JP5822726B2 - 電荷量タグを含む合成ヌクレオチドのデザイン、合成及び使用 - Google Patents
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Description
1.レポーター部分が、酵素活性、蛍光などではなくて、電荷量に基づいて報告されること;
2.各合成ヌクレオチドが、同じ電荷量のレポーター部分を有するか、または異なる電荷量を保有しうること;
3.レポーター部分を、容易に切断しうること;および/または
4.ヌクレオチドを、廉価かつ容易に大量合成しうること
のうちの少なくとも一部を有しうる。
1.チオリン酸;および/または
2.ホスホルアミデート。
H2N-L-NH2
を有しうる[式中、Lは、ヌクレオチドならびに高電荷量部分に連結するように構成される、任意の直鎖状分子または分枝鎖状分子でありうる(それらの両方が合成ヌクレオチド中に存在する)が、これらに限定されない]。一部の実施形態において、Lは、多様な長さにを有する、複数のアルキル基、オキシアルキル基、またはこれらの組合せを含む。一実施形態において、L中のアルキル基、オキシアルキル基、またはこれらの組合せの数は、1〜100である。別の実施形態において、L中のアルキル基、オキシアルキル基、またはこれらの組合せの数は、1〜75である。さらに別の実施形態において、L中のアルキル基、オキシアルキル基、またはこれらの組合せの数は、1〜50である。さらに別の実施形態において、L中のアルキル基、オキシアルキル基、またはこれらの組合せの数は、1〜25である。別の一部の実施形態において、L中のアルキル基、オキシアルキル基、またはこれらの組合せの数は、100を超える場合がある。例示を目的として、NH2を示しているが、ヌクレオチドまたはその誘導体ならびに高電荷量部分に架橋されうる他の任意の官能基により(それらの両方が合成ヌクレオチド中に存在する)、このNH2を置換することができる。NH2の代わりに用いうる一部の例示的な例には、任意のアルキル基(例えば、CnH2n+i [式中、nは、1、2、3など正の整数を表わす])、任意のアルコール基(例えば、CnH2nOH [式中、nは、1、2、3など正の整数を表わす])、任意のカルボキシル基(例えば、COOH)、任意のアミド基(例えば、CONH)、およびこれらの任意の誘導体が含まれるがこれらに限定されない。リンカー分子は、重合の一部の側面が、完全に、または部分的に影響されることがないよう、レポーター部分が、ヌクレオチドポリメラーゼ(例えば、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、および他のポリメラーゼ)複合体から伸び出すことを可能とするように長さおよび化学構造において部分的に変化させることができる。
1. エチレンジアミン(2炭素結合長離れる)
1.入手が容易であり;
2.連結および切断が容易であり(以下の可能なプロトコールを参照されたい);かつ/または
3.ポリメラーゼおよびポリ核酸鎖と相互作用せず、かつ/または
新生ヌクレオチドポリマーによるヌクレオチドの重合および伸長に影響を及ぼさないことが可能である。
1.入手または合成が容易であり;
2.高電荷を保有し;
3.廉価であり;かつ/または
4.連結および切断が容易である
ことが可能である。
1.アデノシンの5'-ホスホルアミデートの合成:(ジアミンリンカーとのヌクレオチドの結合)。アデノシンホスホルアミデートの5'-アミノ誘導体を合成するには、ジアミンおよびアデノシン一リン酸(AMP)を水中に溶解させ得るChuらの方法を用いることができる。その後EDACを添加し、一定の撹拌を伴う室温でインキュベートした。反応が完了するまでモニタリングした。
2.提起される最終構造物の合成:(レポーター部分とのジアミンリンカーの結合)。アデノシンホスホルアミデートの5'-アミノ誘導体を合成するには、ジアミンおよびアデノシン一リン酸(AMP)を水中に溶解させ得るChuらの方法を用いることができる。その後EDACを添加し、次いで、一定の撹拌を伴う室温でインキュベートした。反応が完了するまでモニタリングした。
DNAの配列決定
一例における配列決定法では、蛍光発光および高価な高感度カメラを用いることはなく、代わりに、少なくとも部分的には、その検出用表面または表面近傍における電荷量の蓄積を検出することが可能でありうる高感度ナノ構造を用いて、レポーター部分の電荷を感知することにより、本開示の一部の態様において説明される合成ヌクレオチドの付加を検出することができる。合成反応により配列決定される際に、伸長するポリマーに新たなヌクレオチドが付加されると、高感度ナノ構造の表面または表面近傍における電荷密度が増大する場合があり、これは、高感度検出用ナノ構造における特性変化により検出することができる(例えば、検出構造として、ナノワイヤー、またはカーボンナノチューブを用いる場合、その表面に近接するヌクレオチドの付加により引き起こされる電荷の増大は、電界効果と呼ばれる現象により、ワイヤー中における抵抗の変化により検出することができる)。しかし、ポリマーが伸長するにつれ、付加されたヌクレオチドにより保有される電荷が、高感度ナノ構造(例えば、ナノワイヤー)から遠く隔たりすぎて、該高感度検出用ナノ構造の特性変化を引き起こさなくなる可能性があるために、シグナルが減衰する場合があり、また、シグナルを観察できない場合がある。したがって、「リーディング長(read length)」(このヌクレオチド配列決定法により得ることのできる配列データの量)は、制約されうる。
