JP3172174B2 - アキラル内部サブユニット結合を有する非帯電モルホリノに基づくポリメラーゼ - Google Patents

アキラル内部サブユニット結合を有する非帯電モルホリノに基づくポリメラーゼ

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、モルホリノに基づくポリマーに関する。
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背景技術 ポリヌクレオチドに塩基特異的に結合することを意図
したポリマーは、病原体の特異遺伝子配列特性の生体外
検出（Lerman）および数多くの疾病特異性おウイルス性
疾患を引き起こす遺伝子配列の生体内不活性化（Beliko
va,Summerton）の両方に対して著しい可能性を有してい
る。
標準リボ−およびデオキシリボヌクレオチドポリマー
は、完全遺伝子配列の検出および最近になってのターゲ
ットとする遺伝子配列の不活性化の両方に広く使用され
ている。しかしながら、標準ポリヌクレオチド配列は、
ターゲットオリゴヌクレオチドに塩基特異結合させるの
に使用する際に数多くの制限にないなまれる。これらの
制限としては、（ｉ）生理学的膜を横切る通過が制限さ
れること、（ii）ヌクレアーゼ感度、（iii）イオン濃
度に感受性であるターゲット結合および（iv）細胞性の
標準分離機構に対する疑いが挙げられる。
原則として、上記の制限は、塩基が非帯電骨格にそっ
て結合したポリ核酸類縁体をデザインすることによって
克服または最少化することができる。非帯電核酸類縁体
の例は報告されている。Pitha等（1970年a,b）は、核酸
の通常蔗糖−燐酸骨格をポリビニル骨格で置き換えたホ
モポリマー性のポリヌクレオチド類縁体の変種を開示し
ている。これらの核酸類縁体は、完全ポリヌクレオチド
を有するが実質的にTm値が減少されている期待されたWa
tson/Crick対特異性を有していると報告された（1970年
ａ）。このアプローチの一つの重大な制限は、所望の塩
基配列を有するポリマーを製造するための配列サブユニ
ット添加によるポリマーの構築に対する禁止である。従
ってかゝるポリマーがデオキシリボヌクレオチドサブユ
ニット間の非帯電性であるが立体異性体のメチルホスホ
ネート結合を含有する選択されたターゲット配列ポリヌ
クレオチド類縁体に塩基特異結合するのに使用できない
ことが報告されている（Mille,1979根,1980年;Jayarama
n;Murakami;Blake,1985年a,1985年b;Smith）。より最近
になって、同様な非帯電性のホスホロアミデート−結合
オリゴヌクレオチド類縁体も報告されている（Froehle
r,1988年）。これらのポリマーは、一方のサブユニット
の３′OH基および非帯電キラル含燐基を介する他方のサ
ブユニットの５′OHにより結合されたデオキシヌクレオ
チドからなる。これらの化合物は、一重鎖ポリ核酸ター
ゲット配列に結合し、そして選択的にブロックする。し
かしながら、上記の種の非帯電リン結合されたポリヌク
レオチド類縁体は、特に価格および製造の困難性の制限
を有している。
より最近になって、非帯電およびアキラル内部サブユ
ニット結合を有するデオキシリボヌクレオチドが構築さ
れている（Stirchak 1987年）。これらのポリマーは立
体規則性であるので、あるサブユニット配列を有する全
てのポリマーがあるターゲットヌクレオチド配列に対し
て同一のTm値を有し、従ってキラル結合したポリマーに
固有の制限のうちのいくつかを回避する。しかしながら
これらの非帯電アキラルデオキシリボヌクレオチド誘導
類縁体は、出発原料の比較的に高い価格によって制限さ
れている。
発明の開示 従って、本発明の一般的な目的の一つは、ポリヌクレ
オチドに配列特異的に結合することができそして上記の
ポリヌクレオチド類縁体に関連する問題点および制限を
克服または最少化するポリマーを提供することである。
本発明は、式 のモルホリノ環構造を含有するポリマー組成物を包含す
る。
この環構造は、非帯電アキラル結合、すなわち、１な
いし３原子長、１つの環構造のモルホリノ窒素が５′隣
接環構造の外部環炭素に結合する、によって一緒に結合
されている。
各環構造は、ポリヌクレオチドにおけるターゲット配
列中の塩基への特異的結合に有効なプリンまたはピリミ
ジン塩基対部分Piを包含する。
本発明のこれらの目的およびその他の目的は、添付の
実施例および図面を参照して以下の発明の詳細を読むと
明らかになるであろう。
図面の簡単な説明 図１は、非帯電、アキラル結合を介して結合されて本
発明のポリマーを形成する塩基性β−モルホリノ環を示
す。Piは、プリンまたはピリミジン塩基対部分である。
図２は、いくつかのプリンまたはピリミジン塩基対部
分の例である（図１において環構造のPiとして表され
る）。ここで、Ｘ＝Ｈ、CH3、Ｆ、Cl、BrまたはＩであ
る。
図３は、ポリマーを形成するための５原子（Ａ）、６
原子（ＢおよびＣ）および７原子（Ｄ〜Ｇ）結合基を有
するいくつかの好ましいサブユニットを示す。Ｙ＝Ｏま
たはSoX1＝ＯまたはSoX2＝Ｏ、ＳまたはNR1oX3＝Ｏ、
Ｓ、CH2またはNR2oX4＝Ｏ、Ｓ、NR1またはSO2oX5＝Ｏ、
Ｓ、CH2またはNR2on＝０、１または2;n＝０の場合、X5
は、SO2でない。ｎ＝１の場合、X5は、CH2またはNR2で
ある。R1＝Ｈ、CH3またはそのターゲットポリヌクレオ
チドへのポリマーの配列特異水素結合を干渉しないその
他の基である。R2はpKa＝６未満を達成するまで窒素のp
Kaを減少させる電子吸引基、例えばメタン−スルホニル
である。
図４は、各々Ａ−ＡないしＧ−Ｇで示し、Ａ〜Ｇを用
いて減縮した例示モルホリノに基づくポリマーの繰り返
しサブユニットセグメントを示す。Ｙ、X1、X2、X3、
X4、X5、ｎ、R1およびR2は、図３の通りである。
図５は、リボヌクレオチドからの数種のモルホリノサ
ブユニットの合成の打開を示す。
図６は、塩基性モルホリノサブユニットの別の合成を
示す。
図７は、７原子繰り返しユニット骨格を有するポリマ
ーの構築を意図するモルホリノサブユニットの合成の段
階を示す。
図８は、２−アミノ含有プリンの各ターゲット塩基対
（図8a）およびデラックス結合ポリマーの各塩基配列
（図8b）の主要溝位置を示す。図8bにおいて、ａ＝アデ
ニン、ｃ＝シトシン、ｇ＝グアニン、ｔ＝チミン、ｕ＝
ウラシル、Ｄ＝2,6−ジアミノプリンまたは２−アミノ
プリン、Ｇ＝グアニンまたはチオグアミン、 図９は、２つのモルホリノサブユニットがカルバメー
ト結合を介して結合する段階を示す。
図10はスルファミン酸の活性化およびスルファミドを
形成するカップリングを示す。
図11はスルホン酸酸の活性化およびスルファミドを形
成するカップリングを示す。
図12は２つのモルホリノサブユニットがスルファメー
ト結合を介して結合する段階を示す。
図13は２つのモルホリノサブユニットがアミド結合を
介して結合する段階を示す。
図14はモルホリノ結合構造を同時に発生させるサブユ
ニットカップリング法を示す。
図15はポリ（dc）／ポリ（dG）およびポリ（Ｃモルホ
リノ）／ポリ（dG）デラックス（ポリ（Ｃモルホリノ）
は本発明に従って構築された）に関する熱変性プロット
を示す。
図16はプローブ診断検定に使用する本発明のポリマー
を利用する診断用の固形支持体粒子を説明する。
本発明の詳細な説明 本発明は、ポリヌクレオチドのターゲット配列に塩基
−特異的結合するためのモルホリノ−基体ポリマーを含
む。このポリマーは、モルホリノ−基体環構造から成
り、この構造は隣接構造の５′エキソ環状炭素に１つの
構造のモルホリノ窒素を接続する、長さ１又は３個の原
子の、非電荷の、キラルリンケージによって一緒に連結
する。
A.モルホリノ−基体サブユニット 第１図は、ポリマーサブユニットを基体とするβ−モ
ルホリノ環構造を示す。そこでモルホリノ炭素原子に、
親リボースに於ける様に番号をつける。第１図中に見ら
れる様に、環構造はβ−配向で４′炭素に結合する５′
−メチレンを有する。
夫々の環構造は、プリン又はピリミジンあるいは関連
する水素−結合部分、β−配向でリンケージによって骨
格モルホリン部分に結合するPiを有する。
プリン水素−結合部分又は塩基は、プリン及び原子１
又は数個、たとえばN3,N7,又はN9が適当な原子、たとえ
ば炭素によって代えられる５−６員縮合環を有するプリ
ン−様プレーナー環構造を有する。ピリミジン部分も同
様に、ピリミジン及び原子１又は数個、たとえばN1が適
する原子、たとえば炭素によって代えられるピリミジン
−様プラナー６−員環を有する。本発明に於て、好まし
い水素−結合部分は、第２図中に示される一連のプリン
及びピリミジンを有する。夫々の塩基は、ポリヌクレオ
チド塩基又は塩基−対に特異的な、水素−結合部位少な
くとも２個を有する。ポリマーを一本鎖ポリヌクレオチ
ドへの配列−特異的に結合に使用する場合、プリン構造
１−３はチアミン又はウラシル塩基に；構造７−８はグ
アニジン塩基に、構造４−６はチトシン塩基；及び構造
９はアデニン塩基に結合する。
本発明のポリマーは、以下に説明する様に、一本鎖中
にほとんどプリン塩基及び相補的鎖中にほとんどピリミ
ジン塩基を有する二重ポリヌクレオチド中で主要−溝に
よって接近可能な水素−結合部位と結合するのに有利で
ある。
二重核酸の種々の塩基−対中で２個の中央極性主要−
溝部位の類似タイプ及び位置に基づき（すなわちCG塩基
−対のNH6及び04はAT−塩基−対のNH6および04として同
一Ｈ−結合配列を提示する。）、二重−結合ポリマーの
Ｈ−結合部分は、ターゲット遺伝子二重体中に一定の塩
基対を特有に認めるために、そのターゲット塩基−対の
N7への水素−結合がなければならない。かくて、（一方
の鎖に主にプリン及びもう一方の鎖にピリミジンを有す
る）二重遺伝子配列をターゲットとする本発明のポリマ
ーに於て、ポリマーの水素−結合部分は２位にアミンを
有するプリンを含有するのが好ましい。というのはその
アミンをターゲット塩基−対のN7へのＨ−結合に対して
位置づけるのが適当であるからである。第２図の構造２
のよび３は、TA又はUA塩基−対への特異的結合を提供
し、一方構造４及び６はCG塩基−対への特異的結合を提
供する。二重−結合ポリマー中で特に有用である２個の
塩基は、2,6−ジアミノプリン（構造３）及びグアニン
（構造４）である。第８図は、この２個の塩基が二重核
酸中でその夫々のターゲット塩基対の極性主要−溝への
結合を示す。
本発明のモルホリノサブユニットを一緒にし、サブユ
ニットを安定な、キラル、非電荷リンケージで連結する
ことによってポリマーを形成する。サブユニットの連結
基は、リン−含有求電子試薬を有し、通常これを連結し
うるサブユニットの求核試薬と反応させる。ここで使用
される“カルボニル”は−Ｃ＝Ｏ又は−Ｃ＝Ｓ基を意味
し、そして“スルホニル”はＯ＝Ｓ→Ｏ基を意味する。
ポリマー合成に使用するためのサブユニット結合基の
選択は、いくつかの考慮によって導かれる。有望なイン
ターサブユニットリンケージの最初のスクリーニング
（すなわち不安定にならないことを予測し、リンケージ
のまわりを自由に回転するか又は単一コンホメーション
で存在する、これらのリンケージ）は、空間−充填CPK
の又は二重DNA又はRNAのコンピュータ分子モデルの使用
を伴う。DNA及びRNA二重体は、Ｂ−型でオリゴデオキシ
リボヌクレオチド及びＡ−型でオリゴリボヌクレオチド
−含有二重体のＸ−線回折によって決定されたパラメー
ターに従って構成される。
この構成された二重体の夫々は、２つの糖ホスフアー
ト骨格の１つを除き、モルホリノ環及びインターサブユ
ニットリンケージを含む予期される骨格を、可能な場合
本来の糖−ホスフアート骨格が除かれた塩基の部位で置
き代える。次いで夫々の生じるポリヌクレオチド／ポリ
マー二重体を、ワトソン／クリック塩基対の共平面性、
予期される結合ポリマー骨格中のねじれ及び角ひずみ、
核酸鎖上に加わるゆがみの度合、及び内部鎖及び外部鎖
の非結合相互作用に関して測定する。
アミド−含有リンケージの場合アミド−含有骨格がア
ミド部分はプラナーであるコンホメーションを容易に採
用することができるかどうか否かに特別な注意を払う。
このことは、アミドを無理に非極性コンホメーションに
するのに要求される実質的エネロギロコストのために重
要である。
本発明に支持されて行われるこのタイプの最初の研究
は、モルホリノ−基体ポリマーが、６個の原子の好まし
い単位骨格の長さ（すなわちポリマー中のくり返し骨格
鎖中の原子の数）を有することを示す。しかしモデル研
究は、一定の５−原子及び７−原子くり返し−単位モノ
ホリノ−基体骨格がターゲットにされた遺伝子配列への
結合に対する要求を満たすことも示す。
モルホリノ構造それ自体が、４個の原子を夫々のくり
返し骨格単位に分配するので、５−原子、６−原子、及
び６−原子くり返し−単位骨格中のリンケージは、夫々
1,2,及び３個の原子を骨格の長さに分配する。すべての
場合、環構造間のリンケージは、（ａ）非電荷、（ｂ）
キラル、（ｃ）安定であり、及び（ｄ）ターゲットポリ
ヌクレオチドに結合するのに適するコンホメーションの
採用を許可しなければならない。
次いで上記モデル研究に於て満足な判断を受けたサブ
ユニット骨格構造を、合成の容易度で決める。インター
サブユニットリンケージの実際の化学安定性は、しばし
ばモデル化合物又は二量体を用いて決める。
第３図は、上記概略を述べた制限及び要求を満たすリ
ンケージ決を有するいくつかの好ましいβ−モルホリノ
サブユニットタイプを示す。ポリマーが１より多くのリ
ンケージタイプを有するのが好ましい。
第３図中のサブユニットＡは、第４図中にＡ−Ａで示
されたくり返し単位骨格を形成する１−原子リン含有リ
ンケージを有する。そこではモルホリノ環を１−原子ス
ルホンアミドリンケージによって結合する。対応するキ
ラルチオニル−含有リンケージ（カルボニルをスルホニ
ルケージで置換している）は、炭素−窒素第三アミド結
合のまわりの回転自由の欠除のゆえに受け入れらない。
