JP2015534808A5 - - Google Patents
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Description
(関連出願の引用)
本願は、仮特許出願第61/717,887号(2012年10月24日出願)、仮特許出願第61/798,091号(2013年3月15日出願)の利益を主張する。両出願は、その全体、特に、それらに含まれている図および説明は、参照により本明細書に引用される。
本願は、仮特許出願第61/717,887号(2012年10月24日出願)、仮特許出願第61/798,091号(2013年3月15日出願)の利益を主張する。両出願は、その全体、特に、それらに含まれている図および説明は、参照により本明細書に引用される。
臨床および分子診断の分野における主要な課題の1つは、最小限のサンプルの取り扱いおよび調製、迅速なアッセイを可能にし、かつ高度に訓練された研究要員を要求しない、「サンプル−回答」型システムを有する能力である。多くのシステムが、提案されているが、今まで、そのような業務用システムは、事実上存在しない。本発明は、そのような一体型多重システムを提供する。
本発明は、患者のサンプルからの標的検体の検出および/または分析のためのバイオチップカートリッジおよび器具デバイスを提供する。
したがって、ある側面では、本発明は、概して、底部基板と、上部プレートとを備えているバイオチップカートリッジを提供する。底部基板は、印刷回路基板(PCB)を備え、PCBは、液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドと、各々が自己組織化単分子膜および捕捉プローブを備えている液滴経路にアクセス可能な検出電極のアレイと、エレクトロウェッティンググリッドおよび検出電極からの複数の相互接続とを備えている。上部プレートは、反応チャンバを形成するために底部基板に実質的に平行かつそれに結合される導電面を備えている。さらなる側面では、底部基板はさらに、エレクトロウェッティングパッドの複数の増幅経路を備えている。追加の側面では、エレクトロウェッティンググリッドのいくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている。これらは、デオキシリボヌクレオチド三リン酸(dNTP;通常、dCTP、dTTP、dGTP、およびdATPの混合物);1組のPCRプライマー、標識プローブ、酵素(標的核酸が、RNAである場合、逆転写酵素)、エキソヌクレアーゼ、ポリメラーゼ(特に、Taqポリメラーゼおよびその異形、ならびに「ホットスタート」実施形態等の熱安定性酵素)を含むことができるが、それらに限定されない。
さらなる側面では、検出電極のアレイは、液滴経路と流体連通する。さらなる側面では、上部プレートは、エレクトロウェッティンググリッドグリッドの意図される受け取りパッドに空間的に対応する流体通路を備えていることができる。
追加の側面では、カートリッジはさらに、アッセイ用試薬と、上部プレートの流体孔のうちの1つに該ブリスタの各々を接続している流体通路と、反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートとを備えている複数のブリスタを備えている液体試薬モジュール(LRM)を備えている。いくつかの側面では、LRMはさらに、捕捉ビーズのアリコート、特に、磁気捕捉ビーズを備えている。追加の側面では、LRMの流体通路は、ブリスタ内に保存されるアッセイ用試薬が、ブリスタの断裂に応じてブリスタから離れた場所において分注されることを可能にする。さらなる側面では、LRMのブリスタは、非混合性流体、特に、非混合性オイル、溶解緩衝液、結合緩衝液、および/または溶出緩衝液を含むことができる。
さらなる側面では、バイオチップカートリッジはさらに、サンプル入口ポートを不可逆に密封するためのラッチ付きカバーを備えている外部筐体を備えている。いくつかの側面では、外部筐体はさらに、底部基板の縁インターコネクタおよび/または熱ゾーン接続からの電子接続を備えている。追加の側面では、外部筐体は、本明細書における本デバイスのベイの中へ1つの挿入配向のみを促進するように非対称的に成形される。さらなる側面では、外部筐体はさらに、バーコードを備えていることができる。
本発明はさらに、本発明のバイオチップを使用する方法を提供する。したがって、ある側面では、本発明は、本発明のバイオチップにサンプルを添加するステップと、サンプルの細胞を溶解し、サンプルを浄化し、サンプルを増幅し、サンプルを検出し、いずれかまたは全ての動作において、随意の洗浄するステップを伴うステップを実行するステップとを含む、サンプル内の複数の標的核酸を検出する方法を提供する。
ある側面では、本方法は、本発明のバイオチップカートリッジにサンプルを添加することと、溶解緩衝液とサンプルを混合することと、サンプルに結合緩衝液および捕捉ビーズを添加することと、ビーズおよびサンプルを混合することと、随意にビーズを洗浄することと、ビーズから標的核酸を溶出することと、標的核酸に増幅試薬を添加することと、アンプリコンを形成するために標的核酸を増幅することと、随意にエキソヌクレアーゼを使用してアンプリコンの一本鎖を消化することと、ハイブリダイゼーション複合体を形成するためにアンプリコンにシグナリングプローブを添加することと、アッセイ合成を形成するために検出電極上の捕捉プローブにハイブリダイゼーション複合体を結合することと、随意に検出電極を洗浄することと、アッセイ複合体を電気化学的に検出することとを含む、アッセイ動作を実行することとを提供する。
さらなる側面では、本発明は、a)バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップカートリッジベイを備えている器具バンクと、b)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイであって、各アイコンが、複数のベイのうちの1つに一意に対応する、ディスプレイとを備えている、標的検体の検出用装置とを提供し、バイオチップカートリッジが、該ベイのうちの1つの中へ挿入されると、対応するアイコンは、拡大および/または提示される。
追加の側面では、本発明は、a)バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップ化―トリッジベイを備えている器具バンクと、b)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイであって、各ベイアイコンが、複数のベイのうちの1つに一意に対応する、ディスプレイとを備えている、標的検体の検出用装置を提供し、該ベイアイコンのうちの1つが触れられると、対応するベイを中心に第1のオプションのパネルは、拡大および/または提示される。
さらなる側面では、複数のバイオチップカートリッジベイは、少なくとも1つの垂直に開示されるベイのバンク内に配置され、同様に、ベイアイコンも、表示される。同様に、複数のバイオチップカートリッジベイも、少なくとも2つの垂直に開示されるベイのバンク内に配置されることができ、同様に、ベイアイコンも、表示される。加えて、複数のバイオチップカートリッジベイは、少なくとも3つの垂直に開示されるベイのバンク内に配置されることができ、同様に、ベイアイコンも、表示される。同様に、複数のバイオチップカートリッジベイは、少なくとも4つの垂直に開示されるベイのバンク内に配置されることができ、同様に、ベイアイコンも、表示される。
追加の側面では、第1のオプションのパネルは、バイオチップカートリッジデータを精査するためのアイコンと、バイオチップカートリッジアッセイの状況に関するアイコンと、バイオチップカートリッジアッセイにおける残りの時間を描写するアイコンと、バイオチップカートリッジデータのデータレポートを生成するためのアイコンと、バイオチップカートリッジデータのデータレポートを印刷するアイコンと、バイオチップカートリッジデータのデータレポートを電子メールで送信するためのアイコンと、別のコンピュータデバイスにバイオチップカートリッジデータのデータレポートをエクスポートするためのアイコンと、仮想キーボードを表示するためのアイコンとから成る群からそれぞれ選択される、複数の2次アイコンを備えている。
さらなる側面では、本装置はさらに、各バイオチップカートリッジベイに関連付けられる点灯構成要素を備えている。点灯構成要素は、状況が、空と、カートリッジ有りと、カートリッジアッセイ動作中と、カートリッジアッセイ完了と、エラーとから成る群から独立かつ随意に選択されることができる、ベイの状況を示す。
追加の側面では、本装置はさらに、バーコードリーダおよび/または1つ以上のUSBポートを備えている。いくつかの場合、バーコードスキャナは、USBポートを介して取り付けられる。
さらなる側面では、各バイオチップカートリッジベイは、独立して制御される。
追加の側面では、各バイオチップカートリッジは、アッセイプロトコルの完了に応じて排出される。
さらなる側面では、タッチ画面ディスプレイはさらに、機能アイコンの列を備えている。これらの機能アイコンは、仮想キーボードを表示するための機能アイコンと、予防保全アイコンと、ダッシュボードアイコンと、印刷アイコンと、電子メールアイコンと、遠隔デバイスにデータをエクスポートするためのアイコンとから成る群から独立かつ随意に選択されることができる。予防保全アイコンは、押されると、「アッセイ実行の数」と、「1つ以上のベイに関するアッセイの数」と、「各ベイに関するアッセイ実行の数および/または種類」と、「各ベイに関する最後の保全からの時間」と、「ベイ毎のエラー数」とから成る群からそれぞれ選択される、複数のグラフを表示するであろう、ダッシュボードアイコンであることができる。グラフは、棒グラフおよび円グラフから選択されることができる。
追加の側面では、各ベイは、少なくとも第1のオフ抵抗チップヒータおよび/または第2のオフチップペルチェヒータを備えている。いくつかの場合、各ベイは、チップ上のPCR反応を促進するように構成される3つの抵抗ヒータを備えている。いくつかの場合、ペルチェヒータは、検出電極を使用可能にする。
さらなる側面では、本装置のメモリは、仮想キーボードディスプレイの好ましい高さの保定を随意に含むことができる、ユーザプロファイルを記憶する。
追加の側面では、本発明は、複数の物理的力接触を備えている筐体と、第1の底部基板であって、捕捉結合リガンドを備えている複数の検出電極と、複数のエレクトロウェッティング電極と、検出およびエレクトロウェッティング電極のための相互接続とを備えている印刷回路基板(PCB)を備えている第1の底部基板と、第2の上部基板であって、試薬ウェル入口ポートを随意に含む複数の反応物質ウェルと、少なくとも1つのサンプル入口ポートとを備えているプラスチックを備えている第2の上部基板とを備えているバイオチップカートリッジを提供し、第1および第2の基板は、少なくとも1つのチャンバ(上部プレートの構成に起因して異なる場所において可変高さとなり得る)を形成する。
さらなる側面では、検出電極の各々は、捕捉結合リガンド(核酸およびタンパク質を含む)を備えている。
追加の側面では、検出電極はさらに、自己組織化単分子膜(SAM)を備えている。
さらなる側面では、試薬ウェル/場所のうちの1つは、フェロセン誘導体を含む、フェロセンを含む、メタロセンであることができる、少なくとも1つの電子伝達部分(ETM)を備えている、溶液結合リガンドを含む。
追加の側面では、標的検体は、標的核酸であり、試薬ウェルのうちの少なくとも1つは、複数の標的核酸に関する1組のPCRプライマーを備えている。
さらなる側面では、第1の基板は、バイオチップおよび/またはバイオチップ上のアッセイを識別する、EPROM、EEPROM、RFID、バーコード、2Dバーコード等の少なくとも第1の識別タグ等を備えている。
追加の側面では、筐体は、患者バーコードを追加する場所を備えている。筐体は、1つの方向においてのみベイの中へ挿入されることができるように非対称的に構成されることができる。
さらなる側面では、入口ポートは、可逆または不可逆に密封可能にすることができる、関連付けられた密封可能な蓋を有する。
追加の側面では、本発明は、本明細書における請求項のいずれかに従って装置を提供することと、患者サンプルを提供することと、本明細書におけるカートリッジの請求項のいずれかに従ってバイオチップカートリッジを提供することと、入口ポートに患者サンプルを添加することと、該入口ポートを密封することと、該筐体に患者バーコードを追加することと、該装置の中へ該患者バーコードを走査することと、該ベイのうちの1つの中へ該カートリッジを挿入することと、適切なアッセイを開始することと、診断を示すレポートを生成することとを含む、複数の標的検体の少なくとも1つの標的検体を検出することに基づく診断の方法を提供する。
本明細書に説明されるように、ある側面では、本発明は、基板に対して容器を圧縮する力を与えることによって、平面基板上に支持される圧潰可能な容器を含む流体モジュールを処理するための装置を提供し、該装置は、基板の平面と略平行である第1の方向に移動可能であるように構成されている第1のアクチュエータ構成要素と、基板の平面に略垂直である成分を有する第2の方向に移動可能であるように構成されている第2のアクチュエータ構成要素と、第1のアクチュエータ構成要素と第2のアクチュエータ構成要素を連結し、第1の方向における第1のアクチュエータ構成要素の移動を第2の方向における第2のアクチュエータ構成要素の移動に変換するように構築かつ配置されている運動変換機構とを備えている。
ある側面では、第1のアクチュエータ構成要素は、第1の方向に移動可能であるように構成され、カムフォロア要素を含むアクチュエータプレートを備え、第2のアクチュエータ構成要素は、第2の方向に移動可能であるように構成されているプラテンを備え、運動変換機構は、カム面を有するカム本体を備え、該カム本体は、該プラテンに連結され、アクチュエータプレートが第1の方向に移動している場合、アクチュエータプレートのカムフォロア要素がカム本体のカム面を係合し、それによって、第2の方向におけるプラテンの移動をもたらすカム本体の移動を引き起こすように構成される。
追加の側面では、アクチュエータプレートのカムフォロア要素は、アクチュエータプレートに平行かつ第1の方向に垂直である回転軸の周りに回転するように構成されているローラを備え、運動変換機構はさらに、シャーシを備え、カム本体は、その一部分をシャーシ、かつその別の部分をプラテンに枢動可能に取り付けられる。
さらなる側面では、カム本体のカム面は、初期平坦部分および凸湾曲部分を備え、初期平坦部分から凸湾曲部分までのローラの移動は、第2の方向におけるプラテンの移動をもたらすカム本体の移動を引き起こす。
追加の側面では、第1のアクチュエータ構成要素は、第1の方向に移動可能であるように構成されているカムレールを備え、第2のアクチュエータ構成要素は、第2の方向に移動可能であるように構成されているプラテンを備え、運動変換機構は、カム面と、プラテンにカムレールを連結し、第1の方向におけるカムレールの運動を第2の方向におけるプラテンの移動へ変換するように構成されているカムフォロアとを備えている。
さらなる側面では、カム面は、カムレール内に形成されているカムプロファイルスロットを備え、カムフォロアは、第1の方向におけるカムレールの移動が、第2の方向におけるプラテンの移動をもたらすカムプロファイルスロットの中のカムフォロアの移動を引き起こすように、カムプロファイルスロットにプラテンを連結するフォロア要素を備えている。
追加の側面では、本発明は、第1の容器と、第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器とを含み、かつ第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りを含む、流体コンテナからの流体を変位させるための装置を提供し、流体コンテナはさらに、密封仕切りを開放し、第2の容器からの流体流動を可能にするために、密封仕切りと接触させられるように構成される開放デバイスを含み、該装置は、第1の容器を圧縮し、その流体内容物を変位させるために第1の容器に対して移動可能であるように構成されている第1のアクチュエータと、開放デバイスに対して移動可能であり、開放デバイスに接触し、開放デバイスに密封仕切りを開放させるように構成されている第2のアクチュエータとを備え、第2のアクチュエータは、第2のアクチュエータが、開放デバイスに接触し、開放デバイスに密封仕切りを開放させるまで、第1のアクチュエータとともに移動するように、第1のアクチュエータに解放可能に連結され、その後、第2のアクチュエータは、第1のアクチュエータから解放され、第1のアクチュエータは、第1の容器から流体を変位させるために、第2のアクチュエータから独立して移動する。
さらなる側面では、本発明は、第1の容器と、第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、密封仕切りによって、第2の容器の中で最初は支持され、かつ密封仕切りを開放し、かつ第2の容器からの流体流動を可能にするために密封仕切りと接触させられるように構成されている、球体開放要素とを備えている、流体コンテナを提供する。
追加の側面では、本装置はさらに、第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルを備えている。
さらなる側面では、本装置はさらに、流体チャネルの中にシールを備え、シールは、シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、流体チャネルを介して第1および第2の容器に接続するように構成される。
追加の側面では、本発明は、第1の容器と、第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、貫通先端を有し、貫通先端が密封仕切りに隣接した状態で配置され、貫通先端が第2の容器からの流体流動を可能にするために密封仕切りを貫通するまで偏向させられるように構成されている、カンチレバーランスとを備えている、流体コンテナを提供する。
さらなる側面では、流体コンテナはさらに、第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルを備えている。
さらなる側面では、本装置はさらに、流体チャネルの中にシールを備え、シールは、シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、流体チャネルを介して第1および第2の容器に接続するように構成される。
追加の側面では、本発明は、第1の容器と、第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、貫通先端を有し、貫通先端の反対のその端部に固定されるカンチレバーランスであって、貫通先端が密封仕切りに隣接した状態で配置され、貫通先端が第2の容器からの流体流動を可能にするために密封仕切りを貫通するまで偏向させられるように構成されている、カンチレバーランスとを備えている、流体コンテナを提供する。
さらなる側面では、流体コンテナはさらに、その上に第1および第2の容器が支持され、密封仕切りに隣接してその中に形成されているチャンバを含む、基板を備え、カンチレバーランスの端部は、基板に固定され、ランスの貫通先端は、チャンバの中に配置される。
追加の側面では、流体コンテナはさらに、第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルを備えている。
さらなる側面では、流体コンテナはさらに、流体チャネルの中にシールを備え、シールは、シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、流体チャネルを介して第1および第2の容器に接続するように構成される。
追加の側面では、本発明は、第1の容器と、第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、貫通先端を有し、貫通先端が密封仕切りに隣接した状態で配置され、貫通先端が第2の容器からの流体流動を可能にするために密封仕切りを貫通するまで、密封仕切りに対して移動させられるように構成されている、穿刺ピンとを備えている、流体コンテナを提供する。
さらなる側面では、穿刺ピンは、密封仕切りが貫通先端によって貫通された後、穿刺ピンを通って流体が流動することを可能にするために、それを通して形成される流体ポートを有する。
追加の側面では、流体コンテナはさらに、その上に第1および第2の容器が支持され、穿刺ピンが配置されるその中の該密封仕切りに隣接してその中に形成されているチャンバを含む、基板を備えている。
さらなる側面では、チャンバは、チャンバの中の堅固な停止部を画定する区分化されたボアを備え、該穿刺ピンは、貫通先端が密封仕切りを貫通した後、穿刺ピンのさらなる移動を防止するために堅固な停止部と接触するショルダ部を含む。
追加の側面では、流体コンテナはさらに、第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルを備えている。
追加の側面では、流体コンテナはさらに、流体チャネルの中にシールを備え、シールは、シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、流体チャネルを介して第1および第2の容器に接続するように構成される。
さらなる側面では、本発明は、第1の容器と、第1の容器の中に配置されている第2の容器と、その上に第1および第2の容器が支持され、該第2の容器に隣接してその中に形成されている空洞を有する、基板と、空洞の中に形成されている固定スパイクと、空洞から延びている流体出口ポートを備え、該第1および第2の容器は、第1の容器に与えられる外圧が、第2の容器を圧潰させ、第2の容器に接触させ、固定スパイクによって貫通され、それによって、流体が、空洞および流体出口ポートを通して第1の容器から流動することを可能にするように構成されている、流体コンテナを提供する。
追加の側面では、本発明は、容器から流体を変位させるために十分な外圧の適用に応じて圧潰させられるように構成されている圧潰可能な容器と、圧潰可能な容器の少なくとも一部を囲む筐体と、該筐体の中に移動可能に配置されている浮動式圧縮プレートとを備え、該筐体は、外部アクチュエータが筐体の中の浮動式圧縮プレートと接触し、容器を圧潰させるために圧潰可能な容器の中へ圧縮プレートを押し込み、かつそれから流体内容物を変位させることを可能にするように構成される開放部を含む、流体コンテナを提供する。
本発明はさらに、例えば、以下を提供する。
(項目1)
バイオチップカートリッジであって、
a)印刷回路基板(PCB)を備えている底部基板であって、前記PCBは、
i)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドと、
ii)各々が自己組織化単分子膜と捕捉プローブとを備えている、前記液滴経路にアクセス可能な検出電極のアレイと、
iii)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)前記底部基板と平行な導電面を備えている上部プレートであって、前記上部プレートは、反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている、上部プレートと
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目2)
前記上部プレートは、前記パッドのいくつかに空間的に対応する流体孔を備えている、項目1に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目3)
前記グリッドの前記いくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、項目1または2に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目4)
前記検出電極のアレイは、前記液滴経路と流体連結している、項目1〜3のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目5)
前記カートリッジは、液体試薬モジュール(LRM)をさらに備え、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと、
を備えている、項目1〜4のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目6)
前記サンプル入口ポートを不可逆に密封するためのラッチ付きカバーを備えている外部筐体をさらに備えている、項目1〜5のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目7)
前記外部筐体は、前記縁インターコネクタからの電子接続をさらに備えている、項目6に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目8)
前記底部基板は、エレクトロウェッティングパッドの複数の増幅経路をさらに備えている、項目1〜7のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目9)
前記LRMは、磁気捕捉ビーズのアリコートをさらに備えている、項目1〜8のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目10)
前記流体通路は、前記ブリスタから離れた場所において前記アッセイ用試薬を分注することを可能にする、項目1〜9のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目11)
前記外部筐体は、非対称的に成形されている、項目1〜10のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目12)
前記乾燥試薬のうちの1つは、dNTPである、項目3〜11のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目13)
前記乾燥試薬のうちの1つは、ポリメラーゼである、項目3〜12のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目14)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のPCRプライマーである、項目3〜13のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目15)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のシグナリングプローブである、項目3〜14のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目16)
前記外部筐体は、バーコードをさらに備えている、項目1〜15のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目17)
前記外部筐体は、非対称的に構成されている、項目1〜16のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目18)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、非混合性オイルを含む、項目1〜17のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目19)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶解緩衝液を含む、項目1〜18のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目20)
前記LRMの前記ブリスタのうち1つは、結合緩衝液を含む、項目1〜19のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目21)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶出緩衝液を含む、項目1〜20のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目22)
バイオチップカートリッジであって、
a)底部基板であって、前記底部基板は、
i)印刷回路基板(PCB)を備え、前記PCBは、
1)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドであって、前記グリッドのいくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、エレクトロウェッティンググリッドと、
2)各々が自己組織化単分子膜および捕捉プローブを備えている検出電極のアレイであって、前記検出電極は、前記液滴経路にアクセス可能である、検出電極のアレイと、
3)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の縁相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている上部プレートであって、前記上部プレートは、前記底部基板と平行な導電面と、流体孔とを備え、前記流体孔は、前記乾燥アッセイ用試薬を備えている前記パッドに空間的に対応している、上部プレートと、
c)液体試薬モジュール(LRM)であって、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと
を備えている、液体試薬モジュールと、
d)外部筐体であって、前記外部筐体は、
i)前記サンプル入口ポートを密封するためのラッチ付きカバーと、
ii)前記縁インターコネクタからの電子接続と
を備えている、外部筐体と
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目23)
サンプル内の複数の標的核酸を検出する方法であって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のカートリッジに前記サンプルを添加することと、
b)標的核酸を検出するために前記サンプルに対してアッセイ動作を実行することと
を含み、
前記動作は、
i)前記サンプルを溶解緩衝液と混合することと、
ii)前記サンプルに結合緩衝液および捕捉ビーズを添加することと、
iii)前記ビーズを混合することと、
iv)前記ビーズを洗浄することと、
v)前記ビーズから前記標的核酸を溶出することと、
vi)アンプリコンを形成するために前記標的核酸を増幅することと、
vii)ハイブリダイゼーション複合体を形成するために前記アンプリコンにシグナリングプローブを添加することと、
viii)アッセイ複合体を形成するために前記ハイブリダイゼーション複合体を前記検出電極上の前記捕捉プローブに結合することと、
ix)前記アッセイ複合体を検出することと
を含む、方法。
(項目24)
ステップvii)に先立って、エキソヌクレアーゼを使用して、前記アンプリコンの一本鎖を消化することをさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
ステップix)に先立って、前記検出電極を洗浄することをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
標的検体の検出のための装置であって、
a)バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップカートリッジベイを備えている器具バンクであって、各ベイは、
i)液体試薬モジュール(LRM)のためのアクチュエータを備えている上部ベイと、
ii)エレクトロウェッティング電極グリッドおよび検出電極のための電気的接続を備えている底部ベイと
を備えている、器具バンクと、
b)ベースステーションであって、前記ベースステーションは、
i)中央処理ユニットと、
ii)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイを備えているユーザインターフェースであって、各アイコンは、前記複数のベイのうちの1つに一意的に対応している、ユーザインターフェースと
