BR112020020957A2 - compostos e métodos para redução da expressão de fxi - Google Patents

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Abstract

“compostos emétodos para redução da expressão de fxi''. são fornecidos compostos, métodos e composições farmacêuticas para reduzir a quantidade ou atividade de rna de fxi em uma célula ou sujeito e, em certos casos, reduzir a quantidade de proteína fxi em uma célula ou sujeito. tais compostos, métodos e composições farmacêuticas são úteis para prevenir, tratar ou melhorar pelo menos um sintoma de uma condição tromboembólica sem um aumento significativo no risco de sangramento. tais condições tromboembólicas incluem trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal (esrd), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante. tais sintomas incluem diminuição do fluxo sanguíneo através de um vaso afetado, morte de tecido e morte.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS E MÉTODOS PARA REDUÇÃO DA EXPRESSÃO DE FXI”. Listagem de Sequências
[001] O presente pedido está sendo depositado juntamente com uma Listagem de Sequências em formato eletrônico. A Listagem de sequência é fornecida como um arquivo intitulado BIOL0337WOSEQ_ST25.txt, criado em 29 de abrila de 2019, com 40 KB de tamanho. As informações no formato eletrônico da listagem de sequências são incorporadas aqui por referência na sua totalidade. Campo
[002] São aqui fornecidos compostos, métodos e composições farmacêuticas para reduzir uma quantidade de RNA do fator XI (FXI) em uma célula ou animal e, em certos casos, reduzir a quantidade de proteína FXI em uma célula ou animal. Tais compostos, métodos e composições farmacêuticas são úteis para tratar ou prevenir uma condição tromboembólica. Em certas modalidades, os compostos, métodos e composições farmacêuticas são úteis para tratar ou prevenir uma condição tromboembólica sem aumentar o risco de sangramento. Tais condições tromboembólicas incluem trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal (ESRD), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante. Antecedentes
[003] O sistema circulatório requer mecanismos que previnem a perda de sangue, bem como aqueles que combatem obstruções intravasculares inadequadas. Geralmente, a coagulação compreende uma cascata de reações que culminam na conversão de fibrinogênio solúvel em um gel de fibrina insolúvel. As etapas da cascata envolvem converter um zimogênio inativo em uma enzima ativada. A enzima ativa catalisa a próxima etapa na cascata. Cascata de Coagulação
[004] A cascata de coagulação pode ser iniciada através de duas ramificações, a via do fator tecidual (também “via extrínseca”), que é a via primária, e a via de ativação de contato (também “via intrínseca”).
[005] A via do fator tecidual é iniciada pelo fator tecidual do receptor da superfície celular (TF, também chamado fator III), expresso de maneira constitutiva por células extravasculares (pericitos, cardiomiócitos, células musculares lisas e queratinócitos) e expresso por monócitos vasculares e células endoteliais após indução por citocinas inflamatórias ou endotoxina. (Drake et al., Am J Pathol 1989, 134:1087-1097). TF é o receptor celular de alta afinidade para o fator de coagulação VIIa, uma serina protease. Na ausência de TF, VIIa tem atividade catalítica muito baixa, e a ligação a TF é necessária para tornar VIIa funcional através de um mecanismo alostérico. (Drake et al., Am J Pathol 1989, 134:1087-1097). O complexo TF-VIIa ativa o fator X para Xa. O Xa, por sua vez, associa-se ao seu cofator fator Va em um complexo de protrombinase que, por sua vez, ativa a protrombina (também conhecida como fator II ou fator 2) à trombina (também conhecida como fator IIa ou fator 2a). A trombina ativa plaquetas, converte fibrinogênio em fibrina e promove a reticulação de fibrina ativando o fator XIII, formando um tampão estável em sítios onde o TF é exposto em células extravasculares. Além disso, a trombina reforça a resposta da cascata de coagulação, ativando os fatores V e VIII.
[006] A via de ativação do contato é acionada pela ativação do fator XII a XIIa. O fator XIIa converte XI em XIa e XIa converte IX em IXa. IXa se associa ao seu cofator VIIIa para converter X em Xa. As duas vias convergem nesse ponto, pois o fator Xa se associa ao fator Va para ativar a protrombina (fator II) em trombina (fator IIa). O fator XI melhora a formação e a estabilidade dos coágulos in vitro, mas não se pensa estar envolvido no início da coagulação. Em vez disso, o fator XI é importante na fase de propagação do crescimento do coágulo (von de Borne, et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 2006, 17:251-257). Além disso, a amplificação dependente do fator XI da formação de trombina leva à ativação do TAFI (inibidor da fibrinólise ativável pela trombina), que torna os coágulos menos sensíveis à fibrinólise (Bouma et al., J. Thromb Haemost 1999; 82: 1703-1708). Inibição da coagulação.
[007] Pelo menos três mecanismos mantêm a cascata de coagulação sob controle, a saber, a ação da proteína C ativada, antitrombina e inibidor da via do fator tecidual. A proteína C ativada é uma serina protease que degrada os cofatores Va e VIIIa. A proteína C é ativada pela trombina com trombomodulina e requer a coenzima proteína S para funcionar. A antitrombina é um inibidor da serina protease (serpina) que inibe a serina protease: trombina, Xa, XIIa, XIa e IXa. O inibidor da via do fator tecidual inibe a ação de Xa e do complexo TF-VIIa. (Schwartz AL et al., Trends Cardiovasc Med. 1997; 7:234 –
239.) Doença
[008] A trombose é o desenvolvimento patológico dos coágulos sanguíneos e ocorre uma embolia quando um coágulo sanguíneo migra para outra parte do corpo e interfere na função do órgão. O tromboembolismo pode causar condições como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Significativamente, o tromboembolismo é uma das principais causas de morbidade que afeta mais de 2 milhões de americanos todos os anos. (Adcock et al. American Journal of Clinical Pathology. 1997;108:434–49). Embora a maioria dos casos de trombose se deva a problemas extrínsecos adquiridos, por exemplo, cirurgia, câncer,
imobilidade, alguns casos se devam a uma predisposição genética, por exemplo, síndrome antifosfolipídeo e a condição autossômica dominante, o Fator V Leiden. (Bertina RM et al. Nature 1994; 369:64-
67.) Tratamento
[009] Os anticoagulantes mais usados, varfarina, heparina, heparina de baixo peso molecular (LMWH) e anticoagulantes orais diretos mais novos (DOAC), todos possuem desvantagens significativas.
[0010] A varfarina é normalmente usada para tratar pacientes que sofrem de fibrilação atrial. A droga interage com fatores de coagulação dependentes da vitamina K, que incluem os fatores II, VII, IX e X. As proteínas anticoagulantes C e S também são inibidas pela varfarina. A terapia medicamentosa com varfarina é ainda mais complicada pelo fato de a varfarina interagir com outros medicamentos, incluindo medicamentos usados para tratar a fibrilação atrial, como a amiodarona. Como a terapia com varfarina é difícila de prever, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para detectar quaisquer sinais de sangramento anômalo.
[0011] A heparina funciona ativando a antitrombina que inibe a trombina e o fator X. (Bjork I, Lindahl U. Mol Cell Biochem. 1982 48: 161-
182.) O tratamento com heparina pode causar uma reação imunológica que agrega plaquetas nos vasos sanguíneos que podem levar à trombose. Esse efeito colateral é conhecido como trombocitopenia induzida por heparina (HIT), resultando em aumento do sangramento e requer monitoramento do paciente. O tratamento prolongado com heparina também pode levar à osteoporose. A LMWH também pode inibir o fator II, mas em menor grau que a heparina não fracionada (UFH). A LMWH tem sido implicada no desenvolvimento de HIT.
[0012] Vários anticoagulantes orais diretos foram aprovados pela
FDA para o tratamento de doenças trombóticas, incluindo quatro inibidores do Fator Xa Betrixabano, Apixabano, Rivaroxabano e Edoxabano e um inibidor direto da trombina, Dabigatrano. (Smith, M., Surg Clin N Am 2018 98:219-238). Rivaroxabano, Dabigatrano e Edoxabano exibem sangramento aumentado, especialmente risco aumentado de sangramento GI em comparação com a varfarina.
[0013] Atualmente, ainda existe a necessidade de terapias para tratar condições tromboembólicas sem risco de aumento de sangramento. É, portanto, um objetivo aqui fornecer compostos, métodos e composições farmacêuticas para o tratamento de tais doenças. Breve Descrição dos Desenhos
[0014] A FIGURA 1 mostra resultados farmacodinâmicos ao longo do tempo para coortes de dose única que recebem o composto No. 957943, conforme medido pela atividade relativa da proteína FXI no plasma. A FIGURA 1A mostra níveis de atividade da proteína FXI no plasma. A FIGURA 1B mostra a alteração percentual na atividade da proteína FXI no plasma em relação à linha de base.
[0015] A FIGURA 2 mostra resultados farmacodinâmicos ao longo do tempo para coortes de dose única que recebem o Composto Nº 957943, conforme medido por ELISA. A FIGURA 2A mostra concentrações de proteína FXI no plasma. A FIGURA 2B mostra a alteração percentual nas concentrações da proteína FXI no plasma em relação à linha de base.
[0016] A FIGURA 3 mostra resultados farmacodinâmicos ao longo do tempo para coortes de doses múltiplas que recebem o composto No. 957943, conforme medido pela atividade relativa da proteína FXI no plasma. A FIGURA 3A mostra níveis de atividade da proteína FXI no plasma. A FIGURA 3B mostra a alteração percentual na atividade da proteína FXI no plasma em relação à linha de base.
[0017] A FIGURA 4 mostra resultados farmacodinâmicos ao longo do tempo para coortes de doses múltiplas que recebem o Composto Nº 957943, conforme medido por ELISA. A FIGURA 4A mostra concentrações de proteína FXI no plasma. A FIGURA 4B mostra a alteração nas concentrações da proteína FXI no plasma em relação à linha de base.
[0018] A FIGURA 5 mostra resultados farmacodinâmicos ao longo do tempo para coortes de doses múltiplas que recebem 80 mg do Composto No 957943 a cada quatro semanas durante treze semanas, conforme medido pela atividade relativa da proteína FXI no plasma. A FIGURA 5A mostra níveis de atividade da proteína FXI no plasma. A FIGURA 5B mostra a variação percentual média da atividade da proteína FXI no plasma.
[0019] A FIGURA 6 mostra resultados farmacodinâmicos ao longo do tempo para coortes de doses múltiplas que recebem 80 mg do Composto Nº 957943 a cada quatro semanas durante treze semanas, conforme medido por ELISA. A FIGURA 6A mostra as concentrações de proteína FXI no plasma. A FIGURA 6B mostra alteração percentual nas concentrações de proteína FXI no plasma. Sumário da Invenção
[0020] São aqui fornecidos compostos, métodos e composições farmacêuticas para reduzir uma quantidade de RNA de FXI e, em certas modalidades, reduzir a quantidade de proteína FXI em uma célula ou animal. Em certas modalidades, métodos e composições farmacêuticas aqui divulgados reduzem a atividade da proteína FXI no sangue de um animal. Em certas modalidades, o animal tem ou está em risco de uma condição tromboembólica. Em certas modalidades, o animal tem ou está em risco de trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal
(ESRD), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante.
[0021] Em certas modalidades, compostos úteis para reduzir um RNA de FXI são compostos oligoméricos. Em certas modalidades, compostos úteis para reduzir um RNA de FXI são oligonucleotídeos modificados. Em certas modalidades, compostos úteis para reduzir um RNA de FXI são compostos oligoméricos compreendendo um grupo conjugado e um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalidades, os compostos úteis para reduzir um RNA de FXI são compostos oligoméricos que consistem em um grupo conjugado e um oligonucleotídeo modificado.
[0022] Também são fornecidos métodos úteis para tratar, prevenir ou melhorar uma condição tromboembólica. Em certas modalidades, a condição tromboembólica é trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal (ESRD), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante.
[0023] Também são fornecidos métodos úteis para tratar, prevenir ou melhorar uma condição tromboembólica sem aumentar o risco de sangramento em um indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo está em risco de uma condição tromboembólica, incluindo, sem limitação, infarto, trombose, embolia, tromboembolismo, como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Tais doenças, distúrbios e condições podem ter um ou mais fatores de risco, causas ou resultados em comum. Certos fatores de risco e causas para o desenvolvimento de uma condição tromboembólica incluem imobilidade, cirurgia (principalmente cirurgia ortopédica), diálise, malignidade, gravidez, idade avançada, uso de contraceptivos orais, fibrilação atrial, condição tromboembólica prévia,
doença inflamatória crônica, distúrbios de coagulação protrombótica herdados ou adquiridos e trombose associados a doença renal crônica ou doença renal terminal (ESRD). Certos resultados associados ao desenvolvimento de uma condição tromboembólica incluem diminuição do fluxo sanguíneo através de um vaso afetado, morte de tecido e morte. Descrição Detalhada da Invenção
[0024] Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas apenas e não são restritivas da invenção. Neste documento, o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente especificado de outra forma. Conforme utilizado neste documento, o uso de "ou" significa "e/ou" a menos que indicado de outra forma. Além disso, o uso do termo "incluindo", bem como outras formas, tais como "inclui" e "incluído", não é limitativo. Além disso, termos como "elemento" ou "componente" abrangem elementos e componentes que compreendem uma unidade e elementos e componentes que compreendem mais de uma subunidade, a menos que especificamente indicado de outra forma.
[0025] Os títulos das seções usados aqui são para fins organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitadores do objeto descrito. Todos os documentos ou partes de documentos citados neste pedido, incluindo, entre outros, patentes, pedidos de patentes, artigos, livros e tratados, são expressamente incorporados por referência para as partes do documento discutido neste documento, bem como na sua totalidade. Definições
[0026] A menos que definições específicas sejam fornecidas, as nomenclaturas utilizadas em conjunto com, e os procedimentos e técnicas de, química analítica, química orgânica sintética e química medicinal e farmacêutica aqui descritas são as bem conhecidas e vulgarmente utilizados na técnica. Onde permitido, todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações e outros dados mencionados na divulgação são incorporados por referência aqui na sua totalidade.
[0027] Salvo indicação em contrário, os seguintes termos têm os seguintes significados:
DEFINIÇÕES
[0028] Conforme utilizado neste documento, "2'-desoxinucleosídeo" significa um nucleosídeo compreendendo uma porção de açúcar 2’- H(H) desoxirribosila, como encontrado nos ácidos desoxirribonucleicos (DNA) de ocorrência natural. Em certas modalidades, um 2'- desoxinucleosídeo pode compreender uma nucleobase modificada ou pode compreender uma nucleobase de RNA (uracil).
[0029] Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo 2'- substituído" significa um nucleosídeo compreendendo uma porção de açúcar 2'-substituído. Conforme utilizado neste documento, "2'- substituído" em referência a uma porção de açúcar significa uma porção de açúcar compreendendo pelo menos um grupo substituinte 2' diferente de H ou OH.
[0030] Conforme utilizado neste documento, "5-metil citosina" significa uma citosina modificada com um grupo metila ligado à posição
5. Uma 5-metil citosina é uma nucleobase modificada.
[0031] Conforme utilizado neste documento, "cerca de" significa mais ou menos 7% do valor fornecido.
[0032] Conforme utilizado neste documento, "administrar" significa fornecer um agente farmacêutico a um animal.
[0033] Conforme utilizado neste documento, "animal" significa um animal humano ou não humano. Em certas modalidades, o animal é um humano.
[0034] Conforme utilizado neste documento, "atividade antissentido" significa qualquer alteração detectável e/ou mensurável atribuível à hibridação de um composto antissentido com seu ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a atividade antissentido é uma diminuição na quantidade ou expressão de um ácido nucleico ou proteína alvo codificado por esse ácido nucleico alvo em comparação com os níveis alvo de ácido nucleico ou níveis de proteína alvo na ausência do composto antissentido.
[0035] Conforme utilizado neste documento, "composto antissentido" significa um composto oligomérico capaz de atingir pelo menos uma atividade antissentido.
[0036] Conforme utilizado neste documento, "porção clivável" significa uma ligação ou grupo de átomos que é clivada sob condições fisiológicas, por exemplo, dentro de uma célula ou um animal.
[0037] Conforme utilizado neste documento, "complementar" em referência a um oligonucleotídeo significa que pelo menos 70% das nucleobases do oligonucleotídeo ou de uma ou mais regiões do mesmo e as nucleobases de outro ácido nucleico ou de uma ou mais regiões do mesmo são capazes de ligar hidrogênio um ao outro quando a sequência de nucleobases do oligonucleotídeo e o outro ácido nucleico estão alinhados em direções opostas. Nucleobases complementares significa nucleobases capazes de formar ligações de hidrogênio entre si. Pares de nucleobases complementares incluem adenina (A) e timina (T), adenina (A) e uracila (U), citosina (C) e guanina (G), 5-metil citosina (mC) e guanina (G). Os oligonucleotídeos e/ou ácidos nucleicos complementares não precisam ter complementaridade de nucleobases em cada nucleosídeo. Em vez disso, algumas incompatibilidades são toleradas. Conforme utilizado neste documento, "totalmente complementar" ou "100% complementar" em referência a oligonucleotídeos significa que os oligonucleotídeos são complementares a outro oligonucleotídeo ou ácido nucleico em cada nucleosídeo do oligonucleotídeo.
[0038] Conforme utilizado neste documento, "grupo conjugado" significa um grupo de átomos que está direta ligado a um oligonucleotídeo. Grupos conjugados incluem uma porção conjugada e um ligante conjugado que liga a porção conjugada ao oligonucleotídeo.
[0039] Conforme utilizado neste documento, "ligante conjugado" significa uma única ligação ou grupo de átomos compreendendo pelo menos uma ligação que conecta uma porção conjugada a um oligonucleotídeo. Em certas modalidades, um ligante conjugado compreende uma porção clivável.
[0040] Conforme utilizado neste documento, "porção conjugada" significa um grupo de átomos que está ligado a um oligonucleotídeo por meio de um ligante conjugado. Em certas modalidades, uma porção conjugada compreende uma porção de direcionamento celular.
[0041] Conforme utilizado neste documento, "contíguo" no contexto de um oligonucleotídeo refere-se a nucleosídeos, nucleobases, porções de açúcar ou ligações internucleosídicas que são imediatamente adjacentes um ao outro. Por exemplo, "nucleobases contíguas" significa nucleobases que são imediatamente adjacentes umas às outras em uma sequência.
[0042] Conforme utilizado neste documento, "população quiralmente enriquecida" significa uma pluralidade de moléculas de fórmula molecular idêntica, em que o número ou porcentagem de moléculas na população que contêm uma configuração estereoquímica específica em um centro quiral específico é maior que o número ou porcentagem de moléculas esperadas para conter a mesma configuração estereoquímica específica no mesmo centro quiral específico dentro da população, se o centro quiral específico fosse estéreo-aleatório. Populações de moléculas enriquecidas quiralmente que têm múltiplos centros quirais dentro de cada molécula podem conter um ou mais centros quirais estéreo-aleatórios. Em certas modalidades, as moléculas são compostos oligoméricos aqui divulgados. Em determinadas modalidades, os compostos oligoméricos são compostos antissentido. Em certas modalidades, as moléculas são oligonucleotídeos modificados. Em certas modalidades, as moléculas são compostos oligoméricos compreendendo oligonucleotídeos modificados.
[0043] Conforme utilizado neste documento, "unidade de dosagem" significa uma formulação de um composto oligomérico, ou composição farmacêutica do mesmo, para administração, em que o composto oligomérico é fornecido em uma quantidade de uma dose única selecionada. O termo unidade de dosagem, conforme utilizado neste documento, pode compreender embalagem ou um recipiente que contém a composição farmacêutica, como um frasco ou seringa. Conforme utilizado neste documento, "gapmer" significa um oligonucleotídeo modificado compreendendo uma região interna com uma pluralidade de nucleosídeos que suportam a clivagem de RNase H posicionada entre regiões externas com um ou mais nucleosídeos, em que os nucleosídeos que compreendem a região interna são quimicamente distintos do nucleosídeo ou nucleosídeos que compreendem as regiões externas. A região interna pode ser chamada de "lacuna" e as regiões externas podem ser chamadas de "asas". Salvo indicação em contrário, "gapmer" refere-se a um motivo de açúcar. Salvo indicação em contrário, as porções de açúcar dos nucleosídeos da lacuna de um gapmer são 2'-desoxirribosila não modificado. Assim, o termo "gapmer MOE" indica um gapmer com um motivo de açúcar de nucleosídeos 2'-MOE em ambas as asas e uma lacuna de 2'- desoxinucleosídeos. Salvo indicação em contrário, um gapmer MOE pode compreender uma ou mais ligações internucleosídicas modificadas e/ou nucleobases modificadas e tais modificações não seguem necessariamente o padrão gapmer das modificações de açúcar.
[0044] Conforme utilizado neste documento, "hibridação" significa o emparelhamento ou recozimento de oligonucleotídeos e/ou ácidos nucleicos complementares. Embora não esteja limitado a um mecanismo específico, o mecanismo mais comum de hibridação envolve a ligação de hidrogênio, que pode ser a ligação de hidrogênio Watson-Crick, Hoogsteen ou Hoogsteen reversa, entre nucleobases complementares.
[0045] Conforme utilizado neste documento, "identificar um animal em risco de desenvolver uma condição tromboembólica" significa identificar um animal que foi diagnosticado com uma condição tromboembólica ou identificar um animal predisposto a desenvolver uma condição tromboembólica. Os indivíduos predispostos a desenvolver uma condição tromboembólica incluem aqueles que têm um ou mais fatores de risco para condições tromboembólicas, incluindo imobilidade, cirurgia (principalmente cirurgia ortopédica), diálise, malignidade, gravidez, idade avançada, uso de contraceptivos orais, distúrbios de coagulação protrombótica herdados ou adquiridos, doenças renais crônicas e doença renal terminal (ESRD). Essa identificação pode ser realizada por qualquer método, incluindo a avaliação do histórico médico de um indivíduo e testes ou avaliações clínicas padrão.
[0046] Conforme utilizado neste documento, o termo "ligação internucleosídica" é a ligação covalente entre nucleosídeos adjacentes em um oligonucleotídeo. Conforme utilizado neste documento, "ligação internucleosídica modificada" significa qualquer ligação internucleosídica que não seja uma ligação internucleosídica fosfodiéster. "Ligação internucleosídica fosforotioato" é uma ligação internucleosídica modificada na qual um dos átomos de oxigênio sem ponte de uma ligação internucleosíduca fosfodiéster é substituído por um átomo de enxofre.
[0047] Conforme utilizado neste documento, o termo "região de ligante" em referência a uma porção conjugada refere-se à parte de um ligante conjugado que não é uma porção clivável.
[0048] Conforme utilizado neste documento, "porção de açúcar modificado não bicíclico" significa uma porção de açúcar modificado que compreende uma modificação, como um substituinte, que não forma uma ponte entre dois átomos de açúcar para formar um segundo anel.
[0049] Conforme utilizado neste documento, "incompatibilidade" ou "não complementar" significa uma nucleobase de um primeiro oligonucleotídeo que não é complementar com a nucleobase correspondente de um segundo oligonucleotídeo ou ácido nucleico alvo quando o primeiro e o segundo oligonucleotídeos estão alinhados.
[0050] Conforme utilizado neste documento, "MOE" significa metoxietila. ”2’-MOE” ou “açúcar modificado por 2’-MOE” significa um grupo 2’-OCH2CH2OCH3 no lugar do grupo 2’-OH de uma porção de açúcar ribosila.
[0051] Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo 2'-MOE" significa um nucleosídeo compreendendo um açúcar modificado por 2'- MOE.
[0052] Conforme utilizado neste documento, "mensalmente" significa a cada 28 a 31 dias.
[0053] Conforme utilizado neste documento, "motivo" significa o padrão de porções de açúcar não modificado e/ou modificado, nucleobases e/ou ligações internucleosídicas, em um oligonucleotídeo.
[0054] Conforme utilizado neste documento, "nucleobase" significa uma nucleobase não modificada ou uma nucleobase modificada. Conforme utilizado neste documento, uma "nucleobase não modificada" é adenina (A), timina (T), citosina (C), uracila (U) e guanina (G). Conforme utilizado neste documento, uma "nucleobase modificada" é um grupo de átomos que não A, T, C, U ou G não modificado capaz de emparelhar com pelo menos uma nucleobase não modificada. Uma "5- metil citosina" é uma nucleobase modificada. Uma base universal é uma nucleobase modificada que pode emparelhar com qualquer uma das cinco nucleobases não modificadas. Conforme utilizado neste documento, "sequência de nucleobases" significa a ordem de nucleobases contíguas em um ácido nucleico ou oligonucleotídeo independente de qualquer modificação de ligação de açúcar ou internucleosídeo.
[0055] Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo" significa um composto compreendendo uma nucleobase e uma porção de açúcar. A nucleobase e a porção de açúcar são, cada uma, independentemente, não modificadas ou modificadas. Conforme utilizado neste documento, "nucleosídeo modificado" significa um nucleosídeo compreendendo uma nucleobase modificada e/ou uma porção de açúcar modificado. Os nucleosídeos modificados incluem nucleosídeos abásicos, que não possuem uma nucleobase. "Nucleosídeos ligados" são nucleosídeos conectados em uma sequência contígua (isto é, nenhum nucleosídeo adicional é apresentado entre aqueles que estão ligados).
[0056] Conforme utilizado neste documento, "composto oligomérico" significa um oligonucleotídeo e opcionalmente um ou mais recursos adicionais, como um grupo conjugado ou grupo terminal. Um composto oligomérico pode ser emparelhado com um segundo composto oligomérico que é complementar ao primeiro composto oligomérico ou pode não ser emparelhado. Um "composto oligomérico de fita simples" é um composto oligomérico não emparelhado. O termo "duplex oligomérico" significa um duplex formado por dois compostos oligoméricos que possuem sequências de nucleobases complementares. Cada composto oligomérico de um duplex oligomérico pode ser referido como um "composto oligomérico duplexado".
[0057] Conforme utilizado neste documento, "oligonucleotídeo" significa uma cadeia de nucleosídeos ligados conectados via ligações internucleosídicas, em que cada ligação nucleosídica e internucleosídica pode ser modificada ou não modificada. Salvo indicação em contrário, os oligonucleotídeos consistem em 8-50 nucleosídeos ligados. Conforme utilizado neste documento, "oligonucleotídeo modificado" significa um oligonucleotídeo, em que pelo menos uma ligação nucleosídica ou internucleosídica é modificada. Conforme utilizado neste documento, "oligonucleotídeo não modificado" significa um oligonucleotídeo que não compreende nenhuma modificação de nucleosídeo ou modificação de internucleosídeos.
[0058] Conforme utilizado neste documento, "transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável" significa qualquer substância adequada para uso na administração a um animal. Certos transportadores permitem que as composições farmacêuticas sejam formuladas como, por exemplo, comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e pastilhas para a ingestão oral por um animal. Em certas modalidades, um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é água estérila, água destilada para injeção, solução salina estérila, solução tampão estéril ou fluido cerebrospinal artificial estéril.
[0059] Conforme utilizado neste documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais fisiologicamente e farmaceuticamente aceitáveis de compostos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis retêm a atividade biológica desejada do composto original e não conferem a eles efeitos toxicológicos indesejados.
[0060] Conforme utilizado neste documento, "composição farmacêutica" significa uma mistura de substâncias adequadas para administração a um animal. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode compreender um composto oligomérico e uma solução aquosa estéril. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica mostra atividade no ensaio de captação livre em certas linhagens celulares.
[0061] Conforme utilizado neste documento, "redução ou inibição da quantidade ou atividade" refere-se a uma redução ou bloqueio da expressão ou atividade transcricional em relação à expressão ou atividade transcricional em uma amostra não tratada ou de controle e não indica necessariamente uma eliminação total da expressão ou atividade transcricional.
[0062] Conforme utilizado neste documento, "composto RNAi" significa um composto antissentido que atua, pelo menos em parte, através de RISC ou Ago2 para modular um ácido nucleico alvo e/ou proteína codificada por um ácido nucleico alvo. Os compostos de RNAi incluem, mas não estão limitados a, siRNA de fita dupla, RNA de fita simples (ssRNA) e microRNA, incluindo imitações de microRNA. Em certas modalidades, um composto de RNAi modula a quantidade, atividade e/ou emendas de um ácido nucleico alvo. O termo composto RNAi exclui compostos antissentido que atuam através da RNase H.
[0063] Conforme utilizado neste documento, "autocomplementar" em referência a um oligonucleotídeo significa um oligonucleotídeo que pelo menos parcialmente hibrida com ele mesmo.
[0064] Conforme utilizado neste documento, "centro quiral estéreo- aleatório" no contexto de uma população de moléculas de fórmula molecular idêntica significa um centro quiral com uma configuração estereoquímica aleatória. Por exemplo, em uma população de moléculas que compreendem um centro quiral estéreo-aleatório, o número de moléculas com a configuração (S) do centro quiral estéreo- aleatório pode ser, mas não é necessariamente o mesmo que o número de moléculas com a configuração (R) do centro quiral estéreo-aleatório. A configuração estereoquímica de um centro quiral é considerada aleatória quando é os resultados de um método sintético que não foi projetado para controlar a configuração estereoquímica. Em certas modalidades, um centro quiral estereoquímico é uma ligação internucleosídica fosforotioato estéreo-aleatória.
[0065] Conforme utilizado neste documento, "porção de açúcar" significa uma porção de açúcar não modificado ou uma porção de açúcar modificado. Conforme utilizado neste documento, "porção de açúcar não modificado" significa uma porção de 2'-OH(H) ribosila, como encontrada no RNA (uma "porção de açúcar de RNA não modificado"), ou uma porção 2'-H(H) desoxiribosila, como encontrada em DNA (uma "porção de açúcar de DNA não modificado"). As porções de açúcar não modificado têm um hidrogênio em cada uma das posições 1', 3' e 4', um oxigênio na posição 3' e dois hidrogênios na posição 5'. Conforme utilizado neste documento, "porção de açúcar modificado" ou "açúcar modificado" significa uma porção de açúcar furanosila modificado ou um substituto de açúcar.
[0066] Conforme utilizado neste documento, "substituto de açúcar" significa uma porção de açúcar modificado com outra porção de furanosila que pode ligar uma nucleobase a outro grupo, como uma ligação internucleosídica, grupo conjugado ou grupo terminal em um oligonucleotídeo. Os nucleosídeos modificados compreendendo substitutos de açúcar podem ser incorporados em uma ou mais posições dentro de um oligonucleotídeo e esses oligonucleotídeos são capazes de hibridar com compostos oligoméricos complementares ou ácidos nucleicos alvo.
[0067] Conforme utilizado neste documento, "condição tromboembólica" significa qualquer doença ou condição que envolva uma embolia causada por um trombo. Exemplos de tais doenças = e condições incluem as categorias de trombose, embolia e tromboembolismo. Em certas modalidades, tais doenças e condições incluem trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal (ESRD), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante. As condições tromboembólicas também podem ser referidas como eventos tromboembólicos ou trombóticos.
[0068] Conforme utilizado neste documento, "ácido nucleico alvo" e "RNA alvo" significam um ácido nucleico que um composto antissentido é projetado para afetar.
[0069] Conforme utilizado neste documento, "região alvo" significa uma porção de um ácido nucleico alvo ao qual um composto oligomérico é projetado para hibridar.
[0070] Conforme utilizado neste documento, "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um agente farmacêutico que fornece um benefício terapêutico a um animal. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente farmacêutico trata, previne ou melhora uma condição tromboembólica.
[0071] Conforme utilizado neste documento, "semanalmente" significa a cada seis a oito dias.
CERTAS MODALIDADES
[0072] A presente divulgação fornece as seguintes modalidades numeradas não limitativas: a. Modalidade 1. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte fórmula:
(SEQ ID NO: 3) ou um sal dos mesmos.
[0073] Modalidade 2. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte fórmula: (SEQ ID NO: 3)
[0074] Modalidade 3. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado de acordo com a seguinte fórmula:
(SEQ ID NO: 3) em que um de R1 ou R2 é um grupo conjugado que compreende pelo menos um, dois ou três ligantes GalNAc e o outro de R1 ou R2 é -OH; ou um sal dos mesmos.
[0075] Modalidade 4. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado de acordo com a seguinte fórmula: (THA-GalNAc3)o Aes mCeo Geo Geo mCeo Ads Tds Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads mCds Aeo Geo Tes Tes Te (SEQ ID NO: 3); em que, (THA-GalNAc3)o é representado pela seguinte estrutura: e em que,
[0076] A = uma nucleobase de adenina,
[0077] mC = uma nucleobase de 5'-metil-citosina,
[0078] G = uma nucleobase de guanina,
[0079] T = uma nucleobase de timina,
[0080] e = um açúcar modificado por 2'-MOE,
[0081] d = um açúcar 2'-desoxirribose,
[0082] s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e
[0083] o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[0084] ou um sal dos mesmos.
[0085] Modalidade 5. O composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1, 3 ou 5, que é um sal de sódio.
[0086] Modalidade 6. Uma população quiralmente enriquecida do composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5, em que a população é enriquecida para compostos oligoméricos tendo um oligonucleotídeo modificado compreendendo pelo menos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular com uma configuração estereoquímica específica.
[0087] Modalidade 7. A população quiralmente enriquecida da modalidade 6, em que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com oligonucleotídeos modificados compreendendo pelo menos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular tendo a configuração (Sp).
[0088] Modalidade 8. A população quiralmente enriquecida da modalidade 6 ou 7, em que a população é enriquecida para compostos oligoméricos como oligonucleotídeos modificados compreendendo pelo menos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular tendo a configuração (Rp).
[0089] Modalidade 9. A população quiralmente enriquecida da modalidade 6, em que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com oligonucleotídeos modificados com uma configuração estereoquímica particular selecionada independentemente em cada ligação internucleosídica fosforotioato.
[0090] Modalidade 10. A população quiralmente enriquecida da modalidade 9, em que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com um oligonucleotídeo modificado tendo a configuração (Sp) em cada ligação internucleosídica fosforotioato.
[0091] Modalidade 11. A população quiralmente enriquecida da modalidade 9, em que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com um oligonucleotídeo modificado tendo a configuração (Rp) em cada ligação internucleosídica fosforotioato.
[0092] Modalidade 12. A população quiralmente enriquecida da modalidade 6 ou 9, em que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com um oligonucleotídeo modificado com pelo menos 3 ligações internucleosídicas fosforotioato contígua nas configurações Sp-Sp-Rp , na direção 5' para 3'.
[0093] Modalidade 13. Uma população de compostos oligoméricos que possuem um oligonucleotídeo modificado de qualquer uma das modalidades 1-5, em que todas as ligações internucleosídicas fosforotioato do oligonucleotídeo modificado são estéreo-aleatórias.
[0094] Modalidade 14. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5, a população quiralmente enriquecida de qualquer uma das modalidades 6-12, ou a população da modalidade 13, e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0095] Modalidade 15. A composição farmacêutica da modalidade 14, em que o diluente farmaceuticamente aceitável é solução salina tamponada com fosfato.
[0096] Modalidade 16. A composição farmacêutica da modalidade 14, em que a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no composto oligomérico e na solução salina tamponada com fosfato.
[0097] Modalidade 17. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 14-16, em que a concentração do composto oligomérico no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é selecionada de:
[0098] a) 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml;
[0099] b) cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 140 mg/ml, cerca de 145 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 155 mg/ml, cerca de 160 mg/ml; e
[00100] c) 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml,
81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 140 mg/ml;
[00101] d) cerca de 20 mg/ml, cerca de 21 mg/ml, cerca de 22 mg/ml, cerca de 23 mg/ml, cerca de 24 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 26 mg/ml, cerca de 27 mg/ml, cerca de 28 mg/ml, cerca de 29 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 31 mg/ml, cerca de 32 mg/ml, cerca de 33 mg/ml, cerca de 34 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 36 mg/ml, cerca de 37 mg/ml, cerca de 38 mg/ml, cerca de 39 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 41 mg/ml, cerca de 42 mg/ml, cerca de 43 mg/ml, cerca de 44 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 46 mg/ml, cerca de 47 mg/ml, cerca de 48 mg/ml, cerca de 49 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 51 mg/ml, cerca de 52 mg/ml, cerca de 53 mg/ml, cerca de 54 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 56 mg/ml, cerca de 57 mg/ml, cerca de 58 mg/ml, cerca de 59 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 61 mg/ml, cerca de 62 mg/ml, cerca de 63 mg/ml, cerca de 64 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 66 mg/ml, cerca de 67 mg/ml, cerca de 68 mg/ml, cerca de 69 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 71 mg/ml, cerca de 72 mg/ml, cerca de 73 mg/ml, cerca de 74 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 76 mg/ml, cerca de 77 mg/ml, cerca de 78 mg/ml, cerca de 79 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 81 mg/ml, cerca de 82 mg/ml, cerca de 83 mg/ml, cerca de 84 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 86 mg/ml, cerca de 87 mg/ml, cerca de 88 mg/ml, cerca de 89 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 91 mg/ml, cerca de 92 mg/ml, cerca de 93 mg/ml, cerca de 94 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 96 mg/ml, cerca de 97 mg/ml, cerca de 98 mg/ml , cerca de 99 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 101 mg/ml, cerca de 102 mg/ml, cerca de 103 mg/ml, cerca de 104 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 106 mg/ml, cerca de 107 mg/ml, cerca de 108 mg/ml, cerca de 109 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 111 mg/ml, cerca de 112 mg/ml, cerca de 113 mg/ml, cerca de 114 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 116 mg/ml, cerca de 117 mg/ml, cerca de 118 mg/ml, cerca de 119 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 121 mg/ml, cerca de 122 mg/ml, cerca de 123 mg/ml , cerca de 124 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 126 mg/ml, cerca de 127 mg/ml, cerca de 128 mg/ml, cerca de 129 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 131 mg/ml, cerca de 132 mg/ml, cerca de 133 mg/ml, cerca de 134 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 136 mg/ml, cerca de 137 mg/ml, cerca de 138 mg/ml, cerca de 139 mg/ml e cerca de 140 mg/ml.
[00102] Modalidade 18. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 14-16, em que a concentração do composa oligomérico no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é selecionada de 20 mg/ml a 180 mg/ml, 20 mg/ml a 170 mg, 20 mg/ml a 160 mg/ml, 20 mg/ml a 150 mg/ml, 20 mg/ml a 140 mg/ml, 20 mg/ml a 130 mg/ml, 20 mg/ml a 120 mg/ml, 20 mg/ml a 110 mg/ml, 20 mg/ml a 100 mg/ml, 20 mg/ml a 90 mg/ml, 20 mg/ml a 80 mg/ml, 20 mg/ml a 70 mg/ml, 20 mg/ml a 60 mg/ml, 20 mg/ml a 50 mg/ml, 20 mg/ml a 40 mg/ml, 20 mg/ml a 30 mg/ml, 30 mg/ml a 180 mg/ml, 30 mg/ml a 170 mg, 30 mg/ml a 160 mg/ml, 30 mg/ml a 150 mg/ml, 30 mg/ml a 140 mg/ml, 30 mg/ml a 130 mg/ml, 30 mg/ml a 120 mg/ml, 30 mg/ml a 110 mg/ml, 30 mg/ml a 100 mg/ml, 30 mg/ml a 90 mg/ml, 30 mg/ml a 80 mg/ml, 30 mg/ml a 70 mg/ml, 30 mg/ml a 60 mg/ml, 30 mg/ml a 50 mg/ml, 30 mg/ml a 40 mg/ml, 40 mg/ml a 180 mg/ml, 40 mg/ml a 170 mg, 40 mg/ml a 160 mg/ml, 40 mg/ml a 150 mg/ml, 40 mg/ml a 140 mg/ml, 40 mg/ml a 130 mg/ml, 40 mg/ml a 120 mg/ml, 40 mg/ml a 110 mg/ml, 40 mg/ml a 100 mg/ml, 40 mg/ml a 90 mg/ml, 40 mg/ml a 80 mg/ml, 40 mg/ml a 70 mg/ml, 40 mg/ml a 60 mg/ml, 40 mg/ml a 50 mg/ml, 50 mg/ml a 180 mg/ml, 50 mg/ml a 170 mg, 50 mg/ml a 160 mg/ml, 50 mg/ml a 150 mg/ml, 50 mg/ml a 140 mg/ml, 50 mg/ml a 130 mg/ml, 50 mg/ml a 120 mg/ml, 50 mg/ml a 110 mg/ml, 50 mg/ml a 100 mg/ml, 50 mg/ml a 90 mg/ml, 50 mg/ml a 80 mg/ml, 50 mg/ml a 70 mg/ml, 50 mg/ml a 60 mg/ml, 60 mg/ml a 180 mg/ml, 60 mg/ml a 170 mg, 60 mg/ml a 160 mg/ml, 60 mg/ml a 150 mg/ml, 60 mg/ml a 140 mg/ml, 60 mg/ml a 130 mg/ml, 60 mg/ml a 120 mg/ml, 60 mg/ml a 110 mg/ml, 60 mg/ml a 100 mg/ml, 60 mg/ml a 90 mg/ml, 60 mg/ml a 80 mg/ml, 60 mg/ml a 70 mg/ml, 70 mg/ml a 180 mg/ml, 70 mg/ml a 170 mg, 70 mg/ml a 160 mg/ml, 70 mg/ml a 150 mg/ml, 70 mg/ml a 140 mg/ml, 70 mg/ml a 130 mg/ml, 70 mg/ml a 120 mg/ml, 70 mg/ml a 110 mg/ml, 70 mg/ml a 100 mg/ml, 70 mg/ml a 90 mg/ml, 70 mg/ml a 80 mg/ml, 80 mg/ml a 180 mg/ml, 80 mg/ml a 170 mg, 80 mg/ml a 160 mg/ml, 80 mg/ml a 150 mg/ml, 80 mg/ml a 140 mg/ml, 80 mg/ml a 130 mg/ml, 80 mg/ml a 120 mg/ml, 80 mg/ml a 110 mg/ml, 80 mg/ml a 100 mg/ml, 80 mg/ml a 90 mg/ml, 90 mg/ml a 180 mg/ml, 90 mg/ml a 170 mg, 90 mg/ml a 160 mg/ml, 90 mg/ml a 150 mg/ml, 90 mg/ml a 140 mg/ml, 90 mg/ml a 130 mg/ml, 90 mg/ml a 120 mg/ml, 90 mg/ml a 110 mg/ml, 90 mg/ml a 100 mg/ml, 100 mg/ml a 180 mg/ml, 100 mg/ml a 170 mg, 100 mg/ml a 160 mg/ml, 100 mg/ml a 150 mg/ml, 100 mg/ml a 140 mg/ml, 100 mg/ml a 130 mg/ml, 100 mg/ml a 120 mg/ml, 100 mg/ml a 110 mg/ml, 110 mg/ml a 180 mg/ml, 110 mg/ml a 170 mg, 110 mg/ml a 160 mg/ml, 110 mg/ml a 150 mg/ml, 110 mg/ml a 140 mg/ml, 110 mg/ml a 130 mg/ml, 110 mg/ml a 120 mg/ml, 120 mg/ml a 180 mg/ml, 120 mg/ml a 170 mg, 120 mg/ml a 160 mg/ml, 120 mg/ml a 150 mg/ml, 120 mg/ml a 140 mg/ml, 120 mg/ml a 130 mg/ml, 130 mg/ml a 180 mg/ml, 130 mg/ml a 170 mg, 130 mg/ml a 160 mg/ml, 130 mg/ml a 150 mg/ml,
130 mg/ml a 140 mg/ml, 140 mg/ml a 180 mg/ml, 140 mg/ml a 170 mg/ml, 140 mg/ml a 160 mg/ml, 140 mg/ml a 150 mg/ml, 150 mg/ml a 180 mg/ml, 150 mg/ml a 170 mg/ml, 150 mg/ml a 160 mg/ml, 160 mg/ml a 180 mg/ml, 160 mg/ml a 170 mg/ml, e 170 mg/ml a 180 mg/ml.
