KR20210008498A - Fxi 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본원은 세포 또는 대상체에서 FXI RNA의 양 또는 활성을 감소시키고, 특정 경우 세포 또는 대상체에서 FXI 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약학 조성물을 제공한다. 이러한 화합물, 방법 및 약학 조성물은 출혈 위험의 유의한 증가없이 혈전색전성 병태의 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 완화하는데 유용하다. 이러한 혈전색전성 병태는 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 투석과 연관된 혈전증을 비롯한 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증, 또는 기타 응혈촉진성 병태를 포함한다. 이러한 증상은 영향을 받는 혈관에 흐르는 감소된 혈류, 조직의 사멸 및 사멸을 포함한다.

Description

FXI 발현을 감소시키기 위한 화합물 및 방법
서열 목록
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 제출되었다. 서열 목록은 2019년 4월 29일에 생성된 40 KB 크기의 BIOL0337WOSEQ_ST25.txt 명칭의 파일로서 제공된다. 서열 목록의 전자 형식의 정보는 그 전문이 본원에 참조로 원용된다.
분야
본원은 세포 또는 동물에서 인자 XI (FXI) RNA의 양을 감소시키고, 특정 경우 세포 또는 동물에서 FXI 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약학 조성물을 제공한다. 이러한 화합물, 방법 및 약학 조성물은 혈전색전성 병태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물, 방법 및 약학 조성물은 출혈 위험의 증가없이 혈전색전성 병태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이러한 혈전색전성 병태는 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 투석과 연관된 혈전증을 비롯한 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증, 또는 기타 응혈촉진성 병태를 포함한다.
순환계는 혈액 손실을 예방하는 메커니즘뿐만 아니라 부적절한 혈관 내 장애물에 대응하는 메커니즘이 필요하다. 일반적으로, 응혈(coagulation)은 가용성 피브리노겐의 불용성 피브린 겔로의 전환이 일어나는 반응의 캐스케이드를 포함한다. 캐스케이드 단계는 비활성 자이모겐의 활성화된 효소로의 전환을 포함한다. 이후 활성 효소는 캐스케이드의 다음 단계에서 촉매 작용을 한다.
응혈 캐스케이드(cascade)
응혈 캐스케이드는 1차 경로인 조직 인자 경로 (또한 "외인성 경로") 및 접촉 활성화 경로 (또한 "내인성 경로")의 두 갈래(branch)를 통해 개시될 수 있다.
조직 인자 경로는 세포 표면 수용체 조직 인자 (TF, 또한 인자 III으로서 지칭됨)에 의해 개시되며, 이는 혈관 외 세포 (혈관주위세포(pericyte), 심근세포, 평활근 세포 및 각질세포)에 의해 구성적으로 발현되고 염증성 사이토카인 또는 내독소에 의한 유도시 혈관 단핵구 및 내피 세포에 의해 발현된다. (Drake et al., Am J Pathol 1989, 134:1087-1097). TF는 세린 프로테아제인 응혈 인자 VIIa에 대한 고 친화도 세포성 수용체이다. TF의 부재시, VIIa는 매우 낮은 촉매 활성을 가지며, 알로스테릭 메커니즘을 통해 VIIa를 기능적으로 만들기 위해 TF에 대한 결합이 필요하다. (Drake et al., Am J Pathol 1989, 134:1087-1097). TF-VIIa 복합체는 인자 X를 Xa로 활성화한다. Xa는 차례로 프로트롬비나제 복합체 내의 보조 인자인 인자 Va에 연관되어 프로트롬빈 (인자 II 또는 인자 2로서 또한 알려짐)을 트롬빈 (인자 IIa 또는 인자 2a로서 또한 알려짐)으로 활성화시킨다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 인자 XIII을 활성화시킴으로써 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고 피브린 가교-결합을 촉진시켜, TF가 혈관 외 세포 상에 노출되는 부위에서 안정적인 플러그(plug)를 형성한다. 또한, 트롬빈은 인자 V 및 VIII을 활성화시킴으로써 응혈 캐스케이드 반응을 강화시킨다.
접촉 활성화 경로는 인자 XII에서 XIIa로의 활성화에 의해 유발된다. 인자 XIIa는 XI를 XIa로 전환시키고, XIa는 IX를 IXa로 전환시킨다. IXa는 이의 보조 인자 VIIIa와 연관되어 X를 Xa로 전환시킨다. 두 경로는 인자 Xa가 인자 Va와 연관되어 프로트롬빈 (인자 II)을 트롬빈 (인자 IIa)으로 활성화시키기 때문에 이 시점에서 수렴된다. 인자 XI는 생체 외에서 응괴(clot)의 형성 및 안정성 둘 모두를 향상시키나, 응고(clotting)의 개시에 관여하는 것으로 고려되지 않는다. 오히려, 인자 XI는 응괴 성장의 증식 단계에서 중요하다 (von de Borne, et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 2006, 17:251-257). 또한, 트롬빈 형성의 인자 XI-의존적 증폭은 TAFI (트롬빈 활성화가능한 피브린용해 억제제)의 활성화로 이어지고, 이는 응괴가 피브린용해에 덜 감수성이게 만든다 (Bouma et al, J Thromb Haemost 1999; 82: 1703-1708).
응혈 억제.
최소한 3가지의 메커니즘, 즉, 활성화된 단백질 C, 안티트롬빈 및 조직 인자 경로 억제제의 작용은 응혈 캐스케이드를 점검한다. 활성화된 단백질 C는 보조 인자 Va 및 VIIIa를 분해하는 세린 프로테아제이다. 단백질 C는 트롬보모듈린을 갖는 트롬빈에 의해 활성화되며, 기능하기 위해 코엔자임 단백질 S가 필요하다. 안티트롬빈은 세린 프로테아제 (트롬빈, Xa, XIIa, XIa 및 IXa)를 억제하는 세린 프로테아제 억제제 (세르핀)이다. 조직 인자 경로 억제제는 Xa 및 TF-VIIa 복합체의 작용을 억제한다. (Schwartz AL et al., Trends Cardiovasc Med. 1997; 7:234 -239.)
질환
혈전증은 혈병(blood clot)의 병리학적 발달이며 색전증은 혈병이 신체의 다른 부분으로 이동하여 장기 기능을 방해하는 경우 발생한다. 혈전색전증은 병태, 예컨대, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증 및 뇌졸중을 유발할 수 있다. 유의적으로, 혈전색전증은 이환율의 주요 원인이며, 매년 2 백만 명이 넘는 미국인에게 영향을 미친다. (Adcock et al. American Journal of Clinical Pathology. 1997;108:434-49). 혈전증의 대부분의 경우는 후천적 외인성 문제, 예를 들어, 수술, 암, 부동성으로 인한 것인 반면, 일부 경우는 유전적 소인, 예를 들어, 항인지질 증후군 및 상염색체 우성 병태, 인자 V 레이덴으로 인한 것이다. (Bertina RM et al. Nature 1994; 369:64-67.)
처리
가장 일반적으로 사용되는 항응혈제, 와파린, 헤파린, 저 분자량 헤파린 (LMWH) 및 새로운 직접 경구 항응혈제(newer direct oral anticoagulant(DOAC))는 모두 유의한 결점을 보유한다.
와파린은 전형적으로 심방 세동으로 고통받는 환자를 치료하는 데 사용된다. 약물은 인자 II, VII, IX 및 X를 포함하는 비타민 K-의존적 응혈 인자와 상호 작용한다. 항응혈제 단백질 C 및 S는 또한 와파린에 의해 억제된다. 와파린을 사용한 약물 요법은 와파린이 심방 세동을 치료하는데 사용되는 약물, 예컨대, 아미오다론을 비롯한 다른 의약품과 상호 작용한다는 사실에 의해 더욱 복잡해진다. 와파린을 이용한 요법은 예측하기 어렵기 때문에 이상 출혈의 임의의 징후를 감지하기 위해 환자를 주의 깊게 모니터링해야 한다.
헤파린은 트롬빈 및 인자 X 둘 모두를 억제하는 안티트롬빈을 활성화함으로써 기능한다. (Bjork I, Lindahl U. Mol Cell Biochem. 1982 48: 161-182.) 헤파린을 이용한 치료는 혈전증을 야기할 수 있는 혈관 내의 혈소판 응집을 만드는 면역학적 반응을 유발할 수 있다. 이 부작용은 증가된 출혈을 야기하는 헤파린-유도된 혈소판감소증 (HIT)으로서 알려져 있으며 환자 모니터링이 필요하다. 헤파린을 이용한 장기간 치료는 또한 골다공증을 야기할 수 있다. LMWH는 또한 인자 II를 억제할 수 있으나, 비분획 헤파린 (UFH)보다는 낮은 정도로 억제할 수 있다. LMWH는 HIT의 발달에 연관되어 있다.
4가지 인자 Xa 억제제인 베트릭사반, 아픽사반, 리바록사반 및 에독사반, 및 하나의 직접 트롬빈 억제제인 다비가트란을 비롯한 혈전성 질환의 치료를 위한 여러 직접 경구 항응혈제가 FDA 승인을 받았다. (Smith, M., Surg Clin N Am 2018 98:219-238). 리바록사반, 다비가트란 및 에독사반은 모두 증가된 출혈, 특히 와파린에 비해 증가된 GI 출혈 위험을 나타낸다.
현재, 증가된 출혈의 위험없이 혈전색전성 병태를 치료하기 위한 요법에 대한 필요성이 있다. 따라서, 본원의 목적은 이러한 질환의 치료를 위한 화합물, 방법 및 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본원은 FXI RNA의 양을 감소시키고, 특정 실시양태에서 세포 또는 동물에서 FXI 단백질의 양을 감소시키기 위한 화합물, 방법 및 약학 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 약학 조성물은 동물의 혈액에서 FXI 단백질 활성을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 동물은 혈전색전성 병태를 갖거나 걸릴 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 동물은 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 투석과 연관된 혈전증을 비롯한 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증, 또는 기타 응혈촉진성 병태를 갖거나 걸릴 위험이 있다.
특정 실시양태에서, FXI RNA를 감소시키는 데 유용한 화합물은 올리고머 화합물이다. 특정 실시양태에서, FXI RNA를 감소시키는 데 유용한 화합물은 변형된 올리고뉴클레오티드이다. 특정 실시양태에서, FXI RNA를 감소시키는 데 유용한 화합물은 컨쥬게이트 기 및 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물이다. 특정 실시양태에서, FXI RNA를 감소시키는 데 유용한 화합물은 컨쥬게이트 기 및 변형된 올리고뉴클레오티드로 이루어진 올리고머 화합물이다.
또한, 혈전색전성 병태의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 혈전색전성 병태는 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 투석과 연관된 혈전증을 비롯한 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증, 또는 기타 응혈촉진성 병태이다.
또한, 개체에서 출혈 위험의 증가없이 혈전색전성 병태를 치료, 예방 또는 완화시키는 유용한 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 개체는 경색, 혈전증, 색전증, 혈전색전증, 예컨대, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증 및 뇌졸중을 비제한적으로 포함하는 혈전색전성 병태에 걸릴 위험이 있다. 이러한 질환, 장애 및 병태는 하나 이상의 위험 인자, 원인 또는 결과를 공통으로 가질 수 있다. 혈전색전성 병태의 발달에 대한 특정 위험 인자 및 원인에는 부동성, 수술 (특히, 정형외과 수술), 투석, 악성 종양, 임신, 노령, 경구 피임약의 사용, 심방 세동, 이전의 혈전색전성 병태, 만성 염증성 질환, 유전성 또는 후천성 전혈전성(prothrombotic) 응고 장애 및 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증을 포함한다. 혈전색전성 병태의 발달과 연관된 특정 결과는 영향을 받는 혈관에 흐르는 감소된 혈류, 조직의 사멸 및 사멸을 포함한다.
도 1은 상대적 혈장 FXI 단백질 활성에 의해 측정된 바와 같이, 화합물 번호 957943을 받은 단일 용량 코호트에 대한 시간 경과에 따른 약력학적 결과를 보여준다. 도 1a는 혈장 FXI 단백질 활성 수준을 나타낸다. 도 1b는 기준선에 대한 혈장 FXI 단백질 활성의 변화 백분율을 나타낸다.
도 2는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이, 화합물 번호 957943을 받은 단일 용량 코호트에 대한 시간 경과에 따른 약력학적 결과를 보여준다. 도 2a는 혈장 FXI 단백질의 농도를 보여준다. 도 2b는 기준선에 대한 혈장 FXI 단백질 농도의 변화 백분율을 나타낸다.
도 3은 상대적 혈장 FXI 단백질 활성에 의해 측정된 바와 같이, 화합물 번호 957943을 받은 다중 용량 코호트에 대한 시간 경과에 따른 약력학적 결과를 보여준다. 도 3a는 혈장 FXI 단백질 활성 수준을 나타낸다. 도 3b는 기준선에 대한 혈장 FXI 단백질 활성의 변화 백분율을 나타낸다.
도 4는 ELISA에 의해 측정된 바와 같이, 화합물 번호 957943을 받은 다중 용량 코호트에 대한 시간 경과에 따른 약력학적 결과를 보여준다. 도 4a는 혈장 FXI 단백질의 농도를 보여준다. 도 4b는 기준선에 대한 혈장 FXI 단백질 농도의 변화를 보여준다.
도 5는 상대적 혈장 FXI 단백질 활성에 의해 측정된 바와 같이, 13 주 동안 4 주 마다 80 mg의 화합물 번호 957943을 받은 다중 용량 코호트에 대한 시간 경과에 따른 약력학적 결과를 보여준다. 도 5a는 혈장 FXI 단백질 활성 수준을 나타낸다. 도 5b는 혈장 FXI 단백질 활성의 평균값 변화 백분율을 나타낸다.
도 6은 ELISA에 의해 측정된 바와 같이, 13 주 동안 4 주 마다 80 mg의 화합물 번호 957943을 받은 다중 용량 코호트에 대한 시간 경과에 따른 약력학적 결과를 보여준다. 도 6a는 혈장 FXI 단백질 농도를 보여준다. 도 6b는 혈장 FXI 단백질 농도의 변화 백분율을 나타낸.
전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시 및 설명을 위한 것이며 제한적인 것이 아님을 이해해야 한다본원에서, 단수형의 사용은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 복수형을 포함한다. 본원에서 사용된 "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태들, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다. 또한, 용어, 예컨대 "요소" 또는 "성분"은 달리 특별히 언급되지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 요소들 및 성분들 그리고 하나 이상의 아단위를 포함하는 요소들 및 성분들 둘 다를 포함한다.
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정의
특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 내용과 관련하여 사용되는 명명법, 및 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 약물 및 제약학적 화학의 절차 및 기술은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며 통상적으로 사용되는 것들이다. 허용되는 한, 개시내용 전반에 걸쳐 언급되는 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 공보 및 기타 데이터는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 용어들은 다음 의미를 가진다:
정의
본원에서 사용된 "2'-데옥시뉴클레오사이드"는 자연 발생 데옥시리보핵산 (DNA)에서 발견되는 2'-H(H) 데옥시리보실 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 특정 구현예에서, 2'-데옥시뉴클레오사이드는 변형된 핵염기를 포함할 수 있거나, RNA 핵염기 (우라실)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "2'-치환된 뉴클레오사이드"는 2'-치환된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 당 모이어티와 관련하여 본원에서 사용된 "2'-치환된"은 H 또는 OH가 아닌 적어도 하나의 2'-치환기 그룹을 포함하는 당 모이어티를 의미한다.
본원에서 사용된 "5-메틸 시토신"은 5 위치에 부착된 메틸 그룹으로 변형된 시토신을 의미한다. 5-메틸 시토신은 변형된 핵염기이다.
본원에 사용된 "약"은 제공된 값의 + 또는 - 7 %를 의미한다.
본원에서 사용된 "투여하는"은 약제학적 제제를 동물에게 제공하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "동물"은 비-인간 동물을 의미한다. 특정 구현예에서, 동물은 인간이다.
본원에서 사용된 "안티센스 활성"은 그 표적 핵산에 대한 안티센스 화합물의 혼성화로 인한 임의의 감지 가능한 및/또는 측정 가능한 변화를 의미한다. 특정 구현예에서, 안티센스 활성은 안티센스 화합물의 부재시 표적 핵산 수준 또는 표적 단백질 수준에 비해 그러한 표적 핵산에 의해 암호화된 표적 핵산 또는 단백질의 양 또는 발현의 감소이다.
본원에서 사용된 "안티센스 화합물"은 적어도 하나의 안티센스 활성을 달성할 수 있는 올리고머 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "절단 가능한 모이어티"는 생리학적 조건 하에, 예를 들어, 세포 또는 동물 내에서 절단되는 원자들의 결합 또는 그룹을 의미한다.
올리고뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용된 "상보적인"은 올리고뉴클레오타이드 및 다른 핵산의 핵염기 서열이 반대 방향으로 정렬될 때 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기 및 또 다른 핵산 또는 이의 하나 이상의 영역의 핵염기의 적어도 70%가 서로 수소 결합을 할 수 있음을 의미한다. 상보적인 핵염기는 서로 수소 결합을 형성할 수 있는 핵염기를 의미한다. 상보적인 핵염기 쌍은 아데닌 (A) 및 티민 (T), 아데닌 (A) 및 우라실 (U), 시토신 (C) 및 구아닌 (G), 5-메틸 시토신 (mC) 및 구아닌 (G)을 포함한다. 상보적인 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산은 각 뉴클레오사이드에서 핵염기 상보성을 가져야 할 필요는 없다. 오히려, 일부 미스매치가 용인된다. 올리고뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용된 "완전히 상보적인" 또는 "100% 상보적인"은 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드에서 또 다른 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산에 상보적임을 의미한다.
본원에서 사용된 "접합체 그룹"은 올리고뉴클레오타이드에 직접적으로 부착된 원자의 그룹을 의미한다. 접합체 그룹은 접합체 모이어티, 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 부착시키는 접합체 링커를 포함한다.
본원에서 사용된 "접합체 링커"는 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결하는 적어도 하나의 결합을 포함하는 원자의 단일 결합 또는 그룹을 의미한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 절단 가능한 모이어티를 포함한다.
본원에서 사용된 "접합체 모이어티"는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된 원자의 그룹을 의미한다. 특정 구현예에서, 접합체 모이어티는 세포-표적화 모이어티를 포함한다.
올리고뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용된 "연속"은 서로 바로 인접한 뉴클레오사이드, 핵염기, 당 모이어티, 또는 뉴클레오사이드간 연결을 의미한다. 예를 들어, "연속 핵염기"는 서열에서 서로 바로 인접한 핵염기를 의미한다.
본원에서 사용된 "키랄적으로 풍부한 집단"은 복수의 동일한 분자 구조식을 의미하며, 여기서, 특정 키랄 중심이 입체무작위성이었던 경우, 집단 내에 특정 키랄 중심에서 특정 입체화학 배열을 함유하는 분자의 수 또는 백분율은 집단 내에 동일한 특정 키랄 중심에서 동일한 특정 입체화학 배열을 함유할 것으로 예상되는 분자의 수 또는 백분율보다 크다. 각 분자 내에 다수의 키랄 중심을 갖는 키랄적으로 풍부한 분자의 집단은 하나 이상의 입체무작위성 키랄 중심을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 분자는 본원에 개시된 올리고머 화합물이다. 특정 구현예에서, 올리고머 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 구현예에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 분자는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물이다.
본원에 사용된 "투약 단위"는 투여를 위한 올리고머 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 제형을 의미하며, 여기서 올리고머 화합물은 단일 선택된 복용량의 양으로 제공된다. 본원에 사용된 용어 투약 단위는 약병 또는 주사기와 같은 약제학학 조성물을 함유하는 포장 또는 용기를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "갭머 (gapmer)"는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 갖는 외부 영역들 사이에 위치되어 있는, RNase H 절단을 지지하는 복수의 뉴클레오사이드를 갖는 내부 영역을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 의미하며, 여기서, 내부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드는 외부 영역을 포함하는 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드와 화학적으로 구분된다. 내부 영역은 "갭"으로 지칭될 수 있으며, 외부 영역은 "윙"으로 지칭될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, "갭머"는 당 모티프를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 갭머의 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 비변형된 2'-데옥시리보실이다. 따라서, 용어 "MOE 갭머"는 윙 둘 다에 2'-MOE 뉴클레오사이드의 당 모티프를 그리고 2'-데옥시뉴클레오사이드의 갭을 갖는 갭머를 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, MOE 갭머는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결 및/또는 변형된 핵염기를 포함할 수 있으며, 그러한 변형은 당 변형의 갭머 패턴을 반드시 따르는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "혼성화"는 상보적인 올리고뉴클레오타이드 및/또는 핵산의 페어링 또는 어닐링을 의미한다. 특정 메커니즘에 제한하고자 하는 것은 아니나, 가장 통상적인 혼성화 메커니즘은 상보적인 핵염기 간에 수소 결합을 포함하며, 이러한 수소 결합은 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합일 수 있다.
본원에 사용된 "혈전색전증 병태의 발병 위험이 있는 동물을 식별하는 것"은 혈전색전증 병태로 진단된 동물을 식별하거나 혈전색전증 병태가 발병하기 쉬운 동물을 식별하는 것을 의미한다. 혈전색전증을 앓고 있는 개인은 부동성, 수술 (특히 정형외과 수술), 투석, 악성, 임신, 노년, 경구 피임약 사용, 유전적 또는 후천성 전염성 응고 장애, 만성 신장 질환 및 말기 신장 질환 (ESRD)을 포함하여 혈전색전증 병태에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖는 사람을 포함한다. 이러한 식별은 개인의 병력 평가 및 표준 임상 검사 또는 평가를 포함한 모든 방법으로 수행 할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "뉴클레오사이드간 연결"은 올리고뉴클레오타이드 내의 인접한 뉴클레오사이드 사이의 공유 연결이다. 본원에 사용된 "변형된 뉴클레오사이드간 연결"은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결 이외의 임의의 뉴클레오사이드간 연결을 의미한다. "포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결"은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결의 비-가교 산소 원자 중 하나가 황 원자로 대체되는 변형된 뉴클레오사이드간 연결이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 접합체 모이어티와 관련하여 용어 "링커 영역"은 절단 가능한 모이어티가 아닌 접합체 링커의 일부를 의미한다.
본원에서 사용된 "비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티"는 당의 2개 원자들 사이에 가교를 형성하여 제2 고리를 형성하지 않는 변형을 포함하는 변형된 당 모이어티, 예컨대 치환기를 의미한다.
본원에서 사용된 "미스매치" 또는 "비-상보적인"은 제1 및 제2 올리고뉴클레오타이드가 정렬될 때 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 표적 핵산의 상응하는 핵염기와 상보적이지 않은 제1 올리고뉴클레오타이드의 핵염기를 의미한다.
본원에서 사용된 "MOE"는 메톡시에틸을 의미한다. "2'-MOE" 또는 "2'-MOE 변형된 당"은 리보실 당 모이어티의 2'-OH 그룹 대신 2'-OCH2CH2OCH3 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 "2'-MOE 뉴클레오사이드"는 2'-MOE 변형된 당을 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다.
본원에서 사용된 "매월"은 매 28일 내지 31일을 의미한다.
본원에서 사용된 "모티프"는 올리고뉴클레오타이드에서 비변형된 및/또는 변형된 당 모이어티, 핵염기, 및/또는 뉴클레오사이드간 연결의 패턴을 의미한다.
본원에서 사용된 "핵염기"는 비변형된 핵염기 또는 변형된 핵염기를 의미한다. 본원에서 사용된 "비변형된 핵염기"는 아데닌 (A), 티민 (T), 시토신 (C), 우라실 (U), 및 구아닌 (G)이다. 본원에서 사용된 "변형된 핵염기"는 적어도 하나의 비변형된 핵염기와 페어링할 수 있는 비변형된 A, T, C, U, 또는 G 이외의 원자의 그룹이다. "5-메틸 시토신"은 변형된 핵염기이다. 범용 염기는 5개의 비변형된 핵염기 중 임의의 하나와 페어링할 수 있는 변형된 핵염기이다. 본원에서 사용된 "핵염기 서열"은 임의의 당 또는 뉴클레오사이드간 연결 변형과 관계없이 핵산 또는 올리고뉴클레오타이드 내 연속 핵염기의 순서를 의미한다.
본원에서 사용된 "뉴클레오사이드"는 핵염기 및 당 모이어티를 포함하는 화합물을 의미한다. 핵염기 및 당 모이어티는 각각 독립적으로 비변형되거나 변형된다. 본원에서 사용된 "변형된 뉴클레오사이드"는 변형된 핵염기 및/또는 변형된 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드를 의미한다. 변형된 뉴클레오사이드는 비염기 뉴클레오사이드를 포함하며 이는 핵염기가 없다. "연결된 뉴클레오사이드"는 인접한 서열에서 연결되어 있는 뉴클레오사이드이다 (즉, 연결되는 뉴클레오사이드 사이에 어떠한 추가의 뉴클레오사이드도 존재하지 않는다).
본원에서 사용된 "올리고머 화합물"은 올리고뉴클레오타이드 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 특징, 예컨대 접합체 그룹 또는 말단 그룹을 의미한다. 올리고머 화합물은 제1 올리고머 화합물에 상보적인 제2 올리고머 화합물과 페어링될 수 있거나 페어링되지 않을 수 있다. "단일 가닥 올리고머 화합물"은 페어링되지 않은 올리고머 화합물이다. 용어 "올리고머 듀플렉스"는 상보적인 핵염기 서열을 갖는 2개의 올리고머 화합물에 의해 형성된 듀플렉스를 의미한다. 올리고머 듀플렉스의 각 올리고머 화합물은 "듀플렉스화 올리고머 화합물"로 지칭될 수 있다.
본원에서 사용된 "올리고뉴클레오타이드"는 뉴클레오사이드간 연결을 통해 연결되는 연결된 뉴클레오사이드의 가닥을 의미하며, 여기서, 각 뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드간 연결은 변형 또는 비변형될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 올리고뉴클레오타이드는 8-50개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 본원에서 사용된 "변형된 올리고뉴클레오타이드"는 적어도 하나의 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드간 연결이 변형되어 있는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 본원에서 사용된 "비변형된 올리고뉴클레오타이드"는 임의의 뉴클레오사이드 변형 또는 뉴클레오사이드간 변형을 포함하지 않는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 동물에 투여시 사용하기에 적합한 임의의 물질을 의미한다. 특정한 그러한 담체는 약제학적 조성물이, 예를 들어, 동물에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 드라제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁제 및 로젠지제로 제형화될 수 있게 한다. 특정 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 멸균수, 주사용 증류수, 멸균 식염수, 멸균 완충액 또는 멸균 인공 뇌척수액이다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 생리학적으로 및 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 유지하며 이에 바람직하 않은 독물학적 효과들을 부여하지 않는다.
본원에서 사용된 "약제학적 조성물"은 동물에 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 올리고머 화합물 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 특정 세포주에서 자유 흡수 검정 (free uptake assay)에서의 활성을 나타낸다.
본원에서 사용된 "양 또는 활성의 감소 또는 억제"는 비처리된 또는 대조군 샘플에서의 전사 발현 또는 활성과 비교시 전사 발현 또는 활성의 감소 또는 차단을 지칭하며 반드시 전사 발현 또는 활성의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "RNAi 화합물"은, 적어도 부분적으로, RISC 또는 Ago2를 통해 작용하여 표적 핵산 및/또는 표적 핵산에 의해 암호화되는 단백질을 조절하는 안티센스 화합물을 의미한다. RNAi 화합물은 이중 가닥 siRNA, 단일 가닥 RNA (ssRNA), 및 마이크로RNA 모사체를 포함한 마이크로RNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, RNAi 화합물은 표적 핵산의 양, 활성 및/또는 스플라이싱을 조절한다. 용어 RNAi 화합물은 RNase H를 통해 작용하는 안티센스 화합물을 제외한다.
올리고뉴클레오타이드와 관련하여 본원에서 사용된 "자가-상보적인"은 적어도 부분적으로 그 자신에 혼성화하는 올리고뉴클레오타이드를 의미한다.
동일한 분자식의 분자 집단과 관련하여 본원에서 사용된 "입체무작위 키랄 중심"은 무작위 입체화학 배열을 갖는 키랄 중심을 의미한다. 예를 들어, 입체무작위 키랄 중심을 포함하는 분자의 집단에서, 입체무작위 키랄 중심의 (S) 배열을 갖는 분자의 수는 입체무작위 키랄 중심의 (R) 배열을 갖는 분자의 수와 동일할 수 있으나 반드시 그러한 것은 아니다. 키랄 중심의 입체화합 배열은 입체화학 배열을 제어하도록 설계되지 않은 합성 방법의 결과인 경우, 무작위인 것으로 간주된다. 특정 구현예에서, 입체무작위 키랄 중심은 입체무작위 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다.
본원에서 사용된 "당 모이어티"는 비변형된 당 모이어티 또는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 본원에서 사용된 "비변형된 당 모이어티"는 RNA에서 발견되는 2'-OH(H) 리보실 모이어티 ("비변형된 RNA 당 모이어티") 또는 DNA에서 발견되는 2'-H(H) 데옥시리보실 모이어티 ("비변형된 DNA 당 모이어티")를 의미한다. 비변형된 당 모이어티는 각각 1', 3', 및 4' 위치에서 1개의 수소, 3' 위치에서 산소, 및 5' 위치에서 2개의 수소를 갖는다. 본원에서 사용된 "변형된 당 모이어티" 또는 "변형된 당"은 변형된 푸라노실 당 모이어티 또는 당 대용체를 의미한다.
본원에서 사용된 "당 대용체"는 핵염기를 또 다른 그룹, 예컨대 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드간 연결, 접합체 그룹, 또는 말단 그룹에 연결시킬 수 있는 푸라노실 모이어티 이외의 것을 갖는 변형된 당 모이어티를 의미한다. 당 대용체를 포함하는 변형된 뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드 내 하나 이상의 위치에 혼입될 수 있으며, 그러한 올리고뉴클레오타이드는 상보적인 올리고머 화합물 또는 표적 핵산에 혼성화할 수 있다.
본원에 사용된 "혈전색전증 병태"는 혈전으로 인한 색전증을 수반하는 임의의 질환 또는 병태를 의미한다. 이러한 질환 및 병태의 예는 혈전증, 색전증 및 혈전색전증의 카테고리를 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 질환 및 병태는 투석과 관련된 혈전증 또는 기타 응고제 병태를 포함하여 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 만성 신장 질환 또는 말기 신장 질환 (ESRD)과 관련된 혈전증을 포함한다. 혈전색전증 병태는 혈전색전증 또는 혈전성 사건으로 지칭될 수도 있다.
본원에서 사용된 "표적 핵산" 및 "표적 RNA"는 안티센스 화합물이 영향을 미치도록 설계된 핵산을 의미한다.
본원에서 사용된 "표적 영역"은 올리고머 화합물이 혼성화되도록 설계된 표적 핵산의 일부를 의미한다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 동물에게 치료적 이점을 제공하는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 예를 들어, 치료학적 유효량의 약제학적 제제는 혈전색전증 병태를 치료, 예방 또는 개선한다.
본원에 사용된 "매주"는 매 6 내지 8 일을 의미한다.
특정 실시양태
본 개시내용은 다음의 비-제한적인 수의 실시양태를 제공한다:
실시양태 1. 다음 화학식에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00001
(서열번호 3).
실시양태 2. 다음 화학식에 따른 올리고머 화합물:
Figure pct00002
(서열번호 3).
실시양태 3. 다음 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00003
(서열번호 3);
상기 식에서, R1 또는 R2 중 하나는 적어도 1개, 2개 또는 3개의 GalNAc 리간드를 포함하는 컨쥬게이트 기이고, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -OH임.
실시양태 4. 다음 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
(THA-GalNAc3)o Aes mCeo Geo Geo mCeo Ads Tds Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads mCds Aeo Geo Tes Tes Te (서열번호 3); 여기서, (THA-GalNAc3)o는 다음 구조로 표시되되,
Figure pct00004
여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'-MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보오스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결(internucleoside linkage), 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결임.
실시양태 5. 실시양태 1, 3 또는 5 중 어느 하나에 있어서, 소듐 염인, 올리고머 화합물.
실시양태 6. 실시양태 1-5 중 어느 하나의 올리고머 화합물의 키랄 풍부 집단으로서, 여기서 집단은 특정한 입체화학적 배열을 갖는 하나 이상의 특정한 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 집단이 (Sp) 배열을 갖는 하나 이상의 특정한 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
실시양태 8. 실시양태 6 또는 7에 있어서, 집단이 (Rp) 배열을 갖는 하나 이상의 특정한 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
실시양태 9. 실시양태 6에 있어서, 집단이 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에서 특정한, 독립적으로 선택된 입체화학적 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, 집단이 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에서 (Sp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
실시양태 11. 실시양태 9에 있어서, 집단이 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에서 (Rp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
실시양태 12. 실시양태 6 또는 9에 있어서, 집단이 5'에서 3' 방향으로 Sp-Sp-Rp 배열의 3개 이상의 인접한 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
실시양태 13. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 변형된 올리고뉴클레오티드의 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이 입체무작위(stereorandom)인, 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물의 집단.
실시양태 14. 실시양태 1-5 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 실시양태 6-12 중 어느 하나의 키랄 풍부 집단, 또는 실시양태 13의 집단, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 약학적으로 허용가능한 희석제가 포스페이트 완충 식염수인, 약학 조성물.
실시양태 16. 실시양태 14에 있어서, 약학 조성물이 올리고머 화합물 및 포스페이트 완충 식염수로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는, 약학 조성물.
실시양태 17. 실시양태 14-16 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 올리고머 화합물의 농도가 다음으로부터 선택되는, 약학 조성물:
a) 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml;
b) 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 140 mg/ml, 약 145 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 155 mg/ml, 약 160 mg/ml; 및
c) 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 140 mg/ml;
d) 약 20 mg/ml, 약 21 mg/ml, 약 22 mg/ml, 약 23 mg/ml, 약 24 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 26 mg/ml, 약 27 mg/ml, 약 28 mg/ml, 약 29 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 31 mg/ml, 약 32 mg/ml, 약 33 mg/ml, 약 34 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 36 mg/ml, 약 37 mg/ml, 약 38 mg/ml, 약 39 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 41 mg/ml, 약 42 mg/ml, 약 43 mg/ml, 약 44 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 46 mg/ml, 약 47 mg/ml, 약 48 mg/ml, 약 49 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 51 mg/ml, 약 52 mg/ml, 약 53 mg/ml, 약 54 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 56 mg/ml, 약 57 mg/ml, 약 58 mg/ml, 약 59 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 61 mg/ml, 약 62 mg/ml, 약 63 mg/ml, 약 64 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 66 mg/ml, 약 67 mg/ml, 약 68 mg/ml, 약 69 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 71 mg/ml, 약 72 mg/ml, 약 73 mg/ml, 약 74 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 76 mg/ml, 약 77 mg/ml, 약 78 mg/ml, 약 79 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 81 mg/ml, 약 82 mg/ml, 약 83 mg/ml, 약 84 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 86 mg/ml, 약 87 mg/ml, 약 88 mg/ml, 약 89 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 91 mg/ml, 약 92 mg/ml, 약 93 mg/ml, 약 94 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 96 mg/ml, 약 97 mg/ml, 약 98 mg/ml, 약 99 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 101 mg/ml, 약 102 mg/ml, 약 103 mg/ml, 약 104 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 106 mg/ml, 약 107 mg/ml, 약 108 mg/ml, 약 109 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 111 mg/ml, 약 112 mg/ml, 약 113 mg/ml, 약 114 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 116 mg/ml, 약 117 mg/ml, 약 118 mg/ml, 약 119 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 121 mg/ml, 약 122 mg/ml, 약 123 mg/ml, 약 124 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 126 mg/ml, 약 127 mg/ml, 약 128 mg/ml, 약 129 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 131 mg/ml, 약 132 mg/ml, 약 133 mg/ml, 약 134 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 136 mg/ml, 약 137 mg/ml, 약 138 mg/ml, 약 139 mg/ml, 및 약 140 mg/ml.
실시양태 18. 실시양태 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 올리고머 화합물의 농도가 20 mg/ml 내지 180 mg/ml, 20 mg/ml 내지 170 mg, 20 mg/ml 내지 160 mg/ml, 20 mg/ml 내지 150 mg/ml, 20 mg/ml 내지 140 mg/ml, 20 mg/ml 내지 130 mg/ml, 20 mg/ml 내지 120 mg/ml, 20 mg/ml 내지 110 mg/ml, 20 mg/ml 내지 100 mg/ml, 20 mg/ml 내지 90 mg/ml, 20 mg/ml 내지 80 mg/ml, 20 mg/ml 내지 70 mg/ml, 20 mg/ml 내지 60 mg/ml, 20 mg/ml 내지 50 mg/ml, 20 mg/ml 내지 40 mg/ml, 20 mg/ml 내지 30 mg/ml, 30 mg/ml 내지 180 mg/ml, 30 mg/ml 내지 170 mg, 30 mg/ml 내지 160 mg/ml, 30 mg/ml 내지 150 mg/ml, 30 mg/ml 내지 140 mg/ml, 30 mg/ml 내지 130 mg/ml, 30 mg/ml 내지 120 mg/ml, 30 mg/ml 내지 110 mg/ml, 30 mg/ml 내지 100 mg/ml, 30 mg/ml 내지 90 mg/ml, 30 mg/ml 내지 80 mg/ml, 30 mg/ml 내지 70 mg/ml, 30 mg/ml 내지 60 mg/ml, 30 mg/ml 내지 50 mg/ml, 30 mg/ml 내지 40 mg/ml, 40 mg/ml 내지 180 mg/ml, 40 mg/ml 내지 170 mg, 40 mg/ml 내지 160 mg/ml, 40 mg/ml 내지 150 mg/ml, 40 mg/ml 내지 140 mg/ml, 40 mg/ml 내지 130 mg/ml, 40 mg/ml 내지 120 mg/ml, 40 mg/ml 내지 110 mg/ml, 40 mg/ml 내지 100 mg/ml, 40 mg/ml 내지 90 mg/ml, 40 mg/ml 내지 80 mg/ml, 40 mg/ml 내지 70 mg/ml, 40 mg/ml 내지 60 mg/ml, 40 mg/ml 내지 50 mg/ml, 50 mg/ml 내지 180 mg/ml, 50 mg/ml 내지 170 mg, 50 mg/ml 내지 160 mg/ml, 50 mg/ml 내지 150 mg/ml, 50 mg/ml 내지 140 mg/ml, 50 mg/ml 내지 130 mg/ml, 50 mg/ml 내지 120 mg/ml, 50 mg/ml 내지 110 mg/ml, 50 mg/ml 내지 100 mg/ml, 50 mg/ml 내지 90 mg/ml, 50 mg/ml 내지 80 mg/ml, 50 mg/ml 내지 70 mg/ml, 50 mg/ml 내지 60 mg/ml, 60 mg/ml 내지 180 mg/ml, 60 mg/ml 내지 170 mg, 60 mg/ml 내지 160 mg/ml, 60 mg/ml 내지 150 mg/ml, 60 mg/ml 내지 140 mg/ml, 60 mg/ml 내지 130 mg/ml, 60 mg/ml 내지 120 mg/ml, 60 mg/ml 내지 110 mg/ml, 60 mg/ml 내지 100 mg/ml, 60 mg/ml 내지 90 mg/ml, 60 mg/ml 내지 80 mg/ml, 60 mg/ml 내지 70 mg/ml, 70 mg/ml 내지 180 mg/ml, 70 mg/ml 내지 170 mg, 70 mg/ml 내지 160 mg/ml, 70 mg/ml 내지 150 mg/ml, 70 mg/ml 내지 140 mg/ml, 70 mg/ml 내지 130 mg/ml, 70 mg/ml 내지 120 mg/ml, 70 mg/ml 내지 110 mg/ml, 70 mg/ml 내지 100 mg/ml, 70 mg/ml 내지 90 mg/ml, 70 mg/ml 내지 80 mg/ml, 80 mg/ml 내지 180 mg/ml, 80 mg/ml 내지 170 mg, 80 mg/ml 내지 160 mg/ml, 80 mg/ml 내지 150 mg/ml, 80 mg/ml 내지 140 mg/ml, 80 mg/ml 내지 130 mg/ml, 80 mg/ml 내지 120 mg/ml, 80 mg/ml 내지 110 mg/ml, 80 mg/ml 내지 100 mg/ml, 80 mg/ml 내지 90 mg/ml, 90 mg/ml 내지 180 mg/ml, 90 mg/ml 내지 170 mg, 90 mg/ml 내지 160 mg/ml, 90 mg/ml 내지 150 mg/ml, 90 mg/ml 내지 140 mg/ml, 90 mg/ml 내지 130 mg/ml, 90 mg/ml 내지 120 mg/ml, 90 mg/ml 내지 110 mg/ml, 90 mg/ml 내지 100 mg/ml, 100 mg/ml 내지 180 mg/ml, 100 mg/ml 내지 170 mg, 100 mg/ml 내지 160 mg/ml, 100 mg/ml 내지 150 mg/ml, 100 mg/ml 내지 140 mg/ml, 100 mg/ml 내지 130 mg/ml, 100 mg/ml 내지 120 mg/ml, 100 mg/ml 내지 110 mg/ml, 110 mg/ml 내지 180 mg/ml, 110 mg/ml 내지 170 mg, 110 mg/ml 내지 160 mg/ml, 110 mg/ml 내지 150 mg/ml, 110 mg/ml 내지 140 mg/ml, 110 mg/ml 내지 130 mg/ml, 110 mg/ml 내지 120 mg/ml, 120 mg/ml 내지 180 mg/ml, 120 mg/ml 내지 170 mg, 120 mg/ml 내지 160 mg/ml, 120 mg/ml 내지 150 mg/ml, 120 mg/ml 내지 140 mg/ml, 120 mg/ml 내지 130 mg/ml, 130 mg/ml 내지 180 mg/ml, 130 mg/ml 내지 170 mg, 130 mg/ml 내지 160 mg/ml, 130 mg/ml 내지 150 mg/ml, 130 mg/ml 내지 140 mg/ml, 140 mg/ml 내지 180 mg/ml, 140 mg/ml 내지 170 mg/ml, 140 mg/ml 내지 160 mg/ml, 140 mg/ml 내지 150 mg/ml, 150 mg/ml 내지 180 mg/ml, 150 mg/ml 내지 170 mg/ml, 150 mg/ml 내지 160 mg/ml, 160 mg/ml 내지 180 mg/ml, 160 mg/ml 내지 170 mg/ml, 및 170 mg/ml 내지 180 mg/ml로부터 선택된, 약학 조성물.
