KR20200135841A - 고형 종양을 치료하기 위한 튜불린 교란제들을 포함하는 항체 약물 접합체들의 용도 - Google Patents

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KR20200135841A
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carcinoma
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앤서니 토아 차오
쉬라 제인 가르다이
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시애틀 지네틱스, 인크.
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Abstract

본 개시는 일반적으로 약물-링커-항체 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법들에 관한 것으로, 상기 약물은 튜불린 교란제이다.

Description

고형 종양을 치료하기 위한 튜불린 교란제들을 포함하는 항체 약물 접합체들의 용도
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 3월 23일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/647,346 및 2018년 4월 16일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/658,276의 이익을 주장하며, 이들 내용 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
기술 분야
본 개시는, 일반적으로, 약물-링커 유닛-항체 접합체 요법을 투여하는 단계를 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법들에 관한 것으로, 상기 약물은 튜불린 교란제이다.
미세소관들은 세포 분열 및 세포 수송과 같은 많은 세포 과정에 관여하는 중요한 헤테로다이머 구조(heterodimeric structure)들 이다. 미세소관들의 분열은 G2 / M 기에서 세포 주기 억류를 유도한다. 미세소관/튜불린 억제제들은 그들의 작용 메커니즘들에 따라 두 가지 주요한 카테고리로 분류될 수 있다: 튜불린 중합 촉진 및 미세소관 구조 안정화 제제(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel)) 및 튜불린 중합 억제 및 미세소관 구조 불안정화 제제(예를 들어, 메이탄시노이드(maytansinoid), 아우리스타틴(auristatin), 빈블라스틴(vinblastine) 및 빈크리스틴(vincristine) (Chen et al., Molecules 22:1281, 2017).
MMAE와 같은 튜불린 교란제들은 백혈병에 대한 항체 약물 접합체에 사용되어 왔다. 예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab vedotin)은 프로테아제-절단성 링커에 의해 미세소관 교란제, 모노메틸 아우리스타틴 E에 적합된 항-CD30 단클론 항체로 구성된 항체-약물 접합체이다. 브렌툭시맙 베도틴은 자가 줄기세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 실패 후 또는 ASCT 후보가 아닌 환자들에서 둘 이상의 이전 다-제제 화학치료 요법들의 실패 후 전형적 호지킨 림프종 환자들의 치료 및 재발/진행의 위험이 증가된 호지킨 림프종 환자들의 강화 후-ASCT로 승인되어 왔다. ADCETRIS® (브렌툭시맙 베도틴) 미국 처방 정보 및 ADCETRIS® (브렌툭시맙 베도틴) 유럽 제품 특성 요약을 참조한다. 또한, 그것은 적어도 하나의 이전 다-제제 화학치료 요법의 실패 후 전신 역혁성큰세포림프종(systemic anaplastic large cell lymphoma)에 대해 승인되어 왔다. 항-CD30 MMAE ADC는 고형 종양들에서 효과적인 것으로 나타나지 않았다.
발명의 개요
본 개시는 튜불린 교란제를 포함하는 항체 약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 고형 종양들을 치료하기 위한 개선된 방법들을 제공한다. 튜불린 교란제들은 고형 종양 세포들내 ER 스트레스 단백질 경로들에 영향을 미치고 면역 세포가 종양 부위로 이동하고 종양을 감소시키도록 유도하는 ATP 분비 및 다른 ER 스트레스 현상들을 유도한다는 것이 본원에 개시된다.
본원에서는 고형 종양을 치료하는 방법으로서, 상기 방법을 필요로 하는 대상체에게, 화학식 약물-링커 유닛-항체(Drug-Linker Unit-Antibody, D-LU-Ab)를 갖는 항체 약물 접합체 제제를 상기 고형 종양을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 D는 튜불린 교란제인 방법이 제공된다.
또한, 고형 종양에서 ATP 방출을 조절하는 방법으로서, 화학식 약물-링커 유닛-항체 (D-LU-Ab)를 갖는 항체 약물 접합체 제제를 상기 고형 종양에서 세포자멸사를 유도하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 D는 튜불린 교란제인 방법이 제공된다.
고형 종양으로 면역 세포 이동을 유도하는 방법으로서, 상기 방법을 필요로 하는 대상체에게 화학식 약물-링커 유닛-항체 (D-LU-Ab)를 갖는 항체 약물 접합체 제제를 상기 고형 종양으로 면역 세포 침윤을 유도하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 D는 튜불린 교란제인 방법이 본 개시에 의해 추가로 고려된다.
다른 측면에서, 본 개시는 고형 종양에서 면역원성 세포 사멸 (immunogenic cell death, ICD)를 유도하는 방법으로서, 상기 방법을 필요로 하는 대상체에게 화학식 약물-링커 유닛-항체 (D-LU-Ab)를 갖는 항체 약물 접합체 제제를 상기 고형 종양에서 면역원성 세포 사멸을 유도하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 상기 D는 튜불린 교란제인 방법을 제공한다.
상기 약물-링커 유닛-항체 (D-LU-Ab)는 또한 본원에서 항체 약물 접합체 또는 ADC로 지칭될 수 있음이 이해된다.
다양한 구현예들에서, 상기 항체는 암 세포 표면의 항원에 결합된다. 다양한 구현예들에서, 상기 항체는 CD30, CD19, CD70, CD71, CD20, CD52, CD133, EGFR, HER2, VEGF, VEGFR2, PD-1, PDL1, RANKL, CTLA-4, IL-6, SLAMF7, CD3, TNF-알파, PDGFR-알파, CD38, GD2, cCLB8, p97, Nectin-4 또는 EpCAM에 특이적이다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린-교란제는 ER 스트레스 단백질 경로들을 증가시키고, ATP 분비를 증가시키며 고 이동성 그룹 박스 1(High mobility group box 1, HMGB1) 단백질을 증가시킨다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 아우리스타틴(auristatin), 튜불리신(tubulysin), 콜히친(colchicine), 빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 탁산(taxane), 크립토파이신(cryptophycin), 메이탄시노이드(maytansinoid), 헤미아스터린(hemiasterlin) 및 다른 튜불린 교란제들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 방법들에서 사용하기 위해 고려되는 예시적인 튜불린 교란제들은 상세한 설명에서 더욱 자세히 설명된다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF) 및 돌로스타틴-10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아우리스타틴이다.
다양한 구현예들에서, 상기 상기 튜불린 교란제는 튜불리신 D(tubulysin D), 튜부페닐알라닌(tubuphenylalanine) 및 튜부티로신(tubutyrosine)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 튜불리신이다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 콜히친 및 CA-4로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 콜히친이다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 빈블라스틴(Vinblastine, VBL), 비노렐빈(vinorelbine, VRL), 빈크리스틴(vincristine, VCR) 및 빈데신(vindesine , VDS)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 빈카 알카로이드(vinca alkaloid)이다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도탁셀(docetaxel )로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 탁산(taxane)이다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 크립토파이신-1(cryptophycin-1) 및 크립토파이신-52(cryptophycin-52)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 크립토파이신(cryptophycin)이다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 메이탄신(maytansine), 메이탄시놀(maytansinol), 메이탄신 유사체들, DM1, DM3 및 DM4, 및 안사마토신-2(ansamatocin-2)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 메이탄시노이드(maytansinoid)이다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 헤미아스터린(hemiasterlin) 및 HTI-286으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤미아스터린이다.
다양한 구현예들에서, 상기 튜불린 교란제는 타칼로노라이드 A, 타칼로노라이드 B, 타칼로노라이드 AF, 타칼로노라이드 AJ, 타칼로노라이드 AI-에폭시드, 디스코더몰라이드, 에포틸론 A, 에포틸론 B 및 라우리말라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다양한 구현예들에서, 상기 고형 종양은 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위장암들, 두경부암, 흑색종, 육종, 식도암, 췌장암, 전이성 췌장암, 전이성 췌장 선암, 방광암, 위암, 섬유증 암, 신경교종, 전이성 신경교종, 광범위 내재성 다리뇌신경아교종, 재발성 소아 뇌 신생물, 신장 세포 암종, 투명 세포 전이성 신장 세포 암종(clear-cell metastatic renal cell carcinoma), 신장암, 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic castration resistant prostate cancer), 4기 전립선암, 전이성 흑색종, 흑생종, 악성흑색종, 피부의 재발성 흑색종, 뇌전이 흑색종(melanoma brain metastases), 3A기 피부 흑색종; 3B기 피부 흑색종, 3C기 피부 흑색종; 4기 피부 흑색종, 두경부의 악성흑색종, 폐암, 비소세포폐암(NSCLC), 편평상피세포 비소세포폐암(squamous cell non-small cell lung cancer), 유방암, 재발성 전이성 유방암, 간세포암종, 리히터 증후군(richter's syndrome); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(waldenstrom macroglobulinemia), 성인 교모세포종; 성인 신경교육종, 재발성 교모세포종, 재발송 소아 횡문근육종, 재발송 유잉 육종(recurrent ewing sarcoma)/ 말초 원시신경외배엽종양(peripheral primitive neuroectodermal tumor), 재발성 신경아세포종; 재발성 골육종, 대장암, MSI 양성 대장암; MSI 음성 대장암, 비인두 비각질화 암종(nasopharyngeal nonkeratinizing carcinoma); 재발성 비인두 미분화 암종(recurrent nasopharyngeal undifferentiated carcinoma), 자궁경부 색암종; 자궁경부 샘평편상피암종; 자궁경부 편평세포암종; 재발성 자궁경부 암종; 4A기 자궁경부암; 4B기 자궁경부암, 항문관 편평세포암종; 전이성 항문관 암종; 재발성 항문관 암종, 재발성 두경부암; 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 난소 암종, 대장암, 위암, 진행성 GI 암, 위선암; 위식도 접합 선암(gastroesophageal junction adenocarcinoma), 골신생물(bone neoplasms), 연조직 육종; 골육종, 흉선암, 요로상피세포암종, 재발성 머켈세포암종(recurrent merkel cell carcinoma); 3기 머켈세포암종; 4기 머켈세포암종, 골이형성증후군 및 세자리 증후군(Sezary syndrome)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 상기 고형 종양은 비-림프종 고형 종양이다. 일부 구현예들에서, 상기 고형 종양은 다발성 골수종(multiple myeloma)일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 상기 약물-링커 유닛-항체 접합체/항체 약물 접합체는 프로테아제 절단성 링커, 산-절단성 링커 또는 디설파이드 링커를 포함한다.
다양한 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서(thiolreactive spacer) 및 디펩타이드를 포함한다. 다양한 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일(thiolreactive maleimidocaproyl) 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 구성된다.
다양한 구현예들에서, 상기 산 절단성 링커는 하이드라진(hydrazine) 링커 또는 제4급 암모늄 링커이다.
다양한 구현예들에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 화학 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
다양한 구현예들에서, 상기 화학 요법은, 병용 요법으로서 독소루비신(doxorubicin), 빈블라스틴(vinblastine) 및 다카바진(dacarbazine) (AVD)으로 본질적으로 구성된다. 다른 구현예들에서, 상기 화학 요법은 병용 요법으로서 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 빈크리스틴(vincristine) 및 프리니드손(prednisone) (CHP)으로 본질적으로 구성된다.
다양한 구현예들에서, 상기 항체 약물 접합체의 항체는 단클론(monoclonal) 항체이다. 다양한 구현예들에서, 상기 항체는 인간 또는 인간화 항체이다.
다양한 구현예들에서, 상기 항체는 항-CD30 항체이고 상기 항-CD30 항체 약물 접합체는 i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1; 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2, 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함한다.
특정 구현예들에서, 상기 항체는 항-CD30 항체이고 상기 항-CD30 항체 약물 접합체는 i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 85% 이상 동일한 아미노산 서열, 및 ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 상기 아미노산 가변 영역 서열은 서열번호 2 또는 서열번호 10과 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일 할 수 있는 것으로 고려된다.
다양한 구현예들에서, 상기 항체는 항-CD30 항체이고 상기 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체는 키메릭 AC10 항체이다.
다양한 구현예들에서, 상기 약물-링커 유닛-항체 접합체/항체 약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제-절단성 링커를 포함한다. 다양한 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩타이드를 포함한다. 다양한 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 구성된다.
다양한 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴이다. 다양한 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체는 매3주마다 투여된다.
다양한 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체는 단클론 항-CD30 항체이다. 다양한 구현예들에서, 상기 항-CD30 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체는 키메릭 AC10 항체이다.
다양한 구현예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제-절단성 링커를 포함한다. 다양한 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩타이드를 포함한다. 다양한 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 구성된다.
다양한 구현예들에서, 상기 항체는 IgG 항체, 바람직하게는 IgG1 또는 IgG2 항체이다.
본원에 설명된 각각의 특징 또는 구현예 또는 조합은 본 발명의 측면들의 임의의 비제한적이고 예시적인 예이며 따라서 본원에 설명된 임의의 다른 특징 또는 구현예 또는 조합과 결합될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "일 구현예", "일부 구현예들", "특정 구현예들", "추가 구현예", "특정한 예시적인 구현예들" 및/또는 "다른 구현예들"과 같은 용어로 특징들이 설명되는 경우, 이들의 구현예들의 유형들 각각은 모든 가능한 조합을 나열할 필요없이 본원에 설명된 임의의 다른 특징, 또는 특징들의 조합과 결합되도록 의도된 특징의 비제한적인 예이다. 이러한 특징들 또는 특징들의 조합들은 본 발명의 임의의 측면들에 적용된다. 범위 내에 속하는 값들의 예들이 개시된 경우, 임의의 이들 예들은 범위의 가능한 종점들로 고려되고, 이러한 종점들 사이의 임의의 및 모든 숫자 값들이 고려되며, 상위 및 하위 종점들의 임의의 및 모든 조합들이 구상된다.