[00103] Modalidade 19. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 14-18, em que a composição farmacêutica está na forma de uma unidade de dosagem.
[00104] Modalidade 20. A composição farmacêutica da modalidade 19, em que o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de:
[00105] a) 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg;
[00106] b) cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 185 mg, cerca de 190 mg, cerca de 195 mg, cerca de 200 mg, cerca de 205 mg, cerca de 210 mg, cerca de 215 mg, cerca de 220 mg, cerca de 225 mg, cerca de 230 mg, cerca de 235 mg, cerca de 240 mg, cerca de
245 mg, cerca de 250 mg, cerca de 255 mg, cerca de 260 mg, cerca de 265 mg, cerca de 270 mg, cerca de 275 mg, cerca de 280 mg, cerca de 285 mg, cerca de 290 mg, cerca de 295 mg, cerca de 300 mg;
[00107] c) 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg;
[00108] d) cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg, cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg, cerca de 100 mg, cerca de 101 mg, cerca de 102 mg, cerca de 103 mg, cerca de 104 mg, cerca de 105 mg, cerca de 106 mg, cerca de 107 mg, cerca de 108 mg, cerca de 109 mg, cerca de 110 mg, cerca de 111 mg, cerca de 112 mg, cerca de 113 mg, cerca de 114 mg, cerca de 115 mg, cerca de 116 mg, cerca de 117 mg, cerca de 118 mg, cerca de 119 mg, cerca de 120 mg, cerca de 121 mg, cerca de 122 mg, cerca de 123 mg, cerca de 124 mg, cerca de 125 mg, cerca de 126 mg, cerca de 127 mg, cerca de 128 mg, cerca de 129 mg, cerca de 130 mg, cerca de 131 mg, cerca de 132 mg, cerca de 133 mg, cerca de 134 mg, cerca de 135 mg, cerca de 136 mg, cerca de 137 mg, cerca de 138 mg, cerca de 139 mg, cerca de 140 mg;
[00109] e) 75,0 mg, 75,1 mg, 75,2 mg, 75,3 mg, 75,4 mg, 75,5 mg, 75,6 mg, 75,7 mg, 75,8 mg, 75,9 mg, 76,0 mg, 76,1 mg, 76,2 mg, 76,3 mg, 76,4 mg, 76,5 mg, 76,6 mg, 76,7 mg, 76,8 mg, 76,9 mg, 77,0 mg, 77,1 mg, 77,2 mg, 77,3 mg, 77,4 mg, 77,5 mg, 77,6 mg, 77,7 mg, 77,8 mg, 77,9 mg, 78,0 mg 78,1 mg, 78,2 mg, 78,3 mg, 78,4 mg, 78,5 mg, 78,6 mg, 78,7 mg, 78,8 mg, 78,9 mg, 79,0 mg, 79,1 mg, 79,2 mg, 79,3 mg, 79,4 mg, 79,5 mg, 79,6 mg, 79,7 mg, 79,8 mg, 79,9 mg, 80,0 mg 80,1 mg, 80,2 mg, 80,3 mg, 80,4 mg, 80,5 mg, 80,6 mg, 80,7 mg, 80,8 mg, 80,9 mg, 81,0 mg, 81,1 mg, 81,2 mg, 81,3 mg, 81,4 mg, 81,5 mg, 81,6 mg, 81,7 mg, 81,8 mg, 81,9 mg, 82,0 mg 82,1 mg, 82,2 mg, 82,3 mg, 82,4 mg, 82,5 mg, 82,6 mg, 82,7 mg, 82,8 mg, 82,9 mg, 83,0 mg, 83,1 mg, 83,2 mg, 83,3 mg, 83,4 mg, 83,5 mg, 83,6 mg, 83,7 mg, 83,8 mg, 83,9 mg, 84,0 mg 84,1 mg, 84,2 mg, 84,3 mg, 84,4 mg, 84,5 mg,
84,6 mg, 84,7 mg, 84,8 mg, 84,9 mg, 85,0 mg; e
[00110] f) cerca de 75,0 mg, cerca de 75,1 mg, cerca de 75,2 mg, cerca de 75,3 mg, cerca de 75,4 mg, cerca de 75,5 mg, cerca de 75,6 mg, cerca de 75,7 mg, cerca de 75,8 mg, cerca de 75,9 mg, cerca de 76,0 mg, cerca de 76,1 mg, cerca de 76,2 mg, cerca de 76,3 mg, cerca de 76,4 mg, cerca de 76,5 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,7 mg, cerca de 76,8 mg, cerca de 76,9 mg, cerca de 77,0 mg, cerca de 77,1 mg, cerca de 77,2 mg, cerca de 77,3 mg, cerca de 77,4 mg, cerca de 77,5 mg , cerca de 77,6 mg, cerca de 77,7 mg, cerca de 77,8 mg, cerca de 77,9 mg, cerca de 78,0 mg, cerca de 78,1 mg, cerca de 78,2 mg, cerca de 78,3 mg, cerca de 78,4 mg, cerca de 78,5 mg, cerca de 78,6 mg, cerca de 78,7 mg, cerca de 78,8 mg, cerca de 78,9 mg, cerca de 79,0 mg, cerca de 79,1 mg, cerca de 79,2 mg, cerca de 79,3 mg, cerca de 79,4 mg, cerca de 79,5 mg, cerca de 79,6 mg, cerca de 79,7 mg, cerca de 79,8 mg, cerca de 79,9 mg, cerca de 80,0 mg, cerca de 80,1 mg, cerca de 80,2 mg, cerca de 80,3 mg, cerca de 80,4 mg, cerca de 80,5 mg, cerca de 80,6 mg, cerca de 80,7 mg, cerca de 80,8 mg, cerca de 80,9 mg, cerca de 81,0 mg, cerca de 81,1 mg, cerca de 81,2 mg, cerca de 81,3 mg, cerca de 81,4 mg, cerca de 81,5 mg, cerca de 81,6 mg, cerca de 81,7 mg, cerca de 81,8 mg, cerca de 81,9 mg, cerca de 82,0 mg, cerca de 82,1 mg, cerca de 82,2 mg, cerca de 82,3 mg, cerca de 82,4 mg, cerca de 82,5 mg, cerca de 82,6 mg, cerca de 82,7 mg, cerca de 82,8 mg, cerca de 82,9 mg, cerca de 83,0 mg, cerca de 83,1 mg, cerca de 83,2 mg, cerca de 83,3 mg, cerca de 83,4 mg, cerca de 83,5 mg, cerca de 83,6 mg, cerca de 83,7 mg, cerca de 83,8 mg, cerca de 83,9 mg, cerca de 84,0 mg, cerca de 84,1 mg, cerca de 84,2 mg, cerca de 84,3 mg, cerca de 84,4 mg, cerca de 84,5 mg, cerca de 84,6 mg, cerca de 84,7 mg, cerca de 84,8 mg, cerca de 84,9 mg e cerca de 85,0 mg.
[00111] Modalidade 21. A composição farmacêutica da modalidade
17, em que o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de: menos de cerca de 300 mg, menos de cerca de 295 mg, menos de cerca de 290 mg, menos de cerca de 285 mg, menos de cerca de 280 mg, menos de cerca de 275 mg, menos de cerca de 270 mg, menos de cerca de 265 mg, menos de cerca de 260 mg, menos de cerca de 255 mg, menos de cerca de 250 mg, menos de cerca de 245 mg, menos de cerca de 240 mg, menos de cerca de 235 mg, menos de cerca de 230 mg, menos de cerca de 225 mg, menos de cerca de 220 mg, menos de cerca de 215 mg, menos de cerca de 210 mg, menos de cerca de 205 mg, menos de cerca de 200 mg, menos de cerca de 195 mg, menos de cerca de 190 mg, menos de cerca de 185 mg, menos de cerca de 180 mg, menos de cerca de 175 mg, menos de cerca de 170 mg, menos de cerca de 165 mg, menos de cerca de 160 mg, menos de cerca de 150 mg, menos de cerca de 145 mg, menos de cerca de 140 mg, menos de cerca de 135 mg, menos de cerca de 130 mg, menos de cerca de 125 mg, menos de cerca de 120 mg, menos de cerca de 115 mg, menos de cerca de 110 mg, menos de cerca de 105 mg, menos de cerca de 100 mg, menos de cerca de 95 mg, menos de cerca de 90 mg, menos de cerca de 85 mg, menos de cerca de 80 mg, menos de cerca de 75 mg, menos de cerca de 70 mg, menos de cerca de 65 mg, menos de cerca de 60 mg, menos de cerca de 55 mg, menos de cerca de 50 mg, menos de cerca de 45 mg, menos de cerca de 40 mg, menos de cerca de 35 mg, menos de cerca de 30 mg, menos de cerca de 25 mg e menos de cerca de 20 mg.
[00112] Modalidade 22. A composição farmacêutica da modalidade 19, em que o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de:
[00113] a) 10 mg a 140 mg, de 10 mg a 130 mg, de 10 mg a 120 mg, de 10 mg a 110 mg, de 10 mg a 100 mg, de 10 mg a 90 mg, de 10 mg a 80 mg, de 10 mg a 70 mg, de 10 mg a 60 mg, de 10 mg a 50 mg, de
10 mg a 40 mg, de 10 mg a 30 mg, de 10 mg a 20 mg, de 20 mg a 140 mg, de 20 mg a 130 mg, de 20 mg a 120 mg, de 20 mg a 110 mg, de 20 mg a 100 mg, de 20 mg a 90 mg, de 20 mg a 80 mg, de 20 mg a 70 mg, de 20 mg a 60 mg, de 20 mg a 50 mg, de 20 mg a 40 mg, de 20 mg a 30 mg, de 30 mg a 140 mg, de 30 mg a 130 mg, de 30 mg a 120 mg, de 30 mg a 110 mg, de 30 mg a 100 mg, de 30 mg a 90 mg, de 30 mg a 80 mg, de 30 mg a 70 mg, de 30 mg a 60 mg, de 30 mg a 50 mg, de 30 mg a 40 mg, de 40 mg a 140 mg, de 40 mg a 130 mg, de 40 mg a 120 mg, de 40 mg a 110 mg, de 40 mg a 100 mg, de 40 mg a 90 mg, de 40 mg a 80 mg, de 40 mg a 70 mg, de 40 mg a 60 mg, de 40 mg a 50 mg, de 50 mg a 140 mg, de 50 mg a 130 mg, de 50 mg a 120 mg, de 50 mg a 110 mg, de 50 mg a 100 mg, de 50 mg a 90 mg, de 50 mg a 80 mg, de 50 mg a 70 mg, de 50 mg a 60 mg, de 60 mg a 140 mg, de 60 mg a 130 mg, de 60 mg a 120 mg, de 60 mg a 110 mg, de 60 mg a 100 mg, de 60 mg a 90 mg, de 60 mg a 80 mg, de 60 mg a 70 mg, de 70 mg a 140 mg, de 70 mg a 130 mg, de 70 mg a 120 mg, de 70 mg a 110 mg, de 70 mg a 100 mg, de 70 mg a 90 mg, de 70 mg a 80 mg, de 80 mg a 140 mg, de 80 mg a 130 mg, de 80 mg a 120 mg, de 80 mg a 110 mg, de 80 mg a 100 mg, de 80 mg a 90 mg, de 90 mg a 140 mg, de 90 mg a 130 mg, de 90 mg a 120 mg, de 90 mg a 110 mg, de 90 mg a 100 mg, de 100 mg a 140 mg, de 100 mg a 130 mg, de 100 mg a 120 mg, de 100 mg a 110 mg, de 110 mg a 140 mg, de 110 mg a 130 mg, de 110 mg a 120 mg, de 120 mg a 140 mg, de 120 mg a 130 mg, de 130 mg a 140 mg, de 65 mg a 95 mg, de 65 mg a 90 mg, de 65 mg a 85 mg de 65 mg a 80 mg, de 65 mg a 75 mg, de 65 mg a 70 mg, de 70 mg a 95 mg, de 70 mg a 85 mg, de 70 mg a 75 mg, de 75 mg a 100 mg, de 75 mg a 95 mg, de 75 mg a 90 mg, de 75 mg a 85 mg, de 75 mg a 80 mg, de 80 mg a 95 mg, de 80 mg a 85 mg, de 85 mg a 100 mg, de 85 mg a 90 mg, de 90 mg a 95 mg, de 95 mg a 100 mg, de 80 mg a 89 mg, de 80 mg a 88 mg, de 80 mg a 87 mg, de 80 mg a 86 mg, de 80 mg a 84 mg, de 80 mg a
83 mg, de 80 mg a 82 mg, de 80 mg a 81 mg, de 81 mg a 90 mg, de 82 mg a 89 mg, de 82 mg a 88 mg, de 82 mg a 87 mg, de 82 mg a 86 mg, de 82 mg a 85 mg, de 82 mg a 84 mg, de 82 mg a 83 mg, de 83 mg a 90 mg, de 83 mg a 89 mg, de 83 mg a 88 mg, de 83 mg a 87 mg, de 83 mg a 86 mg, de 83 mg a 85 mg, de 83 mg a 84 mg, de 84 mg a 90 mg, de 84 mg a 89 mg, de 84 mg a 88 mg, de 84 mg a 87 mg, de 84 mg a 86 mg, de 84 mg a 85 mg, de 85 mg a 89 mg, de 85 mg a 88 mg, de 85 mg a 87 mg, de 85 mg a 86 mg, de 86 mg a 90 mg, de 86 mg a 89 mg, de 86 mg a 88 mg, de 86 mg a 87 mg, de 87 mg a 90 mg, de 87 mg a 89 mg, de 87 mg a 88 mg, de 88 mg a 90 mg, de 88 mg a 89 mg, de 89 mg a 90 mg; e
[00114] b) menos que cerca de 300 mg, menos que cerca de 295 mg, menos que cerca de 290 mg, menos que cerca de 285 mg, menos que cerca de 280 mg, menos que cerca de 275 mg, menos que 270 mg, menos que 265 mg, menos que cerca de 260 mg, menos que 255 mg, menos que cerca de 250 mg, menos que cerca de 245 mg, menos que cerca de 240 mg, menos que cerca de 235 mg, menos que cerca de 230 mg, menos que cerca de 225 mg, menos que cerca de 220 mg, menos que cerca de 215 mg, menos que cerca de 210 mg, menos que cerca de 205 mg, menos que cerca de 200 mg, menos que cerca de 195 mg, menos que cerca de 190 mg, menos que cerca de 185 mg, menos que cerca de 180 mg, menos que cerca de 175 mg, menos que cerca de 170 mg, menos que cerca de 165 mg, menos que cerca de 160 mg, menos que cerca de 150 mg, menos que cerca de 145 mg, menos que cerca de 140 mg, menos que cerca de 135 mg, menos que cerca de 130 mg, menos que cerca de 125 mg, menos que cerca de 120 mg, menos que cerca de 115 mg, menos que cerca de 110 mg, menos que cerca de 105 mg, menos que cerca de 100 mg, menos que cerca de 95 mg, menos que cerca de 90 mg, menos que cerca de 85 mg, menos que cerca de 80 mg, menos que cerca de 75 mg, menos que cerca de 70 mg, menos que cerca de 65 mg, menos que cerca de 60 mg, menos que cerca de 55 mg, menos que cerca de 50 mg, menos que cerca de 45 mg, menos que cerca de 40 mg, menos que cerca de 35 mg, menos que cerca de 30 mg, menos que cerca de 25 mg, e menos que cerca de 20 mg.
[00115] Modalidade 23. A composição farmacêutica da modalidade 19, em que o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de:
[00116] a) pelo menos cerca de 10 mg, pelo menos cerca de 15 mg, pelo menos cerca de 20 mg, pelo menos cerca de 25 mg, pelo menos cerca de 30 mg, pelo menos cerca de 35 mg, pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 45 mg, pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 55 mg, pelo menos cerca de 60 mg, pelo menos cerca de 65 mg, pelo menos cerca de 70 mg, pelo menos cerca de 75 mg, pelo menos cerca de 80 mg, pelo menos cerca de 85 mg, pelo menos cerca de 90 mg, pelo menos cerca de 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos cerca de 105 mg, pelo menos cerca de 115 mg, pelo menos cerca de 120 mg, pelo menos cerca de 125 mg, pelo menos cerca de 130 mg, pelo menos cerca de 135 mg, pelo menos cerca de 140 mg, pelo menos cerca de 145 mg, pelo menos cerca de 150 mg; e
[00117] b) pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 35 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 45 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 55 mg, pelo menos 60 mg, pelo menos 65 mg, pelo menos 70 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 80 mg, pelo menos 85 mg, pelo menos 90 mg, pelo menos 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos 105 mg, pelo menos 115 mg, pelo menos 120 mg, pelo menos 125 mg, pelo menos 130 mg, pelo menos 135 mg, pelo menos 140 mg, pelo menos 145 mg, e pelo menos 150 mg.
[00118] Modalidade 24. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 19-23, em que a unidade de dosagem tem um volume selecionado de:
[00119] a) 0,1 ml a 1,5 ml, 0,1 ml a 1,4 ml, 0,1 ml a 1,3 ml, 0,1 ml a 1,2 ml, 0,1 ml a 1,1 ml, 0,1 ml a 1,0 ml, 0,1 ml a 0,9 ml, 0,1 ml a 0,8 ml, 0,1 ml a 0,7 ml, 0,1 ml a 0,6 ml, 0,1 ml a 0,5 ml, 0,1 ml a 0,4 ml, 0,1 ml a 0,3 ml, 0,1 ml a 0,2 ml, 0,2 ml a 1,5 ml, 0,2 ml a 1,4 ml, 0,2 ml a 1,3 ml, 0,2 ml a 1,2 ml, 0,2 ml a 1,1 ml, 0,2 ml a 1,0 ml, 0,2 ml a 0,9 ml, 0,2 ml a 0,8 ml, 0,2 ml a 0,7 ml, 0,2 ml a 0,6 ml, 0,2 ml a 0,5 ml, 0,2 ml a 0,4 ml, 0,2 ml a 0,3 ml, 0,3 ml a 1,5 ml, 0,3 ml a 1,4 ml, 0,3 ml a 1,3 ml, 0,3 ml a 1,2 ml, 0,3 ml a 1,1 ml, 0,3 ml a 1,0 ml, 0,3 ml a 0,9 ml, 0,3 ml a 0,8 ml, 0,3 ml a 0,7 ml, 0,3 ml a 0,6 ml, 0,3 ml a 0,5 ml, 0,3 ml a 0,4 ml, 0,4 ml a 1,5 ml, 0,4 ml a 1,4 ml, 0,4 ml a 1,3 ml, 0,4 ml a 1,2 ml, 0,4 ml a 1,1 ml, 0,4 ml a 1,0 ml, 0,4 ml a 0,9 ml, 0,4 ml a 0,8 ml, 0,4 ml a 0,7 ml, 0,4 ml a 0,6 ml, 0,4 ml a 0,5 ml, 0,5 ml a 1,5 ml, 0,5 ml a 1,4 ml, 0,5 ml a 1,3 ml, 0,5 ml a 1,2 ml, 0,5 ml a 1,1 ml, 0,5 ml a 1,0 ml, 0,5 ml a 0,9 ml, 0,5 ml a 0,8 ml, 0,5 ml a 0,7 ml, 0,5 ml a 0,6 ml, 0,6 ml a 1,5 ml, 0,6 ml a 1,4 ml, 0,6 mo a 1,3 ml, 0,6 ml a 1,2 ml, 0,6 ml a 1,1 ml, 0,6 ml a 1,0 ml, 0,6 ml a 0,9 ml, 0,6 ml a 0,8 ml, 0,6 ml a 0,7 ml, 0,7 ml a 1,5 ml, 0,7 ml a 1,4 ml, 0,7 ml a 1,3 ml, 0,7 ml a 1,2 ml, 0,7 ml a 1,1 ml, 0,7 ml a 1,0 ml, 0,7 ml a 0,9 ml, 0,7 ml a 0,8 ml, 0,8 ml a 1,5 ml, 0,8 ml a 1,4 ml, 0,8 ml a 1,3 ml, 0,8 ml a 1,2 ml, 0,8 ml a 1,1 ml, 0,8 ml a 1,0 ml. 0,8 ml a 0,9 ml, 0,9 ml a 1,5 ml, 0,9 ml a 1,4 ml, 0,9 ml a 1,3 ml, 0,9 ml a 1,2 ml, 0,9 ml, a 1,1 ml, 0,9 ml a 1,0 ml, 1,0 ml a 1,5 ml, 1,0 ml a 1,4 ml, 1,0 ml a 1,3 ml, 1,0 ml a 1,2 ml, 1,0 ml a 1,1 ml, 1,1 ml a 1,5 ml, 1,1 ml a 1,4 ml, 1,1 ml a 1,3 ml, 1,1 ml a 1,2 ml, 1,2 ml a 1,5 ml, 1,2 ml a 1,4 ml, 1,2 ml a 1,3 ml, 1,3 ml a 1,5 ml, 1,3 ml a 1,4 ml, 1,4 ml a 1,5 ml; e
[00120] b) cerca de 0,1 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,6 ml,
cerca de 0,1 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,3 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,3 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,5ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,5, ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de a cerca de
1,5 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,0 ml. 0,8 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,3 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,3 ml a cerca de 1,4 ml, e cerca de 1,4 ml a cerca de 1,5 ml.
[00121] Modalidade 25. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 14-24, em que a composição farmacêutica é embalada em uma seringa pré-cheia.
[00122] Modalidade 26. Um método que compreende contatar uma célula com o composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5.
[00123] Modalidade 27. Um método compreendendo administrar a um animal uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oligomérico de acordo com a seguinte fórmula:
(SEQ ID NO: 3)
[00124] Modalidade 28. Um método compreendendo administrar a um animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5 na forma de uma composição farmacêutica.
[00125] Modalidade 29. O método da modalidade 27 ou 28, em que a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no composto oligomérico e na solução salina tamponada com fosfato.
[00126] Modalidade 30. Um método compreendendo administrar a um animal as composições farmacêuticas de qualquer uma das modalidades 14-25, em que a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto oligomérico.
[00127] Modalidade 31. O método da modalidade 30, em que a quantidade terapeuticamente eficaz não altera significativamente os níveis plaquetários ou a atividade plaquetária no animal ou não causa sangramento no animal em comparação com um animal que não administrado com a composição farmacêutica.
[00128] Modalidade 32. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 31, compreendendo administrar uma quantidade do composto oligomérico selecionado de:
[00129] a) 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg;
[00130] b) cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 185 mg, cerca de 190 mg, cerca de 195 mg, cerca de 200 mg, cerca de 205 mg, cerca de 210 mg, cerca de 215 mg, cerca de 220 mg, cerca de 225 mg, cerca de 230 mg, cerca de 235 mg, cerca de 240 mg, cerca de 245 mg, cerca de 250 mg, cerca de 255 mg, cerca de 260 mg, cerca de 265 mg, cerca de 270 mg, cerca de 275 mg, cerca de 280 mg, cerca de 285 mg, cerca de 290 mg, cerca de 295 mg, cerca de 300 mg;
[00131] c) 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg,
75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg;
[00132] d) cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg, cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg, cerca de 100 mg, cerca de 101 mg, cerca de 102 mg, cerca de 103 mg, cerca de 104 mg, cerca de 105 mg, cerca de 106 mg, cerca de 107 mg, cerca de 108 mg, cerca de 109 mg, cerca de 110 mg, cerca de 111 mg, cerca de 112 mg, cerca de 113 mg, cerca de 114 mg, cerca de 115 mg, cerca de 116 mg, cerca de 117 mg, cerca de 118 mg, cerca de 119 mg, cerca de 120 mg, cerca de 121 mg, cerca de 122 mg, cerca de 123 mg, cerca de 124 mg, cerca de 125 mg, cerca de 126 mg, cerca de 127 mg, cerca de 128 mg, cerca de 129 mg, cerca de 130 mg, cerca de 131 mg, cerca de 132 mg, cerca de 133 mg, cerca de 134 mg, cerca de 135 mg, cerca de 136 mg, cerca de 137 mg, cerca de 138 mg, cerca de 139 mg, cerca de 140 mg;
[00133] e) 75,0 mg, 75,1 mg, 75,2 mg, 75,3 mg, 75,4 mg, 75,5 mg, 75,6 mg, 75,7 mg, 75,8 mg, 75,9 mg, 76,0 mg, 76,1 mg, 76,2 mg, 76,3 mg, 76,4 mg, 76,5 mg, 76,6 mg, 76,7 mg, 76,8 mg, 76,9 mg, 77,0 mg, 77,1 mg, 77,2 mg, 77,3 mg, 77,4 mg, 77,5 mg, 77,6 mg, 77,7 mg, 77,8 mg, 77,9 mg, 78,0 mg 78,1 mg, 78,2 mg, 78,3 mg, 78,4 mg, 78,5 mg, 78,6 mg, 78,7 mg, 78,8 mg, 78,9 mg, 79,0 mg, 79,1 mg, 79,2 mg, 79,3 mg, 79,4 mg, 79,5 mg, 79,6 mg, 79,7 mg, 79,8 mg, 79,9 mg, 80,0 mg 80,1 mg, 80,2 mg, 80,3 mg, 80,4 mg, 80,5 mg, 80,6 mg, 80,7 mg, 80,8 mg, 80,9 mg, 81,0 mg, 81,1 mg, 81,2 mg, 81,3 mg, 81,4 mg, 81,5 mg, 81,6 mg, 81,7 mg, 81,8 mg, 81,9 mg, 82,0 mg 82,1 mg, 82,2 mg, 82,3 mg, 82,4 mg, 82,5 mg, 82,6 mg, 82,7 mg, 82,8 mg, 82,9 mg, 83,0 mg, 83,1 mg, 83,2 mg, 83,3 mg, 83,4 mg, 83,5 mg, 83,6 mg, 83,7 mg, 83,8 mg, 83,9 mg, 84,0 mg 84,1 mg, 84,2 mg, 84,3 mg, 84,4 mg, 84,5 mg, 84,6 mg, 84,7 mg, 84,8 mg, 84,9 mg, 85,0 mg; e
[00134] f) cerca de 75,0 mg, cerca de 75,1 mg, cerca de 75,2 mg, cerca de 75,3 mg, cerca de 75,4 mg, cerca de 75,5 mg, cerca de 75,6 mg, cerca de 75,7 mg, cerca de 75,8 mg, cerca de 75,9 mg, cerca de 76,0 mg, cerca de 76,1 mg, cerca de 76,2 mg, cerca de 76,3 mg, cerca de 76,4 mg, cerca de 76,5 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,7 mg, cerca de 76,8 mg, cerca de 76,9 mg, cerca de 77,0 mg, cerca de 77,1 mg, cerca de 77,2 mg, cerca de 77,3 mg, cerca de 77,4 mg, cerca de 77,5 mg , cerca de 77,6 mg, cerca de 77,7 mg, cerca de 77,8 mg, cerca de 77,9 mg, cerca de 78,0 mg, cerca de 78,1 mg, cerca de 78,2 mg, cerca de 78,3 mg, cerca de 78,4 mg, cerca de 78,5 mg, cerca de 78,6 mg, cerca de 78,7 mg, cerca de 78,8 mg, cerca de 78,9 mg, cerca de 79,0 mg, cerca de 79,1 mg, cerca de 79,2 mg, cerca de 79,3 mg, cerca de 79,4 mg, cerca de 79,5 mg, cerca de 79,6 mg, cerca de 79,7 mg, cerca de 79,8 mg, cerca de 79,9 mg, cerca de 80,0 mg, cerca de 80,1 mg, cerca de 80,2 mg, cerca de 80,3 mg, cerca de 80,4 mg, cerca de 80,5 mg, cerca de 80,6 mg, cerca de 80,7 mg, cerca de 80,8 mg, cerca de 80,9 mg, cerca de 81,0 mg, cerca de 81,1 mg, cerca de 81,2 mg, cerca de 81,3 mg, cerca de 81,4 mg, cerca de 81,5 mg, cerca de 81,6 mg, cerca de 81,7 mg, cerca de 81,8 mg, cerca de 81,9 mg, cerca de 82,0 mg, cerca de 82,1 mg, cerca de 82,2 mg, cerca de 82,3 mg, cerca de 82,4 mg, cerca de 82,5 mg, cerca de 82,6 mg, cerca de 82,7 mg, cerca de 82,8 mg, cerca de 82,9 mg, cerca de 83,0 mg, cerca de 83,1 mg, cerca de 83,2 mg, cerca de 83,3 mg, cerca de 83,4 mg, cerca de 83,5 mg, cerca de 83,6 mg, cerca de 83,7 mg, cerca de 83,8 mg, cerca de 83,9 mg, cerca de 84,0 mg, cerca de 84,1 mg, cerca de 84,2 mg, cerca de 84,3 mg, cerca de 84,4 mg, cerca de 84,5 mg, cerca de 84,6 mg, cerca de 84,7 mg, cerca de 84,8 mg, cerca de 84,9 mg e cerca de 85,0 mg.
[00135] Modalidade 33. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 31, compreendendo administrar uma quantidade do composto oligomérico selecionada de: menos que cerca de 300 mg, menos que cerca de 295 mg, menos que cerca de 290 mg, menos que cerca de 285 mg, menos que cerca de 280 mg, menos que cerca de 275 mg, menos que cerca de 270 mg, menos que cerca de 265 mg, menos que cerca de 260 mg, menos que cerca de 255 mg, menos que cerca de 250 mg, menos que cerca de 245 mg, menos que cerca de 240 mg, menos que cerca de 235 mg, menos que cerca de 230 mg, menos que cerca de 225 mg, menos que cerca de 220 mg, menos que cerca de 215 mg, menos que cerca de 210 mg, menos que cerca de 205 mg, menos que cerca de 200 mg, menos que cerca de 195 mg, menos que cerca de 190 mg, menos que cerca de 185 mg, menos que cerca de 180 mg, menos que cerca de 175 mg, menos que cerca de 170 mg, menos que cerca de 165 mg, menos que cerca de 160 mg, menos que cerca de 150 mg, menos que cerca de 145 mg, menos que cerca de 140 mg, menos que cerca de 135 mg, menos que cerca de 130 mg, menos que cerca de 125 mg, menos que cerca de 120 mg, menos que cerca de 115 mg, menos que cerca de 110 mg, menos que cerca de 105 mg, menos que cerca de 100 mg, menos que cerca de 95 mg, menos que cerca de 90 mg, menos que cerca de 85 mg, menos que cerca de 80 mg, menos que cerca de 75 mg, menos que cerca de 70 mg, menos que cerca de 65 mg, menos que cerca de 60 mg, menos que cerca de 55 mg, menos que cerca de 50 mg, menos que cerca de 45 mg, menos que cerca de 40 mg, menos que cerca de 35 mg, menos que cerca de 30 mg, menos que cerca de 25 mg, e menos que cerca de 20 mg.
[00136] Modalidade 34. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 31, compreendendo administrar uma quantidade do composto oligomérico selecionado de:
[00137] a) 10 mg a 140 mg, de 10 mg a 130 mg, de 10 mg a 120 mg, de 10 mg a 110 mg, de 10 mg a 100 mg, de 10 mg a 90 mg, de 10 mg a 80 mg, de 10 mg a 70 mg, de 10 mg a 60 mg, de 10 mg a 50 mg, de 10 mg a 40 mg, de 10 mg a 30 mg, de 10 mg a 20 mg, de 20 mg a 140 mg, de 20 mg a 130 mg, de 20 mg a 120 mg, de 20 mg a 110 mg, de 20 mg a 100 mg, de 20 mg a 90 mg, de 20 mg a 80 mg, de 20 mg a 70 mg, de 20 mg a 60 mg, de 20 mg a 50 mg, de 20 mg a 40 mg, de 20 mg a 30 mg, de 30 mg a 140 mg, de 30 mg a 130 mg, de 30 mg a 120 mg, de 30 mg a 110 mg, de 30 mg a 100 mg, de 30 mg a 90 mg, de 30 mg a 80 mg, de 30 mg a 70 mg, de 30 mg a 60 mg, de 30 mg a 50 mg, de 30 mg a 40 mg, de 40 mg a 140 mg, de 40 mg a 130 mg, de 40 mg a 120 mg,
de 40 mg a 110 mg, de 40 mg a 100 mg, de 40 mg a 90 mg, de 40 mg a 80 mg, de 40 mg a 70 mg, de 40 mg a 60 mg, de 40 mg a 50 mg, de 50 mg a 140 mg, de 50 mg a 130 mg, de 50 mg a 120 mg, de 50 mg a 110 mg, de 50 mg a 100 mg, de 50 mg a 90 mg, de 50 mg a 80 mg, de 50 mg a 70 mg, de 50 mg a 60 mg, de 60 mg a 140 mg, de 60 mg a 130 mg, de 60 mg a 120 mg, de 60 mg a 110 mg, de 60 mg a 100 mg, de 60 mg a 90 mg, de 60 mg a 80 mg, de 60 mg a 70 mg, de 70 mg a 140 mg, de 70 mg a 130 mg, de 70 mg a 120 mg, de 70 mg a 110 mg, de 70 mg a 100 mg, de 70 mg a 90 mg, de 70 mg a 80 mg, de 80 mg a 140 mg, de 80 mg a 130 mg, de 80 mg a 120 mg, de 80 mg a 110 mg, de 80 mg a 100 mg, de 80 mg a 90 mg, de 90 mg a 140 mg, de 90 mg a 130 mg, de 90 mg a 120 mg, de 90 mg a 110 mg, de 90 mg a 100 mg, de 100 mg a 140 mg, de 100 mg a 130 mg, de 100 mg a 120 mg, de 100 mg a 110 mg, de 110 mg a 140 mg, de 110 mg a 130 mg, de 110 mg a 120 mg, de 120 mg a 140 mg, de 120 mg a 130 mg, de 130 mg a 140 mg, de 65 mg a 95 mg, de 65 mg a 90 mg, de 65 mg a 85 mg de 65 mg a 80 mg, de 65 mg a 75 mg, de 65 mg a 70 mg, de 70 mg a 95 mg, de 70 mg a 85 mg, de 70 mg a 75 mg, de 75 mg a 100 mg, de 75 mg a 95 mg, de 75 mg a 90 mg, de 75 mg a 85 mg, de 75 mg a 80 mg, de 80 mg a 95 mg, de 80 mg a 85 mg, de 85 mg a 100 mg, de 85 mg a 90 mg, de 90 mg a 95 mg, de 95 mg a 100 mg, de 80 mg a 89 mg, de 80 mg a 88 mg, de 80 mg a 87 mg, de 80 mg a 86 mg, de 80 mg a 84 mg, de 80 mg a 83 mg, de 80 mg a 82 mg, de 80 mg a 81 mg, de 81 mg a 90 mg, de 82 mg a 89 mg, de 82 mg a 88 mg, de 82 mg a 87 mg, de 82 mg a 86 mg, de 82 mg a 85 mg, de 82 mg a 84 mg, de 82 mg a 83 mg, de 83 mg a 90 mg, de 83 mg a 89 mg, de 83 mg a 88 mg, de 83 mg a 87 mg, de 83 mg a 86 mg, de 83 mg a 85 mg, de 83 mg a 84 mg, de 84 mg a 90 mg, de 84 mg a 89 mg, de 84 mg a 88 mg, de 84 mg a 87 mg, de 84 mg a 86 mg, de 84 mg a 85 mg, de 85 mg a 89 mg, de 85 mg a 88 mg, de 85 mg a 87 mg, de 85 mg a 86 mg, de 86 mg a 90 mg, de 86 mg a 89 mg,
de 86 mg a 88 mg, de 86 mg a 87 mg, de 87 mg a 90 mg, de 87 mg a 89 mg, de 87 mg a 88 mg, de 88 mg a 90 mg, de 88 mg a 89 mg, de 89 mg a 90 mg; e
[00138] b) menos que cerca de 300 mg, menos que cerca de 295 mg, menos que cerca de 290 mg, menos que cerca de 285 mg, menos que cerca de 280 mg, menos que cerca de 275 mg, menos que 270 mg, menos que 265 mg, menos que cerca de 260 mg, menos que 255 mg, menos que cerca de 250 mg, menos que cerca de 245 mg, menos que cerca de 240 mg, menos que cerca de 235 mg, menos que cerca de 230 mg, menos que cerca de 225 mg, menos que cerca de 220 mg, menos que cerca de 215 mg, menos que cerca de 210 mg, menos que cerca de 205 mg, menos que cerca de 200 mg, menos que cerca de 195 mg, menos que cerca de 190 mg, menos que cerca de 185 mg, menos que cerca de 180 mg, menos que cerca de 175 mg, menos que cerca de 170 mg, menos que cerca de 165 mg, menos que cerca de 160 mg, menos que cerca de 150 mg, menos que cerca de 145 mg, menos que cerca de 140 mg, menos que cerca de 135 mg, menos que cerca de 130 mg, menos que cerca de 125 mg, menos que cerca de 120 mg, menos que cerca de 115 mg, menos que cerca de 110 mg, menos que cerca de 105 mg, menos que cerca de 100 mg, menos que cerca de 95 mg, menos que cerca de 90 mg, menos que cerca de 85 mg, menos que cerca de 80 mg, menos que cerca de 75 mg, menos que cerca de 70 mg, menos que cerca de 65 mg, menos que cerca de 60 mg, menos que cerca de 55 mg, menos que cerca de 50 mg, menos que cerca de 45 mg, menos que cerca de 40 mg, menos que cerca de 35 mg, menos que cerca de 30 mg, menos que cerca de 25 mg, e menos que cerca de 20 mg.
[00139] Modalidade 35. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 31, compreendendo administrar uma quantidade do composto oligomérico selecionado de:
[00140] a) pelo menos cerca de 10 mg, pelo menos cerca de 15 mg,
pelo menos cerca de 20 mg, pelo menos cerca de 25 mg, pelo menos cerca de 30 mg, pelo menos cerca de 35 mg, pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 45 mg, pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 55 mg, pelo menos cerca de 60 mg, pelo menos cerca de 65 mg, pelo menos cerca de 70 mg, pelo menos cerca de 75 mg, pelo menos cerca de 80 mg, pelo menos cerca de 85 mg, pelo menos cerca de 90 mg, pelo menos cerca de 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos cerca de 105 mg, pelo menos cerca de 115 mg, pelo menos cerca de 120 mg, pelo menos cerca de 125 mg, pelo menos cerca de 130 mg, pelo menos cerca de 135 mg, pelo menos cerca de 140 mg, pelo menos cerca de 145 mg, pelo menos cerca de 150 mg; e
[00141] b) pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 35 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 45 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 55 mg, pelo menos 60 mg, pelo menos 65 mg, pelo menos 70 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 80 mg, pelo menos 85 mg, pelo menos 90 mg, pelo menos 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos 105 mg, pelo menos 115 mg, pelo menos 120 mg, pelo menos 125 mg, pelo menos 130 mg, pelo menos 135 mg, pelo menos 140 mg, pelo menos 145 mg, e pelo menos 150 mg.
[00142] Modalidade 36. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 35, em que a concentração do composto oligomérico no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é selecionada de:
[00143] a) 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml;
[00144] b) cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 140 mg/ml, cerca de 145 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 155 mg/ml, cerca de 160 mg/ml; e
[00145] c) 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 140 mg/ml;
[00146] d) cerca de 20 mg/ml, cerca de 21 mg/ml, cerca de 22 mg/ml,
cerca de 23 mg/ml, cerca de 24 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 26 mg/ml, cerca de 27 mg/ml, cerca de 28 mg/ml, cerca de 29 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 31 mg/ml, cerca de 32 mg/ml, cerca de 33 mg/ml, cerca de 34 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 36 mg/ml, cerca de 37 mg/ml, cerca de 38 mg/ml, cerca de 39 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 41 mg/ml, cerca de 42 mg/ml, cerca de 43 mg/ml, cerca de 44 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 46 mg/ml, cerca de 47 mg/ml, cerca de 48 mg/ml, cerca de 49 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 51 mg/ml, cerca de 52 mg/ml, cerca de 53 mg/ml, cerca de 54 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 56 mg/ml, cerca de 57 mg/ml, cerca de 58 mg/ml, cerca de 59 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 61 mg/ml, cerca de 62 mg/ml, cerca de 63 mg/ml, cerca de 64 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 66 mg/ml, cerca de 67 mg/ml, cerca de 68 mg/ml, cerca de 69 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 71 mg/ml, cerca de 72 mg/ml, cerca de 73 mg/ml, cerca de 74 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 76 mg/ml, cerca de 77 mg/ml, cerca de 78 mg/ml, cerca de 79 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 81 mg/ml, cerca de 82 mg/ml, cerca de 83 mg/ml, cerca de 84 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 86 mg/ml, cerca de 87 mg/ml, cerca de 88 mg/ml, cerca de 89 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 91 mg/ml, cerca de 92 mg/ml, cerca de 93 mg/ml, cerca de 94 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 96 mg/ml, cerca de 97 mg/ml, cerca de 98 mg/ml , cerca de 99 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 101 mg/ml, cerca de 102 mg/ml, cerca de 103 mg/ml, cerca de 104 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 106 mg/ml, cerca de 107 mg/ml, cerca de 108 mg/ml, cerca de 109 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 111 mg/ml, cerca de 112 mg/ml, cerca de 113 mg/ml, cerca de 114 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 116 mg/ml, cerca de 117 mg/ml, cerca de 118 mg/ml, cerca de 119 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 121 mg/ml, cerca de 122 mg/ml, cerca de 123 mg/ml , cerca de 124 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 126 mg/ml, cerca de 127 mg/ml, cerca de 128 mg/ml, cerca de 129 mg/ml,
cerca de 130 mg/ml, cerca de 131 mg/ml, cerca de 132 mg/ml, cerca de 133 mg/ml, cerca de 134 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 136 mg/ml, cerca de 137 mg/ml, cerca de 138 mg/ml, cerca de 139 mg/ml e cerca de 140 mg/ml.
