検査を迅速且つ便利に実施することができる携帯分析システムに対する必要性が存在する。核酸検査の様々な態様に関する従来技術の論述は、以下の部に記載されている。
特定の遺伝的な特徴の臨床徴候は、遺伝を基礎とする疾患の異なる種類又はクラスに応じて異なり得る。これは、SNP変異検出、遺伝子コピー変異及び遺伝子過剰発現変異などの遺伝的な特徴を測定するための様々なアプローチに結び付いた。例えば、血色素症、嚢胞性繊維症又は発癌遺伝子p53などの幾つかの疾病は、特異的なヌクレオチドにのみ影響を与える1つ又は数個の極めて特異的な突然変異を有する。血色素症を考えると、2つの特異的突然変異が存在する。本疾病の臨床徴候は、様々な組織内への鉄の蓄積であり、これは治療しなければ致死的となり得る。最も多い変異は、遺伝子中のヌクレオチド845におけるGからAへの転位(C282Yとも称される。)である。U.S. National Center for Biologic Informationのインターネットサイトで見ることができるOMIM:Online Mendelian Inheritance in Manデータベースを参照されたい。同じ血色素症遺伝子中に、次に多く見られる突然変異は、エキソン2中のCからGへの塩基転換(H63Dとしても知られる。)である。これらは、一塩基多型(SNP)として知られる。全ての個体は各遺伝子の2コピーを有するので、これらの遺伝子の可能な組み合わせは2つの野生型(ホモ接合野生型)、2つの変異された遺伝子(ホモ接合変異体)又は1つの野生型及び1つの変異遺伝子(ヘテロ接合)である。血色素症の場合には、ホモ接合変異体である個体は病気の状態を呈し、ヘテロ接合の個体は、ホモ接合野生型の個体に比べて、鉄のより高いレベルを蓄積するので、本疾病の幾つかの側面に対して感受性が高い場合があり得る。また、個体がその子孫へ疾病を伝達するかどうかを決定する目的で、個体がヘテロ接合であることを決定できることは有用であり得る。
細胞中に見出される核酸は、デオキシリボ核酸又はリボ核酸であり得、並びにゲノムDNA、染色体外DNA(例えば、プラスミド及びエピソーム)、ミトコンドリアDNA、メッセンジャーRNA及び転移RNAであり得る。核酸は、宿主にとって外来性であってもよく、感染性因子(例えば、細菌、ウイルス、真菌又は単細胞生物及び感染性多細胞生物(寄生生物)として細胞に混入し得る。最近、一塩基多型(SNP)、染色体の再編成及び外来遺伝子の挿入の同定のために、核酸の存在の検出及び分析が重要となっている。これらには、感染性ウイルス(例えば、HIV及びその他のレトロウイルス)、ジャンピング遺伝子(例えば、トランスポゾン)及び組換え的に操作された外来遺伝子含有生物(例えば、Roundup ReadyTM植物)から得られる核酸の同定が含まれる。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、組織試料の数多くの種類からのゲノムDNAの精製の標準的方法中に持ち込まれる多数のタンパク質及び他の夾雑物によって阻害される。血液からゲノムDNA試料中のPCR阻害剤を除去するために、フェノール、クロロホルム及びエーテルを用いた有機抽出又はカラムクロマトグラフィー又は勾配CsCl超遠心のさらなる工程を行い得ることが知られている。しかしながら、これらの工程は、時間、複雑さ及び費用を増加させる。この複雑さにより、核酸分析に有用な単純な使い捨てカートリッジへの導入が制約される。従って、核酸増幅過程のために使用される核酸試料中に見出される阻害剤を克服するための新しい単純な方法の開発が望まれる。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、幾つかの中核的特徴を示すDNAポリメラーゼ酵素の能力に基づいており、この能力には、3’−ヒドロキシル基を有するプライマー及びDNAテンプレート配列を使用する能力及びテンプレート鎖を用いてDNAの新たに合成された鎖を伸長する能力が含まれ、全て当業者に周知である。さらに、PCR反応において使用されるDNAポリメラーゼは、二本鎖DNAテンプレートを変性するために使用される高温(例えば90ないし99℃)に耐えることができなければならず、及びDNAプライマーがDNAテンプレートにハイブリダイズするより低い温度(例えば、40ないし60℃)で不活性でなければならない。さらに、ハイブリダイゼーション温度(例えば、60ないし80℃)に近い温度で最適なDNA合成を有すること。