도 1A-1C는 MMAE로 치료한 후의 ER 스트레스 단백질 유도 수준들을 나타낸다. 웨스턴 블롯들은 단백질 및 인산화 수준들을 보여준다(도 1A). 도 1B는 ATP 분비 수준들을 나타내며 도 1C는 세포로부터 HMGB1 방출 수준들을 나타낸다.
도 2A-2B는 튜불린 교란제 MMAE, 빈크리스틴 및 파클리탁셀에 대한 ER 스트레스 유도 수준들을 보여준다. 도 2A는 CHOP 루시페라아제 분석에 의한 ER 스트레스 유도를 나타내며 도 2B는 생체 내 이종이식 모델에서의 ER 스트레스 유도를 나타낸다.
도 3A-3E는 MiaPac2 췌장 세포들(도 3A, ATP) 또는 PC-3 전립선 종양 세포들(도 3B, ATP)에서 튜불린 교란제 MMAE, 빈크리스틴 및 파클리탁셀에 대한 반응에서의 ATP 분비 및 다른 효과들을 나타낸다. MMAE로 PC-3 세포들의 치료는 ER 스트레스(IRE1 및 JNK의 인산화) (도 3C), ATP의 방출(도 3D) 및 HMGB1 방출(도3 E)을 이끌어 낸다.
도 4A-D는 무흉선 누드 마우스들에 생착된 PC-3 세포들 및 면역 세포 침윤에 대한 치료 효과들을 나타낸다. 도 4A, 수지상 세포들; 도 4B, 대식세포 침윤; 도 4C, 수지상 세포 항원 제시; 도4D, 대식세포 항원 제시.
도 5A-E는 무흉선 누드 마우스들에 생착된 PC-3 세포들에 대한 엘라이사(ELISA)에 의해 측정된 사이토카인/케모카인 생산에 대한 치료의 효과들을 나타낸다. 도 5A-5C, 각각 MIP-1a, IP-10 및 IL-1B의 종양내 사이토카인 수준들; 도 5D-5F, 각각 IP-10, GCSF 및 IL-6의 말초 순환 사이토카인 수준들.
도 6은 MMAE, 빈크리스틴 및 파클리탁셀로 치료한 후의 HeLa 자궁경부암 세포들의 웨스턴 블롯에 의한 ER 스트레스 유도를 나타낸다.
도 7A 및 7B는 ATP 방출에 대한 피부 세포 고형 종양 라인들에서 MMAE, 빈크리스틴 및 파클리탁셀을 사용한 치료의 효과들을 그룹으로서(도 7A) 및 세포 유형별로 분류한 것으로서(도 7B) 나타낸다. 도 7C는 피부암 세포들에서 HMGB1 방출에 대한 치료의 효과들을 나타낸다.
도 8A-8C는 A2058(도 8A), SK-MEL-5(도 8B) 및 SK-MEL-28 (도 8C) 피부 세포의 MMAE 치료가 파클리탁셀보다 더 강건한 2/3 종양 세포 라인들에서의 항원-제시를 증가시켰음을 나타낸다.
도 9A-9B는 시험된 사이토카인들 및 케모카인들에 관한 MMAE, 빈크리스틴, 파클리탁셀 또는 항-p97-MMAE로의 A2058(도 9A) 또는 SK-MEL-5(도 9B) 종양 세포들의 치료 효과들을 나타낸다.
도 10A-10B는 BxPC3 (도 10A) 및 HPAFII (도 10B) 세포들의 항원 제시 증가에 관한 MMAE, 빈크리스틴 및 파클리탁셀의 효과들을 나타낸다. 도 10C-10D는 BxPC-3 세포들에서 각각 ATP 분비 및 HMGB-1 방출을 나타낸다.
도 11A-11B는 시험된 사이토카인들 및 케모카인들에 관한 MMAE, 빈크리스틴, 파클리탁셀 또는 항-p97-MMAE로의 BxPC3 (도 11A) 또는 HPAFII (도 11B) 종양 세포들의 치료 효과들을 나타낸다.
도 12A-12C는 대식세포들과 공배양 한 후 항원 제시 수준들에 관한 Calu-1 (도 12A), HT1080 (도 12B) 및 SK-MES-1 (도 12C) 세포들의 MMAE, 빈크리스틴, 파클리탁셀 또는 항-p97-MMAE 치료 효과들을 나타낸다. 도 12D-12F는 Calu-1 (도 12D), HT1080 (도 12E) 및 SK-MES-1 (도 12F) 세포들의 HMGB-1 방출을 나타낸다.
도 13은 MMAE, 빈크리스틴, 파클리탁셀 또는 p97-MMAE로 치료한 후 Calu-1 세포들에서의 사이토카인 또는 케모카인 유도의 수준들을 나타낸다.
도 14A-14B는 MCF7 세포 항원 제시(도 14A) 및 사이토카인/케모카인 생산 (도 14B)에 관한 MMAE, MMAE-함유 ADC (항-CD71 OKT9), 빈크리스틴 및 파클리탁셀의 효과들을 나타낸다.
도 15A-C는 MCF-7 유방암 세포 스트레스 유도 (도 15A), ATP 분비 (도 15B) 및 HMGB1 방출 (도 15C)에 관한 MMAE 또는 MMAE-함유 ADC (라디라투주맙 베도틴, SGN-LIV1A)의 효과들을 나타낸다.
도 16A-16B는 MCF-7 유방암 세포 스트레스 유도 (도 16A) 및 ATP 분비(도 16B)에 관한 MMAE, 에리불린, 파클리탁셀, 도탁셀 또는 SGN-LIV1A의 효과들을 나타낸다.
도 17A-17E는 무흉선 누드 마우스들에서 생착된 MCF-7 세포들의 면역 활성에 관한 MMAE-함유 ADC SGN-LIV1A 또는 항-CD71-MMAE의 효과들을 나타낸다; 도 17A, 수지상 세포 침윤; 도 17B, 수지상 세포 항원 제시; 도 17C, 대식세포 항원 제시; 도 17D, IP10 수준; 도 17E, RANTES 수준.
도 18은 MMAE, 탑시가르긴 또는 MMAE-함유 ADC (엔포투맙 베도틴, ASG-22ME)로 치료된 MDA-MB-468 세포들에 의한 ATP 분비를 나타낸다.
도 19A-19G는 ATP 분비 수준(도19A, JHH7; 도 19B, Huh7; 도 19C, Hep3b) 및 부자극 (CD86 발현, JHH7에 의해 측정됨), 및 MMAE, 튜불리신 M, 빈크리스틴 및 파클리탁셀로 치료된 Hep3b(도 19D), Huh7 (도 19E) 및 JHH7 (도 19F-19G)에 관한 항원 제시(MHCII-발현 세포들의 빈도에 의해 측정됨)를 나타낸다.
도 20A-20C는 사이토카인들 및 케모카인들의 수준들에 관한 MMAE, 튜불리신 M, 빈크리스틴 또는 파클리탁셀로의 Hep3b (도 20A), Huh7 (도 20B) 및 JHH7 (도 20C) 세포들의 치료 효과들을 나타낸다.
도 21A-21B는 T-24 방광 종양 세포 ATP 분비(도 21A), 항원 제시(도 21B) 및 사이토카인/케모카인 생성(도 21C)에 관한 MMAE, MMAE-함유 ADC (엔포르투맙 베도틴, ASG-22ME), 빈크리스틴 및 파클리탁셀의 효과를 나타낸다.
도 22A-22B는 U-266 세포들에 관한 MMAE, MMAE-ADC (SGN-CD48A) 및 대조군의 효과들을 나타낸다. 도 22A는 포스포-JNK Thr183/Tyr185 (pJNK), PARP, ATF4, AT6, 포스포-IRE-1 Ser274 (pIRE-1)을 사용하여 수행된 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다; 도 22B는 세포 독성 마커 HSP70 및 칼레티쿨린에 대한 염색을 나타낸다.
본 개시는 튜불린 교란제를 포함하는 항체 약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에는 튜불린 교란제가 고형 종양 세포들에서 ER 스트레스 단백질 경로들에 영향을 미치고 면역 세포가 종양 부위로 이동하고 종양 성장을 감소시키도록 유도하는 ATP 분비 및 다른 ER 스트레스 현상을 유도하는 것이 개시되어 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 다음의 참고 문헌들은 본 발명에서 사용되는 많은 용어들에 대한 일반적인 정의를 당업자에게 제공한다: Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed. 1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker ed., 1988); THE GLOSSARY OF GENETICS, 5TH ED., R. Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); 및 Hale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY (1991).
본원에 인용된 각각의 공보, 특허출원, 특허 및 다른 참고문헌은 본원과 모순되지 않은 범위에서 그 전체가 참조로서 통합된다.
본원 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수형태 "한("a", "an")" 및 "그(the)"는 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시대상들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "한 유도체"에 대한 언급은 복수의 이러한 유도체들을 포함하고 "한 주제"에 대한 언급은 하나 이상의 주제에 대한 언급 등을 포함한다.
다양한 구현예들의 설명이 용어 "포함하는(comprising)"을 사용하는 경우, 당업자는 일부 특정 경우들에서 구현예가 "본질적으로 구성하는(consisting essentially of)" 또는 "구성하는(consisting of)"이라는 표현을 사용하여 대안적으로 설명될 수 있음을 이해할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자들에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 개시된 것들과 유사하거나 동등한 방법들 및 물질들이 개시된 방법들 및 조성물들의 실행에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법들, 장치들 및 물질들이 본원에서 설명된다.
본원에 사용된 "치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount" 또는 "에 유효한 양(amount effective to)"은 건강에 대한 의도된 유익한 효과를 생성하는데 효과적인 제제의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "고형 종양(solid tumor)"은 통상적으로 낭종들 또는 액체 영역들을 포함하지 않은 비정상적인 조직 덩어리를 지칭한다. 고형 종양들은 양성이거나 악성일 수 있다. 고형 종양들의 상이한 유형들은 그것들을 형성하는 세포들의 유형에 따라 명명된다. 고형 종양들은 육종들과 암종들을 포함한다. 육종들은 혈관, 뼈, 지방 조직, 인대, 림프관, 근육 또는 건의 종양들을 지칭한다. 암종들은 상피 세포들에서 형성되는 종양들을 지칭한다. 상기 고형 종양은 비림프종 고형 종양인 것으로 고려된다.
용어 "튜불린 교란제(tubulin disrupting agnet)"는 미세소관 기능을 억제하는 제제를 지칭한다. 튜불린 교란제들은 그것들의 작용 메커니즘에 따라 두 가지 주요 카테고리로 분류될 수 있다: 튜불린 중합을 촉진하고 미세소관 구조들을 안정화시키는 제제 및 튜불린 제제를 억제하고 미세소관 구조들을 불안정하게 하는 제제. 예시적인 튜불린 교란제들은 상세한 설명에 보다 자세히 설명되어 있다.
본원에 사용된 용어 "면역 세포 이동(immune cell migration)"은 말초 혈액 단핵 세포들, T 세포들, B세포들, 자연 살해 세포들, 단핵구들, 대식세포들, 수지상세포들, 호중구들, 과립구들 등을 포함하는 면역 세포들의 종양 부위로 또는 종양 부위로부터의 이동을 지칭한다.
문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한, 용어 "치료하다(treat)", "치료하는 것(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 질병의 진행 또는 재발을 예방하기 위한 치료적 처치 및 예방적 조치들을 지칭하며, 여기서 목적은 암의 발병 또는 확산과 같은 원하지 않는 생리적 변화 또는 장애를 억제하거나 늦추는(감소) 것이다. 유익하거나 원하는 임상 결과들은, 감지 가능여부와 관계없이 증상들의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화된 상태(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 늦춤, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화 및 진정(부분적이든 전체적이든) 를 포함하지만, 이에 제한되는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 이들은 이미 질환이나 장애가 있는 이들 뿐만 아니라 질환이나 장애를 갖기 쉬운 이들을 포함한다. 용어 "치료하는 것"은 종양 세포들, 암세포들 또는 종양의 성장을 억제하는 것; 종양 세포들 또는 암세포들의 복제를 억제하는 것, 전체 종양 부담을 줄이거나 암 세포들의 수를 감소시키는 것 및 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 개선시키는 것 중 임의의 것 또는 모두를 포함한다.
"환자" 또는 "대상체"의 예들은 인간, 렛(rat), 마우스, 기니피그, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말, 개, 고양이, 새 및 가금을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 구현예에서, 상기 환자는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제들 또는 합병증들 없이 인간 및 동물의 조직들과 접촉하기에 적합한 화합물들, 물질들, 조성물들 및/또는 투여 형태들을 지칭한다. 용어 "약학적으로 호환되는 성분(pharmaceutically compatible ingredient)"은 항체-약물 접합체가 투여되는 약학적으로 허용되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.
용어 "특이적 결합(specific binding)" 및 "특이적으로 결합한다(specifically binds)"는 항-CD30 항체가 다수의 다른 항원들이 아닌 그의 상응하는 표적, CD30과 고도의 선택적 방식으로 반응할 것을 의미한다.
