JP2011231131A - リガンドに結合体化可能なモノメチルバリン化合物 - Google Patents
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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Abstract
【解決手段】本発明により、オーリスタチンペプチドが提供される。このようなオーリスタチンペプチドとしては、Me Val−Val−Dil−Dap−ノルエフェドリン(MMAE)およびMe Val−Val−Dil−Dap−Phe(MMAF)が挙げられ、これらは
調製され、マレイミドカプロイル−val−cit−PABを含めた、種々のリンカーを介してリガンドに結合される。本発明により得られたリガンド薬物結合体はインビトロおよびインビボで活性であった。
【選択図】なし
Description
本願は、米国仮特許出願番号第60/518,534号(2003年11月6日出願);米国仮特許出願番号第60/557,116号(2004年3月26日出願);米国仮特許出願番号第60/598,899号(2004年8月4日出願);および米国仮特許出願番号第60/622,455号(2004年10月27日出願)の優先権を主張し、これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は薬物化合物、より詳しくは、薬物−リンカー−リガンド結合体、薬物−リンカー化合物、および薬物−リガンド結合体、それを含む組成物、およびそれを用いて癌、自己免疫疾患、または感染病を治療する方法に指向される。また、本発明は、抗体−薬物結合体、それを含む組成物、およびそれを用いて癌、自己免疫疾患または感染病を治療する方法に指向される。また、本発明は、哺乳動物細胞、または関連病理学的状態のインビトロ、インサイチュおよびインビボ診断または治療用の抗体−薬物結合体化合物を用いる方法に関する。
最大効率および最小毒性を達成するための薬物および他の剤の標的細胞、組織および腫瘍への送達の改善は、長年、かなりの研究の焦点であった。インビボおよびインビトロ双方において生物学的活性な分子を細胞に取り込むための効果的な方法を開発しようとする多くの試みがなされてきたが、完全に満足すべきことが判明したものはなかった。薬物の、例えば、隣接細胞への細胞間再分布を最小化しつつ、薬物とその細胞内標的との会合の最適化は、しばしば、困難であるかまたは非効率的である。
HER2,特許文献25;非特許文献72)、その腫瘍がHER2を過剰発現するが、慣用的な化学療法の後に進行した乳癌患者でテストされた(非特許文献73)。
本出願におけるいずれの文献への引用も、本出願に対して該文献が先行技術であることを自認するものではない。
[式中、
L−はリガンドユニットであり;
−Aa−Ww−Yy−はリンカーユニット(LU)であり、ここで、該リンカーユニットは、以下のものを含む:
−A−はストレッチャー(Stretcher)ユニットであり、
aは0または1であり、
各−W−は独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
−Y−はスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり;
pは1〜約20の範囲であり;および
−Dは式DEおよびDFを有する薬物ユニットであり:
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はHおよびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、式−(CRaRb)n―を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;]
R7はH,C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NHまたはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n―SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;ここで、nは0〜6の範囲の整数であり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択される]
を有する薬物−リンカー−リガンド化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
[式中:
R2は水素および−C1−C8アルキルから選択され;
R3は水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、−アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、ここで、R5は−Hおよびーメチルから選択され;あるいはR4およびR5は一緒になって式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、−H、−C1−C8アルキルおよび−C3−C8炭素環から選択され;nは2、3、4、5および6から選択されかつそれらが結合した炭素分子と共に環を形成し;
R6はHおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R7はH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、−OH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環および−O−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R10はアリール基または−C3−C8複素環から選択され;
ZはーO−、−S−、−NH−、または−NR12−であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、−C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13は−C2−C8アルキルであり;
R14はHまたは−C1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、−COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n―SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、−C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する薬物化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が提供される。
[式中:
AbはCD30、CD40、CD70、およびLewis Y抗原に結合するものを含めた抗体を含み、
Aはストレッチチャー(Stretcher)ユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり、
pは1〜約20の範囲であり、および
Dは式DEおよびDFから選択される薬物ユニットであり:
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH,C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はHおよびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NHまたはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;
nは0〜6の範囲の整数であり]
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が提供される。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM 003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764); (17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ2974236);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Igβ(CD79B)と共有結合相互作用し、かつIgM分子とで表面上に複合体を形成し、B−細胞分化に関与するシグナルを変換するB細胞−特異的タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および液性防御で機能し、HIV−2感染および、恐らくは、AIDS、リンパ腫、骨髄腫および白血病も発生において役割を演じるGプロテイン−結合レセプター,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,細胞外ATPによってゲートが開閉されるイオンチャネルはシナプス伝達および神経形成に関与し得、欠陥は特発性排尿筋不安定の病態生理学に寄与し得る,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質はB−細胞の活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は全身エリテマトーデスに罹った患者における増大した病気活性に関連する,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、C2タイプIg−様およびITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインに対する推定レセプターはB−リンパ球分化において役割を有するであろう,Genbankアクセッション番号NP 443170.1);または
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連2、B細胞発生およびリンパ腫形成における可能な役割を持つ推定免疫レセプター;トラスローケーションによる遺伝子の脱調節はいくつかのB細胞悪性疾患で起こる,Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
[式中:
Abは抗原(1)〜(35)の1以上に結合する抗体であり:
(1)BMPR1B(骨継体形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM 003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原.6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Igβ(CD79B)と共有結合相互作用し、かつIgM分子とで表面上に複合体を形成し、B−細胞分化に関与するシグナルを変換するB細胞−特異的タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および液性防御で機能し、HIV−2感染および、恐らくは、AIDS、リンパ腫、骨髄腫および白血病も発生において役割を演じるGプロテイン−結合レセプター,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,細胞外ATPによってゲートが開閉されるイオンチャネルはシナプス伝達および神経形成に関与し得、欠陥は特発性排尿筋不安定の病態生理学に寄与し得る,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質はB−細胞の活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は全身エリテマトーデスに罹った患者における増大した病気活性に関連する,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、C2タイプIg−様およびITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインに対する推定レセプターはB−リンパ球分化において役割を有するであろう,Genbankアクセッション番号NP 443170.1);または
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連2、B細胞発生およびリンパ腫形成における可能な役割を持つ推定免疫レセプター;トラスローケーションによる遺伝子の脱調節はいくつかのB細胞悪性疾患で起こる,Genbankアクセッション番号NP 112571.1);
Aはストレッチャー(Stretcher)ユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり、
pは1〜約20の範囲であり、および
Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり:
ここで、DEおよびDFの波線はA、WまたはYへの共有結合付着部位を示し、独立して各位置において: R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はHおよびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NHまたはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m―R14,または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する(抗体−薬物結合体ともいう)薬物−リンカー−抗体結合体、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
(a)細胞を本発明の抗体−薬物結合体化合物に曝露し;次いで、
(b)抗体−薬物結合体化合物の細胞への結合の度合いを測定する;
ことを含む、癌細胞を検出するアッセイを含む。
添付の図面、図およびスキームと合わせて、例示的実施形態の以下の詳細な記載を参照することによって本発明は最良に理解されるであろう。以下の議論は記述的であり、説明的かつ例示的であって、いずれかの添付の請求の範囲によって定義される範囲を限定するものと取られるべきではない。
(4.1定義および略語)
特記しない限り、本明細書中で用いる以下の用語およびフレーズは以下の意味を有することを意図する:
商品名を本明細書中で用いる場合、出願人が独立して、商品名の製品処方、ジェネリック医薬品、および商品名製品の活性な医薬成分を含めることを意図する。
et al.,Nature,362:312−318(1993)に開示されたヘレグリン遺伝子産物によってコードされたポリペプチドをいう。ヘレグリンの例はヘレグリン−α、ヘレグリン−β1、ヘレグリン−β2、およびヘレグリン−β3(Holmes et al.,Science,256:1205−1210(1992);および米国特許第5641869号);neu分化因子(NDF)(Peles et al.,Cell69:205−216(1992));アセチルコリンレセプター―誘導活性(ARIA)(Falls et a;.,(1993) Cell 72:801−815);神経膠成長因子(GGF)(Marchionni et a., Nature, 362;312−318(1993));感覚および運動ニューロン由来因子(SMDF)(Ho et al., J.Biol.Chem.,270:14523−14532(1995));γ―ヘレグリンSchaefer et al., Oncogene,15:1385−1394(1997))を含む。該用語は、そのEGF−様ドメインフラグメント(例えば、HRGβ1177−244)のような、天然配列HRGポリペプチドの生物学的に活性なフラグメントおよび/またはアミノ酸配列変種を含む。
)におけるreview M.参照)。FcRはRavetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.,9:457−92(1991);Capel et al.,Immunomethods,4:25−34(1994);およびde Haas et al.,J.Lab.Clin.Med,.126:330−41(1995)にレビューされている。将来同定されるべきものを含めた他のFcRは本明細書中においては用語「FcR」に含まれる。また、該用語は、胎児への母性IgGの移動を担う新生児レセプターFcRnも含む(Guyer et al.,J.Immunol.,117:587(1976)およびKim et al.,J.Immunol.,24:249(1994))。
Health,Bethesda,MD参照)。定常ドメインは抗原への抗体の結合に直接的に関与しないが、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)における抗体の参画のような種々のエフェクター機能を呈する。
Poulenc Rorer,Antony,フランス);クロランブシル;ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標));6−チオグアニン;メルカプトプリン;白金;シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンのような白金アナログまたは白金−ベースのアナログ;ビンブラスチン(VELBAN(登録商標));エトポシド(VP−16);イフォスファミド;マイトキサントロン;ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));ビンカアルカロイド;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロータ;イバンドロメート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸のようなレチノイド;前記のいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸または誘導体;並びにCHOPのような前記の2以上の組合せ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの組合せ療法のための省略、およびFOLFOX、5−FUおよびロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATINTM)との治療レジメン用の省略を含む。
を含み、ここで、各Xは独立してハロゲン:F、Cl、BrまたはIであり;および各Rは独立して−H、C2−C18アルキル、C6−C20アリール、C3−C14複素環、保護基またはプロドラッグ部位である。前記したアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基もまた同様に置換されていてもよい。
[式中、該フェニル基は置換されていないか、または限定されるものではないが、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2および−CNを含めた4つまでの基で置換することができ;ここで、各R’は独立して、H、−C1−C8アルキルおよびアリールから選択される。]
「C3−C8複素環」とは、環炭素原子の1〜4が独立してO、SおよびNよりなる群から選択されるヘテロ原子で置換された芳香族または非−芳香族C3−C8炭素環をいう。C3−C8複素環の代表的な例は、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、チオフェニル、プラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルおよびテトラゾリルを含む。C3−C8複素環は、置換されていないか、または限定されるものではないが、−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2および−CNを含めた7つまでの基で置換することができ;ここで、各R’は独立して、H、−C1−C8アルキルおよびアリールから選択される。
(4.2.1 式(Ia)の化合物)
1つの態様において、本発明は式Ia:
[式中、
L−はリガンドユニットであり;
−Aa−Ww−Yy−はリンカーユニット(LU)であり、ここで、該リンカーユニットは以下のものを含む:
−A−はストレッチャー(Stretcher)ユニットであり、
aは0または1であり、
各−W−は独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
−Y−はスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり;
pは1〜約20の範囲であり;および
−Dは式DEおよびDF:
を有する薬物ユニットであり、
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はHおよびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NHまたはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり、
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され、および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する薬物−リンカー−リガンド結合体、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
[式中:
R2は水素および−C1−C8アルキルから選択され;
R3は水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、−アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、ここで、R5は−Hおよび−メチルから選択され;あるいはR4およびR5は一緒になって式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、−H、−C1−C8アルキルおよび−C3−C8炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択され、それらが結合する炭素原子とで環を形成し;
R6はHおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R7はH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)から選択され;
各R8は独立して、H、−OH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環および−O−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R10はアリール基または−C3−C8複素環から選択され;
Zは−O−、−S−、−NH−または−NR12−であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、−C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13は−C2−C8アルキルであり;
R14はHまたは−C1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、−COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、−C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する薬物化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
(式Ia’)
[式中:
Abは抗体であり、
Aはストレッチャー(Stretcher)ユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり、
pは1〜約20の範囲であり、および
Dは式DEおよびDF:
から選択される薬物部分であり、
ここで、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はHおよびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する薬物−リンカー−リガンド結合体、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM 003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Igβ(CD79B)と共有結合相互作用し、かつIgM分子とで表面上に複合体を形成し、B−細胞分化に関与するシグナルを変換するB細胞−特異的タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および液性防御で機能し、HIV−2感染および、恐らくは、AIDS、リンパ腫、骨髄腫および白血病も発生において役割を演じるGプロテイン−結合レセプター,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,細胞外ATPによってゲートが開閉されるイオンチャネルはシナプス伝達および神経形成に関与し得、欠陥は特発性排尿筋不安定の病態生理学に寄与し得る,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質はB−細胞の活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は全身エリテマトーデスに罹った患者における増大した病気活性に関連する,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、C2タイプIg−様およびITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインに対する推定レセプターはB−リンパ球分化において役割を有するであろう,Genbankアクセッション番号NP 443170.1);または
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連2、B細胞発生およびリンパ腫形成における可能な役割を持つ推定免疫レセプター;トラスローケーションによる遺伝子の脱調節はいくつかのB細胞悪性疾患で起こる,Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
1つの実施形態において、−Ww−は−Val−Cit−である。
[式中、Lは抗体であり、Valはバリンであって、Citはシトルリンである]。
もう1つの態様において、本発明は式(Ib):
[式中:
R2は−水素および−C1−C8アルキルから選択され;
R3は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4は−水素、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、−アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、ここで、R5は−Hおよび−メチルから選択され;あるいはR4およびR5は一緒になって式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、−H、−C1−C8アルキルおよび−C3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され、それらが結合している炭素原子とで環を形成し;
R6は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R7は−H、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環、アリール、−C1−C8アルキル−アリール、−C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、−C3−C8複素環および−C1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、−H、−OH、−C1−C8アルキル、−C3−C8炭素環および−O−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;
R10はアリール基または−C3−C8複素環から選択され;
Zは−O−、−S−、−NH−または−NR12−であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11は−H、C1−C20アルキル、アリール、−C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13は−C2−C8アルキルであり;
R14は−Hまたは−C1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、−H、−COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、−H、−C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する薬物化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する。
を有する化合物、およびその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む。
もう1つの態様において、本発明は、1以上の薬物ユニット(部位)に共有結合した抗体を含む式Ic:
を有する抗体−薬物結合体化合物(ADC)を提供する。抗体−薬物結合体化合物はその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む。
Abは1以上の腫瘍−関連抗原レセプター(1)〜(35)に結合する抗体である:
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM 003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(CD79B,CD79β,IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626); (16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(B細胞−活性化因子レセプター、BLySレセプター3,BR3,NP 443177.1);
(27)CD22(B細胞レセプター CD22−Bイソ型,NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Igβ(CD79B)と共有結合相互作用し、かつIgM分子とで表面上に複合体を形成し、B−細胞分化に関与するシグナルを変換するB細胞−特異的タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および液性防御で機能し、HIV−2感染および、恐らくは、AIDS、リンパ腫、骨髄腫および白血病も発生において役割を演じるGプロテイン−結合レセプター,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,細胞外ATPによってゲートが開閉されるイオンチャネルはシナプス伝達および神経形成に関与し得、欠陥は特発性排尿筋不安定の病態生理学に寄与し得る,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質はB−細胞の活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は全身エリテマトーデスに罹った患者における増大した病気活性に関連する,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、C2タイプIg−様およびITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインに対する推定レセプターはB−リンパ球分化において役割を有するであろう,Genbankアクセッション番号NP 443170.1);または
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連2、B細胞発生およびリンパ腫形成における可能な役割を持つ推定免疫レセプター;トラスローケーションによる遺伝子の脱調節はいくつかのB細胞悪性疾患で起こる,Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
aは0または1であり、
各Wは独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり、
pは1〜約8の範囲であり、および
Dは式DEおよびDFから選択される薬物部分であり;
ここで、DEおよびDFの波線はA、WまたはYへの共有結合部位を示し、独立して、各一において:
R2はH、およびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はHおよびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NHまたはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である。
[式中、Abは1以上の腫瘍−関連抗原レセプター(1)〜(35)に結合する抗体であり;Valはバリンであり;Citはシトルリンである]
を有する。
al.,Abstract No.624,American Association for Cancer Research:2004 Annual Meeting,March 27−31,2004, Proceedings of the AACR,Volume 45,March 2004;「Controlling the Location of Drug Attachment in Antibody−Drug Conjugates」,Alley S.C.,et al.,Abstract No. 627,American Association for Cancer Research;2004 Annual Meeting,March
27−31,2004,Proceedings of the AACR, Volume 45,March 2004)。かくして、単一の負荷値を持つ均一なADCは電気泳動またはクロマトグラフィーによって結合体化混合物から単離することができる。
「リンカーユニット」(LU)は、薬物ユニットおよびリガンドユニットを連結させて薬物−リンカー−リガンド結合体を形成するのに用いることができるか、あるいは腫瘍関連抗原に対して向けられた免疫結合体の形成で有用な二官能性化合物である。そのような免疫結合体は毒性薬物の腫瘍細胞への選択的送達を可能とする。1つの実施形態において、薬物−リンカー化合物および薬物−リンカー−リガンド結合体のリンカーユニットは式:
−A−はストレッチャー(Stretcher)ユニットであり;
aは0または1であり;
各−W−は独立してアミノ酸ユニットであり;
wは独立して0〜12の範囲の整数であり;
−Y−はスペーサーユニットであり;および
yは0、1または2である]
を有する。
ストレッチャーユニット(−A−)は、存在する場合、リガンドユニットをアミノ酸ユニット(−W−)に連結することができる。この点において、リガンド(L)はストレッチャーの官能基とで結合を形成することができる官能基を有する。天然で、または化学的操作を介してリガンド上に存在させることができる有用な官能基は、限定されるものではないが、スルフヒドリル(−SH)、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、炭化水素のアノマーヒドロキシル基、およびカルボキシルを含む。1つの態様において、リガンド官能基はスルフヒドリルおよびアミノである。スルフヒドリル基はリガンドの分子内ジスルフィド結合の還元によって生じさせることができる。別法として、スルフヒドリル基は、2−イミノチオラン(Traut試薬)またはもう1つのスルフヒドリル生成試薬を用いる、リガンドのリシン部位のアミノ基の反応によって生じさせることができる。
例示的なストレッチャーユニットは、R17が−(CH2)5−である式IIIaのものである:
もう1つの例示的ストレッチャーユニットは、R17が−(CH2CH2O)r−CH2−であって;およびrが2である式IIIaのそれである:
なおもう1つの例示的ストレッチャーユニットは、R17が−(CH2)5−である式IIIbのそれである:
もう1つの実施形態において、ストレッチャーユニットは、リガンドユニットの硫黄原子およびストレッチャーユニットの硫黄原子の間のジスルフィド結合を介してリガンドユニットに連結される。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは式IVの四角ブラケット内に描かれ、ここで、R17、L−、−W−、−Y−、−D、wおよびyは前記定義の通りである。
