JP2023554346A - 第ｘｉｉ因子を調節するための化合物及び方法 - Google Patents

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Abstract

細胞または対象におけるＦＸＩＩ ＲＮＡの量または活性を低減するため、及びある特定の例では、細胞または対象におけるＦＸＩＩタンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び薬学的組成物が、提供される。かかる化合物、方法、及び薬学的組成物は、血栓塞栓状態の少なくとも１つの症状を予防、治療、または緩和するのに有用である。かかる血栓塞栓状態には、深部静脈血栓症、静脈または動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、及び脳卒中が含まれる。かかる症状としては、疼痛、息切れ、胸やけ、冷汗、疲労、立ちくらみ、めまい、腫れ、けいれん、及び死亡が挙げられる。かかる化合物、方法、及び薬学的組成物は、遺伝性血管浮腫の少なくとも１つの症状を予防、治療、または緩和するのに有用である。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、電子形式で配列表とともに出願されている。配列表は、サイズが１０３１ＫＢである、２０２１年１２月８日に作成されたＢＩＯＬ０３６９ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔのファイル名で提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
細胞または対象における第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）ＲＮＡの量を低減するため、及びある特定の例では、細胞または対象におけるＦＸＩＩタンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び薬学的組成物が、本明細書では提供される。かかる化合物、方法、及び薬学的組成物は、血栓塞栓状態を治療または予防するのに有用である。かかる血栓塞栓状態としては、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、肢虚血及び壊死、ならびに深部静脈血栓症（ＤＶＴ）及び肺塞栓症（ＰＥ）を含む静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）が挙げられる。
ヒトＦ１２遺伝子は、血流中を循環する酵素前駆体であるＦＸＩＩタンパク質をコードする。酵素前駆体は、血漿カリクレイン（ＰＫ）によって、または人工もしくは生物学的表面への結合後に自動活性化するその独自の能力によって、活性酵素（ＦＸＩＩａ）に変換される。インビトロでは、ＦＸＩＩａは、カリクレインキニン系を誘発し、ブラジキニン（ＢＫ）の放出を引き起こし、これは、微小血管透過性、一酸化窒素媒介性血管拡張、低血圧、ならびに腫脹、過剰灌流、及び疼痛などの炎症反応を誘発する。ＦＸＩＩａはまた、内因性経路を介して凝固を開始し、高分子量キニノゲン（ＨＫ）及びＰＫを含むカリクレインキニン系を介して炎症を促進する。
ＦＸＩＩは、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）及び血栓症を含む、様々な炎症性の生命を脅かす疾患状態に寄与し得る。ＨＡＥは、血管透過性の増加による複数の臓器における急性腫脹の再発エピソードを特徴とする、まれな生命を脅かす遺伝性疾患である。過剰なＦＸＩＩ活性は、過剰なＢＫ形成またはシグナル伝達を引き起こし、それによって、遺伝性血管性浮腫の血管透過性に寄与する可能性がある。血栓症は、血管閉塞の不適応なプロセスであり、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、肢虚血及び壊死、ならびに深部静脈血栓症（ＤＶＴ）及び肺塞栓症（ＰＥ）を含む静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）に関連する血管罹患率及び死亡率の主因として依然として存在する。ＶＴＥは、ＭＩ及び脳卒中に次いで血管関連死の第３の主要な原因であり、がん患者の主要な死因のうちの１つである。多くの血栓塞栓状態は、後天的な外因性の問題（例えば、外科手術、がん、不動性）に起因するが、他の血栓塞栓疾患は、遺伝子変異（例えば、抗リン脂質症候群、第Ｖ因子ライデン血栓形成症）に起因する。血栓塞栓状態に最も一般的に使用される治療法（例えば、ワルファリン、ヘパリン）及びより新しい直接経口抗凝固薬は全て、出血のリスクの増加などの重大な欠点を有する。したがって、そのような血栓塞栓状態を治療及び予防するための化合物、方法、及び薬学的組成物を提供することが、本明細書の目的である。
ＦＸＩＩ ＲＮＡの量を低減し、ある特定の実施形態では、細胞または対象におけるＦＸＩＩタンパク質の量または活性を低減するための化合物、方法、及び薬学的組成物が、本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、方法、及び薬学的組成物は、対象の血液中のＦＸＩＩ ＲＮＡ、ＦＸＩＩタンパク質、ＦＸＩＩ活性、またはそれらの組み合わせを低減する。ある特定の実施形態では、対象は、血栓塞栓状態を有するか、またはその危険性がある。ある特定の実施形態では、血栓塞栓状態は、深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、または脳卒中である。ある特定の実施形態では、ＦＸＩＩ ＲＮＡの量、ＦＸＩＩタンパク質の量、またはＦＸＩＩ活性を低減するのに有用な化合物は、オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。
血栓塞栓状態を予防するのに有用な方法、及び血栓塞栓状態の症状を緩和するのに有用な方法もまた、本明細書に提供される。血栓塞栓状態の例示的な症状としては、痛み、息切れ、胸やけ、冷汗、疲労、立ちくらみ、めまい、腫れ、けいれん、及び死亡が挙げられるが、これらに限定されない。
遺伝性血管浮腫を治療するのに有用な方法、及び遺伝性血管浮腫の症状を緩和するのに有用な方法もまた、本明細書に提供される。遺伝性血管性浮腫の例示的な症状としては、腫張、吐き気、嘔吐、かゆみ、頭痛、疲労、腹痛、息切れ、鼻炎、アナフィラキシー、及び気管支収縮が挙げられるが、これらに限定されない。
前述の概要及び以下の詳細な説明はいずれも、例示的かつ説明的であるにすぎず、制限するものではないことを理解されたい。本明細書では、単数形の使用は、別途明確な定めのない限り、複数形を含む。本明細書で使用される場合、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。更に、「含むこと」という用語、ならびに「含む」及び「含まれる」などの他の形態の使用は、限定するものではない。また、「要素」または「成分」などの用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
本明細書で使用される項の見出しは、構成的目的のためのみであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。これらに限定されないが、特許、特許出願、論説、書物、及び論文を含む、この出願に列挙される全ての書類、または書類の一部は、本明細書で考察される書類の一部、ならびにそれらの全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬的及び薬学的化学に関連して使用される命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、当該技術分野で周知のものであり、一般に使用されている。許容される場合、本開示全体において参照される全ての特許、出願、公開された出願、ならびに他の出版物及び他のデータは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
別段の指示がない限り、下記の用語は、以下の意味である。
定義
本明細書で使用される場合、「２’－デオキシヌクレオシド」とは、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）にみられるようなβ－Ｄ立体配置を有する２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾された核酸塩基を含み得るか、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含み得る。
本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥ」または「２’－ＭＯＥ糖部分」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。「ＭＯＥ」は、メトキシエチルを意味する。別段の指示がない限り、２’－ＭＯＥは、β－Ｄ立体化学的配置を有する。
本明細書で使用される場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「２’－ＯＭｅ」または「２’－Ｏ－メチル糖部分」は、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ３基を意味する。別段の指示がない限り、２’－ＯＭｅは、β－Ｄ立体化学的配置を有する。
本明細書で使用される場合、「２’－ＯＭｅヌクレオシド」とは、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「２’－置換ヌクレオシド」とは、２’－置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。糖部分に関して本明細書で使用する場合、「２’－置換」とは、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。
本明細書で使用される場合、「５－メチルシトシン」とは、５位に結合されたメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは修飾された核酸塩基である。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、医薬品を対象に提供することを意味する。
本明細書で使用される場合、治療に関する「緩和する」は、治療がない場合の同じ症状と比較して、少なくとも１つの症状に改善がみられることを意味する。ある特定の実施形態では、緩和は、症状の重症度もしくは頻度の低下、または発症の遅延もしくは症状の重症度もしくは頻度の進行の遅延である。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因し得る任意の検出可能な及び／または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、アンチセンス化合物の不在下で標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸またはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の低減である。
本明細書で使用される場合、「アンチセンス化合物」とは、少なくとも１つのアンチセンス活性を達成することができるオリゴマー化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、「二環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「二環式糖」または「二環式糖部分」は、２つの環を含む修飾された糖部分を意味し、第２の環は、第１の環の原子のうち２つを接続する架橋を介して形成され、それにより、二環式構造を形成する。ある特定の実施形態では、二環式糖部分の第１の環は、フラノシル部分である。ある特定の実施形態では、二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書で使用される場合、「細胞標的化部分」とは、細胞またはその一部と相互作用するコンジュゲート部分を意味する。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、細胞の表面上の受容体に結合する。
本明細書で使用される場合、「ｃＥｔヌクレオシド」は、ｃＥｔ修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される場合、「キラル的に濃縮された集団」とは、同一の分子式を有する複数の分子であって、特定のキラル中心で特定の立体化学配置を含む集団内の分子の数またはパーセンテージが、特定のキラル中心がステレオランダムである場合に集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学配置を含むことが予想される分子の数またはパーセンテージよりも大きい、同一の分子式を有する複数の分子を意味する。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル的に濃縮された集団は、１つ以上のステレオランダムなキラル中心を含み得る。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、分子は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物である。
本明細書で使用される場合、「切断可能な部分」とは、生理学的条件下、例えば、細胞、対象、またはヒト内で切断される原子の結合または群を意味する。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドに関連する「相補的」とは、オリゴヌクレオチド核酸塩基配列と別の核酸が反対の方向に整列されている場合に、オリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の部分の核酸塩基と、標的核酸またはその１つ以上の部分の核酸塩基の少なくとも７０％が、互いに水素結合することができることを意味する。本明細書で使用される場合、相補的な核酸塩基は、互いに水素結合を形成し得る核酸塩基を意味する。相補的核酸塩基対は、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）を含む。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または標的核酸は、各々のヌクレオシドにおいて相補的な核酸塩基を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドまたはその一部に関連する「完全に相補的」または「１００％相補的」は、オリゴヌクレオチドまたはその一部が、２つのオリゴヌクレオチドのうちの短い方の各核酸塩基で、またはオリゴヌクレオチドが同じ長さである場合、各ヌクレオシドで、別のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸と相補的であることを意味する。
本明細書で使用する場合、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接的または間接的に結合した原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、細胞標的化部分を含む。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲートリンカー」とは、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに連結する単結合または少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している原子団を意味する。
本明細書で使用される場合、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」または「ｃＥｔ修飾された糖部分」とは、β－Ｄリボシル二環式糖部分を意味し、二環式糖の第２の環は、β－Ｄリボシル糖部分の４’－炭素と２’－炭素を接続する架橋を介して形成され、架橋は、式４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’を有し、架橋のメチル基は、Ｓ配置にある。
本明細書で使用される場合、オリゴヌクレオチドの文脈における「連続する」とは、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合を指す。例えば、「連続した核酸塩基」とは、配列において互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＩＩ ＲＮＡ」は、ヒトＦ１２遺伝子のＲＮＡ発現産物である。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＩＩタンパク質」は、酵素前駆体及び活性化形態ＦＸＩＩタンパク質を含む、ＦＸＩＩ ＲＮＡのタンパク質発現産物である。
本明細書で使用される場合、「ギャップマー」は、５’領域と３’領域との間に位置する中央領域を有するオリゴヌクレオチドを意味する。５’領域及び３’領域の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。中央領域の最も３’側及び５’側のヌクレオシドは、２’－デオキシヌクレオシドである。「中央領域」は、「ギャップ」と称され得、「５’領域」及び「３’領域」は、「ウイング」と称され得る。標的核酸へのギャップマーのハイブリダイゼーションは、標的核酸のＲＮａｓｅ Ｈ媒介切断をもたらす。
本明細書で使用される場合、「ホットスポット領域」とは、標的核酸の量または活性のオリゴマー化合物媒介性の減少を生じやすい標的核酸上の核酸塩基の範囲である。
本明細書で使用される場合、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的オリゴヌクレオチド及び／または核酸の対合またはアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されないが、ハイブリダイゼーションの最も一般定なメカニズムは、相補的核酸塩基の間のワトソン・クリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーン水素結合であり得る水素結合を伴う。
本明細書で使用される場合、「血栓塞栓状態を発症する危険性のある対象を特定すること」は、血栓塞栓状態と診断された対象を特定すること、または血栓塞栓状態を発症する危険因子を有する対象を特定することを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチド中の連続するヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子の１つが硫黄原子で置換された修飾ヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される場合、「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接または間接的のいずれかで結合するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、それらがオリゴヌクレオチドと連続していても、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とはみなされない。
本明細書で使用される場合、「ミスマッチ」または「非相補的」とは、第１及び第２のオリゴヌクレオチドが整列されている場合に、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される場合、「モチーフ」は、オリゴヌクレオチドにおける修飾されていない及び／または修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用される場合、「非二環式の修飾された糖部分」は、第２の環を形成するための糖の２つの原子間に架橋を形成しない、置換基などの修飾を含む修飾された糖部分を意味する。
本明細書で使用されるとき、「核酸塩基」とは、未修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書で使用される場合、「非修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用される場合、「修飾核酸塩基」とは、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対合することができる非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は、修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基とは、５種類の非修飾核酸塩基の任意の１つと対合できる核酸塩基である。本明細書で使用される場合、「核酸塩基配列」とは、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾とは無関係の標的核酸またはオリゴヌクレオチドにおける連続する核酸塩基の順番を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、各々独立して、未修飾であるかまたは修飾されている。本明細書で使用される場合、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾された核酸塩基及び／または修飾された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾されたヌクレオシドには、核酸塩基を欠いた脱塩基ヌクレオシドが含まれる。「結合されたヌクレオシド」とは、連続した配列中で連結された（すなわち、結合されたヌクレオシド間に更なるヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。
本明細書で使用される場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び任意選択で、コンジュゲート基または末端基などの１つ以上の追加の特徴を意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物と相補的な第２のオリゴマー化合物と対になっていてもよく、または対になっていなくてもよい。「一本鎖オリゴマー化合物」は、不対オリゴマー化合物である。「オリゴマー二本鎖」という用語は、相補的核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二本鎖を意味する。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物は、「二本鎖オリゴマー化合物」と称され得る。
本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して連結されている結合されたヌクレオシドの鎖を意味し、ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は各々、修飾されていても修飾されていなくてもよい。別段の指示がない限り、オリゴヌクレオチドは、８～５０個の結合されたヌクレオシドからなる。本明細書で使用される場合、「修飾されたオリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用される場合、「修飾されていないオリゴヌクレオチド」とは、任意のヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾を含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、対象に投与することにおいて使用するのに好適な任意の物質を意味する。ある特定のそのような担体は、薬学的組成物を、例えば、対象による経口摂取のための丸剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化することを可能にする。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、減菌生理食塩水、または減菌緩衝溶液である。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、リン酸緩衝食塩水である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を親化合物に与えない。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」とは、対象に投与するのに好適な物質の混合物を意味する。例えば、薬学的組成物は、オリゴマー化合物及び滅菌水溶液を含むことができる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、ある特定の細胞株での自由取り込みアッセイにおいて活性を示す。
本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防すること」とは、血栓塞栓状態の発症または発達を、一定期間または無期限に遅延または未然に防ぐことを指す。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」とは、対象またはその細胞内で異なる形態に変換される体外の形態である治療剤を意味する。一般的に、対象内におけるプロドラッグの変換は、細胞または組織に存在する酵素（例えば、内因性酵素またはウイルス酵素）または化学物質の作用によって、及び／または生理学的条件によって促進される。
本明細書で使用される場合、「量または活性を低減する」あるいは「量または活性を阻害する」とは、遺伝子転写物（ＲＮＡ）に関連して、未処理の試料または対照試料における転写発現または活性に対する転写発現または活性の低減または遮断を指し、必ずしも転写発現または活性の全排除を示すわけではない。
本明細書で使用される場合、「量または活性を低減する」あるいは「量または活性を阻害する」は、タンパク質に関連して、未処理の試料または対照試料におけるタンパク質の発現または活性に対するタンパク質の発現または活性の低減または遮断を指し、必ずしもタンパク質の発現または活性の全排除を示すわけではない。
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」とは、ＲＮＡ転写産物を意味し、別段の定めがない限り、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡｉ化合物」とは、少なくとも部分的にＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するように作用する、アンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、これらに限定されるものではないが、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びｍｉｃｒｏＲＮＡ模倣体を含むｍｉｃｒｏＲＮＡが含まれる。ある特定の実施形態では、ＲＮＡｉ化合物は、標的核酸の量、活性、及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物なる用語は、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用するアンチセンス化合物は除外する。
オリゴヌクレオチドに関して本明細書で使用する場合、「自己相補的」とは、それ自体に対して少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される場合、「標準細胞アッセイ」とは、実施例１に記載されるアッセイ及びその合理的な変形を意味する。
本明細書で使用される場合、同一の分子式の分子の集団の文脈における「ステレオランダムキラル中心」とは、ランダム立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムキラル中心を含む分子の集団において、ステレオランダムキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、ステレオランダムキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じであるとは限らない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成法の結果である場合にはランダムであるとみなされる。ある特定の実施形態では、ステレオランダムなキラル中心は、ステレオランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される場合、「対象」は、ヒトまたは非ヒト対象を意味する。
本明細書で使用される場合、「糖部分」は、非修飾された糖部分または修飾された糖部分を意味する。本明細書で使用される場合、「修飾されていない糖部分」とは、ＲＮＡに見出されるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄ－リボシル部分（「修飾されていないＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡにみられるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分（「修飾されていないＤＮＡ糖部分」）を意味する。修飾されていない糖部分は１’、３’、及び４’位の各々に１個の水素、３’位に１個の酸素、５’位に２個の水素を有する。本明細書で使用される場合、「修飾された糖部分」または「修飾された糖」とは、修飾されたフラノシル糖部分または糖サロゲートを意味する。
本明細書で使用される場合、「糖サロゲート」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基などの別の基に結合し得るフラノシル部分以外を有する修飾された糖部分を意味する。糖サロゲートを含む修飾されたヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内で１つ以上の位置に抱合され得、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的オリゴマー化合物または標的核酸にハイブリダイズすることができる。
本明細書で使用される場合、「症状」とは、疾患または障害の存在または程度を示す任意の身体的特徴または試験結果を意味する。ある特定の実施形態では、症状は、対象またはその対象を診察もしくは検査する医療専門家に明らかである。
本明細書で使用される場合、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」とは、これに作用するようにアンチセンス化合物が設計されている核酸を意味する。
本明細書で使用される場合、「標的領域」とは、これとハイブリダイズするようにオリゴマー化合物が設計されている標的核酸の一部を意味する。
本明細書で使用される場合、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した化学基または原子団を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、対象に治療効果を提供する医薬品の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状を改善する。
本明細書で使用される場合、「血栓塞栓状態」とは、血栓症または塞栓症を伴う任意の疾患または状態を意味する。血栓症は、血栓の病理学的発達であり、血栓が体の別の部分に移動して臓器機能を妨げると塞栓症が生じる。血栓症及び／または塞栓症が生じる状態は、まとめて血栓塞栓状態と称される。血栓が生じるまたは定着する場所に応じて、それは、様々な血栓塞栓状態、例えば、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、心筋梗塞（ＭＩ）、肺塞栓症（ＰＥ）、及び脳卒中をもたらし得る。ある特定の実施形態では、血栓塞栓状態としては、深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、または脳卒中が挙げられる。血栓塞栓状態は、血栓塞栓事象または血栓事象とも称され得る。
ある特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた各実施形態を提供する。