용어 "단클론 항체(monoclonal antibody)"는 임의의 진핵 또는 원핵 세포 클론 또는 파지(phage) 클론을 포함하는 단일 세포 클론으로부터 유래된 항체를 지칭하며, 그것이 생산되는 방법이 아니다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "단클론 항체"는 하이브리도마(hybridoma) 기술을 통해 생산된 항체들로 제한되지 않는다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열들의 맥락 속에서, 용어 "동일한(identical)" 또는 "백분율 동일성(percent identity)"은 최대 유사성을 위해 비교 및 정렬될 때 동일하거나 동일한 뉴클레오티드들 또는 아미노산 잔기들의 특정 백분율을 갖는 둘 이상의 서열들 또는 하위서열들을 지칭한다. 백분율 동일성을 결정하기 위해, 상기 서열들은 최적의 비교 목적을 위해 정렬된다(예를 들어, 제2 아미노산 또는 핵산 서열과의 최적 정렬을 위해 제1 아미노산 또는 핵산 서열의 서열에 공백들이 도입될 수 있다). 그 다음 대응 아미노산 위치들 또는 뉴클레오티드 위치들에서 아미노산 잔기들 또는 뉴클레오티들이 비교된다. 제1 서열의 위치가 제2 서열의 대응 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우 분자들은 그 위치에서 동일하다. 두 서열들 사이의 백분율 동일성은 서열들에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, % 동일성 = 동일한 위치들의 # / 위치들의 총 # (예를 들어, 중첩 위치들) x 100). 특정 구현예들에서, 상기 두 서열들은 동일한 길이이다.
두 핵산들 또는 폴리펩타이들의 맥락 속에서, 용어 "실질적으로 동일한(substantially identical)"은 적어도 70% 또는 적어도 75% 동일성, 보다 일반적으로 적어도 80% 또는 적어도 85% 동일성; 보다 더욱 일반적으로 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일성(예를 들어, 하기에 제시된 방법들 중 하나를 사용하여 결정됨)을 갖는 둘 이상의 서열들 또는 하위 서열들을 지칭한다.
두 서열들 사이의 백분율 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 두 서열들의 비교에 사용되는 수학적 알고리즘의 바림직한 비제한적인 예는 Karlin and Altschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877에서와 같이 수정된 Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 Altschul, et al., 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램들에 통합된다. BLAST 뉴클레오티드 검색들은 NBLAST 프로그램, 점수(score)=100, 단어길이(wordlenght)=12로 수행되어 관심 단백질을 암호화하는 핵산과 상동인 뉴클레오티드 서열들을 얻을 수 있다. BLAST 단백질 검색들은 XBLAST 프로그램, 점수(score)=50, 단어길이(wordlenght)=3으로 수행되어 관심 단백질과 상동인 아미노산 서열들을 얻을 수 있다. 비교 목적을 위한 공백 정렬들을 얻기 위해, Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-340에 설명된 것과 같이 공백 BLAST(Gapped BLAST)가 이용될 수 있다. 대안적으로, PSI-Blast는 분자들 사이의 거리 관계를 감지하는 반복 검색(Id.)을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 서열들의 비교에 이용되는 수학적 알고리즘에 다른 바람직한 비제한적인 예는 Myers and Miller, CABIOS (1989)의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램 (version 2.0)에 통합된다. 서열 분석을 위한 추가의 알고리즘은 당업계에 공지되어 있으며, Torellis and Robotti, 1994, Comput. Appl. Biosci. 10:3-5에 설명된 ADVANCE와 ADAM; 및 Pearson and Lipman, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8에 설명된 FASTA 를 포함한다. 대안적으로, 단백질 서열 정렬은 Higgins et al., 1996, Methods Enzymol. 266:383-402에 의해 설명된 바와 같이, CLUSTAL W 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다.
약어 "MMAE"는 모노메틸 아우리스타틴 E를 지칭한다.
약어 "vc" 및 "val-cit"는 디펩타이드 발린-시트룰린을 지칭한다.
약어 "PAB"는 다음의 자기 희생 스페이서(self-immolative spacer)를 지칭한다:
Figure pct00001
약어 "MC"는 다음의 스트레쳐 말레이미도카프로일을 지칭한다:
Figure pct00002
cAC10-MC-vc-PAB-MMAE는 MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 키메릭 AC10 항체를 지칭한다.
항-CD30 vc-PAB-MMAE 항체-약물 접합체는 미국 특허 번호 9,211,319의 화학식(I)에 나타난 바와 같이 디펩타이드 발린 시트룰린 및 자기 희생 스페이서 PAB를 포함하는 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 항-CD30 항체를 지칭한다.
항체들
본 개시의 항체들은 바람직하게는 단클론이고, 다중 특이적, 인간, 인간화 또는 키메릭 항체들, 단일 사슬 항체들, Fab 단편들, F(ab') 단편들, Fab 발현 라이브러리에 의해 생성된 단편들 및 상술된 것들 중 임의의 것의 항원-결합 단편들일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 면역글로불린 분자들 및 면역글로불린 분자들의 면역학적 활성 부분들, 즉 CD30에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 분자들을 지칭한다. 본 개시의 면역글로불린 분자들은 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 면역글로불린 분자들의 하위 클래스일 수 있다.
본 개시의 특정 구현예들에서, 상기 항체들은 본 개시의 인간 항원-결합 항체 단편들이고, Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단일-사슬 Fvs (scFv), 단일-사슬 항체들, 디설파이드-결합 Fvs (sdFv) 및 VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 단일-사슬 항체들을 포함하는 항원-결합 항체 단편들은 가변 영역(들)을 단독으로 또는 다음의 전체 또는 일부와 조합하여 포함할 수 있다: 힌지(hinge) 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인 들. 또한 본 개시에는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인들과 가변 영역(들)의 임의의 조합을 또한 포함하는 항원-결합 단편들이 포함된다. 바람직하게는, 상기 항체들은 인간, 쥣과의 동물(예를 들어, 마우스 및 렛), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 말 또는 닭이다. 본원에 사용된 바와 같이, "인간" 항체들은 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 항체들을 포함하고, 하기 및 예를 들어, Kucherlapati et al의 미국 특허 번호 5,939,598에 설명된 바와 같은, 인간 면역글로불린 라이브러리들로부터, 인간B 세포들로부터, 또는 하나 이상의 인간 면역글로불린에 대해 유전자 이식된 동물들로부터 분리된 항체들을 포함한다.
본 개시의 항체들은 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적 또는 보다 많은 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체들은 CD30의 상이한 항원 결정기(epitope)들에 특이적이거나 CD30 및 이종 단백질 모두에 대해 특이적일 수 있다. 예를 들어, PCT 공개공보 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69; 미국 특허 번호 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; 5,601,819; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553을 참조한다.
본 개시의 항체들은 그것들을 포함하는 특정 CDRs에 관하여 설명되거나 특정될 수 있다. 본 개시는 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하고, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDRs 세트로서, 상기 CDRs 세트가 소정의 단클론 항체로부터 유래된 것인 3개의 CDRs 세트 및 (b) 4개의 프레임워크 영역들의 세트로서, 상기 프레임워크 영역들의 세트는 상기 소정의 단클론 항체의 프레임 영역들의 세트와 상이한 4개의 프레임워크 영역들의 세트를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 유도체는 면역특이적으로 표적 항원에 결합한다.
다양한 구현예들에서, 상기 항체는 암 세포의 표면 상의 항원에 결합한다. 다양한 구현예들에서, 상기 항체는 CD30, CD19, CD70, CD71, CD20, CD52, CD133, EGFR, HER2, VEGF, VEGFR2, PD-1, PDL1, RANKL, CTLA-4, IL-6, SLAMF7, CD3, TNF-alpha, PDGFR-alpha, CD38, GD2, cCLB8, p97, Nectin-4 또는 EpCAM에 대해 특이적이다.
본원에 사용되기 위해 고려되는 항-CD19 항체들은, 예를 들어, 미국 특허 9,073,993에 개시된다. 본원에 사용되기 위해 고려되는 항-CD70 항체들은, 예를 들어, 미국 특허 9,345,785에 개시된다. 리툭시맙(rituximab), 아달리무맙(adalimumab), 알렘주투맙(alemtuzumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan), 세툭시맙(cetuximab), 베바시주맙(bevacizumab), 파니투무맙(panitumumab), 오파투무맙(ofatumumab), 이필리무맙(ipilimumab), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 퍼투주맙(pertuzumab), 아도-트라스투주맙 엠판신(ado-trastuzumab emtansine), 오비누투주맙(obinutuzumab), 라무시루맙(ramucirumab), 펨브로리주맙(pembrolizumab), 토시투모맙(tositumomab), 니볼루맙(nivolumab) 디누툭시맙(dinutuximab), 다라투무맙(daratumumab), 네시투뮤맙(necitumumab), 엘로투주맙(elotuzumab) 및 아테졸리주맙(atezolizumab)을 포함하지만 이에 제한되지 않은 암-관련 항원들에 결합하는 다른 항체들이 당업계에 공지되어 있다.
당업계에 공지된 쥣과 항-CD30 mAbs는 호지킨 병(Hodgkin's disease, HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원을 갖는 마우스들의 면역화에 의해 생성되었다. 원래 C10으로 명명(Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906)된 AC10은 이 항-CD30 mAB가 험(hum) NK 유사 세포주, YT에 대항하여 제조되었다는 점에서 구별된다(Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906). 초기에, 이 mAb의 신호 활성은 CD28 및 CD45 분자들의 세포 표면 발현의 하향 조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향 조절 및 C10의 YT 세포들에 대한 결합후 동형성 접착의 유도에 의해 입증되었다. 상기 AC10 항체의 서열은 서열번호 1-16 및 하기의 표 A에 제시되어 있다. 또한, 본원에 참조로 통합된 미국 특허 제7,090,843호를 참조하며 이는 키메릭 AC10 항체를 개시한다.
일 측면에서, 본 개시의 항체는 면역특이적으로 CD30에 결합하고 악성 세포들에 대해 세포 증식 억제 및 세포 독성 효과를 발휘한다. 특정 구현예들에서 본 개시의 항체는 AC10의 하나 이상의 CDRs를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체 또는 이의 유도체를 포함하고, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDRs의 세트로서, 상기 CDRs 세트는 서열번호 4, 6, 또는 8을 포함하는 3개의 CDRs 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역들의 세트로서, 상기 프레임워크 영역들의 세트는 단클론 항체 AC10의 프레임워크 영역들의 세트와 상이한 4개의 프레임 워크 영역들의 세트를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 유도체는 면역특이적으로 CD30과 결합한다.
다양한 구현예들에서, 본 발명은 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포함하고, 상기 가변 도메인은 (a) 3개의 CDRs의 세트로서, 상기 CDRs의 세트는 서열번호 12, 14 또는 16을 포함하는 3개의 CDRs의 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역들의 세트로서, 상기 프레임워크 영역들의 세트는 단클론 항체 AC10의 프레임워크 영역들의 세트와 상이한 4개의 프레임워크 영역들의 세트를 포함하고, 상기 항체 또는 이의 유도체는 면역특이적으로 CD30과 결합한다.
추가로, 본 개시의 항체들은 또한 이들의 1차 구조와 관련하여 설명되거나 특정될 수 있다. 공지된 항체, 예를 들어 AC10의 가변 영역들에 대해 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 및 매우 바람직하게 적어도 98% 동일성(당업계 공지되고 본원에 설명된 방법들을 사용하여 계산된 바와 같은)을 갖는 항체들이 또한 본 방법들에 포함된다. 본 개시의 항체들은 또한 표적 항원에 대한 그들의 결합 친화도 측면에서 설명되거나 특정될 수 있다. 바람직한 결합 친화도들은 5 x10 2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 보다 작은 해리상수 또는 Kd를 갖는 것들을 포함한다.
또한 상기 항체들은, 즉, 공유 부착이 표적 항원에 결합하는 것을 방해하지 않도록 상기 항체에 대한 임의의 유형의 분자의 공유 부탁에 의해 변형된 유도체들을 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로, 상기 항체 유도체들은, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, 페길화(PEGylation), 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단기들에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항체들을 포함한다. 특정 화학 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신(tunicamycin)의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 공지된 기술들에 의해 수많은 화학적 변형들이 수행될 수 있다. 추가로, 상기 유도체는 하나 이상의 비고전적 아미노산들을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위해 고려되는 항체들은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 생성될 수 있다.
본 개시는 추가로 본 개시의 단백질 및 그의 단편들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산들을 제공한다. 본원에서 고려되는 핵산들은 바람직하게는 CD30에 결합하고 HD 세포들에 대해 세포 독성 또는 세포 증식 억제 효과를 나타내는 항체들의 하나 이상의 CDRs를 암호화한다. 본 발명의 예시적인 핵산들은 서열번호 3, 서열번호 5, 서열번호 7, 서열번호 11, 서열번호 13 또는 서열번호 15를 포함한다. 본 발명의 가변 영역 핵산들은 서열번호 1 또는 서열번호 9를 포함한다(표 A 참조).
표 A
Figure pct00003
다양한 구현예들에서, 상기 항체는 IgG 항체, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체, 바람직하게는 IgG1 항체이다.
항체-약물 접합체들
고형 종양들을 치료하기 위한 튜불린 교란제들을 포함하는 약물-링커 유닛-항체 접합체들, 또는 항체 약물 접합체들의 용도가 본원에서 고려된다.
아우리스타틴들, 튜불리신들, 콜히친, 빈카 알카로이드들, 탁산들, 크립토파이신들, 메이탄시노이드들, 헤미아스터린들 및 다른 튜불린 교란제들을 포함하는 여러 상이한 카테고리의 튜불린 교란제들이 당해 분야에 공지되어 있다.