第３図中にサブユニットＢ及びＣを、夫々第４図中の
Ｂ−Ｂ及びＣ−Ｃで示した様に６−原子くり返し単位骨
格で示す。構造Ｂに於て、５′モルホリノ炭素をリン基
に結合する原子Ｘは、酸素又はイオウであってよいが、
生じるインターサブユニットリンケージのまわりの回転
自由の欠除のゆえに窒素又は炭素であってはならない。
構造Ｃに於て、スルホニル（Ｏ＝Ｓ→Ｏ）基に５′モ
ルホリノ炭素を連結する部分Ｘは、メチレン、酸素、イ
オウ、又は窒素であってよい。窒素は第二（NH）、又は
第三（NR）であってよく、この場合Ｒはメチル又はター
ゲットポリヌクレオチドに結合するポリマー（これは上
記概略の示された様な分子モデル研究から容易に決定す
ることができる）を妨害しない他の基である。
第３図中のサブユニットＤ−Ｇは、夫々Ｄ−ＤからＧ
−Ｇで第４図中に示されている様に７−原子くり返し一
単位骨格と考えられる。構造Ｅ中、Ｘは第二窒素（N
H）、又は第三窒素（NR）であることができ、この際Ｒ
はメチル又は分子モデル研究から決定されうる、ターゲ
ットポリヌクレオチドに結合するポリマーを妨害しない
他の基である。更に、構造Ｅ中のＸは、酸素であること
ができる。というのはこの様なモルホリノ構造中の５′
メチレンは、驚くべきことに求核的結合に抵抗する。
上記ELVの分子モデル研究に基づき、スルフアマート
（Ｘが酸素である第４図の構造Ｃ−Ｃ）及びスルホナー
ト（Ｘが酸素である第４図の構造Ｅ−Ｅ）リンケージと
もに良好な候補である。本発明に基づき導かれる試み
は、驚くべきことに塩基性モルホリノチトシンサブユニ
ットの５′トシラート（第５図の構造８、そこでPiがN4
−ベンゾイル化されたチトシンである）が、５′メチレ
ン上で分子内及び分子外求核結合の両方に抵抗すること
を示す、これは、対応するスルフアマート、及び恐らく
スルホナートもインターサブユニットリンケージに十分
に安定であることを提示する。したがってスルフアマー
ト−連結ダイマー（第４図の構造Ｃ−Ｃ、そこでＸは酸
素である）を製造し、ポリマー合成に通常使用される条
件（すなわち脱トリチレート化条件、塩基−脱保護条
件、及び精製条件、たとえば例19中に詳述されている）
下に、リンケージ安定性を評価する。この研究は、この
様なリンケージが合成、脱保護、精製及び色々の適用に
要求される典型的条件下に充分に安定であることを認め
る。
第４図の構造Ｇ−Ｇ中で、ｎがゼロの場合、ＸはSO2
であってはならず、ｎが１の場合、ＸはCH2又はSO2であ
る。
B.サブユニット合成 モルホリノ−サブユニットの合成に最も経済的な出発
材料は、一般にリボヌクレオシドである。一般に、水−
結合部分又は塩基（たとえばA,U,G,C）を含有するリボ
ヌクレオシドを合成して、ポリマー合成のためのサブユ
ニットの完全な一組を提供する。適するリボヌクレオシ
ドは入手できないので、１−ハロリボース又は、好まし
くは、１α−ブロモグルコース誘導体を適する塩基に結
合することができ、次いでこのヌクレオシド同族体を所
望のβ−モルホリノ構造にペリオダート開裂を介して変
え、次いで適するアミン上で生じるジアルデヒドを閉環
することができる。
サブユニット合成、活性化、及び／又はカップリング
に使用される化合物の反応性のために、塩基のエキソ環
状窒素を保護に通常望まれ、かつしばしば必要である。
この保護基の選択を、（ｉ）保護されるべき部分の比反
応性、（ii）サブユニット合成及びカップリングに関係
する反応のタイプ、及び（iii）塩基脱保護の前に完成
されたポリマーの安定性によって決定する。
多くのより普通のリボヌクレオシドを塩基保護する方
法を、例１中に示す。例中に詳述された方法は、一般に
アミン−保護基を有するヌクレオシドを形成するのに利
用できる。核酸化学に使用される標準の塩基−保護基
は、しばしば好ましくは次のグループに含まれる：チト
シン（Ｃ）のN4に関するベンゾイル；アデニン（Ａ）の
N6に関するベンゾイル又はｐ−ニトロベンゾイル；グア
ニン（Ｇ）のN2に関するアセチル、フエニルアセチル又
はイソブチリル；及び2,6−ジアミノプリン残基に関す
るN2,N6−ビス（イソブチリル）。この保護基を、水酸
化アンモニウムで処理してポリマーを集めた後に除くこ
とができる。
ときどき、求核塩基以外のものによって容易に除くこ
とができる基でモルホリノサブユニットの塩基部分を保
護することが望ましい。β−脱離メカニズムを介して強
い非−求核塩基によって除かれる。適当な塩基保護基は
次のものを含む:CのN4及びＡのN6の両方に関する２−
（４−ニトロフエニル）エトキシカルボニル又は２−
（フエニルスルホニル）エトキシカルボニル；及びＧの
N2に関する９−フルオレニルメトキシカルボニル及び2,
6−ジアミノプリンのN2及びN6。ポリマーをきびしい無
水条件下に、強い非求核塩基1,8−ジアザビシクロ〔5.
4.0〕−ウンデセ−７−エン（DBU）で処理して集めた
後、これらの基を除去することができる。
代表的なモルホリノサブユニットの合成を、特に例２
−10中に記載する。第５図中に描かれた合成式に関し
て、塩基−保護されたリボヌクレオシドとナトリウムペ
リオダートとを反応させ、中間体２′,3′−ジアルデヒ
ドを形成し、これはその時アンモニアによって閉環し、
２′及び３′ヒドロキシル基（親リボースに於ける様に
番号づける、第１図参照）を形成する。次いで化合物を
ナトリウムシアノボロヒドリドで処理し、環ヒドロキシ
ル基を還元する。環窒素をトリチル誘導化によって又は
次のサブユニットカップリングに対するベンズヒドラー
ルオキシカルボニル基によって保護するのが好ましい。
保護基を、モルホリノサブユニットとトリチルクロライ
ドと又はニトロフエニルベンズヒドリルカルボナートと
の反応によってあるいはジアルデヒドと第一アミンとの
反応によって、第６図中に示されかつ例３に記載される
様に付加することができる。ヌクレオシド出発材料の立
体化学は、イミニウム段階で反応混合物のphが約10以上
にならない限り保たれる。
上記合成は、入手可能な５′−ヒドロキシルを有する
モルホリノ−環を生じる。５′−ヒドロキシルを、５′
アミン（例５）及び５′スルホナート（例６）を含む他
の活性基に変えることができる。
上記モルホリノ合成で、種々の窒素源を使用すること
ができる−特にアンモニア、水酸化アンモニウム、炭酸
アンモニウム、及び重炭酸アンモニウムが挙げられる。
最良の結果が、反応溶液を酸化及びモルホリノ環閉環反
応の間ほぼ中性を保つ場合に得られる。これは連続的に
反応混合物を滴定して又はより一層好都合にアンモニア
起源としてアンモニアビボラートを用いて行うことがで
きる。溶液があまりにも酸性である場合、生成物の収量
は低く、そしてあまりにも塩基性である場合、副生成物
（恐らく１′及び／又は４′炭素のエピマー化に基づ
く）を生じ、これは所望の生成物から分離するのが困難
である。還元剤を、酸化工程の前、その間、又はその
後、生成物収量に関してほとんど注目されない効果と共
に添加することができる。
リボヌクレオシド欠損塩基保護基を、酸化し、閉環
し、水性溶液中で還元して、モルホリノ環を生じるのこ
ともうまくゆく。しかし塩基保護せずに、所望されない
副生成物の数及び量はしばしば、特にシチジンの場合に
増加する。
上記方法によって形成されるサブユニットは、５′−
OH,SH又は変性され、反応させ及び／又は活性化して、
第二モルホリノサブユニットへのカップリングに適する
アミンを含有する（下記参照）。たとえば、第５図は、
モルホリノサブユニットの５′−OHをホスホニル結合部
分に変えて、５−原子単位長さの骨格ポリマーを形成す
るサブユニット（構造10）を形成することを示す。サブ
ユニット合成の詳細を、例６中に示す。
その代りに、サブユニットを、モルホリノ環窒素に直
接又は間接的に結合されたリン−含有基を有する様に作
る。この窒素を、第二モルホリノサブユニットの５′部
分に結合させる（第12図及び第13図）。このタイプのサ
ブユニットは、６−原子（第12図又は７−原子（第13
図）くり返し単位骨格を有するモルホリノポリマーを構
成するのに適する。
５′−炭素原子にアミンを、及びメチレン基によって
環窒素に連結されたスルホニル基を有する７−原子単位
−長さ骨格に適するサブユニットの合成の例は、例９中
に詳述する（第７図に関係する）。
例10中に記載された毎時の合成を、５′−連結された
第一アミン及び環窒素に連結されたアセチル基を有する
モルホリノサブユニットを製造するのに使用する。この
サブユニットを、むしろAMSAよりもグリシンを５′リボ
ヌクレオシドアルデヒド基にカップリングして形成す
る。例11及び12に、第３図の構造に関連して、ポリマー
集合の間モルホリノ構造に変えられる非−モルホリノサ
ブユニットの製造を示す。
C.活性化及びカップリング反応 上記の様に製造されたサブユニットを、制限された連
続方法で、（保護された窒素基を有する）サブユニット
１個以上でカルボニル又はスルホニル基を活性化して、
この活性化されたサブユニットを非保護モルホリノ窒素
を有する他のサブユニットと接触させてカップリングす
る。リンケージの種々のタイプ、たとえば下記のもの
を、単一ポリマーの構成中に使用することができる。
多くの密接に関連する変法は、第４図中の構造Ｂ−Ｂ
に対応して、６−原子骨格を有するカルボニル−含有リ
ンケージに関して可能である。カルバマートリンケージ
（構造Ｂ−Ｂ中でＸは０である）を形成する典型的な活
性化及びカップリング反応を、第９図中に示す。ここで
５′−OHを有する、塩基−保護されたモルホリノサブユ
ニットとビス−（ｐ−ニトロフエニル）カーボナート及
びトリエチルアミンとを反応させ、活性化されたカルボ
ニルサブユニットを生じる（構造２、第９図）。次いで
活性化されたサブユニットを、５′−OHで遮断された第
二塩基−保護されたモルホリノサブユニットと一緒にす
る。サブユニット間の結合成形は、サブユニット２のモ
ルホリノ環上の輪状窒素と第一サブユニットの求電子性
カルボニル基との間に生じ、カルボニル基がＣ＝０であ
るカルバマートリンケージを形成する。カップリング反
応の詳細は、例13中に記載する。
５′−OHモルホリノサブユニットをｐ−ニトロフエニ
ルクロロチオホルマートの活性化及び第二サブユニット
と非保護された環窒素を有する第二サブユニットへのカ
ップリングは、チオカーバマートリンケージを生じる
（第４図の構造Ｂ−ＢでＹはＳである）。
最も簡単かつ最も明白なモルホリノ−タイプ結合ポリ
マーは、カルバマート−連結ポリマー（第４図のタイプ
のＢ−Ｂ）、そこでＸは酵素である。ポリマーは、一本
−鎖DNAターゲット配列に有効に結合することが分る。
しかし、RNAターゲットを用いる結合研究で、ポリマー
は、通常でない結合を示し、このことは320ないし230nm
スペクトル範囲で高い非定型の淡色性側面及び正常熱変
性の欠除によって証明される。
この出願を支持するのに導かれたモデル研究は、Ｂ−
コンポメーション中に存在するDNAへのカーバマート−
連結ポリマー結合に於て、ポリマーの骨格は結合に適し
た長さを提供し、ポリマー骨格のカーバマート部分は、
ほとんどプレーナーコンホメーションを推測することが
できることを示す。このモデルの結果は、DNAへのカー
バマート−連結ポリマーの有効な結合に良好に一致し
た。対照的に、類似のモデル研究は、RNAターゲットへ
のカーバマート−連結ポリマーの結合が次の１つを要求
することを提案する：（ｉ）ポリマーのカーバマートリ
ンケージは、実質状ノンプラーナーコンホメーションを
採用する、又は（ii）RNAターゲット配列は、塩基−ス
タッキング相互作用が標準Ａコンホメーション中のそれ
と全く異なっているひずんだコンホマーションを採用す
る。この観察は、カーバマート−連結ポリマーのRNAタ
ーゲット配列への非定型結合を説明する。
更に、モデル研究は、カルボニルインターサブユニッ
ト結合部分をアキラルスルホニル−含有インターサブユ
ニットリンケージかキラルリン−含有リンケージのどち
らかと書き代えることが、インターサブユニットリンケ
ージにつき約0.32オングストロームの付加的な長さを提
供することを示す。このスルホニルリンケージは、キー
結合のまわりに比較的大きい回転自由、及びインターサ
ブユニットリンケージの結合角度も提供し、その角度は
オリゴマー骨格標準コンホメーション中で二つのRNA及
びDNAターゲットに対するペアリングに適するオリゴマ
ー骨格コンホメーションに一致する。
これらの知見に基づき、モルホリノサブユニットをス
ルホニル部分によって接続する、多くのオリゴマー構造
合成を、次いで発展させかつ以下に記載する（第４図の
構造Ａ−Ａ、Ｃ−Ｃ、Ｄ−Ｄ、及びＥ−Ｅ）。
第４図中の構造Ａ−Ａ中のリンケージ（５−原子骨
格）を、第11図中に示され、かつ例 中に詳述された
反応式に従って形成することができる。簡単にモルホリ
ノサブユニットの５′−OHを、その環窒素で保護し、
５′SHサブユニットに変え、酸化して５′−連結スルヒ
ドラール基をスルホニルに変える。スルホニル基をホス
ゲンで活性化し、示した様に非保護環窒素を有する第二
サブユニットにカップリングする。ポリマー集団を二量
体のモルホリノ環窒素を脱保護し、次いでに二量体と第
三の活性サブユニットとを反応させることによって続け
る。
スルフアミドリンケージ（Ｘはアミンである第４図中
の構造Ｃ−Ｃのリンケージに対応する）を、保護された
モルホリノ環窒素を有するサブユニット中に５′−連結
されたアミンをスルフエート化し、次いでこのサブユニ
ットと第10図中に示した様に、非保護環窒素を有する第
二サブユニットとを反応させることによって形成する。
カップリング反応の詳細は、例14中に記載されている。
スルフアマートリンケージ（Ｘは０である第４図中の
構造Ｃ−Ｃのリンケージに対応する）を、５′保護され
たサブユニットのモルホリノ環窒素をスルフアート化
し、次いでホスゲンを使用して、フルフアモイルクロラ
イドを生じることによって製造する。次いでこの活性化
されたサブユニットと遊離５′−OHを有する他のサブユ
ニット又はオリゴマーと混合する。サブユニットのカッ
プリングを、触媒、たとえば銀トリフルオロメタンスル