実施形態１．１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＦＸＩＩ ＲＮＡの等長部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態２．１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２０～５０４２のうちのいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態３．１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号３３７９及び５００６のうちのいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態４．１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号１の核酸塩基１，８９９～１，９７９の等長部分、または配列番号１の核酸塩基２，００４～２，０４５の等長部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態５．１２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号９２、１５６、２７０、２７１、３４５、３４６、４２０、４２１、４９６、４９７、５７１、５７２、６５３、６５４、７２８、７２９、８０２、８０３、８７７、９５１、１０２８、１１０３、１１７９、１２５３、１３３０、１４０７、１４８４、１５６０、１６３６、１７１０、１７１１、１７８４、１８５９、１８６０、１９３４、１９３５、２００８、２００９、２０８４、２０８５、２１５８、２２３２、２２３３、２３０７、２３０８、２３９３、２３９４、２３９５、２３９６、２３９７、２３９８、２４６１、２５３７、２５３８、２６１４、２６１５、２６９１、２６９２、２７６８、２７６９、２８４５、２８４６、２９２１、２９２２、２９９７、２９９８、３０７３、３０７４、３１４４、３１４５、３２２６、３２２７、３３０３、３３０４、３３７９、３３８０、３４５５、３４５６、３５３１、３６０７、３６８３、３７５９、３８３５、３９１１、４９４８、４９４９、４９５４、４９５５、４９５６、４９５７、４９６１、４９６５、４９６６、４９６７、４９７１、４９７２、４９７６、４９９４、４９９５、４９９６、４９９７、４９９８、４９９９、５０２４、５０２５、５０２６、５０２７、５０２８、及び５０２９、または配列番号９５、１５９、１６２、１６３、１６４、１６５、３４７、４２２、４９８、５７３、９５３、１０３０、１１０５、１２５５、１３３２、１４０９、１４８６、１５６２、２３０９、２４６３、２５４０、２６１７、２６９４、２７７１、２８４８、２９２４、３０００、３０７６、３１４７、３２２９、３３０６、３３８２、３４５７、３５３３、３６０９、３６８５、３７６１、３８３７、３９１３、５０００、５００１、５００２、５００３、５００４、５００５、５００６、５０３１、５０３２、５０３３、５０３４、５０３５、５０３６、及び５０３７、から選択される配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態６．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号１～４のいずれか１つの核酸塩基配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態７．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態１～６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態８．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態９．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１０．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態８～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２．前記非二環式の修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態７または８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、実施形態１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１～６個の結合された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、６～１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び１～６個の結合された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域を含む糖モチーフを有し、前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、実施形態１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６．前記５’領域が、３個の結合された５’領域ヌクレオシドからなり、前記中央領域が、１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなり、前記３’領域が、３個の結合された３’領域ヌクレオシドからなり、前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔ修飾された糖部分を含む、実施形態１５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８．前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９．各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１７または１８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１７または１８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１．各ヌクレオシド間結合が独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された核酸塩基を含む、実施形態１～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３．前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態２２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～３０、１２～２２、１２～２０、１４～１８、１４～２０、１５～１７、１５～２５、１６～２０、１８～２２、または１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６個の結合されたヌクレオシドからなる、実施形態１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６．前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７．コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、実施形態１～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８．前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、実施形態２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９．前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、実施形態２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０．前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、実施形態２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１．前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、実施形態２７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２．前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、実施形態２８～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３．前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、実施形態２８～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４．末端基を含む、実施形態１～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５．前記コンジュゲート基が、ＧａｌＮＡｃ部分を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６．前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分、コンジュゲートリンカー、及び切断可能な部分を含み、前記細胞標的化部分及び前記コンジュゲートリンカーが一緒に、以下の化学構造を有する、実施形態１～３５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
Figure 2023554346000001
実施形態３７．前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドである、実施形態１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８．以下の化学構造に従う、オリゴマー化合物
Figure 2023554346000002
 （配列番号３３７９）、またはその塩。
実施形態３９．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態３８に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０．以下の化学構造に従う、オリゴマー化合物。
Figure 2023554346000003
 （配列番号３３７９）
実施形態４１．以下の化学構造に従う、オリゴマー化合物
Figure 2023554346000004
 （配列番号５００６）、またはその塩。
実施形態４２．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態４１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４３．以下の化学構造に従う、オリゴマー化合物。
Figure 2023554346000005
 （配列番号５００６）
実施形態４４．以下の化学表記法に従う修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｇｋｓ ｍＣｋｓ Ｇｋｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｇｋｓ Ｇｋｓ Ａｋ（配列番号３３７９）、式中、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｋが、ｃＥｔ修飾された糖部分であり、
ｄが、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｏが、ホスホジエステル結合であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態４５．以下の化学表記法に従う修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｇｋｓ ｍＣｋｓ Ａｋｓ ｍＣｄｓ Ｕｍｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｋｓ Ｔｋｓ ｍＣｋ（配列番号５００６）、式中、Ａが、アデニン核酸塩基であり、ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、Ｇが、グアニン核酸塩基であり、Ｔが、チミン核酸塩基であり、Ｕが、ウラシル核酸塩基であり、ｋが、ｃＥｔ修飾された糖部分であり、ｄが、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、ｏが、ホスホジエステル結合であり、ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
実施形態４６．実施形態１～３６のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む、オリゴマー二本鎖。
実施形態４７．実施形態１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態４６に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなる、アンチセンス化合物。
実施形態４８．実施形態１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態４６に記載のオリゴマー二本鎖、または実施形態４７に記載のアンチセンス化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態４９．前記薬学的に許容される希釈剤が、リン酸緩衝生理食塩水である、実施形態４８に記載の薬学的組成物。
実施形態５０．前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態４９に記載の薬学的組成物。
実施形態５０．実施形態４８～５０のいずれかに記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法。
実施形態５１．血栓塞栓状態を緩和または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態４８～５０のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態５１．前記血栓塞栓状態が、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、肢虚血及び壊死、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、及び肺塞栓症（ＰＥ）から選択される、実施形態５２に記載の方法。
実施形態５３．前記血栓塞栓状態の少なくとも１つの症状が、緩和される、実施形態５１～５３のいずれかに記載の方法。
実施形態５４．前記症状が、疼痛、息切れ、胸やけ、冷汗、疲労、立ちくらみ、めまい、腫れ、けいれん、及び死亡である、実施形態５４に記載の方法。
実施形態５５．前記対象を、前記血栓塞栓状態を有するか、または前記血栓塞栓状態を有する危険因子を有する対象として特定することを含む、実施形態５１～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．前記危険因子が、手術、悪性腫瘍、妊娠、加齢、経口避妊薬の使用、不動性、敗血症、機械的心臓弁、弁膜性心疾患、心房細動、アテローム性動脈硬化症、抗リン脂質症候群、遺伝性凝固障害、または後天性血栓性凝固障害である、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５７．遺伝性血管浮腫を緩和または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態４８～５０のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態５８．実施形態１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴマー化合物について濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
実施形態５９．前記集団が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴマー化合物について濃縮されている、実施形態５９に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態６０．前記集団が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴマー化合物について濃縮されている、実施形態５９に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態６１．前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の独立して選択される立体化学的配置を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、実施形態５９に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態６２．前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｓｐ）配置を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、実施形態６２に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態６３．前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、実施形態６２に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態６４．前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、かつ残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、実施形態６２に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態６５．前記集団が、５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、実施形態５９または実施形態６２に記載のキラル的に濃縮された集団。
実施形態６６．実施形態１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル的に濃縮された集団であって、前記オリゴマー化合物の前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、前記キラル的に濃縮された集団。
Ｉ．ある特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が、本明細書に提供される。オリゴヌクレオチドは、修飾されていないオリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であってもよく、または修飾されたオリゴヌクレオチドであってもよい。修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていないＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド（修飾された糖部分及び／または修飾された核酸塩基を含むヌクレオシド）及び／または１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。
Ａ．ある特定の修飾されたヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾された糖部分もしくは修飾された核酸塩基、または修飾された糖部分及び修飾された核酸塩基の両方を含む。
１．ある特定の糖部分
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、非二環式の修飾された糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。そのような糖サロゲートは、修飾された糖部分の他の種類のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式の修飾された糖部分であり、そのいずれも、フラノシル環の２つの原子を架橋して二環式構造を形成しない。かかる非架橋置換基は、２’、４’、及び／または５’位の置換基を含むがこれらに限定されない、フラノシルの任意の位置にあってよい。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分の１つ以上の非架橋置換基は分枝している。非二環式の修飾された糖部分に好適な２’－置換基の例としては、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、Ｏ－アルカリール、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から選択され、各Ｒｍ及びＲｎは独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、２’－置換基は、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載されている。これらの２’－置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で更に置換され得る。非二環式の修飾された糖部分に好適な４’－置換基の例には、これらに限定されないが、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されるものが挙げられる。非二環式の修飾された糖部分に好適な５’－置換基の例としては、５－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、非二環式の修飾された糖部分は、２つ以上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載される修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、式中、各Ｒｍ及びＲｎは独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシド非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換非二環式の修飾されたヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の修飾された糖部分は、第２の環を形成して二環式糖部分をもたらすフラノシル環の２つの原子を架橋する置換基を含む。ある特定のかかる実施形態では、二環式糖部分は、４’位と２’位のフラノース環原子間の架橋を含む。そのような４’から２’への架橋糖置換基の例には、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照のこと）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照のこと）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、ならびに４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（式中、各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである）（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、そのような４’～２’架橋は独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－から独立して選択される１～４個の結合された基を含み、
式中、ｘは、０、１、または２であり、ｎは、１、２、３、または４であり、各Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、
各Ｊ１及びＪ２は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
更なる二環式糖部分は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２、Ｒａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１、Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００８／００３９６１８号（Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）及び同第ＵＳ２０１５／０１９１７２７号（Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．）を参照されたい。
ある特定の実施形態では、二環式糖部分及びかかる二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によって更に定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載される）は、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置にあり得る。
Figure 2023554346000006
 α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、二環式ヌクレオシドの一般的説明は、両方の異性体配置を含む。特定の二環式ヌクレオシド（例えばＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が、本明細書における例示的な実施形態では同定されるとき、それらは他が特定されない限り、β－Ｄ配置にある。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’－置換及び４’－２’架橋糖）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾された糖部分は、糖サロゲートである。ある特定のかかる実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置き換えられる。ある特定のかかる実施形態では、かかる修飾された糖部分はまた、本明細書に記載されるような架橋及び／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖サロゲートは、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照のこと）及び／または５’位置での置換を含む。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。かかるテトラヒドロピランは、更に修飾または置換されてもよい。そのような修飾されたテトラヒドロピランを含むヌクレオシドは、これらに限定されないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マンニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ：
Figure 2023554346000007
 （「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照のこと；Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランとも称され得る）、及び以下の式を有する追加の修飾されたＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドを含み、
Figure 2023554346000008
 式中、独立して、当該修飾されたＴＨＰヌクレオシドの各々について、
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は各々独立して、修飾されたＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３及びＴ４の一方は、修飾されたＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基、または５’もしくは３’－末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から選択され、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、修飾されたＴＨＰヌクレオシドが提供され、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、Ｈである。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態では、修飾されたＴＨＰヌクレオシドが提供され、Ｒ１及びＲ２のうちの１つは、Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシエトキシであり、Ｒ２は、Ｈであり。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個よりも多くの原子及び１個よりも多くのヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２、４１，４５０３－４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照のこと）。本明細書で使用する場合、「モルホリノ」なる用語は、以下の構造を有する糖サロゲートを意味する。
Figure 2023554346000009
ある特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造から様々な置換基を付加するかまたは変更することによって、修飾されてもよい。かかる糖サロゲートは、本明細書では「修飾されたモルホリノ」と称される。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、非環式部分を含む。そのような非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照のこと）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載されるヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。
修飾ヌクレオシドに使用され得る多くの他の二環式糖及び三環式糖ならびに糖サロゲート環系は、当該技術分野で既知である。
２．ある特定の修飾核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されていない核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル、またはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６、及びＯ－６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別塩基、サイズ拡張された塩基、ならびにフッ素化塩基から選択される。更なる修飾された核酸塩基には、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などの三環式ピリミジンが含まれる。修飾された核酸塩基は、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンで置き換えられるものも含み得る。更なる核酸塩基は、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ１５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、及びＣｈａｐｔｅｒｓ ６ ａｎｄ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６及び４４２－４４３に開示されるものを含む。
上記の修飾された核酸塩基、ならびに他の修飾された核酸塩基のある特定の調製を教示する出版物には、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が含まれるが、これらに限定されない。