「Zhang et al., (2003, Laboratory Investigation, vol 83(8):1147)」は、3’−5’エキソヌクレアーゼ活性に対して使用されるDNAポリメラーゼの制約を克服するための、末端ホスホロチオアート結合の使用について記載している。ホスホロチオアート結合は、3’−5’エキソヌクレアーゼによって切断されない。これにより、3’−5’エキソヌクレアーゼ活性を有するDNAポリメラーゼは末端のミスマッチの除去及びDNA伸長を伴う進行、正常なDNAで観察される区別の欠如の軽減ができなくなる。
増幅反応において使用するための合成オリゴヌクレオチドの設計に関しては、「Rychlik et al., (1989, Nucleic Acids Research, vol 17(21):8543−8551)」及び「Rychlik (1995, Molecular Biotechnology, vol 3:129−134)」は、DNAのインビトロ増幅用プライマーなどの、プローブ及びプライマーを設計するための選択基準及びコンピュータプログラムについて記載さしている。何れも、プライマーは、二次構造を生成すべきでなく、又は自己ハイブリダイゼーションを示すべきでないことを教示している。
核酸分析中の最後の工程のための慣用の検出方法が本分野において周知であり、放射能、比色分析、蛍光、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)及び電気化学に基づくサンドイッチ型の捕捉方法が含まれる。例えば、共有米国特許第5,063,081号は、核酸検出用センサーを取り上げている。本センサーは、電極上に選択透過性の層及び固定化された捕捉オリゴヌクレオチドを有するタンパク質性のパターン化された層を有する。オリゴヌクレオチドは、ポリヌクレオチド、DNA、RNA、これらの活性な断片又はサブユニット又は一本鎖であり得る。核酸を固定化するためのカップリング手段は、固定化された核酸プローブが試料中の相補的標的配列に結合する方法とともに記載されている。
本発明の目的は、抽出、増幅及び検出を行うことができる一体化された核酸検査カートリッジを提供することである。
本開示は、増幅反応(例えば、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR))を実施するという主要な目的のために、全血からゲノムDNAを単離するための迅速で、簡易なプロトコールを示す。本方法は、従来技術の迅速DNA抽出プロトコールに認められたPCRの一般的な阻害剤(例えば、ヘモグロビン)の著しい減少を示すという利点を有している。血液試料において、キレート剤、ヘパリン、EDTA及びシトラートなどの添加された抗凝固試薬も、阻害剤として作用し得る。本方法は、これらの阻害剤及び天然に存在する他のキレート剤並びに核酸テンプレートを損傷し得る酵素及びタンパク質を除去する。本技術は、他の核酸材料源(例えば、口腔綿棒標本、尿及び他の組織試料)に対しても適用可能であり、他の増幅方法と一緒に使用することもできることに留意することが重要である。
体液中に見出される核酸を迅速に抽出及び単離するための別のアプローチが提供される。本アプローチは、フィルター材料の使用に基づく。開示されている装置及び方法は、化学的に含浸された固体基材技術を小型ろ過装置に結合させることによって、既存の技術を著しく改善する。小容量の体液から得られるゲノムDNAの増幅可能量を抽出するための時間も都合よく最小化される。本装置は個別の分離装置として使用し得るが、DNA単離、増幅及び場合により検出のための使い捨て可能なカートリッジ装置中に組み込むのに特に適している。