さらにもう1つの実施形態において、ストレッチャーの反応性基はリガンドの第一級または第二級アミノ基とで結合形成できる反応性部位を含有する。これらの反応性部位の例は、限定されるものではないが、スクシンイミドエステル、4−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル、アンヒドライド、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネートおよびイソチオシアネートのような活性化されたエステルを含む。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは式VaおよびVbの四角ブラケット内に描かれ、ここで、−R17−、L−、−W−、−Y−、−D、wおよびyは前記定義の通りである;
さらにもう1つの態様において、ストレッチャーの反応性基は、リガンド上に存在することができる修飾された炭水化物の(−CHO)基に対して反応性である反応性部位を含む。例えば、炭水化物は過ヨウ素酸ナトリウムのような試薬を用いて穏和に酸化することができ、酸化された炭水化物の得られた(−CHO)ユニットは、ヒドラジド、オキシム、第一級または第二級アミン、ヒドラジン、チオセニカルバゾン、ヒドラジンカルボキシレート、およびKaneko,T.et al.(1991) Bioconjugate Chem 2:133−41によって記載されたもののようなアリールヒドラジドのような官能性を含むストレッチャーと縮合させることができる。この実施形態の代表的なストレッチャーユニットは式VIa、VIbおよびVIcの四角ブラケット内に描かれ、ここで、−R17−、L−、−W−、−Y−、−D、wおよびyは前記定義の通りである。
(4.3.2 アミノ酸ユニット)
アミノ酸ユニット(−W−)は、存在する場合、もしスペーサーユニットが存在すればストレッチャーユニットをスペーサーユニットに連結させ、もしスペーサーユニットが不存在であれば、スペーサーユニットを薬物部分に連結させ、もしストレッチャーユニットおよびスペーサーユニットが不存在であれば、リガンドユニットを薬物にユニットに連結させる。
[式中、R19は水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、ベンジル、p−ヒドロキシベンジル、−CH2OH、−CH(OH)CH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CONH2、−CH2COOH、−CH2CH2CONH2、−CH2CH2COOH、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、−(CH2)3NH2、−(CH2)3NHCOCH3、−(CH2)3NHCHO、−(CH2)4NHC(=NH)NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)4NHCOCH3、−(CH2)4NHCHO、−(CH2)3NHCONH2、−(CH2)4NHCONH2、−CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル−、4−ピリジルメチル−、フェニル、シクロヘキシル、
である]。
[式中、R20およびR21は以下の通りである:
[式中、R20、R21およびR22は以下の通りである:
[式中、R20、R21、R22およびR23以下の通りである:
。
スペーサーユニット(−Y−)は、存在する場合、アミノ酸ユニットが存在するときにはアミノ酸ユニットを薬物部分に連結させる。別法として、スペーサーユニットは、アミノ酸ユニットが不存在の場合には、ストレッチャーユニットを薬物ユニットに連結させる。スペーサーユニットもまた、アミノ酸ユニットおよびストレッチャーユニット双方が不存在の場合には、薬物部分をリガンドユニットに連結させる。
1つの実施形態において、非自己−犠牲的スペーサーユニット(−Y−)が−Gly−Gly−である。もう1つの実施形態において、非自己−犠牲的スペーサーユニット(−Y−)は−Gly−である。
[式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり;mは0〜4の範囲の整数であり;およびpは1〜約20の範囲である。]
いずれかの特定の理論またはメカニズムに拘束されるつもりはないが、スキーム3は、エーテルまたはアミン結合を介して直接的に−Dに結合したPAB基の薬物放出の可能なメカニズムを示す。
[式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり;mは0〜4の範囲の整数であり;およびpは1〜約20の範囲である。]
自己−犠牲的スペーサーの他の例は、限定されるものではないが、2−アミノイミダゾール−5−メタノール誘導体(Hay et al.(1999) Bioorg.Med.Chem.Lett.9:2237)およびオルトまたはパラ−アミノベンジルアセタールのような、PAB基に電子的に同様である芳香族化合物を含む。置換されたおよび置換されていない4−アミノ酪酸アミド(Rodrigues et al., Chemistry Biology, 1995,2,223)、適当に置換されたビシクロ[2.2.1]およびビシクロ[2.2.2]環系(Storm, et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1972,94,5815)および2−アミノフェニルプロピオン酸アミド(Amsberry, et al., J.Org.Chem.,1990,55,5867)のような、アミド結合の加水分解に際して環化を受けるスペーサーを用いることができる。グリシンのa−位置において置換されたアミン−含有薬物の脱離(Kingsbury, et al., J.Med.Chem.,1984,27,1447)もまた例示的化合物で有用な自己−犠牲的スペーサーの例である。
[式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり;mは0〜4の範囲の整数であり;nは0または1であり;およびpは1〜約20の範囲である。]
もう1つの実施形態において、該−D部位は同一である。さらにもう1つの実施形態において、該−D部位は異なる。
[式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり;およびmは0〜4の範囲の整数である];
によって表される。
[式中、wおよびyは各々0である]、
を含む。
抗体薬物結合体(ADC)の薬物部分(D)は、微小管ダイナミックス、GTP加水分解、および核および細胞分裂に干渉し(Woyke et al.(2001) Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580−3584)、抗癌(米国特許第5663149号)および抗真菌活性(Pettit et al.(1998) Antimicrob.Agents Chemother.42:2961−2965)を有することが示されているドラスタチン/オーリスタチンタイプのものである(米国特許第5635483号;第5780588号)。
[式中、独立して、各位置において:
R2はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R3はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R4はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
R5はHおよびメチルから選択され;
あるいはR4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、H、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R7はH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、アリール、C1−C8アルキル−アリール、C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択され;
各R8は、独立して、H、OH、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環およびO−(C1−C8アルキル)から選択され;
R9はHおよびC1−C8アルキルから選択され;
R10はアリールまたはC3−C8複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR12であり、ここで、R12はC1−C8アルキルであり;
R11はH、C1−C20アルキル、アリール、C3−C8複素環、−(R13O)m−R14、または−(R13O)m−CH(R15)2から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R13はC2−C8アルキルであり;
R14はHまたはC1−C8アルキルであり;
R15の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3H、または−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルであり;
R16の各出現は、独立して、H、C1−C8アルキル、または−(CH2)n−COOHであり;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環)、および−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
1つの実施形態において、R3、R4およびR7は、独立して、イソプロピルまたはsec−ブチルであって、R5は−Hである。例示的な実施形態において、R3およびR4は各々イソプロピルであり、R5はHであって、R7はsec−ブチルである。
および
およびその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を含む。
リガンドユニット(L−)は、その範囲内に、レセプター、抗原、または与えられた標的−細胞集団と会合した他の受容性部位と結合し、または反応的に会合し、またはそれと複合体化するリガンド(L)のいずれかのユニットを含む。リガンドは、治療的にまたはそうでなければ生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の部位に結合し、または該部位と複合体化し、または反応する分子である。1つの態様において、リガンドユニットは、薬物を、リガンドユニットがそれと反応する特定の標的細胞集団へ送達するように作用する。そのようなリガンドは、限定されるものではないが、例えば、抗体、抗体フラグメント、より小さな分子量のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非−ペプチド、ビタミン、(限定されるものではないが、トランスフェリンのような)栄養−輸送分子、またはいずれかの他の細胞結合分子または物質を含む。
& Sons(2002)に記載されている。
94/04690)が分離の容易な方法を提供するからである。
Res.2000,60,3225−3231)、1F6 mAbおよび2F2 mAbのようなCD70抗原に対するmAb、およびAC10のようなCD30抗原に対するmAb(Bowen,M.A.,Olsen,K.J.,Cheng,L.,Avila,D.,and Podack,E.R.「Functional effects of CD30 on a large granular lymphoma cell line YT」 J.Immunol.,151,5896−5906,1993;Wahl et al.,2002 Cancer Res.62(13):3736−42)を含む。腫瘍関連抗原に結合する多くの他の内部化抗体を用いることができ、それらはレビューされている(Franke,A.E.,Sievers,E.L.,and Scheinberg, D.A.,「Cell surface receptor−targeted therapy of acute myeloid leukemia:a review」 Cancer Biother Radiopharm.2000,15,459−76;Murray,J.L.,「Monoclonal antibody treatment of solid tumors:a coming of age」 Semin Oncol.2000,27,64−70;Breitling,F.,and Dubel.S.,Recombinant Antibodies,John Wiley, and Sons,New York,1998)。
capsulatum);原生動物(Entomoeba histolytica,
Toxoplasma gondii, Trichomonas tenas, Trichomonas hominis, Trichomonas vaginalis, Tryoanosoma gambiense, Trypanosoma rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Leishmania tropica, Leishmania braziliensis, Pneumocystis pneumonia, Plasmodium vivax, Plasmodium falciparum, Plasmodium malaria);または蠕虫(Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Trichinella spiralis, Strongyloides stercoralis, Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobiumおよび鉤虫)からの抗原に対する抗体を含む。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203,ten Dijke, P., et al. Science 264(5155):101−104(1994),Oncogene 14(11):1377−1382(1997));WO2004063362(クレーム2);WO2003042661(クレーム12);US2003134790−A1(頁38−29);WO2002102235(クレーム13;頁296);WO2003055443(頁91−92);WO200299122(実施例2;頁528−530);WO2003029421(クレーム6);WO2003024392(クレーム2;図112);WO200298358(クレーム1;頁183);WO200254940(頁100−101);WO200259377(頁349−350);WO200230268(クレーム27;頁376);WO200148204(実施例;図4) NP 001194 骨形態形成タンパク質レセプター、タイプIB/pid=NP
001194.1−相互参照:MIM:603248;NP 001194.1;NM
001203 1
502aa
(配列番号:1)
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM 003486);Biochem.Biophys.Res.Commun.255(2),283−288(1999),Nature 395(6699):288−291(1998),Gaugitsch,H.W.,et al.(1992) J.Biol.Chem.267(16):11267−11273);WO2004048938(実施例2);WO2004032842(実施例IV);WO2003042661(クレーム12);WO2003016475(クレーム1);WO200278524(実施例2);WO200299074(クレーム19;頁127−129);WO200286443(クレーム27;頁222,393);WO2003003906(クレーム10;頁293);WO200264798(クレーム33;頁93−95);WO200014228(クレーム5;頁133−136);US2003224454(図3);WO2003025138(クレーム12;頁150);NP 003477溶質キャリアーファミリー7(カチオン性アミノ酸トランスポーター,y+システム),メンバー5/pid=NP 003477.3−Homosapiens
相互参照:MIM:600182;NP 003477.3;NM 015923;NM
003486 1
507aa
(配列番号:2)
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449
Cancer Res.61(15),5857−5860(2001),Hubert,R.S.,et al.(1999) Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96(25):14523−14528);WO2004065577(クレーム6);WO2004027049(図1L);EP1394274(実施例11);WO2004016225(クレーム2);WO2003042661(クレーム12);US2003157089(実施例5);US2003185830(実施例5);US2003064397(図2);WO200289747(実施例5;頁618−619);WO2003022995(実施例9;図13A,実施例53;頁173,実施例2;図2A);
NP 036581 前立腺の6回膜貫通上皮抗原
相互参照:MIM:604415;NP 036581.1;NM 012449 1
339aa
(配列番号:3)
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486
J.Biol.Chem.276(29);27371−27375(2001));WO2004045553(クレーム14);WO200292836(クレーム6;図12);WO200283866(クレーム15;頁116−121);US2003124140(実施例16);US2003091580(クレーム6);WO200206317(クレーム6;頁400−408);
相互参照:GI:34501647;AAK74120.3;AF361486 1
6995aa
(配列番号:4)
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン,Genbankアクセッション番号NM 005823
Yamaguchi, N.,et al.Biol.Chem.269(2),805−808(1994),Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96(20):11531−11536(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93(1):136−140(1996),J.Biol.Chem.270(37):21984−21990(1995));WO2003101283(クレーム14);WO2002102235(クレーム13;頁287−288);WO2002101075(クレーム4;頁308−309);WO200271928(頁320−321);WO9410312(頁52−57);
相互参照MIM:601051;NP 005814.2;NM 005823 1
622aa
(配列番号:5)
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb,SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424
J.Biol.Chem.277(22):19665−19672(2002),Genomics 62(2):281−284(1999),Feild,J.A.,et al.(1999) Biochem,Biophys.Res.Commun.258(3):578−582);WO2004022778(クレーム2);EP1394274(実施例11);WO2002102235(クレーム13;頁326);EP875569(クレーム6;頁17−19);WO200157188(クレーム20;頁329);WO2004032842(実施例IV);WO200175177(クレーム24;頁139−140);
相互参照:MIM:604217;NP 006415.1;NM 006424 1
690aa
(配列番号:6)
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,Semaphorin 5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプ1およびタイプ1−様),膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878,
Nagase T.,et al.(2000)DNA Res.7(2):143−150);WO2004000997(クレーム1);WO2003003984(クレーム1);WO200206339(クレーム1;頁50);WO200188133(クレーム1;頁41−43,48−58);WO2003054152(クレーム20);WO2003101400(クレーム11);受託:Q9P283;EMBL;AB040878;BAA95969.1.Genew;HGNC:10737;
1093aa
(配列番号:7)
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
US2003129192(クレーム2);US2004044180(クレーム12);US2004044179(クレーム11);US2003096961(クレーム11);US2003232056(実施例5);WO2003105758(クレーム12);US2003206918(実施例5);EP1347046(クレーム1);WO2003025148(クレーム20);
相互参照:GI:37182378;AAQ88991.1;AY358628 1
141aa
(配列番号:8)
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
Nakamuta M.,et al., Biochem.Biophys.Res.Commun.17,34−39,1991;Ogawa Y.,et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.178,248−255,1991;Arai H.,et al.Jpn.Circ.J.56,1303−1307,1992;Arai H.,et al.J.Biol.Chem.268,3463−3470,1993;Sakamoto A.,Yanagisawa M.,et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.178,656−663,1991;Elshourbagy N.A.,et al.J.Biol.Chem.268,3873−3879,1993;Haendler B.,et al.J.Cardiovasc.Pharmacol.20,s1−S4,1992;Tsutsumi M.,et al.Gene 228,43−49,1999;Strausberg R.L.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99,16899−16903,2002;Bourgeois C.,et al.J.Clin.Endocrinol.Metab.82,3116−3123,1997;Okamoto Y.,et al.Biol.Chem.272,21589−21596,1997;Verheij J.B.,et al.Am.J.Med.Genet.108,223−225,2002;Hofstra R.M.W., et al.Eur.J.Hum.Genet.5,180−185,1997;Puffenberger E.G.,et al.Cell 79,1257−1266,1994;Attie T.,et al.,Hum.Mol.Genet.4,2407−2409,1995;Auricchio A.,et al.Hum.Mol.Genet.5:351−354,1996;Amiel J.,et al.Hum.Mol.Genet.5,355−357,1996;Hofstra R.M.W.,et al.Nat.Genet.12,445−447,1996;Svensson P.J.,et al.Hum.Genet.103,145−148,1998;Fuchs S.,et
al.Mol.Med.7,115−124,2001;Pingault V.,et al.(2002)Hum.Genet.111,198−206;WO2004045516(クレーム1);WO2004048938(実施例2);WO2004040000(クレーム151);WO2003087768(クレーム1);WO2003016475(クレーム1);WO2003016475(クレーム1);WO200261087(図1);WO2003016494(図6);WO2003025138(クレーム12;頁144);WO200198351(クレーム1;頁124−125);EP522868(クレーム8;図2);WO200177172(クレーム1;頁297−299);US2003109676;US6518404(図3);US5773223(クレーム1a;31−34欄);WO2004001004;
442aa
(配列番号:9)
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
WO2003104275(クレーム1);WO2004046342(実施例2);WO2003042661(クレーム12);WO2003083074(クレーム14;頁61);WO2003018621(クレーム1);WO2003024392(クレーム2;図93);WO200166689(実施例6);
相互参照:LocusID:54894;NP 060233.2; NM 017763 1
783aa
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1、前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138,
Lab.Invest.82(11):1573−1582(2002));WO2003087306;US2003064397(クレーム1;図1);WO200272596(クレーム13;頁54−55);WO200172962(クレーム1;図4B);WO2003104270(クレーム11);WO2003104270(クレーム16);US2004005598(クレーム22);WO2003042661(クレーム12);US2003060612(クレーム12;図10);WO200226822(クレーム23;図2);WO200216429(クレーム12;図10);
相互参照:GI:22655488;AAN04080.1;AF455138 1
490aa
(配列番号:11)
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636
Xu,X.Z.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98(19):10692−10697(2001)、Cell 109(3):397−407(2002),J.Biol.Chem.278(33):30813−30820(2003));US2003143557(クレーム4);WO200040614(クレーム14;頁100−103);WO200210382(クレーム1;図9A);WO2003042661(クレーム12);WO200230268(クレーム27;頁391);US2003219806(クレーム4);WO200162794(クレーム14;図1A〜D);
相互参照:MIM:606936;NP 060106.2;NM 017636 1
1214aa
(配列番号:12)
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212,
Ciccodicola,A.,et al.EMBO J.8(7):1987−1991(1989),Am.J.Hum.Genet.49(3):555−565(1991));US2003224411(クレーム1);WO2003083041(実施例1);WO2003034984(クレーム12);WO200288170(クレーム2;頁52−53);WO2003024392(クレーム2;図58);WO200216413(クレーム1;頁94−95,105);WO200222808(クレーム2;図1)(US5854399(実施例2;17−18欄);US5792616(図2);
相互参照:MIM:187395;NP 003203.1;NM 003212 1
188aa
(配列番号:13)
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792 Genbankアクセッション番号M26004,
Fujisaku et al.(1989) J.Biol.Chem.264(4):2118−2125);Weis J.J.et al.J.Exp.Med.167,1047−1066,1988;Moore M.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 84,9194−9198,1987;Barel.M.,et al.Mol.Immunol.35,1025−1031,1998;Weis J.J.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.83,5639−5643,1986;Sinha S.K.,et al.(1993) J.Immunol.150,5311−5320;WO2004045520(実施例4);US2004005538(実施例1);WO2003062401(クレーム9);WO2004045520(実施例4);WO9102536(図9.1〜9.9);WO2004020595(クレーム1);受託:P20023;Q13866;Q14212;EMBL;M26004;AAA35786.1
1033aa
(配列番号:14)
(15)CD79b(CD79B,CD79β,IGb(免疫グロブリン−関連β)、B29,Genbankアクセッション番号NM 000626または11038674,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.(2003) 100(7):4126−4131、Blood(2002) 100(9):3068−3076、Muller et al.(1992) Eur.J.Immunol.22(6):1621−1625);WO2004016225(クレーム2,図140);WO2003087768,US2004101874(クレーム1,頁102);WO2003062401(クレーム9);WO200278524(実施例2);US2002150573(クレーム5、頁15);US5644033;WO2003048202(クレーム1,頁306および309);WO 99/558658、US6534482(クレーム13,図17A/B);WO200055351(クレーム11,1145−1146);
相互参照:MIN:147245;NP 000617.1;NM 000626 1
229aa
(配列番号:15)
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有リン酸アンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764,
Genome Res.13(10):2265−2270(2003),Immunogenetics 54(2):87−95(2002),Blood 99(8):2662−2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98(17):9772−9777(2001),Hu,M.J.,et al.(2002)Biochem.Biophys.Res.Commun.280(3):768−775;WO2004016225(クレーム2);WO2003077836;WO200138490(クレーム5;図18D−1〜18D−2);WO2003097803(クレーム12);WO2003089624(クレーム25);
相互参照:MIM:606509;NP 110391.2;NM 030764 1
508aa
(配列番号:16)
(17)HER2(ErbB2,Genbankアクセッション番号M11730,Coussens L.,et al.Science(1985) 230(4730):1132−1139);Yamamoto T.,et al.Nature 319,230−234,1986;Semba K.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.82,6497−6501、1985;Swiercz J.M.,et al.J.Cell Biol.165,869−880,2004;Kuhns J.J.,et al.J.Biol.Chem.274,36422−36427,1999;Cho H.−S.,et al.Nature 421,756−760,2003;Ehsani A.,et al.(1993) Genomics 15,426−429;WO2004048938(実施例2);WO2004027049(図1I);WO2004009622;WO2003081210;WO2003089904(クレーム9);WO2003016475(クレーム1);US2003118592;WO2003008537(クレーム1);WO2003055439(クレーム29;図1A〜B);WO2003025228(クレーム37;図5C);WO200222636(実施例13;頁95−107);WO200212341(クレーム68;図7);WO200213847(頁71−74);WO200214503(頁114−117);WO200153463(クレーム2;頁41−46);WO200141787(頁15);WO200044899(クレーム52;図7);WO200020579(クレ−ム3;図2)US5869445(クレーム3;31−38欄);WO9630514(クレーム2;頁56−61);EP1439393(クレーム7);WO2004043361(クレーム7);WO2004022709;WO200100244(実施例3;図4);受託:P04626;EMBL;M11767;AAA35808.1.EMBL;M11761;AAA35808.1.
1255aa
(配列番号:17)
(18)NCA(CEACAM6,Genbankアクセッション番号M18728);Barnett T.,et al.Genomics 3,59−66,1988;Tawaragi Y.,et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.150,89−96,1988;Strausberg R.L.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99:16899−16903,2002;WO2004063709;EP1439393(クレーム7);WO2004044178(実施例4);WO2004031238;WO2003042661(クレーム12);WO200278524(実施例2);WO200286443(クレーム27;頁427);WO200260317(クレーム2);
受託:P40199;Q14920;EMBL;M29541;AAA59915.1.EMBL;M18728
344aa
(配列番号:18)
(19)MDP(DPEP1,Genbankアクセッション番号BC017023,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99(26):16899−16903(2002));WO2003016475(クレーム1);WO200264798(クレーム33;頁85−87);JP05003790(図6〜8);WO9946284(図9);
相互参照:MIM:179780;AAH17023.1;BC017023_1
411aa
(配列番号:19)
(20)IL20Rα(IL20Ra,ZCYTOR7,Genbankアクセッション番号AF184971);
Clark H.F.,et al.Genome Res.13,2265−2270,2003;Mungall A.J., et al.Nature 425,805−811,2003;Blumberg H.,et al.Cell 104,9−19,2001;Dumoutier L.,et al.J.Immunol.167,3545−3549,2001;Parrish−Novak J.,et al.J.Biol.Chem.277,47517−47523,2002;Pletnev S.,et al.(2003)Biochemistry 42:12617−12624;Sheikh F.,et al.(2004) J.Immunol.172,2006−2010;EP1394274(実施例11);US2004005320(実施例5);WO2003029262(頁74−75);WO2003002717(クレーム2;頁63);WO200222153(頁45−47);US2002042366(頁20−21);WO200146261(頁57−59);WO200146232(頁63−65);WO9837193(クレーム1;頁55−59);
受託:Q9UHF4;Q6UWA9;Q96SH8;EMBL;AF184971;AAF01320.1.