[00147] Modalidade 37. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 35, em que a concentração do composto oligomérico no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é selecionada de: 20 mg/ml a 180 mg/ml, 20 mg/ml a 170 mg, 20 mg/ml a 160 mg/ml, 20 mg/ml a 150 mg/ml, 20 mg/ml a 140 mg/ml, 20 mg/ml a 130 mg/ml, 20 mg/ml a 120 mg/ml, 20 mg/ml a 110 mg/ml, 20 mg/ml a 100 mg/ml, 20 mg/ml a 90 mg/ml, 20 mg/ml a 80 mg/ml, 20 mg/ml a 70 mg/ml, 20 mg/ml a 60 mg/ml, 20 mg/ml a 50 mg/ml, 20 mg/ml a 40 mg/ml, 20 mg/ml a 30 mg/ml, 30 mg/ml a 180 mg/ml, 30 mg/ml a 170 mg, 30 mg/ml a 160 mg/ml, 30 mg/ml a 150 mg/ml, 30 mg/ml a 140 mg/ml, 30 mg/ml a 130 mg/ml, 30 mg/ml a 120 mg/ml, 30 mg/ml a 110 mg/ml, 30 mg/ml a 100 mg/ml, 30 mg/ml a 90 mg/ml, 30 mg/ml a 80 mg/ml, 30 mg/ml a 70 mg/ml, 30 mg/ml a 60 mg/ml, 30 mg/ml a 50 mg/ml, 30 mg/ml a 40 mg/ml, 40 mg/ml a 180 mg/ml, 40 mg/ml a 170 mg, 40 mg/ml a 160 mg/ml, 40 mg/ml a 150 mg/ml, 40 mg/ml a 140 mg/ml, 40 mg/ml a 130 mg/ml, 40 mg/ml a 120 mg/ml, 40 mg/ml a 110 mg/ml, 40 mg/ml a 100 mg/ml, 40 mg/ml a 90 mg/ml, 40 mg/ml a 80 mg/ml, 40 mg/ml a 70 mg/ml, 40 mg/ml a 60 mg/ml, 40 mg/ml a 50 mg/ml, 50 mg/ml a 180 mg/ml, 50 mg/ml a 170 mg, 50 mg/ml a 160 mg/ml, 50 mg/ml a 150 mg/ml, 50 mg/ml a 140 mg/ml, 50 mg/ml a 130 mg/ml, 50 mg/ml a 120 mg/ml, 50 mg/ml a 110 mg/ml, 50 mg/ml a 100 mg/ml, 50 mg/ml a 90 mg/ml, 50 mg/ml a 80 mg/ml, 50 mg/ml a 70 mg/ml, 50 mg/ml a 60 mg/ml, 60 mg/ml a 180 mg/ml, 60 mg/ml a 170 mg, 60 mg/ml a 160 mg/ml, 60 mg/ml a 150 mg/ml, 60 mg/ml a 140 mg/ml, 60 mg/ml a 130 mg/ml, 60 mg/ml a 120 mg/ml, 60 mg/ml a 110 mg/ml, 60 mg/ml a 100 mg/ml, 60 mg/ml a 90 mg/ml, 60 mg/ml a 80 mg/ml, 60 mg/ml a 70 mg/ml, 70 mg/ml a 180 mg/ml, 70 mg/ml a 170 mg, 70 mg/ml a 160 mg/ml, 70 mg/ml a 150 mg/ml, 70 mg/ml a 140 mg/ml, 70 mg/ml a 130 mg/ml, 70 mg/ml a 120 mg/ml, 70 mg/ml a 110 mg/ml, 70 mg/ml a 100 mg/ml, 70 mg/ml a 90 mg/ml, 70 mg/ml a 80 mg/ml, 80 mg/ml a 180 mg/ml, 80 mg/ml a 170 mg, 80 mg/ml a 160 mg/ml, 80 mg/ml a 150 mg/ml, 80 mg/ml a 140 mg/ml, 80 mg/ml a 130 mg/ml, 80 mg/ml a 120 mg/ml, 80 mg/ml a 110 mg/ml, 80 mg/ml a 100 mg/ml, 80 mg/ml a 90 mg/ml, 90 mg/ml a 180 mg/ml, 90 mg/ml a 170 mg, 90 mg/ml a 160 mg/ml, 90 mg/ml a 150 mg/ml, 90 mg/ml a 140 mg/ml, 90 mg/ml a 130 mg/ml, 90 mg/ml a 120 mg/ml, 90 mg/ml a 110 mg/ml, 90 mg/ml a 100 mg/ml, 100 mg/ml a 180 mg/ml, 100 mg/ml a 170 mg, 100 mg/ml a 160 mg/ml, 100 mg/ml a 150 mg/ml, 100 mg/ml a 140 mg/ml, 100 mg/ml a 130 mg/ml, 100 mg/ml a 120 mg/ml, 100 mg/ml a 110 mg/ml, 110 mg/ml a 180 mg/ml, 110 mg/ml a 170 mg, 110 mg/ml a 160 mg/ml, 110 mg/ml a 150 mg/ml, 110 mg/ml a 140 mg/ml, 110 mg/ml a 130 mg/ml, 110 mg/ml a 120 mg/ml, 120 mg/ml a 180 mg/ml, 120 mg/ml a 170 mg, 120 mg/ml a 160 mg/ml, 120 mg/ml a 150 mg/ml, 120 mg/ml a 140 mg/ml, 120 mg/ml a 130 mg/ml, 130 mg/ml a 180 mg/ml, 130 mg/ml a 170 mg, 130 mg/ml a 160 mg/ml, 130 mg/ml a 150 mg/ml, 130 mg/ml a 140 mg/ml, 140 mg/ml a 180 mg/ml, 140 mg/ml a 170 mg/ml, 140 mg/ml a 160 mg/ml, 140 mg/ml a 150 mg/ml, 150 mg/ml a 180 mg/ml, 150 mg/ml a 170 mg/ml, 150 mg/ml a 160 mg/ml, 160 mg/ml a 180 mg/ml, 160 mg/ml a 170 mg/ml, e 170 mg/ml a 180 mg/ml.
[00148] Modalidade 38. O método de qualquer uma das modalidades 27 a 37, em que a composição farmacêutica é uma forma de uma unidade de dosagem, em que a unidade de dosagem é caracterizada por um volume selecionado de:
[00149] a) 0,1 ml a 1,5 ml, 0,1 ml a 1,4 ml, 0,1 ml a 1,3 ml, 0,1 ml a 1,2 ml, 0,1 ml a 1,1 ml, 0,1 ml a 1,0 ml, 0,1 ml a 0,9 ml, 0,1 ml a 0,8 ml, 0,1 ml a 0,7 ml, 0,1 ml a 0,6 ml, 0,1 ml a 0,5 ml, 0,1 ml a 0,4 ml, 0,1 ml a 0,3 ml, 0,1 ml a 0,2 ml, 0,2 ml a 1,5 ml, 0,2 ml a 1,4 ml, 0,2 ml a 1,3 ml, 0,2 ml a 1,2 ml, 0,2 ml a 1,1 ml, 0,2 ml a 1,0 ml, 0,2 ml a 0,9 ml, 0,2 ml a 0,8 ml, 0,2 ml a 0,7 ml, 0,2 ml a 0,6 ml, 0,2 ml a 0,5 ml, 0,2 ml a 0,4 ml, 0,2 ml a 0,3 ml, 0,3 ml a 1,5 ml, 0,3 ml a 1,4 ml, 0,3 ml a 1,3 ml, 0,3 ml a 1,2 ml, 0,3 ml a 1,1 ml, 0,3 ml a 1,0 ml, 0,3 ml a 0,9 ml, 0,3 ml a 0,8 ml, 0,3 ml a 0,7 ml, 0,3 ml a 0,6 ml, 0,3 ml a 0,5 ml, 0,3 ml a 0,4 ml, 0,4 ml a 1,5 ml, 0,4 ml a 1,4 ml, 0,4 ml para 1,3 ml, 0,4 ml a 1,2 ml, 0,4 ml a 1,1 ml, 0,4 ml a 1,0 ml, 0,4 ml a 0,9 ml, 0,4 ml a 0,8 ml, 0,4 ml a 0,7 ml, 0,4 ml a 0,6 ml, 0,4 ml a 0,5 ml, 0,5 ml a 1,5 ml, 0,5 ml a 1,4 ml, 0,5 ml a 1,3 ml, 0,5 ml a 1,2 ml, 0,5 ml a 1,1 ml, 0,5 ml a 1,0 ml, 0,5 ml a 0,9 ml, 0,5 ml a 0,8 ml, 0,5 ml a 0,7 ml, 0,5 ml a 0,6 ml, 0,6 ml a 1,5 ml, 0,6 ml a 1,4 ml, 0,6 mo a 1,3 ml, 0,6 ml a 1,2 ml, 0,6 ml a 1,1 ml, 0,6 ml a 1,0 ml, 0,6 ml a 0,9 ml, 0,6 ml a 0,8 ml, 0,6 ml a 0,7 ml, 0,7 ml a 1,5 ml, 0,7 ml a 1,4 ml, 0,7 ml a 1,3 ml, 0,7 ml a 1,2 ml, 0,7 ml a 1,1 ml, 0,7 ml a 1,0 ml, 0,7 ml a 0,9 ml, 0,7 ml a 0,8 ml, 0,8 ml a 1,5 ml, 0,8 ml a 1,4 ml, 0,8 ml a 1,3 ml, 0,8 ml a 1,2 ml, 0,8 ml a 1,1 ml, 0,8 ml a 1,0 ml. 0,8 ml a 0,9 ml, 0,9 ml a 1,5 ml, 0,9 ml a 1,4 ml, 0,9 ml a 1,3 ml, 0,9 ml a 1,2 ml, 0,9 ml, a 1,1 ml, 0,9 ml a 1,0 ml, 1,0 ml a 1,5 ml, 1,0 ml a 1,4 ml, 1,0 ml a 1,3 ml, 1,0 ml a 1,2 ml, 1,0 ml a 1,1 ml, 1,1 ml a 1,5 ml, 1,1 ml a 1,4 ml, 1,1 ml a 1,3 ml, 1,1 ml a 1,2 ml, 1,2 ml a 1,5 ml, 1,2 ml a 1,4 ml, 1,2 ml a 1,3 ml, 1,3 ml a 1,5 ml, 1,3 ml a 1,4 ml, 1,4 ml a 1,5 ml; e
[00150] b) cerca de 0,1 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,3 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,2 ml,
cerca de 0,2 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,3 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,5ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,5, ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,5 ml,
cerca de 0,8 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,0 ml. 0,8 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,3 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,3 ml a cerca de 1,4 ml, e cerca de 1,4 ml a cerca de 1,5 ml.
[00151] Modalidade 39. O método de qualquer uma das modalidades 27-38, compreendendo administrar uma primeira dose e uma segunda dose da composição farmacêutica.
[00152] Modalidade 40. O método da modalidade 39, em que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ou 40 dias.
[00153] Modalidade 41. O método da modalidade 39, em que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 , 37, 38, 39 ou 40 dias.
[00154] Modalidade 42. O método da modalidade 39, em que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas.
[00155] Modalidade 43. O método da modalidade 39, em que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses.
[00156] Modalidade 44. O método da modalidade 39,
compreendendo administrar a composição farmacêutica mensalmente ou aproximadamente mensalmente.
[00157] Modalidade 45. O método da modalidade 44, compreendendo administrar a composição farmacêutica por pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos cinco meses ou pelo menos seis meses.
[00158] Modalidade 46. O método da modalidade 39, compreendendo administrar a composição farmacêutica semanalmente ou aproximadamente semanalmente.
[00159] Modalidade 47. O método da modalidade 46, compreendendo administrar a composição farmacêutica ao animal semanalmente ou aproximadamente semanalmente por menos que 2 semanas, menos que 3 semanas, menos que 4 semanas, menos que 5 semanas, menos que 6 semanas, menos que 8 semanas, menos que 12 semanas, menos que 16 semanas ou menos que 20 semanas.
[00160] Modalidade 48. O método de qualquer uma das modalidades 27-47, em que a administração compreende realizar uma injeção subcutânea no animal.
[00161] Modalidade 49. O método de qualquer uma das modalidades 27-48, em que a administração compreende autoadministração.
[00162] Modalidade 50. O método de qualquer uma das modalidades 27-47, em que a administração compreende realizar uma injeção intravenosa no animal.
[00163] Modalidade 51. O método de qualquer uma das modalidades 27-50, compreendendo administrar a composição farmacêutica pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 8 ou pelo menos 10 vezes.
[00164] Modalidade 52. O método de qualquer uma das modalidades 27-50, compreendendo administrar a composição farmacêutica menos que 20 vezes, menos que 15 vezes, menos que 10 vezes ou menos que
5 vezes.
[00165] Modalidade 53. O método de qualquer uma das modalidades 27-52, em que o animal foi identificado como tendo uma condição tromboembólica ou foi identificado como estando em risco de ter uma condição tromboembólica.
[00166] Modalidade 54. O método da modalidade 53, compreendendo ainda identificar o animal como tendo a condição tromboembólica ou em risco de ter a condição tromboembólica.
[00167] Modalidade 55. O método de qualquer uma das modalidades 27-54, em que o animal foi identificado como tendo uma doença selecionada de doença renal em estágio terminal (ESRD), doença renal crônica (CKD) e doença arterial coronariana (CAD), ou foi identificada como estando em risco de uma doença selecionada de ESRD, CKD, e CAD.
[00168] Modalidade 56. O método da modalidade 55, compreendendo ainda identificar o animal como tendo a doença ou identificar o animal como estando em risco de ter a doença.
[00169] Modalidade 57. Um método compreendendo administrar uma primeira dose e uma segunda dose de um composto oligomérico de acordo com a seguinte fórmula: (SEQ ID NO: 3)
em que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 20 a 40 dias e em que o composto oligomérico está na forma de uma unidade de dosagem que consiste ou consiste essencialmente em cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg do composto oligomérico e cerca de 0,4 ml, cerca de 0,5 ml, cerca de 0,6 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de 0,8 ml, cerca de 0,9 ml ou cerca de 1 ml de um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00170] Modalidade 58. O método da modalidade 57, em que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 27 a 32 dias e em que a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente em 75 mg a 85 mg do composto oligomérico e 0,7 ml a 0,9 ml do transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00171] Modalidade 59. O método da modalidade 57, em que a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente em cerca de 80 mg do composto oligomérico e cerca de 0,8 ml do transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00172] Modalidade 60. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma unidade de dosagem a um animal mensalmente, em que a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente no composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, e em que a concentração do composto oligomérico é 80 mg/ml a 120 mg/ml.
[00173] Modalidade 61. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma unidade de dosagem a um animal mensalmente, em que a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente no composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, e em que a concentração do composto oligomérico é de cerca de 100 mg/ml.
[00174] Modalidade 62. O método de qualquer uma das modalidades 57 a 61, em que o transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é solução salina tamponada com fosfato.
[00175] Modalidade 63. Pó liofilizado, caracterizado pelo fato de que compreende o composto oligomérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5. I. Certos oligonucleotídeos
[00176] Em certas modalidades, são aqui fornecidos compostos oligoméricos compreendendo oligonucleotídeos, que consistem em nucleosídeos ligados. Os oligonucleotídeos podem ser oligonucleotídeos não modificados (RNA ou DNA) ou podem ser oligonucleotídeos modificados. Os oligonucleotídeos modificados compreendem pelo menos uma modificação em relação ao RNA ou DNA não modificado. Ou seja, os oligonucleotídeos modificados compreendem pelo menos um nucleosídeo modificado (compreendendo uma porção de açúcar modificado e/ou uma nucleobase modificada) e/ou pelo menos uma ligação internucleosídica modificada. A. Certos nucleosídeos modificados
[00177] Os nucleosídeos modificados compreendem uma porção de açúcar modificado ou uma nucleobase modificada ou ambas uma porção de açúcar modificado e uma nucleobase modificada.
1. Certas porções de açúcar
[00178] Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são porções de açúcar modificado não bicíclico. Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são porções de açúcar bicíclico ou tricíclico. Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são substitutos de açúcar. Esses substitutos de açúcar podem compreender uma ou mais substituições correspondentes às de outros tipos de porções de açúcar modificado.
[00179] Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são porções de açúcar modificado não bicíclico compreendendo um anel furanosila com um ou mais grupos substituintes, nenhum dos quais liga dois átomos do anel furanosila para formar uma estrutura bicíclica. Tais substituintes sem ponte podem estar em qualquer posição do furanosila, incluindo, mas não se limitando a, substituintes nas posições 2', 4' e/ou 5'. Em certas modalidades, um ou mais substituintes sem pontes de porções de açúcar modificado não bicíclico são ramificados. Exemplos de grupos substituintes 2' adequados para porções de açúcar modificado não bicíclico incluem, mas não estão limitados a: 2’-F, 2'- OCH3 (“OMe” ou “O-metil”), e 2'-O(CH2)2OCH3 (“MOE”). Em certas modalidades, grupos substituintes 2' são selecionados de: halo, alila, amino, azido, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C10 alcóxi, O-C1-C10 alcóxi substituído, O-C1-C10 alquila, O-C1-C10 alquila substituída, S- alquila, N(Rm)-alquila, O-alquenila, S-alquenila, N(Rm)-alquenila, O- alquinila, S-alquinila, N(Rm)-alquinila, O-alquilenil-O-alquila, alquinila, alcarila, aralquila, O-alcarila, O-aralquila, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) ou OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn), onde cada Rm e Rn é, independentemente, H, um grupo protetor de amino ou C1-C10 alquila substituída ou não substituída, e os grupos 2'-substituintes descritos em Cook et al., U.S. 6.531.584; Cook et al., U.S. 5.859.221; e Cook et al., U.S. 6.005.087. Certas modalidades desses grupos substituintes 2' podem ser ainda substituídas por um ou mais grupos substituintes selecionados independentemente de: hidroxila, amino, alcóxi, carbóxi, benzila, fenila, nitro (NO2), tiol, tioalcóxi, tioalquila, halogênio, alquila , arila, alquenila e alquinila. Exemplos de grupos substituintes 4' adequados para porções de açúcar modificado não bicíclico incluem, mas não estão limitados a, alcóxi (por exemplo, metóxi), alquila e aqueles descritos em Manoharan et al., WO 2015/106128. Exemplos de grupos substituintes 5' adequados para porções de açúcar modificado não bicíclico incluem, mas não estão limitados a: 5'-metila (R ou S), 5'- vinila e 5'-metóxi. Em certas modalidades, porções de açúcar modificado não bicíclico compreendem mais de um substituinte de açúcar sem ponte, por exemplo, porções de açúcar 2'-F-5'-metila e porções de açúcar modificadas e nucleosídeos modificados descritos em Migawa et al., WO 2008/101157 e Rajeev et al., US2013/0203836.).
[00180] Em certas modalidades, um nucleosídeo modificado 2’- substituído não bíclico compreende uma porção de açúcar compreendendo um grupo substituinte 2' sem ponte selecionado de: F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, e acetamida N-substituída (OCH2C(=O)- N(Rm)(Rn)), onde cada Rm e Rn é, independentemente, H, um grupo protetor de amino, ou C1-C10 alquila substituída ou não substituída.
[00181] Em certas modalidades, um nucleosídeo modificado 2’- substituído não bicílico compreende uma porção de açúcar compreendendo um grupo substituinte 2' sem ponte selecionado de: F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, e OCH2C(=O)-N(H)CH3 (“NMA”).
[00182] Em certas modalidades, um nucleosídeo modificado 2’- substituído não bicíclico compreende uma porção de açúcar compreendendo um grupo substituinte 2' sem ponte selecionado de F, OCH3, e OCH2CH2OCH3.
[00183] Certas porções de açúcar modificado compreendem um substituinte que liga dois átomos do anel furanosila para formar um segundo anel, resultando em uma porção de açúcar bicíclico. Em certas modalidades, a porção de açúcar bicíclico compreende uma ponte entre os átomos do anel furanose 4' e 2'. Exemplos desses substituintes de açúcar em ponte de 4' a 2' incluem, mas não estão limitados a: 4'-CH2- 2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2' (“LNA”), 4'-CH2-S-2', 4'-(CH2)2- O-2' (“ENA”), 4'-CH(CH3)-O-2' (referido como “etila restrito” ou “cEt”), 4’- CH2-O-CH2-2’, 4’-CH2-N(R)-2’, 4'-CH(CH2OCH3)-O-2' (“MOE restrito" ou "cMOE") e análogos dos mesmos (ver, por exemplo, Seth et al., U.S.
7.399.845, Bhat et al., U.S. 7.569.686, Swayze et al., U.S. 7.741.457, e Swayze et al., U.S. 8.022.193), 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' e análogos dos mesmos (ver, por exemplo,Seth et al., U.S. 8.278.283), 4'-CH2- N(OCH3)-2' e análogos dos mesmos (ver por exemplo, Prakash et al., U.S. 8.278.425), 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (ver, por exemplo, Allerson et al., U.S. 7.696.345 e Allerson et al., U.S. 8.124.745), 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (ver, por exemplo, Zhou, et al., J. Org. Chem.,2009, 74, 118-134), 4'- CH2-C(=CH2)-2' e análogos dos mesmos (ver, por exemplo, Seth et al., U.S. 8.278.426), 4’C(-RaRb)-N(R)-O-2’, 4’-C(RaRb)-O-N(R)-2’, 4'-CH2-O- N(R)-2', e 4'-CH2-N(R)-O-2', em que cada R, Ra, e Rb é, independentemente, H, um grupo protetor, ou C1-C12 alquila (ver, por exemplo Imanishi et al., U.S. 7.427.672).
[00184] Em certas modalidades, essas pontes de 4' a 2' compreendem independentemente de 1 a 4 grupos ligados selecionados independentemente de: -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, C(=-NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x-, e -N(Ra)-;
[00185] em que:
[00186] x é 0, 1, ou 2;
[00187] n é 1, 2, 3 ou 4;
[00188] cada Ra e Rb é, independentemente, H, um grupo protetor, hidroxila, C1-C12 alquila, C1-C12 alquila substituída, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquenila substituída, C2-C12 alquinila, C2-C12 alquinila substituída, C5-C20 arila, C5-C20 arila substituída, radical heterociclo, radical heterociclo substituído, heteroarila, heteroarila substituída,
radica C5-C7 alicíclico, radical C5-C7 alicíclico substituído, halogênio, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, acila (C(=O)-H), acila substituída, CN, sulfonila (S(=O)2-J1), ou sulfoxila (S(=O)-J1); e
[00189] cada J1 e J2 é independentemente, H, C1-C12 alquila, C1- C12 alquila substituída, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquenila substituída, C2-C12 alquinila, C2-C12 alquinila substituída, C5-C20 arila, C5-C20 arila substituída, acila (C(=O)-H), acila substituída, um radical heterociclo, um radical heterociclo substituído, C1-C12 aminoalquila, C1-C12 aminoalquila substituída, ou um grupo protetor.
[00190] Porções de açúcar bicíclico adicionais são conhecidas na técnica, ver, por exemplo: Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035- 10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 20017, 129, 8362- 8379;Wengel et a., U.S. 7.053.207; Imanishi et al., U.S. 6.268.490; Imanishi et al. U.S. 6.770.748; Imanishi et al., U.S. RE44,779; Wengel et al., U.S. 6.794.499; Wengel et al., U.S. 6.670.461; Wengel et al., U.S.
7.034.133; Wengel et al., U.S. 8.080.644; Wengel et al., U.S. 8.034.909; Wengel et al., U.S. 8.153.365; Wengel et al., U.S. 7.572.582; e Ramasamy et al., U.S. 6.525.191;; Torsten et al., WO 2004/106356;Wengel et al., WO 1999/014226; Seth et al., WO 2007/134181; Seth et al., U.S. 7.547.684; Seth et al., U.S. 7.666.854; Seth et al., U.S. 8.088.746; Seth et al., U.S. 7.750.131; Seth et al., U.S.
8.030.467; Seth et al., U.S. 8.268.980; Seth et al., U.S. 8.546.556; Seth et al., U.S. 8.530.640; Migawa et al., U.S. 9.012.421; Seth et al., U.S.
8.501.805; e Publicações de Patentes U.S. Allerson et al., US2008/0039618 e Migawa et al., US2015/0191727.
[00191] Em certas modalidades, porções de açúcar bicíclico e nucleosídeos que incorporam essas porções de açúcar bicíclico são ainda definidos por configuração isomérica. Por exemplo, um nucleosídeo LNA (aqui descrito) pode estar na configuração α-L ou na configuração β-D.
LNA (configuração -D) -L-LNA (configuração -L) Ponte = 4’-CH2-O-2’ Ponte = 4’-CH2-O-2’
[00192] Os nucleosídeos bicílicos α-L-metileno-óxi (4’-CH2-O-2’) ou α-L-LNA bicíclico foram incorporados em oligonucleotídeos que mostraram atividade antissentido (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372). Aqui, descrições gerais de nucleosídeos bicíclicos incluem ambas as configurações isoméricas. Quando as posições de nucleosídeos bicíclicos específicos (por exemplo, LNA ou cEt) são identificadas nas modalidades exemplificadas neste documento, elas estão na configuração β-D, a menos que especificado de outra forma.
[00193] Em certas modalidades, as porções de açúcar modificado compreendem um ou mais substituintes de açúcar sem ponte e um ou mais substituintes de açúcar em ponte (por exemplo, açúcares substituídos em 5' e açúcares em ponte 4'-2').
[00194] Em certas modalidades, porções de açúcar modificado são substitutos de açúcar. Em certas modalidades, o átomo de oxigênio da porção de açúcar é substituído, por exemplo, por um átomo de enxofre, carbono ou nitrogênio. Em certas modalidades, essas porções de açúcar modificadas também compreendem substituintes em ponte e/ou não em ponte, como aqui descrito. Por exemplo, certos substitutos de açúcar compreendem um átomo de 4'-enxofre e uma substituição na posição 2' (ver, por exemplo, Bhat et al., U.S. 7.875.733 e Bhat et al.,
U.S. 7.939.677) e/ou a posição 5' .
[00195] Em certas modalidades, substitutos de açúcar compreendem anéis com outros que não 5 átomos. Por exemplo, em certas modalidades, um substituto de açúcar compreende um tetra-hidropirano de seis membros ("THP"). Tais tetra-hidropiranos podem ser adicionalmente modificados ou substituídos. Os nucleossídeos compreendendo esses tetra-hidropiranos modificados incluem, mas não estão limitados a, ácido nucleico hexitol ("HNA"), ácido nucleico anitol ("ANA"), ácido nucleico manitol ("MNA") (ver, por exemplo, Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. 2002, 10, 841-854), fluoro HNA: ("F-HNA", ver, por exemplo, Swayze et al., U.S. 8.088.904; Swayze et al., U.S. 8.440.803; Swayze et al., U.S. 8.796.437; e Swayze et al., U.S.
9.005.906; F-HNA também pode ser referido como um F-THP ou 3'- fluoro-tetra-hidropirano) e nucleosídeos compreendendo compostos THP modificados adicionais com a fórmula: q1 q 2 T3 O q3
O q7 q4 q6 Bx
O R1 R2 q5 T4 em que, independentemente, para cada um dos referidos nucleosídeos THP modificados:
[00196] Bx é uma porção de nucleobase;
[00197] T3 e T4 são cada um, independentemente, um grupo de ligação internucleosídica que liga o nucleosídeo THP modificado ao restante de um oligonucleotídeo ou um de T3 e T4 é um grupo de ligação internucleosídica que liga o nucleosídeo THP modificado ao restante de um oligonucleotídeo e o outro de T3 e T4 é H, um grupo protetor de hidroxila, um grupo conjugado ligado ou um grupo terminal 5' ou 3';
[00198] q1, q2, q3, q4, q5, q6 e q7 são cada um, independentemente, H, C1-C6 alquil,C1-C6 alquila substituída, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquenila substituída, C2-C6 alquinila, ou C2-C6 alquinila substituída; e
[00199] cada um de R1 e R2 é selecionado independentemente de: hidrogênio, halogênio, alcóxi substituído ou não substituído, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2, e CN, em que X é O, S ou NJ1, e cada J1, J2, e J3 ié, independentemente, H ou C1-C6 alquila.
[00200] Em certas modalidades, são fornecidos nucleosídeos THP modificados em que q1, q2, q3, q4, q5, q6 e q7 são cada H. Em certas modalidades, pelo menos um de q1, q2, q3, q4, q5, q6 e q7 é diferente de H. Em certas modalidades, pelo menos um de q1, q2, q3, q4, q5, q6 e q7 é metila. Em certas modalidades, são fornecidos nucleosídeos THP modificados em que um de R1 e R2 é F. Em certas modalidades, R1 é F e R2 é H, em certas modalidades, R1 é metóxi e R2 é H, e em certas modalidades, R1 é metoxietóxi e R2 é H.
[00201] Em certas modalidades, substitutos de açúcar compreendem anéis com mais de 5 átomos e mais de um heteroátomo. Por exemplo, foram relatados nucleosídeos compreendendo porções de morfolino açúcar e seu uso em oligonucleotídeos (ver, por exemplo, Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510 e Summerton et al., U.S.
5.698.685; Summerton et al., U.S. 5.166.315; Summerton et al., U.S.
5.185.444; e Summerton et al., U.S. 5.034.506). Conforme utilizado neste documento, o termo "morfolino" significa um substituto do açúcar com a seguinte estrutura:
O Bx
O N .
[00202] Em certas modalidades, os morfolinos podem ser modificados, por exemplo, adicionando ou alterando vários grupos substituintes da estrutura de morfolino acima. Esses substitutos de açúcar são aqui referidos como "morfolinos modificados".
[00203] Em certas modalidades, substitutos de açúcar compreendem porções acíclicas. Exemplos de nucleosídeos e oligonucleotídeos compreendendo esses substitutos de açúcar acíclico incluem, mas não estão limitados a: ácido nucleico peptídico ("PNA"), ácido nucleico butílico acíclico (ver, por exemplo, Kumar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 5853-5865) e nucleosídeos e oligonucleotídeos descritos em Manoharan et al., WO2011/133876.
[00204] Muitos outros sistemas bicíclicos e tricíclicos de açúcar e anéis substitutos de açúcar são conhecidos na técnica que podem ser utilizados em nucleosídeos modificados (ver, por exemplo, artigo de revisão: Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854).
2. Certas nucleobases modificadas
[00205] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos compreendendo uma nucleobase não modificada. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos compreendendo uma nucleobase modificada. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos que não compreendem uma nucleobase, referida como um nucleosídeo abásico.
[00206] Em certas modalidades, as nucleobases modificadas são selecionadas de: pirimidinas 5-substituídas, 6-azapirimidinas, pirimidinas substituídas por alquila ou alquinila, purinas substituídas por alquila e purinas substituídas por N-2, N-6 e O-6. Em certas modalidades, as nucleobases modificadas são selecionadas de: 2- aminopropiladenina, 5-hidroximetil citosina, xantina, hipoxantina, 2- aminoadenina, 6-N-metilguanina, 6-N-metiladenina, 2-propiladenina, 2- tiouracila, 2-tiotimina e 2-tiocitosina, 5-propinila (-CC-CH3) uracila, 5- propinilcitosina, 6-azouracila, 6-azocitosina, 6-azotimina, 5-ribosiluracila (pseudouracil), 4-tiouracila, 8-halo, 8-amino, 8-tiol, 8-tioalquila, 8- hidroxila, 8-aza e outras purinas 8-substituídas, 5-halo, particularmente 5-bromo, 5-trifluorometila, 5-halouracila e 5-halocitosina, 7- metilguanina, 7-metiladenina, 2-F-adenina, 2-aminoadenina, 7- deazaguanina, 7-deaza-adenina, 3- deazaguanina, 3-deaza-adenina, 6- N-benzoiladenina, 2-N-isobutirilguanina, 4-N-benzoilcitosina, 4-N- benzoiluracila, 5-metil 4-N-benzoilcitosina, 5-metil 4-N-benzoiluracila, bases universais, bases hidrofóbicas, bases promíscuas, bases de tamanho expandido e bases fluoradas. Outras nucleobases modificadas incluem pirimidinas tricíclicas, como 1,3-diazafenoxazina-2-ona, 1,3- diazafenotiazina-2-ona e 9-(2-aminoetóxi) -1,3-diazafenoxazina-2-ona (pinça G). As nucleobases modificadas também podem incluir aquelas nas quais a base de purina ou pirimidina é substituída por outros heterociclos, por exemplo 7-desaza-adenina, 7-deazaguanosina, 2- aminopiridina e 2-piridona. Outras nucleobases incluem as divulgadas em Merigan et al., US 3.687.808, as divulgadas na The Concise Encyclopedia Of Polymer Science and Engineering, Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., Capítulo 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. e Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288; e os divulgados nos Capítulos 6 e 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163- 166 e 442-443.
[00207] As publicações que ensinam a preparação de algumas das nucleobases modificadas mencionadas anteriormente, bem como outras nucleobases modificadas, incluem, sem limitação, Manohara et al., US2003/0158403; Manoharan et al., US2003/0175906; Dinh et al., US 4.845.205; Spielvogel et al., US 5.130.302; Rogers et al., US
5.134.066; Bischofberger et al., US 5.175.273; Urdea et al., US
5.367.066; Benner et al., US 5.432.272; Matteucci et al., US 5.434.257; Gmeiner et al., US 5.457.187; Cook et al., US 5.459.255; Froehler et al., US 5.484.908; Matteucci et al., US 5.502.177; Hawkins et al., US
5.525.711; Haralambidis et al., US 5.552.540; Cook et al., US 5.587.469; Froehler et al., US 5.594.121; Switzer et al., US 5.596.091; Cook et al., US 5.614.617; Froehler et al., US 5.645.985; Cook et al., US 5.681.941; Cook et al., US 5.811.534; Cook et al., US 5.750.692; Cook et al., US
5.948.903; Cook et al., US 5.587.470; Cook et al., US 5.457.191; Matteucci et al., US 5.763.588; Froehler et al., US 5.830.653; Cook et al., US 5.808.027; Cook et al., 6.166.199; e Matteucci et al., US
6.005.096.
3. Certas ligações internucleosídicas modificadas
[00208] Em certas modalidades, nucleosídeos de oligonucleotídeos modificados podem ser ligados entre si usando qualquer ligação internucleosídica. As duas classes principais de grupos de ligação internucleosídicas são definidas pela presença ou ausência de um átomo de fósforo. As ligações internucleosídicas representativas contendo fósforo incluem, mas não estão limitadas a fosfodiésteres ("P = O") (também conhecidas como ligações não modificadas ou de ocorrência natural ou ligações fosfato), fosfotriésteres, metilfosfonatos, fosforamidatos e fosforotioatos ("P=S”) e fosforoditioatos (“HS-P=S”). Grupos de ligação internucleosídicas que não contêm fósforo representativos incluem, mas não estão limitados a, metilenometilimino (-CH2-N(CH3)-O-CH2-), tiodiéster, tionocarbamato (-O-C(=O)(NH)-S-); siloxano (-O-SiH2-O-); e N,N'-dimetil-hidrazina (-CH2-N(CH3)-N(CH3)-).
As ligações internucleosídicas modificadas, em comparação com ligações fosfodiéster de ocorrência natural, podem ser usadas para alterar, tipicamente aumentar a resistência à nuclease do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, as ligações internucleosídicas com um átomo quiral podem ser preparadas como uma mistura racêmica ou como enantiômeros separados. Os métodos de preparação de ligações internucleosídicas contendo fósforo e não contendo fósforo são bem conhecidos dos versados na técnica.
[00209] As ligações internucleosídicas representativas com um centro quiral incluem, mas não estão limitadas a, alquilfosfonatos e fosforotioatos. Os oligonucleotídeos modificados compreendendo ligações internucleosídicas com um centro quiral podem ser preparados como populações de oligonucleotídeos modificados compreendendo ligações estéreo-aleatórias ou como populações de oligonucleotídeos modificados compreendendo ligações fosforotioato em configurações estereoquímicas particulares. Em certas modalidades, as populações de oligonucleotídeos modificados compreendem ligações internucleosídicas fosforotioato em que todas as ligações internucleosídicas fosforotioato são estéreo-aleatórias. Tais oligonucleotídeos modificados podem ser gerados usando métodos sintéticos que resultam na seleção aleatória da configuração estereoquímica de cada ligação fosforotioato. No entanto, como é bem entendido pelos versados na matéria, cada fosforotioato individual de cada molécula de oligonucleotídeo individual tem uma estéreo- configuração definida. Em certas modalidades, as populações de oligonucleotídeos modificados são enriquecidas para oligonucleotídeos modificados compreendendo uma ou mais ligações internucleosídicas fosforotioato particulares em uma configuração estereoquímica específica, independentemente selecionada. Em certas modalidades, a configuração particular da ligação fosforotioato específica está presente em pelo menos 65% das moléculas na população.
Em certas modalidades, a configuração particular da ligação fosforotioato específica está presente em pelo menos 70% das moléculas na população.
Em certas modalidades, a configuração particular da ligação fosforotioato específica está presente em pelo menos 80% das moléculas na população.
Em certas modalidades, a configuração particular da ligação fosforotioato específica está presente em pelo menos 90% das moléculas na população.
Em certas modalidades, a configuração particular da ligação fosforotioato específica está presente em pelo menos 99% das moléculas na população.
Tais populações quiralmente enriquecidas de oligonucleotídeos modificados podem ser geradas usando métodos sintéticos conhecidos na técnica, por exemplo, métodos descritos em Oka et al., JACS 125, 8307 (2003), Wan et al.
Nuc.
Acid.
Res. 42, 13456 (2014) e WO 2017/015555. Em certas modalidades, uma população de oligonucleotídeos modificados é enriquecida para oligonucleotídeos modificados com pelo menos um fosforotioato indicado na configuração (Sp). Em certas modalidades, uma população de oligonucleotídeos modificados é enriquecida para oligonucleotídeos modificados com pelo menos um fosforotioato na configuração (Rp). Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendendo fosforotioatos (Rp) e/ou (Sp) compreendem uma ou mais das seguintes fórmulas, respectivamente, em que "B" indica uma nucleobase:
A menos que indicado de outro modo, as ligações internucleosídicas quirais de oligonucleotídeos modificados aqui descritos podem ser estéreo-aleatóarias ou em uma configuração estereoquímica específica.
[00210] Ligações internucleosídicas neutras incluem, sem limitação, fosfotriésteres, metilfosfonatos, MMI (3'-CH2-N(CH3)-O-5'), amido-3 (3'- CH2-C(=O)-N(H)-5'), amido-4 (3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), formacetal (3'-O- CH2-O-5'), metoxipropila e tioformacetal (3'-S-CH2-O-5'). Outras ligações internucleosídicas neutras incluem ligações não iônicas compreendendo siloxano (dialquilsiloxano), éster carboxilato, carboxamida, sulfeto, éster sulfonato e amidas (Ver, por exemplo: Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S. Sanghvi and P.D. Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Capítulos 3 e 4, 40-65). Ligações internucleosídicas neutras adicionais incluem ligações não iônicas compreendendo partes componentes mistas de N, O, S e CH2 . B. Certos Motivos
[00211] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos modificados compreendendo uma porção de açúcar modificado. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um ou mais nucleosídeos modificados compreendendo uma nucleobase modificada. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem uma ou mais ligações internucleosídicas modificadas. Em tais modalidades, as porções de açúcar modificado, não modificado e diferentemente modificado, nucleobases e/ou ligações internucleosídicas de um oligonucleotídeo modificado definem um padrão ou motivo. Em certas modalidades, os padrões de porções de açúcar, nucleobases e ligações internucleosídicas são cada um independente um do outro. Assim, um oligonucleotídeo modificado pode ser descrito por seu motivo de açúcar, motivo de nucleobase e/ou motivo de ligação internucleosídica (como aqui utilizado, motivo de nucleobase descreve as modificações nas nucleobases independentemente da sequência de nucleobases).
1. Certos motivos de açúcar
[00212] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos compreendem um ou mais tipos de porção açúcar modificado e/ou açúcar não modificado dispostos ao longo do oligonucleotídeo ou região do mesmo em um padrão definido ou motivo de açúcar. Em certos casos, esses motivos de açúcar incluem mas não estão limitados a nenhuma das modificações de açúcar discutidas aqui.
[00213] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem ou consistem em uma região com um motivo gapmer, que é definido por duas regiões externas ou "asas" e uma região central ou interna ou "lacuna". As três regiões de um motivo gapmer (a asa 5', a abertura e a asa 3') formam uma sequência contígua de nucleosídeos, em que pelo menos algumas das porções de açúcar dos nucleosídeos de cada uma das asas diferem de pelo menos algumas das porções de açúcar dos nucleosídeos da lacuna. Especificamente, pelo menos as porções de açúcar dos nucleosídeos de cada asa que estão mais próximas da lacuna (o nucleosídeo mais 3' da asa 5' e o nucleosídeo mais 5' da asa 3') diferem da porção de açúcar dos nucleosídeos da lacuna vizinha, definindo assim o limite entre as asas e a lacuna (isto é, a junção asa/lacuna). Em certas modalidades, as porções de açúcar dentro da lacuna são iguais umas às outras. Em certas modalidades, a lacuna inclui um ou mais nucleosídeos com uma porção de açúcar que difere da porção de açúcar de um ou mais outros nucleosídeos da folga. Em certas modalidades, os motivos de açúcar das duas asas são os mesmos um do outro (gapmer simétrico). Em certas modalidades, o motivo de açúcar da asa 5' difere do motivo de açúcar da asa 3' (gapmer assimétrico).
[00214] Em certas modalidades, as asas de um gapmer compreendem 1-5 nucleosídeos. Em certas modalidades, cada nucleosídeo de cada asa de um gapmer é um nucleosídeo modificado. Em certas modalidades, pelo menos um nucleosídeo de cada asa de um gapmer é um nucleosídeo modificado. Em certas modalidades, pelo menos dois nucleosídeos de cada asa de um gapmer são nucleosídeos modificados. Em certas modalidades, pelo menos três nucleosídeos de cada asa de um gapmer são nucleosídeos modificados. Em certas modalidades, pelo menos quatro nucleosídeos de cada asa de um gapmer são nucleosídeos modificados.
[00215] Em certas modalidades, a lacuna de um gapmer compreende 7-12 nucleosídeos. Em certas modalidades, cada nucleosídeo da lacuna de um gapmer é um nucleosídeo 2'-desóxi não modificado.
[00216] Em certas modalidades, o gapmer é um desóxi gapmer. Em modalidades, os nucleosídeos no lado da lacuna de cada junção de asa/folga são 2'-desóxi nucleosídeos não modificados e os nucleosídeos nos lados da asa de cada junção de asa/lacuna são nucleosídeos modificados. Em certas modalidades, cada nucleosídeo da lacuna é um nucleosídeo 2'-desóxi não modificado. Em certas modalidades, cada nucleosídeo de cada asa de um gapmer é um nucleosídeo modificado.
[00217] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem ou consistem em uma região com um motivo de açúcar totalmente modificado. Em tais modalidades, cada nucleosídeo da região totalmente modificada do oligonucleotídeo modificado compreende uma porção de açúcar modificado. Em certas modalidades, cada nucleosídeo de todo o oligonucleotídeo modificado compreende uma porção de açúcar modificado. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem ou consistem em uma região com um motivo de açúcar totalmente modificado, em que cada nucleosídeo dentro da região totalmente modificada compreende a mesma porção de açúcar modificado, aqui referida como um motivo de açúcar uniformemente modificado. Em certas modalidades, um oligonucleotídeo totalmente modificado é um oligonucleotídeo uniformemente modificado. Em certas modalidades, cada nucleosídeo de um modificado uniformemente compreende a mesma modificação 2'.
[00218] Aqui, os comprimentos (número de nucleosídeos) das três regiões de um gapmer podem ser fornecidos usando a notação [# de nucleosídeos na asa 5'] - [# de nucleosídeos na folga] - [# de nucleosídeos na asa 3']. Assim, um gapmer 5-10-5 consiste em 5 nucleosídeos ligados em cada asa e 10 nucleosídeos ligados na lacuna. Quando essa nomenclatura é seguida por uma modificação específica, essa modificação é a modificação em cada porção de açúcar de cada asa e os nucleosídeos de lacuna compreendem açúcares desoxinucleosídeos não modificados. Assim, um gapmer 5-10-5 MOE consiste em 5 nucleosídeos modificados por MOE na asa 5', 10 desoxinucleosídeos ligados na lacuna e 5 nucleosídeos MOE ligados na asa 3'.
[00219] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers 5-10-5 MOE. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers 3-10-3 BNA. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers 3-10-3 cEt. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são gapmers 3-10-3 LNA.
2. Certos motivos de nucleobases
[00220] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos compreendem nucleobases modificadas e/ou não modificadas dispostas ao longo do oligonucleotídeo ou região do mesmo em um padrão ou motivo definido. Em certas modalidades, cada nucleobase é modificada. Em certas modalidades, nenhuma das nucleobases é modificada. Em certas modalidades, cada purina ou cada pirimidina é modificada. Em certas modalidades, cada adenina é modificada. Em certas modalidades, cada guanina é modificada. Em certas modalidades, cada timina é modificada. Em certas modalidades, cada uracila é modificado. Em certas modalidades, cada citosina é modificada. Em certas modalidades, algumas ou todas as nucleobases da citosina em um oligonucleotídeo modificado são 5-metil citosinas. Em certas modalidades, todas as nucleobases da citosina são 5-metil citosinas e todas as outras nucleobases do oligonucleotídeo modificado são nucleobases não modificadas.