本発明において、電気化学的検出が好ましい場合、核酸増幅工程の主な目的は、標的分子から検出可能な核酸の約0.01pM濃度を生成することであるが、これは、酵素的増幅及び電気化学的検出を用いたサンドイッチアッセイのより低い検出限界の範囲にあることが見出されているからである。断片の所望される1pM濃度は、アボガドロ数(1モル=6×10(23)分子)に基づいており、ここに、1pmolは、6×10(23)×10(−12)又は約10(12)分子に等しい。公知のように、血液1μLがDNA約5×10(3)分子を含有する場合、1mL(合理的に採取可能な試料容量である。)は、5×10(6)分子又は概ね約10(7)分子を含有する。血液1mL中のDNAの量からDNAの0.01pmolへ移行するためには、約10(3)倍の増幅が必要である。これは、幾つかの周知の増幅技術を用いて確実に達成することができる。増幅の程度を決定するために、様々な試料の種類及び試料の容積に対して類似の計算を実行することは、当業者に自明である。
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)は、PCR反応に対して選択されたプライマー配列に基づいて、標的DNAの領域を特異的に増幅できることが周知である。この材料を処理することに伴う困難は、均一に、ハイブリダイゼーションに基づいて、シグナルの検出を試みることに存する。本質的に、PCR反応は、平滑末端化された2本鎖の産物を生成する。しかしながら、ある種の熱安定性DNAポリメラーゼは、ポリAポリメラーゼ活性を有しており、これは、さらなるAヌクレオチドを追加するために使用することが可能である。これは、クローニングの目的で商業的に使用されてきたが、単一のヌクレオチドの突出は、ハイブリダイゼーションについては非効率である。ハイブリダイゼーションのためにPCR反応を使用することを試みるための別のアプローチとして、制限エンドヌクレアーゼ酵素に対する認識配列がPCRプライマー中に設計されてきた。しかしながら、典型的には短い突出を生成するに過ぎない追加の酵素を必要とするので、これには限界がある。多くの二本鎖種と同様、PCR産物は、均一な反応でのハイブリダイゼーションに適していない。この制約を克服するために、他方のプライマーに対して一方のプライマーの限定量を使用する戦略が考案されている。別の方法は、バクテリオファージRNAポリメラーゼ(例えば、SP6)に対するプロモーター領域を有することである。プライマーの1つを限定することには、増幅の効率が低減するという欠点がある。バクテリオファージRNAポリメラーゼを用いたRNAの生成はさらなる試薬を必要とし、検出用の壊れやすいRNA種を生成する。
非PCR核酸増幅アッセイを実施するために、同じ検出カートリッジを使用する本方法の別の実施形態を使用することができる。ローリングサークル増幅(RCA)の模式図が図10に示されており、鎖置換増幅(SDA)の模式図が図11に示されている。成分要素は、図7(a)に示されているようにPCRに対して記載されているものに対応することに留意されたい。両アッセイは、図25において、2つの異なる方法を用いて示されているように、標的から作製される3’−OH部分を有する短いssDNA断片(308及び310)を必要とする。図25(a)は、現象惹起法(triggering event method)(例えば、SNPアーゼ及びサイクリングプローブ)を示しており、図25(b)はInvaderTM法を示している。
完了したPCR反応から、未使用のPCRプライマーを除去するための幾つかの新規アプローチについて記載する。迅速なPCR反応(すなわち、約15分未満で増幅が完了する。)を取り込むシステムを開発することを求める結果、プライマー濃度を増加させる必要があることが明らかとなった。しかしながら、これは、通例、検出工程において増加したプライマーバックグラウンドを生じさせ、捕捉オリゴヌクレオチド上でのシグナル生成を低減させ得る。精製されたアンプリコン及び増加した非標識標的オリゴヌクレオチド(とりわけ、標識された対照オリゴヌクレオチド)を用いた実験は、これらのバックグラウンドオリゴヌクレオチドがシグナルを除去又は低減できることを示した。1つのアプローチ又は以下に記載されているアプローチの組み合わせを、バックグラウンドシグナルを低減するために使用することができる。