を備えている、ベースステーションと
を備えている、装置。
(項目27)
バイオチップカートリッジが前記ベイのうちの1つの中へ挿入されると、前記ユーザインターフェースの前記対応するアイコンは、拡大および/または提示される、項目26に記載の装置。
(項目28)
複数の器具ベイを備えている、項目26または27に記載の装置。
(項目29)
サンプル内の標的検体の検出のためのシステムであって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のバイオチップカートリッジと、
b)項目23〜28のいずれかに記載の装置と
を備えている、システム。
本発明はさらに、例えば、以下を提供する。
(項目1)
バイオチップカートリッジであって、
a)印刷回路基板(PCB)を備えている底部基板であって、前記PCBは、
i)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドと、
ii)各々が自己組織化単分子膜と捕捉プローブとを備えている、前記液滴経路にアクセス可能な検出電極のアレイと、
iii)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)前記底部基板と平行な導電面を備えている上部プレートであって、前記上部プレートは、反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている、上部プレートと
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目2)
前記上部プレートは、前記パッドのいくつかに空間的に対応する流体孔を備えている、項目1に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目3)
前記グリッドの前記いくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、項目1または2に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目4)
前記検出電極のアレイは、前記液滴経路と流体連結している、項目1〜3のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目5)
前記カートリッジは、液体試薬モジュール(LRM)をさらに備え、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと、
を備えている、項目1〜4のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目6)
前記サンプル入口ポートを不可逆に密封するためのラッチ付きカバーを備えている外部筐体をさらに備えている、項目1〜5のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目7)
前記外部筐体は、前記縁インターコネクタからの電子接続をさらに備えている、項目6に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目8)
前記底部基板は、エレクトロウェッティングパッドの複数の増幅経路をさらに備えている、項目1〜7のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目9)
前記LRMは、磁気捕捉ビーズのアリコートをさらに備えている、項目1〜8のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目10)
前記流体通路は、前記ブリスタから離れた場所において前記アッセイ用試薬を分注することを可能にする、項目1〜9のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目11)
前記外部筐体は、非対称的に成形されている、項目1〜10のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目12)
前記乾燥試薬のうちの1つは、dNTPである、項目3〜11のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目13)
前記乾燥試薬のうちの1つは、ポリメラーゼである、項目3〜12のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目14)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のPCRプライマーである、項目3〜13のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目15)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のシグナリングプローブである、項目3〜14のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目16)
前記外部筐体は、バーコードをさらに備えている、項目1〜15のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目17)
前記外部筐体は、非対称的に構成されている、項目1〜16のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目18)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、非混合性オイルを含む、項目1〜17のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目19)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶解緩衝液を含む、項目1〜18のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目20)
前記LRMの前記ブリスタのうち1つは、結合緩衝液を含む、項目1〜19のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目21)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶出緩衝液を含む、項目1〜20のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目22)
バイオチップカートリッジであって、
a)底部基板であって、前記底部基板は、
i)印刷回路基板(PCB)を備え、前記PCBは、
1)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドであって、前記グリッドのいくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、エレクトロウェッティンググリッドと、
2)各々が自己組織化単分子膜および捕捉プローブを備えている検出電極のアレイであって、前記検出電極は、前記液滴経路にアクセス可能である、検出電極のアレイと、
3)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の縁相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている上部プレートであって、前記上部プレートは、前記底部基板と平行な導電面と、流体孔とを備え、前記流体孔は、前記乾燥アッセイ用試薬を備えている前記パッドに空間的に対応している、上部プレートと、
c)液体試薬モジュール(LRM)であって、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと
を備えている、液体試薬モジュールと、
d)外部筐体であって、前記外部筐体は、
i)前記サンプル入口ポートを密封するためのラッチ付きカバーと、
ii)前記縁インターコネクタからの電子接続と
を備えている、外部筐体と
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目23)
サンプル内の複数の標的核酸を検出する方法であって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のカートリッジに前記サンプルを添加することと、
b)標的核酸を検出するために前記サンプルに対してアッセイ動作を実行することと
を含み、
前記動作は、
i)前記サンプルを溶解緩衝液と混合することと、
ii)前記サンプルに結合緩衝液および捕捉ビーズを添加することと、
iii)前記ビーズを混合することと、
iv)前記ビーズを洗浄することと、
v)前記ビーズから前記標的核酸を溶出することと、
vi)アンプリコンを形成するために前記標的核酸を増幅することと、
vii)ハイブリダイゼーション複合体を形成するために前記アンプリコンにシグナリングプローブを添加することと、
viii)アッセイ複合体を形成するために前記ハイブリダイゼーション複合体を前記検出電極上の前記捕捉プローブに結合することと、
ix)前記アッセイ複合体を検出することと
を含む、方法。
(項目24)
ステップvii)に先立って、エキソヌクレアーゼを使用して、前記アンプリコンの一本鎖を消化することをさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
ステップix)に先立って、前記検出電極を洗浄することをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
標的検体の検出のための装置であって、
a)バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップカートリッジベイを備えている器具バンクであって、各ベイは、
i)液体試薬モジュール(LRM)のためのアクチュエータを備えている上部ベイと、
ii)エレクトロウェッティング電極グリッドおよび検出電極のための電気的接続を備えている底部ベイと
を備えている、器具バンクと、
b)ベースステーションであって、前記ベースステーションは、
i)中央処理ユニットと、
ii)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイを備えているユーザインターフェースであって、各アイコンは、前記複数のベイのうちの1つに一意的に対応している、ユーザインターフェースと
を備えている、ベースステーションと
を備えている、装置。
(項目27)
バイオチップカートリッジが前記ベイのうちの1つの中へ挿入されると、前記ユーザインターフェースの前記対応するアイコンは、拡大および/または提示される、項目26に記載の装置。
(項目28)
複数の器具ベイを備えている、項目26または27に記載の装置。
(項目29)
サンプル内の標的検体の検出のためのシステムであって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のバイオチップカートリッジと、
b)項目23〜28のいずれかに記載の装置と
を備えている、システム。
(I.序論)
臨床および分子診断の分野における主要な課題の1つは、最小限のサンプルの取り扱いおよび調製を可能にし、かつ訓練された臨床研究要員を要求しない、「サンプル−回答」型システムを有する能力である。多くのシステムが、提案されているが、今まで、そのような商業用システムは、事実上存在しない。本発明は、そのような一体型多重システムを提供する。本システムの有意な利点の1つは、多くの実施形態において、チップ自体が、以下に説明されるエレクトロウェッティングシステムの独特の移送特性に起因し、弁またはポンプ等の可動部品を必要としないことである。
臨床および分子診断の分野における主要な課題の1つは、最小限のサンプルの取り扱いおよび調製を可能にし、かつ訓練された臨床研究要員を要求しない、「サンプル−回答」型システムを有する能力である。多くのシステムが、提案されているが、今まで、そのような商業用システムは、事実上存在しない。本発明は、そのような一体型多重システムを提供する。本システムの有意な利点の1つは、多くの実施形態において、チップ自体が、以下に説明されるエレクトロウェッティングシステムの独特の移送特性に起因し、弁またはポンプ等の可動部品を必要としないことである。
本発明は、核酸を含む、標的検体の検出に基づく分子診断方法および組成を提供する。本明細書に説明されるシステムは、概して、検出に先立つサンプル抽出(例えば、細胞溶解)およびサンプル調製を含む、サンプルのいくつかのオフチップ取り扱いを要求する現在の商業用システムとは対照的に、完全一体型「サンプル−回答」型システムである。したがって、現在のシステムでは、患者サンプルは、本発明のカートリッジ上へ装填され、標的検体サンプルは、抽出され、必要に応じて(例えば、標的検体が、ポリメラーゼ鎖反応(PCR)技術を使用した核酸であるときであるが、等温増幅方法も同様に、利用されることができる)増幅され、次いで、電気化学的検出を使用して検出され、全て、概して、本明細書では、「一体型バイオチップカートリッジ」、「バイオチップ」、または「カートリッジ」と称される、微小流体プラットフォーム上で行われる。
概して、本システムは、その中へサンプルが装填され、かつ処理される、カートリッジと、その中へカートリッジが挿入され、サンプル処理、標的検体の最終検出、およびそれに対するレポート発生をもたらす、装置との2つの構成要素に依拠する。
本明細書に使用される基本的な微小流体プラットフォームは、以下により完全に説明されるように、Advanced Liquid Logic(ALL、現在、Illumina,Inc.の子会社)によって開発されたシステムに基づくものである。概して、これらの技術は、表面張力の電気的制御(すなわち、エレクトロウェッティング)を使用して、微小液滴の形成と、液滴を、独立して移送、融合、混合、および/または処理するための能力とに依拠する。概して、液体サンプルは、2つの平行プレート間の微小流体デバイス内に含まれる。一方のプレートは、その表面上にエッチング駆動電極を含む一方、他方のプレートは、接地または基準電位に設定される、エッチング電極または単一の連続平面電極のいずれかを含む(「2平面エレクトロウェッティング」)。疎水絶縁が、電極を覆い、電場が、対向プレート上の電極間に生成される。この電場は、励起電極に重なる液滴をその電極に向かって移動させる表面張力勾配を作り出す。いくつかの実施形態では、活性エレクトロウェッティング電極は、近接する接地参照電極と同一の平面に隣接し、かつその上にあり得、これは、「同一平面エレクトロウェッティング」と称される。電極の適切な配列および制御を通して、液滴は、隣接する電極間でそれを連続的に移動させることによって移送されることができる。パターン化電極は、そのアレイによって被覆される任意の場所に、液滴の移送を可能にするように、2次元のアレイ内に配置されることができる。液滴を囲む空間は、空気等の気体、またはオイル等の非混合性流体で満たされ得、非混合性オイルは、本発明の多くの実施形態において、好ましい。
標的検体を含む液滴が、表面を横断して移動するにつれて、それらは、試薬および緩衝液を調達することができる。例えば、乾燥試薬が、底部基板(概して、印刷回路基板として本明細書に説明されるが、当業者によって理解されるであろうように、追加の基板が使用されることができる)上に配置されると、そのゾーンを通って移動する液滴が、PCR増幅等の生物学的プロセスにおける使用のために試薬を調達かつ分解するであろう。加えて、以下により完全に説明されるように、基板上方に位置付けられる液体試薬モジュール(「LRM」)からの添加は、具体的な場所において捕捉される液滴への、緩衝液および洗浄緩衝液等の他の試薬の具体的な添加を可能にする。
本システムの有意な利点の1つは、多くの実施形態において、チップ自体が、エレクトロウェッティングシステムの独特の移送特性に起因し、弁またはポンプ等の可動部品を必要としないことである。
エレクトロウェッティング技術は、検出のための電極の追加および任意の光学的要件の欠如が、優れた、かつ安価な結果を可能にするため、標的検体の電気化学的検出と良好に一体化する。好適な電気化学的検出システムは、全て、参照することによって本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許第4,887,455号、第5,591,578号、第5,705,348号、第5,770,365号、第5,807,701号、第5,824,473号、第5,882,497号、第6,013,170号、第6,013,459号、第6,033,601号、第6,063,573号、第6,090,933号、第6,096,273号、第6,180,064号、第6,190,858号、第6,192,351号、第6,221,583号、第6,232,062号、第6,236,951号、第6,248,229号、第6,264,825号、第6,265,155号、第6,290,839号、第6,361,958号、第6,376,232号、第6,431,016号、第6,432,723号、第6,479,240号、第6,495,323号、第6,518,024号、第6,541,617号、第6,596,483号、第6,600,026号、第6,602,400号、第6,627,412号、第6,642,046号、第6,655,010号、第6,686,150号、第6,740,518号、第6,753,143号、第6,761,816号、第6,824,669号、第6,833,267号、第6,875,619号、第6,942,771号、第6,951,759号、第6,960,467号、第6,977,151号、第7,014,992号、第7,018,523号、第7,045,285号、第7,056,669号、第7,087,148号、第7,090,804号、第7,125,668号、第7,160,678号、第7,172,897号、第7,267,939号、第7,312,087号、第7,381,525号、第7,381,533号、第7,384,749号、第7,393,645号、第7,514,228号、第7,534,331号、第7,560,237号、第7,566,534号、第7,579,145号、第7,582,419号、第7,595,153号、第7,601,507号、第7,655,129号、第7,713,711号、第7,759,073号、第7,820,391号、第7,863,035号、第7,935,481号、第8,012,743号、第8,114,661号、および米国出願公開第2012/0181186号において説明される。ETMの構造および合成と、異なるアッセイ方法およびアッセイ構成要素(特に、標識プローブの構造および合成)と、PCB構成要素および、検出電極を作製する方法等が、具体的に参照される。
したがって、処理された標的検体液滴は、基板上の検出ゾーンに移送され、米国特許第7,935,481号(参照することによって本明細書に明示的に組み込まれ、かつより完全に以下に説明される)を具体的に参照して上記における多数の特許において説明されるシステムを使用して、それらが個々の検出電極上に特異的に捕捉される。この検出システムは、電気化学的活性標識を含む標識プローブ(核酸の場合)の使用に依拠し、標的検体の存在が正信号をもたらし、病原体、病状等の検出を可能にする。
次いで、カートリッジは、以下により完全に説明される装置の中へ挿入され、装置は、カートリッジを受け取り、各電極における標識の有無を検出し、着目標的検体の検出を可能にし、病状等をレポートする。
本システムの特定の効用は、この一体型システムの容易性および迅速性である。例えば、システムへのサンプルの導入前に要求される動作は、2つのみであり、これは、使用の容易性と、高度に訓練された研究要員を要求しないこととの両方を可能にする。本システムに有意な利点はまた、サンプル導入からアッセイ結果のレポートまで、概して、わずか約45〜90分であるサンプルから回答までの速さであり、ほとんどの結果が、約60〜70分以下でレポートされる。これは、診断および適切な治療の開始のための迅速な分析に依拠する研究室および医者の両方に有意な有益性を表す。加えて、以下に概説されるように、単一のカートリッジ上の高度に多重化された複数の試験を実行する能力だけではなく、完全なランダムアクセス方法において複数のカートリッジを分析するための能力は、臨床実験設定における有意な有益性である。本システムのさらなる有益性は、ポイント・オブ・ケア(POC)診断のために使用されることができることである。各ベイは、最小限のユーザ動作、電力要件、および容易な携帯性とともに、自律的に動作されることができる。単一のベイが、複数のカートリッジおよびアッセイの組み合わせを実行することができる。さらに、構成要素(例えば、ヒータおよびセンサ)のいくつかは、最小限の費用でカートリッジの中へ組み込まれることができ、したがって、ベイ構造を改変せずに、容易かつ迅速なアッセイ開発を可能にする。
装置、バイオチップカートリッジ、方法等のいずれかおよび全ての構成要素は、各組成または方法において、個々に含まれることまたは除外されることができることに留意されたい。すなわち、液体試薬を伴わないバイオチップカートリッジは、ヒータ等を伴わずに作製されることができる。
したがって、本発明は、サンプルから標的検体の検出を可能にする一体型バイオチップシステムを対象とする。
(サンプル)
本発明は、サンプル中の標的検体を検出し、疾患、および、病原(例えば、細菌、ウイルス、菌類等)による感染症を診断するための装置(また、本明細書では、「デバイス」または「システム」とも称される)を提供する。当業者によって理解されるであろうように、サンプル溶液は、限定ではないが、体液(限定ではないが、事実上、任意の有機体(哺乳類サンプルが好ましく、ヒトサンプルが特に好ましい)の血液、尿、血清、血漿、脳脊髄液、リンパ液、唾液、鼻咽頭サンプル、肛門および膣分泌液、排泄物、癌性細胞を含むことが疑われる組織を含む組織サンプル、汗、および精液を含む);環境サンプル(限定ではないが、空気、農業、水、および土壌サンプル、環境ぬぐい液および他の収集キットを含む);生物兵器剤サンプル;食品および飲料サンプル、研究サンプル(すなわち、核酸の場合、サンプルは、PCR増幅反応等、概して、第PCT/US99/01705号(WO 99/037819)に説明されるような標的およびシグナル増幅の両方を含む、増幅反応の生成物であり得る);精製されたゲノムDNA、RNA、タンパク質等の精製されたサンプル;生サンプル(細菌、ウイルス、ゲノムDNA等)を含む任意の数のものを含み得、当業者によって理解されるであろうように、事実上、任意の実験操作が、サンプル上で行われている場合がある。
本発明は、サンプル中の標的検体を検出し、疾患、および、病原(例えば、細菌、ウイルス、菌類等)による感染症を診断するための装置(また、本明細書では、「デバイス」または「システム」とも称される)を提供する。当業者によって理解されるであろうように、サンプル溶液は、限定ではないが、体液(限定ではないが、事実上、任意の有機体(哺乳類サンプルが好ましく、ヒトサンプルが特に好ましい)の血液、尿、血清、血漿、脳脊髄液、リンパ液、唾液、鼻咽頭サンプル、肛門および膣分泌液、排泄物、癌性細胞を含むことが疑われる組織を含む組織サンプル、汗、および精液を含む);環境サンプル(限定ではないが、空気、農業、水、および土壌サンプル、環境ぬぐい液および他の収集キットを含む);生物兵器剤サンプル;食品および飲料サンプル、研究サンプル(すなわち、核酸の場合、サンプルは、PCR増幅反応等、概して、第PCT/US99/01705号(WO 99/037819)に説明されるような標的およびシグナル増幅の両方を含む、増幅反応の生成物であり得る);精製されたゲノムDNA、RNA、タンパク質等の精製されたサンプル;生サンプル(細菌、ウイルス、ゲノムDNA等)を含む任意の数のものを含み得、当業者によって理解されるであろうように、事実上、任意の実験操作が、サンプル上で行われている場合がある。
本発明のバイオチップカートリッジは、患者サンプル中の標的検体を検出するために使用される。「標的検体」または「検体」または文法的均等物とは、本明細書では、検出されるべきであって、以下に定義される結合種に結合することができる、任意の分子または化合物を意味する。好適な検体として、限定ではないが、除草剤、殺虫剤、毒素、治療用および乱用薬物、ホルモン、抗生物質、抗体、有機材料等を含む、限定ではないが、環境または臨床化学物質または汚染物質または生体分子等の小化学分子を含む。好適な生体分子として、限定ではないが、タンパク質(酵素、免疫グロブリン、および糖タンパク質を含む)、核酸、脂質、レクチン、炭水化物、ホルモン、細胞全体(原核生物(病原細菌等)および哺乳類腫瘍細胞を含む真核性細胞を含む)、ウイルス、胞子等が挙げられる。
一実施形態では、標的検体は、タンパク質(「標的タンパク質」)である。当業者によって理解されるであろうように、本発明を使用して検出され得る、多数の可能なタンパク質性標的検体が存在する。「タンパク質」または文法的均等物とは、本明細書では、タンパク質、オリゴペプチドおよびペプチド、非天然型アミノ酸およびアミノ酸類似体を含むタンパク質を含む誘導体および類似体、およびペプチド模倣構造を意味する。側鎖は、(R)または(S)構成のいずれかであり得る。好ましい実施形態では、アミノ酸は、(S)またはL−構成にある。以下に論じられるように、タンパク質が、結合リガンドとして使用されるとき、タンパク質類似体を利用して、サンプル混入物による分解を遅延させることが望ましくあり得る。特に、好ましい標的タンパク質として、酵素;薬物、細胞;抗体;抗原;細胞膜抗原、および受容体(神経、ホルモン、栄養、および細胞表面受容体)、またはそのリガンドが挙げられる。
好ましい実施形態では、標的検体は、核酸(「標的核酸」)である。本システムは、細菌およびウイルス等の患者の外因性の特異的病原の診断、ならびに疾患(例えば、嚢胞性繊維症)を生じさせるか、または疾患(例えば、腫瘍変異)中に存在する一塩基多型(SNP)等の遺伝性疾患の診断において用途を見出す。
当業者によって理解されるであろうように、本発明は、標的核酸と、標的核酸の検出において使用される捕捉プローブおよび標識プローブのような他の核酸成分の両方に依拠する。「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または文法的均等物とは、本明細書では、一緒に共有結合された少なくとも2つのヌクレオチドを意味する。本発明の核酸は、概して、ホスホジエステル結合を含むが、ある場合には、以下に概略されるように、核酸類似体が、例えば、ホスホルアミド(Beaucage、他,Tetrahedron 49(10).T925(1993)およびその中の参考文献;Letsinger,J.Org.Chem.35:3800(1970);Sprinzl、他,Eur.J.Biochem.81:579(1977);Letsinger、他,Nucl.Acids
Res.14:3487(1986);Sawai、他,Chem.Left.805(1984),Letsinger、他,J.Am.Chem.Soc.110:4470(1988);およびPauwels、他,Chemica Scripta 26:14191986))、ホスホロチオネート(Mag、他,Nucleic Acids
Res.19:1437(1991);および米国特許第5,644,048号)、ホスホロジチオアート(Briuetal,J.Am.Chem.Soc.111:2321(1989)、O−メチルホスホロアミダイト結合(Eckstein,Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,Oxford University Press)参照)、ならびにペプチド核酸骨格および結合(Egholm,J.Am.Chem.Soc.114:1895(1992);Meier、他,Chem.Int.Ed.Engl.31:1008(1992);Nielsen,Nature,365:566(1993);Carlsson、他,Nature 380:207(1996)参照)(全て、参照することによって組み込まれる)を含む、代替骨格を有し得る、プライマーまたはプローブとして含まれることができる。他の類似体核酸として、正の骨格を伴うもの(Denpcy、他,Proc.Natl.Acad.Sci.USA92:6097(1995);ロックド核酸を含む、二環式構を伴うもの(Koshkin、他,J.Am.Chem.Soc.120:13252−3(1998));非イオン性骨格(米国特許第5,386,023号、第5,637,684号、第5,602,240号、第5,216,141号、および第4,469,863号、Kiedrowshi、他,Angew.Chem.Intl.Ed.English 30:423(1991);Letsinger、他,J.Am.Chem.Soc.110:4470(1988);Letsinger、他,Nucleoside & Nucleotide 13:1597(1994);Chapters 2 and 3,ASC Symposium Series 580,“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”,Ed.Y.S.Sanghui、および、P.Dan Cook;Mesmaeker、他,Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.4:395(1994);Jeffs、他,J.Biomolecular NMR 34:17(1994);Tetrahedron Lett.37:743(1996))、および米国特許第5,235,033号および第5,034,506号、ならびにChapters 6 and 7,ASC Symposium Series 580,“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”,Ed.Y.S.Sanghui and P.Dan Cookに説明されるものを含む、非リボース骨格を有するものが挙げられる。1つ以上の炭素環式糖を含む核酸もまた、核酸の定義内に含まれる(Jenkins、他,Chem.Soc.Rev.(1995)ppl69−176参照)。いくつかの核酸類似体は、Rawls、C & E News Jun.2、1997 page 35に説明される。これらの参考文献は全て、参照することによって明示的に本明細書に組み込まれる。リボース−リン酸骨格のこれらの修飾は、ETMの付加を促進するため、または生理学的環境におけるそのような分子の安定性および半減期を増加するために行われ得る。
Res.14:3487(1986);Sawai、他,Chem.Left.805(1984),Letsinger、他,J.Am.Chem.Soc.110:4470(1988);およびPauwels、他,Chemica Scripta 26:14191986))、ホスホロチオネート(Mag、他,Nucleic Acids