[00221] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados compreendem um bloco de nucleobases modificadas. Em certas modalidades, o bloco está na extremidade 3' do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, o bloco está dentro de 3 nucleosídeos da extremidade 3' do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, o bloco está na extremidade 5' do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, o bloco está dentro de 3 nucleosídeos da extremidade 5' do oligonucleotídeo.
[00222] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos com um motivo gapmer compreendem um nucleosídeo compreendendo uma nucleobase modificada. Em certas modalidades, um nucleosídeo compreendendo uma nucleobase modificada está no espaço central de um oligonucleotídeo com um motivo gapmer. Em certas modalidades, a porção de açúcar do referido nucleosídeo é uma porção 2'- desoxirribosila. Em certas modalidades, a nucleobase modificada é selecionada de: uma 2-tiopirimidina e uma 5-propinopirimidina.
3. Certos motivos de ligação internucleosídica
[00223] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos compreendem ligações internucleosídicas modificadas e/ou não modificadas dispostas ao longo do oligonucleotídeo ou região do mesmo em um padrão ou motivo definido.
Em certas modalidades, cada grupo de ligação internucleosídica é uma ligação internucleosídica fosfodiéster (P=O). Em certas modalidades, cada grupo de ligação internucleosídica de um oligonucleotídeo modificado é uma ligação internucleosídica fosforotioato (P=S). Em certas modalidades, cada ligação internucleosídica de um oligonucleotídeo modificado é selecionada independentemente de uma ligação internucleosídica fosforotioato e ligação internucleosídica fosfodiéster.
Em certas modalidades, cada ligação internucleosídica fosforotioato é selecionada independentemente de um fosforotioato estéreo-aleatório, um fosforotioato de (Sp) e um fosforotioato de (Rp). Em certas modalidades, o motivo de açúcar de um oligonucleotídeo modificado é um gapmer e as ligações internucleosídicas dentro da lacuna são todas modificadas.
Em certas modalidades, algumas ou todas as ligações internucleosídicas nas asas são ligações internucleosídicas fosfodiéster não modificadas.
Em certas modalidades, as ligações internucleosídicas terminais são modificadas.
Em certas modalidades, o motivo de açúcar de um oligonucleotídeo modificado é um gapmer, e o motivo de ligação internucleosídica compreende pelo menos uma ligação internucleosídica fosfodiéster em pelo menos uma asa, em que a pelo menos uma ligação fosfodiéster não é uma ligação terminal internucleosídica e o restante das ligações internucleosídicas são ligações internucleosídicas fosforotioato.
Em certas modalidades, todas as ligações de fosforotioato são estéreo-aleatórias.
Em certas modalidades, todas as ligações fosforotioato nas asas são fosforotioatos (Sp), e a lacuna compreende pelo menos um motivo Sp, Sp, Rp.
Em certas modalidades, as populações de oligonucleotídeos modificados são enriquecidas para oligonucleotídeos modificados compreendendo esses motivos de ligação internucleosídicas.
C.
Certos comprimentos
[00224] É possível aumentar ou diminuir o comprimento de um oligonucleotídeo sem eliminar a atividade. Por exemplo, em Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), uma série de oligonucleotídeos com 13-25 nucleobases de comprimento foram testados quanto à sua capacidade de induzir a clivagem de um RNA alvo em um modelo de injeção de oócitos. Os oligonucleotídeos com 25 nucleobases de comprimento com 8 ou 11 bases de incompatibilidade próximas às extremidades dos oligonucleotídeos foram capazes de direcionar a clivagem específica do RNA alvo, embora em menor extensão do que os oligonucleotídeos que não continham incompatibilidades. Da mesma forma, a clivagem específica do alvo foi alcançada usando 13 oligonucleotídeos de nucleobases, incluindo aqueles com 1 ou 3 desencontros.
[00225] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos (incluindo oligonucleotídeos modificados) podem ter uma variedade de comprimentos. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos consistem em nucleosídeos ligados a X a Y, em que X representa o menor número de nucleosídeos na faixa e Y representa o maior número de nucleosídeos na faixa. Em certas dessas modalidades, X e Y são cada um independentemente selecionados de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 , 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50; desde que X≤Y. Por exemplo, em certas modalidades, os oligonucleotídeos consistem em 12 a 13, 12 a 14, 12 a 15, 12 a 16, 12 a 17, 12 a 18, 12 a 19, 12 a 20, 12 a 21, 12 a 22, 12 a 23, 12 a 24, 12 a 25, 12 a 26, 12 a 27, 12 a 28, 12 a 29, 12 a 30, 13 a 14, 13 a 15, 13 a 16, 13 a 17, 13 a 18, 13 a 19, 13 a 20, 13 a 21, 13 a 22, 13 a 23, 13 a 24, 13 a 25, 13 a 26, 13 a 27, 13 a 28, 13 a 29, 13 a 30, 14 a 15, 14 a 16, 14 a 17, 14 a 18, 14 a 19, 14 a 20, 14 a 21, 14 a 22, 14 a 23, 14 a 24, 14 a 25, 14 a 26, 14 a 27, 14 a 28, 14 a 29, 14 a 30, 15 a 16, 15 a 17, 15 a 18, 15 a
19, 15 a 20, 15 a 21, 15 a 22, 15 a 23, 15 a 24, 15 a 25, 15 a 26, 15 a 27, 15 a 28, 15 a 29, 15 a 30, 16 a 17, 16 a 18, 16 a 19, 16 a 20, 16 a 21, 16 a 22, 16 a 23, 16 a 24, 16 a 25, 16 a 26, 16 a 27, 16 a 28, 16 a 29, 16 a 30, 17 a 18, 17 a 19, 17 a 20, 17 a 21, 17 a 22, 17 a 23, 17 a 24, 17 a 25, 17 a 26, 17 a 27, 17 a 28, 17 a 29, 17 a 30, 18 a 19, 18 a 20, 18 a 21, 18 a 22, 18 a 23, 18 a 24, 18 a 25, 18 a 26, 18 a 27, 18 a 28, 18 a 29, 18 a 30, 19 a 20, 19 a 21, 19 a 22, 19 a 23, 19 a 24, 19 a 25, 19 a 26, 19 a 29, 19 a 28, 19 a 29, 19 a 30, 20 a 21, 20 a 22, 20 a 23, 20 a 24, 20 a 25, 20 a 26, 20 a 27, 20 a 28, 20 a 29, 20 a 30, 21 a 22, 21 a 23, 21 a 24, 21 a 25, 21 a 26, 21 a 27, 21 a 28, 21 a 29, 21 a 30, 22 a 23, 22 a 24, 22 a 25, 22 a 26, 22 a 27, 22 a 28, 22 a 29, 22 a 30, 23 a 24, 23 a 25, 23 a 26, 23 a 27, 23 a 28, 23 a 29, 23 a 30, 24 a 25, 24 a 26, 24 a 27, 24 a 28, 24 a 29, 24 a 30, 25 a 26, 25 a 27, 25 a 28, 25 a 29, 25 a 30, 26 a 27, 26 a 28, 26 a 29, 26 a 30, 27 a 28, 27 a 29, 27 a 30, 28 a 29, 28 a 30 ou 29 a 30 nucleosídeos ligados D. Certos oligonucleotídeos modificados
[00226] Em certas modalidades, as modificações acima (açúcar, nucleobase, ligação internucleosídica) são incorporadas em um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados são caracterizados por seus motivos de modificação e comprimentos gerais. Em certas modalidades, esses parâmetros são independentes um do outro. Assim, salvo indicação em contrário, cada ligação internucleosídica de um oligonucleotídeo com um motivo de açúcar gapmer pode ser modificada ou não modificada e pode ou não seguir o padrão de modificação gapmer das modificações de açúcar. Por exemplo, as ligações internucleosídicas nas regiões de asa de um gapmer de açúcar podem ser iguais ou diferentes umas das outras e podem ser iguais ou diferentes das ligações internucleosídicas da região de lacuna do motivo do açúcar. Da mesma forma, esses oligonucleotídeos gapmer de açúcar podem compreender uma ou mais nucleobases modificadas independentes do padrão gapmer das modificações de açúcar. Salvo indicação em contrário, todas as modificações são independentes da sequência de nucleobases. E. Certas populações de oligonucleotídeos modificados
[00227] As populações de oligonucleotídeos modificados nas quais todos os oligonucleotídeos modificados da população têm a mesma fórmula molecular podem ser populações estéreo-aleatórias ou populações enriquecidas quirais. Todos os centros quirais de todos os oligonucleotídeos modificados são estéreo-aleatórios em uma população estéreo-aleatória. Numa população quiralmente enriquecida, pelo menos um centro quiral em particular não é estéreo-aleatório nos oligonucleotídeos modificados da população. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados de uma população enriquecida quiralmente são enriquecidos para as porções de açúcar β-D ribosila, e todas as ligações internucleosídicas de fosforotioato são estéreo- aleatórias. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos modificados de uma população enriquecida quiralmente são enriquecidos para ambas as porções de açúcar β-D ribosila e pelo menos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular em uma configuração estereoquímica específica. F. Sequência de nucleobases
[00228] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos (oligonucleotídeos não modificados ou modificados) são ainda descritos por sua sequência de nucleobases. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos têm uma sequência de nucleobases que é complementar a um segundo oligonucleotídeo ou a um ácido nucleico de referência identificado, como um ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, uma região de um oligonucleotídeo possui uma sequência de nucleobases que é complementar a um segundo oligonucleotídeo ou a um ácido nucleico de referência identificado, como um ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a sequência de nucleobases de uma região ou comprimento inteiro de um oligonucleotídeo é de pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95 % ou 100% complementar ao segundo oligonucleotídeo ou ácido nucleico, como um ácido nucleico alvo. II. Certos compostos oligoméricos
[00229] Em certas modalidades, são aqui fornecidos compostos oligoméricos, os quais consistem em um oligonucleotídeo (modificado ou não modificado) e, opcionalmente, um ou mais grupos conjugados e/ou grupos terminais. Os grupos conjugados consistem em uma ou mais porções conjugadas e um ligante conjugado que liga o grupo conjugado ao oligonucleotídeo. Os grupos conjugados podem ser ligados a uma ou ambas as extremidades de um oligonucleotídeo e/ou em qualquer posição interna. Em certas modalidades, grupos conjugados são ligados à posição 2' de um nucleosídeo de um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalidades, grupos conjugados são ligados à extremidade 3' e/ou 5' dos oligonucleotídeos. Em certas modalidades, grupos conjugados que estão ligados a uma ou ambas as extremidades de um oligonucleotídeo são grupos terminais. Em certas modalidades, os grupos conjugados (ou grupos terminais) são ligados na extremidade 3' dos oligonucleotídeos. Em certas modalidades, os grupos conjugados são ligados perto da extremidade 3' dos oligonucleotídeos. Em certas modalidades, grupos conjugados (ou grupos terminais) são ligados na extremidade 5' dos oligonucleotídeos. Em certas modalidades, os grupos conjugados são ligados perto da extremidade 5' dos oligonucleotídeos.
[00230] Exemplos de grupos terminais incluem, mas não estão limitados a, grupos conjugados, grupos de capeamento, porções fosfato, grupos de proteção, nucleosídeos modificados ou não modificados e dois ou mais nucleosídeos que são modificados ou não modificados independentemente. A. Certos Grupos Conjugados
[00231] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos são covalentemente ligados a um ou mais grupos conjugados. Em certas modalidades, os grupos conjugados modificam uma ou mais propriedades do oligonucleotídeoanexado, incluindo mas não se limitando a farmacodinâmica, farmacocinética, estabilidade, ligação, absorção, distribuição de tecidos, distribuição celular, captação celular, carga e liberação. Em certas modalidades, os grupos conjugados conferem uma nova propriedade ao oligonucleotídeoanexado, por exemplo, fluoróforos ou grupos repórteres que permitem a detecção do oligonucleotídeo. Certos grupos conjugados e porções conjugadas foram descritos anteriormente, por exemplo: porção de colesterol (Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556), ácido cólico (Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1053-1060), um tioéter, por exemplo, hexil-S-tritiltiol (Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 2765-2770), um tiocolesterol (Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20, 533-538), uma corrente alifática, por exemplo, resíduos de dodecandiol ou undecila (Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327- 330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54), um fosfolipídeo, por exemplo, di-hexadecil-rac-glicerol ou 1,2-di-O-hexadecil-rac-glicero-3- H-fosfonato de trietilamônio (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18, 3777-3783), uma cadeia de poliamina ou polietileno glicol (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973), ou ácido adamantano acético, uma porção palmitila (Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264, 229- 237), uma porção octadecilamina ou hexilamino-carbonil-oxicolesterol
(Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277, 923-937), um grupo tocoferol (Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; e Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740), ou um agrupamento GalNAc (por exemplo, WO2014/179620).
1. Porções Conjugadas
[00232] As porções conjugadas incluem, sem limitação, intercaladores, moléculas repórteres, poliaminas, poliamidas, peptídeos, carboidratos, porções vitamínicas, polietileno glicóis, tioéteres, poliéteres, colesteróis, tiocolesteróis, porções de ácido cólico, folato, lipídeos, fosfolipídeos, biotina, fenazina, fenantridina, antraquinona, adamantano, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas, fluoróforos e corantes.
[00233] Em certas modalidades, uma porção conjugada compreende uma substância ativa, por exemplo, aspirina, varfarina, fenilbutazona, ibuprofeno, suprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, (S)-(+)-pranoprofeno, carprofeno, dansilsarcosina, 2,3,5- ácido tri-iodobenzoico, fingolimod, ácido flufenâmico, ácido folínico, benzotiadiazida, clorotiazida, diazepina, indomética, barbitúrico, cefalosporina, droga sulfa, antidiabético, antibacteriano ou antibiótico.
2. Ligantes Conjugados
[00234] As porções conjugadas são ligadas a oligonucleotídeos através de ligantes conjugados. Em certos compostos oligoméricos, o ligante conjugado é uma ligação química única (ou seja, a porção conjugada é ligada diretamente a um oligonucleotídeo através de uma ligação simples). Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende uma estrutura de cadeia, como uma cadeia hidrocarbila, ou um oligômero de unidades repetidas, como etileno glicol, nucleosídeos ou unidades de aminoácidos.
[00235] Em certas modalidades, um ligante conjugado compreende um ou mais grupos selecionados de alquila, amino, oxo, amida,
dissulfeto, polietileno glicol, éter, tioéter e hidroxilamino. Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende grupos selecionados de grupos alquila, amino, oxo, amida e éter. Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende grupos selecionados de grupos alquila e amida. Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende grupos selecionados de grupos alquila e éter. Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende pelo menos uma porção de fósforo. Em certas modalidades, o ligante conjugado compreende pelo menos um grupo fosfato. Em certas modalidades, o ligante conjugado inclui pelo menos um grupo de ligação neutro.
[00236] Em certas modalidades, os ligantes conjugados, incluindo os ligantes conjugados descritos acima, são porções de ligação bifuncionais, por exemplo, aquelas conhecidas na técnica por serem úteis para ligar grupos conjugados a compostos parentais, como os oligonucleotídeos aqui fornecidos. Em geral, uma porção de ligação bifuncional compreende pelo menos dois grupos funcionais. Um dos grupos funcionais é selecionado para reagir com sítio específico em um composto parental e o outro é selecionado pra reagir com um grupo conjugado. Exemplos de grupos funcionais utilizados em uma porção de ligação bifuncional incluem, mas não estão limitados a, eletrófilos para reagir com grupos nucleofílicos e nucleófilos para reagir com grupos eletrofílicos. Em certas modalidades, as porções de ligação bifuncional compreendem um ou mais grupos selecionados de amino, hidroxila, ácido carboxílico, tiol, alquila, alquenila e alquinila.
[00237] Exemplos de ligantes conjugados incluem, entre outros, pirrolidina, ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (ADO), 4-(N- maleimidometil) ciclo-hexano-1-carboxilato de succinimidila (SMCC) e ácido 6-amino-hexanoico (AHEX ou AHA). Outros ligantes conjugados incluem, mas não estão limitados a C1-C10 alquila substituída ou não substituída, C2-C10 alquenila substituída ou não substituída ou C2-C10 alquinila substituída ou não substituída, em que uma lista não limitativa de grupos substituintes preferidos inclui hidroxila, amino, alcóxi, carbóxi, benzila, fenila, nitro, tiol, tioalcóxi, halogênio, alquila, arila, alquenila e alquinila.
[00238] Em certas modalidades, os ligantes conjugados compreendem 1-10 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, ligantes conjugados compreendem 2-5 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, os ligantes conjugados compreendem exatamente 3 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, ligantes conjugados compreendem o motivo de TCA. Em certas modalidades, esses ligantes-nucleosídeos são nucleosídeos modificados. Em certas modalidades, tais ligantes-nucleosídeos compreendem uma porção de açúcar modificado. Em certas modalidades, os ligantes-nucleosídeos não são modificados. Em certas modalidades, os ligantes-nucleosídeos compreendem uma base heterocíclica opcionalmente protegida selecionada de uma purina, purina substituída, pirimidina ou pirimidina substituída. Em certas modalidades, uma porção clivável é um nucleosídeo selecionado de uracila, timina, citosina, 4-N- benzoilcitosina, 5-metil citosina, 4-N-benzoil-5-metil citosina, adenina, 6- N-benzoladenina, guanina e 2-N-isobutirilguanina. É tipicamente desejável que os ligantes-nucleosídeos sejam clivados do composto oligomérico depois de atingir um tecido alvo. Por conseguinte, os ligantes-nucleosídeos estão tipicamente ligados um ao outro e ao restante do composto oligomérico através de ligações cliváveis. Em certas modalidades, essas ligações cliváveis são ligações fosfodiéster.
[00239] Aqui, os ligantes-nucleosídeos não são considerados parte do oligonucleotídeo. Por conseguinte, em modalidades nas quais um composto oligomérico compreende um oligonucleotídeo que consiste em um número ou faixa especificado de nucleosídeos ligados e/ou uma porcentagem complementar especificada a um ácido nucleico de referência e o composto oligomérico também compreende um grupo conjugado compreendendo um ligante conjugado compreendendo ligante- nucleosídeos, esses ligantes-nucleosídeos não são contados em relação ao comprimento do oligonucleotídeo e não são utilizados na determinação da complementaridade percentual do oligonucleotídeo para o ácido nucleico de referência. Por exemplo, um composto oligomérico pode compreender (1) um oligonucleotídeo modificado consistindo em 8 a 30 nucleosídeos e (2) um grupo conjugado compreendendo 1-10 nucleotídeos de ligação que são contíguos aos nucleosídeos do oligonucleotídeo modificado. O número total de nucleosídeos ligados contíguos em tal composto oligomérico é superior a 30. Alternativamente, um composto oligomérico pode compreender um oligonucleotídeo modificado que consiste em 8 a 30 nucleosídeos e nenhum grupo conjugado. O número total de nucleosídeos ligados contíguos em tal composto oligomérico não é superior a 30. A menos que os ligantes conjugados indicados de outro modo compreendam não mais do que 10 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, ligantes conjugados compreendem não mais que 5 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, os ligantes conjugados compreendem não mais que 3 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, ligantes conjugados compreendem não mais que 2 ligantes-nucleosídeos. Em certas modalidades, os ligantes conjugados compreendem não mais que 1 ligante-nucleosídeo.
[00240] Em certas modalidades, é desejável que um grupo conjugado seja clivado do oligonucleotídeo. Por exemplo, em certas circunstâncias, os compostos oligoméricos que compreendem uma porção conjugada específica são mais bem absorvidos por um tipo de célula específico, mas uma vez que o composto oligomérico foi absorvido, é desejável que o grupo conjugado seja clivado para liberar o oligonucleotídeo não conjugado ou parental. Assim, certos ligantes conjugados podem compreender uma ou mais porções cliváveis. Em certas modalidades, uma porção clivável é uma ligação clivável. Em certas modalidades, uma porção clivável é um grupo de átomos compreendendo pelo menos uma ligação clivável. Em certas modalidades, uma porção clivável compreende um grupo de átomos possuindo uma, duas, três, quatro ou mais de quatro ligações cliváveis. Em certas modalidades, uma porção clivável é clivada seletivamente dentro de uma célula ou compartimento subcelular, como um lisossomo. Em certas modalidades, uma porção clivável é clivada seletivamente por enzimas endógenas, como nucleases.
[00241] Em certas modalidades, uma ligação clivável é selecionada de: uma amida, um éster, um éter, um ou ambos os ésteres de um fosfodiéster, um éster de fosfato, um carbamato ou um dissulfeto. Em certas modalidades, uma ligação clivável é um ou ambos os ésteres de um fosfodiéster. Em certas modalidades, uma porção clivável compreende um fosfato ou fosfodiéster. Em certas modalidades, a porção clivável é uma ligação fosfodiéster entre um oligonucleotídeo e uma porção conjugada ou grupo conjugado.
[00242] Em certas modalidades, uma porção clivável compreende ou consiste em um ou mais nucleotídeos-ligante. Em certas modalidades, o um ou mais ligantes-nucleosídeos estão ligados um ao outro e/ou ao restante do composto oligomérico através de ligações cliváveis. Em certas modalidades, essas ligações cliváveis são ligações fosfodiéster não modificadas. Em certas modalidades, uma porção clivável é o nucleosídeo 2'-desóxi que está ligado ao nucleosídeo 3' ou 5'-terminal de um oligonucleotídeo por uma ligação internucleosídica fosfato e covalentemente ligado ao restante do elemento de ligação conjugado ou porção conjugada por um ligação fosfato ou fosforotioato. Em certas modalidades, a porção clivável é 2'-desoxiadenosina.
3. Certas porções conjugadas de direcionamento celular
[00243] Em certas modalidades, um grupo conjugado compreende uma porção conjugada de direcionamento celular. Em certas modalidades, um grupo conjugado tem a fórmula geral: Ligando- Grupo Região [Ligand—Tether] Amarração Ramificação n—[Branching Ligante Group]m—[(Linker Porção Clivável Region)j—(Cleavable Moiety)k]— Cell-targeting Porção moietyde célula de direcionamento Conjugate linker Ligante de Conjugado em que n é de 1 a cerca de 3, m é 0 quando n é 1, m é 1 quando n é 2 ou maior, j é 1 ou 0 e k é 1 ou 0.
[00244] Em certas modalidades, n é 1, j é 1 e k é 0. Em certas modalidades, n é 1, j é 0 e k é 1. Em certas modalidades, n é 1, j é 1 e k é 1. Em certas modalidades, n é 2, j é 1 e k é 0. Em certas modalidades, n é 2, j é 0 e k é 1. Em certas modalidades, n é 2, j é 1 e k é 1. Em certas modalidades, n é 3, j é 1 e k é 0. Em certas modalidades, n é 3, j é 0 e k é 1. Em certas modalidades, n é 3, j é 1 e k é 1.
[00245] Em certas modalidades, os grupos conjugados compreendem porções de direcionamento celular que possuem pelo menos um ligante amarrado. Em certas modalidades, as porções de direcionamento celular compreendem dois ligandos amarrados covalentemente ligados a um grupo de ramificação. Em certas modalidades, porções de direcionamento celular compreendem três ligandos amarrados covalentemente ligados a um grupo de ramificação.
[00246] Em certas modalidades, a porção alvo da célula compreende um grupo de ramificação compreendendo um ou mais grupos selecionados de grupos alquila, amino, oxo, amida, dissulfeto, polietileno glicol, éter, tioéter e hidroxilamino. Em determinadas modalidades, o grupo de ramificação compreende um grupo alifático ramificado compreendendo grupos selecionados de alquila, amino, oxo, amida, dissulfeto, polietilenoglicol, éter, grupos tioéter e hidroxilamina. Em certas modalidades, o grupo alifático ramificado compreende grupos selecionados de grupos alquila, amino, oxo, amida e éter. Em certas modalidades, o grupo alifático ramificado compreende grupos selecionados de grupos alquila, amino e éter. Em certas modalidades, o grupo alifático ramificado compreende grupos selecionados de grupos alquila e éter. Em determinadas modalidades, o grupo de ramificação compreende um sistema de anéis mono ou policíclicos.
[00247] Em certas modalidades, cada corrente de uma porção de células-alvo compreende um ou mais grupos selecionados de alquila, alquila substituída, éter, tioéter, dissulfeto, amino, oxo, amida, fosfodiéster e polietileno glicol, em qualquer combinação. Em certas modalidades, cada corrente é um grupo alifático linear compreendendo um ou mais grupos selecionados de alquila, éter, tioéter, dissulfeto, amino, oxo, amida e polietileno glicol, em qualquer combinação. Em certas modalidades, cada corrente é um grupo alifático linear compreendendo um ou mais grupos selecionados de alquila, fosfodiéster, éter, amino, oxo e amida, em qualquer combinação. Em certas modalidades, cada corrente é um grupo alifático linear compreendendo um ou mais grupos selecionados de alquila, éter, amino, oxo e amida, em qualquer combinação. Em certas modalidades, cada corrente é um grupo alifático linear compreendendo um ou mais grupos selecionados de alquila, amino e oxo, em qualquer combinação. Em certas modalidades, cada corrente é um grupo alifático linear compreendendo um ou mais grupos selecionados de alquila e oxo, em qualquer combinação. Em certas modalidades, cada corrente é um grupo alifático linear compreendendo um ou mais grupos selecionados de alquila, e fosfodiéster, em qualquer combinação. Em certas modalidades, cada corrente compreende pelo menos um grupo de ligação fósforo ou grupo de ligação neutro. Em certas modalidades, cada corrente compreende uma cadeia de cerca de 6 a cerca de 20 átomos de comprimento. Em certas modalidades, cada corrente compreende uma cadeia de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de comprimento. Em determinadas modalidades, cada corrente compreende de cerca de 10 átomos no comprimento da cadeia.
[00248] Em certas modalidades, cada ligando de uma porção de direcionamento celular tem uma afinidade por pelo menos um tipo de receptor em uma célula alvo. Em certas modalidades, cada ligando tem uma afinidade por pelo menos um tipo de receptor na superfície de uma célula pulmonar de mamífero. Em certas modalidades, cada ligando tem uma afinidade pelo receptor de asialoglicoproteína hepática (ASGP-R). Em certas modalidades, cada ligando é um carboidrato. Em certas modalidades, cada ligando é selecionado independentemente de galactose, N-acetila galactosamina (GalNAc), manose, glicose, glucosamina e fucose. Em certas modalidades, cada ligando é N-acetila galactosamina (GalNAc). Em certas modalidades, a porção de células de direcionamento compreende 3 ligandos de GalNAc. Em certas modalidades, a porção de células de direcionamento compreende 2 ligando de GalNAc. Em certas modalidades, a porção de células-alvo compreende 1 ligando GalNAc.
[00249] Em certas modalidades, cada ligando de uma porção de direcionamento celular é um carboidrato, derivado de carboidrato, carboidrato modificado, polissacarídeo, polissacarídeo modificado ou derivado de polissacarídeo. Em certas modalidades, o grupo conjugado compreende um agrupamento de carboidratos (ver, por exemplo, Maier et al., “Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting,” Bioconjugate Chemistry, 2003, 14, 18-29, or Rensen et al., “Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor,” J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808, que são aqui incorporados por referência na sua totalidade). Em determinadas tais modalidades, cada ligando é um açúcar amino ou açúcar tio. Por exemplo, os açúcares amino podem ser selecionados de qualquer número de compostos conhecidos na técnica, como ácido siálico, α-D-galactosamina, ácido β-murâmico, 2-desóxi-2- metilamino-L-glicopiranose, 4,6-didesóxi-4-formamido-2,3-di-O-metil-D- manopiranose, 2-desóxi-2-sulfoamino-D-glicopiranose e N-sulfo-D- glicosamina, e ácido N-glicoloil-α-neuramínico. Por exemplo, açúcares tio podem ser selecionados de 5-tio-β-D-glicopiranose, metila 2,3,4-tri- O-acetil-1-tio-6-O-tritil-α-D-glicopiranosídeo, 4-tio-β-D-galactopiranose e etila 3,4,6,7-tetra-O-acetil-2-desóxi-1,5-ditio-α-D-glico- heptopiranosídeo.
[00250] Em certas modalidades, os grupos conjugados compreendem uma porção de células de direcionamento tendo a fórmula: .
[00251] Em certas modalidades, os grupos conjugados compreendem uma porção de células de direcionamento tendo a fórmula:
HO OH O H
O N HO 4 AcHN O
HO OH O H
O N H HO 4 N AcHN O
HO OH O H
O N HO 4 AcHN O .
[00252] Em certas modalidades, os grupos conjugados compreendem uma porção de células de direcionamento tendo a fórmula: .
[00253] Em certas modalidades, os compostos aqui descritos compreendem um grupo conjugado aqui descrito como “THA- GalNAac3”. THA-GalNAc3 é mostrado abaixo sem a porção clivável opcional na extremidade da região de ligante:
[00254] Em certas modalidades, os compostos aqui descritos compreendem THA-GalNAc3-fosfato, também representado como (THA-GalNAc3)o, tendo a fórmula: Oligonucleotídeo modificado em que o oligonucleotídeo modificado representa um oligonucleotídeo modificado.
[00255] Publicações representativas que ensinam a preparação de alguns dos grupos conjugados acima mencionados e compostos compreendendo grupos conjugados, amarras, ligantes conjugados, grupos de ramificação, ligandos, porções cliváveis, bem como outras modificações incluem, sem limitação, US 5.994.517, US 6.300.319, US
6.660.720, US 6.906.182, US 7.262.177, US 7.491.805, US 8.106.022, US 7.723.509, US 9.127.276, US 2006/0148740, US 2011/0123520, WO 2013/033230 e WO 2012/037254, Biessen et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1846-1852, Lee et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011,19, 2494-2500, Rensen et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 37577- 37584, Rensen et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 5798-5808, Sliedregt et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 609-618, e Valentijn et al., Tetrahedron, 1997, 53, 759-770, cada um dos quais é incorporado por referência aqui na sua totalidade.
[00256] Em certas modalidades, os compostos aqui descritos compreendem oligonucleotídeos modificados compreendendo um motivo gapmer ou totalmente modificado e um grupo conjugado compreendendo pelo menos um, dois ou três ligandos GalNAc. Em certas modalidades, os compostos aqui descritos compreendem um grupo conjugado encontrado em qualquer uma das seguintes referências: Lee, Carbohydr Res, 1978, 67, 509-514; Connolly et al., J Biol Chem, 1982, 257, 939-945; Pavia et al., Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548; Lee et al., Biochem, 1984, 23, 4255-4261; Lee et al., Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328; Toyokuni et al., Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546; Valentijn et al., Tetrahedron, 1997, 53, 759-770; Kim et al., Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490; Lee et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 762- 765; Kato et al., Glycobiol, 2001, 11, 821-829; Rensen et al., J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584; Lee et al., Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43; Westerlind et al., Glycoconj J, 2004, 21, 227-241; Lee et al., Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135; Maierhofer et al., Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676; Khorev et al., Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231; Lee et al., Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500; Kornilova et al., Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46; Pujol et al., Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852; Sliedregt et al., J Med Chem, 1999, 42, 609-618; Rensen et al., J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808; Rensen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 169-175; van Rossenberg et al., Gene Ther, 2004, 11, 457-464; Sato et al., J Am Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022; Lee et al., J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571; Biessen et al., FASEB J, 2000, 14, 1784-1792; Rajur et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940; Duff et al., Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321; Maier et al., Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29; Jayaprakash et al., Org Lett, 2010, 12, 5410-5413; Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128; Merwin et al., Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620; Tomiya et al., Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281; Pedidos Internacionais WO1998/013381; WO2011/038356; WO1997/046098; WO2008/098788; WO2004/101619; WO2012/037254; WO2011/120053;
WO2011/100131; WO2011/163121; WO2012/177947; WO2013/033230; WO2013/075035; WO2012/083185; WO2012/083046; WO2009/082607; WO2009/134487; WO2010/144740; WO2010/148013; WO1997/020563; WO2010/088537; WO2002/043771; WO2010/129709; WO2012/068187; WO2009/126933; WO2004/024757; WO2010/054406; WO2012/089352; WO2012/089602; WO2013/166121; WO2013/165816; Patentes U.S. 4.751.219;
8.552.163; 6.908.903; 7.262.177; 5.994.517; 6.300.319; 8.106.022;
7.491.805; 7.491.805; 7.582.744; 8.137.695; 6.383.812; 6.525.031;
6.660.720; 7.723.509; 8.541.548; 8.344.125; 8.313.772; 8.349.308;
8.450.467; 8.501.930; 8.158.601; 7.262.177; 6.906.182; 6.620.916;
8.435.491; 8.404.862; 7.851.615; Publicações de Pedidos de Patentes Publicadas U.S. US2011/0097264; US2011/0097265; US2013/0004427; US2005/0164235; US2006/0148740; US2008/0281044; US2010/0240730; US2003/0119724; US2006/0183886; US2008/0206869; US2011/0269814; US2009/0286973; US2011/0207799; US2012/0136042; US2012/0165393; US2008/0281041; US2009/0203135; US2012/0035115; US2012/0095075; US2012/0101148; US2012/0128760; US2012/0157509; US2012/0230938; US2013/0109817; US2013/0121954; US2013/0178512; US2013/0236968; US2011/0123520; US2003/0077829; US2008/0108801; e US2009/0203132; cada um dos quais é incorporado por referência na sua totalidade. B. Certos grupos de terminais
[00257] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos compreendem um ou mais grupos terminais. Em certas modalidades, os compostos oligoméricos compreendem um 5'-fosfato estabilizado. Os 5'-fosfatos estabilizados incluem, mas não estão limitados a 5'-
fosfatos, incluindo, mas não se limitando a 5'-vinilfosfonatos. Em certas modalidades, os grupos terminais compreendem um ou mais nucleosídeos abásicos e/ou nucleosídeos invertidos. Em certas modalidades, os grupos terminais compreendem um ou mais nucleosídeos ligados a 2'. Em certas modalidades, o nucleosídeo ligado a 2' é um nucleosídeo abásico. III Duplexes oligoméricos
[00258] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos aqui descritos compreendem um oligonucleotídeo, tendo uma sequência de nucleobases complementar à de um ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, um composto oligomérico é emparelhado com um segundo composto oligomérico para formar um duplex oligomérico. Tais duplexes oligoméricos compreendem um primeiro composto oligomérico tendo uma região complementar a um ácido nucleico alvo e um segundo composto oligomérico tendo uma região complementar ao primeiro composto oligomérico. Em certas modalidades, o primeiro composto oligomérico de um duplex oligomérico compreende ou consiste em (1) um oligonucleotídeo modificado ou não modificado e opcionalmente um grupo conjugado e (2) um segundo oligonucleotídeo modificado ou não modificado e opcionalmente um grupo conjugado. Um ou ambos os compostos oligoméricos de um duplex oligomérico podem compreender um grupo conjugado. Os oligonucleotídeos de cada composto oligomérico de um duplex oligomérico podem incluir nucleosídeos pendentes não complementares. IV. Atividade antissentido
[00259] Em certas modalidades, compostos oligoméricos e duplex oligoméricos são capazes de hibridar com um ácido nucleico alvo, resultando em pelo menos uma atividade antissentido; tais compostos oligoméricos e duplex oligoméricos são compostos antissentido. Em certas modalidades, os compostos antissentido têm atividade antissentido quando eles reduzem ou inibem a quantidade ou atividade de um ácido nucleico alvo em 25% ou mais no ensaio celular padrão. Em certas modalidades, os compostos antissentido afetam seletivamente um ou mais ácidos nucleicos alvo. Tais compostos antissentido compreendem uma sequência de nucleobases que hibrida com um ou mais ácidos nucleicos alvo, resultando em uma ou mais atividades antissentido desejadas e não hibrida com um ou mais ácidos nucleicos não alvo ou não hibrida com um ou mais ácidos nucleicos não alvo de tal maneira que resulte em significativa atividade antissentido indesejada.
[00260] Em certas atividades antissentido, a hibridação de um composto antissentido com um ácido nucleico alvo resulta no recrutamento de uma proteína que cliva o ácido nucleico alvo. Por exemplo, certos compostos antissentido resultam na clivagem mediada por RNase H do ácido nucleico alvo. A RNase H é uma endonuclease celular que cliva a fita de RNA de um duplex RNA:DNA. O DNA em um duplex RNA:DNA não precisa ser um DNA não modificado. Em certas modalidades, os compostos antissentido aqui descritos são suficientemente "semelhantes ao DNA" para provocar a atividade da RNase H. Em certas modalidades, um ou mais nucleosídeos não semelhantes a DNA na lacuna de um gapmer são tolerados.
[00261] Em certas atividades antissentido, um composto antissentido ou uma porção de um composto antissentido é carregado em um complexo de silenciamento induzido por RNA (RISC), resultando finalmente na clivagem do ácido nucleico alvo. Por exemplo, certos compostos antissentido resultam na clivagem do ácido nucleico alvo pelo Argonaute. Os compostos antissentido que são carregados no RISC são compostos de RNAi. Os compostos de RNAi podem ser de fita dupla (siRNA) ou de fita simples (ssRNA).
[00262] Em certas modalidades, a hibridação de um composto antissentido com um ácido nucleico alvo não resulta no recrutamento de uma proteína que cliva o ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a hibridação do composto antissentido com o ácido nucleico alvo resulta na alteração da emenda do ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a hibridação de um composto antissentido com um ácido nucleico alvo resulta na inibição de uma interação de ligação entre o ácido nucleico alvo e uma proteína ou outro ácido nucleico. Em certas modalidades, a hibridação de um composto antissentido com um ácido nucleico alvo resulta na alteração da tradução do ácido nucleico alvo.
[00263] As atividades antissentido podem ser observadas direta ou indiretamente. Em certas modalidades, a observação ou detecção de uma atividade antissentido envolve a observação ou detecção de uma alteração em uma quantidade de um ácido nucleico ou proteína alvo codificado por esse ácido nucleico alvo, uma alteração na razão de variantes de emenda de um ácido nucleico ou proteína e/ou uma mudança fenotípica em uma célula ou animal. V. Certos ácidos nucleicos alvo
[00264] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos compreendem ou consistem em um oligonucleotídeo compreendendo uma região que é complementar a um ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo é uma molécula de RNA endógena. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo codifica uma proteína. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo é selecionado de: um mRNA maduro e um pré-mRNA, incluindo regiões intrônicas, exônicas e não traduzidas. Em certas modalidades, o RNA alvo é um mRNA maduro. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo é um pré-mRNA. Em certas modalidades, a região alvo está inteiramente dentro de um íntron. Em certas modalidades, a região alvo abrange uma junção íntron/éxon. Em certas modalidades, a região alvo está pelo menos 50% dentro de um íntron. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo é o produto transcricional de RNA de um retrógeno. Em certas modalidades, o ácido nucleico alvo é um RNA não codificante. Em certas modalidades, o RNA não codificante alvo é selecionado de: um RNA não codificante longo, um RNA não codificante curto, uma molécula de RNA intrônico. A. Complementaridade/incompatibilidades com o ácido nucleico alvo
[00265] É possível introduzir bases de incompatibilidade sem eliminar a atividade. Por exemplo, Gautschi et al (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, março de 2001) demonstraram a capacidade de um oligonucleotídeo com 100% de complementaridade com o mRNA de bcl- 2 e com 3 incompatibilidades com o mRNA de bcl-xL para reduzir a expressão de bcl-2 e bcl-xL in vitro e in vivo. Além disso, este oligonucleotídeo demonstrou potente atividade antitumoral in vivo. Maher and Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988) testaram uma série de oligonucleotídeos de 14 nucleobases em tandem e oligonucleotídeos de 28 e 42 nucleobases compreendendo a sequência de dois ou três dos oligonucleotídeos em tandem, respectivamente, quanto à sua capacidade de interromper a tradução do DHFR humano em um ensaio de reticulócitos de coelho. Cada um dos três oligonucleotídeos de 14 nucleobases sozinho foi capaz de inibir a tradução, embora em um nível mais modesto que os 28 ou 42 oligonucleotídeos de nucleobase.
[00266] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos são complementares ao ácido nucleico alvo ao longo de todo o comprimento do oligonucleotídeo. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos são 99%, 95%, 90%, 85% ou 80% complementares ao ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, os oligonucleotídeos são pelo menos 80% complementares ao ácido nucleico alvo ao longo de todo o comprimento do oligonucleotídeo e compreendem uma região que é 100% ou totalmente complementar a um ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a região de complementaridade completa é de 6 a 20, 10 a 18 ou 18 a 20 nucleobases de comprimento.
[00267] Em certas modalidades, os oligonucleotídeos compreendem uma ou mais nucleobases incompatíveis em relação ao ácido nucleico alvo. Em certas modalidades, a atividade antissentido contra o alvo é reduzida por essa incompatibilidade, mas a atividade contra um não alvo é reduzida em uma quantidade maior. Assim, em certas modalidades, a seletividade do oligonucleotídeo é melhorada. Em certas modalidades, a incompatibilidade é posicionada especificamente dentro de um oligonucleotídeo com um motivo gapmer. Em certas modalidades, a incompatibilidade está na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 a partir da extremidade 5' da região de lacuna. Em certas modalidades, a incompatibilidade está na posição 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 a partir da extremidade 3' da região de lacuna. Em certas modalidades, a incompatibilidade está na posição 1, 2, 3 ou 4 da extremidade 5' da região de asa. Em certas modalidades, a incompatibilidade está na posição 4, 3, 2 ou 1 da extremidade 3' da região de asa. B. FXI
[00268] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos compreendem ou consistem em um oligonucleotídeo compreendendo uma região que é complementar a um ácido nucleico alvo, em que o ácido nucleico alvo é FXI. Em certas modalidades, o ácido nucleico de FXI tem a sequência estabelecida na SEQ ID NO: 1 (o complemento do Nº de Acessão GENBANK: NT_022792.17 truncado da nucleobase 19598000 a 19624000) e SEQ ID NO: 2 (Nº de Acessão GENBANK: NM_000128.3)
[00269] Em certas modalidades, os métodos compreendem contatar uma célula com um composto oligomérico aqui divulgado. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar um composto oligomérico aqui divulgado a um animal, desse modo entrando contatando uma célula no animal. Em certas modalidades, o contato de uma célula com um composto oligomérico compreendendo um oligonucleotídeo modificado complementar à SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 reduz a quantidade de RNA de FXI e, em certas modalidades, reduz a quantidade de proteína FXI. Em certas modalidades, o composto oligomérico consiste em um grupo conjugado ligado à extremidade 5' de um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalidades, o contato de uma célula em um animal com um composto oligomérico compreendendo um oligonucleotídeo modificado complementar à SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 trata, evita ou melhora uma condição tromboembólica. Em certas modalidades, a condição tromboembólica é trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal (ESRD), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante. Em certas modalidades, o composto oligomérico consiste em um grupo conjugado ligado à extremidade 5' de um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalidades, o contato de uma célula em um animal com um composto oligomérico compreendendo um oligonucleotídeo modificado complementar à SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 trata, evita ou melhora uma condição tromboembólica sem aumentar o risco de sangramento. Em certas modalidades, a condição tromboembólica é trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal (ESRD), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante. Em certas modalidades, o composto oligomérico consiste em um grupo conjugado ligado à extremidade 5' de um oligonucleotídeo modificado.
[00270] Um RNA de FXI pode ser quantificado, por exemplo, por
PCR quantitativo. As proteínas FXI podem ser quantificadas com testes padrão de quantificação de proteínas, por exemplo, ELISA. A proteína FXI pode ser uma forma inativa (zimogênio). A proteína FXI pode ser uma forma ativa (FXIa). A forma ativa de FXI pode promover a conversão do FIX de sua forma inativa (FIX) para sua forma ativa (FIXa). A atividade de FXI pode ser avaliada com um exame de sangue que caracteriza a coagulação do sangue. Exemplos não limitativos de tais análises ao sangue são o teste do tempo parcial de tromboplastina (PTT) ou o teste do tempo parcial de tromboplastina ativado (aPTT ou APTT). A atividade de FXI em uma amostra de plasma de teste pode ser testada adicionando a amostra de plasma de teste a uma amostra de plasma imunodepletada de FXI e comparando a coagulação da amostra combinada resultante a uma amostra de referência com uma quantidade de referência de FXI.