ホナートが、又は強塩基のどちらかを使用して行い、
５′ヒドロキシルをアニオン型に変える。′ヒドロキシ
ルのアルコキシへの変換を、KOH及び適する層間移動触
媒によって行う。このスルフアマートカップリングを、
第12図に示し、その詳細を例15に記載する。
モルホリノサブユニットから製造される、多くの７−
原子単位長さの骨格（第４図中で構造Ｄ−Ｄ及びＦ−Ｆ
に相当する）は、塩基−対部分の間の距離を特定化する
ポリマーの構成に一層柔軟性を与える。７−原子単位長
さのリンケージを使用する場合、モルホリノ−サブユニ
ットの間、及びしたがって塩基対部分の間の距離を伸ば
すことができる。インターサブユニットリンケージのこ
の様な伸長化は、Ｂコンホメーション中で二重遺伝子配
列をターゲットにする場合特に有用である。
７−原子骨格ポリマーを、上記の様に構成されたサブ
ユニットＤ−Ｆから、上記通常のカップリング反応を使
用して容易に合成することができる。たとえば、第４図
中の構造Ｄ−Ｄを、（ａ）サブユニットＤ（第３図）の
スルホニル基とホスゲンとを反応させる、及び（ｂ）活
性化されたサブユニットを非保護のモルホリノ環窒素を
有する第二サブユニットとカップリングすることによっ
て製造することができる。
第４図中の構造Ｅ−Ｅを、スルホニル基をホスゲンで
活性化し、活性化されたサブユニットを非保護５′−連
結アミンを有する第二サブユニットでカップリングする
ことによって製造することができる。
第４図中の構造Ｆ−Ｆを、類似する合成法で製造する
ことができる。この方法でカルボキシル基をカルボニル
ジイミダゾール又はカルボジイミドで活性化し、活性化
された化合物を、非保護５′−連結第一アミンを有する
第二サブユニットと反応させる。
第４図の構造Ｇ−Ｇに相当するリンケージを形成する
新規クラスは、一方のリボヌクレオシドサブユニットの
近接ヒドロキシルを酸化し、もう一方のサブユニットの
第一アミン上で生じるジアルデヒドを閉環し、次いでシ
アノボロヒドリドで還元して行われる。原則的に、この
同一の式は、１つのサブユニットの第二アミンともう１
つのサブユニットのモノ−アルデヒドを結合するのにも
使用できる；しかし、リボース−誘導されたジアルデヒ
ドの第一アミンへのカップリングは実質上より一層速く
進行し、より良く収量が得られる。例11及び12に、５′
に第一アミンを有するリボヌクレオシドの合成を示す。
モリホリノポリマーの形成でのその使用を、例14中に記
載する。
D.ポリマーの集合 所望のポリマー長さ及び認識部分配列を選択した後
（このことに関するガイドラインを以下に示す。）ポリ
マーを上記の通常の操作を用いて集める。ポリマー集合
の１つの方法は、ダイマーの適切なセットを最初に製造
し、選択されたダイマーを連結してテトラマーを形成
し、これを連結してオクタマを形成すること等を含む。
この方法を、実質上例13−17に関係して記載されたカッ
プリング法に従って、溶液中で製造する。例８に、モノ
マーからダイマー形成し、そしてダイマーからテトラマ
ーを形成する、この様なブロック合成を略述する。この
合成は等しいサイズのオリゴマーを伴う必要はない。
このブロック集合法の特別な利点は、夫々カップリン
グ生成物がその前駆体の長さの約21倍であり、夫々のカ
ップリング生成物の精製を簡単にすることである。
ポリマーを、固形担体上で段階的サブユニット付加に
よって合成することができる。
しかし、しばしば最適の合成方法は、溶液と固形担体
集合法の組合せを使用し、その方法でダイマー、トリマ
ー、又はテトラマーを液相で合42、次いで例19に記載し
た様に固形担体上で完全−長さのポリマーに集める。
一般に、固形担体、たとえば酸−安定な、長−鎖の開
裂しうるリンカーで誘導されたガラスビーズを、担体材
料として使用し、例19に記載した用に第一サブユニット
の結合又はサブユニットのブロックを製造する。ガラス
ビーズを窒素上で容易に開裂しうる保護基を一般に有す
るサブユニットと反応させる。モルホリノサブユニット
を担体にそのモルホリノ窒素を介して又は５′位である
基を介して結合させるかどうかは、ポリマー合成の方向
に基づく。すなわち次のサブユニットを結合する基によ
る。
担体に第二サブユニット（又は溶液中に集合されるオ
リゴマー）を担体上にカップリングした後、すべての非
反応求核部位を、すべての未反応求核部位を、適するキ
ヤピング剤、たとえばｐ−ニトロフエニルアセタート又
は無水酢酸の添加によってキヤップすることができ、そ
の後担体を洗滌する。末端サブユニットの窒素上の保護
基を、一般に酸処理及びその後中和によって除去し、担
体を過剰の先入れ配列（next−in−sequence）サブユニ
ット（又はポリマーユニット）と反応させる。このユニ
ットは上記方法の１つによって活性化されている。モノ
マーサブユニットの段階的添加を用いる固形担体集合法
の１つの特色は、夫々のサブユニット添加工程で高いカ
ップリング効率を要求する。この高いカップリング効率
を、一般に過剰の活性化されたサブユニットの添加によ
って達成し、このユニットは、鎖−伸長された多くの担
体−結合鎖を最大化する。
鎖伸長は、この方法で所望の長さ及び配列のポリマー
を得るまで、各サブユニット添加後失敗配列の任意のキ
ヤッピングで続ける。
最終サブユニットの添加の後、最終骨格部分を、例９
中に記載した様に、適する電荷又は非電荷基と反応させ
る。次いでポリマーを、たとえば担体にポリマーを接続
するリンカー中でβ−脱離を行うのに適する水酸化アン
モニウム又は非−求核塩基で処理することによって担体
から切断する。塩基を脱保護し、ポリマーを下記の様に
及び例19に記載した様に精製する。
E.ポリマー製造及び精製 溶液中に集められた結合ポリマー（例18及び20）を、
一般にDMSO又はDMF中に懸濁し、等量の濃水酸化アンモ
ニウムの懸濁液上に積層して、塩基−脱保護する。調製
物を振とうして混合し、30℃16時間温置する。処理は、
減圧下でアンモニアの除去を伴う。保護基（一般にトリ
チル又は関連する酸−不安定部分）が存在する場合、こ
の基を切断し、粗製ポリマー調製物を、精製に適する緩
衝液中に懸濁する（例19）。
エステルリンケージを介して担体に結合する固相方法
によって集められた結合ポリマー（例19）を、DMSO中に
乾燥担体を懸濁し、等量の濃NH4OH上に積層し、徐々に1
6時間、30℃で撹拌する。固形担体を、濾過によって除
去し、濾液を上述の様に処理する。
その代わりに、β−脱離−敏感なリンカーを介して担
体に連結する結合ポリマーを、DMF中に強い非求核塩基
1,8ジアズビシクロ（5.4.0）ウンデセ−７−エン（DB
U）を用いて担体から切断する。この方法を用いて、１
つをまだ保護されたその塩基を有するポリマーを遊離
し、かくてポリマーを高速原子衝撃質量分析を介して更
なる変性及び／又は構造確認に適する。
塩基−脱保護されたポリマーの精製を、ポリマー中の
塩基部分のpkに従ってpH2.5又はpH11で実施する。pH2.5
でチトシン、アデニン、及び2,6−ジアミノピリン部分
は正の電荷を有し、グアニンは部分的正の電荷を有す
る。pH11で、グアニン、ウラシル及びハイポキサンチン
は負の電荷を有する。塩基−対部分約50％又はそれ以上
がpH2.5でイオン化されたポリマーに関して、精製を、p
H2.5で緩衝された浅いNaCl勾配で展開されたＳ−セファ
ロースフアースト−フロー（フアルマシア）のカラム上
でカチオン交換体によって実施することができる。流出
液を254nmで追跡し、分画コレクター中に集める。比較
的短い失敗配列後に溶離する完全な長さのポリマーを、
更に精製し、クロマトグラフィー度合いポリプロピレン
（ポリサイエンス社）のカラムで脱塩し、ギ酸でpH2.5
に調製されたアセトニトリル又はメタノールの水性勾配
で溶離し、溶出液を254nmで追跡する。純粋生成物を含
有する分画を中和し、減圧下に乾燥する。ポリマーをト
リフルオロエタノール中に溶解し、濾過し、トリフルオ
ロエタノールを蒸発することによって塩を除去する。
塩基−対部分約50％又はそれ以上がpH11でイオン化さ
れたポリマーに関して、精製を、NaClの水性pH11勾配で
展開されたＱセフアロースフアースト−フロー（フアル
マシア）のアニオン交換体カラム上で、行う。比較的短
い失敗配列後に溶離する完全−長さのポリマーは、更に
精製され、アセトニトリルの水性pH11勾配で溶離される
ポリプロピレンカラム上で脱塩する。純粋調製物を含有
する分画を、上記の様に処理する。
上記精製法を、アデニン塩基−対部分を有するポリマ
ーを室温で数時間以上pH11にさらさず、潜在的塩基不安
定性問題を避ける様に実施しなければならない。精製方
法の詳細を、例19中に略述する。
中性、水性溶液中で、モルホリノポリマーは、所望さ
れるよりも低い溶解性を有する。それ故に、親水性部分
１又は数種、たとえばポリエチレングリコールの添加に
よってポリマー溶解度を増加させるのに有利である。こ
こに開示されたほとんどのポリマータイプに関して、こ
れは末端の骨格保護基を完全なポリマーから切断し、ま
だ保護された状態での塩化を有るポリマーと過剰のカル
ボニルジイミダゾール−活性化ポリエチレングリコール
（PEG）と反応させて行われる。その後結合ポリマーを
水酸化アンモニウムで処理し、塩基−保護基を除去し、
ポリマーを上述の様に精製する。溶解のレベルを、PEG
材料の割合選択によって容易に選択する。200,400,600,
1,000,1,540,3,400,4,000,6,000,7,500、及び18,500ダ
ルトンの平均分子量を有する。適するPEG分画は、最良
の溶解をしばしば提供するPEG1000を用いて化学的に入
手できる（たとえばポリサイエンス、社）。溶解化部分
を、開裂可能なリンケージによってポリマーを連結さ
せ、所望の場合ポリマーをたとえばエステラーゼ又はペ
プチターゼ酵素によって、溶解化剤から遊離させる。
ポリマーを更に公知の操作に従って誘導する又は標識
するのが認められる。たとえばポリマーを、放射能標識
されたリボヌクレオシドからポリマーサブユニットを製
造して又は１つの末端で放射能標識されたアミノ酸を結
合させることによって、放射能標識される。ポリマーを
容易に誘導化し、たとえば酵素、発色基、等々との上記
サブユニットカップリング反応の変性を用いて行く、そ
こでポリマーを、診断用プローブとして使用することが
できる。更に、ポリマーに特異的組織又は細胞タイプを
標的にさせる生体分子で、ポリマーを誘導化する。
F.構造の特性評価 中位のサイズの完全−保護された結合ポリマー（10な
いし20サブユニット）は、しばしばポリマー長さのキー
確認を提供するFAB（高速原子衝撃）中で強い分子イオ
ンを生じる。
更に、保護されたかつ精製されたポリマーのCOSY−NM
R（二次元相関クロマトグラフィー）は、ポリマー中で
異なる塩基−対部分の割合に関する情報並びにポリマー
に結合したすべての可溶性又は他のタイプの部分に対す
る結合ポリマーの割合に関する定量情報を提供する。
イオン交換体カラム上の移動度は、また精製をpH2.5
で実施する場合、ポリマー中でＣ＋Ａ塩基−対部分の数
に関する情報及び精製をpH11で行う場合、Ｇ＋Ｕ残基の
数に関する情報を提供する。構造の証明は、ポリマーを
オリゴマーブロックから、たとえば例18,19及び20の様
に集める場合に最も簡単である。というのはその時失敗
配列が完全−長さ配列ともっと実質的に異なるからであ
る。
pH1,7及び13でポリマーのUV側面は、ポリマーの相対
ヌクレオチド組成についての情報を提供することができ
る。
そのターゲット配列に対するモルホリノ−基体ポリマ
ー親和性の評価を、例20及び21中に示した様にポリマー
／ターゲット二重体の熔融曲線を測定することによって
行う。更に、正規の核酸二重体（たとえばＰ（dC）6/P
（dG）６）の熔融曲線と対応するモルホリノ−基体ポリ
マー（たとえば（モルホリノー基体Ｃ）6/P（dG）６）
を含有するハイブリッド二重体の熔融曲線との間で比較
することができる。
合成中間体及び完全−長さオリゴマーの特性評価を、
プロトンNMR及び負イオンFABマススペクトルによって行
う。このモルホリノオリゴマーのカルバマートを用い
て、オリゴマーのフラグメンテーションを著しく抑制す
るので、ほとんど配列情報は入手できない。しかし親イ
オンシグナルは、極めて強くかつモルホリノオリゴマー
の組成のコンホメーションを可能にする（例20参照）。
モルホリノ−基体ポリＣヘキサマーの高分解能質量分
析計は、満足な元素分析である。
オリゴマーのプロトンスペクトルのいくつかの特徴は
重要である。たとえばオリゴマーの長さを、種々のシグ
ナルの積分を比較して確認する。たとえばダイマー中で
２個２′プロトンを0.5ppmで分離し、積分の及びヘキサ
マーに対して1.02/割合を有し、この割合は5/の予
想値に対して4.65/である。
上記ヘキサマーの塩基を、濃アンモニアによって24時
間処理して脱保護する。４′−末端モルホリノ環窒素
を、トリフルオロエタノール中で１％ギ酸で粗オリゴマ
ーを処理して分離する。この条件下でこの分子の安定性
を評価するために、前駆体ダイマーを60時間濃アンモニ
アで処理する；インターサブユニットリンケージの開裂
は、認められない。今までに使用されたすべての条件
下、酸性条件でのカルバマートリンケージの開裂が生じ
ない。
ヘキサマーをpH2.5緩衝液中に取り、Ｓ−セフアロー
スフアーストフローTM上で塩化タリウム勾配で溶離され
た、カチオン交換体クロマトグラフィーによって精製
し、クロマトグラムハ、混合物中にチトシン−含有材料
の95％以上から成る１つの大きいピークを示し、ほとん
ど又は全くオリゴマーの開裂は、塩基及びモルホリノア
ミンの脱保護で生じないことが認められる。中和の後、
ヘキサマーを、水−アセトニトリル勾配で溶離されたプ
ロピレンカラム上で脱塩する。
精製されたヘキサマーを、1H NMRで分析する。プロト
ンに対する帰属を、COSYプロットに基づいて行う。１個
のチトシン塩基は、他の塩基に対して下方域に認められ
るシグナルを有する（8.04ないし7.65及び6.78ないし5.