아우리스타틴들은 천연물 돌라스타틴의 유도체들이다. 예시적인 아우리스타틴들은 돌로스타틴-10, MMAE (N-메틸발린-발린-돌라이소류신-돌라프로인-노레페드린(N-methylvaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine-norephedrine)) 및 MMAF (N-메틸발린-발린-돌라이소류신-돌라프로인-페닐알라닌(N-methylvaline-valine-dolaisoleuine-dolaproine-phenylalanine)) 및 AFP를 포함한다. WO 2015/057699는 MMAE를 포함하는 페길화 아우리스타틴들(PEGylated auristatins)을 설명한다. 사용을 위해 고려되는 추가 돌로스타틴 유도체들은 본원에 참조로 통합된 미국 특허 9,345,785에 개시되어 있다.
튜불리신들은 튜불리신 D(tubulysin D), 튜불리신 M(tubulysin M), 튜부페닐알라닌(tubuphenylalanine) 및 튜부티로신(tubutyrosine)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. WO 2017-096311 및 WO 2016-040684은 튜불리신 M을 포함하는 튜불리신 유사체들을 설명한다.
콜히친들은 콜히친 및 CA-4를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
빈카 알카로이들은 빈블라스틴(vinblastine, VBL), 비노렐린(vinorelbine, VRL), 빈크리스틴(vincristine, VCR) 및 빈데신(vindesine, VDS)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
탁산들은 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도탁셀(docetaxel)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
크립토파이신들은 크립토파이신-1(cryptophycin-1) 및 크립토파이슨-52(cryptophycin-52)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
메이탄시노이드들은 메이탄신(maytansine), 메이탄시놀(maytansinol), 메이산틴 유사체들, DM1, DM3 및 DM4, 및 안사마토신-2(ansamatocin-2)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티들은 예컨데 C-19-데클로로 (미국 특허 번호 4,256,746) (안사마이토신 P2의 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원에 의해 제조됨); C-20-하이드록시 (또는 C-20-데메틸) +/-C-19-데클로로 (미국 특허 번호 4,361,650 및 4,307,016) (스트렙토마이세스(Streptomyces) 또는 악티노미케스(Actinomyces)를 사용한 탈메틸화 또는 LAH를 사용한 탈염소화에 의해 제조됨); 및 C-20-데메톡시, C-20-아실옥시 (--OCOR), +/-데클로로 (미국 특허 번호 4,294,757) (아실 클로라이드들을 사용한 아실화에 의해 제조됨)와 같은 변형된 방향족 고리를 갖는 것들, 및 다른 위치들에서의 변형들을 갖는 것들을 포함한다.
메이탄시노이드 약물 모이어티들은 또한 예컨데 C-9-SH (미국 특허 번호 4,424,219) (메이탄시놀과 H.sub.25 또는 P.sub.2S.sub.5의 반응에 의해 제조됨); C-14-알콕시메틸(데메톡시/CH.sub.2OR) (미국 특허 번호 4,331,598); C-14-하이드록시메틸 또는 아실옥시메틸 (CH.sub.2OH 또는 CH.sub.2OAc) (미국 특허 번호 4,450,254) (노카르디아(Nocardia)로부터 제조됨); C-15-하이드록시/아실옥시 (미국 특허 번호 4,364,866) (스트렙토마이세스에 의한 메이탄시놀의 전환에 의해 제조됨); C-15-메톡시 (미국 특허 번호 4,313,946 및 4,315,929) (트레비아 누들플로라(Trewia nudlflora)로부터 분리됨); C-18-N-데메틸 (미국 특허 번호 4,362,663 및 4,322,348) (스트렙토마이세스에 의한 메이탄시놀의 탈메틸화에 의해 제조됨); 및 4,5-데옥시 (미국 특허 번호 4,371,533) (메이탄시놀의 티타늄 트리클로라이드/LHA 환원에 의해 제조됨)과 같은 변형들을 갖는 것들을 포함한다. HER-2에 결합하는 TA.1-메이탄시노이드 접합체의 세포독성은(Chari et al., Cancer Research 52:127-131 (1992))은 인간 유방암 세포주 SK-BR-3에 대해 인비트로(in vitro)로 시험되었다. 상기 약물 접합체는 유리 메이탄시노이드 약물과 유사한 세포 독성 정도를 달성했으며, 이는 항체 분자 당 메이탄시노이드 분자들의 수를 증가시킴으로써 증가시킬 수 있다.
헤미아스터아린들은 헤미아스터린 및 HTI-286을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다른 튜불린 교란제들은 타칼로노라이드 A(taccalonolide A), 타칼로노라이드 B(taccalonolide B), 타칼로노라이드 AF(taccalonolide AF), 타칼로노라이드 AJ(taccalonolide AJ), 타칼로노라이드 AI-에폭시드(taccalonolide AI-epoxide), 디스코더몰라이드(discodermolide), 에포틸론 A(epothilone A), 에포틸론 B(epothilone B) 및 라우리말라이드(laulimalide)를 포함한다.
본원의 방법들에 사용하기 위해 고려되는 약물-링커 유닛-항체 또는 항체 약물 접합체들은 링커 유닛들을 포함한다. 일반적으로, 상기 ADC 또는ADC 유도체는 치료제와 항체 또는 이의 유도체 사이의 링커 영역을 포함한다. 상기 링커는 프로테아제 절단성 링커(protease cleavable linker) 산-절단성 링커(acid-cleavable linker), 디설파이드 링커 자기 안정화 링커(self-stabilizing linker)일 수 있다. 다양한 구현예들에서, 상기 링커는 세포 내 조건들 하에서 절단 가능하여 상기 링커의 절단이 세포 내 환경에서 항체로부터 치료제를 방출한다.
예를 들어, 일부 구현예들에서, 상기 링커는 세포 내 환경(예를 들어, 리소좀 또는 엔도좀 또는 카베올레아(caveolea) 내)에 존재하는 절단제에 의해 절단 가능한다. 상기 링커는, 예를 들어, 리소좀의 또는 엔도좀의 프로테아제를 포함하는 이에 제한되지 않는 세포 내 펩티다아제 또는 프로테아제 효소에 의해 절단되는 펩티딜 링커(peptidyl linker)일 수 있다. 일반적으로, 상기 펩티딜 링커는 적어도 2개의 아미노산 길이 또는 적어도 3개의 아미노산 길이이다. 절단제들은 카텝신 B 및 D 및 플라스민을 포함할 수 있으며, 이들 모두는 디펩타이드 약물 유도체들 가수분해하여 표적 세포들 내에서 활성 약물을 방출하는 것으로 알려져 있다(예를 들어, Dubowchik and Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83:67-123을 참조). 항원 발현 세포들 내에 존재하는 효소들에 의해 절단 가능한 펩티딜 링커들이 가장 일반적이다. 예를 들어, 암 조직에서 고도로 발현되는 티올-의존성 프로테아제 카텝신-B에 의해 절단 가능한 펩티딜 링커가 사용될 수 있다(예를 들어, Phe-Leu 또는 Gly-Phe-Leu-Gly 링커). 다른 이러한 링커들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,214,345에서 설명된다. 특정 구현예들에서, 세포 내 프로테아제에 의해 절단 가능한 상기 펩티딜 링커는 Val-Cit 링커 또는 Phe-Lys 링커이다(예를 들어, val-cit 링커를 이용한 독소루비신의 합성을 설명하는 미국 특허 번호 6,214,345를 참조). 치료제의 세포 내 단백질 분해 방출을 사용하는 것의 한 가지 이점은 접합될 때 상기 제제가 일반적으로 약화되고 접합체들의 혈청 안정성이 일반적으로 높다는 것이다. 또한 미국 특허 9,345,785를 참조한다.
용어 "세포 내 절단된(intracellularly cleaved)" 및 "세포 내 절단(intracellular cleavage)"은 항체 약물 접합체에 대한 세포 내부의 대사 과정 또는 반응을 지칭하며, 이로써 약물 모이어티 (D) 및 항체 유닛 사이의 공유 부착, 예를 들어, 링커가 파괴되어 유리 약물 또는 세포 내 항체로부터 분리된 접합체의 다른 대사 산물이 야기된다. 따라서 상기 약물-링커 유닛-Ab 접합체의 절단된 모이어티들은 세포 내 대사 산물들이다.
다양한 구현예들에서, 상기 절단성 링커는 pH-민감, 즉, 특정 pH 값에서의 가수분해에 민감하다. 일반적으로, 상기 pH-민감성 링커는 산성 조건들에서 가수분해될 수 있다. 예를 들어, 리소좀에서 가수분해될 수 있는 산-불안정성 링커(예를 들어, 하이드라존(hydrazine), 세미카르바존(semicarbazone), 티오세미카르바존(thiosemicarbazone), 시스-아코니틱 아미드(cis-aconitic amide), 오쏘에스테르(orthoester), 아세탈, 케탈 등) 가 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,122,368; 5,824,805; 5,622,929; Dubowchik and Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83:67-123; Neville et al., 1989, Biol. Chem. 264:14653-14661 을 참조). 이러한 링커들은 혈액과 같은 중성 pH 조건들에서 비교적 안정적이지만 리소좀의 대략적인 pH인 pH 5.5 또는 5.0 미만에서는 불안정하다. 특정 구현예들에서, 가수분해성 링커는 티오에테르 링커(예를 들어, 아실하이드라존 결합을 통해 치료제에 부착된 티오에테르와 같은(예를 들어, 미국 특허 번호 5,622,929 참조))이다.
다양한 구현예들에서, 상기 링커는 환원 조건들 하에서 절단 가능하다(예를 들어, 디설파이드 링커). 예를 들어, SATA (N-숙신이미딜-5-아세틸티오아세테이트), SPDP (N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트), SPDB (N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티레이트) 및 SMPT (N-숙신이미딜-옥시카보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-티오)톨루엔)-, SPDB 및 SMPT를 사용하여 형성될 수 있는 것들을 포함하는 다양한 디설파이드 링커들이 공지되어 있다 (예를 들어, Thorpe et al., 1987, Cancer Res. 47:5924-5931; Wawrzynczak et al., In Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer (C. W. Vogel ed., Oxford U. Press, 1987 참조. 또한 미국 특허 번호 4,880,935 참조).
다양한 구현예들에서, 상기 링커는 말로네이트 링커(Johnson et al., 1995, Anticancer Res. 15:1387-93), 말레이미도벤조일 링커(Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3(10):1299-1304), 또는 3'-N-아미드 유사체(Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3(10):1305-12)이다.
일부 구현예들에서, 상기 링커 유닛은 절단 가능하지 않고 상기 약물은 항체 분해에 의해 방출된다(미국 공개공보 번호 2005/0238649 참조).
다양한 구현예들에서, 상기 링커는 세포 외 환경에 대해 실질적으로 민감하지 않다. 본원에서 사용된 바와 같이, 링커의 문맥에서, "세포 외 환경에 대해 실질적으로 민감하지 않은"은, ADC 또는 ADC 유도체가 세포 외 환경(예를 들어, 혈장 내)에 존재할 때, ADC 또는 ADC 유도체의 샘플에서, 약 20% 이하, 일반적으로 약 15% 이하, 더욱 일반적으로 약 10% 이하, 및 더욱 더 일반적으로 약 5% 이하, 약 3% 이하 또는 약 1% 이하의 링커들이 절단됨을 의미한다. 링커가 세포 외 환경에 대해 실질적으로 민감하지 않은지 여부는, 예를 들어, (a) 상기 ADC 또는 ADC 유도체 (상기 "ADC 샘플") 및 (b) 동일한 몰량의 비접합 항체 또는 치료제 ("대조군 샘플") 모두를 혈장과 함께 미리 결정된 기간(예를 들어, 2, 4, 8, 16 또는 24 시간)동안 독립적으로 배양한 후, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 상기 ADC 샘플에 존재하는 비접합 항체 또는 치료제의 양을 대조군 샘플에 존재하는 양과 비교함으로써 결정될 수 있다.
다양한 구현예들에서, 상기 링커는 세포 내재화를 촉진한다. 특정 구현예들에서, 상기 링커는 치료제에 접합될 때 세포 내재화를 촉진한다 (즉, 본원에 설명된 ADC 또는 ADC 유도체의 링커-치료제 모이어티의 환경에서). 또 다른 구현예들에서, 상기 링커는 약물 및 항원-특이적 항체 또는 이의 유도체 모두에 접합될 때 세포 내재화를 촉진한다(즉, 본원에 설명된 ADC 또는 ADC 유도체의 환경에서).
본 조성물들 및 방법들과 함께 사용될 수 있는 다양한 링커들은 2003년 7월 31일에 출원된 "Drug Conjugates and Their Use for Treating Cancer, An Autoimmune Disease or an Infectious Disease"라는 제목의 WO 2004010957에서 설명된다.
다양한 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서(thiolreactive spacer) 및 디펩타이드를 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 구성된다.
다양한 구현예들에서, 상기 산 절단성 링커는 하이드라진(hydrazine) 링커 또는 제4급 암모늄 링커이다.
말레이미드 그룹을 포함하는 자기-안정화 링커들은 본원에 참조로 통합된 미국 특허 9,504,756에서 설명된다.
다양한 구현예들에서, 아우리스타틴과 같은 상기 튜불린 교란제는 본원에 참조로 통합된 미국 특허 9,463,252에 설명된 바와 같이, 링커 유닛과 아미드 결합을 형성하는 C-말단 카르복실 그룹에 의해 링커에 접합된다. 다양한 구현예들에서, 상기 링커 유닛은 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. N,N-디알킬아우리스타틴의 바인더 약물 접합체들 (ADCs)는 미국 특허 8,992,932에 개시되어 있다.
다양한 구현예들에서, 상기 링커는 또한 스트레쳐 유닛 및/또는 아미노산 유닛을 포함한다. 예시적인 스트레쳐 유닛들 및 아미노산 유닛들은 미국 특허 9,345,785 및 미국 특허 9,078,931에 설명되며, 이들 각각은 본원에 참조로 통합된다.