３．ある特定の修飾されたヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合されてもよい。ヌクレオシド間連結基の２つの主要なクラスは、リン原子の存否によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、ホスホジエステル結合（「Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ」）（修飾されていないまたは天然型結合とも称される）を含むホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート、及びホスホロチオエート、及びホスホロジチオエートが含まれるが、これらに限定されない。代表的な非リン含有ヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるが、これらに限定されない。修飾されたヌクレオシド間結合は、天然型ホスフェート結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変、典型的には増加するために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合が、ラセミ混合物として、または別個のエナンチオマーとして調製され得る。リン含有及びリン非含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知である。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが含まれるが、これらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、ステレオランダムヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドの集団として、または特定の立体化学的配置にあるホスホロチオエート結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドの集団として調製され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムである。かかる修飾されたオリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学的配置のランダム選択をもたらす合成方法を使用して生成され得る。それにもかかわらず、当業者によって十分に理解されるように、各個々のオリゴヌクレオチド分子の各個々のホスホロチオエートは、定義される立体配置を有する。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、特定の独立して選択される立体化学的配置にある１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも６５％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも７０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも８０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも９０％の分子に存在する。ある特定の実施形態では、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団中の少なくとも９９％の分子に存在する。修飾されたオリゴヌクレオチドのかかるキラル的に濃縮された集団は、当該技術分野で既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ１２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５に記載される方法を使用して生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置にある少なくとも１つの示されるホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置にある少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾されたオリゴヌクレオチドについて濃縮されている。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾されたオリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。
Figure 2023554346000010
 別段の指示がない限り、本明細書に記載される修飾されたオリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、ステレオランダムであり得るか、または特定の立体化学的配置にあり得る。
中性ヌクレオシド間結合には、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル（ＭＯＰ）、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれるが、これらに限定されない。更なる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボキシレートエステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホネートエステル、及びアミドを含む非イオン結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照のこと）。更なる中性ヌクレオシド間結合には、混合Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ２構成要素部分を含む非イオン結合が含まれる。
Ｂ．ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分を含む１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含有する１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。かかる実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの修飾された、修飾されていない、及び異なって修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは各々、互いに独立している。故に、修飾されたオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフにより説明され得る（本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に依存しない核酸塩基に対する修飾を説明する）。
１．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された１種類以上の修飾された糖部分及び／または修飾されていない糖部分を含む。ある特定の例では、そのような糖モチーフは、本明細書で考察される糖修飾のうちのいずれかを含むが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２つの外部領域または「ウイング」及び中央もしくは内部領域または「ギャップ」によって定義されるギャップマーモチーフを有する。ギャップマーモチーフの３個の領域（５’－ウイング、ギャップ、及び３’－ウイング）は、ヌクレオシドの連続した配列を形成し、ウイングの各々のヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部は、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくとも一部と異なっている。具体的に述べると、各ウイングの、少なくともギャップに最も近いヌクレオシド（５’－ウイングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウイングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、故に、ウイングとギャップとの間の境界（すなわち、ウイング／ギャップ連結部）を画定する。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。ある特定の実施形態では、ギャップは、ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。ある特定の実施形態では、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフと異なる（非対称性糖ギャップマー）。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、１～６個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも２個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも３個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも４個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも５個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１個のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、ギャップマーは、デオキシギャップマーである。ある特定の実施形態では、各ウイング／ギャップ接合部のギャップ側のヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、各ウイング／ギャップ接合部のウイング側のヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップの正確に１つのヌクレオシドは、修飾された糖部分を含み、ギャップの各残りのヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する部分を含むか、またはそれからなる。かかる実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの完全に修飾された部分の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチド全体の各ヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、完全に修飾された糖モチーフを有する部分を含むか、またはそれからなり、完全に修飾された部分内の各ヌクレオシドは、本明細書で一様に修飾された糖モチーフと称される同じ修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、完全に修飾されたオリゴヌクレオチドは、均一に修飾されたオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、均一に修飾されたものの各ヌクレオシドは、同じ２’－修飾を含む。
本明細書において、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、表記法［５’－ウイングにおけるヌクレオシドの数］－［ギャップにおけるヌクレオシドの数］－［３’－ウイングにおけるヌクレオシドの数］を使用して提供され得る。したがって、３－１０－３ギャップマーは、各ウイングにおける３個の結合されたヌクレオシド及びギャップにおける１０個の結合されたヌクレオシドからなる。かかる命名法の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は、各ウイングの各糖部分における修飾であり、ギャップヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。したがって、５－１０－５ＭＯＥギャップマーは、５’－ウイングにおける５個の結合された２’－ＭＯＥヌクレオシド、ギャップにおける１０個の結合された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド、及び３’－ウイングにおける５個の結合された２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。３－１０－３ｃＥｔギャップマーは、５’－ウイングの３個の結合されたｃＥｔヌクレオシド、ギャップの１０個の結合された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド、及び３’－ウイングの３個の結合されたｃＥｔヌクレオシドで構成される。５－８－５ギャップマーは、５’－ウイングにおける修飾された糖部分を含む５個の結合されたヌクレオシド、ギャップにおける８個の結合された２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシド、及び３’－ウイングにおける修飾された糖部分を含む５個の結合されたヌクレオシドからなる。５－８－５混合型ギャップマーは、５’及び／または３’－ウイングにおいて少なくとも２つの異なる修飾された糖部分を有する。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、４－１０－６ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、６－１０－４ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、５－８－５ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、６－８－４ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、４－８－６ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｚ ＭＯＥギャップマーであり、Ｘ及びＺは、独立して、１、２、３、４、５、または６から選択され、Ｙは、７、８、９、１０、または１１である。
２．ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されるパターンまたはモチーフにおいてオリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配列される修飾された及び／または修飾されていない核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基は、修飾されている。ある特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各アデニンが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各グアニンが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各チミンが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各ウラシルが、修飾されている。ある特定の実施形態では、各シトシンが、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基のうちのいくつかまたは全ては、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、シトシン核酸塩基の全ては、５－メチルシトシンであり、修飾されたオリゴヌクレオチドの他の核酸塩基の全ては、修飾されていない核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基のブロックを含む。ある特定のかかる実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端から３ヌクレオシド以内にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端にある。ある特定の実施形態では、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端から３ヌクレオシド以内にある。
ある特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾された核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のかかる実施形態では、修飾された核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中心ギャップにある。ある特定のそのような実施形態では、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾された核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ（Ｏ２）＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ（Ｏ２）＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。ある特定のかかる実施形態では、ウイング内のヌクレオシド間結合のいくつかまたは全ては、修飾されていないホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウイングにおいて少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のかかる実施形態では、ホスホロチオエート結合は全て、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、ウイングにおける全てのホスホロチオエート結合は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドが濃縮されている。
ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ある特定の実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。
Ｃ．ある特定の長さ
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：７３０５－７３０９，１９９２）では、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注射モデルにおいて標的ＲＮＡの切断を誘導するそれらの能力について試験された。オリゴヌクレオチドの末端付近に８個または１１個のミスマッチ塩基を有する２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりも低い程度ではあるが、標的ＲＮＡの特異的切断を指示することができた。同様に、標的特異的切断は、１つまたは３つのミスマッチを有するものを含む１３個の核酸塩基のオリゴヌクレオチドを使用して達成された。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾されたオリゴヌクレオチドを含む）は、様々な長さ範囲のうちのいずれかを有し得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の結合されたヌクレオシドからなり、但し、Ｘは、その範囲の最小数のヌクレオシドを表し、Ｙは、その範囲の最大数のヌクレオシドを表す。ある特定のかかる実施形態では、Ｘ及びＹは各々独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択されるが、但し、ＸがＹ以下であることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２９、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、または２９～３０個の結合されたヌクレオシドからなる。
Ｄ．ある特定の修飾されたオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾されたオリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、そのようなパラメータは、各々、互いに独立している。故に、別段の指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても、または未修飾であってもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従う場合も、従わない場合もある。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じかまたは異なっていてよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じかまたは異なっていてよい。同様に、かかる糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係に１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、いずれの修飾も、核酸塩基配列とは独立している。
Ｅ．修飾されたオリゴヌクレオチドのある特定の集団
集団の修飾されたオリゴヌクレオチドが全て同じ分子式を有する修飾されたオリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラル的に濃縮された集団であり得る。全ての修飾されたオリゴヌクレオチドのキラル中心は全て、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラル的に濃縮された集団において、少なくとも１つの特定のキラル中心は、集団の修飾されたオリゴヌクレオチドにおいてステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分が濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全ては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル的に濃縮された集団の修飾されたオリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも１つの、特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方が濃縮されている。
Ｆ．核酸塩基配列
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾されていないまたは修飾されたオリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によって更に説明される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定されている参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のかかる実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定されている参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸と、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．ある特定のオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾されたまたは修飾されていない）、ならびに任意選択で１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物が、本明細書に提供される。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端もしくは両端及び／または任意の内部位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端または両端に結合されたコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合される。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合される。
末端基の例としては、コンジュゲート基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、修飾されたまたは修飾されていないヌクレオシド、及び独立して修飾されたまたは修飾されていない２つ以上のヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。
Ａ．ある特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定特性、結合特性、吸収特性、組織分布特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性及びクリアランス特性を含むが、これらに限定されるものではない、結合オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を改変する。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合オリゴヌクレオチドに新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にする蛍光団またはレポーター基を付与する。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分は、以前に説明されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０、５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、活性薬原薬、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬、または抗生物質を含む。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している）。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性連結基を含む。
ある特定の実施形態では、上述のコンジュゲートリンカーを含めたコンジュゲートリンカーは、二官能性連結部分、例えば、コンジュゲート基を本明細書に提供されるオリゴヌクレオチドなどの親化合物に結合させるのに有用であることが当該技術分野で知られているものである。一般に、二官能性結合部分には少なくとも２つの官能基が含まれる。官能基のうち一方は、親化合物の特定の部位に結合するように選択され、他方はコンジュゲート基に結合するように選択される。二官能性結合部分に使用される官能基の例としては、これらに限定されるものではないが、求核性基と反応するための求電子基及び求電子基と反応するための求核性基が挙げられる。ある特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例としては、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーには、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルキニルが含まれ、好ましい置換基の非限定的一覧には、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２～５個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ちょうど３個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。ある特定の実施形態では、かかるリンカーヌクレオシドは、修飾されたヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、かかるリンカーヌクレオシドは、修飾された糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、修飾されていない。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される、任意選択で保護される複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドは、標的組織に到達した後、オリゴマー化合物から切断されることが一般的に望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは典型的には、切断可能な結合を介して互いにかつオリゴマー化合物の残部に連結される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部であるとはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が、特定の数または範囲の結合されたヌクレオシド及び／または参照核酸に対する特定の相補率（％）からなるオリゴヌクレオチドを含み、かつオリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基も含むような実施形態では、これらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さにカウントされず、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補率（％）を決定するうえで用いられない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドと、（２）修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続する１～１０個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基と、を含み得る。そのようなオリゴマー化合物における連続する結合されたヌクレオシドの総数は、３０個を超える。あるいは、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなり、かつコンジュゲート基が存在しない修飾されたオリゴヌクレオチドを含み得る。そのようなオリゴマー化合物における連続する結合されたヌクレオシドの総数は、３０個以下である。別段の指示がない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１個以下のリンカーヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基がオリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、特定の状況において、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型により取り込まれやすいが、オリゴマー化合物が取り込まれた後、コンジュゲート基が切断されて、非コンジュゲートまたは親オリゴヌクレオチドが放出されることが望ましい。したがって、ある特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含み得る。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、または４つよりも多くの切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソームなどの細胞または細胞内コンパートメントの内側で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの内在性酵素によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、及びジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方または両方のエステルである。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のリン酸またはホスホジエステル結合である。
ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むか、またはそれからなる。ある特定のかかる実施形態では、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、切断可能な結合によって、互いに及び／またはオリゴマー化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は、修飾されていないホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’または５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合しており、かつホスフェート結合またはホスホロチオエート結合によってコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分の残りの部分に共有結合している２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のかかる実施形態では、切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