85ppm）これらのピークの相対割合は、ヘキサマーが脱
保護され、精製されたままであることを確認する。５′
プロトンを、4,14−3.90ppmで、１′プロトンシグナル
の4.35−4.15下方域でシグナルに帰属させる。この化学
シフトは、保護されたオリゴマー中に同定される蛍光に
対して行う。その際同一塩基の１′プロトンは、常に同
一塩基の５′プロトンの下方域である。明らかに保護さ
れたオリゴマー中のベンゾイル基は、１′及び５′プロ
トンの環境を形作る役割を果す。
ヘキサマーの溶解度は、pH7.5緩衝液中に４μＭであ
ることが分る。水溶解度を増加するために、ポリエチレ
ングリコール（PEG）テイルをオリゴマーに結合させ
る。５当量のPEG 1000を、１当量のビス（ｐ−ニトロフ
エニル）カーボナートで処理して、モノ活性化されたPE
Gを生じる。トリフルオロエタノール中で１％酢酸を溶
いるヘキサマーの脱トリチル化は、遊離アミンを供給す
る。標準カップリング条件下で活性化されたPEG 1000を
用いて遊離アミンを含有するヘキサマーの処理は、ヘキ
サマーへのPEGテイルの結合を生じる。塩基を、24時間
濃アンモニアで末端につながれたヘキサマーの処理によ
って脱保護する。末端につながれたヘキサマーを、pH2.
5緩衝液中に取り、塩化カリウム勾配で溶離されたＳ−
セフアロースフアーストフローTM上でカチオン交換体ク
ロマトグラフィーによって精製する。中和後、溶出液
を、水／アセトニトリル勾配で溶離されたポリプロピレ
ンカラム上で脱塩する。末端につながれたヘキサマー
は、2mMまでの濃度でpH7.5緩衝液中に自由に溶解するこ
とが分る。
上記使用される1H NMR法によって末端につながれたヘ
キサマーの特性評価はできない。末端につながれたヘキ
サマーのスペクトルで、塩基プロトンのシグナル間に示
差はなく、かくてオリゴマーの長さの評価を除外する。
付加的に、PEG末端シグナルを含有するエンベロープは
モルホリノ環の大部分を不明瞭にする。しかし末端につ
ながれたヘキサマーのイオン交換クロマトグラフィー
は、脱保護の間オリゴマーの開裂をほとんど又は全く示
さない１つの大きいピークを生じる。末端につながれた
ヘキサマーのクロマトグラムのパターンは、遊離ヘキサ
マーよりも速く末端につながれたヘキサマーが溶離する
以外に、遊離ヘキサマーに介して認められるパターンと
同一である。
相補的核酸で末端につながれたヘキサマーの錯体の安
定性を、末端変性実験によって調べる。末端につながれ
たヘキサマーと選択されたホスホジエステル補体の混合
及び非混合サンプルの間の差スペクトルは14℃ないし85
℃で及び320から260nm範囲にわたって得られる（例20参
照）。コントロールとしてＰ（dG）６とＰ）dc）６との
二重体を熱的に変化する。ｐ（dG）６で末端につながれ
たヘキサマー（morphC）６の差VUスペクトルは、コント
ロールDNA二重体、ｐ（dC）６とｐ（dG）６のスペクト
ルと類似し、この場合（morph C）6/p（dG）６の変性前
のハイポクロミシティー量が、コントロールの量より大
きいことは除かれる。ｐ（morph C）6/P（dG）６二重体
の熱変性は、62.5℃のTm値を示す。対応するDNA/DNA二
重体は、26.5℃のTm値を示す。
G.診断適用 本発明のターゲット−特異的ポリマーを、一定のター
ゲット配列を有するRNA又はDNAの種々の検出診断法中に
使用することができる。ある一般的適用で、ポリマー
を、適する放射能標識又は他の検出可能なリポーター基
で標識する。ターゲットポリヌクレオチド、一般に固形
担体に結合した一本鎖ポリヌクレオチドを、ハイブリッ
ド形成条件下にポリマーと反応させ、アニールし、次い
でサンプルをポリマーリポター基の存在について調べ
る。
診断法を、標準操作に従ってハイブリッド形成条件の
適する調整と共に実施し、ターゲット域を有するポリマ
ーハイブリッド形成をさせる。この点について、ポリマ
ーを相補的ポリヌクレオチド鎖よりも高い熔融温度で、
ターゲットによりハイブリッド形成を行うことができる
ことが分かる。というのはポリマー結合は骨格電荷反発
作用を伴うからである。したがって、ポリマーを通常の
ポリヌクレオチド熔融温度以上の温度でターゲットに結
合させることができ、これは従来のオリゴヌクレオチド
プローブに関するポリマーの１つの利点である。高めら
れた温度でのこの結合は、プローブと診断混合物中に存
在するすべての対応する一本鎖オリゴヌクレオチドとの
間でターゲットへの結合に対する競合の問題を最小化す
る。
診断適用の第二一般タイプに於て、ポリマーをターゲ
ットRNA又はDNAの担体への捕獲に関して、固形担体と結
合させる。固体ポリマー、たとえばポリマー性微粒子
を、上記方法に従って又は従来の誘導化操作によって担
体にポリマーを結合させることによって製造することが
できる。その代りにポリマーを固形担体上で合成するの
で、この担体を検出担体としても役に立つ。
この検定法の１つの特色に従って、ポリマーへの塩基
−特異的結合によって担体上に捕獲されるターゲットポ
リヌクレオチド分子を、その骨格電荷に基づいて検定す
ることができる。というのは担体−結合ポリマーはその
自体実質上非電荷である。この末端に検定法はポリカチ
オン性リポーター分子も伴い、この分子は選択された結
合条件下で、完全に電荷された被検体骨格へ結合を行う
が、非電荷（又は実質上非電荷）のポリマー骨格への結
合を行わない。
一つの具体例で、リポーター分子は、リポーター基が
診断剤上に有するより僅かな電荷又は非電荷結合ポリマ
ーに結合しない条件下で、ポリカチオン性分子又は静電
的に完全に電荷されたポリヌクレオチドへの結合を行う
テイルから成る；リポーター１又は数種を、末端に結合
させ、リポーターの存在を検出することができるシグナ
ルを産生するのに適する。ポリカチオン性分子の形成法
及びカチオン化合物へのリポーター分子の結合法は知ら
れている。
各リポーター分子は、リポーター基１又は数種を有
し、各ポリヌクレオチドは、一般的に数４又はそれ以上
のリポーター分子の結合を適合させることができる。か
くてこの系は、結合被検体分子につきリポーターシグナ
ルの間にいくつかの大きさの順序の増幅フアクターを有
する。更に、この方法は上述の様な利点を有し、それは
ポリヌクレオチド結合反応を相補的ヌクレオチド鎖との
結合競合が生じない条件下で実施することができること
である。
診断剤として使用するためのポリヌクレオチド結合ポ
リマーを製造するのに適用される考察される考慮は、被
検体を検定すべき条件下でターゲット被検体の性質及び
反応条件によって左右される。第一の考慮として、ポリ
マーが目ざす非−ホモポリマーターゲット塩基配列が選
択される、このターゲット配列を選択することである。
このターゲット配列は一般に一本−鎖であり、好ましく
は検定される被検体に特異的である。
一定のｎ−塩基ターゲット配列の発生の確立は、約
（1/4）ｎである。したがって、一定のｎ−塩基ターゲ
ット配列が、4n塩基を有するポリマー中でほぼ一度生じ
ることが予想される。したがってＮ非反復−配列塩基の
全量を含有するポリヌクレオチド中に一定のｎ−塩基配
列が生じる確立は、約Ｐ＝N/4nである。描写するため
に、20キロ塩基ポリヌクレオチド中に９−塩基ターゲッ
ト配列が認められる確立Ｐは、約20×103/2×105又は0.
08であり、16−塩化ターゲット配列が存在する確立は、
約20×103/4.3×109又は0.0000047である。この計算か
ら定義された９−16塩基ターゲット配列に特異的な９−
16認識部分を有するポリマーは、ウイルスゲノムしか含
有しない検定混合物中にターゲット配列に対して高い特
異性を有しなければならない。このゲノムの最も大きい
複合性は約400K非反復−配列に相当する。
類似の計算は、12ないし16サブユニットポリマーがウ
イルス及び細菌ゲノム材料しか含有しない検定混合物中
でウイルス又は細菌ターゲット配列に適した特異性を提
供することができることを示す；最も大きいゲノムサイ
ズは約5,000キロ塩基。16ないし22サブユニットポリマ
ーは、哺乳類ゲノムDNA材料を含有するポリヌクレオチ
ド混合物中にターゲット配列に適する特異性を提供する
ことができる；非反復−配列DNAの約50億のゲノムサイ
ズ。
ポリマー／被検体結合親和性、及び特にポリマーがタ
ーゲット配列と丁度結合する温度（熔融温度、又はTm）
を、次の基準に従って選択的に変えることができる：
（ａ）ポリマー中のサブユニットの数；（ｂ）塩基−対
部分と対応する、被検体ターゲット配列の相補的塩基と
の間に形成されうる水素結合の数；（ｃ）ポリマー骨格
の単位長さ；（ｄ）特別なインターサブユニットリンケ
ージ；及び（ｅ）熔融温度を減少させる変性剤、たとえ
ばホルムアルデヒドの濃度。
モデル核酸二重体に関する多くの研究から、10ないし
20bp範囲でオリゴヌクレオチド二重体の熔融温度は、２
個の水素結合によって形成される付加的な塩基対につき
約３℃、そして３個の水素結合によって形成される付加
的な塩基対につき約６℃上がることが知られている。し
たがってターゲットポリマーとの高い結合特異性を保証
するために、本来選択されたターゲット配列長さを伸ば
して選択された検定条件下に所望の熔融温度を達成す
る。
また、ポリマーを構成するのに使用される確認部分
は、標準核酸塩基である場合、ターゲット配列を高百分
率のグアニジン プラス チトシン塩基を有する様に選
択して、比較的高いポリマー／被検体熔融温度を達成す
る。一方、低い熔融温度を達成するために、比較的高い
百分率のアデニン プラス チミン塩基を含有するター
ゲット配列を選択する。
診断システム中の結合成分は、丁度記載した固体−担
体診断法中で作用する様に第16図中に示す。この際
“S"、検定試剤は、固体−担体でありソーツース（sowt
ooth）ラインによって示されるスペーサーアームでその
表面に結合ひる多くの結合ポリマーを有する。検定操作
で、一本鎖形のターゲットDNAと担体−結合ポリマーと
をハイブリッド形成条件下に反応させ、次いで固体担体
を、洗滌して、非ハイブリッド形成核酸材料を除く。
次いで洗滌された担体と、ターゲットDNA骨格へのリ
ポーターカチオン性部分の静電的結合を助ける条件でリ
ポーターとを反応させる。第16図に示されたリポーター
は、リポーター基Ｒを有するジカチオン分子である。
一般に室温で１−２分間リポーター溶液と反応後、試
剤を洗滌し、未結合リポーターを除き、次いで検定試剤
を結合リポーターに関して評価する。試剤と結合するリ
ポーターの量を決定するある方法、特に蛍光又は発色リ
ポーターグループの場合の方法は、高い塩溶液を用いて
試剤からリポーターを溶離し、次いで溶出液をリポータ
ーに関して評価する。本発明のポリマーは、二重核酸へ
の配列特異的結合を、二重らせんの主要溝によって得ら
れる塩基−対−特異的水素結合部位を介して行うことが
できる。この結合は、一本鎖上の少なくとも70％の塩基
はプリンであり、もう一方の鎖上の塩基の対応する百分
率はピリミジンである二重領域中に生じることができ
る。二重結合ポリマーは、第8A図中に示した様にＴ−Ａ
又はＵ−Ａ塩基対への結合に関する2,6−ジアミノプリ
ン水素結合部分、及びＣ−Ｇ塩基対への結合に関するチ
オグアニン水素結合部分を含むのが好ましい。かくてこ
の特別をターゲット配列（第8B図中に示された例）に関
して、本発明のポリマーを、丁度記載したタイプの診断
検定に使用することができ、しかしその際ターゲット核
酸は、非変性、二重形である。
H.他の適用 本発明のポリマーを、標準RNA又はDNAの代りに多くの
標準研究室操作に関して使用することができる。上述の
様に、モルホリノ−基体とするポリマーを固体担体に固
定し、相補核酸配列を、たとえば特異的mRNAの精製によ
ってポリ−Ａ分画（ゴールドバーク等）から単離するの
に使用することができる。本発明のポリマーは、この様
な適用に有利である。というのはこれらは活性化された
サブユニットから製造するのに安価かつ簡単であるから
である。
分子生物学に於ける大多数の適用を、標識されたモル
ホリノ−基体ポリマーに関して見い出すことができる。
モルホリノ−基体ポリマーを、ポリマー合成の最後の工
程での包接によって，すなわち上述の様に活性化されか
つ標識されたモルホリノ−基体サブユニット又は好まし
くは35S−標識されたメチオニンによって容易にかつ効
果的に末端−標識することができる。使用できるべき標
識のタイプは、ポリマーの最終適用により、放射能活性
（3H,14C,32P,又は35S）ヌクレオシド及びビオチンを含
む。標識されたモルホリノ−基体オリゴヌクレオチド同
族体は、たとえばコロニーハイブリット形成（グルンス
タイン等）、RNAハイブリット形成（トーマス）、DNAパ
イブリット形成（サウザーン）、及び遺伝子バンクスク
リーンニング（スツオスタック等）中で有効なブローブ
として作用することができる。
本発明のポリマーは、“アンチセンス”治療剤として
潜在的使用も有する。DNAとほぼ同型構造である、多く
の非電荷核酸同族体は、抗ウイルス及び抗ウイルス及び
抗−癌剤として使用される。本発明のポリマーは、従来
のアンチ−センス剤に比していくつかの利点を提供す
る。
第一に、モルホリノポリマーは、オリゴヌクレオチド
よりも合成に費用がからない。これは、むしろより一層
得がたくかつより一層高価なデオキシリボヌクレオシド
よりもポリマー合成で使用されるモルホリノサブユニッ
トをリボヌクレオシドから導かれるという事実に部分的
に基づく。また上述の様に、リンと第二サブユニットの
アミンの間のカップリング反応は、比較的穏やかな条件
下に生じるので、保護工程及び望まれない反応を避ける
ために必要とされる他の予防策は簡略化される。このこ
とは標準のリボ−及びデオキシリボヌクレオチドポリマ
ー合成とは対照的であり、その合成に於て、ホスフアー
トエステルリンケージによるカップリングは、カップリ
ング試剤が高度に反応でなければならず、かつ反応をき
びしい反応／保護条件下に実施しなければならないこと
を要求する。ポリマー合成に於けるこの利点は、当然の
ことながらポリマーの診断使用にもむけられる。
第二に、そのターゲットに結合するポリマーは、実質
上より良好なターゲット不活性化を生じる。というのは
ポリマー／ターゲット二重体が細胞中で二重にほどける
メカニズムに敏感であるからである。
第三に、モルホリノ−基体ポリマーは、細胞内でも安
定である。というのはモルホリノポリマー骨格リンケー
ジが細胞ヌクレアーゼによる開裂に敏感でないからであ
る。
第四に、化合物の細胞吸収を伴う治療適用で、非電荷
モルホリノポリマーは、電荷オリゴヌクレオチドよりも
もっと有効に細胞に入り込むらしい。
治療適用の状況に於て、本発明のモルホリノポリマー
を二本−鎖遺伝子配列をターケットにし、その配列中で
ある鎖は主にプリンを有し、もう一方の鎖は主にピリミ
ジンを有する（たとえば第8B図）。
更に、メッセンジャーRNAが二重ターゲット配列のほ
とんどプリン鎖によって暗号化される時、二重鎖にター
ゲットされるモルホリノ結合ポリマーは、mRNAを不活性
化するための能力も有する。かくして、この様なポリマ