실시양태 19. 실시양태 14 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 투여량 유닛의 형태인, 약학 조성물.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 올리고머 화합물이 다음으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재하는, 약학 조성물:
a) 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg;
b) 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 300 mg;
c) 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg;
d) 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 약 50 mg, 약 51 mg, 약 52 mg, 약 53 mg, 약 54 mg, 약 55 mg, 약 56 mg, 약 57 mg, 약 58 mg, 약 59 mg, 약 60 mg, 약 61 mg, 약 62 mg, 약 63 mg, 약 64 mg, 약 65 mg, 약 66 mg, 약 67 mg, 약 68 mg, 약 69 mg, 약 70 mg, 약 71 mg, 약 72 mg, 약 73 mg, 약 74 mg, 약 75 mg, 약 76 mg, 약 77 mg, 약 78 mg, 약 79 mg, 약 80 mg, 약 81 mg, 약 82 mg, 약 83 mg, 약 84 mg, 약 85 mg, 약 86 mg, 약 87 mg, 약 88 mg, 약 89 mg, 약 90 mg, 약 91 mg, 약 92 mg, 약 93 mg, 약 94 mg, 약 95 mg, 약 96 mg, 약 97 mg, 약 98 mg, 약 99 mg, 약 100 mg, 약 101 mg, 약 102 mg, 약 103 mg, 약 104 mg, 약 105 mg, 약 106 mg, 약 107 mg, 약 108 mg, 약 109 mg, 약 110 mg, 약 111 mg, 약 112 mg, 약 113 mg, 약 114 mg, 약 115 mg, 약 116 mg, 약 117 mg, 약 118 mg, 약 119 mg, 약 120 mg, 약 121 mg, 약 122 mg, 약 123 mg, 약 124 mg, 약 125 mg, 약 126 mg, 약 127 mg, 약 128 mg, 약 129 mg, 약 130 mg, 약 131 mg, 약 132 mg, 약 133 mg, 약 134 mg, 약 135 mg, 약 136 mg, 약 137 mg, 약 138 mg, 약 139 mg, 약 140 mg;
e) 75.0 mg, 75.1 mg, 75.2 mg, 75.3 mg, 75.4 mg, 75.5 mg, 75.6 mg, 75.7 mg, 75.8 mg, 75.9 mg, 76.0 mg, 76.1 mg, 76.2 mg, 76.3 mg. 76.4 mg, 76.5 mg, 76.6 mg, 76.7 mg, 76.8 mg, 76.9 mg, 77.0 mg, 77.1 mg, 77.2 mg, 77.3 mg, 77.4 mg, 77.5 mg, 77.6 mg, 77.7 mg, 77.8 mg, 77.9 mg, 78.0 mg, 78.1 mg, 78.2 mg, 78.3 mg. 78.4 mg, 78.5 mg, 78.6 mg, 78.7 mg, 78.8 mg, 78.9 mg, 79.0 mg, 79.1 mg, 79.2 mg, 79.3 mg, 79.4 mg, 79.5 mg, 79.6 mg, 79.7 mg, 79.8 mg, 79.9 mg, 80.0 mg, 80.1 mg, 80.2 mg, 80.3 mg. 80.4 mg, 80.5 mg, 80.6 mg, 80.7 mg, 80.8 mg, 80.9 mg, 81.0 mg, 81.1 mg, 81.2 mg, 81.3 mg, 81.4 mg, 81.5 mg, 81.6 mg, 81.7 mg, 81.8 mg, 81.9 mg, 82.0 mg, 82.1 mg, 82.2 mg, 82.3 mg. 82.4 mg, 82.5 mg, 82.6 mg, 82.7 mg, 82.8 mg, 82.9 mg, 83.0 mg, 83.1 mg, 83.2 mg, 83.3 mg, 83.4 mg, 83.5 mg, 83.6 mg, 83.7 mg, 83.8 mg, 83.9 mg, 84.0 mg, 84.1 mg, 84.2 mg, 84.3 mg. 84.4 mg, 84.5 mg, 84.6 mg, 84.7 mg, 84.8 mg, 84.9 mg, 85.0 mg; 및
f) 약 75.0 mg, 약 75.1 mg, 약 75.2 mg, 약 75.3 mg, 약 75.4 mg, 약 75.5 mg, 약 75.6 mg, 약 75.7 mg, 약 75.8 mg, 약 75.9 mg, 약 76.0 mg, 약 76.1 mg, 약 76.2 mg, 약 76.3 mg. 약 약 76.4 mg, 약 76.5 mg, 약 76.6 mg, 약 76.6 약 76.7 mg, 약 76.8 mg, 약 76.9 mg, 약 77.0 mg, 약 77.1 mg, 약 77.2 mg, 약 77.3 mg, 약 77.4 mg, 약 77.5 mg, 약 77.6 mg, 약 77.7 mg, 약 77.8 mg, 약 77.9 mg, 약 78.0 mg, 약 78.1 mg, 약 78.2 mg, 약 78.3 mg. 약 78.4 mg, 약 78.5 mg, 약 78.6 mg, 약 78.7 mg, 약 78.8 mg, 약 78.9 mg, 약 79.0 mg, 약 79.1 mg, 약 79.2 mg, 약 79.3 mg, 약 79.4 mg, 약 79.5 mg, 약 79.6 mg, 약 79.7 mg, 약 79.8 mg, 약 79.9 mg, 약 80.0 mg, 약 80.1 mg, 약 80.2 mg, 약 80.3 mg. 약 80.4 mg, 약 80.5 mg, 약 80.6 mg, 약 80.7 mg, 약 80.8 mg, 약 80.9 mg, 약 81.0 mg, 약 81.1 mg, 약 81.2 mg, 약 81.3 mg, 약 81.4 mg, 약 81.5 mg, 약 81.6 mg, 약 81.7 mg, 약 81.8 mg, 약 81.9 mg, 약 82.0 mg, 약 82.1 mg, 약 82.2 mg, 약 82.3 mg. 약 82.4 mg, 약 82.5 mg, 약 82.6 mg, 약 82.7 mg, 약 82.8 mg, 약 82.9 mg, 약 83.0 mg, 약 83.1 mg, 약 83.2 mg, 약 83.3 mg, 약 83.4 mg, 약 83.5 mg, 약 83.6 mg, 약 83.7 mg, 약 83.8 mg, 약 83.9 mg, 약 84.0 mg, 약 84.1 mg, 약 84.2 mg, 약 84.3 mg. 약 84.4 mg, 약 84.5 mg, 약 84.6 mg, 약 84.7 mg, 약 84.8 mg, 약 84.9 mg, 및 약 85.0 mg.
실시양태 21. 실시양태 17에 있어서, 올리고머 조성물이 다음으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재하는, 약학 조성물: 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 약 270 mg 미만, 약 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 약 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 및 약 20 mg 미만.
실시양태 22. 실시양태 19에 있어서, 올리고머 화합물이 다음으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재하는, 약학 조성물:
a) 10 mg 내지 140 mg, 10 mg 내지 130 mg, 10 mg 내지 120 mg, 10 mg 내지 110 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 90 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 70 mg, 10 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 140 mg, 20 mg 내지 130 mg, 20 mg 내지 120 mg, 20 mg 내지 110 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 90 mg, 20 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 70 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 140 mg, 30 mg 내지 130 mg, 30 mg 내지 120 mg, 30 mg 내지 110 mg, 30 mg 내지 100 mg, 30 mg 내지 90 mg, 30 mg 내지 80mg, 30 mg 내지 70 mg, 30 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 40mg, 40 mg 내지 140 mg, 40 mg 내지 130 mg, 40 mg 내지 120 mg, 40 mg 내지 110 mg, 40 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 90 mg, 40 mg 내지 80 mg, 40 mg 내지 70 mg, 40 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 140 mg, 50 mg 내지 130 mg, 50 mg 내지 120 mg, 50 mg 내지 110 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 90 mg, 50 mg 내지 80 mg, 50 mg 내지 70 mg, 50 mg 내지 60 mg, 60 mg 내지 140 mg, 60 mg 내지 130 mg, 60 mg 내지 120 mg, 60 mg 내지 110 mg, 60 mg 내지 100 mg, 60 mg 내지 90 mg, 60 mg 내지 80 mg, 60 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 140 mg, 70 mg 내지 130 mg, 70 mg 내지 120 mg, 70 mg 내지 110 mg, 70 mg 내지 100 mg, 70 mg 내지 90 mg, 70 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 140 mg, 80 mg 내지 130 mg, 80 mg 내지 120 mg, 80 mg 내지 110 mg, 80 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 140 mg, 90 mg 내지 130 mg, 90 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 110mg, 90 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 140 mg, 100 mg 내지 130 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 110 mg, 110 mg 내지 140 mg, 110 mg 내지 130 mg, 110 mg 내지 120 mg, 120 mg 내지 140 mg, 120 mg 내지 130 mg, 130 mg 내지 140 mg, 65 mg 내지 95 mg, 65 mg 내지 90 mg, 65 mg 내지 85 mg 65 mg 내지 80 mg, 65 mg 내지 75 mg, 65 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 95 mg, 70 mg 내지 85 mg, 70 mg 내지 75 mg, 75 mg 내지 100 mg, 75 mg 내지 95 mg, 75 mg 내지 90 mg, 75 mg 내지 85 mg, 75 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 95 mg, 80 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 100 mg, 85 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 95 mg, 95 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 89 mg, 80 mg 내지 88 mg, 80 mg 내지 87 mg, 80 mg 내지 86 mg, 80 mg 내지 84 mg, 80 mg 내지 83 mg, 80 mg 내지 82 mg, 80 mg 내지 81 mg, 81 mg 내지 90 mg, 82 mg 내지 89 mg, 82 mg 내지 88 mg, 82 mg 내지 87 mg, 82 mg 내지 86 mg, 82 mg 내지 85 mg, 82 mg 내지 84 mg, 82 mg 내지 83 mg, 83 mg 내지 90 mg, 83 mg 내지 89 mg, 83 mg 내지 88 mg, 83 mg 내지 87 mg, 83 mg 내지 86 mg, 83 mg 내지 85 mg, 83 mg 내지 84 mg, 84 mg 내지 90 mg, 84 mg 내지 89 mg, 84 mg 내지 88 mg, 84 mg 내지 87 mg, 84 mg 내지 86 mg, 84 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 89 mg, 85 mg 내지 88 mg, 85 mg 내지 87 mg, 85 mg 내지 86 mg, 86 mg 내지 90 mg, 86 mg 내지 89 mg, 86 mg 내지 88 mg, 86 mg 내지 87 mg, 87 mg 내지 90 mg, 87 mg 내지 89 mg, 87 mg 내지 88 mg, 88 mg 내지 90 mg, 88 mg 내지 89 mg, 89 mg 내지 90 mg; 및
b) 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 270 mg 미만, 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 및 약 20 mg 미만.
실시양태 23. 실시양태 19에 있어서, 올리고머 화합물이 다음으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재하는, 약학 조성물:
a) 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 약 20 mg 이상, 약 25 mg 이상, 약 30 mg 이상, 약 35 mg 이상, 약 40 mg 이상, 약 45 mg 이상, 약 50 mg 이상, 약 55 mg 이상, 약 60 mg 이상, 약 65 mg 이상, 약 70 mg 이상, 약 75 mg 이상, 약 80 mg 이상, 약 85 mg 이상, 약 90 mg 이상, 약 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 약 105 mg 이상, 약 115 mg 이상, 약 120 mg 이상, 약 125 mg 이상, 약 130 mg 이상, 약 135 mg 이상, 약 140 mg 이상, 약 145 mg 이상, 약 150 mg 이상; 및
b) 10 mg 이상, 15 mg 이상, 20 mg 이상, 25 mg 이상, 30 mg 이상, 35 mg 이상, 40 mg 이상, 45 mg 이상, 50 mg 이상, 55 mg 이상, 60 mg 이상, 65 mg 이상, 70 mg 이상, 75 mg 이상, 80 mg 이상, 85 mg 이상, 90 mg 이상, 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 105 mg 이상, 115 mg 이상, 120 mg 이상, 125 mg 이상, 130 mg 이상, 135 mg 이상, 140 mg 이상, 145 mg 이상, 및 150 mg 이상.
실시양태 24. 실시양태 19 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 투여량 유닛이 다음으로부터 선택된 부피를 갖는, 약학 조성물:
a) 0.1 ml 내지 1.5 ml, 0.1 ml 내지 1.4 ml, 0.1 ml 내지 1.3 ml, 0.1 ml 내지 1.2 ml, 0.1 ml 내지 1.1 ml, 0.1 ml 내지 1.0 ml, 0.1 ml 내지 0.9 ml, 0.1 ml 내지 0.8 ml, 0.1 ml 내지 0.7 ml, 0.1 ml 내지 0.6 ml, 0.1 ml 내지 0.5 ml, 0.1 ml 내지 0.4 ml, 0.1 ml 내지 0.3 ml, 0.1 ml 내지 0.2 ml, 0.2 ml 내지 1.5 ml, 0.2 ml 내지 1.4 ml, 0.2 ml 내지 1.3 ml, 0.2 ml 내지 1.2 ml, 0.2 ml 내지 1.1 ml, 0.2 ml 내지 1.0 ml, 0.2 ml 내지 0.9 ml, 0.2 ml 내지 0.8 ml, 0.2 ml 내지 0.7 ml, 0.2 ml 내지 0.6 ml, 0.2 ml 내지 0.5 ml, 0.2 ml 내지 0.4 ml, 0.2 ml 내지 0.3 ml, 0.3 ml 내지 1.5ml, 0.3 ml 내지 1.4 ml, 0.3 ml 내지 1.3 ml, 0.3 ml 내지 1.2 ml, 0.3 ml 내지 1.1 ml, 0.3 ml 내지 1.0 ml, 0.3 ml 내지 0.9 ml, 0.3 ml 내지 0.8 ml, 0.3 ml 내지 0.7 ml, 0.3 ml 내지 0.6 ml, 0.3 ml 내지 0.5 ml, 0.3 ml 내지 0.4 ml, 0.4 ml 내지 1.5 ml, 0.4 ml 내지 1.4 ml, 0.4 ml 내지 1.3 ml, 0.4 ml 내지 1.2 ml, 0.4 ml 내지 1.1 ml, 0.4 ml 내지 1.0 ml, 0.4 ml 내지 0.9 ml, 0.4 ml 내지 0.8 ml, 0.4 ml 내지 0.7 ml, 0.4 ml 내지 0.6 ml, 0.4 ml 내지 0.5 ml, 0.5 ml 내지 1.5 ml, 0.5 ml 내지 1.4 ml, 0.5 ml 내지 1.3 ml, 0.5. ml 내지 1.2 ml, 0.5 ml 내지 1.1 ml, 0.5 ml 내지 1.0 ml, 0.5 ml 내지 0.9 ml, 0.5 ml 내지 0.8 ml, 0.5 ml 내지 0.7 ml, 0.5 ml 내지 0.6 ml, 0.6 ml 내지 1.5 ml, 0.6 ml 내지 1.4 ml, 0.6 mo 내지 1.3 ml, 0.6 ml 내지 1.2 ml, 0.6 ml 내지 1.1 ml, 0.6 ml 내지 1.0 ml, 0.6 ml 내지 0.9 ml, 0.6 ml 내지 0.8 ml, 0.6 ml 내지 0.7 ml, 0.7 ml, 내지 1.5 ml, 0.7 ml 내지 1.4 ml, 0.7 ml 내지 1.3 ml, 0.7 ml 내지 1.2 ml, 0.7 ml 내지 1.1 ml, 0.7 ml 내지 1.0 ml, 0.7 ml 내지 0.9 ml, 0.7 ml 내지 0.8 ml, 0.8 ml 내지 1.5 ml, 0.8 ml 내지 1.4 ml, 0.8 ml 내지 1.3 ml, 0.8 ml 내지 1.2 ml, 0.8 ml 내지 1.1 ml, 0.8 ml 내지 1.0 ml. 0.8 ml 내지 0.9 ml, 0.9 ml, 내지 1.5 ml, 0.9 ml 내지 1.4 ml, 0.9 ml 내지 1.3 ml, 0.9 ml 내지 1.2 ml, 0.9 ml, 내지 1.1 ml, 0.9 ml 내지 1.0 ml, 1.0 ml 내지 1.5 ml, 1.0 ml 내지 1.4 ml, 1.0 ml 내지 1.3 ml, 1.0 ml 내지 1.2 ml, 1.0 ml 내지 1.1 ml, 1.1 ml 내지 1.5 ml, 1.1 ml 내지 1.4 ml, 1.1 ml 내지 1.3 ml, 1.1 ml 내지 1.2 ml, 1.2 ml 내지 1.5 ml, 1.2 ml 내지 1.4 ml, 1.2 ml 내지 1.3 ml, 1.3 ml 내지 1.5 ml, 1.3 ml 내지 1.4 ml, 1.4 ml 내지, 1.5ml; 및
b) 약 0.1 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.5ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.5. ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.7 ml, 약 내지 약 1.5 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.7 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.7 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.0 ml. 0.8 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.9 ml, 약 내지 약 1.5 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.9 ml, 약 내지 약 1.1 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.0 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.2 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.1 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.2 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.3 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.3 ml 내지 약 1.4 ml, 및 약 1.4 ml 내지 약 1.5ml.
실시양태 25. 실시양태 14 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 미리-충전된 주사기(syringe)에 패킹되는, 약학 조성물.
실시양태 26. 세포를 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 올리고머 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 27. 다음 화학식에 따른 올리고머 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법:
Figure pct00005
(서열번호 3).
실시양태 28. 약학 조성물의 형태의 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 올리고머 화합물의 치료적 유효량을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 29. 실시양태 27 또는 28에 있어서, 약학 조성물이 올리고머 화합물 및 포스페이트 완충 식염수로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는, 방법.
실시양태 30. 실시양태 14 내지 25 중 어느 하나의 약학 조성물을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 약학 조성물이 올리고머 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 치료적 유효량이 동물에서 혈소판 수준 또는 혈소판 활성을 유의하게 변경시키지 않거나 약학 조성물이 투여되지 않은 동물과 비교하여 동물에서의 출혈을 유발하지 않는, 방법.
실시양태 32. 실시양태 27 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 다음으로부터 선택된 올리고머 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg;
b) 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 300 mg;
c) 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg;
d) 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 약 50 mg, 약 51 mg, 약 52 mg, 약 53 mg, 약 54 mg, 약 55 mg, 약 56 mg, 약 57 mg, 약 58 mg, 약 59 mg, 약 60 mg, 약 61 mg, 약 62 mg, 약 63 mg, 약 64 mg, 약 65 mg, 약 66 mg, 약 67 mg, 약 68 mg, 약 69 mg, 약 70 mg, 약 71 mg, 약 72 mg, 약 73 mg, 약 74 mg, 약 75 mg, 약 76 mg, 약 77 mg, 약 78 mg, 약 79 mg, 약 80 mg, 약 81 mg, 약 82 mg, 약 83 mg, 약 84 mg, 약 85 mg, 약 86 mg, 약 87 mg, 약 88 mg, 약 89 mg, 약 90 mg, 약 91 mg, 약 92 mg, 약 93 mg, 약 94 mg, 약 95 mg, 약 96 mg, 약 97 mg, 약 98 mg, 약 99 mg, 약 100 mg, 약 101 mg, 약 102 mg, 약 103 mg, 약 104 mg, 약 105 mg, 약 106 mg, 약 107 mg, 약 108 mg, 약 109 mg, 약 110 mg, 약 111 mg, 약 112 mg, 약 113 mg, 약 114 mg, 약 115 mg, 약 116 mg, 약 117 mg, 약 118 mg, 약 119 mg, 약 120 mg, 약 121 mg, 약 122 mg, 약 123 mg, 약 124 mg, 약 125 mg, 약 126 mg, 약 127 mg, 약 128 mg, 약 129 mg, 약 130 mg, 약 131 mg, 약 132 mg, 약 133 mg, 약 134 mg, 약 135 mg, 약 136 mg, 약 137 mg, 약 138 mg, 약 139 mg, 약 140 mg;
e) 75.0 mg, 75.1 mg, 75.2 mg, 75.3 mg, 75.4 mg, 75.5 mg, 75.6 mg, 75.7 mg, 75.8 mg, 75.9 mg, 76.0 mg, 76.1 mg, 76.2 mg, 76.3 mg. 76.4 mg, 76.5 mg, 76.6 mg, 76.7 mg, 76.8 mg, 76.9 mg, 77.0 mg, 77.1 mg, 77.2 mg, 77.3 mg, 77.4 mg, 77.5 mg, 77.6 mg, 77.7 mg, 77.8 mg, 77.9 mg, 78.0 mg, 78.1 mg, 78.2 mg, 78.3 mg. 78.4 mg, 78.5 mg, 78.6 mg, 78.7 mg, 78.8 mg, 78.9 mg, 79.0 mg, 79.1 mg, 79.2 mg, 79.3 mg, 79.4 mg, 79.5 mg, 79.6 mg, 79.7 mg, 79.8 mg, 79.9 mg, 80.0 mg, 80.1 mg, 80.2 mg, 80.3 mg. 80.4 mg, 80.5 mg, 80.6 mg, 80.7 mg, 80.8 mg, 80.9 mg, 81.0 mg, 81.1 mg, 81.2 mg, 81.3 mg, 81.4 mg, 81.5 mg, 81.6 mg, 81.7 mg, 81.8 mg, 81.9 mg, 82.0 mg, 82.1 mg, 82.2 mg, 82.3 mg. 82.4 mg, 82.5 mg, 82.6 mg, 82.7 mg, 82.8 mg, 82.9 mg, 83.0 mg, 83.1 mg, 83.2 mg, 83.3 mg, 83.4 mg, 83.5 mg, 83.6 mg, 83.7 mg, 83.8 mg, 83.9 mg, 84.0 mg, 84.1 mg, 84.2 mg, 84.3 mg. 84.4 mg, 84.5 mg, 84.6 mg, 84.7 mg, 84.8 mg, 84.9 mg, 85.0 mg; 및
f) 약 75.0 mg, 약 75.1 mg, 약 75.2 mg, 약 75.3 mg, 약 75.4 mg, 약 75.5 mg, 약 75.6 mg, 약 75.7 mg, 약 75.8 mg, 약 75.9 mg, 약 76.0 mg, 약 76.1 mg, 약 76.2 mg, 약 76.3 mg. 약 약 76.4 mg, 약 76.5 mg, 약 76.6 mg, 약 76.6 약 76.7 mg, 약 76.8 mg, 약 76.9 mg, 약 77.0 mg, 약 77.1 mg, 약 77.2 mg, 약 77.3 mg, 약 77.4 mg, 약 77.5 mg, 약 77.6 mg, 약 77.7 mg, 약 77.8 mg, 약 77.9 mg, 약 78.0 mg, 약 78.1 mg, 약 78.2 mg, 약 78.3 mg. 약 78.4 mg, 약 78.5 mg, 약 78.6 mg, 약 78.7 mg, 약 78.8 mg, 약 78.9 mg, 약 79.0 mg, 약 79.1 mg, 약 79.2 mg, 약 79.3 mg, 약 79.4 mg, 약 79.5 mg, 약 79.6 mg, 약 79.7 mg, 약 79.8 mg, 약 79.9 mg, 약 80.0 mg, 약 80.1 mg, 약 80.2 mg, 약 80.3 mg. 약 80.4 mg, 약 80.5 mg, 약 80.6 mg, 약 80.7 mg, 약 80.8 mg, 약 80.9 mg, 약 81.0 mg, 약 81.1 mg, 약 81.2 mg, 약 81.3 mg, 약 81.4 mg, 약 81.5 mg, 약 81.6 mg, 약 81.7 mg, 약 81.8 mg, 약 81.9 mg, 약 82.0 mg, 약 82.1 mg, 약 82.2 mg, 약 82.3 mg. 약 82.4 mg, 약 82.5 mg, 약 82.6 mg, 약 82.7 mg, 약 82.8 mg, 약 82.9 mg, 약 83.0 mg, 약 83.1 mg, 약 83.2 mg, 약 83.3 mg, 약 83.4 mg, 약 83.5 mg, 약 83.6 mg, 약 83.7 mg, 약 83.8 mg, 약 83.9 mg, 약 84.0 mg, 약 84.1 mg, 약 84.2 mg, 약 84.3 mg. 약 84.4 mg, 약 84.5 mg, 약 84.6 mg, 약 84.7 mg, 약 84.8 mg, 약 84.9 mg, 및 약 85.0 mg.
실시양태 33. 실시양태 27 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 다음으로부터 선택된 올리고머 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 약 270 mg 미만, 약 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 약 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 및 약 20 mg 미만.
실시양태 34. 실시양태 27 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 다음으로부터 선택된 올리고머 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 10 mg 내지 140 mg, 10 mg 내지 130 mg, 10 mg 내지 120 mg, 10 mg 내지 110 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 90 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 70 mg, 10 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 140 mg, 20 mg 내지 130 mg, 20 mg 내지 120 mg, 20 mg 내지 110 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 90 mg, 20 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 70 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 140 mg, 30 mg 내지 130 mg, 30 mg 내지 120 mg, 30 mg 내지 110 mg, 30 mg 내지 100 mg, 30 mg 내지 90 mg, 30 mg 내지 80mg, 30 mg 내지 70 mg, 30 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 40mg, 40 mg 내지 140 mg, 40 mg 내지 130 mg, 40 mg 내지 120 mg, 40 mg 내지 110 mg, 40 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 90 mg, 40 mg 내지 80 mg, 40 mg 내지 70 mg, 40 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 140 mg, 50 mg 내지 130 mg, 50 mg 내지 120 mg, 50 mg 내지 110 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 90 mg, 50 mg 내지 80 mg, 50 mg 내지 70 mg, 50 mg 내지 60 mg, 60 mg 내지 140 mg, 60 mg 내지 130 mg, 60 mg 내지 120 mg, 60 mg 내지 110 mg, 60 mg 내지 100 mg, 60 mg 내지 90 mg, 60 mg 내지 80 mg, 60 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 140 mg, 70 mg 내지 130 mg, 70 mg 내지 120 mg, 70 mg 내지 110 mg, 70 mg 내지 100 mg, 70 mg 내지 90 mg, 70 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 140 mg, 80 mg 내지 130 mg, 80 mg 내지 120 mg, 80 mg 내지 110 mg, 80 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 140 mg, 90 mg 내지 130 mg, 90 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 110mg, 90 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 140 mg, 100 mg 내지 130 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 110 mg, 110 mg 내지 140 mg, 110 mg 내지 130 mg, 110 mg 내지 120 mg, 120 mg 내지 140 mg, 120 mg 내지 130 mg, 130 mg 내지 140 mg, 65 mg 내지 95 mg, 65 mg 내지 90 mg, 65 mg 내지 85 mg 65 mg 내지 80 mg, 65 mg 내지 75 mg, 65 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 95 mg, 70 mg 내지 85 mg, 70 mg 내지 75 mg, 75 mg 내지 100 mg, 75 mg 내지 95 mg, 75 mg 내지 90 mg, 75 mg 내지 85 mg, 75 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 95 mg, 80 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 100 mg, 85 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 95 mg, 95 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 89 mg, 80 mg 내지 88 mg, 80 mg 내지 87 mg, 80 mg 내지 86 mg, 80 mg 내지 84 mg, 80 mg 내지 83 mg, 80 mg 내지 82 mg, 80 mg 내지 81 mg, 81 mg 내지 90 mg, 82 mg 내지 89 mg, 82 mg 내지 88 mg, 82 mg 내지 87 mg, 82 mg 내지 86 mg, 82 mg 내지 85 mg, 82 mg 내지 84 mg, 82 mg 내지 83 mg, 83 mg 내지 90 mg, 83 mg 내지 89 mg, 83 mg 내지 88 mg, 83 mg 내지 87 mg, 83 mg 내지 86 mg, 83 mg 내지 85 mg, 83 mg 내지 84 mg, 84 mg 내지 90 mg, 84 mg 내지 89 mg, 84 mg 내지 88 mg, 84 mg 내지 87 mg, 84 mg 내지 86 mg, 84 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 89 mg, 85 mg 내지 88 mg, 85 mg 내지 87 mg, 85 mg 내지 86 mg, 86 mg 내지 90 mg, 86 mg 내지 89 mg, 86 mg 내지 88 mg, 86 mg 내지 87 mg, 87 mg 내지 90 mg, 87 mg 내지 89 mg, 87 mg 내지 88 mg, 88 mg 내지 90 mg, 88 mg 내지 89 mg, 89 mg 내지 90 mg; 및
b) 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 270 mg 미만, 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 및 약 20 mg 미만.
실시양태 35. 실시양태 27 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 다음으로부터 선택된 올리고머 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
a) 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 약 20 mg 이상, 약 25 mg 이상, 약 30 mg 이상, 약 35 mg 이상, 약 40 mg 이상, 약 45 mg 이상, 약 50 mg 이상, 약 55 mg 이상, 약 60 mg 이상, 약 65 mg 이상, 약 70 mg 이상, 약 75 mg 이상, 약 80 mg 이상, 약 85 mg 이상, 약 90 mg 이상, 약 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 약 105 mg 이상, 약 115 mg 이상, 약 120 mg 이상, 약 125 mg 이상, 약 130 mg 이상, 약 135 mg 이상, 약 140 mg 이상, 약 145 mg 이상, 약 150 mg 이상; 및
b) 10 mg 이상, 15 mg 이상, 20 mg 이상, 25 mg 이상, 30 mg 이상, 35 mg 이상, 40 mg 이상, 45 mg 이상, 50 mg 이상, 55 mg 이상, 60 mg 이상, 65 mg 이상, 70 mg 이상, 75 mg 이상, 80 mg 이상, 85 mg 이상, 90 mg 이상, 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 105 mg 이상, 115 mg 이상, 120 mg 이상, 125 mg 이상, 130 mg 이상, 135 mg 이상, 140 mg 이상, 145 mg 이상, 및 150 mg 이상.
실시양태 36. 실시양태 27 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 올리고머 화합물의 농도가 다음으로부터 선택되는, 방법:
a) 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml;
b) 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 140 mg/ml, 약 145 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 155 mg/ml, 약 160 mg/ml; 및
c) 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 140 mg/ml;
d) 약 20 mg/ml, 약 21 mg/ml, 약 22 mg/ml, 약 23 mg/ml, 약 24 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 26 mg/ml, 약 27 mg/ml, 약 28 mg/ml, 약 29 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 31 mg/ml, 약 32 mg/ml, 약 33 mg/ml, 약 34 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 36 mg/ml, 약 37 mg/ml, 약 38 mg/ml, 약 39 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 41 mg/ml, 약 42 mg/ml, 약 43 mg/ml, 약 44 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 46 mg/ml, 약 47 mg/ml, 약 48 mg/ml, 약 49 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 51 mg/ml, 약 52 mg/ml, 약 53 mg/ml, 약 54 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 56 mg/ml, 약 57 mg/ml, 약 58 mg/ml, 약 59 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 61 mg/ml, 약 62 mg/ml, 약 63 mg/ml, 약 64 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 66 mg/ml, 약 67 mg/ml, 약 68 mg/ml, 약 69 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 71 mg/ml, 약 72 mg/ml, 약 73 mg/ml, 약 74 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 76 mg/ml, 약 77 mg/ml, 약 78 mg/ml, 약 79 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 81 mg/ml, 약 82 mg/ml, 약 83 mg/ml, 약 84 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 86 mg/ml, 약 87 mg/ml, 약 88 mg/ml, 약 89 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 91 mg/ml, 약 92 mg/ml, 약 93 mg/ml, 약 94 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 96 mg/ml, 약 97 mg/ml, 약 98 mg/ml, 약 99 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 101 mg/ml, 약 102 mg/ml, 약 103 mg/ml, 약 104 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 106 mg/ml, 약 107 mg/ml, 약 108 mg/ml, 약 109 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 111 mg/ml, 약 112 mg/ml, 약 113 mg/ml, 약 114 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 116 mg/ml, 약 117 mg/ml, 약 118 mg/ml, 약 119 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 121 mg/ml, 약 122 mg/ml, 약 123 mg/ml, 약 124 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 126 mg/ml, 약 127 mg/ml, 약 128 mg/ml, 약 129 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 131 mg/ml, 약 132 mg/ml, 약 133 mg/ml, 약 134 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 136 mg/ml, 약 137 mg/ml, 약 138 mg/ml, 약 139 mg/ml, 및 약 140 mg/ml.
실시양태 37. 실시양태 27 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 올리고머 화합물의 농도가 다음으로부터 선택되는, 방법: 20 mg/ml 내지 180 mg/ml, 20 mg/ml 내지 170 mg, 20 mg/ml 내지 160 mg/ml, 20 mg/ml 내지 150 mg/ml, 20 mg/ml 내지 140 mg/ml, 20 mg/ml 내지 130 mg/ml, 20 mg/ml 내지 120 mg/ml, 20 mg/ml 내지 110 mg/ml, 20 mg/ml 내지 100 mg/ml, 20 mg/ml 내지 90 mg/ml, 20 mg/ml 내지 80 mg/ml, 20 mg/ml 내지 70 mg/ml, 20 mg/ml 내지 60 mg/ml, 20 mg/ml 내지 50 mg/ml, 20 mg/ml 내지 40 mg/ml, 20 mg/ml 내지 30 mg/ml, 30 mg/ml 내지 180 mg/ml, 30 mg/ml 내지 170 mg, 30 mg/ml 내지 160 mg/ml, 30 mg/ml 내지 150 mg/ml, 30 mg/ml 내지 140 mg/ml, 30 mg/ml 내지 130 mg/ml, 30 mg/ml 내지 120 mg/ml, 30 mg/ml 내지 110 mg/ml, 30 mg/ml 내지 100 mg/ml, 30 mg/ml 내지 90 mg/ml, 30 mg/ml 내지 80 mg/ml, 30 mg/ml 내지 70 mg/ml, 30 mg/ml 내지 60 mg/ml, 30 mg/ml 내지 50 mg/ml, 30 mg/ml 내지 40 mg/ml, 40 mg/ml 내지 180 mg/ml, 40 mg/ml 내지 170 mg, 40 mg/ml 내지 160 mg/ml, 40 mg/ml 내지 150 mg/ml, 40 mg/ml 내지 140 mg/ml, 40 mg/ml 내지 130 mg/ml, 40 mg/ml 내지 120 mg/ml, 40 mg/ml 내지 110 mg/ml, 40 mg/ml 내지 100 mg/ml, 40 mg/ml 내지 90 mg/ml, 40 mg/ml 내지 80 mg/ml, 40 mg/ml 내지 70 mg/ml, 40 mg/ml 내지 60 mg/ml, 40 mg/ml 내지 50 mg/ml, 50 mg/ml 내지 180 mg/ml, 50 mg/ml 내지 170 mg, 50 mg/ml 내지 160 mg/ml, 50 mg/ml 내지 150 mg/ml, 50 mg/ml 내지 140 mg/ml, 50 mg/ml 내지 130 mg/ml, 50 mg/ml 내지 120 mg/ml, 50 mg/ml 내지 110 mg/ml, 50 mg/ml 내지 100 mg/ml, 50 mg/ml 내지 90 mg/ml, 50 mg/ml 내지 80 mg/ml, 50 mg/ml 내지 70 mg/ml, 50 mg/ml 내지 60 mg/ml, 60 mg/ml 내지 180 mg/ml, 60 mg/ml 내지 170 mg, 60 mg/ml 내지 160 mg/ml, 60 mg/ml 내지 150 mg/ml, 60 mg/ml 내지 140 mg/ml, 60 mg/ml 내지 130 mg/ml, 60 mg/ml 내지 120 mg/ml, 60 mg/ml 내지 110 mg/ml, 60 mg/ml 내지 100 mg/ml, 60 mg/ml 내지 90 mg/ml, 60 mg/ml 내지 80 mg/ml, 60 mg/ml 내지 70 mg/ml, 70 mg/ml 내지 180 mg/ml, 70 mg/ml 내지 170 mg, 70 mg/ml 내지 160 mg/ml, 70 mg/ml 내지 150 mg/ml, 70 mg/ml 내지 140 mg/ml, 70 mg/ml 내지 130 mg/ml, 70 mg/ml 내지 120 mg/ml, 70 mg/ml 내지 110 mg/ml, 70 mg/ml 내지 100 mg/ml, 70 mg/ml 내지 90 mg/ml, 70 mg/ml 내지 80 mg/ml, 80 mg/ml 내지 180 mg/ml, 80 mg/ml 내지 170 mg, 80 mg/ml 내지 160 mg/ml, 80 mg/ml 내지 150 mg/ml, 80 mg/ml 내지 140 mg/ml, 80 mg/ml 내지 130 mg/ml, 80 mg/ml 내지 120 mg/ml, 80 mg/ml 내지 110 mg/ml, 80 mg/ml 내지 100 mg/ml, 80 mg/ml 내지 90 mg/ml, 90 mg/ml 내지 180 mg/ml, 90 mg/ml 내지 170 mg, 90 mg/ml 내지 160 mg/ml, 90 mg/ml 내지 150 mg/ml, 90 mg/ml 내지 140 mg/ml, 90 mg/ml 내지 130 mg/ml, 90 mg/ml 내지 120 mg/ml, 90 mg/ml 내지 110 mg/ml, 90 mg/ml 내지 100 mg/ml, 100 mg/ml 내지 180 mg/ml, 100 mg/ml 내지 170 mg, 100 mg/ml 내지 160 mg/ml, 100 mg/ml 내지 150 mg/ml, 100 mg/ml 내지 140 mg/ml, 100 mg/ml 내지 130 mg/ml, 100 mg/ml 내지 120 mg/ml, 100 mg/ml 내지 110 mg/ml, 110 mg/ml 내지 180 mg/ml, 110 mg/ml 내지 170 mg, 110 mg/ml 내지 160 mg/ml, 110 mg/ml 내지 150 mg/ml, 110 mg/ml 내지 140 mg/ml, 110 mg/ml 내지 130 mg/ml, 110 mg/ml 내지 120 mg/ml, 120 mg/ml 내지 180 mg/ml, 120 mg/ml 내지 170 mg, 120 mg/ml 내지 160 mg/ml, 120 mg/ml 내지 150 mg/ml, 120 mg/ml 내지 140 mg/ml, 120 mg/ml 내지 130 mg/ml, 130 mg/ml 내지 180 mg/ml, 130 mg/ml 내지 170 mg, 130 mg/ml 내지 160 mg/ml, 130 mg/ml 내지 150 mg/ml, 130 mg/ml 내지 140 mg/ml, 140 mg/ml 내지 180 mg/ml, 140 mg/ml 내지 170 mg/ml, 140 mg/ml 내지 160 mg/ml, 140 mg/ml 내지 150 mg/ml, 150 mg/ml 내지 180 mg/ml, 150 mg/ml 내지 170 mg/ml, 150 mg/ml 내지 160 mg/ml, 160 mg/ml 내지 180 mg/ml, 160 mg/ml 내지 170 mg/ml, 및 170 mg/ml 내지 180 mg/ml.
실시양태 38. 실시양태 27 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물이 투여량 유닛의 형태이며, 투여량 유닛이 다음으로부터 선택된 부피를 특징으로 하는, 방법:
a) 0.1 ml 내지 1.5 ml, 0.1 ml 내지 1.4 ml, 0.1 ml 내지 1.3 ml, 0.1 ml 내지 1.2 ml, 0.1 ml 내지 1.1 ml, 0.1 ml 내지 1.0 ml, 0.1 ml 내지 0.9 ml, 0.1 ml 내지 0.8 ml, 0.1 ml 내지 0.7 ml, 0.1 ml 내지 0.6 ml, 0.1 ml 내지 0.5 ml, 0.1 ml 내지 0.4 ml, 0.1 ml 내지 0.3 ml, 0.1 ml 내지 0.2 ml, 0.2 ml 내지 1.5 ml, 0.2 ml 내지 1.4 ml, 0.2 ml 내지 1.3 ml, 0.2 ml 내지 1.2 ml, 0.2 ml 내지 1.1 ml, 0.2 ml 내지 1.0 ml, 0.2 ml 내지 0.9 ml, 0.2 ml 내지 0.8 ml, 0.2 ml 내지 0.7 ml, 0.2 ml 내지 0.6 ml, 0.2 ml 내지 0.5 ml, 0.2 ml 내지 0.4 ml, 0.2 ml 내지 0.3 ml, 0.3 ml 내지 1.5ml, 0.3 ml 내지 1.4 ml, 0.3 ml 내지 1.3 ml, 0.3 ml 내지 1.2 ml, 0.3 ml 내지 1.1 ml, 0.3 ml 내지 1.0 ml, 0.3 ml 내지 0.9 ml, 0.3 ml 내지 0.8 ml, 0.3 ml 내지 0.7 ml, 0.3 ml 내지 0.6 ml, 0.3 ml 내지 0.5 ml, 0.3 ml 내지 0.4 ml, 0.4 ml 내지 1.5 ml, 0.4 ml 내지 1.4 ml, 0.4 ml 내지 1.3 ml, 0.4 ml 내지 1.2 ml, 0.4 ml 내지 1.1 ml, 0.4 ml 내지 1.0 ml, 0.4 ml 내지 0.9 ml, 0.4 ml 내지 0.8 ml, 0.4 ml 내지 0.7 ml, 0.4 ml 내지 0.6 ml, 0.4 ml 내지 0.5 ml, 0.5 ml 내지 1.5 ml, 0.5 ml 내지 1.4 ml, 0.5 ml 내지 1.3 ml, 0.5. ml 내지 1.2 ml, 0.5 ml 내지 1.1 ml, 0.5 ml 내지 1.0 ml, 0.5 ml 내지 0.9 ml, 0.5 ml 내지 0.8 ml, 0.5 ml 내지 0.7 ml, 0.5 ml 내지 0.6 ml, 0.6 ml 내지 1.5 ml, 0.6 ml 내지 1.4 ml, 0.6 mo 내지 1.3 ml, 0.6 ml 내지 1.2 ml, 0.6 ml 내지 1.1 ml, 0.6 ml 내지 1.0 ml, 0.6 ml 내지 0.9 ml, 0.6 ml 내지 0.8 ml, 0.6 ml 내지 0.7 ml, 0.7 ml, 내지 1.5 ml, 0.7 ml 내지 1.4 ml, 0.7 ml 내지 1.3 ml, 0.7 ml 내지 1.2 ml, 0.7 ml 내지 1.1 ml, 0.7 ml 내지 1.0 ml, 0.7 ml 내지 0.9 ml, 0.7 ml 내지 0.8 ml, 0.8 ml 내지 1.5 ml, 0.8 ml 내지 1.4 ml, 0.8 ml 내지 1.3 ml, 0.8 ml 내지 1.2 ml, 0.8 ml 내지 1.1 ml, 0.8 ml 내지 1.0 ml. 0.8 ml 내지 0.9 ml, 0.9 ml, 내지 1.5 ml, 0.9 ml 내지 1.4 ml, 0.9 ml 내지 1.3 ml, 0.9 ml 내지 1.2 ml, 0.9 ml, 내지 1.1 ml, 0.9 ml 내지 1.0 ml, 1.0 ml 내지 1.5 ml, 1.0 ml 내지 1.4 ml, 1.0 ml 내지 1.3 ml, 1.0 ml 내지 1.2 ml, 1.0 ml 내지 1.1 ml, 1.1 ml 내지 1.5 ml, 1.1 ml 내지 1.4 ml, 1.1 ml 내지 1.3 ml, 1.1 ml 내지 1.2 ml, 1.2 ml 내지 1.5 ml, 1.2 ml 내지 1.4 ml, 1.2 ml 내지 1.3 ml, 1.3 ml 내지 1.5 ml, 1.3 ml 내지 1.4 ml, 1.4 ml 내지, 1.5ml; 및
b) 약 0.1 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.5ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.5. ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.7 ml, 약 내지 약 1.5 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.7 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.7 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.0 ml. 0.8 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.9 ml, 약 내지 약 1.5 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.9 ml, 약 내지 약 1.1 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.0 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.2 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.1 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.2 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.3 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.3 ml 내지 약 1.4 ml, 및 약 1.4 ml 내지 약 1.5ml.
