JP7438135B2 - Ｆｘｉの発現を低下させるための化合物及び方法 - Google Patents

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Description

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、２０１９年４月２９日に作成された、サイズが４０ＫＢのＢＩＯＬ０３３７ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔと題されたファイルとして提供されている。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本明細書では、細胞または動物における第ＸＩ因子（ＦＸＩ）のＲＮＡの量を低下させ、場合によっては細胞または動物におけるＦＸＩタンパク質の量を低下させるための化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。そのような化合物、方法、及び医薬組成物は、血栓塞栓性病態を治療または予防するのに有用である。特定の実施形態では、化合物、方法、及び医薬組成物は、出血リスクを増大させることなく血栓塞栓性病態を治療または予防するのに有用である。そのような血栓塞栓性病態には、深部静脈血栓症、静脈血栓症もしくは動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、透析に関連した血栓症を含む慢性腎臓病もしくは末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症、または他の凝固促進性病態が含まれる。
循環系には、失血を防ぐ機構、及び不適当な血管内閉塞に対抗する機構が必要である。一般に、凝固は、可溶性のフィブリノゲンが最終的に不溶性のフィブリンゲルに変換される複数の反応のカスケードを含む。カスケードの段階では、不活性な酵素前駆体から活性化酵素への変換が行われる。その後、活性酵素がカスケードの次段階を触媒する。
凝固カスケード
凝固カスケードは、２つの分岐経路、すなわち、主要経路である組織因子経路（「外因性経路」とも言う）、及び接触活性化経路（「内因性経路」とも言う）を介して開始され得る。
組織因子経路は細胞表面受容体組織因子（ＴＦ、第ＩＩＩ因子とも呼ぶ）により開始され、これは、血管外細胞（周皮細胞、心筋細胞、平滑筋細胞、及び角化細胞）により恒常的に発現され、また炎症性サイトカインまたはエンドトキシンによる誘導時に血管の単球及び内皮細胞により発現される。（Ｄｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９８９，１３４：１０８７－１０９７）。ＴＦは、凝固第ＶＩＩａ因子であるセリンプロテアーゼに対する高親和性細胞受容体である。ＴＦが存在しない場合、第ＶＩＩａ因子は触媒活性が非常に低いため、第ＶＩＩａ因子がアロステリック機構を介して機能するためにＴＦとの結合を必要とする。（Ｄｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９８９，１３４：１０８７－１０９７）。ＴＦ－第ＶＩＩａ因子複合体は第Ｘ因子を第Ｘａ因子に活性化させる。次に第Ｘａ因子はその補因子である第Ｖａ因子と会合してプロトロンビナーゼ複合体となり、これが今度はプロトロンビン（第ＩＩ因子または第２因子としても知られる）をトロンビン（第ＩＩａ因子または第２ａ因子としても知られる）に活性化する。トロンビンは、血小板を活性化してフィブリノゲンをフィブリンに変換し、第ＸIII因子を活性化させることによりフィブリン架橋を促進し、それにより血管外細胞でＴＦが露出している部位で安定な栓を形成させる。さらに、トロンビンは、第Ｖ因子及び第ＶＩＩＩ因子を活性化させることにより凝固カスケード応答を強化する。
接触活性化経路は、第ＸＩＩ因子が第ＸＩＩａ因子に活性化されることにより喚起される。第ＸＩＩａ因子は第ＸＩ因子を第ＸＩａ因子に変換し、第ＸＩａ因子は、第ＩＸ因子を第ＩＸａ因子に変換する。第ＩＸａ因子はその補因子である第ＶＩＩＩａ因子と会合して第Ｘ因子を第Ｘａ因子に変換する。２つの経路はこの点にて第Ｘａ因子として収束し、第Ｘａ因子は第Ｖａ因子と会合してプロトロンビン（第ＩＩ因子）を活性化させてトロンビン（第ＩＩａ因子）にする。第ＸＩ因子はインビトロで凝血塊の形成及び安定性の両方を高めるが、凝血塊形成開始には関与していないと考えられている。むしろ、第ＸＩ因子は凝血塊成長の伝播相において重要である（ｖｏｎ ｄｅ Ｂｏｒｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，２００６，１７：２５１－２５７）。さらに、第ＸＩ因子依存性のトロンビン形成増幅はＴＡＦＩ（トロンビン活性化線溶阻害因子）の活性化をもたらし、これにより凝血塊は線溶に対して低感受性になる（Ｂｏｕｍａ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １９９９；８２：１７０３－１７０８）。
凝固阻害。
少なくとも３つの機構、すなわち、活性化プロテインＣ、アンチトロンビン、及び組織因子経路阻害因子の作用により凝固カスケードが抑制される。活性化プロテインＣは、補因子である第Ｖａ因子及び第ＶＩＩＩａ因子を分解するセリンプロテアーゼである。プロテインＣは、トロンボモジュリンとトロンビンとにより活性化され、機能するためには補酵素であるプロテインＳを必要とする。アンチトロンビンは、セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピン）であり、トロンビン、第Ｘａ因子、第ＸＩＩａ因子、第ＸＩａ因子及び第ＩＸａ因子というセリンプロテアーゼを阻害する。組織因子経路阻害因子は、第Ｘａ因子及びＴＦ－第ＶＩＩａ因子複合体の作用を阻害する。（Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＡＬ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｍｅｄ．１９９７；７：２３４－２３９）。
疾患
血栓症は病理学的な血餅の発達であり、塞栓症は、血餅が身体の別の部位に移動して臓器機能を妨げる場合に発生する。血栓塞栓症により、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、及び脳卒中などの病態を引き起こす場合がある。重大なことに、血栓塞栓症は、毎年２００万人を超えるアメリカ人が冒される罹患の主要原因である。（Ａｄｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．１９９７；１０８：４３４－４９）。血栓症のほとんどの症例は後天的な外因性の問題、例えば、手術、がん、不動性によるものであるが、いくつかの症例は遺伝的素因、例えば、抗リン脂質抗体症候群及び常染色体優性病態の第Ｖ因子ライデン変異によるものである。（Ｂｅｒｔｉｎａ ＲＭ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９４；３６９：６４－６７）。
治療
最も一般的に使用されている抗凝固薬であるワルファリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、及び最近の直接経口抗凝固薬（ＤＯＡＣ）はいずれも重大な欠点を有する。
ワルファリンは典型的に、心房細動に苦しむ患者の治療に使用される。この薬物は、第ＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子及び第Ｘ因子など、ビタミンＫ依存性凝固因子と相互作用する。抗凝固因子であるプロテインＣ及びプロテインＳもワルファリンによって阻害される。ワルファリンを使用する薬物療法は、ワルファリンが、心房細動治療に使用されるアミオダロンなどの薬物を含め、他の治療薬と相互作用するという事実によりさらに複雑である。ワルファリンを用いる治療法では予測が困難なため、異常出血のあらゆる徴候を検出するために患者を慎重に監視しなければならない。
ヘパリンは、トロンビン及び第Ｘ因子の両方を阻害するアンチトロンビンを活性化させることにより機能する。（Ｂｊｏｒｋ Ｉ，Ｌｉｎｄａｈｌ Ｕ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８２ ４８：１６１－１８２）。ヘパリンを用いる治療は、血管内で血小板を凝集させ血栓症をもたらし得る免疫反応を引き起こす場合がある。この副作用は出血を増大させるヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）として知られており、患者の監視を要する。ヘパリンを用いた長期治療は骨粗鬆症をも招く場合がある。ＬＭＷＨも第ＩＩ因子を阻害し得るが、その程度は未分画ヘパリン（ＵＦＨ）より低い。ＬＭＷＨはＨＩＴの発症に関与することが示唆されている。
血栓性疾患の治療用にいくつかの直接経口抗凝固薬がＦＤＡにより承認されており、これには、第Ｘａ因子阻害剤であるベトリキサバン、アピキサバン、リバロキサバン、及びエドキサバンの４剤、及び直接トロンビン阻害薬であるダビガトラン１剤が含まれる。（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．，Ｓｕｒｇ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ ２０１８ ９８：２１９－２３８）。リバロキサバン、ダビガトラン、及びエドキサバンはいずれもワルファリンと比較して出血増大、特にＧＩ出血増大リスクを示す。
現在、血栓塞栓性病態を治療する、出血増大リスクの伴わない治療法に対するニーズが依然としてある。したがって、そのような疾患を治療するための化合物、方法、及び医薬組成物を提供することが本明細書の目的である。
血漿ＦＸＩタンパク質の相対的活性により測定した、化合物９５７９４３番の投与を受けた単回投与コホートの経時的な薬力学的結果を示す。図１Ａは血漿ＦＸＩタンパク質の活性レベルを示す。図１Ｂは、ベースラインに対する血漿ＦＸＩタンパク質活性の変化率を示す。 ＥＬＩＳＡにより測定した、化合物９５７９４３番の投与を受けた単回投与コホートの経時的な薬力学的結果を示す。図２Ａは血漿ＦＸＩタンパク質の濃度を示す。図２Ｂは、ベースラインに対する血漿ＦＸＩタンパク質濃度の変化率を示す。 血漿ＦＸＩタンパク質の相対的活性により測定した、化合物９５７９４３番の投与を受けた反復投与コホートの経時的な薬力学的結果を示す。図３Ａは血漿ＦＸＩタンパク質の活性レベルを示す。図３Ｂは、ベースラインに対する血漿ＦＸＩタンパク質活性の変化率を示す。 ＥＬＩＳＡにより測定した、化合物９５７９４３番の投与を受けた反復投与コホートの経時的な薬力学的結果を示す。図４Ａは血漿ＦＸＩタンパク質の濃度を示す。図４Ｂは、ベースラインに対する血漿ＦＸＩタンパク質濃度の変化を示す。 血漿ＦＸＩタンパク質の相対的活性により測定した、８０ｍｇの化合物９５７９４３番の投与を４週に１回、１３週間受けた反復投与コホートの経時的な薬力学的結果を示す。図５Ａは血漿ＦＸＩタンパク質の活性レベルを示す。図５Ｂは血漿ＦＸＩタンパク質活性の平均変化率を示す。 ＥＬＩＳＡにより測定した、８０ｍｇの化合物９５７９４３番の投与を４週に１回、１３週間受けた反復投与コホートの経時的な薬力学的結果を示す。図６Ａは血漿ＦＸＩタンパク質濃度を示す。図６Ｂは血漿ＦＸＩタンパク質濃度の変化率を示す。
本明細書では、細胞または動物におけるＦＸＩ ＲＮＡの量を低下させ、特定の実施形態では、ＦＸＩタンパク質の量を低下させるための化合物、方法及び医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法及び医薬組成物は、動物の血液中のＦＸＩタンパク質活性を低下させる。特定の実施形態では、動物は血栓塞栓性病態にあるかまたは発症リスクがある。特定の実施形態では、動物は、深部静脈血栓症、静脈血栓症もしくは動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、透析に関連した血栓症を含む慢性腎臓病もしくは末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症、または他の凝固促進性病態に罹患しているかまたは発症リスクがある。
特定の実施形態では、ＦＸＩ ＲＮＡを低下させるために有用な化合物はオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、ＦＸＩ ＲＮＡを低下させるために有用な化合物は修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、ＦＸＩ ＲＮＡを低下させるために有用な化合物は結合基と修飾オリゴヌクレオチドとを含むオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、ＦＸＩ ＲＮＡを低下させるために有用な化合物は結合基と修飾オリゴヌクレオチドとからなるオリゴマー化合物である。
血栓塞栓性病態を治療、予防、または改善するために有用な方法も提供する。特定の実施形態では、血栓塞栓性病態は、深部静脈血栓症、静脈血栓症もしくは動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、透析に関連した血栓症を含む慢性腎臓病もしくは末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症、または他の凝固促進性病態である。
個体の血栓塞栓性病態を出血リスクを増大させることなく治療、予防、または改善するために有用な方法も提供する。特定の実施形態では、個体は、梗塞、血栓症、塞栓症、深部静脈血栓症のような血栓塞栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、及び脳卒中が含まれるが、これに限定されない血栓塞栓性病態のリスクがある。そのような疾患、障害、及び病態は、１つ以上の共通の危険因子、原因、または転帰を有し得る。血栓塞栓性病態が発症する特定の危険因子及び原因には、不動性、手術（特に整形外科手術）、透析、悪性疾患、妊娠、高齢、経口避妊薬の使用、心房細動、血栓塞栓性病態の既往、慢性炎症性疾患、遺伝性または後天性の血栓形成性凝血塊形成疾患、及び慢性腎臓病または末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症が含まれる。血栓塞栓性病態の発症に関連した特定の転帰には、影響を受けた血管の血流減少、組織の死、及び死亡が含まれる。
上述の概要及び以下の詳細な説明はいずれも例示し、説明するのみであり、限定するものではないことを理解されるべきである。本明細書では、特に具体的に断らない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。本明細書で使用する場合、特に断らない限り、「または」の使用は「及び／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの使用は限定的なものではない。また、「要素」または「構成成分」などの用語は、特に具体的に断らない限り、１つのユニットを含む要素及び構成成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び構成成分の両方を包含する。
本明細書で使用する項目見出しは構成のみを目的としたものであり、記載の主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文が含まれるがこれに限定されることなく、本出願で引用されるすべての資料または資料の一部は、本明細書で論じる資料の一部ならびにその全体が参照により本明細書で明白に組み込まれる。
定義
特別に定義しない限り、本明細書に記載する分析化学、合成有機化学、ならびに薬化学及び製薬化学との関連で用いられる術語、ならびにそれらの手順及び技術は、当該技術分野で周知の一般に使用されるものである。許される場合、本開示の全体を通して言及される特許、出願、公開出願、及び他の刊行物及び他のデータはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
特に明記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
定義
本明細書で使用する場合、「２’－デオキシヌクレオシド」とは、天然に生じるデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られる、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでよく、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含んでもよい。
本明細書で使用する場合、「２’－置換ヌクレオシド」とは、２’－置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用する場合、糖部分に関連した「２’－置換」とは、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。
本明細書で使用する場合、「５－メチルシトシン」とは、５位に結合させたメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
本明細書で使用する場合、「約」とは、記載値のプラスマイナス７％を意味する。
本明細書で使用する場合、「投与すること」とは、動物に医薬剤を提供することを意味する。
本明細書で使用する場合、「動物」とは、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。特定の実施形態では、動物はヒトである。
本明細書で使用する場合、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物とその標的核酸とのハイブリダイゼーションに起因する、検出可能及び／または測定可能な任意の変化を意味する。特定の実施形態では、アンチセンス活性は、アンチセンス化合物非存在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較して、標的核酸またはかかる標的核酸によりコードされるタンパク質の量または発現が減少することである。
本明細書で使用する場合、「アンチセンス化合物」とは、少なくとも１つのアンチセンス活性を達成することができるオリゴマー化合物を意味する。
本明細書で使用する場合、「切断可能部分」とは、生理的条件下、例えば、細胞または動物の内部などで切断される原子結合または原子団を意味する。
本明細書で使用する場合、オリゴヌクレオチドに関連した「相補的」とは、オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列と別の核酸の核酸塩基配列を反対方向に整列させた場合に、かかるオリゴヌクレオチドまたはその１つ以上の領域の核酸塩基の少なくとも７０％と、別の核酸またはその１つ以上の領域の核酸塩基とが互いに水素結合することができることを意味する。相補的核酸塩基とは、互いに水素結合を形成することができる核酸塩基を意味する。相補的核酸塩基対には、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が含まれる。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸は、必ずしもそれぞれのヌクレオシドで核酸塩基が相補的である必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。本明細書で使用する場合、オリゴヌクレオチドに関連した「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオシドにおいて別のオリゴヌクレオチドまたは核酸に相補的であることを意味する。
本明細書で使用する場合、「結合基」とは、オリゴヌクレオチドに直接結合されている原子団を意味する。結合基には、結合部分及びかかる結合部分をオリゴヌクレオチドに結合させる結合リンカーが含まれる。
本明細書で使用する場合、「結合リンカー」とは、結合部分とオリゴヌクレオチドとをつなぐ少なくとも１つの結合を含む、単一の結合または原子団を意味する。特定の実施形態では、結合リンカーは切断可能部分を含む。
本明細書で使用する場合、「結合部分」とは、結合リンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合させている原子団を意味する。特定の実施形態では、結合部分は細胞指向部分を含む。
本明細書で使用する場合、オリゴヌクレオチドにおいて「連続した」とは、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合を指す。例えば、「連続核酸塩基」とは、順次互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用する場合、「キラルが豊富な集団」とは、分子式が同一な複数の分子を意味し、ここで、特定のキラル中心に特定の立体化学配置を含有する集団内部分子の数または割合は、その同一の特定のキラル中心に同一の特定の立体化学配置を、特定のキラル中心がステレオランダムな場合に含有すると予測される集団内部分子の数または割合よりも大きい。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラルが豊富な集団は、ステレオランダムな１つ以上のキラル中心を含有してよい。特定の実施形態では、分子は本明細書に開示するオリゴマー化合物である。特定の実施形態では、オリゴマー化合物はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、分子は修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、分子は、修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である。
本明細書で使用する場合、「投与単位」とは、オリゴマー化合物またはその医薬組成物の投与用製剤であって、かかるオリゴマー化合物が、選択された単回投与の量で提供されるものを意味する。本明細書で使用する場合、投与単位という用語は、バイアルまたは注射器のような、医薬組成物を収容している包装または容器を含んでよい。本明細書で使用する場合、「ギャップマー」とは、１つ以上のヌクレオシドを有する両外部領域に挟まれて位置する、ＲＮａｓｅ Ｈによる切断を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含む修飾オリゴヌクレオチドを意味し、ここで、内部領域に含まれるヌクレオシドは、外部領域に含まれるヌクレオシドまたはヌクレオシド（複数）とは化学的に異なる。内部領域は「ギャップ」と呼ばれ得、外部領域は「ウイング」と呼ばれ得る。特に明記しない限り、「ギャップマー」とは糖モチーフを指す。特に明記しない限り、ギャップマーのギャップのヌクレオシドの糖部分は非修飾２’－デオキシリボシルである。したがって、用語「ＭＯＥギャップマー」は、両ウイングは２’－ＭＯＥヌクレオシド、またギャップは２’－デオキシヌクレオシドという糖モチーフを有するギャップマーを示す。特に明記しない限り、ＭＯＥギャップマーは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合及び／または修飾核酸塩基を含んでよく、そのような修飾は、必ずしも糖修飾によるギャップマーパターンに従うわけではない。
本明細書で使用する場合、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸の対形成またはアニーリングを意味する。特定の機構に限定するわけではないが、ハイブリダイゼーションの最も一般的な機構では水素結合が行われ、これは、相補的な核酸塩基間のワトソン－クリック型、フーグスティーン型または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る。
本明細書で使用する場合、「血栓塞栓性病態を発症するリスクのある動物を同定する」とは、血栓塞栓性病態であると診断されている動物を同定すること、または血栓塞栓性病態を発症する素因がある動物を同定することを意味する。血栓塞栓性病態を発症する素因がある個体には、不動性、手術（特に整形外科手術）、透析、悪性疾患、妊娠、高齢、経口避妊薬の使用、遺伝性または後天性の血栓形成性凝血塊形成疾患、慢性腎臓病、及び末期腎疾患（ＥＳＲＤ）など、血栓塞栓性病態の１つ以上の危険因子を有する個体が含まれる。そのような同定は、個体の病歴の評価及び標準的な臨床検査または臨床評価など、任意の方法で達成してよい。
本明細書で使用する場合、用語「ヌクレオシド間結合」は、オリゴヌクレオチド内の隣接するヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオアートヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子のうちの１個が硫黄原子で置き換えられている修飾ヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用する場合、結合部分に関連した「リンカー領域」という用語は、切断可能部分ではない結合リンカーのその部分を指す。
本明細書で使用する場合、「非二環式修飾糖部分」とは、糖の２個の原子間に架橋を形成して第２の環を形成することのない修飾、例えば、置換基などを含む修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用する場合、「ミスマッチ」または「非相補的」とは、第１及び第２のオリゴヌクレオチドを整列させた場合に、第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基が、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的ではないことを意味する。
本明細書で使用する場合、「ＭＯＥ」とはメトキシエチルを意味する。「２’－ＭＯＥ」または「２’－ＭＯＥ修飾糖」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基に代わる２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。
本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ修飾糖を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用する場合、「月１回」とは、２８～３１日ごとを意味する。
本明細書で使用する場合、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける非修飾部分及び／または修飾糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用する場合、「核酸塩基」とは、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書で使用する場合、「非修飾核酸塩基」はアデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、及びグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用する場合、「修飾核酸塩基」は、少なくとも１つの非修飾核酸塩基との対形成能のある、非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基は、５つの非修飾核酸塩基のいずれか１つと対形成することができる修飾核酸塩基である。本明細書で使用する場合、「核酸塩基配列」とは、糖またはヌクレオシド間結合の任意の修飾とは独立した、核酸またはオリゴヌクレオチド内の連続する核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基と糖部分とを含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、それぞれ独立して非修飾であるかまたは修飾されている。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドには、核酸塩基を欠く脱塩基ヌクレオシドが含まれる。「連結ヌクレオシド」は、連続する配列でつながれているヌクレオシドである（すなわち、連結されているヌクレオシドの間にさらなるヌクレオシドが存在しない）。
本明細書で使用する場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド及び任意選択で、結合基または末端基のような１つ以上のさらなる特徴を意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物に相補的な第２のオリゴマー化合物と対形成しても、または対形成しなくてもよい。「一本鎖オリゴマー化合物」は対になっていないオリゴマー化合物である。用語「オリゴマー二重鎖」とは、相補的核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物により形成される二重鎖を意味する。オリゴマー二重鎖の各オリゴマー化合物は「二重鎖オリゴマー化合物」と呼ばれ得る。
本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介してつながっている連結ヌクレオシドの鎖を意味し、それぞれのヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は修飾されていても修飾されていなくてもよい。特に明記しない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用する場合、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用する場合、「非修飾オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド修飾もヌクレオシド間修飾も何ら含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用する場合、「薬理学的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与での使用に好適な任意の物質を意味する。特定のそのような担体により、医薬組成物を、例えば、動物が経口摂取する錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液及び薬用ドロップとして製剤化することが可能になる。特定の実施形態では、薬理学的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、注射用蒸留水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用する場合、「薬理学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬理学的に許容される塩を意味する。薬理学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かかる活性に対し望ましくない毒性作用を付与しない。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」とは、動物への投与に好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、オリゴマー化合物及び滅菌水溶液を含んでよい。特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の細胞株での自由取り込みアッセイにおいて活性を示す。
本明細書で使用する場合、「量または活性を低下させるかまたは阻害する」とは、未処置試料または対照試料における転写の発現または活性と比べた、転写の発現または活性の低下または遮断を指し、必ずしも転写の発現または活性の完全消失を示すわけではない。
本明細書で使用する場合、「ＲＮＡｉ化合物」とは、標的核酸及び／または標的核酸によりコードされるタンパク質を調節するよう少なくとも部分的にＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して作用するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ模倣物などのマイクロＲＮＡが含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ化合物は標的核酸の量、活性、及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物という用語では、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用するアンチセンス化合物は除外される。
本明細書で使用する場合、オリゴヌクレオチドに関連した「自己相補的」とは、少なくとも部分的にそれ自身とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用する場合、分子式が同一な分子集団において「ステレオランダムなキラル中心」とは、ランダムな立体化学配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムなキラル中心を含む分子集団において、ステレオランダムなキラル中心が（Ｓ）配置である分子の数は、ステレオランダムなキラル中心が（Ｒ）配置である分子の数と同じであり得るが必ずしも同じではない。キラル中心の立体化学配置は、それが、立体化学配置を制御するよう設計されていない合成方法の結果もたらされた場合はランダムであるとみなされる。特定の実施形態では、ステレオランダムなキラル中心は、ステレオランダムなホスホロチオアートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用する場合、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用する場合、「非修飾糖部分」とは、ＲＮＡに見出される２’－ＯＨ（Ｈ）リボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡに見出される２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’位、３’位、及び４’位のそれぞれに水素を１個、３’位に酸素を１個、及び５’位に水素を２個有する。本明細書で使用する場合、「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾フラノシル糖部分または糖代替物を意味する。
本明細書で使用する場合、「糖代替物」とは、核酸塩基と、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合、結合基、または末端基などの別の基とを連結させることができる、フラノシル部分以外の部分を有する修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドはオリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込み可能であり、そのようなオリゴヌクレオチドは、相補的なオリゴマー化合物または標的核酸にハイブリダイズすることができる。
本明細書で使用する場合、「血栓塞栓性病態」とは、血栓により生じた塞栓が関与する任意の疾患または病態を意味する。そのような疾患及び病態の例には、血栓症、塞栓症、及び血栓塞栓症の各分類が含まれる。特定の実施形態では、そのような疾患及び病態には、深部静脈血栓症、静脈血栓症もしくは動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、透析に関連した血栓症を含む慢性腎臓病もしくは末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症、または他の凝固促進性病態が含まれる。血栓塞栓性病態は血栓塞栓性イベントまたは血栓性イベントと呼ばれることもある。