記載されている第一のアプローチは電気泳動分離である。それらの分子量に基づいて核酸を分離できることは周知である。PCRアンプリコンとオリゴヌクレオチドプライマーとのサイズの相違を活用することによって、アンプリコンを迅速に精製することが可能である。好ましい実施形態において、電気泳動モジュールは、使い捨て装置中に取り込まれる。例えば、電気泳動精製モジュールは、図12に示されているように、精製を実施するのに便利な位置に、装置中のチャンネルに沿った地点に置くことができる。本装置は、装置のチャンネル中の電極50及び隣接する空洞52中の第二の電極51から構成される。各電極は、電気的接触パッド53に接続される。装置中のチャンネル54は、より初期の段階(PCR増幅工程)からより後期の段階(例えば、検出工程)へ、それを通じて流体が移動する手段を提供する。
通常、PCR用途の場合、二次構造の量を減少することは、標的の非特異的で、不良なプライミングを減少するのに役立つので、合成オリゴヌクレオチド配列を設計するときには望ましいアプローチである。Hfe1遺伝子に対して相補的であり、5塩基対のアデノシドスペーサー配列を有し、及び遊離の一本鎖領域を有するオリゴヌクレオチドの予想される折り畳み構造が図15に示されている。図15の配列は、
プライマーを除去するために、2つの酵素的アプローチが考案されており、これらは、取り込まれなかったオリゴヌクレオチド上のTdT尾部及び取り込まれなかったオリゴヌクレオチドの分解に関する。PCR反応混合物内には、iSp18プライマーを有する上記の例では一本鎖領域有するアンプリコン及び取り込まれなかった合成オリゴヌクレオチドという2種類の構造が存在する。アンプリコン上のプライマーは、伸長する5’領域のみを有するのに対して、取り込まれなかったプライマーは遊離の5’及び3’一本鎖末端を有する。3’末端におけるこれらの差に特異的な酵素を用いて、これらの分子を識別して除去するための戦略が開発された。
上記PCR反応では、2つの異なる一本鎖領域を生成する2つのプライマーを含有するアンプリコンが生成される。シグナルを生成するために、2つの一本鎖領域間の架橋である新たに増幅された領域の他に、両方の一本鎖領域が必要である。
核酸分析を実施するための一体化された使い捨て装置及び読み取り機器とのその相互作用が、図6に幾何学的に示されている。これは、標的核酸を含有すると疑われる試料を受容するための入口ポート101を有する収容部100を含む。入口ポートは、前記標的核酸を抽出するための試薬を有するチャンバー102に通じる。試薬103は、チャンバーの壁上に被覆することができる。チャンバーは、ビーズ104、例えば、核酸を結合するのに適したコーティングを有する磁気ビーズを含有し得る。好ましくは、チャンバーは、融解して、伝導路106への出口の領域中に連続した蝋層105を形成することができる蝋も含有する。好ましい磁気ビーズが前記標的核酸と会合したら、蝋層を通じて伝導路中にこれらを引き付けるために磁場を付与する。付与されるこの磁場は、試料からの核酸の抽出を促進するために、チャンバー中で振幅させてもよいことに留意されたい。場合により、抽出チャンバーを出る前に、洗浄流体をビーズに付与してもよい。洗浄流体チャンバー122は、入口ポートと抽出チャンバーの間に接続される。さらに、試料及び洗浄流体廃棄チャンバー123は、入口ポートに関して、抽出チャンバーの遠位末端に接続される。作動時には、抽出工程の後、磁気手段によってビーズはチャンバーの壁上に保持され、次いで、洗浄流体は、チャンバー122からチャンバー102を通じて、チャンバー123中に送られる。これにより、望ましくない試料材料が排除され、チャンバー102はビーズ及び主として洗浄流体を含有する状態になる。機器200はチャンバー122に対して整列された作動手段211を含有し、チャンバーから洗浄流体を追放するために、柔軟な隔壁124に対する力を付与する。
使い捨てカートリッジにおける検出の好ましい方法は電気化学であるが、蛍光、発光、比色、温度測定、光ファイバー、光導波路、表面音波、エバネセント波、プラスモン共鳴などのその他の検知方法を使用することが可能である。