실시양태 39. 실시양태 27-38 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물의 제1 용량 및 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 제1 용량 및 제2 용량이 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 일만큼 이격되는 것인, 방법.
실시양태 41. 실시양태 39에 있어서, 제1 용량 및 상기 제2 용량이 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 일만큼 이격되는 것인, 방법.
실시양태 42. 실시양태 39에 있어서, 제1 용량 및 제2 용량이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 주만큼 이격되는 것인, 방법.
실시양태 43. 실시양태 39에 있어서, 제1 용량 및 제2 용량이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월만큼 이격되는 것인, 방법.
실시양태 44. 실시양태 39에 있어서, 약학 조성물을 매월 또는 거의 매월 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상 또는 6 개월 이상 동안 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 46. 실시양태 39에 있어서, 약학 조성물을 매주 또는 거의 매주 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 약학 조성물을 2 주 미만, 3 주 미만, 4 주 미만, 5 주 미만, 6 주 미만, 8 주 미만, 12 주 미만, 16 주 미만 또는 20 주 미만 동안 매주 또는 거의 매주 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 48. 실시양태 27-47 중 어느 하나에 있어서, 투여하는 단계가 동물에 피하 주입을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 49. 실시양태 27-48 중 어느 하나에 있어서, 투여하는 단계가 자기-투여를 포함하는, 방법.
실시양태 50. 실시양태 27-47 중 어느 하나에 있어서, 투여하는 단계가 동물에 정맥내 주입을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 51. 실시양태 27-50 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물을 1 회 이상, 2 회 이상, 3 회 이상, 4 회 이상, 5 회 이상, 6 회 이상, 8 회 이상, 또는 10 회 이상으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 52. 실시양태 27-50 중 어느 하나에 있어서, 약학 조성물을 20 회 미만, 15 회 미만, 10 회 미만 또는 5 회 미만으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 53. 실시양태 27-52 중 어느 하나에 있어서, 동물이 혈전색전성 병태를 갖는 것으로서 식별되거나 혈전색전성 병태를 가질 위험이 있는 것으로서 식별되는, 방법.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, 동물이 혈전색전성 병태를 갖는 것으로 또는 혈전색전성 병태를 가질 위험이 있는 것으로서 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시양태 55. 실시양태 27-54 중 어느 하나에 있어서, 동물이 말기 콩팥 질환(ESRD), 만성 신장 질환(CKD) 및 관상 동맥 질환(CAD)으로부터 선택된 질환을 갖는 것으로서 식별되거나, ESRD, CKD 및 CAD로부터 선택된 질환에 대한 위험이 있는 것으로서 식별되는, 방법.
실시양태 56. 실시양태 55에 있어서, 동물이 질환을 갖는 것으로서 식별하는 단계, 또는 동물이 질병을 가질 위험이 있는 것으로서 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시양태 57. 다음 화학식에 따른 올리고머 화합물의 제1 용량 및 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서,
제1 용량 및 제2 용량은 20 내지 40 일만큼 이격되고, 올리고머 화합물은 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 또는 약 100 mg의 올리고머 화합물, 및 약 0.4 ml, 약 0.5 ml, 약 0.6 ml, 약 0.7 ml, 약 0.8 ml, 약 0.9 ml 또는 약 1 ml의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진 투여량 유닛의 형태인, 방법:
Figure pct00006
(서열번호 3).
실시양태 58. 실시양태 57에 있어서, 제1 용량 및 제2 용량이 27 내지 32 일만큼 이격되고, 투여량 유닛이 75 mg 내지 85 mg의 올리고머 화합물, 및 0.7 ml 내지 0.9 ml의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는, 방법.
실시양태 59. 실시양태 57에 있어서, 투여량 유닛이 약 80 mg의 올리고머 화합물, 및 약 0.8 ml의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는, 방법.
실시양태 60. 매월 동물에 투여량 유닛을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 투여량 유닛은 실시양태 1-5 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지며, 올리고머 화합물의 농도는 80 mg/ml 내지 120 mg/ml인, 방법.
실시양태 61. 매월 동물에 투여량 유닛을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 투여량 유닛은 실시양태 1-5 중 어느 하나의 올리고머 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지며, 올리고머 화합물의 농도는 약 100 mg/ml인, 방법.
실시양태 62. 실시양태 57 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제가 포스페이트 완충 식염수인, 방법.
실시양태 63. 청구항 1 내지 5 중 어느 하나의 올리고머 화합물을 포함하는 동결건조된 분말.
I. 특정 올리고뉴클레오타이드
특정 구현예에서, 본원에는 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 올리고머 화합물이 제공된다. 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 올리고뉴클레오타이드 (RNA 또는 DNA)일 수 있거나 변형된 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 RNA 또는 DNA에 비해 적어도 하나의 변형을 포함한다. 즉, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 (변형된 당 모이어티 및/또는 변형된 핵염기를 포함하는) 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드 및/또는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다.
A. 특정 변형된 뉴클레오사이드
변형된 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티 또는 변형된 핵염기 또는 변형된 당 모이어티와 변형된 핵염기 둘 다를 포함한다.
1. 특정 당 모이어티
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티이다. 특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 당 모이어티이다. 특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 그러한 당 대용체는 다른 유형의 변형된 당 모이어티의 치환기에 상응하는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 치환기 그룹을 갖는 푸라노실을 포함하는 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티이며, 이중 어느 것도 푸라노실 고리의 2개 원자를 가교시켜 바이사이클릭 구조를 형성하지 않는다. 그러한 비 가교화 치환기는 푸라노실의 임의의 위치에 존재할 수 있으며, 2', 4', 및/또는 5' 위치의 치환기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티의 하나 이상의 하나 이상의 비-가교화 치환기는 측쇄이다. 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티에 적합한 2'-치환기 그룹의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 2'-F, 2'-OCH3 ("OMe" 또는 "O-메틸"), 및 2'-O(CH2)2OCH3 ("MOE"). 특정 구현예에서, 2'-치환기 그룹은 하기 중에서 선택된다: 할로, 알릴, 아미노, 아지도, SH, CN, OCN, CF3, OCF3, O-C1-C10 알콕시, O-C1-C10 치환된 알콕시, O-C1-C10 알킬, O-C1-C10 치환된 알킬, S-알킬, N(Rm)-알킬, O-알케닐, S-알케닐, N(Rm)-알케닐, O-알키닐, S-알키닐, N(Rm)-알키닐, O-알킬레닐-O-알킬, 알키닐, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴, O-아르알킬, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn) 또는 OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn), 여기서, 각각의 Rm 및 Rn은, 독립적으로, H, 아미노 보호 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이며, 상기 2'-치환기 그룹은 하기 문헌에 기술되어 있다: Cook et al., U.S. 6,531,584; Cook et al., U.S. 5,859,221; 및 Cook et al., U.S. 6,005,087.이들 2'-치환기 그룹의 특정 구현예는 하기 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기 그룹으로 추가로 치환될 수 있다: 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 니트로 (NO2), 티올, 티오알콕시, 티오알킬, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐.비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티에 적합한 4'-치환기 그룹의 예는 알콕시 (예를 들어, 메톡시), 알킬, 문헌 (참조: Manoharan et al., WO 2015/106128)에 기술된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티에 적합한 5'-치환기 그룹의 예를 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 5'-메틸 (R 또는 S), 5'-비닐, 및 5'-메톡시.특정 구현예에서, 비-바이사이클릭 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-가교화 당 치환기, 예를 들어, 2'-F-5'-메틸 당 모이어티 및 하기 문헌에 기술된 변형된 당 모이어티 및 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다: Migawa et al., WO 2008/101157 및 Rajeev et al., US2013/0203836.).
특정 구현예에서, 2'-치환된 비-바이사이클릭 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-가교화 2'-치환기 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, NH2, N3, OCF3, OCH3, O(CH2)3NH2, CH2CH=CH2, OCH2CH=CH2, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(Rm)(Rn), O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, 및 N-치환된 아세트아미드 (OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)), 여기서, 각각의 Rm 및 Rn은, 독립적으로, H, 아미노 보호 그룹, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이다.
특정 구현예에서, 2'-치환된 뉴클레오사이드 비-바이사이클릭 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-가교화 2'-치환기 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, OCF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2ON(CH3)2, O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2, 및 OCH2C(=O)-N(H)CH3 ("NMA").
특정 구현예에서, 2'-치환된 비-바이사이클릭 변형된 뉴클레오사이드는 하기로부터 선택된 비-가교화 2'-치환기 그룹을 포함하는 당 모이어티를 포함한다: F, OCH3, 및 OCH2CH2OCH3.
특정의 변형된 당 모이어티는 푸라노실 고리의 2개 원자를 가교시켜 제2 고리를 형성하여, 바이사이클릭 당 모이어티를 생성하는 치환기를 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 바이사이클릭 당 모이어티는 4' 푸라노스 환 원자와 2' 푸라노스 환 원자 사이에 가교를 포함한다. 그러한 4'에서 2'로의 가교하는 당 치환기의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2' ("LNA"), 4'-CH2-S-2', 4'-(CH2)2-O-2' ("ENA"), 4'-CH(CH3)-O-2' ("구속된 에틸" 또는 "cEt"로 지칭됨), 4'-CH2-O-CH2-2', 4'-CH2-N(R)-2', 4'-CH(CH2OCH3)-O-2' ("구속된 MOE" 또는 "cMOE") 및 이의 유사체 (참조: 예를 들어, Seth et al., U.S. 7,399,845, Bhat et al., U.S. 7,569,686, Swayze et al., U.S. 7,741,457, 및 Swayze et al., U.S. 8,022,193), 4'-C(CH3)(CH3)-O-2' 및 이의 유사체 (참조: 예를 들어, Seth et al., U.S. 8,278,283), 4'-CH2-N(OCH3)-2' 및 이의 유사체 (참조: 예를 들어, Prakash et al., U.S. 8,278,425), 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (참조: 예를 들어, Allerson et al., U.S. 7,696,345 및 Allerson et al., U.S. 8,124,745), 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (참조: 예를 들어, Zhou, et al., J. Org.Chem.,2009, 74, 118-134), 4'-CH2-C(=CH2)-2' 및 이의 유사체 (참조 예를 들어, Seth et al., U.S. 8,278,426), 4'C(-RaRb)-N(R)-O-2', 4'-C(RaRb)-O-N(R)-2', 4'-CH2-O-N(R)-2', 및 4'-CH2-N(R)-O-2', 여기서, 각각의 R, Ra, 및 Rb는, 독립적으로, H, 보호 그룹, 또는 C1-C12 알킬이다 (참조: 예를 들어, Imanishi et al., U.S. 7,427,672).
특정 구현예에서, 그러한 4'에서 2'로의 가교는 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 연결된 그룹을 포함한다: -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x-, 및 -N(Ra)-;
여기서:
x는 0, 1, 또는 2이며;
n은 1, 2, 3, 또는 4이며;
각각의 Ra 및 Rb는, 독립적으로, H, 보호 그룹, 하이드록실, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C5-C7 지환족 라디칼, 치환된 C5-C7 지환족 라디칼, 할로겐, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, CN, 설포닐 (S(=O)2-J1), 또는 설폭실 (S(=O)-J1)이고;
각각의 J1 및 J2는, 독립적으로, H, C1-C12 알킬, 치환된 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 치환된 C2-C12 알키닐, C5-C20 아릴, 치환된 C5-C20 아릴, 아실 (C(=O)-H), 치환된 아실, 헤테로사이클 라디칼, 치환된 헤테로사이클 라디칼, C1-C12 아미노알킬, 치환된 C1-C12 아미노알킬, 또는 보호 그룹이다.
추가의 바이사이클릭 당 모이어티는, 예를 들어, 다음과 같이 당해 기술분야에 공지되어 있다: Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443, Albaek et al., J. Org.Chem., 2006, 71, 7731-7740, Singh et al., Chem.Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Kumar et al., Bioorg.Med. Chem.Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org.Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem.Soc., 20017, 129, 8362-8379; Wengel et a., U.S. 7,053,207; Imanishi et al., U.S. 6,268,490; Imanishi et al. U.S. 6,770,748; Imanishi et al., U.S.RE44,779; Wengel et al., U.S. 6,794,499; Wengel et al., U.S. 6,670,461; Wengel et al., U.S. 7,034,133; Wengel et al., U.S. 8,080,644; Wengel et al., U.S. 8,034,909; Wengel et al., U.S. 8,153,365; Wengel et al., U.S. 7,572,582; 및 Ramasamy et al., U.S. 6,525,191; Torsten et al., WO 2004/106356; Wengel et al., WO 1999/014226; Seth et al., WO 2007/134181; Seth et al., U.S. 7,547,684; Seth et al., U.S. 7,666,854; Seth et al., U.S. 8,088,746; Seth et al., U.S. 7,750,131; Seth et al., U.S. 8,030,467; Seth et al., U.S. 8,268,980; Seth et al., U.S. 8,546,556; Seth et al., U.S. 8,530,640; Migawa et al., U.S. 9,012,421; Seth et al., U.S. 8,501,805; 및 U.S.Patent Publication Nos. Allerson et al., US2008/0039618 및 Migawa et al., US2015/0191727.
특정 구현예에서, 그러한 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티 및 뉴클레오사이드는 이성체 배열로 더욱 정의된다. 예를 들어, LNA 뉴클레오사이드 (본원에 기술됨)는 α-L 배열 또는 β-D 배열로 존재할 수 있다.
Figure pct00007
LNA(β-D-구성) α-L-LNA(α-L-구성)
브릿지=4'-CH2-O-2' 브릿지=4'-CH2-O-2'
α-L-메틸렌옥시 (4'-CH2-O-2') 또는 α-L-LNA 바이사이클릭 뉴클레오사이드는 안티센스 활성을 보였던 올리고뉴클레오타이드에 포함되었다 (참조: Frieden et al., 핵산 Research, 2003, 21, 6365-6372). 본원에서, 바이사이클릭 뉴클레오사이드의 일반적인 설명은 이성체 배열 둘 다를 포함한다. 특정 바이사이클릭 뉴클레오사이드 (예를 들어, LNA 또는 cEt)의 위치가 본원의 예시된 구현예에서 확인되는 경우, 이들은 달리 명시되지 않는 한, β-D 배열로 존재한다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 하나 이상의 비-가교화 당 치환기 및 하나 이상의 가교화 당 치환기 (예를 들어, 5'-치환된 및 4'-2' 가교화 당)를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 당 모이어티는 당 대용체이다. 그러한 특정 구현예에서, 당 모이어티의 산소 원자는, 예를 들어, 황, 탄소 또는 질소 원자로 대체된다. 그러한 특정 구현예에서, 그러한 변형된 당 모이어티는 또한 본원에 기술된 가교화 및/도는 비-가교화 치환기를 포함한다. 예를 들어, 특정 당 대용체는 2'-위치 (참조:, 예를 들어, Bhat et al., U.S. 7,875,733 및 Bhat et al., U.S. 7,939,677) 및/또는 5' 위치에서 4'-황 원자 및 치환기를 포함한다.
특정 구현예에서, 당 대용체는 5개 초과의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 당 대용체는 6원 테트라하이드로피란 ("THP")을 포함한다. 그러한 테트라하이드로피란은 추가 변형되거나 치환될 수 있다. 그러한 변형된 테트라하이드로피란을 포함하는 뉴클레오사이드는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 헥시톨 핵산 ("HNA"), 아니톨 핵산 ("ANA"), 마니톨 핵산 ("MNA") (참조: 예를 들어, Leumann, CJ.Bioorg.& Med. Chem.2002, 10, 841-854), 플루오로 HNA:
Figure pct00008
("F-HNA", 참조: 예를 들어,Swayze et al., U.S. 8,088,904; Swayze et al., U.S. 8,440,803; Swayze et al., U.S. 8,796,437; 및 Swayze et al., U.S. 9,005,906; F-HNA는 F-THP 또는 3'-플루오로 테트라하이드로피란으로 지칭될 수도 있다), 및 하기 화학식을 갖는 추가의 변형된 THP 화합물을 포함하는 뉴클레오사이드:
Figure pct00009
여기서, 독립적으로, 상기 변형된 THP 뉴클레오사이드 각각에 대해:
Bx는 핵염기 모이어티이고;
T3 및 T4는 각각 독립적으로, 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지 또는 T3 및 T4 중 하나에 연결시키는 뉴클레오사이드간 연결 그룹은 변형된 THP 뉴클레오사이드를 올리고뉴클레오타이드의 나머지에 연결시키는 뉴클레오사이드간 연결 그룹이며, T3 및 T4 중 나머지는 H, 하이드록실 보호 그룹, 연결된 접합체 그룹, 또는 5' 또는 3'-말단 그룹이며;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7은 각각 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 치환된 C2-C6 알키닐이며;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 하기로부터 선택된다: 수소, 할로겐, 치환된 또는 비치환된 알콕시, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2, 및 CN이며, 여기서, X는 O, S 또는 NJ1이며, 각각의 J1, J2, 및 J3은, 독립적으로, H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 구현예에서, 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공되며, 여기서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 은 각각 H이다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 H가 아니다. 특정 구현예에서, q1, q2, q3, q4, q5, q6 및 q7 중 적어도 하나는 메틸이다. 특정 구현예에서, 변형된 THP 뉴클레오사이드가 제공되며, 여기서, R1 및 R2 중 하나는 F이다. 특정 구현예에서, R1은 F이며, R2 는 H이며, 특정 구현예에서, R1은 메톡시이며, R2는 H이며, 특정 구현예에서, R1은 메톡시에톡시이며, R2는 H이다.
특정 구현예에서, 당 대용체는 5개 초과의 원자 및 1개 초과의 헤테로원자를 갖는 고리를 포함한다. 예를 들어, 모르폴리노 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드에서의 이의 용도가 보고된 바 있다 (참조: 예를 들어, Braasch et al., Biochemistry, 2002, 41, 4503-4510 및 Summerton et al., U.S. 5,698,685; Summerton et al., U.S. 5,166,315; Summerton et al., U.S. 5,185,444; 및 Summerton et al., U.S. 5,034,506). 본원에서 사용된 용어 "모르폴리노"는 하기 구조를 갖는 당 대용체를 의미한다:
Figure pct00010
특정 구현예에서, 모르폴리노는, 예를 들어, 상기 모르폴리노 구조로부터 다양한 치환기 그룹을 부가 또는 변화시킴으로써 변형될 수 있다. 그러한 당 대용체는 본원에서 "변형된 모르폴리노"로 지칭된다.
특정 구현예에서, 당 대용체는 비환식 모이어티를 포함한다. 그러한 비환식 당 대용체를 포함하는 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 펩티드 핵산 ("PNA"), 비환식 부틸 핵산 (참조: 예를 들어, Kumar et al., Org.Biomol.Chem., 2013, 11, 5853-5865), 및 문헌(참조: Manoharan et al., WO2011/133876)에 기술된 뉴클레오사이드 및 올리고뉴클레오타이드.
변형된 뉴클레오사이드에 사용될 수 있는 많은 다른 바이사이클릭 및 트리사이클릭 당 및 당 대용체 고리 시스템이 당해 기술분야에 공지되어 있다(예를 들어, 검토 기사 : Leumann, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 841-854 참조).
2. 특정 변형된 핵염기
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 비염기성 뉴클레오사이드로 지칭되는, 핵염기를 포함하지 않는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘, 알킬 또는 알키닐 치환된 피리미딘, 알킬 치환된 퓨린, 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린.특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다:2-아미노프로필아데닌, 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이드로크산틴, 2-아미노아데닌, 6-N-메틸구아닌, 6-N-메틸아데닌, 2-프로필아데닌 , 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-프로피닐 (-C
Figure pct00011
C-CH3) 우라실, 5-프로피닐시토신, 6-아조우라실, 6-아조시토신, 6-아조티민, 5-리보실우라실 (슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실, 8-아자 및 다른 8-치환된 퓨린, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸, 5-할로우라실, 및 5-할로시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노아데닌, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 3-데아자구아닌, 3-데아자아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 2-N-이소부티릴구아닌, 4-N-벤조일시토신, 4-N-벤조일우라실, 5-메틸 4-N-벤조일시토신, 5-메틸 4-N-벤조일우라실, 범용 염기, 소수성 염기 무차별 염기 (promiscuous base), 크기-확장된 염기, 및 플루오린화 염기. 추가의 변형된 핵염기는 트리사이클릭 피리미딘, 예컨대 1,3-디아자페녹사진-2-온, 1,3-디아자페노티아진-2-온 및 9-(2-아미노에톡시)-1,3-디아자페녹사진-2-온 (G-클램프)을 포함한다. 변형된 핵염기는 또한 퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로사이클, 예를 들어 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈으로 대체되는 것들을 포함할 수 있다. 추가의 핵염기는 문헌 (참조: Merigan et al., U.S. 3,687,808)에 개시된 것들, 문헌 (참조: The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, Kroschwitz, J.I., Ed., John Wiley & Sons, 1990, 858-859; Englisch et al., Angewandte Chemie, International Edition, 1991, 30, 613; Sanghvi, Y.S., Chapter 15, Antisense Research and Applications, Crooke, S.T. 및 Lebleu, B., Eds., CRC Press, 1993, 273-288)에 개시된 것들; 및 문헌 (참조: Chapters 6 and 15, Antisense Drug Technology, Crooke S.T., Ed., CRC Press, 2008, 163-166 and 442-443)에 개시된 것들을 포함한다.
상기 언급된 변형된 핵염기뿐만 아니라 다른 변형된 핵염기의 특정의 제조를 교시하는 간행물은, 제한 없이, 하기를 포함한다: Manoharan et al., US2003/0158403; Manoharan et al., US2003/0175906; Dinh et al., U.S. 4,845,205; Spielvogel et al., U.S. 5,130,302; Rogers et al., U.S. 5,134,066; Bischofberger et al., U.S. 5,175,273; Urdea et al., U.S. 5,367,066; Benner et al., U.S. 5,432,272; Matteucci et al., U.S. 5,434,257; Gmeiner et al., U.S. 5,457,187; Cook et al., U.S. 5,459,255; Froehler et al., U.S. 5,484,908; Matteucci et al., U.S. 5,502,177; Hawkins et al., U.S. 5,525,711; Haralambidis et al., U.S. 5,552,540; Cook et al., U.S. 5,587,469; Froehler et al., U.S. 5,594,121; Switzer et al., U.S. 5,596,091; Cook et al., U.S. 5,614,617; Froehler et al., U.S. 5,645,985; Cook et al., U.S. 5,681,941; Cook et al., U.S. 5,811,534; Cook et al., U.S. 5,750,692; Cook et al., U.S. 5,948,903; Cook et al., U.S. 5,587,470; Cook et al., U.S. 5,457,191; Matteucci et al., U.S. 5,763,588; Froehler et al., U.S. 5,830,653; Cook et al., U.S. 5,808,027; Cook et al., 6,166,199; and Matteucci et al., U.S. 6,005,096.
3. 특정 변형된 뉴클레오사이드간 연결
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드는 임의의 뉴클레오사이드간 연결을 사용하여 함께 연결될 수 있다. 뉴클레오사이드간 연결 그룹의 두 가지 주요 부류는 인 원자의 존재 또는 부재에 의해 정의된다. 대표적인 인-함유 뉴클레오사이드간 연결은 포스포디에스테르("P=O") (변형되지 않거나 자연 발생하는 연결 또는 인산염 연결이라고도 지칭됨)을 함유하는 포스페이트, 포스포트리에스테르, 메틸포스페이트, 포스포라미데이트, 및 포스포로티오에이트 ("P=S"), 및 포스포로디티오에이트 ("HS-P=S")를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 비-인 함유 뉴클레오사이드간 연결 그룹은 메틸렌메틸이미노 (-CH2-N(CH3)-O-CH2-), 티오디에스테르, 티오노카바메이트 (-O-C(=O)(NH)-S-); 실록산 (-O-SiH2-O-); 및 N,N'-디메틸하이드라진 (-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 변형된 뉴클레오사이드간 연결은, 자연 발생 포스포디에스테르 연결에 비해, 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레아제 내성을 변화, 전형적으로 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 키랄 원자를 갖는 뉴클레오사이드간 연결은 라세미 혼합물 또는 별도의 에난티오머로서 제조될 수 있다. 인-함유 및 비-인-함유 뉴클레오사이드간 연결의 제조 방법은 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
키랄 중심을 갖는 대표적인 뉴클레오사이드간 연결은 알킬포스포네이트 및 포스포로티오에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 키랄 중심을 갖는 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 입체무작위 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단 또는 특정 입체화학 배열에서 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단으로서 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하며, 여기서, 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위이다. 그러한 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각의 포스포로티오에이트 연결의 입체화학 배열을 무작위 선택을 초래하는 합성 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 이해되는 바와 같이, 각각의 개별 올리고뉴클레오타이드 분자의 각각의 개별 포스포로티오에이트는 한정된 입체배열을 갖는다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 특정한 독립적으로 선택된 입체화학 배열에서 하나 이상의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 65%로 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 70%로 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 80%로 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 90%로 존재한다. 특정 구현예에서, 특정 포스포로티오에이트 연결의 특정 배열은 집단 내 분자의 적어도 99%로 존재한다. 그러한 변형된 올리고뉴클레오타이드의 키랄적으로 풍부한 집단은 당해기술분야에 공지된 합성 방법, 예를 들어, 하기 문헌에 기재된 방법을 사용하여 생성될 수 있다: Oka et al., JACS 125, 8307 (2003), Wan et al. Nuc.Acid.Res.42, 13456 (2014), 및 WO 2017/015555. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Sp) 배열에 적어도 하나의 지시된 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 (Rp) 배열에 적어도 하나의 포스포로티오에이트를 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다. 특정 구현예에서, (Rp) 및/또는 (Sp) 포스포로티오에이트를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드는 각각 하기 식들 중 하나 이상을 포함하며, 여기서, "B"는 핵염기를 나타낸다:
Figure pct00012
달리 나타내지 않는 한, 본원에 기술된 변형된 올리고뉴클레오타이드의 키랄 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위 또는 특정 입체화학 배열일 수 있다.
중성 뉴클레오사이드간 연결은, 제한 없이, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, MMI (3'-CH2-N(CH3)-O-5'), 아미드-3 (3'-CH2-C(=O)-N(H)-5'), 아미드-4 (3'-CH2-N(H)-C(=O)-5'), 포름아세탈 (3'-O-CH2-O-5'), 메톡시프로필, 및 티오포름아세탈 (3'-S-CH2-O-5')을 포함한다. 추가의 중성 뉴클레오사이드간 연결은 실록산 (디알킬실록산), 카복실레이트 에스테르, 카복사미드, 설파이드, 설포네이트 에스테르 및 아미드를 포함하는 비이온성 연결을 포함한다 (참조: 예를 들어:Carbohydrate Modifications in Antisense Research; Y.S.Sanghvi and P.D.Cook, Eds., ACS Symposium Series 580; Chapters 3 and 4, 40-65). 추가의 중성 뉴클레오사이드간 연결은 혼합된 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 포함하는 비이온성 연결을 포함한다.
B. 특정 모티프
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 당 모이어티를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다. 그러한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 변형된, 비변형된, 및 상이하게 변형된 당 모이어티, 핵염기 및/또는 뉴클레오사이드간 연결은 패턴 또는 모티프를 정의한다. 특정 구현예에서, 당 모이어티, 핵염기, 및 뉴클레오사이드간 연결의 패턴은 서로 각각 독립적이다. 따라서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이의 당 모티프, 핵염기 모티프 및/또는 뉴클레오사이드간 연결 모티프에 의해 설명될 수 있다 (본원에서 사용된 핵염기 모티프는 핵염기의 설열과 독립적으로 핵염기에 대한 변형을 설명한다).
1. 특정 당 모티프
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 당 모티프에 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 하나 이상의 유형의 변형된 당 및/또는 비변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 경우에, 그러한 당 모티프는 본원에서 논의된 임의의 당 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 2개의 외부 영역 또는 "윙" 및 중심 또는 내부 영역 또는 "갭"으로 정의되는 갭머 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 이루어진다. 갭머 모티프의 3개 영역 (5'-윙, 갭, 및 3'-윙)은 뉴클레오사이드의 인접한 서열을 형성하며, 여기서, 각각의 윙의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부는 갭의 뉴클레오사이드의 당 모이어티의 적어도 일부와 상이하다. 구체적으로, 갭에 가장 가까운 각 윙의 뉴클레오사이드의 적어도 당 모이어티 (5'-윙의 3'-가장 가까운 뉴클레오사이드 및 3'-윙의 5'-가장 가까운 뉴클레오사이드)는 이웃하는 갭 뉴클레오사이드의 당 모이어티와 상이하므로, 윙과 갭 사이의 경계 (즉, 윙/갭 접합)를 정의한다. 특정 구현예에서, 갭 내의 당 모이어티는 서로 동일하다. 특정 구현예에서, 갭은 갭의 하나 이상의 다른 뉴클레오사이드와 상이한 당 모이어티를 갖는 하나 이상의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 2개 윙의 당 모티프는 서로 동일하다 (대칭 갭머). 특정 구현예에서, 5'-윙의 당 모티프는 3'-윙의 당 모티프 (비대칭 갭머)와 상이하다.
특정 구현예에서, 갭머의 윙은 1-5개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 위의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 적어도 하나의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 적어도 2개의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 적어도 3개의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 윙의 적어도 4개의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, 갭머의 갭은 7-12개의 뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 갭머의 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, 갭머는 데옥시 갭머이다. 구현예에서, 각 윙/갭 접합의 갭 측에 있는 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이며, 각 윙/갭 접합의 윙 측에 있는 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭의 각각의 뉴클레오사이드는 비변형된 2'-데옥시 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 갭머의 각 위의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 이루어진다. 그러한 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 완전히 변형된 영역의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 전체 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각각의 뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 완전히 변형된 당 모티프를 갖는 영역을 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서, 완전히 변형된 영역 내의 각각의 뉴클레오사이드는 본원에서 균일한 변형된 당 모티프로 지칭되는 동일한 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 완전히 변형된 올리고뉴클레오타이드는 균일하게 변형된 올리고뉴클레오타이드이다. 특정 구현예에서, 균일하게 변형된 각각의 뉴클레오사이드는 동일한 2'-변형을 포함한다.
본원에서, 갭머의 3개의 영역의 길이 (뉴클레오사이드의 수)는 표기법은 [5'-윙의 뉴클레오사이드의 #] - [갭의 뉴클레오사이드의 #] -[3'-윙의 뉴클레오사이드의 #]을 사용하여 제공될 수 있다. 따라서, 5-10-5 갭머는 각 윙에 5개의 연결된 뉴클레오사이드 및 갭에 10개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다. 그러한 명명법 뒤에 특정 변형이 뒤따르는 경우, 그 변형은 각 윙의 각각의 당 모이어티에서의 변형이며, 갭 뉴클레오사이드는 비변형된 데옥시뉴클레오사이드 당을 포함한다. 따라서, 5-10-5 MOE 갭머는 5'-윙의 5개의 연결된 MOE 변형된 뉴클레오사이드, 갭의 10개의 연결된 데옥시뉴클레오사이드, 및 3'-윙의 5개의 연결된 MOE 뉴클레오사이드로 이루어진다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 5-10-5 MOE 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 BNA 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 cEt 갭머이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 3-10-3 LNA 갭머이다.
2. 특정 핵염기 모티프
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 모티프로 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 핵염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 각 핵염기는 변형된다. 특정 구현예에서, 핵염기 어느 것도 변형되지 않는다. 특정 구현예에서, 각 퓨린 또는 각 피리미딘은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 아데닌은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 구아닌은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 티민은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 우라실은 변형된다. 특정 구현예에서, 각 시토신은 변형된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 일부 또는 모든 시토신 핵염기는 5-메틸 시토신이다. 특정 구현예에서, 모든 시토신 핵염기는 5-메틸 시토신이며, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 다른 모든 핵염기는 비변형된 핵염기이다.
특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 한 블록의 변형된 핵염기를 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에 존재한다. 특정 구현예에서 블록은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다. 특정 구현예에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에 존재한다. 특정 구현예에서, 블록은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단의 3개의 뉴클레오사이드 내에 존재한다.
특정 구현예에서, 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드는 변형된 핵염기를 포함하는 뉴클레오사이드를 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 변형된 핵염기를 포함하는 하나의 뉴클레오사이드는 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드의 중심 갭에 존재한다. 그러한 특정 구현예에서, 상기 뉴클레오사이드의 당 모이어티는 2'-데옥시리보실 모이어티이다. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 하기로부터 선택된다: 2-티오피리미딘 및 5-프로피네피리미딘.
3. 특정 뉴클레오사이드간 연결 모티프
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 정의된 패턴 또는 모티프로 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 영역을 따라 배열된 변형된 및/또는 비변형된 뉴클레오사이드간 연결을 포함한다. 특정 구현예에서, 각 뉴클레오사이드간 연결 그룹은 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결 (P=O)이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드간 연결 그룹은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 (P=S)이다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 각 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 각 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위 포스포로티오에이트, (Sp) 포스포로티오에이트, 및 (Rp) 포스포로티오에이트로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이며, 갭 내의 뉴클레오사이드간 연결은 모두 변형된다. 그러한 특정 구현예에서, 윙의 뉴클레오사이드간 연결의 일부 또는 모두는 비변형된 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결이다. 특정 구현예에서, 말단 뉴클레오사이드간 연결은 변형된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 당 모티프는 갭머이며, 뉴클레오사이드간 연결 모티프는 적어도 하나의 윙에 적어도 하나의 포스포디에스테르 뉴클레오사이드간 연결을 포함하며, 여기서, 적어도 하나의 포스포디에스테르 연결은 말단 뉴클레오사이드간 연결이 아니며, 나머지 뉴클레오사이드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결이다. 그러한 특정 구현예에서, 모든 포스포로티오에이트 연결은 입체무작위이다. 특정 구현예에서, 윙의 모든 포스포로티오에이트 연결은 (Sp) 포스포로티오에이트이며, 갭은 적어도 하나의 Sp, Sp, Rp 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 그러한 뉴클레오사이드간 연결 모티프를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오타이드가 풍부하다.
C. 특정 길이
활성을 제거하지 않고 올리고뉴클레오타이드의 길이를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, Woolf 등의 문헌 (참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992)에서, 난모세포 주입 모델에서 표적 RNA의 절단을 유도하는 능력에 대해 13-25개 핵염기 길이의 일련의 올리고뉴클레오타이드를 시험하였다. 올리고뉴클레오타이드의 말단 근처에 8 또는 11개의 미스매치 염기를 갖는 25개 핵염기 길이의 올리고뉴클레오타이드는 미스매치를 포함하지 않은 올리고뉴클레오타이드보다 적은 정도일지라도 표적 RNA의 특이적 절단을 지시할 수 있었다. 유사하게, 1 또는 3개의 미스매치를 갖는 것을 포함한, 13개의 핵염기 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 표적 특이적 절단이 달성되었다.
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드 (변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함함)는 다양한 범위위의 길이를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 X 내지 Y개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어지며, 여기서, X는 해당 범위에서 가장 적은 수의 뉴클레오사이드를 나타내며, Y는 해당 범위에서 가장 큰 수의 뉴클레오사이드를 나타낸다. 그러한 특정 구현예에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 및 50으로부터 선택되며; 단 X≤Y이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 12 내지 13, 12 내지 14, 12 내지 15, 12 내지 16, 12 내지 17, 12 내지 18, 12 내지 19, 12 내지 20, 12 내지 21, 12 내지 22, 12 내지 23, 12 내지 24, 12 내지 25, 12 내지 26, 12 내지 27, 12 내지 28, 12 내지 29, 12 내지 30, 13 내지 14, 13 내지 15, 13 내지 16, 13 내지 17, 13 내지 18, 13 내지 19, 13 내지 20, 13 내지 21, 13 내지 22, 13 내지 23, 13 내지 24, 13 내지 25, 13 내지 26, 13 내지 27, 13 내지 28, 13 내지 29, 13 내지 30, 14 내지 15, 14 내지 16, 14 내지 17, 14 내지 18, 14 내지 19, 14 내지 20, 14 내지 21, 14 내지 22, 14 내지 23, 14 내지 24, 14 내지 25, 14 내지 26, 14 내지 27, 14 내지 28, 14 내지 29, 14 내지 30, 15 내지 16, 15 내지 17, 15 내지 18, 15 내지 19, 15 내지 20, 15 내지 21, 15 내지 22, 15 내지 23, 15 내지 24, 15 내지 25, 15 내지 26, 15 내지 27, 15 내지 28, 15 내지 29, 15 내지 30, 16 내지 17, 16 내지 18, 16 내지 19, 16 내지 20, 16 내지 21, 16 내지 22, 16 내지 23, 16 내지 24, 16 내지 25, 16 내지 26, 16 내지 27, 16 내지 28, 16 내지 29, 16 내지 30, 17 내지 18, 17 내지 19, 17 내지 20, 17 내지 21, 17 내지 22, 17 내지 23, 17 내지 24, 17 내지 25, 17 내지 26, 17 내지 27, 17 내지 28, 17 내지 29, 17 내지 30, 18 내지 19, 18 내지 20, 18 내지 21, 18 내지 22, 18 내지 23, 18 내지 24, 18 내지 25, 18 내지 26, 18 내지 27, 18 내지 28, 18 내지 29, 18 내지 30, 19 내지 20, 19 내지 21, 19 내지 22, 19 내지 23, 19 내지 24, 19 내지 25, 19 내지 26, 19 내지 29, 19 내지 28, 19 내지 29, 19 내지 30, 20 내지 21, 20 내지 22, 20 내지 23, 20 내지 24, 20 내지 25, 20 내지 26, 20 내지 27, 20 내지 28, 20 내지 29, 20 내지 30, 21 내지 22, 21 내지 23, 21 내지 24, 21 내지 25, 21 내지 26, 21 내지 27, 21 내지 28, 21 내지 29, 21 내지 30, 22 내지 23, 22 내지 24, 22 내지 25, 22 내지 26, 22 내지 27, 22 내지 28, 22 내지 29, 22 내지 30, 23 내지 24, 23 내지 25, 23 내지 26, 23 내지 27, 23 내지 28, 23 내지 29, 23 내지 30, 24 내지 25, 24 내지 26, 24 내지 27, 24 내지 28, 24 내지 29, 24 내지 30, 25 내지 26, 25 내지 27, 25 내지 28, 25 내지 29, 25 내지 30, 26 내지 27, 26 내지 28, 26 내지 29, 26 내지 30, 27 내지 28, 27 내지 29, 27 내지 30, 28 내지 29, 28 내지 30, 또는 29 내지 30개의 연결된 뉴클레오사이드로 이루어진다.
D. 특정 변형된 올리고뉴클레오타이드
특정 구현예에서, 상기 변형 (당, 핵염기, 뉴클레오사이드간 연결)은 변형된 올리고뉴클레오타이드에 포함된다. 특정 구현예에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 이들의 변형 모티프 및 전체 길이를 특정으로한다. 특정 구현예에서, 그러한 파라미터는 서로 각각 독립적이다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 갭머 당 모티프를 갖는 올리고뉴클레오타이드를 갖는 각각의 뉴클레오사이드간 연결은 변형되거나 변형되지 않을 수 있으며, 당 변형의 갭머 변형 패턴을 따르거나 따르지 않을 수 있다. 예를 들어, 당 갭머의 윙 영역 내의 뉴클레오사이드간 연결은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 당 모티프의 갭 영역의 뉴클레오사이드간 연결과 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 그러한 당 갭머 올리고뉴클레오타이드는 당 변형의 갭머 패턴과 무관한 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변형는 핵염기 서열과 무관하다.
E. 변형된 올리고뉴클레오타이드의 특정 집단
집단의 모든 변형된 올리고뉴클레오타이드가 동일한 분자식을 갖는 변형된 올리고뉴클레오타이드의 집단은 입체무작위 집단 또는 키랄적으로 풍부한 집단일 수 있다. 모든 변형된 올리고뉴클레오타이드의 모든 키랄 중심은 입체무작위 집단에서 입체무작위이다. 키랄적으로 풍부한 집단에서, 적어도 하나의 특정 키랄 중심은 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드에서 입체무작위가 아니다. 특정 구현예에서, 키랄적으로 풍부한 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 β-D 리보실 당 모이어티가 풍부하며, 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결은 입체무작위이다. 특정 구현예에서, 키랄적으로 풍부한 집단의 변형된 올리고뉴클레오타이드는 특정 입체화학 배열의 적어도 하나의 특정 포스포로티오에이트 뉴클레오사이드간 연결 및 β-D 리보실 당 모이어티 둘 다가 풍부하다.
F. 핵염기 서열
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드 (비변형된 또는 변형된 올리고뉴클레오타이드)는 이의 핵염기 서열에 의해 추가로 기술된다. 특정 구현예에서 올리고뉴클레오타이드는 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 참조 핵산, 예컨대 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 그러한 특정 구현예에서 올리고뉴클레오타이드의 영역은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 확인된 참조 핵산, 예컨대 표적 핵산에 상보적인 핵염기 서열을 갖는다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드의 영역 또는 전체 길이의 핵염기 서열은 제2 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산, 예컨대 표적 핵산에 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 상보적이다.