本明細書で使用する場合、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」とは、アンチセンス化合物がそれに対して影響を与えるよう設計されている、対象となる核酸を意味する。
本明細書で使用する場合、「標的領域」とは、オリゴマー化合物がそれとハイブリダイズするよう設計されている、標的核酸にある対象となる一部を意味する。
本明細書で使用する場合、「治療的有効量」とは、動物に治療的利益を提供する医薬剤の量を意味する。例えば、治療的有効量の医薬剤により、血栓塞栓性病態が治療、予防、または改善される。
本明細書で使用する場合、「週１回」とは６～８日ごとを意味する。
特定の実施形態
本開示は、以下の番号付けされた非限定的実施形態を提供する。
実施形態１。以下の式
Figure 0007438135000001
 （配列番号３）
に従ったオリゴマー化合物またはその塩。
実施形態２。以下の式
Figure 0007438135000002
 （配列番号３）
に従ったオリゴマー化合物。
実施形態３。以下の式
Figure 0007438135000003
 （配列番号３）
［式中、Ｒ１またはＲ２のうち一方は、少なくとも１つ、２つ、または３つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む結合基であり、Ｒ１またはＲ２のもう一方は－ＯＨである］
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物またはその塩。
実施形態４。以下の式
（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ａｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅ（配列番号３）
［式中、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏは以下の構造
で表され、また、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－２’－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ リボシル糖部分
ｄ＝２’－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である］
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物またはその塩。
実施形態５。ナトリウム塩である、実施形態１、３または５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６。実施形態１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物のキラルが豊富な集団であって、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が豊富である、前記集団。
実施形態７。前記集団は、（Ｓｐ）立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が豊富である、実施形態６に記載のキラルが豊富な集団。
実施形態８。前記集団は、（Ｒｐ）立体配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が豊富である、実施形態６または７に記載のキラルが豊富な集団。
実施形態９。前記集団は、独立して選択される特定の立体化学配置を各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に有する修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が豊富である、実施形態６に記載のキラルが豊富な集団。
実施形態１０。前記集団は、各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に（Ｓｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が豊富である、実施形態９に記載のキラルが豊富な集団。
実施形態１１。前記集団は、各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合に（Ｒｐ）立体配置を有する修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が豊富である、実施形態９に記載のキラルが豊富な集団。
実施形態１２。前記集団は、５’から３’方向へ向かって、Ｓｐ－Ｓｐ－Ｒｐ立体配置の少なくとも３つの連続するホスホロチオアートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物が豊富である、実施形態６または９に記載のキラルが豊富な集団。
実施形態１３。実施形態１～５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを有するオリゴマー化合物の集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのすべてのホスホロチオアートヌクレオシド間結合はステレオランダムである、前記集団。
実施形態１４。実施形態１～５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物、実施形態６～１２のいずれか１つに記載のキラルが豊富な集団、または実施形態１３に記載の集団、及び薬理学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、医薬組成物。
実施形態１５。前記薬理学的に許容される希釈剤はリン酸緩衝食塩水である、実施形態１４に記載の医薬組成物。
実施形態１６。前記医薬組成物は前記オリゴマー化合物及びリン酸緩衝食塩水からなるかまたは本質的にそれからなる、実施形態１４に記載の医薬組成物。
実施形態１７。前記薬理学的に許容される担体または希釈剤中の前記オリゴマー化合物の濃度は、
ａ）５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１３５ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ、１４５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１５５ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ、
ｂ）約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、及び
ｃ）２０ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３１ｍｇ／ｍｌ、３２ｍｇ／ｍｌ、３３ｍｇ／ｍｌ、３４ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、３６ｍｇ／ｍｌ、３７ｍｇ／ｍｌ、３８ｍｇ／ｍｌ、３９ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４１ｍｇ／ｍｌ、４２ｍｇ／ｍｌ、４３ｍｇ／ｍｌ、４４ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、４６ｍｇ／ｍｌ、４７ｍｇ／ｍｌ、４８ｍｇ／ｍｌ、４９ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５１ｍｇ／ｍｌ、５２ｍｇ／ｍｌ、５３ｍｇ／ｍｌ、５４ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、５６ｍｇ／ｍｌ、５７ｍｇ／ｍｌ、５８ｍｇ／ｍｌ、５９ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６１ｍｇ／ｍｌ、６２ｍｇ／ｍｌ、６３ｍｇ／ｍｌ、６４ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、６６ｍｇ／ｍｌ、６７ｍｇ／ｍｌ、６８ｍｇ／ｍｌ、６９ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７１ｍｇ／ｍｌ、７２ｍｇ／ｍｌ、７３ｍｇ／ｍｌ、７４ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、７６ｍｇ／ｍｌ、７７ｍｇ／ｍｌ、７８ｍｇ／ｍｌ、７９ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８１ｍｇ／ｍｌ、８２ｍｇ／ｍｌ、８３ｍｇ／ｍｌ、８４ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、８６ｍｇ／ｍｌ、８７ｍｇ／ｍｌ、８８ｍｇ／ｍｌ、８９ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９１ｍｇ／ｍｌ、９２ｍｇ／ｍｌ、９３ｍｇ／ｍｌ、９４ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、９６ｍｇ／ｍｌ、９７ｍｇ／ｍｌ、９８ｍｇ／ｍｌ、９９ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０１ｍｇ／ｍｌ、１０２ｍｇ／ｍｌ、１０３ｍｇ／ｍｌ、１０４ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１０６ｍｇ／ｍｌ、１０７ｍｇ／ｍｌ、１０８ｍｇ／ｍｌ、１０９ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１１ｍｇ／ｍｌ、１１２ｍｇ／ｍｌ、１１３ｍｇ／ｍｌ、１１４ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ、１１６ｍｇ／ｍｌ、１１７ｍｇ／ｍｌ、１１８ｍｇ／ｍｌ、１１９ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１２１ｍｇ／ｍｌ、１２２ｍｇ／ｍｌ、１２３ｍｇ／ｍｌ、１２４ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１２６ｍｇ／ｍｌ、１２７ｍｇ／ｍｌ、１２８ｍｇ／ｍｌ、１２９ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１３１ｍｇ／ｍｌ、１３２ｍｇ／ｍｌ、１３３ｍｇ／ｍｌ、１３４ｍｇ／ｍｌ、１３５ｍｇ／ｍｌ、１３６ｍｇ／ｍｌ、１３７ｍｇ／ｍｌ、１３８ｍｇ／ｍｌ、１３９ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ、
ｄ）約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３１ｍｇ／ｍｌ、約３２ｍｇ／ｍｌ、約３３ｍｇ／ｍｌ、約３４ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５１ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５３ｍｇ／ｍｌ、約５４ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５６ｍｇ／ｍｌ、約５７ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約５９ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６１ｍｇ／ｍｌ、約６２ｍｇ／ｍｌ、約６３ｍｇ／ｍｌ、約６４ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約６６ｍｇ／ｍｌ、約６７ｍｇ／ｍｌ、約６８ｍｇ／ｍｌ、約６９ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７１ｍｇ／ｍｌ、約７２ｍｇ／ｍｌ、約７３ｍｇ／ｍｌ、約７４ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約７６ｍｇ／ｍｌ、約７７ｍｇ／ｍｌ、約７８ｍｇ／ｍｌ、約７９ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８１ｍｇ／ｍｌ、約８２ｍｇ／ｍｌ、約８３ｍｇ／ｍｌ、約８４ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約８６ｍｇ／ｍｌ、約８７ｍｇ／ｍｌ、約８８ｍｇ／ｍｌ、約８９ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９１ｍｇ／ｍｌ、約９２ｍｇ／ｍｌ、約９３ｍｇ／ｍｌ、約９４ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約９６ｍｇ／ｍｌ、約９７ｍｇ／ｍｌ、約９８ｍｇ／ｍｌ、約９９ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０１ｍｇ／ｍｌ、約１０２ｍｇ／ｍｌ、約１０３ｍｇ／ｍｌ、約１０４ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１０６ｍｇ／ｍｌ、約１０７ｍｇ／ｍｌ、約１０８ｍｇ／ｍｌ、約１０９ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１１ｍｇ／ｍｌ、約１１２ｍｇ／ｍｌ、約１１３ｍｇ／ｍｌ、約１１４ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１１６ｍｇ／ｍｌ、約１１７ｍｇ／ｍｌ、約１１８ｍｇ／ｍｌ、約１１９ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２１ｍｇ／ｍｌ、約１２２ｍｇ／ｍｌ、約１２３ｍｇ／ｍｌ、約１２４ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１２６ｍｇ／ｍｌ、約１２７ｍｇ／ｍｌ、約１２８ｍｇ／ｍｌ、約１２９ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３１ｍｇ／ｍｌ、約１３２ｍｇ／ｍｌ、約１３３ｍｇ／ｍｌ、約１３４ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１３６ｍｇ／ｍｌ、約１３７ｍｇ／ｍｌ、約１３８ｍｇ／ｍｌ、約１３９ｍｇ／ｍｌ、及び約１４０ｍｇ／ｍｌ
から選択される、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１８。前記薬理学的に許容される担体または希釈剤中の前記オリゴマー化合物の濃度は、２０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、２０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～４０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、３０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～４０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、及び１７０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌから選択される、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態１９。前記医薬組成物は投与単位の形態にある、実施形態１４～１８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２０。前記オリゴマー化合物は、
ａ）５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、
ｂ）約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、
ｃ）２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、
ｄ）約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、
ｅ）７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５．０ｍｇ、及び
ｆ）約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、及び約８５．０ｍｇ
から選択される量にて前記投与単位中に存在する、実施形態１９に記載の医薬組成物。
実施形態２１。前記オリゴマー化合物は、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、及び約２０ｍｇ未満から選択される量にて前記投与単位中に存在する、実施形態１７に記載の医薬組成物。
実施形態２２。前記オリゴマー化合物は、
ａ）１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１１０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～１４０ｍｇ、２０ｍｇ～１３０ｍｇ、２０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ～１１０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１４０ｍｇ、３０ｍｇ～１３０ｍｇ、３０ｍｇ～１２０ｍｇ、３０ｍｇ～１１０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１３０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１３０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１３０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、６５ｍｇ～９５ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～９５ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９５ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９５ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～８９ｍｇ、８０ｍｇ～８８ｍｇ、８０ｍｇ～８７ｍｇ、８０ｍｇ～８６ｍｇ、８０ｍｇ～８４ｍｇ、８０ｍｇ～８３ｍｇ、８０ｍｇ～８２ｍｇ、８０ｍｇ～８１ｍｇ、８１ｍｇ～９０ｍｇ、８２ｍｇ～８９ｍｇ、８２ｍｇ～８８ｍｇ、８２ｍｇ～８７ｍｇ、８２ｍｇ～８６ｍｇ、８２ｍｇ～８５ｍｇ、８２ｍｇ～８４ｍｇ、８２ｍｇ～８３ｍｇ、８３ｍｇ～９０ｍｇ、８３ｍｇ～８９ｍｇ、８３ｍｇ～８８ｍｇ、８３ｍｇ～８７ｍｇ、８３ｍｇ～８６ｍｇ、８３ｍｇ～８５ｍｇ、８３ｍｇ～８４ｍｇ、８４ｍｇ～９０ｍｇ、８４ｍｇ～８９ｍｇ、８４ｍｇ～８８ｍｇ、８４ｍｇ～８７ｍｇ、８４ｍｇ～８６ｍｇ、８４ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～８９ｍｇ、８５ｍｇ～８８ｍｇ、８５ｍｇ～８７ｍｇ、８５ｍｇ～８６ｍｇ、８６ｍｇ～９０ｍｇ、８６ｍｇ～８９ｍｇ、８６ｍｇ～８８ｍｇ、８６ｍｇ～８７ｍｇ、８７ｍｇ～９０ｍｇ、８７ｍｇ～８９ｍｇ、８７ｍｇ～８８ｍｇ、８８ｍｇ～９０ｍｇ、８８ｍｇ～８９ｍｇ、８９ｍｇ～９０ｍｇ、及び
ｂ）約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、及び約２０ｍｇ未満
から選択される量にて前記投与単位中に存在する、実施形態１９に記載の医薬組成物。
実施形態２３。前記オリゴマー化合物は、
ａ）少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、及び
ｂ）少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、及び少なくとも１５０ｍｇ
から選択される量にて前記投与単位中に存在する、実施形態１９に記載の医薬組成物。
実施形態２４。前記投与単位は、容量が
ａ）０．１ｍｌ～１．５ｍｌ、０．１ｍｌ～１．４ｍｌ、０．１ｍｌ～１．３ｍｌ、０．１ｍｌ～１．２ｍｌ、０．１ｍｌ～１．１ｍｌ、０．１ｍｌ～１．０ｍｌ、０．１ｍｌ～０．９ｍｌ、０．１ｍｌ～０．８ｍｌ、０．１ｍｌ～０．７ｍｌ、０．１ｍｌ～０．６ｍｌ、０．１ｍｌ～０．５ｍｌ、０．１ｍｌ～０．４ｍｌ、０．１ｍｌ～０．３ｍｌ、０．１ｍｌ～０．２ｍｌ、０．２ｍｌ～１．５ｍｌ、０．２ｍｌ～１．４ｍｌ、０．２ｍｌ～１．３ｍｌ、０．２ｍｌ～１．２ｍｌ、０．２ｍｌ～１．１ｍｌ、０．２ｍｌ～１．０ｍｌ、０．２ｍｌ～０．９ｍｌ、０．２ｍｌ～０．８ｍｌ、０．２ｍｌ～０．７ｍｌ、０．２ｍｌ～０．６ｍｌ、０．２ｍｌ～０．５ｍｌ、０．２ｍｌ～０．４ｍｌ、０．２ｍｌ～０．３ｍｌ、０．３ｍｌ～１．５ｍｌ、０．３ｍｌ～１．４ｍｌ、０．３ｍｌ～１．３ｍｌ、０．３ｍｌ～１．２ｍｌ、０．３ｍｌ～１．１ｍｌ、０．３ｍｌ～１．０ｍｌ、０．３ｍｌ～０．９ｍｌ、０．３ｍｌ～０．８ｍｌ、０．３ｍｌ～０．７ｍｌ、０．３ｍｌ～０．６ｍｌ、０．３ｍｌ～０．５ｍｌ、０．３ｍｌ～０．４ｍｌ、０．４ｍｌ～１．５ｍｌ、０．４ｍｌ～１．４ｍｌ、０．４ｍｌ～１．３ｍｌ、０．４ｍｌ～１．２ｍｌ、０．４ｍｌ～１．１ｍｌ、０．４ｍｌ～１．０ｍｌ、０．４ｍｌ～０．９ｍｌ、０．４ｍｌ～０．８ｍｌ、０．４ｍｌ～０．７ｍｌ、０．４ｍｌ～０．６ｍｌ、０．４ｍｌ～０．５ｍｌ、０．５ｍｌ～１．５ｍｌ、０．５ｍｌ～１．４ｍｌ、０．５ｍｌ～１．３ｍｌ、０．５ｍｌ～１．２ｍｌ、０．５ｍｌ～１．１ｍｌ、０．５ｍｌ～１．０ｍｌ、０．５ｍｌ～０．９ｍｌ、０．５ｍｌ～０．８ｍｌ、０．５ｍｌ～０．７ｍｌ、０．５ｍｌ～０．６ｍｌ、０．６ｍｌ～１．５ｍｌ、０．６ｍｌ～１．４ｍｌ、０．６ｍｌ～１．３ｍｌ、０．６ｍｌ～１．２ｍｌ、０．６ｍｌ～１．１ｍｌ、０．６ｍｌ～１．０ｍｌ、０．６ｍｌ～０．９ｍｌ、０．６ｍｌ～０．８ｍｌ、０．６ｍｌ～０．７ｍｌ、０．７ｍｌ～１．５ｍｌ、０．７ｍｌ～１．４ｍｌ、０．７ｍｌ～１．３ｍｌ、０．７ｍｌ～１．２ｍｌ、０．７ｍｌ～１．１ｍｌ、０．７ｍｌ～１．０ｍｌ、０．７ｍｌ～０．９ｍｌ、０．７ｍｌ～０．８ｍｌ、０．８ｍｌ～１．５ｍｌ、０．８ｍｌ～１．４ｍｌ、０．８ｍｌ～１．３ｍｌ、０．８ｍｌ～１．２ｍｌ、０．８ｍｌ～１．１ｍｌ、０．８ｍｌ～１．０ｍｌ、０．８ｍｌ～０．９ｍｌ、０．９ｍｌ～１．５ｍｌ、０．９ｍｌ～１．４ｍｌ、０．９ｍｌ～１．３ｍｌ、０．９ｍｌ～１．２ｍｌ、０．９ｍｌ～１．１ｍｌ、０．９ｍｌ～１．０ｍｌ、１．０ｍｌ～１．５ｍｌ、１．０ｍｌ～１．４ｍｌ、１．０ｍｌ～１．３ｍｌ、１．０ｍｌ～１．２ｍｌ、１．０ｍｌ～１．１ｍｌ、１．１ｍｌ～１．５ｍｌ、１．１ｍｌ～１．４ｍｌ、１．１ｍｌ～１．３ｍｌ、１．１ｍｌ～１．２ｍｌ、１．２ｍｌ～１．５ｍｌ、１．２ｍｌ～１．４ｍｌ、１．２ｍｌ～１．３ｍｌ、１．３ｍｌ～１．５ｍｌ、１．３ｍｌ～１．４ｍｌ、１．４ｍｌ～１．５ｍｌ、及び
ｂ）約０．１ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．３ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．２ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．４ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．３ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．４ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．５ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．５ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．５ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．５ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．６ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．６ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．６ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．７ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．７ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．０ｍｌ～０．８ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．０ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．５ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．４ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．３ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．２ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．１ｍｌ、約１．１ｍｌ～約１．５ｍｌ、約１．１ｍｌ～約１．４ｍｌ、約１．１ｍｌ～約１．３ｍｌ、約１．１ｍｌ～約１．２ｍｌ、約１．２ｍｌ～約１．５ｍｌ、約１．２ｍｌ～約１．４ｍｌ、約１．２ｍｌ～約１．３ｍｌ、約１．３ｍｌ～約１．５ｍｌ、約１．３ｍｌ～約１．４ｍｌ、及び約１．４ｍｌ～約１．５ｍｌ
から選択される、実施形態１９～２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２５。前記医薬組成物はプレフィルドシリンジに包装されている、実施形態１４～２４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態２６。細胞を、実施形態１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物と接触させることを含む方法。
実施形態２７。以下の式
Figure 0007438135000005
 （配列番号３）
に従ったオリゴマー化合物を治療的有効量にて含む医薬組成物を動物に投与することを含む方法。
実施形態２８。医薬組成物の形態にある実施形態１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物を治療的有効量にて動物に投与することを含む方法。
実施形態２９。前記医薬組成物は前記オリゴマー化合物及びリン酸緩衝食塩水からなるかまたは本質的にそれからなる、実施形態２７または２８に記載の方法。
実施形態３０。実施形態１４～２５のいずれか１つに記載の医薬組成物を動物に投与することを含む方法であって、前記医薬組成物は治療的有効量の前記オリゴマー化合物を含む、前記方法。
実施形態３１。前記治療的有効量は、前記医薬組成物を投与されていない動物と比較して、前記動物の血小板レベルまたは血小板活性を大幅に変化させない、または前記動物に出血を引き起こさない、実施形態３０に記載の方法。
実施形態３２。前記オリゴマー化合物を、
ａ）５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、
ｂ）約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、
ｃ）２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、１４０ｍｇ、
ｄ）約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、
ｅ）７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、８５．０ｍｇ、及び
ｆ）約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、及び約８５．０ｍｇ
から選択される量にて投与することを含む、実施形態２７～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３。前記オリゴマー化合物を、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、及び約２０ｍｇ未満から選択される量にて投与することを含む、実施形態２７～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４。前記オリゴマー化合物を、
ａ）１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１１０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～１４０ｍｇ、２０ｍｇ～１３０ｍｇ、２０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ～１１０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１４０ｍｇ、３０ｍｇ～１３０ｍｇ、３０ｍｇ～１２０ｍｇ、３０ｍｇ～１１０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１３０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１３０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１３０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、６５ｍｇ～９５ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～９５ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９５ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９５ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～８９ｍｇ、８０ｍｇ～８８ｍｇ、８０ｍｇ～８７ｍｇ、８０ｍｇ～８６ｍｇ、８０ｍｇ～８４ｍｇ、８０ｍｇ～８３ｍｇ、８０ｍｇ～８２ｍｇ、８０ｍｇ～８１ｍｇ、８１ｍｇ～９０ｍｇ、８２ｍｇ～８９ｍｇ、８２ｍｇ～８８ｍｇ、８２ｍｇ～８７ｍｇ、８２ｍｇ～８６ｍｇ、８２ｍｇ～８５ｍｇ、８２ｍｇ～８４ｍｇ、８２ｍｇ～８３ｍｇ、８３ｍｇ～９０ｍｇ、８３ｍｇ～８９ｍｇ、８３ｍｇ～８８ｍｇ、８３ｍｇ～８７ｍｇ、８３ｍｇ～８６ｍｇ、８３ｍｇ～８５ｍｇ、８３ｍｇ～８４ｍｇ、８４ｍｇ～９０ｍｇ、８４ｍｇ～８９ｍｇ、８４ｍｇ～８８ｍｇ、８４ｍｇ～８７ｍｇ、８４ｍｇ～８６ｍｇ、８４ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～８９ｍｇ、８５ｍｇ～８８ｍｇ、８５ｍｇ～８７ｍｇ、８５ｍｇ～８６ｍｇ、８６ｍｇ～９０ｍｇ、８６ｍｇ～８９ｍｇ、８６ｍｇ～８８ｍｇ、８６ｍｇ～８７ｍｇ、８７ｍｇ～９０ｍｇ、８７ｍｇ～８９ｍｇ、８７ｍｇ～８８ｍｇ、８８ｍｇ～９０ｍｇ、８８ｍｇ～８９ｍｇ、８９ｍｇ～９０ｍｇ、及び
ｂ）約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、及び約２０ｍｇ未満
から選択される量にて投与することを含む、実施形態２７～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５。前記オリゴマー化合物を、
ａ）少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、及び
ｂ）少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、及び少なくとも１５０ｍｇ
から選択される量にて投与することを含む、実施形態２７～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３６。前記薬理学的に許容される担体または希釈剤中の前記オリゴマー化合物の濃度は、
ａ）５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１３５ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ、１４５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１５５ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ、
ｂ）約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、及び
ｃ）２０ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３１ｍｇ／ｍｌ、３２ｍｇ／ｍｌ、３３ｍｇ／ｍｌ、３４ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、３６ｍｇ／ｍｌ、３７ｍｇ／ｍｌ、３８ｍｇ／ｍｌ、３９ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４１ｍｇ／ｍｌ、４２ｍｇ／ｍｌ、４３ｍｇ／ｍｌ、４４ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、４６ｍｇ／ｍｌ、４７ｍｇ／ｍｌ、４８ｍｇ／ｍｌ、４９ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５１ｍｇ／ｍｌ、５２ｍｇ／ｍｌ、５３ｍｇ／ｍｌ、５４ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、５６ｍｇ／ｍｌ、５７ｍｇ／ｍｌ、５８ｍｇ／ｍｌ、５９ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６１ｍｇ／ｍｌ、６２ｍｇ／ｍｌ、６３ｍｇ／ｍｌ、６４ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、６６ｍｇ／ｍｌ、６７ｍｇ／ｍｌ、６８ｍｇ／ｍｌ、６９ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７１ｍｇ／ｍｌ、７２ｍｇ／ｍｌ、７３ｍｇ／ｍｌ、７４ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、７６ｍｇ／ｍｌ、７７ｍｇ／ｍｌ、７８ｍｇ／ｍｌ、７９ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８１ｍｇ／ｍｌ、８２ｍｇ／ｍｌ、８３ｍｇ／ｍｌ、８４ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、８６ｍｇ／ｍｌ、８７ｍｇ／ｍｌ、８８ｍｇ／ｍｌ、８９ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９１ｍｇ／ｍｌ、９２ｍｇ／ｍｌ、９３ｍｇ／ｍｌ、９４ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、９６ｍｇ／ｍｌ、９７ｍｇ／ｍｌ、９８ｍｇ／ｍｌ、９９ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０１ｍｇ／ｍｌ、１０２ｍｇ／ｍｌ、１０３ｍｇ／ｍｌ、１０４ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１０６ｍｇ／ｍｌ、１０７ｍｇ／ｍｌ、１０８ｍｇ／ｍｌ、１０９ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１１ｍｇ／ｍｌ、１１２ｍｇ／ｍｌ、１１３ｍｇ／ｍｌ、１１４ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ、１１６ｍｇ／ｍｌ、１１７ｍｇ／ｍｌ、１１８ｍｇ／ｍｌ、１１９ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１２１ｍｇ／ｍｌ、１２２ｍｇ／ｍｌ、１２３ｍｇ／ｍｌ、１２４ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１２６ｍｇ／ｍｌ、１２７ｍｇ／ｍｌ、１２８ｍｇ／ｍｌ、１２９ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１３１ｍｇ／ｍｌ、１３２ｍｇ／ｍｌ、１３３ｍｇ／ｍｌ、１３４ｍｇ／ｍｌ、１３５ｍｇ／ｍｌ、１３６ｍｇ／ｍｌ、１３７ｍｇ／ｍｌ、１３８ｍｇ／ｍｌ、１３９ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ、
