CN104910277B - 新型人源化抗cd22抗体-单甲基阿里他汀e偶联物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物制药技术领域，具体公开了一种新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物；本发明采用新型人源化抗CD22抗体hRFB4，选取vcMMAE的接头及药物组合，在偶联工艺中使用膦类还原剂三羧乙基膦TCEP进行抗体的半还原，随后与vcMMAE进行偶联并进行偶联物的纯化，通过对工艺的优化，制备出新型抗CD22抗体药物偶联物，该偶联物在关键理化分析指标及生物学活性检测指标方面表现良好，体内外药效学检测均表现出高效的、特异性地杀伤靶细胞的效应功能。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，具体地说涉及一种新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物及其制备方法。
背景技术
研究发现，在B淋巴细胞表面有很多特异性表达的决定簇分子(clusterofdifferentiation)，即CD分子，如：CD19，CD20，CD22，CD72和CD80等；这些抗原分子中，被作为药物靶点而进行广泛研究，并且应用于临床的主要有CD20和CD22两个分子(CancerRes.2012Nov1；72(21):5556-65.)。CD22，又称唾液酸结合的免疫球蛋白样凝集素，是B细胞表面特异性表达的抗原分子，由于该分子只在B细胞和前B细胞膜表达，而在祖B细胞和浆细胞膜表面没有表达，因此被认为是治疗非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’sLymphoma,NHL)的理想药物(EurJImmunol.2012Oct；42(10):2792-802.)。
RFB4抗体是鼠源的抗人CD22抗原的单克隆抗体，与CD22有很好的亲和力和特异性，但是由于鼠源抗体应用于人体会产生人抗鼠抗体(Humananti-mouseantibodies，HAMA)效应，从而限制了该抗体在临床的应用。我们采用“互补决定区(complementaritydeterminingregion,CDR)”移植和计算机辅助设计方法，将RFB4抗体进行人源化改造，成功获得了人源化的抗CD22单克隆抗体hRFB4，并获得了该抗体序列的专利(授权公告号CN103214578B)。
抗CD22抗体虽然具有较强的靶向功能，但对肿瘤的治疗效果有限，肿瘤抑制率仅为10％-20％，鉴于此，抗CD22抗体常被开发用于与细胞毒性药物偶联，利用抗CD22抗体的靶向性，将药物定向运输至靶细胞，并利用“弹头”药物较强的细胞毒性增强对肿瘤细胞的杀伤作用。
抗体药物偶联物(antibodydrugconjugates,ADCs)由抗体、接头和药物三部分组成，各组分的选择及不同偶联工艺的使用，对ADC的有效性及安全性有着极其重要的影响。目前，国内尚无抗CD22抗体药物偶联物相关专利及文献报道，仅有少量将二肽接头缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit，vc)及影响微管聚合的单甲基阿里他汀E(monomethylauristatin-E，MMAE)接头及药物组合应用于抗体药物偶联的报道(专利号：CN103145847B；CN103254317B；CN103394083A；CN1938046B；CN102936281B)；现有工艺还不成熟。
国外现有的处于不同研发阶段的基于抗CD22抗体的抗体药物偶联物(ADCs)包括Pfizer公司的Inotuzumabozogamicin、Roche公司的Anti-CD22-MCC-DM1和Pinatuzumabvedotin。
Inotuzumabozogamicin在CMC-544抗体的基础上，使用具有酸不稳定性的腙键接头，和能与DNA小凹槽结合进而引起双链DNA断裂的毒素Calicheamicin(参考文献：ShorBetal.,MolImmunol.2014Oct7.pii:S0161-5890(14)00259-4.doi:10.1016；KantarjianHetal.,LancetOncol.2012Apr；13(4):403-11.)；腙键接头为现有ADC技术中，稳定性相对欠缺的接头，此类接头为酸不稳定性接头，进入内含体及溶酶体内后，依靠这些细胞器内的酸性环境进行降解，由于此类接头表现出有限的血浆稳定性，因此对药物的安全性及有效性存在一定的负面影响：具有细胞毒性的药物可在到达靶细胞位点之前就已经释放，进而对正常组织和细胞以及整个机体造成损伤，同时，ADC到达靶细胞之后，由于药物的提前释放，导致有效释放至肿瘤细胞中的药物量减少，因此对靶细胞的杀伤能力下降。