II. 특정 올리고머 화합물
특정 구현예에서, 본원에는 올리고뉴클레오타이드 (변형된 또는 비변형된) 및 선택적으로 하나 이상의 접합체 그룹 및/또는 말단 그룹으로 이루어진 올리고머 화합물이 제공된다. 접합체 그룹은 하나 이상의 접합체 모이어티 및 접합체 모이어티를 올리고뉴클레오타이드에 연결시키는 접합체 링커로 이루어진다. 접합체 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 한쪽 또는 약쪽 말단에 및/또는 임의의 내부 위치에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드의 2'-위치에 부착된다. 특정 구현예에서, 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 올리고뉴클레오티드의 3' 및/또는 5'말단에 부착된다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 한쪽 또는 양쪽 말단에 부착 된 접합체 그룹은 말단 그룹이다. 그러한 특정 구현예에서, 접합체 그룹 (또는 말단 그룹)은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단에 부착된다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단 근처에 부착된다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹 (또는 말단 그룹)은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단에 부착된다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단 근처에 부착된다.
말단 그룹의 예는 접합체 그룹, 캡핑 그룹, 포스페이트 모이어티, 보호 그룹, 변형된 또는 비변형된 뉴클레오사이드, 및 독립적으로 변형된 또는 비변형된 2개 이상의 뉴클레오사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
A. 특정 접합체 그룹
특정 구현예에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 접합체 그룹에 공유 부착된다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 부착된 올리고뉴클레오타이드의 하나 이상의 성질을 변형시키는데, 이러한 성질은 약력학, 약동학, 안정성, 결합, 흡수, 조직 분포, 세포 분포, 세포 흡수, 전하 및 제거율을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 접합체 그룹은 부착된 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드의 검출을 가능하게 하는 형광물질 또는 리포터 그룹에 새로운 성질을 부여한다. 특정 접합체 그룹 및 접합체 모이어티는, 예를 들어, 다음과 같은 문헌에 기존에 기술된 바 있다: 콜레스테롤 모이어티 (참조: Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556), 콜산 (참조: Manoharan et al., Bioorg.Med. Chem.Lett., 1994, 4, 1053-1060), 티오에테르, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올 (참조: Manoharan et al., Ann.N.Y.Acad. Sci., 1992, 660, 306-309; Manoharan et al., Bioorg.Med. Chem.Lett., 1993, 3, 2765-2770), 티오콜레스테롤 (참조: Oberhauser et al., Nucl.Acids Res., 1992, 20, 533-538), 지방족 사슬, 예를 들어 도-데칸-디올 또는 운데실 잔기 (Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10, 1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259, 327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75, 49-54), 인지질, 예를 들어 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸 암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트 (Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3651-3654; Shea et al., Nucl.Acids Res., 1990, 18, 3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 사슬 (Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14, 969-973), 또는 아다만탄 아세트산 팔미틸 모이어티 (참조: Mishra et al., Biochim.Biophys.Acta, 1995, 1264, 229-237), 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티 (참조: Crooke et al., J. Pharmacol.Exp. Ther., 1996, 277, 923-937), 토코페롤 그룹 (참조: Nishina et al., Molecular Therapy Nucleic Acids, 2015, 4, e220; and Nishina et al., Molecular Therapy, 2008, 16, 734-740), 또는 GalNAc 클러스터 (예를 들어, WO2014/179620).
1. 접합체 모이어티
접합체 모이어티는, 제한 없이, 인터칼레이터, 리포터 분자, 폴리아민, 폴리아미드, 펩티트, 탄수화물, 비타민 모이어티, 폴리에틸렌 글리콜, 티오에테르, 폴리에테르, 콜레스테롤, 티오콜레스테롤, 콜산 모이어티, 엽산, 지질, 인지질, 비오틴, 페나진, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아다만탄, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 형광단, 및 염료를 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체 모이어티는 활성 약물 물질, 예를 들어, 아스피린, 와파린, 페닐부타존, 이부프로펜, 수프로펜, 펜￢부펜, 케토프로펜, (S)-(+)-프라노프로펜, 카프로펜, 단실사르코신, 2,3,5-트리요오도벤조산, 핀골리모드, 플루페나민산, 엽산, 벤조티아디아지드, 클로로티아지드, 디아제핀, 인도￢메티신, 바르비투레이트, 세팔로스포린, 설파 약물, 항당뇨병제, 항균제 또는 항생제를 포함한다.
2. 접합체 링커
접합체 모이어티는 접합체 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 부착된다. 특정 올리고머 화합물에서, 접합체 링커는 단일 화학 결합이다 (즉, 접합체 모이어티는 단일 결합을 통해 올리고뉴클레오타이드에 직접 부착된다). 특정 구현예에서, 접합체 링커는 사슬 구조, 예컨대 하이드로카빌 사슬, 또는 반복 단위, 예컨대 에틸렌 글리콜, 뉴클레오사이드, 또는 아미노산 단위의 올리고머를 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르, 및 하이드록실아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 포함한다. 그러한 특정 구현예에서, 접합체 링커는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드 및 에테르 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 알킬 및 아미드 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 알킬 및 에테르 그룹으로부터 선택된 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 인 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 포스페이트 그룹을 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 적어도 하나의 중성 연결 그룹을 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 기술된 접합체 링커를 포함한 접합체 링커는 이작용성 연결 모이어티, 예를 들어, 모 화합물에 접합체 그룹을 부착하는데 유용한 것으로 당해 기술분야에 공지된 것들, 예컨대 본원에 제공된 올리고뉴클레오타이드이다. 일반적으로, 이작용성 연결 모이어티는 적어도 2개의 작용기를 포함한다. 작용기 중 하나는 모 화합물의 특정 부위와 반응하도록 선택되며 나머지는 접합체 그룹과 반응하도록 선택된다. 이작용성 연결 모이어티에 사용되는 작용기의 예는 친핵성 그룹과 반응하기 위한 친전자체 및 친전자성 그룹과 반응하기 위한 친핵체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 이작용성 연결 모이어티는 아미노, 하이드록실, 카복실산, 티올, 알킬, 알케닐, 및 알키닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹을 포함한다.
접합체 링커의 예는 피롤리딘, 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 (ADO), 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트 (SMCC) 및 6-아미노헥산산 (AHEX 또는 AHA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 접합체 링커는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알케닐 또는 치환된 또는 비치환된 C2-C10 알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서, 바람직한 치환기 그룹의 비제한적인 목록은 하이드록실, 아미노, 알콕시, 카복시, 벤질, 페닐, 니트로, 티올, 티오알콕시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐 및 알키닐을 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체 링커는 1-10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 2-5개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 정확히 3개의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 TCA 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 그러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서 그러한 링커-뉴클레오사이드는 변형된 당 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 링커-뉴클레오사이드는 비변형된다. 특정 구현예에서, 링커-뉴클레오사이드는 퓨린, 치환된 퓨린, 피리미딘 또는 치환된 피리미딘으로부터 선택된, 선택적으로 보호된 헤테로사이클릭 염기를 포함한다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 우라실, 티민, 시토신, 4-N-벤조일시토신, 5-메틸 시토신, 4-N-벤조일-5-메틸 시토신, 아데닌, 6-N-벤조일아데닌, 구아닌 및 2-N-이소부티릴구아닌으로부터 선택된 뉴클레오사이드이다. 링커-뉴클레오사이드가 표적 조직에 도달한 후 올리고머 화합물로부터 절단되는 것이 전형적으로 바람직하다. 따라서, 링커-뉴클레오사이드는 전형적으로 절단 가능한 결합을 통해 서로 및 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 구현예에서, 그러한 절단 가능한 결합은 포스포디에스테르 결합이다.
본원에서, 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 일부로 간주되지 않는다. 따라서, 올리고머 화합물이 특정 수 또는 범위의 연결된 뉴클레오사이드 및/또는 참조 핵산에 대한 특정 퍼센트 상보성으로 이루어진 올리고뉴클레오타이드를 포함하며, 올리고머 화합물이 또한 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체 링커를 포함하는 접합체 그룹을 포함하는 구현예에서, 이들 링커-뉴클레오사이드는 올리고뉴클레오타이드의 길이를 향해 계수되지 않으며 참조 핵산에 대한 올리고뉴클레오타이드의 상보성 퍼센트를 결정하는데 사용되지 않는다. 예를 들어, 올리고머 화합물은 (1) 8-30개의 뉴클레오사이드로 이루어진 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 (2) 변형된 올리고뉴클레오타이드의 뉴클레오사이드와 연속한 1-10개의 링커-뉴클레오사이드를 포함하는 접합체 그룹을 포함할 수 있다. 그러한 올리고머 화합물에서 연속 연결된 뉴클레오사이드의 총수는 30 초과이다. 대안적으로, 올리고머 화합물은 8-30개의 뉴클레오사이드로 이루어지고 접합체 그룹이 없는 변형된 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 그러한 올리고머 화합물에서 연속 연결된 뉴클레오사이드의 총수는 30 이하이다. 달리 나타내지 않는 한, 접합체 링커는 10개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 5개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 3개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 2개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다. 특정 구현예에서, 접합체 링커는 1개 이하의 링커-뉴클레오사이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 접합체 그룹이 올리고뉴클레오타이드로부터 절단되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 특정 환경에서, 특정 접합체 모이어티를 포함하는 올리고머 화합물이 특정 세포 유형에 의해 보다 잘 흡수되지만, 일단 올리고머 화합물이 흡수되면, 접합체 그룹이 절단되어 비접합 또는 모 올리고뉴클레오타이드를 방출하는 것이 바람직하다. 따라서, 특정 접합체 링커는 하나 이상의 절단 가능한 모이어티를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 절단 가능한 결합이다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 적어도 하나의 절단 가능한 결합을 포함하는 원자 그룹이다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 4개 초과의 절단 가능한 결합을 갖는 원자의 그룹을 포함한다. 　 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 리포좀과 같은 세포 또는 세포하 구획 내에서 선택적으로 절단된다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 뉴클레아제와 같은 내인성 효소에 의해 선택적으로 절단된다. 　
특정 구현예에서, 절단 가능한 결합은 하기로부터 선택된다: 아미드, 에스테르, 에테르, 포스포디에스테르의 에스테르 중 하나 또는 둘 다, 포스페이트 에스테르, 카바메이트, 또는 디설파이드.특정 구현예에서, 절단 가능한 결합은 포스포디에스테르의 에스테르 중 하나 또는 둘 다이다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 포스페이트 또는 포스포디에스테르를 포함한다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 올리고뉴클레오타이드와 접합체 모이어티 또는 접합체 그룹 사이의 포스포디에스테르 연결이다.
특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드를 포함하거나 이로 이루어진다. 그러한 특정 구현예에서, 하나 이상의 링커-뉴클레오사이드는 절단 가능한 결합을 통해 서로 및/또는 올리고머 화합물의 나머지에 연결된다. 특정 구현예에서, 그러한 절단 가능한 결합은 비변형된 포스포디에스테르 결합이다. 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 2'-데옥시 뉴클레오사이드이고, 이는 포스페이트 뉴클레오사이드간 연결에 의해 올리고뉴클레오타이드의 3' 또는 5'-말단 뉴클레오사이드에 부착되고 포스페이트 또는 포스포로티오에이트 연결에 의해 접합체 링커 또는 접합체 모이어티의 나머지에 공유적으로 부착된다. 그러한 특정 구현예에서, 절단 가능한 모이어티는 2'-데옥시아데노신이다.
3. 특정 세포-표적화 컨쥬게이트 모이어티
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트 기는 세포-표적화 컨쥬게이트 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트 기는 다음 일반식을 가지되,
Figure pct00013
상기 식에서, n은 1 내지 약 3이고, n이 1인 경우 m은 0이고, n이 2 이상인 경우 m은 1이고, j는 1 또는 0이며, k는 1 또는 0이다.
특정 실시양태에서, n은 1이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, j는 1이며, k는 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이고, j는 1이며, k는 1이다. 특정 실시양태에서, n은 3이고, j는 1이며, k는 0이다. 특정 실시양태에서, n은 3이고, j는 0이며, k는 1이다. 특정 실시양태에서, n은 3이고, j는 1이며, k는 1이다.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트 기는 하나 이상의 테더를 갖는(tethered) 리간드를 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티는 분지 기에 공유적으로 부착된 2 개의 테더를 갖는 리간드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티는 분지 기에 공유적으로 부착된 3 개의 테더를 갖는 리간드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르 및 하이드록실아미노 기로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 분지 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 분지 기는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드, 디설파이드, 폴리에틸렌 글리콜, 에테르, 티오에테르 및 하이드록실아미노 기로부터 선택된 기를 포함하는 분지형 지방족 기를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 분지형 지방족 기는 알킬, 아미노, 옥소, 아미드 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 분지형 지방족 기는 알킬, 아미노 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 분지형 지방족 기는 알킬 및 에테르 기로부터 선택된 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 분지 기는 모노 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티의 각각의 테더는 임의의 조합으로, 알킬, 치환된 알킬, 에테르, 티오에테르, 디설파이드, 아미노, 옥소, 아미드, 포스포디에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 임의의 조합으로, 알킬, 에테르, 티오에테르, 디설파이드, 아미노, 옥소, 아미드 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 임의의 조합으로, 알킬, 포스포디에스테르, 에테르, 아미노, 옥소 및 아미드로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 임의의 조합으로, 알킬, 에테르, 아미노, 옥소 및 아미드로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 임의의 조합으로, 알킬, 아미노 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 임의의 조합으로, 알킬 및 옥소로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 임의의 조합으로, 알킬 및 포스포디에스테르로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하는 선형 지방족 기이다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 하나 이상의 포스포러스 연결 기 또는 중성 연결 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 약 6 개 내지 약 20 개의 원자 길이의 쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 약 10 개 내지 약 18 개의 원자 길이의 쇄를 포함한다. 특정 실시양태에서, 각각의 테더는 약 10 개 원자의 쇄 길이를 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티의 각각의 리간드는 표적 세포 상의 수용체의 하나 이상의 유형에 대한 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 각각의 리간드는 포유동물 간 세포의 표면 상의 수용체의 하나 이상의 유형에 대한 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 각각의 리간드는 간 아시알로당단백질 수용체(ASGP-R)에 대한 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 각각의 리간드는 탄수화물이다. 특정 실시양태에서, 각각의 리간드는 갈락토오스, N-아세틸 갈락토사민(GalNAc), 만노스, 글루코스, 글루코사민 및 푸코스로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시양태에서, 각각의 리간드는 N-아세틸 갈락토사민(GalNAc)이다. 특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티는 3 개의 GalNAc 리간드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티는 2 개의 GalNAc 리간드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티는 1 개의 GalNAc 리간드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 세포-표적화 모이어티의 각각의 리간드는 탄수화물, 탄수화물 유도체, 변형된 탄수화물, 다당류, 변형된 다당류 또는 다당류 유도체이다. 이러한 특정 실시양태에서, 컨쥬게이트 기는 탄수화물 클러스터(cluster)를 포함한다 (예컨대, Maier et al., "Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting," Bioconjugate Chemistry, 2003, 14, 18-29, 또는 Rensen et al., "Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor," J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808를 참고하며, 이는 그 전문이 참고로 본원에 원용됨). 이러한 특정 실시양태에서, 각각의 리간드는 아미노 당(amino sugar) 또는 티오 당(thio sugar)이다. 예를 들어, 아미노 당은 당업계에 임의의 수의 공지된 화합물, 예컨대, 시알산, α-D-갈락토사민, β-무라민산, 2-데옥시-2-메틸아미노-L-글루코피라노스, 4,6-디데옥시-4-포름아미도-2,3-디-O-메틸-D-만노피라노스, 2-데옥시-2-설포아미노-D-글루코피라노스 및 N-설포-D-글루코사민, 및 N-글리콜로일-α-뉴라민산으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 티오 당은 5-티오-β-D-글루코피라노스, 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-1-티오-6-O-트리틸-α-D-글루코피라노시드, 4-티오-β-D-갈락토피라노스, 및 에틸 3,4,6,7-테트라-O-아세틸-2-데옥시-1,5-디티오-α-D-글루코-헵토피라노시드로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트 기는 다음 화학식을 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다:
Figure pct00014
.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트 기는 다음 화학식을 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다:
Figure pct00015
.
특정 실시양태에서, 컨쥬게이트 기는 다음 화학식을 갖는 세포-표적화 모이어티를 포함한다:
Figure pct00016
.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 "THA-GalNAac3"로서 본원에 기술된 컨쥬게이트 기를 포함한다. THA-GalNAc3는 링커 영역의 말단에 임의로 절단가능한 모이어티 없이 아래에 도시된다:
Figure pct00017
.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 다음 화학식을 갖는, 또한 (THA-GalNAc3)o로서 표시되는 THA-GalNAc3-포스페이트를 포함하되,
Figure pct00018
상기 식에서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 변형된 올리고뉴클레오티드를 나타낸다.
상기 언급된 특정 컨쥬게이트 기 및 컨쥬게이트 기, 테더, 컨쥬게이트 링커, 분지 기, 리간드, 절단가능한 모이어티뿐만 아니라 기타 변형물을 포함하는 화합물의 제제를 교시하는 대표적인 공개물은 US 5,994,517호, US 6,300,319호, US 6,660,720호, US 6,906,182호, US 7,262,177호, US 7,491,805호, US 8,106,022호, US 7,723,509호, US 9,127,276호, US 2006/0148740호, US 2011/0123520호, WO 2013/033230호 및 WO 2012/037254호, Biessen et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1846-1852, Lee et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2011,19, 2494-2500, Rensen et al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 37577-37584, Rensen et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 5798-5808, Sliedregt et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 609-618, 및 Valentijn et al., Tetrahedron, 1997, 53, 759-770을 제한없이 포함하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 원용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 갭머 또는 완전 변형된 모티프를 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드 및 1 개, 2 개 또는 3 개 이상의 GalNAc 리간드를 포함하는 컨쥬게이트 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 다음 참고 문헌 중 임의의 것에서 발견된 컨쥬게이트 기를 포함한다: Lee, Carbohydr Res, 1978, 67, 509-514; Connolly et al., J Biol Chem, 1982, 257, 939-945; Pavia et al., Int J Pep Protein Res, 1983, 22, 539-548; Lee et al., Biochem, 1984, 23, 4255-4261; Lee et al., Glycoconjugate J, 1987, 4, 317-328; Toyokuni et al., Tetrahedron Lett, 1990, 31, 2673-2676; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1538-1546; Valentijn et al., Tetrahedron, 1997, 53, 759-770; Kim et al., Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3487-3490; Lee et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 762-765; Kato et al., Glycobiol, 2001, 11, 821-829; Rensen et al., J Biol Chem, 2001, 276, 37577-37584; Lee et al., Methods Enzymol, 2003, 362, 38-43; Westerlind et al., Glycoconj J, 2004, 21, 227-241; Lee et al., Bioorg Med Chem Lett, 2006, 16(19), 5132-5135; Maierhofer et al., Bioorg Med Chem, 2007, 15, 7661-7676; Khorev et al., Bioorg Med Chem, 2008, 16, 5216-5231; Lee et al., Bioorg Med Chem, 2011, 19, 2494-2500; Kornilova et al., Analyt Biochem, 2012, 425, 43-46; Pujol et al., Angew Chemie Int Ed Engl, 2012, 51, 7445-7448; Biessen et al., J Med Chem, 1995, 38, 1846-1852; Sliedregt et al., J Med Chem, 1999, 42, 609-618; Rensen et al., J Med Chem, 2004, 47, 5798-5808; Rensen et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26, 169-175; van Rossenberg et al., Gene Ther, 2004, 11, 457-464; Sato et al., J Am Chem Soc, 2004, 126, 14013-14022; Lee et al., J Org Chem, 2012, 77, 7564-7571; Biessen et al., FASEB J, 2000, 14, 1784-1792; Rajur et al., Bioconjug Chem, 1997, 8, 935-940; Duff et al., Methods Enzymol, 2000, 313, 297-321; Maier et al., Bioconjug Chem, 2003, 14, 18-29; Jayaprakash et al., Org Lett, 2010, 12, 5410-5413; Manoharan, Antisense Nucleic Acid Drug Dev, 2002, 12, 103-128; Merwin et al., Bioconjug Chem, 1994, 5, 612-620; Tomiya et al., Bioorg Med Chem, 2013, 21, 5275-5281; 국제 특허출원 WO1998/013381호; WO2011/038356호; WO1997/046098호; WO2008/098788호; WO2004/101619호; WO2012/037254호; WO2011/120053호; WO2011/100131호; WO2011/163121호; WO2012/177947호; WO2013/033230호; WO2013/075035호; WO2012/083185호; WO2012/083046호; WO2009/082607호; WO2009/134487호; WO2010/144740호; WO2010/148013호; WO1997/020563호; WO2010/088537호; WO2002/043771호; WO2010/129709호; WO2012/068187호; WO2009/126933호; WO2004/024757호; WO2010/054406호; WO2012/089352호; WO2012/089602호; WO2013/166121호; WO2013/165816호; 미국특허 제4,751,219호; 제8,552,163호; 제6,908,903호; 제7,262,177호; 제5,994,517호; 제6,300,319호; 제8,106,022호; 제7,491,805호; 제7,491,805호; 제7,582,744호; 제8,137,695호; 제6,383,812호; 제6,525,031호; 제6,660,720호; 제7,723,509호; 제8,541,548호; 제8,344,125호; 제8,313,772호; 제8,349,308호; 제8,450,467호; 제8,501,930호; 제8,158,601호; 제7,262,177호; 제6,906,182호; 제6,620,916호; 제8,435,491호; 제8,404,862호; 제7,851,615호; 공개된 미국특허출원 공개공보 US2011/0097264호; US2011/0097265호; US2013/0004427호; US2005/0164235호; US2006/0148740호; US2008/0281044호; US2010/0240730호; US2003/0119724호; US2006/0183886호; US2008/0206869호; US2011/0269814호; US2009/0286973호; US2011/0207799호; US2012/0136042호; US2012/0165393호; US2008/0281041호; US2009/0203135호; US2012/0035115호; US2012/0095075호; US2012/0101148호; US2012/0128760호; US2012/0157509호; US2012/0230938호; US2013/0109817호; US2013/0121954호; US2013/0178512호; US2013/0236968호; US2011/0123520호; US2003/0077829호; US2008/0108801호; 및 US2009/0203132호; 이들 각각은 그 전문이 참고로 원용된다.
B. 특정 말단 기
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 하나 이상의 말단 기를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 안정화된 5'-포스페이트를 포함한다. 안정화된 5'-포스페이트는 5'-비닐포스포네이트를 비제한적으로 포함하는 5'-포스파네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 말단 기는 하나 이상의 무염기성 뉴클레오시드 및/또는 역위 뉴클레오시드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 말단 기는 하나 이상의 2'-연결된 뉴클레오시드를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 2'-연결된 뉴클레오시드는 무염기성 뉴클레오시드이다.
III. 올리고머 듀플렉스(Duplex)
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 올리고머 화합물은 표적 핵산의 서열과 상보적인 핵염기 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 제2 올리고머 화합물과 쌍을 이루어 올리고머 듀플렉스를 형성한다. 이러한 올리고머 듀플렉스는 표적 핵산에 상보적인 영역을 갖는 제1 올리고머 화합물 및 제1 올리고머 화합물에 상보적인 영역을 갖는 제2 올리고머 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 듀플렉스의 제1 올리고머 화합물은 (1) 변형 또는 비변형 올리고뉴클레오티드 및 임의로 컨쥬게이트 기 및 (2) 제2 변형 또는 비변형 올리고뉴클레오티드 및 임의로 컨쥬게이트 기를 포함하거나 이로 이루어진다. 올리고머 듀플렉스의 올리고머 화합물 중 하나 또는 둘 모두는 컨쥬게이트 기를 포함할 수 있다. 올리고머 듀플렉스의 각각의 올리고머 화합물의 올리고뉴클레오티드는 비-상보적인 돌출된(overhanging) 뉴클레오시드를 포함할 수 있다.
IV. 안티센스 활성
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물 및 올리고머 듀플렉스는 표적 핵산에 혼성화하여 하나 이상의 안티센스 활성을 초래할 수 있으며; 이러한 올리고머 화합물 및 올리고머 듀플렉스는 안티센스 화합물이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 표준 세포 검정에서 표적 핵산의 양 또는 활성을 25% 이상 감소 또는 억제시키는 경우 안티센스 활성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 선택적으로 영향을 끼친다. 이러한 안티센스 화합물은 하나 이상의 표적 핵산에 혼성화하여 하나 이상의 원하는 안티센스 활성을 초래하고, 하나 이상의 비-표적 핵산에 혼성화하지 않거나 이러한 방식으로 하나 이상의 비-표적 핵산에 혼성화하지 않아 유의한 원하지 않는 안티센스 활성을 초래하는 핵염기 서열을 포함한다.
특정 안티센스 활성에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산으로의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 초래한다. 예를 들어, 특정 안티센스 화합물은 표적 핵산의 RNase H 매개 절단을 초래한다. RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포성 엔도뉴클레아제이다. 이러한 RNA:DNA 듀플렉스에서의 DNA는 비변형 DNA일 필요는 없다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 안티센스 화합물은 RNase H 활성을 유도하기에 충분히 "DNA-유사"이다. 특정 실시양태에서, 갭머의 갭에서 하나 이상의 비-DNA-유사 뉴클레오시드가 용인된다.
특정 안티센스 활성에서, 안티센스 화합물 또는 안티센스 화합물의 일부는 RNA-유도 침묵 복합체(RISC) 내에 로딩되어 궁극적으로 표적 핵산의 절단을 초래한다. 예를 들어, 특정 안티센스 화합물은 아르고나우트(Argonaute)에 의해 표적 핵산의 절단을 초래한다. RISC 내에 로딩되는 안티센스 화합물은 RNAi 화합물이다. RNAi 화합물은 이중-가닥(siRNA) 또는 단일-가닥(ssRNA)일 수 있다.
특정 실시양태에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산으로의 혼성화는 표적 핵산을 절단하는 단백질의 동원을 초래하지 않는다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산으로의 혼성화는 표적 핵산의 스플라이싱(splicing)의 변경을 초래한다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산으로의 혼성화는 표적 핵산과 단백질 또는 다른 핵산 사이의 결합 상호 작용의 억제를 초래한다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물의 표적 핵산으로의 혼성화는 표적 핵산의 번역의 변경을 초래한다.
안티센스 활성은 직접 또는 간접적으로 관찰될 수 있다. 특정 실시양태에서, 안티센스 활성의 관찰 또는 검출은 이러한 표적 핵산에 의해 코딩된 표적 핵산 또는 단백질의 양의 변화, 핵산 또는 단백질의 스플라이스 변이체의 비율의 변화 및/또는 세포 또는 동물에서의 표현형 변화의 관찰 또는 검출을 포함한다.
V. 특정 표적 핵산
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 표적 핵산은 내생(endogenous) RNA 분자이다. 특정 실시양태에서, 표적 핵산은 단백질을 코딩한다. 이러한 특정 실시양태에서, 표적 핵산은 인트로닉, 엑소닉 및 비번역 영역을 포함하는, 성숙 mRNA 및 프리-mRNA로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 표적 RNA는 성숙 mRNA이다. 특정 실시양태에서, 표적 핵산은 프리-mRNA이다. 이러한 특정 실시양태에서, 표적 영역은 전적으로 인트론 내에 있다. 특정 실시양태에서, 표적 영역은 인트론/엑손 접합부에 걸쳐있다. 특정 실시양태에서, 표적 영역은 인트론 내에서 50% 이상이다. 특정 실시양태에서, 표적 핵산은 레트로진의 RNA 전사 생성물이다. 특정 실시양태에서, 표적 핵산은 비-코딩 RNA이다. 이러한 특정 실시양태에서, 표적 비-코딩 RNA는 긴 비-코딩 RNA, 짧은 비-코딩 RNA, 인트로닉 RNA 분자로부터 선택된다.
A. 표적 핵산과의 상보성/불일치
활성을 제거하지 않고 불일치 염기를 도입할 수 있다. 예를 들어, Gautschi et al (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001)은 생체 외 및 생체 내에서 bcl-2 및 bcl-xL 둘 모두의 발현을 감소시키기 위한, bcl-2 mRNA와 100% 상보성을 갖고 bcl-xL mRNA와 3 개의 불일치를 갖는 올리고뉴클레오티드의 능력을 입증하였다. 또한, 이 올리고뉴클레오티드는 생체 내에서 강력한 항-종양 활성을 나타냈다. Maher 및 Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988)은 토끼 망상 적혈구 검정에서 인간 DHFR의 번역을 정지시키는 능력에 대해 일련의 탠덤(tandem) 14 개의 핵염기 올리고뉴클레오티드, 및 각각 2 개 또는 3 개의 탠덤 올리고뉴클레오티드 서열로 구성된 28 개 및 42 개의 핵염기 올리고뉴클레오티드를 테스트하였다. 3 가지 14 개의 핵염기 올리고뉴클레오티드 각각은 28 개 또는 42 개의 핵염기 올리고뉴클레오티드보다 더 크지않은 수준임에도 불구하고 단독으로 번역을 억제할 수 있었다.
특정 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드의 전체 길이에 걸쳐 표적 핵산에 대해 상보적이다. 특정 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 표적 핵산에 99%, 95%, 90%, 85% 또는 80% 상보적이다. 특정 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 올리고뉴클레오티드의 전체 길이에 걸쳐 표적 핵산에 대해 80% 이상 상보적이고, 표적 핵산에 100% 또는 완전히 상보적인 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 완전 상보성 영역은 6 내지 20 개, 10 내지 18 개, 또는 18 내지 20 개의 핵염기 길이이다.
특정 실시양태에서, 올리고뉴클레오티드는 표적 핵산과 비교하여 하나 이상의 불일치된 핵염기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 표적에 대한 안티센스 활성은 이러한 불일치에 의해 감소되지만, 비-표적에 대한 활성은 더 많은 양만큼 감소된다. 따라서, 특정 실시양태에서 올리고뉴클레오티드의 선택성이 개선된다. 특정 실시양태에서, 불일치는 구체적으로 갭머 모티프를 갖는 올리고뉴클레오티드 내에 위치된다. 특정 실시양태에서, 불일치는 갭 영역의 5'-말단으로부터 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에 있다. 특정 실시양태에서, 불일치는 갭 영역의 3'-말단으로부터 위치 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1에 있다. 특정 실시양태에서, 불일치는 날개 영역의 5'-말단으로부터 위치 1, 2, 3 또는 4에 있다. 특정 실시양태에서, 불일치는 날개 영역의 3'-말단으로부터 위치 4, 3, 2 또는 1에 있다.
B. FXI
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 표적 핵산은 FXI이다. 특정 실시양태에서, FXI 핵산은 서열번호 1(핵염기 19598000에서 19624000까지 절단된 GENBANK 수탁번호 NT_022792.17의 상보체) 및 서열번호 2(GENBANK 수탁번호 NM_000128.3)에 제시된 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 방법은 세포를 본원에 개시된 올리고머 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 동물에 본원에 개시된 올리고머 화합물을 투여하여, 동물 세포에 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열번호 1 또는 서열번호 2에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물과 세포를 접촉시키는 단계는 FXI RNA의 양을 감소시키고, 특정 실시양태에서는 FXI 단백질의 양을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 부착된 컨쥬게이트 기로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 서열번호 1 또는 서열번호 2에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물과 동물의 세포를 접촉시키는 단계는 혈전색전성 병태를 치료, 예방 또는 완화시킨다. 특정 실시양태에서, 혈전색전성 병태는 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 투석과 연관된 혈전증을 비롯한 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증, 또는 기타 응혈촉진성 병태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 부착된 컨쥬게이트 기로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 서열번호 1 또는 서열번호 2에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물과 동물의 세포를 접촉시키는 단계는 출혈 위험의 증가없이 혈전색전성 병태를 치료, 예방 또는 완화시킨다. 특정 실시양태에서, 혈전색전성 병태는 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 투석과 연관된 혈전증을 비롯한 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증, 또는 기타 응혈촉진성 병태가 포함된다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 부착된 컨쥬게이트 기로 이루어진다.
FXI RNA는 예컨대, 정량적 PCR에 의해 정량될 수 있다. FXI 단백질은 표준 단백질 정량 테스트, 예컨대, ELISA를 사용하여 정량될 수 있다. FXI 단백질은 불활성 형태(지모겐(zymogen))일 수 있다. FXI 단백질은 활성 형태(FXIa)일 수 있다. FXI의 활성 형태는 FIX를 비활성 형태(FIX)에서 활성 형태(FIXa)로 전환하는 것을 촉진할 수 있다. FXI 활성은 혈액의 응혈을 특징으로 하는 혈액 테스트를 이용하여 판정될 수 있다. 이러한 혈액 테스트의 비-제한적인 예는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 테스트 또는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 테스트(aPTT 또는 APTT)이다. 테스트 혈장 샘플에서 FXI의 활성은 테스트 혈장 샘플을 FXI가 면역결핍된(immunodepleted) 혈장 샘플에 첨가하고, 생성된 조합 샘플의 응고를 FXI의 기준 량을 갖는 기준 샘플과 비교함으로써 분석될 수 있다.
특정 실시양태에서, 서열번호 1 또는 서열번호 2에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물과 동물의 세포를 접촉시키는 단계는 혈전색전성 병태를 치료, 예방 또는 완화시킨다. 특정 실시양태에서, 혈전색전성 병태는 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 투석과 연관된 혈전증을 비롯한 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증, 또는 기타 응혈촉진성 병태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 부착된 컨쥬게이트 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 서열번호 1 또는 서열번호 2에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물과 동물의 세포를 접촉시키는 단계는 출혈 위험의 증가없이 혈전색전성 병태를 치료, 예방 또는 완화시킨다. 특정 실시양태에서, 혈전색전성 병태는 심부 정맥 혈전증, 정맥 또는 동맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중, 투석과 연관된 혈전증을 비롯한 만성 신장 질환 또는 말기 콩팥 질환 (ESRD)과 연관된 혈전증, 또는 기타 응혈촉진성 병태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 변형된 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 부착된 컨쥬게이트 기로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다.
C. 특정 조직에서의 특정 표적 핵산
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 표적 핵산에 상보적인 영역을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 표적 핵산은 약리학적으로 관련된 조직에서 발현된다. 특정 실시양태에서, 약리학적으로 관련된 조직은 소화 및/또는 배설 계를 포함하는 세포 및 조직이다. 이러한 세포 및 조직은 간, 신장 및 췌장을 포함한다.
VI. 특정 약학 조성물
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 올리고머 화합물은 각각 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 멸균 식염수 용액 및 하나 이상의 올리고머 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 멸균 식염수 용액 및 하나 이상의 올리고머 화합물로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 멸균 식염수는 약학 등급 식염수이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 멸균 수를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 멸균 수로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 멸균 수는 약학 등급 수이다. 특정 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체는 주입을 위한 증류수이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 포스페이트-완충 식염수(PBS)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 PBS로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 멸균 PBS는 약학 등급 PBS이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 올리고머 화합물 및 인공 뇌척수액을 포함한다. 특정 실시양태에서, 멸균 PBS는 약학 등급 PBS이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 인공 뇌척수액으로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 인공 뇌척수액은 약학 등급이다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 올리고머 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 부형제는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라제, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 약학 조성물 또는 제형의 제조를 위해 약학적으로 허용가능한 활성 및/또는 불활성(inert) 물질과 혼합될 수 있다. 약학 조성물의 제형을 위한 조성물 및 방법은 투여 경로, 질환의 정도 또는 투여될 용량을 포함하나 이에 제한되지 않는 다수의 기준에 의존한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 올리고머 화합물을 포함하는 약학 조성물은 올리고머 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 올리고머 화합물의 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간을 비롯한 동물에 투여시, 하나 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물을 포함하는 약학 조성물은 생물학적으로 활성인 대사산물 또는 이의 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 개시내용은 또한 올리고머 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 이러한 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 다른 생물등가물에 관한 것이다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 소듐 및 포타슘 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 올리고뉴클레오티드에 부착된 하나 이상의 컨쥬게이트 기를 포함하되, 컨쥬게이트 기는 신체 내의 내생 뉴클레아제에 의해 절단된다.
지질 모이어티는 다양한 방법으로 핵산 요법에서 사용되어왔다. 이러한 특정 방법에서, 핵산, 예컨대, 올리고머 화합물은 양이온성 지질 및 중성 지질의 혼합물로 제조된 미리 형성된 리포좀 또는 리포플렉스 내에 도입된다. 특정 방법에서, 모노- 또는 폴리-양이온성 지질을 갖는 DNA 복합체는 중성 지질의 존재없이 형성된다. 특정 실시양태에서, 지질 모이어티는 특정한 세포 또는 조직에 약제의 분포를 증가시키도록 선택된다. 특정 실시양태에서, 지질 모이어티는 지방 조직에 약제의 분포를 증가시키도록 선택된다. 특정 실시양태에서, 지질 모이어티는 근육 조직에 약제의 분포를 증가시키도록 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 전달 시스템(delivery system)을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포좀 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 것을 비롯한 특정 약학 조성물을 제조하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 특정 유기 용매, 예컨대, 디메틸설폭사이드가 사용된다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 본원에 기술된 올리고머 화합물을 특이적 조직 또는 세포 유형으로 전달하도록 설계된 하나 이상의 조직-특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 공-용매 시스템을 포함한다. 이러한 공-용매 시스템 중 일부는 예를 들어, 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 공-용매 시스템은 소수성 화합물에 사용된다. 이러한 공-용매 시스템의 비-제한적인 예는 VPD 공-용매 시스템이며, 이는 3% w/v 벤질 알콜, 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80™의 8% w/v 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300를 포함하는 무수 에탄올(absolute ethanol)의 용액이다. 이러한 공-용매 시스템의 비는 용해도 및 독성 특성에 유의한 변경없이 상당히 다양할 수 있다. 또한, 공-용매 구성요소의 아이덴티티(identity)는 다양할 수 있다: 예를 들어, 다른 계면활성제가 폴리소르베이트 80™ 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 다양할 수 있으며; 다른 생체적합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대, 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있고; 다른 당 또는 다당류는 덱스트로스를 대용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 구강(buccal) 투여를 위해 제조된다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 주입(예컨대, 정맥 내, 피하, 근육 내, 척수강 내(IT), 뇌혈관 내 (intracerebroventricular)(ICV) 등)에 의한 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 담체를 포함하고, 수성 용액, 예컨대, 물 또는 생리학적으로 상용가능한(compatible) 완충액, 예컨대, 행크스 용액(Hanks's solution), 링거액 또는 생리 식염수 완충액으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 다른 성분(예컨대, 용해성을 촉진시키거나 보존제로서 역할을 하는 성분)이 포함된다. 특정 실시양태에서, 주입가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 주입을 위한 특정 약학 조성물은 유닛 투여량 형태, 예컨대, 앰플 또는 다중-용량 용기로 제시된다. 주입을 위한 특정 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이며, 제형화제, 예컨대, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주입을 위한 약학 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방 오일, 예컨대, 참기름, 합성 지방산 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 및 리포좀을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수성 주입 현탁액은 함유할 수 있다.
특정 조건 하에서, 본원에 개시된 특정 화합물은 산으로서 작용한다. 이러한 화합물은 양성자화 (유리 산) 형태, 이온화 (음이온) 형태, 또는 이온화 및 관련 양이온 (염) 형태로 도시되거나 기술될 수 있지만, 이러한 화합물의 수용액은 이러한 형태 중에서 평형으로 존재한다. 예를 들어, 수용액에서의 올리고뉴클레오티드의 포스페이트 연결은 유리 산, 음이온 및 염 형태 중에서 평형으로 존재한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 기술된 화합물은 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 특정 올리고뉴클레오티드는 여러개의 이러한 연결을 가지며, 이들 각각은 평형을 이룬다. 따라서, 용액에서의 올리고뉴클레오티드는 평형에서 다중 위치 모두에서 형태의 앙상블로 존재한다. 용어 "올리고뉴클레오티드"는 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 도시된 구조는 반드시 단일 형태를 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 달리 지시되지 않는 한, 이러한 도시는 마찬가지로 상응하는 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 여기에서, 화합물의 유리 산을 나타내는 구조에 뒤이은 용어 "또는 이의 염"은 완전히 또는 부분적으로 양성자화/탈-양성자화/관련 양이온일 수 있는 이러한 모든 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 특이적 양이온이 식별된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 올리고머 화합물은 소듐을 포함하는 수용액 중에 있다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 포타슘을 포함하는 수용액 중에 있다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 PBS 중에 있다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 물(water) 중에 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 용액의 pH는 NaOH 및/또는 HCl로 조정되어 원하는 pH를 달성한다.
여기에, 특정 특이적 용량이 기술된다. 용량은 투여량 유닛의 형태일 수 있다. 명확성을 위해, 밀리그램의 올리고머 화합물의 용량 (또는 투여량 유닛)은 올리고머 화합물의 유리 산 형태의 질량을 나타낸다. 상기 기술한 바와 같이, 수용액에서, 유리 산은 음이온 및 염 형태와 평형을 이룬다. 그러나, 용량 계산의 목적을 위해, 올리고머 화합물은 무용매, 무소듐-아세테이트, 무수, 컨쥬게이트된 유리 산으로서 존재한다고 가정한다. 예를 들어, 올리고머 화합물이 소듐을 포함하는 용액(예컨대, 식염수) 중에 있는 경우, 올리고머 화합물은 부분적으로 또는 완전히 탈-양성자화되고 Na+ 이온과 관련될 수 있다. 그러나, 양성자의 질량은 용량의 중량으로 카운팅됨에도 불구하고, Na+ 이온의 질량은 용량의 중량으로 카운팅되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 화합물 번호 957943의 80 mg의 용량 또는 투여량 유닛은 80 mg의 중량이 나가는 완전 양성자화된 분자의 수와 동일하다. 이는 무용매, 무소듐-아세테이트, 무수 소듐화된 화합물 번호 957943의 84 mg에 상당한다. 올리고머 화합물이 컨쥬게이트를 포함하는 경우, 컨쥬게이트의 질량은 이러한 올리고머 화합물의 용량을 계산하는데 포함된다.