ｄ）約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３１ｍｇ／ｍｌ、約３２ｍｇ／ｍｌ、約３３ｍｇ／ｍｌ、約３４ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５１ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５３ｍｇ／ｍｌ、約５４ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５６ｍｇ／ｍｌ、約５７ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約５９ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６１ｍｇ／ｍｌ、約６２ｍｇ／ｍｌ、約６３ｍｇ／ｍｌ、約６４ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約６６ｍｇ／ｍｌ、約６７ｍｇ／ｍｌ、約６８ｍｇ／ｍｌ、約６９ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７１ｍｇ／ｍｌ、約７２ｍｇ／ｍｌ、約７３ｍｇ／ｍｌ、約７４ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約７６ｍｇ／ｍｌ、約７７ｍｇ／ｍｌ、約７８ｍｇ／ｍｌ、約７９ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８１ｍｇ／ｍｌ、約８２ｍｇ／ｍｌ、約８３ｍｇ／ｍｌ、約８４ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約８６ｍｇ／ｍｌ、約８７ｍｇ／ｍｌ、約８８ｍｇ／ｍｌ、約８９ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９１ｍｇ／ｍｌ、約９２ｍｇ／ｍｌ、約９３ｍｇ／ｍｌ、約９４ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約９６ｍｇ／ｍｌ、約９７ｍｇ／ｍｌ、約９８ｍｇ／ｍｌ、約９９ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０１ｍｇ／ｍｌ、約１０２ｍｇ／ｍｌ、約１０３ｍｇ／ｍｌ、約１０４ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１０６ｍｇ／ｍｌ、約１０７ｍｇ／ｍｌ、約１０８ｍｇ／ｍｌ、約１０９ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１１ｍｇ／ｍｌ、約１１２ｍｇ／ｍｌ、約１１３ｍｇ／ｍｌ、約１１４ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１１６ｍｇ／ｍｌ、約１１７ｍｇ／ｍｌ、約１１８ｍｇ／ｍｌ、約１１９ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２１ｍｇ／ｍｌ、約１２２ｍｇ／ｍｌ、約１２３ｍｇ／ｍｌ、約１２４ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１２６ｍｇ／ｍｌ、約１２７ｍｇ／ｍｌ、約１２８ｍｇ／ｍｌ、約１２９ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３１ｍｇ／ｍｌ、約１３２ｍｇ／ｍｌ、約１３３ｍｇ／ｍｌ、約１３４ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１３６ｍｇ／ｍｌ、約１３７ｍｇ／ｍｌ、約１３８ｍｇ／ｍｌ、約１３９ｍｇ／ｍｌ、及び約１４０ｍｇ／ｍｌ
から選択される、実施形態２７～３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３７。前記薬理学的に許容される担体または希釈剤中の前記オリゴマー化合物の濃度は、２０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、２０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～４０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、３０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～４０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、及び１７０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌから選択される、実施形態２７～３５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８。前記医薬組成物は投与単位の形態であり、ここで、前記投与単位は、
ａ）０．１ｍｌ～１．５ｍｌ、０．１ｍｌ～１．４ｍｌ、０．１ｍｌ～１．３ｍｌ、０．１ｍｌ～１．２ｍｌ、０．１ｍｌ～１．１ｍｌ、０．１ｍｌ～１．０ｍｌ、０．１ｍｌ～０．９ｍｌ、０．１ｍｌ～０．８ｍｌ、０．１ｍｌ～０．７ｍｌ、０．１ｍｌ～０．６ｍｌ、０．１ｍｌ～０．５ｍｌ、０．１ｍｌ～０．４ｍｌ、０．１ｍｌ～０．３ｍｌ、０．１ｍｌ～０．２ｍｌ、０．２ｍｌ～１．５ｍｌ、０．２ｍｌ～１．４ｍｌ、０．２ｍｌ～１．３ｍｌ、０．２ｍｌ～１．２ｍｌ、０．２ｍｌ～１．１ｍｌ、０．２ｍｌ～１．０ｍｌ、０．２ｍｌ～０．９ｍｌ、０．２ｍｌ～０．８ｍｌ、０．２ｍｌ～０．７ｍｌ、０．２ｍｌ～０．６ｍｌ、０．２ｍｌ～０．５ｍｌ、０．２ｍｌ～０．４ｍｌ、０．２ｍｌ～０．３ｍｌ、０．３ｍｌ～１．５ｍｌ、０．３ｍｌ～１．４ｍｌ、０．３ｍｌ～１．３ｍｌ、０．３ｍｌ～１．２ｍｌ、０．３ｍｌ～１．１ｍｌ、０．３ｍｌ～１．０ｍｌ、０．３ｍｌ～０．９ｍｌ、０．３ｍｌ～０．８ｍｌ、０．３ｍｌ～０．７ｍｌ、０．３ｍｌ～０．６ｍｌ、０．３ｍｌ～０．５ｍｌ、０．３ｍｌ～０．４ｍｌ、０．４ｍｌ～１．５ｍｌ、０．４ｍｌ～１．４ｍｌ、０．４ｍｌ～１．３ｍｌ、０．４ｍｌ～１．２ｍｌ、０．４ｍｌ～１．１ｍｌ、０．４ｍｌ～１．０ｍｌ、０．４ｍｌ～０．９ｍｌ、０．４ｍｌ～０．８ｍｌ、０．４ｍｌ～０．７ｍｌ、０．４ｍｌ～０．６ｍｌ、０．４ｍｌ～０．５ｍｌ、０．５ｍｌ～１．５ｍｌ、０．５ｍｌ～１．４ｍｌ、０．５ｍｌ～１．３ｍｌ、０．５ｍｌ～１．２ｍｌ、０．５ｍｌ～１．１ｍｌ、０．５ｍｌ～１．０ｍｌ、０．５ｍｌ～０．９ｍｌ、０．５ｍｌ～０．８ｍｌ、０．５ｍｌ～０．７ｍｌ、０．５ｍｌ～０．６ｍｌ、０．６ｍｌ～１．５ｍｌ、０．６ｍｌ～１．４ｍｌ、０．６ｍｌ～１．３ｍｌ、０．６ｍｌ～１．２ｍｌ、０．６ｍｌ～１．１ｍｌ、０．６ｍｌ～１．０ｍｌ、０．６ｍｌ～０．９ｍｌ、０．６ｍｌ～０．８ｍｌ、０．６ｍｌ～０．７ｍｌ、０．７ｍｌ～１．５ｍｌ、０．７ｍｌ～１．４ｍｌ、０．７ｍｌ～１．３ｍｌ、０．７ｍｌ～１．２ｍｌ、０．７ｍｌ～１．１ｍｌ、０．７ｍｌ～１．０ｍｌ、０．７ｍｌ～０．９ｍｌ、０．７ｍｌ～０．８ｍｌ、０．８ｍｌ～１．５ｍｌ、０．８ｍｌ～１．４ｍｌ、０．８ｍｌ～１．３ｍｌ、０．８ｍｌ～１．２ｍｌ、０．８ｍｌ～１．１ｍｌ、０．８ｍｌ～１．０ｍｌ、０．８ｍｌ～０．９ｍｌ、０．９ｍｌ～１．５ｍｌ、０．９ｍｌ～１．４ｍｌ、０．９ｍｌ～１．３ｍｌ、０．９ｍｌ～１．２ｍｌ、０．９ｍｌ～１．１ｍｌ、０．９ｍｌ～１．０ｍｌ、１．０ｍｌ～１．５ｍｌ、１．０ｍｌ～１．４ｍｌ、１．０ｍｌ～１．３ｍｌ、１．０ｍｌ～１．２ｍｌ、１．０ｍｌ～１．１ｍｌ、１．１ｍｌ～１．５ｍｌ、１．１ｍｌ～１．４ｍｌ、１．１ｍｌ～１．３ｍｌ、１．１ｍｌ～１．２ｍｌ、１．２ｍｌ～１．５ｍｌ、１．２ｍｌ～１．４ｍｌ、１．２ｍｌ～１．３ｍｌ、１．３ｍｌ～１．５ｍｌ、１．３ｍｌ～１．４ｍｌ、１．４ｍｌ～１．５ｍｌ、及び
ｂ）約０．１ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．１ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．４ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．３ｍｌ、約０．１ｍｌ～約０．２ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．２ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．４ｍｌ、約０．２ｍｌ～約０．３ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．３ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．３ｍｌ～約０．４ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．４ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．４ｍｌ～約０．５ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．５ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．５ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．５ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．５ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．５ｍｌ～約０．６ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．６ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．６ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．６ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．６ｍｌ～約０．７ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．７ｍｌ～約１．０ｍｌ、約０．７ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．７ｍｌ～約０．８ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．８ｍｌ～約１．０ｍｌ、０．８ｍｌ～約０．９ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．５ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．４ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．３ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．２ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．１ｍｌ、約０．９ｍｌ～約１．０ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．５ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．４ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．３ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．２ｍｌ、約１．０ｍｌ～約１．１ｍｌ、約１．１ｍｌ～約１．５ｍｌ、約１．１ｍｌ～約１．４ｍｌ、約１．１ｍｌ～約１．３ｍｌ、約１．１ｍｌ～約１．２ｍｌ、約１．２ｍｌ～約１．５ｍｌ、約１．２ｍｌ～約１．４ｍｌ、約１．２ｍｌ～約１．３ｍｌ、約１．３ｍｌ～約１．５ｍｌ、約１．３ｍｌ～約１．４ｍｌ、及び約１．４ｍｌ～約１．５ｍｌ
から選択される容量により特徴付けられる、実施形態２７～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９。前記医薬組成物の初回用量及び第２の用量を投与することを含む、実施形態２７～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０。前記初回用量と前記第２の用量の間に５日、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日または４０日の間隔が置かれる、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４１。前記初回用量と前記第２の用量の間に２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日または４０日の間隔が置かれる、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４２。前記初回用量と前記第２の用量の間に１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間の間隔が置かれる、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４３。前記初回用量と前記第２の用量の間に１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月の間隔が置かれる、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４４。前記医薬組成物を月１回またはほぼ月１回投与することを含む、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４５。前記医薬組成物を、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、または少なくとも６か月間投与することを含む、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６。前記医薬組成物を週１回またはほぼ週１回投与することを含む、実施形態３９に記載の方法。
実施形態４７。前記医薬組成物を前記動物に、週１回またはほぼ週１回にて２週間未満、３週間未満、４週間未満、５週間未満、６週間未満、８週間未満、１２週間未満、１６週間未満、または２０週間未満投与することを含む、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８。投与することは、前記動物で皮下注射を実施することを含む、実施形態２７～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９。投与することは自己投与を含む、実施形態２７～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０。投与することは、前記動物で静脈内注射を実施することを含む、実施形態２７～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１。前記医薬組成物を少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも８回、または少なくとも１０回投与することを含む、実施形態２７～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２。前記医薬組成物を２０回未満、１５回未満、１０回未満、または５回未満投与することを含む、実施形態２７～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３。前記動物は、血栓塞栓性病態にあると同定されているかまたは血栓塞栓性病態になるリスクがあると同定されている、実施形態２７～５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４。前記動物を、血栓塞栓性病態であるかまたは血栓塞栓性病態になるリスクがあると同定することをさらに含む、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５。前記動物は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、及び冠動脈疾患（ＣＡＤ）から選択される疾患に罹患していると同定されている、またはＥＳＲＤ、ＣＫＤ、及びＣＡＤから選択される疾患のリスクがあると同定されている、実施形態２７～５４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６。前記動物を前記疾患に罹患していると同定すること、または前記動物を前記疾患に罹患するリスクがあると同定することをさらに含む、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５７。以下の式
Figure 0007438135000006
 （配列番号３）
に従ったオリゴマー化合物の初回用量及び第２の用量を投与することを含む方法であって、前記初回用量と前記第２の用量の間に２０～４０日の間隔が置かれ、かつ、前記オリゴマー化合物は、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇの前記オリゴマー化合物と、約０．４ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．８ｍｌ、約０．９ｍｌ、または約１ｍｌの薬理学的に許容される担体もしくは希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる投与単位の形態である、前記方法。
実施形態５８。前記初回用量と前記第２の用量の間に２７～３２日の間隔が置かれ、かつ、前記投与単位は、７５ｍｇ～８５ｍｇの前記オリゴマー化合物と、０．７ｍｌ～０．９ｍｌの前記薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる、実施形態５７に記載の方法。
実施形態５９。前記投与単位は、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物と、約０．８ｍｌの前記薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる、実施形態５７に記載の方法。
実施形態６０。動物に投与単位を月１回投与することを含む方法であって、前記投与単位は、実施形態１～５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物と、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなり、かつ、前記オリゴマー化合物の濃度は８０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌである、前記方法。
実施形態６１。動物に投与単位を月１回投与することを含む方法であって、前記投与単位は、実施形態１～５のいずれか１つに記載のオリゴマー化合物と、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなり、かつ、前記オリゴマー化合物の濃度は約１００ｍｇ／ｍｌである、前記方法。
実施形態６２。前記薬理学的に許容される担体または希釈剤はリン酸緩衝食塩水である、実施形態５７～６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３。請求項１～５のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物を含む凍結乾燥粉末。
Ｉ．特定のオリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、本明細書では、連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供する。オリゴヌクレオチドは非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であっても修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたは非修飾ＤＮＡに対し少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。
Ａ．特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分、または修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。
１．特定の糖部分
特定の実施形態では、修飾糖部分は非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は二環式または三環式の糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は糖代替物である。そのような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含んでよい。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、フラノシル環の２個の原子を架橋して二環式構造を形成することのない置換基を１つ以上有するフラノシル環を含む非二環式修飾糖部分である。そのような架橋を形成しない置換基はフラノシルの任意の位置にあってよく、２’位、４’位、及び／または５’位における置換基が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非架橋形成置換基は分岐している。非二環式修飾糖部分に好適な２’－置換基の例には、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、Ｏ－アルカリール、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（その場合、各Ｒｍ及びＲｎは独立してＨ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである）、ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載の２’－置換基の中から選択される。これらの２’－置換基の特定の実施形態はさらに、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され得る。非二環式修飾糖部分に好適な４’－置換基の例には、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載のものが含まれるが、これに限定されるものではない。非二環式修飾糖部分に好適な５’－置換基の例には、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、２つ以上の非架橋形成糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分ならびにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載の修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドなどを含む。
特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋形成２’－置換基を含む糖部分を含み、その場合、各Ｒｍ及びＲｎは独立してＨ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシドの非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋形成２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される非架橋形成２’－置換基を含む糖部分を含む。
特定の修飾糖部分は、フラノシル環の２個の原子に架橋を形成して第２の環を形成し、二環式糖部分を生じさせる置換基を含む。特定のそのような実施形態では、二環式糖部分は、フラノース環原子の４’位と２’位の間の架橋を含む。そのような４’位から２’位に架橋を形成する糖置換基の例には、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と呼ぶ）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照のこと）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照のこと）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照のこと）、４’Ｃ（－ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、ならびに４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（ここで、各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは独立してＨ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである）（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２を参照のこと）が含まれるが、これに限定されるものではない。
特定の実施形態では、そのような４’位から２’位への架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、Ｃ（＝－ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－から独立して選択される１～４の連結した基を含み、
ここで、
ｘは０、１、または２であり、
ｎは１、２、３、または４であり、
Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、かつ
各Ｊ１及びＪ２は独立してＨ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
さらなる二環式糖部分は当該技術分野で公知であり、例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１７，１２９，８３６２－８３７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２、及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１、Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２００４／１０６３５６、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ１９９９／０１４２２６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２００７／１３４１８１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００８／００３９６１８号（Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．）及び第ＵＳ２０１５／０１９１７２７号（Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．）を参照のこと。
特定の実施形態では、二環式糖部分及びそのような二環式糖部分が組み込まれているヌクレオシドはさらに異性立体配置により定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載）は、α－Ｌ立体配置にあってもβ－Ｄ立体配置にあってもよい。
Figure 0007438135000007
 α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示すオリゴヌクレオチドに組み込まれてきている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書では、二環式ヌクレオシドの一般説明には両方の異性立体配置が含まれる。本明細書の例示的実施形態で具体的な二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が同定されている場合、特に明記しない限り、それらはβ－Ｄ立体配置にある。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋形成糖置換基及び１つ以上の架橋形成糖置換基（例えば、５’－置換糖及び４’－２’架橋糖）を含む。
特定の実施形態では、修飾糖部分は糖代替物である。特定のそのような実施形態では、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素または窒素原子などで置き換えられる。特定のそのような実施形態では、そのような修飾糖部分は、本明細書に記載する架橋形成置換基及び／または非架橋形成置換基も含む。例えば、特定の糖代替物は、４’－硫黄原子ならびに２’位での置換（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７を参照のこと）及び／または５’位での置換を含む。
特定の実施形態では、糖代替物は、５個の原子以外を有する環を含む。例えば、特定の実施形態では、糖代替物は６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。そのようなテトラヒドロピランをさらに修飾または置換してよい。そのような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドには、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ：
Figure 0007438135000008
 （「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６を参照のこと；Ｆ－ＨＮＡは、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランとも呼ばれ得る）、及び式
Figure 0007438135000009
 ［式中、独立して、前記修飾ＴＨＰヌクレオシドの各々では、
Ｂｘは核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、それぞれ独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドとオリゴヌクレオチドの残りの部分とを連結するヌクレオシド間連結基であるか、またはＴ３及びＴ４のうち一方は修飾ＴＨＰヌクレオシドとオリゴヌクレオチドの残りの部分とを連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ３及びＴ４のもう一方はＨ、ヒドロキシル保護基、連結された結合基、または５’末端基もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から独立して選択され、ここで、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は独立してＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである］
を有するさらなる修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドが含まれるが、これに限定されるものではない。
特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７はそれぞれＨである修飾ＴＨＰヌクレオシドを提供する。特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７のうち少なくとも１つはＨ以外である。特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７のうち少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方がＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドを提供する。特定の実施形態では、Ｒ１はＦ、Ｒ２はＨであり、特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシ、Ｒ２はＨであり、特定の実施形態では、Ｒ１はメトキシエトキシ、Ｒ２はＨである。
特定の実施形態では、糖代替物は、原子を５個以上及びヘテロ原子を２個以上有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドでのそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４、及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照のこと）。ここで使用される場合、用語「モルホリノ」とは、以下の構造
Figure 0007438135000010
 を有する糖代替物を意味する。特定の実施形態では、例えば、さまざまな置換基を加えるかまたはさまざまな置換基を上記のモルホリノ構造から改変することなどによってモルホリノを修飾してよい。そのような糖代替物を本明細書では「修飾モルホリノ」と呼ぶ。