３．細胞標的化部分
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、下記の一般式を有し、
Figure 2023554346000011
 式中、ｎは、１～約３であり、ｍは、ｎが１である場合に０であり、ｍは、ｎが２以上である場合に１であり、ｊは、１または０であり、ｋは、１または０である。
ある特定の実施形態では、ｎは、１であり、ｊは、１であり、ｋは、０である。ある特定の実施形態では、ｎは、１であり、ｊは、０であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、１であり、ｊは、１であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、２であり、ｊは、１であり、ｋは、０である。ある特定の実施形態では、ｎは、２であり、ｊは、０であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、２であり、ｊは、１であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、３であり、ｊは、１であり、ｋは、０である。ある特定の実施形態では、ｎは、３であり、ｊは、０であり、ｋは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、３であり、ｊは、１であり、ｋは、１である。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、少なくとも１つのテザーリガンドを有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合する２つのテザーリガンドを含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合させた３つのテザーリガンドを含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノ基から選択される１つ以上の基を含む分岐基を含む。ある特定の実施形態では、分岐基は、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐状脂肪族基を含む。ある特定のかかる実施形態では、分岐脂肪族基は、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定のかかる実施形態では、分岐脂肪族基は、アルキル、アミノ、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定のかかる実施形態では、分岐脂肪族基は、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、分岐基は、単環式または多環式環系を含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分の各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミノ、オキソ、アミド、ホスホジエステル、及びポリエチレングリコールから選択される１つ以上の基を含む。ある特定の実施形態では、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミノ、オキソ、アミド、及びポリエチレングリコールから選択される１つ以上の基を含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、ホスホジエステル、エーテル、アミノ、オキソ、及びアミドから選択される１つ以上の基を含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、エーテル、アミノ、オキソ、及びアミドから選択される１つ以上の基を含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル、アミノ、及びオキソから選択される１つ以上の基を含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル及びオキソから選択される１つ以上の基を含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、各テザーは、任意の組み合わせで、アルキル及びホスホジエステルから選択される１つ以上の基を含む直鎖脂肪族基である。ある特定の実施形態では、各テザーは、少なくとも１つのリン連結基または中性連結基を含む。ある特定の実施形態では、各テザーは、約６～約２０原子の長さの鎖を含む。ある特定の実施形態では、各テザーは、約１０～約１８原子の長さの鎖を含む。ある特定の実施形態では、各テザーは、約１０原子の鎖長を含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分の各リガンドは、標的細胞上の少なくとも１つの受容体型に対して親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、哺乳動物の肝臓細胞の表面上の少なくとも１つの受容体型に親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、肝臓のアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）に親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態では、各リガンドは、独立して、ガラクトース、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、マンノース、グルコース、グルコサミン、及びフコースから選択される。ある特定の実施形態では、各リガンドは、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、３つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、２つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、１つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分の各リガンドは、炭水化物、炭水化物誘導体、修飾炭水化物、多糖類、修飾多糖類、または多糖誘導体である。ある特定のそのような実施形態では、コンジュゲート基は、炭水化物クラスターを含む（例えば、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１４，１８－２９、またはＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８を参照されたく、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。ある特定のかかる実施形態では、各リガンドは、アミノ糖またはチオ糖である。例えば、アミノ糖は、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、β－ムラミン酸、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース及びＮ－スルホ－Ｄ－グルコサミン、ならびにＮ－グリコロイル－α－ノイラミン酸などの、当該技術分野で既知の任意の数の化合物から選択され得る。例えば、チオ糖は、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、及びエチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－グルコ－ヘプトピラノシドから選択され得る。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の式を有する細胞標的部分を含む。
Figure 2023554346000012
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の式を有する細胞標的部分を含む。
Figure 2023554346000013
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の式を有する細胞標的部分を含む。
Figure 2023554346000014
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、「ＴＨＡ－ＧａｌＮＡａｃ３」として本明細書に記載されるコンジュゲート基を含む。ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３を、リンカー領域の末端に任意の切断可能な部分を含まずに、以下に示す。
Figure 2023554346000015
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３ホスフェートを含み、以下の式を有する、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏとしても表され、
Figure 2023554346000016
 式中、修飾されたオリゴヌクレオチドは、修飾されたオリゴヌクレオチドを表す。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、３’－ＴＨＡ－Ｃ６－ＧａｌＮＡｃヒドロキシプロリンリン酸塩（「ＨＰＰＯ－ＧａｌＮＡｃ」）を含む。３’－ＨＰＰＯ－ＧａｌＮＡｃは、以下の構造によって表されており、リン酸基が３’ヌクレオシドの３’－酸素原子に結合している。
Figure 2023554346000017
上記のコンジュゲート基、ならびにコンジュゲート基、テザー、コンジュゲートリンカー、分岐基、リガンド、切断可能部分、及び他の修飾を含む化合物の特定の調製物を教示する代表的な出版物としては、ＵＳ５，９９４，５１７、ＵＳ６，３００，３１９、ＵＳ６，６６０，７２０、ＵＳ６，９０６，１８２、ＵＳ７，２６２，１７７、ＵＳ７，４９１，８０５、ＵＳ８，１０６，０２２、ＵＳ７，７２３，５０９、ＵＳ９，１２７，２７６、ＵＳ２００６／０１４８７４０、ＵＳ２０１１／０１２３５２０、ＷＯ２０１３／０３３２３０、及びＷＯ２０１２／０３７２５４、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１８４６－１８５２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１１，１９，２４９４－２５００、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３７５７７－３７５８４、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８、Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，６０９－６１８、及びＶａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０（これらの各々は、参照によりそれらの全外が本明細書に組み込まれる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ギャップマーまたは完全に修飾されたモチーフを含む修飾されたオリゴヌクレオチドと、少なくとも１つ、２つ、または３つのＧａｌＮＡｃリガンドを含むコンジュゲート基と、を含む、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の参照文献：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９－５１４、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，９３９－９４５、Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，１９８３，２２，５３９－５４８、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８４，２３，４２５５－４２６１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊ，１９８７，４，３１７－３２８、Ｔｏｙｏｋｕｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２６７３－２６７６、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１５３８－１５４６、Ｖａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９７，３８，３４８７－３４９０、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，７６２－７６５、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ，２００１，１１，８２１－８２９、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６，３７５７７－３７５８４、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００３，３６２，３８－４３、Ｗｅｓｔｅｒｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ，２００４，２１，２２７－２４１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００６，１６（１９），５１３２－５１３５、Ｍａｉｅｒｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１５，７６６１－７６７６、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００８，１６，５２１６－５２３１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１１，１９，２４９４－２５００、Ｋｏｒｎｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，４２５，４３－４６、Ｐｕｊｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ，２０１２，５１，７４４５－７４４８、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１８４６－１８５２、Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９９，４２，６０９－６１８、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００４，４７，５７９８－５８０８、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００６，２６，１６９－１７５、ｖａｎ Ｒｏｓｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００４，１１，４５７－４６４、Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００４，１２６，１４０１３－１４０２２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２０１２，７７，７５６４－７５７１、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０００，１４，１７８４－１７９２、Ｒａｊｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，９３５－９４０、Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０００，３１３，２９７－３２１、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２００３，１４，１８－２９、Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，２０１０，１２，５４１０－５４１３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ，２００２，１２，１０３－１２８、Ｍｅｒｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９４，５，６１２－６２０、Ｔｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１３，２１，５２７５－５２８１、国際出願第ＷＯ１９９８／０１３３８１号、同第ＷＯ２０１１／０３８３５６号、同第ＷＯ１９９７／０４６０９８号、同第ＷＯ２００８／０９８７８８号、同第ＷＯ２００４／１０１６１９号、同第ＷＯ２０１２／０３７２５４号、同第ＷＯ２０１１／１２００５３号、同第ＷＯ２０１１／１００１３１号、同第ＷＯ２０１１／１６３１２１号、同第ＷＯ２０１２／１７７９４７号、同第ＷＯ２０１３／０３３２３０号、同第ＷＯ２０１３／０７５０３５号、同第ＷＯ２０１２／０８３１８５号、同第ＷＯ２０１２／０８３０４６号、同第ＷＯ２００９／０８２６０７号、同第ＷＯ２００９／１３４４８７号、同第ＷＯ２０１０／１４４７４０号、同第ＷＯ２０１０／１４８０１３号、同第ＷＯ１９９７／０２０５６３号、同第ＷＯ２０１０／０８８５３７号、同第ＷＯ２００２／０４３７７１号、同第ＷＯ２０１０／１２９７０９号、同第ＷＯ２０１２／０６８１８７号、同第ＷＯ２００９／１２６９３３号、同第ＷＯ２００４／０２４７５７号、同第ＷＯ２０１０／０５４４０６号、同第ＷＯ２０１２／０８９３５２号、同第ＷＯ２０１２／０８９６０２号、同第ＷＯ２０１３／１６６１２１号、同第ＷＯ２０１３／１６５８１６号、米国特許第４，７５１，２１９号、同第８，５５２，１６３号、同第６，９０８，９０３号、同第７，２６２，１７７号、同第５，９９４，５１７号、同第６，３００，３１９号、同第８，１０６，０２２号、同第７，４９１，８０５号、同第７，４９１，８０５号、同第７，５８２，７４４号、同第８，１３７，６９５号、同第６，３８３，８１２号、同第６，５２５，０３１号、同第６，６６０，７２０号、同第７，７２３，５０９号、同第８，５４１，５４８号、同第８，３４４，１２５号、同第８，３１３，７７２号、同第８，３４９，３０８号、同第８，４５０，４６７号、同第８，５０１，９３０号、同第８，１５８，６０１号、同第７，２６２，１７７号、同第６，９０６，１８２号、同第６，６２０，９１６号、同第８，４３５，４９１号、同第８，４０４，８６２号、同第７，８５１，６１５号、公開された米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／００９７２６４号、同第ＵＳ２０１１／００９７２６５号、同第ＵＳ２０１３／０００４４２７号、同第ＵＳ２００５／０１６４２３５号、同第ＵＳ２００６／０１４８７４０号、同第ＵＳ２００８／０２８１０４４号、同第ＵＳ２０１０／０２４０７３０号、同第ＵＳ２００３／０１１９７２４号、同第ＵＳ２００６／０１８３８８６号、同第ＵＳ２００８／０２０６８６９号、同第ＵＳ２０１１／０２６９８１４号、同第ＵＳ２００９／０２８６９７３号、同第ＵＳ２０１１／０２０７７９９号、同第ＵＳ２０１２／０１３６０４２号、同第ＵＳ２０１２／０１６５３９３号、同第ＵＳ２００８／０２８１０４１号、同第ＵＳ２００９／０２０３１３５号、同第ＵＳ２０１２／００３５１１５号、同第ＵＳ２０１２／００９５０７５号、同第ＵＳ２０１２／０１０１１４８号、同第ＵＳ２０１２／０１２８７６０号、同第ＵＳ２０１２／０１５７５０９号、同第ＵＳ２０１２／０２３０９３８号、同第ＵＳ２０１３／０１０９８１７号、同第ＵＳ２０１３／０１２１９５４号、同第ＵＳ２０１３／０１７８５１２号、同第ＵＳ２０１３／０２３６９６８号、同第ＵＳ２０１１／０１２３５２０号、同第ＵＳ２００３／００７７８２９号、同第ＵＳ２００８／０１０８８０１号、及び同第ＵＳ２００９／０２０３１３２号（これらの各々は、参照によりそれらの全体が組み込まれる）、のうちのいずれかに見出されるコンジュゲート基を含む。
Ｂ．ある特定の末端基
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。ある特定のかかる実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された５’－ホスフェートを含む。安定化された５’－ホスフェートには、これらに限定されないが、５’－ビニルホスホネートを含むがこれらに限定されない５’－ホスファネート（５’－ｐｈｏｓｐｈａｎａｔｅ）が含まれる。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または逆ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’結合ヌクレオシドを含む。ある特定のかかる実施形態では、２’結合ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
ＩＩＩ．オリゴマー二本鎖
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、標的核酸の配列と相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は第２のオリゴマー化合物と対合してオリゴマー二本鎖を形成する。かかるオリゴマー二本鎖は、標的核酸に相補的な部分を有する第１のオリゴマー化合物と、第１のオリゴマー化合物に相補的な部分を有する第２のオリゴマー化合物とを含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基と、（２）第２の修飾されたまたは修飾されていないオリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基と、を含むか、またはそれらからなる。オリゴマー二本鎖の一方または両方のオリゴマー化合物は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的な突出ヌクレオシドを含み得る。
ＩＶ．アンチセンス活性
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることで少なくとも１つのアンチセンス活性を与えることができる。かかるオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、それらが標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低減または阻害する場合に、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に作用する。かかるアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性を与え、かつ１つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしないか、または重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような形で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。
ある特定のアンチセンス活性では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈを介した標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。かかるＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、本明細書において、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するうえで十分に「ＤＮＡ様」のアンチセンス化合物を記載する。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップ内の１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが許容される。
ある特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の部分は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに取り込まれたアンチセンス化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）または一本鎖（ｓｓＲＮＡ）の場合がある。
ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、その標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、標的核酸とタンパク質または他の核酸との結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、標的核酸の翻訳の変化をもたらす。
アンチセンス活性は、直接的または間接的に観察することができる。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸もしくはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライス変異体の比の変化、及び／または細胞もしくは対象の表現型の変化の観察または検出を行う。
Ｖ．ある特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、標的核酸は、内因性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のかかる実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む成熟ｍＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍＲＮＡから選択される。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、アンチセンス転写物である。ある特定の実施形態では、標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、標的核酸は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。ある特定のかかる実施形態では、標的領域は、全体的にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的領域は、イントロン／エクソン接合部にまたがる。ある特定の実施形態では、標的領域は、少なくとも５０％がイントロン内にある。ある特定の実施形態では、標的核酸は、レトロ遺伝子のＲＮＡ転写産物である。ある特定の実施形態では、標的核酸は、非コードＲＮＡである。ある特定のかかる実施形態では、標的非コードＲＮＡは、長い非コードＲＮＡ、短い非コードＲＮＡ、イントロンＲＮＡ分子から選択される。
Ａ．標的核酸との相補性／ミスマッチ
活性を消失させることなくミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡとの１００％相補性を有し、ｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドの、インビトロ及びインビボでｂｃｌ－２及びｂｃｌ－ｘＬの両方の発現を低減させる能力を実証した。更に、このオリゴヌクレオチドはインビボで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、一連のタンデム１４核酸塩基オリゴヌクレオチド、ならびに、それぞれ、タンデムオリゴヌクレオチドのうちの２つまたは３つの配列から成る、２８及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドを、ウサギ網赤血球アッセイにおいてヒトＤＨＦＲの翻訳を停止するそれらの能力について試験した。３個の１４核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独で、２８または４２核酸塩基オリゴヌクレオチドよりも適度なレベルではあるが、翻訳を阻害することができた。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸と９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの長さ全体にわたって標的核酸と少なくとも８０％相補的であり、標的核酸と１００％または完全に相補的な部分を含む。ある特定の実施形態では、完全相補性の部分は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４核酸塩基長である。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチな核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、かかるミスマッチによって低減されるが、非標的に対する活性は、より大きく低減される。したがって、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの選択性が改善される。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に位置付けられる。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端からの１、２、３、４、５、６、７、または８位にある。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端からの９、８、７、６、５、４、３、２、１位にある。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ウイング領域の５’末端からの１、２、３、または４位にある。ある特定の実施形態では、ミスマッチは、ウイング領域の３’末端からの４、３、２、または１位にある。
Ｂ．ＦＸＩＩ
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸と相補的なオリゴヌクレオチドまたはその一部を含むか、またはそれからなり、標的核酸は、ＦＸＩＩ核酸である。ある特定の実施形態では、ＦＸＩＩ核酸は、本明細書で配列番号１として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＢＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＴ０００００２５３４９６．３）を有する。ある特定の実施形態では、ＦＸＩＩ核酸は、本明細書で配列番号２として指定されるヒトＦ１２ゲノム配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＧ０００００１３１１８７．９、ヒト参照アセンブリバージョンＧＲＣｈ３８．ｐ１３は、１７７，４０２，１４０～１７７，４０９，５７６位の染色体５の逆鎖上に位置している）を有する。ある特定の実施形態では、ＦＸＩＩ核酸は、本明細書で配列番号３として指定されるヒトＦ１２ゲノム配列（ヌクレオチド１７７３９９００１～１７７４１３０００で切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００５．１０の相補体）を有する。ある特定の実施形態では、ＦＸＩＩ核酸は、本明細書で配列番号４として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０００５０５．３）を有する。
ある特定の実施形態では、配列番号１～４のうちのいずれか１つと相補的なオリゴマー化合物は、細胞内のＦＸＩＩ ＲＮＡを低減することができる。ある特定の実施形態では、配列番号１～４のうちのいずれか１つと相補的なオリゴマー化合物は、細胞内のＦＸＩＩタンパク質を低減することができる。ある特定の実施形態では、細胞は、インビトロである。ある特定の実施形態では、細胞は、対象内にある。ある特定の実施形態では、配列番号１～４のうちのいずれか１つと相補的なオリゴマー化合物は、対象に投与されたときに、血栓塞栓状態の１つ以上の症状を緩和することができる。ある特定の実施形態では、血栓塞栓状態は、深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、または脳卒中である。ある特定の実施形態では、症状は、疼痛、息切れ、胸やけ、冷汗、疲労、立ちくらみ、めまい、腫れ、けいれん、及び死亡から選択される。