1.配列決定される鋳型のssDNA分子を、高感度検出用ナノ構造および付加されるプライマーにライゲーションする場合もあり、高感度検出用ナノ構造上においてあらかじめ固定化させたか、あるいは高感度検出用ナノ構造を配置したマイクロ流体チャネル内でほどき、伸長させたプライマー配列に結合させる場合もあること。
2.高感度検出用ナノ構造を、水または低濃度塩緩衝液(1倍濃度SSCなど)により洗浄しうること。
3.高感度検出用ナノ構造の測定が可能であること。
4.重合反応に必要とされる1つの合成ヌクレオチド、ポリメラーゼ、および他のエレメントを含有する混合物を添加しうること。一例において、添加されるヌクレオチドが、プライマー配列のすぐ下流にあるマイナス鎖上における塩基に相補的である場合、それは、該ポリメラーゼにより、伸長する鎖へと組み込まれうること。
5.次いで、反応物を、水または低濃度塩緩衝液(1倍濃度SSCなど)により洗浄しうること。
6. 高感度検出用ナノ構造の測定が可能であり、これにより、レポーター部分の高電荷量により引き起こされる効果を観察しうること。
7.次いで、レポーター部分を切断しうること(例えば、酸溶液により、または酵素的に)。
8. 4つのヌクレオチドのうちの各々について第2〜7項目を反復しうること。また、明確なシグナルが減衰するまで、これを反復しうること。
プライマー伸長
一部の実施形態において、電気的バイオセンサー(ナノワイヤー/ナノチューブによるFET、二次元FET、ナノポア、圧電性フィルム/表面など)上で検出が実施されるプライマー伸長実験のための本開示の一部の態様について合成ヌクレオチドについて記述される。プライマー伸長は、DNAまたはRNAの5’端をマッピングするまたは決定することが可能な技術として一般に定義される。例えば、プライマー伸長は、遺伝子の転写開始部位の開始位置を決定するために使用可能である。この技術は、一般に、標的遺伝子の3’端近傍の領域に相補的である標識されたプライマーを必要とする。プライマーは標的遺伝子の転写物にアニーリングすることを可能にし、逆転写酵素は、転写物の5’端に到達するまで、転写物に対して相補的なcDNAを合成するために使用される。ポリアクリルアミドゲル上に生成物を流すことにより、ゲル上の配列の長さが標識されたプライマーに対する開始位置からの距離を示すので、転写開始部位を決定することが可能である。cDNAの合成の間、本出願書類に開示される合成ヌクレオチドが新生cDNA鎖に対して使用されかつ付加され得る。特定の合成核酸(例えば、アデニン、グアニン、チミジンまたはシスチンを有するデオキシヌクレオチド)の付加は、ナノセンサーによって検出され得る。以下にさらに記述されるナノセンサーは、一部の実施形態において該ナノセンサーに新生cDNA鎖が結合してもよいようにプライマーに結合し得る。あるいは、他の一部の実施形態において、標的配列の転写物はナノセンサー(例えば、ナノワイヤー、ナノチューブ、ナノビーズ、ナノポア、ナノギャップ及びその他のもの)に結合してもよい。
各種実施形態で使用されるように、バイオセンサーは、一般に、生物学的要素に物理化学的検出要素を組み合わせた、検体の検出のためのデバイスである。一部の実施形態において、それは3つの側面を含んでよい:1. (高)感受性生物学的エレメント(生体物質(例えば、組織、微生物、器官、細胞受容体、酵素、抗体、核酸など)、生物由来物質または生物模倣体)。高感受性エレメントは生物工学により形成されてよい;2. 検体と生物学的エレメントの相互作用から生じるシグナルを、より容易に検出及び定量され得る他のシグナルに変換する(すなわち、変換器)、変換または検出用要素(物理化学的方法;光学的、圧電性、電気化学的など、で作用する);3. 利便性の高い態様で結果のディスプレイに主に関与する、関連する電子装置またはシグナル処理部。一部の他の例において、シグナル処理ユニットは、さらに1または複数の、シグナル検出ユニット、シグナル記録ユニット、データ処理ユニット及びデータ報告ユニットを含んでよい。