Res.19:1437(1991);および米国特許第5,644,048号)、ホスホロジチオアート(Briuetal,J.Am.Chem.Soc.111:2321(1989)、O−メチルホスホロアミダイト結合(Eckstein,Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach,Oxford University Press)参照)、ならびにペプチド核酸骨格および結合(Egholm,J.Am.Chem.Soc.114:1895(1992);Meier、他,Chem.Int.Ed.Engl.31:1008(1992);Nielsen,Nature,365:566(1993);Carlsson、他,Nature 380:207(1996)参照)(全て、参照することによって組み込まれる)を含む、代替骨格を有し得る、プライマーまたはプローブとして含まれることができる。他の類似体核酸として、正の骨格を伴うもの(Denpcy、他,Proc.Natl.Acad.Sci.USA92:6097(1995);ロックド核酸を含む、二環式構を伴うもの(Koshkin、他,J.Am.Chem.Soc.120:13252−3(1998));非イオン性骨格(米国特許第5,386,023号、第5,637,684号、第5,602,240号、第5,216,141号、および第4,469,863号、Kiedrowshi、他,Angew.Chem.Intl.Ed.English 30:423(1991);Letsinger、他,J.Am.Chem.Soc.110:4470(1988);Letsinger、他,Nucleoside & Nucleotide 13:1597(1994);Chapters 2 and 3,ASC Symposium Series 580,“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”,Ed.Y.S.Sanghui、および、P.Dan Cook;Mesmaeker、他,Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.4:395(1994);Jeffs、他,J.Biomolecular NMR 34:17(1994);Tetrahedron Lett.37:743(1996))、および米国特許第5,235,033号および第5,034,506号、ならびにChapters 6 and 7,ASC Symposium Series 580,“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”,Ed.Y.S.Sanghui and P.Dan Cookに説明されるものを含む、非リボース骨格を有するものが挙げられる。1つ以上の炭素環式糖を含む核酸もまた、核酸の定義内に含まれる(Jenkins、他,Chem.Soc.Rev.(1995)ppl69−176参照)。いくつかの核酸類似体は、Rawls、C & E News Jun.2、1997 page 35に説明される。これらの参考文献は全て、参照することによって明示的に本明細書に組み込まれる。リボース−リン酸骨格のこれらの修飾は、ETMの付加を促進するため、または生理学的環境におけるそのような分子の安定性および半減期を増加するために行われ得る。
当業者によって理解されるであろうように、これらの核酸類似体は全て、一般に、捕捉および標識プローブとしての使用のために、本発明における使用を見出し得る。加えて、天然型核酸と類似体との混合物が、作製されることができる(例えば、一般に、標識プローブは、天然型ヌクレオチドと合成ヌクレオチドとの混合物を含む)。
核酸は、規定されるように、一本鎖または二本鎖である、あるいは、二本鎖または一本鎖シーケンスの両方の部分を含み得る。核酸(特に、標的核酸の場合)は、DNA、ゲノムおよびcDNAの両方、RNA、またはハイブリッドであり得、核酸は、デオキシリボおよびリボヌクレオチドの任意の組み合わせ、ならびにウラシル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、イノシン、キサタニン、ハイポキサタニン、イソシトシン、イソグアニン等を含む、塩基の任意の組み合わせを含む。好ましい実施形態は、概して、米国特許第5,681,702号に説明されるように非特異的ハイブリダイゼーションを低減させるので、標的シーケンスではなく、他のプローブに対して相補的であるように設計された核酸中でイソシトシンおよびイソグアニンを使用する。本明細書で使用される場合、用語「ヌクレオシド」は、ヌクレオチドならびにヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体、およびそのようなアミノ修飾されたヌクレオシド等の修飾されたヌクレオシドを含む。加えて、「ヌクレオシド」は、非天然型類似体構造を含む。したがって、例えば、それぞれ、塩基を含む、ペプチド核酸の個々の単位は、本明細書では、ヌクレオシドと称される。
当業者によって理解されるであろうように、多数の検体が、本方法を使用して検出され得る。基本的に、以下に説明される、結合リガンドが作製され得る、任意の標的検体が、本発明の方法を使用して検出され得る。
したがって、本発明のシステムは、標的検体のアッセイにおいて使用され、次いで、標的検体の有無に基づいて、疾患の診断、予後、または治療選択肢を可能にする。例えば、本発明のシステムは、病原感染症(細菌(グラム陽性およびグラム陰性細菌の両方、および/またはそれらを区別する能力を含む))、ウイルス(例えば、C型肝炎ウイルス(HCV)または呼吸器ウイルスの場合、ウイルス核酸ならびにウイルスのアイソタイプの有無を含む)、真菌感染症、遺伝性疾患(嚢胞性線維症、鎌状赤血球症等を含む)の診断または特性評価における用途を見出す。本発明の目的のための遺伝性疾患の定義内に含まれるのは、必ずしも、疾患を生じさせないが、代替治療選択肢をもたらし得る、遺伝性状態である。例えば、多くのシトクロムp450酵素中の一塩基多型(SNP)は、ワルファリン試験等において、異なる治療薬物処理を生じさせ、患者が、「低速」、「通常」、または「高速」処理者と診断され、異なる用量計画につながり得るか、または、薬物が、患者の遺伝的性質に基づいて、特定の患者に対して禁忌を示し得るか、または、2つ以上の薬物間の選択が、患者の遺伝的性質の知識によって支援される。
本発明は、底部基板、上部プレート、液体試薬モジュール(LRM)、および構成要素を一緒に保つ筐体を含むいくつかの構成要素を備えているカートリッジを提供する。
(II.バイオチップカートリッジ)
図20は、注記されたカートリッジの一実施形態の上面斜視図である。図20に示されるように、カートリッジは、シリコーン油、結合緩衝液、溶解緩衝液、磁気結合ビーズ、再構成/溶出緩衝液、洗浄緩衝液を含むコンパートメントまたはブリスタを含み得る。カートリッジは、空気ポンプコネクタ、混合バドル、サンプル流入ポート、およびサンプルIDラベルエリアをさらに含む。
図21は、この実施形態の4つの一般的な「ゾーン」を描写する本発明の1つのバイオチップの第1の基板のPCB配置図を示す。サンプル調製ゾーンは、サンプルの導入を可能にするために筐体入口ポートに接続される。サンプル調製ゾーンは、細胞の溶解のための溶解緩衝液および/または患者サンプル中のウイルスを随意に含む、あるいは溶解緩衝液は、本明細書に説明されるLRM内に含まれることができる。磁気ビーズが、標的検体がビーズに吸着するように、随意にコーティングされて、(再度、LRM内に)随意に含まれる。例えば、核酸の場合、ビーズは、負に帯電された核酸が吸着し、次いで、(例えば、本明細書に説明されるような磁気アクチュエータを使用してビーズを定位置に保持し、この保持ゾーンを通り越すように洗浄緩衝液を流動させることによって)随意に洗浄され、(再度、概して、ビーズを定位置に保持し、ビーズを通り越すように高塩濃度緩衝液を流動させることによって)随意に溶出されることができるようにコーティングされる。随意に、洗浄されたビーズは、液滴内に含まれるためにシステムの中にだけ流動されることができる。試薬ゾーンは、乾燥試薬として、あるいは破裂されると、これらのゾーンの中へ試薬を解放する、閉じ込められた液体として、または表面上方のブリスタパッケージ内のいずれかにおいて、もしくは両方において、試薬(酵素、結合リガンド、標識、プライマー、プローブ、緩衝液、洗浄緩衝液等)が保存される場所である。処理ゾーン(この特定の実施形態では、標的検体が核酸であるため、増幅ゾーンとして本明細書において標識化される)は、エレクトロウェッティング流体技術が、微小液滴がPCRを促進するために異なる熱ゾーン(この場合、チップがベイに接触する底部ベイ内の抵抗ヒータによって提供されるが、いくつかの実施形態では、抵抗銅トレースまたは薄膜熱電対等のオンチップヒータおよびセンサが利用され得る)にわたって進行することを可能にする場所である。eSensor TM ゾーンは、本明細書に説明されるように、検出が発生する場所である。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるように、ペルチェ要素または抵抗ヒータが、含まれる(再度、好ましくは、ベイの中であるが、いくつかの実施形態では、同様にオンチップであり得る)。
図22は、本バイオチップ発明の実施形態の1つの別のレンダリングである。いくつかの随意の手動試薬導入ポートが、示される。図30A、30B、および30Cに示されるように、導入ポートは、LRM内に常駐し、サンプルがLRMに流入することを防止するために一方向弁を随意に含む、上部プレート内の孔またはビアを使用して、基板および上部プレートによって形成されるチャンバにアクセス可能である、ゾーン上方のブリスタパッケージ(または試薬を保存する他の方法)を有し得る。
図22に示されるように、増幅エリアは、個々に(例えば、3つの液滴が、本質的に同時に、処理される)、または一緒に(例えば、1つの液滴が、3つのトラック上で処理される)使用されることができる、3つのゾーンに分割される。例えば、これは、群として実行される1つの21多重反応、または3×7多重反応を可能にすることができ、いくつかの場合、特に、多重PCR反応が行われるとき、反応の多重度(例えば、プライマーセット等)を低下させることが、より良い結果を生み出すことができる。また、複数の液滴が、例えば、トラックあたり2、3、4以上の液滴(例えば、検出ゾーン上への分散に先立って、またはその間のいずれかにおいて、一緒に結合され得る)として各PCRトラックで使用され得ることが、当業者によって理解されるであろう。加えて、本明細書に述べられているように、これらの増幅エリアは、PCR反応である必要はなく、等温増幅技術が、使用されることもできる。
図35A、35B、および35Cは、PCB、上部プレート、および一緒に嵌め合わされたその2つの一実施形態の概略図を示す。図35Bは、上部プレートが、チャンバの高さが基板上の異なる場所において異なるように、隆起を有することを示す。
図23Aおよび23Bは、本発明のカートリッジの底部基板の一構成の一般的な概略図を描写する。図23Bに示されるように、基板は、サンプルリザーバに分割され、サンプルの体積と、サンプル調製のために必要とされる溶解緩衝液、結合緩衝液、および溶出緩衝液の量とに基づいて、サンプル調製において使用されるエレクトロウェッティング電極グリッドのより大型のパッドを示す。図23Bは、捕捉ビーズが、溶解されたサンプル(通常、結合緩衝液の添加を伴う)と混合され、洗浄され、かつ溶出される(溶出緩衝液を使用して)、磁気エリアを描写する。そこから、図23Bにおいて、液滴は、中央移送レーンの上へ装填され、試薬保存および送達エリアの中へ移動させられる。このエリア(以下により完全に説明されるような)を通して移動し、液滴は、PCRのために要求される試薬、プライマー、プローブ、酵素等を調達する、図23Aに示されるPCR試薬分類エリアに移動する。図23Aは、PCR熱サイクルのための2つの増幅パッド経路および3つの加熱ゾーンを描写する。液滴は、適切な数のサイクルのために、これらの熱ゾーンを通して前後に進行し、次いで、検出電極アレイ上へ移動させられる、検出試薬、シグナリングプローブ等を調達するために、中央移送レーンに沿って後退移動する。また、示されるのは、再構成リザーバ(乾燥試薬が、サンプル液滴を使用して、試薬を再懸濁させるのではなく、緩衝液によって再構成されるべきときの使用のため)と、洗浄リザーバと、必要に応じて、緩衝液等の保存のための3つの追加のリザーバとを含む、複数のリザーバである。
図24は、底部基板構成の1つの一般的実施形態のオーバーレイ上の乾燥試薬の随意の添加を示す。これらは、本明細書に説明されるように、単独でまたは液体試薬と組み合わせて、使用されることができ、いずれの試薬の種類の配置も、制限であると見なされるべきではない。図24の底部基板は、本明細書に説明されるように、複数のパッド経路に沿って行われた3つの別個のPCR反応または1つの反応のために使用されることができる、3つの増幅トラックを描写する。3つの増幅トラックは、95C、72C、および64C(但し、当技術分野において周知であるように、これらは、個々のプライマー/プローブPCR反応に基づいて調節されることができる)として描写される、3つの垂直熱ゾーンとともに、右に示される。相互接続(interconnect)(ピンコネクタとして本明細書に示される)は、基板のいくつかの側の縁にある。右のエレクトロウェッティングリッドは、より大型のパッドであり、溶解、捕捉ビーズ混合(結合緩衝液内の)等を含む、サンプルの取り扱いを可能にする。左側のエレクトロウェッティングリッドは、より小さい液滴サイズのためのより小型のパッドを含む。
図25A、25B、25C、25D、および25Eは、エレクトロウェッティングリッドのいくつかの可能な構成、乾燥試薬パッド場所、および試薬経路を示す。「XT−1」および「XT−2」は、検体の検出のための適切な標識リガンド(例えば、信号プローブ)を備えている溶液を指す。
(底部基板)
本発明のバイオチップカートリッジは、本発明における使用のためにいくつかの機能性を含む固体基板を含む。「基板」または「固体支持体」または他の文法的均等物とは、本明細書では、捕捉リガンドの付着または関連(association)の適切な個別の個々の部位を含むように修正されることができる、任意の材料を意味する。好適な基板として、金等の金属表面、以下に定義されるような電極、ガラスおよび修飾または機能化ガラス、繊維ガラス、セラミック、雲母、プラスチック(アクリル、ポリスチレンならびにスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリウレタン、Teflon(登録商標)、およびその誘導体等を含む)、GETEK(ポリプロピレン酸化物および繊維ガラスの混成物)等、多糖類、ナイロンまたはニトロセルロース、樹脂、シリカまたはシリコンおよび修飾されたシリコンを含む、シリカベースの材料、炭素、金属、無機ガラスおよび種々の他のポリマー(印刷回路基板(PCB)材料が特に好ましい)が挙げられる。この基板は、本明細書では、「底部基板」と称されるが、当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態では、この基板は、地面に対して「上部」または「側面」にあり得る。
図20は、注記されたカートリッジの一実施形態の上面斜視図である。図20に示されるように、カートリッジは、シリコーン油、結合緩衝液、溶解緩衝液、磁気結合ビーズ、再構成/溶出緩衝液、洗浄緩衝液を含むコンパートメントまたはブリスタを含み得る。カートリッジは、空気ポンプコネクタ、混合バドル、サンプル流入ポート、およびサンプルIDラベルエリアをさらに含む。
図21は、この実施形態の4つの一般的な「ゾーン」を描写する本発明の1つのバイオチップの第1の基板のPCB配置図を示す。サンプル調製ゾーンは、サンプルの導入を可能にするために筐体入口ポートに接続される。サンプル調製ゾーンは、細胞の溶解のための溶解緩衝液および/または患者サンプル中のウイルスを随意に含む、あるいは溶解緩衝液は、本明細書に説明されるLRM内に含まれることができる。磁気ビーズが、標的検体がビーズに吸着するように、随意にコーティングされて、(再度、LRM内に)随意に含まれる。例えば、核酸の場合、ビーズは、負に帯電された核酸が吸着し、次いで、(例えば、本明細書に説明されるような磁気アクチュエータを使用してビーズを定位置に保持し、この保持ゾーンを通り越すように洗浄緩衝液を流動させることによって)随意に洗浄され、(再度、概して、ビーズを定位置に保持し、ビーズを通り越すように高塩濃度緩衝液を流動させることによって)随意に溶出されることができるようにコーティングされる。随意に、洗浄されたビーズは、液滴内に含まれるためにシステムの中にだけ流動されることができる。試薬ゾーンは、乾燥試薬として、あるいは破裂されると、これらのゾーンの中へ試薬を解放する、閉じ込められた液体として、または表面上方のブリスタパッケージ内のいずれかにおいて、もしくは両方において、試薬(酵素、結合リガンド、標識、プライマー、プローブ、緩衝液、洗浄緩衝液等)が保存される場所である。処理ゾーン(この特定の実施形態では、標的検体が核酸であるため、増幅ゾーンとして本明細書において標識化される)は、エレクトロウェッティング流体技術が、微小液滴がPCRを促進するために異なる熱ゾーン(この場合、チップがベイに接触する底部ベイ内の抵抗ヒータによって提供されるが、いくつかの実施形態では、抵抗銅トレースまたは薄膜熱電対等のオンチップヒータおよびセンサが利用され得る)にわたって進行することを可能にする場所である。eSensor TM ゾーンは、本明細書に説明されるように、検出が発生する場所である。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるように、ペルチェ要素または抵抗ヒータが、含まれる(再度、好ましくは、ベイの中であるが、いくつかの実施形態では、同様にオンチップであり得る)。
図22は、本バイオチップ発明の実施形態の1つの別のレンダリングである。いくつかの随意の手動試薬導入ポートが、示される。図30A、30B、および30Cに示されるように、導入ポートは、LRM内に常駐し、サンプルがLRMに流入することを防止するために一方向弁を随意に含む、上部プレート内の孔またはビアを使用して、基板および上部プレートによって形成されるチャンバにアクセス可能である、ゾーン上方のブリスタパッケージ(または試薬を保存する他の方法)を有し得る。
図22に示されるように、増幅エリアは、個々に(例えば、3つの液滴が、本質的に同時に、処理される)、または一緒に(例えば、1つの液滴が、3つのトラック上で処理される)使用されることができる、3つのゾーンに分割される。例えば、これは、群として実行される1つの21多重反応、または3×7多重反応を可能にすることができ、いくつかの場合、特に、多重PCR反応が行われるとき、反応の多重度(例えば、プライマーセット等)を低下させることが、より良い結果を生み出すことができる。また、複数の液滴が、例えば、トラックあたり2、3、4以上の液滴(例えば、検出ゾーン上への分散に先立って、またはその間のいずれかにおいて、一緒に結合され得る)として各PCRトラックで使用され得ることが、当業者によって理解されるであろう。加えて、本明細書に述べられているように、これらの増幅エリアは、PCR反応である必要はなく、等温増幅技術が、使用されることもできる。
図35A、35B、および35Cは、PCB、上部プレート、および一緒に嵌め合わされたその2つの一実施形態の概略図を示す。図35Bは、上部プレートが、チャンバの高さが基板上の異なる場所において異なるように、隆起を有することを示す。
図23Aおよび23Bは、本発明のカートリッジの底部基板の一構成の一般的な概略図を描写する。図23Bに示されるように、基板は、サンプルリザーバに分割され、サンプルの体積と、サンプル調製のために必要とされる溶解緩衝液、結合緩衝液、および溶出緩衝液の量とに基づいて、サンプル調製において使用されるエレクトロウェッティング電極グリッドのより大型のパッドを示す。図23Bは、捕捉ビーズが、溶解されたサンプル(通常、結合緩衝液の添加を伴う)と混合され、洗浄され、かつ溶出される(溶出緩衝液を使用して)、磁気エリアを描写する。そこから、図23Bにおいて、液滴は、中央移送レーンの上へ装填され、試薬保存および送達エリアの中へ移動させられる。このエリア(以下により完全に説明されるような)を通して移動し、液滴は、PCRのために要求される試薬、プライマー、プローブ、酵素等を調達する、図23Aに示されるPCR試薬分類エリアに移動する。図23Aは、PCR熱サイクルのための2つの増幅パッド経路および3つの加熱ゾーンを描写する。液滴は、適切な数のサイクルのために、これらの熱ゾーンを通して前後に進行し、次いで、検出電極アレイ上へ移動させられる、検出試薬、シグナリングプローブ等を調達するために、中央移送レーンに沿って後退移動する。また、示されるのは、再構成リザーバ(乾燥試薬が、サンプル液滴を使用して、試薬を再懸濁させるのではなく、緩衝液によって再構成されるべきときの使用のため)と、洗浄リザーバと、必要に応じて、緩衝液等の保存のための3つの追加のリザーバとを含む、複数のリザーバである。
図24は、底部基板構成の1つの一般的実施形態のオーバーレイ上の乾燥試薬の随意の添加を示す。これらは、本明細書に説明されるように、単独でまたは液体試薬と組み合わせて、使用されることができ、いずれの試薬の種類の配置も、制限であると見なされるべきではない。図24の底部基板は、本明細書に説明されるように、複数のパッド経路に沿って行われた3つの別個のPCR反応または1つの反応のために使用されることができる、3つの増幅トラックを描写する。3つの増幅トラックは、95C、72C、および64C(但し、当技術分野において周知であるように、これらは、個々のプライマー/プローブPCR反応に基づいて調節されることができる)として描写される、3つの垂直熱ゾーンとともに、右に示される。相互接続(interconnect)(ピンコネクタとして本明細書に示される)は、基板のいくつかの側の縁にある。右のエレクトロウェッティングリッドは、より大型のパッドであり、溶解、捕捉ビーズ混合(結合緩衝液内の)等を含む、サンプルの取り扱いを可能にする。左側のエレクトロウェッティングリッドは、より小さい液滴サイズのためのより小型のパッドを含む。
図25A、25B、25C、25D、および25Eは、エレクトロウェッティングリッドのいくつかの可能な構成、乾燥試薬パッド場所、および試薬経路を示す。「XT−1」および「XT−2」は、検体の検出のための適切な標識リガンド(例えば、信号プローブ)を備えている溶液を指す。
(底部基板)
本発明のバイオチップカートリッジは、本発明における使用のためにいくつかの機能性を含む固体基板を含む。「基板」または「固体支持体」または他の文法的均等物とは、本明細書では、捕捉リガンドの付着または関連(association)の適切な個別の個々の部位を含むように修正されることができる、任意の材料を意味する。好適な基板として、金等の金属表面、以下に定義されるような電極、ガラスおよび修飾または機能化ガラス、繊維ガラス、セラミック、雲母、プラスチック(アクリル、ポリスチレンならびにスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリウレタン、Teflon(登録商標)、およびその誘導体等を含む)、GETEK(ポリプロピレン酸化物および繊維ガラスの混成物)等、多糖類、ナイロンまたはニトロセルロース、樹脂、シリカまたはシリコンおよび修飾されたシリコンを含む、シリカベースの材料、炭素、金属、無機ガラスおよび種々の他のポリマー(印刷回路基板(PCB)材料が特に好ましい)が挙げられる。この基板は、本明細書では、「底部基板」と称されるが、当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態では、この基板は、地面に対して「上部」または「側面」にあり得る。
基板は、本明細書に概略されるように、いくつかの別個の機能的エリアまたはゾーンに分割され、それらは、空間的に重複すること、および空間的に別個であることの両方であり得る。当業者によって理解されるであろうように、これらのゾーンのいくつか、例えば、サンプル調製ゾーンは、アッセイおよび/またはサンプルに応じて、随意に、含まれ得るか、または除外され得る。
一般に、前述のように、本明細書で使用される微小流体プラットフォームは、以下にさらに説明されるように、空間的および生化学的にの両方で操作されることができる、微小液滴を形成するためのエレクトロウェッティング技法の使用に基づく。
エレクトロウェッティング技法は、本明細書における微小流体カートリッジの基礎である。エレクトロウェッティングは、印加される電場を用いた疎水性表面(PCB等)の湿潤特性の変更である。エレクトロウェッティングシステムでは、印加される電位差による基板−電解質接触角の変化は、電解質を表面上で移動させる能力をもたらす。本質的に、米国特許第6,565,727号の発明の概要(参照することによって明示的かつ具体的に本明細書に組み込まれる)に説明されるように、電位を極性液体(例えば、標的検体を含むもの)の液滴に隣接する電極(または、電極群)に印加することによって、これらの電極上の表面は、より親水性となり、液滴は、表面張力勾配によって引っ張られ、帯電電極と重複するエリアを増加させる。これは、液滴を表面上に拡散させ、続いて、電位を除去する、または異なる電極を活性化することによって、基板は、疎水性状態に戻り、液滴の基板上の新しい親水性エリアへの移動をもたらす。このように、液滴は、処理、取り扱い、および検出のために、基板の平面表面上で異なるゾーンに物理的かつ個別的に移動させられることができる。液滴は、可変速度で移動させられ、分割(例えば、単一液滴が、2つ以上の液滴に分割されることができる)、パルス化、および/または混合されることができる(2つ以上の液滴が、同一の場所上に融合され、次いで、分割されるか、または1つとして移動させられるかのいずれかとなる)。加えて、エレクトロウェッティングは、単一液滴内の混合を引き起こすことができる。以下により詳細に説明されるように、液滴はまた、PCB基板上の異なる場所に保管された乾燥試薬を再水和するために使用されることができる。エレクトロウェッティングの重要な利点は、非常に小さい体積の精密な操作である。例えば、単離された標的核酸は、他のシステムの特徴である100μl溶出体積かつはるかに低い標的検体濃度と比較して、PCR増幅に先立って、10μl未満で、非常に高い濃度で溶出されることができる。加えて、エレクトロウェッティングは、物理的インターフェース(例えば、新しい弁、流体路等)に任意の変更を行う必要なく、ソフトウェアを介して、開発および生産における流体路の改変を可能にする。
これらの技法を利用する微小流体システムは、Advanced Liquid Logicによって開拓されており、米国特許出願公開第2013/0252262号、第2013/0233712号、第2013/0233425号、第2013/0230875号、第2013/0225452号、第2013/0225450号、第2013/0217113号、第2013/0217103号、第2013/0203606号、第2013/0178968号、第2013/0178374号、第2013/0164742号、第2013/0146461号、第2013/0130936号、第2013/0118901号、第2013/0059366号、第2013/0018611号、第2013/0017544号、第2012/0261264号、第2012/0165238号、第2012/0132528号、第2012/0044299号、第2012/0018306号、第2011/0311980号、第2011/0303542号、第2011/0209998号、第2011/0203930号、第2011/0186433号、第2011/0180571号、第2011/0114490号、第2011/0104816号、第2011/0104747号、第2011/0104725号、第2011/0097763号、第2011/0091989号、第2011/0086377号、第2011/0076692、2010/0323405、2010/0307917号、第2010/0291578号、第2010/0282608号、第2010/0279374号、第2010/0270156号、第2010/0236929号、第2010/0236928号、第2010/0206094号、第2010/0194408号、第2010/0190263号、第2010/0130369号、第2010/0120130号、第2010/0116640号、第2010/0087012号、第2010/0068764号、第2010/0048410号、第2010/0032293号、第2010/0025250号、第2009/0304944号、第2009/0263834号、第2009/0155902、2008/0274513号、第2008/0230386号、第2007/0275415号、第2007/0242105号、第2007/0241068号、米国特許第8541176号、第8492168号、第8481125号、第8470606号、第8460528号、第8454905号、第8440392号、第8426213号、第8394641号、第8389297号、第8388909号、第8364315号、第8349276号、第8317990号、第8313895号、第8313698号、第8304253号、第8268246号、第8208146号、第8202686号、第8137917号、第8093062号、第8088578号、第8048628号、第8041463号、第8007739号、第7998436号、第7943030号、第7939021号、第7919330号、第7901947号、第7851184号、第7822510号、第7816121号、第7815871号、第7763471号、第7727723号、第7439014号、第7255780号、第6773566号、および第6565727号に説明されており、全て、エレクトロウェッティング構成、技法、およびエレクトロウェッティンググリッドの形成に関連付けられた図および凡例ならびに付随の説明に対して、参照することによってその全体として組み込まれる。
したがって、本発明の基板は、必要に応じて、実行中のアッセイのために、液滴のための経路またはルートを含む、それぞれの処理ゾーンが生成されるように、電極のグリッドを含む。一般に、「スポット」または「場所」または「パッド」(時として、「エレクトロウェッティングパッド」または(EWP)と称される)は、概して、液滴が、ゲーム盤上のゲームピースと同様に、パッドからパッドへとそれぞれのステップにおいて経路に沿って移動するように、電極によって囲まれる正方形として、本図および組み込まれたALL特許に描写される。電子グリッドを操作することによって、液滴は、必要に応じて、開始位置に対して4つの方向、すなわち、前方(北)、後方(南)、左(西)および右(東)に移動することができる。
当業者によって理解されるであろうように、本発明の多重カートリッジを生成するために使用され得る、広範な数の電極グリッド構成がある。特定の用途の実施形態の実施例は、検出ゾーン内に3つのトラック増幅経路および5つの検出サブアレイを伴うシステムを描写する、図21−22である。図25Bは、2つのトラック増幅経路を伴う類似実施形態を描写する。いくつかの代替実施形態では、4つまたは5つのトラック増幅経路が、採用されることができる。前述のように、各増幅トラックは、2つ以上の液滴(例えば、2、3、またはそれ以上)を収容し、向上した多重化をもたらすことができる。特に好ましい実施形態では、3つまたは4つのトラックが、6つから8つの異なる増幅反応(トラックあたり2つの液滴)を取り扱うであろう。
しかしながら、異なる効用のための様々な他の有用構成がある。例えば、米国特許第8,541,176号の図は、エレクトロウェッティング電極グリッドおよび上部プレートが、例えば、磁気ビーズを含む場所を通り越すようなサンプル(「スラグ」として描写される)移動を可能にするように配列されることができる、種々の方法を示す。
したがって、底部基板は、サンプル調製から標的検体の検出までサンプル液滴を移動させるためのパッド網を形成するエッチングされた電極のグリッドを含む。
一般に、好ましい材料は、印刷回路基板材料を含む。回路基板材料は、伝導層でコーティングされ、リソグラフィ技法、特に、フォトリソグラフィ技法を使用して処理され、電極および相互接続(時として、当技術分野において、相互配線またはリード線と称される)のパターンを形成する、絶縁基板を備えているものである。絶縁基板は、概して、常時ではないが、ポリマーである。当技術分野において公知のように、1つまたは複数の層が、「2次元」(例えば、平面内の全電極および相互接続、「縁カードコネクタ」)または「3次元」(電極が一方の表面上にあり、相互接続が基板を通して他側に進み得るか、または、電極が複数の表面上にある)基板を作製するために使用され得る。3次元システムは、多くの場合、穿孔またはエッチングの使用に続いて、「基板貫通」相互接続が作製されるように、銅等の金属を用いて電気めっきすることに依拠する。回路基板材料は、多くの場合、銅箔等、基板に前もって取り付けられた箔が提供され、追加の銅が、必要に応じて、例えば、電気めっきによって、追加される(例えば、相互配線のため)。銅表面は、次いで、接着層の取り付けを可能にするために、例えば、エッチングを通し、粗面化される必要があり得る。
一実施形態では、図に描写されるように、以下に説明される、エレクトロウェッティング電極グリッドおよび検出電極の両方からの接続は、基板を通り抜け、チップから器具への接続を作るためのポゴピンまたは類似コネクタと相互作用することができるいわゆるランドグリッドアレイを産生することによって作られる。