ーは、一本−鎖及び二本−鎖形の両方中に病原体のキー
遺伝子配列を不活性化するための能力を有する。
1981年に、原核mRNAsのシヤイン−ダルガルノ共通配
列の部分に相補的な短い（３ないし７サブユニット）メ
チルホスホナート−結合されたDNA同族体は、微生物ラ
イゼート及び微生物の特別な浸透性株中で微生物による
たん白合成を崩壊させるのに有効であると報告された。
しかし、この様な試剤は、標準の微生物中でたん白合成
を阻害するのに役立たなかった（ジエアーマン,198
1）。
本発明を補助するために行われた実験は、長さ３ない
し５サブユニットのポリマーが、高いターゲット−結合
親和性を生じる塩基の組合せを用いることによって標準
微生物中でのたん白合成を止めるのに有効であることを
示す。更に特異的に、次のオリゴマー及びオリゴマー組
合せは、標準無傷の微生物中でたん白合成をかき乱すこ
とができる（そこでＤは2,6−ジアミンプリン又はアデ
ニンである;Gはグアニンである;Bは５−ブロモウラシ
ル、他の５−ハロウラシル又はウラシルである；及び配
列は左にその５′末端を有して示される）:DGG,BDDG,DD
GG;DGGD;GGDG;GDGG;DGGB;GGBG;GGAGG;GGDGG;及び組合せ
BDD＋GGDG;DDG＋GDGG;DGG＋DGGB;GGD＋GGBG;BDDG＋GDG;
DDGG＋DGG;DGGD＋GGB;GGDG＋GBG;BDD＋GGDG＋GBG. 他の骨格タイプはこの様な結合−増加する短いオリゴ
マー（たとえばカーバマート−連結デオキシリボヌクレ
オチド；スチルチャック、（1987）に適するので、本発
明のモルホリノタイプオリゴマーが出発明のモルホリノ
タイプオリゴマーが出発材料の価格及び集合の容易さの
点で好ましい。
短い結合−増加させるオリゴマーの使用は、RNA配列
の生物学的活性を崩壊し、その配列は生物のターゲット
クラスの物質代謝に主要な役割を果すが、より多くの生
物中での同様に重要な役割は、より長いポリマーの入口
を排除する細胞壁を有する種々の病原性生物（たとえば
微生物及びカビ）に幅広く適応させてはならない。
次の例は、サブユニット及びポリマー合成の方法、及
び本発明のポリマー組成物の使用を示す。本発明は例に
よって限定されない。
例１ リボヌクレオシドの塩基保護 次のリボヌクレオシドを、シグマケミカル社、（セン
トルイス、ミズリー）から得る：ウリジン、グアノシ
ン、５−メチルウリジン、アデノシン、シチジン、５−
プロモウリジン、及びイソシン。
2,6−ジアミノ−９−（Ｂ−Ｄ−リボフラノシル）−9
H−プリン（2,6−ジアミノプリンリボシド）を、フアル
ツ及びバウアー（Pfoltz and Bauer）社、アセトケミカ
ル社の支社（ウオーターバリー、コネチカット）から得
る。次のヌクレオシドを提示した文献の方法で製造す
る： １−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ピリミジン（２
−ヒドロキシ−ピリミジンリボシド）を、ニードバラ
（Niedballa）の処理によって製造する。
２−アミノ−９−β−ｄ−リボフラノシル）−1,6−
ジヒドロ−6hプリン−６−チオン（チオグアノシン）
を、フオックス（Fox）の処理によって製造する。ジメ
トキシトリチルクロライド、Ｎ−６−ベンゾイルアデノ
シン、Ｎ−４−ベンゾイルシチジン、及びＮ−２−ベン
ゾイルグアノシンが、シグマケミカルから得られる。９
−フルオレニルメトキシカルボニルクロライド（FMOCク
ロライド）、トリメチルクロロシラン、無水イソ酪酸、
４−ニトロベンゾイルクロライド、無水ナフタリン酸、
及び反応及びクロマトグラフィーに対するすべての有機
溶剤がアルドリッチケミカル社（ミルウォキー、ウィス
コンシン）から得られる。シリカゲルがEMサイエンス
（チエリーヒル、ニュージヤージー）から得られる。
サブユニットの活性化を、ジハロゲン化された求電子
試薬（たとえばＰ（Ｏ）Cl2N（CH3）２又はＰ（Ｓ）Cl2
N（CH3）２）を用いて行った場合、活性化されたサブユ
ニットのより良い収量を、プリン及びピリミジンエキソ
環状アミン上に全く酸性プロトンを遊離しない保護基を
使用することによってしばしば得られる。この様なエキ
ソ環状アミン部分の例は、次の通りである：アデノシン
のN6、チトシンのN4、グアニジンのN2、及びジアミノプ
リンのN2及びN6。この目的に適する保護基は、ナフタロ
イル基（デクスヒト）及びマクブライド（McBride）等
（1986）によって開発されたアミジン基を有する。更
に、サブユニット活性化にジハロゲン化された求電子試
薬を使用することは、一般により良い結果が得られる。
その際グアニン部分の06を保護する；この保護を、ｐ−
ニトロフエネチル基を用いて行う（トリヒチンガー）。
Chem Soc 80:6204（1958） グアノシン サブユニット活性化の間副反応を最小化するために、
トリヒチンガー等（1983）の処理を用いてN2及び06両方
でグアニン部分を保護することがしばしば望まれるから
である。
グアノシンのN2 ９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル誘導体を、ヌクレオシドアミノ基の保護に一般的であ
る以下の操作によって製造する：グアノシン（１モル）
をピリジン（5ml）中に懸濁し、トリメチル−クロロシ
ラン（5mmol）で処理する。溶液を15分間撹拌後、９−
フルオレニルメトキシ−カルボニルクロライド（5mmo
l）を加え、溶液を室温で３時間維持する。反応を氷浴
中で冷却し、水（1ml）を加える。５分間の撹拌後、濃
アンモニア（1ml）を加え、反応を15分間撹拌する。溶
液をほぼ蒸発乾固し、残渣をクロロホルム（10ml）中に
溶解する。この溶液を重炭酸ナトリウム溶液（5ml,10
％）で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。残
渣を数回トルエンで蒸発し、生成物を、メチレンクロラ
イド（０−50％）中のメタノールの勾配を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー分離する。
Ｎ−２−イソブチルグアノシンをレトシンガーの方法
によって製造する。
Ｎ＋２−アセチルグアノシンを、リーゼの方法でよっ
て得る。Ｎ−２−ナフタロイルグアノシンを、デクスヒ
ットの方法によって製造する；この文献は、ヌクレオシ
ドアミン基の保護に関する一般的方法を提供する。
アデノシン Ｎ−６−２−（４−ニトロフエニル）−エトキシカル
ボニル誘導体を、ヒンメルスバッハの方法によって製造
する。
Ｎ−6 84−ニトロベンゾイル）アデノシンを、４−ニ
トロ−ベンゾイルクロライドをFMOCクロライドに置き代
えた他は、FMOC−グアノシンに対する上記操作によって
製造する。
Ｎ−6 2−（フエニルスルホニル）−エトキシカルボ
ニル誘導体を、２−（フエニルスルホニル）−エチルク
ロロホルマート（バルゴビン）をアシル化剤として使用
し、Ｎ−メチルイミダゾール又はピリジン及びＮ−メチ
ルイミダゾール又はピリジンを溶剤として使用する他
は、FMOCグアノシンに対する操作によって製造する。
Ｎ−６ナフトイルアデノシンを、デクスヒットの方法
によって製造する；この文献は、ヌクレオシドアミン基
の保護に関する一般的方法を提供する。
2,6−ジアミノプリンリボシド 2,6−ジアミノプリン リボシドのＮ−2,N−６−ビス
（９−フルオレニルメトキシカルボニル）誘導体を、グ
アノシンに関して記載された一般的操作によって製造す
る。
Ｎ−2,N−６−ビス（イソブチリル）誘導体をグアノ
シンに関して記載された一般的操作によって製造する。
チオグアノシン チオグアノシンのＮ−２（９−フルオレニルメトキシ
カルボニル）誘導体を、グアノシンに関して記載された
一般的操作によって製造する。
ウリジン サブユニット活性化工程の間、所望されない副生成物
を最小化するために、時々ウラシル部分のN3を保護する
ことが時々望まれる。５′Ｏ−トリチレート化されたウ
リジン−２′,3′−アセトニドをカミムラ等（1983）の
操作によってN3アニソイル誘導体に変える。次いで生成
物をTHF中で熱い80％酢酸又は0.1N HClで処理して、リ
ボース部分上の保護基を切断する。
例２ ５′−OHモルホリノサブユニットの合成 処理中の工程を、第５図中に示された構造に関連し
て、第５図中に表示す。
塩基−保護されたリボヌクレオシドをペリオダートで
酸化し、２′−３′ジアルデヒドとなす（構造１）。ジ
アルデヒドをアンモニア又は第一アミン上で閉環し（構
造２）、２′及び３′ヒドロキシル（親リボース中に於
けるとして番号をつける）を、シアノボロヒドリドで還
元して除く（構造３）。
この一般的合成式の例は、塩基−保護されたチトシン
（Pi＊）モルホリノサブユニットの合成に関連して以下
に記載する。メタノール1.61に、撹拌しながら水100ml
中に溶解されたN4−ベンゾイルシチジン0.1モル及びナ
トリウムペリオダート0.105モルを加える。５分後、ア
ンモニウムビボラート0.12モルを加え、混合物を１時間
室温で撹拌し、冷やし、濾過する。濾液に、ナトリウム
シアノボロヒドリド0.12モルを加える。10分後、トリエ
ンスルホン酸0.20モルを加える。更に30分後、更にトル
エンスルホン酸0.20モルを加え、混合物を冷やし、濾過
する。固形の沈殿物を水500mlづつで２回洗滌し、減圧
下に乾燥して、構造３中に示される遊離アミンのトシル
レート塩を生じる。
中位に強い（pKa＜３）芳香族酸、たとえばトルエン
スルホン酸又は２−ナフタレンスルホン酸の使用は、容
易な処理、著しく改良された収量、及び生成物純度の高
いレベルを提供する。
次いで塩基−保護されたモルホリノサブユニットを、
トリチルクロライド又はベンジヒドラールニトロフエニ
ルカルボナートを用いてモルホリノ環の輪状窒素で保護
する（構造４）。その代りに、５′ヒドロキシルを、ト
リアルキルシリル基で保護することができる。
保護工程の例としては、アセトニトリル２リットル
に、撹拌しながらトシラート塩0.1モル、次いでトリエ
チルアミン0.26モル及びトリチルクロライド0.15モルを
加える混合物をおおい、１時間室温で撹拌し、その後メ
タノール100mlmを加え、次いで15分間撹拌する。回転蒸
発器によって乾燥後、メタノール400mlmを加える。固体
を十分にスラリーとして懸濁した後に、水５を加え、
混合物を30分間撹拌し、濾過する。固体を水１で洗滌
し、濾過し、減圧で乾燥する。固体をジクロロメタン50
0ml中に懸濁し、沈殿がまさに開始するまで回転蒸発
し、その後ヘキサン１を加え、15分間撹拌する。固体
を濾過によって除去し、減圧で乾燥する。
上記操作は、モルホリノ窒素上でトリチレート化され
た及び遊離５′ヒドロキシルを有する塩基−保護された
モルホリノサブユニットを生じる。
例３ モルホリノサブユニットの他の合成 この例に、モルホリノ環窒素に結合した酸−不安定部
分を含有するモルホリノサブユニットの他の製造を示
す。
サブユニットを、例２に於ける様に、リボヌクレオシ
ドをペリオダートで酸化し、生じるジアルデヒド（構造
１）を、ベンゾトリアゾール、又はｐ−ニトロフエノー
ルで緩衝された第１アミン4,4′−ジメトキシベンズヒ
ドリルアミン（これはグリーンリーの方法によって製造
することができる1984）上で閉環して製造する。例２ひ
於ける様に行われる、ナトリウムシアノボロヒドリドで
の還元は、モルホリノ窒素上に4,4′−ジメトキシベン
ズヒドリル基を有するモルホリノサブユニット（構造
２）を生じる。
この操作の１つの特徴は、塩基（たとえばウリジン）
上に保護基を有しないリボヌクレオシドからモルホリノ
サブユニットを製造するのに特に有用であることであ
る。
例４ モルホリノサブユニットのＮ−スルホン化 この例は、その５′酸素に対して保護されそしてその
モルホリノ環窒素にたいしてスルフェート化されたモル
ホリノサブユニットの調製を説明する。段階を図12に基
づいて説明する。
図５の構造３は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライ
ドでシリシル化されて図12の構造１を与える。この生成
物を次いでSO3/プリン複合体（過剰のピリミジンとの）
でジメチルホルムアミド（DMF）中で処理して図12の構
造２とする。
スルファミン酸の塩（例えば図５の構造７および図12
の構造２）およびスルホン酸の塩（例えば図５の構造10
および図７の構造５）がシリカが先ずクロロホルム中の
２％トリエチルアミンで予備溶離された場合トリエチル
アミン／メタノール／クロロホルム混合物を使用して容
易にシリカゲル上でクロマトグラフィーきることを記載
する。
例５ ５′−スルファミン酸モルホリノサブユニットの合成 ５′−スルファミン酸モルホリノサブユニットの合成
の段階を図５に基づいて記載する。
二重保護されたモルホリノサブユニット（構造４、図
５）の５′ヒドロキシルは、以下の通りにアミンに転化
できる。500mlのDMSOに1.0モルのピリミジン（Pyr）、
0.5モルのトリフルオロ酢酸（TFA）および0.1モルのモ
ルホリノサブユニットを添加する。この混合物を溶解す
るまで攪拌し、次いで0.5モルのジイソプロピルカルボ
ジイミド（DIC）またはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）を添加する。２時間後、反応混合物を、８
の直ちに攪拌される塩水に添加し、30分間攪拌され次い
で濾過される。固形分を手短に乾燥し、１の氷冷ヘキ
サンで洗浄し、濾過し、そして固形分をメタノール１
中の0.2モルのシアノボロヒドリドに添加し、10分間攪
拌し、0.4モルのベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロ
フェノールを添加し、引き続いて0.2モルのメチルアミ
ン（H2O中40％）を添加し、そして調合物を４時間室温
で攪拌する［注：ベンゾトリアゾールまたはｐ−ニトロ
フェノールは反応混合物を緩衝して還元アルキル化にお
けるイミニウム（iminium）段階でサブユニットの４′
炭素におけるラセミ化を抑制する］。最後に、反応混合
物を５の水に注ぎ、良好な沈降ぶつ形成するまで攪拌
し、そして固形分（構造６、図５）を回収しそして乾燥
する。この乾燥した生成物を次いでDMFに懸濁し、そし
て４等量のSO3/ピリジン複合体を添加する。数時間にわ
たって、８等量のトリエチルアミンを攪拌しながら滴下
する。更に２時間後、調合物を多量の塩水で湿らせ固形
分を濾過により回収し、そして乾燥する。
このスルファミン酸調合物を次いでシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製する。
例６ ５′−モルホリノサブユニットの合成 ５′−モルホリノサブユニットの合成の段階を図５を
参照して説明する。
以下の合成のために、モルホリノ窒素は、トリチル基
の変わりにカルバメートとして保護されるべきである
（例えば図５の構造４）。
二重に保護されたモルホリノサブユニットの５′−ヒ
ドロキシルを以下の通りにサルフヒドラール化する。0.