553aa
(配列番号:20)
(21)Brevican(BCAN,BEHAB,Genbankアクセッション番号AF229053)
Gary S.C.,et al.Gene 256,139−147,2000;Clark H.F.,et al.Genome Res.13,2265−2270,2003;Strausberg R.L.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99,16899−16903,2002;US2003186372(クレーム11);US2003186373(クレーム11);US2003119131(クレーム1;図52);US2003119122(クレーム1;図52);US2003119126(クレーム1);US2003119121(クレーム1;図52);US2003119129(クレーム1);US2003119130(クレーム1);US2003119128(クレーム1;図52);US2003119125(クレーム1);WO2003016475(クレーム1);WO200202634(クレーム1);
911aa
(配列番号:21)
(22)EphB2R(DRT,ERK,Hek5,EPHT3,Tyro5、Genbankアクセッション番号NM 004442)
Chan,J.and Watt,V.M.,Oncogene 6(6)、1057−1061(1991) Oncogene 10(5):897−905(1995)、Annu.Rev.Neurosci.21:309−345(1998)、Int.Rev.Cytol.196:177−244(2000));WO2003042661(クレーム12);WO200053216(クレーム1;頁41);WO2004065576(クレーム1);WO2004020583(クレーム9);WO2003004529(頁128132);WO200053216(クレーム1;頁42);
相互参照:MIM:600997;NP 004433.2;NM 004442 1
987aa
(配列番号:22)
(23)ASLG659(B7h,Genbankアクセッション番号AX092328)
US20040101899(クレーム2);WO2003104399(クレーム11);WO2004000221(図3);US2003165504(クレーム1);US2003124140(実施例2);US2003065143(図60);WO2002102235(クレーム13;頁299);US2003091580(実施例2);WO200210187(クレーム6;図10);WO200194641(クレーム12;図7b);WO200202624(クレーム13;図1A〜1B);US2002034749(クレーム54;頁45−46);WO200206317(実施例2;頁320−321,クレーム34;頁321−322);WO200271928(頁468−469);WO200202587(実施例1;図1);WO200140269(実施例3;頁190−192);WO200036107(実施例2;頁205−207);WO2004053079(クレーム12);WO2003004989(クレーム1);WO200271928(頁233−234,452−453);WO0116318;
282aa
(配列番号:23)
(24)PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体,Genbankアクセッション番号AJ297436)
Reiter R.E.,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95,1735−1740,1998;Gu Z.,et al.Oncogene 19,1288−1296,2000;Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)275(3):783−788;WO2004022709;EP1394274(実施例11);US2004018553(クレーム17);WO2003008537(クレーム1);WO200281646(クレーム1;頁164);WO2003003906(クレーム10;頁288);WO200140309(実施例1;図17);US2001055751(実施例1;図1b);WO200032752(クレーム18;図1);WO9851805(クレーム17;頁97);WO9851824(クレーム10;頁94);WO9840403(クレーム2;図1B);受託:O43653;EMBL;AF043498;AAC39607.1.
123aa
(配列番号:24)
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
AAP14954脂肪腫HMGIC融合−パートナー−様タンパク質/pid=AAP14954,1−Homo sapiens
種:Homo sapiens(ヒト)
WO2003054152(クレーム20);WO2003000842(クレーム1);WO2003023013(実施例3,クレーム20);US2003194704(クレーム45);
相互参照:GI:30102449;AAP14954.1;AY260763 1
236aa
(配列番号:25)
(26)BAFF−R(B細胞−活性化因子レセプター,BLySレセプター3,BR3,Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
NP 443177 BAFFレセプター/pid=NP 443177.1−Homo
sapiens
Thompson,J.S.,et al.Science 293(5537),2108−2111(2001);WO2004058309;WO2004011611;WO2003045422(実施例;頁32−33);WO2003014294(クレーム35;図6B);WO2003035846(クレーム70;頁615−616);WO200294852(136−137欄);WO200238766(クレーム3;頁133);WO200224909(実施例3;図3);
相互参照:MIM:606269;NP 443177.1;NM 052945 1
184aa
(配列番号:26)
(27)CD22(B−細胞レセプターCD22−Bイソ型,Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
Stamenkovic,I.and Seed,B.,Nature 345(6270)、74−77(1990);US2003157113;US2003118592;WO2003062401(クレーム9);WO2003072036(クレーム1;図1);WO200278524(実施例2);
相互参照:MIM:107266;NP 001762.1;NM 001771 1
847aa
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Igβ(CD79B)に共有結合相互作用し、IgM分子と表面で複合体を形成し、B−細胞分化に関与するシグナルを変換するB細胞−特異的タンパク質)PROTEIN SEQUENCE Full mpggpgv...dvqlekp(1..226;226 aa),pI:4.84,MW:25028 TM:2[P] Gene Chromosome:19q13.2,Genbankアクセッション番号NP 001774.1;
WO2003088808,US20030228319;WO2003062401(クレーム9);US2002150573(クレーム4;頁13−14);WO9958658(クレーム13,図16);WO9207574(図1);US5644033;Ha et al.(1992)J.Immunol.148(5):1526−1531;Mueller et al.(1992) Eur.J.Biochem.22:1621−1625;Hashimoto et al.(1994) Immunogenetics 40(4):287−295;Preud’homme et al.(1992) Clin.Exp.Immunol.90(1):141−146;Yu
et al.(1992) J.Immunol.148(2)633−637;Sakaguchi et al.(1988) EMBO J.7(11):3457−3464;
226aa
(配列番号:28)
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ細胞の移動および液性防御で機能し、HIV−2感染および、おそらくは、AIDS、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発症で役割を演じるGプロテイン−カップルドレセプター)PROTEIN SEQUENCE Full mnypltl...atslttf(1..372;372aa),pI:8.54 MW:41959 TM:7[P]遺伝子染色体:11q23.3,Genbankアクセッション番号NP 001707.1;
WO2004040000;WO2004015426;US2003105292(実施例2);US6555339(実施例2);WO200261087(図1);WO200157188(クレーム20,頁269);WO200172830(頁12−13);WO200022129(実施例1,頁152−153,実施例2,頁254−256);WO9928468(クレーム1,頁38);US5440021(実施例2,49−52欄);WO9428931(頁56−58);WO9217497(クレーム7;図5);Dobner et al.(1992) Eur.J.Immunol.22:2795−2799;Barella et al.(1995) Biochem.J.309:773−779;
372aa
(配列番号:29)
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット)PROTEIN SEQUENCE
Full mgsgwvp...vllpqsc(1..273;273aa,pI:6.56 MW:30820 TM:1[P]遺伝子染色体:6p21.3、Genbankアクセッション番号NP 002111.1;
Tonnelle et al.(1985) EMBO J.4(11):2839−2847;Jonsson et al.(1989) Immunogenetics
29(6):411−413;Beck et al.(1992)J.Mol.Biol.228:433−441;Strausberg et al.(2002) Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899−16903;Servenius et al.(1987) J.Biol.Chem.262:8759−8766;Beck et al.(1996) J.Mol.Biol.255:1−13;Naruse et al.(2002) Tissue Antigens 59:512−519;WO9958658(クレーム13,図15);US6153408(35−38欄);US5976551(168−170欄);US6011146(145−146欄);Kasahara et al.(1989) Immunogenetics 30(1):66−68;Larhammar et al.(1985) J.Biol.Chem.260(26):14111−14119;
273aa
(配列番号:30)
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,細胞内ATPによってゲートが開閉されるイオンチャネルはシナプス伝達および神経形成に関与でき、欠乏は原発性排尿筋不安定性の病理生理学に寄与し得る)PROTEIN SEQUENCE Full mgqagck...lephrst(1..422;422aa),pI:7.63,MW:47206 TM:1[P]遺伝子染色体:17p13.3,Genbankアクセッション番号NP 002552.2;
Le et al.(1997) FEBS Lett.418(1−2):195−199;WO2004047749;WO2003072035(クレーム10);Touchman et al.(2000) Genome Res.10:165−173;WO200222660(クレーム20);WO2003093444(クレーム1);WO2003087768(クレーム1);WO2003029277(頁82);
422aa
(配列番号:31)
(32)CD72(B−細胞分化抗原CD72,Lyb−2)PROTEIN SEQUENCE Full maeaity...tafrfpd(1..359;359aa),pI:8.66,MW:40225 TM:1[P]遺伝子染色体:9p13.3,Genbankアクセッション番号NP 001773.1;
WO2004042346(クレーム65);WO2003026493(頁51−52,57−58);WO200075655(頁105−106);Von Hoegen
et al.(1990) J.Immunol.144(12):4870−4877;Strausberg et al.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA 99:16899−16903;
359aa
(配列番号:32)
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105),ロイシンリッチのリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質はB−細胞の活性化およびアポトーシスを調節し、機能の喪失は全身エリテマトーデスを持つ患者において増大した病気活性に関連する)PROTEIN SEQUENCE Full mafdvsc...rwkyqhi(1..661;661aa),pI:6.20,MW:74147 TM:1「P」遺伝子染色体:5q12,Genbankアクセッション番号NP 005573.1;
US2002193567;WO9707198(クレーム11,頁39−42);Miura et al.(1996) Genomics 38(3)299−304;Miura et al.(1998) Blood 92:2815−2822;WO2003083047;WO9744452(クレーム8,頁57−61);WO200012130(頁24−26);
661aa
(配列番号:33)
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、C2タイプIg−様およびITAMドメインを含有する免疫グロブリンFcドメインに対する推定レセプターはB−リンパ球の分解において役割を有し得る)PROTEIN SEQUENCE Full mlprlll...vdyedam(1..429;429aa),pI:5.28,MW:46925 TM 1[P]遺伝子染色体:1q21−1q22,Genbankアクセッション番号NP_443170.1;
WO2003077836;WO200138490(クレーム6,図18E−1〜18−E−2);Davis et al.(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA 98(17):9772−9777;WO2003089624(クレーム8);EP13470476(クレーム1);WO2003089624(クレーム7);
429aa
(配列番号:34)
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスロケーション関連2、B細胞の発生およびリンパ腫形成において可能な役割を持つ推定免疫レセプター;トランスロケーションによる遺伝子の脱調節はいくつかのB細胞悪性疾患で起こる)PROTEIN SEQUENCE Full mllwvil...assaphr(1..977;977aa),pI:6.88 MW:106468 TM:1[P]遺伝子染色体:1q21,Genbankアクセッション番号NP 112571.1;
WO2003024392(クレーム2,図97);Nakayama et al.(2000) Biochem.Biophys.Res. Commun.277(1):124−127;WO2003077836;WO200138490(クレーム3,図18B−1〜18B−2);
977aa
(配列番号:35)
また:全て個々に引用してその全体を援用する、WO04/045516(2004年6月3日);WO03/000113(2003年1月3日);WO02/016429(2002年2月28日);WO02/16581(2002年2月28日);WO03/024392(2003年3月27日);WO04/016225(2004年2月26日);WO01/40309(2001年6月7日)、および2003年11月17日に出願された米国仮特許出願第60/520842号[COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF TUMOR OF HEMATOPOIETIC ORIGIN]も参照されたし。
本発明の抗体は、抗体の合成で有用であることが当該分野で知られたいずれかの方法、特に、化学合成によって、または組換え発現によって生産することができる。
Laboratory,Cold Spring Harbor NY)およびAusubel et al.,(編,1998,Current Protocols in
Molecular Biology,John Wiley & Sons,NY)に記載された技術を参照されたし。
al.,1977,Cell 11:223)、ヒポキサンチン−ホスホリボシルトランスフェラーゼ(Szybalska & Szybalski,192,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48:202)、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(Lowy et al., 1980,Cell 22:817)遺伝子を、各々、tk−、hgprt−、またはaprt−細胞で使用することができる。また、抗代謝産物耐性は以下の遺伝子についての選択の基礎として用いることができる:メトトレキセートに対する耐性を付与するDHFR(Wigler et al.,1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:357;O’Hare et al.,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:1527);ミコフェノール酸に対する耐性を付与するgpt(Mulligan & Berg,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:2072);アミノグリコシドG−418に対する耐性を付与するneo(Clinical Pharmacy 12:488−505;Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87−95;Tolstoshev,1993,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32:573−596;Mulligan,1993,Science 260:926−932;およびMorgan and Anderson,1993,Ann.Rev.Biochem,62:191−217;May,1993,TIB TECH 11(5):155−215)およびヒグロマイシンに対する耐性を付与するhygro(Santerre et al.,1984,Gene 30:147)。用いることができる組換えDNA技術の当該分野で通常知られている方法はAusubel et al.(編,1993,Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons,NY;Kriegler,1990,Gene Transfer and Expression,A Laboratory Manual, Stockton Press, NY;および12および13章, Dracopoli et al.(編),1994,Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons,NY.;Colberre−Garapin et al.,1981,J.Mol.Biol.150:1)に記載されている。
抗体の生産は抗−CD30抗体を参照して説明するが、TNFレセプターファミリーの他のメンバーに対する抗体を生産することができ、同様に修飾することができるのは当業者に明らかであろう。抗体の生産のためのCD30の使用は例示的なものに過ぎず、限定する意図のものではない。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連抗原およびアジュバントの複数皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって動物において生起させる。二機能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を通じての結合体化)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を通じる)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはRおよびR1が異なるアルキル基であるR1N=C=NRを用いて、関連抗原を、免疫化すべき種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペッドヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、またはダイズトリプシン阻害剤に結合体化するのが有用であろう。
モノクローナル抗体は実質的に均一な抗体の集団から得られ、すなわち、集団を含む個々の抗体は、微量に存在し得る可能な天然に生じる突然変異を除いて同一である。かくして、修飾語「モノクローナル」は、区別される抗体の混合物ではない抗体の特性を示す。
n,Immunol.Revs.,130:151−188(1992)を含む。
ヒト化抗体は、非−ヒトである源からそれに導入された1以上のアミノ酸残基を有することができる。これらの非−ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「輸入」残基と言われ、それは、典型的には、「輸入」可変ドメインから取られる。ヒト化は、ヒト抗体の対応する配列に代えて超可変領域配列で置換することによって、Winterおよび共同研究者の方法に従って実質的に行うことができる(Jones et al.,Nature 321:522−525(1986);Riechmann et al.,Nature,332:323−327(1988);Verhoeyen et al.,Science 239:1534−1536(1988))。従って、そのような「ヒト化」抗体はキメラ抗体であり(米国特許第4,816,567号)、ここで、実質的に無傷ヒト可変ドメインよりも少ないモノが非−ヒト種からの対応する配列によって置き換えられている。現実的には、ヒト化抗体は、典型的には、いくつかの超可変領域残基および、恐らくは、いくつかのFR残基がげっ歯類抗体における類似の部位からの残基によって置き換えられたヒト抗体である。
ヒト化に対する代替法として、ヒト抗体を作り出すことができる。例えば、今日、免疫化に際して、内因性免疫グロブリン生産の不存在下でヒト抗体の十分なレパートリーを生産することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を生産することが可能である。例えば、キメラおよび生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖連結領域(JH)遺伝子のホモ接合性欠失の結果、内因性抗体の生産の完全な阻害がもたらされると記載されている。ヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子のそのような生殖系列突然変異体マウスへの導入の結果、抗原調製に際して、ヒト抗体が生産される。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovits et al.,Nature,362:255−258(1993);Bruggermann et al.,Year in Immuno.,7:33(1993);および米国特許第5,591,669号、第5,589,369号および第5,545,807号参照。
抗体フラグメントの生産のために種々の技術が開発されている。伝統的には、これらのフラグメントは無傷抗体のタンパク質分解消化を介して誘導された(例えば、Morimoto et al.,Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107−117(1992);およびBrennan et al.,Science,229:81(1985)参照)。しかしながら、これらのフラグメントは、今日、組換え宿主細胞によって直接的に生産され得る。例えば、抗体フラグメントは先に議論した抗体ファージライブラリーから単離することができる。別法として、Fab’−SHフラグメントはE.coliから直接的に回収し、化学的にカップリングさせてF(ab’)2フラグメントを形成することができる(Carter et al.,Bio/Technology 10:163−167(1992))。もう1つのアプローチに従うと、F(ab’)2フラグメントは組換え宿主細胞培養から直接的に単離することができる。抗体フラグメントの生産のための他の技術は当業者にあきらかであろう。他の実施形態において、選択された抗体は一本鎖Fvフラグメント(scFv)。WO 93/16185;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号参照。抗体フラグメントは、例えば、米国特許第5,641,870号に記載されたような「線状抗体」であってもよい。そのような線状抗体フラグメントは一特異的または二特異的であってもよい。
二特異的抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的二特異的抗体はCD30タンパク質の2つの異なるエピトープに結合することができる。別法として抗−CD30アームを、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)のような、IgGに対するFcレセプター(FcγR)に結合するアームと組み合わせて、CD30−発現細胞に対する細胞防御メカニズムに焦点を当てることができる。また、二特異的抗体を用いて、CD30を発現する細胞に対して細胞傷害性剤を局所化することもできる。
本明細書中に記載された抗体のアミノ酸配列の修飾が考えられる。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改良するのが望ましいであろう。適当なヌクレオチド変化を抗体の核酸に導入することによって、またはペプチド合成によって、抗体のアミノ酸配列変種を調製する。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および/または該残基への挿入および/または該残基の置換を含む。欠失、挿入および置換のいずれかの組合せは最終構築体に到達されるようになされ、但し、最終構築体は所望の特徴を保有するものとする。アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置の変化のような、抗体の翻訳後プロセスを改変することもできる。
1)疎水性:ノルロイシン、met.ala、val、leu、ile;
2)中性親水性:cys、ser、thr;
3)酸性:asp、glu;
4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
5)鎖の向きに影響する残基:gly、pro;および
6)芳香族:trp、tyr、phe。
本発明のADCにおける抗体はそれらの定常領域における保存された位置でグリコシル化することができる(Jefferis and Lund,(1997)Chem.Immunol.65:111−128;Wright and Morrison,(1997) TibTECH 15:26−32)。免疫グロブリンのオリゴ糖側鎖はタンパク質の機能(Boyd et al.,(1996) Mol.Immunol.32:1311−1318;Wittwe and Howard,(1990) Biochem.29:4175−4180)、および糖タンパク質の立体配座および示された三次元表面に影響し得る糖タンパク質の部分の間の分子内相互作用(Hefferis and Lund,前掲;Wyss and Wagner,(1996) Current Opin.Biotech.7:409−416)に対して影響する。また、オリゴ糖は与えられた糖タンパク質を特異的認識構造に基づいてある種の分子に標的化するように働くこともできる。例えば、無ガラクトシル化IgGにおいては、オリゴ糖部位はCH2空間間から「フリップ」アウトし、末端N−アセチルグルコサミン残基はマンノース結合タンパク質に結合するのに利用できるようになったと報告されている。(Malhotra et al.,(1995)Nature Med.1:237−243)。チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で生じたCAMPATH−1H(ヒトリンパ球のCDw52抗原を認識する組み換えヒト化ネズミモノクローナルIgG1抗体)からのオリゴ糖のグリコペプチダーゼによる除去の結果、補体媒介溶解において完全な還元(CMCL)が起こり(Boyd et al.,(1996) Mol.Immunol.32:1311−1318)、他方、ノイラミニダーゼを用いるシアル酸残基の選択的除去の結果、DMCLは喪失されなかった。また、抗体のグリコシル化は抗体−依存性細胞傷害(ADCC)に影響することが報告されている。特に、β(1,4)−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII(GnTIII)のテトラサイクリン−調節発現、GlcNAcを二等分するグリコシルトランスフェラーゼ触媒形成が伴うCHO細胞は改良されたADCC発生を有すると報告された(Umana et al.(1999)Mature Biotech.17:176−180)。
トランスジェニック動物および細胞系は、Lewis Y.CD30、CD40およびCD70を含めたタンパク質の過剰発現に関与する病気または疾患の予防的または治療的処置として能力を有する抗体薬物結合体(ADC)をスクリーニングするのに特に有用である。トランスジェニック動物および細胞系は、HER2の過剰発現に関連する病気または疾患の予防的または治療的処置としての能力を有する抗体薬物結合体(ADC)をスクリーニングするのに特に有用である(US6632979)。有用なADCについてのスクリーニングはトランスジェニック動物である範囲にわたっての容量の候補ADCを投与し、次いで、評価すべき病気または疾患に対するADCの効果につき種々の時点でアッセイすることを含むことができる。別法として、あるいは加えて、もし適用可能であれば、病気のインデューサーへの曝露に先立って、またはそれと同時に薬物を投与することができる。培地下で平行して、または高スループットスクリーニングフォーマットにて、候補ADCを系列的にかつ個々にスクリーニングすることができる。ADCを病気または疾患の予防的または治療的処置についての有用性につきスクリーニングすることができる速度は、データの検出/測定/分析を含めた、合成またはスクリーニング方法の速度によってのみ制限される。