VII. 특정 투여량 양
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 투여량 유닛의 형태로 투여된다. 투여량 유닛은 주입을 위해 제조될 수 있다. 투여량 유닛은 투입을 위해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여량 유닛은 본원에 개시된 올리고머 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여량 유닛은 본원에 개시된 올리고머 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 서열번호 3의 핵염기 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 화합물 번호 957943이다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 및 300 mg으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 및 약 300 mg으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 및 140 mg으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 약 50 mg, 약 51 mg, 약 52 mg, 약 53 mg, 약 54 mg, 약 55 mg, 약 56 mg, 약 57 mg, 약 58 mg, 약 59 mg, 약 60 mg, 약 61 mg, 약 62 mg, 약 63 mg, 약 64 mg, 약 65 mg, 약 66 mg, 약 67 mg, 약 68 mg, 약 69 mg, 약 70 mg, 약 71 mg, 약 72 mg, 약 73 mg, 약 74 mg, 약 75 mg, 약 76 mg, 약 77 mg, 약 78 mg, 약 79 mg, 약 80 mg, 약 81 mg, 약 82 mg, 약 83 mg, 약 84 mg, 약 85 mg, 약 86 mg, 약 87 mg, 약 88 mg, 약 89 mg, 약 90 mg, 약 91 mg, 약 92 mg, 약 93 mg, 약 94 mg, 약 95 mg, 약 96 mg, 약 97 mg, 약 98 mg, 약 99 mg, 약 100 mg, 약 101 mg, 약 102 mg, 약 103 mg, 약 104 mg, 약 105 mg, 약 106 mg, 약 107 mg, 약 108 mg, 약 109 mg, 약 110 mg, 약 111 mg, 약 112 mg, 약 113 mg, 약 114 mg, 약 115 mg, 약 116 mg, 약 117 mg, 약 118 mg, 약 119 mg, 약 120 mg, 약 121 mg, 약 122 mg, 약 123 mg, 약 124 mg, 약 125 mg, 약 126 mg, 약 127 mg, 약 128 mg, 약 129 mg, 약 130 mg, 약 131 mg, 약 132 mg, 약 133 mg, 약 134 mg, 약 135 mg, 약 136 mg, 약 137 mg, 약 138 mg, 약 139 mg, 및 약 140 mg으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 75.0 mg, 75.1 mg, 75.2 mg, 75.3 mg, 75.4 mg, 75.5 mg, 75.6 mg, 75.7 mg, 75.8 mg, 75.9 mg, 76.0 mg, 76.1 mg, 76.2 mg, 76.3 mg. 76.4 mg, 76.5 mg, 76.6 mg, 76.7 mg, 76.8 mg, 76.9 mg, 77.0 mg, 77.1 mg, 77.2 mg, 77.3 mg, 77.4 mg, 77.5 mg, 77.6 mg, 77.7 mg, 77.8 mg, 77.9 mg, 78.0 mg, 78.1 mg, 78.2 mg, 78.3 mg. 78.4 mg, 78.5 mg, 78.6 mg, 78.7 mg, 78.8 mg, 78.9 mg, 79.0 mg, 79.1 mg, 79.2 mg, 79.3 mg, 79.4 mg, 79.5 mg, 79.6 mg, 79.7 mg, 79.8 mg, 79.9 mg, 80.0 mg, 80.1 mg, 80.2 mg, 80.3 mg. 80.4 mg, 80.5 mg, 80.6 mg, 80.7 mg, 80.8 mg, 80.9 mg, 81.0 mg, 81.1 mg, 81.2 mg, 81.3 mg, 81.4 mg, 81.5 mg, 81.6 mg, 81.7 mg, 81.8 mg, 81.9 mg, 82.0 mg, 82.1 mg, 82.2 mg, 82.3 mg. 82.4 mg, 82.5 mg, 82.6 mg, 82.7 mg, 82.8 mg, 82.9 mg, 83.0 mg, 83.1 mg, 83.2 mg, 83.3 mg, 83.4 mg, 83.5 mg, 83.6 mg, 83.7 mg, 83.8 mg, 83.9 mg, 84.0 mg, 84.1 mg, 84.2 mg, 84.3 mg. 84.4 mg, 84.5 mg, 84.6 mg, 84.7 mg, 84.8 mg, 84.9 mg, 및 85.0 mg으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 약 75.0 mg, 약 75.1 mg, 약 75.2 mg, 약 75.3 mg, 약 75.4 mg, 약 75.5 mg, 약 75.6 mg, 약 75.7 mg, 약 75.8 mg, 약 75.9 mg, 약 76.0 mg, 약 76.1 mg, 약 76.2 mg, 약 76.3 mg. 약 약 76.4 mg, 약 76.5 mg, 약 76.6 mg, 약 76.6 약 76.7 mg, 약 76.8 mg, 약 76.9 mg, 약 77.0 mg, 약 77.1 mg, 약 77.2 mg, 약 77.3 mg, 약 77.4 mg, 약 77.5 mg, 약 77.6 mg, 약 77.7 mg, 약 77.8 mg, 약 77.9 mg, 약 78.0 mg, 약 78.1 mg, 약 78.2 mg, 약 78.3 mg. 약 78.4 mg, 약 78.5 mg, 약 78.6 mg, 약 78.7 mg, 약 78.8 mg, 약 78.9 mg, 약 79.0 mg, 약 79.1 mg, 약 79.2 mg, 약 79.3 mg, 약 79.4 mg, 약 79.5 mg, 약 79.6 mg, 약 79.7 mg, 약 79.8 mg, 약 79.9 mg, 약 80.0 mg, 약 80.1 mg, 약 80.2 mg, 약 80.3 mg. 약 80.4 mg, 약 80.5 mg, 약 80.6 mg, 약 80.7 mg, 약 80.8 mg, 약 80.9 mg, 약 81.0 mg, 약 81.1 mg, 약 81.2 mg, 약 81.3 mg, 약 81.4 mg, 약 81.5 mg, 약 81.6 mg, 약 81.7 mg, 약 81.8 mg, 약 81.9 mg, 약 82.0 mg, 약 82.1 mg, 약 82.2 mg, 약 82.3 mg. 약 82.4 mg, 약 82.5 mg, 약 82.6 mg, 약 82.7 mg, 약 82.8 mg, 약 82.9 mg, 약 83.0 mg, 약 83.1 mg, 약 83.2 mg, 약 83.3 mg, 약 83.4 mg, 약 83.5 mg, 약 83.6 mg, 약 83.7 mg, 약 83.8 mg, 약 83.9 mg, 약 84.0 mg, 약 84.1 mg, 약 84.2 mg, 약 84.3 mg. 약 84.4 mg, 약 84.5 mg, 약 84.6 mg, 약 84.7 mg, 약 84.8 mg, 약 84.9 mg, 및 약 85.0 mg으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 범위 내에 속하는 양의 투여량 유닛으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 범위는 10 mg 내지 140 mg, 10 mg 내지 130 mg, 10 mg 내지 120 mg, 10 mg 내지 110 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 90 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 70 mg, 10 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 140 mg, 20 mg 내지 130 mg, 20 mg 내지 120 mg, 20 mg 내지 110 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 90 mg, 20 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 70 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 140 mg, 30 mg 내지 130 mg, 30 mg 내지 120 mg, 30 mg 내지 110 mg, 30 mg 내지 100 mg, 30 mg 내지 90 mg, 30 mg 내지 80mg, 30 mg 내지 70 mg, 30 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 40mg, 40 mg 내지 140 mg, 40 mg 내지 130 mg, 40 mg 내지 120 mg, 40 mg 내지 110 mg, 40 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 90 mg, 40 mg 내지 80 mg, 40 mg 내지 70 mg, 40 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 140 mg, 50 mg 내지 130 mg, 50 mg 내지 120 mg, 50 mg 내지 110 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 90 mg, 50 mg 내지 80 mg, 50 mg 내지 70 mg, 50 mg 내지 60 mg, 60 mg 내지 140 mg, 60 mg 내지 130 mg, 60 mg 내지 120 mg, 60 mg 내지 110 mg, 60 mg 내지 100 mg, 60 mg 내지 90 mg, 60 mg 내지 80 mg, 60 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 140 mg, 70 mg 내지 130 mg, 70 mg 내지 120 mg, 70 mg 내지 110 mg, 70 mg 내지 100 mg, 70 mg 내지 90 mg, 70 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 140 mg, 80 mg 내지 130 mg, 80 mg 내지 120 mg, 80 mg 내지 110 mg, 80 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 140 mg, 90 mg 내지 130 mg, 90 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 110mg, 90 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 140 mg, 100 mg 내지 130 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 110 mg, 110 mg 내지 140 mg, 110 mg 내지 130 mg, 110 mg 내지 120 mg, 120 mg 내지 140 mg, 120 mg 내지 130 mg, 130 mg 내지 140 mg, 65 mg 내지 95 mg, 65 mg 내지 90 mg, 65 mg 내지 85 mg 65 mg 내지 80 mg, 65 mg 내지 75 mg, 65 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 95 mg, 70 mg 내지 85 mg, 70 mg 내지 75 mg, 75 mg 내지 100 mg, 75 mg 내지 95 mg, 75 mg 내지 90 mg, 75 mg 내지 85 mg, 75 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 95 mg, 80 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 100 mg, 85 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 95 mg, 95 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 89 mg, 80 mg 내지 88 mg, 80 mg 내지 87 mg, 80 mg 내지 86 mg, 80 mg 내지 84 mg, 80 mg 내지 83 mg, 80 mg 내지 82 mg, 80 mg 내지 81 mg, 81 mg 내지 90 mg, 82 mg 내지 89 mg, 82 mg 내지 88 mg, 82 mg 내지 87 mg, 82 mg 내지 86 mg, 82 mg 내지 85 mg, 82 mg 내지 84 mg, 82 mg 내지 83 mg, 83 mg 내지 90 mg, 83 mg 내지 89 mg, 83 mg 내지 88 mg, 83 mg 내지 87 mg, 83 mg 내지 86 mg, 83 mg 내지 85 mg, 83 mg 내지 84 mg, 84 mg 내지 90 mg, 84 mg 내지 89 mg, 84 mg 내지 88 mg, 84 mg 내지 87 mg, 84 mg 내지 86 mg, 84 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 89 mg, 85 mg 내지 88 mg, 85 mg 내지 87 mg, 85 mg 내지 86 mg, 86 mg 내지 90 mg, 86 mg 내지 89 mg, 86 mg 내지 88 mg, 86 mg 내지 87 mg, 87 mg 내지 90 mg, 87 mg 내지 89 mg, 87 mg 내지 88 mg, 88 mg 내지 90 mg, 88 mg 내지 89 mg, 및 89 mg 내지 90 mg로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 본원에 개시된 올리고머 화합물의 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 약 270 mg 미만, 약 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 약 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 또는 약 20 mg 미만인 양의 투여량 유닛으로 존재한다. 투여량 유닛은 올리고머 화합물의 약 5 mg 초과 또는 약 10 mg 초과를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 본원에 개시된 올리고머 화합물의 300 mg 미만, 295 mg 미만, 290 mg 미만, 285 mg 미만, 280 mg 미만, 275 mg 미만, 270 mg 미만, 265 mg 미만, 260 mg 미만, 255 mg 미만, 250 mg 미만, 245 mg 미만, 240 mg 미만, 235 mg 미만, 230 mg 미만, 225 mg 미만, 220 mg 미만, 215 mg 미만, 210 mg 미만, 205 mg 미만, 200 mg 미만, 195 mg 미만, 190 mg 미만, 185 mg 미만, 180 mg 미만, 175 mg 미만, 170 mg 미만, 165 mg 미만, 160 mg 미만, 150 mg 미만, 145 mg 미만, 140 mg 미만, 135 mg 미만, 130 mg 미만, 125 mg 미만, 120 mg 미만, 115 mg 미만, 110 mg 미만, 105 mg 미만, 100 mg 미만, 95 mg 미만, 90 mg 미만, 85 mg 미만, 80 mg 미만, 75 mg 미만, 70 mg 미만, 65 mg 미만, 60 mg 미만, 55 mg 미만, 50 mg 미만, 45 mg 미만, 40 mg 미만, 35 mg 미만, 30 mg 미만, 25 mg 미만, 또는 20 mg 미만인 양의 투여량 유닛으로 존재한다. 투여량 유닛은 올리고머 화합물의 5 mg 초과 또는 10 mg 초과를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 본원에 개시된 올리고머 화합물의 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 약 20 mg 이상, 약 25 mg 이상, 약 30 mg 이상, 약 35 mg 이상, 약 40 mg 이상, 약 45 mg 이상, 약 50 mg 이상, 약 55 mg 이상, 약 60 mg 이상, 약 65 mg 이상, 약 70 mg 이상, 약 75 mg 이상, 약 80 mg 이상, 약 85 mg 이상, 약 90 mg 이상, 약 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 약 105 mg 이상, 약 115 mg 이상, 약 120 mg 이상, 약 125 mg 이상, 약 130 mg 이상, 약 135 mg 이상, 약 140 mg 이상, 약 145 mg 이상, 또는 약 150 mg 이상인 양의 투여량 유닛으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 본원에 개시된 올리고머 화합물의 10 mg 이상, 15 mg 이상, 20 mg 이상, 25 mg 이상, 30 mg 이상, 35 mg 이상, 40 mg 이상, 45 mg 이상, 50 mg 이상, 55 mg 이상, 60 mg 이상, 65 mg 이상, 70 mg 이상, 75 mg 이상, 80 mg 이상, 85 mg 이상, 90 mg 이상, 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 105 mg 이상, 115 mg 이상, 120 mg 이상, 125 mg 이상, 130 mg 이상, 135 mg 이상, 140 mg 이상, 145 mg 이상, 또는 150 mg 이상인 양의 투여량 유닛으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 올리고머 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 용액의 부피로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 용액은 본원에 개시된 올리고머 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다. 부피는 적합한 용기, 예컨대, 바이알 또는 주사기 중에 제공될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물은자가-투여가 가능할 수 있기 때문에, 주사기는 미리-충전된 주사기, 자동-주입기 주사기 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 투여량 유닛은 편리한 투여를 위해 주사기 중의 고정된 부피로서 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용액의 부피는 0.1 ml, 0.2 ml, 0.3 ml, 0.4 ml, 0.5 ml, 0.6 ml, 0.7 ml, 0.8 ml, 0.9 ml, 1.0 ml, 1.1 ml, 1.2 ml, 1.3 ml, 1.4 ml, 1.5 ml, 1.6 ml, 1.7 ml, 1.8 ml, 1.9 ml, 또는 2.0 ml이다. 특정 실시양태에서, 용액의 부피는 약 0.1 ml, 약 0.2 ml, 약 0.3 ml, 약 0.4 ml, 약 0.5 ml, 약 0.6 ml, 약 0.7 ml, 약 0.8 ml, 약 0.9 ml, 약 1.0 ml, 약 1.1 ml, 약 1.2 ml, 약 1.3 ml, 약 1.4 ml, 약 1.5 ml, 약 1.6 ml, 약 1.7 ml, 약 1.8 ml, 약 1.9 ml, 또는 약 2.0 ml이다. 특정 실시양태에서, 용액의 부피는 1.0 ml 미만, 1.5 ml 미만, 또는 2.0 ml이다. 특정 실시양태에서, 용액의 부피는 1.0 ml 미만이다. 2.0 ml 미만의 부피는 주입 통증, 주입 부위에서의 이상 반응 및 주입 부위 누출을 감소시키거나 피하는데 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 올리고머 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 용액의 부피로서 제공되며, 용액의 부피는 0.1 ml 내지 1.5 ml, 0.1 ml 내지 1.4 ml, 0.1 ml 내지 1.3 ml, 0.1 ml 내지 1.2 ml, 0.1 ml 내지 1.1 ml, 0.1 ml 내지 1.0 ml, 0.1 ml 내지 0.9 ml, 0.1 ml 내지 0.8 ml, 0.1 ml 내지 0.7 ml, 0.1 ml 내지 0.6 ml, 0.1 ml 내지 0.5 ml, 0.1 ml 내지 0.4 ml, 0.1 ml 내지 0.3 ml, 0.1 ml 내지 0.2 ml, 0.2 ml 내지 1.5 ml, 0.2 ml 내지 1.4 ml, 0.2 ml 내지 1.3 ml, 0.2 ml 내지 1.2 ml, 0.2 ml 내지 1.1 ml, 0.2 ml 내지 1.0 ml, 0.2 ml 내지 0.9 ml, 0.2 ml 내지 0.8 ml, 0.2 ml 내지 0.7 ml, 0.2 ml 내지 0.6 ml, 0.2 ml 내지 0.5 ml, 0.2 ml 내지 0.4 ml, 0.2 ml 내지 0.3 ml, 0.3 ml 내지 1.5ml, 0.3 ml 내지 1.4 ml, 0.3 ml 내지 1.3 ml, 0.3 ml 내지 1.2 ml, 0.3 ml 내지 1.1 ml, 0.3 ml 내지 1.0 ml, 0.3 ml 내지 0.9 ml, 0.3 ml 내지 0.8 ml, 0.3 ml 내지 0.7 ml, 0.3 ml 내지 0.6 ml, 0.3 ml 내지 0.5 ml, 0.3 ml 내지 0.4 ml, 0.4 ml 내지 1.5 ml, 0.4 ml 내지 1.4 ml, 0.4 ml 내지 1.3 ml, 0.4 ml 내지 1.2 ml, 0.4 ml 내지 1.1 ml, 0.4 ml 내지 1.0 ml, 0.4 ml 내지 0.9 ml, 0.4 ml 내지 0.8 ml, 0.4 ml 내지 0.7 ml, 0.4 ml 내지 0.6 ml, 0.4 ml 내지 0.5 ml, 0.5 ml 내지 1.5 ml, 0.5 ml 내지 1.4 ml, 0.5 ml 내지 1.3 ml, 0.5. ml 내지 1.2 ml, 0.5 ml 내지 1.1 ml, 0.5 ml 내지 1.0 ml, 0.5 ml 내지 0.9 ml, 0.5 ml 내지 0.8 ml, 0.5 ml 내지 0.7 ml, 0.5 ml 내지 0.6 ml, 0.6 ml 내지 1.5 ml, 0.6 ml 내지 1.4 ml, 0.6 mo 내지 1.3 ml, 0.6 ml 내지 1.2 ml, 0.6 ml 내지 1.1 ml, 0.6 ml 내지 1.0 ml, 0.6 ml 내지 0.9 ml, 0.6 ml 내지 0.8 ml, 0.6 ml 내지 0.7 ml, 0.7 ml, 내지 1.5 ml, 0.7 ml 내지 1.4 ml, 0.7 ml 내지 1.3 ml, 0.7 ml 내지 1.2 ml, 0.7 ml 내지 1.1 ml, 0.7 ml 내지 1.0 ml, 0.7 ml 내지 0.9 ml, 0.7 ml 내지 0.8 ml, 0.8 ml 내지 1.5 ml, 0.8 ml 내지 1.4 ml, 0.8 ml 내지 1.3 ml, 0.8 ml 내지 1.2 ml, 0.8 ml 내지 1.1 ml, 0.8 ml 내지 1.0 ml. 0.8 ml 내지 0.9 ml, 0.9 ml, 내지 1.5 ml, 0.9 ml 내지 1.4 ml, 0.9 ml 내지 1.3 ml, 0.9 ml 내지 1.2 ml, 0.9 ml, 내지 1.1 ml, 0.9 ml 내지 1.0 ml, 1.0 ml 내지 1.5 ml, 1.0 ml 내지 1.4 ml, 1.0 ml 내지 1.3 ml, 1.0 ml 내지 1.2 ml, 1.0 ml 내지 1.1 ml, 1.1 ml 내지 1.5 ml, 1.1 ml 내지 1.4 ml, 1.1 ml 내지 1.3 ml, 1.1 ml 내지 1.2 ml, 1.2 ml 내지 1.5 ml, 1.2 ml 내지 1.4 ml, 1.2 ml 내지 1.3 ml, 1.3 ml 내지 1.5 ml, 1.3 ml 내지 1.4 ml, 1.4 ml 내지, 및 1.5ml이다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 본원에 개시된 올리고머 화합물의 용액을 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 또는 160 mg/ml의 농도로 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 본원에 개시된 올리고머 화합물의 용액을 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 140 mg/ml, 약 145 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 155 mg/ml, 또는 약 160 mg/ml의 농도로 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 본원에 개시된 올리고머 화합물의 용액을 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 및 140 mg/ml의 농도로 포함한다. 특정 실시양태에서, 올리고머 화합물은 약 20 mg/ml, 약 21 mg/ml, 약 22 mg/ml, 약 23 mg/ml, 약 24 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 26 mg/ml, 약 27 mg/ml, 약 28 mg/ml, 약 29 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 31 mg/ml, 약 32 mg/ml, 약 33 mg/ml, 약 34 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 36 mg/ml, 약 37 mg/ml, 약 38 mg/ml, 약 39 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 41 mg/ml, 약 42 mg/ml, 약 43 mg/ml, 약 44 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 46 mg/ml, 약 47 mg/ml, 약 48 mg/ml, 약 49 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 51 mg/ml, 약 52 mg/ml, 약 53 mg/ml, 약 54 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 56 mg/ml, 약 57 mg/ml, 약 58 mg/ml, 약 59 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 61 mg/ml, 약 62 mg/ml, 약 63 mg/ml, 약 64 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 66 mg/ml, 약 67 mg/ml, 약 68 mg/ml, 약 69 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 71 mg/ml, 약 72 mg/ml, 약 73 mg/ml, 약 74 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 76 mg/ml, 약 77 mg/ml, 약 78 mg/ml, 약 79 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 81 mg/ml, 약 82 mg/ml, 약 83 mg/ml, 약 84 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 86 mg/ml, 약 87 mg/ml, 약 88 mg/ml, 약 89 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 91 mg/ml, 약 92 mg/ml, 약 93 mg/ml, 약 94 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 96 mg/ml, 약 97 mg/ml, 약 98 mg/ml, 약 99 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 101 mg/ml, 약 102 mg/ml, 약 103 mg/ml, 약 104 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 106 mg/ml, 약 107 mg/ml, 약 108 mg/ml, 약 109 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 111 mg/ml, 약 112 mg/ml, 약 113 mg/ml, 약 114 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 116 mg/ml, 약 117 mg/ml, 약 118 mg/ml, 약 119 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 121 mg/ml, 약 122 mg/ml, 약 123 mg/ml, 약 124 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 126 mg/ml, 약 127 mg/ml, 약 128 mg/ml, 약 129 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 131 mg/ml, 약 132 mg/ml, 약 133 mg/ml, 약 134 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 136 mg/ml, 약 137 mg/ml, 약 138 mg/ml, 약 139 mg/ml, 및 약 140 mg/ml로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재한다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 본원에 개시된 올리고머 화합물의 용액을 20 mg/ml 내지 180 mg/ml, 20 mg/ml 내지 170 mg, 20 mg/ml 내지 160 mg/ml, 20 mg/ml 내지 150 mg/ml, 20 mg/ml 내지 140 mg/ml, 20 mg/ml 내지 130 mg/ml, 20 mg/ml 내지 120 mg/ml, 20 mg/ml 내지 110 mg/ml, 20 mg/ml 내지 100 mg/ml, 20 mg/ml 내지 90 mg/ml, 20 mg/ml 내지 80 mg/ml, 20 mg/ml 내지 70 mg/ml, 20 mg/ml 내지 60 mg/ml, 20 mg/ml 내지 50 mg/ml, 20 mg/ml 내지 40 mg/ml, 20 mg/ml 내지 30 mg/ml, 30 mg/ml 내지 180 mg/ml, 30 mg/ml 내지 170 mg, 30 mg/ml 내지 160 mg/ml, 30 mg/ml 내지 150 mg/ml, 30 mg/ml 내지 140 mg/ml, 30 mg/ml 내지 130 mg/ml, 30 mg/ml 내지 120 mg/ml, 30 mg/ml 내지 110 mg/ml, 30 mg/ml 내지 100 mg/ml, 30 mg/ml 내지 90 mg/ml, 30 mg/ml 내지 80 mg/ml, 30 mg/ml 내지 70 mg/ml, 30 mg/ml 내지 60 mg/ml, 30 mg/ml 내지 50 mg/ml, 30 mg/ml 내지 40 mg/ml, 40 mg/ml 내지 180 mg/ml, 40 mg/ml 내지 170 mg, 40 mg/ml 내지 160 mg/ml, 40 mg/ml 내지 150 mg/ml, 40 mg/ml 내지 140 mg/ml, 40 mg/ml 내지 130 mg/ml, 40 mg/ml 내지 120 mg/ml, 40 mg/ml 내지 110 mg/ml, 40 mg/ml 내지 100 mg/ml, 40 mg/ml 내지 90 mg/ml, 40 mg/ml 내지 80 mg/ml, 40 mg/ml 내지 70 mg/ml, 40 mg/ml 내지 60 mg/ml, 40 mg/ml 내지 50 mg/ml, 50 mg/ml 내지 180 mg/ml, 50 mg/ml 내지 170 mg, 50 mg/ml 내지 160 mg/ml, 50 mg/ml 내지 150 mg/ml, 50 mg/ml 내지 140 mg/ml, 50 mg/ml 내지 130 mg/ml, 50 mg/ml 내지 120 mg/ml, 50 mg/ml 내지 110 mg/ml, 50 mg/ml 내지 100 mg/ml, 50 mg/ml 내지 90 mg/ml, 50 mg/ml 내지 80 mg/ml, 50 mg/ml 내지 70 mg/ml, 50 mg/ml 내지 60 mg/ml, 60 mg/ml 내지 180 mg/ml, 60 mg/ml 내지 170 mg, 60 mg/ml 내지 160 mg/ml, 60 mg/ml 내지 150 mg/ml, 60 mg/ml 내지 140 mg/ml, 60 mg/ml 내지 130 mg/ml, 60 mg/ml 내지 120 mg/ml, 60 mg/ml 내지 110 mg/ml, 60 mg/ml 내지 100 mg/ml, 60 mg/ml 내지 90 mg/ml, 60 mg/ml 내지 80 mg/ml, 60 mg/ml 내지 70 mg/ml, 70 mg/ml 내지 180 mg/ml, 70 mg/ml 내지 170 mg, 70 mg/ml 내지 160 mg/ml, 70 mg/ml 내지 150 mg/ml, 70 mg/ml 내지 140 mg/ml, 70 mg/ml 내지 130 mg/ml, 70 mg/ml 내지 120 mg/ml, 70 mg/ml 내지 110 mg/ml, 70 mg/ml 내지 100 mg/ml, 70 mg/ml 내지 90 mg/ml, 70 mg/ml 내지 80 mg/ml, 80 mg/ml 내지 180 mg/ml, 80 mg/ml 내지 170 mg, 80 mg/ml 내지 160 mg/ml, 80 mg/ml 내지 150 mg/ml, 80 mg/ml 내지 140 mg/ml, 80 mg/ml 내지 130 mg/ml, 80 mg/ml 내지 120 mg/ml, 80 mg/ml 내지 110 mg/ml, 80 mg/ml 내지 100 mg/ml, 80 mg/ml 내지 90 mg/ml, 90 mg/ml 내지 180 mg/ml, 90 mg/ml 내지 170 mg, 90 mg/ml 내지 160 mg/ml, 90 mg/ml 내지 150 mg/ml, 90 mg/ml 내지 140 mg/ml, 90 mg/ml 내지 130 mg/ml, 90 mg/ml 내지 120 mg/ml, 90 mg/ml 내지 110 mg/ml, 90 mg/ml 내지 100 mg/ml, 100 mg/ml 내지 180 mg/ml, 100 mg/ml 내지 170 mg, 100 mg/ml 내지 160 mg/ml, 100 mg/ml 내지 150 mg/ml, 100 mg/ml 내지 140 mg/ml, 100 mg/ml 내지 130 mg/ml, 100 mg/ml 내지 120 mg/ml, 100 mg/ml 내지 110 mg/ml, 110 mg/ml 내지 180 mg/ml, 110 mg/ml 내지 170 mg, 110 mg/ml 내지 160 mg/ml, 110 mg/ml 내지 150 mg/ml, 110 mg/ml 내지 140 mg/ml, 110 mg/ml 내지 130 mg/ml, 110 mg/ml 내지 120 mg/ml, 120 mg/ml 내지 180 mg/ml, 120 mg/ml 내지 170 mg, 120 mg/ml 내지 160 mg/ml, 120 mg/ml 내지 150 mg/ml, 120 mg/ml 내지 140 mg/ml, 120 mg/ml 내지 130 mg/ml, 130 mg/ml 내지 180 mg/ml, 130 mg/ml 내지 170 mg, 130 mg/ml 내지 160 mg/ml, 130 mg/ml 내지 150 mg/ml, 130 mg/ml 내지 140 mg/ml, 140 mg/ml 내지 180 mg/ml, 140 mg/ml 내지 170 mg/ml, 140 mg/ml 내지 160 mg/ml, 140 mg/ml 내지 150 mg/ml, 150 mg/ml 내지 180 mg/ml, 150 mg/ml 내지 170 mg/ml, 150 mg/ml 내지 160 mg/ml, 160 mg/ml 내지 180 mg/ml, 160 mg/ml 내지 170 mg/ml, 또는 170 mg/ml 내지 180 mg/ml의 농도로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 주입을 위해 적합한 희석제로 재구성될 수 있는 멸균 동결건조된 올리고머 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 주입을 위해 적합한 희석제로 재구성될 수 있는 멸균 동결건조된 올리고머 화합물로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 재구성된 생성물은 희석 후에 피하 주입으로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 멸균 동결건조된 올리고머 화합물은 주입을 위해 증류수에서 제조되고, 제조 동안 산 또는 염기를 이용하여 pH 7.0-9.0으로 조정된 후 동결건조된 올리고머 화합물로 이루어질 수 있다. 멸균 동결건조된 올리고머 화합물은 유형 I, 투명한 유리 바이알(암모늄 설페이트-처리된)로 패키징되고, 브로모부틸 고무 마개로 스토퍼링되고(stoppered) 알루미늄 FLIP-OFF® 오버씰로 밀봉될 수 있다. 특정 실시양태에서, 멸균 동결건조된 올리고머 화합물은 화합물 번호 957943을 포함한다. 특정 실시양태에서, 멸균 동결건조된 올리고머 화합물은 화합물 번호 957943으로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다.
VIII. 특정 투약 양생법(Dosing Regimen)
본원에 개시된 약학 조성물은 급성 치료, 일시적 치료, 진행중인 (예방적) 치료, 만성 치료, 또는 이들의 조합에 적합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 예방적 조치로서 지속적으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 일시적으로 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 방법은 혈전색전성 사건을 겪은 동물에 대해 24 시간 이내에 동물에 본원에 개시된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 수술 전, 수술 동안, 수술 후 또는 이들의 조합에 동물에 본원에 개시된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 혈전성 사건에 걸릴 위험이 있는 FXI 연관된 질환 또는 병태를 갖는 동물에 매월 단위(basis)로 예방적으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 FXI 연관된 질환 또는 병태를 갖는 동물을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 방법은 동물에 본원에 개시된 약학 조성물을 한 번만 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 동물에 본원에 개시된 약학 조성물을 2 회 이상 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 3 회 이상, 4 회 이상, 5 회 이상, 6 회 이상, 8 회 이상 또는 10 회 이상 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 20 회 미만, 15 회 미만, 10 회 미만 또는 5 회 미만으로 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 올리고머 화합물의 제1 용량 및 제2 용량을 동물에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 동일하다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 상이하다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 많다. 특정 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량보다 많다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 10 % 이상, 20 % 이상, 30 % 이상, 40 % 이상, 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 또는 100 % 이상 많다. 특정 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량보다 10 % 이상, 20 % 이상, 30 % 이상, 40 % 이상, 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 또는 100 % 이상 많다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 일만큼 이격된다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월만큼 이격된다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 일만큼 이격된다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 20 내지 40 일, 22 내지 38 일, 24 내지 36 일, 26 내지 34 일, 27 내지 32 일, 28 내지 32 일, 또는 29 내지 31 일만큼 이격된다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 주만큼 이격된다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 1 내지 2 일, 2 내지 4 일, 3 내지 5 일, 4 내지 6 일, 5 내지 7 일, 6 내지 8 일, 7 내지 9 일, 8 내지 10 일, 9 내지 11 일, 10 내지 12 일, 11 내지 13 일, 12 내지 14 일, 13 내지 15 일, 14 내지 16 일, 15 내지 17 일, 16 내지 18 일, 17 내지 19 일, 또는 18 내지 20 일만큼 이격된다.
특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 매월 또는 거의 매월 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 동물에 본원에 개시된 조성물을 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상 또는 6 개월 이상동안 매월 또는 거의 매월 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 매주 또는 거의 매주 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 동물에 본원에 개시된 조성물을 2 주 미만, 3 주 미만, 4 주 미만, 5 주 미만, 6 주 미만, 8 주 미만, 12 주 미만, 16 주 미만 또는 20 주 미만동안 매주 또는 거의 매주 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 제1 투약 양생법에 따라 올리고머 화합물을 투여하는 단계 이후에, 제2 투약 양생법에 따라 올리고머 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 투약 양생법은 올리고머 화합물을 제1 용량 및 제1 빈도로 투여하는 단계를 포함하고, 제2 투약 양생법은 올리고머 화합물을 제2 용량 및 제2 빈도로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제1 빈도는 제2 빈도보다 높다. 비-제한적인 예로서, 제1 빈도는 매월 1 회보다 높을 수 있고(1개월 당 2 회, 3 회 또는 4 회), 제2 빈도는 매월 1 회일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 빈도는 제2 빈도보다 낮다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 많고, 제1 빈도는 제2 빈도보다 높다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 적고, 제1 빈도는 제2 빈도보다 높다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 많고, 제1 빈도는 제2 빈도보다 낮다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 적고, 제1 빈도는 제2 빈도보다 낮다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 동일하고, 제1 빈도는 제 2 빈도보다 높다. 특정 실시양태에서, 제1 용량 및 제2 용량은 동일하고, 제1 빈도는 제2 빈도보다 낮다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 많고, 제1 빈도 및 제2 빈도는 동일하다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 적고, 제1 빈도 및 제2 빈도는 동일하다. 특정 실시양태에서, 제1 빈도 및 제2 빈도 중 적어도 하나는 약 5 일 마다, 약 10 일 마다, 약 15 일 마다, 약 20 일 마다, 약 25 일 마다, 약 30 일 마다, 약 35 일 마다, 또는 약 40 일 마다로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제1 빈도 및 제2 빈도 중 적어도 하나는 매달이다. 특정 실시양태에서, 제1 빈도 및 제2 빈도 중 적어도 하나는 매주이다. 특정 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 10 % 이상, 20 % 이상, 30 % 이상, 40 % 이상, 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 또는 100 % 이상 많다. 특정 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량보다 10 % 이상, 20 % 이상, 30 % 이상, 40 % 이상, 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 또는 100 % 이상이다.
특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물을 자가-투여하는 인간 대상체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 피하 주입에 의해 본원에 개시된 약학 조성물을 자가-투여하는 인간 대상체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 매월 자가-투여하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본원에 개시된 약학 조성물은 피하 투여를 위해 제조되고 단일 용량은 단일 주입으로 제공될 수 있으며, 이는 이들 약학 조성물을 자가-투여할 수 있게 한다. 본원에 개시된 올리고머 화합물은 매우 강력하고, 적은(small) 부피의 담체 또는 희석제에 소량 만을 용해시켜 투여량 유닛을 제공할 수 있기 때문에 단일 주입이 가능하다. 본원에 개시된 올리고머 화합물의 효능 및 효험으로 인해, 특정 실시양태에서, 동물은 치료적 효과를 경험하기 위해 매월 단위로 용량을 받아야만 할 수도 있다. 매월 단위로 자가-투여를 허용하는 이러한 투약 양생법은 FXI 연관된 병태 및 질환을 갖는 대상체를 치료하는 것을 목표로 하는 다른 요법의 투약 양생법과 비교하는 경우, 환자에 바람직하며, 후자는 병원 내(in-clinic) 정맥 주입 및 보다 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물의 치료적 유효량의 투여는 약학 조성물의 투여에 대한 동물의 반응을 결정하기 위해 동물의 혈장 또는 혈청에서 FXI RNA의 양, FXI 단백질의 양 및/또는 FXI 활성을 모니터링하는 것을 동반한다. 약학 조성물의 투여에 대한 동물의 반응은 치료적 개입의 양 및 기간을 결정하기 위해 의사에 의해 사용될 수 있다.
IX. 특정 병용 요법
특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물을 하나 이상의 다른 약제와 공동-투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 약제는 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물과 동일한 질환 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 실시양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 약제는 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물과 상이한 질환 또는 병태를 치료하도록 설계된다. 특정 실시양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 약제는 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물의 원하지 않는 부작용을 치료하도록 설계된다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물을 하나 이상의 다른 약제와 공동-투여하여 다른 약학 조성물의 원하지 않는 효과를 치료하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물을 하나 이상의 다른 약제와 공동-투여하여 병용 효과를 생성하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물을 하나 이상의 다른 약제와 공동-투여하여 상승 효과(synergistic effect)를 생성하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물을 하나 이상의 다른 약제와 동시에 공동-투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물을 하나 이상의 다른 약제와 상이한 시간에 공동-투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물 및 하나 이상의 다른 약제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물 및 하나 이상의 다른 약제는 별도로 제조된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물과 공동-투여될 수 있는 약제는 항응혈제 또는 항혈소판제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물과 공동-투여될 수 있는 약제는 NSAID/사이클로옥시게나아제 억제제, 예컨대, 아스피린을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물과 공동-투여될 수 있는 약제는 아데노신 디포스페이트 (ADP) 수용체 억제제, 예컨대, 클로피도그렐 (PLAVIX) 및 티클로피딘 (TICLID)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물과 공동-투여될 수 있는 약제는 포스포디에스테라아제 억제제, 예컨대, 실로스타졸 (PLETAL)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물과 공동-투여될 수 있는 약제는 당단백질 IIB/IIIA 억제제, 예컨대, 압식시맙(REOPRO), 엡티피바티드 (INTEGRILIN), 티로피반 (AGGRASTAT) 및 데피브로티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물과 공동-투여될 수 있는 약제는 아데노신 재흡수 억제제, 예컨대, 디피리다몰 (PERSANTINE)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물과 공동-투여될 수 있는 약제는 와파린 (및 관련 쿠마린), 헤파린, 직접 트롬빈 억제제 (예컨대, 레피루딘, 비발리루딘), 아픽사반, LOVENOX (에녹사파린), 및 특정한 응혈 인자의 효소 작용을 직접 방해하는 소분자 화합물 (예컨대, 인자 Xa를 방해하는 리바록사반)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 항응혈제 또는 항혈소판제는 본원에 기술된 약학 조성물의 투여 전에 투여된다. 특정 실시양태에서, 항응혈제 또는 항혈소판제는 본원에 기술된 약학 조성물의 투여 이후에 투여된다. 특정 실시양태에서, 항응혈제 또는 항혈소판제는 본원에 기술된 약학 조성물과 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 공동-투여된 항응혈제 또는 항혈소판제의 투여량 유닛은 항응혈제 또는 항혈소판제가 단독으로 투여되는 경우 투여될 투여량 유닛과 동일하다. 특정 실시양태에서, 공동-투여된 항응혈제 또는 항혈소판제의 투여량 유닛은 항응혈제 또는 항혈소판제가 단독으로 투여되는 경우 투여될 투여량 유닛보다 적다. 특정 실시양태에서, 공동-투여된 항응혈제 또는 항혈소판제의 투여량 유닛은 항응혈제 또는 항혈소판제가 단독으로 투여되는 경우 투여될 투여량 유닛보다 많다.
특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 약학 조성물을 항-염증제와 공동-투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-염증제는 염증성 질환 또는 병태의 증상을 변형시킨다. 특정 실시양태에서, 항-염증제는 염증성 질환 또는 병태의 진행을 변형시킨다. 염증성 질환 및 병태의 비-제한적인 예는 자가면역 질환 (예컨대, 관절염, 대장염 또는 당뇨병), 외상, 수술, 패혈증, 알레르기성 염증 및 천식이다. 항-염증제의 비-제한적 예는 메토트렉세이트, 아바타셉트, 인플릭시맙, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린 A, 아미노살리실레이트, 설파살라진, 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드, 에타너셉트, 에팔리주맙, 6-머캅토퓨린 (6-MP), 및 종양 괴사 인자-알파 (TNFalpha), 및 다른 사이토카인 차단제 또는 길항제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 항-염증제는 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAID)를 포함한다. 특정 실시양태에서, NSAID는 동물에서 염증성 반응을 감소시킨다. NSAIDS는 아세틸 살리실산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 마그네슘 살리실레이트, 살살레이트, 소듐 살리실레이트, 디클로페낙, 에토돌락, 페노프로펜, 플루비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 메클로페나메이트, 나프록센, 나부메톤, 페닐부타존, 피록시캄, 설린닥, 톨메틴, 아세트아미노펜, 이부프로펜, Cox-2 억제제, 멜록시캄 및 트라마돌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 개시된 약학 조성물 및 항-염증제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 약학 조성물을 투여하기 전에 항-염증제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 약학 조성물을 투여한 후 항-염증제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 항-염증제 및 본원에 기술된 약학 조성물을 동시에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 공동-투여된 항-염증제의 투여량 유닛은 항-염증제가 단독으로 투여되는 경우 투여될 투여량 유닛과 동일하다. 특정 실시양태에서, 공동-투여된 항-염증제의 투여량 유닛은 항-염증제가 단독으로 투여되는 경우 투여될 투여량 유닛보다 적다. 특정 실시양태에서, 공동-투여된 항-염증제의 투여량 유닛은 항응혈제 또는 항혈소판제가 단독으로 투여되는 경우 투여될 투여량 유닛보다 많다.
특정 실시양태에서, 제2 약제의 공동-투여는 본원에 기술된 약학 조성물의 항응혈 또는 항-염증성 효과를 향상시켜, 두 가지의 공동-투여가 본원에 기술된 약학 조성물의 투여하는 것의 효과보다 큰 항응혈 또는 항-염증성 효과를 초래한다. 특정 실시양태에서, 공동-투여는 단독으로 투여되는 경우 두개의 효과에 대해 상가적인 항응혈 또는 항-염증성 효과를 초래한다. 특정 실시양태에서, 공동-투여는 단독으로 투여되는 경우 두개의 효과에 대해 상가이상적(supra-additive)인 항응혈 또는 항-염증성 효과를 초래한다. 특정 실시양태에서, 제2 약제의 공동-투여는 출혈 위험의 증가없이, 약학 조성물 단독에 의해 제공된 것에 비해 약학 조성물의 항혈전성 활성 또는 항-염증성 활성을 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 방법은 이를 필요로하는 동물에 본원에 기술된 약학 조성물 및 항혈소판 요법을 공동-투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이를 필요로하는 동물은 혈전색전증, 심방 세동, 심장 판막 장애, 판막 심장 질환, 뇌졸중, 관상 동맥 질환 (CAD) 및 기계적 심장 판막, 및 이들의 조합으로부터 선택된 병태를 갖는 동물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물을 항혈소판 요법과 병용하여 투여하는 단계는 단독 항혈소판 요법과 비교하여 거의 또는 전혀 검출되지 않는 출혈 위험의 증가를 초래한다. 특정 실시양태에서, 위험 프로파일 또는 위험 지표가 단독 항혈소판 요법에 비해 변하지 않는다.
특정 실시양태에서, 방법은 말기 콩팥 질환 (ESRD) 또는 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 동물을 포함하나 이에 제한되지 않는 투석 환자에 본원에 기술된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 동물은 헤파린, 에리트로포이에틴, 다보포에틴, 철, 비타민 D 또는 이의 유사체, 포스페이트 바인더 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 약제가 공동-투여된다. 특정 실시양태에서, 동물은 투석을 받는다. 특정 실시양태에서, 약제는 약학 조성물을 투여하는 것의 부재 하에 처방될 비교 용량과 상이하지 않은 용량으로 투여된다.