機器200とともに、使い捨て装置100を用いたアッセイサイクルの好ましい実施形態は、以下のとおりである。約10μLの血液試料が入口ポート101に添加され、毛管作用により、抽出チャンバー102の中へ引き込まれる。次いで、入口ポート閉鎖要素117を使用して、入口ポートを密封する。カオトロピック剤、ドデシル硫酸リチウム及びジチオスレイトール及びキレート剤(エチレンジアミン四酢酸)を含み、チャンバーの壁上に被覆されている試薬103は、血液試料中に溶解し、細胞の溶解を引き起こし、細胞内から得られた核酸が開放され、磁気ビーズ104上のカルボキシラートコーティング上に吸着される。ビーズを撹拌してチャンバー内での混合を促進し、抽出の速度を加速するために、磁場を使用することができる。抽出プロセスの本工程は、一般的には、約0.3ないし1分未満を要する。磁場が配備される場合には、これは、機器の自動制御下にあり、検査サイクルを制御する内蔵されたアルゴリズムによって決定される。一旦、この工程が完了したら、機器は、抽出チャンバーの側面に磁気粒子を保持する磁場を配備する。洗浄流体チャンバー122からの洗浄流体は、次いで、抽出チャンバー中に空気圧で強制的に送り込まれ、洗浄流体廃棄チャンバー123中に内容物を流す。洗浄流体廃棄チャンバーは排気口146を有すること、及びこの工程の間、機器は入口118を増幅チャンバーに密封させ、従って、廃棄流体は伝導路106に進入せずに、廃棄チャンバー中に誘導されることに留意されたい。本工程は、約30秒を要する。好ましい実施形態における洗浄液は脱イオン水であり、抽出チャンバーを通して通過する洗浄流体の容積は20ないし30μLである。図23に示されているように、増幅チャンバーの1つの壁を形成するシリコンチップは、抽出チャンバーの1つの壁も形成し、従って、抽出過程は制御された温度で行われ得ることにも留意されたい。好ましい実施形態において、血液からの核酸抽出は室温で行われる。
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Claims (92)
- 核酸分析を実施するための一体化された使い捨て装置であり、
収容部と、
標的核酸を含有すると疑われる試料を受容するための入口ポートと、入口ポートに作動可能に接続され、第一のチャンバー中に位置する磁気ビーズ上に標的核酸を抽出するための試薬を含有する第一のチャンバーであって、
ここで、前記第一のチャンバーはろ過層を形成するためのろ過媒体を含有し、それによって抽出された核酸を伴う磁気ビーズが、付与される磁場によって、ろ過層を通過して第一の伝導路中に通じることができる、第一のチャンバーと、
抽出された核酸の、増幅チャンバーへの通過を可能とする前記第一の伝導路とを含み、前記収容部は、増幅された核酸標的中に検出可能な標識を取り込ませることができる増幅試薬を含有し、
増幅チャンバーは、増幅条件を調節するための、加熱手段及び温度検知手段を有し、
増幅チャンバーは、固定化された捕捉オリゴヌクレオチドを有する検知領域を含有する第二の伝導路に作動可能に連結され、
前記収容部は、前記増幅された標的を検知領域へ移動させて、前記増幅された標的と前記捕捉オリゴヌクレオチドとの結合を可能とするための手段を含有し、前記第二の伝導路は、検知領域から捕捉されていない増幅された標的を排除することができる流体を含有し、及び前記検知領域中に保持された前記検出可能な標識の検知を可能とする保持チャンバーへ作動可能に取り付けられている、装置。 - 標識部分が、フルオロセイン、ジニトロフェノール、ビオチン、コレステロール、ジゴキシゲニン及びエストラジオールからなる群から選択される、請求項1の装置。
- 検知領域が光学的検出装置によって調査される、請求項1の装置。
- 検知領域が一体化された光学的検出装置によって調査される、請求項1の装置。
- 検知領域が一体化された電気化学的検出装置によって調査される、請求項1の装置。
- 増幅試薬が前記第一の伝導路中に位置する、請求項1の装置。
- 増幅試薬が前記増幅チャンバー中に位置する、請求項1の装置。
- 増幅試薬が、前記増幅チャンバーへ作動可能に接続された保持チャンバー中に位置する、請求項1の装置。