Anti-CD22-MCC-DM1基于Hu10F4抗体进行ADC开发，其中Anti-CD22-MCC-DM1通过不可切割的稳定的硫醚接头与抑制微管组装的美登素类毒素DM1偶联(参考文献：PolsonAGetal.,Leukemia.2010Sep；24(9):1566-73.专利号：US8968741B2.；EP2446904A2.；EP2447282A2.)，不可切割的接头，依赖于溶酶体内的蛋白水解酶对ADC的蛋白部分进行降解，释放出偶联有一个赖氨酸残基的药物，此种形式的药物具有较强的亲水性，不能释放至靶细胞附近的其他细胞，因而不具备bystander效应，杀伤力略有欠缺，此外，带有一个赖氨酸残基的药物同游离态的药物相比，其药效也会下降。
Pinatuzumabvedotin同样是基于Hu10F4抗体进行ADC开发，使用可被溶酶体内的蛋白酶如CathepsinB等切割的二肽接头Val-Cit(vc)及影响微管聚合的Auristatin类毒素monomethylauristatin-E(MMAE)(参考文献：LiDetal.,MolCancerTher.2013Jul；12(7):1255-65.专利号：US20150010540A1.)。此外，还有多种改造后的抗CD22抗体Hu10F4通过二肽接头Val-Cit或Phe-Lys与pyrrolobenzodiazepine(PBD)类药物进行偶联(专利号：US20140030279A1.)。此类偶联中采用硫醇类还原剂二硫苏糖醇(DTT)对抗体进行部分还原，此种还原剂虽然能有效还原二硫键，但无法在酸性条件下进行，且常易与肽段形成加合物，使质谱图复杂难辨。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供了一种新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物及其制备方法和应用，本发明选取Val-Cit及MMAE的接头及药物组合与抗CD22抗体进行偶联，获得其抗体药物偶联物。与使用相同接头及药物组合的以CD22为靶点的ADCPinatuzumabvedotin及相关专利文件(专利号：EP2478912A1.)中所提供的技术方案不同，本发明所使用的抗体为具有专利的hRFB4抗体(授权公告号CN103214578B)，同时在偶联工艺中使用膦类还原剂三羧乙基膦TCEP(Tris-(2-carboxyethyl)-phosphinehydrochloride)进行抗体的还原。相较于Pinatuzumabvedotin及相关专利文件(专利号：EP2478912A1.)提供的偶联工艺中所使用的硫醇类还原剂二硫苏糖醇(DTT)，TCEP能在较宽的pH范围内使用且反应条件较为温和、溶解性好、毒性较小，同时TCEP不与蛋白质中的其他功能基团反应。基于此，本申请还对偶联工艺进行了进一步优化，制备出平均偶联度在4左右，裸抗及偶联度为8的组分均低于5％，单体含量大于95％，且体内外药效证实能特异性杀伤靶细胞的抗CD22抗体ADC。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
本发明提供了一种新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，以及该偶联物的制备方法；
一种新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，包括：CD22单抗hRFB4分子偶联带有二肽接头Val-Cit及可自我降解的间隔单元PAB的毒素MMAE，即vc-PAB-MMAE，平均每个hRFB4分子偶联MMAE的分子数为3.5-4.5。
其制备方法包括如下步骤：
步骤一：在含有hRFB4的制剂缓冲液中加入2-4倍摩尔量的磷酸三氯乙酯TCEP；水浴搅拌反应，使hRFB4被还原，链间二硫键打开，样品于冰水浴中冷却至冰点以终止反应；所述制剂缓冲液包含组氨酸盐酸盐、二水海藻糖和吐温20，pH为5.5，反应在惰性气体保护下进行；