一般に、抗体薬物結合体(ADC)の細胞傷害性または細胞静止活性は:細胞培養基中のADCの抗体に、レセプタータンパク質を有する哺乳動物細胞を曝露し;約6時間〜約5日の期間、細胞を培養し、次いで、細胞生存率を測定することによって測定される。細胞−ベースのインビトロアッセイを用いて生存率(増殖)、細胞傷害性、および本発明のADCのアポトーシスの誘導(カスパーゼ活性化)を測定した。
抗体薬物結合体の抗−増殖効果は細胞増殖によって測定され、これは4つの異なる乳癌細胞系に対する前記したインビトロ細胞殺傷アッセイである(図7〜10)。IC50値は、HER2レセプタータンパク質を過剰発現することが知られているSK−BR−3およびBT−474につき確立された。表2aはSK−BR−3細胞に対する細胞増殖アッセイにおける例示的抗体薬物結合体の能力(IC50)測定を示す。表2bは、BT−474細胞に対する細胞増殖アッセイにおける例示的抗体薬物結合体の能力(IC50)測定を示す。
H=トラスツズマブ
7C2=トラスツズマブとは異なるエピトープに結合する抗−HER2ネズミ抗体
Fc8=FcRnに結合しない突然変異体
Hg=重鎖ヒンジシステインがセリンに突然変異した「ヒンジレス」全長ヒト化4D5、E.coliで発現(したがって、非−グリコシル化)。
*MDA−MB−468細胞に対する活性。
ADCの薬物動態学血漿クリアランスおよび安定性をラットおよびマカクザルで調べた。血漿中濃度を経時的に測定した。表2cはラットにおける抗体薬物結合体および他の投与された試料の薬物動態学データを示す。ラットはErbBレセプター抗体についての非−特異的モデルである。というのは、該ラットはHER2レセプタータンパク質を発現することが知られていないためである。
H=注記した以外はシステイン[cys]を介して連結されたトラスツズマブ
注記した以外は2mg/kg用量
AUC infは、投与の時間から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積であり、測定されたもの(薬物、ADC)への合計曝露の尺度である。CLは単位時間における測定されたものから除去された血漿の容量と定義され、体重に対して正規化することによって表される。T1/2時間はその排除相の間に測定された体中の薬物の半減期である。%結合体時間は、別のELISA免疫アフィニティーテストによって検出された全抗体と比較したADCの相対量である(「Analytical Methods for Biotechnology Products」, Ferraiolo et al.,p85−98 in Pharmacokinetics of Drugs (1994) P.G.Welling and L.P.Balant,編, Handbook of Experimental Pharmacology,Vol.110,Springer−Verlag)。%結合体の計算は単純にADCのAUCinf÷AUCinf合計Abであり、リンカー安定性の一般的インジケーターであるが、他の因子およびメカニズムも有効であり得る。
本発明のADCのインビボ効率は、高発現HER2トランスジェニック外植体マウスモデルによって測定した。同種異系移植片を、HERCEPTIN(登録商標)療法に応答しない、または貧弱にしか応答しないFo5 mmtvトランスジェニックマウスから増殖させた。対象をADCで1回処理し、3〜6週間にわたってモニターして、腫瘍倍化までの時間、log細胞殺傷、および腫瘍修飾を測定した。続いての用量−応答および多用量実験を行った。
乳房腫瘍、無胸腺ヌードマウス
注記しない以外は日1(T=0)において単一用量
H=注記しない以外はシステイン[cys]を介して連結されたトラスツズマブ
7C2=トラスツズマブとは異なるエピトープと結合する抗−HER2マウス抗体
Fc8=FcRnに結合しない突然変異体
Hg=重鎖ヒンジシステインがセリンに突然変異した、「ヒンジレス」全長ヒト化4D5、E.coliにおいて発現(したがって、非−グリコシル化)
2H9=抗−EphB2R
11D10=抗−0772P。
++++ >3.4(かなり活性)
+++ =2.5〜3.4
++ =1.7〜2.4
+ =1.0〜1.6
不活性 =0
のlog−細胞−殺傷値で分類される。
al.米国特許第6632979号)。図13〜15に示すように、腫瘍の成長は、成長の対照(賦形剤)レベルと比較してADCでの処理によって遅延された。
抗体薬物結合体およびADC−マイナス対照、「賦形剤」を、急性毒性ラットモデルで評価した。ADCの毒性はADCを持つ雄および雌のSprague−Dawleyラットの処理、種々の器官に対する効果の引き続いての精査および分析によって調べた。肉眼での観察は、体重の変化および病巣および出血の兆候を含むものであった。臨床的微病理学パラメーター(血清化学および血液学)、組織病理学、および剖検を投与した動物で行った。
−局所化/細胞質;肝臓、心臓、骨格筋、腎臓
−肝臓:7000:1の血漿比率
−T1/2:17時間
ALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)
−局所化:細胞質;肝臓、腎臓、心臓、骨格筋
−3000:1の肝臓:血漿比率
−T1/2:42時間;日周期性変動
GGT(g−グルタミルトランスフェラーゼ)
−局所化:高い分泌または吸収能力を持つ細胞の原形質膜:肝臓、腎臓、腸
−腎臓負傷の貧弱なプレディクター;通常単管疾患で上昇
を含む。
ラット毒性/安全性実験と同様に、マカクザルをADCで処理し、続いて、肝臓酵素測定、および種々の器官に対する効果の精査および分析を行った。肉眼での観察は体重の変化および病巣および出血の兆候を含んだ。臨床病理学パラメーター(血清化学および血液学)、組織病理学、および剖検を投与した動物で行った(実施例19)。
例示的化合物および例示的結合体はスキーム5〜16にて後に概説する合成手法を用いて作成することができる。後により詳細に記載するように、例示的化合物または例示的結合体は、便利には、薬物およびリガンドへの結合用の反応性部位を有するリンカーを用いて調製することができる。1つの態様において、リンカーは、限定されるものではないが、抗体のようなリガンドに存在する求核性基に対して反応性である親電子性基を有する反応性部位を有する。抗体上の有用な求核性基は、限定されるものではないが、スルフヒドリル、ヒドロキシルおよびアミノ基を含む。抗体の求核性基のへテロ原子はリンカー上の親電子性基に対して反応性であって、リンカーユニットに対する共有結合を訂正する。有用な親電子性基は、限定されるものではないが、マレイミドおよびハロアセトアミド基を含む。新電子性基は抗体付着用の便宜な部位を提供する。
典型的には、ペプチド−ベースの薬物は2以上のアミノ酸および/またはペプチドフラグメントの間のペプチド結合を形成することによって調製することができる。そのようなペプチド結合は、例えば、ペプチド化学の分野でよく知られた液相合成方法に従って調製することができる(E.Schroeder and K.Ludke,「The Peptides」、volume 1,pp76−136,1965,Academic Press参照)。
スキーム5に示したように、例えば、PyBropおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、またはDCCを用い、安定なカップリング条件下で、保護されたアミノ酸A(ここで、PGはアミン保護基を表し、R4は水素、C1−C8アルキル、C3−C8炭素環、−O−(C1−C8アルキル)、−アリール、アルキル−アリール、アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環、アルキル−(C3−C8複素環)から選択され、ここで、R5はHおよびメチルから選択され;あるいはR4およびR5は一緒になって式−(CRaRb)n−を有し、ここで、RaおよびRbは、独立して、水素、C1−C8アルキルおよびC3−C8炭素環から選択され、nは2、3、4、5および6から選択され、それらが結合している炭素分子とで環を形成する)をt−ブチルエステルB(ここで、R6は−Hおよび−C1−C8アルキルから選択され;およびR7は水素、C1−C8アルキル、およびC3−C8炭素環、−O−(C1−C8アルキル)、−アリール、アルキル−アリール、アルキル−(C3−C8炭素環)、C3−C8複素環およびアルキル−(C3−C8複素環)から選択される)とカップリングさせる(例えば、Miyazaki, K.et al.Chem.Pharm.Bull.1995,43(10),1706−1718参照)。
ジペプチドKは、スキーム5に示すように、ポリエチルアミンの存在下で、例えば、DEPCのようなペプチド化学でよく知られた縮合剤を用いて、修飾されたアミノ酸Boc−ドラプロインG(例えば、Pettit,G.R.,et al.Synthesis,1996,719−725)と式Hのアミンとの縮合によって容易に調製することができる。
ジペプチドOは、スキーム5および6に示すように、トリエチルアミンの存在下、例えば、DEPCのようなペプチド化学でよく知られた縮合剤を用い、修飾されたアミノ酸Boc−ドラプロインG(例えば、Pettit,G.R.,et al.Synthesis,1996,719−725参照)と式Mの保護されたアミノ酸との縮合によって容易に調製することができる。
本発明の薬物−リンカー化合物を調製するために、薬物をリンカー上の官能性部位と反応させる。一般には、スペーサーユニット(−Y−)およびストレッチャーユニット(−A−)が共に存在する場合、リンカーは構造:
を有することができる。別法として、リンカーは、スペーサーユニット(−Y−)が存在しない場合、構造:
を有することができる。
を有することもできる。
である。
である。
を有するp−ニトロフェニルカルボネートである。
[式中、Xは脱離基、好ましくはO−メシル、O−トシル、−Cl、−Br、または−I;あるいは式:
を有するマレイミド基を表す]
を有するハロアセタミド基を含む。
[式中、Xは−CH2−または−CH2OCH2−であり;Xが−CH2−である場合、nは0〜10の範囲の整数であり;あるいはXが−CH2OCH2−である場合、1〜10である。]
スキーム9に示した方法はMitsunobu条件下でマレイミドをグリコールと合わせて、ポリエチレングリコールマレイミドストレッチャー(例えば、Walker,M.A.J.Org.Chem.1995,60,5352−5)が得られ、引き続いて、p−ニトロフェニルカルボネート反応部位基をインストールする。
[式中、Eは−CH2−または−CH2OCH2−であり;およびeは0〜8の範囲の整数である。]
別法として、PEG−マレイミドおよびPEG−ハロアセタミドストレッチャーはFrisch,et al.,Bioconjugate Chem.1996,7,180−186によって記載されたように調製することができる。スキーム10はマレイミドストレッチャー基および、所望により、p−アミノベンジルエーテル自己−犠牲スペーサーを含有する例示的リンカーユニットの一般的合成を示す。
[式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり;mは0〜4の範囲の整数であり;およびnは0〜10の範囲の整数である。] 有用なストレッチャーは、有機合成の公知の技術を利用することによって、以下に記載するMolecular Biosciences(Boulder,CO)から商業的に入手可能な中間体を用いてリンカーに取りこむことができる。式(IIIa)のストレッチャーはスキーム11および12に記載したように以下の中間体とアミノ酸ユニットのN−末端と反応させることによってリンカーに導入することができる。
[式中、nは1〜10の範囲の整数であって、Tは−Hまたは−SO3Naである]
[式中、nは0〜3の範囲の整数である]
[式中、Xは−Brまたは−Iである]
および
式(IV)のストレッチャーユニットは以下の中間体とアミノ酸ユニットのN−末端とを反応させることによってリンカーに導入することができる。
式(Va)のストレッチャーユニットは、以下の中間体とアミノ酸ユニットのN−末端とを反応させることによってリンカーに導入させることができる。
他の有用なストレッチャーは公知の手法に従って合成することができる。以下に示す式の網のオキシストレッチャーは、Jones,D.S.et al.,Tetrahedron Letters,2000,41(10),1531−1533;およびGilon,C.et al.,Tetrahedron,1967,23(11),4441−4447に記載された手法に従ってアルキルハライドとN−Boc−ヒドロキシルアミンと反応させることによって調製することができる。
[式中、−R17−は−C1−C10アルキレン、−C3−C8カルボシクロ−、−O−(C1−C8アルキル)−、−アリーレン−、−C1−C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1−C10アルキレン−、−C1−C10アルキレン−(C3−C8カルボシクロ)−、−(C3−C8カルボシクロ)−C1−C10アルキレン−、−C3−C8ヘテロシクロ−、−C1−C10アルキレン−(C3−C8ヘテロシクロ)−、−(C3−C8ヘテロシクロ)−C1−C10アルキレン−、−(CH2CH2O)r−、−(CH2CH2O)r−CH2−から選択され;およびrは1〜10の範囲の整数である]
以下に示す式のイソチオシアネートストレッチャーは、Angew.Chem.,1975,87(14):517に記載されたイソチオシアナトカルボン酸塩化物から調製することができる。
[式中、−R17−は本明細書中に記載した通りである。]
スキーム11はマレイミドストレッチャーおよび、所望により、p−アミノベンジル自己−犠牲スペーサーを有するval−citジペプチドリンカーを得るための方法を示す。
[式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり;およびmは0〜4の範囲の整数である。]
スキーム12はマレイミドストレッチャーユニットおよびp−アミノベンジル−犠牲スペーサーユニットを有するphe−lys(Mtr)ジペプチドリンカーユニットの合成を示す。出発物質AD(lys(Mtr))は商業的に入手可能である(Bachem,Torrance,CA)か、あるいはDubowchik,et al.Tetrahedron Letters(1997) 38:5257−60に従って調製することができる。
[式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり;およびmは0〜4の範囲の整数である]
スキーム13に示すように、リンカーを式(Ib)の薬物化合物のアミノ基と反応させて、アミドまたはカルバメート基を含有する薬物−リンカー化合物を形成することができ、薬物ユニットをリンカーユニットに連結させる。反応部位No.1がリンカーAJにおけるようにカルボン酸基である場合、カップリング反応をHATUまたはPyBropおよび適当なアミン塩基を用いて行うことができ、その結果、薬物ユニットおよびリンカーユニットの間のアミド結合を含む薬物−リンカー化合物AKが得られる。反応部位No.1がリンカーALにおけるようにカルボネートである場合、リンカーをDMF/ピリジンの混合物中のHOBtを用いて薬物にカップリングさせて、薬物ユニットおよびリンカーユニットの間のカルバメート結合を含有する薬物−リンカー化合物AMを得ることができる。
一般的手法G:HATUを用いるアミド形成。薬物(Ib)(1.0当量)およびカルボン酸反応性部位(1.0当量)を含有するN−保護リンカーをジクロロメタンのような適当な有機溶媒で希釈し、得られた溶液をHATU(1.5当量)および有機塩基、好ましくは、ピリジン(1.5当量)で処理する。反応混合物を不活性雰囲気、好ましくはアルゴン下で6時間撹拌し、その間に、HPLCを用いて反応混合物をモニターする。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をHPLCを用いて精製して、式AKのアミドを得る。
[式中、Qは−C1−C8アルキル、−O−(C1−C8アルキル)、−ハロゲン、−ニトロまたは−シアノであり;およびmは0〜4の範囲の整数である。]
分岐スペーサーを含有するリンカーユニットの調製で有用な方法をスキーム15に示す。
スキーム15は、マレイミドストレッチャーユニットおよびビス(4−ヒドロキシメチル)スチレン(BHMS)ユニットを有するval−citジペプチドリンカーの合成を示す。BHMS中間体(AW)の合成は従前の文献の手法から改良され(Firestone et al.およびCrozet,M.P.に対する国際公開番号WO 9813059;Archaimbault,G.;Vanelle,P.;Nouguier,R.Tetrahedron Lett.(1985) 26:5133−5134参照)、出発物質として、商業的に入手可能なジエチル(4−ニトロベンジル)ホスホネート(AT)および商業的に入手可能な2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−オン(AU)を利用する。リンカーAYおよびBAはスキーム9に記載された方法を用いて中間体AWから調製することができる。
該リンカーは、限定されるものではないが、抗体のようなリガンドへの分岐多機能的リンカー部位を介して1を超える薬物部分の共有結合付着用の樹状タイプリンカーであり得る(Sun et al.(2002)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213−2215;Sun et al.(2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761−1768)。樹状リンカーは抗体に対する薬物のモル比率、すなわち、薬物−リンカー−リガンド結合体の能力に関連する負荷を増加させることができる。かくして、システイン作製抗体が唯一の反応性システインチオール基を担う場合、多数の薬物部分を樹状リンカーを介して付着させることができる。
(4.6.4 抗体への薬物部分の結合体化)
スキーム16は、抗体当たり約2〜約4の薬物を有する薬物−リンカー−リガンド結合体を作製するのに有用な方法を示す。抗体をジチオスレイトール(DTT)のような還元剤で処理して、システインジスルフィド残基のいくつかまたは全てを還元し、高度に求核性のシステインチオール基(−CH2SH)を形成する。かくして、Klussman,et al.(2004),Bioconjugate Chemistry 15(4):765−773の頁766の結合体化方法に従い、部分的に還元された抗体を薬物−リンカー化合物、またはリンカー試薬と、マレイミドまたはα−ハロカルボニルのような親電子性官能基と反応させる。
例えば、pH8.0の500mMホウ酸ナトリウムおよび500mM塩化ナトリウムに溶解させた抗体、例えば、AC10を過剰の100mMジチオスレイトール(DTT)で処理する。37℃における約30分間のインキュベーションの後、緩衝液をSephadex G25樹脂での溶出によって交換し、1mM DTPAを含むPBSで溶出させた。溶液の280nmにおける吸光度からの還元された抗体の濃度、およびDTNB(Aldrich、Milwaukee、WI)との反応によるチオール濃度を測定し、および412nmにおける吸光度の測定によって、チオール/Ab値をチェックする。PBSに溶解させた還元された抗体を氷上で冷却する。既知の濃度によってアセトニトリルおよび水に溶解させた、DMSO中の薬物リンカー、例えば、MC−val―cit−PAB−MMAEをPBS中の冷却された還元抗体に加える。約1時間後、過剰のマレイミドを加えて、反応をクエンチし、いずれの未反応抗体チオール基もキャップする。反応混合物を遠心限外濾過によって濃縮し、ADC、例えば、AC10−MC−vc−PAB−MMAEを、PBS中のG25樹脂を通す溶出によって精製し、脱塩し、滅菌条件下で0.2μmフィルターを通して濾過し、貯蔵のために凍結する。
(4.7 組成物および投与の方法)
他の実施形態において、有効量の例示的化合物および/または例示的結合体および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む組成物を記載する。便宜のために、薬物ユニットおよび薬物−リンカー化合物を例示的化合物ということができ、他方、薬物−リガンド結合体および薬物−リンカー−リガンド結合体を例示的結合体ということができる。組成物は動物またはヒト投与に適している。
例示的化合物および/または例示的結合体は、患者において、癌、自己免疫疾患または感染症を治療するのに有用である。
例示的化合物および/または例示的結合体は、患者において、腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害し、腫瘍または癌細胞においてアポトーシスを引き起こし、または癌細胞を治療するのに有用である。例示的化合物および/または例示的結合体は、それに従い、動物癌の治療のために種々の設定で用いることができる。薬物−リンカー−リガンド結合体を用いて、薬物または薬物ユニットを腫瘍細胞または癌細胞に送達することができる。理論に拘束されるつもりはないが、1つの実施形態において、例示的結合体のリガンドユニットは癌細胞または腫瘍細胞−関連抗原に結合し、またはそれと会合し、例示的結合体はレセプター−媒介エンドサイトーシスを通じて腫瘍細胞または癌細胞に摂取することができる。抗原を腫瘍細胞または癌細胞に付着させることができ、あるいは腫瘍細胞または癌細胞と会合した細胞内マトリックスタンパク質であり得る。一旦細胞内部に入れば、リンカーユニット内の1以上の特異的ペプチド配列は1以上の腫瘍細胞または癌細胞−関連プロテアーゼによって加水分解的に切断され、その結果、薬物または薬物−リンカー化合物が放出される。次いで、放出された薬物または薬物−リンカー化合物は細胞内を自由に移動し、細胞傷害性または細胞静止活性を誘導する。別の実施形態において、薬物または薬物ユニットは腫瘍細胞または癌細胞の外部で例示的結合体から切断され、薬物または薬物−リンカー化合物は引き続いて細胞に進入する。
線維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑膜腫
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸癌
結腸直腸癌
腎癌
膵癌
骨癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
咽喉癌
扁平上皮癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
脂腺癌
乳頭癌
乳頭腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支原性癌
腎細胞癌
肝癌
胆管癌
絨毛癌
セミノーマ
胎児性癌
ウィルムス腫瘍
子宮頚部癌
子宮癌
精巣癌肺小細胞癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
神経膠腫
多形性神経膠芽細胞腫
星細胞腫
髄芽腫
頭蓋咽頭腫
脳室上衣細胞腫
松果体腫
血管芽腫
聴神経腫
希突起神経膠腫
髄膜腫
皮膚癌
黒色腫
神経芽腫
網膜芽腫
以下を含む血液の癌。ただしこれらに限定されない:
急性リンパ芽球性白血病「ALL」
B細胞性急性リンパ芽球性白血病
T細胞性急性リンパ芽球性白血病
急性骨髄芽球性白血病「AML」
急性前骨髄球性白血病「APL」
急性単芽球性白血病
急性赤白血病
急性巨核芽球性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性非リンパ性白血病
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病「CML」
慢性リンパ性白血病「CLL」
ヘアリー細胞白血病
多発性骨髄腫
急性白血病および慢性白血病:
リンパ芽球性
骨髄性(myelogenous)
リンパ性
骨髄性(myelocytic)白血病
リンパ腫:
ホジキン病
非ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
ワルデンストローム・マクログロブリン血症
重鎖病
真性多血症。
限定されるものではないが、腫瘍、転移、または制御されない細胞増殖によって特徴付けられる他の病気または疾患を含めた癌は、例示的結合体および/または例示的化合物の投与によって治療し、または予防することができる。
有効量の例示的結合体および抗癌剤であるもう1つの治療剤をそれを必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法が開示される。適当な抗癌剤は、限定されるものではないが、メトトレキセード、タキソール、L−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルリジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、サイトヒサン、エトポシド、5−フルオロウラシル、BCNU、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルミシン、イラルミシン、ダウノルミシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセルを含む。1つの態様において、抗癌剤は、限定されるものではないが、表4にリストされた薬物を含む。
(4.8.4 自己免疫疾患の治療)
例示的結合体は、自己免疫疾患を生じる細胞を殺し、またはその複製を阻害するのに、または自己免疫疾患を治療するのに有用である。例示的結合体は、それに従って、患者において自己免疫疾患の治療のために種々の設定で用いることができる。薬物−リンカー−リガンド結合体を用いて、薬物を標的細胞に送達することができる。理論に拘束されるつもりはないが、1つの実施形態において、薬物−リガンド結合体は標的細胞の表面の抗原に会合し、レセプター−媒介エンドサイトーシスを通じて例示的結合体は標的−細胞内に摂取される。一旦細胞内に入れば、リンカーユニット内の1以上の特異的ペプチド配列は酵素的にまたは加水分解的に切断され、その結果、薬物は放出される。次いで、放出された薬物は自由にサイトゾル中を移動し、細胞傷害性または細胞静止活性を誘導する。別の実施形態において、薬物は標的細胞の外側で例示的結合体から切断され、薬物は引き続いて細胞に進入する。
慢性活動性肝炎
アジソン病
アレルギー性胞隔炎
アレルギー反応
アレルギー性鼻炎
アルポート症候群
アナフィラキシー
強直性脊椎炎
抗リン脂質抗体症候群
関節炎
回虫症
アスペルギルス症
アトピー性アレルギー
アトピー性皮膚炎
アトピー性鼻炎
ベーチェット病
愛鳥家肺
気管支喘息
カプラン症候群
心筋症
セリアック病
シャーガス病
慢性糸球体腎炎
コーガン症候群
寒冷凝集素症
先天性風疹感染
クレスト症候群
クローン病
クリオグロブリン血症
クッシング症候群
皮膚筋炎
円板状ループスドレスラー症候群
イートン・ランバート症候群
エコーウイルス感染
脳脊髄炎
内分泌性眼症
エプスタイン・バーウイルス感染
ウマ慢性肺気腫
エリテマトーデス
エヴァンズ症候群
フェルティ症候群
線維筋痛
フックス毛様体炎
胃萎縮
消化器アレルギー
巨細胞性動脈炎
糸球体腎炎
グッドパスチャー症候群
移植片対宿主病
グレーブス病
ギラン・バレー症
橋本病
溶血性貧血
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病
特発性副腎萎縮
特発性肺線維症
IgA腎症
炎症性腸疾患
インスリン依存性糖尿病
若年性関節炎
若年性糖尿病(1型)
ランバート・イートン症候群
蹄葉炎
扁平苔癬
ルポイド肝炎
ループス(狼瘡)
リンパ球減少症
メニエール病
混合性結合組織病
多発性硬化症
重症筋無力症
悪性貧血
多腺性症候群
初老期認知症
原発性無ガンマグロブリン血症
原発性胆汁性肝硬変
乾癬
乾癬性関節炎
レイノー現象
反復流産
ライター症候群リウマチ熱
関節リウマチ
サンプター症候群
住血吸虫症
シュミット症候群
強皮症
シャルマン症候群
シェーグレン症候群
全身強直症候群
交感性眼炎
全身性エリテマトーデス
高安動脈炎
側頭動脈炎
甲状腺炎
血小板減少症
甲状腺中毒症
中毒性表皮壊死融解症
インスリン抵抗性B型
1型糖尿病
潰瘍性大腸炎
ブドウ膜炎
尋常性白斑
ワルデンストローム・マクログロブリン血症
ヴェゲナー肉芽腫症。
有効量の例示的結合体および自己免疫疾患の治療で知られたもう1つの治療剤をそれを必要とする患者に投与することを含む自己免疫疾患を治療する方法も開示される。1つの実施形態において、抗−自己免疫疾患剤は、限定されるものではないが、表6にリストされた剤を含む。
サイクロスポリン
サイクロスポリンA
ニコフェニレートモフェティル
シロリムス
タクロリムス
エナメルセプト
プレドニゾン
アザチオプリン
メトトレキセートシクロホスファミド
プレドニゾン
アミノカプロン酸
クロロキン
ヒドロキシクロロキン
ヒドロクロチゾン
デキサメタゾン
クロラムブシル
DHEA
ダナゾールブロモシリプチン
メレキシカム
インフリキシバム。
例示的結合体は感染症を生じる細胞を殺傷し、または該細胞の増殖を阻害するのに、または感染症を治療するのに有用である。例示的結合体は、それに従い、患者において感染症の治療のために種々の設定で用いることができる。薬物−リンカー−リガンド結合体は、薬物を標的細胞に送達するのに用いることができる。1つの実施形態において、リガンドユニットは感染症の細胞に結合する。
細菌性疾患:
ジフテリア
百日咳
潜在性菌血症
尿路感染
胃腸炎
蜂巣炎
喉頭蓋炎
気管炎
アデノイド肥大
咽後膿瘍
膿痂疹
膿瘡
肺炎
心内膜炎
化膿性関節炎
肺炎球菌
腹膜炎
菌血症
髄膜炎
急性化膿性髄膜炎
尿道炎
子宮頚管炎
直腸炎
咽頭炎
卵管炎
精巣上体炎
淋疾
梅毒
リステリア症
炭疽ノカルジア症
サルモネラ
腸チフス熱
赤痢
結膜炎
副鼻腔炎
ブルセラ症
野兎病
コレラ
腺ペスト
破傷風
壊死性小腸炎
放線菌症
嫌気性混合感染
梅毒
回帰熱
レプトスピラ症
ライム病
鼡咬熱
結核
リンパ節炎
ハンセン病
クラミジア
クラミジア肺炎
トラコーマ
封入体結膜炎
全身性真菌疾患:
ヒストプラスマ症
コクシジオイド症
ブラストミセス症
スポロトリコーシス
クリプトコッカス症
全身性カンジダ症
アスペルギルス症
ムコール症
足菌腫
クロモミコーシス
リケッチア症:
チフス
ロッキー山紅斑熱
エールリッヒア症
東半球ダニ媒介性リケッチア症
リケッチア痘症
Q熱
バルトネラ症
寄生虫症:
マラリア
バベシア症
アフリカ睡眠病
シャーガス病
リーシュマニア症
ダムダム熱
トキソプラズマ症
髄膜脳炎
角膜炎
赤痢アメーバ症
ジアルジア症
クリプトスポリジウム症
イソスポーラ症
シクロスポリン症
微胞子虫症
回虫症
鞭虫感染
鉤虫感染
蟯虫感染
眼球幼虫移行症
旋毛虫症
糸状虫症