X. 특정 지표
특정 실시양태에서, 방법은 혈전색전성 병태를 갖는 동물에 본원에 기술된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 혈전색전성 병태의 위험이 있는 동물에 본원에 기술된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 혈전색전성 병태는 혈전증, 색전증, 혈전색전증, 경색, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근 경색증, 뇌졸중 및 관상 동맥 질환 (CAD)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 혈전색전성 병태를 발달시키는 위험 인자는 유전적, 상황적, 질환 또는 환경적 요인 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 인자는 수술, 암, 악성 종양, 임신, 고령, 경구 피임약의 사용, 부동성, 예컨대, 여행-관련 부동성, 기계적 심장 판막을 갖는 패혈증, 판막성 심장 질환, 심방 세동, 죽상동맥경화 심방 세동, 유전자 소인, 항인지질 증후군, 및 유전성 또는 후천성 전혈전성 응고 장애, 예컨대, 인자 V 라이덴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 혈전색전성 병태를 발달시킬 위험이있는 동물을 식별하는 단계는 동물의 의학적 병력을 평가하는 것 및 표준 임상 테스트 또는 판정을 비롯한 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 방법은 신장의 질환 또는 병태를 갖는 동물에 본원에 기술된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 병태는 신독성(nephrotoxic) 약물 노출이다. 특정 실시양태에서, 병태는 신장의 유전적 또는 발달상 기형, 예컨대, 낭성 신장 질환에 의해 유발된 것이다. 낭성 신장 질환의 비-제한적인 예는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환, 상염색체 열성 다낭성 신장 질환, 골수성 낭성 신장 질환 및 사구체 신장 질환이다. 특정 실시양태에서, 병태는 일차 또는 이차 방광요관 역류이다. 특정 실시양태에서, 병태는 요도 협착증이다. 특정 실시양태에서, 병태는 일차 또는 이차 신(nephrotic) 증후군이다. 특정 실시양태에서, 병태는 일차 또는 이차 사구체신염이다. 특정 실시양태에서, 병태는 루푸스 신염, 거대 세포 동맥염, 만성 요로 유출로 폐쇄(chronic urinary outflow obstruction) 또는 신결석증이다. 특정 실시양태에서, 병태는 신부전이다. 특정 실시양태에서, 질환은 만성 신장 질환 (CKD)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 말기 콩팥 질환 (ESRD)이다. 특정 실시양태에서, 동물은 CKD 또는 ESRD의 위험이 있는 인간 대상체이다. CKD 또는 ESRD의 위험이 있는 대상체는 흡연을 하거나, 비만 (예컨대, 30보다 큰 체질량 지수)이거나, 고혈압을 갖거나, 진성 당뇨병을 갖거나, 투석을 받거나, 또는 이들의 조합을 갖는 인간 대상체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 대상체는 투석 환자이다. 투석 환자는 이전에 투석을 받았거나, 투석을 받거나, 투석을 받을 것이거나, 또는 이들의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간 대상체는 ESRD 또는 CKD를 갖는 투석 환자이다. 투석 환자는 혈전성 사건에 대한 높은 위험이 있을 수 있다. 투석 환자는 또한 출혈 사건의 위험이 있을 수 있다. 예를 들어, ESRD 환자의 혈관이 손상되어 혈전성 사건 또는 출혈성 사건의 증가된 위험을 초래한다. 따라서, 투석 환자는 항-응혈성이지만 출혈의 위험을 증가시키지 않는 치료제, 예컨대, 본원에 기술된 약학 조성물로부터 이점을 얻을 수 있다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 방법은 항응혈 요법이 필요한 것으로 식별된 동물에 본원에 기술된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 동물의 예는 주요 정형외과적 수술 (예컨대, 고관절/무릎 치환술 또는 고관절 골절 수술)을 경험한 환자 및 만성 치료를 필요로하는 환자, 예컨대, 뇌졸중을 예방하기 위해 동맥 세동으로 고통받는 환자를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 방법은 본원에 기술된 올리고머 화합물을 투여하여 동물에서 FXI RNA 또는 단백질을 예방적으로 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 실시양태는 인간 FXI를 코딩하는 핵산에 상보적인 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 동물에 투여함으로써 이를 필요로하는 동물을 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 방법은 염증성 병태를 갖는 동물에 본원에 기술된 하나 이상의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 염증성 병태는 증가된, 발적 (홍조), 온도 (열), 붓기 (종양), 통증 (동통) 및/또는 조직에서 기능의 손실 (기능 상실)의 임상적 징후를 특징으로 하는 부상 또는 자극에 대한 염증성 반응과 관련된 임의의 질환 또는 병태를 의미한다. 특정 실시양태에서, 이러한 질환, 장애 및 병태의 예는 관절염, 대장염, 당뇨병, 패혈증, 알레르기성 염증, 천식, 면역증식성 질환, 항인지질 증후군, 이식-관련 장애, 외상, 자가면역 질환, 혈관염 또는 수술-관련 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 관절염의 예는 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍성 관절염(arthritis uratica), 통풍, 만성 다발성 관절염(chronic polyarthritis), 어깨관절주위염(periarthritis humeroscapularis), 경부 관절염, 요천추부 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 장병성 관절염 및 강직성 척추염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대장염의 예는 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease)(IBD), 및 크론병(Crohn's Disease)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이식편-관련 장애의 예는 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 이식편 이식 거부와 관련된 장애, 만성 거부, 및 조직 또는 세포 동종이식편 또는 이종이식편을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 면역증식성 질환의 예는 암 (예컨대, 폐암) 및 양성 비대증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 자가면역 질환의 예는 루푸스 (예컨대, 홍반성 루푸스, 루푸스 신염), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 일차 점액수종, 그레이브스 병(Graves' disease), 악성 빈혈, 자가면역 위축성 위염, 애디슨 병(Addison's disease), 당뇨병 (예컨대, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, I형 진성 당뇨병, II형 진성 당뇨병), 굿 파스쳐 증후군(good pasture's syndrome), 중증 근무력증, 천포창, 크론병, 교감성 안염, 자가면역 포도막염, 다발성 경화증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증(idiopathic thrombocytopenia), 일차 담즙성 간경변, 만성 활동성 간염(chronic action hepatitis), 궤양성 대장염, 쇼그렌 증후군, 류마티스성 질환 (예컨대, 류머티스성 관절염), 다발성근염, 피부경화증, 건선, 및 혼합된 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 이러한 동물은 염증성 병태가 발달할 위험이 있는 것으로 식별되었다. 특정 실시양태에서, 동물은 단백질 C 결핍 또는 단백질 S 결핍을 갖는다. 특정 실시양태에서, 이러한 동물은 다양한 유전적, 상황적, 질환 또는 환경적 인자로 인해 염증성 병태가 발달할 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 인자는 염증성 질환, 예컨대, 당뇨병, 대장염 또는 관절염의 가족력, 알레르겐, 예컨대, 꽃가루에 대한 노출, 재료, 예컨대, 석면 또는 환경 오염 물질에 대한 노출을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 염증성 병태가 발달할 위험이 있는 동물을 식별하는 단계는 동물의 의학적 병력을 평가하는 것 및 표준 임상 테스트 또는 판정을 비롯한 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 동물은 항-염증성 요법이 필요한 것으로 식별되었다. 이러한 동물의 예는 염증성 병태로 진단된 동물 및 염증성 병태를 발달시킬 위험 인자를 갖는 동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943을 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 화합물 번호 957943 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진다.
XI. 효능 및 효험
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 동물에서 FXI RNA, FXI 단백질, FXI 활성 또는 이들의 조합을 감소시키기에 충분히 강력하다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물의 단일 투여량 유닛은 동물에서 FXI RNA, FXI 단백질, FXI 활성 또는 이들의 조합을 감소시키기에 충분히 강력하다. 특정 실시양태에서, 효능은 본원에 개시된 올리고머 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하기 전에 FXI RNA, FXI 단백질 또는 FXI 활성의 제1 양을 결정하고, 투여 후에 상대적 시점에서 FXI RNA, FXI 단백질 또는 FXI 활성의 제2 양을 결정한 뒤, 제1 양을 제2 양과 비교함으로써 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 후 관련 시점은 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 18 시간, 19 시간, 20 시간, 21 시간, 22 시간, 23 시간 또는 24 시간이다. 특정 실시양태에서, 투여 후 관련 시점은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일, 15 일, 16 일, 17 일, 18 일, 19 일, 20 일, 21 일, 22 일, 23 일, 24 일, 25 일, 26 일, 27 일, 28 일, 29 일 또는 30 일이다. 특정 실시양태에서, 투여 후 관련 시점은 30 일 초과이다. 특정 실시양태에서, 투여 후 관련 시점은 올리고머 화합물의 최종 투여량 유닛이 동물에 투여된 후이다. 특정 실시양태에서, 관련 시점은 올리고머 화합물의 중간 투여량 유닛이 동물에 투여된 후이다. 제1 양에 대한 제2 양의 감소량은 효능의 지표로서 역할을 할 수 있다. 감소량은 본원에 나타난 바와 같이 감소 백분율로서 표현될 수 있다.
특정 실시양태에서, 방법은 동물에서 FXI RNA를 감소시키는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 동물에서 FXI 단백질을 감소시키는 단계를 포함한다. FXI는 간에서 발현되나 활성화된 혈액에서 분비된다. 따라서, FXI RNA, FXI 단백질 및 FXI 활성 수준은 혈장 또는 혈청에서 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 FXI RNA, FXI 단백질 및/또는 FXI 활성을 감소시킨다. FXI 활성은 동물의 혈액 응고 활성에 변화를 야기할 수 있다. FXI 활성은 동물의 혈액 응고 활성의 감소를 야기할 수 있다. 혈액 응고는 표준 테스트, 예를 들어, 비제한적으로, 동물의 혈액 샘플에서 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 테스트, 프로트롬빈 시간 (PT) 테스트, 트롬빈 시간 (TCT), 출혈 시간 또는 D-이량체의 존재에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, FXI RNA는 동물의 간 또는 혈장/혈청에서 1-100%, 또는 이들 값 중 임의의 2 개에 의해 정의된 범위로 감소된다. 특정 실시양태에서, FXI RNA, FXI 단백질 또는 FXI 활성은 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 감소된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 약학 조성물 및 방법은 동물에서 심혈관 결과를 개선시키기 때문에 효과적이다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물 및 방법은 본원에 개시된 약학 조성물로 및/또는 본원에 개시된 방법에 따라 처리되지 않은 집단에 비해 상기 약학 조성물로 및/또는 상기 방법에 따라 처리된 집단에서 심혈관 결과를 개선시킨다. 특정 실시양태에서, 개선된 심혈관 결과는 혈전색전성 병태를 발달시킬 위험의 감소이다. 특정 실시양태에서, 개선된 심혈관 결과는 하나 이상의 주요 심혈관 사건의 발생 감소이다. 심혈관 사건은 사망, 심근 경색, 재경색, 뇌졸중, 심인성 쇼크, 폐부종, 심정지 및 심방성 부정맥(atrial dysrhythmia)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 심혈관 사건은 허혈성 뇌졸중이다. 특정 실시양태에서, 심혈관 사건은 말초 동맥 허혈성 사건, 예컨대, 절단 허혈 또는 사지 허혈이다. 특정 실시양태에서, 개선된 심혈관 결과는 개선된 경동맥 내막 메디아(media) 두께에 의해 입증된다. 특정 실시양태에서, 개선된 경동맥 내막 메디아 두께는 두께의 감소이다. 이러한 특정 실시양태에서, 개선된 경동맥 내막 메디아 두께는 내막 메디아 두께의 증가 예방이다.
XII. 특정 비교기 조성물
특정 실시양태에서, 각각의 뉴클레오시드간 연결이 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이며, 각각의 시토신이 5'-메틸 시토신이며, 각각의 뉴클레오시드 (5'에서 3'으로) 1-5 및 16-20이 2'-MOE 변형된 당을 포함하는, (5'에서 3'으로) ACGGCATTGGTGCACAGTTT의 서열(본원에 서열번호 3으로서 원용됨)을 갖는 5-10-5 MOE 갭머인 화합물 번호 416858은 비교기 화합물이며, 이는 본원에 참고로 원용된 WO 2010/045509호에 이미 기술되어 있다. 화합물 번호 416858은 임상 개발을 위해 선택되었고 1 상 임상 시험에서 용인되는 것으로 확인되었고 현재 2 상 임상에 있기 때문에 비교 화합물로서 선택되었다. 예컨대, BETHUNE, et al, "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Ionis-FXIRx, an Antisense Inhibitor of Factor XI, in Patients with End-Stage Renal Disease on Hemodialysis," Blood (2017)130:1116; B
Figure pct00019
LLER, et al, "Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis." N Engl J Med (2015) 372(3): 232-240 및 LIU, et al, "ISIS-FXIRx, A Novel and Specific Antisense Inhibitor of Factor XI, Caused Significant Reduction in FXI Antigen and Activity and Increased aPTT without Causing Bleeding in Healthy Volunteers" Blood (2011)118:209 참고.
특정 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 번호 957943은 하나 이상의 개선된 특성, 예컨대, 효능 및 내약성을 나타내기 때문에 화합물 번호 416858에 비해 우수하다. 화합물 번호 957943은 화합물 번호 416858보다 적은 양으로 투여될 수있다. 화합물 번호 957943은 화합물 번호 416858보다 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하기 실시예 5에 제공된 바와 같이, 화합물 번호 957943에 대한 1 상 인간 임상 시험에서, 개체에 4 주마다 1 회 화합물 번호 957943을 투여하였다.
예를 들어, 실시예 1 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 번호 957943은 hFXI 트랜스제닉 마우스에서 0.41 mg/kg의 FXI RNA 감소에 대한 ED50을 나타냈다. 비교기 화합물 번호 416858은 동일한 연구에서 8.35 mg/kg의 RNA 감소에 대한 ED50을 나타냈다. 따라서, 화합물 번호 957943은 RNA 감소에 대해 hFXI 트랜스제닉 마우스에서 비교기 화합물 번호 416858보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 1 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 번호 957943이 화합물 번호 416858의 1/10의 양으로 투여되는 경우, 화합물 번호 957943은 화합물 번호 416858과 비교하여 각각의 투여량 수준에서 더 큰 FXI 단백질 감소를 나타냈다.
예를 들어, 실시예 2 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 번호 957943은 시노몰구스 원숭이에서 혈소판 감소의 결여를 나타냈다. 또한, 실시예 4 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 번호 957943은 인간 대상체에서 혈소판 감소의 결여를 나타냈다.
예를 들어, 실시예 3 (이하)에 제공된 바와 같이, 화합물 번호 957943은 HepatoPac® 세포에서 프라이머 프로브 세트 RTS2966를 이용하여 0.02 μM 및 프라이머 프로브 세트 RTS36807를 이용하여 0.03 μM의 FXI RNA 감소에 대한 EC50을 나타냈다. 비교기 화합물 번호 416858은 동일한 연구에서 프라이머 프로브 세트 RTS2966을 이용하여 0.98 μM 및 프라이머 프로브 세트 RTS36807을 이용하여 1.07 μM의 FXI RNA 감소에 대한 EC50을 나타냈다. 따라서, 화합물 번호 957943은 본 연구에서 비교기 화합물 번호 416858보다 명백히 더 강력하다.
예를 들어, 실시예 4 및 5에 제공된 바와 같이(이하 제공됨), 화합물 번호 957943은 매주 및 매월 투여되는 경우 테스트된 모든 용량 및 시점에서 인간 대상체에서 FXI 단백질 및 FXI 활성의 혈장 농도를 효과적으로 감소시켰다.
XIII. 특정 조성물
1. 화합물 번호 957943
특정 실시양태에서, 화합물 번호 957943은 컨쥬게이트 기 및 변형된 올리고뉴클레오티드로 이루어진 올리고머 화합물로서 특성지어지며, 여기서 컨쥬게이트 기는 포스포디에스테르 연결을 통해 변형된 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 직접 부착된 THA-GalNAc3, (THA-GalNAc3)o이며; 여기서, (THA-GalNAc3)o는 다음 구조로 표시되고:
Figure pct00020
여기서, 변형된 올리고뉴클레오티드는 (5'에서 3'으로) ACGGCATTGGTGCACAGTTT의 서열 (본원에 서열번호 3으로서 원용됨)을 갖는 5-10-5 MOE 갭머이되, 각각의 뉴클레오시드 (5'에서 3'으로) 1-5 및 16-20은 2'-MOE 변형을 포함하고 각각의 뉴클레오시드 6-15는 2'-데옥시뉴클레오시드이며, 뉴클레오시드 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 5 내지 6, 16 내지 17, 및 17 내지 18 사이의 뉴클레오시드간 연결은 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결이고 뉴클레오시드 1 내지 2, 6 내지 7, 7 내지 8, 8 내지 9, 9 내지 10, 10 내지 11, 11 내지 12, 12 내지 13, 13 내지 14, 14 내지 15, 15 내지 16, 18 내지 19, 및 19 내지 20 사이의 뉴클레오시드간 연결은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이고, 각각의 시토신은 5'-메틸 시토신이다.
특정 실시양태에서, 화합물 번호 957943은 다음 화학적 표기법으로 특징지어지며: (THA-GalNAc3)o Aes mCeo Geo Geo mCeo Ads Tds Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads mCds Aeo Geo Tes Tes Te; 여기서,
(THA-GalNAc3)o는 다음 구조로 표시되되,
Figure pct00021
여기서,
A = 아데닌 핵염기,
mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
G = 구아닌 핵염기,
T = 티민 핵염기,
e = 2'-MOE 변형된 당,
d = 2'-데옥시리보오스 당,
s = 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결, 및
o = 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결임.
특정 실시양태에서, 화합물 번호 957943은 다음 화학 구조로 표시된다:
Figure pct00022
구조 1. 화합물 번호 957943 (서열번호 3)
특정 실시양태에서 화합물 번호 957943의 소듐 염은 다음 화학 구조로 표시된다:
Figure pct00023
구조 2. 화합물 번호 957943의 소듐 염 (서열번호 3)
실시예
다음 실시예는 본 개시내용의 특정 실시양태를 예시하며 제한하는 것은 아니다. 또한, 구체적인 실시양태가 제공되는 경우, 발명자들은 이러한 구체적인 실시양태의 일반적인 적용을 고려하였다. 예를 들어, 특정한 모티프를 갖는 올리고뉴클레오티드의 개시내용은 동일하거나 유사한 모티프를 갖는 추가의 올리고뉴클레오티드에 대한 합리적인 지지를 제공한다. 그리고, 예를 들어, 특정한 고-친화도 변형이 특정한 위치에 나타나는 경우, 달리 지시되지 않는 한 동일한 위치에서의 다른 고-친화도 변형이 적합한 것으로 간주된다.
실시예 1: 트랜스제닉 마우스에서 화합물 번호 416858 및 화합물 번호 957943의 효능
올리고머 화합물 번호 416858 및 957943은 전체 WT 인간 인자 XI 유전자를 함유하는 박테리아 P1 인공 염색체 (PAC)를 사용하는 인자 XI PAC 트랜스제닉 마우스 모델에서 테스트되었다. 마우스 모델은 전체 ~ 24 Kb 인간 FXI 트랜스진뿐만 아니라 9Kb 업스트림 및 6Kb 다운스트림을 함유하는 인간 FXI 유전자 단편으로부터 생성되었다. 유전자 단편을 마우스 수정란의 전핵 내에 미세주입하고, 트랜스진의 완전한 BAC 통합을 인간 특이적인 프라이머 프로브 세트를 사용하여 PCR에 의해 확인하였다. 확립된 파운더(founder)는 인간 FXI RNA의 간 발현 및 혈장에서 인간 FXI를 순환시키는 것을 지배하고 있다.
표 1. 인간 FXI에 상보적인 올리고머 화합물
Figure pct00024
아래 첨자: 'd'는 2'-데옥시리보오스 당; 'e'는 2'-MOE 변형된 당을 나타낸다. 각각의 갭머 전체에 걸친 모든 시토신 잔기는 위 첨자 'm'으로 표시되는 5'-메틸 시토신이다. 뉴클레오시드간 연결은 아래 첨자 'o' 또는 's'로 표시되며, 여기서 'o'는 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결을 나타내고, 's'는 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 나타낸다.
처리
트랜스제닉 hFXI 마우스를 각각 8 마리의 마우스, 4 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷의 군으로 분류하였다. 마우스의 5개의 군에 화합물 번호 416858의 1.0, 2.5, 5.0, 10.0 또는 25.0 mg/kg을 투여하였다. 마우스의 5개의 군에 화합물 번호 957943의 0.1, 0.25, 0.50, 1.00 또는 2.50 mg/kg을 투여하였다. 마우스에 피하 주입에 의해 2 주 동안 일주일에 2 회 올리고머 화합물을 투여하고 연구 종료시 희생시켰다. 6 마리 마우스 군 (3 마리의 수컷 및 3 마리의 암컷)에 2 주 동안 일주일에 2 회 PBS를 투여하고 연구 종료시 희생시켰다. PBS-주입된 군은 올리고머 화합물 처리 군이 비교되는 대조군 군으로서 사용되었다.
RNA 분석
2 주 후, 마우스를 희생시키고 RNA를 프라이머 프로브 세트 RTS2965 (본원에 서열번호 4로서 지정된 정방향 서열(forward sequence) ACGGTGTTTGCAGACAGCAA; 본원에 서열번호 5로 지정된 역방향 서열(reverse sequence) TGCAGATTCGGCCACAGA; 본원에 서열번호 6으로 지정된 프로브 서열 ACAGTGTCATGGCTCCCGATGCTTTT)를 사용하여 인간 인자 XI의 RNA 발현 측정의 실시간 PCR 분석을 위해 간으로부터 추출하였다. 결과는 PBS 대조군에 대한 RNA의 변화 백분율(%)로서 제시되며, 리보그린 (Ribogreen)®으로 결정된 총 RNA 수준에 대해 정규화되었다. 화합물 번호 416858은 8.35 mg/kg의 ED50을 달성하고, 화합물 번호 957943은 0.41 mg/kg의 ED50을 달성하였다. 표 2에 보고된 ED50 값은 단일 일일 투약으로부터의 데이터를 기반으로 계산된 ED50의 평균(average)이다.
표 2. 암컷 트랜스제닉 마우스에서 인간 인자 XI RNA의 감소 백분율
Figure pct00025
단백질 분석
FXI 혈장 단백질의 감소는 ELISA에 의해 입증되었다. 연구 종료시, 혈액을 시트르산으로 코팅된 샘플 튜브 내에 심장 천자를 통해 마취 하에서 수집하였다. 혈액을 15분 동안 4000g에서 원심분리하고 혈소판 불량 혈장을 수집하고 분석 전에 -80 ℃에서 저장하였다. 모든 군으로부터의 풀링된 혈장 샘플을 VisuLize FXI 항원 키트 (Affinity Biologicals INC)로 분석하였다. 데이터는 개별 샘플의 평균값(mean)으로서 표시된다.
표 3. 트랜스제닉 마우스의 혈장에서 인간 인자 XI 단백질의 감소 백분율
Figure pct00026
실시예 2: 시노몰구스 원숭이에서 인간 인자 XI에 상보적인 올리고머 화합물의 내약성
화합물 번호 416858을, 그 전문이 본원에 참고로 원용되는 Husam, et. al., "Antisense inhibition of coagulation factor XI prolongs APTT without increased bleeding risk in cynomolgus monkeys", Blood, 2012, 119: 2401-2408에 기술된 바와 같이, 13 주 동안 피하 주입에 의해 4, 8, 12 및 40 mg/kg/주로 시노몰구스 원숭이에 투여하였다.
화합물 번호 957943을 피하 주입에 의해 1 개월에 1 회, 1, 6 및 25 mg/kg, 또는 매주 1.5 mg/kg으로, 수컷 반 및 암컷 반의 14-18 마리의 시노몰구스 원숭이 군에 투여하였다. 혈소판 수준은 일상적인 CBC 측정 동안 측정되었다.
표 4. 93 일차에 측정된, 화합물 번호 416858을 이용한 처리 후 시노몰구스 원숭이에서의 혈소판 계수
Figure pct00027
표 5. 최대 87 일 동안 화합물 번호 957943을 이용한 처리 후 시노몰구스 원숭이에서의 혈소판 계수
Figure pct00028
실시예 3: HepatoPac® 세포에서 생체 외 화합물 번호 416858 및 화합물 번호 957943의 효능
HepatoPac® 키트는 BIOIVT에서 시판되는 생체 외 간 모델 시스템으로, 지지 스트로마 세포와 함께 공동-배양된 미세패턴 간세포 "섬"으로 이루어져 있다. 96-웰 HepatoPac 플레이트를 처리 전에 신선한 유지 배지에서 37 ℃ 및 10 % CO2에서 48 시간 동안 평형시켰다. 올리고머 화합물을 48 시간 동안 0.0002, 0.0020, 0.0200, 0.2000, 2.0000 또는 20.0000 μM로 유지 배지 내에서 희석시켰다. 48 시간 후, 배지를 추가 화합물없이 신선한 유지 배지로 교체하였다. 세포 용해물은 화합물 추가 후 96 시간에 수집되었고 프라이머 프로브 세트 RTS2966(본원에 서열번호 7로서 지정된 정방향 서열 CAGCCTGGAGCATCGTAACA; 본원에 서열번호 8로서 지정된 역방향 서열 TTTATCGAGCTTCGTTATTCTGGTT; 본원에 서열번호 9로서 지정된 프로브 서열 TTGTCTACTGAAGCACACCCAAACAGGGA)을 사용하여 RT-PCR로 분석하였다. IC50은 엑셀에서 데이터의 로그/선형 플롯에서 선형 회귀를 사용하여 계산되었다. 화합물 번호 416858은 0.98 μM의 IC50을 나타냈고, 화합물 번호 957943은 0.02 μM의 IC50을 나타냈다. 데이터는 제2 프라이머 프로브 세트 RTS36807(본원에 서열번호 10으로서 지정된 정방향 서열 GCCAGGTAGTCTGCACTTAC; 본원에 서열번호 11로서 지정된 역방향 서열 GTCCTATTCACTCTTGGCAGT; 본원에 서열번호 12로서 지정된 프로브 서열 CCACCCGATGGTTTACTTGTGTCCT)을 사용하여 확인되었다. IC50은 상기 기술된 바와 같이 계산되었다. 화합물 번호 416858은 1.07 μM의 IC50을 나타냈고 화합물 번호 957943은 0.03 μM의 IC50을 나타냈다.
표 6. Hepatopac® 세포에서 인간 인자 XI mRNA의 감소 백분율
Figure pct00029
실시예 4: 화합물 번호 957943-단일 용량 코호트를 이용한 1 상 인간 임상 시험
화합물 번호 957943의 다양한 용량이, 건강한 지원자에서 화합물 번호 957943의 단일 용량의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위해 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구에서 평가되었다.
대상체는 표 7에 따라 용량을 받았다. 건강한 지원자의 4 개의 코호트를 순차적으로 등록하였고 피하 주입에 의해 화합물 번호 957943 또는 위약을 받도록 무작위화하였다.
표 7. 단일 용량 코호트
Figure pct00030
혈장에서의 FXI 단백질 농도는 기준선, 처리 후 8 일, 처리 후 15 일, 처리 후 30 일 및 처리 후 60 일에서 측정되었다. 혈장 FXI 단백질 농도는 표준 ELISA 검정에 의해 측정되었다. FXI 활성을 검정하기 위해, 테스트 대상체로부터의 혈장 샘플을 FXI의 면역고갈된 혈장 샘플에 첨가하고, 각각의 샘플에 대한 응고 시간을 검정하였다. 응고 시간은 다른 모든 요인들이 초기에 정상 수준으로 존재하기 때문에 환자 혈장에서 FXI 활성 수준에 비례한다. 환자 혈장의 FXI 함량은 FXI 결핍 혈장 및 표준 인간 혈장의 다양한 희석액으로 제조된 기준 곡선으로부터 결정되었다. 대조군 혈장으로부터 유래된 기준 값은 밀리리터당 1.0 유닛이였다.
단일 용량 연구의 결과는 표 9-10, 도 1a-1b 및 2a-2b에 제시된다. 표 9 및 도 1a-1b는 활성 검정의 결과를 보여준다. 표 10 및 도 2a-2b는 ELISA 검정의 결과를 보여준다.
표 9. 단일 용량 코호트에 대한 혈장 인자 XI 활성
Figure pct00031
입력 데이터세트: ADSL 및 ADEFF.
참고: 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-누락(non-missing) 측정으로서 정의된다. [A] ANOVA 테스트 P-값, [T] Wilcoxon 순위 합계 t 근사 테스트 양면 P-값, [E] Wilcoxon 순위 합계 정확한 테스트 양면 P-값.
표 10. 단일 용량 코호트에 대한 혈장 인자 XI 단백질 농도
Figure pct00032
입력 데이터세트: ADSL 및 ADEFF.
참고: 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-누락 측정으로서 정의된다. [A] ANOVA 테스트 P-값, [T] Wilcoxon 순위 합계 t 근사 테스트 양면 P-값, [E] Wilcoxon 순위 합계 정확한 테스트 양면 P-값.
특히, 모든 용량은 최소 용량 40 mg을 비롯한 단일 용량을 받은 후 8 일에 평균 30% 이상으로 혈장 FXI 단백질 농도 및 활성을 감소시켰다. 또한, 혈장 FXI 단백질 농도 및 활성이 120 mg의 단일 용량을 받은 후 8 일에 평균 50 % 이상 감소되었다는 점에 주목하였다. 혈장 FXI 단백질 농도 및 활성은 120 mg 용량을 받은 후 15 일까지 기준선 수준의 평균 30 % 이상 추가로 감소되었다. 이 감소는 투약 후 30 일차에서 유지되었다. 이들 데이터는 매월 투약 양생법이 화합물 번호 957943의 단일 용량의 치료적 효과를 얻기에 충분하다는 것을 시사한다.
안전성 및 내약성 평가
환자 안전성을 연구 동안 면밀히 모니터링하였다. 안전성 및 내약성 평가는 신체 검사, 바이탈 징후 (HR, BP, 기립성 변화, 체중), ECG, 이상 반응 및 병용 의약품(concomitant medication), 혈장 실험실 테스트 (임상 화학, 혈액학), 요분석 및 완전 혈액 계수 (complete blood count (CBC))를 포함한다. 혈소판 수준은 일상적인 CBC 측정 동안 측정되었다. 전체적으로, 화합물 번호 975943은 잘-용인된다. 심장 박동수 및 혈압을 비롯한 바이탈 징후에서 안전성 문제가 없었으며, 간 화학, 콩팥 기능 또는 혈소판 값에서 임상적으로 관련된 변화는 없었다. 사망, 심각한 이상 반응 또는 자발적인 출혈 사건은 없었다.
실시예 5: 화합물 번호 957943 다중 투여 코호트를 이용한 1 상 인간 임상 시험
화합물 번호 957943의 다양한 용량이, 건강한 지원자에서 화합물 번호 957943의 다중 용량의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위해 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구에서 평가되었다. 대상체는 표 11에 따라 용량을 받았다. 매주 다중-용량 처리 코호트 (AA, BB 및 CC)에 등록된 건강한 지원자는 1 주 1 일차에 시작하여 2 주 내지 6 주 동안에 매주 1 회 (8, 15, 22, 29 및 36 일차) 피하 투여를 수행하는 연구 약물 (화합물 번호 957943 또는 위약)의 6 회 피하 용량을 받았다. 다중-용량 처리 코호트 (DDD)에 등록된 건강한 지원자는 1 주, 1 일차에 시작하여 5 주차 (29 일차), 9 주차 (57 일차), 13 주차 (85 일차) 동안에 4 주 마다 SC 투여와 함께 연구 약물의 4 회 피하 용량을 받았다.
표 11. 다중 용량 코호트
Figure pct00033
코호트 AA, BB 및 CC에 대한 혈장 FXI 농도는 다양한 시점에서 표준 ELISA 검정에 의해 측정되었다. ELISA 검정의 결과는 표 12, 도 3a 및 도 3b에 제시된다. 혈장 FXI 활성은 다양한 시점에서 (실시예 4에 기술된 바와 같이) 측정되었다. 활성 검정의 결과는 표 13, 도 4a 및 도 4b에 제시된다.
표 12. 다중 용량 코호트 AA, BB, CC에 대한 혈장 인자 XI 활성
Figure pct00034
입력 데이터세트: ADSL 및 ADEFF.
참고: 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-누락 측정으로서 정의된다. [A] ANOVA 테스트 P-값, [T] Wilcoxon 순위 합계 t 근사 테스트 양면 P-값, [E] Wilcoxon 순위 합계 정확한 테스트 양면 P-값.
표 13. 다중 용량 코호트 AA, BB, CC에 대한 혈장 인자 XI 단백질 농도
Figure pct00035
입력 데이터세트: ADSL 및 ADEFF.
참고: 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-누락 측정으로서 정의된다. [A] ANOVA 테스트 P-값, [T] Wilcoxon 순위 합계 t 근사 테스트 양면 P-값, [E] Wilcoxon 순위 합계 정확한 테스트 양면 P-값.
코호트 DDD에 대한 혈장 FXI 농도는 다양한 시점에서 표준 ELISA 검정에 의해 측정되었다. ELISA 검정의 결과는 표 14, 도 5a 및 도 5b에 제시된다. 혈장 FXI 활성은 다양한 시점에서 실시예 4에 기술된 바와 같이 FXI-고갈된 혈장에서 수행된 검정으로 측정되었다. FXI 활성은 표 15, 도 6a 및 도 6b에 제시된다.
표 14. 다중 용량 코호트 DDD에 대한 혈장 인자 XI 활성
Figure pct00036
입력 데이터세트: ADSL 및 ADEFF.
참고: 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-누락 측정으로서 정의된다. [A] ANOVA 테스트 P-값, [T] Wilcoxon 순위 합계 t 근사 테스트 양면 P-값, [E] Wilcoxon 순위 합계 정확한 테스트 양면 P-값.
표 15. 다중 용량 코호트 DDD에 대한 혈장 인자 XI 단백질 농도
Figure pct00037
입력 데이터세트: ADSL 및 ADEFF.
참고: 기준선은 연구 약물의 제1 용량 전의 마지막 비-누락 측정으로서 정의된다. [A] ANOVA 테스트 P-값, [T] Wilcoxon 순위 합계 t 근사 테스트 양면 P-값, [E] Wilcoxon 순위 합계 정확한 테스트 양면 P-값.
FXI 혈장 단백질 및 활성은 모든 시점에서 모든 용량에서 화합물 번호 957943을 받은 모든 대상체에서 감소되었다. 이 연구의 결과는 매월 투약 양생법을 지지한다.
안전성 및 내약성 평가
환자 안전성을 연구 동안 면밀히 모니터링하였다. 안전성 및 내약성 평가는 신체 검사, 바이탈 징후 (HR, BP, 기립성 변화, 체중), ECG, 이상 반응 및 병용 의약품, 혈장 실험실 테스트 (임상 화학, 혈액학), 요분석 및 완전 혈액 계수 (CBC)를 포함한다. 혈소판 수준은 일상적인 CBC 측정 동안 측정되었다. 전체적으로, 화합물 번호 975943은 잘-용인된다. 심장 박동수 및 혈압을 비롯한 바이탈 징후에서 안전성 문제가 없었으며, 간 화학, 콩팥 기능 또는 혈소판 값에서 임상적으로 관련된 변화는 없었다. 사망, 자발적인 출혈 또는 심각한 이상 반응은 관찰되지 않았다.
실시예 6: 화합물 번호 957943을 이용한 2 상 인간 임상 시험
화합물 번호 957943의 다중 용량은 혈액투석을 받은 ESRD 환자의 2 상 멀티센터(multicenter), 무작위, 위약-대조 연구에서 평가되었다. 환자는 화합물 번호 957943 또는 위약을 이용한 피하 처리(저, 중, 고 용량)을 받도록 무작위화되었다. 아세틸살리실산 (예컨대, 아스피린) 이외의 항응혈제 또는 항혈소판 의약품을 제외한, 제공자에 의해 처방된 바와 같은 모든 표준 케어 혈액투석 요법은, 매일 최대 150 mg로 계속되었다.
모든 코호트는 스크리닝 및 대략 6 개월의 처리 기간 다음에 처리-후 후속 기간으로 이루어진다.