- 増幅試薬が、前記第一の伝導路へ作動可能に接続された保持チャンバー中に位置する、請求項1の装置。
- 前記流体が洗浄流体である、請求項1の装置。
- 増幅標的を移動させるための前記手段が空気圧式である、請求項1の装置。
- 前記第二の伝導路は、前記検出可能な標識へ結合することができる溶解可能なシグナル発生試薬及び電気化学的センサーをさらに含有し、
前記保持チャンバーは、検知領域から全ての捕捉されていない増幅された標的及び検出可能な標識へ結合されていないシグナル発生試薬を排除する検出試薬をさらに含有し、
前記検出試薬は、検出可能な標識へ結合され及びセンサーにおいてシグナルを発生するシグナル発生試薬と反応することができ、
前記ろ過媒体は、油及び蝋からなる群より選択される、請求項1の装置。 - 増幅試薬が前記第一の伝導路中に位置する、請求項12の装置。
- 増幅試薬が前記増幅チャンバー中に位置する、請求項12の装置。
- 増幅試薬が、前記増幅チャンバーへ作動可能に接続された保持チャンバー中に位置する、請求項12の装置。
- 増幅試薬が、前記第一の伝導路へ作動可能に接続された保持チャンバー中に位置する、請求項12の装置。
- 増幅標的を移動させるための前記手段が空気圧式である、請求項13の装置。
- 磁気ビーズを作動させるための手段と、1つ以上の機械的作動手段と、増幅チャンバーの温度を測定及び調節するための手段と、センサーを作動させ、及びセンサーシグナルをアルゴリズムに適用し、及び試料中の標的核酸の存在に関連する結果を表示するための手段とを含むリーダー中に挿入させるために適合された、請求項12の一体化された使い捨て装置。
- 洗浄流体保持チャンバー及び廃棄チャンバーをさらに含み、両者が第一の伝導路へ作動可能に取り付けられており、及び洗浄流体が第一の伝導路中に保持されたビーズ上を廃棄チャンバーへと通過できるようにしてビーズの洗浄を実施する、請求項12の装置。
- 洗浄流体保持チャンバー及び廃棄チャンバーをさらに含み、両者が第一のチャンバーへ作動可能に取り付けられており、洗浄流体が、洗浄流体保持チャンバーから、第一のチャンバー中に保持されたビーズの上を廃棄チャンバーへと通過できるようにしてビーズの洗浄を実施する、請求項12の装置。
- 増幅チャンバーが、入口に第一の反転可能な密封手段を含む、請求項12の装置。
- 増幅チャンバーが、出口に第二の反転可能な密封手段を含む、請求項12の装置。
- 第二の廃棄チャンバーが、センサーを越えて、第二の伝導路に取り付けられている、請求項12の装置。
- 増幅試薬が、DNAポリメラーゼと、並びに標的核酸の第一の領域に対して相補的な塩基の配列、これに付着されたポリメラーゼ遮断領域、ポリメラーゼ遮断領域に付着された一本鎖ハイブリダイゼーション領域及び検出可能な標識を含有する修飾されたプライマーとを含む、請求項12の装置。
- 第二の伝導路が、プライマーを含有する未使用の増幅試薬を除去することができるエキソヌクレアーゼを含有する、請求項12の装置。
- 第二の伝導路が、自己アニーリングプライマーを含有する増幅試薬を、開環形態から自己アニールされた形態へと変換するのに十分な温度を有する、請求項12の装置。
- 第二の伝導路が、増幅試薬と特異的にハイブリダイズして、検知領域へ入る前に、未使用のプライマーを増幅された標的から除去することができる、増幅チャンバーの出口に対して近位の固定されたオリゴヌクレオチドを含有する、請求項12の装置。
- 第二の伝導路が、増幅された標的を電気泳動することができ及び検知領域へ入る前に、未使用の増幅試薬を増幅された標的から除去することができる、増幅チャンバーの出口に対して近位の電気泳動要素を含有する、請求項12の装置。
- センサーが電気化学的センサーである、請求項12の装置。
- センサーが電流測定である、請求項12の装置。
- 検出可能な標識がビオチンである、請求項12の装置。
- シグナル発生試薬がストレプトアビジン標識されたアルカリホスファターゼである、請求項12の装置。
- 検出試薬がp−アミノフェノールホスファートであり、及びセンサーにおけるシグナルがp−アミノフェノールの形成に関連する、請求項12の装置。