ある特定の実施形態では、配列番号１～４のうちのいずれか１つと相補的なオリゴマー化合物は、検出可能な量のＦＸＩＩ ＲＮＡをインビトロで少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、配列番号１～４のうちのいずれか１つと相補的なオリゴマー化合物は、検出可能な量のＦＸＩＩタンパク質をインビトロで少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、配列番号１～４のうちのいずれか１つと相補的なオリゴマー化合物は、対象の生物学的試料中の検出可能な量のＦＸＩＩ ＲＮＡを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、配列番号１～４のうちのいずれか１つと相補的なオリゴマー化合物は、対象の生物学的試料中の検出可能な量のＦＸＩＩタンパク質を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低減させることができる。ある特定の実施形態では、生物学的試料は、対象の血液、血漿／血清、または細胞を含む。
ＶＩ．ある特定の薬学的組成物
ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物は各々、修飾されたオリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物には、薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、滅菌生理食塩水及び１つ以上のオリゴマー化合物を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは、医薬品グレードのＰＢＳを含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むか、またはそれらからなる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液を含む。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、修飾されたオリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる。ある特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、薬学的組成物または配合物の調製のために薬学的に許容される活性及び／または不活性物質と混合されてもよい。薬学的組成物の製剤化のための組成物及び方法は、投与の経路、疾患の程度、または投与される用量を含むがこれらに限定されない、いくつかの基準に依存する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む薬学的組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはこのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む薬学的組成物は、ヒトを含む対象に投与される際、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）与えることができる。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的等価物も対象とする。好適な薬学的に許容される塩としては、これらに限定されるものではないが、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合された１つ以上のコンジュゲート基を含み、このコンジュゲート基は、体内の内因性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において使用されている。ある特定のそのような方法において、オリゴマー化合物のような核酸は、カチオン性脂質と中性脂質との混合物から調製された予め形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の非存在下で形成される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への医薬品の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織に対する医薬品の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、送達系を含む。送達系の例としては、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む特定の薬学的組成物の調製に有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどのある特定の有機溶媒が使用される。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、特定の組織または細胞型に本発明の１つ以上の医薬品を送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例は、ＶＰＤ共溶媒系であり、それは、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）、及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解性及び毒性特性を著しく改変することなく、かなり変化し得る。更に、共溶媒構成成分の同一性は、変化してもよく、例えば、他の界面活性剤は、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０（商標）の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化してもよく、他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンを置き換えてもよく、他の糖または多糖類は、デキストロースを置換してもよい。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、経口投与のために調製される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、頬側投与のために調製される。ある特定の実施形態では、薬学的組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）など）による投与のために調製される。ある特定のそのような実施形態では、薬学的組成物は、担体を含み、水などの水溶液中、またはハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水緩衝剤などの生理学的に適合する緩衝剤で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分が含まれる（例えば、溶解性を補助するか、または防腐剤として役立つ成分）。ある特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁液などを使用して調製される。注射用のある特定の薬学的組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器内にある。注射用のある特定の薬学的組成物は、油性または水性ビヒクルにおいて懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁液、安定化剤、及び／または分散剤などの処方剤を含み得る。注射用の薬学的組成物での使用に好適なある特定の溶媒には、ゴマ油などの親油性溶媒及び脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、ならびにリポソームが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の条件下では、本明細書で開示する特定の化合物は、酸として機能する。かかる化合物は、プロトン化（遊離酸）形態で、またはイオン化されカチオンと会合した（塩）形態で図示または記載され得るが、かかる化合物の水溶液は、かかる形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのホスフェート結合は、遊離酸、アニオン、及び塩形態の間で平衡状態で存在する。別段の指示がない限り、本明細書に開示される化合物は、全てのそのような形態を含むよう意図されている。更に、ある特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのそのような結合を有し、その各々は均衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置ですべて平衡状態である、形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、全てのそのような形態を含むことが意図される。図示される構造は、必然的に単一の形態が描かれる。それにもかかわらず、別段の指示がない限り、そのような描写は、同様に対応する形態を含むよう意図されている。本明細書では、化合物の遊離酸の後に「またはその塩」という用語が後に続く構造は、完全または部分的にプロトン化されている／脱プロトン化されている／カチオンと会合し得る全てのそのような形態を明らかに含む。ある特定の事例では、１つ以上の特定のカチオンが、特定される。
ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムを含む水溶液中にある。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳ中にある。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、水中にある。ある特定のかかる実施形態では、溶液のｐＨは、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整され、所望のｐＨを達成する。
ＶＩＩ．ある特定の組成物
１．化合物番号１１９４３５７
ある特定の実施形態では、化合物番号１１９４３５７は、コンジュゲート基及び修飾されたオリゴヌクレオチドからなるオリゴマー化合物として特徴付けられ、コンジュゲート基は、ホスホジエステル結合（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏを介して修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に直接結合されているＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３であり、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏは、以下の構造によって表され、
Figure 2023554346000018
 修飾されたオリゴヌクレオチドは、（５’から３’に）ＧＣＧＧＡＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＡ（配列番号３３７９として本明細書に組み込まれる）の配列を有する３－１０－３ｃＥｔギャップマーであり、（５’から３’に）ヌクレオシド１～３及び１４～１６の各々は、ｃＥｔ修飾された糖部分を含み、ヌクレオシド４～１３の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１１９４３５７は、以下の化学表記法によって表され、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｇｋｓ ｍＣｋｓ Ｇｋｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｇｋｓ Ｇｋｓ Ａｋ、式中、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｋが、ｃＥｔ修飾された糖部分であり、
ｄが、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、以下の化学表記法に従う、修飾されたオリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む、オリゴマー化合物であって、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｇｋｓ ｍＣｋｓ Ｇｋｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｇｋｓ Ｇｋｓ Ａｋ、式中、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｋが、ｃＥｔ修飾された糖部分であり、
ｄが、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
式中、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが、
Figure 2023554346000019
 である、オリゴマー化合物が、提供される。
ある特定の実施形態では、化合物番号１１９４３５７は、以下の化学構造によって表される。

Figure 2023554346000020
 （配列番号３３７９）
構造１．化合物番号１１９４３５７
ある特定の実施形態では、化合物番号１１９４３５７のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表される。
Figure 2023554346000021
 （配列番号３３７９）
構造２．化合物番号１１９４３５７のナトリウム塩
２．化合物番号１２７０７０５
ある特定の実施形態では、化合物番号１２７０７０５は、コンジュゲート基及び修飾されたオリゴヌクレオチドからなるオリゴマー化合物として特徴付けられ、コンジュゲート基は、ホスホジエステル結合（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏを介して修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に直接結合されているＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３であり、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏは、以下の構造によって表され、
Figure 2023554346000022
 修飾されたオリゴヌクレオチドは、（５’から３’に）ＧＣＡＣＵＴＴＡＴＴＧＡＧＴＴＣ（配列番号５００６として本明細書に組み込まれる）の配列を有するギャップマーであり、（５’から３’に）ヌクレオシド１～３及び１４～１６の各々は、ｃＥｔ修飾された糖部分を含み、ヌクレオシド４及び６～１３の各々は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド５は、２’－Ｏ－メチル糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態では、化合物番号１２７０７０５は、以下の化学表記法によって表され、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｇｋｓ ｍＣｋｓ Ａｋｓ ｍＣｄｓ Ｕｙｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｋｓ Ｔｋｓ ｍＣｋ、式中、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
Ｕが、ウラシル核酸塩基であり、
ｋが、ｃＥｔ修飾された糖部分であり、
ｙが、２’－Ｏ－メチル修飾されたリボシル糖部分であり、
ｄが、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、以下の化学表記法に従う修飾されたオリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む、オリゴマー化合物であって、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｇｋｓ ｍＣｋｓ Ａｋｓ ｍＣｄｓ Ｕｙｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｋｓ Ｔｋｓ ｍＣｋ、式中、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
Ｕが、ウラシル核酸塩基であり、
ｋが、ｃＥｔ修飾された糖部分であり、
ｙが、２’－Ｏ－メチル修飾されたリボシル糖部分であり、
ｄが、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
式中、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが、
Figure 2023554346000023
 である、オリゴマー化合物が、提供される。
ある特定の実施形態では、化合物番号１２７０７０５は、以下の化学構造によって表される。
Figure 2023554346000024
 （配列番号５００６）
構造３．化合物番号１２７０７０５
ある特定の実施形態では、化合物番号１２７０７０５のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表される。
Figure 2023554346000025
 （配列番号５００６）
構造４．化合物番号１２７０７０５のナトリウム塩
ＶＩＩＩ．ある特定のコンパレータ化合物
コンパレータ化合物番号１２１３０２９、１２１３０３０、１２１３０３４、及び１３５８０３５（それぞれ、化合物番号Ａ－１４５６６７、Ａ－１４５６６８、Ａ－１４５６７６、及びＡ－１４５６６９に関連する）は、ＷＯ２０１７／１２０３９７（参照により本明細書に組み込まれる）の実施例１からコンパレータ化合物として選択された。
ある特定の実施形態では、化合物番号１２１３０２９（そのサロゲート（化合物Ａ－１４５６６７）がＷＯ２０１７／１２０３９７で提供される）を、コンパレータ化合物として使用した。実施例１４を参照されたい。化合物番号１２１３０２９は、（５’から３’に）ｙｙｙｙｙｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｙｙｙｙｙの糖モチーフを有するギャップマーであり、各「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、（５’から３’に）ＧＡＡＵＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＧＡＡＡＧ（配列番号５０４２）の配列を有し、ギャップの各「Ｃ」は、５－メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１２１３０３０（そのサロゲート（化合物Ａ－１４５６６８）がＷＯ２０１７／１２０３９７で提供される）を、コンパレータ化合物として使用した。実施例１４を参照されたい。化合物番号１２１３０３０は、（５’から３’に）ｙｙｙｙｙｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｙｙｙｙｙの糖モチーフを有するギャップマーであり、各「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、（５’から３’に）ＵＣＵＣＡＣＴＧＣＧＧＡＡＴＣＡＣＣＡＡ（配列番号５０４１）の配列を有し、ギャップの各「Ｃ」は、５－メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１２１３０３４（そのサロゲート（化合物Ａ－１４５６７６）がＷＯ２０１７／１２０３９７に提供される）を、コンパレータ化合物として使用した。実施例１４を参照されたい。化合物番号１２１３０３４は、（５’から３’に）ｙｙｙｙｙｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｙｙｙｙｙの糖モチーフを有するギャップマーであり、各「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、（５’から３’に）ＣＡＣＵＵＴＡＴＴＧＡＧＴＴＣＣＵＧＣＧ（配列番号５０３９）の配列を有し、ギャップの各「Ｃ」は、５－メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、化合物番号１３５８０３５（そのサロゲート（化合物Ａ－１４５６６９）がＷＯ２０１７／１２０３９７で提供される）を、コンパレータ化合物として使用した。実施例１４を参照されたい。化合物番号１３５８０３５は、（５’から３’に）ｙｙｙｙｙｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｙｙｙｙｙの糖モチーフを有するギャップマーであり、各「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、（５’から３’に）ＣＣＣＣＡＧＣＣＡＣＴＣＴＣＴＣＡＣＵＧ（配列番号５０４０）の配列を有し、ギャップの各「Ｃ」は、５－メチルシトシンであり、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらがインビトロ活性などの１つ以上の改善された特性を示すため、ＷＯ２０１７／１２０３９７に記載されるコンパレータ化合物と比較して優れている。
例えば、本明細書に記載されるように、化合物番号１１２９４８５及び化合物番号１２１３１４４を含む、ある特定の化合物は、それぞれ、０．３４及び０．２８のＩＣ５０値を達成したが、コンパレータ化合物である化合物番号１２１３０２９、化合物番号１２１３０３０、化合物番号１２１３０３４、及び化合物番号１３５８０３５の各々は、それぞれ、＞１０、８．１５、＞１０、及び８．５９のＩＣ５０値を達成した（ＩＣ５０値については、実施例１４の表１５４を参照されたい）。したがって、本明細書に記載されるある特定の化合物は、複数回投与アッセイにおいて、コンパレータ化合物である化合物番号１２１３０２９、化合物番号１２１３０３０、化合物番号１２１３０３４、及び化合物番号１３５８０３５よりも強力である。
化合物番号１１９４３５７が、コンジュゲート基を含むことを除いては、化合物番号１１９４３５７は、化合物番号１１２９４８５と同一であり、化合物番号１２７０７０５が、コンジュゲート基を含むことを除いては、化合物番号１２７０７０５は、化合物番号１２１３１４４と同一である。したがって、化合物番号１１２９４８５及び化合物番号１２７０７０５の非コンジュゲートバージョンは、複数回投与アッセイにおいて、コンパレータ化合物である化合物番号１２１３０２９、化合物番号１２１３０３０、化合物番号１２１３０３４、及び化合物番号１３５８０３５よりも活性が強い。
ＩＸ．ある特定のホットスポット領域
ある特定の実施形態では、以下に指定される範囲内の核酸塩基は、ＦＸＩＩ核酸のホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、ＦＸＩＩ核酸のホットスポット領域と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでＦＸＩＩ ＲＮＡの平均５０％超の低減を達成する。
１．配列番号１の核酸塩基１，８９９～１，９７９
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１，８９９～１，９７９は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基１，８９９～１，９７９の一部と相補的である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態では、ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
配列番号９２、１５６、２７０、２７１、３４５、３４６、４２０、４２１、４９６、４９７、５７１、５７２、６５３、６５４、７２８、７２９、８０２、８０３、８７７、９５１、１０２８、１１０３、１１７９、１２５３、１３３０、１４０７、１４８４、１５６０、１６３６、１７１０、１７１１、１７８４、１８５９、１８６０、１９３４、１９３５、２００８、２００９、２０８４、２０８５、２１５８、２２３２、２２３３、２３０７、２３０８、２３９３、２３９４、２３９５、２３９６、２３９７、２３９８、２４６１、２５３７、２５３８、２６１４、２６１５、２６９１、２６９２、２７６８、２７６９、２８４５、２８４６、２９２１、２９２２、２９９７、２９９８、３０７３、３０７４、３１４４、３１４５、３２２６、３２２７、３３０３、３３０４、３３７９、３３８０、３４５５、３４５６、３５３１、３６０７、３６８３、３７５９、３８３５、３９１１、４９４８、４９４９、４９５４、４９５５、４９５６、４９５７、４９６１、４９６５、４９６６、４９６７、４９７１、４９７２、４９７６、４９９４、４９９５、４９９６、４９９７、４９９８、４９９９、５０２４、５０２５、５０２６、５０２７、５０２８、及び５０２９の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基１，８９９～１，９７９と相補的である。
化合物番号１１２５０４７、１１２５０４８、１１２５０４９、１１２５０５０、１１２５０５１、１１２５０７４、１１２５０７５、１１２５０７６、１１２５０７７、１１２５０７８、１１２９４７４、１１２９４７５、１１２９４７６、１１２９４７７、１１２９４７８、１１２９４７９、１１２９４８０、１１２９４８１、１１２９４８２、１１２９４８３、１１２９４８４、１１２９４８５、１１２９４８６、１１２９４８７、１１２９４８８、１１２９４８９、１１２９４９０、１１２９４９１、１１２９４９２、１１２９４９３、１１２９４９４、１１２９４９５、１１２９４９６、１１２９４９７、１１２９４９８、１１２９４９９、１１２９５００、１１２９５０１、１１２９５０２、１１２９５０３、１１２９５０４、１１２９５０５、１１２９５０６、１１３１６８１、１１３１６８２、１１３１６８３、１１３１６８４、１１３１６８５、１１３１６８６、１１３１６８７、１１３１６８８、１１３１６８９、１１３１６９０、１１３１６９１、１１３１６９２、１１３１６９３、１１３１６９４、１１３１６９５、１１３１６９６、１１３１６９７、１１３１６９８、１１３１６９９、１１３１７００、１１３１７０１、１１３１７０２、１１３１７０３、１１３１７０４、１１３１７０５、１１３１７０６、１１３１７０７、１１３１７０８、１１３１７０９、１１３１７１０、１１３１７１１、１１３１７１２、１１３１７１３、１１３１７１４、１１３１７１５、１１３１７１６、１１３１７１７、１１３１７１８、１１３１７１９、１１３１７２０、１１３１７２１、１１３１７２２、１１３１７２３、１１３１７２４、１１３１７２５、１２０６４５４、１２０６４５５、１２０６４５６、１２０６４５７、１２０６４５８、１２０６４５９、１２０６４８５、１２０６４８６、１２０６４８７、１２０６４８８、１２０６４８９、１２０６４９０、１２０６４９１、１２０６４９２、１２０６５０５、１２０６５０６、１２０６５０７、１２０６５０８、１２０６５０９、１２０６９５７、１２０６９５８、１２０６９５９、１２０６９６０、１２０６９６１、１２０６９６２、１２０６９６３、１２０６９６４、１２０６９６５、１２０６９６６、１２０６９６７、１２０６９６８、１２０６９６９、１２０６９７０、１２０６９７１、１２０６９７２、１２０６９７３、１２０６９７４、１２０６９７５、１２０６９７６、１２０６９７７、１２０６９７８、１２０６９７９、１２０６９８０、１２０６９８１、１２０６９８２、１２０６９８３、１２０６９８５、１２０６９８６、１２０６９８７、１２０６９８８、１２０７０９８、１２０７０９９、１２０７１００、１２０７１０１、１２０７１０２、１２０７１０３、１２０７１０４、１２０７１０５、１２０７１０６、１２０７１０７、１２０７１０８、１２０７１０９、１２０７１１０、１２０７１１１、１２０７１１２、１２０７１１３、１２０７１１４、１２０７１１５、１２０７１１６、１２０７１１７、１２０７１１８、１２０７１２０、１２０７１２３、１２０７１２５、１２０７１２７、１２０７１２９、１２０７１３１、１２０７１３３、１２０７１３５、１２０７１３７、１２０７１３９、１２０７１４１、１２０７２２８、１２０７２２９、１２０７２３０、１２０７２３１、１２０７２３２、１２０７２３３、１２０７２３４、１２０７２３５、１２０７２３６、１２０７２３７、１２０７２３８、１２０７２３９、１２０７２４０、１２０７２４１、１２０７２４２、１２０７２４３、１２０７２４４、１２０７２４５、１２０７２４６、１２０７２４７、１２０７２４８、１２０７２４９、１２０７２５０、１２０７２５１、１２０７２５２、１２０７２５３、１２０７２５４、１２０７２５６、１２０７２５７、１２０７２５８、１２０７２５９、１２０７３４５、１２０７３４６、１２０７３４７、１２０７３４８、１２０７３４９、１２０７３５０、１２０７３５１、１２０７３５２、１２０７３５３、１２０７３５４、１２０７３５５、１２０７３５６、１２０７３５７、１２０７３５８、１２０７３５９、１２０７３６０、１２０７３６１、１２０７３６２、１２０７３６３、１２０７３６４、１２０７３６５、１２０７３６６、１２０７３６７、１２０７３６８、１２０７３６９、１２０７３７０、１２０７３７１、１２０７３７２、１２０７３７３、１２０７３７４、１２０７３７５、１２０７３７６、１２０７４６２、１２０７４６３、１２０７４６４、１２０７４６５、１２０７４６６、１２０７４６７、１２０７４６８、１２０７４６９、１２０７４７０、１２０７４７１、１２０７４７２、１２０７４７３、１２０７４７４、１２０７４７５、１２０７４７６、１２０７４７７、１２０７４７８、１２０７４７９、１２０７４８０、１２０７４８１、１２０７４８２、１２０７４８３、１２０７４８４、１２０７４８５、１２０７４８６、１２０７４８７、１２０７４８８、１２０７４８９、１２０７４９０、１２０７４９１、１２０７４９２、１２０７４９３、１２１３０９４、１２１３０９５、１２１３０９６、１２１３０９７、１２１３０９８、１２１３０９９、１２１３１００、１２１３１０１、１２１３１０２、１２１３１０３、１２１３１０４、１２１３１０５、１２１３１０６、１２１３１０７、１２１３１０８、１２１３１０９、１２１３１１０、１２１３１１１、１２１３１１２、１２１３１１３、１２１３１１４、１２１３１１５、１２１３１１６、１２１３１１７、１２１３１１８、１２１３１１９、１２１３１２０、１２１３１２１、１２１３１２２、１２１３１２３、１２１３１２４、１２１３１２５、１２１３２１１、１２１３２１２、１２１３２１３、１２１３２１４、１２１３２１５、１２１３２１６、１２１３２１７、１２１３２１８、１２１３２１９、１２１３２２０、１２１３２２１、１２１３２２２、１２１３２２３、１２１３２２４、１２１３２２５、１２１３２２６、１２１３２２７、１２１３２２８、１２１３２２９、１２１３２３０、１２１３２３１、１２１３２３２、１２１３２３３、１２１３２３４、１２１３２３５、１２１３２３６、１２１３２３７、１２１３２３８、１２１３２３９、１２１３２４０、１２１３２４１、及び１２１３２４２の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基１，８９９～１，９７９と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基１，８９９～１，９７９と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでＦ１２ｍＲＮＡの平均７８％の低減を達成する。
２．配列番号１の核酸塩基２，００４～２，０４５
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２，００４～２，０４５は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２，００４～２，０４５と相補的である。
配列番号９５、１５９、１６２、１６３、１６４、１６５、３４７、４２２、４９８、５７３、９５３、１０３０、１１０５、１２５５、１３３２、１４０９、１４８６、１５６２、２３０９、２４６３、２５４０、２６１７、２６９４、２７７１、２８４８、２９２４、３０００、３０７６、３１４７、３２２９、３３０６、３３８２、３４５７、３５３３、３６０９、３６８５、３７６１、３８３７、３９１３、５０００、５００１、５００２、５００３、５００４、５００５、５００６、５０３１、５０３２、５０３３、５０３４、５０３５、５０３６、及び５０３７の核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基２，００４～２，０４５と相補的である。