特定の実施形態では、糖代替物は非環式部分を含む。そのような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例には、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照のこと）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．、ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが含まれるが、これに限定されるものではない。
他の多くの二環式及び三環式の糖及び糖代替物環系が当該技術分野で公知であり、修飾ヌクレオシドに使用することができる（例えば、総説：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，８４１－８５４を参照のこと）。
２．特定の修飾核酸塩基
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと呼ばれる、核酸塩基を含まないヌクレオシドを１つ以上含む。
特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキル置換ピリミジンまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２置換プリン、Ｎ－６置換プリン及びＯ－６置換プリンから選択される。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（プソイドウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、非選択的（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）塩基、サイズ拡張（ｓｉｚｅ－ｅｘｐａｎｄｅｄ）塩基、ならびにフッ素化された塩基から選択される。さらに修飾された核酸塩基には、三環式ピリミジン、例えば、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）などが含まれる。修飾核酸塩基には、プリン塩基またはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン及び２－ピリドンなどで置き換えられるものも含まれ得る。さらなる核酸塩基には、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されるもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，第１５章，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されるもの、ならびにＡｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第６章及び第１５章，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６及び４４２－４４３に開示されるものが含まれる。
上述の修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のうちいくつかについて調製を教示する刊行物には、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が含まれるが、これに限定されない。
３．特定の修飾ヌクレオシド間結合
特定の実施形態では、任意のヌクレオシド間結合を使用して修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドを共に連結させてよい。ヌクレオシド間連結基の主な２種類はリン原子の有無によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合には、ホスホジエステル（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾結合もしくは天然に生じる結合またはリン酸結合とも呼ぶ）、ホスホトリエステル、メチルホスホナート、ホスホルアミダート、及びホスホロチオアート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオアート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）が含まれるが、これに限定されるものではない。代表的なリン不含ヌクレオシド間連結基には、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバマート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が含まれるが、これに限定されるものではない。修飾ヌクレオシド間結合、天然に生じるホスホジエステル結合に比べ、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変する、典型的には増強させるために使用することができる。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物としても、別々の鏡像異性体としても調製することができる。リン含有及びリン不含のヌクレオシド間結合の調製方法は当業者に周知である。
キラル中心を有する代表的ヌクレオシド間結合には、アルキルホスホナート及びホスホロチオアートが含まれるが、これに限定されるものではない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、ステレオランダムなヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団としても、また特定の立体化学配置をしたホスホロチオアート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団としても調製することができる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団はホスホロチオアートヌクレオシド間結合を含み、ここで、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合はすべてステレオランダムである。そのような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオアート結合の立体化学配置がランダムに選択される合成方法を使用して作製することができる。それにもかかわらず、当業者には十分に理解されるように、それぞれ個々のオリゴヌクレオチド分子のそれぞれ個々のホスホロチオアートには定義された立体配置がある。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、独立して選択される特定の立体化学配置にある特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合を１つ以上含む修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオアート結合は、集団の分子の少なくとも６５％に存在する。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオアート結合は、集団の分子の少なくとも７０％に存在する。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオアート結合は、集団の分子の少なくとも８０％に存在する。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオアート結合は、集団の分子の少なくとも９０％に存在する。特定の実施形態では、特定の立体配置の特定のホスホロチオアート結合は、集団の分子の少なくとも９９％に存在する。修飾オリゴヌクレオチドのそのようなキラルが豊富な集団は、当該技術分野で公知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５などに記載の方法を使用して作製することができる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）立体配置にある指示ホスホロチオアートを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）立体配置にあるホスホロチオアートを少なくとも１つ有する修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。特定の実施形態では、（Ｒｐ）ホスホロチオアート及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオアートを含む修飾オリゴヌクレオチドはそれぞれ、以下の式
Figure 0007438135000011
 の１つ以上を含み、ここで、「Ｂ」は核酸塩基を示す。特に明記しない限り、本明細書に記載する修飾オリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオシド間結合は、ステレオランダムでも、特定の立体化学配置でもあり得る。
中性ヌクレオシド間結合には、限定することなく、ホスホトリエステル、メチルホスホナート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が含まれる。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、硫化物、スルホン酸エステル及びアミドを含む非イオン結合が含まれる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；第３章及び第４章、４０－６５を参照のこと）。さらなる中性ヌクレオシド間結合には、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の構成成分部を混合で含む非イオン結合が含まれる。
Ｂ．特定のモチーフ
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを１つ以上含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオシド間結合を１つ以上含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの、修飾、非修飾、及び異なる修飾の、糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合がパターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンはそれぞれ互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドはその糖モチーフ、核酸塩基モチーフ及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって表され得る（本明細書で使用する場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立して核酸塩基に対する修飾を表す）。
１．特定の糖モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配された１種以上の修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。特定の例では、そのような糖モチーフには本明細書で論じる糖修飾のうち任意のものが含まれるが、これに限定されるものではない。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーモチーフを有する領域を含むかまたはそれからなり、ギャップマーモチーフは、２つの外部領域すなわち「ウイング」と、中央領域すなわち内部領域すなわち「ギャップ」とにより定義される。ギャップマーモチーフ（５’－ウイング、ギャップ、及び３’－ウイング）のかかる３つの領域は連続するヌクレオシド配列を形成し、ここで、ウイング各々のヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかは、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかとは異なる。具体的には、少なくとも、各ウイングでギャップに最も近いヌクレオシド（５’－ウイングの最も３’端のヌクレオシド及び３’－ウイングの最も５’端のヌクレオシド）の糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、これによりウイングとギャップとの間の境界（すなわち、ウイング／ギャップ接合部）が定義される。特定の実施形態では、ギャップ内部の糖部分は互いに同じである。特定の実施形態では、ギャップには、ある糖部分が、そのギャップの他の１つ以上のヌクレオシドの糖部分とは異なっている１つ以上のヌクレオシドが含まれる。特定の実施形態では、２つのウイングの糖モチーフは互いに同じである（対称ギャップマー）。特定の実施形態では、５’－ウイングの糖モチーフは３’－ウイングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。
特定の実施形態では、ギャップマーの両ウイングは１～５のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも２つのヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも３つのヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも４つのヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。
特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは７～１２のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。
特定の実施形態では、ギャップマーはデオキシギャップマーである。実施形態において、各ウイング／ギャップ接合部のギャップ側にあるヌクレオシドは非修飾２’－デオキシヌクレオシドであり、各ウイング／ギャップ接合部のウイング側にあるヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップの各ヌクレオシドは非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、完全修飾糖モチーフを有する領域を含むかまたはそれからなる。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの完全修飾領域の各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチド全体の各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは完全修飾糖モチーフを有する領域を含むかまたはそれからなり、ここで、完全修飾領域内の各ヌクレオシドは同じ修飾糖部分を含み、本明細書では均一修飾糖モチーフと呼ぶ。特定の実施形態では、完全修飾オリゴヌクレオチドは均一修飾オリゴヌクレオチドである。特定の実施形態では、均一修飾の各ヌクレオシドは同じ２’－修飾を含む。
本明細書では、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、［５’－ウイングのヌクレオシド数］－［ギャップのヌクレオシド数］－［３’－ウイングのヌクレオシド数］という表記を使用して記載され得る。したがって、５－１０－５ギャップマーは、各ウイングの５つの連結ヌクレオシド及びギャップの１０の連結ヌクレオシドからなる。そのような術語に特定の修飾が続く場合、その修飾は、各ウイングの各糖部分における修飾であり、ギャップヌクレオシドは非修飾デオキシヌクレオシド糖を含む。したがって、５－１０－５ＭＯＥギャップマーは、５’－ウイングにおける５つの連結したＭＯＥ修飾ヌクレオシド、ギャップにおける１０の連結したデオキシヌクレオシド、及び３’－ウイングにおける５つの連結したＭＯＥヌクレオシドからなる。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは３－１０－３ＢＮＡギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは３－１０－３ｃＥｔギャップマーである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは３－１０－３ＬＮＡギャップマーである。
２．特定の核酸塩基モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配された修飾核酸塩基及び／または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各核酸塩基は修飾されている。特定の実施形態では、どの核酸塩基も修飾されていない。特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンは修飾されている。特定の実施形態では、各アデニンは修飾されている。特定の実施形態では、各グアニンは修飾されている。特定の実施形態では、各チミンは修飾されている。特定の実施形態では、各ウラシルは修飾されている。特定の実施形態では、各シトシンは修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基のうちいくつかまたは全部は５－メチルシトシンである。特定の実施形態では、シトシン核酸塩基はすべて５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの他の核酸塩基はすべて非修飾核酸塩基である。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは修飾核酸塩基のブロックを含む。特定のそのような実施形態では、ブロックはオリゴヌクレオチドの３’末端にある。特定の実施形態では、ブロックはオリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド内部にある。特定の実施形態では、ブロックはオリゴヌクレオチドの５’末端にある。特定の実施形態では、ブロックはオリゴヌクレオチドの５’末端の３ヌクレオシド内部にある。
特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、修飾核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップにある。特定のそのような実施形態では、前記ヌクレオシドの糖部分は２’－デオキシリボシル部分である。特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配された修飾ヌクレオシド間結合及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態では、各ヌクレオシド間連結基はホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間の連結基はホスホロチオアートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態では、各ホスホロチオアートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムなホスホロチオアート、（Ｓｐ）ホスホロチオアート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオアートから独立して選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合はすべて修飾されている。特定のそのような実施形態では、ウイングのヌクレオシド間結合のいくつかまたは全部が非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、末端のヌクレオシド間結合は修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは少なくとも１つのウイングに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、ここで、かかる少なくとも１つのホスホジエステル結合は末端のヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態では、ホスホロチオアート結合のいずれもステレオランダムである。特定の実施形態では、両ウイングのホスホロチオアート結合はすべて（Ｓｐ）ホスホロチオアートであり、ギャップはＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを少なくとも１つ含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドが豊富である。
Ｃ．特定の長さ
オリゴヌクレオチドの活性を消失させることなく長さを増減することが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）では、１３～２５核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドを、それが標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について卵母細胞注入モデルで試験した。オリゴヌクレオチドの末端付近にミスマッチ塩基を８または１１有する２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含有しないオリゴヌクレオチドよりも程度は低いが標的ＲＮＡの特異的切断を導くことができた。同様に、ミスマッチが１または３あるオリゴヌクレオチドなど、１３核酸塩基のオリゴヌクレオチドを使用して標的特異的な切断が達成された。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は多様な範囲のあらゆる長さを有し得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドはＸからＹの連結ヌクレオシドからなり、ここで、Ｘはその範囲のヌクレオシドの最小数を表し、Ｙはその範囲の最多ヌクレオシド数を表す。特定のそのような実施形態では、Ｘ及びＹはそれぞれ８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から独立して選択されるが、その際、Ｘ≦Ｙであることを条件とする。例えば、特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２９、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、または２９～３０の連結ヌクレオシドからなる。
Ｄ．特定の修飾オリゴヌクレオチド
特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は修飾オリゴヌクレオチド内に組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドはその修飾モチーフ及び全長により特徴付けられる。特定の実施形態では、そのようなパラメーターはそれぞれ互いに独立している。したがって、特に明記しない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は修飾されていても非修飾であってもよく、また糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であっても異なっていてもよく、また糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であっても異なっていてもよい。同様に、そのような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは独立して１つ以上の修飾核酸塩基を含んでよい。特に明記しない限り、すべての修飾は核酸塩基配列とは独立している。
Ｅ．修飾オリゴヌクレオチドの特定の集団
集団の修飾オリゴヌクレオチドのすべてが同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチド集団は、ステレオランダムな集団またはキラルが豊富な集団であり得る。ステレオランダムな集団では、すべての修飾オリゴヌクレオチドのすべてのキラル中心はステレオランダムである。キラルが豊富な集団では、その集団の修飾オリゴヌクレオチドにおける少なくとも１つの特定のキラル中心はステレオランダムではない。特定の実施形態では、キラルが豊富な集団の修飾オリゴヌクレオチドはβ－Ｄリボシル糖部分が豊富であり、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合はすべてステレオランダムである。特定の実施形態では、キラルが豊富な集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分、及び特定の立体化学配置にある少なくとも１つの特定のホスホロチオアートヌクレオシド間結合の両方が豊富である。
Ｆ．核酸塩基配列
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾オリゴヌクレオチドまたは修飾オリゴヌクレオチド）をその核酸塩基配列によって詳述する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチドまたは同定されている基準核酸、例えば、標的核酸などに相補的な核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第２のオリゴヌクレオチドまたは同定されている基準核酸、例えば、標的核酸などに相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または長さ全体の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは核酸、例えば、標的核酸などに少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．特定のオリゴマー化合物
特定の実施形態では、本明細書では、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）ならびに任意選択で１つ以上の結合基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物を提供する。結合基は、１つ以上の結合部分、及びかかる結合部分とオリゴヌクレオチドとを連結する結合リンカーからなる。結合基は、オリゴヌクレオチドのいずれか一端もしくは両端及び／または内部の任意の位置に結合させてよい。特定の実施形態では、結合基を修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合させる。特定の実施形態では、結合基を、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合させる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのいずれか一端または両端に結合させる結合基は末端基である。特定のそのような実施形態では、結合基（または末端基）をオリゴヌクレオチドの３’末端に結合させる。特定の実施形態では、結合基をオリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合させる。特定の実施形態では、結合基（または末端基）をオリゴヌクレオチドの５’末端に結合させる。特定の実施形態では、結合基をオリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合させる。
末端基の例には、結合基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、修飾ヌクレオシドまたは非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾されているかまたは非修飾である２つ以上のヌクレオシドが含まれるが、これに限定されるものではない。
Ａ．特定の結合基
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドを１つ以上の結合基に共有結合で結合させる。特定の実施形態では、結合基は、結合しているオリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を修飾し、これには薬力学、薬物動態、安定性、結合性、吸収、組織分布、細胞内分布、細胞内への取り込み、電荷及びクリアランスが含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、結合基は、結合しているオリゴヌクレオチドに新たな特性、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基などを付与する。特定の結合基及び結合部分についてはこれまでに記載があり、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ド－デカン－ジオール残基もしくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールもしくはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホナート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミン部分もしくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）などである。
１．結合部分
結合部分には、限定することなく、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸塩、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
特定の実施形態では、結合部分は、活性な原薬、例えば、アスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インド－メチシン、バルビツール酸塩、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗菌薬または抗生物質などを含む。
２．結合リンカー
結合リンカーを介して結合部分をオリゴヌクレオチドに結合させる。特定のオリゴマー化合物では、結合リンカーは単一の化学結合である（すなわち、結合部分は単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合されている）。特定の実施形態では、結合リンカーは、ヒドロカルビル鎖、またはエチレングリコール単位、ヌクレオシド単位、もしくはアミノ酸単位のような繰り返し単位でできたオリゴマーなどの鎖状構造を含む。
特定の実施形態では、結合リンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。特定のそのような実施形態では、結合リンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、結合リンカーは、アルキル基及びアミド基から選択される基を含む。特定の実施形態では、結合リンカーは、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、結合リンカーは少なくとも１つのリン部分を含む。特定の実施形態では、結合リンカーは少なくとも１つのリン酸基を含む。特定の実施形態では、結合リンカーには少なくとも１つの中性連結基が含まれる。
特定の実施形態では、結合リンカーは、上記結合リンカーを含めて二官能性連結部分であり、例えば、結合基を、本明細書で提供するオリゴヌクレオチドなどの親化合物に結合させるのに有用であることが当該技術分野で公知のものなどである。一般に、二官能性連結部分は少なくとも２つの官能基を含む。官能基のうち１つは、親化合物の特定の部位と反応するよう選択し、もう一方は、結合基と反応するよう選択する。二官能性連結部分で使用する官能基の例には、求核基との反応用の求電子試薬及び求電子基との反応用の求核試薬が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
結合リンカーの例には、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸スクシンイミジル（ＳＭＣＣ）及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が含まれるが、これに限定されるものではない。他の結合リンカーには、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニルが含まれるが、これに限定されるものではなく、ここで、非限定的な好ましい置換基の一覧としては、ヒドロキシル基、アミノ基、アルコキシ基、カルボキシ基、ベンジル基、フェニル基、ニトロ基、チオール基、チオアルコキシ基、ハロゲン基、アルキル基、アリール基、アルケニル基及びアルキニル基が挙げられる。
特定の実施形態では、結合リンカーは１～１０のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、結合リンカーは２～５のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、結合リンカーは正確に３つのリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、結合リンカーはＴＣＡモチーフを含む。特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。特定の実施形態では、そのようなリンカーヌクレオシドは修飾糖部分を含む。特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは修飾されていない。特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、任意選択で保護された、プリン、置換プリン、ピリミジンまたは置換ピリミジンから選択される複素環式塩基を含む。特定の実施形態では、切断可能部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。典型的に、リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物が標的組織に到達した後にそのオリゴマー化合物から切断されることが望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは典型的に、リンカーヌクレオシド同士及びオリゴマー化合物の残りの部分に、切断可能な結合を介して連結される。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合はホスホジエステル結合である。