いくつかの実施形態では、底部基板(例えば、電極グリッドを伴うPCB)の表面は、エレクトロウェッティング機構、およびパッドからパッドへのクリーンな移送を促進するために、化学官能性のフィルムでコーティングされる。特に有用な実施形態では、表面は、誘電層を形成する、DuPont製のAPTON(登録商標)等のポリイミドフィルム(例えば、黒色または黄色Kapton(登録商標))でコーティングされる。誘電層の表面特性は、エレクトロウェッティングを促進し、水性液滴中の電解を防止するために使用される電圧を減衰させるために重要である。加えて、Kapton(登録商標)またははんだマスク等の類似表面は、エレクトロウェッティングが機能するために要求される表面疎水性にするために、疎水性コーティングでコーティングされなければならない。
(サンプル調製ゾーン)
サンプル調製は、生物学的材料、特に、病原を含むものへの実験技術者の露出を減少させ、かつ高度に訓練された実験要員の使用を回避するための「サンプル−回答」型システムの重要な構成要素である。一般に、本発明のカートリッジは、液体または固体いずれかのサンプルを受け取るように設計される。
サンプル調製は、生物学的材料、特に、病原を含むものへの実験技術者の露出を減少させ、かつ高度に訓練された実験要員の使用を回避するための「サンプル−回答」型システムの重要な構成要素である。一般に、本発明のカートリッジは、液体または固体いずれかのサンプルを受け取るように設計される。
サンプルは、底部基板上に通じる筐体内のサンプル入口ポートを通して装填される(当業者によって理解されるように、これは、上部プレートを通して、かつLRMの構成に応じてこの層も通して)。装填されると、サンプル入口ポートは、次いで、例えば、図に示されるように、ヒンジトップで密封される。いくつかの実施形態では、密閉機構は、閉鎖されると、カートリッジの完全性を損なわずに、偶発的再開放を恒久的に防止する、クリップ、ロック、またはタブを含む。他の実施形態では、キャップは、再開放式であり、閉鎖状態におけるキャップの発送およびオペレータによる後続開放を可能にすることができる。装填および密封されると、カートリッジは、装置の中に挿入され、全ての後続ステップは、完全に含まれたシステム内で実行されるアッセイにおいて行われ、追加のユーザ取り扱いを要求しない。
液体サンプルは、概して、溶解緩衝液が細胞を再懸濁させるために添加された頬、鼻咽頭、肛門、または膣ぬぐい液等の血液、血清、血漿、尿、唾液、脳脊髄液、リンパ液、汗、精液、または上皮サンプルである。排泄物または組織サンプル(例えば、腫瘍生検)等の固体サンプルは、概して、緩衝液、例えば、Cary Blair媒体中に再懸濁および希釈される必要がある。ウイルスおよびほとんどの細菌等のいくつかの有機体は、高温またはタンパク質分解酵素を用いて、または用いずに、溶解緩衝液の添加によって、化学的に溶解されることができる。いくつかの有機体は、化学および/または酵素方法によって、溶解が困難であり、細胞膜の機械的分割または剪断を要求する。したがって、サンプル調製ゾーンの随意の構成要素は、インペラ構成要素であり、そこで、固体サンプルは、インペラ構成要素に添加され、緩衝液(例えば、溶解緩衝液)が添加され、インペラがアクティブ化され、個々の細胞が溶解緩衝液によりアクセス可能となり、より多くの標的検体が解放されるように、固体サンプルを粉砕または解体する。インペラは、乱流作用をビーズが含まれる流体に及ぼす。一次溶解作用は、標的有機体とのビーズ衝突によるものであり、それによって、溶解され、開かれ、標的核酸を露出させる。溶解緩衝液の存在は、細胞が分断されると、RNAまたはDNA標的を破壊し得る、DNA分解酵素またはRNA分解酵素を阻害する。インペラは、高速で回転する、パドルホイールのようである。
いくつかの実施形態では、溶解緩衝液は、液体として添加されるのではなく、溶解試薬が、概して、他のアッセイ試薬に関して以下に説明されるように、あるパッド上で乾燥されることができる。
したがって、サンプル調製ゾーンは、随意に、インペラ構成要素および/またはパドルミキサを含む。パドルミキサは、溶解緩衝液の添加に先立って、細胞を溶解させずに、サンプルと再懸濁緩衝液を混合するために使用されることができる。サンプルは、サンプル入口ポートの中に装填され、パドルミキサまたはインペラのいずれかにおいて溶解緩衝液と混合され、高レベルのサンプル細胞の溶解をもたらす。
細胞が溶解されると、少なくとも、粗精製を行い、サンプルから他の細胞およびサンプル残骸を除去し、下流取り扱いおよび処理を促進することが望ましい。緩衝液中の調査サンプルは、必ずしも、精製を要求しないが、それでも、精製が、典型的には、行われる。周知の技法は、細胞およびサンプル残骸から所望の標的検体を捕捉する捕捉ビーズの使用に依拠する。したがって、サンプル調製ゾーンは、随意に、サンプル捕捉ビーズを含み、サンプル捕捉ビーズは、捕捉ビーズとともに使用される結合緩衝液への流体アクセスを用いて、所望の標的のこの第1の精製を促進する。本実施形態では、捕捉ビーズおよび結合緩衝液は、細胞またはウイルスが機械的および/または化学手段によって分断された後、溶解緩衝液中でサンプルと混合される。一般に、捕捉ビーズは、取り扱いを促進するために磁性であるが、当業者によって理解されるであろうように、他のシステムは、ポリスチレンまたはシリカビーズ等の非磁性ビーズを使用し得る(例えば、ビーズは、サイズ別ゾーン内で、または親和性カラム上で捕捉され得る)。
捕捉ビーズは、標的検体の捕捉を促進する機能性でコーティングされる。例えば、核酸の捕捉のために、ビーズは、負帯電コーティングでコーティングされ、表面への正帯電核酸の吸着を促進することができ、次いで、緩衝液で洗浄され、随意に、基板上に移送され、次いで、溶出緩衝液で処理され、さらに取り扱いのために、精製された核酸を除去する。当業者によって理解されるであろうように、Promega製MagaZorb(登録商標)ビーズ、Life Tech製MagMax、またはQiagen、MoBio、BioRad製ビーズ等のいくつかの市販のビーズシステムがある。
代替として、捕捉ビーズは、特異的または非特異的のいずれかにおいて、核酸を引き出すために、捕捉核酸プローブで官能化され得る。例えば、ビーズは、概して、核酸を引き出すために、ランダムヘキサマーで、または所望の標的核酸に特異的捕捉プローブを用いて官能化され得る。ある場合には、例えば、mRNAが標的であるとき、ポリT捕捉プローブでコーティングされたビーズが、使用されることができる。
以下に説明されるように、捕捉された標的検体を伴うビーズは、概して、ビーズから標的検体を溶出し、アッセイプロセスを開始するのに先立って、混合および洗浄される。本プロセスの一部として、標的検体と結合されたビーズは、磁石およびエレクトロウェッティングを使用して操作され、標的溶出に先立って、残留流体および/または増幅阻害剤を除去する。
(試薬ゾーン)
標的検体が溶出され、したがって、ビーズから解放されると、標的検体を含むサンプルは、次いで、増幅の準備ができる(核酸アッセイ、またはタンパク質等の他の検体のための必要に応じた他の反応の場合)。
標的検体が溶出され、したがって、ビーズから解放されると、標的検体を含むサンプルは、次いで、増幅の準備ができる(核酸アッセイ、またはタンパク質等の他の検体のための必要に応じた他の反応の場合)。
サンプルの液滴は、グリッド上の具体的場所に乾燥または固体試薬を随意に有する試薬ゾーンの中に分散される。溶出体積が、エレクトロウェッティングを使用して、所望の数の液滴に分割されるため、特定のディスペンサ構造は本ステップに要求されない。例えば、溶出体積が、6μlであり、各PCR反応が、1μl液滴を要求する場合、3つの1μl液滴が、連続方式で「摘み取られる」ことができる。当業者によって理解されるであろうように、試薬の形態は、試薬に依存するであろう。いくつかの試薬は、乾燥されるか、または固体形態であることができ(例えば、特定の緩衝液が、使用されるべきとき)、他の試薬は、凍結乾燥されることができる等。特に、有用実施形態は、当業者によって理解されるであろうように、塩類、糖類、多糖類、ポリマー、またはゼラチン等のタンパク質等の安定剤が添加された乾燥された試薬を利用する。例えば、Biomatricaは、本システムにおいて使用するための市販の安定剤を生産している。
当業者によって理解されるであろうように、使用される場合、乾燥された試薬は、2つの一般的方法のうちの1つにおいて、再水和されることができる。LRMからの液体が、適切なパッドに導入されるか、またはサンプル自体が、固体試薬を溶液の中に入れる水性溶媒としての役割を果たすかのいずれかである。例えば、適切な再懸濁緩衝液(ある場合には、水であり得る)が、上部プレートを通して、LRMから特定のパッドに添加され、試薬を再水和させることができ、次いで、試薬液滴が、サンプル液滴と融合されることができる。代替として、標的検体を含む液滴(例えば、標的検体を捕捉ビーズから遊離させるために使用される溶出緩衝液中で)が、乾燥された試薬を含むパッドに移送され得、次いで、乾燥された試薬が液滴自体中に懸濁される。本実施形態の利点の1つは、最終体積が、試薬の液滴がサンプルの液滴と融合されるときに生じるため、液滴の最終体積が有意に増加しないことである。これは、特に、複数の試薬添加が要求される状況において有用であり得る。
図に示されるように、核酸増幅および検出のためのいくつかの実施形態は、乾燥された試薬を含む複数のパッドを含む。例えば、図24および25A−Eを参照されたい。
異なる試薬の数、タイプ、および量は、サンプル、標的検体、および所望の反応に依存するであろう。例えば、標準的PCR反応における核酸標的シーケンスの場合、開始サンプルがDNAであるとき、基板上の乾燥された試薬は、RT−PCR緩衝液、PCR酵素(例えば、Taqポリメラーゼ)、dNTP、PCRプライマー、エキソヌクレアーゼ、シグナルプローブ、シグナル緩衝液および検出緩衝液(溶解緩衝液、結合緩衝液、溶出緩衝液、(随意の)再構成緩衝液、および磁気ビーズ懸濁液を伴う(全て、基板上で乾燥されるのではなく、LRM内に含まれる))を含む。いくつかの具体的実施形態が、以下に概略される。しかしながら、当業者によって理解されるであろうように、LRM内の乾燥された試薬および液体試薬の任意の数の構成が、使用されることができる。
以下により完全に説明される、「底部」基板および上部プレートから形成されるチャンバは、概して、標的検体液滴(通常、水溶液)が、不混和性である、流体で充填され、この不混和性流体は、概して、液滴の溶液より極性が低い。米国特許第8,541,177号の第60−63段に説明されるように、チャンバを不混和性液体および不混和性ガスを含む不混和性流体で充填すること、または不混和性液体を液滴封止剤として使用して、例えば、空気/油界面を通して液滴を通過させることによって、液滴に油の殻を与えることを含む、パッド上の液滴を分離する2つの一般的方法があるが、前者が、概して、好ましい。
特に、本明細書に説明される核酸検出アッセイにおいて使用するための好適な不混和性流体として、限定ではないが、シリコーン油、鉱物油、フルオロシリコーン油;例えば、デカン、ウンデカン、ドデカン、トリデカン、テトラデカン、ペンタデカン、ヘキサデカン等のアルカンを含む、炭化水素;ドデカン、ヘキサデカン、およびシクロヘキサン等の脂肪族および芳香族アルカン、炭化水素油、鉱物油、パラフィン油;フルオロカーボンおよびパーフルオロカーボン(例えば、3M Fluorinert液体)等のハロゲン化油、ならびに前述の混合物が挙げられる。好適なガス充填剤流体の実施例として、限定ではないが、空気、アルゴン、窒素、二酸化炭素、酸素、加湿空気、任意の不活性ガスが挙げられる。一実施形態では、第一相は、水溶液であり、第二相は、水と比較的に不混和性である、空気または油である。別の実施形態では、充填剤流体は、液滴を囲むプレート間の空間を充填する、ガスを含む。好ましい充填剤流体は、シリコーン油等の低粘度油である。他の好適な流体は、2005年11月14日出願の米国特許出願第60/736,399号「Filler Fluids for Droplet−Based Microfluidics」に説明されており、その開示全体が、参照することによって本明細書に組み込まれる。流体は、液滴の任意の有意な蒸発を防止するために選択され得る。
(サンプル操作ゾーン)
当業者によって理解されるであろうように、必要に応じて、試薬の添加を伴って、パッドからパッドへの液滴の移動が、任意の数のサンプル操作のために使用されることができる。核酸検出のための核酸操作の場合、これらの操作は、概して、PCR酵素、PCR緩衝液、プライマー、エキソヌクレアーゼ、逆転写(RT)酵素、RT−PCR緩衝液、シグナル緩衝液、シグナルプローブ等の試薬の添加を含む。
当業者によって理解されるであろうように、必要に応じて、試薬の添加を伴って、パッドからパッドへの液滴の移動が、任意の数のサンプル操作のために使用されることができる。核酸検出のための核酸操作の場合、これらの操作は、概して、PCR酵素、PCR緩衝液、プライマー、エキソヌクレアーゼ、逆転写(RT)酵素、RT−PCR緩衝液、シグナル緩衝液、シグナルプローブ等の試薬の添加を含む。
一実施形態では、オンチップ温度構成要素、例えば、PCR熱循環のための抵抗ヒータが、使用される。本実施形態では、抵抗ヒータは、パッドの電極グリッド経路の真下に設置され、増幅、エキソヌクレアーゼ消化、逆転写、標的溶出、および電気化学検出のための温度ゾーンをもたらすことができる。当業者によって理解されるであろうように、PCR増幅等のいくつかの操作は、2〜3つの異なる温度(プライマー結合、伸長、および変性)を要求する一方、他の操作は、最良の結果、例えば、エキソヌクレアーゼおよび逆転写酵素の使用等の酵素プロセスのための均一温度、改良された溶出および/または試薬再懸濁のための特異的温度、または電気化学検出の場合の結合/アッセイ温度を要求する。等温増幅技法および他のPCR代替は、典型的には、精密な温度制御を要求する。
代替として、ヒータ等のこれらの温度構成要素は、その中にカートリッジが設置される器具のベイ内においてオフチップで見出される。
一実施形態では、基板上のサンプル操作ゾーンは、随意に、特に、特異的温度が望ましい場合、例えば、温度ゾーン温度を監視および制御するためのセンサを含むことができる。これらのセンサは、限定ではないが、熱電対および抵抗温度検出器(RTD)を含むことができる。再び、多くの実施形態のために、温度要素の場合のように、これらはまた、ベイ内において「オフチップ」であることができる。
(増幅ゾーン)
図に示されるように、核酸標的を検出するための実施形態では、基板は、1つ以上の増幅経路を備えている。いくつかの図に示されるように、底部基板は、パッドの1、2、3、またはそれ以上の増幅経路を含むことができる。これらは、個々のPCR反応のために(例えば、1つの液滴は、1つの経路を上方に、別の経路を下方に移動させられる等)、または多重化のために(例えば、3つの経路の場合、3つの異なる液滴が、単一経路を上下に移動させられることができる)、使用されることができる。
図に示されるように、核酸標的を検出するための実施形態では、基板は、1つ以上の増幅経路を備えている。いくつかの図に示されるように、底部基板は、パッドの1、2、3、またはそれ以上の増幅経路を含むことができる。これらは、個々のPCR反応のために(例えば、1つの液滴は、1つの経路を上方に、別の経路を下方に移動させられる等)、または多重化のために(例えば、3つの経路の場合、3つの異なる液滴が、単一経路を上下に移動させられることができる)、使用されることができる。
当業者によって理解されるであろうように、各PCR反応は、加えて、多重化されることができる。すなわち、標的特異的増幅に対して、単一PCR反応における複数のプライマーセットの使用は、扱いにくい可能性があり、したがって、本発明は、複数の反応が、より高いレベルの多重化を達成することを可能にする。例えば、21の異なる標的シーケンスの評価の場合(例えば、呼吸器ウイルスのスクリーニングにおいて)、7つのプライマーセットの3つの異なる反応を実行することが望ましくあり得る。例えば、第1のPCRサンプル液滴(例えば、底部経路)は、第1のセットの7つのプライマー対(例えば、「プライマー混合A」)を採取し、第2の液滴は、第2のセットの7つのプライマー対(「プライマー混合B」)を採取し、第3の液滴は、第3のセット(「プライマー混合C」)を採取する。いくつかの実施形態では、プライマーは、各セット内で完全に異なるであろう。他の実施形態では、冗長性および/または内部対照が、同一のプライマーセットを異なるトラックに添加することによって、システムの中に埋め込まれる。多重化の柔軟性は、本発明の重要な有利かつ顕著な特徴のうちの1つを表す。多重化の数は、システムの任意の物理的構成要素を修正する必要なく、ソフトウェアを通して容易に変動させることができる。微小流体デバイスに基づく従来のチャネルは、そのような柔軟性を欠いている。
一般に、本システムにおける使用のための増幅反応(以下により完全に説明されるように)は、プライマーのセットを使用し、各セットの1つのプライマーは、標準的エキソヌクレアーゼに影響されない、ブロックされた末端を有する。すなわち、検出反応を単純化し、背景シグナルを除去するように、PCR反応において生成された二本鎖アンプリコンの一本鎖を除去することが望ましい。したがって、第1のPCR反応を実行し、次いで、エキソヌクレアーゼを添加することによって、二本鎖アンプリコンの一本鎖が、消化され、検出鎖のみを残す。
増幅経路に垂直な加熱ゾーンの使用は、概して、図23Aに描写されるように、液滴が、適切な温度ゾーンを通って進行することを可能にする。図24に示されるように、3つの増幅経路が、3つの垂直温度ゾーンとともに示される(この場合、温度要素は、オフチップペルチェヒータであり、PCR熱循環において使用するための所望の温度95C、72C、および64Cを示す)。いくつかの実施形態では、2つの異なる温度ゾーン(例えば、変性のための約95Cおよびアニーリングおよび伸長のための約60C)が、2ステップPCR反応のために使用されることができる。他の実施形態では、3ゾーン2温度構成が、採用され得、中央ヒータは、変性温度(例えば、約95C)を制御し、変性ヒータの両側の追加のヒータは、図34に示されるように、実質的に、同一のアニーリングおよび伸長温度(例えば、約60C)を提供する。本構成では、2ステップ増幅サイクルが、各PCRトラック内で2つ以上の液滴を用いて行われることができ、時として、本明細書では、「タンデム増幅」または「タイプライター増幅」とも称される。例えば、2つの液滴が、各PCRトラック内に位置付けられ、一方の液滴が変性ゾーン内にあるとき、他方が、組み合わせられたアニーリングおよび伸長ゾーンのうちの一方にある(その逆も同様である)ように離間される。液滴を変性ゾーンとアニーリング/伸長ゾーンとの間を前後にタンデムで往復させることによって、通常、単一液滴を増幅させるためにかかるであろう同一の時間量において、それらの両方を増幅させることができる。3トラックPCR構成では、これは、3つの代わりに、6つの液滴が、同時に増幅されることができることを意味する。
(検出ゾーン)
本発明のバイオチップは、標的検体の検出のための電極および電気化学標識の使用に依拠する。概して、電極表面(随意に、以下に概略されるように、自己組織化単分子膜(SAM)でコーティングされる)は、標的に結合する捕捉リガンドを有する。同様に標的に結合する第2の標識リガンドが含まれ、標的の存在下、標識リガンドが電極の表面近傍に結合され、電子的に検出されることができる。
本発明のバイオチップは、標的検体の検出のための電極および電気化学標識の使用に依拠する。概して、電極表面(随意に、以下に概略されるように、自己組織化単分子膜(SAM)でコーティングされる)は、標的に結合する捕捉リガンドを有する。同様に標的に結合する第2の標識リガンドが含まれ、標的の存在下、標識リガンドが電極の表面近傍に結合され、電子的に検出されることができる。
したがって、底部基板の検出ゾーンは、検出電極の1つ以上の別個のアレイを備えている。「電極」とは、本明細書では、電子デバイスに接続されると、電流または電荷を感知し、それをシグナルに変換することが可能な組成を意味する。代替として、電極は、溶液中の種に電位を印加し得る組成、および/または、種にまたは種から電子を通し得る組成として定義されることができる。好ましい電極は、当技術分野において公知であり、限定ではないが、金;白金;パラジウム;シリコン;アルミニウム;白金酸化物、チタン酸化物、スズ酸化物、インジウムスズ酸化物、パラジウム酸化物、シリコン酸化物、アルミニウム酸化物、モリブデン酸化物(Mo2O6)、タングステン酸化物(WO3)およびルテニウム酸化物を含む、金属酸化物電極;ならびに炭素(ガグラッシーカーボン電極、黒鉛、およびカーボンペーストを含む)を含む、ある金属およびその酸化物が挙げられる。好ましい電極として金、シリコン、炭素、および金属酸化物電極が挙げられ、金は、特に、好ましい。特に有用な実施形態では、エレクトロウェッティング電極グリッドおよび検出電極は両方とも、金であり、PCB上で同時に製作される。
本システムは、アレイ形式に特定の効用を見出す、すなわち、アドレス指定可能検出電極のマトリクス(ここでは、一般に、「パッド」、「アドレス」、または「微小位置」と称される)がある。「アレイ」とは、本明細書では、アレイ形式における電極上の複数の捕捉リガンドを意味する。アレイのサイズは、アレイの組成および最終用途に依存するであろう。約2つの異なる捕捉リガンドから約50〜100を含むアレイが、作製されることができる。いくつかの好ましい実施形態では、80または100の作業検出電極が、20の4つまたは5つの異なるゾーンに分割され、各ゾーンは、最大60の捕捉プローブ(電極あたり3つの異なる捕捉プローブ)を有する。
基板の検出ゾーンは、液滴経路と流体連通する、電極の1つ以上のアレイを備えている。すなわち、アンプリコンを含む液滴は、標識プローブ等の必要検出試薬を採取し、次いで、検出ゾーン上に分散されるであろう。一般に、各検出ゾーンは、電極のアレイ(概して、1つのより大きい「パッド」と見なされる)上に分散される1つ以上のサンプル液滴を受け取る。
各検出電極は、アレイの各電極に対して入力および電子応答シグナルを伝送するための独立リード線(相互接続)を備えている。各電極に対する入力シグナルのみを独立して改変する能力を要求し、電子応答シグナルを独立して改変する能力を要求しない以前のシステムとは対照的に、本発明では、入力および電子応答シグナルの両方が、各電極に対して独立して監視可能であることが重要である。すなわち、各電極は、独立してアドレス指定可能である。
(追加の構成要素)
前述の底部基板の構成要素に加え、底部基板はまた、随意に、EPROM、EEPROM、またはRFIDを備え、例えば、バイオチップのバッチ、処理、または内容に関する情報を含む、カートリッジを識別することができる。これは、例えば、アッセイの識別に関する情報を含むことができる。
前述の底部基板の構成要素に加え、底部基板はまた、随意に、EPROM、EEPROM、またはRFIDを備え、例えば、バイオチップのバッチ、処理、または内容に関する情報を含む、カートリッジを識別することができる。これは、例えば、アッセイの識別に関する情報を含むことができる。
(上部プレート)
前述の底部基板は、上部プレートとともに、本明細書に説明される反応および処理のためのチャンバまたは複数のチャンバを形成する。ほとんどの実施形態では、上部プレートは、底部プレートと略平行であり、均一深度の反応チャンバを形成する。いくつかの実施形態では、上部プレートは、随意に、本明細書に論じられるように、例えば、気泡をチャンバの最高点に駆動し、表面上での反応への干渉を回避するために、または通気口へのアクセスのために傾斜させられ得る。本明細書に概略され、かつ当業者によって理解されるであろうように、上部プレートは、いくつかの構成をとることができ、種々の材料から作製されることができる。好適な材料として、限定ではないが、繊維ガラス、Teflon(登録商標)、セラミック、ガラス、シリコン、雲母、プラスチック(アクリル、ポリスチレンならびにスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリウレタン、Teflon(登録商標)、およびその誘導体等を含む)等が挙げられる。特に、好ましい上部プレート材料は、ポリカーボネートである。
前述の底部基板は、上部プレートとともに、本明細書に説明される反応および処理のためのチャンバまたは複数のチャンバを形成する。ほとんどの実施形態では、上部プレートは、底部プレートと略平行であり、均一深度の反応チャンバを形成する。いくつかの実施形態では、上部プレートは、随意に、本明細書に論じられるように、例えば、気泡をチャンバの最高点に駆動し、表面上での反応への干渉を回避するために、または通気口へのアクセスのために傾斜させられ得る。本明細書に概略され、かつ当業者によって理解されるであろうように、上部プレートは、いくつかの構成をとることができ、種々の材料から作製されることができる。好適な材料として、限定ではないが、繊維ガラス、Teflon(登録商標)、セラミック、ガラス、シリコン、雲母、プラスチック(アクリル、ポリスチレンならびにスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリウレタン、Teflon(登録商標)、およびその誘導体等を含む)等が挙げられる。特に、好ましい上部プレート材料は、ポリカーボネートである。
一実施形態では、一緒に嵌合された上部プレートと底部基板とは、不混和性流体で充填され、それを通して、液滴が、移動、融合、分割等される単一チャンバを形成する。概して、これは、上部プレート上に形成された3次元隆起がチャンバの側面を形成することによって達成される。代替実施形態では、上部プレートおよび底部基板は、必要に応じて、2つ以上のチャンバに分離されることができる。例えば、上部プレートは、2つのチャンバを画定することができ、1つは、一般的サンプル取り扱いおよび精製のためであり、上部プレート内の流体通路を通して接続される第2のチャンバは、試薬装填、増幅反応、および検出のためである。本アプローチは、反応の異なる部分が分離された状態を保つために有益であり得る。加えて、上部プレート設計は、カートリッジの異なるエリア内に予期される流体体積を可能にするために、可変間隙高さ、すなわち、より大きい体積の流体が存在する場合(例えば、サンプル取り扱いゾーンにわたって)のより高い間隙高さと、より小さい体積の流体が存在する場合(例えば、増幅および/または検出ゾーンにわたって)のより低い間隙高さを含むことができる。
上部プレートは、概して、液体(特に、任意の生物学的サンプル)をチャンバに閉じ込めるためにシールを含む。これはまた、上部および底部プレートを一緒に嵌合させるために使用されることができ、ガスケット(例えば、シリコーン、ゴム等)、接着剤、および糊等を含むことができる。シールは、紫外線(UV)光によって硬化可能なエポキシポリマーを備えている。本発明者らは、PCBのプラズマ処理が、シールを改善し、不混和性液体のチャンバからの漏出を低減させるのに役立つことを発見した。
上部プレートは、底部基板への複数の入口ポートとともに設計され、複数の入口ポートは、サンプル、試薬、および不混和性流体(例えば、油)のための送達場所を画定する。また、本明細書では、「流路」、「流体通路」、または「流体ポート」とも称される、これらの入口ポートは、それらが受けもつパッドと流体接続する。すなわち、2つの要素が当接しているか遠隔であるかにかかわらず、2つの要素は、それらの間に流体通路を有するであろう。ある場合には、これは、エレクトロウェッティンググリッドの液滴経路であり、他の場合には、システムの2つの構成要素間の流体チャネルである。多くの実施形態では、これらの入口ポートは、底部基板に垂直であり、流体がパッドへと下向きに流動することを可能にする(重力または以下に論じられるブリスタパック送達のために使用される圧力のいずれかを介して)。これは、「1対1空間対応」タイプと称され得る。代替として、いくつかのポートは、上部プレート内のチャネルであり得、流体の送達は、遠隔で、例えば、実際の試薬保管ブリスタから離れた場所で生じることができ、ブリスタ出口ポートが、流体チャネルに接続され、その出口が、流体の送達のための所望の対応するパッド場所で開孔する(すなわち、ブリスタ体積(破裂されると)およびパッドは、「流体連通」する)。
随意の実施形態では、受動的一方向弁が、逆流を防止するために使用されることができる。
加えて、上部プレートは、随意に、1つ以上の通気口を含み、気泡形成を低減させ、および/または形成された任意の気泡を除去し得る。3つのヒータゾーンを特徴とする、いくつかの実施形態では、通気口は、最外95C変性ヒータから中央ヒータまでの距離に及び、各増幅トラックに対して個々の通気口を伴うことができる。しかしながら、当業者は、通気口の位置付けが、柔軟であり、増幅ゾーンの特定のレイアウトに依存するであろうことを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、上部プレートの全部または一部は、チャンバ内の油が、チャンバを通して均等に分布された状態にとどまるように、過剰水性試薬を吸収するが油を除外する親水性疎油性材料でコーティングされることができる。いくつかの実施形態では、この親水性かつ疎油性の材料は、油が入口ポートを通して抜け出ることを防止されるように、油が選択領域の中に流入することを防止するが、例えば、入口ポートを囲む水性流体および空気の通過を可能にする。
ほとんどの場合、上部および底部プレートは、互に電気的に絶縁されるが、いくつかの随意の実施形態では、1つ以上の伝導性スポンジ等の材料が、上部プレートを底部PCB基板に電気的に接続するために使用されることができる。
底部と上部プレートとの間の接触は、概して、当技術分野において公知のように、耐油および熱接着剤を用いて一緒に結合される。すなわち、上部プレートの全部または一部の底部表面は、PCB底部プレートの縁および仕切板と結合される。同様に、上部プレートの上部表面上の接着剤が、上部プレートとLRMを結合するために使用される。
(液体試薬モジュール)
底部基板および上部プレートに加え、本発明のカートリッジは、加えて、カートリッジの反応チャンバへの液体試薬の送達のための液体試薬モジュール(LRM)を備えている。これは、送達流体に対する上部プレート内の入口ポートを通して、底部基板へと下方に送達するために、上部プレートの上部に嵌まり、筐体が、これらの3つの層の一部または全部を覆う。概して、本明細書に説明されるように、本システムは、液体緩衝液と組み合わせられた底部基板上の乾燥された試薬の組み合わせに依拠し、液体緩衝液は、概して、本明細書では、「ブリスタ」、「ブリスタパック」、または「ブリスタ容器」と称される、変形可能保管区画の作動によって分注される。ブリスタの作動は、概して、以下により完全に概略されるように、圧力(例えば、機械的圧力、空気圧力等)をブリスタに及ぼし、液体をブリスタから、上部プレートを通して、底部基板上の1つ以上の場所(例えば、1つ以上のエレクトロウェッティングパッド)上に押し出すアクチュエータを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ブリスタ作動のためのアクチュエータは、カートリッジが嵌入する器具、例えば、圧力を変形可能ブリスタにかける、機械的アクチュエータまたは空気ポンプのベイ内に含まれている。本図は、ブリスタゾーンが露出されているバイオチップカートリッジ、および、ブリスタ圧力ゾーンを隠す上部上の商標ラベル(バーコードを含むことができる)を伴うバイオチップカートリッジを示す。一般に、ブリスタは、シールが破壊され得るように、具体的場所、概して、上部プレート内の孔につながる流体チャネルの部位で密封されることができる。他の実施形態は、特定の場所(例えば、上部プレート内の孔の上方)においてのみ破裂することができる、均一ブリスタ材料を使用する。ブリスタはまた、外部機構によってトリガされる、含まれるランスを使用して破裂されることができる。加えて、ブリスタは、破裂され、試薬は、分注するまで、必要に応じて、定位置に保持されることができる。例えば、試薬の放出は、試薬分注と時間的に分離されることができる。