化合物番号４６２１９２、１１２５１０１、１１２５１０２、１１２５１０３、１１２５１０４、１１２９５２６、１１２９５２７、１１２９５２８、１１２９５２９、１１２９５３０、１１２９５３１、１１２９５３２、１１２９５３３、１１２９５３４、１１２９５３５、１１２９５３６、１１２９５３７、１１２９５３８、１１２９５３９、１１２９５４０、１１２９５４１、１１２９５４２、１１２９５４３、１１２９５４４、１１２９５４５、１１３１７４５、１１３１７４６、１１３１７４７、１１３１７４８、１１３１７４９、１１３１７５０、１１３１７５１、１１３１７５２、１１３１７５３、１１３１７５４、１１３１７５５、１１３１７５６、１１３１７５７、１１３１７５８、１１３１７５９、１１３１７６０、１１３１７６１、１１３１７６２、１１３１７６３、１２０６９９３、１２０６９９４、１２０６９９５、１２０６９９６、１２０６９９７、１２０６９９８、１２０６９９９、１２０７０００、１２０７００１、１２０７００２、１２０７００３、１２０７００４、１２０７００５、１２０７００６、１２０７００７、１２０７００８、１２０７０１０、１２０７０１１、１２０７０１２、１２０７１４７、１２０７１４８、１２０７１４９、１２０７１５０、１２０７１５１、１２０７１５２、１２０７１５３、１２０７１５４、１２０７１５５、１２０７１５６、１２０７１５７、１２０７１５８、１２０７１５９、１２０７１６０、１２０７１６１、１２０７１６２、１２０７１６３、１２０７１６４、１２０７１６５、１２０７１６６、１２０７２６４、１２０７２６５、１２０７２６６、１２０７２６７、１２０７２６８、１２０７２６９、１２０７２７０、１２０７２７１、１２０７２７２、１２０７２７３、１２０７２７４、１２０７２７５、１２０７２７６、１２０７２７７、１２０７２７８、１２０７２７９、１２０７２８０、１２０７２８１、１２０７２８２、１２０７２８３、１２０７３８１、１２０７３８２、１２０７３８３、１２０７３８４、１２０７３８５、１２０７３８６、１２０７３８７、１２０７３８８、１２０７３８９、１２０７３９０、１２０７３９１、１２０７３９２、１２０７３９３、１２０７３９４、１２０７３９５、１２０７３９６、１２０７３９７、１２０７３９８、１２０７３９９、１２０７４００、１２０７４９８、１２０７４９９、１２０７５００、１２０７５０１、１２０７５０２、１２０７５０３、１２０７５０４、１２０７５０５、１２０７５０６、１２０７５０７、１２０７５０８、１２０７５０９、１２０７５１１、１２０７５１２、１２０７５１３、１２０７５１４、１２０７５１５、１２０７５１６、１２０７５１７、１２１３１３０、１２１３１３１、１２１３１３２、１２１３１３３、１２１３１３４、１２１３１３５、１２１３１３６、１２１３１３７、１２１３１３８、１２１３１３９、１２１３１４０、１２１３１４１、１２１３１４２、１２１３１４３、１２１３１４４、１２１３１４５、１２１３１４６、１２１３１４７、１２１３１４８、１２１３１４９、１２１３２４７、１２１３２４８、１２１３２４９、１２１３２５０、１２１３２５１、１２１３２５２、１２１３２５３、１２１３２５４、１２１３２５５、１２１３２５６、１２１３２５７、１２１３２５８、１２１３２５９、１２１３２６０、１２１３２６１、１２１３２６２、１２１３２６３、１２１３２６４、１２１３２６５、及び１２１３２６６の修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１の核酸塩基２，００４～２，０４５と相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号１の核酸塩基２，００４～２，０４５と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロでＦ１２ｍＲＮＡの平均８０％の低減を達成する。
Ｘ．ある特定の適応症
ある特定の実施形態では、方法は、血栓塞栓状態を有する対象に、本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む。血栓塞栓状態としては、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、肢虚血及び壊死、ならびに深部静脈血栓症（ＤＶＴ）及び肺塞栓症（ＰＥ）を含む静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、方法は、血栓塞栓状態を発症する危険因子を有する対象に、本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む。ある特定の実施形態では、危険因子は、遺伝的、健康関連、または環境的、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、危険因子は、手術、悪性腫瘍、妊娠、加齢、経口避妊薬の使用、不動性（旅行関連の不動性を含む）、敗血症、機械的心臓弁、弁膜性心疾患、心房細動、アテローム性動脈硬化症、抗リン脂質症候群、遺伝性凝固障害（例えば、第Ｖ因子ライデン）、または後天性血栓性凝固障害である。血栓塞栓性疾患を発症する危険因子を有する対象を特定することは、対象の病歴を評価すること、及び／または標準的な臨床検査もしくは評価を実施することによって達成され得る。
ある特定の実施形態では、方法は、抗凝固療法を必要とすると特定された対象に、本明細書に記載される薬学的組成物を投与することを含む。かかる対象の非限定的な例としては、大規模な整形外科手術（例えば、股関節／膝関節置換術または股関節骨折手術）を受ける対象及び心房細動を有する対象が挙げられる。
非限定的な開示及び参照による組み込み
本明細書に列記される文献及び特許公開は各々、参照によりその全体が組み込まれる。
本明細書に記載されるある特定の化合物、組成物、及び方法が、ある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を例証するものにすぎず、それを限定するようには意図されていない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号などは各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願に添付している配列表は、各配列を必要に応じて「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして特定しているが、実際には、これらの配列は化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者は、修飾されたオリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」としての指定は、ある特定の例では、任意であることを容易に理解するであろう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾された糖を有するＤＮＡ（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりの２’－ＯＨ）として、または修飾された塩基を有するＲＮＡ（ＲＮＡのウラシルの代わりのチミン（メチル化ウラシル））として記載され得る。したがって、配列表にあるものを含むがこれらに限定されない、本明細書に提供される核酸配列は、修飾された核酸塩基を有するそのような核酸を含むがこれらに限定されない、天然もしくは修飾されたＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を包含するよう意図されている。更なる例として、限定することなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾されているかまたは修飾されていないかにかかわらず、これらに限定されないが、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するものならびに「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」などのいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基を有するものなどのＲＮＡ塩基を含むそのような化合物と、「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」などの他の修飾された核酸塩基を有するオリゴマー化合物と、を含む、そのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含し、ｍＣは、５－位置でメチル基を含むシトシン塩基を示す。
本明細書に記載されるある特定の化合物（例えば、修飾されたオリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、及び（Ｒ）もしくは（Ｓ）として、糖アノマーなどのαもしくはβとして、またはアミノ酸などの（Ｄ）もしくは（Ｌ）として、絶対立体化学に関して定義され得る他の立体異性体配置を生じさせる。ある特定の立体異性体配置を有するものとして描写または記載される本明細書に提供される化合物には、示される化合物のみが含まれる。定義されていない立体化学で描写または記載される本明細書に提供される化合物には、別途指定されない限り、全てのそのような可能な異性体（それらのステレオランダム及び光学的に純粋な形態など）が含まれる。同様に、別段の指示がない限り、本明細書の化合物の互変異性形態も含まれる。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、対応する塩を含むことを意図している。
本明細書に記載される化合物は、１個または複数の原子が示される元素の非放射性同位体または放射性同位体と置き換えられている変形形態を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子の各々に対して全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書における化合物によって包含される同位体置換には、１Ｈの代わりに２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりに１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎの代わりに１５Ｎ、１６Ｏの代わりに１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓの代わりに３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、非放射性同位体置換は、オリゴマー化合物に治療または研究ツールとしての使用に有益な新しい特性を与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体の置換は、化合物をイメージングなどの研究目的または診断目的に好適なものにし得る。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。更に、具体的な実施形態が提供される場合、発明者らは、それらの具体的な実施形態の一般的適用を企図した。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、同じまたは類似のモチーフを有する追加のオリゴヌクレオチドに対する合理的な支持を提供する。更に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同じ位置での他の高親和性修飾は、別段の指示がない限り、好適であるとみなされる。
実施例１：インビトロ、単回投与でのヒトＦＸＩＩ ＲＮＡへの５－１０－５ＭＯＥギャップマーの効果
ＦＸＩＩ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを合成し、インビトロでＦＸＩＩ ＲＮＡに対するそれらの効果について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、示される培養条件を使用する一連の実験で試験した。各々の別個の実験の結果を、以下の別個の表に示す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、５－１０－５ＭＯＥギャップマーである（すなわち、それらは、各々が５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドを含むウイングが両側に隣接する、１０個の２’－デオキシヌクレオシドの中央領域を有する）。ギャップマーのモチーフは、（５’から３’に）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号１として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＢＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＴ０００００２５３４９６．３）、本明細書で配列番号２として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＧ０００００１３１１８７．９）、本明細書で配列番号３として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（ヌクレオチド１７７３９９００１～１７７４１３０００で切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００５．１０の相補体）、及び本明細書で配列番号４として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０００５０５．３）を含む、１つ以上のヒトＦＸＩＩ標的配列に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の標的配列と相補的ではないことを示す。
以下の表に示されるように、培養されたＨｕｈ７細胞を、リポフェクチン、オリゴフェクタミンを用いて、または電気穿孔のいずれかでトランスフェクトした。いくつかの場合では、Ｈｕｈ７細胞を、１ウェル当たり８，０００個の細胞の密度で、リポフェクチンを使用して、１２０ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。他の場合では、Ｈｕｈ７細胞を、１ウェル当たり５，０００個の細胞の密度で、オリゴフェクタミンを使用して、２００ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。他の場合では、Ｈｕｈ７細胞を、１ウェル当たり２０，０００個の細胞の密度で、電気穿孔法を使用して、５０００ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ２９９２（本明細書で配列番号５として指定されるフォワード配列ＧＴＣＡＡＣＡＣＴＴＴＣＧＡＴＴＣＣＡＣＣＴＴ、本明細書で配列番号６として指定されるリバース配列ＴＣＣＣＣＧＧＴＧＡＣＡＧＴＧＡＧＡＡＣ、本明細書で配列番号７として指定されるプローブ配列ＡＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＣＡＴＡＡＧＴＡＣＡＡＡＧＣＴＧ）またはヒトプライマープローブセットＲＴＳ４０５２８（本明細書で配列番号８として指定されるフォワード配列ＧＴＧＣＡＣＧＧＡＴＣＣＴＣＣＡＴＣ、本明細書で配列番号９として指定されるリバース配列ＣＡＧＣＴＴＧＧＴＣＣＴＣＡＣＡＣＡＣ、本明細書で配列番号１０として指定されるプローブ配列ＡＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＡＣＧＣＡＴＣＧ）のいずれかを使用して、ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。未処理の対照細胞中の量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。記号「†」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、プライマープローブセットのアンプリコン領域内で標的転写物と相補的であることを示す。そのような事例では、そのような修飾されたオリゴヌクレオチドの効力及び有効性を正確に評価するために、代替のプライマープローブを使用して追加のアッセイを行わなければならない。
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実施例２：インビトロ、単回投与でのヒトＦＸＩＩ ＲＮＡへの５－１０－５ＭＯＥギャップマーの効果
ＦＸＩＩ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを合成し、インビトロでＦＸＩＩ ＲＮＡレベルに対するそれらの効果について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。各々の別個の実験の結果を以下の別個の表に示す。
５－１０－５ＭＯＥギャップマーの以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチド（すなわち、それらは、各々が５つの２’－ＭＯＥヌクレオシドを含むウイングが両側に隣接する１０個の２’－デオキシヌクレオシドの中央領域を有する）。ギャップマーのモチーフは、（５’から３’に）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表す。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは、（５’から３’）ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓであり、「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号１として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＢＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＴ０００００２５３４９６．３）、本明細書で配列番号２として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＢＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＧ０００００１３１１８７．９）、本明細書で配列番号３として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（ヌクレオチド１７７３９９００１～１７７４１３０００で切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００５．１０の相補体）、及び本明細書で配列番号４として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０００５０５．３）を含む、１つ以上のヒトＦＸＩＩ標的配列に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の標的配列と相補的ではないことを示す。
培養されたＨｕｈ７細胞を、１ウェル当たり２０，０００個の細胞の密度で、電気穿孔法を使用して、５０００ｎＭまたは２０００ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４０５２８（本明細書で上記した）を使用して、ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。未処理の対照細胞中の量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。記号「†」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、プライマープローブセットのアンプリコン領域内で標的転写物と相補的であることを示す。そのような事例では、そのような修飾されたオリゴヌクレオチドの効力及び有効性を正確に評価するために、代替のプライマープローブを使用して追加のアッセイを行わなければならない。
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実施例３：インビトロ、単回投与でのヒトＦＸＩＩ ＲＮＡへの３－１０－３ｃＥＴギャップマーの効果
ＦＸＩＩ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを合成し、インビトロでＦＸＩＩ ＲＮＡレベルに対するそれらの効果について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。各々の別個の実験の結果を以下の別個の表に示す。
以下の表の修飾されたオリゴヌクレオチドは、３－１０－３ｃＥｔギャップマーである（すなわち、それらは、各々が３つのｃＥｔ修飾されたヌクレオシドを含むウイングが両側に隣接する１０個の２’－デオキシヌクレオシドの中央領域を有する）。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたるヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各修飾されたオリゴヌクレオチド全体にわたる全てのシトシン核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号１として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＢＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＴ０００００２５３４９６．３）、本明細書で配列番号２として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＢＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＧ０００００１３１１８７．９）、本明細書で配列番号３として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（ヌクレオチド１７７３９９００１～１７７４１３０００で切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００５．１０の相補体）、及び本明細書で配列番号４として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０００５０５．３）を含む、１つ以上のヒトＦＸＩＩ標的配列に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の標的配列と相補的ではないことを示す。
培養されたＨｕｈ７細胞を、１ウェル当たり２０，０００個の細胞の密度で、電気穿孔法を使用して、２０００ｎＭまたは３０００ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４０５２８（本明細書で上記した）を使用して、ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。未処理の対照細胞中の量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。記号「†」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、プライマープローブセットのアンプリコン領域内で標的転写物と相補的であることを示す。そのような事例では、そのような修飾されたオリゴヌクレオチドの効力及び有効性を正確に評価するために、代替のプライマープローブを使用して追加のアッセイを行わなければならない。
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実施例４：インビトロ、単回投与でのヒトＦＸＩＩ ＲＮＡへの混合した糖修飾及び混合した骨格を有する修飾されたオリゴヌクレオチドの効果
ＦＸＩＩ核酸と相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドを合成し、インビトロでＦＸＩＩ ＲＮＡレベルに対するそれらの効果について試験した。修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。各々の別個の実験の結果を以下の別個の表に示す。
以下の表の化学表記法の列は、修飾されたオリゴヌクレオチドの特定の化学表記法を明記し、下付き文字「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、下付き文字「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、下付き文字「ｋ」は、ｃＥｔ修飾された糖部分を表し、下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、シトシン残基の前の上付き文字「ｍ」（ｍＣ）は、５－メチルシトシンを表す。
「開始部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号１として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＢＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＴ０００００２５３４９６．３）、本明細書で配列番号２として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（２０２０年１月のＥＮＳＥＭＢＬバージョン９９からのＥＮＳＥＭＢＬ ＩＤ ＥＮＳＧ０００００１３１１８７．９、１７７，４０２，１４０～１７７，４０９，５７６位の染色体５の逆鎖上に位置しているヒト参照アセンブリバージョンＧＲＣｈ３８．ｐ１３）、本明細書で配列番号３として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（ヌクレオチド１７７３９９００１～１７７４１３０００で切断されたＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＣ＿０００００５．１０の相補体）、及び本明細書で配列番号４として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ配列（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０００５０５．３）を含む、１つ以上のヒトＦＸＩＩ標的配列に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の標的配列と相補的ではないことを示す。
培養されたＨｕｈ７細胞を、１ウェル当たり２０，０００個の細胞の密度で、電気穿孔法を使用して、２０００ｎＭまたは４０００ｎＭの修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、細胞からＲＮＡを単離し、ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４０５２８（本明細書で上記した）を使用して、ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。未処理の対照細胞中の量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。記号「†」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、プライマープローブセットのアンプリコン領域内で標的転写物と相補的であることを示す。そのような事例では、そのような修飾されたオリゴヌクレオチドの効力及び有効性を正確に評価するために、代替のプライマープローブを使用して追加のアッセイを行わなければならない。
Figure 2023554346000243
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実施例５：インビトロでの修飾されたオリゴヌクレオチドによるヒトＦＸＩＩ ＲＮＡの用量依存性減少
ＦＸＩＩ ＲＮＡの有意なインビトロ阻害を示す上の研究に記載されているある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドを選択し、ＨｅｐＧ２細胞において様々な用量で試験した。
修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。各実験の結果を以下に示す別個の表に示す。１ウェル当たり１０，０００個の細胞の密度で培養したＨｅｐＧ２細胞を、リポフェクションを使用して、以下の表に指定されるように異なる濃度に希釈された修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間の後、ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ２９７６＿ＭＧＢ（本明細書で配列番号１１として指定されるフォワード配列ＣＣＧＧＧＡＧＣＡＣＡＣＣＧＴＴＴ、本明細書で配列番号１２として指定されるリバース配列ＧＧＡＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＧＧＡＡＡＧ、本明細書で配列番号１３として指定されるプローブ配列ＣＴＧＡＴＴＧＣＴＣＡＧＧＧＡＣＴ）を使用して、前述のように測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡに対して正規化した。未処理の対照細胞中の量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。
Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットの線形回帰を使用して、各修飾されたオリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算し、これも以下の表に示す。
Figure 2023554346000303
実施例６：インビトロでの修飾されたオリゴヌクレオチドによるヒトＦＸＩＩ ＲＮＡの用量依存性減少
ＦＸＩＩ ＲＮＡの有意なインビトロ阻害を示す上の研究に記載されているある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドを選択し、Ｈｕｈ７細胞において様々な用量で試験した。
修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。各実験の結果を以下に示す別個の表に示す。１ウェル当たり５，０００個の細胞の密度で培養したＨｕｈ７細胞を、オリゴフェクタミンを使用して、以下の表に指定されるように異なる濃度に希釈された修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ２９９２を使用して、前述のように測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡに対して正規化した。未処理の対照細胞中の量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。
Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットの線形回帰を使用して、各修飾されたオリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算し、これも以下の表に示す。記号「†」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが、プライマープローブセットのアンプリコン領域内で標的転写物と相補的であることを示す。そのような事例では、そのような修飾されたオリゴヌクレオチドの効力及び有効性を正確に評価するために、代替のプライマープローブを使用して追加のアッセイを行わなければならない。
Figure 2023554346000304
Figure 2023554346000305
実施例７：インビトロでの修飾されたオリゴヌクレオチドによるヒトＦＸＩＩ ＲＮＡの用量依存性減少
ＦＸＩＩ ＲＮＡの有意なインビトロ阻害を示す上の研究に記載されているある特定の修飾されたオリゴヌクレオチドを選択し、Ｈｕｈ７細胞において様々な用量で試験した。
修飾されたオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を使用する一連の実験で試験した。各実験の結果を以下に示す別個の表に示す。１ウェル当たり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｕｈ７細胞を、電気穿孔法を使用して、以下の表に指定されるように異なる濃度に希釈された修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ４０５２８を使用して、前述のように測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡに対して正規化した。未処理の対照細胞中の量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。
Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットの線形回帰を使用して、各修飾されたオリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ５０）を計算し、これも以下の表に示す。