本明細書では、リンカーヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの一部とみなさない。したがって、オリゴマー化合物が、特定数もしくは特定範囲の連結ヌクレオシド及び／または基準核酸に対する特定割合の相補性で構成されるオリゴヌクレオチドを含み、かつ、かかるオリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含む結合リンカーを含む結合基をも含む実施形態では、それらのリンカーヌクレオシドはオリゴヌクレオチドの長さには加算されず、また基準核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性の割合を決定する際に使用されない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド及び（２）かかる修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドに隣接する１～１０のリンカーヌクレオシドを含む結合基を含んでよい。そのようなオリゴマー化合物における連続する連結ヌクレオシドの総数は３０超である。別法として、オリゴマー化合物は、８～３０のヌクレオシドからなり結合基のない修飾オリゴヌクレオチドを含んでよい。そのようなオリゴマー化合物における連続する連結ヌクレオシドの総数は３０以下である。特に明記しない限り、結合リンカーは１０以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、結合リンカーは５以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、結合リンカーは３以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、結合リンカーは２以下のリンカーヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、結合リンカーは１以下のリンカーヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、結合基は、オリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、特定の状況では、特定の結合部分を含むオリゴマー化合物は特定の細胞型によってより良く取り込まれるが、一旦オリゴマー化合物が取り込まれたら結合基が切断されて未結合オリゴヌクレオチドまたは親オリゴヌクレオチドを遊離することが望ましい。したがって、特定の結合リンカーは１つ以上の切断可能部分を含んでよい。特定の実施形態では、切断可能部分は切断可能な結合である。特定の実施形態では、切断可能部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。特定の実施形態では、切断可能部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。特定の実施形態では、切断可能部分は、細胞の内側またはリソソームなどの細胞内区画の内側で選択的に切断される。特定の実施形態では、切断可能部分は、ヌクレアーゼなどの内在性酵素によって選択的に切断される。
特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバマート、またはジスルフィドの中から選択される。特定の実施形態では、切断可能な結合はホスホジエステルのエステルのうち一方または両方である。特定の実施形態では、切断可能部分はリン酸塩またはホスホジエステルを含む。特定の実施形態では、切断可能部分は、オリゴヌクレオチドと、結合部分または結合基との間のホスホジエステル結合である。
特定の実施形態では、切断可能部分は１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むかまたはそれからなる。特定のそのような実施形態では、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、リンカーヌクレオシド同士及び／またはオリゴマー化合物の残りの部分に切断可能な結合を介して連結される。特定の実施形態では、そのような切断可能な結合は非修飾ホスホジエステル結合である。特定の実施形態では、切断可能部分は、オリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端のヌクレオシドにリン酸ヌクレオシド間結合により結合され、結合リンカーもしくは結合部分の残りの部分にリン酸結合またはホスホロチオアート結合により共有結合で結合されている２’－デオキシヌクレオシドである。特定のそのような実施形態では、切断可能部分は２’－デオキシアデノシンである。
３．特定の細胞指向性結合部分
特定の実施形態では、結合基は細胞指向性結合部分を含む。特定の実施形態では、結合基は一般式
Figure 0007438135000012
 ［式中、ｎは１～約３、ｎが１の時ｍは０、ｎが２以上の時ｍは１、ｊは１または０、及びｋは１または０である］
を有する。
特定の実施形態では、ｎは１、ｊは１、及びｋは０である。特定の実施形態では、ｎは１、ｊは０、及びｋは１である。特定の実施形態では、ｎは１、ｊは１、及びｋは１である。特定の実施形態では、ｎは２、ｊは１、及びｋは０である。特定の実施形態では、ｎは２、ｊは０、及びｋは１である。特定の実施形態では、ｎは２、ｊは１、及びｋは１である。特定の実施形態では、ｎは３、ｊは１、及びｋは０である。特定の実施形態では、ｎは３、ｊは０、及びｋは１である。特定の実施形態では、ｎは３、ｊは１、及びｋは１である。
特定の実施形態では、結合基は、少なくとも１つの繋留リガンドを有する細胞指向部分を含む。特定の実施形態では、細胞指向部分は、分岐基に共有結合で結合させた２つの繋留リガンドを含む。特定の実施形態では、細胞指向部分は、分岐基に共有結合で結合させた３つの繋留リガンドを含む。
特定の実施形態では、細胞指向部分は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、ジスルフィド基、ポリエチレングリコール基、エーテル基、チオエーテル基及びヒドロキシルアミノ基から選択される１つ以上の基を含む分岐基を含む。特定の実施形態では、分岐基は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、ジスルフィド基、ポリエチレングリコール基、エーテル基、チオエーテル基及びヒドロキシルアミノ基から選択される基を含む分岐脂肪族基を含む。特定のそのような実施形態では、分岐脂肪族基は、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基及びエーテル基から選択される基を含む。特定のそのような実施形態では、分岐脂肪族基は、アルキル基、アミノ基及びエーテル基から選択される基を含む。特定のそのような実施形態では、分岐脂肪族基は、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。特定の実施形態では、分岐基は、単環または多環の環系を含む。
特定の実施形態では、細胞指向部分の各繋留は、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミノ、オキソ、アミド、ホスホジエステル、及びポリエチレングリコールから選択される１つ以上の基を任意の組み合わせで含む。特定の実施形態では、各繋留は、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミノ、オキソ、アミド、及びポリエチレングリコールから選択される１つ以上の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態では、各繋留は、アルキル、ホスホジエステル、エーテル、アミノ、オキソ、及びアミドから選択される１つ以上の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態では、各繋留は、アルキル、エーテル、アミノ、オキソ、及びアミドから選択される１つ以上の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態では、各繋留は、アルキル、アミノ、及びオキソから選択される１つ以上の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態では、各繋留は、アルキル及びオキソから選択される１つ以上の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態では、各繋留は、アルキル及びホスホジエステルから選択される１つ以上の基を任意の組み合わせで含む直鎖脂肪族基である。特定の実施形態では、各繋留は、少なくとも１つのリン連結基または中性連結基を含む。特定の実施形態では、各繋留は、長さが約６～約２０原子の鎖を含む。特定の実施形態では、各繋留は、長さが約１０～約１８原子の鎖を含む。特定の実施形態では、各繋留は、鎖長に約１０原子を含む。
特定の実施形態では、細胞指向部分の各リガンドは、標的細胞上の受容体の少なくとも１種に対する親和性を有する。特定の実施形態では、各リガンドは、哺乳類の肝細胞表面にある受容体の少なくとも１種に対する親和性を有する。特定の実施形態では、各リガンドは、肝アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）に対する親和性を有する。特定の実施形態では、各リガンドは炭水化物である。特定の実施形態では、各リガンドは、ガラクトース、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、マンノース、グルコース、グルコサミン及びフコースから独立して選択される。特定の実施形態では、各リガンドはＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）である。特定の実施形態では、細胞指向部分は３つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む。特定の実施形態では、細胞指向部分は２つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む。特定の実施形態では、細胞指向部分は１つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む。
特定の実施形態では、細胞指向部分の各リガンドは、炭水化物、炭水化物誘導体、修飾炭水化物、多糖、修飾多糖、または多糖誘導体である。特定のそのような実施形態では、結合基は、炭水化物クラスター（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ ｆｏｒ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，” Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１４，１８－２９、またはＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ－Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ－Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８を参照のこと）を含む。特定のそのような実施形態では、各リガンドはアミノ糖またはチオ糖である。例えば、アミノ糖は、シアル酸、α－Ｄ－ガラクトサミン、β－ムラミン酸、２－デオキシ－２－メチルアミノ－Ｌ－グルコピラノース、４，６－ジデオキシ－４－ホルムアミド－２，３－ジ－Ｏ－メチル－Ｄ－マンノピラノース、２－デオキシ－２－スルホアミノ－Ｄ－グルコピラノース及びＮ－スルホ－Ｄ－グルコサミン、及びＮ－グリコロイル－α－ノイラミン酸などの当該技術分野で公知の任意の数の化合物から選択されてよい。例えば、チオ糖は、５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノース、メチル２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－チオ－６－Ｏ－トリチル－α－Ｄ－グルコピラノシド、４－チオ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、及びエチル３，４，６，７－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－１，５－ジチオ－α－Ｄ－ｇｌｕｃｏ－ヘプトピラノシドから選択されてよい。
特定の実施形態では、結合基は、式
Figure 0007438135000013
 を有する細胞指向部分を含む。
特定の実施形態では、結合基は、式
Figure 0007438135000014
 を有する細胞指向部分を含む。
特定の実施形態では、結合基は、式
Figure 0007438135000015
 を有する細胞指向部分を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、本明細書中「ＴＨＡ－ＧａｌＮＡａｃ３」と記載される結合基を含む。リンカー領域の末端に任意選択の切断可能部分をもたないＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３を以下に示す。
Figure 0007438135000016
特定の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏとしても表される、式
Figure 0007438135000017
 を有するＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３－リン酸塩を含み、式中、修飾オリゴヌクレオチドは修飾オリゴヌクレオチドを表す。
上述の結合基、ならびに結合基、繋留、結合リンカー、分岐基、リガンド、切断可能部分及び他の修飾を含む化合物のうちいくつかについて調製を教示する代表的刊行物には、各々が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＵＳ５，９９４，５１７、ＵＳ６，３００，３１９、ＵＳ６，６６０，７２０、ＵＳ６，９０６，１８２、ＵＳ７，２６２，１７７、ＵＳ７，４９１，８０５、ＵＳ８，１０６，０２２、ＵＳ７，７２３，５０９、ＵＳ９，１２７，２７６、ＵＳ２００６／０１４８７４０、ＵＳ２０１１／０１２３５２０、ＷＯ２０１３／０３３２３０及びＷＯ２０１２／０３７２５４、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１８４６－１８５２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１１，１９，２４９４－２５００、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３７５７７－３７５８４、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，５７９８－５８０８、Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，６０９－６１８、及びＶａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０が含まれるが、これに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、ギャップマーモチーフまたは完全修飾モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドと、少なくとも１つ、２つ、または３つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む結合基とを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載する化合物は、各々が参照によりその全体が組み込まれる以下の参考文献のいずれかに見出される結合基を含む：Ｌｅｅ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ Ｒｅｓ，１９７８，６７，５０９－５１４、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９８２，２５７，９３９－９４５、Ｐａｖｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ，１９８３，２２，５３９－５４８、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９８４，２３，４２５５－４２６１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊ，１９８７，４，３１７－３２８、Ｔｏｙｏｋｕｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９０，３１，２６７３－２６７６、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１５３８－１５４６、Ｖａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７５９－７７０、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９７，３８，３４８７－３４９０、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，７６２－７６５、Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌ，２００１，１１，８２１－８２９、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００１，２７６，３７５７７－３７５８４、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００３，３６２，３８－４３、Ｗｅｓｔｅｒｌｉｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ，２００４，２１，２２７－２４１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００６，１６（１９），５１３２－５１３５、Ｍａｉｅｒｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１５，７６６１－７６７６、Ｋｈｏｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００８，１６，５２１６－５２３１、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１１，１９，２４９４－２５００、Ｋｏｒｎｉｌｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，４２５，４３－４６、Ｐｕｊｏｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ，２０１２，５１，７４４５－７４４８、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９５，３８，１８４６－１８５２、Ｓｌｉｅｄｒｅｇｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，１９９９，４２，６０９－６１８、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００４，４７，５７９８－５８０８、Ｒｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２００６，２６，１６９－１７５、ｖａｎ Ｒｏｓｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ，２００４，１１，４５７－４６４、Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００４，１２６，１４０１３－１４０２２、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２０１２，７７，７５６４－７５７１、Ｂｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０００，１４，１７８４－１７９２、Ｒａｊｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９７，８，９３５－９４０、Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ，２０００，３１３，２９７－３２１、Ｍａｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，２００３，１４，１８－２９、Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ，２０１０，１２，５４１０－５４１３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ，２００２，１２，１０３－１２８、Ｍｅｒｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ，１９９４，５，６１２－６２０、Ｔｏｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１３，２１，５２７５－５２８１、国際出願第ＷＯ１９９８／０１３３８１号、第ＷＯ２０１１／０３８３５６号、第ＷＯ１９９７／０４６０９８号、第ＷＯ２００８／０９８７８８号、第ＷＯ２００４／１０１６１９号、第ＷＯ２０１２／０３７２５４号、第ＷＯ２０１１／１２００５３号、第ＷＯ２０１１／１００１３１号、第ＷＯ２０１１／１６３１２１号、第ＷＯ２０１２／１７７９４７号、第ＷＯ２０１３／０３３２３０号、第ＷＯ２０１３／０７５０３５号、第ＷＯ２０１２／０８３１８５号、第ＷＯ２０１２／０８３０４６号、第ＷＯ２００９／０８２６０７号、第ＷＯ２００９／１３４４８７号、第ＷＯ２０１０／１４４７４０号、第ＷＯ２０１０／１４８０１３号、第ＷＯ１９９７／０２０５６３号、第ＷＯ２０１０／０８８５３７号、第ＷＯ２００２／０４３７７１号、第ＷＯ２０１０／１２９７０９号、第ＷＯ２０１２／０６８１８７号、第ＷＯ２００９／１２６９３３号、第ＷＯ２００４／０２４７５７号、第ＷＯ２０１０／０５４４０６号、第ＷＯ２０１２／０８９３５２号、第ＷＯ２０１２／０８９６０２号、第ＷＯ２０１３／１６６１２１号、第ＷＯ２０１３／１６５８１６号、米国特許第４，７５１，２１９号、第８，５５２，１６３号、第６，９０８，９０３号、第７，２６２，１７７号、第５，９９４，５１７号、第６，３００，３１９号、第８，１０６，０２２号、第７，４９１，８０５号、第７，４９１，８０５号、第７，５８２，７４４号、第８，１３７，６９５号、第６，３８３，８１２号、第６，５２５，０３１号、第６，６６０，７２０号、第７，７２３，５０９号、第８，５４１，５４８号、第８，３４４，１２５号、第８，３１３，７７２号、第８，３４９，３０８号、第８，４５０，４６７号、第８，５０１，９３０号、第８，１５８，６０１号、第７，２６２，１７７号、第６，９０６，１８２号、第６，６２０，９１６号、第８，４３５，４９１号、第８，４０４，８６２号、第７，８５１，６１５号、公開されている米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／００９７２６４号、第ＵＳ２０１１／００９７２６５号、第ＵＳ２０１３／０００４４２７号、第ＵＳ２００５／０１６４２３５号、第ＵＳ２００６／０１４８７４０号、第ＵＳ２００８／０２８１０４４号、第ＵＳ２０１０／０２４０７３０号、第ＵＳ２００３／０１１９７２４号、第ＵＳ２００６／０１８３８８６号、第ＵＳ２００８／０２０６８６９号、第ＵＳ２０１１／０２６９８１４号、第ＵＳ２００９／０２８６９７３号、第ＵＳ２０１１／０２０７７９９号、第ＵＳ２０１２／０１３６０４２号、第ＵＳ２０１２／０１６５３９３号、第ＵＳ２００８／０２８１０４１号、第ＵＳ２００９／０２０３１３５号、第ＵＳ２０１２／００３５１１５号、第ＵＳ２０１２／００９５０７５号、第ＵＳ２０１２／０１０１１４８号、第ＵＳ２０１２／０１２８７６０号、第ＵＳ２０１２／０１５７５０９号、第ＵＳ２０１２／０２３０９３８号、第ＵＳ２０１３／０１０９８１７号、第ＵＳ２０１３／０１２１９５４号、第ＵＳ２０１３／０１７８５１２号、第ＵＳ２０１３／０２３６９６８号、第ＵＳ２０１１／０１２３５２０号、第ＵＳ２００３／００７７８２９号、第ＵＳ２００８／０１０８８０１号、及び第ＵＳ２００９／０２０３１３２号。
Ｂ．特定の末端基
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は１つ以上の末端基を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は安定化された５’－ホスファートを含む。安定化された５’－ホスファートには、５’－ビニルホスホナートが含まれるがこれに限定されない５’－ホスファナートが含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、末端基は１つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び／または反転ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、末端基は１つ以上の２’－連結ヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、２’－連結ヌクレオシドは脱塩基ヌクレオシドである。
ＩＩＩ．オリゴマー二重鎖
特定の実施形態では、本明細書に記載するオリゴマー化合物はオリゴヌクレオチドを含み、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、オリゴマー化合物を第２のオリゴマー化合物と対形成させ、オリゴマー二重鎖を形成させる。そのようなオリゴマー二重鎖は、標的核酸に相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物及びかかる第１のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物を含む。特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾または非修飾のオリゴヌクレオチド及び任意選択による結合基と、（２）第２の修飾または非修飾のオリゴヌクレオチド及び任意選択による結合基とを含むかまたはそれからなる。オリゴマー二重鎖のオリゴマー化合物のうち一方またはどちらも結合基を含んでよい。オリゴマー二重鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドには、非相補的な突出ヌクレオシドが含まれてよい。
ＩＶ．アンチセンス活性
特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は標的核酸とハイブリダイズして、少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらすことができ、そのようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物が標準的細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低下させるかまたは阻害する場合、そのアンチセンス化合物にはアンチセンス活性がある。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は１つ以上の標的核酸に選択的に影響を与える。そのようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸とハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、１つ以上の非標的核酸とハイブリダイズしない核酸塩基配列または大幅な望ましくないアンチセンス活性をもたらさないよう１つ以上の非標的核酸とハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。
特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物と標的核酸とのハイブリダイゼーションにより、標的核酸を切断するタンパク質の動員がもたらされる。例えば、特定のアンチセンス化合物により、ＲＮａｓｅ Ｈの介在による標的核酸の切断がもたらされる。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞内エンドヌクレアーゼである。そのようなＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖中のＤＮＡは非修飾ＤＮＡである必要はない。特定の実施形態では、本明細書に記載するアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」である。特定の実施形態では、ギャップマーのギャップには１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが許容される。
特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の一部をＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）内に搭載し、最終的に標的核酸の切断を生じさせる。例えば、特定のアンチセンス化合物により、アルゴノートによる標的核酸の切断がもたらされる。ＲＩＳＣ内に搭載されるアンチセンス化合物はＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡ）であっても一本鎖（ｓｓＲＮＡ）であってもよい。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物と標的核酸とのハイブリダイゼーションでは、その標的核酸を切断するタンパク質の動員はもたらされない。特定の実施形態では、アンチセンス化合物と標的核酸とのハイブリダイゼーションにより標的核酸のスプライシングの改変がもたらされる。特定の実施形態では、アンチセンス化合物と標的核酸とのハイブリダイゼーションにより、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用が阻害される。特定の実施形態では、アンチセンス化合物と標的核酸とのハイブリダイゼーションにより、標的核酸の翻訳改変がもたらされる。
アンチセンス活性は直接または間接的に観察され得る。特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出では、標的核酸もしくはかかる標的核酸によりコードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／または細胞もしくは動物における表現型の変化についての観察または検出が行われる。
Ｖ．特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は内在性ＲＮＡ分子である。特定の実施形態では、標的核酸はタンパク質をコードする。特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン領域、エクソン領域及び非翻訳領域など、成熟ｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡから選択される。特定の実施形態では、標的ＲＮＡは成熟ｍＲＮＡである。特定の実施形態では、標的核酸はプレｍＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的領域はイントロン内全体である。特定の実施形態では、標的領域はイントロン／エクソン接合部に及ぶ。特定の実施形態では、標的領域はイントロン内部の少なくとも５０％である。特定の実施形態では、標的核酸レトロ遺伝子のＲＮＡ転写産物である。特定の実施形態では、標的核酸はノンコーディングＲＮＡである。特定のそのような実施形態では、標的ノンコーディングＲＮＡは、長鎖ノンコーディングＲＮＡ、短鎖ノンコーディングＲＮＡ、イントロンＲＮＡ分子から選択される。
Ａ．標的核酸に対する相補性／ミスマッチ
活性を消失させずにミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉら（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ｍＲＮＡに対する相補性が１００％であり、ｂｃｌ－ｘＬｍＲＮＡに対する３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、インビトロ及びインビボにおいてｂｃｌ－２及びｂｃｌ－ｘＬの両方の発現を抑制するという能力を実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは強力な抗腫瘍活性をインビボで示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、一連の縦列になった１４核酸塩基のオリゴヌクレオチド、ならびにかかる縦列オリゴヌクレオチドがそれぞれ２つまたは３つ配列されて構成される２８核酸塩基オリゴヌクレオチド及び４２核酸塩基オリゴヌクレオチドを、それらがヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させる能力についてウサギ網状赤血球アッセイで試験した。３つの１４核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は単独では、２８核酸塩基オリゴヌクレオチドまたは４２核酸塩基オリゴヌクレオチドよりも低いレベルではあったが翻訳を阻害することができた。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドはオリゴヌクレオチドの全長にわたり標的核酸に相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは標的核酸に９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたり標的核酸に少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に１００％または完全に相補的な領域を含む。特定の実施形態では、完全相補性領域は６～２０、１０～１８、または１８～２０の核酸塩基長である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対するミスマッチ核酸塩基を１つ以上含む。特定の実施形態では、そのようなミスマッチによって標的に対するアンチセンス活性が低下するが、非標的に対する活性は多大に抑制される。したがって、ある実施形態ではオリゴヌクレオチドの選択性が改善される。特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内にミスマッチを特異的に位置させる。特定の実施形態では、ミスマッチはギャップ領域の５’末端から１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位にある。特定の実施形態では、ミスマッチはギャップ領域の３’末端から９位、８位、７位、６位、５位、４位、３位、２位、１位にある。特定の実施形態では、ミスマッチはウイング領域の５’末端から１位、２位、３位、または４位にある。特定の実施形態では、ミスマッチはウイング領域の３’末端から４位、３位、２位、または１位にある。
Ｂ．ＦＸＩ
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、ここで、標的核酸はＦＸＩである。特定の実施形態では、ＦＸＩ核酸は、配列番号１（核酸塩基１９５９８０００から１９６２４０００まで切り出したＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＮＴ＿０２２７９２．１７の相補鎖）及び配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＮＭ＿０００１２８．３）に記載の配列を有する。