底部基板および上部プレートに加え、本発明のカートリッジは、加えて、カートリッジの反応チャンバへの液体試薬の送達のための液体試薬モジュール(LRM)を備えている。これは、送達流体に対する上部プレート内の入口ポートを通して、底部基板へと下方に送達するために、上部プレートの上部に嵌まり、筐体が、これらの3つの層の一部または全部を覆う。概して、本明細書に説明されるように、本システムは、液体緩衝液と組み合わせられた底部基板上の乾燥された試薬の組み合わせに依拠し、液体緩衝液は、概して、本明細書では、「ブリスタ」、「ブリスタパック」、または「ブリスタ容器」と称される、変形可能保管区画の作動によって分注される。ブリスタの作動は、概して、以下により完全に概略されるように、圧力(例えば、機械的圧力、空気圧力等)をブリスタに及ぼし、液体をブリスタから、上部プレートを通して、底部基板上の1つ以上の場所(例えば、1つ以上のエレクトロウェッティングパッド)上に押し出すアクチュエータを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ブリスタ作動のためのアクチュエータは、カートリッジが嵌入する器具、例えば、圧力を変形可能ブリスタにかける、機械的アクチュエータまたは空気ポンプのベイ内に含まれている。本図は、ブリスタゾーンが露出されているバイオチップカートリッジ、および、ブリスタ圧力ゾーンを隠す上部上の商標ラベル(バーコードを含むことができる)を伴うバイオチップカートリッジを示す。一般に、ブリスタは、シールが破壊され得るように、具体的場所、概して、上部プレート内の孔につながる流体チャネルの部位で密封されることができる。他の実施形態は、特定の場所(例えば、上部プレート内の孔の上方)においてのみ破裂することができる、均一ブリスタ材料を使用する。ブリスタはまた、外部機構によってトリガされる、含まれるランスを使用して破裂されることができる。加えて、ブリスタは、破裂され、試薬は、分注するまで、必要に応じて、定位置に保持されることができる。例えば、試薬の放出は、試薬分注と時間的に分離されることができる。
流体の空気刺激は、カートリッジ外部の空気ポンプによって供給されることができるか、または代替として、カートリッジ内の空気ブリスタによって供給されることができる。いずれの構成でも、空気または不活性ガスが、システムを通して流体を推し進めるために使用される。
一般に、LRMは、好適な圧力の適用に応じて、優先的に圧潰する変形可能材料から作製される複数のブリスタを含む。すなわち、ブリスタを形成するために使用される材料は、圧力が除去された場合、その開始形状に戻らない。適用される試薬の逆流を生じさせ得るからである、加えて、ブリスタは、1回(圧力の単回適用が、アッセイの間に行われる)または複数回(例えば、試薬の複数のアリコートが、アッセイ実行の間、単一場所または複数の場所のいずれかに送達される)使用されることができる。例えば、ブリスタのうちの1つは、本明細書に説明されるように、サンプルが装填され、カートリッジが器具の中に挿入された後、概して、第1のステップとして適用される不混和性流体を含む。いくつかの実施形態では、カートリッジは、表面上に前もって分散された油を伴って製作されることができるが、これは、保管上の配慮のため、好ましくない場合がある。代替として、いくつかのブリスタは、好適な液体試薬を基板上の異なるパッドに分注するために繰り返し作動される。例えば、サンプル液滴が、乾燥された試薬を懸濁するために使用されない場合、再構成緩衝液が、試薬液滴とサンプル液滴の融合に先立って、異なる乾燥された試薬パッドに添加されることができる。代替として、同一の液体試薬を含む複数のブリスタが、使用されることができるが、これは、概して、好ましくない。この冗長性は、同一の試薬を使い捨て品の残り内の複数の場所に送達するために使用され得る。
不混和性流体ブリスタに加え、他のブリスタも、概して、図に描写されるように、使用される。図20に示されるように、例えば、溶解緩衝液(ある場合には、低張性溶解のための水であることができるか、またはグアニジニウム塩等のカオトロピック塩、および/または高/低pH、および/またはラウリル硫酸ナトリウム(SDS)、Twee20、Triton−X等の界面活性剤を含むもの等の市販の溶解緩衝液であることができる)が、溶解緩衝液をサンプルに添加するために作動されるブリスタ内に含まれる。ある場合には、溶解緩衝液は、DNA分解酵素およびRNA分解酵素等の望ましくない酵素活性を妨害するための試薬を備え、それは、随意に、次いで、ビーズ捕捉/溶出プロセス中に除去される。(但し、これらは、標的検体およびアッセイに応じて、必要に応じて、添加されることができる、乾燥または液体のいずれかの別個の試薬であることができる)。他の好適なブリスタ容器として、限定ではないが、捕捉ビーズへの核酸または他の標的検体の結合のための結合緩衝液を含むブリスタ、洗浄緩衝液を含むブリスタ、ビーズから吸着された核酸を溶出するための溶出緩衝液(再び、いくつかの実施形態では、水であることができる)を含むブリスタ、適切な再構成緩衝液を含むブリスタ等が挙げられる。空気ブリスタ(例えば、空気または他のガスを含む)もまた、圧力をいずれかの他のブリスタに及ぼすため、またはポートを通して自由液体移動(例えば、エレクトロウェッティング等の電子移動を被らない液体)を促進するために使用されることができる。いくつかの実施形態では、ブリスタは、試薬を混合する方法の1つとして、またはブリスタから洗い出すことによって、貴重な試薬の大部分を回収するために、液体試薬を他のブリスタの中に分注することができる。
いくつかの実施形態では、LRMのブリスタは、分注のための場所の直上に位置し、そこで、ブリスタの出口ポートは、流体がブリスタの出口ポートの直下に分注されるように、上部プレートのポートと整列させられる。代替として、LRMは、1つ以上のチャネルを含み、試薬液体の複数のアリコートが、同時に、または連続して、底部基板上の異なる場所に分注されることを可能にし得る(再び、上部プレート内のポートを通して)。すなわち、チャネルは、ブリスタの出口ポート(しかしながら、以下に概略されるように構成される)を基板上の適切なエレクトロウェッティング場所と流体連通させる。
LRMのブリスタに加え、LRMは、サンプルをカートリッジの中に導入するためのサンプル入口ポートを備えている。これは、概して、サンプルの適切な体積をカートリッジに添加するために使用される標準的ピペット先端を受け取るように構成される。以下に論じられる、LRMまたは筐体のいずれかは、ラッチ付きカバー等の密封機構を含み、任意の混入物を導入しないように、かつ生物学的材料の漏出を防止するように、カートリッジを密封する。一般に、図に描写されるように、筐体は、ラッチ付き密封カバーを備えている。
LRMは、随意に、エレクトロウェッティンググリッド内のチャンバの中に分注されることができる捕捉ビーズ(例えば、磁気捕捉ビーズ)を含む。ビーズは、LRMとPCBとの間での伝達の好ましい機構である。典型的には、LRM内のビーズ結合DNA/RNAは、LRM内で洗浄され、次いで、ある体積の洗浄緩衝液(例えば、100〜200μl)とともに、PCBに移送され、そこで、エレクトロウェッティングが、小体積中のDNA/RNAの溶出を促進する。カートリッジに送達されると、ビーズは、ベイの底部部分から下に適用される磁石を有する、エレクトロウェッティンググリッドのエリアにわたって収集される。溶出緩衝液を伴うビーズは、続いて、エレクトロウェッティングを受け、溶出のために混ざる。数マイクロリットルの溶出体積は、LRM上または任意の他の非エレクトロウェッティング設定において達成することが困難であろう。
いくつかの実施形態では、LRMは、ポンプを含み、LRMから底部基板への試薬および/またはサンプルの移動を促進することができるが、一般に、「無可動部品」原則は、これらのポンプが、必要に応じて、オフチップとなるであろうことを示す。いくつかの微小流体ポンプが、公知である。しかしながら、典型的実施形態では、ポンプは、カートリッジ内に含まれない。明らかな例外は、一対の傘状弁または他のタイプの一方向弁等のポンプが、LRM内に含まれるが、それは、外部機構によって駆動される。
いくつかの随意の実施形態では、ポートおよび/またはチャネルのうちのいくつかは、試薬および/またはサンプルの流動を制御するための1つ以上の弁を備えている。多くの場合、一方向弁は、流体が、LRMからチャンバ体積の中に移動させられ、逆流すること、またはLRMに戻ることができないように、用途を見出す。概して、これらは、通常開放弁および通常閉鎖弁を含む。種々の一方向弁が公知であり、例えば、ダックビル弁がある。
いくつかの随意の実施形態では、LRM/上部プレート構成要素は、気泡を低減させるための1つ以上の通気口を含み、気泡は、検出ゾーン内において特に望ましくなく、いくつかの事例では、熱循環中に形成され得る。これらの実施形態では、通気口は、単に、反応チャンバのあるエリアをLRM内のリザーバと接続する、孔またはビアであることができる。代替として、通気口は、弁(特に、一方向弁)を使用し得るか、あるいは空気が通過することを可能にするが、液体流出を防止する材料(GORTEX(登録商標)または他の疎水性材料等)でコーティングまたは充填されることができる。典型的実施形態では、約0.2μm細孔を伴うTeflon(登録商標)膜が、使用されることができる。概して、約0.1〜1ミクロン範囲の細孔を伴う任意の十分に疎水性の材料が、使用され得る。
アッセイプロトコルの間、液体を分注するために使用される変形可能ブリスタに加え、LRMはまた、概して、変形可能ではないが、具体的サンプルまたは試薬取り扱いのために使用される1つ以上のチャンバを備えていることができる。例えば、本明細書に概略されるように、LRMはまた、随意に、試薬とのサンプルの混合を促進する、1つ以上の混合チャンバを備えていることができる。例えば、本明細書に説明されるように、インペラを含むチャンバが、特に、固体サンプルを粉砕すること、捕捉ビーズへのサンプルの露出を最大限にすること、サンプルと化学溶解緩衝液を混合すること、磁気ビーズと結合緩衝液を混合すること(典型的には、磁気ビーズは、その結合緩衝液内に保管されることができない)等のために使用されることができる。代替として、混合は、サンプル液滴をパッド間で前後に移動させること、および/またはサンプル液滴を分割および融合し、混合を最大限にすることによって、反応チャンバ内で行われることができる。いくつかの実施形態では、LRMの1つ以上のチャンバ。同様に、LRMは、過剰流体または使用済み流体を配置する1つ以上の廃棄物チャンバを備えていることができる。
いくつかの随意の実施形態では、LRMは、1つ以上の光学センサが、LRMを通した試薬およびサンプルの経過を監視し、例えば、空気がサンプルおよび/または液体試薬を駆動するために採用される場合、空気と液体との間の遷移点を検出することを可能にする、1つ以上の開口部を備えている。センサ自体は、好ましくは、ベイ内に位置する。開口部は、センサに、LRMを「観察」するための光学アクセスを提供する。他の流体センサ、特に、誘導、容量、抵抗、または他の電気センサが、使用され得る。
いくつかの実施形態では、LRMは、1つ以上の多孔性フィルタを含み、下流処理に先立って、サンプルから微粒子を除去することができる。例えば、捕捉ビーズと溶出チャンバとの間にフィルタがあり得、増幅ステップに先立って、溶離液がフィルタを通して流動し、微粒子を除去する。フィルタは、好ましくは、プロセスフロー内の可能な限り早い段階に位置し、粒子状物質をシステムから取り除くか、または溶解直後に、溶解されなかった任意のものを除去する。
LRMの特定および具体的実施形態は、以下により詳細に説明されるように、変形可能流体容器またはブリスタを利用する。
(変形可能流体容器の操作)
本発明では、種々のシステムおよびアッセイにおける用途を見出す、一LRM実施形態は、時として、本明細書では、「ブリスタ」または「ブリスタパック」と称される、変形可能流体容器の使用に依拠する。概して、図1−19に概略される、いくつかの構成および実施形態がある。
本発明では、種々のシステムおよびアッセイにおける用途を見出す、一LRM実施形態は、時として、本明細書では、「ブリスタ」または「ブリスタパック」と称される、変形可能流体容器の使用に依拠する。概して、図1−19に概略される、いくつかの構成および実施形態がある。
本発明の側面を具現化する、液体試薬モジュール上のブリスタ等の変形可能流体容器を圧縮するためのアクチュエータ機構が、図2の参照番号50に示される。アクチュエータ機構50は、ベイの上部部分に常駐し、関節運動式ブリスタアクチュエータプラテンアセンブリ52と、スライド式アクチュエータプレート66とを含み得る。スライド式アクチュエータプレート66は、液体試薬モジュールの平面と略平行である方向に、図示される実施形態では、水平に移動可能であるように構成され、線形アクチュエータ、ラックピニオン、ベルト駆動、または他の好適な原動力手段によって駆動され得る。スライド式アクチュエータプレート66は、図示される実施形態では、V−形状縁76を有し、V−形状縁76は、スライド式アクチュエータプレート66をアクチュエータプラテンアセンブリ52から固定間隔に保持しながら、4つのV−ローラ74内に支持され、正反対の直線方向におけるプレート66の移動に対応する。レールおよび協働溝等の他の特徴も、アクチュエータプレート66を誘導するために提供され得る。ブリスタ36および38等の1つ以上の変形可能流体容器を有する、前述の液体試薬モジュールを備え得る、構成要素40が、関節運動式ブリスタアクチュエータプラテンアセンブリ52の下で、アクチュエータ機構50内に位置付けられる。
関節運動式ブリスタアクチュエータプラテンアセンブリ52の構成およびその動作のさらなる詳細は、図3A−6Bに示される。
図3Aおよび3Bに示されるように、アクチュエータプラテンアセンブリ52は、シャーシ54を含む。カム本体56が、シャーシ54のスロット57内に配置され、第1の枢軸58によって、シャーシ54に取り付けられる。プラテン64は、第2の枢軸60によって、カム本体56に枢動可能に取り付けられる。カム本体56は、第1の枢軸58の周囲に連結されたねじりばね55によって、スロット57内の水平非作動位置に保持される。
カム本体56はさらに、図3Bに示される例示的実施形態では、初期平坦部分61と、凸状湾曲部分62と、第2の平坦部分63とを備えているその1つの縁(図では、上部縁)に沿ったカム表面65を含む。スライド式アクチュエータプレート66は、アクチュエータプレート66内に形成されるスロット72内に回転可能に搭載されたカムフォロア68(図示される実施形態では、ローラ)を含む。本発明のある実施形態では、1つのカム本体56ならびに関連付けられたプラテン64およびカムフォロア68が、液体試薬モジュール40の各変形可能容器(例えば、ブリスタ36)に関連付けられる。
アクチュエータプラテンアセンブリ52およびスライド式アクチュエータプレート66は、互に対して移動可能であるように構成される。一実施形態では、アクチュエータプラテンアセンブリ52は、固定され、アクチュエータプレート66は、V−ローラ74によって支持され、プラテンアセンブリ52に対して側方に移動するように構成される。例えば、方向「A」における、スライド式アクチュエータプレート66の側方移動は、カムフォロア68をカム本体56のカム表面65に沿って平行移動させ、それによって、そこに取り付けられたカム本体56およびプラテン64を作動させる。
図3Aおよび3Bでは、スライド式アクチュエータプレート66が、アクチュエータプラテンアセンブリ52に対して移動を開始する前に、カムフォロア68は、カム本体56のカム表面65の初期平坦部分61上に配置される。図4Aおよび4Bでは、スライド式アクチュエータプレート66は、カムフォロア68が、カム表面65の初期平坦部分61を横断して移動し、カム本体56のカム表面65の凸状湾曲部分62の上向きに湾曲した輪郭をちょうど係合し始めるように、方向「A」にアクチュエータプラテンアセンブリ52に対して移動している。
図5Aおよび5Bでは、スライド式アクチュエータプレート66は、カムフォロア68が、カム表面65の凸状湾曲部分62の最上点にあり、それによって、カム本体56を第1の枢軸58の周りに回転させるような点まで方向「A」に進んでいる。プラテン64は、下向きに枢動するカム本体56によって降下させられ、第2の枢軸60の周りに、カム本体56に対して枢動し、それによって、ブリスタ36を圧縮する。
図6Aおよび6Bでは、スライド式アクチュエータプレート66は、アクチュエータプラテンアセンブリ52に対して方向「A」に、カムフォロア68がカム表面65の第2の平坦部分63まで進んでいるような位置まで移動させられている。故に、ねじりばね55によって押勢されるカム本体56は、第1の枢軸58の周りに非作動位置に戻るように枢動し、それによって、プラテン64を後退させる。
したがって、関節運動式ブリスタアクチュエータプラテンアセンブリ52は、アクチュエータプレート66の水平移動をプラテン64の垂直移動に変換し、ブリスタを圧縮するように構築および配列され、プラテンの移動は、液体モジュールの上方および/または下方における、より離れたところでの空気圧、電気機械的、または他の構成要素を要求しない。
ブリスタ圧縮アクチュエータ機構の代替実施形態は、図7Aおよび7Bの参照番号80によって示される。アクチュエータ80は、カムレール84に連結される、線形アクチュエータ82を含む。カムレール84は、スロット86を通って横方向に延びる第1の支持ロッド96と、カムレール84内に形成される第2のスロット88を通って横方向に延びる第2の支持ロッド98とによって、縦方向移動のために支持される。第1の支持ロッド96および/または第2の支持ロッド98は、その中にスロット86またはスロット88を囲むカムレール84の部分が支持され得る環状溝を含み得るか、または、円筒形スペーサを含み得、円筒形スペーサは、カムレール84の両側の第1の支持ロッド96および/または第2の支持ロッド98を覆って設置され、カムレール84が、ねじれること、または、第1の支持レール96および/または第2の支持レール98に沿って軸方向にスライドすることを防止し得る。
カムレール84は、1つ以上のカムプロファイルスロットを含む。図示される実施形態では、カムレール84は、3つのカムプロファイルスロット90、92、および94を含む。カムプロファイルスロット90を参照すると、図示される実施形態では、スロット90は、図の左から右に進むにつれて、初期水平部分と、下向き傾斜部分と、第2の水平部分とを含む。カムプロファイルスロットの形状は、例示的であり、他の形状も、効果的に実装され得る。アクチュエータ機構80はまた、各カムプロファイルスロットに関連付けられたプラテンを含む。図示される実施形態では、アクチュエータ80は、それぞれ、カムプロファイルスロット90、92、94に関連付けられた3つのプラテン100、102、104を含む。第1のプラテン100は、プラテン100からカムプロファイルスロット90の中に横方向に延びるカムフォロアピン106によって、カムプロファイルスロット90に連結される。同様に、第2のプラテン102は、カムフォロアピン108によって、第2のカムプロファイルスロット92に連結され、第3のプラテン104は、カムフォロアピン110によって、第3のカムプロファイルスロット94に連結される。プラテン100、102、104は、ガイド112によって、支持および誘導され、ガイド112は、プラテンの各々の形状に一致する、その中に形成された開口部を有するパネルを備え得る。
図7Aでは、カムレール84は、その最遠最左位置にあって、プラテン100、102、104は、その非作動位置にある。カムフォロアピン106、108、110の各々は、それぞれのカムプロファイルスロット90、92、94の初期上側水平部分にある。カムレール84が、線形アクチュエータ82によって、図7Bに示される方向「A」に、右へと縦方向に移動させられると、各カムフォロアピン106、108、110は、カムフォロアピンが、それぞれのカムプロファイルスロットの下側の第2の水平部分にあるまで、そのそれぞれのカムプロファイルスロット90、92、94内で移動する。そのそれぞれのカムプロファイルスロット90、92、94内のピン106、108、110のそれぞれの下向き移動は、関連付けられたプラテン100、102、104の対応する下向き移動を生じさせる。プラテンのこの移動は、それによって、各プラテンの下に位置する、流体容器(または、ブリスタ)を圧縮する。各プラテンは、プラテンに接触している容器を直接圧縮し得るか、または容器と対応するプラテンとの間に位置する、1つ以上の中間構成要素を通して、容器に接触し得る。
したがって、ブリスタ圧縮アクチュエータ機構80は、線形アクチュエータ82によって駆動されるカムレール84の水平移動をプラテン100、102、104の垂直移動に変換し、ブリスタを圧縮するように構築および配列され、プラテンの移動は、液体モジュールの上方および/または下方のより離れたところでの空気圧、電気機械的、または他の構成要素を要求しない。
流体容器またはブリスタを圧縮し、その流体内容物を変位させるとき、流体を容器内に保持する破壊可能シールを破壊または別様に開放するために、十分な圧縮力が、ブリスタに与えられなければならない。シールを破壊し、容器の流体内容物を変位させるために要求される力の量は、典型的には、容器の体積が増加するにつれて、増加する。これは、100、200、400、および3000マイクロリットルの体積を有するブリスタのために要求される、最小、最大、および平均ブリスタ破裂力を示す図11に示される棒グラフに図示される。400マイクロリットル以下のブリスタを破裂させるために要求される平均力は、比較的に小さく、平均10.7lbf〜11.5lbfである。一方、3000マイクロリットルのブリスタを破裂させるために要求される力は、実質的に、より大きく、平均破裂力43.4lbfであり、最大要求破裂力は、65lbfより大きい。そのような大きい力の生成は、特に、アクチュエータの水平変位がプラテンの垂直ブリスタ圧縮移動に変換される、前述のもの等の低プロファイルアクチュエータ機構では、困難であり得る。
故に、本発明の側面は、容器を破裂させ、容器の流体内容物を変位させるために要求される力の量を低減させる様式において、流体容器またはブリスタを開放する方法および装置において具現化される。
本発明のそのような側面は、図8Aおよび8Bに図示される。図8Aに示されるように、流体容器(または、ブリスタ)122が、基板124上に搭載され、チャネル130によって、球体ブリスタ128に接続される。ある実施形態では、チャネル130は、最初は、破壊可能シールによって遮断され得る。フィルム層129が、基板124の底部に配置され、流体導管を形成するために基板124の底部内に形成される1つ以上のチャネルを被覆し得る。球体126(例えば、鋼玉軸受)を備えている、開放デバイスが、球体ブリスタ128内に封入され、図8Aに示されるように、箔仕切または隔壁125によって、球体ブリスタ128内に支持される。箔仕切125は、流体が容器122から陥凹127および流体出口ポート123を通して流動することを防止する。しかしながら、下向き力を球体126に与えると、大きな局所圧縮応力が、球体126の比較的に小表面サイズにより生成され、箔仕切125は、図8Bに示されるように、球体126を仕切125を通して陥凹127の中に押す比較的に小さい力で破壊されることができる。箔仕切125が破壊されると、比較的に小さい追加の力が、チャネル130内のシールを破壊し、流体に容器122から流体出口ポート123を通って流動させるために要求される。
図8Bでは、球体ブリスタ128は、無傷で示される。いくつかの実施形態では、箔仕切125を通って押すために球体126に与えられる力は、球体ブリスタ128をも圧潰させ得る。
球体126を押して箔仕切125に通すことによって、容器を開放するための装置は、図9A、9B、9C、9Dの参照番号120によって示される。図示される実施形態では、装置120は、ブリスタプレートまたはプラテン132を通して形成される開口部を通って延びる、ボールアクチュエータ140を含む。ブリスタプレート132と、ブリスタプレート132を移動させるために構成されるアクチュエータ138が容器122の上方に配置された状態で、ボールアクチュエータ140は、図9Aに示されるように、ボールアクチュエータ140内に形成される戻り止めカラー144を係合する戻り止め136によって、第1の位置に固定されている。
図9Bに示されるように、ブリスタプレート132は、アクチュエータ138によって、ボールアクチュエータ140の接触端142が、球体ブリスタ128の上部に接触する位置まで下方に移動させられる。アクチュエータ138は、前述のアクチュエータ機構50または80等の低プロファイルアクチュエータを備え得る。
図9Cに示されるように、アクチュエータ138によるブリスタプレート132の連続した下向き移動は、ボールアクチュエータ140に球体ブリスタ128を圧潰させ、それによって、開放デバイス、例えば、球体126を容器122からの流体流動を遮断する仕切を通して押す。この点において、球体126が仕切を穿通するまで、ボールアクチュエータ140がブリスタプレート132に対してスライドすることを防止するために十分な保持力を、戻り止めが提供しなければならないことが理解されるであろう。したがって、戻り止めは、球体ブリスタ128を圧潰させ、球体126を仕切を通して押すために十分な保持力を提供しなければならない。
図9Dに示されるように、アクチュエータ138によるブリスタプレート132の連続した下向き移動は、最終的に、戻り止め136によって提供される保持力を克服し、ボールアクチュエータ140は、次いで、ブリスタプレート132に対して移動するように解放され、その結果、ブリスタプレートは、下方に移動し続け、容器122を圧潰させることができる。
容器122が圧潰させられた後、ブリスタプレート132は、アクチュエータ138は、図9Aに示される位置まで上昇せらされることができる。ブリスタプレート132が、図9Dに示される位置から9Aに示される位置まで上昇せらされると、堅固な停止部146が、ボールアクチュエータ140の上部端に接触し、その連続した上向き移動を防止し、それによって、戻り止め136が、戻り止めカラー144に接触し、ボールアクチュエータ140を復帰させるまで、ブリスタプレート132に対してボールアクチュエータ140をスライドさせる。
本発明の側面を具現化する容器を開放するための装置の代替実施形態が、図10の参照番号150によって示される。装置150は、枢動ピン154の周りに枢動するように構成されている、枢動ボールアクチュエータ152を含む。枢動ボールアクチュエータ152の上部表面156は、カム表面を備え、カム表面156に沿って方向「A」に移動するローラを備えている、カムフォロア158が、アクチュエータ152を方向「B」に下方に枢動させ、球体ブリスタ128を圧潰させ、球体126を箔仕切125を通して押し進める。枢動アクチュエータ152は、カムフォロア158が引き戻されると、アクチュエータを球体ブリスタ128と係合解除される上方位置まで回復させるためのねじりばね(図示せず)または他の手段をさらに含み得る。
図12は、本発明の側面を具現化する容器を開放するための装置に対する例示的荷重対時間曲線を示す、圧縮荷重対時間のプロットである。装置が、球体ブリスタ128に接触し、圧縮し始めるにつれて、荷重は、グラフの部分(a)に示される初期増加を経験する。グラフの部分(b)に示されるプラトーは、球体126が箔仕切125を貫通した後に生じる。力の荷重における第2の増加は、ブリスタプレート132が、容器122と接触し、圧縮し始めると生じる。プロットの部分(c)に示されるようなピークは、容器122と球体ブリスタ128との間のチャネル130内の破壊可能シールが破壊されるときに到達する。シールが破壊された後、圧力は、容器122が圧潰させられ、その中に含まれる流体が、球体126を支持する出口ポート123(図8A、8B参照)を通して押し進められるにつれて、プロットの部分(d)に示されるように急降下する。
容器を開放するための代替装置が、図13Aの参照番号160によって示される。図13Aに示されるように、流体容器(または、ブリスタ)162が、基板172上に搭載され、最初は、破壊可能シールによって遮断されても、されなくてもよいチャネルによって、凹み161に接続される。フィルム層164が、基板172の底部上に配置され、流体導管を形成するために基板172の底部内に形成される1つ以上のチャネルを被覆し得る。カンチレバー式ランス166を備えている開放デバイスが、基板172内に形成されるランスチャンバ170内に位置付けられ、そこで、カンチレバー式ランス166は、取り付けねじ168によって、その端部で留められる。
箔仕切または隔壁165が、凹み161の内部をランスチャンバ170から密封する。アクチュエータが、ランス170を凹み161の中へと方向「A」に上方に押し上げ、それによって、箔仕切165を穿通し、流体が、ブリスタ162からランスチャンバ170および流体出口ポートの外へ流動することを可能にする。上向き力が除去された後、ランス166のばね力回復は、ランス166をその初期位置に戻す。一実施形態では、ランス166は、金属から作製される。代替として、プラスチックランスが、その上にブリスタ162が形成される、成形されたプラスチック基板の一部であり得る。代替として、金属ランスが、オス型プラスチック支柱上に熱かしめされ得る。さらなる選択肢は、形成される金属ワイヤをランスとして採用するものである。
容器を開放するための装置のさらなる代替実施形態は、図14の参照番号180によって示される。1つ以上の変形可能容器を有する構成要素が、基板194上に形成される少なくとも1つのブリスタ182を含む。図14に示される配列では、内部凹み184が、ブリスタ182の内側に形成される。内部凹み184は、基板194内に形成されるスパイク空洞188から上向きに突出する固定スパイク186を備えている、開放デバイスを封入する。フィルム層192が、基板194の反対側に配置される。アクチュエータが、ブリスタ182を下方に押すにつれて、ブリスタ182内の内部圧力は、内部凹み184に圧潰させ、反転させる。反転された凹みは、固定スパイク186によって貫通され、それによって、ブリスタ182内の流体が、出口ポート190を通して流動することを可能にする。
容器を開放するための代替装置が、図15Aの参照番号200によって示される。図15Aに示されるように、流体容器(または、ブリスタ)202が、基板216上に搭載され、最初は、破壊可能シールによって遮断されても、されなくてもよいチャネルによって、凹み204に接続される。その中央を通して形成される流体ポート208を有するランスピン206(図15B参照)を備えている開放デバイスが、凹み204の真下で、基板216内に形成される区分化されたボア220内に配置される。仕切または隔壁205が、凹み204をボア246から分離し、それによって、流体が、ブリスタ202および凹み204から流出することを防止する。アクチュエータ(図示せず)が、基板216の底部部分上に配置されたフィルム層212を方向「A」に押し、穿刺ピン206上に形成されたショルダ210が、区分化されたボア246内に形成された堅固な停止部222に遭遇するまで、穿刺ピン206を区分化されたボア220内で上方に押し進める。ピン206の穿刺点は、仕切205を穿通し、それによって、流体が、穿刺ピン206内の流体ポート214を通して、流体出口チャネル214から外へ流動することを可能にする。
容器を開放するための装置の代替実施形態が、図16Aおよび16Bの参照番号230によって示される。図16Aに示されるように、流体容器(または、ブリスタ)232が、基板244上に搭載され、最初は、破壊可能シールによって遮断されても、されなくてもよいチャネルによって、凹み234に接続される。穿刺ピン236を備えている開放デバイスが、凹み234の真下で、基板244内に形成される区分化されたボア246内に配置される。仕切または隔壁235が、凹み234を区分化されたボア246から分離する。基板244の上側表面は、ブリスタ232および凹み234が接着される前に、フィルム240で密封される。アクチュエータ(図示せず)が、穿刺ピン236上に形成されたショルダ238が、ボア246内の堅固な停止部248に遭遇するまで、穿刺ピン236を方向「A」に上方に押す。ピン236は、それによって、仕切235を穿通し、流体が基板244の上側表面上に形成される出口チャネル242に沿って流動するように上側位置に留まる。液密シールが、わずかな締まり嵌めによって、ピン238とボア246との間に維持される。