다양한 구현예들에서, vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 공유결합적으로 연결된 항-CD30 항체를 포함하는 항체 약물 접합체들의 용도가 본원에 제공된다. 상기 항체 약물 접합체들은 약학 조성물로서 대상체에게 전달된다. CD30 항체 약물 접합체들은 본원에 참조로 통합된 미국 특허 번호 9,211,319에 설명된다.
다양한 구현예들에서, 본 발명의 약물-링커 유닛-항체/항체-약물 접합체들은 다음의 화학식:
Figure pct00004
또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 가지며, 여기서, mAb는 항-CD30 또는 항-CD19 항체와 같은 단클론 항체이고, S는 상기 항체의 황 원자이고 A-는 스트레쳐 유닛이고, p는 약 3 내지 약 5이다.
약물 로딩(loading)은 p로 나타내며, 약학 조성물에서 항체 당 약물 분자들의 평균 수이다. 예를 들어, p가 약 4인 경우 상기 약학 조성물에 존재하는 모든 항체를 고려한 평균 약물 로딩은 약 4이다. P는 약 3 내지 약 5, 더욱 바람직하게는 약 3.6 내지 약 4.4, 더욱 더 바람직하게는 약 3.8 내지 약 4.2의 범위이다. P는 약 3, 약 4, 또는 약 5일 수 있다. 접합 반응들의 제제에서 항체 당 약물들의 평균 수는 질량분광법, ELISA 분석 및 HPLC와 같은 통상적인 수단들로 특징지어질 수 있다. p에 대한 항체-약물 접합체들의 양적 분포 또한 측정될 수 있다. 일부 경우에서, p가 다른 약물 로딩등을 갖는 항체-약물-접합체들로부터 특정 값인 동종 항체-약물-접합체들의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단들에 의해 달성될 수 있다.
상기 스트레쳐 유닛 (A)은 상기 항체의 설프하이드릴 그룹을 통해 항체 유닛을 발린-시트룰린 아미노산 유닛에 연결시킬 수 있다. 설프하이드릴 그룹들은, 예를 들어, 항원-특이적 항체의 사슬간 디설파이드 결합들의 환원에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 상기 스트레쳐 유닛은 상기 항체의 사슬간 디설파이드 결합들의 환원으로부터 생성된 황 원자들을 통해 항체에 연결될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 스트레쳐 유닛은 상기 항체의 사슬간 디설파이드 결합들의 환원으로부터 생성된 황 원자들을 통해서만 항체에 연결된다. 일부 구현예들에서, 설프하이드릴 그룹들은 항체의 라이신 모이어티의 아미노 그룹을 2-이미노티올레인 (트라우스트 시약(Traut's reagent)) 또는 다른 설프하이드를 생성 시약들과 반응시킴으로써 생성될 수 있다. 특정 구현예들에서, 상기 항체는 재조합 항체이고 하나 이상의 라이신을 운반하도록 조작된다. 다른 특정 구현예들에서, 상기 재조합 항체들은 추가 설프하이드를 그룹들, 예를 들어, 추가 시스테인들을 운반하도록 조작된다.
MMAE의 합성 및 구조는 미국 특허 번호 6,884,869에 설명되며, 이는 그 전체가 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다. 예시적인 스트레쳐 유닛들의 합성 및 구조와 항체 약물 접합체들을 제조하기 위한 방법들이, 예를 들어, 미국 공개공보 번호 2006/0074008 및 2009/0010945에 설명되며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
대표적인 스트레쳐 유닛들은 미국 특허 9,211,319의 화학식 IIIa 및 IIIb의 대괄호들 내에 기재되어 있으며, 본원에 참조로 통합된다.
다양한 구현예들에서, 상기 항체 약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제-절단성 링커를 포함한다. 프로테아제 절단성 링커가 티올 반응성 스페이서 및 디펩타이드를 포함하는 것으로 고려된다. 다양한 구현예들에서, 상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 상기 항체 약물 접합체는 하기의 구조를 갖는 항체-약물 접합체인 브렌툭시맙 베도틴이다:
Figure pct00005
브렌툭시맙 베도틴은 다음의 3가지 성분들로 구성된 CD30-지향 항체-약물 접합체이다: (i) 인간 CD30에 특이적인 키메릭 IgG1 항체 cAC10, (ii) 미세소관 교란제 MMAE 및 (iii) MMAE를 cAC10에 공유결합으로 부착시키는 프로테아제-절단성 링커. 항체에 대한 약물의 비 또는 약물 로딩은 브렌툭시맙 베도틴의 구조에서 "p"로 나타내지며 1 내지 8의 정수 값 범위이다. 약학 조성물에서 평균 약물 로딩 브렌툭시맙 베도틴은 약 4이다.
사용 방법들
고형 종양을 치료하기 위해 튜불린 교란제를 포함하는 항체-약물 접합체를 투여하는 단계를 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법들이 본원에서 제공된다. 다양한 구현예들에서, 본 개시의 방법들은 미세소관 기능의 교란 후 ER 스트레스 경로들을 유도함으로써 고형 종양들을 치료하는 것으로 고려된다. 다양한 구현예들에서, 튜불린 교란제를 포함하는 항체 약물 접합체 제제는 고형 종양에서 세포자멸사를 유도한다.
다양한 구현예들에서, 튜불린 교란제를 포함하는 상기 항체 약물 접합체 제제는 고형 종양으로의 면역 세포 이동을 증가시킨다.
실시예들에서, 튜불린 교란제들이 ATP 분비를 증가시키고 고 이동성 그룹 박스 1(HMGB1) 단백질 수준을 증가시키는 것과 같은 ER 스트레스 단백질 경로들을 증가시키는 것을 입증하며, 이는 세포들의 세포 자멸사를 증가시키고, 차례로 면역 세포들을 세포 자멸사 및 세포 스트레스 부위로 유도할 수 있다.
본원의 방법들은 대상체에서 종양 크기 또는 종양 부담을 감소시키고, 및/또는 대상체에서 전이를 감소키는 것으로 고려된다. 다양한 구현예들에서, 대상체의 종양 크기는 약 25-50%, 약 40-70% 또는 약 50-90% 이상 감소된다. 다양한 구현예들에서, 상기 방법들은 종양 크기를 10%, 20%, 30% 또는 보다 많이 감소시킨다. 다양한 구현예들에서, 상기 방법들은 종양 크기를 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 감소시킨다.
본원의 방법들은 종양 부담을 감소시키고 또한 암이 완화 된 후 종양의 재발을 감소 또는 예방하는 것으로 고려된다.
본원에서 고려되는 예시적인 고형 종양들은 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위장암들, 두경부암, 흑색종, 육종, 식도암, 췌장암, 전이성 췌장암, 전이성 췌장 선암, 방광암, 위암, 섬유증 암, 신경교종, 전이성 신경교종, 광범위 내재성 다리뇌신경아교종, 재발성 소아 뇌 신생물, 신장 세포 암종, 투명 세포 전이성 신장 세포 암종(clear-cell metastatic renal cell carcinoma), 신장암, 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic castration resistant prostate cancer), 4기 전립선암, 전이성 흑색종, 흑생종, 악성흑색종, 피부의 재발성 흑색종, 뇌전이 흑색종(melanoma brain metastases), 3A기 피부 흑색종; 3B기 피부 흑색종, 3C기 피부 흑색종; 4기 피부 흑색종, 두경부의 악성흑색종, 폐암, 비소세포폐암(NSCLC), 편평상피세포 비소세포폐암(squamous cell non-small cell lung cancer), 유방암, 재발성 전이성 유방암, 간세포암종, 리히터 증후군(richter's syndrome); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(waldenstrom macroglobulinemia), 성인 교모세포종; 성인 신경교육종, 재발성 교모세포종, 재발송 소아 횡문근육종, 재발송 유잉 육종(recurrent ewing sarcoma)/ 말초 원시신경외배엽종양(peripheral primitive neuroectodermal tumor), 재발성 신경아세포종; 재발성 골육종, 대장암, MSI 양성 대장암; MSI 음성 대장암, 비인두 비각질화 암종(nasopharyngeal nonkeratinizing carcinoma); 재발성 비인두 미분화 암종(recurrent nasopharyngeal undifferentiated carcinoma), 자궁경부 색암종; 자궁경부 샘평편상피암종; 자궁경부 편평세포암종; 재발성 자궁경부 암종; 4A기 자궁경부암; 4B기 자궁경부암, 항문관 편평세포암종; 전이성 항문관 암종; 재발성 항문관 암종, 재발성 두경부암; 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 난소 암종, 대장암, 위암, 진행성 GI 암, 위선암; 위식도 접합 선암(gastroesophageal junction adenocarcinoma), 골신생물(bone neoplasms), 연조직 육종; 골육종, 흉선암, 요로상피세포암종, 재발성 머켈세포암종(recurrent merkel cell carcinoma); 3기 머켈세포암종; 4기 머켈세포암종, 골이형성증후군 및 세자리 증후군(Sezary syndrome)을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 고형 종양은 비림프종 고형 종양이다. 일부 구현예들에서, 상기 고형 종양은 다발성 골수종 일 수 있다.
다양한 구현예들에서, 상기 ADC는 하나 이상의 화학요법들과 함께 투여될 수 있다. 예시적인 화학요법 제제들은 하기의 표에 개시되며, 단독으로 또는 하나 이상의 추가 화학요법 제제들과 조합하여 사용될 수 있고, 이는 차례로 항체 약물 접합체와 조합하여 투여될 수 있다.
화학요법 제제들
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다양한 구현예들에서, 요법은 기간 기준으로, 예를 들어, 매주 2회, 매주, 2주 마다, 3 주 마다, 매월, 2달에 한번 또는 더 긴 간격으로 투여된다. 관련되 구현예들에서, 예시적인 치료들에서, 항체 약물 접합체는 0.1 내지 15 mg/kg의 투여량 범위 내로 투여된다.
일 측면에서, 본 개시의 방법들은 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예들에서, 상기 약학 조성물은 멸균 조성물이다.
본 개시의 방법들은 주사, 경구 섭취, 비강내, 국소, 경피, 비경구, 흡입 스프레이, 질 또는 직장 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는, 치료제들을 포유류 대상체에 직접 또는 간접적으로 도입하기 위한 임의의 의학적으로 허용되는 수단들을 사용하여 수행된다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내 및 수조내 주사들 뿐만 아니라 카테터 또는 주입 기술들을 포함한다. 피내, 유방내, 복강내, 척수강내, 안구후, 폐내 주시 및 또는 특정 부위에서의 외과적 주입에 의한 투여도 고려된다.
일 구현예에서, 투여는 치료를 필요로 하는 암 또는 감염된 조직의 부위에서 상기 부위로 직접 주사함으로써 또는 제형을 내부적으로 전달할 수 있는 지속 전달 또는 지속 방출 메커니즘을 통해 수행된다. 예를 들어, 조성물(예를 들어, 가용성 폴리펩타이드, 항체 또는 소분자)을 지속적으로 전달할 수 있는 생분해성 마이크로스피어들 또는 캡슐들 또는 다른 생분해성 폴리머 구성들이 암 부위 근처 또는 암 부위에 이식된 본 개시의 제형들에 포함될 수 있다.
치료 조성물은 또한 다수의 부위들에서 환자에게 전달될 수 있다. 다수의 투여들은 동시에 제공되거나 일정 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 특정 경우들에서, 상기 치료 조성물의 연속적인 흐름을 제공하는 것이 이롭다.
또한 본 개시에서 고려되는 것은 화학요법제를 포함하나 이에 제한되지 않는 본원에 기재된 다른 제제와 함께 항체 조성물들과 같은 다수의 제제들의 투여이다.
주어진 투여량에서 항체 약물 접합체의 양은 상기 요법이 투여되는 개체의 크기 및 치료될 장애의 특성들에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 치료들에서, 약 1 mg/일, 5 mg/일, 10 mg/일, 20 mg/일, 50 mg/일, 75 mg/일, 100 mg/일, 150 mg/일, 200 mg/일, 250 mg/일, 500 mg/일 또는 1000 mg/일을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 농도들은 단일 투여량 형태 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 처음으로 동물 모델들에서 그리고 그 다음 임상 시험에서 표준 투여량-반응 연구들은 특정 질병 상태들 및 환자 집단들에 대한 최적의 투여량을 보여준다.
또한 고형 종양의 치료를 위한 전술한 항체 약물 접합체들 중 임의의 것을 포함하는 조성물 또는 약제의 제조에 있어서 이들의 용도가 고려된다. 전술한 항체들 또는 조성물들 중 임의의 것을 포함하고, 선택적으로 사용을 위한 적합한 지침들을 포함하는 시린지들, 예를 들어, 일회용 또는 미리 채워진 시린지, 멸균 밀봉 용기들, 예를 들어, 바이알, 병, 통, 및/또는 키트들 또는 패키지들이 또한 고려된다.
제형들
약물-링커 유닛-항체 접합체/항체-약물 접합체들을 투여하기 위해 다양한 전달 시스템들이 사용될 수 있다. 본 개시의 특정 구현예들에서, 항체-약물 접합체 화합물의 투여는 정맥 내 주입 또는 피하 주사에 의한다. 일부 구현예들에서, 투여는 30분, 1시간 또는 2시간 정맥 내 주입에 의한다.
상기 항체-약물 접합체 화합물은 하나 이상의 약학적으로 호환되는 성분들을 포함하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체들, 예를 들어, 물 기반 담체들(예를 들어, 멸균 액체들)을 포함한다. 상기 약학 조성물이 정맥 내로 투여될 때 물은 보다 전형적인 담체이다.