1モルホリノの５′−ヒドロキシサブユニット（構造
４、図５）を１のピリジンに加え、引き続いて0.12モ
ルホリノのトルエンスルホニルクロライドを添加し、次
いで３時間室温で攪拌して図５の構造８を得る。ロート
ベイピングによるピリジンの除去の後、NaIを含有する
１のメタノール/DMF中の0.5モルの新たなナトリウム
ハイドロサルファイトを添加し、そして混合物を室温で
一晩攪拌する。反応混合物を５の水に添加し、20分間
攪拌し、そして固形材料を濾過により回収しそして乾燥
して図５構造９を得る。このサルフヒドラールを次いで
アセトンまたはｔ−ブタノール／水混合物に溶解するこ
とによってスルホネート（図５の構造10）に酸化する。
この混合物を室温で反応が完結するまで攪拌し、次いで
濾過し、そして過剰のNaHSO3で処理してKMnO4およびMnO
2を分解する。濾液をトリエチルアミン塩酸塩を含有す
る水およびクロロホルムに分別する。クロロホルム相を
乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して
図５の構造10を得る。
例７ ５′メチレンスルホネートサブユニットの合成 この例は、スルホンアミド結合を有する６−原子ユニ
ット結合骨格を有するポリマーの製造に使用するのに好
適なサブユニットの調製を説明するものである。
X2がCH2である図３の構造Ｃを有するサブユニットの
調製のために、出発材料は、５′アルデヒド（図５の構
造５）である。この材料を、フェニルジホスフィニルメ
タンスルホネートで処理し（Fild）、次いで極性溶剤中
の活性炭上のH2/PDでで還元し、そして最終的にDMF中の
アルコール性KOHで処理する。この生成物をトリチルク
ロライドでモルホリノ窒素上で再保護し、次いでシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製する。
例８ ５′−アミノメタンスルホネートサブユニットの調製 この例は、スルホンアミド結合を有する７−原子ユニ
ット結合骨格を有するポリマーの製造に使用するのに好
適なサブユニットの調製を説明するものである。
X3がメタンスルホン化アミンである図３の構造Ｄを有
するサブユニットの調製のために、出発材料は、５′ア
ルデヒド（図５の構造５）である。アミンおよびエチル
モルフォリンからなるアミノスルホン酸を使用してアル
デヒドとの反応に関するアミノ部位の有効性を確実とす
る以外は例５に記載された方法により第２アミンへの還
元アルキル化により５′アルデヒドを転化する。次いで
この生成物をトリエチルアミンの存在下にメチレンスル
ホニルクロライドと反応させて所望の生成物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
例９ Ｎ−メタンスルホネートサブユニットの合成 この例は、スルホンアミド結合を有する７−原子ユニ
ット結合骨格を有するポリマーの製造に使用するのに好
適なモルホリノ窒素に結合したスルホネート部分を含有
するサブユニットの調製を説明するものである。段階を
図７に示した図面を参照して説明する。
リボヌクレオチド（構造１）をペルヨーダイドでアミ
ノメタンスルホン酸（AMSA）およびＮ−得モルフォリン
の存在下に酸化することによってサブユニットを調製す
る。酸化に続いてベンゾトリアゾールの存在下に（反応
混合物を緩衝するのに使用）ナトリウムシアノブロヒド
リドで還元を行ってモルホリノ窒素上にメタンスルホン
酸を有するモルホリノサブユニット（構造２）を得る。
次いで５′ヒドロキシル（親リボースの通りに番号付
けする）をアルデヒド（構造３）に酸化しそして例５の
通りにの還元アルキル化により第１または第２アミン
（構造４）に転化して構造５の所望のサブユニットとす
る。
例10 この例は、７−原子ユニット長の骨格を有するポリマ
ーを調製するのに好適なモルホリノ環窒素にメチレンを
介して結合するカルボキシレート部位を含有するサブユ
ニットの調製を記載する。
このサブユニットは、グリシンをアミノメタンスルホ
ン酸に置き換えて基本的に例９の通りにして製造でき
る。代わりに、これを図５の構造３を用いて出発するの
が一般により便利である。これは、クロロ酢酸またはブ
ロモ酢酸を使用してモルホリノ窒素環上で直ちにアルキ
ル化される。５′ヒドロキシルを次いで第１アミンに転
化し、そして例９の通りにトリシル化する。
例11 ５′−アミノメチルリボサイドサブユニットの合成 N4−ベンゾリルシチジン−２′,3′−アセトニド（１
モル）を５′−ヨード誘導体にメチルDMF（20ml）中の
メチルトリフェノキシホスホニウムとのアルゴン下でお
室温での20時間の反応により転化する。メタノール（5m
l）を添加し、そして30分後にこの混合物を減圧下に蒸
発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶
液を水性チオ硫酸ナトリウムおよび次いで塩水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで洗浄しそして溶剤を蒸発させた
後、この生成物をイソプロパノール／クロロホルム混合
物を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製する。
ヨード化合物（1mモル）を、ジメチルスルホキシド中
のカリウムシアニド（5mモル）とアルゴン雰囲気下に12
時間反応させる。反応混合物を飽和燐酸二水素ナトリウ
ム水溶液中に注ぐことによってニトリルを単離する。こ
の混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水でよく洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に蒸発
させる。ニトリルをイソプロパノール／クロロホルム混
合物を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
より精製する。
上述のパラグラフからのニトリルを、等量のDMFおよ
びアンモニア水の混合物で25℃で24時間処理する。この
混合物をアルミナ上のロジウムで処理し、そして水素雰
囲気下に水素化してアミンを提供する。濾過および蒸発
の後、残留分を0.2N HClに溶解してアセトアニドを分
裂させる。蒸発の後、アミンジオールをカチオン交換カ
ラム上でのカチオン交換により精製してもよい。場合に
より、アミン部分を例２の通りにしてトリチル化してア
ミン保護された２′,3′−ジオールとしてもよい。
例12 ５′−アミノエチルスルホニルリボサブユニットの合成 ２−アミノエタンチオール（2mモル）をピリジン中の
カルボベンゾキシクロライド（1mモル）と反応させる。
保護されたチオールカルバメートをSiO2により酢酸エチ
ル／ヘキサン混合物を使用して精製する。アルゴン雰囲
気下に、チオール（1mモル）を1.1mのオイル分のない水
素化ナトリウムを含有する酸素のないDMFに溶解する。
ガスの蒸発後、この混合物を例２からのN4−ベンゾイル
シチジン−２′,3′−アセトニドヨード化合物で処理し
（11℃）、そしてこの混合物を室温で12時間攪拌する。
溶剤を減圧下に蒸発させる。クロロホルムに再溶解した
後、溶液を炭酸水素ナトリウムで、次いで塩水で洗浄
し、次いでNaSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に蒸
発させる。残留物をクロロホルム／メタノール混合物を
使用してシリカゲル上で精製する。
前記のパラフラフからのサイルファイドを、クロロホ
ルム中の過剰の過安息香酸で酸化してスルホンとする。
これを直ちに0.2N HCl/ジオキサンで処理してアセトニ
ド基を分裂させる。ジオールをメタノール／クロロホル
ム混合物を使用してシリカゲル上で精製する。
上記からのジオールスルホンを、酢酸の存在下にDMF/
メタノール中の炭素上の水素／パラジウムで還元してカ
ルボベンゾイル基を除去する。１等量のトシック酸をこ
の混合物に添加し、溶液を濾過し、そして濾液を蒸発さ
せる。場合により、ペンダントアミンを例２のとおりト
リチル化してアミノ保護された２′,3′−ジオールとし
てもよい。必要により、塩基上のベンゾイル基を等量の
DMFおよびCMCアンモニウム水で室温にて24時間処理する
ことによって除去する。
例13 カルバメート結合とするための活性化およびカップリン
グ この例は、モルホリノサブユニット、例えば例２で製
造されたものの活性化およびカルバメート結合を介する
６−原子ユニット長骨格とする引続きのカップリングを
説明する。この例を図９に基づいて説明する。
活性化段階 例２の通りに製造したドライ、Ｎ−保護された、５′
ヒドロキシルモルホリノヌクレオシド（構造１）（1mモ
ル）を、DMF中のビス−（ｐ−ニトロフェニル）カーボ
ネート（BNPC）およびトリエチルアミン（TEA）で無水
条件下に処理する。溶液を３時間攪拌し、次いで蒸発乾
固する。残留物をクロロホルムに溶解し、そして好適な
クロロホルム／メタノール/0.1％TEA混合物で溶離しシ
リカゲル上でクロマトグラフして活性化したサブユニッ
ト（構造２）とする。
脱保護段階 1.1mモル モルホリノヌクフェオシド（構造１）を10
mlのトリフルオロエタノールに溶解し、そして0.1ml酢
酸（または0.2ml酢酸）を添加し、トリシルカルボニウ
ムイオンからの強い黄色を与えるが、数時間放置後に消
える。５分後に、トリシルフルオロエタノールおよび酸
を減圧下に除去し、そして脱保護したサブユニット（構
造３）を0.5mlのトリエチルアミンを含有する5mlのDMF
に再懸濁する。
カップリング 活性化されたサブユニット（構造２）を保護されてい
ないサブユニットのDMF溶液に添加し、そして室温で１
時間温置するとカップリングされた生成物が得られる
（構造４）。
例14 スルファミドおよびスルホンアミドとするスルホン酸の
活性化およびカップリング この例は、スルファミン酸塩（例えば例４および５で
製造されたもの）の活性化およびスルホン酸塩（例えば
例６、７、８および９で製造されたもの）の活性化並び
に各々スルファミドおよびスルホンアミドを形成するた
めのカップリングを説明する。この例は、図10および11
に基づいて説明する。
活性化 10mモルのモルホリノ環の塩基上並びに窒素上で保護
された硫酸化サブユニットのトリエチルアミン塩（例え
ば、図10および11の構造１）を10mlのジクロロメタンに
溶解し、そして40mモルのピリジンを添加する。この溶
液を15ふんかんドライアイスの床上で凍結し、そして1.
1mモルホリノのホスゲン（トルエン中20％）を溶液を手
早く攪拌しながらゆっくりと添加する。添加後、溶液を
室温とし、次いで水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し、そして
クロロホルムとアセトンとの混合物で溶離するシリカゲ
ル上でクロマトグラフして所望のスルファモイルクロラ
イド（例えば図10の構造２）またはスルホニルクロライ
ド（例えば図11の構造２）とする。
脱保護 11mモルの硫酸化サブユニットのトリエチルアミン塩
（例えば、図10または11の構造１）を200mlのトリフル
オロエタノールに溶解し、そして0.2mlの蟻酸（または
0.4ml酢酸）を添加する。５分後、溶液を減圧下に還元
し、そして脱保護されたサブユニット（例えば図10また
は11の構造３）をエーテルで沈降させる。次いで、沈降
物をエーテルでよく洗浄し、次いで0.6mlのトリエチル
アミンを含有する5mlのDMF中に再懸濁する。適用可能な
量の残留蟻酸または酢酸が脱保護されたサブユニット調
合物に残存する場合、引き続いてのカップリング効率が
著しく減少し得る。この効率の低減は恐らくスルファモ
イルクロライドまたはスルホニルクロライド成分がこれ
らのカルボキシレートと反応して混合無水物を形成し、
これが順に所望の方法で脱保護された成分との反応に失
敗する結果によるものであろう。
カップリング 活性化されたサブユニット（構造２）を脱保護された
サブユニット（構造３）のDMF溶液に添加し、そして室
温で１時間温置してカップリングされた生成物（構造
４）とする。
例15 この例は、スルファモイルクロライド（例４の通りに
製造し例14の通りに活性化した）の５′ヒドロキシサブ
ユニットとのカップリングを説明する。この例は、図12
の構造に基づいて記載する。
1mモルの例４の通りにして製造し例14の通りに活性化
したスルファモイルクロライド、1mモルの2,6−ジ−ｔ
−ブチル−４−メチルピリジン、0.5mモルのアルコール
成分（構造４）および20mlのドライトルエンをオーブン
乾燥した丸底フラスコに入れる。溶解後、反応混合物を
減圧下に蒸発し、残留トルエンを高真空下に除去する。
残留物を塩化メチレン（10ml）に再懸濁し、そしてトリ
フルオロメタンスルホン酸銀（2mモル）で処理する。こ
の反応混合物を室温で数時間攪拌して冷却を完結する。
クロロホルム（20ml）を添加してそして得られた乳白色
の懸濁液をトトラエチルアンモニウムクロライド（5mモ
ル）のアセトニトリル溶液（20ml）に添加する。室温で
30分間攪拌した後、過剰の溶剤をロータリーエバポレー
ターで除去し、残留物をクロロホルム（50ml）に溶解
し、そして0.05N HCl（20ml）を含有する分別漏斗中で
濾過する。洗浄に続いて、有機相を20mlの水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下に乾燥する。残
留物をクロロホルム／メタノール混合物で展開したシリ
カゲル上でクロマトグラフして所望の生成物（構造５）
とする。
例16 アミド結合とするための活性化およびカップリング この例は、例10で製造されたカルボキシレートサブユ
ニットの活性化およびアミド結合を形成するためのカッ
プリングを説明する。この例は、図13に基づいて説明さ
れる。
活性化 10mモルの例10で製造されたサブユニット（構造１）
を20mモルのｐ−ニトロフェノールおよび15mモルのジシ
クロヘキシルカルボジイミドを含有するDMF中に溶解す
る。１時間後、この生成物をロートベープし、次いでシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製して構造２とす
る。
脱保護 11mもの例10で製造したサブユニット（構造１）を100
mlのジクロロメタン、1mlのメタノールおよび1mlのジク
ロロ酢酸に溶解する。５分後、CH2Cl2を減圧下に除去
し、生成物をエーテルで洗浄し、乾燥しそして1mlのト
リエチルアミンを含有する20mlのDMFに溶解して構造３
とする。
カップリング 活性化されたサブユニット（構造２）を脱保護された
サブユニット（構造３）のDMF溶液に添加し、そして室
温で１時間温置してカップリングされた生成物とする
（構造４）。
例17 同時モルホリノ環形成およびカップリング この例は、５′メチレンにより結合された保護された
アミンを反応するリボヌクレオシド、例えば例11または
12の通りにして製造されたもののの酸化および保護され
ないアミンの別のサブユニットとのカップリングにより
同時にモルホリノ環構造を形成しそしてサブユニット結
合することを説明する。このれえいは、図14における構
造に基づいて説明される。
アミン保護 ５′メチレンにより結合された１゜アミンを含有する
10mモルホリノのリボヌクレオチド（構造１）を11mモル
ホリノのトリチルクロライドと反応させてアミンを保護
する（構造２）。
酸化 メタノール中のトリチル化されたサブユニット（構造
２）を11mモルホリノのNaIO4と反応させてジアルデヒド
とする（構造３）。
カップリング カップリング溶液が非常に酸性である場合、反応は非
常に遅くまた溶液が非常に塩基性である場合、構造３成
分のエピマー化が生じるようだ。この目的に好適である
ことが見出された弱酸性、カルボン性、オルトおよびパ
ラニトロフェノールおよびベンゾトリアゾールである。
従って、ジアルデヒド（構造３）は、水／メタノール混
合物中の構造１の好適な塩と一緒にしてカップリングさ
れた生成物（構造４）を与える。
還元 モルホリノ閉環段階の際または後のいずれかに、ナト
リウムカルボボロヒドリドを添加して２′,3′ジヒドロ
キシモルホリノ環（構造４）を所望のモルホリノ生成物
（構造５）に還元する。
例18 スルファミド−結合した配列５′−CUGUのオリゴマーの
溶液相ブロック組み立て この例は、例14におけると同様に連結させたスルファ
ミド結合骨格の含まれる短鎖オリゴマー（第４図の構造
Ｃ−Ｃ、但しX2は窒素）の組み立てを記述する。この溶
液組み立て法は特に、引き続いて固相法（例19）を用い
て比較的長鎖のオリゴマーに組み立てるために適してい
る短鎖オリゴマーの大規模合成に用いることができる。
モルホリノ環窒素の上にトリチル化されたＣ、Ｕ及び
Ｇの各５′スルファミン酸サブユニットを例５における