[00271] Em certas modalidades, o contato de uma célula em um animal com um composto oligomérico compreendendo um oligonucleotídeo modificado complementar à SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 trata, evita ou melhora uma condição tromboembólica. Em certas modalidades, a condição tromboembólica é trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal (ESRD), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante. Em certas modalidades, o composto oligomérico consiste em um grupo conjugado ligado à extremidade 5' de um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalidades, o contato de uma célula em um animal com um composto oligomérico compreendendo um oligonucleotídeo modificado complementar à SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 2 trata, evita ou melhora uma condição tromboembólica sem aumentar o risco de sangramento. Em certas modalidades, a condição tromboembólica é trombose venosa profunda, trombose venosa ou arterial, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose associada a doença renal crônica ou doença renal terminal (ESRD), incluindo trombose associada à diálise ou outra condição procoagulante. Em certas modalidades, o composto oligomérico consiste ou consiste essencialmente em um grupo conjugado ligado à extremidade 5' de um oligonucleotídeo modificado. C. Certos ácidos nucleicos alvo em certos tecidos
[00272] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos compreendem ou consistem em um oligonucleotídeo compreendendo uma região que é complementar a um ácido nucleico alvo, em que o ácido nucleico alvo é expresso num tecido farmacologicamente relevante. Em certas modalidades, os tecidos farmacologicamente relevantes são as células e tecidos que compreendem o sistema alimentar e/ou excretor. Tais células e tecidos incluem o fígado, rim e pâncreas. VI. Certas composições farmacêuticas
[00273] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui descritas compreendem um ou mais compostos oligoméricos. Em certas modalidades, os um ou mais compostos oligoméricos cada um compreende um oligonucleotídeo modificado. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma solução salina estéril e um ou mais compostos oligoméricos. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente em uma solução salina estéril e um ou mais compostos oligoméricos. Em certas modalidades, a solução salina estéril é solução salina de qualidade farmacêutica. Em determinadas modalidades, a composição farmacêutica compreende um ou mais compostos oligoméricos e água estéril. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente em um ou mais compostos oligoméricos e água estéril. Em certas modalidades, a água estéril é água de grau farmacêutico. Em certas modalidades, o diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável é água destilada para injeção. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um ou mais compostos oligoméricos e solução salina tamponada com fosfato (PBS). Em certas modalidades, uma composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente em um ou mais compostos oligoméricos e PBS. Em certas modalidades, o PBS estéril é PBS de grau farmacêutico. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um ou mais compostos oligoméricos e fluido cerebrospinal artificial. Em certas modalidades, o PBS estéril é PBS de grau farmacêutico. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente em líquido cefalorraquidiano artificial. Em certas modalidades, o líquido cefalorraquidiano artificial é de grau farmacêutico.
[00274] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um ou mais compostos oligoméricos divulgados aqui e um ou mais excipientes. Em certas modalidades, os excipientes são selecionados de água, soluções salinas, álcool, polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilase, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
[00275] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos podem ser misturados com substâncias ativas e/ou inertes farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de composições ou formulações farmacêuticas. As composições e métodos para a formulação de composições farmacêuticas dependem de vários critérios, incluindo, mas não se limitando a, via de administração, extensão da doença ou dose a ser administrada.
[00276] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo um composto oligomérico divulgado aqui abrangem quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis do composto oligomérico, ésteres do composto oligomérico ou sais desses ésteres. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo compostos oligoméricos compreendendo um ou mais oligonucleotídeos, após administração a um animal, incluindo um humano, são capazes de fornecer (direta ou indiretamente) o metabólito ou resíduo biologicamente ativo. Por conseguinte, por exemplo, a divulgação também é desenhada para sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos oligoméricos, pró-drogas, sais farmaceuticamente aceitáveis de tais pró-drogas e outros bioequivalentes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, sais de sódio e potássio. Em certas modalidades, as pró-drogas compreendem um ou mais grupos conjugados ligados a um oligonucleotídeo, em que o grupo conjugado é clivado por nucleases endógenas no corpo.
[00277] As porções lipídicas têm sido usadas em terapias de ácidos nucleicos em uma variedade de métodos. Em certos métodos, o ácido nucleico, como um composto oligomérico, é introduzido em lipossomas ou lipoplexes pré-formados feitos de misturas de lipídeos catiônicos e lipídeos neutros. Em certos métodos, complexos de DNA com lipídeos mono- ou policatiônicos são formados sem a presença de um lipídeo neutro. Em certas modalidades, uma porção lipídica é selecionada para aumentar a distribuição de um agente farmacêutico para uma célula ou tecido específico. Em certas modalidades, uma porção lipídica é selecionada para aumentar a distribuição de um agente farmacêutico no tecido adiposo. Em certas modalidades, uma porção lipídica é selecionada para aumentar a distribuição de um agente farmacêutico no tecido muscular.
[00278] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas aqui compreendem um sistema de distribuição. Exemplos de sistemas de distribuição incluem, mas não estão limitados a, lipossomos e emulsões. Certos sistemas de distribuição são úteis para preparar certas composições farmacêuticas, incluindo aquelas que compreendem compostos hidrofóbicos. Em certas modalidades, certos solventes orgânicos, como dimetilsulfóxido, são usados.
[00279] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma ou mais moléculas de distribuição específicas de tecido projetadas para distribuir compostos oligoméricos aqui descritos para tecidos ou tipos de células específicos. Por exemplo, em certas modalidades, as composições farmacêuticas incluem lipossomos revestidos com um anticorpo específico de tecido.
[00280] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um sistema de cossolvente. Alguns desses sistemas de cossolventes compreendem, por exemplo, álcool benzílico, um surfactante não polar, um polímero orgânico miscível com água e uma fase aquosa. Em certas modalidades, esses sistemas de cossolvente são usados para compostos hidrofóbicos. Um exemplo não limitativo desse sistema de cossolvente é o sistema de cossolvente VPD, que é uma solução de etanol absoluto compreendendo 3% p/v de álcool benzílico, 8% p/v de surfactante não polar Polysorbate 80™ e 65 % p/v de polietileno glicol 300. As proporções de tais sistemas de cossolventes podem variar consideravelmente sem alterar significativamente suas características de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes de cossolvente pode variar: por exemplo, outros surfactantes podem ser utilizados em vez do Polysorbate 80™; o tamanho da porção do polietilenoglicol pode variar; outros polímeros biocompatíveis podem substituir o polietilenoglicol, por exemplo, polivinilpirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem substituir a dextrose.
[00281] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas aqui são preparadas para administração oral. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são preparadas para administração bucal. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração por injeção (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, intratecal (IT), intracerebroventricular (ICV), etc.). Em algumas dessas modalidades, uma composição farmacêutica compreende um transportador e é formulada em solução aquosa, como água ou tampões fisiologicamente compatíveis, como solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão fisiológico salino. Em certas modalidades, outros ingredientes são incluídos (por exemplo, ingredientes que auxiliam na solubilidade ou servem como conservantes). Em certas modalidades, as suspensões injetáveis são preparadas usando veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes. Certas composições farmacêuticas para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses. Certas composições farmacêuticas para injeção são suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Certos solventes adequados para uso em composições farmacêuticas para injeção incluem, entre outros, solventes lipofílicos e óleos graxos, como óleo de gergelim, ésteres sintéticos de ácidos graxos, como oleato de etila ou triglicerídeos e lipossomas. As suspensões aquosas para injeção podem conter.
[00282] Sob certas condições, certos compostos aqui divulgados atuam como ácidos. Embora esses compostos possam ser desenhados ou descritos na forma protonada (ácido livre), na forma ionizada (ânion) ou ionizada e em associação com uma forma cátion (sal), soluções aquosas de tais compostos existem em equilíbrio entre essas formas.
Por exemplo, existe uma ligação fosfato de um oligonucleotídeo em solução aquosa em equilíbrio entre as formas de ácido livre, ânion e sal. Salvo indicação em contrário, os compostos aqui descritos pretendem incluir todas as formas. Além disso, certos oligonucleotídeos têm várias dessas ligações, cada uma das quais está em equilíbrio. Assim, os oligonucleotídeos em solução existem em um conjunto de formas em múltiplas posições, tudo em equilíbrio. O termo "oligonucleotídeo" pretende incluir todas essas formas. Estruturas desenhadas necessariamente representam uma única forma. No entanto, a menos que indicado de outra forma, esses desenhos também devem incluir formas correspondentes. Aqui, uma estrutura que representa o ácido livre de um composto seguido pelo termo "ou sais do mesmo" inclui expressamente todas as formas que podem ser total ou parcialmente protonadas/desprotonadas/em associação com um cátion. Em certos casos, um ou mais cátions específicos são identificados.
[00283] Em certas modalidades, os compostos oligoméricos aqui divulgados estão em solução aquosa com sódio. Em certas modalidades, os compostos oligoméricos estão em solução aquosa com potássio. Em certas modalidades, os compostos oligoméricos estão em PBS. Em certas modalidades, os compostos oligoméricos estão na água. Em certas modalidades, o pH da solução é ajustado com NaOH e/ou HCl para alcançar o pH desejado.
[00284] Aqui, certas doses específicas são descritas. Uma dose pode estar na forma de uma unidade de dosagem. Para maior clareza, uma dose (ou unidade de dosagem) de um composto oligomérico em miligramas indica a massa da forma de ácido livre do composto oligomérico. Como descrito acima, em solução aquosa, o ácido livre está em equilíbrio com as formas aniônicas e salinas. Contudo, para fins de cálculo da dose, assume-se que o composto oligomérico existe como um ácido livre conjugado, isento de solventes, isento de acetato de sódio, anidro. Por exemplo, onde um composto oligomérico está em solução compreendendo sódio (por exemplo, solução salina), o composto oligomérico pode ser parcial ou totalmente desprotonado e em associação com íons Na+ . No entanto, a massa dos prótons é, mesmo assim, contada em relação ao peso da dose, e a massa dos íons Na+ não é contada em relação ao peso da dose. Assim, por exemplo, uma dose, ou unidade de dosagem, de 80 mg do Composto Nº 957943 é igual ao número de moléculas totalmente protonadas que pesam 80 mg. Isto seria equivalente a 84 mg de Composto sodiado anidro, isento de solvente, isento de acetato de sódio Nº 957943. Quando um composto oligomérico compreende um conjugado, a massa do conjugado é incluída no cálculo da dose desse composto oligomérico. VII. Certas quantidades de dosagem
[00285] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui descritas são administradas na forma de uma unidade de dosagem. A unidade de dosagem pode ser preparada para injeção. A unidade de dosagem pode ser preparada para infusão. Em certas modalidades, a unidade de dosagem compreende um composto oligomérico aqui divulgado e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente em um composto oligomérico aqui divulgado e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o composto oligomérico compreende um oligonucleotídeo modificado tendo a sequência de nucleobases da SEQ ID NO: 3. Em certas modalidades, o composto oligomérico é o Composto Nº 957943.
[00286] Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, e 300 mg. Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 185 mg, cerca de 190 mg, cerca de 195 mg, cerca de 200 mg, cerca de 205 mg, cerca de 210 mg, cerca de 215 mg, cerca de 220 mg, cerca de 225 mg, cerca de 230 mg, cerca de 235 mg, cerca de 240 mg, cerca de 245 mg, cerca de 250 mg, cerca de 255 mg, cerca de 260 mg, cerca de 265 mg, cerca de 270 mg, cerca de 275 mg, cerca de 280 mg, cerca de 285 mg, cerca de 290 mg, cerca de 295 mg, e cerca de 300 mg.
[00287] Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg,
77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, e 140 mg.
Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg, cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg, cerca de 100 mg, cerca de 101 mg, cerca de 102 mg, cerca de 103 mg, cerca de 104 mg, cerca de 105 mg, cerca de 106 mg,
cerca de 107 mg, cerca de 108 mg, cerca de 109 mg, cerca de 110 mg, cerca de 111 mg, cerca de 112 mg, cerca de 113 mg, cerca de 114 mg, cerca de 115 mg, cerca de 116 mg, cerca de 117 mg, cerca de 118 mg, cerca de 119 mg, cerca de 120 mg, cerca de 121 mg, cerca de 122 mg, cerca de 123 mg, cerca de 124 mg, cerca de 125 mg, cerca de 126 mg, cerca de 127 mg, cerca de 128 mg, cerca de 129 mg, cerca de 130 mg, cerca de 131 mg, cerca de 132 mg, cerca de 133 mg, cerca de 134 mg, cerca de 135 mg, cerca de 136 mg, cerca de 137 mg, cerca de 138 mg, cerca de 139 mg, e cerca de 140 mg.
[00288] Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de 75,0 mg, 75,1 mg, 75,2 mg, 75,3 mg, 75,4 mg, 75,5 mg, 75,6 mg, 75,7 mg, 75,8 mg, 75,9 mg, 76,0 mg, 76,1 mg, 76,2 mg, 76,3 mg, 76,4 mg, 76,5 mg, 76,6 mg, 76,7 mg, 76,8 mg, 76,9 mg, 77,0 mg, 77,1 mg, 77,2 mg, 77,3 mg, 77,4 mg, 77,5 mg, 77,6 mg, 77,7 mg, 77,8 mg, 77,9 mg, 78,0 mg 78,1 mg, 78,2 mg, 78,3 mg, 78,4 mg, 78,5 mg, 78,6 mg, 78,7 mg, 78,8 mg, 78,9 mg, 79,0 mg, 79,1 mg, 79,2 mg, 79,3 mg, 79,4 mg, 79,5 mg, 79,6 mg, 79,7 mg, 79,8 mg, 79,9 mg, 80,0 mg 80,1 mg, 80,2 mg, 80,3 mg, 80,4 mg, 80,5 mg, 80,6 mg, 80,7 mg, 80,8 mg, 80,9 mg, 81,0 mg, 81,1 mg, 81,2 mg, 81,3 mg, 81,4 mg, 81,5 mg, 81,6 mg, 81,7 mg, 81,8 mg, 81,9 mg, 82,0 mg 82,1 mg, 82,2 mg, 82,3 mg, 82,4 mg, 82,5 mg, 82,6 mg, 82,7 mg, 82,8 mg, 82,9 mg, 83,0 mg, 83,1 mg, 83,2 mg, 83,3 mg, 83,4 mg, 83,5 mg, 83,6 mg, 83,7 mg, 83,8 mg, 83,9 mg, 84,0 mg 84,1 mg, 84,2 mg, 84,3 mg, 84,4 mg, 84,5 mg, 84,6 mg, 84,7 mg, 84,8 mg, 84,9 mg e 85,0 mg. Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de cerca de 75,0 mg, cerca de 75,1 mg, cerca de 75,2 mg, cerca de 75,3 mg, cerca de 75,4 mg, cerca de 75,5 mg, cerca de 75,6 mg, cerca de 75,7 mg, cerca de 75,8 mg, cerca de 75,9 mg, cerca de 76,0 mg, cerca de 76,1 mg, cerca de 76,2 mg, cerca de 76,3 mg, cerca de 76,4 mg, cerca de 76,5 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,7 mg, cerca de 76,8 mg, cerca de 76,9 mg, cerca de 77,0 mg, cerca de 77,1 mg, cerca de 77,2 mg, cerca de 77,3 mg, cerca de 77,4 mg, cerca de 77,5 mg , cerca de 77,6 mg, cerca de 77,7 mg, cerca de 77,8 mg, cerca de 77,9 mg, cerca de 78,0 mg, cerca de 78,1 mg, cerca de 78,2 mg, cerca de 78,3 mg, cerca de 78,4 mg, cerca de 78,5 mg, cerca de 78,6 mg, cerca de 78,7 mg, cerca de 78,8 mg, cerca de 78,9 mg, cerca de 79,0 mg, cerca de 79,1 mg, cerca de 79,2 mg, cerca de 79,3 mg, cerca de 79,4 mg, cerca de 79,5 mg, cerca de 79,6 mg, cerca de 79,7 mg, cerca de 79,8 mg, cerca de 79,9 mg, cerca de 80,0 mg, cerca de 80,1 mg, cerca de 80,2 mg, cerca de 80,3 mg, cerca de 80,4 mg, cerca de 80,5 mg, cerca de 80,6 mg, cerca de 80,7 mg, cerca de 80,8 mg, cerca de 80,9 mg, cerca de 81,0 mg, cerca de 81,1 mg, cerca de 81,2 mg, cerca de 81,3 mg, cerca de 81,4 mg, cerca de 81,5 mg, cerca de 81,6 mg, cerca de 81,7 mg, cerca de 81,8 mg, cerca de 81,9 mg, cerca de 82,0 mg, cerca de 82,1 mg, cerca de 82,2 mg, cerca de 82,3 mg, cerca de 82,4 mg, cerca de 82,5 mg, cerca de 82,6 mg, cerca de 82,7 mg, cerca de 82,8 mg, cerca de 82,9 mg, cerca de 83,0 mg, cerca de 83,1 mg, cerca de 83,2 mg, cerca de 83,3 mg, cerca de 83,4 mg, cerca de 83,5 mg, cerca de 83,6 mg, cerca de 83,7 mg, cerca de 83,8 mg, cerca de 83,9 mg, cerca de 84,0 mg, cerca de 84,1 mg, cerca de 84,2 mg, cerca de 84,3 mg, cerca de 84,4 mg, cerca de 84,5 mg, cerca de 84,6 mg, cerca de 84,7 mg, cerca de 84,8 mg, cerca de 84,9 mg e cerca de 85,0 mg.
[00289] Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade que se encaixa dentro de uma faixa. Em certas modalidades, a faixa é selecionada de 10 mg a 140 mg, de 10 mg a 130 mg, de 10 mg a 120 mg, de 10 mg a 110 mg, de 10 mg a 100 mg, de 10 mg a 90 mg, de 10 mg a 80 mg, de 10 mg a 70 mg, de 10 mg a 60 mg, de 10 mg a 50 mg, de 10 mg a 40 mg, de 10 mg a 30 mg, de 10 mg a 20 mg, de 20 mg a 140 mg, de 20 mg a 130 mg, de 20 mg a 120 mg, de 20 mg a 110 mg, de 20 mg a 100 mg, de 20 mg a 90 mg, de 20 mg a 80 mg, de 20 mg a 70 mg, de 20 mg a 60 mg, de 20 mg a 50 mg, de 20 mg a 40 mg, de 20 mg a 30 mg, de 30 mg a 140 mg, de 30 mg a 130 mg, de 30 mg a 120 mg, de 30 mg a 110 mg, de 30 mg a 100 mg, de 30 mg a 90 mg, de 30 mg a 80 mg, de 30 mg a 70 mg, de 30 mg a 60 mg, de 30 mg a 50 mg, de 30 mg a 40 mg, de 40 mg a 140 mg, de 40 mg a 130 mg, de 40 mg a 120 mg, de 40 mg a 110 mg, de 40 mg a 100 mg, de 40 mg a 90 mg, de 40 mg a 80 mg, de 40 mg a 70 mg, de 40 mg a 60 mg, de 40 mg a 50 mg, de 50 mg a 140 mg, de 50 mg a 130 mg, de 50 mg a 120 mg, de 50 mg a 110 mg, de 50 mg a 100 mg, de 50 mg a 90 mg, de 50 mg a 80 mg, de 50 mg a 70 mg, de 50 mg a 60 mg, de 60 mg a 140 mg, de 60 mg a 130 mg, de 60 mg a 120 mg, de 60 mg a 110 mg, de 60 mg a 100 mg, de 60 mg a 90 mg, de 60 mg a 80 mg, de 60 mg a 70 mg, de 70 mg a 140 mg, de 70 mg a 130 mg, de 70 mg a 120 mg, de 70 mg a 110 mg, de 70 mg a 100 mg, de 70 mg a 90 mg, de 70 mg a 80 mg, de 80 mg a 140 mg, de 80 mg a 130 mg, de 80 mg a 120 mg, de 80 mg a 110 mg, de 80 mg a 100 mg, de 80 mg a 90 mg, de 90 mg a 140 mg, de 90 mg a 130 mg, de 90 mg a 120 mg, de 90 mg a 110 mg, de 90 mg a 100 mg, de 100 mg a 140 mg, de 100 mg a 130 mg, de 100 mg a 120 mg, de 100 mg a 110 mg, de 110 mg a 140 mg, de 110 mg a 130 mg, de 110 mg a 120 mg, de 120 mg a 140 mg, de 120 mg a 130 mg, de 130 mg a 140 mg, de 65 mg a 95 mg, de 65 mg a 90 mg, de 65 mg a 85 mg de 65 mg a 80 mg, de 65 mg a 75 mg, de 65 mg a 70 mg, de 70 mg a 95 mg, de 70 mg a 85 mg, de 70 mg a 75 mg, de 75 mg a 100 mg, de 75 mg a 95 mg, de 75 mg a 90 mg, de 75 mg a 85 mg, de 75 mg a 80 mg, de 80 mg a 95 mg, de 80 mg a 85 mg, de 85 mg a 100 mg, de 85 mg a 90 mg, de 90 mg a 95 mg, de 95 mg a 100 mg, de 80 mg a 89 mg, de 80 mg a 88 mg, de 80 mg a 87 mg, de 80 mg a 86 mg, de 80 mg a 84 mg, de 80 mg a
83 mg, de 80 mg a 82 mg, de 80 mg a 81 mg, de 81 mg a 90 mg, de 82 mg a 89 mg, de 82 mg a 88 mg, de 82 mg a 87 mg, de 82 mg a 86 mg, de 82 mg a 85 mg, de 82 mg a 84 mg, de 82 mg a 83 mg, de 83 mg a 90 mg, de 83 mg a 89 mg, de 83 mg a 88 mg, de 83 mg a 87 mg, de 83 mg a 86 mg, de 83 mg a 85 mg, de 83 mg a 84 mg, de 84 mg a 90 mg, de 84 mg a 89 mg, de 84 mg a 88 mg, de 84 mg a 87 mg, de 84 mg a 86 mg, de 84 mg a 85 mg, de 85 mg a 89 mg, de 85 mg a 88 mg, de 85 mg a 87 mg, de 85 mg a 86 mg, de 86 mg a 90 mg, de 86 mg a 89 mg, de 86 mg a 88 mg, de 86 mg a 87 mg, de 87 mg a 90 mg, de 87 mg a 89 mg, de 87 mg a 88 mg, de 88 mg a 90 mg, de 88 mg a 89 mg e de 89 mg a 90 mg.
[00290] Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade que é menor que cerca de 300 mg, menor que cerca de 295 mg, menor que cerca de 290 mg, menor que cerca de 285 mg, menor que cerca de 280 mg, menor que cerca de 275 mg, menor que cerca de 270 mg, menor que cerca de 265 mg, menor que cerca de 260 mg, menor que cerca de 255 mg, menor que cerca de 250 mg, menor que cerca de 245 mg, menor que cerca de 240 mg, menor que cerca de 235 mg, menor que cerca de 230 mg, menor que cerca de 225 mg, menor que cerca de 220 mg, menor que cerca de 215 mg, menor que cerca de 210 mg, menor que cerca de 205 mg, menor que cerca de 200 mg, menor que cerca de 195 mg, menor que cerca de 190 mg, menor que cerca de 185 mg, menor que cerca de 180 mg, menor que cerca de 175 mg, menor que cerca de 170 mg, menor que cerca de 165 mg, menor que cerca de 160 mg, menor que cerca de 150 mg, menor que cerca de 145 mg, menor que cerca de 140 mg, menor que cerca de 135 mg, menor que cerca de 130 mg, menor que cerca de 125 mg, menor que cerca de 120 mg, menor que cerca de 115 mg, menor que cerca de 110 mg, menor que cerca de 105 mg, menor que cerca de 100 mg, menor que cerca de 95 mg, menor que cerca de 90 mg, menor que cerca de 85 mg, menor que cerca de 80 mg, menor que cerca de 75 mg, menor que cerca de 70 mg, menor que cerca de 65 mg, menor que cerca de 60 mg, menor que cerca de 55 mg, menor que cerca de 50 mg, menor que cerca de 45 mg, menor que cerca de 40 mg, menor que cerca de 35 mg, menor que cerca de 30 mg, menor que cerca de 25 mg, ou menor que cerca de 20 mg de um composto oligomérico divulgado aqui. A unidade de dosagem pode conter mais que cerca de 5 mg ou mais que cerca de 10 mg do composto oligomérico.
[00291] Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade que é menor que 300 mg, menor que 295 mg, menor que 290 mg, menor que 285 mg, menor que 280 mg, menor que 275 mg, menor que 270 mg, menor que 265 mg, menor que 260 mg, menor que 255 mg, menor que 250 mg, menor que 245 mg, menor que 240 mg, menor que 235 mg, menor que 230 mg, menor que 225 mg, menor que 220 mg, menor que 215 mg, menor que 210 mg, menor que 205 mg, menor que 200 mg, menor que 195 mg, menor que 190 mg, menor que 185 mg, menor que 180 mg, menor que 175 mg, menor que 170 mg, menor que 165 mg, menor que 160 mg, menor que 150 mg, menor que 145 mg, menor que 140 mg, menor que 135 mg, menor que 130 mg, menor que 125 mg, menor que 120 mg, menor que 115 mg, menor que 110 mg, menor que 105 mg, menor que 100 mg, menor que 95 mg, menor que 90 mg, menor que 85 mg, menor que 80 mg, menor que 75 mg, menor que 70 mg, menor que 65 mg, menor que 60 mg, menor que 55 mg, menor que 50 mg, menor que 45 mg, menor que 40 mg, menor que 35 mg, menor que 30 mg, menor que 25 mg, ou menor que 20 mg de um composto oligomérico aqui divulgado. A unidade de dosagem pode conter mais que 5 mg ou mais que 10 mg do composto oligomérico.
[00292] Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade que épelo menos cerca de 10 mg, pelo menos cerca de 15 mg, pelo menos cerca de 20 mg, pelo menos cerca de 25 mg, pelo menos cerca de 30 mg, pelo menos cerca de 35 mg, pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 45 mg, pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 55 mg, pelo menos cerca de 60 mg, pelo menos cerca de 65 mg, pelo menos cerca de 70 mg, pelo menos cerca de 75 mg, pelo menos cerca de 80 mg, pelo menos cerca de 85 mg, pelo menos cerca de 90 mg, pelo menos cerca de 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos cerca de 105 mg, pelo menos cerca de 115 mg, pelo menos cerca de 120 mg, pelo menos cerca de 125 mg, pelo menos cerca de 130 mg, pelo menos cerca de 135 mg, pelo menos cerca de 140 mg, pelo menos cerca de 145 mg, ou pelo menos cerca de 150 mg de um composto oligomérico aqui divulgado.
[00293] Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade que é pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 35 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 45 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 55 mg, pelo menos 60 mg, pelo menos 65 mg, pelo menos 70 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 80 mg, pelo menos 85 mg, pelo menos 90 mg, pelo menos 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos 105 mg, pelo menos 115 mg, pelo menos 120 mg, pelo menos 125 mg, pelo menos 130 mg, pelo menos 135 mg, pelo menos 140 mg, pelo menos 145 mg, ou pelo menos 150 mg de um composto oligomérico divulgado aqui
[00294] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são fornecidas como um volume de uma solução compreendendo um composto oligomérico e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a solução consiste ou consiste essencialmente em um composto oligomérico aqui divulgado e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. O volume pode ser fornecido em um recipiente adequado, como um frasco ou seringa. Uma vez que as composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser passíveis de autoadministração, a seringa pode ser uma seringa pré-preenchida, uma seringa de autoinjetor ou uma combinação das mesmas. Por exemplo, uma unidade de dosagem aqui descrita pode ser fornecida como um volume fixo em uma seringa para administração conveniente. Em certas modalidades, o volume da solução é de 0,1 ml, 0,2 ml, 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml, 1,0 ml, 1,1 ml, 1,2 ml, 1,3 ml, 1,4 ml, 1,5 ml, 1,6 ml, 1,7 ml, 1,8 ml, 1,9 ml ou 2,0 ml. Em certas modalidades, o volume da solução é de cerca de 0,1 ml, cerca de 0,2 ml, cerca de 0,3 ml, cerca de 0,4 ml, cerca de 0,5 ml, cerca de 0,6 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de 0,8 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de 1,0 ml, cerca de 1,1 ml, cerca de 1,2 ml, cerca de 1,3 ml, cerca de 1,4 ml, cerca de 1,5 ml, cerca de 1,6 ml, cerca de 1,7 ml, cerca de 1,8 ml, cerca de 1,9 ml ou cerca de 2,0 ml. Em certas modalidades, o volume da solução é menor que 1,0 ml, menor que 1,5 ml ou 2,0 ml. Em certas modalidades, o volume da solução é menor que 1,0 ml. Um volume inferior a 2,0 ml pode ser útil para reduzir ou evitar dores na injeção, eventos adversos no local da injeção e vazamento no local da injeção.
[00295] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são fornecidas como um volume de uma solução compreendendo um composto oligomérico e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que o volume da solução é de 0,1 ml a 1,5 ml, 0,1 ml a 1,4 ml, 0,1 ml a 1,3 ml, 0,1 ml a 1,2 ml, 0,1 ml a 1,1 ml, 0,1 ml a 1,0 ml, 0,1 ml a 0,9 ml, 0,1 ml a 0,8 ml, 0,1 ml a 0,7 ml, 0,1 ml a 0,6 ml, 0,1 ml a 0,5 ml, 0,1 ml a 0,4 ml, 0,1 ml a 0,3 ml, 0,1 ml a 0,2 ml, 0,2 ml a 1,5 ml, 0,2 ml a 1,4 ml, 0,2 ml a 1,3 ml, 0,2 ml a 1,2 ml, 0,2 ml a 1,1 ml, 0,2 ml a 1,0 ml, 0,2 ml a 0,9 ml, 0,2 ml a 0,8 ml, 0,2 ml a 0,7 ml, 0,2 ml a 0,6 ml, 0,2 ml a 0,5 ml, 0,2 ml a 0,4 ml, 0,2 ml a 0,3 ml, 0,3 ml a 1,5 ml, 0,3 ml a 1,4 ml, 0,3 ml a 1,3 ml, 0,3 ml a 1,2 ml, 0,3 ml a 1,1 ml, 0,3 ml a 1,0 ml, 0,3 ml a 0,9 ml, 0,3 ml a 0,8 ml, 0,3 ml a 0,7 ml, 0,3 ml a 0,6 ml, 0,3 ml a 0,5 ml, 0,3 ml a 0,4 ml, 0,4 ml a 1,5 ml, 0,4 ml a 1,4 ml, 0,4 ml para 1,3 ml, 0,4 ml a 1,2 ml, 0,4 ml a 1,1 ml, 0,4 ml a 1,0 ml, 0,4 ml a 0,9 ml, 0,4 ml a 0,8 ml, 0,4 ml a 0,7 ml, 0,4 ml a 0,6 ml, 0,4 ml a 0,5 ml, 0,5 ml a 1,5 ml, 0,5 ml a 1,4 ml, 0,5 ml a 1,3 ml, 0,5 ml a 1,2 ml, 0,5 ml a 1,1 ml, 0,5 ml a 1,0 ml, 0,5 ml a 0,9 ml, 0,5 ml a 0,8 ml, 0,5 ml a 0,7 ml, 0,5 ml a 0,6 ml, 0,6 ml a 1,5 ml, 0,6 ml a 1,4 ml, 0,6 mo a 1,3 ml, 0,6 ml a 1,2 ml, 0,6 ml a 1,1 ml, 0,6 ml a 1,0 ml, 0,6 ml a 0,9 ml, 0,6 ml a 0,8 ml, 0,6 ml a 0,7 ml, 0,7 ml a 1,5 ml, 0,7 ml a 1,4 ml, 0,7 ml a 1,3 ml, 0,7 ml a 1,2 ml, 0,7 ml a 1,1 ml, 0,7 ml a 1,0 ml, 0,7 ml a 0,9 ml, 0,7 ml a 0,8 ml, 0,8 ml a 1,5 ml, 0,8 ml a 1,4 ml, 0,8 ml a 1,3 ml, 0,8 ml a 1,2 ml, 0,8 ml a 1,1 ml, 0,8 ml a 1,0 ml. 0,8 ml a 0,9 ml, 0,9 ml a 1,5 ml, 0,9 ml a 1,4 ml, 0,9 ml a 1,3 ml, 0,9 ml a 1,2 ml, 0,9 ml, a 1,1 ml, 0,9 ml a 1,0 ml, 1,0 ml a 1,5 ml, 1,0 ml a 1,4 ml, 1,0 ml a 1,3 ml, 1,0 ml a 1,2 ml, 1,0 ml a 1,1 ml, 1,1 ml a 1,5 ml, 1,1 ml a 1,4 ml, 1,1 ml a 1,3 ml, 1,1 ml a 1,2 ml, 1,2 ml a 1,5 ml, 1,2 ml a 1,4 ml, 1,2 ml a 1,3 ml, 1,3 ml a 1,5 ml, 1,3 ml a 1,4 ml, 1,4 ml a, e 1,5 ml.
[00296] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma solução de um composto oligomérico aqui divulgado em um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável a uma concentração de 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, ou 160 mg/ml. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma solução de um composto oligomérico aqui divulgado em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável a uma concentração 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 140 mg/ml, cerca de 145 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 155 mg/ml, ou cerca de 160 mg/ml.
[00297] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma solução de um composto oligomérico aqui divulgado em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável a uma concentração de 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, e 140 mg/ml.
Em certas modalidades, o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de cerca de 20 mg/ml, cerca de 21 mg/ml, cerca de 22 mg/ml, cerca de 23 mg/ml, cerca de 24 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 26 mg/ml, cerca de 27 mg/ml, cerca de 28 mg/ml, cerca de 29 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 31 mg/ml, cerca de 32 mg/ml, cerca de 33 mg/ml, cerca de 34 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 36 mg/ml, cerca de 37 mg/ml, cerca de 38 mg/ml, cerca de 39 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 41 mg/ml, cerca de 42 mg/ml, cerca de 43 mg/ml, cerca de 44 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 46 mg/ml, cerca de 47 mg/ml, cerca de 48 mg/ml, cerca de 49 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 51 mg/ml, cerca de 52 mg/ml, cerca de 53 mg/ml, cerca de 54 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 56 mg/ml, cerca de 57 mg/ml, cerca de 58 mg/ml, cerca de 59 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 61 mg/ml, cerca de 62 mg/ml, cerca de 63 mg/ml, cerca de 64 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 66 mg/ml, cerca de 67 mg/ml, cerca de 68 mg/ml, cerca de 69 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 71 mg/ml, cerca de 72 mg/ml, cerca de 73 mg/ml, cerca de 74 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 76 mg/ml, cerca de 77 mg/ml, cerca de 78 mg/ml, cerca de 79 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 81 mg/ml, cerca de 82 mg/ml, cerca de 83 mg/ml, cerca de 84 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 86 mg/ml, cerca de 87 mg/ml, cerca de 88 mg/ml, cerca de 89 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 91 mg/ml, cerca de 92 mg/ml, cerca de 93 mg/ml, cerca de 94 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 96 mg/ml, cerca de 97 mg/ml, cerca de 98 mg/ml , cerca de 99 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 101 mg/ml, cerca de 102 mg/ml, cerca de 103 mg/ml, cerca de 104 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 106 mg/ml, cerca de 107 mg/ml, cerca de 108 mg/ml, cerca de 109 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 111 mg/ml, cerca de 112 mg/ml, cerca de 113 mg/ml, cerca de 114 mg/ml, cerca de 115 mg/ml,
cerca de 116 mg/ml, cerca de 117 mg/ml, cerca de 118 mg/ml, cerca de 119 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 121 mg/ml, cerca de 122 mg/ml, cerca de 123 mg/ml , cerca de 124 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 126 mg/ml, cerca de 127 mg/ml, cerca de 128 mg/ml, cerca de 129 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 131 mg/ml, cerca de 132 mg/ml, cerca de 133 mg/ml, cerca de 134 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 136 mg/ml, cerca de 137 mg/ml, cerca de 138 mg/ml, cerca de 139 mg/ml e cerca de 140 mg/ml.
[00298] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem uma solução de um composto oligomérico aqui divulgado em um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável a uma concentração de 20 mg/ml a 180 mg/ml, 20 mg/ml a 170 mg, 20 mg/ml a 160 mg/ml, 20 mg/ml a 150 mg/ml, 20 mg/ml a 140 mg/ml, 20 mg/ml a 130 mg/ml, 20 mg/ml a 120 mg/ml, 20 mg/ml a 110 mg/ml, 20 mg/ml a 100 mg/ml, 20 mg/ml a 90 mg/ml, 20 mg/ml a 80 mg/ml, 20 mg/ml a 70 mg/ml, 20 mg/ml a 60 mg/ml, 20 mg/ml a 50 mg/ml, 20 mg/ml a 40 mg/ml, 20 mg/ml a 30 mg/ml, 30 mg/ml a 180 mg/ml, 30 mg/ml a 170 mg, 30 mg/ml a 160 mg/ml, 30 mg/ml a 150 mg/ml, 30 mg/ml a 140 mg/ml, 30 mg/ml a 130 mg/ml, 30 mg/ml a 120 mg/ml, 30 mg/ml a 110 mg/ml, 30 mg/ml a 100 mg/ml, 30 mg/ml a 90 mg/ml, 30 mg/ml a 80 mg/ml, 30 mg/ml a 70 mg/ml, 30 mg/ml a 60 mg/ml, 30 mg/ml a 50 mg/ml, 30 mg/ml a 40 mg/ml, 40 mg/ml a 180 mg/ml, 40 mg/ml a 170 mg, 40 mg/ml a 160 mg/ml, 40 mg/ml a 150 mg/ml, 40 mg/ml a 140 mg/ml, 40 mg/ml a 130 mg/ml, 40 mg/ml a 120 mg/ml, 40 mg/ml a 110 mg/ml, 40 mg/ml a 100 mg/ml, 40 mg/ml a 90 mg/ml, 40 mg/ml a 80 mg/ml, 40 mg/ml a 70 mg/ml, 40 mg/ml a 60 mg/ml, 40 mg/ml a 50 mg/ml, 50 mg/ml a 180 mg/ml, 50 mg/ml a 170 mg, 50 mg/ml a 160 mg/ml, 50 mg/ml a 150 mg/ml, 50 mg/ml a 140 mg/ml, 50 mg/ml a 130 mg/ml, 50 mg/ml a 120 mg/ml, 50 mg/ml a 110 mg/ml, 50 mg/ml a 100 mg/ml, 50 mg/ml a 90 mg/ml, 50 mg/ml a 80 mg/ml, 50 mg/ml a 70 mg/ml, 50 mg/ml a 60 mg/ml, 60 mg/ml a 180 mg/ml, 60 mg/ml a 170 mg, 60 mg/ml a 160 mg/ml, 60 mg/ml a 150 mg/ml, 60 mg/ml a 140 mg/ml, 60 mg/ml a 130 mg/ml, 60 mg/ml a 120 mg/ml, 60 mg/ml a 110 mg/ml, 60 mg/ml a 100 mg/ml, 60 mg/ml a 90 mg/ml, 60 mg/ml a 80 mg/ml, 60 mg/ml a 70 mg/ml, 70 mg/ml a 180 mg/ml, 70 mg/ml a 170 mg, 70 mg/ml a 160 mg/ml, 70 mg/ml a 150 mg/ml, 70 mg/ml a 140 mg/ml, 70 mg/ml a 130 mg/ml, 70 mg/ml a 120 mg/ml, 70 mg/ml a 110 mg/ml, 70 mg/ml a 100 mg/ml, 70 mg/ml a 90 mg/ml, 70 mg/ml a 80 mg/ml, 80 mg/ml a 180 mg/ml, 80 mg/ml a 170 mg, 80 mg/ml a 160 mg/ml, 80 mg/ml a 150 mg/ml, 80 mg/ml a 140 mg/ml, 80 mg/ml a 130 mg/ml, 80 mg/ml a 120 mg/ml, 80 mg/ml a 110 mg/ml, 80 mg/ml a 100 mg/ml, 80 mg/ml a 90 mg/ml, 90 mg/ml a 180 mg/ml, 90 mg/ml a 170 mg, 90 mg/ml a 160 mg/ml, 90 mg/ml a 150 mg/ml, 90 mg/ml a 140 mg/ml, 90 mg/ml a 130 mg/ml, 90 mg/ml a 120 mg/ml, 90 mg/ml a 110 mg/ml, 90 mg/ml a 100 mg/ml, 100 mg/ml a 180 mg/ml, 100 mg/ml a 170 mg, 100 mg/ml a 160 mg/ml, 100 mg/ml a 150 mg/ml, 100 mg/ml a 140 mg/ml, 100 mg/ml a 130 mg/ml, 100 mg/ml a 120 mg/ml, 100 mg/ml a 110 mg/ml, 110 mg/ml a 180 mg/ml, 110 mg/ml a 170 mg, 110 mg/ml a 160 mg/ml, 110 mg/ml a 150 mg/ml, 110 mg/ml a 140 mg/ml, 110 mg/ml a 130 mg/ml, 110 mg/ml a 120 mg/ml, 120 mg/ml a 180 mg/ml, 120 mg/ml a 170 mg, 120 mg/ml a 160 mg/ml, 120 mg/ml a 150 mg/ml, 120 mg/ml a 140 mg/ml, 120 mg/ml a 130 mg/ml, 130 mg/ml a 180 mg/ml, 130 mg/ml a 170 mg, 130 mg/ml a 160 mg/ml, 130 mg/ml a 150 mg/ml, 130 mg/ml a 140 mg/ml, 140 mg/ml a 180 mg/ml, 140 mg/ml a 170 mg/ml, 140 mg/ml a 160 mg/ml, 140 mg/ml a 150 mg/ml, 150 mg/ml a 180 mg/ml, 150 mg/ml a 170 mg/ml, 150 mg/ml a 160 mg/ml, 160 mg/ml a 180 mg/ml, 160 mg/ml a 170 mg/ml, ou 170 mg/ml a 180 mg/ml.
[00299] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas compreendem um composto oligomérico liofilizado estéril que pode ser reconstituído com um diluente adequado para injeção. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas consistem ou consistem essencialmente em um composto oligomérico liofilizado estéril que pode ser reconstituído com um diluente adequado para injeção. Em certas modalidades, o produto reconstituído é administrado como uma injeção subcutânea após diluição. Em certas modalidades, um composto oligomérico liofilizado estéril pode consistir no composto oligomérico que foi preparado em água destilada para injeção, ajustado a pH 7,0-9,0 com ácido ou base durante a preparação e depois liofilizado. O composto oligomérico liofilizado estéril pode ser embalado em um frasco de vidro transparente Tipo I (tratado com sulfato de amônio), rolhado com uma tampa de borracha de bromobutila e vedado com uma vedação de alumínio FLIP-OFF®. Em certas modalidades, o composto oligomérico liofilizado estéril compreende o Composto Nº 957943. Em certas modalidades, o composto oligomérico liofilizado estéril consiste ou consiste essencialmente no Composto Nº
957943. VIII. Certos regimes de dosagem
[00300] As composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ser adequadas para tratamento agudo, tratamento temporário, tratamento em curso (profilático), tratamento crônico ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, os métodos compreendem a administração contínua de uma composição farmacêutica aqui divulgada como uma medida profilática. Em certas modalidades, os métodos compreendem a administração temporária de uma composição farmacêutica divulgada neste documento. Por exemplo, os métodos podem compreender administrar uma composição farmacêutica aqui divulgada a um animal dentro de 24 horas após o animal sofrer um evento tromboembólico. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui divulgada a um animal antes da cirurgia, durante a cirurgia, após a cirurgia ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar profilaticamente uma composição farmacêutica divulgada aqui mensalmente a um animal com uma doença ou condição associada ao FXI que está em risco de um evento trombótico. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende o Composto No 957943. Em certas modalidades, a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no Composto Nº 957943 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00301] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são úteis para o tratamento de um animal com uma doença ou condição associada ao FXI. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui divulgada a um animal apenas uma vez. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui divulgada a um animal pelo menos duas vezes. Em certas modalidades, os métodos compreendem a administração de uma composição farmacêutica aqui divulgada pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 8 ou pelo menos 10 vezes. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui divulgada menos que 20 vezes, menos que 15 vezes, menos que 10 vezes ou menos que 5 vezes.