リンパ性糸状虫症
ロア糸状虫症
河川盲目症
イヌ糸状虫感染
住血吸虫症
水泳者そう痒
ウェステルマン肺吸虫
肝臓寄生吸虫
肝蛭症
肥大吸虫症
タイ肝吸虫症
条虫感染
包虫症
多包虫症
ウイルス疾患:
麻疹
亜急性硬化性全脳炎
感冒
ムンプス
風疹
ばら疹
第五病
水痘
RS(呼吸器合胞体)ウイルス感染クループ
細気管支炎
伝染性単核症
灰白髄炎
ヘルパンギーナ
手足口病
ボルンホルム病
陰部ヘルペス
性器疣贅
無菌性髄膜炎
心筋炎
心膜炎
胃腸炎
後天性免疫不全症候群(AIDS)
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)
ライ症候群
川崎症候群
インフルエンザ
気管支炎
ウイルス性「マイコプラズマ」肺炎
急性熱性呼吸器疾患
急性咽頭結膜熱
流行性角結膜炎
単純ヘルペスウイルス1型(HSV−1)
単純ヘルペスウイルス2型(HSV−2)
帯状疱疹
巨細胞封入体病
狂犬病
進行性多巣性白質脳症
クールー病
致死性家族性不眠症
クロイルフェルト・ヤコブ病
ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病
熱帯性痙攣性不全対麻痺
西部ウマ脳炎
カリフォルニア脳炎
セントルイス脳炎
黄熱
デング熱
リンパ性脈絡髄膜炎
ラッサ熱
出血熱
ハンタウイルス性肺症候群
マールブルグウイルス感染
エボラウイルス感染
痘瘡。
例示的結合体、および抗感染症剤であるもう1つの治療剤をそれを必要とする患者に投与することを含む感染症を治療する方法が開示される。1つの実施形態において、抗―感染症剤は、限定されるものではないが、表8にリストされた剤である。
β−ラクタム抗生物質:
ペニシリンG
ペニシリンV
クロキサシリン
リクロキサシリン
メチシリン
ナフシリン
オキサシリン
アムピシリン
アモキシシリン
バカムピシリン
アズロシリン
カルベニシリン
メズロシリン
ピペラシリン
チカルシリン
アミノグリコシド:
アミカシン
ゲンカマイシン
カナマイシン
ネオマイシン
ネチルミシン
ストレプトマイシン
トブラマイシン
マクロライド:
アジスロマイシン
クラリスロマイシン
エリスロマイシン
リンコマイシン
クリンダマイシン
テトラサイクリン:
デメクロサイクリン
ドキシサイクリン
ミノサイクリン
オキシテトラサイクリン
テトラサイクリン
キノロン:
シノキサシン
ナリジキシン酸
フルオロキノロン:
シプロフロキサシン
エノキサシングレパフロキサシン
レボフロキサシン
ロメフロキサシン
ノルフロキサシン
オフロキサシン
スパルフロキサシン
トロバフロキサシン
ポリペプチド:
バシドラシン
コリスチン
ポリミキシンB
スルホンアミド:
スルフイソオキサゾール
スルファメトキサゾール
スルファジアジン
スルファメチゾール
スルフアセタミド
雑多な抗菌剤:
トリメトプリム
スルファメタゾール
クロラムフェニコール
バンコマイシン
メトロニダゾール
キヌプリスチン
ダルフォプリスチン
リファムピン
スペクチノマイシン
ニトロフラントイン
抗ウイルス剤:
一般的抗ウイルス剤:
イドキスラジン
ビダラビン
トリフルリジン
アシクリビール
ファムシシクロビール
ペンシシクロビール
バラシクロビール
ガンシシクロビール
フォスカルメット
リバビリン
アマンタジン
リマンタジン
シドフォビール
アンチセンスオリゴヌクレオチド
免疫グロブリン
インターフェロン
HIV感染のための薬剤:
テノフォビール
エムトリシタビン
ジドブジン
ジダノシン
ザルシタビン
スタブジン
ラミブジン
ネビラビン
レラビルジン
サキナビール
リトナビール
インディナビール
ネルフィナビール。
実施例1−化合物ABの調製
Fmoc−val−cit−PAB−OH(14.61g、24.3ミリモル、1.0当量、Firestone et al.に対する米国特許第6214345号)をDMF(120mL、0.2M)で希釈し、この溶液にジエチルアミン(60mL)を加えた。反応をHPLCによってモニターし、2時間以内に完了することが見出された。反応混合物を濃縮し、音波処理下で、酢酸エチル(約100mL)を用いて得られた残渣を十分間にわたって沈殿させた。エーテル(200mL)を加え、沈殿をさらに5分間音波処理した。溶液を30分間撹拌することなく放置し、次いで、濾過し、高真空下で乾燥して、Val−cit−PAB−OHが得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。収率:8.84g(96%)。Val−cit−PAB−OH(8.0g、21ミリモルをDMF(110mL)で希釈し、得られた溶液をMC−OSu(Willner et al.、(1993) Bioconjugate C Chem.4:521;6.5g、21ミリモル、1.0当量)で処理した。HPLCによると、反応は2時間後に完了した。反応混合物を濃縮し、得られた油を酢酸エチル(50mL)を用いて沈殿させた。15分間音波処理した後、エーテル(400mL)を加え、全ての大きな粒子が破壊されるまで混合物をさらに音波処理した。次いで、溶液を濾過し、固体を乾燥して、全ての灰色がかった白色固体中間体を得た。収率:11.63g(96%);ES−MS m/z 757.9[M−H]。
フェニルアラニンt−ブチルエステルHCl塩(868mg、3ミリモル)、N−Boc−ドラプロイン(668mg、1当量)、DEPC(820μL、1.5当量)、およびDIEA(1.2mL)をジクロロメタン(3mL)で希釈した。室温(約28度摂氏)にて二時間の後、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、順次、飽和水性(AQ)、NaHCO3(2×10mL)、飽和aq. NaCl(2×10mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再度懸濁させ、酢酸エチルへのフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。関連画分を合わせ、濃縮して、白色固体としてジペプチドを得た:684mg(46%)。ES−MS m/z 491.3[M+H]+
t−ブチルエステルの存在下における選択的Boc切断では、前記ジペプチド(500mg、1.28ミリモル)をジオキサン(2mL)で希釈した。4M HCl/ジオキサン(960μL、3当量)を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ほとんど完了したBoc脱保護は、最少量のt−ブチルエステル切断にてRP−HPLCによって観察された。混合物を氷浴で乾燥し、トリエチルアミン(500μL)を加えた。10分後、混合物を冷却浴から除去し、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、順次、飽和aq. NaHCO3(2×10mL)、飽和aq. NaCl(2×10mL)で洗浄した。有機層を濃縮して、黄色フォームを得た:287mg(57%)。中間体をさらに精製することなく用いた。
0.4 (EtOAc)。ES−MS m/z 1010.6[M+H]+
生成物(200mg、0.2ミリモル)をジクロロメタン(3mL)、ジエチルアミン(1mL)で希釈した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去して油が得られ、これをジクロロメタン中の段階的グラジエント0〜10% MeOHへのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物1を白色固体として得た:137mg(87%)。Rf 0.3(10% MeOH/CH2Cl2)。ES−MS m/z 788.6[M+H]+
実施例3−化合物2の調製
化合物2は、室温での7時間における4M HCl/ジオキサン(4mL)での処理によって化合物1(30mg、0.038ミリモル)から調製した。溶媒を除去し、残渣を真空中で一晩乾燥して、化合物2を吸湿性白色固体として得た:35mg(HCl塩として計算して120%)。ES−MS m/z 732.56 [M+H]+
実施例4−化合物3の調製
Fmoc−Meval−val−dil−dap−phe−O−t−Bu(実施例2、50mg)を4M HCl/ジオキサン(4mL)で室温にて16時間処理した。溶媒を除去し、残渣を真空中で一晩乾燥して、50mgの吸湿性白色固体中間体を得た。
809[M+Na]+。
Boc−L−フェニルアラニン(265mg、1ミリモル、1当量)およびトリエチレングリコールモノメチルエーテル(164μL、1ミリモル、1当量)をジクロロメタン(5mL)で希釈した。次いで、DCC(412mg、2ミリモル、2当量)を加え、続いて、DMAP(10mg)を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿を濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を引き出し、濃縮し、真空中で乾燥して、白色固体を得た:377mg(91%)。Rf 0.5(EtOAc)ES−MS m/z 434[M+Na]+
Boc保護基の除去は、4M HCl/ジオキサン(6mL)を含むジオキサン(10mL)での前記物質の室温での六時間の処理によって行った。溶媒を真空中で除去し、残渣を真空中で乾燥して、白色固体を得た。
Fmoc−Meval−val−dil−OH(実施例2、0.50g、0.78ミリモル)およびdap−phe−OMe・HCl(0.3g、0.78ミリモル、Pettit、G.R.、et al. Anti−Cancer Drug Design 1998、13、243−277に従って調製)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、続いて、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.71ミリモル、2.2当量)を加えた。DEPC(0.20mL、1.17、1.5当量)を加え、内容物をAr上で放置した。反応はHPLCによると1時間以内に完了した。混合物を濃縮して油とし、100%EtOAcで溶出するSiO2クロマトグラフィー(300×25mmからの)によって精製した。生成物を白色フォーム状固体として単離した。収率:0.65g(87%)。ES−MS m/z 968.35[M+H]+、991.34[M+Na]+;UV λmax 215、265nm。
EtOAc);ES−MS m/z 746.59[M+H]+、768.51[M+Na]+;UV λmax 215nm。
化合物5のトリフルオロアセテート塩(0.11g、0.13ミリモル)、化合物AB(0.103g、0.14ミリモル、1.1当量)およびHOBt(3.4mg、26μモル、0.2当量)をDMF/ピリジン(各々、2mL/0.5mL)に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン(22.5μL、0.13ミリモル、1.0当量)を加え、黄色溶液をアルゴン下で撹拌した。3時間後、さらに1.0当量のDIEAを加えた。24時間後、0.5当量の活性化されたリンカーを反応混合物に含めた。合計40時間後、反応を完了した。内容物を蒸発させ、DMSO中に取り、分取用HPLC(C12−RPカラム、5μ、100Å、(0.1%TFAを含有する)水中のMeCNの直線グラジエント、40分の10〜100%、続いて、100%における20分、50mL/分の流速)に注入した。所望の画分を蒸発させて、生成物を黄色油として得た。塩化メチレン(約2mL)および過剰のエーテルを加えて、化合物6を白色沈殿として得られ、これを濾過し、乾燥した。収率:90mg(52%)。ES−MS m/z 1344.32[M+H]+、1366.29[M+Na]+;UV λmax215、248nm。
化合物4(133mg、0.15ミリモル、1当量)、化合物AB(123mg、0.167ミリモル、1.1当量)、およびHOBt(4mg、0.2当量)をDMF(1.5mL)で希釈した。2分後、ピリジン(5mL)を加え、反応をRP−HPLCを用いてモニターした。反応は18時間以内に完了したことが示された。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、順次、10%aq.クエン酸(2×10mL)、水(10mL)、飽和aq.NaCl(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに再度懸濁させ、ジクロロメタン中の段階的グラジエント0〜10%MeOHでのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。関連画分を合わせ、濃縮して、化合物7を白色フォームとして得た:46mg(21%)。Rf 0.15(10%MeOH/CH2Cl2)。ES−MS m/z 1476.94[M+H]+。
化合物1(83mg、0.11ミリモル)、化合物AB(85mg、0.12ミリモル、1.1当量)、およびHOBt(2.8mg、21μモル、0.2当量)を乾燥DMF(1.5mL)およびピリジン(0.3mL)中にアルゴン下で取った。30時間後、HPLCによると反応は実質的に完了したことが判明した。混合物を蒸発させ、最少量のDMSO中に取り、分取用HPLC(C12−RPカラム、5μ、100Å、(0.1%TFAを含有する)水中のMeCNの直線グラジエント、40分の10〜100%、続いて、100%における20分、25mL/分の流速)によって精製して、化合物8を白色固体として得た。収率:103mg(71%)。ES−MS m/z 1387.06[M+H]+、1409.04[M+Na]+;UV λmax 205、248nm。
化合物8(45mg、32μモル)を塩化メチレン(6mL)に懸濁させ、続いて、TFA(3mL)に加えた。得られた溶液を2時間放置した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取用HPLC(C12−RPカラム、5μ、100Å、(0.1%TFAを含有する)水中のMeCNの直線グラジエント、40分の10〜100%、続いて、100%における20分、25mL/分の流速)によって精製した。所望の画分を濃縮して、マレイミドカプロイド−バリン−シトルリン−p−ヒドロキシメチルアミノベンゼン−MMAF(MC−val−cit−PAB−MMAF)9を灰色がかった白色固体として得た。収率:11mg(25%)。ES−MS m/z 1330.29[M+H]+、 1352.24[M+Na]+;UV λmax 205、248nm。
化合物3(217mg、0.276ミリモル、1.0当量)、化合物AB(204mg、0.276ミリモル、1.0当量)、およびHOBt(11mg、0.0828ミリモル、0.3当量)をピリジン/DMF(6mL)で希釈した。この混合物にDIEA(0.048mL)を加え、混合物を約16時間撹拌した。揮発性有機物を真空中で蒸発させた。粗残渣を段階的グラジエント(DCM中の0〜5〜10%メタノール)でのChromatotron(登録商標)(放射状薄層クロマトグラフィー)によって精製して、MC−val−cit−PAB−MMAF tert−ブチルアミド10を得た。収率:172mg(45%);ES−MS m/z 1386.33[M+H]+、 1408.36[M+Na]+;UV λmax 215、248nm。
pH8.0の500mMホウ酸ナトリウムおよび500mM塩化ナトリウムに溶解させたAC10を過剰の100mMジチオスレイトール(DTT)で処理する。37℃における30分間のインキュベーションの後、Sephadex G25樹脂での溶出によって緩衝液を交換し、1mM DTPAを含むPBSで溶出させた。溶液の280nmにおける急高度からの還元された抗体濃度、およびDTNB(Aldrich、Milwaukee、WI)との反応によるチオール濃度を測定し、次いで、412nmにおける吸光度を測定することによってチオール/Ab値をチェックする。PBSに溶解させた還元抗体を氷上で冷却する。
実施例12の手法に従い、AC10およびMC−MMAFの結合体化によってAC10−MC−MMAFを調製した。
実施例12の手法に従って、AC10およびMC−val−cit−PAB−MMAEの結合体化によって、AC10−MC−val−cit−PAB−MMAEを調製した。
実施例12の手法に従い、AC10およびMC−val−cit−PAB−MMAF(9)の結合体化によってAC10−MC−val−cit−PAB−MMAFを調製した。
MMAFおよび化合物1〜5の細胞傷害性活性をLewis Y陽性細胞系OVCAR−3について評価し、H3396乳房含羞、L2987肺含羞およびLS174t結腸含羞Lewis Y陽性細胞系を細胞傷害性につきアッセイすることができる。化合物1〜5の細胞傷害性を評価するために、細胞を150μLの培養基中にウェル当たりほぼ5〜10、000で接種することができ、次いで、アッセイの最初に四連にて段階的用量の化合物1〜5で処理した。細胞傷害性アッセイはテスト化合物の付加後通常96時間行う。50μLのレサズリン色素をインキュベーションの最後の4〜6時間の間に各ウェルに加えて、培養の最後に目に見える細胞を評価することができる。色素の還元は、各々、535nmおよび590nmの励起および発光波長を用いて蛍光分光分析によって測定した。分析では、処理された細胞によるレザズリン還元の程度を未処理対照細胞のそれと比較することができる。
図10は、CD30+細胞系Karpas299についての一般的手法Iに記載されたようにアッセイした化合物7〜10のcAC10結合体の細胞傷害性効果を示す。2つの別々の実験のデータを示す。化合物7および9のcAC10結合体はcAC10−val−cit−MMAEよりもわずかに活性であることが判明した。
他の実験において、BR96−val−cit−MMAFは遊離MMAFよりも少なくとも250倍優れていた。
ADCの効率は、以下のプロトコルを使用する細胞増殖アッセイによって測定することができる(Promega Corp.Technical Bulletin TB288;Mendoza et al.(2002) Cancer Res.62:5485−5488):
1.培地中に約104細胞(SKBR−3、BT474、MCF7またはMDA−MB−468)を含有する100μLの細胞培養のアリコットを96−ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに沈積させた。
2.対照細胞を培地を含有させ、かつ細胞無くして調製した。
3.ADCを実験ウェルに加え、3〜5日間インキュベートした。
4.プレートをほぼ30分間で室温に平衡化させた。
5.各ウェルに存在する細胞培養基の容量にCellTiter−Glo試薬の容量を加えた。6.内容物をオービタルシェーカーで2分間混合して、細胞の溶解を誘導した。
7.プレートを室温にて10分間インキュベートして、ルミネセンスシグナルを安定化させた。
8.ルミネセンスを記録し、RLU=相対的ルミネセンス単位としてグラフに報告する。
抗体薬物結合体および全抗体の血漿クリアランス薬物動態学をSprague−Dawleyラット(Charles River Laboratories,各々、250−275グラム)で調べた。動物にボーラス尾静脈注射(IV Push)によって投与した。ほぼ300μLの全血を頸静脈を介して、または尾に刺して各時点:投与後0(プレ用量)、10および30分;1、2、4、8、24および36時間;および2、3、4、7、14、21、28日においてリチウム/ヘパリン抗凝固剤容器に収集した。全抗体はELISA−ECD/GxhuFc−HRPによって測定した。抗体薬物結合体はELISA−MMAE/MMAF/ECD−Bio/SA−HRPによって測定した。
抗体薬物結合体及び全抗体の血漿クリアランス薬物動態学はマカクザルで実験することができる。図12は、日1および日21に投与された、異なる用量:0.5、1.5、2.5および3.5mg/kgにおけるマカクザルへのH−MC−vc−MMAEの投与後における2−段階血漿濃度クリアランスを示す。全抗体およびADCの濃度は経時的に測定したcit(H=トラスツズマブ)。
トランスジェニック実験に適した動物はTaconic(Germantown,N.Y.)のような標準的な商業的源から得ることができる。多くの株が適当であるが,腫瘍形成に対するそれらのより高い罹患性のためFVB雌マウスが好ましい。接合ではFVB雄を用いることができ、精管切除CD.1ウマを用いて偽妊娠を刺激した。精管切除マウスはいずれかの商業的供給業者から得ることができる。創始体をFVBマウスまたは129/BL6×FVB p53ヘテロ接合性マウスいずれかで育種することができる。p53対立遺伝子においてヘテロ接合性を持つマウスを用いて、腫瘍形成を潜在的に増加させることができる。いくつかのF1腫瘍は混合株のものである。創始腫瘍はFVBのみであり得る。
合成1:
MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−OtBu(化合物1,128.6mg,0.163ミリモル)をCH2Cl2(0.500mL)に懸濁させた。6−マレイミドかプロン酸(68.9mg,0.326ミリモル)および1,3−ジイプロピルカグボジイミド(0.0505L,0.326ミリモル)を加え、続いてピリジン(0.500mL)を加えた。反応混合物を1.0時間撹拌した。HPLC分析は出発化合物1の完全な消費を示した。減圧下で揮発性有機物を蒸発させた。CH2Cl2中の0〜5%メタノールの段階グラジエントを用い、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して単離した。合計96mgの純粋なMC−MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−OtBu(12)(60%収率)を回収した。ES−MS m/z 981.26[M+H]+;1003.47[M+Ma]+;979.65[M−H]−。
合成2:
Fmoc−L−フェニルアラニン−2,4−ジメトキシベンジルエステル(Fmoc−Phe−ODMB)の調製
三口5−L丸底フラスコにFmoc−L−フェニルアラニン(200g,516ミリモルBachem)、2,4−ジメトキシベンジルアルコール(95.4g,567ミリモル,Aldrich)、およびCH2Cl2(2.0L)を充填した。N,N−ジメチルホルムアミドt−ブチルアセタール(155mL,586ミリモル,Fluka)をN2下で20分間にわたって得られた懸濁液に加え、その結果、透明な溶液が得られた。次いで、反応を室温にて一晩撹拌し、その時点の後、TLC分析(0.42,ヘプタン/EtOAc=2:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、淡黄色油が得られ、これをCH2Cl2(200mL)に再度溶解させ、シリカゲルの短プラグ(25cm×25cm,CH2Cl2)を通して精製して、無色フォーム(250g)を得た。MeCN(1L)を得られたフォームに加え、それによりバッチを全体的に溶解させた。次いで、それを濃縮乾固し、MeCN(1L)に再度溶解させ、得られた懸濁液を1時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをMeCN(2×200mL)で濯いで、Fmoc−L−フェニルアラニン−2,4−ジメトキシベンジルエステルを白色固体として得た(113.58g,41%,HPLC分析によると95.5%AUC)。データ:HPLC
L−フェニルアラニン−2,4−ジメトキシベンジルエステル(Phe−ODMB)の調製
500mL丸底フラスコにFmoc−L−フェニルアラニン−2,4−ジメトキシベンジルエステル(26.00g,48.3ミリモル)、CH2Cl2(150mL)およびジエチルアミン(75mL,Acros)を充填した。混合物を室温にて撹拌し、HPLCを完了にてモニターした。4時間後、混合物を濃縮した(浴温度<30°C)。残渣をCH2Cl2(200mL)に再度懸濁し、濃縮した。これを1回反復した。残渣にMeOH(20mL)を加え、これはゲルの形成を引き起こした。この残渣をCH2Cl2(200mL)で希釈し、濃縮し、減圧下で曇った油が一晩で放置した。残渣をCH2Cl2(100mL)に懸濁 させ、次いで、トルエン(120mL)を加えた。混合物を濃縮し、残渣を一晩真空下に放置した。
Fmoc−ドラプロイン(Fmoc−Dap)の調製
Boc−ドラプロイン(58.8g,0.205モル)を1,4−ジオキサン(256mL,1.02モル,Ardrich)中の4N HClに懸濁させた。1.5時間撹拌した後、TLC分析は反応が完了したことを示し(10%MeOH/CH2Cl2)、混合物をほとんど濃縮乾固した。さらなる1,4−ジオキサンを充填し(50mL)、混合物を濃縮乾固し、真空下で一晩乾燥した。得られた白色固体をH2O(400mL)に溶解させ、機械的スターラー及び温度プローブを備えた3−Lの三口丸底フラスコに移した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(214.3mL,1.23モル,Acros)を1分間にわたって加え、20.5〜28.2℃(内部)の発熱を引き起こした。混合物を氷浴中で冷却し、1,4−ジオキサンを加えた(400mL)。1,4−ジオキサン(400mL)中のFmoc−OSu(89.90g,0.267モル,Advanced
ChemTech)の溶液を15分間にわたって滴下漏斗から加え、反応温度を9℃未満に維持した。混合物を室温まで温め、19時間撹拌し、その後、混合物をロータリー蒸発によって水性スラリー(390g)まで濃縮した。懸濁液をH2O(750mL)およびEt2O(750mL)で希釈し、豊富な白色沈殿が形成された。層を分離し、固体を有機層と共に保った。濃塩酸(30mL)を用いて水性層を酸性化し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、59.25gの黄色油Aを得た。Et2O抽出物を飽和NaHCO3(200mL)で1回抽出し、固体を水性層と共に保った。濃塩酸(50mL)を用いて水性懸濁液を酸性化し、Et2O(50mL)で抽出し、固体を有機層と共に保った。有機層を濾過し、濃縮して、32.33gの黄色油Bを得た。2つの油(AおよびB)を合わせ、CH2Cl2(3.5L)、次いで3%MeOH/CH2Cl2(9L)で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、68.23gのFmoc−ドラプロインを白色フォームとして得た(81%,HPLC(AUC)によると97.5%純度)。
粗製Phe−ODMB(48.3ミリモル)を5分間で無水DMF(105mL,Acros)に懸濁し、Fmoc−Dap(19.80g,48.3ミリモル)を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、TBTU(17.08g,53.20ミリモル,Matrix Innovations)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(25.3mL,145.0ミリモル,Acros)をシリンジを介して3分間にわたって加えた。1時間後、氷浴を取り除き、混合物を30分間にわたって温めた。混合物を水(1L)に注ぎ、酢酸エチル(300mL)で抽出した。分離後、水性層を酢酸エチル(2×150mL)で再度抽出した。合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過(濾紙)して、不溶物(無機物およびいくらかのジベンゾフルベン)を除去した。濃縮後、残渣(41g)をシリカ(41g)に吸着させ、クロマトグラフィー(22cm×8cmカラム;65%ヘプタン/EtOAc(2.5L);33%ヘプタン/EtOAc(3.8L))によって精製して、29.4gの生成物を白色フォーム(86%,HPLCによると92%純度)として得た。
Dap−Phe−ODMBの調製
1−L丸底フラスコにFmoc−Dap−Phe−ODMB(27.66g)、CH2Cl2(122mL)およびジエチルアミン(61mL,Acros)を充填した。溶液を室温にて撹拌し、HPLCによって完了をモニターした。7時間後、混合物を濃縮した(浴温度<30℃)。残渣をCH2Cl2(300mL)に懸濁させ、濃縮した。これを2回反復した。残渣にMeOH(20mL)およびCH2Cl2(300mL)を加え、溶液を濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)およびトルエン(400mL)に懸濁させ、濃縮し、残渣を真空下で放置して、クリーム様残渣を得た。
粗製Dap−Phe−ODMB(39.1ミリモル)を5分間で無水DMF(135mL,Acros)に懸濁させ、Fmoc−MeVal−Val−Dil−OH(24.94g,39.1ミリモル,調製については実施例2を参照)を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、TBTU(13.81g,43.0ミリモル,Matrix Innovations)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.5mL,117.3ミリモル,Acros)を2分間にわたってシリンジを介して加えた。1時間後、氷浴を取り除き、混合物を30分間にわたって温めた。混合物を水(1.5L)に注ぎ(酢酸エチル(480mL)で希釈した。15分間放置した後、層を分離し、水性層を酢酸エチル(300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過(濾紙)して、不溶物およびいくらかのジベンゾフルベン)を除去した。濃縮の後、残渣(49g)をフラスコから掻き落とし、シリカ(49g)に吸着させ、クロマトグラフィー(15cm×10cm diaカラム;2:1 EtOAc/ヘプタン(3L)、EtOAc(5L);250mL画分)によって精製して、31.84gのFmoc−MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−ODMBを白色フォームとして得た(73%,HPLC(AUC)により93%純度)。
MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−ODMBの調製
1−Lの丸底フラスコをFmoc−MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−ODMB(28.50g)、CH2Cl2(80mL)およびジエチルアミン(40mL)を充填した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ(30g)に吸着し、フラッシュクロマトグラフィー(15cm×8cm diaカラム;2%MeOH/DCM(2L)、3%MeOH/DCM(1L)、6%MeOH/DCM(4L);250mL画分)によって精製して、15.88gのMeVal−Val−Dil−Dap−Phe−ODMBを白色フォームとして得た(69%,HPLC(AUC)により96%純度)。
MC−MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−ODMBの調製