液体試薬モジュールの圧潰可能な流体容器は、圧縮および圧潰させられ、流体内容物を容器から変位させるように構成されるので、そのような容器は、圧縮力を容器に及ぼす、接点への不慮の露出により損傷または流体漏出を被りやすい。故に、1つ以上の圧潰可能な流体容器を有する構成要素を保管、取り扱い、または移送する場合、流体容器を保護し、そのような不慮の接触を回避することが望ましい。液体試薬モジュールは、剛体ケーシング内に保管され、圧潰可能な容器を意図されない外部力から保護し得るが、そのようなケーシングは、外部力の適用による容器の圧潰を阻止または妨害するであろう。したがって、液体試薬モジュールは、使用に先立って、ケーシングから除去され、それによって、モジュールの圧潰可能な容器を意図されない外部力を受けやすい状態にする必要があるであろう。
圧潰可能な容器を保護し、それと相互作用するための装置が、図17、18、および19の参照番号260によって示される。1つ以上の圧潰可能な容器を伴う構成要素は、基板264上に形成される圧潰可能なブリスタ262を含む。分注チャネル266が、ブリスタ262から壊れやすいシール268まで延びる。いくつかの代替実施形態では、分注チャネル266は、破壊可能シールと置き換えられ、追加の安全保護を偶発的試薬放出に対して提供し得ることを理解されたい。
壊れやすいシール268は、前述され、図8−16のいずれかに図示される、容器を開放するための装置のうちの1つを備え得る。
剛体または半剛体筐体が、ブリスタ262を覆って、随意に、分注チャネル266にも同様に覆って提供され、剛体または半剛体筐体は、ブリスタ262を覆う、ブリスタ筐体カバー270と、分注チャネル266および壊れやすいシール268のエリアを覆い保護するブリスタ筐体延在部280とを備えている。
浮動式アクチュエータプレート276が、ブリスタ筐体カバー270内に配置される。図示される実施形態では、ブリスタ筐体カバー270および浮動式アクチュエータプレート276は両方とも、円形であるが、筐体270およびアクチュエータプレート276は、任意の形状であり得、好ましくは、概して、ブリスタ262の形状に一致する。
装置260はさらに、その一端にプランジャ点275を有する、プランジャ274を含む。プランジャ274は、概して、ブリスタ筐体カバー270の中央部分において、ブリスタ筐体カバー270の上方に配置され、かつ筐体270内に形成される開口272の上方に配置される。
浮動式アクチュエータプレート276は、ある実施形態では、概して、プランジャ点275の形状に一致する、プランジャ受け取り陥凹278を含む。
ブリスタ262は、プランジャ274を下向きに開口272の中に作動させることによって圧潰させられる。プランジャ274は、前述のアクチュエータ機構50、80のうちの1つを含む、任意の好適な機構によって作動され得る。プランジャ274は、開口272の中に通過し、そこで、プランジャ点275が、浮動式アクチュエータプレート276のプランジャ受け取り陥凹278内に入れ子になる。プランジャ274による連続した下向き移動は、アクチュエータプレート276をブリスタ262に対して押し、それによって、ブリスタ262を圧潰させ、流体をブリスタ262から分注チャネル266を通して流体排出口に変位させる。連続した圧力が、壊れやすいシール268を破壊させるか、または前述のような容器を開放するための装置が、壊れやすいシールを開放するために採用され得る。プランジャ点陥凹278内で入れ子にされたプランジャ点275は、プランジャ274をアクチュエータプレート276に対して中心に保つことを助け、アクチュエータプレート276がプランジャ274に対して側方にスライドすることを防止する。ブリスタが、図19に示されるように、完全に圧潰させられると、浮動式アクチュエータプレート276のプランジャ受け取り陥凹278の凸面側が、基板264内に形成されたプランジャ陥凹282内に入れ子になる。
故に、ブリスタ筐体カバー270は、ブリスタ262を不慮の損傷または圧潰から保護する一方、ブリスタ筐体カバー270の内側の浮動式アクチュエータプレートは、ブリスタ筐体カバー270を除去または別様に改変する必要なく、ブリスタ262の圧潰を可能および促進する。2つ以上の圧潰可能な容器および分注チャネルを有する構成要素では、ブリスタ筐体カバーは、容器および分注チャネルの全部、または全容器および分注チャネルに満たない一部に提供され得る。
底部基板、上部プレート、およびLRMに加え、本発明のカートリッジは、規定通りに互に適切な流体連通でこれらの3つの構成要素を保持し、かつ器具ベイとの相互接続を提供する外部筐体を備えている。
(外部筐体)
したがって、本発明のカートリッジは、本質的に、完全または部分的に、PCB、上部プレート、およびLRMアセンブリを封入するが、電子接続およびサンプルポート等の機能構成要素へのアクセスを可能にする、保護シェルまたはケーシングである、外部筐体を含む。一般に、外部筐体は、限定ではないが、アクリルおよびプラスチック、ポリスチレンおよびスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリウレタン等を含む、成形された材料から作製される。
したがって、本発明のカートリッジは、本質的に、完全または部分的に、PCB、上部プレート、およびLRMアセンブリを封入するが、電子接続およびサンプルポート等の機能構成要素へのアクセスを可能にする、保護シェルまたはケーシングである、外部筐体を含む。一般に、外部筐体は、限定ではないが、アクリルおよびプラスチック、ポリスチレンおよびスチレンおよび他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリウレタン等を含む、成形された材料から作製される。
外部筐体(したがって、デバイスの対応するベイ)は、随意に、好ましくは、両方とも「上部が上」であり、かつ「正しい端部が入る」ように、装置の中への非対称挿入のみを可能にするように構成される。すなわち、カートリッジは、一方向および一配向のみに挿入されることができる(物理的設計、例えば、片側のみ湾曲された筐体(例えば、図では、底部が湾曲として描写され、これは、「上部が上」方式においてのみ挿入を可能にする)カートリッジが、一配向、例えば、「正面から背面」のみに挿入されることができるようなカートリッジおよびベイの一方または両方の溝または嵌め込みの一部または全部によって)。例えば、カートリッジおよびベイ溝に関する図を参照されたい。種々のそのような技法は、当技術分野において周知である。
外部筐体は、概して、ブリスタの上の一般的開放エリアを描写する図20に示されるように、他の3つの構成要素を完全に封入することができるか、またはLRMの部品への物理的アクセスを提供することができる。当業者によって理解されるであろうように、ブリスタへのアクセスはまた、ブリスタを変形させるための機構に応じて、より小さいアクセスエリア、例えば、単なる、筐体内の一般的な孔であることができる。いくつかの好ましい実施形態では、筐体のブリスタエリアは、各ブリスタの輪郭に対応する穿孔トレースを含む、容易に破壊可能な材料(例えば、紙または均等物)を備えている保護カバーで密封されるであろう。そのようなカバーは、概して、移送および取り扱いの間、カートリッジをブリスタへの偶発的損傷から保護するであろうが、本明細書に説明されるようなブリスタ作動機構による効率的試薬分注を妨害するほど十分に弾力的ではない。筐体は、概して、サンプル入口ポートのための密封ラッチカバーを備えている。いくつかの実施形態では、このカバーは、生物学的サンプルが、カートリッジ内に入れられ、閉鎖されると、カートリッジへのさらなるユーザアクセスが可能でないように、不可逆的に係合される。
一随意の実施形態では、筐体は、カートリッジの具体的アッセイタイプ、ロット、バッチ、または製造情報、製造日、保管条件等に関する情報を含む、光学的に読み取り可能なバーコード等の一意のカートリッジ識別子タグを備えている。
一随意の実施形態では、筐体は、ユーザによって添着される患者を識別するための一意のサンプル識別タグ(再び、概して、光学的に読み取り可能なバーコード)の取り付けのために好適な表面を備えている。当業者によって理解されるであろうように、これは、一般に、具体的患者情報であり得るが、これは、患者機密情報を保持するための識別番号またはコードであろう。
(III.デバイス)
図26は、本発明の装置といくつかのバイオチップカートリッジの実施形態を描写する。本装置は、バイオチップカートリッジベイ(ディスプレイの各側に1つずつ、2つのタワーとして明細書において示される)に対して1対1の空間対応を伴うバイオチップアイコンを伴うタッチ画面ディスプレイとともにベースステーションを示す。図31Aは、ベースステーションの各側に1つのタワーを有するディスプレイスクリーンを有するベースステーションを備えている装置の正面図を示し、図31Bは、装置の側面図を示す。本明細書に議論されるように、本装置は、ベイの1つ、2つ(示されるように、または片側に両方)、3つ(片側に2つ、他側に1つ、または片側に3つ)、4つ(各側に2つ)等のラックもしくはタワーで作製されることができる。バイオチップアイコンに加えて、日時の随意のディスプレイとともに、本明細書に説明されるような画面の底部上の随意の機能アイコンがある。各ベイは、非対称挿入(両方とも、半月形によって、本明細書に描写されるような「右側を上にする」挿入を要求する、例えば、バイオチップの底部は、この実施形態では、曲線的であるが、他のそのような形状も使用されることができる)のみを可能にするように構成されている、挿入スロットと、カートリッジの一端のみベイの中へ挿入されることを可能にする、チップおよびベイの両方における溝/突起システム(溝はカートリッジ内、かつ突起はベイ内にある、「右端を中にする」ように本明細書に描写されるが、これは、逆にされることができ、および/または非対称挿入のための他の周知の技術が、使用されることもできるが)とを有する。挿入スロット上方には、個々のベイの状況(例えば、空、装填準備完了、アッセイ動作中、アッセイ完了、カートリッジ除去準備完了、エラー等)を描写するために、色、閃光、または光の不在の任意の組み合わせを使用して、ベイの状況を示すように構成されている、湾曲状点灯ディスプレイがある。USBポートが、取り付けられるバーコードリーダ(但し、理解されるであろうように、2つ以上のUSBポートが含まれることができる)とともに描写される。電源ボタンも、示される。加えて、中央構成要素の底部は、ハンドヘルド設計が、好ましくない場合、内蔵バーコードスキャナを隠す、カバーを示す。加えて、例えば、標識(1つの以上の商標、バーコード、識別標識等を随意に含む)によって被覆されるブリスタアクチュエータサイトを伴う筐体とともに、または、ある場合には、片側が取り外される筐体(本明細書に説明されるように、いくつかの場合、筐体は、構成要素を完全に被覆せず、例えば、その側および上部のみ覆う(これは、ヒータとPCBボードとの間の層の量を減らすために、底部ベイの加熱要素のための特定の効用を見出す))とともに、いくつかのバイオチップカートリッジが、示される。
図27A、27B、および27Cは、一体型バーコードスキャナと2つのバイオチップとともに、本発明のシステムの追加の概略図を描写する。図27Aは、2つの器具ベイおよびユーザインターフェースを伴うベースステーションを示す。
本発明のデバイスは、全て、以下にさらに説明される、カートリッジベイ(随意に、器具バンクの中に編成される)、適切なユーザインターフェースを伴うプロセッサを含むいくつかの機能性を有する。
図26は、本発明の装置といくつかのバイオチップカートリッジの実施形態を描写する。本装置は、バイオチップカートリッジベイ(ディスプレイの各側に1つずつ、2つのタワーとして明細書において示される)に対して1対1の空間対応を伴うバイオチップアイコンを伴うタッチ画面ディスプレイとともにベースステーションを示す。図31Aは、ベースステーションの各側に1つのタワーを有するディスプレイスクリーンを有するベースステーションを備えている装置の正面図を示し、図31Bは、装置の側面図を示す。本明細書に議論されるように、本装置は、ベイの1つ、2つ(示されるように、または片側に両方)、3つ(片側に2つ、他側に1つ、または片側に3つ)、4つ(各側に2つ)等のラックもしくはタワーで作製されることができる。バイオチップアイコンに加えて、日時の随意のディスプレイとともに、本明細書に説明されるような画面の底部上の随意の機能アイコンがある。各ベイは、非対称挿入(両方とも、半月形によって、本明細書に描写されるような「右側を上にする」挿入を要求する、例えば、バイオチップの底部は、この実施形態では、曲線的であるが、他のそのような形状も使用されることができる)のみを可能にするように構成されている、挿入スロットと、カートリッジの一端のみベイの中へ挿入されることを可能にする、チップおよびベイの両方における溝/突起システム(溝はカートリッジ内、かつ突起はベイ内にある、「右端を中にする」ように本明細書に描写されるが、これは、逆にされることができ、および/または非対称挿入のための他の周知の技術が、使用されることもできるが)とを有する。挿入スロット上方には、個々のベイの状況(例えば、空、装填準備完了、アッセイ動作中、アッセイ完了、カートリッジ除去準備完了、エラー等)を描写するために、色、閃光、または光の不在の任意の組み合わせを使用して、ベイの状況を示すように構成されている、湾曲状点灯ディスプレイがある。USBポートが、取り付けられるバーコードリーダ(但し、理解されるであろうように、2つ以上のUSBポートが含まれることができる)とともに描写される。電源ボタンも、示される。加えて、中央構成要素の底部は、ハンドヘルド設計が、好ましくない場合、内蔵バーコードスキャナを隠す、カバーを示す。加えて、例えば、標識(1つの以上の商標、バーコード、識別標識等を随意に含む)によって被覆されるブリスタアクチュエータサイトを伴う筐体とともに、または、ある場合には、片側が取り外される筐体(本明細書に説明されるように、いくつかの場合、筐体は、構成要素を完全に被覆せず、例えば、その側および上部のみ覆う(これは、ヒータとPCBボードとの間の層の量を減らすために、底部ベイの加熱要素のための特定の効用を見出す))とともに、いくつかのバイオチップカートリッジが、示される。
図27A、27B、および27Cは、一体型バーコードスキャナと2つのバイオチップとともに、本発明のシステムの追加の概略図を描写する。図27Aは、2つの器具ベイおよびユーザインターフェースを伴うベースステーションを示す。
本発明のデバイスは、全て、以下にさらに説明される、カートリッジベイ(随意に、器具バンクの中に編成される)、適切なユーザインターフェースを伴うプロセッサを含むいくつかの機能性を有する。
本明細書に説明されるように、本発明は、複数のベイ(上部ベイおよび底部ベイから形成される)を含むデバイスの中に挿入されるカートリッジを含み、カートリッジは、複数のベイの中に嵌入する。本発明のデバイスは、バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップカートリッジベイを備えている少なくとも1つの器具バンクを含む。これらの器具バンクは、当業者によって理解されるであろうように、種々の方法で構成されることができる。例示的構成は、付随の図に示されており、線形垂直方式で配列される、6または8つのバンクが好ましい。本明細書に概略されるように、装置は、2つ以上の器具バンクを含むことができ、1、2、3、または4つのバンクは全て、本発明において用途を見出す。ある場合には、より多くの器具バンクが、使用される。
(カートリッジベイ)
図28は、ベイとチップとの間の熱および電気的接続のうちのいくつかの一実施形態の別の図を描写する。図29は、底部ベイの電気的および熱接続の実施形態を示す。PCR増幅ゾーンヒータのためのポゴピンコネクタ、サンプルゾーンの随意の加熱のためのポゴピンコネクタ、検出ゾーン(再度、検出は、随意に、かつ好ましくは、均一温度で行われる)のペルチェヒータのためのポゴピンコネクタ、およびエレクトロウェッティングリッド電極および検出電極を接続するためのエッジコネクタポゴピンがある。カートリッジは、ベイ(図29参照)内のポゴピンと接続する電極パッドを有する。3つの熱ゾーン(95C、70C、60C)は、ペルチェゾーンとして本明細書に描写される、検出ゾーンの均一制御のための熱ゾーンとともに示される。図29に示されるように、抵抗加熱要素および実際のペルチェは、底部ベイ内に含まれる。カートリッジの挿入のためのロックイン機構に関する一実施形態もまた、描写される。
個々のベイは、バイオチップカートリッジへの非対称アクセスを可能にするように構成される。すなわち、カートリッジは、一方向および一配向のみに挿入されることができる(本明細書に概略されるような物理的設計、例えば、片側のみ湾曲された筐体(例えば、図では、底部が湾曲として描写され、これは、「上部が上」方式においてのみ挿入を可能にする)、カートリッジが、一配向、例えば、「正面から背面」のみに挿入されることができるようなカートリッジおよびベイの一方または両方の溝または嵌め込みの一部または全部によって)。種々のそのような技法は、当技術分野において周知である。
図32Aおよび32Bは、ベイの中にチップを係止するためのいくつかの好適なラッチ機構を描写する。図32Aおよび32Bは、電極/ポゴコネクタに「ロックイン」するために、バイオチップカートリッジ内に整列ピン孔を備えている実施形態の2つの図を示す。
図28は、ベイとチップとの間の熱および電気的接続のうちのいくつかの一実施形態の別の図を描写する。図29は、底部ベイの電気的および熱接続の実施形態を示す。PCR増幅ゾーンヒータのためのポゴピンコネクタ、サンプルゾーンの随意の加熱のためのポゴピンコネクタ、検出ゾーン(再度、検出は、随意に、かつ好ましくは、均一温度で行われる)のペルチェヒータのためのポゴピンコネクタ、およびエレクトロウェッティングリッド電極および検出電極を接続するためのエッジコネクタポゴピンがある。カートリッジは、ベイ(図29参照)内のポゴピンと接続する電極パッドを有する。3つの熱ゾーン(95C、70C、60C)は、ペルチェゾーンとして本明細書に描写される、検出ゾーンの均一制御のための熱ゾーンとともに示される。図29に示されるように、抵抗加熱要素および実際のペルチェは、底部ベイ内に含まれる。カートリッジの挿入のためのロックイン機構に関する一実施形態もまた、描写される。
個々のベイは、バイオチップカートリッジへの非対称アクセスを可能にするように構成される。すなわち、カートリッジは、一方向および一配向のみに挿入されることができる(本明細書に概略されるような物理的設計、例えば、片側のみ湾曲された筐体(例えば、図では、底部が湾曲として描写され、これは、「上部が上」方式においてのみ挿入を可能にする)、カートリッジが、一配向、例えば、「正面から背面」のみに挿入されることができるようなカートリッジおよびベイの一方または両方の溝または嵌め込みの一部または全部によって)。種々のそのような技法は、当技術分野において周知である。
図32Aおよび32Bは、ベイの中にチップを係止するためのいくつかの好適なラッチ機構を描写する。図32Aおよび32Bは、電極/ポゴコネクタに「ロックイン」するために、バイオチップカートリッジ内に整列ピン孔を備えている実施形態の2つの図を示す。
ベイの各々は、メモリ内に記憶され、プロセッサによって実行可能である、少なくとも1つのプログラムを伴うメモリを伴うプロセッサを含み、少なくとも1つのプログラムは、限定ではないが、ブリスタパッケージアクチュエータ、加熱プログラム、エレクトロウェッティング移送ステップ、混合ステップ、磁気ビーズ捕捉ステップ、洗浄ステップ、検出ステップ、レポートステップ、データエクスポートステップ等を含むアッセイのステップのための命令を備えている。
本発明の一重要な実施形態は、各ベイが、個々に、制御され、任意のアッセイを実行するために使用されることができることである。例えば、ユーザが、複数のチップを装填し、次いで、それらを連続してベイの中に挿入する代わりに、本システムは、ユーザが、カートリッジを装填し、それを走査し、器具の中に挿入し、アッセイを開始し、次いで、次のサンプルを装填することを可能にする。
アッセイの識別をエンコードする、随意のEPROM、EEPROM、またはRFIDタグが、例えば、底部基板上のカートリッジ内に含まれている場合、ベイは、随意に、器具が、タグを読み取り、特定のアッセイのため適切なアッセイプロトコルをロードするように、EPROM、EEPROM、またはRFIDリーダを含むことができる。いくつかの実施形態では、実行可能ステッププログラムの一部または全部は、ベイプロセッサ上ではなく、EPROM上に記憶される。
これはまた、カートリッジ自体上のバーコードリーダおよびバーコードを使用して達成され得る。
ベイは、随意に、ベイ状況に関連付けられた点灯インジケータシステムも同様に含む。すなわち、点灯インジケータシステムは、限定ではないが、ベイが空であるかどうか、カートリッジの有無、カートリッジアッセイが進行中であるかどうか、アッセイ完了、およびプロセスエラーを含む、任意の数の随意のステップを示すであろう。点灯システムは、異なるカラー光および/または閃光および/または光の不在または任意のそれらの組み合わせであることができる(例えば、「処理エラー」は、赤色または無光であり得、「カートリッジ装填準備完了」は、緑色であり得、「アッセイ進行中」は、閃光緑色等であり得る)。
ベイは、随意に、PCR増幅反応、等温増幅反応、酵素反応(例えば、酸化還元活性である、酵素基質の生成)等の反応のための1つ以上の「オフチップ」ヒータを含む。これらの温度要素は、アッセイ要件に応じて、種々の方法で位置付けられることができる。温度要素に給電するためのポゴピンの使用を含む、いくつかの設計が、図に示される。
ベイは、随意に、バイオチップの全部または一部に加熱および/または冷却反応を与え、等温反応を可能にするか、あるいは全ベイがバンク内のその場所にかかわらず一定温度に保つことを可能にするペルチェヒータを含む。
ベイは、随意に、必要に応じて、バイオチップの全部または一部上に磁場の発生を可能にし、例えば、核酸標的サンプルに付着した磁気ビーズを収集および洗浄するための磁気アクチュエータを含む。この技術は、核酸の精製および/または単離のための粒子の使用に関して、参照することによって全体として組み込まれる、米国特許第5,234,809号を含む、Boomの特許の使用を含む。
図に描写されるように、ベイは、個々に、かつ随意に、温度接続、間隔層、枠組層、カートリッジ機構、枠組、ファン、線形アクチュエータ、気流システム、回転ダンパ、ばね荷重ラッチ、ロックイン機構等から成る群から選択される、構成要素を含む。例えば、アッセイの間、カートリッジをロックし、アイコンが押されると、カートリッジを排出させるか、またはアッセイが終了すると自動的に排出するカートリッジ機構は全て、本発明における用途を見出し得る。
ベイは、エレクトロウェッティングおよび検出電極、ヒータ、温度計、およびモータ等の種々の構成要素に給電し、それらを監視し、制御するための電気接続を含む。バイオチップの電極とベイ内の対応する電極との間の接続は、典型的「エッジコネクタ」構成ならびにポゴピンコネクタであることができる。例えば、図28および29を参照されたい。好ましい実施形態では、電気接続を含むのは、ベイのうちの底部ベイである。「エッジコネクタ」および「ポゴピン」に関しては、第7,172,897号の図1A、10C、および73およびその特許内の付随の議論を、バイオチップおよびベイの両方に関しては、付随の構造議論を参照されたい(その文書は、追加の構成要素および幾何学形状に関して、かつ前述の材料を具体的に含め、参照することによって全体として組み込まれる)。
(上部および底部ベイ)
この意味における「上部」および「底部」は、対地を意味する。一般に、サンプルおよび試薬は、液体であるため、LRMは、カートリッジの上部にあり、したがって、LRMを作動するための機構を含むのは、ベイの上半分である。
この意味における「上部」および「底部」は、対地を意味する。一般に、サンプルおよび試薬は、液体であるため、LRMは、カートリッジの上部にあり、したがって、LRMを作動するための機構を含むのは、ベイの上半分である。
上部ベイは、前述のように、LRMのブリスタを破壊して開放し、そこから液体内容物を駆動するためのブリスタ作動機構を含む。
本システムの利点の1つは、可動部品を欠いていることであるが、いくつかの随意の実施形態では、弁システム、特に、「ダックビル」一方向弁等、LRM内で受動的「一方向」弁が、使用される。いくつかの実施形態では、能動弁が、利用され、したがって、ベイ(通常、常時、上部ベイではない)は、随意に、弁作動機構を含み、アッセイの間、必要に応じて、弁を開閉することができる。
いくつかの実施形態では、例えば、インペラ混合チャンバが、使用されるとき、ベイ(概して、上部ベイであるが、また、底部ベイでもあり得る)は、1つ以上の混合モータを備え、混合チャンバのインペラを駆動させる。インペラはまた、磁気的に駆動され、その移動に機械的に連結する必要性を除去することができる。高速回転(数千rpm)「インペラ」は、溶解「ビーズ破砕」チャンバに関連付けられる(通常、低速回転(約100rpm)「混合パドル」を採用する、混合チャンバとは対照的である)。混合パドルは、ベイ機構によって駆動されるカートリッジの近位に位置するギヤに機械的に係合するであろう。対照的に、インペラは、LRM内の溶解チャンバの内側に位置し、磁場を生成する電流によってオン/オフにされる、自給式小型回転子である。明確にするために、混合チャンバは、溶解チャンバの上流に位置するであろう。
磁気捕捉ビーズが使用される実施形態では、ベイはさらに、1つ以上の磁気アクチュエータを備え、磁気ビーズの移動または隔離(sequestration)を促進する。一般に、LRMの近接性のため、これらの磁気アクチュエータは、上部ベイ内に見出されるが、また、底部ベイまたは両方内にも見出され得る。したがって、例えば、カートリッジは、サンプルと溶解緩衝液を混合させ、次いで、溶解されたサンプルを磁気捕捉ビーズ(物理的にまたは磁場のいずれかによって、定位置に保持される)を備えている場所に送達し得る。ビーズとサンプルとは、結合緩衝液の存在下で混合され、これは、必要に応じて、随意に、上部ベイ内の2つ以上の場所において2つ以上の磁気アクチュエータを使用して、磁場を振動させ、および/またはビーズをある場所から別の場所へ、およびその逆に移動させることによる、物理的撹拌を利用することができる。したがって、1つ以上の磁気アクチュエータが、上部ベイ内に常駐する。
ベイの各々は、随意に、捕捉およびラッチ機構を備えることにより、カートリッジの位置付け(例えば、正確な配向におけるカートリッジの装填)と、LRMおよびブリスタアクチュエータ、電気接続等の整列のために十分なベイの中へのカートリッジの挿入との両方を制御し、かつ、アッセイが完了し結果がレポートされる前のカートリッジの早期除去を防止する。本機構は、外部筐体の任意の部分(上部、底部、側面)上に位置することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に概略されるように、ベイは、センサ(例えば、熱電対、抵抗温度検出器等)を含み、温度ゾーン温度を監視および制御することができる。
ベイは、個々のファンフィルタまたは単一ファンフィルタを伴うマニホールドを備えることにより、埃および残骸をシステムから避け得、ベイは、各ベイ区画内にベイ冷却ファンを含むことにより、個々のベイ加熱要素を用いて、ベイ、したがって、アッセイを実行の間中ずっと均一温度に保つことを助けることができる。
ベイは、概して、一般に、ベイ、LRM、およびカートリッジに給電し、それを監視し、制御するためのベイPCBを備えている。
(ベースステーション)
器具のベースステーションは、独立ベイコントローラならびに各タワーへの電気およびネットワーク接続を可能にする中央処理ユニットと、本明細書に説明されるような随意の識別タグ読み取りデバイス(例えば、ハンドヘルドバーコードスキャナ)と、各ベイに対応する個々のアイコンを伴うタッチスクリーンユーザインターフェースとを含む、いくつかの構成要素を備えている。
器具のベースステーションは、独立ベイコントローラならびに各タワーへの電気およびネットワーク接続を可能にする中央処理ユニットと、本明細書に説明されるような随意の識別タグ読み取りデバイス(例えば、ハンドヘルドバーコードスキャナ)と、各ベイに対応する個々のアイコンを伴うタッチスクリーンユーザインターフェースとを含む、いくつかの構成要素を備えている。
本発明のシステムは、少なくとも1つのプロセッサを含み、多くの場合、本明細書に説明されるように、バンクの各ベイは、その独自の個々のプロセッサを有する。本デバイスはまた、メモリと、本発明のアッセイ(液滴、試薬、ブリスタ破裂、および検出プログラムの操作を含む)を実行するための命令を備えている、メモリ内に記憶され、プロセッサによって実行可能な少なくとも1つのプログラムとを含む。
いくつかの実施形態では、各ベイは、独立して、制御および処理される。すなわち、患者またはサンプルバーコードを走査後、オペレータは、非特定の順番で、カートリッジを任意のベイの中に入れることを選定し、任意の他のカートリッジ/ベイの組み合わせおよび/または状況から独立して、アッセイを開始することができる。すなわち、ベイは、随意のランダムおよび随意の連続アクセスを可能にし、バンクは、同時に実行される必要がなく、カートリッジは、サンプルが装填された後、任意の時間においてベイの中に挿入され得る。
ベイの各々は、メモリ内に記憶され、プロセッサによって実行可能な少なくとも1つのプログラムを伴うメモリを伴うプロセッサを含み、少なくとも1つのプログラムは、限定ではないが、ブリスタパッケージアクチュエータ、加熱プログラム、エレクトロウェッティング移送ステップ、混合ステップ、磁気ビーズ捕捉ステップ、洗浄ステップ、検出ステップ、レポートステップ、データエクスポートステップ等を含む、アッセイのステップのための命令を備えている。
いくつかの実施形態では、ベイは、随意に、実行可能ステッププログラムの一部または全部がベイプロセッサ上ではなくEPROM上に記憶されるように、以下に論じられるように、個々のカートリッジ上のEPROMを読み取り可能なEPROMリーダを含む。
ベイ制御のためのプロセッサに加え、一般に、デバイスは、ログイン情報、選好等のオペレータプロファイルの作成および維持を可能にするために、プロセッサと、メモリと、実行可能プログラムとを有する。加えて、随意に含まれる、あるプログラムは、アッセイレポートの関連付けが、カートリッジを取り除いたオペレータではなく、サンプルを装填したオペレータに結び付けられることを可能にする。すなわち、あるオペレータは、第2のカートリッジのために、ログオフし、任意の特定のデバイスにログインする必要はない。
ベースステーションはまた、Axeda technologyによって販売、流通されるもの(Axedaウェブサイトで利用可能)等、遠隔アクセス、遠隔制御、および遠隔点検を可能にする技術を含むことができる。
好ましい実施形態では、ベースステーションは、識別タグ読み取り構成要素を備え、患者サンプルの識別、および結果への患者サンプルの関連付けを可能にする。いくつかの実施形態では、本識別タグリーダは、バーコードリーダであり、カートリッジ上の対応するバーコードを読み取る。バーコードリーダは、USBポート等のプロセッサポートの使用によって、ベースステーションに取り付けられることができる、ハンドヘルド式スキャナであることができる。代替として、ベースステーション自体が、例えば、ベースステーションの底部に、バーコードリーダを含むように構成されることができ、ユーザは、読み取りのために、ステーションの下でカートリッジをスライドさせることができる。本明細書に概略されるように、これらのバーコードは、限定ではないが、サンプル(例えば、患者番号またはコード)、実行中の試験、チップのバッチ番号、較正情報、サイクル時間を含むアッセイプロトコル、シグナル処理要件等の識別を含む様々な目的のために使用され得る。
加えて、いくつかの実施形態では、バーコードは、器具を制御するために使用されることができる。例えば、器具制御は、キーボード、マウス、またはバーコードリーダの使用を通して行なわれ得る。したがって、例えば、カートリッジ上に、チップの識別を示すためのバーコードがあり、カード上に、アッセイを開始するため、アッセイを停止するため、データをダウンロードする等のために走査すべきバーコードがある。したがって、例えば、ユーザは、ベイの中への挿入に先立って、カートリッジを走査し、次いで、バーコードを走査し、アッセイプロトコルを開始するであろう。好ましい実施形態では、バーコードコマンドのカードが、本明細書に概略されるデバイスの引き出しまたは保管区画内に見出される。