약력학 및 효능은 다중 시점에서 판정된다. 연구 동안 환자 안전성을 면밀히 모니터링하였다. 안전성 및 내약성 평가에는 예컨대, 신체 검사, 바이탈 징후, 이상 반응, 병용 의약품 및 혈장 실험실 테스트를 포함할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Ionis Pharmaceuticals, Inc. <120> COMPOUNDS AND METHODS FOR REDUCING FXI EXPRESSION <130> BIOL0337WO <150> 62/699,572 <151> 2018-07-17 <150> 62/669,280 <151> 2018-05-09 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 26001 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 1 atgccctcca taggctttca gaccttcttc aaggccaaag ggaaggcctt catggaaata 60 taattatgtg aaacacccca gaattttttc acaaactttc ctgcctataa acgccaggtc 120 ctaccactgt ccagtgtccc acttcccact gtccagtggg aagactccct ccaggacaaa 180 accacccttt ccttcaggga tgtgacgtgc tgtgctttcg ttgacagtca tgcagctgct 240 agacatgtca cttcctagct ctccattcgg gtctgtgtcc caggacctaa agaaagctaa 300 aagaagccgg gcgtggtggc tcatgcctgt catcccagca ttttgggagg ctgaggctgg 360 cggatcactg gagatcagga gtttgagacc agtctgacca gcatggtgaa accctgtctc 420 tactaaaaat acaaaaaaag aaaagaaaaa agaaaaaaaa ataagctggg cgtggtggcg 480 cgggcctgta gtcccagcta ctccggaggc ggaggcagga caatcacttg aacctggaag 540 gcggaggttg cagtgagctg agatcgcgtc attgcactcc agcctgtgcg acgagagact 600 ctgtctcaaa 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ataggaattt aaaaacactt tacaatagag aatgattgat 1500 ttttaaaatg tgtctgattt agctttgtag agatgttccg ctaatatcca taactaatct 1560 gagaggaaat gtggaacaac agaagagtaa cagtgtctac tcagtaacaa gcgttttacg 1620 agttaaaaag acatccaaat gcagtactga aaaatcagaa gtcttgattt gtctcactga 1680 tgactccgtt tttcctagag cagtctgttt aatgcttact ggagataaat agatttatag 1740 gtgaccaaga caatcgatta atgtatcagc cacagacttt tttaaataga aaattttcta 1800 agtaggaaat cattcatagc tctttgaaag atatagggag aggcctcaag gaaagaaaga 1860 aaggaaaaaa attgggaaag gaaacaaaga tgaaaaattg gggtggggag agcggtcaga 1920 tggtggccat gagaaggatc tgaacacaga gagcggcggg gccggcgggg aaggagggag 1980 gaggggagag cgctgcttcc ctgtgggttc cggcttctgc agagctgtaa gagttgaatg 2040 ccacacacag tcacactaag gaatgctcca ggattgggaa agaaaattca acattataat 2100 gagaacactg tgaatgctat tgaattaact actcccctct ctccctattt cttgtaagtc 2160 ttagtgtcag taaactaatt ataaatttac attttatgtt ctaaaagcat gcaccttttt 2220 ctcattgtag gatgattttc ttatatcaag tggtacattt cattttattt acttcagttt 2280 ctggtggtaa gtagagtgtt 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ttttgaacac tggacccaat aactacataa acaattgacc 3180 ctgaatcagg ggttccacat ccatggattt aaacaacatt gaagtgaaat tttttaaaaa 3240 aaattatatc tgcactcaac atgtgcagag ttttttcttg tcattattcc cgaaacaaca 3300 cagtataaca acaatttgca tagtatttac attgtactag gtattataag taatctagag 3360 atgatttaaa gtacacagga ggctgtgagt aggttatatg taaatactat gccattttct 3420 atcagggact tgagcgttca tggattttgg tatctgcagg aggtctggca gccaatccct 3480 catagatatc aaggaatgat agtgtacata tttaggtcct ttatacatgc acatggaaca 3540 tttacaaata ttgaccacac acaagcctct gaaacaaggc tcaacaaatt ttaaggggtt 3600 aaaattatac tgatcatgtt attcaatcac cgtgaatggg agctagaata ataataaaaa 3660 gggaattgaa aatctgcaaa cgtttgaaaa ttgagtattt ataatcaccg tgaatgggag 3720 ctagaataat aataaaaagg gaattgaaaa tctgcaaatg tttgaaaatt gagtatttat 3780 acctttttag attaagatga atcagagatg aaatcacaat ggtaattaga aaaggaattg 3840 tacaataatg aaagtacagt atatcaaaac tttgagatgt aaccgaatca gtgttgagat 3900 caaatgtata gatttacatg tatacattag aatacagaaa agggaaaaat taatgatata 3960 agatgacaag aagatagaga 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atctgggcac agcacattga 18180 catcacctgg gagcttgtta gaaagaattt caggacccac acagatgtta ctgagtcaga 18240 atctgcattt tgaaagctac acaggcaacc cacaggcaca taaattttga gtcgcatagg 18300 tgtgtgcgtg tgtgtgcgca tgtatgtgtg cgtgtgtttg tgtgcacgtg tgtgtgtgtg 18360 tgtctagaat actgctgtct acgaacaccc tattcccatc catctgtgtt ccatggctcc 18420 aaccgggagg gtgggttctt gtgtcgggca tccagtaagt agaaatagag ggcactgtcc 18480 tgtctaggca gccccaagag aaaagaaaca gagggatgag cctgagtcaa agtccctgaa 18540 aagtaccaag gaccccagag aatcccaaac tgtcaacaag gccaaaggtc agaggaagtt 18600 catagcagat cagtcttact ttggacgtgg gtggagcagg agtgactggg atcatggtca 18660 gcagagtcac tgggacaggg caggaactgg acaatggctg cagcctgcgg gcaaggtgct 18720 tgccttttct ttctaagagc agttctcaaa cgccagcagg gctggttcaa acacagatgg 18780 ctgagcttcc aggctggagt ttctcattca ctggatctga ggttgggctg aagaatgtgc 18840 atttctaaca cgttcccagg tgacgctgtt ggtctggaga ctgcacttga caaccactgg 18900 tttaaaaaca ccattcacgt tatcatttga aggagggtaa gacagccttg tagtaccaca 18960 caaggagggc tacattctta ggggtgtgta attacaagat gacttagtca attccatttt 19020 tcatgtgcat gttttgcttt ggcagcttga ttataaagtc tctgtaactc agggtcatga 19080 taaactattg acttgaggaa aggttttctt cttgttcctg aaggagcata attactgatg 19140 gaaaggaaga tgtaggaagc tgctcatcac aatgcttctg ttgcagagtg taccaccaaa 19200 atcaagccca ggatcgttgg aggaactgcg tctgttcgtg gtgagtggcc gtggcaggtg 19260 accctgcaca caacctcacc cactcagaga cacctgtgtg gaggctccat cattggaaac 19320 cagtggatat taacagccgc tcactgtttc tatgggtcag taccacggct gtttttatta 19380 gttcatcttc ttcacacatt tataaaaaat attactagca tgttaggaaa taaatacttt 19440 aaccaattag attgtcttat ttgcaaaatt aattaattgc ttcagtggta aaaaacgcaa 19500 aaaggaagag ctcatggtct cccagcatca gaacaggtgc aggtacaagg ctgcttgact 19560 gcctgctatt ccgcttccca tttaaccgca ttcacatccc caagggcctt catgttattc 19620 cctgcaagag catacctccc tctgtgcctc gctctgtgca ctgtgcccgg aactaaactc 19680 acagaggatt taccattgtc tgaatcaaat ttctaatatg tgtgtgtgtg tgtgtgcgtg 19740 tgtgtttaaa tacagaaagt ggccaggtgt ggtggttcac gcctgtcatc tcagcacttt 19800 gggtggctga ggtgggagga ttgctcaatg ccaggagtct gaggtcagcc tgggcaacat 19860 agtgagacct cgtctctaaa aaatatttaa aaactagcct ggcatggtgt tttgtgtgcc 19920 tgtagcacca gctgctcaga agtctgaggt aggaggattg cttgagccca agagttcaag 19980 ggtgcagtga gttactacag tgccactgtg ctccagcctg agcaacagag caagacccta 20040 tctctaagta aataaataaa atacagaacg agttcggtat gcatcctcac attggattcc 20100 ttacttaggt cactttcagc gttggccaaa caaaaaggct ccagctgggg gtatatatat 20160 tccagggaag ttaagttggc caaactttcc gtttgctact tcagtatcct ccgagttgtt 20220 tccagacaca gttttgtgtg ctttttagtt ttggttttct tttttaatca atctgcagca 20280 cactcatgtt aaactcaaga acacatgtga ggccaagagt tcccgttacc tgtcacatat 20340 gggaatggag tagcagaaag cctagtttct gtcacagcta gttactggcg agattgagac 20400 tgagtccagc ggtcttcgtg tgtgtgtgtg cgtgtgtgtc tgtgcagtgt gcgtgtgtgt 20460 gcgtgtctgt gtgtgcgtgt gcgggtgtgt gcgtgtgtgt gtgttggagc acggagggag 20520 tgctcattca ttttttgtgt ataatggatt ttctttatag ggtgaatatg ttttttatcc 20580 cgaaaaatct taggataaaa tcactttttt ctacctaaat gtccatcatt ggcagaaaat 20640 attagtaata attaaacagc cacacacttc acaatgtctg ggaattattt ttagtaaagg 20700 aaatttcttt ccctctgttg tttgctcctt agggtagagt cacctaagat tttgcgtgtc 20760 tacagtggca ttttaaatca atctgaaata aaagaggaca catctttctt tggggttcaa 20820 gaaataataa tccatgatca gtataaaatg gcagaaagcg ggtatgatat tgccttgttg 20880 aaactggaaa ccacagtgaa ttacacaggt acggagaatt ttatccggaa agttgtctcc 20940 aatggtgaac tggataaaat gtttaacact actagactta cggcctgacc ctgccaatct 21000 ctccatgcgt tatcatcatg aaagggagag ggcctggaat gctagtcatt cactctgcta 21060 aggctgacac actttcctgg ctattgaaac ttattttggg aatgtgggta aagagatacg 21120 ttttcctgag tcttcttcag gtgcatagaa tgacataatt tcataatact ttggaatagt 21180 aaagataatt tagtctaaag ataatttatt aaagataatt tagggatgaa ggattgaagg 21240 ttagaacaat taagcaactt gtgcaggatc aaagtgagtt ggatgaggag ttagcggtga 21300 gggtgaggct tgtctctctc tcgccctctc atcctggcac atgtgcgata tcgtgctgaa 21360 cctgagggag gaaaatacac gacaacaagg caaaaaatga atatagtaaa caaagaaaac 21420 acagataatg tacagtggaa gaagagtctc ttctggaaaa gaggatatat tttgcgtctc 21480 atatttaaac cacgattttt taaatttaga ttctcaacga cccatatgcc tgccttccaa 21540 aggagataga aatgtaatat acactgattg ctgggtgact ggatgggggt acagaaaact 21600 aagaggtaaa aatgatgttg ttatatgtgc tccatcctag aaatgaagag cggaaccttt 21660 tctgccctgt caagtcatgt agctgaagca caactcgagt cacactactc agttgcagga 21720 agcggattaa taaagatgga gaggcaaaaa tcacccaagt gaggctggtg cctcatatgt 21780 ttgattggaa attttaaatg tgactaaatc tctttaaaga ctaattatat ttaatgaagt 21840 ttaatgtgaa gcctagcact tttcagtaaa tgttctagcc tgctatccaa ttactttctt 21900 gggaagtcat tccagttaga gtcataatta atttttgaac ttaattaaca ttaacaaaat 21960 ggtacacgca atagtgggaa taatgtcttc ttcatacttg taattataaa aggtctgtga 22020 agtaaatcta acattttttc cttctagatt tttatataga catgagtttt gtgttgttgt 22080 tgttttgaga tggactctcg ctctgtcgcc caggctggag tgcagtggca cgatctcggc 22140 tcactgttac ctccacctcc cgggttcaag tgattctcct gcctcagcct cccgagtagc 22200 tgggattata ggtacccaac caccacccca agctaatttt ttgtattttt agtagagacg 22260 gggtttcatc atgttagcca ggatggtctc aatctcctga cctcgtgatc cacctgcctc 22320 ggccttccaa agtgctggaa ttacaggcgt gagcccccac acccgtccat gatttttatt 22380 ttaaatatat gtggcccagc accactggtg gctcacgcct gtaatcccag cactttggga 22440 ggccaagatg ggtggatcac ttgaggtcag gagttcaaga ctggcctggc caacatggtg 22500 aaaccctgtc tctactaaaa atacaaaaat tagctgggca tggtggtgtg tgcctgtaat 22560 cccagctact cgggaggctg aggcaagata atcgcttgaa cttgggaggt ggaggtagca 22620 gtgagctgag attgcaccac tgcactccag cctgggcgac agaaagagac tccgtctcaa 22680 ttaaaaatat atatatatat atatttatat gtatgcatat atgtttatgt gtattgtgta 22740 tggttattct acaaacgaac caaaaaaatt tttttcagac aaaatacaaa atactctcca 22800 gaaagccaag atacccttag tgaccaacga agagtgccag aagagataca gaggacataa 22860 aataacccat aagatgatct gtgccggcta cagggaagga gggaaggacg cttgcaaggt 22920 aacagagtgt tcttagccaa tggaatatat gcaaattgga atgcttaatg cgttggggtt 22980 tttttgtttg ttttgttttt tttgtttgtt tttttttgag acagagtctc gctctgttgc 23040 ccaggctgga gtgcagtggc tcgatctcag ctcactgcaa gctctgcctc ccaggttcac 23100 gccattctcc tgcctcagcc tcccaaatag ctgggactac aggcgccagc taccaagccc 23160 agctagcgtc tttttttttt ttagttttag tagagacggg gtttcaccat gttggccagg 23220 atggtctcga tctcctgacc tcatgatctg cctgcctggg cctcccaaag tgctgggatt 23280 acaggcgtga gccaccgcgc cgggccgctt aatgcatttt aaaaagcagt cttctgccaa 23340 tgagcaggga acacagtgta tttgtttgac ttagactgaa atcaaaagca aggagattga 23400 ctggatgaac gcaagcaccc aggttctctg cagtatatta aggggccaag acaacatttt 23460 aggcaaaatc agcctgagca agatgtgctg aagatgggaa gcgtctgagt tgatctgtgc 23520 accttttctt gtctcccctc gttctaggga gattcgggag gccctctgtc ctgcaaacac 23580 aatgaggtct ggcatctggt aggcatcacg agctggggcg aaggctgtgc tcaaagggag 23640 cggccaggtg tttacaccaa cgtggtcgag tacgtggact ggattctgga gaaaactcaa 23700 gcagtgtgaa tgggttccca ggggccattg gagtccctga aggacccagg atttgctggg 23760 agagggtgtt gagttcactg tgccagcatg cttcctccac agtaacacgc tgaaggggct 23820 tggtgtttgt aagaaaatgc tagaagaaaa caaactgtca caagttgtta tgtccaaaac 23880 tcccgttcta tgatcgttgt agtttgtttg agcattcagt ctctttgttt ttgatcacgc 23940 ttctatggag tccaagaatt accataaggc aatatttctg aagattacta tataggcaga 24000 tatagcagaa aataaccaag tagtggcagt ggggatcagg cagaagaact ggtaaaagaa 24060 gccaccataa atagatttgt tcgatgaaag atgaaaactg gaagaaagga gaacaaagac 24120 agtcttcacc attttgcagg aatctacact ctgcctatgt gaacacattt cttttgtaaa 24180 gaaagaaatt gattgcattt aatggcagat tttcagaata gtcaggaatt cttgtcattt 24240 ccattttaaa atatatatta aaaaaaatca gttcgagtag acacgagcta agagtgaatg 24300 tgaagataac agaatttctg tgtggaagag gattacaagc agcaatttac ctggaagtga 24360 taccttaggg gcaatcttga agatacactt tcctgaaaaa tgatttgtga tggattgtat 24420 atttatttaa aatatcttgg gaggggaggc tgatggagat agggagcatg ctcaaacctc 24480 cctaagacaa gctgctgctg tgactatggg ctcccaaaga gctagatcgt atatttattt 24540 gacaaaaatc accatagact gcatccatac tacagagaaa aaacaattag ggcgcaaatg 24600 gatagttaca gtaaagtctt cagcaagcag ctgcctgtat tctaagcact gggattttct 24660 gtttcgtgca aatatttatc tcattattgt tgtgatctag ttcaataacc tagaatttga 24720 attgtcacca catagctttc aatctgtgcc aacaactata caattcatca agtgtgattt 24780 tttttttttt tttttgagat gaagtctcac cctgttgccc aagctggagt gcagtggtgt 24840 gatctcggct cactgtaaac tctacctcct ggattcaagc gattgtcctg cctcagtctc 24900 ccaagtagct gagattacag gcacatgcca ccatgcccgg ctaatttttg tatttttagt 24960 agagacgggg tttcactatg ttggccaggc tggtcttgaa ctcctgacct cgtgatctgc 25020 ccacctcggc ctctcaaagt gctgggatta caggtgtgag tcactgcgtc tggccatgga 25080 aaatatttat tgagcacaat tatgtgagag catcatgctg agctttgaag atacagtggt 25140 gagcaaacat atatcctggc ttcatgaaga ttatactcta gttaacatga gcaacaaaat 25200 aaaataatca cacaaaatat ataggttcaa gctgaaatga gtggctgcac cagattctat 25260 gagataagaa aggaagaagg acatttttca ccaagttcaa agactgggat acaaaggaat 25320 ttgtcctgac aaaggcaaaa caaaaacaac aacaaacaaa aaacccaaaa gagcaaaatg 25380 acagtagaac ataacggggc cagatcaaaa atgctgacag gttcccaaaa gaataaaatg 25440 acggtaggac atgacggggc cagatccaaa atgctgacag gttcaaacaa aattggaatt 25500 gaaaatcaga gtgcgttcaa gagtatcaaa caatactatc ttgttacttg cttattacct 25560 tagtagactg gaagcaacac ttcacacaaa aaaagggttt ggatgtaatt tcggataaga 25620 agagatgttt ctgtaaagtc tttcctgaga agcatattat ttgagaaaaa cacatatttc 25680 tgtttttagt atttcacttt gtataatgtc ttaatttttg aagagctggt atattcctat 25740 gattcattaa tgaaagttct ataagatata aaatatacaa tgaggagatc tcctcttctg 25800 taccagaaga gtgcacattc tacacactgc gtagcacctt tctcacttac gttctgtctg 25860 ggcacacttc tgattgacac gcagagggct ctctctgtct ggggatattt ctgatgggta 25920 ccgagagagc ttcctctatc ttgggttatt tctgatgcgt agagaagggc tgcctctgtc 25980 cattatggaa ggctggtgtt c 26001 <210> 2 <211> 3278 <212> DNA <213> Homo sapien <400> 2 aggcacacag gcaaaatcaa gttctacatc tgtccctgtg tatgtcactt gtttgaatac 60 gaaataaaat taaaaaaata aattcagtgt attgagaaag caagcaattc tctcaaggta 120 tatttctgac atactaagat tttaacgact ttcacaaata tgctgtactg agagagaatg 180 ttacataaca ttgagaacta gtacaagtaa atattaaagt gaagtgacca tttcctacac 240 aagctcattc agaggaggat gaagaccatt ttggaggaag aaaagcaccc ttattaagaa 300 ttgcagcaag taagccaaca aggtcttttc aggatgattt tcttatatca agtggtacat 360 ttcattttat ttacttcagt ttctggtgaa tgtgtgactc agttgttgaa ggacacctgc 420 tttgaaggag gggacattac tacggtcttc acaccaagcg ccaagtactg ccaggtagtc 480 tgcacttacc acccaagatg tttactcttc actttcacgg cggaatcacc atctgaggat 540 cccacccgat ggtttacttg tgtcctgaaa gacagtgtta cagaaacact gccaagagtg 600 aataggacag cagcgatttc tgggtattct ttcaagcaat gctcacacca aataagcgct 660 tgcaacaaag acatttatgt ggacctagac atgaagggca taaactataa cagctcagtt 720 gccaagagtg ctcaagaatg ccaagaaaga tgcacggatg acgtccactg ccactttttc 780 acgtacgcca caaggcagtt tcccagcctg gagcatcgta acatttgtct actgaagcac 840 acccaaacag ggacaccaac cagaataacg aagctcgata aagtggtgtc tggattttca 900 ctgaaatcct gtgcactttc taatctggct tgtattaggg acattttccc taatacggtg 960 tttgcagaca gcaacatcga cagtgtcatg gctcccgatg cttttgtctg tggccgaatc 1020 tgcactcatc atcccggttg cttgtttttt accttctttt cccaggaatg gcccaaagaa 1080 tctcaaagaa atctttgtct ccttaaaaca tctgagagtg gattgcccag tacacgcatt 1140 aaaaagagca aagctctttc tggtttcagt ctacaaagct gcaggcacag catcccagtg 1200 ttctgccatt cttcatttta ccatgacact gatttcttgg gagaagaact ggatattgtt 1260 gctgcaaaaa gtcacgaggc ctgccagaaa ctgtgcacca atgccgtccg ctgccagttt 1320 tttacctata ccccagccca agcatcctgc aacgaaggga agggcaagtg ttacttaaag 1380 ctttcttcaa acggatctcc aactaaaata cttcacggga gaggaggcat ctctggatac 1440 acattaaggt tgtgtaaaat ggataatgag tgtaccacca aaatcaagcc caggatcgtt 1500 ggaggaactg cgtctgttcg tggtgagtgg ccgtggcagg tgaccctgca cacaacctca 1560 cccactcaga gacacctgtg tggaggctcc atcattggaa accagtggat attaacagcc 1620 gctcactgtt tctatggggt agagtcacct aagattttgc gtgtctacag tggcatttta 1680 aatcaatctg aaataaaaga ggacacatct ttctttgggg ttcaagaaat aataatccat 1740 gatcagtata aaatggcaga aagcgggtat gatattgcct tgttgaaact ggaaaccaca 1800 gtgaattaca cagattctca acgacccata tgcctgcctt ccaaaggaga tagaaatgta 1860 atatacactg attgctgggt gactggatgg gggtacagaa aactaagaga caaaatacaa 1920 aatactctcc agaaagccaa gataccctta gtgaccaacg aagagtgcca gaagagatac 1980 agaggacata aaataaccca taagatgatc tgtgccggct acagggaagg agggaaggac 2040 gcttgcaagg gagattcggg aggccctctg tcctgcaaac acaatgaggt ctggcatctg 2100 gtaggcatca cgagctgggg cgaaggctgt gctcaaaggg agcggccagg tgtttacacc 2160 aacgtggtcg agtacgtgga ctggattctg gagaaaactc aagcagtgtg aatgggttcc 2220 caggggccat tggagtccct gaaggaccca ggatttgctg ggagagggtg ttgagttcac 2280 tgtgccagca tgcttcctcc acagtaacac gctgaagggg cttggtgttt gtaagaaaat 2340 gctagaagaa aacaaactgt cacaagttgt tatgtccaaa actcccgttc tatgatcgtt 2400 gtagtttgtt tgagcattca gtctctttgt ttttgatcac gcttctatgg agtccaagaa 2460 ttaccataag gcaatatttc tgaagattac tatataggca gatatagcag aaaataacca 2520 agtagtggca gtggggatca ggcagaagaa ctggtaaaag aagccaccat aaatagattt 2580 gttcgatgaa agatgaaaac tggaagaaag gagaacaaag acagtcttca ccattttgca 2640 ggaatctaca ctctgcctat gtgaacacat ttcttttgta aagaaagaaa ttgattgcat 2700 ttaatggcag attttcagaa tagtcaggaa ttcttgtcat ttccatttta aaatatatat 2760 taaaaaaaat cagttcgagt agacacgagc taagagtgaa tgtgaagata acagaatttc 2820 tgtgtggaag aggattacaa gcagcaattt acctggaagt gataccttag gggcaatctt 2880 gaagatacac tttcctgaaa aatgatttgt gatggattgt atatttattt aaaatatctt 2940 gggaggggag gctgatggag atagggagca tgctcaaacc tccctaagac aagctgctgc 3000 tgtgactatg ggctcccaaa gagctagatc gtatatttat ttgacaaaaa tcaccataga 3060 ctgcatccat actacagaga aaaaacaatt agggcgcaaa tggatagtta cagtaaagtc 3120 ttcagcaagc agctgcctgt attctaagca ctgggatttt ctgtttcgtg caaatattta 3180 tctcattatt gttgtgatct agttcaataa cctagaattt gaattgtcac cacatagctt 3240 tcaatctgtg ccaacaacta tacaattcat caagtgtg 3278 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3 acggcattgg tgcacagttt 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Primer <400> 4 acggtgtttg cagacagcaa 20 <210> 5 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Primer <400> 5 tgcagattcg gccacaga 18 <210> 6 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Probe <400> 6 acagtgtcat ggctcccgat gctttt 26 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Primer <400> 7 cagcctggag catcgtaaca 20 <210> 8 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Primer <400> 8 tttatcgagc ttcgttattc tggtt 25 <210> 9 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Probe <400> 9 ttgtctactg aagcacaccc aaacaggga 29 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Primer <400> 10 gccaggtagt ctgcacttac 20 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Primer <400> 11 gtcctattca ctcttggcag t 21 <210> 12 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Probe <400> 12 ccacccgatg gtttacttgt gtcct 25

Claims (63)

  1. 다음 화학식에 따른 올리고머 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00038

    (서열번호 3).
  2. 다음 화학식에 따른 올리고머 화합물:
    Figure pct00039

    (서열번호 3).
  3. 다음 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00040

    (서열번호 3);
    상기 식에서, R1 또는 R2 중 하나는 적어도 1개, 2개 또는 3개의 GalNAc 리간드를 포함하는 컨쥬게이트 기이고, R1 또는 R2 중 다른 하나는 -OH임.
  4. 다음 화학식에 따른 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 올리고머 화합물 또는 이의 염:
    (THA-GalNAc3)o Aes mCeo Geo Geo mCeo Ads Tds Tds Gds Gds Tds Gds mCds Ads mCds Aeo Geo Tes Tes Te (서열번호 3); 여기서, (THA-GalNAc3)o는 다음 구조로 표시되되,
    Figure pct00041

    여기서,
    A = 아데닌 핵염기,
    mC = 5'-메틸 시토신 핵염기,
    G = 구아닌 핵염기,
    T = 티민 핵염기,
    e = 2'-MOE 변형된 당,
    d = 2'-데옥시리보오스 당,
    s = 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결(internucleoside linkage), 및
    o = 포스포디에스테르 뉴클레오시드간 연결임.
  5. 청구항 1, 3 또는 5 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 염인, 올리고머 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 올리고머 화합물의 키랄 풍부 집단으로서, 여기서 집단은 특정한 입체화학적 배열을 갖는 하나 이상의 특정한 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 집단이 (Sp) 배열을 갖는 하나 이상의 특정한 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서, 상기 집단이 (Rp) 배열을 갖는 하나 이상의 특정한 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 포함하는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 집단이 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에서 특정한, 독립적으로 선택된 입체화학적 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 집단이 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에서 (Sp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
  11. 청구항 9에 있어서, 상기 집단이 각각의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결에서 (Rp) 배열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
  12. 청구항 6 또는 9에 있어서, 상기 집단이 5'에서 3' 방향으로 Sp-Sp-Rp 배열의 3개 이상의 인접한 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물이 풍부한, 키랄 풍부 집단.
  13. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 모든 포스포로티오에이트 뉴클레오시드간 연결이 입체무작위(stereorandom)인, 변형된 올리고뉴클레오티드를 갖는 올리고머 화합물의 집단.
  14. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 청구항 6 내지 12 중 어느 한 항의 키랄 풍부 집단, 또는 청구항 13의 집단, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 희석제가 포스페이트 완충 식염수인, 약학 조성물.
  16. 청구항 14에 있어서, 상기 약학 조성물이 올리고머 화합물 및 포스페이트 완충 식염수로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는, 약학 조성물.
  17. 청구항 14 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 올리고머 화합물의 농도가 다음으로부터 선택되는, 약학 조성물:
    a) 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml;
    b) 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 140 mg/ml, 약 145 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 155 mg/ml, 약 160 mg/ml; 및
    c) 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 140 mg/ml;
    d) 약 20 mg/ml, 약 21 mg/ml, 약 22 mg/ml, 약 23 mg/ml, 약 24 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 26 mg/ml, 약 27 mg/ml, 약 28 mg/ml, 약 29 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 31 mg/ml, 약 32 mg/ml, 약 33 mg/ml, 약 34 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 36 mg/ml, 약 37 mg/ml, 약 38 mg/ml, 약 39 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 41 mg/ml, 약 42 mg/ml, 약 43 mg/ml, 약 44 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 46 mg/ml, 약 47 mg/ml, 약 48 mg/ml, 약 49 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 51 mg/ml, 약 52 mg/ml, 약 53 mg/ml, 약 54 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 56 mg/ml, 약 57 mg/ml, 약 58 mg/ml, 약 59 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 61 mg/ml, 약 62 mg/ml, 약 63 mg/ml, 약 64 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 66 mg/ml, 약 67 mg/ml, 약 68 mg/ml, 약 69 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 71 mg/ml, 약 72 mg/ml, 약 73 mg/ml, 약 74 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 76 mg/ml, 약 77 mg/ml, 약 78 mg/ml, 약 79 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 81 mg/ml, 약 82 mg/ml, 약 83 mg/ml, 약 84 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 86 mg/ml, 약 87 mg/ml, 약 88 mg/ml, 약 89 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 91 mg/ml, 약 92 mg/ml, 약 93 mg/ml, 약 94 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 96 mg/ml, 약 97 mg/ml, 약 98 mg/ml, 약 99 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 101 mg/ml, 약 102 mg/ml, 약 103 mg/ml, 약 104 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 106 mg/ml, 약 107 mg/ml, 약 108 mg/ml, 약 109 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 111 mg/ml, 약 112 mg/ml, 약 113 mg/ml, 약 114 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 116 mg/ml, 약 117 mg/ml, 약 118 mg/ml, 약 119 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 121 mg/ml, 약 122 mg/ml, 약 123 mg/ml, 약 124 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 126 mg/ml, 약 127 mg/ml, 약 128 mg/ml, 약 129 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 131 mg/ml, 약 132 mg/ml, 약 133 mg/ml, 약 134 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 136 mg/ml, 약 137 mg/ml, 약 138 mg/ml, 약 139 mg/ml, 및 약 140 mg/ml.
  18. 청구항 14 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 올리고머 화합물의 농도가 20 mg/ml 내지 180 mg/ml, 20 mg/ml 내지 170 mg, 20 mg/ml 내지 160 mg/ml, 20 mg/ml 내지 150 mg/ml, 20 mg/ml 내지 140 mg/ml, 20 mg/ml 내지 130 mg/ml, 20 mg/ml 내지 120 mg/ml, 20 mg/ml 내지 110 mg/ml, 20 mg/ml 내지 100 mg/ml, 20 mg/ml 내지 90 mg/ml, 20 mg/ml 내지 80 mg/ml, 20 mg/ml 내지 70 mg/ml, 20 mg/ml 내지 60 mg/ml, 20 mg/ml 내지 50 mg/ml, 20 mg/ml 내지 40 mg/ml, 20 mg/ml 내지 30 mg/ml, 30 mg/ml 내지 180 mg/ml, 30 mg/ml 내지 170 mg, 30 mg/ml 내지 160 mg/ml, 30 mg/ml 내지 150 mg/ml, 30 mg/ml 내지 140 mg/ml, 30 mg/ml 내지 130 mg/ml, 30 mg/ml 내지 120 mg/ml, 30 mg/ml 내지 110 mg/ml, 30 mg/ml 내지 100 mg/ml, 30 mg/ml 내지 90 mg/ml, 30 mg/ml 내지 80 mg/ml, 30 mg/ml 내지 70 mg/ml, 30 mg/ml 내지 60 mg/ml, 30 mg/ml 내지 50 mg/ml, 30 mg/ml 내지 40 mg/ml, 40 mg/ml 내지 180 mg/ml, 40 mg/ml 내지 170 mg, 40 mg/ml 내지 160 mg/ml, 40 mg/ml 내지 150 mg/ml, 40 mg/ml 내지 140 mg/ml, 40 mg/ml 내지 130 mg/ml, 40 mg/ml 내지 120 mg/ml, 40 mg/ml 내지 110 mg/ml, 40 mg/ml 내지 100 mg/ml, 40 mg/ml 내지 90 mg/ml, 40 mg/ml 내지 80 mg/ml, 40 mg/ml 내지 70 mg/ml, 40 mg/ml 내지 60 mg/ml, 40 mg/ml 내지 50 mg/ml, 50 mg/ml 내지 180 mg/ml, 50 mg/ml 내지 170 mg, 50 mg/ml 내지 160 mg/ml, 50 mg/ml 내지 150 mg/ml, 50 mg/ml 내지 140 mg/ml, 50 mg/ml 내지 130 mg/ml, 50 mg/ml 내지 120 mg/ml, 50 mg/ml 내지 110 mg/ml, 50 mg/ml 내지 100 mg/ml, 50 mg/ml 내지 90 mg/ml, 50 mg/ml 내지 80 mg/ml, 50 mg/ml 내지 70 mg/ml, 50 mg/ml 내지 60 mg/ml, 60 mg/ml 내지 180 mg/ml, 60 mg/ml 내지 170 mg, 60 mg/ml 내지 160 mg/ml, 60 mg/ml 내지 150 mg/ml, 60 mg/ml 내지 140 mg/ml, 60 mg/ml 내지 130 mg/ml, 60 mg/ml 내지 120 mg/ml, 60 mg/ml 내지 110 mg/ml, 60 mg/ml 내지 100 mg/ml, 60 mg/ml 내지 90 mg/ml, 60 mg/ml 내지 80 mg/ml, 60 mg/ml 내지 70 mg/ml, 70 mg/ml 내지 180 mg/ml, 70 mg/ml 내지 170 mg, 70 mg/ml 내지 160 mg/ml, 70 mg/ml 내지 150 mg/ml, 70 mg/ml 내지 140 mg/ml, 70 mg/ml 내지 130 mg/ml, 70 mg/ml 내지 120 mg/ml, 70 mg/ml 내지 110 mg/ml, 70 mg/ml 내지 100 mg/ml, 70 mg/ml 내지 90 mg/ml, 70 mg/ml 내지 80 mg/ml, 80 mg/ml 내지 180 mg/ml, 80 mg/ml 내지 170 mg, 80 mg/ml 내지 160 mg/ml, 80 mg/ml 내지 150 mg/ml, 80 mg/ml 내지 140 mg/ml, 80 mg/ml 내지 130 mg/ml, 80 mg/ml 내지 120 mg/ml, 80 mg/ml 내지 110 mg/ml, 80 mg/ml 내지 100 mg/ml, 80 mg/ml 내지 90 mg/ml, 90 mg/ml 내지 180 mg/ml, 90 mg/ml 내지 170 mg, 90 mg/ml 내지 160 mg/ml, 90 mg/ml 내지 150 mg/ml, 90 mg/ml 내지 140 mg/ml, 90 mg/ml 내지 130 mg/ml, 90 mg/ml 내지 120 mg/ml, 90 mg/ml 내지 110 mg/ml, 90 mg/ml 내지 100 mg/ml, 100 mg/ml 내지 180 mg/ml, 100 mg/ml 내지 170 mg, 100 mg/ml 내지 160 mg/ml, 100 mg/ml 내지 150 mg/ml, 100 mg/ml 내지 140 mg/ml, 100 mg/ml 내지 130 mg/ml, 100 mg/ml 내지 120 mg/ml, 100 mg/ml 내지 110 mg/ml, 110 mg/ml 내지 180 mg/ml, 110 mg/ml 내지 170 mg, 110 mg/ml 내지 160 mg/ml, 110 mg/ml 내지 150 mg/ml, 110 mg/ml 내지 140 mg/ml, 110 mg/ml 내지 130 mg/ml, 110 mg/ml 내지 120 mg/ml, 120 mg/ml 내지 180 mg/ml, 120 mg/ml 내지 170 mg, 120 mg/ml 내지 160 mg/ml, 120 mg/ml 내지 150 mg/ml, 120 mg/ml 내지 140 mg/ml, 120 mg/ml 내지 130 mg/ml, 130 mg/ml 내지 180 mg/ml, 130 mg/ml 내지 170 mg, 130 mg/ml 내지 160 mg/ml, 130 mg/ml 내지 150 mg/ml, 130 mg/ml 내지 140 mg/ml, 140 mg/ml 내지 180 mg/ml, 140 mg/ml 내지 170 mg/ml, 140 mg/ml 내지 160 mg/ml, 140 mg/ml 내지 150 mg/ml, 150 mg/ml 내지 180 mg/ml, 150 mg/ml 내지 170 mg/ml, 150 mg/ml 내지 160 mg/ml, 160 mg/ml 내지 180 mg/ml, 160 mg/ml 내지 170 mg/ml, 및 170 mg/ml 내지 180 mg/ml로부터 선택된, 약학 조성물.
  19. 청구항 14 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 투여량 유닛의 형태인, 약학 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 올리고머 화합물이 다음으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재하는, 약학 조성물:
    a) 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg;
    b) 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 300 mg;
    c) 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg;
    d) 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 약 50 mg, 약 51 mg, 약 52 mg, 약 53 mg, 약 54 mg, 약 55 mg, 약 56 mg, 약 57 mg, 약 58 mg, 약 59 mg, 약 60 mg, 약 61 mg, 약 62 mg, 약 63 mg, 약 64 mg, 약 65 mg, 약 66 mg, 약 67 mg, 약 68 mg, 약 69 mg, 약 70 mg, 약 71 mg, 약 72 mg, 약 73 mg, 약 74 mg, 약 75 mg, 약 76 mg, 약 77 mg, 약 78 mg, 약 79 mg, 약 80 mg, 약 81 mg, 약 82 mg, 약 83 mg, 약 84 mg, 약 85 mg, 약 86 mg, 약 87 mg, 약 88 mg, 약 89 mg, 약 90 mg, 약 91 mg, 약 92 mg, 약 93 mg, 약 94 mg, 약 95 mg, 약 96 mg, 약 97 mg, 약 98 mg, 약 99 mg, 약 100 mg, 약 101 mg, 약 102 mg, 약 103 mg, 약 104 mg, 약 105 mg, 약 106 mg, 약 107 mg, 약 108 mg, 약 109 mg, 약 110 mg, 약 111 mg, 약 112 mg, 약 113 mg, 약 114 mg, 약 115 mg, 약 116 mg, 약 117 mg, 약 118 mg, 약 119 mg, 약 120 mg, 약 121 mg, 약 122 mg, 약 123 mg, 약 124 mg, 약 125 mg, 약 126 mg, 약 127 mg, 약 128 mg, 약 129 mg, 약 130 mg, 약 131 mg, 약 132 mg, 약 133 mg, 약 134 mg, 약 135 mg, 약 136 mg, 약 137 mg, 약 138 mg, 약 139 mg, 약 140 mg;
    e) 75.0 mg, 75.1 mg, 75.2 mg, 75.3 mg, 75.4 mg, 75.5 mg, 75.6 mg, 75.7 mg, 75.8 mg, 75.9 mg, 76.0 mg, 76.1 mg, 76.2 mg, 76.3 mg. 76.4 mg, 76.5 mg, 76.6 mg, 76.7 mg, 76.8 mg, 76.9 mg, 77.0 mg, 77.1 mg, 77.2 mg, 77.3 mg, 77.4 mg, 77.5 mg, 77.6 mg, 77.7 mg, 77.8 mg, 77.9 mg, 78.0 mg, 78.1 mg, 78.2 mg, 78.3 mg. 78.4 mg, 78.5 mg, 78.6 mg, 78.7 mg, 78.8 mg, 78.9 mg, 79.0 mg, 79.1 mg, 79.2 mg, 79.3 mg, 79.4 mg, 79.5 mg, 79.6 mg, 79.7 mg, 79.8 mg, 79.9 mg, 80.0 mg, 80.1 mg, 80.2 mg, 80.3 mg. 80.4 mg, 80.5 mg, 80.6 mg, 80.7 mg, 80.8 mg, 80.9 mg, 81.0 mg, 81.1 mg, 81.2 mg, 81.3 mg, 81.4 mg, 81.5 mg, 81.6 mg, 81.7 mg, 81.8 mg, 81.9 mg, 82.0 mg, 82.1 mg, 82.2 mg, 82.3 mg. 82.4 mg, 82.5 mg, 82.6 mg, 82.7 mg, 82.8 mg, 82.9 mg, 83.0 mg, 83.1 mg, 83.2 mg, 83.3 mg, 83.4 mg, 83.5 mg, 83.6 mg, 83.7 mg, 83.8 mg, 83.9 mg, 84.0 mg, 84.1 mg, 84.2 mg, 84.3 mg. 84.4 mg, 84.5 mg, 84.6 mg, 84.7 mg, 84.8 mg, 84.9 mg, 85.0 mg; 및
    f) 약 75.0 mg, 약 75.1 mg, 약 75.2 mg, 약 75.3 mg, 약 75.4 mg, 약 75.5 mg, 약 75.6 mg, 약 75.7 mg, 약 75.8 mg, 약 75.9 mg, 약 76.0 mg, 약 76.1 mg, 약 76.2 mg, 약 76.3 mg. 약 약 76.4 mg, 약 76.5 mg, 약 76.6 mg, 약 76.6 약 76.7 mg, 약 76.8 mg, 약 76.9 mg, 약 77.0 mg, 약 77.1 mg, 약 77.2 mg, 약 77.3 mg, 약 77.4 mg, 약 77.5 mg, 약 77.6 mg, 약 77.7 mg, 약 77.8 mg, 약 77.9 mg, 약 78.0 mg, 약 78.1 mg, 약 78.2 mg, 약 78.3 mg. 약 78.4 mg, 약 78.5 mg, 약 78.6 mg, 약 78.7 mg, 약 78.8 mg, 약 78.9 mg, 약 79.0 mg, 약 79.1 mg, 약 79.2 mg, 약 79.3 mg, 약 79.4 mg, 약 79.5 mg, 약 79.6 mg, 약 79.7 mg, 약 79.8 mg, 약 79.9 mg, 약 80.0 mg, 약 80.1 mg, 약 80.2 mg, 약 80.3 mg. 약 80.4 mg, 약 80.5 mg, 약 80.6 mg, 약 80.7 mg, 약 80.8 mg, 약 80.9 mg, 약 81.0 mg, 약 81.1 mg, 약 81.2 mg, 약 81.3 mg, 약 81.4 mg, 약 81.5 mg, 약 81.6 mg, 약 81.7 mg, 약 81.8 mg, 약 81.9 mg, 약 82.0 mg, 약 82.1 mg, 약 82.2 mg, 약 82.3 mg. 약 82.4 mg, 약 82.5 mg, 약 82.6 mg, 약 82.7 mg, 약 82.8 mg, 약 82.9 mg, 약 83.0 mg, 약 83.1 mg, 약 83.2 mg, 약 83.3 mg, 약 83.4 mg, 약 83.5 mg, 약 83.6 mg, 약 83.7 mg, 약 83.8 mg, 약 83.9 mg, 약 84.0 mg, 약 84.1 mg, 약 84.2 mg, 약 84.3 mg. 약 84.4 mg, 약 84.5 mg, 약 84.6 mg, 약 84.7 mg, 약 84.8 mg, 약 84.9 mg, 및 약 85.0 mg.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 올리고머 화합물이 다음으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재하는, 약학 조성물: 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 약 270 mg 미만, 약 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 약 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 및 약 20 mg 미만.
  22. 청구항 19에 있어서, 상기 올리고머 화합물이 다음으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재하는, 약학 조성물:
    a) 10 mg 내지 140 mg, 10 mg 내지 130 mg, 10 mg 내지 120 mg, 10 mg 내지 110 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 90 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 70 mg, 10 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 140 mg, 20 mg 내지 130 mg, 20 mg 내지 120 mg, 20 mg 내지 110 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 90 mg, 20 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 70 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 140 mg, 30 mg 내지 130 mg, 30 mg 내지 120 mg, 30 mg 내지 110 mg, 30 mg 내지 100 mg, 30 mg 내지 90 mg, 30 mg 내지 80mg, 30 mg 내지 70 mg, 30 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 40mg, 40 mg 내지 140 mg, 40 mg 내지 130 mg, 40 mg 내지 120 mg, 40 mg 내지 110 mg, 40 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 90 mg, 40 mg 내지 80 mg, 40 mg 내지 70 mg, 40 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 140 mg, 50 mg 내지 130 mg, 50 mg 내지 120 mg, 50 mg 내지 110 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 90 mg, 50 mg 내지 80 mg, 50 mg 내지 70 mg, 50 mg 내지 60 mg, 60 mg 내지 140 mg, 60 mg 내지 130 mg, 60 mg 내지 120 mg, 60 mg 내지 110 mg, 60 mg 내지 100 mg, 60 mg 내지 90 mg, 60 mg 내지 80 mg, 60 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 140 mg, 70 mg 내지 130 mg, 70 mg 내지 120 mg, 70 mg 내지 110 mg, 70 mg 내지 100 mg, 70 mg 내지 90 mg, 70 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 140 mg, 80 mg 내지 130 mg, 80 mg 내지 120 mg, 80 mg 내지 110 mg, 80 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 140 mg, 90 mg 내지 130 mg, 90 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 110mg, 90 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 140 mg, 100 mg 내지 130 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 110 mg, 110 mg 내지 140 mg, 110 mg 내지 130 mg, 110 mg 내지 120 mg, 120 mg 내지 140 mg, 120 mg 내지 130 mg, 130 mg 내지 140 mg, 65 mg 내지 95 mg, 65 mg 내지 90 mg, 65 mg 내지 85 mg 65 mg 내지 80 mg, 65 mg 내지 75 mg, 65 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 95 mg, 70 mg 내지 85 mg, 70 mg 내지 75 mg, 75 mg 내지 100 mg, 75 mg 내지 95 mg, 75 mg 내지 90 mg, 75 mg 내지 85 mg, 75 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 95 mg, 80 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 100 mg, 85 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 95 mg, 95 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 89 mg, 80 mg 내지 88 mg, 80 mg 내지 87 mg, 80 mg 내지 86 mg, 80 mg 내지 84 mg, 80 mg 내지 83 mg, 80 mg 내지 82 mg, 80 mg 내지 81 mg, 81 mg 내지 90 mg, 82 mg 내지 89 mg, 82 mg 내지 88 mg, 82 mg 내지 87 mg, 82 mg 내지 86 mg, 82 mg 내지 85 mg, 82 mg 내지 84 mg, 82 mg 내지 83 mg, 83 mg 내지 90 mg, 83 mg 내지 89 mg, 83 mg 내지 88 mg, 83 mg 내지 87 mg, 83 mg 내지 86 mg, 83 mg 내지 85 mg, 83 mg 내지 84 mg, 84 mg 내지 90 mg, 84 mg 내지 89 mg, 84 mg 내지 88 mg, 84 mg 내지 87 mg, 84 mg 내지 86 mg, 84 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 89 mg, 85 mg 내지 88 mg, 85 mg 내지 87 mg, 85 mg 내지 86 mg, 86 mg 내지 90 mg, 86 mg 내지 89 mg, 86 mg 내지 88 mg, 86 mg 내지 87 mg, 87 mg 내지 90 mg, 87 mg 내지 89 mg, 87 mg 내지 88 mg, 88 mg 내지 90 mg, 88 mg 내지 89 mg, 89 mg 내지 90 mg; 및
    b) 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 270 mg 미만, 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 및 약 20 mg 미만.
  23. 청구항 19에 있어서, 상기 올리고머 화합물이 다음으로부터 선택된 양의 투여량 유닛으로 존재하는, 약학 조성물:
    a) 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 약 20 mg 이상, 약 25 mg 이상, 약 30 mg 이상, 약 35 mg 이상, 약 40 mg 이상, 약 45 mg 이상, 약 50 mg 이상, 약 55 mg 이상, 약 60 mg 이상, 약 65 mg 이상, 약 70 mg 이상, 약 75 mg 이상, 약 80 mg 이상, 약 85 mg 이상, 약 90 mg 이상, 약 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 약 105 mg 이상, 약 115 mg 이상, 약 120 mg 이상, 약 125 mg 이상, 약 130 mg 이상, 약 135 mg 이상, 약 140 mg 이상, 약 145 mg 이상, 약 150 mg 이상; 및
    b) 10 mg 이상, 15 mg 이상, 20 mg 이상, 25 mg 이상, 30 mg 이상, 35 mg 이상, 40 mg 이상, 45 mg 이상, 50 mg 이상, 55 mg 이상, 60 mg 이상, 65 mg 이상, 70 mg 이상, 75 mg 이상, 80 mg 이상, 85 mg 이상, 90 mg 이상, 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 105 mg 이상, 115 mg 이상, 120 mg 이상, 125 mg 이상, 130 mg 이상, 135 mg 이상, 140 mg 이상, 145 mg 이상, 및 150 mg 이상.