Figure 2023554346000306
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Figure 2023554346000330
実施例８：ヒトＦＸＩＩ核酸と相補的なオリゴマー化合物の設計
以下の表に示されるように、オリゴマー化合物を設計した。上記の実施例に記載される修飾されたオリゴヌクレオチド（親化合物）を、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端にＴＨＡ－Ｃ６－ＧａｌＮＡｃ３コンジュゲート（以下の表では［ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ］と指定）を添加するか、または修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端に３’－ＴＨＡ－Ｃ６－ＧａｌＮＡｃヒドロキシプロリンＰＯコンジュゲート（以下の表では３’－ＨＰＰＯ－ＧａｌＮＡｃと指定）を添加することによって更に修飾した。ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃは、リン酸基が５’ヌクレオシドの５’－酸素原子に結合している以下の構造によって表される。

Figure 2023554346000331
３’－ＨＰＰＯ－ＧａｌＮＡｃは、以下の構造によって表されており、リン酸基が３’ヌクレオシドの３’－酸素原子に結合している。
Figure 2023554346000332
 以下の表の化学表記法の列は、修飾されたオリゴヌクレオチドの特定の化学表記法を明記し、下付き文字「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、下付き文字「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、下付き文字「ｋ」は、ｃＥｔ修飾された糖部分を表し、下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、シトシン残基の前の上付き文字「ｍ」（ｍＣ）は、５－メチルシトシンを表す。
Figure 2023554346000333
Figure 2023554346000334
Figure 2023554346000335
Figure 2023554346000336
Figure 2023554346000337
Figure 2023554346000338
実施例９：ヒトＦＸＩＩ核酸と相補的なオリゴマー化合物の設計
以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドを設計した。以下の表の化学表記法の列は、修飾されたオリゴヌクレオチドの特定の化学表記法を明記し、下付き文字「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、下付き文字「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、下付き文字「ｙ」は、２’－Ｏ－メチル糖部分を表し、下付き文字「ｋ」は、ｃＥＴ修飾された糖部分を表し、下付き文字「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、下付き文字「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、シトシン残基の前の上付き文字「ｍ」（ｍＣ）は、５－メチルシトシンを表す。
「開始部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示されるように、修飾されたオリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号１として指定されるヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡ（本明細書で上記した）または本明細書で配列番号２として指定されるヒトＦＸＩＩゲノム配列（本明細書で上記した）のいずれかまたはその両方に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾されたオリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の標的配列と相補的ではないことを示す。
Figure 2023554346000339
実施例１０：ＣＤ－１マウスにおけるヒトＦＸＩＩを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
ＣＤ－１マウスは、安全性及び有効性試験のために頻繁に利用される多目的用マウスモデルである。マウスを、上に記載される研究から選択される修飾されたオリゴヌクレオチドで処置し、様々な血漿中化学マーカーのレベルの変化について評価した。
研究１
４匹の７～８週齢の雄のＣＤ－１マウスの群に、８０ｍｇ／ｋｇの修飾されたオリゴヌクレオチドを、１週間に１回で６週間（合計６回の処置）皮下注射した。４匹の雄のＣＤ－１マウスの１つの群に、生理食塩水を注射した。マウスを、最終投与から７２時間後に安楽死させた。
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＴ）及びアルブミンの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を下記の表に提示する。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓または腎臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000340
１日目及び４０日目に、ＣＤ－１マウスの体重を測定し、各群の平均体重を以下の表に表す。肝臓、腎臓、及び脾臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の臓器重量の変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究から排除した。
Figure 2023554346000341
研究２
４匹の７～８週齢の雄のＣＤ－１マウスの群に、８０ｍｇ／ｋｇの修飾されたオリゴヌクレオチドを、１週間に１回で６週間（合計６回の処置）皮下注射した。４匹の雄のＣＤ－１マウスの１つの群に、生理食塩水を注射した。マウスを、最終投与から７２時間後に安楽死させた。
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＴ）及びアルブミンの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を下記の表に提示する。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓または腎臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000342
１日目及び３９日目に、ＣＤ－１マウスの体重を測定し、各群の平均体重を以下の表に表す。肝臓、腎臓、及び脾臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の臓器重量の変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究から排除した。
Figure 2023554346000343
研究３
２匹の８～１０週齢の雄のＣＤ－１マウスの群に、５０ｍｇ／ｋｇの修飾されたオリゴヌクレオチドを、１回（合計１回の処置）皮下注射した。２匹の雄のＣＤ－１マウスの１つの群に、生理食塩水を注射した。マウスを、投与から４日後に安楽死させた。
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＴ）及びアルブミンの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を下記の表に提示する。アッセイは、記号「‡」が、特定のアッセイに１匹のみが使用されたことを示すことを除き、群内に２匹の動物を含む。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓または腎臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000344
Figure 2023554346000345
研究４
４匹の７～８週齢の雄のＣＤ－１マウスの群に、４０ｍｇ／ｋｇの修飾されたオリゴヌクレオチドを、１週間に１回で６週間（合計６回の処置）皮下注射した。４匹の雄のＣＤ－１マウスの１つの群に、生理食塩水を注射した。マウスを、最終投与から２日後に安楽死させた。
肝臓及び腎臓機能への修飾されたオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＴ）及びアルブミンの血漿レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。結果を下記の表に提示する。アッセイは、記号「‡」が、３匹以下の動物が特定のアッセイに使用されたことを示すことを除き、群内に４匹の動物を含む。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝臓または腎臓機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000346
１日目及び３５日目に、ＣＤ－１マウスの体重を測定し、各群の平均体重を以下の表に表す。肝臓、腎臓、及び脾臓重量を、研究の終了時に測定し、以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の臓器重量の変化を引き起こした修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究から排除した。
Figure 2023554346000347
実施例１１：Ｓｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるヒトＦＸＩＩを標的とする修飾されたオリゴヌクレオチドの耐容性
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットは、安全性及び有効性評価に使用される多目的モデルである。ラットを、上記の実施例に記載されるＩｏｎｉｓ修飾されたオリゴヌクレオチドで処置し、様々な血漿中化学マーカーのレベルの変化に関して評価した。
研究１
４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、各々、８０ｍｇ／ｋｇのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを週１回、６週間皮下注射した（合計６回用量）。最後の投与から３日後に、ラットを安楽死させ、臓器、尿、及び血漿を更なる分析のために採取した。
血漿中化学マーカー
肝機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、結果を、ＩＵ／Ｌで表される以下の表に表す。総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を使用して測定し、結果もまた以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こしたＩｏｎｉｓ修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。４個未満の試料が群内で利用可能であった場合、化合物は、記号「‡」で印を付ける。
Figure 2023554346000348
６週目にラット群から得られた血液を、血液細胞カウントの測定のためにＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。測定されたカウントには、赤血球（ＲＢＣ）カウント、白血球（ＷＢＣ）カウント、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、ならびに単球（ＭＯＮ）、好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭ）、及び血小板（ＰＬＴ）などの個々の白血球カウントが含まれる。結果を以下の表に示す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の血球数の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000349
腎機能へのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、マイクロ総タンパク質（ＭＴＰ）及びクレアチニンの尿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。ＭＴＰ対クレアチニンの比（ＭＴＰ／Ｃ比）を、以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の比率のレベルの変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000350
１日目及び３８日目にラットの体重を測定し、各群の平均体重を以下の表に表す。研究の最後に肝臓、脾臓、及び腎臓重量を測定した。これらを下記の表に提示する。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の臓器重量の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究から排除した。
Figure 2023554346000351
研究２
４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、各々、８０ｍｇ／ｋｇのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを週１回、６週間皮下注射した（合計６回用量）。最後の投与から３日後に、ラットを安楽死させ、臓器、尿、及び血漿を更なる分析のために採取した。
血漿中化学マーカー
肝機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、結果を、ＩＵ／Ｌで表される以下の表に表す。総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を使用して測定し、結果もまた以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こしたＩｏｎｉｓ修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。４個未満の試料が群内で利用可能であった場合、化合物は、記号「‡」で印を付ける。
Figure 2023554346000352
６週目にラット群から得られた血液を、血液細胞カウントの測定のためにＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。測定されたカウントには、赤血球（ＲＢＣ）カウント、白血球（ＷＢＣ）カウント、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、ならびに単球（ＭＯＮ）、好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭ）、及び血小板（ＰＬＴ）などの個々の白血球カウントが含まれる。結果を以下の表に示す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の血球数の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000353
腎機能へのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、マイクロ総タンパク質（ＭＴＰ）及びクレアチニンの尿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。ＭＴＰ対クレアチニンの比（ＭＴＰ／Ｃ比）を、以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の比率のレベルの変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000354
１日目及び３５日目にラットの体重を測定し、各群の平均体重を以下の表に表す。研究の最後に肝臓、脾臓、及び腎臓重量を測定し、これらを下記の表に提示する。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の臓器重量の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究から排除した。
Figure 2023554346000355
研究３
４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、各々、４０ｍｇ／ｋｇのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを週１回、６週間皮下注射した（合計６回用量）。４匹のラットの群を、８０ｍｇ／ｋｇの化合物番号１１９４３９１で皮下処置した。最後の投与から２日間後に、ラットを安楽死させ、臓器、尿、及び血漿を更なる分析のために採取した。
血漿中化学マーカー
肝機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、結果を、ＩＵ／Ｌで表される以下の表に表す。総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を使用して測定し、結果もまた以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こしたＩｏｎｉｓ修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000356
６週目にラット群から得られた血液を、血液細胞カウントの測定のためにＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。測定されたカウントには、赤血球（ＲＢＣ）カウント、白血球（ＷＢＣ）カウント、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、ならびに単球（ＭＯＮ）、好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭ）、及び血小板（ＰＬＴ）などの個々の白血球カウントが含まれる。結果を以下の表に示す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の血球数の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000357
腎機能へのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、マイクロ総タンパク質（ＭＴＰ）及びクレアチニンの尿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。ＭＴＰ対クレアチニンの比（ＭＴＰ／Ｃ比）を、以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の比率のレベルの変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000358
１日目及び３８日目にラットの体重を測定し、各群の平均体重を以下の表に表す。研究の最後に肝臓、脾臓、及び腎臓重量を測定し、これらを下記の表に提示する。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の臓器重量の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究から排除した。
Figure 2023554346000359
研究４
４匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、各々、４０ｍｇ／ｋｇのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを週１回、６週間皮下注射した（合計６回用量）。最後の投与から３日後に、ラットを安楽死させ、臓器、尿、及び血漿を更なる分析のために採取した。
血漿中化学マーカー
肝機能に対するＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、トランスアミナーゼの血漿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を用いて測定した。ＡＬＴ（アラニントランスアミナーゼ）及びＡＳＴ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）の血漿レベルを測定し、結果を、ＩＵ／Ｌで表される以下の表に表す。総ビリルビン（ＴＢＩＬ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）、アルブミン（ＡＬＢ）、及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の血漿レベルもまた、同じ臨床化学分析装置を使用して測定し、結果もまた以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の肝機能マーカーのいずれかのレベルの変化を引き起こしたＩｏｎｉｓ修飾されたオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000360
６週目にラット群から得られた血液を、血液細胞カウントの測定のためにＩＤＥＸＸ ＢｉｏＲｅｓｅａｒｃｈに送った。測定されたカウントには、赤血球（ＲＢＣ）カウント、白血球（ＷＢＣ）カウント、ヘモグロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、ならびに単球（ＭＯＮ）、好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭ）、及び血小板（ＰＬＴ）などの個々の白血球カウントが含まれる。結果を以下の表に示す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の血球数の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000361
腎機能へのＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドの影響を評価するために、マイクロ総タンパク質（ＭＴＰ）及びクレアチニンの尿中レベルを、臨床化学自動分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｃ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を使用して測定した。ＭＴＰ対クレアチニンの比（ＭＴＰ／Ｃ比）を、以下の表に表す。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の比率のレベルの変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究において排除した。
Figure 2023554346000362
１日目及び３５日目にラットの体重を測定し、各群の平均体重を以下の表に表す。研究の最後に肝臓、脾臓、及び腎臓重量を測定し、これらを下記の表に提示する。修飾されたオリゴヌクレオチドについて予期した範囲外の臓器重量の変化を引き起こしたＩｏｎｉｓオリゴヌクレオチドを、更なる研究から排除した。
Figure 2023554346000363
実施例１２：単回用量でのトランスジェニックマウスにおけるヒトＦＸＩＩと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
トランスジェニックマウスモデルを、Ｆｏｓｍｉｄ ＮＣＢＩクローンＤＢ ＩＤ：ＡＢＣ１２－４９０４０２００Ｅ６を使用して社内で開発した。クローンを、ＡｇｅＩ及びＮｄｅＩ制限部位で分解して、Ｆ１２遺伝子の上流の領域１２ｋｂ及び下流の領域４ｋｂを含む、ヒトＦ１２遺伝子の約２３ｋｂ部分全体を含む領域を生成した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの受精卵に前核注射により遺伝子断片を導入し、ＦＸＩＩファウンダー株を生成した。株１６４５９は、本明細書に記載される実験に使用された。ヒトＦＸＩＩ ＲＮＡ発現は、肝臓中に見出され、循環タンパク質は、血漿中に見出される。
研究１
処置
トランスジェニックマウスを、修飾されたオリゴヌクレオチドによる処置のために、各２匹の雌マウス群に分けた。群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、２．５ｍｇ／ｋｇの用量での修飾されたオリゴヌクレオチドを皮下注射した。２匹のマウスの１つの群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、ＰＢＳを皮下注射した。ＰＢＳ注射群を対照群として、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。
ＲＮＡ分析
最後の処置から４８時間後、マウスを殺処分し、ＦＸＩＩ ＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴＰＣＲ分析のために、ＲＮＡを肝臓から抽出した。ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ２９９２（本明細書で上記した）及びＲＴＳ４０５２８（本明細書で上記した）を使用して、ヒトＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＢＳ対照動物における量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。
Figure 2023554346000364
タンパク質分析
血漿中のヒトＦＸＩＩタンパク質レベルを、Ａｂｃａｍ ＦＸＩＩ ＥＬＩＳＡキット（ａｂ１９２１４４）を使用して決定した。ＰＢＳ対照動物における量に対するＦＸＩＩタンパク質パーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩタンパク質の低減を表す。
Figure 2023554346000365
研究２
処置
トランスジェニックマウスを、修飾されたオリゴヌクレオチドによる処置のために、各４匹のマウス（雄２匹及び雌２匹）の群に分けた。群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、１．５ｍｇ／ｋｇの用量での修飾されたオリゴヌクレオチドを皮下注射した。４匹のマウス（雄２匹及び雌２匹）の１つの群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、ＰＢＳを皮下注射した。ＰＢＳ注射群を対照群として、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。
ＲＮＡ分析
最後の処置から４８時間後、マウスを殺処分し、ＦＸＩＩ ＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴＰＣＲ分析のために、ＲＮＡを肝臓から抽出した。ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ２９９２（本明細書で上記した）及びＲＴＳ４０５２８（本明細書で上記した）を使用して、ヒトＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＢＳ処置動物における量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。
Figure 2023554346000366
タンパク質分析
血漿中のヒトＦＸＩＩタンパク質レベルを、Ａｂｃａｍ ＦＸＩＩ ＥＬＩＳＡキット（ａｂ１９２１４４）を使用して決定した。ＰＢＳ処置動物における量に対するＦＸＩＩタンパク質パーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩタンパク質の低減を表す。
Figure 2023554346000367
実施例１３：複数回投与でのトランスジェニックマウスにおけるヒトＦＸＩＩと相補的な修飾されたオリゴヌクレオチドの活性
トランスジェニックマウスモデルを、Ｆｏｓｍｉｄ ＮＣＢＩクローンＤＢ ＩＤ：ＡＢＣ１２－４９０４０２００Ｅ６を使用して社内で開発した。クローンを、ＡｇｅＩ及びＮｄｅＩ制限部位で分解して、Ｆ１２遺伝子の上流の領域１２ｋｂ及び下流の領域４ｋｂを含む、ヒトＦ１２遺伝子の約２３ｋｂ部分全体を含む領域を生成した。Ｃ５７Ｂｌ／６マウスの受精卵に前核注射により遺伝子断片を導入し、ＦＸＩＩファウンダー株を生成した。株１６４５９は、本明細書に記載される実験に使用された。ヒトＦＸＩＩ ＲＮＡ発現は、肝臓中に見出され、循環タンパク質は、血漿中に見出される。
研究１
処置
トランスジェニックマウスを、修飾されたオリゴヌクレオチドによる処置のために、各２匹の雌マウス群に分けた。群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、以下の表に示された用量での修飾されたオリゴヌクレオチドを皮下注射した。２匹のマウスの１つの群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、ＰＢＳを皮下注射した。ＰＢＳ注射群を対照群として、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。
ＲＮＡ分析
最後の処置から４８時間後、マウスを殺処分し、ＦＸＩＩ ＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴＰＣＲ分析のために、ＲＮＡを肝臓から抽出した。ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ２９９２（本明細書で上記した）を使用して、ヒトＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＢＳ処置動物における量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。
Figure 2023554346000368
タンパク質分析
血漿中のヒトＦＸＩＩタンパク質レベルを、Ａｂｃａｍ ＦＸＩＩ ＥＬＩＳＡキット（ａｂ１９２１４４）を使用して決定した。ＰＢＳ処置動物における量に対するＦＸＩＩタンパク質パーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩタンパク質の低減を表す。
Figure 2023554346000369
研究２
処置
トランスジェニックマウスを、修飾されたオリゴヌクレオチドによる処置のために、各４匹のマウス（雄２匹及び雌２匹）の群に分けた。群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、以下の表に示された用量での修飾されたオリゴヌクレオチドを皮下注射した。４匹のマウス（雄２匹及び雌２匹）の１つの群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、ＰＢＳを皮下注射した。ＰＢＳ注射群を対照群として、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。
ＲＮＡ分析
最後の処置から４８時間後、マウスを殺処分し、ＦＸＩＩ ＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴＰＣＲ分析のために、ＲＮＡを肝臓から抽出した。ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ２９９２（本明細書で上記した）を使用して、ヒトＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＢＳ処置動物における量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。
Figure 2023554346000370
Figure 2023554346000371
タンパク質分析
血漿中のヒトＦＸＩＩタンパク質レベルを、Ａｂｃａｍ ＦＸＩＩ ＥＬＩＳＡキット（ａｂ１９２１４４）を使用して決定した。ＰＢＳ処置動物における量に対するＦＸＩＩタンパク質パーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩタンパク質の低減を表す。