步骤二：将所述步骤一反应体系中被还原的hRFB4换液至PBS/D中，pH为6.5；其中D为二乙烯三胺五乙酸；
步骤三：将所述步骤二得到的hRFB4中加入带有二肽接头Val-Cit及可自我降解的间隔单元PAB的毒素MMAE，即vc-PAB-MMAE，进行偶联反应；所述hRFB4与所述vc-PAB-MMAE的摩尔比为1:4-8，反应在惰性气体保护下低于4℃进行，反应时间为1-4h；
步骤四：将偶联产物hRFB4-vc-MMAE换液到制剂缓冲液中，以去除所述步骤三反应体系中的杂质；
步骤五：将所述步骤四中的含有hRFB4-vc-MMAE的制剂缓冲液进行冻干处理；冷冻保存。
优选地，根据上述方法制备出的hRFB4-vc-MMAE具备以下特征：裸抗及偶联度为8的组分均低于5％，单体含量大于95％。
更加优选地，根据上述方法制备出的hRFB4-vc-MMAE被应用于靶向治疗CD22阳性(CD22+)肿瘤药物中。
更加优选地，所述步骤一和所述步骤三中的惰性气体为氩气或氮气。
更加优选地，所述制剂缓冲液包含10mmol/L组氨酸盐酸盐、质量百分比为5％二水海藻糖和质量百分比为0.01％吐温20。
更加优选地，所述步骤四中，所述换液包含脱盐柱或超滤换液系统。
更加优选地，所述脱盐柱包含G-25脱盐柱。
更加优选地，所述超滤换液系统采用30kD膜包超滤换液系统。
其中，所述PBS为磷酸缓冲盐溶液，phosphate-bufferedsaline。
其中，所述vc-PAB-MMAE简称vcMMAE；由江阴康泰诺生物技术有限公司合成；MMAE的全称为monomethylauristatin-E。
其中，所述hRFB4分子序列详见专利CN103214578B中。
其中，所述G-25脱盐柱，不同规格型号的交联葡聚糖用英文字母G表示，G后面的阿拉伯数为凝胶得水值的10倍，G-25为每克凝胶膨胀时吸水2.5克，G-25的分离范围为1000-5000Da，专为蛋白质脱盐而设计。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明通过抗体药物偶联技术，获得抗CD22单克隆抗体hRFB4的偶联物hRFB4-vc-MMAE，为一种新型人源化抗CD22抗体-MMAE偶联物，该偶联物既保留了hRFB4的靶向性，又充分利用MMAE的抑制微管聚合能力，从而更为有效的起到靶向杀伤肿瘤细胞的治疗效果；
本发明所使用的Val-Cit(vc)二肽接头，克服了腙键接头在药物有效性及安全方面的缺陷，同时，可降解的间隔单元PAB确保了释放后的药物为游离的药物MMAE本身，不携带氨基酸残基，确保药物的有效性；
与现有的偶联工艺相比，本发明在抗体还原反应体系中，使用膦类还原剂三羧乙基膦(TCEP)(Tris-(2-carboxyethyl)-phosphinehydrochloride)进行抗体的半还原，TCEP能在较宽的pH范围内使用且反应条件较为温和、溶解性好、毒性较小，同时TCEP不与蛋白质中的其他功能基团反应，可确保反应的可控性和结果的一致性；
本发明还对偶联工艺进行了进一步优化，所制备出的偶联物，平均偶联度在4左右，裸抗及偶联度为8的组分均低于5％，单体含量大于95％，体内外药效证实该偶联物能有效且特异性杀伤靶细胞。
说明书附图
图1示例性地示出了HIC分析a、b、c、d四个不同批次的hRFB4-vc-MMAE药物抗体比；
图2示例性地示出了SEC对比分析hRFB4-vc-MMAE及裸抗单体含量；
图3a示例性地示出了hRFB4-vc-MMAE对靶细胞Ramos及阴性对照细胞Jurkat的增殖抑制效应；
图3b示例性地示出了hRFB4-vc-MMAE与靶细胞Ramos表面抗原结合活性；
图4示例性地示出了不同剂量hRFB4-vc-MMAE给药组和对照组SCID小鼠体内肿瘤生长曲线。
其中，图1中，药物抗体比为drug-to-antibodyratio,DAR；
图2中，①为hRFB4-vc-MMAE；②为hRFB4；
图3a和图3b中，Ramos为人B淋巴细胞瘤细胞；Jurkat为人急性T淋巴细胞白血病细胞；
图4中，SCID为SevereCombinedImmune-deficiency，重症联合免疫缺陷。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例详述本发明：
1、偶联工艺
1)抗体部分还原