[00302] Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar a um animal uma primeira dose e uma segunda dose de um composto oligomérico aqui divulgado. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são as mesmas. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são diferentes. Em certas modalidades, a primeira dose é maior que a segunda dose. Em certas modalidades, a segunda dose é maior que a primeira dose. Em certas modalidades, a primeira dose é pelo menos 10%, pelo menos
20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 100% maior que a segunda dose. Em certas modalidades, a segunda dose é pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 100% maior que a primeira dose. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são separadas por 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ou 40 dias. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são separadas por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são separadas por 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40 dias. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são separadas por 20 a 40 dias, 22 a 38 dias, 24 a 36 dias, 26 a 34 dias, 27 a 32 dias, 28 a 32 dias ou 29 a 31 dias. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são separadas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são separadas por 1 a 2 dias, 2 a 4 dias, 3 a 5 dias, 4 a 6 dias, 5 a 7 dias, 6 a 8 dias, 7 a 9 dias, 8 a 10 dias, 9 a 11 dias, 10 a 12 dias, 11 a 13 dias, 12 a 14 dias, 13 a 15 dias, 14 a 16 dias, 15 a 17 dias, 16 a 18 dias, 17 a 19 dias ou 18 a 20 dias.
[00303] Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui divulgada mensalmente ou aproximadamente mensalmente. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição aqui divulgada a um animal mensalmente ou aproximadamente mensalmente por pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos cinco meses ou pelo menos seis meses. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui divulgada semanalmente ou aproximadamente semanalmente. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição divulgada aqui a um animal semanalmente ou aproximadamente semanalmente por menos que 2 semanas, menos que 3 semanas, menos que 4 semanas, menos que 5 semanas, menos que 6 semanas, menos que 8 semanas, menos que 12 semanas, menos que 16 semanas ou menos que 20 semanas.
[00304] Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar um composto oligomérico de acordo com um primeiro regime de dosagem e subsequentemente administrar o composto oligomérico de acordo com um segundo regime de dosagem. Em certas modalidades, o primeiro regime de dosagem compreende administrar o composto oligomérico em uma primeira dose e em uma primeira frequência e o segundo regime de dosagem compreende administrar o composto oligomérico em uma segunda dose e em uma segunda frequência. Em certas modalidades, a primeira frequência é maior que a segunda frequência. A título de exemplo não limitativo, a primeira frequência pode ser maior que uma vez por mês (2 vezes, 3 vezes ou 4 vezes por mês) e a segunda frequência pode ser uma vez por mês. Em certas modalidades, a primeira frequência é menor que a segunda frequência. Em certas modalidades, a primeira dose é maior que a segunda dose e a primeira frequência é maior que a segunda frequência. Em certas modalidades, a primeira dose é menor que a segunda dose e a primeira frequência é maior que a segunda frequência. Em certas modalidades, a primeira dose é maior que a segunda dose e a primeira frequência é menor que a segunda frequência. Em certas modalidades, a primeira dose é menor que a segunda dose e a primeira frequência é menor que a segunda frequência. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são iguais e a primeira frequência é maior que a segunda frequência. Em certas modalidades, a primeira dose e a segunda dose são as mesmas e a primeira frequência é menor que a segunda frequência. Em certas modalidades, a primeira dose é maior que a segunda dose e a primeira frequência e a segunda frequência são as mesmas. Em certas modalidades, a primeira dose é menor que a segunda dose e a primeira frequência e a segunda frequência são as mesmas. Em certas modalidades, pelo menos uma das primeiras frequências e as segundas frequências são selecionadas de cerca de cada 5, cerca de cada 10, cerca de cada 15, cerca de cada 20, cerca de cada 25, cerca de cada 30, cerca de cada 35, ou cerca de cada 40 dias. Em certas modalidades, pelo menos uma da primeira frequência e a segunda frequência são mensais. Em certas modalidades, pelo menos uma da primeira frequência e a segunda frequência é semanal. Em certas modalidades, a primeira dose é pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 100% maior que a segunda dose. Em certas modalidades, a segunda dose é pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou pelo menos 100% maior que a primeira dose.
[00305] Em certas modalidades, os métodos compreendem um sujeito humano que autoadministra uma composição farmacêutica divulgada neste documento. Em certas modalidades, os métodos aqui divulgados compreendem um sujeito humano que autoadministra uma composição farmacêutica aqui divulgada por injeção subcutânea. Em certas modalidades, os métodos aqui divulgados compreendem autoadministração mensal. Em geral, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são preparadas para administração subcutânea e uma dose única pode ser fornecida com uma injeção única, o que torna essas composições farmacêuticas passíveis de autoadministração. Uma injeção única é possível porque os compostos oligoméricos aqui divulgados são altamente potentes e apenas uma pequena quantidade precisa ser dissolvida em um pequeno volume de um veículo ou diluente para fornecer uma unidade de dosagem. Devido à potência e eficácia dos compostos oligoméricos aqui divulgados, em certas modalidades, o animal pode precisar receber apenas uma dose mensalmente para experimentar efeitos terapêuticos. Tais regimes posológicos que permitem a autoadministração mensal são desejáveis para os pacientes quando comparados aos regimes posológicos de outras terapias destinadas a tratar sujeitos com doenças e condições associadas ao FXI, sendo que este último pode exigir injeção intravenosa na clínica e administração mais frequente.
[00306] Em certas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como aqui descrita é acompanhada pelo monitoramento de uma quantidade de um RNA de FXI, uma quantidade de uma proteína FXI e/ou atividade de FXI no plasma ou soro de um animal, para determinar a resposta do animal à administração da composição farmacêutica. A resposta de um animal à administração da composição farmacêutica pode ser usada por um médico para determinar a quantidade e a duração da intervenção terapêutica. IX. Certas terapias de combinação
[00307] Em certas modalidades, os métodos compreendem coadministrar uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Em certas modalidades, um ou mais outros agentes farmacêuticos são projetados para tratar a mesma doença ou condição que as uma ou mais composições farmacêuticas descritas aqui. Em certas modalidades, um ou mais outros agentes farmacêuticos são projetados para tratar uma doença ou condição diferente das uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas. Em certas modalidades, um ou mais desses agentes farmacêuticos são projetados para tratar um efeito colateral indesejado de uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas. Em certas modalidades, os métodos compreendem coadministrar uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas com um ou mais outros agentes farmacêuticos para tratar um efeito indesejado da outra composição farmacêutica. Em certas modalidades, os métodos compreendem coadministrar uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas com um ou mais outros agentes farmacêuticos para produzir um efeito combinacional. Em certas modalidades, os métodos compreendem coadministrar uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas com um ou mais outros agentes farmacêuticos para produzir um efeito sinérgico. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende o Composto No 957943. Em certas modalidades, a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no Composto Nº 957943 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00308] Em certas modalidades, os métodos compreendem coadministrar uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas com um ou mais outros agentes farmacêuticos ao mesmo tempo. Em certas modalidades, os métodos compreendem coadministrar uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas com um ou mais outros agentes farmacêuticos em momentos diferentes. Em certas modalidades, uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados juntos em uma única formulação. Em certas modalidades, uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados separadamente.
[00309] Em certas modalidades, agentes farmacêuticos que podem ser coadministrados com uma composição farmacêutica aqui descrita incluem agentes anticoagulantes ou antiplaquetários. Em certas modalidades, os agentes farmacêuticos que podem ser coadministrados com uma composição farmacêutica aqui descrita incluem inibidores de NSAID/Ciclo-oxigenase, como aspirina.
Em certas modalidades, os agentes farmacêuticos que podem ser coadministrados com uma composição farmacêutica aqui descrita incluem inibidores do receptor de adenosina difosfato (ADP), como clopidogrel (PLAVIX) e ticlopidina (TICLID). Em certas modalidades, os agentes farmacêuticos que podem ser coadministrados com uma composição farmacêutica aqui descrita incluem inibidores da fosfodiesterase, como o cilostazol (PLETAL). Em certas modalidades, os agentes farmacêuticos que podem ser coadministrados com uma composição farmacêutica aqui descrita incluem inibidores da glicoproteína IIB/IIIA, como abciximabe (REOPRO), eptifibatida (INTEGRILIN), tirofibano (AGGRASTAT) e desfibrotídeo.
Em certas modalidades, os agentes farmacêuticos que podem ser coadministrados com uma composição farmacêutica aqui descrita incluem inibidores da recaptação de adenosina, como dipiridamol (PERSANTINE). Em certas modalidades, os agentes farmacêuticos que podem ser coadministrados com uma composição farmacêutica aqui descrita incluem, entre outros, varfarina (e cumarinas relacionadas), heparina, inibidores diretos da trombina (como lepirudina, bivalirudina), apixabano, LOVENOX (enoxaparina) e pequenos compostos moleculares que interferem diretamente com a ação enzimática de determinados fatores de coagulação (por exemplo, rivaroxabano, que interfere no fator Xa). Em certas modalidades, o agente anticoagulante ou antiplaquetário é administrado antes da administração de uma composição farmacêutica aqui descrita.
Em certas modalidades, o agente anticoagulante ou antiplaquetário é administrado após a administração de uma composição farmacêutica aqui descrita.
Em certas modalidades, o agente anticoagulante ou antiplaquetário é administrado ao mesmo tempo que uma composição farmacêutica aqui descrita. Em certas modalidades, a unidade de dosagem de um anticoagulante ou antiagregante plaquetário coadministrado é a mesma que a unidade de dosagem que seria administrada se o agente anticoagulante ou antiagregante plaquetário fosse administrado isoladamente. Em certas modalidades, a unidade de dosagem de um agente anticoagulante ou antiagregante plaquetário coadministrado é menor que a unidade de dosagem que seria administrada se o agente anticoagulante ou antiagregante plaquetário fosse administrado isoladamente. Em certas modalidades, a unidade de dosagem de um agente anticoagulante ou antiagregante plaquetário coadministrado é maior que a unidade de dosagem que seria administrada se o agente anticoagulante ou antiagregante plaquetário fosse administrado isoladamente.
[00310] Em certas modalidades, os métodos podem compreender coadministrar uma composição farmacêutica aqui descrita com um agente anti-inflamatório. Em certas modalidades, o agente anti- inflamatório modifica um sintoma da doença ou condição inflamatória. Em certas modalidades, o agente anti-inflamatório modifica a progressão da doença ou condição inflamatória. Exemplos não limitativos de doenças e doenças inflamatórias são doenças autoimunes (por exemplo, artrite, colite ou diabetes), trauma, cirurgia, sepse, inflamação alérgica e asma. Exemplos não limitativos de agentes anti- inflamatórios incluem, entre outros, metotrexato, abatacept, infliximabe, ciclofosfamida, azatioprina, corticosteroides, ciclosporina A, aminosalicilatos, sulfassalazina, hidroxicloroquina, leflunomida, etanercept, efalizumabe, 6-mercapto-purina (6-MP) e fator de necrose tumoral alfa (TNFalpha) e outros bloqueadores ou antagonistas de citocinas. Em certas modalidades, o agente anti-inflamatório compreende uma droga anti-inflamatória não esteroide (NSAID). Em certas modalidades, os NSAIDs reduzem as reações inflamatórias em um animal. Os NSAIDS incluem, mas não estão limitados a, ácido acetilsalicílico, salicilato de colina magnésio, diflunisal, salicilato de magnésio, salsalato, salicilato de sódio, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolacamido, meclofenamato, naftaleno, meclofenamato, sulindac, tolmetina, acetaminofeno, ibuprofeno, inibidores da Cox-2, meloxicam e tramadol. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui divulgada e um agente anti-inflamatório concomitante ou sequencialmente. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar o agente anti-inflamatório antes da administração da composição farmacêutica aqui descrita. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar o agente anti- inflamatório após a administração de uma composição farmacêutica aqui descrita. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar o agente anti-inflamatório e uma composição farmacêutica aqui descrita ao mesmo tempo. Em certas modalidades, a unidade de dosagem de um agente anti-inflamatório co-administrado é a mesma que a unidade de dosagem que seria administrada se o agente anti- inflamatório fosse administrado isoladamente. Em certas modalidades, a unidade de dosagem de um agente anti-inflamatório co-administrado é menor que a unidade de dosagem que seria administrada se o agente anti-inflamatório fosse administrado isoladamente. Em certas modalidades, a unidade de dosagem de um agente anti-inflamatório coadministrado é maior que a unidade de dosagem que seria administrada se o agente anticoagulante ou antiagregante plaquetário fosse administrado isoladamente.
[00311] Em certas modalidades, a coadministração de um segundo agente farmacêutico aumenta o efeito anticoagulante ou anti- inflamatório de uma composição farmacêutica aqui descrita, de modo que a coadministração dos dois resulta em um efeito anticoagulante ou anti-inflamatório que é maior que o efeito da administração da composição farmacêutica aqui descrita. Em certas modalidades, a coadministração resulta em efeitos anticoagulantes ou anti-inflamatórios que são aditivos dos efeitos dos dois quando administrados isoladamente. Em certas modalidades, a coadministração resulta em efeitos anticoagulantes ou anti-inflamatórios que são supra-aditivos dos efeitos dos dois quando administrados isoladamente. Em certas modalidades, a coadministração de um segundo agente farmacêutico aumenta uma atividade antitrombótica ou atividade anti-inflamatória da composição farmacêutica em relação àquela fornecida apenas pela composição farmacêutica, sem aumento do risco de sangramento.
[00312] Em certas modalidades, os métodos compreendem coadministrar uma composição farmacêutica aqui descrita e uma terapia antiplaquetária a um animal em necessidade da mesma. Em certas modalidades, o animal que precisa dele pode ser um animal com uma condição selecionada de tromboembolismo, fibrilação atrial, um distúrbio da válvula cardíaca, doença cardíaca valvular, acidente vascular cerebral, doença arterial coronariana (CAD) e uma válvula cardíaca mecânica e uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a administração de uma composição farmacêutica aqui descrita em combinação com uma terapia antiplaquetária resulta em pouco ou nenhum aumento detectável no risco de sangramento em comparação com a terapia antiplaquetária sozinha. Em certas modalidades, o perfil de risco ou as indicações de risco permanecem inalterados apenas com a terapia antiplaquetária.
[00313] Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui descrita a um paciente em diálise, incluindo, entre outros, um animal com doença renal em estágio terminal (ESRD) ou doença renal crônica (CKD), em que o animal é coadministrado com pelo menos um agente farmacêutico selecionado de heparina, eritropoietina, darbopoetina, ferro, vitamina D ou análogos dos mesmos, aglutinantes de fosfato e uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o animal recebe diálise. Em certas modalidades, o agente farmacêutico é administrado em uma dose que não difere de uma dose comparativa que seria prescrita na ausência de administração da composição farmacêutica. X. Certas Indicações
[00314] Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui descrita a um animal com uma condição tromboembólica. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui descrita a um animal em risco de uma condição tromboembólica. As condições tromboembólicas incluem, mas não estão limitadas a trombose, embolia, tromboembolia, infarto, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença arterial coronariana (CAD). Os fatores de risco para o desenvolvimento de uma condição tromboembólica incluem um fator genético, situacional, da doença ou ambiental, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, esses fatores podem incluir, entre outros, cirurgia, câncer, malignidade, gravidez, idade avançada, uso de contraceptivos orais, imobilidade, incluindo imobilidade relacionada a viagens, sepse, tendo uma válvula cardíaca mecânica, doença cardíaca valvular, fibrilação atrial, fibrilação atrial de aterosclerose, predisposição genética, síndrome antifosfolipídeo e distúrbios de coagulação protrombótica herdados ou adquiridos, como o Fator V Leiden. A identificação de um animal em risco de desenvolver uma condição tromboembólica pode ser realizada por qualquer método, incluindo a avaliação do histórico médico de um animal e testes ou avaliações clínicas padrão. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende o Composto No 957943. Em certas modalidades, a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no Composto Nº 957943 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00315] Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui descrita a um animal com uma doença ou condição do rim. Em certas modalidades, a condição é a exposição a drogas nefrotóxicas. Em certas modalidades, a condição é uma malformação genética ou de desenvolvimento do rim, como a causada por uma doença renal cística. Exemplos não limitativos de doenças renais císticas são doença renal policística autossômica dominante, doença renal policística autossômica recessiva, doença renal cística medular e doença renal glomerulocística. Em certas modalidades, a condição é refluxo vesicoureteral primário ou secundário. Em certas modalidades, a condição é uma estenose uretral. Em certas modalidades, a condição é uma síndrome nefrótica primária ou secundária. Em certas modalidades, a condição é uma glomerulonefrite primária ou secundária. Em certas modalidades, a condição é nefrite por lúpus, arterite de células gigantes, obstrução crônica do fluxo urinário ou nefrolitíase. Em certas modalidades, a condição é insuficiência renal. Em certas modalidades, a doença é doença renal crônica (CKD). Em certas modalidades, a doença é doença renal em estágio terminal (ESRD). Em certas modalidades, o animal é um sujeito humano em risco de CKD ou ESRD. Os indivíduos em risco de CKD ou ESRD incluem indivíduos humanos que fumam, são obesos (por exemplo, índice de massa corporal maior que 30), têm hipertensão, têm diabetes mellitus, recebem diálise ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o sujeito humano é um paciente em diálise. O paciente em diálise pode ter recebido diálise anteriormente, ser submetido à diálise, receberá diálise ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, o sujeito humano é um paciente em diálise com ESRD ou CKD Pacientes em diálise podem estar em alto risco de eventos trombóticos. Pacientes em diálise também podem estar em risco de eventos hemorrágicos. Por exemplo, os vasos sanguíneos de pacientes com ESRD podem estar comprometidos, resultando em um risco aumentado de um evento trombótico ou hemorrágico. Assim, pacientes em diálise podem se beneficiar de agentes terapêuticos que são anticoagulantes, mas não aumentam o risco de sangramento, como as composições farmacêuticas aqui descritas. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende o Composto No 957943. Em certas modalidades, a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no Composto Nº 957943 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00316] Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma composição farmacêutica aqui descrita a um animal que foi identificado como necessitando de terapia de anticoagulação. Exemplos de tais animais incluem, entre outros, aqueles submetidos a cirurgias ortopédicas importantes (por exemplo, cirurgia de substituição do quadril/joelho ou cirurgia de fratura de quadril) e pacientes que necessitam de tratamento crônico, como aqueles que sofrem de fibrilação arterial para evitar derrame. Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar um composto oligomérico aqui descrito, desse modo reduzindo profilaticamente um RNA ou proteína FXI em um animal. Certas modalidades incluem o tratamento de um animal em necessidade do mesmo, administrando a um animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um oligonucleotídeo modificado complementar a um ácido nucleico que codifica FXI humano. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende o Composto No 957943. Em certas modalidades, a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no Composto Nº 957943 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00317] Em certas modalidades, os métodos compreendem administrar uma ou mais composições farmacêuticas aqui descritas a um animal que tem uma condição inflamatória. Em certas modalidades, uma condição inflamatória significa qualquer doença ou condição relacionada a uma resposta inflamatória a lesão ou estímulo caracterizada por sinais clínicos de aumento de vermelhidão (rubor), temperatura (calor), inchaço (tumor), dor (dolor) e/ou perda de função (functio laesa) em um tecido. Em certas modalidades, exemplos de tais doenças, distúrbios e condições incluem, mas não estão limitados a, artrite, colite, diabetes, sepse, inflamação alérgica, asma, doença imunoproliferativa, síndrome antifosfolipídeo, distúrbio relacionado ao enxerto, trauma, doenças autoimunes, vasculite ou distúrbios relacionados à cirurgia. Exemplos de artrite incluem, mas não estão limitados a, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite urática, gota, poliartrite crônica, periartrite humeroscapular, artrite cervical, artrite lombossacral, osteoartrite, artrite psoriática, artrite enteropática e espondilite anquilosante. Exemplos de colite incluem, entre outros, colite ulcerosa, doença inflamatória intestinal (IBD) e doença de Crohn. Exemplos de distúrbios relacionados ao enxerto incluem, mas não estão limitados a, doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD), distúrbios associados à rejeição de transplante de enxerto, rejeição crônica e aloenxertos ou xenoenxertos de tecidos ou células. Exemplos de doenças imunoproliferativas incluem, mas não estão limitados a, cânceres (por exemplo, câncer de pulmão) e hiperplasias benignas. Exemplos de doenças autoimunes incluem, mas não estão limitados a, lúpus (por exemplo, lúpus eritematoso, nefrite lúpica), tireoidite de Hashimoto, mixedema primário, doença de Graves, anemia perniciosa,
gastrite atrófica autoimune, doença de Addison, diabetes (por exemplo, diabetes mellitus dependente de insulina, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II), síndrome de goopasture, miastenia gravis, pênfigo, doença de Crohn, oftalmia simpática, uveíte autoimune, esclerose múltipla, anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia autoimune, trombocitopenia idiopática, cirrose biliar primária, hepatite por ação crônica, ulceração, síndrome de Sjogren, doenças reumáticas (por exemplo, artrite reumatoide), polimiosite, esclerodermia, psoríase e doença mista do tecido conjuntivo.
Em certas modalidades, esse animal foi identificado como em risco de desenvolver uma condição inflamatória.
Em certas modalidades, o animal tem uma deficiência de proteína C ou uma deficiência de proteína S.
Em certas modalidades, esses animais correm o risco de desenvolver uma condição inflamatória devido a vários fatores genéticos, situacionais, doenças ou ambientais.
Em certas modalidades, esses fatores podem incluir, mas não estão limitados a, histórico familiar de doença inflamatória, como diabetes, colite ou artrite, exposição a alérgenos como pólen, exposição a material como amianto ou poluentes ambientais.
A identificação de um animal em risco de desenvolver uma condição inflamatória pode ser realizada por qualquer método, incluindo a avaliação do histórico médico de um animal e testes ou avaliações clínicas padrão.
Em certas modalidades, o animal foi identificado como necessitando de terapia anti-inflamatória.
Exemplos de tais animais incluem, mas não estão limitados a, aqueles animais que foram diagnosticados com uma condição inflamatória e aqueles animais que possuem um fator de risco para o desenvolvimento de uma condição inflamatória.
Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende o Composto No 957943. Em certas modalidades, a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no Composto Nº 957943 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
XI. Potência e eficácia
[00318] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são suficientemente potentes para reduzir o RNA de FXI, a proteína FXI, a atividade FXI ou uma combinação dos mesmos em um animal. Em certas modalidades, uma única unidade de dosagem de uma composição farmacêutica divulgada neste documento é suficientemente potente para reduzir o RNA de FXI, a proteína FXI, a atividade de FXI ou uma combinação dos mesmos em um animal. Em certas modalidades, a potência pode ser determinada determinando uma primeira quantidade de uma atividade de RNA de FXI, proteína FXI ou FXI antes de administrar uma composição farmacêutica compreendendo um composto oligomérico divulgado aqui e determinando uma segunda quantidade da atividade de RNA de FXI, proteína FXI ou FXI em um ponto no tempo relativo após a administração e comparação da primeira quantidade com a segunda quantidade. Em certas modalidades, o ponto no tempo relevante após a administração é 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas ou 24 horas. Em certas modalidades, o ponto no tempo relevante após a administração é 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias, 14 dias, 15 dias, 16 dias, 17 dias, 18 dias, 19 dias, 20 dias, 21 dias, 22 dias, 23 dias, 24 dias, 25 dias, 26 dias, 27 dias, 28 dias, 29 dias ou 30 dias. Em certas modalidades, o ponto no tempo relevante após a administração é superior a 30 dias. Em certas modalidades, o ponto no tempo relevante após a administração é após uma unidade de dosagem final do composto oligomérico ser administrada a um animal. Em certas modalidades, o ponto no tempo relevante é após uma unidade de dosagem intermediária do composto oligomérico ser administrada ao animal. Uma quantidade de redução na segunda quantidade em relação à primeira quantidade pode servir como uma indicação de potência. A quantidade de redução pode ser expressa como porcentagem de redução, como aqui demonstrado.
[00319] Em certas modalidades, os métodos compreendem reduzir um RNA de FXI em um animal. Em certas modalidades, os métodos compreendem reduzir uma proteína FXI em um animal. O FXI é expresso no fígado, mas secretado no sangue onde está ativo. Assim, os níveis de atividade do RNA de FXI, proteína FXI e FXI podem ser medidos no plasma ou soro. Em certas modalidades, os métodos aqui divulgados reduzem um RNA de FXI, uma proteína FXI e/ou uma atividade FXI. A atividade de FXI pode causar uma alteração na atividade de coagulação do sangue no animal. A atividade de FXI pode causar uma redução na atividade de coagulação do sangue no animal. A coagulação sanguínea pode ser medida por um teste padrão, por exemplo, mas não limitado a, teste de tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT), teste de tempo de protrombina (PT), tempo de trombina (TCT), tempo de sangramento ou presença de dímero D em uma amostra de sangue do animal. Em certas modalidades, um RNA de FXI é reduzido em um fígado ou plasma/soro de um animal em 1-100%, ou uma faixa definida por dois desses valores. Em certas modalidades, uma atividade de RNA de FXI, proteína FXI ou FXI é reduzida em 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou
100%.
[00320] Em certas modalidades, as composições e métodos farmacêuticos aqui descritos são eficazes porque melhoram um resultado cardiovascular em um animal. Em certas modalidades, composições e métodos farmacêuticos melhoram um resultado cardiovascular em uma população tratada com uma composição farmacêutica divulgada aqui e/ou de acordo com um método aqui divulgado em relação a uma população que não é tratada com a composição farmacêutica e/ou de acordo com o método. Em certas modalidades, o resultado cardiovascular melhorado é uma redução do risco de desenvolver uma condição tromboembólica. Em certas modalidades, o resultado cardiovascular melhorado é uma redução na ocorrência de um ou mais eventos cardiovasculares principais. Os eventos cardiovasculares incluem, entre outros, morte, infarto do miocárdio, reinfarto, acidente vascular cerebral, choque cardiogênico, edema pulmonar, parada cardíaca e disritmia atrial. Em certas modalidades, o evento cardiovascular é um acidente vascular cerebral isquêmico. Em certas modalidades, o evento cardiovascular é um evento isquêmico arterial periférico, por exemplo, isquemia de amputação ou isquemia de membro. Em certas modalidades, o resultado cardiovascular melhorado é evidenciado pela espessura médio-intimal da carótida melhorada. Em certas modalidades, a espessura médio-intimal da carótida melhorada é uma diminuição na espessura. Em certas modalidades, a espessura médio-intimal da carótida melhorada é uma prevenção de um aumento da espessura médio-intimal. XII. Certas composições comparadoras
[00321] Em certas modalidades, o Composto No: 416858, um gapmer 5-10-5 MOE, com uma sequência de (de 5 'a 3') ACGGCATTGGTGCACAGTTT (incorporada aqui como SEQ ID NO: 3),
em que cada ligação internucleosídica é uma ligação internucleosídica forforotioato, cada citosina é uma 5'-metil citosina e cada um dos nucleosídeos 1-5 e 16-20 (de 5 'a 3') compreende um açúcar modificado 2'-MOE, que foi descrito anteriormente em WO 2010/045509, aqui incorporado por referência, é um composto comparador. O Composto Nº 416858 foi selecionado como um composto comparador porque foi selecionado para o desenvolvimento clínico e foi confirmado como tolerável nos ensaios clínicos de fase 1 e atualmente está nos clínicos de fase 2. Ver, por exemplo, BETHUNE, et al, “Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Ionis-FXIRx, an Antisense Inhibitor of Factor XI, in Patients with End-Stage Renal Disease on Hemodialysis,” Blood (2017)130:1116; BÜLLER, et al, “Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis.” N Engl J Med (2015) 372(3): 232-240 e LIU, et al, “ISIS-FXIRx, A Novel and Specific Antisense Inhibitor of Factor XI, Caused Significant Reduction in FXI Antigen and Activity and Increased aPTT without Causing Bleeding in Healthy Volunteers” Blood (2011)118:209.
[00322] Em certas modalidades, o Composto No 957943 aqui descrito é superior em relação ao Composto No 416858 porque demonstra uma ou mais propriedades aprimoradas, como potência e tolerabilidade. O Composto Nº 957943 pode ser doseado em quantidades menores que o Composto Nº 416858. O Composto Nº 957943 pode ser doseado com menos frequência do que o Composto Nº 416858. Por exemplo, como fornecido no Exemplo 5, abaixo, no ensaio clínico humano de fase 1 para o Composto Nº 957943, os indivíduos foram administrados com o Composto Nº 957943 uma vez a cada quatro semanas.
[00323] Por exemplo, como fornecido no Exemplo 1 (abaixo), o Composto Nº 957943 demonstrou um ED50 para RNA de FXI de 0,41 mg/kg em camundongos transgênicos hFXI. O Composto Comparador
No. 416858 demonstrou um ED50 para redução de RNA de 8,35 mg/kg no mesmo estudo. Portanto, o Composto Nº 957943 é comprovadamente mais potente que o Composto comparador No. 416858 em camundongos transgênicos hFXI para redução de RNA.
[00324] Por exemplo, conforme fornecido no Exemplo 1 (abaixo), o Composto No 957943 demonstrou maior redução da proteína FXI em cada nível de dosagem em comparação com o Composto No 416858 quando o Composto No 957943 foi doseado em um décimo da quantidade do Composto No 416858.
[00325] Por exemplo, como fornecido no Exemplo 2 (abaixo), o Composto Nº 957943 demonstrou falta de redução de plaquetas em macacos cynomolgus. Além disso, como proporcionado no Exemplo 4 (abaixo), o Composto Nº 957943 demonstrou falta de redução de plaquetas em seres humanos.
[00326] Por exemplo, como fornecido no Exemplo 3 (abaixo), o Composto Nº 957943 demonstrou um EC50 para redução de RNA de FXI de 0,02 µM com conjunto de sonda de iniciador RTS2966 e 0,03 µM com conjunto de sonda de iniciador RTS36807 em células HepatoPac®. O Composto Comparador No. 416858 demonstrou uma EC50 para redução de RNA de FXI de 0,98 µM com o conjunto de sondas de iniciador RTS2966 e 1,07 µM com o conjunto de sondas de iniciador RTS36807 no mesmo estudo. Portanto, o Composto Nº 957943 é comprovadamente mais potente que o Composto Comparador No. 416858 neste estudo.
[00327] Por exemplo, conforme fornecido nos Exemplos 4 e 5 (fornecido abaixo), o Composto No 957943 reduziu efetivamente as concentrações de plasma da proteína FXI e da atividade de FXI em sujeitos humanos em todas as doses e momentos testados quando administrados semanalmente e mensalmente. XIII. Certas composições
1. Composto Nº 957943
[00328] Em certas modalidades, o Composto No 957943 é caracterizado como um composto oligomérico que consiste em um grupo conjugado e um oligonucleotídeo modificado, em que o grupo conjugado é um THA-GalNAc3 tque está diretamente ligado à extremidade 5' do oligonucleotídeo modificado através de uma ligação de fosfodiéster, (THA-GalNAc3)o; em que (THA-GalNAc3)o é representado pela seguinte estrutura: , e em que o oligonucleotídeo modificado é um gapmer 5-10-5 MOE, com uma sequência de (de 5' a 3') ACGGCATTGGTGCACAGTTT (incorporado aqui como SEQ ID NO: 3), em que cada um dos nucleosídeos 1- 5 e 16-20 (de 5' a 3') compreendem uma modificação 2'-MOE e cada um dos nucleosídeos 6-15 são 2'-desoxinucleosídeos, em que as ligações internucleosídicas entre os nucleosídeos 2 a 3, 3 a 4, 4 a 5, 5 a 6, 16 a 17, e 17 a 18 são ligações internucleosídicas fosfodiéster e as ligações internucleosídicas entre os nucleosídeos 1 a 2, 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9 a 10, 10 a 11, 11 a 12, 12 a 13, 13 a 14, 14 a 15, 15 a 16, 18 a 19 e 19 a 20 são ligações internucleosídicas fosforotioato, e em que cada citosina é uma 5'-metil citosina.
[00329] Em certas modalidades, o composto No 957943 é caracterizado pela seguinte notação química: (THA-GalNAc3)o Aes mCeo Geo Geo mCeo Ads Tds Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads mCds Aeo Geo Tes Tes Te; em que, (THA-GalNAc3)o é representado pela seguinte estrutura:
e em que,
[00330] A = uma nucleobase de adenina,
[00331] mC = uma nucleobase de 5'-metil-citosina,
[00332] G = uma nucleobase de guanina,
[00333] T = uma nucleobase de timina,
[00334] e = um açúcar modificado por 2'-MOE,
[00335] d = um açúcar 2'-desoxirribose,
[00336] s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e
[00337] o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster.
[00338] Em certas modalidades, o Composto Nº 957943 é representado pela seguinte estrutura química: NH 2 NH 2
HO OH O N O N N
O N N HO 4 H N
O N AcHN O N N
O
HO OH O H O O O N O O NH 2
O N O HS P O HO 4 H HS P O
O N AcHN O O NH
O O N O HO OH O N O
O NH O N O NH 2 HO 4 H O O O N AcHN HS P O N
HS P O O NH
O N N NH 2 O
O O N O O N O HO P N O O O N N O O O O HS P O N HO P O O NH N NH O
O O O N N NH 2 N NH 2 O N NH 2
HS P O O N O O O O O HS P O N O O N NH O O O
O HO P O O N N NH 2
O O O NH O HO P O N O N O NH O O O HS P O
O N N NH 2 O NH
O O O O N O O O HS P O O O O O NH HO P O O O N NH N O O HS P O N O NH
N O O O N NH 2 N N NH 2 O
O O O O
O O HS P O NH NH 2 O HO P O NH 2 O
HS P O O N O N O O N O O N O O N O O OH O O O O HO P O HS P O O O
Estrutura 1. Composto Nº 957943 (SEQ ID NO: 3)
[00339] Em certas modalidades, o sal de sódio do Composto Nº 957943 pode ser representado pela seguinte estrutura química: Estrutura 2. Sal de sódio do composto No. 957943 (SEQ ID NO: 3)
EXEMPLOS
[00340] Os exemplos a seguir ilustram certas modalidades da presente divulgação e não são limitativos. Além disso, onde modalidades específicas são fornecidas, os inventores contemplaram a aplicação genérica dessas modalidades específicas. Por exemplo, a divulgação de um oligonucleotídeo com um motivo particular fornece suporte razoável para oligonucleotídeos adicionais com o mesmo ou um motivo semelhante. E, por exemplo, onde uma modificação de alta afinidade específica aparece em uma posição específica, outras modificações de alta afinidade na mesma posição são consideradas adequadas, a menos que indicado de outra forma. Exemplo 1: Potência do Composto Nº 416858 e Composto Nº 957943 em camundongos transgênicos
[00341] Os compostos oligoméricos No. 416858 e 957943 foram testados em um modelo de camundongo transgênico Fator XI PAC que utiliza o cromossomo bacteriano P1 artificial (PAC) contendo o gene inteiro do Fator XI humano WT. O modelo de camundongo foi gerado a partir de um fragmento do gene de FXI humano contendo todo o transgene de FXI humano de ~ 24 Kb, bem como 9 Kb a montante e 6 Kb a jusante. O fragmento do gene foi microinjetado no pronúcleo de óvulos de camundongos fertilizados e a integração completa do transgene por BAC foi confirmada por PCR usando conjuntos de sonda de iniciador específico para humanos. O fundador estabelecido predomina a expressão hepática do RNA de FXI humano e o FXI humano circulante no plasma. Tabela 1. Compostos oligoméricos complementares ao FXI humano Número do modificação SEQ Notação química (5' a 3') composto 5' ID NO: 416858 nenhuma AesmCesGesGesmCesAdsTdsTdsGdsGdsTdsGdsmCdsAdsmCdsAesGesTesTesTe 3 (THA- 957943 AesmCeoGeoGeomCeoAdsTdsTdsGdsGdsTdsGdsmCdsAdsmCdsAeoGeoTesTesTe 3 GalNAc3)o Subscritos: 'd' representa um açúcar 2'-desoxirribose; 'e' representa um açúcar modificado em 2'-MOE. Todos os resíduos de citosina ao longo de cada gapmer são 5'-metil citosinas, representados por um sobrescrito 'm'. As ligações internucleosídicas são representadas pelo subscrito 'o' ou 's', em que 'o' representa uma ligação internucleosídica fosfodiéster e 's' representa uma ligação internucleosídica fosforotioato. Tratamento
[00342] Os camundongos hFXI transgênicos foram divididos em grupos de 8 camundongos cada, 4 machos e 4 fêmeas. A cinco grupos de camundongos foram administrados 1,0, 2,5, 5,0, 10,0 ou 25,0 mg/kg de Composto Nº 416858. A cinco grupos de camundongos foram administrados 0,1, 0,25, 0,50, 1,00 ou 2,50 mg/kg de Composto Nº
957943. Os camundongos foram administrados com compostos oligoméricos duas vezes por semana durante duas semanas por injeção subcutânea e sacrificados no final do estudo. Um grupo de 6 camundongos (3 machos e 3 fêmeas) recebeu PBS duas vezes por semana durante duas semanas e foi sacrificado no final do estudo. O grupo injetado com PBS serviu como o grupo controle com o qual os grupos tratados com o composto oligomérico foram comparados. Análise de RNA
[00343] Após duas semanas, os camundongos foram sacrificados e o RNA foi extraído do fígado para análise PCR em tempo real da medição da expressão do RNA do Fator XI humano usando o conjunto de sonda iniciador RTS2965 (sequência direta ACGGTGTTTGCAGACAGCAA, aqui designada como SEQ ID NO: 4; sequência reversa TGCAGATTCGGCCACAGA , aqui designado como SEQ ID NO: 5; sequência de sonda ACAGTGTCATGGCTCCCGATGCTTTT, aqui designada como SEQ ID NO: 6.). Os resultados são apresentados como variação percentual do RNA, em relação ao controle de PBS, normalizado para os níveis de RNA total determinados com Ribogreen®. O composto No. 416858 alcançou um ED50 de 8,35 mg/kg e o Composto Nº 957943 alcançou um ED50 de 0,41 mg/kg. Os valores de ED50 relatados na Tabela 2 são uma média de valores ED50 que foram calculados com base nos dados de uma única dose diária. Tabela 2. Redução percentual de RNA do fator XI humano em camundongos transgênicos fêmeas Composto Nº Dose diária (mg/kg/dose) Fator XI do Fígado (% controle) ED50 (mg/kg) PBS - 100 1,0 80 2,5 85 416858 5,0 79 8,35 mg/kg 10,0 40 25,0 28 0,10 74 0,25 62 957943 0,50 56 0,41 mg/kg 1,00 27 2,50 7 Análise de proteínas
[00344] A redução da proteína de plasma de FXI foi demonstrada por ELISA. No final do estudo, o sangue foi coletado sob anestesia por punção cardíaca em tubos de amostra revestidos com ácido cítrico. O sangue foi centrifugado a 4000g por 15 minutos e o plasma pobre em plaquetas foi coletado e armazenado a -80°C antes da análise. As amostras de plasma reunidas de todos os grupos foram analisadas pelo VisuLize FXI Antigen Kit (Affinity Biologicals INC). Os dados são apresentados como a média das amostras individuais. Tabela 3. Redução percentual da proteína de Fator XI humano no plasma de camundongos transgênicos Composto Nº Dose (mg/kg/dose) Fator XI do plasma (% de controle) PBS - 100 1,0 81 2,5 82 416858 5,0 71 10,0 56 25,0 30 0,1 77 0,25 72 957943 0,50 59 1,00 33 2,50 21 Exemplo 2: Tolerabilidade de compostos oligoméricos complementares ao Fator XI humano em macacos cynomolgus
[00345] O composto No. 416858 foi administrado a macacos cynomolgus a 4, 8, 12 e 40 mg/kg/semana por injeção subcutânea por 13 semanas, como descrito em Husam, et. al., “Antisense inhibition of coagulation factor XI prolongs APTT without increased bleeding risk in cynomolgus monkeys”, Blood, 2012, 119: 2401-2408, incorporado por referência aqui na sua totalidade.
[00346] O Composto Nº 957943 foi administrado a grupos de 14-18 macacos cynomolgus, metade macho e metade fêmea, a 1, 6 e 25 mg/kg uma vez por mês ou 1,5 mg/kg semanalmente por injeção subcutânea. Os níveis de plaquetas foram medidos durante as medições de CBC de rotina. Tabela 4 Contagem de plaquetas em macacos Cynomolgus após tratamento com o composto No 416858, medida no dia 93 Dose (semanal) nenhum (PBS) 4 mg/kg 8 mg/kg 12 mg/kg 40 mg/kg Plaquetas (x 103/µL) 506 516 452 404 357 Tabela 5. Contagem de plaquetas em macacos Cynomolgus após tratamento com o composto No 957943 por até 87 dias Dose nenhum 1,5 mg/kg, 1 mg/kg, 6 mg/kg, 25 mg/kg, (PBS) semanalmente mensalmente mensalmente mensalmente Linha de base de 367 380 355 398 409 plaquetas (x 103/µL) (9 dias antes do tratamento) Plaquetas (x 378 366 347 372 370 103/µL) dia 31 Plaquetas (x 381 386 359 391 396 103/µL) dia 59 Plaquetas (x 373 369 352 378 379 103/µL) dia 87 Exemplo 3: Potência do Composto Nº 416858 e Composto Nº 957943 in vitro em células HepatoPac®
[00347] O kit HepatoPac® é um sistema de modelo de fígado in vitro disponível no mercado, disponível na BIOIVT, que consiste em “ilhas” de hepatócitos com micropadrão, cocultivadas com células estromais de suporte. Uma placa HepatoPac de 96 poços foi equilibrada por 48 horas a 37°C e 10% de CO2 em meio de manutenção fresco antes do tratamento. Os compostos oligoméricos foram diluídos no meio de manutenção a 0,0002, 0,0020, 0,0200, 0,2000, 2,0000 ou 20,0000 µM por 48 horas.
Após 48 horas, o meio foi substituído por um novo meio de manutenção sem composto adicional.
Os lisados celulares foram coletados 96 horas após a adição do composto e analisados por RT- PCR usando o conjunto de sonda iniciador RTS2966 (sequência direta CAGCCTGGAGCATCGTAACA, aqui designada como SEQ ID NO: 7; sequência reversa TTTATCGAGCTTCGTTATTCTGGTT aqui designada como SEQ ID NO: 8; sequência da sonda TTGTCTACTGAAGCACACCCAAACAGGGA aqui designada como SEQ ID NO. 9). IC50 foi calculado usando uma regressão linear em um gráfico log/linear dos dados no excel.
O Composto Nº 416858 exibiu um IC50 de 0,98 µM e o Composto No 957943 exibiu um IC50 de 0,02 µM.
Os dados foram confirmados usando um segundo conjunto de sondas de iniciador RTS36807 (sequência direta GCCAGGTAGTCTGCACTTAC, aqui designada como SEQ ID NO: 10; sequência reversa GTCCTATTCACTCTTGGCAGT, aqui designada como SEQ ID NO. 11; sequência de sonda CCACCCGATGGTTTACTTGTGTCCT, aqui designada como SEQ ID No. 12.). O IC50 foi calculado como descrito acima.