상기 조성물은 원한다면, 예를 들어, 식염들, 완충제들, 염들, 비이온성 세제들 및/또는 당들을 또한 함유할 수 있다. 적합한 약학적 담체들의 예들은 E. W. Martin의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서 설명된다. 상기 제형들은 투여 방식에 상응한다.
본 개시는, 예를 들어, 치료적으로 효과적인 양의 상기 항체-약물 접합체, 완충제, 선택적으로 동결보호제, 선택적으로 증량제, 선택적으로 염, 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는 약학 조성물들을 제공한다. 추가 제제들은 조성물에 첨가될 수 있다. 단일 제제는 여러 기능들을 제공할 수 있다. 예를 들어, 트레할로스와 같은 당은 동결방지제 및 증량제로서 작용할 수 있다. 임의의 적합한 약학적으로 허용되는 완충제들, 계면활성제들, 동결방지제들 및 증량제들은 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
혈액암을 치료하는 방법들을 제공하는 것 외에도, 본 발명은 동결 건조를 겪은 약물 접합체 제형들 또는 단백질 보존의 다른 방법들을 포함하는 항체 약물 접합체 제형들 뿐만 아니라 동결 건조를 겪지 않은 항체 약물 제형들을 제공한다.
일부 구현예들에서, 상기 항체 약물 접합체 제형은 (i) 약 1-25 mg/ml, 약 3 내지 약 10 mg/ml의 항체-약물 접합체, 또는 약 5 mg/ml (예를 들어, 화학식 1의 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염), (ii) 약 5-50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 25mM의 시트레이트, 포스페이트, 또는 히스티딘 완충제 또는 이들의 조합, 바람직하게는 소듐 시트레이트, 포타슘 포스페이트, 히스티딘, 히시티딘 하이드로클로라이드, 또는 이의 조합들로부터 선택되는 완충제, (iii) 약 3% 내지 약 10% 수트로스 또는 트레할로스 또는 이의 조합들, (iv) 선택적으로, 약 0.05 내지 2 mg/ml의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 또는 이의 조합들로부터 선택되는 계면활성제; 및 (v) 물을 포함하고, 여기서 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
일부 구현예들에서, 항체 약물 접합체 제형은 약 1-25 mg/ml, 약 3 내지 약 10 mg/ml, 바람직하게는 약 5 mg/ml의 항체-약물 접합체, (ii) 약 10 mM 내지 약 25 mM의 소듐 시트레이트, 포타슘 포스페이트, 히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드 또는 이의 조합들로부터 선택되는 완충제, (iii) 약 3% 내지 약 7% 트레할로스 또는 수크로스 또는 이의 조합들, 선택적으로 (iv) 약 0.05 내지 약 1 mg/ml의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 계면활성제, 및 (v) 물을 포함할 것이며, 여기서 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
일부 구현예들에서, 항체 약물 접합체 제형들은 약 5 mg/ml의 항체-약물 접합체, (ii) 약 10 mM 내지 약 25 mM의 소듐 시트레이트, 포타슘 포스페이트, 히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드 또는 이의 조합들로부터 선택되는 완충제, (iii) 약 3% 내지 약 7% 트레할로스, 선택적으로 (iv) 약 0.05 내지 약 1 mg/ml의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80으로부터 선택되는 계면활성제, 및 (v) 물을 포함할 것이며, 여기서 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6이다.
상술된 임의의 제형들은 액체 또는 냉동 형태로 저장될 수 있고 선택적으로 보존 공정을 거칠 수 있다. 일부 구현예들에서, 상술된 제형들은 동결건조되며, 즉, 그것들은 동결건조를 거친다. 일부 구현예들에서, 상술된 제형들은, 예를 들어, 동결건조와 같은 보존 공정을 거치며, 후속적으로 적합한 액체, 예를 들어, 물로 복원된다. 동결건조는 상기 조성물이 진공하에서 동결-건조 되었음을 의미한다. 동결건조는 일반적으로 용질들이 용매(들)로부터 분리되도록 특정 제형을 동결시킴으로써 달성된다. 그 후 상기 용매는 승화(즉, 1차 건조) 에 의해 제거되고 다음으로 탈착(즉, 2차 건조)에 의해 제거된다.
본 발명의 제형들은 본원에 기재된 방법들 또는 질병을 치료하기 위한 다른 방법들과 함께 사용될 수 있다. 상기 항체 약물 접합체 제형들은 대상체에 투여하기 전에 추가로 희석될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 제형들은 대상체에 투여하기 전에 식염수로 희석될 것이고 IV 백(IV bag)들 또는 시린지들에 보관될 것이다. 따라서, 일부 구현예들에서, 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법들은 이를 필요로하는 대상체에게 화학식 I을 갖는 항체-약물 접합체를 포함하는 약학 조성물의 주간 투여량을 투여하는 단계를 포함할 것이며, 여기서 항체-약물 접합체들의 투여량은 상기 대상체의 체중의 약 1.8 mg/kg 또는 1.2 mg/kg 내지 상기 대상체의 체중의 0.9 mg/kg이고 상기 약학 조성물은 적어도 3 주동안 투여되며, 여기서 상기 항체 약물 접합체는, 대상체에게 투여되기 전에, (i) 약 1-25 mg/ml, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 mg/ml의 항체-약물 접합체, (ii) 약 5-50 mM, 바람직하게는 약 10 mM 내지 약 25 mM의 소듐 시트레이트, 포타슘 포스페이트, 히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드 또는 이의 조합들로부터 선택되는 완충제, (iii) 약 3% 내지 약 10% 수크로스 또는 트레할로스 또는 이의 조합들, (iv) 선택적으로, 약 0.05 내지 2 mg/ml의 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80 또는 이의 조합들로부터 선택되는 계면활성제; 및 (v) 물을 포함하는 제형으로, 여기서 조성물의 pH는 약 5.3 내지 약 7, 바람직하게는 약 6.6인 제형에 존재하였다.
독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 또는 프레니드손을 포함하는 본원의 사용에 고려될 수 있는 화학요법들의 제형들이 암들의 치료에 일반적으로 사용되는 것과 같이 제공된다. 예를 들어, 독소루비신, 빈블라스틴, 다카르바진, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레니드손은 상업적으로 이용할 수 있고 여러 유형의 암 환자들을 치료하는데 사용하기 위해 미국 FDA 및 다른 규제기관들에 의해 승인된다.
본 발명은 또한 고형 종양의 치료를 위한 키트들을 제공한다. 상기 키트는 (a) 상기 항체 약물 접합체를 함유하는 용기 및 선택적으로, 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 용기들을 포함할 수 있다. 이러한 키트들은, 원하는 경우, 다양한 통상적인 약학 키트 구성요소들, 예컨데, 당업자에게 자명할 것과 같은, 예를 들어, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체들을 포함하는 용기들, 추가 용기들 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 키트에는 투여될 요소들의 양, 투여 가이드라인들 및/또는 구성요소들의 혼합을 위한 가이드라인들을 나타내는 삽입물들 또는 라벨들로서 인쇄된 지침들이 포함될 수 있다.
실시예들
실시예 1-고형 종양에 대한 튜불린 교란제의 효과
고형 종양 세포주들에 대한 튜불린 교란제들의 효과들이 평가되었다. 암 세포들을 MMAE로 치료하고 다음의 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death, ICD) 특성들에 대해 평가하였다: ER 스트레스, ATP 분비 및 세포 외 HMGB1 수준.
MCF7 유방암 세포들은 100nM MMAE로 16시간 동안 치료되고 웨스턴 블롯 분석을 위해 RIPA 버퍼에서 수확되었다. MMAE를 사용한 치료는 IRE1 및 elF2a의 인산화(도 1A) 및 전체 길이 ATF6의 절단에 의해 표시된 것과 같이 ER스트레스 반응의 3가지 경로 모두를 활성화 하였다. 심한 ER 스트레스는 종양 세포들의 표면에 전-식세포 신호(pro-phagocytic signal)들의 노출에 대한 전제 조건이며, 인산화된 IRE1에 의한 JNK 신호의 활성화 및 CHOP의 발현에 의해 나타난 것과 같이 MMAE에 의해 유도된다.
ICD의 유도는 또한 ATP 및 HMGB1의 분비에 의해 특성화된다. 세포 외 ATP는 강력한 화학주성 신호 역할을 하여 종양 부위로의 면역 세포 이동을 촉진한다. 도착 시 세포 외 HMGB1는 다양한 전-염증성 수용체들 (TLR2, TLR4, RAGE)을 통해 신호를 보내 항원 제시 세포들을 활성화 하여 종양 내 면역 활성을 촉진시킨다. MMAE로 MCF7 세포들의 치료는 ATP 및 HMGB1의 증가된 분비로 이어진다(도 1B, 1C).
심한 ER 스트레스는 CHOP의 상향조절로 이어지며, 미토콘드리아성 세포자멸사를 시작한다. MiaPaca2 췌장 종양 세포들은 심한 ER 스트레스의 정량화할 수 있는 모니터링을 허용하는 CHOP-주도 루시페라아제 리포터 시스템(Signosis, Inc.로부터 구입)을 발현하도록 조작되었다. MiaPaca-CHOP-루시퍼라제 세포들은 MMAE, 빈크리스틴 및 파클리탁셀로 치료되고 16시간 후 루시페라아제 발현에 대해 분석되었다. MMAE 및 빈크리틴으로의 치료는 심한 ER 스트레스 유도의 대용물로서 루시페라아제 신호에서 투여량 의존적 증가를 나타내는 반면, 파클리탁셀은 피크 투여량에서 보통 정도의 루시페라아제 신호를 유도하였다(도 2A).
MiaPaca-CHOP-루시페라아제 세포들을 NOD/SCID/감마-사슬 결핍 마우스들에 피하로 생착시켰다. 피하 종양들은 MMAE (0.36mg/kg), 빈크리스틴 (1.0mg/kg) 및 파클리탁셀 (10mg/kg)로 치료되고 종양성 루시페라아제 신호를 시간에 따라 모니터링하였다. 입증된 바와 같이, MMAE 및 빈크리스틴으로의 치료는 생착된 종양들에서 심한 ER 스트레스를 급속히 이끌어낸 반면, 파클리탁셀은 ER 스트레스를 유도하지 않았다(도 2B).
MiaPaca2 세포들은 MMAE, 빈크리스틴 또는 파클리탁셀로 치료되었다. 16시간의 치료 후 상청액을 수집하고 ATP 분비를 분석하였다. MMAE로의 치료는 강건한 ATP 분비를 이끌어낸 반면 파클리탁셀 치료는 보통 정도의 ATP 분비를 초래하였다(도 3A).
PC-3 전립선 종용 세포들은 또한 MMAE, 빈크리스틴 또는 파클리탁셀로 치료되었다. 16시간의 치료 후 상청액을 수집하고 ATP 분비를 분석하였다. MMAE 및 빈크리스틴으로의 치료는 강건한 ATP 분비를 이끌어낸 반면 파클리탁셀 치료는 보통 정도의 ATP 분비를 초래하였다(도 3B). PC-3 세포들은 24 시간 동안 MMAE-함유 ADC (SGN-LIV1A) 또는 MMAE로 치료되었고 웨스턴 블롯 분석을 위해 RIPA 버퍼에서 수확되었다(도 3C). MMAE로의 치료는 ER 스트레스(IRE1 및 JNK의 인산화)와 ATP 및 HMGB1의 방출을 이끌어내어 면역원성 세포 사멸을 유도하였다(도 3D-3E).
무흉선 누드 마우스들에 PC-3 세포들을 피하로 생착시켰다. 200 입방 밀리미터에 도달했을 때, 마우스들은 MMAE-함유 ADC(SGN-LIV1A 또는 항-CD71-MMAE)의 단일 복강 내 투여량을 받았다. ADC 치료 후 8일, 종양들을 절제하고 유세포 분석에 의해 면역 세포 침윤 및 조성에 대해 평가하였다. MMAE-ADC들로 치료된 종양들은 면역 세포들의 증가된 침윤을 나타냈으며 이는 강화된 활성을 더욱 보여주었다(도 4A-D).
다른 연구에서, 무흉선 누드 마우스들에 PC-3 세포들을 피하로 생착시켰다. 200 입방 밀리미터에 도달했을 때, 마우스들은 MMAE-함유 ADC (SGN-LIV1A 또는 항-CD71-MMAE)의 단일 복강 내 투여량을 받았다. ADC 치료 후 8일, 종양들은 절제되고 RIAP 버퍼에서 균질화 되고 사이토카인/케모카인 생산을 ELISA로 측정하였다. 또한 말초 사이토카인 수준은 ELISA로 혈청에서 측정되었다. 종양 내 면역 세포들의 증가 외에도, 이들 면역 세포들로부터의 증가된 사이토카인 및 케모카인 생산에 의해 입증된 바와 같은 강화된 면역활성이 있다(도 5A-F).
HeLa 자궁경부암 세포들은 1000 nM 또는 100nM MMAE, 빈크리스틴 또는 파클리탁셀로 16시간 동안 치료되었으며 웨스턴 블롯 분석을 위해 수확되었다. 각 치료는 IRE1의 인산화로 표시되는 ER 스트레스 반응을 활성화 하였다. 그러나, MMAE는 JNK의 추가 인산화에 의해 입증된 바와 같은 감소하는 투여량으로 지속되는 보다 심한 ER 스트레스 반응을 이끌어 냈다. 강건한 JNK 인산화는 파클리탁셀의 낮은 투여량에서 나타나지 않았다(도 6).