特定の実施形態では、方法は、細胞を、本明細書に開示するオリゴマー化合物と接触させることを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示するオリゴマー化合物を動物に投与し、それによりその動物の細胞と接触させることを含む。特定の実施形態では、細胞を、配列番号１または配列番号２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物と接触させることによりＦＸＩ ＲＮＡの量が減少し、特定の実施形態では、ＦＸＩタンパク質の量が低下する。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた結合基からなる。特定の実施形態では、動物における細胞を、配列番号１または配列番号２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物と接触させることにより、血栓塞栓性病態が治療、予防、または改善される。特定の実施形態では、血栓塞栓性病態は、深部静脈血栓症、静脈血栓症もしくは動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、透析に関連した血栓症を含む慢性腎臓病もしくは末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症、または他の凝固促進性病態である。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた結合基からなる。特定の実施形態では、動物における細胞を、配列番号１または配列番号２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物と接触させることにより、出血リスクを増大させることなく血栓塞栓性病態が治療、予防、または改善される。特定の実施形態では、血栓塞栓性病態は、深部静脈血栓症、静脈血栓症もしくは動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、透析に関連した血栓症を含む慢性腎臓病もしくは末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症、または他の凝固促進性病態である。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた結合基からなる。
ＦＸＩ ＲＮＡを、例えば、定量ＰＣＲなどで定量してよい。ＦＸＩタンパク質を、標準的なタンパク質定量試験、例えば、ＥＬＩＳＡなどで定量してよい。ＦＸＩタンパク質は不活性形態（酵素前駆体）であってよい。ＦＸＩタンパク質は活性形態（ＦＸＩａ）であってよい。ＦＸＩの活性形態は、ＦＩＸが、その不活性形態（ＦＩＸ）からその活性形態（ＦＩＸａ）へと変換されるのを促進し得る。ＦＸＩ活性は、血液凝固の特徴を明らかにする血液検査で評価してよい。そのような血液検査の非限定的な例は、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）検査または活性化部分トロンボプラスチン時間検査（ａＰＴＴまたはＡＰＴＴ）である。試験血漿試料中のＦＸＩ活性は、ＦＸＩを免疫除去した血漿試料に試験血漿試料を加え、得られた複合試料の凝血塊形成を、参照量のＦＸＩを含む参照試料と比較することにより定量され得る。
特定の実施形態では、動物における細胞を、配列番号１または配列番号２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物と接触させることにより、血栓塞栓性病態が治療、予防、または改善される。特定の実施形態では、血栓塞栓性病態は、深部静脈血栓症、静脈血栓症もしくは動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、透析に関連した血栓症を含む慢性腎臓病もしくは末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症、または他の凝固促進性病態である。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた結合基からなる。特定の実施形態では、動物における細胞を、配列番号１または配列番号２に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物と接触させることにより、出血リスクを増大させることなく血栓塞栓性病態が治療、予防、または改善される。特定の実施形態では、血栓塞栓性病態は、深部静脈血栓症、静脈血栓症もしくは動脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、透析に関連した血栓症を含む慢性腎臓病もしくは末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に関連した血栓症、または他の凝固促進性病態である。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端に結合させた結合基からなるかまたは本質的にそれからなる。
Ｃ．特定の組織における特定の標的核酸
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、ここで、標的核酸は、薬理学的に適切な組織において発現する。特定の実施形態では、薬理学的に適切な組織は、消化器系及び／または排泄系を構成する細胞及び組織である。そのような細胞及び組織には、肝臓、腎臓、及び膵臓が含まれる。
ＶＩ．特定の医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物は１つ以上のオリゴマー化合物を含む。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物は各々が修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬理学的に許容される希釈剤または担体を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つ以上のオリゴマー化合物を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つ以上のオリゴマー化合物からなるかまたは本質的にそれからなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水からなるかまたは本質的にそれからなる。特定の実施形態では、滅菌水は医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、薬理学的に許容される希釈剤または担体は注射用蒸留水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びＰＢＳからなるかまたは本質的にそれからなる。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは医薬品グレードのＰＢＳである。特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含む。特定の実施形態では、滅菌ＰＢＳは医薬品グレードのＰＢＳである。特定の実施形態では、医薬組成物は、人工脳脊髄液からなるかまたは本質的にそれからなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は医薬品グレードである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の本明細書に開示するオリゴマー化合物及び１つ以上の添加剤を含む。特定の実施形態では、添加剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物または製剤を調製するために薬理学的に許容される活性物質及び／または不活性物質と混合され得る。医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、または投与するべき用量など、これに限定されない多数の基準によって決まる。
特定の実施形態では、本明細書に開示するオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の薬理学的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはそのようなエステルの塩を包含する。特定の実施形態では、１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトなど動物への投与時、生物学的に活性な代謝物またはその残留物を（直接または間接的に）与えることができる。したがって、例えば、本開示はまた、オリゴマー化合物の薬理学的に許容される塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬理学的に許容される塩、及び他の生物学的同等物にも関する。適切な薬理学的に許容される塩にはナトリウム塩及びカリウム塩が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合された１つ以上の結合基を含み、ここで、結合基は、体内で内在性ヌクレアーゼにより切断される。
脂質部分は、核酸医療においてさまざまな方法で使用されている。特定のそのような方法では、オリゴマー化合物などの核酸を、カチオン性脂質と中性脂質の混合物で作られた、事前形成したリポソームまたはリポプレックスに導入する。特定の方法では、モノカチオン性脂質またはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は中性脂質を存在させずに形成される。特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織への医薬剤の分布が増大するよう選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への医薬剤の分布が増大するよう選択される。特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織への医薬剤の分布が増大するよう選択される。
特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は送達システムを含む。送達システムの例にはリポソーム及びエマルジョンが含まれるが、これに限定されるものではない。特定の送達システムは、疎水性化合物を含む医薬組成物など、特定の医薬組成物の調製に有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒を使用する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載するオリゴマー化合物を特定の組織または細胞型に送達するよう設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物には、組織特異的抗体で覆われたリポソームが含まれる。
特定の実施形態では、医薬組成物は共溶媒系を含む。そのような共溶媒系のいくつかは、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水－混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態では、そのような共溶媒系は疎水性化合物に使用される。そのような共溶媒系の非限定的な例はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３ｗ／ｖ％ベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）及び６５ｗ／ｖ％ポリエチレングリコール ３００を含む無水エタノール溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度特性及び毒性特性を大幅に改変することなくかなり異なり得る。さらに、共溶媒構成成分の同一性は異なってよく、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を使用してよく、ポリエチレングリコールの分画量は異なってよく、ポリエチレングリコールを他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンに置き換えてよく、また他の糖または多糖類をデキストロースの代替として使用してよい。
特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物を経口投与用に調製する。特定の実施形態では、医薬組成物を頬側投与用に調製する。特定の実施形態では、医薬組成物を、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）等）による投与用に調製する。そのような実施形態のいくつかでは、医薬組成物は担体を含み、水または生理学的に適合性のある緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などのような水溶液中に製剤化される。特定の実施形態では、他の原料が含まれる（例えば、溶解度を助けるかまたは保存剤として作用する原料）。特定の実施形態では、適切な液状担体、懸濁剤等を使用して注入可能な懸濁液を調製する。注射用の特定の医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは多回投与容器で提示される。注射用の特定の医薬組成物は、油性または水性のビヒクルに溶解させた懸濁液、溶液またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤及び／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有してよい。注射用医薬組成物での使用に好適な特定の溶媒には、親油性溶媒、及びゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、ならびにリポソームが含まれるが、これに限定されるものではない。水性懸濁注射液が含まれてよい。
ある種の病態下で、本明細書に開示する特定の化合物は酸として作用する。そのような化合物は、プロトン化（遊離酸）形態、イオン化（陰イオン）形態、またはイオン化して陽イオンと会合した（塩）形態で描画または記載される場合があるが、そのような化合物の水溶液はそのような形態の間の平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのリン酸結合は、遊離酸、陰イオン、及び塩という形態の間の平衡状態で存在する。特に明記しない限り、本明細書に記載する化合物には、そのような形態すべてが含まれることが意図される。さらに、特定のオリゴヌクレオチドはそのような結合をいくつか有し、その各々は平衡状態にある。したがって、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置においてどれもが平衡状態である各種形態の集合体で存在する。用語「オリゴヌクレオチド」には、そのような形態すべてが含まれることが意図される。描かれている構造は必然的に単一形態を示す。前述にかかわらず、特に明記しない限り、そのような図面には同様に、対応する形態が含まれることが意図される。本明細書では、化合物の遊離酸を示す構造の後に「またはその塩」という用語が続く場合、その構造には、完全または部分的にプロトン化／脱プロトン化／陽イオンと会合し得るようなあらゆる形態が明白に含まれる。特定の例では、１つ以上の特定の陽イオンを同定する。
特定の実施形態では、本明細書に開示するオリゴマー化合物は、ナトリウムを有する水溶液に溶解している。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、カリウムを有する水溶液に溶解している。特定の実施形態では、オリゴマー化合物はＰＢＳに溶解している。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は水に溶解している。特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨをＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整して所望のｐＨを得る。
本明細書では、特定の具体的用量を記載する。用量は投与単位の形態であってよい。分かりやすくするため、ミリグラム単位で表されるオリゴマー化合物の用量（または投与単位）は、オリゴマー化合物の遊離酸形態の質量を示す。上記のように、水溶液中では、遊離酸は陰イオン形態及び塩形態と平衡状態にある。しかしながら、用量を計算するという目的のため、オリゴマー化合物は、溶媒不含、酢酸ナトリウム不含、無水の共役型の遊離酸として存在すると仮定する。例えば、オリゴマー化合物がナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）に溶解している場合、オリゴマー化合物は、部分的または完全に脱プロトン化してＮａ＋イオンと会合した状態であり得る。ただし、そうは言うものの、プロトンの質量は用量重量に加算され、Ｎａ＋イオンの質量は用量重量に加算されない。したがって、例えば、化合物９５７９４３番の８０ｍｇという用量、または投与単位は、重量が８０ｍｇになる完全プロトン化分子数に等しい。これは、溶媒不含、酢酸ナトリウム不含の無水ナトリウム化した化合物９５７９４３番の８４ｍｇに相当すると考えられる。オリゴマー化合物が結合体を含む場合、そのようなオリゴマー化合物の用量計算では結合体の質量が含まれる。
ＶＩＩ．特定の投与量
特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物を投与単位の形態で投与する。投与単位を注射用に調製してよい。投与単位を注入用に調製してよい。特定の実施形態では、投与単位は、本明細書に開示するオリゴマー化合物及び薬理学的に許容される担体または希釈剤を含む。特定の実施形態では、投与単位は、本明細書に開示するオリゴマー化合物及び薬理学的に許容される担体または希釈剤からなるかまたは本質的にそれからなる。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、配列番号３の核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は化合物９５７９４３番である。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、及び３００ｍｇから選択される量にて投与単位中に存在する。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、及び約３００ｍｇから選択される量にて投与単位中に存在する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、６０ｍｇ、６１ｍｇ、６２ｍｇ、６３ｍｇ、６４ｍｇ、６５ｍｇ、６６ｍｇ、６７ｍｇ、６８ｍｇ、６９ｍｇ、７０ｍｇ、７１ｍｇ、７２ｍｇ、７３ｍｇ、７４ｍｇ、７５ｍｇ、７６ｍｇ、７７ｍｇ、７８ｍｇ、７９ｍｇ、８０ｍｇ、８１ｍｇ、８２ｍｇ、８３ｍｇ、８４ｍｇ、８５ｍｇ、８６ｍｇ、８７ｍｇ、８８ｍｇ、８９ｍｇ、９０ｍｇ、９１ｍｇ、９２ｍｇ、９３ｍｇ、９４ｍｇ、９５ｍｇ、９６ｍｇ、９７ｍｇ、９８ｍｇ、９９ｍｇ、１００ｍｇ、１０１ｍｇ、１０２ｍｇ、１０３ｍｇ、１０４ｍｇ、１０５ｍｇ、１０６ｍｇ、１０７ｍｇ、１０８ｍｇ、１０９ｍｇ、１１０ｍｇ、１１１ｍｇ、１１２ｍｇ、１１３ｍｇ、１１４ｍｇ、１１５ｍｇ、１１６ｍｇ、１１７ｍｇ、１１８ｍｇ、１１９ｍｇ、１２０ｍｇ、１２１ｍｇ、１２２ｍｇ、１２３ｍｇ、１２４ｍｇ、１２５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２７ｍｇ、１２８ｍｇ、１２９ｍｇ、１３０ｍｇ、１３１ｍｇ、１３２ｍｇ、１３３ｍｇ、１３４ｍｇ、１３５ｍｇ、１３６ｍｇ、１３７ｍｇ、１３８ｍｇ、１３９ｍｇ、及び１４０ｍｇから選択される量にて投与単位中に存在する。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２８ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、及び約１４０ｍｇから選択される量にて投与単位中に存在する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、及び８５．０ｍｇから選択される量にて投与単位中に存在する。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、及び約８５．０ｍｇから選択される量にて投与単位中に存在する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、ある範囲内に該当する量にて投与単位中に存在する。特定の実施形態では、範囲は、１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１１０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～１４０ｍｇ、２０ｍｇ～１３０ｍｇ、２０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ～１１０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１４０ｍｇ、３０ｍｇ～１３０ｍｇ、３０ｍｇ～１２０ｍｇ、３０ｍｇ～１１０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１３０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１３０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１３０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、６５ｍｇ～９５ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～９５ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９５ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９５ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～８９ｍｇ、８０ｍｇ～８８ｍｇ、８０ｍｇ～８７ｍｇ、８０ｍｇ～８６ｍｇ、８０ｍｇ～８４ｍｇ、８０ｍｇ～８３ｍｇ、８０ｍｇ～８２ｍｇ、８０ｍｇ～８１ｍｇ、８１ｍｇ～９０ｍｇ、８２ｍｇ～８９ｍｇ、８２ｍｇ～８８ｍｇ、８２ｍｇ～８７ｍｇ、８２ｍｇ～８６ｍｇ、８２ｍｇ～８５ｍｇ、８２ｍｇ～８４ｍｇ、８２ｍｇ～８３ｍｇ、８３ｍｇ～９０ｍｇ、８３ｍｇ～８９ｍｇ、８３ｍｇ～８８ｍｇ、８３ｍｇ～８７ｍｇ、８３ｍｇ～８６ｍｇ、８３ｍｇ～８５ｍｇ、８３ｍｇ～８４ｍｇ、８４ｍｇ～９０ｍｇ、８４ｍｇ～８９ｍｇ、８４ｍｇ～８８ｍｇ、８４ｍｇ～８７ｍｇ、８４ｍｇ～８６ｍｇ、８４ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～８９ｍｇ、８５ｍｇ～８８ｍｇ、８５ｍｇ～８７ｍｇ、８５ｍｇ～８６ｍｇ、８６ｍｇ～９０ｍｇ、８６ｍｇ～８９ｍｇ、８６ｍｇ～８８ｍｇ、８６ｍｇ～８７ｍｇ、８７ｍｇ～９０ｍｇ、８７ｍｇ～８９ｍｇ、８７ｍｇ～８８ｍｇ、８８ｍｇ～９０ｍｇ、８８ｍｇ～８９ｍｇ、及び８９ｍｇ～９０ｍｇから選択される。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、投与単位中に本明細書に開示のオリゴマー化合物が約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満という量にて存在する。投与単位は、約５ｍｇ超または約１０ｍｇ超のオリゴマー化合物を含有してよい。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、投与単位中に本明細書に開示のオリゴマー化合物が３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、または２０ｍｇ未満という量にて存在する。投与単位は、５ｍｇ超または１０ｍｇ超のオリゴマー化合物を含有してよい。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、投与単位中に本明細書に開示のオリゴマー化合物が少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、または少なくとも約１５０ｍｇという量にて存在する。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、投与単位中に本明細書に開示のオリゴマー化合物が少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇという量にて存在する。
特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、オリゴマー化合物及び薬理学的に許容される担体または希釈剤を含む、ある容量の溶液として提供される。特定の実施形態では、溶液は、本明細書に開示するオリゴマー化合物及び薬理学的に許容される担体または希釈剤からなるかまたは本質的にそれからなる。容量は、バイアルまたは注射器のような適切な容器中に提供され得る。本明細書に開示する医薬組成物は自己投与に適し得ることから、注射器は、プレフィルドシリンジ、オートインジェクターシリンジ、またはその組み合わせであってよい。例えば、本明細書に記載する投与単位は、好都合な投与のために注射器に入れた固定容量として提供され得る。特定の実施形態では、溶液の容量は、０．１ｍｌ、０．２ｍｌ、０．３ｍｌ、０．４ｍｌ、０．５ｍｌ、０．６ｍｌ、０．７ｍｌ、０．８ｍｌ、０．９ｍｌ、１．０ｍｌ、１．１ｍｌ、１．２ｍｌ、１．３ｍｌ、１．４ｍｌ、１．５ｍｌ、１．６ｍｌ、１．７ｍｌ、１．８ｍｌ、１．９ｍｌ、または２．０ｍｌである。特定の実施形態では、溶液の容量は、約０．１ｍｌ、約０．２ｍｌ、約０．３ｍｌ、約０．４ｍｌ、約０．５ｍｌ、約０．６ｍｌ、約０．７ｍｌ、約０．８ｍｌ、約０．９ｍｌ、約１．０ｍｌ、約１．１ｍｌ、約１．２ｍｌ、約１．３ｍｌ、約１．４ｍｌ、約１．５ｍｌ、約１．６ｍｌ、約１．７ｍｌ、約１．８ｍｌ、約１．９ｍｌ、または約２．０ｍｌである。特定の実施形態では、溶液の容量は、１．０ｍｌ未満、１．５ｍｌ未満、または２．０ｍｌである。特定の実施形態では、溶液の容量は１．０ｍｌ未満である。２．０ｍｌ未満という容量は、注射時痛、注射部位の有害事象、及び注射部位での漏れを軽減または回避するために有用であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、オリゴマー化合物及び薬理学的に許容される担体または希釈剤を含む、ある容量の溶液として提供され、ここで、溶液の容量は、０．１ｍｌ～１．５ｍｌ、０．１ｍｌ～１．４ｍｌ、０．１ｍｌ～１．３ｍｌ、０．１ｍｌ～１．２ｍｌ、０．１ｍｌ～１．１ｍｌ、０．１ｍｌ～１．０ｍｌ、０．１ｍｌ～０．９ｍｌ、０．１ｍｌ～０．８ｍｌ、０．１ｍｌ～０．７ｍｌ、０．１ｍｌ～０．６ｍｌ、０．１ｍｌ～０．５ｍｌ、０．１ｍｌ～０．４ｍｌ、０．１ｍｌ～０．３ｍｌ、０．１ｍｌ～０．２ｍｌ、０．２ｍｌ～１．５ｍｌ、０．２ｍｌ～１．４ｍｌ、０．２ｍｌ～１．３ｍｌ、０．２ｍｌ～１．２ｍｌ、０．２ｍｌ～１．１ｍｌ、０．２ｍｌ～１．０ｍｌ、０．２ｍｌ～０．９ｍｌ、０．２ｍｌ～０．８ｍｌ、０．２ｍｌ～０．７ｍｌ、０．２ｍｌ～０．６ｍｌ、０．２ｍｌ～０．５ｍｌ、０．２ｍｌ～０．４ｍｌ、０．２ｍｌ～０．３ｍｌ、０．３ｍｌ～１．５ｍｌ、０．３ｍｌ～１．４ｍｌ、０．３ｍｌ～１．３ｍｌ、０．３ｍｌ～１．２ｍｌ、０．３ｍｌ～１．１ｍｌ、０．３ｍｌ～１．０ｍｌ、０．３ｍｌ～０．９ｍｌ、０．３ｍｌ～０．８ｍｌ、０．３ｍｌ～０．７ｍｌ、０．３ｍｌ～０．６ｍｌ、０．３ｍｌ～０．５ｍｌ、０．３ｍｌ～０．４ｍｌ、０．４ｍｌ～１．５ｍｌ、０．４ｍｌ～１．４ｍｌ、０．４ｍｌ～１．３ｍｌ、０．４ｍｌ～１．２ｍｌ、０．４ｍｌ～１．１ｍｌ、０．４ｍｌ～１．０ｍｌ、０．４ｍｌ～０．９ｍｌ、０．４ｍｌ～０．８ｍｌ、０．４ｍｌ～０．７ｍｌ、０．４ｍｌ～０．６ｍｌ、０．４ｍｌ～０．５ｍｌ、０．５ｍｌ～１．５ｍｌ、０．５ｍｌ～１．４ｍｌ、０．５ｍｌ～１．３ｍｌ、０．５ｍｌ～１．２ｍｌ、０．５ｍｌ～１．１ｍｌ、０．５ｍｌ～１．０ｍｌ、０．５ｍｌ～０．９ｍｌ、０．５ｍｌ～０．８ｍｌ、０．５ｍｌ～０．７ｍｌ、０．５ｍｌ～０．６ｍｌ、０．６ｍｌ～１．５ｍｌ、０．６ｍｌ～１．４ｍｌ、０．６ｍｌ～１．３ｍｌ、０．６ｍｌ～１．２ｍｌ、０．６ｍｌ～１．１ｍｌ、０．６ｍｌ～１．０ｍｌ、０．６ｍｌ～０．９ｍｌ、０．６ｍｌ～０．８ｍｌ、０．６ｍｌ～０．７ｍｌ、０．７ｍｌ～１．５ｍｌ、０．７ｍｌ～１．４ｍｌ、０．７ｍｌ～１．３ｍｌ、０．７ｍｌ～１．２ｍｌ、０．７ｍｌ～１．１ｍｌ、０．７ｍｌ～１．０ｍｌ、０．７ｍｌ～０．９ｍｌ、０．７ｍｌ～０．８ｍｌ、０．８ｍｌ～１．５ｍｌ、０．８ｍｌ～１．４ｍｌ、０．８ｍｌ～１．３ｍｌ、０．８ｍｌ～１．２ｍｌ、０．８ｍｌ～１．１ｍｌ、０．８ｍｌ～１．０ｍｌ、０．８ｍｌ～０．９ｍｌ、０．９ｍｌ～１．５ｍｌ、０．９ｍｌ～１．４ｍｌ、０．９ｍｌ～１．３ｍｌ、０．９ｍｌ～１．２ｍｌ、０．９ｍｌ～１．１ｍｌ、０．９ｍｌ～１．０ｍｌ、１．０ｍｌ～１．５ｍｌ、１．０ｍｌ～１．４ｍｌ、１．０ｍｌ～１．３ｍｌ、１．０ｍｌ～１．２ｍｌ、１．０ｍｌ～１．１ｍｌ、１．１ｍｌ～１．５ｍｌ、１．１ｍｌ～１．４ｍｌ、１．１ｍｌ～１．３ｍｌ、１．１ｍｌ～１．２ｍｌ、１．２ｍｌ～１．５ｍｌ、１．２ｍｌ～１．４ｍｌ、１．２ｍｌ～１．３ｍｌ、１．３ｍｌ～１．５ｍｌ、１．３ｍｌ～１．４ｍｌ、及び１．４ｍｌ～１．５ｍｌである。
特定の実施形態では、医薬組成物は、薬理学的に許容される担体または希釈剤中に本明細書に開示のオリゴマー化合物溶液を５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１３５ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ、１４５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、１５５ｍｇ／ｍｌ、または１６０ｍｇ／ｍｌという濃度にて含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、薬理学的に許容される担体または希釈剤中に本明細書に開示のオリゴマー化合物溶液を約５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約１５ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１４５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１５５ｍｇ／ｍｌ、または約１６０ｍｇ／ｍｌという濃度にて含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、薬理学的に許容される担体または希釈剤中に本明細書に開示のオリゴマー化合物溶液を２０ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３１ｍｇ／ｍｌ、３２ｍｇ／ｍｌ、３３ｍｇ／ｍｌ、３４ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、３６ｍｇ／ｍｌ、３７ｍｇ／ｍｌ、３８ｍｇ／ｍｌ、３９ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４１ｍｇ／ｍｌ、４２ｍｇ／ｍｌ、４３ｍｇ／ｍｌ、４４ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、４６ｍｇ／ｍｌ、４７ｍｇ／ｍｌ、４８ｍｇ／ｍｌ、４９ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５１ｍｇ／ｍｌ、５２ｍｇ／ｍｌ、５３ｍｇ／ｍｌ、５４ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、５６ｍｇ／ｍｌ、５７ｍｇ／ｍｌ、５８ｍｇ／ｍｌ、５９ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６１ｍｇ／ｍｌ、６２ｍｇ／ｍｌ、６３ｍｇ／ｍｌ、６４ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、６６ｍｇ／ｍｌ、６７ｍｇ／ｍｌ、６８ｍｇ／ｍｌ、６９ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７１ｍｇ／ｍｌ、７２ｍｇ／ｍｌ、７３ｍｇ／ｍｌ、７４ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、７６ｍｇ／ｍｌ、７７ｍｇ／ｍｌ、７８ｍｇ／ｍｌ、７９ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８１ｍｇ／ｍｌ、８２ｍｇ／ｍｌ、８３ｍｇ／ｍｌ、８４ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、８６ｍｇ／ｍｌ、８７ｍｇ／ｍｌ、８８ｍｇ／ｍｌ、８９ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９１ｍｇ／ｍｌ、９２ｍｇ／ｍｌ、９３ｍｇ／ｍｌ、９４ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、９６ｍｇ／ｍｌ、９７ｍｇ／ｍｌ、９８ｍｇ／ｍｌ、９９ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０１ｍｇ／ｍｌ、１０２ｍｇ／ｍｌ、１０３ｍｇ／ｍｌ、１０４ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１０６ｍｇ／ｍｌ、１０７ｍｇ／ｍｌ、１０８ｍｇ／ｍｌ、１０９ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１１ｍｇ／ｍｌ、１１２ｍｇ／ｍｌ、１１３ｍｇ／ｍｌ、１１４ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ、１１６ｍｇ／ｍｌ、１１７ｍｇ／ｍｌ、１１８ｍｇ／ｍｌ、１１９ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１２１ｍｇ／ｍｌ、１２２ｍｇ／ｍｌ、１２３ｍｇ／ｍｌ、１２４ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１２６ｍｇ／ｍｌ、１２７ｍｇ／ｍｌ、１２８ｍｇ／ｍｌ、１２９ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１３１ｍｇ／ｍｌ、１３２ｍｇ／ｍｌ、１３３ｍｇ／ｍｌ、１３４ｍｇ／ｍｌ、１３５ｍｇ／ｍｌ、１３６ｍｇ／ｍｌ、１３７ｍｇ／ｍｌ、１３８ｍｇ／ｍｌ、１３９ｍｇ／ｍｌ、及び１４０ｍｇ／ｍｌという濃度にて含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２１ｍｇ／ｍｌ、約２２ｍｇ／ｍｌ、約２３ｍｇ／ｍｌ、約２４ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約２６ｍｇ／ｍｌ、約２７ｍｇ／ｍｌ、約２８ｍｇ／ｍｌ、約２９ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３１ｍｇ／ｍｌ、約３２ｍｇ／ｍｌ、約３３ｍｇ／ｍｌ、約３４ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約３６ｍｇ／ｍｌ、約３７ｍｇ／ｍｌ、約３８ｍｇ／ｍｌ、約３９ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４１ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４３ｍｇ／ｍｌ、約４４ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４６ｍｇ／ｍｌ、約４７ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約４９ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５１ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５３ｍｇ／ｍｌ、約５４ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５６ｍｇ／ｍｌ、約５７ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約５９ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６１ｍｇ／ｍｌ、約６２ｍｇ／ｍｌ、約６３ｍｇ／ｍｌ、約６４ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約６６ｍｇ／ｍｌ、約６７ｍｇ／ｍｌ、約６８ｍｇ／ｍｌ、約６９ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７１ｍｇ／ｍｌ、約７２ｍｇ／ｍｌ、約７３ｍｇ／ｍｌ、約７４ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約７６ｍｇ／ｍｌ、約７７ｍｇ／ｍｌ、約７８ｍｇ／ｍｌ、約７９ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８１ｍｇ／ｍｌ、約８２ｍｇ／ｍｌ、約８３ｍｇ／ｍｌ、約８４ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、約８６ｍｇ／ｍｌ、約８７ｍｇ／ｍｌ、約８８ｍｇ／ｍｌ、約８９ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約９１ｍｇ／ｍｌ、約９２ｍｇ／ｍｌ、約９３ｍｇ／ｍｌ、約９４ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍｌ、約９６ｍｇ／ｍｌ、約９７ｍｇ／ｍｌ、約９８ｍｇ／ｍｌ、約９９ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１０１ｍｇ／ｍｌ、約１０２ｍｇ／ｍｌ、約１０３ｍｇ／ｍｌ、約１０４ｍｇ／ｍｌ、約１０５ｍｇ／ｍｌ、約１０６ｍｇ／ｍｌ、約１０７ｍｇ／ｍｌ、約１０８ｍｇ／ｍｌ、約１０９ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１１１ｍｇ／ｍｌ、約１１２ｍｇ／ｍｌ、約１１３ｍｇ／ｍｌ、約１１４ｍｇ／ｍｌ、約１１５ｍｇ／ｍｌ、約１１６ｍｇ／ｍｌ、約１１７ｍｇ／ｍｌ、約１１８ｍｇ／ｍｌ、約１１９ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１２１ｍｇ／ｍｌ、約１２２ｍｇ／ｍｌ、約１２３ｍｇ／ｍｌ、約１２４ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１２６ｍｇ／ｍｌ、約１２７ｍｇ／ｍｌ、約１２８ｍｇ／ｍｌ、約１２９ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１３１ｍｇ／ｍｌ、約１３２ｍｇ／ｍｌ、約１３３ｍｇ／ｍｌ、約１３４ｍｇ／ｍｌ、約１３５ｍｇ／ｍｌ、約１３６ｍｇ／ｍｌ、約１３７ｍｇ／ｍｌ、約１３８ｍｇ／ｍｌ、約１３９ｍｇ／ｍｌ、及び約１４０ｍｇ／ｍｌから選択される量にて投与単位中に存在する。