と同様に作る。Ｕサブユニットを次に例14におけると同
様な塩化スルファモイル型に変えることによって活性化
する。Ｃサブユニット及びＧサブユニットは例14におけ
ると同様に脱保護する。この脱保護されたＣ成分（1.1
ミリモル）を50mlのDMFと0.3mlのTEAとの中に溶解さ
せ、次いで上記活性化されたＵ成分の1.0ミリモルを加
える。同様にして脱保護されたＧ成分を活性化されたＵ
成分と反応させる。
１時間後にこれらの調製物のそれぞれを迅速に撹拌し
ながら塩水100mlに加え、そして固型分を捕集して水で
洗浄する。GUダイマーを高真空のもとに完全乾燥させ、
次いで例14におけると同様に活性化する。このダイマー
のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製をこの活性
化段階の前よりはむしろ後で行った場合に最も良好なテ
トラマーの連結結果が得られる。
CUダイマーを例14におけると同様に脱保護する。この
ダイマーを最初のエーテル沈殿の後で約2mlのトリフル
オルエタノールの中に完全に再懸濁させ、30mlのエーテ
ルで再沈殿させ、そして次に引き続く連結反応のために
DMF及びTEAの中に再懸濁させた場合に良好なテトラマー
の収率が得られる。
所望のテトラマーを形成させるための連結反応は単に
活性化されたGUダイマーの１ミリモルを、1.1ミリモル
の脱保護されたCUダイマーを含むDMF/TEAの溶液に加え
ることだけしか必要としない。
このテトラマーの後処理は、その反応混合物を塩水に
加え、その固型物を水で洗浄し、そして真空のもとに乾
燥させて所望のテトラマー、すなわち５′端のところに
スルファミン酸塩を有し、その末端Ｕサブユニットのモ
ルホリノ窒素原子の上にトリチル基を有する５′−CUGU
を得る操作が必要である。このテトラマーの構造は陰イ
オン高速原子衝撃質量分析によって最も容易に確認され
る。一般に、そのスペクトルにおける主要化学種はその
分子性イオンである。
例19 スルファミド−結合させたモルホリノポリマーの固相組
み立て この例は例18により作られたテトラマーブロックをス
ルファミドのサブユニット間結合を含むモルホリノポリ
マーの固相組み立てに用いることを記述する。固相組み
立ては比較的長鎖に結合したポリマーの組み立てのため
の迅速法を提供する。モノマーの代わりに短鎖オリゴマ
ーのブロックを使用することによって欠陥的配列から最
終生成物を分離するのが非常に単純化される。
ａ）短鎖オリゴマーの合成 下記の各テトラマーを溶液中で合成する:5′−CUGU
（例18）、５′−UCGG、５′−GCGC及び５′−CACU。こ
れらのテトラマーを例14に記述した一般的方法によって
それらの活性化された塩化スルファモイル型に変える。
ｂ）解裂分離可能リンカーによる第１モノマーの調製及
び固体支持体への固着 モルホリノ環窒素原子に結合したトリチル部分とを有
し、そしてその５′メチレンのところにメチルアミンを
有する、例５におけると同様に調製したモルホリノＣサ
ブユニットを米国イリノイ州RockfordのPierce社からの
ビス〔２−（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）
エチル〕スルホンの３倍過剰モル量と反応させる。この
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
し、次にこれを第１級アミン官能基を含む適当な固体支
持体〔例えばイリノイ州RockfordのPierce社からの長鎖
アルキルアミン制御されたRore Glass〕に加える。この
操作により、その最初にトリチル化されたサブユニット
が、脱トリチル化のために用いる酸性条件に対しては安
定であるけれども、例えば1,8−ジアザビシクロ［5.4.
0］ウンデカ−７−エン（DBL）のような非求核性の強塩
基を用いるβ−脱離機構により容易に離脱させることの
できるリンカーによってその合成用支持体に結合され
る。
ｃ）固体支持体に結合されたポリマーの段階的組み立て 各サブユニット又はオリゴマーブロックを付加させる
ための連結サイクルは末端骨格部分の脱保護と、完全な
線上と、次の活性化されたサブユニット又はオリゴマー
ブロックの付加と、及び完全な洗浄とを含む。各付加の
ための連結効率はそれぞれの脱トリチル化した溶液を捕
集して引き続いて洗浄しかつその中のトリチルを定量す
ることによって求めることができる。
このスルファミド−結合させたポリマーにおける脱ト
リチル化はそのカラムを通してトリフルオルエタノール
中の２％蟻酸溶液（又はジクロルメタン中の２％のジク
ロル酢酸）を溶離液がもはやトリチルについて陽性の試
験結果（１滴の溶離液を100μｌのメタンスルホン酸に
加え、そしてトリチルカルボニウムイオンに特有な可視
の黄色を検出することによって容易に決定される）を示
さなくなるまでゆっくりと通液することによって達成さ
れる。その後でその支持体を完全に洗浄して過剰の酸を
除去し、次いで１容積％のＮ−エチルモルホリン（NE
M）を含むDMFで洗浄する。次のサブユニット又はオリゴ
マーブロックを所望のポリマー配列において結合させる
のはその活性化されたモノマー又はオリゴマー及び１モ
ル当量のNEMを含む濃厚DMF溶液の添加を必要とする。連
結速度は濃度の関数であるので、その支持体に結合され
た成長しつつある連鎖の濃度に比して実質的に過剰モル
量のモノマー又はオリゴマーを加えることが望ましい。
その成長しつつある連鎖のモル量に対して５倍過剰モル
量の活性化されたモノマー又はオリゴマーを用いること
がしばしば満足な連結効率を与える。所望の連結反応時
間は特定の時間間隔においてその支持体物質の特定少量
を取り出し、その支持体をメタンスルホン酸で処理し、
次いで分光測定的にその脱離したトリチルカルボニウム
イオンを定量する（メタンスルホン酸中の409nmにおけ
るモル吸光度は45,000である）ことによって求めること
ができる。連結が終了した後でその未反応のサブユニッ
ト又はオリゴマーを支持体からDMFで洗浄して除く。こ
の未反応のサブユニットは一般に回収し、クロマトグラ
フィーによって精製し、そして後での合成において再使
用する。支持体をトリフルオルエタノール溶媒で酸を加
えることによってなんら黄色を示さないときに洗浄は完
全である。
以上の連結サイクルを下記の４つの活性化されたテト
ラマー、すなわち５′−CUGU、５′−UCGG、５′−GCGC
及び５′−CACUを順に付加させるために用いる。これに
よって下記のポリマー、すなわち支持体−リンカー−CC
UGUUCGGGCGCCACU−トリチルのポリマーが得られる。
ｄ）支持体からの離脱 合成用支持体をDMF中の20％のDBUで室温において２％
のマロン酸ジエチルの存在のともに２時間処理してリン
カーの離脱の間に生じたビニルスルホンを結合させる。
その離脱したモルホリノポリマーを支持体からDMFによ
り洗い出し、そして酢酸エチルを加えることによって沈
殿させる。この沈殿は５′メチルアミンと、なお保護さ
れている各塩基と、及び末端モルホリノ窒素に結合した
トリチル部分とを有する完全な長さのポリマーを含む。
加えて、この沈殿は少量の欠陥性配列を含む。この段階
においてポリマーの大きさは陽イオン高速原子質量分析
によって確認することができる。
ｅ）可溶化性部分の付加 そのモルホリノポリマーに２個の可溶化性の基を付加
させることを望む場合には、これはトリフルオルエタノ
ール中の２％蟻酸溶液を用いてＮ−末端のモルホリノ窒
素を脱トリチル化することによって好都合に行うことが
できる。これに代えて、もしただ１個の可溶化性部分を
付加させるべき場合には、その５′メチルアミンを脱ト
リチル化段階に先立って無水酢酸でアセチル化する。
ポリエチレングリコール＃1000（米国ペンシルバニア
州WarringtonのPolysciences Inc.社の製品）を乾燥DMF
中に溶解させ、次いで溶媒を真空のもとに蒸発させるこ
とによって完全に乾燥させる。固型物を最少量の純粋な
乾燥DMFの中に再懸濁させ、そして0.5モル当量（PEG 10
00に対して）のビス（ｐ−ニトロフェニル）カルボナー
ト及び１モル当量のTEAを加え、そしてこの調製物を密
封して30℃において１夜インキュベートし、それによっ
てｐ−ニトロフェニルカルボナート−活性化されたPEG
1000が得られる。
与め脱トリチル化されている完全な長さのモルホリノ
ポリマーを実質的な過剰モル量（一般に10倍ないし20
倍）の活性化されたPEG 1000に加え、そして室温におい
て２時間インキュベートする。未反応のPEG 1000をその
末端結合ポリマーのエーテルによる沈殿によって除去す
る。
ｆ）塩基の脱保護 乾燥させたポリマーをDMSO中に懸濁させ、このDMSO溶
液を冷却し、そして等容積の濃NH4OHをこの冷却したDMS
Oの上に注意深く層状に載せてその容器を密栓する。こ
の調製物を30℃において18時間インキュベートする。そ
の後でこの溶液をアスピレータによる真空に短時間曝し
てアンモニアを除去する。
ｇ）モルホリノポリマーの精製 pH2.5における精製がポリマーを結合させるのに一般
的であり、その際その塩基対合性の部分の約半分又はそ
れ以上は第２図の１、２、３及び７の型のものである。
クロマトグラフィー用に用いるべき水をアスピレータ
による真空のもとに脱ガスし、これに燐酸を加えてpHを
2.5にする（溶媒Ａ）。対応するpH2.5の溶液をKCl 2N
濃度にする（溶媒Ｂ）。溶媒Ａをクロマトグラフィー級
アセトニトリルと1:1の容積比で混合して溶媒Ｃを作
る。
10mlの溶媒Ａの中の約10mgまでのこのポリマーを直径
1cm、長さ10ないし20cmの、カチオン交換支持体Ｓ−Sep
harose Fast Flow（Pharmacia社）を充填したクロマト
グラフィーカラムに加える。より大型の同じ長さのカラ
ムに比例的多量を加えることができ、例えば2.5cmの直
径のカラムに60mgまでを、そして5cmの直径のカラムに
は250mgを加えることができる。このカラムを溶媒Ａで
完全に洗浄した後でこれを溶媒A 100％から溶媒B 100％
までの範囲の直線的勾配のグラジエント溶離剤で溶離
し、そしてその溶離液を254nmにおいてモニタする。所
望の結合ポリマーは一般にこのカラムから溶離される１
番最後でかつ最大のピークである。このポリマーがブロ
ック組み立てにより作られているときは、しばしばベー
スライン分離が達成される。もしピークの形が非対称で
あるときは問題は一般にそのクロマトグラフィー充填材
の容量不足よりはむしろその結合ポリマーの不溶性に基
づくものであった。その結合ポリマーが可溶化部分を含
まない場合に最も一般的であるそのような問題は、或る
与えられた操作においてカラムに加えられる結合ポリマ
ーの量を減少させることによってしばしば解決すること
ができる。ピークが対称であるけれどもベースライン分
離が達成されない場合には通常、単純に濃度勾配の低い
溶離剤で溶離することによって実質的な改善が達成され
る。
そのポリマーを含む溶離液は、35ミクロンのクロマト
グラフ用ポリプロピレン（Polysciences,Inc.社からのC
at.No.4342）を充填した等価の寸法のカラムにこれを加
えることによって脱塩し、そして溶媒Ａで完全に洗浄す
る。先行のカチオン交換クロマトグラフィーにおいてベ
ースライン分離が達成されている場合には、純粋生成物
は単純に溶媒Ｃを用いて溶離することによって得られ、
そうでない場合にはその生成物は溶媒A 100％から溶媒C
100％までの範囲の直線的勾配のグラジエント溶離剤で
溶離する。生成物が若干酸に敏感であるときは、その溶
液を減圧のもとで乾燥させるに先立って希NaOHにより中
和する。
高pH値における精製 結合ポリマーには一般にpH11における精製が用いられ
るが、その際その塩基対合性の部分の半分以上は第２図
の４、５、６及び９の型のものである。
N,N−ジエチルエタノールアミン（Aldrich社）を脱ガ
スした水に加えてpHを11に調節する（溶媒Ｄ）。対応す
るpH11の、KCl濃度が2Nの溶液（溶媒Ｅ）を作る。pH11
の第３の溶液を、溶媒Ｄとクロマトグラフィー級アセト
ニトリルとを1:1の容積比で混合することによって作る
（溶媒Ｆ）。
上記のようにして作られた完全に脱保護された結合ポ
リマーを溶媒Ｄの中に約1mg/mlの濃度で懸濁させる。必
要の場合にはそのpHをN,N−ジエチルエタノールアミン
で11に調節する。このポリマー溶液約10mlを、アニオン
交換支持体Ｑ−Sepharose Fast Flow（Pharmacia社）で
充填した直径1cm、長さ10ないし20cmのカラムに加え
る。このカラムを溶媒Ｄで完全に洗浄した後でこのカラ
ムを溶媒D 100％から溶媒E 100％までの範囲の直線的勾
配のグラジエント溶離剤で溶離し、そしてその溶離液を
254nmにおいてモニタする。
そのポリマーを含む溶離液はポリプロピレンの等価の
寸法のカラムに加えて脱塩し、そして溶媒Ｄにより完全
に洗浄する。先行のアニオン交換クロマトグラフィーに
おいてベースライン分離が達成されている場合には純粋
生成物は単純に溶媒Ｆを用いて溶離することにより得ら
れ、そうでない場合にはその生成物を溶媒D 100％から
溶媒E 100％までの範囲の直線的勾配のグラジエント溶
離剤で溶離する。生成物を含む各分画を減圧のもとに乾
燥させる。
ｈ）配列の確認 前に記述した完全に保護された状態における完全長さ
のポリマーの質量スペクトル分析はポリマーの長さ及び
塩基組成の両方を確認するのに用いられるが、これはサ
ブユニットの配列についての情報は提供しない。重要な
配列の情報はデオキシリボ核酸及びカルバマート−結合
したデオキシリボヌクレオシドで誘導されたポリマーの
フラグメント化パターンから得ることができる〔Griffi
n等：雑誌“Biomed.＆ Environ.Mass Spectrometry"、1
7,105（1987）〕けれども、本発明のモルホリノポリマ
ーの多くのものはフラグメント化に非常に抵抗性があ
り、そして主として最小限のフラグメントしか含まない
その分子イオンを与える。
そのポリマーの配列を確認する方法の一つは各オリゴ
マーブロックを連結させた後でその成長しつつあるポリ
マーの少部分を取り出し、そして質量分析スペクトルを
用いてそのポリマーの延長を追跡することである。この
方法は合成に用いた２つのブロックがたまたま正確に同
一質量を有するようなまれな場合を除いて適用可能であ
る。
ポリマーのサブユニット配列の正しさを証明するのに
助けとなる間接法の１つはモルホリノポリマーをその相
補的DNA（その配列は確立されたいくつかの方法で確認
することができる）と、及びもしそれらのブロックが正
しくない順序で組み立てられたとした場合にもたらされ
るであろうDNA配列と対合させることである。そのポリ
マーとDNAとの間の対合は240ないし290nmの波長域にお
ける淡色化シフトの起こることによって評価することが
できるが、このようなシフトはそのポリマーとこのもの
の相補的配列との間でのみ起こる。ポリマー/DNAの二重
体は240ないし290nmの波長領域においてゆっくりと温度
を上昇させながら吸光度をモニタすることによって、い
かなる部分的にミスマッチした二重体からも区別するこ
とが可能である。完全二重体は一般に、いかなるミスマ
ッチした二重体のそれよりも10度以上高い融解温度（淡
色化における50％の低下に相当する）を有する。
例20 単純原始型モルホリノポリマーの溶液相組み立て、構造
の確認、脱保護、精製及び標的DNA配列への結合の評価 この例は単純なカルバマート−結合したモルホリノポ
リマーの調製、構造の確認及び標的結合親和性の評価を
記述する。
カルバマート−結合したモルホリノヘキサマーにおい
て全てのP1部分がシトシンであるようなヘキサマーを例
13におけると同様に作られたダイマーから組み立てる。
そのダイマー調製物の1/3を脱トリチル化し（例13にお
けると同様に）、そして残りの2/3を活性化する（同じ
く例13におけると同様に）。その活性化されたダイマー
の半分を脱トリチル化されたダイマーと反応させてテト
ラマーを作り、これを６％エタノール/94％クロロホル
ムで展開してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
する。このテトラマーを脱トリチル化し、そして残りの
活性化されたダイマーと反応させてヘキサマーを作り、
このものを10％メタノール/90％クロロホルムで展開し
てシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
このカルバマート−結合した５′OHの塩基−保護され
た、モルホリノ窒素の上にトリチル基を有するヘキサマ
ーはｃ（mC＊）６−トリチルと表示される。プロトンNM
Rは下記を与える： δ＝8.25−7.90（18H,m）、7.65−7.05（39H,m）、6.