O Composto Nº 416858 exibiu um IC50 de 1,07 µM e o Composto No 957943 exibiu um IC50 de 0,03 µM.
Tabela 6. Redução percentual de mRNA do Fator XI humano em células Hepatopac® Dose Fator XI (% de controle) IC50 (µM) Fator XI (% de controle) IC50 (µM) Composto Nº (µM) RTS2966 RTS2966 RTS36807 RTS36807 PBS - 100 100 0,0002 104 125 0,0020 107 110 0,0200 102 109 416858 0,98 1,07 0,2000 93 100 2,0000 32 28 20,0000 8 6 957943 0,0002 91 0,02 101 0,03
Dose Fator XI (% de controle) IC50 (µM) Fator XI (% de controle) IC50 (µM) Composto Nº (µM) RTS2966 RTS2966 RTS36807 RTS36807 0,0020 64 56 0,0200 62 63 0,2000 18 20 2,0000 9 7 20,0000 11 11 Exemplo 4: Ensaio Clínico Humano em Fase 1 com o Composto Nº 957943- Coortes de Dose Única
[00348] As doses variáveis do Composto Nº 957943 foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de doses únicas do Composto Nº 957943 em voluntários saudáveis.
[00349] Os sujeitos receberam doses de acordo com a Tabela 7. Quatro coortes de voluntários saudáveis foram inscritos sequencialmente e randomizados para receber o Composto Nº 957943 ou placebo por injeção subcutânea. Tabela 7. Coortes de dose única Atribuição de Voluntários Doses Dose total do Composto No tratamento saudáveis 957943 Placebo 8 1 0 mg A 6 1 40 mg B 6 1 60 mg C 6 1 80 mg D 6 1 120mg
[00350] As concentrações de proteína FXI no plasma foram medidas no início do estudo, 8 dias após o tratamento, 15 dias após o tratamento, 30 dias após o tratamento e 60 dias após o tratamento. As concentrações de proteína FXI no plasma foram medidas por um teste ELISA padrão. Para avaliar a atividade de FXI, foram adicionadas amostras de plasma dos sujeitos de teste às amostras de plasma que foram imunodepletadas de FXI e foi testado o tempo de coagulação para cada amostra. O tempo de coagulação é proporcional ao nível de atividade de FXI no plasma do paciente, pois todos os outros fatores estão inicialmente presentes em níveis normais. O teor de FXI do plasma do paciente foi determinado a partir de uma curva de referência preparada com o plasma deficiente em FXI e diluições variadas do plasma humano padrão. O valor de referência, derivado do plasma controle, foi de 1,0 unidade por mililitro.
[00351] Os resultados do estudo de dose única são apresentados nas Tabelas 9-10 e FIGURAS 1A-1B, e FIGURAS 2A-2B. Tabela 9 e FIGURAS 1A-1B mostram os resultados do ensaio de atividade. Tabela 10 e FIGURAS 2A-2B mostram os resultados dos ensaios ELISA. Tabela 9. Atividade do Fator XI do plasma para coortes de dose única Linha de Dia 8 Dia 15 Dia 30 Dia 60 base Média 0,999 1,076 1,063 1,034 0,983 Placebo SEM médio 0,037 0,055 0,055 0,039 0,046 (N=8) % de alteração 8,2 6,2 3,6 0,7 % de alteração SEM 5,6 2,9 1,6 3,1 Média 1,07 0,718 0,605 0,593 0,702 SEM médio 0,042 0,057 0,098 0,103 0,07 40 mg % de alteração -33,1 -44,8 -45,9 -34,9 (N=6) % de alteração SEM 3,6 7,5 8,3 5,3 % de alteração do valor <0,001 <0,001 <0,001 0,001
P Média 0,978 0,642 0,487 0,52 0,656 SEM médio 0,041 0,057 0,071 0,087 0,074 60 mg % de alteração -34,5 -50,2 -47,2 -34,8 (N=6) % de alteração SEM 4,8 6,8 8,2 6 % de alteração do valor <0,001 <0,001 <0,001 0,003
P Média 0,987 0,588 0,446 0,417 0,647 SEM médio 0,053 0,067 0,072 0,071 0,087 80 mg % de alteração -38,8 -54,0 -57,8 -34,7 (N=6) % de alteração SEM 4,6 5,2 6,5 7,8 % de alteração do valor 0,002 0,002 <0,001 0,001
Linha de Dia 8 Dia 15 Dia 30 Dia 60 base
P Média 0,94 0,438 0,227 0,245 0,542 SEM médio 0,042 0,029 0,027 0,058 0,084 120 mg % de alteração -53,4 -75,9 -74,4 -43,1 (N=6) % de alteração SEM 2,3 2,5 5,5 7,6 % de alteração do valor <0,001 <0,001 <0,001 0,001
P Conjuntos de dados de entrada: ADSL e ADEFF. Nota: A linha de base é definida como a última medida que não falta antes da primeira dose da droga de estudo. [A] [T] Valor P do teste ANOVA, Valor P de dois lados do teste de aproximação t da soma de classificação de Wilcoxon , [E] Valor P de dois lados do teste exato da soma de classificação de Wilcoxon. Tabela 10. Concentrações de proteínas do fator XI do plasma para coortes de dose única Linha de Dia 8 Dia 15 Dia 30 Dia 60 base Média 1,19 1,22 1,22 1,22 1,18 Placebo SEM médio 0,07 0,06 0,08 0,1 0,04 (N=8) % de alteração 3,3 3,1 3,9 3,0 % de alteração SEM 4,6 5,8 8,5 6,2 Média 1,14 0,68 0,54 0,52 0,81 SEM médio 0,03 0,09 0,1 0,09 0,1 40 mg % de alteração -41,2 -53,8 -55,1 -29,7 (N=6) % de alteração SEM 6,8 7,6 7,6 8,6 % de alteração do valor <0,001 <0,001 <0,001 0,014
P Média 0,93 0,61 0,45 0,44 0,68 SEM médio 0,04 0,07 0,08 0,1 0,08 60 mg % de alteração -35,0 -52,1 -53,5 -26,9 (N=6) % de alteração SEM 5,3 7,4 9,5 6,8 % de alteração do valor <0,001 <0,001 0,003 0,018
P 80 mg Média 1,14 0,56 0,36 0,4 0,69
Linha de Dia 8 Dia 15 Dia 30 Dia 60 base (N=6) SEM médio 0,08 0,08 0,06 0,08 0,1 % de alteração -49,2 -67,0 -64,9 -38,9 % de alteração SEM 5,4 4,6 6,9 9,2 % de alteração do valor 0,002 0,002 <0,001 0,005
P Média 1,1 0,44 0,22 0,2 0,54 SEM médio 0,05 0,02 0,03 0,05 0,08 120 mg % de alteração -59,8 -80,0 -82,4 -51,5 (N=6) % de alteração SEM 2,2 2,1 4,3 6,9 % de alteração do valor <0,001 <0,001 <0,001 0,001
P Conjuntos de dados de entrada: ADSL e ADEFF. Nota: A linha de base é definida como a última medida que não falta antes da primeira dose da droga de estudo. [A] Valor P do teste ANOVA, [T] Valor P de dois lados do teste de aproximação t da soma de classificação de Wilcoxon, [E] Valor P de dois lados do teste exato da soma de classificação de Wilcoxon.
[00352] Notavelmente, todas as doses reduziram a concentração e atividade da proteína FXI do plasma em uma média de pelo menos 30% em 8 dias após o recebimento da dose única, incluindo a dose mais baixa de 40 mg. Além disso, note-se que a concentração e a atividade da proteína FXI no plasma foram reduzidas em uma média de pelo menos 50% em 8 dias após o recebimento da dose única de 120 mg. A concentração e a atividade da proteína FXI do plasma foram ainda reduzidas em uma média de pelo menos 30% dos níveis basais em 15 dias após o recebimento da dose de 120 mg. Esta redução foi mantida aos 30 dias após a administração. Estes dados sugerem que um regime de dosagem mensal é suficiente para obter efeitos terapêuticos de uma dose única do Composto Nº 957943. Avaliações de segurança e tolerabilidade
[00353] A segurança do paciente foi monitorada de perto durante o estudo. As avaliações de segurança e tolerabilidade incluíram: exame físico, sinais vitais (HR, BP, alterações ortostáticas, peso), ECG, eventos adversos e medicamentos concomitantes, exames laboratoriais de plasma (química clínica, hematologia), exame de urina e hemograma completo (CBC). Os níveis de plaquetas foram medidos durante as medições de CBC de rotina. No geral, o Composto No 975943 foi bem tolerado. Não houve preocupações de segurança nos sinais vitais, incluindo frequência cardíaca e pressão arterial, e nenhuma alteração clinicamente relevante na química do fígado, função renal ou valores de plaquetas. Não houve óbitos, eventos adversos graves ou sangramentos espontâneos. Exemplo 5: Ensaio Clínico Humano em Fase 1 com o Composto Nº 957943- Coortes de Doses Múltiplas
[00354] As doses variáveis do Composto Nº 957943 foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de doses múltiplas do Composto Nº 957943 em voluntários saudáveis. Os sujeitos receberam doses de acordo com a Tabela 11. Voluntários saudáveis inscritos nas coortes semanais de tratamento com doses múltiplas (AA, BB e CC) receberam seis doses subcutâneas da Droga em Estudo (Composto No 957943 ou placebo) a partir da Semana 1, Dia 1, seguido de administração subcutânea uma vez por semana durante as Semanas 2 a 6 (Dias 8, 15, 22, 29 e 36). Voluntários saudáveis inscritos na coorte de tratamento com doses múltiplas (DDD) receberam quatro doses subcutâneas da Droga em Estudo em estudo a partir da Semana 1, Dia 1, seguidas a cada quatro semanas com a administração SC durante a Semana 5 (Dia 29), Semana 9 (Dia 57) e Semana 13 (Dia 85).
Tabela 11. Coortes de doses múltiplas Nível de Coorte e Dose Voluntários Doses Dose total do Composto No saudáveis 957943 AA: 10 mg por semana, durante 6 semanas (3: 1) 8 6 60 mg BB: 20 mg por semana, durante 6 semanas (3: 1) 8 6 120 mg CC: 30 mg por semana, durante 6 semanas (3: 8 6 180 mg 1) DDD: 80 mg a cada quatro semanas por 13 10 4 320 mg semanas (3: 2)
[00355] As concentrações de FXI no plasma para as coortes AA, BB e CC foram medidas por um ensaio ELISA padrão em vários momentos. Os resultados do ensaio ELISA são apresentados na Tabela 12, FIGURA 3A e FIGURA 3B. A atividade de FXI no plasma também foi medida (como descrito no Exemplo 4) em vários momentos. Os resultados do ensaio de atividade são apresentados na Tabela 13, FIGURA 4A e FIGURA 4B. Tabela 12. Atividade do Fator XI do plasma para coortes de doses múltiplas AA, BB, CC Linha de Dia Dia Dia Dia Dia Dia base 15 29 43 64 78 92 Média 0,962 0,96 0,91 0,91 0,89 0,856 0,906 SEM médio 0,074 0,078 0,06 0,07 0,041 0,07 0,073 Placebo % de alteração -0,2 -4,6 -5,1 -6,0 -11,4 -5,8 (N=6) % de alteração 2,9 3,5 2,2 4,1 5 7,3
SEM Média 1,035 0,89 0,635 0,515 0,615 0,637 0,75 SEM médio 0,089 0,099 0,095 0,113 0,119 0,101 0,092 % de alteração -13,8 -38,2 -51,3 -41,6 -38,1 -26,8 10 mg por % de alteração semana (N = 6) 7,8 9,6 8,6 9,1 10 8,9
SEM % de alteração do 0,093 0,065 0,002 0,009 0,082 0,126 valor P 20 mg por Média 0,98 0,775 0,608 0,498 0,494 0,568 0,822 semana (N = 6) SEM médio 0,083 0,091 0,14 0,136 0,082 0,096 0,091
Linha de Dia Dia Dia Dia Dia Dia base 15 29 43 64 78 92 % de alteração -20,6 -40,8 -51,4 -50,8 -43,7 -17,3 % de alteração 7,3 10,2 11,6 7,7 6,8 8,2
SEM % de alteração do 0,065 0,017 0,004 0,004 0,008 0,31 valor P Média 0,812 0,448 0,22 0,15 0,215 0,372 0,49 SEM médio 0,054 0,036 0,028 0,021 0,03 0,053 0,069 % de alteração -44,6 -73,2 -81,7 -74,1 -55,1 -41,1 30 mg por % de alteração semana (N = 6) 2,1 2,6 2,2 2,2 4,7 5,6
SEM % de alteração do 0,004 0,004 0,002 0,002 0,004 0,004 valor P Conjuntos de dados de entrada: ADSL e ADEFF. Nota: A linha de base é definida como a última medida que não falta antes da primeira dose da droga de estudo. [A] Valor P do teste ANOVA, [T] Valor P de dois lados do teste de aproximação t da soma de classificação de Wilcoxon , [E] Valor P de dois lados do teste exato da soma de classificação de Wilcoxon. Tabela 13. Concentrações de proteínas do Fator XI do plasma para coortes de doses múltiplas AA, BB, CC Linha de Dia Dia Dia Dia Dia Dia base 15 29 43 64 78 92 Média 1,13 1,08 1,08 1,08 1,08 1,01 1,03 SEM médio 0,06 0,08 0,08 0,08 0,08 0,05 0,06 Placebo % de alteração -4,6 -5,1 -4,9 -4,6 -9,1 -7,3 (N=6) % de alteração 3,5 3,6 3,4 4,6 3 1,6
SEM Média 1,17 0,94 0,74 0,54 0,68 0,78 0,9 SEM médio 0,12 0,12 0,13 0,11 0,14 0,14 0,12 % de alteração -20,1 -38,5 -55,8 -44,1 -35,0 -23,6 10 mg por % de alteração semana (N = 6) 5,3 5,9 5,8 7,1 7,1 4,2
SEM % de alteração do 0,041 0,002 0,002 0,004 0,017 0,017 valor P
Linha de Dia Dia Dia Dia Dia Dia base 15 29 43 64 78 92 Média 1,24 0,84 0,64 0,56 0,58 0,72 0,89 SEM médio 0,16 0,14 0,2 0,15 0,11 0,11 0,14 % de alteração -31,5 -53,0 -57,1 -55,1 -43,9 -31,6 20 mg por % de alteração semana (N = 6) 8,3 10,1 10,6 7,3 6,2 4,6
SEM % de alteração do 0,065 0,004 0,004 0,004 0,008 0,008 valor P Média 1,05 0,51 0,23 0,15 0,23 0,39 0,57 SEM médio 0,08 0,04 0,04 0,03 0,04 0,06 0,07 % de alteração -51,0 -78,7 -85,5 -78,2 -63,0 -46,3 30 mg por % de alteração semana (N = 6) 2,3 2,8 2,3 2,9 4,1 5,3
SEM % de alteração do 0,004 0,004 0,002 0,002 0,004 0,004 valor P Conjuntos de dados de entrada: ADSL e ADEFF. Nota: A linha de base é definida como a última medida que não falta antes da primeira dose da droga de estudo. [A] Valor P do teste ANOVA, [T] Valor P de dois lados do teste de aproximação t da soma de classificação de Wilcoxon , [E] Valor P de dois lados do teste exato da soma de classificação de Wilcoxon.
[00356] As concentrações de FXI do plasma para DDD da coorte foram medidas por um ensaio ELISA padrão em vários momentos. Os resultados do ensaio ELISA são apresentados na Tabela 14 e na FIGURA 5A e FIGURA 5B A atividade de FXI do plasma foi medida com um ensaio realizado em plasma empobrecido com FXI, como descrito no Exemplo 4, em vários momentos. A atividade de FXI é apresentada na Tabela 15, FIGURA 6A e FIGURA 6B.
Tabela 14. Atividade do Fator XI do plasma para coorte de doses múltiplas DDD Linha de Dia Dia Dia Dia Dia Dia base 15 29 43 71 99 113 Média 0,975 0,958 0,95 0,953 1,03 0,898 0,838 SEM médio 0,095 0,153 0,114 0,115 0,118 0,115 0,085 Placebo % de alteração -3,0 -3,0 -2,9 -2,1 -8,5 -14,1 (N=4) % de alteração 7,3 3,2 3,5 3,5 4,4 2
SEM Média 1,145 0,467 0,422 0,238 0,192 0,147 0,198 SEM médio 0,073 0,099 0,085 0,048 0,051 0,028 0,039 % de alteração -60,8 -63,7 -79,6 -83,9 -87,3 -82,8 80 mg a cada 4 % de alteração semanas (N = 6) 6,4 7,2 3,9 3,9 2,4 3,4
SEM % de alteração 0,01 0,01 0,01 0,024 0,01 0,01 do valor P Conjuntos de dados de entrada: ADSL e ADEFF. Nota: A linha de base é definida como a última medida que não falta antes da primeira dose da droga de estudo. [A] Valor P do teste ANOVA, [T] Valor P de dois lados do teste de aproximação t da soma de classificação de Wilcoxon , [E] Valor P de dois lados do teste exato da soma de classificação de Wilcoxon. Tabela 15. Concentrações de proteínas do Fator XI do plasma para coorte de doses múltiplas DDD Linha de Dia Dia Dia Dia Dia Dia base 15 29 43 71 99 113 Média 1,09 1,17 1,02 1,06 1,15 1,1 1,01 SEM médio 0,18 0,12 0,14 0,14 0,16 0,16 0,12 Placebo (N=4) % de alteração 12,0 -3,9 -0,7 -5,6 3,2 -4,4 % de alteração 11,3 7,7 3,8 3,1 6,6 6
SEM Média 1,33 0,51 0,45 0,26 0,23 0,19 0,25 SEM médio 0,15 0,13 0,1 0,06 0,08 0,05 0,05 80 mg a cada 4 % de alteração -63,8 -66,1 -81,1 -83,9 -85,5 -80,6 semanas (N = 6) % de alteração 6,9 7 3,7 4,5 3,1 3,9
SEM % de alteração 0,01 0,01 0,01 0,024 0,01 0,01 do valor P Conjuntos de dados de entrada: ADSL e ADEFF.
Nota: A linha de base é definida como a última medida que não falta antes da primeira dose da droga de estudo. [A] Valor P do teste ANOVA, [T] Valor P de dois lados do teste de aproximação t da soma de classificação de Wilcoxon , [E] Valor P de dois lados do teste exato da soma de classificação de Wilcoxon.
[00357] A proteína e a atividade de FXI no plasma foram reduzidas em todos os sujeitos que receberam o Composto No 957943 em todas as doses em todos os momentos. Os resultados desses estudos apoiam um regime de dosagem mensal. Avaliações de segurança e tolerabilidade
[00358] A segurança do paciente foi monitorada de perto durante o estudo. As avaliações de segurança e tolerabilidade incluíram: exame físico, sinais vitais (HR, BP, alterações ortostáticas, peso), ECG, eventos adversos e medicamentos concomitantes, exames laboratoriais de plasma (química clínica, hematologia), exame de urina e hemograma completo (CBC). Os níveis de plaquetas foram medidos durante as medições de CBC de rotina. No geral, o Composto No 975943 foi bem tolerado. Não houve preocupações de segurança nos sinais vitais, incluindo frequência cardíaca e pressão arterial, e nenhuma alteração clinicamente relevante na química do fígado, função renal ou valores de plaquetas. Não foram observadas mortes, sangramento espontâneo ou eventos adversos graves. Exemplo 6: Ensaio Clínico Humano de Fase 2 com o Composto Nº 957943
[00359] As doses múltiplas do Composto Nº 957943 são avaliadas em um estudo multicêntrico de Fase 2, randomizado, controlado por placebo em pacientes com ESRD que receberam hemodiálise. Os pacientes são randomizados para receber tratamento subcutâneo (dose baixa, média e alta) com o Composto Nº 957943 ou placebo. Todas as terapias padrão de tratamento em hemodiálise, conforme prescrito por seus profissionais, são mantidas, exceto anticoagulantes ou medicamentos antiplaquetários que não o ácido acetilsalicílico (por exemplo, aspirina) até 150 mg por dia.
[00360] Todas as coortes consistem em uma triagem e um período de tratamento de aproximadamente 6 meses, seguido de um período de acompanhamento pós-tratamento.
[00361] A farmacodinâmica e a eficácia são avaliadas em vários momentos. A segurança do paciente é monitorada de perto durante o estudo. As avaliações de segurança e tolerabilidade podem incluir, por exemplo, exame físico, sinais vitais, eventos adversos, medicamentos concomitantes e exames laboratoriais de plasma.

Claims (63)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte fórmula: (SEQ ID NO: 3) ou um sal dos mesmos.
2. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que é de acordo com a seguinte fórmula: (SEQ ID NO: 3)
3. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado de acordo com a seguinte fórmula: (SEQ ID NO: 3) em que um de R1 ou R2 é um grupo conjugado que compreende pelo menos um, dois ou três ligantes GalNAc e o outro de R1 ou R2 é -OH; ou um sal dos mesmos.
4. Composto oligomérico, caracterizado pelo fato de que compreende um oligonucleotídeo modificado de acordo com a seguinte fórmula: (THA-GalNAc3)o Aes mCeo Geo Geo mCeo Ads Tds Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads mCds Aeo Geo Tes Tes Te (SEQ ID NO: 3); em que, (THA-GalNAc3)o é representado pela seguinte estrutura:
HO OH O
O O N HO 4 H AcHN O
HO OH O H
O O N O
O N HO 4 H AcHN O
O
HO OH O
HN O
O O N P HO 4 O 4
O
H HO AcHN e em que, A = uma nucleobase de adenina, mC = uma nucleobase de 5'-metil-citosina, G = uma nucleobase de guanina, T = uma nucleobase de timina, e = um açúcar modificado por 2'-MOE, d = um açúcar 2'-desoxirribose, s = uma ligação internucleosídica fosforotioato, e o = uma ligação internucleosídica fosfodiéster. ou um sal dos mesmos.
5. Composto oligomérico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 ou 5, caracterizado pelo fato de que é um sal de sódio.
6. População quiralmente enriquecida do composto oligomérico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida para compostos oligoméricos tendo um oligonucleotídeo modificado compreendendo pelo menos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular com uma configuração estereoquímica específica.
7. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com oligonucleotídeos modificados compreendendo pelo menos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular tendo a configuração (Sp).
8. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida para compostos oligoméricos como oligonucleotídeos modificados compreendendo pelo menos uma ligação internucleosídica fosforotioato particular tendo a configuração (Rp).
9. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com oligonucleotídeos modificados com uma configuração estereoquímica particular selecionada independentemente em cada ligação internucleosídica fosforotioato.
10. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com um oligonucleotídeo modificado tendo a configuração (Sp) em cada ligação internucleosídica fosforotioato.
11. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com um oligonucleotídeo modificado tendo a configuração (Rp) em cada ligação internucleosídica fosforotioato.
12. População quiralmente enriquecida, de acordo com a reivindicação 6 ou 9, caracterizada pelo fato de que a população é enriquecida para compostos oligoméricos com um oligonucleotídeo modificado com pelo menos 3 ligações internucleosídicas fosforotioato contígua nas configurações Sp-Sp-Rp , na direção 5' para 3'.
13. População de compostos oligoméricos que possuem um oligonucleotídeo modificado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que todas as ligações internucleosídicas fosforotioato do oligonucleotídeo modificado são estéreo-aleatórias.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto oligomérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, a população quiralmente enriquecida como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 12, ou a população como definida na reivindicação 13, e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o diluente farmaceuticamente aceitável é solução salina tamponada com fosfato.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente no composto oligomérico e na solução salina tamponada com fosfato.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto oligomérico no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é selecionada de: a) 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml; b) cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml,
cerca de 75 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 140 mg/ml, cerca de 145 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 155 mg/ml, cerca de 160 mg/ml; e c) 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 140 mg/ml; d) cerca de 20 mg/ml, cerca de 21 mg/ml, cerca de 22 mg/ml, cerca de 23 mg/ml, cerca de 24 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 26 mg/ml, cerca de 27 mg/ml, cerca de 28 mg/ml, cerca de 29 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 31 mg/ml, cerca de 32 mg/ml, cerca de 33 mg/ml, cerca de 34 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 36 mg/ml, cerca de 37 mg/ml, cerca de 38 mg/ml, cerca de 39 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 41 mg/ml, cerca de 42 mg/ml, cerca de 43 mg/ml, cerca de 44 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 46 mg/ml, cerca de 47 mg/ml, cerca de 48 mg/ml, cerca de 49 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 51 mg/ml, cerca de 52 mg/ml, cerca de 53 mg/ml, cerca de 54 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 56 mg/ml, cerca de 57 mg/ml, cerca de 58 mg/ml, cerca de 59 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 61 mg/ml, cerca de 62 mg/ml, cerca de 63 mg/ml, cerca de 64 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 66 mg/ml, cerca de 67 mg/ml, cerca de 68 mg/ml, cerca de 69 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 71 mg/ml, cerca de 72 mg/ml, cerca de 73 mg/ml, cerca de 74 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 76 mg/ml, cerca de 77 mg/ml, cerca de 78 mg/ml, cerca de 79 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 81 mg/ml, cerca de 82 mg/ml, cerca de 83 mg/ml, cerca de 84 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 86 mg/ml, cerca de 87 mg/ml, cerca de 88 mg/ml, cerca de 89 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 91 mg/ml, cerca de 92 mg/ml, cerca de 93 mg/ml, cerca de 94 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 96 mg/ml, cerca de 97 mg/ml, cerca de 98 mg/ml , cerca de 99 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 101 mg/ml, cerca de 102 mg/ml, cerca de 103 mg/ml, cerca de 104 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 106 mg/ml, cerca de 107 mg/ml, cerca de 108 mg/ml, cerca de 109 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 111 mg/ml, cerca de 112 mg/ml, cerca de 113 mg/ml, cerca de 114 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 116 mg/ml, cerca de 117 mg/ml, cerca de 118 mg/ml, cerca de 119 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 121 mg/ml, cerca de 122 mg/ml, cerca de 123 mg/ml , cerca de 124 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 126 mg/ml, cerca de 127 mg/ml, cerca de 128 mg/ml, cerca de 129 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 131 mg/ml, cerca de 132 mg/ml, cerca de 133 mg/ml, cerca de 134 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 136 mg/ml, cerca de 137 mg/ml, cerca de 138 mg/ml, cerca de 139 mg/ml e cerca de 140 mg/ml.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto oligomérico no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é selecionada de 20 mg/ml a 180 mg/ml, 20 mg/ml a 170 mg, 20 mg/ml a 160 mg/ml, 20 mg/ml a 150 mg/ml, 20 mg/ml a 140 mg/ml, 20 mg/ml a 130 mg/ml, 20 mg/ml a 120 mg/ml, 20 mg/ml a 110 mg/ml, 20 mg/ml a 100 mg/ml, 20 mg/ml a 90 mg/ml, 20 mg/ml a 80 mg/ml, 20 mg/ml a 70 mg/ml, 20 mg/ml a 60 mg/ml, 20 mg/ml a 50 mg/ml, 20 mg/ml a 40 mg/ml, 20 mg/ml a 30 mg/ml, 30 mg/ml a 180 mg/ml, 30 mg/ml a 170 mg, 30 mg/ml a 160 mg/ml, 30 mg/ml a 150 mg/ml, 30 mg/ml a 140 mg/ml, 30 mg/ml a 130 mg/ml, 30 mg/ml a 120 mg/ml, 30 mg/ml a 110 mg/ml, 30 mg/ml a 100 mg/ml, 30 mg/ml a 90 mg/ml, 30 mg/ml a 80 mg/ml, 30 mg/ml a 70 mg/ml, 30 mg/ml a 60 mg/ml, 30 mg/ml a 50 mg/ml, 30 mg/ml a 40 mg/ml, 40 mg/ml a 180 mg/ml, 40 mg/ml a 170 mg, 40 mg/ml a 160 mg/ml, 40 mg/ml a 150 mg/ml, 40 mg/ml a 140 mg/ml, 40 mg/ml a 130 mg/ml, 40 mg/ml a 120 mg/ml, 40 mg/ml a 110 mg/ml, 40 mg/ml a 100 mg/ml, 40 mg/ml a 90 mg/ml, 40 mg/ml a 80 mg/ml, 40 mg/ml a 70 mg/ml, 40 mg/ml a 60 mg/ml, 40 mg/ml a 50 mg/ml, 50 mg/ml a 180 mg/ml, 50 mg/ml a 170 mg, 50 mg/ml a 160 mg/ml, 50 mg/ml a 150 mg/ml, 50 mg/ml a 140 mg/ml, 50 mg/ml a 130 mg/ml, 50 mg/ml a 120 mg/ml, 50 mg/ml a 110 mg/ml, 50 mg/ml a 100 mg/ml, 50 mg/ml a 90 mg/ml, 50 mg/ml a 80 mg/ml, 50 mg/ml a 70 mg/ml, 50 mg/ml a 60 mg/ml, 60 mg/ml a 180 mg/ml, 60 mg/ml a 170 mg, 60 mg/ml a 160 mg/ml, 60 mg/ml a 150 mg/ml, 60 mg/ml a 140 mg/ml, 60 mg/ml a 130 mg/ml, 60 mg/ml a 120 mg/ml, 60 mg/ml a 110 mg/ml, 60 mg/ml a 100 mg/ml, 60 mg/ml a 90 mg/ml, 60 mg/ml a 80 mg/ml, 60 mg/ml a 70 mg/ml, 70 mg/ml a 180 mg/ml, 70 mg/ml a 170 mg, 70 mg/ml a 160 mg/ml, 70 mg/ml a 150 mg/ml, 70 mg/ml a 140 mg/ml, 70 mg/ml a 130 mg/ml, 70 mg/ml a 120 mg/ml, 70 mg/ml a 110 mg/ml, 70 mg/ml a 100 mg/ml, 70 mg/ml a 90 mg/ml, 70 mg/ml a 80 mg/ml, 80 mg/ml a 180 mg/ml, 80 mg/ml a 170 mg, 80 mg/ml a 160 mg/ml, 80 mg/ml a 150 mg/ml, 80 mg/ml a 140 mg/ml, 80 mg/ml a 130 mg/ml, 80 mg/ml a 120 mg/ml, 80 mg/ml a 110 mg/ml, 80 mg/ml a 100 mg/ml, 80 mg/ml a 90 mg/ml, 90 mg/ml a 180 mg/ml, 90 mg/ml a 170 mg, 90 mg/ml a 160 mg/ml, 90 mg/ml a 150 mg/ml, 90 mg/ml a 140 mg/ml, 90 mg/ml a 130 mg/ml, 90 mg/ml a 120 mg/ml, 90 mg/ml a 110 mg/ml, 90 mg/ml a 100 mg/ml, 100 mg/ml a 180 mg/ml, 100 mg/ml a 170 mg, 100 mg/ml a 160 mg/ml, 100 mg/ml a 150 mg/ml, 100 mg/ml a 140 mg/ml, 100 mg/ml a 130 mg/ml, 100 mg/ml a 120 mg/ml, 100 mg/ml a 110 mg/ml, 110 mg/ml a 180 mg/ml, 110 mg/ml a 170 mg, 110 mg/ml a 160 mg/ml, 110 mg/ml a 150 mg/ml, 110 mg/ml a 140 mg/ml, 110 mg/ml a 130 mg/ml, 110 mg/ml a 120 mg/ml, 120 mg/ml a 180 mg/ml, 120 mg/ml a 170 mg, 120 mg/ml a 160 mg/ml, 120 mg/ml a 150 mg/ml, 120 mg/ml a 140 mg/ml, 120 mg/ml a 130 mg/ml, 130 mg/ml a 180 mg/ml, 130 mg/ml a 170 mg, 130 mg/ml a 160 mg/ml, 130 mg/ml a 150 mg/ml, 130 mg/ml a 140 mg/ml, 140 mg/ml a 180 mg/ml, 140 mg/ml a 170 mg/ml, 140 mg/ml a 160 mg/ml, 140 mg/ml a 150 mg/ml, 150 mg/ml a 180 mg/ml, 150 mg/ml a 170 mg/ml, 150 mg/ml a 160 mg/ml, 160 mg/ml a 180 mg/ml, 160 mg/ml a 170 mg/ml, e 170 mg/ml a 180 mg/ml.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica está na forma de uma unidade de dosagem.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de: a) 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg,
135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg; b) cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 185 mg, cerca de 190 mg, cerca de 195 mg, cerca de 200 mg, cerca de 205 mg, cerca de 210 mg, cerca de 215 mg, cerca de 220 mg, cerca de 225 mg, cerca de 230 mg, cerca de 235 mg, cerca de 240 mg, cerca de 245 mg, cerca de 250 mg, cerca de 255 mg, cerca de 260 mg, cerca de 265 mg, cerca de 270 mg, cerca de 275 mg, cerca de 280 mg, cerca de 285 mg, cerca de 290 mg, cerca de 295 mg, cerca de 300 mg; c) 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg,
111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg; d) cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg, cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg, cerca de 100 mg, cerca de 101 mg, cerca de 102 mg, cerca de 103 mg, cerca de 104 mg, cerca de 105 mg, cerca de 106 mg, cerca de 107 mg, cerca de 108 mg, cerca de 109 mg, cerca de 110 mg, cerca de 111 mg, cerca de 112 mg, cerca de 113 mg, cerca de 114 mg, cerca de 115 mg, cerca de 116 mg, cerca de 117 mg, cerca de 118 mg, cerca de 119 mg, cerca de 120 mg, cerca de 121 mg, cerca de 122 mg, cerca de 123 mg, cerca de 124 mg, cerca de 125 mg, cerca de 126 mg, cerca de 127 mg, cerca de 128 mg, cerca de 129 mg, cerca de 130 mg, cerca de 131 mg, cerca de 132 mg, cerca de 133 mg, cerca de 134 mg, cerca de 135 mg, cerca de 136 mg, cerca de 137 mg, cerca de 138 mg, cerca de 139 mg, cerca de 140 mg; e) 75,0 mg, 75,1 mg, 75,2 mg, 75,3 mg, 75,4 mg, 75,5 mg, 75,6 mg, 75,7 mg, 75,8 mg, 75,9 mg, 76,0 mg, 76,1 mg, 76,2 mg, 76,3 mg, 76,4 mg, 76,5 mg, 76,6 mg, 76,7 mg, 76,8 mg, 76,9 mg, 77,0 mg, 77,1 mg, 77,2 mg, 77,3 mg, 77,4 mg, 77,5 mg, 77,6 mg, 77,7 mg, 77,8 mg, 77,9 mg, 78,0 mg 78,1 mg, 78,2 mg, 78,3 mg, 78,4 mg, 78,5 mg, 78,6 mg, 78,7 mg, 78,8 mg, 78,9 mg, 79,0 mg, 79,1 mg, 79,2 mg, 79,3 mg, 79,4 mg, 79,5 mg, 79,6 mg, 79,7 mg, 79,8 mg, 79,9 mg, 80,0 mg 80,1 mg, 80,2 mg, 80,3 mg, 80,4 mg, 80,5 mg, 80,6 mg, 80,7 mg, 80,8 mg, 80,9 mg, 81,0 mg, 81,1 mg, 81,2 mg, 81,3 mg, 81,4 mg, 81,5 mg, 81,6 mg, 81,7 mg, 81,8 mg, 81,9 mg, 82,0 mg 82,1 mg, 82,2 mg, 82,3 mg, 82,4 mg, 82,5 mg, 82,6 mg, 82,7 mg, 82,8 mg, 82,9 mg, 83,0 mg, 83,1 mg, 83,2 mg, 83,3 mg, 83,4 mg, 83,5 mg, 83,6 mg, 83,7 mg, 83,8 mg, 83,9 mg, 84,0 mg 84,1 mg, 84,2 mg, 84,3 mg, 84,4 mg, 84,5 mg, 84,6 mg, 84,7 mg, 84,8 mg, 84,9 mg, 85,0 mg; e f) cerca de 75,0 mg, cerca de 75,1 mg, cerca de 75,2 mg, cerca de 75,3 mg, cerca de 75,4 mg, cerca de 75,5 mg, cerca de 75,6 mg, cerca de 75,7 mg, cerca de 75,8 mg, cerca de 75,9 mg, cerca de 76,0 mg, cerca de 76,1 mg, cerca de 76,2 mg, cerca de 76,3 mg, cerca de 76,4 mg, cerca de 76,5 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,7 mg, cerca de 76,8 mg, cerca de 76,9 mg, cerca de 77,0 mg, cerca de 77,1 mg, cerca de 77,2 mg, cerca de 77,3 mg, cerca de 77,4 mg, cerca de 77,5 mg , cerca de 77,6 mg, cerca de 77,7 mg, cerca de 77,8 mg, cerca de 77,9 mg, cerca de 78,0 mg, cerca de 78,1 mg, cerca de 78,2 mg, cerca de 78,3 mg, cerca de 78,4 mg, cerca de 78,5 mg, cerca de 78,6 mg, cerca de 78,7 mg, cerca de 78,8 mg, cerca de 78,9 mg, cerca de 79,0 mg, cerca de 79,1 mg, cerca de 79,2 mg, cerca de 79,3 mg, cerca de 79,4 mg, cerca de 79,5 mg, cerca de 79,6 mg, cerca de 79,7 mg, cerca de 79,8 mg, cerca de 79,9 mg, cerca de 80,0 mg, cerca de 80,1 mg, cerca de 80,2 mg, cerca de 80,3 mg, cerca de 80,4 mg, cerca de 80,5 mg, cerca de 80,6 mg, cerca de 80,7 mg, cerca de 80,8 mg, cerca de 80,9 mg, cerca de 81,0 mg, cerca de 81,1 mg, cerca de 81,2 mg, cerca de 81,3 mg, cerca de 81,4 mg, cerca de 81,5 mg, cerca de 81,6 mg, cerca de 81,7 mg, cerca de 81,8 mg, cerca de 81,9 mg, cerca de 82,0 mg, cerca de 82,1 mg, cerca de 82,2 mg, cerca de 82,3 mg, cerca de 82,4 mg, cerca de 82,5 mg, cerca de 82,6 mg, cerca de 82,7 mg, cerca de 82,8 mg, cerca de 82,9 mg, cerca de 83,0 mg, cerca de 83,1 mg, cerca de 83,2 mg, cerca de 83,3 mg, cerca de 83,4 mg, cerca de 83,5 mg, cerca de 83,6 mg, cerca de 83,7 mg, cerca de 83,8 mg, cerca de 83,9 mg, cerca de 84,0 mg, cerca de 84,1 mg, cerca de 84,2 mg, cerca de 84,3 mg, cerca de 84,4 mg, cerca de 84,5 mg, cerca de 84,6 mg, cerca de 84,7 mg, cerca de 84,8 mg, cerca de 84,9 mg e cerca de 85,0 mg.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de: menos que cerca de 300 mg, menos que cerca de 295 mg, menos que cerca de 290 mg, menos que cerca de 285 mg, menos que cerca de 280 mg, menos que cerca de 275 mg, menos que cerca de 270 mg, menos que cerca de 265 mg, menos que cerca de 260 mg, menos que cerca de 255 mg, menos que cerca de 250 mg, menos que cerca de 245 mg, menos que cerca de 240 mg, menos que cerca de 235 mg, menos que cerca de 230 mg, menos que cerca de 225 mg, menos que cerca de 220 mg, menos que cerca de 215 mg, menos que cerca de 210 mg, menos que cerca de 205 mg, menos que cerca de 200 mg, menos que cerca de 195 mg, menos que cerca de 190 mg, menos que cerca de 185 mg, menos que cerca de 180 mg, menos que cerca de 175 mg, menos que cerca de 170 mg, menos que cerca de 165 mg, menos que cerca de 160 mg, menos que cerca de 150 mg, menos que cerca de 145 mg, menos que cerca de 140 mg, menos que cerca de 135 mg, menos que cerca de 130 mg, menos que cerca de 125 mg, menos que cerca de 120 mg, menos que cerca de 115 mg, menos que cerca de 110 mg, menos que cerca de 105 mg, menos que cerca de 100 mg, menos que cerca de 95 mg, menos que cerca de 90 mg, menos que cerca de 85 mg, menos que cerca de 80 mg, menos que cerca de 75 mg, menos que cerca de 70 mg, menos que cerca de 65 mg, menos que cerca de 60 mg, menos que cerca de 55 mg, menos que cerca de 50 mg, menos que cerca de 45 mg, menos que cerca de 40 mg, menos que cerca de 35 mg, menos que cerca de 30 mg, menos que cerca de 25 mg, e menos que cerca de 20 mg.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de: a) 10 mg a 140 mg, de 10 mg a 130 mg, de 10 mg a 120 mg, de 10 mg a 110 mg, de 10 mg a 100 mg, de 10 mg a 90 mg, de 10 mg a 80 mg, de 10 mg a 70 mg, de 10 mg a 60 mg, de 10 mg a 50 mg, de 10 mg a 40 mg, de 10 mg a 30 mg, de 10 mg a 20 mg, de 20 mg a 140 mg, de 20 mg a 130 mg, de 20 mg a 120 mg, de 20 mg a 110 mg, de 20 mg a 100 mg, de 20 mg a 90 mg, de 20 mg a 80 mg, de 20 mg a 70 mg, de 20 mg a 60 mg, de 20 mg a 50 mg, de 20 mg a 40 mg, de 20 mg a 30 mg, de 30 mg a 140 mg, de 30 mg a 130 mg, de 30 mg a 120 mg, de 30 mg a 110 mg, de 30 mg a 100 mg, de 30 mg a 90 mg, de 30 mg a 80 mg, de 30 mg a 70 mg, de 30 mg a 60 mg, de 30 mg a 50 mg, de 30 mg a 40 mg, de 40 mg a 140 mg, de 40 mg a 130 mg, de 40 mg a 120 mg, de 40 mg a 110 mg, de 40 mg a 100 mg, de 40 mg a 90 mg, de 40 mg a 80 mg, de 40 mg a 70 mg, de 40 mg a 60 mg, de 40 mg a 50 mg, de
50 mg a 140 mg, de 50 mg a 130 mg, de 50 mg a 120 mg, de 50 mg a 110 mg, de 50 mg a 100 mg, de 50 mg a 90 mg, de 50 mg a 80 mg, de 50 mg a 70 mg, de 50 mg a 60 mg, de 60 mg a 140 mg, de 60 mg a 130 mg, de 60 mg a 120 mg, de 60 mg a 110 mg, de 60 mg a 100 mg, de 60 mg a 90 mg, de 60 mg a 80 mg, de 60 mg a 70 mg, de 70 mg a 140 mg, de 70 mg a 130 mg, de 70 mg a 120 mg, de 70 mg a 110 mg, de 70 mg a 100 mg, de 70 mg a 90 mg, de 70 mg a 80 mg, de 80 mg a 140 mg, de 80 mg a 130 mg, de 80 mg a 120 mg, de 80 mg a 110 mg, de 80 mg a 100 mg, de 80 mg a 90 mg, de 90 mg a 140 mg, de 90 mg a 130 mg, de 90 mg a 120 mg, de 90 mg a 110 mg, de 90 mg a 100 mg, de 100 mg a 140 mg, de 100 mg a 130 mg, de 100 mg a 120 mg, de 100 mg a 110 mg, de 110 mg a 140 mg, de 110 mg a 130 mg, de 110 mg a 120 mg, de 120 mg a 140 mg, de 120 mg a 130 mg, de 130 mg a 140 mg, de 65 mg a 95 mg, de 65 mg a 90 mg, de 65 mg a 85 mg de 65 mg a 80 mg, de 65 mg a 75 mg, de 65 mg a 70 mg, de 70 mg a 95 mg, de 70 mg a 85 mg, de 70 mg a 75 mg, de 75 mg a 100 mg, de 75 mg a 95 mg, de 75 mg a 90 mg, de 75 mg a 85 mg, de 75 mg a 80 mg, de 80 mg a 95 mg, de 80 mg a 85 mg, de 85 mg a 100 mg, de 85 mg a 90 mg, de 90 mg a 95 mg, de 95 mg a 100 mg, de 80 mg a 89 mg, de 80 mg a 88 mg, de 80 mg a 87 mg, de 80 mg a 86 mg, de 80 mg a 84 mg, de 80 mg a 83 mg, de 80 mg a 82 mg, de 80 mg a 81 mg, de 81 mg a 90 mg, de 82 mg a 89 mg, de 82 mg a 88 mg, de 82 mg a 87 mg, de 82 mg a 86 mg, de 82 mg a 85 mg, de 82 mg a 84 mg, de 82 mg a 83 mg, de 83 mg a 90 mg, de 83 mg a 89 mg, de 83 mg a 88 mg, de 83 mg a 87 mg, de 83 mg a 86 mg, de 83 mg a 85 mg, de 83 mg a 84 mg, de 84 mg a 90 mg, de 84 mg a 89 mg, de 84 mg a 88 mg, de 84 mg a 87 mg, de 84 mg a 86 mg, de 84 mg a 85 mg, de 85 mg a 89 mg, de 85 mg a 88 mg, de 85 mg a 87 mg, de 85 mg a 86 mg, de 86 mg a 90 mg, de 86 mg a 89 mg, de 86 mg a 88 mg, de 86 mg a 87 mg, de 87 mg a 90 mg, de 87 mg a 89 mg, de 87 mg a 88 mg, de 88 mg a 90 mg, de 88 mg a 89 mg, de 89 mg a 90 mg; e b) menos que cerca de 300 mg, menos que cerca de 295 mg, menos que cerca de 290 mg, menos que cerca de 285 mg, menos que cerca de 280 mg, menos que cerca de 275 mg, menos que 270 mg, menos que 265 mg, menos que cerca de 260 mg, menos que 255 mg, menos que cerca de 250 mg, menos que cerca de 245 mg, menos que cerca de 240 mg, menos que cerca de 235 mg, menos que cerca de 230 mg, menos que cerca de 225 mg, menos que cerca de 220 mg, menos que cerca de 215 mg, menos que cerca de 210 mg, menos que cerca de 205 mg, menos que cerca de 200 mg, menos que cerca de 195 mg, menos que cerca de 190 mg, menos que cerca de 185 mg, menos que cerca de 180 mg, menos que cerca de 175 mg, menos que cerca de 170 mg, menos que cerca de 165 mg, menos que cerca de 160 mg, menos que cerca de 150 mg, menos que cerca de 145 mg, menos que cerca de 140 mg, menos que cerca de 135 mg, menos que cerca de 130 mg, menos que cerca de 125 mg, menos que cerca de 120 mg, menos que cerca de 115 mg, menos que cerca de 110 mg, menos que cerca de 105 mg, menos que cerca de 100 mg, menos que cerca de 95 mg, menos que cerca de 90 mg, menos que cerca de 85 mg, menos que cerca de 80 mg, menos que cerca de 75 mg, menos que cerca de 70 mg, menos que cerca de 65 mg, menos que cerca de 60 mg, menos que cerca de 55 mg, menos que cerca de 50 mg, menos que cerca de 45 mg, menos que cerca de 40 mg, menos que cerca de 35 mg, menos que cerca de 30 mg, menos que cerca de 25 mg, e menos que cerca de 20 mg.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o composto oligomérico está presente na unidade de dosagem em uma quantidade selecionada de: a) pelo menos cerca de 10 mg, pelo menos cerca de 15 mg, pelo menos cerca de 20 mg, pelo menos cerca de 25 mg, pelo menos cerca de 30 mg, pelo menos cerca de 35 mg, pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 45 mg, pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 55 mg, pelo menos cerca de 60 mg, pelo menos cerca de 65 mg, pelo menos cerca de 70 mg, pelo menos cerca de 75 mg, pelo menos cerca de 80 mg, pelo menos cerca de 85 mg, pelo menos cerca de 90 mg, pelo menos cerca de 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos cerca de 105 mg, pelo menos cerca de 115 mg, pelo menos cerca de 120 mg, pelo menos cerca de 125 mg, pelo menos cerca de 130 mg, pelo menos cerca de 135 mg, pelo menos cerca de 140 mg, pelo menos cerca de 145 mg, pelo menos cerca de 150 mg; e b) pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 35 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 45 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 55 mg, pelo menos 60 mg, pelo menos 65 mg, pelo menos 70 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 80 mg, pelo menos 85 mg, pelo menos 90 mg, pelo menos 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos 105 mg, pelo menos 115 mg, pelo menos 120 mg, pelo menos 125 mg, pelo menos 130 mg, pelo menos 135 mg, pelo menos 140 mg, pelo menos 145 mg, e pelo menos 150 mg.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizada pelo fato de que a unidade de dosagem tem um volume selecionado de: a) 0,1 ml a 1,5 ml, 0,1 ml a 1,4 ml, 0,1 ml a 1,3 ml, 0,1 ml a 1,2 ml, 0,1 ml a 1,1 ml, 0,1 ml a 1,0 ml, 0,1 ml a 0,9 ml, 0,1 ml a 0,8 ml, 0,1 ml a 0,7 ml, 0,1 ml a 0,6 ml, 0,1 ml a 0,5 ml, 0,1 ml a 0,4 ml, 0,1 ml a 0,3 ml, 0,1 ml a 0,2 ml, 0,2 ml a 1,5 ml, 0,2 ml a 1,4 ml, 0,2 ml a 1,3 ml, 0,2 ml a 1,2 ml, 0,2 ml a 1,1 ml, 0,2 ml a 1,0 ml, 0,2 ml a 0,9 ml, 0,2 ml a 0,8 ml, 0,2 ml a 0,7 ml, 0,2 ml a 0,6 ml, 0,2 ml a 0,5 ml, 0,2 ml a 0,4 ml, 0,2 ml a 0,3 ml, 0,3 ml a 1,5 ml, 0,3 ml a 1,4 ml, 0,3 ml a 1,3 ml, 0,3 ml a 1,2 ml, 0,3 ml a 1,1 ml, 0,3 ml a 1,0 ml, 0,3 ml a 0,9 ml, 0,3 ml a 0,8 ml, 0,3 ml a 0,7 ml, 0,3 ml a 0,6 ml, 0,3 ml a 0,5 ml, 0,3 ml a 0,4 ml, 0,4 ml a 1,5 ml, 0,4 ml a 1,4 ml, 0,4 ml para 1,3 ml, 0,4 ml a 1,2 ml, 0,4 ml a 1,1 ml, 0,4 ml a 1,0 ml, 0,4 ml a 0,9 ml, 0,4 ml a 0,8 ml, 0,4 ml a 0,7 ml, 0,4 ml a 0,6 ml, 0,4 ml a 0,5 ml, 0,5 ml a 1,5 ml, 0,5 ml a 1,4 ml, 0,5 ml a 1,3 ml, 0,5 ml a 1,2 ml, 0,5 ml a 1,1 ml, 0,5 ml a 1,0 ml, 0,5 ml a 0,9 ml, 0,5 ml a 0,8 ml, 0,5 ml a 0,7 ml, 0,5 ml a 0,6 ml, 0,6 ml a 1,5 ml, 0,6 ml a 1,4 ml, 0,6 mo a 1,3 ml, 0,6 ml a 1,2 ml, 0,6 ml a 1,1 ml, 0,6 ml a 1,0 ml, 0,6 ml a 0,9 ml, 0,6 ml a 0,8 ml, 0,6 ml a 0,7 ml, 0,7 ml a 1,5 ml, 0,7 ml a 1,4 ml, 0,7 ml a 1,3 ml, 0,7 ml a 1,2 ml, 0,7 ml a 1,1 ml, 0,7 ml a 1,0 ml, 0,7 ml a 0,9 ml, 0,7 ml a 0,8 ml, 0,8 ml a 1,5 ml, 0,8 ml a 1,4 ml, 0,8 ml a 1,3 ml, 0,8 ml a 1,2 ml, 0,8 ml a 1,1 ml, 0,8 ml a 1,0 ml. 0,8 ml a 0,9 ml, 0,9 ml a 1,5 ml, 0,9 ml a 1,4 ml, 0,9 ml a 1,3 ml, 0,9 ml a 1,2 ml, 0,9 ml, a 1,1 ml, 0,9 ml a 1,0 ml, 1,0 ml a 1,5 ml, 1,0 ml a 1,4 ml, 1,0 ml a 1,3 ml, 1,0 ml a 1,2 ml, 1,0 ml a 1,1 ml, 1,1 ml a 1,5 ml, 1,1 ml a 1,4 ml, 1,1 ml a 1,3 ml, 1,1 ml a 1,2 ml, 1,2 ml a 1,5 ml, 1,2 ml a 1,4 ml, 1,2 ml a 1,3 ml, 1,3 ml a 1,5 ml, 1,3 ml a 1,4 ml, 1,4 ml a 1,5 ml; e b) cerca de 0,1 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,3 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,3 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,5ml,
cerca de 0,3 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,5, ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,0 ml. 0,8 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de
0,9 ml, cerca de a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,3 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,3 ml a cerca de 1,4 ml, e cerca de 1,4 ml a cerca de 1,5 ml.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 24, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é embalada em uma seringa pré-cheia.