- 抽出試薬がキレート剤及びカオトロピック剤を含む、請求項12の装置。
- 磁気ビーズが2から5μmの範囲の直径を有し、及び表面上にカルボン酸基を有する親水性グリシジルエーテル層を有する架橋されたポリスチレンで被覆されている、請求項12の装置。
- 蝋が、ヘネイコサン、トリコサヘネイコサン、ドコサン及びトリコサンからなる群から選択される、請求項12の装置。
- 増幅チャンバーが、プラスチックで形成された1つ以上の壁及び少なくとも1つのシリコンで形成された壁を含む、請求項12の装置。
- 抽出チャンバーが、プラスチックで形成された1つ以上の壁及び少なくとも1つのシリコンで形成された壁を含む、請求項12の装置。
- 増幅試薬が、標的の増幅用の少なくとも1つのプライマー及び捕捉オリゴヌクレオチドに対して相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドに付着されたPEG遮断領域を取り込む少なくとも1つのプライマーを含有する、請求項12の装置。
- 増幅試薬が、ローリングサークル増幅、ヘリカーゼ増幅、ポリメラーゼ連鎖反応増幅又は鎖置換増幅(strand displacement amplification)のために選択される試薬を含有する、請求項12の装置。
- 試料中の標的核酸の存在又は不存在を決定することができる、請求項12の装置。
- 試料中の標的核酸の量を定量することができる、請求項12の装置。
- 核酸分離方法であり、
核酸を含有する細胞を有する試料を、溶解(lytic)試薬と、前記細胞から放出される核酸を結合することができる1つ以上のビーズとを含む水性混合物に曝露して、核酸−ビーズ複合体を形成することと、
前記核酸−ビーズ複合体を非混和性の液体の層に通過させて前記水性混合物から前記核酸を分離することを含み、
前記1つ以上のビーズが磁気を有し、前記核酸−ビーズ複合体が、付与される磁場によって前記非混和性の液体の層を通過し、該層から分離される、方法。 - 前記試料が口腔試料である請求項43の方法。
- 前記試料が血液である請求項43の方法。
- 前記非混和性の液体の層が有機液体を含む請求項43の方法。
- 前記非混和性の液体の層が蝋を含む請求項43の方法。
- 前記非混和性の液体の層を加熱して前記核酸−ビーズ複合体の通過を促進させる請求項43の方法。
- PCR反応生成物を除く核酸を移動させる方法であり、
第一の位置において前記核酸を1つ以上のビーズと接触させて液体中に核酸−ビーズ複合体を形成させること、
前記核酸−ビーズ複合体を、前記第一の位置から離れた第二の位置へ、前記液体と非混和性である中間層によって移動させることを含み、
前記1つ以上のビーズが磁気を有し、前記核酸−ビーズ複合体が、付与される磁場によって前記中間層を通過し、該層から分離される、方法。 - 前記核酸及び核酸増幅過程の1つ以上の阻害剤が前記中間層に不溶性である請求項49の方法。
- 核酸分離方法であり、
生物細胞を含む試料を、ろ過媒体を含む第一の層を通じて磁気ビーズを含む第二の層に導入すること、ここで、前記第一の層は第二の層と連続している、
前記第二の層において前記細胞の溶解及び核酸−ビーズ複合体の形成を可能とするほど十分な時間、前記試料をインキュベートすること、
前記複合体を前記第二の層から前記第一の層を通じて移動させるのに十分な磁場を前記複合体の近くに付与し、それによって前記複合体を前記第一の層から分離し、前記複合体を効果的にろ過することを含む、方法。 - 前記試料が口腔試料である請求項51の方法。
- 前記試料が血液である請求項51の方法。
- 前記第一の層が有機液体を含む請求項51の方法。
- 前記第一の層が蝋を含む請求項51の方法。
- 前記蝋が25℃〜45℃の融点を有する請求項55の方法。
- 前記蝋が60℃〜90℃で蒸発しない請求項55の方法。
- 前記第一の層が、ドコサン、トリコサン、トリコサヘネイコサン及びそれらの組み合わせからなる群より選択された材料を含む請求項51の方法。
- 前記第一の層が、ヘネイコサンを含む請求項51の方法。
- 前記第一の層が、シリコーン油を含む請求項51の方法。