50mLの丸底フラスコにMeVal−Val−Dil−Dap−Phe−ODMB(750mg,0.85ミリモル)、無水DMF(4mL)、マレイミドカプロン酸(180mg、0.85ミリモル)、およびTBTU(300mg,0.93ミリモル、Matrix Innovations)を室温で充填した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(450μL,2.57ミリモル)をシリンジを介して加えた。1.5時間後、混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(30mL)で希釈した。NaClを加え、分離を改良した。層の分離の後、水性層を酢酸エチル(25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた油(1g)をフラッシュクロマトグラフィー[100mLシリカ;25%ヘプタン/EtOAc(100mL),10%ヘプタン/EtOAc(200mL),EtOAc(1.5L)]によって精製して、MC−MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−ODMB(13)を白色フォームとして得た(521mg,57%,HPLC(AUC)により94%純度)。
MC−MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−OH(MC−MMAF)(11)の調製
50mLの丸底フラスコにMC−MeVal−Val−Dil−Dap−Phe−ODMB(化合物13,428mg,0.39ミリモル)、2.5%TFA/CH2Cl2(20mL)に溶解させた。溶液はピンク色〜紫色に2分間にわたって変色した。完了はHPLCおよびTLCによってモニターした(6%MeOH/DCM,KMnO4染色)。40分後、3滴の水を加え、曇ったピンク色〜紫色混合物を濃縮して521mgのピンク色算さを得た。クロマトグラフィー(15%IPA/DCM)による精製により、270mgのMC−MMAF(73%,HPLCにより92%純度)を白色固体として得た。
CH2Cl2(80mL)中のFmoc−MeVal−OH(3.03g,8.57ミリモル)およびN,N’−ジスクシイミジルカルボネート(3.29g,12.86ミリモル)の室温懸濁液にDIEA(4.48mL,25.71ミリモル)を加えた。この反応混合物を3.0時間撹拌して、次いで、分液ロートに注ぎ、そこで、有機混合物を0.1M HCl(aq)で抽出した。粗製有機残渣を減圧下で濃縮し、20〜100%酢酸エチル/ヘキサン直線グラジエントを用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を単離した。合計2.18gの純粋なFmoc−MeVal−OSu(4.80ミリモル,56%収率)を回収した。
(化合物17)
化合物1(300mg,0.38ミリモル)、Fmoc−Val−Cit−PAB−pNP(436mg,0.57ミリモル,1.5当量)を5mLの無水ピリジンに懸濁させた。HOBt(10mg,0.076ミリモル,0.2当量)を加え、続いて、DIEA(199μL,1.14ミリモル,3当量)を加えた。反応混合物を10分間音波処理し、次いで、室温にて一晩撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再度懸濁した。混合物を、CH2Cl2中の0〜10%のMeOHの段階的グラジエントでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。生成物を含有する画分を引き出し、濃縮し、真空中で一晩乾燥して、317mg(59%収率)のFmoc−Val−Cit−PAB−MMAF−OtBuを得た。ES−MS m/z 1415.8[M+H]+。
Karpas−299 ALCL異種移植片におけるcAC10−mcMMAFの効率:抗体(cAC10−mcF4)当たり平均4つの薬物部分を持つcAC10−mcMMAFのインビボ効率を評価するために、Karpas−299ヒトALCL細胞を免疫不全C.B−17 SCIDマウスに皮下移植した(マウス当たり5×106細胞)。式(0.5×L×W2)(式中、LおよびWは2つの二方向測定のより長い方およびより短い方である)を用いて腫瘍容量を計算した。実験動物における平均腫瘍容量がほぼ100mm3(範囲48〜162)に到達すると、マウスを3つの群(群当たり5匹のマウス)に分け、未処理のまま放置するか、あるいは1または2mg/kgのcAC10−mcF4いずれかの尾静脈を介する単一静脈内注射を与えた(図1)。未処理マウスにおける腫瘍は療法の開始から7日以内に迅速に>1,000mm3の平均容量まで成長した。対照的に、cAC10−mcF4処理腫瘍の全ては、1mg/kg群においては3/5および完全な腫瘍応答が得られる2mg/kg群においては5/5の迅速な退行を示した.2mg/kg群における完全な応答体の1つにおいて腫瘍はほぼ4週間後に再発したが、療法から10週間後において、この群における残りの4/5応答体、および1mg/kg群での3つの完全な応答体においては検出可能な腫瘍はなかった。
CD30+細胞系に対するcAC10−抗体−薬物結合体の活性。図4aおよび16bは代表的な実験からの用量−応答曲線を示し、そこでは、Karpas299(退形成大細胞リンパ腫)およびL428(ホジキンリンパ腫)の培養を、系列的に希釈されたcAC10−mcMMAF(図4a)またはcAC10−vcMMAF(図4b)と共に96時間インキュベートした。培養を50μMのレサズリン[7−ヒドロキシ−3H−フェノキサジン−3−オン10−オキサイド]で4時間標識し,蛍光を測定した。データは、4−パラメータ用量−応答曲線フィット手法を用いてGraphPad Prismバージョン4.00にてデータを換算した。IC50値は、未処理対照培養と比較して増殖が50%低下した濃度と定義される。各濃度は四連でテストした。
440mgのHERCEPTIN(登録商標)(huMAb4D5−8,rhuMAb HER2,米国特許第5821337号)抗体を含有する1つのバイヤルを50mL MES緩衝液(25mM MES,50mM NaCl,pH5.6)に溶解させ、同一緩衝液で平衡化してあるカチオン交換カラム(Sepharose S.15cm×1.7cm)に負荷した。次いで、カラムを同一緩衝液(5カラム容量)で洗浄した。トラスツズマブを、緩衝液のNaCl濃度を200mMまで上昇させることによって溶出させた。抗体を含有する画分をプールし、10mg/mLまで希釈し、50mmリン酸カリウム、50mM NaCl、2mM EDTA、pH6.5を含有する緩衝液に透析した。
pH8.0の500mMホウ酸ナトリウムおよび500mM塩化ナトリウムに溶解させたトラスツズマブを過剰の100mMジチオスレイトール(DTT)で処理する。37℃での約30分間のインキュベーションの後、緩衝液をSephadex G25樹脂上での溶出によって交換し、1mM DTPAを含むPBSで溶出させる。溶液の280nmにおける吸光度からの還元抗体濃度およびDTNB(Aldrich,Milwaukee,WI)との反応によるチオール濃度を測定し、および412nmにおける吸光度を測定することによって、チオール/Ab値をチェックする。PBSに溶解させた還元抗体を氷上で冷却する。
実施例27の手法に従い、トラスツズマブおよびMC−MMAFの結合体化によってトラスツズマブ−MC−MMAFを調製した。
実施例27の手法に従い、トラスツズマブおよびMC−val−cit−PAB−MMAEの結合体化によって、トラスツズマブ−MC−val−cit−PAB−MMAEを調製した。
遊離薬物およびADCの急性毒性プロフィールを、青年Sprague−Dawleyラット(各々75〜125gm,Charles River Laboratories(Hollister,CA))で評価した。動物に日1に注射し、ベースライン、日3および日5において完全な化学および血液学的プロフィールが得られ、日5において完全な剖検が行われた。肝臓酵素測定を全ての動物について行い、以下の組織:胸骨、肝臓、腎臓、胸腺、脾臓、大および小腸につき各群に対して3つのランダムな動物でルーチン的組織学を行った。実験群は以下の通りであった:
トラスツズマブ−MC−val−cit−MMAF、トラスツズマブ−MC(Me)−val−cit−PAB−MMAF、トラスツズマブ−MC−MMAFおよびトラスツズマブ−MC−val−cit−PAB−MMAFについて、MMAFのMWとして731.5およびヘルセプチンのMWとして145167を用いてμgのMMAF/m2を計算した。
(5番目および95番目100分位数)と比較した。
群1:賦形剤
群2:トラスツズマブ−MC−MMAF,52.24mg/kg,4210μg/m2
群3:トラスツズマブ−MC−MMAF,68.25mg/kg,5500μg/m2
群4:トラスツズマブ−MC−MMAF,86.00mg/kg,6930μg/m2。
4匹の(2雄,2雌)ナイーブなMacaca fascicularis(マカクザツ)の3つの群を、トラスツズマブ−MC−vc−PAB−MMAEおよびトラスツズマブ−MC−vc−PAB−MMAFにつき実験した。静脈内投与は実験の日1および22に行った。
H=トラスツズマブ。
ErbB2の細胞外ドメインに特異的に結合するネズミモノクローナル抗体4D5はFendly et al.(1990) Cancer Research 50:1550−1558に記載したように生産した。簡単に述べれば、Hudziak et al.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA) 84:7158−7163(1987)に記載したように生産されたNIH 3T3/HER2−3400細胞(ほぼ1×105のErbB2分子/細胞を発現)を、25mM EDTAを含有するリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)で収穫し、これを用いてBALB/cマウスを免疫化した。週0、2、5および7に、0.5mLのPBS中の107細胞の腹腔内注射をマウスに与えた。32P−標識ErbB2を免疫沈澱させた抗血清を持つマウスに、週9および13に、小麦胚アグルチニン−Sepharose(WGA)で精製ErbB2膜抽出物の腹腔内注射を与えた。これに続いて、0.1mLのErbB2調製物の静脈内注射を与え、脾臓細胞をマウス骨髄腫系X63−Ag8.653と融合させた。ハイブリドーマ上清を、ELISAおよびラジオ免疫沈澱によってErbB2−結合につきスクリーニングした。
モノクローナル抗体4D5が結合したErbB2エピトープは競合結合分析によって測定した(Fendly et al. Cancer Research 50:1550−1558(1990))。PANDEXTM Screen Machineを用い、交差−ブロッキング実験を直接的蛍光によって無傷細胞に対して行って、蛍光を定量した。確立された手法を用い、モノクローナル抗体はフルオレセインイソチオシアネート(FITC)で結合体した(Wofsy et al.Selected Methods
in Cellular Immunology,p.287,Mishel and Schiigi(編) San Francisco:W.J.Freeman Co.(1980))。NIH 3T3/HER2−3400細胞の密集単層をトリプシン処理し、1回洗浄し、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)および0.1%NaN3を含有する冷PBSに1.75×106細胞/mLで再度懸濁した。最終濃度の1%ラテックス(IDC,Portland,OR)を加えて、PANDEXTMプレート膜の閉鎖を低下させた。懸濁液中の細胞、20μL、および20μLの精製されたモノクローナル抗体(100μg/mL〜0.1μg/mL)をPANDEXTMプレートウェルに加え、氷上で30分間インキュベートした。20μL中のFITC−標識モノクローナル抗体の所定の希釈を各ウェルに加え、30分間インキュベートし、洗浄し、PANDEXTMによって蛍光を定量した。モノクローナル抗体は、もし各々が無関係なモノクローナル抗体で対照と比較して50%以上だけ他の結合をブロックしたならば、エピトープを共有すると考えられた。この実験においては、モノクローナル抗体4D5にはエピトープIが割り当てられた(約529〜約625のアミノ酸残基,ErbB2細胞外ドメイン内で包括的)。
本発明は、その範囲が、本発明の少数の態様の説明を意図する実施例に開示された特別な実施形態によって限定されず、機能的に同等であるいずれの実施形態も本発明の範囲内のものである。事実、示され、本明細書中に記載されたものに加えて本発明の種々の変形は当業者に明らかとなり、かつ添付の請求の範囲の範囲内に入ることを意図する。
(項目1)
式:
L−(D) p
[式中、
L−はリガンドユニットであり;
pは1〜約20の範囲であり;および
−Dは式D E およびD F から選択される薬物部分であり:
ここで、独立して、各位置において:
R 2 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 3 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 4 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 5 はH,およびメチルから選択され;
あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CR a R b ) n −を有し、ここで、R a およびR b は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキルおよびC 3 −C 8 炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R 6 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 7 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
各R 8 は、独立して、H、OH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環およびO−(C 1 −C 8 アルキル)から選択され;
R 9 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 10 はアリールまたはC 3 −C 8 複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR 12 であり、ここで、R 12 はC 1 −C 8 アルキルであり;
R 11 はH,C 1 −C 20 アルキル、アリール、C 3 −C 8 複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 はC 2 −C 8 アルキルであり;
R 14 はHまたはC 1 −C 8 アルキルであり;
R 15 の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 8 アルキルであり;
R 16 の各出現は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n −COOHであり;
R 18 は−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −アリール、−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 複素環)、および−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 炭素環)から選択され;および nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目2)
さらに、リンカーユニット(LU)を含み、前記化合物が式:
L−LU−D
を有する項目1記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目3)
式:
LU−D
[式中、
−LUはリンカーユニットであり;および
−Dは式D E およびD F から選択される薬物部分であり:
ここで、独立して、各位置において:
R 2 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 3 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 4 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 5 はH、およびメチルから選択され;
あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CR a R b ) n −を有し、ここで、R a およびR b は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキルおよびC 3 −C 8 炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R 6 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 7 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
各R 8 は、独立して、H、OH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環およびO−(C 1 −C 8 アルキル)から選択され;
R 9 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 10 はアリールまたはC 3 −C 8 複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR 12 であり、ここで、R 12 はC 1 −C 8 アルキルであり; R 11 はH,C 1 −C 20 アルキル、アリール、C 3 −C 8 複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 はC 2 −C 8 アルキルであり;
R 14 はHまたはC 1 −C 8 アルキルであり;
R 15 の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 8 アルキルであり;
R 16 の各出現は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n −COOHであり;
R 18 は−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −アリール、−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 複素環)、および−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
(項目4)
前記化合物が式Ia’:
[式中、
Abは抗体であり、
Aはストレッチャーユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは、独立して、アミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1、または2であり、
pは1〜約20の範囲であり、および
Dは式D E およびD F から選択される薬物部分であり:
ここで、独立して、各位置において:
R 2 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され; R 3 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環及びC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 4 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 5 はH,およびメチルから選択され;
あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CR a R b ) n −を有し、ここで、R a およびR b は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキルおよびC 3 −C 8 炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5、および6から選択され;
R 6 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 7 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
各R 8 は、独立して、H、OH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環およびO−(C 1 −C 8 アルキル)から選択され;
R 9 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 10 はアリールまたはC 3 −C 8 複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR 12 であり、ここで、R 12 はC 1 −C 8 アルキルであり;
R 11 はH,C 1 −C 20 アルキル、アリール、C 3 −C 8 複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 はC 2 −C 8 アルキルであり;
R 14 はHまたはC 1 −C 8 アルキルであり;
R 15 の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 8 アルキルであり;
R 16 の各出現は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n −COOHであり;
R 18 は−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −アリール、−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 複素環)、および−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する薬物結合体、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である項目1記載の化合物。
(項目5)
Dが式D F :
である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目6)
Dが式D E :
である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目7)
式:
Ab−(D) p
[式中、a、wおよびyは各々0である]
を有する項目1記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目8)
前記抗体が前記抗体のシステイン残基を介して前記薬物部分に結合した項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目9)
pが2〜5である項目8記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目10)
pが2〜8である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目11)
pが2〜5である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目12)
式:
[式中、Lは抗体であって、R 17 はC 1 −C 10 アルキレン−、−C 3 −C 8 カルボシクロ−、−O−(C 1 −C 8 アルキル)、−アリーレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C 1 −C 10 アルキレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−(C 3 −C 8 カルボシクロ)−、−(C 3 −C 8 カルボシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−C 3 −C 8 ヘテロシクロ−、−C 1 −C 10 アルキレン−(C 3 −C 8 ヘテロシクロ)−、−(C 3 −C 8 ヘテロシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−(CH 2 CH 2 O) r −、および−(CH 2 CH 2 O) r −CH 2 −であり;およびrは1〜10の範囲の整数である]
を有する項目4または8記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目13)
式:
を有する項目12記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目14)
式:
[式中、wおよびyは各々0である]
を有する項目12記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目15)
Dが式D E である項目14記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目16)
式D E が式:
を有する項目15記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目17)
Dが式D F である項目14記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目18)
式D F が式:
を有する項目17記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目19)
式:
を有する項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目20)
式:
を有する項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目21)
式:
を有する項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目22)
Dが式D E である項目21記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目23)
式D E が式:
を有する項目22記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目24)
Dが式D F である項目21記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目25)
式D F が式:
を有する項目24記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目26)
式:
を有する項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目27)
wが2〜12の範囲の整数である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目28)
wが2である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目29)
W w が−バリン−シトルリン−である項目28記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目30)
W w が5−アミノ吉草酸、ホモフェニルアラニンリシン、テトライソキノリンカルボキシレートリシン、シクロヘキシルアラニンリシン、イソメペコチン酸リシン、β−アラニンリシン,グリシンセリンバリングルタミンおよびイソネペクチン酸である項目27記載
の抗体−薬物結合体化合物。
(項目31)
Dが式:
を有する項目4、6または7記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目32)
Dが式:
を有する項目4、5または7記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目33)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目34)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目35)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目36)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目37)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目38)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目39)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目40)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目41)
Dが式:
を有する項目5記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目42)
前記抗体がモノクローナル抗体である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目43)
前記抗体が二重特異性抗体である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目44)
該抗体がキメラ抗体である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目45)
該抗体がヒト化抗体である項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目46)
該抗体が抗体フラグメントである項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目47)
該抗体フラグメントがFabフラグメントである項目46記載の抗体−薬物結合体化合
物。
(項目48)
前記抗体−薬物結合体化合物が該抗体−薬物結合体の抗体に特異的な細胞−表面レセプターを持つ細胞に進入するまで、実質量の薬物部分は該抗体から切断されず、および該薬物部分は、該抗体−薬物結合体が細胞に進入すると該抗体から切断される項目4記載の抗
体−薬物結合体化合物。
(項目49)
哺乳動物における前記化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記抗体−薬物結合体化合物の前記薬物部分を含む薬物化合物と比較した場合に改良される請求項4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目50)