26. Método, caracterizado pelo fato de que compreende contatar uma célula com o composto oligomérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
27. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto oligomérico de acordo com a seguinte fórmula: (SEQ ID NO: 3)
28. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto oligomérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 na forma de uma composição farmacêutica.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica consiste ou consiste essencialmente em composto oligomérico e na solução salina tamponada com fosfato.
30. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um animal as composições farmacêuticas como definidas em qualquer uma das reivindicações 14 a 25, em que a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto oligomérico.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz não altera significativamente os níveis plaquetários ou a atividade plaquetária no animal ou não causa sangramento no animal em comparação com um animal que não administrado com a composição farmacêutica.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade do composto oligomérico selecionado de: a) 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg;
b) cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 185 mg, cerca de 190 mg, cerca de 195 mg, cerca de 200 mg, cerca de 205 mg, cerca de 210 mg, cerca de 215 mg, cerca de 220 mg, cerca de 225 mg, cerca de 230 mg, cerca de 235 mg, cerca de 240 mg, cerca de 245 mg, cerca de 250 mg, cerca de 255 mg, cerca de 260 mg, cerca de 265 mg, cerca de 270 mg, cerca de 275 mg, cerca de 280 mg, cerca de 285 mg, cerca de 290 mg, cerca de 295 mg, cerca de 300 mg; c) 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg; d) cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 28 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg, cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg, cerca de 100 mg, cerca de 101 mg, cerca de 102 mg, cerca de 103 mg, cerca de 104 mg, cerca de 105 mg, cerca de 106 mg, cerca de 107 mg, cerca de 108 mg, cerca de 109 mg, cerca de 110 mg, cerca de 111 mg, cerca de 112 mg, cerca de 113 mg, cerca de 114 mg, cerca de 115 mg, cerca de 116 mg, cerca de 117 mg, cerca de 118 mg, cerca de 119 mg, cerca de 120 mg, cerca de 121 mg, cerca de 122 mg, cerca de 123 mg, cerca de 124 mg, cerca de 125 mg, cerca de 126 mg, cerca de 127 mg, cerca de 128 mg, cerca de 129 mg, cerca de 130 mg, cerca de 131 mg, cerca de 132 mg, cerca de 133 mg, cerca de 134 mg, cerca de 135 mg, cerca de 136 mg, cerca de 137 mg, cerca de 138 mg, cerca de 139 mg, cerca de 140 mg; e) 75,0 mg, 75,1 mg, 75,2 mg, 75,3 mg, 75,4 mg, 75,5 mg,
75,6 mg, 75,7 mg, 75,8 mg, 75,9 mg, 76,0 mg, 76,1 mg, 76,2 mg, 76,3 mg, 76,4 mg, 76,5 mg, 76,6 mg, 76,7 mg, 76,8 mg, 76,9 mg, 77,0 mg, 77,1 mg, 77,2 mg, 77,3 mg, 77,4 mg, 77,5 mg, 77,6 mg, 77,7 mg, 77,8 mg, 77,9 mg, 78,0 mg 78,1 mg, 78,2 mg, 78,3 mg, 78,4 mg, 78,5 mg, 78,6 mg, 78,7 mg, 78,8 mg, 78,9 mg, 79,0 mg, 79,1 mg, 79,2 mg, 79,3 mg, 79,4 mg, 79,5 mg, 79,6 mg, 79,7 mg, 79,8 mg, 79,9 mg, 80,0 mg 80,1 mg, 80,2 mg, 80,3 mg, 80,4 mg, 80,5 mg, 80,6 mg, 80,7 mg, 80,8 mg, 80,9 mg, 81,0 mg, 81,1 mg, 81,2 mg, 81,3 mg, 81,4 mg, 81,5 mg, 81,6 mg, 81,7 mg, 81,8 mg, 81,9 mg, 82,0 mg 82,1 mg, 82,2 mg, 82,3 mg, 82,4 mg, 82,5 mg, 82,6 mg, 82,7 mg, 82,8 mg, 82,9 mg, 83,0 mg, 83,1 mg, 83,2 mg, 83,3 mg, 83,4 mg, 83,5 mg, 83,6 mg, 83,7 mg, 83,8 mg, 83,9 mg, 84,0 mg 84,1 mg, 84,2 mg, 84,3 mg, 84,4 mg, 84,5 mg, 84,6 mg, 84,7 mg, 84,8 mg, 84,9 mg, 85,0 mg; e f) cerca de 75,0 mg, cerca de 75,1 mg, cerca de 75,2 mg, cerca de 75,3 mg, cerca de 75,4 mg, cerca de 75,5 mg, cerca de 75,6 mg, cerca de 75,7 mg, cerca de 75,8 mg, cerca de 75,9 mg, cerca de 76,0 mg, cerca de 76,1 mg, cerca de 76,2 mg, cerca de 76,3 mg, cerca de 76,4 mg, cerca de 76,5 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,6 mg, cerca de 76,7 mg, cerca de 76,8 mg, cerca de 76,9 mg, cerca de 77,0 mg, cerca de 77,1 mg, cerca de 77,2 mg, cerca de 77,3 mg, cerca de 77,4 mg, cerca de 77,5 mg , cerca de 77,6 mg, cerca de 77,7 mg, cerca de 77,8 mg, cerca de 77,9 mg, cerca de 78,0 mg, cerca de 78,1 mg, cerca de 78,2 mg, cerca de 78,3 mg, cerca de 78,4 mg, cerca de 78,5 mg, cerca de 78,6 mg, cerca de 78,7 mg, cerca de 78,8 mg, cerca de 78,9 mg, cerca de 79,0 mg, cerca de 79,1 mg, cerca de 79,2 mg, cerca de 79,3 mg, cerca de 79,4 mg, cerca de 79,5 mg, cerca de 79,6 mg, cerca de 79,7 mg, cerca de 79,8 mg, cerca de 79,9 mg, cerca de 80,0 mg, cerca de 80,1 mg, cerca de 80,2 mg, cerca de 80,3 mg, cerca de 80,4 mg, cerca de 80,5 mg, cerca de 80,6 mg, cerca de 80,7 mg, cerca de 80,8 mg, cerca de 80,9 mg, cerca de 81,0 mg, cerca de 81,1 mg,
cerca de 81,2 mg, cerca de 81,3 mg, cerca de 81,4 mg, cerca de 81,5 mg, cerca de 81,6 mg, cerca de 81,7 mg, cerca de 81,8 mg, cerca de 81,9 mg, cerca de 82,0 mg, cerca de 82,1 mg, cerca de 82,2 mg, cerca de 82,3 mg, cerca de 82,4 mg, cerca de 82,5 mg, cerca de 82,6 mg, cerca de 82,7 mg, cerca de 82,8 mg, cerca de 82,9 mg, cerca de 83,0 mg, cerca de 83,1 mg, cerca de 83,2 mg, cerca de 83,3 mg, cerca de 83,4 mg, cerca de 83,5 mg, cerca de 83,6 mg, cerca de 83,7 mg, cerca de 83,8 mg, cerca de 83,9 mg, cerca de 84,0 mg, cerca de 84,1 mg, cerca de 84,2 mg, cerca de 84,3 mg, cerca de 84,4 mg, cerca de 84,5 mg, cerca de 84,6 mg, cerca de 84,7 mg, cerca de 84,8 mg, cerca de 84,9 mg e cerca de 85,0 mg.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade do composto oligomérico selecionada de: menos que cerca de 300 mg, menos que cerca de 295 mg, menos que cerca de 290 mg, menos que cerca de 285 mg, menos que cerca de 280 mg, menos que cerca de 275 mg, menos que cerca de 270 mg, menos que cerca de 265 mg, menos que cerca de 260 mg, menos que cerca de 255 mg, menos que cerca de 250 mg, menos que cerca de 245 mg, menos que cerca de 240 mg, menos que cerca de 235 mg, menos que cerca de 230 mg, menos que cerca de 225 mg, menos que cerca de 220 mg, menos que cerca de 215 mg, menos que cerca de 210 mg, menos que cerca de 205 mg, menos que cerca de 200 mg, menos que cerca de 195 mg, menos que cerca de 190 mg, menos que cerca de 185 mg, menos que cerca de 180 mg, menos que cerca de 175 mg, menos que cerca de 170 mg, menos que cerca de 165 mg, menos que cerca de 160 mg, menos que cerca de 150 mg, menos que cerca de 145 mg, menos que cerca de 140 mg, menos que cerca de 135 mg, menos que cerca de 130 mg, menos que cerca de 125 mg, menos que cerca de 120 mg, menos que cerca de 115 mg, menos que cerca de 110 mg, menos que cerca de 105 mg, menos que cerca de 100 mg, menos que cerca de 95 mg, menos que cerca de 90 mg, menos que cerca de 85 mg, menos que cerca de 80 mg, menos que cerca de 75 mg, menos que cerca de 70 mg, menos que cerca de 65 mg, menos que cerca de 60 mg, menos que cerca de 55 mg, menos que cerca de 50 mg, menos que cerca de 45 mg, menos que cerca de 40 mg, menos que cerca de 35 mg, menos que cerca de 30 mg, menos que cerca de 25 mg, e menos que cerca de 20 mg.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade do composto oligomérico selecionado de: a) 10 mg a 140 mg, de 10 mg a 130 mg, de 10 mg a 120 mg, de 10 mg a 110 mg, de 10 mg a 100 mg, de 10 mg a 90 mg, de 10 mg a 80 mg, de 10 mg a 70 mg, de 10 mg a 60 mg, de 10 mg a 50 mg, de 10 mg a 40 mg, de 10 mg a 30 mg, de 10 mg a 20 mg, de 20 mg a 140 mg, de 20 mg a 130 mg, de 20 mg a 120 mg, de 20 mg a 110 mg, de 20 mg a 100 mg, de 20 mg a 90 mg, de 20 mg a 80 mg, de 20 mg a 70 mg, de 20 mg a 60 mg, de 20 mg a 50 mg, de 20 mg a 40 mg, de 20 mg a 30 mg, de 30 mg a 140 mg, de 30 mg a 130 mg, de 30 mg a 120 mg, de 30 mg a 110 mg, de 30 mg a 100 mg, de 30 mg a 90 mg, de 30 mg a 80 mg, de 30 mg a 70 mg, de 30 mg a 60 mg, de 30 mg a 50 mg, de 30 mg a 40 mg, de 40 mg a 140 mg, de 40 mg a 130 mg, de 40 mg a 120 mg, de 40 mg a 110 mg, de 40 mg a 100 mg, de 40 mg a 90 mg, de 40 mg a 80 mg, de 40 mg a 70 mg, de 40 mg a 60 mg, de 40 mg a 50 mg, de 50 mg a 140 mg, de 50 mg a 130 mg, de 50 mg a 120 mg, de 50 mg a 110 mg, de 50 mg a 100 mg, de 50 mg a 90 mg, de 50 mg a 80 mg, de 50 mg a 70 mg, de 50 mg a 60 mg, de 60 mg a 140 mg, de 60 mg a 130 mg, de 60 mg a 120 mg, de 60 mg a 110 mg, de 60 mg a 100 mg, de 60 mg a 90 mg, de 60 mg a 80 mg, de 60 mg a 70 mg, de 70 mg a 140 mg, de 70 mg a 130 mg, de 70 mg a 120 mg, de 70 mg a 110 mg, de 70 mg a 100 mg, de 70 mg a 90 mg, de 70 mg a 80 mg, de 80 mg a 140 mg, de 80 mg a 130 mg, de 80 mg a 120 mg, de 80 mg a 110 mg, de 80 mg a 100 mg, de 80 mg a 90 mg, de 90 mg a 140 mg, de 90 mg a 130 mg, de 90 mg a 120 mg, de 90 mg a 110 mg, de 90 mg a 100 mg, de 100 mg a 140 mg, de 100 mg a 130 mg, de 100 mg a 120 mg, de 100 mg a 110 mg, de 110 mg a 140 mg, de 110 mg a 130 mg, de 110 mg a 120 mg, de 120 mg a 140 mg, de 120 mg a 130 mg, de 130 mg a 140 mg, de 65 mg a 95 mg, de 65 mg a 90 mg, de 65 mg a 85 mg de 65 mg a 80 mg, de 65 mg a 75 mg, de 65 mg a 70 mg, de 70 mg a 95 mg, de 70 mg a 85 mg, de 70 mg a 75 mg, de 75 mg a 100 mg, de 75 mg a 95 mg, de 75 mg a 90 mg, de 75 mg a 85 mg, de 75 mg a 80 mg, de 80 mg a 95 mg, de 80 mg a 85 mg, de 85 mg a 100 mg, de 85 mg a 90 mg, de 90 mg a 95 mg, de 95 mg a 100 mg, de 80 mg a 89 mg, de 80 mg a 88 mg, de 80 mg a 87 mg, de 80 mg a 86 mg, de 80 mg a 84 mg, de 80 mg a 83 mg, de 80 mg a 82 mg, de 80 mg a 81 mg, de 81 mg a 90 mg, de 82 mg a 89 mg, de 82 mg a 88 mg, de 82 mg a 87 mg, de 82 mg a 86 mg, de 82 mg a 85 mg, de 82 mg a 84 mg, de 82 mg a 83 mg, de 83 mg a 90 mg, de 83 mg a 89 mg, de 83 mg a 88 mg, de 83 mg a 87 mg, de 83 mg a 86 mg, de 83 mg a 85 mg, de 83 mg a 84 mg, de 84 mg a 90 mg, de 84 mg a 89 mg, de 84 mg a 88 mg, de 84 mg a 87 mg, de 84 mg a 86 mg, de 84 mg a 85 mg, de 85 mg a 89 mg, de 85 mg a 88 mg, de 85 mg a 87 mg, de 85 mg a 86 mg, de 86 mg a 90 mg, de 86 mg a 89 mg, de 86 mg a 88 mg, de 86 mg a 87 mg, de 87 mg a 90 mg, de 87 mg a 89 mg, de 87 mg a 88 mg, de 88 mg a 90 mg, de 88 mg a 89 mg, de 89 mg a 90 mg; e b) menos que cerca de 300 mg, menos que cerca de 295 mg, menos que cerca de 290 mg, menos que cerca de 285 mg, menos que cerca de 280 mg, menos que cerca de 275 mg, menos que 270 mg, menos que 265 mg, menos que cerca de 260 mg, menos que 255 mg, menos que cerca de 250 mg, menos que cerca de 245 mg, menos que cerca de 240 mg, menos que cerca de 235 mg, menos que cerca de 230 mg, menos que cerca de 225 mg, menos que cerca de 220 mg, menos que cerca de 215 mg, menos que cerca de 210 mg, menos que cerca de 205 mg, menos que cerca de 200 mg, menos que cerca de 195 mg, menos que cerca de 190 mg, menos que cerca de 185 mg, menos que cerca de 180 mg, menos que cerca de 175 mg, menos que cerca de 170 mg, menos que cerca de 165 mg, menos que cerca de 160 mg, menos que cerca de 150 mg, menos que cerca de 145 mg, menos que cerca de 140 mg, menos que cerca de 135 mg, menos que cerca de 130 mg, menos que cerca de 125 mg, menos que cerca de 120 mg, menos que cerca de 115 mg, menos que cerca de 110 mg, menos que cerca de 105 mg, menos que cerca de 100 mg, menos que cerca de 95 mg, menos que cerca de 90 mg, menos que cerca de 85 mg, menos que cerca de 80 mg, menos que cerca de 75 mg, menos que cerca de 70 mg, menos que cerca de 65 mg, menos que cerca de 60 mg, menos que cerca de 55 mg, menos que cerca de 50 mg, menos que cerca de 45 mg, menos que cerca de 40 mg, menos que cerca de 35 mg, menos que cerca de 30 mg, menos que cerca de 25 mg, e menos que cerca de 20 mg.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade do composto oligomérico selecionado de: a) pelo menos cerca de 10 mg, pelo menos cerca de 15 mg, pelo menos cerca de 20 mg, pelo menos cerca de 25 mg, pelo menos cerca de 30 mg, pelo menos cerca de 35 mg, pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 45 mg, pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 55 mg, pelo menos cerca de 60 mg, pelo menos cerca de 65 mg, pelo menos cerca de 70 mg, pelo menos cerca de 75 mg, pelo menos cerca de 80 mg, pelo menos cerca de 85 mg, pelo menos cerca de 90 mg, pelo menos cerca de 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos cerca de 105 mg, pelo menos cerca de 115 mg, pelo menos cerca de 120 mg, pelo menos cerca de 125 mg, pelo menos cerca de 130 mg, pelo menos cerca de 135 mg, pelo menos cerca de 140 mg, pelo menos cerca de 145 mg, pelo menos cerca de 150 mg; e b) pelo menos 10 mg, pelo menos 15 mg, pelo menos 20 mg, pelo menos 25 mg, pelo menos 30 mg, pelo menos 35 mg, pelo menos 40 mg, pelo menos 45 mg, pelo menos 50 mg, pelo menos 55 mg, pelo menos 60 mg, pelo menos 65 mg, pelo menos 70 mg, pelo menos 75 mg, pelo menos 80 mg, pelo menos 85 mg, pelo menos 90 mg, pelo menos 95 mg, pelo menos cerca de 100 mg, pelo menos 105 mg, pelo menos 115 mg, pelo menos 120 mg, pelo menos 125 mg, pelo menos 130 mg, pelo menos 135 mg, pelo menos 140 mg, pelo menos 145 mg, e pelo menos 150 mg.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 35, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto oligomérico no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é selecionada de: a) 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml; b) cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 140 mg/ml, cerca de 145 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 155 mg/ml, cerca de 160 mg/ml; e c) 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 140 mg/ml; d) cerca de 20 mg/ml, cerca de 21 mg/ml, cerca de 22 mg/ml, cerca de 23 mg/ml, cerca de 24 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 26 mg/ml, cerca de 27 mg/ml, cerca de 28 mg/ml, cerca de 29 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 31 mg/ml, cerca de 32 mg/ml, cerca de 33 mg/ml, cerca de 34 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 36 mg/ml, cerca de 37 mg/ml, cerca de 38 mg/ml, cerca de 39 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 41 mg/ml, cerca de 42 mg/ml, cerca de 43 mg/ml, cerca de 44 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 46 mg/ml, cerca de 47 mg/ml, cerca de 48 mg/ml, cerca de 49 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 51 mg/ml, cerca de 52 mg/ml, cerca de 53 mg/ml, cerca de 54 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 56 mg/ml, cerca de 57 mg/ml, cerca de 58 mg/ml, cerca de 59 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 61 mg/ml, cerca de 62 mg/ml, cerca de 63 mg/ml, cerca de 64 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 66 mg/ml, cerca de 67 mg/ml, cerca de 68 mg/ml, cerca de 69 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 71 mg/ml, cerca de 72 mg/ml, cerca de 73 mg/ml, cerca de 74 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 76 mg/ml, cerca de 77 mg/ml, cerca de 78 mg/ml, cerca de 79 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 81 mg/ml, cerca de 82 mg/ml, cerca de 83 mg/ml, cerca de 84 mg/ml, cerca de 85 mg/ml, cerca de 86 mg/ml, cerca de 87 mg/ml, cerca de 88 mg/ml, cerca de 89 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 91 mg/ml, cerca de 92 mg/ml, cerca de 93 mg/ml, cerca de 94 mg/ml, cerca de 95 mg/ml, cerca de 96 mg/ml, cerca de 97 mg/ml, cerca de 98 mg/ml , cerca de 99 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 101 mg/ml, cerca de 102 mg/ml, cerca de 103 mg/ml, cerca de 104 mg/ml, cerca de 105 mg/ml, cerca de 106 mg/ml, cerca de 107 mg/ml, cerca de 108 mg/ml, cerca de 109 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 111 mg/ml, cerca de 112 mg/ml, cerca de 113 mg/ml, cerca de 114 mg/ml, cerca de 115 mg/ml, cerca de 116 mg/ml, cerca de 117 mg/ml, cerca de 118 mg/ml, cerca de 119 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 121 mg/ml, cerca de 122 mg/ml, cerca de 123 mg/ml , cerca de 124 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 126 mg/ml, cerca de 127 mg/ml, cerca de 128 mg/ml, cerca de 129 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 131 mg/ml, cerca de 132 mg/ml, cerca de 133 mg/ml, cerca de 134 mg/ml, cerca de 135 mg/ml, cerca de 136 mg/ml, cerca de 137 mg/ml, cerca de 138 mg/ml, cerca de 139 mg/ml e cerca de 140 mg/ml.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 35, caracterizado pelo fato de que a concentração do composto oligomérico no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é selecionada de: 20 mg/ml a 180 mg/ml,
20 mg/ml a 170 mg, 20 mg/ml a 160 mg/ml, 20 mg/ml a 150 mg/ml, 20 mg/ml a 140 mg/ml, 20 mg/ml a 130 mg/ml, 20 mg/ml a 120 mg/ml, 20 mg/ml a 110 mg/ml, 20 mg/ml a 100 mg/ml, 20 mg/ml a 90 mg/ml, 20 mg/ml a 80 mg/ml, 20 mg/ml a 70 mg/ml, 20 mg/ml a 60 mg/ml, 20 mg/ml a 50 mg/ml, 20 mg/ml a 40 mg/ml, 20 mg/ml a 30 mg/ml, 30 mg/ml a 180 mg/ml, 30 mg/ml a 170 mg, 30 mg/ml a 160 mg/ml, 30 mg/ml a 150 mg/ml, 30 mg/ml a 140 mg/ml, 30 mg/ml a 130 mg/ml, 30 mg/ml a 120 mg/ml, 30 mg/ml a 110 mg/ml, 30 mg/ml a 100 mg/ml, 30 mg/ml a 90 mg/ml, 30 mg/ml a 80 mg/ml, 30 mg/ml a 70 mg/ml, 30 mg/ml a 60 mg/ml, 30 mg/ml a 50 mg/ml, 30 mg/ml a 40 mg/ml, 40 mg/ml a 180 mg/ml, 40 mg/ml a 170 mg, 40 mg/ml a 160 mg/ml, 40 mg/ml a 150 mg/ml, 40 mg/ml a 140 mg/ml, 40 mg/ml a 130 mg/ml, 40 mg/ml a 120 mg/ml, 40 mg/ml a 110 mg/ml, 40 mg/ml a 100 mg/ml, 40 mg/ml a 90 mg/ml, 40 mg/ml a 80 mg/ml, 40 mg/ml a 70 mg/ml, 40 mg/ml a 60 mg/ml, 40 mg/ml a 50 mg/ml, 50 mg/ml a 180 mg/ml, 50 mg/ml a 170 mg, 50 mg/ml a 160 mg/ml, 50 mg/ml a 150 mg/ml, 50 mg/ml a 140 mg/ml, 50 mg/ml a 130 mg/ml, 50 mg/ml a 120 mg/ml, 50 mg/ml a 110 mg/ml, 50 mg/ml a 100 mg/ml, 50 mg/ml a 90 mg/ml, 50 mg/ml a 80 mg/ml, 50 mg/ml a 70 mg/ml, 50 mg/ml a 60 mg/ml, 60 mg/ml a 180 mg/ml, 60 mg/ml a 170 mg, 60 mg/ml a 160 mg/ml, 60 mg/ml a 150 mg/ml, 60 mg/ml a 140 mg/ml, 60 mg/ml a 130 mg/ml, 60 mg/ml a 120 mg/ml, 60 mg/ml a 110 mg/ml, 60 mg/ml a 100 mg/ml, 60 mg/ml a 90 mg/ml, 60 mg/ml a 80 mg/ml, 60 mg/ml a 70 mg/ml, 70 mg/ml a 180 mg/ml, 70 mg/ml a 170 mg, 70 mg/ml a 160 mg/ml, 70 mg/ml a 150 mg/ml, 70 mg/ml a 140 mg/ml, 70 mg/ml a 130 mg/ml, 70 mg/ml a 120 mg/ml, 70 mg/ml a 110 mg/ml, 70 mg/ml a 100 mg/ml, 70 mg/ml a 90 mg/ml, 70 mg/ml a 80 mg/ml, 80 mg/ml a 180 mg/ml, 80 mg/ml a 170 mg, 80 mg/ml a 160 mg/ml, 80 mg/ml a 150 mg/ml, 80 mg/ml a 140 mg/ml, 80 mg/ml a 130 mg/ml, 80 mg/ml a 120 mg/ml, 80 mg/ml a 110 mg/ml, 80 mg/ml a 100 mg/ml, 80 mg/ml a 90 mg/ml, 90 mg/ml a 180 mg/ml, 90 mg/ml a 170 mg, 90 mg/ml a 160 mg/ml, 90 mg/ml a 150 mg/ml, 90 mg/ml a 140 mg/ml, 90 mg/ml a 130 mg/ml, 90 mg/ml a 120 mg/ml, 90 mg/ml a 110 mg/ml, 90 mg/ml a 100 mg/ml, 100 mg/ml a 180 mg/ml, 100 mg/ml a 170 mg, 100 mg/ml a 160 mg/ml, 100 mg/ml a 150 mg/ml, 100 mg/ml a 140 mg/ml, 100 mg/ml a 130 mg/ml, 100 mg/ml a 120 mg/ml, 100 mg/ml a 110 mg/ml, 110 mg/ml a 180 mg/ml, 110 mg/ml a 170 mg, 110 mg/ml a 160 mg/ml, 110 mg/ml a 150 mg/ml, 110 mg/ml a 140 mg/ml, 110 mg/ml a 130 mg/ml, 110 mg/ml a 120 mg/ml, 120 mg/ml a 180 mg/ml, 120 mg/ml a 170 mg, 120 mg/ml a 160 mg/ml, 120 mg/ml a 150 mg/ml, 120 mg/ml a 140 mg/ml, 120 mg/ml a 130 mg/ml, 130 mg/ml a 180 mg/ml, 130 mg/ml a 170 mg, 130 mg/ml a 160 mg/ml, 130 mg/ml a 150 mg/ml, 130 mg/ml a 140 mg/ml, 140 mg/ml a 180 mg/ml, 140 mg/ml a 170 mg/ml, 140 mg/ml a 160 mg/ml, 140 mg/ml a 150 mg/ml, 150 mg/ml a 180 mg/ml, 150 mg/ml a 170 mg/ml, 150 mg/ml a 160 mg/ml, 160 mg/ml a 180 mg/ml, 160 mg/ml a 170 mg/ml, e 170 mg/ml a 180 mg/ml.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 37, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é uma forma de uma unidade de dosagem, em que a unidade de dosagem tem característica de um volume selecionado de: a) 0,1 ml a 1,5 ml, 0,1 ml a 1,4 ml, 0,1 ml a 1,3 ml, 0,1 ml a 1,2 ml, 0,1 ml a 1,1 ml, 0,1 ml a 1,0 ml, 0,1 ml a 0,9 ml, 0,1 ml a 0,8 ml, 0,1 ml a 0,7 ml, 0,1 ml a 0,6 ml, 0,1 ml a 0,5 ml, 0,1 ml a 0,4 ml, 0,1 ml a 0,3 ml, 0,1 ml a 0,2 ml, 0,2 ml a 1,5 ml, 0,2 ml a 1,4 ml, 0,2 ml a 1,3 ml, 0,2 ml a 1,2 ml, 0,2 ml a 1,1 ml, 0,2 ml a 1,0 ml, 0,2 ml a 0,9 ml, 0,2 ml a 0,8 ml, 0,2 ml a 0,7 ml, 0,2 ml a 0,6 ml, 0,2 ml a 0,5 ml, 0,2 ml a 0,4 ml, 0,2 ml a 0,3 ml, 0,3 ml a 1,5 ml, 0,3 ml a 1,4 ml, 0,3 ml a 1,3 ml, 0,3 ml a 1,2 ml, 0,3 ml a 1,1 ml, 0,3 ml a 1,0 ml, 0,3 ml a 0,9 ml, 0,3 ml a 0,8 ml, 0,3 ml a 0,7 ml, 0,3 ml a 0,6 ml, 0,3 ml a 0,5 ml, 0,3 ml a 0,4 ml, 0,4 ml a 1,5 ml, 0,4 ml a 1,4 ml, 0,4 ml para 1,3 ml, 0,4 ml a 1,2 ml, 0,4 ml a
1,1 ml, 0,4 ml a 1,0 ml, 0,4 ml a 0,9 ml, 0,4 ml a 0,8 ml, 0,4 ml a 0,7 ml, 0,4 ml a 0,6 ml, 0,4 ml a 0,5 ml, 0,5 ml a 1,5 ml, 0,5 ml a 1,4 ml, 0,5 ml a 1,3 ml, 0,5 ml a 1,2 ml, 0,5 ml a 1,1 ml, 0,5 ml a 1,0 ml, 0,5 ml a 0,9 ml, 0,5 ml a 0,8 ml, 0,5 ml a 0,7 ml, 0,5 ml a 0,6 ml, 0,6 ml a 1,5 ml, 0,6 ml a 1,4 ml, 0,6 mo a 1,3 ml, 0,6 ml a 1,2 ml, 0,6 ml a 1,1 ml, 0,6 ml a 1,0 ml, 0,6 ml a 0,9 ml, 0,6 ml a 0,8 ml, 0,6 ml a 0,7 ml, 0,7 ml a 1,5 ml, 0,7 ml a 1,4 ml, 0,7 ml a 1,3 ml, 0,7 ml a 1,2 ml, 0,7 ml a 1,1 ml, 0,7 ml a 1,0 ml, 0,7 ml a 0,9 ml, 0,7 ml a 0,8 ml, 0,8 ml a 1,5 ml, 0,8 ml a 1,4 ml, 0,8 ml a 1,3 ml, 0,8 ml a 1,2 ml, 0,8 ml a 1,1 ml, 0,8 ml a 1,0 ml. 0,8 ml a 0,9 ml, 0,9 ml a 1,5 ml, 0,9 ml a 1,4 ml, 0,9 ml a 1,3 ml, 0,9 ml a 1,2 ml, 0,9 ml, a 1,1 ml, 0,9 ml a 1,0 ml, 1,0 ml a 1,5 ml, 1,0 ml a 1,4 ml, 1,0 ml a 1,3 ml, 1,0 ml a 1,2 ml, 1,0 ml a 1,1 ml, 1,1 ml a 1,5 ml, 1,1 ml a 1,4 ml, 1,1 ml a 1,3 ml, 1,1 ml a 1,2 ml, 1,2 ml a 1,5 ml, 1,2 ml a 1,4 ml, 1,2 ml a 1,3 ml, 1,3 ml a 1,5 ml, 1,3 ml a 1,4 ml, 1,4 ml a 1,5 ml; e b) cerca de 0,1 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,3 ml, cerca de 0,1 ml a cerca de 0,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,3 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,5ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 1,1 ml,
cerca de 0,3 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,4 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,5, ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,7 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,7 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,8 ml a cerca de 1,0 ml. 0,8 ml a cerca de 0,9 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de a cerca de 1,5 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 0,9 ml, cerca de a cerca de 1,1 ml, cerca de 0,9 ml a cerca de 1,0 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,4 ml,
cerca de 1,0 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 1,0 ml a cerca de 1,1 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,1 ml a cerca de 1,2 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,4 ml, cerca de 1,2 ml a cerca de 1,3 ml, cerca de 1,3 ml a cerca de 1,5 ml, cerca de 1,3 ml a cerca de 1,4 ml, e cerca de 1,4 ml a cerca de 1,5 ml.
39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 38, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma primeira dose e uma segunda dose da composição farmacêutica.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 ou 40 dias.
41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 , 37, 38, 39 ou 40 dias.
42. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 semanas.
43. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses.
44. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica mensalmente ou aproximadamente mensalmente.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição farmacêutica por pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos cinco meses ou pelo menos seis meses.
46. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica semanalmente ou aproximadamente semanalmente.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição farmacêutica ao animal semanalmente ou aproximadamente semanalmente por menos de 2 semanas, menos de 3 semanas, menos de 4 semanas, menos de 5 semanas, menos de 6 semanas, menos de 8 semanas, menos de 12 semanas, menos de 16 semanas ou menos de 20 semanas.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 47, caracterizado pelo fato de que a administração compreende realizar uma injeção subcutânea no animal.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 48, caracterizado pelo fato de que a administração compreende autoadministração.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 47, caracterizado pelo fato de que a administração compreende realizar uma injeção intravenosa no animal.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 50, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição farmacêutica pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 8 ou pelo menos 10 vezes.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 50, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição farmacêutica menos que 20 vezes, menos que 15 vezes, menos que 10 vezes ou menos que 5 vezes.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 52, caracterizado pelo fato de que o animal foi identificado como tendo uma condição tromboembólica ou foi identificado como estando em risco de ter uma condição tromboembólica.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que compreende ainda identificar o animal como tendo a condição tromboembólica ou em risco de ter a condição tromboembólica.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 52, caracterizado pelo fato de que o animal foi identificado como tendo uma doença selecionada de doença renal em estágio terminal (ESRD), doença renal crônica (CKD) e doença arterial coronariana (CAD), ou foi identificada como estando em risco de uma doença selecionada de ESRD, CKD, e CAD.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que compreende ainda identificar o animal como tendo a doença ou identificar o animal como estando em risco de ter a doença.
57. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma primeira dose e uma segunda dose de um composto oligomérico de acordo com a seguinte fórmula:
(SEQ ID NO: 3) em que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 20 a 40 dias e em que o composto oligomérico está na forma de uma unidade de dosagem que consiste ou consiste essencialmente em cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg ou cerca de 100 mg do composto oligomérico e cerca de 0,4 ml, cerca de 0,5 ml, cerca de 0,6 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de 0,8 ml, cerca de 0,9 ml ou cerca de 1 ml de um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que a primeira dose e a segunda dose são separadas por 27 a 32 dias e em que a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente em 75 mg a 85 mg do composto oligomérico e 0,7 ml a 0,9 ml do transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
59. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente em cerca de 80 mg do composto oligomérico e cerca de 0,8 ml do transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
60. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma unidade de dosagem a um animal mensalmente, em que a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente no composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, e em que a concentração do composto oligomérico é 80 mg/ml a 120 mg/ml.
61. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma unidade de dosagem a um animal mensalmente, em que a unidade de dosagem consiste ou consiste essencialmente no composto oligomérico de qualquer uma das modalidades 1-5 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, e em que a concentração do composto oligomérico é de cerca de 100 mg/ml.
62. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 57 a 61, caracterizado pelo fato de que o transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável é solução salina tamponada com fosfato.
63. Pó liofilizado, caracterizado pelo fato de que compreende o composto oligomérico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
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