- 前記第一の層が、メシチレンを含む請求項51の方法。
- さらに、前記第一の層を加熱する工程を含む請求項51の方法。
- 前記第一の層を融解し、前記第二の層と連続した融解した層を形成できるようにするのに十分な温度に前記第一の層を加熱する請求項62の方法。
- 前記第一の層から熱を取り除いて、前記第一の層が再度硬化できるようにする請求項63の方法。
- 前記第一の層が固体状態である場合、該第一の層が、前記第二の層における磁気ビーズ及び他の材料の移動を妨げる請求項51の方法。
- 前記第一の層が液体状態である場合に、前記第一の層が、前記第二の層からの前記第一の層への前記複合体の通過を可能にするほど十分に低い粘度を有する請求項51の方法。
- 前記第二の層が溶解緩衝液を含む請求項51の方法。
- 非特異的な表面結合によって前記複合体が形成される請求項51の方法。
- 前記複合体がペレットの形状である請求項51の方法。
- 前記複合体が、前記第一の層を含むコーティング中に分離される一方で、前記第二の層及び残存する試料が前記第一の層の下に分離される請求項51の方法。
- 前記磁気ビーズを核酸増幅のための手段に移す請求項51の方法。
- 核酸を抽出し、増幅する方法であり、
生物細胞を含む試料をろ過媒体を含む第一の層を通じて磁気ビーズを含む第二の層に導入すること、ここで、前記第一の層は前記第二の層と連続している、
前記第二の層において前記細胞の溶解及び核酸−ビーズ複合体の形成を可能とするほど十分な時間、前記試料をインキュベートすること、
前記第一の層を通じて前記第二の層から前記複合体を移動させ、かつ前記第一の層から分離するのに十分な磁場を前記複合体の近くに付与し、それによって、前記複合体を前記第二及び第一の層から除去すること、
ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のカクテルを含有する容器に前記複合体を導入すること、ここで、核酸の一部がPCRの最初の加熱サイクルの間に前記磁気ビーズから溶出される、
を含む、方法。 - 前記試料が口腔試料である請求項72の方法。
- 前記試料が血液である請求項72の方法。
- 前記第一の層が有機液体を含む請求項72の方法。
- 前記第一の層が蝋を含む請求項72の方法。
- 前記蝋が25℃〜45℃の融点を有する請求項76の方法。
- 前記蝋が60℃〜90℃で蒸発しない請求項76の方法。
- 前記第一の層が、ドコサン、トリコサン、トリコサヘネイコサン及びそれらの組み合わせからなる群より選択された材料を含む請求項72の方法。
- 前記第一の層が、ヘネイコサンを含む請求項72の方法。
- 前記第一の層が、シリコーン油を含む請求項72の方法。
- 前記第一の層が、メシチレンを含む請求項72の方法。
- さらに、前記第一の層を加熱する工程を含む請求項72の方法。
- 前記第一の層を融解し、前記第二の層と隣接した融解した層を形成できるようにするのに十分な温度に前記第一の層を加熱する請求項83の方法。
- 前記第一の層から熱を取り除いて、前記第一の層が再度硬化できるようにする請求項84の方法。
- 前記第一の層が固体状態である場合、該第一の層が、前記第二の層における磁気ビーズ及び他の材料の移動を妨げる請求項72の方法。
- 前記第一の層が液体状態である場合に、前記第一の層が、前記第二の層からの前記第一の層への前記複合体の通過を可能にするほど十分に低い粘度を有する請求項72の方法。
- 前記第二の層が溶解緩衝液を含む請求項72の方法。
- 非特異的な表面結合によって前記複合体が形成される請求項72の方法。
- 前記複合体がペレットの形状である請求項72の方法。
- 前記複合体が、前記第一の層を含むコーティング中に分離される一方で、前記第二の層及び残存する試料が前記第一の層の下に分離される請求項72の方法。
- 80℃又はそれを上回る温度の水が溶出に十分である請求項72の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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