在含有hRFB4的制剂缓冲液中加入2-4倍摩尔量的磷酸三氯乙酯(TCEP)，优选3倍摩尔量的磷酸三氯乙酯(TCEP)，在氩气或氮气保护下37℃水浴搅拌反应1-2h，优选反应2h，样品于冰水浴中终止反应；所述制剂缓冲液为10mmol/L组氨酸盐酸盐，5％二水海藻糖，0.01％吐温20，pH5.5。
用G-25脱盐柱或30kD膜包超滤换液系统将被还原的hRFB4蛋白溶液换液至PBS/D(pH6.5)中，其中D为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。用紫外-可见分光光度计在280nm吸收波长处检测蛋白浓度(ε＝1.4mg/mL·cm)。随着TCEP加入比例从2逐渐增加至4，最终获得的hRFB4-vc-MMAE平均DAR逐渐增加(见下表)。
| TCEP/hRFB4 | 2 | 2.5 | 3 | 3.5 | 4 |
| 平均DAR | 3.64 | 4.01 | 4.12 | 4.52 | 4.83 |
2)hRFB4与vcMMAE偶联
配制vcMMAE，将vcMMAE溶于二甲基亚砜(DMSO)中；
将还原且换液后的hRFB4中加入上述配好的vcMMAE(hRFB4与MMAE的摩尔比为1:4-8)，优选摩尔比为1：5.5；在氩气或氮气保护下4℃搅拌反应1-4h，优选反应时间为2h；
用G-25脱盐柱将偶联产物hRFB4-vc-MMAE换液到制剂缓冲液中；
将样品进行冻干制剂，保存于-80℃冰箱中待用。
随着vcMMAE/hRFB4比例从4逐渐增加至8，最终获得的hRFB4-vc-MMAE平均DAR逐渐增加(见下表)。
3)关键理化指标分析
①HIC分析
样品处理：在hRFB4-vc-MMAE样品中加入3.6mol/L(NH4)2SO4(体积比为4:1)，10000r/min离心5min，取上清进行HIC分析。根据hRFB4-vc-MMAEHIC的峰面积，计算hRFB4-vc-MMAE具有不同DAR的各组分的比例。
如图1所示，制备出的hRFB4-vc-MMAE平均偶联度在4左右，裸抗及偶联度为8的组分均低于5％。
②SEC分析
如图2所示，取hRFB4-vc-MMAE样品100ug进行SEC分析，纯度为95％以上。
2、体外药效检测
选取CD22+的细胞Ramos进行细胞毒性检测，评估hRFB4-vc-MMAE对靶细胞的增殖抑制效应。如图3a所示，同裸抗相比，hRFB4-vc-MMAE表现出显著的增殖抑制效果；且该效果具有靶向性，在无CD22表达的Jurkat细胞中，未观察到增殖抑制效应。
偶联过程对抗体结构有一定影响，这种影响可能会干扰抗体与其靶抗原的结合，进而影响其药效。因此，比较裸抗和ADC对抗原的亲和力，是重要的质量指标。我们在细胞水平同步检测hRFB4裸抗及hRFB4-vc-MMAE与细胞表面靶抗原的结合能力，如图3b所示，与裸抗相比，hRFB4-vc-MMAE结合细胞表面抗体的能力与裸抗较为一致。
3、体内药效检测
采用人B淋巴细胞瘤细胞Ramos细胞SCID小鼠移植瘤模型，尾静脉注射给予不同浓度的hRFB4-vc-MMAE，评价其对肿瘤生长的抑制作用，并比较hRFB4-vc-MMAE与hRFB4裸抗的体内抗肿瘤活性差异，同时初步观察其毒性，为临床研究提供实验基础。
(1)hRFB4-vc-MMAE尾静脉给药，在一定的剂量和给药时间内对人B淋巴细胞瘤细胞Ramos细胞SCID小鼠移植瘤的生长有明显的抑制作用，hRFB4-vc-MMAE显示出较强的抗肿瘤作用。
(2)hRFB4-vc-MMAE抑制人B淋巴细胞瘤细胞Ramos细胞SCID小鼠移植瘤生长的作用与剂量呈正相关。
(3)hRFB4-vc-MMAE对动物体重无明显影响，所有实验组在所用剂量下未发现明显的毒副作用，具有较佳的耐受性及安全性。
其中，所述kD为蛋白分子量单位1000道尔顿。
其中，所述CD为clusterofdifferentiation，简称CD，决定簇分子。
其中，所述NHL为Non-Hodgkin’sLymphoma,简称NHL，非霍奇金淋巴瘤。
其中，所述ADCs为antibodydrugconjugates,简称ADCs，抗体药物偶联物。
其中，所述vc为Val-Cit,简称vc，缬氨酸-瓜氨酸。
其中，所述PAB为para-aminobenzyl，简称PAB，对氨基苄基。
其中，所述MMAE为monomethylauristatin-E，MMAE，单甲基阿里他汀E。