哺乳動物における前記化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記薬物部分を有しない該化合物のアナログと比較した場合に改良される項目4記載の抗体
−薬物結合体化合物。
(項目51)
前記薬物部分が前記化合物の抗体、または該化合物の細胞内代謝産物から哺乳動物において細胞内で切断される項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目52)
式:
[式中、Abは抗体であり、Valはバリンであって、Citはシトルリンである]
を有する抗体−薬物結合体化合物。
(項目53)
前記抗体がAC10、S2C6、BR96、1F6、および2F2の少なくとも1つである項目52記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目54)
有効量の項目4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目55)
さらに、治療有効量の、チューブリン−形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤から選択される化学療法剤を含む項目54記載の薬学的組成物。
(項目56)
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の項目4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物で、腫瘍細胞または癌細胞を処理する工程を包含する、方法。
(項目57)
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目4記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は癌を処置するのに効果的である、方法。
(項目58)
さらに、有効量のさらなる抗癌剤、免疫抑制剤、または抗感染剤を投与する工程を包含する項目57記載の方法。
(項目59)
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目4記載の抗体−
薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は該自己免疫疾患を処置するのに効果的である、方法。
(項目60)
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目4記載の抗体―薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、ここで、該量は感染症を処置するのに効果的である、方法。
(項目61)
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む処方物である項目57記載の方法。
(項目62)
前記患者に投与される抗体−薬物結合体化合物の量が約0.1〜約10mg/kg患者体重の範囲である項目61記載の方法。
(項目63)
前記抗体−薬物結合体が約3週間間隔で投与される項目61記載の方法。
(項目64)
前記抗体−薬物結合体化合物が非経口または静脈内投与される項目61記載の方法。
(項目65)
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に処方される請求項64記載の方法。
(項目66)
前記抗体−薬物結合体化合物が単位投与注射形態に処方される項目57記載の方法。
(項目67)
癌細胞を検出するためのアッセイであって、該アッセイは:
細胞を項目4記載の抗体薬物結合体化合物に曝露し、そして、該抗体−薬物結合体化
合物の該細胞への結合の程度を測定する工程を包含する、アッセイ。
(項目68)
前記結合の程度が免疫組織化学(IHC)によって測定される項目67記載のアッセイ。
(項目69)
製品であって、該製品は、
項目4記載の抗体薬物結合体化合物;
容器;および
該化合物がCD30、CD40、CD70およびLewis Yのうちの少なくとも1つの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージインサートまたはラベル;
を含む製品。
(項目70)
前記リンカーユニット(LU)が:
−A a −W w −Y y −
[式中、
−A−がストレッチャーユニットであり、
aが0または1であり、
各−W−が独立してアミノ酸ユニットであり、 wが0〜12の範囲の整数であり、
−Y−がスペーサーユニットであり、および
yが0、1または2である]
を含む項目2記載の化合物。
(項目71)
前記リンカーユニットが:
−A a −W w −Y y −
[式中、
−A−がストレッチャーユニットであり、
aが0または1であり、
各−W−が独立してアミノ酸ユニットであり、
wが0〜12の範囲の整数であり、
―Y−がスペーサーユニットであって、および
yが0、1または2である]
を含む項目3記載の化合物。
(項目72)
式:
[式中、
L−はリガンドユニットであり;
−A−はストレッチャー部位であり;
aは0または1であり;
各−W−は独立してアミノ酸ユニットであり;
wは0〜12の範囲の整数であり;
各nは独立して0または1であり;
pは1〜約20の範囲であり;および
Dの各出現は独立してDが式D E およびD F から選択される薬物部分であり:
R 2 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 3 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 4 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 5 はH、およびメチルから選択され;
あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CR a R b ) n −を有し、ここで、R a およびR b は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキルおよびC 3 −C 8 炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択され;
R 6 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 7 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
各R 8 は、独立して、H、OH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環およびO−(C 1 −C 8 アルキル)から選択され;
R 9 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 10 はアリールまたはC 3 −C 8 複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR 12 であり、ここで、R 12 はC 1 −C 8 アルキルであり;
R 11 はH、C 1 −C 20 アルキル、アリール、C 3 −C 8 複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 はC 2 −C 8 アルキルであり;
R 14 はHまたはC 1 −C 8 アルキルであり;
R 15 の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 8 アルキルであり;
R 16 の各出現は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n −COOHであり;
R 18 は−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −アリール、−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 複素環)、および−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目73)
wが2〜12の範囲の整数である項目72記載の化合物。
(項目74)
式:
[式中、独立して、各位置において、
R 2 は−水素および−C 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 3 は−水素、−C 1 −C 8 アルキル、−C 3 −C 8 炭素環、アリール、−C 1 −C 8 アルキル−アリール、−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、−C 3 −C 8 複素環および−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 4 は−水素、−C 1 −C 8 アルキル、−C 3 −C 8 炭素環、−アリール、−C 1 −C 8 アルキル−アリール、−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、−C 3 −C 8 複素環および−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され、ここで、R 5 は−Hおよび−メチルから選択され;あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって、R a およびR b が、独立して,−H、−C 1 −C 8 アルキルおよび−C 3 −C 8 炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択される式―(CR a R b ) n ―を有し、かつそれらが結合する炭素原子とで環を形成し;
R 6 は−Hおよび−C 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 7 は−H、−C 1 −C 8 アルキル、−C 3 −C 8 炭素環、アリール,−C 1 −C 8 アルキル−アリール、−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、−C 3 −C 8 複素環および−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
各R 8 は、独立して、−H、−OH、−C 1 −C 8 アルキル、−C 3 −C 8 炭素環および−O−(C 1 −C 8 アルキル)から選択され;
R 9 は−Hおよび−C 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 10 はアリール基または−C 3 −C 8 複素環から選択され;
Zは−O−、−S−、−NH−、または−NR 12 −、ここで、R 12 はC 1 −C 8 アルキルであり;
R 11 は−H、C 1 −C 20 アルキル、アリール、−C 3 −C 8 複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 は−C 2 −C 8 アルキルであり;
R 14 は−Hまたは−C 1 −C 8 アルキルであり;
R 15 の各出現は、独立して,−H、−COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 8 アルキルであり;
R 16 の各出現は、独立して、−H、−C 1 −C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n −COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物。
(項目75)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目76)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目77)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目78)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目79)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目80)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目81)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目82)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目83)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目84)
式:
を有する項目74記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的に受容可能な溶媒和物。
(項目85)
式:
[式中:
R 2 は−水素および−C 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 3 は−水素、−C 1 −C 8 アルキル、−C 3 −C 8 炭素環、アリール、−C 1 −C 8 アルキル−アリール,−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、−C 3 −C 8 複素環、および−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 4 は−水素、−C 1 −C 8 アルキル、−C 3 −C 8 炭素環,−アリール、−C 1 −C 8 アルキル−アリール、−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、−C 3 −C 8 複素環および−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され、ここで、R 5 は−Hおよびメチルから選択され、あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって、R a およびR b が、独立して、―H、−C 1 −C 8 アルキル、および−C 3 −C 8 炭素環から選択され、かつnが2、3、4、5および6から選択される式−(CR a R b ) n −を有し、かつそれらが結合する炭素原子とで環を形成し;
R 6 は−Hおよび−C 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 7 は−H、−C 1 −C 8 アルキル、−C 3 −C 8 炭素環、アリール、−C 1 −C 8 アルキル−アリール、−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、−C 3 −C 8 複素環および−C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
各R 8 は、独立して、−H、−OH、−C 1 −C 8 アルキル、−C 3 −C 8 炭素環および−O−(C 1 −C 8 アルキル)から選択され;
R 9 は−Hおよび−C 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 10 はアリール基または、−C 3 −C 8 複素環から選択され;
Zは−O−、−S−、−NH−、または−NR 12 −であり、ここで、R 12 はC 1 −C 8 アルキルであり;
R 11 は−H、C 1 −C 20 アルキル、アリール、−C 3 −C 8 複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 は−C 2 −C 8 アルキルであり;
R 14 は−Hまたは−C 1 −C 8 アルキルであり;
R 15 の各出現は、独立して、−H、−COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 Hまたは−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 8 アルキルであり;
R 16 の各出現は、独立して,−H、−C 1 −C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n ―COOHであり;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目86)
式:
を有する項目85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目87)
式:
を有する項目85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目88)
式:
(項目89)
式:
を有する項目85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目90)
式:
を有する項目85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目91)
式:
を有する項目85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目92)
式:
(項目93)
式:
を有する項目85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目94)
式:
を有する項目85記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目95)
前記リガンドユニットが抗体である項目72記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目96)
前記リガンドユニットが抗体である項目1記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目97)
前記リガンドユニットが抗体である項目2記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目98)
前記抗体がモノクローナル抗体である項目95、96または97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目99)
前記モノクローナル抗体がcBR96、cAC10、2F2、S2C6または1F6である項目98記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目100)
式:
を有する項目1記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(項目101)
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、一定量の項目1、2、4、72または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、方法。
(項目102)
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目1、2、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を患者に投与することを含み、該量は癌を処置するのに効果的である、方法。
(項目103)
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目1、2、4、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は自己免疫疾患を処置するのに効果的である、方法。
(項目104)
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目1、2、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量が感染症を処置するのに効果的である、方法。
(項目105)
さらに、有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する項目101記載の方法。
(項目106)
さらに、治療有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する項目102記載の方法。
(項目107)
さらに、治療有効量の免疫抑制剤を投与する工程を包含する項目103記載の方法。
(項目108)
さらに、治療有効量の抗−感染症を投与する工程を包含する項目104記載の方法。
(項目109)
単離され、精製された形態である項目1、2、4、72、または85〜97のいずれか1項に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
(項目110)
前記患者がヒトである項目101記載の方法。
(項目111)
前記患者がヒトである項目102記載の方法。
(項目112)
前記患者がヒトである項目103記載の方法。
(項目113)
前記患者がヒトである項目104記載の方法。
(項目114)
前記抗体がCD30、CD40、Lewis Y、およびCD70に結合する項目4記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目115)
前記抗体がErbBレセプターに結合する、あるいはレセプター(1)〜(35)の1以上に結合する抗体ではない項目4または52記載の抗体−薬物結合体化合物:
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023); (20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連2、Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
(項目116)
前記抗体がErbBレセプターに結合する、またはレセプター(1)〜(35)の1以上に結合する抗体ではない項目95、96または97記載の化合物、または該化合物の薬
学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1); (34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連,Genbankアクセッション番号NP 112571.1)。
(項目117)
W w が−フェニルアラニン−リシン−である項目28記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目118)
W w が−N−メチルバリン−シトルリン−である項目28記載の抗体−薬物結合体化合
物。
(項目119)
1以上の薬物部分に共有結合した抗体を含む抗体−薬物結合体化合物であって,該化合物が式Ic:
[式中:
Abが1以上の腫瘍−関連抗原(1)〜(35):
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB,Genbankアクセッション番号NM 001203);
(2)E16(LAT1,SLC7A5,Genbankアクセッション番号NM_003486);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原,Genbankアクセッション番号NM 012449);
(4)0772P(CA125,MUC16,Genbankアクセッション番号AF361486);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン、Genbankアクセッション番号NM 005823);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b,Genbankアクセッション番号NM 006424);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様).膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B,Genbankアクセッション番号AB040878);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子,Genbankアクセッション番号AY358628);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター,Genbankアクセッション番号AY275463);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315,Genbankアクセッション番号NM 017763);
(11)STEAP2(HGNC 8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺2の6回膜貫通上皮抗原,6回膜貫通前立腺タンパク質,Genbankアクセッション番号AF455138);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4,Genbankアクセッション番号NM 017636);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子,Genbankアクセッション番号NP 003203またはNM 003212);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバールウイルスレセプター)またはHs.73792,Genbankアクセッション番号M26004);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29,Genbankアクセッション番号NM 000626);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C,Genbankアクセッション番号NM 030764);
(17)HER2(Genbankアクセッション番号M11730);
(18)NCA(Genbankアクセッション番号M18728);
(19)MDP(Genbankアクセッション番号BC017023);
(20)IL20Rα(Genbankアクセッション番号AF184971);
(21)Brevican(Genbankアクセッション番号AF229053);
(22)Ephb2R(Genbankアクセッション番号NM 004442);
(23)ASLG659(Genbankアクセッション番号AX092328);
(24)PSCA(Genbankアクセッション番号AJ297436);
(25)GEDA(Genbankアクセッション番号AY260763);
(26)BAFF−R(Genbankアクセッション番号NP 443177.1);
(27)CD22(Genbankアクセッション番号NP−001762.1);
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α,Genbankアクセッション番号NP 001774.1);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1,Genbankアクセッション番号NP 001707.1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット,Genbankアクセッション番号NP 002111.1);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5,Genbankアクセッション番号NP 002552.2);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2、Genbankアクセッション番号NP 001773.1);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質,Genbankアクセッション番号NP 005573.1);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1、Genbankアクセッション番号NP 443170.1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連2、Genbankアクセッション番号NP 112571.1)
に結合する抗体であり、
Aはストレッチャーユニットであり、
aは0または1であり、
各Wは独立してアミノ酸ユニットであり、
wは0〜12の範囲の整数であり、
Yはスペーサーユニットであり、および
yは0、1または2であり、
pは1〜20の範囲であり、および Dは式D E およびD F から選択される薬物部分であり:
ここで、D E およびD F の波線はA、WまたはYに対する共有結合部位を示し、および独立して、各位置において、
R 2 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 3 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 4 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
R 5 はH,およびメチルから選択され;
あるいはR 4 およびR 5 は一緒になって炭素環を形成し、かつ式−(CR a R b ) n −を有し、ここで、R a およびR b は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキルおよびC 3 −C 8 炭素環から選択され、およびnは2、3、4、5および6から選択され;
R 6 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 7 はH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環、アリール、C 1 −C 8 アルキル−アリール、C 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 炭素環)、C 3 −C 8 複素環およびC 1 −C 8 アルキル−(C 3 −C 8 複素環)から選択され;
各R 8 は、独立して、H、OH、C 1 −C 8 アルキル、C 3 −C 8 炭素環およびO−(C 1 −C 8 アルキル)から選択され;
R 9 はHおよびC 1 −C 8 アルキルから選択され;
R 10 はアリールまたはC 3 −C 8 複素環から選択され;
ZはO、S、NH、またはNR 12 であり、ここで、R 12 はC 1 −C 8 アルキルであり;
R 11 はH,C 1 −C 20 アルキル、アリール、C 3 −C 8 複素環、−(R 13 O) m −R 14 、または−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 はC 2 −C 8 アルキルであり;
R 14 はHまたはC 1 −C 8 アルキルであり;