一般に、ベースステーションは、共通電気およびネットワークハブを含み、ベースステーションへのケーブルおよびタワー接続を簡略化する。
(ユーザインターフェース)
本発明のデバイスはさらに、複数のベイアイコンを有する、少なくとも1つのタッチスクリーンディスプレイを有し、各アイコンは、該複数のベイのうちの1つに一意に対応する。図に示されるように、ベイアイコンは、カートリッジが挿入されるバイオチップカートリッジベイと、空間対応を含む、1対1対応を共有する。すなわち、左上ベイアイコンは、左上ベイに対応する等。したがって、6つのベイのうちの1、2、3、または4つのバンクが使用されるかどうかに応じて、タッチスクリーンディスプレイは、ベイと同一の方式で列および行別に配列される、6、12、18、または24のベイアイコンを有するであろう。
本発明のデバイスはさらに、複数のベイアイコンを有する、少なくとも1つのタッチスクリーンディスプレイを有し、各アイコンは、該複数のベイのうちの1つに一意に対応する。図に示されるように、ベイアイコンは、カートリッジが挿入されるバイオチップカートリッジベイと、空間対応を含む、1対1対応を共有する。すなわち、左上ベイアイコンは、左上ベイに対応する等。したがって、6つのベイのうちの1、2、3、または4つのバンクが使用されるかどうかに応じて、タッチスクリーンディスプレイは、ベイと同一の方式で列および行別に配列される、6、12、18、または24のベイアイコンを有するであろう。
本システムは、随意に、グローバリゼーションをサポートするために、アイコン中心の起動パッドインターフェースを使用し、例えば、一般的動作パラメータの複数の言語への翻訳を回避する。
一実施形態では、ベイのうちの1つの中へのバイオチップカートリッジの挿入は、対応するベイアイコンが拡大および/または提示されることを生じさせ、概して、選択肢のパネルが提示されることを生じさせる。一般に、選択肢のパネルは、ベイおよび挿入されるチップに関する異なるデータが示されることを可能にする複数の二次アイコンである。したがって、例えば、二次アイコンとして、限定ではないが、バイオチップカートリッジデータまたはレポートを検討するためのアイコン、バイオチップカートリッジアッセイの状況のためのアイコン、バイオチップカートリッジアッセイにおける残り時間を描写するアイコン(例えば、押されると、アッセイの進捗結果として、塗りつぶし色を変化させる、時間バーを示す、クロック面として)、バイオチップカートリッジデータのデータレポートを生成するためのアイコン、バイオチップカートリッジデータのデータレポートを印刷するためのアイコン(例えば、プリンタの略図)、バイオチップカートリッジデータのデータレポートを電子メール送信するためのアイコン(例えば、封筒アイコン)、バイオチップカートリッジデータのデータレポートを別のコンピュータデバイスにエクスポートするためのアイコン、および仮想キーボードを表示するためのアイコンが挙げられる。再び、これらの二次アイコンは、概して、異なる言語を話すオペレータによって容易に理解されるように、「言語中立的」であるように選択される。
代替として、選択肢のパネルは、カートリッジを装填する必要なく、ベイアイコンのうちの1つを選択し、それにタッチすることによって表示される。
アッセイが完了すると、ベイアイコンは、押され、アッセイの結果(ウイルスの存在、SNP状況等)を詳述する、アッセイレポートの表示をもたらすことができる。このレポートは、アイコンによって印刷され、アイコンによって電子メール送信され、外部メモリデバイス(例えば、フラッシュメモリデバイス)にダウンロードされる等ができる。
(IV.アッセイ)
(一般的方法)
検出方法は、捕捉結合リガンド(標的が核酸であるときは、捕捉プローブ)に基づき、捕捉結合リガンドは、標的検体と、電子伝達部分(ETM)電気化学標識を搬送する溶液結合リガンド(標的が核酸であるときは、標識プローブ)とを結合し、「サンドイッチハイブリダイゼーション複合体」を形成する。例えば、参照することによって組み込まれる(図、付随の凡例、および関連付けられた仕様説明全てとして)、米国特許第7,935,481号の図2Bを参照されたい。すなわち、標的検体の存在下でのみ、ETMは、検出電極の表面に存在し、したがって、シグナルを生じさせるであろう。好適なETMは、引用される例に概略されており、ETMに関する全ての議論は、独立して、かつ随意に、参照することによって具体的に組み込まれる。
(一般的方法)
検出方法は、捕捉結合リガンド(標的が核酸であるときは、捕捉プローブ)に基づき、捕捉結合リガンドは、標的検体と、電子伝達部分(ETM)電気化学標識を搬送する溶液結合リガンド(標的が核酸であるときは、標識プローブ)とを結合し、「サンドイッチハイブリダイゼーション複合体」を形成する。例えば、参照することによって組み込まれる(図、付随の凡例、および関連付けられた仕様説明全てとして)、米国特許第7,935,481号の図2Bを参照されたい。すなわち、標的検体の存在下でのみ、ETMは、検出電極の表面に存在し、したがって、シグナルを生じさせるであろう。好適なETMは、引用される例に概略されており、ETMに関する全ての議論は、独立して、かつ随意に、参照することによって具体的に組み込まれる。
これらの技法は、概して、第4,887,455号、第5,591,578号、第5,705,348号、5,770,365号、第5,807,701号、第5,824,473号、第5,882,497号、第6,013,170号、第6,013,459号、第6,033,601号、第6,063,573号、第6,090,933号、第6,096,273号、第6,180,064号、第6,190,858号、第6,192,351;6,221,583号、第6,232,062号、第6,236,951号、第6,248,229号、第6,264,825号、第6,265,155号、第6,290,839号、第6,361,958号、第6,376,232号、第6,431,016号、第6,432,723号、第6,479,240号、第6,495,323号、第6,518,024号、第6,541,617号、第6,596,483号、第6,600,026号、第6,602,400号、第6,627,412号、第6,642,046号、第6,655,010号、第6,686,150号、第6,740,518号、第6,753,143号、第6,761,816号、第6,824,669号、第6,833,267号、第6,875,619号、第6,942,771号、第6,951,759号、第6,960,467号、第6,977,151号、第7,014,992号、第7,018,523号、第7,045,285号、第7,056,669号、第7,087,148号、第7,090,804号、第7,125,668号、第7,160,678号、第7,172,897号、第7,267,939号、第7,312,087号、第7,381,525号、第7,381,533号、第7,384,749号、第7,393,645号、第7,514,228号、第7,534,331号、第7,560,237号、第7,566,534号、第7,579,145号、第7,582,419号、第7,595,153号、第7,601,507号、第7,655,129号、第7,713,711号、第7,759,073号、第7,820,391号、第7,863,035号、第7,935,481号、第8,012,743号、第8,114,661号に説明されており、全て、参照することによってその全体として組み込まれる。
本明細書に概略されるように、本発明のシステムは、標的(例えば、ウイルスまたは細菌)の有無を検出し、および/または一塩基多型(SNP)等の特異的シーケンスを解明するために使用される。当技術分野において公知のように、限定ではないが、温度の使用、標的シーケンスへの完全および不完全プローブの競合ハイブリダイゼーション、合成、例えば、一塩基伸長法(時として、「ミニシークエンシング」と称される)を使用することによるシークエンシング、オリゴヌクレオチドリガーゼ増幅(OLA)反応、ローリングサークル増幅(RCA)、対立遺伝子PCR、競合ハイブリダイゼーション、およびInvaderTM技術を含む、標的核酸内の特定の場所における塩基の識別を検出または決定するために使用されることができる、いくつかの技法がある。加えて、本発明は、表面結合アレイの新規特性を利用して、かつ「コンペティマー」を使用して、非特異的結合を低減させる、新規発明を対象とする。
本発明におけるこれらの技法は、表面上の捕捉プローブへの標的シーケンス(サンプルの標的シーケンスまたはアッセイによって生成されたアンプリコンシーケンスのいずれか)のハイブリダイゼーションの結果としての検出電極表面上におけるアッセイ複合体の形成に依拠する。本明細書により完全に概略されるように、これは、直接または間接的(例えば、サンドイッチタイプシステムの使用を通して)ハイブリダイゼーションであり得る。アッセイ複合体はさらに、同様に、直接または間接的のいずれかによって、標的に付着される、少なくとも1つの電子伝達部分(ETM)を含む。アッセイ複合体が形成されると、ETMの有無が、以下ならびに米国特許第5,591,578号、第5,824,473号、第5,770,369号、第5,705,348号、および5,780,234号、米国特許出願第08/911,589号(米国特許第6,232,062号)、第09/135,183号、第09/306,653号(米国特許第6,600,026号)、第09/134,058号(米国特許第6,290,839号)、第09/295,691号(米国特許第6,942,771号)、第09/238,351号(米国特許第7,090,804号)、第09/245,105号(米国特許出願公開第2003−0087228号)、および第09/338,726号(米国特許第6,264,825号)、PCT公開第WO98/20162号、第WO00/16089号、PCT出願第PCT/US99/01705号(国際公開99/037819)、第PCT/US99/01703号(国際公開99/57319)、第PCT/US00/10903号(国際公開00/62931)、および第PCT/US99/10104号(国際公開99/57317)(全て、参照することによって、全体として本明細書に明示的に組み込まれる)に説明されるように検出される。特に、ETMの構造、異なるアッセイ方法およびアッセイ成分、PCB成分/検出電極を作製する方法等を参照されたい。
特異的SNP検出は、概して、標的シーケンスにハイブリダイズされ、ハイブリダイゼーション複合体を形成する、1つまたは2つのプライマー核酸(ETM標識ならびに核酸類似体の使用を含み得る)を要求し、酵素が、添加され、ある方法で、プライマーを修飾し、修飾されたプライマーを形成する。概して、修飾の発生は、特定のシーケンスの有無に依存し、したがって、シーケンスの区別を可能にする。例えば、OLAは、標的シーケンスにハイブリダイズする(直接隣接的に、または1つ以上の塩基によって分離されるかのいずれか)2つのプライマーと、リガーゼとを要求する。すなわち、Invader(登録商標)は、2つのプライマーと、開裂酵素とを要求する等。したがって、一般に、標的核酸が、必要増幅成分を含む、反応混合物に添加され、修飾されたプライマーが、形成され、次いで、変種が存在することの指標として検出されるか、または着目位置における塩基の識別を決定するために照会されるかのいずれかである。
一般に、修飾されたプライマー(概して、本明細書に概略されるように、従来のPCRの場合、アンプリコンであり得る)は、酵素によって組み込まれるか、オリジナルプライマー上に存在するか、または標識プローブを介して添加されるかのいずれかである、電子伝達部分(ETM)等の標識を含む、アッセイ複合体の中に組み込まれる。要求されるように、未反応プライマーは、当業者によって理解されるであろうように、種々の方法で除去されることができるが、多くの実施形態では、これは、要求されない。ハイブリダイゼーション複合体は、次いで、随意に、解離され、修飾されたプライマーは、概して、本明細書および引用される出願に説明されるように、電極に添加される。通常、電極は、修飾されたプライマーにハイブリダイズするであろう、捕捉プローブを備えているが、本明細書に概略されるように、サンドイッチアッセイを含む、種々の構成が、使用されることができる。検出は、標的シーケンスの有無または量の指標として、ETM標識の検出を介して進められる。
本発明の方法は、遺伝子型決定アッセイにおける特定の使用、すなわち、特異的位置における特定のヌクレオチドの検出を見出すが、当業者によって理解されるであろうように、増幅および/または定量化は、必ずしも、遺伝子型決定を行うために生じる必要はない。これらの実施形態では、アッセイは、概して、それらの各々がアッセイ中に区別され得る異なる酸化還元電位(E0)を伴うETMを有する2つの(または、3つの塩基対立遺伝子または4つの塩基対立遺伝子の場合、それ以上の)標識プローブの使用に依拠する。このように同種および異種対立遺伝子は、区別されることができる(前者は、全て第1の標識または全て第2の標識のいずれかであり、後者は、各標識電位において2つのピークを示す)。
したがって、本発明は、引用される特許の多くの図に描写されるように、「サンドイッチアッセイ複合体」として形成される、「アッセイ複合体」(本明細書および引用される特許では、標的が核酸であるとき、「ハイブリダイゼーション複合体」と称される)を提供する。例えば、参照することによって組み込まれる(図、付随の凡例、および関連付けられた仕様説明の全てとして)、米国特許第7,935,481号の図2Bを参照されたい。すなわち、標的検体の存在下においてのみ、ETMは、検出電極の表面に存在し、したがって、シグナルを生じさせるであろう。好適なETMは、引用される例に概略されており(いくつかの実施形態において特に有用なのは、組み込まれた特許において定義されるようなフェロセンおよびフェロセン誘導体を伴う、メタロセンである)、ETMに関する全ての議論は、独立して、かつ随意に、参照することによって具体的に組み込まれる。
検出電極は、好ましくは、共有付着された捕捉結合リガンドを含む。「結合リガンド」または「結合種」とは、本明細書では、標的検体に結合するであろう、標的検体の存在をプローブするために使用される、化合物を意味する。一般に、本明細書に説明される実施形態の大部分に関して、標的検体分子につき使用される少なくとも2つの結合リガンドがある。すなわち、本明細書に説明されるように、検出電極に付着される、「捕捉」または「アンカ」結合リガンド(また、本明細書では、特に、核酸結合リガンドを参照して、「捕捉プローブ」とも称される)と、独立して、標的検体に結合し、直接または間接的のいずれかで、少なくとも1つのETMを含む可溶性結合リガンド(多くの場合、本明細書では、標的が核酸であるとき、「シグナル伝達プローブ」または「標識プローブ」と称される)である。
概して、捕捉結合リガンドは、検出の目的のために、検出電極への標的検体の付着を可能にする。引用される特許リストに概略されるように、捕捉結合リガンドへの標的検体の付着は、直接(すなわち、標的検体は、捕捉結合リガンドに結合する)または間接的(1つ以上の捕捉エクステンダーリガンドが、使用され得る)であり得る。
好ましい実施形態では、結合は、特異的であり、結合リガンドは、結合対の一部である。「特異的に結合する」とは、本明細書では、リガンドが、検体と他の成分または試験サンプルの混入物とを区別するために十分な特性を持って、検体に結合することを意味する。しかしながら、当業者によって理解されるであろうように、それほど特異的ではない結合を使用して検体を検出することも可能なであろう。例えば、システムは、異なる結合リガンド、例えば、異なるリガンドのアレイを使用し得、任意の特定の検体の検出は、「電子鼻」が作用する様式と同様に、結合リガンドのパネルへの結合のその「シグネチャ」を介して行われる。結合は、検体が非特異的結合を除去するための洗浄ステップを含む、アッセイの条件下で結合されたままであることを可能にするために十分であるべきである。いくつかの実施形態では、例えば、ある生体分子の検出では、結合リガンドへの検体の結合定数は、少なくとも約10−4〜lCT−6M−1であり、少なくとも約10−5〜10−9M−1が好ましく、少なくとも約10−7〜10−9M−1が特に好ましいであろう。
当業者によって理解されるであろうように、結合リガンドの組成は、標的検体の組成に依存するであろう。様々な検体への結合リガンドが、公知であるか、または公知の技法を使用して容易に見出されることができる。例えば、検体が一本鎖核酸であるとき、結合リガンドは、概して、実質的に、相補性核酸である。代替として、概して、米国特許第5,270,163号、第5,475,096号、第5,567,588号、第5,595,877号、第5,637,459号、第5,683,867号、第5,705,337、および関連特許に説明され、参照することによって本明細書に組み込まれるように、核酸「アプトマー」は、事実上、任意の標的検体と結合するために発生されることができる。同様に、検体は、核酸結合タンパク質であり得、捕捉結合リガンドは、一本鎖または二本鎖核酸のいずれかである。代替として、結合リガンドは、検体が一本鎖または二本鎖核酸であるとき、核酸結合タンパク質であり得る。検体がタンパク質であるとき、結合リガンドは、タンパク質(特に、抗体またはそのフラグメント(FAbs等)を含む)、小分子、または前述のアプトマーを含む。好ましい結合リガンドタンパク質は、ペプチドを含む。例えば、検体が酵素であるとき、好適な結合リガンドは、基質、阻害剤、および酵素に結合する他のタンパク質、すなわち、多重酵素(または、タンパク質)複合体の成分を含む。当業者によって理解されるであろうように、結びつくであろう任意の2つの分子が、好ましくは、特異的に、検体または結合リガンドのいずれかとして使用され得る。好適な検体/結合リガンド対として、限定ではないが、抗体/抗原、受容体/リガンド、タンパク質/核酸;核酸/核酸、酵素/基質および/または阻害剤、炭水化物(糖タンパク質および糖脂質を含む)/レクチン、炭水化物および他の結合パートナー、タンパク質/タンパク質;ならびにタンパク質/小分子が挙げられる。これらは、野生型または誘導体シーケンスであり得る。
本実施形態では、結合リガンドが核酸であるとき、好ましい組成および技法は、米国特許第5,591,578号、第5,824,473号、第5,705,348号、第5,780,234号、および5,770,369号、米国特許出願第08/873,59808/911,589号、PCT公開第WO98/20162号、第WO98/12430号、第WO98/57158号、第WO00/16089号)WO99/57317号、第WO99/67425号、第WO00/24941号、第WO00/38836号、第WO99/37819号、およびWO99/57319号、第PCT出願第PCT/USOO/10903号(WO00/62931)、および第PCT/USOO/20476号、ならびに関連資料に概略されており、全て、参照することによってその全体として明示的に組み込まれる。
付着リンカー(絶縁体または伝導性オリゴマーのいずれか)への捕捉結合リガンドの付着の方法は、概して、当技術分野において公知のように行われ、付着リンカーの組成および捕捉結合リガンドの両方に依存するであろう。一般に、捕捉結合リガンドは、次いで、付着のために使用され得る、各々上の官能基の使用を通して、付着リンカーに付着される。付着のための好ましい官能基は、アミノ基、カルボキシ基、オキソ基およびチオール基である。これらの官能基は、次いで、直接、または前述のリストに説明されるように、リンカーの使用を通して間接的に、付着されることができる。
このように、タンパク質、レクチン、核酸、小有機分子、炭水化物等を含む、捕捉結合リガンドが、添加されることができる。
好ましい実施形態は、タンパク質性捕捉結合リガンドを利用する。当技術分野において公知のように、任意の数の技法が、タンパク質性捕捉結合リガンドを付着リンカーに付着させるために使用され得る。様々な技法が、ある部分をタンパク質に添加するために知られている。
いくつかの実施形態では、各検出電極は、単一タイプの捕捉プローブを備えている。他の実施形態では、複数の異なる捕捉プローブ(例えば、概して、2、3または4つ)が、使用されることができる(異なる酸化還元電位を伴う対応する標識プローブを用いて)。
好ましい実施形態は、捕捉結合リガンドとして核酸を利用する。本明細書における以下の議論の大部分は、核酸に焦点を当てるが、当業者によって理解されるであろうように、以下に概略される技法の多くは、同様に、非核酸システムおよび金属電極以外の表面への付着に依拠するシステムにも適用される。
本明細書に概略されるように、検出電極はさらに、概して、自己組織化単分子膜(SAM)も同様に含む。「単分子膜」または「自己組織化単分子膜」または「SAM」とは、本明細書では、分子が、互に略並行かつ表面に略垂直に配向される、表面上に自発的に化学吸着される分子の比較的に整然としたアセンブリを意味する。分子の大部分は、表面に接着する官能基と、単分子膜内の近隣分子と相互作用し、比較的に整然としたアレイを形成する、部分とを含む。「混合された」単分子膜は、異種単分子膜を含む、すなわち、少なくとも2つの異なる分子が、単分子膜を構成する。
本発明は、概して、外因性病原、核酸系疾患および/または薬物抗適性、用量等の診断のために使用されるサンプル中の標的検体の有無を検出する方法を提供する。
一般的方法は、サンプルをカートリッジの中に装填することと、サンプル入口ポートを閉鎖することと、カートリッジを器具の中に挿入すること(随意に、患者識別子バーコードをカートリッジに追加することと、バーコードリーダを用いてそれを走査すること)とに依拠する。CPUを備えている、器具は、次いで、いくつかの動作ステップを実行し、適切なアッセイを始動および完了し、患者レポートを生成する。図33A、33B、33C、および33Dは、動作ステップによって実行される例示的プロセスを示し、また、ステップを完遂する「作用主」を識別する。当業者によって理解されるであろうように、本発明のシステム上で実行され得る、様々なアッセイがある。
本発明はさらに、例えば、以下を提供する。
(項目1)
バイオチップカートリッジであって、
a)印刷回路基板(PCB)を備えている底部基板であって、前記PCBは、
i)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドと、
ii)各々が自己組織化単分子膜と捕捉プローブとを備えている、前記液滴経路にアクセス可能な検出電極のアレイと、
iii)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)前記底部基板と平行な導電面を備えている上部プレートであって、前記上部プレートは、反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている、上部プレートと
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目2)
前記上部プレートは、前記パッドのいくつかに空間的に対応する流体孔を備えている、項目1に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目3)
前記グリッドの前記いくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、項目1または2に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目4)
前記検出電極のアレイは、前記液滴経路と流体連結している、項目1〜3のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目5)
前記カートリッジは、液体試薬モジュール(LRM)をさらに備え、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと、
を備えている、項目1〜4のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目6)
前記サンプル入口ポートを不可逆に密封するためのラッチ付きカバーを備えている外部筐体をさらに備えている、項目1〜5のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目7)
前記外部筐体は、前記縁インターコネクタからの電子接続をさらに備えている、項目6に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目8)
前記底部基板は、エレクトロウェッティングパッドの複数の増幅経路をさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目9)
前記LRMは、磁気捕捉ビーズのアリコートをさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目10)
前記流体通路は、前記ブリスタから離れた場所において前記アッセイ用試薬を分注することを可能にする、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目11)
前記外部筐体は、非対称的に成形されている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目12)
前記乾燥試薬のうちの1つは、dNTPである、項目3〜11のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目13)
前記乾燥試薬のうちの1つは、ポリメラーゼである、項目3〜12のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目14)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のPCRプライマーである、項目3〜13のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目15)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のシグナリングプローブである、項目3〜14のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目16)
前記外部筐体は、バーコードをさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目17)
前記外部筐体は、非対称的に構成されている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目18)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、非混合性オイルを含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目19)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶解緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目20)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、結合緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目21)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶出緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目22)
バイオチップカートリッジであって、
a)底部基板であって、前記底部基板は、
i)印刷回路基板(PCB)を備え、前記PCBは、
1)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドであって、前記グリッドのいくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、エレクトロウェッティンググリッドと、
2)各々が自己組織化単分子膜および捕捉プローブを備えている検出電極のアレイであって、前記検出電極は、前記液滴経路にアクセス可能である、検出電極のアレイと、
3)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の縁相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている上部プレートであって、前記上部プレートは、前記底部プレートと平行な導電面と、前記乾燥アッセイ用試薬を備えている前記パッドに空間的に対応する流体孔とを備えている、上部プレートと、
c)液体試薬モジュール(LRM)であって、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと
を備えている、液体試薬モジュールと、
d)外部筐体であって、前記外部筐体は、
i)前記サンプル入口ポートを密封するためのラッチ付きカバーと、
ii)前記縁インターコネクタからの電子接続と
を備えている、外部筐体と
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目23)
サンプル内の複数の標的核酸を検出する方法であって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のカートリッジに前記サンプルを添加することと、
b)標的核酸を検出するために前記サンプルに対してアッセイ動作を実行することと
を含み、
前記動作は、
i)前記サンプルを溶解緩衝液と混合することと、
ii)前記サンプルに結合緩衝液および捕捉ビーズを添加することと、
iii)前記ビーズを混合することと、
iv)前記ビーズを洗浄することと、
v)前記ビーズから前記標的核酸を溶出することと、
vi)アンプリコンを形成するために前記標的核酸を増幅することと、
vii)ハイブリダイゼーション複合体を形成するために前記アンプリコンにシグナリングプローブを添加することと、
viii)アッセイ複合体を形成するために前記ハイブリダイゼーション複合体を前記検出電極上の前記捕捉プローブに結合することと、
ix)前記アッセイ複合体を検出することと
を含む、方法。
(項目24)
ステップvii)に先立って、エキソヌクレアーゼを使用して、前記アンプリコンの一本鎖を消化することをさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
ステップix)に先立って、前記検出電極を洗浄することをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
標的検体の検出のための装置であって、
a)バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップカートリッジベイを備えている器具バンクであって、各ベイは、
i)液体試薬モジュール(LRM)のためのアクチュエータを備えている上部ベイと、
ii)エレクトロウェッティンググリッドおよび検出電極のための電気的接続を備えている底部ベイと
を備えている、器具バンクと、
b)ベースステーションであって、前記ベースステーションは、
i)中央処理ユニットと、
ii)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイを備えているユーザインターフェースであって、各アイコンは、前記複数のベイのうちの1つに一意的に対応している、ユーザインターフェースと
を備えている、ベースステーションと
を備えている、装置。
(項目27)
バイオチップカートリッジが前記ベイのうちの1つの中へ挿入されると、前記ユーザインターフェースの前記対応するアイコンは、拡大および/または提示される、項目26に記載の装置。
(項目28)
複数の器具ベイを備えている、項目26または27に記載の装置。
(項目29)