其中，所述Phe-Lys为苯丙氨酸-赖氨酸。
其中，所述CathepsinB为组织蛋白酶B。
其中，所述Calicheamicin为卡奇霉素。
其中，所述TCEP为Tris-(2-carboxyethyl)-phosphinehydrochloride，简称TCEP，三羧乙基膦。
其中，所述HIC为hydrophobicinteractionchromatography，简称HIC，疏水作用层析。
其中，所述SEC为sizeexclusionchromatography，简称SEC，体积排阻层析。
其中，所述DAR为Drug-to-antibodyratio,简称DAR，药物抗体偶联比。
对于本领域的普通技术人员而言，具体实施例只是对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性的改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其特征在于：包括CD22单抗hRFB4分子偶联带有二肽接头Val-Cit及可自我降解的间隔单元PAB的毒素MMAE，即vc-PAB-MMAE，平均每个hRFB4分子偶联MMAE的分子数为3.5-4.5；
其制备方法包括如下步骤；
步骤一：在含有hRFB4的制剂缓冲液中加入2-4倍摩尔量的磷酸三氯乙酯TCEP；水浴搅拌反应，使hRFB4被还原，链间二硫键打开，样品于冰水浴中冷却至冰点以终止反应；所述制剂缓冲液包含组氨酸盐酸盐、二水海藻糖和吐温20，pH为5.5，反应在惰性气体保护下进行；
步骤二：将所述步骤一反应体系中被还原的hRFB4换液至PBS/D中，pH为6.5；其中D为二乙烯三胺五乙酸；
步骤三：将所述步骤二得到的hRFB4中加入带有二肽接头Val-Cit及可自我降解的间隔单元PAB的毒素MMAE，即vc-PAB-MMAE，进行偶联反应；所述hRFB4与所述vc-PAB-MMAE的摩尔比为1:4-8，反应在惰性气体保护下低于4℃进行，反应时间为1-4h；
步骤四：将偶联产物hRFB4-vc-MMAE换液到制剂缓冲液中，以去除所述步骤三反应体系中的杂质；
步骤五：将所述步骤四中的含有hRFB4-vc-MMAE的制剂缓冲液进行冻干处理；冷冻保存。
2.根据权利要求1所述的新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其特征在于：通过上述方法制备出的hRFB4-vc-MMAE具备以下特征：裸抗及偶联度为8的组分均低于5％，单体含量大于95％。
3.根据权利要求1所述的新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其特征在于：通过上述方法制备出的hRFB4-vc-MMAE被应用于靶向治疗CD22+肿瘤药物中。
4.根据权利要求1所述的新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其制备方法中，其特征在于：所述步骤一和所述步骤三中的惰性气体为氩气或氮气。
5.根据权利要求1所述的新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其制备方法中，其特征在于：所述制剂缓冲液包含10mmol/L组氨酸盐酸盐、质量百分比为5％二水海藻糖和质量百分比为0.01％吐温20。
6.根据权利要求1所述的新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其制备方法中，其特征在于：所述步骤四中，所述换液包含脱盐柱或超滤换液系统。
7.根据权利要求6所述的新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其制备方法中，其特征在于：所述脱盐柱包含G-25脱盐柱。
8.根据权利要求1所述的新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其制备方法中，其特征在于：所述步骤一中，在含有hRFB4的制剂缓冲液中加入磷酸三氯乙酯TCEP的摩尔量为3倍。
9.根据权利要求1所述的新型人源化抗CD22抗体-单甲基阿里他汀E偶联物，其制备方法中，其特征在于：所述步骤三中，所述hRFB4与所述vc-PAB-MMAE的摩尔比为1:5.5。
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