피부 종양 주 A2058, SK-MEL-5 및 SK-MEL-28, Calu-1 (폐), HT-1080 (섬유육종), SK-MES-1 (폐), 및 BXPC3 (췌장) 세포들은 MMAE, 빈크리스틴 및 파클리탁셀로 치료되었다. 17시간의 치료 후 상청액을 수집하고 ATP 분비를 분석하였다. MMAE 및 빈크리스틴으로의 치료는 분석된 대부분의 세포주들(6/7)에서 ATP 분비를 이끌어 냈으며, 분석된 모든 세포주들에서 파클리탁셀보다 더 강건한 반응을 유도할 수 있었다(도 7A). MMAE로의 치료는 3가지 A2058, SK-MEL-5, SK-MEL-28 (피부) 세포주들 모두로부터 강력한 ATP분비를 이끌어낸 반면, 파클리탁셀은 3가지 세포주들 중 하나로부터 ATP 분비를 이끌어 냈다(도 7B).
A2058, SK-MEL-5, SK-MEL-28 (피부), Calu-1, HT-1080, SK-MES-1 (폐), 및 BXPC3 및 HPAFII (췌장) 세포들은 MMAE-함유 ADC (예를 들어, 항-p97-MMAE 또는 항-CD71-MMAE) 또는 파클리탁셀로 치료되었다. 하룻밤의 치료후 상청액을 수집하고 ELISA로 HMGB1 방출을 분석하였다. MMAE-함유 ADC 또는 파클리탁셀로의 치료는 분석된 대부분의 세포주들(5/7)에서 HMGB1 방출을 이끌어냈으며, 분석된 모든 세포주들에서 파클리탁셀보다 더 강건한 반응을 유도할 수 있었다. 항-CD71-MMAE로의 치료는 3 가지 세포주들 중 2에서 강력한 HMGB1 방출을 이끌어 냈다. 예를 들어, 도 7C 및 하기의 추가 설명을 참조한다.
추가 실험들에서, MMAE로 치료된 세포주들은 건강한 공여자들의 말초 혈액 단핵 세포들(PBMCs)로부터 유래된 면역 세포들에 공배양되거나 "공급"될 것이며 면역 세포 기능에 대한 치료 세포들의 효과들이 평가될 것이다.
실시예 2-면역 세포 활성에 대한 튜불린 교란제들의 분석
면역 세포 활성화를 유도하는 종양 세포들의 능력에 대한 튜불린 교란제들의 효과들을 알아내기 위해, 튜불린 교란제들로 치료된 세포들 및 ER 스트레스 및 잠재적인 세포 사멸을 겪고 있는 세포들이 항원 제시 세포들에 공급되고 APC 유도에 대한 효과들이 측정되었다.
세포 배양-등급 플라스틱에 PBMC들을 부착하는 것에 의해 두 건강한 공여자들의 PBMC들로부터 대식세포들을 농축시켰다. 24시간 후 비부착성 세포들을 제거하여 대식세포가 농축된 세포 집단을 남겼다.
A2058, SK-MEL-5, 및 SK-MEL-28 (피부) 세포들이 MMAE, 빈크리스틴 및 파클리탁셀로 24시간 동안 치료되었다. 세포들을 세척하고 수확한 다음 상기에서 제조된 농축 대식세포들과 공배양하였다. 공배양 후 4일에 대식세포들을 수확하였으며 유세포 분석에 의해 면역 활성을 분석하였다. 항원 제시 수준(MHCII-발현 세포의 빈도로 측정)을 정량화하고 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. 종양 세포들의 MMAE 치료는 파클리탁셀보다 더 강건한 2/3 종양 세포주들에서의 항원 제시를 증가시켰다(도 8A-8C).
대식세포들과 죽어가는 A2058 및 SK-MEL-5 종양 세포들의 공배양으로부터의 상청액을 24시간 후에 수확하고 ELISA로 사이토카인 및 케모카인 생산의 수준을 분석하였으며 치료되지 않은 종양 세포들과 함께 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. MMAE 또는 MMAE-함유 ADC (항-p97-MMAE)로의 종양 세포들의 치료는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건한 표시된 사이토카인 및 케모카인의 증가를 이끌었다(도 9A-9B). A2058 세포들은 치료되지 않은 세포들과 비교하여 GM-CSF, IFNg, MCP-3, IL-1RA, IL-7, MIP-1a, MIP-1b의 증가를 나타낸 반면, SK-MEL-5 세포들은 GM-CSF, INFa2, IFNg, MCP-3, IL-12p70, IL-17A, IL-1a, IL-1b, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b의 증가를 나타내었다.
실시예 3
튜불린 교란제로의 치료 후 항원 제시의 추가 분석
세포 배양 등급 플라스틱에 PBMC들을 부착하는 것에 의해 두 건강한 공여자들의 PBMC들로부터 대식세포들을 농축시켰다. 24시간 후 비부착성 세포들을 제거하여 대식세포가 농축된 세포 집단을 남겼다.
BxPC3 및 HPAFII (췌장) 세포들은 MMAE, 빈크리스틴, 및 파클리탁셀로 24시간 동안 치료되었다. 세포들을 세척하고 수확한 다음 상기에서 제조된 농축된 대식세포들과 공배양하였다. 공배양 후 4일에 대식세포들을 수확하고 유세포 분석으로 면역 활성화를 분석하였다. 항원 제시 수준(MHCII-발현 세포들의 빈도로 측정)을 정량화하고 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. 종양 세포들의 MMAE 및 빈크리스틴의 치료는 1/2 종양 세포주들에서 항원 제시의 증가를 이끈 반면, 파클리탁셀로의 치료는 대식세포 항원 제시의 변화를 일으키지 않았다(도 10A-10B). BxPC-3 세포들을 MMAE, 빈크리스틴, 또는 파클리탁셀로 17시간 동안 치료하고, ATP 분비를 분석하였다. 모든 3가지 튜불린 결합제들로의 치료는 동등한 수준의 ATP 분비를 이끌어 낼 수 있었다(도 10C).
파클리탁셀 또는 MMAE-함유 ADC (항-p97-MMAE)로 24시간 치료 후, BxPC-3 세포들로부터의 HMGB1 방출을 ELISA로 평가하였다. MMAE-주도 세포 사멸은 파클리탁셀 치료와 비교하여 적당히 증가된 HMGB1 방출을 이끌었다(도 10D).
24시간 후 대식세포들 및 죽어가는 종양 세포들의 공배양으로부터의 상청액을 수확하고 ELISA로 사이토카인 및 케모카인 생산 수준을 분석하였으며 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. MMAE 또는 항-p97-MMAE로 종양 세포들의 치료는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건한 표시된 사이토카인들 및 케모카인들의 증가를 이끌었다(도 11A-11B).
추가 세포주들 [Calu-1 (폐), HT1080 (섬유육종) 및 SK-MES-1 (피부)]를 상기와 같은 대식세포와의 공배양 후 항원 제시 수준에 대해 시험하였다. 공동자극(CD86-발현 대식세포들, Calu-1의 빈도로 측정) 또는 항원 제시(MHCII-발현 대식세포들, HT1080 및 SK-MES-1의 빈도로 측정)의 수준을 정량화하고 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. 종양 세포들의 MMAE 치료는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건한 3/3 종양 세포주들에서의 면역 활성화의 증가를 이끌었다(도 12A-12C). Calu-1, HT-1080 및 SK-MES-1 세포들이 MMAE-함유 ADC (항-p97-MMAE), 빈크리스틴, 또는 파클리탁셀로 24시간 동안 치료되었고 ELISA로 HMGB1 방출을 분석하였다. 항-p97-MMAE로의 치료는 3개의 세포주들 중 2로부터 강력한 HMGB1 방출을 이끌어 냈다(도 12D-12F).
24시간 후 대식세포들 및 죽어가는 종양 세포들의 공배양으로부터의 상청액을 수확하고 ELISA로 사이토카인 및 케모카인 생산 수준을 분석하였으며 상술한 바와 같이 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. MMAE 또는 MMAE-함유 ADC로의 Calu-1 세포들의 치료는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건한 표시된 사이토카인들 및 케모카인들의 증가를 이끌었다(도 13).
MCF7 (삼중 음성 유방암) 세포들이 MMAE, MMAE-함유 ADC (항-CD71 OKR9-1006), 빈크리스틴 및 파클리탁셀로 24시간 동안 치료되었다. 세포들을 세척하고 수확한 다음 상기에서 제조된 농축 대식세포들과 공배양하였다. 대식세포들을 공배양 후 4일에 수확하고 유세포 분석으로 면역 활성화를 분석하였다. MMAE 또는 MMAE-함유 ADC로의 종양 세포들의 치료는 MHCII-발현 대식세포들의 빈도로 측정한 대식세포 항원 제시의 증가를 이끌었으며, 이는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건했다 (도 14A). 24시긴 후 대식세포들 및 죽어가는 MCF7 세포들의 공배양으로부터의 상청액을 수확하고 ELISA로 사이토카인 및 케모카인 생산 수준을 분석하였으며 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. MMAE 또는 MMAE-함유 ADC로의 MCF7 세포들의 치료는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건한 표시된 사이토카인들 및 케모카인들의 증가를 이끌었다(도 14B).
MCF7 세포들을 MMAE 또는 MMAE-함유 ADC (SGN-LIV1A)로 16시간 동안 치료하였으며 웨스턴 블롯 분석을 위해 RIPA 버퍼에서 수확하였다. MMAE로의 치료는 IRE1 및 elF2a의 인산화 및 전체 길이 ATF6의 절단에 의해 표시되는 바와 같이 ER 스트레스 반응의 3 경로들 모두를 활성화시킨다. 심한 ER 스트레스는 종양 세포들의 표면에 전-식세포 신호들의 노출에 대한 전제 조건이며, 인산화된 IRE1에 의한 JNK 신호의 활성화 및 CHOP의 발현에 의해 나타난 것과 같이 MMAE에 의해 유도된다(도 15A). ICD의 유도는 또한 ATP 및 HMGB1의 분비에 의해 특성화된다. 세포 외 ATP는 강력한 화학주성 신호 역할을 하여 종양 부위로의 면역 세포 이동을 촉진한다. 도착 시 세포 외 HMGB1은 다양한 전-염증성 수용체들 (TLR2, TLR4, RAGE)을 통해 신호를 보내 항원 제시 세포들을 활성화 하여 종양 내 면역 활성을 촉진시킨다. MMAE 및 SGN-LIV1A로의 MCF7의 치료는 ATP 및 HMGB1의 분비를 증가시킨다(도 15B-15C).
SGN-LIV1A 또는 에리불린으로의 MCF7의 치료는 심한 ER 스트레스(IRE1 및 JNK의 인산화)를 이끌어낸 반면, 파클리탁셀 및 도세탁셀은 JNK 인산화를 이끌어내지 않았다. 증가된 ATP 분비는 또한 SGN-LIV1A 또는 에리불린으로의 치료의 48시간 후 분명해졌으며, 이는 미세소관 분열의 결과로 강한 ICD 유도를 나타내는 반면 파클리탁셀이나 도세탁셀도 ATP 분비를 이끌어내지 않았다(도 16A-16B).
SCID 마우스들에 MCF7 세포들을 피하로 생착시켰다. 200 입방 밀리미터에 도달했을 때, 마우스들은 MMAE-함유 ADC (SGN-LIV1A 또는 항-CD71-MMAE)의 단일 복강 내 투여량을 받았다. ADC 치료 후 8일에, 종양들을 절제하고 유세포 분석에 의해 면역 세포 조성에 대해 평가하였다. MMAE-주도 세포 사멸 및 면역원성의 결과로, MMAE-ADC 치료된 종양들은 종양-침윤 면역 세포들에 의해 증가된 수준의 면역 활성화를 나타냈다(도 17A-17E).
MDA-MB-468 세포들은 MMAE 또는 MMAE-함유 ADC (ASG-22ME)로 치료되었다. 48시간 치료 후 상청액을 수집하고 ATP 분비를 분석하였다. MMAE 또는 ASG-22ME로의 치료는 알려진 ER 스트레스 및 자가포식 유도제인 탑시가르긴과 유사한 강건한 ATP 분비를 이끌어 냈다(도 18).
간 종양 주 HeP3b, Huh7 및 JHH7 세포들을 MMAE, 튜불리신 M, 빈크리스틴 및 파클리탁셀로 24시간 동안 치료하고 ATP 분비를 분석하였다. MMAE 또는 튜불리신 M으로의 치료는 평가된 3개의 세포주들 중 3개로부터 강력한 ATP분비를 이끌어냈다(도 19A-C). 세포들을 세척하고 수확한 후 상기와 같이 제조된 농축된 대식세포들과 공배양하였다. 대식세포들은 공동배양 후 4일에 수확되었고 유세포 분석으로 면역 활성화를 분석하였다. 부자극(CD86 발현, JHH7로 측정) 및 항원제시(MHCII 발현 세포들, Hep3b, Huh7 및 JHH7의 빈도로 측정)의 수준을 정량화하고 파클리탁셀로 치료된 종양 세포들과 공배양된 대식세포로 정규화하였다. 종양 세포들의 MMAE 치료는 파클리탁셀보다 더 강건한 3/3 종양 세포주들에서 면역 활성의 증가를 이끌었다(도 19D-19G). 24시간 후 대식세포들과 죽어가는 간 종양 세포들의 공배양으로부터의 상청액을 수확하고 ELISA로 사이토카인 및 케모카인 생산의 수준에 대해 분석하였으며 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. MMAE 또는 튜불리신 M으로의 Hep3b, Huh7 및 JHH7 세포들의 치료는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건한 표시된 사이토카인들 및 케모카인들의 증가로 이어졌다(도 20A-20C).