サンプル内の標的検体の検出のためのシステムであって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のバイオチップカートリッジと、
b)項目23〜28のいずれかに記載の装置と
を備えている、システム。
(項目30)
流体モジュールを処理するための装置であって、前記流体モジュールは、圧潰可能な容器を含み、前記圧潰可能な容器は、平面基板に対して前記容器を圧縮する力を与えることによって、前記平面基板上に支持されており、
前記装置は、
前記基板の平面と略平行である第1の方向に移動可能であるように構成されている第1のアクチュエータ構成要素と、
前記基板の前記平面に略垂直である成分を有する第2の方向に移動可能であるように構成されている第2のアクチュエータ構成要素と、
前記第1のアクチュエータ構成要素を前記第2のアクチュエータ構成要素と連結している運動変換機構であって、前記運動変換機構は、前記第1の方向における前記第1のアクチュエータ構成要素の移動を前記第2の方向における前記第2のアクチュエータ構成要素の移動に変換するように構築かつ配置されている、運動変換機構と
を備えている、装置。
(項目31)
前記第1のアクチュエータ構成要素は、アクチュエータプレートを備え、前記アクチュエータプレートは、前記第1の方向に移動可能であるように構成され、カムフォロア要素を含み、
前記第2のアクチュエータ構成要素は、前記第2の方向に移動可能であるように構成されているプラテンを備え、
前記運動変換機構は、カム面を有するカム本体を備え、前記カム本体は、前記プラテンに連結され、前記アクチュエータプレートが前記第1の方向に移動している場合、前記アクチュエータプレートの前記カムフォロア要素が前記カム本体の前記カム面を係合し、それによって、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カム本体の移動を引き起こすように構成されている、項目30に記載の装置。
(項目32)
前記アクチュエータプレートの前記カムフォロア要素は、回転軸の周りに回転するように構成されているローラを備え、前記回転軸は、前記アクチュエータプレートに平行、かつ前記第1の方向に垂直であり、
前記運動変換機構は、シャーシをさらに備え、前記カム本体は、その一部分で前記シャーシに、かつその別の部分で前記プラテンに枢動可能に取り付けられている、項目31に記載の装置。
(項目33)
前記カム本体の前記カム面は、初期平坦部分および凸湾曲部分を備え、前記初期平坦部分から前記凸湾曲部分までの前記ローラの移動は、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カム本体の移動を引き起こす、項目32に記載の装置。
(項目34)
前記第1のアクチュエータ構成要素は、前記第1の方向に移動可能であるように構成されているカムレールを備え、
前記第2のアクチュエータ構成要素は、前記第2の方向に移動可能であるように構成されているプラテンを備え、
前記運動変換機構は、カム面と、前記プラテンに前記カムレールを連結しているカムフォロアとを備え、前記カムフォロアは、前記第1の方向における前記カムレールの運動を前記第2の方向における前記プラテンの移動へ変換するように構成されている、
項目30に記載の装置。
(項目35)
前記カム面は、前記カムレール内に形成されているカムプロファイルスロットを備え、
前記カムフォロアは、前記カムプロファイルスロットに前記プラテンを連結するフォロア要素を備え、前記第1の方向における前記カムレールの移動は、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カムプロファイルスロット内での前記カムフォロアの移動を引き起こす、項目34に記載の装置。
(項目36)
流体コンテナから流体を変位させるための装置であって、前記流体コンテナは、第1の容器と、前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器とを含み、かつ前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りを含み、前記流体コンテナは、開放デバイスをさらに含み、前記開放デバイスは、前記密封仕切りを開放し、前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りと接触させられるように構成され、前記装置は、
前記第1の容器を圧縮し、その流体内容物を変位させるために前記第1の容器に対して移動可能であるように構成されている第1のアクチュエータと、
前記開放デバイスに対して移動可能であり、前記開放デバイスに接触し、前記開放デバイスに前記密封仕切りを開放させるように構成されている第2のアクチュエータと
を備え、
前記第2のアクチュエータは、前記第2のアクチュエータが、前記開放デバイスに接触し、前記開放デバイスに前記密封仕切りを開放させるまで、前記第1のアクチュエータとともに移動するように、前記第1のアクチュエータに解放可能に連結され、その後、前記第2のアクチュエータは、前記第1のアクチュエータから解放され、前記第1のアクチュエータは、前記第1の容器から流体を変位させるために、前記第2のアクチュエータから独立して移動する、装置。
(項目37)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
前記密封仕切りによって、前記第2の容器の中で最初は支持されている球体開放要素と
を備え、
前記球体開放要素は、前記密封仕切りを開放し、前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りと接触させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目38)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目37に記載の流体コンテナ。
(項目39)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目38に記載の流体コンテナ。
(項目40)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有するカンチレバーランスと
を備え、
前記カンチレバーランスは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで偏向させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目41)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目40に記載の流体コンテナ。
(項目42)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目41に記載の流体コンテナ。
(項目43)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有するカンチレバーランスと
を備え、
前記カンチレバーランスは、前記貫通先端と反対の前記カンチレバーランスの端部で固定され、前記カンチレバーランスは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで偏向させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目44)
基板をさらに備え、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記密封仕切りに隣接して前記基板の中に形成されているチャンバを含み、前記カンチレバーランスの端部は、前記基板に固定され、前記ランスの前記貫通先端は、前記チャンバの中に配置される、項目43に記載の流体コンテナ。
(項目45)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目43〜44のいずれかに記載の前記流体コンテナ。
(項目46)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目45に記載の流体コンテナ。
(項目47)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有する穿刺ピンと
を備え、
前記穿刺ピンは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで、前記密封仕切りに対して移動させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目48)
前記穿刺ピンは、前記穿刺ピンを通して形成される流体ポートを有し、前記流体ポートは、前記密封仕切りが前記貫通先端によって貫通された後、前記穿刺ピンを通って流体が流動することを可能にする、項目47に記載の流体コンテナ。
(項目49)
基板をさらに備え、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記密封仕切りに隣接して前記基板の中に形成されているチャンバを含み、前記穿刺ピンは、前記チャンバの中に配置される、項目47〜48のいずれかの1つに記載の流体コンテナ。
(項目50)
前記チャンバは、前記チャンバの中の堅固な停止部を画定する区分化されたボアを備え、前記穿刺ピンは、前記堅固な停止部と接触するショルダ部を含み、前記堅固な停止部は、前記貫通先端が前記密封仕切りを貫通した後、前記穿刺ピンのさらなる移動を防止する、項目49に記載の流体コンテナ。
(項目51)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目47〜50のいずれかに記載の流体コンテナ。
(項目52)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目51に記載の流体コンテナ。
(項目53)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器の中に配置されている第2の容器と、
基板であって、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記第2の容器に隣接して前記基板の中に形成されている空洞を有する、基板と、
前記空洞の中に形成されている固定スパイクと、
前記空洞から延びている流体出口ポートと
を備え、
前記第1および第2の容器は、前記第1の容器に与えられる外圧が、前記第2の容器を圧潰させ、前記第2の容器が前記固定スパイクに接触し、前記固定スパイクによって貫通されることをもたらし、それによって、流体が、前記空洞および前記流体出口ポートを通して前記第1の容器から流動することを可能にするように構成されている、
流体コンテナ。
(項目54)
流体コンテナであって、
圧潰可能な容器であって、前記容器は、前記容器から流体を変位させるために十分な外圧の適用に応じて圧潰させられるように構成されている、圧潰可能な容器と、
前記圧潰可能な容器の少なくとも一部を囲む筐体と、
前記筐体の中に移動可能に配置されている浮動式圧縮プレートと
を備え、
前記筐体は、開放部を含み、前記開放部は、外部アクチュエータが前記筐体内の前記浮動式圧縮プレートと接触して、前記圧潰可能な容器に前記圧縮プレートを押し込み、前記容器を圧潰させて、前記圧潰可能な容器から流体内容物を変位させることを可能にするように構成されている、
流体コンテナ。
(項目1)
バイオチップカートリッジであって、
a)印刷回路基板(PCB)を備えている底部基板であって、前記PCBは、
i)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドと、
ii)各々が自己組織化単分子膜と捕捉プローブとを備えている、前記液滴経路にアクセス可能な検出電極のアレイと、
iii)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)前記底部基板と平行な導電面を備えている上部プレートであって、前記上部プレートは、反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている、上部プレートと
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目2)
前記上部プレートは、前記パッドのいくつかに空間的に対応する流体孔を備えている、項目1に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目3)
前記グリッドの前記いくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、項目1または2に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目4)
前記検出電極のアレイは、前記液滴経路と流体連結している、項目1〜3のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目5)
前記カートリッジは、液体試薬モジュール(LRM)をさらに備え、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと、
を備えている、項目1〜4のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目6)
前記サンプル入口ポートを不可逆に密封するためのラッチ付きカバーを備えている外部筐体をさらに備えている、項目1〜5のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目7)
前記外部筐体は、前記縁インターコネクタからの電子接続をさらに備えている、項目6に記載のバイオチップカートリッジ。
(項目8)
前記底部基板は、エレクトロウェッティングパッドの複数の増幅経路をさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目9)
前記LRMは、磁気捕捉ビーズのアリコートをさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目10)
前記流体通路は、前記ブリスタから離れた場所において前記アッセイ用試薬を分注することを可能にする、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目11)
前記外部筐体は、非対称的に成形されている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目12)
前記乾燥試薬のうちの1つは、dNTPである、項目3〜11のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目13)
前記乾燥試薬のうちの1つは、ポリメラーゼである、項目3〜12のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目14)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のPCRプライマーである、項目3〜13のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目15)
前記乾燥試薬のうちの1つは、1組のシグナリングプローブである、項目3〜14のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目16)
前記外部筐体は、バーコードをさらに備えている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目17)
前記外部筐体は、非対称的に構成されている、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目18)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、非混合性オイルを含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目19)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶解緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目20)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、結合緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目21)
前記LRMの前記ブリスタのうちの1つは、溶出緩衝液を含む、前記項目のいずれかに記載のバイオチップカートリッジ。
(項目22)
バイオチップカートリッジであって、
a)底部基板であって、前記底部基板は、
i)印刷回路基板(PCB)を備え、前記PCBは、
1)液滴経路を形成する電極のエレクトロウェッティンググリッドであって、前記グリッドのいくつかのパッドは、乾燥アッセイ用試薬を備えている、エレクトロウェッティンググリッドと、
2)各々が自己組織化単分子膜および捕捉プローブを備えている検出電極のアレイであって、前記検出電極は、前記液滴経路にアクセス可能である、検出電極のアレイと、
3)前記エレクトロウェッティンググリッドおよび前記検出電極からの複数の縁相互接続と
を備えている、底部基板と、
b)反応チャンバを形成するために前記底部基板に結合されている上部プレートであって、前記上部プレートは、前記底部プレートと平行な導電面と、前記乾燥アッセイ用試薬を備えている前記パッドに空間的に対応する流体孔とを備えている、上部プレートと、
c)液体試薬モジュール(LRM)であって、前記LRMは、
i)アッセイ用試薬を備えている複数のブリスタと、
ii)前記孔のうちの1つに前記ブリスタの各々を接続している流体通路と、
iii)前記反応チャンバと流体接続しているサンプル入口ポートと
を備えている、液体試薬モジュールと、
d)外部筐体であって、前記外部筐体は、
i)前記サンプル入口ポートを密封するためのラッチ付きカバーと、
ii)前記縁インターコネクタからの電子接続と
を備えている、外部筐体と
を備えている、バイオチップカートリッジ。
(項目23)
サンプル内の複数の標的核酸を検出する方法であって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のカートリッジに前記サンプルを添加することと、
b)標的核酸を検出するために前記サンプルに対してアッセイ動作を実行することと
を含み、
前記動作は、
i)前記サンプルを溶解緩衝液と混合することと、
ii)前記サンプルに結合緩衝液および捕捉ビーズを添加することと、
iii)前記ビーズを混合することと、
iv)前記ビーズを洗浄することと、
v)前記ビーズから前記標的核酸を溶出することと、
vi)アンプリコンを形成するために前記標的核酸を増幅することと、
vii)ハイブリダイゼーション複合体を形成するために前記アンプリコンにシグナリングプローブを添加することと、
viii)アッセイ複合体を形成するために前記ハイブリダイゼーション複合体を前記検出電極上の前記捕捉プローブに結合することと、
ix)前記アッセイ複合体を検出することと
を含む、方法。
(項目24)
ステップvii)に先立って、エキソヌクレアーゼを使用して、前記アンプリコンの一本鎖を消化することをさらに含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
ステップix)に先立って、前記検出電極を洗浄することをさらに含む、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
標的検体の検出のための装置であって、
a)バイオチップカートリッジの挿入および分析のための複数のバイオチップカートリッジベイを備えている器具バンクであって、各ベイは、
i)液体試薬モジュール(LRM)のためのアクチュエータを備えている上部ベイと、
ii)エレクトロウェッティンググリッドおよび検出電極のための電気的接続を備えている底部ベイと
を備えている、器具バンクと、
b)ベースステーションであって、前記ベースステーションは、
i)中央処理ユニットと、
ii)複数のベイアイコンを有するタッチ画面ディスプレイを備えているユーザインターフェースであって、各アイコンは、前記複数のベイのうちの1つに一意的に対応している、ユーザインターフェースと
を備えている、ベースステーションと
を備えている、装置。
(項目27)
バイオチップカートリッジが前記ベイのうちの1つの中へ挿入されると、前記ユーザインターフェースの前記対応するアイコンは、拡大および/または提示される、項目26に記載の装置。
(項目28)
複数の器具ベイを備えている、項目26または27に記載の装置。
(項目29)
サンプル内の標的検体の検出のためのシステムであって、
a)項目1〜22のいずれかに記載のバイオチップカートリッジと、
b)項目23〜28のいずれかに記載の装置と
を備えている、システム。
(項目30)
流体モジュールを処理するための装置であって、前記流体モジュールは、圧潰可能な容器を含み、前記圧潰可能な容器は、平面基板に対して前記容器を圧縮する力を与えることによって、前記平面基板上に支持されており、
前記装置は、
前記基板の平面と略平行である第1の方向に移動可能であるように構成されている第1のアクチュエータ構成要素と、
前記基板の前記平面に略垂直である成分を有する第2の方向に移動可能であるように構成されている第2のアクチュエータ構成要素と、
前記第1のアクチュエータ構成要素を前記第2のアクチュエータ構成要素と連結している運動変換機構であって、前記運動変換機構は、前記第1の方向における前記第1のアクチュエータ構成要素の移動を前記第2の方向における前記第2のアクチュエータ構成要素の移動に変換するように構築かつ配置されている、運動変換機構と
を備えている、装置。
(項目31)
前記第1のアクチュエータ構成要素は、アクチュエータプレートを備え、前記アクチュエータプレートは、前記第1の方向に移動可能であるように構成され、カムフォロア要素を含み、
前記第2のアクチュエータ構成要素は、前記第2の方向に移動可能であるように構成されているプラテンを備え、
前記運動変換機構は、カム面を有するカム本体を備え、前記カム本体は、前記プラテンに連結され、前記アクチュエータプレートが前記第1の方向に移動している場合、前記アクチュエータプレートの前記カムフォロア要素が前記カム本体の前記カム面を係合し、それによって、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カム本体の移動を引き起こすように構成されている、項目30に記載の装置。
(項目32)
前記アクチュエータプレートの前記カムフォロア要素は、回転軸の周りに回転するように構成されているローラを備え、前記回転軸は、前記アクチュエータプレートに平行、かつ前記第1の方向に垂直であり、
前記運動変換機構は、シャーシをさらに備え、前記カム本体は、その一部分で前記シャーシに、かつその別の部分で前記プラテンに枢動可能に取り付けられている、項目31に記載の装置。
(項目33)
前記カム本体の前記カム面は、初期平坦部分および凸湾曲部分を備え、前記初期平坦部分から前記凸湾曲部分までの前記ローラの移動は、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カム本体の移動を引き起こす、項目32に記載の装置。
(項目34)
前記第1のアクチュエータ構成要素は、前記第1の方向に移動可能であるように構成されているカムレールを備え、
前記第2のアクチュエータ構成要素は、前記第2の方向に移動可能であるように構成されているプラテンを備え、
前記運動変換機構は、カム面と、前記プラテンに前記カムレールを連結しているカムフォロアとを備え、前記カムフォロアは、前記第1の方向における前記カムレールの運動を前記第2の方向における前記プラテンの移動へ変換するように構成されている、
項目30に記載の装置。
(項目35)
前記カム面は、前記カムレール内に形成されているカムプロファイルスロットを備え、
前記カムフォロアは、前記カムプロファイルスロットに前記プラテンを連結するフォロア要素を備え、前記第1の方向における前記カムレールの移動は、前記第2の方向における前記プラテンの移動をもたらす前記カムプロファイルスロット内での前記カムフォロアの移動を引き起こす、項目34に記載の装置。
(項目36)
流体コンテナから流体を変位させるための装置であって、前記流体コンテナは、第1の容器と、前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器とを含み、かつ前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りを含み、前記流体コンテナは、開放デバイスをさらに含み、前記開放デバイスは、前記密封仕切りを開放し、前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りと接触させられるように構成され、前記装置は、
前記第1の容器を圧縮し、その流体内容物を変位させるために前記第1の容器に対して移動可能であるように構成されている第1のアクチュエータと、
前記開放デバイスに対して移動可能であり、前記開放デバイスに接触し、前記開放デバイスに前記密封仕切りを開放させるように構成されている第2のアクチュエータと
を備え、
前記第2のアクチュエータは、前記第2のアクチュエータが、前記開放デバイスに接触し、前記開放デバイスに前記密封仕切りを開放させるまで、前記第1のアクチュエータとともに移動するように、前記第1のアクチュエータに解放可能に連結され、その後、前記第2のアクチュエータは、前記第1のアクチュエータから解放され、前記第1のアクチュエータは、前記第1の容器から流体を変位させるために、前記第2のアクチュエータから独立して移動する、装置。
(項目37)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
前記密封仕切りによって、前記第2の容器の中で最初は支持されている球体開放要素と
を備え、
前記球体開放要素は、前記密封仕切りを開放し、前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りと接触させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目38)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目37に記載の流体コンテナ。
(項目39)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目38に記載の流体コンテナ。
(項目40)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有するカンチレバーランスと
を備え、
前記カンチレバーランスは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで偏向させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目41)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目40に記載の流体コンテナ。
(項目42)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目41に記載の流体コンテナ。
(項目43)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有するカンチレバーランスと
を備え、
前記カンチレバーランスは、前記貫通先端と反対の前記カンチレバーランスの端部で固定され、前記カンチレバーランスは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで偏向させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目44)
基板をさらに備え、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記密封仕切りに隣接して前記基板の中に形成されているチャンバを含み、前記カンチレバーランスの端部は、前記基板に固定され、前記ランスの前記貫通先端は、前記チャンバの中に配置される、項目43に記載の流体コンテナ。
(項目45)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目43〜44のいずれかに記載の前記流体コンテナ。
(項目46)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目45に記載の流体コンテナ。
(項目47)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器に接続されているか、または接続可能である第2の容器と、
前記第2の容器からの流体流動を防止する密封仕切りと、
貫通先端を有する穿刺ピンと
を備え、
前記穿刺ピンは、前記貫通先端が前記密封仕切りに隣接した状態で配置され、前記貫通先端が前記第2の容器からの流体流動を可能にするために前記密封仕切りを貫通するまで、前記密封仕切りに対して移動させられるように構成されている、
流体コンテナ。
(項目48)
前記穿刺ピンは、前記穿刺ピンを通して形成される流体ポートを有し、前記流体ポートは、前記密封仕切りが前記貫通先端によって貫通された後、前記穿刺ピンを通って流体が流動することを可能にする、項目47に記載の流体コンテナ。
(項目49)
基板をさらに備え、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記密封仕切りに隣接して前記基板の中に形成されているチャンバを含み、前記穿刺ピンは、前記チャンバの中に配置される、項目47〜48のいずれかの1つに記載の流体コンテナ。
(項目50)
前記チャンバは、前記チャンバの中の堅固な停止部を画定する区分化されたボアを備え、前記穿刺ピンは、前記堅固な停止部と接触するショルダ部を含み、前記堅固な停止部は、前記貫通先端が前記密封仕切りを貫通した後、前記穿刺ピンのさらなる移動を防止する、項目49に記載の流体コンテナ。
(項目51)
前記第1の容器と第2の容器との間に延びている流体チャネルをさらに備えている、項目47〜50のいずれかに記載の流体コンテナ。
(項目52)
前記流体チャネル内にシールをさらに備え、前記シールは、前記シールに対する十分な力の適用に応じて破壊可能であり、それによって、前記流体チャネルを介して前記第1の容器と前記第2の容器とを接続するように構成されている、項目51に記載の流体コンテナ。
(項目53)
流体コンテナであって、
第1の容器と、
前記第1の容器の中に配置されている第2の容器と、
基板であって、前記第1および第2の容器は、前記基板の上に支持され、前記基板は、前記第2の容器に隣接して前記基板の中に形成されている空洞を有する、基板と、
前記空洞の中に形成されている固定スパイクと、
前記空洞から延びている流体出口ポートと
を備え、
前記第1および第2の容器は、前記第1の容器に与えられる外圧が、前記第2の容器を圧潰させ、前記第2の容器が前記固定スパイクに接触し、前記固定スパイクによって貫通されることをもたらし、それによって、流体が、前記空洞および前記流体出口ポートを通して前記第1の容器から流動することを可能にするように構成されている、
流体コンテナ。
(項目54)
流体コンテナであって、
圧潰可能な容器であって、前記容器は、前記容器から流体を変位させるために十分な外圧の適用に応じて圧潰させられるように構成されている、圧潰可能な容器と、
前記圧潰可能な容器の少なくとも一部を囲む筐体と、
前記筐体の中に移動可能に配置されている浮動式圧縮プレートと
を備え、
前記筐体は、開放部を含み、前記開放部は、外部アクチュエータが前記筐体内の前記浮動式圧縮プレートと接触して、前記圧潰可能な容器に前記圧縮プレートを押し込み、前記容器を圧潰させて、前記圧潰可能な容器から流体内容物を変位させることを可能にするように構成されている、
流体コンテナ。
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