R 15 の各出現は、独立して、H、COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 H、または−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 −C 8 アルキルであり;
R 16 の各出現は、独立して、H、C 1 −C 8 アルキル、または−(CH 2 ) n −COOHであり;
R 18 は−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −アリール、−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 複素環)、および−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 −C 8 炭素環)から選択され;および
nは0〜6の範囲の整数である]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。
(項目120)
Dが式D E :
である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目121)
Dが式D F :
である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目122)
式:
Ab−(D) p
[式中、a、wおよびyは各々0である]
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目123)
前記抗体が該抗体のシステイン残基を介して薬物部分に結合した項目119記載の抗
体−薬物結合体化合物。
(項目124)
pが1〜4である項目123記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目125)
pが2〜8である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目126)
pが2〜5である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目127)
式:
を有する項目123記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目128)
式:
[式中、wおよびyは各々0である]
を有する項目127記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目129)
Dが式D E である項目128記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目130)
式D E が式:
を有する項目129記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目131)
Dが式D F である項目128記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目132)
式D F が式:
を有する項目131記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目133)
式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目134)
式:
を有する項目133記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目135)
式:
を有する項目134記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目136)
Dが式D E である項目135記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目137)
式D E が式:
を有する項目136記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目138)
Dが式D F である項目134記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目139)
式D F が式:
を有する項目138記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目140)
式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目141)
wが2〜12の範囲の整数である項目119記載の抗体−薬物結合体。
(項目142)
wが2である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目143)
W w が−バリン−シトルリン−である項目142記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目144)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目145)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目146)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目147)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目148)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目149)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目150)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目151)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目152)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目153)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目154)
Dが式:
を有する項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目155)
前記抗体がHER2レセプターに特異的に結合する項目119記載の抗体−結合体化合
物。
(項目156)
前記HER2レセプターの細胞外ドメインに特異的に結合し、かつHER2レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する項目155記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目157)
前記抗体がモノクローナル抗体である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目158)
前記抗体が二重特異性抗体である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目159)
前記抗体がキメラ抗体である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目160)
前記抗体がヒト化抗体である項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目161)
前記ヒト化抗体がhuMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAbD5−6、huMAb4D5−7およびhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)から選択される項目160記載
の抗体−薬物結合体化合物。
(項目162)
前記抗体がhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)である項目161記載の抗体−薬
物結合体化合物。
(項目163)
前記抗体が抗体フラグメントである項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。(項目164)
前記抗体フラグメントがFabフラグメントである項目163記載の抗体−薬物結合体
化合物。
(項目165)
前記抗体−薬物結合体化合物が該抗体−薬物結合体の抗体に特異的な細胞−表面レセプターを持つ細胞に進入するまで、実質量の薬物部分が該抗体から切断されず、かつ該薬物部分が該抗体−薬物結合体が該細胞に進入する場合に抗体から切断される項目119記載
の抗体−薬物結合体化合物。
(項目166)
哺乳動物における前記抗体−薬物結合体化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、該抗体−薬物結合体化合物の薬物部分を含む薬物化合物と比較して改良される項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目167)
哺乳動物における前記抗体−薬物結合体化合物または該化合物の細胞内代謝産物の生物学的利用能が、前記薬物部分を有しない抗体−薬物結合体化合物のアナログと比較した場合に改良される項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目168)
前記薬物部分が前記抗体−薬物結合体化合物の抗体、または該抗体−薬物結合体化合物の細胞内代謝産物から、哺乳動物において細胞内で切断される項目119記載の抗体−薬
物結合体化合物。
(項目169)
式:
[式中,Valはバリンであって,Citはシトルリンである]
から選択される項目119記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目170)
前記抗体がhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)である項目169記載の抗体−薬物結合体化合物。
(項目171)
有効量の項目119記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目172)
さらに、治療有効量の、チューブリン−形成阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、およびDNA結合剤から選択される化学療法剤を含む項目171記載の薬学的組成物。
(項目173)
腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための方法であって、該方法は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷するのに、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の項目119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物で腫瘍細胞または癌細胞を処理する工程を包含する、方法。
(項目174)
癌を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を過剰増殖障害を持つ患者に投与する工程を包含し、該量は癌を処置する、方法。
(項目175)
さらに、有効量のさらなる抗癌剤を投与する工程を包含する項目174記載の方法。
(項目176)
さらに、有効量の免疫抑制剤を投与する工程を包含する項目174記載の方法。
(項目177)
さらに、有効量の抗感染症剤を投与する工程を包含する項目174記載の方法。
(項目178)
自己免疫疾患を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量は自己免疫疾患を処置するのに効果的であることを特徴とする。(項目179)
感染症を処置するための方法であって、該方法は、一定量の項目119記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を患者に投与する工程を包含し、該量が感染症を処置するのに効果的である、方法。
(項目180)
細胞増殖を阻害するための方法であって、該方法は、
細胞培養基中の哺乳動物細胞を項目119記載の抗体−薬物結合体化合物に曝露する工程、および
該抗体−薬物結合体化合物の細胞傷害性活性を測定する工程
を包含し、それにより、該細胞の増殖が阻害される、方法。
(項目181)
さらに、前記細胞を約6時間〜約5日間培養する工程を包含する、項目180記載の方法。
(項目182)
前記哺乳動物細胞が前記抗体−薬物結合体化合物に対するHER2レセプタータンパク質を有する項目180記載の方法。
(項目183)
前記哺乳動物細胞がSK−BR−3乳癌細胞である項目180記載の方法。
(項目184)
前記抗体−薬物結合体化合物の細胞傷害性活性が、該抗体−薬物結合体化合物の前記薬物部分から実質的になる薬物化合物のそれの2倍よりも大きい項目180記載の方法。
(項目185)
癌を処置する方法であって、該方法は、項目119記載の抗体−薬物結合体化合物および薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤の処方物を患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目186)
前記抗体−薬物結合体化合物がErbB2遺伝子によってコードされるレセプターに特異的に結合する項目185記載の方法。
(項目187)
前記患者に投与される抗体−薬物結合体化合物の量が約0.1〜約10mg/kg患者体重の範囲である項目185記載の方法。
(項目188)
前記抗体−薬物結合体が少なくとも3週間間隔で投与される項目185記載の方法。
(項目189)
前記抗体−薬物結合体化合物が非経口投与される項目185記載の方法。
(項目190)
前記抗体−薬物結合体化合物が薬学的に受容可能な非経口ビヒクルと共に処方される請求項189記載の方法。(項目191)
前記抗体−薬物結合体化合物が単位投与注射形態に処方される項目185記載の方法。
(項目192)
前記抗体−薬物結合体化合物が静脈内投与される項目185記載の方法。
(項目193)
さらに、(1)〜(35)から選択される腫瘍−関連抗原に結合する第二の抗体を投与する工程を包含する項目185記載の方法。
(項目194)
前記第二の抗体が細胞傷害性剤と結合体化される項目193記載の方法。
(項目195)
腫瘍−関連抗原を過剰発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該腫瘍−関連抗原に特異的に結合する項目119記載の抗体薬物結合体化合物、および化学
療法剤を患者に投与する工程を包含し、ここで、該抗体薬物結合体および該化学療法剤は、各々、該患者において腫瘍細胞の増殖を阻害するのに効果的な量で投与される、方法。(項目196)
前記抗体−薬物結合体化合物が前記腫瘍細胞を前記化学療法剤に対して感作させる項目
195記載の方法。
(項目197)
ErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる障害に罹りやすい、または該障害と判断されたヒト患者を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目11
9記載の抗体−薬物結合体化合物、および化学療法剤の組合せを投与する工程を包含する、方法。
(項目198)
癌細胞を検出するためのアッセイであって、該アッセイは、
項目119記載の抗体−薬物結合体化合物に細胞を曝露する工程、および
該抗体−薬物結合体化合物の該細胞への結合の程度を測定する工程;
を包含する、方法。
(項目199)
前記細胞が乳癌細胞である項目198記載のアッセイ。
(項目200)
前記結合の程度が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)によって腫瘍−関連抗原−コーディング核酸のレベルを測定する工程によって決定される項目198記載のアッセイ。
(項目201)
前記結合の程度が免疫組織化学(IHC)によって決定される項目198記載のアッセイ。
(項目202)
製品であって、該製品は、
項目119記載の抗体−薬物結合体化合物;
容器;および
該化合物がErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージインサートまたはラベル;
を含む、製品。
(項目203)
前記ラベルのパッケージインサートが、前記化合物がErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示す項目202記載の製
品。
(項目204)
前記癌が乳癌である項目202記載の製品。
(項目205)前記癌が2+レベルまたはそれを上回るレベルにおいてErbB2レセプターの過剰発現によって特徴付けられる項目204記載の製品。
(項目206)
哺乳動物において癌を処置するための方法であって、ここで、該癌はErbB2(HER2)レセプターの過剰発現によって特徴付けられ、かつ抗−ErbB2抗体での処置に対して応答しないか、または貧弱にしか応答せず、該方法は、治療有効量の項目119記
載の抗体薬物結合体化合物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目207)
前記哺乳動物がヒトである項目206記載の方法。
(項目208)
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が増殖阻害抗体である項目206記載の方法。
(項目209)
前記抗体−薬物結合体化合物が細胞死を誘導する項目206記載の方法。
(項目210)
前記抗体−薬物結合体化合物がアポトーシスを誘導する項目206記載の方法。
(項目211)
前記癌が乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌および膀胱癌から選択される項目206記載の方法。
(項目212)
前記癌が乳癌であって、該乳癌が2+レベルまたはそれを上回るレベルにてErbB2を過剰発現する項目211記載の方法。
(項目213)
前記乳癌が3+レベルにてErbB2を過剰発現する項目211記載の方法。
(項目214)
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が4D5モノクローナル抗体の生物学的特徴を有する項目206記載の方法。
(項目215)
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が4D5モノクローナル抗体と本質的に同一のエピトープに結合する項目206記載の方法。
(項目216)
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体がモノクローナル抗体4D5(ATCC CRL 10463)である項目206記載の方法。
(項目217)
前記抗体がヒト化された項目216記載の方法。
(項目218)
前記抗体がヒト化抗体huMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAb4D5−6、huMAb4D5−7およびhuMAb4D5−8(トラスツズマブ)から選択される項目217記載の方法。
(項目219)
前記抗体がヒト化抗体huMAb4D5−8(トラスツズマブ)である項目218記載0の方法。
(項目220)
前記抗体−薬物結合体化合物の抗体が抗体フラグメントである項目206記載の方法。
(項目221)
前記抗体フラグメントがFabフラグメントである項目220記載の方法。
Claims (15)
- 式:
Abは抗体であり、
R 17 は、C 1 −C 10 アルキレン−、−C 3 −C 8 カルボシクロ−、−O−(C 1 −C 8 アルキル)−、−アリーレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C 1 −C 10 アルキレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−(C 3 −C 8 カルボシクロ)−、−(C 3 −C 8 カルボシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−C 3 −C 8 ヘテロシクロ−、−C 1 −C 10 アルキレン−(C 3 −C 8 ヘテロシクロ)−、−(C 3 −C 8 ヘテロシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−(CH 2 CH 2 O) r −および−(CH 2 CH 2 O) r −CH 2 −よりなる群から選択され;およびrは1〜10の範囲の整数であり;
pは1〜約20の範囲であり、および
D F は以下の式を有する薬物部分であり:
R2はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R3はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R4はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R5はHおよびメチルよりなる群から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R7はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
各R8は、O−(C1−C8アルキル)であり;
R9はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R10はフェニルであり;
ZはOまたはNHであり;および
R11はC 1 −C 20 アルキルまたは−(R 13 O) m −R 14 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 はC 2 −C 8 アルキルであり;および
R 14 はHまたはC 1 −C 8 アルキルである]
を有する抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。 - R 17 がC 1 −C 10 アルキレン−である、請求項1記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
- 式:
- 前記抗体がモノクローナル抗体である請求項1記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である請求項3記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
- D F が以下の構造:
- D F が以下の構造:
- 腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための組成物であって、該組成物は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の請求項1記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を含む、組成物。
- 癌を処置するための組成物であって、該組成物は、一定量の請求項1記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を含み、ここで、該量は癌を処置するのに効果的である、組成物。
- 腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための組成物であって、該組成物は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の請求項3記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を含む、組成物。
- 1以上の薬物部分に共有結合した抗体を含む抗体−薬物結合体化合物であって,該化合物が式:
Abが1以上の腫瘍−関連抗原(1)〜(35):
(1)BMPR1B(骨形態形成タンパク質レセプター−タイプIB);
(2)E16(LAT1,SLC7A5);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原);
(4)0772P(CA125,MUC16);
(5)MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核細胞増強因子,メソテリン);
(6)Napi3b(NAPI−3B,NPTIIb、SLC34A2,溶質キャリアーファミリー34(リン酸ナトリウム),メンバー2,タイプIIナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b);
(7)Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,セマフォリン5b Hlog,semaドメイン,7回トロンボスポンジンリピート(タイプIおよびタイプI−様),膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン,(セマフォリン)5B);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA 2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子);
(9)ETBR(エンドセリンタイプBレセプター);
(10)MSG783(RNF124,仮想タンパク質FLJ20315);
(11)STEAP2(HGNC_8639,IPCA−1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前立腺癌関連遺伝子1,前立腺癌関連タンパク質1,前立腺の6回膜貫通上皮抗原2,6回膜貫通前立腺タンパク質);
(12)TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,一過性レセプター潜在的カチオンチャネル,サブファミリーM,メンバー4);
(13)CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,テラトカルシノーマ−由来成長因子);
(14)CD21(CR2(補体レセプター2)またはC3DR(C3d/エプスタインバーウイルスレセプター)またはHs.73792);
(15)CD79b(IGb(免疫グロブリン−関連β),B29);
(16)FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a),SPAP1B,SPAP1C);
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20Rα;
(21)Brevican;
(22)Ephb2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF−R;
(27)CD22;
(28)CD79a(CD79A,CD79α,免疫グロブリン−関連α);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫レセプター1);
(30)HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子(Ia抗原)のβサブユニット);
(31)P2X5(プリン作動性レセプターP2Xリガンド型イオンチャネル5);
(32)CD72(B―細胞分化抗原CD72,Lyb−2);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーのタイプI膜タンパク質);
(34)FCRH1(Fcレセプター−様タンパク質1);および
(35)IRTA2(免疫グロブリンスーパーファミリーレセプタートランスローケーション関連2)
に結合する抗体であり、
R 17 は、C 1 −C 10 アルキレン−、−C 3 −C 8 カルボシクロ−、−O−(C 1 −C 8 アルキル)−、−アリーレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C 1 −C 10 アルキレン−、−C 1 −C 10 アルキレン−(C 3 −C 8 カルボシクロ)−、−(C 3 −C 8 カルボシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−C 3 −C 8 ヘテロシクロ−、−C 1 −C 10 アルキレン−(C 3 −C 8 ヘテロシクロ)−、−(C 3 −C 8 ヘテロシクロ)−C 1 −C 10 アルキレン−、−(CH 2 CH 2 O) r −および−(CH 2 CH 2 O) r −CH 2 −よりなる群から選択され;およびrは1〜10の範囲の整数であり;
pは1〜約20の範囲であり、および
D F は以下の式を有する薬物部分であり:
R2はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R3はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R4はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R5はHおよびメチルよりなる群から選択され;
R6はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R7はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
各R8は、O−(C1−C8アルキル)であり;
R9はHおよびC1−C8アルキルよりなる群から選択され;
R10はフェニルであり;
ZはOまたはNHであり;および
R11はH、C 1 −C 20 アルキルまたは−(R 13 O) m −R 14 から選択され;
mは1〜1000の範囲の整数であり;
R 13 はC 2 −C 8 アルキルであり;および
R 14 はHまたはC 1 −C 8 アルキルである]
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物。 - R 17 がC 1 −C 10 アルキレン−である、請求項11記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
- 式:
- 腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するための組成物であって、該組成物は、腫瘍細胞または癌細胞を殺傷し、またはその増殖を阻害するのに効果的である、一定量の請求項11記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を含む、組成物。
- 癌を処置するための組成物であって、該組成物は、一定量の請求項11記載の抗体−薬物結合体化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはその溶媒和物を含み、ここで、該量は癌を処置するのに効果的である、組成物。
。
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