特定の実施形態では、医薬組成物は、薬理学的に許容される担体または希釈剤中に本明細書に開示のオリゴマー化合物溶液を２０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、２０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～４０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、３０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ～４０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、５０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ～６０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、６０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ～７０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、７０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ～８０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、８０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ～９０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、９０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１００ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ～１１０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ～１２０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ～１３０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ～１４０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ～１５０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ～１６０ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌ、１６０ｍｇ／ｍｌ～１７０ｍｇ／ｍｌ、または１７０ｍｇ／ｍｌ～１８０ｍｇ／ｍｌという濃度にて含む。
特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、適切な希釈剤で注射用に再溶解可能な滅菌凍結乾燥オリゴマー化合物を含む。特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、適切な希釈剤で注射用に再溶解可能な滅菌凍結乾燥オリゴマー化合物からなるかまたは本質的にそれからなる。特定の実施形態では、再溶解させた生成物を希釈後、皮下注射液として投与する。特定の実施形態では、滅菌凍結乾燥オリゴマー化合物は、注射用蒸留水に調製し、調製時に酸または塩基でｐＨ７．０～９．０に調整した後、凍結乾燥させておいたオリゴマー化合物からなってよい。滅菌凍結乾燥オリゴマー化合物は、Ｉ型透明ガラス製バイアル（硫酸アンモニウム処理済）に入れ、ブロモブチルゴム栓で栓をしてからアルミニウム製ＦＬＩＰ－ＯＦＦ（登録商標）オーバーシールで密封して包装してよい。特定の実施形態では、滅菌凍結乾燥オリゴマー化合物は化合物９５７９４３番を含む。特定の実施形態では、滅菌凍結乾燥オリゴマー化合物は化合物９５７９４３番からなるかまたは本質的にそれからなる。
ＶＩＩＩ．特定の投与レジメン
本明細書に開示する医薬組成物は、急性期治療、応急処置、継続中（予防的）治療、長期治療、またはその組み合わせに好適であり得る。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を予防措置として継続的に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を一時的に投与することを含む。例えば、方法は、動物の血栓塞栓性イベント発症の２４時間以内に、その動物に本明細書に開示する医薬組成物を投与することを含み得る。特定の実施形態では、方法は、手術前、手術中、手術後、またはその組み合わせで動物に本明細書に開示する医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を、血栓性イベントのリスクがある、ＦＸＩ関連の疾患または病態にある動物に月１回、予防的に投与することを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は化合物９５７９４３番を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物９５７９４３番と、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる。
特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、ＦＸＩ関連の疾患または病態にある動物の治療に有用である。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を動物に１回のみ投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を動物に少なくとも２回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも８回、または少なくとも１０回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を２０回未満、１５回未満、１０回未満、または５回未満投与することを含む。
特定の実施形態では、方法は、動物に本明細書に開示するオリゴマー化合物の初回用量及び第２の用量を投与することを含む。特定の実施形態では、初回用量及び第２の用量は同じである。特定の実施形態では、初回用量及び第２の用量は異なる。特定の実施形態では、初回用量は第２の用量より多い。特定の実施形態では、第２の用量は初回用量より多い。特定の実施形態では、初回用量は、第２の用量より少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％多い。特定の実施形態では、第２の用量は、初回用量より少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％多い。特定の実施形態では、初回用量と第２の用量の間に５日、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、３５日または４０日の間隔が置かれる。特定の実施形態では、初回用量と第２の用量の間に１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、または６か月の間隔が置かれる。特定の実施形態では、初回用量と第２の用量の間に２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日または４０日の間隔が置かれる。特定の実施形態では、初回用量と第２の用量の間に２０～４０日、２２～３８日、２４～３６日、２６～３４日、２７～３２日、２８～３２日、または２９～３１日の間隔が置かれる。特定の実施形態では、初回用量と第２の用量の間に１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、または１０週間の間隔が置かれる。特定の実施形態では、初回用量と第２の用量の間に１～２日、２～４日、３～５日、４～６日、５～７日、６～８日、７～９日、８～１０日、９～１１日、１０～１２日、１１～１３日、１２～１４日、１３～１５日、１４～１６日、１５～１７日、１６～１８日、１７～１９日、または１８～２０日の間隔が置かれる。
特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を月１回またはほぼ月１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する組成物を動物に月１回またはほぼ月１回にて少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、または少なくとも６か月間投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物を週１回またはほぼ週１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する組成物を動物に週１回またはほぼ週１回にて２週間未満、３週間未満、４週間未満、５週間未満、６週間未満、８週間未満、１２週間未満、１６週間未満、または２０週間未満投与することを含む。
特定の実施形態では、方法は、オリゴマー化合物を第１の投与レジメンに従って投与し、その後、かかるオリゴマー化合物を第２の投与レジメンに従って投与することを含む。特定の実施形態では、第１の投与レジメンは、オリゴマー化合物を初回用量及び第１の回数にて投与することを含み、第２の投与レジメンは、オリゴマー化合物を第２の用量及び第２の回数にて投与することを含む。特定の実施形態では、第１の回数は第２の回数より多い。非限定的な例として、第１の回数は月１回を超えてよく（月に２回、３回または４回）、第２の回数は月１回であってよい。特定の実施形態では、第１の回数は第２の回数より少ない。特定の実施形態では、初回用量は第２の用量より多く、第１の回数は第２の回数より多い。特定の実施形態では、初回用量は第２の用量より少なく、第１の回数は第２の回数より多い。特定の実施形態では、初回用量は第２の用量より多く、第１の回数は第２の回数より少ない。特定の実施形態では、初回用量は第２の用量より少なく、第１の回数は第２の回数より少ない。特定の実施形態では、初回用量と第２の用量は同量であり、第１の回数は第２の回数より多い。特定の実施形態では、初回用量と第２の用量は同量であり、第１の回数は第２の回数より少ない。特定の実施形態では、初回用量は第２の用量より多く、第１の回数と第２の回数は同じである。特定の実施形態では、初回用量は第２の用量より少なく、第１の回数と第２の回数は同じである。特定の実施形態では、第１の回数と第２の回数のうち少なくとも一方は、約５日おき、約１０日おき、約１５日おき、約２０日おき、約２５日おき、約３０日おき、約３５日おき、または約４０日おきから選択される。特定の実施形態では、第１の回数と第２の回数のうち少なくとも一方は月１回である。特定の実施形態では、第１の回数と第２の回数のうち少なくとも一方は週１回である。特定の実施形態では、初回用量は、第２の用量より少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％多い。特定の実施形態では、第２の用量は、初回用量より少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％多い。
特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物をヒト対象が自己投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、本明細書に開示する医薬組成物をヒト対象が皮下注射で自己投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は月１回自己投与することを含む。一般に、本明細書に開示する医薬組成物は皮下投与用に調製され、１回量を１回の注射で提供することができるため、これらの医薬組成物は自己投与に適している。本明細書に開示するオリゴマー化合物は極めて強力であり、投与単位を得るために、ほんの少量を少容量の担体または希釈剤に溶解させるだけで済むため、単回注射が可能である。本明細書に開示するオリゴマー化合物の効力及び有効性により、特定の実施形態では、動物は、ある用量を月１回受けるだけで治療効果を経験する場合がある。ＦＸＩ関連の病態及び疾患のある対象の治療を目的とする他の治療の投与レジメンは、静脈内注射を診療所で行う上、より多い回数の投与を必要とする場合があり、そのような場合と比較すると、月１回での自己投与を可能にするような投与レジメンは患者にとって望ましい。
特定の実施形態では、治療的有効量の本明細書に記載する医薬組成物の投与に伴い、動物のＦＸＩ ＲＮＡ量、ＦＸＩタンパク質量、及び／または血漿または血清中のＦＸＩ活性を監視し、医薬組成物の投与に対する動物の応答を決定することが行われる。医薬組成物の投与に対する動物の応答は、医師が治療介入の量及び期間を決定するために使用され得る。
ＩＸ．特定の併用療法
特定の実施形態では、方法は、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物を１つ以上の他の医薬剤と同時投与することを含む。特定の実施形態では、そのような１つ以上の他の医薬剤は、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物が治療する疾患または病態と同じ疾患または病態を治療するよう設計される。特定の実施形態では、そのような１つ以上の他の医薬剤は、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物が治療する疾患または病態とは異なる疾患または病態を治療するよう設計される。特定の実施形態では、そのような１つ以上の他の医薬剤は、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物の望ましくない副作用を治療するよう設計される。特定の実施形態では、方法は、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物と、他の医薬組成物の望ましくない作用を治療する１つ以上の他の医薬剤とを同時投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、併用効果を生み出すために、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物と、１つ以上の他の医薬剤とを同時投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、相乗効果を生み出すために、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物と、１つ以上の他の医薬剤とを同時投与することを含む。特定の実施形態では、医薬組成物は化合物９５７９４３番を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物９５７９４３番と、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる。
特定の実施形態では、方法は、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物と１つ以上の他の医薬剤とを同時に同時投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物と１つ以上の他の医薬剤とを異なる時間に同時投与することを含む。特定の実施形態では、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物及び１つ以上の他の医薬剤を併せて調製し単一製剤にする。特定の実施形態では、１つ以上の本明細書に記載する医薬組成物及び１つ以上の他の医薬剤を別々に調製する。
特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物と同時投与され得る医薬剤には、抗凝固薬または抗血小板薬が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物と同時投与され得る医薬剤には、アスピリンなどのＮＳＡＩＤ／シクロオキシゲナーゼ阻害薬が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物と同時投与され得る医薬剤には、クロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ）及びチクロピジン（ＴＩＣＬＩＤ）などのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害薬が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物と同時投与され得る医薬剤には、シロスタゾール（ＰＬＥＴＡＬ）などのホスホジエステラーゼ阻害薬が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物と同時投与され得る医薬剤には、アブシキシマブ（ＲＥＯＰＲＯ）、エプチフィバチド（ＩＮＴＥＧＲＩＬＩＮ）、チロフィバン（ＡＧＧＲＡＳＴＡＴ）、及びデフィブロチドなどの糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物と同時投与され得る医薬剤には、ジピリダモール（ペルサンチン）などのアデノシン再取り込み阻害薬が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物と同時投与され得る医薬剤には、ワルファリン（及び関連するクマリン）、ヘパリン、直接トロンビン阻害薬（レピルジン、ビバリルジンなど）、アピキサバン、ＬＯＶＥＮＯＸ（エノキサパリン）、及び特定の凝固因子の酵素作用を直接妨げる小分子化合物（例えば、第Ｘａ因子を妨げるリバロキサバン）が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、抗凝固薬または抗血小板薬は、本明細書に記載する医薬組成物の投与前に投与する。特定の実施形態では、抗凝固薬または抗血小板薬は、本明細書に記載する医薬組成物を投与した後に投与する。特定の実施形態では、抗凝固薬または抗血小板薬は、本明細書に記載する医薬組成物と同時に投与する。特定の実施形態では、同時投与される抗凝固薬または抗血小板薬の投与単位は、抗凝固薬または抗血小板薬の単剤投与の場合に投与されるであろう投与単位と同じである。特定の実施形態では、同時投与される抗凝固薬または抗血小板薬の投与単位は、抗凝固薬または抗血小板薬の単剤投与の場合に投与されるであろう投与単位よりも少ない。特定の実施形態では、同時投与される抗凝固薬または抗血小板薬の投与単位は、抗凝固薬または抗血小板薬の単剤投与の場合に投与されるであろう投与単位よりも多い。
特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載する医薬組成物を抗炎症剤と同時投与することを含んでよい。特定の実施形態では、抗炎症剤は、炎症性疾患または病態の症状を改変する。特定の実施形態では、抗炎症剤は、炎症性疾患または病態の進行を改変する。炎症性の疾患及び病態の非限定的な例は、自己免疫疾患（例えば、関節炎、大腸炎または糖尿病）、外傷、手術、敗血症、アレルギー性炎症、及び喘息である。抗炎症剤の非限定的な例には、メトトレキサート、アバタセプト、インフリキシマブ、シクロホスファミド、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリンＡ、アミノサリチル酸、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、エタネルセプト、エファリズマブ、６－メルカプト－プリン（６－ＭＰ）、ならびに腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦα）、及び他のサイトカイン遮断薬または拮抗薬が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、抗炎症剤は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは動物における炎症性反応を抑制する。ＮＳＡＩＤには、アセチルサリチル酸、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、サリチル酸マグネシウム、サルサラート、サリチル酸ナトリウム、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、ナプロキセン、ナブメトン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、Ｃｏｘ－２阻害薬、メロキシカム及びトラマドールが含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、方法は、本明細書に開示する医薬組成物と抗炎症剤を同時または順次に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載する医薬組成物を投与する前に抗炎症剤を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載する医薬組成物を投与した後に抗炎症剤を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、抗炎症剤と本明細書に記載する医薬組成物を同時に投与することを含む。特定の実施形態では、同時投与される抗炎症剤の投与単位は、抗炎症剤の単剤投与の場合に投与されるであろう投与単位と同じである。特定の実施形態では、同時投与される抗炎症剤の投与単位は、抗炎症剤の単剤投与の場合に投与されるであろう投与単位よりも少ない。特定の実施形態では、同時投与される抗炎症剤の投与単位は、抗凝固薬または抗血小板薬の単剤投与の場合に投与されるであろう投与単位よりも多い。
特定の実施形態では、第２の医薬剤を同時投与することにより本明細書に記載する医薬組成物の抗凝固作用または抗炎症作用が増強され、２剤を同時投与することによって本明細書に記載する医薬組成物の投与による抗凝固作用または抗炎症作用より大きい作用がもたらされる。特定の実施形態では、同時投与により、２剤の単独投与時の作用が相加的に作用する、抗凝固作用または抗炎症作用がもたらされる。特定の実施形態では、同時投与により、２剤の単剤投与時の作用が相乗的に作用する、抗凝固作用または抗炎症作用がもたらされる。特定の実施形態では、第２の医薬剤を同時投与することにより医薬組成物の抗血栓活性または抗炎症活性を、医薬組成物単独で得られるそのような活性よりも増大させ、出血リスクは増大させない。
特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載する医薬組成物及び抗血小板薬を、それを必要とする動物に同時投与することを含む。特定の実施形態では、それを必要とする動物は、血栓塞栓症、心房細動、心臓弁障害、心臓弁膜症、脳卒中、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、及び機械弁置換、ならびにその組み合わせから選択される病態にある動物であってよい。特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物を抗血小板薬と組み合わせて投与することにより、抗血小板薬単独の場合と比較して検出可能な出血リスクの増大はほとんどないかまったくなくなる。特定の実施形態では、リスク特性またはリスク指標は抗血小板薬単独に対し未変化である。
特定の実施形態では、方法は、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）または慢性腎臓病（ＣＫＤ）の動物が含まれるが、これに限定されない透析患者に対し本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含み、ここで、動物は、ヘパリン、エリスロポエチン、ダルボポエチン（ｄａｒｂｏｐｏｅｔｉｎ）、鉄、ビタミンＤまたはその類似体、リン酸結合剤、及びその組み合わせから選択される少なくとも１つの医薬剤を同時投与される。特定の実施形態では、動物は透析を受ける。特定の実施形態では、医薬組成物の投与を行わない処方の場合の比較用量と変わりない用量にて医薬剤を投与する。
Ｘ．特定の適応症
特定の実施形態では、方法は、血栓塞栓性病態にある動物に、本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、血栓塞栓性病態のリスクがある動物に、本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含む。血栓塞栓性病態には、血栓症、塞栓症、血栓塞栓症、梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、脳卒中、及び冠動脈疾患（ＣＡＤ）が含まれるが、これに限定されるものではない。血栓塞栓性病態を発症する危険因子には、遺伝因子、状況的因子、疾患因子、もしくは環境因子、またはその組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、そのような因子には、手術、がん、悪性疾患、妊娠、高齢、経口避妊薬の使用、旅行関連の不動性などの不動性、敗血症、機械弁置換、心臓弁膜症、心房細動、アテローム性動脈硬化心房細動、遺伝的素因、抗リン脂質抗体症候群、及び第Ｖ因子ライデン変異などの遺伝性または後天性の血栓形成性凝血塊形成疾患が含まれ得るが、これに限定されるものではない。血栓塞栓性病態を発症するリスクがある動物の同定は、動物の病歴評価及び標準的な臨床検査または臨床評価など、任意の方法によって達成され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は化合物９５７９４３番を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物９５７９４３番と、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる。
特定の実施形態では、方法は、腎臓の疾患または病態を有する動物に、本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、病態は腎毒性薬物曝露である。特定の実施形態では、病態は、嚢胞性腎疾患によって生じる奇形のような、腎臓の遺伝性奇形または発生奇形である。嚢胞性腎疾患の非限定的な例は、常染色体優性多発性嚢胞腎、常染色体劣性多発性嚢胞腎、髄質性嚢胞腎及び糸球体嚢胞腎である。特定の実施形態では、病態は、原発性または続発性の膀胱尿管逆流である。特定の実施形態では、病態は尿道狭窄である。特定の実施形態では、病態は、原発性または続発性のネフローゼ症候群である。特定の実施形態では、病態は、原発性または続発性の糸球体腎炎である。特定の実施形態では、病態は、ループス腎炎、巨細胞動脈炎、慢性尿流出路閉塞、または腎結石症である。特定の実施形態では、病態は腎不全である。特定の実施形態では、疾患は慢性腎臓病（ＣＫＤ）である。特定の実施形態では、疾患は末期腎疾患（ＥＳＲＤ）である。特定の実施形態では、動物は、ＣＫＤまたはＥＳＲＤのリスクがあるヒト対象である。ＣＫＤまたはＥＳＲＤのリスクがある対象には、喫煙者である、肥満（例えば、体格指数が３０超）である、高血圧である、真性糖尿病である、透析を受けている、またはその組み合わせであるヒト対象が含まれる。特定の実施形態では、ヒト対象は透析患者である。透析患者は、以前に透析を受けたことがある、透析を受けている、透析を受ける予定である、またはその組み合わせであってよい。特定の実施形態では、ヒト対象はＥＳＲＤまたはＣＫＤの透析患者である。透析患者は、血栓性イベントのリスクが高い患者であってよい。透析患者は、出血イベントのリスクがある患者であってよい。例えば、ＥＳＲＤ患者の血管は損なわれている場合があり、血栓性イベントまたは出血性イベントのリスクが増大し得る。したがって、透析患者は、抗凝固作用があるが出血のリスクを増大させない、本明細書に記載する医薬組成物のような治療薬による利益を受ける場合がある。特定の実施形態では、医薬組成物は化合物９５７９４３番を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物９５７９４３番と、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる。
特定の実施形態では、方法は、抗凝固療法が必要であると同定されている動物に、本明細書に記載する医薬組成物を投与することを含む。そのような動物の例には、大きな整形外科手術（例えば、人工股関節／人工膝関節の置換手術または大腿骨頸部骨折手術）を受けている動物、及び心房細動に苦しむ患者など脳卒中を予防するために長期治療を要する患者が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載するオリゴマー化合物を投与し、それにより動物におけるＦＸＩ ＲＮＡまたはタンパク質を予防的に低下させることを含む。特定の実施形態には、治療を必要とする動物に対し、ヒトＦＸＩをコードする核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物を治療的有効量にて投与することによって動物を治療することが含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は化合物９５７９４３番を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物９５７９４３番と、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる。
特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載する医薬組成物の１つ以上を、炎症性病態を有する動物に投与することを含む。特定の実施形態では、炎症性病態とは、発赤（ｒｅｄｎｅｓｓ）（発赤（ｒｕｂｏｒ））、温度（熱）、膨張（腫瘍）、疼痛（ｐａｉｎ）（痛み（ｄｏｌｏｒ））及び／または組織の機能喪失（ｌｏｓｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（機能喪失（ｆｕｎｃｔｉｏ ｌａｅｓａ））が増大するという臨床徴候により特徴付けられる、傷害または刺激に対する炎症反応に関連した任意の疾患または病態を意味する。特定の実施形態では、そのような疾患、障害、及び病態の例には、関節炎、大腸炎、糖尿病、敗血症、アレルギー性炎症、喘息、免疫増殖性疾患、抗リン脂質抗体症候群、移植片関連障害、外傷、自己免疫疾患、血管炎、または手術関連障害が含まれるが、これに限定されるものではない。関節炎の例には、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、尿酸塩関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｕｒａｔｉｃａ）、痛風、慢性多発性関節炎、肩関節周囲炎、頸椎関節炎、腰仙部関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、腸炎性関節炎及び強直性脊椎炎が含まれるが、これに限定されるものではない。大腸炎の例には、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及びクローン病が含まれるが、これに限定されるものではない。移植片に関連した障害の例には、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植片移植拒絶、慢性拒絶、及び組織もしくは細胞の同種移植または異種移植片に関連した障害が含まれるが、これに限定されるものではない。免疫増殖性疾患の例には、がん（例えば、肺癌）及び良性肥大症が含まれるが、これに限定されるものではない。自己免疫疾患の例には、狼瘡（例えば、エリテマトーデス、ループス腎炎）、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、グレーブス病、悪性貧血、自己免疫性萎縮性胃炎、アジソン病、糖尿病（例えば、インスリン依存性真性糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病）、グッドパスチャー症候群、重症筋無力症、天疱瘡、クローン病、交感性眼炎、自己免疫性ブドウ膜炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ）、多発性筋炎、強皮症、乾癬、及び混合性結合組織病が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、そのような動物は、炎症性病態発症のリスクがあるとして同定されている。特定の実施形態では、動物はプロテインＣ欠乏症またはプロテインＳ欠乏症である。特定の実施形態では、そのような動物は、さまざまな遺伝因子、状況的因子、疾患因子、または環境因子による炎症性病態を発症するリスクがある。特定の実施形態では、そのような因子には、糖尿病、大腸炎または関節炎などの炎症性疾患の家族歴、花粉などのアレルゲンへの曝露、アスベストまたは環境汚染物質などの物質への曝露が含まれ得るが、これに限定されるものではない。炎症性病態を発症するリスクがある動物の同定は、動物の病歴評価及び標準的な臨床検査または臨床評価など、任意の方法によって達成され得る。特定の実施形態では、動物は、抗炎症療法の必要があるとして同定されている。そのような動物の例には、炎症性病態であると診断されている動物、及び炎症性病態を発症する危険因子を有する動物が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、医薬組成物は化合物９５７９４３番を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、化合物９５７９４３番と、薬理学的に許容される担体または希釈剤とからなるかまたは本質的にそれからなる。