16（1H,bd）、5.77（4H,m）、5.69（1H,bd）、4.46（1
H,m）、4.35−3.80（25H,m）、3.56（2H,m）、3.25−2.
75（12H,m）、1.47（1H,m）、1.24（1H,m） その質量分析スペクトル（３−ニトロボンジルアルコ
ールマトリックス）は下記を示す： Ｍ−１＝2352.6（２）、459.2（30）、306.2（100） 高分解能質量分析スペクトルはＭ−１＝2352.8197を
示し、これは2352.8026として計算されるC120H112N24O
29とよく一致する。
このｃ（mC＊）６−トリチルポリマーは次に例13にお
けると同様に脱トリチル化し、次いでポリエチレングリ
コール＃1000の末尾を付加し、続いて例19におけると同
様に塩基脱保護を行なう。精製はカチオン交換クロマト
グラフィーによって行ない、それに続いて例19に記述し
たと同様にポリプロピレンのカラムで脱塩を行なう。
この精製された末尾付加したヘキサマー、すなわちｃ
（mC＊）６−PEG 1000は中性水溶液中で267.1nmにおい
て吸収最大を示し、そのモル吸光度の計算値は42,800で
ある。pH1の水溶液中でこの同じ物質は275.7nmにおいて
吸収最大を示し、そのモル吸光度の計算値は77,100であ
る。この最終生成物のプロトンNMRのデータは次のとお
りである： δ＝7.74（6H,ブロードｄ）、5.97（6H,ブロード
Ｄ）、5.65（6H,ブロードＤ）、4.30−4.05（12H,m）、
4.04−3.80（18H,m）、PEGのプロトンを含む大きなエン
ベロープ、及びオリゴマーのいくつかの信号、2,99−2.
80（120H,m） 標的結合親和性を評価するためにPharmacia LKB社か
ら購入したDHA標的ｐ（dG）６の20単位のA260を50μｌ
の脱イオン水の中に溶解し、そして200μｌのDMSO（Ald
rich Chem.Co.社からの分光分析級のもの）を加える
（ストック溶液Ａ）。前記末尾付加したモルホリノヘキ
サマー、すなわちｃ（mC＊）６−PEG 1000の1.8mgを0.3
6mlの分光分析級DMSOの中に溶解する（ストック溶液
Ｂ）。0.05 NのNaOHのpHを燐酸により7.4に調節し、そ
してこれにEDTAを最終濃度0.001 Nまで加えることによ
って燐酸緩衝液（緩衝液Ｃ）を作る。
ストック溶液Ａ及びＢをUVによってポリマーの実際濃
度について評価する。ストック溶液Ａの吸光度は0.1N N
aOH中で測定し、そしてストック溶液Ｂは0.1N HCl中で
測定する。このような各限界pHにおける測定は塩基の積
み重ね及び他の、成分モノマーに比例ないし吸光値を与
える場合のあるポリマー間相互作用を最少限にする。ス
トック溶液Ａ及びＢを緩衝液Ｃで稀釈してポリマーにお
いて10マイクロモルの最終濃度の溶液が得られる。所望
の稀釈率は、それぞれのモル吸光度の値、すなわち溶液
Ａ〔ｐ（dG）６〕についての65,000、及び溶液Ｂ〔ｃ
（mC＊）６−PEG1000〕についての77,100を用いて計算
される。
標的結合親和性の評価は、温度制御されたセルハウジ
ングを有してその中に参照用光束中の２個のセルと試料
用光束通の２個のセルとが収容されているダブルビーム
走査分光光度計の中で行なう ４個の適正化された石英キュベットを用い、そのうち
の１個に0.5mlの10μモル濃度のｐ（dG）６及び0.5mlの
緩衝液Ｃを満たし、そして第２のキュベットには0.5ml
の10μモル濃度のｃ（mC＊）６−PEG 1000及び0.5mlの
緩衝液Ｃを満たす。これら２つのキュベットをその温度
制御されたセルハウジングの参照光束の中に置く。次に
第３のキュベットに1mlの緩衝液Ｃを、そして第４のキ
ュベットに0.5mlの10μモル濃度のｐ（dG）６及び0.5ml
の10μモル濃度のｃ（mC＊）−PEG 1000を満たす。これ
らの２つのキュベットはセルハウジングの試料用光束の
中に置く。セルハウジングを次に60℃に加熱し、そして
ゆっくりと冷却させて第４のキュベットの中でのポリマ
ーとそのDNA標的との間の完全な対合を確かめる。次に3
20から240nmへの走査を行なうが、これによって約273nm
に中心を有するポリマー標的混合物中での淡色化シフト
に基づく実質的な吸光度差が示される。セルホルダの温
度を次に、各２度づつの増分で80℃まで上昇させ、その
際それぞれの２度の温度上昇の後で走査を行なう。
比較のために同じ走査をｐ（dG）6DNAの結合親和性を
評価するためにその標的ｐ（dG）６について行なうが、
これによって、類似しているけれどもより強さの低い淡
色化シフトがその対合した状態において与えられる。
モルホリノポリマー/DNA及びその同族DNA/DNA錯化合
物の両者について、温度の関数としてその吸光度差をプ
ロットしたものを第15図に示す。
錯化合物が半分融解する溶融温度Tmはモルホリノポリ
マー/DNAについて62℃と、そしてDNA/DNAについては30
℃と見出される。ここに用いたような低い塩濃度におい
てはそのアニオン性DNA骨格間の電荷反発力がDNA/DNA錯
化合物を実質的に不安定化するか、一方モルホリノポリ
マーとそのDNA標的との間には対応する静電荷反発力は
存在しない。
例21 単純原始型スルファミド−結合モルホリノポリマーの溶
液相組み立て及びRNA及びDNA標的配列への結合の評価 この例は単純なスルファミド−結合したモルホリノポ
リマーの調製及び標的結合を記述する。
スルファミド−結合したモルホリノヘキサマーにおい
て全てのP1部分がシトシンであるようなヘキサマーを例
５と同様にして作った５′サルフェート化メチルアミン
サブユニット（Ｒ＝メチル）から組み立て、そして例14
におけると同様に活性化する。活性化されたモノマーを
DMFの中で、例２におけると同様に調製したそのモルホ
リノ窒素の上に保護基を含まない５′OHサブユニットの
過剰と反応させる。得られたダイマーをメタノール／ク
ロロホルム混合物で展開してシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、次いで例14におけると同様に脱保護
する。この生成物を次により多量の活性化されたモノマ
ー、すなわち精製された鎖延長生成物と反応させ、そし
て上と同様に脱保護する。このサイクルをヘキサマーが
得られるまで繰り返す。
最後の脱トリチル化に先立ってそのヘキサマーの質量
を陰イオンFAB質量分析によって確認したが、これによ
ってＭ−１＝2598.9（100）であることを示された。
例20におけると同様にこのスルファミド−結合された
ヘキサマーにPEG−1000を末尾付加し、脱保護し、精製
し、そしてそのDNA標的ｐ（dG）６及びそのRNA標的であ
るpoly（Ｇ）への結合を調べる。ｓ（mC）６と表わすこ
のスルファミド−結合したヘキサマーについてTm値で表
わした標的結合親和性をその同族DNAオリゴマーである
ｐ（dC）６についての対応する標的結合親和性とともに
下記の表にあげる。
Tm（℃） ｓ（mC）6/p（dG）６ 25 ｐ（dC）6/p（dG）６ 29 ｓ（mC）6/poly（Ｇ）６ 33 ｓ（dC）6/poly（Ｇ）６ 38 以上、本発明の特殊ないくつかの具体例、方法及び利
用方法を記述したが、本発明から逸脱することなく本発
明の種々の変形及び修飾が可能であることを認めるであ
ろう。特に、以上に好ましいポリマー骨格構造を説明
し、図示したが、他のモルホリノに基づくポリマーを、
以上にあげた骨格の構成及び要求条件に従って構成でき
るであろうことが認められよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｇ 73/00 Ｃ０８Ｇ 73/00 (56)参考文献 特表 昭62−502357（ＪＰ，Ａ) 特表 昭62−502338（ＪＰ，Ａ) Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ. 85（1988），ｐｐ．7079−7083 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 75/00 - 75/32 C08G 73/00 - 73/26 A61K 31/785 A61K 31/795 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式 のいくつかのモルホリノサブユニット構造から成るポリ
    マーにおいて、（ｉ）これらの構造は非荷電のアキラル
    リンケージによって連結されており、その際リンケージ
    基を含むサブユニットタイプは次式 （式中、ＲはＨ又はCH3であり、ＸはＨ、NCH3、Ｏ、Ｓ
    又はCHである。） より成る群から選ばれた形を有し、そして（ii）P1は、
    塩基特異性の水素結合によりポリヌクレオチドの中の或
    る塩基に結合するのに有効なプリン又はピリミジンの部
    分であり、上記ポリマー。
  2. 【請求項２】P1が下記の各基よりなる群から選ばれる、
    請求の範囲１のポリマー： （式中、ＸはＨ、CH3、Ｆ、Cl、Br、Ｉである。）
  3. 【請求項３】ポリマー合が下記式： （式中、ＸはNH、NCH3、Ｏ、Ｓ又はCH2であり、そしてP
    1及びPjのそれぞれは塩基特異性水素結合によってポリ
    ヌクレオチドの中の或る塩基に結合するのに有効なプリ
    ン又はピリミジンの部分である。） の形の繰り返しサブユニットセグメントから成る、請求
    の範囲１又は２記載のポリマー。
  4. 【請求項４】ポリマーが下記式： （式中、P1及びPjのそれぞれは塩基特異性水素結合によ
    ってポリヌクレオチドの中の或る塩基に結合するのに有
    効なプリン又はピリミジンの部分である。） の形の繰り返しサブユニットセグメントから成る、請求
    の範囲１又は２記載のポリマー。
  5. 【請求項５】ポリマーが下記式： （式中、ＲはＨ又はCH3であり、P1及びPjのそれぞれは
    塩基特異性水素結合によってポリヌクレオチドの中の或
    る塩基に結合するのに有効なプリン又はピリミジンの部
    分である。） の形の繰り返しサブユニットセグメントから成る、請求
    の範囲１又は２記載のポリマー。
  6. 【請求項６】一方の末端又は両方の末端にそのポリマー
    の水性媒質中の溶解度を高めるのに有効なポリエチレン
    グリコール部分を更に含んでいる、請求の範囲１ないし
    ５のいずれかに記載のポリマー。
  7. 【請求項７】少なくとも３個のモルホリノサブユニット
    よりなる、請求の範囲１ないし６のいずれかに記載のポ
    リマー。
  8. 【請求項８】P1の少なくとも１つが2,6−ジアミノプリ
    ンである、請求の範囲１ないし７のいずれかに記載のポ
    リマー。
  9. 【請求項９】P1の少なくとも１つが５−ハロウラシルで
    ある、請求の範囲１ないし８のいずれかに記載のポリマ
    ー。
  10. 【請求項１０】P1の少なくとも70％が２−アミンを含む
    プリンである、請求の範囲１ないし９のいずれかに記載
    のポリマー。
  11. 【請求項１１】リンケージ基を含むサブユニットタイプ
    が請求の範囲１記載のサブユニット（Ａ）〜（Ｆ）及び
    （Ｈ）から成る群より選ばれる、請求の範囲１記載のポ
    リマーの製造方法において、上記サブユニットのうちの
    一つでカルボニル基又はスルホニル基を活性化し、この
    際このサブユニットは保護された窒素基を有し、 ついでこの活性化されたサブユニットを、請求の範囲１
    記載のサブユニット（Ａ）〜（Ｆ）及び（Ｈ）から成る
    群より選ばれたもう一つのサブユニットと又は保護され
    ていないモルホリノ環窒素、保護されていない５′−ア
    ミン又は遊離５′−ヒドロキシルを有する上記サブユニ
    ット２種又はそれ以上から成るポリマーとカップリング
    させることを特徴とする、上記ポリマーの製造方法。
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