T-24 (방광) 세포들을 MMAE 또는 MMAE-함유 ADC (ASG-22ME)로 48시간 동안 치료하고 ATP 분비를 분석하였다. MMAE 또는 ASG-22ME로의 치료는 강한 ATP 분비를 이끌어 냈다(도 21A). T-24 세포들은 또한 MMAE, MMAE-함유 ADC (ASG22ME, 엔포투맙 베도틴), 빈크리스틴 및 파클리탁셀로 24시간 동안 치료되었다. 세포들을 세척하고 수확한 후 상기와 같은 농축된 대식세포들과 공배양하였다. 공배양 후 4일에 대식세포들을 수확하고 유세포 분석에 의해 면역 활성화를 분석하였다. 항원제시 수준(MHCII 발현 대식세포들의 빈도에 의해 측정)을 정량화하였고 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. MMAE 또는 MMAE-함유 ADC로의 T-24 세포들의 치료는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건한 대식세포 항원 제시의 증가로 이어졌다(도 21B). 24시간 후 대식세포들 및 죽어가는 T-24 종양 세포들의 공배양으로부터의 상청액을 수확하고 ELISA로 사이토카인 및 케모카인의 수준을 분석하고 치료되지 않은 종양 세포들과 공배양된 대식세포들로 정규화하였다. MMAE 또는 MMAE-함유 ADC로의 T-24 세포들의 치료는 파클리탁셀로의 치료보다 더 강건한 표시된 사이토카인들 및 케모카인들의 증가로 이어졌다(도 21C).
U-266 다발성골수종 세포들은 유리 MMAE (492nM), MMAE-함유 ADC (SGN-CD48A, 10ng/ml) 및 비결합 MMAE-ADC (10ng/ml)로 24 및 48 시간 동안 치료되었다. 각 시점에서 세포들을 수확하고 전체 세포 용해물들을 제조하였다. 각 샘플에 대한 용해물들을 SDS-페이지(SDS-Page)를 수행하고 니트로셀룰로스 막으로 옮겼다. 포스포-JNK Thr183/Tyr185 (pJNK), PARP, ATF4, AT6, 포스포-IRE-1 Ser274 (pIRE-1)을 사용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. β-액틴을 로딩 대조군으로 하였다. U-266과 같은 다발성골수종 세포들은 기저 pJNK 및 pIRE-1 염색의 검출에 의해 표시된 높은 수준의 내인성 ER 스트레스를 나타낸다(도 22A). 그러나, MMAE 및 SGN-CD48A로의 치료는 ATF4 발현 및 JNK의 인산화의 증가에 의해 표시되는 것과 같이 ER 스트레스 반응을 더 증가시킨다. PARP의 절단(저분자량 밴드)은 세포자멸사를 겪고있는 세포들의 지표이다. 중요한 것은 U-266 세포들에서 ER 스트레스의 유도는 ICD 마커들을 이끌어내기에 충분하다는 것이다.
U-266 세포들은 유리 MMAE (492nM), MMAE-함유 ADC (SGN-CD48A, 10ng/ml) 및 비결합 MMAE-ADC (10ng/ml)로 48시간 동안 치료되었다. 세포들을 수확하고 유동 버퍼에서 세척한 다음 세포자멸사 마커인 아넥신V(AnnexinV) 및 HSP70 모두에 대해 염색하였다. 또한, 세포를 아넥신V 및 칼레티쿨린(calreticulin) 모두로 염색하였다. 두 조건들 모두에서, 아넥신V 음성인 세포들을 선택하고 HSP70 또는 칼레티쿨린에 대해 양성인 백분율 집단을 결정하였다.IDC 마커들의 백분율 증가는 죽기 전 SGN-CD48A 및 유리 MMAE로 치료할 때 세포 표면에서 분명하게 나타나며(도 22B), 이는 항-종양 면역을 향상시키는 강한 전-식세포 신호들을 제공한다.
상기 예시적인 실시예들에서 설명된 바와 같은 본 발명의 수많은 수정들 및 변형들이 당업자에게 일어날 것으로 예상된다. 결과적으로 첨부된 청구항들에 나타난 것과 같은 그러한 제한들만이 본 발명에 배치되어야 한다.
<110> Seattle Genetics, Inc. <120> USE OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES COMPRISING TUBULIN DISRUPTING AGENTS TO TREAT SOLID TUMOR <130> 32850/52785 <160> 16 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 1 cag atc cag ctg cag cag tct gga cct gag gtg gtg aag cct ggg gct 48 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc act gac tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tat ata acc tgg gtg aag cag aag cct gga cag gga ctt gag tgg att 144 Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tgg att tat cct gga agc ggt aat act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aca tcc tcc agc aca gcc ttc 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gct gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gcg aac tat ggt aac tac tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act cag 336 Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 3 <211> 15 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 3 gactactata taacc 15 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Asp Tyr Tyr Ile Thr 1 5 <210> 5 <211> 51 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 5 tggatttatc ctggaagcgg taatactaag tacaatgaga agttcaaggg c 51 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 6 Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 7 <211> 24 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 7 tatggtaact actggtttgc ttac 24 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 8 Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr 1 5 <210> 9 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 9 gac att gtg ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag agg gcc acc atc tcc tgc aag gcc agc caa agt gtt gat ttt gat 96 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 ggt gat agt tat atg aac tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa gtc ctc atc tat gct gca tcc aat cta gaa tct ggg atc cca gcc 192 Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 agg ttt agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 cct gtg gag gag gag gat gct gca acc tat tac tgt cag caa agt aat 288 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 gag gat ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 333 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 11 <211> 45 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 11 aaggccagcc aaagtgttga ttttgatggt gatagttata tgaac 45 <210> 12 <211> 15 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 12 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 13 <211> 21 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 13 gctgcatcca atctagaatc t 21 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 14 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 15 <211> 27 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 15 cagcaaagta atgaggatcc gtggacg 27 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 16 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr 1 5

Claims (33)

  1. 고형 종양을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법을 필요로 하는 대상체에게, 화학식 약물-링커 유닛-항체 (D-LU-Ab)를 갖는 항체 약물 접합체 제제를 상기 고형 종양을 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 D는 튜불린 교란제(tubulin disrupting agent)인, 방법.
  2. 고형 종양에서 ATP 방출을 조절하는 방법으로서,
    화학식 약물-링커 유닛-항체 (D-LU-Ab)를 갖는 항체 약물 접합체 제제를 상기 고형 종양에서 세포자멸사를 유도하는데 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 D는 튜불린 교란제인, 방법.
  3. 고형 종양으로 면역 세포 이동을 유도하는 방법으로서,
    상기 방법을 필요로 하는 대상체에게 화학식 약물-링커 유닛-항체 (D-LU-Ab)를 갖는 항체 약물 접합체 제제를 상기 고형 종양으로 면역 세포 침윤을 유도하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 D는 튜불린 교란제인, 방법.
  4. 고형 종양에서 면역원성 세포 사멸 (ICD)를 유도하는 방법으로서,
    상기 방법을 필요로 하는 대상체에게 화학식 약물-링커 유닛-항체 (D-LU-Ab)를 갖는 항체 약물 접합체 제제를 상기 고형 종양에서 면역원성 세포 사멸을 유도하기에 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 D는 튜불린 교란제인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 CD30, CD19, CD70, CD71, CD20, CD52, CD133, EGFR, HER2, VEGF, VEGFR2, PD-1, PDL1, RANKL, CTLA-4, IL-6, SLAMF7, CD3, TNF-alpha, PDGFR-alpha, CD38, GD2, cCLB8, p97, Nectin-4 또는 EpCAM에 특이적인, 방법.
  6. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 ER 스트레스 단백질 경로들을 증가시키고, ATP 분비를 증가시키며, 고 이동성 그룹 박스 1 (HMGB1) 단백질을 증가시키는, 방법.
  7. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 아우리스타틴, 튜불리신, 콜히친, 빈카 알카로이드, 탁산, 크립토파이신, 메이탄시노이드, 헤미아스터린 및 다른 튜불린 교란제들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  8. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE), 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF) 및 돌로스타틴-10으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아우리스타틴인, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 튜불리신 D, 튜부페닐알라닌 및 튜부티로신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 튜불리신인, 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 콜히친 및 CA-4로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 콜히친인, 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 빈블라스틴(VBL), 비노렐빈(VRL), 빈크리스틴(VCR) 및 빈데신(VDS)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 빈카 알카로이드인, 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 탁산인, 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 크립토파이신-1 및 크립토파이신-52로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 크립토파이신인, 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 메이탄신, 메이탄시놀, 메이탄신 유사체들, DM1, DM3 및 DM4, 및 안사마토신-2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 메이탄시노이드인, 방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 헤미아스터린 및 HTI-286으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤미아스터린인, 방법.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 튜불린 교란제는 타칼로노라이드 A, 타칼로노라이드 B, 타칼로노라이드 AF, 타칼로노라이드 AJ, 타칼로노라이드 AI-에폭시드, 디스코더몰라이드, 에포틸론 A, 에포틸론 B 및 라우리말라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  17. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고형 종양은 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 위장암들, 두경부암, 흑색종, 육종, 식도암, 췌장암, 전이성 췌장암, 전이성 췌장 선암, 방광암, 위암, 섬유증 암, 신경교종, 전이성 신경교종, 광범위 내재성 다리뇌신경아교종, 재발성 소아 뇌 신생물, 신장 세포 암종, 투명 세포 전이성 신장 세포 암종(clear-cell metastatic renal cell carcinoma), 신장암, 전립선암, 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic castration resistant prostate cancer), 4기 전립선암, 전이성 흑색종, 흑생종, 악성흑색종, 피부의 재발성 흑색종, 뇌전이 흑색종, 3A기 피부 흑색종; 3B기 피부 흑색종, 3C기 피부 흑색종; 4기 피부 흑색종, 두경부의 악성흑색종, 폐암, 비소세포폐암(NSCLC), 편평상피세포 비소세포폐암(squamous cell non-small cell lung cancer), 유방암, 재발성 전이성 유방암, 간세포암종, 리히터 증후군(richter's syndrome); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(waldenstrom macroglobulinemia), 성인 교모세포종; 성인 신경교육종, 재발성 교모세포종, 재발송 소아 횡문근육종, 재발송 유잉 육종(recurrent ewing sarcoma)/ 말초 원시신경외배엽종양(peripheral primitive neuroectodermal tumor), 재발성 신경아세포종; 재발성 골육종, 대장암, MSI 양성 대장암; MSI 음성 대장암, 비인두 비각질화 암종(nasopharyngeal nonkeratinizing carcinoma); 재발성 비인두 미분화 암종(recurrent nasopharyngeal undifferentiated carcinoma), 자궁경부 색암종; 자궁경부 샘평편상피암종; 자궁경부 편평세포암종; 재발성 자궁경부 암종; 4A기 자궁경부암; 4B기 자궁경부암, 항문관 편평세포암종; 전이성 항문관 암종; 재발성 항문관 암종, 재발성 두경부암; 두경부 편평세포암종 (HNSCC), 난소 암종, 대장암, 위암, 진행성 GI 암, 위선암; 위식도 접합 선암(gastroesophageal junction adenocarcinoma), 골신생물(bone neoplasms), 연조직 육종; 골육종, 흉선암, 요로상피세포암종, 재발성 머켈세포암종(recurrent merkel cell carcinoma); 3기 머켈세포암종; 4기 머켈세포암종, 골이형성증후군 및 세자리 증후군(Sezary syndrome)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  18. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 약물 접합체는 프로테아제 절단성 링커(protease cleavable linker), 산-절단성 링커(acid-cleavable linker) 또는 디설파이드 링커를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서(thiolreactive spacer) 및 디펩타이드를 포함하는, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 구성되는, 방법.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 산 절단성 링커는 하이드라진 링커 또는 제4급 암모늄 링커인, 방법.
  22. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 화학 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 화학 요법은, 병용 요법으로서 독소루비신(doxorubicin), 빈블라스틴(vinblastine) 및 다카바진(dacarbazine) (AVD)으로 본질적으로 구성되는(consists essentially of), 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    상기 화학 요법은, 병용 요법으로서 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 빈크리스틴(vincristine) 및 프리니드손(prednisone) (CHP)으로 본질적으로 구성되는, 방법.
  25. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 약물 접합체의 항체는 단클론 항체인, 방법.
  26. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 항-CD30 항체이고 상기 항-CD30 항체 약물 접합체는
    i) 서열번호 4에 제시된 중쇄 CDR1; 서열번호 6에 제시된 중쇄 CDR2, 서열번호 8에 제시된 중쇄 CDR3; 및
    ii) 서열번호 12에 제시된 경쇄 CDR1, 서열번호 14에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 CDR13을 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 항-CD30 항체이고 상기 항-CD30 항체 약물 접합체는
    i) 서열번호 2에 제시된 중쇄 가변 영역과 85% 이상 동일한 아미노산 서열, 및
    ii) 서열번호 10에 제시된 경쇄 가변 영역과 85% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  28. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체는 항-CD30 항체이고 상기 항체 약물 접합체의 항-CD30 항체는 키메릭 AC10 항체인, 방법.
  29. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 약물 접합체는 모노메틸 아우리스타틴 E 및 프로테아제 절단성 링커를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 스페이서 및 디펩타이드를 포함하는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 프로테아제 절단성 링커는 티올반응성 말레이미도카프로일 스페이서, 발린-시트룰린 디펩타이드 및 p-아미노-벤질옥시카보닐 스페이서로 구성되는, 방법.
  32. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-CD30 항체 약물 접합체는 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)인, 방법.
  33. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체 약물 접합체는 상기 종양 부위로 면역 세포 이동을 유도하는 방법.
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