各種実施形態において使用されるように、ナノワイヤーは、細長いナノスケールの半導体であって、その長さに沿う任意のポイントで、500ナノメートル未満、好ましくは200ナノメートル未満、より好ましくは150ナノメートル未満、さらにより好ましくは100ナノメートル未満、さらにより好ましくは70、いっそうさらに好ましくは50ナノメートル未満、よりいっそう好ましくは20ナノメートル未満、さらにより好ましくは10ナノメートル未満、またさらに5ナノメートル未満である、少なくとも1つの断面寸法、及び一部の実施形態では、2つの直交断面寸法を有する。他の実施形態において、該断面寸法は、2ナノメートル未満または1ナノメートル未満でありうる。一連の実施形態において、ナノワイヤーは0.5ナノメートル〜200ナノメートルの範囲にある少なくとも1つの断面寸法を有する。コアおよび周囲領域を有するナノワイヤーについて述べる場合、上記の寸法は、コアの寸法に関する。細長型半導体の断面は、円形、正方形、長方形、楕円形及び管状が含まれるがこれらに限定されない任意の形状を有することが可能である。規則的形状および不規則的形状が含まれる。本発明のナノワイヤーを作製し得る原料の非限定的なリストを以下に示す。
電界効果とは一般に、結合を介するよりもむしろ空間内における直接的な作用による、対象の中心と遠隔の単極子または双極子との間における分子間クーロン相互作用について実験的に観察可能な、F(反応速度などに対する)により表わされる効果を指す。電界効果(または「直接的効果」)の規模は、単極電荷/双極子モーメント、双極子の配向性、対象の中心と遠隔の単極子または双極子との間の最短距離、および有効誘電定数に依存しうる。これは、コンピュータ用のトランジスタにおいて利用されており、より近年では、ナノセンサーとして用いられるDNA電界効果トランジスタにおいて利用されている。
用語試料(サンプル)または生物学的試料(サンプル)は一般に任意の細胞、組織、または生物起源(「生物学的試料」)由来の流体、または任意の他の媒体、生物学的であれ非生物学的であれ、血清や水などを含む、本発明に従って評価され得るものを意味する。試料は、制限されないが、有機体(例えば、ヒト、非ヒト動物、無脊椎動物、植物、真菌類、藻類、細菌、ウイルスなど)由来の生物学的試料、ヒトの食用にデザインされた食物由来の試料、家畜の餌などの動物の食用に設計された食物、ミルクなどを含む試料、臓器提供用試料、血液供給用血液の試料、給水由来の試料などが挙げられる。試料の一例は、特定の核酸配列の存在または不在を決定するための、ヒトまたは動物由来の試料である。
本明細書における用語の核酸もしくはオリゴヌクレオチド、または文法的相当語句は、共有結合により一体に連結された少なくとも2つのヌクレオチドを指す。本発明の核酸は、一本鎖または二本鎖であることが好ましく、一般に、ホスホジエステル結合を含有するが、以下で概観される通り、一部の場合において、これには、例えば、ホスホルアミド結合(Beaucageら(1993)、Tetrahedron 49(10))、1925頁);および該文献における参考文献; Letsinger (1970)、J. Org. Chem. 35、3800頁; Sprinzlら(1977)、Eur. J. Biochem. 81、579頁; Letsingerら(1986)、Nucl. Acids Res. 14、3487頁; Sawaiら(1984)、Chem. Lett. 805; Letsingerら(1988)、J. Am. Chem. Soc. 110、4470頁;ならびにPauwelsら(1986)、Chemica Scripta 26、1419頁)、ホスホロチオエート結合(Magら(1991)、Nucleic Acids Res. 19、1437頁;および米国特許第5,644,048号)、ホスホロジチオエート結合(Briuら(1989)、J. Am. Chem. Soc. 111、2321頁)、O-メチルホスホロアミダイト結合(Eckstein、「Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach」、Oxford University Press社を参照されたい)、ならびにペプチド核酸骨格およびペプチド核酸結合(Egholm (1992)、J. Am. Chem. Soc. 114、1895頁; Meierら(1992)、Chem. Int. Ed. Engl. 31、1008頁; Nielsen (1993)、Nature 365、566頁; Carlssonら(1996)、Nature 380、207頁を参照されたい)を含む代替的な骨格を有しうる、核酸類似体が含まれる。