Figure 2023554346000372
Figure 2023554346000373
研究３
処置
トランスジェニックマウスを、修飾されたオリゴヌクレオチドによる処置のために、各４匹のマウス（雄２匹及び雌２匹）の群に分けた。群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、以下の表に示された用量での修飾されたオリゴヌクレオチドを皮下注射した。４匹のマウス（雄２匹及び雌２匹）の１つの群に、１週間に２回、２週間（４回の処置）、ＰＢＳを皮下注射した。ＰＢＳ注射群を対照群として、オリゴヌクレオチド治療群と比較した。
ＲＮＡ分析
最後の処置から７２時間後、マウスを殺処分し、ＦＸＩＩ ＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴＰＣＲ分析のために、ＲＮＡを肝臓から抽出した。ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ２９９２（本明細書で上記した）を使用して、ヒトＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを測定した。ＦＸＩＩ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＢＳ処置動物における量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（対照％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。
Figure 2023554346000374
実施例１４：インビトロ、複数回投与でのヒトＦＸＩＩ ｍＲＮＡへの修飾されたオリゴヌクレオチドの効果
上の実施例から選択された修飾されたオリゴヌクレオチドを、Ｈｕｈ７細胞中で様々な用量で試験した。１ウェル当たり２０，０００個の細胞の密度で培養したＨｕｈ７細胞を、電気穿孔法によって、以下の表に指定されるように、様々な濃度の修飾されたオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約２４時間の処理期間後、全ＲＮＡを、細胞から単離し、ＦＸＩＩ ｍＲＮＡレベルを、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＦＸＩＩプライマープローブセットＲＴＳ４０５２８（本明細書で上記した）を使用して、ＲＮＡレベルを測定した。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定されるように、総ＲＮＡ含有量に従って、ＦＸＩＩレベルを調節した。未処理の対照細胞中の量に対するＦＸＩＩ ＲＮＡのパーセント（ＵＴＣ％）として、以下の表にＦＸＩＩ ＲＮＡの低減を表す。各修飾されたオリゴヌクレオチドの半数阻害濃度（ＩＣ５０）を、ｌｏｇ（阻害剤）対正規化応答－可変スロープ法を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで計算した。
本研究に、ＷＯ２０１７／１２０３９７からの４つのコンパレータ化合物を加えた。これらには、ＷＯ２０１７／１２０３９７において、それぞれ、Ａ－１４５６７６、Ａ－１４５６６９、Ａ－１４５６６８、及びＡ－１４５６６７として指定される化合物番号１２１３０３４、１３５８０３５、１２１３０３０、及び１２１３０２９が含まれる。
Figure 2023554346000375

Claims (94)

  1. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＦＸＩＩ ＲＮＡの等長部分と少なくとも９０％相補的であり、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分及び修飾されたヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
  2. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号２０～５０４２のうちのいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
  3. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、配列番号３３７９及び５００６のうちのいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
  4. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、
    配列番号１の核酸塩基１，８９９～１，９７９の等長部分、または
    配列番号１の核酸塩基２，００４～２，０４５の等長部分、
    に相補的な少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、
    修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
  5. １２～５０個の結合されたヌクレオシドからなり、
    配列番号９２、１５６、２７０、２７１、３４５、３４６、４２０、４２１、４９６、４９７、５７１、５７２、６５３、６５４、７２８、７２９、８０２、８０３、８７７、９５１、１０２８、１１０３、１１７９、１２５３、１３３０、１４０７、１４８４、１５６０、１６３６、１７１０、１７１１、１７８４、１８５９、１８６０、１９３４、１９３５、２００８、２００９、２０８４、２０８５、２１５８、２２３２、２２３３、２３０７、２３０８、２３９３、２３９４、２３９５、２３９６、２３９７、２３９８、２４６１、２５３７、２５３８、２６１４、２６１５、２６９１、２６９２、２７６８、２７６９、２８４５、２８４６、２９２１、２９２２、２９９７、２９９８、３０７３、３０７４、３１４４、３１４５、３２２６、３２２７、３３０３、３３０４、３３７９、３３８０、３４５５、３４５６、３５３１、３６０７、３６８３、３７５９、３８３５、３９１１、４９４８、４９４９、４９５４、４９５５、４９５６、４９５７、４９６１、４９６５、４９６６、４９６７、４９７１、４９７２、４９７６、４９９４、４９９５、４９９６、４９９７、４９９８、４９９９、５０２４、５０２５、５０２６、５０２７、５０２８、及び５０２９、または
    配列番号９５、１５９、１６２、１６３、１６４、１６５、３４７、４２２、４９８、５７３、９５３、１０３０、１１０５、１２５５、１３３２、１４０９、１４８６、１５６２、２３０９、２４６３、２５４０、２６１７、２６９４、２７７１、２８４８、２９２４、３０００、３０７６、３１４７、３２２９、３３０６、３３８２、３４５７、３５３３、３６０９、３６８５、３７６１、３８３７、３９１３、５０００、５００１、５００２、５００３、５００４、５００５、５００６、５０３１、５０３２、５０３３、５０３４、５０３５、５０３６、及び５０３７、
    から選択される配列の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、
    修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
  6. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定された場合に、配列番号１～４のいずれか１つの核酸塩基配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  7. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１～６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  8. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項７に記載のオリゴマー化合物。
  9. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項８に記載のオリゴマー化合物。
  10. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する二環式糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、請求項９に記載のオリゴマー化合物。
  11. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、非二環式の修飾された糖部分を含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項８～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  12. 前記非二環式の修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項１１に記載のオリゴマー化合物。
  13. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、糖サロゲートを含む少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含む、請求項７または８に記載のオリゴマー化合物。
  14. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、請求項１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  15. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、
    １～６個の結合された５’領域ヌクレオシドからなる５’領域と、
    ６～１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなる中央領域と、
    １～６個の結合された３’領域ヌクレオシドからなる３’領域と、を含む、糖モチーフを有し、
    前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が、修飾された糖部分を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む、請求項１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  16. 前記５’領域が、３個の結合された５’領域ヌクレオシドからなり、
    前記中央領域が、１０個の結合された中央領域ヌクレオシドからなり、
    前記３’領域が、３個の結合された３’領域ヌクレオシドからなり、
    前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔ修飾された糖部分を含む、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
  17. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  18. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項１７に記載のオリゴマー化合物。
  19. 各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１７または１８に記載のオリゴマー化合物。
  20. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１７または１８に記載のオリゴマー化合物。
  21. 各ヌクレオシド間結合が独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１７に記載のオリゴマー化合物。
  22. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、修飾された核酸塩基を含む、請求項１～２１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  23. 前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項２２に記載のオリゴマー化合物。
  24. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１２～３０、１２～２２、１２～２０、１４～１８、１４～２０、１５～１７、１５～２５、１６～２０、１８～２２、または１８～２０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  25. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、１６個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項１～２３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  26. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドからなる、請求項１～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  27. コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、請求項１～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  28. 前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、請求項２７に記載のオリゴマー化合物。
  29. 前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、請求項２７に記載のオリゴマー化合物。
  30. 前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項２７に記載のオリゴマー化合物。
  31. 前記オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含まない、請求項２７に記載のオリゴマー化合物。
  32. 前記コンジュゲートリンカーが、リン酸塩である、請求項２７に記載のオリゴマー化合物。
  33. 前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項２９～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  34. 前記コンジュゲート基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項２９～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  35. 末端基を含む、請求項１～３４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  36. 前記コンジュゲート基が、ＧａｌＮＡｃ部分を含む、請求項１～３５のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
  37. 前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分、コンジュゲートリンカー、及び切断可能な部分を含み、前記細胞標的化部分及び前記コンジュゲートリンカーが一緒に、以下の化学構造を有する、請求項１～３６のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物。
    Figure 2023554346000376
  38. 前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖の修飾されたオリゴヌクレオチドである、請求項１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  39. 以下の化学構造に従う、オリゴマー化合物
    Figure 2023554346000377
     （配列番号３３７９）、またはその塩。
  40. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項３９に記載のオリゴマー化合物。
  41. 以下の化学構造に従う、オリゴマー化合物
    Figure 2023554346000378
     （配列番号３３７９）。
  42. 以下の化学構造に従う、オリゴマー化合物
    Figure 2023554346000379
     （配列番号５００６）、またはその塩。
  43. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項４２に記載のオリゴマー化合物。
  44. 以下の化学構造に従う、オリゴマー化合物
    Figure 2023554346000380
     （配列番号５００６）。
  45. 以下の化学表記法に従う修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｇｋｓ ｍＣｋｓ Ｇｋｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｇｋｓ Ｇｋｓ Ａｋ（配列番号３３７９）、式中、
    Ａが、アデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
    Ｔが、チミン核酸塩基であり、
    ｋが、ｃＥｔ修飾された糖部分であり、
    ｄが、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
    ｏが、ホスホジエステル結合であり、
    ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
  46. 以下の化学表記法に従う修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｇｋｓ ｍＣｋｓ Ａｋｓ ｍＣｄｓ Ｕｙｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ Ｔｋｓ Ｔｋｓ ｍＣｋ（配列番号５００６）、式中、
    Ａが、アデニン核酸塩基であり、
    ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
    Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
    Ｔが、チミン核酸塩基であり、
    Ｕが、ウラシル核酸塩基であり、
    ｋが、ｃＥｔ修飾された糖部分であり、
    ｙが、２’－Ｏ－メチル修飾されたリボシル糖部分であり、
    ｄが、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
    ｏが、ホスホジエステル結合であり、
    ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、前記オリゴマー化合物。
  47. 第１のオリゴマー化合物と、第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含む第２のオリゴマー化合物と、を含む、オリゴマー二本鎖であって、前記第１のオリゴマー化合物が、請求項１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二本鎖。
  48. 前記第２のオリゴマー化合物が、８～８０個の結合されたヌクレオシドからなる第２の修飾されたオリゴヌクレオチドを含み、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、前記第１の修飾されたオリゴヌクレオチドの等長部分と少なくとも９０％相補的な少なくとも８個の核酸塩基の相補領域を含む、請求項４７に記載のオリゴマー二本鎖。
  49. 前記第１のオリゴマー化合物の前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、５’－安定化リン酸基を含む、請求項４７または４８に記載のオリゴマー二本鎖。
  50. 前記安定化リン酸基が、シクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、請求項４９に記載のオリゴマー二本鎖。
  51. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾された糖部分を含む、請求項４７～５０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  52. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記修飾された糖部分が、二環式糖部分を含む、請求項５１に記載のオリゴマー二本鎖。
  53. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項５２に記載のオリゴマー二本鎖。
  54. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記修飾された糖部分が、非二環式の修飾された糖部分を含む、請求項５１に記載のオリゴマー二本鎖。
  55. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記非二環式の修飾された糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項５４に記載のオリゴマー二本鎖。
  56. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドのうちの少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、請求項４７～５５のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  57. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、修飾されたヌクレオシド間結合である、請求項４７～５６のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  58. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項５７に記載のオリゴマー二本鎖。
  59. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項４７～５８のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  60. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルまたはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項４７～５９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  61. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾された核酸塩基を含む、請求項４７～６０のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  62. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの前記修飾された核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項６１に記載のオリゴマー二本鎖。
  63. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、コンジュゲート基を含む、請求項４７～６２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  64. 前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、請求項６３に記載のオリゴマー二本鎖。
  65. 前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端で前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項６３または６４に記載のオリゴマー二本鎖。
  66. 前記コンジュゲート基が、前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドの３’末端で前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドに結合されている、請求項６３または６４に記載のオリゴマー二本鎖。
  67. 前記コンジュゲート基が、ＧａｌＮＡｃ３を含む、請求項６３～６６のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  68. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、末端基を含む、請求項４７～６２のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  69. 前記末端基が、脱塩基糖部分である、請求項６８に記載のオリゴマー二本鎖。
  70. 前記第２の修飾されたオリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項４７～６９のいずれかに記載のオリゴマー二本鎖。
  71. 請求項１～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項４７～７０に記載のオリゴマー二本鎖を含むか、またはそれらからなる、アンチセンス化合物。
  72. 請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラル的に濃縮された集団であって、前記集団が、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴマー化合物について濃縮されている、前記キラル的に濃縮された集団。
  73. 前記集団が、（Ｓｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴマー化合物について濃縮されている、請求項７２に記載のキラル的に濃縮された集団。
  74. 前記集団が、（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むオリゴマー化合物について濃縮されている、請求項７２に記載のキラル的に濃縮された集団。
  75. 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の独立して選択される立体化学的配置を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、請求項７２に記載のキラル的に濃縮された集団。
  76. 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｓｐ）配置を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、請求項７２に記載のキラル的に濃縮された集団。
  77. 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、請求項７２に記載のキラル的に濃縮された集団。
  78. 前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、かつ残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、請求項７２に記載のキラル的に濃縮された集団。
  79. 前記集団が、５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３個の連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有するオリゴマー化合物について濃縮されている、請求項７２～７４のいずれか１項に記載のキラル的に濃縮された集団。
  80. 前記オリゴマー化合物の前記ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てが、ステレオランダムである、請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物の集団。
  81. 請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項４７～７０のいずれか１項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項７１に記載のアンチセンス化合物、または請求項７２～８０のいずれか１項に記載の集団と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
  82. 前記薬学的に許容される希釈剤が、リン酸緩衝生理食塩水である、請求項８１に記載の薬学的組成物。
  83. 前記薬学的組成物が、前記修飾されたオリゴヌクレオチド及びリン酸緩衝生理食塩水からなるか、またはそれらから本質的になる、請求項８２に記載の薬学的組成物。
  84. 請求項８１～８３のいずれかに記載の薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法。
  85. 血栓塞栓状態を緩和または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項８１～８３のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  86. 前記血栓塞栓状態が、心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、肢虚血及び壊死、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、及び肺塞栓症（ＰＥ）から選択される、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記血栓塞栓状態の少なくとも１つの症状が、緩和される、請求項８４～８６のいずれかに記載の方法。
  88. 前記症状が、疼痛、息切れ、胸やけ、冷汗、疲労、立ちくらみ、めまい、腫れ、けいれん、及び死亡である、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記対象を、前記血栓塞栓状態を有するか、または前記血栓塞栓状態を有する危険因子を有する対象として特定することを更に含む、請求項８４～８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. 前記危険因子が、手術、悪性腫瘍、妊娠、加齢、経口避妊薬の使用、不動性、敗血症、機械的心臓弁、弁膜性心疾患、心房細動、アテローム性動脈硬化症、抗リン脂質症候群、遺伝性凝固障害、または後天性血栓性凝固障害である、請求項８９に記載の方法。
  91. 遺伝性血管浮腫を緩和または予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項８１～８３のいずれかに記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  92. 治療に使用するための、請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項４７～７０のいずれか１項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項７１に記載のアンチセンス化合物、または請求項７２～８０のいずれか１項に記載の集団。
  93. 血栓塞栓状態の緩和または予防に使用するための、請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項４７～７０のいずれか１項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項７１に記載のアンチセンス化合物、または請求項７２～８０のいずれか１項に記載の集団。
  94. 遺伝性血管浮腫の緩和または予防に使用するための、請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項４７～７０のいずれか１項に記載のオリゴマー二本鎖、請求項７１に記載のアンチセンス化合物、または請求項７２～８０のいずれか１項に記載の集団。
    ｖ
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