ＸＩ．効力及び有効性
特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物は、動物においてＦＸＩ ＲＮＡ、ＦＸＩタンパク質、ＦＸＩ活性、またはその組み合わせを低下させるのに十分に強力である。特定の実施形態では、本明細書に開示する医薬組成物の単一投与単位は、動物においてＦＸＩ ＲＮＡ、ＦＸＩタンパク質、ＦＸＩ活性、またはその組み合わせを低下させるのに十分に強力である。特定の実施形態では、効力は、本明細書に開示するオリゴマー化合物を含む医薬組成物を投与する前のＦＸＩ ＲＮＡ、ＦＸＩタンパク質、またはＦＸＩ活性の第１の量を測定し、投与後の関連する時点においてＦＸＩ ＲＮＡ、ＦＸＩタンパク質、またはＦＸＩ活性の第２の量を測定し、第１の量と第２の量を比較することによって決定することができる。特定の実施形態では、投与後の関連する時点は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間である。特定の実施形態では、投与後の関連する時点は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、または３０日である。特定の実施形態では、投与後の関連する時点は３０日を超える。特定の実施形態では、投与後の関連する時点は、オリゴマー化合物の最終投与単位を動物に投与した後である。特定の実施形態では、関連する時点は、オリゴマー化合物の中間投与単位を動物に投与した後である。第１の量に対し第２の量で減少した量は、効力の指標として使用され得る。減少量は、本明細書で示すように低下率として表され得る。
特定の実施形態では、方法は、動物におけるＦＸＩ ＲＮＡを低下させることを含む。特定の実施形態では、方法は、動物におけるＦＸＩタンパク質を低下させることを含む。ＦＸＩは肝臓に発現するが、分泌されるのはＦＸＩが活性な血液中である。したがって、ＦＸＩ ＲＮＡ、ＦＸＩタンパク質、及びＦＸＩ活性レベルは血漿または血清中で測定され得る。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法は、ＦＸＩ ＲＮＡ、ＦＸＩタンパク質、及び／またはＦＸＩ活性を低下させる。ＦＸＩ活性は、動物の血液凝固活性の変化を生じさせ得る。ＦＸＩ活性は、動物の血液凝固活性の低下を引き起こし得る。血液凝固は、例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）検査、プロトロンビン時間（ＰＴ）検査、トロンビン時間（ＴＣＴ）、出血時間、または動物の血液試料中のＤ－ダイマーの存在など、これに限定されない標準的検査で測定してよい。特定の実施形態では、ＦＸＩ ＲＮＡは、動物の肝臓または血漿／血清において１～１００％、またはこれらの値のうち任意の２つの値によって定義される範囲で低下される。特定の実施形態では、ＦＸＩ ＲＮＡ、ＦＸＩタンパク質、またはＦＸＩ活性は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％低下される。
特定の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物及び方法は、動物において心血管転帰を改善させるので、有効である。特定の実施形態では、医薬組成物及び方法は、本明細書に開示する医薬組成物及び／または本明細書に開示する方法に従った医薬組成物で治療される集団の心血管転帰を、かかる医薬組成物及び／またはかかる方法で治療されない集団のそれよりも改善する。特定の実施形態では、改善された心血管転帰は、血栓塞栓性病態を発症するリスクの低下である。特定の実施形態では、改善された心血管転帰は、１つ以上の主な心血管イベントの出現の減少である。心血管イベントには、死亡、心筋梗塞、再梗塞、脳卒中、心原性ショック、肺水腫、心停止、及び心房性不整脈が含まれるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、心血管イベントは虚血性脳卒中である。特定の実施形態では、心血管イベントは、末梢動脈虚血イベント、例えば、切断虚血（ａｍｐｕｔａｔｉｏｎ ｉｓｃｈｅｍｉａ）または下肢虚血である。特定の実施形態では、改善された心血管転帰は、頸動脈内膜中膜厚の改善により証明される。特定の実施形態では、頸動脈内膜中膜厚の改善は膜厚の減少である。特定のそのような実施形態では、頸動脈内膜中膜厚の改善は内膜中膜厚の増大防止である。
ＸＩＩ．特定の比較対照組成物
特定の実施形態では、参照により本明細書に組み込まれる先のＷＯ２０１０／０４５５０９に記載された化合物４１６８５８番は、（５’から３’方向に）ＡＣＧＧＣＡＴＴＧＧＴＧＣＡＣＡＧＴＴＴという配列（本明細書では配列番号３として組み込まれる）を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーであり、ここで、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンであり、ヌクレオシドの１～５及び１６～２０（５’から３’方向に）の各々は２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、この化合物が比較対照化合物である。化合物４１６８５８番を比較対照化合物として選択した理由は、この化合物が臨床開発用に選択されて、第１相臨床試験で忍容性があることが確認されたためであり、現在は第２相臨床試験中である。例えば、ＢＥＴＨＵＮＥ，ｅｔ ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｉｏｎｉｓ－ＦＸＩＲｘ，ａｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩ，ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｅｎｄ－Ｓｔａｇｅ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎ Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ，”Ｂｌｏｏｄ（２０１７）１３０：１１１６、ＢＵＬＬＥＲ，ｅｔ ａｌ，“Ｆａｃｔｏｒ ＸＩ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．”Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（２０１５）３７２（３）：２３２－２４０、及びＬＩＵ，ｅｔ ａｌ，“ＩＳＩＳ－ＦＸＩＲｘ，Ａ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ ＸＩ，Ｃａｕｓｅｄ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ＦＸＩ Ａｎｔｉｇｅｎ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａＰＴＴ ｗｉｔｈｏｕｔ Ｃａｕｓｉｎｇ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ” Ｂｌｏｏｄ（２０１１）１１８：２０９を参照のこと。
特定の実施形態では、本明細書に記載する化合物９５７９４３番は、効力及び忍容性などの１つ以上の改善された特性を示すことから、化合物４１６８５８番より優れている。化合物９５７９４３番は、化合物４１６８５８番よりも低量で投与され得る。化合物９５７９４３番は、化合物４１６８５８番よりも少ない回数で投与され得る。例えば、以下の実施例５に記載のように、化合物９５７９４３番の第１相ヒト臨床試験では、個人に化合物９５７９４３番を４週間に１回投与した。
例えば、実施例１（下記）に記載のように、化合物９５７９４３番は、ｈＦＸＩトランスジェニックマウスにおいて０．４１ｍｇ／ｋｇというＦＸＩ ＲＮＡ低下のＥＤ５０を示した。比較対照化合物４１６８５８番は、同一試験において８．３５ｍｇ／ｋｇというＲＮＡ低下のＥＤ５０を示した。したがって、化合物９５７９４３番は、ｈＦＸＩトランスジェニックマウスではＲＮＡ低下について比較対照化合物４１６８５８番よりも明らかに強力である。
例えば、実施例１（下記）に記載のように、化合物９５７９４３番を化合物４１６８５８番の１０分の１の量で投与した場合、化合物９５７９４３番は各用量レベルにおいて化合物４１６８５８番よりもＦＸＩタンパク質の大幅な低下を示した。
例えば、実施例２（下記）に記載のように、化合物９５７９４３番はカニクイザルにおいて血小板減少がないことを示した。また、実施例４（下記）に記載のように、化合物９５７９４３番はヒト対象において血小板減少がないことを示した。
例えば、実施例３（下記）に記載のように、化合物９５７９４３番はＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）細胞において、プライマープローブセットＲＴＳ２９６６では０．０２μＭ、及びプライマープローブセットＲＴＳ３６８０７では０．０３μＭというＦＸＩ ＲＮＡ低下のＥＣ５０を示した。比較対照化合物４１６８５８番は同一試験において、プライマープローブセットＲＴＳ２９６６では０．９８μＭ、及びプライマープローブセットＲＴＳ３６８０７では１．０７μＭというＦＸＩ ＲＮＡ低下のＥＣ５０を示した。したがって、化合物９５７９４３番はこの試験では比較対照化合物４１６８５８番よりも明らかに強力である。
例えば、実施例４及び実施例５（以下に記載）に記載のように、化合物９５７９４３番は、週１回及び月１回投与した場合、試験したいずれの用量及びいずれの時点においてもヒト対象でのＦＸＩタンパク質の血漿濃度及びＦＸＩ活性を効果的に低下させた。
ＸＩＩＩ．特定の組成物
１．化合物９５７９４３番
特定の実施形態では、化合物９５７９４３番は、結合基及び修飾オリゴヌクレオチドからなるオリゴマー化合物として特徴付けられ、ここで、結合基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端にホスホジエステル結合を介して（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏのように直接結合させたＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３であり、ここで、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏは以下の構造
、
で表され、修飾オリゴヌクレオチドは、（５’から３’方向に）ＡＣＧＧＣＡＴＴＧＧＴＧＣＡＣＡＧＴＴＴという配列（本明細書では配列番号３として組み込まれる）を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーであり、ヌクレオシドの１～５及び１６～２０（５’から３’方向に）の各々は２’－ＭＯＥ修飾を含み、ヌクレオシドの６～１５の各々は２’－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシドの２～３間、３～４間、４～５間、５～６間、１６～１７間、及び１７～１８間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシドの１～２間、６～７間、７～８間、８～９間、９～１０間、１０～１１間、１１～１２間、１２～１３間、１３～１４間、１４～１５間、１５～１６間、１８～１９間、及び１９～２０間のヌクレオシド間結合はホスホロチオアートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンである。
特定の実施形態では、化合物９５７９４３番は以下の化学表記法：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ａｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅを特徴とし、ここで、
（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏは以下の構造
で表され、また
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ リボシル糖部分、
ｄ＝２’－デオキシリボシル糖部分、
ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
である。
特定の実施形態では、化合物９５７９４３番は以下の化学構造で表される。
Figure 0007438135000020
 構造１．化合物９５７９４３番 （配列番号３）
特定の実施形態では、化合物９５７９４３番のナトリウム塩は以下の化学構造で表される。
Figure 0007438135000021
 構造２．化合物９５７９４３番のナトリウム塩 （配列番号３）
以下の例は本開示の特定の実施形態を例示するものであり、限定するものではない。さらに、具体的な実施形態が記載されている場合には、それらの具体的な実施形態の一般的な適用を発明者が意図したものである。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示により、同一または類似のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドについての合理的裏付けが提供される。また、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合には、特に明記しない限り、同じ位置における他の高親和性修飾は適切であるとみなされる。
実施例１：化合物４１６８５８番及び化合物９５７９４３番のトランスジェニックマウスでの効力
ＷＴヒト第ＸＩ因子遺伝子全体を含有している細菌Ｐ１人工染色体（ＰＡＣ）を用いる第ＸＩ因子ＰＡＣトランスジェニックマウスモデルでオリゴマー化合物４１６８５８番及び９５７９４３番を試験した。約２４ＫｂのヒトＦＸＩ導入遺伝子全体ならびに９Ｋｂの上流域及び６Ｋｂの下流域を含有しているヒトＦＸＩ遺伝子断片からマウスモデルを作製した。遺伝子断片をマウス受精卵の前核に微量注入し、導入遺伝子がＢＡＣに完全に組み込まれたことを、ヒト特異的プライマープローブセットを使用してＰＣＲで確認した。確立された創始マウスは、ヒトＦＸＩ ＲＮＡを肝臓で優勢発現し、ヒトＦＸＩを血漿で循環させる。
表１．ヒトＦＸＩに相補的なオリゴマー化合物
下付き文字の「ｄ」は２’－デオキシリボース糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾糖を表す。各ギャップマー全体を通してシトシン残基はすべて５－メチルシトシンであり、上付き文字「ｍ」で表される。ヌクレオシド間結合は下付き文字「ｏ」または「ｓ」で表され、ここで、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」はホスホロチオアートヌクレオシド間結合を表す。
処置
トランスジェニックｈＦＸＩマウスを、各群がマウス雄４匹及び雌４匹の８匹からなる群に分けた。５群のマウスに化合物４１６８５８番を１．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、または２５．０ｍｇ／ｋｇ投与した。５群のマウスに化合物９５７９４３番を０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、１．００ｍｇ／ｋｇ、または２．５０ｍｇ／ｋｇ投与した。マウスに、オリゴマー化合物を週２回、２週間皮下注射で投与し、試験終了時に屠殺した。マウス６匹（雄３匹及び雌３匹）からなる群にＰＢＳを週２回、２週間投与し、試験終了時に屠殺した。ＰＢＳ注入群は、オリゴマー化合物処置群と比較する対照群として使用した。
ＲＮＡ分析
２週間後、マウスを屠殺し、肝臓からＲＮＡを抽出してリアルタイムＰＣＲ解析に供し、プライマープローブセットＲＴＳ２９６５（フォワード配列ＡＣＧＧＴＧＴＴＴＧＣＡＧＡＣＡＧＣＡＡ（本明細書では配列番号４とする）、リバース配列ＴＧＣＡＧＡＴＴＣＧＧＣＣＡＣＡＧＡ（本明細書では配列番号５とする）、プローブ配列ＡＣＡＧＴＧＴＣＡＴＧＧＣＴＣＣＣＧＡＴＧＣＴＴＴＴ（本明細書では配列番号６とする））を使用してヒト第ＸＩ因子のＲＮＡ発現を測定した。結果は、Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）で決定したトータルＲＮＡレベルを基準として正規化した、ＰＢＳ対照に対するＲＮＡの変化率として示される。化合物４１６８５８番では８．３５ｍｇ／ｋｇというＥＤ５０が得られ、化合物９５７９４３番では０．４１ｍｇ／ｋｇというＥＤ５０が得られた。表２に報告するＥＤ５０値は、１日１回投与のデータに基づいて計算したＥＤ５０値の平均値である。
表２．雌トランスジェニックマウスにおけるヒト第ＸＩ因子ＲＮＡの低下率
Figure 0007438135000023
タンパク質分析
ＦＸＩ血漿タンパク質の低下がＥＬＩＳＡで実証された。試験終了時、麻酔下で心臓穿刺により、クエン酸でコートした試料管内に血液を採取した。血液を４０００ｇにて１５分間、遠心分離にかけて乏血小板血漿を採取し、分析を行う前に－８０℃で保存した。全群からのプールした血漿試料をＶｉｓｕＬｉｚｅ ＦＸＩ抗原キット（Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ＩＮＣ）で分析した。データを個々の試料の平均として示す。
表３．トランスジェニックマウス血漿中のヒト第ＸＩ因子タンパク質の低下率
Figure 0007438135000024
実施例２：ヒト第ＸＩ因子に相補的なオリゴマー化合物のカニクイザルにおける忍容性
参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨｕｓａｍ，ｅｔ．ａｌ．，“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＸＩ ｐｒｏｌｏｎｇｓ ＡＰＴＴ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｌｅｅｄｉｎｇ ｒｉｓｋ ｉｎ ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ”，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１１９：２４０１－２４０８に記載のように、化合物４１６８５８番をカニクイザルに皮下注射により４ｍｇ／ｋｇ／週、８ｍｇ／ｋｇ／週、１２ｍｇ／ｋｇ／週、及び４０ｍｇ／ｋｇ／週にて１３週間投与した。
雌雄半々の１４～１８匹のカニクイザルからなる群に対し、化合物９５７９４３番を１ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、及び２５ｍｇ／ｋｇにて月１回または１．５ｍｇ／ｋｇにて週１回、皮下注射で投与した。血小板レベルをルーチンのＣＢＣ測定で測定した。
表４．９３日目に測定した、化合物４１６８５８番で処置した後のカニクイザルにおける血小板数
Figure 0007438135000025
 表５．８７日目までの、化合物９５７９４３番で処置した後のカニクイザルにおける血小板数
Figure 0007438135000026
実施例３：ＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）細胞におけるインビトロでの化合物４１６８５８番及び化合物９５７９４３番の効力
ＨｅｐａｔｏＰａｃ（登録商標）キットは、支持となる間質細胞と共培養された「島状」のマイクロパターン肝細胞からなるＢＩＯＩＶＴ製の市販のインビトロ肝臓モデル系である。処置に先立ち、９６ウェルＨｅｐａｔｏＰａｃプレートを新鮮な維持培地で１０％ＣＯ２、３７℃にて４８時間平衡化させた。オリゴマー化合物を維持培地中に０．０００２μＭ、０．００２０μＭ、０．０２００μＭ、０．２０００μＭ、２．００００μＭ、または２０．００００μＭにて希釈し４８時間置いた。４８時間後、さらなる化合物は用いずに培地を新鮮な維持培地と交換した。化合物添加の９６時間後、細胞溶解物を採取し、プライマープローブセットＲＴＳ２９６６（フォワード配列ＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＣＡＴＣＧＴＡＡＣＡ（本明細書では配列番号７とする）、リバース配列ＴＴＴＡＴＣＧＡＧＣＴＴＣＧＴＴＡＴＴＣＴＧＧＴＴ（本明細書では配列番号８とする）、プローブ配列ＴＴＧＴＣＴＡＣＴＧＡＡＧＣＡＣＡＣＣＣＡＡＡＣＡＧＧＧＡ（本明細書では配列番号９とする））を使用してＲＴ－ＰＣＲで解析した。エクセルで行ったデータの対数／線形プロットに対する線形回帰を使用してＩＣ５０を計算した。化合物４１６８５８番は０．９８μＭというＩＣ５０を示し、化合物９５７９４３番は０．０２μＭというＩＣ５０を示した。データを、第２のプライマープローブセットＲＴＳ３６８０７（フォワード配列ＧＣＣＡＧＧＴＡＧＴＣＴＧＣＡＣＴＴＡＣ（本明細書では配列番号１０とする）、リバース配列ＧＴＣＣＴＡＴＴＣＡＣＴＣＴＴＧＧＣＡＧＴ、（本明細書では配列番号１１とする）、プローブ配列ＣＣＡＣＣＣＧＡＴＧＧＴＴＴＡＣＴＴＧＴＧＴＣＣＴ（本明細書では配列番号１２とする））を使用して確認した。ＩＣ５０を上記のように計算した。化合物４１６８５８番は１．０７μＭというＩＣ５０を示し、化合物９５７９４３番は０．０３μＭというＩＣ５０を示した。
表６．Ｈｅｐａｔｏｐａｃ（登録商標）細胞におけるヒト第ＸＩ因子ｍＲＮＡの低下率
Figure 0007438135000027
実施例４：化合物９５７９４３番を用いたヒトの第１相臨床試験（単回投与コホート）
健常志願者における化合物９５７９４３番の単回投与の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価するため、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において化合物９５７９４３番を各種用量で評価した。
被験者は表７による用量の投与を受けた。健常志願者の４つのコホートを順次登録し、化合物９５７９４３番またはプラセボの皮下注射による投与を受けるよう無作為化した。
表７．単回投与コホート
Figure 0007438135000028
血漿中のＦＸＩタンパク質濃度を、ベースライン時、治療後８日目、治療後１５日目、治療後３０日目及び治療後６０日目に測定した。血漿ＦＸＩタンパク質濃度を標準的なＥＬＩＳＡ法により測定した。ＦＸＩ活性を定量するため、ＦＸＩが免疫除去された血漿試料に被験者の血漿試料を加え、各試料ごとの凝固時間を測定した。開始時に凝固時間以外のすべての因子は正常レベルで見られるので、凝固時間は患者の血漿ではＦＸＩ活性レベルに比例する。ＦＸＩ欠失血漿及び標準的ヒト血漿の各種希釈を用いて作成した基準曲線から患者の血漿のＦＸＩ含量を決定した。対照血漿から得た基準値は１ミリリットル当たり１．０単位であった。
単回投与試験の結果を表９～１０及び図１Ａ～図１Ｂ、及び図２Ａ～図２Ｂに示す。表９及び図１Ａ～図１Ｂは活性測定の結果を示す。表１０及び図２Ａ～図２ＢはＥＬＩＳＡ法の結果を示す。
表９．単回投与コホートの血漿第ＸＩ因子活性
Figure 0007438135000029
 入力データセット：ＡＤＳＬ及びＡＤＥＦＦ。
注：ベースラインは、治験薬の初回投与より前の測定データのある最終時点と定義する。
［Ａ］ＡＮＯＶＡ検定Ｐ値、［Ｔ］近似的なウィルコクソン順位和ｔ検定の両側Ｐ値、［Ｅ］正確なウィルコクソン順位和検定の両側Ｐ値。
表１０．単回投与コホートの血漿第ＸＩ因子タンパク質濃度
Figure 0007438135000030
 入力データセット：ＡＤＳＬ及びＡＤＥＦＦ。
注：ベースラインは、治験薬の初回投与より前の測定データのある最終時点と定義する。
［Ａ］ＡＮＯＶＡ検定Ｐ値、［Ｔ］近似的なウィルコクソン順位和ｔ検定の両側Ｐ値、［Ｅ］正確なウィルコクソン順位和検定の両側Ｐ値。
注目すべきことに、最低用量の４０ｍｇを含めたすべての用量で、単回投与を受けてから８日目の血漿ＦＸＩタンパク質の濃度及び活性が平均で少なくとも３０％低下した。また、１２０ｍｇの単回投与を受けてから８日目の血漿ＦＸＩタンパク質の濃度及び活性が平均で少なくとも５０％低下したことにも留意されたい。用量１２０ｍｇの投与を受けてから１５日目までには血漿ＦＸＩタンパク質の濃度及び活性がさらに平均でベースラインレベルの少なくとも３０％低下した。この低下は投与後３０日目まで維持された。これらのデータは、月１回の投与レジメンは、化合物９５７９４３番の単回投与の治療効果を得るのに十分であることを示唆する。
安全性及び忍容性の評価
試験期間中、患者の安全性を注意深く観察した。安全性及び忍容性の評価には、身体診察、バイタルサイン（ＨＲ、ＢＰ、起立性の変化、体重）、ＥＣＧ、有害事象及び併用薬、血漿臨床検査（臨床化学、血液学）、尿検査、ならびに全血球数算定（ＣＢＣ）が含まれた。血小板レベルをルーチンのＣＢＣ測定で測定した。全体として、化合物９７５９４３番は忍容性が高かった。心拍数及び血圧などバイタルサインにおける安全性の問題はなく、また肝臓化学、腎機能、または血小板値における臨床的意義のある変化もなかった。死亡、重篤有害事象または自然出血イベントはなかった。
実施例５：化合物９５７９４３番を用いたヒトの第１相臨床試験（反復投与コホート）
健常志願者における化合物９５７９４３番の反復投与の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価するため、無作為化二重盲検プラセボ対照試験において化合物９５７９４３番を各種用量で評価した。被験者は表１１による用量の投与を受けた。週１回の反復投与治療コホート（ＡＡ、ＢＢ、及びＣＣ）に登録された健常志願者は、治験薬（化合物９５７９４３番またはプラセボ）の皮下投与を６回受け、これは、１週目の１日目に開始され、その後、２週目～６週目まで（８日目、１５日目、２２日目、２９日目、及び３６日目）週１回皮下投与された。反復投与治療コホート（ＤＤＤ）に登録された健常志願者は、治験薬の皮下投与を４回受け、これは、１週目の１日目に開始され、その後、５週目（２９日目）、９週目（５７日目）、及び１３週目（８５日目）まで４週に１回皮下投与された。
表１１．反復投与コホート
Figure 0007438135000031
コホートＡＡ、ＢＢ及びＣＣの血漿ＦＸＩ濃度を標準的なＥＬＩＳＡ法によりさまざまな時点で測定した。ＥＬＩＳＡ法の結果を表１２、図３Ａ及び図３Ｂに示す。血漿ＦＸＩ活性もさまざまな時点で測定した（実施例４に記載のとおり）。活性測定の結果を表１３、図４Ａ及び図４Ｂに示す。
表１２．反復投与コホートＡＡ、ＢＢ、ＣＣの血漿第ＸＩ因子活性
Figure 0007438135000032
 入力データセット：ＡＤＳＬ及びＡＤＥＦＦ。
注：ベースラインは、治験薬の初回投与より前の測定データのある最終時点と定義する。
［Ａ］ＡＮＯＶＡ検定Ｐ値、［Ｔ］近似的なウィルコクソン順位和ｔ検定の両側Ｐ値、［Ｅ］正確なウィルコクソン順位和検定の両側Ｐ値。
表１３．反復投与コホートＡＡ、ＢＢ、ＣＣの血漿第ＸＩ因子タンパク質濃度
Figure 0007438135000033
 入力データセット：ＡＤＳＬ及びＡＤＥＦＦ。
注：ベースラインは、治験薬の初回投与より前の測定データのある最終時点と定義する。
［Ａ］ＡＮＯＶＡ検定Ｐ値、［Ｔ］近似的なウィルコクソン順位和ｔ検定の両側Ｐ値、［Ｅ］正確なウィルコクソン順位和検定の両側Ｐ値。
コホートＤＤＤの血漿ＦＸＩ濃度を標準的なＥＬＩＳＡ法によりさまざまな時点で測定した。ＥＬＩＳＡ法の結果を表１４ならびに図５Ａ及び図５Ｂに示す。実施例４に記載のＦＸＩ除去血漿で行った定量法を用いて血漿ＦＸＩ活性をさまざまな時点で測定した。ＦＸＩ活性を表１５、図６Ａ及び図６Ｂに示す。
表１４．反復投与コホートＤＤＤの血漿第ＸＩ因子活性
Figure 0007438135000034
 入力データセット：ＡＤＳＬ及びＡＤＥＦＦ。
注：ベースラインは、治験薬の初回投与より前の測定データのある最終時点と定義する。
［Ａ］ＡＮＯＶＡ検定Ｐ値、［Ｔ］近似的なウィルコクソン順位和ｔ検定の両側Ｐ値、［Ｅ］正確なウィルコクソン順位和検定の両側Ｐ値。
表１５．反復投与コホートＤＤＤの血漿第ＸＩ因子タンパク質濃度
Figure 0007438135000035
 入力データセット：ＡＤＳＬ及びＡＤＥＦＦ。
注：ベースラインは、治験薬の初回投与より前の測定データのある最終時点と定義する。
［Ａ］ＡＮＯＶＡ検定Ｐ値、［Ｔ］近似的なウィルコクソン順位和ｔ検定の両側Ｐ値、［Ｅ］正確なウィルコクソン順位和検定の両側Ｐ値。
化合物９５７９４３番の投与を受けた全対象において、どの用量、どの時点でもＦＸＩ血漿タンパク質及び活性は低下した。これらの試験結果から月１回の投与レジメンが支持される。
安全性及び忍容性の評価
試験期間中、患者の安全性を注意深く観察した。安全性及び忍容性の評価には、身体診察、バイタルサイン（ＨＲ、ＢＰ、起立性の変化、体重）、ＥＣＧ、有害事象及び併用薬、血漿臨床検査（臨床化学、血液学）、尿検査、ならびに全血球数算定（ＣＢＣ）が含まれた。血小板レベルをルーチンのＣＢＣ測定で測定した。全体として、化合物９７５９４３番は忍容性が高かった。心拍数及び血圧などバイタルサインにおける安全性の問題はなく、また肝臓化学、腎機能、または血小板値における臨床的意義のある変化もなかった。死亡、自然出血、または重篤有害事象は観察されなかった。
実施例６：化合物９５７９４３番を用いたヒトの第２相臨床試験
血液透析を受けているＥＳＲＤ患者において、化合物９５７９４３番の複数用量を第２相多施設共同無作為化プラセボ対照試験で評価する。患者は、化合物９５７９４３番またはプラセボのいずれかの皮下投与治療（低用量、中用量、高用量）を受けるよう無作為化される。血液透析提供者により処方されている標準治療の血液透析療法はいずれも継続されるが、ただし、アセチルサリチル酸（例えば、アスピリン）以外の抗凝固薬または抗血小板薬は１日１５０ｍｇまでとする。
すべてのコホートは、スクリーニング及び約６か月の治療期間、それに続く治療後追跡期間からなる。
薬力学及び有効性を複数の時点で評価する。試験期間中、患者の安全性を注意深く観察する。安全性及び忍容性の評価には、例えば、身体診察、バイタルサイン、有害事象、併用薬、及び血漿臨床検査が含まれ得る。

Claims (14)

  1. 以下の化学構造
    （配列番号３）
    に従ったオリゴマー化合物またはその塩。
  2. 以下の化学構造
    （配列番号３）
    に従ったオリゴマー化合物。
  3. 以下の式
    （ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ａｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ａｄｓ
    Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅ（配列番号３）
    ［式中、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３リボシル糖部分
    ｄ＝２’－デオキシリボシル糖部分、
    ｓ＝ホスホロチオアートヌクレオシド間結合、及び
    ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合
    （ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ＝
    である］
    に従った、修飾オリゴヌクレオチド及び結合基を含むオリゴマー化合物。
  4. ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
  5. 請求項１～４のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物の集団であって、すべてのホスホロチオアートヌクレオシド間結合はステレオランダムである、前記集団。
  6. 請求項１～４のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物、または請求項５に記載のオリゴマー化合物の集団、及び薬理学的に許容される希釈剤を含む、医薬組成物。
  7. 前記薬理学的に許容される希釈剤は、滅菌生理食塩水又は滅菌水である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記オリゴマー化合物及び滅菌生理食塩水又は滅菌水からなる、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物が投与単位の形態にあり、そして前記オリゴマー化合物が８０～１２０ｍｇの量にて前記投与単位中に存在する、請求項６～８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 請求項１～４のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物、または請求項５に記載のオリゴマー化合物の集団を含む、医薬組成物であって、血栓塞栓性病態を治療するための前記医薬組成物。
  11. 請求項１～４のいずれか１項に記載のオリゴマー化合物、または請求項５に記載のオリゴマー化合物の集団を含む、医薬組成物であって、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、及び冠動脈疾患（ＣＡＤ）から選択される疾患を治療するための前記医薬組成物。
  12. 血栓塞栓性病態を治療するための、請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、及び冠動脈疾患（ＣＡＤ）から選択される疾患を治療するための請求項６～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 治療が前記オリゴマー化合物を月１回８０～１２０ｍｇの量で投与することを含む、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
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