他の類似体核酸には、正の骨格を伴う核酸(Denpcyら(1995)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92、6097頁)、非イオン性骨格を伴う核酸(米国特許第5,386,023号、同第5,637,684号、同第5,602,240号、同第5,216,141号、および同第4,469,863号; Angew (1991)、Chem. Intl. Ed. English 30、423頁; Letsingerら(1988)、J. Am. Chem. Soc. 110、4470頁; Letsingerら(1994)、Nucleoside & Nucleotide 13、1597頁; ASC Symposium Series 580、「Carbohydrate Modifications in Antisense Research」、Y. S. SanghuiおよびP. Dan Cook編、第2および3章; Mesmaekerら(1994)、Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 4、395頁; Jeffsら(1994)、J. Biomolecular NMR 34、17頁; Tetrahedron Lett. 37、743頁(1996))、また、米国特許第5,235,033号、および同第5,034,506号、ならびにASC Symposium Series 580、「Carbohydrate Modifications in Antisense Research」、Y. S. SanghuiおよびP. Dan Cook編、第6および7章で説明される骨格を含めたリボース以外の骨格を伴う核酸が含まれる。1または複数の炭素環糖を含有する核酸もまた、核酸の定義内に包含される(Jenkinsら(1995)、Chem. Soc. Rev、169〜176頁を参照されたい)。Rawls、C & E News、1997年6月2日、35頁では、複数の核酸類似体が説明されている。リボース-リン酸骨格に対するこれらの修飾を行うことにより、標識などの付加部分の付加を容易とすることもでき、生理学的環境におけるこのような分子の安定性および半減期を増大させることもできる。
本発明の一態様において、ナノ構造に結合するように構成される生物試料は核酸である。このような核酸にはDNA、RNA及びこれらの任意の誘導体が含まれてよい。一実施形態において、生物試料はDNAである。DNAがナノ構造に結合する場合、ヌクレオチドの数は5塩基から100塩基の範囲にあってよい。一部の実施形態において、DNAヌクレオチドの数は7塩基、10塩基、15塩基、20塩基、25塩基、30塩基、35塩基、40塩基、45塩基、50塩基、60塩基、70塩基、80塩基、90塩基及び100塩基であってよい。他の一部の実施形態において、リボ核酸及び任意の核酸誘導体は、ナノ構造に結合してもよい。さらなる他の一部の実施形態では、DNA、RNA及びその誘導体は同時に使用してもよい。従って、一例において、DNA配列はナノ構造に結合してもよいが、一方では別の例において、RNA配列はナノ構造に結合してもよく、さらなる別の例では、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、ペプチドヌクレオチド、モルホリノ、ロックトヌクレオチド、グリコールヌクレオチド、トレオースヌクレオチド、任意の合成ヌクレオチド、それらの任意のアイソフォーム、及びそれらの任意の誘導体などの核酸誘導体がナノ構造に結合してもよい。他の一部の例では、DNA及びRNAを含むヌクレオチド配列、DNA及び核酸誘導体、RNA及び誘導体、並びにDNA、RNA及び誘導体はナノ構造に結合してもよい。
バイオセンサーは、一般に、分子事象を電気的信号に変換し得る分析装置である。バイオセンサーに使用されるナノ構造は、核酸などの興味のある成分を検出するために一般に使用される。バイオセンサーは、液相または気相で一般に操作可能であり、例えば、集積装置用や下流の用途用の、非常に多様な用途を切り開く。従って、バイオセンサーは安価でかつ携帯用として製造可能であり、場合により移植可能な検出及びモニター用装置として使用される。あるいは、バイオセンサーは、質量分析器などの他の高分解能の装置と組み合わせてもよく、標的バイオ分子の存在、存在量及び/または構造的多様性の検出を含むさらなる情報を提供可能である。
マイクロアレイなどのハイブリダイゼーション
一層他の一部の実施形態において、本開示の一部の態様において開示される合成ヌクレオチドがハイブリダイゼーションの処理に使用可能である。ハイブリダイゼーションの処理の一部の非限定的な例示的な例には、核酸及びタンパク質用のマイクロアレイが挙げられる。さらに、ハイブリダイゼーションを必要とし、標的の生体分子の存在、不在、もしくは任意の構造的変動を検出可能な任意の他の処理が含まれてよい。
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- 請求項1、2または3のいずれか一項に記載のレポーター組成物を含む、ヌクレオチド配列を決定するためのキット。
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