  24. 청구항 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량 유닛이 다음으로부터 선택된 부피를 갖는, 약학 조성물:
    a) 0.1 ml 내지 1.5 ml, 0.1 ml 내지 1.4 ml, 0.1 ml 내지 1.3 ml, 0.1 ml 내지 1.2 ml, 0.1 ml 내지 1.1 ml, 0.1 ml 내지 1.0 ml, 0.1 ml 내지 0.9 ml, 0.1 ml 내지 0.8 ml, 0.1 ml 내지 0.7 ml, 0.1 ml 내지 0.6 ml, 0.1 ml 내지 0.5 ml, 0.1 ml 내지 0.4 ml, 0.1 ml 내지 0.3 ml, 0.1 ml 내지 0.2 ml, 0.2 ml 내지 1.5 ml, 0.2 ml 내지 1.4 ml, 0.2 ml 내지 1.3 ml, 0.2 ml 내지 1.2 ml, 0.2 ml 내지 1.1 ml, 0.2 ml 내지 1.0 ml, 0.2 ml 내지 0.9 ml, 0.2 ml 내지 0.8 ml, 0.2 ml 내지 0.7 ml, 0.2 ml 내지 0.6 ml, 0.2 ml 내지 0.5 ml, 0.2 ml 내지 0.4 ml, 0.2 ml 내지 0.3 ml, 0.3 ml 내지 1.5ml, 0.3 ml 내지 1.4 ml, 0.3 ml 내지 1.3 ml, 0.3 ml 내지 1.2 ml, 0.3 ml 내지 1.1 ml, 0.3 ml 내지 1.0 ml, 0.3 ml 내지 0.9 ml, 0.3 ml 내지 0.8 ml, 0.3 ml 내지 0.7 ml, 0.3 ml 내지 0.6 ml, 0.3 ml 내지 0.5 ml, 0.3 ml 내지 0.4 ml, 0.4 ml 내지 1.5 ml, 0.4 ml 내지 1.4 ml, 0.4 ml 내지 1.3 ml, 0.4 ml 내지 1.2 ml, 0.4 ml 내지 1.1 ml, 0.4 ml 내지 1.0 ml, 0.4 ml 내지 0.9 ml, 0.4 ml 내지 0.8 ml, 0.4 ml 내지 0.7 ml, 0.4 ml 내지 0.6 ml, 0.4 ml 내지 0.5 ml, 0.5 ml 내지 1.5 ml, 0.5 ml 내지 1.4 ml, 0.5 ml 내지 1.3 ml, 0.5. ml 내지 1.2 ml, 0.5 ml 내지 1.1 ml, 0.5 ml 내지 1.0 ml, 0.5 ml 내지 0.9 ml, 0.5 ml 내지 0.8 ml, 0.5 ml 내지 0.7 ml, 0.5 ml 내지 0.6 ml, 0.6 ml 내지 1.5 ml, 0.6 ml 내지 1.4 ml, 0.6 mo 내지 1.3 ml, 0.6 ml 내지 1.2 ml, 0.6 ml 내지 1.1 ml, 0.6 ml 내지 1.0 ml, 0.6 ml 내지 0.9 ml, 0.6 ml 내지 0.8 ml, 0.6 ml 내지 0.7 ml, 0.7 ml, 내지 1.5 ml, 0.7 ml 내지 1.4 ml, 0.7 ml 내지 1.3 ml, 0.7 ml 내지 1.2 ml, 0.7 ml 내지 1.1 ml, 0.7 ml 내지 1.0 ml, 0.7 ml 내지 0.9 ml, 0.7 ml 내지 0.8 ml, 0.8 ml 내지 1.5 ml, 0.8 ml 내지 1.4 ml, 0.8 ml 내지 1.3 ml, 0.8 ml 내지 1.2 ml, 0.8 ml 내지 1.1 ml, 0.8 ml 내지 1.0 ml. 0.8 ml 내지 0.9 ml, 0.9 ml, 내지 1.5 ml, 0.9 ml 내지 1.4 ml, 0.9 ml 내지 1.3 ml, 0.9 ml 내지 1.2 ml, 0.9 ml, 내지 1.1 ml, 0.9 ml 내지 1.0 ml, 1.0 ml 내지 1.5 ml, 1.0 ml 내지 1.4 ml, 1.0 ml 내지 1.3 ml, 1.0 ml 내지 1.2 ml, 1.0 ml 내지 1.1 ml, 1.1 ml 내지 1.5 ml, 1.1 ml 내지 1.4 ml, 1.1 ml 내지 1.3 ml, 1.1 ml 내지 1.2 ml, 1.2 ml 내지 1.5 ml, 1.2 ml 내지 1.4 ml, 1.2 ml 내지 1.3 ml, 1.3 ml 내지 1.5 ml, 1.3 ml 내지 1.4 ml, 1.4 ml 내지, 1.5ml; 및
    b) 약 0.1 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.5ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.5. ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.7 ml, 약 내지 약 1.5 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.7 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.7 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.0 ml. 0.8 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.9 ml, 약 내지 약 1.5 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.9 ml, 약 내지 약 1.1 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.0 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.2 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.1 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.2 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.3 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.3 ml 내지 약 1.4 ml, 및 약 1.4 ml 내지 약 1.5ml.
  25. 청구항 14 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물이 미리-충전된 주사기(syringe)에 패킹되는, 약학 조성물.
  26. 세포를 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 올리고머 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  27. 다음 화학식에 따른 올리고머 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00042

    (서열번호 3).
  28. 약학 조성물의 형태의 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 올리고머 화합물의 치료적 유효량을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  29. 청구항 27 또는 28에 있어서, 약학 조성물이 올리고머 화합물 및 포스페이트 완충 식염수로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는, 방법.
  30. 청구항 14 내지 25 중 어느 한 항의 약학 조성물을 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 약학 조성물이 올리고머 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 치료적 유효량이 동물에서 혈소판 수준 또는 혈소판 활성을 유의하게 변경시키지 않거나 약학 조성물이 투여되지 않은 동물과 비교하여 동물에서의 출혈을 유발하지 않는, 방법.
  32. 청구항 27 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택된 올리고머 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    a) 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg;
    b) 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 약 245 mg, 약 250 mg, 약 255 mg, 약 260 mg, 약 265 mg, 약 270 mg, 약 275 mg, 약 280 mg, 약 285 mg, 약 290 mg, 약 295 mg, 약 300 mg;
    c) 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, 50 mg, 51 mg, 52 mg, 53 mg, 54 mg, 55 mg, 56 mg, 57 mg, 58 mg, 59 mg, 60 mg, 61 mg, 62 mg, 63 mg, 64 mg, 65 mg, 66 mg, 67 mg, 68 mg, 69 mg, 70 mg, 71 mg, 72 mg, 73 mg, 74 mg, 75 mg, 76 mg, 77 mg, 78 mg, 79 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 84 mg, 85 mg, 86 mg, 87 mg, 88 mg, 89 mg, 90 mg, 91 mg, 92 mg, 93 mg, 94 mg, 95 mg, 96 mg, 97 mg, 98 mg, 99 mg, 100 mg, 101 mg, 102 mg, 103 mg, 104 mg, 105 mg, 106 mg, 107 mg, 108 mg, 109 mg, 110 mg, 111 mg, 112 mg, 113 mg, 114 mg, 115 mg, 116 mg, 117 mg, 118 mg, 119 mg, 120 mg, 121 mg, 122 mg, 123 mg, 124 mg, 125 mg, 126 mg, 127 mg, 128 mg, 129 mg, 130 mg, 131 mg, 132 mg, 133 mg, 134 mg, 135 mg, 136 mg, 137 mg, 138 mg, 139 mg, 140 mg;
    d) 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 약 50 mg, 약 51 mg, 약 52 mg, 약 53 mg, 약 54 mg, 약 55 mg, 약 56 mg, 약 57 mg, 약 58 mg, 약 59 mg, 약 60 mg, 약 61 mg, 약 62 mg, 약 63 mg, 약 64 mg, 약 65 mg, 약 66 mg, 약 67 mg, 약 68 mg, 약 69 mg, 약 70 mg, 약 71 mg, 약 72 mg, 약 73 mg, 약 74 mg, 약 75 mg, 약 76 mg, 약 77 mg, 약 78 mg, 약 79 mg, 약 80 mg, 약 81 mg, 약 82 mg, 약 83 mg, 약 84 mg, 약 85 mg, 약 86 mg, 약 87 mg, 약 88 mg, 약 89 mg, 약 90 mg, 약 91 mg, 약 92 mg, 약 93 mg, 약 94 mg, 약 95 mg, 약 96 mg, 약 97 mg, 약 98 mg, 약 99 mg, 약 100 mg, 약 101 mg, 약 102 mg, 약 103 mg, 약 104 mg, 약 105 mg, 약 106 mg, 약 107 mg, 약 108 mg, 약 109 mg, 약 110 mg, 약 111 mg, 약 112 mg, 약 113 mg, 약 114 mg, 약 115 mg, 약 116 mg, 약 117 mg, 약 118 mg, 약 119 mg, 약 120 mg, 약 121 mg, 약 122 mg, 약 123 mg, 약 124 mg, 약 125 mg, 약 126 mg, 약 127 mg, 약 128 mg, 약 129 mg, 약 130 mg, 약 131 mg, 약 132 mg, 약 133 mg, 약 134 mg, 약 135 mg, 약 136 mg, 약 137 mg, 약 138 mg, 약 139 mg, 약 140 mg;
    e) 75.0 mg, 75.1 mg, 75.2 mg, 75.3 mg, 75.4 mg, 75.5 mg, 75.6 mg, 75.7 mg, 75.8 mg, 75.9 mg, 76.0 mg, 76.1 mg, 76.2 mg, 76.3 mg. 76.4 mg, 76.5 mg, 76.6 mg, 76.7 mg, 76.8 mg, 76.9 mg, 77.0 mg, 77.1 mg, 77.2 mg, 77.3 mg, 77.4 mg, 77.5 mg, 77.6 mg, 77.7 mg, 77.8 mg, 77.9 mg, 78.0 mg, 78.1 mg, 78.2 mg, 78.3 mg. 78.4 mg, 78.5 mg, 78.6 mg, 78.7 mg, 78.8 mg, 78.9 mg, 79.0 mg, 79.1 mg, 79.2 mg, 79.3 mg, 79.4 mg, 79.5 mg, 79.6 mg, 79.7 mg, 79.8 mg, 79.9 mg, 80.0 mg, 80.1 mg, 80.2 mg, 80.3 mg. 80.4 mg, 80.5 mg, 80.6 mg, 80.7 mg, 80.8 mg, 80.9 mg, 81.0 mg, 81.1 mg, 81.2 mg, 81.3 mg, 81.4 mg, 81.5 mg, 81.6 mg, 81.7 mg, 81.8 mg, 81.9 mg, 82.0 mg, 82.1 mg, 82.2 mg, 82.3 mg. 82.4 mg, 82.5 mg, 82.6 mg, 82.7 mg, 82.8 mg, 82.9 mg, 83.0 mg, 83.1 mg, 83.2 mg, 83.3 mg, 83.4 mg, 83.5 mg, 83.6 mg, 83.7 mg, 83.8 mg, 83.9 mg, 84.0 mg, 84.1 mg, 84.2 mg, 84.3 mg. 84.4 mg, 84.5 mg, 84.6 mg, 84.7 mg, 84.8 mg, 84.9 mg, 85.0 mg; 및
    f) 약 75.0 mg, 약 75.1 mg, 약 75.2 mg, 약 75.3 mg, 약 75.4 mg, 약 75.5 mg, 약 75.6 mg, 약 75.7 mg, 약 75.8 mg, 약 75.9 mg, 약 76.0 mg, 약 76.1 mg, 약 76.2 mg, 약 76.3 mg. 약 약 76.4 mg, 약 76.5 mg, 약 76.6 mg, 약 76.6 약 76.7 mg, 약 76.8 mg, 약 76.9 mg, 약 77.0 mg, 약 77.1 mg, 약 77.2 mg, 약 77.3 mg, 약 77.4 mg, 약 77.5 mg, 약 77.6 mg, 약 77.7 mg, 약 77.8 mg, 약 77.9 mg, 약 78.0 mg, 약 78.1 mg, 약 78.2 mg, 약 78.3 mg. 약 78.4 mg, 약 78.5 mg, 약 78.6 mg, 약 78.7 mg, 약 78.8 mg, 약 78.9 mg, 약 79.0 mg, 약 79.1 mg, 약 79.2 mg, 약 79.3 mg, 약 79.4 mg, 약 79.5 mg, 약 79.6 mg, 약 79.7 mg, 약 79.8 mg, 약 79.9 mg, 약 80.0 mg, 약 80.1 mg, 약 80.2 mg, 약 80.3 mg. 약 80.4 mg, 약 80.5 mg, 약 80.6 mg, 약 80.7 mg, 약 80.8 mg, 약 80.9 mg, 약 81.0 mg, 약 81.1 mg, 약 81.2 mg, 약 81.3 mg, 약 81.4 mg, 약 81.5 mg, 약 81.6 mg, 약 81.7 mg, 약 81.8 mg, 약 81.9 mg, 약 82.0 mg, 약 82.1 mg, 약 82.2 mg, 약 82.3 mg. 약 82.4 mg, 약 82.5 mg, 약 82.6 mg, 약 82.7 mg, 약 82.8 mg, 약 82.9 mg, 약 83.0 mg, 약 83.1 mg, 약 83.2 mg, 약 83.3 mg, 약 83.4 mg, 약 83.5 mg, 약 83.6 mg, 약 83.7 mg, 약 83.8 mg, 약 83.9 mg, 약 84.0 mg, 약 84.1 mg, 약 84.2 mg, 약 84.3 mg. 약 84.4 mg, 약 84.5 mg, 약 84.6 mg, 약 84.7 mg, 약 84.8 mg, 약 84.9 mg, 및 약 85.0 mg.
  33. 청구항 27 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택된 올리고머 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 약 270 mg 미만, 약 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 약 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 및 약 20 mg 미만.
  34. 청구항 27 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택된 올리고머 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    a) 10 mg 내지 140 mg, 10 mg 내지 130 mg, 10 mg 내지 120 mg, 10 mg 내지 110 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 90 mg, 10 mg 내지 80 mg, 10 mg 내지 70 mg, 10 mg 내지 60 mg, 10 mg 내지 50 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 140 mg, 20 mg 내지 130 mg, 20 mg 내지 120 mg, 20 mg 내지 110 mg, 20 mg 내지 100 mg, 20 mg 내지 90 mg, 20 mg 내지 80 mg, 20 mg 내지 70 mg, 20 mg 내지 60 mg, 20 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 40 mg, 20 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 140 mg, 30 mg 내지 130 mg, 30 mg 내지 120 mg, 30 mg 내지 110 mg, 30 mg 내지 100 mg, 30 mg 내지 90 mg, 30 mg 내지 80mg, 30 mg 내지 70 mg, 30 mg 내지 60 mg, 30 mg 내지 50 mg, 30 mg 내지 40mg, 40 mg 내지 140 mg, 40 mg 내지 130 mg, 40 mg 내지 120 mg, 40 mg 내지 110 mg, 40 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 90 mg, 40 mg 내지 80 mg, 40 mg 내지 70 mg, 40 mg 내지 60 mg, 40 mg 내지 50 mg, 50 mg 내지 140 mg, 50 mg 내지 130 mg, 50 mg 내지 120 mg, 50 mg 내지 110 mg, 50 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 90 mg, 50 mg 내지 80 mg, 50 mg 내지 70 mg, 50 mg 내지 60 mg, 60 mg 내지 140 mg, 60 mg 내지 130 mg, 60 mg 내지 120 mg, 60 mg 내지 110 mg, 60 mg 내지 100 mg, 60 mg 내지 90 mg, 60 mg 내지 80 mg, 60 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 140 mg, 70 mg 내지 130 mg, 70 mg 내지 120 mg, 70 mg 내지 110 mg, 70 mg 내지 100 mg, 70 mg 내지 90 mg, 70 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 140 mg, 80 mg 내지 130 mg, 80 mg 내지 120 mg, 80 mg 내지 110 mg, 80 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 140 mg, 90 mg 내지 130 mg, 90 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 110mg, 90 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 140 mg, 100 mg 내지 130 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 110 mg, 110 mg 내지 140 mg, 110 mg 내지 130 mg, 110 mg 내지 120 mg, 120 mg 내지 140 mg, 120 mg 내지 130 mg, 130 mg 내지 140 mg, 65 mg 내지 95 mg, 65 mg 내지 90 mg, 65 mg 내지 85 mg 65 mg 내지 80 mg, 65 mg 내지 75 mg, 65 mg 내지 70 mg, 70 mg 내지 95 mg, 70 mg 내지 85 mg, 70 mg 내지 75 mg, 75 mg 내지 100 mg, 75 mg 내지 95 mg, 75 mg 내지 90 mg, 75 mg 내지 85 mg, 75 mg 내지 80 mg, 80 mg 내지 95 mg, 80 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 100 mg, 85 mg 내지 90 mg, 90 mg 내지 95 mg, 95 mg 내지 100 mg, 80 mg 내지 89 mg, 80 mg 내지 88 mg, 80 mg 내지 87 mg, 80 mg 내지 86 mg, 80 mg 내지 84 mg, 80 mg 내지 83 mg, 80 mg 내지 82 mg, 80 mg 내지 81 mg, 81 mg 내지 90 mg, 82 mg 내지 89 mg, 82 mg 내지 88 mg, 82 mg 내지 87 mg, 82 mg 내지 86 mg, 82 mg 내지 85 mg, 82 mg 내지 84 mg, 82 mg 내지 83 mg, 83 mg 내지 90 mg, 83 mg 내지 89 mg, 83 mg 내지 88 mg, 83 mg 내지 87 mg, 83 mg 내지 86 mg, 83 mg 내지 85 mg, 83 mg 내지 84 mg, 84 mg 내지 90 mg, 84 mg 내지 89 mg, 84 mg 내지 88 mg, 84 mg 내지 87 mg, 84 mg 내지 86 mg, 84 mg 내지 85 mg, 85 mg 내지 89 mg, 85 mg 내지 88 mg, 85 mg 내지 87 mg, 85 mg 내지 86 mg, 86 mg 내지 90 mg, 86 mg 내지 89 mg, 86 mg 내지 88 mg, 86 mg 내지 87 mg, 87 mg 내지 90 mg, 87 mg 내지 89 mg, 87 mg 내지 88 mg, 88 mg 내지 90 mg, 88 mg 내지 89 mg, 89 mg 내지 90 mg; 및
    b) 약 300 mg 미만, 약 295 mg 미만, 약 290 mg 미만, 약 285 mg 미만, 약 280 mg 미만, 약 275 mg 미만, 270 mg 미만, 265 mg 미만, 약 260 mg 미만, 255 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 245 mg 미만, 약 240 mg 미만, 약 235 mg 미만, 약 230 mg 미만, 약 225 mg 미만, 약 220 mg 미만, 약 215 mg 미만, 약 210 mg 미만, 약 205 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 195 mg 미만, 약 190 mg 미만, 약 185 mg 미만, 약 180 mg 미만, 약 175 mg 미만, 약 170 mg 미만, 약 165 mg 미만, 약 160 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 145 mg 미만, 약 140 mg 미만, 약 135 mg 미만, 약 130 mg 미만, 약 125 mg 미만, 약 120 mg 미만, 약 115 mg 미만, 약 110 mg 미만, 약 105 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 95 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 85 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 75 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 65 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 55 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 45 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 35 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 25 mg 미만, 및 약 20 mg 미만.
  35. 청구항 27 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로부터 선택된 올리고머 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    a) 약 10 mg 이상, 약 15 mg 이상, 약 20 mg 이상, 약 25 mg 이상, 약 30 mg 이상, 약 35 mg 이상, 약 40 mg 이상, 약 45 mg 이상, 약 50 mg 이상, 약 55 mg 이상, 약 60 mg 이상, 약 65 mg 이상, 약 70 mg 이상, 약 75 mg 이상, 약 80 mg 이상, 약 85 mg 이상, 약 90 mg 이상, 약 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 약 105 mg 이상, 약 115 mg 이상, 약 120 mg 이상, 약 125 mg 이상, 약 130 mg 이상, 약 135 mg 이상, 약 140 mg 이상, 약 145 mg 이상, 약 150 mg 이상; 및
    b) 10 mg 이상, 15 mg 이상, 20 mg 이상, 25 mg 이상, 30 mg 이상, 35 mg 이상, 40 mg 이상, 45 mg 이상, 50 mg 이상, 55 mg 이상, 60 mg 이상, 65 mg 이상, 70 mg 이상, 75 mg 이상, 80 mg 이상, 85 mg 이상, 90 mg 이상, 95 mg 이상, 약 100 mg 이상, 105 mg 이상, 115 mg 이상, 120 mg 이상, 125 mg 이상, 130 mg 이상, 135 mg 이상, 140 mg 이상, 145 mg 이상, 및 150 mg 이상.
  36. 청구항 27 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 올리고머 화합물의 농도가 다음으로부터 선택되는, 방법:
    a) 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml, 90 mg/ml, 95 mg/ml, 100 mg/ml, 105 mg/ml, 110 mg/ml, 115 mg/ml, 120 mg/ml, 125 mg/ml, 130 mg/ml, 135 mg/ml, 140 mg/ml, 145 mg/ml, 150 mg/ml, 155 mg/ml, 160 mg/ml;
    b) 약 5 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 140 mg/ml, 약 145 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 155 mg/ml, 약 160 mg/ml; 및
    c) 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 41 mg/ml, 42 mg/ml, 43 mg/ml, 44 mg/ml, 45 mg/ml, 46 mg/ml, 47 mg/ml, 48 mg/ml, 49 mg/ml, 50 mg/ml, 51 mg/ml, 52 mg/ml, 53 mg/ml, 54 mg/ml, 55 mg/ml, 56 mg/ml, 57 mg/ml, 58 mg/ml, 59 mg/ml, 60 mg/ml, 61 mg/ml, 62 mg/ml, 63 mg/ml, 64 mg/ml, 65 mg/ml, 66 mg/ml, 67 mg/ml, 68 mg/ml, 69 mg/ml, 70 mg/ml, 71 mg/ml, 72 mg/ml, 73 mg/ml, 74 mg/ml, 75 mg/ml, 76 mg/ml, 77 mg/ml, 78 mg/ml, 79 mg/ml, 80 mg/ml, 81 mg/ml, 82 mg/ml, 83 mg/ml, 84 mg/ml, 85 mg/ml, 86 mg/ml, 87 mg/ml, 88 mg/ml, 89 mg/ml, 90 mg/ml, 91 mg/ml, 92 mg/ml, 93 mg/ml, 94 mg/ml, 95 mg/ml, 96 mg/ml, 97 mg/ml, 98 mg/ml, 99 mg/ml, 100 mg/ml, 101 mg/ml, 102 mg/ml, 103 mg/ml, 104 mg/ml, 105 mg/ml, 106 mg/ml, 107 mg/ml, 108 mg/ml, 109 mg/ml, 110 mg/ml, 111 mg/ml, 112 mg/ml, 113 mg/ml, 114 mg/ml, 115 mg/ml, 116 mg/ml, 117 mg/ml, 118 mg/ml, 119 mg/ml, 120 mg/ml, 121 mg/ml, 122 mg/ml, 123 mg/ml, 124 mg/ml, 125 mg/ml, 126 mg/ml, 127 mg/ml, 128 mg/ml, 129 mg/ml, 130 mg/ml, 131 mg/ml, 132 mg/ml, 133 mg/ml, 134 mg/ml, 135 mg/ml, 136 mg/ml, 137 mg/ml, 138 mg/ml, 139 mg/ml, 140 mg/ml;
    d) 약 20 mg/ml, 약 21 mg/ml, 약 22 mg/ml, 약 23 mg/ml, 약 24 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 26 mg/ml, 약 27 mg/ml, 약 28 mg/ml, 약 29 mg/ml, 약 30 mg/ml, 약 31 mg/ml, 약 32 mg/ml, 약 33 mg/ml, 약 34 mg/ml, 약 35 mg/ml, 약 36 mg/ml, 약 37 mg/ml, 약 38 mg/ml, 약 39 mg/ml, 약 40 mg/ml, 약 41 mg/ml, 약 42 mg/ml, 약 43 mg/ml, 약 44 mg/ml, 약 45 mg/ml, 약 46 mg/ml, 약 47 mg/ml, 약 48 mg/ml, 약 49 mg/ml, 약 50 mg/ml, 약 51 mg/ml, 약 52 mg/ml, 약 53 mg/ml, 약 54 mg/ml, 약 55 mg/ml, 약 56 mg/ml, 약 57 mg/ml, 약 58 mg/ml, 약 59 mg/ml, 약 60 mg/ml, 약 61 mg/ml, 약 62 mg/ml, 약 63 mg/ml, 약 64 mg/ml, 약 65 mg/ml, 약 66 mg/ml, 약 67 mg/ml, 약 68 mg/ml, 약 69 mg/ml, 약 70 mg/ml, 약 71 mg/ml, 약 72 mg/ml, 약 73 mg/ml, 약 74 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 76 mg/ml, 약 77 mg/ml, 약 78 mg/ml, 약 79 mg/ml, 약 80 mg/ml, 약 81 mg/ml, 약 82 mg/ml, 약 83 mg/ml, 약 84 mg/ml, 약 85 mg/ml, 약 86 mg/ml, 약 87 mg/ml, 약 88 mg/ml, 약 89 mg/ml, 약 90 mg/ml, 약 91 mg/ml, 약 92 mg/ml, 약 93 mg/ml, 약 94 mg/ml, 약 95 mg/ml, 약 96 mg/ml, 약 97 mg/ml, 약 98 mg/ml, 약 99 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 101 mg/ml, 약 102 mg/ml, 약 103 mg/ml, 약 104 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 106 mg/ml, 약 107 mg/ml, 약 108 mg/ml, 약 109 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 111 mg/ml, 약 112 mg/ml, 약 113 mg/ml, 약 114 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 116 mg/ml, 약 117 mg/ml, 약 118 mg/ml, 약 119 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 121 mg/ml, 약 122 mg/ml, 약 123 mg/ml, 약 124 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 126 mg/ml, 약 127 mg/ml, 약 128 mg/ml, 약 129 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 131 mg/ml, 약 132 mg/ml, 약 133 mg/ml, 약 134 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 136 mg/ml, 약 137 mg/ml, 약 138 mg/ml, 약 139 mg/ml, 및 약 140 mg/ml.
  37. 청구항 27 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서의 올리고머 화합물의 농도가 다음으로부터 선택되는, 방법: 20 mg/ml 내지 180 mg/ml, 20 mg/ml 내지 170 mg, 20 mg/ml 내지 160 mg/ml, 20 mg/ml 내지 150 mg/ml, 20 mg/ml 내지 140 mg/ml, 20 mg/ml 내지 130 mg/ml, 20 mg/ml 내지 120 mg/ml, 20 mg/ml 내지 110 mg/ml, 20 mg/ml 내지 100 mg/ml, 20 mg/ml 내지 90 mg/ml, 20 mg/ml 내지 80 mg/ml, 20 mg/ml 내지 70 mg/ml, 20 mg/ml 내지 60 mg/ml, 20 mg/ml 내지 50 mg/ml, 20 mg/ml 내지 40 mg/ml, 20 mg/ml 내지 30 mg/ml, 30 mg/ml 내지 180 mg/ml, 30 mg/ml 내지 170 mg, 30 mg/ml 내지 160 mg/ml, 30 mg/ml 내지 150 mg/ml, 30 mg/ml 내지 140 mg/ml, 30 mg/ml 내지 130 mg/ml, 30 mg/ml 내지 120 mg/ml, 30 mg/ml 내지 110 mg/ml, 30 mg/ml 내지 100 mg/ml, 30 mg/ml 내지 90 mg/ml, 30 mg/ml 내지 80 mg/ml, 30 mg/ml 내지 70 mg/ml, 30 mg/ml 내지 60 mg/ml, 30 mg/ml 내지 50 mg/ml, 30 mg/ml 내지 40 mg/ml, 40 mg/ml 내지 180 mg/ml, 40 mg/ml 내지 170 mg, 40 mg/ml 내지 160 mg/ml, 40 mg/ml 내지 150 mg/ml, 40 mg/ml 내지 140 mg/ml, 40 mg/ml 내지 130 mg/ml, 40 mg/ml 내지 120 mg/ml, 40 mg/ml 내지 110 mg/ml, 40 mg/ml 내지 100 mg/ml, 40 mg/ml 내지 90 mg/ml, 40 mg/ml 내지 80 mg/ml, 40 mg/ml 내지 70 mg/ml, 40 mg/ml 내지 60 mg/ml, 40 mg/ml 내지 50 mg/ml, 50 mg/ml 내지 180 mg/ml, 50 mg/ml 내지 170 mg, 50 mg/ml 내지 160 mg/ml, 50 mg/ml 내지 150 mg/ml, 50 mg/ml 내지 140 mg/ml, 50 mg/ml 내지 130 mg/ml, 50 mg/ml 내지 120 mg/ml, 50 mg/ml 내지 110 mg/ml, 50 mg/ml 내지 100 mg/ml, 50 mg/ml 내지 90 mg/ml, 50 mg/ml 내지 80 mg/ml, 50 mg/ml 내지 70 mg/ml, 50 mg/ml 내지 60 mg/ml, 60 mg/ml 내지 180 mg/ml, 60 mg/ml 내지 170 mg, 60 mg/ml 내지 160 mg/ml, 60 mg/ml 내지 150 mg/ml, 60 mg/ml 내지 140 mg/ml, 60 mg/ml 내지 130 mg/ml, 60 mg/ml 내지 120 mg/ml, 60 mg/ml 내지 110 mg/ml, 60 mg/ml 내지 100 mg/ml, 60 mg/ml 내지 90 mg/ml, 60 mg/ml 내지 80 mg/ml, 60 mg/ml 내지 70 mg/ml, 70 mg/ml 내지 180 mg/ml, 70 mg/ml 내지 170 mg, 70 mg/ml 내지 160 mg/ml, 70 mg/ml 내지 150 mg/ml, 70 mg/ml 내지 140 mg/ml, 70 mg/ml 내지 130 mg/ml, 70 mg/ml 내지 120 mg/ml, 70 mg/ml 내지 110 mg/ml, 70 mg/ml 내지 100 mg/ml, 70 mg/ml 내지 90 mg/ml, 70 mg/ml 내지 80 mg/ml, 80 mg/ml 내지 180 mg/ml, 80 mg/ml 내지 170 mg, 80 mg/ml 내지 160 mg/ml, 80 mg/ml 내지 150 mg/ml, 80 mg/ml 내지 140 mg/ml, 80 mg/ml 내지 130 mg/ml, 80 mg/ml 내지 120 mg/ml, 80 mg/ml 내지 110 mg/ml, 80 mg/ml 내지 100 mg/ml, 80 mg/ml 내지 90 mg/ml, 90 mg/ml 내지 180 mg/ml, 90 mg/ml 내지 170 mg, 90 mg/ml 내지 160 mg/ml, 90 mg/ml 내지 150 mg/ml, 90 mg/ml 내지 140 mg/ml, 90 mg/ml 내지 130 mg/ml, 90 mg/ml 내지 120 mg/ml, 90 mg/ml 내지 110 mg/ml, 90 mg/ml 내지 100 mg/ml, 100 mg/ml 내지 180 mg/ml, 100 mg/ml 내지 170 mg, 100 mg/ml 내지 160 mg/ml, 100 mg/ml 내지 150 mg/ml, 100 mg/ml 내지 140 mg/ml, 100 mg/ml 내지 130 mg/ml, 100 mg/ml 내지 120 mg/ml, 100 mg/ml 내지 110 mg/ml, 110 mg/ml 내지 180 mg/ml, 110 mg/ml 내지 170 mg, 110 mg/ml 내지 160 mg/ml, 110 mg/ml 내지 150 mg/ml, 110 mg/ml 내지 140 mg/ml, 110 mg/ml 내지 130 mg/ml, 110 mg/ml 내지 120 mg/ml, 120 mg/ml 내지 180 mg/ml, 120 mg/ml 내지 170 mg, 120 mg/ml 내지 160 mg/ml, 120 mg/ml 내지 150 mg/ml, 120 mg/ml 내지 140 mg/ml, 120 mg/ml 내지 130 mg/ml, 130 mg/ml 내지 180 mg/ml, 130 mg/ml 내지 170 mg, 130 mg/ml 내지 160 mg/ml, 130 mg/ml 내지 150 mg/ml, 130 mg/ml 내지 140 mg/ml, 140 mg/ml 내지 180 mg/ml, 140 mg/ml 내지 170 mg/ml, 140 mg/ml 내지 160 mg/ml, 140 mg/ml 내지 150 mg/ml, 150 mg/ml 내지 180 mg/ml, 150 mg/ml 내지 170 mg/ml, 150 mg/ml 내지 160 mg/ml, 160 mg/ml 내지 180 mg/ml, 160 mg/ml 내지 170 mg/ml, 및 170 mg/ml 내지 180 mg/ml.
  38. 청구항 27 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물이 투여량 유닛의 형태이며, 투여량 유닛이 다음으로부터 선택된 부피를 특징으로 하는, 방법:
    a) 0.1 ml 내지 1.5 ml, 0.1 ml 내지 1.4 ml, 0.1 ml 내지 1.3 ml, 0.1 ml 내지 1.2 ml, 0.1 ml 내지 1.1 ml, 0.1 ml 내지 1.0 ml, 0.1 ml 내지 0.9 ml, 0.1 ml 내지 0.8 ml, 0.1 ml 내지 0.7 ml, 0.1 ml 내지 0.6 ml, 0.1 ml 내지 0.5 ml, 0.1 ml 내지 0.4 ml, 0.1 ml 내지 0.3 ml, 0.1 ml 내지 0.2 ml, 0.2 ml 내지 1.5 ml, 0.2 ml 내지 1.4 ml, 0.2 ml 내지 1.3 ml, 0.2 ml 내지 1.2 ml, 0.2 ml 내지 1.1 ml, 0.2 ml 내지 1.0 ml, 0.2 ml 내지 0.9 ml, 0.2 ml 내지 0.8 ml, 0.2 ml 내지 0.7 ml, 0.2 ml 내지 0.6 ml, 0.2 ml 내지 0.5 ml, 0.2 ml 내지 0.4 ml, 0.2 ml 내지 0.3 ml, 0.3 ml 내지 1.5ml, 0.3 ml 내지 1.4 ml, 0.3 ml 내지 1.3 ml, 0.3 ml 내지 1.2 ml, 0.3 ml 내지 1.1 ml, 0.3 ml 내지 1.0 ml, 0.3 ml 내지 0.9 ml, 0.3 ml 내지 0.8 ml, 0.3 ml 내지 0.7 ml, 0.3 ml 내지 0.6 ml, 0.3 ml 내지 0.5 ml, 0.3 ml 내지 0.4 ml, 0.4 ml 내지 1.5 ml, 0.4 ml 내지 1.4 ml, 0.4 ml 내지 1.3 ml, 0.4 ml 내지 1.2 ml, 0.4 ml 내지 1.1 ml, 0.4 ml 내지 1.0 ml, 0.4 ml 내지 0.9 ml, 0.4 ml 내지 0.8 ml, 0.4 ml 내지 0.7 ml, 0.4 ml 내지 0.6 ml, 0.4 ml 내지 0.5 ml, 0.5 ml 내지 1.5 ml, 0.5 ml 내지 1.4 ml, 0.5 ml 내지 1.3 ml, 0.5. ml 내지 1.2 ml, 0.5 ml 내지 1.1 ml, 0.5 ml 내지 1.0 ml, 0.5 ml 내지 0.9 ml, 0.5 ml 내지 0.8 ml, 0.5 ml 내지 0.7 ml, 0.5 ml 내지 0.6 ml, 0.6 ml 내지 1.5 ml, 0.6 ml 내지 1.4 ml, 0.6 mo 내지 1.3 ml, 0.6 ml 내지 1.2 ml, 0.6 ml 내지 1.1 ml, 0.6 ml 내지 1.0 ml, 0.6 ml 내지 0.9 ml, 0.6 ml 내지 0.8 ml, 0.6 ml 내지 0.7 ml, 0.7 ml, 내지 1.5 ml, 0.7 ml 내지 1.4 ml, 0.7 ml 내지 1.3 ml, 0.7 ml 내지 1.2 ml, 0.7 ml 내지 1.1 ml, 0.7 ml 내지 1.0 ml, 0.7 ml 내지 0.9 ml, 0.7 ml 내지 0.8 ml, 0.8 ml 내지 1.5 ml, 0.8 ml 내지 1.4 ml, 0.8 ml 내지 1.3 ml, 0.8 ml 내지 1.2 ml, 0.8 ml 내지 1.1 ml, 0.8 ml 내지 1.0 ml. 0.8 ml 내지 0.9 ml, 0.9 ml, 내지 1.5 ml, 0.9 ml 내지 1.4 ml, 0.9 ml 내지 1.3 ml, 0.9 ml 내지 1.2 ml, 0.9 ml, 내지 1.1 ml, 0.9 ml 내지 1.0 ml, 1.0 ml 내지 1.5 ml, 1.0 ml 내지 1.4 ml, 1.0 ml 내지 1.3 ml, 1.0 ml 내지 1.2 ml, 1.0 ml 내지 1.1 ml, 1.1 ml 내지 1.5 ml, 1.1 ml 내지 1.4 ml, 1.1 ml 내지 1.3 ml, 1.1 ml 내지 1.2 ml, 1.2 ml 내지 1.5 ml, 1.2 ml 내지 1.4 ml, 1.2 ml 내지 1.3 ml, 1.3 ml 내지 1.5 ml, 1.3 ml 내지 1.4 ml, 1.4 ml 내지, 1.5ml; 및
    b) 약 0.1 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.1 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.1 ml 내지 약 0.2 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.2 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.2 ml 내지 약 0.3 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.5ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.3 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.3 ml 내지 약 0.4 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.4 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.4 ml 내지 약 0.5 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.5. ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.5 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.5 ml 내지 약 0.6 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.6 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.6 ml 내지 약 0.7 ml, 약 0.7 ml, 약 내지 약 1.5 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.7 ml 내지 약 1.0 ml, 약 0.7 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.7 ml 내지 약 0.8 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.5 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.1 ml, 약 0.8 ml 내지 약 1.0 ml. 0.8 ml 내지 약 0.9 ml, 약 0.9 ml, 약 내지 약 1.5 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.4 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.3 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.2 ml, 약 0.9 ml, 약 내지 약 1.1 ml, 약 0.9 ml 내지 약 1.0 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.2 ml, 약 1.0 ml 내지 약 1.1 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.1 ml 내지 약 1.2 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.4 ml, 약 1.2 ml 내지 약 1.3 ml, 약 1.3 ml 내지 약 1.5 ml, 약 1.3 ml 내지 약 1.4 ml, 및 약 1.4 ml 내지 약 1.5ml.
  39. 청구항 27 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물의 제1 용량 및 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 제1 용량 및 제2 용량이 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 일만큼 이격되는 것인, 방법.
  41. 청구항 39에 있어서, 상기 제1 용량 및 상기 제2 용량이 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 일만큼 이격되는 것인, 방법.
  42. 청구항 39에 있어서, 상기 제1 용량 및 제2 용량이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 주만큼 이격되는 것인, 방법.
  43. 청구항 39에 있어서, 상기 제1 용량 및 제2 용량이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월만큼 이격되는 것인, 방법.
  44. 청구항 39에 있어서, 상기 약학 조성물을 매월 또는 거의 매월 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상, 5 개월 이상 또는 6 개월 이상 동안 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 청구항 39에 있어서, 상기 약학 조성물을 매주 또는 거의 매주 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 약학 조성물을 2 주 미만, 3 주 미만, 4 주 미만, 5 주 미만, 6 주 미만, 8 주 미만, 12 주 미만, 16 주 미만 또는 20 주 미만 동안 매주 또는 거의 매주 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  48. 청구항 27 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계가 동물에 피하 주입을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. 청구항 27 내지 48 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계가 자기-투여를 포함하는, 방법.
  50. 청구항 27 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 투여하는 단계가 동물에 정맥내 주입을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 청구항 27 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물을 1 회 이상, 2 회 이상, 3 회 이상, 4 회 이상, 5 회 이상, 6 회 이상, 8 회 이상, 또는 10 회 이상으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 청구항 27 내지 50 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물을 20 회 미만, 15 회 미만, 10 회 미만 또는 5 회 미만으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  53. 청구항 27 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 혈전색전성 병태를 갖는 것으로서 식별되거나 혈전색전성 병태를 가질 위험이 있는 것으로서 식별되는, 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 동물이 혈전색전성 병태를 갖는 것으로 또는 혈전색전성 병태를 가질 위험이 있는 것으로서 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  55. 청구항 27 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 말기 콩팥 질환(ESRD), 만성 신장 질환(CKD) 및 관상 동맥 질환(CAD)으로부터 선택된 질환을 갖는 것으로서 식별되거나, ESRD, CKD 및 CAD로부터 선택된 질환에 대한 위험이 있는 것으로서 식별되는, 방법.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 동물이 질환을 갖는 것으로서 식별하는 단계, 또는 동물이 질병을 가질 위험이 있는 것으로서 식별하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  57. 다음 화학식에 따른 올리고머 화합물의 제1 용량 및 제2 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서,
    제1 용량 및 제2 용량은 20 내지 40 일만큼 이격되고, 올리고머 화합물은, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg 또는 약 100 mg의 올리고머 화합물, 및 약 0.4 ml, 약 0.5 ml, 약 0.6 ml, 약 0.7 ml, 약 0.8 ml, 약 0.9 ml 또는 약 1 ml의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어진 투여량 유닛의 형태인, 방법:
    Figure pct00043

    (서열번호 3).
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 제1 용량 및 제2 용량이 27 내지 32 일만큼 이격되고, 투여량 유닛이 75 mg 내지 85 mg의 올리고머 화합물, 및 0.7 ml 내지 0.9 ml의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는, 방법.
  59. 청구항 57에 있어서, 상기 투여량 유닛이 약 80 mg의 올리고머 화합물, 및 약 0.8 ml의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지는, 방법.
  60. 매월 동물에 투여량 유닛을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 투여량 유닛은 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지며, 올리고머 화합물의 농도는 80 mg/ml 내지 120 mg/ml인, 방법.
  61. 매월 동물에 투여량 유닛을 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 투여량 유닛은 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 올리고머 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지며, 올리고머 화합물의 농도는 약 100 mg/ml인, 방법.
  62. 청구항 57 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제가 포스페이트 완충 식염수인, 방법.
  63. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 올리고머 화합물을 포함하는 동결건조된 분말.
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